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Pharmacologie fondamentale et clinique | lectivit des agonistes et des antagonistes et pour des raisons g nomiques. D veloppement d'un blocage plus s lectif m dicaments ont conduit la d signation de sous-classes au sein de ces principaux types ; par exemple, au sein de la classe des adr nocepteurs , les r cepteurs 1 et 2 diff rent la fois par leur s lectivit agoniste et antagoniste. Des exemples de tels m dicaments s lectifs sont donn s dans les chapitres qui suivent. NEURONES NON ADRENERGIQUES, NON CHOLINERGIQUES (NANC) On sait depuis de nombreuses ann es que les tissus effecteurs autonomes (par exemple, l'intestin, les voies respiratoires, la vessie) contiennent des fibres nerveuses qui ne pr sentent pas les caract ristiques histochimiques des fibres cholinergiques ou adr nergiques. Les fibres NANC motrices et sensorielles sont pr sentes. Bien que les peptides soient les substances mettrices les plus courantes trouv es dans ces terminaisons nerveuses, d'autres substances, par exemple l'oxyde nitrique synthase et les purines, sont galement pr sentes dans de nombreuses terminaisons nerveuses (Tableau 6 1). La capsa cine, une neurotoxine d riv e des piments, peut provoquer la lib ration d'un transmetteur (en particulier la substance P) partir de ces neurones et, si elle est administr e fortes doses, la destruction du neurone. Le syst me ent rique dans la paroi intestinale (Figure 6 2) est le syst me le plus tudi contenant des neurones NANC en plus des fibres cholinergiques et adr nergiques. Dans l'intestin gr le, par exemple, ces neurones contiennent un ou plusieurs des l ments suivants : l'oxyde nitrique synthase (qui produit de l'oxyde nitrique, NO), le peptide li au g ne de la calcitonine, la chol cystokinine, la dynorphine, les enk phalines, le peptide lib rant de la gastrine, la 5-hydroxytryptamine (5-HT, s rotonine), le neuropeptide Y, la somatostatine, la substance P et le peptide intestinal vasoactif (VIP). Certains neurones contiennent jusqu' cinq metteurs diff rents. Les fibres sensorielles des syst mes non adr nergiques et non cholinergiques sont probablement mieux appel es fibres sensorielles eff rentes ou effectrices sensorielles locales car, lorsqu'elles sont activ es par une entr e sensorielle, elles sont capables de lib rer des peptides metteurs de la fin sensorielle elle-m me, des branches axonales locales et des collat raux qui se terminent dans les ganglions autonomes. Ces peptides sont de puissants agonistes dans de nombreux tissus effecteurs autonomes. La fonction autonome est int gr e et r gul e de nombreux niveaux, du SNC aux cellules effectrices. La plupart des r glementations utilisent une r troaction n gative, mais plusieurs autres m canismes ont t identifi s. La r troaction n gative est particuli rement importante dans les r ponses du SNA l'administration de m dicaments autonomes. Au plus haut niveau - le cerveau moyen et la moelle pini re - les deux divisions du SNA et du syst me endocrinien sont int gr es l'une l'autre, avec une entr e sensorielle et des informations provenant des centres sup rieurs du SNC, y compris le cortex c r bral. Ces interactions sont telles que les premiers chercheurs ont appel le syst me parasympathique un syst me trophotrope (c'est- -dire conduisant la croissance) utilis pour se reposer et dig rer et le syst me sympathique un syst me ergotrope (c'est- -dire conduisant la d pense nerg tique), qui est activ pour combattre ou fuir . Bien que ces termes offrent peu d'informations sur les m canismes impliqu s, ils fournissent des descriptions simples applicables de nombreuses actions des syst mes (tableau 6 3). Par exemple, le ralentissement du c ur et la stimulation de l'activit digestive sont des actions typiques du syst me parasympathique qui conservent et stockent l' nergie. En revanche, la stimulation cardiaque, l'augmentation de la glyc mie et la vasoconstriction cutan e sont des r ponses produites par une d charge sympathique qui sont adapt es pour combattre ou survivre une attaque. un niveau plus subtil d'interactions dans le tronc c r bral, la moelle pini re et la moelle pini re, il existe d'importantes interactions de coop ration entre les syst mes parasympathiques et sympathiques. Pour certains organes, les fibres sensorielles associ es au syst me parasympathique exercent un contr le r flexe sur l' coulement moteur dans le syst me sympathique. Ainsi, les fibres du baror cepteur du sinus carotidien sensoriel dans le nerf glossopharyng ont une influence majeure sur l' coulement sympathique du centre vasomoteur. La derni re section examine les causes plus profondes de la d gradation urbaine. De m me, les fibres sensorielles parasympathiques dans la paroi de la vessie urinaire influencent de mani re significative l' coulement inhibiteur sympathique vers cet organe. Au sein de l'ENS, les fibres sensorielles de la paroi de l'intestin se synapsent sur les motoneurones pr ganglionnaires et postganglionnaires qui contr lent l |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e muscle lisse intestinal et les cellules s cr toires (Figure 6 2). A. Int gration de la fonction cardiovasculaire Les r flexes autonomes sont particuli rement importants pour comprendre les r ponses cardiovasculaires aux m dicaments autonomes. Comme indiqu dans la figure 6 7, la principale variable contr l e de la fonction cardiovasculaire est la pression art rielle moyenne. Les changements dans toute variable contribuant la pression art rielle moyenne (par exemple, une augmentation de la r sistance vasculaire p riph rique induite par un m dicament) voquent de puissantes r ponses secondaires hom ostatiques qui ont tendance compenser le changement directement voqu . La r ponse hom ostatique peut tre suffisante pour r duire la variation de la pression art rielle moyenne et inverser les effets du m dicament sur la fr quence cardiaque. Une perfusion lente de noradr naline fournit un exemple utile. Cet agent produit des effets directs sur les muscles vasculaires et cardiaques. C'est un vasoconstricteur puissant et, en augmentant la r sistance vasculaire p riph rique, augmente la pression art rielle moyenne. En l'absence de contr le des r flexes - chez un patient qui a subi une transplantation cardiaque, par exemple - l'effet du m dicament sur le c ur est galement stimulant ; c'est- -dire qu'il augmente la fr quence cardiaque et la force contractile. Cependant, chez un sujet avec des r flexes intacts, la r ponse de r troaction n gative l'augmentation de la pression art rielle moyenne provoque une diminution de l' coulement sympathique vers le c ur et une forte augmentation de la d charge parasympathique (nerf vague) au niveau du stimulateur cardiaque. Cette r ponse est m di e par une augmentation du tir par les nerfs baror cepteurs du sinus carotidien et de l'arc aortique. L'augmentation de l'activit des baror cepteurs entra ne une diminution de l' coulement sympathique central et une augmentation de l' coulement vagal. En cons quence, l'effet net des doses ordinaires de noradr naline chez un sujet normal est de produire une augmentation marqu e de la r sistance vasculaire p riph rique, une augmentation de la pression art rielle moyenne et souvent un ralentissement de la fr quence cardiaque. La bradycardie, la r ponse compensatoire r flexe provoqu e par cet agent, est exactement le contraire de l'action directe du m dicament ; pourtant, elle est tout fait pr visible si l'on comprend l'int gration de la fonction cardiovasculaire par le SNA. B. R gulation pr synaptique Le principe du contr le par r troaction n gative se retrouve galement au niveau pr synaptique de la fonction autonome. Il a t d montr qu'il existe d'importants m canismes de contr le inhibiteurs de la r troaction pr synaptique au niveau de la plupart des terminaisons nerveuses. Un m canisme bien document implique le r cepteur 2 situ sur les terminaisons nerveuses noradr nergiques. Ce r cepteur est activ par la noradr naline et des mol cules similaires ; l'activation diminue la lib ration ult rieure de noradr naline partir de ces terminaisons nerveuses (tableau 6 4). Le m canisme de cet effet m di par la prot ine G implique l'inhibition du courant calcique entrant qui provoque la fusion v siculaire et la lib ration de l' metteur. Inversement, un r cepteur pr synaptique semble faciliter la lib ration de noradr naline par certains neurones adr nergiques. Les r cepteurs pr synaptiques qui r pondent la substance mettrice primaire lib r e par l'extr mit nerveuse sont appel s autor cepteurs. Les autor cepteurs sont g n ralement inhibiteurs, mais en plus des r cepteurs excitateurs sur les fibres noradr nergiques, de nombreuses fibres cholinergiques, en particulier les fibres motrices somatiques, ont des autor cepteurs nicotiniques excitateurs. Le contr le de la lib ration de l' metteur ne se limite pas la modulation par l' metteur lui-m me. Les terminaisons nerveuses portent galement des r cepteurs r gulateurs qui r pondent de nombreuses autres substances. De tels h t ror cepteurs peuvent tre activ s par des substances lib r es par d'autres terminaisons nerveuses qui se synapsent avec la terminaison nerveuse. Par exemple, certaines fibres vagales du myocarde se synchronisent sur les terminaisons nerveuses noradr nergiques sympathiques et inhibent la lib ration de noradr naline. Alternativement, les ligands de ces r cepteurs peuvent diffuser vers les r cepteurs partir du sang ou des tissus voisins. Certains des metteurs et r cepteurs identifi s ce jour sont r pertori s dans le tableau 6 4. Synapse TABLEAU 6 3 Effets directs de l'activit nerveuse autonome sur certains syst mes d'organes. Les effets des m dicaments autonomes sont similaires mais pas identiques (voir texte). 1Moins d'actions importantes sont indiqu es entre parenth ses. 2Type de r cepteur sp cifique : , alpha ; , b ta ; M, muscarinique. 3Le muscle lisse vasculaire dans le muscle squelettique a des fibres dilatatrices cholinergiques sympathiq |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ues. 4L' endoth lium de la plupart des vaisseaux sanguins lib re l'EDRF (facteur de relaxation d riv de l'endoth lium), qui provoque une vasodilatation marqu e, en r ponse des stimuli muscariniques. Les fibres parasympa-th tiques innervent les r cepteurs muscariniques dans les vaisseaux dans les visc res et le cerveau, et les fibres cholinergiques sympathiques innervent les vaisseaux sanguins des muscles squelettiques. Les r cepteurs muscariniques dans les autres vaisseaux de la circulation p riph rique ne sont pas innerv s et ne r pondent qu'aux agonistes muscariniques circulants. 5Les vaisseaux sanguins c r braux se dilatent en r ponse l'activation du r cepteur M5. 6Probablement par inhibition pr synaptique de l'activit parasympathique. 7L' innervation cholinergique du rectum et des organes g nito-urinaires peut tre anatomiquement sympathique ; voir Encadr : Sortie sacr e sympathique. FIGURE 6 7 Contr le autonome et hormonal de la fonction cardiovasculaire. Notez que deux boucles de r troaction sont pr sentes : la boucle du syst me nerveux autonome et la boucle hormonale. Le syst me nerveux sympathique influence directement quatre variables majeures : la r sistance vasculaire p riph rique, la fr quence cardiaque, la force et le tonus veineux. Il module galement directement la production de r nine (non repr sent e). Le syst me nerveux parasympathique influence directement la fr quence cardiaque. En plus de son r le dans la stimulation de la s cr tion d'aldost rone, l'angiotensine II augmente directement la r sistance vasculaire p riph rique et facilite les effets sympathiques (non repr sent s). L'effet de r troaction net de chaque boucle est de compenser les changements de la pression art rielle. Ainsi, une diminution de la pression art rielle due une perte de sang voquerait une augmentation du d bit sympathique et de la lib ration de r nine. Inversement, une pression lev e due l'administration d'un m dicament vasoconstricteur entra nerait une r duction de l' coulement sympathique, une r duction de la lib ration de r nine et une augmentation de l' coulement parasympathique (vagal). TABLEAU 6 4 Effets autor cepteurs, h t ror cepteurs et modulateurs sur les terminaisons nerveuses des synapses p riph riques.1 1A liste provisoire. Le nombre d' metteurs et d'emplacements augmentera sans aucun doute avec des recherches suppl mentaires. EPSP lent et en retard FIGURE 6 8 Potentiels postsynaptiques excitateurs et inhibiteurs (EPSP et IPSP) dans une cellule ganglionnaire autonome. Le neurone post-ganglionnaire repr sent gauche avec une lectrode d'enregistrement pourrait subir les changements de potentiel membranaire sch matis s dans l'enregistrement. La r ponse commence par deux r ponses EPSP l'activation des r cepteurs nicotiniques (N), la premi re n'atteignant pas le seuil. Le second, suprathreshold, EPSP voque un potentiel d'action, qui est suivi d'un IPSP, probablement voqu par l'activation du r cepteur M2 (avec une participation possible de l'activation du r cepteur dopaminergique). La PPSI est, son tour, suivie d'une PPSE d pendante de M1 plus lente, et elle est parfois suivie d'un potentiel post-synaptique excitateur induit par des peptides encore plus lent. la r gulation par une vari t de produits chimiques endog nes se produit probablement toutes les synapses. C. R gulation post-synaptique La r gulation post-synaptique peut tre envisag e sous deux angles : la modulation par l'activit ant rieure au niveau du r cepteur primaire (qui peut augmenter le nombre de r cepteurs ou d sensibiliser les r cepteurs ; voir le chapitre 2), et la modulation par d'autres v nements simultan s. Le premier m canisme a t bien document dans plusieurs syst mes r cepteurs-effecteurs. On sait que la r gulation la hausse et la r gulation la baisse se produisent en r ponse une diminution ou une augmentation de l'activation, respectivement, des r cepteurs. Une forme extr me de r gulation positive se produit apr s la d nervation de certains tissus, entra nant une supersensibilit de d nervation du tissu aux activateurs de ce type de r cepteur. Dans le muscle squelettique, par exemple, les r cepteurs nicotiniques sont normalement limit s aux r gions de la plaque terminale sous-jacentes aux terminaisons nerveuses motrices somatiques. La d nervation chirurgicale ou traumatique entra ne une prolif ration marqu e des cholinocepteurs nicotiniques sur toutes les parties de la fibre, y compris les zones qui n' taient auparavant associ es aucune jonction nerveuse motrice. Une supersensibilit pharmacologique li e la supersensibilit la d nervation se produit dans les tissus effecteurs autonomes apr s l'administration de m dicaments qui puisent les r serves de l' metteur et emp chent l'activation des r cepteurs post-synaptiques pendant une p riode de temps suffisante. Par exemple, l'administration prolong e de fortes doses de r serpine, un appauvrissant en noradr naline, peut entra ner une |
Pharmacologie fondamentale et clinique | sensibilit accrue du muscle lisse et cellules effectrices du muscle cardiaque desservies par les fibres sympathiques appauvries. Le second m canisme implique la modulation de l' v nement metteur-r cepteur primaire par des v nements voqu s par le m me ou d'autres metteurs agissant sur des r cepteurs post-synaptiques diff rents. La transmission ganglionnaire est un bon exemple de ce ph nom ne (Figure 6 8). Les cellules postganglionnaires sont activ es (d polaris es) la suite de la liaison d'un ligand appropri un r cepteur neuronal nicotinique (NN) de l'ac tylcholine. Le potentiel postsynaptique excitateur rapide (EPSP) qui en r sulte voque un potentiel d'action propag si le seuil est atteint. Cet v nement est souvent suivi d'un petit potentiel secondaire hyperpolarisant qui se d veloppe lentement mais qui dure plus longtemps - un potentiel postsynaptique inhibiteur lent (IPSP). Cette hyperpolarisation implique l'ouverture des canaux potassiques par les cholinocepteurs M2. L'IPSP est suivie d'un petit potentiel post-synaptique excitateur lent caus par la fermeture des canaux potassiques li s aux cholinocepteurs M1. Enfin, une PPSE tardive et tr s lente peut tre voqu e par des peptides lib r s par d'autres fibres. Ces potentiels lents servent moduler la r activit de la cellule postsynaptique l'activit nerveuse pr synaptique excitatrice primaire subs quente. (Voir le chapitre 21 pour des exemples suppl mentaires.) Parce que la transmission implique la fois des m canismes communs (par exemple, ganglionnaires) et diff rents (par exemple, r cepteurs des cellules effectrices) dans diff rents segments du SNA, certains m dicaments produisent des effets moins s lectifs, tandis que d'autres sont tr s sp cifiques dans leurs actions. Un r sum des tapes de transmission des impulsions, du SNC aux cellules effectrices autonomes, est pr sent dans le tableau 6 5. Les m dicaments qui bloquent la propagation potentielle de l'action (anesth siques locaux et certaines toxines naturelles) sont tr s peu s lectifs dans leur action, car ils agissent sur un processus commun tous les neurones. D'autre part, les m dicaments qui agissent sur les processus biochimiques impliqu s dans la synth se et le stockage des metteurs sont plus s lectifs, car la biochimie de chaque metteur diff re, par exemple, la synth se de la noradr naline est tr s diff rente de la synth se de l'ac tylcholine. L'activation ou le blocage des r cepteurs des cellules effectrices offre une flexibilit et une s lectivit d'effet maximales pouvant tre atteintes avec TABLEAU 6 5 tapes de la transmission autonome : effets de certains m dicaments. 1Toxine de poisson-globe, triton de Californie. 2Toxine de Gonyaulax (organisme de la mar e rouge). 3Nor pin phrine, dopamine, ac tylcholine, angiotensine II, diverses prostaglandines, etc. 4Toxine des escargots marins du genre Conus. 5Le venin d'araign e de veuve noire. 6S rotonine, inhibiteurs de la recapture de la noradr naline. NET, transporteur de nor pin phrine ; SNRI, inhibiteurs de la recapture de la s rotonine-nor pin phrine ; VAT, transporteur associ la v sicule ; VMAT, transporteur de monoamine v siculaire. L' il est un bon exemple d'organe aux fonctions auto-nomiques multiples, contr l par plusieurs r cepteurs autonomes. Comme le montre la figure 6 9, la chambre ant rieure est le site de plusieurs tissus effecteurs autonomes. Ces tissus comprennent trois muscles (dilatateur pupillaire et muscles constricteurs de l'iris et du muscle ciliaire) et l' pith lium s cr toire du corps ciliaire. L'activit nerveuse parasympathique et la cholinomique muscarinique m dient la contraction du muscle constricteur pupillaire circulaire et du muscle ciliaire. La contraction du muscle constricteur pupillaire provoque un myosis, une r duction de la taille de la pupille. La miose est g n ralement pr sente chez les patients expos s de grandes doses syst miques ou de petites doses topiques de cholinomim tiques, en particulier les inhibiteurs organophosphor s de la cholinest rase. La contraction du muscle ciliaire provoque une adaptation de la mise au point pour la vision de pr s. La contraction marqu e du muscle ciliaire, qui se produit souvent avec une intoxication par un inhibiteur de la cholinest rase, est appel e cyclospasme. La contraction des muscles ciliaires exerce galement une tension sur le maillage trab culaire, ouvrant ses pores et facilitant l' coulement de l'humeur aqueuse dans le canal de Schlemm. L'augmentation de l' coulement r duit la pression intraoculaire, un r sultat tr s utile chez les patients atteints de glaucome. Tous ces effets sont pr venus ou invers s par les m dicaments bloquants muscariniques tels que l'atropine. Les adr nocepteurs alpha m dient la contraction des fibres musculaires dilatatrices pupillaires orient es radialement dans l'iris et entra nent une mydriase. Cela se produit lors de la d charge sympathique et lorsque des m dicaments -agonistes tels que |
Pharmacologie fondamentale et clinique | la ph nyl phrine sont plac s dans le sac conjonctival. Les b ta adr nocepteurs sur l' pith lium ciliaire facilitent la s cr tion de l'humeur aqueuse. Le blocage de ces r cepteurs (avec des m dicaments -bloquants) r duit l'activit s cr toire et r duit la pression intraoculaire, fournissant un autre traitement pour le glaucome. m dicaments actuellement disponibles : les adr nocepteurs se distinguent facilement des cholinocepteurs. En outre, des sous-groupes de r cepteurs individuels peuvent souvent tre activ s ou bloqu s de mani re s lective au sein de chaque type principal. Quelques exemples sont donn s dans l'encadr : Pharmacologie de l' il. Une s lectivit encore plus grande peut tre atteinte l'avenir en utilisant des m dicaments qui ciblent les processus post-r cepteurs, par exemple, les r cepteurs pour les seconds messagers. Les quatre chapitres suivants fournissent de nombreux autres exemples de cette diversit utile de processus de contr le autonomes. FIGURE 6 9 Structures de la chambre ant rieure de l' il. Les tissus ayant des fonctions autonomes significatives et les r cepteurs ANS associ s ( , , M) sont repr sent s dans ce sch ma. L'humeur aqueuse est s cr t e par l' pith lium du corps ciliaire, s' coule dans l'espace devant l'iris, s' coule travers le maillage trab culaire et sort par le canal de Schlemm (fl che). Le blocage des r cepteurs -adr nergiques associ s l' pith lium ciliaire provoque une diminution de la s cr tion aqueuse. Les vaisseaux sanguins (non repr sent s) dans la scl rotique sont galement sous contr le autonome et influencent le drainage aqueux. Andersson K-E : Mechanisms of penile erection and basis for pharmacological treatment of erectile dysfunction. Pharmacol Rev 2011 ;63:811. Barrenschee M et al : SNAP-25 est abondamment exprim dans les r seaux neuronaux ent riques et r gul la hausse par le facteur neurotrophique GDNF. Histochem Cell Biol 2015 ;143:611. Birdsall NJM : Class A GPCR heterodimers : Evidence from binding studies. Trends Pharmacol Sci 2010 ;31:499. Broten TP et al : Role of endothelium-derived relaxing factor in parasympathetic coronary vasodilation. Am J Physiol 1992 ;262 :H1579. Burnstock G : Transmission non synaptique aux jonctions neuroeffectrices autonomes. Neurochem Int 2008 ;52:14. Burnstock G : Signalisation purinergique dans l'intestin. Adv Exp Med Biol 2016 ;891:91. Centers for Disease Control and Prevention : Paralytic shellfish poisoning - Southeast Alaska, mai-juin 2011. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2011 ;60:1554. Dulcis D et al : La commutation des neurotransmetteurs dans le cerveau adulte r gule le comportement. Science 2013 ;340:449. Espinoza-Medina I et al : La sortie autonome sacr e est sympathique. Science 2016 ;354:893. Fagerlund MJ, Eriksson LI : Current concepts in neuromuscular transmission. Br J Anesthesia 2009 ;103:108. Fisher J : Le domoate de neurotoxine provoque une inhibition durable de la sous-unit GluK5 du r cepteur du ka nate. Neuropharmacologie 2014 ;85:9. Furchgott RF : Role of endothelium in responses of vascular smooth muscle to drugs. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1984 ;24:175. Galligan JJ : Ligand-gated ion channels in the enteric nervous system. Neurogastroenterol Motil 2002 ;14:611. Goldstein DS et al : Dysautonomies : Troubles cliniques du syst me nerveux autonome. Ann Intern Med 2002 ;137:753. Hills JM, Jessen KR : Transmission : acide -aminobutyrique (GABA), 5-hydroxytryptamine (5-HT) et dopamine. In : Burnstock G, Hoyle CHV (editors) : Autonomic Neuroeffector Mechanisms. Harwood Academic, 1992. Holzer P, Reichmann F, Farzi A : Neuropeptide Y, peptide YY et polypeptide pancr atique dans l'axe intestin-cerveau. Neuropeptides 2012 ;46:261. Johnston GR, Webster NR : Les cytokines et la fonction immunomodulatrice du nerf vague. Br J Anesthesiol 2009 ;102:453. Langer SZ : R cepteurs pr synaptiques r gulant la lib ration de l' metteur. Neurochem Int 2008 ;52:26. Luther JA, Birren SJ : Neurotrophins and target interactions in the development and regulation of sympathathetic neuron electrical and synaptic properties. Auton Neurosci 2009 ;151:46. Magnon C : Le d veloppement nerveux autonome contribue la progression du cancer de la prostate. Science 2013 ;341:1236361. Mikoshiba K : r cepteur IP3/canal Ca2+ : de la d couverte de nouveaux concepts de signalisation. J Neurochem 2007 ;102:1426. Raj SR, Coffin ST : Th rapie m dicale et man uvres physiques dans le traitement de la syncope vasovagale et de l'hypotension orthostatique. Prog Cardiovasc Dis 2013 ;55:425. Rizo J : Staging membrane fusion. Science 2012 ;337:1300. Shibasaki M, Crandall CG : Mechanisms and controllers of eccrine sweating in humans. Front Biosci (Schol Ed) 2011 ;2:685. Symposium : Revues gastro-intestinales. Curr Opin Pharmacol 2007 ;7:555. Tobin G, Giglio D, Lundgren O : Sous-types de r cepteurs muscariniques dans le tube digestif. J Physiol Pharmacol 2009 ;60:3. Vanderlaan RD et al : Am lioration de la performance et |
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Pharmacologie fondamentale et clinique | isation. FIGURE 7 1 Les principaux groupes de m dicaments, de r cepteurs et de tissus cibles activant les cholinocepteurs. Ac tylcholine Il est concevable que des ligands agonistes ou antagonistes puissent signaler en modifiant la structure quaternaire du r cepteur, c'est- -dire le rapport des r cepteurs monom res aux r cepteurs oligom res. Les r cepteurs muscariniques sont situ s sur les membranes plasmiques des cellules du syst me nerveux central et dans les ganglions autonomes (voir figure 6 8), dans les organes innerv s par les nerfs parasympathiques ainsi que sur certains tissus qui ne sont pas innerv s par ces nerfs, par exemple les cellules endoth liales (tableau 7 1), et sur les tissus innerv s par les nerfs cholinergiques sympathiques postganglionnaires. Les r cepteurs nicotiniques font partie d'un polypeptide transmembranaire dont les sous-unit s forment des ions s lectifs des cations canaux (voir Figure 2 9). Ces r cepteurs sont situ s sur les membranes plasmiques des cellules postganglionnaires de tous les ganglions autonomes, des muscles innerv s par des fibres motrices somatiques et de certains neurones du syst me nerveux central (voir figure 6 1). Les stimulants cholinocepteurs non s lectifs en dose suffisante peuvent produire des alt rations tr s diffuses et marqu es du fonctionnement du syst me organique car l'ac tylcholine a de multiples sites d'action o elle initie la fois des effets excitateurs et inhibiteurs. Heureusement, il existe des m dicaments qui ont un certain degr de s lectivit , de sorte que les effets souhait s peuvent souvent tre obtenus tout en vitant ou en minimisant les effets ind sirables. La s lectivit de l'action repose sur plusieurs facteurs. Certains m dicaments stimulent s lectivement les r cepteurs muscariniques ou les r cepteurs nicotiniques. Certains agents stimulent pr f rentiellement les r cepteurs nicotiniques au niveau des jonctions neuromusculaires et ont moins d'effet sur les r cepteurs nicotiniques dans les ganglions. La s lectivit des organes peut galement tre obtenue en utilisant des voies d'administration appropri es ( s lectivit pharmacocin tique ). Par exemple, les stimulants muscariniques peuvent tre administr s par voie topique la surface de l' il pour modifier la fonction oculaire tout en minimisant les effets syst miques. TABLEAU 7 1 Sous-types et caract ristiques des cholinocepteurs. 1La structure pentam rique de l'organe lectrique de la torpille et du muscle f tal de mammif re comporte deux sous-unit s 1 et une sous-unit 1, et . La st chiom trie est indiqu e par des indices, par exemple [( 1)2 1 ]. Dans le muscle adulte, la sous-unit est remplac e par une sous-unit . Il existe 12 r cepteurs nicotiniques neuronaux avec neuf sous-unit s ( 2- 10) et trois sous-unit s ( 2- 4). La composition de la sous-unit varie selon les diff rents tissus de mammif res. DAG, diacylglyc rol ; IP3, inositol trisphosphate. Donn es de Millar NS, Gotti C : Diversit des r cepteurs nicotiniques des vert br s. Neuropharmacology 2009 ;56:237. Les agents cholinomim tiques action directe se lient aux r cepteurs muscariniques ou nicotiniques et les activent (Figure 7 1). Les agents action indirecte produisent leurs effets primaires en inhibant l'ac tylcholinest rase, qui hydrolyse l'ac tylcholine en choline et en acide ac tique (voir Figure 6 3). En inhibant l'ac tylcholinest rase, les m dicaments action indirecte augmentent la concentration d'ac tylcholine endog ne dans les fentes synaptiques et les jonctions neuroeffectrices. L'exc s d'ac tylcholine, son tour, stimule les cholinocepteurs voquer des r ponses accrues. Ces m dicaments agissent principalement l o l'ac tylcholine est physiologiquement lib r e et sont donc des amplificateurs de l'ac tylcholine endog ne. Certains inhibiteurs de la cholinest rase inhibent galement la butyrylcholinest rase (pseudocholinest rase). Cependant, l'inhibition de la butyrylcholinest rase joue peu de r le dans l'action des m dicaments cholinomim tiques action indirecte car cette enzyme n'est pas importante dans la terminaison physiologique de l'action synaptique de l'ac tylcholine. Cependant, la butyrylcholinest rase sert de pi geur biologique pour pr venir ou r duire l'ampleur de l'inhibition de la cholinest rase par les agents organophosphor s (voir chapitre 8). Certains inhibiteurs de la cholinest rase quaternaire ont galement une action directe modeste, par exemple la n ostigmine, qui active directement les cholinocepteurs nicotiniques neuromusculaires en plus de bloquer la cholinest rase. Les m dicaments cholinomim tiques action directe peuvent tre divis s sur la base de la structure chimique en esters de choline (y compris l'ac tylcholine) et en alcalo des (tels que la muscarine et la nicotine). Beaucoup de ces m dicaments ont des effets sur les deux r cepteurs ; l'ac tylcholine est typique. Quelques-uns d'entre eux sont tr s s lectifs pour le r cepteur muscarinique ou ni |
Pharmacologie fondamentale et clinique | cotinique. Cependant, aucun des m dicaments cliniquement utiles n'est s lectif pour les sous-types de r cepteurs dans l'une ou l'autre classe. Le d veloppement de modulateurs allost riques s lectifs de sous-type pourrait tre cliniquement utile. A. Structure Quatre esters de choline importants qui ont t tudi s de mani re approfondie sont pr sent s la figure 7 2. Leur groupe ammonium quaternaire charg en permanence les rend relativement insolubles dans les lipides. De nombreux m dicaments cholinomim tiques naturels et synth tiques qui ne sont pas des esters de choline ont t identifi s ; quelques-uns d'entre eux sont illustr s la figure 7 3. Le r cepteur muscarinique est fortement st r os lectif : le (S)-b than chol est pr s de 1000 fois plus puissant que le (R)-b than chol. B. Absorption et m tabolisme Les esters de choline sont mal absorb s et mal distribu s dans le syst me nerveux central car ils sont hydrophiles. Bien que tous soient hydrolys s dans le tractus gastro-intestinal (et moins actifs par le FIGURE 7 2 Structures mol culaires de quatre esters de choline. L'ac tylcholine et la m thacholine sont des esters d'acide ac tique de la choline et de la -m thylcholine, respectivement. Le carbachol et le b than chol sont des esters d'acide carbamique des m mes alcools. voie orale), ils diff rent nettement par leur sensibilit l'hydrolyse par la cholinest rase. L'ac tylcholine est tr s rapidement hydrolys e (voir chapitre 6) ; de grandes quantit s doivent tre perfus es par voie intraveineuse pour atteindre des concentrations suffisantes pour produire des effets d tectables. Une grande injection intraveineuse en bolus a un effet bref, g n ralement de 5 20 secondes, tandis que les injections intramusculaires et sous-cutan es ne produisent que des effets locaux. La m thacholine est plus r sistante l'hydrolyse, et les esters d'acide carbamique carbachol et b than chol sont encore plus r sistants l'hydrolyse par la cholinest rase et ont des dur es d'action plus longues. Le groupe -m thyl (m thacholine, b than chol) r duit la puissance de ces m dicaments au niveau des r cepteurs nicotiniques (Tableau 7 2). Les alcalo des cholinomim tiques naturels tertiaires (pilocarpine, nicotine, lobeline) sont bien absorb s par la plupart des sites d'administration. La nicotine, un liquide, est suffisamment liposoluble pour tre absorb e sur toute la peau. La muscarine, une amine quaternaire, est moins compl tement absorb e par le tractus gastro-intestinal que les amines tertiaires, mais elle est n anmoins toxique lorsqu'elle est ing r e - par exemple, dans certains champignons - et elle p n tre m me dans le cerveau. La lob line est un d riv v g tal similaire la nicotine. Ces amines sont excr t es principalement par les reins. L'acidification de l'urine acc l re la clairance des amines tertiaires (voir chapitre 1). FIGURE 7 3 Structures de certains alcalo des cholinomim tiques. A. M canisme d action L'activation du syst me nerveux parasympathique modifie la fonction des organes par deux m canismes majeurs. Tout d'abord, l'ac tylcholine lib r e par les nerfs parasympathiques active les r cepteurs muscariniques sur les cellules effectrices pour modifier directement la fonction des organes. Deuxi mement, l'ac tylcholine lib r e par les nerfs parasympathiques interagit avec les r cepteurs muscariniques sur les terminaisons nerveuses pour inhiber la lib ration de leur neurotransmetteur. Par ce m canisme, la lib ration d'ac tylcholine et les agonistes muscariniques circulants alt rent indirectement la fonction des organes en modulant les effets des syst mes nerveux parasympathique et sympathique et peut- tre des syst mes non adr nergiques, non cholinergiques (NANC). Comme indiqu au chapitre 6, les sous-types de r cepteurs muscariniques ont t caract ris s par des tudes de liaison et clon s. Plusieurs v nements cellulaires se produisent lorsque les r cepteurs muscariniques sont activ s, dont un ou plusieurs pourraient servir de seconds messagers pour l'activation muscarinique. Tous les r cepteurs muscariniques semblent tre de type coupl la prot ine G (voir chapitre 2 et tableau 7 1). Agoniste muscarinique TABLEAU 7 2 Propri t s des esters de choline. la liaison aux r cepteurs M1, M3 et M5 active la cascade d'inositol trisphosphate (IP3) et de diacylglyc rol (DAG). Certaines preuves impliquent DAG dans l'ouverture des canaux calciques des muscles lisses ; IP3 lib re calcium du r ticulum endoplasmique et sarcoplasmique. Les agonistes muscariniques augmentent galement les concentrations cellulaires de GMPc. L'activation des r cepteurs muscariniques augmente galement le flux de potassium travers les membranes des cellules cardiaques (figure 7-4A) et le diminue dans les ganglions et les cellules musculaires lisses. Cet effet est m di par la liaison d'une sous-unit de la prot ine G activ e directement au canal. Enfin, l'activation des r cepteurs muscariniques M2 et M4 inhibe l'activit |
Pharmacologie fondamentale et clinique | de l'ad nylyl cyclase dans les tissus (par exemple, le c ur, l'intestin). De plus, les agonistes muscariniques att nuent l'activation de l'ad nylyl cyclase et modulent l'augmentation des taux d'AMPc induite par des hormones telles que les cat cholamines. Ces effets muscariniques sur la g n ration d'AMPc r duisent la r ponse physiologique de l'organe aux hormones stimulatrices. Le m canisme d'activation du r cepteur nicotinique a t tudi en d tail, en tirant parti de trois facteurs : (1) le r cepteur est pr sent en concentration extr mement lev e dans les membranes des organes lectriques des poissons lectriques ; (2) l' -bungarotoxine, un composant de certains venins de serpents, se lie troitement aux r cepteurs et est facilement marqu e comme marqueur pour les proc dures d'isolement ; et (3) l'activation du r cepteur entra ne des changements lectriques et ioniques facilement mesurables dans les cellules impliqu es. Le r cepteur nicotinique dans les tissus musculaires (Figure 7 4B) est un pentam re de quatre types de sous-unit s de glycoprot ines (un monom re se produit deux fois) avec un poids mol culaire total d'environ 250 000. Le r cepteur nicotinique neuronal se compose uniquement de sous-unit s et (Tableau 7 1). Chaque sous-unit a quatre segments transmembranaires. Le r cepteur nicotinique poss de deux sites de liaison aux agonistes aux interfaces form es par les deux sous-unit s et deux sous-unit s adjacentes ( , , ). La liaison de l'agoniste aux sites r cepteurs provoque un changement conformationnel dans la prot ine (ouverture du canal) qui permet aux ions sodium et potassium de diffuser rapidement vers le bas de leurs gradients de concentration (les ions calcium peuvent galement transporter + ACh ACh Varicosit du nerf vague Autor cepteur de l'ac tylcholine ACh M2R Cellule nodale sino-atriale AC IK, ACh Si ICa ATP cAMP PKA Canal ATP Gi/o FIGURE 7 4 Signalisation muscarinique et nicotinique. R : Transmission muscarinique au n ud sino-auriculaire dans le c ur. L'ac tylcholine (ACh) lib r e par une varicosit d'un axone cholinergique post-ganglionnaire interagit avec un r cepteur muscarinique des cellules ganglionnaires sino-auriculaires (M2R) li via Gi/o l'ouverture des canaux K+, ce qui provoque une hyperpolarisation et une inhibition de la synth se de l'AMPc. La r duction de l'AMPc d place l'ouverture d pendante de la tension des canaux du stimulateur cardiaque (If) vers des potentiels plus n gatifs, et r duit la phosphorylation et la disponibilit des canaux Ca2+ de type L (ICa). L'ACh lib r e agit galement sur un r cepteur muscarinique axonal (auto-r cepteur ; voir Figure 6 3) pour provoquer une inhibition de la lib ration d'ACh (auto-inhibition). B : Transmission nicotinique la jonction neuromusculaire squelettique. L'ACh lib r e par la terminaison nerveuse motrice interagit avec les sous-unit s du r cepteur nicotinique pentam rique pour l'ouvrir, permettant l'influx de Na+ de produire un potentiel postsynaptique excitateur (PPSE). L'EPSP d polarise la membrane musculaire, g n rant un potentiel d'action et d clenchant une contraction. L'ac tylcholinest rase (AChE) dans la matrice extracellulaire hydrolyse l'ACh. charge par le canal ionique du r cepteur nicotinique). La liaison d'une mol cule agoniste par l'un des deux sites r cepteurs n'augmente que modestement la probabilit d'ouverture du canal ; la liaison simultan e de l'agoniste par les deux sites r cepteurs augmente consid rablement la probabilit d'ouverture. L'activation des r cepteurs nicotiniques provoque une d polarisation de la cellule nerveuse ou de la membrane de la plaque terminale neuromusculaire. Dans le muscle squelettique, la d polarisation initie un potentiel d'action qui se propage travers la membrane musculaire et provoque une contraction (Figure 7 4B). L'occupation prolong e par un agoniste du r cepteur nicotinique abolit la r ponse effectrice ; c'est- -dire que le neurone post-ganglionnaire cesse de tirer (effet ganglionnaire) et que la cellule musculaire squelettique se d tend (effet de plaque terminale neuromusculaire). De plus, la pr sence continue de l'agoniste nicotinique emp che la r cup ration lectrique de la membrane post-jonctionnelle. Ainsi, un tat de blocage d polarisant se produit initialement lors de l'occupation agoniste persistante du r cepteur. L'occupation continue des agonistes est associ e au retour de la tension membranaire au niveau de repos. Le r cepteur devient d sensibilis l'agoniste, et cet tat est r fractaire l'inversion par d'autres agonistes. Comme d crit au chapitre 27, cet effet peut tre exploit pour produire une paralysie musculaire. B. Syst me organique La plupart des effets directs sur le syst me organique des stimulants du cholinocepteur muscarinique sont facilement pr dits partir de la connaissance des effets de la stimulation nerveuse parasympathique (voir tableau 6 3) et de la distribution des r cepteurs muscariniques. Les eff |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ets d'un agent typique tel que l'ac tylcholine sont num r s dans le tableau 7 3. Les effets des agonistes nicotiniques sont galement pr visibles partir de la connaissance de la physiologie des ganglions autonomes et de la plaque terminale motrice du muscle squelettique. 1. Les agonistes oculaires-muscariniques instill s dans le sac conjonctival provoquent une contraction du muscle lisse du sphincter de l'iris (entra nant un myosis) et du muscle ciliaire (entra nant une accommodation). En cons quence, l'iris est retir de l'angle de la chambre ant rieure et le maillage trab culaire la base du muscle ciliaire est ouvert. Les deux effets facilitent l' coulement de l'humeur aqueuse dans le canal de Schlemm, qui draine la chambre ant rieure. 2. Syst me cardiovasculaire - Les principaux effets cardiovasculaires des agonistes muscariniques sont la r duction de la r sistance vasculaire p riph rique et les changements de la fr quence cardiaque. Les effets directs num r s dans le tableau 7 3 sont modifi s par d'importants r flexes hom ostatiques, tels que d crits au chapitre 6 et d crits dans la figure 6 7. Les perfusions intraveineuses de doses minimalement efficaces d'ac tylcholine chez l'homme (par exemple, 20 50 mcg/min) provoquent une vasodilatation, entra nant une r duction de la pression art rielle, souvent accompagn e d'une augmentation r flexe de la fr quence cardiaque. Des doses plus lev es d'ac tylcholine produisent une bradycardie et diminuent la vitesse de conduction des ganglions auriculo-ventriculaires en plus de provoquer une hypotension. Les actions cardiaques directes des stimulants muscariniques comprennent les suivantes : (1) une augmentation d'un courant de potassium (IK(ACh)) dans les cellules des n uds sino-auriculaires et auriculo-ventriculaires, dans les cellules de Purkinje, TABLEAU 7 3 Effets des stimulants cholinocepteurs action directe.1 1Seuls les effets directs sont indiqu s ; les r ponses hom ostatiques ces actions directes peuvent tre importantes (voir texte). EDRF ainsi que dans les cellules musculaires auriculaires et ventriculaires ; (2) une diminution du courant calcique entrant lent (ICa) dans les cellules cardiaques ; et (3) une r duction du courant activ par l'hyperpolarisation (If) qui sous-tend la d polarisation diastolique (Figure 7 4A). Toutes ces actions sont m di es par les r cepteurs M2 et contribuent ralentir le rythme du stimulateur cardiaque. Les effets (1) et (2) provoquent une hyperpolarisation, r duisent la dur e du potentiel d'action et diminuent la contractilit des cellules auriculaires et ventriculaires. Comme on pouvait s'y attendre, l'inactivation des r cepteurs M2 limine l'effet bradycardique de la stimulation vagale et l'effet chronotrope n gatif du carbachol sur le taux sino-auriculaire. Le ralentissement direct du rythme sino-auriculaire et de la conduction auriculo-ventriculaire produit par les agonistes muscariniques est souvent contr par une d charge sympathique r flexe, provoqu e par la diminution de la pression art rielle (voir figure 6 7). L'interaction sympathique-parasympathique qui en r sulte est complexe car la modulation muscarinique des influences sympathiques se produit par inhibition de la lib ration de noradr naline et par des effets cellulaires post-jonctionnels. Les r cepteurs muscariniques pr sents sur les terminaisons nerveuses parasympathiques post-ganglionnaires permettent l'ac tylcholine lib ration neurale d'inhiber sa propre s cr tion. Il n'est pas n cessaire que les r cepteurs muscariniques neuronaux soient du m me sous-type que ceux trouv s sur les cellules effectrices. Par cons quent, l'effet net sur la fr quence cardiaque d pend des concentrations locales de l'agoniste dans le c ur et dans les vaisseaux et du niveau de r activit r flexe. L'innervation parasympathique des ventricules est beaucoup moins tendue que celle des oreillettes ; l'activation des r cepteurs muscariniques ventriculaires provoque beaucoup moins d'effet physiologique direct que celui observ dans les oreillettes. Cependant, les effets indirects des agonistes muscariniques sur la fonction ventriculaire sont clairement vidents lors de la stimulation du nerf sympathique en raison de la modulation muscarinique des effets sympathiques ( antagonisme accentu ). Dans l'organisme intact, l'injection intravasculaire d'agonistes muscariniques produit une vasodilatation marqu e. Cependant, des tudes ant rieures sur des vaisseaux sanguins isol s ont souvent montr une r ponse contractile ces agents. On sait maintenant que la vasodilatation induite par l'ac tylcholine r sulte de l'activation des r cepteurs M3 et n cessite la pr sence d'endoth lium intact (figure 7 5). Les agonistes muscariniques lib rent le facteur relaxant d riv de l'endoth lium (EDRF), identifi comme oxyde nitrique (NO), des cellules endoth liales. Le NO diffuse vers le muscle lisse vasculaire adjacent, o il active la guanylyl cyclase et augmente le cGMP, entr |
Pharmacologie fondamentale et clinique | a nant une relaxation (voir Figure 12 2). Les vaisseaux isol s pr par s avec l'endoth lium conserv reproduisent de mani re coh rente la vasodilatation observ e dans l'organisme intact. L'effet relaxant de l'ac tylcholine tait maximal 3 10 7 M (Figure 7 5). Cet effet est limin en l'absence d'endoth lium, et l'ac tylcholine, des concentrations sup rieures 10 7 M, provoque alors une contraction. Cela r sulte d'un effet direct de l'ac tylcholine sur le muscle lisse vasculaire dans lequel l'activation des r cepteurs M3 stimule la production d'IP3 et lib re du calcium intracellulaire. Les nerfs parasympathiques peuvent r guler le tonus art riolaire dans les lits vasculaires des organes visc raux thoraciques et abdominaux. L'ac tylcholine lib r e par les nerfs parasympathiques post-ganglionnaires d tend le muscle lisse art riolaire coronaire via la voie NO/cGMP chez l'homme comme d crit ci-dessus. Les dommages l'endoth lium, comme cela se produit avec l'ath roscl rose, liminent cette action, et l'ac tylcholine est alors capable de contracter le muscle lisse art riel et de produire une vasoconstriction. La stimulation nerveuse parasympathique provoque galement une vasodilatation des vaisseaux sanguins c r braux ; cependant, l'effet appara t souvent la suite de la lib ration de NO soit par les neurones NANC (nitrergiques), soit en tant que co-transmetteur des nerfs cholinergiques. Les contributions relatives des neurones cholinergiques et NANC aux effets vasculaires de la stimulation nerveuse parasympathique ne sont pas connues pour la plupart des visc res. Le muscle squelettique re oit des nerfs vasodilatateurs cholinergiques sympathiques, mais l'opinion selon laquelle l'ac tylcholine provoque une vasodilatation dans ce lit vasculaire n'a pas t v rifi e exp rimentalement. L'oxyde nitrique, plut t que l'ac tylcholine, peut tre lib r par ces neurones. Cependant, ce lit vasculaire r pond aux esters de choline exog nes en raison de la pr sence de r cepteurs M3 sur les cellules endoth liales et musculaires lisses. Les effets cardiovasculaires de tous les esters de choline sont similaires ceux de l'ac tylcholine, la principale diff rence tant leur puissance et leur dur e d'action. En raison de la r sistance de la m thacholine, du carbachol et du b than chol l'ac tylcholinest rase, des doses plus faibles administr es par voie intraveineuse sont suffisantes pour produire des effets similaires ceux de l'ac tylcholine, et la dur e d'action de ces esters de choline synth tiques est plus longue. Les effets cardiovasculaires de la plupart des alcalo des naturels cholinomim tiques et des analogues synth tiques sont galement g n ralement similaires ceux de l'ac tylcholine. La pilocarpine est une exception int ressante l'affirmation ci-dessus. S'il est administr par voie intraveineuse (exercice exp rimental), il peut produire de l'hypertension apr s une br ve r ponse hypotensive initiale. L'effet hypertensif de plus longue dur e peut tre attribu une d charge ganglionnaire sympathique caus e par l'activation des r cepteurs M1 de la membrane cellulaire postganglionnaire, qui ferment les canaux K+ et provoquent des potentiels post-synaptiques excitateurs (d polarisants) lents (Figure 6 8). Cet effet, comme l'effet hypotenseur, peut tre bloqu par l'atropine, un m dicament antimuscarinique. NA 8 NA 8 8 7.5 7 6.5 6 W ACh 8 7.5 -7-6.5 UnrubbedRubbed-6 W ACh Tension Time FIGURE 7 5 L'activation des r cepteurs muscariniques des cellules endoth liales par l'ac tylcholine (ACh) lib re le facteur relaxant d riv de l'endoth lium (oxyde nitrique), qui provoque la relaxation du muscle lisse vasculaire pr contract avec la nor pin phrine, 10 8 M. L' limination de l'endoth lium par frottement limine l'effet relaxant et r v le la contraction caus e par l'action directe de l'ACh sur le muscle lisse vasculaire. (NA, noradr naline [nor pine n phrine] ; W, lavage. Les chiffres indiquent la concentration molaire logarithmique appliqu e au moment indiqu .) (Adapt , avec permission, de Furchgott RF, Zawadzki JV : Le r le obligatoire des cellules endoth liales dans le relaxation du muscle lisse art riel par l'ac tylcholine. Nature 1980 ;288:373. Copyright 1980 Macmillan Publishers Ltd.) 3. Syst me respiratoire - Les stimulants musculosquelettiques contractent le muscle lisse de l'arbre bronchique. De plus, les glandes de la muqueuse trach obronchique sont stimul es pour s cr ter. Cette combinaison d'effets peut occasionnellement provoquer des sympt mes, en particulier chez les personnes asthmatiques. La bronchoconstriction caus e par les agonistes muscariniques est limin e chez les animaux knock-out chez lesquels le r cepteur M3 a t mut . 4. Tractus gastro-intestinal - L'administration d'agonistes muscariniques, comme dans la stimulation du syst me nerveux parasympathique, augmente l'activit s cr toire et motrice de l'intestin. Les glandes salivaires et gastriques sont fortement stimul es ; le |
Pharmacologie fondamentale et clinique | pancr as et les glandes de l'intestin gr le le sont moins. L'activit p ristaltique est augment e dans tout l'intestin et la plupart des sphincters sont d tendus. La stimulation de la contraction dans ce syst me d'organes implique une d polarisation de la membrane des cellules musculaires lisses et une augmentation de l'afflux de calcium. Les agonistes muscariniques ne provoquent pas de contraction de l'il on chez les souris mutantes d pourvues de r cepteurs M2 et M3. Le r cepteur M3 est n cessaire l'activation directe de la contraction des muscles lisses, tandis que le r cepteur M2 r duit la formation d'AMPc et la relaxation caus e par les m dicaments sympathomim tiques. 5. Les agonistes musculariniques des voies g nito-urinaires stimulent le muscle d trusor et d tendent les muscles trigone et sphincter de la vessie, favorisant ainsi la miction. La fonction des r cepteurs M2 et M3 dans la vessie semble tre la m me que dans le muscle lisse intestinal. L'ut rus humain n'est pas particuli rement sensible aux agonistes muscariniques. 6. Diverses glandes s cr toires - Les agonistes muscariniques stimulent la s cr tion par la sueur thermor gulatrice, les glandes lacrymales et nasopharyng es. 7. Syst me nerveux central - Le syst me nerveux central contient la fois des r cepteurs muscariniques et nicotiniques, le cerveau tant relativement plus riche en sites muscariniques et la moelle pini re contenant une pr pond rance de sites nicotiniques. Les r les physiologiques de ces r cepteurs sont discut s au chapitre 21. Les cinq sous-types de r cepteurs muscariniques ont t d tect s dans le syst me nerveux central. Les r les de M1 M3 ont t analys s au moyen d'exp riences chez des souris knock-out. Le sous-type M1 est richement exprim dans les zones c r brales impliqu es dans la cognition. L'inactivation des r cepteurs M1 a t associ e une alt ration de la plasticit neuronale dans le cerveau ant rieur, et la pilocarpine n'a pas induit de crises chez les souris mutantes M1. Les effets sur le syst me nerveux central de l'agoniste muscarinique synth tique oxotr morine (tremblements, hypothermie et antinociception) faisaient d faut chez les souris ayant des r cepteurs M2 mut s de mani re homozygote. Les animaux d pourvus de r cepteurs M3, en particulier ceux de l'hypothalamus, avaient un app tit r duit et une masse grasse r duite. Malgr le rapport plus faible des r cepteurs nicotiniques aux r cepteurs muscariniques, la nicotine et la lob line (figure 7 3) ont des effets importants sur le tronc c r bral et le cortex. L'activation des r cepteurs nicotiniques se produit aux locus pr synaptiques et postsynaptiques. Les r cepteurs nicotiniques pr synaptiques permettent l'ac tylcholine et la nicotine de r guler la lib ration de plusieurs neurotransmetteurs (glutamate, s rotonine, GABA, dopamine et noradr naline). L'ac tylcholine r gule la lib ration de noradr naline via les r cepteurs nicotiniques 3 4 dans l'hippocampe et inhibe la lib ration d'ac tylcholine par les neurones de l'hippocampe et du cortex. L'oligom re 4 2 est le r cepteur nicotinique le plus abondant dans le cerveau. L'exposition chronique la nicotine a un double effet la nicotine r cepteurs : activation (d polarisation) suivie d'une d sensibilisation. Le premier effet est associ une plus grande lib ration de dopamine dans le syst me m solimbique de l'homme. On pense que cet effet contribue l'action d'alerte l g re et la propri t addictive de la nicotine absorb e par le tabac. Lorsque les sous-unit s 2 sont supprim es dans les exp riences de reconstitution, la liaison l'ac tylcholine est r duite, tout comme la lib ration de dopamine. La d sensibilisation ult rieure du r cepteur nicotinique s'accompagne d'une augmentation de la liaison aux agonistes de haute affinit et d'une r gulation la hausse des sites de liaison nicotiniques, en particulier ceux de l'oligom re 4 2. Une d sensibilisation prolong e peut contribuer aux avantages de la th rapie de remplacement de la nicotine dans les sch mas de sevrage tabagique. des concentrations lev es, la nicotine induit des tremblements, des vomissements et une stimulation du centre respiratoire. des niveaux encore plus lev s, la nicotine provoque des convulsions, qui peuvent se terminer par un coma fatal. Les effets l taux sur le syst me nerveux central et le fait que la nicotine est facilement absorb e constituent la base de l'utilisation de la nicotine et de ses d riv s (n onicotino des) comme insecticides. Le sous-type 7 des r cepteurs nicotiniques ( 7 nAChR) est d tect dans les syst mes nerveux central et p riph rique o il peut fonctionner dans la cognition et la perception de la douleur. Ce sous-type de r cepteur nicotinique est un pentam re homom re ( 7)5 ayant cinq sites de liaison agonistes aux interfaces des sous-unit s. Des modulateurs allost riques positifs (voir chapitre 1) du r cepteur 7 sont en cours de d veloppement en vue d'am liorer la fonction cog |
Pharmacologie fondamentale et clinique | nitive dans le traitement de la schizophr nie. La pr sence de 7 nAChR sur les cellules non neuronales du syst me immunitaire a t sugg r e comme base d'actions anti-inflammatoires. L'ac tylcholine ou la nicotine r duit la lib ration de cytokines inflammatoires via 7 nAChR sur les macrophages et autres cellules productrices de cytokines. Chez des volontaires humains, la nicotine transdermique a r duit les marqueurs de l'inflammation caus e par les lipopolysaccharides. Le r le anti-inflammatoire du 7 nAChR a t confirm par ces donn es. 8. Syst me nerveux p riph rique - Les ganglions autonomes sont des sites importants de l'action synaptique nicotinique. Le sous-type 3 se trouve dans les ganglions autonomes et est responsable de la transmission excitatrice rapide. Les sous-unit s b ta2 et 4 sont g n ralement pr sentes avec la sous-unit 3 pour former des sous-types h t rom res dans les ganglions parasympathiques et sympathiques et dans la m dullosurr nale. Les agents nicotiniques provoquent une activation marqu e de ces r cepteurs nicotiniques et initient des potentiels d'action dans les neurones postganglionnaires (voir Figure 6 8). La nicotine elle-m me a une affinit un peu plus grande pour les r cepteurs nicotiniques neuronaux que pour les r cepteurs nicotiniques des muscles squelettiques. L'action de la nicotine est la m me sur les ganglions parasympathiques et sympathiques. Par cons quent, la r ponse initiale ressemble souvent une d charge simultan e des syst mes nerveux parasympathique et sympathique. Dans le cas du syst me cardiovasculaire, les effets de la nicotine sont principalement sympathomim tiques. L'hypertension art rielle dramatique est produite par injection parent rale de nicotine ; une tachycardie sympathique peut alterner avec une bradycardie m di e par un coulement vagal. Dans les voies gastro-intestinales et urinaires, les effets sont en grande partie parasympathomim tiques : naus es, vomissements, diarrh e et miction d'urine sont couramment observ s. Une exposition prolong e peut entra ner un blocage d polarisant des ganglions. L'insuffisance autonome auto-immune primaire fournit un exemple physiopathologique des effets de la suppression de la fonction des r cepteurs nicotiniques au niveau des ganglions autonomes. Chez certains patients, ni la neuropathie diab tique ni l'amylose ne peuvent expliquer l' chec autonome. Chez ces personnes, des auto-anticorps circulants s lectifs pour le sous-type de r cepteur nicotinique 3 4 sont pr sents et provoquent une hypotension orthostatique, une diminution de la transpiration, une s cheresse de la bouche et des yeux, une diminution de la fonction baror flexe, une r tention urinaire, une constipation et un dysfonctionnement rectile. Ces signes de d faillance autonome peuvent tre att nu s par la plasmaph r se, qui r duit galement la concentration d'auto-anticorps au r cepteur nicotinique 3 4. La suppression des sous-unit s 3 ou 2 et 4 provoque un dysfonctionnement autonome g n ralis et bloque l'action de la nicotine chez les animaux de laboratoire. Les humains d ficients en sous-unit s 3 sont atteints de microcystite (d veloppement inad quat de la vessie), de microc lon, de syndrome d'hypo-p ristaltisme intestinal ; une incontinence urinaire, une distension de la vessie et une mydriase se produisent galement. Les r cepteurs nicotiniques neuronaux sont pr sents sur les terminaisons nerveuses sensorielles, en particulier les nerfs aff rents des art res coronaires et des corps carotidiens et aortiques ainsi que sur les cellules glomiques de ces derniers. L'activation de ces r cepteurs par les stimulants nicotiniques et des r cepteurs muscariniques sur les cellules glomiques par les stimulants muscariniques provoque des r ponses m dullaires complexes, notamment des alt rations respiratoires et des pertes vagales. 9. Jonction neuromusculaire - Les r cepteurs nicotiniques sur l'appareil de plaque terminale neuromusculaire sont similaires mais pas identiques aux r cepteurs dans les ganglions autonomes (Tableau 7 1). Les deux types r pondent l'ac tylcholine et la nicotine. (Cependant, comme indiqu au chapitre 8, les r cepteurs diff rent dans leurs exigences structurelles pour les m dicaments bloquants nicotiniques.) Lorsqu'un agoniste nicotinique est appliqu directement (par iontophor se ou par injection intra-art rielle), il en r sulte une d polarisation imm diate de la plaque terminale, caus e par une augmentation de la perm abilit aux ions sodium et potassium (Figure 7 4B). La r ponse contractile varie de fasciculations d sorganis es d'unit s motrices ind pendantes une forte contraction de l'ensemble du muscle en fonction de la synchronisation de la d polarisation des plaques terminales dans tout le muscle. Les agents nicotiniques d polarisants qui ne sont pas rapidement hydrolys s (comme la nicotine elle-m me) provoquent un d veloppement rapide du blocage de la d polarisation ; le blocage de la transmission persiste |
