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Les Principes de Médecine Interne de Harrison | aste, et le lecteur est renvoy au recueil ce sujet (voir Young DS : Effects of Preanalytical Variables on Clinical Laboratory Tests, 3rd ed. Washington, DC, AACC Press, 2007). La grande majorit des tests continuent d' tre effectu s dans des laboratoires cliniques d di s, mais depuis plusieurs d cennies, il y a une tendance vers les tests au point de service. Ce changement a t rendu possible par le d veloppement de dispositifs analytiques portables, y compris des instruments usage unique tels que les glucom tres et les moniteurs de saturation en oxyg ne, et des instruments multifonctions qui peuvent effectuer une plus grande vari t d'analyses, en particulier en chimie et en h matologie, mais aussi dans certains domaines de la microbiologie. L'utilisation de ces appareils est largement motiv e par la commodit d'une disponibilit plus rapide des r sultats. Dans certains contextes (par exemple, dans les zones rurales et les pays en d veloppement), il peut ne pas y avoir de laboratoire clinique facilement accessible et un dispositif de point de soins peut tre la meilleure ou la seule option pour les tests. Cependant, le co t par chantillon des tests sur place, en termes de r actifs, de fournitures et de personnel, est souvent sup rieur celui des tests centralis s. D'autres pr occupations concernent l'ad quation de la formation du personnel pour les tests au point de service, la qualit des r sultats et l'int gration des r sultats dans le dossier m dical. L'un des plus grands march s pour les tests au point de service est le test domicile par les patients, qui a longtemps t un l ment important dans la gestion des personnes atteintes de diab te qui surveillent leur propre glyc mie. Les kits en vente libre pour les tests de grossesse domicile sont disponibles depuis des d cennies. Plus r cemment, des kits sont devenus disponibles pour les tests domicile du ratio normalis international ou du temps de prothrombine par les patients prenant des anticoagulants oraux. Des kits sont galement disponibles pour la surveillance du cholest rol, la d tection du sang occulte f cal et la mesure de l'h moglobine. Dans ces domaines, il y a souvent peu d'informations sur la qualit des performances des tests, l'exactitude des r sultats ou l'exactitude de l'interpr tation des r sultats. Les principes de la m decine g n tique dans la pratique clinique sont discut s dans Chaps. 82, 84 Ici, nous nous concentrerons sur les questions li es aux tests de laboratoire clinique pour les maladies g n tiques. La distinction entre les tests g n tiques pour les troubles h r ditaires et ceux pour les troubles acquis affecte le type de tissu qui doit tre obtenu pour l'analyse. Dans les troubles h r ditaires, toutes les cellules nucl es sont cens es porter la mutation h r ditaire ; ainsi, les globules blancs ou les cellules buccales (obtenues en grattant l'int rieur de la joue) sont des sources pratiques d'ADN pour les tests de laboratoire clinique. Pour les tests pr natals du f tus, des villosit s choriales ou des amniocytes sont couramment utilis s. Dans les tests pour les troubles g n tiques acquis (par exemple, dans les tumeurs), le tissu d'int r t qui contient une mutation suspect e doit tre chantillonn . Il est souvent utile de comparer l'ADN tumoral avec l'ADN normal du patient afin d'identifier les mutations acquises (par exemple, tester l'instabilit des microsatellites dans le cancer colorectal ; Chap. 101e). Bien qu'il soit suppos que tous les tests de laboratoire clinique sont effectu s avec le consentement du patient (ou, dans le cas des mineurs, des parents), la r glementation peut exiger un consentement crit formel pour les tests g n tiques. Ces r glementations varient d'une juridiction l'autre, et le clinicien praticien doit conna tre les r glementations locales. Dans certaines juridictions, il existe des r glementations sur le stockage et l'utilisation des informations g n tiques et sur la p riode maximale pendant laquelle les sp cimens g n tiques peuvent tre stock s. Pour certaines maladies g n tiques d'apparition tardive, telles que la maladie de Huntington (chap. 449), les tests g n tiques permettent de pr dire le d veloppement futur de la maladie. Le degr de certitude possible sur la base de ce test d passe celui associ l'identifica-480e-5 des facteurs de risque de maladie plus traditionnels (par exemple, l'hyperlipid mie en tant que facteur de risque d'infarctus du myocarde futur). Lors de la d cision d'entreprendre un test g n tique pr dictif, il est important que le patient prenne en compte les implications g n rales d'un r sultat de test positif ou n gatif, qu'il soit inform de tout soutien et conseil disponible et qu'il comprenne les implications d'un r sultat pour les autres membres de la famille. Dans le traitement de ces questions, les conseillers en g n tique jouent un r le important (chap. 84). Leur expertise comprend la capacit d'expliquer les troubles g n ti |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ques un niveau compr hensible pour les patients et leurs familles, d'organiser des services de soutien et de fournir des valuations des risques g n tiques aux membres des familles atteintes de troubles g n tiques. Lors du d pistage de troubles g n tiques, le laboratoire clinique utilisera diff rentes approches analytiques en fonction de la maladie d'int r t. Certains troubles, tels que la dr panocytose, sont caus s par des mutations ponctuelles. Le d pistage de ces troubles implique une simple valuation d'une ou de quelques mutations dans un seul g ne. D'autres troubles (par exemple, les hyperph nylalanin mies) peuvent tre caus s par de nombreuses mutations dans un seul g ne. D'autres encore (par exemple, le cancer du sein h r ditaire) peuvent tre caus s par des mutations dans de nombreux g nes. Le nombre de mutations et de g nes possibles qui sous-tendent un ph notype clinique affecte le co t et le temps requis pour les tests de laboratoire clinique ainsi que la probabilit de trouver une mutation pathog ne. Si un ph notype de maladie peut tre caus par de nombreuses mutations, un r sultat de laboratoire clinique n gatif doit tre interpr t avec prudence. Par exemple, il est courant de d pister les femmes enceintes en bonne sant (et leurs partenaires) pour des mutations du g ne CFTR, qui est mut chez les patients atteints de mucoviscidose (FK). Le but de ce d pistage est d'identifier les femmes porteuses d'une mutation CFTR et donc risque accru d'avoir un b b atteint de mucoviscidose. Parce que la mucoviscidose est un trouble autosomique r cessif, un f tus a une chance de 1:4 d' tre affect si les deux parents sont porteurs de mutations CFTR pathog nes. L'approche de test de d pistage qui est couramment utilis e pour identifier les mutations chez les porteurs d tecte 80 85% de toutes les mutations de CFTR causant des maladies connues chez les Caucasiens et jusqu' 97% des mutations chez les Juifs ashk nazes. Un r sultat de d pistage n gatif n' limine donc pas compl tement la possibilit qu'une femme (ou son partenaire) ait effectivement une mutation. Ce que l'on peut d duire d'un r sultat de test n gatif, c'est que le risque d'avoir un b b atteint de mucoviscidose a diminu de mani re significative dans une mesure qui d pend du groupe ethnique de la femme et des mutations qui ont t examin es. Le laboratoire clinique doit calculer et signaler le nouveau risque de la femme d' tre porteuse si le r sultat du d pistage est n gatif. La disponibilit croissante du s quen age grande chelle (nouvelle g n ration) de l'ensemble du g nome ou de l'exome d'un patient affectera consid rablement les tests g n tiques au cours de la prochaine d cennie, avec des implications pour le nombre de mutations pouvant tre d tect es et la complexit accrue de l'interpr tation des r sultats. Les tests g n tiques ont des limites qui sont souvent uniques ce domaine. Les r sultats peuvent ne pas tre concluants. Par exemple, une recherche de mutations dans un g ne suspect de causer une maladie peut ne pas r v ler de mutations pathog nes connues. Une mutation d'une signification clinique inconnue peut tre d couverte. Dans cette situation, la prise en compte du changement pr vu dans la s quence d'acides amin s de la prot ine cod e peut sugg rer un effet biologique, par exemple, le remplacement d'un acide amin charg par l'une des charges oppos es ou par un acide amin neutre ; le remplacement d'un acide amin par un acide amin d'une taille diff rente ; ou le remplacement d'un acide amin qui est conserv dans plusieurs esp ces. Des informations suppl mentaires peuvent tre obtenues en d terminant si la mutation se trouve chez des individus en bonne sant . M me avec toutes ces consid rations, il n'est pas rare que la signification biologique d'une mutation identifi e reste incertaine, et d'autres recherches peuvent tre n cessaires pour valuer sa signification. Il est galement important de comprendre les limites de l'approche de laboratoire clinique utilis e pour d tecter les mutations. l'heure actuelle, le s quen age de nouvelle g n ration reste une entreprise peu pratique pour des raisons financi res, bien que l'analyse approfondie des s quences soit devenue la Chapitre 480e Le laboratoire clinique dans les soins de sant modernes norme de soins pour quelques g nes (par exemple, l'analyse de BRCA1 et BRCA2 dans l' valuation du risque de cancer du sein et de l'ovaire chez les personnes ayant de solides ant c dents familiaux de ces troubles). Comme les technologies de s quen age deviennent moins co teuses, on peut s'attendre ce qu'elles soient plus couramment utilis es la fois pour identifier les mutations chez les patients atteints de troubles g n tiques et pour d pister les personnes asymptomatiques risque de maladie g n tique. Un autre aspect unique des tests g n tiques est la pr occupation que les informations g n tiques sur les individus puissent tre utilis es pour les |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | discriminer par les employeurs ou par les compagnies d'assurance. Aux tats-Unis, la Genetic Information Nondiscrimination Act de 2008 (GINA) interdit l'utilisation d'informations g n tiques par les employeurs dans la prise de d cisions relatives l'emploi et par les compagnies d'assurance maladie dans l' mission de polices d'assurance ou la fixation des taux de prime en fonction de la connaissance de l' tat g n tique du demandeur. GINA ne couvre pas l'assurance invalidit , l'assurance soins de longue dur e ou les polices d'assurance vie. Bien que l'attention du public ait t concentr e sur les tests ADN, d'autres investigations cliniques en laboratoire qui ne sont g n ralement pas consid r es comme g n tiques peuvent fournir des informations g n tiques importantes sur la personne test e. Par exemple, l' lectrophor se des prot ines s riques peut r v ler un d ficit en -1 antitrypsine. Selon la technologie de laboratoire clinique utilis e, la mesure de l'h moglobine A1C, couramment utilis e pour surveiller le contr le du diab te, peut r v ler une variante de l'h moglobine telle que l'HbS (dr panocytose). La mesure des taux de cholest rol et de triglyc rides peut r v ler un certain nombre de troubles h r ditaires. Tous ces r sultats sont des types d'informations g n tiques. Aux tats-Unis, tous les tests de laboratoire clinique effectu s des fins cliniques (mais pas des fins de recherche) sont r glement s par la loi f d rale Clinical Laboratory Improvement Amendments Act de 1988 (CLIA). La surveillance domicile par les patients qui testent leurs propres chantillons n'est pas couverte par la CLIA. La loi et les r glements, qui sont administr s par les Centers for Medicare and Medicaid Services, s'appliquent tous les laboratoires, qu'ils soient situ s dans un cabinet de m decin, un grand h pital ou un laboratoire de r f rence ; et tous les laboratoires sont tenus de d tenir un certificat CLIA valide qui convient au niveau de complexit le plus lev des tests qu'ils effectuent. La Food and Drug Administration des tats-Unis est responsable de l'attribution du niveau de complexit des tests commerciaux. La cat gorie de complexit la plus faible est la cat gorie lev e , qui est suivie (par ordre de complexit croissante) par les cat gories microscopie r alis e par le fournisseur , test de complexit mod r e et test de complexit lev e . La cat gorie de microscopie r alis e par un fournisseur est utilis e pour couvrir des tests tels que l'utilisation de pr parations d'hydroxyde de potassium sur des grattages cutan s pour rechercher des champignons, des tests de foug re et des tests de motilit des spermatozo des ; elle n'englobe pas l'histopathologie qui tombe dans la cat gorie de haute complexit . M me si un laboratoire clinique effectue uniquement des tests dans la cat gorie renonc , il doit toujours d tenir un certificat CLIA valide. Les laboratoires qui d tiennent des certificats pour les tests non abandonn s sont tenus de participer aux tests d'aptitude et sont r guli rement inspect s pour surveiller leurs performances. Placement Gyorgy Frendl, Kurt Fink 481e Tutoriel de proc dure clinique : Cath ter veineux central Maria A. Yialamas, William E. Corcoran, Les proc dures cliniques sont une composante importante de la formation des tudiants en m decine et des r sidents, et certaines sont requises pour la certification du conseil d'administration et de l'h pital. Dans ces Harrison's Chaps. 481e-486e, des tutoriels vid o sont pr sent s pour effectuer la paracent se abdominale, la thoracent se, l'intubation endotrach ale, le placement du cath ter veineux central, l' chantillonnage des gaz du sang art riel percutan et la ponction lombaire. Ces vid os ont t cr es sp cialement pour Harrison' s. Chacune comprend les indications, les contre-indications, l' quipement, les complications potentielles et les consid rations li es la s curit des patients. Des tutoriels vid o suppl mentaires couvrant les proc dures cliniques telles que la biopsie du sein, l'insertion de la ligne IV, la phl botomie, l'insertion de la ligne art rielle, l'arthrocent se, la biopsie de la moelle osseuse, l'examen pelvien, l'aspiration de la thyro de, la suture de base et le cath t risme ur tral sont disponibles pour les abonn s de Harrison's Online et AccessMedicine (disponibles sur www.accessmedicine.com). CHAPITRE 481e Didacticiel de proc dure clinique : Placement du cath ter veineux central Tutoriel sur les proc dures cliniques : Thoracent se Charles A. Morris, Andrea Wolf Les proc dures cliniques sont une composante importante de la formation des tudiants en m decine et des r sidents, et certaines sont requises pour la certification 482e du conseil d'administration et de l'h pital. Dans ces nouveaux Harrison's Chaps. 481e 486e, des tutoriels vid o sont pr sent s pour effectuer la paracent se abdominale, la thoracent se, l'intubation endotrach ale, le placement du cath ter veine |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ux central, l' chantillonnage des gaz du sang art riel percutan et la ponction lombaire. Ces vid os ont t cr es sp cialement pour Harrison' s. Chacune comprend les indications, les contre-indications, l' quipement, les complications potentielles et les consid rations li es la s curit des patients. Des tutoriels vid o suppl mentaires couvrant les proc dures cliniques telles que la biopsie du sein, l'insertion de la ligne IV, la phl botomie, l'insertion de la ligne art rielle, l'arthrocent se, la biopsie de la moelle osseuse, l'examen pelvien, l'aspiration de la thyro de, la suture de base et le cath t risme ur tral sont disponibles pour les abonn s de Harrison's Online et AccessMedicine (disponibles sur www.accessmedicine.com). CHAPITRE 482e Tutoriel de proc dure clinique : Thoracent se Tutoriel sur les proc dures cliniques : Paracent se abdominale Maria A. Yialamas, Anna E. Rutherford, Lindsay King Les proc dures cliniques sont une composante importante de la formation des tudiants en m decine et des r sidents, et certaines sont requises pour la certification cer-483e du conseil d'administration et de l'h pital. Dans ces nouveaux Harrison's Chaps. Des tutoriels vid o 481e-486e sont pr sent s pour effectuer la paracent se abdominale, la thoracent se, l'intubation endotrach ale, la mise en place d'un cath ter veineux central, le pr l vement de gaz du sang art riel percutan et la ponction lombaire. Ces vid os ont t cr es sp cialement pour Harrison' s. Chacune comprend les indications, les contre-indications, l' quipement, les complications potentielles et les consid rations li es la s curit des patients. Des tutoriels vid o suppl mentaires couvrant les proc dures cliniques telles que la biopsie du sein, l'insertion de la ligne IV, la phl botomie, l'insertion de la ligne art rielle, l'arthrocent se, la biopsie de la moelle osseuse, l'examen pelvien, l'aspiration de la thyro de, la suture de base et le cath t risme ur tral sont disponibles pour les abonn s de Harrison's Online et AccessMedicine (disponibles sur www.accessmedicine.com). CHAPITRE 483e Tutoriel de proc dure clinique : Paracent se abdominale Tutoriel sur les proc dures cliniques : Intubation endotrach ale Charles A. Morris, Emily Page Nelson Les proc dures cliniques sont une composante importante de la formation des tudiants en m decine et des r sidents, et certaines sont requises pour la certification 484e du conseil d'administration et de l'h pital. Dans ces nouveaux Harrison's Chaps. 481e 486e, des tutoriels vid o sont pr sent s pour effectuer la paracent se abdominale, la thoracent se, l'intubation endotrach ale, le placement du cath ter veineux central, l' chantillonnage des gaz du sang art riel percutan et la ponction lombaire. Ces vid os ont t cr es sp cialement pour Harrison' s. Chacune comprend les indications, les contre-indications, l' quipement, les complications potentielles et les consid rations li es la s curit des patients. Des tutoriels vid o suppl mentaires couvrant les proc dures cliniques telles que la biopsie du sein, l'insertion de la ligne IV, la phl botomie, l'insertion de la ligne art rielle, l'arthrocent se, la biopsie de la moelle osseuse, l'examen pelvien, l'aspiration de la thyro de, la suture de base et le cath t risme ur tral sont disponibles pour les abonn s de Harrison's Online et AccessMedicine (disponibles sur www.accessmedicine.com). CHAPITRE 484e Tutoriel de proc dure clinique : Intubation endotrach ale chantillonnage de gaz Christian D. Becker 485e Tutoriel sur les proc dures cliniques : Sang art riel percutan R dacteurs m dicaux : Sean Sadikot, Jeremy Matloff Les proc dures cliniques sont une composante importante de la formation des tudiants en m decine et des r sidents, et certaines sont requises pour la certification du conseil d'administration et de l'h pital. Dans ces Harrison's Chaps. 481e-486e, des tutoriels vid o sont pr sent s pour effectuer la paracent se abdominale, la thoracent se, l'intubation endotrach ale, le placement du cath ter veineux central, l' chantillonnage des gaz du sang art riel percutan et la ponction lombaire. Ces vid os ont t cr es sp cialement pour Harrison' s. Chacune comprend les indications, les contre-indications, l' quipement, les complications potentielles et les consid rations li es la s curit des patients. Des tutoriels vid o suppl mentaires couvrant les proc dures cliniques telles que la biopsie du sein, l'insertion de la ligne IV, la phl botomie, l'insertion de la ligne art rielle, l'arthrocent se, la biopsie de la moelle osseuse, l'examen pelvien, l'aspiration de la thyro de, la suture de base et le cath t risme ur tral sont disponibles pour les abonn s de Harrison's Online et AccessMedicine (disponibles sur www.accessmedicine.com). CHAPITRE 485e Proc dures cliniques Tutoriel : Pr l vement percutan de gaz du sang art riel Tutoriel sur les proc dures cliniques : Ponction lombaire Beth Rapaport, Stephe |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | n Krieger, Corey McGraw R dacteurs m dicaux : Sean Sadikot, Jeremy Matloff Les proc dures cliniques sont une composante importante de la formation des tudiants en m decine 486e et des r sidents, et certaines sont requises pour la certification du conseil d'administration et de l'h pital. Dans ces Harrison's Chaps. 481e 486e, des tutoriels vid o sont pr sent s pour effectuer la paracent se abdominale, la thoracent se, l'intubation endotrach ale, le placement du cath ter veineux central, l' chantillonnage des gaz du sang art riel percutan et la ponction lombaire. Ces vid os ont t cr es sp cialement pour Harrison' s. Chacune comprend les indications, les contre-indications, l' quipement, les complications potentielles et les consid rations li es la s curit des patients. Des tutoriels vid o suppl mentaires couvrant les proc dures cliniques telles que la biopsie du sein, l'insertion de la ligne IV, la phl botomie, l'insertion de la ligne art rielle, l'arthrocent se, la biopsie de la moelle osseuse, l'examen pelvien, l'aspiration de la thyro de, la suture de base et le cath t risme ur tral sont disponibles pour les abonn s de Harrison's Online et AccessMedicine (disponibles sur www.accessmedicine.com). CHAPITRE 486e Tutoriel sur les proc dures cliniques : Ponction lombaire |
Pharmacologie fondamentale et clinique | (Toute utilisation non destin e la recherche est ill gale en vertu de la loi f d rale.) Flunitraz pam (Rohypnol) Narcotiques : Hallucinog nes: LSD MDA, STP, DMT, DET, mescaline, peyotl, bufot nine, iboga ne, psilocybine, phencyclidine (PCP ; m dicament v t rinaire uniquement) (Pas d'ordonnances t l phoniques, pas de renouvellements.)2 Opio des : Opium : Alcalo des de l'opium et alcalo des d riv s du ph nanthr ne : cod ine, morphine (Avinza, Kadian, MSContin, Roxanol), hydrocodone et combinaisons d'hydrocodone (Zohydro ER, Hycodan, Vicodin, Lortab), hydromorphone (Dilaudid), oxymorphone (Exalgo), oxycodone (dihydroxycod inone, un composant de l'Oxycontin, Percodan, Percocet, Roxicodone, Tylox) Drogues synth tiques d sign es : m p ridine (Demerol), m thadone, l vorphanol (Levo-Dromoran), fentanyl (Duragesic, Actiq, Fentora), alfentanil (Alfenta), sufentanil (Sufenta), r mifentanil (Ultiva), tapentadol (Nycynta) Stimulants : Feuilles de coca et coca ne Amph tamines : Complexe d'amph tamine (Biph tamine), Sels d'amph tamine (Adderall), Dextroamph tamine (Dexedrine, Procentra), Lisdexamf tamine (Vyvanse), M thamph tamine (Desoxyn), M thylph nidate (Ritalin, Concerta, M thylin, Daytrana, Medadate), Ci-dessus en m lange avec d'autres drogues contr l es ou non contr l es Cannabino des :D presseurs : (L'ordonnance doit tre r crite apr s 6 mois ou cinq renouvellements.) Opio des: Bupr norphine (Buprenex, Subutex) M lange de bupr norphine et de naloxone (Suboxone) ci-dessus Les opio des suivants en association avec un ou plusieurs ingr dients actifs non opio des, condition que la quantit ne d passe pas celle indiqu e : Cod ine et dihydrocod ine : ne pas d passer 1800 mg/dL ou 90 mg/comprim ou autre unit posologique Opium : 500 mg/dL ou 25 mg/5 mL ou autre unit posologique (par gorique) Stimulants : D presseurs : Barbituriques de l'annexe II en m lange avec des drogues non contr l es ou sous forme posologique de suppositoire Barbiturates (butabarbital [Butisol], butalbital [Fiorinal]) K tamine (Ketalar) Cannabino des : St ro des anabolisants : Fluoxymest rone (Androxy), M thyltestost rone (Android, Testred), Oxandrolone (Oxandrin), Oxymetholone (Androl-50), Testost rone et ses esters (Androgel) (L'ordonnance doit tre r crite apr s 6 mois ou cinq renouvellements ; diff re de l'annexe III en termes de sanctions pour possession ill gale.) Opio des :Stimulants :D presseurs : Benzodiaz pines : Alprazolam (Xanax), Chlordiaz poxide (Librium), Clobazam (Onfi), Clonaz pam (Klonopin), Cloraz pam (Tranx ne), Diaz pam (Valium), Estazolam, Fluraz pam (Dalmane), Loraz pam (Ativan), Midazolam (Versed), Oxaz pam, Quaz pam (Doral), T maz pam (Restoril), Triazolam (Halcion) Carisoprodol (Soma) Hydrate de chloral Eszopiclone (Lunesta) Lacosamide (Vimpat) M probamate M thohexital (Brevital) Parald hyde non disponible aux tats-Unis Ph nobarbital Tramadol (Ultram) Zaleplon (Sonata) Zolpidem (Ambien) (Comme tout autre m dicament non opio de sur ordonnance) Cod ine : 200 mg/100 mL Difenoxine pr parations : 0,5 mg + 25 mcg d'atropine Pr parations de dihydrocod ine : 10 mg/100 mL de diph noxylate (pas plus de 2,5 mg et pas moins de 0,025 mg d'atropine par unit posologique, comme dans le Lomotil) Pr parations d'opium : 100 mg/100 mL de pr gabaline (Lyrica) Voir https://www.deadiversion.usdoj.gov/schedules.2Emergency les ordonnances peuvent tre envoy es par t l phone si elles sont suivies dans les 7 jours d'une ordonnance crite valide annot e pour indiquer qu'elle a d j t pass e par t l phone. Le CMEA (Combat Methamphetamine Epidemic Act of 2005) tablit des r glementations pour les ventes et les achats d' ph drine, de pseudo ph drine et de ph nylpropanolamine. Introduction : La nature des m dicaments et le d veloppement et la r glementation des m dicaments Bertram G. Katzung, MD, PhD* Une femme de 78 ans est amen e l'h pital parce qu'elle soup onne une surdose d'aspirine. Elle a pris de l'aspirine pour des douleurs articulaires pendant de nombreuses ann es sans incident, mais au cours de la derni re ann e, elle a montr de nombreux signes de d clin cognitif. Son soignant la trouve confuse, en hyperventilation et en train de vomir. L'aidant trouve une bouteille vide de comprim s d'aspirine et appelle le 9-1-1. Au service des urgences, des chantillons de sang veineux et art riel sont pr lev s tandis que les voies respiratoires, la respiration et la circulation sont valu es. Une perfusion intraveineuse (IV) est amorc e et la d contamination gastro-intestinale est amorc e. Une fois que les r sultats des gaz du sang sont rapport s, le bicarbonate de sodium est administr par voie intraveineuse. quoi sert le bicarbonate de sodium ? La pharmacologie peut tre d finie comme l' tude de substances qui interagissent avec les syst mes vivants par des processus chimiques. Ces interactions se produisent g n ralement en liant la substance des mol cules r gulatrices et en activant ou en inhibant les processus corporels |
Pharmacologie fondamentale et clinique | normaux. Ces substances peuvent tre des produits chimiques administr s pour obtenir un effet th rapeutique b n fique sur un processus chez le patient ou pour leurs effets toxiques sur les processus de r gulation chez les parasites infectant * L'auteur remercie Barry Berkowitz, PhD, pour ses contributions la deuxi me partie de ce chapitre. le patient. De telles applications th rapeutiques d lib r es peuvent tre consid r es comme le r le appropri de la pharmacologie m dicale, qui est souvent d finie comme la science des substances utilis es pour pr venir, diagnostiquer et traiter les maladies. La toxicologie est la branche de la pharmacologie qui traite des effets ind sirables des produits chimiques sur les syst mes vivants, des cellules individuelles aux humains en passant par les cosyst mes complexes (Figure 1 1). La nature des m dicaments, c'est- -dire leurs propri t s physiques et leurs interactions avec les syst mes biologiques, est abord e dans la premi re partie du pr sent chapitre. La mise au point de nouveaux m dicaments et leur r glementation par les organismes gouvernementaux sont abord es dans la deuxi me partie. FIGURE 1 1 Principaux domaines d' tude en pharmacologie. Les actions des produits chimiques peuvent tre divis es en deux grands domaines. La premi re (c t gauche) est celle de la pharmacologie m dicale et de la toxicologie, qui vise comprendre les actions des m dicaments en tant que produits chimiques sur les organismes individuels, en particulier les humains et les animaux domestiques. Les effets b n fiques et toxiques sont inclus. La pharmacocin tique traite de l'absorption, de la distribution et de l' limination des m dicaments. La pharmacodynamie concerne les actions du produit chimique sur l'organisme. Le deuxi me domaine (c t droit) est celui de la toxicologie environnementale, qui s'int resse aux effets des produits chimiques sur tous les organismes et leur survie en groupes et en tant qu'esp ces. Les hommes pr historiques reconnaissaient sans aucun doute les effets b n fiques ou toxiques de nombreuses mati res v g tales et animales. Les premiers documents crits num rent des rem des de nombreux types, y compris quelques-uns qui sont encore reconnus comme des m dicaments utiles aujourd'hui. La plupart, cependant, taient sans valeur ou en fait nuisibles. Au cours des 1500 derni res ann es, des tentatives sporadiques ont t faites pour introduire des m thodes rationnelles en m decine, mais aucune n'a abouti en raison de la la pr dominance de syst mes de pens e ( coles ) qui pr tendaient expliquer toute la biologie et la maladie sans avoir besoin d'exp rimentation et d'observation. Ces coles ont promulgu des notions bizarres telles que l'id e que la maladie tait caus e par des exc s de bile ou de sang dans le corps, que les blessures pouvaient tre gu ries en appliquant un baume sur l'arme qui a caus la blessure, et ainsi de suite. Vers la fin du XVIIe si cle, le recours l'observation et l'exp rimentation a commenc remplacer la th orisation en physiologie et en m decine clinique. Lorsque la valeur de ces m thodes dans l' tude de la maladie est devenue vidente, les m decins de Grande-Bretagne et du continent ont commenc les appliquer aux effets des m dicaments traditionnels utilis s dans leurs propres pratiques. Ainsi, la mati re m dicale la science de la pr paration des m dicaments et de leurs utilisations m dicales a commenc se d velopper en tant que pr curseur de la pharmacologie. Cependant, toute compr hension r elle des m canismes d'action des m dicaments a t emp ch e par l'absence de m thodes pour purifier les agents actifs partir des mati res brutes disponibles et, plus encore, par l'absence de m thodes pour tester des hypoth ses sur la nature des actions des m dicaments. la fin du XVIIIe si cle et au d but du XIXe si cle, Fran ois Magendie et son l ve Claude Bernard ont commenc d velopper les m thodes de physiologie et de pharmacologie exp rimentales. Les progr s de la chimie et le d veloppement de la physiologie aux 18e, 19e et au d but du 20e si cles ont jet les bases n cessaires pour comprendre comment les m dicaments fonctionnent au niveau des organes et des tissus. Paradoxalement, les v ritables progr s de la pharmacologie de base au cours de cette p riode ont t accompagn s d'une explosion d'affirmations non scientifiques de la part des fabricants et des distributeurs de m dicaments brevet s sans valeur. Ce n'est que lorsque les concepts de th rapeutique rationnelle, en particulier celui de l'essai clinique contr l , ont t r introduits en m decine il y a seulement environ 60 ans qu'il est devenu possible d' valuer ad quatement les all gations th rapeutiques. Vers les ann es 1940 et 1950, une expansion majeure des efforts de recherche dans tous les domaines de la biologie a commenc . Au fur et mesure que de nouveaux concepts et de nouvelles techniques ont t introduits, des informations se sont accumu |
Pharmacologie fondamentale et clinique | l es sur l'action des m dicaments et le substrat biologique de cette action, le r cepteur des m dicaments. Au cours des 60 derni res ann es, de nombreux groupes de drogue fondamentalement nouveaux et de nouveaux membres d'anciens groupes ont t introduits. Les quatre derni res d cennies ont vu une croissance encore plus rapide de l'information et de la compr hension de la base mol culaire de l'action des m dicaments. Les m canismes mol culaires d'action de nombreux m dicaments ont maintenant t identifi s, et de nombreux r cepteurs ont t isol s, caract ris s structurellement et clon s. En fait, l'utilisation de m thodes d'identification des r cepteurs (d crites au chapitre 2) a conduit la d couverte de nombreux r cepteurs orphelins, r cepteurs pour lesquels aucun ligand n'a t d couvert et dont la fonction ne peut tre que devin e. Des tudes de l'environnement mol culaire local des r cepteurs ont montr que les r cepteurs et les effecteurs ne fonctionnent pas de mani re isol e ; Ils sont fortement influenc s par d'autres r cepteurs et par des prot ines r gulatrices compagnes. La pharmacog nomique, c'est- -dire la relation entre la constitution g n tique d'un individu et sa r ponse des m dicaments sp cifiques, devient une partie importante des traitements (voir le chapitre 5). Le d codage des g nomes de nombreuses esp ces, des bact ries aux humains, a permis de reconna tre des relations insoup onn es entre les familles de r cepteurs et la fa on dont les prot ines r ceptrices ont volu . La d couverte que de petits segments d'ARN peuvent interf rer avec la synth se des prot ines avec une s lectivit extr me a conduit l' tude de petits ARN interf rents (siARN) et de micro-ARN (miARN) en tant qu'agents th rapeutiques. De m me, de courtes cha nes nucl otidiques appel es oligonucl otides antisens (ANO), synth tis es pour tre compl mentaires l'ARN ou l'ADN naturel, peuvent interf rer avec la lecture des g nes et la transcription de l'ARN. Ces cibles intracellulaires pourraient constituer la prochaine grande vague d'avanc es th rapeutiques. Malheureusement, le public consommateur de m dicaments est encore expos de grandes quantit s d'informations inexactes ou non scientifiques concernant les effets pharmacologiques des produits chimiques. Cela a abouti l'utilisation irrationnelle d'innombrables CHAPITRE 1 Introduction : La nature des m dicaments et le d veloppement et la r glementation des m dicaments : des rem des parfois nocifs et la croissance d'une norme industrie des soins de sant alternatifs . De plus, la manipulation du processus l gislatif aux tats-Unis a permis de nombreuses substances promues pour la sant , mais pas promu sp cifiquement comme m dicaments pour viter de r pondre aux normes de la Food and Drug Administration (FDA) d crites dans la deuxi me partie de ce chapitre. l'inverse, le manque de compr hension des principes scientifiques de base en biologie et en statistique et l'absence de pens e critique sur les questions de sant publique ont conduit au rejet de la science m dicale par une partie du public et une tendance commune supposer que tous les effets ind sirables des m dicaments sont le r sultat d'une faute professionnelle. Les principes g n raux que l' tudiant doit retenir sont les suivants : les produits chimiques contenus dans les plantes (herbes et extraits de plantes, nutraceutiques ) ne sont pas diff rents des produits chimiques contenus dans les m dicaments manufactur s, l'exception de la proportion beaucoup plus grande d'impuret s dans les plantes ; et (3) que tous les compl ments alimentaires et toutes les th rapies dont la promotion am liore la sant devraient r pondre aux m mes normes d'efficacit et de s curit que les m dicaments conventionnels et les th rapies m dicales. C'est- -dire qu'il ne devrait pas y avoir de s paration artificielle entre la m decine scientifique et la m decine alternative ou compl mentaire . Id alement, toutes les substances nutritionnelles et botaniques devraient tre test es par les m mes types d'essais contr l s randomis s (ECR) que les compos s synth tiques. Au sens le plus g n ral, une drogue peut tre d finie comme toute substance qui entra ne une modification de la fonction biologique par ses actions chimiques. Dans la plupart des cas, la mol cule m dicamenteuse interagit en tant qu'agoniste (activateur) ou antagoniste (inhibiteur) avec une mol cule cible sp cifique qui joue un r le r gulateur dans le syst me biologique. Cette mol cule cible s'appelle un r cepteur. La nature des r cepteurs est examin e plus en d tail au chapitre 2. Dans un tr s petit nombre de cas, les m dicaments connus sous le nom d'antagonistes chimiques peuvent interagir directement avec d'autres m dicaments, tandis que quelques m dicaments (agents osmotiques) interagissent presque exclusivement avec les mol cules d'eau. Les m dicaments peuvent tre synth tis s dans le corps (p. ex., les hormones) ou peuvent tre des |
Pharmacologie fondamentale et clinique | produits chimiques non synth tis s dans le corps (c'est- -dire les x nobiotiques). Les poisons sont des drogues qui ont presque exclusivement des effets nocifs. Cependant, Paracelse (1493-1541) a d clar que la dose fait le poison , ce qui signifie que toute substance peut tre nocive si elle est prise un mauvais dosage. Les toxines sont g n ralement d finies comme des poisons d'origine biologique, c'est- -dire synth tis s par des plantes ou des animaux, contrairement aux poisons inorganiques tels que le plomb et l'arsenic. La nature physique des drogues Pour interagir chimiquement avec son r cepteur, une mol cule m dicamenteuse doit avoir la taille, la charge lectrique, la forme et la composition atomique appropri es. De plus, un m dicament est souvent administr un endroit loign de son site d'action pr vu, par exemple, une pilule administr e par voie orale pour soulager un mal de t te. Par cons quent, un m dicament utile doit avoir les propri t s n cessaires pour tre transport de son site d'administration son site d'action. Enfin, un m dicament pratique doit tre inactiv ou excr t de l'organisme un rythme raisonnable afin que ses actions soient d'une dur e appropri e. Les m dicaments peuvent tre solides temp rature ambiante (p. ex., aspirine, atropine), liquides (p. ex., nicotine, thanol) ou gazeux (p. ex., protoxyde d'azote). Ces facteurs d terminent souvent la meilleure voie d'administration. Les voies d'administration les plus courantes sont d crites au chapitre 3, tableau 3 3. Les diff rentes classes de compos s organiques glucides, prot ines, lipides et mol cules plus petites sont toutes repr sent es en pharmacologie. Comme nous l'avons mentionn ci-dessus, les oligonucl otides, sous la forme de petits segments d'ARN, sont entr s dans les essais cliniques et sont sur le point d' tre introduits dans des traitements th rapeutiques. Un certain nombre de drogues utiles ou dangereuses sont des l ments inorganiques, par exemple le lithium, le fer et les m taux lourds. De nombreux m dicaments organiques sont des acides ou des bases faibles. Ce fait a des implications importantes sur la fa on dont ils sont manipul s par l'organisme, car les diff rences de pH dans les diff rents compartiments du corps peuvent modifier le degr d'ionisation des acides et des bases faibles (voir le texte ci-dessous). La taille mol culaire des m dicaments varie de tr s petite (ion lithium, poids mol culaire [MW] 7) tr s grande (p. ex., alteplase [t-PA], une prot ine de 59 050 MW). Cependant, la plupart des m dicaments ont des poids mol culaires compris entre 100 et 1000. La limite inf rieure de cette plage troite est probablement fix e par les exigences de sp cificit de l'action. Pour avoir un bon ajustement un seul type de r cepteur, une mol cule m dicamenteuse doit tre suffisamment unique en forme, en charge et en autres propri t s pour emp cher sa liaison d'autres r cepteurs. Pour r aliser une telle liaison s lective, il faut Il semble qu'une mol cule doive dans la plupart des cas avoir une taille d'au moins 100 MW. La limite sup rieure de la masse mol culaire est d termin e principalement par l'exigence que les m dicaments doivent pouvoir se d placer dans le corps (p. ex., du site d'administration au site d'action). Les m dicaments beaucoup plus gros que MW 1000 ne se diffusent pas facilement entre les compartiments du corps (voir Perm ation, dans le texte suivant). Par cons quent, des m dicaments de tr s grande taille (g n ralement des prot ines) doivent souvent tre administr s directement dans le compartiment o ils ont leur effet. Dans le cas de l'alteplase, une enzyme dissolvant les caillots, le m dicament est administr directement dans le compartiment vasculaire par perfusion intraveineuse ou intra-art rielle. Les m dicaments interagissent avec les r cepteurs au moyen de forces chimiques ou de liaisons. Ceux-ci sont de trois types principaux : covalents, lectrostatiques et hydrophobes. Les liaisons covalentes sont tr s fortes et, dans de nombreux cas, non r versibles dans des conditions biologiques. Ainsi, la liaison covalente form e entre le groupe ac tyle de l'acide ac tylsalicylique (aspirine) et la cyclooxyg nase, sa cible enzymatique dans les plaquettes, n'est pas facilement rompue. L'effet de blocage de l'agr gation plaquettaire de l'aspirine dure longtemps apr s la disparition de l'acide ac tylsalicylique libre de la circulation sanguine (environ 15 minutes) et n'est invers que par la synth se d'une nouvelle enzyme dans de nouvelles plaquettes, un processus qui prend plusieurs jours. D'autres exemples de m dicaments hautement r actifs et covalents formant des liaisons comprennent les agents alkylants de l'ADN utilis s dans la chimioth rapie anticanc reuse pour perturber la division cellulaire dans la tumeur. La liaison lectrostatique est beaucoup plus fr quente que la liaison covalente dans les interactions m dicament-r cepteur. Les liaisons lectrostatique |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s varient de liaisons relativement fortes entre des mol cules ioniques charg es en permanence des liaisons hydrog ne plus faibles et des interactions dipolaires induites tr s faibles telles que les forces de van der Waals et des ph nom nes similaires. Les liaisons lectrostatiques sont plus faibles que les liaisons covalentes. Les liaisons hydrophobes sont g n ralement assez faibles et jouent probablement un r le important dans les interactions des m dicaments hautement liposolubles avec les lipides des membranes cellulaires et peut- tre dans l'interaction des m dicaments avec les parois internes des poches de r cepteurs. La nature sp cifique d'une liaison m dicament-r cepteur particuli re est d'une importance pratique moindre que le fait que les m dicaments qui se lient par des liaisons faibles leurs r cepteurs sont g n ralement plus s lectifs que les m dicaments qui se lient au moyen de liaisons tr s fortes. En effet, les liaisons faibles n cessitent un ajustement tr s pr cis du m dicament son r cepteur pour qu'une interaction se produise. Seuls quelques types de r cepteurs sont susceptibles de fournir un ajustement aussi pr cis une structure m dicamenteuse particuli re. Ainsi, si nous souhaitions concevoir un m dicament courte dur e d'action hautement s lectif pour un r cepteur particulier, nous viterions les mol cules hautement r actives qui forment des liaisons covalentes et choisirions plut t une mol cule qui forme des liaisons plus faibles. Quelques substances qui sont presque compl tement inertes au sens chimique ont n anmoins des effets pharmacologiques importants. Par exemple, le x non, un gaz inerte , a des effets anesth siques des pressions lev es. La forme d'une mol cule m dicamenteuse doit tre telle qu'elle permette de se lier son site r cepteur via les liaisons qui viennent d' tre d crites. De mani re optimale, la forme du m dicament est compl mentaire celle du site r cepteur de la m me mani re qu'une cl est compl mentaire une serrure. De plus, le ph nom ne de chiralit (st r oisom rie) est si courant en biologie que plus de la moiti de tous les m dicaments utiles sont des mol cules chirales ; c'est- -dire qu'ils peuvent exister sous forme de paires nantiom riques. Les m dicaments deux centres asym triques ont quatre diast r oisom res, par exemple, l' ph drine, un m dicament sympathomim tique. Dans la plupart des cas, l'un de ces nantiom res est beaucoup plus puissant que son nantiom re miroir, refl tant un meilleur ajustement la mol cule r ceptrice. Si l'on imagine que le site r cepteur est comme un gant dans lequel la mol cule m dicamenteuse doit s'ins rer pour produire son effet, il est clair pourquoi un m dicament orient vers la gauche est plus efficace pour se lier un r cepteur de la main gauche que son nantiom re orient vers la droite . L' nantiom re le plus actif sur un type de site r cepteur peut ne pas tre plus actif sur un autre type de r cepteur, par exemple, un type qui peut tre responsable d'un autre effet. Par exemple, le carv dilol, un m dicament qui interagit avec les r cepteurs adr nergiques, a un seul centre chiral et donc deux nantiom res (tableau 1-1). L'un d'entre eux les nantiom res, l'isom re (S)( ), sont un puissant bloqueur des r cepteurs . L'isom re (R)(+) est 100 fois plus faible au niveau du r cepteur . Cependant, les isom res sont peu pr s quivalents en tant qu'antagonistes des r cepteurs . La k tamine est un anesth sique intraveineux. L' nantiom re (+) est un anesth sique plus puissant et est moins toxique que l' nantiom re ( ). Malheureusement, le m dicament est toujours utilis comme m lange rac mique. TABLEAU 1 1 Constantes de dissociation (Kd) des nantiom res et rac mate du carv dilol. 1Le Kd est la concentration pour une saturation de 50 % des r cepteurs et est inversement proportionnel l'affinit du m dicament pour les r cepteurs. Donn es de Ruffolo RR et al : La pharmacologie du carv dilol. Eur : J Clin Pharmacol, 1990 ; 38 :S82. Enfin, comme les enzymes sont g n ralement st r os lectives, un nantiom re est souvent plus sensible que l'autre aux enzymes m tabolisantes les m dicaments. En cons quence, la dur e d'action d'un nantiom re peut tre tr s diff rente de celle de l'autre. De m me, les transporteurs de m dicaments peuvent tre st r os lectifs. Malheureusement, la plupart des tudes sur l'efficacit clinique et l' limination des m dicaments chez l'homme ont t r alis es avec des m langes rac miques de m dicaments plut t qu'avec des nantiom res s par s. l'heure actuelle, seul un petit pourcentage des m dicaments chiraux utilis s en clinique sont commercialis s en tant qu'isom re actif, le reste n' tant disponible que sous forme de m langes rac miques. En cons quence, la plupart des patients re oivent des doses de m dicament dont 50% sont moins actives ou inactives. Certains m dicaments sont actuellement disponibles la fois sous forme rac mique et sous forme d'isom res ac |
Pharmacologie fondamentale et clinique | tifs purs. Cependant, il n'a pas t prouv que l'administration de l' nantiom re actif pur diminue les effets ind sirables par rapport ceux produits par les formulations rac miques. La conception rationnelle d'un m dicament implique la capacit de pr dire la structure mol culaire appropri e d'un m dicament sur la base d'informations sur son r cepteur biologique. Jusqu' r cemment, aucun r cepteur n' tait connu de mani re suffisamment d taill e pour permettre la conception d'un tel m dicament. Au lieu de cela, les m dicaments ont t d velopp s par des tests al atoires de produits chimiques ou des modifications de m dicaments d j connus pour avoir un certain effet. Cependant, la caract risation de nombreux r cepteurs au cours des trois derni res d cennies a chang cette image. Quelques m dicaments actuellement utilis s ont t mis au point gr ce une conception mol culaire bas e sur la connaissance de la structure tridimensionnelle du site r cepteur. Il existe maintenant des programmes informatiques qui permettent d'optimiser de mani re it rative les structures des m dicaments pour les adapter aux r cepteurs connus. Au fur et mesure que l'on en sait plus sur la structure des r cepteurs, la conception rationnelle de m dicaments deviendra plus courante. Le succ s spectaculaire de nouvelles m thodes plus efficaces d'identification et de caract risation des r cepteurs (voir le chapitre 2) a donn lieu une vari t de syst mes diff rents, et parfois d routants, pour les nommer. Cela a conduit un certain nombre de suggestions concernant des m thodes plus rationnelles de d nomination des r cepteurs. Pour plus de d tails, le lecteur est pri de se reporter aux efforts du Comit sur la nomenclature des r cepteurs et la classification des m dicaments de l'Union internationale de pharmacologie (IUPHAR) (rapport s dans divers num ros de Pharmacological Reviews et ailleurs) et Alexander SP et al : The Concise Guide to PHARMACOLOGY 2015/16 : Overview. CHAPITRE 1 Introduction : La nature des m dicaments et le d veloppement et la r glementation des m dicamentsBr J Pharmacol 2015;172:5729. Les chapitres de ce livre utilisent principalement ces sources pour nommer les r cepteurs. Les interactions entre un m dicament et le corps sont commod ment divis es en deux classes. Les actions du m dicament sur l'organisme sont appel es processus pharmacodynamiques (Figure 1 1) ; les principes de la pharmacodynamique sont pr sent s plus en d tail au chapitre 2. Ces propri t s d terminent le groupe dans lequel le m dicament est class , et elles jouent un r le majeur dans la d cision de savoir si ce groupe est un traitement appropri pour un sympt me ou une maladie particuli re. Les actions de l'organisme sur le m dicament sont appel es processus pharmacocin tiques et sont d crites dans les chapitres 3 et 4. Les processus pharmacocin tiques r gissent l'absorption, la distribution et l' limination des m dicaments et sont d'une grande importance pratique dans le choix et l' limination des m dicaments. l'administration d'un m dicament particulier pour un patient particulier, par exemple, un patient dont la fonction r nale est alt r e. Les paragraphes suivants fournissent une br ve introduction la pharmacodynamique et la pharmacocin tique. La plupart des m dicaments doivent se lier un r cepteur pour produire un effet. Cependant, au niveau cellulaire, la liaison m dicamenteuse n'est que la premi re d'une s quence d' tapes : + R complexe D-R activation de la mol cule de couplage mol cule effectrice effet du m tabolisme de l'activateur endog ne action accrue de l'activateur sur une mol cule effectrice effet accru Notez que le changement final de fonction est accompli par un m canisme effecteur. L'effecteur peut faire partie de la mol cule r ceptrice ou tre une mol cule distincte. Un tr s grand nombre de r cepteurs communiquent avec leurs effecteurs par le biais de mol cules de couplage, comme d crit au chapitre 2. A. Types d'interactions m dicament-r cepteur Les m dicaments agonistes se lient au r cepteur et l'activent d'une mani re ou d'une autre, ce qui provoque directement ou indirectement l'effet (Figure 1-2A). L'activation des r cepteurs implique un changement de conformation dans les cas qui ont t tudi s au niveau de la structure mol culaire. Certains r cepteurs incorporent une machinerie effectrice dans la m me mol cule, de sorte que la liaison au m dicament provoque directement l'effet, par exemple, l'ouverture d'un canal ionique ou l'activation de l'activit enzymatique. D'autres r cepteurs sont li s par une ou plusieurs mol cules de couplage interm diaires une mol cule effectrice distincte. Les principaux types de syst mes de couplage m dicament-r cepteureffecteur sont discut s au chapitre 2. Les m dicaments antagonistes pharmacologiques, en se liant un r cepteur, entrent en comp tition avec d'autres mol cules et emp chent la liaison par celles-ci. Par exemple, les antagonistes des r cepteu |
Pharmacologie fondamentale et clinique | rs de l'ac tylcholine tels que l'atropine sont des antagonistes car ils emp chent l'acc s de l'ac tylcholine et des m dicaments agonistes similaires au site du r cepteur de l'ac tylcholine et ils stabilisent le r cepteur dans son tat inactif (ou dans un tat autre que l' tat activ par l'ac tylcholine). Ces agents r duisent les effets de l'ac tylcholine et des mol cules similaires dans le corps (Figure 1-2B), mais leur action peut tre surmont e en augmentant la dose d'agoniste. Certains antagonistes se lient tr s troitement au site r cepteur de mani re irr versible ou pseudo-irr versible et ne peuvent pas tre d plac s en augmentant la concentration d'agonistes. On dit que les m dicaments qui se lient la m me mol cule r ceptrice mais n'emp chent pas la liaison de l'agoniste agissent de mani re allost rique et peuvent renforcer (Figure 1-2C) ou inhiber (Figure 1-2D) l'action de la mol cule agoniste. L'inhibition allost rique n'est g n ralement pas surmont e par l'augmentation de la dose d'agoniste. B. Agonistes qui inhibent leurs mol cules de liaison Certains m dicaments imitent les agonistes en inhibant les mol cules responsables de la fin de l'action d'un agoniste endog ne. Par exemple, les inhibiteurs de l'ac tylcholinest rase, en ralentissant la destruction de l'ac tylcholine endog ne, provoquent des effets cholinomim tiques qui ressemblent beaucoup l'action des mol cules agonistes des cholinocepteurs, m me si les inhibiteurs de la cholinest rase ne se lient pas ou ne se lient qu'accidentellement aux cholinol cepteurs (voir chapitre 7). Parce qu'ils amplifient les effets des ligands agonistes lib r s physiologiquement, leurs effets sont parfois plus s lectifs et moins toxiques que ceux des agonistes exog nes. C. Agonistes, agonistes partiels et agonistes inverses La figure 1-3 d crit un mod le utile de l'interaction m dicament-r cepteur. Comme indiqu , l'existence du r cepteur est suppos e se pr senter sous la forme inactive et non fonctionnelle (Ri) et sous la forme activ e (Ra). Des consid rations thermodynamiques indiquent que m me en l'absence de tout agoniste, une partie du pool de r cepteurs doit exister dans la forme Ra de temps en temps et peut produire le m me effet physiologique que l'activit induite par l'agoniste. Cet effet, qui se produit en l'absence d'agoniste, est appel activit constitutive. Les agonistes ont une affinit beaucoup plus lev e pour la configuration Ra et la stabilisent, de sorte qu'un grand pourcentage du pool total r side dans la fraction Ra-D et qu'un effet important est produit. La reconnaissance de l'activit constitutive peut d pendre de la densit du r cepteur, de la concentration des mol cules de couplage (s'il s'agit d'un syst me coupl ) et du nombre d'effecteurs dans le syst me. De nombreux m dicaments agonistes, lorsqu'ils sont administr s des concentrations suffisantes pour saturer le pool de r cepteurs, peuvent activer leurs syst mes r cepteurs-effecteurs dans la mesure maximale dont le syst me est capable ; c'est- -dire qu'ils provoquent un d placement de presque tout le pool de r cepteurs vers le pool Ra-D. Ces m dicaments sont appel s agonistes complets. D'autres m dicaments, appel s agonistes partiels, se lient aux m mes r cepteurs et les activent de la m me mani re, mais ne suscitent pas une r ponse aussi importante, quelle que soit la concentration. Dans le mod le de la figure 1-3, les agonistes partiels ne stabilisent pas la configuration Ra aussi compl tement que les agonistes complets, de sorte qu'une fraction significative des r cepteurs existe dans le pool Ri-D. On dit que ces m dicaments ont une faible efficacit intrins que. Parce qu'ils occupent le r cepteur, les agonistes partiels peuvent galement emp cher l'acc s des agonistes complets. Ainsi, le pindolol, un agoniste partiel des r cepteurs -adr nergiques, peut agir soit comme un agoniste (si aucun agoniste complet n'est pr sent), soit comme un antagoniste (si un agoniste complet tel que l' pin phrine est pr sent). (Voir le chapitre 2.) L'efficacit intrins que est ind pendante de l'affinit (telle qu'elle est g n ralement mesur e) pour le r cepteur. FIGURE 1 2 Les m dicaments peuvent interagir avec les r cepteurs de plusieurs fa ons. Les effets r sultant de ces interactions sont sch matis s dans les courbes dose-r ponse droite. Les m dicaments qui modifient la r ponse de l'agoniste (A) peuvent activer le site de liaison de l'agoniste, entrer en comp tition avec l'agoniste (inhibiteurs comp titifs, B) ou agir des sites distincts (allost riques), augmentant (C) ou diminuant (D) la r ponse l'agoniste. Les activateurs allost riques (C) peuvent augmenter l'efficacit de l'agoniste ou son affinit de liaison. La courbe repr sent e refl te une augmentation de l'efficacit ; Une augmentation de l'affinit entra nerait un d calage de la courbe vers la gauche. Dans le m me mod le, l'action antagoniste conventionnelle peut s'expliquer par la fixation des fractions de Ri et de Ra |
