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Pharmacologie fondamentale et clinique	ces m dicaments que les muscles cardiaques et lisses. Le mib fradil est un inhibiteur s lectif des canaux calciques de type T qui a t introduit pour un usage antiarythmique mais a t retir . Les canaux ioniques autres que les canaux calciques sont beaucoup moins sensibles ces m dicaments. Les canaux potassiques dans le muscle lisse vasculaire sont inhib s par le v rapamil, limitant ainsi la vasodilatation produite par ce m dicament. Les canaux sodiques ainsi que les canaux calciques sont bloqu s par le b pridil, un antiarythmique obsol te. B. Effets sur le syst me organique 1. Muscle lisse - La plupart des types de muscle lisse d pendent de l'afflux de calcium transmembranaire pour un tonus de repos normal et des r ponses contractiles. Ces cellules sont d tendues par les bloqueurs des canaux calciques (Figure 12 3). Le muscle lisse vasculaire semble tre le plus sensible, mais une relaxation similaire peut tre montr e pour le muscle lisse bronchiolaire, gastro-intestinal et ut rin. Dans le syst me vasculaire, les art rioles semblent tre plus sensibles que les veines ; l'hypotension orthostatique n'est pas un effet ind sirable courant. La pression art rielle est r duite avec tous les inhibiteurs calciques (voir chapitre 11). Les femmes peuvent tre plus sensibles que les hommes l'action hypotensive du diltiazem. La r duction de la r sistance vasculaire p riph rique est un m canisme par lequel ces agents peuvent b n ficier au patient souffrant d'angine de poitrine. Une r duction des spasmes de l'art re coronaire a t d montr e chez les patients pr sentant une variante de l'angine. Des diff rences importantes dans la s lectivit vasculaire existent entre les bloqueurs des canaux calciques. En g n ral, les dihydropyridines ont un rapport plus lev d'effets sur les muscles lisses vasculaires par rapport aux effets cardiaques que le diltiazem et le v rapamil. L'effet relativement plus faible du v rapamil sur la vasodilatation peut tre le r sultat d'un blocage simultan des canaux potassiques des muscles lisses vasculaires d crits pr c demment. En outre, les dihydropyridines peuvent diff rer dans leur puissance dans diff rents lits vasculaires. Par exemple, la nimodipine serait particuli rement s lective pour les vaisseaux sanguins c r braux. Variantes d' pissure dans la structure du canal 1 sous-unit semblent expliquer ces diff rences. 2. Muscle cardiaque - Le muscle cardiaque d pend fortement de l'afflux de calcium lors de chaque potentiel d'action pour une fonction normale. * de tr s faibles doses et dans certaines circonstances, une certaine g n ration de dihydro-impulsion dans le n ud sino-auriculaire et une conduction dans les pyridines augmentent l'afflux de calcium. Certaines dihydropyridines sp ciales, par exemple, le n ud auriculo-ventriculaire, dit r ponse lente, ou le calcium- Bay K 8644, augmente en fait l'afflux de calcium sur la majeure partie de leur gamme de doses. Les potentiels d'action d pendants peuvent tre r duits ou bloqu s par tous les bloqueurs des canaux calciques. Le couplage excitation-contraction dans toutes les cellules cardiaques n cessite un afflux de calcium, de sorte que ces m dicaments r duisent la contractilit cardiaque de mani re dose-d pendante. Dans certains cas, le d bit cardiaque peut galement diminuer. Cette r duction de la fonction m canique cardiaque est un autre m canisme par lequel les inhibiteurs calciques peuvent r duire les besoins en oxyg ne chez les patients souffrant d'angine de poitrine. Des diff rences importantes entre les bloqueurs des canaux calciques disponibles d coulent des d tails de leurs interactions avec les canaux ioniques cardiaques et, comme indiqu ci-dessus, des diff rences dans leurs effets relatifs sur les muscles lisses par rapport aux effets cardiaques. Le bloc des canaux sodiques est modeste avec le v rapamil, et encore moins marqu avec le diltiazem. Il est n gligeable avec la nif dipine et les autres dihydropyridines. Le v rapamil et le diltiazem interagissent cin tiquement avec le r cepteur des canaux calciques d'une mani re diff rente de celle des dihydropyridines ; ils bloquent les tachycardies dans les cellules d pendantes du calcium, par exemple le n ud auriculo-ventriculaire, de mani re plus s lective que les dihydropyridines. (Voir le chapitre 14 pour plus de d tails.) En revanche, les dihydropyridines semblent bloquer les canaux calciques des muscles lisses des concentrations inf rieures celles requises pour des effets cardiaques significatifs ; elles sont donc moins d presseurs sur le c ur que le v rapamil ou le diltiazem. 3. Muscle squelettique - Le muscle squelettique n'est pas d prim par les inhibiteurs calciques car il utilise des pools intracellulaires de calcium pour soutenir le couplage excitation-contraction et ne n cessite pas autant d'afflux de calcium transmembranaire. 4. Vasospasme c r bral et infarctus la suite d'une h morragie sous-arachno dienne - La nimodipine, membre du groupe
Pharmacologie fondamentale et clinique	des inhibiteurs calciques de la dihydropyridine, a une forte affinit pour les vaisseaux sanguins c r braux et semble r duire la morbidit apr s une h morragie sous-arachno dienne. L'utilisation de la nimodipine a t approuv e chez les patients ayant subi un accident vasculaire c r bral h morragique, mais elle a t retir e. La nicardipine a des effets similaires et est utilis e par perfusion art rielle intraveineuse et intrac r brale pour pr venir le vasospasme c r bral associ un accident vasculaire c r bral. Le v rapamil, malgr son manque de vasos lectivit , est galement utilis - par voie intra-art rielle - dans l'AVC. Certaines donn es sugg rent que les inhibiteurs calciques peuvent galement r duire les l sions c r brales apr s un AVC thromboembolique. 5. Autres effets - Les inhibiteurs calciques interf rent peu avec le couplage stimulus-s cr tion dans les glandes et les terminaisons nerveuses en raison des diff rences entre le type de canal calcique et la sensibilit dans diff rents tissus. Il a t d montr que le v rapamil inhibe la lib ration d'insuline chez l'homme, mais les doses requises sont sup rieures celles utilis es dans la prise en charge de l'angine de poitrine et d'autres affections cardiovasculaires. Un nombre important de preuves sugg re que les inhibiteurs calciques peuvent interf rer avec l'agr gation plaquettaire in vitro et pr venir ou att nuer le d veloppement de l sions ath romateuses chez les animaux. Cependant, les tudes cliniques n'ont pas tabli leur r le dans la coagulation du sang humain et l'ath roscl rose. Il a t d montr que le v rapamil bloque la glycoprot ine P responsable du transport de nombreux m dicaments trangers hors des cellules canc reuses (et d'autres) (voir chapitre 1) ; d'autres inhibiteurs calciques semblent avoir un effet similaire. Cette action n'est pas st r os lective. Il a t d montr que le v rapamil inverse partiellement la r sistance des cellules canc reuses de nombreux m dicaments chimioth rapeutiques in vitro. Certains r sultats cliniques sugg rent des effets similaires chez les patients (voir chapitre 54). La recherche animale sugg re des r les futurs possibles des inhibiteurs calciques dans le traitement de l'ost oporose, des troubles de la fertilit et de la contraception masculine, de la modulation immunitaire et m me de la schistosomiase. Le v rapamil ne semble pas bloquer les transporteurs d'ions m talliques divalents transmembranaires tels que le DMT1. Les effets toxiques les plus importants rapport s pour les inhibiteurs calciques sont des extensions directes de leur action th rapeutique. Une inhibition excessive de l'afflux de calcium peut provoquer une d pression cardiaque grave, notamment une bradycardie, un bloc auriculo-ventriculaire, un arr t cardiaque et une insuffisance cardiaque. Ces effets ont t rares en utilisation clinique. Des tudes cas-t moins r trospectives ont montr que la nif dipine action imm diate augmentait le risque d'infarctus du myocarde chez les patients hypertendus. Les inhibiteurs calciques lib ration lente et action prolong e base de dihydropyridine sont g n ralement bien tol r s. Cependant, il a t rapport que les dihydropyridines, par rapport aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), augmentent le risque d' v nements cardiaques ind sirables chez les patients souffrant d'hypertension avec ou sans diab te. Ces r sultats sugg rent que les inhibiteurs calciques action relativement courte tels que la nif dipine lib ration rapide ont le potentiel d'augmenter le risque d' v nements cardiaques ind sirables et doivent tre vit s. Les patients recevant des m dicaments -bloquants sont plus sensibles aux effets cardiod presseurs des inhibiteurs calciques. Les toxicit s mineures (g nantes mais ne n cessitant g n ralement pas l'arr t du traitement) comprennent les bouff es vasomotrices, les tourdissements, les naus es, la constipation et l' d me p riph rique. La constipation est particuli rement fr quente avec le v rapamil. M canismes des effets cliniques Les inhibiteurs calciques diminuent la force contractile du myocarde, ce qui r duit les besoins en oxyg ne du myocarde. Le blocage des canaux calciques dans le muscle lisse art riel diminue la pression art rielle et intraventriculaire. Certains de ces m dicaments (par exemple, le v rapamil, le diltiazem) poss dent galement un effet antiadr nergique non sp cifique, ce qui peut contribuer la vasodilatation p riph rique. En raison de tous ces effets, le stress de la paroi ventriculaire gauche diminue, ce qui r duit les besoins en oxyg ne du myocarde. La diminution de la fr quence cardiaque avec l'utilisation du v rapamil ou du diltiazem entra ne une diminution suppl mentaire de la demande en oxyg ne du myocarde. Les agents bloquant les canaux calciques soulagent et pr viennent galement les spasmes coronariens focaux dans l'angor variant. L'utilisation de ces agents est donc apparue comme le traitement pr
Pharmacologie fondamentale et clinique	ophylactique le plus efficace pour cette forme d'angine de poitrine. Les tissus nodaux sino-auriculaires et auriculo-ventriculaires, qui sont principalement compos s de cellules r ponse lente d pendantes du calcium, sont affect s de mani re marqu e par le v rapamil, mod r ment par le diltiazem et beaucoup moins par les dihydropyridines. Ainsi, le v rapamil et le diltiazem diminuent la conduction ganglionnaire auriculo-ventriculaire et sont souvent efficaces dans la prise en charge de la tachycardie supraventriculaire de rentr e et dans la diminution du taux ventriculaire dans la fibrillation auriculaire ou le flutter. La nif dipine n'affecte pas la conduction auriculo-ventriculaire. L'antagonisme sympathique non sp cifique est plus marqu avec le diltiazem et beaucoup moins avec le v rapamil. La nif dipine ne semble pas avoir cet effet, probablement parce que la tachycardie r flexe en r ponse l'hypotension se produit le plus fr quemment avec la nif dipine et beaucoup moins avec le diltiazem et le v rapamil. Ces diff rences dans les effets pharmacologiques doivent tre prises en compte dans la s lection des agents bloquant les canaux calciques pour la prise en charge de l'angine. Il peut tre d montr que de nombreux vasodilatateurs augmentent le flux coronarien en l'absence de maladie ath roscl rotique. Il s'agit notamment du dipyridamole et de l'ad nosine. En fait, le dipyridamole est un coronarien extr mement efficace dilatateur, mais il n'est pas efficace dans l'angine en raison d'un vol coronarien (voir ci-dessous). L'ad nosine, le nucl oside cycle naturel, agit sur des r cepteurs sp cifiques li s la membrane, y compris au moins quatre sous-types (A1, A2A, A2B et A3). L'ad nosine, agissant sur les r cepteurs A2A, provoque une dilatation tr s br ve mais marqu e des vaisseaux de r sistance coronarienne et a t utilis e comme m dicament pour mesurer le d bit coronaire maximal ( r serve de d bit fractionnaire , FFR) chez les patients atteints de maladie coronarienne. Le m dicament ralentit ou bloque galement de mani re marqu e la conduction auriculo-ventriculaire (AV) dans le c ur et est utilis pour convertir les tachycardies ganglionnaires AV en rythme sinusal normal (voir chapitre 14). Le r gad noson est un agoniste s lectif de l'A2A et a t d velopp pour tre utilis dans les tests de stress en cas de suspicion de maladie coronarienne et pour l'imagerie de la circulation coronarienne. Il semble avoir un meilleur rapport b n fice/risque que l'ad nosine dans ces applications. Des agonistes A2A similaires (binod noson, apad noson) sont exp rimentaux. Les ligands des r cepteurs de l'ad nosine sont galement l' tude pour des applications anti-inflammatoires et antinociceptives et d'autres applications neurologiques. Le vol coronarien est le terme donn l'action des dilatateurs art riolaires coronaires non s lectifs chez les patients pr sentant une obstruction partielle d'une partie du syst me vasculaire coronarien. Il r sulte du fait qu'en l'absence de m dicaments, les art rioles dans les zones isch miques du myocarde sont g n ralement dilat es au maximum en raison de facteurs de contr le locaux, alors que les vaisseaux de r sistance dans les r gions bien perfus es sont capables de se dilater davantage en r ponse l'exercice. Si un dilatateur art riolaire puissant est administr , seuls les vaisseaux des r gions bien perfus es sont capables de se dilater davantage, de sorte qu'un plus grand d bit est d tourn ( vol ) de la r gion isch mique vers la r gion normale. Le dipyridamole, qui agit en partie en inhibant l'absorption d'ad nosine, produit g n ralement cet effet chez les patients souffrant d'angine de poitrine. Chez les patients souffrant d'angor instable, un vol coronarien transitoire peut pr cipiter un infarctus du myocarde. L'ad nosine et le r gad noson sont tiquet s avec des avertissements de cet effet. Antagonistes calciques En plus de l'angine, les inhibiteurs calciques ont une efficacit bien document e dans l'hypertension (voir chapitre 11) et les tachyarythmies supraventriculaires (voir chapitre 14). Ils montrent galement une efficacit mod r e dans une vari t d'autres conditions, y compris la cardiomyopathie hypertrophique, la migraine et le ph nom ne de Raynaud. La nif dipine a une certaine efficacit dans le travail pr matur , mais elle est plus toxique et moins efficace que l'atosiban, un antagoniste exp rimental de l'ocytocine (voir chapitre 17). Les propri t s pharmacocin tiques de ces m dicaments sont pr sent es dans le tableau 12 5. Le choix d'un agent bloquant les canaux calciques particulier doit tre fait en connaissance de ses effets ind sirables potentiels sp cifiques ainsi que de ses propri t s pharmacologiques. La nif dipine ne diminue pas la conduction auriculo-ventriculaire et peut donc tre utilis e de mani re plus s re que le v rapamil ou le diltiazem en pr sence d'anomalies de la conduction auriculo-ventriculaire. Une combinaison de v rapamil ou
Pharmacologie fondamentale et clinique	de diltiazem avec des -bloquants peut produire un bloc auriculo-ventriculaire et une d pression de la fonction ventriculaire. En pr sence d'une insuffisance cardiaque manifeste, tous les inhibiteurs calciques peuvent aggraver l' chec en raison de leur effet inotrope n gatif. L'amlodipine, cependant, n'augmente pas la mortalit chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque due un dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche non isch mique et peut tre utilis e en toute s curit chez ces patients. Chez les patients dont la pression art rielle est relativement basse, les dihydropyridines peuvent entra ner une baisse plus importante de la pression art rielle. Le v rapamil et le diltiazem semblent produire moins d'hypotension et peuvent tre mieux tol r s dans ces circonstances. Chez les patients ayant des ant c dents de tachycardie auriculaire, de flutter et de fibrillation, le v rapamil et le diltiazem pr sentent un avantage distinct en raison de leurs effets antiarythmiques. Chez le patient recevant le digitalique, le v rapamil doit tre utilis avec prudence, car il peut augmenter les taux sanguins de digoxine par le biais d'une interaction pharmacocin tique. Bien que des augmentations du taux sanguin de digoxine aient galement t d montr es avec le diltiazem et la nif dipine, de telles interactions sont moins coh rentes qu'avec le v rapamil. Chez les patients souffrant d'angor instable, les inhibiteurs calciques action rapide lib ration imm diate peuvent augmenter le risque d' v nements cardiaques ind sirables et sont donc contre-indiqu s (voir Toxicit , ci-dessus). Cependant, chez les patients pr sentant un infarctus du myocarde sans onde Q, le diltiazem peut diminuer la fr quence de l'angor post-infarctus et peut tre utilis . Bien qu'ils ne soient pas des vasodilatateurs ( l'exception du carv dilol et du n bivolol), les -bloquants (voir chapitre 10) sont extr mement utiles dans la prise en charge de l'angor d'effort et sont consid r s comme des m dicaments de premi re intention dans l'angor d'effort chronique. Les effets b n fiques des agents -bloquants sont li s leurs effets h modynamiques - diminution de la fr quence cardiaque, de la pression art rielle et de la contractilit - qui diminuent les besoins en oxyg ne du myocarde au repos et pendant l'exercice. Une fr quence cardiaque plus basse est galement associ e une augmentation du temps de perfusion diastolique qui peut augmenter la perfusion coronarienne. Cependant, la r duction de la fr quence cardiaque et de la pression art rielle, et par cons quent la diminution de la consommation d'oxyg ne myocardique, semblent tre les m canismes les plus importants pour le soulagement de l'angine et l'am lioration de la tol rance l'exercice. Les b ta-bloquants peuvent galement tre utiles dans le traitement de l'isch mie silencieuse ou ambulatoire. Comme cette affection ne provoque aucune douleur, elle est g n ralement d tect e par l'apparition de signes lectrocardiographiques typiques d'isch mie. La quantit totale de temps isch mique par jour est r duite par un traitement long terme avec un -bloquant. Les b ta-bloquants diminuent la mortalit des patients atteints d'insuffisance cardiaque ou d'infarctus du myocarde r cent et am liorent la survie et pr viennent les accidents vasculaires c r braux chez les patients souffrant d'hypertension. Les essais randomis s chez les patients pr sentant un angor stable ont montr de meilleurs r sultats et une am lioration symptomatique avec les -bloquants par rapport aux inhibiteurs calciques. Les effets ind sirables des b ta-bloquants dans l'angine de poitrine comprennent une augmentation du volume diastolique terminal et une augmentation du temps d' jection, qui ont toutes deux tendance augmenter les besoins en oxyg ne du myocarde. Ces effets d l t res des agents -bloquants peuvent tre contrebalanc s par l'utilisation concomitante de nitrates comme d crit ci-dessous. Les contre-indications l'utilisation des b ta-bloquants sont l'asthme et d'autres affections bronchospastiques, une bradycardie s v re, un bloc auriculo-ventriculaire, un syndrome de bradycardie-tachycardie et une insuffisance ventriculaire gauche instable s v re. Les complications potentielles comprennent la fatigue, l'alt ration de la tol rance l'exercice, l'insomnie, les r ves d sagr ables, l'aggravation de la claudication et la dysfonction rectile. En raison de la forte pr valence de l'angine, de nouveaux m dicaments sont activement recherch s pour son traitement. Certains des m dicaments ou groupes de m dicaments faisant actuellement l'objet d'une enqu te sont num r s dans le tableau 12 6. La ranolazine semble agir en r duisant un courant sodique tardif (INa) qui facilite l'entr e du calcium via l' changeur sodium-calcium (voir chapitre 13). La r duction de la concentration intracellulaire de calcium qui r sulte de la ranolazine r duit la tension diastolique, la contractilit cardiaque et le trav
Pharmacologie fondamentale et clinique	ail. L'utilisation de la ranolazine est approuv e pour l'angine de poitrine aux tats-Unis. Plusieurs tudes d montrent son efficacit dans l'angor stable, mais elle ne r duit pas l'incidence du d c s dans les syndromes coronariens aigus. La ranolazine prolonge l'intervalle QT chez les patients atteints de coronaropathie (mais le raccourcit chez les patients atteints du syndrome du QT long, LQT3). Il n'a pas t associ des torsades de pointes arythmie et peut inhiber le m tabolisme de la digoxine et de la simvastatine. Certains modulateurs m taboliques (par exemple, la trim tazidine) sont connus comme inhibiteurs de pFOX car ils inhibent partiellement la voie d'oxydation des acides gras dans le myocarde. tant donn que le m tabolisme passe l'oxydation des acides gras dans le myocarde isch mique, les besoins en oxyg ne par unit d'ATP produite augmentent. L'inhibition partielle de l'enzyme n cessaire l'oxydation des acides gras (3-c toacyl thiolase longue cha ne, LC-3KAT) semble am liorer l' tat m tabolique du tissu isch mique. (La ranolazine a t initialement attribu e ce groupe d'agents, mais elle n'a pas cette action sur le plan clinique TABLEAU 12 6 Nouveaux m dicaments ou groupes de m dicaments l' tude pour une utilisation dans l'angine de poitrine. Agents bradycardiques directs, par exemple l'ivabradine Inhibiteurs du courant sodique lentement inactivant, par exemple, la ranolazine Modulateurs m taboliques, par exemple, la trim tazidine Les donneurs d'oxyde nitrique, par exemple, les activateurs des canaux potassium de la L-arginine, par exemple, le nicorandil Facilitateurs de la prot ine kinase G, par exemple, inhibiteurs de la d tanonoate Rho-kinase, par exemple, fasudil Sulfonylur es, par exemple, glibenclamide Inhibiteurs de la xanthine oxydase, par exemple, les concentrations pertinentes d'allopurinol.) La trim tazidine inhibe la LC-3KAT des concentrations atteignables et a d montr son efficacit dans l'angor stable. Cependant, son utilisation n'est pas approuv e aux tats-Unis. Il a t constat que la perhexiline tait b n fique pour certains patients souffrant d'angine de poitrine il y a des d cennies, mais elle a t abandonn e en raison de rapports d'h patotoxicit et de neuropathie p riph rique. Cependant, des tudes pharmacocin tiques ont sugg r que la toxicit tait due une clairance variable du m dicament, avec des concentrations plasmatiques extr mement lev es chez les patients pr sentant un d ficit en CYP2D6. Ce m dicament peut faire passer le m tabolisme myocardique de l'oxydation des acides gras une oxydation du glucose plus efficace (par rapport la trim tazidine). Parce qu'il n'implique pas de vasodilatation, il peut tre utile chez les patients r fractaires au traitement m dical ordinaire si la concentration plasmatique est soigneusement contr l e. La perhexiline n'est actuellement approuv e que dans quelques pays (pas aux tats-Unis). Les m dicaments dits bradycardiques, relativement s lectifs Si les inhibiteurs des canaux sodiques (par exemple, l'ivabradine), r duisent la fr quence cardiaque en inhibant le canal sodique activ par l'hyperpolarisation dans le n ud sino-auriculaire. Aucun effet secondaire important n'a t signal . L'ivabradine semble r duire les crises d'angine avec une efficacit similaire celle des inhibiteurs calciques et des -bloquants. L'absence d'effet sur le muscle lisse gastro-intestinal et bronchique est un avantage de l'ivabradine, et son utilisation dans l'angine de poitrine et l'insuffisance cardiaque est approuv e en dehors des tats-Unis. Aux tats-Unis, il est approuv pour l'insuffisance cardiaque et est utilis hors indication pour l'angine de poitrine en association avec des -bloquants. Les Rho kinases (ROCK) comprennent une famille d'enzymes qui inhibent la relaxation vasculaire et diverses fonctions de plusieurs autres types de cellules. Une activit excessive de ces enzymes a t impliqu e dans les spasmes coronariens, l'hypertension pulmonaire, l'apoptose et d'autres affections. Des m dicaments ciblant l'enzyme ont donc t recherch s pour d' ventuelles applications cliniques. Fasudil est un inhibiteur de la Rho kinase des muscles lisses et r duit le vasospasme coronarien chez les animaux de laboratoire. Dans les essais cliniques chez les patients atteints de coronaropathie, il a am lior les performances dans les tests de stress. Il est exp rimental dans l'angine de poitrine. L'allopurinol repr sente un autre type de modificateur m tabolique. L'allopurinol inhibe la xanthine oxydase (voir chapitre 36), une enzyme qui contribue au stress oxydatif et au dysfonctionnement endoth lial en plus de r duire la synth se de l'acide urique, son m canisme d'action dans la goutte. Des tudes sugg rent que l'allopurinol forte dose (par exemple, 600 mg/j) prolonge le temps d'exercice chez les patients souffrant d'angor ath roscl reux. Le m canisme est incertain, mais le m dicament semble am liorer la vasodilatation d pen