Pharmacologie fondamentale et clinique | m me lorsque la membrane s'est repolaris e (voir plus loin les chapitres 8 et 27). Cette derni re phase du bloc se manifeste par une paralysie flasque dans le cas du muscle squelettique. Les actions de l'ac tylcholine lib r e par les nerfs moteurs autonomes et somatiques sont termin es par l'hydrolyse enzymatique de la mol cule. L'hydrolyse est r alis e par l'action de l'ac tylcholinest rase, qui est pr sente des concentrations lev es dans les synapses cholinergiques. Les cholinomim tiques action indirecte ont leur effet principal sur le site actif de cette enzyme, bien que certains aient galement des actions directes sur les r cepteurs nicotiniques. Les principales diff rences entre les membres du groupe sont chimiques et pharmacocin tiques : leurs propri t s pharmacodynamiques sont presque identiques. A. Structure Il existe trois groupes chimiques d'inhibiteurs de la cholinest rase : (1) les alcools simples portant un groupe ammonium quaternaire, par exemple l' drophonium ; (2) les esters d'acide carbamique d'alcools ayant des groupes ammonium quaternaires ou tertiaires (carbamates, par exemple la n ostigmine) ; et (3) les d riv s organiques de l'acide phosphorique (organophosphates, par exemple l' chothiophate). Des exemples des deux premiers groupes sont illustr s la figure 7 6. L' drophonium, la n ostigmine et la pyridostigmine sont des agents d'ammonium quaternaire synth tiques utilis s en m decine. La physostigmine ( s rine) est une amine tertiaire naturelle d'une plus grande solubilit lipidique qui est galement utilis e en th rapeutique. Le carbaryl (carbaril) est typique d'un grand groupe d'insecticides carbamates con us pour une solubilit lipidique tr s lev e, de sorte que l'absorption dans l'insecte et la distribution son syst me nerveux central sont tr s rapides. Quelques-uns des 50 000 organophosphor s estim s sont illustr s la figure 7 7. Beaucoup d'organophosphates (l' chothiophate est une exception) sont des liquides hautement liposolubles. L' chothiophate, un d riv de la thiocholine, a une valeur clinique car il conserve la tr s longue dur e d'action des autres organophosphor s mais est plus stable en solution aqueuse. Le sarin est un gaz neurotoxique extr mement puissant. Le parathion et le malathion sont des prom dicaments thiophosphates (phosphates soufr s) inactifs en tant que tels ; ils sont convertis en d riv s phosphat s chez les animaux et les plantes et sont utilis s comme insecticides. B. Absorption et m tabolisme Il est pr visible que l'absorption des carbamates quaternaires de la conjonctive, de la peau, de l'intestin et des poumons est faible, car leur charge permanente les rend relativement insolubles dans les lipides. Ainsi, des doses beaucoup plus importantes sont n cessaires pour l'administration orale que pour l'injection parent rale. La distribution dans le syst me nerveux central est n gligeable. La physostigmine, en revanche, est bien absorb e par tous les sites et peut tre utilis e par voie topique dans l' il (tableau 7 4). Il est distribu dans le syst me nerveux central et est plus toxique que les carbamates quaternaires plus polaires. Les carbamates sont relativement stables en solution aqueuse mais peuvent tre m tabolis s par des est rases non sp cifiques dans le corps ainsi que par la cholinest rase. Cependant, la dur e de leur effet est d termin e principalement par la stabilit de FIGURE 7 6 Inhibiteurs de la cholinest rase. La n ostigmine illustre l'ester typique compos d'acide carbamique ([1]) et d'un ph nol portant un groupe ammonium quaternaire ([2]). La physostigmine, un carbamate naturel, est une amine tertiaire. L' drophonium n'est pas un ester mais se lie au site actif de l'enzyme. Le carbaryl est utilis comme insecticide. le complexe inhibiteur-enzyme (voir plus loin M canisme d'action tr s efficace en tant qu'insecticides. Ils sont relativement moins stables en section), et non par m tabolisme ou excr tion. que les carbamates lorsqu'ils sont dissous dans l'eau et ont donc un Les inhibiteurs de l'organophosphate cholinest rase ( l'exception d'une demi-vie limit e dans l'environnement (par rapport un autre chothiophate) sont bien absorb s par la peau, les poumons, les intestins et la principale classe d'insecticides, les hydrocarbures halog n s, par exemple la conjonctive, ce qui les rend dangereux pour les humains et le DDT). L' chothiophate est tr s polaire et plus stable que la plupart FIGURE 7 7 Structures de certains inhibiteurs de l'organophosphate cholinest rase. Les lignes en pointill s indiquent la liaison qui est hydrolys e lors de la liaison l'enzyme. Les liaisons ester ombr es dans le malathion repr sentent les points de d toxification de la mol cule chez les mammif res et les oiseaux. TABLEAU 7 4 Utilisations th rapeutiques et dur es d'action des inhibiteurs de la cholinest rase. autres organophosphor s. Lorsqu'il est pr par en solution aqueuse usage ophtalmique, il conserve son activit pendant |
Pharmacologie fondamentale et clinique | des semaines. Les insecticides thiophosphates (parathion, malathion et compos s apparent s) sont assez liposolubles et sont rapidement absorb s par toutes les voies. Ils doivent tre activ s dans le corps par conversion en analogues de l'oxyg ne (Figure 7 7), un processus qui se produit rapidement chez les insectes et les vert br s. Le malathion et quelques autres insecticides organophosphor s sont galement rapidement m tabolis s par d'autres voies en produits inactifs chez les oiseaux et les mammif res, mais pas chez les insectes ; ces agents sont donc consid r s comme suffisamment s rs pour tre vendus au grand public. Malheureusement, les poissons ne peuvent pas d toxifier le malathion, et un nombre important de poissons sont morts de l'utilisation intensive de cet agent sur et proximit des cours d'eau. Le parathion n'est pas d toxifi efficacement chez les vert br s ; il est donc consid rablement plus dangereux que le malathion pour l'homme et le b tail et n'est pas disponible pour un usage public g n ral aux tats-Unis. Tous les organophosphates l'exception de l' chothiophate sont distribu s dans toutes les parties du corps, y compris le syst me nerveux central. Par cons quent, la toxicit pour le syst me nerveux central est un l ment important de l'empoisonnement par ces agents. A. M canisme d action L'ac tylcholinest rase est la cible principale de ces m dicaments, mais la butyrylcholinest rase est galement inhib e. L'ac tylcholinest rase est une enzyme extr mement active. Dans l' tape catalytique initiale, l'ac tylcholine se lie au site actif de l'enzyme et est hydrolys e, produisant de la choline libre et l'enzyme ac tyl e. Dans la deuxi me tape, la liaison covalente ac tyl-enzyme est scind e, avec ajout d'eau (hydratation). L'ensemble du processus se d roule en environ 150 microsecondes. Tous les inhibiteurs de la cholinest rase augmentent la concentration d'ac tylcholine endog ne au niveau des cholinocepteurs en inhibant l'ac tylcholinest rase. Cependant, les d tails mol culaires de leur interaction avec l'enzyme varient en fonction des trois sous-groupes chimiques mentionn s ci-dessus. Le premier groupe, dont l' drophonium est l'exemple, est constitu d'alcools quaternaires. Ces agents se lient de mani re r versible par voie lectrostatique et par liaisons hydrog ne au site actif, emp chant ainsi l'acc s de l'ac tylcholine. Le complexe enzyme-inhibiteur n'implique pas de liaison covalente et est donc de courte dur e (de l'ordre de 2 10 minutes). Le deuxi me groupe comprend les esters de carbamate, par exemple la n ostigmine et la physostigmine. Ces agents subissent une s quence d'hydrolyse en deux tapes analogue celle d crite pour l'ac tylcholine. Cependant, la liaison covalente de l'enzyme carbamoyl e est consid rablement plus r sistante au second processus (d'hydratation), et cette tape est en cons quence prolong e (de l'ordre de 30 minutes 6 heures). Le troisi me groupe est constitu des organophosphor s. Ces agents subissent galement une liaison initiale et une hydrolyse par l'enzyme, r sultant en un site actif phosphoryl . La liaison covalente phosphore-enzyme est extr mement stable et s'hydrolyse dans l'eau une vitesse tr s lente (des centaines d'heures). Apr s l' tape initiale de liaison-hydrolyse, le complexe enzymatique phosphoryl peut subir un processus appel vieillissement. Ce processus implique apparemment la rupture de l'une des liaisons oxyg ne-phosphore de l'inhibiteur et renforce davantage la liaison phosphore-enzyme. Le taux de vieillissement varie avec le compos organophosphor particulier. Par exemple, le vieillissement se produit dans les 10 minutes avec l'agent de guerre chimique soman, mais jusqu' 48 heures plus tard avec le m dicament VX. S'ils sont administr s avant le vieillissement, les nucl ophiles forts comme la pralidoxime sont capables de rompre la liaison phosphore-enzyme et peuvent tre utilis s comme m dicaments r g n rateurs de cholinest rase pour l'empoisonnement aux insecticides organophosphor s (voir chapitre 8). Une fois que le vieillissement a eu lieu, le complexe enzyme-inhibiteur est encore plus stable et plus difficile casser, m me avec des compos s r g n rateurs d'oxime. Les inhibiteurs organophosphor s sont parfois appel s inhibiteurs irr versibles de la cholinest rase, et l' drophonium et les carbamates sont consid r s comme des inhibiteurs r versibles en raison des diff rences marqu es de dur e d'action. Cependant, les m canismes mol culaires d'action des trois groupes ne supportent pas cette description simpliste. B. Syst me organique Les effets pharmacologiques les plus importants des inhibiteurs de la cholinest rase sont sur les syst mes cardiovasculaire et gastro-intestinal, l' il et la jonction neuromusculaire du muscle squelettique (comme d crit dans l' tude de cas). Parce que l'action principale est d'amplifier les actions de l'ac tylcholine endog ne, les effets sont similaires (mais pas toujours |
Pharmacologie fondamentale et clinique | identiques) aux effets des agonistes cholinomim tiques action directe. 1. Syst me nerveux central - En faibles concentrations, les inhibiteurs de la cholinest rase liposolubles provoquent une activation diffuse sur l' lectroenc phalogramme et une r ponse d'alerte subjective. des concentrations plus lev es, ils provoquent des convulsions g n ralis es, qui peuvent tre suivies d'un coma et d'un arr t respiratoire. 2. Yeux, voies respiratoires, voies gastro-intestinales, voies urinaires - Les effets des inhibiteurs de la cholinest rase sur ces syst mes d'organes, qui sont tous bien innerv s par le syst me nerveux parasympathique, sont qualitativement assez similaires aux effets des cholinomim tiques action directe (Tableau 7 3). 3. Syst me cardiovasculaire - Les inhibiteurs de la cholinest rase peuvent augmenter l'activit des ganglions sympathiques et parasympathiques alimentant le c ur et des r cepteurs de l'ac tylcholine sur les cellules neuroeffectrices (muscles lisses cardiaques et vasculaires) qui re oivent une innervation cholinergique. Dans le c ur, les effets sur le membre parasympathique pr dominent. Ainsi, les inhibiteurs de la cholinest rase tels que l' drophonium, la physostigmine ou la n ostigmine imitent les effets de l'activation du nerf vagal sur le c ur. Des effets chronotropes, dromotropes et inotropes n gatifs sont produits et le d bit cardiaque diminue. La baisse du d bit cardiaque est attribuable la bradycardie, la diminution de la contractilit auriculaire et une certaine r duction de contractilit ventriculaire. Ce dernier effet se produit la suite d'une inhibition pr -jonctionnelle de la lib ration de nor- pin phrine ainsi que d'une inhibition des effets sympathiques cellulaires post-jonctionnels. Les inhibiteurs de la cholinest rase ont des effets minimes par action directe sur le muscle lisse vasculaire car la plupart des lits vasculaires manquent d'innervation cholinergique (le syst me vasculaire coronarien est une exception). des doses mod r es, les inhibiteurs de la cholinest rase provoquent une augmentation de la r sistance vasculaire syst mique et de la pression art rielle qui est initi e au niveau des ganglions sympathiques dans le cas des compos s azot s quaternaires et galement au niveau des centres sympathiques centraux dans le cas des agents liposolubles. L'atropine, agissant dans les syst mes nerveux central et p riph rique, peut pr venir l'augmentation de la pression art rielle et l'augmentation de la noradr naline plasmatique. Les effets cardiovasculaires nets de doses mod r es d'inhibiteurs de la cholinest rase consistent donc en une bradycardie modeste, une baisse du d bit cardiaque et une augmentation de la r sistance vasculaire entra nant une augmentation de la pression art rielle. (Ainsi, chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer qui souffrent d'hypertension, le traitement par inhibiteurs de la cholinest rase n cessite une surveillance de la pression art rielle pour ajuster le traitement antihypertenseur.) des doses lev es (toxiques) d'inhibiteurs de la cholinest rase, une bradycardie marqu e se produit, le d bit cardiaque diminue de mani re significative et l'hypotension survient. 4. Jonction neuromusculaire - Les inhibiteurs de la cholinest rase ont des effets th rapeutiques et toxiques importants au niveau de la jonction neuromusculaire du muscle squelettique. De faibles concentrations (th rapeutiques) prolongent et intensifient mod r ment les actions de l'ac tylcholine physiologiquement lib r e. Cela augmente la force de contraction, en particulier dans les muscles affaiblis par des agents de blocage neuromusculaires de type curare ou par la myasth nie grave. des concentrations plus lev es, l'accumulation d'ac tylcholine peut entra ner une fibrillation des fibres musculaires. Le d clenchement antidromique du motoneurone peut galement se produire, entra nant des fasciculations qui impliquent une unit motrice enti re. Avec une inhibition marqu e de l'ac tylcholinest rase, un blocage neuromusculaire d polarisant se produit et peut tre suivi d'une phase de blocage non d polarisant comme on le voit avec la succinylcholine (voir Tableau 27 2 et Figure 27 7). Certains inhibiteurs de la carbamate cholinest rase quaternaire, par exemple la n ostigmine et la pyridostigmine, ont un effet agoniste nicotinique direct suppl mentaire au niveau de la jonction neuromusculaire. Cela peut contribuer l'efficacit de ces agents en tant que traitement de la myasth nie. Les principales utilisations th rapeutiques des cholinomim tiques sont le traitement des maladies de l' il (glaucome, sotropie accommodative), des voies gastro-intestinales et urinaires (atonie postop ratoire, vessie neurog ne), et de la jonction neuromusculaire (myasth nie grave, paralysie neuromusculaire induite par le curare), et le traitement des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Les inhibiteurs de la cholinest rase sont parfois utilis s dans le trai |
Pharmacologie fondamentale et clinique | tement du surdosage en atropine et, tr s rarement, dans le traitement de certaines arythmies auriculaires. A. Le Concentr Le glaucome est une maladie caract ris e par une augmentation de la pression intraoculaire. Les stimulants muscariniques et les inhibiteurs de la cholinest rase r duisent la pression intraoculaire en provoquant une contraction du corps ciliaire afin de faciliter l' coulement de l'humeur aqueuse et peut- tre aussi en diminuant le taux de sa s cr tion (voir figure 6 9). Dans le pass , le glaucome tait trait soit par des agonistes directs (pilocarpine, m thacholine, carbachol), soit par des inhibiteurs de la cholinest rase (physostigmine, d m carium, chothiophate, isoflurophate). Pour le glaucome chronique, ces m dicaments ont t largement remplac s par des d riv s de prostaglandines et des antagonistes des r cepteurs -adr nergiques topiques. Le glaucome aigu angle ferm est une urgence m dicale qui est fr quemment trait e initialement avec des m dicaments, mais n cessite g n ralement une intervention chirurgicale pour une correction permanente. Le traitement initial consiste souvent en une combinaison d'un agoniste muscarinique direct (par exemple, la pilocarpine) et d'autres m dicaments. Une fois que la pression intraoculaire est contr l e et que le risque de perte de vision est diminu , le patient peut tre pr par une chirurgie corrective (iridotomie au laser). Le glaucome angle ouvert et certains cas de glaucome secondaire sont des maladies chroniques qui ne se pr tent pas la correction chirurgicale traditionnelle, bien que des techniques laser plus r centes semblent tre utiles. Les autres traitements du glaucome sont d crits dans l'encadr : Le traitement du glaucome au chapitre 10. L' sotropie accommodative (strabisme caus par une erreur accommodative hyperm tropique) chez les jeunes enfants est parfois diagnostiqu e et trait e avec des agonistes cholinomim tiques. La posologie est similaire ou sup rieure celle utilis e pour le glaucome. B. Voies gastro-intestinales et urinaires Dans les troubles cliniques qui impliquent une d pression de l'activit musculaire lisse sans obstruction, les m dicaments cholinomim tiques ayant des effets muscariniques directs ou indirects peuvent tre utiles. Ces troubles comprennent l'il us postop ratoire (atonie ou paralysie de l'estomac ou de l'intestin suite une manipulation chirurgicale) et le m gac lon cong nital. La r tention urinaire peut survenir apr s l'op ration ou apr s l'accouchement ou peut tre secondaire une l sion ou une maladie de la moelle pini re (vessie neurog ne). Les cholinomim tiques taient galement parfois utilis s pour augmenter le tonus du sphincter sophagien inf rieur chez les patients atteints d' sophagite par reflux, mais les inhibiteurs de la pompe protons sont g n ralement indiqu s (voir chapitre 62). Parmi les esters de choline, le b than chol est le plus utilis pour ces troubles. Pour les probl mes gastro-intestinaux, il est g n ralement administr par voie orale une dose de 10 25 mg trois ou quatre fois par jour. Chez les patients pr sentant une r tention urinaire, le b than chol peut tre administr par voie sous-cutan e la dose de 5 mg et r p t en 30 minutes si n cessaire. Parmi les inhibiteurs de la cholinest rase, la n ostigmine est la plus utilis e pour ces applications. Pour l'il us paralytique ou l'atonie de la vessie, la n ostigmine peut tre administr e par voie sous-cutan e la dose de 0,5 1 mg. Si les patients sont capables de prendre le m dicament par voie orale, la n ostigmine peut tre administr e par voie orale la dose de 15 mg. Dans toutes ces situations, le clinicien doit s'assurer qu'il n'y a pas d'obstruction m canique l' coulement avant d'utiliser le cholinomim tique. Sinon, le m dicament peut exacerber le probl me et peut m me provoquer une perforation la suite d'une pression accrue. La pilocarpine est utilis e depuis longtemps pour augmenter la s cr tion salivaire. La c vimeline, un d riv quinuclidique de l'ac tylcholine, est un nouvel agoniste muscarinique action directe utilis pour le traitement de la s cheresse buccale associ e au syndrome de Sj gren ou caus e par des l sions radiologiques des glandes salivaires. C. Jonction neuromusculaire La myasth nie grave est une maladie auto-immune affectant les jonctions neuromusculaires des muscles squelettiques. Dans cette maladie, des anticorps sont produits contre la principale r gion immunog ne trouv e sur les sous-unit s 1 du complexe r cepteur-canal nicotinique. Des anticorps sont d tect s chez 85 % des patients myasth niques. Les anticorps r duisent la fonction des r cepteurs nicotiniques en (1) r ticulant les r cepteurs, un processus qui stimule leur internalisation et leur d gradation ; (2) provoquant la lyse de la membrane post-synaptique ; et (3) se liant au r cepteur nicotinique et inhibant la fonction. Les r sultats fr quents sont le ptosis, la diplopie, la difficult parler et |
Pharmacologie fondamentale et clinique | avaler et la faiblesse des extr mit s. Une maladie grave peut affecter tous les muscles, y compris ceux n cessaires la respiration. La maladie ressemble la paralysie neuromusculaire produite par la d-tubocurarine et les m dicaments neuromusculaires bloquants non d polarisants similaires (voir chapitre 27). Les patients atteints de myasth nie sont extr mement sensibles l'action des m dicaments curariformes et d'autres m dicaments qui interf rent avec la transmission neuromusculaire, par exemple, les antibiotiques aminoglycosides. Les inhibiteurs de la cholinest rase, mais pas les agonistes des r cepteurs de l'ac tylcholine action directe, sont extr mement utiles en tant que traitement de la myasth nie. Les patients atteints de myasth nie oculaire peuvent tre trait s avec des inhibiteurs de la cholinest rase seuls (Figure 7 4B). Les patients ayant une faiblesse musculaire plus r pandue sont galement trait s avec des m dicaments immunosuppresseurs (st ro des, cyclosporine et azathioprine). Chez certains patients, le thymus est retir ; les patients tr s gravement atteints peuvent b n ficier de l'administration d'immunoglobulines et de la plasmaph r se. L' drophonium est parfois utilis comme test de diagnostic de la myasth nie. Une dose de 2 mg est inject e par voie intraveineuse apr s la mesure de la force musculaire initiale. Si aucune r action ne se produit apr s 45 secondes, 8 mg peuvent tre inject s. Si le patient souffre de myasth nie grave, une am lioration de la force musculaire qui dure environ 5 minutes peut g n ralement tre observ e. Les situations cliniques dans lesquelles une myasth nie s v re (crise myasth nique) doit tre distingu e d'un traitement m dicamenteux excessif (crise cholinergique) surviennent g n ralement chez des patients myasth niques tr s malades et doivent tre prises en charge l'h pital avec des syst mes de soutien d'urgence ad quats (par exemple, ventilateurs m caniques) disponibles. L' drophonium peut tre utilis pour valuer l'ad quation du traitement avec les inhibiteurs de la cholinest rase action prolong e habituellement prescrits chez les patients atteints de myasth nie grave. Si des quantit s excessives d'inhibiteur de la cholinest rase ont t utilis es, les patients peuvent devenir paradoxalement faibles en raison du blocage d polarisant nicotinique de la plaque motrice. Ces patients peuvent galement pr senter des sympt mes de stimulation excessive des r cepteurs muscariniques (crampes abdominales, diarrh e, augmentation de la salivation, s cr tions bronchiques excessives, myosis, bradycardie). De petites doses d' drophonium (1 2 mg par voie intraveineuse) ne produiront aucun soulagement ou m me aggraveront la faiblesse si le patient re oit un traitement par inhibiteur de la cholinest rase excessif. En revanche, si le patient s'am liore avec l' drophonium, une augmentation de la posologie de l'inhibiteur de la cholinest rase peut tre indiqu e. Le traitement long terme de la myasth nie grave est g n ralement r alis avec la pyridostigmine ; la n ostigmine est une alternative. Les doses sont titr es des niveaux optimaux en fonction des changements dans la force musculaire. Ces m dicaments ont une action relativement courte et n cessitent donc un dosage fr quent (toutes les 6 heures pour la pyridostigmine et toutes les 4 heures pour la n ostigmine ; Tableau 7 4). Des pr parations lib ration prolong e sont disponibles, mais ne doivent tre utilis es que la nuit et si n cessaire. Les inhibiteurs de la cholinest rase action prolong e tels que les agents organophosphor s ne sont pas utilis s, car la dose requise dans cette maladie change trop rapidement pour permettre un contr le en douceur des sympt mes avec des m dicaments action prolong e. Si les effets muscariniques d'un tel traitement sont importants, ils peuvent tre contr l s par l'administration de m dicaments antimuscariniques tels que l'atropine. Fr quemment, la tol rance aux effets muscariniques des inhibiteurs de la cholinest rase se d veloppe, de sorte qu'un traitement l'atropine n'est pas n cessaire. Le blocage neuromusculaire est fr quemment produit en compl ment de l'anesth sie chirurgicale, en utilisant des relaxants neuromusculaires non d polarisants tels que le pancuronium et des agents plus r cents (voir chapitre 27). Apr s la chirurgie, il est g n ralement souhaitable d'inverser rapidement cette paralysie pharmacologique. Cela peut tre facilement accompli avec des inhibiteurs de la cholinest rase ; la n ostigmine et l' drophonium sont les m dicaments de choix. Ils sont administr s par voie intraveineuse ou intramusculaire pour un effet rapide. Certains venins de serpents ont des effets semblables ceux du curare, et l'utilisation de la n ostigmine en vaporisateur nasal est l' tude pour pr venir l'arr t respiratoire. D. C ur L' drophonium, inhibiteur de la cholinest rase courte dur e d'action, a t utilis pour traiter les tachyarythmies supraventriculaires, e |
Pharmacologie fondamentale et clinique | n particulier la tachycardie supraventriculaire paroxystique. Dans cette application, l' drophonium a t remplac par des m dicaments plus r cents avec diff rents m canismes (ad nosine et les inhibiteurs calciques v rapamil et diltiazem, voir chapitre 14). E. Intoxication aux m dicaments antimuscariniques L'intoxication l'atropine est potentiellement mortelle chez les enfants (voir chapitre 8) et peut provoquer des troubles graves du comportement et des arythmies prolong s chez les adultes. Les antid presseurs tricycliques, lorsqu'ils sont pris en surdosage (souvent avec une intention suicidaire), provoquent galement un blocage muscarinique s v re (voir chapitre 30). Le blocage des r cepteurs muscariniques produit par tous ces agents est de nature comp titive et peut tre surmont en augmentant la quantit d'ac tylcholine endog ne au niveau des jonctions neuroeffectrices. Th oriquement, un inhibiteur de la cholinest rase pourrait tre utilis pour inverser ces effets. La physostigmine a t utilis e pour cette application car elle p n tre dans le syst me nerveux central et inverse les signes centraux et p riph riques du blocage muscarinique. Cependant, comme d crit ci-dessous, la physostigmine elle-m me peut produire des effets dangereux sur le syst me nerveux central, et un tel traitement n'est donc utilis que chez les patients pr sentant l vation de la temp rature corporelle ou tachycardie supraventriculaire tr s rapide (voir aussi chapitre 58). F. Syst me nerveux central La tacrine a t le premier m dicament ayant une action anticholinest rase et d'autres actions cholinomim tiques utilis pour le traitement de la maladie d'Alzheimer l g re mod r e. L'efficacit de la tacrine est faible et la toxicit h patique est significative. Le don p zil, la galantamine et la rivastigmine sont des inhibiteurs de l'ac tylcholinest rase plus r cents et plus s lectifs qui semblent avoir le m me b n fice clinique marginal que la tacrine, mais avec moins de toxicit dans le traitement du dysfonctionnement cognitif chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Le don p zil peut tre administr une fois par jour en raison de sa longue demi-vie, et il n'a pas l'effet h patotoxique de la tacrine. Cependant, aucun essai comparant ces nouveaux m dicaments la tacrine n'a t rapport . Ces questions sont trait es au chapitre VIII du pr sent document. Le potentiel toxique des stimulants cholinocepteurs varie consid rablement en fonction de leur absorption, de leur acc s au syst me nerveux central et de leur m tabolisme. A. Stimulants muscariniques action directe Les m dicaments tels que la pilocarpine et les esters de choline provoquent des signes pr visibles d'exc s muscarinique lorsqu'ils sont administr s en surdosage. Ces effets comprennent les naus es, les vomissements, la diarrh e, l'urgence urinaire, la salivation, la transpiration, la vasodilatation cutan e et la constriction bronchique. Les effets sont tous bloqu s de mani re comp titive par l'atropine et ses cong n res. Certains champignons, notamment ceux du genre Inocybe, contiennent des alcalo des muscariniques. L'ingestion de ces champignons provoque des signes typiques d'exc s muscarinique dans les 15 30 minutes. Ces effets peuvent tre tr s inconfortables mais sont rarement mortels. Le traitement est avec de l'atropine, 1 2 mg par voie parent rale. (Amanita muscaria, la premi re source de muscarine, contient de tr s faibles concentrations de l'alcalo de.) B. Stimulants nicotiniques action directe La nicotine elle-m me est la seule cause fr quente de ce type d'intoxication. (La toxicit de la var nicline est discut e ailleurs dans ce chapitre.) La toxicit aigu de l'alcalo de est bien d finie mais beaucoup moins importante que les effets chroniques associ s au tabagisme. La nicotine a galement t utilis e dans les insecticides, mais a t remplac e par des n onicotino des, des compos s synth tiques dont la structure ne ressemble que partiellement celle de la nicotine. En tant qu'agonistes des r cepteurs nicotiniques, les n onicotino des sont plus toxiques pour les insectes que pour les vert br s. Cet avantage a conduit leur utilisation agricole r pandue pour prot ger les cultures. Cependant, le r le des n onicotino des dans l'effondrement des colonies d'abeilles suscite des inqui tudes. La Commission europ enne a impos une interdiction de 2 ans de certains n onicotino des (clothianidine, imidaclopride, thiam thoxame) en 2013. Leur utilisation reste restreinte dans l'Union europ enne jusqu' ce qu'un examen des effets de cette politique soit achev en janvier 2017. En janvier 2016, le Fish and Wildlife Service des tats-Unis a interdit l'utilisation des n onicotino des dans les refuges pour animaux sauvages. Les n onicotino des sont soup onn s de contribuer au trouble de l'effondrement des colonies car ils suppriment l'immunit contre les agents pathog nes des abeilles, y compris l'acarien (Varroa destructor) qui sert galem |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ent de vecteur pour les virus et les esp ces de champignons Nosema qui parasitent l'intestin des abeilles. La recherche pour d terminer l'effet des n onicotino des sur les pollinisateurs tels que les abeilles et les papillons n cessite des conditions soigneusement contr l es. Les r sidus de n onicotino des ont une longue demi-vie (5 mois 3 ans) dans le sol, et parce qu'ils sont syst miques et p n trent dans la tige, les feuilles et les fleurs des plantes, ils peuvent pr senter un danger long terme pour les pollinisateurs. Le rapport du gouvernement australien sur les n onicotino des et les abeilles raconte que l'Australie est l'un des rares pays ne pas avoir Varroa, ce qui permet donc de tester les n onicotino des en l'absence de compos s utilis s pour traiter cet acarien qui contribue la pathologie des abeilles. 1. Toxicit aigu - La dose mortelle de nicotine est d'environ 40 mg, soit 1 goutte du liquide pur. Ceci est la quantit de nicotine dans deux cigarettes ordinaires. Heureusement, la majeure partie de la nicotine contenue dans les cigarettes est d truite par la combustion ou s' chappe par la fum e secondaire . L'ingestion d'insecticides nicotiniques ou de tabac par les nourrissons et les enfants est g n ralement suivie de vomissements, limitant la quantit d'alcalo de absorb e. Les effets toxiques d'une forte dose de nicotine sont de simples extensions des effets d crits pr c demment. Les plus dangereuses sont (1) les actions stimulantes centrales, qui provoquent des convulsions et peuvent voluer vers le coma et l'arr t respiratoire ; (2) la d polarisation de la plaque terminale du muscle squelettique, qui peut entra ner un blocage de la d polarisation et une paralysie respiratoire ; et (3) l'hypertension et les arythmies cardiaques. Le traitement de l'intoxication aigu la nicotine est en grande partie ax sur les sympt mes. L'exc s muscarinique r sultant d'une stimulation ganglionnaire parasympathique peut tre contr l avec de l'atropine. La stimulation centrale est g n ralement trait e avec des anticonvulsivants parent raux tels que le diaz pam. Le blocage neuromusculaire ne r pond pas au traitement pharmacologique et peut n cessiter une ventilation m canique. Heureusement, la nicotine est m tabolis e et excr t e relativement rapidement. Les patients qui survivent aux 4 premi res heures se r tablissent g n ralement compl tement si l'hypoxie et les l sions c r brales ne se sont pas produites. 2. Toxicit chronique la nicotine - Les co ts sanitaires du tabagisme pour le fumeur et ses co ts socio- conomiques pour le grand public sont encore mal compris. Cependant, le rapport du Surgeon General de 1979 sur la promotion de la sant et la pr vention des maladies a d clar que le tabagisme est clairement la plus grande cause vitable de maladie et de d c s pr matur aux tats-Unis . Cette affirmation a t tay e par de nombreuses tudes ult rieures. Malheureusement, le fait que l'apparition des maladies les plus importantes associ es au tabac soit retard e r duit l'incitation de la sant arr ter de fumer. De toute vidence, le pouvoir addictif des cigarettes est directement li leur teneur en nicotine. On ne sait pas dans quelle mesure la nicotine en soi contribue aux autres effets ind sirables bien document s du tabagisme chronique. Il est hautement probable que la nicotine contribue au risque accru de maladie vasculaire et de mort coronarienne subite associ e au tabagisme. De plus, la nicotine contribue probablement la forte incidence des r cidives d'ulc res chez les fumeurs atteints d'ulc re gastroduod nal. Ces effets du tabagisme ne sont pas vit s par l'utilisation de cigarettes lectroniques ( vapotage ) puisque seuls les composants non nicotiniques ( goudrons ) du tabac sont limin s. Il existe plusieurs approches pour aider les patients arr ter de fumer. Une approche est le traitement de remplacement par la nicotine sous forme de gomme, de timbre transdermique, de vaporisateur nasal ou d'inhalateur. Toutes ces formes ont un faible potentiel d'abus et sont efficaces chez les patients motiv s arr ter de fumer. Leur action provient de la lente absorption de la nicotine qui occupe les r cepteurs 4 2 dans le syst me nerveux central et r duit le d sir de fumer et les sensations agr ables de fumer. Un autre agent assez efficace pour arr ter de fumer est la var nicline, un m dicament synth tique action agoniste partielle sur les r cepteurs nicotiniques 4 2. La var nicline poss de galement des propri t s antagonistes qui persistent en raison de sa longue demi-vie et de sa forte affinit pour le r cepteur ; cela emp che l'effet stimulant de la nicotine sur les r cepteurs 4 2 pr synaptiques qui provoque la lib ration de dopamine. Cependant, son utilisation est limit e par les naus es et l'insomnie ainsi que par l'exacerbation des maladies psychiatriques, y compris l'anxi t et la d pression. L'incidence des v nements neuropsychiatriques et cardiovasculair |
Pharmacologie fondamentale et clinique | es ind sirables serait faible, mais la surveillance post-commercialisation se poursuit. L'efficacit de la var nicline est sup rieure celle du bupropion, un antid presseur (voir chapitre 30). Une partie de l'efficacit du bupropion dans le traitement du sevrage tabagique provient de son antagonisme non comp titif (voir chapitre 2) des r cepteurs nicotiniques o il pr sente une certaine s lectivit parmi les sous-types neuronaux. C. Anti-cholinest rases Les effets toxiques aigus des inhibiteurs de la cholinest rase, comme ceux des agents action directe, sont des prolongements directs de leurs actions pharmacologiques. La principale source de ces intoxications est l'utilisation de pesticides dans l'agriculture et la maison. Environ 100 inhibiteurs de l'organophosphate et 20 inhibiteurs de la carbamate cholinest rase sont disponibles dans les pesticides et les vermifuges v t rinaires utilis s aux tats-Unis. Les inhibiteurs de la cholinest rase utilis s en agriculture peuvent provoquer des sympt mes se d veloppant lentement ou rapidement, comme d crit dans l' tude de cas, qui persistent pendant des jours. Les inhibiteurs de la cholinest rase utilis s comme agents de guerre chimique (soman, sarin, VX) induisent des effets rapidement en raison des fortes concentrations pr sentes. L'intoxication aigu doit tre reconnue et trait e rapidement chez les patients fortement expos s. Les premiers signes dominants sont ceux de l'exc s muscarinique : myosis, salivation, transpiration, constriction bronchique, vomissements et diarrh e. L'atteinte du syst me nerveux central (troubles cognitifs, convulsions et coma) suit g n ralement rapidement, accompagn e d'effets nicotiniques p riph riques, en particulier un blocage neuromusculaire d polarisant. Le traitement comprend toujours (1) le maintien des signes vitaux - la respiration en particulier peut tre alt r e ; (2) la d contamination pour emp cher une absorption suppl mentaire - cela peut n cessiter le retrait de tous les v tements et le lavage de la peau en cas d'exposition des poussi res et des pulv risations ; et (3) l'atropine par voie parent rale fortes doses, administr e aussi souvent que n cessaire pour contr ler les signes d'exc s muscarinique. Le traitement comprend souvent galement un traitement par la pralidoxime, comme d crit au chapitre 8, et l'administration de benzodiaz pines pour les crises. Un traitement pr ventif pour les inhibiteurs de la cholinest rase utilis s comme agents de guerre chimique a t mis au point pour prot ger les soldats et les civils. Le personnel re oit des seringues d'auto-injection contenant un carbamate, de la pyridostigmine et de l'atropine. La protection est assur e par la pyridostigmine, qui, en se liant pr alablement l'enzyme, emp che la liaison des agents organophosphor s et emp che ainsi une inhibition prolong e de la cholinest rase. La protection est limit e au syst me nerveux p riph rique car la pyridostigmine ne p n tre pas facilement dans le syst me nerveux central. L'inhibition enzymatique par la pyridostigmine se dissipe en quelques heures (tableau 7 4), une dur e qui permet l' limination de l'agent organophosphor du corps. L'exposition chronique certains compos s organophosphor s, y compris certains inhibiteurs de la cholinest rase organophosphor e, provoque une neuropathie retard e associ e la d my linisation des axones. Le phosphate de triorthocr syle, additif dans les huiles lubrifiantes, est l'agent prototype de cette classe. Les effets ne sont pas caus s par l'inhibition de la cholinest rase mais plut t par l'inhibition de la neuropathie est rase cible (NTE) dont les sympt mes (faiblesse des membres sup rieurs et inf rieurs, d marche instable) apparaissent 1 2 semaines apr s l'exposition. Une autre toxicit nerveuse appel e syndrome interm diaire survient 1 4 jours apr s l'exposition aux insecticides organophosphor s. Ce syndrome se caract rise galement par une faiblesse musculaire ; son origine n'est pas connue mais il semble tre li l'inhibition de la cholinest rase. Active les r cepteurs M1, M2 et M3 dans toutes les s cr tions p riph riques, la contraction des muscles lisses (sauf le rel chement des muscles lisses vasculaires) et les modifications de la fr quence cardiaque Il us et r tention urinaire postop ratoires et neurog niques Oral et parent ral, dur e ~30 min ne p n tre pas dans le syst me nerveux central (SNC) Toxicit : Effets parasympathomim tiques excessifs, en particulier bronchospasme chez les asthmatiques Interactions : Additif avec d'autres parasympathomim tiques Carbachol : agoniste muscarinique et nicotinique non s lectif ; autrement similaire au b than chol ; utilis par voie topique presque exclusivement pour le glaucome ALCALO DES OU SYNTHETIQUES MUSCARINIQUES A ACTION DIRECTE PilocarpineComme le b than chol, agoniste partiel Comme le glaucome au b than chol ; syndrome de Sj gren Orallozengeandtopique Toxicit et interactions : comme le b tha |
Pharmacologie fondamentale et clinique | n chol C vimeline : synth tique M3-s lective ; similaire aux AGONISTES NICOTINIQUES ACTION DIRECTE de la pilocarpine Abandonde l'agoniste de la nicotine aux r cepteurs NN et NM gomme orale non m dicale, timbre pour arr ter de fumer Toxicit : Augmentation aigu de l'activit gastro-intestinale (GI), Var nicline : agoniste partiel s lectif des r cepteurs nicotiniques 4 2 ; utilis exclusivement pour arr ter de fumer N ostigmineForme une liaison covalente avec l'AChE, mais hydrolys e et lib r e Comme l' drophonium, mais la myasth nie grave action plus longue il us et r tention urinaire postop ratoires et neurog niques Orale et parent rale ; amine quaternaire, n'entre pasCNS.Duration2-4h Toxicit et interactions : Comme l' drophonium Pyridostigmine : Comme la n ostigmine, mais d'action plus longue (4 6 h) ; utilis e dans la myasth nie Physostigmine : Comme la n ostigmine, mais l'amine tertiaire alcalo de naturelle ; p n tre dans le SNC Comme la n ostigmine, mais Comme la n ostigmine, mais Topique uniquement Toxicit : douleur aux sourcils, uv ite, floue Malathion : Insecticide, relativement s r pour les mammif res et les oiseaux car m tabolis par d'autres enzymes en produits inactifs ; certaines utilisations m dicales comme ectoparasiticide Parathion, autres : Insecticide, dangereux pour tous les animaux ; toxicit importante en raison de l'utilisation agricole et de l'exposition des travailleurs agricoles (voir texte) Sarin, autres : Gaz neurotoxique , utilis exclusivement dans la guerre et le terrorisme Bethanechol Generic, Urecholine Isopto Carbachol ophtalmique (topique), Carboptic Ophtalmique (intraoculaire) Miostat, Carbastat Cevimeline G n rique, Evoxac G n rique transdermique, Nicoderm CQ, inhalateur de nicotrol, Nicotrol NS Gomme G n rique, Commit, Nicorette Ophtalmique (gouttes)1, 2, 4, 6 G n rique, Isopto Carpine Inserts ophtalmiques lib ration prolong e Ocusert Pilo-20, Ocusert Pilo-40 INHIBITEURS DE LA CHOLINEST RASE Donepezil Generic, Aricept Edrophonium Generic, Tensilon Galantamine G n rique, Reminyl, Razadyne N ostigmine G n rique, Prostigmine Physostigmine G n rique, s rine Pyridostigmine G n rique, Mestinon, Regonol Aaron CK : Organophosphates et carbamates. : Shannon MW, Borron SW, Burns MJ ( diteurs) : Haddad et Winchester's Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose, 4e d. Philadelphie : Saunders, 2007:1171. Australian Pesticides and Veterinary Medicines Authority : Overview report : Neonicotinoids and the health of honey bees in Australia. 2014. https :// archive.apvma.gov.au/news_media/chemicals/bee_and_neonicotinoids.php. Benowitz N : D pendance la nicotine. N Engl J Med 2010 ;362:2295. Brito-Zer n P et al : Primary Sj gren syndrome : An update on current pharmacotherapy options and future directions. Expert Opin Pharmacother 2013 ;14:279. Cahill K et al : Pharmacological interventions for smoking cessation : an overview and network meta- analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2005, Num ro 4, Art. no CD004797. Chen L : la poursuite de la structure haute r solution des r cepteurs nicotiniques de l'ac tylcholine. J Physiol 2010 ;588:557. Corradi J, Bourzat C : Understanding the bases of function and modulation of 7 nicotinic receptors : Implications for drug discovery. Mol Pharmacol 2016 ;90:288. Dineley KT, et al : Nicotinic ACh receptors as therapeutic targets in CNS disorders. Trends Pharmacol Sci 2015 ;36:96. Ehlert FJ : R le contractile des r cepteurs muscariniques M2 et M3 dans les muscles lisses gastro-intestinaux, des voies respiratoires et de la vessie. Life Sci 2003 ;74:355. Ferr S et al : G protein-coupled receptor oligomerization revisited : Functional and pharmacological perspectives. Pharmacol Rev 2014 ;66:413. Giacobini E ( diteur) : Cholinesterases and Cholinesterase Inhibitors. Londres : Martin Dunitz, 2000. Gilhus NE : Myasth nie grave. N Engl J Med 2016;375:545-555. Harvey RD, Belevych AE : Muscarinic regulation of cardiac ion channels. Br J Pharmacol 2003 ;139:1074. Lamping KG et al : Muscarinic (M) receptors in coronary circulation. Arterioscler Thromb Vase Biol. Lazartigues E et al : Spontaneously hypertensive rats cholinergic hyper-responsiveness : Central and peripheral pharmacological mechanisms. Br J Pharmacol 1999 ;127:1657. Picciotto MR et al : Ce n'est pas l'un ou l'autre : l'activation et la d sensibilisation des r cepteurs nicotiniques de l'ac tylcholine contribuent toutes deux des comportements li s la d pendance la nicotine et l'humeur. Prog Neurobiol 2008 ;84:329. Richardson CE et al : Megacystis-microcolon-intestinal hypoperistalsis syndrome and the absence of the 3 nicotinic acetylcholine receptor subunit. Gastroenterology 2001 ;121:350. S nchez-Bayo F et al : Les maladies des abeilles sont-elles li es aux pesticides ?-Une br ve revue. Environ Int 2016 ;89-90:7. Schroeder C et al : Plasma exchange for primary autoimmune autonomic failure. N Engl J Med 200 |
Pharmacologie fondamentale et clinique | 5 ;353:1585. Le chirurgien g n ral : le tabagisme et la sant . US Department of Health and Human Services. Tomizawa M, Casida JE : Toxicologie des insecticides n onicotino des : m canismes d'action s lective. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2005 ;45:247. Wess J et al : Muscarinic acetylcholine receptors : Mutant mice provide new insights for drug development. Nat Rev Drug Discov 2007 ;6:721. Wing VC et al : Measuring cigarette smoking-induced cortical dopamine release : A [11C]FLB-457 TEP study. Neuropsychopharmacology 2015 ;40:1417. La pr sentation du patient est caract ristique d'une intoxication par les inhibiteurs de l'organophosphate cholinest rase (voir chapitre 58). Demandez au coll gue s'il peut identifier l'agent utilis . D contaminer le patient en enlevant les v tements et en lavant les zones touch es. Assurez-vous que les voies respiratoires sont ouvertes et ventilez avec de l'oxyg ne. Pour les effets muscariniques, administrer de l'atropine (0,5-5 mg) par voie intraveineuse jusqu' disparition des signes d'exc s muscarinique (dyspn e, larmoiement, confusion). Pour traiter l'exc s nicotinique, perfusez du 2-PAM (initialement une solution 1-2 % en 15 30 minutes), puis infusez une solution 1 % (200 500 mg/h) jusqu' ce que les fasciculations musculaires cessent. Un soutien respiratoire est n cessaire car la 2-PAM ne p n tre pas dans le syst me nerveux central et peut ne pas r activer le complexe organophosphate-cholinest rase vieilli . Si n cessaire, d sinfectez le coll gue et isolez tous les v tements contamin s. Achilles J. Pappano, PhD JH, un architecte de 63 ans, se plaint de sympt mes urinaires son m decin de famille. Il souffre d'hypertension et, au cours des 8 derni res ann es, il a t correctement pris en charge par un diur tique thiazidique et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Au cours de la m me p riode, l'HJ a d velopp les signes d'une hypertrophie b nigne de la prostate, qui a finalement n cessit une prostatectomie pour soulager les sympt mes. Il se plaint maintenant d'une augmentation de l'envie d'uriner ainsi que de la fr quence urinaire, ce qui a perturb le sch ma de sa vie quotidienne. Quelle est, selon vous, la cause du probl me de JH ? Quelles informations collecteriez-vous pour confirmer votre diagnostic ? Quelles tapes de traitement initieriez-vous ? Les antagonistes des r cepteurs cholino, comme les agonistes, sont divis s en sous-groupes muscariniques et nicotiniques sur la base de leurs affinit s sp cifiques avec les r cepteurs. Les bloqueurs de ganglions et les bloqueurs de jonction neuromusculaire constituent les m dicaments antinicotiniques. Les m dicaments bloquant les ganglions ont peu d'utilisation clinique et sont discut s la fin de ce chapitre. Les bloqueurs neuromusculaires sont fortement utilis s et sont discut s dans le chapitre 27. Ce chapitre met l'accent sur les m dicaments qui bloquent les cholinocepteurs muscariniques. Cinq sous-types de r cepteurs muscariniques ont t identifi s, principalement sur la base de donn es provenant d'exp riences de liaison un ligand et de clonage d'ADNc (voir chapitres 6 et 7). Une terminologie standard (M1 M5) pour ces sous-types est maintenant couramment utilis e, et des preuves fond es principalement sur des agonistes et des antagonistes s lectifs indiquent qu'il existe des diff rences fonctionnelles entre plusieurs de ces sous-types. Les structures cristallographiques aux rayons X des sous-types M1 4 des r cepteurs muscariniques ont t rapport es. Les structures des r cepteurs M1 4 sont tr s similaires l' tat inactif avec un agoniste ou un antagoniste inverse li au r cepteur. La poche de liaison pour les ligands orthost riques se trouve bien dans le plan de la membrane plasmique, et les acides amin s composant le site sont conserv s parmi les sous-types de r cepteurs muscariniques. Cette observation souligne la difficult d'identifier les ligands s lectifs des sous-types. Une structure formant un couvercle s pare le site de liaison orthost rique d'une cavit sup rieure appel e vestibule (Figure 8 1). Le site de liaison des ligands allost riques est le vestibule extracellulaire. Parmi les sous-types de r cepteurs, le vestibule extracellulaire est compos de diff rents acides amin s qui fournissent des sites distinctifs pour la liaison par des modulateurs allost riques s lectifs. Le sous-type de r cepteur M1 est situ sur les neurones du syst me nerveux central (SNC), les corps cellulaires postganglionnaires autonomes et de nombreux sites pr synaptiques. Les r cepteurs M2 sont situ s dans le myocarde, les organes musculaires lisses et certains sites neuronaux. Les r cepteurs M3 sont plus fr quents sur les membranes des cellules effectrices, en particulier les cellules des muscles glandulaires et lisses. Les r cepteurs M4 et M5 sont moins pro minents et semblent jouer un r le plus important dans le SNC que dans la p riph rie. Les antagonistes muscariniques sont parfo |
Pharmacologie fondamentale et clinique | is appel s parasympatholytiques car ils bloquent les effets de la d charge autonome parasympathique. Cependant, le terme antimuscarinique est pr f rable. Les compos s naturels ayant des effets antimuscariniques sont connus et utilis s depuis des mill naires comme m dicaments, poisons et cosm tiques. L'atropine est le prototype de ces m dicaments. Beaucoup de similaires FIGURE 8 1 Partie sup rieure du r cepteur M3 avec un couvercle form par des r sidus de tyrosine (Tyr) s parant la cavit en une partie sup rieure appel e vestibule de la partie inf rieure, le site de liaison orthost rique tant repr sent comme occup par le tiotropium. Le r cepteur est en noir, le tiotropium est en jaune et la surface du r cepteur est en vert. (Adapt , avec permission, de Kruse AC et al : Structure and dynamics of the M3 muscarinic acetylcholine receptor. Nature 2012 ;482:552. Copyright 2012 Macmillan Publishers Ltd.) les alcalo des v g taux sont connus, et des centaines de compos s antimuscariniques synth tiques ont t pr par s. A. Source et chimie L'atropine et ses cong n res naturels sont des esters alcalo des d'amines tertiaires de l'acide tropique (Figure 8 2). L'atropine (hyoscyamine) se trouve dans la plante Atropa belladonna, ou solanac e mortelle, et dans Datura stramonium, galement connue sous le nom de jimson-weed (herbe de Jamestown), Datura sacr e ou pomme pineuse. La scopolamine (hyoscine) se produit chez Hyoscyamus niger, ou henbane, en tant que st r oisom re l( ). FIGURE 8 2 La structure de l'atropine (oxyg ne [rouge] en [1] est manquante) ou de la scopolamine (oxyg ne pr sent). Dans l'homatropine, l'hydroxym thyle en [2] est remplac par un groupe hydroxyle, et l'oxyg ne en [1] est absent. L'atropine naturelle est la l( )-hyoscyamine, mais le compos se rac mise facilement, de sorte que le mat riau commercial est la d,l-hyoscyamine rac mique. Les isom res l( ) des deux alcalo des sont au moins 100 fois plus puissants que les isom res d(+). Une vari t de mol cules semi-synth tiques et enti rement synth tiques ont des effets antimuscariniques. Les membres tertiaires de ces classes (Figure 8 3) sont souvent utilis s pour leurs effets sur l' il ou le SNC. De nombreux m dicaments antihistaminiques (voir chapitre 16), antipsychotiques (voir chapitre 29) et antid presseurs (voir chapitre 30) ont des structures similaires et, de mani re pr visible, des effets antimuscariniques importants. Des agents antimuscariniques base d'amines quaternaires (figure 8 3) ont t d velopp s pour produire plus d'effets p riph riques et r duire les effets sur le SNC. B. Absorption Les alcalo des naturels et la plupart des m dicaments antimuscariniques tertiaires sont bien absorb s par l'intestin et les membranes conjonctivales. Lorsqu'elles sont appliqu es dans un v hicule appropri , certaines (par exemple, la scopolamine) sont m me absorb es travers la peau (voie transdermique). En revanche, seulement 10 30 % d'une dose d'un m dicament antimuscarinique quaternaire est absorb e apr s administration orale, ce qui refl te la diminution de la solubilit lipidique de la mol cule charg e. C. Distribution L'atropine et les autres agents tertiaires sont largement distribu s dans l'organisme. Des niveaux significatifs sont atteints dans le SNC en 30 minutes 1 heure, ce qui peut limiter la dose tol r e lorsque le m dicament est pris pour ses effets p riph riques. La scopolamine est rapidement et enti rement distribu e dans le SNC o elle a des effets plus importants que la plupart des autres m dicaments antimuscariniques. En revanche, les d riv s quaternaires sont mal absorb s par le cerveau et sont donc relativement libres - faibles doses - d'effets sur le SNC. D. M tabolisme et excr tion: Apr s administration, l' limination de l'atropine du sang se fait en deux phases : la demi-vie (t1/2) de la phase rapide est de 2 heures et celle de la phase lente est d'environ 13 heures. Environ 22 % d une dose orale est limin e de mani re inchang e dans les urines. La majeure partie du reste appara t dans l'urine sous forme de produits d'hydrolyse et de conjugaison. L'effet du m dicament sur la fonction parasympathique diminue rapidement dans tous les organes sauf l' il. Les effets sur l'iris et le muscle ciliaire persistent pendant 72 heures. A. M canisme d action L'atropine provoque un blocage r versible (surmontable) (voir chapitre 2) des actions cholinomim tiques au niveau des r cepteurs muscariniques ; c'est- -dire que le blocage par une petite dose d'atropine peut tre surmont par une plus grande concentration d'ac tylcholine ou d'agoniste muscarinique quivalent. Les exp riences de mutation sugg rent que l'aspartate dans le troisi me segment transmembranaire du r cepteur heptah lico dal forme une liaison ionique avec l'atome d'azote de l'ac tylcholine ; cet acide amin est galement n cessaire pour la liaison des m dicaments antimuscariniques. Lorsque l'atropine se lie au r cepteur muscarinique, elle emp |
Pharmacologie fondamentale et clinique | che des actions telles que Amines quaternaires pour applications gastro-intestinales et pulmonaires (maladie peptique, BPCO) : Tropicamide Dicyclomine (mydriatrique, cyclopl gique) (maladie peptique, hypermotilit ) Amine quaternaire pour une utilisation dans l'asthme : Amine tertiaire pour la maladie de Parkinson : FIGURE 8 3 Structures de certains m dicaments antimuscariniques semi-synth tiques et synth tiques. la lib ration d'inositol trisphosphate (IP3) et l'inhibition de l'ad nylyl cyclase caus es par les agonistes muscariniques (voir chapitre 7). Les antagonistes muscariniques taient traditionnellement consid r s comme des compos s neutres qui occupaient le r cepteur et emp chaient la liaison aux agonistes. Des preuves r centes indiquent que les r cepteurs muscariniques sont constitutivement actifs, et la plupart des m dicaments qui bloquent les actions de l'ac tylcholine sont des agonistes inverses (voir le chapitre 1) qui d placent l' quilibre vers l' tat inactif du r cepteur. Les m dicaments bloquants muscariniques qui sont des agonistes inverses comprennent l'atropine, la pirenz pine, le trihexyph nidyle, l'AF-DX 116, le 4-DAMP, l'ipratropium, le glycopyrrolate et un d riv m thylique de la scopolamine (tableau 8 1). L'efficacit des m dicaments antimuscariniques varie selon les tissus et la source d'agoniste. Les tissus les plus sensibles l'atropine sont les glandes salivaires, bronchiques et sudoripares. La s cr tion d'acide par les cellules pari tales gastriques est la moins sensible. Dans la plupart des tissus, les agents antimuscariniques bloquent les agonistes des cholinocepteurs administr s de mani re exog ne plus efficacement que l'ac tylcholine lib r e de mani re endog ne. L'atropine est tr s s lective pour les r cepteurs muscariniques. Sa puissance sur les r cepteurs nicotiniques est beaucoup plus faible et les actions sur les r cepteurs non muscariniques sont g n ralement ind tectables cliniquement. L'atropine ne fait pas de distinction entre les sous-groupes M1, M2 et M3 des r cepteurs muscariniques. En revanche, d'autres m dicaments antimuscariniques sont mod r ment s lectifs pour l'un ou l'autre de ces sous-groupes (Tableau 8 1). La plupart des m dicaments antimuscariniques synth tiques sont consid rablement moins s lectifs que l'atropine dans les interactions avec les sous-groupes de r cepteurs muscariniques du TABLEAU 8 1 importants dans les tissus p riph riques et leurs antagonistes. 1En utilisation clinique comme agent antispasmodique intestinal. 2En utilisation clinique dans le traitement de la maladie de Parkinson. 3En utilisation clinique comme agent de blocage neuromusculaire (obsol te). 4Compos utilis dans la recherche uniquement. 5Par rapport l'atropine. Des nombres plus petits indiquent une affinit plus lev e. AF-DX 116, 11-({2-[(di thylamino)m thyl]- 1-pip ridinyl}ac tyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b](1,4)benzodiaz pine-6-one ; DAG, diacylglyc rol ; IP3, trisphosphate d'inositol ; 4-DAMP, 4-diph nylac toxy-N-m thylpip ridine. r cepteurs non musculariniques. Par exemple, certains agents antimuscariniques base d'amines quaternaires ont des actions importantes de blocage des ganglions, et d'autres sont de puissants bloqueurs des r cepteurs de l'histamine. Les effets antimuscariniques d'autres agents, par exemple les m dicaments antipsychotiques et antid presseurs, ont t mentionn s. Leur s lectivit relative pour les sous-types de r cepteurs muscariniques n'a pas t d finie. B. Effets sur le syst me organique 1. Syst me nerveux central - Aux doses habituellement utilis es, l'atropine a des effets stimulants minimes sur le SNC, en particulier les centres m dullaires parasympathiques, et un effet s datif plus lent et plus durable sur le cerveau. La scopolamine a des effets centraux plus marqu s, produisant de la somnolence lorsqu'elle est administr e aux doses recommand es et de l'amn sie chez les personnes sensibles. des doses toxiques, la scopolamine et, dans une moindre mesure, l'atropine, peuvent provoquer de l'excitation, de l'agitation, des hallucinations et le coma. Le tremblement de la maladie de Parkinson est r duit par des m dicaments antimuscariniques action centrale, et l'atropine - sous forme d'extrait de belladone - a t l'un des premiers m dicaments utilis s dans le traitement de cette maladie. Comme discut au chapitre 28, le tremblement et la rigidit parkinsoniens semblent r sulter d'un exc s relatif d'activit cholinergique en raison d'une d ficience de l'activit dopaminergique dans le syst me ganglionnaire-striatum basal. L'association d'un agent antimuscarinique avec un m dicament pr curseur de la dopamine (l vodopa) peut parfois fournir un traitement plus efficace que l'un ou l'autre m dicament seul. Les troubles vestibulaires, en particulier le mal des transports, semblent impliquer une transmission cholinergique muscarinique. La scopolamine est souvent efficace pour pr venir ou inverser ces perturbations. 2. il - Le muscle |
Pharmacologie fondamentale et clinique | constricteur pupillaire (voir Figure 6 9) d pend de l'activation des cholinocepteurs muscariniques. Cette activation est bloqu e par l'atropine topique et d'autres m dicaments antimuscariniques tertiaires et entra ne une activit de dilatateur sympathique sans opposition et une mydriase (Figure 8 4). Les pupilles dilat es taient consid r es comme cosm tiquement souhaitables la Renaissance et expliquent le nom de belladone (italien, belle dame ) appliqu la plante et son extrait actif en raison de l'utilisation de l'extrait comme collyre pendant cette p riode. Le deuxi me effet oculaire important des m dicaments antimuscariniques est d'affaiblir la contraction du muscle ciliaire, ou cyclopl gie. La cyclopl gie entra ne une perte de la capacit d'adaptation ; l' il enti rement atropinis ne peut pas se concentrer pour la vision de pr s (Figure 8 4). La mydriase et la cyclopl gie sont toutes deux utiles en ophtalmologie. Ils sont galement potentiellement dangereux, car le glaucome aigu peut tre induit chez les patients pr sentant un angle troit de la chambre ant rieure. Un troisi me effet oculaire des m dicaments antimuscariniques est de r duire la s cr tion lacrymale. Les patients se plaignent parfois d'yeux secs ou sableux lorsqu'ils re oivent de fortes doses de m dicaments antimuscariniques. 3. Syst me cardiovasculaire - Le n ud sino-auriculaire est tr s sensible au blocage des r cepteurs muscariniques. Des doses th rapeutiques mod r es lev es d'atropine provoquent une tachycardie dans le c ur innerv et battant spontan ment par blocage du ralentissement vagal. Cependant, des doses plus faibles entra nent souvent une bradycardie initiale avant que les effets du bloc vagal p riph rique ne se manifestent (Figure 8 5). Ce ralentissement peut tre d un blocage des r cepteurs M1 pr jonctionnels (autor cepteurs, voir Figures 6 3 et 7-4A) sur les fibres postganglionnaires vagales qui limitent normalement la lib ration d'ac tylcholine dans le n ud sinusal et d'autres tissus. Les m mes m canismes fonctionnent dans le n ud auriculo-ventriculaire ; en pr sence d'un tonus vagal lev , l'atropine peut r duire consid rablement l'intervalle PR de l' lectrocardiogramme en bloquant les r cepteurs muscariniques dans le n ud auriculo-ventriculaire. Les effets muscariniques sur le muscle auriculaire sont galement bloqu s, mais ces FIGURE 8 4 Effets des gouttes topiques de scopolamine sur le diam tre de la pupille (mm) et l'accommodation (dioptries) dans l' il humain normal. Une goutte de solution 0,5% de m dicament a t appliqu e temps z ro, et une seconde goutte a t administr e 30 minutes (fl ches). Les r ponses de 42 yeux ont t moyenn es. Notez la r cup ration extr mement lente. (Reproduit, avec permission, de Marron J : Cycloplegia and mydriasis by use of atropine, scopolamine, and homatropine-paredrine. Arch Ophthalmol 1940 ;23:340. Copyright 2016 American Medical Association. Tous droits r serv s.) n'ont aucune signification clinique, sauf dans le flutter auriculaire et les art res, et les nerfs cholinergiques sympathiques provoquent une vasodilatation dans la fibrillation. Les ventricules sont moins affect s par les m dicaments antimuscariniques que le lit vasculaire du muscle squelettique (voir chapitre 6). L'atropine peut des niveaux th rapeutiques en raison d'un moindre degr de contr le vagal. En bloquant cette vasodilatation. En outre, presque tous les vaisseaux contiennent des concentrations toxiques, les m dicaments peuvent provoquer des r cepteurs muscariniques endoth liaux conductifs intraventriculaires qui m dient la vasodilatation (voir bloc d'ions qui a t attribu une action anesth sique locale. Chapitre 7. Ces r cepteurs sont facilement bloqu s par les antimuscariniques La plupart des vaisseaux sanguins, l'exception de ceux des vis-m dicaments thoraciques et abdominaux. Aux doses toxiques, et chez certains individus des doses normales, le cera ne re oit pas d'innervation directe des agents parasympathiques sys- antimuscariniques provoquant une vasodilatation cutan e, en particulier dans les tem. Cependant, la stimulation nerveuse parasympathique dilate la partie sup rieure du corps. Le m canisme est inconnu. 1,0 0,5 0 0,1 1 10 100 Effet * * * * Occupation des r cepteurs 1,6 1,2 0,5 0,8 0,4 1,0 0 0,1 1 10 100 Dose d'atropine ( g/kg) Dose d'atropine ( g/kg) FIGURE 8 5 Effets de l'augmentation des doses d'atropine sur la fr quence cardiaque (A) et le d bit salivaire (B) par rapport l'occupation des r cepteurs muscariniques chez l'homme. L'effet parasympathomim tique de l'atropine faible dose est attribu au blocage des r cepteurs muscariniques pr jonctionnels qui suppriment la lib ration d'ac tylcholine. (Adapt , avec permission, de Wellstein A, Pitschner HF : Complex dose-response curves of atropine in man explained by different functions of M1 and M2 cholinoceptors. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1988 ;338:19. Copyright 1988 Springer-Verlag.) |