Pharmacologie fondamentale et clinique | li es au m dicament dans les m mes quantit s relatives qu'en l'absence de tout m dicament. Dans cette situation, aucun changement d'activit ne sera observ , de sorte que le m dicament semblera sans effet. Cependant, la pr sence de l'antagoniste au site r cepteur bloquera l'acc s des agonistes au r cepteur et emp chera l'effet agoniste habituel. Une telle action de blocage peut tre qualifi e d'antagonisme neutre. Que se passera-t-il si un m dicament a une affinit beaucoup plus forte pour l' tat Ri que pour l' tat Ra et stabilise une grande fraction dans le pool Ri-D ? Dans ce sc nario, le m dicament r duira toute activit constitutive, ce qui entra nera des effets oppos s aux effets produits par les agonistes conventionnels au niveau de ce r cepteur. Ces m dicaments sont appel s agonistes inverses (Figure 1-3). L'un des exemples les mieux document s d'un tel syst me est le r cepteur-effecteur de l'acide -aminobutyrique (GABAA) (un canal chlorure) dans le syst me nerveux. Ce r cepteur est activ par le transmetteur endog ne GABA et provoque l'inhibition des cellules postsynaptiques. Les agonistes exog nes conventionnels tels que les benzodiaz pines facilitent galement le syst me r cepteur-effecteur et provoquent une inhibition de type GABA avec une s dation comme r sultat th rapeutique. Cette s dation peut tre invers e par des antagonistes neutres conventionnels tels que le flumaz nil. Les agonistes inverses de ce syst me r cepteur provoquent de l'anxi t et de l'agitation, l'inverse de la s dation (voir Chapitre 22). Des agonistes inverses similaires ont t trouv s pour les r cepteurs adr nergiques, les r cepteurs H1 et H2 de l'histamine et plusieurs autres syst mes r cepteurs. D. Dur e de l'action m dicamenteuse L'arr t de l'action du m dicament peut r sulter de plusieurs processus. Dans certains cas, l'effet ne dure que tant que le m dicament occupe le r cepteur, et la dissociation du m dicament du r cepteur met automatiquement fin l'effet. Dans de nombreux cas, cependant, l'action peut persister apr s la dissociation du m dicament parce que, par exemple, une mol cule de couplage est encore pr sente sous forme activ e. Dans le cas des m dicaments qui se lient de mani re covalente au site r cepteur, l'effet peut persister jusqu' ce que le complexe m dicament-r cepteur soit d truit et que de nouveaux r cepteurs ou enzymes soient synth tis s, comme d crit pr c demment pour l'aspirine. CHAPITRE 1 Introduction : La nature des m dicaments et le d veloppement et la r glementation des m dicaments FIGURE 1 3 Un mod le d'interaction m dicament-r cepteur. Le r cepteur hypoth tique est capable de supposer deux conformations. Dans la conformation Ri, il est inactif et ne produit aucun effet, m me lorsqu'il est associ une mol cule m dicamenteuse. Dans la conformation Ra, le r cepteur peut activer des m canismes en aval qui produisent un petit effet observable, m me en l'absence de m dicament (activit constitutive). En l'absence de m dicaments, le deux isoformes sont en quilibre, et la forme Ri est favoris e. Les m dicaments agonistes complets conventionnels ont une affinit beaucoup plus lev e pour la conformation Ra, et l'action de masse favorise donc la formation du complexe Ra-D avec un effet observ beaucoup plus important. Les agonistes partiels ont une affinit interm diaire pour les formes Ri et Ra. Les antagonistes conventionnels, selon cette hypoth se, ont une affinit gale pour les deux formes de r cepteurs et maintiennent le m me niveau d'activit constitutive. Les agonistes inverses, en revanche, ont une affinit beaucoup plus lev e pour la forme Ri, r duisent l'activit constitutive et peuvent produire un r sultat physiologique contrast . De plus, de nombreux syst mes r cepteurs-effecteurs int grent des m canismes de d sensibilisation pour pr venir une activation excessive lorsque les mol cules agonistes continuent d' tre pr sentes pendant de longues p riodes. (Voir le chapitre 2 pour plus de d tails.) E. R cepteurs et sites de liaison inertes Pour fonctionner comme un r cepteur, une mol cule endog ne doit d'abord tre s lective dans le choix des ligands (mol cules m dicamenteuses) lier ; et deuxi mement, il doit changer de fonction lors de la liaison de telle mani re que la fonction du syst me biologique (cellule, tissu, etc.) soit modifi e. La caract ristique de s lectivit est n cessaire pour viter l'activation constante du r cepteur par la liaison par promiscuit de nombreux ligands diff rents. La capacit de changer de fonction est clairement n cessaire si le ligand doit provoquer un effet pharmacologique. Cependant, le corps contient une vaste gamme de mol cules capables de se lier aux m dicaments, et toutes ces mol cules endog nes ne sont pas des mol cules r gulatrices. La liaison d'un m dicament une mol cule non r gulatrice telle que l'albumine plasmatique n'entra nera aucun changement d tectable dans la fonction du syst me biologique, de sorte que cette mol cule e |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ndog ne peut tre appel e un site de liaison inerte. Une telle liaison n'est cependant pas compl tement sans importance, car elle affecte la distribution du m dicament dans le corps et d termine la quantit de m dicament libre dans la circulation. Ces deux facteurs ont une importance pharmacocin tique (voir aussi le chapitre 3). Dans les th rapies pratiques, un m dicament devrait tre capable d'atteindre son site d'action pr vu apr s l'administration par une voie pratique. Dans de nombreux cas, la mol cule m dicamenteuse active est suffisamment liposoluble et stable pour tre administr e telle quelle. Dans certains cas, cependant, un produit chimique pr curseur inactif qui est facilement absorb et distribu doit tre administr , puis converti en m dicament actif par des processus biologiques l'int rieur du corps. Un tel produit chimique pr curseur est appel un prom dicament. Dans seulement quelques situations, il est possible d'appliquer un m dicament directement sur son tissu cible, par exemple, par l'application topique d'un agent anti-inflammatoire sur une peau enflamm e ou une muqueuse. Le plus souvent, un m dicament est administr dans un compartiment du corps, par exemple, l'intestin, et doit se d placer vers son site d'action dans un autre compartiment, par exemple, le cerveau dans le cas d'un m dicament anticonvulsivant. Pour ce faire, le m dicament doit tre absorb dans le sang partir de son site d'administration et distribu son site d'action, en s'infiltrant travers les diverses barri res qui s parent ces compartiments. Pour qu'un m dicament administr par voie orale produise un effet sur le syst me nerveux central, ces barri res comprennent les tissus qui composent la paroi de l'intestin, les parois des capillaires qui fusionnent l'intestin et la barri re h mato-enc phalique, les parois des capillaires qui perfusent le cerveau. Enfin, apr s avoir produit son effet, un m dicament doit tre limin un rythme raisonnable par inactivation m tabolique, par excr tion par l'organisme ou par une combinaison de ces processus. A. Perm ation La perm ation des m dicaments se fait par plusieurs m canismes. La diffusion passive dans un milieu aqueux ou lipidique est courante, mais les processus actifs jouent un r le dans le mouvement de nombreux m dicaments, en particulier ceux dont les mol cules sont trop grosses pour se diffuser facilement (Figure 1 4). Les v hicules m dicamenteux peuvent tre tr s importants pour faciliter le transport et la perm ation, par exemple, en encapsulant l'agent actif dans les liposomes et en r gulant la lib ration, comme dans les pr parations lib ration lente. De nouvelles m thodes pour faciliter le transport des m dicaments en les couplant des nanoparticules sont l' tude. 1. Diffusion aqueuse - La diffusion aqueuse se produit dans les plus grands compartiments aqueux du corps (espace interstitiel, cytosol, etc.) et travers les jonctions serr es de la membrane pith liale et la muqueuse endoth liale des vaisseaux sanguins travers des pores aqueux qui, dans certains tissus, permettent le passage de mol cules aussi grandes que 20 000 30 000 MW. * Voir la figure 1 4A. * Les capillaires du cerveau, les testicules et certains autres tissus sont caract ris s par l'absence de pores qui permettent la diffusion aqueuse. Elles peuvent galement contenir de fortes concentrations de pompes d'exportation de m dicaments (pompes MDR ; voir texte). Ces tissus sont donc des sites prot g s ou sanctuaires de nombreux m dicaments en circulation. FIGURE 1 4 M canismes de perm ation des m dicaments. Les m dicaments peuvent diffuser passivement travers les canaux aqueux des jonctions intercellulaires (p. ex., jonctions serr es, A) ou travers les membranes cellulaires lipidiques (B). Les m dicaments pr sentant les caract ristiques appropri es peuvent tre transport s par des transporteurs l'int rieur ou l'ext rieur des cellules (C). Les m dicaments tr s imperm ables peuvent galement se lier aux r cepteurs de surface cellulaire (sites de liaison sombres), tre engloutis par la membrane cellulaire (endocytose), puis tre lib r s l'int rieur de la cellule ou expuls s de la cellule dans l'espace extracellulaire par les v sicules limit es par la membrane (exocytose, D). La diffusion aqueuse des mol cules m dicamenteuses est g n ralement d termin e par le gradient de concentration du m dicament qui perfusionne, un mouvement descendant d crit par la loi de Fick (voir ci-dessous). Les mol cules m dicamenteuses qui sont li es aux grandes prot ines plasmatiques (p. ex., l'albumine) ne p n trent pas dans la plupart des pores aqueux vasculaires. Si le m dicament est charg , son flux est galement influenc par des champs lectriques (par exemple, le potentiel membranaire et, dans certaines parties du n phron, le potentiel transtubulaire). 2. Diffusion des lipides La diffusion des lipides est le facteur limitant le plus important pour la perm ation des m dicament |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s en raison du grand nombre de barri res lipidiques qui s parent les compartiments du corps. tant donn que ces barri res lipidiques s parent les compartiments aqueux, le coefficient de partage lipide :aqueux d'un m dicament d termine la facilit avec laquelle la mol cule se d place entre les milieux aqueux et lipidiques. Dans le cas d'acides faibles et de bases faibles (qui gagnent ou perdent des protons porteurs de charge lectrique, en fonction du pH), la capacit de passer de l'aqueux au lipide ou vice versa varie avec le pH du milieu, car les mol cules charg es attirent les mol cules d'eau. Le rapport entre la forme liposoluble et la forme soluble dans l'eau pour un acide faible ou une base faible est exprim par l' quation de Henderson-Hasselbalch (d crite dans le texte suivant). Voir la figure 1 4B. 3. Transporteurs sp ciaux - Des mol cules porteuses sp ciales existent pour de nombreuses substances qui sont importantes pour le fonctionnement cellulaire et trop grandes ou trop insolubles dans les lipides pour se diffuser passivement travers les membranes, par exemple, les peptides, les acides amin s et le glucose. Ces porteurs provoquent le mouvement par transport actif ou diffusion facilit e et, contrairement la diffusion passive, sont s lectifs, saturables et inhibitibles. Parce que de nombreux m dicaments sont ou ressemblent des peptides, des acides amin s ou des sucres naturels, ils peuvent utiliser ces transporteurs pour traverser les membranes. Voir la figure 1 4C. De nombreuses cellules contiennent galement des supports membranaires moins s lectifs qui sont sp cialis s dans l'expulsion des mol cules trang res. Une grande famille de ces transporteurs se lie l'ad nosine triphosphate (ATP) et s'appelle la famille ABC (cassette de liaison l'ATP). Cette famille comprend la glycoprot ine P ou transporteur multir sistant de type 1 (MDR1) que l'on trouve dans le cerveau, les testicules et d'autres tissus, ainsi que dans certaines cellules n oplasiques r sistantes aux m dicaments (tableaux 1 et 2). Des mol cules de transport similaires de la famille ABC, les transporteurs de prot ines associ es la multir sistance aux m dicaments (MRP), jouent un r le important dans l'excr tion de certains m dicaments ou de leurs m tabolites dans l'urine et la bile et dans la r sistance de certaines tumeurs aux m dicaments chimioth rapeutiques. Plusieurs autres familles de transporteurs ont t identifi es qui ne se lient pas l'ATP mais utilisent des gradients d'ions pour conduire le transport. Certains d'entre eux (la famille des transporteurs de solut s [SLC]) sont particuli rement importants dans l'absorption des neurotransmetteurs travers les membranes de terminaison nerveuse. Ces derniers transporteurs sont examin s plus en d tail au chapitre 6. TABLEAU 1 2 Quelques mol cules de transport importantes en pharmacologie. MDR1, prot ine de r sistance aux m dicaments-1 ; MRP1, prot ine associ e la multir sistance aux m dicaments-1 ; NET, transporteur de noradr naline ; SERT, transporteur de la recapture de la s rotonine ; VMAT, transporteur v siculaire de monoamines. CHAPITRE 1 Introduction : La nature des m dicaments et le d veloppement et la r glementation des m dicaments 4. Endocytose et exocytose Quelques substances sont si grandes ou impulsives qu'elles ne peuvent p n trer dans les cellules que par endocytose, le processus par lequel la substance est li e un r cepteur de surface cellulaire, engloutie par la membrane cellulaire et transport e dans la cellule en pin ant la v sicule nouvellement form e l'int rieur de la membrane. La substance peut ensuite tre lib r e dans le cytosol par d gradation de la membrane de la v sicule, Figure 1 4D. Ce processus est responsable du transport de la vitamine B12, complex e avec une prot ine de liaison (facteur intrins que) travers la paroi de l'intestin dans le sang. De m me, le fer est transport dans les pr curseurs des globules rouges synth tisant l'h moglobine en association avec la prot ine transferrine. Des r cepteurs sp cifiques pour les prot ines de liaison doivent tre pr sents pour que ce processus fonctionne. Le processus inverse (exocytose) est responsable de la s cr tion de nombreuses substances partir des cellules. Par exemple, de nombreuses substances neurotransmetteurs sont stock es dans des v sicules membranaires dans les terminaisons nerveuses pour les prot ger de la destruction m tabolique dans le cytoplasme. L'activation appropri e de la terminaison nerveuse provoque la fusion de la v sicule de stockage avec la membrane cellulaire et l'expulsion de son contenu dans l'espace extracellulaire (voir chapitre 6). B. Loi de la diffusion de Fick Le flux passif de mol cules le long d'un gradient de concentration est donn par la loi de Fick : o C1 est la concentration la plus lev e, C2 est la concentration la plus faible, l'aire est l'aire de la section transversale de la voie de diffusion, le coefficient de perm abilit est |
Pharmacologie fondamentale et clinique | une mesure de la mobilit des mol cules m dicamenteuses dans le milieu de la voie de diffusion, et l' paisseur est la longueur de la voie de diffusion. Dans le cas de la diffusion lipidique, le coefficient de partage lipide :aqueux est un d terminant majeur de la mobilit du m dicament car il d termine la facilit avec laquelle le m dicament p n tre dans la membrane lipidique partir du milieu aqueux. c. Ionisation des acides faibles et des bases faibles ; l' quation de Henderson-Hasselbalch La charge lectrostatique d'une mol cule ionis e attire les dip les d'eau et donne un complexe polaire, relativement soluble dans l'eau et insoluble dans les lipides. tant donn que la diffusion des lipides d pend d'une solubilit lipidique relativement lev e, l'ionisation des m dicaments peut r duire consid rablement leur capacit p n trer les membranes. Un tr s grand pourcentage des m dicaments utilis s sont des acides faibles ou des bases faibles ; Le tableau 1 3 en donne quelques exemples. Pour les m dicaments, un acide faible est mieux d fini comme une mol cule neutre qui peut se dissocier de mani re r versible en un anion (une mol cule charg e n gativement) et un proton (un ion hydrog ne). Par exemple, l'aspirine se dissocie comme suit : Une base faible peut tre d finie comme une mol cule neutre qui peut former un cation (une mol cule charg e positivement) en se combinant avec un proton. Par exemple, la pyrim thamine, un m dicament antipalud en, subit le processus d'association-dissociation suivant : Notez que la forme proton e d'un acide faible est la forme neutre et plus soluble dans les lipides, tandis que la forme non proton e d'une base faible est la forme neutre. La loi de l'action de masse exige que ces r actions se d placent vers la gauche dans un environnement acide (pH bas, exc s de protons disponibles) et vers la droite dans un environnement alcalin. L' quation de Henderson-Hasselbalch relie le rapport entre l'acide faible proton et l'acide faible ou la base faible proton e au pKa de la mol cule et au pH du milieu comme suit : Cette quation s'applique la fois aux m dicaments acides et aux m dicaments basiques. L'inspection confirme que plus le pH est bas par rapport au pKa, plus la fraction de m dicament sous forme proton e sera importante. tant donn que la forme non charg e est la plus liposoluble, une plus grande partie d'un acide faible se trouvera sous la forme liposoluble pH acide, tandis qu'une plus grande partie d'un m dicament basique sera sous forme liposoluble pH alcalin. L'application de ce principe est faite dans la manipulation de l'excr tion de m dicaments par le rein (voir l' tude de cas). Presque tous les m dicaments sont filtr s au niveau du glom rule. Si un m dicament se pr sente sous une forme liposoluble lors de son passage dans le tubule r nal, une fraction importante sera r absorb e par simple diffusion passive. Si l'objectif est d'acc l rer l'excr tion du m dicament (par exemple, en cas de surdosage de m dicament), il est important d'emp cher sa r absorption par le tubule. Cela peut souvent tre accompli en ajustant le pH de l'urine pour s'assurer que la majeure partie du m dicament est l' tat ionis , comme le montre la figure 1-5. En raison de cet effet de partition, le m dicament est pi g dans l'urine. Ainsi, les acides faibles sont g n ralement excr t s plus rapidement dans l'urine alcaline ; Les bases faibles sont g n ralement excr t es plus rapidement dans l'urine acide. D'autres fluides corporels dans lesquels les diff rences de pH par rapport au pH sanguin peuvent provoquer le pi geage ou la r absorption sont le contenu de l'estomac (pH normal 1,9-3) et de l'intestin gr le (pH 7,5-8), le lait maternel (pH 6,4-7,6), l'humeur aqueuse (pH 6,4-7,5) et les s cr tions vaginales et prostatiques (pH 3,5-7). Comme l'indique le tableau 1-3, un grand nombre de m dicaments sont des bases faibles. La plupart de ces bases sont des mol cules contenant des amines. L'azote d'une amine neutre est associ trois atomes plus une paire d' lectrons non partag s (voir l'affichage ci-dessous). Les trois atomes peuvent tre constitu s d'un atome de carbone ou d'une cha ne d'atomes de carbone (appel e R ) et de deux hydrog nes (une amine primaire), de deux atomes de carbone et d'un hydrog ne (une amine secondaire) ou de trois atomes de carbone (une amine tertiaire). Chacune de ces trois formes peut lier de mani re r versible un proton aux lectrons non partag s. Certains m dicaments ont une quatri me liaison carbone-azote ; Il s'agit d'amines quaternaires. Cependant, l'amine quaternaire est charg e en permanence et n'a pas d' lectrons non partag s avec lesquels se lier de mani re r versible un proton. Par cons quent, les amines primaires, secondaires et tertiaires peuvent subir une protonation r versible et faire varier leur solubilit lipidique avec TABLEAU 1 3 Constantes d'ionisation de certains m dicaments courants.1Le pKa est le pH auquel les concentrations |
Pharmacologie fondamentale et clinique | des formes ionis es et non ionis es sont gales. 2Plus d'un groupe ionisable. 3Iso lectrique point.pH, mais les amines quaternaires sont toujours sous la forme charg e lipidique peu soluble. Apprendre chaque fait pertinent sur chacune des centaines de drogues mentionn es dans ce livre serait un objectif irr aliste et, heureusement, est inutile. Presque tous les milliers de m dicaments actuellement disponibles peuvent tre class s en environ 70 groupes. De nombreux m dicaments de chaque groupe sont tr s similaires dans leurs actions pharmacodynamiques et dans leurs propri t s pharmacocin tiques. Pour la plupart des groupes, on peut identifier un ou deux prototypes de m dicaments qui caract risent les caract ristiques les plus importantes du groupe. Cela permet de classer d'autres m dicaments importants du groupe en tant que variantes du prototype, de sorte que seul le prototype doit tre appris en d tail et, pour les autres m dicaments, uniquement les diff rences par rapport au prototype. Un m dicament v ritablement nouveau (qui ne se contente pas d'imiter la structure et l'action des m dicaments pr c demment disponibles) n cessite la d couverte d'une nouvelle cible m dicamenteuse, c'est- -dire le processus physiopathologique ou le substrat d'une maladie. De telles d couvertes sont g n ralement faites dans les institutions du secteur public (universit s et instituts de recherche), et les mol cules qui ont CHAPITRE 1 Introduction : La nature des m dicaments et le d veloppement et la r glementation des m dicaments Interstitium pH 7,4 Urine pH 6,0 H HR N H H H N+ H H H H+ H+ R N+ H HR N 10 mg 0,398 mg 0,001 mg 0,001 mg 10 mg au total 0,399 mg au total Cellules du n phron Diffusion lipidique FIGURE 1 5 Pi geage d'une base faible (m thamph tamine) dans l'urine lorsque l'urine est plus acide que le sang. Dans le cas hypoth tique illustr , la forme diffusible non charg e du m dicament s'est quilibr e travers la membrane, mais la concentration totale (charg e et non charg e) dans l'urine (plus de 10 mg) est 25 fois plus lev e que dans le sang (0,4 mg). Les effets b n fiques sur de telles cibles sont souvent d couverts dans les m mes laboratoires. Cependant, le d veloppement de nouveaux m dicaments a g n ralement lieu dans des laboratoires industriels, car l'optimisation d'une classe de nouveaux m dicaments n cessite des recherches chimiques, pharmacologiques et toxicologiques laborieuses et co teuses. En fait, une grande partie des progr s r cents dans l'application des m dicaments aux probl mes de maladie peut tre attribu e l'industrie pharmaceutique, y compris les grandes soci t s pharmaceutiques , les soci t s multimilliardaires sp cialis es dans le d veloppement et la commercialisation de m dicaments. Ces entreprises sont particuli rement dou es pour traduire les d couvertes fondamentales en perc es th rapeutiques r ussies et en blockbusters rentables (voir http://www.pharmacytimes. com/news/10-best-seller-brand-name-drugs-in-2015/). Cependant, de telles perc es ont un prix, et l'escalade du co t des m dicaments est devenue un contributeur important l'augmentation inflationniste du co t des soins de sant . Le d veloppement de nouveaux m dicaments est extr mement co teux, mais le prix des m dicaments suscite une controverse consid rable. Les critiques affirment que les co ts de d veloppement et de marketing sont grossi rement gonfl s par les activit s de marketing, la publicit et d'autres efforts promotionnels, qui peuvent consommer jusqu' 25 % ou plus du budget d'une entreprise. De plus, les marges b n ficiaires des grandes entreprises pharmaceutiques sont relativement lev es. Des scandales r cents sur le prix des m dicaments ont t rapport s, dans lesquels le droit un m dicament plus ancien et tabli a t achet par une petite entreprise et le prix a augment de plusieurs centaines ou plusieurs milliers de pour cent. Cette tarification abusive a provoqu l'indignation du public et attir l'attention des r gulateurs, ce qui pourrait aboutir des m canismes de tarification plus l gitimes et rationnels. Enfin, les bar mes de prix de nombreux m dicaments varient consid rablement d'un pays l'autre et m me l'int rieur d'un pays, o les grandes organisations peuvent n gocier des prix favorables et les petites non. Certains pays se sont d j attaqu s ces in galit s, et il semble probable que tous les pays devront faire de m me au cours des prochaines d cennies. Le d veloppement d'un nouveau m dicament commence g n ralement par la d couverte ou la synth se d'un nouveau compos m dicamenteux potentiel ou l' lucidation d'une nouvelle cible m dicamenteuse. Une fois qu'une nouvelle mol cule m dicamenteuse a t synth tis e ou extraite d'une source naturelle, les tapes suivantes visent comprendre les interactions du m dicament avec ses cibles biologiques. L'application r p t e de cette approche conduit la synth se de compos s apparent s avec une efficacit , une puissance et une |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s lectivit accrues (Figure 1 6). Aux tats-Unis, l'innocuit et l'efficacit des m dicaments doivent tre tablies avant que la commercialisation puisse tre l galement effectu e. En plus des tudes in vitro, les effets biologiques, le m tabolisme du m dicament, les profils pharmacocin tiques et l'innocuit relative du m dicament doivent tre caract ris s in vivo chez l'animal avant que les essais de m dicaments chez l'humain puissent tre commenc s. Avec l'approbation r glementaire, les essais sur l'homme peuvent ensuite se poursuivre (g n ralement en trois phases) avant que le m dicament ne soit consid r pour l'approbation d'un usage g n ral. Une quatri me phase de collecte de donn es et de surveillance de la s curit devient de plus en plus importante et suit l'approbation pour la commercialisation. Une fois approuv s, la grande majorit des m dicaments deviennent disponibles pour tre utilis s par tout praticien d ment autoris . Les m dicaments hautement toxiques qui sont n anmoins consid r s comme pr cieux dans les maladies mortelles peuvent tre approuv s pour une utilisation restreinte par des praticiens qui ont suivi une formation sp ciale leur utilisation et qui tiennent des registres d taill s. La plupart des nouveaux m dicaments ou produits pharmaceutiques sont d couverts ou d velopp s par les approches suivantes : (1) criblage de l'activit biologique d'un grand nombre de produits naturels, de banques d'entit s chimiques pr c demment d couvertes, ou de grandes biblioth ques de peptides, d'acides nucl iques, et (est-ce s r, pharmacocin tique ?) Phase 1 20 100 sujets 100 200 patients tudes in vitro Produits biologiques Synth se chimique, optimisation 2 204 8 9 Essais sur les animaux Essais cliniques Commercialisation Les g n riques deviennent disponibles Compos principal Efficacit , s lectivit , m canisme M tabolisme des m dicaments, valuation de l'innocuit (surveillance post-commercialisation) (Fonctionne-t-il chez les patients ?)Phase 2 (Est-ce que a marche, en double aveugle ?) 1000 6000 patients Phase 3 Phase 4 FIGURE 1 6 Le processus de d veloppement et de test n cessaire la mise sur le march d'un m dicament aux tats-Unis. Certains des Les exigences peuvent tre diff rentes pour les m dicaments utilis s dans des maladies potentiellement mortelles (voir texte). autres mol cules organiques ; (2) la modification chimique d'une mol cule active connue, r sultant en un analogue me-too ; (3) l'identification ou l' lucidation d'une nouvelle cible m dicamenteuse ; et (4) la conception rationnelle d'une nouvelle mol cule bas e sur une compr hension des m canismes biologiques et de la structure des r cepteurs de m dicaments. Les tapes (3) et (4) sont souvent r alis es dans des laboratoires de recherche universitaires et sont plus susceptibles de mener des m dicaments r volutionnaires, mais les co ts des tapes (1) et (2) garantissent g n ralement que l'industrie les met en uvre. Une fois qu'une nouvelle cible m dicamenteuse ou une mol cule prometteuse a t identifi e, le processus de passage du laboratoire de sciences fondamentales la clinique commence. Cette recherche translationnelle comprend les tapes pr cliniques et cliniques d crites ci-dessous. Bien que les essais cliniques chez l'humain ne soient requis que pour les m dicaments destin s tre utilis s chez l'homme, toutes les autres tapes d crites s'appliquent aussi bien aux m dicaments v t rinaires qu'aux m dicaments destin s aux maladies humaines. Le criblage de m dicaments implique une vari t de tests aux niveaux mol culaire, cellulaire, organique et animal entier pour d finir le profil pharmacologique, c'est- -dire l'activit et la s lectivit du m dicament. Le type et le nombre d'examens de d pistage initiaux d pendent de l'objectif pharmacologique et th rapeutique. Par exemple, les m dicaments anti-infectieux sont test s contre une vari t d'organismes infectieux, dont certains sont r sistants aux agents standard ; Les m dicaments hypoglyc miants sont test s pour leur capacit abaisser la glyc mie, etc. La mol cule est galement tudi e pour un large ventail d'autres actions afin de d terminer le m canisme d'action et la s lectivit du m dicament. Cela peut r v ler des effets toxiques attendus et inattendus. Parfois, une action th rapeutique inattendue est d couverte par hasard par un observateur attentif ; Par exemple, l' re des diur tiques modernes a t initi e par l'observation que certains sulfamides antimicrobiens provoquaient une acidose m tabolique. La s lection des compos s pour le d veloppement est effectu e de mani re plus efficace dans les mod les animaux de maladies humaines. Lorsqu'il existe de bons mod les pr cliniques pr dictifs (p. ex., infection, hypertension ou maladie thrombotique), nous avons g n ralement de bons ou d'excellents m dicaments. Les bons m dicaments ou les am liorations r volutionnaires sont manifestement insuffisants et lents pour les maladies pour lesquelles les |
Pharmacologie fondamentale et clinique | mod les pr cliniques sont m diocres ou pas encore disponibles, par exemple, l'autisme et la maladie d'Alzheimer. Au niveau mol culaire, l'activit du compos sur la cible, par exemple, l'affinit de liaison au r cepteur aux membranes cellulaires contenant les r cepteurs animaux homologues (ou si possible, sur les r cepteurs humains clon s) serait d pist e. Des tudes pr coces seraient men es pour pr dire les effets qui pourraient plus tard causer un m tabolisme ind sirable du m dicament ou des complications toxicologiques. Par exemple, des tudes sur les enzymes du cytochrome P450 du foie seraient effectu es pour d terminer si la mol cule d'int r t est susceptible d' tre un substrat ou un inhibiteur de ces enzymes ou de modifier le m tabolisme d'autres m dicaments. Les effets sur la fonction cellulaire d terminent si le m dicament est un agoniste, un agoniste partiel, un agoniste inverse ou un antagoniste des r cepteurs pertinents. Des tissus isol s seraient utilis s pour caract riser l'activit pharmacologique et la s lectivit du nouveau compos par rapport aux compos s de r f rence. La comparaison avec d'autres m dicaments serait galement entreprise dans diverses tudes in vivo. chaque tape de ce processus, le compos devrait r pondre des crit res de performance et de s lectivit sp cifiques pour tre pouss plus loin. Des tudes sur l'ensemble de l'animal sont g n ralement n cessaires pour d terminer l'effet du m dicament sur les syst mes organiques et les mod les de maladies. Les tudes de la fonction cardiovasculaire et r nale de nouveaux m dicaments sont g n ralement d'abord r alis es chez des animaux normaux. tudes sur des mod les de maladies, le cas ch ant, CHAPITRE 1 Introduction : La nature des m dicaments et le d veloppement et la r glementation des m dicaments sont ensuite r alis s. Pour un m dicament antihypertenseur candidat, les animaux souffrant d'hypertension seraient trait s pour voir si la pression art rielle a t abaiss e d'une mani re li e la dose et pour caract riser d'autres effets du compos . Des donn es probantes seraient recueillies sur la dur e d'action et l'efficacit apr s administration orale et parent rale. Si l'agent poss dait une activit utile, il serait tudi plus en d tail pour d' ventuels effets ind sirables sur d'autres organes, notamment les syst mes respiratoire, gastro-intestinal, r nal, endocrinien et nerveux central. Ces tudes pourraient sugg rer la n cessit d'une modification chimique suppl mentaire (optimisation du compos ) pour obtenir des propri t s pharmacocin tiques ou pharmacodynamiques plus souhaitables. Par exemple, des tudes d'administration orale pourraient montrer que le m dicament tait mal absorb ou rapidement m tabolis dans le foie ; Une modification pour am liorer la biodisponibilit pourrait tre indiqu e. Si le m dicament devait tre administr long terme, une valuation du d veloppement de la tol rance serait effectu e. Pour les m dicaments apparent s ou ayant des m canismes d'action similaires ceux connus pour provoquer une d pendance physique ou psychologique chez l'homme, la capacit de provoquer une d pendance chez les animaux serait galement tudi e. Les interactions m dicamenteuses seraient examin es. Le r sultat souhait de cette proc dure de criblage (qui peut devoir tre r p t e plusieurs fois avec des cong n res de la mol cule d'origine) est un compos principal, c'est- -dire un candidat phare pour un nouveau m dicament efficace. Une demande de brevet serait d pos e pour un nouveau compos (un brevet sur la composition de mati res) qui est efficace, ou pour une utilisation th rapeutique nouvelle et non vidente (un brevet d'utilisation) pour une entit chimique d j connue. Tous les produits chimiques sont toxiques chez certains individus une certaine dose. Les m dicaments candidats qui survivent aux proc dures de s lection initiales doivent tre soigneusement valu s pour d tecter les risques potentiels avant et pendant les essais cliniques. Selon l'utilisation propos e du m dicament, les essais de toxicit pr cliniques comprennent la plupart ou la totalit des proc dures d crites dans les tableaux 1 4. Bien qu'aucun produit chimique ne puisse tre certifi comme tant totalement s r (sans risque), l'objectif est d'estimer le risque associ l'exposition au candidat-m dicament et de le consid rer dans le contexte des besoins th rapeutiques et de la dur e probable de l'utilisation du m dicament. Les objectifs des tudes de toxicit pr cliniques comprennent l'identification des toxicit s humaines potentielles, la conception d'essais pour mieux d finir les m canismes toxiques et la pr diction des toxicit s les plus pertinentes surveiller dans les essais cliniques. En plus des tudes pr sent es dans les tableaux 1 4, plusieurs estimations quantitatives sont souhaitables. Il s'agit notamment de la dose sans effet, c'est- -dire la dose maximale laquelle aucun effet toxique sp cifi n'est observ |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ; la dose l tale minimale, c'est- -dire la plus petite dose observ e pour tuer un animal de laboratoire ; et, si n cessaire, la dose l tale m diane (DL50), c'est- -dire la dose qui tue environ 50 % des animaux d'un groupe d'essai. l'heure actuelle, la DL50 est estim e partir du plus petit nombre possible d'animaux. Ces doses sont utilis es pour calculer la dose initiale essayer chez l'homme, g n ralement prise entre un centi me et un dixi me de la dose sans effet chez l'animal. Il est important de reconna tre les limites des essais pr cliniques. Il s'agit notamment des l ments suivants : 1. Les essais de toxicit prennent du temps et sont co teux. Il peut s' couler de deux 6 ans pour recueillir et analyser des donn es sur la toxicit avant que le m dicament puisse tre consid r comme pr t tre test chez l'humain. 2. Un grand nombre d'animaux peut tre n cessaire pour obtenir des donn es pr cliniques valides. Les scientifiques sont juste titre pr occup s par cette situation, et des progr s ont t r alis s pour r duire le nombre de personnes requises tout en obtenant des donn es valides. Les m thodes de culture cellulaire et tissulaire in vitro et la mod lisation informatique sont de plus en plus utilis es, mais leur valeur pr dictive est encore limit e. N anmoins, une partie du public tente d'arr ter tous les tests sur les animaux, croyant sans fondement qu'ils sont devenus inutiles. 3. L'extrapolation des donn es de toxicit des animaux aux humains est raisonnablement pr dictive pour de nombreuses toxicit s, mais pas pour toutes. 4. Pour des raisons statistiques, il est peu probable que des effets ind sirables rares soient d tect s lors des essais pr cliniques. TABLEAU 1 4 Essais de s curit . Une tr s petite fraction des compos s principaux atteignent les essais cliniques, et moins d'un tiers des m dicaments tudi s chez l'homme survivent aux essais cliniques et atteignent le march . La loi f d rale aux tats-Unis et les consid rations thiques exigent que l' tude de nouveaux m dicaments chez l'homme soit men e conform ment des directives strictes. Cependant, la conception et l'ex cution d'un bon essai clinique n cessitent du personnel interdisciplinaire, y compris des scientifiques fondamentaux, des pharmacologues cliniques, des cliniciens sp cialistes, des statisticiens et autres. La n cessit d'une conception et d'une ex cution minutieuses repose sur trois facteurs de confusion majeurs inh rents l' tude de tout m dicament chez l'homme. Un. L'histoire naturelle variable de la plupart des maladies De nombreuses maladies ont tendance cro tre et diminuer en gravit ; Certains disparaissent spontan ment, voire, l'occasion, un cancer. Un bon plan d'exp rience tient compte de l'histoire naturelle de la maladie en valuant une population suffisamment importante de sujets sur une p riode de temps suffisante. Une protection suppl mentaire contre les erreurs d'interpr tation caus es par les fluctuations de la maladie est parfois fournie par l'utilisation d'un plan crois , qui consiste alterner les p riodes d'administration du m dicament test , de la pr paration du placebo (le contr le) et du traitement standard (contr le positif), le cas ch ant, chez chaque sujet. Ces s quences sont syst matiquement vari es, de sorte que diff rents sous-ensembles de patients re oivent chacune des s quences de traitement possibles. B. la pr sence d'autres maladies et facteurs de risque Des maladies et des facteurs de risque connus et inconnus (y compris le mode de vie des sujets) peuvent influencer les r sultats d'une tude clinique. Par exemple, certaines maladies modifient la pharmacocin tique des m dicaments (voir chapitres 3 5). D'autres m dicaments et certains aliments modifient la pharmacocin tique de nombreux m dicaments. Les concentrations de composants sanguins ou tissulaires surveill s comme mesure de l'effet du nouvel agent peuvent tre influenc es par d'autres maladies ou d'autres m dicaments. Les tentatives pour viter ce danger impliquent g n ralement la technique du croisement (lorsque cela est possible) et une s lection et une affectation appropri es des patients chacun des groupes d' tude. Cela n cessite l'obtention de tests diagnostiques pr cis et d'ant c dents m dicaux et pharmacologiques (y compris l'utilisation de drogues r cr atives, de m dicaments en vente libre et de suppl ments ) et l'utilisation de m thodes de randomisation statistiquement valides pour affecter les sujets des groupes d' tude particuliers. Dans le cadre de l'essai, l'analyse des variations g n tiques susceptibles d'influencer la r ponse d'une personne un m dicament particulier suscite un int r t croissant. Il a t d montr que l' ge, le sexe et la grossesse influencent la pharmacocin tique de certains m dicaments, mais ces facteurs n'ont pas t suffisamment tudi s en raison des restrictions l gales et de la r ticence exposer ces populations des risques inconnus. C. Biais du sujet |
Pharmacologie fondamentale et clinique | et de l'observateur et autres facteurs La plupart des patients ont tendance r agir de mani re positive toute intervention th rapeutique par un personnel m dical int ress , attentionn et enthousiaste. La manifestation de ce ph nom ne chez le sujet est la r ponse placebo (latin, Je plairai ) et peut impliquer des changements physiologiques et biochimiques objectifs ainsi que des changements dans les plaintes subjectives associ es la maladie. La r ponse placebo est g n ralement quantifi e par l'administration d'un mat riau inerte ayant exactement le m me aspect physique, la m me odeur, la m me consistance, etc., que la forme posologique active. L'ampleur de la r ponse varie consid rablement d'un patient l'autre et peut galement tre influenc e par la dur e de l' tude. Dans certaines conditions, une r ponse positive peut tre not e chez 30 40 % des sujets ayant re u un placebo. Des effets ind sirables et une toxicit du placebo se produisent galement, mais impliquent g n ralement des effets subjectifs : maux d'estomac, insomnie, s dation, etc. Les effets de biais du sujet peuvent tre quantifi s et minimis s par rapport la r ponse mesur e pendant l'activit th rapie par la conception simple aveugle. Cela implique l'utilisation d'un placebo tel que d crit ci-dessus, administr aux m mes sujets dans un plan crois , si possible, ou un groupe t moin distinct de sujets bien appari s. Le biais de l'observateur peut tre pris en compte en dissimulant l'identit du m dicament utilis placebo ou forme active la fois aux sujets et au personnel valuant les r ponses des sujets (conception en double aveugle). Dans cette conception, un tiers d tient le code identifiant chaque paquet de m dicament, et le code n'est pas cass tant que toutes les donn es cliniques n'ont pas t collect es. Les effets des m dicaments observ s dans les essais cliniques sont videmment affect s par le patient qui prend les m dicaments la dose et la fr quence prescrites. Dans une r cente tude de phase 2, un tiers des patients qui ont d clar prendre le m dicament ont t trouv s par une analyse de sang comme n'ayant pas pris le m dicament. La confirmation de la conformit aux protocoles ( galement appel e adh sion) est un l ment n cessaire prendre en compte. Les diff rents types d' tudes et les conclusions qui peuvent en tre tir es sont d crits dans l'encadr ci-joint. (Voir l'encadr : tudes sur les m dicaments Les types de preuves.) Comme nous l'avons d crit dans ce chapitre, les m dicaments sont tudi s de diverses fa ons, allant d'exp riences en prouvette de 30 minutes avec des enzymes et des r cepteurs isol s des observations de plusieurs d cennies de patients. Les conclusions que l'on peut tirer de ces diff rents types d' tudes peuvent tre r sum es comme suit. La recherche fondamentale est con ue pour r pondre des questions sp cifiques, g n ralement uniques, dans des conditions de laboratoire troitement contr l es, par exemple, le m dicament x inhibe-t-il l'enzyme y ? La question de base peut alors tre largie, par exemple, si le m dicament x inhibe l'enzyme y, quelle est la relation concentration-r ponse ? De telles exp riences sont g n ralement reproductibles et conduisent souvent des informations fiables sur le m canisme d'action du m dicament. Les premi res tudes chez l'homme comprennent des essais de phase 1 3. Une fois qu'un m dicament re oit l'approbation de la FDA pour une utilisation chez l'homme, les rapports de cas et les s ries de cas consistent en des observations par les cliniciens des effets des traitements m dicamenteux (ou autres) chez un ou plusieurs patients. Ces r sultats souvent CHAPITRE 1 Introduction : La nature des m dicaments et le d veloppement et la r glementation des m dicaments r v lent des avantages et des toxicit s impr visibles, mais ne testent pas g n ralement une hypoth se pr d finie et ne peuvent pas prouver la cause et l'effet. Les tudes pid miologiques analytiques consistent en des observations con ues pour tester une hypoth se sp cifi e, par exemple, que les m dicaments antidiab tiques thiazolidinedi-one sont associ s des v nements cardiovasculaires ind sirables. Les tudes pid miologiques de cohorte utilisent des populations de patients qui ont t expos s aux agents l' tude et qui n'ont pas t expos s (groupe t moin) et se demandent si les groupes expos s pr sentent une incidence plus lev e ou plus faible de l'effet. Les tudes pid miologiques cas-t moins utilisent des populations de patients qui ont pr sent le crit re d' valuation l' tude et se demandent s'ils ont t expos s ou non aux m dicaments en question. De telles tudes pid miologiques ajoutent du poids aux conjectures, mais ne peuvent pas contr ler toutes les variables confondantes et ne peuvent donc pas prouver de mani re concluante la cause et l'effet. Les m ta-analyses utilisent une valuation rigoureuse et le regroupement d' tudes similaires pour augmenter l |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e nombre de sujets tudi s et donc la puissance statistique des r sultats obtenus dans plusieurs tudes publi es. Bien que les chiffres puissent tre consid rablement augment s par la m ta-analyse, les tudes individuelles souffrent toujours de leurs m thodes et de leurs crit res d' valuation variables, et une m ta-analyse ne peut pas prouver la cause et l'effet. Les essais contr l s randomis s (ECR) grande chelle sont con us pour r pondre des questions sp cifiques sur les effets des m dicaments sur les param tres cliniques ou les crit res de substitution importants, en utilisant des chantillons suffisamment importants de patients et en les attribuant des traitements exp rimentaux et de contr le l'aide de m thodes de randomisation rigoureuses. La randomisation est la meilleure m thode pour r partir tous les facteurs de confusion pr vus, ainsi que les facteurs de confusion inconnus, de mani re gale entre le groupe exp rimental et le groupe t moin. Lorsqu'elles sont correctement men es, ces tudes sont rarement invalid es et sont consid r es comme la r f rence en mati re d' valuation des m dicaments. L'acc s toutes les donn es est un facteur essentiel dans l' valuation des donn es concernant un nouveau m dicament. Malheureusement, de nombreuses grandes tudes ne sont jamais publi es parce que les r sultats sont n gatifs, c'est- -dire que le nouveau m dicament n'est pas meilleur que le traitement standard. Ce ph nom ne de donn es manquantes exag re tort les avantages des nouveaux m dicaments car les r sultats n gatifs sont cach s. *Je remercie Ralph Gonzales, MD, pour ses commentaires utiles. La Food & Drug Administration La FDA est l'organisme administratif qui supervise le processus d' valuation des m dicaments aux tats-Unis et accorde l'approbation pour la commercialisation de nouveaux produits pharmaceutiques. Pour recevoir l'approbation de la FDA pour la commercialisation, l'institution ou la soci t d'origine (presque toujours cette derni re) doit soumettre des preuves de s curit et d'efficacit . En dehors des tats-Unis, le processus r glementaire et d'approbation des m dicaments est g n ralement similaire celui des tats-Unis. Comme son nom l'indique, la FDA est galement responsable de certains aspects de la s curit alimentaire, un r le qu'elle partage avec le minist re am ricain de l'Agriculture (USDA). La responsabilit partag e entra ne des complications lorsque des questions se posent concernant l'utilisation de m dicaments, par exemple les antibiotiques, chez les animaux destin s l'alimentation. Un autre type de probl me se pose lorsque l'on d couvre que les soi-disant compl ments alimentaires contiennent des m dicaments actifs, par exemple des analogues du sild nafil dans les suppl ments nerg tiques alimentaires . Le pouvoir de la FDA de r glementer les m dicaments d coule d'une l gislation sp cifique (tableau 1 5). Si des tests contr l s ad quats n'ont pas d montr qu'un m dicament est s r et efficace pour un usage sp cifique, il ne peut pas tre commercialis dans le commerce inter tatique pour cet usage. * Malheureusement, s r peut signifier diff rentes choses pour le patient, le m decin et la soci t . L'absence totale de risque est impossible d montrer, mais ce fait peut ne pas tre compris par les membres du public, qui supposent souvent que tout m dicament vendu avec l'approbation de la FDA devrait tre exempt d'effets secondaires graves. Cette confusion est un facteur majeur dans les litiges et l'insatisfaction l' gard de certains aspects des m dicaments et des soins m dicaux. L'histoire de la r glementation des m dicaments aux tats-Unis (tableaux 1 5) refl te plusieurs v nements sanitaires qui ont pr cipit des changements majeurs dans le public * Bien que la FDA ne contr le pas directement le commerce des m dicaments au sein des tats, diverses lois tatiques et f d rales contr lent la production et la commercialisation inter tatiques des m dicaments. opinion. Par exemple, la Federal Food, Drug, and Cosmetic Act de 1938 tait en grande partie une r action aux d c s associ s l'utilisation d'une pr paration de sulfanilamide commercialis e avant que celle-ci et son v hicule n'aient t test s de mani re ad quate. De m me, les amendements Kefauver-Harris de 1962 taient, en partie, le r sultat d'une catastrophe m dicamenteuse t ratog ne impliquant la thalidomide. Cet agent a t introduit en Europe en 1957-1958 et a t commercialis comme un hypnotique non toxique et promu comme tant particuli rement utile comme aide au sommeil pendant la grossesse. En 1961, des rapports ont t publi s sugg rant que la thalidomide tait responsable d'une augmentation spectaculaire de l'incidence d'une anomalie cong nitale rare appel e phocom lie, une condition impliquant un raccourcissement ou une absence totale des bras et des jambes. Des tudes pid miologiques ont fourni des preuves solides de l'association de ce d faut avec l'utilisation de la |
Pharmacologie fondamentale et clinique | thalidomide par les femmes au cours du premier trimestre de la grossesse, et le m dicament a t retir de la vente dans le monde entier. On estime que 10 000 enfants sont n s avec des malformations cong nitales en raison de l'exposition maternelle cet agent. La trag die a conduit la n cessit d'essais plus approfondis de nouveaux m dicaments pour les effets t ratog nes et a stimul l'adoption des amendements Kefauver-Harris de 1962, m me si le m dicament n' tait pas alors approuv pour une utilisation aux tats-Unis. Malgr sa toxicit f tale d sastreuse et ses effets pendant la grossesse, la thalidomide est un m dicament relativement s r pour les humains autres que le f tus. M me le risque le plus grave de toxicit peut tre vit ou g r s'il est compris, et malgr sa toxicit , la thalidomide est maintenant approuv e par la FDA pour une utilisation limit e en tant qu'agent immunor gulateur puissant et pour traiter certaines formes de l pre. Essais cliniques : l'IND et la NDA Une fois qu'un nouveau m dicament est jug pr t tre tudi chez l'homme, un avis d'exemption exp rimentale revendiqu e pour un nouveau m dicament (IND) doit tre d pos aupr s de la FDA (Figure 1 6). L'IND comprend (1) des informations sur la composition et la source du m dicament, TABLEAU 1 5 Quelques lois importantes relatives aux drogues aux tats-Unis. (2) des informations sur les produits chimiques et la fabrication, (3) toutes les donn es provenant d' tudes sur des animaux, (4) des plans propos s pour les essais cliniques, (5) les noms et les qualifications des m decins qui m neront les essais cliniques, et (6) une compilation des donn es pr cliniques cl s pertinentes pour l' tude du m dicament chez l'homme qui ont t mises la disposition des chercheurs et de leurs comit s d'examen institutionnels. Il faut souvent 4 6 ans d'essais cliniques pour accumuler et analyser toutes les donn es requises. Les essais chez l'humain ne sont entrepris qu'apr s qu'un nombre suffisant d' tudes de toxicit aigu et subaigu chez l'animal ont t r alis es. Les essais d'innocuit chronique chez l'animal, y compris les tudes de canc rog nicit , sont g n ralement effectu s en m me temps que les essais cliniques. chaque phase des essais cliniques, les volontaires ou les patients doivent tre inform s de l' tat d'investigation du m dicament ainsi que des risques possibles et doivent tre autoris s refuser ou consentir participer et recevoir le m dicament. En plus de l'approbation de l'organisation parraine et de la FDA, un comit d'examen institutionnel interdisciplinaire (IRB) de chaque tablissement o l'essai clinique de m dicament sera men doit examiner et approuver les plans scientifiques et thiques des essais chez l'homme. Dans la phase 1, les effets du m dicament en fonction de la posologie sont tablis chez un petit nombre (20 100) de volontaires sains. Si l'on s'attend ce que le m dicament ait une toxicit importante, comme cela peut tre le cas dans le traitement du cancer et du sida, des patients volontaires atteints de la maladie participent la phase 1 plut t que des volontaires normaux. Des essais de phase 1 sont effectu s pour d terminer les limites probables de la plage posologique clinique s re. Ces essais peuvent tre non aveugles ou ouverts ; C'est- -dire que les enqu teurs et les sujets savent ce qui est donn . Alternativement, ils peuvent tre en aveugle et contr l s par placebo. De nombreuses toxicit s pr visibles sont d tect es dans cette phase. Des mesures pharmacocin tiques de l'absorption, de la demi-vie et du m tabolisme sont souvent effectu es. Les tudes de phase 1 sont g n ralement r alis es dans des centres de recherche par des pharmacologues cliniques sp cialement form s. Dans la phase 2, le m dicament est tudi chez des patients atteints de la maladie cible afin de d terminer son efficacit ( preuve de concept ), et le CHAPITRE 1 Introduction : La nature des m dicaments et le d veloppement et la r glementation des m dicaments Doses utiliser dans tout essai de suivi. Un nombre modeste de patients (100 200) sont tudi s en d tail. Un mod le en simple aveugle peut tre utilis , avec un m dicament placebo inerte et un m dicament actif tabli (contr le positif) en plus de l'agent exp rimental. Les essais de phase 2 sont g n ralement effectu s dans des centres cliniques sp ciaux (par exemple, les h pitaux universitaires). Un plus large ventail de toxicit s peut tre d tect au cours de cette phase. Les essais de phase 2 ont le taux le plus lev d' checs de m dicaments, et seulement 25 % des m dicaments innovants passent la phase 3. Au cours de la phase 3, le m dicament est valu chez un nombre beaucoup plus important de patients atteints de la maladie cible, g n ralement des milliers, afin d' tablir et de confirmer davantage l'innocuit et l'efficacit . l'aide des informations recueillies lors des phases 1 et 2, les essais de phase 3 sont con us pour minimiser le |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s erreurs caus es par les effets placebo, l' volution variable de la maladie, etc. Par cons quent, les techniques en double aveugle et crois es sont souvent utilis es. Les essais de phase 3 sont g n ralement r alis s dans des contextes similaires ceux pr vus pour l'utilisation finale du m dicament. Les tudes de phase 3 peuvent tre difficiles concevoir et ex cuter et sont g n ralement co teuses en raison du grand nombre de patients concern s et de la masse de donn es qui doivent tre collect es et analys es. Le m dicament est formul comme pr vu pour le march . Les chercheurs sont g n ralement des sp cialistes de la maladie trait e. Certains effets toxiques, en particulier ceux caus s par des processus immunologiques, peuvent appara tre pour la premi re fois dans la phase 3. Si les r sultats de la phase 3 sont conformes aux attentes, une demande d'autorisation de commercialiser le nouvel agent est pr sent e. L'approbation de mise sur le march n cessite la soumission d'une demande de nouveau m dicament (NDA) ou, pour les produits biologiques, d'une demande de licence biologique (BLA) la FDA. L'application contient, souvent en centaines de volumes, des rapports complets de toutes les donn es pr cliniques et cliniques relatives au m dicament l' tude. Le nombre de sujets tudi s l'appui de l'application d'un nouveau m dicament a augment et s' l ve actuellement en moyenne plus de 5000 patients pour de nouveaux m dicaments de nouvelle structure (nouvelles entit s mol culaires). La dur e de l'examen de la FDA menant l'approbation (ou au refus) de la demande de nouveau m dicament peut varier de quelques mois plusieurs ann es. Si des probl mes surgissent, par exemple, des toxicit s inattendues mais potentiellement graves, des tudes suppl mentaires peuvent tre n cessaires et le processus d'approbation peut s' tendre plusieurs ann es suppl mentaires. De nombreuses tudes de phase 2 et de phase 3 tentent de mesurer la non-inf riorit d'un nouveau m dicament par rapport au placebo ou un traitement standard. L'interpr tation des r sultats peut tre difficile en raison de variables confusionnelles inattendues, de la perte de sujets de certains groupes ou de la prise de conscience que les r sultats diff rent consid rablement entre certains sous-groupes du groupe de traitement actif (nouveau m dicament). Les anciennes m thodes statistiques d' valuation des essais de m dicaments ne fournissent souvent pas de r ponses d finitives lorsque ces probl mes se posent. Par cons quent, de nouvelles m thodes statistiques adaptatives sont en cours d' laboration qui permettent de modifier la conception de l' tude lorsque l' valuation provisoire des donn es en indique le besoin. Les r sultats pr liminaires de ces m thodes sugg rent qu'elles pourraient permettre de prendre des d cisions concernant la sup riorit et la non-inf riorit , de raccourcir la dur e de l'essai, de d couvrir de nouveaux avantages th rapeutiques et de tirer des conclusions plus fiables concernant les r sultats (voir Bhatt et Mehta, 2016). En cas de besoin urgent (par exemple, chimioth rapie anticanc reuse), le processus d'essais pr cliniques et cliniques et l'examen de la FDA peuvent tre acc l r s. Pour les maladies graves, la FDA peut autoriser la commercialisation extensive mais contr l e d'un nouveau m dicament avant la fin des tudes de phase 3 ; Pour les maladies potentiellement mortelles, il peut permettre une commercialisation contr l e avant m me que les tudes de phase 2 ne soient termin es. La proc dure acc l r e , l' approbation prioritaire et l' approbation acc l r e sont des programmes de la FDA qui visent acc l rer l'entr e de nouveaux m dicaments sur le march . En 2012, une autre cat gorie sp ciale de produits r volutionnaires (p. ex., pour la fibrose kystique) a t approuv e pour une commercialisation restreinte apr s des essais de phase 1 largis (tableaux 1 5). Environ 50 % des m dicaments en phase 3 font l'objet d'une commercialisation pr coce et contr l e. Une telle approbation acc l r e est g n ralement accord e avec l'exigence qu'une surveillance minutieuse de l'efficacit et de la toxicit du m dicament soit effectu e et signal e la FDA. Malheureusement, l'application de cette exigence par la FDA n'a pas toujours t ad quate. Une fois l'autorisation de mise sur le march d'un m dicament obtenue, la phase 4 commence. Il s'agit de surveiller l'innocuit du nouveau m dicament dans des conditions r elles d'utilisation chez un grand nombre de patients. L'importance d'un rapport minutieux et complet de la toxicit par les m decins apr s le d but de la commercialisation peut tre appr ci e en notant que de nombreux effets importants induits par le m dicament ont une incidence de 1 sur 10 000 ou moins et que certains effets ind sirables peuvent ne devenir apparents qu'apr s une dose chronique. La taille de l' chantillon requise pour divulguer les v nements ou les toxicit s induits par le m |
Pharmacologie fondamentale et clinique | dicament est tr s grande pour des v nements aussi rares. Par exemple, plusieurs centaines de milliers de patients peuvent devoir tre expos s avant que le premier cas d'une toxicit qui se produit avec une incidence moyenne de 1 sur 10 000 est observ e. Par cons quent, les effets m dicamenteux faible incidence ne sont g n ralement pas d tect s avant la phase 4, quel que soit le soin avec lequel les tudes de phase 1, 2 et 3 sont ex cut es. La phase 4 n'a pas de dur e fixe. Comme pour la surveillance des m dicaments b n ficiant d'une approbation acc l r e, la surveillance de phase 4 a souvent t laxiste. Le d lai entre le d p t d'une demande de brevet et l'approbation de la mise sur le march d'un nouveau m dicament peut tre de 5 ans ou consid rablement plus long. tant donn que la dur e de vie d'un brevet est de 20 ans aux tats-Unis, le propri taire du brevet (g n ralement une soci t pharmaceutique) a les droits exclusifs de commercialiser le produit pour une dur e limit e apr s l'approbation de la demande de nouveau m dicament. tant donn que le processus d'examen de la FDA peut tre long (300 500 jours pour l' valuation d'un NDA), le temps consacr l'examen est parfois ajout la dur e de vie du brevet. Cependant, la prolongation (jusqu' 5 ans) ne peut pas augmenter la dur e totale du brevet plus de 14 ans apr s l'approbation d'une demande de nouveau m dicament. La loi de 2010 sur la protection des patients et les soins abordables pr voit une protection par brevet de 12 ans pour les nouveaux m dicaments. Apr s l'expiration du brevet, toute entreprise peut produire le m dicament, d poser une demande abr g e de nouveau m dicament (ANDA), d montrer l' quivalence requise et, avec l'approbation de la FDA, commercialiser le m dicament en tant que produit g n rique sans payer de frais de licence au propri taire du brevet d'origine. Actuellement, plus de la moiti des prescriptions aux tats-Unis concernent des m dicaments g n riques. M me les m dicaments issus de la biotechnologie, tels que les anticorps et d'autres prot ines, sont d sormais ligibles la d signation g n rique ( biosimilaire ), ce qui a aliment les pr occupations r glementaires. De plus amples informations sur les brevets de m dicaments sont disponibles sur le site Web de la FDA l'adresse http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/ ucm079031.htm. Une marque de commerce est le nom commercial exclusif d'un m dicament et est g n ralement enregistr e ; Cette d nomination enregistr e peut tre l galement prot g e tant qu'elle est utilis e. Un produit g n riquement quivalent, moins d'une licence sp ciale, ne peut pas tre vendu sous le nom de la marque et est souvent d sign par le nom g n rique officiel. La prescription g n rique est d crite au chapitre 65. Conflits d'int r ts Plusieurs facteurs dans le d veloppement et la commercialisation des m dicaments entra nent des conflits d'int r ts. L'utilisation du financement de l'industrie pharmaceutique pour soutenir les processus d'approbation de la FDA soul ve la possibilit de conflits d'int r ts au sein de la FDA. Les partisans de cette politique soulignent que le sous-financement chronique de la FDA par le gouvernement permet peu d'alternatives. Une autre source importante de conflits d'int r ts est la d pendance de la FDA l' gard de groupes d'experts externes recrut s dans la communaut scientifique et clinique pour conseiller l'agence gouvernementale sur les questions relatives l'approbation ou au retrait d'un m dicament. Ces experts sont souvent b n ficiaires de subventions de la part des entreprises qui produisent les m dicaments en question. La n cessit de disposer de donn es favorables dans la demande d'un nouveau m dicament conduit des essais de phase 2 et 3 dans lesquels le nouvel agent est compar uniquement un placebo, et non des m dicaments plus anciens et efficaces. Par cons quent, les donn es concernant l'efficacit potentielle et la toxicit du nouveau m dicament par rapport un agent efficace connu peuvent ne pas tre disponibles au moment de la premi re commercialisation du nouveau m dicament. Les fabricants qui font la promotion d'un nouvel agent peuvent payer les m decins pour qu'ils l'utilisent de pr f rence des m dicaments plus anciens avec lesquels ils sont plus familiers. Les fabricants parrainent de petites tudes cliniques souvent mal con ues apr s l'approbation de la commercialisation et aident la publication de r sultats favorables, mais peuvent retarder la publication de r sultats d favorables. La n cessit pour les m decins de satisfaire aux exigences de la formation m dicale continue (FMC) afin de conserver leur licence encourage les fabricants parrainer des conf rences et des cours, souvent dans des lieux de vacances tr s attrayants, et de nouveaux m dicaments sont souvent pr sent s dans ces cours. Enfin, la pratique courante de distribuer des chantillons gratuits de nouveaux m dicaments aux m decins praticiens |