Pharmacologie fondamentale et clinique	dante de l'endoth lium. L'allopurinol n'est actuellement pas approuv pour une utilisation dans l'angine de poitrine. Le traitement de la coronaropathie est important car l'angine de poitrine et d'autres manifestations de la coronaropathie ont un impact grave sur la qualit de vie et m me sur la vie elle-m me. Plusieurs syst mes de notation ont t con us pour valuer la gravit de la maladie en fonction de la limitation de l'activit physique du patient et pour guider le traitement (voir r f rence Goldman). Le traitement comprend la fois des m thodes m dicales et chirurgicales. L'angine r fractaire et les syndromes coronariens aigus sont mieux trait s par revascularisation physique, c'est- -dire par intervention coronarienne percutan e (ICP), avec insertion d'endoproth ses, ou par pontage aorto-coronarien (PAC). La norme de soins pour le syndrome coronarien aigu (SCA) est la pose urgente d'un stent. Cependant, la pr vention du SCA et le traitement de l'angine chronique peuvent tre accomplis chez de nombreux patients sous traitement m dical. tant donn que la cause la plus fr quente de l'angine de poitrine est la maladie ath roscl reuse des coronaires, le traitement doit s'attaquer aux causes sous-jacentes de la coronaropathie ainsi qu'aux sympt mes imm diats de l'angine de poitrine. En plus de r duire le besoin de traitement antiangineux, il a t d montr qu'une telle prise en charge primaire r duit les v nements cardiaques majeurs tels que l'infarctus du myocarde. Le traitement de premi re intention de la coronaropathie d pend de la modification de facteurs de risque tels que l'hypertension (voir chapitre 11), l'hyperlipid mie (voir chapitre 35), l'ob sit , le tabagisme et la d pression clinique. De plus, les m dicaments antiplaquettaires (voir chapitre 34) sont tr s importants. Le traitement pharmacologique sp cifique pour pr venir l'infarctus du myocarde et la mort se compose d'agents antiplaquettaires (aspirine, inhibiteurs des r cepteurs ADP, chapitre 34) et d'agents hypolip miants, en particulier les statines (chapitre 35). Il a t d montr que le traitement agressif par statines r duit l'incidence et la gravit de l'isch mie chez les patients lors des tests d'exercice et l'incidence des v nements cardiaques (y compris l'infarctus et le d c s) dans les essais cliniques. Les inhibiteurs de l'ECA r duisent galement le risque d' v nements cardiaques ind sirables chez les patients haut risque de coronaropathie, bien qu'il n'ait pas t syst matiquement d montr qu'ils exercent des effets antiangineux. Chez les patients pr sentant un angor instable et un infarctus du myocarde sans l vation du segment ST, un traitement agressif comprenant un stent coronaire, des antilipidiques, de l'h parine et des antiagr gants plaquettaires est recommand . Le traitement de l'angine tablie et d'autres manifestations de l'isch mie myocardique comprend les mesures correctives d crites pr c demment ainsi que le traitement visant pr venir ou soulager les sympt mes. Le traitement des sympt mes est bas sur la r duction de la demande d'oxyg ne myocardique et l'augmentation du flux sanguin coronaire vers le myocarde potentiellement isch mique pour r tablir l' quilibre entre l'offre et la demande d'oxyg ne myocardique. ANGINE D'EFFORT De nombreuses tudes ont d montr que les nitrates, les inhibiteurs calciques et les -bloquants augmentent le temps d'apparition de l'angine et de la d pression du ST lors des tests sur tapis roulant chez les patients souffrant d'angine de poitrine (Figure 12 5). Bien que la tol rance l'exercice augmente, il n'y a g n ralement aucun changement dans le seuil d'angine, c'est- -dire le produit vitesse-pression auquel les sympt mes se manifestent. Pour le traitement d'entretien de l'angor stable chronique, des -bloquants, des agents bloquant les canaux calciques ou des nitrates action prolong e peuvent tre choisis ; le m dicament de choix d pend de la r ponse individuelle du patient. Chez les patients hypertendus, une monoth rapie avec des inhibiteurs calciques lib ration lente ou action prolong e ou des -bloquants peut tre ad quate. Chez les patients normotendus, les nitrates action prolong e peuvent convenir. La combinaison d'un -bloquant avec un inhibiteur calcique (par exemple, le propranolol avec la nif dipine) ou deux inhibiteurs calciques diff rents (par exemple, la nif dipine et le v rapamil) s'est r v l e plus efficace que les m dicaments individuels utilis s seuls. Si une dihydropyridine est utilis e, un agent action plus longue doit tre choisi (amlodipine ou f lodipine). Si la r ponse un seul m dicament est inad quate, un m dicament d'une classe diff rente doit tre ajout pour maximiser la r duction b n fique du travail cardiaque tout en minimisant les effets ind sirables (Tableau 12 7). Certains patients peuvent n cessiter un traitement avec les trois FIGURE 12 5 Effets du diltiazem sur le produit double (fr quence cardiaque pression art riell
Pharmacologie fondamentale et clinique	e systolique) dans un groupe de 20 patients souffrant d'angor d'effort. Dans une tude en double aveugle utilisant un protocole standard, les patients ont t test s sur un tapis roulant pendant le traitement par placebo et trois doses du m dicament. La fr quence cardiaque (FC) et la pression art rielle systolique (TA) ont t enregistr es 180 secondes d'exercice (points m dians des lignes) et au moment de l'apparition des sympt mes angineux (points les plus droite). Notez que le traitement m dicamenteux a diminu le produit double mi-chemin pendant l'exercice et prolong le temps jusqu' l'apparition des sympt mes. (Donn es de Lindenberg BS et al : Efficacy and safety of incremental doses of diltiazem for the treatment of angina. J Am Coll Cardiol 1983 ;2:1129.) groupes de m dicaments. La ranolazine ou l'ivabradine (hors indication), associ es des -bloquants, peuvent tre efficaces chez certains patients r fractaires aux m dicaments traditionnels. La plupart des experts recommandent l'angiographie coronarienne et la revascularisation (si elle n'est pas contre-indiqu e) chez les patients pr sentant un angor chronique stable r fractaire au traitement m dical trois m dicaments. l'avenir, des agents tels que l'allopurinol ou la perhexiline peuvent tre utiles chez les patients qui ne sont pas candidats la revascularisation. Les nitrates et les inhibiteurs calciques, mais pas les -bloquants, sont des m dicaments efficaces pour soulager et pr venir les pisodes isch miques chez les patients pr sentant une variante de l'angor. Chez environ 70 % des patients trait s par des nitrates plus des inhibiteurs calciques, les crises d'angine sont compl tement abolies ; chez 20 % des autres, une r duction marqu e de la fr quence des pisodes angineux est observ e. La pr vention des spasmes coronariens (avec ou sans l sions coronariennes ath roscl rotiques fixes) est le principal m canisme de cette r ponse b n fique. Tous les inhibiteurs calciques actuellement disponibles semblent tre tout aussi efficaces, et le choix d'un m dicament particulier devrait d pendre du patient. La revascularisation chirurgicale et l'angioplastie ne sont pas indiqu es chez les patients pr sentant une variante de l'angor. Chez les patients pr sentant un angor instable avec des pisodes isch miques r currents au repos, la formation r currente de thrombus non occlusif riche en plaquettes est le principal m canisme. Un traitement antiplaquettaire agressif avec une association d'aspirine et de clopidogrel est indiqu . L'h parine intraveineuse ou l'h parine sous-cutan e de faible poids mol culaire est galement indiqu e chez la plupart des patients. Si une intervention coronarienne percutan e avec endoproth se est n cessaire (et que la plupart des patients atteints de SCA sont trait s TABLEAU 12 7 Effets des nitrates seuls et avec un bloqueur ou un bloqueur des canaux calciques dans l'angine de poitrine. B ta-bloquants ou nitrates combin s de calcium avec b ta-bloquants Nitrates Bloqueurs des canaux seuls ou inhibiteurs des canaux calciques 1R flexe du baror cepteur. Remarque : les effets ind sirables sont indiqu s en italique. avec endoproth se), des inhibiteurs de la glycoprot ine IIb/IIIa tels que l'abciximab doivent tre ajout s. En outre, un traitement par nitroglyc rine et -bloquants doit tre envisag ; des inhibiteurs calciques doivent tre ajout s dans les cas r fractaires pour soulager l'isch mie myocardique. Un traitement primaire hypolip miant et inhibiteur de l'ECA doit galement tre instaur . L'ath roscl rose peut entra ner une isch mie des muscles p riph riques tout comme la maladie coronarienne provoque une isch mie cardiaque. La douleur (claudication) se produit dans les muscles squelettiques, en particulier dans les jambes, pendant l'exercice et dispara t au repos. Bien que la claudication ne mette pas imm diatement la vie en danger, la maladie art rielle p riph rique (MAP) est associ e une mortalit accrue, peut limiter consid rablement la tol rance l'exercice et peut tre associ e des ulc res isch miques chroniques, une sensibilit l'infection et la n cessit d'une amputation. La claudication intermittente r sulte d'une obstruction du flux sanguin par des ath romes dans les art res grandes et moyennes. L'insertion d'endoproth ses dans les vaisseaux obstru s est de plus en plus fr quente. La th rapie par l'exercice supervis est b n fique pour r duire la claudication et augmenter la distance de marche sans douleur. Le traitement m dical visant inverser ou contr ler l'ath roscl rose n cessite la mesure et le contr le de l'hyperlipid mie (voir chapitre 35), de l'hypertension (voir chapitre 11) et de l'ob sit ; l'arr t du tabagisme ; et le contr le du diab te, le cas ch ant. La physioth rapie et l'entra nement physique sont des avantages av r s. Les vasodilatateurs conventionnels ne pr sentent aucun avantage car les vaisseaux distaux des l sions obstructives sont g n ralement d j dilat s au
Pharmacologie fondamentale et clinique	repos. Les m dicaments antiplaquettaires tels que l'aspirine ou le clopidogrel (voir chapitre 34) sont souvent utilis s pour pr venir la coagulation dans la r gion des plaques et ont un avantage document dans la r duction du risque d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire c r bral et de d c s vasculaire, m me s'ils ont peu ou pas d'effet sur la claudication. Deux m dicaments sont utilis s presque exclusivement POUR la map. Le cilostazol, un inhibiteur de la phosphodiest rase de type 3 (PDE3), peut avoir des effets antiplaquettaires et vasodilatateurs s lectifs. Il a t d montr que ce m dicament augmente la tol rance l'exercice chez les patients pr sentant une claudication s v re. La pentoxifylline, un d riv de la xanthine, est largement promue pour une utilisation dans cette condition, mais n'est pas recommand e. On pense qu'il agit en r duisant la viscosit du sang et peut- tre en augmentant la d formabilit des globules rouges, permettant au sang de circuler plus facilement travers les zones partiellement obstru es. Le naftidrofuryl, un antagoniste de 5-HT2, est disponible en dehors des tats-Unis et semble avoir des avantages similaires ceux du cilostazol. L'angioplastie percutan e avec endoproth se peut tre efficace chez les patients pr sentant des signes et des sympt mes d'isch mie des membres inf rieurs m dicalement insolubles. Dinitrate d'isosorbide : tr s similaire la nitroglyc rine, dur e d'action l g rement plus longue ; pas de forme transdermique Mononitrate d'isosorbide : m tabolite actif du dinitrate ; utilis par voie orale des fins prophylactiques Oral et parent ral, dur e d'action de 4 6 h Toxicit : asthme, bloc auriculo-ventriculaire, insuffisance cardiaque aigu , s dation Interactions : additif avec tous les d presseurs cardiaques Sous-classe, M canisme d'action des m dicaments Effets Applications cliniques Pharmacocin tique, Toxicit s, Interactions PropranololAntagonistecomp titif non s lectif au niveau des r cepteurs -adr nergiques Diminution de la fr quence cardiaque, du d bit cardiaque et de la pression art rielle Diminution de la demande en oxyg ne myocardique Prophylaxie de l'angine Pour d'autres applications, voir les chapitres 10, 11 et 13 At nolol, m toprolol, autres : 1-bloquants s lectifs, moins de risque de bronchospasme, mais toujours significatif Amlodipine, f lodipine, autres dihydropyridines : Comme la nif dipine mais d'apparition plus lente et de dur e plus longue (jusqu' 12 h ou plus) Prophylaxie de l'angine de poitrine Oral, dur e 6 8 h Toxicit : allongement de l'intervalle QT (mais pas d'augmentation des torsades de pointes), naus es, constipation, vertiges Interactions : les inhibiteurs du CYP3A augmentent la concentration de ranolazine et la dur e d'action Ivabradine : Inhibiteur du stimulateur cardiaque sino-auriculaire ; la r duction de la fr quence cardiaque r duit la demande en oxyg ne Trim tazidine, allopurinol, perhexiline, fasudil : Voir le texte Amsterdam EA et al : 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes : Executive summary : A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014 ;130:2354. Borer JS : Effet clinique du ralentissement de la fr quence cardiaque pure avec un prototype d'inhibiteur If : Exp rience contr l e par placebo avec l'ivabradine. Adv Cardiol 2006 ;43:54. Burashnikov A et al : La ranolazine supprime efficacement la fibrillation auriculaire dans le contexte de l'insuffisance cardiaque. Circ Heart Fail 2014 ;7:627. Carmichael P, Lieben J : Mort subite chez les travailleurs des explosifs. Arch Environ Health 1963 ;7:50. Catterall WA, Swanson TM : Base structurelle pour la pharmacologie des canaux sodiques et calciques voltage-d pendants. Mol Pharmacol 2015 ;88:141. Chaitman BR et al : Effects of ranolazine, with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina. Journal of American medical association, vol. JAMA 2004 ;291:309. Chang C-R, Sallustio B, Horowitz JD : M dicaments qui affectent le m tabolisme cardiaque : Focus sur la perhexiline. Cardiovasc Drugs Ther 2016 ;30:399. Chen JF, Eltschig HK, Fredholm BB : Les r cepteurs de l'ad nosine comme cibles - Quels sont les d fis ? Nat Rev Drug Discov 2013 ;12:265. Chen Z, Zhang J, Stamler JS : Identification of the enzymatic mechanism of nitroglycerin bioactivation. Proc Natl Acad Sci 2002 ;99:8306. Cooper-DeHoff RM, Chang S-W, Pepine CJ : Calcium antagonists in the treatment of coronary artery disease. Curr Opin Pharmacol 2013 ;13:301. DeWitt CR, Waksman JC : Pharmacologie, physiopathologie et gestion de la toxicit des bloqueurs des canaux calciques et des b ta-bloquants. Toxicol Rev 2004 ;23:223. Fihn SD et al : Guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease : Executive summary. Circula
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Pharmacologie fondamentale et clinique	re-indications l'utilisation d'un -bloquant, un inhibiteur calcique d'action moyenne longue tel que le v rapamil, le diltiazem ou l'amlodipine est susceptible d' tre efficace. En raison des ant c dents familiaux de ce patient, un m dicament antiplaquettaire tel que l'aspirine faible dose est indiqu . Un suivi attentif est obligatoire avec des panels lipidiques r p t s, des conseils di t tiques r p t s et un traitement hypolip miant ; une coronarographie doit galement tre envisag e si son tat s'aggrave. Sild nafil Viagra, Revatio Tadalafil Cialis, Adcirca Cilostazol Generic, Pletal Pentoxifylline Generic, Trental Bertram G. Katzung, MD, PhD* Un homme de 55 ans a remarqu un essoufflement l'effort lors de vacances en camping dans un parc national. Il a 15 ans d'ant c dents d'hypertension mal contr l e. L'essoufflement s'accompagnait d'un gonflement des pieds et des chevilles et d'une fatigue croissante. l'examen physique la clinique, on constate qu'il est l g rement essouffl , couch , mais qu'il se sent mieux assis debout. Le pouls est de 100 bpm et r gulier, et la pression art rielle est de 165/100 mm Hg. Des craquements sont not s aux deux bases pulmonaires, et sa pression veineuse jugulaire est lev e. Le foie est hypertrophi et il y a plus de 3 d mes des chevilles et des pieds. Un chocardiogramme montre un c ur hypertrophi et mal contract avec une fraction d' jection veino-triculaire gauche d'environ 30 % (normale : 60 %). Le diagnostic pr sum est une insuffisance cardiaque de classe III de stade C avec fraction d' jection r duite. \|\|\|UNTRANSLATED_CONTENT_START\|\|\|What treatment is indicated?\|\|\|UNTRANSLATED_CONTENT_END\|\|\| L'insuffisance cardiaque survient lorsque le d bit cardiaque est insuffisant pour fournir l'oxyg ne dont le corps a besoin. Il s'agit d'une maladie tr s mortelle, avec un taux de mortalit 5 ans d'environ 50 %. La cause la plus fr quente d'insuffisance cardiaque aux tats-Unis est la coronaropathie, l'hypertension tant galement un facteur important. Deux grands types de d faillance peuvent tre distingu s. Environ 50 % des patients plus jeunes pr sentent une insuffisance systolique, avec une action de pompage m canique r duite (contractilit ) et une fraction d' jection r duite (HFrEF). Le groupe restant pr sente une insuffisance diastolique, le raidissement et la perte d'une relaxation ad quate jouant un r le majeur dans la r duction du remplissage et du d bit cardiaque. La fraction d' jection peut tre normale (pr serv e, HFpEF) en cas d'insuffisance diastolique, m me si le volume systolique est consid rablement r duit. La proportion de patients pr sentant une insuffisance diastolique augmente avec l' ge. Parce que d'autres maladies cardiovasculaires (en particulier l'infarctus du myocarde) sont maintenant trait es plus efficacement, de plus en plus de patients survivent assez longtemps pour que l'insuffisance cardiaque se d veloppe, faisant de l'insuffisance cardiaque l'une des maladies cardiovasculaires dont la pr valence augmente dans certains pays. * L'auteur remercie le Dr William W. Parmley, MD, co-auteur de ce chapitre dans les ditions pr c dentes. L'insuffisance cardiaque est une maladie volutive qui se caract rise par une diminution progressive des performances cardiaques, ponctu e chez de nombreux patients par des pisodes de d compensation aigu , n cessitant souvent une hospitalisation. Le traitement vise donc deux objectifs quelque peu diff rents : (1) r duire les sympt mes et ralentir autant que possible la progression pendant des p riodes relativement stables et (2) g rer les pisodes aigus d' chec d compens . Ces facteurs sont discut s dans Pharmacologie clinique des m dicaments utilis s dans l'insuffisance cardiaque. Bien que l'on pense que le principal d faut de l'insuffisance cardiaque systolique pr coce r side dans la machinerie de couplage excitation-contraction du myocarde, l' tat clinique implique galement de nombreux autres processus et organes, y compris le r flexe baror cepteur, le syst me nerveux sympathique, les reins, l'angiotensine II et d'autres peptides, l'aldost rone et l'apoptose des cellules cardiaques. La reconnaissance de ces facteurs a entra n l' volution d'une vari t de strat gies de traitement de la toxicomanie (tableau 13 1) qui constituent la norme de soins actuelle. De vastes essais cliniques ont montr que le traitement dirig contre des cibles non cardiaques est plus utile dans le traitement long terme de l'insuffisance cardiaque que les agents inotropes positifs traditionnels (glycosides cardiaques [digitaliques]). De grands essais ont galement montr que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), le r cepteur de l'angiotensine TABLEAU 13 1 Th rapies utilis es dans l'insuffisance cardiaque. les inhibiteurs (ARA), certains b ta-bloquants, les antagonistes des r cepteurs de l'aldost rone et le traitement combin par inhibiteur des r cepteurs de l'angiotensine et inhibiteur de la n
Pharmacologie fondamentale et clinique	prilysine (ARNI) sont les seuls agents actuellement utilis s qui prolongent r ellement la vie et r duisent les hospitalisations chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique. Ces strat gies sont utiles en cas d'insuffisance systolique et diastolique. Des tudes plus petites soutiennent l'utilisation de l'association hydralazine-nitrate chez les Afro-Am ricains et l'utilisation de l'ivabradine chez les patients atteints de tachycardie persistante malgr une prise en charge optimale. Les m dicaments inotropes positifs, en revanche, sont principalement utiles en cas d'insuffisance systolique aigu . Les glycosides cardiaques r duisent galement les sympt mes de l'insuffisance cardiaque systolique chronique. Dans les grands essais cliniques ce jour, d'autres m dicaments inotropes positifs ont g n ralement r duit la survie en cas d' chec chronique ou n'ont eu aucun avantage, et leur utilisation est d courag e. Contr le de la Contractilit Cardiaque Normale La vigueur de la contraction du muscle cardiaque est d termin e par plusieurs processus qui conduisent au mouvement des filaments d'actine et de myosine dans le sarcom re cardiaque (Figure 13 1). En fin de compte, la contraction r sulte de l'interaction du calcium activateur (pendant la systole) avec le syst me actine-troponine-tropomyosine, lib rant ainsi l'interaction actine-myosine. Ce calcium activateur est lib r du r ticulum sarcoplasmique (SR). La quantit lib r e d pend de la quantit stock e dans le SR et de la quantit de calcium de d clenchement qui entre dans la cellule pendant le plateau du potentiel d'action. A. Sensibilit des prot ines contractiles aux modifications du calcium et d'autres prot ines contractiles Les d terminants de la sensibilit au calcium, c'est- -dire la courbe reliant le raccourcissement des myofibrilles cardiaques la concentration de calcium cytoplasmique, sont mal compris, mais il peut tre d montr que plusieurs types de m dicaments affectent la sensibilit au calcium in vitro. Le l vosimendan est un exemple r cent de m dicament qui augmente la sensibilit au calcium (il peut galement inhiber la phosphodiest rase) et r duit les sympt mes dans les mod les d'insuffisance cardiaque. Un rapport r cent sugg re qu'un m dicament exp rimental, l'omecamtiv mecarbil (CK-1827452), modifie le taux de transition de la myosine d'un tat de faible liaison l'actine un tat fortement li l'actine et g n rateur de force. Cette action pourrait augmenter la contractilit sans augmenter la consommation d' nergie, c'est- -dire augmenter l'efficacit . B. Quantit de calcium lib r e par le r ticulum sarcoplasmique Une l g re augmentation du calcium cytoplasmique libre, provoqu e par l'afflux de calcium au cours du potentiel d'action, d clenche l'ouverture de canaux calciques sensibles la ryanodine (RyR2) et d pendants du calcium dans la membrane du SR cardiaque et la lib ration rapide d'une grande quantit de l'ion dans le cytoplasme proximit du complexe actine-troponintropomyosine. La quantit lib r e est proportionnelle la quantit stock e dans le SR et la quantit de calcium d clencheur qui p n tre dans la cellule travers la membrane cellulaire. (La ryanodine est un puissant alcalo de v g tal inotrope n gatif qui interf re avec la lib ration de calcium par les canaux SR cardiaques.) C. Quantit de calcium stock e dans le r ticulum sarcoplasmique La membrane SR contient un transporteur d'absorption du calcium tr s efficace connu sous le nom de Ca2+-ATPase du r ticulum endoplasmique sarcoplasmique (SERCA). Cette pompe maintient le calcium cytoplasmique libre des niveaux tr s bas pendant la diastole en pompant du calcium dans le SR. Le SERCA est normalement inhib par le phospholamban ; la phosphorylation du phospholamban par la prot ine kinase A (activ e, par exemple, par l'AMPc) supprime cette inhibition. (Certaines preuves sugg rent que l'activit de SERCA est alt r e dans l'insuffisance cardiaque.) La quantit de calcium s questr e dans le SR est ainsi d termin e, en partie, par la quantit accessible ce transporteur et l'activit du syst me nerveux sympathique. Cela d pend son tour de l' quilibre entre l'afflux de calcium (principalement par les canaux calciques de type L de la membrane voltage-d pendante) et l'efflux de calcium, la quantit retir e de la cellule (principalement via l' changeur sodium-calcium, un transporteur dans la membrane cellulaire). La quantit de Ca2+ lib r e par le SR d pend de la r ponse des canaux RyR pour d clencher le Ca2+. D. Quantit de calcium de d clenchement La quantit de calcium d clencheur qui p n tre dans la cellule d pend de la concentration de calcium extracellulaire, de la disponibilit des canaux calciques membranaires et de la dur e de leur ouverture. Comme d crit dans les chapitres 6 et 9, les sympathomim tiques provoquent une augmentation de l'afflux de calcium par une action sur ces canaux. Inversement, les bloqueurs des canaux calciques (voir
Pharmacologie fondamentale et clinique	chapitre 12) r duisent cet afflux et diminuent la contractilit . E. Activit de l' changeur sodium-calcium Cet antiporteur (NCX) utilise le mouvement vers l'int rieur de trois ions sodium pour d placer un ion calcium contre son gradient de concentration du cytoplasme vers l'espace extracellulaire. Les concentrations extracellulaires de ces ions sont beaucoup moins labiles que les concentrations intracellulaires dans des conditions physiologiques. La capacit de l' changeur sodium-calcium effectuer ce transport d pend donc fortement des concentrations intracellulaires des deux ions, en particulier du sodium. F. Concentration de sodium intracellulaire et activit de la Na+/K+-ATPase La Na+/K+-ATPase, en liminant le sodium intracellulaire, est le principal d terminant de la concentration de sodium dans la cellule. , le sel de sodium FIGURE 13 1 Diagramme sch matique d'un sarcom re du muscle cardiaque, avec des sites d'action de plusieurs m dicaments qui modifient la contractilit . (Les mitochondries, qui sont essentielles la g n ration d'ATP, sont omises par souci de simplicit .) La Na+/K+-ATPase, la pompe sodium, est le site d'action des glycosides cardiaques. Antiporteur sodium-calcium Cav-L est le canal calcique de type L d pendant de la tension. SERCA (sarcoplasmic endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) est un transporteur de calcium ATPase qui pompe le calcium dans le r ticulum sarcoplasmique. CalS est le calcium li la calsequestrine, une prot ine de haute capacit liant le Ca2+. Le RyR (r cepteur RyR2 de la ryanodine) est un canal calcique activ par le calcium dans la membrane du SR qui est d clench pour lib rer le calcium stock . Z est la ligne Z, qui d limite le sarcom re. Les sensibilisants calciques agissent au niveau du complexe actine-troponine-tropomyosine o le calcium activateur provoque l'interaction contractile de l'actine et de la myosine. Les fl ches noires repr sentent les processus qui initient la contraction ou soutiennent le tonus de base. Les fl ches vertes repr sentent des processus qui favorisent la relaxation. l'influx par les canaux voltage-d pendants, qui se produit comme une partie normale de presque tous les potentiels d'action cardiaque, est un autre d terminant, bien que la quantit de sodium qui entre avec chaque potentiel d'action soit bien inf rieure 1% du sodium intracellulaire total. La Na+/K+-ATPase semble tre la cible principale de la digoxine et d'autres glycosides cardiaques. Physiopathologie de l'insuffisance cardiaque L'insuffisance cardiaque est un syndrome dont de nombreuses causes peuvent impliquer un ou les deux ventricules. Le d bit cardiaque est g n ralement inf rieur la plage normale ( chec faible d bit ). La dysfonction systolique, avec un d bit cardiaque r duit et une fraction d' jection significativement r duite (FE < 45 % ; normale > 60 %), est typique d'une insuffisance aigu , en particulier celle r sultant d'un infarctus du myocarde. Le dysfonctionnement diastolique se produit souvent la suite d'une hypertrophie et d'un raidissement du myocarde, et bien que le d bit cardiaque soit r duit, la fraction d' jection peut tre normale. L'insuffisance cardiaque due un dysfonctionnement diastolique ne r pond g n ralement pas de mani re optimale aux m dicaments inotropes positifs. L'insuffisance haut rendement est une forme rare d'insuffisance cardiaque. Dans cet tat, les exigences du corps sont si grandes que m me une augmentation du d bit cardiaque est insuffisante. Une d faillance haut rendement peut r sulter d'une hyperthyro die, d'un b rib ri, d'une an mie et de shunts art rio-veineux. Cette forme d' chec r pond mal aux m dicaments discut s dans ce chapitre et doit tre trait e en corrigeant la cause sous-jacente. Les principaux signes et sympt mes de tous les types d'insuffisance cardiaque comprennent la tachycardie, la diminution de la tol rance l'exercice, l'essoufflement et la cardiom galie. L' d me p riph rique et pulmonaire (la congestion de l'insuffisance cardiaque congestive) est souvent mais pas toujours pr sent. La diminution de la tol rance l'exercice avec une fatigue musculaire rapide est la principale cons quence directe de la diminution du d bit cardiaque. Les autres manifestations r sultent des tentatives du corps de compenser le d faut cardiaque intrins que. La compensation neurohumorale (extrins que) implique deux m canismes majeurs (pr c demment pr sent s dans la figure 6 7)- le syst me nerveux sympathique et la r ponse hormonale r nine-angiotensine-aldost rone - ainsi que plusieurs autres. Certaines des caract ristiques pr judiciables et b n fiques de ces r ponses compensatoires sont illustr es la figure 13 2. Le r flexe baror cepteur semble tre r initialis , avec une sensibilit plus faible la pression art rielle, chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque. En cons quence, l'entr e sensorielle des baror cepteurs dans le centre vasomoteur est r duite m me des pressions normales ;