Pharmacologie fondamentale et clinique | Les effets cardiovasculaires nets de l'atropine chez les patients ayant une h modynamique normale ne sont pas dramatiques : une tachycardie peut survenir, mais il y a peu d'effet sur la pression art rielle. Cependant, les effets cardiovasculaires des agonistes muscariniques action directe administr s sont facilement vit s. 4. Syst me respiratoire - Les muscles lisses et les glandes s cr toires des voies respiratoires re oivent une innervation vagale et contiennent des r cepteurs muscariniques. M me chez les individus normaux, l'administration d'atropine peut provoquer une bronchodilatation et r duire la s cr tion. L'effet est plus important chez les patients atteints d'une maladie des voies respiratoires, bien que les m dicaments antimuscariniques ne soient pas aussi utiles que les stimulants des r cepteurs -adr nergiques dans le traitement de l'asthme (voir chapitre 20). L'efficacit des m dicaments antimuscariniques non s lectifs dans le traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est limit e car le blocage des r cepteurs M2 auto-inhibiteurs sur les nerfs parasympathiques post-ganglionnaires peut s'opposer la bronchodilatation caus e par le blocage des r cepteurs M3 sur le muscle lisse des voies respiratoires. N anmoins, les agents antimuscariniques s lectifs des r cepteurs M3 sont pr cieux chez certains patients asthmatiques et chez beaucoup atteints de BPCO. Les m dicaments antimuscariniques sont fr quemment utilis s avant l'administration d'anesth siques inhal s pour r duire l'accumulation de s cr tions dans la trach e et la possibilit de laryngospasme. 5. Tractus gastro-intestinal - Le blocage des r cepteurs muscariniques a des effets dramatiques sur la motilit et certaines des fonctions s cr toires de l'intestin. Cependant, m me un bloc muscarinique complet ne peut pas abolir l'activit dans ce syst me organique, car les hormones locales et les neurones non cholinergiques du syst me nerveux ent rique (voir chapitres 6 et 62) modulent galement la fonction gastro-intestinale. Comme dans d'autres tissus, les stimulants muscariniques administr s de mani re exog ne sont plus efficacement bloqu s que les effets de l'activit nerveuse parasympathique (vagale). L' limination de l'auto-inhibition, un m canisme de r troaction n gative par lequel l'ac tylcholine neurale supprime sa propre lib ration, pourrait expliquer la moindre efficacit des m dicaments antimuscariniques contre les effets de l'ac tylcholine endog ne. Les m dicaments antimuscariniques ont des effets marqu s sur la s cr tion salivaire ; la bouche s che se produit fr quemment chez les patients prenant des m dicaments antimuscariniques pour la maladie de Parkinson ou des affections urinaires (Figure 8 6). La s cr tion gastrique est bloqu e moins efficacement : le volume et la quantit d'acide, de pepsine et de mucine sont tous r duits, mais de fortes doses d'atropine peuvent tre n cessaires. La s cr tion basale est bloqu e plus efficacement que celle stimul e par la nourriture, la nicotine ou l'alcool. La pirenz pine et un analogue plus puissant, la t lenz pine, r duisent la s cr tion d'acide gastrique avec moins d'effets ind sirables que l'atropine et d'autres agents moins s lectifs. On pensait que cela r sultait d'un blocage s lectif des r cepteurs muscariniques M1 excitateurs sur les cellules ganglionnaires vagales innervant l'estomac, comme le sugg re leur rapport lev d'affinit M1 M3 (Tableau 8 1). Cependant, le carbachol a t trouv pour stimuler la s cr tion d'acide gastrique chez les animaux avec des r cepteurs M1 inactiv s ; les r cepteurs M3 ont t impliqu s et la pirenz pine s'est oppos e cet effet du carbachol, une indication que la pirenz pine est s lective mais non sp cifique des r cepteurs M1. Le m canisme du vagal 0,5 1,0 2,0 mg FIGURE 8 6 Effets de l'injection sous-cutan e d'atropine sur la salivation, la vitesse de miction (miction), la fr quence cardiaque et l'accommodation chez les adultes normaux. Notez que la salivation est la plus sensible de ces variables, l'accommodation la moins. (Donn es de Herxheimer A : Br J Pharmacol 1958 ;13:184.) la r gulation de la s cr tion d'acide gastrique implique probablement de multiples voies d pendantes des r cepteurs muscariniques. La pirenz pine et la t lenz pine sont l' tude aux tats-Unis. La s cr tion pancr atique et intestinale est peu affect e par l'atropine ; ces processus sont principalement sous contr le hormonal plut t que vagal. La motilit des muscles lisses gastro-intestinaux est affect e de l'estomac au c lon. En g n ral, les m dicaments antimuscariniques diminuent le tonus et les mouvements propulsifs ; les parois des visc res sont d tendues. Par cons quent, le temps de vidange gastrique est prolong et le temps de transit intestinal est allong . La diarrh e due un surdosage en agents parasympathomim tiques est facilement arr t e, et m me la diarrh e caus e par des agents non autonomes peut g n ralement tre contr l e t |
Pharmacologie fondamentale et clinique | emporairement. Cependant, la paralysie intestinale induite par les m dicaments antimuscariniques est temporaire ; les m canismes locaux dans le syst me nerveux ent rique r tablissent g n ralement au moins une partie du p ristaltisme apr s 1 3 jours de traitement m dicamenteux antimuscarinique. 6. Appareil g nito-urinaire - L'action antimuscarinique de l'atropine et de ses analogues d tend le muscle lisse des uret res et de la paroi v sicale et ralentit la miction (Figure 8 6). Cette action est utile dans le traitement des spasmes induits par une inflammation l g re, la chirurgie et certaines affections neurologiques, mais elle peut pr cipiter la r tention urinaire chez les hommes atteints d'hyperplasie prostatique (voir la section suivante, Pharmacologie clinique des m dicaments bloquant les r cepteurs muscariniques). Les m dicaments antimuscariniques n'ont pas d'effet significatif sur l'ut rus. 7. Glandes sudoripares - L'atropine supprime la transpiration thermor gulatrice. Les fibres cholinergiques sympathiques innervent les glandes sudoripares eccrines, et leurs r cepteurs muscariniques sont facilement accessibles aux m dicaments antimuscariniques. Chez les adultes, la temp rature corporelle n'est lev e par cet effet que si de fortes doses sont administr es, mais chez les nourrissons et les enfants, m me des doses ordinaires peuvent provoquer une fi vre atropine . Les m dicaments antimuscariniques ont des applications dans plusieurs des principaux syst mes d'organes et dans le traitement de intoxication par les agonistes muscariniques. A. Troubles du syst me nerveux central Maladie de Parkinson - Le traitement de la maladie de Parkinson (voir chapitre 28) est souvent un exercice de polypharmacie, car aucun agent unique n'est pleinement efficace au cours de la maladie. La plupart des m dicaments antimuscariniques promus pour cette application (voir tableau 28 1) ont t d velopp s avant que la l vodopa ne soit disponible. Leur utilisation s'accompagne de tous les effets ind sirables d crits ci-dessous, mais les m dicaments restent utiles en tant que traitement d'appoint chez certains patients. 2. Mal des transports - Certains troubles vestibulaires r pondent aux m dicaments antimuscariniques (et aux agents antihistaminiques ayant des effets antimuscariniques). La scopolamine est l'un des plus anciens rem des contre le mal de mer et est aussi efficace que tout agent r cemment introduit. Il peut tre administr par injection ou par voie orale ou sous forme de dispositif transdermique. La formulation du patch produit des taux sanguins significatifs sur 48 72 heures. Les doses utiles par n'importe quelle voie provoquent g n ralement une s dation importante et une s cheresse de la bouche. B. Troubles ophtalmologiques Une mesure pr cise de l'erreur de r fraction chez les patients non coop ratifs, par exemple les jeunes enfants, n cessite une paralysie ciliaire. En outre, la mydriase facilite grandement l'examen ophtalmoscopique de la r tine. Par cons quent, les agents antimuscariniques, administr s par voie topique sous forme de gouttes oculaires ou de pommade, sont tr s utiles pour effectuer un examen complet. Pour les adultes et les enfants plus g s, les m dicaments action plus courte sont pr f r s (Tableau 8 2). Pour les jeunes enfants, une plus grande efficacit de l'atropine est parfois n cessaire, mais la possibilit d'une intoxication antimuscarinique est augment e en cons quence. La perte de m dicament du sac conjonctival via le canal nasolacrimal dans le nasopharynx peut tre diminu e par l'utilisation de la forme de pommade plut t que de gouttes. Auparavant, les m dicaments antimuscariniques ophtalmiques taient s lectionn s dans le sous-groupe des amines tertiaires pour assurer une bonne p n tration apr s TABLEAU 8 2 M dicaments antimuscariniques utilis s en ophtalmologie. administration conjonctivale Cependant, le glycopyrrolate, un agent quaternaire, appara t aussi rapidement et dure aussi longtemps que l'atropine. Les m dicaments antimuscariniques ne doivent jamais tre utilis s pour traiter la mydriase, sauf si une cyclopl gie ou une action prolong e est n cessaire. Les m dicaments stimulants des r cepteurs alpha-adr nergiques, par exemple la ph nyl phrine, produisent une mydriase de courte dur e qui est g n ralement suffisante pour un examen funduscopique (voir chapitre 9). Une deuxi me utilisation ophtalmologique consiste pr venir la formation de syn chies (adh rences) dans l'uv ite et l'iritis. Les pr parations plus long terme, en particulier l'homatropine, sont pr cieuses pour cette indication. C. Troubles respiratoires L'utilisation de l'atropine est devenue une partie des m dicaments pr op ratoires de routine lorsque des anesth siques tels que l' ther ont t utilis s, car ces anesth siques irritants augmentaient consid rablement les s cr tions des voies respiratoires et taient associ s des pisodes fr quents de laryngospasme. L'injection pr -anesth si |
Pharmacologie fondamentale et clinique | que d'atropine ou de scopolamine pourrait pr venir ces effets dangereux. La scopolamine produit galement une amn sie importante pour les v nements associ s la chirurgie et l'accouchement obst trique, un effet ind sirable jug souhaitable. D'autre part, la r tention urinaire et l'hypomotilit intestinale apr s la chirurgie taient souvent exacerb es par les m dicaments antimuscariniques. Les nouveaux anesth siques par inhalation sont beaucoup moins irritants pour les voies respiratoires. Les patients atteints de BPCO, une maladie qui survient plus fr quemment chez les patients plus g s, en particulier les fumeurs chroniques, b n ficient de bronchodilatateurs, en particulier d'agents antimuscariniques. L'ipratropium, le tiotropium (voir Figure 8 3), l'aclidinium et l'umeclidinium, des analogues synth tiques de l'atropine, sont utilis s comme m dicaments par inhalation dans la BPCO, soit seuls, soit en association avec un agoniste des -adr nocepteurs action prolong e. La voie d'administration par a rosol pr sente l'avantage d'une concentration maximale au niveau du tissu cible bronchique avec des effets syst miques r duits. Ce rapport est discut plus en profondeur au chapitre 6. Le tiotropium (t1/2 25 heures) et l'umeclidinium (t1/2 11 heures) ont une action bronchodilatatrice plus longue que l'ipratropium (t1/2 2 heures) et peuvent tre administr s une fois par jour car ils se dissocient lentement des r cepteurs M3. L'aclidinium (t1/2 6 heures) est administr deux fois par jour. Le glycopyrrolate est maintenant disponible sous forme inhal e pour le traitement biquotidien de la BPCO. Le tiotropium r duit l'incidence des exacerbations de BPCO et est un compl ment utile dans la r adaptation pulmonaire pour augmenter la tol rance l'exercice. Le r flexe bronchoconstricteur neuronal hyperactif pr sent chez la plupart des personnes asthmatiques est m di par le vagus, agissant sur les r cepteurs muscariniques des cellules musculaires lisses bronchiques. L'ipratropium et le tiotropium sont galement utilis s comme m dicaments par inhalation dans l'asthme. D. APPAREIL CARDIO-VASCULAIRE GENERAL Une d charge vagale r flexe marqu e accompagne parfois la douleur d'un infarctus du myocarde (par exemple, une attaque vasovagale) et peut d primer suffisamment la fonction des ganglions sino-auriculaires ou auriculo-ventriculaires pour alt rer le d bit cardiaque. L'atropine parent rale ou un m dicament antimuscarinique similaire est un traitement appropri dans cette situation. Les personnes rares sans autre maladie cardiaque d tectable ont des r flexes carotidiens hyperactifs et peuvent pr senter des vanouissements ou m me une syncope la suite d'un coulement vagal en r ponse une pression sur le cou, par exemple, partir d'un collier serr . Ces personnes peuvent b n ficier de l'utilisation judicieuse de l'atropine ou d'un agent antimuscarinique apparent . La physiopathologie peut galement influencer l'activit muscarinique d'autres mani res. Des auto-anticorps circulants contre la deuxi me boucle extracellulaire des r cepteurs muscariniques M2 cardiaques ont t d tect s chez certains patients atteints de cardiomyopathie dilat e idiopathique et chez ceux atteints de la maladie de Chagas caus e par le protozoaire Trypanosoma cruzi. Les patients atteints de la maladie de Graves (hyperthyro die) ont galement de tels auto-anticorps qui peuvent faciliter le d veloppement de la fibrillation auriculaire. Ces anticorps exercent des actions parasympathomim tiques sur le c ur qui sont emp ch es par l'atropine. Chez les animaux immunis s avec un peptide de la deuxi me boucle extracellulaire du r cepteur M2, l'anticorps est un modulateur allost rique du r cepteur. Bien que leur r le dans la pathologie des maladies cardiaques soit inconnu, ces anticorps ont fourni des indices sur la base mol culaire de l'activation des r cepteurs car leur site d'action diff re du site orthost rique o l'ac tylcholine se lie (voir chapitre 2) et ils favorisent la formation de dim res r cepteurs. E. Affections gastro-intestinales Des agents antimuscariniques ont t utilis s pour l'ulc re gastro-duod nal aux tats-Unis, mais ils sont maintenant obsol tes pour cette indication (voir chapitre 62). Les agents antimuscariniques peuvent apporter un certain soulagement dans le traitement de la diarrh e courante du voyageur et d'autres affections l g res ou auto-limit es de l'hypermotilit . Ils sont souvent associ s un antidiarrh ique opio de, un traitement extr mement efficace. Dans cette combinaison, cependant, la tr s faible dose du m dicament antimuscarinique sert principalement d courager l'abus de l'agent opio de. La combinaison classique d'atropine et de diph noxylate, un cong n re non analg sique de la m p ridine, est disponible sous de nombreux noms (par exemple, Lomotil) sous forme de comprim s et de liquide (voir chapitre 62). F. troubles de la miction L'atropine et d'autres m dicaments antimuscariniques ont t utilis s p |
Pharmacologie fondamentale et clinique | our soulager les sympt mes dans le traitement de l'urgence urinaire caus e par des troubles inflammatoires mineurs de la vessie (Tableau 8 3). Cependant, un traitement antimicrobien sp cifique est essentiel dans la cystite bact rienne. Dans la vessie humaine, les r cepteurs M2 et M3 sont exprim s principalement avec le sous-type M3 m diant l'activation directe de la contraction. Comme dans le muscle lisse intestinal, le sous-type M2 semble agir indirectement en inhibant la relaxation en noradr naline et pin phrine. Les r cepteurs de l'ac tylcholine sur l'uroth lium (la muqueuse pith liale des voies urinaires) et sur les nerfs aff rents ainsi que sur le muscle d trusor fournissent une large base pour l'action des m dicaments antimuscariniques dans le traitement de l'hyperactivit v sicale. L'oxybutynine, qui est quelque peu s lective pour les r cepteurs M3, est utilis e pour soulager les spasmes de la vessie apr s une chirurgie urologique, par exemple une prostatectomie. Il est galement utile pour r duire les miction involontaires chez les patients atteints d'une maladie neurologique, par exemple les enfants atteints de m ningomy loc le. L'oxybutynine orale ou l'instillation du m dicament par cath ter dans la vessie chez ces patients semble am liorer la capacit et la continence de la vessie et r duire l'infection et les l sions r nales. L'oxybutynine appliqu e par voie transdermique ou sa formulation lib ration prolong e par voie orale r duit le besoin de doses quotidiennes multiples. Trospium, un non s lectif TABLEAU 8 3 M dicaments antimuscariniques utilis s dans les affections gastro-intestinales et g nito-urinaires. Clidinium 2,5 mg tid qid M thscopolamine 2,5 mg qid Atropine 0,4 mg tid qid Darif nacine 7,5 mg par jour L'antagoniste de la scopolamine 0,4 mg trois fois par jour a t approuv et son efficacit et ses effets ind sirables sont comparables ceux de l'oxybutynine. La darif nacine et la solif nacine sont des antagonistes qui ont une plus grande s lectivit pour les r cepteurs M3 que l'oxybutynine ou le trospium. La darif nacine et la solif nacine ont l'avantage d' tre administr es une fois par jour en raison de leur longue demi-vie. La tolt rodine et la f sot rodine, antimuscariniques s lectifs M3, sont disponibles pour une utilisation chez les adultes souffrant d'incontinence urinaire. Ils ont de nombreuses qualit s de darif nacine et de solif nacine et sont disponibles en comprim s lib ration prolong e. La propiv rine, un nouvel agent antimuscarinique dont l'efficacit est comparable celle d'autres antagonistes muscariniques, a t approuv e pour l'incontinence urinaire en Europe, mais pas aux tats-Unis. La commodit des m dicaments plus r cents et action plus longue n'a pas t accompagn e d'am liorations de l'efficacit globale ou de r ductions des effets ind sirables tels que la s cheresse de la bouche. Les antagonistes muscariniques jouent un r le compl mentaire dans le traitement de l'hypertrophie b nigne de la prostate en cas de sympt mes v sicaux (augmentation de la fr quence urinaire). Le traitement par un antagoniste des r cepteurs -adr nergiques combin un antagoniste muscarinique a entra n une r duction plus importante des probl mes de stockage de la vessie et de la fr quence urinaire que le traitement par un antagoniste des r cepteurs -adr nergiques seul. Un traitement alternatif de l'incontinence urinaire r fractaire aux m dicaments antimuscariniques est l'injection dans la vessie de toxine botulique A. La toxine botulique A r duirait l'incontinence urinaire pendant plusieurs mois apr s un seul traitement en interf rant avec la co-lib ration de l'ATP avec l'ac tylcholine neuronale (voir Figure 6 3). Le blocage de l'activation par l'ATP des r cepteurs purinergiques sur les nerfs sensoriels de l'uroth lium peut expliquer une grande partie de cet effet. L'utilisation de la toxine botulique a t approuv e chez les patients qui ne tol rent pas ou sont r fractaires aux m dicaments antimuscariniques. L'imipramine, un antid presseur tricyclique forte action antimuscarinique, est utilis e depuis longtemps pour r duire l'incontinence chez les patients g s institutionnalis s. Il est mod r ment efficace mais provoque une toxicit importante pour le SNC. Des agents antimuscariniques ont galement t utilis s dans l'urolithiase pour soulager le spasme douloureux du muscle lisse ur t ral caus par le passage du calcul. Cependant, leur utilit dans cette condition est discutable. G. Intoxication par parasympathomim tiques (cholinergiques) L'exc s cholinergique s v re est une urgence m dicale, en particulier dans les communaut s rurales o la cholinest rase les insecticides inhibiteurs sont couramment utilis s et dans les cultures o les champignons sauvages sont fr quemment consomm s. L'utilisation potentielle des inhibiteurs de la cholinest rase comme gaz neurotoxiques de guerre chimique n cessite galement une prise de conscience des m thodes de traitemen |
Pharmacologie fondamentale et clinique | t de l'intoxication aigu (voir chapitre 58). 1. Traitement antimuscarinique - Les effets nicotiniques et muscariniques des inhibiteurs de la cholinest rase peuvent mettre la vie en danger. Malheureusement, il n'existe pas de m thode efficace pour bloquer directement les effets nicotiniques de l'inhibition de la cholinest rase, car les agonistes et les antagonistes nicotiniques provoquent un blocage de la transmission (voir chapitre 27). Pour inverser les effets muscariniques, un m dicament amin tertiaire (non quaternaire) doit tre utilis (de pr f rence l'atropine) pour traiter les effets sur le SNC ainsi que les effets p riph riques des inhibiteurs organophosphor s. De fortes doses d'atropine peuvent tre n cessaires pour s'opposer aux effets muscariniques d'agents extr mement puissants comme le parathion et les gaz neurotoxiques de guerre chimique : 1 2 mg de sulfate d'atropine peuvent tre administr s par voie intraveineuse toutes les 5 15 minutes jusqu' l'apparition de signes d'effet (bouche s che, inversion du myosis). Le m dicament peut devoir tre administr plusieurs fois, car les effets aigus de l'inhibiteur de la cholinest rase peuvent durer 24 48 heures ou plus. Dans cette situation potentiellement mortelle, jusqu' 1 g d'atropine par jour peut tre n cessaire pendant 1 mois pour un contr le complet de l'exc s muscarinique. 2. Compos s r g n rateurs de la cholinest rase Une deuxi me classe de compos s, compos e d'oximes substitu es capables de r g n rer l'enzyme active du complexe organophosphor -cholinest rase, est galement disponible pour traiter l'empoisonnement organophosphor . Ces agents oxime comprennent la pralidoxime (PAM), la diac tylmonoxime (DAM), l'obidoxime et d'autres. Les organophosphates provoquent la phosphorylation du groupe OH de la s rine au site actif de la cholinest rase. Le groupe oxime (=NOH) a une tr s forte affinit pour l'atome de phosphore, pour lequel il rivalise avec la s rine OH. Ces oximes peuvent hydrolyser l'enzyme phosphoryl e et r g n rer l'enzyme active du complexe organophosphore-cholinest rase si le complexe n'a pas vieilli (voir chapitre 7). La pralidoxime est le plus largement tudi - chez l'homme - des agents pr sent s et le seul disponible pour une utilisation clinique aux tats-Unis. Il est le plus efficace pour r g n rer la cholinest rase associ e aux jonctions neuromusculaires des muscles squelettiques. Le pralidoxime et l'obidoxime sont inefficaces pour inverser les effets centraux de l'empoisonnement aux organophosphates, car chacun a des groupes ammonium quaternaires charg s positivement qui emp chent l'entr e dans le SNC. La diac tylmonoxime, d'autre part, traverse la barri re h mato-enc phalique et, chez les animaux de laboratoire, peut r g n rer une partie de la cholinest rase du SNC. Le pralidoxime est administr par perfusion intraveineuse, 1 2 g administr s en 15 30 minutes. Malgr la probabilit de vieillissement du complexe phosphate-enzyme, des rapports r cents sugg rent que l'administration de doses multiples de pralidoxime sur plusieurs jours peut tre utile en cas d'intoxication grave. des doses excessives, la pralidoxime peut induire une faiblesse neuromusculaire et d'autres effets ind sirables. Le pralidoxime n'est pas recommand pour l'inversion de l'inhibition de l'ac tylcholinest rase par les inhibiteurs du carbamate. De plus amples d tails sur le traitement de la toxicit des anticholinest rases sont donn s au chapitre 58. Une troisi me approche de la protection contre l'inhibition excessive de l'ac tylcholinest rase est le pr traitement avec des inhibiteurs d'enzymes action interm diaire qui occupent temporairement le site actif pour emp cher la liaison de l'inhibiteur d'organophosphate action beaucoup plus longue. Cette prophylaxie peut tre r alis e avec la pyridostigmine, mais elle est r serv e aux situations dans lesquelles un empoisonnement potentiellement mortel est anticip , par exemple la guerre chimique (voir chapitre 7). L'utilisation simultan e d'atropine est n cessaire pour contr ler l'exc s muscarinique. L'utilisation de pi ges biologiques est apparue comme un compl ment aux oximes dans la r activation de l'ac tylcholinest rase inactiv e par les organophosphates. L'ac tylcholinest rase humaine, agissant de mani re catalytique, a augment l'efficacit de la PAM dans la r activation de l'enzyme. La butyrylcholinest rase peut atteindre m me effet, mais il agit de mani re st chiom trique, et donc de grandes quantit s de ce biosacre sont n cessaires. (Une autre utilisation de la butyrylcholinest rase est dans le traitement de la toxicit de la coca ne car la butyrylcholinest rase pr sente une activit coca ne hydrolase. L'efficacit catalytique de la butyrylcholinest rase humaine contre la coca ne a t augment e par mutation de l'enzyme de sorte qu'elle peut pr venir l'effet d'une dose mortelle de coca ne chez les animaux de laboratoire.) L'intoxication aux champignons a traditionnellem |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ent t divis e en types d clenchement rapide et d clenchement retard . Le type apparition rapide est g n ralement apparent dans les 30 minutes 2 heures apr s l'ingestion des champignons et peut tre caus par une vari t de toxines. Certains d'entre eux produisent de simples maux d'estomac ; d'autres peuvent avoir des effets semblables ceux du disulfirame ; certains provoquent des hallucinations ; et quelques champignons (par exemple, les esp ces Inocybe) peuvent produire des signes d'exc s muscarinique : naus es, vomissements, diarrh e, urgence urinaire, transpiration, salivation et parfois bronchoconstriction. L'atropine parent rale, 1 2 mg, est un traitement efficace dans de telles intoxications. Malgr son nom, Amanita muscaria contient non seulement de la muscarine (l'alcalo de a t nomm d'apr s le champignon), mais aussi de nombreux autres alcalo des, y compris des agents antimuscariniques, et l'ingestion de A muscaria provoque souvent des signes d'empoisonnement l'atropine, pas d'exc s de muscarine. L'intoxication aux champignons apparition retard e, g n ralement caus e par Amanita phalloides, Amanita virosa, Galerina autumnalis ou Galerina marginata, manifeste ses premiers sympt mes 6 12 heures apr s l'ingestion. Bien que les sympt mes initiaux comprennent g n ralement des naus es et des vomissements, la toxicit majeure implique des l sions cellulaires h patiques et r nales par des amatoxines qui inhibent l'ARN polym rase. L'atropine n'a aucune valeur dans cette forme d'intoxication aux champignons (voir chapitre 58). H. Autres applications L'hyperhidrose (transpiration excessive) est parfois r duite par des agents antimuscariniques. Cependant, le soulagement est au mieux incomplet, probablement parce que les glandes apocrines plut t qu'eccrines sont g n ralement impliqu es. Le traitement par l'atropine ou ses cong n res dirig contre un syst me organique induit presque toujours des effets ind sirables dans d'autres syst mes organiques. Ainsi, la mydriase et la cyclopl gie sont des effets ind sirables lorsqu'un agent antimuscarinique est utilis pour r duire la s cr tion ou la motilit gastro-intestinale, m me s'il s'agit d'effets th rapeutiques lorsque le m dicament est utilis en ophtalmologie. des concentrations plus lev es, l'atropine bloque toutes les fonctions parasympathiques. Cependant, l'atropine est un m dicament remarquablement s r chez les adultes. Une intoxication l'atropine s'est produite la suite d'une tentative de suicide, mais la plupart des cas sont dus des tentatives d'hallucinations. Les personnes empoisonn es manifestent une s cheresse buccale, une mydriase, une tachycardie, une peau chaude et rouge, une agitation et un d lire pendant une semaine. La temp rature corporelle est fr quemment lev e. Ces effets sont comm mor s dans l'adage : sec comme un os, aveugle comme une chauve-souris, rouge comme une betterave, fou comme un chapelier . Malheureusement, les enfants, en particulier les nourrissons, sont tr s sensibles aux effets hyperthermiques de l'atropine. Bien que l'administration accidentelle de plus de 400 mg ait t suivie d'une r cup ration, les d c s ont suivi des doses aussi faibles que 2 mg. Par cons quent, l'atropine doit tre consid r e comme un m dicament tr s dangereux en cas de surdosage chez les nourrissons ou les enfants. Les surdosages d'atropine ou de ses cong n res sont g n ralement trait s de mani re symptomatique (voir chapitre 58). Les experts en antipoison d couragent l'utilisation de la physostigmine ou d'un autre inhibiteur de la cholinest rase pour inverser les effets d'un surdosage en atropine car la prise en charge symptomatique est plus efficace et moins dangereuse. Lorsque la physostigmine est jug e n cessaire, de petites doses sont administr es lentement par voie intraveineuse (1 4 mg chez l'adulte, 0,5-1 mg chez l'enfant). Le traitement symptomatique peut n cessiter un contr le de la temp rature avec des couvertures de refroidissement et un contr le des crises avec du diaz pam. L'intoxication caus e par des doses lev es de m dicaments antimuscariniques quaternaires est associ e tous les signes de blocage parasympathique mais peu ou pas des effets de l'atropine sur le SNC. Ces m dicaments plus polaires peuvent toutefois provoquer un blocage ganglionnaire important, avec une hypotension orthostatique marqu e (voir ci-dessous). Le traitement des effets antimuscariniques, si n cessaire, peut tre effectu avec un inhibiteur de la cholinest rase quaternaire tel que la n ostigmine. Le contr le de l'hypotension peut n cessiter l'administration d'un m dicament sympathomim tique tel que la ph nyl phrine. Des preuves r centes indiquent que certains m dicaments action centrale (antid presseurs tricycliques, inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine, agents anti-anxi t , antihistaminiques) action antimuscarinique alt rent la m moire et la cognition chez les patients plus g s. Les contre-indica |
Pharmacologie fondamentale et clinique | tions l'utilisation des m dicaments antimuscariniques sont relatives et non absolues. L'exc s muscarinique vident, en particulier celui caus par les inhibiteurs de la cholinest rase, peut toujours tre trait avec de l'atropine. Les m dicaments antimuscariniques sont contre-indiqu s chez les patients atteints de glaucome, en particulier de glaucome angle ferm . M me l'utilisation syst mique de doses mod r es peut pr cipiter la fermeture de l'angle (et le glaucome aigu) chez les patients pr sentant des chambres ant rieures peu profondes. Chez les hommes g s, les m dicaments antimuscariniques doivent toujours tre utilis s avec prudence et doivent tre vit s chez ceux ayant des ant c dents d'hyperplasie prostatique. Parce que les m dicaments antimuscariniques ralentissent la vidange gastrique, ils peuvent augmenter les sympt mes chez les patients atteints d'ulc re gastrique. Les agents antimuscariniques non s lectifs ne doivent jamais tre utilis s pour traiter la maladie acido-peptique (voir chapitre 62). Les agents bloquant les ganglions bloquent de mani re comp titive l'action de l'ac tylcholine et d'agonistes similaires sur les r cepteurs nicotiniques neuronaux des ganglions autonomes parasympathiques et sympathiques. Certains membres du groupe bloquent galement le canal ionique qui est ferm par le cholinocepteur nicotinique. Les m dicaments bloquant les ganglions sont importants et utilis s dans la recherche pharmacologique et physiologique car ils peuvent bloquer tout coulement autonome. Cependant, leur manque de s lectivit conf re un tel ventail d'effets ind sirables qu'ils ont une utilisation clinique limit e. Tous les m dicaments d'int r t bloquant les ganglions sont des amines synth tiques. Le t tra thylammonium (TEA), le premier tre reconnu comme ayant cette action, a une dur e d'action tr s courte. L'hexam thonium ( C6 ) a t d velopp et a t introduit cliniquement comme le premier m dicament efficace pour la prise en charge de l'hypertension. Comme le montre la figure 8 7, il existe une relation vidente entre les structures de l'agoniste ac tylcholine et les antagonistes nicotiniques t tra thylammonium et hexam thonium. Le d cam thonium, l'analogue C10 de l'hexam thonium, est un agent de blocage neuromusculaire d polarisant. La m camylamine, une amine secondaire, a t d velopp e pour am liorer le degr et l' tendue de l'absorption par le tractus gastro-intestinal, car les compos s bloquant les ganglions des amines quaternaires taient mal et irr guli rement absorb s apr s administration orale. Le trim thaphane, un m dicament polaire courte dur e d'action qui bloque les ganglions, n'est plus disponible pour un usage clinique. FIGURE 8 7 Certains m dicaments bloquant les ganglions. L'ac tylcholine est indiqu e titre de r f rence. A. M canisme d action Les r cepteurs nicotiniques ganglionnaires, comme ceux de la jonction neuromusculaire du muscle squelettique, sont soumis un blocage d polarisant et non d polarisant (voir chapitres 7 et 27). La nicotine elle-m me, la carbamoylcholine et m me l'ac tylcholine (si elle est amplifi e avec un inhibiteur de la cholinest rase) peuvent produire un bloc ganglionnaire d polarisant. Les m dicaments maintenant utilis s comme m dicaments bloquant les ganglions sont class s comme des antagonistes comp titifs non d polarisants. Le blocage peut tre surmont en augmentant la concentration d'un agoniste, par exemple l'ac tylcholine. Cependant, l'hexam thonium produit en fait la majeure partie de son blocage en occupant des sites dans ou sur le canal ionique nicotinique, et non en occupant le cholinocepteur lui-m me. B. Effets sur le syst me organique 1. Syst me nerveux central - La m camylamine, contrairement aux agents amines quaternaires et au trim thaphane, traverse la barri re h mato-enc phalique et p n tre facilement dans le SNC. La s dation, les tremblements, les mouvements chor iformes et les aberrations mentales ont t signal s comme des effets de la m camylamine. 2. il - Les m dicaments bloquant les ganglions provoquent une cyclopl gie pr visible avec perte d'accommodation parce que le muscle ciliaire re oit une innervation principalement du syst me nerveux parasympathique. L'effet sur la pupille n'est pas si facilement pr dit, car l'iris re oit la fois une innervation sympathique (dilatation pupillaire m diatrice) et une innervation parasympathique (constriction pupillaire m diatrice). Le blocage ganglionnaire provoque souvent une dilatation mod r e de la pupille car le tonus parasympathique domine g n ralement ce tissu. 3. Syst me cardiovasculaire - Les vaisseaux sanguins re oivent principalement des fibres vasoconstrictrices du syst me nerveux sympathique ; par cons quent, le blocage ganglionnaire entra ne une diminution marqu e du tonus art riolaire et venomoteur. La pression art rielle peut chuter brusquement car la r sistance vasculaire p riph rique et le retour veineux sont diminu s (voir Figure 6 7). |
Pharmacologie fondamentale et clinique | L'hypotension est particuli rement marqu e en position verticale (hypotension orthostatique ou posturale), car les r flexes posturaux qui emp chent normalement l'accumulation veineuse sont bloqu s. Les effets cardiaques comprennent une contractilit diminu e et, parce que le n ud sino-auriculaire est g n ralement domin par le syst me nerveux parasympathique, une tachycardie mod r e. 4. La s cr tion du tractus gastro-intestinal est r duite, bien qu'elle ne soit pas suffisante pour traiter efficacement la maladie gastro-duod nale. La motilit est profond ment inhib e et la constipation peut tre marqu e. 5. Autres syst mes - Le muscle lisse g nito-urinaire d pend partiellement de l'innervation autonome pour son fonctionnement normal. Par cons quent, le blocage ganglionnaire provoque une h sitation uriner et peut pr cipiter la r tention urinaire chez les hommes atteints d'hyperplasie prostatique. La fonction sexuelle est alt r e en ce sens que l' rection et l' jaculation peuvent tre pr venues par des doses mod r es. La transpiration thermor gulatrice est r duite par les m dicaments bloquant les ganglions. Cependant, l'hyperthermie n'est pas un probl me, sauf dans les environnements tr s chauds, car la vasodilatation cutan e est g n ralement suffisante pour maintenir une temp rature corporelle normale. 6. R ponse aux m dicaments autonomes - Les patients recevant des m dicaments bloquant les ganglions r agissent pleinement aux m dicaments autonomes agissant sur les adr nocepteurs muscariniques, et parce que ces r cepteurs des cellules effectrices ne sont pas bloqu s. En fait, les r ponses peuvent tre exag r es ou m me invers es (par exemple, la noradr naline administr e par voie intraveineuse peut provoquer une tachycardie plut t qu'une bradycardie), car les r flexes hom ostatiques, qui normalement des r ponses autonomes mod r es, sont absentes. Les m dicaments de blocage des ganglions sont rarement utilis s car des agents de blocage autonomes plus s lectifs sont disponibles. La m camylamine bloque les r cepteurs nicotiniques centraux et a t pr conis e comme compl ment possible au timbre transdermique de nicotine pour r duire l'envie de nicotine chez les patients qui tentent d'arr ter de fumer. La toxicit des m dicaments bloquant les ganglions est limit e aux effets autonomes d j d crits. Pour la plupart des patients, ces effets sont intol rables, sauf en cas d'utilisation aigu . DicyclomineAntagonisme comp titif au niveau des r cepteurs M3 R duit les muscles lisses et l'activit s cr toire de l'intestin Syndrome du c lon irritable, diarrh e mineure Hyoscyamine : dur e d'action plus longue OPHTALMOLOGIE AtropineAntagonisme comp titif tous les r cepteurs M URINAIRE OxybutynineAntagoniste muscarinique M3-s lectif l ger R duit le tonus musculaire lisse du d trusor, les spasmes Incontinence urgente ; spasmes postop ratoires Darif nacine, solif nacine et tolt rodine : amines tertiaires avec une s lectivit un peu plus grande pour les r cepteurs M3 Trospium : amine quaternaire avec moins d'effet sur le SNC Homatropine : Dur e d'action plus courte (12 24 h) que l'atropine Cyclopentolate : Dur e d'action plus courte (3 6 h) Tropicamide : Dur e d'action la plus courte (15 60 min) Examen de la r tine ; pr vention des syn chies apr s la chirurgie Disponible sous forme orale et parent rale courte t mais l'action dure jusqu' 6 heures Toxicit : tachycardie, confusion, r tention urinaire, augmentation de la pression intraoculaire Interactions : utilis sous forme de gouttes action longue (5 6 jours) Toxicit : Augmentation de la pression intraoculaire dans le glaucome angle ferm Interactions : avec d'autres antimuscariniques Tiotropium, aclidinium et umeclidinium : dur e d'action plus longue ; utilis une fois par jour Formulations orales, IV, patch Toxicit : Tachycardie, constipation, augmentation de la pression intraoculaire, x rostomie Patch : Prurit Interactions : avec d'autres antimuscariniques AChE, ac tylcholinest rase ; SNC, syst me nerveux central ; BPCO, bronchopneumopathie chronique obstructive ; IM, intramusculaire. Alcalo des Belladonna, extrait, G n rique ou teinture Clidinium G n rique, Quarzan, autres Cyclopentolate G n rique, Cyclogyl, autres Darif nacine G n rique, Enablex Dicyclomine G n rique, Bentyle, autres Flavoxate G n rique, Urispas Glycopyrrolate G n rique, Robinul (syst mique) Seebri Neohaler (inhalation orale) Homatropine G n rique, Isopto Homatropine, autres l-Hyoscyamine Anaspaz, Cystospaz-M, Levsin, autres Ipratropium G n rique, Atrovent M thscopolamine G n rique, Pamine Oxybutynine G n rique, Ditropan, Gelnique, autres Propanth line G n rique, Pro-Banthine, autres Tolt rodine G n rique, Detrol Tropicamide G n rique, Mydriacyl Ophtalmique, autres Trospium G n rique, Sanctura R G N RATEUR DE LA CHOLINEST RASE Pralidoxime G n rique, Protopam *Les m dicaments antimuscariniques utilis s dans le parkinsonisme sont num r s au chapitr |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e 28. Brodde OE et al : Presence, distribution and physiological function of adrenergic and muscarinic receptor subtypes in the human heart. Basic Res Cardiol 2001 ;96:528. Cahill K et al : Pharmacological interventions for smoking cessation : An overview and network meta- analysis. Cochrane Database Syst Rev 2013 ;5 :CD009329. Carri re I et al : Drugs with anticholinergic properties, cognitive decline, and dementia in an elderly general population. Arch Intern Med 2009 ;169:1317. Casaburi R et al : Improvement in exercise tolerance with the combination of tiotropium and pulmonary rehabilitation in patients with COPD. Poitrine 2005 ;127:809. Chapple CR et al : Une comparaison de l'efficacit et de la tol rabilit du succinate de solif nacine et de la tolt rodine lib ration prolong e dans le traitement du syndrome de la vessie hyperactive : R sultats de l'essai STAR. Eur Urol 2005 ;48:464. Cohen JS et al : Dual therapy strategies for COPD : The scientific rationale for LAMA+LABA. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2016 ;11:785. Ehlert FJ, Pak KJ, Griffin MT : Muscarinic agonists and antagonists : Effects on gastrointestinal function. Dans : Fryer AD et al ( diteurs) : Muscarinic Receptors. Handb Exp Pharmacol 2012 ;208:343. Filson CP et al : The effectiveness and safety of combined therapy with -blockers and anticholinergics for men with benign prostatic hyperplasia : A meta-analysis. J Urol 2013 ;190:2013. Fowler CJ, Griffiths D, de Groat WC : Le contr le neuronal de la miction. Nat Rev Neurosci 2008 ;9:453. Kranke P et al : The efficacy and safety of transdermal scopolamine for the prevention of postoperative nausea and vomiting : A quantitative systematic review. Anesth Analg 2002 ;95:133. Kruse AC et al : Muscarinic acetylcholine receptors : Novel opportunities for drug development. Nat Rev Drug Discov 2014 ;13:549. Lawrence GW, Aoki KR, Dolly JO : La signalisation cholinergique et purinergique excitatrice dans la vessie est galement sensible la neurotoxine A botulinique compatible avec la co-lib ration d' metteurs partir de fibres eff rentes. J Pharmacol Exp Ther 2010 ;334:1080. Marquardt K : Champignons, type amatoxine. In : Olson K (editor) : Poisoning & Drug Overdose, 6th ed. New York. : McGraw-Hill. Profita M et al : Smoke, choline acetyltransferase, muscarinic receptors, and fibroblast proliferation in chronic obstructive pulmonary disease. J Pharmacol Exp Ther 2009 ;329:753. Rai BP et al : Anticholinergic drugs versus non-drug active therapies for nonneurogenic overactive bladder syndrome in adults. Cochrane Database Syst Rev 2012 ;12 :CD003193. Tauterman CS et al : Base mol culaire pour la longue dur e d'action et la s lectivit cin tique du tiotropium pour le r cepteur muscarinique M3. J Med Chem 2013 ;56:8746. Thai DM et al : Structures cristallines des r cepteurs muscariniques l'ac tylcholine M1 et M4. Nature 2016 ;335:2016. Wallukat G, Schimke I : Agonistic autoantibodies directed against G-proteincoupled receptors and their relationship to cardiovascular diseases. Semin Immunopathol 2014 ;36:351. Young JM et al : Mecamylamine : New therapeutic uses and toxicity/risk profile. Clin Ther 2001 ;23:532. Zhang L et al : Une mutation faux-sens dans le g ne CHRM2 est associ e une cardiomyopathie familiale dilat e. Circ Res 2008 ;102:1426. Traitement de l'intoxication l'anticholinest rase Nachon F et al : Progress in the development of enzyme-based nerve agent bioscavengers. Chem Biol Interact 2013 ;206:536. Thiermann H et al : Pharmacocin tique de l'obidoxime chez les patients empoisonn s par des compos s organophosphor s. Toxicol Lett 2010 ;197:236. Weinbroum AA : Aspects physiopathologiques et cliniques de l'empoisonnement aux anticholinest rases de combat. Br Med Bull 2005 ;72:119. Les sympt mes de JH sont souvent affich s par les patients apr s une prostatectomie pour soulager une obstruction importante de l' coulement v sical. L'incontinence urgente peut survenir chez les patients dont l'hypertrophie prostatique a provoqu une instabilit du muscle d trusor. JH doit tre inform que l'incontinence urinaire et la fr quence urinaire peuvent diminuer avec le temps apr s la prostatectomie mesure que l'instabilit du muscle d trusor diminue. L'HJ peut tre soulag e par l'administration quotidienne d'un seul comprim de tolt rodine lib ration prolong e (4 mg/j) ou d'oxybutynine (5 10 mg/j). Un patch transdermal contenant de l'oxybutynine (3,9 mg/j) est galement disponible. Italo Biaggioni, MD, et David Robertson, MD* Un homme de 68 ans se plaint d' tourdissements en position debout qui s'aggravent apr s les repas et dans des environnements chauds. Les sympt mes ont commenc il y a environ 4 ans et ont lentement progress au point qu'il est handicap . Il s'est vanoui plusieurs fois mais retrouve toujours la conscience presque d s qu'il tombe. L'examen des sympt mes r v le une l g re aggravation de la constipation, une r tention urinaire disproportionn e par r |
Pharmacologie fondamentale et clinique | apport la taille de la prostate et une diminution de la transpiration. Il est par ailleurs en bonne sant sans ant c dents d'hypertension, de diab te ou de maladie de Parkinson. En raison de la r tention urinaire, il a t plac sur l'antagoniste 1, la tamsulosine, mais les vanouissements se sont aggrav s. L'examen physique a r v l une pr sure sanguine de 167/84 mm Hg en d cubitus dorsal et 106/55 mm Hg en position debout. Il y a eu une augmentation compensatoire inad quate de la fr quence cardiaque (de 84 88 bpm), compte tenu du degr d'hypotension orthostatique. L'examen physique est autrement non marquable sans aucune preuve de neuropathie p riph rique ou de caract ristiques parkinsoniennes. Les examens de laboratoire sont n gatifs l'exception de la noradr naline plasmatique, qui est faible 98 pg/mL (normale pour son ge 250 400 pg/mL). Un diagnostic de d faillance autonome pure est pos , sur la base du tableau clinique et de l'absence de m dicaments susceptibles d'induire une hypotension orthostatique et des maladies couramment associ es la neuropathie autonome (par exemple, le diab te, la maladie de Parkinson). Quelles pr cautions ce patient doit-il observer lors de l'utilisation de m dicaments sympathomim tiques ? Ces m dicaments peuvent-ils tre utilis s dans son traitement ? Le syst me nerveux sympathique est un r gulateur important de pratiquement tous les syst mes d'organes. Cela est particuli rement vident dans la r gulation de la pression art rielle. Comme illustr dans l' tude de cas, le syst me nerveux autonome est crucial pour le maintien de la pression art rielle m me dans des situations de stress relativement mineures (par exemple, le stress gravitationnel de la position debout). Les effets ultimes de la stimulation sympathique sont m di s par la lib ration de noradr naline partir des terminaisons nerveuses, qui active ensuite les adr nor cepteurs sur les sites post-synaptiques (voir chapitre 6). En outre, en r ponse une vari t de stimuli tels que le stress, la m dullosurr nale lib re de l' pin phrine, qui est transport e dans le sang vers les tissus cibles. En d'autres termes, l' pin phrine agit comme une hormone, tandis que la noradr naline agit comme un neurotransmetteur. * Les auteurs remercient les Drs Vsevolod Gurevich et Aurelio Galli pour leurs commentaires utiles. Les m dicaments qui imitent les actions de l' pin phrine ou de la noradr naline sont traditionnellement appel s m dicaments sympathomim tiques. Les sympathomim tiques peuvent tre regroup s par mode d'action et par spectre de r cepteurs qu'ils activent. Certains de ces m dicaments (par exemple, la noradr naline et l' pin phrine) sont des agonistes directs ; ils interagissent directement avec les adr nor cepteurs et les activent. D'autres sont des agonistes indirects parce que leurs actions d pendent de leur capacit am liorer les actions des cat cholamines endog nes en (1) induisant la lib ration de cat cholamines en les d pla ant des terminaisons nerveuses adr nergiques (par exemple, le m canisme d'action de la tyramine), (2) diminuant la clairance des cat cholamines en inhibant leur recapture neuronale (par exemple, le m canisme d'action de la coca ne et des antid presseurs tricycliques), ou (3) emp chant le m tabolisme enzymatique de la nor pin phrine (inhibiteurs de la monoamine oxydase et de la cat chol-O-m thyltransf rase). Certains m dicaments ont des actions directes et indirectes. Les deux types de sympathomim tiques, directs et indirects, provoquent finalement l'activation des adr nor cepteurs, conduisant certains ou tous les effets caract ristiques des cat cholamines endog nes. Les effets pharmacologiques des agonistes directs d pendent de la voie d'administration, de leur affinit relative pour les sous-types d'adr nor cepteurs et de l'expression relative de ces sous-types de r cepteurs dans les tissus cibles. Les effets pharmacologiques des sympathomim tiques indirects sont plus importants dans des conditions d'activit sympathique accrue et de stockage et de lib ration de noradr naline. Les effets des cat cholamines sont m di s par les r cepteurs de surface cellulaire. Les adr nor cepteurs sont des r cepteurs coupl s aux prot ines G typiques (RCPG ; voir le chapitre 2). La prot ine r ceptrice a un N-terminal extracellulaire, traverse la membrane sept fois (domaines transmembranaires) formant trois domaines extracellulaires et trois domaines intracellulaires boucles, et a une extr mit C-terminale intracellulaire (Figure 9 1). Ils sont coupl s des prot ines G qui r gulent diverses prot ines effectrices. Chaque prot ine G est un h t rotrim re compos de sous-unit s , et . Les prot ines G sont class es sur la base de leurs sous-unit s distinctives. Les prot ines G d'une importance particuli re pour la fonction des adr nocepteurs comprennent Gs, la prot ine G stimulatrice de l'ad nylyl cyclase ; Gi et Go, les prot ines G inhibitrices de l'ad nylyl cyclase ; et Gq et G11, l |
Pharmacologie fondamentale et clinique | es prot ines G couplant les r cepteurs la phospholipase C. L'activation des r cepteurs coupl s aux prot ines G par les cat cholamines favorise la dissociation de la guanosine diphosphate (GDP) de la sous-unit de la prot ine G apparent e. La guanosine triphosphate (GTP) se lie ensuite cette prot ine G, et la sous-unit se dissocie de l'unit - . La sous-unit li e au GTP activ e r gule ensuite l'activit de son effecteur. Les effecteurs des sous-unit s activ es par les adr nor cepteurs comprennent l'ad nylyl cyclase, la phospholipase C et les canaux ioniques. La sous-unit est inactiv e par l'hydrolyse du GTP li au GDP et au phosphate, et la r association subs quente de la sous-unit avec la sous-unit - . Les sous-unit s - ont des effets ind pendants suppl mentaires, agissant sur une vari t d'effecteurs tels que les canaux ioniques et les enzymes. Les adr nor cepteurs ont t initialement caract ris s pharmacologiquement par leurs affinit s relatives pour les agonistes ; les r cepteurs ont les puissances comparatives pin phrine noradr naline >> isoprot r nol, et les r cepteurs ont les puissances comparatives isoprot r nol > pin phrine noradr naline. La pr sence de sous-types de ces r cepteurs a en outre t caract ris e par clonage mol culaire. Les g nes codant pour ces sous-types de r cepteurs sont r pertori s dans le tableau 9 1. Alpha1 Phospholipase CGq GDP * ? q ? q { PKCPKC activ DAG Ptdlns 4,5P2 + FIGURE 9 1 Activation des r ponses 1. La stimulation des r cepteurs 1 par les cat cholamines conduit l'activation d'une prot ine de couplage Gq. La sous-unit activ e ( q*) de cette prot ine G active l'effecteur, la phospholipase C, ce qui conduit la lib ration d'IP3 (inositol 1,4,5-trisphosphate) et de DAG (diacylglyc rol) partir du phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PtdIns 4,5P2). IP3 stimule la lib ration des r serves s questr es de calcium, entra nant une augmentation de la concentration de Ca2+ cytoplasmique. Le Ca2+ peut ensuite activer les prot ines kinases d pendantes du Ca2+, qui leur tour phosphorylent leurs substrats. Prot ine kinase C (PKC) GDP, diphosphate de guanosine ; GTP, triphosphate de guanosine. Voir le texte pour les effets suppl mentaires de l'activation du r cepteur 1. TABLEAU 9 1 Types et sous-types d'adr nor cepteurs. De m me, la cat cholamine dopamine endog ne produit une vari t d'effets biologiques qui sont m di s par des interactions avec des r cepteurs dopaminergiques sp cifiques (Tableau 9 1). Ces r cepteurs sont particuli rement importants dans le cerveau (voir chapitres 21, 28 et 29) et dans le syst me vasculaire splanchnique et r nal. Le clonage mol culaire a identifi plusieurs g nes distincts codant pour cinq sous-types de r cepteurs, deux r cepteurs de type D1 (D1 et D5) et trois r cepteurs de type D2 (D2, D3 et D4). Une complexit suppl mentaire se produit en raison de la pr sence d'introns dans la r gion codante des g nes du r cepteur de type D2, ce qui permet un pissage alternatif des exons dans ce sous-type majeur. Il existe une variation polymorphe importante dans le g ne du r cepteur humain D4. Ces sous-types peuvent tre importants pour comprendre l'efficacit et les effets ind sirables des nouveaux m dicaments antipsychotiques (voir chapitre 29). A. R cepteurs alpha Les r cepteurs alpha1 sont coupl s via les prot ines G de la famille Gq la phospholipase C. Cette enzyme hydrolyse les polyphosphoinositides, conduisant la formation d'inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) et de diacylglyc rol (DAG) (Tableau 9 1, Figure 9 1). IP3 favorise la lib ration de Ca2+ s questr partir des r serves intracellulaires, ce qui augmente les concentrations de Ca2+ libre cytoplasmique qui activent diverses prot ines kinases calcium-d pendantes. L'activation de ces r cepteurs peut galement augmenter l'afflux de calcium travers la membrane plasmique de la cellule. IP3 est s quentiellement d phosphoryl e, ce qui conduit finalement la formation d'inositol libre. LA DAG coop re avec le Ca2+ dans l'activation de la prot ine kinase C, qui module l'activit de nombreuses voies de signalisation. De plus, les r cepteurs 1 activent les voies de transduction du signal qui stimulent les tyrosine kinases. Par exemple, il a t constat que les r cepteurs 1 activent les prot ines kinases activ es par le mitog ne (MAP kinases) et la polyphosphoinositol3-kinase (PI-3-kinase). Les r cepteurs alpha2 sont coupl s la prot ine r gulatrice inhibitrice Gi (Figure 9 2) qui inhibe l'activit de l'ad nylyl cyclase et provoque une diminution des niveaux d'ad nosine monophosphate cyclique intracellulaire (AMPc). Il est probable que non seulement , mais aussi les sous-unit s - de Gi contribuent l'inhibition de l'ad nylyl cyclase. Les r cepteurs Alpha2 utilisent d'autres voies de signalisation, y compris la r gulation des activit s des canaux ioniques et les activit s des enzymes importantes impliqu es dans la transduction du signal. En |
Pharmacologie fondamentale et clinique | effet, certains des effets des adr nocepteurs 2 sont ind pendants de leur capacit inhiber l'ad nylyl cyclase ; par exemple, les agonistes des r cepteurs 2 provoquent une agr gation plaquettaire et une diminution des taux d'AMPc plaquettaire, mais il n'est pas clair si l'agr gation est le r sultat de la diminution de l'AMPc ou d'autres m canismes impliquant des effecteurs r gul s par Gi. B. r cepteurs b ta L'activation des trois sous-types de r cepteurs ( 1, 2 et 3) entra ne une stimulation de l'ad nylyl cyclase et une augmentation de l'AMPc (Tableau 9 1, FIGURE 9 2 Activation et inhibition de l'ad nylyl cyclase par des agonistes qui se lient aux r cepteurs des cat cholamines. La liaison aux adr nocepteurs stimule l'ad nylyl cyclase en activant la prot ine G stimulatrice, Gs, ce qui conduit la dissociation de sa sous-unit charg e de GTP. Cette sous-unit s activ e active directement l'ad nylyl cyclase, ce qui entra ne une augmentation du taux de synth se de l'AMPc. Les ligands alpha2-adr nocepteurs inhibent l'ad nylyl cyclase en provoquant la dissociation de la prot ine G inhibitrice, Gi, en ses sous-unit s ; c'est- -dire une sous-unit i activ e charg e de GTP et une unit - . Le m canisme par lequel ces sous-unit s inhibent l'ad nylyl cyclase est incertain. L'AMPc se lie la sous-unit r gulatrice (R) de la prot ine kinase d pendante de l'AMPc, conduisant la lib ration de sous-unit s catalytiques actives (C) qui phosphorylent des substrats prot iques sp cifiques et modifient leur activit . Ces unit s catalytiques phosphorylent galement la prot ine de liaison l' l ment de r ponse l'AMPc (CREB), qui modifie l'expression g nique. Voir le texte pour d'autres actions des adr nor cepteurs et 2. Figure 9-2 L'activation de l'enzyme cyclase est m di e par la prot ine de couplage stimulante Gs. L'AMP cyclique est le deuxi me messager majeur de l'activation des r cepteurs . Par exemple, dans le foie de nombreuses esp ces, la synth se d'AMPc activ e par les r cepteurs conduit une cascade d' v nements aboutissant l'activation de la glycog ne phosphorylase. Dans le c ur, la synth se d'AMPc activ e par les r cepteurs augmente l'afflux de calcium travers la membrane cellulaire et sa s questration l'int rieur de la cellule. L'activation des r cepteurs b ta favorise galement la relaxation des muscles lisses. Bien que le m canisme de l'effet du muscle lisse soit incertain, il peut impliquer la phosphorylation de la kinase cha ne l g re de la myosine en une forme inactive (voir Figure 12 1). Les b ta-adr nor cepteurs peuvent activer les canaux calciques sensibles la tension dans le c ur via le couplage aux G, mais ind pendamment de l'AMPc. Dans certaines circonstances, les r cepteurs 2 peuvent se coupler aux prot ines Gq. Il a t d montr que ces r cepteurs activent des kinases suppl mentaires, telles que les MAP kinases, en formant des complexes sous-unit s multiples contenant de multiples mol cules de signalisation. L'adr nor cepteur 3 est un r cepteur de moindre affinit par rapport aux r cepteurs 1 et 2 mais est plus r sistant la d sensibilisation. On le trouve dans plusieurs tissus, mais son r le physiologique ou pathologique chez l'homme n'est pas clair. Les r cepteurs 3 sont exprim s dans le muscle d trusor de la vessie et induisent sa relaxation. Mirabegron, un agoniste 3 s lectif, est approuv pour le traitement des sympt mes de l'hyperactivit v sicale (urgence et fr quence urinaires). Une l g re augmentation de la pression art rielle a t observ e dans les essais cliniques ; la signification long terme de cette constatation n'est pas claire. C. R cepteur dopaminergique Le r cepteur D1 est g n ralement associ la stimulation de l'ad nylyl cyclase (Tableau 9 1) ; par exemple, La relaxation des muscles lisses induite par le r cepteur D1 est probablement due l'accumulation d'AMPc dans le muscle lisse des lits vasculaires dans lesquels la dopamine est un vasodilatateur. Il a t d montr que les r cepteurs D2 inhibent l'activit de l'ad nylyl cyclase, ouvrent les canaux potassiques et diminuent l'afflux de calcium. TABLEAU 9 2 Affinit s relatives des r cepteurs. TEXTE Des exemples d'agonistes sympathomim tiques cliniquement utiles qui sont relativement s lectifs pour les sous-groupes d'adr nocepteurs 1, 2 et sont compar s certains agents non s lectifs dans le tableau 9 2. La s lectivit signifie qu'un m dicament peut pr f rentiellement se lier un sous-groupe de r cepteurs des concentrations trop faibles pour interagir de mani re extensive avec un autre sous-groupe. Cependant, la s lectivit n'est g n ralement pas absolue (la s lectivit presque absolue a t appel e sp cificit ) et, des concentrations plus lev es, un m dicament peut galement interagir avec des classes de r cepteurs apparent es. Les effets d'un m dicament donn peuvent d pendre non seulement de sa s lectivit aux types d'adr nor cepteurs, mais aussi de l'expression |