Pharmacologie fondamentale et clinique | a des effets la fois positifs et n gatifs. Les chantillons permettent aux m decins d'essayer de nouveaux m dicaments sans encourir de frais pour le patient. D'autre part, les nouveaux m dicaments sont g n ralement beaucoup plus chers que les agents plus anciens, et lorsque les chantillons gratuits sont puis s, le patient (ou la compagnie d'assurance) peut tre contraint de payer beaucoup plus cher pour le traitement que si le m dicament plus ancien, moins cher et peut- tre tout aussi efficace tait utilis . Enfin, lorsque le brevet d'un m dicament est sur le point d'expirer, le fabricant titulaire du brevet peut tenter d' tendre son statut de commercialisation exclusive en payant les fabricants de g n riques pour qu'ils ne lancent pas de version g n rique ( payer pour retarder ). Un v nement ind sirable m dicamenteux (EIM) ou une r action un m dicament (EIM) est une r ponse nuisible ou involontaire. Les effets ind sirables des m dicaments seraient la quatri me cause de d c s, devant les maladies pulmonaires, le sida, les accidents et les d c s dus aux automobiles. La FDA a en outre estim que 300 000 v nements ind sirables vitables se produisent dans les h pitaux, dont beaucoup sont le r sultat d'informations m dicales confuses ou d'un manque d'informations (par exemple, concernant les incompatibilit s m dicamenteuses). Les effets ind sirables survenant uniquement chez certains patients sensibles comprennent l'intol rance, l'idiosyncrasie (souvent d'origine g n tique) et l'allergie (g n ralement m diation immunologique). Au cours des tudes IND et des essais cliniques avant l'approbation de la FDA, tous les v nements ind sirables (graves, mettant la vie en danger, invalidants, raisonnablement li s au m dicament ou inattendus) doivent tre signal s. Apr s l'approbation de la FDA pour la commercialisation d'un m dicament, la surveillance, l' valuation et la d claration doivent se poursuivre pour tout v nement ind sirable li l'utilisation du m dicament, y compris le surdosage, l'accident, l' chec de l'action attendue, les v nements survenant lors du sevrage du m dicament et les v nements inattendus non r pertori s sur l' tiquetage. Les v nements la fois graves et inattendus doivent tre signal s la FDA dans les 15 jours. La capacit de pr dire et d' viter les effets ind sirables d'un m dicament et d'optimiser l'indice th rapeutique d'un m dicament est un objectif croissant de la m decine pharmacog n tique et personnalis e ( galement appel e pr cision ). On esp re qu'une utilisation accrue des dossiers de sant lectroniques r duira certains de ces risques (voir le chapitre 65). M dicaments orphelins et traitement des maladies rares Les m dicaments pour les maladies rares, appel s m dicaments orphelins, peuvent tre difficiles rechercher, d velopper et commercialiser. Il faut tablir la preuve de l'innocuit et de l'efficacit des m dicaments dans de petites populations, mais il s'agit d'un processus complexe. De plus, tant donn que la recherche fondamentale sur la physiopathologie et les m canismes des maladies rares re oit relativement peu d'attention ou de financement dans les milieux universitaires et industriels, les cibles rationnelles reconnues pour l'action des m dicaments peuvent tre peu nombreuses. De plus, le co t de d veloppement d'un m dicament peut grandement influencer les priorit s lorsque La population cible est relativement petite. Le financement du d veloppement de m dicaments pour des maladies rares ou des maladies ignor es qui ne re oivent pas une attention prioritaire de la part de l'industrie traditionnelle a re u un soutien croissant par le biais de la philanthropie ou d'un financement similaire de fondations but non lucratif telles que la Fondation de la fibrose kystique, la Fondation Michael J. Fox pour la maladie de Parkinson, la Huntington's Disease Society of America et la Fondation Gates. L'amendement de 1983 sur les m dicaments orphelins pr voit des incitations pour le d veloppement de m dicaments pour le traitement d'une maladie ou d'une affection rare d finie comme toute maladie ou affection qui (a) touche moins de 200 000 personnes aux tats-Unis ou (b) affecte plus de 200 000 personnes aux tats-Unis, mais pour laquelle il n'est pas raisonnable de s'attendre ce que le co t de la mise au point et de la mise disposition aux tats-Unis d'un m dicament pour cette maladie ou affection soit inf rieur 200 000 r cup r des ventes aux tats-Unis d'un tel m dicament. Depuis 1983, la FDA a approuv la commercialisation de plus de 300 m dicaments orphelins pour traiter plus de 82 maladies rares. Les tudiants qui souhaitent examiner le domaine de la pharmacologie en pr paration d'un examen sont renvoy s Pharmacology : Examination and Board Review, par Trevor, Katzung et Kruidering-Hall (McGraw-Hill, 2015). Ce livre fournit environ 1000 questions et explications au format USMLE. Un court guide d' tude est USMLE Road Map : Pharmacology |
Pharmacologie fondamentale et clinique | , par Katzung et Trevor (McGraw-Hill, 2006). La carte routi re contient de nombreux tableaux, figures, mn moniques et vignettes cliniques de type USMLE. Les r f rences la fin de chaque chapitre de ce livre ont t choisies pour fournir des comptes rendus ou des publications classiques d'informations sp cifiques ces chapitres. La meilleure fa on de r pondre des questions plus d taill es relatives la recherche fondamentale ou clinique est de se r f rer aux revues couvrant la pharmacologie g n rale et les sp cialit s cliniques. Pour l' tudiant et le m decin, trois p riodiques peuvent tre recommand s comme sources particuli rement utiles d'informations actuelles sur les m dicaments : CHAPITRE 1 Introduction : La nature des m dicaments et le d veloppement et la r glementation des m dicaments Le New England Journal of Medicine, qui publie de nombreuses recherches cliniques originales li es aux m dicaments ainsi que des revues fr quentes de sujets en pharmacologie ; The Medical Letter on Drugs and Therapeutics, qui publie de br ves revues critiques de th rapies nouvelles et anciennes ; et Prescriber's Letter, une comparaison mensuelle des traitements m dicamenteux nouveaux et anciens avec de nombreux conseils utiles. Sur Internet/World Wide Web, deux sources peuvent tre particuli rement recommand es : la Collaboration Cochrane et le site de la FDA (voir la liste de r f rences ci-dessous). D'autres sources d'information pertinentes pour les tats-Unis devraient galement tre mentionn es. La notice d'accompagnement est un r sum des renseignements que le fabricant est tenu d'inscrire dans l'emballage de vente d'ordonnances ; Physicians' Desk Reference (PDR) est un recueil de notices d'accompagnement publi es chaque ann e avec des suppl ments deux fois par an. Il est vendu dans les librairies et distribu aux m decins agr s. La notice d'accompagnement comprend une br ve description de la pharmacologie du produit. Cette brochure contient de nombreuses informations pratiques, mais num re galement tous les effets toxiques jamais signal s, aussi rares soient-ils, transf rant ainsi la responsabilit des effets ind sirables des m dicaments du fabricant au prescripteur. Micromedex et Lexi-Comp sont des sites d'abonnement complets. Ils fournissent des t l chargements pour des assistants num riques personnels, des informations en ligne sur le dosage et l'interaction des m dicaments, ainsi que des informations toxicologiques. Un manuel trimestriel utile et objectif qui pr sente des informations sur la toxicit et les interactions m dicamenteuses est Drug Interactions : Analysis and Management. Enfin, la FDA g re un site Web Internet qui diffuse des informations concernant les approbations r centes de m dicaments, les retraits, les avertissements, etc. Il est accessible l'adresse http://www.fda.gov. Le programme de s curit des m dicaments MedWatch est un service de notification par e-mail gratuit qui fournit des informations sur les avertissements et les retraits de m dicaments de la FDA. Les abonnements peuvent tre obtenus https://service.govdelivery.com/service/user. html ?code=USFDA. Alexander SPH et al : Le guide concis de la pharmacologie 2015/16 : Vue d'ensemble. Br J Pharmacol 2015;172:5729. Avorn J : D bat sur le financement de l'efficacit comparative recherche. N Engl J Med 2009;360:1927. Avorn J : M dicaments puissants : les avantages, les risques et les co ts des m dicaments sur ordonnance. Alfred A. Knopf, 2004. Bauchner H, Fontanarosa PB : Restaurer la confiance dans l'industrie pharmaceutique. JAMA 2013;309:607. Bhatt DL, Mehta C : S rie d'essais cliniques : Conceptions adaptatives pour les essais cliniques. N Engl J Med 2016;375:65. Boutron I et al : Rapport et interpr tation d'essais contr l s randomis s avec des r sultats statistiquement non significatifs pour les crit res de jugement principaux. JAMA 2010;303:2058. Brown WA : L'effet placebo. Sci Am 1998;1:91.Site web de la collaboration Cochrane. www.thecochranelibrary.com. Downing NS et al : Examen r glementaire des nouveaux traitements - Comparaison de trois organismes de r glementation. N Engl J Med 2012;366:2284. Interactions m dicamenteuses : analyse et gestion (trimestriel). ditions Wolters Kluwer. Emanuel EJ, Menikoff J : R forme de la r glementation r gissant la recherche sur des sujets humains. N Engl J Med 2011;365:1145. Site Web d'approbation acc l r e de la FDA. http://www.fda.gov/forpatients/approvals/fast/ ucm20041766.htm. Site Web de la FDA. http://www.fda.gov. Gilchrist A : 10 m dicaments de marque les plus vendus en 2015. http://www.pharmacy times.com/news/10-best- vente-de-m dicaments-de-marque-en-2015/. Goldacre B : Mauvaise soci t pharmaceutique. Faber et Faber, 2012. Hennekens CMH, DeMets D : Association statistique et causalit . Contributions de diff rents types de preuves. JAMA 2011;305:1134. Huang S-M, Temple R : Est-ce le m dicament ou la dose qu'il vous faut ? Impact et prise en compte des |
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Pharmacologie fondamentale et clinique | ous les chapitres de ce livre. Ils peuvent tre bri vement r sum s comme suit : * L'auteur remercie Henry R. Bourne, MD, pour ses contributions majeures ce chapitre. 1. Les r cepteurs d terminent en grande partie les relations quantitatives entre la dose ou la concentration du m dicament et les effets pharmacologiques. L'affinit du r cepteur pour la liaison un m dicament d termine la concentration de m dicament n cessaire pour former un nombre significatif de complexes m dicament-r cepteur, et le nombre total de r cepteurs peut limiter l'effet maximal qu'un m dicament peut produire. 2. Les r cepteurs sont responsables de la s lectivit de l'action du m dicament. La taille mol culaire, la forme et la charge lectrique d'un m dicament d terminent si, et avec quelle affinit , il se liera un r cepteur particulier parmi la vaste gamme de sites de liaison chimiquement diff rents disponibles dans une cellule, un tissu ou un patient. En cons quence, les modifications de la structure chimique d'un m dicament peuvent augmenter ou diminuer consid rablement les affinit s d'un nouveau m dicament pour diff rentes classes de r cepteurs, ce qui entra ne des alt rations des effets th rapeutiques et toxiques. 3. Les r cepteurs interviennent dans l'action des agonistes et des antagonistes pharmacologiques. Certains m dicaments et de nombreux ligands naturels, tels que les hormones et les neurotransmetteurs, r gulent la fonction des macromol cules r ceptrices en tant qu'agonistes ; Cela signifie qu'ils activent le r cepteur pour signaler en cons quence directe de leur liaison celui-ci. Certains agonistes activent un seul type de r cepteur pour produire toutes leurs fonctions biologiques, tandis que d'autres favorisent s lectivement une fonction de r cepteur plus qu'une autre. D'autres m dicaments agissent comme des antagonistes pharmacologiques ; c'est- -dire qu'ils se lient aux r cepteurs mais n'activent pas la g n ration d'un signal ; Par cons quent, ils interf rent avec la capacit d'un agoniste activer le r cepteur. Certains des m dicaments les plus utiles en m decine clinique sont des antagonistes pharmacologiques. D'autres m dicaments encore se lient un site diff rent du r cepteur que celui li par des ligands endog nes ; De tels m dicaments peuvent produire des effets cliniques utiles et tr s diff rents en agissant comme des modulateurs allost riques du r cepteur. La plupart des r cepteurs des m dicaments cliniquement pertinents, et presque tous les r cepteurs dont nous discutons dans ce chapitre, sont des prot ines. Traditionnellement, la liaison aux m dicaments tait utilis e pour identifier ou purifier les prot ines r ceptrices partir d'extraits de tissus ; Par cons quent, des r cepteurs ont t d couverts apr s les m dicaments qui s'y lient. Les progr s de la biologie mol culaire et du s quen age du g nome ont permis d'identifier les r cepteurs par homologie structurelle pr dite avec d'autres r cepteurs (d j connus). Cet effort a r v l que de nombreux m dicaments connus se lient une plus grande diversit de r cepteurs que pr vu et a motiv les efforts pour d velopper des m dicaments de plus en plus s lectifs. Il a galement identifi un certain nombre de r cepteurs orphelins, appel s ainsi parce que leurs ligands naturels sont actuellement inconnus ; Ceux-ci pourraient s'av rer tre des cibles utiles pour le d veloppement futur de m dicaments. Les r cepteurs m dicamenteux les mieux caract ris s sont les prot ines r gulatrices, qui m dient l'action de signaux chimiques endog nes tels que les neurotransmetteurs, les autaco des et les hormones. Cette classe de r cepteurs m die le effets de nombreux agents th rapeutiques parmi les plus utiles. Les structures mol culaires et les m canismes biochimiques de ces r cepteurs r gulateurs sont d crits dans une section ult rieure intitul e M canismes de signalisation et action des m dicaments. D'autres classes de prot ines ont t clairement identifi es comme des r cepteurs de m dicaments. Les enzymes peuvent tre inhib es (ou, moins fr quemment, activ es) par la liaison un m dicament. Les exemples incluent la dihydrofolate r ductase, le r cepteur du m dicament antin oplasique m thotrexate ; la 3-hydroxy-3-m thylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) r ductase, le r cepteur des statines ; et diverses kinases prot iques et lipidiques. Les prot ines de transport peuvent tre des cibles m dicamenteuses utiles. Les exemples incluent Na+/K+-ATPase, le r cepteur membranaire des glycosides digitaliques cardioactifs ; les prot ines de transport de la noradr naline et de la s rotonine qui sont des r cepteurs membranaires pour les antid presseurs ; et les transporteurs de dopamine qui sont des r cepteurs membranaires de la coca ne et d'un certain nombre d'autres psychostimulants. Les prot ines structurelles sont galement des cibles m dicamenteuses importantes, telles que la tubuline, le r cepteur de l'agent anti-inflammatoire colchicine. Ce chapitre traite de troi |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s aspects de la fonction des r cepteurs de m dicaments, pr sent s par ordre croissant de complexit : (1) les r cepteurs en tant que d terminants de la relation quantitative entre la concentration d'un m dicament et la r ponse pharmacologique, (2) les r cepteurs en tant que prot ines r gulatrices et composants de m canismes de signalisation chimiques qui fournissent des cibles pour des m dicaments importants, et (3) les r cepteurs en tant que d terminants cl s des effets th rapeutiques et toxiques des m dicaments chez les patients. La relation entre la dose d'un m dicament et la r ponse observ e cliniquement peut tre complexe. Dans les syst mes in vitro soigneusement contr l s, cependant, la relation entre la concentration d'un m dicament et son effet est souvent simple et peut tre d crite avec une pr cision math matique. Il est important de comprendre cette relation id alis e en d tail, car elle sous-tend les relations plus complexes entre la dose et l'effet qui se produisent lorsque des m dicaments sont administr s aux patients. Courbes de concentration-effet et liaison des r cepteurs des agonistes M me chez les animaux intacts ou les patients, les r ponses de faibles doses d'un m dicament augmentent g n ralement en proportion directe de la dose. Cependant, mesure que les doses augmentent, l'augmentation de la r ponse diminue ; Enfin, il peut tre atteint des doses auxquelles il n'est pas possible d'obtenir une augmentation suppl mentaire de la r ponse. Cette relation entre la concentration du m dicament et l'effet est traditionnellement d crite par une courbe hyperbolique (Figure 2-1A) selon l' quation suivante : o E est l'effet observ la concentration C, Emax est la r ponse maximale qui peut tre produite par le m dicament, et CE50 est la concentration du m dicament qui produit 50 % de l'effet maximal. Cette relation hyperbolique ressemble la loi d'action de masse qui d crit l'association entre deux mol cules d'une affinit donn e. Cette ressemblance sugg re que les agonistes des m dicaments agissent en se liant une classe distincte de mol cules biologiques ayant une affinit caract ristique pour le m dicament. Des ligands de r cepteurs radioactifs ont t utilis s pour confirmer cette hypoth se d'occupation dans de nombreux syst mes de r cepteurs de m dicaments. Dans ces syst mes, le m dicament li aux r cepteurs (B) se rapporte la concentration de m dicament libre (non li ) (C) comme le montre la figure 2-1B et comme d crit par une quation analogue : dans laquelle Bmax indique la concentration totale des sites r cepteurs (c'est- -dire les sites li s au m dicament des concentrations infiniment lev es de m dicament libre) et Kd (la constante de dissociation l' quilibre) repr sente la concentration de m dicament libre laquelle une liaison semi-maximale est observ e. Cette constante caract rise l'affinit du r cepteur pour la liaison au m dicament de mani re r ciproque : si le Kd est faible, l'affinit de liaison est lev e, et vice versa. L'EC50 et le Kd peuvent tre identiques, mais n'ont pas besoin de l' tre, comme nous le verrons ci-dessous. Les donn es dose-r ponse sont souvent pr sent es sous la forme d'un graphique de l'effet du m dicament (ordonn e) en fonction du logarithme de la dose ou de la concentration (abscisse), transformant la courbe hyperbolique de la figure 2 1 en une courbe sigmo de avec une portion m diane lin aire (p. ex., figure 2 2). Ceci Effet du m dicament (E) Emax Bmax ABEC50 Kd 1,0 0,5 1,0 0,5M dicament li au r cepteur (B)FIGURE 2 1 Relations entre la concentration du m dicament et l'effet du m dicament (A) ou le m dicament li au r cepteur (B). Le les concentrations de m dicament auxquelles l'effet ou l'occupation du r cepteur est demi-maximale sont indiqu es respectivement par la CE50 et le Kd. La transformation est pratique parce qu'elle largit l' chelle de l'axe de concentration de faibles concentrations (o l'effet change rapidement) et la comprime des concentrations lev es (o l'effet change lentement), mais n'a par ailleurs aucune signification biologique ou pharmacologique. Lorsqu'un agoniste occupe un r cepteur, des changements conformationnels se produisent dans la prot ine r ceptrice qui repr sentent la base fondamentale de l'activation du r cepteur et la premi re des nombreuses tapes souvent n cessaires pour produire une r ponse pharmacologique. Le processus global de transduction qui relie l'occupation des r cepteurs par le m dicament et la r ponse pharmacologique est appel couplage. L'efficacit relative du couplage occupation-r ponse est d termin e, en partie, au niveau du r cepteur lui-m me ; Les agonistes complets ont tendance modifier l' quilibre conformationnel des r cepteurs plus fortement que les agonistes partiels (d crits dans le texte ci-dessous). Le couplage est galement d termin par des v nements biochimiques en aval qui traduisent l'occupation du r cepteur en r ponse cellulaire. Pour certains r cepteur |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s, tels que les canaux ioniques ligand-d pendants, les ABCDEEC50 (A) EC50 (C)EC50 (B) EC50 (D,E) Kd 0,5 car le courant ionique produit par un m dicament est souvent directement proportionnel au nombre de r cepteurs (canaux ioniques) li s. Pour d'autres r cepteurs, tels que ceux li s aux cascades de transduction du signal enzymatique, la relation occupation-r ponse est souvent plus complexe car la r ponse biologique atteint un maximum avant que l'occupation compl te du r cepteur ne soit atteinte. De nombreux facteurs peuvent contribuer au couplage occupation-r ponse non lin aire, et souvent ces facteurs ne sont que partiellement compris. Un concept utile pour y r fl chir est celui de la r serve de r cepteurs FIGURE 2 2 Transformation logarithmique de l'axe de dose et d monstration exp rimentale de r cepteurs de rechange, en utilisant diff rentes concentrations d'un antagoniste irr versible. La courbe A montre une r ponse agoniste en l'absence d'antagoniste. Apr s un traitement avec une faible concentration d'antagoniste (courbe B), la courbe est d cal e vers la droite. La r activit maximale est toutefois pr serv e, car les r cepteurs disponibles restants sont encore au-del du nombre requis. Dans la courbe C, produite apr s un traitement avec une concentration plus importante d'antagoniste, les r cepteurs disponibles ne sont plus de rechange ; Au lieu de cela, ils sont tout juste suffisants pour m dier une r ponse maximale non diminu e. Des concentrations encore plus lev es d'antagoniste (courbes D et E) r duisent le nombre de r cepteurs disponibles au point que la r ponse maximale est diminu e. La CE50 apparente de l'agoniste dans les courbes D et E peut se rapprocher du Kd qui caract rise l'affinit de liaison de l'agoniste pour le r cepteur. ou des r cepteurs de rechange. On dit que les r cepteurs sont de rechange pour une r ponse pharmacologique donn e s'il est possible de provoquer une r ponse biologique maximale une concentration d'agoniste qui n'entra ne pas l'occupation de tous les r cepteurs disponibles. Exp rimentalement, l'utilisation d'antagonistes irr versibles pour emp cher la liaison de l'agoniste une proportion de r cepteurs disponibles et en montrant que des concentrations lev es d'agoniste peuvent encore produire une r ponse maximale non diminu e (Figure 2 2). Par exemple, la m me r ponse inotrope maximale du muscle cardiaque aux cat cholamines peut tre provoqu e m me lorsque 90 % des r cepteurs adr nergique s auxquels ils se lient sont occup s par un antagoniste quasi irr versible. En cons quence, on dit que les cellules myocardiques contiennent une grande proportion de adr nergiques de rechange. Qu'est-ce qui explique le ph nom ne des r cepteurs de rechange ? Dans certains cas, les r cepteurs peuvent tre simplement en nombre par rapport au nombre total de m diateurs de signalisation en aval pr sents dans la cellule, de sorte qu'une r ponse maximale se produit sans l'occupation de tous les r cepteurs. Dans d'autres cas, la r serve des r cepteurs semble tre temporelle. Par exemple, l'activation des r cepteurs -adr nergiques par un agoniste favorise la liaison de la guanosine triphosphate (GTP) une prot ine G trim rique, produisant un interm diaire de signalisation activ dont la dur e de vie peut durer beaucoup plus longtemps que l'interaction agoniste-r cepteur (voir aussi la section suivante sur les prot ines G et les seconds messagers). Ici, la r ponse maximale est provoqu e par l'activation d'un nombre relativement faible de r cepteurs, car la r ponse initi e par un v nement individuel de liaison au ligand-r cepteur persiste plus longtemps que la v nement contraignant lui-m me. Quelle que soit la base biochimique de la r serve de r cepteur, la sensibilit d'une cellule ou d'un tissu une concentration particuli re d'agoniste d pend non seulement de l'affinit du r cepteur pour la liaison de l'agoniste (caract ris e par le Kd), mais aussi du degr de r serve le nombre total de r cepteurs pr sents par rapport au nombre r ellement n cessaire pour provoquer une r ponse biologique maximale. Le concept de r cepteurs de rechange est tr s utile sur le plan clinique car il permet de penser pr cis ment aux effets du dosage d'un m dicament sans avoir prendre en compte (ou m me comprendre pleinement) les d tails biochimiques de la r ponse de signalisation. Le Kd de l'interaction agoniste-r cepteur d termine quelle fraction (B/Bmax) des r cepteurs totaux sera occup e une concentration libre donn e (C) d'agoniste, quelle que soit la concentration du r cepteur : Imaginez une cellule r pondante avec quatre r cepteurs et quatre effecteurs. Ici, le nombre d'effecteurs ne limite pas la r ponse maximale, et les r cepteurs ne sont pas en nombre limit . Par cons quent, un agoniste pr sent une concentration gale au Kd occupera 50% des r cepteurs, et la moiti des effecteurs seront activ s, produisant une r ponse semi-maximale (c'est- -dire que deux r cepteurs |
Pharmacologie fondamentale et clinique | stimulent deux effecteurs). Imaginons maintenant que le nombre de r cepteurs soit multipli par dix pour atteindre 40 r cepteurs, mais que le nombre total d'effecteurs reste constant. La plupart des r cepteurs sont maintenant en nombre limit . En cons quence, une concentration beaucoup plus faible d'agoniste suffit occuper 2 des 40 r cepteurs (5% des r cepteurs), et cette m me faible concentration d'agoniste est capable de provoquer une r ponse semi-maximale (deux des quatre effecteurs activ s). Ainsi, il est possible de modifier la sensibilit des tissus avec des r cepteurs de rechange en modifiant le nombre de r cepteurs. Les antagonistes des r cepteurs se lient aux r cepteurs mais ne les activent pas ; L'action principale des antagonistes est de r duire les effets des agonistes (autres m dicaments ou mol cules r gulatrices endog nes) qui activent normalement les r cepteurs. Alors que l'on pense traditionnellement que les antagonistes n'ont aucun effet fonctionnel en l'absence d'agoniste, certains antagonistes pr sentent une activit agoniste inverse (voir chapitre 1) car ils r duisent galement l'activit des r cepteurs en dessous des niveaux basaux observ s en l'absence de tout agoniste. Les antagonistes sont divis s en deux classes selon qu'ils agissent de mani re comp titive ou non par rapport un agoniste pr sent au m me moment. En pr sence d'une concentration fixe d'agoniste, des concentrations croissantes d'un antagoniste comp titif inhibent progressivement la r ponse agoniste ; Des concentrations lev es d'antagonistes emp chent presque compl tement la r ponse. Inversement, des concentrations suffisamment lev es d'agoniste peuvent surmonter l'effet d'une concentration donn e de l'antagoniste ; c'est- -dire que l'Emax pour l'agoniste reste le m me pour toute concentration fixe d'antagoniste (Figure 2-3A). Parce que l'antagonisme est comp titif, la pr sence d'un antagoniste augmente la concentration d'agoniste requise pour un degr de r ponse donn , et donc la courbe concentration-effet de l'agoniste est d cal e vers la droite. Effet agoniste (E)Effet agoniste (E)Agoniste + antagoniste comp titif Agoniste + antagoniste non comp titif C'= C (1 + [ l ] / K) EC50C Agoniste seul Concentration d'agoniste Concentration d'agoniste Agoniste seul ABFIGURE 2 3 Modifications des courbes de concentration-effet d'agoniste produites par un antagoniste comp titif (A) ou par un antagoniste irr versible (B). En pr sence d'un antagoniste comp titif, des concentrations plus lev es d'agoniste sont n cessaires pour produire un effet donn ; ainsi, la concentration agoniste (C) requise pour un effet donn en pr sence de la concentration [I] d'un antagoniste est d cal e vers la droite, comme on le voit. Des concentrations lev es d'agonistes peuvent surmonter l'inhibition par un antagoniste comp titif. Ce n'est pas le cas d'un antagoniste irr versible (ou non comp titif), qui r duit l'effet maximal que l'agoniste peut obtenir, bien qu'il ne modifie pas son EC50. La concentration (C) d'un agoniste n cessaire pour produire un effet donn en pr sence d'une concentration fixe ([I]) d'antagoniste comp titif est sup rieure la concentration d'agoniste (C) n cessaire pour produire le m me effet en l'absence de l'antagoniste. Le rapport de ces deux concentrations d'agonistes (appel rapport de dose) est li la constante de dissociation (Ki) de l'antagoniste par l' quation de Schild : Les pharmacologues utilisent souvent cette relation pour d terminer le Ki d'un antagoniste comp titif. M me sans connaissance de la relation entre l'occupation agoniste du r cepteur et la r ponse, le Ki peut tre d termin simplement et avec pr cision. Comme le montre la figure 2-3, les courbes concentration-r ponse sont obtenues en pr sence et en l'absence d'une concentration fixe d'antagoniste comp titif ; La comparaison des concentrations d'agonistes n cessaires pour produire des degr s identiques d'effet pharmacologique dans les deux situations r v le le Ki de l'antagoniste. Si C est deux fois C, par exemple, alors [I] = Ki. Pour le clinicien, cette relation math matique a deux implications th rapeutiques importantes : 1. Le degr d'inhibition produit par un antagoniste comp titif d pend de la concentration de l'antagoniste. Le propranolol, un antagoniste comp titif des r cepteurs -adr nergiques, en fournit un exemple utile. Les patients recevant une dose fixe de ce m dicament pr sentent une large gamme de concentrations plasmatiques, en raison des diff rences entre les individus dans l' limination du propranolol. Par cons quent, les effets inhibiteurs sur les r ponses physiologiques la noradr naline et l' pin phrine (agonistes endog nes des r cepteurs adr nergiques) peuvent varier consid rablement, et la dose de propranolol doit tre ajust e en cons quence. 2. La r ponse clinique un antagoniste comp titif d pend galement de la concentration de l'agoniste qui est en comp tition pour se lier aux r cepteurs. Encore une |
Pharmacologie fondamentale et clinique | fois, le propranolol fournit un exemple utile : lorsque ce m dicament est administr des doses mod r es suffisantes pour bloquer l'effet des niveaux basaux du neurotransmetteur noradr naline, la fr quence cardiaque au repos est diminu e. Cependant, l'augmentation de la lib ration de noradr naline et d' pin phrine qui se produit avec l'exercice, les changements posturaux ou le stress motionnel peut suffire surmonter cet antagonisme comp titif. En cons quence, la m me dose de propranolol peut avoir peu d'effet dans ces conditions, modifiant ainsi la r ponse th rapeutique. l'inverse, la m me dose de propranolol qui est utile pour le traitement de l'hypertension chez un patient peut tre excessive et toxique pour un autre, en fonction des diff rences entre les patients dans la quantit de noradr naline endog ne et d' pin phrine qu'ils produisent. Les actions d'un antagoniste non comp titif sont diff rentes car, une fois qu'un r cepteur est li par un tel m dicament, les agonistes ne peuvent pas surmonter l'effet inhibiteur, quelle que soit leur concentration. Dans de nombreux cas, les antagonistes non comp titifs se lient au r cepteur de mani re irr versible ou presque irr versible, parfois en formant une liaison covalente avec le r cepteur. Apr s l'occupation d'une certaine proportion de r cepteurs par un tel antagoniste, le nombre de r cepteurs inoccup s restants peut tre trop faible pour que l'agoniste (m me des concentrations lev es) puisse provoquer une r ponse comparable la r ponse maximale pr c dente (figures 2 3B). Cependant, si des r cepteurs de rechange sont pr sents, une dose plus faible d'un antagoniste irr versible peut laisser suffisamment de r cepteurs inoccup s pour permettre d'obtenir une r ponse maximale l'agoniste, bien qu'une concentration d'agoniste plus lev e soit n cessaire (figures 2-2B et C ; voir Couplage r cepteur-effecteur et r cepteurs de rechange). D'un point de vue th rapeutique, ces antagonistes irr versibles pr sentent des avantages et des inconv nients distincts. Une fois que l'antagoniste irr versible a occup le r cepteur, il n'a pas besoin d' tre pr sent sous forme non li e pour inhiber les r ponses agonistes. Par cons quent, la dur e d'action d'un tel antagoniste irr versible est relativement ind pendante de son propre taux d' limination et plus d pendante du taux de renouvellement des mol cules r ceptrices. La ph noxybenzamine, un antagoniste irr versible des r cepteurs -adr nergiques, est utilis e pour contr ler l'hypertension caus e par les cat cholamines lib r es par le ph ochromocytome, une tumeur de la m dullosurr nale. Si l'administration de ph noxybenzamine abaisse la pression art rielle, le blocage sera maintenu m me lorsque la tumeur lib re pisodiquement de tr s grandes quantit s de cat cholamine. Dans ce cas, la capacit de pr venir les r ponses des concentrations variables et lev es d'agoniste est un avantage th rapeutique. En cas de surdosage, cependant, un r el probl me peut survenir. Si le blocage des r cepteurs -adr nergiques ne peut pas tre surmont , les effets excessifs du m dicament doivent tre antagonis s physiologiquement , c'est- -dire en utilisant un agent presseur qui n'agit pas via r cepteurs adr nergiques. Les antagonistes peuvent fonctionner de mani re non comp titive d'une mani re diff rente ; c'est- -dire en se liant un site de la prot ine r ceptrice distinct du site de liaison de l'agoniste ; de cette fa on, le m dicament peut modifier l'activit du r cepteur sans bloquer la liaison de l'agoniste (voir chapitre 1, figures 1-2C et D). Bien que ces drogues agissent de mani re non comp titive, leurs actions sont souvent r versibles. De tels m dicaments sont appel s modulateurs allost riques n gatifs parce qu'ils agissent en se liant un site diff rent (c'est- -dire allost rique ) sur le r cepteur par rapport au site classique (c'est- -dire orthost rique ) li par l'agoniste et r duisent l'activit du r cepteur. Tous les modulateurs allost riques n'agissent pas comme des antagonistes ; Certains potentialisent plut t que de r duire l'activit des r cepteurs. Par exemple, les benzodiaz pines sont consid r es comme des modulateurs allost riques positifs parce qu'elles se lient un site allost rique sur les canaux ioniques activ s par le neurotransmetteur -acide aminobutyrique (GABA) et potentialisent l'effet d'activation net du GABA sur la conductance des canaux. Les benzodiaz pines ont peu d'effet activateur par elles-m mes, et cette propri t est l'une des raisons pour lesquelles les benzodiaz pines sont relativement s res en cas de surdosage ; M me fortes doses, leur capacit augmenter la conductance ionique est limit e par la lib ration de neurotransmetteurs endog nes. La modulation allost rique peut galement se produire sur des cibles d pourvues d'un site de liaison orthost rique connu. Par exemple, l'ivacaftor se lie au canal ionique r gulateur transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR) qui est |
Pharmacologie fondamentale et clinique | mut dans la mucoviscidose. Certaines mutations qui rendent le canal hypoactif peuvent tre partiellement sauv es par l'ivacaftor, repr sentant une modulation allost rique positive d'un canal pour lequel il n'existe actuellement aucun ligand endog ne connu. Sur la base de la r ponse pharmacologique maximale qui se produit lorsque tous les r cepteurs sont occup s, les agonistes peuvent tre divis s en deux classes : les agonistes partiels produisent une r ponse plus faible, pleine occupation des r cepteurs, que les agonistes complets. Les agonistes partiels produisent des courbes concentration-effet qui ressemblent celles observ es avec les agonistes complets en pr sence d'un antagoniste qui bloque de mani re irr versible certains des sites r cepteurs (comparer les figures 2 et 2 [courbe D] et 2-4B). Il est important de souligner que l'incapacit des agonistes partiels produire une r ponse maximale n'est pas due une diminution de l'affinit pour la liaison aux r cepteurs. En effet, l'incapacit d'un agoniste partiel provoquer une r ponse pharmacologique maximale, m me lorsqu'il est pr sent des concentrations lev es qui saturent efficacement la liaison tous les r cepteurs, est indiqu e par le fait que les agonistes partiels inhibent de mani re comp titive les r ponses produites par les agonistes complets (Figure 2 4). Cette propri t mixte agoniste-antagoniste des agonistes partiels peut avoir des effets la fois b n fiques et d l t res en clinique. Par exemple, la bupr norphine, un agoniste partiel des r cepteurs -opio des, est un analg sique g n ralement plus s r que la morphine car elle produit moins de d pression respiratoire en cas de surdose. Cependant, la bupr norphine est efficacement antianalg sique lorsqu'elle est administr e en association avec des m dicaments opio des plus efficaces, et elle peut pr cipiter un syndrome de sevrage chez les patients d pendants aux opio des. Autres m canismes de l'antagonisme m dicamenteux Tous les m canismes d'antagonisme n'impliquent pas d'interactions de m dicaments ou de ligands endog nes au niveau d'un seul type de r cepteur, et certains types d'antagonisme n'impliquent pas de r cepteur du tout. Par exemple, la protamine, une prot ine charg e positivement au pH physiologique, peut tre utilis e cliniquement pour contrer les effets de l'h parine, un anticoagulant charg n gativement. Dans ce cas, un m dicament agit comme un antagoniste chimique de l'autre simplement par liaison ionique qui rend l'autre m dicament indisponible pour les interactions avec les prot ines impliqu es dans la coagulation du sang. Un autre type d'antagonisme est l'antagonisme physiologique entre des voies de r gulation endog nes m di es par diff rents r cepteurs. Par exemple, plusieurs actions cataboliques des hormones glucocortico des entra nent une augmentation de la glyc mie, un effet physiologiquement oppos l'insuline. Bien que les glucocortico des et Pourcentage de liaison maximale 1,0 0,8Journal des r ponses (agoniste partiel) 0,6 0,4 0,2 R ponse 6 8 10 Agoniste partiel Agoniste complet Agoniste partiel Complet agoniste 0,0 10 8 6 10 8 6 log (agoniste partiel) log (agoniste complet ou agoniste partiel) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 FIGURE 2 4 A : Pourcentage d'occupation des r cepteurs r sultant de la liaison d'un agoniste complet (pr sent une concentration unique) aux r cepteurs en pr sence de concentrations croissantes d'un agoniste partiel. tant donn que l'agoniste complet (ligne bleue) et l'agoniste partiel (ligne verte) sont en comp tition pour se lier aux m mes sites r cepteurs, lorsque l'occupation par l'agoniste partiel augmente, la liaison de l'agoniste complet diminue. B : Lorsque chacun des deux m dicaments est utilis seul et que la r ponse est mesur e, l'occupation de tous les r cepteurs par l'agoniste partiel produit une r ponse maximale plus faible qu'une occupation similaire par l'agoniste complet. C : Le traitement simultan avec une seule concentration d'agoniste complet et des concentrations croissantes d'agoniste partiel produisent les sch mas de r ponse indiqu s dans le panneau inf rieur. La r ponse fractionnelle caus e par une seule concentration lev e de l'agoniste complet diminue mesure que des concentrations croissantes de l'agoniste partiel se font concurrence pour se lier au r cepteur avec un succ s croissant ; dans le m me temps, la partie de la r ponse caus e par l'agoniste partiel augmente, tandis que la r ponse totale, c'est- -dire la somme des r ponses aux deux m dicaments (ligne rouge), diminue progressivement, pour finalement atteindre la valeur produite par l'agoniste partiel seul (comparer avec B). L'insuline agit sur des syst mes r cepteurs-effecteurs bien distincts, le clinicien doit parfois administrer de l'insuline pour s'opposer aux effets hyperglyc miques d'une hormone glucocortico de, que cette derni re soit lev e par synth se endog ne (par exemple, une tumeur du cortex surr nalien) ou la suite d' |
Pharmacologie fondamentale et clinique | un traitement aux glucocortico des. En g n ral, l'utilisation d'un m dicament en tant qu'antagoniste physiologique produit des effets moins sp cifiques et moins faciles contr ler que les effets d'un antagoniste sp cifique du r cepteur. Ainsi, par exemple, pour traiter la bradycardie caus e par une lib ration accrue d'ac tylcholine par les terminaisons nerveuses vagues, le m decin pourrait utiliser l'isoprot r nol, un agoniste des r cepteurs -adr nergiques qui augmente la fr quence cardiaque en imitant la stimulation sympathique du c ur. Cependant, l'utilisation de cet antagoniste physiologique serait moins rationnelle et potentiellement plus dangereuse que l'utilisation d'un antagoniste sp cifique aux r cepteurs tels que l'atropine (un antagoniste comp titif des r cepteurs de l'ac tylcholine qui ralentissent le rythme cardiaque en tant que cibles directes de l'ac tylcholine lib r e par les terminaisons nerveuses vagues). Jusqu' pr sent, nous avons consid r les interactions entre r cepteurs et les effets des m dicaments en termes d' quations et de courbes concentration-effet. Il faut aussi comprendre les m canismes mol culaires par lesquels un m dicament agit. Nous devrions galement consid rer diff rentes familles structurelles de prot ines r ceptrices, ce qui nous permet de poser des questions fondamentales avec des implications cliniques importantes : certains m dicaments produisent-ils des effets qui persistent pendant des minutes, des heures ou m me des jours apr s que le m dicament n'est plus pr sent ? Les r ponses d'autres m dicaments diminuent-elles rapidement avec une administration prolong e ou r p t e ? Les m canismes cellulaires d'amplification des signaux chimiques externes expliquent-ils le ph nom ne des r cepteurs de rechange ? Les m dicaments chimiquement similaires pr sentent-ils souvent une s lectivit extraordinaire dans leurs actions ? Ces m canismes fournissent des cibles pour le d veloppement de nouveaux m dicaments ? La plupart des transmissions transmembranaires sont accomplies par un petit nombre de m canismes mol culaires diff rents. Chaque type de m canisme a t adapt , travers l' volution de familles de prot ines distinctes, pour transduire de nombreux signaux diff rents. Ces familles de prot ines comprennent des r cepteurs la surface et l'int rieur de la cellule, ainsi que des enzymes et d'autres composants qui g n rent, amplifient, coordonnent et terminent la signalisation post-r cepteur par des seconds messagers chimiques dans le cytoplasme. Cette section traite d'abord des m canismes de transport de l'information chimique travers la membrane plasmique, puis d crit les principales caract ristiques des seconds messagers cytoplasmiques. Cinq m canismes de base de la signalisation transmembranaire sont bien compris (Figure 2 5). Chacune repr sente une famille diff rente de prot ines r ceptrices et utilise une strat gie diff rente pour contourner la barri re pos e par la bicouche lipidique de la membrane plasmique. Ces strat gies utilisent (1) un ligand liposoluble qui traverse la membrane et agit sur un r cepteur intracellulaire ; (2) une prot ine r ceptrice transmembranaire dont l'activit enzymatique intracellulaire est r gul e allost riquement par un ligand qui se lie un site sur le domaine extracellulaire de la prot ine ; (3) un r cepteur transmembranaire qui se lie et stimule une prot ine tyrosine kinase intracellulaire ; (4) un canal ionique transmembranaire ligand-d pendant qui peut tre induit s'ouvrir ou se fermer par la liaison d'un ligand ; ou (5) une prot ine r ceptrice transmembranaire qui stimule une prot ine transductrice de signal de liaison au GTP (prot ine G), qui son tour module la production d'un second messager intracellulaire. FIGURE 2 5 M canismes de signalisation transmembranaires connus : 1 : Un signal chimique liposoluble traverse la membrane plasmique et agit sur un r cepteur intracellulaire (qui peut tre une enzyme ou un r gulateur de la transcription des g nes) ; 2 : le signal se lie au domaine extracellulaire d'une prot ine transmembranaire, activant ainsi une activit enzymatique de son domaine cytoplasmique ; 3 : le signal se lie au domaine extracellulaire d'un r cepteur transmembranaire li une prot ine tyrosine kinase distincte, qu'il active ; 4 : le signal se lie l'ouverture d'un canal ionique et la r gule directement ; 5 : le signal se lie un r cepteur de surface cellulaire li une enzyme effectrice par une prot ine G. (A, C, substrats ; B, D, produits ; R, r cepteur ; G, prot ine G ; E, effecteur [enzyme ou canal ionique] ; Y, tyrosine ; P, phosphate.) Bien que les cinq m canismes tablis n'expliquent pas tous les signaux chimiques v hicul s travers les membranes cellulaires, ils transduisent bon nombre des signaux les plus importants exploit s en pharmacoth rapie. Plusieurs ligands biologiques sont suffisamment liposolubles pour traverser la membrane plasmique et agir sur les r cepteurs intracel |
Pharmacologie fondamentale et clinique | lulaires. Une classe de ces ligands comprend les st ro des (corticost ro des, min ralocortico des, st ro des sexuels, vitamine D) et l'hormone thyro dienne, dont les r cepteurs stimulent la transcription des g nes en se liant des s quences d'ADN sp cifiques (souvent appel es l ments de r ponse) pr s du g ne dont l'expression doit tre r gul e. Ces r cepteurs gene-actifs appartiennent une famille de prot ines qui a volu partir d'un pr curseur commun. La dissection des r cepteurs par des techniques d'ADN recombinant a permis de mieux comprendre leur m canisme mol culaire. Par exemple, la liaison de l'hormone glucocortico de sa prot ine r ceptrice normale soulage une contrainte inhibitrice sur l'activit stimulant la transcription de la prot ine. La figure 2-6 illustre sch matiquement le m canisme mol culaire de l'action des glucocortico des : en l'absence d'hormone, le r cepteur est li hsp90, une prot ine qui emp che le repliement normal de plusieurs domaines structurels du r cepteur. La liaison de l'hormone au domaine de liaison du ligand d clenche la lib ration de hsp90. Cela permet aux domaines de liaison l'ADN et d'activation de la transcription du r cepteur de se replier dans leurs conformations fonctionnellement actives, de sorte que le r cepteur activ peut initier la transcription des g nes cibles. Le m canisme utilis par les hormones qui agissent en r gulant l'expression des g nes a deux cons quences importantes sur le plan th rapeutique : 1. Toutes ces hormones produisent leurs effets apr s une p riode de d calage caract ristique de 30 minutes plusieurs heures, le temps n cessaire la synth se de nouvelles prot ines. Cela signifie que l'on ne peut pas s'attendre ce que les hormones g n tiquement actives modifient un tat pathologique en quelques minutes (p. ex., les glucocortico des ne soulagent pas imm diatement les sympt mes de l'asthme bronchique). 2. Les effets de ces agents peuvent persister pendant des heures ou des jours apr s que la concentration d'agonistes a t r duite z ro. La persistance de l'effet est principalement due au renouvellement relativement lent de la plupart des enzymes et des prot ines, qui peuvent rester actives dans les cellules pendant des heures ou des jours apr s leur synth se. Par cons quent, cela signifie que les effets b n fiques (ou toxiques) d'une hormone gene-active diminuent g n ralement lentement lorsque l'administration de l'hormone est arr t e. Cette classe de mol cules r ceptrices m die les premi res tapes de la signalisation par l'insuline, le facteur de croissance pidermique (EGF), le facteur de croissance d riv des plaquettes (PDGF), le peptide natriur tique auriculaire (ANP), le facteur de croissance transformant (TGF- ) et de nombreuses autres hormones trophiques. Ces r cepteurs sont des polypeptides constitu s d'un Alt ration de la transcription de g nes sp cifiques FIGURE 2 6 M canisme d'action des glucocortico des. Le polypeptide du r cepteur des glucocortico des est sch matiquement repr sent comme une prot ine trois domaines distincts. Une prot ine de choc thermique, hsp90, se lie au r cepteur en l'absence d'hormone et emp che le repliement dans la conformation active du r cepteur. La liaison d'un ligand hormonal (st ro de) provoque la dissociation du stabilisateur hsp90 et permet la conversion la configuration active. domaine de liaison aux hormones et un domaine enzymatique cytoplasmique, qui peut tre une prot ine tyrosine kinase, une s rine kinase ou une guanylyl cyclase (Figure 2 7). Dans tous ces r cepteurs, les deux domaines sont reli s par un segment hydrophobe du polypeptide qui r side dans la bicouche lipidique de la membrane plasmique. La fonction de signalisation de la tyrosine kinase du r cepteur commence par la liaison d'un ligand, g n ralement une hormone polypeptidique ou un facteur de croissance, au domaine extracellulaire du r cepteur. Le changement qui en r sulte dans la conformation des r cepteurs fait que deux mol cules r ceptrices se lient l'une l'autre (dim risation). Cela active l'activit de l'enzyme tyrosine kinase pr sente dans le domaine cytoplasmique du dim re, conduisant la phosphorylation du r cepteur ainsi qu' des prot ines de signalisation suppl mentaires en aval. Les r cepteurs activ s catalysent la phosphorylation des r sidus de tyrosine sur diff rentes prot ines de signalisation cibles, permettant ainsi un seul type de r cepteur activ de moduler un certain nombre de processus biochimiques. (Certains r cepteurs tyrosine kinases forment des complexes oligom res plus grands que les dim res lors de l'activation par le ligand, mais la signification pharmacologique de ces complexes d'ordre sup rieur n'est actuellement pas claire.) Y Y Y Y+EGF EGF ATP ADP PP S~P Int rieur Ext rieur S Y FIGURE 2 7 M canisme d'activation du r cepteur du facteur de croissance pidermique (EGF), un r cepteur repr sentatif de la tyrosine kinase. Le polypeptide r cepteur a des domaines |
Pharmacologie fondamentale et clinique | extracellulaires et cytoplasmiques, repr sent s au-dessus et au-dessous de la membrane plasmique. Lors de la liaison de l'EGF (cercle), le r cepteur passe de son tat monom re inactif ( gauche) un tat dim rique actif ( droite), dans lequel deux polypeptides du r cepteur se lient de mani re non covalente. Les domaines cytoplasmiques deviennent phosphoryl s (P) sur des r sidus de tyrosine sp cifiques (Y), et leurs activit s enzymatiques sont activ es, catalysant la phosphorylation des prot ines du substrat (S). L'insuline, par exemple, utilise une seule classe de r cepteurs de tyrosine kinase pour d clencher une absorption accrue de glucose et d'acides amin s et pour r guler le m tabolisme du glycog ne et des triglyc rides dans la cellule. L'activation du r cepteur dans des cellules cibles sp cifiques entra ne un programme complexe d' v nements cellulaires allant de l'alt ration du transport membranaire des ions et des m tabolites aux modifications de l'expression de nombreux g nes. Les inhibiteurs de r cepteurs tyrosine kinases particuliers sont de plus en plus utilis s dans les troubles n oplasiques dans lesquels une signalisation excessive du facteur de croissance est souvent impliqu e. Certains de ces inhibiteurs sont des anticorps monoclonaux (p. ex., trastuzumab, cetuximab), qui se lient au domaine extracellulaire d'un r cepteur particulier et interf rent avec la liaison du facteur de croissance. D'autres inhibiteurs sont de petites mol cules chimiques membranaires (p. ex., g fitinib, erlotinib), qui inhibent l'activit kinase du r cepteur dans le cytoplasme. L'intensit et la dur e d'action de l'EGF, du PDGF et d'autres agents qui agissent via les r cepteurs tyrosine kinases sont souvent limit es par un processus appel r gulation n gative des r cepteurs. La liaison des ligands induit souvent une endocytose acc l r e des r cepteurs la surface des cellules, suivie de la d gradation de ces r cepteurs (et de leurs ligands li s). Lorsque ce processus se produit un rythme plus rapide que la synth se de novo des r cepteurs, le total Le nombre de r cepteurs de surface cellulaire est r duit (r gul la baisse) et la r ponse de la cellule au ligand est diminu e en cons quence. Un exemple bien compris est la tyrosine kinase du r cepteur EGF, qui s'internalise partir de la membrane plasmique un rythme consid rablement acc l r apr s l'activation par EGF, puis est d livr e aux lysosomes et prot olys e. Ce processus de r gulation n gative est essentiel physiologiquement pour limiter la force et la dur e du signal du facteur de croissance ; Les mutations g n tiques qui interf rent avec le processus de r gulation n gative provoquent des r ponses excessives et prolong es qui sous-tendent ou contribuent de nombreuses formes de cancer. L'endocytose d'autres r cepteurs tyrosine kinases, notamment les r cepteurs du facteur de croissance nerveuse, remplit une fonction tr s diff rente. Les r cepteurs internalis s du facteur de croissance nerveuse ne sont pas rapidement d grad s, mais sont transloqu s dans les v sicules endocytaires de l'axone distal, o les r cepteurs sont activ s par le facteur de croissance nerveuse lib r du tissu innerv , vers le corps cellulaire. Dans le corps cellulaire, le signal du facteur de croissance est transduit en facteurs de transcription r gulant l'expression des g nes contr lant la survie cellulaire. Ce processus, l'oppos de la r gulation n gative, transporte un signal de survie critique de son site de lib ration d'agoniste vers le site d'un effet de signalisation critique en aval et peut le faire sur une distance remarquablement longue jusqu' un m tre dans certains neurones. Un certain nombre de r gulateurs de croissance et de diff renciation, y compris le TGF- , agissent sur une autre classe d'enzymes r ceptrices transmembranaires qui phosphorylent les r sidus de s rine et de thr onine. Le peptide natriur tique auriculaire (ANP), r gulateur important du volume sanguin et du tonus vasculaire, agit sur un r cepteur transmembranaire dont le domaine intracellulaire, une guanylyl cyclase, g n re la GMPc (voir ci-dessous). Les r cepteurs des deux groupes, comme le r cepteur tyrosine kinases, sont actifs dans leurs formes dim riques. Les r cepteurs des cytokines r pondent un groupe h t rog ne de ligands peptidiques, qui comprennent l'hormone de croissance, l' rythropo tine, plusieurs types d'interf ron et d'autres r gulateurs de la croissance et de la diff renciation. Ces r cepteurs utilisent un m canisme (Figure 2 8) tr s proche de celui des r cepteurs tyrosine kinases, sauf que dans ce cas, l'activit de la prot ine tyrosine kinase n'est pas intrins que la mol cule r ceptrice. Au lieu de cela, une prot ine tyrosine kinase distincte, de la famille des Janus-kinases (JAK), se lie de mani re non covalente au r cepteur. Comme dans le cas du r cepteur EGF, les r cepteurs des cytokines FIGURE 2 8 Les r cepteurs de cytokines, comme les r cepteurs tyrosine kinases, on |
Pharmacologie fondamentale et clinique | t des domaines extracellulaires et intracellulaires et forment des dim res. Cependant, apr s l'activation par un ligand appropri , des mol cules de prot ine tyrosine kinase (JAK) mobiles distinctes sont activ es, ce qui entra ne la phosphorylation des transducteurs de signal et l'activation des mol cules de transcription (STAT). Les dim res STAT se d placent ensuite vers le noyau, o ils r gulent la transcription. se dim riser apr s avoir li le ligand activateur, permettant aux JAK li s de s'activer et de phosphoryler les r sidus de tyrosine sur le r cepteur. Les r sidus de tyrosine phosphoryl s la surface cytoplasmique du r cepteur d clenchent alors une danse de signalisation complexe en liant un autre ensemble de prot ines, appel es STAT (transducteurs de signal et activateurs de transcription). Les STAT li s sont eux-m mes phosphoryl s par les JAK, deux mol cules de STAT se dim risent (se fixant aux phosphates de tyrosine de l'autre), et enfin le dim re STAT/STAT se dissocie du r cepteur et se d place vers le noyau, o il r gule la transcription de g nes sp cifiques. La plupart des m dicaments les plus utiles en m decine clinique agissent sur les canaux ioniques. Pour les canaux ioniques ligand-d pendants, les m dicaments imitent ou bloquent souvent les actions des agonistes naturels. Les ligands naturels de ces r cepteurs comprennent l'ac tylcholine, la s rotonine, le GABA et le glutamate ; Tous sont des transmetteurs synaptiques. Chacun de leurs r cepteurs transmet son signal travers la membrane plasmique en augmentant la conductance transmembranaire de l'ion pertinent et en modifiant ainsi le potentiel lectrique travers la membrane. Par exemple, l'ac tylcholine provoque l'ouverture du canal ionique dans le r cepteur nicotinique de l'ac tylcholine (nAChR), ce qui permet au Na+ de s' couler le long de son gradient de concentration dans les cellules, produisant un potentiel postsynaptique excitateur localis , une d polarisation. Le nAChR est l'un des r cepteurs les mieux caract ris s de tous les r cepteurs de surface cellulaire pour les hormones ou les neurotransmetteurs (Figure 2 9). L'une des formes de ce r cepteur est un pentamer compos de quatre sous-unit s polypeptidiques diff rentes (p. ex., deux cha nes plus une cha ne , une cha ne et une cha ne , toutes avec des poids mol culaires allant de 43 000 50 000). Ces polypeptides, dont chacun traverse quatre fois la bicouche lipidique, forment une structure cylindrique d'environ 10 nm de diam tre, mais imperm able aux ions. Lorsque l'ac tylcholine se lie des sites sur les sous-unit s , un changement conformationnel se produit qui FIGURE 2 9 Le r cepteur nicotinique de l'ac tylcholine (ACh), un canal ionique ligand-d pendant. La mol cule r ceptrice est repr sent e comme tant encastr e dans un morceau rectangulaire de membrane plasmique, avec du liquide extracellulaire au-dessus et du cytoplasme en dessous. Compos de cinq sous-unit s (deux , une , une et une ), le r cepteur ouvre un canal ionique transmembranaire central lorsque l'ACh se lie des sites sur le domaine extracellulaire de ses sous-unit s . entra ne l'ouverture transitoire d'un canal aqueux central, d'environ 0,5 nm de diam tre, travers lequel les ions sodium p n trent partir du liquide extracellulaire pour provoquer une d polarisation lectrique de la cellule. La base structurelle de l'activation d'autres canaux ioniques ligand-d pendants a t d termin e r cemment, et des principes g n raux similaires s'appliquent, mais il existe des diff rences dans les d tails cl s qui peuvent ouvrir de nouvelles opportunit s d'action m dicamenteuse. Par exemple, les r cepteurs qui m dient la neurotransmission excitatrice au niveau des synapses du syst me nerveux central lient le glutamate, un neurotransmetteur excitateur majeur, par le biais d'un grand domaine appendice qui d passe du r cepteur et a t appel un pi ge mouches parce qu'il se referme physiquement autour de la mol cule de glutamate ; Le domaine du pi ge mouches charg de glutamate se d place ensuite comme une unit pour contr ler l'ouverture des pores. Les m dicaments peuvent r guler l'activit de ces r cepteurs du glutamate en se liant au domaine du pi ge mouches, aux surfaces de la partie int gr e la membrane autour du pore ou l'int rieur du pore lui-m me. Le temps coul entre la liaison de l'agoniste un canal ligand-d pendant et la r ponse cellulaire peut souvent tre mesur en millisecondes. La rapidit de ce m canisme de signalisation est d'une importance cruciale pour le transfert d'informations d'instant en instant entre les synapses. Les canaux ioniques ligand-d pendants peuvent tre r gul s par plusieurs m canismes, notamment la phosphorylation et l'endocytose. Dans le syst me nerveux central, ces m canismes contribuent la plasticit synaptique impliqu e dans l'apprentissage et la m moire. Les canaux ioniques voltage-d pendants ne se lient pas directement aux neurotrans |