Pharmacologie fondamentale et clinique	l' coulement sympathique est augment et l' coulement parasympathique est diminu . Une augmentation de l' coulement sympathique provoque une tachycardie, une augmentation de la contractilit cardiaque et une augmentation du tonus vasculaire. Le tonus vasculaire est encore augment par l'angiotensine II et l'endoth line, un puissant vasoconstricteur lib r par les cellules endoth liales vasculaires. La vasoconstriction augmente la postcharge, ce qui r duit encore la fraction d' jection et le d bit cardiaque. Il en r sulte un cercle vicieux caract ristique de l'insuffisance cardiaque (Figure 13 3). Les antagonistes neurohumoraux et les vasodilatateurs r duisent la mortalit par insuffisance cardiaque en interrompant le cycle et en ralentissant la spirale descendante. Apr s une exposition relativement courte une augmentation de la pulsion sympathique, des changements complexes de r gulation n gative du 1-adr nocepteur-G cardiaque FIGURE 13 2 Quelques r ponses compensatoires (cases orange) qui se produisent lors d'une insuffisance cardiaque congestive. En plus des effets montr s, la d charge sympathique facilite la lib ration de r nine, et l'angiotensine II augmente la lib ration de noradr naline par les terminaisons nerveuses sympathiques (fl ches en pointill s). syst me prot ine-effecteur se produisent qui se traduisent par une diminution des effets stimulants. Les r cepteurs b ta2 ne sont pas r gul s la baisse et peuvent d velopper un couplage accru la cascade inositol 1,4,5-trisphosphate-diacylglyc rol (IP3-DAG). Il a galement t sugg r que les r cepteurs 3 cardiaques (qui ne semblent pas tre r gul s la baisse dans Performance cardiaque1 CO NE, A ET NE, A ETA Afterload EF 2 B NE, A ET Afterload EF EF CO CO FIGURE 13 3 Spirale vicieuse de progression de l'insuffisance cardiaque. La diminution du d bit cardiaque (CO) active la production de neurohormones (NE, noradr naline ; AII, angiotensine II ; ET, endoth line), qui provoquent une vasoconstriction et une augmentation de la postcharge. Cela r duit davantage la fraction d' jection (FE) et le CO, et le cycle se r p te. La spirale descendante est poursuivie jusqu' ce qu'un nouvel tat stable soit atteint dans lequel le CO est inf rieur et la postcharge est sup rieure ce qui est optimal pour une activit normale. Les points encercl s 1, 2 et B repr sentent des points sur les courbes de la fonction ventriculaire repr sent es la figure 13 4. chec) peut induire des effets inotropes n gatifs. Une activation excessive peut entra ner une fuite de calcium du SR via les canaux RyR et contribue au raidissement des ventricules et des arythmies. La recapture du Ca2+ dans le SR par SERCA peut galement tre alt r e. L'activation prolong e augmente galement les caspases, les enzymes responsables de l'apoptose. L'augmentation de la production d'angiotensine II entra ne une augmentation de la s cr tion d'aldost rone (avec r tention de sodium et d'eau), une augmentation de la postcharge et un remodelage du c ur et des vaisseaux. D'autres hormones sont lib r es, notamment le peptide natriur tique, l'endoth line et la vasopressine (voir chapitre 17). Il convient de noter que les peptides natriur tiques lib r s par le c ur et ventuellement d'autres tissus comprennent le peptide natriur tique pro-cerveau N-terminal (NT-proBNP), qui est devenu utilis comme marqueur de substitution pour la pr sence et la gravit de l'insuffisance cardiaque. Dans le c ur, des changements induits par l'insuffisance ont t document s dans la manipulation du calcium dans le SR par le SERCA et le phospholamban ; dans les facteurs de transcription qui conduisent l'hypertrophie et la fibrose ; dans la fonction mitochondriale, qui est essentielle la production d' nergie dans le c ur surmen ; et dans les canaux ioniques, en particulier les canaux potassiques, qui facilitent l'arythmogen se, une cause principale de d c s dans l'insuffisance cardiaque. La phosphorylation des canaux RyR dans le SR am liore et la d phosphorylation r duit la lib ration de Ca2+ ; des tudes sur des mod les animaux indiquent que l'enzyme principalement responsable de la d phosphorylation du RyR, la prot ine phosphatase 1 (PP1), est r gul e la hausse dans l'insuffisance cardiaque. Ces changements cellulaires fournissent de nombreuses cibles potentielles pour les futurs m dicaments. Le m canisme compensatoire intrins que le plus vident est l'hypertrophie myocardique. L'augmentation de la masse musculaire aide maintenir les performances cardiaques. Cependant, apr s un effet b n fique initial, l'hypertrophie peut entra ner des changements isch miques, une alt ration du remplissage diastolique et des alt rations de la g om trie ventriculaire. Le remodelage est le terme appliqu la dilatation (autre que celle due l' tirement passif) et d'autres changements structurels lents qui se produisent dans le myocarde stress . Il peut inclure la prolif ration des cellules du tissu conjonctif ai
Pharmacologie fondamentale et clinique	nsi que des cellules myocardiques anormales avec certaines caract ristiques biochimiques des myocytes f taux. En fin de compte, les myocytes du c ur d faillant meurent un rythme acc l r par apoptose, laissant les myocytes restants soumis un stress encore plus grand. Physiopathologie de la performance cardiaque La performance cardiaque est fonction de quatre facteurs principaux : 1. Pr charge : Lorsqu'une mesure de la performance du ventricule gauche telle que le volume ou le travail de l'AVC est trac e en fonction de la pression de remplissage du ventricule gauche ou de la longueur de la fibre diastolique terminale, la courbe r sultante est appel e courbe de la fonction ventriculaire gauche (Figure 13 4). Le membre ascendant (< 15 mm Hg de pression de remplissage) repr sente la relation classique de Frank-Starling d crite dans les textes de physiologie. Au-del d'environ 15 mm Hg, il existe un plateau de performance. Des pr charges sup rieures 20 25 mm Hg entra nent une congestion pulmonaire. Comme indiqu ci-dessus, la pr charge est g n ralement augment e en cas d'insuffisance cardiaque en raison de l'augmentation du volume sanguin et du tonus veineux. Parce que la courbe de fonction du c ur d faillant est plus faible, le plateau est atteint des valeurs beaucoup plus faibles de travail ou de sortie d'AVC. L'augmentation de la longueur des fibres ou de la pression de remplissage augmente la demande en oxyg ne dans le myocarde, comme d crit au chapitre 12. La r duction de la pression de remplissage lev e est l'objectif de FIGURE 13 4 Relation entre la performance du ventricule gauche (VG) et la pression de remplissage chez les patients atteints d'infarctus aigu du myocarde, une cause importante d'insuffisance cardiaque. La ligne sup rieure indique la plage pour les individus normaux et en bonne sant . un niveau d'exercice donn , le c ur fonctionne un point stable, par exemple, le point A. Dans l'insuffisance cardiaque, la fonction est d plac e vers le bas et vers la droite, par les points 1 et 2, pour finalement atteindre le point B. Un m dicament inotrope positif pur (+ Ino) d placerait le point d'op ration vers le haut en augmentant le travail de l'AVC cardiaque. Un vasodilatateur (Vaso) d placerait le point vers la gauche en r duisant la pression de remplissage. Un traitement r ussi entra ne g n ralement les deux effets. (Adapt , avec permission, de Swan HJC, Parmley WW : Congestive heart failure. Dans : Sodeman WA Jr, Sodeman TM [ diteurs] : Pathologic Physiology, 7th ed. Saunders Copyright Elsevier.) restriction en sel et diur tique dans l'insuffisance cardiaque. Les m dicaments v nodilatateurs (par exemple, la nitroglyc rine) r duisent galement la pr charge en redistribuant le sang loin de la poitrine dans les veines p riph riques. 2. Postcharge : La postcharge est la r sistance contre laquelle le c ur doit pomper le sang et est repr sent e par l'imp dance aortique et la r sistance vasculaire syst mique. Comme indiqu dans la figure 13 2, lorsque le d bit cardiaque diminue en cas d'insuffisance chronique, une augmentation r flexe de la r sistance vasculaire syst mique se produit, m di e en partie par une augmentation de l' coulement sympathique et des cat cholamines circulantes et en partie par l'activation du syst me r nine-angiotensine. L'endoth line, un puissant peptide vasoconstricteur, est galement impliqu e. Cela ouvre la voie l'utilisation de m dicaments qui r duisent le tonus art riolaire dans l'insuffisance cardiaque. 3. Contractilit : Le muscle cardiaque obtenu par biopsie chez des patients pr sentant un chec chronique faible d bit d montre une r duction de la contractilit intrins que. mesure que la contractilit diminue dans le c ur, il y a une r duction de la vitesse de raccourcissement musculaire, du taux de d veloppement de la pression intraventriculaire (dP/dt) et du d bit d'AVC atteint (Figure 13 4). Cependant, le c ur est g n ralement encore capable d'une certaine augmentation de toutes ces mesures de contractilit en r ponse aux m dicaments inotropes. 4. Fr quence cardiaque : La fr quence cardiaque est un d terminant majeur du d bit cardiaque. mesure que la fonction intrins que du c ur diminue en cas d' chec et que le volume de l'AVC diminue, une augmentation de la fr quence cardiaque - par l'activation sympathique des adr nor cepteurs - est le premier m canisme compensatoire qui entre en jeu pour maintenir le d bit cardiaque. Cependant, la tachycardie limite le temps de remplissage diastolique et le flux coronarien, ce qui stresse davantage le c ur. Ainsi, les m dicaments bradycardiques peuvent tre b n fiques pour les patients ayant une fr quence cardiaque lev e. Bien que la digitale ne soit pas le premier m dicament et jamais le seul m dicament utilis dans l'insuffisance cardiaque, nous commen ons notre discussion avec ce groupe car d'autres m dicaments utilis s dans cette maladie sont discut s plus en d tail dans d'autres chapitres. Dig
Pharmacologie fondamentale et clinique	italis est le nom du genre de plantes qui fournissent la plupart des glycosides cardiaques m dicalement utiles, par exemple, la digoxine. Ces plantes sont connues depuis des milliers d'ann es mais ont t utilis es de mani re erratique et avec un succ s variable jusqu'en 1785, lorsque William Withering, m decin et botaniste anglais, a publi une monographie d crivant les effets cliniques d'un extrait de la plante de girofle pourpre (Digitalis purpurea, une source majeure de ces agents). Tous les glycosides cardiaques, ou card nolides - dont la digoxine est le prototype - combinent un noyau st ro de li un cycle lactone en position 17 et une s rie de sucres au carbone 3 du noyau. Parce qu'ils manquent d'un groupe facilement ionisable, leur solubilit n'est pas d pendante du pH. La digoxine est obtenue partir de Digitalis lanata, la girofle blanche, mais de nombreuses plantes communes (par exemple, laurier-rose, muguet, ascl piade et autres) contiennent des glycosides cardiaques aux propri t s similaires. La digoxine, le seul glycoside cardiaque utilis aux tats-Unis, est absorb e 65-80 % apr s administration orale. L'absorption des autres glycosides varie de z ro pr s de 100 %. Une fois pr sents dans le sang, tous les glycosides cardiaques sont largement distribu s aux tissus, y compris le syst me nerveux central (SNC). La digoxine n'est pas largement m tabolis e chez l'homme ; pr s des deux tiers sont excr t s sous forme inchang e par les reins. Sa clairance r nale est proportionnelle la clairance de la cr atinine, et la demi-vie est de 36 40 heures chez les patients ayant une fonction r nale normale. Des quations et des nomogrammes sont disponibles pour ajuster la posologie de la digoxine chez les patients atteints d'insuffisance r nale. La digoxine a de multiples effets cardiovasculaires directs et indirects, avec des cons quences th rapeutiques et toxiques. De plus, il a des effets ind sirables sur le SNC et l'intestin. Au niveau mol culaire, tous les glycosides cardiaques th rapeutiquement utiles inhibent la Na+/K+-ATPase, la membrane- transporteur li souvent appel la pompe sodium (Figure 13 1). Bien que plusieurs isoformes de cette ATPase se produisent et ont une sensibilit variable aux glycosides cardiaques, elles sont hautement conserv es dans l' volution. L'inhibition de ce transporteur sur la majeure partie de la gamme de doses a t largement document e dans tous les tissus tudi s. Il est probable que cette action inhibitrice soit en grande partie responsable de l'effet th rapeutique (inotropie positive) ainsi que d'une part majeure de la toxicit de la digitale. D'autres effets au niveau mol culaire de la digitale ont t tudi s dans le c ur et sont discut s ci-dessous. Le fait qu'un r cepteur des glycosides cardiaques existe sur la pompe sodium a incit certains chercheurs proposer qu'un st ro de endog ne de type digitalique, ventuellement l'ouaba ne ou la marinobufag nine, doive exister. De plus, des fonctions suppl mentaires de la Na+/K+-ATPase ont t postul es, impliquant l'apoptose, la croissance et la diff renciation cellulaires, l'immunit et le m tabolisme des glucides. Des preuves indirectes d'une telle activit endog ne de type digitalique ont t d duites d' tudes cliniques montrant un certain effet protecteur des anticorps contre la digoxine dans la pr clampsie. A. Effets cardiaques Effets m caniques - Les glycosides cardiaques augmentent la contraction du sarcom re cardiaque en augmentant la concentration de calcium libre proximit des prot ines contractiles pendant la systole. L'augmentation de la concentration de calcium est le r sultat d'un processus en deux tapes : premi rement, une augmentation de la concentration de sodium intracellulaire en raison de l'inhibition de la Na+/K+-ATPase ; et deuxi mement, une r duction relative de l'expulsion du calcium de la cellule par l' changeur sodium-calcium (NCX sur la figure 13 1) caus e par l'augmentation du sodium intracellulaire. L'augmentation du calcium cytoplasmique est s questr e par SERCA dans le SR pour une lib ration ult rieure. D'autres m canismes ont t propos s mais ne sont pas bien soutenus. Le r sultat net de l'action des concentrations th rapeutiques d'un glycoside cardiaque est une augmentation distinctive de la contractilit cardiaque (Figure 13 5, trace inf rieure, panneaux A et B). Dans les pr parations myocardiques isol es, la vitesse de d veloppement de la tension et de la relaxation sont toutes deux augment es, avec peu ou pas de changement dans le temps jusqu'au pic de tension. Cet effet se produit la fois dans le myocarde normal et d faillant, mais chez le patient intact, les r ponses sont modifi es par les r flexes cardiovasculaires et la physiopathologie de l'insuffisance cardiaque. 2. Effets lectriques - Les effets de la digitale sur les propri t s lectriques du c ur sont un m lange d'actions directes et autonomes. Les actions directes sur les membranes des cellules c
Pharmacologie fondamentale et clinique	ardiaques suivent une progression bien d finie : une prolongation pr coce et br ve du potentiel d'action, suivie d'un raccourcissement (en particulier la phase de plateau). FIGURE 13 5 Effets d'un glycoside cardiaque, l'ouaba ne, sur le tissu cardiaque isol . Le trac sup rieur montre les potentiels d'action voqu s pendant la p riode de contr le (A), au d but de la phase th rapeutique (B) et plus tard, lorsque la toxicit est pr sente (C). Le trac du milieu montre la lumi re (L) mise par la prot ine de d tection du calcium aequorin (par rapport au maximum possible, Lmax) et est peu pr s proportionnelle la concentration de calcium intracellulaire libre. Le trac du bas enregistre la tension provoqu e par les potentiels d'action. La phase pr coce de l'action de l'ouaba ne (B) montre un l ger raccourcissement du potentiel d'action et une augmentation marqu e de la concentration de calcium intracellulaire libre et de la tension contractile. La phase toxique (C) est associ e une d polarisation du potentiel de repos, un raccourcissement marqu du potentiel d'action et l'apparition d'une d polarisation oscillatoire, d'un incr ment calcique et d'une contraction (fl ches). (Donn es non publi es aimablement fournies par P. Hess et H. Gil Wier.) La diminution de la dur e du potentiel d'action est probablement le r sultat d'une augmentation de la conductance potassique caus e par une augmentation du calcium intracellulaire (voir chapitre 14). Tous ces effets peuvent tre observ s des concentrations th rapeutiques en l'absence de toxicit manifeste (Tableau 13 2). des concentrations plus lev es, le potentiel de la membrane au repos est r duit (rendu moins n gatif) en raison de l'inhibition de la pompe sodium et de la r duction du potassium intracellulaire. Au fur et mesure que la toxicit progresse, des oscillations les post-potentiels d polarisants apparaissent apr s les potentiels d'action normalement voqu s (Figure 13 5, panneau C). Les post-potentiels ( galement connus sous le nom de post-d polarisations retard es, DADS) sont associ s une surcharge des r serves de calcium intracellulaires et des oscillations de la concentration d'ions calcium intracellulaires libres. Lorsque les post-potentiels atteignent le seuil, ils suscitent des potentiels d'action (d polarisations pr matur es, battements ectopiques) qui sont coupl s aux potentiels d'action normaux pr c dents. Si les post-potentiels dans le syst me conducteur de Purkinje atteignent r guli rement le seuil de cette mani re, la big minie sera enregistr e sur l' lectrocardiogramme (Figure 13 6). Avec une intoxication suppl mentaire, chaque potentiel d'action voqu par le post-potentiel suscitera lui-m me un post-potentiel supra-seuil, et une tachycardie auto-entretenue sera tablie. Si on le laisse progresser, une telle tachycardie peut se d t riorer en fibrillation ; en cas de fibrillation ventriculaire, l'arythmie sera rapidement fatale moins d' tre corrig e. Les actions autonomes des glycosides cardiaques sur le c ur impliquent la fois les syst mes parasympathiques et sympathiques. Aux faibles doses th rapeutiques, les effets parasympathomim tiques cardios lectifs pr dominent. En fait, ces effets bloquables par l'atropine repr sentent une partie importante des premiers effets lectriques de la digitale (Tableau 13 2). Cette action implique la sensibilisation des baror cepteurs, la stimulation vagale centrale et la facilitation de la transmission muscarinique au niveau de la synapse myocytaire terminale nerveuse. Parce que l'innervation cholinergique est beaucoup plus riche dans les oreillettes, ces actions affectent davantage la fonction ganglionnaire auriculaire et auriculo-ventriculaire que Purkinje ou la fonction ventriculaire. Certains des effets cholinomim tiques sont utiles dans le traitement de certaines arythmies. Aux niveaux toxiques, l' coulement sympathique est augment par la digitale. Cet effet n'est pas essentiel pour une toxicit digitale typique, mais sensibilise le myocarde et exag re tous les effets toxiques du m dicament. Les manifestations cardiaques les plus courantes de la toxicit digitale comprennent le rythme jonctionnel auriculo-ventriculaire, les d polarisations ventriculaires pr matur es, le rythme bigeminal, la tachycardie ventriculaire et TABLEAU 13 2 Effets de la digoxine sur les propri t s lectriques des tissus cardiaques. FIGURE 13 6 Enregistrement lectrocardiographique montrant une big minie induite par la digitalisation. Les complexes marqu s NSR sont des battements de rythme sinusal normaux ; une onde T invers e et un segment ST d prim sont pr sents. Les complexes marqu s PVB sont des battements ventriculaires pr matur s et sont les manifestations lectrocardiographiques de d polarisations voqu es par des post-potentiels oscillatoires retard s comme le montre la figure 13 5. (Adapt , avec permission, de Goldman MJ : Principles of Clinical Electrocardiogra phy, 12e d. Lange Cop
Pharmacologie fondamentale et clinique	yright The McGraw-Hill Companies, Inc.) blocus auriculo-ventriculaire du deuxi me degr . Cependant, on pr tend que la digitale peut causer pratiquement n'importe quelle arythmie. B. \|\|\|UNTRANSLATED_CONTENT_START\|\|\|Effects on Other Organs\|\|\|UNTRANSLATED_CONTENT_END\|\|\| Les glycosides cardiaques affectent tous les tissus excitables, y compris le muscle lisse et le SNC. Le tractus gastro-intestinal est le site le plus fr quent de toxicit digitale en dehors du c ur. Les effets secondaires peuvent inclure le gaz, des naus es, des vomissements et des diarrh es. Cette toxicit est caus e en partie par des effets directs sur le tractus gastro-intestinal et en partie par des actions sur le SNC. Les effets sur le SNC comprennent la stimulation vagale et la stimulation de la zone de d clenchement des chimior cepteurs. Moins souvent, la d sorientation et les hallucinations - en particulier chez les personnes g es - et les troubles visuels sont not s. Ce dernier effet peut inclure des aberrations de la perception des couleurs. La gyn comastie est un effet rare rapport chez les hommes prenant de la digitale. C. Interactions avec le potassium, le calcium et le magn sium Le potassium et la digitale interagissent de deux mani res. Tout d'abord, ils inhibent la liaison de l'autre la Na+/K+-ATPase ; par cons quent, l'hyperkali mie r duit les actions inhibitrices enzymatiques des glycosides cardiaques, tandis que l'hypokali mie facilite ces actions. Deuxi mement, l'augmentation de l'automaticit cardiaque est inhib e par l'hyperkali mie (voir chapitre 14). L'augmentation mod r e du K+ extracellulaire r duit donc les effets toxiques de la digitale. L'ion calcium facilite les actions toxiques des glycosides cardiaques en acc l rant la surcharge des r serves de calcium intracellulaires qui semble tre responsable de l'automaticit anormale induite par la digitale. L'hypercalc mie augmente donc le risque d'arythmie induite par la digitale. Les effets de l'ion magn sium sont oppos s ceux du calcium. Ces interactions n cessitent une valuation minutieuse des lectrolytes s riques chez les patients atteints d'arythmie induite par la digitale. Des efforts importants sont d ploy s pour trouver des agents inotropes positifs plus s rs, car les glycosides cardiaques ont une fen tre th rapeutique extr mement troite et ne peuvent pas diminuer la mortalit en cas d'insuffisance cardiaque chronique. La milrinone est un compos bipyridine qui inhibe l'isoenzyme 3 de la phosphodiest rase (PDE-3). Il est actif par voie orale ainsi que par voie parent rale, mais n'est disponible que sous forme parent rale. Il a une demi-vie d' limination de 3 6 heures, 10 40 % tant excr t s dans l'urine. Un cong n re plus ancien, l'inamrinone, a t retir aux tats-Unis. Les bipyridines augmentent la contractilit myocardique en augmentant le flux de calcium entrant dans le c ur pendant le potentiel d'action ; elles peuvent galement modifier les mouvements intracellulaires du calcium en influen ant le SR. De plus, elles ont un effet vasodilatateur important. L'inhibition de la phosphodiest rase entra ne une augmentation de l'AMPc et une augmentation de la contractilit et de la vasodilatation. La toxicit de l'inamrinone comprend des naus es et des vomissements ; des arythmies, une thrombocytop nie et des modifications des enzymes h patiques ont galement t rapport es chez un nombre important de patients. Comme indiqu , ce m dicament a t retir . La milrinone semble moins susceptible de provoquer une toxicit pour la moelle osseuse et le foie, mais elle provoque des arythmies. La milrinone est maintenant utilis e uniquement par voie intraveineuse et uniquement pour l'insuffisance cardiaque aigu ou l'exacerbation s v re de l'insuffisance cardiaque chronique. La pharmacologie g n rale de ces agents est discut e au chapitre 9. L'agoniste 1 s lectif qui a t le plus largement utilis chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque est la dobutamine. Ce m dicament par voie parent rale produit une augmentation du d bit cardiaque ainsi qu'une diminution de la pression de remplissage ventriculaire. Une tachycardie et une augmentation de la consommation d'oxyg ne myocardique ont t rapport es. Par cons quent, le potentiel de production d'angine ou d'arythmie chez les patients atteints de coronaropathie est important, tout comme la tachyphylaxie qui accompagne l'utilisation de tout stimulant . La perfusion intermittente de dobutamine peut tre b n fique pour certains patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique. La dopamine a galement t utilis e dans l'insuffisance cardiaque aigu et peut tre particuli rement utile s'il est n cessaire d'augmenter la pression art rielle. L'isotaroxime est un d riv st ro dien exp rimental qui augmente la contractilit en inhibant la Na+/K+-ATPase (comme les glycosides cardiaques), mais qui semble en outre faciliter la s questration du Ca2+ par le SR. Cette derni re action peut rendre le m