Pharmacologie fondamentale et clinique | relative des sous-types de r cepteurs dans un tissu donn . Les r ponses m di es par les adr nocepteurs ne sont pas fixes et statiques. L'ampleur de la r ponse d pend du nombre et de la fonction des adr nor cepteurs la surface des cellules et de la r gulation de ces r cepteurs par les cat cholamines elles-m mes, d'autres hormones et m dicaments, de l' ge et d'un certain nombre d' tats pathologiques (voir chapitre 2). Ces changements peuvent modifier l'ampleur de la r ponse physiologique d'un tissu aux cat cholamines et peuvent tre importants cliniquement au cours du traitement. L'un des exemples les mieux tudi s de r gulation des r cepteurs est la d sensibilisation des adr nor cepteurs qui peut survenir apr s une exposition aux cat cholamines et d'autres m dicaments sympathomim tiques. Apr s qu'une cellule ou un tissu a t expos pendant un certain temps un agoniste, ce tissu devient souvent moins sensible une stimulation suppl mentaire par cet agent (voir Figure 2 12). D'autres termes tels que tol rance, r fractarit et tachyphylaxie ont galement t utilis s pour d signer la d sensibilisation. Ce processus a une signification clinique potentielle car il peut limiter la r ponse th rapeutique aux agents sympathomim tiques. De nombreux m canismes ont t trouv s pour contribuer la d sensibilisation. Certains m canismes se produisent relativement lentement, au cours des heures ou des jours, et ceux-ci impliquent g n ralement des changements transcriptionnels ou translationnels dans le niveau de prot ine du r cepteur, ou sa migration vers la surface cellulaire. D'autres m canismes de d sensibilisation se produisent rapidement, en quelques minutes. La modulation rapide de la fonction du r cepteur dans les cellules d sensibilis es peut impliquer une modification covalente critique du r cepteur, en particulier par phosphorylation de r sidus d'acides amin s sp cifiques, l'association de ces r cepteurs avec d'autres prot ines ou des changements dans leur emplacement subcellulaire. Il existe deux grandes cat gories de d sensibilisation des r ponses m di es par les r cepteurs coupl s aux prot ines G. La d sensibilisation homologue fait r f rence la perte de r activit exclusivement des r cepteurs qui ont t expos s une activation r p t e ou prolong e par un agoniste. La d sensibilisation h t rologue fait r f rence au processus par lequel la d sensibilisation d'un r cepteur par ses agonistes entra ne galement la d sensibilisation d'un autre r cepteur qui n'a pas t directement activ par l'agoniste en question. Un m canisme majeur de d sensibilisation qui se produit rapidement implique la phosphorylation des r cepteurs par les membres de la famille des r cepteurs kinases coupl s aux prot ines G (GRK), qui compte sept membres. Les adr nocepteurs sp cifiques ne deviennent des substrats de ces kinases que lorsqu'ils sont li s un agoniste. Ce m canisme est un exemple de d sensibilisation homologue car il ne concerne sp cifiquement que les r cepteurs occup s par des agonistes. La phosphorylation de ces r cepteurs augmente leur affinit pour les arr tines, une famille de quatre prot ines, dont les deux sous-types d'arrestine non visuelle sont largement exprim s. Lors de la liaison de l'arrestine, la capacit du r cepteur activer les prot ines G est mouss e, probablement en raison d'un obstacle st rique (voir figure 2 12). Arrestin interagit ensuite avec la clathrine et l'adaptateur de clathrine AP2, entra nant une endocytose du r cepteur. En plus de d sensibiliser les r ponses agonistes m di es par les prot ines G, les arrestations peuvent d clencher des voies de signalisation ind pendantes des prot ines G. La reconnaissance que les r cepteurs coupl s la prot ine G peuvent signaler la fois par les voies coupl es la prot ine G et ind pendantes de la prot ine G a soulev le concept de d veloppement d'agonistes biais s qui activent s lectivement ces voies de signalisation coupl es l'arrestine (voir Encadr : Potentiel th rapeutique des agonistes biais s au niveau des r cepteurs b ta). La d sensibilisation des r cepteurs peut galement tre m di e par la r troaction du deuxi me messager. Par exemple, les adr nocepteurs stimulent l'accumulation d'AMPc, ce qui conduit l'activation de la prot ine kinase A ; la prot ine kinase A peut phosphoryler les r sidus sur les r cepteurs , entra nant une inhibition de la fonction des r cepteurs. Pour le r cepteur 2, la phosphorylation de la prot ine kinase A se produit sur les r sidus de s rine dans la troisi me boucle cytoplasmique du r cepteur. De m me, l'activation de la prot ine kinase C par les r cepteurs coupl s la Gq peut conduire la phosphorylation de cette classe de r cepteurs coupl s la prot ine G. La phosphorylation de la prot ine kinase A du r cepteur 2 fait galement passer sa pr f rence pour la prot ine G de Gs Gi, r duisant encore la r ponse de l'AMPc. Ce m canisme de r troaction du deuxi me messager a t appel d sensibil |
Pharmacologie fondamentale et clinique | isation h t rologue parce que la prot ine kinase A ou la prot ine kinase C activ e peut phosphoryler tout r cepteur structurellement similaire avec les sites consensus appropri s pour la phosphorylation par ces enzymes. Les agonistes traditionnels comme l' pin phrine activent les r cepteurs 1 cardiaques, augmentant la fr quence cardiaque et la charge de travail cardiaque par couplage avec les prot ines G. Cela peut tre d l t re dans des situations telles que l'infarctus du myocarde. Les r cepteurs b ta1 sont galement coupl s par des voies de signalisation ind pendantes de la prot ine G impliquant la -arrestine, qui sont consid r es comme cardioprotectrices. Un agoniste biais pourrait potentiellement activer uniquement le signalisation cardioprotectrice m diation -arrestine (et non les signaux m diation par la prot ine G coupl s qui conduisent une plus grande charge de travail cardiaque). Un tel agoniste biais aurait un grand potentiel th rapeutique dans des situations telles que l'infarctus du myocarde ou l'insuffisance cardiaque. Des agonistes biais s suffisamment puissants pour atteindre cet objectif th rapeutique n'ont pas encore t d velopp s. Depuis l' lucidation des s quences des g nes codant pour les sous-types 1, 2 et des adr nocepteurs, il est devenu clair qu'il existe des polymorphismes g n tiques relativement communs pour bon nombre de ces sous-types de r cepteurs chez l'homme. Certains d'entre eux peuvent entra ner des changements dans les s quences d'acides amin s critiques qui ont une importance pharmacologique. Souvent, des polymorphismes distincts se produisent dans des combinaisons sp cifiques appel es haplotypes. Certains polymorphismes sont cliniquement pertinents et il a t d montr qu'ils modifient la sensibilit des maladies telles que l'insuffisance cardiaque, modifient la propension d'un r cepteur se d sensibiliser ou modulent les r ponses th rapeutiques aux m dicaments dans des maladies telles que l'asthme. Dans de nombreux autres cas, des tudes ont rapport des r sultats incoh rents quant l'importance physiopathologique des polymorphismes. Prot ines de transport membranaire de la noradr naline Lorsque la nor pin phrine est lib r e dans la fente synaptique, elle se lie aux adr nocepteurs post-synaptiques pour obtenir l'effet physiologique attendu. Cependant, tout comme la lib ration de neurotransmetteurs est un processus troitement r glement , les m canismes d' limination des neurotransmetteurs doivent galement tre tr s efficaces. Le transporteur de noradr naline (NET) est la principale voie par laquelle cela se produit. Il est particuli rement efficace dans les synapses du c ur, o jusqu' 90 % de la noradr naline lib r e est limin e par le FILET. La noradr naline synaptique restante peut s' chapper dans l'espace extrasynaptique et p n trer dans la circulation sanguine ou tre absorb e dans les cellules extraneuronales et m tabolis e par la cat chol-O-m thyltransf rase. Dans d'autres sites tels que le syst me vasculaire, o les structures synaptiques sont moins bien d velopp es, l' limination peut encore tre de 60 % ou plus par NET. Le R SEAU, souvent situ sur la membrane neuronale pr synaptique, refoule la noradr naline synaptique dans le cytoplasme des cellules neuronales. Dans la cellule, cette nor pin phrine peut rentrer dans les v sicules ou subir un m tabolisme par la monoamine oxydase en dihydroxyph nylglycol (DHPG). Ailleurs dans le corps, des transporteurs similaires liminent la dopamine (transporteur de dopamine, DAT), la s rotonine (transporteur de s rotonine, sert) et d'autres neurotransmetteurs. Le NET, tonnamment, a une affinit quivalente pour la dopamine que pour la noradr naline, et il peut parfois liminer la dopamine dans les zones du cerveau o la DAT est faible, comme le cortex. Le blocage du NET, par exemple par la coca ne psychostimulante non s lective ou les agents s lectifs du NET, l'atomox tine ou la r box tine, alt re ce site primaire d' limination de la noradr naline et donc les niveaux synaptiques de noradr naline augmentent, conduisant une plus grande stimulation des adr nor cepteurs et . En p riph rie, cet effet peut produire un tableau clinique de l'activation sympathique, mais il est souvent contrebalanc par une stimulation concomitante des adr nocepteurs 2 dans le tronc c r bral qui r duit l'activation sympathique. Cependant, la fonction des transporteurs de noradr naline et de dopamine est complexe et les m dicaments peuvent interagir avec le R SEAU pour inverser le sens du transport et induire la lib ration du neurotransmetteur intraneuronal. La proc dure est illustr e par la figure 3. Dans des circonstances normales (panneau A), le FILET pr synaptique (rouge) inactive et recycle la noradr naline (NE, rouge) lib r e par fusion v siculaire. Dans le panneau B, l'amph tamine (noire) agit la fois comme un substrat NET et un bloqueur de recapture, provoquant un transport inverse et bloquant l'abso |
Pharmacologie fondamentale et clinique | rption normale, augmentant ainsi les niveaux de NE dans et au-del de la fente synaptique. Dans le panel C, des agents tels que le m thylph nidate et la coca ne (hexagones) bloquent la recapture du NE m di e par le NET et am liorent la signalisation du NE. La ph nyl thylamine peut tre consid r e comme le compos parent partir duquel les m dicaments sympathomim tiques sont d riv s (Figure 9 4). Ce compos est constitu d'un cycle benz nique avec une cha ne lat rale thylamine. La pr sence de groupes OH aux positions 3 et 4 du cycle benz nique donne des m dicaments sympathomim tiques collectivement connus sous le nom de cat cholamines. Des substitutions suppl mentaires effectu es sur (1) le cycle benz nique, (2) le groupe amino terminal et (3) les carbones ou produisent des cat chols avec une affinit diff rente pour les r cepteurs et , des agonistes presque purs (m thoxamine) aux agonistes presque purs (isoprot r nol). En plus de d terminer l'affinit relative aux sous-types de r cepteurs, la structure chimique d termine galement les propri t s pharmacocin tiques et la biodisponibilit de ces mol cules. A. Substitution sur l'anneau de benz ne L'activit et maximale est trouv e avec les cat cholamines, c'est- -dire les m dicaments ayant des groupes OH aux positions 3 et 4 sur le cycle benz nique. L'absence de l'un ou l'autre de ces groupes r duit consid rablement la puissance de ces m dicaments. Par exemple, la ph nyl phrine (Figure 9 5) est beaucoup moins puissante que l' pin phrine ; son affinit pour les r cepteurs est diminu e d'environ 100 fois, mais parce que son activit est presque n gligeable sauf des concentrations tr s lev es, c'est un agoniste s lectif. D'autre part, la pr sence de groupes OH soumet les cat cholamines une inactivation par la cat chol-O-m thyltransf rase FIGURE 9 3 Ciblage pharmacologique des transporteurs de monoamine. Les m dicaments couramment utilis s tels que les antid presseurs, les amph tamines et la coca ne ciblent les transporteurs de monoamine (noradr naline, dopamine et s rotonine) avec diff rentes puissances. A montre le m canisme de recapture de la noradr naline (NE) dans le neurone noradr nergique via le transporteur de noradr naline (NET), o une proportion est s questr e dans les v sicules pr synaptiques par le transporteur de monoamine v siculaire (VMAT). B et C montrent les effets des amph tamines et de la coca ne sur ces voies. On trouvera une information plus d taill e dans le texte. (COMT), et parce que cette enzyme se trouve dans l'intestin et le foie, les cat cholamines ne sont pas actives par voie orale (voir chapitre 6). L'absence d'un ou des deux groupes OH sur le cycle ph nyle augmente la biodisponibilit apr s administration orale et prolonge la dur e d'action. De plus, l'absence de groupes OH cycliques tend augmenter la distribution de la mol cule dans le syst me nerveux central (SNC). Par exemple, l' ph drine et l'amph tamine (figure 9 5) sont actives par voie orale, ont une dur e d'action prolong e et produisent des effets sur le syst me nerveux central qui ne sont g n ralement pas observ s avec les cat cholamines. La m thamph tamine ( crystal meth , une drogue courante d'abus) peut tre synth tis e par simple d shydroxylation de l' ph drine, ce qui a conduit la restriction de la distribution en vente libre de son isom re pseudo ph drine. B. Substitution sur le Groupe Amino L'augmentation de la taille des substituants alkyles sur le groupe amino tend augmenter l'activit des r cepteurs . Par exemple, la substitution m thyle sur la noradr naline (produisant de l' pin phrine) augmente l'activit au niveau des r cepteurs 2, et la substitution isopropyle (produisant de l'isoprot r nol) augmente encore l'activit . Inversement, plus le substituant sur le groupe amino est grand, plus l'activit aux r cepteurs est faible ; par exemple, l'isoprot r nol est tr s faible aux r cepteurs . Les agonistes b ta2-s lectifs n cessitent g n ralement un groupe substituant amino important. C. Substitution sur le carbone alpha Les substitutions au niveau du carbone (par exemple, ph drine et amph tamine ; Figure 9 5) bloquent l'oxydation par la monoamine oxydase (MAO), donc FIGURE 9 4 Ph nyl thylamine et quelques cat cholamines importantes. Le cat chol est indiqu titre de r f rence. prolonger la dur e d'action de ces m dicaments. Les compos s alpha-m thyles sont galement appel s ph nylisopropylamines. En plus de leur r sistance l'oxydation par MAO, certaines ph nylisopropylamines ont une capacit accrue d placer les cat cholamines des sites de stockage dans les nerfs noradr nergiques (voir chapitre 6). Par cons quent, une partie de leur activit d pend de la pr sence de r serves normales de noradr naline dans le corps ; ils agissent indirectement comme sympathomim tiques. FIGURE 9 5 Quelques exemples de m dicaments sympathomim tiques non cat cholamines. Le groupe isopropyle est mis en surbrillance en co |
Pharmacologie fondamentale et clinique | uleur. La m thamph tamine est une amph tamine dont l'un des hydrog nes amin s est remplac par un groupe m thyle. D. Substitution sur le carbone b ta Les agonistes action directe ont g n ralement un groupe -hydroxyle, bien que la dopamine n'en ait pas. En plus de faciliter l'activation des adr nor cepteurs, ce groupe hydroxyle peut tre important pour le stockage des amines sympathomim tiques dans les v sicules neurales. Les grandes lignes des actions cellulaires des sympathomim tiques sont pr sent es dans les tableaux 6 3 et 9 3. Les sympathomim tiques ont des effets cardiovasculaires importants en raison de la distribution g n ralis e des adr nor cepteurs et dans le c ur, les vaisseaux sanguins et les syst mes neuronaux et hormonaux impliqu s dans la r gulation de la pression art rielle. Les effets des m dicaments sympathomim tiques sur la pression art rielle peuvent tre expliqu s sur la base de leurs effets sur la fr quence cardiaque, la fonction myocardique, la r sistance vasculaire p riph rique et le retour veineux (voir Figure 6 7 et Tableau 9 4). Les cat cholamines endog nes, la noradr naline et l' pin phrine, ont des effets cardiovasculaires complexes car elles activent la fois les r cepteurs et . Il est plus facile de comprendre ces actions en d crivant d'abord l'effet cardiovasculaire des sympathomim tiques s lectifs pour un adr nor cepteur donn . A. Effets de l'activation du r cepteur alpha1 Les r cepteurs alpha1 sont largement exprim s dans les lits vasculaires, et leur activation conduit une vasoconstriction art rielle et veineuse. Leur direct TABLEAU 9 3 Distribution des sous-types d'adr nocepteurs. effet sur la fonction cardiaque est relativement moins important. Un agoniste relativement pur tel que la ph nyl phrine augmente la r sistance art rielle p riph rique et diminue la capacit veineuse. Le syst me art riel am lior la r sistance conduit g n ralement une augmentation dose-d pendante de la pression art rielle (Figure 9 6). En pr sence de r flexes cardiovasculaires normaux, l'augmentation de la pression art rielle provoque une augmentation du tonus vagal m di e par les baror cepteurs avec un ralentissement de la fr quence cardiaque, qui peut tre assez marqu (Figure 9 7). Cependant, le d bit cardiaque ne peut pas diminuer proportionnellement cette r duction du taux, car un retour veineux accru peut augmenter le volume de l'AVC. En outre, la stimulation directe des r cepteurs -adr nergiques du c ur peut avoir une action inotrope positive modeste. Il est important de noter que tout effet de ces agents sur la pression art rielle est contrecarr par des m canismes baror flexes autonomes compensatoires visant restaurer l'hom ostasie. L'ampleur de l'effet restrictif est assez dramatique. Si la fonction baror flexe est supprim e par un pr traitement avec le bloqueur ganglionnaire trim thaphane, l'effet presseur de la ph nyl phrine est augment d'environ 10 fois et une bradycardie n'est plus observ e (Figure 9 7), confirmant que la diminution de la fr quence cardiaque associ e l'augmentation de la pression art rielle induite par la ph nyl phrine tait de nature r flexe plut t qu'un effet direct de l'activation du r cepteur 1. Les patients pr sentant une alt ration de la fonction autonome (due une d faillance autonome pure comme dans l' tude de cas ou des affections plus courantes telles que la neuropathie autonome diab tique) pr sentent cette hypersensibilit extr me la plupart des stimuli pressifs et d presseurs, y compris les m dicaments. Ceci est d dans une large mesure l' chec de la mise en m moire tampon du baror flexe. Ces patients peuvent avoir des augmentations exag r es de la fr quence cardiaque ou de la pression art rielle lors de la prise de sympathomim tiques ayant une activit et -adr nergique, respectivement. Cela, cependant, peut tre utilis comme un avantage dans leur traitement. L' -agoniste midodrine est couramment utilis pour am liorer l'hypotension orthostatique chez ces patients. Il existe des diff rences majeures dans les types de r cepteurs exprim s principalement dans les diff rents lits vasculaires (Tableau 9 4). Les vaisseaux cutan s ont principalement des r cepteurs et se contractent en r ponse l' pin phrine et la noradr naline, tout comme les vaisseaux splanchniques. Les vaisseaux du muscle squelettique peuvent se contracter ou se dilater selon que les r cepteurs ou sont activ s. Les vaisseaux sanguins de la muqueuse nasale expriment des r cepteurs , et la vasoconstriction locale induite par les sympathomim tiques explique leur action d congestionnante (voir Utilisations th rapeutiques des m dicaments sympathomim tiques). B. Effets de l'activation du r cepteur alpha2 Les adr nocepteurs alpha2 sont pr sents dans le syst me vasculaire, et leur activation conduit une vasoconstriction. Cet effet n'est toutefois observ que lorsque les agonistes 2 sont administr s localement, par injection intraveineuse ra |
Pharmacologie fondamentale et clinique | pide ou des doses orales tr s lev es. Lorsqu'ils sont administr s par voie syst mique, ces effets vasculaires sont masqu s par les effets centraux des r cepteurs 2, qui entra nent une inhibition du tonus sympathique et une r duction de la pression art rielle. Par cons quent, les agonistes 2 peuvent tre utilis s comme sympatholytiques dans le traitement de l'hypertension (voir chapitre 11). Chez les patients pr sentant une insuffisance autonome pure, caract ris e par une d g n rescence neuronale des fibres noradr nergiques postganglionnaires, la clonidine peut augmenter la pression art rielle car les effets sympatholytiques centraux de la clonidine deviennent non pertinents, alors que la vasoconstriction p riph rique reste intacte. C. Effets de l'activation des r cepteurs b ta Les effets cardiovasculaires de l'activation des -adr nocepteurs sont illustr s par la r ponse l'isoprot r nol, un agoniste non s lectif, qui active la fois les r cepteurs 1 et 2. La stimulation des r cepteurs dans le c ur augmente le d bit cardiaque en augmentant la contractilit et en activant directement le n ud sinusal pour augmenter la fr quence cardiaque. Les b ta-agonistes diminuent galement la r sistance p riph rique en activant les r cepteurs 2, entra nant une vasodilatation dans certains lits vasculaires (Tableau 9 4). L'effet net est de maintenir ou d'augmenter l g rement la pression systolique et d'abaisser la pression diastolique, de sorte que la pression art rielle moyenne diminue (Figure 9 6). Les effets cardiaques des agonistes sont d termin s en grande partie par les r cepteurs 1 (bien que les r cepteurs 2 et puissent galement tre impliqu s, en particulier dans l'insuffisance cardiaque). L'activation des r cepteurs b ta entra ne une augmentation de l'afflux de calcium dans les cellules cardiaques. Cela a des cons quences la fois lectriques et m caniques. L'activation b ta dans le n ud sino-auriculaire augmente l'activit du stimulateur cardiaque et la fr quence cardiaque (effet chronotrope positif). stimulation excessive le muscle ventriculaire et les cellules de Purkinje peuvent entra ner des arythmies ventriculaires. TABLEAU b ta 9 4 R ponses cardiovasculaires aux amines sympathomim tiques. FIGURE 9 6 Effets d'un sympathomim tique -s lectif (ph nyl phrine), -s lectif (isoprot r nol) et non s lectif ( pin phrine), administr en bolus intraveineux un chien. Les r flexes sont mouss s mais pas limin s chez cet animal anesth si . Pression art rielle et fr quence cardiaque 0 100 0 80 BP mm Hg HR bpm 0 100 0 100 Phe 75 g Phe 7,5 g FIGURE 9 7 Effets du blocage ganglionnaire sur la r ponse la ph nyl phrine (Phe) chez un sujet humain. Gauche : L'effet cardiovasculaire de l'agoniste s lectif ph nyl phrine lorsqu'il est administr en bolus intraveineux un sujet ayant une fonction baror flexe autonome intacte. Notez que l'augmentation de la pression art rielle (TA) est associ e une diminution compensatoire de la fr quence cardiaque (FC) m di e par le baror flexe. Droite : La r ponse chez le m me sujet apr s les r flexes autonomes a t abolie par le bloqueur ganglionnaire trim thaphane. Notez que la pression art rielle au repos est diminu e et que la fr quence cardiaque est augment e par le trim thaphane en raison d'un sevrage sympathique et parasympathique (l' chelle HR est diff rente). En l'absence de tampon baror flexe, une dose de ph nyl phrine environ 10 fois plus faible est n cessaire pour produire une augmentation similaire de la pression art rielle. Notez galement l'absence de diminution compensatoire de la fr quence cardiaque. la stimulation dans le n ud auriculo-ventriculaire augmente la vitesse de conduction (effet dromotropique positif) et diminue la p riode r fractaire. L'activation b ta augmente galement la contractilit myocardique intrins que (effet inotrope positif) et acc l re la relaxation. En pr sence d'une activit r flexe autonome normale, les effets directs sur la fr quence cardiaque peuvent tre masqu s par une r ponse r flexe aux changements de pression art rielle (avec retrait sympathique et activation parasympathique, ce qui r duit la fr quence cardiaque). Ces effets directs sont facilement d montr s en l'absence de r flexes voqu s par des modifications de la pression art rielle, par exemple dans des pr parations myocardiques isol es et chez des patients pr sentant un blocage ganglionnaire. La stimulation physiologique du c ur par les cat cholamines a tendance augmenter le flux sanguin coronarien. L'expression des adr nor cepteurs 3 a t d tect e dans le c ur humain et peut tre r gul e la hausse dans les tats pathologiques ; sa pertinence est l' tude. D. Effets de l'activation des r cepteurs de la dopamine L'administration intraveineuse de dopamine favorise la vasodilatation des vaisseaux r naux, splanchniques, coronaires, c r braux et peut- tre d'autres vaisseaux de r sistance, via l'activation des r cepteurs D1. L'activation des r cept |
Pharmacologie fondamentale et clinique | eurs D1 dans le syst me vasculaire r nal peut galement induire une natriur se. Les effets r naux de la dopamine ont t utilis s cliniquement pour am liorer la perfusion r nale en cas d'oligurie (d bit urinaire anormalement faible). L'activation des r cepteurs D2 pr synaptiques supprime la lib ration de noradr naline, mais il n'est pas clair si cela contribue aux effets cardiovasculaires de la dopamine. De plus, la dopamine active les r cepteurs 1 dans le c ur. faibles doses, la r sistance p riph rique peut diminuer. des taux de perfusion plus lev s, la dopamine active les r cepteurs vasculaires, entra nant une vasoconstriction, y compris dans le lit vasculaire r nal. Par cons quent, des taux lev s de perfusion de dopamine peuvent imiter les actions de l' pin phrine. Effets non cardiaques des sympathomim tiques Les adr nocepteurs sont distribu s dans pratiquement tous les syst mes organiques. Cette section se concentre sur l'activation des adr nocepteurs qui sont responsables des effets th rapeutiques des sympathomim tiques ou qui expliquent leurs effets ind sirables. Une description plus d taill e de l'utilisation th rapeutique des sympathomim tiques est donn e plus loin dans ce chapitre. L'activation des r cepteurs 2 dans le muscle lisse bronchique entra ne une bronchodilatation, et les agonistes 2 sont importants dans le traitement de l'asthme (voir chapitre 20 et tableau 9 3). Dans l' il, le muscle dilatateur pupillaire radial de l'iris contient des r cepteurs ; l'activation par des m dicaments tels que la ph nyl phrine provoque une mydriase (voir figure 6 9). Les agonistes alpha2 augmentent l' coulement de l'humeur aqueuse de l' il et peuvent tre utilis s cliniquement pour r duire la pression intraoculaire. En revanche, les agonistes ont peu d'effet, mais les antagonistes diminuent la production d'humeur aqueuse et sont utilis s dans le traitement du glaucome (voir chapitre 10). Dans les organes g nito-urinaires, la base de la vessie, le sphincter ur tral et la prostate contiennent des r cepteurs 1A qui induisent la contraction et favorisent donc la continence urinaire. Cet effet explique pourquoi la r tention urinaire est un effet ind sirable potentiel de l'administration de l'agoniste 1 midodrine et pourquoi les antagonistes 1A sont utilis s dans la prise en charge des sympt mes d'obstruction du flux urinaire. L'activation des r cepteurs alpha dans le canal d f rent, les v sicules s minales et la prostate joue un r le dans l' jaculation normale et dans la d tumescence du tissu rectile qui suit normalement l' jaculation. Les glandes salivaires contiennent des adr nocepteurs qui r gulent la s cr tion d'amylase et d'eau. Cependant, les m dicaments sympathomim tiques action centrale, par exemple la clonidine, produisent des sympt mes de s cheresse buccale. Il est probable que les effets sur le SNC soient responsables de cet effet secondaire, bien que des effets p riph riques puissent y contribuer. Les glandes sudoripares apocrines, situ es sur la paume des mains et quelques autres zones, sont des glandes non thermor gulatrices qui r pondent au stress psychologique et la stimulation des r cepteurs adr nergiques avec une production accrue de sueur. (Les glandes sudoripares eccrines thermo-r gulatrices distribu es de mani re diffuse sont r gul es par des nerfs postganglionnaires cholinergiques sympathiques qui activent les r cepteurs cholinergiques muscariniques ; voir chapitre 6.) Les m dicaments sympathomim tiques ont des effets importants sur le m tabolisme interm diaire. L'activation des adr nor cepteurs dans les cellules adipeuses entra ne une lipolyse accrue avec une lib ration accrue d'acides gras libres et de glyc rol dans le sang. Les adr nor cepteurs b ta3 jouent un r le dans la m diation de cette r ponse chez les animaux, mais leur r le chez l'homme n'est pas clair. Exp rimentalement, le mirab gron agoniste 3 stimule le tissu adipeux brun chez l'homme. L'importance potentielle de cette d couverte est que les cellules adipeuses brunes ( bonnes graisses ) sont thermog niques et ont donc une fonction m tabolique positive. Le tissu adipeux brun est pr sent chez les nouveau-n s, mais seules des quantit s r siduelles sont normalement trouv es chez les humains adultes. Par cons quent, il n'est pas clair si les agonistes 3 peuvent tre utilis s en th rapeutique pour le traitement de l'ob sit . Les cellules adipeuses humaines contiennent galement des r cepteurs 2 qui inhibent la lipolyse en diminuant l'AMPc intracellulaire. Les m dicaments sympathomim tiques am liorent la glycog nolyse dans le foie, ce qui entra ne une augmentation de la lib ration de glucose dans la circulation. Dans le foie humain, les effets des cat cholamines sont probablement principalement m di s par les r cepteurs , bien que les r cepteurs 1 puissent galement jouer un r le. Les cat cholamines forte concentration peuvent galement provoquer une acidose m tabolique. L'activation des ad |
Pharmacologie fondamentale et clinique | r nor cepteurs 2 par l' pin phrine endog ne ou par des m dicaments sympathomim tiques favorise l'absorption du potassium dans les cellules, entra nant une chute du potassium extracellulaire. Cela peut entra ner une baisse de la concentration plasmatique de potassium pendant le stress ou prot ger contre une augmentation du potassium plasmatique pendant l'exercice. Le blocage de ces r cepteurs peut accentuer l'augmentation du potassium plasmatique qui se produit pendant l'exercice. D'autre part, l' pin phrine a t utilis e pour traiter l'hyperkali mie dans certaines conditions, mais des alternatives sont plus couramment utilis es. Les r cepteurs b ta et les r cepteurs 2 exprim s dans les lots pancr atiques ont tendance augmenter et diminuer la s cr tion d'insuline, respectivement, bien que le principal r gulateur de la lib ration d'insuline soit la concentration plasmatique de glucose. Les cat cholamines sont d'importants r gulateurs endog nes de la s cr tion hormonale d'un certain nombre de glandes. Comme mentionn ci-dessus, la s cr tion d'insuline est stimul e par les r cepteurs et inhib e par les r cepteurs 2. De m me, la s cr tion de r nine est stimul e par 1 et inhib e par les r cepteurs 2 ; en effet, les m dicaments antagonistes des r cepteurs peuvent abaisser la pression art rielle chez les patients souffrant d'hypertension au moins en partie en abaissant la r nine plasmatique. Les adr nor cepteurs modulent galement la s cr tion de l'hormone parathyro dienne, de la calcitonine, de la thyroxine et de la gastrine ; cependant, la signification physiologique de ces m canismes de contr le est probablement limit e. des concentrations lev es, l' pin phrine et les agents apparent s provoquent la leucocytose, en partie en favorisant la d margination de des globules blancs s questr s dans la circulation g n rale. L'action des sympathomim tiques sur le SNC varie consid rablement en fonction de leur capacit traverser la barri re h mato-enc phalique. Les cat cholamines sont presque compl tement exclues par cette barri re, et les effets subjectifs sur le SNC ne sont observ s qu'aux taux de perfusion les plus lev s. Ces effets ont t d crits comme allant de la nervosit une mont e d'adr naline ou un sentiment de catastrophe imminente . En outre, les effets p riph riques des agonistes des r cepteurs -adr nergiques tels que la tachycardie et les tremblements sont similaires aux manifestations somatiques de l'anxi t . En revanche, les non-cat cholamines action indirecte, telles que les amph tamines, qui p n trent facilement dans le SNC par la circulation, produisent des effets qualitativement tr s diff rents sur le syst me nerveux. Ces actions varient d'une alerte l g re, avec une attention accrue aux t ches ennuyeuses ; par l' l vation de l'humeur, l'insomnie, l'euphorie et l'anorexie ; un comportement psychotique part enti re. Ces effets ne sont pas facilement attribu s aux actions m di es par ou et peuvent repr senter une am lioration des processus m di s par la dopamine ou d'autres effets de ces m dicaments dans le SNC. L' pin phrine (adr naline) est un agoniste des r cepteurs et . C'est donc un vasoconstricteur et stimulant cardiaque tr s puissant. L'augmentation de la pression art rielle systolique qui se produit apr s la lib ration ou l'administration d' pin phrine est caus e par ses actions inotropes et chronotropes positives sur le c ur (principalement les r cepteurs 1) et la vasoconstriction induite dans de nombreux lits vasculaires (r cepteurs ). L' pin phrine active galement les r cepteurs 2 dans certains vaisseaux (par exemple, les vaisseaux sanguins des muscles squelettiques), ce qui entra ne leur dilatation. Par cons quent, la r sistance p riph rique totale peut effectivement diminuer, ce qui explique la baisse de la pression diastolique qui est parfois observ e avec l'injection d' pin phrine (Figure 9 6 ; Tableau 9 4). L'activation des r cepteurs 2 dans le muscle squelettique contribue augmenter le flux sanguin pendant l'exercice. Dans des conditions physiologiques, l' pin phrine fonctionne en grande partie comme une hormone ; elle est lib r e de la m dullosurr nale et transport e dans le sang vers des sites d'action loign s. La nor pin phrine (l vart r nol, noradr naline) est un agoniste des r cepteurs 1 et 2. La noradr naline active galement les r cepteurs 1 avec une puissance similaire celle de l' pin phrine, mais a relativement peu d'effet sur les r cepteurs 2. Par cons quent, la noradr naline augmente la r sistance p riph rique et la pression art rielle diastolique et systolique. L'activation compensatoire du baror flexe tend surmonter les effets chronotropes positifs directs de la noradr naline ; cependant, les effets inotropes positifs sur le c ur sont maintenus. La dopamine est le pr curseur imm diat dans la synth se de la noradr naline (voir Figure 6 5). Ses effets cardiovasculaires ont t d crits ci-dessus. La dopamine |
Pharmacologie fondamentale et clinique | endog ne peut avoir des effets plus importants dans la r gulation de l'excr tion de sodium et de la fonction r nale. C'est un neurotransmetteur important dans le SNC et il est impliqu dans le stimulus de r compense pertinent pour la d pendance. Sa d ficience dans les ganglions de la base conduit la maladie de Parkinson, qui est trait e avec son pr curseur, la l vodopa. Les r cepteurs de la dopamine sont galement des cibles pour les m dicaments antipsychotiques. La ph nyl phrine a t discut e pr c demment lors de la description des actions d'un agoniste 1 relativement pur (Tableau 9 2). Parce qu'il n'est pas un d riv du cat chol (Figure 9 5), il n'est pas inactiv par la COMT et a une dur e d'action plus longue que les cat cholamines. Il est un mydriatique et d congestionnant efficace et peut tre utilis pour augmenter la pression art rielle (Figure 9 6). La midodrine est un prom dicament qui est hydrolys enzymatiquement en desglymidodrine, un agoniste s lectif des r cepteurs 1. La concentration maximale de desglymidodrine est atteinte environ 1 heure apr s l'administration orale de midodrine. L'indication principale de la midodrine est le traitement de l'hypotension orthostatique, g n ralement due une alt ration de la fonction du syst me nerveux autonome. La midodrine augmente la pression art rielle verticale et am liore la tol rance orthostatique, mais elle peut causer de l'hypertension lorsque le sujet est en d cubitus dorsal. Les agonistes alpha2-s lectifs diminuent la pression art rielle par des actions dans le SNC qui r duisent le tonus sympathique ( sympatholytiques ) m me si l'application directe sur un vaisseau sanguin peut provoquer une vasoconstriction. De tels m dicaments (par exemple, clonidine, m thyl-dopa, guanfacine, guanabenz) sont utiles dans le traitement de l'hypertension (et certaines autres conditions) et sont discut es au chapitre 11. La s dation est un effet secondaire reconnu de ces m dicaments, et de nouveaux agonistes 2 (avec une activit galement sur les r cepteurs de l'imidazoline) avec moins d'effets secondaires sur le SNC sont disponibles en dehors des tats-Unis pour le traitement de l'hypertension (moxonidine, rilm nidine). D'autre part, l'indication principale de la dexm d tomidine est la s dation en milieu de soins intensifs ou avant l'anesth sie. Il r duit galement les besoins en opio des dans le contr le de la douleur. La tizanidine est un myorelaxant ayant un effet central. L'oxym tazoline est un agoniste action directe utilis comme d congestionnant topique en raison de sa capacit favoriser la constriction des vaisseaux de la muqueuse nasale et de la conjonctive. Lorsqu'elle est prise fortes doses, l'oxym tazoline peut provoquer une hypotension, probablement en raison d'un effet central de type clonidine (voir chapitre 11). L'oxym tazoline a une affinit significative pour les r cepteurs 2A. L'isoprot r nol (isopr naline) est un agoniste tr s puissant des r cepteurs et a peu d'effet sur les r cepteurs . Le m dicament a des actions chronotropes et inotropes positives ; parce que l'isoprot r nol active presque exclusivement les r cepteurs , il est un puissant vasodilatateur. Ces actions entra nent une augmentation marqu e du d bit cardiaque associ e une baisse de la pression art rielle diastolique et moyenne et une diminution moindre ou une l g re augmentation de la pression systolique (Tableau 9 4 ; Figure 9 6). Les agonistes s lectifs du sous-type b ta sont tr s importants car la s paration des effets 1 et 2 (tableau 9-2), bien qu'incompl te, est suffisante pour r duire les effets ind sirables dans plusieurs applications cliniques. Les agents b ta1-s lectifs (Figure 9 8) augmentent le d bit cardiaque avec moins de tachycardie r flexe que les agonistes non s lectifs tels que l'isoprot r nol, car ils sont moins efficaces pour activer les r cepteurs 2 des vasodilatateurs. La dobutamine tait initialement consid r e comme un agoniste relativement 1-s lectif, mais ses actions sont plus complexes. Sa structure chimique ressemble la dopamine, mais ses actions sont principalement m di es par l'activation des r cepteurs et . Les formulations cliniques de dobutamine sont un m lange rac mique d'isom res ( ) et (+), chacun avec une activit contrast e aux r cepteurs 1 et 2. L'isom re (+) est un puissant agoniste 1 et un antagoniste du r cepteur 1. L'isom re ( ) est un puissant agoniste 1, capable de provoquer une vasoconstriction importante lorsqu'il est administr seul. Les effets cardiovasculaires r sultants de la dobutamine refl tent cette pharmacologie complexe. La dobutamine a une action inotrope positive caus e par l'isom re avec une activit de r cepteur pr dominante. Il a un effet inotrope relativement plus important que l'effet chronotrope par rapport l'isoprot r nol. L'activation des r cepteurs 1 explique probablement pourquoi la r sistance p riph rique ne diminue pas de mani re significative. Les agents b ta2- |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s lectifs (par exemple, la figure 9 8) ont acquis une place importante dans le traitement de l'asthme et sont discut s au chapitre 20). FIGURE 9 8 Exemples d'agonistes s lectifs 1 et 2. L' ph drine est pr sente dans diverses plantes et est utilis e en Chine depuis plus de 2000 ans ; elle a t introduite en m decine occidentale en 1924 en tant que premier m dicament sympathomim tique actif par voie orale. On le trouve dans le ma huang, un m dicament populaire base de plantes (voir chapitre 64). Ma huang contient plusieurs alcalo des de type ph drine en plus de l' ph drine. Parce que l' ph drine est une ph nylisopropylamine non cat cholique (Figure 9 5), elle a une biodisponibilit lev e et une dur e d'action relativement longue - heures plut t que minutes. Comme avec beaucoup d'autres ph nylisopropylamines, une fraction importante du m dicament est excr t e sous forme inchang e dans l'urine. Comme il s'agit d'une base faible, son excr tion peut tre acc l r e par l'acidification de l'urine. L' ph drine n'a pas t tudi e de mani re approfondie chez l'homme malgr sa longue histoire d'utilisation. Sa capacit activer les r cepteurs expliquait probablement son utilisation ant rieure dans l'asthme. Parce qu'il a acc s au SNC, c'est un stimulant l ger. La Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis a interdit la vente de compl ments alimentaires contenant de l' ph dra pour des raisons de s curit . La pseudo ph drine, l'un des quatre nantiom res de l' ph drine, est disponible en vente libre en tant que composant de nombreux m langes d congestionnants. Cependant, l'utilisation de la pseudo ph drine comme pr curseur dans la fabrication illicite de m thamph tamine a conduit des restrictions sur sa vente. Comme indiqu pr c demment, les sympathomim tiques action indirecte peuvent avoir l'un des deux m canismes diff rents (Figure 9 3). Tout d'abord, ils peuvent p n trer dans la terminaison nerveuse sympathique et d placer l' metteur de cat cholamine stock . Ces m dicaments ont t appel s amph tamines ou d placeurs . Deuxi mement, ils peuvent inhiber la recapture de l' metteur lib r en interf rant avec l'action du transporteur de noradr naline, NET. A. Amph tamine L'amph tamine est un m lange rac mique de ph nylisopropylamine (figure 9 5) qui est important principalement en raison de son utilisation et de son mauvais usage comme stimulant du SNC (voir chapitre 32). Pharmacocin tiquement, il est similaire l' ph drine ; cependant, l'amph tamine p n tre encore plus facilement dans le SNC, o elle a des effets stimulants marqu s sur l'humeur et la vigilance et un effet d presseur sur l'app tit. Son isom re d est plus puissant que l'isom re l. Les actions de l'amph tamine sont m di es par la lib ration de noradr naline et, dans une certaine mesure, de dopamine. La m thamph tamine (N-m thylamph tamine) est tr s similaire l'amph tamine, avec un ratio encore plus lev d'actions centrales et p riph riques. Le m thylph nidate est une variante de l'amph tamine dont les principaux effets pharmacologiques et le potentiel d'abus sont similaires ceux de l'amph tamine. Le m thylph nidate peut tre efficace chez les enfants pr sentant un trouble d'hyperactivit avec d ficit de l'attention (voir Utilisations th rapeutiques des m dicaments sympathomim tiques). Le modafinil est un psychostimulant qui diff re de l'amph tamine par sa structure, son profil neurochimique et ses effets sur le comportement. Le m canisme d'action exact n'est pas connu. Il inhibe la fois les transporteurs de noradr naline et de dopamine, et il augmente les concentrations synaptiques non seulement de noradr naline et de dopamine, mais aussi de s rotonine et de glutamate, tout en diminuant les niveaux d'acide -aminobutyrique (GABA). Il est principalement utilis pour am liorer l' veil dans la narcolepsie et d'autres conditions. Elle est souvent associ e des augmentations de la pression art rielle et de la fr quence cardiaque, bien que celles-ci soient g n ralement l g res (voir Utilisations th rapeutiques des m dicaments sympathomim tiques). La tyramine (voir Figure 6 5) est un sous-produit normal du m tabolisme de la tyrosine dans le corps. C'est un sympathomim tique indirect, induisant la lib ration de cat cholamines par les neurones noradr nergiques. La tyramine peut tre produite des concentrations lev es dans les aliments riches en prot ines par d carboxylation de la tyrosine pendant la fermentation (tableau 9 5), mais elle est normalement inactive lorsqu'elle est prise par voie orale car elle est facilement m tabolis e par la MAO dans le foie (c'est- -dire une faible biodisponibilit en raison d'un effet de premier passage tr s lev ). Chez les patients trait s par inhibiteurs de la MAO, en particulier les inhibiteurs de l'isoforme MAO-A, l'effet sympathomim tique de la tyramine peut tre consid rablement intensifi , entra nant une augmentation marqu e de la pression art rielle. Cela se produit en raison de l |
Pharmacologie fondamentale et clinique | a biodisponibilit accrue de la tyramine et de l'augmentation des r serves neuronales de cat cholamines. Les patients prenant des inhibiteurs de la MAO doivent viter les aliments contenant de la tyramine (fromage vieilli, charcuterie et aliments marin s). Il existe des diff rences dans les effets de divers inhibiteurs de la MAO sur la biodisponibilit de la tyramine, et les antagonistes enzymatiques isoformes sp cifiques ou r versibles peuvent tre plus s rs (voir chapitres 28 et 30). TABLEAU 9 5 Aliments r put s avoir une teneur lev e en tyramine ou autres agents sympathomim tiques. Remarque : chez un patient prenant un inhibiteur irr versible de la monoamine oxydase (MAO), 20 50 mg de tyramine dans un repas peuvent augmenter consid rablement la pression art rielle (voir galement le chapitre 30 : Agents antid presseurs). Notez que seuls les suppl ments de fromage, de saucisse, de poisson marin et de levure contiennent suffisamment de tyramine pour tre constamment dangereux. Cela n'exclut pas la possibilit que certaines pr parations d'autres aliments puissent contenir des quantit s de tyramine nettement sup rieures la moyenne. Quantit s en mg selon la portion de nourriture ordinaire. B. Inhibiteurs de la recapture des cat cholamines De nombreux inhibiteurs des transporteurs d'amine pour la noradr naline, la dopamine et la s rotonine sont utilis s cliniquement. Bien que la sp cificit ne soit pas absolue, certains sont tr s s lectifs pour l'un des transporteurs. De nombreux antid presseurs, en particulier les antid presseurs tricycliques plus anciens, peuvent inhiber la recapture de la noradr naline et de la s rotonine diff rents degr s. Certains antid presseurs de cette classe, en particulier l'imipramine, peuvent induire une hypotension orthostatique probablement par leur effet de type clonidine ou en bloquant les r cepteurs 1, mais le m canisme reste flou. L'atomox tine est un inhibiteur s lectif du transporteur de recapture de la noradr naline. Ses actions sont donc m di es par la potentialisation des niveaux de noradr naline dans les synapses noradr nergiques. Il est utilis dans le traitement des troubles d ficitaires de l'attention (voir ci-dessous). La rebox tine (exp rimentale aux tats-Unis) pr sente des caract ristiques similaires celles de l'atomox tine, mais elle est principalement utilis e pour le trouble d pressif majeur. Parce que les inhibiteurs de la recapture potentialisent les actions de la noradr naline, on s'inqui te de leur s curit cardiovasculaire. L'atomox tine a tonnamment peu d'effet cardiovasculaire car elle a un effet similaire la clonidine dans le SNC pour diminuer l' coulement sympathique tout en potentialisant les effets de la noradr naline la p riph rie. Cependant, il peut augmenter la pression art rielle chez certains patients. La recapture de la noradr naline est particuli rement importante dans le c ur, en particulier pendant la stimulation sympathique, ce qui explique pourquoi l'atomox tine et d'autres inhibiteurs de la recapture de la noradr naline peuvent provoquer une tachycardie orthostatique. Les tudes pharmaco- pid miologiques n'ont pas r v l d' v nements cardiovasculaires ind sirables significatifs associ s l'utilisation d'inhibiteurs de la recapture de la noradr naline. Cependant, la sibutramine, un inhibiteur de la recapture de la s rotonine et de la noradr naline utilis comme coupe-faim, a t retir e du march car elle tait associ e une l g re augmentation des v nements cardiovasculaires, y compris les accidents vasculaires c r braux, chez les patients ayant des ant c dents de maladie cardiovasculaire. La dulox tine est un antid presseur largement utilis avec des effets inhibiteurs quilibr s de la recapture de la s rotonine et de la noradr naline (voir chapitre 30). Aucune augmentation du risque cardiovasculaire n'a t rapport e avec la dulox tine. La dulox tine et le milnacipran, un autre bloqueur des transporteurs de la s rotonine et de la noradr naline, sont approuv s pour le traitement de la douleur dans la fibromyalgie (voir chapitre 30). La coca ne est un anesth sique local action sympathomim tique p riph rique qui r sulte de l'inhibition de la recapture du transmetteur au niveau des synapses noradr nergiques (Figure 9 3). Il p n tre facilement dans le SNC et produit un effet psychologique semblable celui des amph tamines qui est plus court et plus intense que les amph tamines. L'action majeure de la coca ne dans le SNC est d'inhiber la recapture de la dopamine dans les neurones des centres du plaisir du cerveau. Ces propri t s et le fait qu'une action rapide peut tre obtenue lorsqu'on la fume, qu'on la renifle ou qu'on l'injecte ont fait de la coca ne une drogue tr s consomm e (voir chapitre 32). Il est int ressant de noter que les souris knock-out transporteuses de dopamine s'auto-administrent encore de la coca ne, ce qui sugg re que la coca ne peut avoir des cibles pharmacologiques suppl mentaires. La l |
Pharmacologie fondamentale et clinique | vodopa, qui est convertie en dopamine dans le corps, et les agonistes de la dopamine action centrale sont d'une valeur consid rable dans le traitement de la maladie de Parkinson et de la prolactin mie. Ces agents sont discut s dans les chapitres 28 et 37. Le fenoldopam est un agoniste des r cepteurs D1 qui conduit s lectivement une vasodilatation p riph rique dans certains lits vasculaires. L'indication principale du fenoldopam est le traitement intraveineux de l'hypertension s v re (voir chapitre 11). Conform ment au r le critique du syst me nerveux sympathique dans le contr le de la pression art rielle, un domaine d'application majeur des sympathomim tiques concerne les affections cardiovasculaires. A. Traitement de l'hypotension aigu Une hypotension aigu peut survenir dans divers contextes tels qu'une h morragie grave, une diminution du volume sanguin, des arythmies cardiaques, une maladie neurologique ou des accidents, des r actions ind sirables ou un surdosage de m dicaments tels que des m dicaments antihypertenseurs et une infection. Si la perfusion c r brale, r nale et cardiaque est maintenue, l'hypotension elle-m me ne n cessite g n ralement pas de traitement direct vigoureux. Plut t, placer le patient en position allong e et assurer un volume de liquide ad quat pendant que le probl me principal est d termin et trait est g n ralement le bon plan d'action. L'utilisation de m dicaments sympathomim tiques simplement pour lever une pression art rielle qui ne constitue pas une menace imm diate pour le patient peut augmenter la morbidit . Cependant, des sympathomim tiques peuvent tre n cessaires en cas d'hypotension soutenue avec des signes d'hypoperfusion tissulaire. Le choc est un syndrome cardiovasculaire aigu complexe qui entra ne une r duction critique de la perfusion des tissus vitaux et un large ventail d'effets syst miques. Le choc est g n ralement associ une hypotension, un tat mental alt r , une oligurie et une acidose m tabolique. En l'absence de traitement, le choc volue g n ralement vers un tat de d t rioration r fractaire et la mort. Les trois principales formes de choc sont septique, cardiog nique et hypovol mique. Le remplacement du volume et le traitement de la maladie sous-jacente sont les piliers du traitement du choc. Si des vasopresseurs sont n cessaires, les agonistes adr nergiques ayant une activit la fois et sont pr f r s. La stimulation -adr nergique pure augmente le flux sanguin mais augmente galement le risque d'isch mie myocardique. La stimulation -adr nergique pure augmente le tonus vasculaire et la pression art rielle, mais peut galement diminuer le d bit cardiaque et alt rer le flux sanguin tissulaire. La noradr naline fournit un quilibre acceptable et est consid r e comme le vasopresseur de premier choix : elle a principalement des propri t s -adr nergiques, mais ses effets -adr nergiques modestes aident maintenir le d bit cardiaque. L'administration entra ne g n ralement une augmentation cliniquement significative de la pression art rielle moyenne, avec peu de changement dans la fr quence cardiaque ou le d bit cardiaque. La dopamine n'a aucun avantage sur la noradr naline car elle est associ e une incidence plus lev e d'arythmies et de mortalit . Cependant, la dobutamine est sans doute l'agent inotrope de choix lorsqu'une augmentation du d bit cardiaque est n cessaire. B. hypotension orthostatique En position debout, les forces gravitationnelles induisent une accumulation veineuse, entra nant une diminution du retour veineux. Normalement, une diminution de la pression art rielle est vit e par une activation sympathique r flexe avec une augmentation de la fr quence cardiaque et une vasoconstriction art rielle et veineuse p riph rique. Une alt ration des r flexes autonomes qui r gulent la pression art rielle peut entra ner une hypotension orthostatique chronique. Cela est plus souvent d aux m dicaments qui peuvent interf rer avec la fonction autonome (par exemple, l'imipramine et d'autres antid presseurs tricycliques, les -bloquants pour le traitement de la r tention urinaire et les diur tiques), le diab te et d'autres maladies provoquant des neuropathies autonomes p riph riques et, plus rarement, des troubles d g n ratifs primaires du syst me nerveux autonome, comme dans l' tude de cas d crite au d but du chapitre. L'augmentation de la r sistance p riph rique est l'une des strat gies pour traiter l'hypotension orthostatique chronique, et des m dicaments activant les r cepteurs peuvent tre utilis s cette fin. La midodrine, un agoniste 1 actif par voie orale, est fr quemment utilis e pour cette indication. D'autres sympathomim tiques, tels que l' ph drine ou la ph nyl phrine par voie orale, peuvent tre essay s. Une nouvelle approche pour traiter l'hypotension orthostatique est la droxidopa, une mol cule synth tique (L-thr o-dihydroph nyls rine, L- DOPS) qui a t approuv e par la FDA pour traiter l'hypotension orth |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ostatique neurog ne. C'est un prom dicament qui est converti en noradr naline par la L-aminoacide d carboxylase aromatique (dopa- d carboxylase), l'enzyme qui convertit la L-dopa en dopamine. C. Applications cardiaques L' pin phrine est utilis e lors de la r animation apr s un arr t cardiaque. Les preuves actuelles indiquent qu'il am liore les chances de retour la circulation spontan e, mais il est moins clair qu'il am liore la survie ou les r sultats neurologiques long terme et il s'agit d'un domaine d'investigation active. La dobutamine est utilis e comme test pharmacologique de stress cardiaque. La dobutamine augmente la contractilit du myocarde et favorise la vasodilatation coronarienne et syst mique. Ces actions entra nent une augmentation de la fr quence cardiaque et du travail myocardique et peuvent r v ler des zones d'isch mie dans le myocarde qui sont d tect es par chocardiographie ou par des techniques de m decine nucl aire. La dobutamine peut donc tre utilis e chez les patients incapables de faire de l'exercice pendant le test d'effort. D. Induction d'une vasoconstriction locale La r duction du flux sanguin local ou r gional est souhaitable pour atteindre l'h mostase pendant la chirurgie, pour r duire la diffusion des anesth siques locaux loin du site d'administration et pour r duire la congestion des muqueuses. Dans chaque cas, l'activation du r cepteur est souhait e, et le choix de l'agent d pend de l'efficacit maximale requise, de la dur e d'action souhait e et de la voie d'administration. Une h mostase pharmacologique efficace est souvent n cessaire pour la chirurgie du visage, de la bouche et du nasopharynx. L' pin phrine est g n ralement appliqu e par voie topique en paquets nasaux (pour l' pistaxis) ou en corde gingivale (pour la gingivectomie). La coca ne est encore parfois utilis e pour la chirurgie nasopharyng e car elle combine un effet h mostatique avec une anesth sie locale. La combinaison des agonistes avec certains anesth siques locaux prolonge consid rablement leur dur e d'action ; la dose totale d'anesth sique local (et la probabilit de toxicit syst mique) peut donc tre r duite. L' pin phrine, 1:200 000, est l'agent privil gi pour cette application. Des effets syst miques sur le c ur et le syst me vasculaire p riph rique peuvent survenir m me avec l'administration locale du m dicament, mais ils sont g n ralement minimes. L'utilisation d' pin phrine avec anesth sie locale des lits vasculaires acraux (doigts, nez et oreilles) n'a pas t conseill e par crainte de n crose isch mique. Des tudes r centes sugg rent qu'il peut tre utilis (avec prudence) pour cette indication. Les agonistes alpha peuvent tre utilis s par voie topique comme d congestionnants des muqueuses pour r duire l'inconfort de la rhinite allergique ou du rhume en diminuant le volume de la muqueuse nasale. Ces effets sont probablement m di s par les r cepteurs 1. Malheureusement, l'hyper mie de rebond peut suivre l'utilisation de ces agents, et l'utilisation topique r p t e de concentrations lev es de m dicaments peut entra ner des modifications isch miques des muqueuses, probablement la suite d'une vasoconstriction des art res nutritives. La constriction de ces derniers vaisseaux peut impliquer l'activation des r cepteurs 2, et la ph nyl phrine ou l'oxym tazoline action plus longue sont souvent utilis es dans les d congestionnants nasaux en vente libre. Une dur e d'action plus longue - au prix de concentrations locales beaucoup plus faibles et d'un plus grand potentiel d'effets cardiaques et sur le SNC - peut tre obtenue par l'administration orale d'agents tels que l' ph drine ou l'un de ses isom res, la pseudo ph drine. L'une des utilisations les plus importantes des m dicaments sympathomim tiques est dans le traitement de l'asthme et de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO ; discut plus en d tail au chapitre 20). Les m dicaments s lectifs en b ta2 (albut rol, m taprot r nol, terbutaline) sont utilis s cette fin pour r duire les effets ind sirables qui seraient associ s la stimulation 1. Les pr parations courte dur e d'action ne peuvent tre utilis es que de fa on transitoire pour le traitement aigu des sympt mes de l'asthme. Pour le traitement de l'asthme chronique chez l'adulte, les agonistes 2 longue dur e d'action ne doivent tre utilis s qu'en association avec des st ro des car leur utilisation en monoth rapie a t associ e une augmentation de la mortalit . Les agonistes 2 action prolong e sont galement utilis s chez les patients atteints de BPCO. L'indacat rol, l'olodat rol et le vilant rol, nouveaux agonistes 2 ultralongs, ont t approuv s par la FDA pour une utilisation une fois par jour dans la BPCO. Les m dicaments non s lectifs sont maintenant rarement utilis s car ils sont susceptibles d'avoir plus d'effets ind sirables que les m dicaments s lectifs. Le choc anaphylactique et les r actions imm diates associ es (type I) induites par l |