Pharmacologie fondamentale et clinique | metteurs, mais sont contr l s par le potentiel membranaire ; Ces canaux sont galement des cibles m dicamenteuses importantes. Les m dicaments qui r gulent les canaux voltage-d pendants se lient g n ralement un site du r cepteur diff rent des acides amin s charg s qui constituent le domaine du capteur de tension de la prot ine utilis e pour l'ouverture des canaux par le potentiel membranaire. Par exemple, le v rapamil se lie une r gion du pore des canaux calciques voltage-d pendants pr sents dans le c ur et dans les muscles lisses vasculaires, inhibant la conductance ionique s par ment du capteur de tension, produisant des effets antiarythmiques et r duisant la pression art rielle sans imiter ou antagoniser aucun transmetteur endog ne connu. D'autres canaux, tels que le CFTR, bien qu'ils ne soient pas fortement sensibles un ligand naturel ou une tension connus, restent des cibles m dicamenteuses importantes. Le lumacaftor se lie CFTR et favorise sa livraison la membrane plasmique apr s la biosynth se. L'ivacaftor se lie un site diff rent et am liore la conductance du canal. Les deux m dicaments agissent comme des modulateurs allost riques du CFTR et ont r cemment t approuv s pour le traitement de la fibrose kystique, mais chacun a un effet diff rent. De nombreux ligands extracellulaires agissent en augmentant les concentrations intracellulaires de seconds messagers tels que l'ad nosine-3,5monophosphate cyclique (AMPc), l'ion calcium ou les phosphoinositides (d crits ci-dessous). Dans la plupart des cas, ils utilisent un syst me de signalisation transmembranaire avec trois composants distincts. Tout d'abord, le ligand extracellulaire est d tect de mani re s lective par un r cepteur de surface cellulaire. Le r cepteur d clenche son tour l'activation d'une prot ine de liaison au GTP (prot ine G) situ e sur la face cytoplasmique de la membrane plasmique. La prot ine G activ e modifie alors l'activit d'un l ment effecteur, g n ralement une enzyme ou un canal ionique. Cet l ment modifie alors la concentration du second messager intracellulaire. Pour l'AMPc, l'enzyme effectrice est l'ad nylyl cyclase, une prot ine membranaire qui convertit l'ad nosine triphosphate (ATP) intracellulaire en AMPc. La prot ine G correspondante, Gs, stimule l'ad nylyl cyclase apr s avoir t activ e par des hormones et des neurotransmetteurs qui agissent via des r cepteurs sp cifiques coupl s Gs. Il y en a beaucoup Des exemples de tels r cepteurs, y compris les r cepteurs et adr nergiques, les r cepteurs du glucagon, les r cepteurs de la thyrotropine et certains sous-types de r cepteurs de la dopamine et de la s rotonine. Gs et d'autres prot ines G activent leurs effecteurs en aval lorsqu'elles sont li es par GTP et ont galement la capacit d'hydrolyser GTP (Figure 2 10) ; cette r action d'hydrolyse inactive la prot ine G mais peut se produire un rythme relativement lent, amplifiant efficacement le signal transduit en permettant la prot ine G activ e (li e au GTP) d'avoir une dur e de vie plus longue dans la cellule que le r cepteur activ lui-m me. Par exemple, un neurotransmetteur tel que la noradr naline peut rencontrer son r cepteur membranaire pendant seulement quelques millisecondes. Cependant, lorsque la rencontre g n re une mol cule Gs li e au GTP, la dur e d'activation de l'ad nylyl cyclase d pend de la long vit de la liaison du GTP Gs plut t que de la dur e de la liaison de la noradr naline au r cepteur. En effet, comme les autres prot ines G, les G li es au GTP peuvent rester actives pendant des dizaines de secondes, amplifiant norm ment le signal d'origine. Ce m canisme permet galement d'expliquer comment la signalisation par les prot ines G produit le ph nom ne de r cepteurs de rechange. La famille des prot ines G contient plusieurs sous-familles fonctionnellement diverses (tableau 2-1), chacune d'entre elles m diant les effets d'un ensemble particulier de r cepteurs sur un groupe distinctif d'effecteurs. Notez qu'un ligand endog ne (p. ex., noradr naline, ac tylcholine, s rotonine, bien d'autres non num r s dans le tableau 2-1) peut se lier et stimuler des r cepteurs qui se couplent diff rents sous-ensembles FIGURE 2 10 Le cycle d'activation-inactivation des prot ines G d pendant des nucl otides de la guanine. L'agoniste active le r cepteur (R R*), qui favorise la lib ration du GDP de la prot ine G (G), permettant l'entr e du GTP dans le site de liaison du nucl otide. Dans son tat li au GTP (G-GTP), la prot ine G r gule l'activit d'une enzyme effectrice ou d'un canal ionique (E E*). Le signal est termin par l'hydrolyse du GTP, suivie d'un retour du syst me l' tat basal non stimul . Les fl ches ouvertes indiquent les effets r gulateurs. (Pi, phosphate inorganique.) TABLEAU 2 1 Prot ines G et leurs r cepteurs et effecteurs. AMPc, ad nosine monophosphate cyclique ; GMPc, guanosine monophosphate cyclique ; IP3, inositol-1,4,5-trisphosphate. des prot ines G. La promiscu |
Pharmacologie fondamentale et clinique | it apparente d'un tel ligand lui permet de provoquer diff rentes r ponses d pendantes de la prot ine G dans diff rentes cellules. Par exemple, le corps r agit au danger en utilisant des cat cholamines (noradr naline et pin phrine) la fois pour augmenter la fr quence cardiaque et pour induire la constriction des vaisseaux sanguins de la peau, en agissant respectivement sur les r cepteurs adr nergiques coupl s Gs et les r cepteurs adr nergiques 1 coupl s Gq. La promiscuit des ligands offre galement des opportunit s dans le d veloppement de m dicaments (voir Classes de r cepteurs et d veloppement de m dicaments dans le texte suivant). Les r cepteurs qui signalent via les prot ines G sont souvent appel s r cepteurs coupl s aux prot ines G (RCPG). Les RCPG constituent la plus grande famille de r cepteurs et sont galement appel s r cepteurs sept transmembranes (7TM) ou r cepteurs serpentins parce que la cha ne polypeptidique du r cepteur serpente sept fois travers la membrane plasmique (Figure 2 11). Les r cepteurs des amines adr nergiques, de la s rotonine, de l'ac tylcholine (muscarinique mais pas nicotinique), de nombreuses hormones peptidiques, des odorisants et m me des r cepteurs visuels (dans les b tonnets et les c nes r tiniens) appartiennent tous la famille des RCPG. Tous taient d riv s d'un pr curseur volutif commun. Quelques RCPG (p. ex., GABAB et r cepteurs m tabotropiques du glutamate) n cessitent un assemblage stable en homodim res (complexes de deux polypeptides r cepteurs identiques) ou h t rodim res (complexes d'isoformes diff rentes) pour une activit fonctionnelle. Cependant, contrairement aux r cepteurs de la tyrosine kinase et des cytokines, la dim risation n'est pas universellement requise pour l'activation des RCPG, et on pense que de nombreux RCPG fonctionnent comme des monom res. Les RCPG peuvent se lier aux agonistes de diverses mani res, mais ils semblent tous transduire des signaux travers la membrane plasmique de la m me mani re. La liaison par agoniste (p. ex., une cat cholamine ou de l'ac tylcholine) stabilise un tat conformationnel du r cepteur dans lequel les extr mit s cytoplasmiques des h lices transmembranaires s' cartent d'environ 1 nm, ouvrant une cavit dans la surface cytoplasmique du r cepteur qui se lie une r gulatrice critique. surface de la prot ine G. Cela r duit l'affinit nucl otidique pour la prot ine G, ce qui permet au GDP de se dissocier et au GTP de le remplacer (cela se produit parce que le GTP est normalement pr sent dans le cytoplasme une concentration beaucoup plus lev e que le GDP). La forme de la prot ine G li e au GTP se dissocie alors du r cepteur et peut engager des m diateurs en aval. Ainsi, le couplage GPCR-G protein implique un changement conformationnel coordonn dans les deux prot ines, permettant la liaison de l'agoniste au r cepteur de piloter efficacement une r action d' change de nucl otides qui commute la prot ine G de sa forme inactive (li e au GDP) active (li e au GTP). La figure 2 11 montre sch matiquement les principaux composants. FIGURE 2 11 Topologie transmembranaire d'un RCPG serpentin typique. La terminaison amino-(N) du r cepteur est extracellulaire (au-dessus du plan de la membrane) et sa terminaison carboxyle (C) intracellulaire, la cha ne polypeptidique serpentant sept fois travers la membrane. Les segments transmembranaires hydrophobes (couleur claire) sont d sign s par des chiffres romains (I-VII). L'agoniste (Ag) s'approche du r cepteur partir du liquide extracellulaire et se lie un site entour par les r gions transmembranaires de la prot ine r ceptrice. La prot ine G interagit avec les r gions cytoplasmiques du r cepteur, en particulier autour de la troisi me boucle cytoplasmique reliant les r gions transmembranaires V et VI. Le mouvement lat ral de ces h lices lors de l'activation expose une surface cytoplasmique autrement enfouie du r cepteur qui favorise l' change de nucl otides de guanine sur la prot ine G et active ainsi la prot ine G, comme discut dans le texte. La queue terminale cytoplasmique du r cepteur contient de nombreux r sidus de s rine et de thr onine dont les groupes hydroxyles (-OH) peuvent tre phosphoryl s. Cette phosphorylation est associ e une diminution du couplage r cepteur-prot ine G et peut favoriser l'endocytose du r cepteur. De nombreuses structures haute r solution de RCPG sont disponibles partir de la Banque de donn es sur les prot ines (www.rcsb.org). Un mod le anim illustrant le changement de conformation associ l'activation est disponible aupr s de la Protein Data Bank en Europe (http://www.ebi.ac.uk/ pdbe/quips ?story=B2AR). Les r ponses m di es par les prot ines G aux m dicaments et aux agonistes hormonaux s'att nuent souvent avec le temps (Figure 2 12A). Apr s avoir atteint un niveau initial lev , la r ponse (p. ex., accumulation d'AMPc cellulaire, afflux de Na+, contractilit , etc.) diminue en quelques s |
Pharmacologie fondamentale et clinique | econdes ou minutes, m me en pr sence continue de l'agoniste. Dans certains cas, ce ph nom ne de d sensibilisation est rapidement r versible ; Une deuxi me exposition un agoniste, si elle est administr e quelques minutes apr s la fin de la premi re exposition, entra ne une r ponse similaire la r ponse initiale. De multiples m canismes contribuent la d sensibilisation des RCPG. Un m canisme bien compris implique la phosphorylation du r cepteur. Le changement de conformation induit par l'agoniste du r cepteur -adr nergique l'am ne non seulement activer la prot ine G, mais aussi recruter et activer une famille de prot ines kinases appel es prot ines G coupl es aux r cepteurs kinases (GRK). Les GRK phosphorylent les r sidus de s rine et de thr onine dans la queue cytoplasmique du r cepteur (Figure 2-12B), ce qui diminue la capacit des r cepteurs adr nergiques activ s activer Gs et augmente galement l'affinit du r cepteur pour la liaison d'une troisi me prot ine, la -arrestine. La liaison de la -arrestine au r cepteur diminue davantage la capacit du r cepteur interagir avec Gs, att nuant ainsi la r ponse cellulaire (c'est- -dire la stimulation de l'ad nylyl cyclase, comme indiqu ci-dessous). Lors de l' limination de l'agoniste, la phosphorylation par le GRK est termin e, la -arrestine peut se dissocier et les phosphatases cellulaires liminent les phosphorylations, inversant l' tat d sensibilis et permettant l'activation de se produire nouveau lors d'une autre rencontre avec l'agoniste. Pour r cepteurs adr nergiques, et pour de nombreux autres RCPG, la -arrestine peut produire d'autres effets. L'un des effets est d'acc l rer l'endocytose des r cepteurs adr nergiques de la membrane plasmique. Cela peut r guler la baisse r cepteurs adr nergiques si les r cepteurs se d placent ensuite vers les lysosomes, de la m me mani re que la r gulation n gative des r cepteurs EGF, mais cela peut galement aider inverser l' tat de d sensibilisation des r cepteurs renvoy s la membrane plasmique en exposant les r cepteurs aux enzymes phosphatase dans les endosomes (Figure 2-12B). Dans certains cas, la -arrestine peut elle-m me agir comme un transducteur de signal positif, analogue aux prot ines G, mais par un m canisme diff rent, en servant d' chafaudage mol culaire pour se lier d'autres prot ines de signalisation (plut t que par liaison GTP). De cette fa on, la -arrestine peut conf rer aux RCPG une grande flexibilit en mati re de signalisation et de r gulation. Cette flexibilit est encore mal compris, mais on pense actuellement qu'il sous-tend la capacit de certains m dicaments produire un spectre d'effets en aval diff rent de celui d'autres m dicaments, bien qu'ils se lient au m me RCPG. Les efforts actuels de d veloppement de m dicaments explorent le potentiel de ce ph nom ne, appel s lectivit fonctionnelle ou biais agoniste, comme moyen d'atteindre une sp cificit dans l'action du m dicament au-del de ce qui est actuellement possible avec les agonistes et antagonistes conventionnels. On pense que les agonistes fonctionnellement s lectifs occupent le site de liaison du ligand orthost rique, ce qui rend leur liaison comp titive avec les agonistes orthost riques conventionnels, mais diff rent des agonistes conventionnels par leurs effets sur la conformation du r cepteur apr s la liaison. Les ligands allost riques peuvent galement stabiliser diff rents tats conformationnels du r cepteur, mais diff rent des ligands fonctionnellement s lectifs en se liant de mani re non comp titive un site diff rent. A. Ad nosine monophosphate cyclique (AMPc) Agissant comme un second messager intracellulaire, l'AMPc m die des r ponses hormonales telles que la mobilisation de l' nergie stock e (la d gradation des glucides dans le foie ou des triglyc rides dans les cellules adipeuses stimul e par les cat cholamines -adr nomim tiques), la conservation de l'eau par le rein (m di e par la vasopressine), l'hom ostasie Ca2+ (r gul e par l'hormone parathyro dienne) et l'augmentation du taux et de la force contractile du muscle cardiaque (cat cholamines -adr nomim tiques). Il r gule galement la production de st ro des surr naliens et sexuels (en r ponse la corticotrophine ou l'hormone folliculo-stimulante), la relaxation des muscles lisses et de nombreux autres processus endocriniens et neuronaux. L'AMPc exerce la plupart de ses effets en stimulant les prot ines kinases d pendantes de l'AMPc (Figure 2 13). Ces kinases sont compos es d'un dim re r gulateur (R) de liaison l'AMPc et de deux cha nes catalytiques (C). Lorsque l'AMPc se lie au dim re R, les cha nes C actives sont lib r es pour diffuser travers le cytoplasme et le noyau, o elles transf rent le phosphate de l'ATP vers les prot ines de substrat appropri es, souvent des enzymes. La sp cificit des effets r gulateurs de l'AMPc r side dans les substrats prot iques distincts des kinases qui sont exprim s dans diff rentes cellu |
Pharmacologie fondamentale et clinique | les. Par exemple, le foie est riche en phosphorylase kinase et glycog ne synthase, des enzymes dont la r gulation r ciproque par la phosphorylation d pendante de l'AMPc r git le stockage et la lib ration des glucides. Lorsque le stimulus hormonal s'arr te, les actions intracellulaires de l'AMPc sont termin es par une s rie labor e d'enzymes. La phosphorylation des substrats enzymatiques stimul e par l'AMPc est rapidement invers e par un groupe diversifi de phosphatases sp cifiques et non sp cifiques. L'AMPc elle-m me est d grad e en 5'AMP par plusieurs phosphodiest rases nucl otidiques cycliques (EDP ; Figure 2 13). La milrinone, un inhibiteur s lectif des phosphodiest rases de type 3 qui sont exprim es dans les cellules du muscle cardiaque, a t utilis e comme agent d'appoint dans le traitement de l'insuffisance cardiaque aigu . L'inhibition comp titive de la d gradation de l'AMPc est l'une des fa ons dont la caf ine, la th ophylline et d'autres m thylxanthines produisent leurs effets (voir chapitre 20). B. Phosphoinositides et calcium Un autre deuxi me syst me messager bien tudi implique la stimulation hormonale de l'hydrolyse du phosphoinositide (Figure 2-14). Certaines des hormones, des neurotransmetteurs et des facteurs de croissance qui d clenchent cette voie se lient aux r cepteurs li s aux prot ines G, tandis que d'autres se lient aux r cepteurs tyrosine kinases. Dans tous les cas, l' tape cruciale est la stimulation d'une enzyme membranaire, la phospholipase C (PLC), qui divise un composant phospholipidique mineur de la membrane plasmique, le phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2), en deux seconds messagers, le diacylglyc rol (DAG) et l'inositol-1,4,5-trisphosphate (IP3 ou InsP3). Le diacylglyc rol est confin la membrane, o il active un phospholipide et FIGURE 2 12 D sensibilisation, resensibilisation et r gulation n gative rapides des r cepteurs adr nergiques . R : R ponse un agoniste des r cepteurs -adr nergiques (ordonn e) en fonction du temps (abscisse). (Les chiffres se r f rent aux phases de la fonction du r cepteur chez B.) L'exposition des cellules un agoniste (indiqu e par la barre de couleur claire) produit une r ponse AMP cyclique (AMPc). Une r ponse r duite l'AMPc est observ e en pr sence continue d'un agoniste ; Cette d sensibilisation se produit g n ralement en quelques minutes. Si l'agoniste est retir apr s une courte p riode (g n ralement Plusieurs plusieurs dizaines de minutes, indiqu es par une ligne bris e sur l'abscisse), les cellules r cup rent leur pleine r activit un ajout ult rieur d'agoniste (deuxi me barre de couleur claire). Cette resensibilisation ne se produit pas, ou de mani re incompl te, si les cellules sont expos es un agoniste de mani re r p t e ou sur une p riode de temps plus longue. B : La liaison des agonistes aux r cepteurs initie la signalisation en favorisant l'interaction des r cepteurs avec les prot ines G (G) situ es dans le cytoplasme ( tape 1 du sch ma). Les r cepteurs activ s par les agonistes sont phosphoryl s par une prot ine G coupl e la prot ine kinase (GRK), emp chant l'interaction du r cepteur avec Gs et favorisant la liaison d'une prot ine diff rente, la -arrestine ( -Arr), au r cepteur ( tape 2). Le complexe r cepteur-arrestine se lie aux noyaux enrob s, favorisant l'internalisation du r cepteur ( tape 3). La dissociation de l'agoniste des r cepteurs internalis s r duit l'affinit de liaison -Arr, permettant la d phosphorylation des r cepteurs par une phosphatase (P'ase, tape 4) et le retour des r cepteurs vers la membrane plasmique ( tape 5) ; Ensemble, ces v nements aboutissent une resensibilisation efficace de la r activit cellulaire. L'exposition r p t e ou prolong e des cellules l'agoniste favorise la d livrance de r cepteurs internalis s aux lysosomes ( tape 6), favorisant la r gulation n gative des r cepteurs plut t que la resensibilisation. prot ine kinase sensible au calcium, appel e prot ine kinase C. IP3 est soluble dans l'eau et se diffuse dans le cytoplasme pour d clencher la lib ration de Ca2+ en se liant aux canaux calciques ligand-d pendants dans les membranes limitantes des v sicules de stockage internes. Une concentration cytoplasmique lev e de Ca2+ r sultant de l'ouverture de ces canaux favoris e par IP3 favorise la liaison de Ca2+ la prot ine calmoduline, qui r gule l'activit d'autres enzymes, y compris les prot ines kinases d pendantes du calcium. Avec ses multiples seconds messagers et prot ines kinases, la voie de signalisation du phosphoinositide est beaucoup plus complexe que FIGURE 2 13 La deuxi me voie messag re de l'AMPc. Les prot ines cl s comprennent les r cepteurs hormonaux (Rec), une prot ine G stimulatrice (G), l'ad nylyl cyclase catalytique (AC), les phosphodiest rases (PDE) qui hydrolysent l'AMPc, les kinases d pendantes de l'AMPc, avec des sous-unit s r gulatrices (R) et catalytiques (C), les substrats prot iques (S) des kinases et les phosphatas |
Pharmacologie fondamentale et clinique | es (P'ase), qui liminent les phosphates des prot ines du substrat. Les fl ches ouvertes indiquent les effets r gulateurs. FIGURE 2 14 La voie de signalisation du Ca2+-phosphoinositide. Les prot ines cl s comprennent les r cepteurs hormonaux (R), une prot ine G (G), une phospholipase C sp cifique de la phosphoinositide (PLC), des substrats de la prot ine kinase C de la kinase (S), de la calmoduline (CaM) et des enzymes de liaison la calmoduline (E), y compris les kinases, les phosphodiest rases, etc. (PIP2, phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate ; DAG, diacylglyc rol ; IP3, trisphosphate d'inositol. L'ast risque indique l' tat activ . Les fl ches ouvertes indiquent les effets r glementaires.) la voie de l'AMPc. Par exemple, diff rents types de cellules peuvent contenir une ou plusieurs kinases d pendantes du calcium et de la calmoduline sp cialis es avec une sp cificit de substrat limit e (par exemple, la kinase cha ne l g re de la myosine) en plus d'une kinase g n rale ind pendante du calcium et du calcium qui peut phosphoryler une grande vari t de substrats prot iques. De plus, au moins neuf types structurellement distincts de prot ine kinase C ont t identifi s. Comme dans le syst me cAMP, plusieurs m canismes amortissent ou terminent la signalisation par cette voie. IP3 est inactiv par la d phosphorylation ; Le diacylglyc rol est soit phosphoryl pour produire de l'acide phosphatidique, qui est ensuite reconverti en phospholipides, soit d acyl pour produire de l'acide arachidonique ; Le Ca2+ est activement limin du cytoplasme par les pompes Ca2+. Ces l ments et d'autres l ments non r cepteurs de la voie de signalisation du calciumphosphoinositide sont d'une importance consid rable en pharmacoth rapie. Par exemple, le lithium-ion, utilis dans le traitement du trouble bipolaire (maniaco-d pressif), affecte le m tabolisme cellulaire des phosphoinositides (voir chapitre 29). C. Guanosine monophosphate cyclique (GMPc) Contrairement l'AMPc, le porteur omnipr sent et polyvalent de messages divers, la cGMP n'a tabli des r les de signalisation que dans quelques types de cellules. Dans la muqueuse intestinale et le muscle lisse vasculaire, le signal bas sur la GMPc le m canisme de transduction est troitement parall le au m canisme de signalisation m di par l'AMPc. Les ligands d tect s par les r cepteurs de surface cellulaire stimulent la guanylyl cyclase li e la membrane pour produire la GMPc, et la GMPc agit en stimulant une prot ine kinase d pendante de la GMPc. Les actions de la GMPc dans ces cellules sont termin es par la d gradation enzymatique du nucl otide cyclique et par la d phosphorylation des substrats de kinases. L'augmentation de la concentration de GMPc provoque un rel chement du muscle lisse vasculaire par un m canisme m di par la kinase qui entra ne la d phosphorylation des cha nes l g res de myosine (voir Figure 12 2). Dans ces cellules musculaires lisses, la synth se de GMPc peut tre lev e par deux m canismes de signalisation transmembranaires utilisant deux guanylyl cyclases diff rentes. Le peptide natriur tique auriculaire, une hormone peptidique h matopique, stimule un r cepteur transmembranaire en se liant son domaine extracellulaire, activant ainsi l'activit de la guanylyl cyclase qui r side dans le domaine intracellulaire du r cepteur. L'autre m canisme m die les r ponses l'oxyde nitrique (NO ; voir chapitre 19), qui est g n r dans les cellules endoth liales vasculaires en r ponse des agents vasodilatateurs naturels tels que l'ac tylcholine et l'histamine. Apr s avoir p n tr dans la cellule cible, l'oxyde nitrique se lie une guanylyl cyclase cytoplasmique et l'active (voir Figure 19 2). Un certain nombre de vasodilatateurs utiles, tels que la nitroglyc rine et le nitroprussiate de sodium utilis s dans le traitement de l'isch mie cardiaque et de l'hypertension aigu , agissent en g n rant ou en imitant l'oxyde nitrique. D'autres m dicaments produisent une vasodilatation en inhibant des phosphodiest rases sp cifiques, interf rant ainsi avec la d gradation m tabolique du GMPc. L'un de ces m dicaments est le sild nafil, utilis dans le traitement de la dysfonction rectile et de l'hypertension pulmonaire (voir chapitre 12). Les voies de signalisation du calcium-phosphoinositide et de l'AMPc s'opposent dans certaines cellules et sont compl mentaires dans d'autres. Par exemple, les agents vasopresseurs qui contractent le muscle lisse agissent par la mobilisation de Ca2+ m di e par IP3, tandis que les agents qui d tendent le muscle lisse agissent souvent par l vation de l'AMPc. En revanche, l'AMPc et le phosphoinositide sont les seconds messagers qui agissent ensemble pour stimuler la lib ration de glucose par le foie. Isolation des m canismes de signalisation L'oppos de l'interaction des signaux est observ dans certaines situations : une isolation efficace de la signalisation en fonction de l'emplacement dans la cellule. Par exemple, la signalisatio |
Pharmacologie fondamentale et clinique | n calcique dans le c ur est tr s localis e car le calcium lib r dans le cytoplasme est rapidement s questr par les prot ines de liaison au calcium voisines et est localement pomp du cytoplasme dans le r ticulum sarcoplasmique. M me le deuxi me messager de l'AMPc peut avoir des effets tonnamment locaux, les signaux m di s par le m me messager tant efficacement isol s en fonction de l'emplacement. Ici, il semble que l'isolement du signal se produise par hydrolyse locale du deuxi me messager par les enzymes phosphodiest rases et par chafaudage physique des composants de la voie de signalisation en complexes organis s qui permettent l'AMPc de transduire ses effets locaux avant l'hydrolyse. L'un des m canismes par lesquels les inhibiteurs de la phosphodiest rase produisent des effets toxiques peut tre le brouillage des signaux locaux d'AMPc dans la cellule. La phosphorylation : un th me commun Presque toutes les transmissions de second messager impliquent une phosphorylation r versible, qui remplit deux fonctions principales dans la signalisation : l'amplification et la r gulation flexible. Dans l'amplification, un peu comme le GTP li une prot ine G, la fixation d'un groupe phosphoryle un r sidu de s rine, de thr onine ou de tyrosine amplifie puissamment le signal r gulateur initial en enregistrant une m moire mol culaire indiquant que la voie a t activ e ; La d phosphorylation efface la m moire, prenant plus de temps que n cessaire pour la dissociation d'un ligand allost rique. Dans la r gulation flexible, les diff rentes sp cificit s de substrat des multiples prot ines kinases r gul es par les seconds messagers fournissent des points de ramification dans les voies de signalisation qui peuvent tre r gul s ind pendamment. De cette fa on, l'AMPc, le Ca2+ ou d'autres seconds messagers peuvent utiliser la pr sence ou l'absence de kinases ou de substrats de kinases particuliers pour produire des effets tr s diff rents dans diff rents types de cellules. Les inhibiteurs des prot ines kinases ont un grand potentiel en tant qu'agents th rapeutiques, en particulier dans les maladies n oplasiques. Le trastuzumab, un anticorps qui antagonise la signalisation du r cepteur du facteur de croissance (discut pr c demment), est un agent th rapeutique utile pour le cancer du sein. Un autre exemple de cette approche g n rale est l'imatinib, une petite mol cule inhibitrice de la tyrosine kinase cytoplasmique Abl, qui est activ e par la signalisation du facteur de croissance Voies. L'imatinib est efficace pour traiter la leuc mie my lo de chronique, qui est caus e par un v nement de translocation chromosomique qui produit une prot ine de fusion Bcr/Abl active dans les cellules h matopo tiques. L'existence d'un r cepteur sp cifique est g n ralement d duite de l' tude de la relation structure-activit d'un groupe de cong n res structurellement similaires du m dicament qui imitent ou antagonisent ses effets. Ainsi, si une s rie d'agonistes apparent s pr sente des puissances relatives identiques pour produire deux effets distincts, il est probable que les deux effets sont m di s par des mol cules r ceptrices similaires ou identiques. De plus, si des r cepteurs identiques m dient les deux effets, un antagoniste comp titif inhibera les deux r ponses avec le m me Ki ; un deuxi me antagoniste comp titif inhibera les deux r ponses avec sa propre caract ristique Ki. Ainsi, l' tude de la relation entre la structure et l'activit d'une s rie d'agonistes et d'antagonistes permet d'identifier une esp ce de r cepteur qui m die un ensemble de r ponses pharmacologiques. Exactement la m me proc dure exp rimentale peut montrer que les effets observ s d'un m dicament sont m di s par diff rents r cepteurs. Dans ce cas, les effets m di s par diff rents r cepteurs peuvent pr senter diff rents ordres de puissance entre les agonistes et diff rentes valeurs de Ki pour chaque antagoniste comp titif. O que nous regardions, l' volution a cr de nombreux r cepteurs diff rents qui fonctionnent pour m dier les r ponses n'importe quel signal chimique individuel. Dans certains cas, le m me produit chimique agit sur des classes de r cepteurs structurels compl tement diff rentes. Par exemple, l'ac tylcholine utilise des canaux ioniques ligand-d pendants (AChR nicotiniques) pour initier un potentiel postsynaptique excitateur rapide (en millisecondes) dans les neurones post-ganglionnaires. L'ac tylcholine active galement une classe distincte de r cepteurs coupl s aux prot ines G (AChR muscariniques), qui m dient des effets modulateurs plus lents (de quelques secondes quelques minutes) sur les m mes neurones. De plus, chaque classe structurelle comprend g n ralement plusieurs sous-types de r cepteurs, souvent avec des propri t s de signalisation ou de r gulation tr s diff rentes. Par exemple, de nombreuses amines biog nes (p. ex., la noradr naline, l'ac tylcholine, l'histamine et la s rotonine) activent plus d'un r cepteur, chacun d'ent |
Pharmacologie fondamentale et clinique | re eux pouvant activer une prot ine G diff rente, comme d crit pr c demment (voir galement le tableau 2-1). L'existence de nombreuses classes et sous-types de r cepteurs pour le m me ligand endog ne a cr d'importantes opportunit s pour le d veloppement de m dicaments. Par exemple, le propranolol, un antagoniste s lectif des r cepteurs adr nergiques , peut r duire une fr quence cardiaque acc l r e sans emp cher le syst me nerveux sympathique de provoquer une vasoconstriction, un effet m di par les r cepteurs adr nergiques 1. Le principe de s lectivit des m dicaments peut m me s'appliquer des r cepteurs structurellement identiques exprim s dans diff rentes cellules, par exemple, des r cepteurs pour les st ro des (Figure 2-6). Diff rents types de cellules expriment diff rentes prot ines accessoires, qui interagissent avec les r cepteurs st ro diens et modifient les effets fonctionnels de l'interaction m dicament-r cepteur. Par exemple, le tamoxif ne est un m dicament qui se lie aux r cepteurs st ro diens naturellement activ s par les strog nes. Le tamoxif ne agit comme un antagoniste des r cepteurs d' strog nes exprim s dans le tissu mammaire, mais comme un agoniste sur les r cepteurs d' strog nes dans les os. Par cons quent, le tamoxif ne peut tre utile non seulement dans le traitement du cancer du sein, mais aussi dans la pr vention de l'ost oporose en augmentant la densit osseuse (voir chapitres 40 et 42). Le tamoxif ne peut cependant cr er des complications chez les femmes m nopaus es, en exer ant une action agoniste dans l'ut rus, stimulant la prolif ration des cellules endom triales. Le d veloppement de nouveaux m dicaments ne se limite pas aux agents qui agissent sur les r cepteurs des signaux chimiques extracellulaires. De plus en plus, les chimistes pharmaceutiques d terminent si des l ments des voies de signalisation distales aux r cepteurs peuvent galement servir de cibles des m dicaments s lectifs et utiles. Nous avons d j discut des m dicaments qui agissent sur la phosphodiest rase et certaines kinases intracellulaires. Plusieurs nouveaux inhibiteurs et modulateurs de kinases font actuellement l'objet d'essais th rapeutiques, et des efforts pr cliniques sont en cours pour d velopper des inhibiteurs de prot ines G sp cifiques. Dans ce chapitre, nous avons trait des r cepteurs en tant que mol cules et montr comment les r cepteurs peuvent rendre compte quantitativement de la relation entre la dose ou la concentration d'un m dicament et les r ponses pharmacologiques, au moins dans un syst me id alis . Lorsqu'il est confront un patient qui a besoin d'un traitement, le prescripteur doit faire un choix parmi une vari t de m dicaments possibles et concevoir un sch ma posologique susceptible de produire un b n fice maximal et une toxicit minimale. Pour prendre des d cisions th rapeutiques rationnelles, le prescripteur doit comprendre comment les m dicaments Les interactions entre les r cepteurs sous-tendent les relations entre la dose et la r ponse chez les patients, la nature et les causes de la variation de la r ponse pharmacologique et les implications cliniques de la s lectivit de l'action des m dicaments. A. Relations dose-r ponse graduelles Pour choisir parmi les m dicaments et d terminer les doses appropri es d'un m dicament, le prescripteur doit conna tre la puissance pharmacologique relative et l'efficacit maximale des m dicaments par rapport l'effet th rapeutique souhait . Ces deux termes importants, souvent d routants pour les tudiants et les cliniciens, peuvent s'expliquer en se r f rant la figure 2-15, qui repr sente des courbes dose-r ponse gradu es qui tablissent un lien entre la dose de quatre m dicaments diff rents et l'ampleur d'un effet th rapeutique particulier. 1. Puissance On dit que les m dicaments A et B sont plus puissants que les m dicaments C et D en raison des positions relatives de leurs courbes dose-r ponse le long de l'axe des doses de la figure 2 15. La puissance fait r f rence la concentration (CE50) ou la dose (DE50) d'un m dicament n cessaire pour produire 50 % de l'effet maximal de ce m dicament. Ainsi, l'activit pharmacologique du m dicament A de la figure 2-15 est inf rieure celle du m dicament B, un agoniste partiel, car la CE50 de A est sup rieure la CE50 de B. La puissance d'un m dicament d pend en partie de l'affinit (Kd) des r cepteurs pour la liaison au m dicament et en partie de l'efficacit avec laquelle l'interaction m dicament-r cepteur est coupl e la r ponse. Notez que certaines doses du m dicament A peuvent produire des effets plus importants que n'importe quelle dose du m dicament B, malgr le fait que nous d crivons le m dicament B comme pharmacologiquement plus puissant. La raison en est que le m dicament A a une efficacit maximale plus grande (comme d crit ci-dessous). des fins th rapeutiques, la puissance d'un m dicament doit tre indiqu e en unit s posologiques, g n ralement en termes d'un pa |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ram tre th rapeutique particulier (p. ex., 50 mg pour une s dation l g re, 1 mcg/kg/min pour une augmentation de la fr quence cardiaque de 25 bpm). La puissance relative, c'est- -dire le rapport des doses quivalentes (0,2, 10, etc.), peut tre utilis e pour comparer un m dicament un autre. 2. Efficacit maximale : ce param tre refl te la limite de la relation dose-r ponse sur l'axe de r ponse. Les m dicaments A, C et D de la figure 2-15 ont une efficacit maximale gale et ont tous une efficacit maximale sup rieure celle du m dicament B. L'efficacit maximale (parfois FIGURE 2 15 Courbes dose-r ponse gradu es pour quatre m dicaments, illustrant diff rentes puissances pharmacologiques et diff rentes efficacit s maximales. (Voir le texte.) simplement appel e efficacit ) d'un m dicament est videmment cruciale pour la prise de d cisions cliniques lorsqu'une r ponse importante est n cessaire. Elle peut tre d termin e par le mode d'interactions du m dicament avec les r cepteurs (comme avec les agonistes partiels) * ou par les caract ristiques du syst me r cepteur-effecteur impliqu . Ainsi, les diur tiques qui agissent sur une partie du n phron peuvent produire une excr tion beaucoup plus importante de liquide et d' lectrolytes que les diur tiques qui agissent ailleurs. De plus, l'efficacit pratique d'un m dicament pour atteindre un point final th rapeutique (p. ex., augmentation de la contractilit cardiaque) peut tre limit e par la propension du m dicament provoquer un effet toxique (p. ex., arythmie cardiaque mortelle), m me si le m dicament pourrait autrement produire un effet th rapeutique plus important. B. Forme des courbes dose-r ponse Bien que les r ponses repr sent es dans les courbes A, B et C de la figure 2-15 se rapprochent de la forme d'une simple relation de Michaelis-Menten (transform e en un graphique logarithmique), certaines r ponses cliniques ne le font pas. Des courbes dose-r ponse extr mement raides (p. ex., courbe D) peuvent avoir des cons quences cliniques importantes si la partie sup rieure de la courbe repr sente une tendue ind sirable de r ponse (p. ex., coma caus par un s datif-hypnotique). Raide Les courbes dose-r ponse chez les patients peuvent r sulter d'interactions coop ratives de plusieurs actions diff rentes d'un m dicament (p. ex., effets sur le cerveau, le c ur et les vaisseaux p riph riques, toutes contribuant l'abaissement de la pression art rielle). * Notez que l'efficacit maximale , utilis e dans un contexte th rapeutique, n'a pas exactement le m me sens que le terme dans le contexte plus sp cialis des interactions m dicament-r cepteur d crit plus haut dans ce chapitre. Dans un syst me in vitro id alis , l'efficacit d signe la fonction maximale relative des agonistes et des agonistes partiels qui agissent via le m me r cepteur. En th rapeutique, l'efficacit d signe l' tendue ou le degr d'un effet qui peut tre obtenu chez le patient intact. Ainsi, l'efficacit th rapeutique peut tre affect e par les caract ristiques d'une interaction m dicament-r cepteur particuli re, mais elle d pend galement d'une foule d'autres facteurs, comme indiqu dans le texte. C. Courbes dose-effet quantiques Les courbes dose-r ponse gradu es du type d crit ci-dessus pr sentent certaines limites dans leur application la prise de d cision clinique. Par exemple, de telles courbes peuvent tre impossibles construire si la r ponse pharmacologique est un v nement (quantal), comme la pr vention des convulsions, de l'arythmie ou de la mort. De plus, la pertinence clinique d'une relation dose-r ponse quantitative chez un seul patient, quelle que soit la pr cision de sa d finition, peut tre limit e dans son application d'autres patients, en raison de la grande variabilit potentielle entre les patients en termes de gravit de la maladie et de r ponse aux m dicaments. Certaines de ces difficult s peuvent tre vit es en d terminant la dose de m dicament n cessaire pour produire une amplitude d'effet sp cifi e chez un grand nombre de patients ou d'animaux de laboratoire et en tra ant la distribution de fr quence cumulative des r pondeurs en fonction de la dose logarithmique (figure 2 16). L'effet quantique sp cifi peut tre choisi sur la base de sa pertinence clinique (p. ex., soulagement des maux de t te) ou pour pr server la s curit des sujets exp rimentaux (p. ex., l'utilisation de faibles doses d'un stimulant cardiaque et la sp cification d'une augmentation de la fr quence cardiaque de 20 bpm comme effet quantal), ou il peut s'agir d'un v nement intrins quement quantique (p. ex., mort d'un animal d'exp rience). Pour la plupart des m dicaments, les doses n cessaires pour produire un effet quantique sp cifi chez les individus sont distribu es lognormalement ; c'est- -dire qu'une distribution de fr quence de ces r ponses trac e par rapport au logarithme de la dose produit une courbe de variation normale gaussienne (zones color es, Figure 2 16). Lorsque ces r |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ponses sont additionn es, la distribution de fr quence cumulative qui en r sulte constitue une courbe dose-effet quantique (ou courbe dose-pourcentage) de la proportion ou du pourcentage d'individus qui pr sentent l'effet repr sent en fonction du logarithme de la dose. 1.25 2.5 FIGURE 2 16 Graphiques dose-effet quantiques. Les cases ombrag es (et les courbes en forme de cloche qui les accompagnent) indiquent la distribution de fr quence des doses de m dicament n cessaires pour produire un effet sp cifi ; c'est- -dire le pourcentage d'animaux qui ont eu besoin d'une dose particuli re pour pr senter l'effet. Les cases ouvertes (et les courbes color es correspondantes) indiquent la distribution de fr quence cumulative des r ponses, qui sont distribu es lognormalement. La courbe dose-effet quantique est souvent caract ris e par l'indication de la dose efficace m diane (DE50), qui est la dose laquelle 50 % des individus pr sentent l'effet quantique sp cifi . (Il convient de noter que l'abr viation ED50 a un sens diff rent dans ce contexte de son sens par rapport aux courbes dose-effet gradu es, d crites dans le texte pr c dent). De m me, la dose n cessaire pour produire un effet toxique particulier chez 50 % des animaux est appel e dose toxique m diane (DT50). Si l'effet toxique est la mort de l'animal, une dose l tale m diane (DL50) peut tre d finie exp rimentalement. De telles valeurs constituent un moyen pratique de comparer les puissances des m dicaments dans des contextes exp rimentaux et cliniques : ainsi, si les DE50 de deux m dicaments produisant un effet quantique sp cifi sont respectivement de 5 et 500 mg, alors on peut dire que le premier m dicament est 100 fois plus puissant que le second pour cet effet particulier. De m me, on peut obtenir un indice pr cieux de la s lectivit de l'action d'un m dicament en comparant ses ED50 pour deux effets quantaux diff rents dans une population (par exemple, la suppression de la toux par rapport la s dation pour les m dicaments opio des). Les courbes dose-effet quantiques peuvent galement tre utilis es pour g n rer des renseignements sur la marge d'innocuit attendre d'un m dicament particulier utilis pour produire un effet sp cifi . L'indice th rapeutique est une mesure qui tablit un lien entre la dose d'un m dicament n cessaire pour produire un effet d sir et celle qui produit un effet ind sirable. Dans les tudes animales, l'indice th rapeutique est g n ralement d fini comme le rapport entre la TD50 et la DE50 pour un effet th rapeutique pertinent. La pr cision possible dans les exp riences sur les animaux peut rendre utile l'utilisation d'un tel indice th rapeutique pour estimer le b n fice potentiel d'un m dicament chez l'homme. Bien s r, l'indice th rapeutique d'un m dicament chez l'homme n'est presque jamais connu avec une r elle pr cision ; Au lieu de cela, les essais de m dicaments et l'exp rience clinique accumul e r v lent souvent une gamme de doses g n ralement efficaces et une gamme diff rente (mais parfois chevauchante) de doses potentiellement toxiques. L'intervalle entre la dose toxique minimale et la dose th rapeutique minimale est appel fen tre th rapeutique et a une plus grande valeur pratique dans le choix de la dose pour un patient. Le risque cliniquement acceptable de toxicit d pend essentiellement de la gravit de la maladie trait e. Par exemple, la gamme de doses qui soulage un mal de t te ordinaire chez la majorit des patients devrait tre tr s inf rieure la gamme de doses qui produit une toxicit grave, m me si la toxicit se produit chez une petite minorit de patients. Cependant, pour le traitement d'une maladie mortelle comme le lymphome de Hodgkin, la diff rence acceptable entre les doses th rapeutiques et toxiques peut tre plus faible. Enfin, notez que la courbe dose-effet quantique et la courbe dose-r ponse graduelle r sument des ensembles d'informations quelque peu diff rents, bien que les deux apparaissent de forme sigmo de sur un graphique semi-logarithmique (comparer les figures 2-15 et 2-16). Des informations essentielles n cessaires la prise de d cisions th rapeutiques rationnelles peuvent tre obtenues partir de chaque type de courbe. Les deux courbes fournissent des informations sur la puissance et la s lectivit des m dicaments ; La courbe dose-r ponse graduelle indique l'efficacit maximale d'un m dicament, et la courbe dose-effet quantique indique la variabilit potentielle de la r ponse entre les individus. La r ponse d'un individu un m dicament peut varier consid rablement ; En effet, un m me individu peut r agir diff remment au m me m dicament diff rents moments au cours du traitement. Parfois, les individus pr sentent une r ponse m dicamenteuse inhabituelle ou idiosyncratique, qui est rarement observ e chez la plupart des patients. Les r ponses idiosyncrasiques sont g n ralement caus es par des diff rences g n tiques dans le m tabolisme du m dicament ou par des m canismes immunologi |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ques, y compris des r actions allergiques. Les variations quantitatives de la r ponse aux m dicaments sont, en g n ral, plus fr quentes et plus importantes sur le plan clinique. Un patient est hypor actif ou hyperr actif un m dicament en ce sens que l'intensit de l'effet d'une dose donn e de m dicament est diminu e ou augment e par rapport l'effet observ chez la plupart des individus. (Remarque : Le terme hypersensibilit fait g n ralement r f rence des r ponses allergiques ou d'autres r ponses immunologiques aux m dicaments.) Avec certains m dicaments, l'intensit de la r ponse une dose donn e peut changer au cours du traitement ; Dans ces cas, la r activit diminue g n ralement la suite de l'administration continue du m dicament, produisant un tat de tol rance relative aux effets du m dicament. Lorsque la r ponse diminue rapidement apr s l'administration d'un m dicament, on dit que la r ponse est sujette la tachyphylaxie. Avant m me d'administrer la premi re dose d'un m dicament, le prescripteur doit tenir compte des facteurs qui peuvent aider pr dire la direction et l' tendue des variations possibles de la r activit . Il s'agit notamment de la propension d'un m dicament particulier produire une tol rance ou une tachyphylaxie, ainsi que les effets de l' ge, du sexe, de la taille corporelle, de l' tat pathologique, des facteurs g n tiques et de l'administration simultan e d'autres m dicaments. Quatre m canismes g n raux peuvent contribuer la variation de la r ponse aux m dicaments entre les patients ou au sein d'un patient individuel diff rents moments. A. Alt ration de la concentration du m dicament qui atteint le r cepteur Comme d crit au chapitre 3, les patients peuvent diff rer dans le taux d'absorption d'un m dicament, dans sa distribution travers les compartiments corporels ou dans l' limination du m dicament du sang. En modifiant la concentration du m dicament qui atteint les r cepteurs pertinents, ces diff rences pharmacocin tiques peuvent modifier la r ponse clinique. Quelques Les diff rences peuvent tre pr dites sur la base de l' ge, du poids, du sexe, de l' tat pathologique et de la fonction h patique et r nale, et en testant sp cifiquement les diff rences g n tiques qui peuvent r sulter de l'h r dit d'un compl ment fonctionnellement distinctif d'enzymes m tabolisant le m dicament (voir les chapitres 4 et 5). Un autre m canisme important influen ant la disponibilit des m dicaments est le transport actif du m dicament partir du cytoplasme, m di par une famille de transporteurs membranaires cod s par les g nes dits de multir sistance aux m dicaments (MDR). Par exemple, la r gulation positive de l'expression du transporteur cod par le g ne MDR est un m canisme majeur par lequel les cellules tumorales d veloppent une r sistance aux m dicaments anticanc reux. B. Variation de la concentration d'un ligand r cepteur endog ne Ce m canisme contribue grandement la variabilit des r ponses aux antagonistes pharmacologiques. Ainsi, le propranolol, un antagoniste des r cepteurs -adr nergiques, ralentit nettement le rythme cardiaque d'un patient dont les cat cholamines endog nes sont lev es (comme dans le ph ochromocytome) mais n'affecte pas le rythme cardiaque au repos d'un marathonien bien entra n . Un agoniste partiel peut pr senter des r ponses encore plus radicalement diff rentes : la saralasine, un agoniste partiel faible des r cepteurs de l'angiotensine II, abaisse la pression art rielle chez les patients souffrant d'hypertension caus e par une production accrue d'angiotensine II et augmente la pression art rielle chez les patients qui produisent des quantit s normales d'angiotensine. C. Alt rations du nombre ou de la fonction des r cepteurs Des tudes exp rimentales ont document des changements dans la r ponse aux m dicaments caus s par l'augmentation ou la diminution du nombre de sites r cepteurs ou par des alt rations de l'efficacit du couplage des r cepteurs aux m canismes effecteurs distaux. Dans certains cas, la modification du nombre de r cepteurs est caus e par d'autres hormones ; Par exemple, les hormones thyro diennes augmentent la fois le nombre de r cepteurs adr nergiques dans muscle cardiaque du rat et la sensibilit cardiaque aux cat cholamines. Des changements similaires contribuent probablement la tachycardie de la thyrotoxicose chez les patients et peuvent expliquer l'utilit du propranolol, un antagoniste des r cepteurs -adr nergiques, pour am liorer les sympt mes de cette maladie. Dans d'autres cas, le ligand agoniste lui-m me induit une diminution du nombre (par exemple, r gulation n gative) ou de l'efficacit du couplage (par exemple, d sensibilisation) de ses r cepteurs. Ces m canismes (discut s pr c demment dans la section M canismes de signalisation et action des m dicaments) peuvent contribuer deux ph nom nes cliniquement importants : premi rement, la tachyphylaxie ou la tol rance aux effets de certains m dicaments (p. |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ex., les amines biog nes et leurs cong n res), et deuxi mement, les ph nom nes de d passement qui suivent le retrait de certains m dicaments. Ces ph nom nes peuvent se produire avec des agonistes ou des antagonistes. Un antagoniste peut augmenter le nombre de r cepteurs dans une cellule ou un tissu critique en emp chant la r gulation n gative caus e par un agoniste endog ne. Lorsque l'antagoniste est retir , le nombre lev de r cepteurs peut produire une r ponse exag r e aux concentrations physiologiques d'agoniste. Des sympt mes de sevrage potentiellement d sastreux peuvent survenir pour la raison oppos e lorsque l'administration d'un m dicament agoniste est arr t e. Dans cette situation, le nombre de r cepteurs, qui a t diminu par la r gulation n gative induite par le m dicament, est trop faible pour que l'agoniste endog ne produise une stimulation efficace. Par exemple, le sevrage de la clonidine (un m dicament dont l'activit agoniste des r cepteurs 2-adr nergiques r duit la pression art rielle) peut produire une crise hypertensive, probablement parce que le m dicament r gule la baisse les r cepteurs adr nergiques 2 (voir chapitre 11). L' tude des facteurs g n tiques d terminant la r ponse aux m dicaments est appel e pharmacog n tique, et l'utilisation de donn es de s quen age de g nes ou de profil d'expression pour adapter des th rapies sp cifiques un patient individuel est appel e m decine personnalis e ou de pr cision. Par exemple, les mutations somatiques affectant le domaine tyrosine kinase du r cepteur du facteur de croissance pidermique dans les cancers du poumon peuvent conf rer une sensibilit accrue aux inhibiteurs de kinases tels que le g fitinib. Cet effet renforce l'effet antin oplasique du m dicament, et parce que la mutation somatique est sp cifique de la tumeur et non pr sente chez l'h te, l'indice th rapeutique de ces m dicaments peut tre consid rablement am lior chez les patients dont les tumeurs h bergent de telles mutations. L'analyse g n tique peut galement pr dire la r sistance aux m dicaments pendant le traitement ou identifier de nouvelles cibles pour le traitement en fonction de la mutation rapide de la tumeur chez le patient. D. Changements dans les composantes de la r ponse distale au r cepteur Bien qu'un m dicament initie ses actions en se liant des r cepteurs, la r ponse observ e chez un patient d pend de l'int grit fonctionnelle des processus biochimiques dans la cellule r pondante et de la r gulation physiologique par les syst mes organiques en interaction. Cliniquement, les changements dans ces processus postr cepteurs repr sentent la classe la plus importante et la plus importante de m canismes qui provoquent une variation de la r ponse au traitement m dicamenteux. Avant d'amorcer un traitement m dicamenteux, le prescripteur doit tre conscient des caract ristiques du patient qui peuvent limiter la r ponse clinique. Ces caract ristiques comprennent l' ge et l' tat de sant g n ral du patient et, surtout, la gravit et le m canisme physiopathologique de la maladie. La cause potentielle la plus importante de l'incapacit obtenir une r ponse satisfaisante est que le diagnostic est erron ou physiologiquement incomplet. Le traitement m dicamenteux est plus efficace lorsqu'il est dirig avec pr cision contre le m canisme physiopathologique responsable de la maladie. Lorsque le diagnostic est correct et que le m dicament est appropri , une r ponse th rapeutique insatisfaisante peut souvent tre attribu e des m canismes compensatoires chez le patient qui r pondent et s'opposent aux effets b n fiques du m dicament. L'augmentation compensatoire du tonus nerveux sympathique et de la r tention d'eau par les reins, par exemple, peut contribuer la tol rance aux effets antihypertenseurs d'un m dicament vasodilatateur. Dans de tels cas, des m dicaments suppl mentaires peuvent tre n cessaires pour obtenir un r sultat th rapeutique utile. S lectivit clinique : effets b n fiques et toxiques des m dicaments Bien que nous classions les m dicaments en fonction de leurs actions principales, il est clair qu'aucun m dicament ne provoque qu'un seul effet sp cifique. Pourquoi en est-il ainsi ? Il est extr mement improbable qu'un type de mol cule m dicamenteuse se lie un seul type de mol cule r ceptrice, ne serait-ce que parce que le nombre de r cepteurs potentiels chez chaque patient est astronomiquement grand. M me si la structure chimique d'un m dicament lui permettait de se lier un seul type de r cepteur, les processus biochimiques contr l s par ces r cepteurs se d rouleraient dans de nombreux types de cellules et seraient coupl s de nombreuses autres fonctions biochimiques ; En cons quence, le patient et le prescripteur percevraient probablement plus d'un effet m dicamenteux. En cons quence, les m dicaments ne sont s lectifs plut t que sp cifiques dans leurs actions, parce qu'ils se lient un ou quelques types de r cepteurs plus troitement qu' |