Pharmacologie fondamentale et clinique	dicament moins arythmog ne que la digitale. Le l vosimendan, un m dicament qui sensibilise le syst me troponinique au calcium, semble galement inhiber la phosphodiest rase et provoquer une certaine vasodilatation en plus de ses effets inotropes. Certains essais cliniques sugg rent que ce m dicament peut tre utile chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, et le m dicament a t approuv dans certains pays (pas aux tats-Unis). Omecamtiv mecarbil est un agent parent ral exp rimental qui active la myosine cardiaque et prolonge la systole sans augmenter la consommation d'oxyg ne du c ur. Il a t d montr qu'il r duisait les signes d'insuffisance cardiaque chez les mod les animaux, et un petit essai clinique initial de phase 2 chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque a montr une augmentation du temps systolique et du volume de l'AVC et une r duction de la fr quence cardiaque et des volumes systoliques et diastoliques finaux. Un essai plus important chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque aigu a t d cevant, mais un autre essai chez les patients atteints d'insuffisance chronique est en cours. Ces agents, qui ne sont pas des m dicaments inotropes positifs, sont les traitements de premi re intention de l'insuffisance cardiaque chronique. Les m dicaments les plus couramment utilis s sont les diur tiques, les inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes des r cepteurs de l'angiotensine, les antagonistes de l'aldost rone et les -bloquants (tableau 13 1). En cas d' chec aigu, les diur tiques et les vasodilatateurs jouent un r le important. Les diur tiques, en particulier le furos mide, sont des m dicaments de choix dans l'insuffisance cardiaque et sont discut s en d tail dans le chapitre 15. Ils r duisent la r tention de sel et d'eau, l' d me et les sympt mes. Ils n'ont pas d'effet direct sur la contractilit cardiaque ; leur principal m canisme d'action en cas d'insuffisance cardiaque est de r duire la pression veineuse et la pr charge ventriculaire. La r duction de la taille cardiaque, qui conduit une am lioration de l'efficacit de la pompe, est d'une importance majeure dans l'insuffisance systolique. Dans l'insuffisance cardiaque associ e l'hypertension, la r duction de la pression art rielle r duit galement la postcharge. La spironolactone et l' pl r none, les diur tiques antagonistes de l'aldost rone (min ralocortico de) (voir chapitre 15), ont l'avantage suppl mentaire de diminuer la morbidit et la mortalit chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque s v re qui re oivent galement des inhibiteurs de l'ECA et d'autres traitements standard. Un m canisme possible pour cet avantage r side dans l'accumulation de preuves que l'aldost rone peut galement causer une fibrose myocardique et vasculaire et un dysfonctionnement des baror cepteurs en plus de ses effets r naux. La fin r none est un antagoniste exp rimental des min ralocortico des qui peut tre moins susceptible d'induire une hyperkali mie. Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, inhibiteurs des r cepteurs de l'angiotensine Les inhibiteurs de l'ECA tels que le captopril ont t introduits au chapitre 11 et sont nouveau discut s au chapitre 17. Ces m dicaments polyvalents r duisent la r sistance p riph rique et r duisent ainsi la postcharge ; ils r duisent galement la r tention de sel et d'eau (en r duisant la s cr tion d'aldost rone) et r duisent ainsi la pr charge. La r duction des taux tissulaires d'angiotensine r duit galement l'activit sympathique en diminuant les effets pr synaptiques de l'angiotensine sur la lib ration de noradr naline. Enfin, ces m dicaments r duisent le remodelage long terme du c ur et des vaisseaux, un effet qui peut tre responsable de la r duction observ e de la mortalit et de la morbidit (voir Pharmacologie clinique). Les inhibiteurs des r cepteurs AT1 de l'angiotensine tels que le losartan (voir chapitres 11 et 17) semblent avoir des effets b n fiques similaires. En association avec le sacubitril, le valsartan est maintenant approuv pour HFrEF. Les inhibiteurs des r cepteurs de l'angiotensine doivent tre envisag s chez les patients intol rants aux IEC en raison d'une toux incessante. L'aliskiren, un inhibiteur de la r nine approuv pour l'hypertension, n'a montr aucun b n fice d finitif dans les essais cliniques pour l'insuffisance cardiaque. Les vasodilatateurs sont efficaces en cas d'insuffisance cardiaque aigu car ils permettent de r duire la pr charge (par venodilatation) ou la postcharge (par dilatation art riolaire), ou les deux. Certaines donn es sugg rent que la vasodilatation long terme par l'hydralazine et le dinitrate d'isosorbide peut galement r duire le remodelage dommageable du c ur. Une forme synth tique du peptide endog ne du peptide natriur tique c r bral (BNP) est approuv e pour une utilisation dans l'insuffisance cardiaque aigu (et non chronique) en tant que n siritide. Ce produit recombinant augmente le cGMP dans les ce
Pharmacologie fondamentale et clinique	llules musculaires lisses et r duit le tonus veineux et art riolaire dans les pr parations exp rimentales. Il provoque galement une diur se. Cependant, les grands essais avec ce m dicament n'ont pas montr d'am lioration de la mortalit ou des r hospitalisations. Le peptide a une courte demi-vie d'environ 18 minutes et est administr en bolus par voie intraveineuse suivi d'une perfusion continue. L'hypotension excessive est l'effet ind sirable le plus fr quent. Les rapports de l sions r nales importantes et de d c s ont entra n des mises en garde suppl mentaires concernant cet agent, et il doit tre utilis avec une grande prudence. Une nouvelle approche de la modulation du syst me peptidique natriur tique est l'inhibition de l'enzyme endopeptidase neutre, la n prilysine, qui est responsable de la d gradation du BNP et du peptide natriur tique auriculaire (PNA), ainsi que de l'angiotensine II, de la bradykinine et d'autres peptides. Le sacubitril est un prom dicament m tabolis en un inhibiteur actif de la n prilysine plus un ARA. Une association de valsartan et de sacubitril a r cemment t approuv e pour une utilisation dans HFrEF. Les concentrations plasmatiques de BNP endog ne augmentent chez la plupart des patients atteints d'insuffisance cardiaque et sont corr l es la gravit . La mesure du pr curseur plasmatique NT-proBNP est un test diagnostique ou pronostique utile et a t utilis comme marqueur de substitution dans les essais cliniques. Les peptides apparent s comprennent l'ANP et l'urodilatine, un peptide similaire produit dans les reins. Le carp ritide et l'ularitide, respectivement, sont des analogues synth tiques exp rimentaux de ces peptides endog nes et font l'objet d'essais cliniques (voir chapitre 15). Il a t d montr que le bosentan et le t zosentan, des inhibiteurs comp titifs de l'endoth line actifs par voie orale (voir chapitre 17), pr sentent certains avantages dans des mod les animaux exp rimentaux atteints d'insuffisance cardiaque, mais les r sultats des essais sur l'homme ont t d cevants. Bosentan est approuv pour une utilisation dans l'hypertension pulmonaire. Il a des effets t ratog nes et h patotoxiques significatifs. On pense que plusieurs agents plus r cents stabilisent le canal RyR et peuvent r duire les fuites de Ca2+ du SR. Ils sont actuellement d sign s uniquement par des num ros de code (par exemple, TRV027, JTV519, S44121). Cette action, si elle est confirm e pour r duire la rigidit diastolique, serait particuli rement utile en cas de d faillance diastolique avec fraction d' jection pr serv e. La plupart des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique r pondent favorablement certains -bloquants malgr le fait que ces m dicaments peuvent pr cipiter une d compensation aigu de la fonction cardiaque (voir chapitre 10). Des tudes avec le bisoprolol, le carv dilol, le m toprolol et le n bivolol ont montr une r duction de la mortalit chez les patients pr sentant une insuffisance cardiaque s v re stable, mais cet effet n'a pas t observ avec un autre -bloquant, le bucindolol. Une compr hension compl te de l'action b n fique du blocage fait d faut, mais les m canismes sugg r s comprennent l'att nuation des effets ind sirables des concentrations lev es de cat cholamines (y compris l'apoptose), la r gulation positive des r cepteurs , la diminution de la fr quence cardiaque et la r duction du remodelage par inhibition de l'activit mitog ne des cat cholamines. Les prot ines neuror gulatrices semblent avoir des effets cardiaques et neuronaux. Il a t d montr que la prot ine neuregulin GGF2 (cimaglermin) est b n fique pour la fonction cardiaque dans plusieurs mod les animaux d'insuffisance cardiaque. Les m dicaments utilis s dans le diab te de type 2 sont pr occupants en raison de l'association de cette maladie avec des v nements cardiaques. Par cons quent, il est int ressant de noter que certains de ces agents semblent tre b n fiques pour les patients souffrant la fois d'insuffisance cardiaque et de diab te de type 2. Il a t d montr dans certaines tudes que le liraglutide, un agoniste du GLP-1 (voir chapitre 41), r duit de mani re non significative les d c s de causes cardiovasculaires ainsi que les taux d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire c r bral non fatal et d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Il a galement t d montr que l'empagliflozine, un inhibiteur du SGLT2, r duit les hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Des lignes directrices d taill es sont publi es par des groupes d'experts am ricains et europ ens (voir R f rences). Les lignes directrices de l'American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) pour la prise en charge de l'insuffisance cardiaque chronique sp cifient quatre tapes du d veloppement de l'insuffisance cardiaque (Tableau 13 3). Les patients au stade A sont haut risque en raison d'une autre maladie, mais ne pr sentent aucun signe ou sympt me d'insuffisance cardi
Pharmacologie fondamentale et clinique	aque. Les patients de stade B pr sentent des signes de maladie cardiaque structurelle, mais aucun sympt me d'insuffisance cardiaque. Les patients de stade C pr sentent une cardiopathie structurelle et des sympt mes d' chec, et les sympt mes r pondent au traitement ordinaire. Les patients au stade C doivent souvent tre hospitalis s pour une d compensation aigu , et apr s leur sortie, ils se d compensent souvent nouveau, n cessitant une r hospitalisation. Les patients de stade D ont une insuffisance cardiaque r fractaire au traitement ordinaire, et des interventions sp ciales (par exemple, un traitement de resynchronisation, une greffe) sont n cessaires. Une fois le stade C atteint, la gravit de l'insuffisance cardiaque est g n ralement d crite selon une chelle con ue par la New York Heart Association. L' chec de classe I n'est associ aucune limitation des activit s ordinaires et aux sympt mes qui ne surviennent qu'avec un exercice plus important que l'exercice ordinaire. L' chec de classe II se caract rise par une l g re limitation des activit s et entra ne de la fatigue et des palpitations avec une activit physique ordinaire. L' chec de classe III entra ne de la fatigue, un essoufflement et une tachycardie avec une activit physique inf rieure la normale, mais aucun sympt me au repos. L' chec de classe IV est associ des sympt mes m me lorsque le patient est au repos. Les principales tapes de la prise en charge des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique sont d crites dans les tableaux 13 3 et 13 4. Les mises jour des directives de l'ACC/AHA sugg rent que le traitement des patients haut risque (stades A et B) devrait se concentrer sur le contr le de l'hypertension, des arythmies, de l'hyperlipid mie et du diab te, le cas ch ant. Une fois que les sympt mes et les signes d' chec sont pr sents, le stade C a t entr et un traitement actif de l' chec doit tre initi . L' limination du sodium - par une restriction alimentaire en sel et un diur tique - est le pilier de la prise en charge de l'insuffisance cardiaque symptomatique, en particulier en cas d' d me. L'utilisation des diur tiques est discut e plus en d tail au chapitre 15. En cas d' chec tr s l ger, un diur tique thiazidique peut tre essay , mais un agent de l'anse tel que le furos mide est g n ralement n cessaire. La perte de sodium provoque une perte secondaire de potassium, qui est TABLEAU 13 3 Classification et traitement de l'insuffisance cardiaque chronique. Classification de l'American College of Cardiology/American Heart Association. 2 Classification de la New York Heart Association. 3Les facteurs de risque comprennent l'hypertension, l'infarctus du myocarde, le diab te. 4Pour des populations s lectionn es, par exemple, les Afro-Am ricains. ACC, American College of Cardiology ; ACEI, inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ; AHA, American Heart Association ; ARB, inhibiteur des r cepteurs de l'angiotensine ; ARNI, inhibiteur des r cepteurs de l'angiotensine plus inhibiteur de la n prilysine ; CRT, th rapie de resynchronisation cardiaque ; LVAD, dispositif d'assistance ventriculaire gauche ; NYHA, New York Heart Association. TABLEAU 13 4 Diff rences entre l'insuffisance cardiaque systolique et diastolique. 1 viter une r duction excessive des pressions de remplissage. 2Limit certains -bloquants (voir texte). 3Les avantages, le cas ch ant, peuvent tre dus la r duction de la PA. 4Utilisable en association avec l'hydralazine chez certains patients, en particulier les Afro-Am ricains. IECA, inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ; ARA, inhibiteur des r cepteurs de l'angiotensine ; ARNI, inhibiteur des r cepteurs de l'angiotensine plus inhibiteur de la n prilysine ; TA, pression art rielle ; IC, insuffisance cardiaque ; HR, fr quence cardiaque ; HVG, hypertrophie ventriculaire gauche ; NT-proBNP, peptide natriur tique pro-cerveau N-terminal ; PDE, phosphodiest rase. particuli rement dangereux si le patient doit recevoir de la digitale. L'hypokali mie peut tre trait e par une suppl mentation en potassium ou par l'ajout d'un inhibiteur de l'ECA ou d'un diur tique pargnant le potassium tel que la spironolactone. La spironolactone ou l' pl r none doivent probablement tre envisag es chez tous les patients pr sentant une insuffisance cardiaque mod r e ou s v re, car les deux semblent r duire la fois la morbidit et la mortalit . Chez les patients pr sentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche mais aucun d me, un inhibiteur de l'ECA doit tre le premier m dicament utilis . Plusieurs grandes tudes ont clairement montr que les inhibiteurs de l'ECA sont sup rieurs la fois au placebo et aux vasodilatateurs et doivent tre consid r s, avec les diur tiques, comme un traitement de premi re intention de l'insuffisance cardiaque chronique. Cependant, les inhibiteurs de l'ECA ne peuvent pas remplacer la digoxine chez les patients recevant d j le glycoside car les patients
Pharmacologie fondamentale et clinique	retir s de la digoxine se d t riorent pendant le traitement par inhibiteurs de l'ECA. En r duisant la pr charge et la postcharge chez les patients asymptomatiques, les inhibiteurs de l'ECA (par exemple, l' nalapril) ralentissent la progression de la dilatation ventriculaire et ralentissent ainsi la spirale descendante de l'insuffisance cardiaque. Par cons quent, les inhibiteurs de l'ECA sont b n fiques pour tous les sous-groupes de patients, qu'ils soient asymptomatiques ou en insuffisance chronique s v re. Cet avantage semble tre un effet de classe ; c'est- -dire que tous les inhibiteurs de l'ECA semblent tre efficaces. Les inhibiteurs des r cepteurs AT1 de l'angiotensine II (ARA, par exemple le losartan) produisent des effets h modynamiques b n fiques similaires ceux des inhibiteurs de l'ECA. Cependant, de grands essais cliniques sugg rent que lorsqu'ils sont utilis s seuls, les ARA sont mieux r serv s aux patients qui ne peuvent pas tol rer les inhibiteurs de l'ECA (g n ralement en raison de la toux). En revanche, le valsartan ARA associ l'inhibiteur de la n prilysine sacubitril (Entresto) pr sente un avantage suppl mentaire en termes de HFrEF et est recommand dans les directives de 2016. Les m dicaments vasodilatateurs peuvent tre divis s en dilatateurs art riolaires s lectifs, dilatateurs veineux et m dicaments ayant des effets vasodilatateurs non s lectifs. Le choix de l'agent doit tre bas sur les signes et sympt mes du patient et les mesures h modynamiques. Ainsi, chez les patients pr sentant des pressions de remplissage lev es dont le principal sympt me est la dyspn e, les dilatateurs veineux tels que les nitrates action prolong e seront les plus utiles pour r duire les pressions de remplissage et les sympt mes de congestion pulmonaire. Chez les patients chez lesquels la fatigue due un faible d bit ventriculaire gauche est un sympt me principal, un dilatateur art riolaire tel que l'hydralazine peut tre utile pour augmenter le d bit cardiaque avant. Chez la plupart des patients pr sentant une insuffisance chronique s v re qui r pond mal un autre traitement, le probl me implique g n ralement la fois des pressions de remplissage lev es et un d bit cardiaque r duit. Dans ces circonstances, une dilatation des art rioles et des veines est n cessaire. Une combinaison fixe d'hydralazine et de dinitrate d'isosorbide est disponible sous forme de dinitrate d'isosorbide/hydralazine (BiDil), et son utilisation est actuellement recommand e chez les Afro-Am ricains. Le traitement par b ta-bloquants chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque est bas sur l'hypoth se selon laquelle une tachycardie excessive et des effets ind sirables de taux lev s de cat cholamines sur le c ur contribuent l' volution descendante de l'insuffisance cardiaque. Les r sultats des essais cliniques indiquent clairement qu'un tel traitement est b n fique s'il est initi avec prudence de faibles doses, m me si le blocage aigu des effets b n fiques des cat cholamines peut aggraver l'insuffisance cardiaque. Plusieurs mois de traitement peuvent tre n cessaires avant de constater une am lioration ; cela consiste g n ralement en une l g re augmentation de la fraction d' jection, un ralentissement du rythme cardiaque et une r duction des sympt mes. Comme indiqu ci-dessus, tous les -bloquants ne se sont pas r v l s utiles, mais il a t d montr que le bisoprolol, le carv dilol, le m toprolol et le n bivolol r duisent la mortalit . En revanche, les m dicaments bloquant le calcium semblent n'avoir aucun r le dans le traitement des patients atteints d'insuffisance cardiaque. Leurs effets d presseurs sur le c ur peuvent aggraver l'insuffisance cardiaque. D'autre part, le ralentissement de la fr quence cardiaque avec l'ivabradine (un inhibiteur de If, voir chapitre 12) peut tre b n fique. La digoxine est indiqu e chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque et de fibrillation auriculaire. Il est g n ralement administr uniquement lorsque les diur tiques et les inhibiteurs de l'ECA n'ont pas r ussi contr ler les sympt mes. Seulement environ 50 % des patients ayant un rythme sinusal normal (g n ralement ceux pr sentant un dysfonctionnement systolique document ) auront un soulagement de l'insuffisance cardiaque de la digitale. Si la d cision est prise d'utiliser un glycoside cardiaque, la digoxine est celle choisie dans la plupart des cas (et la seule disponible aux tats-Unis). Lorsque les sympt mes sont l gers, une charge lente (num risation) avec 0,125-0,25 mg/j est plus s re et tout aussi efficace que la m thode rapide (0,5-0,75 mg toutes les 8 heures pour trois doses, suivie de 0,125-0,25 mg/j). Il peut tre difficile de d terminer le niveau optimal d'effet de la digitale. Malheureusement, des effets toxiques peuvent survenir avant que des effets th rapeutiques ne soient d tect s. La mesure des taux plasmatiques de digoxine est utile chez les patients qui semblent exceptionnellement r sistants
Pharmacologie fondamentale et clinique	ou sensibles ; un taux de 1 ng/mL ou moins est appropri ; des taux plus lev s peuvent tre n cessaires chez les patients atteints de fibrillation auriculaire. Parce qu'elle a un effet inotrope positif mod r mais persistant, la digitale peut, en th orie, inverser tous les signes et sympt mes de l'insuffisance cardiaque. Bien que l'effet net du m dicament sur la mortalit soit mitig , il r duit les hospitalisations et les d c s par insuffisance cardiaque progressive au d triment d'une augmentation de la mort subite. Il est important de noter que le taux de mortalit est r duit chez les patients dont les concentrations s riques de digoxine sont inf rieures 0,9 ng/mL, mais augment chez ceux dont les taux de digoxine sont sup rieurs 1,5 ng/mL. Autres utilisations cliniques de Digitalis Digitalis est utile dans la prise en charge des arythmies auriculaires en raison de ses effets parasympathomim tiques cardios lectifs. Dans le flutter auriculaire et la fibrillation, l'effet d presseur du m dicament sur la conduction auriculo-ventriculaire aide contr ler un taux ventriculaire excessivement lev . Digitalis a galement t utilis dans le contr le de la tachycardie ganglionnaire auriculaire et auriculo-ventriculaire paroxystique. l'heure actuelle, le canal calcique les bloqueurs et l'ad nosine sont pr f r s pour cette application. La digoxine est explicitement contre-indiqu e chez les patients atteints la fois du syndrome de Wolff-Parkinson-White et de fibrillation auriculaire (voir chapitre 14). Malgr ses avantages limit s et ses dangers reconnus, la digitale est encore souvent utilis e de mani re inappropri e et la toxicit est courante. Le traitement de la toxicit se manifestant par des changements visuels ou des troubles gastro-intestinaux ne n cessite g n ralement pas plus que de r duire la dose du m dicament. En cas d'arythmie cardiaque, un traitement plus vigoureux peut tre n cessaire. Le taux s rique de digitale, le taux de potassium et l' lectrocardiogramme doivent toujours tre surveill s pendant le traitement d'une toxicit significative de la digitale. Les lectrolytes doivent tre surveill s et corrig s s'ils sont anormaux. Les arythmies induites par les digitaliques sont souvent aggrav es par la cardioversion ; ce traitement doit tre r serv la fibrillation ventriculaire si l'arythmie est induite par les digitaliques. En cas d'intoxication digitale s v re, le potassium s rique sera d j lev au moment du diagnostic (en raison de la perte de potassium du compartiment intracellulaire du muscle squelettique et d'autres tissus). L'automaticit est g n ralement d prim e et les agents antiarythmiques peuvent provoquer un arr t cardiaque. Le traitement doit inclure l'insertion rapide d'un stimulateur cardiaque temporaire et l'administration d'anticorps digitaliques (digoxine immune fab). Ces anticorps reconnaissent les glycosides cardiaques de nombreuses plantes en plus de la digoxine. Ils sont extr mement utiles pour inverser l'intoxication s v re avec la plupart des glycosides. Comme indiqu pr c demment, ils peuvent galement tre utiles dans l' clampsie et la pr clampsie. Les patients ayant un rythme sinusal normal et un large intervalle QRS, par exemple sup rieur 120 ms, ont une synchronisation alt r e de la contraction ventriculaire droite et gauche. Une mauvaise synchronisation de la contraction ventriculaire entra ne une diminution du d bit cardiaque. Il a t d montr que la resynchronisation, avec stimulation ventriculaire gauche ou biventriculaire, r duit la mortalit chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique qui recevaient d j un traitement m dical optimal. tant donn que la cause imm diate du d c s en cas d'insuffisance cardiaque s v re est souvent une arythmie, un stimulateur cardiaque biventriculaire/d fibrillateur cardioverteur combin est g n ralement implant . L'application r p t e d'un bref courant lectrique travers le myocarde pendant la d viation QRS de l' lectrocardiogramme entra ne une contractilit accrue, probablement en augmentant la lib ration de Ca2+, dans le c ur intact. Des tudes cliniques pr liminaires de cette th rapie de modulation de la contractilit cardiaque sont en cours. La plupart des essais cliniques ont t r alis s chez des patients pr sentant un dysfonctionnement systolique, de sorte que les preuves concernant la sup riorit ou l'inf riorit des m dicaments dans l'ICfp sont moins nombreuses. La plupart des autorit s soutiennent l'utilisation des groupes de m dicaments d crits ci-dessus (Tableau 13 4), et l' tude SENIORS 2009 sugg re que le -bloquant n bivolol est efficace en cas d'insuffisance systolique et diastolique. Le contr le de l'hypertension est particuli rement important, l'hyperlipid mie doit tre trait e et la revascularisation doit tre envisag e en cas de maladie coronarienne. Les inhibiteurs de l'ECA et les ARA sont utiles. La fibrillation auriculaire est fr quente dans l'HFpEF, et le contr le
Pharmacologie fondamentale et clinique	du rythme est souhaitable. M me en rythme sinusal, la tachycardie limite le temps de remplissage. Par cons quent, les m dicaments bradycardiques, par exemple l'ivabradine, peuvent tre particuli rement utiles, du moins en th orie. L'insuffisance cardiaque aigu survient fr quemment chez les patients atteints d'insuffisance chronique. De tels pisodes sont g n ralement associ s une augmentation de l'effort, des motions, une consommation excessive de sel, une non-adh rence au traitement m dical ou une augmentation de la demande m tabolique occasionn e par la fi vre, l'an mie, etc. Une cause particuli rement fr quente et importante d' chec aigu - avec ou sans chec chronique - est l'infarctus aigu du myocarde. Les mesures de la pression art rielle, du d bit cardiaque, de l'indice de travail de l'AVC et de la pression capillaire pulmonaire sont particuli rement utiles chez les patients atteints d'infarctus aigu du myocarde et d'insuffisance cardiaque aigu . Les patients atteints d'infarctus aigu du myocarde sont souvent trait s par revascularisation d'urgence l'aide d'une angioplastie coronarienne et d'un stent ou d'un agent thrombolytique. M me avec une revascularisation, une insuffisance aigu peut se d velopper chez ces patients. Le traitement intraveineux est la r gle dans le traitement m dicamenteux de l'insuffisance cardiaque aigu . Parmi les diur tiques, le furos mide est le plus couramment utilis . La dopamine ou la dobutamine sont des m dicaments inotropes positifs action rapide et de courte dur e ; ils sont plus utiles chez les patients pr sentant un chec compliqu d'une hypotension s v re. Le l vosimendan a t approuv pour une utilisation en cas d' chec aigu en Europe, et la non-inf riorit a t d montr contre la dobutamine. Les vasodilatateurs utilis s chez les patients pr sentant une d compensation aigu comprennent le nitroprussiate, la nitroglyc rine et le n siritide. La r duction de la postcharge am liore souvent la fraction d' jection, mais l'am lioration de la survie n'a pas t document e. Un petit sous-groupe de patients en insuffisance cardiaque aigu souffrira d'hyponatr mie dilutionnelle, probablement due une augmentation de l'activit de la vasopressine. Un antagoniste des r cepteurs V1a et V2, le conivaptan, est approuv pour le traitement parent ral de l'hyponatr mie euvol mique. Certains essais cliniques ont indiqu que ce m dicament et les antagonistes V2 apparent s (tolvaptan) peuvent avoir un effet b n fique chez certains patients atteints d'insuffisance cardiaque aigu et d'hyponatr mie. Cependant, les antagonistes de la vasopressine ne semblent pas r duire la mortalit . Des essais cliniques sont en cours avec l'activateur de la myosine, omecamtiv mecarbil. Trois autres diur tiques de l'anse : le bum tanide et le tors mide similaires au furos mide ; l'acide thacrynique n'est pas un sulfonamide Beaucoup d'autres thiazidiques : Tous essentiellement similaires l'hydrochlorothiazide, ne diff rant que par la pharmacocin tique ANTAGONISTES de l'ALDOST RONE SpironolactoneBloqueles r cepteurs cytoplasmiques de l'aldost rone dans les tubules collecteurs de n phron possible effet membranaire Augmentation de l'excr tion de sel et d'eau r duit l'insuffisance cardiaque chronique de remodelage aldost ronisme(cirrhose, tumeur surr nalienne) hypertension hasbeenshown pour r duire la mortalit Orale dur e24-72h(slowonsetandoffset) Toxicit : Hyperkali mie, actions anti-androg nes pl r none : similaire la spironolactone ; effet antimin ralocortico de plus s lectif ; aucune action antiandrog ne significative ; il a t d montr qu'elle r duit la mortalit Inhibiteurs de l enzyme de conversion de l angiotensine (IECA ) Inhibiteurs des r cepteurs de l'angiotensine (ARA) : formation par inhibition de la conversion de l'IA en AII Enalapril, de nombreux autres inhibiteurs de l'ECA : comme le captopril Cand sartan, valsartan, de nombreux autres ARA : comme le losartan Insuffisance cardiaque chronique : Pour ralentir l' chec de nombreuses autres indications dans le chapitre 10 Oral dur e 10 12 h Toxicit : Bronchospasme, bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire, aigu M toprolol, bisoprolol, n bivolol : S lectionnez un groupe de b-bloquants dont il a t d montr qu'ils r duisent la mortalit due l'insuffisance cardiaque La digoxine(d'autres glycosides sont utilis s en dehors des tats-Unis) L'inhibition de la Na+/K+-ATPase entra ne une r duction de l'expulsion de Ca2+ et une augmentation du Ca2+ stock dans le r ticulum sarcoplasmique Augmente la contractilit cardiaque Effet cardiacparasympathomim tique (ralentissement du rythme cardiaque sinusal, ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire) Insuffisance cardiaque symptomatique chronique Rapidventricularrateinatrialfibrillation Hasotbeen dont il a t d montr qu'il r duit la mortalit mais r duit la r hospitalisation Orale,parent rale Dur e36-40h Toxicit : Naus, vomissements,diarrh e Ca