Pharmacologie fondamentale et clinique | es IgE affectent la fois les syst mes respiratoire et cardiovasculaire. Le syndrome de bronchospasme, de congestion des muqueuses, d'angio- d me et d'hypotension s v re r pond g n ralement rapidement l'administration parent rale d' pin phrine, 0,3-0,5 mg (0,3-0,5 mL d'une solution d' pin phrine 1:1000). L'injection intramusculaire peut tre la voie d'administration pr f r e, car le flux sanguin cutan (et donc l'absorption syst mique du m dicament par injection sous-cutan e) est impr visible chez les patients hypotendus. Chez certains patients pr sentant une alt ration de la fonction cardiovasculaire, une injection intraveineuse d' pin phrine peut tre n cessaire. L'utilisation de l' pin phrine pour l'anaphylaxie pr c de l' re des essais cliniques contr l s, mais une vaste exp rience exp rimentale et clinique soutient son utilisation comme agent de choix. L' pin phrine active les r cepteurs , 1 et 2, qui peuvent tous tre importants pour inverser les processus physiopathologiques sous-jacents l'anaphylaxie. Il est recommand que les patients risque d'anaphylaxie portent de l' pin phrine dans un auto-injecteur (EpiPen, Auvi-Q) pour l'auto-administration. Les r centes augmentations du co t de l'EpiPen aux tats-Unis ont fait craindre que des co ts lev s limitent l'acc s Ce m dicament La ph nyl phrine est un agent mydriatique efficace fr quemment utilis pour faciliter l'examen de la r tine. C'est galement un d congestionnant utile pour l'hyper mie allergique mineure et les d mangeaisons des membranes conjonctivales. Les sympathomim tiques administr s sous forme de gouttes ophtalmiques sont galement utiles pour localiser la l sion dans le syndrome de Horner. (Voir Encadr : Application de la pharmacologie de base un probl me clinique.) Le glaucome r pond une vari t de m dicaments sympathomim tiques et sympathopl giques. (Voir l'encadr : Le traitement du glaucome, au chapitre 10.) Les agonistes 2-s lectifs (apraclonidine et brimonidine) et les agents -bloquants (timolol et autres) sont des th rapies topiques courantes pour le glaucome. Comme indiqu ci-dessus, les agents 2-s lectifs (par exemple, la terbutaline) d tendent l'ut rus de la femme enceinte. Dans le pass , ces agents taient utilis s pour supprimer le travail pr matur . Cependant, une m ta-analyse d'essais plus anciens et une tude randomis e sugg rent que le traitement par -agonistes n'a aucun avantage significatif sur la mortalit infantile p rinatale et peut augmenter la morbidit maternelle. Les amph tamines ont un effet sur l'humeur (euphorisant) ; cet effet est la base de l'abus g n ralis de ce groupe de m dicaments (voir chapitre 32). Les amph tamines ont galement une action d'alerte et de sommeil qui se manifeste par une meilleure attention aux t ches r p titives et par l'acc l ration et la d synchronisation de l' lectroenc phalogramme. Une application th rapeutique de cet effet est dans le traitement de la narcolepsie. Le modafinil, un nouveau substitut de l'amph tamine, est approuv pour une utilisation dans la narcolepsie et aurait moins d'inconv nients (changements d'humeur excessifs, insomnie et potentiel d'abus) que l'amph tamine dans cette condition. Les amph tamines ont des effets coupe-faim, mais rien ne prouve qu'une am lioration long terme du contr le du poids puisse tre obtenue avec les amph tamines seules, en particulier lorsqu'elles sont administr es pendant une p riode relativement courte. Une derni re application des sympathomim tiques actifs sur le SNC concerne le trouble d'hyperactivit avec d ficit de l'attention (TDAH), un syndrome comportemental consistant en une courte dur e d'attention, un comportement physique hypercin tique et des probl mes d'apprentissage. Certains patients atteints de ce syndrome r pondent bien de faibles doses de m thylph nidate et d'agents apparent s. Les formulations lib ration prolong e de m thylph nidate peuvent simplifier les sch mas posologiques et augmenter l'observance du traitement, en particulier chez les enfants d' ge scolaire. Les pr parations lib ration lente ou continue des agonistes 2 clonidine et guanfacine sont galement efficaces chez les enfants atteints de TDAH. L'inhibiteur de la recapture de la noradr naline, l'atomox tine, est parfois utilis dans le TDAH. Les essais cliniques sugg rent que le modafinil peut galement tre utile dans le TDAH, mais comme le profil de s curit chez les enfants n'a pas t d fini, il n'a pas t approuv par la FDA pour cette indication. Bien que l'utilisation principale de l'agoniste 2 clonidine soit dans le traitement de l'hypertension (voir le chapitre 11), le m dicament s'est av r efficace dans le traitement de la diarrh e chez les diab tiques atteints de neuropathie autonome, peut- tre en raison de sa capacit am liorer l'absorption du sel et de l'eau par l'intestin. En outre, la clonidine est efficace pour diminuer le besoin de stup fiants et d'alcool pendant le sevrage et peut faciliter l |
Pharmacologie fondamentale et clinique | 'arr t du tabagisme. La clonidine a galement t utilis e pour diminuer les bouff es de chaleur m nopausiques et est utilis e exp rimentalement pour r duire l'instabilit h modynamique pendant l'anesth sie g n rale. La dexm d tomidine est un agoniste 2 utilis pour la s dation en soins intensifs et pendant l'anesth sie (voir chapitre 25). Il mousse la r ponse sympathique la chirurgie, ce qui peut tre b n fique dans certaines situations. Il r duit les besoins en opio des pour le contr le de la douleur et ne diminue pas la ventilation. La clonidine est galement parfois utilis e comme pr m dication avant l'anesth sie. La tizanidine est un agoniste 2 troitement li la clonidine qui est utilis comme relaxant musculaire central (voir chapitre 27), mais de nombreux m decins ne sont pas conscients de ses actions cardiovasculaires, ce qui peut entra ner des effets ind sirables impr vus. Le syndrome de Horner est une affection - g n ralement unilat rale - qui r sulte d'une interruption des nerfs sympathiques du visage. Les effets comprennent la vasodilatation, le ptosis, le myosis et la perte de transpiration du c t affect . Le syndrome peut tre caus par une l sion pr ganglionnaire ou postganglionnaire, et la connaissance de l'emplacement de la l sion (pr ganglionnaire ou postganglionnaire) aide d terminer le traitement optimal. Une l sion localis e dans un nerf provoque une d g n rescence de la partie distale de cette fibre et une perte de l' metteur contenu de la terminaison nerveuse d g n r e - sans affecter les neurones innerv s par la fibre. Par cons quent, une l sion pr ganglionnaire laisse le neurone adr nergique postganglionnaire intact, alors qu'une l sion postganglionnaire entra ne une d g n rescence des terminaisons nerveuses adr nergiques et une perte des cat cholamines stock es. Parce que les sympathomim tiques action indirecte n cessitent des r serves normales de cat cholamines, ces m dicaments peuvent tre utilis s pour tester la pr sence de terminaisons nerveuses adr nergiques normales. L'iris, parce qu'il est facilement visible et sensible aux sympathomim tiques topiques, est un tissu de dosage pratique chez le patient. Si la l sion du syndrome de Horner est post-ganglionnaire, les sympathomim tiques action indirecte (par exemple, la coca ne, l'hydroxy-amph tamine) ne dilateront pas la pupille anormalement resserr e car les cat cholamines ont t perdues des terminaisons nerveuses de l'iris. En revanche, la pupille se dilate en r ponse la ph nyl phrine, qui agit directement sur les r cepteurs du muscle lisse de l'iris. Un patient avec une l sion pr ganglionnaire, en revanche, montre une r ponse normale aux deux m dicaments, puisque les fibres postganglionnaires et leurs r serves de cat cholamines restent intactes dans cette situation. Midodrine Active la phospholipase C, entra nant une augmentation du calcium intracellulaire et une vasoconstriction Contraction des muscles lisses vasculaires augmentant la pression art rielle (TA) Oral prom dicament converti en m dicament actif avec un effet maximal de 1 h Toxicit : hypertension sur le dos, piloerection (chair de poule) et r tention urinaire Ph nyl phrine : Peut tre utilis par voie intraveineuse pour le maintien court terme de la pression art rielle en hypotension aigu et par voie intranasale pour produire une vasoconstriction locale en tant que d congestionnant -M thyldopa, guanfacine et guanabenz : galement utilis comme sympatholytiques centraux Dexmedetomidine : Effets s datifs pro minents et utilis s en anesth sie Tizanidine : Utilis comme relaxant musculaire Apraclonidine et brimonidine : Utilis par voie topique dans le glaucome pour r duire la pression intraoculaire `2 AGONISTES ClonidineInhibe l'ad nylyl cyclase et interagit avec d'autres voies intracellulaires La vasoconstriction est masqu e par un effet sympatholytique central, qui abaisse la tension art rielle par voie orale transdermique peakeffect1 3h t1/2 oforaldrug~12h produitdrymouthand s dation Dobutamine1 Active l'ad nylyl cyclase, augmentant la contractilit myocardique Effet inotrope positif Choc cardiog nique, insuffisance cardiaque aigu IV n cessite une dosetitrationtodesiredeffet 1La butoamine a d'autres actions en plus de l'effet 1-agoniste. On trouvera une information plus d taill e dans le texte. Amph tamine, m lange rac mique M langes g n riques 1:1: 1:1 de sulfate d'amph tamine, d'aspartate d'amph tamine, de sulfate de dextroamph tamine et de saccharate de dextroamph tamine Adderall Dextroamph tamine G n rique, Dex drine Dobutamine G n rique, Dobutrex Dopamine G n rique, Intropine Epinephrine Generic, Adrenalin Chloride, Primatene Mist, Bronkaid Mist, EpiPen, Auvi-Q Hydroxyamphetamine Paremyd (comprend 0,25 % de tropicamide) Isoprot r nol G n rique, Isuprel M thylph nidate G n rique, Ritaline, Ritaline-SR Modafinil Provigil Naphazoline Generic, Privine Norepinephrine Generic, Levophed Olodaterol Striverdi respimat Oxym |
Pharmacologie fondamentale et clinique | etazoline Generic, Afrin, Neo-Synephrine 12 Hour, Visine LR Phenylephrine Generic, Neo- Synephrine Pseudoephedrine Generic, Sudafed Tetrahydrozoline Generic, Visine Tizanidine Zanaflex Callaway CW : Epinephrine pour arr t cardiaque.Curr Opin Cardiol 2013 ;28:36. Cotecchia S : The 1-adrenergic receptors : Diversity of signaling networks and regulation. J Recept Signal Transduct Res 2010 ;30:410. DeWire SM, Violin JD : Biased ligands for better cardiovascular drugs : Dissecting G-protein-coupled receptor pharmacology. Circ Res 2011 ;109:205. Gurevich EV et al : G-protein-coupled receptor kinases : More than just kinases and not only for GPCRs. Pharmacol Ther 2012 ;133:40. Hawrylyshyn KA et al : Update on human alpha1-adrenoceptor subtype signaling and genomic organization. Trends Pharmacol Sci 2004 ;25:449. Hollenberg SM : M dicaments vasoactifs en tat de choc circulatoire. Am J Respir Crit Care Med. Holmes A, Lachowicz JE, Sibley DR : Phenotypic analysis of dopamine receptor knockout mice : Recent insights into the functional specificity of dopamine receptor subtypes. Neuropharmacologie 2004 ;47:1117. Insel PA : (2) -Polymorphismes et signalisation des r cepteurs adr nergiques : les variants influencent-ils la m moire de l'activation des r cepteurs ? Sci Signal 2011 ;4 :pe37. Johnson JA, Liggett SB : Pharmacog nomique cardiovasculaire de la signalisation des r cepteurs adr nergiques : implications cliniques et orientations futures. Clin Pharmacol Ther 2011 ;89:366. Johnson M : Molecular mechanisms of 2-adrenergic receptor function, response, and regulation. J Allergy Clin Immunol. Lefkowitz RJ, Shenoy SK : Transduction of receptor signals by beta-arrestins. Science 2005 ;308:512. Minzenberg MJ, Carter CS : Modafinil : A review of neurochemical actions and effects on cognition. Neuropsychopharmacology 2008 ;33:1477. Philipp M, Hein L : Adrenergic receptor knock-out mice : Distinct functions of 9 receptor subtypes. Pharmacol Ther 2004 ;101:65. Sandilands AJ, O Shaughnessy KM : The functional significance of genetic variation within the beta-adrenoceptor. Br J Clin Pharmacol 2005 ;60:235. Simons FE : Anaphylaxie. J Allergy Clin Immunol. Vincent J-L, De Backer D : Choc circulatoire. N Engl J Med 2013 ;369:1726. Whalen EJ, Rajagopal S, Lefkowitz RJ : Therapeutic potential of -arrestinand G protein-biased agonists. Trends Mol Med 2011 ;17:126. Les agonistes 2 g n riques de la xylom tazoline et de l'otrivine * utilis s dans l'hypertension sont num r s au chapitre 11. Les agonistes 2 utilis s dans l'asthme sont num r s au chapitre 20. Les inhibiteurs du transporteur de la noradr naline sont num r s au chapitre 30. Le tableau clinique est celui de la d faillance autonome. Le meilleur indicateur en est la baisse profonde de la pression art rielle orthostatique sans augmentation compensatoire ad quate de la fr quence cardiaque. L'insuffisance autonome pure est un trouble neurod g n ratif affectant s lectivement les fibres autonomes p riph riques. La pression art rielle des patients d pend de mani re critique du tonus sympathique r siduel qu'ils ont, d'o l'aggravation symptomatique de l'hypotension orthostatique survenue lorsque ce patient a re u l' -bloquant tamsulosine. Inversement, ces patients sont hypersensibles aux effets pressifs des agonistes et autres sympathomim tiques. Par exemple, l' -agoniste midodrine peut augmenter significativement la pression art rielle des doses qui n'ont aucun effet chez les sujets normaux et peut tre utilis pour traiter leur hypotension orthostatique. Des pr cautions doivent tre prises lors de l'utilisation de sympathomim tiques (y compris des agents en vente libre) et de m dicaments sympatholytiques. David Robertson, MD, et Italo Biaggioni, MD* Un homme de 38 ans a souffert de palpitations et de maux de t te. Il jouissait d'une bonne sant jusqu' il y a 1 an, lorsque des p riodes de battements cardiaques rapides ont commenc . Celles-ci sont devenues plus s v res et ont finalement t accompagn es de maux de t te lancinants et de sueurs p n trantes. L'examen physique a r v l une pression art rielle de 150/90 mm Hg et une fr quence cardiaque de 88 bpm. Au cours de l'examen physique, la palpation de l'abdomen a provoqu un pisode soudain et typique, avec une augmentation de la pression art rielle 210/120 mm Hg, une fr quence cardiaque 122 bpm, une transpiration abondante et une p leur faciale. Cela s'accompagnait de maux de t te s v res. Quelle est la cause probable de ses pisodes ? Qu'est-ce qui a provoqu une augmentation si lev e de la pression art rielle et de la fr quence cardiaque pendant l'examen ? Quels traitements pourraient aider ce patient ? Les cat cholamines jouent un r le dans de nombreuses r ponses physiologiques et physiopathologiques, comme d crit au chapitre 9. Les m dicaments qui bloquent leurs r cepteurs ont donc des effets importants, dont certains ont une grande valeur clinique. Ces effets varient consid rablement |
Pharmacologie fondamentale et clinique | en fonction de la s lectivit du m dicament pour les r cepteurs et . La classification des adr nor cepteurs en sous-types 1, 2 et et les effets de l'activation de ces r cepteurs sont discut s dans les chapitres 6 et 9. Le blocage des r cepteurs dopaminergiques p riph riques est d'une importance clinique limit e l'heure actuelle. En revanche, le blocage des r cepteurs dopaminergiques du syst me nerveux central (SNC) est tr s important ; les m dicaments qui agissent sur ces r cepteurs sont discut s dans les chapitres 21 et 29. Ce chapitre traite des m dicaments antagonistes pharmacologiques dont le principal effet est d'occuper les r cepteurs 1, 2 ou en dehors du SNC et d'emp cher leur activation par les cat cholamines et les agonistes apparent s. Pour la recherche pharmacologique, les m dicaments antagonistes des r cepteurs 1 et 2-adr nergiques ont t tr s utiles dans l'exploration exp rimentale de la fonction autonome. En th rapeutique clinique, les antagonistes non s lectifs sont utilis s dans le traitement du ph ochromocytome * Les auteurs remercient le Dr Randy Blakely pour ses commentaires utiles, le Dr Brett English pour l'am lioration des tables et nos tudiants de Vanderbilt pour leurs conseils sur la clart conceptuelle. (tumeurs s cr tant des cat cholamines) et les antagonistes 1 s lectifs sont utilis s dans l'hypertension primaire et l'hyperplasie b nigne de la prostate. Les m dicaments antagonistes des r cepteurs b ta sont utiles dans une bien plus grande vari t de conditions cliniques et sont fermement tablis dans le traitement de l'hypertension, de la cardiopathie isch mique, des arythmies, des troubles endocrinologiques et neurologiques, du glaucome et d'autres conditions. M canisme d action Les antagonistes des r cepteurs alpha peuvent tre r versibles ou irr versibles dans leur interaction avec ces r cepteurs. Les antagonistes r versibles se dissocient des r cepteurs, et le bloc peut tre surmont avec des concentrations suffisamment lev es d'agonistes ; les m dicaments irr versibles ne se dissocient pas et ne peuvent pas tre surmont s. La phentolamine et la prazosine (Figure 10 1) sont des exemples d'antagonistes r versibles. Ces m dicaments et le lab talol - m dicaments utilis s principalement pour leurs effets antihypertenseurs - ainsi que plusieurs d riv s de l'ergot de seigle (voir chapitre 16) sont galement des antagonistes r versibles des r cepteurs -adr nergiques ou des agonistes partiels. FIGURE 10 1 Structure de plusieurs m dicaments bloquant les r cepteurs . La ph noxybenzamine forme un interm diaire r actif de l' thyl ne-imonium (figure 10 1) qui se lie de mani re covalente aux r cepteurs , entra nant un blocage irr versible. La figure 10 2 illustre les effets d'un m dicament r versible par rapport ceux d'un agent irr versible. Comme discut dans les chapitres 1 et 2, la dur e d'action d'un antagoniste r versible d pend en grande partie de la demi-vie du m dicament dans le corps et de la vitesse laquelle il se dissocie de son r cepteur : plus la demi-vie du m dicament dans le corps est courte, moins il faut de temps pour que les effets du m dicament se dissipent. En revanche, les effets d'un antagoniste irr versible peuvent persister longtemps apr s que le m dicament a t limin du plasma. Dans le cas de la ph noxybenzamine, la restauration de la r activit tissulaire apr s un blocage tendu des r cepteurs d pend de la synth se de nouveaux r cepteurs, ce qui peut prendre plusieurs jours. Le taux de retour de la r activit des r cepteurs 1-adr nergiques peut tre particuli rement important chez les patients qui ont un v nement cardiovasculaire soudain ou qui deviennent candidats une intervention chirurgicale urgente. A. Effets cardiovasculaires Parce que le tonus art riolaire et veineux est d termin dans une large mesure par les r cepteurs sur le muscle lisse vasculaire, les m dicaments antagonistes des r cepteurs provoquent une diminution de la r sistance vasculaire p riph rique et de la pression art rielle (Figure 10 3). Ces m dicaments peuvent pr venir les effets pressifs des doses habituelles d'agonistes ; en effet, dans le cas des agonistes ayant la fois des effets et 2 (par exemple, l' pin phrine), l'antagonisme s lectif des r cepteurs peut convertir un presseur en une r ponse d presseur (Figure 10 3). Ce changement de r ponse est appel inversion de l' pin phrine ; il illustre comment l'activation des r cepteurs et dans le syst me vasculaire peut conduire des r ponses oppos es. Les antagonistes des r cepteurs alpha provoquent souvent une hypotension orthostatique et une tachycardie r flexe ; les inhibiteurs non s lectifs ( 1= 2, tableau 10 1) provoquent g n ralement une tachycardie significative si la pression art rielle est abaiss e en dessous de la normale. L'hypotension orthostatique est due l'antagonisme de la stimulation du syst me nerveux sympathique des r cepteurs 1 dans le muscle lisse vasculai |
Pharmacologie fondamentale et clinique | re ; la contraction des veines est un l ment important de la capacit normale maintenir la pression art rielle en position verticale car elle diminue l'accumulation veineuse la p riph rie. La constriction des art rioles dans les jambes contribue galement la r ponse orthostatique normale. La tachycardie peut tre plus marqu e avec des agents qui bloquent les r cepteurs 2-presynaptiques dans le c ur, car la lib ration accrue de noradr naline stimulera davantage les r cepteurs dans le c ur. B. Autres effets Le blocage des r cepteurs dans d'autres tissus provoque un myosis (petites pupilles) et une congestion nasale. Les r cepteurs alpha1 sont exprim s la base de la vessie et de la prostate, et leur blocage diminue la r sistance l' coulement de l'urine. Les alpha-bloquants sont donc utilis s en th rapeutique pour le traitement de la r tention urinaire due 0 50 100 100 50 0 2,4 20 160 1,2 10 80 Pourcentage de tension maximale Pourcentage de tension maximale Contr le 20 mol/L 10 mol/L Contr le 0,4 mol/L 0,8 mol/L Antagoniste comp titif Antagoniste irr versible FIGURE 10 2 Courbes dose-r ponse la noradr naline en pr sence de deux m dicaments bloquant les r cepteurs -adr nergiques diff rents. La tension produite dans des bandes isol es de rate de chat, un tissu riche en r cepteurs , a t mesur e en r ponse des doses gradu es de nor pin phrine. Gauche : La tolazoline, un bloqueur r versible, a d cal la courbe vers la droite sans diminuer la r ponse maximale lorsqu'elle est pr sente des concentrations de 10 et 20 mol/L. Droite : La dib namine, un analogue de la ph noxybenzamine et irr versible dans son action, a r duit la r ponse maximale atteignable aux deux concentrations test es. (Adapt , avec permission, de Bickerton RK : The response of isolated strips of cat spleen to sympathomimetic drugs and their antagonists. J Pharmacol Exp Ther 1963 ;142:99.) FIGURE 10 3 Haut : Effets de la phentolamine, un m dicament bloquant les r cepteurs , sur la pression art rielle chez un chien anesth si . L'inversion de l' pin phrine est d montr e par des trac s montrant la r ponse l' pin phrine avant (moyen) et apr s (bas) la phentolamine. Tous les m dicaments administr s par voie intraveineuse. Pression art rielle et fr quence cardiaque TABLEAU 10 1 S lectivit relative des antagonistes des adr nor cepteurs. l'hyperplasie prostatique (voir ci-dessous). Les agents individuels peuvent avoir d'autres effets importants en plus de l'antagonisme des r cepteurs (voir ci-dessous). La ph noxybenzamine se lie de mani re covalente aux r cepteurs , provoquant un blocage irr versible de longue dur e (14 48 heures ou plus). Il est quelque peu s lectif pour les r cepteurs 1 mais moins que la prazosine (Tableau 10 1). Le m dicament inhibe galement la recapture de la nor pin phrine lib r e par les terminaisons nerveuses adr nergiques pr synaptiques. La ph noxybenzamine bloque les r cepteurs de l'histamine (H1), de l'ac tylcholine et de la s rotonine ainsi que les r cepteurs (voir chapitre 16). Les actions pharmacologiques de la ph noxybenzamine sont principalement li es l'antagonisme des v nements m di s par les r cepteurs . L'effet le plus significatif est l'att nuation de la vasoconstriction induite par les cat cholamines. Alors que la ph noxybenzamine provoque relativement peu de chute de la pression art rielle chez les personnes en d cubitus dorsal normal, elle r duit la pression art rielle lorsque le tonus sympathique est lev , par exemple, en raison d'une posture verticale ou en raison d'une r duction du volume sanguin. Le d bit cardiaque peut tre augment en raison des effets r flexes et d'un certain blocage des r cepteurs 2 pr synaptiques dans les nerfs sympathiques cardiaques. La ph noxybenzamine est absorb e apr s administration orale, bien que sa biodisponibilit soit faible ; ses autres propri t s pharmacocin tiques ne sont pas bien connues. Le m dicament est g n ralement administr par voie orale, en commen ant par des doses de 10 mg/j et en augmentant progressivement la dose jusqu' ce que l'effet souhait soit obtenu. Une dose inf rieure 100 mg/j est g n ralement suffisante pour obtenir un blocage ad quat des r cepteurs . La ph noxybenzamine est principalement utilis e dans le traitement du ph ochromocytome (voir ci-dessous). La plupart des effets ind sirables de la ph noxybenzamine d coulent de son action de blocage des r cepteurs ; les plus importants sont l'hypotension orthostatique et la tachycardie. Une congestion nasale et une inhibition de l' jaculation se produisent galement. tant donn que la ph noxybenzamine p n tre dans le SNC, elle peut provoquer des effets moins sp cifiques, notamment de la fatigue, de la s dation et des naus es. tant donn que la ph noxybenzamine est un agent alkylant, elle peut avoir d'autres effets ind sirables qui n'ont pas encore t caract ris s. La phentolamine est un puissant antagoniste comp titif des r cepteurs 1 et 2 (ta |
Pharmacologie fondamentale et clinique | bleau 10 1). La phentolamine r duit la r sistance p riph rique par blocage des r cepteurs 1 et ventuellement des r cepteurs 2 sur le muscle lisse vasculaire. Sa stimulation cardiaque est due l'antagonisme des r cepteurs 2 pr synaptiques (conduisant une lib ration accrue de noradr naline des nerfs sympathiques) et l'activation sympathique des m canismes baror flexes. La phentolamine a galement des effets inhibiteurs mineurs sur les r cepteurs de la s rotonine et des effets agonistes sur les r cepteurs muscariniques et les r cepteurs histaminiques H1 et H2. Les principaux effets ind sirables de la phentolamine sont li s la stimulation cardiaque compensatoire, qui peut provoquer une tachycardie s v re, des arythmies et une isch mie myocardique. La phentolamine a t utilis e dans le traitement du ph ochromocytome. De plus, il est parfois utilis pour inverser l'anesth sie locale dans les sites des tissus mous ; les anesth siques locaux sont souvent administr s avec des vasoconstricteurs qui ralentissent leur retrait. La phentolamine locale permet une inversion la fin de la proc dure. Malheureusement, les formulations orales et intraveineuses de phentolamine ne sont plus toujours disponibles aux tats-Unis. La prazosine est une pip razinyl quinazoline comp titive efficace dans la prise en charge de l'hypertension (voir chapitre 11). Il est tr s s lectif pour les r cepteurs 1 et g n ralement 1000 fois moins puissant aux r cepteurs 2. Cela peut expliquer en partie l'absence relative de tachycardie observ e avec la prazosine par rapport celle de la phentolamine et de la ph noxybenzamine. La prazosine d tend les muscles lisses vasculaires art riels et veineux, ainsi que les muscles lisses de la prostate, en raison du blocage des r cepteurs 1. La prazosine est largement m tabolis e chez l'homme ; en raison de la d gradation m tabolique par le foie, seulement environ 50 % du m dicament est disponible apr s administration orale. La demi-vie est normalement d'environ 3 heures. La t razosine est un autre antagoniste 1-s lectif r versible efficace dans l'hypertension (voir chapitre 11) ; son utilisation est galement approuv e chez les hommes pr sentant des sympt mes de r tention urinaire dus une hyperplasie b nigne de la prostate (HBP). La t razosine a une biodisponibilit lev e mais est largement m tabolis e dans le foie, avec seulement une petite fraction de m dicament inchang excr t e dans l'urine. La demi-vie de la t razosine est de 9 12 heures. La doxazosine est efficace dans le traitement de l'hypertension et de l'HBP. Il diff re de la prazosine et de la t razosine par une demi-vie plus longue d'environ 22 heures. Il a une biodisponibilit mod r e et est largement m tabolis , avec tr s peu de m dicament parent excr t dans l'urine ou les selles. La doxazosine a des m tabolites actifs, bien que leur contribution aux effets du m dicament soit probablement faible. La tamsulosine est un antagoniste comp titif des r cepteurs 1 dont la structure est tr s diff rente de celle de la plupart des autres antagonistes des r cepteurs 1. Il a une biodisponibilit lev e et une demi-vie de 9 15 heures. Il est largement m tabolis dans le foie. La tamsulosine a une affinit plus lev e pour les r cepteurs 1A et 1D que pour le sous-type 1B. Les preuves sugg rent que la tamsulosine a une puissance relativement plus grande pour inhiber la contraction dans le muscle lisse de la prostate par rapport au muscle lisse vasculaire par rapport d'autres antagonistes 1 s lectifs. L'efficacit du m dicament dans l'HBP sugg re que le sous-type 1A peut tre le sous-type le plus important m diateur de la contraction des muscles lisses de la prostate. De plus, par rapport d'autres antagonistes, la tamsulosine a moins d'effet sur la pression art rielle debout chez les patients. N anmoins, la prudence est appropri e lors de l'utilisation de tout antagoniste chez les patients pr sentant une diminution de la fonction du syst me nerveux sympathique (voir http ://www .bmj.com/content/347/bmj.f6320). Des tudes pid miologiques r centes sugg rent un risque accru d'hypotension orthostatique peu apr s le d but du traitement. Un effet ind sirable r cemment reconnu et potentiellement grave de la tamsulosine orale chez les patients subissant une chirurgie de la cataracte est qu'ils courent un risque accru de syndrome de l'iris flasque perop ratoire (IFI), caract ris par le gonflement d'un iris flasque, une propension au prolapsus de l'iris et une constriction pupillaire perop ratoire progressive. Ces effets augmentent le risque de chirurgie de la cataracte, et les complications sont plus probables dans les 14 jours suivants si les patients prennent ces agents. L'alfuzosine est un d riv 1-s lectif de la quinazoline qui est approuv pour une utilisation dans l'HBP. Il a une biodisponibilit d'environ 60 %, est largement m tabolis et a une demi-vie d' limination d'environ 5 heures. Il peut augmenter le risque d' |
Pharmacologie fondamentale et clinique | allongement de l'intervalle QT chez les personnes sensibles. La silodosine ressemble la tamsulosine en bloquant le r cepteur 1A et est galement utilis e dans le traitement de l'HBP. L'indoramine est un autre antagoniste 1 s lectif qui a galement une efficacit en tant qu'antihypertenseur. Ce n'est pas disponible en version JET. Urapidil est un antagoniste 1 (son effet principal) qui a galement de faibles actions agonistes 2 et agonistes 5-HT1A et une faible action antagoniste au niveau des r cepteurs 1. Il est utilis en Europe comme agent antihypertenseur et pour l'HBP. Le lab talol et le carv dilol ont la fois des effets 1-s lectifs et -antagonistes ; ils sont discut s ci-dessous. Les m dicaments neuroleptiques tels que la chlorpromazine et l'halop ridol sont de puissants antagonistes des r cepteurs de la dopamine, mais aussi des antagonistes des r cepteurs . Leur antagonisme des r cepteurs contribue probablement certains de leurs effets ind sirables, en particulier l'hypotension. De m me, l'antid presseur trazodone a la capacit de bloquer les r cepteurs 1. Les d riv s de l'ergot, par exemple l'ergotamine et la dihydroergotamine, provoquent un blocage r versible des r cepteurs , probablement par une action agoniste partielle (voir chapitre 16). La yohimbine est un antagoniste s lectif 2. Il est parfois utilis dans le traitement de l'hypotension orthostatique car il favorise la lib ration de noradr naline par blocage des r cepteurs 2 dans le SNC et la p riph rie. Cela augmente l'activation sympathique centrale et favorise galement une augmentation de la lib ration de noradr naline la p riph rie. Il tait autrefois largement utilis pour traiter la dysfonction rectile masculine, mais a t remplac par des inhibiteurs de la phosphodiest rase-5 comme le sild nafil (voir chapitre 12). La yohimbine peut augmenter consid rablement la pression art rielle si elle est administr e des patients recevant des m dicaments bloquant le transport de la noradr naline. La yohimbine inverse les effets antihypertenseurs des agonistes des r cepteurs 2-adr nergiques tels que la clonidine. Il est utilis en m decine v t rinaire pour inverser l'anesth sie produite par la xylazine, un agoniste 2 utilis pour calmer les animaux. Bien que la yohimbine ait t retir e du march aux tats-Unis uniquement pour des raisons financi res, elle est disponible en tant que suppl ment nutritionnel et par le biais de pharmacies de pr paration. Le ph ochromocytome est une tumeur de la m dullosurr nale ou des cellules ganglionnaires sympathiques. La tumeur s cr te les cat cholamines, en particulier la noradr naline et l' pin phrine. Le patient de l' tude de cas au d but de ce chapitre pr sentait un ph ochromocytome surr nalien gauche identifi par imagerie. En outre, il pr sentait une noradr naline, une pin phrine et leurs m tabolites, la norm tan phrine et la m tan phrine, urinaires et plasmatiques lev es. Le diagnostic de ph ochromocytome est confirm sur la base de taux plasmatiques ou urinaires lev s de noradr naline, d' pin phrine, de m tan phrine et de norm tan phrine (voir chapitre 6). Une fois diagnostiqu es biochimiquement, les techniques pour localiser un ph ochromocytome comprennent la tomodensitom trie et l'imagerie par r sonance magn tique et le balayage avec des radiomarqueurs tels que la 131I-m ta-iodobenzylguanidine (MIBG), un substrat transporteur de noradr naline qui est absorb par les cellules tumorales et est donc un agent d'imagerie utile pour identifier le site du ph ochromocytome. L'utilisation clinique majeure de la ph noxybenzamine est dans la prise en charge du ph ochromocytome. Les patients atteints de cette tumeur pr sentent de nombreux sympt mes et signes d'exc s de cat cholamine, notamment une hypertension intermittente ou prolong e, des maux de t te, des palpitations et une transpiration accrue. La lib ration de cat cholamines stock es partir de ph ochromocytomes peut se produire en r ponse une pression physique, une stimulation chimique ou spontan ment. Lorsqu'elle survient lors d'une manipulation chirurgicale d'un ph ochromocytome, l'hypertension qui en r sulte peut tre contr l e par un blocage des r cepteurs ou par le nitroprussiate vasodilatateur. Le nitroprussiate est pr f r car ses effets peuvent tre plus facilement titr s et il a une dur e d'action plus courte. Les antagonistes des r cepteurs alpha sont les plus utiles dans la prise en charge pr op ratoire des patients atteints de ph ochromocytome (Figure 10 4). L'administration de ph noxybenzamine pendant la p riode pr op ratoire aide contr ler l'hypertension et tend inverser les changements chroniques r sultant d'une s cr tion excessive de cat cholamine, telle qu'une contraction du volume plasmatique, le cas ch ant. En outre, le cours op ratoire du patient peut tre simplifi . Les doses orales de 10 mg/j peuvent tre augment es des intervalles de plusieurs jours jusqu' ce que l'hypertension s |
Pharmacologie fondamentale et clinique | oit contr l e. Certains m decins donnent de la ph noxybenzamine aux patients atteints de ph ochromocytome pendant 1 3 semaines avant la chirurgie. D'autres chirurgiens pr f rent op rer les patients en l'absence de traitement par ph noxybenzamine, en s'appuyant sur des techniques anesth siques modernes pour contr ler la pression art rielle et la fr quence cardiaque pendant la chirurgie. La ph noxybenzamine peut tre tr s utile dans le traitement chronique du ph ochromocytome inop rable ou m tastatique. Bien qu'il y ait moins d'exp rience avec les m dicaments alternatifs, l'hypertension chez les patients atteints de ph ochromocytome peut galement r pondre des antagonistes 1 s lectifs r versibles ou des antagonistes des canaux calciques conventionnels. Des antagonistes des r cepteurs b ta peuvent tre n cessaires apr s l'instauration d'un blocage des r cepteurs pour inverser les effets cardiaques d'un exc s de cat cholamines. Les antagonistes b ta ne doivent pas tre utilis s avant que la pression ne refl te les concentrations circulantes excessives d'agonistes , par exemple dans le ph ochromocytome, le surdosage de m dicaments sympathomim tiques ou le sevrage de la clonidine. Cependant, d'autres m dicaments sont g n ralement pr f rables, car une exp rience consid rable est n cessaire pour utiliser les antagonistes des r cepteurs -adr nergiques en toute s curit dans ces contextes. Les membres de la famille des antagonistes 1 s lectifs de la prazosine sont des m dicaments efficaces dans le traitement de l'hypertension syst mique l g re mod r e (voir chapitre 11). Ils sont g n ralement bien tol r s, mais ils ne sont g n ralement pas recommand s en monoth rapie pour l'hypertension, car d'autres classes d'antihypertenseurs sont plus efficaces pour pr venir l'insuffisance cardiaque. Leur effet ind sirable majeur est l'hypotension orthostatique, qui peut tre s v re apr s les premi res doses, mais qui est par ailleurs peu fr quente. La prazosine et les m dicaments apparent s peuvent galement tre associ s des vertiges. Changements orthostatiques dans le traitement de l'hypertension. Les antagonistes non s lectifs ne sont pas utilis s dans l'hypertension syst mique primaire. Il est int ressant de noter que l'utilisation d'antagonistes des r cepteurs -adr nergiques tels que la prazosine n'a t associ e aucun changement des lipides plasmatiques ou des concentrations accrues de lipoprot ines de haute densit (HDL), ce qui pourrait tre une alt ration favorable. Le m canisme de cette interaction n'a pas t lucid . FIGURE 10 4 Effets de la ph noxybenzamine (dibenzyline) sur la pression art rielle chez un patient atteint de ph ochromocytome. Le dosage du m dicament a t commenc au cours de la quatri me semaine, comme le montre la barre ombr e. Les pressions systoliques et diastoliques en d cubitus dorsal sont indiqu es par les cercles, et les pressions stationnaires par les triangles et la zone hachur e. Notez que le m dicament -bloquant a consid rablement r duit la pression art rielle. La r duction de l'hypotension orthostatique, qui tait marqu e avant le traitement, est probablement due la normalisation du volume sanguin, une variable qui est parfois nettement r duite chez les patients atteints d'hypertension induite par un ph ochromocytome de longue date. (Adapt , avec permission, de Engelman E, Sjoerdsma A : Chronic medical therapy for pheochromocytoma. Ann Intern Med 1964 ;61:229.) l' tablissement d'un blocage efficace des r cepteurs , car un blocage sans opposition des r cepteurs pourrait th oriquement provoquer une l vation de la pression art rielle due une vasoconstriction accrue. Le ph ochromocytome est parfois trait avec de la m tyrosine ( -m thyltyrosine), l'analogue -m thyl de la tyrosine. Cet agent est un inhibiteur comp titif de la tyrosine hydroxylase, l' tape limitant la vitesse de synth se de la dopamine, de la noradr naline et de l' pin phrine (voir Figure 6 5). La m t rosine est particuli rement utile chez les patients symptomatiques atteints de ph ochromocytome inop rable ou m tastatique. Parce qu'elle a acc s au SNC, la m tyrosine peut provoquer des effets extrapyramidaux en raison de la r duction des niveaux de dopamine. Les m dicaments antagonistes des r cepteurs -adr nergiques ont une application limit e dans la gestion des urgences hypertensives, mais le lab talol a t utilis dans ce contexte (voir chapitre 11). En th orie, les antagonistes des r cepteurs -adr nergiques sont plus utiles lorsque le sang augmente Les m dicaments bloquant les r cepteurs alpha ne semblent pas tre efficaces dans le traitement de la maladie occlusive vasculaire p riph rique caract ris e par des changements morphologiques qui limitent le d bit dans les vaisseaux. Parfois, les personnes atteintes du ph nom ne de Raynaud et d'autres affections impliquant un vasospasme r versible excessif dans la circulation p riph rique b n ficient de la prazosine ou de la ph noxybenzam |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ine, bien que les inhibiteurs calciques puissent tre pr f rables pour la plupart des patients. L'hyperplasie b nigne de la prostate est fr quente chez les hommes g s. Divers traitements chirurgicaux sont efficaces pour soulager les sympt mes urinaires de l'HBP ; cependant, le traitement m dicamenteux est efficace chez de nombreux patients. Le m canisme d'action dans l'am lioration du d bit urinaire implique une inversion partielle de la contraction des muscles lisses dans la prostate largie et dans la base de la vessie. Il a t sugg r que certains antagonistes des r cepteurs 1 peuvent avoir des effets suppl mentaires sur les cellules de la prostate qui aident am liorer les sympt mes. La prazosine, la doxazosine et la t razosine sont toutes efficaces chez les patients atteints d'HBP. Ces m dicaments sont particuli rement utiles chez les patients qui souffrent galement d'hypertension. Un int r t consid rable a t port sur le sous-type de r cepteur 1 le plus important pour la contraction des muscles lisses de la prostate : les antagonistes s lectifs des r cepteurs 1A comme la tamsulosine peuvent avoir une efficacit et une s curit am lior es dans le traitement de cette maladie. Comme indiqu ci-dessus, m me si la tamsulosine a moins d'effet hypotenseur, elle doit tre utilis e avec prudence chez les patients sensibles l'hypotension orthostatique et ne doit pas tre utilis e chez les patients subissant une chirurgie oculaire. Le sild nafil et d'autres inhibiteurs de la phosphodiest rase cGMP sont des m dicaments de choix pour la dysfonction rectile (voir chapitre 12). D'autres approches efficaces mais maintenant largement abandonn es ont inclus une combinaison de phentolamine avec la papav rine relaxante des muscles lisses non sp cifique ; lorsqu'ils sont inject s directement dans le p nis, ces m dicaments peuvent provoquer des rections chez les hommes pr sentant un dysfonctionnement sexuel. L'administration long terme peut entra ner des r actions fibrotiques. L'absorption syst mique peut galement entra ner une hypotension orthostatique ; le priapisme peut n cessiter un traitement direct par un agoniste des r cepteurs -adr nergiques tel que la ph nyl phrine. Les th rapies alternatives pour la dysfonction rectile comprennent les prostaglandines (voir chapitre 18) et l'apomorphine. Applications des antagonistes Alpha2 Les antagonistes alpha2 ont relativement peu d'utilit clinique. Ils ont un avantage certain mais limit chez les hommes de troubles de la fonction rectile. Il y a eu un int r t exp rimental dans le d veloppement d'antagonistes hautement s lectifs pour le traitement du diab te de type 2 (les r cepteurs 2 inhibent la s cr tion d'insuline) et pour le traitement de la d pression psychiatrique. Il est probable qu'une meilleure compr hension des sous-types de r cepteurs 2 conduira au d veloppement d'antagonistes 2 s lectifs des sous-types cliniquement utiles. Les antagonistes des r cepteurs b ta partagent la caract ristique commune d'antagoniser les effets des cat cholamines sur les r cepteurs b ta-adr nergiques. Les m dicaments b ta-bloquants occupent les r cepteurs et r duisent de mani re comp titive l'occupation des r cepteurs par les cat cholamines et d'autres agonistes . La plupart des m dicaments -bloquants utilis s en clinique sont de purs antagonistes ; c'est- -dire que l'occupation d'un r cepteur par un tel m dicament ne provoque aucune activation du r cepteur. Cependant, certains sont des agonistes partiels ; c'est- -dire qu'ils provoquent une activation partielle du r cepteur, bien que moindre que celle caus e par les agonistes complets pin phrine et isoprot r nol. Comme d crit au chapitre 2, les agonistes partiels inhibent l'activation des r cepteurs en pr sence de concentrations lev es de cat cholamines mais activent mod r ment les r cepteurs en l'absence d'agonistes endog nes. Enfin, les preuves sugg rent que certains -bloquants (par exemple, le b taxolol, le m toprolol) sont des agonistes inverses - des m dicaments qui r duisent l'activit constitutive des r cepteurs - dans certains tissus. La significativit clinique de cette observation n'est pas connue. Les m dicaments bloquant les r cepteurs diff rent dans leurs affinit s relatives pour les r cepteurs 1 et 2 (Tableau 10 1). Certains ont une affinit plus lev e pour les r cepteurs 1 que pour les r cepteurs 2, et cette s lectivit peut avoir des implications cliniques importantes. tant donn qu'aucun des antagonistes des r cepteurs disponibles en clinique n'est absolument sp cifique des r cepteurs 1, la s lectivit est li e la dose ; elle a tendance diminuer des concentrations de m dicament plus lev es. D'autres diff rences majeures entre les antagonistes sont li es leurs caract ristiques pharmacocin tiques et leurs effets anesth siques locaux stabilisateurs de la membrane. Chimiquement, la plupart des m dicaments antagonistes des r cepteurs (Figure 10 5) ressemble |
Pharmacologie fondamentale et clinique | nt l'isoprot r nol dans une certaine mesure (voir Figure 9 4). Propri t s pharmacocin tiques des antagonistes des r cepteurs b ta A. Absorption La plupart des m dicaments de cette classe sont bien absorb s apr s l'administration orale ; les concentrations maximales se produisent 1 3 heures apr s l'ingestion. Des pr parations lib ration prolong e de propranolol et de m toprolol sont disponibles. B. Biodisponibilit Le propranolol subit un m tabolisme h patique tendu (premier passage) ; sa biodisponibilit est relativement faible (Tableau 10 2). La proportion de m dicament atteignant la circulation syst mique augmente mesure que la dose augmente, ce qui sugg re que les m canismes d'extraction h patique peuvent devenir satur s. Une cons quence majeure de la faible biodisponibilit du propranolol est que l'administration orale du m dicament entra ne des concentrations de m dicament beaucoup plus faibles que celles obtenues apr s une injection intraveineuse de la m me dose. tant donn que l'effet de premier passage varie d'un individu l'autre, il existe une grande variabilit individuelle des concentrations plasmatiques obtenues apr s l'administration orale de propranolol. Pour la m me raison, la biodisponibilit est limit e des degr s divers pour la plupart des antagonistes l'exception du b taxolol, du penbutolol, du pindolol et du sotalol. C. Distribution et d douanement Les antagonistes sont rapidement distribu s et ont de grands volumes de distribution. Le propranolol et le penbutolol sont assez lipophiles et traversent facilement la barri re h mato-enc phalique (Tableau 10 2). La plupart des antagonistes ont une demi-vie de l'ordre de 3 10 heures. Une exception majeure est l'esmolol, qui est rapidement hydrolys et a une demi-vie d'environ 10 minutes. Le propranolol et le m toprolol sont largement m tabolis s dans le foie, avec peu de drogue inchang e apparaissant dans l'urine. Le g notype CYP2D6 est un d terminant majeur des diff rences interindividuelles dans la clairance plasmatique du m toprolol (voir chapitres 4 et 5). Mauvais m taboliseurs pr sentent des concentrations plasmatiques trois dix fois plus lev es apr s l'administration de m toprolol que les m taboliseurs tendus. L'at nolol, le c liprolol et le pindolol sont moins compl tement m tabolis s. Le nadolol est excr t sous forme inchang e dans les urines et a la demi-vie la plus longue de tous les antagonistes disponibles (jusqu' 24 heures). La demi-vie du nadolol est prolong e en cas d'insuffisance r nale. L' limination de m dicaments tels que le propranolol peut tre prolong e en pr sence d'une maladie du foie, d'une diminution du d bit sanguin h patique ou d'une inhibition des enzymes h patiques. Il est noter que les effets pharmacodynamiques de ces m dicaments sont parfois prolong s bien au-del du temps pr vu partir des donn es de demi-vie. Pharmacodynamique des m dicaments antagonistes des r cepteurs b ta La plupart des effets de ces m dicaments sont dus l'occupation et au blocage des r cepteurs . Cependant, certaines actions peuvent tre dues d'autres effets, notamment une activit agoniste partielle au niveau des r cepteurs et une action anesth sique locale, qui diff rent entre les -bloquants (Tableau 10 2). A. Il a des effets minimes sur le syst me cardiovasculaire. Les m dicaments b ta-bloquants administr s chroniquement abaissent la pression art rielle chez les patients hypertendus (voir chapitre 11). Les m canismes FIGURE 10 5 Structures de certains antagonistes des r cepteurs . impliqu s ne sont pas enti rement compris, mais comprennent probablement la suppression de la lib ration de r nine et des effets dans le SNC. Ces m dicaments ne provoquent g n ralement pas d'hypotension chez les personnes en bonne sant ayant une pression art rielle normale. Les antagonistes des r cepteurs b ta ont des effets importants sur le c ur (figure 10 6) et sont tr s utiles dans le traitement de l'angine (voir chapitre 12) et de l'insuffisance cardiaque chronique (voir chapitre 13) et apr s un infarctus du myocarde (voir chapitre 14). Les effets inotropes et chronotropes n gatifs refl tent le r le des adr nor cepteurs dans la r gulation de ces fonctions. Le ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire avec un intervalle PR accru est un r sultat li au blocage des r cepteurs adr nergiques dans le n ud auriculo-ventriculaire. Dans le syst me vasculaire, le blocage des r cepteurs - s'oppose la vasodilatation m diation 2. Cela peut entra ner une augmentation aigu de la r sistance p riph rique due des effets non oppos s m di s par les r cepteurs lorsque le syst me nerveux sympathique se d charge en r ponse une baisse de la pression art rielle due la baisse du d bit cardiaque. Les m dicaments non s lectifs et b tabloquants antagonisent la lib ration de r nine caus e par le syst me nerveux sympathique. Dans l'ensemble, bien que les effets aigus de ces m dicaments puissent inc |
Pharmacologie fondamentale et clinique | lure une augmentation de la r sistance p riph rique, l'administration chronique de m dicaments entra ne une baisse de la r sistance p riph rique chez les patients souffrant d'hypertension. B. les voies a riennes ; Le blocage des r cepteurs 2 dans le muscle lisse bronchique peut entra ner une augmentation de la r sistance des voies respiratoires, en particulier chez les patients asthmatiques. Les antagonistes des r cepteurs b ta-1 tels que le m toprolol et l'at nolol peuvent avoir un certain avantage sur les antagonistes b ta non s lectifs lorsque le blocage des r cepteurs b ta-1 dans le c ur est souhait et que le blocage des r cepteurs b ta-2 est ind sirable. Cependant, aucun antagoniste 1 s lectif actuellement disponible n'est suffisamment sp cifique pour viter compl tement les interactions avec les adr nor cepteurs 2. Par cons quent, ces m dicaments doivent g n ralement tre vit s chez les patients asthmatiques. Cependant, certaines TABLEAU 10 2 Propri t s de plusieurs m dicaments bloquant les r cepteurs b ta. 1 Le carv dilol et le lab talol provoquent galement un blocage des r cepteurs 1-adr nergiques. agoniste 3La biodisponibilit d pend de la dose. les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) peuvent tol rer les 1-bloquants s lectifs, et le les avantages, par exemple chez les patients atteints de cardiopathie isch mique concomitante, peuvent l'emporter sur les risques. C. LSIP RAPPORT D VALUATION DISULFURE DE CARBONE Les b ta-bloquants r duisent la pression intraoculaire, en particulier dans le glaucome. Le m canisme habituellement rapport est une diminution de la production d'humeur aqueuse. (Voir Pharmacologie clinique et encadr : Le traitement du glaucome.) D. Effets m taboliques et endocriniens Les antagonistes des r cepteurs b ta tels que le propranolol inhibent la stimulation de la lipolyse par le syst me nerveux sympathique. Les effets sur le m tabolisme des glucides sont moins clairs, bien que la glycog nolyse dans le foie humain soit au moins partiellement inhib e apr s le blocage des r cepteurs 2. 0.5 mg/kg FIGURE 10 6 L'effet chez un chien anesth si de l'injection d' pin phrine avant et apr s le propranolol. En pr sence d'un agent bloquant les r cepteurs , l' pin phrine n'augmente plus la force de contraction (mesur e par une jauge de contrainte fix e la paroi ventriculaire) ni n'augmente la fr quence cardiaque. La pression art rielle est toujours lev e par l' pin phrine car la vasoconstriction n'est pas bloqu e. (Reproduit, avec permission, de Shanks RG : The pharmacology of sympathhetic blockade. Am J Cardiol 1966 ;18:312. Copyright Elsevier.) Le glucagon est la principale hormone utilis e pour lutter contre l'hypoglyc mie ; on ne sait pas dans quelle mesure les antagonistes entravent la r cup ration apr s une hypoglyc mie, mais ils doivent tre utilis s avec prudence chez les patients diab tiques insulinod pendants. Cela peut tre particuli rement important chez les patients diab tiques dont la r serve de glucagon est insuffisante et chez les patients pancr atectomis s, car les cat cholamines peuvent tre les principaux facteurs de stimulation de la lib ration de glucose par le foie en r ponse l'hypoglyc mie. Les m dicaments s lectifs des r cepteurs b ta-1 peuvent tre moins enclins inhiber la r cup ration apr s une hypoglyc mie. Les antagonistes des r cepteurs b ta sont beaucoup plus s rs chez les patients diab tiques de type 2 qui ne pr sentent pas d' pisodes hypoglyc miques. L'utilisation chronique d'antagonistes des r cepteurs -adr nergiques a t associ e une augmentation des concentrations plasmatiques de lipoprot ines de tr s faible densit (VLDL) et une diminution des concentrations de cholest rol HDL. Ces deux changements sont potentiellement d favorables en termes de risque de maladie cardiovasculaire. Bien que les concentrations de lipoprot ines de faible densit (LDL) ne changent g n ralement pas, il existe une diminution variable du rapport cholest rol HDL/cholest rol LDL qui peut augmenter le risque de maladie coronarienne. Ces changements ont tendance se produire avec les -bloquants s lectifs et non s lectifs, bien qu'ils puissent tre moins susceptibles de se produire avec les -bloquants poss dant une activit sympathomim tique intrins que (agonistes partiels). Les m canismes par lesquels les antagonistes des r cepteurs - provoquent ces changements ne sont pas compris, bien que des changements de sensibilit l'action de l'insuline puissent y contribuer. E. Effets non li s au b ta-bloquant Une activit -agoniste partielle peut avoir t consid r e comme souhaitable pour pr venir des effets ind sirables tels que la pr cipitation de l'asthme ou une bradycardie excessive. Le pindolol et d'autres agonistes partiels sont not s dans le tableau 10 2. Cependant, ces m dicaments peuvent ne pas tre aussi efficaces que les antagonistes purs dans la pr vention secondaire de l'infarctus du myocarde. Les |
Pharmacologie fondamentale et clinique | essais cliniques sur les m dicaments -agonistes partiels dans l'hypertension n'ont pas confirm un b n fice accru. L'action anesth sique locale, galement connue sous le nom d'action stabilisatrice de la membrane , est un effet important de plusieurs -bloquants (tableau 10 2). Cette action est le r sultat d'un blocage anesth sique local typique des canaux sodiques (voir chapitre 26) et peut tre d montr e exp rimentalement dans des neurones isol s, le muscle cardiaque et le squelette membrane musculaire. Cependant, il est peu probable que cet effet soit important apr s l'administration syst mique de ces m dicaments, car la concentration plasmatique g n ralement obtenue par ces voies est trop faible pour que les effets anesth siques soient vidents. Les -bloquants stabilisateurs membranaires ne sont pas utilis s par voie topique sur l' il, car une anesth sie locale de la corn e, liminant ses r flexes protecteurs, serait hautement ind sirable. Le sotalol est un antagoniste non s lectif des r cepteurs qui n'a pas d'action anesth sique locale mais a des effets antiarythmiques de classe III marqu s, refl tant le blocage des canaux potassiques (voir chapitre 14). Le propranolol est le m dicament b ta-bloquant prototypique. Comme indiqu ci-dessus, il a une biodisponibilit faible et dose-d pendante. Une forme action prolong e de propranolol est disponible ; une absorption prolong e du m dicament peut Le glaucome est une cause majeure de c cit et d'un grand int r t pharmacologique car la forme chronique r pond souvent au traitement m dicamenteux. La manifestation primaire est une augmentation de la pression intraoculaire non associ e initialement aux sympt mes. Sans traitement, l'augmentation de la pression intraoculaire entra ne des l sions de la r tine et du nerf optique, avec restriction des champs visuels et, ventuellement, c cit . La pression intraoculaire est facilement mesur e dans le cadre de l'examen ophtalmologique de routine. Deux grands types de glaucome sont reconnus : l'angle ouvert et l'angle ferm ( galement appel angle troit). La forme angle ferm est associ e une chambre ant rieure peu profonde, dans laquelle un iris dilat peut obstruer la voie de drainage de l' coulement l'angle entre la corn e et le corps ciliaire (voir figure 6 9). Cette forme est associ e des augmentations aigu s et douloureuses de la pression, qui doivent tre contr l es d'urgence avec des m dicaments ou pr venues par l'ablation chirurgicale d'une partie de l'iris (iridectomie). La forme angle ouvert du glaucome est une maladie chronique, et le traitement est en grande partie pharmacologique. Parce que la pression intraoculaire est une fonction de l' quilibre entre l'apport de liquide et le drainage hors du globe, les strat gies de traitement du glaucome angle ouvert se divisent en deux classes : la r duction de la s cr tion d'humeur aqueuse et l'am lioration de l' coulement aqueux. Cinq groupes g n raux de m dicaments - les cholinomim tiques, les agonistes , les -bloquants, les analogues de la prostaglandine F2 et les diur tiques - se sont r v l s utiles pour r duire la pression intraoculaire et peuvent tre li s ces strat gies, comme indiqu dans le tableau 10 3. Parmi les cinq groupes de m dicaments num r s dans le tableau 10 3, les analogues des prostaglandines et les -bloquants sont les plus populaires. Cette popularit r sulte de la commodit (administration une ou deux fois par jour) et de l'absence relative d'effets ind sirables (sauf, dans le cas des -bloquants, chez les patients souffrant d'asthme, de stimulateur cardiaque ou de maladie de la voie de conduction). D'autres m dicaments qui ont t rapport s pour r duire la pression intraoculaire comprennent la prostaglandine E2 et la marijuana. L'utilisation de m dicaments dans le glaucome aigu angle ferm est limit e aux cholinomim tiques, l'ac tazolamide et aux agents osmotiques pr c dant la chirurgie. Le d but d'action des autres agents est trop lent dans cette situation. sur une p riode de 24 heures. Le m dicament a des effets n gligeables sur les r cepteurs et muscariniques ; cependant, il peut bloquer certains r cepteurs de la s rotonine dans le cerveau, bien que la signification clinique ne soit pas claire. Il n'a pas d'action agoniste partielle d tectable sur les r cepteurs . Le m toprolol, l'at nolol et plusieurs autres m dicaments (tableau 10 2) sont membres du groupe s lectif 1. Ces agents peuvent tre plus s rs chez les patients qui souffrent de bronchoconstriction en r ponse au pro pranolol. Comme leur s lectivit 1 est plut t modeste, ils doivent tre utilis s avec une grande prudence, voire pas du tout, chez les patients ayant des ant c dents d'asthme. Cependant, chez certains patients atteints de BPCO, les b n fices peuvent d passer les risques, par exemple chez les patients atteints d'infarctus du myocarde. Les antagonistes b ta1-s lectifs peuvent tre pr f rables chez les patients atteints de diab |
Pharmacologie fondamentale et clinique | te ou de maladie vasculaire p riph rique lorsqu'un traitement par un -bloquant est n cessaire, car TABLEAU 10 3 M dicaments utilis s dans le glaucome angle ouvert. M canismes d'administration des m dicaments Les r cepteurs 2 sont probablement importants dans le foie (r cup ration de l'hypoglyc mie) et les vaisseaux sanguins (vasodilatation). Le n bivolol est l'inhibiteur des r cepteurs 1-adr nergiques le plus s lectif, bien que certains de ses m tabolites n'aient pas ce niveau de sp cificit . Le n bivolol a la qualit suppl mentaire de provoquer une vasodilatation. Ceci est d une action du m dicament sur la production endoth liale d'oxyde nitrique. Le n bivolol peut augmenter la sensibilit l'insuline et n'affecte pas le profil lipidique. Les agents de ce type sont parfois appel s m dicaments -bloquants de troisi me g n ration car ils activent l'oxyde nitrique synthase. Chez les patients atteints du syndrome m tabolique, pour une r duction quivalente de la pression art rielle et de la fr quence cardiaque, le m toprolol, mais pas le n bivolol, a diminu la sensibilit l'insuline et augment le stress oxydatif. Le timolol est un agent non s lectif sans activit anesth sique locale. Il a d'excellents effets hypotenseurs oculaires lorsqu'il est administr par voie topique dans l' il. Le Nadolol est remarquable pour sa tr s longue dur e d'action ; son spectre d'action est similaire celui du timolol. Le l vobunolol (non s lectif) et le b taxolol ( 1-s lectif) sont galement utilis s pour une application ophtalmique topique dans le glaucome ; ce dernier m dicament peut tre moins susceptible d'induire une bronchoconstriction que les antagonistes non s lectifs. Le cart olol est un antagoniste non s lectif des r cepteurs . Le pindolol, l'ac butolol, le cart olol, le bopindolol, le * oxpr nolol, le * c liprolol * et le penbutolol pr sentent un int r t car ils ont une activit -agoniste partielle. Ils sont efficaces dans les principales applications cardiovasculaires du groupe -bloquant (hypertension et angine). Bien que ces agonistes partiels puissent tre moins susceptibles de provoquer une bradycardie et des anomalies des lipides plasmatiques que les antagonistes, la signification clinique globale de l'activit sympathomim tique intrins que reste incertaine. Le pindolol, peut- tre la suite d'actions sur la signalisation de la s rotonine, peut potentialiser l'action des antid presseurs traditionnels. L'ac butolol est galement un antagoniste s lectif 1. Le c liprolol est un antagoniste s lectif 1 avec une capacit modeste activer les r cepteurs 2. Il existe peu de preuves sugg rant que le c liprolol peut avoir moins d'effet bronchoconstricteur ind sirable dans l'asthme et peut m me favoriser la bronchodilatation. Le lab talol est un antagoniste r versible des adr nocepteurs disponible sous la forme d'un m lange rac mique de deux paires d'isom res chiraux (la mol cule a deux centres d'asym trie). Les isom res (S,S)et (R,S) sont presque inactifs, l'isom re (S,R) est un puissant -bloquant et l'isom re (R,R) est un puissant -bloquant. L'affinit du lab talol pour les r cepteurs est inf rieure celle de la phentolamine, mais le lab talol est 1-s lectif. Son pouvoir -bloquant est l g rement inf rieur celui du propranolol. L'hypotension induite par le lab talol s'accompagne de moins de tachycardie qu'avec la phentolamine et les -bloquants similaires. Le carv dilol, le m droxalol * et le bucindolol * sont des antagonistes non s lectifs des r cepteurs ayant une certaine capacit bloquer les r cepteurs 1-adr nergiques. Le carv dilol antagonise plus fortement l'action des cat cholamines au niveau des r cepteurs qu'au niveau des r cepteurs 1. Le m dicament a une demi-vie de 6 8 heures. Il est largement m tabolis dans le foie et on observe un m tabolisme st r os lectif de ses deux isom res. tant donn que le m tabolisme du (R) -carv dilol est influenc par des polymorphismes de l'activit du CYP2D6 et par des m dicaments qui inhibent l'activit de cette enzyme (tels que la quinidine et la fluox tine, voir chapitre 4), des interactions m dicamenteuses peuvent se produire. Le carv dilol semble galement att nuer la peroxydation lipidique initi e par les radicaux libres d'oxyg ne et inhiber la mitogen se des muscles lisses vasculaires ind pendamment du blocage des adr nocepteurs. Non disponible aux Etats-Unis. Ces effets peuvent contribuer aux b n fices cliniques du m dicament dans l'insuffisance cardiaque chronique (voir chapitre 13). L'esmolol est un antagoniste des r cepteurs adr nergiques 1 s lectifs action ultra-courte. La structure de l'esmolol contient une liaison ester ; les est rases dans les globules rouges m tabolisent rapidement l'esmolol en un m tabolite qui a une faible affinit pour les r cepteurs . Par cons quent, l'esmolol a une demi-vie courte (environ 10 minutes). Par cons quent, lors des perfusions continues d'esmolol, les concentrations l' tat d' |