Pharmacologie fondamentale et clinique | d'autres et parce que ces r cepteurs contr lent des processus discrets qui entra nent des effets distincts. Ce n'est qu'en raison de leur s lectivit que les m dicaments sont utiles en m decine clinique. La s lectivit peut tre mesur e en comparant les affinit s de liaison d'un m dicament diff rents r cepteurs ou en comparant les ED50 pour diff rents effets d'un m dicament in vivo. Dans le d veloppement de m dicaments et en m decine clinique, la s lectivit est g n ralement consid r e en s parant les effets en deux cat gories : les effets b n fiques ou th rapeutiques et les effets toxiques ou ind sirables. Les publicit s pharmaceutiques et les prescripteurs utilisent parfois le terme effet secondaire, ce qui implique que l'effet en question est insignifiant ou se produit par une voie qui se situe d'un c t de l'action principale du m dicament ; De telles implications sont souvent erron es. A. Effets b n fiques et toxiques m di s par le m me m canisme r cepteur-effecteur Une grande partie de la toxicit grave d'un m dicament dans la pratique clinique repr sente une extension pharmacologique directe des actions th rapeutiques du m dicament. Dans certains de ces cas (p. ex., saignement caus par un traitement anticoagulant, coma hypoglyc mique d l'insuline), la toxicit peut tre vit e par une gestion judicieuse de la dose de m dicament administr e, guid e par une surveillance attentive de l'effet (mesures de la coagulation sanguine ou de la glyc mie) et aid e par des mesures auxiliaires ( viter les traumatismes tissulaires pouvant entra ner une h morragie, r gulation de l'apport en glucides). Dans d'autres cas encore, la toxicit peut tre vit e en n'administrant pas du tout le m dicament, si l'indication th rapeutique est faible ou si un autre traitement est disponible. Dans certaines situations, un m dicament est clairement n cessaire et b n fique, mais produit une toxicit inacceptable lorsqu'il est administr des doses qui produisent des avantages optimaux. Dans de telles situations, il peut tre n cessaire d'ajouter un autre m dicament au r gime de traitement. Dans le traitement de l'hypertension, par exemple, l'administration d'un deuxi me m dicament permet souvent au prescripteur de r duire la dose et la toxicit du premier m dicament (voir chapitre 11). B. Effets b n fiques et toxiques m di s par des r cepteurs identiques, mais dans des tissus diff rents ou par des voies effectrices diff rentes De nombreux m dicaments produisent la fois leurs effets d sir s et leurs effets ind sirables en agissant sur un seul type de r cepteur dans diff rents tissus. Parmi les exemples abord s dans ce livre, citons les glycosides digitaliques, qui agissent en inhibant la Na+/K+-ATPase dans les membranes cellulaires ; le m thotrexate, qui inhibe l'enzyme dihydrofolate r ductase ; et les hormones glucocortico des. Trois strat gies th rapeutiques sont utilis es pour viter ou att nuer ce type de toxicit . Tout d'abord, le m dicament doit toujours tre administr la dose la plus faible qui produit un b n fice acceptable. Deuxi mement, les m dicaments d'appoint qui agissent par diff rents m canismes de r cepteurs et produisent des toxicit s diff rentes peuvent permettre de r duire la dose du premier m dicament, limitant ainsi sa toxicit (par exemple, l'utilisation d'autres agents immunosuppresseurs ajout s aux glucocortico des dans le traitement des troubles inflammatoires). Troisi mement, la s lectivit des actions du m dicament peut tre accrue en manipulant les concentrations de m dicament disponibles pour les r cepteurs dans diff rentes parties du corps, par exemple, par l'administration d'un glucocortico de par a rosol aux bronches dans l'asthme. C. Effets b n fiques et toxiques m di s par diff rents types de r cepteurs Les avantages th rapeutiques r sultant de nouvelles entit s chimiques avec une meilleure s lectivit des r cepteurs ont t mentionn s plus haut dans ce chapitre et sont d crits en d tail dans les chapitres suivants. De nombreux r cepteurs, tels que les cat cholamines, l'histamine, l'ac tylcholine et les corticost ro des, et leurs utilisations th rapeutiques associ es ont t d couverts en analysant les effets des signaux chimiques physiologiques. Cette approche continue d' tre fructueuse. Par exemple, la mauvaise expression des microARN (miARN), de petits ARN qui r gulent l'expression des prot ines en se liant des ARN codant pour des prot ines (messagers), a r cemment t li e la dystrophie musculaire de Duchenne. Les recherches pr cliniques actuelles incluent l'utilit de la th rapie base d'ARN pour cette maladie et d'autres. D'autres m dicaments ont t d couverts en exploitant les effets th rapeutiques ou toxiques d'agents chimiquement similaires observ s dans un contexte clinique. Les exemples incluent la quinidine, les sulfonylur es, les diur tiques thiazidiques, les antid presseurs tricycliques, les m dicaments opio des et les antipsychotiques ph nothiazines. Souv |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ent, ces agents interagissent avec les r cepteurs des substances endog nes (par exemple, les opio des et les ph nothiazines pour les r cepteurs endog nes des opio des et de la dopamine, respectivement). Cette approche volue vers la compr hension des d tails structurels de la fa on dont des agents chimiquement similaires diff rent dans leur liaison aux r cepteurs. Par exemple, la cristallographie aux rayons X des r cepteurs adr nergiques 1 et 2 montre que leurs sites de liaison orthost riques sont identiques ; Les m dicaments font la distinction entre les sous-types en fonction des diff rences dans la travers e d'un vestibule divergent pour acc der au site orthost rique. De nombreux RCPG pr sentent de tels passages, r v lant une nouvelle base pour am liorer la s lectivit des m dicaments cibl s sur les RCPG. Ainsi, la propension des m dicaments se lier diff rentes classes de sites r cepteurs n'est pas seulement un probl me potentiellement pineux dans le traitement des patients, mais elle pr sente galement un d fi permanent pour la pharmacologie et une occasion de d velopper de nouveaux m dicaments plus utiles. Brodlie M et al : Th rapies cibl es pour am liorer la fonction CFTR dans la mucoviscidose. G nome Med 2015;7:101. Catterall WA, Swanson TM : Base structurelle de la pharmacologie des canaux sodiques et calciques voltage-d pendants. Mol Pharm 2015;88:141. Christopoulos A : Avanc es dans l'allost rie des r cepteurs coupl s aux prot ines G : de la fonction la structure. Mol Pharmacol 2014;86:463. Dar AC, Shokat KM : L' volution des inhibiteurs de la prot ine kinase d'antagonistes agonistes de la signalisation cellulaire. Ann Rev Biochem 2011;80:7069. Davies MA, Samuels Y : Analyse du g nome pour personnaliser le traitement du m lanome. Oncogene 2010;29:5545. Di Fiore PP, von Zastrow M : Endocytose, signalisation et au-del . Printemps froid Harb Perspect Biol 2014 ; 6 :A016865. Esseltine JL, Scott JD : Complexes de signalisation AKAP : vers la prochaine g n ration de cibles th rapeutiques ? Tendances Pharmacol Sci 2013;34:648. Gouaux E, MacKinnon R : Principes du transport s lectif des ions dans les canaux et les pompes. Science 2005;310:1461. Homan KT, Tesmer JJ : Aper u structurel de la fonction du r cepteur kinase coupl aux prot ines G. Curr Opin Cell Biol 2014;27:25. Huang Y et al : Base mol culaire de la multim risation dans l'activation du r cepteur du facteur de croissance pidermique. Elife 2016 ; 5 :e14107. Kang DS, Tian X, Benovic JL : R le des prot ines contenant des -arrestines et des prot ines contenant le domaine de l'arrestine dans le trafic des r cepteurs coupl s aux prot ines G. Curr Opin Cell Biol 2014;27:63. Kenakin T, Williams M : D finition et caract risation de la fonction m dicament/compos . Biochem Pharmacol 2014;87:40. Kho C, Lee A, Hajjar RJ : Cycle calcique du r ticulum sarcoplasmique alt r : cibles pour le traitement de l'insuffisance cardiaque. Nat Rev Cardiol 2012;9:717. Kobilka BK : Aper u structurel de la fonction des r cepteurs adr nergiques et de la pharmacologie. Tendances Pharmacol Sci 2011;32:213. Liu N et al : le microARN-206 favorise la r g n ration des muscles squelettiques et retarde la progression de la dystrophie musculaire de Duchenne chez la souris. J Clin Invest 2012;122:2054. Olson FR : Les microARN comme cibles th rapeutiques et biomarqueurs des maladies cardiovasculaires. Sci Transl Med 2014 ; 6:239PS3. Park HW, Tantisira KG, Weiss ST : La pharmacog nomique dans le traitement de l'asthme : o en sommes-nous et o allons-nous ? Annu Rev Pharmacol Toxicol 2015;55:129. Quon BS, Rowe SM : Th rapies cibl es nouvelles et mergentes pour la mucoviscidose. Br Med J 2016 ; 352 :I859. Rosell R, Bivona TG, Karachaliou N : G n tique et biomarqueurs dans la personnalisation du traitement du cancer du poumon. Lancet 2013;382:720. Sprang SR : Activation des prot ines G par GTP et m canisme d'hydrolyse de GTP catalys e par G . Biopolym res 2016;105:449. Thorner J et al : Transduction du signal : de l' re atomique l' re post-g nomique. Printemps froid Harb Perspect Biol 2014 ; 6 :a022913. Wisler JW et al : D veloppements r cents de l'agonisme biais . Curr Opin Cell Biol 2014;27:18. Le propranolol, un antagoniste des r cepteurs -adr nergiques, est un agent anti-tenseur utile car il r duit le d bit cardiaque et probablement aussi la r sistance vasculaire. Cependant, il pr vient galement la bronchodilatation induite par les r cepteurs -adr nergiques et peut donc pr cipiter la bronchoconstriction chez les individus sensibles. Les inhibiteurs calciques tels que le v rapamil r duisent galement la pression art rielle mais, parce qu'ils agissent sur une cible diff rente, ils provoquent rarement une bronchoconstriction ou emp chent la bronchodilation. Une approche alternative chez ce patient serait d'utiliser un m dicament antagoniste des r cepteurs adr nergiques plus s lectif (tel que le m toprolol) qui se lie pr f rentiellement au sous- |
Pharmacologie fondamentale et clinique | type 1, qui est un r cepteur adr nergique majeur dans le c ur, et a une affinit plus faible (c'est- -dire un Kd plus lev ) pour se lier au sous-type 2 qui m die la bronchodilatation. Le choix du m dicament ou du groupe de m dicaments le plus appropri pour une affection n cessite une connaissance des autres affections dont un patient peut tre atteint et de la s lectivit des r cepteurs des groupes de m dicaments disponibles. Pharmacocin tique et pharmacodynamique : dosage rationnel et volution temporelle de l'action du m dicament Nicholas H. G. Holford, MB, ChB, FRACP est de 1 ng/mL. Il existe des comprim s de digoxine contenant 62,5 microgrammes (mcg) et 250 mcg. Quelle dose d'entretien recommanderiez-vous ? Une femme de 85 ans, pesant 60 kg et pr sentant une cr atinine s rique de 1,8 mg/dL est atteinte de fibrillation auriculaire. Il a t d cid d'utiliser la digoxine pour contr ler le rythme cardiaque rapide. La concentration cible de la digoxine pour le traitement de la fibrillation auriculaire L'objectif des th rapies est d'obtenir un effet b n fique souhait avec un minimum d'effets ind sirables. Lorsqu'un m dicament a t s lectionn pour un patient, le clinicien doit d terminer la dose qui se rapproche le plus de cet objectif. Une approche rationnelle de cet objectif combine les principes de la pharmacocin tique et de la pharmacodynamique pour clarifier la relation dose-effet (figure 3 1). La pharmacodynamique r git la partie concentration-effet de l'interaction, tandis que la pharmacocin tique traite de la partie dose-concentration (Holford et Sheiner, 1981). Les processus pharmacocin tiques d'absorption, de distribution et d' limination d terminent la rapidit et la dur e d'apparition du m dicament dans l'organe cible. Les concepts pharmacodynamiques de r ponse maximale et de sensibilit d terminent l'ampleur de l'effet une concentration particuli re (voir Emax et C50, chapitre 2 ; C50 est galement connu sous le nom de EC50). La figure 3 1 illustre une hypoth se fondamentale de la pharmacologie, savoir qu'il existe une relation entre un effet b n fique ou toxique d'un m dicament et la concentration du m dicament. Cette hypoth se a t document e pour de nombreux m dicaments, comme l'indiquent les colonnes Concentration cible et Concentration toxique du tableau 3-1. L'absence apparente d'une telle relation pour certains m dicaments n'affaiblit pas l'hypoth se de base, mais souligne la n cessit de prendre en compte l' volution temporelle de la concentration au site r el de l'effet pharmacologique (voir ci-dessous). Conna tre la relation entre la dose, la concentration du m dicament et les effets permet au clinicien de prendre en compte les diverses caract ristiques pathologiques et physiologiques d'un patient particulier qui le rendent diff rent de l'individu moyen dans sa r ponse un m dicament. L'importance de la pharmacocin tique et de la pharmacodynamique dans les soins aux patients repose donc sur l'am lioration du b n fice th rapeutique et la r duction de la toxicit qui peuvent tre obtenues par l'application de ces principes. La dose standard d'un m dicament est bas e sur des essais men s sur des volontaires sains et des patients ayant une capacit moyenne d'absorption, de distribution et d' limination du m dicament (voir Essais cliniques : l'IND et la NDA M dicament dans les tissus de distribution FIGURE 3 1 La relation entre la dose et l'effet peut tre s par e en composantes pharmacocin tiques (dose-concentration) et pharmacodynamiques (concentration-effet). La concentration tablit le lien entre la pharmacocin tique et la pharmacodynamie et est au c ur de l'approche de la concentration cible pour le dosage rationnel. Les trois principaux processus de pharmacocin tique sont l'entr e, la distribution et l' limination. au chapitre 1). Cette dose ne conviendra pas tous les patients. Plusieurs processus physiologiques (p. ex., taille corporelle, maturation de la fonction des organes chez les nourrissons) et pathologiques (p. ex., insuffisance cardiaque, insuffisance r nale) dictent Ajustement posologique chez des patients individuels. Ces processus modifient des param tres pharmacocin tiques sp cifiques. Les deux param tres de base sont la clairance, la mesure de la capacit du corps liminer le m dicament ; et le volume de distribution, la mesure de l'espace apparent dans le corps disponible pour contenir le m dicament. Ces param tres sont illustr s sch matiquement dans la figure 3-2 o le volume des b chers dans lesquels les m dicaments diffusent repr sente le volume de distribution, et la taille du drain d' coulement dans les figures 3-2B et 3-2D repr sente le d gagement. Volume de distribution Le volume de distribution (V) relie la quantit de m dicament dans le corps la concentration de m dicament (C) dans le sang ou le plasma : Le volume de distribution peut tre d fini par rapport au sang, au plasma ou l'eau (m dicament non li ), en fonction |
Pharmacologie fondamentale et clinique | de la concentration utilis e dans l' quation (1) (C = Cb, Cp ou Cu). Le fait que le V calcul partir de l' quation (1) soit un volume apparent peut tre appr ci en comparant les volumes de distribution de m dicaments tels que la digoxine ou la chloroquine (tableau 3-1) avec certains des volumes physiques du corps (tableau 3-2). Le volume de distribution peut largement d passer tout volume physique dans le corps, car il s'agit du volume apparemment n cessaire pour contenir la quantit de m dicament de mani re homog ne la concentration trouv e dans le sang, le plasma ou l'eau. Les m dicaments tr s haut volume de distribution ont des concentrations beaucoup plus lev es dans le tissu extravasculaire que dans le compartiment vasculaire, c'est- -dire qu'ils ne sont pas distribu s de mani re homog ne. En revanche, les m dicaments qui sont compl tement retenus dans le compartiment vasculaire auraient un volume de distribution minimal gal au composant sanguin dans lequel ils sont distribu s, p. ex., 0,04 L/kg de poids corporel ou 2,8 L/70 kg (tableau 3 2) pour un m dicament limit au compartiment plasmatique. Les principes d' limination des m dicaments sont similaires aux concepts d' limination de la physiologie r nale. La clairance d'un m dicament est le facteur qui pr dit le taux d' limination par rapport la concentration du m dicament (C) : La clairance, comme le volume de distribution, peut tre d finie par rapport au sang (CLb), au plasma (CLp) ou l'eau non li e (CLu), selon l'endroit et la mani re dont la concentration est mesur e. Il est important de noter le caract re additif du jeu. L' limination du m dicament de l'organisme peut impliquer des processus se produisant dans les reins, les poumons, le foie et d'autres organes. En divisant le taux d' limination chaque organe par la concentration de m dicament qui lui est pr sent e, on obtient la clairance respective au niveau de cet organe. CHAPITRE 3 Pharmacocin tique et pharmacodynamie : dosage rationnel et volution temporelle de l'action du m dicament TABLEAU 3 1 Param tres pharmacocin tiques et pharmacodynamiques de certains m dicaments chez l'adulte. (Voir Holford et al, 2013, pour les param tres chez les nouveau-n s et les enfants.) TABLEAU 3 1 Param tres pharmacocin tiques et pharmacodynamiques de certains m dicaments chez l'adulte. (Voir Holford et al, 2013, pour les param tres chez les nouveau-n s et les enfants.) (Suite) 1En supposant une clairance de la cr atinine de 100 mL/min/70 kg. 2Convertissez en mL/min en multipliant le nombre donn par 16,6. 3Concentration moyenne l' tat d' quilibre. 4Zone cible sous la courbe concentration-temps apr s une dose unique. 5Peut tre estim partir du C mesur l'aide de CL = Vmax/(Km + C) ; Vmax = 415 mg/j, Km = 5 mg/L. Voir texte. 6Varie en raison de la clairance en fonction de la concentration. 7Li dans le sang total (%). 8Bas sur le sang total normalis 45 % d'h matocrite. CHAPITRE 3 Pharmacocin tique et pharmacodynamie : dosage rationnel et dur e d'action du m dicament TABLEAU 3 2 Volumes physiques (en L/kg de poids corporel) de certains compartiments corporels dans lesquels les m dicaments peuvent tre distribu . Exemples de compartiments et de volumes de m dicaments Eau corporelle totale Petites mol cules hydrosolubles : p. ex., thanol Sang 0 fois (0,6 L/kg1) Eau extracellulaire Mol cules hydrosolubles plus grosses : p. ex., (0,2 L/kg) gentamicine Plasma (0,04 L/kg) Grosses mol cules prot iques : p. ex., anticorps Mati res grasses (0,2-0,35 L/kg)Mol cules hautement liposolubles : p. ex., diaz pam Os (0,07 L/kg) Certains ions : p. ex., plomb, fluorure 1Un chiffre moyen. L'eau corporelle totale chez une jeune personne maigre peut tre de 0,7 L/kg ; chez une personne ob se, 0,5 L/kg. Additionn es, ces clairances distinctes quivalent une clairance syst mique totale : les autres tissus d' limination pourraient inclure les poumons et d'autres sites m taboliques, par exemple le sang ou les muscles. Les deux principaux sites d' limination des m dicaments sont les reins et le foie. L' limination du m dicament inchang dans l'urine repr sente la clairance r nale. Dans le foie, l' limination du m dicament se produit par biotransformation du m dicament parent en un ou plusieurs m tabolites, ou par l'excr tion du m dicament inchang dans la bile, ou les deux. Les voies de biotransformation sont abord es au chapitre 4. Pour la plupart des m dicaments, la clairance est constante sur la plage de concentration rencontr e en milieu clinique, c'est- -dire que l' limination n'est pas saturable et que le taux d' limination du m dicament est directement proportionnel la concentration ( quation de r arrangement [2]) : C'est ce qu'on appelle g n ralement l' limination de premier ordre. Lorsque la clairance est de premier ordre, elle peut tre estim e en calculant l'aire sous la courbe (AUC) du profil temps-concentration apr s une dose. La clairance est calcul e partir de la dos |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e divis e par l'ASC. Notez qu'il s'agit d'une forme de calcul pratique, et non de la d finition du d gagement. A. limination capacit limit e Pour les m dicaments dont la capacit d' limination est limit e (p. ex., la ph nyto ne, l' thanol), l' limination variera en fonction de l' FIGURE 3 2 Mod les de distribution et d' limination des m dicaments. L'effet de l'ajout de m dicament dans le sang par injection intraveineuse rapide est repr sent par l'expulsion d'une quantit connue de l'agent dans un b cher. L' volution temporelle de la quantit de m dicament dans le b cher est indiqu e dans les graphiques de droite. Dans le premier exemple (A), il n'y a pas de mouvement du m dicament hors du b cher, de sorte que le graphique ne montre qu'une forte mont e jusqu' un maximum suivie d'un plateau. Dans le deuxi me exemple (B), une voie d' limination est pr sente, et le graphique montre une d croissance lente apr s une forte augmentation jusqu' un maximum. Parce que la quantit d'agent dans le b cher diminue, la pression l'origine du processus d' limination diminue galement et la pente de la courbe diminue. Il s'agit d'une courbe de d croissance exponentielle. Dans le troisi me mod le (C), le m dicament plac dans le premier compartiment ( sang ) s' quilibre rapidement avec le deuxi me compartiment ( volume extravasculaire ) et la quantit de m dicament dans le sang diminue de fa on exponentielle jusqu' un nouvel tat d' quilibre. Le quatri me mod le (D) illustre une combinaison plus r aliste du m canisme d' limination et de l' quilibre extravasculaire. Le graphique qui en r sulte montre une phase de distribution pr coce suivie d'une phase d' limination plus lente. Notez que le volume de fluide reste constant en raison d'un apport de fluide au m me taux que l' limination en (B) et (D). concentration de m dicament atteinte (tableau 3 1). L' limination capacit limit e est galement connue sous le nom d' limination d'ordre mixte, saturable, d pendante de la dose ou de la concentration, non lin aire et Michaelis-Menten. La plupart des voies d' limination des m dicaments deviendront satur es si la dose et donc la concentration sont suffisamment lev es. Lorsque le flux sanguin vers un organe ne limite pas l' limination (voir ci-dessous), la relation entre le taux d' limination et la concentration (C) est exprim e math matiquement dans l' quation (5) : La capacit d' limination maximale est la Vmax, et Km est la concentration du m dicament laquelle le taux d' limination est de 50 % de la Vmax. des concentrations lev es par rapport au Km, le taux d' limination est presque ind pendant de la concentration un tat d' limination d' ordre pseudo-z ro . Si le taux de dosage d passe la capacit d' limination, l' tat d' quilibre ne peut pas tre atteint : la concentration continuera augmenter tant que le dosage se poursuivra. Ce mod le d' limination capacit limit e est important pour trois m dicaments d'usage courant : l' thanol, la ph nyto ne et l'aspirine. L' limination n'a pas vraiment de signification pour les m dicaments dont la capacit d' limination est limit e, et l'ASC ne doit pas tre utilis e pour calculer l' limination de ces m dicaments. B. limination d pendante de l' coulement Contrairement l' limination de m dicaments capacit limit e, certains m dicaments sont limin s tr s facilement par l'organe d' limination, de sorte qu' toute concentration cliniquement r aliste du m dicament, la majeure partie du m dicament dans le sang perfusant l'organe est limin e au premier passage du m dicament travers celui-ci. L' limination de ces m dicaments d pendra donc principalement de la vitesse d'administration du m dicament l'organe d' limination. Ces m dicaments (voir le tableau 4-7) peuvent tre qualifi s de m dicaments haute extraction car ils sont presque enti rement extraits du sang par l'organe. Le flux sanguin vers l'organe est le principal d terminant de l'administration des m dicaments, mais la liaison aux prot ines plasmatiques et la r partition des cellules sanguines peuvent galement tre importantes pour les m dicaments fortement li s qui sont fortement extraits. La demi-vie (t1/2) est le temps n cessaire pour changer la quantit de m dicament dans le corps de moiti lors de l' limination (ou lors d'une perfusion constante). Dans le cas le plus simple, et le plus utile pour concevoir des sch mas posologiques, le corps peut tre consid r comme un seul compartiment (comme illustr sur la figure 3-2B) d'une taille gale au volume de distribution (V). L' volution temporelle du m dicament dans le corps d pendra la fois du volume de distribution et de la clairance : tant donn que l' limination des m dicaments peut tre d crite par un processus exponentiel, il peut tre d montr que le temps n cessaire pour une diminution de deux fois est proportionnel au logarithme n p rien de 2. La constante 0,7 de l' quation (6) est une approximation du logarithme n |
Pharmacologie fondamentale et clinique | p rien de 2. FIGURE 3 3 L' volution temporelle de l'accumulation et de l' limination du m dicament. Ligne continue : Concentrations plasmatiques refl tant l'accumulation d'un m dicament lors d'une perfusion d bit constant d'un m dicament. Cinquante pour cent de la concentration l' tat d' quilibre est atteinte apr s une demi-vie, 75 % apr s deux demi-vies et plus de 90 % apr s quatre demi-vies. Ligne pointill e : Concentrations plasmatiques refl tant l' limination d'un m dicament apr s qu'une perfusion d bit constant d'un m dicament ait atteint un tat d' quilibre. Cinquante pour cent du m dicament est perdu apr s une demi-vie, 75% apr s deux demi-vies, etc. La r gle empirique selon laquelle quatre demi-vies doivent s' couler apr s le d but d'un sch ma posologique avant que les effets ne soient pleinement observ s est bas e sur l'approche de la courbe d'accumulation plus de 90 % de la concentration finale l' tat d' quilibre. La demi-vie est utile parce qu'elle indique le temps n cessaire pour atteindre 50 % de l' tat d' quilibre (ou pour d sint grer 50 % des conditions d' quilibre) apr s une modification du taux d'administration du m dicament. La figure 3 3 montre l' volution temporelle de l'accumulation du m dicament au cours d'une perfusion de m dicament d bit constant et l' volution temporelle de l' limination du m dicament apr s l'arr t d'une perfusion qui a atteint l' tat d' quilibre. Les tats pathologiques peuvent affecter les deux param tres pharmacocin tiques primaires physiologiquement li s : le volume de distribution et la clairance. Un changement dans la demi-vie ne refl te pas n cessairement un changement dans l' limination du m dicament. Par exemple, les patients atteints d'insuffisance r nale chronique pr sentent la fois une diminution de la clairance r nale de la digoxine et une diminution du volume de distribution ; L'augmentation de la demi-vie de la digoxine n'est pas aussi importante qu'on pourrait s'y attendre sur la base de la modification de la fonction r nale. La diminution du volume de distribution est due la diminution masse musculaire r nale et squelettique et, par cons quent, diminution de la liaison tissulaire de la digoxine la Na+/K+-ATPase. De nombreux m dicaments pr sentent une pharmacocin tique multicompartimentale (comme illustr dans les figures 3-2C et 3-2D). Dans ces conditions, la demi-vie refl tant l'accumulation de m dicament, telle qu'elle est indiqu e dans le tableau 3-1, sera sup rieure celle calcul e partir de l' quation (6). Chaque fois que des doses de m dicament sont r p t es, le m dicament s'accumule dans le corps jusqu' ce que le dosage cesse. En effet, il faut un temps infini (en th orie) pour liminer toute une dose donn e. En termes pratiques, cela signifie que si l'intervalle de dosage est inf rieur quatre demi-vies, l'accumulation sera d tectable. L'accumulation est inversement proportionnelle la fraction de la dose perdue dans chaque intervalle de dosage. La fraction perdue est 1 moins la fraction restante juste avant la dose suivante. La fraction restante peut tre pr dite partir de l'intervalle de dosage et de la Concentration plasmatique (% de l' tat d' quilibre) CHAPITRE 3 Pharmacocin tique et pharmacodynamique : dosage rationnel et volution temporelle de la demi-vie d'action du m dicament. Un indice d'accumulation commode est le facteur d'accumulation : Pour un m dicament administr une fois toutes les demi-vies, le facteur d'accumulation est de 1/0,5, soit 2. Le facteur d'accumulation pr dit le rapport entre la concentration l' tat d' quilibre et celle observ e au m me moment apr s la premi re dose. Ainsi, les concentrations maximales apr s des doses intermittentes l' tat d' quilibre seront gales la concentration maximale apr s la premi re dose multipli e par le facteur d'accumulation. La biodisponibilit est d finie comme la fraction du m dicament inchang atteignant la circulation syst mique apr s administration par n'importe quelle voie (tableau 3 3). L'aire sous la courbe de concentration sanguine-temps (ASC) est proportionnelle la dose et l' tendue de la biodisponibilit d'un m dicament si son limination est de premier ordre (Figure 3-4). Pour une dose intraveineuse, la biodisponibilit est suppos e tre gale l'unit . Pour un m dicament administr par voie orale, la biodisponibilit peut tre inf rieure 100 % pour deux raisons principales : l'absorption incompl te travers la paroi intestinale et l' limination de premier passage par le foie (voir ci-dessous). A. Degr d'absorption Apr s l'administration orale, un m dicament peut tre incompl tement absorb , par exemple, seulement 70% d'une dose de digoxine atteint la circulation syst mique. TABLEAU 3 3 Voies d'administration, biodisponibilit et caract ristiques g n rales. A :M dicament rapidement et compl tement disponibleB :Seulement la moiti de la disponibilit de A, mais taux gal AC :M dicament compl tement disponib |
Pharmacologie fondamentale et clinique | le, mais taux seulement de A FIGURE 3 4 Courbes de concentration sanguine-temps illustrant comment les changements dans le taux d'absorption et l' tendue de la biodisponibilit peuvent influencer la fois la dur e d'action et l'efficacit de la m me dose totale d'un m dicament administr dans trois formulations diff rentes. La ligne pointill e indique la concentration cible (CT) du m dicament dans le sang. Cela est principalement d au manque d'absorption de l'intestin. D'autres m dicaments sont soit trop hydrophiles (par exemple, l'at nolol), soit trop lipophiles (par exemple, l'acyclovir) pour tre absorb s facilement, et leur faible biodisponibilit est galement due une absorption incompl te. S'il est trop hydrophile, le m dicament ne peut pas traverser la membrane des cellules lipidiques ; S'il est trop lipophile, le m dicament est pas assez soluble pour traverser la couche d'eau adjacente la cellule. Les m dicaments peuvent ne pas tre absorb s en raison d'un transporteur inverse associ la glycoprot ine P. Ce processus pompe activement le m dicament des cellules de la paroi intestinale vers la lumi re intestinale. L'inhibition de la glycoprot ine P et du m tabolisme de la paroi intestinale, par exemple par le jus de pamplemousse, peut tre associ e une augmentation substantielle de l'absorption du m dicament. B. limination au premier passage Apr s l'absorption travers la paroi intestinale, le sang porte livre le m dicament au foie avant d'entrer dans la circulation syst mique. Un m dicament peut tre m tabolis dans la paroi intestinale (par exemple, par le syst me enzymatique CYP3A4) ou m me dans le sang porte, mais le plus souvent, c'est le foie qui est responsable du m tabolisme avant que le m dicament n'atteigne la circulation syst mique. De plus, le foie peut excr ter le m dicament dans la bile. N'importe lequel de ces sites peut contribuer cette r duction de la biodisponibilit , et le processus global est connu sous le nom d' limination au premier passage. L'effet de l' limination h patique de premier passage sur la biodisponibilit est exprim par le taux d'extraction (RE) : o Q est le d bit sanguin h patique, normalement d'environ 90 L/h chez une personne pesant 70 kg. La biodisponibilit syst mique du m dicament (F) peut tre pr dite partir de l' tendue de l'absorption (f) et du taux d'extraction (RE) : Un m dicament tel que la morphine est presque compl tement absorb (f = 1), de sorte que la perte dans l'intestin est n gligeable. Cependant, le rapport d'extraction h patique de la morphine est la clairance de la morphine (60 L/h/70 kg) divis e par le d bit sanguin h patique (90 L/h/70 kg) ou 0,67. Sa biodisponibilit orale (1 RE) devrait donc tre d'environ 33 %, ce qui est proche de la valeur observ e (Tableau 3 1). Taux d'absorption La distinction entre le taux et l' tendue de l'absorption est illustr e la figure 3-4. Le taux d'absorption est d termin par le site d'administration et la formulation du m dicament. Le taux d'absorption et l' tendue de l'apport peuvent influer sur l'efficacit clinique d'un m dicament. Pour les trois diff rentes formes posologiques illustr es la figure 3-4, on s'attend ce que l'intensit de l'effet clinique varie d'un ton l'autre. La forme posologique B n cessiterait deux fois plus de dose pour atteindre des concentrations sanguines quivalentes celles de la forme posologique A. Les diff rences dans le taux d'absorption peuvent devenir importantes pour les m dicaments administr s en dose unique, comme un hypnotique utilis pour induire le sommeil. Dans ce cas, le m dicament de la forme posologique A atteindrait sa concentration cible plus t t que le m dicament de la forme posologique C ; les concentrations de A atteindraient galement un niveau plus lev et resteraient sup rieures la concentration cible pendant une p riode plus longue. Dans un sch ma posologique multiple, les formes posologiques A et C donneraient les m mes concentrations moyennes dans le sang, bien que la forme posologique A pr senterait des concentrations maximales un peu plus lev es et des concentrations minimales plus faibles. Le m canisme d'absorption du m dicament est dit d'ordre z ro lorsque le taux est ind pendant de la quantit de m dicament restant dans l'intestin, par exemple, lorsqu'il est d termin par le taux de vidange gastrique ou par une formulation de m dicament lib ration contr l e. En revanche, lorsque la dose est dissoute dans les fluides gastro-intestinaux, le taux d'absorption est g n ralement proportionnel la concentration du liquide gastro-intestinal et est dit de premier ordre. Taux d'extraction et effet de premier passage La clairance syst mique n'est pas affect e par la biodisponibilit . Cependant, le d gagement peut affecter consid rablement l' tendue de la disponibilit car il d termine le taux d'extraction ( quation [8a]). Bien s r, les concentrations sanguines th rapeutiques peuvent encore tre atteintes par voi |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e orale si des doses plus importantes sont administr es. Cependant, dans ce cas, les concentrations des m tabolites du m dicament seront augment es par rapport celles qui se produiraient apr s l'administration intraveineuse. La lidoca ne et le v rapamil sont tous deux utilis s pour traiter les arythmies cardiaques et ont une biodisponibilit inf rieure 40%, mais la lidoca ne n'est jamais administr e par voie orale car ses m tabolites sont cens s contribuer la toxicit du syst me nerveux central. D'autres m dicaments qui sont fortement extraits par le foie comprennent la morphine (voir ci-dessus), l'isoniazide, le propranolol et plusieurs antid presseurs (tableau 3 1). Les m dicaments ayant des taux d'extraction lev s pr senteront des variations marqu es de biodisponibilit entre les sujets en raison de diff rences dans la fonction h patique et le flux sanguin. Ces diff rences peuvent expliquer une partie de la variation des concentrations de m dicament qui se produit chez les individus ayant re u des doses similaires. Pour les m dicaments qui sont fortement extraits par le foie, le contournement des sites d' limination h patiques (p. ex., dans la cirrhose h patique avec d rivation portosyst mique) entra nera une augmentation substantielle de la disponibilit des m dicaments, tandis que pour les m dicaments qui sont mal extraits par le foie (pour lesquels la diff rence entre la concentration du m dicament entrant et sortant est faible), la d rivation du sang au-del du foie entra nera peu de changement dans la disponibilit . Les m dicaments du tableau 3-1 qui sont mal extraits par le foie comprennent la warfarine, le diaz pam, la ph nyto ne, la th ophylline, le tolbutamide et le chlorpropamide. Autres voies d'administration et effet de premier passage Il y a plusieurs raisons pour lesquelles les diff rentes voies d'administration sont utilis es en m decine clinique (tableau 3-3) : pour des raisons de commodit (p. ex., orale), pour maximiser la concentration au site d'action et la minimiser ailleurs (p. ex., topique), pour prolonger la dur e d'absorption du m dicament (p. ex., transdermique) ou pour viter l'effet de premier passage (sublingual ou rectal). L'effet h patique de premier passage peut tre vit dans une large mesure par l'utilisation de comprim s sublinguaux et de pr parations transdermiques et, dans une moindre mesure, par l'utilisation de suppositoires rectaux. L'absorption sublinguale permet d'acc der directement aux veines syst miques et non aux veines portes. La voie transdermique offre le m me avantage. Les m dicaments absorb s par les suppositoires dans la partie inf rieure du rectum p n trent dans les vaisseaux qui s' coulent dans la veine cave inf rieure, contournant ainsi le foie. Cependant, les suppositoires ont tendance se d placer vers le haut dans le rectum dans une r gion o les veines qui m nent au foie pr dominent. Ainsi, on peut supposer qu'environ 50 % seulement d'une dose rectale contourne le foie. Bien que les m dicaments administr s par inhalation contournent l'effet h patique de premier passage, le poumon peut galement servir de site de perte de premier passage par excr tion et ventuellement de m tabolisme pour les m dicaments administr s par des voies non gastro-intestinales ( parent rales ). Les principes de la pharmacocin tique (discut s dans ce chapitre) et ceux de la pharmacodynamie (discut s au chapitre 2 et Holford et Sheiner, 1981) fournissent un cadre pour comprendre l' volution temporelle de l'effet du m dicament. Dans le cas le plus simple, les effets des m dicaments sont directement li s aux concentrations plasmatiques, mais cela ne signifie pas n cessairement que les effets sont simplement parall les l' volution temporelle des concentrations. tant donn que la relation entre la concentration du m dicament et l'effet n'est pas lin aire (rappelez-vous le mod le Emax d crit au chapitre 2), l'effet ne sera g n ralement pas lin airement proportionnel la concentration. Consid rez l'effet d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), tel que l' nalapril, sur l'ECA. Apr s une dose orale de 20 mg, la concentration plasmatique maximale 2,5 heures est d'environ 64 ng/mL. La demi-vie qui explique l'inhibition de l'ECA est d'environ 4 heures. L' nalapril est g n ralement administr une fois par jour, de sorte que plus de cinq de ces demi-vies s' couleront entre le moment de la concentration maximale et la fin de l'intervalle entre les doses. La concentration d' nalapril expliquant l'effet et l' tendue correspondante de l'inhibition de l'ECA sont illustr es aux figures 3 5. L' tendue de l'inhibition de l'ECA est calcul e l'aide du mod le Emax, o Emax, le CHAPITRE 3 Pharmacocin tique et pharmacodynamie : dosage rationnel et volution temporelle de l'action du m dicament FIGURE 3 5 volution temporelle (heures) des concentrations et effets des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA). La ligne bleu |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e montre les concentrations plasmatiques d' nalapril en nanogrammes par millilitre apr s une dose orale unique. La ligne rouge indique le pourcentage d'inhibition de sa cible, l'ECA. Notez les diff rentes formes de l' volution concentration-temps (d croissante exponentiellement) et de l' volution effet-temps (d croissante lin airement dans sa partie centrale). l' tendue de l'inhibition, est de 100 % et la C50, la concentration d' nalapril associ e 50 % de l'effet maximal, est de 5 ng/mL. Notez que les concentrations plasmatiques d' nalapril changent d'un facteur huit au cours des 12 premi res heures (trois demi-vies) apr s le pic, mais l'inhibition de l'ECA n'a diminu que d'environ 30 %. Parce que les concentrations pendant cette p riode sont si lev es par rapport la C50, l'effet sur l'ACE est presque constant. Apr s 24 heures, l'ECA est toujours inhib environ 25 %. Cela explique pourquoi un m dicament demi-vie courte peut tre administr une fois par jour tout en conservant son effet tout au long de la journ e. Le facteur cl est une concentration initiale lev e par rapport au C50. M me si la concentration plasmatique 24 heures ne repr sente qu'environ 1 % de son pic, cette faible concentration est toujours d'environ la moiti du C50. L'administration une fois par jour est courante pour les m dicaments ayant des effets ind sirables minimes li s aux concentrations maximales qui agissent sur les enzymes (p. ex., inhibiteurs de l'ECA) ou entrent en comp tition avec les r cepteurs (p. ex., propranolol). Lorsque les concentrations sont comprises entre quatre fois et un quart de la C50, l' volution temporelle de l'effet est essentiellement une fonction lin aire du temps. Il faut quatre demi-vies pour que les concentrations passent d'un effet de 80 % 20 % de l'Emax, soit 15 % de l'effet est perdu chaque demi-vie dans cette plage de concentration. des concentrations inf rieures un quart de la C50, l'effet devient presque directement proportionnel la concentration, et l' volution temporelle de l'effet du m dicament suivra le d clin exponentiel de la concentration. Ce n'est que lorsque la concentration est faible par rapport la C50 que le concept de demi-vie de l'effet du m dicament prend un sens. Les changements dans les effets des m dicaments sont souvent retard s par rapport aux changements dans la concentration plasmatique. Ce d lai peut refl ter le temps n cessaire la distribution du m dicament du plasma au site d'action. Ce sera le cas pour presque tous les m dicaments. Le retard d la distribution est un ph nom ne pharmacocin tique qui peut expliquer des retards de quelques minutes. Ce processus de distribution peut expliquer le court d lai des effets apr s l'injection intraveineuse rapide d'agents actifs du syst me nerveux central (SNC) tels que le thiopental. Certains m dicaments se lient troitement aux r cepteurs, et c'est la demi-vie de dissociation qui d termine le d lai d'effet, par exemple, pour la digoxine. Notons que c'est le processus de dissociation qui contr le le temps d' quilibre des r cepteurs. Il s'agit exactement du m me principe que le processus d' limination contr lant le temps d'accumulation l' tat d' quilibre avec une perfusion d bit constant (voir Figure 3-3). Une raison fr quente pour les effets plus retard s des m dicaments, en particulier ceux qui prennent plusieurs heures, voire des jours se produire, est la rotation lente d'une substance physiologique impliqu e dans l'expression de l'effet du m dicament. Par exemple, la warfarine agit comme un anticoagulant en inhibant la vitamine K poxyde r ductase (VKOR) dans le foie. Cette action de la warfarine se produit rapidement, et l'inhibition de l'enzyme est troitement li e aux concentrations plasmatiques de warfarine. L'effet clinique de la warfarine, par exemple, sur le rapport international normalis (RIN), refl te une diminution de la concentration du complexe prothrombique des facteurs de coagulation. L'inhibition de VKOR diminue la synth se de ces facteurs de coagulation, mais le complexe a une longue demi-vie (environ 14 heures), et c'est cette demi-vie qui d termine le temps qu'il faut pour que la concentration des facteurs de coagulation atteigne un nouvel tat d' quilibre et pour qu'un effet m dicamenteux refl te la concentration plasmatique moyenne de warfarine. Certains effets m dicamenteux sont plus manifestement li s une action cumulative qu' une action rapidement r versible. La toxicit r nale des antibiotiques aminoglycosides (p. ex., gentamicine) est plus importante lorsqu'ils sont administr s en perfusion constante qu'avec une dose intermittente. C'est l'accumulation d'aminosides dans le cortex r nal qui serait l'origine de l sions r nales. M me si les deux sch mas posologiques produisent la m me concentration moyenne l' tat d' quilibre, le sch ma posologique intermittent produit des concentrations maximales beaucoup plus lev es, qui saturent un m canisme d'absor |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ption dans le cortex ; Ainsi, l'accumulation totale d'aminosides est moindre. La diff rence de toxicit est une cons quence pr visible des diff rents mod les de concentration et du m canisme d'absorption saturable. L'effet de nombreux m dicaments utilis s pour traiter le cancer refl te galement une action cumulative par exemple, l' tendue de la liaison d'un m dicament l'ADN est proportionnelle la concentration du m dicament et est g n ralement irr versible. L'effet sur la croissance tumorale est donc une cons quence de l'exposition cumulative au m dicament. Les mesures de l'exposition cumulative, telles que l'ASC, fournissent un moyen d'individualiser le traitement. Un sch ma posologique rationnel est bas sur l'hypoth se qu'il existe une concentration cible qui produira l'effet th rapeutique souhait . En tenant compte des facteurs pharmacocin tiques qui d terminent la relation dose-concentration, il est possible d'individualiser le sch ma posologique pour atteindre la concentration cible. Les plages de concentrations efficaces indiqu es dans le tableau 3 1 sont indicatives des concentrations mesur es lorsque les patients sont trait s efficacement. La concentration cible initiale doit g n ralement tre choisie l'extr mit inf rieure de cette plage. Dans certains cas, la concentration cible d pendra galement de l'objectif th rapeutique sp cifique par exemple, le contr le de la fibrillation auriculaire par la digoxine peut n cessiter une concentration cible de 2 ng/mL, tandis que l'insuffisance cardiaque est g n ralement g r e de mani re ad quate avec une concentration cible de 1 ng/mL. Dans la plupart des situations cliniques, les m dicaments sont administr s de mani re maintenir un tat stable de m dicament dans le corps, c'est- -dire que juste assez de m dicament est administr chaque dose pour remplacer le m dicament limin depuis la dose pr c dente. Ainsi, le calcul de la dose d'entretien appropri e est un objectif principal. La clairance est le terme pharmacocin tique le plus important prendre en compte dans la d finition d'un sch ma posologique rationnel l' tat d' quilibre. l' tat d' quilibre, le taux de dosage ( taux d'entr e ) doit tre gal au taux d' limination ( taux de sortie ). La substitution de la concentration cible (CT) la concentration (C) dans l' quation (4) permet de pr dire le taux de dosage d'entretien : Ainsi, si la concentration cible souhait e est connue, la clairance chez ce patient d terminera le taux de dosage. Si le m dicament est administr par une voie dont la biodisponibilit est inf rieure 100 %, le taux de dosage pr dit par l' quation (9) doit tre modifi . Pour l'administration orale : Si des doses intermittentes sont administr es, la dose d'entretien est calcul e partir des l ments suivants : (Voir l'encadr : Exemple : Calcul de la dose d'entretien.) Notez que la concentration l' tat d' quilibre obtenue par perfusion continue ou la concentration moyenne apr s un dosage intermittent ne d pend que de la clairance. Il n'est pas n cessaire de conna tre le volume de distribution et la demi-vie pour d terminer la concentration plasmatique moyenne attendue partir d'un d bit doseur donn ou pour pr dire le d bit doseur pour une concentration cible souhait e. La figure 3 6 montre qu' diff rents intervalles de dosage, les courbes concentration-temps auront des valeurs maximales et minimales diff rentes, m me si la concentration moyenne sera toujours de 10 mg/L. Les estimations du d bit de dosage et des concentrations moyennes l' tat d' quilibre, qui peuvent tre calcul es l'aide de la clairance, sont ind pendantes de tout mod le pharmacocin tique sp cifique. En revanche, la d termination des concentrations maximales et minimales l' tat d' quilibre n cessite d'autres hypoth ses sur le mod le pharmacocin tique. Le facteur d'accumulation ( quation [7]) suppose que le m dicament suit un mod le un compartiment (Figure 3-2B), et la pr diction de la concentration maximale suppose que le taux d'absorption est beaucoup plus rapide que le taux d' limination. Pour le calcul des concentrations maximales et minimales estim es dans une situation clinique, ces hypoth ses sont g n ralement raisonnables. Lorsque le temps n cessaire pour atteindre l' tat d' quilibre est appr ciable, comme c'est le cas pour les m dicaments longue demi-vie, il peut tre souhaitable d'administrer une dose de charge qui augmente rapidement la concentration plasmatique du m dicament la concentration cible. En th orie, il suffit de calculer uniquement la quantit de la dose de charge et non le taux d'administration et, en premi re approximation, c'est le cas. Le volume de distribution est le facteur de proportionnalit qui relie la quantit totale de m dicament dans le corps la concentration ; Si une dose de charge doit atteindre la concentration cible, l' quation (1) : Une concentration plasmatique cible de th ophylline de 10 mg/L est souhait e pour soulag |
Pharmacologie fondamentale et clinique | er l'asthme bronchique aigu chez les personnes patient. Si le patient est non-fumeur et qu'il est par ailleurs normal l'exception de l'asthme, nous pouvons utiliser la clairance moyenne indiqu e dans le tableau 3-1, c'est- -dire 2,8 L/h/70 kg. tant donn que le m dicament sera administr sous forme de perfusion intraveineuse, F = 1. D bit posologique = CL TC = 2,8 L/h/70 kg 10 mg/L = 28 mg/h/70 kg Par cons quent, chez ce patient, le d bit de perfusion serait de 28 mg/h/ 70 kg. Si la crise d'asthme est soulag e, le clinicien voudra peut- tre maintenir ce taux plasmatique l'aide de th ophylline orale, qui pourrait tre administr e toutes les 12 heures l'aide d'une formulation lib ration prolong e pour se rapprocher d'une perfusion intraveineuse continue. Selon le tableau 3 1, le foral est de 0,96. Lorsque l'intervalle entre les doses est de 12 heures, la taille de chaque dose d'entretien serait la suivante : Dose d'entretien = Taux de dosage/F Intervalle entre les doses = 28 mg/h/0,96 12 h = 350 mg Une taille de comprim ou de capsule proche de la dose id ale de 350 mg serait alors prescrite des intervalles de 12 heures. Si un intervalle de 8 heures tait utilis , la dose id ale serait de 233 mg ; Et si le m dicament tait administr une fois par jour, la dose serait de 700 mg. En pratique, F pourrait tre omis du calcul car il est si proche de 1. CHAPITRE 3 Pharmacocin tique et pharmacodynamie : dosage rationnel et volution temporelle de l'action du m dicament FIGURE 3 6 Relation entre la fr quence d'administration et les concentrations plasmatiques maximales et minimales lorsqu'une concentration plasmatique de th ophylline l' tat d' quilibre de 10 mg/L est souhait e. La ligne noire qui s' l ve doucement indique la concentration plasmatique obtenue avec une perfusion intraveineuse de 28 mg/h. Les doses pour une administration de 8 heures (ligne orange) sont de 224 mg ; pour une administration de 24 heures (ligne bleue), 672 mg. Dans chacun des trois cas, la concentration plasmatique moyenne l' tat d' quilibre est de 10 mg/L. Pour l'exemple de la th ophylline donn dans l'encadr Exemple : Calculs de dose d'entretien, la dose de charge serait de 350 mg (35 L 10 mg/L) pour une personne de 70 kg. Pour la plupart des m dicaments, la dose de charge peut tre administr e en une seule dose par la voie d'administration choisie. Jusqu' pr sent, nous avons ignor le fait que certains m dicaments suivent une pharmacocin tique multicompartimentale plus complexe, par exemple, le processus de distribution illustr par le mod le deux compartiments de la figure 3-2. Cela se justifie dans la grande majorit des cas. Cependant, dans certains cas, la phase de distribution ne doit pas tre ignor e, notamment en lien avec le calcul des doses de charge. Si le taux d'absorption est rapide par rapport la distribution (c'est toujours le cas pour une administration intraveineuse rapide), la concentration plasmatique du m dicament r sultant d'une dose de charge appropri e, calcul e l'aide du volume apparent de distribution, peut initialement tre consid rablement plus lev e que souhait e. Une toxicit s v re peut survenir, bien que transitoire. Cela peut tre particuli rement important, par exemple, dans l'administration de m dicaments antiarythmiques tels que la lidoca ne, o une r ponse toxique presque imm diate peut se produire. Ainsi, bien que l'estimation de la quantit d'une dose de charge puisse tre tout fait correcte, le taux d'administration peut parfois tre crucial pour pr venir des concentrations excessives de m dicament, et l'administration lente d'un m dicament par voie intraveineuse (en quelques minutes plut t qu'en quelques secondes) est presque toujours une pratique prudente. Lorsque des doses intermittentes sont administr es, la dose de charge calcul e partir de l' quation (12) n'atteindra que la concentration moyenne l' tat d' quilibre et ne correspondra pas la concentration maximale l' tat d' quilibre (figure 3 6). Pour correspondre la concentration maximale l' tat d' quilibre, la dose de charge peut tre calcul e partir de l' quation (13) : INTERVENTION DE CONCENTRATION CIBLE : APPLICATION DE LA PHARMACOCIN TIQUE ET DE LA PHARMACODYNAMIQUE L'INDIVIDUALISATION DE LA DOSE Les principes de base d crits ci-dessus peuvent tre appliqu s l'interpr tation des mesures cliniques de concentration de m dicament sur la base de trois grandes variables pharmacocin tiques : l'absorption, la clairance et le volume de distribution (et la variable d riv e, la demi-vie). De plus, il peut tre n cessaire de prendre en compte deux variables pharmacodynamiques : l'effet maximal pouvant tre obtenu dans le tissu cible et la sensibilit du tissu au m dicament. Les maladies peuvent modifier tous ces param tres, et la capacit de pr dire l'effet des tats pathologiques sur les param tres pharmacocin tiques est importante pour ajuster correctement la posologie dans de tels cas. |
Pharmacologie fondamentale et clinique | (Voir l'encadr : La strat gie de concentration cible.) A. Intrants La quantit de m dicament qui p n tre dans l'organisme d pend de l'adh sion du patient au r gime prescrit et de la vitesse et de l' tendue du transfert du site d'administration au sang. C. Volume de distributionLe volume apparent de distribution refl te un quilibre entre La reconnaissance du r le essentiel de la concentration dans le lien entre la pharmacocin tique et la pharmacodynamie conduit naturellement la strat gie de concentration cible. Les principes pharmacodynamiques peuvent tre utilis s pour pr dire la concentration requise pour obtenir un degr particulier d'effet th rapeutique. Cette concentration cible peut ensuite tre atteinte en utilisant les principes pharmacocin tiques pour arriver un sch ma posologique appropri (Holford, 1999). La strat gie de concentration cible est un processus d'optimisation de la dose chez un individu sur la base d'une r ponse de substitution mesur e telle que la concentration du m dicament : 1. Choisissez la concentration cible, TC. 2. Pr dire le volume de distribution (V) et de clairance (CL) en fonction des valeurs standard de la population (p. ex., tableau 3-1) avec des ajustements pour des facteurs tels que le poids et la fonction r nale. 3.Donnez une dose de charge ou une dose d'entretien calcul e partir de TC, V et CL. 4.Mesurez la r ponse du patient et la concentration du m dicament.5.R visez V et/ou CL en fonction de la concentration mesur e.6.R p tez les tapes 3 5, en ajustant la dose pr dite pour atteindre TC. Le surdosage et le sous-dosage par rapport la dose prescrite deux aspects de l' chec de l'observance peuvent souvent tre d tect s par des mesures de concentration lorsque des carts grossiers par rapport aux valeurs attendues sont obtenus. Si l'observance s'av re ad quate, des anomalies d'absorption dans l'intestin gr le peuvent tre l'origine de concentrations anormalement basses. Les variations dans l' tendue de la biodisponibilit sont rarement caus es par des irr gularit s dans la fabrication de la formulation m dicamenteuse particuli re. Le plus souvent, les variations de biodisponibilit sont dues au m tabolisme lors de l'absorption. B. Liquidation Une clairance anormale peut tre anticip e lorsqu'il y a une alt ration majeure de la fonction r nale, h patique ou cardiaque. La clairance de la cr atinine est un indicateur quantitatif utile de la fonction r nale. l'inverse, la clairance d'un m dicament peut tre un indicateur utile des cons quences fonctionnelles de l'insuffisance cardiaque, r nale ou h patique, souvent avec une plus grande pr cision que les r sultats cliniques ou d'autres tests de laboratoire. Par exemple, lorsque la fonction r nale est L'estimation de la clairance des antibiotiques aminoglycosides peut tre un indicateur plus pr cis de la filtration glom rulaire que la cr atinine s rique. Il a t d montr que les maladies h patiques r duisent la clairance et prolongent la demi-vie de nombreux m dicaments. Cependant, pour de nombreux autres m dicaments connus pour tre limin s par les processus h patiques, aucun changement de clairance ou de demi-vie n'a t observ avec une maladie h patique similaire. Cela refl te le fait que la maladie h patique n'affecte pas toujours la clairance intrins que h patique. l'heure actuelle, il n'existe aucun marqueur fiable de la fonction m tabolique du m dicament h patique qui puisse tre utilis pour pr dire les changements dans la clairance h patique d'une mani re analogue l'utilisation de la clairance de la cr atinine comme marqueur de la clairance r nale du m dicament. la liaison aux tissus, ce qui diminue la concentration plasmatique et augmente le volume apparent, et la liaison aux prot ines plasmatiques, ce qui augmente la concentration plasmatique et r duit le volume apparent. Des changements dans la liaison tissulaire ou plasmatique peuvent modifier le volume apparent de distribution d termin partir des mesures de concentration plasmatique. Les personnes g es ont une diminution relative de la masse musculaire squelettique et ont tendance avoir un volume apparent de distribution plus petit de digoxine (qui se lie aux prot ines musculaires). Le volume de distribution peut tre surestim chez les patients ob ses si le m dicament est bas sur le poids corporel et que le m dicament ne p n tre pas bien dans les tissus adipeux, comme c'est le cas avec la digoxine. En revanche, la th ophylline a un volume de distribution similaire celui de l'eau corporelle totale. Le tissu adipeux contient presque autant d'eau que les autres tissus, de sorte que le volume total apparent de distribution de la th ophylline est proportionnel au poids corporel, m me chez les patients ob ses. Une accumulation anormale de liquide ( d me, ascite, panchement pleural) peut augmenter consid rablement le volume de distribution de m dicaments tels que la gentamicine qui sont hydrophiles et ont de petits v |