Pharmacologie fondamentale et clinique	rdiacarythmies GLYCOSIDE CARDIAQUE Enalapril G n rique, Vasotec, Vasotec I.V. Fosinopril G n rique, Monopril Lisinopril G n rique, Prinivil, Zestril Quinapril G n rique, Accupril Ramipril G n rique, Altace Trandolapril G n rique, Mavik Eprosartan G n rique, Teveten Irbesartan G n rique, Avapro Losartan G n rique, Cozaar Telmisartan G n rique, Micardis Bisoprolol G n rique, Zebeta Carvedilol G n rique, Coreg Metoprolol G n rique, Lopressor, Toprol XL Eplerenone G n rique, Inspra Isosorbide dinitrate G n rique, Isordil Milrinone G n rique, Primacor Ahmed A et al : Effectiveness of digoxin in reducing one-year mortality in chronic heart failure in the Digitalis Investigation Group trial. Am J Cardiol 2009 ;103:82. Borlaug BA, Colucci WS : Traitement et pronostic de l'insuffisance cardiaque avec fraction d' jection pr serv e. UpToDate, 2016. http://www.UpToDate.com. 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Pharmacologie fondamentale et clinique	2016 ACC/AHA/HFSA focus update on new pharmacological therapy for heart failure : An update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure : A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America. J Am Coll Cardiol 2016 ;68:1476. Yancy CW et al : 2013 ACCF/AHA guidelines for the management of heart failure : A report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2013 ;128:1810. Le patient pr sente une faible fraction d' jection avec insuffisance cardiaque systolique, probablement secondaire une hypertension. Son insuffisance cardiaque doit d'abord tre trait e, suivie d'un contr le minutieux de l'hypertension. Il a d'abord t trait par un diur tique (furo-s mide, 40 mg deux fois par jour). Sur cette th rapie, il tait moins essouffl l'effort et pouvait galement se coucher plat sans dyspn e. Un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) a t ajout ( nalapril, 20 mg deux fois par jour), et au cours des semaines suivantes, il a continu se sentir mieux. En raison de l'essoufflement continu l'exercice, la digoxine 0,25 mg/j a t ajout e avec une autre am lioration modeste de la tol rance l'exercice. La pression art rielle s'est stabilis e 150/90 mm Hg, et le patient sera inform de la relation entre son hypertension et son insuffisance cardiaque et de la n cessit d'un meilleur contr le de la pression art rielle. L'ajout prudent d'un -bloquant (m toprolol) sera envisag . Les lipides sanguins, qui sont actuellement dans la plage normale, seront surveill s. Robert D. Harvey, PhD, et Augustus O. Grant, MD, PhD* Une enseignante la retraite de 69 ans pr sente des ant c dents de 1 mois de palpitations, d'essoufflement intermittent et de fatigue. Elle fait galement de l'hypertension depuis 10 ans Un lectrocardiogramme (ECG) montre une fibrillation auriculaire avec une r ponse ventriculaire de 122 battements/min (bpm) et des signes d'hypertrophie ventriculaire gauche. Elle est anticoagul e la warfarine et a d but sous m toprolol lib ration prolong e, 50 mg/j. Apr s 7 jours, son rythme revient spontan ment un rythme sinusal normal. Cependant, au cours du mois suivant, elle continue d'avoir des palpitations intermittentes et de la fatigue. L'enregistrement ECG continu sur une p riode de 48 heures documente des paroxysmes de fibrillation auriculaire avec des fr quences cardiaques de 88 114 bpm. Un chocardiogramme montre une fraction d' jection veineuse gauche de 38 % (normale 60 %) sans anomalie localis e du mouvement de la paroi. ce stade, commenceriez-vous un traitement avec un m dicament antiarythmique pour maintenir un rythme sinusal normal, et si oui, quel m dicament choisiriez-vous ? Les arythmies cardiaques sont un probl me courant dans la pratique clinique, survenant chez jusqu' 25 % des patients trait s par digitalique, 50 % des patients anesth si s et plus de 80 % des patients pr sentant un infarctus aigu du myocarde. Les arythmies peuvent n cessiter un traitement car des rythmes trop rapides, trop lents ou asynchrones peuvent r duire le d bit cardiaque. Certaines arythmies peuvent pr cipiter des troubles du rythme plus graves, voire mortels ; par exemple, des d polarisations ventriculaires pr matur es pr coces peuvent pr cipiter une fibrillation ventriculaire. Chez ces patients, les m dicaments antiarythmiques peuvent sauver des vies. D'autre part, les dangers des m dicaments antiarythmiques - et en particulier le fait qu'ils peuvent pr cipiter des arythmies l tales chez certains patients - ont conduit une r valuation de leurs risques et avantages relatifs. En g n ral, le traitement des arythmies asymptomatiques ou peu symptomatiques doit tre vit pour cette raison. Les arythmies peuvent tre trait es avec les m dicaments discut s dans ce chapitre et avec des th rapies non pharmacologiques telles que les stimulateurs cardiaques, la cardioversion, l'ablation par cath ter et la chirurgie. Ce chapitre * Les auteurs remercient Joseph R. Hume, PhD, pour ses contributions aux ditions pr c dentes. d crit la pharmacologie des m dicaments qui suppriment les arythmies par une action directe sur la cellule cardiaque lectrolytique D'autres modes de traitement sont bri vement discut s (voir Encadr : Le traitement non pharmacologique des arythmies cardiaques, plus loin dans le chapitre). L'impulsion lectrique qui d clenche une contraction cardiaque normale prend naissance intervalles r guliers dans le n ud sino-auriculaire (SA) (Figure 14 1), g n ralement une fr quence de 60 100 bpm. Cette impulsion se propage rapidement travers les oreillettes et p n tre dans le n ud auriculo-ventriculaire (AV), qui est normalement la seule voie de conduction entre les oreillettes et les ventricules. La conduction travers le n ud AV est lente, n cessitant envir
Pharmacologie fondamentale et clinique	on 0,15 seconde. (Ce d lai donne le temps la contraction auriculaire de propulser le sang dans les ventricules.) L'impulsion se propage ensuite dans le syst me His-Purkinje et envahit toutes les parties des ventricules, en commen ant par la surface endocardiaque pr s de l'apex et en se terminant par la surface picardique la base du c ur. L'activation de l'ensemble du myocarde ventriculaire est termin e FIGURE 14 1 Repr sentation sch matique de l'activit lectrique cardiaque et cardiaque normale (enregistrements intracellulaires des zones indiqu es et lectrocardiogramme [ECG]). Le n ud sino-auriculaire (SA), le n ud auriculo-ventriculaire (AV) et les cellules de Purkinje pr sentent une activit de stimulateur cardiaque (d polarisation de phase 4). L'ECG est la manifestation la surface du corps des ondes de d polarisation et de repolarisation du c ur. L'onde P est g n r e par la d polarisation auriculaire, le QRS par la d polarisation du muscle ventriculaire et l'onde T par la repolarisation ventriculaire. Ainsi, l'intervalle PR est une mesure du temps de conduction de l'oreillette au ventricule, et la dur e QRS indique le temps n cessaire pour que toutes les cellules ventriculaires soient activ es (c'est- -dire le temps de conduction intraventriculaire). L'intervalle QT refl te la dur e du potentiel d'action ventriculaire. en moins de 0,1 seconde. En cons quence, la contraction ventriculaire est synchrone et h modynamiquement efficace. Les arythmies repr sentent une activit lectrique qui s' carte de la description ci-dessus en raison d'une anomalie dans l'initiation de l'impulsion et/ou la propagation de l'impulsion. Base ionique de l'activit lectrique membranaire L'excitabilit lectrique des cellules cardiaques est fonction de la r partition in gale des ions travers la membrane plasmique - principalement le sodium (Na+), le potassium (K+), le calcium (Ca2+) et le chlorure (Cl )- et de la perm abilit relative de la membrane chaque ion. Les gradients sont g n r s par des m canismes de transport qui d placent ces ions travers la membrane contre leurs gradients de concentration. Le plus important de ces m canismes de transport est la Na+/K+-ATPase, ou pompe sodium, d crite au chapitre 13. Il est responsable du maintien de la concentration de sodium intracellulaire faible et de la concentration de potassium intracellulaire lev e par rapport leurs concentrations extracellulaires respectives. D'autres m canismes de transport maintiennent les gradients pour le calcium et le chlorure. En raison de la distribution in gale, lorsque la membrane devient perm able un ion donn , cet ion a tendance se d placer vers le bas de son gradient de concentration. Cependant, en raison de sa nature charg e, le mouvement des ions est galement affect par des diff rences dans la charge lectrique travers la membrane, ou le potentiel transmembranaire. La diff rence de potentiel qui est suffisante pour compenser ou quilibrer le gradient de concentration d'un ion est r f r e au potentiel d' quilibre (Eion) pour cet ion, et pour un cation monovalent la temp rature physiologique, elle peut tre calcul e par une version modifi e de l' quation de Nernst : o Ce et Ci sont les concentrations d'ions extracellulaires et intracellulaires, respectivement. Ainsi, le mouvement d'un ion travers la membrane d'une cellule est fonction de la diff rence entre le potentiel transmembranaire et le potentiel d' quilibre. Ceci est galement connu sous le nom de gradient lectrochimique ou force motrice . La perm abilit relative de la membrane aux diff rents ions d termine le potentiel transmembranaire. Cependant, les ions contribuant cette diff rence de potentiel sont incapables de diffuser librement travers la membrane lipidique d'une cellule. Leur perm abilit repose sur des canaux aqueux (prot ines porog nes sp cifiques). Les canaux ioniques cens s contribuer aux potentiels d'action cardiaque sont illustr s la figure 14 2. La plupart des canaux sont relativement sp cifiques aux ions, et le courant g n r par le flux d'ions qui les traverse est contr l par des portes (parties flexibles des cha nes peptidiques qui composent les prot ines du canal). Sodium le calcium, et certains canaux potassiques sont consid r s comme ayant deux types de portes - une qui ouvre ou active le canal et une autre qui ferme ou inactive le canal. Pour la majorit des canaux responsables du potentiel d'action cardiaque, le mouvement de ces portes est contr l par les changements de tension travers la membrane cellulaire ; c'est- -dire qu'ils sont sensibles la tension. Cependant, certains canaux sont principalement ligand s plut t que voltage-d pendants. En outre, l'activit de nombreux canaux ioniques voltage-d pendants peut tre modul e par une vari t d'autres facteurs, y compris les concentrations d'ions perm ants, l'activit m tabolique tissulaire et les voies de signalisation du second messager. Les pompes et
Pharmacologie fondamentale et clinique	les changeurs qui contribuent indirectement au potentiel de la membrane en cr ant des gradients ioniques (comme discut ci-dessus) peuvent galement contribuer directement en raison du courant qu'ils g n rent par l' change in gal d'ions charg s travers la membrane. Ces transporteurs sont appel s lectrog nes . Un exemple important est l' changeur sodium-calcium (NCX). Dans la majeure partie du potentiel d'action cardiaque, cet changeur couple le mouvement d'un ion calcium hors de la cellule pour trois ions sodium qui s'y d placent, g n rant ainsi un courant net vers l'int rieur ou d polarisant. Bien que ce courant soit g n ralement faible pendant la diastole, lorsque les niveaux de calcium intracellulaire sont faibles, la lib ration spontan e de calcium partir des sites de stockage intracellulaire peut g n rer un courant d polarisant qui contribue l'activit du stimulateur cardiaque ainsi que des v nements arythmog nes appel s postd polarisations retard es (voir ci-dessous). La membrane cellulaire active Dans les cellules auriculaires et ventriculaires, le potentiel membranaire diastolique (phase 4) est g n ralement tr s stable. En effet, il est domin par une perm abilit ou une conductance au potassium qui est due l'activit des canaux qui g n rent un courant de potassium rectifiant vers l'int rieur (IK1). Cela maintient le potentiel membranaire pr s du potassium SCN5A/Nav 1.5 Ca2+ Type L CACNA1/Cav 1.2 courant type T CACNA1G,H/Cav 3.1, 3.2 transitoire lto,f KCND3/Kv 4.3 sortant lto,s KCNA4/Kv 1.4 lKur KCNA5/Kv 1.5 lK,ACh KCNJ3, 5/Kir 3.1, 3.4 lCl CFTR/CFTR redresseur entrant, lK1 KCNJ2/Kir 2.1 courant DU stimulateur cardiaque, lf HCN2, 4/HCN2, 4 change Na+/Ca2+ SLC8A1/NCX 1 Na+/K+-ATPase NKAIN1-4/Na, pompe K FIGURE 14 2 Diagramme sch matique des changements de perm abilit ionique et des processus de transport qui se produisent au cours d'un potentiel d'action et de la p riode diastolique qui le suit. Le jaune indique les courants membranaires vers l'int rieur (d polarisant) ; le bleu indique les courants membranaires vers l'ext rieur (repolarisant). Plusieurs sous-types de courants potassiques et calciques, avec diff rentes sensibilit s aux m dicaments bloquants, ont t identifi s. Le c t droit de la figure r pertorie les g nes et les prot ines responsables de chaque type de canal ou de transporteur. potentiel d' quilibre, EK (environ 90 mV lorsque Ke = 5 mmol/L et Ki = 150 mmol/L). Cela explique galement pourquoi de petits changements dans la concentration de potassium extracellulaire ont des effets significatifs sur le potentiel membranaire au repos de ces cellules. Par exemple, l'augmentation du potassium extracellulaire d place le potentiel d' quilibre dans une direction positive, provoquant une d polarisation du potentiel de la membrane au repos. Il est important de noter, cependant, que le potassium est unique en ce sens que les changements dans la concentration extracellulaire peuvent galement affecter la perm abilit des canaux potassiques, ce qui peut produire des effets non intuitifs (voir Encadr : Effets du potassium). La mont e (phase 0) du potentiel d'action est due au courant sodique entrant (INa). D'un point de vue fonctionnel, le comportement des canaux responsables de ce courant peut tre d crit en termes de trois tats (Figure 14 3). Il est maintenant reconnu que ces tats repr sentent en fait diff rentes conformations de la prot ine du canal. La d polarisation de la membrane par une impulsion se propageant partir de cellules adjacentes entra ne l'ouverture des portes d'activation (m) des canaux sodiques (figure 14 3, milieu) et du sodium la perm abilit est nettement augment e. Le sodium extracellulaire est alors capable de diffuser son gradient lectrochimique dans la cellule, provoquant un d placement tr s rapide du potentiel membranaire vers le potentiel d' quilibre du sodium, ENa (environ +70 mV lorsque Nae = 140 mmol/L et Nai = 10 mmol/L). En cons quence, la vitesse maximale de mont e du potentiel d'action est tr s rapide. Cet afflux intense de sodium est tr s bref car l'ouverture des portes m lors de la d polarisation est rapidement suivie de la fermeture des portes h et de l'inactivation de ces canaux (Figure 14 3, droite). Cette inactivation contribue la phase de repolarisation pr coce du potentiel d'action (phase 1). Dans certains myocytes cardiaques, la phase 1 est galement due une br ve augmentation de Les changements dans le potassium s rique peuvent avoir des effets profonds sur l'activit lectrique du c ur. Une augmentation du potas-sium s rique, ou hyperkali mie, peut d polariser le potentiel de la membrane au repos en raison de changements dans l'EC. Si la d polarisation est suffisamment importante, elle peut inactiver les canaux sodiques, entra nant une augmentation de la dur e de la p riode r fractaire et un ralentissement de la propagation des impulsions. Inversement, une diminution du potassium s rique, ou hypokali mie, peut h
Pharmacologie fondamentale et clinique	yperpolariser le potentiel de la membrane au repos. Cela peut entra ner une augmentation de l'activit du stimulateur cardiaque en raison d'une plus grande activation des canaux du stimulateur cardiaque, en particulier dans les stimulateurs cardiaques latents (par exemple, les cellules de Purkinje), qui sont plus sensibles aux changements du potassium s rique que les cellules normales du stimulateur cardiaque. Si l'on ne consid re que ce qui arrive au gradient lectrochimique du potassium, les changements dans le potassium s rique peuvent galement produire des effets qui semblent quelque peu paradoxaux, en particulier en ce qui concerne la dur e du potentiel d'action. En effet, les changements dans le potassium s rique affectent galement la conductance potas-sium (une augmentation du potassium augmente la con-ductance, une diminution du potassium diminue la conductance), et cet effet pr domine souvent. En cons quence, l'hyperkal miacan r duit la dur e du potentiel d'action et l'hypokal miacan prolonge la dur e du potentiel d'action. Cet effet du potassium contribue probablement l'augmentation observ e de la sensibilit aux agents antiarythmiques bloquant les canaux potassiques (quini-dine ou sotalol) au cours de l'hypokali mie, entra nant une prolongation du potentiel d'action accentu e et une tendance provoquer des torsades de pointes arythmiques. FIGURE 14 3 Une repr sentation sch matique des canaux Na+ parcourant diff rents tats conformationnels pendant le potentiel d'action cardiaque. Les transitions entre les tats de repos, activ et inactiv d pendent du potentiel et du temps de la membrane. La porte d'activation est repr sent e par m et la porte d'inactivation par h. Les potentiels typiques de chaque tat sont affich s sous chaque sch ma de canal en fonction du temps. La ligne pointill e indique la partie du potentiel d'action au cours de laquelle la plupart des canaux Na+ sont compl tement ou partiellement d sactiv s et indisponibles pour la r activation. perm abilit au potassium due l'activit des canaux g n rant des courants sortants transitoires. Bien qu'une petite fraction des canaux sodiques activ s pendant la pouss e ascendante puisse en fait rester ouverte bien dans les phases ult rieures du potentiel d'action, une d polarisation soutenue pendant le plateau (phase 2) est principalement due l'activit des canaux calciques. Parce que le potentiel d' quilibre du calcium, comme du sodium, est tr s positif, ces canaux g n rent un courant entrant d polarisant. Les canaux calciques cardiaques s'activent et s'inactivent d'une mani re qui semble similaire aux canaux sodiques, mais dans le cas du type de canal calcique le plus courant (le type L ), les transitions se produisent plus lentement et des potentiels plus positifs. Apr s activation, ces canaux finissent par s'inactiver et la perm abilit au potassium commence augmenter, conduisant une repolarisation finale (phase 3) du potentiel d'action. Deux types de canaux potassiques sont particuli rement importants dans la repolarisation de phase 3. Ils g n rent ce que l'on appelle les courants de potassium redresseur retard activation rapide (IKr) et activation lente (IKs). La repolarisation, en particulier vers la fin de la phase 3, est galement facilit e par les canaux potassiques de rectification vers l'int rieur qui sont responsables du potentiel de la membrane au repos. Il est noter que d'autres courants potassiques de type redresseur retard jouent galement un r le important dans la repolarisation de certains types de cellules cardiaques. Par exemple, le courant potassique de redressement retard activation ultra-rapide (IKur) est particuli rement important pour repolariser le potentiel d'action auriculaire. Le potentiel membranaire au repos et la repolarisation des myocytes auriculaires sont galement affect s par les canaux potassiques qui sont ferm s par le neurotransmetteur parasympathique ac tylcholine. Les cellules de Purkinje sont similaires aux cellules auriculaires et ventriculaires en ce sens qu'elles g n rent un potentiel d'action avec un coup de pouce rapide en raison de l'activit des canaux sodiques. Cependant, contrairement aux cellules auriculaires et ventriculaires, le potentiel membranaire au cours de la phase 4 pr sente une d polarisation spontan e. Cela est d la pr sence de canaux de stimulateur cardiaque qui g n rent un courant de stimulateur cardiaque d polarisant vers l'int rieur. C'est ce qu'on appelle parfois le courant dr le (If), car les canaux impliqu s ont la propri t inhabituelle d' tre activ s par hyperpolarisation membranaire. Dans certaines circonstances, les cellules de Purkinje peuvent agir comme stimulateurs cardiaques en d polarisant spontan ment et en initiant un potentiel d'action qui se propage ensuite dans tout le myocarde ventriculaire. Cependant, dans des conditions normales, le potentiel d'action dans les cellules de Purkinje est d clench par des impulsions
Pharmacologie fondamentale et clinique	qui proviennent du n ud SA et sont conduites vers ces cellules par le n ud AV. L'activit de stimulation dans le n ud SA est galement due une d polarisation spontan e pendant la phase 4 du potentiel d'action (Figure 14 1). Cette d polarisation diastolique est m di e en partie par l'activit des canaux du stimulateur cardiaque. On pense galement qu'il est d au courant entrant net g n r par l' changeur sodium-calcium, qui est activ par la lib ration spontan e de calcium partir des sites de stockage intracellulaires. Contrairement au potentiel d'action dans les cellules de Purkinje, la d polarisation spontan e dans le n ud SA d clenche la mont e d'un potentiel d'action qui est principalement d une augmentation de la perm abilit au calcium, et non au sodium. Parce que les canaux calciques impliqu s s'ouvrent ou s'activent lentement, la vitesse ascendante maximale du potentiel d'action dans les cellules ganglionnaires SA est relativement lente. La repolarisation se produit lorsque les canaux calciques se ferment par la suite en raison de l'inactivation et que les canaux potassiques de type redresseur retard s'ouvrent. Un processus similaire est impliqu dans la g n ration de potentiels d'action dans le n ud AV. Bien que le taux intrins que de d polarisation diastolique spontan e dans le n ud AV soit g n ralement plus rapide que celui des cellules de Purkinje, il est encore plus lent que le taux de d polarisation dans le n ud SA. Par cons quent, les potentiels d'action dans le n ud AV sont normalement d clench s par des impulsions qui proviennent du n ud SA et sont conduites au n ud AV par les oreillettes. Il est important de reconna tre que la vitesse de mont e du potentiel d'action est un d terminant cl de la vitesse de conduction des impulsions. Parce que la remont e du potentiel d'action dans les cellules du n ud auriculo-ventriculaire est m di e par les canaux calciques, qui s'ouvrent ou s'activent relativement lentement, la conduction d'impulsion travers le n ud auriculo-ventriculaire est lente. Cela contribue au d lai entre la contraction auriculaire et ventriculaire. L'activit lectrique dans le n ud SA et le n ud AV est significativement influenc e par le syst me nerveux autonome (voir chapitre 6). L'activation sympathique des adr nocepteurs acc l re l'activit du stimulateur cardiaque dans le n ud SA et la propagation de l'impulsion travers le n ud AV en am liorant l'activit du stimulateur cardiaque et des canaux calciques, respectivement. Inversement, l'activation parasympathique des r cepteurs muscariniques ralentit l'activit du stimulateur cardiaque et la vitesse de conduction en inhibant l'activit de ces canaux, ainsi qu'en augmentant la conductance potassique en activant les canaux potassiques activ s par l'ac tylcholine. L'effet du potentiel membranaire sur l'excitabilit Un facteur cl dans la physiopathologie des arythmies et les actions des agents antiarythmiques est la relation entre le potentiel membranaire et l'effet qu'il a sur les canaux ioniques responsables de l'excitabilit de la cellule. Pendant le plateau des potentiels d'action des cellules auriculaires, ventriculaires ou de Purkinje, la plupart des canaux sodiques sont inactiv s, ce qui rend la cellule r fractaire ou inexcitable. Lors de la repolarisation, la r cup ration de l'inactivation a lieu (dans la terminologie de la figure 14 3, les portes h se rouvrent), rendant les canaux nouveau disponibles pour l'excitation. Il s'agit d'un processus d pendant du temps et de la tension. Le temps r el n cessaire pour que suffisamment de canaux sodiques se remettent de l'inactivation afin qu'une nouvelle r ponse propag e puisse tre g n r e est appel p riode r fractaire. La r cup ration compl te de l'excitabilit ne se produit g n ralement pas tant que la repolarisation du potentiel d'action n'est pas termin e. Ainsi, la r fractarit ou l'excitabilit peuvent tre affect es par des facteurs qui modifient soit la dur e du potentiel d'action, soit le potentiel de la membrane au repos. Cette relation peut galement tre significativement impact e par certaines classes d'agents antiarythmiques. Un exemple est celui des m dicaments qui bloquent les canaux sodiques. Ils peuvent r duire l' tendue et le taux de r cup ration apr s l'inactivation (Figure 14 4). Les changements de r fractarit caus s soit par une r cup ration alt r e de l'inactivation, soit par une dur e potentielle d'action alt r e peuvent tre important dans la gen se ou la suppression de certaines arythmies. Une r duction du nombre de canaux sodiques disponibles peut r duire l'excitabilit . Dans certains cas, la cellule peut tre totalement r fractaire ou inexcitable. Dans d'autres cas, il peut y avoir une r duction de la perm abilit maximale au sodium. Cela peut aider r duire la douleur. Canaux de contr le des drogues disponibles, pourcentage de la constante de temps de r cup ration maximale (ms) 100 0 100 000 10 000 1000 100 10 0 FIGURE 14 4