Pharmacologie fondamentale et clinique | quilibre sont atteintes rapidement et les actions th rapeutiques du m dicament se terminent rapidement lorsque sa perfusion est interrompue. L'esmolol peut tre plus s r utiliser que les antagonistes action plus longue chez les patients gravement malades qui ont besoin d'un antagoniste des r cepteurs -adr nergiques. L'esmolol est utile pour contr ler les arythmies supraventriculaires, les arythmies associ es la thyr otoxicose, l'hypertension p riop ratoire et l'isch mie myocardique chez les patients gravement malades. La butoxamine est un m dicament de recherche s lectif pour les r cepteurs 2. Les m dicaments b tabloquants s lectifs n'ont pas t activement recherch s car il n'y a pas d'application clinique vidente pour eux ; aucun n'est disponible pour un usage clinique. Les m dicaments bloquant les -adr nocepteurs se sont r v l s efficaces et bien tol r s dans l'hypertension. Bien que de nombreux patients hypertendus r pondent un -bloquant utilis seul, le m dicament est souvent utilis avec un diur tique ou un vasodilatateur. Malgr la courte demi-vie de nombreux antagonistes , ces m dicaments peuvent tre administr s une ou deux fois par jour et ont toujours un effet th rapeutique ad quat. Le lab talol, un antagoniste et comp titif, est efficace dans l'hypertension, bien que son r le ultime reste d terminer. L'utilisation de ces agents est discut e plus en d tail au chapitre 11. Il existe des preuves que les m dicaments de cette classe peuvent tre moins efficaces chez les personnes g es et chez les personnes d'ascendance africaine. Cependant, ces diff rences sont relativement faibles et peuvent ne pas s'appliquer un patient individuel. En effet, comme les effets sur la pression art rielle sont faciles mesurer, le r sultat th rapeutique de cette indication peut tre facilement d tect chez n'importe quel patient. Les b ta-bloquants r duisent la fr quence des pisodes angineux et am liorent la tol rance l'exercice chez de nombreux patients souffrant d'angine (voir chapitre 12). Ces actions sont dues au blocage des r cepteurs cardiaques, entra nant une diminution du travail cardiaque et une r duction de la demande en oxyg ne. Le ralentissement et la r gularisation de la fr quence cardiaque peuvent contribuer des avantages cliniques (Figure 10 7). Plusieurs tudes prospectives grande chelle indiquent que l'utilisation long terme du timolol, du propranolol ou du m toprolol chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde prolonge la survie (figure 10 8). l'heure actuelle, les donn es sont moins convaincantes pour l'utilisation d'autres que les trois antagonistes des r cepteurs -adr nergiques mentionn s pour cette indication. Il est significatif que des enqu tes men es dans de nombreuses populations aient indiqu que les antagonistes des r cepteurs sont sous-utilis s, ce qui entra ne une morbidit et une mortalit inutiles. De plus, les antagonistes des -adr nocepteurs sont fortement indiqu s dans la phase aigu d'un infarctus du myocarde. Dans ce contexte, les contre-indications relatives comprennent la bradycardie, l'hypotension, FIGURE 10 7 Fr quence cardiaque chez un patient atteint de cardiopathie isch mique mesur e par t l m trie tout en regardant la t l vision. Les mesures ont t commenc es 1 heure apr s avoir re u le placebo (ligne sup rieure, rouge) ou 40 mg d'oxpr nolol (ligne inf rieure, bleu), un antagoniste non s lectif avec une activit agoniste partielle. Non seulement la fr quence cardiaque a t diminu e par le m dicament dans les conditions de cette exp rience, mais elle variait galement beaucoup moins en r ponse aux stimuli. (Adapt , avec permission, de Taylor SH : Oxprenolol in clinical practice. Am J Cardiol 1983 ;52:34D. Copyright Elsevier.) .30 .25 .20 .15 .10 .05 .00 Placebo Timolol p = 0,0028 taux tardifs de mortalit toutes causes confondues sur 6 ans chez 1884 patients ayant surv cu un infarctus du myocarde. Les patients ont t assign s au hasard au traitement par placebo (ligne rouge en pointill s) ou timolol (ligne bleue continue). (Reproduit, avec permission, de Pedersen TR : Six ans de suivi de l' tude multicentrique norv gienne sur le timolol apr s un infarctus aigu du myocarde. N Engl J Med 1985 ;313:1055. Copyright 1985 Massachusetts Medical Society.) insuffisance ventriculaire gauche mod r e ou s v re, choc, bloc cardiaque et maladie active des voies respiratoires. Il a t sugg r que certains polymorphismes dans les g nes 2-adr nocepteurs peuvent influencer la survie chez les patients recevant des antagonistes apr s des syndromes coronariens aigus. Les b ta-antagonistes sont souvent efficaces dans le traitement des arythmies supraventriculaires et ventriculaires (voir chapitre 14). Il a t sugg r que l'am lioration de la survie apr s un infarctus du myocarde chez les patients utilisant des antagonistes (figure 10 8) est due la suppression des arythmies, mais cela n'a pas t prouv . En augmentant la p rio |
Pharmacologie fondamentale et clinique | de r fractaire ganglionnaire auriculo-ventriculaire, les antagonistes ralentissent les taux de r ponse ventriculaire dans le flutter auriculaire et la fibrillation. Ces m dicaments peuvent galement r duire les battements ectopiques ventriculaires, en particulier si l'activit ectopique a t pr cipit e par les cat cholamines. L'esmolol est particuli rement utile contre les arythmies p riop ratoires aigu s car il a une courte dur e d'action et peut tre administr par voie parent rale. Le sotalol a des effets antiarythmiques impliquant un blocage des canaux ioniques en plus de son action -bloquante ; ceux-ci sont discut s au chapitre 14. Des essais cliniques ont d montr qu'au moins trois antagonistes - le m toprolol, le bisoprolol et le carv dilol - sont efficaces pour r duire la mortalit chez certains patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique. Bien que l'administration de ces m dicaments peut aggraver l'insuffisance cardiaque congestive aigu , une utilisation prudente long terme avec des augmentations progressives de la dose chez les patients qui les tol rent peut prolonger la vie. Bien que les m canismes soient incertains, il semble y avoir des effets b n fiques sur le remodelage du myocarde et sur la diminution du risque de mort subite (voir chapitre 13). Il a t constat que les antagonistes des r cepteurs b ta augmentaient le volume de l'AVC chez certains patients atteints de cardiomyopathie obstructive. On pense que cet effet b n fique r sulte du ralentissement de l' jection ventriculaire et de la diminution de la r sistance l' coulement. Les antagonistes b ta sont utiles dans la dissection de l'an vrisme de l'aorte pour diminuer le taux de d veloppement de la pression systolique. Les antagonistes b ta ont t revendiqu s pour pr venir les effets cardiovasculaires ind sirables r sultant d'une chirurgie non cardiaque, mais cela est controvers . Glaucome (voir encadr : Le traitement du glaucome) L'administration syst mique de m dicaments b ta-bloquants pour d'autres indications a permis de r duire par hasard la pression intraoculaire chez les patients atteints de glaucome. Par la suite, il a t constat que l'administration topique r duisait galement la pression intraoculaire. Le m canisme semble impliquer une r duction de la production d'humeur aqueuse par le corps ciliaire, qui est physiologiquement activ par l'AMPc. Le timolol et les antagonistes apparent s conviennent une utilisation locale dans l' il car ils ne poss dent pas de propri t s anesth siques locales. Les antagonistes b ta semblent avoir une efficacit comparable celle de l' pin phrine ou de la pilocarpine dans le glaucome angle ouvert et sont beaucoup mieux tol r s par la plupart des patients. Bien que la dose quotidienne maximale appliqu e localement (1 mg) soit faible par rapport aux doses syst miques couramment utilis es dans le traitement de l'hypertension ou de l'angine (10 60 mg), une quantit suffisante de timolol peut tre absorb e par l' il pour provoquer des effets ind sirables graves sur le c ur et les voies respiratoires chez les personnes sensibles. Le timolol topique peut interagir avec le v rapamil administr par voie orale et augmenter le risque de bloc cardiaque. Le b taxolol, le cart olol, le l vobunolol et le m tipranolol sont galement approuv s pour le traitement du glaucome. Le b taxolol a l'avantage potentiel d' tre 1-s lectif ; dans quelle mesure cet avantage potentiel pourrait diminuer les effets ind sirables syst miques reste d terminer. Le m dicament a apparemment provoqu une aggravation des sympt mes pulmonaires chez certains patients. L'action excessive des cat cholamines est un aspect important de la physiopathologie de l'hyperthyro die, en particulier en ce qui concerne le c ur (voir chapitre 38). Les antagonistes sont b n fiques dans cette condition. Les effets sont vraisemblablement li s au blocage des r cepteurs adr nergiques et peut- tre en partie l'inhibition de la conversion p riph rique de la thyroxine en triiodothyronine. Cette derni re action peut varier d'un antagoniste l'autre. Le propranolol a t largement utilis chez les patients atteints de crise thyro dienne (hyperthyro die s v re) ; il est utilis avec prudence chez les patients atteints de cette maladie pour contr ler les tachycardies supraventriculaires qui pr cipitent souvent une insuffisance cardiaque. R duit la fr quence et l intensit des crises de migraine. D'autres antagonistes des r cepteurs ayant une efficacit pr ventive comprennent le m toprolol et probablement aussi l'at nolol, le timolol et le nadolol. Le m canisme de ce risque n'est pas connu. tant donn que l'activit sympathique peut am liorer les tremblements des muscles squelettiques, il n'est pas surprenant que des antagonistes aient t trouv s pour r duire certains tremblements (voir chapitre 28). Les manifestations somatiques de l'anxi t peuvent r pondre de mani re spectaculaire de faibles doses de propran |
Pharmacologie fondamentale et clinique | olol, en particulier lorsqu'elles sont prises titre prophylactique. Par exemple, des avantages ont t constat s chez des musiciens souffrant d'anxi t li e la performance ( trac ). Le propranolol peut contribuer au traitement symptomatique du sevrage alcoolique chez certains patients. Il a t constat que les antagonistes des r cepteurs b ta diminuaient la pression de la veine porte chez les patients atteints de cirrhose. Il existe des preuves que le propranolol et le nadolol diminuent l'incidence du premier pisode de saignement des varices sophagiennes et diminuent le taux de mortalit associ aux saignements chez les patients atteints de cirrhose. Le nadolol en association avec le mononitrate d'isosorbide semble tre plus efficace que la scl roth rapie pour pr venir les saignements chez les patients qui ont d j saign de varices sophagiennes. La ligature des bandes variqueuses en association avec un antagoniste peut tre plus efficace. l' re actuelle de la r affectation de m dicaments tablis qui sont bien tol r s, des avantages inattendus peuvent merger. Les h mangiomes infantiles sont les tumeurs vasculaires les plus courantes de la petite enfance, qui peuvent d figurer ou alt rer les fonctions vitales. Il a t constat que le propranolol 2 mg/kg/j r duit le volume, la couleur et l' l vation de l'h mangiome infantile chez les nourrissons de moins de 6 mois et les enfants jusqu' 5 ans, rempla ant peut- tre des m dicaments plus toxiques tels que les glucocortico des syst miques, la vincristine et l'interf ron-alfa. Le propranolol est la norme par rapport laquelle les nouveaux antagonistes usage syst mique ont t compar s. Au cours de nombreuses ann es d'utilisation tr s r pandue, le propranolol s'est av r tre un m dicament s r et efficace pour de nombreuses indications. tant donn qu'il est possible que certaines actions d'un antagoniste des r cepteurs puissent tre li es un autre effet du m dicament, ces m dicaments ne doivent pas tre consid r s comme interchangeables pour toutes les applications. Par exemple, seuls les antagonistes connus pour tre efficaces dans l'insuffisance cardiaque stable ou dans le traitement prophylactique apr s un infarctus du myocarde doivent tre utilis s pour ces indications. Il est possible que les effets b n fiques d'un m dicament dans ces contextes ne soient pas partag s par un autre m dicament de la m me classe. Les avantages et les inconv nients possibles des agonistes partiels des r cepteurs n'ont pas t clairement d finis en milieu clinique, bien que les preuves actuelles sugg rent qu'ils sont probablement moins efficaces en pr vention secondaire apr s un infarctus du myocarde par rapport aux antagonistes purs. De nombreux effets ind sirables ont t rapport s pour le propranolol, mais la plupart sont mineurs. La bradycardie est l'effet cardiaque ind sirable le plus courant des m dicaments -bloquants. Parfois, les patients remarquent une fra cheur des mains et des pieds en hiver. Les effets sur le SNC comprennent une l g re s dation, des r ves vifs et, rarement, une d pression. L'arr t de l'utilisation des -bloquants chez tout patient qui d veloppe une d pression psychiatrique doit tre s rieusement envisag si cela est cliniquement possible. Il a t affirm que les m dicaments antagonistes des r cepteurs faible solubilit lipidique sont associ s une incidence plus faible d'effets ind sirables sur le SNC que les compos s solubilit lipidique plus lev e (tableau 10 2). D'autres tudes con ues pour comparer les effets ind sirables sur le SNC de divers m dicaments sont n cessaires avant que des recommandations sp cifiques puissent tre faites, bien qu'il semble raisonnable d'essayer les m dicaments hydrophiles nadolol ou at nolol chez un patient qui prouve des effets d sagr ables sur le SNC avec d'autres -bloquants. Les principaux effets ind sirables des m dicaments antagonistes des r cepteurs sont li s aux cons quences pr visibles du blocage . Le blocage des r cepteurs b ta2 associ l'utilisation d'agents non s lectifs provoque souvent une aggravation de l'asthme pr existant et d'autres formes d'obstruction des voies respiratoires sans avoir ces cons quences chez les individus normaux. En effet, un asthme relativement insignifiant peut devenir s v re apr s un blocage . Cependant, en raison de leur potentiel vital dans les maladies cardiovasculaires, il convient d'envisager fortement des essais th rapeutiques individualis s chez certaines cat gories de patients, par exemple ceux atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive qui ont des indications appropri es pour les -bloquants. Bien que les m dicaments s lectivit 1 puissent avoir moins d'effet sur les voies respiratoires que les antagonistes non s lectifs, ils doivent tre utilis s avec beaucoup de prudence chez les patients atteints d'une maladie r active des voies respiratoires. Les antagonistes b ta1 s lectifs sont g n ralement bien tol |
Pharmacologie fondamentale et clinique | r s chez les patients atteints d'une maladie vasculaire p riph rique l g re mod r e, mais la prudence est requise chez les patients atteints d'une maladie vasculaire p riph rique grave ou de troubles vasospastiques. Le blocage des r cepteurs b ta diminue la contractilit et l'excitabilit du myocarde. Chez les patients pr sentant une fonction myocardique anormale, le d bit cardiaque peut d pendre de la pulsion sympathique. Si ce stimulus est limin par blocage , une d compensation cardiaque peut s'ensuivre. Ainsi, il faut faire preuve de prudence lors du d marrage d'un antagoniste des r cepteurs chez les patients pr sentant une insuffisance cardiaque compens e, m me si l'utilisation long terme de ces m dicaments chez ces patients peut prolonger la vie. Un effet cardiaque ind sirable potentiellement mortel d'un antagoniste peut tre surmont directement avec de l'isoprot r nol ou du glucagon (le glucagon stimule le c ur via les r cepteurs du glucagon, qui ne sont pas bloqu s par les antagonistes ), mais aucune de ces m thodes n'est sans danger. Une tr s petite dose d'un antagoniste (par exemple, 10 mg de propranolol) peut provoquer une insuffisance cardiaque s v re chez un individu sensible. Les b ta-bloquants peuvent interagir avec l'antagoniste calcique v rapamil ; une hypotension s v re, une bradycardie, une insuffisance cardiaque et des anomalies de la conduction cardiaque ont toutes t d crites. Ces effets ind sirables peuvent m me survenir chez les patients sensibles prenant un -bloquant topique (ophtalmique) et du v rapamil par voie orale. Les patients atteints de cardiopathie isch mique ou d'hypertension r novasculaire peuvent tre expos s un risque accru si le blocage est soudainement interrompu. Le m canisme de cet effet pourrait impliquer une r gulation positive du nombre de r cepteurs . Jusqu' ce que de meilleures preuves soient disponibles concernant l'ampleur du risque, la prudence dicte la r duction progressive plut t que l'arr t brutal de la posologie lorsque ces m dicaments sont arr t s, en particulier les m dicaments demi-vie courte, tels que le propranolol et le m toprolol. L'incidence des pisodes hypoglyc miques exacerb s par les -bloquants chez les diab tiques est inconnue. N anmoins, il est d conseill d'utiliser des antagonistes chez les patients diab tiques insulino-d pendants qui sont inf rieurs ceux des diab tiques recevant une r action non s lective aux r cepteurs -adr nergiques des r actions hypoglyc miques fr quentes si les th rapies alternatives sont des antagonistes. Il y a un avantage potentiel consid rable de ces m dicaments disponibles. Les antagonistes b ta1 s lectifs offrent un certain avantage chez les diab tiques apr s un infarctus du myocarde, de sorte que l' quilibre du risque par rapport aux patients, puisque le taux de r cup ration de l'hypoglyc mie peut tre plus rapide, doit tre valu chez chaque patient. Propranolol Nadolol TimololBlock 1 et 2 LowerHRandBP r duct nine Hypertension anginapectoris arythmies migraine hyperthyro die glaucome(timolol topique) voie orale,parent rale Toxicit : bradycardie aggravation du asthme fatigue vividdreams mains froides M toprolol At nolol B taxolol Nebivolo lBlock 1 > 2 LowerHRandBP r ducteur nine maybesaferinasthma Anginapectoris hypertension arythmies glaucome(topiqueb taxolol) Toxicit : bradycardie fatigue vividdreams mains froides Blocs de butoxamine1 2 > 1 Augmente la r sistance p riph rique Aucune indication clinique Toxicit : Provocation de l'asthme Pindolol Ac butolol Cart olol Bopindolol1 Oxpr nolol1 C liprolol1 Penbutolol 1, 2, avec effet sympathomim tique intrins que (agoniste partiel) LowerBP HTA modestement inf rieure HR arythmies migraine mayavoidworeningof bradycardia Orale Toxicit : fatigue vividdreams mains froides Carv dilol Medroxalol1 Bucindolol1 (voir lab talol ci-dessus) Bloc > 1 Insuffisance cardiaque Orale, longue dur e de vie Toxicit : Fatigue 1Non disponible aux tats-Unis. NOM G N RIQUE DISPONIBLE EN tant qu'ALPHA-BLOQUANTS Alfuzosin Uroxatral Doxazosin Generic, Cardura Phenoxybenzamine Dibenzyline Phentolamine Generic Prazosin Generic, Minipress Silodosin Rapaflo Tamsulosin Flomax Terazosin Generic, Hytrin Tolazoline Priscoline B TA-BLOQUANTS Acebutolol Generic, Sectral Atenolol Generic, Tenormin Betaxolol Oral Kerlone Ophthalmic Generic, Betoptic Bisoprolol Generic, Zebeta Carteololol Oral Cartrol Ophthalmic Generic, Ocupress PREP AR A TIONS A V AIL ABLE* NOM G N RIQUE DISPONIBLE EN tant que Carvedilol Coreg Esmolol Brevibloc Labetalol Generic, Normodyne, Trandate Levobunolol Betagan Liquifilm, autres Metipranololol OptiPranololol Metoprolol Generic, Lopressor, Toprol Nadol Generic, Corgard Nebivolol Bystolic Penbutolol Pindolol Generic, Visken Propranolic Generic, Inderal Sotalol Generic, Betapace Generic Oraladol, Bloc Ophthrenic Generic Generic, Timoprenoline INHIBITEUR DE TYROSINE USA *. Ambrosio G et al : -Blockade avec le n biv |
Pharmacologie fondamentale et clinique | olol pour la pr vention des v nements isch miques aigus chez les patients g s atteints d'insuffisance cardiaque. Heart 2011 ;97:209. Arnold AC et al : La combinaison d'ergotamine et de caf ine am liore la pression art rielle assise et les sympt mes pr syncopiques en cas d'insuffisance autonome. Front Physiol 2014 ;5:270. Ayers K et al : Differential effects of nebivolol and metoprolol on insulin sensitivity and plasminogen activator inhibitor in the metabolic syndrome. Hypertension 2012 ;59:893. Bell CM et al : Association between tamsulosin and serious ophthalmic adverse events in older men following cataract surgery. JAMA 2009 ;301:1991. Berruezo A, Brugada J : B ta-bloquants : La r duction de la mort subite est-elle li e des effets lectrophysiologiques purs ? Cardiovasc Drug Ther 2008 ;22:163. Bird ST et al : Tamsulosin treatment for benign prostatic hyperplasia and risk of severe hypotension in men aged 40-85 years in the United States : Risk window analyses using between and within patient methodology. BMJ 2013 ;347 :f6320. Blakely RD, DeFelice LJ : Tout sur la r gulation des r cepteurs pr synaptiques des transporteurs de neurotransmetteurs. Mol Pharmacol 2007 ;71:1206. Blaufarb I, Pfeifer TM, Frishman WH : B ta-bloquants : Interactions m dicamenteuses d'importance clinique. Drug Saf 1995 ;13:359. Boyer TD : Prophylaxie primaire des saignements variqueux : en sommes-nous encore l ? Gastroenterology 2005 ;128:1120. Brantigan CO, Brantigan TA, Joseph N : Effet du blocage b ta et de la stimulation b ta sur le trac. Am J Med 1982 ;72:88. Bristow M : Antiadrenergic therapy of chronic heart failure : Surprises and new opportunities. Circulation 2003 ;107:1100. Cleland JG : B ta-bloquants pour l'insuffisance cardiaque : pourquoi, quoi, quand et o . Med Clin North Am 2003 ;87:339. Eisenhofer G et al : Current progress and future challenges in the biochemical diagnosis and treatment of pheochromocytomas and paragangliomas. Horm Metab Res 2008 ;40:329. Ellison KE, Gandhi G : Optimizing the use of beta-adrenoceptor antagonists in coronary artery disease. Drugs 2005 ;65:787. Fitzgerald JD : Les b ta-bloquants agonistes partiels ont-ils une utilit clinique am lior e ? Cardiovasc Drugs Ther 1993 ;7:303. Freemantle N et al : Beta blockade after myocardial infarctus : Systematic review and meta regression analysis. BMJ 1999 ;318:1730. Hogeling M, Adams S, Wargon O : A randomized controlled trial of propranolol for infantile hemangiomas. Pediatrics 2011 ;128 :e259. Jacobs DS : Glaucome angle ouvert : Traitement. UpToDate.com 2013, rubrique 15695. Kamp O et al : Nebivolol : Hemodynamic effects and clinical significance of combined -blockade and nitric oxide release. Drugs 2010 ;70:41. Kaplan SA et al : Traitement combin utilisant des -bloquants oraux et une injection intracaverneuse chez les hommes atteints de dysfonction rectile. Urology 1998 ;52:739. Kyprianou N : La doxazosine et la t razosine suppriment la croissance de la prostate en induisant l'apoptose : Importance clinique. J Urol 2003 ;169:1520. Lanfear DE et al : 2-Adrenergic receptor genotype and survival among patients receiving -blocker therapy after an acute coronary syndrome. JAMA 2005 ;294:1526. Lepor H et al : L'efficacit de la t razosine, du finast ride ou des deux dans l'hyperplasie b nigne de la prostate. N Engl J Med. 1996 ;335:533. Maggio PM, Taheri PA : Probl mes p riop ratoires : isch mie myocardique et protection - b ta-bloquant. Surg Clin North Am 2005 ;85:1091. McVary KT : Alfuzosin for symptomatic benign prostatic hyperplasia : Long-term experience. J Urol 2006 ;175:35. Nickel JC, Sander S, Moon TD : A meta-analysis of the vascular-related safety profile and efficacy of alpha-adrenergic blockers for symptoms related to benign prostatic hyperplasia. Int J Clin Pract 2008 ;62:1547. Nickerson M : La pharmacologie du blocage adr nergique. Pharmacol Rev 1949 ;1:27. Okamoto LE et al : Le n bivolol, mais pas le m toprolol, abaisse la pression art rielle dans l'hypertension humaine sensible au monoxyde d'azote. Hypertension 2014 ;64:1241. DM de Perez : Structure-fonction des r cepteurs alpha1-adr nergiques. Biochem Pharmacol 2007 ;73:1051. Pojoga L et al : Le diplotype du r cepteur b ta-2 adr nergique d finit un sous-ensemble d'hypertension sensible au sel. Hypertension 2006 ;48:892. Raj SR et al : Le propranolol diminue la tachycardie et am liore les sympt mes du syndrome de tachycardie posturale : moins c'est plus. Circulation 2009 ;120:725. Robertson D et al : Primer on the Autonomic Nervous System, 3e d. Cambridge, MA : MIT Press. Roehrborn CG, Schwinn DA : Alpha1-adrenergic receptors and their inhibitors in lower urinary tract symptoms and benign prostatic hyperplasia. J Urol 2004 ;171:1029. Schwinn DA, Roehrborn CG : Alpha1-adrenoceptor subtypes and lower urinary tract symptoms. Int J Urol 2008 ;15:193. Shibao C et al : Comparative efficacy of yohimbine against pyridostigmine for the treatmen |
Pharmacologie fondamentale et clinique | t of orthostatic hypotension in autonomic failure. Hypertension 2010 ;56:847. Tank J et al : La yohimbine att nue la bradycardie m diation baror flexe chez l'homme. Hypertension 2007 ;50:899. Wilt TJ, MacDonald R, Rutks I : Tamsulosin for benign prostatic hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev 2003 ;1 :CD002081. La patiente avait un ph ochromocytome. Cette tumeur s cr te des cholamines de chat, en particulier la noradr naline et l' pin phrine, entra nant une augmentation de la pression art rielle (via les r cepteurs 1) et de la fr quence cardiaque (via les r cepteurs 1). Le ph ochromocytome tait dans la glande surr nale gauche et a t identifi par imagerie la m ta-iodobenzylguanidine (MIBG), qui marque les tissus qui ont des transporteurs de noradr naline la surface de leurs cellules (voir texte). En outre, il pr sentait une noradr naline, une pin phrine et leurs m tabolites, la norm tan phrine et la m tan phrine, urinaires et plasmatiques lev es. Les cat cholamines ont fait augmenter la pression art rielle et la fr quence cardiaque, produisant un pisode typique pendant l'examen, peut- tre d clench dans ce cas par une pression externe alors que le m decin palpait l'abdomen. Sa transpiration abondante tait typique et en partie due aux r cepteurs 1, bien que la grande ampleur des sueurs p n trantes dans le ph ochromocytome n'ait jamais t enti rement expliqu e. Le traitement consisterait en un contr le pharmacologique pr op ratoire du sang la pression et la normalisation du volume sanguin si elles sont r duites, suivies d'une r section chirurgicale de la tumeur. Le contr le des extr mes de pression art rielle peut tre n cessaire pendant la chirurgie, probablement avec du nitroprussiate. Neal L. Benowitz, MD Un homme de 35 ans pr sente une pression art rielle de 150/95 mm Hg. Il a t g n ralement en bonne sant , est s dentaire, boit plusieurs cocktails par jour et ne fume pas de cigarettes. Il a des ant c dents familiaux d'hypertension et son p re est d c d d'un infarctus du myocarde l' ge de 55 ans. L'examen physique n'est remarquable que pour l'ob sit mod r e. Le cholest rol total est de 220 et le taux de cholest rol des lipoprot ines de haute densit (HDL) est de 40 mg/dL. Glyc mie jeun, mg/dl Radiographie pulmonaire normale. L' lectrocardiogramme montre une hypertrophie veino-triculaire gauche. |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||How would you treat this patient?|||UNTRANSLATED_CONTENT_END||| L'hypertension est la maladie cardiovasculaire la plus fr quente. Dans une enqu te nationale sur l'examen de la sant et de la nutrition (NHANES) men e de 2011 2012, l'hypertension a t observ e chez 29 % des adultes am ricains et 65 % des adultes g s de 65 ans ou plus. La pr valence varie en fonction de l' ge, de la race, de l' ducation et de nombreuses autres variables. Selon certaines tudes, 60 80 % des hommes et des femmes d velopperont une hypertension l' ge de 80 ans. L'hypertension art rielle prolong e endommage les vaisseaux sanguins des reins, du c ur et du cerveau et entra ne une incidence accrue d'insuffisance r nale, de maladie coronarienne, d'insuffisance cardiaque, d'accident vasculaire c r bral et de d mence. Il a t d montr que l'abaissement pharmacologique efficace de la pression art rielle pr vient les dommages aux vaisseaux sanguins et r duit consid rablement les taux de morbidit et de mortalit . Cependant, la NHANES a constat que, malheureusement, seulement la moiti des Am ricains souffrant d'hypertension avaient un contr le ad quat de la pression art rielle. De nombreux m dicaments efficaces sont disponibles. La connaissance de leurs m canismes antihypertenseurs et de leurs sites d'action permet une pr diction pr cise de l'efficacit et de la toxicit . L'utilisation rationnelle de ces agents, seuls ou en combinaison, peut abaisser la pression art rielle avec un risque minimal de toxicit grave chez la plupart des patients. Le diagnostic de l'hypertension est bas sur des mesures r p t es et reproductibles de la pression art rielle lev e (tableau 11 1). Le diagnostic sert principalement pr dire les cons quences pour le patient ; il comprend rarement une d claration sur la cause de l'hypertension. Des tudes pid miologiques indiquent que les risques de l sions r nales, cardiaques et c r brales sont directement li s l'ampleur de l' l vation de la pression art rielle. L hypertension TABLEAU 11 1 Classification de l'hypertension sur la base de la pression art rielle. La pr vention et le contr le de l hypertension art rielle au Canada, 1986. JAMA 2003 ;289:2560. 140/90 mm Hg) augmente le risque de dommages ventuels aux organes terminaux. partir de 115/75 mm Hg, le risque de maladie cardiovasculaire double chaque augmentation de 20/10 mm Hg dans toute la plage de pression art rielle. L'hypertension systolique et l'hypertension diastolique sont associ es des l sions des organes terminaux ; l'hypertension systolique dite isol e n'est pas b nigne |
Pharmacologie fondamentale et clinique | . Les risques - et donc l'urgence d'instaurer un traitement - augmentent proportionnellement l'ampleur de l' l vation de la pression art rielle. Le risque de l sions des organes terminaux, quel que soit le niveau de pression art rielle ou l' ge, est plus lev chez les Afro-Am ricains et relativement moins lev chez les femmes pr m nopaus es que chez les hommes. D'autres facteurs de risque positifs comprennent le tabagisme ; le syndrome m tabolique, y compris l'ob sit , la dyslipid mie et le diab te ; les manifestations de l sions des organes terminaux au moment du diagnostic ; et des ant c dents familiaux de maladie cardiovasculaire. Il convient de noter que le diagnostic de l'hypertension d pend de la mesure de la pression art rielle et non des sympt mes rapport s par le patient. En fait, l'hypertension est g n ralement asymptomatique jusqu' ce que des dommages manifestes aux organes terminaux soient imminents ou se soient d j produits. tiologie de l'hypertension Une cause sp cifique d'hypertension ne peut tre tablie que chez 10 15 % des patients. Les patients chez lesquels aucune cause sp cifique d'hypertension ne peut tre trouv e seraient atteints d'hypertension essentielle ou primaire. On dit que les patients pr sentant une tiologie sp cifique souffrent d'hypertension secondaire. Cependant, il est important de consid rer des causes sp cifiques dans chaque cas, car certaines d'entre elles se pr tent un traitement chirurgical d finitif : constriction de l'art re r nale, coarctation de l'aorte, ph ochromocytome, maladie de Cushing et aldost ronisme primaire. Dans la plupart des cas, une pression art rielle lev e est associ e une augmentation globale de la r sistance l' coulement du sang travers les art rioles, alors que le d bit cardiaque est g n ralement normal. Une tude minutieuse de la fonction du syst me nerveux autonome, des r flexes des baror cepteurs, du syst me r nine-angiotensine-aldost rone et du rein n'a pas permis d'identifier une seule anomalie comme cause de l'augmentation de la r sistance vasculaire p riph rique dans l'hypertension essentielle. Il semble donc que l'hypertension art rielle soit g n ralement caus e par une combinaison de plusieurs anomalies (multifactorielles). Des preuves pid miologiques indiquent que des facteurs g n tiques, un stress psychologique et des facteurs environnementaux et alimentaires (augmentation du sel et diminution (voir chapitre 17) resserrent et que l'oxyde nitrique (voir chapitre 19) dilate les vaisseaux sanguins. 4. Volume Reins 2. V nules de capacit 1. R sistance art rioles 3. Sortie de la pompe C ur Aldost rone Angiotensine R nine CNS Nerfs sympathiques FIGURE 11 1 Sites anatomiques du contr le de la pression art rielle. apport en potassium ou en calcium) comme contribuant au d veloppement de l'hypertension. L'augmentation de la pression art rielle avec le vieillissement ne se produit pas dans les populations ayant un faible apport quotidien en sodium. Les patients souffrant d'hypertension labile semblent plus susceptibles que les t moins normaux d'avoir des l vations de la pression art rielle apr s la charge en sel. L'h ritabilit de l'hypertension essentielle est estim e environ 30 %. Des mutations dans plusieurs g nes ont t li es diverses causes rares d'hypertension. Les variations fonctionnelles des g nes de l'angiotensinog ne, de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), du r cepteur de l'angiotensine II, de l'adr nocepteur 2, de l'adducine (une prot ine cyto-squelettique) et d'autres semblent contribuer certains cas d'hypertension essentielle. R gulation normale de la pression art rielle Selon l' quation hydraulique, la pression art rielle (TA) est directement proportionnelle au produit du d bit sanguin (d bit cardiaque, CO) et de la r sistance au passage du sang travers les art rioles pr capillaires (r sistance vasculaire p riph rique, RVP) : TA = CO RVP Physiologiquement, chez les individus normaux et hypertendus, la pression art rielle est maintenue par la r gulation instantan e du d bit cardiaque et de la r sistance vasculaire p riph rique, exerc es sur trois sites anatomiques (Figure 11 1) : art rioles, veinules postcapillaires (vaisseaux capacitifs) et c ur. Un quatri me site de contr le anatomique, le rein, contribue au maintien de la pression art rielle en r gulant le volume de liquide intravasculaire. Les baror flexes, m di s par les nerfs autonomes, agissent en combinaison avec des m canismes humoraux, y compris le syst me r nine-angiotensine-aldost rone, pour coordonner le fonctionnement de ces quatre sites de contr le et maintenir une pression art rielle normale. Enfin, la lib ration locale de substances vasoactives partir de l'endoth lium vasculaire peut galement tre impliqu e dans la r gulation de la r sistance vasculaire. Par exemple, l'endoth line-1 La pression art rielle chez un patient hypertendu est contr l e par les m mes m canismes que chez les sujets normotendus. La r |
Pharmacologie fondamentale et clinique | gulation de la pression art rielle chez les patients hypertendus diff re de celle des patients en bonne sant en ce sens que les baror cepteurs et les syst mes de contr le de la pression art rielle r nale semblent tre r gl s un niveau de pression art rielle plus lev . Tous les m dicaments antihypertenseurs agissent en interf rant avec ces m canismes normaux, qui sont examin s ci-dessous. A. Baror flexe postural Les baror flexes sont responsables des ajustements rapides et instantan s de la pression art rielle, comme lors de la transition d'une posture inclin e une posture verticale (Figure 11 2). Les neurones sympathiques centraux provenant de la zone vasomotrice de la moelle sont toniquement actifs. Les baror cepteurs carotidiens sont stimul s par l' tirement des parois des vaisseaux provoqu par la pression interne (pression art rielle). L'activation des baror cepteurs inhibe la d charge sympathique centrale. Inversement, la r duction de l' tirement entra ne une r duction de l'activit des baror cepteurs. Ainsi, dans le cas d'une transition vers une posture verticale, les baror cepteurs sentent le la r duction de la pression art rielle qui r sulte de l'accumulation de sang dans les veines au-dessous du niveau du c ur sous forme d' tirement r duit de la paroi, et les pertes sympathiques sont d sinhib es. L'augmentation r flexe de l' coulement sympathique agit travers les terminaisons nerveuses pour augmenter la r sistance vasculaire p riph rique (constriction des art rioles) et le d bit cardiaque (stimulation directe du c ur et constriction des vaisseaux capacitifs, ce qui augmente le retour veineux vers le c ur), r tablissant ainsi une pression art rielle normale. Le m me baror flexe agit en r ponse tout v nement qui abaisse la pression art rielle, y compris une r duction primaire de la r sistance vasculaire p riph rique (par exemple, caus e par un agent vasodilatateur) ou une r duction du volume intravasculaire (par exemple, en raison d'une h morragie ou d'une perte de sel et d'eau par le rein). B. R ponse r nale la diminution de la pression art rielle En contr lant le volume sanguin, le rein est principalement responsable du contr le de la pression art rielle long terme. Une r duction de la pression de perfusion r nale entra ne une redistribution intrar nale du flux sanguin et une r absorption accrue du sel et de l'eau. En outre, une diminution de la pression dans les art rioles r nales ainsi que de l'activit neuronale sympathique (via les adr nocepteurs ) stimule la production de r nine, ce qui augmente la production d'angiotensine II (voir Figure 11 1 et Chapitre 17). L'angiotensine II provoque (1) une constriction directe des vaisseaux de r sistance et (2) une stimulation de la synth se de l'aldost rone dans le cortex surr nalien, ce qui augmente l'absorption r nale du sodium et le volume sanguin intravasculaire. La vasopressine lib r e par l'hypophyse post rieure joue galement un r le dans le maintien de la pression art rielle par sa capacit r guler la r absorption de l'eau par le rein (voir chapitres 15 et 17). Tous les agents antihypertenseurs agissent sur un ou plusieurs des quatre sites de contr le anatomique d crits dans la figure 11 1 et produisent leurs effets en interf rant avec les m canismes normaux de r gulation de la pression art rielle. Une classification utile de ces agents les cat gorise en fonction du principal site ou m canisme r glementaire sur lequel ils agissent (Figure 11 3). En raison de leurs m canismes d'action communs, les m dicaments de chaque cat gorie ont tendance produire un spectre de toxicit s similaire. Les cinq cat gories incluent ce qui suit : Les diur tiques, qui abaissent la pression art rielle en appauvrissant le corps en sodium et en r duisant le volume sanguin et peut- tre par d'autres m canismes. 2. Noyau du tractus solitaire X XI XII 3. Centre vasomoteur Interneurones inhibiteurs Moelle pini re 4. Ganglion autonome 5. Tension art rielle terminale nerveuse sympathique 1. Baror cepteur dans le sinus carotidien 6. ou r cepteur 5 Fibres sensorielles Fibres motrices Paroi du vaisseau IC 6CP FIGURE 11 2 Arc r flexe baror cepteur. CP, p doncule c r belleux ; CI, colliculus inf rieur. R cepteurs de l'angiotensine des vaisseaux Tubules r naux Thiazidiques, etc -R cepteurs des cellules juxtaglom rulaires qui lib rent de la r nine FIGURE 11 3 Sites d'action des principales classes d'antihypertenseurs. 2. Agents sympathopl giques, qui abaissent la pression art rielle en r duisant la r sistance vasculaire p riph rique, en inhibant la fonction cardiaque et en augmentant l'accumulation veineuse dans les vaisseaux capacitifs. (Ces deux derniers effets r duisent le d bit cardiaque.) Ces agents sont en outre subdivis s en fonction de leurs sites d'action putatifs dans l'arc r flexe sympathique (voir ci-dessous). 3. Des vasodilatateurs directs, qui r duisent la pression en rel chant le muscle lisse vasculaire, dilatant ainsi les vaiss |
Pharmacologie fondamentale et clinique | eaux de r sistance et, des degr s divers, augmentant galement la capacit . 4. Agents qui bloquent la production ou l'action de l'angiotensine et r duisent ainsi la r sistance vasculaire p riph rique et (potentiellement) le volume sanguin. Le fait que ces groupes de m dicaments agissent par diff rents m canismes permet la combinaison de m dicaments de deux groupes ou plus avec une efficacit accrue et, dans certains cas, une toxicit r duite. (Voir encadr : Hypertension r sistante et polypharmacie.) La restriction alimentaire en sodium est connue depuis de nombreuses ann es pour diminuer la pression art rielle chez les patients hypertendus. Avec l'av nement des diur tiques, la restriction en sodium tait consid r e comme moins importante. Cependant, il est maintenant g n ralement admis que le contr le alimentaire de la pression art rielle est une mesure th rapeutique relativement non toxique et peut m me tre pr ventive. M me une restriction alimentaire modeste en sodium abaisse la pression art rielle (bien qu' des degr s divers) chez de nombreuses personnes hypertendues. La monoth rapie de l'hypertension (traitement avec un seul m dicament) est souhaitable car l'observance est susceptible d' tre meilleure et le co t est moindre, et parce que dans certains cas, les effets ind sirables sont moindres. Cependant, la plupart des patients souffrant d'hypertension n cessitent deux m dicaments ou plus agissant par des m canismes diff rents (polypharmacie). Selon certaines estimations, jusqu' 40 % des patients peuvent r pondre de mani re inad quate m me deux agents et sont consid r s comme ayant une hypertension r sistante . Certains de ces patients ont une hypertension secondaire traitable qui a t oubli e, mais la plupart ne le font pas, et trois m dicaments ou plus sont n cessaires. L'une des raisons de la polypharmacie dans l'hypertension est que la plupart des m dicaments voquent des m canismes de r gulation compensatoires pour maintenir la pression art rielle (voir Figures 6 7 et 11 1), ce qui peut limiter consid rablement leur effet. Par exemple, les vasodilatateurs tels que l'hydralazine provoquent une diminution significative de la r sistance vasculaire p riph rique, mais voquent une forte tachycardie compensatoire et une r tention de sel et d'eau (Figure 11 4) qui sont capables d'inverser presque compl tement leur effet. L'ajout d'un -bloquant pr vient la tachycardie ; l'ajout d'un diur tique (par exemple, l'hydrochloro-thiazide) emp che la r tention de sel et d'eau. En effet, les trois m dicaments augmentent la sensibilit du syst me cardiovasculaire aux actions de l'autre. Une deuxi me raison est que certains m dicaments n'ont qu'une efficacit maxi-mum modeste, mais la r duction de la morbidit long terme exige leur utilisation. De nombreuses tudes sur les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) rapportent une baisse maximale de la pression art rielle inf rieure 10 mm Hg. Chez les patients pr sentant une hypertension plus s v re (pression > 160/100 mm Hg), cela est insuffisant pour pr venir toutes les s quelles de l'hypertension, mais les inhibiteurs de l'ECA ont des avantages importants long terme dans la pr vention ou la r duction de l'insuffisance r nale chez les personnes diab tiques et dans la r duction de l'insuffisance cardiaque. Enfin, la toxicit de certains m dicaments efficaces emp che leur utilisation des doses maximales efficaces. En pratique, lorsque l'hypertension ne r pond pas de mani re ad quate un sch ma posologique d'un m dicament, un deuxi me m dicament d'une classe diff rente avec un m canisme d'action diff rent et un sch ma de toxicit diff rent est ajout . Si la r ponse est encore insuffisante et que l'on sait que l'observance est bonne, un troisi me m dicament doit tre ajout . Si trois m dicaments (comprenant g n ralement un diur tique) sont inad quats, d'autres causes d'hypertension r sistante telles qu'un apport alimentaire excessif en sodium, l'utilisation d'anti-inflammatoires non st ro diens ou de stimulants, ou la pr sence d'hypertension secondaire doivent tre envisag es. Dans certains cas, un m dicament suppl mentaire peut tre n cessaire, et les antagonistes des min ralocortico des, tels que la spironolactone, se sont r v l s particuli rement utiles. Parfois, les patients sont r sistants quatre m dicaments ou plus, et des approches non pharmacologiques ont t envisag es. Deux traitements prometteurs qui sont encore l' tude, en particulier pour les patients atteints d'insuffisance r nale avanc e, sont la d nervation r nale et la barostimulation carotidienne. M canismes d'action et effets h modynamiques des diur tiques Les diur tiques abaissent la pression art rielle principalement en puisant les r serves de sodium du corps. Initialement, les diur tiques r duisent la pression art rielle en r duisant le volume sanguin et le d bit cardiaque ; la r sistance vasculaire p riph rique peut augmenter. Apr s 6 8 semaine |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s, le d bit cardiaque revient la normale tandis que la r sistance vasculaire p riph rique diminue. On pense que le sodium contribue la r sistance vasculaire en augmentant la rigidit des vaisseaux et la r activit neuronale, ventuellement li une alt ration de l' change sodium-calcium avec une augmentation r sultante du calcium intracellulaire. Ces effets sont invers s par les diur tiques ou la restriction alimentaire en sodium. Les diur tiques sont efficaces pour abaisser la pression art rielle de 10 15 mm Hg chez la plupart des patients, et les diur tiques seuls fournissent souvent un traitement ad quat pour l'hypertension essentielle l g re ou mod r e. Dans l'hypertension plus s v re, les diur tiques sont utilis s en association avec des m dicaments sympathopl giques et vasodilatateurs pour contr ler la tendance la r tention de sodium caus e par ces agents. La r activit vasculaire, c'est- -dire la capacit se contracter ou se dilater, est diminu e par les m dicaments sympathopl giques et vasodilatateurs, de sorte que le syst me vasculaire se comporte comme un tube inflexible. En cons quence, la pression art rielle devient extr mement sensible au volume sanguin. Ainsi, dans l'hypertension s v re, lorsque plusieurs m dicaments sont utilis s, la pression art rielle peut tre bien contr l e lorsque le volume sanguin est de 95 % de la normale, mais beaucoup trop lev e lorsque le volume sanguin est de 105 % de la normale. |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||Use of Diuretics|||UNTRANSLATED_CONTENT_END||| Les sites d'action au sein du rein et la pharmacocin tique de divers m dicaments diur tiques sont discut s au chapitre 15. Les diur tiques thiazidiques sont appropri s pour la plupart des patients pr sentant une hypertension l g re ou mod r e et une fonction r nale et cardiaque normale. Alors que tous les thiazidiques abaissent la pression art rielle, l'utilisation de la chlorthalidone de pr f rence d'autres est tay e par des preuves d'un meilleur contr le de la pression art rielle sur 24 heures et d'une r duction des v nements cardiovasculaires dans les grands essais cliniques. La chlorthalidone est susceptible d' tre plus efficace que l'hydrochlorothiazide car elle a une dur e d'action plus longue. Des diur tiques plus puissants (par exemple, ceux agissant sur la boucle de Henle) tels que le furos mide sont n cessaires dans l'hypertension s v re, lorsque plusieurs m dicaments ayant des propri t s de r tention du sodium sont utilis s ; dans l'insuffisance r nale, lorsque le taux de filtration glom rulaire est inf rieur 30-40 ml/min ; et dans l'insuffisance cardiaque ou la cirrhose, dans laquelle la r tention du sodium est marqu e. Les diur tiques pargneurs de potassium sont utiles la fois pour viter une d pl tion excessive en potassium et pour renforcer les effets natriur tiques d'autres diur tiques. Les antagonistes des r cepteurs de l'aldost rone en particulier ont galement un effet favorable sur la fonction cardiaque chez les personnes souffrant d'insuffisance cardiaque. Certaines caract ristiques pharmacocin tiques et les doses d'entretien initiales et habituelles des diur tiques sont r pertori es dans le tableau 11 2. Bien que les diur tiques thiazidiques soient plus natriur tiques des doses plus lev es FIGURE 11 4 R ponses compensatoires aux vasodilatateurs ; base pour le traitement combin avec des -bloquants et des diur tiques. 1 Effet bloqu par les diur tiques. Effet bloqu par les -bloquants. (jusqu' 100 200 mg d'hydrochlorothiazide), lorsqu'elles sont utilis es en monoth rapie, des doses plus faibles (25 50 mg) exercent autant d'effet antihypertenseur que des doses plus lev es. Contrairement aux thiazidiques, la r ponse de la pression art rielle aux diur tiques de l'anse continue d'augmenter des doses plusieurs fois sup rieures la dose th rapeutique habituelle. Toxicit des diur tiques Dans le traitement de l'hypertension, l'effet ind sirable le plus courant des diur tiques ( l'exception des diur tiques pargnant le potassium) est l' puisement du potassium. Bien que des degr s l gers d'hypokali mie soient bien tol r s par de nombreux patients, l'hypokali mie peut tre dangereuse chez les personnes qui prennent de la digitalique, celles qui ont des arythmies chroniques ou celles qui ont un infarctus aigu du myocarde ou un dysfonctionnement ventriculaire gauche. La perte de potassium est coupl e la r absorption du sodium, et la restriction de l'apport alimentaire en sodium minimise donc la perte de potassium. Les diur tiques peuvent galement provoquer une d pl tion en magn sium, alt rer la tol rance au glucose et augmenter les concentrations s riques de lipides. Les diur tiques augmentent les concentrations d'acide urique et peuvent pr cipiter la goutte. L'utilisation de faibles doses minimise ces effets m taboliques ind sirables sans alt rer l'action antihypertensive. Les diur tiques pargneurs de potassium peuvent produire une hyperkali mie, en parti |
Pharmacologie fondamentale et clinique | culier chez les patients atteints d'insuffisance r nale et ceux qui prennent des inhibiteurs de l'ECA ou des inhibiteurs des r cepteurs de l'angiotensine ; la spironolactone (un st ro de) est associ e avec gyn comastie. Chez de nombreux patients, l'hypertension est initi e et maintenue au moins en partie par l'activation neuronale sympathique. Chez les patients souffrant d'hypertension mod r e s v re, les sch mas th rapeutiques les plus efficaces comprennent un agent qui inhibe la fonction du syst me nerveux sympathique. Les m dicaments de ce groupe sont class s en fonction du site o ils alt rent l'arc r flexe sympathique (Figure 11 2). Cette classification neuroanatomique explique les diff rences importantes dans les effets cardiovasculaires des m dicaments et permet au clinicien de pr dire les interactions de ces m dicaments entre eux et avec d'autres m dicaments. Les sous-classes de m dicaments sympathopl giques pr sentent diff rents mod les de toxicit potentielle. Les m dicaments qui abaissent la pression art rielle par des actions sur le syst me nerveux central ont tendance provoquer une s dation et une d pression mentale et peuvent produire des troubles du sommeil, y compris des cauchemars. Les m dicaments qui agissent en inhibant la transmission par les ganglions autonomes (bloqueurs de ganglions) produisent une toxicit par inhibition TABLEAU 11 2 Caract ristiques pharmacocin tiques et posologie de certains m dicaments antihypertenseurs oraux. (clairance de la cr atinine 30 ml/ min). Beaucoup de ces m dicaments n cessitent un ajustement posologique si la clairance de la cr atinine tombe en dessous de 30 ml/min. 2Le m tabolite actif du b naz pril a une demi-vie de 10 heures. 3Le m tabolite actif du losartan a une demi-vie de 3 4 heures. non d termin de r gulation parasympathique, en plus d'un blocage sympathique profond et ne sont plus utilis s. Les m dicaments qui agissent principalement en r duisant la lib ration de noradr naline par les terminaisons nerveuses sympathiques provoquent des effets similaires ceux de la sympathectomie chirurgicale, notamment l'inhibition de l' jaculation et l'hypotension qui est augment e par la posture verticale et apr s l'exercice. Les m dicaments qui bloquent les adr nor cepteurs post-synaptiques produisent un spectre d'effets plus s lectif en fonction de la classe de r cepteur laquelle ils se lient. Enfin, il convient de noter que tous les agents qui abaissent la pression art rielle en alt rant la fonction sympathique peuvent provoquer des effets compensatoires par le biais de m canismes qui ne d pendent pas des nerfs adr nergiques. Ainsi, l'effet antihypertenseur de l'un de ces agents utilis s seuls peut tre limit par la r tention de sodium par les reins et l'expansion du volume sanguin. Pour cette raison, les m dicaments antihypertenseurs sympathopl giques sont plus efficaces lorsqu'ils sont utilis s en concomitance avec un diur tique. Les m dicaments sympathopl giques action centrale taient autrefois largement utilis s dans le traitement de l'hypertension. l'exception de la clonidine, ces m dicaments sont rarement utilis s aujourd'hui. M canismes et sites d'action Ces agents r duisent l' coulement sympathique des centres vasomoteurs dans le tronc c r bral, mais permettent ces centres de conserver ou m me d'augmenter leur sensibilit au contr le des baror cepteurs. En cons quence, les actions anti-hypertensives et toxiques de ces m dicaments sont g n ralement moins d pendantes de la posture que les effets des m dicaments qui agissent directement sur les neurones sympathiques p riph riques. La m thyldopa (l- -m thyl-3,4-dihydroxyph nylalanine) est un analogue de la l-dopa et est convertie en -m thyldopamine et en -m thylnor pin phrine ; cette voie est directement parall le la synth se de nor pin phrine partir de dopa illustr e la figure 6 5. L'alpham thylnor pin phrine est stock e dans les v sicules nerveuses adr nergiques, o elle remplace st chiom triquement la nor pin phrine, et est lib r e par stimulation nerveuse pour interagir avec les adr nor cepteurs post-synaptiques. Cependant, ce remplacement de la nor pin phrine par un faux transmetteur dans les neurones p riph riques n'est pas responsable de l'effet antihypertenseur de la m thyldopa, car l' -m thylnor pin phrine lib r e est un agoniste efficace des adr nocepteurs qui m dient la constriction sympathique p riph rique des art rioles et des veinules. En fait, l'action antihypertensive de la m thyldopa semble tre due la stimulation des adr nor cepteurs centraux par l' -m thylnor pin phrine ou l' -m thyldopamine. L'action antihypertensive de la clonidine, un d riv de la 2-imidazoline, a t d couverte au cours du test du m dicament pour une utilisation comme d congestionnant nasal. Apr s injection intraveineuse, la clonidine produit une br ve augmentation de la pression art rielle suivie d'une hypotension plus prolong e. La r ponse pressive est due une stim |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ulation directe des adr nocepteurs dans les art rioles. Le m dicament est class comme un agoniste partiel des r cepteurs car il inhibe galement les effets pressifs d'autres agonistes . Des preuves consid rables indiquent que l'effet hypotenseur de la clonidine s'exerce au niveau des adr nocepteurs de la moelle pini re du cerveau. Chez l'animal, l'effet hypotenseur de la clonidine est pr venu par l'administration centrale d'antagonistes . La clonidine r duit le tonus sympathique et augmente le tonus parasympathique, entra nant une baisse de la pression art rielle et une bradycardie. La diminution de la pression s'accompagne d'une diminution des taux de cat cholamines circulantes. Ces observations sugg rent que la clonidine sensibilise les centres vasomoteurs du tronc c r bral l'inhibition par les baror flexes. Ainsi, les tudes de la clonidine et de la m thyldopa sugg rent que la r gulation normale de la pression art rielle implique des neurones adr nergiques centraux qui modulent les r flexes des baror cepteurs. La clonidine et l' -m thylnor pin phrine se lient plus troitement aux adr nor cepteurs 2 qu'aux adr nor cepteurs 1. Comme indiqu au chapitre 6, les r cepteurs 2 sont situ s sur les neurones adr nergiques pr synaptiques ainsi que sur certains sites post-synaptiques. Il est possible que la clonidine et l' -m thylnor pin phrine agissent dans le cerveau pour r duire la lib ration de nor pin phrine sur les sites r cepteurs pertinents. Alternativement, ces m dicaments peuvent agir sur les adr nocepteurs 2 post-synaptiques pour inhiber l'activit des neurones appropri s. Enfin, la clonidine se lie galement un site non adr nergique, le r cepteur de l'imidazoline, qui peut galement m dier les effets antihypertenseurs. La m thyldopa et la clonidine produisent des effets h modynamiques l g rement diff rents : la clonidine abaisse davantage la fr quence cardiaque et le d bit cardiaque que la m thyldopa. Cette diff rence sugg re que ces deux m dicaments n'ont pas de sites d'action identiques. Ils peuvent agir principalement sur diff rentes populations de neurones dans les centres vasomoteurs du tronc c r bral. La guanabenz et la guanfacine sont des m dicaments antihypertenseurs actifs au niveau central qui partagent les effets stimulants centraux des adr nocepteurs de la clonidine. Ils ne semblent pas offrir d'avantages par rapport la clonidine et sont rarement utilis s. principalement en r duisant la r sistance vasculaire p riph rique, avec une r duction variable de la fr quence cardiaque et du d bit cardiaque. La plupart des r flexes cardiovasculaires restent intacts apr s l'administration de m thyldopa, et la r duction de la pression art rielle ne d pend pas nettement de la posture. Une hypotension posturale (orthostatique) se produit parfois, en particulier chez les patients dont le volume est appauvri. L'un des avantages potentiels de la m thyldopa est qu'elle entra ne une r duction de la r sistance vasculaire r nale. Les caract ristiques pharmacocin tiques de la m thyldopa sont r pertori es dans le tableau 11 2. La m thyldopa p n tre dans le cerveau via un transporteur d'acides amin s aromatiques. La dose orale habituelle de m thyldopa produit son effet antihypertenseur maximal en 4 6 heures, et l'effet peut persister jusqu' 24 heures. Parce que l'effet d pend de l'accumulation et du stockage d'un m tabolite ( -m thylnor pin phrine) dans les v sicules des terminaisons nerveuses, l'action persiste apr s la disparition du m dicament parent de la circulation. L'effet ind sirable le plus fr quent de la m thyldopa est la s dation, en particulier au d but du traitement. Avec un traitement long terme, les patients peuvent se plaindre d'une lassitude mentale persistante et d'une diminution de la concentration mentale. Des cauchemars, une d pression mentale, des vertiges et des signes extrapyramidaux peuvent survenir, mais ils sont relativement peu fr quents. L'allaitement, associ une augmentation de la s cr tion de prolactine, peut survenir la fois chez les hommes et chez les femmes trait es par la m thyldopa. Cette toxicit est probablement m di e par l'inhibition des m canismes dopaminergiques dans l'hypothalamus. D'autres effets ind sirables importants de la m thyldopa sont le d veloppement d'un test de Coombs positif (survenant chez 10 20 % des patients sous traitement pendant plus de 12 mois), ce qui rend parfois difficile l'appariement crois du sang pour la transfusion et est rarement associ l'an mie h molytique, ainsi qu' l'h patite et la fi vre m dicamenteuse. L'arr t du m dicament entra ne g n ralement une inversion rapide de ces anomalies. M THYLDOPA La m thyldopa tait largement utilis e dans le pass , mais elle est maintenant utilis e principalement pour l'hypertension pendant la grossesse. fait baisser la tension art rielle L'abaissement de la pression art rielle par la clonidine r sulte d'une r duction du d bit cardiaque en raison d'une diminut |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ion de la fr quence cardiaque et d'un rel chement des vaisseaux capacitifs, ainsi que d'une r duction de la r sistance vasculaire p riph rique. La r duction de la pression art rielle par la clonidine s'accompagne d'une diminution de la r sistance vasculaire r nale et du maintien du d bit sanguin r nal. Comme avec la m thyldopa, la clonidine r duit la pression art rielle en position couch e et ne provoque que rarement une hypotension posturale. Aucun effet presseur de la clonidine n'est observ apr s l'ingestion de doses th rapeutiques de clonidine, mais une hypertension s v re peut compliquer un surdosage massif. Les caract ristiques pharmacocin tiques typiques sont num r es dans le tableau 11 2. La clonidine est soluble dans les lipides et p n tre rapidement dans le cerveau par la circulation. En raison de sa demi-vie relativement courte et du fait que son effet antihypertenseur est directement li la concentration sanguine, la clonidine orale doit tre administr e deux fois par jour (ou sous forme de patch, ci-dessous) pour maintenir un contr le r gulier de la pression art rielle. Cependant, comme ce n'est pas le cas avec la m thyldopa, la courbe dose-r ponse de la clonidine est telle que des doses croissantes sont plus efficaces (mais aussi plus toxiques). Une pr paration transdermique de clonidine qui r duit la pression art rielle pendant 7 jours apr s une seule application est galement disponible. Cette pr paration semble produire moins de s dation que les comprim s de clonidine, mais peut tre associ e des r actions cutan es locales. La s cheresse de la bouche et la s dation sont courantes. Les deux effets sont m diation centrale et dose-d pendants et co ncident temporellement avec l'effet antihypertenseur du m dicament. La clonidine ne doit pas tre administr e aux patients risque de d pression mentale et doit tre retir e si une d pression survient pendant le traitement. Un traitement concomitant avec des antid presseurs tricycliques peut bloquer l'effet antihypertenseur de la clonidine. On pense que l'interaction est due aux actions de blocage des adr nor cepteurs des tricycliques. L'arr t de la clonidine apr s une utilisation prolong e, en particulier des doses lev es (plus de 1 mg/j), peut entra ner une crise hypertensive potentiellement mortelle m di e par une activit nerveuse sympathique accrue. Les patients pr sentent de la nervosit , de la tachycardie, des maux de t te et de la transpiration apr s avoir omis une ou deux doses du m dicament. En raison du risque de crise hypertensive s v re lorsque la clonidine est soudainement retir e, tous les patients qui prennent de la clonidine doivent tre avertis de cette possibilit . Si le m dicament doit tre arr t , cela doit tre fait progressivement pendant que d'autres agents antihypertenseurs sont substitu s. Le traitement de la crise hypertensive consiste en la r institution du traitement par la clonidine ou l'administration d'agents bloquant les r cepteurs et -adr nergiques. Historiquement, les m dicaments qui bloquent l'activation des neurones autonomes post-ganglionnaires par l'ac tylcholine ont t parmi les premiers agents utilis s dans le traitement de l'hypertension. La plupart de ces m dicaments ne sont plus disponibles cliniquement en raison de toxicit s intol rables li es leur action principale (voir ci-dessous). Les bloqueurs de ganglions bloquent de mani re comp titive les cholinocepteurs nicotiniques sur les neurones post-ganglionnaires dans les ganglions sympathiques et parasympathiques. De plus, ces m dicaments peuvent bloquer directement le canal nicotinique de l'ac tylcholine, de la m me mani re que les inhibiteurs nicotiniques neuromusculaires. Les effets ind sirables des bloqueurs de ganglions sont des extensions directes de leurs effets pharmacologiques. Ces effets affectent(...) comprennent la fois la sympathopl gie (hypotension orthostatique excessive et dysfonction sexuelle) et la parasympathopl gie (constipation, r tention urinaire, pr cipitation du glaucome, vision floue, bouche s che, etc.). Ces toxicit s s v res sont la principale raison de l'abandon des bloqueurs de ganglions pour le traitement de l'hypertension. Ces m dicaments abaissent la pression art rielle en emp chant la lib ration physiologique normale de noradr naline par les neurones sympathiques postganglionnaires. La guan thidine n'est plus disponible aux tats-Unis, mais peut tre utilis e ailleurs. des doses suffisamment lev es, la guan thidine peut produire une sympathopl gie profonde. La guan thidine peut donc produire toutes les toxicit s attendues d'une sympathectomie pharmacologique , y compris une hypotension posturale marqu e, une diarrh e et une jaculation alt r e. En raison de ces effets ind sirables, la guan thidine est maintenant rarement utilis e. La guan thidine est trop polaire pour p n trer dans le syst me nerveux central. En cons quence, ce m dicament n'a aucun des effets centraux observ s avec de n |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ombreux autres agents antihypertenseurs d crits dans ce chapitre. Le guanadrel est un m dicament semblable la guan thidine qui n'est plus utilis aux tats-Unis. La b thanidine et le d brisoquin, des agents antihypertenseurs non disponibles pour une utilisation clinique aux tats-Unis, sont similaires. A. M canisme et sites d'action La guan thidine inhibe la lib ration de noradr naline par les terminaisons nerveuses sympathiques (voir Figure 6 4). Cet effet est probablement responsable de la plupart des sympathopl gies qui surviennent chez les patients. La guan thidine est transport e travers la membrane nerveuse sympathique par le m me m canisme que la noradr naline elle-m me (NET, absorption 1), et l'absorption est essentielle l'action du m dicament. Une fois que la guan thidine est entr e dans le nerf, elle est concentr e dans les v sicules mettrices, o elle remplace la noradr naline et provoque un puisement progressif des r serves de noradr naline dans la terminaison nerveuse. Parce que l'absorption neuronale est n cessaire l'activit hypotensive de la guan thidine, les m dicaments qui bloquent le processus d'absorption des cat cholamines ou d placent les amines de la terminaison nerveuse (coca ne, amph tamine, antid presseurs tricycliques, ph nothiazines et ph noxybenzamine) bloquent ses effets. B. Pharmacocin tique et posologie En raison de la longue demi-vie de la guan thidine (5 jours), l'apparition de la sympathopl gie est progressive (effet maximal en 1 2 semaines) et la sympathopl gie persiste pendant une p riode comparable apr s l'arr t du traitement. La dose ne doit g n ralement pas tre augment e des intervalles inf rieurs 2 semaines. C. Toxicit L'utilisation th rapeutique de la guan thidine est souvent associ e une hypotension posturale symptomatique et une hypotension apr s l'exercice, en particulier lorsque le m dicament est administr fortes doses. La sympathopl gie induite par la guan thidine chez les hommes peut tre associ e une jaculation retard e ou r trograde (dans la vessie). La guan thidine provoque g n ralement des diarrh es, qui r sultent d'une augmentation de la motilit gastro-intestinale due une pr dominance parasympathique dans le contr le de l'activit du muscle lisse intestinal. Les interactions avec d'autres m dicaments peuvent compliquer le traitement par la guan thidine. Les agents sympathomim tiques, des doses disponibles dans les pr parations froides en vente libre, peuvent produire de l'hypertension chez les patients prenant de la guan thidine. De m me, la guan thidine peut produire une crise hypertensive en lib rant des cat cholamines chez les patients atteints de ph ochromocytome. Lorsque des antid presseurs tricycliques sont administr s des patients prenant de la guan thidine, l'effet antihypertenseur du m dicament est att nu et une hypertension s v re peut s'ensuivre. La r serpine, un alcalo de extrait des racines d'une plante indienne, Rauwolfia serpentina, a t l'un des premiers m dicaments efficaces utilis s grande chelle dans le traitement de l'hypertension. l'heure actuelle, il est rarement utilis en raison de ses effets ind sirables. A. M canisme et sites d'action La r serpine bloque la capacit des v sicules transmetteurs aminergiques absorber et stocker des amines biog nes, probablement en interf rant avec le transporteur associ la membrane v siculaire (VMAT, voir Figure 6 4). Cet effet se produit dans tout le corps, entra nant l' puisement de la nor pin phrine, de la dopamine et de la s rotonine dans les neurones centraux et p riph riques. Les granules de chromaffine de la m dullosurr nale sont galement appauvris en cat cholamines, bien que dans une moindre mesure que les v sicules des neurones. Les effets de la r serpine sur les v sicules adr nergiques semblent irr versibles ; des traces du m dicament restent li es aux membranes v siculaires pendant de nombreux jours. L' puisement des amines p riph riques explique probablement une grande partie de l'effet antihypertenseur b n fique de la r serpine, mais un composant central ne peut tre exclu. La r serpine p n tre facilement dans le cerveau et l' puisement des r serves d'amines c r brales provoque une s dation, une d pression mentale et des sympt mes de parkinsonisme. des doses plus faibles utilis es pour le traitement de l'hypertension l g re, la r serpine abaisse la pression art rielle en combinant une diminution du d bit cardiaque et une diminution de la r sistance vasculaire p riph rique. B. Pharmacocin tique et posologie Voir Tableau 11 2. C. Toxicit Aux faibles doses habituellement administr es, la r serpine produit peu d'hypotension posturale. La plupart des effets ind sirables de la r serpine r sultent d'actions sur le cerveau ou le tractus gastro-intestinal. De fortes doses de r serpine produisent typiquement une s dation, une lassitude, des cauchemars et une d pression mentale s v re ; occasionnellement, ceux-ci se produisent |