Pharmacologie fondamentale et clinique | olumes de distribution. D. Demi-vie Les diff rences entre la clairance et la demi-vie sont importantes pour d finir les m canismes sous-jacents de l'effet d'un tat pathologique sur l' limination du m dicament. Par exemple, la demi-vie du diaz pam augmente avec l' ge du patient. Lorsque la clairance est li e l' ge, on constate que la clairance de ce m dicament ne change pas avec l' ge. L'augmentation de la demi-vie du diaz pam r sulte en fait de changements dans le volume de distribution avec l' ge ; Les processus m taboliques responsables de l' limination du m dicament sont assez constants. A. Effet maximal Toutes les r ponses pharmacologiques doivent avoir un effet maximal (Emax). Quelle que soit la concentration du m dicament, on atteindra un point au-del duquel aucune autre augmentation de la r ponse ne sera atteinte. Si l'augmentation de la dose chez un patient particulier n'entra ne pas de r ponse clinique suppl mentaire, il est possible que l'effet maximal ait t atteint. La reconnaissance de l'effet maximal est utile pour viter des augmentations inefficaces de la dose avec le risque de toxicit qui en d coule. B. Sensibilit La sensibilit de l'organe cible la concentration du m dicament est refl t e par la concentration n cessaire pour produire 50% de l'effet maximal, le C50. Une diminution de la sensibilit au m dicament peut tre d tect e en mesurant les concentrations du m dicament qui sont g n ralement associ es une r ponse th rapeutique chez un patient qui n'a pas r pondu. Cela peut tre le r sultat d'une physiologie anormale (par exemple, l'hyperkali mie diminue la r ponse la digoxine) ou d'un antagonisme m dicamenteux (par exemple, les inhibiteurs calciques alt rent la r ponse inotrope la digoxine. L'augmentation de la sensibilit un m dicament est g n ralement signal e par des r ponses exag r es des doses faibles ou mod r es. Le caract re pharmacodynamique de cette sensibilit peut tre confirm en mesurant des concentrations de m dicament faibles par rapport l'effet observ . CHAPITRE 3 Pharmacocin tique et pharmacodynamie : dosage rationnel et volution temporelle de l'action du m dicament La clairance est le facteur le plus important qui d termine les concentrations de m dicaments. L'interpr tation des mesures des concentrations de m dicament d pend d'une compr hension claire de trois facteurs qui peuvent influencer la clairance : la dose, le d bit sanguin des organes et la fonction intrins que du foie ou des reins. Chacun de ces facteurs doit tre pris en compte dans l'interpr tation de l' limination estim e partir d'une mesure de la concentration de m dicament. Il faut galement reconna tre que les changements dans la liaison aux prot ines peuvent amener les imprudents croire qu'il y a un changement dans la clairance alors qu'en fait, l' limination des m dicaments n'est pas modifi e (voir l'encadr : La liaison aux prot ines plasmatiques : est-ce important ?). Les facteurs affectant la liaison aux prot ines sont les suivants : 1. Concentration d'albumine : Des m dicaments tels que la ph nyto ne, les salicylates et la disopyramide sont troitement li s l'albumine plasmatique. Les niveaux d'albumine sont faibles dans de nombreux tats pathologiques, ce qui entra ne des concentrations totales de m dicament plus faibles. 2. Concentration de glycoprot ines alpha1-acides : La glycoprot ine 1-acide est une prot ine de liaison importante avec des sites de liaison pour des m dicaments tels que la quinidine, la lidoca ne et le propranolol. Elle est augment e dans les troubles inflammatoires aigus et provoque des changements majeurs dans la concentration plasmatique totale de ces m dicaments, m me si l' limination des m dicaments est inchang e. 3. Liaison aux prot ines capacit limit e : La liaison des m dicaments aux prot ines plasmatiques est limit e par la capacit . Les concentrations th rapeutiques de salicylates et de prednisolone montrent une liaison prot ique d pendante de la concentration. tant donn que la concentration du m dicament non li est d termin e par le taux de dosage et la clairance qui n'est pas modifi e, dans le cas de ces m dicaments faible taux d'extraction, par la liaison aux prot ines l'augmentation du taux de dosage entra nera des changements correspondants dans la concentration non li e pharmacodynamiquement importante. En revanche, la concentration totale du m dicament augmentera moins rapidement que le taux de dosage ne le sugg rerait mesure que la liaison aux prot ines s'approche de la saturation des concentrations plus lev es. 4. Liaison aux globules rouges : Des m dicaments tels que la cyclosporine et le tacrolimus se lient largement l'int rieur des globules rouges. En r gle g n rale, les concentrations dans le sang total sont mesur es, et elles sont environ 50 fois plus lev es que la concentration plasmatique. Une diminution de la concentration de globules rouges (refl t e dans l'h matocrite) entra nera u |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ne baisse de la concentration de sang total sans changement des concentrations pharmacologiquement actives. La normalisation des concentrations en fonction d'un h matocrite standard aide interpr ter la relation concentration-effet. Un historique de dosage pr cis est essentiel si l'on veut obtenir une valeur maximale d'une mesure de concentration de m dicament. En effet, si l'historique de dosage est inconnu ou incomplet, une mesure de concentration de m dicament perd toute valeur pr dictive. Chronom trage des chantillons pour la mesure de la concentration Les informations sur le taux et l' tendue de l'absorption du m dicament chez un patient particulier sont rarement d'une grande importance clinique. L'absorption se produit g n ralement au cours des 2 premi res heures suivant une dose de m dicament et varie en fonction de l'apport alimentaire, de la posture et de l'activit . Par cons quent, il est important d' viter de pr lever du sang jusqu' ce que l'absorption soit compl te (environ 2 heures apr s une dose orale). Les tentatives de mesure des concentrations maximales t t apr s l'administration orale sont g n ralement infructueuses et compromettent la validit de la mesure, car on ne peut pas tre certain que l'absorption est compl te. La liaison aux prot ines plasmatiques : est-ce important ? La liaison aux prot ines plasmatiques est souvent mentionn e comme un facteur jouant un r le dans la pharmacocin tique, la pharmacodynamique et les interactions m dicamenteuses. Cependant, il n'existe pas d'exemples cliniquement pertinents de changements dans la disposition ou les effets des m dicaments qui peuvent tre clairement attribu s des changements dans la liaison aux prot ines plasmatiques (Benet et Hoener, 2002). L'id e que si un m dicament est d plac des prot ines plasmatiques, il augmenterait la concentration de m dicament non li et augmenterait l'effet du m dicament et, peut- tre, produirait une toxicit semble un m canisme simple et vident. Malheureusement, cette th orie simple, qui convient un tube essai, ne fonctionne pas dans le corps, qui est un syst me ouvert capable d' liminer les m dicaments non li s. Tout d'abord, un changement apparemment spectaculaire de la fraction non li e de 1 % 10 % lib re moins de 5 % de la quantit totale de m dicament dans le corps dans le pool non li , car moins d'un tiers du m dicament dans le corps est li aux prot ines plasmatiques, m me dans les cas les plus extr mes, par exemple la warfarine. Le m dicament d plac des prot ines plasmatiques se distribuera bien s r dans tout le volume de distribution, de sorte qu'une augmentation de 5 % de la quantit de m dicament non li dans le corps produit au maximum une augmentation de 5 % du m dicament non li pharmacologiquement actif au site d'action. Deuxi mement, lorsque la quantit de m dicament non li dans le plasma augmente, le taux d' limination augmente (si la clairance non li e est inchang e) et, apr s quatre demi-vies, la concentration non li e revient sa valeur d' quilibre pr c dente. Lorsque les interactions m dicamenteuses associ es au d placement de liaison aux prot ines et aux effets cliniquement importants ont t tudi es, il a t constat que le m dicament de d placement est galement un inhibiteur de la clairance, et que c'est la modification de la clairance du m dicament non li qui est le m canisme pertinent expliquant l'interaction. L'importance clinique de la liaison aux prot ines plasmatiques ne sert qu' aider l'interpr tation des concentrations mesur es de m dicaments. Lorsque les prot ines plasmatiques sont inf rieures la normale, les concentrations totales de m dicament seront plus faibles, mais les concentrations non li es ne seront pas affect es. Certains m dicaments, tels que la digoxine et le lithium, mettent plusieurs heures se distribuer dans les tissus. Les chantillons de digoxine doivent tre pr lev s au moins 6 heures apr s la derni re dose et le lithium juste avant la dose suivante (g n ralement 24 heures apr s la derni re dose). Les aminosides se distribuent assez rapidement, mais il est tout de m me prudent d'attendre 1 heure apr s l'administration de la dose avant de pr lever un chantillon. La clairance est facilement estim e partir du taux de dosage et de la concentration moyenne l' tat d' quilibre. Les chantillons de sang doivent tre effectu s au bon moment pour estimer la concentration l' tat d' quilibre. condition que l' tat d' quilibre ait t approch (au moins trois demi-vies de dosage constant), un chantillon obtenu pr s du point m dian de l'intervalle de dosage sera g n ralement proche de la concentration moyenne l' tat d' quilibre. Pr visions initiales du volume de distribution et de liquidation A. Volume de distribution Le volume de distribution est g n ralement calcul pour un patient particulier l'aide du poids corporel (un poids corporel de 70 kg est suppos pour les valeurs du tableau 3-1). Si un patient est ob se, les |
Pharmacologie fondamentale et clinique | m dicaments qui ne p n trent pas facilement dans les graisses (p. ex., gentamicine, digoxine, tacrolimus, gemcitabine) doivent avoir leurs volumes calcul s partir de la masse maigre (FFM) comme indiqu ci-dessous. Le poids total du corps (WT) est en kilogrammes et en taille Les patients atteints d' d me, d'ascite ou d' panchement pleural offrent un plus grand volume de distribution aux antibiotiques aminosides (p. ex., gentamicine) que ce qui est pr dit par le poids corporel. Chez ces patients, le poids doit tre corrig comme suit : Soustrayez une estimation du poids de l'accumulation excessive de liquide du poids mesur . Utilisez le poids corporel normal r sultant pour calculer le volume normal de distribution. Enfin, ce volume normal doit tre augment de 1 L pour chaque kilogramme estim d'exc s de liquide. Cette correction est importante en raison des volumes relativement faibles de distribution de ces m dicaments hydrosolubles. B. Liquidation Les m dicaments limin s par voie r nale n cessitent souvent un ajustement de la clairance proportionnellement la fonction r nale. Cela peut tre facilement estim partir de la clairance de la cr atinine, calcul e partir d'une seule mesure de la cr atinine s rique et du taux de production de cr atinine pr vu. Le taux de production de cr atinine pr dit chez les femmes est de 85% de la valeur calcul e car elles ont une masse musculaire plus petite par kilogramme, et c'est la masse musculaire qui d termine la production de cr atinine. La masse musculaire en fraction du poids corporel diminue avec l' ge, c'est pourquoi l' ge appara t dans l' quation de Cockcroft-Gault. * La diminution de la fonction r nale avec l' ge est ind pendante de la diminution de la production de cr atinine. En raison de la difficult d'obtenir des collections compl tes d'urine, la clairance de la cr atinine calcul e de cette mani re est au moins aussi fiable que les estimations bas es sur les collections d'urine. La masse maigre ( quation [14]) doit tre consid r e plut t que le poids corporel total pour les patients ob ses, et une correction doit tre apport e pour tenir compte de la fonte musculaire chez les patients gravement malades. R vision des estimations individuelles du volume de distribution et de d douanement L'approche de bon sens pour l'interpr tation des concentrations de m dicaments compare les pr dictions des param tres pharmacocin tiques et des concentrations attendues aux valeurs mesur es. Si les concentrations mesur es diff rent de plus de 20 % des valeurs pr dites, les estimations r vis es de V ou CL pour ce patient doivent tre calcul es l'aide de l' quation (1) ou de l' quation (2). Si le changement calcul est une augmentation de plus de 100 % ou une diminution de 50 % de V ou de CL, les hypoth ses formul es concernant le moment de l' chantillonnage et l'historique de dosage doivent tre examin es de mani re critique. Par exemple, si un patient prend 0,25 mg de digoxine par jour, un clinicien peut s'attendre ce que la concentration de digoxine soit d'environ 1 ng/mL. Ceci est bas sur des valeurs typiques de biodisponibilit de 70 % et une clairance totale d'environ 7 L/h (CLr nal 4 L/h, CLnon-r nal 3 L/h). Si le patient souffre d'insuffisance cardiaque, la clairance non r nale (h patique) pourrait tre r duite de moiti en raison de la congestion h patique et de l'hypoxie, de sorte que la clairance attendue deviendrait de 5,5 L/h. La concentration devrait alors tre d'environ 1,3 ng/mL. Supposons que la concentration r ellement mesur e soit de 2 ng/mL. Le bon sens voudrait sugg rer de r duire de moiti la dose quotidienne pour atteindre une concentration cible de 1 ng/mL. Cette approche implique un d gagement r vis de 3,5 L/h. La clairance plus petite par rapport la valeur attendue de 5,5 L/h peut refl ter une insuffisance fonctionnelle r nale suppl mentaire due une insuffisance cardiaque. Cette technique sera souvent trompeuse si l' tat d' quilibre n'a pas t atteint. Au moins une semaine de dosage r gulier (quatre demi-vies) doit s' couler avant que la m thode implicite ne soit fiable. Benet LZ, Hoener B : Les changements dans la liaison aux prot ines plasmatiques ont peu de pertinence clinique. Clin Pharmacol Ther 2002;71:115. Holford NHG : Principes pharmacocin tiques et pharmacodynamiques, 2013. http:// holford.fmhs.auckland.ac.nz/teaching/pharmacometrics/advanced.php. Holford NHG : Intervention de concentration cible : au-del de l'an 2000. F. J. Clin Pharmacol 1999;48:9. Holford N, Heo YA, Anderson B : Une norme pharmacocin tique pour les b b s et les adultes. J Pharm Sci 2013;102:2941. Holford NHG, Sheiner LB : Comprendre la relation dose-effet. Clin Pharmacokinet 1981;6:429.* L' quation de Cockcroft-Gault est donn e au Chapitre 60.CHAPITRE 3 Pharmacocin tique et pharmacodynamique : dosage rationnel et d roulement de l'action du m dicament Soixante-sept pour cent de la clairance r nale standard totale est r nale, de sorte que |
Pharmacologie fondamentale et clinique | la clairance r nale standard est de 0,67 9 L/h = 6 L/h/70 kg avec une clairance de la cr atinine de 100 mL/min et une clairance non r nale est de (1 0,67) 9 L/h = 3 L/h/70 kg (voir le tableau 3 1 pour les param tres pharmacocin tiques standard). Sa clairance pr dite de la cr atinine est de 22 mL/min (Cockcroft et Gault), donc pour la digoxine, sa clairance r nale est de 6 22/100 60/70 = 1,1 L/h, sa clairance non r nale de 2,7 60/70 = 2,6 L/h et sa clairance totale de 3,7 L/h. Le d bit de dose d'entretien parent ral est de 1 mcg/L 3,7 L/h = 3,7 mcg/h. Une dose orale une fois par jour avec une biodisponibilit de 0,7 n cessiterait une dose d'entretien quotidienne de 3,7/0,7 24 = 127 mcg/jour. Une dose pratique serait de deux comprim s de 62,5 mcg par jour. Maria Almira Correia, Ph. D. Une femme de 40 ans se pr sente au service des urgences de son h pital local quelque peu d sorient e, se plaignant de douleurs thoraciques m disternales, de douleurs abdominales, de tremblements et de vomissements pendant 2 jours. Elle admet avoir pris une poign e de Lorcet (hydrocodone/ac taminoph ne, une combinaison d'analg siques opio des/non opio des), de Soma (carisoprodol, un relaxant musculaire action centrale) et de Cymbalta (chlorhydrate de dulox tine, un agent antid presseur/antifibromyalgie) 2 jours plus t t. l'examen physique, la scl rotique de ses yeux pr sente une d coloration jaune. Des analyses laboratives de sang pr lev dans l'heure qui a suivi son admission ont r v l une fonction h patique anormale, comme l'indiquent les indices lev s : phosphatase alcaline 302 (41 133)*, alanine amino-transf rase (ALT) 351 (7 56),* aspartate aminotransf rase (AST) 1045 (0 35),* bilirubine 3,33 mg/dL (0,1 1,2),* et temps pro-thrombine de 19,8 secondes (11 15).* De plus, le bicarbonate plasmatique est r duit, et elle a ~45% de r duction du taux de filtration glom rulaire par rapport la valeur normale son ge, une cr atinine s rique lev e et de l'azote ur ique dans le sang, une glyc mie nettement r duite de 35 mg / dL et une concentration plasmatique d'ac taminoph ne de 75 mcg / mL (10-20).*Son titre s rique est significativement positif pour le virus de l'h patite C (VHC). Compte tenu de ces donn es, comment proc deriez-vous pour la gestion de ce dossier ? *Les valeurs normales sont entre parenth ses. Les humains sont expos s quotidiennement une grande vari t de compos s trangers appel s x nobiotiques des substances absorb es par les poumons ou la peau ou, plus fr quemment, ing r es soit involontairement sous forme de compos s pr sents dans les aliments et les boissons, soit d lib r ment comme drogues des fins th rapeutiques ou r cr atives . L'exposition aux x nobiotiques environnementaux peut tre involontaire et accidentelle ou, lorsqu'ils sont pr sents en tant que composants de l'air, de l'eau et des aliments, in vitable. Certains x nobiotiques sont inoffensifs, mais beaucoup peuvent provoquer des r ponses biologiques. De telles r ponses biologiques d pendent souvent de la conversion de la substance absorb e en un m tabolite actif. La discussion qui suit s'applique aux x nobiotiques en g n ral (y compris les m dicaments) et, dans une certaine mesure, aux compos s endog nes. POURQUOI LA BIOTRANSFORMATION DES M DICAMENTS EST-ELLE N CESSAIRE ? On pense que les syst mes de biotransformation des m dicaments chez les mammif res ont d'abord volu partir de la n cessit de d toxifier et d' liminer les bioproduits et toxines v g taux et bact riens, qui s'est ensuite tendue aux m dicaments et autres x nobiotiques environnementaux. L'excr tion r nale joue un r le central dans la fin de l'activit biologique de certains m dicaments, en particulier ceux qui ont de petits volumes mol culaires ou qui poss dent des caract ristiques polaires, telles que des groupes fonctionnels qui sont enti rement ionis s au pH physiologique. Cependant, de nombreux m dicaments ne poss dent pas de telles propri t s physicochimiques. Les mol cules organiques pharmacologiquement actives ont tendance tre lipophiles et restent unionis es ou seulement partiellement ionis es au pH physiologique ; Ceux-ci sont facilement r absorb s partir du filtrat glom rulaire dans le n phron. Certains compos s lipophiles sont souvent fortement li s aux prot ines plasmatiques et peuvent ne pas tre facilement filtr s au niveau du glom rule. Par cons quent, la plupart des m dicaments auraient une dur e d'action prolong e si l'arr t de leur action d pendait uniquement de l'excr tion r nale. Le m tabolisme est un processus alternatif qui peut conduire la fin ou la modification de l'activit biologique. En g n ral, les x nobiotiques lipophiles sont transform s en produits plus polaires et donc plus facilement excr t s. Le r le que joue le m tabolisme dans l'inactivation des m dicaments liposolubles peut tre assez dramatique. Par exemple, les barbituriques lipophiles tels que le thiopental et le pentobarbital auraient des d |
Pharmacologie fondamentale et clinique | emi-vies extr mement longues si ce n' tait pour leur conversion m tabolique en compos s plus solubles dans l'eau. Les produits m taboliques sont souvent moins actifs sur le plan pharmacodynamique que le m dicament parent et peuvent m me tre inactifs. Cependant, certains produits de biotransformation ont une activit accrue ou des propri t s toxiques. Il convient de noter que la synth se de substrats endog nes tels que les hormones st ro des, le cholest rol, les cong n res actifs de la vitamine D et les acides biliaires implique de nombreuses voies catalys es par des enzymes associ es au m tabolisme des x nobiotiques. Enfin, les enzymes m tabolisant les m dicaments ont t exploit es dans la conception de prom dicaments pharmacologiquement inactifs qui sont convertis en mol cules actives dans le corps. La plupart des biotransformations m taboliques se produisent un moment donn entre l'absorption du m dicament dans la circulation et son limination r nale. Quelques transformations se produisent dans la lumi re intestinale ou la paroi intestinale. En g n ral, toutes ces r actions peuvent tre class es dans l'une des deux grandes cat gories appel es r actions de phase I et de phase II (Figure 4 1). Les r actions de phase I convertissent g n ralement le m dicament parent en un m tabolite plus polaire en introduisant ou en d masquant un groupe fonctionnel ( OH, NH2, SH). Souvent, ces m tabolites sont inactifs, bien que dans certains cas, l'activit ne soit que modifi e ou m me am lior e. Si les m tabolites de la phase I sont suffisamment polaires, ils peuvent tre facilement excr t s. Cependant, de nombreux produits de phase I ne sont pas limin s rapidement et subissent une r action ult rieure dans laquelle un substrat endog ne tel que l'acide glucuronique, l'acide sulfurique, l'acide ac tique ou un acide amin se combine avec le groupe fonctionnel nouvellement incorpor pour former un conjugu hautement polaire. De telles r actions de conjugaison ou de synth se sont les caract ristiques du m tabolisme de phase II. Une grande vari t de m dicaments subissent ces r actions de biotransformation s quentielles, bien que dans certains cas, le m dicament parent puisse d j poss der un groupe fonctionnel qui peut former directement un conjugu . Par exemple, on sait que la fraction hydrazide de l'isoniazide forme une FIGURE 4 2 Activation de phase II de l'isoniazide (INH) en un m tabolite h patotoxique. Conjugu N-ac tyle dans une r action de phase II. Ce conjugu est alors un substrat pour une r action de type phase I, savoir l'hydrolyse en acide isonicotinique (Figure 4 2). Ainsi, les r actions de phase II peuvent en fait pr c der les r actions de phase I. O SE PRODUISENT LES BIOTRANSFORMATIONS DES M DICAMENTS ? Bien que chaque tissu ait une certaine capacit m taboliser les m dicaments, le foie est le principal organe du m tabolisme des m dicaments. D'autres tissus qui pr sentent une activit consid rable comprennent le tractus gastro-intestinal, les poumons, la peau, les reins et le cerveau. Apr s administration orale, de nombreux m dicaments (p. ex., isoprot r nol, m p ridine, pentazocine, morphine) sont absorb s intacts de l'intestin gr le et transport s en premier FIGURE 4 1 R actions de phase I et de phase II, et limination directe, dans la biodisposition des m dicaments. Les r actions de phase II peuvent galement pr c der les r actions de phase I. Via le syst me porte vers le foie, o ils subissent une exten- et fractionnement de la cellule, ils se reforment en v sicules appel es m tabolisme sif. Ce processus s'appelle l'effet de premier passage (voir microsomes. Les microsomes conservent la plupart des aspects morphologiques et 3). Certains m dicaments administr s par voie orale (par exemple, le clonaz pam, les caract ristiques fonctionnelles des membranes intactes, y compris la chlorpromazine, la cyclosporine) sont plus largement m tabolis s les caract ristiques de surface rugueuses et lisses du r ticulum endoplasmique rugueux (ribosome dans l'intestin que dans le foie, tandis que d'autres (par exemple, midazolam) clout ) et lisses (pas de ribosomes) sont rachet s. subissent un m tabolisme intestinal important (~50%). Ainsi, alors que les microsomes rugueux ont tendance tre d di s au m tabolisme prot ique nal peuvent contribuer l'effet global de premier passage et la synth se, les microsomes lisses sont relativement riches en enzymes que les individus dont la fonction h patique est compromise peuvent compter de plus en plus responsable du m tabolisme oxydatif des m dicaments. En particulier, ils ont m tabolisme intestinal pour l' limination des m dicaments. Les compromis contiennent la classe importante d'enzymes connues sous le nom de m tabolisme intestinal foncof mixte de certains m dicaments (p. ex., la f lodipine, les cyclo-tions oxydases (MFO) ou les monooxyg nases. L'activit de ces sporines A) peut galement entra ner une l vation significative de leurs enzymes plasmati |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ques n cessitant la fois un agent r ducteur (taux de nicotinamide ad nine et interactions m dicamenteuses cliniquement pertinentes (DDI, voir phosphate de dinucl otide [NADPH]) et de l'oxyg ne mol culaire ; voir ci-dessous). Les effets de premier passage peuvent limiter la biodisponibilit de la r action typique par voie orale, une mol cule d'oxyg ne est consomm e (r duite) des m dicaments administr s (par exemple, la lidoca ne) tellement que des voies alternatives par mol cule de substrat, avec un atome d'oxyg ne apparaissant dans l'administration doivent tre utilis es pour obtenir un produit th rapeutiquement efficace et l'autre sous forme d'eau. taux sanguins. De plus, l'intestin inf rieur h berge des micro-organismes intestinauxDans ce processus d'oxydor duction, deux enzymes microsomiques sont des organismes capables de nombreuses r actions de biotransformation. jouer un r le cl . Le premier d'entre eux est une flavoprot ine, NADPH-En outre, les m dicaments peuvent tre m tabolis s par l'acide gastrique (par exemple, p ni-cytochrome P450 oxydor ductase (POR, ou CPR). Une mole cilline), par des enzymes digestives (par exemple, des polypeptides tels que l'insuline), de cette enzyme contient 1 mol chacun de flavine mononucl otide ou par des enzymes dans la paroi de l'intestin (par exemple, sympathomim tique (FMN) et flavine ad nine dinucl otide (FAD). Les deuxi mes cat cholamines). l'enzyme microsomale est une h moprot ine appel e cytochrome P450, Bien que la biotransformation des m dicaments in vivo puisse se produire par spon-qui sert d'oxydase terminale. En fait, les r actions chimiques microsomiques tan es, non catalys es, la plupart des transformations membranaires h bergent plusieurs formes de cette h moprot ine, et sont catalys es par des enzymes cellulaires sp cifiques. Au niveau subcellulaire, cette multiplicit est accrue par l'administration r p t e de ou ces enzymes peuvent tre localis es dans le r ticulum endoplasmique, l'exposition des produits chimiques exog nes (voir le texte ci-dessous). Les mitochondries, le cytosol, les lysosomes, ou encore l'enveloppe nucl aire ou le nom cytochrome P450 (abr g en P450 ou CYP) sont d riv s des propri t s spectrales de cette h moprot ine. Dans sa membrane plasmique r duite. (ferreux), il lie le monoxyde de carbone pour donner un complexe qui absorbe la lumi re au maximum 450 nm. L'abondance relative de la fonction mixte microsomale de P450, compar e celle de la r ductase dans le foie, le syst me oxydase et les r actions de phase I contribue faire de la r duction de l'h me P450 une tape limitant le taux d'oxydation des m dicaments h patiques. De nombreuses enzymes m tabolisant les m dicaments sont situ es dans le lipophile Les oxydations microsomales n cessitent P450, P450 r ductase, les membranes du r ticulum endoplasmique du foie et d'autres tissus. NADPH et oxyg ne mol culaire. La figure 4-3 pr sente un sch ma simplifi du cycle d'oxydation Lorsque ces membranes lamellaires sont isol es par homog n isation. Bri vement, oxyd (Fe+3) FIGURE 4 3 Cycle du cytochrome P450 dans les oxydations m dicamenteuses. e , lectron ; RH, m dicament d'origine ; ROH, m tabolite oxyd . Le P450 se combine avec un substrat m dicamenteux pour former un complexe binaire ( tape 1). Le NADPH donne un lectron la flavoprot ine P450 r ductase, qui son tour r duit le complexe m dicamenteux P450 oxyd ( tape 2). Un deuxi me lectron est introduit partir du NADPH via la m me P450 r ductase, qui sert r duire l'oxyg ne mol culaire et former un complexe oxyg ne activ -P450-substrat ( tape 3). Ce complexe transf re son tour de l'oxyg ne actif au substrat du m dicament pour former le produit oxyd ( tape 4). Les puissantes propri t s oxydantes de cet oxyg ne actif permettent l'oxydation d'un grand nombre de substrats. La sp cificit du substrat est tr s faible pour ce complexe enzymatique. La solubilit lipidique lev e est la seule caract ristique structurelle commune la grande vari t de m dicaments et de produits chimiques structurellement non apparent s qui servent de substrats dans ce syst me (tableau 4 1). Cependant, compar s de nombreuses autres enzymes, y compris les enzymes de phase II, les P450 sont des catalyseurs remarquablement lents et leurs r actions de biotransformation des m dicaments sont lentes. Des r seaux de g nes combin s des analyses d'immunobuvardage de pr parations microsomales, ainsi qu' l'utilisation de marqueurs fonctionnels relativement s lectifs et d'inhibiteurs s lectifs de P450, ont permis d'identifier de nombreuses isoformes de P450 (CYP : 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 4A11 et 7) dans le foie humain. Parmi ceux-ci, les CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4 semblent tre les plus formes importantes, repr sentant respectivement environ 15 %, 4 %, 1 %, 20 %, 5 %, 10 % et 30 % de la teneur totale en P450 du foie humain. Ensemble, ils sont responsables de la catalyse de |
Pharmacologie fondamentale et clinique | la majeure partie du m tabolisme des m dicaments h patiques et des x nobiotiques (Tableau 4-2, Figure 4-4). Il convient de noter que le CYP3A4 est lui seul responsable du m tabolisme de plus de 50 % des m dicaments d'ordonnance m tabolis s par le foie. L'implication des P450 individuels dans le m tabolisme d'un m dicament donn peut tre d pist e in vitro au moyen de marqueurs fonctionnels s lectifs, d'inhibiteurs chimiques s lectifs de P450 et d'anticorps P450. In vivo, un tel d pistage peut tre r alis au moyen de marqueurs non invasifs relativement s lectifs, qui comprennent des tests respiratoires ou des analyses urinaires de m tabolites sp cifiques apr s l'administration d'une sonde de substrat s lectif P450. Certains des m dicaments substrats du P450 chimiquement diff rents, lorsqu'ils sont administr s de mani re r p t e, induisent l'expression du P450 en augmentant son taux de synth se ou en r duisant son taux de d gradation (tableau 4 2). L'induction entra ne une acc l ration du m tabolisme du substrat et g n ralement une diminution de l'action pharmacologique de l'inducteur et des m dicaments co-administr s. Cependant, dans le cas de m dicaments m taboliquement transform s en m tabolites r actifs, l'induction enzymatique peut exacerber la toxicit m di e par les m tabolites. Divers substrats induisent des isoformes P450 ayant des masses mol culaires diff rentes et pr sentant des sp cificit s de substrat et des caract ristiques immunochimiques et spectrales diff rentes. Les produits chimiques et les polluants environnementaux sont galement capables d'induire des enzymes P450. L'exposition au benzo[a]pyr ne et d'autres hydrocarbures aromatiques polycycliques, qui sont pr sents dans la fum e de tabac, la viande grill e au charbon de bois et d'autres produits de pyrolyse organique, est connue pour induire les enzymes CYP1A et pour modifier les taux de m tabolisme des m dicaments. Parmi les autres produits chimiques de l'environnement connus pour induire des P450 sp cifiques, citons les biph nyles polychlor s (PCB), qui taient autrefois largement utilis s dans l'industrie comme mat riaux isolants et plastifiants, et la 2,3,7,8-t trachlorodibenzo-pdioxine (dioxine, TCDD), un sous-produit trace de la synth se chimique du d foliant 2,4,5-T (voir le chapitre 56). L'augmentation de la synth se du P450 n cessite une transcription et une traduction am lior es, ainsi qu'une synth se accrue de l'h me, son cofacteur proth tique. Un r cepteur cytoplasmique (appel AhR) pour les hydrocarbures aromatiques polycycliques (p. ex., benzo[a]pyr ne, dioxine) a t identifi . La translocation du complexe inducteur-r cepteur dans le noyau, suivie d'une dim risation induite par le ligand avec Arnt, une prot ine nucl aire troitement apparent e, conduit l'activation ult rieure d' l ments r gulateurs des g nes CYP1A, entra nant leur induction. C'est aussi le m canisme de l'induction du CYP1A par les l gumes crucif res, et l'inhibiteur de la pompe protons, l'om prazole. Il a r cemment t d montr qu'un r cepteur de la pr gnane X (PXR), membre de la famille des r cepteurs de l'hormone thyro dienne st ro de-r tino de, m die l'induction du CYP3A par divers produits chimiques (dexam thasone, rifampicine, mif pristone, ph nobarbital, atorvastatine et hyperforine, un constituant du millepertuis) dans le foie et la muqueuse intestinale. Un r cepteur similaire, le r cepteur constitutif de l'androstane (CAR), a t identifi pour la classe ph nobarbitale relativement grande et structurellement diversifi e des inducteurs du CYP2B6, du CYP2C9 et du CYP3A4. Le r cepteur des prolif rateurs de peroxysomes (PPAR- ) est un autre r cepteur nucl aire fortement exprim dans le foie et les reins, qui utilise des m dicaments hypolipid miants (par exemple, le f nofibrate et le gemfibrozil) comme ligands. Conform ment son r le majeur dans la r gulation du m tabolisme des acides gras, le PPAR- m die l'induction des enzymes CYP4A, responsables du m tabolisme des acides gras tels que l'acide arachidonique et ses d riv s physiologiquement pertinents. Il convient de noter qu'en se liant son ligand particulier, PXR, CAR et PPAR- forment chacun des h t rodim res avec un autre r cepteur nucl aire, le r cepteur X r tino de (RXR). Cet h t rodim re se lie son tour aux l ments de r ponse dans les r gions promotrices de g nes P450 sp cifiques pour induire l'expression g nique. Les enzymes P450 peuvent galement tre induites par la stabilisation du substrat, par exemple, une d gradation r duite, comme c'est le cas avec l'induction des enzymes CYP3A m di e par le troleandomycinor clotrimazole, l'induction m di e par l' thanol du CYP2E1 et l'induction m di e par l'isosafrole du CYP1A2. Certains substrats m dicamenteux inhibent l'activit de l'enzyme du cytochrome P450 (tableau 4 2). Les m dicaments contenant de l'imidazole tels que la cim tidine et le k toconazole se lient troitement au fer h minique P450 et r duisent efficacement le |
Pharmacologie fondamentale et clinique | m tabolisme des substrats endog nes (p. ex., la testost rone) ou d'autres m dicaments co-administr s par inhibition comp titive. Les antibiotiques macrolides tels que la troleandomycine, l' rythromycine et les d riv s de l' rythromycine sont m tabolis s, apparemment par le CYP3A, en m tabolites qui complexent le fer h minique du cytochrome P450 et le rendent catalytiquement inactif. Un autre compos qui agit par ce m canisme est l'inhibiteur proadif ne (SKF-525-A, utilis dans la recherche), qui se lie troitement au fer h minique et TABLEAU 4 1 R actions de la phase I. Oxydations d pendantes du cytochrome P450 : Ac tanilide, propranolol, ph nobarbital, ph nyto ne, ph nylbutazone, amph tamine, warfarine, 17- thinylestradiol, naphtal ne, benzpyr ne Amobarbital, pentobarbital, s cobarbital, chlorpropamide, ibuprof ne, m probamate, glut thimide, ph nylbutazone, digitoxine RCH2CH3 RCH2CH2OH RCH2CH3 RCHCH3 OH N-Dealkylation Morphine, thylmorphine, benzph tamine, aminopyrine, ca ne, th ophylline O-D salkylation Cod ine, p-nitroanisole RNHCH3 RNH2 + CH2O ROCH3 ROH + CH2O 6-M thylthiopurine, m thitural N-Oxydation Amines primaires Aniline, chlorphentermine Amines secondaires 2-Ac tylamino uorene, ac taminoph ne RNH2 RNHOH NH R1 R2 N R1 R2 OH Amines tertiaires Nicotine, m thaqualone S-Oxydation Thioridazine, cim tidine, chlorpromazine S R1 R2 S R1 R2 O TABLEAU 4 1 R actions de la phase I. (Suite) Flavine monooxyg nase (enzyme de Ziegler) Chlorpromazine, amitriptyline, benzph tamineR3N+ O R3N R3N+OH H+ M thimazole, propylthiouracile N N N SH N N SOH N N SO2H Ph nyl thylamine, pin phrine R ductions de carbonyle M tyrapone, m thadone, naloxoneRCR RCHR O OH Esters Proca ne, succinylcholine, aspirine, clo brate, m thylph nidate R1COOR2 R1COOH + R2OH RCOOH + R1NH2 La proca namide, la lidoca ne, l'indom tacine inactivent de mani re quasi irr versible l'enzyme, inhibant ainsi le m tabolisme des substrats potentiels. Certains substrats inhibent de mani re irr versible les P450 par l'interaction covalente d'un interm diaire r actif g n r m taboliquement qui peut r agir avec l'apoprot ine P450 ou la fraction h mique, voire provoquer la fragmentation de l'h me et la modification irr versible de l'apoprot ine. L'antibiotique chloramph nicol est m tabolis par le CYP2B1 en une esp ce qui modifie la prot ine P450 et inactive donc galement l'enzyme. Une liste croissante de ces inhibiteurs du suicide des inactivateurs qui attaquent l'h me ou la fraction prot ique comprend certains st ro des ( thinylestradiol, nor thindrone et spironolactone) ; flurox ne ; l'allobarbital ; les s datifs analg siques allylisopropylac tylur e, di thylpent namide et ethchlorvynol ; le disulfure de carbone ; pamplemousse furanocoumarines ; s l giline ; phencyclidine ; ticlopidine et clopidogrel ; ritonavir ; et le propylthiouracile. D'autre part, le barbiturique s cobarbital inactive le CYP2B1 en modifiant la fois son h me et ses fractions prot iques. D'autres m dicaments m taboliquement activ s dont le m canisme d'inactivation P450 n'est pas enti rement lucid sont la mif pristone, la troglitazone, le raloxif ne et le tamoxif ne. TABLEAU 4 2 P450 du foie humain (CYP) et certains des m dicaments m tabolis s (substrats), inducteurs et inhibiteurs s lectifs. Remarque : Certains substrats du P450 peuvent tre de puissants inhibiteurs de comp tition et/ou des inactivateurs bas s sur des m canismes. Amiodarone, amlodipine, clopidogrel, clotrimazole, d sipramine, disulfirame, doxorubicine, thinylestradiol, fluox tine, fluvoxamine, isoflurane, k toconazole, mestranol, m thimazole, n fazodone, nelfinavir, orph nadrine, parox tine, phencyclidine, sertraline, thiotepa, ticlopidine 2C18 Tolbutamide, ph nyto ne Ph nobarbital 2C19 Aripiprazole, carisoprodol, citalopram, clomipramine, clopidogrel, clozapine, d sipramine, diaz pam, diph nhydramine, dox pine, escitalopram, fluox tine, imipramine, lansoprazole, S-m ph nyto ne, m thadone, moclob mide, naprox ne, nelfinavir, nirvanol, olanzapine, om prazole, pantoprazole, ph nobarbital, ph nyto ne, proguanil, propranolol, rab prazole, sertraline, thalidomide, voriconazole, R-warfarine 2D6 Amitriptyline, atomox tine, bufuralol, bupranolol, carv dilol, chlorph niramine, chlorpromazine, clomipramine, clozapine, cod ine, d brisoquine, d sipramine, dextrom thorphane, dihydrocod ine, enca nide, fl ca nide, fluox tine, fluvoxamine, guanoxan, halop ridol, hydrocodone, imipramine, maprotiline, 4-m thoxy-amph tamine, m toclopramide, m toprolol, mexiltine, n bivolol, nortriptyline, oxycodone, palonos tron, parox tine, perhexiline, perph nazine, phenformine, propaf none, propoxyph ne, propranolol, risp ridone, s l giline (d pr nyle), sparteine, tamoxif ne, thioridazine, timolol, tolt rodine, antid presseurs tricycliques, tramadol, trazodone, venlafaxine 2E1 Ac taminoph ne, chlorzoxazone, dacarbazine, enflurane, thanol (une voie mineure), halothane, isoflurane, isoniazide, s voflurane, th ophylline, |
Pharmacologie fondamentale et clinique | trimethadione aminoglut thimide, art misinine, barbituriques, carbamaz pine, ph nyto ne, primidone, rifampicine, rifapentine, millepertuis thanol, isoniazide N3-Benzylnirvanol, N3-benzylph nobarbital, chloramph nicol, cim tidine, clopidogrel, d lavirdine, favirenz, som prazole, felbamate, fluconazole, fluox tine, fluvoxamine, isoniazide, moclob mide, modafinil, nootkatone, om prazole, ticlopidine, voriconazole Bupropion, cinacalcet, chloroquine, diph nhydramine, fluox tine, halop ridol, imatinib, parox tine, propaf none, propoxyph ne, quinidine, terbinafine, thioridazine Amitriptyline, chlorpromazine, cim tidine, clom thiazole, clotrimazole, clozapine, disulfirame, di thylthiocarbamate, sulfure de diallyle, conazole, m thimazole, m thoxsalen, 4-m thylpyrazole, miconazole, modafinil, ritonavir, s l giline, sild nafil, sulconazole, ticlopidine, tioconazole TABLEAU 4 2 P450 du foie humain (CYP) et certains des m dicaments m tabolis s (substrats), inducteurs et inhibiteurs s lectifs. Remarque : Certains substrats du P450 peuvent tre de puissants inhibiteurs de comp tition et/ou des inactivateurs bas s sur des m canismes. (Suite) Substrats du CYP Inducteurs Inhibiteurs 3A41 Aminoglut thimide, avasimibe, barbituriques, carbamaz pine, favirenz, glucocortico des, n virapine, pioglitazone, ph nyto ne, primidone, rifampicine, rifa-pentine, millepertuis Ac taminoph ne, alfentanil, alfuzosine, almotriptan, alprazolam, amiodarone, amlodipine, apr pitant, ast mizole, atazanavir, atorvastatine, b pridil, bexarot ne, bosentan, bromocriptine, bud sonide, buspirone, carbamaz pine, cisapride, clarithromycine, clonaz pam, clopidogrel, coca ne, colchicine, conivaptan, cortisol, cyclosporine, dapsone, darunavir, dasatinib, delavirdine, dexam thasone, diaz pam, dihydroergotamine, dihydropyridines, diltiazem, disopyramide, doxorubicine, drop ridol, dutast ride, bastine, favirenz, l triptan, pl r none, ergotamine, erlotinib, rythromycine, estazolam, eszopiclone, thinylestradiol, thosuximide, toposide, v rolimus, ex mestane, f lodipine, fentanyl, finast ride, fluraz pam, fluticasone, fosampr navir, galantamine, gefitinib, gestod ne, granis tron, halofantrine, ifosfamide, imatinib, indinavir, irinot can, isradipine, itraconazole, ixabepilone, lapatinib, lidoca ne, lop ramide, lopinavir, loratadine, lovastatine, macrolides, maraviroc, m floquine, m thadone, m thylprednisolone, miconazole, midazolam, mif pristone, modafinil, n fazodone, n virapine, nicardipine, nif dipine, nimodipine, nisoldipine, paclitaxel, paricalcitol, pimozide, pioglitazone, praziquantel, prednisolone, progest rone, qu tiapine, quinacrine, quinidine, quinine, ranolazine, rapamycine, r paglinide, rifabutin, ritonavir, saquinavir, sibutramine, sild nafil, simvastatine, sirolimus, solif nacine, spironolactone, sufentanil, sulfam thoxazole, sunitinib, tacrolimus, tadalafil, tamoxif ne, tamsulosine, t niposide, terf nadine, testost rone, t trahydrocannabinol, tiagabine, tinidazole, tipranavir, tolvaptan, topiramate, triazolam, troleandomycine, vard nafil, v rapamil, vinblastine, vincristine, ziprasidone, zolpidem, zonisamide, zopiclone Amprenavir, azamulin, boc pr vir, clarithromycine, conivaptan, diltiazem, L' rythromycine, le fluconazole, le jus de pamplemousse (furanocoumarines), l'indinavir, l'itraconazole, le k toconazole, le lopinavir, le mibefradil, la n fazodone, le nelfinavir, le posaconazole, le ritonavir, le saquinavir, le t lapr vir, le t lithromycine, le troleandomycine, le v rapamil, le voriconazole 1CYP3A5 a des profils de substrat et d'inhibiteur similaires, mais, l'exception de quelques m dicaments, il est g n ralement moins actif que le CYP3A4. Les m dicaments d'origine ou leurs m tabolites de phase I qui contiennent des groupes chimiques appropri s subissent souvent des r actions de couplage ou de conjugaison avec une substance endog ne pour produire des conjugu s de m dicaments (tableau 4 3). En g n ral, les conjugu s sont des mol cules polaires qui sont facilement excr t es et souvent inactives. La formation de conjugu s implique des interm diaires de haute nergie et des enzymes de transfert sp cifiques. Ces enzymes (transf rases) peuvent tre situ es dans les microsomes ou dans le cytosol. Parmi celles-ci, les uridine 5-diphosphate (UDP)-glucuronosyl transf rases (UGT) sont les enzymes les plus dominantes (Figure 4-4). Ces enzymes microsomiques catalysent le couplage d'une substance endog ne activ e (comme le d riv UDP de l'acide glucuronique) avec un m dicament (ou un compos endog ne tel que la bilirubine, le produit final du m tabolisme de l'h me). Dix-neuf g nes UGT (UGTA1 et UGT2) codent pour des prot ines UGT impliqu es dans le m tabolisme des m dicaments et des x nobiotiques. De m me, 11 sulfotransf rases humaines (SULT) catalysent la sulfatation des substrats en utilisant la 3'-phosphoad nosine 5'phosphosulfate (PAPS) comme donneur endog ne de sulfate. Les glutathion transf rases cytosoliques et microsomiques (G |
Pharmacologie fondamentale et clinique | SH) sont galement impliqu es dans le m tabolisme des m dicaments et des x nobiotiques, ainsi que dans celui des leucotri nes et des prostaglandines, respectivement. Les produits chimiques contenant une amine aromatique ou un groupement hydrazine (p. ex., l'isoniazide) sont des substrats des N-ac tyltransf rases cytosoliques (NATs), cod es par les g nes NAT1 et NAT2, qui utilisent l'ac tyl-CoA comme cofacteur endog ne. La S-ad nosyl-l-m thionine (SAMe ; Il existe galement une O-m thylation des m dicaments et des x nobiotiques par les m thyltransf rases (MT) m di e par AdoMet. Enfin, les poxydes endobiotiques, m dicamenteux et x nobiotiques g n r s par les oxydations catalys es par P450 peuvent galement tre hydrolys s par des hydrolases d' poxyde microsomale ou cytosolique (EH). La conjugaison d'un m dicament activ tel que le d riv S-CoA de l'acide benzo que, avec un substrat endog ne, tel que la glycine, se produit galement. Parce que les substrats endog nes proviennent de l'alimentation, la nutrition joue un r le essentiel dans la r gulation des conjugaisons de m dicaments. Les r actions de phase II sont relativement plus rapides que les r actions catalys es par le P450, acc l rant ainsi efficacement la biotransformation des m dicaments. On croyait autrefois que les conjugaisons de drogues repr sentaient des v nements d'inactivation terminale et, en tant que telles, taient consid r es comme de v ritables r actions de d sintoxication . Cependant, ce concept doit tre modifi , car on sait maintenant que certaines r actions de conjugaison (acyl-glucuronidation des anti-inflammatoires non st ro diens, O-sulfatation du N-hydroxyac tylaminofluor ne et N-ac tylation de l'isoniazide) peuvent conduire la formation d'esp ces r actives responsables de la toxicit des m dicaments. De plus, la sulfatation est connue pour activer le prom dicament minoxidil actif par voie orale en un vasodilatateur tr s efficace, et la morphine-6-glucuronide est plus puissante que la morphine elle-m me. FIGURE 4 4 Contributions relatives de diverses isoformes du cytochrome P450 (A) et de diff rentes voies de phase II (B) au m tabolisme des m dicaments en usage clinique. De nombreux m dicaments sont m tabolis s par deux ou plusieurs de ces voies. Notons que deux voies, le CYP3A4/5 et l'UGT, interviennent dans le m tabolisme de plus de 75 % des m dicaments utilis s. DPYD, dihydropyrimidine d shydrog nase ; GST, glutathion-S-transf rase ; NAT, N-ac tyltransf rase ; SULT, sulfotransf rase ; TPMT, thiopurine m thyltransf rase ; UGT, UDP- glucuronosyltransf rase. (Reproduit, avec permission, de Brunton LL, Chabner BA, Knollman BC : Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e d. McGraw-Hill, 2011. Droits d'auteur The McGraw-Hill Companies, Inc.) TABLEAU 4 3 R actions de la phase II. Le m tabolisme des m dicaments et d'autres produits chimiques trangers n'est pas toujours un v nement biochimique inoffensif conduisant la d sintoxication et l' limination du compos . En effet, comme nous l'avons d j mentionn , il a t d montr que plusieurs compos s sont m taboliquement transform s en interm diaires r actifs toxiques pour divers organes. De telles r actions toxiques peuvent ne pas tre apparentes de faibles niveaux d'exposition aux compos s d'origine lorsque les m canismes alternatifs de d toxification ne sont pas encore submerg s ou compromis et lorsque la disponibilit de cosubstrats d toxifiants endog nes (GSH, acide glucuronique, sulfate) n'est pas limit e. Cependant, lorsque ces ressources sont puis es, la voie toxique peut pr valoir, entra nant une toxicit ou une canc rogen se manifeste pour les organes. Le nombre d'exemples sp cifiques de cette toxicit induite par les m dicaments augmente rapidement. L'h patotoxicit induite par l'ac taminoph ne (APAP ; parac tamol) en est un exemple (figures 4 et 5). L'ac taminoph ne, un m dicament analg sique antipyr tique, est assez s r doses th rapeutiques (1,2 g/j pour un adulte). Il subit normalement une glucuronidation et une sulfatation en conjugu s correspondants, qui repr sentent ensemble 95 % du total des m tabolites excr t s. La voie alternative de conjugaison du GSH d pendante de P450 repr sente les 5 % restants. Lorsque la consommation d'ac taminoph ne d passe de loin les doses th rapeutiques, les voies de glucuronidation et de sulfatation sont satur es et la voie d pendante du P450 devient de plus en plus importante. Peu ou pas de r sultats h patotoxiques tant que le GSH h patique est disponible pour la conjugaison. Cependant, avec le temps, le GSH h patique s' puise plus rapidement qu'il ne peut tre r g n r , et un m tabolite r actif et toxique s'accumule. En l'absence de nucl ophiles intracellulaires tels que le GSH, ce FIGURE 4 5 M tabolisme de l'ac taminoph ne (en haut au centre) en m tabolites h patotoxiques. GSH, glutathion ; SG, fraction glutathion. Le m tabolite r actif (N-ac tylbenzoiminoquinone) r agit non seulement avec |
Pharmacologie fondamentale et clinique | les groupes nucl ophiles des prot ines cellulaires, entra nant des dommages h patocellulaires directs, mais participe galement au cycle redox, g n rant ainsi des esp ces O2 r actives (ROS) et un stress oxydatif cons quent qui augmente consid rablement l'h patotoxicit induite par l'ac taminoph ne. La caract risation chimique et toxicologique de la nature lectrophile du m tabolite r actif de l'ac taminoph ne a conduit la mise au point d'antidotes efficaces : la cyst amine et la N-ac tylcyst ine (NAC ; L'ac tadote ; Mucomyste). Il a t d montr que l'administration de N-ac tylcyst ine (la plus s re des deux) dans les 8 16 heures suivant un surdosage d'ac taminoph ne prot ge les victimes de l'h patotoxicit fulminante et de la mort (voir chapitre 58). L'administration de GSH n'est pas efficace car elle ne traverse pas facilement les membranes cellulaires. La dose et la fr quence d'administration n cessaires pour obtenir des taux sanguins et tissulaires th rapeutiques efficaces varient d'un patient l'autre en raison des diff rences individuelles dans la distribution des m dicaments et les taux de m tabolisme et d' limination des m dicaments. Ces diff rences sont d termin es par des facteurs g n tiques ainsi que par des variables non g n tiques, telles que le microbiote intestinal commensal, l' ge, le sexe, la taille du foie, la fonction h patique, le rythme circadien, la temp rature corporelle et des facteurs nutritionnels et environnementaux tels que l'exposition concomitante des inducteurs ou des inhibiteurs du m tabolisme des m dicaments. L'analyse qui suit r sume les plus importantes de ces variables. Les diff rences individuelles dans le taux m tabolique d pendent de la nature du m dicament lui-m me. Ainsi, au sein d'une m me population, les concentrations plasmatiques l' tat d' quilibre peuvent refl ter une variation de 30 fois dans le m tabolisme d'un m dicament et seulement une variation de deux fois dans le m tabolisme d'un autre. Les facteurs g n tiques qui influencent les niveaux d'enzymes expliquent certaines de ces diff rences, donnant lieu des polymorphismes g n tiques dans le m tabolisme des m dicaments (voir aussi le chapitre 5). Les premiers exemples de m dicaments sujets des polymorphismes g n tiques taient le relaxant musculaire succinylcholine, le m dicament antituberculeux isoniazide et l'anticoagulant warfarine. Un v ritable polymorphisme g n tique est d fini comme l'apparition d'un all le variant d'un g ne une fr quence de population de 1 %, entra nant une alt ration de l'expression ou de l'activit fonctionnelle du produit g nique, ou les deux. Il existe des polymorphismes g n tiques bien d finis et cliniquement pertinents dans les enzymes m tabolisant les m dicaments de phase I et de phase II qui entra nent une alt ration de l'efficacit du traitement m dicamenteux ou des effets ind sirables des m dicaments (EIM). Ces derniers n cessitent fr quemment un ajustement posologique (tableau 4-4), une consid ration particuli rement cruciale pour les m dicaments faible indice th rapeutique. A. Polymorphismes enzymatiques de phase I Des anomalies g n tiquement d termin es dans le m tabolisme oxydatif de phase I de plusieurs m dicaments ont t signal es (tableau 4-4 ; voir aussi le chapitre 5). Ces d fauts sont souvent transmis sous forme de traits autosomiques r cessifs et peuvent tre exprim s lors de l'une des multiples transformations m taboliques qu'un produit chimique peut subir. Les P450s 3A4, 2C9, 2D6, 2C19, 1A2 et 2B6 du foie humain sont responsables d'environ 75 % de tout le m tabolisme clinique des m dicaments de phase I (figure 4-4), et donc d'environ 60 % de toute la biotransformation et de l' limination physiologiques des m dicaments. Ainsi, les polymorphismes g n tiques de ces enzymes, en influen ant significativement le m tabolisme des m dicaments de phase I, peuvent modifier leur pharmacocin tique et l'ampleur ou la dur e de la r ponse aux m dicaments et des v nements associ s. Trois polymorphismes g n tiques du P450 ont t particuli rement bien caract ris s, ce qui permet de mieux comprendre les m canismes mol culaires sous-jacents possibles, et sont cliniquement remarquables, car ils n cessitent un ajustement th rapeutique de la posologie. Le premier est le polymorphisme de type oxydation d brisoquine-sparteine, qui TABLEAU 4 4 Quelques exemples de polymorphismes g n tiques dans le m tabolisme des m dicaments de phase I et de phase II. TABLEAU 4 4 Quelques exemples de polymorphismes g n tiques dans le m tabolisme des m dicaments de phase I et de phase II. (suite) 1Observ ou pr visible. RIM, r action ind sirable un m dicament ; EM, m taboliseur extensif ; PM, pauvre m taboliseur ; UM, m taboliseur ultrarapide. survient apparemment chez 3 10 % des Caucasiens et est h r ditaire en corr lation avec un risque plus lev de rechute chez les patientes atteintes d'un caract re autosomique r cessif du sein. Chez les personnes touch es, le |
Pharmacologie fondamentale et clinique | cancer du CYP2D6 est trait avec du tamoxif ne, un m dicament anticanc reux qui repose sur ses oxydations d pendantes de la d brisoquine et d'autres m dicaments (tableau 4 2 ; L'activation m tabolique d pendante du CYP2D6 l'endoxif ne pour son effi- Figure 4 6) sont alt r es. Ces d fauts dans la m tabo-cacit du m dicament oxydatif. Plus r cemment, cependant, un autre g notype polymorphe a probablement t co-h rit . La base mol culaire pr cise de l'apparition d'un m tabolisme ultra-rapide du d faut pertinent semble tre l'expression d fectueuse de la prot ine P450 due des m dicaments en raison de la pr sence de variants all liques du CYP2D6 avec jusqu' un pissage d fectueux de l'ARNm ou un repliement des prot ines, ce qui donne 13 copies de g nes en tandem. Ce m taboliseur ultra-rapide (UM) gen-peu ou pas de m tabolisme de m dicament catalys par les isoformes et donc le conotype est le plus fr quent chez les thiopiens et les Saoudiens, peupl d'un ph notype de m taboliseur m diocre (PM). Ce ph notype PM le pr sente chez jusqu' un tiers des individus. En cons quence, 2,0 1,0 0 1,0 2,0 Rapport m tabolique Log10 FIGURE 4 6 Polymorphisme g n tique dans la 4-hydroxylation de la d brisoquine par le CYP2D6 dans une population caucasienne. L'histogramme de distribution de fr quence semi-logarithmique du rapport m tabolique (MR ; d fini comme le pourcentage de la dose excr t e sous forme de d brisoquine inchang e divis par le pourcentage de la dose excr t e sous forme de m tabolite 4-hydroxyd brisoquine) dans l'urine de 8 heures recueillie apr s l'ingestion orale de 12,8 mg de sulfate de d brisoquin ( quivalent 10 mg de base de d brisoquine libre). Les individus ayant des valeurs RM >12,6 ont t ph notyp s comme m taboliseurs lents (PM, barres rouges), et ceux ayant des valeurs MR <12,6 mais >0,2 ont t d sign s comme m taboliseurs extensifs (EM, barres bleues). Ceux dont les valeurs RM taient <0,2 ont t d sign s comme m taboliseurs ultrarapides (URM, barres vertes) sur la base des valeurs MR (0,01 0,1) des individus pr sentant de multiples copies document es de variantes all liques du CYP2D6 r sultant de l'amplification h r ditaire de ce g ne. (Donn es de Woolhouse et al : Polymorphisme d'hydroxylation de d brisoquin chez les Ghan ens et les Caucasiens. Clin Pharmacol Ther 1979;26:584.) ces sujets ont besoin de doses quotidiennes deux trois fois plus lev es de nortriptyline (un antid presseur et un substrat du CYP2D6) pour atteindre des taux plasmatiques th rapeutiques. La faible r ponse au traitement antid presseur du ph notype UM est galement corr l e cliniquement une incidence plus lev e de suicides par rapport celle des d c s dus des causes naturelles dans cette population de patients. l'inverse, dans ces populations d'UM, la cod ine prom dicament (un autre substrat du CYP2D6) est m tabolis e beaucoup plus rapidement en morphine, ce qui entra ne souvent des effets ind sirables ind sirables de la morphine, tels que des douleurs abdominales. En effet, la prise de fortes doses de cod ine par une m re du type m taboliseur ultrarapide a t tenue responsable de la mort induite par la morphine de son nourrisson allait . Le deuxi me polymorphisme g n tique bien tudi implique l'hydroxylation aromatique st r os lective (4)- de la m ph nyto ne, anticonvulsivante, catalys e par CYP2C19. Ce polymorphisme, qui est galement h r ditaire sur le mode autosomique r cessif, touche 3 5 % des Caucasiens et 18 23 % des Japonais. Il est g n tiquement ind pendant du polymorphisme d brisoquin-sparteine. Dans les m taboliseurs extensifs (EM) normaux, la (S)-m ph nyto ne est largement hydroxyl e par le CYP2C19 en position 4 du cycle ph nyle avant sa glucuronidation et son excr tion rapide dans l'urine, tandis que la (R)-m ph nyto ne est lentement N-d m thyl e en nirvanol, un m tabolite actif. Cependant, les particules semblent totalement d pourvues de l'activit st r osp cifique de la (S)-m ph nyto ne hydroxylase, de sorte que les nantiom res de (S) et de (R)-m ph nyto ne sont N-d m thyl s en nirvanol, qui s'accumule des concentrations beaucoup plus lev es. Ainsi, les PM de la m ph nyto ne montrent des signes de s dation profonde et d'ataxie apr s des doses du m dicament qui sont bien tol r s par les m taboliseurs normaux. Deux all les CYP2C19 d fectueux (CYP2C19*2 et CYP2C19*3), ce dernier pr dominant chez les Asiatiques, sont en grande partie responsables du g notype PM. Les bases mol culaires comprennent des d fauts d' pissage r sultant en une prot ine tronqu e et non fonctionnelle. CYP2C19 est responsable du m tabolisme de divers m dicaments cliniquement pertinents (tableau 4 4). Par cons quent, il est important de reconna tre que l'innocuit de chacun de ces m dicaments peut tre consid rablement r duite chez les personnes pr sentant le ph notype des particules. D'autre part, le ph notype PM peut augmenter consid rablement l'efficacit th rapeutique de l'om prazole, un inhibiteur |
Pharmacologie fondamentale et clinique | de la pompe protons, dans les ulc res gastriques et les reflux gastro- sophagiens (voir le chapitre 5 pour une discussion suppl mentaire sur le polymorphisme CYP2C19). Il existe un autre all le variant CYP2C19 (CYP2C19*17) qui est associ une transcription accrue et donc une expression CYP2C19 plus lev e et une activit fonctionnelle encore plus lev e que celle du type sauvage porteur CYP2C19 EM. Les personnes porteuses de cet all le CYP2C19*17 pr sentent une activation m tabolique plus lev e des pro-m dicaments tels que le tamoxif ne, l'antipalud en chlorproguanil et le clopidogrel, un antiplaquettaire. Le premier v nement est associ un risque plus faible de rechute du cancer du sein, et le second un risque accru de saignement. Les porteurs de l'all le CYP2C19*17 sont galement connus pour am liorer le m tabolisme et donc l' limination de m dicaments tels que les antid presseurs escitalopram et imipramine, ainsi que l'antifongique voriconazole. Cela nuit par cons quent l'efficacit th rapeutique de ces m dicaments, n cessitant ainsi des ajustements posologiques cliniques. Le troisi me polymorphisme g n tique relativement bien caract ris est celui du CYP2C9. Il existe deux variantes bien caract ris es de cette enzyme, chacune avec des mutations d'acides amin s qui entra nent une alt ration du m tabolisme. L'all le CYP2C9*2 code pour une mutation Arg144Cys, pr sentant des interactions fonctionnelles alt r es avec POR. L'autre variante all lique, CYP2C9*3, code pour une enzyme avec une mutation Ile359Leu qui a r duit l'affinit pour de nombreux substrats. Par exemple, les individus pr sentant le ph notype CYP2C9*3 ont une tol rance consid rablement r duite l'anticoagulant warfarine. La clairance de la warfarine chez les individus homozygotes CYP2C9*3 est d'environ 10% des valeurs normales, et ces personnes ont une tol rance beaucoup plus faible pour le m dicament que celles qui sont homozygotes pour l'all le de type sauvage normal. Ces personnes ont galement une risque d'effets ind sirables avec la warfarine (p. ex., saignement) et avec d'autres substrats du CYP2C9 tels que la ph nyto ne, le losartan, le tolbutamide et certains anti-inflammatoires non st ro diens (tableau 4 4). Notons toutefois que, malgr le r le pr dominant du CYP2C9 dans la clairance de la warfarine (en particulier celui de son isom re S pharmacologiquement plus puissant), les doses d'entretien de la warfarine sont largement dict es par les polymorphismes du g ne VKORC1 responsable de l'expression de la vitamine K poxyde r ductase, la cible cellulaire sp cifique de la warfarine, plut t que par les seuls polymorphismes du CYP2C9*2/*3 (voir chapitre 5). Des variantes all liques du CYP3A4 ont galement t signal es, mais leur contribution la variabilit interindividuelle bien connue du m tabolisme des m dicaments est apparemment limit e. D'autre part, l'expression du CYP3A5, une autre isoforme du foie humain, est nettement polymorphe, allant de 0 % 100 % du contenu h patique total du CYP3A. On sait maintenant que ce polymorphisme de la prot ine CYP3A5 r sulte d'un polymorphisme nucl otidique unique (SNP) au sein de l'intron 3, qui permet des transcrits du CYP3A5 normalement piss s chez 5 % des Caucasiens, 29 % des Japonais, 27 % des Chinois, 30 % des Cor ens et 73 % des Afro-Am ricains. Ainsi, il peut contribuer de mani re significative aux diff rences interindividuelles dans le m tabolisme des substrats pr f rentiels du CYP3A5 tels que le midazolam. Deux autres variants all liques du CYP3A5 qui entra nent un ph notype PM sont galement connus. Des polymorphismes dans le g ne CYP2A6 ont galement t caract ris s r cemment, et leur pr valence est apparemment li e la race. Le CYP2A6 est responsable de l'oxydation de la nicotine, et les fumeurs de tabac ayant une faible activit du CYP2A6 en consomment moins et ont une incidence plus faible de cancer du poumon. Des variantes all liques du CYP2A6 1B associ es des taux plus rapides de m tabolisme de la nicotine ont t r cemment d couvertes. Il reste d terminer si les patients atteints de ces variantes plus rapides tomberont dans le paradigme inverse de l'augmentation du comportement tabagique et de l'incidence du cancer du poumon. D'autres polymorphismes g n tiques dans le m tabolisme des m dicaments sont d couverts. Parmi ceux-ci, le g ne du CYP2B6 est devenu remarquable comme l'un des g nes P450 les plus polymorphes, avec une variation de 20 250 fois de l'expression interindividuelle du CYP2B6. Malgr sa faible contribution (1 5 %) la teneur totale en P450 du foie, ces polymorphismes du CYP2B6 peuvent avoir un impact significatif sur le m tabolisme d pendant du CYP2B6 de plusieurs m dicaments cliniquement pertinents tels que le cyclophosphamide, la S-m thadone, l' favirenz, la n virapine, le bupropion, la s l giline et le propofol. D'un point de vue clinique, les femmes (en particulier les femmes hispano-am ricaines) expriment des taux h patiques |