Pharmacologie fondamentale et clinique	D pendance de la fonction du canal sodique sur le potentiel membranaire pr c dant le stimulus. Gauche : La fraction des canaux sodiques disponibles pour l'ouverture en r ponse un stimulus est d termin e par le potentiel membranaire pr c dant imm diatement le stimulus. La diminution de la fraction disponible lorsque le potentiel de repos est d polaris en l'absence de m dicament (courbe de contr le) r sulte de la fermeture d pendante de la tension des portes h dans les canaux. La courbe intitul e M dicament illustre l'effet d'un m dicament antiarythmique anesth sique local typique. La plupart des canaux sodiques sont inactiv s pendant le plateau du potentiel d'action. Droite : La constante de temps pour la r cup ration de l'inactivation apr s la repolarisation d pend galement du potentiel de repos. En l'absence de m dicament, la r cup ration se produit en moins de 10 ms aux potentiels de repos normaux ( 85 95 mV). Les cellules d polaris es se r tablissent plus lentement (notez l' chelle logarithmique). En pr sence d'un m dicament bloquant les canaux sodiques, la constante de temps de r cup ration est augment e, mais l'augmentation est beaucoup plus importante aux potentiels d polaris s qu'aux potentiels plus n gatifs. la vitesse maximale de mont e du potentiel d'action, qui, dans la phase 3 du potentiel d'action, ou les postd polarisations retard es, r duiront la vitesse de conduction du potentiel d'action. (DAD), qui surviennent au cours de la phase 4. Les EAD sont g n ralement d clench s Dans des cellules comme celles trouv es dans les n uds SA et AV, o l'excitation - par des facteurs qui prolongent la dur e du potentiel d'action. Lorsque cette pro-abilit est d termin e par la disponibilit des canaux calciques, l'excit-longation se produit dans les cellules ventriculaires, il y a souvent une capacit correspondante qui est la plus sensible aux m dicaments qui bloquent ces canaux. Comme une augmentation de l'intervalle QT de l' lectrocardiogramme (ECG). Un tel r sultat, les bloqueurs des canaux calciques peuvent diminuer l'activit du stimulateur cardiaque dans le n ud SA ainsi que la vitesse de conduction dans le n ud AV. De nombreux facteurs peuvent pr cipiter ou exacerber les arythmies : isch mie, hypoxie, acidose ou alcalose, anomalies lectrolytiques, exposition excessive aux cat cholamines, influences autonomes, toxicit des m dicaments (par exemple, digitaliques ou antiarythmiques), tirement excessif des fibres cardiaques et pr sence de tissus cicatriciels ou autrement malades. Cependant, toutes les arythmies r sultent (1) de perturbations de la formation des impulsions et/ou (2) de perturbations de la conduction des impulsions. Perturbations de la formation d'impulsions L'activit de stimulation est r gul e la fois par l'activit sympathique et parasympathique (voir ci-dessus). Par cons quent, les facteurs qui antagonisent ou renforcent ces effets peuvent modifier la formation d'impulsions normales, produisant soit une bradycardie, soit une tachycardie. Des mutations g n tiques ont galement t trouv es pour modifier l'activit normale de la stimulation cardiaque. Dans certaines circonstances, une activit anormale peut tre g n r e par des stimulateurs cardiaques latents, des cellules qui pr sentent une d polarisation lente de phase 4 m me dans des conditions normales (par exemple, les cellules de Purkinje). Ces cellules sont Postd polarisation pr coce (provient du plateau) Postd polarisation retard e (provient du potentiel de repos) Plateau prolong 0 mV 70 0 mV 70 0,5 sec FIGURE 14 5 Deux formes d'activit anormale, pr coce (en haut) et particuli rement sujette une activit acc l r e du stimulateur cardiaque, en particulier sous les postd polarisations retard es (en bas). Dans les deux cas, des conditions anormales telles que l'hypokali mie. Les anomalies dans les d polarisations de formation d'impulsions surviennent pendant ou apr s une action normalement voqu e peuvent galement tre le r sultat d'apr s-d polarisations (Figure 14 5). Ceux-ci peuvent potentiellement. Elles sont donc souvent qualifi es d'automaticit d clench e ; il s'agit soit de postd polarisations pr coces (EAD), qui se produisent au cours de cette p riode, c'est- -dire qu'ils n cessitent un potentiel d'action normal pour leur initiation. Il est maintenant possible de d finir la base mol culaire de plusieurs arythmies cardiaques cong nitales et acquises. Le meilleur exemple est la tachycardie ventriculaire polymorphe connue sous le nom de torsades de pointes (figure 14 8), qui est associ e un allongement de l'intervalle QT (en particulier au d but de la tachycardie), une syncope et une mort subite. Cela repr sente le prolongement du potentiel d'action d'au moins certaines cellules ventriculaires (Figure 14 1). L'effet peut, en th orie, tre attribu soit une augmentation du courant entrant (gain de fonction), soit une diminution du courant sortant (perte de fonction) pendant le plateau
Pharmacologie fondamentale et clinique	du potentiel d'action. On pense que la prolongation du potentiel d'action g n re des post-d po-larisations pr coces (Figure 14 5) qui d clenchent ensuite des torsades de pointes. Des tudes g n tiques mol culaires r centes ont identifi jusqu' 300 mutations diff rentes dans au moins huit g nes de canaux ioniques qui produisent le syndrome du QT long cong nital (LQT) (Tableau 14 1). Les mutations de perte de fonction dans les g nes du canal potassique (HERG, KCNE2, KCNQ1, KCNE1 et KCNJ2) entra nent une diminution du courant de plateau externe, tandis que les mutations de gain de fonction dans le g ne du canal sodique (SCN5A) ou le g ne du canal calcique (CACNA1c) entra nent une augmentation du courant de plateau interne. L'identification des m canismes mol culaires pr cis qui sous-tendent diverses formes des syndromes LQT soul ve maintenant la possibilit que des th rapies sp cifiques puissent tre d velopp es pour les individus pr sentant des anomalies mol culaires d finies. En effet, des rapports pr liminaires sugg rent que le bloqueur des canaux sodiques, la mexil tine, peut corriger les manifestations cliniques du sous-type cong nital LQT 3, tandis que les -bloquants ont t utilis s pour pr venir les arythmies trig n r es par stimulation sympathique chez les patients atteints de sous-type LQT 1. La base mol culaire de plusieurs autres arythmies cardiaques cong nitales associ es la mort subite a galement t r cemment identifi e. Au moins trois formes de syndrome du QT court ont t identifi es qui sont li es des mutations de gain de fonction dans diff rents g nes des canaux potassiques (KCNH2, KCNQ1 et KCNJ2). La tachycardie ventriculaire polymorphe cat cholaminergique, une maladie caract ris e par une syncope induite par une motion stressante, peut tre caus e par des mutations dans au moins deux g nes diff rents (hRyR2 et CASQ2) de prot ines exprim es dans le r ticulum sarcoplasmique qui contr lent l'hom ostasie calcique intracellulaire. Des mutations dans deux g nes de canaux ioniques diff rents (HCN4 et SCN5A) ont t li es des formes cong nitales du syndrome des sinus malades. Plusieurs formes de syndrome de Brugada, qui se caract rise par une fibrillation ventriculaire associ e une l vation persistante du segment ST, et un trouble de la conduction cardiaque progressive (PCCD), qui se caract rise par une alt ration de la conduction dans le syst me His-Purkinje et un bloc de faisceau droit ou gauche conduisant un bloc AV complet, ont t li es des mutations de perte de fonction dans le g ne du canal sodique (SCN5A). Au moins une forme de fibrillation auriculaire familiale est caus e par une mutation de gain de fonction dans un g ne du canal potassique (KCNQ1). l'effet peut tre caus par des mutations g n tiques associ es au syndrome du QT long cong nital (voir encadr : Base mol culaire et g n tique des arythmies cardiaques). Un certain nombre de m dicaments (agents antiarythmiques et non antiarythmiques) peuvent produire un syndrome LQT acquis ou induit par un m dicament, qui est g n ralement d un blocage des canaux potassiques de redressement retard activation rapide. De nombreuses formes de syndrome LQT sont exacerb es par d'autres facteurs qui prolongent la dur e potentielle d'action, notamment l'hypokali mie et le ralentissement du rythme cardiaque. Les DAO, en revanche, surviennent souvent lorsqu'il y a une accumulation excessive de calcium intracellulaire (voir chapitre 13), en particulier des rythmes cardiaques rapides. On pense qu'ils sont responsables des arythmies associ es la toxicit digitale, l'exc s de stimulation par les cat cholamines et l'isch mie myocardique. Perturbations de la conduction des impulsions La forme la plus courante de perturbation de la conduction affecte le n ud auriculo-ventriculaire, provoquant divers degr s de bloc cardiaque. Le r sultat peut tre un simple ralentissement de la propagation des impulsions travers le n ud AV, ce qui se traduit par une augmentation de l'intervalle PR de l'ECG. l'extr me, le r sultat peut tre un bloc cardiaque complet, o aucune impulsion n'est conduite des oreillettes aux ventricules. Dans cette situation, l'activit ventriculaire est g n r e par un stimulateur cardiaque latent, tel qu'une cellule de Purkinje. Parce que le n ud auriculo-ventriculaire est g n ralement sous l'influence tonique du syst me nerveux parasympathique, ce qui ralentit la conduction, le bloc auriculo-ventriculaire peut parfois tre soulag par des agents antimuscariniques comme l'atropine. Une forme grave d'anomalie de la conduction implique la rentr e ( galement connue sous le nom de mouvement de cirque ). Dans cette situation, une impulsion rentre et excite plus d'une fois les zones du c ur. Le trajet de l'impulsion de rentr e peut tre limit de tr s petites zones, comme l'int rieur ou proximit du n ud auriculo-ventriculaire ou l o une fibre de Purkinje entre en contact avec la paroi ventriculaire
Pharmacologie fondamentale et clinique	(figure 14 6), ou il peut impliquer de grandes parties des oreillettes ou des ventricules. Certaines formes de r int gration sont strictement d termin es anatomiquement. Par exemple, dans le syndrome de Wolff-Parkinson-White, le circuit de r entr e se compose du tissu auriculaire, du n ud AV, du tissu ventriculaire et d'une connexion AV accessoire (faisceau de Kent, une voie de d rivation). Selon le nombre d'allers-retours dans la voie qu'une impulsion rentrante fait avant de s' teindre, l'arythmie peut se manifester par un ou quelques battements suppl mentaires ou par une tachycardie soutenue. Les impulsions circulantes peuvent galement donner des impulsions filles qui peuvent se propager au reste du c ur. Dans des cas tels que la fibrillation auriculaire ou ventriculaire, plusieurs circuits de rentr e peuvent serpenter travers le c ur dans des voies apparemment al atoires, entra nant la perte de la contraction synchronis e. Un exemple de la fa on dont la rentr e peut se produire est illustr la figure 14 6. Dans ce sc nario, il y a trois l ments cl s : (1) Premi rement, il y a un obstacle (anatomique ou physiologique) la conduction homog ne des impulsions, tablissant ainsi un circuit autour duquel le front d'onde rentrant peut se propager. (2) Le deuxi me l ment est un bloc unidirectionnel un moment donn dans le circuit. C'est- -dire que quelque chose s'est produit de sorte qu'une impulsion atteignant le site rencontre initialement du tissu r fractaire. Cela peut se produire dans des conditions telles que l'isch mie, TABLEAU 14 1 Base mol culaire et g n tique de certaines arythmies cardiaques. 1Ankyrines sont des prot ines intracellulaires qui s'associent une vari t de prot ines de transport, y compris les canaux Na+, Na +/K+-ATPase, Na+, change de Ca2+ et canaux de lib ration de Ca2+. 2 galement connu sous le nom de syndrome d'Andersen. 3 galement connu sous le nom de syndrome de Timothy ; dysfonctionnement de plusieurs organes, y compris l'autisme. 4CPVT, tachycardie ventriculaire polymorphe cat cholaminergique ; des mutations du canal intracellulaire de lib ration de Ca2+ de la ryanodine ou de la prot ine tampon Ca2+, la calsequestrine, peuvent entra ner une augmentation de la fuite de Ca2+ du r ticulum sarcoplasmique ou une augmentation de la lib ration de Ca2+ pendant la stimulation adr nergique, provoquant une arythmogen se d clench e. Le 5HCN4 code un courant de stimulateur cardiaque dans les cellules ganglionnaires sino-auriculaires ; les mutations du g ne du canal sodique (SCN5A) provoquent des d fauts de conduction. GF, gain de fonction ; LF, perte de fonction ; LQT, syndrome du QT long ; PCCD, trouble progressif de la conduction cardiaque ; SQT, syndrome du QT court. A. Conduction normale B. Bloc unidirectionnel FIGURE 14 6 Sch ma d'un circuit de rentr e qui pourrait se produire dans de petites branches bifurqu es du syst me de Purkinje o elles p n trent dans la paroi ventriculaire. R : Normalement, l'excitation lectrique se ramifie autour du circuit, est transmise aux branches ventriculaires et s' teint l'autre extr mit du circuit en raison d'une collision d'impulsions. B : Une zone de bloc unidirectionnel se d veloppe dans l'une des branches, emp chant la transmission d'impulsion ant rograde au site du bloc, mais l'impulsion r trograde peut se propager travers le site du bloc si l'impulsion trouve du tissu excitable ; c'est- -dire que la p riode r fractaire est plus courte que le temps de conduction. Cette impulsion r -excite alors le tissu qu'elle avait pr c demment travers , et une arythmie de rentr e est tablie. qui provoquent une augmentation du potassium extracellulaire qui d polarise partiellement le potentiel de la membrane au repos, ralentissant la r cup ration des canaux sodiques apr s l'inactivation et prolongeant la p riode r fractaire dans la zone touch e. (3) Enfin, le temps de conduction autour du circuit doit tre suffisamment long pour qu'au moment o l'impulsion revient sur le site apr s avoir contourn l'obstacle, le tissu ne soit plus r fractaire. En d'autres termes, le temps de conduction autour du circuit doit d passer la dur e de la p riode r fractaire effective dans la zone du bloc unidirectionnel. Les figures 14 7 et 14-8 montrent des ECG repr sentatifs d'arythmies importantes. Le blocage unidirectionnel peut tre caus par une prolongation de la dur e de la p riode r fractaire due une diminution de l'activit des canaux sodiques dans les cellules auriculaires, ventriculaires et de Purkinje. Dans le n ud AV, cela peut galement tre le r sultat de une activit des canaux calciques M dicaments du panel 1 : Rythme sinusal normal Panel 2 : Flutter auriculaire Panel 3 : Panel 4 : Tachycardie ventriculaire ( partir de la fl che) Panel 5 : Fibrillation ventriculaire FIGURE 14 7 lectrocardiogrammes du rythme sinusal normal et de certaines arythmies courantes. Les d flexions majeures (P, Q, R, S et T) sont tiquet es dans chaque enregi
Pharmacologie fondamentale et clinique	strement lectrocardiographique, sauf dans le panneau 5, dans lequel l'activit lectrique est compl tement d sorganis e et aucune de ces d flexions n'est reconnaissable. (Adapt , avec permission, de Goldman MJ : Principles of Clinical Electrocardiography, 11e d. McGrawHill. Copyright The McGraw-Hill Companies, Inc.) abolir la rentr e peut le faire en r duisant davantage l'excitabilit en bloquant les canaux sodiques (Figure 14 4) ou calciques, convertissant ainsi une zone de bloc unidirectionnel en bloc bidirectionnel. Les m dicaments qui bloquent les courants potassiques repolarisants peuvent galement tre efficaces pour convertir une r gion de bloc unidirectionnel en bloc bidirectionnel en prolongeant la dur e du potentiel d'action, et en augmentant ainsi la dur e de la p riode r fractaire. Les m canismes d'action Les arythmies sont caus es par une activit anormale du stimulateur cardiaque ou une propagation anormale des impulsions. Ainsi, le but de la th rapie des arythmies est de r duire l'activit du stimulateur cardiaque ectopique et de modifier la conduction ou la r fractarit dans les circuits de rentr e pour d sactiver le mouvement du cirque. Les principaux m canismes pharmacologiques actuellement disponibles pour atteindre ces objectifs sont (1) le blocage des canaux sodiques, (2) le blocage des effets autonomes sympathiques dans le c ur, (3) la prolongation de la p riode r fractaire efficace et (4) le blocage des canaux calciques. Les m dicaments antiarythmiques diminuent davantage l'automaticit des stimulateurs cardiaques ectopiques que celle du n ud SA. Ils r duisent galement la conduction et l'excitabilit et augmentent la p riode r fractaire dans une plus grande mesure dans les tissus d polaris s que dans les tissus normalement polaris s. Ceci est r alis principalement en bloquant s lectivement les canaux sodiques ou calciques des cellules d polaris es (Figure 14 9). Les m dicaments bloquant les canaux th rapeutiquement utiles se lient facilement aux canaux activ s (c'est- -dire pendant la phase 0) ou aux canaux inactiv s (c'est- -dire pendant la phase 2) mais se lient mal ou pas du tout aux canaux au repos. Par cons quent, ces m dicaments bloquent l'activit lectrique lorsqu'il y a une tachycardie rapide (de nombreuses activations et inactivations de canaux par unit de temps) ou lorsqu'il y a une perte significative de potentiel de repos (de nombreux canaux inactiv s pendant le repos). Ce type d'action m dicamenteuse est souvent d crit comme d pendant de l'utilisation ou de l' tat ; c'est- -dire que les canaux qui sont utilis s fr quemment ou qui sont dans un tat inactiv sont plus susceptibles de bloquer. Les canaux dans les cellules normales qui sont bloqu s par un m dicament pendant les cycles normaux d'activation-inactivation perdront rapidement le m dicament des r cepteurs pendant la partie de repos du cycle (Figure 14 9). Les canaux du myocarde qui sont d polaris s de mani re chronique (c'est- -dire qui ont un potentiel de repos plus positif que 75 mV) se r tablissent du bloc tr s lentement, voire pas du tout (voir galement le panneau de droite, figure 14 4). Dans les cellules pr sentant une automaticit anormale, la plupart de ces m dicaments r duisent la pente de phase 4 en bloquant les canaux sodiques ou calciques, r duisant ainsi le rapport entre la perm abilit au sodium (ou au calcium) et la perm abilit au potassium. En cons quence, le potentiel membranaire au cours de la phase 4 se stabilise plus pr s du potentiel d' quilibre potassique. De plus, certains agents peuvent augmenter le seuil (le rendre plus positif). Les b ta-bloquants r duisent indirectement la pente de phase 4 en bloquant l'action chronotrope positive de la noradr naline dans le c ur. Dans les arythmies de rentr e, qui d pendent d'une conduction d prim e de mani re critique, la plupart des agents antiarythmiques ralentissent davantage la conduction par l'un ou les deux m canismes : (1) r duction l' tat d' quilibre de FIGURE 14 8 lectrocardiogramme d'un patient atteint du syndrome du QT long lors de deux pisodes de torsades de pointes. La tachycardie ventriculaire polymorphe appara t au d but de ce trac et s'arr te spontan ment au milieu du panneau. Un seul battement sinusal normal (NSB) avec un intervalle QT extr mement prolong s'ensuit, suivi imm diatement d'un autre pisode de tachycardie ventriculaire de type torsades. Les sympt mes habituels comprennent des tourdissements ou une perte de conscience transitoire. (Reproduit, avec permission, de Basic and Clinical Pharmacology, 10e dition, McGraw-Hill, 2007. Copyright The McGraw-Hill Companies, Inc.) le nombre de canaux d bloqu s disponibles, ce qui r duit les courants excitateurs un niveau inf rieur celui requis pour la propagation (Figure 14 4, gauche) ; et (2) la prolongation du temps de r cup ration des canaux encore capables d'atteindre l' tat de repos et disponible, ce qui augmente la p riode r fractaire effective (Figur
Pharmacologie fondamentale et clinique	e 14 4, droite). En cons quence, les extrasystoles pr coces sont incapables de se propager du tout ; les impulsions ult rieures se propagent plus lentement et sont soumises un bloc de conduction bidirectionnel. Par ces m canismes, les m dicaments antiarythmiques peuvent supprimer l'automaticit ectopique et la conduction anormale se produisant dans les cellules d polaris es - les rendant lectriquement silencieuses - tout en affectant de mani re minimale l'activit lectrique dans les parties normalement polaris es du c ur. Cependant, mesure que la posologie augmente, ces agents diminuent galement la conduction dans les tissus normaux, entra nant ventuellement des arythmies induites par le m dicament. En outre, une concentration de m dicament qui est th rapeutique (antiarythmique) dans les circonstances initiales du traitement peut devenir proarythmique (arythmog ne) pendant les rythmes cardiaques rapides (plus de d veloppement du bloc), l'acidose (r cup ration plus lente du bloc pour la plupart des m dicaments), l'hyperkali mie ou l'isch mie. Le sch ma le plus largement utilis pour la classification des actions antiarythmiques reconna t quatre classes : 1. L'action de classe 1 est le blocage des canaux sodiques. Les sous-classes de cette action refl tent les effets sur la dur e du potentiel d'action (DPA) et la cin tique du blocage des canaux sodiques. Les m dicaments action de classe 1A prolongent l'APD et se dissocient du canal avec une cin tique interm diaire ; les m dicaments action de classe 1B raccourcissent l'APD dans certains tissus du c ur et se dissocient du canal avec une cin tique rapide ; et les m dicaments action de classe 1C ont des effets minimes sur l'APD et se dissocient du canal avec une cin tique lente. 2. L'action de classe 2 est sympatholytique. Les m dicaments ayant cette action r duisent l'activit -adr nergique dans le c ur. 3. L'action de classe 3 se manifeste par la prolongation de l'APD. La plupart des m dicaments ayant cette action bloquent la composante rapide du courant potassique du redresseur retard , IKr. 4. L'action de classe 4 est le blocage du courant calcique cardiaque. Cette action ralentit la conduction dans les r gions o la remont e du potentiel d'action est d pendante du calcium, par exemple, les n uds SA et AV. Un m dicament donn peut avoir plusieurs classes d'action comme indiqu par ses effets sur la membrane et l'ECG (tableaux 14-2 et 14 3). Par exemple, l'amiodarone partage les quatre cat gories d'action. Les m dicaments sont g n ralement discut s en fonction de la cat gorie d'action pr dominante. Certains agents antiarythmiques, par exemple l'ad nosine et le magn sium, ne s'int grent pas facilement dans ce sch ma et sont d crits s par ment. Les m dicaments action anesth sique locale bloquent les canaux sodiques et r duisent le courant sodique, INa. Ils constituent le groupe de m dicaments anti-arythmiques le plus ancien et sont encore largement utilis s. En bloquant les canaux sodiques, le proca namide ralentit la mont e du potentiel d'action, ralentit la conduction et prolonge la dur e QRS de l'ECG. Le m dicament prolonge galement l'APD (une action de classe 3) par un blocage non sp cifique des canaux potassiques. La drogue FIGURE 14 9 Bloc des canaux sodiques d pendant de l' tat et de la fr quence par des m dicaments antiarythmiques. Dessus : Sch ma d'un m canisme d'action d presseur s lective des m dicaments antiarythmiques sur les canaux sodiques. La partie sup rieure de la figure montre la population de canaux se d pla ant travers un cycle d'activit au cours d'un potentiel d'action en l'absence de m dicaments : R (au repos) A (activ ) I (inactiv ). La r cup ration se fait via la voie I R. Les m dicaments antiarythmiques (D) qui agissent en bloquant les canaux sodiques peuvent se lier leurs r cepteurs dans les canaux, comme le montrent les fl ches verticales, pour former des complexes m dicament-canal, indiqu s par R-D, A-D et I-D. La liaison des m dicaments au r cepteur varie avec l' tat du canal. La plupart des inhibiteurs des canaux sodiques se lient au r cepteur des canaux actif et inactiv beaucoup plus fortement qu'au canal au repos. De plus, la r cup ration de l' tat I-D l' tat R-D est beaucoup plus lente que de I R. En cons quence, une activit rapide (plus d'activations et d'inactivations) et une d polarisation du potentiel de repos (plus de canaux dans l' tat I) favoriseront le blocage des canaux et supprimeront s lectivement les cellules arythmiques. Bas : R duction progressive du courant sodique entrant (fl chissements vers le bas) en pr sence d'un d riv de la lidoca ne. La courbe la plus grande est le courant de sodium initial provoqu par une tape de tension de d polarisation ; les amplitudes de courant de sodium ult rieures sont progressivement r duites en raison du bloc et du bloc accumul s pr c demment pendant chaque d polarisation. (Adapt , avec permission, de Starmer FC, Grant AO, Str
Pharmacologie fondamentale et clinique	auss HC : Mechanisms of use-dependent block of sodium channels in excitable membranes by local anesthetics. Biophys J 1984 ;46:15. Copyright Elsevier.) peut tre un peu moins efficace que la quinidine (voir ci-dessous) en sup, en particulier par voie intraveineuse. Cependant, dans l'activit th rapeutique du stimulateur cardiaque ectopique anormal, mais plus efficace, ses effets vasculaires p riph riques sont moins importants que ceux du blocage des canaux sodiques dans les cellules d polaris es de la quinidine. L'hypotension est g n ralement associ e une perfusion de proca namide trop rapide ou la pr sence d'un dysfonctionnement ventriculaire gauche sous-jacent s v re. Les effets cardiotoxiques du proca namide comprennent une action excessive. Le proca namide a des actions d presseurs directes sur l'allongement du tial SA et AV, l'allongement de l'intervalle QT et l'induction des ganglions, et ces actions ne sont que l g rement contrebalanc es par des torsades de pointes, une arythmie et une syncope. Un ralentissement excessif du bloc vagal induit par le m dicament. la conduction peut galement se produire. De nouvelles arythmies peuvent tre pr cipit es. Un effet ind sirable g nant du traitement par proca namide long terme est un syndrome ressemblant au lupus ryth mateux et consistant g n ralement en une arthralgie et une arthrite. Chez certains patients, la pleur sie, le proca namide a des propri t s de blocage des ganglions. Cette action p ricardite, ou maladie pulmonaire parenchymateuse se produit galement. r duit la r sistance vasculaire p riph rique et peut provoquer une hypotension, le lupus r nal est rarement induit par le proca namide. Pendant le long terme TABLEAU 14 2 Actions membranaires des m dicaments antiarythmiques. 1Non disponible aux tats-Unis. na, donn es non disponibles. traitement, des anomalies s rologiques (par exemple, une augmentation du titre d'anticorps antinucl aires) surviennent chez presque tous les patients, et en l'absence de sympt mes, elles ne sont pas une indication pour arr ter le traitement m dicamenteux. Environ un tiers des patients recevant un traitement long terme par proca namide d veloppent ces sympt mes r versibles li s au lupus. Les autres effets ind sirables comprennent les naus es et la diarrh e (dans environ 10 % des cas), les ruptions cutan es, la fi vre, l'h patite (<5 %) et l'agranulocytose (environ 0,2 %). Le proca namide peut tre administr en toute s curit par voie intraveineuse et intramusculaire et est bien absorb par voie orale. Un m tabolite (N-ac tylproca namide, NAPA) a une activit de classe 3. Une accumulation excessive de NAPA a t impliqu e dans les torsades de pointes pendant le traitement par proca namide, en particulier chez les patients atteints de troubles r naux panne Certaines personnes ac tylent rapidement le proca namide et d veloppent des niveaux lev s de NAPA. Cependant, le syndrome du lupus semble tre moins fr quent chez ces patients. Le proca namide est limin par m tabolisme h patique en NAPA et par limination r nale. Sa demi-vie n'est que de 3 4 heures, ce qui n cessite un dosage fr quent ou l'utilisation d'une formulation lib ration lente (pratique habituelle). NAPA est limin par les reins. Ainsi, la posologie du proca namide doit tre r duite chez les patients pr sentant une insuffisance r nale. La r duction du volume de distribution et de la clairance r nale associ e l'insuffisance cardiaque n cessite galement une r duction de la posologie. La demi-vie du NAPA est consid rablement plus longue que celle du proca namide, et il s'accumule donc plus lentement. Ainsi, il est important de mesurer les taux plasmatiques de proca namide et de NAPA, en particulier chez les patients pr sentant une insuffisance circulatoire ou r nale. Si un effet proca namide rapide est n cessaire, une dose de charge intraveineuse allant jusqu' 12 mg/kg peut tre administr e un d bit de 0,3 mg/kg/ min ou moins rapidement. Cette dose est suivie d'une dose d'entretien de 2 5 mg/min, avec une surveillance attentive des taux plasmatiques. Le risque de toxicit gastro-intestinale (GI) ou cardiaque augmente des concentrations plasmatiques sup rieures 8 mcg/mL ou des concentrations de NAPA sup rieures 20 mcg/mL. Pour contr ler les arythmies ventriculaires, une dose totale de proca namide de 2 5 g/j est g n ralement n cessaire. Chez un patient occasionnel qui accumule des niveaux lev s de NAPA, un dosage moins fr quent peut tre possible. Cela est galement possible dans les maladies r nales, o l' limination du proca namide est ralentie. Le proca namide est efficace contre la plupart des arythmies auriculaires et ventriculaires. Cependant, de nombreux cliniciens tentent d' viter le traitement long terme en raison de la n cessit d'une administration fr quente et de la survenue fr quente d'effets li s au lupus. Le proca namide est le m dicament de deuxi me ou troisi me choix (apr s la lidoca ne ou l'amiodar