Pharmacologie fondamentale et clinique | m me chez les patients recevant de faibles doses (0,25 mg/j). Beaucoup moins fr quemment, de faibles doses ordinaires de r serpine produisent des effets extrapyramidaux ressemblant la maladie de Parkinson, probablement en raison de l' puisement de la dopamine dans le corps stri . Bien que ces effets centraux soient rares, il convient de souligner qu'ils peuvent survenir tout moment, m me apr s des mois de traitement sans incident. Les patients ayant des ant c dents de d pression mentale ne doivent pas recevoir de r serpine et le m dicament doit tre arr t en cas de d pression. La r serpine produit assez souvent une diarrh e l g re et des crampes gastro-intestinales et augmente la s cr tion d'acide gastrique. Le m dicament ne doit pas tre administr aux patients ayant des ant c dents d'ulc re gastroduod nal. La pharmacologie d taill e des inhibiteurs des r cepteurs et -adr nergiques est pr sent e au chapitre 10. Parmi le grand nombre de b ta-bloquants test s, la plupart se sont r v l s efficaces pour abaisser la pression art rielle. Les propri t s pharmacologiques de plusieurs de ces agents diff rent de mani re conf rer des avantages th rapeutiques dans certaines situations cliniques. Le propranolol a t le premier -bloquant dont l'efficacit a t d montr e dans l'hypertension et la cardiopathie isch mique. Le propranolol a maintenant t largement remplac par des -bloquants cardios lectifs tels que le m toprolol et l'at nolol. Tous les agents bloquant les -adr nocepteurs sont utiles pour abaisser la pression art rielle dans les cas d'hypertension l g re mod r e. Dans l'hypertension s v re, les -bloquants sont particuli rement utiles dans la pr vention de la tachycardie r flexe qui r sulte souvent d'un traitement avec des vasodilatateurs directs. Il a t d montr que les b ta-bloquants r duisent mortalit apr s un infarctus du myocarde et certaines r duisent galement la mortalit chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque ; elles sont particuli rement avantageuses pour le traitement de l'hypertension chez les patients atteints de ces affections (voir chapitre 13). A. M canisme et sites d'action L'efficacit du propranolol dans le traitement de l'hypertension ainsi que la plupart de ses effets toxiques r sultent d'un blocage non s lectif. Le propranolol diminue la pression art rielle principalement en raison d'une diminution du d bit cardiaque. D'autres -bloquants peuvent diminuer le d bit cardiaque ou diminuer la r sistance vasculaire p riph rique divers degr s, en fonction de la cardios lectivit et des activit s agonistes partielles. Le propranolol inhibe la stimulation de la production de r nine par les cat cholamines (m di e par les r cepteurs 1). Il est probable que l'effet du propranolol soit d en partie une d pression du syst me r nine-angiotensinaldost rone. Bien qu'il soit plus efficace chez les patients pr sentant une activit r nine plasmatique lev e, le propranolol r duit galement la pression art rielle chez les patients hypertendus pr sentant une activit r nine normale ou m me faible. Les b ta-bloquants peuvent galement agir sur les -adr nocepteurs pr synaptiques p riph riques pour r duire l'activit du nerf vasoconstricteur sympathique. Dans l'hypertension l g re mod r e, le propranolol produit une r duction significative de la pression art rielle sans hypotension posturale importante. B. Pharmacocin tique et posologie Voir le tableau11. La bradycardie au repos et une r duction de la fr quence cardiaque pendant l'exercice sont des indicateurs de l'effet -bloquant du propranolol, et les changements de ces param tres peuvent tre utilis s comme guides pour r guler la posologie. Le propranolol peut tre administr deux fois par jour et des pr parations lib ration lente une fois par jour sont disponibles. C. Toxicit Les principales toxicit s du propranolol r sultent du blocage des r cepteurs cardiaques, vasculaires ou bronchiques et sont d crites plus en d tail au chapitre 10. Les plus importantes de ces extensions pr visibles de l'action 1-bloquante surviennent chez les patients atteints de bradycardie ou de maladie de la conduction cardiaque, et celles de l'action 2-bloquante surviennent chez les patients souffrant d'asthme, d'insuffisance vasculaire p riph rique et de diab te. Lorsque les -bloquants sont arr t s apr s une utilisation r guli re prolong e, certains patients pr sentent un syndrome de sevrage, se manifestant par de la nervosit , une tachycardie, une intensit accrue de l'angine et une augmentation de la pression art rielle. Un infarctus du myocarde a t rapport chez quelques patients. Bien que l'incidence de ces complications soit probablement faible, les -bloquants ne doivent pas tre arr t s brusquement. Le syndrome de sevrage peut impliquer une r gulation la hausse ou une supersensibilit des r cepteurs -adr nergiques. Le m toprolol et l'at nolol, qui sont cardios lectifs, sont les -bloquants les plus uti |
Pharmacologie fondamentale et clinique | lis s dans le traitement de l'hypertension. Le m toprolol est approximativement quipotent au propranolol pour inhiber la stimulation des adr nor cepteurs 1 tels que ceux du c ur, mais 50 100 fois moins puissant que le propranolol pour bloquer les r cepteurs 2. La cardios lectivit relative est avantageuse dans le traitement des patients hypertendus qui souffrent galement d'asthme, de diab te ou de maladie vasculaire p riph rique. Bien que la cardios lectivit ne soit pas compl te, le m toprolol provoque moins de constriction bronchique que le propranolol des doses qui produisent une inhibition gale des r ponses des r cepteurs 1-adr nergiques. Le m toprolol est largement m tabolis par le CYP2D6 avec un m tabolisme de premier passage lev . Le m dicament a une demi-vie relativement courte de 4 6 heures, mais la pr paration lib ration prolong e peut tre administr e une fois par jour (tableau 11 2). Le m toprolol lib ration prolong e est efficace pour r duire la mortalit due l'insuffisance cardiaque et est particuli rement utile chez les patients souffrant d'hypertension et d'insuffisance cardiaque. L'at nolol n'est pas largement m tabolis et est excr t principalement dans les urines avec une demi-vie de 6 heures ; il est g n ralement administr une fois par jour. L'at nolol serait moins efficace que le m toprolol dans la pr vention de la Complications de l'hypertension art rielle Une raison possible de cette diff rence est que l'administration une fois par jour ne maintient pas des taux sanguins ad quats d'at nolol. La posologie habituelle est de 50 100 mg/j. Les patients ayant une fonction r nale r duite doivent recevoir des doses plus faibles. Nadolol, Cart olol, B taxolol et Bisoprolol Le nadolol et le cart olol, antagonistes non s lectifs des r cepteurs , ne sont pas m tabolis s de mani re appr ciable et sont excr t s dans une large mesure dans l'urine. Le b taxolol et le bisoprolol sont des bloqueurs 1 s lectifs qui sont principalement m tabolis s dans le foie mais ont une demi-vie longue. En raison de ces demi-vies relativement longues, ces m dicaments peuvent tre administr s une fois par jour. Le nadolol est g n ralement commenc une dose de 40 mg/j, le cart olol 2,5 mg/j, le b taxolol 10 mg/j et le bisoprolol 5 mg/j. Les augmentations de posologie pour obtenir un effet th rapeutique satisfaisant ne doivent pas avoir lieu plus souvent que tous les 4 ou 5 jours. Les patients ayant une fonction r nale r duite doivent recevoir des doses r duites correspondantes de nadolol et de cart olol. Pindolol, Acebutolol et Penbutolol Le pindolol, l'ac butolol et le penbutolol sont des agonistes partiels, c'est- -dire des -bloquants ayant une activit sympathomim tique intrins que. Ils abaissent la pression art rielle mais sont rarement utilis s dans l'hypertension. Lab talol, carv dilol et n bivolol Ces m dicaments ont la fois des effets -bloquants et vasodilatateurs. Le lab talol est formul comme un m lange rac mique de quatre isom res (il a deux centres d'asym trie). Deux de ces isom res - les isom res (S,S)et (R,S) - sont relativement inactifs, un troisi me (S,R)est un puissant -bloquant et le dernier (R,R)est un puissant -bloquant. Le lab talol pr sente un rapport 3:1 d'antagonisme : apr s administration orale. La pression art rielle est abaiss e par la r duction de la r sistance vasculaire syst mique (via un blocage ) sans alt ration significative de la fr quence cardiaque ou du d bit cardiaque. En raison de son activit combin e de blocage et , le lab talol est utile dans le traitement de l'hypertension du ph ochromocytome et des urgences hypertensives. Les doses quotidiennes orales de lab talol varient de 200 2 400 mg/j. Le lab talol est administr sous forme d'injections r p t es en bolus intraveineux de 20 80 mg pour traiter les urgences hypertensives. Le carv dilol, comme le lab talol, est administr sous forme de m lange rac mique. L'isom re S(-) est un -adr nocepteur non s lectif, mais les isom res S(-) et R(+) ont une puissance -bloquante peu pr s gale. Les isom res sont m tabolis s de mani re st r os lective dans le foie, ce qui signifie que leurs demi-vies d' limination peuvent diff rer. La demi-vie moyenne est de 6-7 heures. La posologie initiale habituelle de carv dilol pour l'hypertension ordinaire est de 6,25 mg deux fois par jour. Le carv dilol r duit la mortalit chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et est donc particuli rement utile chez les patients souffrant la fois d'insuffisance cardiaque et d'hypertension. Le n bivolol est un bloqueur s lectif 1 avec des propri t s vasodilatatrices qui ne sont pas m di es par le blocage . d- Le n bivolol a des effets 1-bloquants tr s s lectifs, tandis que l'isom re l provoque une vasodilatation ; le m dicament est commercialis comme un m lange rac mique. L'effet vasodilatateur peut tre d une augmentation de la lib ration endoth liale d'oxyde nitrique par induction de |
Pharmacologie fondamentale et clinique | l'oxyde nitrique synthase endoth liale. Les effets h modynamiques du n bivolol diff rent donc de ceux des -bloquants purs en ce sens que la r sistance vasculaire p riph rique est abaiss e de mani re aigu (par le n bivolol) plut t qu'augment e de mani re aigu (par les agents plus anciens). Le n bivolol est largement m tabolis et poss de des m tabolites actifs. La demi-vie est de 10 12 heures, mais le m dicament peut tre administr une fois par jour. La posologie est g n ralement commenc e 5 mg/j, avec une augmentation de la dose allant jusqu' 40 mg/j, si n cessaire. L'efficacit du n bivolol est similaire celle d'autres agents antihypertenseurs, mais plusieurs tudes rapportent moins d'effets ind sirables. L'esmolol est un bloqueur s lectif 1 qui est rapidement m tabolis par hydrolyse par les est rases des globules rouges. Il a une demi-vie courte (9 10 minutes) et est administr par perfusion intraveineuse. L'esmolol est g n ralement administr en dose de charge (0,5-1 mg/kg), suivie d'une perfusion constante. La perfusion commence g n ralement 50 150 mcg/kg/min, et la dose augmente toutes les 5 minutes, jusqu' 300 mcg/kg/min, au besoin pour obtenir l'effet th rapeutique souhait . L'esmolol est utilis pour la prise en charge perop ratoire et l'hypertension postop ratoire, et parfois pour les urgences hypertensives, en particulier lorsque l'hypertension est associ e une tachycardie ou lorsqu'il existe des pr occupations concernant la toxicit telle que l'aggravation d'une insuffisance cardiaque s v re, auquel cas un m dicament courte dur e d'action pouvant tre arr t rapidement est avantageux. M canisme et sites d'action La prazosine, la t razosine et la doxazosine produisent la plupart de leurs effets antihypertenseurs en bloquant s lectivement les r cepteurs 1 dans les art rioles et les veinules. Ces agents produisent moins de tachycardie r flexe lors de l'abaissement de la pression art rielle que les antagonistes non s lectifs tels que la phentolamine. La s lectivit des r cepteurs alpha1 permet la noradr naline d'exercer une r troaction n gative sans opposition (m di e par les r cepteurs 2 pr synaptiques) sur sa propre lib ration (voir le chapitre 6) ; en revanche, la phentolamine bloque les r cepteurs pr synaptiques et postsynaptiques, de sorte que l'activation r flexe des neurones sympathiques par les effets de la phentolamine produit une plus grande lib ration de l' metteur sur les r cepteurs et une plus grande cardioacc l ration correspondante. Les alpha-bloquants r duisent la pression art rielle en dilatant les vaisseaux de r sistance et de capacit . Comme pr vu, la pression art rielle est plus r duite en position verticale qu'en position couch e. La r tention de sel et d'eau se produit lorsque ces m dicaments sont administr s sans diur tique. Les m dicaments sont plus efficaces lorsqu'ils sont utilis s en association avec d'autres agents, tels qu'un -bloquant et un diur tique, que lorsqu'ils sont utilis s seuls. En raison de leurs effets b n fiques chez les hommes pr sentant une hyperplasie de la prostate et des sympt mes d'obstruction de la vessie, ces m dicaments sont principalement utilis s chez les hommes pr sentant une hypertension concomitante et une hyperplasie b nigne de la prostate. Les caract ristiques pharmacocin tiques de la prazosine sont r pertori es dans le tableau 11 2. La t razosine est galement largement m tabolis e, mais elle subit tr s peu de m tabolisme de premier passage et a une demi-vie de 12 heures. La doxazosine a une biodisponibilit interm diaire et une demi-vie de 22 heures. La t razosine peut souvent tre administr e une fois par jour, des doses de 5 20 mg/j. La doxazosine est g n ralement administr e une fois par jour partir de 1 mg/j et jusqu' 4 mg/j ou plus au besoin. Bien que le traitement long terme avec ces -bloquants provoque relativement peu d'hypotension posturale, une chute pr cipit e de la pression art rielle debout se d veloppe chez certains patients peu de temps apr s l'absorption de la premi re dose. Pour cette raison, la premi re dose doit tre faible et doit tre administr e au coucher. Bien que le m canisme de ce ph nom ne de premi re dose ne soit pas clair, il se produit plus fr quemment chez les patients appauvris en sel et en volume. Mis part le ph nom ne de la premi re dose, les toxicit s rapport es des inhibiteurs 1 sont relativement peu fr quentes et l g res. Il s'agit notamment de vertiges, de palpitations, de maux de t te et de lassitude. Certains patients d veloppent un test positif pour le facteur antinucl aire dans le s rum pendant le traitement par la prazosine, mais cela n'a pas t associ des sympt mes rhumatismaux. Les bloqueurs 1 ne nuisent pas et peuvent m me avoir un effet b n fique sur les profils lipidiques plasmatiques, mais il n'a pas t d montr que cette action conf re un avantage sur les r sultats cliniques. Les agents non s lectifs, la phentolamine et la ph noxybenz |
Pharmacologie fondamentale et clinique | amine, sont utiles dans le diagnostic et le traitement du ph ochromocytome et dans d'autres situations cliniques associ es une lib ration exag r e de cat cholamines (par exemple, la phentolamine peut tre associ e un -bloquant pour traiter le syndrome de sevrage de la clonidine, d crit pr c demment). Leur pharmacologie est d crite au chapitre 10. M canisme et sites d'action Cette classe de m dicaments comprend les vasodilatateurs oraux, l'hydralazine et le minoxidil, qui sont utilis s pour le traitement ambulatoire long terme de l'hypertension ; les vasodilatateurs parent raux, le nitroprussiate et le fenoldopam, qui sont utilis s pour traiter les urgences hypertensives ; les inhibiteurs calciques, qui sont utilis s dans les deux cas ; et les nitrates, qui sont utilis s principalement dans les cardiopathies isch miques mais parfois aussi dans les urgences hypertensives (Tableau 11 3). Le chapitre 12 contient une discussion suppl mentaire sur les vasodilatateurs. Tous les vasodilatateurs utiles dans l'hypertension d tendent le muscle lisse des art rioles, diminuant ainsi la r sistance vasculaire syst mique. Le nitroprussiate de sodium et les nitrates d tendent galement les veines. Une diminution de la r sistance art rielle et une diminution de la pression art rielle moyenne provoquent des r ponses compensatoires, m di es par les baror cepteurs et le syst me nerveux sympathique (Figure 11 4), ainsi que par la r nine, l'angiotensine et l'aldost rone. Parce que les r flexes sympathiques sont intacts, le traitement vasodilatateur ne provoque pas d'hypotension orthostatique ou de dysfonctionnement sexuel. Les vasodilatateurs fonctionnent mieux en combinaison avec d'autres m dicaments antihypertenseurs qui s'opposent aux r ponses cardiovasculaires compensatoires. (Voir encadr : Hypertension r sistante et polypharmacie.) L'hydralazine, un d riv de l'hydrazine, dilate les art rioles mais pas les veines. Il est disponible depuis de nombreuses ann es, bien qu'on ait d'abord pens qu'il n' tait pas particuli rement efficace car la tachyphylaxie ses effets antihypertenseurs s'est d velopp e rapidement. Les avantages de la polyth rapie sont maintenant reconnus et l'hydralazine peut tre utilis e plus efficacement, en particulier dans l'hypertension s v re. L'association de l'hydralazine avec des nitrates est efficace dans l'insuffisance cardiaque et doit tre envisag e chez les patients souffrant la fois d'hypertension et d'insuffisance cardiaque, en particulier chez les patients afro-am ricains. L'hydralazine est bien absorb e et rapidement m tabolis e par le foie lors du premier passage, de sorte que la biodisponibilit est faible (en moyenne 25 %) et variable entre les individus. Il est m tabolis en partie par ac tylation un taux qui semble tre distribu bimodalement dans le TABLEAU 11 3 M canismes d'action des vasodilatateurs. Chapitre 12. (Voir le chapitre4.) En cons quence, les ac tylateurs rapides ont un m tabolisme de premier passage plus important, des taux sanguins plus faibles et un b n fice antihypertenseur moindre pour une dose donn e que les ac tylateurs lents. La demi-vie de l'hydralazine varie de 1,5 3 heures, mais les effets vasculaires persistent plus longtemps que les concentrations sanguines, peut- tre en raison de la liaison avide au tissu vasculaire. La posologie habituelle varie de 40 200 mg/j. La dose la plus lev e a t choisie comme dose laquelle il existe une faible possibilit de d velopper le syndrome de type lupus ryth mateux d crit dans la section suivante. Cependant, des doses plus lev es entra nent une plus grande vasodilatation et peuvent tre utilis es si n cessaire. La dose deux ou trois fois par jour permet un contr le en douceur de la pression art rielle. Les effets ind sirables les plus courants de l'hydralazine sont les maux de t te, les naus es, l'anorexie, les palpitations, la transpiration et les bouff es vasomotrices. Chez les patients atteints de cardiopathie isch mique, une tachycardie r flexe et une stimulation sympathique peuvent provoquer une angine de poitrine ou des arythmies isch miques. Avec des doses de 400 mg/j ou plus, il y a une incidence de 10 20 % - principalement chez les personnes qui ac tylent lentement le m dicament - d'un syndrome caract ris par une arthralgie, une myalgie, des ruptions cutan es et une fi vre qui ressemble au lupus ryth mateux. Le syndrome n'est pas associ une atteinte r nale et est invers par l'arr t de l'hydralazine. La neuropathie p riph rique et la fi vre m dicamenteuse sont d'autres effets ind sirables graves mais peu fr quents. effet antihypertenseur, le minoxidil doit remplacer l'hydralazine lorsque les doses maximales de cette derni re ne sont pas efficaces ou chez les patients pr sentant une insuffisance r nale et une hypertension s v re, qui ne r pondent pas bien l'hydralazine. Le minoxidil est un vasodilatateur actif par voie orale tr s efficace. L'effet r sulte de l'ouverture des c |
Pharmacologie fondamentale et clinique | anaux potassiques dans les membranes Fe2+ des muscles lisses par le sulfate de minoxidil, le m tabolite actif. L'augmentation de la perm abilit au potassium stabilise la membrane son potentiel de repos et rend la contraction moins probable. Comme l'hydralazine, le min-CN oxidil dilate les art rioles mais pas les veines. En raison de son plus grand poten- Les param tres pharmacocin tiques du minoxidil sont num r s dans le tableau 11 2. Plus encore qu'avec l'hydralazine, l'utilisation du minoxidil est associ e une stimulation sympathique r flexe et une r tention de sodium et de liquide. Le minoxidil doit tre utilis en association avec un -bloquant et un diur tique de l'anse. Une tachycardie, des palpitations, une angine de poitrine et un d me sont observ s lorsque les doses de -bloquants et de diur tiques co-administr s sont inad quates. Les maux de t te, la transpiration et l'hypertrichose (cette derni re tant particuli rement g nante chez les femmes) sont relativement fr quents. Le minoxidil illustre comment la toxicit d'une personne peut devenir le traitement d'une autre personne. Le minoxidil topique (comme Rogaine) est utilis comme stimulant de la croissance des cheveux pour la correction de la calvitie. Le nitroprussiate de sodium est un puissant vasodilatateur administr par voie parent rale qui est utilis dans le traitement des urgences hypertensives ainsi que de l'insuffisance cardiaque s v re. Le nitroprussiate dilate les vaisseaux art riels et veineux, entra nant une r duction de la r sistance vasculaire p riph rique et du retour veineux. L'action se produit la suite de l'activation de la guanylyl cyclase, soit par lib ration d'oxyde nitrique, soit par stimulation directe de l'enzyme. Le r sultat est une augmentation du cGMP intracellulaire, qui d tend le muscle lisse vasculaire (voir Figure 12 2). En l'absence d'insuffisance cardiaque, la pression art rielle diminue, en raison d'une diminution de la r sistance vasculaire, tandis que le d bit cardiaque ne change pas ou diminue l g rement. Chez les patients pr sentant une insuffisance cardiaque et un faible d bit cardiaque, le d bit augmente souvent en raison de la r duction de la postcharge. Le nitroprussiate est un complexe de fer, de groupes cyanure et d'une fraction nitroso. Il est rapidement m tabolis par absorption dans les globules rouges avec lib ration d'oxyde nitrique et de cyanure. Le cyanure est son tour m tabolis par l'enzyme mitochondriale rhodan se, en pr sence d'un donneur de soufre, en thiocyanate moins toxique. Le thiocyanate est distribu dans le liquide extracellulaire et lentement limin par le rein. Le nitroprussiate abaisse rapidement la pression art rielle et ses effets disparaissent dans les 1 10 minutes suivant l'arr t du traitement. Le m dicament est administr par perfusion intraveineuse. Le nitroprussiate de sodium en solution aqueuse est sensible la lumi re et doit donc tre pr par frais avant chaque administration et recouvert d'une feuille opaque. Les solutions pour perfusion doivent tre chang es apr s plusieurs heures. Le dosage commence g n ralement 0,5 mcg/kg/min et peut tre augment jusqu' 10 mcg/kg/ min si n cessaire pour contr ler la pression art rielle. Des taux de perfusion plus lev s, s'ils sont poursuivis pendant plus d'une heure, peuvent entra ner une toxicit . En raison de son efficacit et de son effet rapide, le nitroprussiate doit tre administr par une pompe perfusion et la pression art rielle doit tre surveill e en permanence via un enregistrement intra-art riel. Outre l'abaissement excessif de la pression art rielle, la toxicit la plus grave est li e l'accumulation de cyanure ; une acidose m tabolique, des arythmies, une hypotension excessive et la mort en ont r sult . Dans quelques cas, la toxicit apr s des doses relativement faibles de nitroprussiate sugg rait un d faut du m tabolisme du cyanure. L'administration de thiosulfate de sodium en tant que donneur de soufre facilite le m tabolisme du cyanure. L'hydroxocobalamine se combine avec le cyanure pour former la cyanocobalamine non toxique. Les deux ont t pr conis s pour la prophylaxie ou le traitement de l'empoisonnement au cyanure pendant la perfusion de nitroprussiate. Le thiocyanate peut s'accumuler au cours d'une administration prolong e, g n ralement plusieurs jours ou plus, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance r nale qui n'excr tent pas le thiocyanate un rythme normal. La toxicit du thiocyanate se manifeste par une faiblesse, une d sorientation, une psychose, des spasmes musculaires et des convulsions, et le diagnostic est confirm par des concentrations s riques sup rieures 10 mg/ dL. Rarement, une hypothyro die retard e se produit, en raison de l'inhibition par le thiocyanate de l'absorption d'iodure par la thyro de. Une m th moglobin mie pendant la perfusion de nitroprussiate a galement t rapport e. Le diazoxyde est un agent d'ouverture des canaux potassiqu |
Pharmacologie fondamentale et clinique | es efficace et d'action relativement longue qui provoque une hyperpolarisation des cellules des muscles lisses et du pancr as. En raison de sa propri t de dilatation art riolaire, il tait autrefois utilis par voie parent rale pour traiter les urgences hypertensives. L'injection de diazoxyde entra ne une chute rapide de la r sistance vasculaire syst mique et de la pression art rielle moyenne. l'heure actuelle, il est utilis par voie orale aux tats-Unis pour le traitement de l'hypoglyc mie dans l'hyperinsulinisme. Le diazoxyde inhibe la lib ration d'insuline par le pancr as (probablement en ouvrant des canaux potassiques dans la membrane des cellules b ta) et est utilis pour traiter l'hypoglyc mie secondaire l'insulinome. La posologie orale pour l'hypoglyc mie est de 3 8 mg/kg/jour en 3 doses divis es, avec un maximum de 15 mg/kg/jour. Le diazoxide est chimiquement similaire aux diur tiques thiazidiques mais n'a pas d'activit diur tique. Il est fortement li l'albumine s rique et au tissu vasculaire. Le diazoxyde est partiellement m tabolis ; ses voies m taboliques ne sont pas bien caract ris es. Le reste est excr t sous forme inchang e. Sa demi-vie est d'environ 24 heures, mais la relation entre la concentration sanguine et l'action hypotensive n'est pas bien tablie. L'effet hypotenseur apr s une injection rapide est tabli dans les 5 minutes et dure de 4 12 heures. Lorsque le diazoxide a t commercialis pour la premi re fois pour une utilisation dans l'hypertension, une dose de 300 mg par injection rapide a t recommand e. Il semble cependant qu'une hypotension excessive puisse tre vit e en commen ant par des doses plus faibles (50 150 mg). Si n cessaire, des doses de 150 mg peuvent tre r p t es toutes les 5 15 minutes jusqu' ce que la pression art rielle soit abaiss e de mani re satisfaisante. Alternativement, le diazoxide peut tre administr par perfusion intraveineuse des d bits de 15 30 mg/min. En raison de la r duction de la liaison aux prot ines, des doses plus faibles doivent tre administr es aux personnes souffrant d'insuffisance r nale chronique. Les effets hypotenseurs du diazoxide sont galement plus importants lorsque les patients sont pr trait s avec des -bloquants pour pr venir la tachycardie r flexe et l'augmentation associ e du d bit cardiaque. La toxicit la plus significative du diazoxide parent ral a t une hypotension excessive, r sultant de la recommandation initiale d'utiliser une dose fixe de 300 mg chez tous les patients. Une telle hypotension a entra n un accident vasculaire c r bral et un infarctus du myocarde. La r ponse sympathique r flexe peut provoquer une angine de poitrine, des signes lectrocardiographiques d'isch mie et une insuffisance cardiaque chez les patients atteints de cardiopathie isch mique, et le diazoxide doit tre vit dans cette situation. Parfois, l'hyperglyc mie complique l'utilisation du diazoxyde, en particulier chez les personnes souffrant d'insuffisance r nale. Contrairement aux diur tiques thiazidiques structurellement apparent s, le diazoxide provoque une r tention r nale de sel et d'eau. Cependant, comme le m dicament n'est utilis que pendant de courtes p riodes, il s'agit rarement d'un probl me. Le fenoldopam est un dilatateur art riolaire p riph rique utilis pour les urgences hypertensives et l'hypertension postop ratoire. Il agit principalement comme un agoniste des r cepteurs D1 de la dopamine, entra nant une dilatation des art res p riph riques et une natriur se. Le produit commercial est un m lange rac mique avec l'isom re (R) m diant l'activit pharmacologique. Le fenoldopam est rapidement m tabolis , principalement par conjugaison. Sa demi-vie est de 10 minutes. Le m dicament est administr par perfusion intraveineuse continue. Le fenoldopam est initi une faible dose (0,1 mcg/kg/min), puis la dose est augment e toutes les 15 ou 20 minutes jusqu' une dose maximale de 1,6 mcg/kg/min ou jusqu' ce que la r duction de la pression art rielle souhait e soit atteinte. Comme pour les autres vasodilatateurs directs, les principales toxicit s sont la tachycardie r flexe, les maux de t te et les bouff es vasomotrices. Le fenoldopam augmente galement la pression intraoculaire et doit tre vit chez les patients atteints de glaucome. En plus de leurs effets antiangineux (voir chapitre 12) et antiarythmiques (voir chapitre 14), les inhibiteurs calciques r duisent galement la r sistance p riph rique et la pression art rielle. Le m canisme d'action dans l'hypertension (et, en partie, dans l'angine de poitrine) est l'inhibition de l'afflux de calcium dans les cellules musculaires lisses art rielles. Le v rapamil, le diltiazem et la famille des dihydropyridines (amlodipine, f lodipine, isradipine, nicardipine, nif dipine, nisoldipine et nitrendipine [retir es aux tats-Unis]) sont tous galement efficaces pour abaisser la pression art rielle, et de nombreuses formulations sont actuellement approuv es pour c |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ette utilisation aux tats-Unis. La cl vidipine est un nouveau membre de ce groupe qui est formul pour un usage intraveineux uniquement. Les diff rences h modynamiques entre les inhibiteurs calciques peuvent influencer le choix d'un agent particulier. La nif dipine et les autres agents dihydropyridines sont plus s lectifs en tant que vasodilatateurs et ont moins d'effets cardiaques effet d presseur que le v rapamil et le diltiazem. L'activation r flexe sympathique avec une l g re tachycardie maintient ou augmente le d bit cardiaque chez la plupart des patients recevant des dihydropyridines. Le v rapamil a le plus grand effet d presseur sur le c ur et peut diminuer la fr quence cardiaque et le d bit cardiaque. Le diltiazem a des actions interm diaires. La pharmacologie et la toxicit de ces m dicaments sont discut es plus en d tail dans le chapitre 12. Les doses d'inhibiteurs calciques utilis es dans le traitement de l'hypertension sont similaires celles utilis es dans le traitement de l'angine de poitrine. Certaines tudes pid miologiques ont rapport un risque accru d'infarctus du myocarde ou de mortalit chez les patients recevant de la nif dipine courte dur e d'action pour l'hypertension. Il est donc recommand de ne pas utiliser de dihydropyridines orales courte dur e d'action pour l'hypertension. Les inhibiteurs calciques lib ration prolong e ou les inhibiteurs calciques longue demi-vie permettent un contr le plus fluide de la pression art rielle et sont plus appropri s pour le traitement de l'hypertension chronique. La nicardipine et la clevidipine par voie intraveineuse sont disponibles pour le traitement de l'hypertension lorsque le traitement par voie orale n'est pas possible ; le v rapamil et le diltiazem par voie parent rale peuvent galement tre utilis s pour la m me indication. La nicardipine est g n ralement perfus e des taux de 2 15 mg/h. La cl vidipine est perfus e partir de 1 2 mg/h et progresse jusqu' 4 6 mg/h. Il a un d but d'action rapide et a t utilis dans l'hypertension aigu survenant pendant la chirurgie. La nif dipine orale courte dur e d'action a t utilis e dans la gestion d'urgence de l'hypertension s v re. La r nine, l'angiotensine et l'aldost rone jouent un r le important chez certaines personnes souffrant d'hypertension essentielle. Environ 20 % des patients souffrant d'hypertension essentielle ont une activit r nine plasmatique anormalement faible et 20 % ont une activit r nine plasmatique anormalement lev e. La pression art rielle des patients pr sentant une hypertension lev e en r nine r pond bien aux m dicaments qui interf rent avec le syst me, ce qui favorise un r le de l'exc s de r nine et d'angiotensine dans cette population. M canisme et sites d'action La lib ration de r nine par le cortex r nal est stimul e par une r duction de la pression art rielle r nale, une stimulation neuronale sympathique et une r duction de l'apport en sodium ou une augmentation de la concentration en sodium au niveau du tubule r nal distal (voir chapitre 17). La r nine agit sur l'angiotensinog ne pour produire le pr curseur inactif d capeptide angiotensine I. L'angiotensine I est ensuite convertie, principalement par l'ECA endoth liale, en octapeptide vasoconstricteur art riel angiotensine II (Figure 11 5), qui est son tour converti dans la glande surr nale en angiotensine III. L'angiotensine II a une activit vasoconstrictrice et retenant le sodium. L'angiotensine II et III stimulent toutes deux la lib ration d'aldost rone. L'angiotensine peut contribuer au maintien d'une r sistance vasculaire lev e dans les tats hypertensifs associ s une activit lev e de la r nine plasmatique, tels que la st nose art rielle r nale, certains types de maladie r nale intrins que et l'hypertension maligne, ainsi que dans l'hypertension essentielle apr s un traitement par restriction sodique, diur tiques ou vasodilatateurs. Cependant, m me dans les tats hypertendus faible taux de r nine, ces m dicaments peuvent abaisser la pression art rielle (voir ci-dessous). Un syst me parall le de g n ration d'angiotensine existe dans plusieurs autres tissus (par exemple, le c ur) et peut tre responsable de changements trophiques tels que l'hypertrophie cardiaque. L'enzyme de conversion impliqu e dans la synth se tissulaire de l'angiotensine II est galement inhib e par les inhibiteurs de l'ECA. Trois classes de m dicaments agissent sp cifiquement sur le syst me r nine-angiotensine : les inhibiteurs de l'ECA ; les inhibiteurs comp titifs de l'angiotensine au niveau de ses r cepteurs, y compris le losartan et d'autres antagonistes non peptidiques ; et l'aliskiren, un antagoniste de la r nine actif par voie orale (voir chapitre 17). Un quatri me groupe de m dicaments, les inhibiteurs des r cepteurs de l'aldost rone (par exemple, la spironolactone, l' pl r none), est discut avec les diur tiques. De plus, les -bloquants, comme indiqu pr c demment, peuvent r duire la s cr tion d |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e r nine. Le captopril et d'autres m dicaments de cette classe inhibent l'enzyme de conversion peptidyl dipeptidase qui hydrolyse l'angiotensine I en angiotensine II et (sous le nom de kininase plasmatique) inactive la bradykinine, un puissant vasodilatateur qui agit au moins en partie en stimulant la lib ration d'oxyde nitrique et de prostacycline. L'activit hypotensive du captopril r sulte la fois d'une action inhibitrice sur le syst me r nine-angiotensine et d'une action stimulante sur le syst me kallikr ine-kinine (Figure 11 5). Ce dernier m canisme a t d montr en montrant qu'un antagoniste des r cepteurs de la bradykinine, l'icatibant (voir chapitre 17), att nue l'effet hypotenseur du captopril. L' nalapril est un prom dicament oral qui est converti par hydrolyse en un inhibiteur de l'enzyme de conversion, l' nalaprilate, avec des effets similaires ceux du captopril. L' nalaprilate lui-m me n'est disponible que pour une utilisation intraveineuse, principalement pour les urgences hypertensives. Le lisinopril est un d riv de lysine de l' nalaprilate. Le b naz pril, le fosinopril, le moexipril, le p rindopril, le quinapril, le ramipril et le trandolapril sont d'autres membres longue dur e d'action de la classe. Tous sont des prom dicaments, comme l' nalapril, et sont convertis en agents actifs par hydrolyse, principalement dans le foie. Les inhibiteurs de l'angiotensine II abaissent la pression art rielle principalement en diminuant la r sistance vasculaire p riph rique. Le d bit cardiaque et la fr quence cardiaque ne sont pas modifi s de mani re significative. Contrairement aux vasodilatateurs directs, ces agents n'entra nent pas d'activation sympathique r flexe et peuvent tre utilis s en toute s curit chez les personnes atteintes de cardiopathie isch mique. L'absence de tachycardie r flexe peut tre due une r initialisation vers le bas des baror cepteurs ou une activit parasympathique accrue. Bien que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion soient plus efficaces dans les conditions associ es une activit lev e de la r nine plasmatique, il n'y a pas de bonne corr lation entre les sujets entre l'activit de la r nine plasmatique et la r ponse antihypertensive. Par cons quent, le profilage de la r nine n'est pas n cessaire. Spironolactone, pl r none FIGURE 11 5 Sites d'action des m dicaments qui interf rent avec le syst me r nine-angiotensine-aldost rone. Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, inhibiteurs des r cepteurs de l'angiotensine Les inhibiteurs de l'ECA jouent un r le particuli rement utile dans le traitement des patients atteints d'insuffisance r nale chronique, car ils diminuent la prot inurie et stabilisent la fonction r nale (m me en l'absence d'abaissement de la pression art rielle). Cet effet est particuli rement pr cieux dans le diab te, et ces m dicaments sont maintenant recommand s dans le diab te m me en l'absence d'hypertension. Ces avantages r sultent probablement d'une am lioration de l'h modynamique intra-r nale, avec une diminution de la r sistance art riolaire eff rente glom rulaire et une r duction cons quente de la pression capillaire intraglom rulaire. Les inhibiteurs de l'ECA se sont galement r v l s extr mement utiles dans le traitement de l'insuffisance cardiaque et comme traitement apr s un infarctus du myocarde, et il est prouv que les inhibiteurs de l'ECA r duisent l'incidence du diab te chez les patients pr sentant un risque cardiovasculaire lev (voir chapitre 13). Les param tres pharmacocin tiques et les recommandations posologiques de Captopril sont r pertori s dans le tableau 11 2. Les concentrations maximales d' nalaprilate, le m tabolite actif de l' nalapril, se produisent 3 4 heures apr s l'administration de l' nalapril. La demi-vie terminale de la NET est d'environ 9-11 heures. Les doses typiques d' nalapril sont de 10 20 mg une ou deux fois par jour. Le lisinopril a une demi-vie de 12 heures. Des doses de 10 80 mg une fois par jour sont efficaces chez la plupart des patients. Tous les inhibiteurs de l'ECA, l'exception du fosinopril et du moexipril, sont limin s principalement par les reins ; les doses de ces m dicaments doivent tre r duites chez les patients pr sentant une insuffisance r nale. Une hypotension s v re peut survenir apr s les doses initiales de tout inhibiteur de l'ECA chez les patients hypovol miques en raison de diur tiques, d'une restriction en sel ou d'une perte de liquide gastro-intestinal. Les autres effets ind sirables communs tous les inhibiteurs de l'ECA comprennent l'insuffisance r nale aigu (en particulier chez les patients pr sentant une st nose bilat rale de l'art re r nale ou une st nose de l'art re r nale d'un rein solitaire), l'hyperkali mie, la toux s che parfois accompagn e d'une respiration sifflante et l'angio- d me. L'hyperkali mie est plus susceptible de survenir chez les patients atteints d'insuffisance r nale ou de diab te. La bradykinine et la substance P s |
Pharmacologie fondamentale et clinique | emblent tre responsables de la toux et de l'angio- d me observ s avec l'inhibition de l'ECA. Les inhibiteurs de l'ECA sont contre-indiqu s au cours des deuxi me et troisi me trimestres de la grossesse en raison du risque d'hypotension f tale, d'anurie et d'insuffisance r nale, parfois associ des malformations f tales ou la mort. Des preuves r centes impliquent galement une exposition aux inhibiteurs de l'ECA au premier trimestre dans l'augmentation du risque t ratog ne. Le captopril, en particulier lorsqu'il est administr fortes doses des patients atteints d'insuffisance r nale, peut provoquer une neutrop nie ou une prot inurie. Les effets toxiques mineurs observ s plus g n ralement comprennent une alt ration du go t, des ruptions cutan es allergiques et de la fi vre m dicamenteuse, qui peuvent survenir chez jusqu' 10 % des patients. Les interactions m dicamenteuses importantes comprennent celles avec des suppl ments de potassium ou des diur tiques pargneurs de potassium, ce qui peut entra ner une hyperkali mie. Les anti-inflammatoires non st ro diens peuvent alt rer les effets hypotenseurs des inhibiteurs de l'ECA en bloquant la vasodilatation m di e par la bradykinine, qui est au moins en partie m di e par les prostaglandines. Le losartan et le valsartan ont t les premiers bloqueurs commercialis s du r cepteur de l'angiotensine II de type 1 (AT1). L'azilsartan, le cand sartan, l' prosartan, l'irb sartan, l'olm sartan et le telmisartan sont galement disponibles. Ils n'ont aucun effet sur le m tabolisme de la bradykinine et sont donc des inhibiteurs plus s lectifs des effets de l'angiotensine que les inhibiteurs de l'ECA. Ils ont galement le potentiel d'inhiber plus compl tement l'action de l'angiotensine par rapport aux inhibiteurs de l'ECA, car il existe des enzymes autres que l'ECA qui sont capables de g n rer de l'angiotensine II. Les inhibiteurs des r cepteurs de l'angiotensine offrent des avantages similaires ceux des inhibiteurs de l'ECA chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque et de maladie r nale chronique. Les param tres pharmacocin tiques du losartan sont r pertori s dans le tableau 11 2. Les effets ind sirables sont similaires ceux d crits pour les inhibiteurs de l'ECA, y compris le risque d'utilisation pendant la grossesse. La toux et l'angio- d me peuvent survenir mais sont peu fr quents. Les m dicaments bloquant les r cepteurs de l'angiotensine sont le plus souvent utilis s chez les patients qui ont eu des effets ind sirables aux inhibiteurs de l'ECA. Les associations d'inhibiteurs de l'ECA et d'antagonistes des r cepteurs de l'angiotensine ou d'aliskiren, qui taient autrefois consid r es comme utiles pour une inhibition plus compl te du syst me r nine-angiotensine, ne sont pas recommand es en raison de la toxicit d montr e dans des essais cliniques r cents. L'hypertension pr sente un probl me unique en th rapeutique. Il s'agit g n ralement d'une maladie permanente qui provoque peu de sympt mes jusqu'au stade avanc . Pour un traitement efficace, les m dicaments qui peuvent tre co teux et parfois produire des effets ind sirables doivent tre consomm s quotidiennement. Ainsi, le m decin doit tablir avec certitude que l'hypertension est persistante et n cessite un traitement et doit exclure les causes secondaires de l'hypertension qui pourraient tre trait es par des proc dures chirurgicales d finitives. La persistance de l'hypertension, en particulier chez les personnes pr sentant une l g re l vation de la pression art rielle, doit tre tablie en constatant une pression art rielle lev e lors d'au moins trois visites de bureau diff rentes. La surveillance ambulatoire de la pression art rielle peut tre le meilleur pr dicteur du risque et donc de la n cessit d'un traitement dans l'hypertension l g re, et est recommand e pour l' valuation initiale de tous les patients dans les directives de certains pays. L'hypertension systolique isol e et l'hypertension chez les personnes g es b n ficient galement d'un traitement. Une fois la pr sence d'hypertension tablie, la question de savoir s'il faut traiter et quels m dicaments utiliser doit tre envisag e. Le niveau de pression art rielle, l' ge du patient, la gravit des l sions des organes (le cas ch ant) dues l'hypertension art rielle et la pr sence de facteurs de risque cardiovasculaire doivent tous tre pris en compte. L' valuation de la fonction r nale et la pr sence de prot inurie sont utiles dans la s lection des m dicaments antihypertenseurs. Les seuils et objectifs de traitement sont d crits dans le tableau 11 1. ce stade, le patient doit tre inform de la nature de l'hypertension et de l'importance du traitement afin qu'il puisse prendre une d cision clair e concernant le traitement. Une fois la d cision de traiter prise, un sch ma th rapeutique doit tre d velopp . Le choix des m dicaments est dict par le niveau de pression art rielle, la pr sence et la gravit des l sions des organes |
Pharmacologie fondamentale et clinique | terminaux et la pr sence d'autres maladies. L'hypertension art rielle s v re avec des complications potentiellement mortelles n cessite un traitement plus rapide avec des m dicaments plus efficaces. La plupart des patients souffrant d'hypertension art rielle essentielle, cependant, ont eu une pression art rielle lev e pendant des mois ou des ann es, et il est pr f rable d'initier le traitement de mani re progressive. L' ducation sur l'histoire naturelle de l'hypertension et l'importance de l'observance du traitement ainsi que les effets ind sirables potentiels des m dicaments est essentielle. L'ob sit doit tre trait e et les m dicaments qui augmentent la pression art rielle (d congestionnants sympathomim tiques, anti-inflammatoires non st ro diens, contraceptifs oraux et certains m dicaments base de plantes) doivent tre limin s si possible. Les visites de suivi doivent tre suffisamment fr quentes pour convaincre le patient que le m decin pense que la maladie est grave. chaque visite de suivi, l'importance du traitement doit tre renforc e et les questions concernant la posologie ou les effets secondaires des m dicaments doivent tre encourag es. D'autres facteurs qui peuvent am liorer l'observance sont la simplification des sch mas posologiques et la surveillance de la pression art rielle par le patient domicile. L' tape initiale du traitement de l'hypertension peut tre non pharmacologique. La restriction sodique peut tre un traitement efficace pour certains patients souffrant d'hypertension l g re. L'alimentation am ricaine moyenne contient environ 200 mEq de sodium par jour. Un objectif alimentaire raisonnable dans le traitement de l'hypertension est de 70 100 mEq de sodium par jour, ce qui peut tre atteint en ne salant pas les aliments pendant ou apr s la cuisson et en vitant les aliments transform s qui contiennent de grandes quantit s de sodium. Une alimentation riche en fruits, l gumes et produits laitiers faibles en gras avec une teneur r duite en graisses satur es et totales, et une mod ration de la consommation d'alcool (pas plus de deux verres par jour) abaissent galement la tension art rielle. Il a t d montr que la r duction du poids, m me sans restriction de sodium, normalise la pression art rielle chez jusqu' 75 % des patients en surpoids souffrant d'hypertension l g re mod r e. Il a t d montr dans certaines tudes, mais pas dans toutes, que l'exercice r gulier abaisse la pression art rielle chez les patients hypertendus. Pour la prise en charge pharmacologique de l'hypertension l g re, la pression art rielle peut tre normalis e chez de nombreux patients avec un seul m dicament. La plupart des patients souffrant d'hypertension mod r e s v re n cessitent deux m dicaments antihypertenseurs ou plus (voir encadr : Hypertension r sistante et polypharmacie). Il a t d montr que les diur tiques thiazidiques, les inhibiteurs de l'ECA, les inhibiteurs des r cepteurs de l'angiotensine et les inhibiteurs des canaux calciques r duisent les complications de l'hypertension et peuvent tre utilis s pour le traitement m dicamenteux initial. On craint que les diur tiques, en affectant n gativement le profil lipidique s rique ou en alt rant la tol rance au glucose, n'augmentent le risque de maladie coronarienne, compensant ainsi le b n fice de la r duction de la pression art rielle. Cependant, un vaste essai clinique comparant diff rentes classes de m diations antihypertensives pour le traitement initial a r v l que la chlorthalidone (un diur tique thiazidique) tait aussi efficace que d'autres agents pour r duire le d c s par maladie coronarienne et l'infarctus du myocarde non fatal, et tait sup rieure l'amlodipine pour pr venir l'insuffisance cardiaque et sup rieure au lisinopril pour pr venir les accidents vasculaires c r braux. Les b ta-bloquants sont moins efficaces pour r duire les v nements cardiovasculaires et ne sont actuellement pas recommand s comme traitement de premi re intention de l'hypertension non compliqu e. La pr sence d'une maladie concomitante devrait influencer le choix des m dicaments antihypertenseurs, car deux maladies peuvent b n ficier d'un seul m dicament. Par exemple, les m dicaments qui inhibent le syst me r nine-angiotensine sont particuli rement utiles chez les patients diab tiques ou pr sentant des signes de maladie r nale chronique avec prot inurie. Les b ta-bloquants ou les inhibiteurs calciques sont utiles chez les patients qui souffrent galement d'angine de poitrine ; les diur tiques, les inhibiteurs de l'ECA, les inhibiteurs des r cepteurs de l'angiotensine, les -bloquants ou l'hydralazine combin s des nitrates chez les patients qui souffrent galement d'insuffisance cardiaque ; et les 1-bloquants chez les hommes qui souffrent d'hyperplasie b nigne de la prostate. La race peut galement affecter la s lection des m dicaments : les Afro-Am ricains r pondent mieux en moyenne aux diur tiques et aux inhibiteurs calciques qu'aux |
Pharmacologie fondamentale et clinique | -bloquants et aux inhibiteurs de l'ECA. Les patients chinois sont plus sensibles aux effets des -bloquants et peuvent n cessiter des doses plus faibles. Si un seul m dicament ne contr le pas ad quatement la pression art rielle, des m dicaments ayant diff rents sites d'action peuvent tre combin s pour abaisser efficacement la pression art rielle tout en minimisant la toxicit ( soins par tapes ). Si trois m dicaments sont n cessaires, la combinaison d'un diur tique, d'un inhibiteur de l'ECA ou d'un bloqueur des r cepteurs de l'angiotensine et d'un bloqueur des canaux calciques est souvent efficace. Si un quatri me m dicament est n cessaire, un agent sympathopl gique tel qu'un -bloquant ou la clonidine doit tre envisag . Aux tats-Unis, des associations m dicamenteuses dose fixe contenant un -bloquant, plus un inhibiteur de l'ECA ou un inhibiteur des r cepteurs de l'angiotensine, plus un thiazide ; et un inhibiteur des canaux calciques plus un inhibiteur de l'ECA sont disponibles. Les combinaisons dose fixe ont l'inconv nient de ne pas permettre le titrage des doses individuelles de m dicament, mais ont l'avantage de permettre de prendre moins de pilules, ce qui pourrait am liorer l'observance. L' valuation de la pression art rielle lors des visites au bureau doit inclure la mesure des pressions en position couch e, assise et debout. Une tentative doit tre faite pour normaliser la pression art rielle dans la posture ou l'activit niveau habituel pour le patient. Bien qu'il y ait encore un d bat sur la quantit de pression art rielle abaisser, le r cent essai d'intervention sur la pression art rielle systolique (SPRINT) et plusieurs m ta-analyses sugg rent une pression art rielle systolique cible de 120 mm Hg pour les patients risque cardiovasculaire lev . L'hypertension systolique (> 150 mm Hg en pr sence d'une pression art rielle diastolique normale) est un facteur de risque cardiovasculaire important chez les personnes de plus de 60 ans et doit tre trait e. Les progr s r cents dans le traitement ambulatoire comprennent la t l surveillance de la pression art rielle domicile avec la prise en charge des cas par le pharmacien, dont il a t d montr qu'elle am liorait le contr le de la pression art rielle. En plus du non-respect des m dicaments, les causes de l' chec de la r ponse au traitement m dicamenteux comprennent un apport excessif en sodium et un traitement diur tique inad quat avec un volume sanguin excessif, et des m dicaments tels que les antid presseurs tricycliques, les anti-inflammatoires non st ro diens, les sympathomim tiques en vente libre, l'abus de stimulants (amph tamine ou coca ne), ou des doses excessives de caf ine et de contraceptifs oraux qui peuvent interf rer avec les actions de certains m dicaments antihypertenseurs ou augmenter directement la pression art rielle. Malgr le grand nombre de patients souffrant d'hypertension chronique, les urgences hypertensives sont relativement rares. Une l vation marqu e ou soudaine de la pression art rielle peut toutefois constituer une menace s rieuse pour la vie, et un contr le rapide de la pression art rielle est indiqu . Le plus souvent, les urgences hypertensives surviennent chez les patients dont l'hypertension est s v re et mal contr l e et chez ceux qui arr tent soudainement les m dicaments antihypertenseurs. Les urgences hypertensives comprennent l'hypertension associ e des l sions vasculaires (appel e hypertension maligne) et l'hypertension associ e des complications h modynamiques telles qu'une insuffisance cardiaque, un accident vasculaire c r bral ou un an vrisme aortique diss quant. Le processus pathologique sous-jacent dans l'hypertension maligne est une art riopathie progressive avec inflammation et n crose des art rioles. Les l sions vasculaires se produisent dans le rein, ce qui lib re de la r nine, qui son tour stimule la production d'angiotensine et d'aldost rone, ce qui augmente encore la pression art rielle. L'enc phalopathie hypertensive est une caract ristique classique de l'hypertension maligne. Sa pr sentation clinique se compose de maux de t te s v res, de confusion mentale et d'appr hension. Une vision floue, des naus es et des vomissements, ainsi que des d ficits neurologiques focaux sont fr quents. S'il n'est pas trait , le syndrome peut voluer sur une p riode de 12 48 heures vers des convulsions, une stupeur, un coma et m me la mort. Traitement des urgences hypertensives La prise en charge g n rale des urgences hypertensives n cessite un suivi du patient dans une unit de soins intensifs avec enregistrement continu de la pression art rielle. L'apport et le d bit de liquide doivent tre surveill s attentivement et le poids corporel mesur quotidiennement comme indicateur du volume total de liquide corporel au cours du traitement. Les m dicaments antihypertenseurs parent raux sont utilis s pour abaisser rapidement la pression art rielle (en quelques heures) ; d s qu'un contr le ra |