Pharmacologie fondamentale et clinique | consid rablement plus lev s de prot ine CYP2B6 que les hommes. Des tudes du m tabolisme de la th ophylline chez des jumeaux monozygotes et dizygotes, qui comprenaient une analyse g n alogique de diverses familles, ont r v l qu'un polymorphisme distinct peut exister pour ce m dicament et qu'il peut tre h rit en tant que trait g n tique r cessif. Des polymorphismes g n tiques du m tabolisme des m dicaments semblent galement se produire pour les oxydations de l'aminopyrine et de la carbocyst ine. Des informations r guli rement mises jour sur les polymorphismes humains du P450 sont disponibles sur http://www.cypalleles.ki.se/. Bien que les polymorphismes g n tiques dans les oxydations de m dicaments impliquent souvent des enzymes P450 sp cifiques, de telles variations g n tiques peuvent galement se produire dans d'autres enzymes. R cemment, des polymorphismes g n tiques chez POR, le donneur d' lectrons essentiel de P450, ont t rapport s. En particulier, il a t rapport qu'une variante all lique ( une fr quence de 28 %) codant pour une mutation POR A503V entra nait une alt ration de la synth se des st ro des sexuels d pendants du CYP17 et une alt ration du m tabolisme des m dicaments d pendant du CYP3A4 et du CYP2D6 in vitro. Son implication dans le m tabolisme des m dicaments cliniquement pertinent, bien que pr visible, reste tablir. Les descriptions d'un polymorphisme dans l'oxydation de la trim thylamine, que l'on croit tre m tabolis e en grande partie par la flavine monooxyg nase (enzyme de Ziegler), entra nent le syndrome de l'odeur de poisson chez les m taboliseurs lents, sugg rant ainsi que des variantes g n tiques d'autres enzymes oxydatives non d pendantes de P450 peuvent galement contribuer de tels polymorphismes. B. Polymorphismes enzymatiques de phase II La succinylcholine n'est m tabolis e que deux fois moins rapidement chez les personnes atteintes d'un d ficit g n tiquement d termin en pseudocholinest rase (maintenant g n ralement appel e butyrylcholinest rase [BCHE]) que chez les personnes atteintes de enzyme fonctionnant normalement. Diff rentes mutations, h r ditaires sur le mode autosomique r cessif, expliquent le d ficit enzymatique. Les personnes d ficientes trait es avec de la succinylcholine comme relaxant musculaire chirurgical peuvent devenir sensibles une paralysie respiratoire prolong e (apn e de la succinylcholine). Des diff rences pharmacog n tiques similaires sont observ es dans l'ac tylation de l'isoniazide. Le d faut des ac tylateurs lents (de l'isoniazide et des amines similaires) semble tre caus par la synth se d'une quantit moindre de l'enzyme NAT2 plut t que d'une forme anormale de celle-ci. H r ditaire sur le mode autosomique r cessif, le ph notype ac tylateur lent se produit chez environ 50 % des Noirs et des Blancs aux tats-Unis, plus fr quemment chez les Europ ens vivant dans les hautes latitudes septentrionales et beaucoup moins souvent chez les Asiatiques et les Inuits (Esquimaux). Le ph notype ac tylateur lent est galement associ une incidence plus lev e de n vrite p riph rique induite par l'isoniazide, de troubles auto-immuns induits par des m dicaments et de cancer de la vessie induit par les amines aromatiques bicycliques. Un polymorphisme cliniquement important du g ne TPMT (thiopurine S-m thyltransf rase) est rencontr chez les Europ ens (fr quence, 1:300), entra nant une enzyme mutante rapidement d grad e et par cons quent une S-m thylation d ficiente des compos s sulfhydryles aromatiques et h t rocycliques, y compris les m dicaments thiopuriniques anticanc reux 6-mercaptopurine, thioguanine et azathioprine, n cessaires leur d toxification. Les patients h ritant de ce polymorphisme en tant que caract re autosomique r cessif pr sentent un risque lev de toxicit h matopo tique mortelle induite par le m dicament thiopurine. Des polymorphismes g n tiques dans l'expression d'autres enzymes de phase II (UGT et GST) se produisent galement. Ainsi, les polymorphismes de l'UGT (UGT1A1*28) sont associ s des maladies hyperbilirubin miques (syndrome de Gilbert) ainsi qu' des effets toxiques dus une alt ration de la conjugaison et/ou de l' limination des m dicaments (par exemple, le m dicament anticanc reux irinot can). De m me, les polymorphismes g n tiques (GSTM1) dans l'expression de GST (isoforme mu1) peuvent entra ner des effets ind sirables et des toxicit s importants des m dicaments d pendant de leur conjugaison GSH pour l' limination. C. R le des tests pharmacog nomiques dans la pharmacoth rapie cliniquement s re et efficace Malgr notre meilleure compr hension de la base mol culaire des d fauts pharmacog n tiques dans les enzymes m tabolisant les m dicaments, de leur impact sur la pharmacoth rapie et les effets ind sirables, et de la disponibilit de biomarqueurs pharmacog n tiques valid s pour identifier les patients risque, ces informations cliniquement pertinentes n'ont pas t efficacement appliqu es aux soi |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ns aux patients. Ainsi, le potentiel tant annonc de la m decine personnalis e, sauf dans quelques cas de m dicaments indice th rapeutique relativement faible (par exemple, la warfarine), est rest largement inexploit . C'est le cas m me si 98% des m decins am ricains sont apparemment conscients que ces informations g n tiques peuvent influencer consid rablement le traitement. Cela est d en partie au manque de formation ad quate pour appliquer ces connaissances la pratique m dicale, et en partie la logistique des tests g n tiques et la question de la rentabilit . On sait que les effets ind sirables graves contribuent 100 000 d c s annuels aux tats-Unis, soit environ 7 % de toutes les admissions l'h pital et une augmentation de la dur e moyenne du s jour l'h pital. L'information sur le g notype pourrait grandement am liorer la s curit et l'efficacit du traitement clinique gr ce l'ajustement de la dose ou un traitement m dicamenteux alternatif, r duisant ainsi une grande partie de l'incidence croissante des effets ind sirables et de ses co ts associ s. (Voir le chapitre 5 pour une discussion plus approfondie.) Il est de plus en plus reconnu que le microbiome intestinal humain peut galement influencer de mani re significative les r ponses aux m dicaments. Il s'agit donc d'une autre source pertinente de m saventures th rapeutiques et d'interactions m dicamenteuses ind sirables. Plus de 1000 esp ces de micro-organismes intestinaux ont t identifi es, y compris des bact ries ana robies obligatoires et diverses levures qui coexistent dans un quilibre cologique dynamique, souvent symbiotique. Leur r pertoire de biotransformation est non oxydatif, bien que tr s polyvalent, allant de r actions principalement r ductrices et hydrolytiques la d carboxylation, la d shydroxylation, la d sall kylation, la d shalog nation et la d samination. Notamment, une telle r duction m di e par les bact ries de la digoxine contribue de mani re significative son m tabolisme et son limination. Le co-traitement avec des antibiotiques tels que l' rythromycine ou la t tracycline augmente deux fois les taux s riques de digoxine, augmentant ainsi le risque de cardiotoxicit . De m me, les m dicaments qui sont principalement glucuronid s dans le foie sont excr t s dans l'intestin par la bile, apr s quoi ils sont soumis la d glucuronidation par les -glucuronidases (hydrolases) microbiennes intestinales. L'aglycone parent, pharmacologiquement actif, est ensuite r absorb dans la circulation porte, ce qui entra ne une extension de son action pharmacologique et sa reconjugaison h patique de phase II et son recyclage ent roh patique ult rieur. Ainsi, si le m dicament parent a une dose limit e ou un faible indice th rapeutique, cela peut signifier une toxicit accrue. Par exemple, dose normale, l'ac taminoph ne, un analg sique, est largement m tabolis par glucuronidation et sulfatation, comme nous l'avons vu pr c demment, et limin dans le plasma sinuso dal h patique. Cependant, en cas de surdosage, l'augmentation de la production de ces m tabolites est tout fait susceptible de saturer leur processus normal de transport excr teur. Par cons quent, l'augmentation de l'excr tion biliaire soumettrait une plus grande fraction de l'ac taminoph ne-glucuronide la d glucuronidation par les -glucuronidases microbiennes intestinales, ce qui pourrait contribuer davantage la charge toxique d'ac taminoph ne. Cette possibilit est encore plus pertinente pour les glucuronides des m dicaments d'origine dont la toxicit gastro-intestinale est not e. En cons quence, il a t document que l'inhibition s lective des -glucuronidases microbiennes att nue la toxicit gastro-intestinale des m dicaments anticanc reux tels que l'irinot can, ainsi que les ent ropathies induites par les anti-inflammatoires non st ro diens (AINS) tels que l'indom tacine, le k toprof ne ou le diclof nac, qui entra nent une circulation ent roh patique importante. Cette possibilit a aliment la conception pharmaceutique et le d veloppement d'inhibiteurs encore plus s lectifs ciblant les -glucuronidases microbiennes. L'alimentation et les facteurs environnementaux contribuent aux variations individuelles du m tabolisme des m dicaments. Les aliments grill s au charbon de bois et les l gumes crucif res sont connus pour induire les enzymes CYP1A, tandis que le jus de pamplemousse est connu pour inhiber le m tabolisme CYP3A des substrats m dicamenteux co-administr s (tableau 4 2 ; voir galement ci-dessous). Les fumeurs de cigarettes m tabolisent certaines drogues plus rapidement que les non-fumeurs en raison de l'induction enzymatique (voir la section pr c dente). Les travailleurs industriels expos s certains pesticides m tabolisent certains m dicaments plus rapidement que les personnes non expos es. De telles diff rences rendent difficile la d termination de doses efficaces et s res de m dicaments dont l'indice th rapeutique est troit. Une sen |
Pharmacologie fondamentale et clinique | sibilit accrue l'activit pharmacologique ou toxique des m dicaments a t signal e chez des patients tr s jeunes et tr s g s par rapport aux jeunes adultes (voir chapitres 59 et 60). Bien que cela puisse refl ter des diff rences dans l'absorption, la distribution et l'excr tion, les diff rences dans le m tabolisme des m dicaments jouent galement un r le. Le ralentissement du m tabolisme pourrait tre d une activit r duite des enzymes m taboliques ou une disponibilit r duite de cofacteurs endog nes essentiels. Les variations du m tabolisme des m dicaments en fonction du sexe ont t bien document es chez les rats, mais pas chez d'autres rongeurs. Les jeunes rats m les adultes m tabolisent les m dicaments beaucoup plus rapidement que les rats femelles matures ou les rats m les pr pub res. Ces diff rences dans le m tabolisme des m dicaments ont t clairement associ es aux hormones androg nes. Des rapports cliniques sugg rent que des diff rences similaires en fonction du sexe dans le m tabolisme des m dicaments existent galement chez l'homme pour l' thanol, le propranolol, certaines benzodiaz pines, les strog nes et les salicylates. De nombreux substrats, en raison de leur lipophilie relativement lev e, sont non seulement retenus sur le site actif de l'enzyme, mais restent non sp cifiquement li s la membrane du r ticulum endoplasmique lipidique. Dans cet tat, ils peuvent induire des enzymes microsomales, en particulier apr s une utilisation r p t e. De mani re aigu , en fonction des niveaux r siduels du m dicament sur le site actif, ils peuvent galement inhiber de mani re comp titive le m tabolisme d'un m dicament administr simultan ment. Les m dicaments inducteurs d'enzymes comprennent divers s datifs-hypnotiques, antipsychotiques, anticonvulsivants, l'antituberculeux rifampicine et les insecticides (tableau 4-5). Les patients qui ing rent r guli rement des barbituriques, d'autres s datifs-hypnotiques ou certains m dicaments antipsychotiques peuvent avoir besoin de doses consid rablement plus lev es de warfarine pour maintenir un effet th rapeutique. D'autre part, l'arr t de l'inducteur s datif peut entra ner une r duction du m tabolisme de l'anticoagulant et des saignements, un effet toxique de l'augmentation des taux plasmatiques de l'anticoagulant qui s'ensuit. Des interactions similaires ont t observ es chez des personnes recevant diverses combinaisons de r gimes m dicamenteux tels que la rifampicine, des antipsychotiques ou des s datifs avec des agents contraceptifs, des s datifs avec des anticonvulsivants et m me de l'alcool avec des hypoglyc miants (tolbutamide). Un inducteur notable est le millepertuis, un m dicament base de plantes populaire en vente libre ing r comme traitement de la d pression l g re s v re. En raison de son induction marqu e du CYP3A4 h patique et, dans une moindre mesure, du CYP2C9 et du CYP2C19, le millepertuis a t associ un grand nombre de DDI. La plupart de ces DDI d coulent partir de l'induction du P450 par le millepertuis et entra ner une acc l ration du m tabolisme d pendant du P450 du m dicament co-ing r (p. ex., alprazolam, strog nes contraceptifs, warfarine, lovastatine, delavirdine, ritonavir). En revanche, l'induction de CYP2C19 m di e par le millepertuis peut am liorer l'activation du prom dicament antiplaquettaire clopidogrel en acc l rant sa conversion en m tabolite actif. Enfin, certains DDI induits par le millepertuis peuvent entra ner une diminution du m tabolisme d pendant du P450 en raison de l'inhibition comp titive et, par cons quent, une augmentation des taux plasmatiques et des effets cliniques (p. ex., m p ridine, hydrocodone, morphine, oxycodone). D'autres DDI entra nent des augmentations synergiques des niveaux de s rotonine (en raison de l'inhibition de la monoamine oxydase) et une augmentation correspondante du tonus s rotoninergique et des effets ind sirables (p. ex., parox tine, sertraline, fluox tine, fenfluramine). Il convient galement de noter qu'un inducteur peut am liorer non seulement le m tabolisme d'autres m dicaments, mais aussi son propre m tabolisme. TABLEAU 4 5 Liste partielle des m dicaments qui am liorent le m dicament TABLEAU 4 6 Liste partielle des m dicaments qui inhibent le m tabolisme des m dicaments chez l'homme. m tabolisme chez l'homme. 1Le s cobarbital est une exception. Voir le tableau 4 6 et le texte.2En cas d'administration chronique (r p t e) ; De fa on aigu , le ritonavir est un puissant inhibiteur/inactivateur du CYP3A4. 3Pour une liste plus compl te des m dicaments dont le m tabolisme est am lior par le millepertuis, voir Rahimi et Abdollahi, 2012 ; Russo et coll., 2014 ; et Tsai et al, 2012. Ainsi, l'utilisation continue de certains m dicaments peut entra ner une tol rance de type pharmacocin tique, c'est- -dire une r duction progressive de l'efficacit th rapeutique en raison de l'am lioration de leur propre m tabolisme. l'inverse, l'administration simultan e de deux |
Pharmacologie fondamentale et clinique | m dicaments ou plus peut entra ner une alt ration de l' limination du m dicament m tabolis le plus lentement et une prolongation ou une potentialisation de ses effets pharmacologiques (tableau 4 6). L'inhibition comp titive du substrat et l'inactivation enzymatique irr versible m di e par le substrat peuvent augmenter les taux plasmatiques de m dicaments et entra ner des effets toxiques de m dicaments indices th rapeutiques troits. En effet, de telles interactions aigu s de la terf nadine (un antihistaminique de deuxi me g n ration) avec un inhibiteur du substrat du CYP3A4 (k toconazole, rythromycine ou jus de pamplemousse) ont entra n des arythmies cardiaques mortelles (torsades de pointes) n cessitant son retrait du march . Des DDI similaires avec des inhibiteurs du substrat du CYP3A4 (tels que les antibiotiques rythromycine et clarithromycine, l'antid presseur n fazodone, les antifongiques itraconazole et k toconazole, et les inhibiteurs de la prot ase du VIH indinavir et ritonavir) et la cardiotoxicit qui en r sulte Troleandomycine Th ophylline, m thylprednisolone 1Alors que certains inhibiteurs sont s lectifs pour une enzyme P450 donn e, d'autres sont plus g n raux et peuvent inhiber plusieurs P450 simultan ment. 2Les composants actifs du jus de pamplemousse comprennent les furanocoumarines telles que la 6, 7-dihydroxybergamottine (qui inactive la fois le CYP3A4 intestinal et h patique) ainsi que d'autres composants inconnus qui inhibent l'efflux intestinal de m dicaments m di s par la glycoprot ine P et, par cons quent, am liorent encore la biodisponibilit de certains m dicaments tels que la cyclosporine. Pour une liste plus compl te des m dicaments dont le m tabolisme est inhib par les furanocoumarines dans le jus de pamplemousse, voir Bailey et coll., 2013. a entra n l'arr t ou la restriction de l'utilisation de l'agoniste 5-HT4, le cisapride. De m me, l'allopurinol prolonge la dur e et am liore les actions chimioth rapeutiques et toxiques de la mercaptopurine par inhibition comp titive de la xanthine oxydase. Par cons quent, pour viter une toxicit m dullaire, la dose de mercaptopurine doit tre r duite chez les patients recevant de l'allopurinol. Il a t d montr que la cim tidine, un m dicament utilis dans le traitement de l'ulc re gastroduod nal, potentialise les actions pharmacologiques des anticoagulants et des s datifs. Il a t d montr que le m tabolisme du s datif chlordiaz poxide est inhib de 63 % apr s une dose unique de cim tidine ; Ces effets sont invers s dans les 48 heures suivant le sevrage de la cim tidine. Une alt ration du m tabolisme peut galement survenir si un m dicament administr simultan ment inactive de mani re irr versible une enzyme m tabolisante commune. Ces inhibiteurs, au cours de leur m tabolisme par le cytochrome P450, inactivent l'enzyme et entra nent une alt ration de leur propre m tabolisme et de celui des autres cosubstrats. C'est le cas des furanocoumarines pr sentes dans le jus de pamplemousse, par exemple la 6,7-dihydroxybergamottine et la bergamotine, qui inactivent le CYP3A4 dans la muqueuse intestinale et favorisent par cons quent sa d gradation prot olytique. Cette alt ration du m tabolisme intestinal d pendant du CYP3A4 de premier passage am liore consid rablement la biodisponibilit de m dicaments tels que l'ergotamine, la f lodipine, la nif dipine, la terf nadine, le v rapamil, l' thinylestradiol, la lovastatine, le saqaviner et la cyclosporine A et est associ e des DDI cliniquement pertinents et des interactions aliments-m dicaments. La liste des m dicaments soumis des DDI impliquant du jus de pamplemousse est longue et comprend de nombreux m dicaments ayant un indice th rapeutique tr s troit et un potentiel lev d'effets ind sirables mortels. Cependant, il faut garder l'esprit que tous les jus de pamplemousse disponibles dans le commerce ne sont pas aussi puissants, car le pouvoir d'inactivation du CYP3A4 d pend totalement de la quantit de furanocoumarines extraite dans le jus partir du zeste (le plus lev ), de la moelle et de la pulpe du pamplemousse. De plus, la r cup ration de ces interactions d pend de la resynth se du CYP3A4 et peut donc tre lente. Certains m dicaments n cessitent une conjugaison avec des substrats endog nes tels que le GSH, l'acide glucuronique ou le sulfate pour leur inactivation. Par cons quent, diff rents m dicaments peuvent entrer en comp tition pour les m mes substrats endog nes, et le m dicament r action plus rapide peut effectivement puiser les niveaux de substrat endog ne et alt rer le m tabolisme du m dicament r action plus lente. Si ce dernier pr sente une courbe dose-r ponse abrupte ou une marge de s curit troite, il peut en r sulter une potentialisation de ses effets th rapeutiques et toxiques. Les maladies aigu s ou chroniques qui affectent l'architecture ou la fonction h patique affectent consid rablement le m tabolisme h patique de certains m dicaments. Ces affection |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s comprennent l'h patite alcoolique, la cirrhose alcoolique active ou inactive, l'h mochromatose, l'h patite active chronique, la cirrhose biliaire et l'h patite aigu d'origine virale ou m dicamenteuse. Selon leur gravit , ces affections peuvent alt rer consid rablement les enzymes h patiques m tabolisant les m dicaments, en particulier les oxydases microsomales, et ainsi affecter de mani re marqu e l' limination des m dicaments. Par exemple, les demi-vies du chlordiaz poxide et du diaz pam chez les patients atteints de cirrhose du foie ou d'h patite virale aigu sont consid rablement augment es, avec une augmentation correspondante de leurs effets. Par cons quent, ces m dicaments peuvent provoquer un coma chez les patients atteints d'une maladie du foie lorsqu'ils sont administr s des doses ordinaires. Certains m dicaments sont m tabolis s si facilement que m me une r duction marqu e de la fonction h patique ne prolonge pas significativement leur action. Cependant, les maladies cardiaques, en limitant le flux sanguin vers le foie, peuvent alt rer l' limination des m dicaments dont le m tabolisme est TABLEAU 4 7 M dicaments rapidement m tabolis s dont la clairance h patique est limit e par le flux sanguin. d bit limit (tableau 4 7). Ces m dicaments sont si facilement m tabolis s par le foie que la clairance h patique est essentiellement gale au flux sanguin h patique. L'alt ration de l'activit enzymatique ou la formation d fectueuse d'enzymes associ es l'empoisonnement aux m taux lourds ou la porphyrie entra ne galement une r duction du m tabolisme h patique des m dicaments. Les maladies pulmonaires peuvent galement affecter le m tabolisme des m dicaments, comme l'indique l'hydrolyse alt r e du proca namide et de la proca ne chez les patients atteints d'insuffisance respiratoire chronique et l'augmentation de la demi-vie de l'antipyrine (une sonde fonctionnelle P450) chez les patients atteints d'un cancer du poumon. Bien que les effets de la dysfonction endocrinienne sur le m tabolisme des m dicaments aient t bien explor s dans des mod les animaux exp rimentaux, les donn es correspondantes pour les humains atteints de troubles endocriniens sont rares. Le dysfonctionnement thyro dien a t associ une alt ration du m tabolisme de certains m dicaments et de certains compos s endog nes. L'hypothyro die augmente la demi-vie de l'antipyrine, de la digoxine, du m thimazole et de certains bloqueurs de , tandis que l'hyperthyro die a l'effet inverse. Quelques tudes cliniques chez des patients diab tiques n'indiquent aucune alt ration apparente du m tabolisme des m dicaments, bien qu'une alt ration ait t not e chez des rats diab tiques. Les dysfonctionnements de l'hypophyse, du cortex surr nalien et des gonades r duisent consid rablement le m tabolisme h patique des m dicaments chez les rats. Sur la base de ces r sultats, on peut supposer que de tels troubles pourraient affecter de mani re significative le m tabolisme des m dicaments chez l'homme. Cependant, jusqu' ce que des preuves suffisantes soient obtenues partir d' tudes cliniques chez des patients, de telles extrapolations doivent tre consid r es comme provisoires. Enfin, la lib ration de m diateurs inflammatoires, de cytokines et d'oxyde nitrique associ s des infections bact riennes ou virales, au cancer ou l'inflammation est connue pour alt rer le m tabolisme des m dicaments en inactivant les P450 et en am liorant leur d gradation. Bailey DG, Dresser G, Arnold JMA : Pamplemousse et interactions m dicamenteuses : fruit d fendu ou cons quences vitables ? Can Med Assoc J 2013;185:309. Benowitz NL : Pharmacologie de la nicotine : toxicomanie, maladies induites par le tabagisme et th rapeutiques. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2009;49:57. Clayton TA et al : Identification pharmacom tanomique d'une interaction m tabolique significative du microbiome de l'h te affectant le m tabolisme des m dicaments humains. Proc Natl Acad Sci tats-Unis 2009;106:14728. Correia MA : Cytochromes h patiques P450 chez l'homme et le rat : Marqueurs fonctionnels, sondes inhibitrices diagnostiques et param tres fr quemment utilis s dans les tudes P450. Dans : Ortiz de Montellano P ( diteur) : Cytochrome P450 : Structure, m canisme et biochimie, 3e d. Kluwer Academic/Plenum Press, 2005. Correia MA, Hollenberg PF : Inhibition des enzymes du cytochrome P450. Dans : Ortiz de Montellano P ( diteur) : Cytochrome P450 : Structure, m canisme et biochimie, 4e d. Springer International, 2015. Correia MA, Ortiz de Montellano P : Inhibition des enzymes du cytochrome P450. Dans : Ortiz de Montellano P ( diteur) : Cytochrome P450 : Structure, m canisme et biochimie, 3e d. Kluwer Academic/Plenum Press, 2005. Daly AK : Pharmacog n tique et polymorphismes g n tiques humains. Biochem J 2010;429:435. Guengerich FP : Enzymes du cytochrome P450 humain. Dans : Ortiz de Montellano P ( diteur) : Cytochrome P450 : Structure, m canisme et biochimie, 4e d. Springer Inte |
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Pharmacologie fondamentale et clinique | f qui est conjugu par le GSH, excr t dans l'urine et donc d toxifi . Cependant, l'innocuit de l'APAP peut tre grandement compromise en cas de surdosage mixte, c'est- -dire lorsqu'il est ing r avec d'autres m dicaments tels que l'hydrocodone, la dulox tine et le carisoprodol, qui sont en concurrence avec l'APAP pour l' limination de phase II d pendante ou pour les cofacteurs cellulaires (GSH, UDPGA, PAP) impliqu s dans ces processus. En cons quence, une plus grande quantit d'APAP est d tourn e dans sa voie de m tabolites r actifs h patotoxiques, entra nant des dommages aux cellules h patiques. De plus, l'infection par le VHC pourrait en effet avoir compromis davantage la fonction h patique, y compris le m tabolisme des m dicaments. La demi-vie de l'APAP est de 2 heures, et les taux sanguins th rapeutiques et toxiques sont de 15 mcg/mL et > 300 mcg/mL, respectivement (chapitre 3). tant donn qu' 48 heures apr s l'ingestion (c.- -d. 24 demi-vies plus tard), le taux sanguin d'APAP de la patiente est de 75 mcg/mL, il est vident que ses taux initiaux d'APAP taient dangereusement sup rieurs la plage toxique, et donc l'admission aux urgences, ses tests de la fonction h patique sont compatibles avec une insuffisance h patique continue. Elle doit recevoir de la N-ac tylcyst ine, l'antidote sp cifique de l'APAP (ac tadote, mucomyste ; voir chapitre 58) et une perfusion continue de glucose par voie intraveineuse pour fournir le pr curseur (glucose) permettant de g n rer le cofacteur UDPGA n cessaire la glucuronidation de l'APAP, ainsi que le liquide n cessaire pour induire la production d'urine et acc l rer l' limination des m tabolites de l'APAP. Jennifer E. Hibma, PharmD, et Kathleen M. Giacomini, PhD Un homme de 35 ans atteint d'une infection par le virus de l'immunod ficience humaine (VIH) nouvellement diagnostiqu e s'est vu prescrire un traitement antir troviral, qui comprenait l'inhibiteur de prot ase atazanavir 300 mg prendre par voie orale une fois par jour, ainsi que du ritonavir, un activateur pharmacocin tique et deux agents antir troviraux analogues du c t nucl o. La fonction h patique et la fonction r nale taient normales. Apr s 1 an de traitement, le patient a pr sent une d coloration jaune visible de la peau et des yeux. Des chantillons de sang ont t pr lev s et une hyperbilirubin mie de grade 4 a t document e. Lorsque l'atazanavir a t arr t et que le traitement antir troviral a t modifi pour inclure le lopinavir, les taux plasmatiques de bilirubine sont revenus la normale et la couleur de la peau et des yeux a t effac e. Un polymorphisme UGT1A1*28 aurait-il pu entra ner les effets ind sirables ? La pharmacog nomique, l' tude des facteurs g n tiques qui sous-tendent la variation de la r ponse aux m dicaments, est un terme moderne pour la pharmacog n tique. La pharmacog nomique implique la reconnaissance que plus d'une variante g n tique peut contribuer la variation de la r ponse au m dicament. Historiquement, le domaine a commenc par l'observation d'effets ind sirables graves chez certains individus, qui pr sentaient des variantes g n tiques dans les enzymes m tabolisant les m dicaments. En tant que domaine scientifique, la pharmacog nomique a progress rapidement depuis le s quen age du g nome humain. Au cours de la derni re d cennie, de puissantes tudes d'association l' chelle du g nome (GWA), dans lesquelles des centaines de milliers de variants g n tiques travers le g nome sont test s pour leur association avec la r ponse aux m dicaments, ont conduit la d couverte de nombreux autres polymorphismes importants qui sous-tendent la variation la fois de la r ponse th rapeutique et de la r ponse ind sirable aux m dicaments. En plus des polymorphismes dans les g nes qui codent pour les enzymes m tabolisant les m dicaments, il est maintenant connu que les polymorphismes dans les g nes qui codent pour les transporteurs, les locus de l'antig ne leucocytaire humain (HLA), les cytokines et diverses autres prot ines sont galement pr dictifs de la variation des r ponses th rapeutiques et ind sirables aux m dicaments. En plus des nouvelles d couvertes qui ont t faites, la derni re d cennie a inaugur la m decine de pr cision , galement connue sous le nom de m decine stratifi e ou personnalis e , dans laquelle l'information g n tique est utilis e pour guider la s lection des m dicaments et des doses pour des sous-groupes de patients ou des patients individuels en m decine. pratique Le Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) a publi une s rie de lignes directrices pour l'utilisation de l'information g n tique dans la s lection des m dicaments et dans le dosage. Ces lignes directrices tr s informatives sont utilis es par les praticiens pour prescrire des m dicaments afin de traiter plus efficacement les patients. Dans ce chapitre, nous commen ons par une tude de cas, puis nous d crivons les variants g n tiques qui sont des d terminants d |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e la r ponse aux m dicaments. Le cas ch ant, des recommandations du CIPC sont incluses pour fournir des informations sur la fa on d'utiliser les donn es sur les variants g n tiques de mani re appropri e en m decine th rapeutique. La description dans ce chapitre des variations de s quence d'ADN dans l'ADN germinal implique un certain nombre de termes qui d crivent la nature des variations et leurs emplacements dans le g nome. Un glossaire des termes couramment utilis s est pr sent dans le tableau du glossaire. Certaines des variations les plus courantes et les plus importantes sont d crites dans le texte qui suit. Comme d crit au chapitre 4, les r actions de biotransformation m di es par les enzymes de phase I P450 modifient g n ralement les groupes fonctionnels ( OH, SH, NH2, OCH3) des compos s endog nes et x nobiotiques, entra nant une alt ration de l'activit biologique du compos . Les enzymes de phase I sont impliqu es dans la biotransformation de plus de 75 % des m dicaments sur ordonnance ; par cons quent, les polymorphismes de ces enzymes peuvent affecter de mani re significative les taux sanguins, ce qui peut son tour modifier la r ponse de nombreux m dicaments. Les polymorphismes dans les enzymes m tabolisant les m dicaments ont domin le domaine de la pharmacog nomique pendant de nombreuses ann es, et pendant quelques ann es, des ph notypes m taboliques tels que le m taboliseur tendu (ME), refl tant le taux m tabolique d'un m dicament particulier qui est un substrat connu d'une enzyme sp cifique, ont t utilis s pour d crire les effets g n tiques sur le m tabolisme des m dicaments. Une fois les informations g notypiques disponibles, une nouvelle nomenclature a t utilis e pour caract riser le taux m tabolique d'un individu. En particulier, des diplotypes, constitu s d'un all le maternel et d'un all le paternel, utilisant la nomenclature de l'all le toile (*), ont t utilis s. Chaque all le toile (*) est d fini par des variations de s quence sp cifiques dans le locus du g ne, par exemple, des polymorphismes mononucl otidiques (SNP), et peut se voir attribuer un score d'activit fonctionnelle lorsque la caract risation fonctionnelle est connue, par exemple 0 pour non fonctionnel, 0,5 pour une fonction r duite et 1,0 pour une fonction compl te. Certains g nes, tels que le CYP2D6, sont sujets des d l tions de g nes entiers, par exemple, le CYP2D6*5, et des duplications ou multiplications de g nes entiers, par exemple, *1xN, *2xN, o N est le nombre de copies. Si plus d'une copie du g ne est d tect e, le score d'activit est ensuite multipli par le nombre de copies observ es. L'activit enzymatique est g n ralement un trait co-dominant ou additif. Par exemple, si un individu est porteur d'un all le fonction normale et d'un all le non fonctionnel, il aura une activit m tabolique interm diaire ou sera consid r comme un m taboliseur interm diaire (IM). La somme des scores d'activit all lique varie g n ralement entre 0 et 3,0 et est le plus souvent utilis e pour d finir les ph notypes comme suit : 0 = PM (mauvais m taboliseur), 0,5 = IM, 1,0-2,0 = EM et 2,0 = UM (m taboliseur ultra-rapide). Comme d crit au chapitre 4, le cytochrome P450 2D6 est impliqu dans le m tabolisme de jusqu' un quart de tous les m dicaments utilis s en clinique, y compris principalement des compos s basiques tels que les -bloquants, les antid presseurs, les antipsychotiques et les analg siques opio des. Parmi les enzymes du CYP, le CYP2D6 est responsable du m tabolisme d'environ 20 % des m dicaments utilis s en clinique. Comme pour d'autres enzymes polymorphes, quatre ph notypes m taboliques cliniquement d finis, savoir les MP, les MI, les ME et les MU, sont utilis s pour pr dire les r ponses th rapeutiques et ind sirables apr s l'administration de substrats du CYP2D6. Le g ne codant pour le CYP2D6 est hautement polymorphe, avec plus de 100 all les d finis (www.cypalleles.ki.se/cyp2d6.htm) ; cependant, plus de 95 % des ph notypes peuvent tre expliqu s par seulement neuf all les, c'est- -dire que les all les *3, *4, *5 et *6 du CYP2D6 ne sont pas fonctionnels ; les all les *10, *17 et *41 ont une fonction r duite ; et les all les *1 et *2 sont pleinement fonctionnels. Comme pour de nombreux polymorphismes, les fr quences des all les varient d'une population l'autre (tableau 5 1). Certaines variantes g n tiques sont partag es entre les populations des fr quences all liques similaires, tandis que d'autres varient consid rablement. Par exemple, l'all le non fonctionnel le plus courant, CYP2D6*4, est observ TABLEAU 5 1 All les majeurs et fr quences dans les populations africaines, asiatiques et europ ennes. TABLEAU 5 1 All les majeurs et fr quences dans les populations africaines, asiatiques et europ ennes. (Suite) 1The Single Nucleotide Polymorphism Database (dbSNP) est un r f rentiel public en ligne de variation g nomique tabli par le National Center for Biotechnology Information (NCBI |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/. une fr quence d'environ 20 % chez les Europ ens et est presque absente (< 1 %) chez les Asiatiques (tableau 5 1). Sur la base des principes de Hardy-Weinberg (voir Glossaire), le pourcentage d'Europ ens homozygotes pour l'all le CYP2D6*4, c'est- -dire porteurs de l'all le *4 sur les chromosomes maternels et paternels, serait de 4%, alors que celui des h t rozygotes serait de 32%. Cela correspond au nombre plus faible de MP (d finies comme ayant deux all les non fonctionnels, par exemple, les MP sont homozygotes pour *3, *4, *5, *6, ou toute combinaison d'all les non fonctionnels tels que *4/*5 ), observ es dans les populations asiatiques ( 1%) par rapport aux populations europ ennes ( 5 10%) (Tableau 5 1). En revanche, la d l tion du g ne *5 se trouve des fr quences similaires ( 3-5 %) dans les populations europ ennes, africaines et asiatiques, ce qui sugg re que cette mutation a probablement eu lieu avant la s paration des trois principales races il y a plus de 100 000 ans. Cliniquement, tant donn que certaines plateformes de g notypage sont sp cifiques une seule ethnie, il est important de s'assurer que les all les applicables la population de patients trait s sont test s. Il convient de noter que les variants rares ou non d couverts auparavant ne sont g n ralement pas inclus dans les tests commerciaux, et que les polymorphismes nouveaux ou rares, qui peuvent pr senter une fonction alt r e, seront donc manqu s. Exemple : La cod ine est un analg sique opio de prom dicamenteux d riv du ph nanthr ne indiqu pour la prise en charge de la douleur l g re mod r ment s v re (chapitre 31). La cod ine, comme son m tabolite actif la morphine, se lie aux r cepteurs opio des dans le syst me nerveux central (SNC). La morphine est 200 fois plus puissante en tant qu'agoniste que la cod ine, et la conversion de la cod ine en morphine est essentielle pour l'activit analg sique de la cod ine. L'enzyme responsable de la conversion de la cod ine en morphine par O-d m thylation est le CYP2D6. Les patients ayant une activit normale du CYP2D6 (c'est- -dire les EM) convertissent suffisamment de cod ine en morphine ( 5-10 % d'une dose administr e) pour produire l'effet analg sique souhait . Les MP et les MI sont plus susceptibles de ressentir un soulagement insuffisant de la douleur, tandis que les MU pr sentent un risque accru d'effets secondaires, tels que la somnolence et la d pression respiratoire, en raison de concentrations syst miques plus lev es de morphine. Fait int ressant, les effets ind sirables gastro-intestinaux, par exemple la constipation, sont diminu s chez les PM, tandis que les effets secondaires centraux, par exemple la s dation et les tourdissements, ne diff rent pas entre les PM et les EM. Les propri t s antitussives associ es la cod ine ne sont pas affect es par l'activit du CYP2D6. Selon les lignes directrices du CIPC, des doses de d part standard sont recommand es chez les ME et les MI avec une surveillance troite, en particulier chez les MI ; et le CIPC recommande l'utilisation d'un agent de remplacement chez les MP et les MU (voir le tableau 5 2). Le cytochrome P450 CYP2C19 est connu pour m taboliser pr f rentiellement les m dicaments acides, y compris les inhibiteurs de la pompe protons, les antid presseurs, les anti pileptiques et les antiplaquettaires (chapitre 4). Quatre ph notypes cliniques li s l'activit du CYP2C19 (PM, IM, EM et UM) sont troitement associ s des biomarqueurs g n tiques qui peuvent aider guider les strat gies de dosage th rapeutique individualis es. Le g ne qui code pour le CYP2C19 est hautement polymorphe, avec plus de 30 all les d finis (www.cypalleles.ki.se/cyp2c19.htm), mais seulement quatre all les peuvent expliquer la majorit de la variabilit ph notypique, c'est- -dire que les all les CYP2C19 *2 et *3 ne sont pas fonctionnels, l'all le CYP2C19 *1 est enti rement fonctionnel et le CYP2C19*17 a une fonction accrue. Les ph notypes vont des MP qui ont deux all les d ficients, par exemple *2/*3, *2/*2 ou *3/*3, aux MU qui ont des niveaux d'expression h patique accrus de la prot ine CYP2C19, en raison des all les *1/*17 ou *17/*17 (voir tableau 5 2). Il convient de noter que l'all le *17 fonction accrue est incapable de compenser compl tement les all les non fonctionnels et que, par cons quent, la pr sence d'un all le *17 en combinaison avec un all le non fonctionnel serait consid r e comme un ph notype IM (voir tableau 5 2). Le ph notype PM est plus fr quent chez les Asiatiques ( 16%) que chez les Europ ens et les Africains ( 2 5%), ce qui peut tre attendu sur la base des mod les d'h r dit des all les variants parmi les populations, par exemple, l'all le non fonctionnel le plus courant, c'est- -dire le CYP2C19*2, est observ environ deux fois plus fr quemment chez les Asiatiques ( 30%) que chez les Africains et les Europ ens ( 15%), tandis que l'all le apparent de gain de fonction *17 est observ rarement |
Pharmacologie fondamentale et clinique | chez les Asiatiques (< 3%) mais plus fr quemment chez les Europ ens et les Africains (16 21%) (voir Tableau 5 1). Exemple : Le clopidogrel est un pro-m dicament antiplaquettaire base de thi nopyridine indiqu pour la pr vention des v nements ath rothrombotiques. Les m tabolites actifs inhibent de mani re s lective et irr versible l'ad nosine diphosphate l'agr gation plaquettaire induite (chapitre 34). Le clopidogrel est m tabolis dans le corps par l'un des deux m canismes principaux ; environ 85 % d'une dose administr e est rapidement hydrolys e par les est rases h patiques en son d riv d'acide carboxylique inactif, tandis que les 15 % restants sont convertis par deux r actions d'oxydation s quentielles m di es par le CYP (principalement le CYP2C19) en le m tabolite thiol actif responsable de l'activit antiplaquettaire. Les polymorphismes g n tiques du g ne CYP2C19 qui diminuent la formation de m tabolites actifs et r duisent par cons quent l'activit antiplaquettaire du m dicament sont associ s une variabilit de la r ponse au clopidogrel. Les porteurs des all les CYP2C19 *2 fonction r duite prenant du clopidogrel pr sentent un risque accru d' v nements cardiovasculaires ind sirables graves, en particulier dans le syndrome coronarien aigu g r par une intervention coronarienne percutan e (ICP) ; les hazard ratios (HR) sont de 1,76 pour le g notype *2/*2 et de 1,55 pour les h t rozygotes *2 par rapport aux non porteurs. Le risque associ la thrombose du stent est encore plus lev (HR 3,97 pour le g notype *2/*2 et 2,67 pour *2 h t rozygotes par rapport *1 homozygotes). Cependant, pour d'autres indications, par exemple, la fibrillation auriculaire et l'accident vasculaire c r bral, les effets de l'all le CYP2C19*2 sont moins dramatiques. Ainsi, les recommandations cliniques actuelles du CIPC sont sp cifiques au syndrome coronarien aigu avec ICP : des doses de d part standard sont recommand es chez les EM et les MU, et le CIPC recommande l'utilisation d'un autre agent antiplaquettaire, par exemple, le prasugrel ou le ticagr lor, chez les PM et les IM (Tableau 5 2). L' tiquette approuv e par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis pour le clopidogrel recommande d'autres m dicaments antiplaquettaires pour les patients qui m tabolisent mal le clopidogrel. La dihydropyrimidine d shydrog nase (DPD, cod e par le g ne DPYD) est la premi re tape limitante du catabolisme de la pyrimidine, ainsi qu'une voie d' limination majeure des agents chimioth rapeutiques fluoropyrimidiques (chapitre 54). Il existe une variation intergroupe et intragroupe consid rable de l'activit enzymatique de la DPD. Bon nombre des all les identifi s dans le g ne DPYD sont trop rares pour tre suffisamment caract ris s ou ont montr des associations contradictoires avec l'activit de la DPD. Trois all les non fonctionnels ont t identifi s, savoir DPYD *2A, *13 et rs67376798. Ces trois variantes sont rares ; cependant, l'all le *2A est l'all le le plus fr quemment observ et est souvent la seule variante test e sur des plates-formes de g notypage commerciales (voir le registre des tests g n tiques des National Institutes of Health, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/conditions/C2720286/ ou http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/conditions/CN077983/). Les fr quences de l'all le *2A vont de moins de 0,005 dans la plupart des populations europ ennes, africaines et asiatiques 3,5 % dans une population su doise (voir tableau 5-1). Exemple : Trois m dicaments base de fluoropyrimidine sont utilis s cliniquement, savoir le 5-fluorouracile (5-FU), la cap citabine et le t gafur (uniquement approuv en Europe). Le 5-FU est le compos pharmacologiquement actif de chaque m dicament, et tous sont approuv s pour traiter les tumeurs solides, y compris le cancer colorectal et le cancer du sein (chapitre 54). Le 5-FU doit tre administr par voie intraveineuse, tandis que la cap citabine et le t gafur sont des prom dicaments oraux qui sont rapidement convertis en 5-FU dans le corps. Seuls 1 3 % d'une dose administr e du prom dicament sont convertis en m tabolites cytotoxiques actifs, savoir le 5-fluorouridine 5 -monophosphate (5-FUMP) et le 5-fluoro-2 -d soxyuridine-5 monophosphate (5-FdUMP), qui ciblent efficacement les cellules canc reuses en division rapide et inhibent la synth se de l'ADN. La majorit d'une dose administr e ( 80 %) est soumise au catabolisme de la pyrimidine via la DPD et est excr t e dans l'urine. compl te ou incompl te TABLEAU 5 2 Recommandations posologiques bas es sur les g nes pour certains m dicaments. Fluoropy-*1/*1 Normal Dose standard. Rimidines CPIC *1/*2A, *1/*13, r duites R duire la dose initiale de 50 % et titrer l'activit *1/rs67376798A en fonction de la toxicit ou des r sultats des tests pharmacocin tiques (si disponibles). *2A/*2A, *2A/*13, complet Diff rents agents anticanc reux non fluoropyrimidine. *13/*13, rs67376798A/ carence rs67376798A Irinot can *1/*1, *1/*28 Normal D |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ose initiale standard. *28/*28 R duit R duisez la dose de d part d'au moins un niveau de dose. Ou, tiquette du m dicament Dose > 250 mg/m2 : R duire la dose initiale de 30 % de DPWG3 et augmenter la r ponse au nombre de neutrophiles. Dose = 250 mg/m2 : Pas d'ajustement posologique. Atazanavir *1/*1, *1/*36, Normal Aucune raison d' viter de prescrire de l'atazanavir. Informer le CIPC *36/*36, patient des risques. Sur la base de ce g notype, il existe un C/C rs887829 inf rieur 1 chance sur 20 d'arr ter l'atazanavir pour la jaunisse. *1/*28, *1/*37, Interm diaire Aucune raison d' viter de prescrire de l'atazanavir. Informer *36/*28, *36/*37, patient des risques. Sur la base de ce g notype, il existe une C/T rs887829, *1/*6 inf rieure 1 chance sur 20 d'arr ter l'atazanavir pour la jaunisse. *28/*28, *28/*37, R duit Envisager un agent alternatif. Sur la base de ce g notype *37/*37, rs887829 T/T, il existe une forte probabilit (20-60 %) de (*80/*80), *6/*6 d velopper une jaunisse qui entra nera l'arr t de l'atazanavir. Thiopurines *1/*1 Normales, lev es Dose initiale standard. Activit CPIC *1/*2, *1/*3A, interm diaire Commencez 30-70 % de la dose cible et titrez *1/*3B, * 1/*3C, activit toutes les 2 4 semaines avec une surveillance clinique troite de la tol rabilit *1/*4, par exemple, num ration des globules blancs et tests de la fonction h patique. TABLEAU 5 2 Recommandations posologiques bas es sur les g nes pour certains m dicaments. (Suite) 1Les diplotypes sont pr sent s comme les deux membres d'une paire de chromosomes, par exemple, *1/*1 indique que les deux chromosomes contiennent l'all le *1 pour ce g ne, tandis que *1/*17 d signe un h t rozygote avec un all le *1 et un all le *17. 2CPIC : Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium : Des recommandations compl tes sp cifiques aux m dicaments sont disponibles en ligne sur http://www.pharmgkb.org/page/cpic. 3DPWG : Groupe de travail n erlandais sur la pharmacog n tique : des recommandations compl tes sp cifiques aux m dicaments sont disponibles en ligne https ://www.pharmgkb.org/page/dpwg. 4SVR : r ponse virale soutenue. 5IWPG : Consortium international de pharmacog n tique de la warfarine. une carence partielle en DPD peut entra ner une r duction consid rable des clairances du 5-FU, une augmentation des taux de m tabolites toxiques 5-FUMP et 5-FdUMP et, par cons quent, un risque accru de toxicit s s v res dose-d pendantes la fluoropyrimidine, par exemple, my losuppression, mucosite, neurotoxicit , syndrome main-pied et diarrh e. Dans une tude r cente de dosage bas e sur le g notype de plus de 1600 patients trait s par une chimioth rapie base de fluoropyrimidine, dont 18 porteurs de DPYD*2A qui ont t trait s avec 50 % de la dose normale, l'incidence de la toxicit s v re a t significativement r duite de 73 % (t moins historiques) 28 %. Les recommandations du CIPC pour les sch mas th rapeutiques sont pr sent es dans le tableau 5 2. Comme d crit au chapitre 4, les r actions de biotransformation enzymatique de phase II conjuguent g n ralement des mol cules endog nes, par exemple l'acide sulfurique, l'acide glucuronique et l'acide ac tique, sur une grande vari t de substrats afin d'am liorer leur limination du corps. Par cons quent, les enzymes polymorphes de phase II peuvent diminuer l' limination des m dicaments et augmenter les risques de toxicit . Dans cette section, nous d crivons des exemples cl s d'enzymes polymorphes de phase II et les cons quences pharmacologiques pour certains m dicaments d'ordonnance. L'enzyme uridine 5 -diphospho (UDP) glucuronosyltransf rase 1A1 (UGT1A1), cod e par le g ne UGT1A1, conjugue l'acide glucuronique sur de petites mol cules lipophiles, par exemple la bilirubine et une grande vari t de substrats de m dicaments th rapeutiques afin qu'ils puissent tre plus facilement excr t s dans la bile (chapitre 4). Le locus du g ne UGT1A1 a plus de 30 all les d finis, dont certains conduisent une fonction UGT1A1 r duite ou compl tement abolie. La plupart des polymorphismes fonction r duite dans le locus du g ne UGT1A1 sont assez rares ; cependant, l'all le *28 est commun trois grands groupes ethniques (Tableau 5 1). Environ 10 % des populations europ ennes sont porteuses homozygotes de l'all le *28, c'est- -dire du g notype UGT1A1 *28/*28, et sont cliniquement reconnues comme atteintes du syndrome de Gilbert. L'all le *28 est caract ris par une AT suppl mentaire r p t e dans la r gion promotrice proximale et est associ e une expression r duite de l'enzyme UGT1A1. Cliniquement, le syndrome de Gilbert est g n ralement b nin ; cependant, les personnes touch es peuvent pr senter une augmentation de 60 70 % des niveaux de bilirubine non conjugu e circulante en raison d'une r duction d'environ30 % de l'activit de l'UGT1A1. Les personnes ayant le g notype UGT1A1*28/*28 courent donc un risque accru d'effets ind sirables avec les substrats m dicamenteux UGT1A1 en raison de la r |
Pharmacologie fondamentale et clinique | duction de l' limination biliaire. Exemple : L'irinot can est un prom dicament inhibiteur de la topoisom rase I et est indiqu en chimioth rapie de premi re intention en association avec le 5-FU et la leucovorine pour le traitement du carcinome m tastatique du c lon ou du rectum (chapitre 54). L'irinot can est hydrolys par les enzymes carboxylest rases h patiques en son m tabolite cytotoxique, le SN-38, qui inhibe la topoisom rase I et conduit finalement l'arr t de la r plication de l'ADN et la mort cellulaire. Le m tabolite actif SN-38 est responsable de la majorit de l'action th rapeutique ainsi que des toxicit s dose-limitantes de la moelle osseuse et gastro-intestinale. L'inactivation du SN-38 se produit via l'enzyme polymorphe UGT1A1, et les porteurs des polymorphismes UGT1A1*6 et UGT1A1*28 courent par cons quent un risque accru de toxicit s graves mena ant le pronostic vital, par exemple, la neutrop nie et la diarrh e, en raison de la diminution de la clairance du m tabolite SN-38. La thiopurine S-m thyltransf rase (TPMT) fixe de mani re covalente un groupe m thyle sur les compos s sulfhydryles aromatiques et h t rocycliques et est responsable de la d sactivation pharmacologique des m dicaments base de thiopurine (chapitre 4). Les polymorphismes g n tiques dans le g ne codant pour la TPMT peuvent conduire trois ph notypes d'activit clinique de la TPMT, c'est- -dire une activit lev e, interm diaire et faible, qui sont associ s des taux diff rents d'inactivation des m dicaments base de thiopurine et des risques modifi s de toxicit . Alors que la majorit (86 97%) de la population h rite de deux all les fonctionnels TPMT et a une activit TPMT lev e, environ 10% des Europ ens et des Africains h ritent d'un seul all le fonctionnel et sont consid r s comme ayant une activit interm diaire. En outre, environ 0,3 % des Europ ens h ritent de deux all les d fectueux et ont une activit TPMT tr s faible ou nulle (Tableau 5 1). Plus de 90 % de la variabilit ph notypique de la TPMT entre les populations peut tre expliqu e par seulement trois mutations ponctuelles d finies par quatre all les non fonctionnels, savoir la TPMT*2, * 3A, *3B et *3C (tableau 5 2). La plupart des plateformes de g notypage commerciales testent ces quatre biomarqueurs g n tiques courants et sont donc en mesure d'identifier les individus ayant une activit r duite de TPMT. Exemple : Trois m dicaments base de thiopurine sont utilis s cliniquement, savoir l'azathioprine, la 6-mercaptopurine (6-MP) et la 6-thioguanine (6-TG). Tous partagent des voies m taboliques et une pharmacologie similaires. L'azathioprine (un prom dicament de 6- MP) et la 6-MP sont utilis es pour traiter les troubles immunologiques, tandis que la 6-MP et la 6-TG sont des agents anticanc reux importants (chapitre 54). La 6-MP et la 6-TG peuvent tre activ es par l'enzyme hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransf rase (HGPRTase) pour former des nucl otides 6-thioguanine (TGN), qui sont responsables de la majorit de l'efficacit th rapeutique ainsi que de la toxicit de la moelle osseuse. Alternativement, la 6-MP et la 6-TG peuvent tre inactiv es par des enzymes telles que la TPMT polymorphe et la xanthine oxydase, laissant moins de substrat disponible activer par la HGPRTase. Le g ne TPMT est un d terminant majeur du m tabolisme de la thiopurine et de l'exposition aux m tabolites 6-TGN cytotoxiques et aux toxicit s li es la thiopurine. Voir le tableau 5 2 pour les strat gies de dosage recommand es. Des tudes r centes de GWA ont galement impliqu des variants de l'enzyme NUDT15, qui catalyse l'hydrolyse des diphosphates nucl otidiques, comme tant associ s l'intol rance la thiopurine chez les enfants du Japon, de Singapour et du Guatemala. La glucose 6-phosphate d shydrog nase (G6PD) est la premi re tape limitant le taux dans la voie du pentose phosphate et fournit une quantit importante de NADPH r duite dans le corps. Dans les globules rouges (GR), o les mitochondries sont absentes, le G6PD est la source exclusive de NADPH et de glutathion r duit, qui jouent un r le TABLEAU 5 3 Classification de la d ficience en G6PD (Groupe DE travail de l'OMS, 1989). r le essentiel dans la pr vention des dommages oxydatifs. Dans des conditions normales, le G6PD dans les globules rouges est capable de d toxifier les esp ces d'oxyg ne instables tout en travaillant seulement 2 % de sa capacit th orique. la suite d'une exposition des facteurs de stress oxydatifs exog nes, par exemple une infection, des f ves et certains m dicaments th rapeutiques, l'activit du G6PD dans les globules rouges augmente proportionnellement pour r pondre aux demandes du NADPH et, en fin de compte, pour prot ger l'h moglobine de l'oxydation. Personnes pr sentant un d ficit en G6PD, d fini comme moins de 60 % d'activit enzymatique, selon World La classification des organismes de sant (tableau 5 3) pr sente un risque accru de destruction anormale des globules |
Pharmacologie fondamentale et clinique | rouges, c'est- -dire d'h molyse, en raison de la capacit antioxydante r duite sous pression oxydative. Le g ne qui code pour l'enzyme G6PD est situ sur le chromosome X et est hautement polymorphe, avec plus de 180 variants g n tiques identifi s qui entra nent une d ficience enzymatique. Plus de 90 % des variants sont des substitutions une seule base dans la r gion codante qui produisent des changements d'acides amin s, ce qui entra ne des prot ines instables avec une activit enzymatique r duite. Comme pour la plupart des traits li s l'X, les hommes avec un chromosome X de r f rence et les femmes avec deux chromosomes X de r f rence auront une activit G6PD normale quivalente. De m me, les m les h mizygotes d ficients (avec une copie d ficiente du g ne G6PD sur leur chromosome X unique) et les femelles homozygotes d ficientes (avec deux copies d ficientes) expriment des ph notypes d'activit r duite (Tableau 5 1). Cependant, pour les femelles h t rozygotes (avec un all le d ficient et un all le normal), les pr dictions de g notype ph notype sont moins fiables en raison du mosa sme du chromosome X, c'est- -dire, o un chromosome X dans chaque cellule femelle est inactiv au hasard, conduisant une activit de G6PD qui peut varier de pleinement fonctionnelle s v rement d ficiente. Les estimations du ph notype de l'activit enzymatique du G6PD pour les femelles h t rozygotes peuvent donc tre am lior es avec des tests compl mentaires de l'activit du G6PD. Le d ficit en enzyme G6PD touche plus de 400 millions de personnes dans le monde, et l'Organisation mondiale de la sant a class l'activit du G6PD en cinq classes (tableau 5 3). La majorit des g notypes polymorphes d ficients en G6PD sont associ s la classe II pour une d ficience s v re (< 10% d'activit enzymatique) et la classe III pour une d ficience mod r e (10 60% d'activit enzymatique). La plupart des personnes ayant des all les fonction r duite de G6PD ont des anc tres dans des zones g ographiques du monde correspondant des zones forte pr valence du paludisme. Les all les polymorphes ont gagn en fr quence au fil du temps car ils offraient un certain avantage contre la mort due au paludisme. La fr quence estim e du d ficit en G6PD est d'environ 8 % dans les pays d'end mie palustre, l'all le G6PD-A( ) plus doux tant r pandu en Afrique et l'all le G6PD-M diterran e plus s v re tant r pandu dans toute l'Asie occidentale (Arabie saoudite et Turquie jusqu'en Inde). Il existe une distribution beaucoup plus h t rog ne des all les variants en Asie de l'Est et en Asie-Pacifique, ce qui complique les pr visions du risque de G6PD ; cependant, les formes les plus fr quemment identifi es en Asie comprennent les all les de classe II les plus s v res, par exemple, M diterran e, Kaiping et Canton, ainsi que certains all les de classe III, par exemple, Mahidol, Chinese-5 et Gaohe (Tableau 5 1). Exemple : La rasburicase, une enzyme urate-oxydase recombinante, est indiqu e pour la prise en charge initiale des taux lev s d'acide urique chez les patients canc reux recevant une chimioth rapie. La rasburicase att nue la charge en acide urique qui accompagne souvent les traitements de lyse tumorale en convertissant l'acide urique en allanto ne, une mol cule plus soluble et facilement excr t e. Au cours de la conversion enzymatique de l'acide urique en allanto ne, du peroxyde d'hydrog ne, un oxydant hautement r actif, se forme. Le peroxyde d'hydrog ne doit tre r duit par le glutathion pour viter la formation de radicaux libres et les dommages oxydatifs. Les personnes atteintes d'un d ficit en G6PD recevant un traitement par rasburicase courent un risque consid rablement accru d'an mie h molytique s v re et de m th moglobin mie. Le fabricant recommande que les patients haut risque (personnes d'ascendance africaine ou m diterran enne) soient d pist s avant le d but du traitement et que la rasburicase ne soit pas utilis e chez les patients pr sentant un d ficit en G6PD (Tableau 5 2). Les transporteurs membranaires plasmatiques, situ s sur les cellules pith liales de nombreux tissus, par exemple les membranes intestinales, r nales et h patiques, m dient l'absorption et l'efflux s lectifs de compos s endog nes et de x nobiotiques, y compris de nombreux m dicaments. Les transporteurs, qui travaillent souvent de concert avec les enzymes m tabolisant les m dicaments, jouent un r le important dans la d termination des concentrations plasmatiques et tissulaires des m dicaments et de leurs m tabolites. Les diff rences g n tiques dans les g nes transporteurs peuvent modifier consid rablement la disposition et la r ponse aux m dicaments et peuvent donc augmenter le risque de toxicit . Dans cette section, un exemple cl d'un transporteur d'absorption polymorphe et son impact pharmacologique sur la toxicit des statines sont d crits. Le transporteur OATP1B1 (cod par le g ne SLCO1B1) est situ sur la membrane sinuso dale (face au sang) des h patocyt |