Pharmacologie fondamentale et clinique	one) dans la plupart des unit s de soins coronariens pour le traitement des arythmies ventriculaires prolong es associ es un infarctus aigu du myocarde. TABLEAU 14 3 Propri t s pharmacologiques cliniques des m dicaments antiarythmiques. 1Peut supprimer les n uds sinusaux malades. 2Effet anticholinergique et action d presseur directe. Syndrome WPW 4Peut tre efficace dans les arythmies auriculaires caus es par la digitale. La quinidine a des actions similaires celles du proca namide : elle ralentit la remont e du potentiel d'action, ralentit la conduction et prolonge la dur e QRS de l'ECG, par blocage des canaux sodiques. Le m dicament prolonge galement la dur e potentielle d'action par blocage de plusieurs canaux potassiques. Ses effets cardiaques toxiques comprennent un allongement excessif de l'intervalle QT et l'induction d'une arythmie des torsades de pointes. Les concentrations toxiques de quinidine produisent galement un blocage excessif des canaux sodiques avec une conduction ralentie dans tout le c ur. Il a galement des actions antimuscariniques modestes dans le c ur. Des effets gastro-intestinaux ind sirables de diarrh e, de naus es et de vomissements sont observ s chez un tiers la moiti des patients. Un syndrome de maux de t te, de vertiges et d'acouph nes (cinchonisme) est observ aux concentrations de m dicaments toxiques. Des r actions idiosyncrasiques ou immunologiques, y compris la thrombocytop nie, l'h patite, l' d me angioneurotique et la fi vre, sont rarement observ es. La quinidine est facilement absorb e par le tractus gastro-intestinal et limin e par le m tabolisme h patique. Il est rarement utilis en raison des effets ind sirables cardiaques et extracardiaques et de la disponibilit de m dicaments antiarythmiques mieux tol r s. Les effets du disopyramide sont tr s similaires ceux du proca namide et de la quinidine. Ses effets antimuscariniques cardiaques sont encore plus marqu s que ceux de la quinidine. Par cons quent, un m dicament qui ralentit la conduction auriculaire doit tre administr avec du disopyramide lors du traitement du flutter auriculaire ou de la fibrillation. Les concentrations toxiques de disopyramide peuvent pr cipiter toutes les perturbations lectrophysiologiques d crites sous quinidine. En raison de son effet inotrope n gatif, le disopyramide peut pr cipiter l'insuffisance cardiaque de novo ou chez les patients pr sentant une d pression pr existante de la fonction ventriculaire gauche. En raison de cet effet, le disopyramide n'est pas utilis comme agent antiarythmique de premi re intention aux tats-Unis. L utilisation de Tasmar est d conseill e chez les patients pr sentant: L'activit atropinique du disopyramide est responsable de la plupart de ses effets ind sirables symptomatiques : r tention urinaire (le plus souvent, mais pas exclusivement, chez les patients masculins atteints d'hyperplasie prostatique), s cheresse de la bouche, vision floue, constipation et aggravation du glaucome pr existant. Ces effets peuvent n cessiter l'arr t du m dicament. Aux tats-Unis, le disopyramide est uniquement disponible par voie orale. La dose orale typique de disopyramide est de 150 mg trois fois par jour, mais jusqu' 1 g/j a t utilis . Chez les patients atteints d'insuffisance r nale, la posologie doit tre r duite. En raison du risque de pr cipitation de l'insuffisance cardiaque, les doses de charge ne sont pas recommand es. Bien que le disopyramide se soit av r efficace dans une vari t d'arythmies supraventriculaires, aux tats-Unis, il n'est approuv que pour le traitement des arythmies ventriculaires. La lidoca ne a une faible incidence de toxicit et un degr lev d'efficacit dans les arythmies associ es un infarctus aigu du myocarde. Il est utilis uniquement par voie intraveineuse. La lidoca ne bloque les canaux sodiques activ s et inactiv s avec une cin tique rapide (Figure 14 10) ; le blocage de l' tat inactiv assure des effets plus importants sur les cellules long potentiel d'action telles que Purkinje et les cellules ventriculaires, par rapport aux cellules auriculaires. La cin tique rapide aux potentiels de repos normaux entra ne une r cup ration du bloc entre les potentiels d'action et aucun effet sur la conduction. Dans les cellules d polaris es, l'inactivation accrue et la cin tique de d liaison plus lente entra nent la d pression s lective de la conduction. Peu d'effet est observ sur l'ECG dans le rythme sinusal normal. La lidoca ne est l'un des moins cardiotoxiques des inhibiteurs des canaux sodiques actuellement utilis s. Les effets proarythmiques, y compris l'arr t ganglionnaire SA, l'aggravation de l'alt ration de la conduction et les arythmies ventriculaires, sont rares avec l'utilisation de la lidoca ne. fortes doses, en particulier chez les patients pr sentant une insuffisance cardiaque pr existante, la lidoca ne peut provoquer une hypotension, en partie en diminuant la contractilit myocardique. FIGURE 14
Pharmacologie fondamentale et clinique	10 Simulation informatique de l'effet du potentiel de la membrane au repos sur le blocage et le d blocage des canaux sodiques par la lidoca ne mesure que la membrane se d polarise. Tra age sup rieur : Potentiels d'action dans une cellule musculaire ventriculaire. Tra age inf rieur : Pourcentage de canaux bloqu s par le m dicament. Un segment temporel de 800 ms est affich . Le passage suppl mentaire du temps est indiqu par des ruptures dans les traces. C t gauche : Au potentiel de repos normal de 85 mV, le m dicament se combine avec des canaux ouverts (activ s) et inactiv s pendant chaque potentiel d'action, mais le blocage est rapidement invers pendant la diastole car l'affinit du m dicament pour son r cepteur est si faible lorsque le canal revient l' tat de repos 85 mV. Milieu : Les l sions m taboliques sont simul es, par exemple, une isch mie due une occlusion coronarienne, qui provoque une d polarisation progressive au fil du temps. Avec les potentiels d'action subs quents d coulant de potentiels plus d polaris s, la fraction de canaux bloqu s augmente parce que plus de canaux restent l' tat inactiv des potentiels moins n gatifs (Figure 14 4, gauche), et la constante de temps pour le d blocage pendant la diastole augmente rapidement des potentiels de repos moins n gatifs (Figure 14 4, droite). Droite : En raison de la liaison marqu e au m dicament, du blocage de la conduction et de la perte d'excitabilit dans ce tissu, le tissu malade (d polaris ) est s lectivement supprim . Les effets ind sirables les plus courants de la lidoca ne, comme ceux d'autres anesth siques locaux, sont neurologiques : paresth sies, tremblements, naus es d'origine centrale, tourdissements, troubles de l'audition, troubles de la parole et convulsions. Ceux-ci se produisent le plus souvent chez les patients g s ou autrement vuln rables ou lorsqu'un bolus de le m dicament est administr trop rapidement. Les effets sont li s la dose et g n ralement de courte dur e ; les crises r pondent au diaz pam par voie intraveineuse. En g n ral, si des concentrations plasmatiques sup rieures 9 mcg/mL sont vit es, la lidoca ne est bien tol r e. En raison de son important m tabolisme h patique de premier passage, seulement 3 % de la lidoca ne administr e par voie orale appara t dans le plasma. Ainsi, la lidoca ne doit tre administr e par voie parent rale. La lidoca ne a une demi-vie de 1 2 heures. Chez l'adulte, une dose de charge de 150 200 mg administr e pendant environ 15 minutes (en une seule perfusion ou en une s rie de bolus lents) doit tre suivie d'une perfusion d'entretien de 2 4 mg/min pour atteindre un taux plasmatique th rapeutique de 2 6 mcg/mL. La d termination des taux plasmatiques de lidoca ne est tr s utile pour ajuster le d bit de perfusion. Les patients occasionnels atteints d'infarctus du myocarde ou d'une autre maladie aigu n cessitent (et tol rent) des concentrations plus lev es. Cela peut tre d une augmentation de l' 1-glycoprot ine acide plasmatique, une prot ine r active en phase aigu qui se lie la lidoca ne, rendant moins de m dicament libre disponible pour exercer ses effets pharmacologiques. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, le volume de distribution de la lidoca ne et la clairance corporelle totale peuvent tre diminu s. Par cons quent, les doses de charge et d'entretien doivent tre diminu es. tant donn que ces effets se contrebalancent, la demi-vie peut ne pas tre augment e autant que pr vu partir des seuls changements de clairance. Chez les patients atteints d'une maladie du foie, la clairance plasmatique est nettement r duite et le volume de distribution est souvent augment ; la demi-vie d' limination dans de tels cas peut tre multipli e par trois ou plus. En cas de maladie du foie, la dose d'entretien doit tre diminu e, mais les doses de charge habituelles peuvent tre administr es. La demi-vie d' limination d termine le temps jusqu' l' tat d' quilibre. Bien que les concentrations l' tat d' quilibre puissent tre atteintes en 8 10 heures chez les patients normaux et les patients atteints d'insuffisance cardiaque, 24 36 heures peuvent tre n cessaires chez les personnes atteintes d'une maladie du foie. Les m dicaments qui diminuent le flux sanguin h patique (par exemple, le propranolol, la cim tidine) r duisent la clairance de la lidoca ne et augmentent ainsi le risque de toxicit moins que les taux de perfusion ne diminuent. Avec des perfusions d'une dur e sup rieure 24 heures, la clairance diminue et les concentrations plasmatiques augmentent. La maladie r nale n'a pas d'effet majeur sur la disposition de la lidoca ne. La lidoca ne est l'agent de choix pour l'arr t de la tachycardie ventriculaire et la pr vention de la fibrillation ventriculaire apr s cardioversion dans le cadre d'une isch mie aigu . Cependant, l'utilisation prophylactique syst matique de la lidoca ne dans ce contexte peut en fait augmenter la mortalit t
Pharmacologie fondamentale et clinique	otale, ventuellement en augmentant l'incidence de l'asystole, et n'est pas la norme de soins. La plupart des m decins administrent de la lidoca ne par voie intraveineuse uniquement aux patients atteints d'arythmie. La Mexil tine est un cong n re de lidoca ne actif par voie orale. Ses actions lectro-physiologiques et antiarythmiques sont similaires celles de la lidoca ne. (La ph nyto ne anticonvulsivante [voir chapitre 24] exerce des effets lectrophysiologiques similaires et a t utilis e comme antiarythmique.) La Mexil tine est utilis e dans le traitement des arythmies ventriculaires. La demi-vie d' limination est de 8 20 heures et permet une administration deux ou trois fois par jour. La posologie quotidienne habituelle de mexil tine est de 600 1200 mg/j. Des effets ind sirables li s la dose sont fr quemment observ s la posologie th rapeutique. Ceux-ci sont principalement neurologiques, y compris les tremblements, la vision floue et la l thargie. Les naus es sont galement un effet courant. La Mexil tine a galement montr une efficacit significative pour soulager la douleur chronique, en particulier la douleur due la neuropathie diab tique et aux l sions nerveuses. La posologie habituelle est de 450 750 mg/j par voie orale. Cette application est hors tiquette. La fl ca nide est un puissant bloqueur des canaux sodiques et potassiques avec une cin tique de d blocage lente. (Notez que bien qu'il bloque certains canaux potassiques, il ne prolonge pas le potentiel d'action ni l'intervalle QT.) Il est actuellement utilis pour les patients avec des c urs par ailleurs normaux qui ont des arythmies supraventriculaires. Il n'a pas d'effet antimuscarinique. La fl ca nide est tr s efficace pour supprimer les contractions ventriculaires pr matur es. Cependant, il peut provoquer une exacerbation s v re de l'arythmie m me lorsque des doses normales sont administr es des patients pr sentant des tachyarythmies ventriculaires pr existantes et ceux ayant d j subi un infarctus du myocarde et une ectopie ventriculaire. Cela a t d montr de mani re spectaculaire dans l'essai CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial), qui a t interrompu pr matur ment en raison d'une augmentation de deux fois et demie du taux de mortalit chez les patients recevant fl ca nide et m dicaments similaires du groupe 1C. La fl ca nide est bien absorb e et a une demi-vie d'environ 20 heures. L' limination se fait la fois par le m tabolisme h patique et par le rein. La posologie habituelle de fl ca nide est de 100 200 mg deux fois par jour. La propaf none pr sente certaines similitudes structurelles avec le propranolol et poss de une faible activit -bloquante. Son spectre d'action est tr s similaire celui de la quinidine, mais il ne prolonge pas le potentiel d'action. Sa cin tique de blocage des canaux sodiques est similaire celle de la fl ca nide. La propaf none est m tabolis e dans le foie, avec une demi-vie moyenne de 5 7 heures. La dose quotidienne habituelle de propaf none est de 450 900 mg/j en trois doses fractionn es. Le m dicament est principalement utilis pour les arythmies supraventriculaires. Les effets ind sirables les plus courants sont un go t m tallique et la constipation ; une exacerbation de l'arythmie peut galement survenir. La moricizine est un d riv antiarythmique de la ph nothiazine qui a t utilis pour le traitement des arythmies ventriculaires. C'est un bloqueur des canaux sodiques relativement puissant qui ne prolonge pas la dur e du potentiel d'action. La moricizine a t retir e du march am ricain. Le propranolol et les m dicaments similaires ont des propri t s antiarythmiques en raison de leur action de blocage des r cepteurs et de leurs effets membranaires directs. Comme d crit au chapitre 10, certains de ces m dicaments ont une s lectivit pour les r cepteurs 1 cardiaques, certains ont une activit sympathomim tique intrins que, certains ont des effets membranaires directs marqu s et certains prolongent le potentiel d'action cardiaque. Les contributions relatives des effets -bloquants et membranaires directs aux effets antiarythmiques de ces m dicaments ne sont pas enti rement connues. Bien que les -bloquants soient assez bien tol r s, leur efficacit pour la suppression des d polarisations ectopiques ventriculaires est inf rieure celle des inhibiteurs des canaux sodiques. Cependant, il existe de bonnes preuves que ces agents peuvent pr venir les infarctus r currents et la mort subite chez les patients se remettant d'un infarctus aigu du myocarde (voir chapitre 10). L'esmolol est un -bloquant courte dur e d'action utilis principalement comme m dicament anti-arythmique pour les arythmies perop ratoires et autres arythmies aigu s. Voir le chapitre 1 pour de plus amples renseignements. Le sotalol est un -bloquant non s lectif qui prolonge le potentiel d'action (action de classe 3). Ces m dicaments prolongent les potentiels d'action, g n ralement en bloquant l
Pharmacologie fondamentale et clinique	es canaux potassiques dans le muscle cardiaque ou en augmentant le courant entrant, par exemple par les canaux sodiques. La prolongation du potentiel d'action par la plupart de ces m dicaments pr sente la propri t ind sirable de d pendance l'utilisation inverse : la prolongation du potentiel d'action est moins marqu e des taux rapides (o elle est souhaitable) et plus marqu e des taux lents, o elle peut contribuer au risque de torsades de pointes. Bien que la plupart des m dicaments de la classe provoquent un allongement de l'intervalle QT, il existe une variabilit consid rable entre les m dicaments dans leur tendance proarythmique provoquer des torsades de pointes malgr un allongement significatif de l'intervalle QT. Des tudes r centes sugg rent qu'un allongement excessif de l'intervalle QT seul peut ne pas tre le meilleur pr dicteur des torsades de pointes induites par les m dicaments. D'autres facteurs importants en plus de l'allongement de l'intervalle QT comprennent la stabilit du potentiel d'action et le d veloppement d'une forme triangulaire (triangulation), la d pendance l'utilisation inverse et la dispersion du temps de repolarisation dans les ventricules. Aux tats-Unis, l'amiodarone est approuv e pour une utilisation orale et intraveineuse pour traiter les arythmies ventriculaires graves. Cependant, le m dicament est galement tr s efficace dans le traitement des arythmies supraventriculaires telles que la fibrillation auriculaire. En raison de son large spectre d'action antiarythmique, il est tr s largement utilis pour une grande vari t d'arythmies. L'amiodarone a une pharmacocin tique inhabituelle et des effets ind sirables extracardiaques importants. La dron darone, un analogue d pourvu d'atomes d'iode, a t approuv e par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis pour le traitement du flutter auriculaire et de la fibrillation. La c livarone est un autre d riv de benzofurane non iod similaire la dron darone qui fait actuellement l'objet d'essais cliniques pour la pr vention de la r cidive de la tachycardie ventriculaire. L'amiodarone prolonge nettement la dur e du potentiel d'action (et l'intervalle QT sur l'ECG) par blocage de l'IKr. Pendant l'administration chronique, les CI sont galement bloqu s. La dur e du potentiel d'action est prolong e uniform ment sur une large gamme de fr quences cardiaques ; c'est- -dire que le m dicament n'a pas d'action d pendante de l'utilisation inverse. Malgr sa classification actuelle en tant qu'agent de classe 3, l'amiodarone bloque galement de mani re significative les canaux sodiques inactiv s. Son action potentiellement prolongeante renforce cet effet. L'amiodarone a galement de faibles actions adr nergiques et bloquant les canaux calciques. Les cons quences de ces actions comprennent le ralentissement de la fr quence cardiaque et de la conduction ganglionnaire AV. Le large spectre d'actions peut expliquer son efficacit relativement lev e et sa faible incidence de torsades de pointes malgr un allongement significatif de l'intervalle QT. L'amiodarone provoque une vasodilatation p riph rique. Cette action est importante apr s l'administration intraveineuse et peut tre li e l'action du v hicule. L'amiodarone peut produire une bradycardie symptomatique et un bloc cardiaque chez les patients pr sentant une maladie pr existante des sinus ou des ganglions av. Le m dicament s'accumule dans de nombreux tissus, y compris le c ur (10 50 fois plus que dans le plasma), les poumons, le foie et la peau, et se concentre dans les larmes. La toxicit pulmonaire li e la dose est l'effet ind sirable le plus important. M me une faible dose de 200 mg/j ou moins, une fibrose pulmonaire mortelle peut tre observ e chez 1 % des patients. Des tests de la fonction h patique anormaux et une h patite d'hypersensibilit peuvent se d velopper pendant le traitement l'amiodarone et les tests de la fonction h patique doivent tre surveill s r guli rement. Les d p ts cutan s entra nent une photodermite et une d coloration de la peau gris-bleu dans les zones expos es au soleil, par exemple les r gions malaires. Apr s quelques semaines de traitement, des microd p ts corn ens asymptomatiques sont pr sents chez pratiquement tous les patients trait s par l'amiodarone. Des halos se d veloppent dans les champs visuels p riph riques de certains patients. L'arr t du m dicament n'est g n ralement pas n cessaire. Rarement, une n vrite optique peut voluer vers la c cit . L'amiodarone bloque la conversion p riph rique de la thyroxine (T4) en triiodothyronine (T3). C'est galement une source potentielle de grandes quantit s d'iode inorganique. L'amiodarone peut entra ner une hypothyro die ou une hyperthyro die. La fonction thyro dienne doit tre valu e avant le d but du traitement et doit tre surveill e p riodiquement. tant donn que les effets ont t d crits dans pratiquement tous les syst mes d'organes, le traitement l'amiodarone doit
Pharmacologie fondamentale et clinique	tre r valu chaque fois que de nouveaux sympt mes se d veloppent chez un patient, y compris une aggravation de l'arythmie. L'amiodarone est absorb e de mani re variable avec une biodisponibilit de 35 65 %. Il subit un m tabolisme h patique, et le principal m tabolite, la d s thylamiodarone, est bioactif. La demi-vie d' limination est complexe, avec une composante rapide de 3 10 jours (50% du m dicament) et une composante plus lente de plusieurs semaines. Apr s l'arr t du m dicament, les effets sont maintenus pendant 1 3 mois. Des concentrations tissulaires mesurables peuvent tre observ es jusqu' 1 an apr s l'arr t du traitement. Une dose de charge totale de 10 g est g n ralement atteinte avec des doses quotidiennes de 0,8 1,2 g. La dose d'entretien est de 200 400 mg par jour. Les effets pharmacologiques peuvent tre obtenus rapidement par une charge intraveineuse. L'effet d'allongement de l'intervalle QT est modeste avec cette voie d'administration, alors que la bradycardie et le bloc AV peuvent tre significatifs. L'amiodarone a de nombreuses interactions m dicamenteuses importantes, et tous les m dicaments doivent tre examin s lorsque le m dicament est initi et lorsque la dose est ajust e. L'amiodarone est un substrat du cytochrome h patique CYP3A4, et ses taux sont augment s par des m dicaments qui inhibent cette enzyme, par exemple, l'histamine H2 bloquant la cim tidine. Les m dicaments qui induisent le CYP3A4, par exemple la rifampicine, diminuent la concentration d'amiodarone lorsqu'ils sont co-administr s. L'amiodarone inhibe plusieurs enzymes du cytochrome P450 et peut entra ner des taux lev s de nombreux m dicaments, notamment les statines, la digoxine et la warfarine. La dose de warfarine doit tre r duite d'un tiers la moiti apr s l'initiation de l'amiodarone, et les temps de prothrombine doivent tre troitement surveill s. De faibles doses (100 200 mg/j) d'amiodarone sont efficaces pour maintenir un rythme sinusal normal chez les patients atteints de fibrillation auriculaire. Le m dicament est efficace dans la pr vention de la tachycardie ventriculaire r currente. Il n'est pas associ une augmentation de la mortalit chez les patients atteints de coronaropathie ou d'insuffisance cardiaque. Dans de nombreux centres, le d fibrillateur cardioverteur (DCI) implant a r ussi le traitement m dicamenteux en tant que modalit de traitement primaire de la tachycardie ventriculaire, mais l'amiodarone peut tre utilis e pour la tachycardie ventriculaire en tant que traitement adjuvant pour diminuer la fr quence des d charges inconfortables du d fibrillateur cardioverteur. Le m dicament augmente le seuil de stimulation et de d fibrillation, et ces dispositifs n cessitent un nouveau test apr s un la dose d'entretien a t atteinte. La dron darone est un analogue structural de l'amiodarone dans lequel les atomes d'iode ont t retir s du cycle ph nyle et un groupe m thanesulfonyle a t ajout au cycle benzofurane. La conception visait liminer l'action du m dicament parent sur le m tabolisme de la thyroxine et modifier la demi-vie du m dicament. Aucun dysfonctionnement thyro dien ou toxicit pulmonaire n'a t rapport dans les tudes court terme. Cependant, une toxicit h patique, y compris deux cas graves n cessitant une transplantation h patique, a t rapport e. Comme l'amiodarone, la dron darone a des actions multicanaux, notamment le blocage de l'IKr, des IK, de l'ICa et de l'INa. Il a galement une action de blocage -adr nergique. Le m dicament a une demi-vie de 24 heures et peut tre administr deux fois par jour une dose fixe de 400 mg. L'absorption de la dron darone augmente de deux trois fois lorsqu'elle est prise avec de la nourriture, et cette information doit tre communiqu e aux patients dans le cadre des instructions de dosage. L' limination de la dron darone est principalement non r nale. Il inhibe la s cr tion tubulaire de cr atinine, entra nant une augmentation de 10 20 % de la cr atinine s rique ; cependant, le taux de filtration glom rulaire tant inchang , aucun ajustement n'est n cessaire. La dron darone est la fois un substrat et un inhibiteur de CY3A4 et ne doit pas tre co-administr e avec des inhibiteurs puissants de cette enzyme, tels que l'azole et des agents antifongiques similaires, et des inhibiteurs de prot ase. La dron darone restaure le rythme sinusal chez un faible pourcentage de patients (< 15 %) atteints de fibrillation auriculaire. Il produit une r duction de 10 15 bpm de la fr quence ventriculaire par rapport au placebo. Dans un rapport, la dron darone a doubl l'intervalle entre les pisodes de r cidive de fibrillation auriculaire chez les patients atteints de fibrillation auriculaire paroxystique. Les premi res tudes ont sugg r une r duction de la mortalit ou de l'hospitalisation chez les patients atteints de fibrillation auriculaire. Cependant, une tude sur les effets de la dron darone dans la fibrillation auriculaire