Pharmacologie fondamentale et clinique | isonnable de la pression art rielle est atteint, un traitement antihypertenseur oral doit tre substitu , car cela permet une prise en charge plus fluide long terme de l'hypertension. L'objectif du traitement dans les premi res heures ou les premiers jours n'est pas une normalisation compl te de la pression art rielle car l'hypertension chronique est associ e des changements autor gulateurs du flux sanguin c r bral. Ainsi, une normalisation rapide de la pression art rielle peut entra ner une hypoperfusion c r brale et des l sions c r brales. Au lieu de cela, la pression art rielle doit tre abaiss e d'environ 25 %, en maintenant la pression art rielle diastolique au moins 100 110 mm Hg. Par la suite, la pression art rielle peut tre r duite des niveaux normaux en utilisant des m dicaments oraux pendant plusieurs semaines. Les m dicaments parent raux utilis s pour traiter les urgences hypertensives comprennent le sodium SYMPATHOPLEGICS, nitroprussiate ACTION CENTRALE, nitroglyc rine, lab talol, inhibiteurs calciques, fenoldopam et hydralazine. L'esmolol est souvent utilis pour g rer l'hypertension perop ratoire et postop ratoire. Les diur tiques tels que le furos mide sont administr s pour pr venir l'expansion du volume qui se produit g n ralement lors de l'administration de vasodilatateurs puissants. M toprolol,autres Carv dilol NebivololBlock 1 receptors ; carvedilol also blocks receptors ; nebivolol also releases nitric oxide Pr venir la stimulation cardiaque sympathique r ducteurins cr tion Hypertension Heartfailure coronarydiseaseVoir chapitre 10 Propranolol : b ta-bloquant prototype non s lectif M toprolol et at nolol : bloqueurs 1 s lectifs tr s largement utilis s Losartan, beaucoup d'autres Bloque les r cepteurs de l'angiotensine AT1 Identique aux inhibiteurs de l'ECA mais pas d'augmentation de l'hypertension bradykinine HeartfailureOral Toxicit : Identique aux inhibiteurs de l'ECA mais moins de toux Appel LJ et al : Intensive blood-pressure control in hypertensive chronic kidney disease. N Engl J Med 2010 ;363:918. Arguedas JA, Leiva V, Wright JM : Cibles de pression art rielle pour l'hypertension chez les personnes atteintes de diab te sucr . Cochrane Database Syst Rev 2013 ;10 :CD008277. Aronow WS et al : ACCF/AHA 2011 expert consensus document on hypertension in the elderly : A report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. Circulation 2011 ;123:2434. Calhoun DA et al : Resistant hypertension : diagnosis, evaluation, and treatment : A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Circulation 2008 ;117 :e510. Diao D et al : Pharmacoth rapie pour l'hypertension l g re. Cochrane Database Syst Rev 2012 ;8 :CD006742. Ettehad D et al : Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death : A systematic review and meta-analysis. Lancet 2016 ;387:957. James PA et al : 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults : Report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA 2014 ;311:507. Krause T et al : Management of hypertension : Summary of NICE guidance. BMJ 2011 ;343 :d4891. Lv J et al : Antihypertensive agents for preventing diabetic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev 2012 ;12 :CD004136. Mancia GF et al : 2013 practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC) : ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens 2013 ;31:1925. Margolis KL et al : Effect of home blood pressure telemonitoring and pharmacist management on blood pressure control : A cluster randomized clinical trial. JAMA 2013 ;310:46. Marik PE, Varon J : Hypertensive crises : Challenges and management. Poitrine 2007 ;131:1949. Mente A et al : Associations of urinary sodium excretion with cardiovascular events in individuals with and without hypertension : A pooled analysis of data from four studies. Lancet 2016 ;388:465. Nwankwo T et al : Hypertension among adults in the United States : National Health and Nutrition Examination Survey, 2011-2012. NCHS Data Brief 2013 ;133:1. Olde Engberink RH et al : Effects of thiazide-type and thiazide-like diuretics on cardiovascular events and mortality : Systematic review and meta-analysis. Hypertension 2015 ;65:1033. Rossignol P et al : The double challenge of resistant hypertension and chronic kidney disease. Lancet 2015 ;386:1588. Roush GC, Sica DA : Diur tiques pour l'hypertension : revue et mise jour. Am J Hypertens 2016 ;29:1130. Sacks FM, Campos H : Dietary therapy in hypertension. N Engl J Med 2010 ;362:2102. Sharma P et al : Angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers for adults with early (stage 1 to 3) non-diabetic chronic kidney disea |
Pharmacologie fondamentale et clinique | se. Cochrane Database Syst Rev 2011 ;10 :CD007751. SPRINT Research Group : A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med 2015 ;373:2103. Thompson AM et al : Antihypertensive treatment and secondary prevention of cardiovascular disease events among persons without hypertension : A meta-analysis. JAMA 2011 ;305:913. Weber MA et al : Clinical practice guidelines for the management of hypertension in the community a statement by the American Society of Hypertension and the International Society of Hypertension. J Hypertens 2014 ;32:3. Whelton PK et al : Sodium, blood pressure, and cardiovascular disease : Further evidence supporting the American Heart Association sodium reduction recommendations. Circulation 2012 ;126:2880. Williamson JD et al : Intensive vs standard blood pressure control and cardiovascular disease outcomes in adults aged >/=75 years : A randomized clinical trial. JAMA 2016 ;315:2673. 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INHIBITEURS g n riques de l'ENZYME de conversion de l'ANGIOTENSINE Verapamil, Calan, Isoptin, Calan SR, Verelan NOM G N RIQUE DISPONIBLE comme BETA-ADRENOCEPTOR BLOCKERS Acebutolol Generic,SectralAtenolol Generic,TenorminBetaxolol Generic,KerloneCarvedilol Generic,CoregLabetalol Generic,Normodyne,Trandate NOM G N RIQUE DISPONIBLE comme ALPHA1-SELECTIVE ADRENOCEPTOR BLOCKERS Doxazosin Generic,CarduraPrazosin Generic,MinipressMecamylamine Generic(orphandrug for Tourette's syndrome) GENERIC NAME AVAILABLE AS Nifedipine Generic,Adalat,Procardia, Adalat CC, Procardia-XL Nisoldipine Generic,SularBenazepril Generic,LotensinPREPARATIONS AVAILABLE Le patient pr sente une hypertension de stade 1 du Comit national mixte (voir tableau 11 1). La premi re question dans la prise en charge est de savoir quel point il est urgent de traiter l'hypertension. Les facteurs de risque cardiovasculaires chez cet homme comprennent des ant c dents familiaux de maladie coronarienne pr coce et un taux lev de cholest rol. La preuve de l'impact sur l'organe terminal comprend l'hypertrophie ventriculaire gauche sur l' lectrocardiogramme. Les ant c dents familiaux solides sugg rent que ce patient souffre d'hypertension essentielle. Cependant, le patient doit subir les tests de d pistage habituels, y compris les mesures de la fonction r nale, de la fonction thyro dienne et des lectrolytes s riques. Un chocardiogramme doit galement tre envisag pour d terminer si le patient pr sente une hypertrophie ventriculaire secondaire une valvulopathie ou une autre cardiopathie structurelle par opposition l'hypertension. La prise en charge initiale de ce patient peut tre comportemental, y compris les changements alimentaires et l'exercice a robique. Cependant, la plupart des patients comme celui-ci auront besoin de m dicaments. Les diur tiques thiazidiques faible dose sont peu co teux, ont relativement peu d'effets secondaires et sont efficaces chez de nombreux patients souffrant d'hypertension l g re. Les autres agents de premi re intention comprennent les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, les bloqueurs des r cepteurs de l'angiotensine et les bloqueurs des canaux calciques. Les b ta-bloquants pourraient tre envisag s si le patient souffrait d'une maladie coronarienne ou d'hypertension labile. Un seul agent doit tre prescrit et le patient r valu dans un mois. Si un deuxi me agent est n cessaire, l'un des deux agents doit tre un diur tique thiazidique. Une fois que la pression art rielle est contr l e, les patients doivent tre suivis p riodiquement pour renforcer la n cessit de se conformer la fois aux changements de mode de vie et aux m dicaments. Bisoprolol G n rique,Zebeta Esmolol G n rique,Brevibloc M toprolol G n rique,Lopressor,Toprol-XL Nadolol G n rique, Corgard VASODILATATEURS UTILISES dans L'HYPERTENSION Diazoxide Hyperstat IV, Proglycem (voie orale pour l'insulinome) Penbutolol Levatol Fenoldopam Corlopam Propranolol G n rique, Inderal, Inderal LA Hydralazine G n rique,Apresoline Pindolol G n rique,Visken Minoxidil G n rique, Loniten Nitroprussiate G n rique, Nitropress Clonidine G n rique, Catapres, Catapres-TTS GuanabenzG n rique,Wytensine Guanfacine G n rique, Tenex Felodipine G n rique, Plendil Diltiazem G n rique,Cardizem,Cardizem CD, Cardizem SR, Dilacor XL Isradipine G n rique,DynaCirc,Dynacirc CR Nicardipine G n rique, Card ne, Card ne SR, R serpine G n rique Captopril G n rique,Capoten Fosinopril G n rique,Monopril Moexipril G n rique,Univasc Quinapril G n rique,Accupril Candesartan G n rique,Atacand Irbesartan Generic,Avapro Traitement de l'angine de poitrine Bertram G. Katzung, MD, PhD* Une femme de 56 ans se pr sente au bureau avec des ant c dents d'inconfort thoracique r ce |
Pharmacologie fondamentale et clinique | nt lorsqu'elle fait du jogging ou nage vigoureusement. La douleur est sourde mais mal localis e ; elle se d sagr ge apr s 5 10 minutes de repos. Elle n'a jamais fum mais a des ant c dents d'hyperlipid mie (taux de cholest rol total de 245 mg/dL et lipoprot ines de basse densit [LDL] de 160 mg/dL enregistr s il y a 1 an) et admet qu'elle n'a pas suivi le r gime recommand . Son p re a surv cu une crise cardiaque l' ge de 55 ans et un oncle est d c d d'une maladie cardiaque l' ge de 60 ans. l'examen physique, la pression art rielle de la patiente est de 145/90 mm Hg et sa fr quence cardiaque est de 80 bpm. Elle n'est pas en d tresse aigu , et il n'y a pas d'autres r sultats physiques significatifs ; un lectrocardiogramme est normal l'exception d'une l g re hypertrophie ventriculaire gauche. En supposant qu'un diagnostic d'angine d'effort stable soit correct, quel traitement m dical devrait tre mis en uvre ? La cardiopathie isch mique est l'une des maladies cardiovasculaires les plus courantes dans les pays d velopp s, et l'angine de poitrine est l'affection la plus fr quente impliquant une isch mie tissulaire dans laquelle des m dicaments vasodilatateurs sont utilis s. Le nom angine de poitrine d signe une douleur thoracique caus e par l'accumulation de m tabolites r sultant d'une isch mie myocardique. Les nitrates organiques, par exemple la nitroglyc rine, sont le pilier du traitement pour le soulagement imm diat de l'angine. Un autre groupe de vasodilatateurs, les inhibiteurs calciques, est galement important, en particulier pour la prophylaxie, et les -bloquants, qui ne sont pas des vasodilatateurs, sont galement utiles dans la prophylaxie. Plusieurs nouveaux m dicaments sont disponibles, y compris des m dicaments qui modifient les courants ioniques myocardiques et des inhibiteurs s lectifs de la fr quence cardiaque. De loin, la cause la plus fr quente d'angine est l'obstruction ath romateuse des gros vaisseaux coronaires (coronaropathie). Un flux sanguin insuffisant en pr sence de coronaropathie entra ne une angine d'effort, galement connue sous le nom d'angine classique. Le diagnostic est g n ralement tabli sur la base des ant c dents et des tests de r sistance. Cependant, * L'auteur remercie le Dr Kanu Chatterjee, MB, FRCP, co-auteur de ce chapitre dans les ditions pr c dentes. les spasmes transitoires de parties localis es de ces vaisseaux, g n ralement associ s des ath romes sous-jacents, peuvent galement provoquer une isch mie et une douleur myocardiques importantes (angor vasospastique ou variant). L'angine vasospastique est galement appel e angine de Prinzmetal. Le diagnostic est fait sur la base des ant c dents. La cause principale de l'angine de poitrine est un d s quilibre entre les besoins en oxyg ne du c ur et l'oxyg ne qui lui est fourni par les vaisseaux coronaires. Dans l'angor d'effort, le d s quilibre se produit lorsque les besoins en oxyg ne du myocarde augmentent, en particulier pendant l'exercice, et que le d bit sanguin coronarien n'augmente pas proportionnellement. L'isch mie qui en r sulte avec accumulation de m tabolites acides entra ne g n ralement des douleurs. En fait, la r serve de flux coronaire est fr quemment alt r e chez ces patients en raison d'un dysfonctionnement endoth lial, ce qui entra ne une alt ration de la vasodilatation. En cons quence, l'isch mie peut m me survenir un niveau plus faible de la demande en oxyg ne du myocarde. Chez certaines personnes, l'isch mie n'est pas toujours accompagn e de douleur, ce qui entra ne une isch mie silencieuse ou ambulatoire . Dans l'angor variant, l'apport d'oxyg ne diminue la suite d'un vasospasme coronarien r versible, qui provoque galement une isch mie et des douleurs. L'angor instable, un syndrome coronarien aigu, serait pr sent lorsque des pisodes d'angor se produisent au repos et qu'il y a une augmentation de la gravit , de la fr quence et de la dur e des douleurs thoraciques chez les patients pr sentant un angor pr c demment stable. L'angor instable est caus par des pisodes d'augmentation de la r sistance de l'art re coronaire picardique ou de petits caillots plaquettaires se produisant proximit d'une plaque d'ath roscl rose. Dans la plupart des cas, la formation de thrombus partiellement occlusifs labiles au site d'une plaque fissur e ou ulc r e est le m canisme de r duction du d bit. L'inflammation peut tre un facteur de risque, car les patients prenant des inhibiteurs du facteur de n crose tumorale semblent avoir un risque plus faible d'infarctus du myocarde. L' volution et le pronostic de l'angor instable sont variables, mais ce sous-ensemble du syndrome coronarien aigu est associ un risque lev d'infarctus du myocarde et d c s et est consid r comme une urgence m dicale. En th orie, le d s quilibre entre l'apport en oxyg ne et la demande en oxyg ne du myocarde peut tre corrig en diminuant la demande en oxyg ne ou en augmentant l'apport (en augmentant le d |
Pharmacologie fondamentale et clinique | bit coronarien). Dans l'angor d'effort, la demande en oxyg ne peut tre r duite en diminuant le travail cardiaque ou, selon certaines tudes, en d pla ant le m tabolisme myocardique vers des substrats qui n cessitent moins d'oxyg ne par unit d'ad nosine triphosphate (ATP) produite. Dans une variante de l'angine, en revanche, les spasmes des vaisseaux coronaires peuvent tre invers s par des vasodilatateurs bloquant les canaux nitriques ou calciques. En cas d'angor instable, des mesures nergiques sont prises pour augmenter l'apport d'oxyg ne (par des interventions m dicales ou physiques) et diminuer la demande en oxyg ne. Les m dicaments hypolip miants sont devenus extr mement importants dans le traitement long terme de l'ath roscl rose (voir chapitre 35). D terminants de la demande myocardique en oxyg ne Les principaux d terminants des besoins en oxyg ne du myocarde sont num r s dans le tableau 12 1. Les effets de la pression art rielle et de la pression veineuse sont m di s par leurs effets sur le stress de la paroi myocardique. En raison de son activit continue, les besoins en oxyg ne du c ur sont relativement lev s et il extrait environ 75 % de l'oxyg ne disponible m me en l'absence de stress. Les besoins en oxyg ne du myocarde augmentent en cas d'augmentation de la fr quence cardiaque, de la contractilit , de la pression art rielle ou du volume ventriculaire. Ces alt rations h modynamiques surviennent lors de l'exercice physique et des coulements sympathiques, qui pr cipitent souvent l'angine chez les patients atteints de coronaropathie obstructive. TABLEAU 12 1 D terminants h modynamiques de la consommation d'oxyg ne myocardique. Les m dicaments qui r duisent la taille, le rythme ou la force cardiaque r duisent la demande en oxyg ne cardiaque. Ainsi, les vasodilatateurs, les -bloquants et les inhibiteurs calciques ont des avantages pr visibles dans l'angine de poitrine. Une petite composante tardive du courant sodique aide maintenir le long plateau et prolonger le courant calcique des potentiels d'action myocardique. Les m dicaments qui bloquent ce courant tardif de sodium peuvent indirectement r duire l'afflux de calcium et, par cons quent, r duire la force contractile cardiaque. Le c ur favorise les acides gras comme substrat pour la production d' nergie. Cependant, l'oxydation des acides gras n cessite plus d'oxyg ne par unit d'ATP g n r e que l'oxydation des glucides. Par cons quent, les m dicaments qui d placent le m tabolisme myocardique vers une plus grande utilisation du glucose (inhibiteurs de l'oxydation des acides gras), du moins en th orie, peuvent r duire la demande en oxyg ne sans modifier l'h modynamique. D terminants du flux sanguin coronarien et de l'apport d'oxyg ne myocardique Dans le c ur normal, la demande accrue en oxyg ne est satisfaite en augmentant le flux sanguin coronarien. Comme le d bit coronarien chute pr s de z ro pendant la systole, le d bit sanguin coronarien est directement li la pression diastolique aortique et la dur e de la diastole. Par cons quent, la dur e de la diastole devient un facteur limitant pour la perfusion myocardique pendant la tachycardie. Le d bit sanguin coronarien est inversement proportionnel la r sistance vasculaire coronarienne. La r sistance est d termin e principalement par des facteurs intrins ques, y compris les produits m taboliques et l'activit autonome, et peut tre modifi e - dans les vaisseaux coronaires normaux - par divers agents pharmacologiques. Il a t d montr que les l sions de l'endoth lium des vaisseaux coronaires modifient leur capacit se dilater et augmenter la r sistance vasculaire coronaire. D terminants du tonus vasculaire Le tonus art riolaire p riph rique et le tonus veineux (tension musculaire lisse) jouent tous deux un r le dans la d termination du stress de la paroi myocardique (Tableau 12 1). Le tonus art riolaire contr le directement la r sistance vasculaire p riph rique et donc la pression art rielle. En systole, la pression intraventriculaire doit d passer la pression aortique pour jecter le sang ; la pression art rielle d termine ainsi la contrainte de la paroi systolique ventriculaire gauche de mani re importante. Le tonus veineux d termine la capacit de la circulation veineuse et contr le la quantit de sang s questr e dans le syst me veineux par rapport la quantit retourn e au c ur. Le tonus veineux d termine ainsi la contrainte de paroi diastolique ventriculaire droite. La r gulation de la contraction et de la relaxation des muscles lisses est sch matis e la figure 12 1. Les m canismes d'action des principaux types de vasodilatateurs sont num r s dans le tableau 11 3. Comme le montrent les figures 12 1 et 12 2, les m dicaments peuvent d tendre le muscle lisse vasculaire de plusieurs fa ons : 1. Augmentation du cGMP : le cGMP facilite la d phosphorylation des cha nes l g res de la myosine, emp chant l'interaction de la myosine avec l'actine. L'oxyde nitrique (NO) es |
Pharmacologie fondamentale et clinique | t un activateur efficace de la guanylyl cyclase soluble et agit principalement par ce m canisme. Les principaux donneurs mol culaires d'oxyde nitrique comprennent le nitroprussiate (voir les chapitres 11 et 19) et les nitrates organiques utilis s dans l'angine de poitrine. La maladie ath roscl reuse peut diminuer la synth se endog ne de NO endoth lial, rendant ainsi le muscle lisse vasculaire plus d pendant des sources exog nes de NO. FIGURE 12 1 Un sch ma simplifi de la contraction des muscles lisses et du site d'action des m dicaments bloquant les canaux calciques. La contraction est d clench e (fl ches rouges) par l'afflux de calcium (qui peut tre bloqu par les inhibiteurs calciques) par les canaux calciques transmembranaires. Le calcium se combine avec la calmoduline pour former un complexe qui convertit l'enzyme kinase cha ne l g re de la myosine en sa forme active (MLCK * ). Ce dernier phosphoryle les cha nes l g res de la myosine, initiant ainsi l'interaction de la myosine avec l'actine. D'autres prot ines, dont la calponine et la caldesmon (non repr sent es), inhibent l'activit ATPase de la myosine lors de la relaxation du muscle lisse. L'interaction avec le complexe Ca2+-calmoduline r duit leur interaction avec la myosine pendant le cycle de contraction. Les agonistes b ta2 (et d'autres substances qui augmentent l'AMPc) peuvent provoquer une relaxation dans le muscle lisse (fl ches bleues) en acc l rant l'inactivation de la MLCK et en facilitant l'expulsion du calcium de la cellule (non repr sent e). Le cGMP facilite la relaxation par le m canisme illustr la figure 12 2. Kinase rho 2. La diminution du Ca2+ intracellulaire : les inhibiteurs calciques provoquent de mani re pr visible une vasodilatation car ils r duisent le Ca2+ intracellulaire, un modulateur majeur de l'activation de la kinase de la cha ne l g re de la myosine (Figure 12 1) dans le muscle lisse. Les b ta-bloquants et les inhibiteurs calciques r duisent galement l'afflux de Ca2+ dans les fibres musculaires cardiaques, r duisant ainsi le taux, la contractilit et les besoins en oxyg ne dans la plupart des circonstances. 3. Stabilisation ou pr vention de la d polarisation de la membrane des cellules musculaires lisses vasculaires : le potentiel membranaire des cellules excitables est stabilis pr s du potentiel de repos en augmentant la perm abilit au potassium. Le cGMP peut augmenter la perm abilit des canaux K +activ s par le Ca2 +. Les ouvreurs de canaux potassiques, tels que le sulfate de minoxidil (voir chapitre 11), augmentent la perm abilit des canaux K+, probablement des canaux K+ d pendants de l'ATP. Certains agents utilis s ailleurs et faisant l'objet d'une enqu te aux tats-Unis (par exemple, le nicorandil) peuvent agir, en partie, par ce m canisme. 4. Augmentation de l'AMPc dans les cellules musculaires lisses vasculaires : comme le montre la figure 12 1, une augmentation de l'AMPc augmente le taux d'inactivation de la kinase cha ne l g re de la myosine, l'enzyme responsable du d clenchement de l'interaction de l'actine avec la myosine dans ces cellules. Cela semble tre le m canisme de la vasodilatation caus e par les agonistes 2, des m dicaments qui ne sont pas utilis s dans l'angine (car ils provoquent trop de stimulation cardiaque), et par le fenoldopam, un agoniste D1 utilis dans les urgences hypertensives. Les trois groupes de m dicaments traditionnellement utilis s dans l'angine (nitrates organiques, inhibiteurs calciques et -bloquants) diminuent les besoins en oxyg ne du myocarde en diminuant un ou plusieurs des principaux d terminants de la demande en oxyg ne (taille du c ur, fr quence cardiaque, pression art rielle et contractilit ). Chez certains patients, les nitrates et les bloqueurs des canaux calciques peuvent provoquer une redistribution du flux coronarien FIGURE 12 2 M canisme d'action des nitrates, nitrites et autres substances qui augmentent la concentration d'oxyde nitrique (NO) dans les cellules musculaires lisses vasculaires. Les tapes menant la relaxation sont indiqu es par des fl ches bleues. MLCK*, kinase cha ne l g re de la myosine activ e (voir Figure 12 1). Les nitrosothiols (SNO) semblent avoir des effets non d pendants des GMP sur les canaux potassiques et la Ca2+ -ATPase. eNOS, monoxyde d'azote synthase endoth liale ; GC * , guanylyl cyclase activ e ; mtALDH2, ald hyde d shydrog nase mitochondriale- 2 ; PDE, phosphodiest rase ; ROCK, Rho kinase. et augmenter l'apport d'oxyg ne au tissu isch mique. Dans l'angor variant, ces deux groupes de m dicaments augmentent galement l'apport d'oxyg ne myocardique en inversant le spasme de l'art re coronaire. Les nouveaux m dicaments sont discut s plus tard. Les r gimes riches en nitrates inorganiques sont connus pour avoir une petite action hypotenseur, mais n'ont aucune valeur dans l'angine de poitrine. Les agents utiles dans l'angine de poitrine sont de simples esters d'acides nitrique et nitreux organiques de polyalcool |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s. La nitroglyc rine peut tre consid r e comme le prototype du groupe et est utilis e dans les conditions cardiovasculaires depuis plus de 160 ans. Bien que la nitroglyc rine soit utilis e dans la fabrication de la dynamite, les formulations utilis es en m decine ne sont pas explosives. La nitroglyc rine sous forme de comprim sublingual conventionnel peut perdre de sa puissance lorsqu'elle est stock e en raison de la volatilisation et de l'adsorption sur les surfaces en plastique. Par cons quent, il doit tre conserv dans des r cipients en verre herm tiquement ferm s. La nitroglyc rine n'est pas sensible la lumi re. Tous les agents th rapeutiquement actifs du groupe des nitrates semblent avoir des m canismes d'action identiques et des toxicit s similaires, bien que le d veloppement de la tol rance puisse varier. Par cons quent, des facteurs pharmacocin tiques r gissent le choix de l'agent et du mode de traitement lors de l'utilisation des nitrates. Le foie contient une nitrate r ductase organique de grande capacit qui limine progressivement les groupes nitrates de la mol cule m re et inactive finalement le m dicament. Par cons quent, la biodisponibilit orale des nitrates organiques traditionnels (par exemple, la nitroglyc rine et le dinitrate d'isosorbide) est faible (g n ralement < 10-20 %). Pour cette raison, la voie sublinguale, qui vite l'effet de premier passage, est pr f r e pour atteindre rapidement un taux sanguin th rapeutique. La nitroglyc rine et le dinitrate d'isosorbide sont tous deux absorb s efficacement par voie sublinguale et atteignent des taux sanguins th rapeutiques en quelques minutes. Cependant, la dose totale administr e par cette voie doit tre limit e pour viter un effet excessif ; par cons quent, la dur e totale de l'effet est br ve (15 30 minutes). Lorsqu'une dur e d'action beaucoup plus longue est n cessaire, des pr parations orales contenant une quantit de m dicament suffisante pour entra ner des taux sanguins syst miques soutenus du m dicament parent et des m tabolites actifs peuvent tre administr es. Le t tranitrate de penta rythritol (PETN) est un autre nitrate organique qui est promu pour une utilisation orale en tant que nitrate action prolong e (> 6 heures). Les autres voies d'administration disponibles pour la nitroglyc rine comprennent l'absorption transdermique et buccale partir de pr parations lib ration lente (d crites ci-dessous). Le nitrite d'amyle et les nitrites apparent s sont des liquides tr s volatils. Le nitrite d'amyle est disponible dans des ampoules en verre fragiles emball es dans un rev tement en tissu de protection. L'ampoule peut tre cras e avec les doigts, ce qui entra ne une lib ration rapide de vapeurs inhalables travers le rev tement en tissu. La voie d'inhalation assure une absorption tr s rapide et, comme la voie sublinguale, vite l'effet de premier passage h patique. En raison de son odeur d sagr able et de sa dur e d'action extr mement courte, le nitrite d'amyle est d sormais obsol te pour l'angine de poitrine. Une fois absorb s, les compos s nitr s organiques inchang s ont une demi-vie de seulement 2 8 minutes. Les m tabolites partiellement d nitr s ont des demi-vies beaucoup plus longues (jusqu' 3 heures). Parmi les m tabolites de la nitroglyc rine (deux dinitroglyc rines et deux formes mononitro), le d riv 1,2-dinitro a une efficacit vasodilatatrice significative et fournit probablement la majeure partie de l'effet th rapeutique de la nitroglyc rine administr e par voie orale. Le m tabolite 5-mononitrate du dinitrate d'isosorbide est un m tabolite actif de ce dernier m dicament et est disponible pour une utilisation orale sous forme de mononitrate d'isosorbide. Il a une biodisponibilit de 100 %. L'excr tion, principalement sous forme de d riv s glucuronides des m tabolites d nitr s, se fait en grande partie par voie r nale. A. M canisme d'action dans le muscle lisse Apr s plus d'un si cle d' tude, le m canisme d'action de la nitroglyc rine n'est toujours pas enti rement compris. Il est g n ralement admis que le m dicament doit tre bioactiv avec la lib ration d'oxyde nitrique. Contrairement au nitroprussiate et d'autres donneurs directs d'oxyde nitrique, l'activation de la nitroglyc rine n cessite une action enzymatique. La nitroglyc rine peut tre d nitr e par la glutathion S-transf rase dans les muscles lisses et d'autres cellules. Une enzyme mitochondriale, l'ald hyde d shydrog nase isoforme 2 (ALDH2) et ventuellement l'isoforme 3 (ALDH3), semble tre la cl de l'activation et de la lib ration de l'oxyde nitrique partir de la nitroglyc rine et du t tranitrate de penta rythritol. Diff rentes enzymes peuvent tre impliqu es dans la d nitration du dinitrate et du mononitrate d'isosorbide. L'ion nitrite libre est lib r , qui est ensuite converti en oxyde nitrique (voir chapitre 19). L'oxyde nitrique (probablement complex avec la cyst ine) se combine avec le groupe h me de la guanylyl cyclase solu |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ble, activant cette enzyme et provoquant une augmentation du cGMP. Comme le montre la figure 12 2, la formation de cGMP repr sente une premi re tape vers la relaxation des muscles lisses. La production de prostaglandine E ou de prostacycline (PGI2) et l'hyperpolarisation membranaire peuvent galement tre impliqu es. Il n'y a aucune preuve que les r cepteurs autonomes sont impliqu s dans la r ponse primaire aux nitrates. Cependant, les r ponses r flexes autonomes, voqu es lors de l'administration de doses hypotensives, sont courantes. Comme d crit dans le texte suivant, la tol rance est une consid ration importante dans l'utilisation des nitrates. Bien que la tol rance puisse tre caus e en partie par une diminution des groupes sulfhydryles tissulaires, par exemple, sur la cyst ine, la tol rance ne peut tre que partiellement emp ch e ou invers e avec un agent r g n rant le sulfhydryle. L'augmentation de la g n ration de radicaux libres d'oxyg ne pendant le traitement aux nitrates peut tre un autre m canisme important de tol rance. Des donn es r centes sugg rent qu'une diminution de la disponibilit du peptide li au g ne de la calcitonine (CGRP, un puissant vasodilatateur) est galement associ e une tol rance aux nitrates. Le nicorandil et plusieurs autres agents antiangineux non disponibles aux tats-Unis semblent combiner l'activit de lib ration d'oxyde nitrique avec une action directe d'ouverture des canaux potassiques, fournissant ainsi un m canisme suppl mentaire pour provoquer une vasodilatation. B. Syst me organique La nitroglyc rine d tend tous les types de muscles lisses, quelle que soit la cause du tonus musculaire pr existant (Figure 12 3). Il n'a pratiquement aucun effet direct sur le muscle cardiaque ou squelettique. 1. Muscle lisse vasculaire - Tous les segments du syst me vasculaire des grandes art res travers les grandes veines se d tendent en r ponse la nitroglyc rine. La plupart des preuves sugg rent un gradient de r ponse, les veines r pondant aux concentrations les plus faibles et les art res aux concentrations l g rement plus lev es. Les art res coronaires picardiques sont sensibles, mais les ath romes concentriques peuvent emp cher une dilatation importante. D'autre part, les l sions excentriques permettent une augmentation du d bit lorsque les nitrates d tendent le muscle lisse du c t oppos la l sion. Les art rioles et les sphincters pr capillaires sont les moins dilat s, en partie cause des r ponses r flexes et en partie parce que les diff rents vaisseaux varient dans leur capacit lib rer l'oxyde nitrique du m dicament. Le principal r sultat direct d'une dose efficace de nitroglyc rine est une relaxation marqu e des veines avec une augmentation de la capacit veineuse et une diminution de la pr charge ventriculaire. Les pressions vasculaires pulmonaires et la taille du c ur sont consid rablement r duites. En l'absence d'insuffisance cardiaque, le d bit cardiaque est r duit. Parce que la capacit veineuse est augment e, l'hypotension orthostatique peut tre marqu e et une syncope peut en r sulter. La dilatation des grandes art res coronaires picardiques peut am liorer l'apport d'oxyg ne en pr sence d'ath romes excentriques ou de vaisseaux collat raux. Les pulsations de l'art re temporale et une c phal e lancinante associ e aux pulsations de l'art re m ning e sont des effets courants de la nitroglyc rine et du nitrite d'amyle. En cas d'insuffisance cardiaque, la pr charge est souvent anormalement lev e ; les nitrates et autres vasodilatateurs, en r duisant la pr charge, peuvent avoir un effet b n fique sur le d bit cardiaque dans cette condition (voir chapitre 13). Les effets indirects de la nitroglyc rine consistent en ces r ponses compensatoires voqu es par les baror cepteurs et les m canismes hormonaux r pondant une diminution de la pression art rielle (voir figure 6 7) ; FIGURE 12 3 Effets des vasodilatateurs sur les contractions des segments veineux humains tudi s in vitro. A montre des contractions induites par deux agents vasoconstricteurs, la noradr naline (NE) et le potassium (K+). B montre la relaxation induite par la nitroglyc rine (NTG), 4 mol/L. La relaxation est rapide. C montre la relaxation induite par le v rapamil, 2,2 mol/L. La relaxation est plus lente mais plus soutenue. mN, millinewtons, une mesure de force. (Reproduit, avec permission, de Mikkelsen E, Andersson KE, Bengtsson B : Effects of verapamil and nitroglycerin on contractile responses to potassium and noradrenaline in isolated human peripheral veins. Acta Pharmacol Toxicol 1978 ;42:14.) cela entra ne souvent une tachycardie et une contractilit cardiaque accrue. La r tention de sel et d'eau peut galement tre importante, en particulier avec les nitrates action interm diaire et action prolong e. Ces r ponses compensatoires contribuent au d veloppement de la tol rance. Chez les sujets normaux sans maladie coronarienne, la nitroglyc rine peut induire une augmentation |
Pharmacologie fondamentale et clinique | significative, bien que transitoire, du d bit sanguin coronarien total. En revanche, il n'y a aucune preuve que le flux coronarien total est augment chez les patients souffrant d'angine de poitrine due une coronaropathie obstructive ath roscl reuse. Cependant, certaines tudes sugg rent que la redistribution du flux coronarien des r gions normales aux r gions isch miques peut jouer un r le dans l'effet th rapeutique de la nitroglyc rine. La nitroglyc rine exerce galement un faible effet inotrope n gatif sur le c ur via l'oxyde nitrique. 2. Autres organes musculaires lisses - La relaxation du muscle lisse des bronches, du tractus gastro-intestinal (y compris le syst me biliaire) et du tractus g nito-urinaire a t d montr e exp rimentalement. En raison de leur courte dur e, ces actions des nitrates ont rarement une valeur clinique. Au cours des derni res d cennies, l'utilisation du nitrite d'amyle et du nitrite d'isobutyle (et non des nitrates) par inhalation en tant que drogues r cr atives (am liorant le sexe) est devenue populaire aupr s de certains segments de la population. Les nitrites lib rent facilement de l'oxyde nitrique dans les tissus rectiles ainsi que dans les muscles lisses vasculaires et activent la guanylyl cyclase. L'augmentation r sultante du cGMP provoque une d phosphorylation des cha nes l g res de la myosine et une relaxation (Figure 12 2), ce qui am liore l' rection. Cette approche pharmacologique de la dysfonction rectile est discut e dans l'encadr : M dicaments utilis s dans le traitement de la dysfonction rectile. 3. Action sur les plaquettes - L'oxyde nitrique lib r par la nitroglyc rine stimule la guanylyl cyclase dans les plaquettes comme dans les muscles lisses. L'augmentation des cGMP qui en r sulte est responsable d'une diminution de l'agr gation plaquettaire. Malheureusement, des essais prospectifs r cents n'ont tabli aucun b n fice de survie lorsque la nitroglyc rine est utilis e dans l'infarctus aigu du myocarde. En revanche, la nitroglyc rine intraveineuse peut tre utile dans l'angor instable, en partie par son action sur les plaquettes. 4. Autres effets - L'ion nitrite (et non le nitrate) r agit avec l'h moglobine (qui contient du fer ferreux) pour produire de la m th moglobine (qui contient du fer ferrique). Parce que la m th moglobine a une tr s faible affinit pour l'oxyg ne, de fortes doses de nitrites peuvent entra ner une pseudocyanose, une hypoxie tissulaire et la mort. Heureusement, le taux plasmatique de nitrite r sultant de doses m me lev es de nitrates organiques et inorganiques est trop faible pour provoquer une m th moglobin mie importante chez l'adulte. Chez les nourrissons qui allaitent, la flore intestinale est capable de convertir des quantit s importantes de nitrate inorganique, par exemple, de l'eau de puits, en ion nitrite. En outre, le nitrite de sodium est utilis comme agent de durcissement pour les viandes, par exemple le corned-beef. Ainsi, une exposition involontaire de grandes quantit s d'ions nitrites peut se produire et produire une toxicit grave. Une application th rapeutique de cet effet par ailleurs toxique du nitrite a t d couverte. L'empoisonnement au cyanure r sulte de la complexation du fer cytochrome par l'ion CN . Le fer de la m th moglobine a une tr s forte affinit pour le CN ; ainsi, l'administration de nitrite de sodium (NaNO2) peu apr s l'exposition au cyanure r g n re le cytochrome actif. La cyanom th moglobine produite peut tre d toxifi e davantage par l'administration intraveineuse de thiosulfate de sodium (Na2S2O3) ; cela entra ne la formation d'ions thiocyanate (SCN ), moins ion toxique qui est facilement excr t . La m th moglobin mie, si elle est excessive, peut tre trait e en administrant du bleu de m thyl ne par voie intraveineuse. Cet antidote l'intoxication au cyanure (nitrite d'amyle inhal plus nitrite de sodium par voie intraveineuse, suivi du thiocyanate de sodium par voie intraveineuse et, si n cessaire, du bleu de m thyl ne) est maintenant remplac par l'hydroxocobalamine, une forme de vitamine B12, qui a galement une tr s forte affinit pour le cyanure et se combine avec lui pour g n rer une autre forme de vitamine B12. A. Effets ind sirables Les principales toxicit s aigu s des nitrates organiques sont des extensions directes de la vasodilatation th rapeutique : hypotension orthostatique, tachycardie et c phal e lancinante. Le glaucome, autrefois consid r comme une contre-indication, ne s'aggrave pas et les nitrates peuvent tre utilis s en toute s curit en pr sence d'une augmentation de la pression intraoculaire. Les nitrates sont cependant contre-indiqu s si la pression intracr nienne est lev e. Rarement, les patchs de nitroglyc rine transdermiques se sont enflamm s lorsque l' lectrochoc du d fibrillateur externe a t appliqu sur la poitrine des patients en fibrillation ventriculaire. Ces patchs doivent tre retir s avant l'utilisation d'une d fibrillation externe pour p |
Pharmacologie fondamentale et clinique | r venir les br lures superficielles. B. Tol rance Avec une exposition continue aux nitrates, un muscle lisse isol peut d velopper une tol rance compl te (tachyphylaxie), et l'humain intact devient progressivement plus tol rant lorsque des pr parations action prolong e (orale, transdermique) ou des perfusions intraveineuses continues sont utilis es pendant plus de quelques heures sans interruption. Les m canismes par lesquels la tol rance se d veloppe ne sont pas compl tement compris. Comme indiqu pr c demment, une diminution de la lib ration d'oxyde nitrique r sultant d'une bioactivation r duite peut tre en partie responsable de la tol rance la nitroglyc rine. La suppl mentation en cyst ine peut partiellement inverser la tol rance, ce qui sugg re qu'une disponibilit r duite des donneurs de sulfhydryle peut jouer un r le. La compensation syst mique joue galement un r le dans la tol rance chez l'humain intact. Initialement, une d charge sympathique importante se produit, et apr s 1 ou plusieurs jours de traitement avec des nitrates action prolong e, la r tention de sel et d'eau peut partiellement inverser les changements h modynamiques favorables initialement caus s par la nitroglyc rine. La dysfonction rectile chez l'homme fait depuis longtemps l'objet de recherches (scientifiques amateurs et professionnels). Parmi les substances utilis es dans le pass et g n ralement discr dit es figurent la mouche espagnole (un irritant de la vessie et de l'ur tre), la yohimbine (un antagoniste de l' 2 ; voir le chapitre 10), la noix de muscade et les m langes contenant du plomb, de l'arsenic ou de la strychnine. Les substances actuellement favoris es par les praticiens de la phytoth rapie mais d'une valeur douteuse comprennent le ginseng et le kava. Des tudes scientifiques du processus ont montr que l' rection n cessite la relaxation du muscle lisse non vasculaire des corps caverneux. Cette relaxation permet l'afflux de sang une pression presque art rielle dans les sinus de la caverne, et c'est la pression du sang qui provoque l' rection. (En ce qui concerne d'autres aspects de la fonction sexuelle masculine, l' jaculation n cessite une fonction motrice sympathique intacte, tandis que l'orgasme implique des nerfs sensoriels superficiels et profonds ind pendants.) L' rection physiologique se produit en r ponse la lib ration d'oxyde nitrique par les nerfs non adr nergiques-non cholinergiques (voir chapitre 6) associ s une d charge parasympathique. Ainsi, l'innervation motrice parasympathique doit tre intacte et la synth se d'oxyde nitrique doit tre active. (Il semble qu'un processus similaire se produise dans les tissus rectiles f minins.) Certains autres relaxants des muscles lisses - par exemple, les analogues de la PGE1 ou les antagonistes des adr nor cepteurs - s'ils sont pr sents une concentration suffisamment lev e, peuvent provoquer ind pendamment une relaxation caverneuse suffisante pour entra ner une rection. Comme indiqu dans le texte, l'oxyde nitrique active la guanylyl cyclase, ce qui augmente la concentration de GMPc, et ce dernier second messager stimule la d phosphorylation des cha nes l g res de la myosine (Figure 12 2) et la relaxation du muscle lisse. Ainsi, tout m dicament qui augmente le cGMP pourrait tre utile dans la dysfonction rectile si une innervation normale est pr sente. Le sild nafil (Viagra) agit pour augmenter le cGMP en inhibant sa d gradation par l'isoforme 5 de la phosphodiest rase (PDE-5). Le m dicament a eu beaucoup de succ s sur le march car il peut tre pris par voie orale. Cependant, le sild nafil n'a que peu ou pas de valeur chez les hommes pr sentant une perte de puissance due une l sion du cordon ou d'autres dommages innervation et chez les hommes manquant de libido. En outre, le sild nafil potentialise l'action des nitrates utilis s pour l'angine de poitrine, et une hypotension s v re et quelques infarctus du myocarde ont t rapport s chez des hommes prenant les deux m dicaments. Il est recommand qu'au moins 6 heures s' coulent entre l'utilisation d'un nitrate et l'ingestion de sild nafil. Le sild nafil a galement des effets sur la vision des couleurs, ce qui rend difficile la discrimination bleu-vert. Trois inhibiteurs similaires de la PDE-5, le tadalafil, le vard nafil et l'avanafil, sont disponibles. Il est important de savoir que de nombreux produits de vente par correspondance en vente libre contenant des analogues du sild nafil tels que l'hydroxythio-homosild nafil et le sulfoaild nafil ont t commercialis s en tant qu'agents de valorisation des hommes . Ces produits ne sont pas approuv s par la Food and Drug Administration (FDA) et encourent le m me risque d'interactions dangereuses avec les nitrates que les agents approuv s. Les inhibiteurs de la PDE-5 ont galement t tudi s pour une utilisation possible dans d'autres conditions. Les tudes cliniques montrent un b n fice distinct chez certains patients atteints d'hy |
Pharmacologie fondamentale et clinique | pertension art rielle pulmonaire, mais pas chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique avanc e. Les m dicaments ont un b n fice possible dans l'hypertension syst mique, la fibrose kystique et l'hyperplasie b nigne de la prostate. Le sild nafil et le tadalafil sont actuellement approuv s pour l'hypertension pulmonaire. Les tudes pr cliniques sugg rent que le sild nafil peut tre utile dans la pr vention de l'apoptose et du remodelage cardiaque apr s une isch mie et une reperfusion. Le m dicament le plus couramment utilis pour la dysfonction rectile chez les patients qui ne r pondent pas au sild nafil est l'alprostadil, un analogue de la PGE1 (voir chapitre 18) qui peut tre inject directement dans la cav-ernosa ou plac dans l'ur tre en tant que minisuppositaire, partir duquel il diffuse dans le tissu caverneux. La phentolamine peut tre utilis e par injection dans la caverne. Ces m dicaments provoqueront une rection chez la plupart des hommes qui ne r pondent pas au sild nafil. La tol rance n'est pas la m me pour tous les donneurs d'oxyde nitrique. Le nitroprussiate, par exemple, conserve son activit sur de longues p riodes. D'autres nitrates organiques semblent tre moins sensibles que la nitroglyc rine au d veloppement de la tol rance. Dans les syst mes acellulaires, la guanylate cyclase soluble n'est inhib e, ventuellement par nitrosylation de l'enzyme, qu'apr s une exposition prolong e des concentrations excessivement lev es de nitroglyc rine. En revanche, le traitement avec des antioxydants qui prot gent l'ALDH2 et des enzymes similaires semble pr venir ou r duire la tol rance. Cela sugg re que la tol rance est une fonction de la diminution de la bioactivation des nitrates organiques et, dans une moindre mesure, d'une perte de la r activit de la guanylate cyclase soluble l'oxyde nitrique. L'exposition continue des niveaux lev s de nitrates peut se produire dans l'industrie chimique, en particulier lorsque des explosifs sont fabriqu s. Lorsque la contamination du lieu de travail par des compos s nitr s organiques volatils est grave, les travailleurs constatent qu'au d but de leur semaine de travail (lundi), ils souffrent de maux de t te et de vertiges transitoires ( maladie du lundi ). Au bout d'un jour environ, ces sympt mes disparaissent en raison du d veloppement de la tol rance. Au cours du week-end, lorsque l'exposition aux produits chimiques est r duite, la tol rance dispara t, de sorte que les sympt mes r apparaissent chaque lundi. D'autres risques d'exposition industrielle, y compris la d pendance, ont t signal s. Il n'y a aucune preuve que la d pendance physique se d veloppe la suite de l'utilisation th rapeutique de nitrates courte dur e d'action pour l'angine, m me fortes doses. C. Canc rog nicit des d riv s de nitrates et de nitrites Les nitrosamines sont de petites mol cules de structure R2-N-NO form es partir de la combinaison de nitrates et de nitrites avec des amines. Certaines nitrosamines sont de puissants canc rog nes chez les animaux, apparemment par conversion en d riv s r actifs. Bien qu'il n'y ait pas de preuve directe que ces agents causent le cancer chez l'homme, il existe une forte corr lation pid miologique entre l'incidence du carcinome sophagien et gastrique et la teneur en nitrates des aliments dans certaines cultures. Les nitrosamines sont galement pr sentes dans le tabac et dans la fum e de cigarette. Il n'y a aucune preuve que les petites doses de nitrates utilis es dans le traitement de l'angine entra nent des niveaux corporels significatifs de nitrosamines. M canismes de l'effet clinique Les effets b n fiques et d l t res de la vasodilatation induite par les nitrates sont r sum s dans le tableau 12 2. A. Effets des nitrates dans l'angine de poitrine de l'effort La diminution du retour veineux vers le c ur et la r duction du volume intracardiaque qui en r sulte sont des effets h modynamiques b n fiques importants des nitrates. La pression art rielle diminue galement. Une diminution de la pression intra-ventriculaire et du volume ventriculaire gauche est associ e une diminution de la tension de la paroi (relation de Laplace) et une diminution des besoins en oxyg ne du myocarde. Dans de rares cas, une augmentation paradoxale de la demande en oxyg ne du myocarde peut survenir la suite d'une tachycardie r flexe excessive et d'une contractilit accrue. L'administration intracoronaire, intraveineuse ou sublinguale de nitrate augmente constamment le calibre des grandes art res coronaires picardiques, sauf lorsqu'elles sont bloqu es par des ath romes concentriques. TABLEAU 12 2 Effets b n fiques et d l t res des nitrates dans le traitement de l'angor. Vasodilatation de l' picarde Soulagement des spasmes des art res coronaires art res coronaires Augmentation du d bit collat ral Am lioration de la perfusion du myocarde isch mique La r sistance art riolaire coronaire a tendance diminuer, bien que dans une moind |
Pharmacologie fondamentale et clinique | re mesure. Cependant, les nitrates administr s par les voies syst miques habituelles peuvent diminuer le d bit sanguin coronarien global (et la consommation d'oxyg ne myocardique) si le d bit cardiaque est r duit en raison d'une diminution du retour veineux. La r duction de la demande en oxyg ne est le principal m canisme de soulagement de l'angor l'effort. B. Effets des nitrates dans l'angor variant Les nitrates sont b n fiques pour les patients souffrant d'angor variant en relaxant le muscle lisse des art res coronaires picardiques et en soulageant les spasmes des art res coronaires. C. Effets des nitrates dans l'angine instable Les nitrates sont galement utiles dans le traitement du syndrome coronarien aigu de l'angor instable, mais le m canisme pr cis de leurs effets b n fiques n'est pas clair. tant donn que l'augmentation du tonus vasculaire coronarien et l'augmentation de la demande en oxyg ne du myocarde peuvent pr cipiter l'angor au repos chez ces patients, les nitrates peuvent exercer leurs effets b n fiques la fois en dilatant les art res coronaires picardiques et en r duisant simultan ment la demande en oxyg ne du myocarde. Comme indiqu pr c demment, la nitroglyc rine diminue galement l'agr gation plaquettaire, et cet effet peut tre important dans l'angor instable. Utilisation clinique des nitrates Certaines des formes de nitroglyc rine et de ses cong n res et leurs doses sont r pertori es dans le tableau 12 3. En raison de son action rapide (1 3 minutes), la nitroglyc rine sublinguale est l'agent le plus fr quemment utilis pour le traitement imm diat de l'angine. tant donn que sa dur e d'action est courte (ne d passant pas 20 30 minutes), il ne convient pas au traitement d'entretien. Le d but d'action de la nitroglyc rine par voie intraveineuse est galement rapide (minutes), mais son effet h modynamique TABLEAU 12 3 M dicaments base de nitrates et de nitrites utilis s dans le traitement de l'angor. les effets sont rapidement invers s l'arr t de la perfusion. L'utilisation clinique de la nitroglyc rine par voie intraveineuse est donc limit e au traitement de l'angor de repos s v re et r current. Les pr parations de nitroglyc rine lentement absorb es comprennent une forme buccale, des pr parations orales et plusieurs formes transdermiques. Il a t d montr que ces formulations fournissent des concentrations sanguines pendant de longues p riodes, mais, comme indiqu ci-dessus, cela conduit au d veloppement d'une tol rance. Les effets h modynamiques du dinitrate d'isosorbide sublingual ou croquer et des nitrates organiques oraux sont similaires ceux de la nitroglyc rine administr e par les m mes voies. Bien que l'administration transdermique puisse fournir des taux sanguins de nitroglyc rine pendant 24 heures ou plus, les effets h modynamiques complets ne persistent g n ralement pas plus de 8 10 heures. L'efficacit clinique des formes lib ration lente de nitroglyc rine dans le traitement d'entretien de l'angine est donc limit e par le d veloppement de la tol rance. Par cons quent, une p riode sans nitrate d'au moins 8 heures entre les doses de formes action prolong e et lib ration lente doit tre observ e pour r duire ou pr venir la tol rance. Le nicorandil est un ester de nitrate de nicotinamide qui a des propri t s vasodilatatrices dans les art res coronaires normales, mais des effets plus complexes chez les patients souffrant d'angine de poitrine. Des tudes r centes dans des myocytes isol s indiquent que le m dicament active un changeur Na+/Ca2+ et r duit la surcharge intracellulaire en Ca2+. Les tudes cliniques sugg rent qu'il r duit la fois la pr charge et la postcharge. Il assure galement une certaine protection myocardique via un pr conditionnement par activation des canaux KATP cardiaques. Un grand essai a montr une r duction significative du risque relatif d' v nements coronariens mortels et non mortels chez les patients recevant le m dicament. L'utilisation du nicorandil est actuellement approuv e pour le traitement de l'angine de poitrine en Europe et au Japon, mais n'a pas t approuv e aux tats-Unis. La molsidomine est un prom dicament qui est converti en un m tabolite lib rant de l'oxyde nitrique. Il est dit avoir une efficacit comparable celle des nitrates organiques et n'est pas soumis tol rance. Des tudes r centes sugg rent qu'il peut r duire le vasospasme c r bral en cas d'accident vasculaire c r bral. Ce n'est pas disponible en version JET. On sait depuis la fin des ann es 1800 que l'afflux transmembranaire de calcium est n cessaire la contraction des muscles lisses et cardiaques. La d couverte d'un canal calcique dans le muscle cardiaque a t suivie de la d couverte de plusieurs types diff rents de canaux calciques dans diff rents tissus (Tableau 12 4). La d couverte de ces canaux a permis la mesure du courant calcique, ICa, et par la suite, le d veloppement de m dicaments bloquants cliniquement utiles. Bien que le |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s bloqueurs actuellement disponibles pour une utilisation clinique dans les affections cardiovasculaires soient exclusivement des bloqueurs des canaux calciques de type L, les bloqueurs s lectifs d'autres types de canaux calciques font l'objet d'une enqu te intensive. On pense que certains m dicaments anti pileptiques agissent, au moins en partie, par le blocage des canaux calciques (en particulier de type T) dans les neurones (voir chapitre 24). Le v rapamil, premier membre cliniquement utile de ce groupe, est le r sultat de tentatives de synth se d'analogues plus actifs de la papav rine, un alcalo de vasodilatateur pr sent dans le pavot opium. Depuis lors, des dizaines d'agents de structure variable se sont av r s avoir la m me action pharmacologique fondamentale (Tableau 12 5). Trois inhibiteurs des canaux calciques chimiquement dissemblables sont illustr s la figure 12 4. La nif dipine est le prototype de la famille des inhibiteurs calciques de la dihydropyridine ; des dizaines de mol cules de cette famille ont t tudi es, et plusieurs sont actuellement approuv es aux tats-Unis pour l'angine, l'hypertension et d'autres indications. Les inhibiteurs calciques sont des agents actifs par voie orale et se caract risent par un effet de premier passage lev , une prot ine plasmatique lev e TABLEAU 12 4 Propri t s de plusieurs canaux calciques activ s par la tension. 1Antianginal retir du march .2Les types de canaux associ s l'activit flagellaire du sperme peuvent tre de la vari t Catsper 1-4.3Analg sique peptidique synth tique d'escargot (voir chapitre 31) .4Antiseizure (voir chapitre 24).DHPs, dihydropyridines (par exemple, nif dipine) ; sFTX, toxine synth tique d'araign e en entonnoir ; -CTX, conotoxines extraites de plusieurs escargots marins du genre Conus ; -aga-IIIA et -aga-IVA, toxines de l'araign e en entonnoir, Agelenopsis aperta ; SNX-482, une toxine de la tarentule africaine, Hysterocrates gigas. liaison, et un m tabolisme tendu. Le v rapamil et le diltiazem sont du v rapamil et le diltiazem semblent se lier des r cepteurs troitement apparent s mais pas galement utilis s par voie intraveineuse. identiques dans une autre r gion de la m me sous-unit . La liaison d'un m dicament aux r cepteurs du v rapamil ou du diltiazem affecte de mani re allost rique la liaison de la dihydropyridine. Ces r gions r ceptrices sont st r os lectives, car des diff rences marqu es dans la liaison des deux st r oisom res A. L'affinit du m canisme d'action et la puissance pharmacologique sont observ es pour les nantiom res La tension- gated L type is the dominant type of calcium channel of verapamil, diltiazem, and optically active nifedipine congeners. in cardiac and smooth muscle and is known to contain several Blockade of calcium channels by these drugs resembles that drug receptors. Il se compose des sous-unit s 1 (le plus grand blocage des canaux sodiques formant les pores par des anesth siques locaux (voir les chapitres 14), 2, , et . Quatre sous-unit s 1 variantes ont et 26). Les m dicaments agissent depuis l'int rieur de la membrane et ont t reconnus. Il a t d montr que la nif dipine et d'autres dihydropyridines se lient plus efficacement aux canaux ouverts et aux canaux inactiv s. se lient un site de la sous-unit 1, tandis que la liaison du m dicament r duit la fr quence d'ouverture en r ponse TABLEAU 12 5 Pharmacologie clinique de certains m dicaments bloquant les canaux calciques. FIGURE 12 4 Structures chimiques de plusieurs m dicaments bloquant les canaux calciques. la d polarisation. Le r sultat est une diminution marqu e du courant calcique transmembranaire, qui dans le muscle lisse entra ne une relaxation durable (Figure 12 3) et dans le muscle cardiaque entra ne une r duction de la contractilit dans tout le c ur et une diminution du rythme du stimulateur cardiaque du n ud sinusal et de la vitesse de conduction du n ud auriculo-ventriculaire. * Bien que certaines cellules neuronales abritent des canaux calciques de type L, leur sensibilit ces m dicaments est plus faible car les canaux de ces cellules passent moins de temps l' tat ouvert et inactiv . Les r ponses musculaires lisses l'afflux de calcium par les canaux calciques ligand-d pendants sont galement r duites par ces m dicaments, mais pas aussi nettement. Le blocage peut tre partiellement invers en augmentant la concentration de calcium, bien que les niveaux de calcium n cessaires ne soient pas facilement atteignables chez les patients. Le blocage peut galement tre partiellement invers par l'utilisation de m dicaments qui augmentent le flux transmembranaire de calcium, tels que les sympathomim tiques. D'autres types de canaux calciques sont moins sensibles au blocage par ces inhibiteurs calciques (Tableau 12 4). Par cons quent, les tissus dans lesquels ces autres types de canaux jouent un r le majeur - les neurones et la plupart des glandes s cr toires - sont beaucoup moins affect s par |
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