Pharmacologie fondamentale et clinique | es et est responsable de l'absorption h patique de m dicaments principalement faiblement acides et de compos s endog nes, par exemple les statines, le m thotrexate et la bilirubine. Plus de 40 variants non synonymes (nsSNP) ont t identifi s dans ce transporteur, dont certains entra nent une diminution de la fonction de transport. A il a t d montr que le polymorphisme commun fonction r duite, rs4149056, r duit le transport des substrats de l'OATP1B1 in vitro ainsi que modifie les r sultats pharmacocin tiques et cliniques in vivo. La variante entra ne un changement d'acide amin , Val174Ala, et est associ e une expression membranaire r duite, probablement en raison d'une capacit de trafic alt r e. L'all le *5 est relativement rare (rs4149056 seul ; ~1%), mais divers autres all les fonction r duite (*15 et *17 ; haplotypes contenant rs4149056) sont fr quents dans la plupart des populations europ ennes et asiatiques (entre 5% et 15%) (Tableau 5 1). Exemple : Les inhibiteurs de la HMG-coenzyme A (CoA) r ductase (statines) sont des m dicaments tr s efficaces qui sont largement prescrits pour r duire les lipides s riques pour la pr vention des v nements cardiovasculaires (chapitre 35). Sept statines utilis es actuellement sont g n ralement s res et bien tol r es, mais la toxicit des muscles squelettiques peut limiter leur utilisation. Les facteurs de risque connus comprennent une dose lev e de statines, des m dicaments interactifs, un ge avanc et des comorbidit s m taboliques. De plus, le variant commun, rs4149056 dans SLCO1B1, augmente l'exposition syst mique la simvastatine (augmentation de 221 % de l'aire plasmatique sous la courbe chez les patients homozygotes pour le variant rs4149056, par exemple, SLCO1B1*5/*5 ; *5/[*15 ou *17] ; ou [*15 ou *17]/[*15 ou *17]) et a t identifi comme ayant la plus forte association avec la myopathie induite par la simvastatine dans une analyse GWA. Pour les personnes recevant de la simvastatine avec une fonction OATP1B1 r duite (au moins un all le non fonctionnel), le CPIC recommande une dose de simvastatine plus faible ou une statine alternative (Tableau 5 2). Prot ine de r sistance au cancer du sein (BCRP) La BCRP (cod e par le g ne ABCG2), un transporteur d'efflux dans la superfamille des cassettes de liaison l'ATP (ABC), est situ e sur les cellules pith liales du rein, du foie et de l'intestin ainsi que sur les cellules endoth liales de la barri re h mato-enc phalique. Des tudes r centes ont impliqu une variante de fonction r duite dans ABCG2, qui code un changement d'acide amin de la glutamine la lysine en position 141 de la prot ine (rs2231142), en tant que d terminant de la pharmacocin tique, de la r ponse et de la toxicit de plusieurs m dicaments. La variante a une faible fr quence chez les individus d'ascendance africaine, mais se trouve une fr quence d'all le d'environ 30 % chez les Asiatiques de l'Est, y compris les Chinois et les Japonais. Notamment, la variante a t associ e des changements en r ponse l'inhibiteur de la xanthine oxydase, l'allopurinol et la statine rosuvastatine. En outre, la variante a t associ e une toxicit pour divers m dicaments anticanc reux. En raison de sa fr quence all le lev e, en particulier dans les populations asiatiques, et du fait que le transporteur est un d terminant de la pharmacocin tique de nombreux m dicaments, il est probable que cette variante deviendra de plus en plus importante en m decine de pr cision. Les pr dispositions g n tiques la r ponse aux m dicaments et aux toxicit s ne se limitent pas aux g nes li s aux processus pharmacocin tiques, par exemple les enzymes m tabolisant les m dicaments et les transporteurs de m dicaments. D'autres sources g n tiques de variation peuvent inclure des g nes impliqu s dans les processus pharmacodynamiques tels que les r cepteurs des m dicaments et les cibles des m dicaments. Par exemple, un polymorphisme dans les locus HLA est associ une pr disposition la toxicit des m dicaments. Les r actions d'hypersensibilit divers m dicaments peuvent aller de l g res ruptions cutan es des toxicit s cutan es graves. Les r actions d'hypersensibilit les plus graves sont les l sions h patiques, la n crose pidermique toxique (TEN) et le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), dans lequel les m dicaments ou leurs m tabolites forment des antig nes. Les classes de m dicaments associ es aux r actions d'hypersensibilit comprennent les sulfamides, les anti-inflammatoires non st ro diens (AINS), les antibiotiques, les st ro des, les agents anti pileptiques et le m thotrexate. Les r actions d'hypersensibilit ont des taux de pr valence variables dans diff rentes populations raciales et ethniques. Par exemple, les toxicit s cutan es induites par la carbamaz pine ont une pr valence accrue dans les populations d'Asie de l'Est. Des r actions d'hypersensibilit bas es sur la population ont t attribu es des polymorphismes g n tiques dans le syst m |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e HLA, qui font partie de la famille des g nes du complexe majeur d'histocompatibilit (CMH) (voir galement le chapitre 55). Parmi les diff rentes formes d'HLA, les polymorphismes HLA-B, HLA-DQ et HLA-DR ont t associ s de nombreuses r actions d'hypersensibilit induites par les m dicaments, y compris des r actions l'allopurinol, la carbamaz pine, l'abacavir et la flucloxacilline (tableau 5 4). De nombreux polymorphismes HLA-B ont t caract ris s et ont des fr quences all liques variables en fonction de la population raciale et ethnique. Un polymorphisme dans HLA-B peut entra ner une alt ration des sites de liaison l'antig ne dans la mol cule HLA, qui son tour peut reconna tre diff rents peptides. La reconnaissance s lective de peptides particuliers li s aux m dicaments par certains produits de polymorphisme HLA-B entra ne des r actions d'hypersensibilit aux m dicaments s lectives pour la population. Exemple 1 : L'abacavir, un inhibiteur nucl osidique de la transcriptase inverse utilis dans le traitement du VIH, est associ des r actions d'hypersensibilit cutan e, en particulier le SJS, qui est associ au syndrome de Stevens-Johnson, la n crose pidermique toxique ou une l sion h patique induite par un m dicament. Alanine transaminase de nombreuses ann es semblaient tre idiosyncrasiques, c'est- -dire de Mecha inconnue Ordre stable des tests nism. Bien que le peptide li au m dicament impliqu dans l'hypersensibilit l'abacavir n'ait pas t isol ou identifi , il semble interagir quelque peu sp cifiquement avec le produit de HLA-B*57:01, un polymorphisme HLA-B trouv plus fr quemment dans les populations europ ennes (Tableau 5 1). D'autres polymorphismes HLA-B ne sont pas associ s des r actions d'hypersensibilit induites par l'abacavir. Cependant, il convient de noter que HLA-B*57:01, bien que n cessaire pour le SJS ou le TEN associ l'abacavir, n'est pas suffisant. C'est- -dire que de nombreuses personnes atteintes du polymorphisme n'obtiennent pas la r action d'hypersensibilit . Ce manque de sp cificit n'est pas compris et justifie clairement une tude plus approfondie. On sait que la fr quence des r actions d'hypersensibilit l'abacavir varie d'un groupe ethnique l'autre, ce qui correspond aux fr quences de population de l'all le HLA-B*57:01. En tant que prom dicament, l'abacavir est activ en carbovir triphosphate, une mol cule r active qui peut tre impliqu e dans l'immunog nicit de l'abacavir. Les r actions d'hypersensibilit induites par l'abacavir sont probablement m di es par l'activation des lymphocytes T CD8 cytotoxiques. En fait, il y a une abondance accrue de lymphocytes T CD8 dans la peau des patients pr sentant des r actions d'hypersensibilit l'abacavir. Des exp riences d montrant que les lymphocytes T positifs pour CD8 peuvent tre stimul s par des lign es de cellules lymphoblasto des exprimant HLAB*57:01, mais pas HLA-B*57:02 ou HLA-B*58:01, sugg rent que la prot ine HLA-B*57:01 peut reconna tre et se lier un peptide associ l'abacavir, qui n'est pas reconnu par les autres polymorphismes. Alternativement, le complexe de produit du g ne HLA-B*57:01 peut pr senter le peptide li au ligand sur la surface cellulaire dans une configuration structurellement diff rente, qui est reconnue par les lymphocytes T cytotoxiques. En raison de l'importance de l'abacavir en th rapeutique, le test g n tique du biomarqueur HLA-B*57:01 associ l'hypersensibilit l'abacavir a t rapidement int gr dans la pratique clinique, beaucoup plus rapidement que les tests g n tiques typiques (Figure 5 1). Cpic FIGURE 5 1 Utilisation croissante des tests pour les variantes g n tiques du m tabolisme des m dicaments au fil du temps. L'adoption des tests en m decine clinique passe g n ralement par trois phases. Les tests pour HLA-B*5701 ont t rapidement adopt s. (Adapt , avec permission, de Lai-Goldman M, Faruki H : Abacavir hypersensitivity : A model system for pharmacogenetic test adoption. Genet Med 2008 ;10:874. Copyright 2008 Macmillan Publishers Ltd.) bas es sur les r sultats du g notypage sont pr sent es dans le tableau 5 2. Exemple 2 : Les r actions d'hypersensibilit la flucloxacilline peuvent entra ner une toxicit h patique induite par le m dicament. En particulier, dans 51 cas d'h patotoxicit de la flucloxacilline, une association tr s significative a t identifi e avec un polymorphisme li HLA-B*57:01 (Figure 5 2). Les polymorphismes HLA contribuent galement aux l sions h patiques caus es par d'autres m dicaments (tableau 5 4). Par exemple, la r action l'anticoagulant FIGURE 5 2 R sultats d'une tude sur les l sions h patiques induites par la flucloxacilline. Chaque point repr sente un SNP dans un test l' chelle du g nome. L'axe des x repr sente la position du SNP sur les chromosomes. L'axe des y repr sente l'ampleur de l'association de chaque SNP avec les l sions h patiques (valeur P de la tendance Cochran-Armitage) dans un tude cas-t |
Pharmacologie fondamentale et clinique | moins qui a inclus 51 cas de l sions h patiques et 282 t moins de population. Le pic de signal lev dans le chromosome 6 se situe dans la r gion du CMH et indique une tr s forte association de l sion avec ce SNP. La ligne horizontale en pointill s repr sente le niveau minimum commun ment accept pour l'importance dans ce type d' tude. (Reproduit, avec permission, de Daly AK et al : le g notype HLA-B*5701 est un d terminant majeur des l sions h patiques induites par la flucloxacilline. Nat Genet 2009 ;41:816. Copyright 2009 Macmillan Publishers Ltd.) ximelagatran est associ un all le HLA-DRB1*07:01. Plusieurs m dicaments utilis s dans le traitement de la tuberculose, notamment l'isoniazide, la rifampicine et l' thambutol, provoquent galement des l sions h patiques, qui semblent tre li es aux polymorphismes HLA. L'interf ron lambda-3 (IFN- 3 ; galement connu sous le nom d'interleukine-28B), cod par le g ne IFNL3 (ou IL28B), appartient la famille des cytokines IFN- de type III. Les IFN de type III partagent de nombreux effets th rapeutiques avec les IFN de type I, par exemple l'IFN-a (chapitre 55), tels que le fait d' tre directement induits par des virus et d'agir par les voies de transduction du signal JAK-STAT (via des complexes de signalisation de r cepteurs h t rodim res distincts) pour produire une activit antivirale dans les cellules. Les IFN de type III jouent un r le dans l'infection par le virus de l'h patite C (VHC). Les variants g n tiques proches du g ne IFNL3 se sont av r s tre les plus significativement associ s la r ponse au traitement du VHC l'IFN-a p gyl (PEG-IFN-a), en association avec la ribavirine (RBV). Des taux de gu rison environ deux fois plus lev s ont t observ s chez les patients pr sentant un g notype favorable. Bien que le m canisme sous-jacent cette association n'ait pas encore t enti rement lucid , le variant rs12979860 pr s d'IFNL3 est consid r comme le pr dicteur de base le plus fort d'une gu rison pour les patients atteints du VHC-1 recevant PEG-IFN-a/RBV. L'all le favorable, le variant rs12979860, est h rit le plus fr quemment chez les Asiatiques ( 90%), et le moins fr quemment chez les Africains (Tableau 5 1). Cette distribution de fr quence est remarquablement similaire aux taux de r ponse au traitement VHC PEG-IFN-a/RBV parmi les trois groupes ethniques. Interf ron p gyl avec ribavirine : Le VHC chronique affecte 160 millions de personnes dans le monde et est l'une des principales causes de cirrhose du foie et de cancer du foie. L'objectif du traitement antiviral contre le VHC est de r soudre l'infection, d finie cliniquement comme l'obtention d'une r ponse virologique soutenue (RVS), c'est- -dire un ARN du VHC ind tectable mesur 6 mois apr s la fin du traitement. Pour les patients recevant des protocoles PEG-IFN-a/RBV, qui sont associ s de nombreux effets secondaires et une mauvaise r ponse, les d cisions cliniques d'initier ou non un traitement sont largement bas es sur la probabilit de RVS. Les facteurs pr dictifs de la RVS comprennent les facteurs viraux, ainsi que les facteurs li s aux patients. En outre, les Europ ens homozygotes pour le g notype favorable (IFNL3 rs12979860/rs12979860 ; RVS : 69 %) sont plus susceptibles d'atteindre la RVS par rapport au g notype d favorable (IFNL3 r f rence/r f rence ou r f rence/rs12979860 ; RVS : 33 % et 27 %, respectivement), et des taux similaires sont observ s chez les patients africains. Les lignes directrices selon le CIPC sont pr sent es dans le tableau 5 2. Dans les exemples ci-dessus, des variations au sein de loci g niques uniques sont d crites qui sont significativement associ es une r ponse m dicamenteuse ou une toxicit alt r e. Cependant, on s'attend ce que les influences polyg niques, c'est- -dire l'effet combinatoire de plusieurs g nes sur la r ponse aux m dicaments, puissent d crire plus pr cis ment les diff rences individuelles en ce qui concerne les r sultats cliniques. Au fur et mesure que les preuves tablissent un lien entre les biomarqueurs pharmacog n tiques nouvellement d couverts et la r ponse th rapeutique ou les r sultats ind sirables, des tudes cliniques suffisamment puissantes qui tiennent compte de l'impact des g nes nouvellement d couverts dans le contexte des biomarqueurs g n tiques pr c demment tablis sont essentielles pour formuler des recommandations cliniques solides. Ceci est le mieux illustr par la warfarine, o les effets de deux g nes, CYP2C9 et VKORC1, sur les besoins en dose ont t clairement d finis. Le CYP2C9 est une enzyme m tabolisant les m dicaments de phase I qui agit principalement sur les m dicaments acides, notamment la S-warfarine, la ph nyto ne et les AINS (chapitre 4). Le g ne qui code pour le CYP2C9 est hautement polymorphe, avec plus de 50 all les d finis (www.cypalleles.ki.se/cyp2c9. htm). Cependant, une grande partie de la variabilit de la clairance m tabolique des substrats du CYP2C9 peut tre expliqu e par seulement deux |
Pharmacologie fondamentale et clinique | all les bien tudi s, le CYP2C9*2 et *3. L'all le CYP2C9*2 code pour un changement d'acide amin (Arg144Cys) situ sur la surface externe de l'enzyme CYP2C9, qui alt re l'interaction avec l'oxydor ductase microsomique P450 et conduit une r duction du m tabolisme des substrats du CYP2C9, y compris une r duction de 30 40 % du m tabolisme de la S-warfarine. L'all le CYP2C9*3 code pour un changement d'acide amin (Ile359Leu) l'int rieur de l'enzyme, ce qui entra ne a r duit l'affinit pour de nombreux substrats du CYP2C9 et une r duction plus marqu e (80-90 %) du m tabolisme de la S-warfarine. Les deux all les *2 et *3 sont plus fr quents dans les populations europ ennes par rapport aux populations africaines et asiatiques (7 13% vs < 5%, respectivement) et sont donc les plus utiles pour expliquer la variabilit du CYP2C9 chez les Europ ens (Tableau 5 1). D'autres all les fonction r duite, par exemple, CYP2C9*5, *6, *8 et *11, se produisent plus fr quemment dans les populations africaines, et mesure que les preuves s'accumulent, leur inclusion dans les tests g n tiques peut am liorer notre capacit expliquer la variabilit de la warfarine chez les Africains. La sous-unit 1 du complexe de la vitamine K poxyde r ductase (VKORC1), cod e par le g ne VKORC1, est la cible de la warfarine anticoagulante et une enzyme cl dans le processus de recyclage de la vitamine K (chapitre 34, figure 34 6). La vitamine K activ e est un cofacteur essentiel pour l'activation des facteurs de coagulation du sang II, VII, IX et X, ainsi que des prot ines anticoagulantes endog nes C et S. Des variantes g n tiques rares dans la r gion codante de VKORC1 peuvent entra ner des troubles h morragiques, par exemple, une d ficience en facteurs de coagulation multiples de type 2A ou une r sistance la warfarine. Un polymorphisme commun toutes les principales ethnies est situ dans un site de liaison au facteur de transcription, VKORC1-1639G >A, ce qui entra ne une expression r duite de VKORC1 dans le foie. Les cons quences les plus importantes du polymorphisme VKORC1 sont une sensibilit accrue la warfarine (discut e ci-dessous). Le polymorphismeVKORC1-1639G >A se produit le plus fr quemment dans les populations asiatiques ( 90%) et le moins souvent chez les Africains ( 10%), ce qui explique, en partie, la diff rence dans les exigences posologiques entre les principaux groupes ethniques (Tableau 5 1). Exemple : La warfarine, un antagoniste de la vitamine K, est l'anticoagulant oral le plus ancien et le plus largement prescrit dans le monde. Dans une gamme th rapeutique troite, la warfarine est tr s efficace pour la pr vention et le traitement des troubles thromboemboliques (chapitre 34). N anmoins, les diff rences de posologie entre patients (jusqu' 20 fois) entra nent souvent des complications dues l'anticoagulation et la coagulation subth rapeutiques ou l'anticoagulation et aux saignements suprath rapeutiques, qui sont parmi les causes les plus courantes de visites aux urgences aux tats-Unis. Comprendre les facteurs qui contribuent la variabilit des doses d'entretien individuelles de warfarine peut am liorer les r sultats th rapeutiques. Les algorithmes de dosage de la warfarine qui incluent les influences cliniques et g n tiques connues sur la dose de warfarine, c'est- -dire les polymorphismes du CYP2C9 et du VKORC1, surpassent clairement les approches de dosage empirique bas es sur les moyennes de la population, ainsi que le dosage bas sur les seuls facteurs cliniques (Tableau 5 2). L'action pharmacologique de la warfarine est m di e par l'inactivation de VKORC1, et depuis la d couverte du g ne VKORC1 en 2004, de nombreuses tudes ont indiqu que les personnes pr sentant une diminution de l'expression de VKORC1, par exemple, les porteurs du polymorphisme -1639G >A, courent un risque accru d'anticoagulation excessive apr s l'administration de doses standard de warfarine. En outre, la warfarine est administr e sous la forme d'un m lange rac mique de Rand S-warfarine, et les patients pr sentant des g notypes CYP2C9 fonction r duite courent un risque accru de saignement en raison d'une diminution de la clairance m tabolique de l' nantiom re plus puissant de la S-warfarine. Il est pr vu que le dosage bas sur les g nes peut aider optimiser la gestion du traitement par la warfarine et minimiser les risques d'effets ind sirables des m dicaments. R cemment, l' pig nomique, qui est le mod le h r ditaire de l'expression g nique non attribuable aux changements dans la s quence d'ADN primaire, est devenue un domaine de recherche actif qui peut fournir des informations suppl mentaires sur les causes de la variabilit de la r ponse aux m dicaments. Les m canismes pig nomiques qui peuvent r guler les g nes impliqu s dans la pharmacocin tique ou les cibles m dicamenteuses comprennent la m thylation de l'ADN et les modifications de sa tonalit . Bien qu'il y ait encore beaucoup comprendre, l' pig nomique peut cont |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ribuer notre connaissance des maladies ainsi qu' notre compr hension des ph notypes individuels tels que la pharmacor sistance acquise. Les d couvertes en pharmacog nomique augmentent mesure que de nouvelles technologies de g notypage sont d velopp es et que l'acc s aux chantillons d'ADN des patients ainsi qu'aux informations sur la r ponse aux m dicaments s'acc l re. De plus en plus, les d couvertes en pharmacog nomique iront au-del des SNP uniques pour atteindre plusieurs SNP qui informent la fois les r ponses ind sirables et th rapeutiques. On esp re que des mod les pr dictifs conviviaux pour les prescripteurs int grant des SNP et d'autres biomarqueurs ainsi que des informations sur les donn es d mographiques, les comorbidit s, les signatures pig n tiques et les m dicaments concomitants seront d velopp s pour faciliter la s lection des m dicaments et des doses. Les directives du CIPC et les modifications de l' tiquette des produits stimul es par la Food and Drug Administration contribueront acc l rer la traduction des d couvertes la pratique clinique. Altman RB, Whirl-Carrillo M, Klein TE : Challenges in the pharmacogenomic annotation of whole genomes. Clin Pharmacol Ther 2013 ;94:211. Bertilsson DL : Diff rences g ographiques/interraciales dans l'oxydation polymorphe des m dicaments. Clin Pharmacokinet 1995 ;29:192. Browning LA, Kruse JA : H molyse et m th moglobin mie secondaires l'administration de rasburicase. Ann Pharmacother 2005 ;39:1932. Camptosar [ tiquette du produit irinot can]. Ville de New York Pfizer, Inc.2012. Cappellini MD, Fiorelli G : D ficit en glucose-6-phosphate d shydrog nase. Lancet 2008 ;371:64. Caudle KE et al : Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for dihydropyrimidine deshydrogenase genotype and fluoropyrimidine dosing. Clin Pharmacol Ther 2013 ;94:640. Chasman DI et al : Genetic determinants of statin-induced low-density lipoprotein cholesterol reduction : The Justification for the Use of Statins in Prevention : An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) trial. Circ Cardiovasc Genet 2012 ;5:257. Crews KR et al : Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for cod ine therapy in the context of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) genotype. Clin Pharmacol Ther 2009 ;91:321. Daly AK et al : Le g notype HLA-B*5701 est un d terminant majeur des l sions h patiques d'origine m dicamenteuse dues la flucloxacilline. Nat Genet 2009 ;41:816. Elitek [ tiquette du produit rasburicase]. Bridgewater, NJ : Sanofi U.S. Inc.2009. Gammal RS et al : Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for UGT1A1 and atazanavir prescribing. Clin Pharmacol Ther 2016 ;99:363. Giacomini KM et al : International Transporter Consortium commentary on clinically important transporter polymorphisms. Clin Pharmacol Ther 2013 ;94:23. Howes RE et al : G6PD deficiency prevalence and estimates of affected populations in malaria endemic countries : A geostatistical model-based map. PLoS Med 2012 ;9 :e1001339. Howes RE et al : Spatial distribution of G6PD deficiency variants across malaria-endemic regions. Malaria J 2013 ;12:418. Johnson JA et al : Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C9 and VKORC1 genotypes and warfarin dosing. Clin Pharmacol Ther 2009 ;90:625. Johnson JA, Klein TE, Relling MV : Mise en uvre clinique de la pharmacog n tique : plus d'un g ne la fois. Clin Pharmacol Ther 2013 ;93:384. Kim IS et al : Le polymorphisme ABCG2 Q141K est associ la diarrh e induite par la chimioth rapie chez les patients atteints de lymphome diffus grandes cellules B qui ont re u une chimioth rapie de premi re ligne par rituximab plus cyclophosphamide/doxorubicine/vincristine/ prednisone. Cancer Sci 2008 ;99:2496. Lai-Goldman M, Faruki H : Abacavir hypersensitivity : A model system for pharmacogenetic test adoption. Genet Med 2008 ;10:874. Lavanchy D : volution de l' pid miologie du virus de l'h patite C. Clin Microbiol Infect 2011 ;17:107. Matsuura K, Watanabe T, Tanaka Y : Role of IL28B for chronic hepatitis C treatment towards personal medicine. J Gastroenterol Hepatol 2014 ;29:241. McDonagh EM et al : PharmGKB summary : Very important pharmacogene information for G6PD. Pharmacogenet Genomics 2012 ;22:219. Minucci A et al : Glucose-6-phosphate deshydrogenase (G6PD) mutations database : Review of the old and update of the new mutations. Blood Cell Mol Dis 2012 ;48:154. Moriyama T et al : Les polymorphismes NUDT15 modifient le m tabolisme de la thiopurine et la toxicit h matopo tique. Nat Genet 2016 ;48:367. Muir AJ et al : Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for IFNL3 (IL28B) genotype and peginterferon alpha based regimes. Clin Pharmacol Ther 2014 ;95:141. Relling MV et al : Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for thiopurine methyltransferase genotype and thiopurine dosing. Clin Pharmacol Ther 2009 |
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Pharmacologie fondamentale et clinique | porte par t l phone que sa vision s'est consid rablement am lior e. Comment la toxine botulique a-t-elle am lior sa vision ? Combien de temps peut-on s'attendre ce que sa vision reste normale apr s ce traitement unique ? Le syst me nerveux est anatomiquement divis en syst me nerveux central (SNC ; le cerveau et la moelle pini re) et syst me nerveux p riph rique (SNP ; tissus neuronaux en dehors du SNC). Fonctionnellement, le syst me nerveux peut tre divis en deux grandes subdivisions : autonome et somatique. Le syst me nerveux autonome (SNA) est largement ind pendant (autonome) en ce sens que ses activit s ne sont pas sous contr le conscient direct. Elle concerne principalement le contr le et l'int gration des fonctions visc rales n cessaires vie tels que le d bit cardiaque, la distribution du flux sanguin et la digestion. Les preuves s'accumulent que le SNA, en particulier le nerf vague, influence galement la fonction immunitaire et certaines fonctions du SNC telles que la d charge pileptique. Fait remarquable, certaines preuves indiquent que les nerfs autonomes peuvent galement influencer le d veloppement et la progression du cancer. La partie motrice de la subdivision somatique concerne en grande partie les fonctions contr l es consciemment telles que le mouvement, la respiration et la posture. Les syst mes autonomes et somatiques ont des entr es aff rentes (sensorielles) importantes qui fournissent des informations sur les environnements internes et externes et modifient la sortie du moteur par le biais d'arcs r flexes de complexit variable. Le syst me nerveux a plusieurs propri t s en commun avec le syst me endocrinien. Il s'agit notamment de l'int gration de haut niveau dans le cerveau, de la capacit d'influencer les processus dans des r gions loign es du corps et de l'utilisation intensive de la r troaction n gative. Les deux syst mes utilisent des produits chimiques pour la transmission d'informations. Dans le syst me nerveux, la transmission chimique se produit entre les cellules nerveuses et entre les cellules nerveuses et leurs cellules effectrices. La transmission chimique se fait par la lib ration de petites quantit s de substances mettrices des terminaisons nerveuses dans la fente synaptique. L' metteur traverse la fente par diffusion et active ou inhibe la cellule postsynaptique en se liant une mol cule r ceptrice sp cialis e. Dans quelques cas, une transmission r trograde peut se produire de la cellule postsynaptique au terminal neuronal pr synaptique et modifier son activit ult rieure. En utilisant des m dicaments qui imitent ou bloquent les actions des transmetteurs chimiques, nous pouvons modifier s lectivement de nombreuses fonctions autonomes. Ces fonctions impliquent une vari t de tissus effecteurs, y compris le muscle cardiaque, le muscle lisse, l'endoth lium vasculaire, les glandes exocrines et les terminaisons nerveuses pr synaptiques. Les m dicaments autonomes sont utiles dans de nombreuses conditions cliniques. Malheureusement, un tr s grand nombre de m dicaments utilis s d'autres fins (par exemple, les allergies, les maladies mentales) ont des effets ind sirables sur la fonction autonome. Medulla NE, D , D1 Moelle pini re ACh ACh ACh ACh ACh ACh ACh N N N N N M M NE Medulla surr nale Epi, NE Nerf moteur volontaire , Le SNA se pr te une division anatomique en deux parties principales : la division sympathique (thoraco-lombaire) et la division parasympathique (traditionnellement cr nio-sacr e , mais voir Encadr : Sortie sacr e sympathique) (Figure 6 1). Les motoneurones des deux divisions proviennent des noyaux du SNC et donnent naissance des fibres eff rentes pr ganglionnaires qui sortent du tronc c r bral ou de la moelle pini re et se terminent par des ganglions moteurs. Les fibres pr ganglionnaires sympathiques quittent le SNC par Muscle cardiaque et lisse, cellules des glandes, terminaisons nerveuses Muscle cardiaque et lisse, cellules des glandes, terminaisons nerveuses FIGURE 6 1 Sch ma comparant certaines caract ristiques anatomiques et neurotransmetteurs des nerfs moteurs autonomes et somatiques. Seules les substances mettrices primaires sont affich es. Les ganglions parasympathiques ne sont pas repr sent s car la plupart se trouvent dans ou pr s de la paroi de l'organe innerv . Les nerfs cholinergiques sont indiqu s en bleu, les nerfs noradr nergiques en rouge. Notez que certaines fibres postganglionnaires sympathiques lib rent de l'ac tylcholine plut t que de la noradr naline. Les nerfs sympathiques du syst me vasculaire r nal et des reins peuvent lib rer de la dopamine ainsi que de la noradr naline pendant le stress. La m dullosurr nale, un ganglion sympathique modifi , re oit des fibres pr ganglionnaires sympathiques et lib re de l' pin phrine et de la nor- pin phrine dans le sang. Les fibres pr ganglionnaires sacr es qui innervent le rectum, la vessie et les organes g nitaux ne sont pas repr sent es. Ces fibres sont probablem |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ent des nerfs pr ganglionnaires sympathiques avec des fibres postganglionnaires cholinergiques (voir Encadr : Sortie sacr e sympathique). ACh, ac tylcholine ; D, dopamine ; Epi, pin phrine ; M, r cepteurs muscariniques ; N, r cepteurs nicotiniques ; NE, noradr naline. CHAPITRE 6 Introduction la pharmacologie autonome les nerfs rachidiens thoraciques, lombaires et (selon de nouvelles informations) sacr s. Les fibres pr ganglionnaires parasympathiques quittent le SNC par les nerfs cr niens (en particulier les troisi me, septi me, neuvi me et dixi me). La plupart des fibres pr ganglionnaires sympathiques thoraciques et lombaires sont courtes et se terminent par des ganglions situ s dans les cha nes paravert brales qui se trouvent de part et d'autre de la colonne vert brale. La plupart des fibres pr ganglionnaires sympathiques restantes sont un peu plus longues et se terminent par des ganglions pr vert braux, qui se trouvent devant les vert bres, g n ralement sur la surface ventrale de l'aorte. Des ganglions, les fibres sympathiques post-ganglionnaires s' coulent vers les tissus innerv s. Certaines fibres parasympathiques pr ganglionnaires se terminent par des ganglions parasympathiques situ s l'ext rieur des organes innerv s : les ganglions ciliaires, pt rygopalatins, sous-mandibulaires et otiques. Cependant, la majorit des fibres pr ganglionnaires parasympathiques se terminent sur des cellules ganglionnaires distribu es de mani re diffuse ou en r seaux dans les parois des organes innerv s. Plusieurs ganglions pelviens sont innerv s par des nerfs pr ganglionnaires sacr s qui sont ontog n tiquement similaires aux fibres pr ganglionnaires sympathiques (voir Encadr : Sortie sacr e sympathique). Notez que les termes sympathique et parasympathique sont des d signations anatomiques et ne d pendent pas du type de produit chimique metteur lib r par les terminaisons nerveuses ni du type d'effet - excitateur ou inhibiteur - voqu par l'activit nerveuse. En plus de ces parties motrices p riph riques clairement d finies du SNA, un grand nombre de fibres aff rentes s' tendent de la p riph rie aux centres d'int gration, y compris les plexus ent riques dans l'intestin, les ganglions autonomes et le SNC. Bon nombre des voies sensorielles qui se terminent dans le SNC se terminent dans l'hypothalamus et la moelle pini re et voquent une activit motrice r flexe qui est transport e vers les cellules effectrices par les fibres eff rentes d crites pr c demment. Il est de plus en plus vident que certaines de ces fibres sensorielles ont galement des fonctions motrices p riph riques. Le syst me nerveux ent rique (SNE) est une collection importante et hautement organis e de neurones situ s dans les parois du syst me gastro-intestinal (GI) (Figure 6 2). Avec plus de 150 millions de neurones, il EC EC EC EC EPAN IPAN IN ACh, CGRP EN NP 5HT NP fibres postganglionnaires fibres pr ganglionnaires ACh INEN IPAN ACh, CGRP ACh NE ACh NPNP NE ACh EN IN IPAN 5HT 5HT 5HT 5HT ACh SCAC ACSC SC FIGURE 6 2 Un sch ma tr s simplifi de la paroi intestinale et de certains circuits du syst me nerveux ent rique (SNE). L'ENS re oit des informations des syst mes sympathique et parasympathique et envoie des impulsions aff rentes aux ganglions sympathiques et au syst me nerveux central. De nombreuses substances mettrices ou neuromodulatrices ont t identifi es dans l'ENS ; voir tableau 6 1. ACh, ac tylcholine ; AC, cellule absorbante ; CGRP, peptide li au g ne de la calcitonine ; CM, couche musculaire circulaire ; EC, cellule ent rochromaffine ; EN, neurone excitateur ; EPAN, neurone aff rent primaire extrins que ; 5HT, s rotonine ; IN, neurone inhibiteur ; IPAN, neurone aff rent primaire intrins que ; LM, couche musculaire longitudinale ; MP, plexus myent rique ; NE, nor pin phrine ; NP, neuropeptides ; SC, cellule s cr toire ; SMP, plexus sous-muqueux. TABLEAU 6 1 Certaines des substances mettrices trouv es dans le syst me nerveux autonome, le syst me nerveux ent rique et les neurones non adr nergiques et non cholinergiques.1 1Voir le chapitre 21 pour les metteurs trouv s dans le syst me nerveux central. est parfois consid r comme une troisi me division du SNA. Il se trouve dans la paroi du tractus gastro-intestinal de l' sophage au c lon distal et est impliqu la fois dans les activit s motrices et s cr toires de l'intestin. Il est particuli rement important dans le contr le de l'activit motrice du c lon. L'ENS comprend le plexus myent rique (le plexus d'Auerbach) et le plexus sous-muqueux (le plexus de Meissner). Ces r seaux neuronaux re oivent des fibres pr ganglionnaires du syst me parasympathique et des axones sympathiques postganglionnaires. Ils re oivent galement un apport sensoriel de l'int rieur de la paroi de l'intestin. Les fibres des corps cellulaires neuronaux dans ces plexus se d placent vers l'avant, vers l'arri re et dans une direction circulaire vers le muscle lisse de l'intestin pour contr ler la mot |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ilit et vers les cellules s cr trices de la muqueuse. Les fibres sensorielles transmettent des informations chimiques et m caniques de la muqueuse et des r cepteurs d' tirement aux motoneurones des plexus et aux neurones post-ganglionnaires des ganglions sympathiques. Les fibres parasympathiques et sympathiques qui se synapsent sur les neurones du plexus ent rique semblent jouer un r le modulateur, comme l'indique l'observation selon laquelle la privation d'apport des deux divisions du SNA n'abolit pas l'activit gastro-intestinale. En fait, la d nervation s lective peut entra ner une forte Activit motrice L'ENS fonctionne de mani re semi-autonome, en utilisant l'entr e du flux moteur de l'ANS pour la modulation de l'activit gastro-intestinale et en renvoyant des informations sensorielles aux centres autonomes du SNC. L'ENS assure galement la synchronisation n cessaire des impulsions qui, par exemple, assure la propulsion vers l'avant, et non vers l'arri re, du contenu de l'intestin et la relaxation des sphincters lorsque la paroi intestinale se contracte. L'anatomie des synapses et des jonctions autonomes d termine la localisation des effets transmetteurs autour des terminaisons nerveuses. Les synapses classiques telles que la jonction neuromusculaire des mammif res et la plupart des synapses neurono-neuronales sont relativement serr es en ce sens que le nerf se termine par de petits boutons tr s proches du tissu innerv , de sorte que le chemin de diffusion de la terminaison nerveuse aux r cepteurs post-synaptiques est tr s court. Les effets sont ainsi relativement rapides et localis s. En revanche, les jonctions entre les terminaisons neuronales autonomes et les cellules effectrices (muscle lisse, muscle cardiaque, glandes) diff rent des synapses classiques en ce sens que l' metteur est souvent lib r d'une cha ne de varices dans la fibre nerveuse postganglionnaire dans la r gion des cellules musculaires lisses plut t que des boutons, et les fentes jonctionnelles autonomes sont plus larges que les fentes synaptiques somatiques. CHAPITRE 6 Introduction la pharmacologie autonome Comme indiqu dans les ditions pr c dentes de ce livre et d'autres textes stan-dard, on a longtemps cru que, comme le syst me cholinergique du nerf cr nien d crit pr c demment, les nerfs cholinergiques qui innervent les organes pelviens (rectum, vessie et organes reproducteurs) font partie du syst me nerveux parasympathique. Cependant, une tude r cente (voir r f rence Espinoza-Medina la fin de ce chapitre) sugg re que les fibres sacr es pr ganglionnaires sont en fait d riv es de cellules pr curseurs sympathiques embryonnaires et que les fibres postganglionnaires innerv es par elles sont donc membres de la classe cholinergique sympathique. Cette affirmation est bas e sur plusieurs l ments de preuve, comme suit : (1) Les neurones pr ganglionnaires parasympathiques cr niens expriment l'hom og ne Phox2b et les facteurs de transcription Tbx20, Tbx2 et Tbx3 ; les neurones pr ganglionnaires sympathiques thoraciques et sacr s ne le font pas. Les neurones pr ganglionnaires sacr s expriment la transcription fac-tor Foxp1, qui n'est pas exprim e par les neurones cr niens. (2) Les fibres pr ganglionnaires parasympathiques cr niennes sortent du SNC par des points de sortie dorsolat rale ; les nerfs pr ganglionnaires sympathiques et sacr s sortent de la moelle pini re par des sorties racinaires ventrales. (3) un stade pr coce de d veloppement, les neurones pr ganglionnaires cr niens expriment le transporteur d'ac tylcholine v siculaire (VAChT ; VAT sur la figure 6 3) mais pas l'oxyde nitrique synthase (nos) ; les nerfs sympathiques et sacr s au m me stade expriment nos mais pas VAChT (m me s'ils expriment VAChT plus tard dans leur d veloppement). Ces observations n cessitent une confirmation ind pendante, mais constituent des preuves solides en faveur du changement du synonyme traditionnel cranio-sacr du syst me nerveux parasympathique en syst me nerveux autonome cr nien . Les effets se manifestent donc plus lentement, et la d charge d'une seule fibre motrice active ou inhibe souvent de nombreuses cellules effectrices. Une classification traditionnelle importante des nerfs autonomes est bas e sur les mol cules mettrices primaires - ac tylcholine ou noradr naline - lib r es par leurs terminaisons et leurs varicosit s. Un grand nombre de fibres ANS p riph riques synth tisent et lib rent de l'ac tylcholine ; ce sont des fibres cholinergiques ; c'est- -dire qu'elles agissent en lib rant de l'ac tylcholine. Comme le montre la figure 6 1, ceux-ci comprennent toutes les fibres autonomes eff rentes pr ganglionnaires ainsi que les fibres motrices somatiques (non autonomes) du muscle squelettique. Ainsi, presque toutes les fibres eff rentes sortant du SNC sont cholinergiques. De plus, la plupart des fibres postganglionnaires parasympathiques et certaines fibres postganglionnaires sympathiques sont cholinergiques. Un nombre |
Pharmacologie fondamentale et clinique | important de neurones postganglionnaires parasympathiques utilisent l'oxyde nitrique ou des peptides comme metteur principal ou comme co- metteurs. La plupart des fibres sympathiques postganglionnaires (figure 6 1) lib rent de la noradr naline ( galement connue sous le nom de noradr naline) ; ce sont des fibres noradr nergiques (souvent appel es simplement adr nergiques ) ; c'est- -dire qu'elles agissent en lib rant de la noradr naline (noradr naline). Comme indiqu , certaines fibres sympathiques lib rent de l'ac tylcholine. La dopamine est un transmetteur tr s important dans le SNC, et elle peut tre lib r e par certaines fibres sympathiques p riph riques dans certaines circonstances. Les cellules m dullaires surr nales, qui sont embryologiquement analogues aux neurones sympathiques post-ganglionnaires, lib rent un m lange d' pin phrine et de noradr naline. Enfin, la plupart des nerfs autonomes lib rent galement plusieurs substances co- mettrices (d crites dans le texte suivant), en plus des metteurs primaires qui viennent d' tre d crits. Cinq caract ristiques cl s de la fonction des neurotransmetteurs constituent des cibles potentielles pour la th rapie pharmacologique : la synth se, le stockage, la lib ration, la fin de l'action de l' metteur et les effets des r cepteurs. Ces processus sont abord s ci-apr s. Les terminaisons et les varicosit s des neurones cholinergiques contiennent un grand nombre de petites v sicules li es la membrane concentr es pr s de la partie de la membrane cellulaire faisant face la synapse (figure 6 3) ainsi qu'un plus petit nombre de grandes v sicules noyau dense situ es plus loin de la membrane synaptique. Les grandes v sicules contiennent une forte concentration de co-transmetteurs peptidiques (tableau 6 1), tandis que les v sicules claires plus petites contiennent la majeure partie de l'ac tylcholine. Les v sicules peuvent tre synth tis es dans le corps de la cellule neuronale et transport es vers le terminal par transport axonal. Ils peuvent galement tre recycl s plusieurs fois dans le terminal apr s chaque lib ration exocytotique de l' metteur. Le d clenchement neuronal ultra-rapide semble tre soutenu par le recyclage rapide des v sicules enrob es de clathrine des endosomes dans la terminaison nerveuse. Les v sicules sont dot es de prot ines membranaires associ es aux v sicules (VAMP), qui servent les aligner avec les sites de lib ration sur la membrane cellulaire neuronale interne et participent au d clenchement de la lib ration de l' metteur. Le site de lib ration sur la surface interne de la membrane terminale nerveuse contient des prot ines synaptosomales associ es au nerf (SNAP), qui interagissent avec les VAMP. Les VAMP et les SNAP sont collectivement appel s prot ines de fusion. L'ac tylcholine (ACh) est synth tis e dans le cytoplasme partir de l'ac tyl-CoA et de la choline par l'action catalytique de l'enzyme choline ac tyltransf rase (ChAT). L'ac tyl-CoA est synth tis dans les mitochondries, qui sont pr sentes en grand nombre dans la terminaison nerveuse. La choline est transport e du liquide extracellulaire dans la terminaison neuronale par un transporteur de choline membranaire d pendant du sodium (CHT ; Figure 6 3). Ce symporteur peut tre bloqu par un groupe de m dicaments de recherche appel s h micholiniums. Une fois synth tis e, l'ac tylcholine est transport e du cytoplasme dans les v sicules par un transporteur associ aux v sicules (VAT) qui est entra n par l'efflux de protons (Figure 6 3). Cet antiporteur peut tre bloqu par le m dicament de recherche v samicol. La synth se de l'ac tylcholine est un processus rapide capable de supporter un taux tr s lev de lib ration de l' metteur. Le stockage de l'ac tylcholine se fait par l'emballage Na+ Ca2+ Calcium canal Choline Axon Nerve terminal ACh ATP, P VAMPs SNAPs Presynaptic receptors Hemicholiniums Hetero-receptor Vesamicol Acetylcholine autoreceptor Botulinum toxin ACh CHT H+ ACh ATP, P ACh AcCoA + Choline ChATVAT FIGURE 6 3 Illustration sch matique d'une jonction cholinergique g n ralis e (pas l' chelle). La choline est transport e dans la terminaison nerveuse pr synaptique par un transporteur de choline d pendant du sodium (CHT). Ce transporteur peut tre inhib par les m dicaments base d'h micholinium. Dans le cytoplasme, l'ac tylcholine est synth tis e partir de la choline et de l'ac tyl-CoA (AcCoA) par l'enzyme choline ac tyltransf rase (ChAT). L'ac tylcholine (ACh) est ensuite transport e dans la v sicule de stockage par un transporteur associ la v sicule (VAT), qui peut tre inhib par le v samicol. Les peptides (P), l'ad nosine triphosphate (ATP) et le prot oglycane sont galement stock s dans la v sicule. La lib ration des metteurs se produit lorsque les canaux calciques sensibles la tension dans la membrane terminale sont ouverts, ce qui permet un afflux de calcium. L'augmentation du calcium intracellulaire qui en r sulte provoque la fusion des v sicules |
Pharmacologie fondamentale et clinique | avec la membrane superficielle et l'expulsion exocytotique de l'ac tylcholine et des cotransmetteurs dans la fente jonctionnelle (voir texte). Cette tape peut tre bloqu e par la toxine botulique. L'action de l'ac tylcholine est termin e par le m tabolisme par l'enzyme ac tylcholinest rase. Les r cepteurs sur la terminaison nerveuse pr synaptique modulent la lib ration de l' metteur. SNAPs, synaptosomal nerve-associated proteins ; VAMPs, vesicle-associated membrane proteins. de quanta de mol cules d'ac tylcholine (g n ralement 1 000 50 000 v sicules sont concentr es sur la partie interne surface des termimol cules nerveuses dans chaque v sicule). La majeure partie de l'ac tylcholine nal v siculaire faisant face la synapse par l'interaction de ce que l'on appelle le SNARE (une amine quaternaire charg e positivement) est li e des prot ines n gatives sur la v sicule (un sous-groupe de VAMPs appel s v-SNAREs, prot oglycane v siculaire charg (VPG). en particulier synaptobrevin) et l'int rieur de la terminaison CHAPITRE 6 Introduction la membrane cellulaire de pharmacologie autonome (SNAPs appel s t-SNAREs, en particulier la syntaxine et SNAP-25). La lib ration physiologique de l' metteur des v sicules d pend du calcium extracellulaire et se produit lorsqu'un potentiel d'action atteint la terminaison et d clenche un afflux suffisant d'ions calcium via les canaux calciques de type N. Le calcium interagit avec la synaptotagmine de l'EMPEIGNE sur la membrane v siculaire et d clenche la fusion de la membrane v siculaire avec la membrane terminale et l'ouverture d'un pore dans la synapse. L'ouverture du pore et l'irruption de cations entra nent la lib ration de l'ac tylcholine du prot oglycane et l'expulsion exocytotique dans la fente synaptique. Une d polarisation d'un nerf moteur somatique peut lib rer plusieurs centaines de quanta dans la fente synaptique. Une d polarisation d'une varicosit nerveuse post-ganglionnaire autonome ou terminale lib re probablement moins et le lib re sur une plus grande surface. En plus de l'ac tylcholine, plusieurs cotransmetteurs sont lib r s en m me temps (Tableau 6 1). Le processus de lib ration des v sicules d'ac tylcholine est bloqu par la toxine botulinique par le clivage enzymatique de deux acides amin s d'une ou plusieurs des prot ines de fusion. Apr s lib ration de la terminaison pr synaptique, les mol cules d'ac tylcholine peuvent se lier un r cepteur de l'ac tylcholine (cholinocepteur) et l'activer. Finalement (et g n ralement tr s rapidement), toute l'ac tylcholine lib r e diffuse port e d'une mol cule d'ac tylcholinest rase (AChE). L'AChE divise tr s efficacement l'ac tylcholine en choline et ac tate, dont aucun n'a d'effet important sur le transmetteur, et met ainsi fin l'action du transmetteur (Figure 6 3). La plupart des synapses cholinergiques sont riches en ac tylcholinest rase ; la demi-vie des mol cules d'ac tylcholine dans la synapse est donc tr s courte (une fraction de seconde). L'ac tylcholinest rase se trouve galement dans d'autres tissus, par exemple les globules rouges. (D'autres cholinest rases ayant une sp cificit plus faible pour l'ac tylcholine, y compris la butyrylcholinest rase [pseudocholinest rase], se trouvent dans le plasma sanguin, le foie, la glie et de nombreux autres tissus.) Les neurones adr nergiques (Figure 6 4) transportent l'acide amin pr curseur tyrosine dans la terminaison nerveuse, le convertissent en dopa, puis synth tisent un metteur de cat cholamine (dopamine, noradr naline ou pin phrine ; Figure 6 5) et le stockent dans des v sicules li es la membrane. Dans la plupart des neurones postganglionnaires sympathiques, la noradr naline est le produit final. Dans la m dullosurr nale et certaines zones du cerveau, une partie de la noradr naline est ensuite convertie en pin phrine. Dans les neurones dopaminergiques, la synth se se termine par la dopamine. Plusieurs processus dans ces terminaisons nerveuses sont des sites potentiels d'action m dicamenteuse. L'une d'elles, la conversion de la tyrosine en dopa par la tyrosine hydroxylase, est l' tape limitante de la synth se des metteurs de cat cholamines. Elle peut tre inhib e par la m tyrosine analogue de la tyrosine. Un antiporteur de haute affinit pour les cat cholamines situ dans la paroi de la v sicule de stockage (transporteur de monoamine v siculaire, VMAT) peut tre inhib par les alcalo des de la r serpine. La r serpine et les m dicaments apparent s (t trab nazine, deut trab nazine) provoquent l' puisement des r serves de transmetteurs. Un autre transporteur (transporteur de nor pin phrine, NET) transporte la nor pin phrine et des mol cules similaires dans le cytoplasme cellulaire partir de la fente synaptique (Figure 6 4 ; NET). LE NET est galement commun ment appel absorption 1 ou recapture 1 et est partiellement responsable de la fin de l'activit synaptique. NET peut tre inhib par la coca ne et certains antid presseurs, entra nant une |
Pharmacologie fondamentale et clinique | augmentation de l'activit du transmetteur dans la fente synaptique (voir Encadr : Transporteurs d'absorption de neurotransmetteurs). La lib ration de la r serve de transmetteur v siculaire des terminaisons nerveuses noradr nergiques est similaire au processus d pendant du calcium pr c demment d crit pour les terminaisons cholinergiques. En plus du transmetteur primaire (noradr naline), l'ad nosine triphosphate (ATP), la dopamine- -hydroxylase et les co-transmetteurs peptidiques sont simultan ment lib r s des m mes v sicules. Les sympathomim tiques action indirecte et action mixte, par exemple la tyramine, les amph tamines et l' ph drine, sont capables de lib rer l' metteur stock des terminaisons nerveuses noradr nergiques par un processus ind pendant du calcium. Ces m dicaments sont de mauvais agonistes (certains sont inactifs) des adr nor cepteurs, mais ils sont d'excellents substrats pour les transporteurs de monoamine. En cons quence, ils sont avidement absorb s dans les terminaisons nerveuses noradr nergiques par NET. Dans la terminaison nerveuse, ils sont ensuite transport s par VMAT dans les v sicules, d pla ant la noradr naline, qui est ensuite expuls e dans l'espace synaptique par transport inverse via NET. Les amph tamines inhibent galement la monoamine oxydase et ont d'autres effets qui entra nent une augmentation de l'activit de la noradr naline dans la synapse. Leur action ne n cessite pas d'exocytose v siculaire. Comme indiqu dans les chapitres 1, 4 et 5, plusieurs grandes familles de prot ines de transport ont t identifi es. Les plus importantes d'entre elles sont les familles de transporteurs ABC (cassette de liaison l'ATP) et SLC (transporteur de solut ). Comme indiqu par le nom, les transporteurs ABC utilisent l'ATP pour le transport. Les prot ines SLC sont des cotransporteurs et, dans la plupart des cas, utilisent le mouvement du sodium vers le bas de son gradient de concentration comme source d' nergie. Dans certaines circonstances, ils transportent galement des metteurs en sens inverse de mani re ind pendante du sodium. NET, SLC6A2, le transporteur de la noradr naline, est un membre de la famille des SLC, tout comme les transporteurs similaires responsables de la recapture de la dopamine (DAT, SLC6A3) et de la 5-HT (s rotonine, sert, SLC6A4) dans les neurones qui lib rent ces metteurs. Ces prot ines de transport se trouvent dans les tissus p riph riques et dans le SNC partout o se trouvent les neurones utilisant ces metteurs. LE NET est important dans les actions p riph riques de la coca ne et des amph tamines. Dans le SNC, NET et sert sont des cibles importantes de plusieurs classes de m dicaments antid presseurs (voir chapitre 30). L' metteur inhibiteur le plus important dans le SNC, l'acide -aminobutyrique (GABA), est le substrat d'au moins trois transporteurs SLC : GAT1, GAT2 et GAT3. GAT1 est la cible d'un m dicament anti pileptique (voir chapitre 24). D'autres prot ines SLC transportent le glutamate, le principal metteur excitateur du SNC. +VMAT+TyrosineAxon AMPsH t ro-r cepteurHNE ATP, P TyrA DopamineDopaMetyrosineNor pin phrineautor cepteurTyrosinehydroxylaseNE, ATP, P NETNaV FIGURE 6 4 Sch ma d'une jonction noradr nergique g n ralis e (pas l' chelle). La tyrosine est transport e dans la terminaison nerveuse noradr nergique ou la varicosit par un support d pendant du sodium (A). La tyrosine est convertie en dopamine (voir la figure 6 5 pour plus de d tails) et transport e dans la v sicule par le transporteur de monoamine v siculaire (VMAT), qui peut tre bloqu par la r serpine et la t trab nazine. Le m me porteur transporte la noradr naline (NE) et plusieurs amines apparent es dans ces v sicules. La dopamine est convertie en NE dans la v sicule par la dopamine- -hydroxylase. La lib ration physiologique de l' metteur se produit lorsqu'un potentiel d'action ouvre des canaux calciques sensibles la tension et augmente le calcium intracellulaire. La fusion des v sicules avec la membrane de surface entra ne l'expulsion de la noradr naline, des co-transmetteurs et de la dopamine- -hydroxylase. La lib ration peut tre bloqu e par des m dicaments tels que la guan thidine et le br tylium. Apr s lib ration, la noradr naline diffuse hors de la fente ou est transport e dans le cytoplasme de la terminaison par le transporteur de noradr naline (NET), qui peut tre bloqu par la coca ne et certains antid presseurs, ou dans des cellules post-jonctionnelles ou p ri-jonctionnelles. Des r cepteurs r gulateurs sont pr sents sur la terminaison pr synaptique. SNAP, prot ines associ es aux synaptosomes ; VAMP, prot ines membranaires associ es aux v sicules. Br tylium, guan thidine Antid presseur tricyclique La noradr naline et l' pin phrine peuvent tre m tabolis es par plusieurs m thodes. Une estimation du renouvellement des cat cholamines peut tre obtenue partir des m aenzymes, comme le montre la figure 6 6. En raison de la forte activit de s curisation des m tabol |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ites totaux (parfois appel s VMA et monoamine oxydase dans les mitochondries de la terminaison nerveuse, m tan phrines ) dans un chantillon d'urine de 24 heures. Cependant, le m tabolisme il y a un renouvellement important de la noradr naline m me au repos n'est pas le principal m canisme d'arr t de l'action de la nor-terminale. Puisque les produits m taboliques sont excr t s dans l'urine, l' pin phrine est physiologiquement lib r e des nerfs noradr nergiques. CHAPITRE 6 Introduction la pharmacologie autonome FIGURE 6 5 Biosynth se des cat cholamines. L' tape limitant la vitesse, la conversion de la tyrosine en dopa, peut tre inhib e par la m tyrosine ( -m thyltyrosine). La voie alternative repr sent e par les fl ches en pointill s n'a pas s'est av r avoir une signification physiologique chez l'homme. Cependant, la tyramine et l'octopamine peuvent s'accumuler chez les patients trait s par des inhibiteurs de la monoamine oxydase. (Reproduit, avec permission, de Gardner DG, Shoback D [ diteurs] : Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology, 9th ed. McGrawHill. Copyright The McGraw-Hill Companies, Inc.) L'arr t de la transmission noradr nergique r sulte de deux processus : la simple diffusion loin du site r cepteur (avec m tabolisme ventuel dans le plasma ou le foie) et la recapture dans la terminaison nerveuse par NET (Figure 6 4) ou dans la glie p risynaptique ou d'autres cellules. Comme indiqu pr c demment, les v sicules des nerfs cholinergiques et adr nergiques contiennent d'autres substances en plus du transmetteur primaire, parfois dans les m mes v sicules et parfois dans une population de v sicules distincte. Certaines des substances identifi es ce jour sont r pertori es dans le tableau 6 1. Beaucoup de ces substances sont galement des transmetteurs primaires dans les nerfs non adr nergiques et non cholinergiques d crits dans le texte qui suit. Ils semblent jouer plusieurs r les dans la fonction des nerfs qui lib rent de l'ac tylcholine ou de la nor pin phrine. Dans certains cas, ils fournissent une action plus rapide ou plus lente pour compl ter ou moduler les effets de l' metteur principal. Ils participent galement l'inhibition par r troaction des m mes terminaisons nerveuses et des terminaisons nerveuses voisines. La croissance des neurones et l'expression des transmetteurs dans des neurones sp cifiques est un processus dynamique. Par exemple, les facteurs neurotrophiques lib r s par les tissus cibles influencent la croissance et la formation de synapses par les neurones. De plus, les metteurs lib r s d'un FIGURE 6 6 M tabolisme des cat cholamines par la cat chol-O-m thyltransf rase (COMT) et la monoamine oxydase (MAO). (Reproduit, avec permission, de Gardner DG, Shoback D [ diteurs] : Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology, 9th ed. McGrawHill. Copyright The McGraw-Hill Companies, Inc.) une population sp cifique de neurones peut changer en r ponse des facteurs environnementaux tels que le cycle lumi re-obscurit . Historiquement, les analyses structure-activit , avec des comparaisons minutieuses de la puissance de s ries d'analogues d'agonistes et d'antagonistes autonomes, ont conduit la d finition de diff rents sous-types de r cepteurs autonomes, y compris les cholinocepteurs muscariniques et nicotiniques, et les adr nor cepteurs , et dopaminergiques (Tableau 6 2). Par la suite, la liaison de ligands marqu s par des isotopes a permis la purification et la caract risation de plusieurs des mol cules r ceptrices. La biologie mol culaire fournit maintenant des techniques pour la d couverte et l'expression de g nes qui codent pour des r cepteurs apparent s au sein de ces groupes (voir le chapitre 2). Les sous-types de r cepteurs primaires de l'ac tylcholine ont t nomm s d'apr s les alcalo des utilis s l'origine dans leur identification : la muscarine et la nicotine, donc les r cepteurs muscariniques et nicotiniques. Dans le cas des r cepteurs associ s aux nerfs noradr nergiques, l'utilisation des noms des agonistes (noradr naline, ph nyl phrine, isoprot r nol et autres) n' tait pas r alisable. Par cons quent, le terme adr nocepteur est largement utilis pour d crire les r cepteurs qui r pondent aux cat cholamines telles que la noradr naline. Par analogie, le terme cholinocepteur d signe les r cepteurs (muscariniques et nicotiniques) qui r pondent l'ac tylcholine. En Am rique du Nord, les r cepteurs ont t famili rement nomm s d'apr s les nerfs qui les innervent habituellement ; ainsi, CHAPITRE 6 Introduction la pharmacologie autonome TABLEAU 6 2 Principaux types de r cepteurs autonomes. 1La fonction du r cepteur 3 cardiaque est mal comprise, mais l'activation ne semble pas entra ner de stimulation de la vitesse ou de la force. r cepteurs adr nergiques (ou noradr nergiques) et r cepteurs cholinergiques. La classe g n rale des adr nor cepteurs peut tre subdivis e en types de r cepteurs -adr nergiques, -adr nergiques et dopaminergiques sur la base de la s |
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