Pharmacologie fondamentale et clinique	permanente a t arr t e en 2011 en raison d'un risque accru de d c s, d'accident vasculaire c r bral et d'insuffisance cardiaque. De m me, un essai sur la dron darone dans l'insuffisance cardiaque avanc e a t interrompu pr matur ment en raison d'une augmentation de la mortalit . Le m dicament porte une mise en garde bo te noire contre son utilisation dans l'insuffisance cardiaque aigu d compens e ou avanc e (classe IV). Le sotalol a la fois des actions bloquant les r cepteurs -adr nergiques (classe 2) et prolongeant le potentiel d'action (classe 3). Le m dicament est formul comme un m lange rac mique de dand l-sotalol. Toute l'activit de blocage -adr nergique r side dans l'isom re l ; les isom res dand l partagent des effets prolongateurs potentiels d'action. L'action de blocage b ta-adr nergique n'est pas cardios lective et est maximale des doses inf rieures celles n cessaires pour prolonger le potentiel d'action. Le sotalol est bien absorb par voie orale avec une biodisponibilit de pr s de 100 %. Il n'est pas m tabolis dans le foie et n'est pas li aux prot ines plasmatiques. L'excr tion se fait principalement par les reins sous forme inchang e avec une demi-vie d'environ 12 heures. En raison de sa pharmacocin tique relativement simple, le sotalol pr sente peu d'interactions m dicamenteuses directes. Son effet ind sirable cardiaque le plus important est une extension de son action pharmacologique : une incidence dose-d pendante de torsades de pointes qui approche 6 % la dose quotidienne maximale recommand e. Les patients pr sentant une insuffisance cardiaque manifeste peuvent pr senter une d pression suppl mentaire de la fonction ventriculaire gauche pendant le traitement par le sotalol. Le sotalol est approuv pour le traitement des arythmies ventriculaires potentiellement mortelles et le maintien du rythme sinusal chez les patients atteints de fibrillation auriculaire. Il est galement approuv pour le traitement des arythmies supraventriculaires et ventriculaires dans le groupe d' ge p diatrique. Le sotalol diminue le seuil de d fibrillation cardiaque. Le dof tilide a un potentiel d'action de classe 3 prolongeant l'action. Cette action est effectu e par un blocage dose-d pendant de la composante rapide du courant potassique redresseur retard (IKr) et le blocage de l'IKr augmente l'hypokali mie. Le dof tilide ne produit aucun blocage pertinent des autres canaux potassiques ou du canal sodique. En raison du taux lent de r cup ration du blocage, l' tendue du blocage montre peu de d pendance la fr quence de stimulation. Cependant, le dof tilide montre moins d'allongement du potentiel d'action des taux rapides en raison de l'importance accrue d'autres canaux potassiques tels que les CI des taux plus lev s Fr quences Le dof tilide est biodisponible 100 %. Le v rapamil augmente la concentration plasmatique maximale de dof tilide en augmentant le d bit sanguin intestinal. Quatre-vingts pour cent d'une dose orale sont limin s sous forme inchang e par les reins ; le reste est limin dans l'urine sous forme de m tabolites inactifs. Les inhibiteurs du m canisme de s cr tion des cations r naux, par exemple la cim tidine, prolongent la demi-vie du dof tilide. tant donn que les effets d'allongement de l'intervalle QT et les risques de proarythmie ventriculaire sont directement li s la concentration plasmatique, la posologie du dof tilide doit tre bas e sur la clairance estim e de la cr atinine. Le traitement par dof tilide doit tre instaur l'h pital apr s la mesure initiale de l'intervalle QT corrig du taux (QTc) et des lectrolytes s riques. Un QTc de base sup rieur 450 ms (500 ms en pr sence d'un retard de conduction intraventriculaire), une bradycardie inf rieure 50 bpm et une hypokali mie sont des contre-indications relatives son utilisation. Le dof tilide est approuv pour le maintien d'un rythme sinusal normal chez les patients atteints de fibrillation auriculaire. Il est galement efficace pour r tablir le rythme sinusal normal chez les patients atteints de fibrillation auriculaire. L'ibutilide, comme le dof tilide, ralentit la repolarisation cardiaque par blocage de la composante rapide (IKr) du courant potassique du redresseur retard . L'activation d'un courant de sodium entrant lent a galement t sugg r e comme m canisme suppl mentaire de prolongation du potentiel d'action. Apr s administration intraveineuse, l'ibutilide est rapidement limin par le m tabolisme h patique et la demi-vie d' limination est en moyenne de 6 heures. Les m tabolites sont excr t s par le rein. L'ibutilide par voie intraveineuse est utilis pour la conversion aigu du flutter auriculaire et de la fibrillation auriculaire en rythme sinusal normal. Le m dicament est plus efficace dans le flutter auriculaire que dans la fibrillation auriculaire, avec un temps moyen d'arr t de 20 minutes. L'effet ind sirable le plus important est une prolongation excessive de l'intervalle QT
Pharmacologie fondamentale et clinique	et des torsades de pointes. Les patients ont besoin d'une surveillance ECG continue pendant 4 heures apr s la perfusion d'ibutilide ou jusqu' ce que l'intervalle QTc revienne la valeur initiale. Ces m dicaments, dont le v rapamil est le prototype, ont d'abord t introduits en tant qu'agents antiangineux et sont discut s plus en d tail au chapitre 12. Le v rapamil et le diltiazem ont galement des effets antiarythmiques. Les dihydropyridines (par exemple, la nif dipine) ne partagent pas l'efficacit antiarythmique et peuvent pr cipiter les arythmies. Le v rapamil bloque les canaux calciques de type L activ s et inactiv s. Ainsi, son effet est plus marqu dans les tissus qui se d clenchent fr quemment, ceux qui sont moins compl tement polaris s au repos et ceux dont l'activation d pend exclusivement du courant calcique, tels que les n uds SA et AV. Le temps de conduction ganglionnaire AV et la p riode r fractaire efficace sont constamment prolong s par les concentrations th rapeutiques. Le v rapamil ralentit g n ralement le n ud SA par son action directe, mais son action hypotensive peut occasionnellement entra ner une l g re augmentation r flexe du taux de SA. Le v rapamil peut supprimer les postd polarisations pr coces et retard es et peut abolir les r ponses lentes survenant dans les tissus s v rement d polaris s. Le v rapamil provoque une vasodilatation p riph rique, qui peut tre b n fique dans l'hypertension et les troubles vasospastiques p riph riques. Ses effets sur le muscle lisse produisent un certain nombre d'effets extracardiaques (voir chapitre 12). Les effets cardiotoxiques du v rapamil sont li s la dose et g n ralement vitables. Une erreur courante a t d'administrer du v rapamil par voie intraveineuse un patient pr sentant une tachycardie ventriculaire diagnostiqu e tort comme une tachycardie supraventriculaire. Dans ce contexte, une hypotension et une fibrillation ventriculaire peuvent survenir. Les effets inotropes n gatifs du v rapamil peuvent limiter son utilit clinique chez les c urs malades (voir chapitre 12). Le v rapamil peut induire un blocage auriculo-ventriculaire lorsqu'il est utilis fortes doses ou chez les patients atteints d'une maladie ganglionnaire auriculo- Ce bloc peut tre trait avec de l'atropine et des stimulants des r cepteurs . Les effets extracardiaques ind sirables comprennent la constipation, la lassitude, la nervosit et l' d me p riph rique. La demi-vie du v rapamil est d'environ 4 7 heures. Il est largement m tabolis par le foie ; apr s administration orale, sa biodisponibilit n'est que d'environ 20 %. Par cons quent, le v rapamil doit tre administr avec prudence chez les patients pr sentant un dysfonctionnement h patique ou une insuffisance de la perfusion h patique. Chez les patients adultes sans insuffisance cardiaque ou maladie ganglionnaire SA ou AV, le v rapamil par voie parent rale peut tre utilis pour mettre fin la tachycardie supraventriculaire, bien que l'ad nosine soit l'agent de premier choix. La posologie de V rapamil est un bolus initial de 5 mg administr en 2 5 minutes, suivi quelques minutes plus tard d'un second bolus de 5 mg si n cessaire. Par la suite, des doses de 5 10 mg peuvent tre administr es toutes les 4 6 heures, ou une perfusion constante de 0,4 mcg/kg/min peut tre utilis e. Les doses orales efficaces sont plus lev es que la dose intraveineuse en raison du m tabolisme de premier passage et varient de 120 mg 640 mg par jour, divis es en trois ou quatre doses. La tachycardie supraventriculaire est l'indication majeure d'arythmie pour le v rapamil. L'ad nosine ou le v rapamil est pr f r aux traitements plus anciens (propranolol, digoxine, drophonium, agents vasoconstricteurs et cardioversion) pour l'arr t. Le v rapamil peut galement r duire la fr quence ventriculaire dans la fibrillation auriculaire et le flutter ( contr le de la fr quence ). Il ne convertit que rarement le flutter auriculaire et la fibrillation en rythme sinusal. Le v rapamil est parfois utile dans les arythmies ventriculaires. Cependant, le v rapamil par voie intraveineuse chez un patient pr sentant une tachycardie ventriculaire prolong e peut provoquer un collapsus h modynamique. L'efficacit du diltiazem semble similaire celle du v rapamil dans la prise en charge des arythmies supraventriculaires, y compris le contr le de la fr quence dans la fibrillation auriculaire. Une forme intraveineuse de diltiazem est disponible pour cette derni re indication et provoque une hypotension ou des bradyarythmies relativement peu fr quentes. Certains agents utilis s pour le traitement des arythmies ne correspondent pas l'organisation conventionnelle de classe 1 4. Il s'agit notamment de la digitale (voir chapitre 13), de l'ad nosine, du magn sium et du potassium. Il devient galement clair que certains m dicaments non antiarythmiques, tels que les m dicaments agissant sur le syst me r nine-angiotensine-aldost rone, l'huile de
Pharmacologie fondamentale et clinique	poisson et les statines, peuvent r duire la r currence des tachycardies et de la fibrillation chez les patients atteints de maladie coronarienne ou d'insuffisance cardiaque congestive. L'ad nosine est un nucl oside qui se produit naturellement dans tout le corps. Sa demi-vie dans le sang est inf rieure 10 secondes. Son m canisme d'action cardiaque implique l'activation d'un courant K+ redresseur entrant et l'inhibition du courant calcique. Les r sultats de ces actions sont une hyperpolarisation marqu e et une suppression des potentiels d'action d pendants du calcium. Lorsqu'elle est administr e en bolus, l'ad nosine inhibe directement la conduction ganglionnaire AV et augmente la p riode r fractaire ganglionnaire AV, mais a des effets moindres sur le ganglion SA. L'ad nosine est actuellement le m dicament de choix pour la conversion rapide de la tachycardie supraventriculaire paroxystique en rythme sinusal en raison de son efficacit lev e (90 95%) et de sa tr s courte dur e d'action. Il est g n ralement administr en bolus de 6 mg suivi, si n cessaire, d'une dose de 12 mg. Une variante peu fr quente de la tachycardie ventriculaire est sensible l'ad nosine. Le m dicament est moins efficace en pr sence d'inhibiteurs des r cepteurs de l'ad nosine tels que la th ophylline ou la caf ine, et ses effets sont potentialis s par des inhibiteurs de l'absorption de l'ad nosine tels que le dipyridamole. Il a t reconnu il y a plus de 100 ans que la rentr e dans des mod les in vitro simples (par exemple, des anneaux de tissus conducteurs) tait interrompue de fa on permanente par la section transversale du circuit de rentr e. Ce concept est maintenant appliqu dans les arythmies cardiaques avec des voies anatomiques d finies - par exemple, la r entr e auriculo-ventriculaire en utilisant des voies accessoires, la r entr e des ganglions auriculo-ventriculaires, le flutter auriculaire et certaines formes de tachycardie veino-triculaire - par un traitement par ablation par cath ter radiofr quence ou par cryoablation dans un froid extr me. La cartographie des voies r entrantes et l'ablation peuvent tre r alis es au moyen de cath ters enfil s dans le c ur partir des art res et des veines p riph riques. Des tudes ont galement montr que la fibrillation auriculaire paroxystique et persistante peut provenir d'une ou plusieurs veines pulmonaires. Les deux formes de fibrillation auriculaire peuvent tre gu ries en isolant lectriquement la pul- veines monaires par ablation par cath ter de radiofr quence ou de cryoth rapie ou lors d'une chirurgie cardiaque concomitante. Parce que le traitement par ablation par cath ter peut souvent gu rir de fa on permanente la fibrillation auriculaire, et parce qu'il n'implique pas d'effets ind sirables des m dicaments, il est devenu un traitement tr s courant de la fibrillation auriculaire chronique. Une autre forme de traitement non pharmacologique est le d fibrillateur cardioverteur implantable (DCI), un dispositif qui peut d tecter et traiter automatiquement les arythmies potentiellement mortelles telles que la fibrillation ventriculaire. Les DCI sont maintenant largement utilis s chez les patients qui ont t r anim s de telles arythmies, et plusieurs essais ont montr que le traitement par DCI r duit la mortalit chez les patients atteints de coronaropathie qui ont une fraction d' jection 30 % et chez les patients pr sentant une insuffisance cardiaque de classe II ou III et aucun ant c dent d'arythmie. L'utilisation croissante de th rapies antiarythmiques non pharmacologiques refl te la fois les progr s des technologies pertinentes et une appr ciation croissante des dangers d'un traitement long terme avec les m dicaments actuellement disponibles. L'ad nosine provoque des bouff es vasomotrices chez environ 20 % des patients et un essoufflement ou une br lure thoracique (peut- tre li e un bronchospasme) chez plus de 10 %. L'induction d'un bloc AV de haute qualit peut se produire mais est de tr s courte dur e. Une fibrillation auriculaire peut survenir. Les toxicit s moins courantes comprennent les maux de t te, l'hypotension, les naus es et les paresth sies. L'expression localis e du courant dr le If dans le n ud SA et son r le important dans l'activit du stimulateur cardiaque constituent une cible th rapeutique attrayante pour le contr le de la fr quence cardiaque. L'ivabradine est un bloqueur s lectif de l'If. Il ralentit l'activit du stimulateur cardiaque en diminuant la d polarisation diastolique des cellules du n ud sinusal. Il s'agit d'un bloqueur de canal ouvert qui affiche un bloc d pendant de l'utilisation. Contrairement d'autres agents abaissant la fr quence cardiaque tels que les -bloquants, il r duit la fr quence cardiaque sans affecter la contractilit myocardique, la repolarisation ventriculaire ou la conduction intracardiaque. Aux concentrations th rapeutiques, le bloc d'If n'est pas complet. En cons quence, le contr le autonome de la fr quence
Pharmacologie fondamentale et clinique	du stimulateur cardiaque du n ud sinusal est conserv . La fr quence cardiaque lev e est un d terminant important du seuil isch mique chez les patients atteints de coronaropathie et un indicateur pronostique chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive. Des effets anti-angineux et anti-isch miques de l'ivabradine ont t d montr s chez des patients atteints de coronaropathie et d'angor chronique stable. Dans les essais cliniques contr l s, l'ivabradine s'est av r e aussi efficace que les -bloquants dans le contr le de l'angine. Chez les patients pr sentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche et des fr quences cardiaques sup rieures 70 bpm, l'ivabradine a r duit la fr quence cardiaque moyenne et les crit res d' valuation composites de la mortalit cardiovasculaire et de l'hospitalisation. La tachycardie sinusale inappropri e est un trouble rare caract ris par de multiples sympt mes, notamment des palpitations, des tourdissements, une intol rance orthostatique et une fr quence cardiaque lev e. Le traitement conventionnel comprend les -bloquants et les inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques. Des rapports de cas r cents et un essai clinique ont montr que l'ivabradine constitue une alternative efficace pour ralentir la fr quence cardiaque chez les patients pr sentant une tachycardie sinusale inappropri e. Le m dicament est administr des doses de 5 10 mg au besoin. Des troubles visuels attribuables au blocage des canaux If dans la r tine ont t d crits. Cet effet secondaire est limit par la faible perm abilit de l'ivabradine dans la barri re h mato-enc phalique. L'ivabradine est utilis e ailleurs, mais son utilisation n'est actuellement approuv e qu'en cas d'insuffisance cardiaque aux tats-Unis. La ranolazine a t d velopp e l'origine comme agent antiangineux. Des tudes ult rieures ont d montr des propri t s antiarythmiques qui d pendent du blocage de plusieurs canaux ioniques. Le m dicament bloque l'INa pr coce et la composante tardive du courant Na+, INaL, cette derni re ayant une sensibilit dix fois plus lev e au m dicament. Le bloc des deux composantes du courant sodique est fonction de la fr quence et de la tension. La ranolazine bloque galement la composante rapide du courant K+ redresseur retard IKr. Le blocage de l'INaL et de l'IKr entra ne des effets oppos s sur l'APD ; l'effet net d pend de la contribution relative de l'INaL et de l'IKr l'APD. Dans les myocytes ventriculaires normaux, l'effet net est le prolongement de l'APD et de l'intervalle QT. Dans les myocytes isol s de souris portant de longues mutations associ es au QT, l'effet net est le raccourcissement de l'APD. Dans les myocytes auriculaires normaux, l'effet net est le prolongement de l'APD. des vitesses rapides, par exemple, pendant la tachycardie, le potentiel d'action auriculaire provient de la membrane incompl tement repolaris e et entra ne une r duction de l'INa d pendante de la tension. La ranolazine a relativement peu d'effet sur l'ICa et le K+ restant A ces m mes concentrations, l entacapone ne modifie pas la fixation de mol cules fortement li es aux prot ines plasmatiques (p. ex. warfarine, acide salicylique, ph nylbutazone ou diaz pam). Il a t d montr que la ranolazine avait des propri t s antiarythmiques dans les arythmies auriculaires et ventriculaires. Il emp che l'induction de la fibrillation auriculaire et peut y mettre fin. Il fait actuellement l'objet d'essais cliniques en association avec la dron darone pour la suppression de la fibrillation auriculaire. Il a t d montr que la ranolazine supprime la tachycardie ventriculaire dans les mod les isch miques et dans un essai clinique majeur de ses effets dans les maladies coronariennes. Le m dicament n'a pas encore re u l'approbation de la FDA en tant que m dicament antiarythmique. Vernakalant est un bloqueur de canaux multi-ion, le pla ant dans plusieurs classes d'action antiarythmique. Il provoque un blocage d pendant de la fr quence et de la tension des composantes pr coce et tardive du courant sodique. Le courant potassique muscarinique IKACh, qui est activ de mani re constitutive dans la fibrillation auriculaire, est bloqu par le vernakalant. Les canaux potassiques activation pr coce Ito et Ikur sont galement bloqu s par le m dicament. Ces courants des canaux potassiques jouent un r le plus important dans la repolarisation auriculaire que ventriculaire. En cons quence, le vernakalant ne produit qu'un l ger allongement de l'intervalle QT. Il ne produit pas de torsades de pointes. Bien qu'il ne soit pas encore approuv par la FDA, le vernakalant peut tre administr par voie intraveineuse pour l'arr t rapide de la fibrillation auriculaire chez les patients pr sentant une cardiopathie structurelle nulle ou minimale. Dans un essai de comparaison directe, le vernakalant s'est av r plus efficace que le placebo ou l'amiodarone pour mettre fin la fibrillation auriculaire en 90 minutes. Cette action rela
Pharmacologie fondamentale et clinique	tivement rapide diminue la p riode d'observation requise pour les effets secondaires ind sirables suite l'administration du m dicament. La bradycardie sinusale et l'hypotension sont les seuls effets ind sirables cardiovasculaires notables. Utilis e l'origine pour les patients pr sentant des arythmies induites par les digitaliques qui taient hypomagn siques, la perfusion de magn sium s'est av r e avoir des effets antiarythmiques chez certains patients pr sentant des taux s riques de magn sium normaux. Les m canismes de ces effets ne sont pas connus, mais il est reconnu que le magn sium influence la Na+/ K+- ATPase, les canaux sodiques, certains canaux potassiques et les canaux calciques. Le traitement par le magn sium semble tre indiqu chez les patients pr sentant des arythmies induites par les digitaliques en cas d'hypomagn s mie ; il est galement indiqu chez certains patients pr sentant des torsades de pointes m me si le magn sium s rique est normal. La posologie habituelle est de 1 g (sous forme de sulfate) administr par voie intraveineuse pendant 20 minutes et r p t une fois si n cessaire. Une compr hension compl te de l'action et des indications de l'utilisation du magn sium comme m dicament antiarythmique attend d' tre approfondie. L'importance des concentrations d'ions potassium l'int rieur et l'ext rieur de la membrane des cellules cardiaques a t discut e plus t t dans ce chapitre. Les effets de l'augmentation du K+ s rique peuvent tre r sum s comme (1) une action d polarisante potentielle au repos et (2) une action stabilisante potentielle de la membrane, cette derni re tant caus e par une perm abilit accrue au potassium. L'hypokali mie entra ne un risque accru de postd polarisations pr coces et retard es et d'activit du stimulateur cardiaque ectopique, en particulier en pr sence de digitaliques. L'hyperkali mie d prime les stimulateurs cardiaques ectopiques (une hyperkali mie s v re est n cessaire pour supprimer le n ud SA) et ralentit la conduction. tant donn que l'insuffisance et l'exc s de potassium sont potentiellement arythmog nes, la th rapie potassique vise normaliser les gradients et les pools de potassium dans le corps. Plusieurs types de canaux chlorures ont t identifi s. l'heure actuelle, aucun m dicament agissant sur les canaux chlorures n'est utilis en clinique pour les indications cardiaques. Cependant, les canaux chlorures impliqu s dans la mucoviscidose et d'autres affections sont d'une grande importance clinique et ont fait l'objet de recherches intensives (voir Encadr : Un lien entre la mucoviscidose et le c ur ?). La marge entre l'efficacit et la toxicit est particuli rement troite pour les m dicaments antiarythmiques. Les risques et les avantages doivent tre soigneusement pris en compte (voir Encadr : Principes d'utilisation des m dicaments antiarythmiques appliqu s la fibrillation auriculaire). Plusieurs tapes importantes doivent tre prises avant le d but de tout traitement antiarythmique : 1. liminez la cause du grippage. Les facteurs d clencheurs doivent tre reconnus et limin s si possible. Il s'agit notamment de : seules les anomalies de l'hom ostasie interne, telles que l'hypoxie ou les anomalies lectrolytiques (en particulier l'hypokali mie ou l'hypomagn s mie), mais aussi la pharmacoth rapie et les tats pathologiques sous-jacents tels que l'hyperthyro die ou les maladies cardiaques. Il est important de s parer ce substrat anormal des facteurs d clencheurs, tels que l'isch mie myocardique ou la dilatation cardiaque aigu , qui peuvent tre traitables et r versibles par diff rents moyens. 2. Faire un diagnostic Un diagnostic d'arythmie ferme doit tre tabli. Par exemple, l'utilisation abusive du v rapamil chez les patients atteints de tachycardie ventriculaire diagnostiqu e tort comme une tachycardie supraventriculaire peut entra ner une hypotension catastrophique et un arr t cardiaque. mesure que des m thodes de plus en plus sophistiqu es pour caract riser les m canismes d'arythmie sous-jacents deviennent disponibles et sont valid es, il peut tre possible de diriger certains m dicaments vers des m canismes d'arythmie sp cifiques. 3. D terminez la condition de base. La cardiopathie sous-jacente est un d terminant essentiel de la s lection des m dicaments pour une arythmie particuli re chez un patient particulier. Une question cl est de savoir si le c ur est structurellement anormal. Peu de m dicaments antiarythmiques ont une s curit document e chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive ou de cardiopathie isch mique. En fait, certains m dicaments pr sentent un risque proarythmique document dans certains tats pathologiques, par exemple les m dicaments de classe 1C chez les patients atteints de cardiopathie isch mique. Une base de r f rence fiable doit tre tablie pour juger de l'efficacit de toute intervention antiarythmique ult rieure. Plusieurs m thodes sont maintenant disponibles pour une
Pharmacologie fondamentale et clinique	telle quantification de base. Il s'agit notamment d'une surveillance ambulatoire prolong e, d' tudes lectrophysiologiques qui reproduisent une arythmie cible, de la reproduction d'une arythmie cible par un exercice sur tapis roulant ou de l'utilisation d'une surveillance transt l phonique pour enregistrer les arythmies sporadiques mais symptomatiques. Un lien avec la fibrose kystique dans le c ur ? La mucoviscidose est une maladie h r ditaire autosomique r cessive grave qui provoque une s cr tion d fectueuse de Cl dans les poumons. La s cr tion de Cl d fectueuse est caus e par des mutations du canal Cl CFTR (r gulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose), entra nant la g n ration de mucus pais et d shydrat et d'infections bact riennes chroniques. Bien que plus de 1600 types de mutations aient t identifi s dans le g ne CFTR, la plupart des th rapies actuelles pour traiter la mucoviscidose ciblent les cons quences en aval de la maladie qui sont secondaires la perte de la fonction des canaux Cl CFTR. R cemment, la FDA a approuv l'utilisation d'un nouveau m dicament potentialisateur du CFTR, l'ivacaftor, pour le traitement d'un sous-ensemble de patients atteints de mucoviscidose (4 %) pr sentant une mutation sp cifique (G551D). L'ivacaftor am liore la fonction des canaux CFTR, ce qui entra ne une meilleure fonction pulmonaire. Un autre modulateur CFTR, le crofelemer, qui inhibe les canaux CFTR Cl , a r cemment t approuv par la FDA pour le traitement de la diarrh e induite par les m dicaments antiviraux. tonnamment, des tudes r centes ont d montr l'expression des canaux CFTR Cl dans le c ur, o ils semblent moduler la dur e du potentiel d'action et le potentiel membranaire pendant la stimulation sym-path tique. Divers mod les animaux de maladie cardiaque ont sugg r que les canaux CFTR Cl peuvent jouer un r le dans l'hypertrophie et l'insuffisance cardiaque et peuvent tre cardioprotecteurs contre l'isch mie et les l sions de reperfusion. Les r les physiologiques et physiopathologiques des canaux CFTR Cl dans le c ur humain restent d finir clairement. On ne sait pas s'il existe des alt rations cardiaques significatives chez les patients atteints de mucoviscidose, et les effets possibles des deux nouveaux modulateurs des canaux CFTR, l'ivacaftor et le crofelemer, sur la fonction cardiaque restent d terminer. 4. Je remets en question la n cessit d'une th rapie. La simple identification d'une anomalie du rythme cardiaque ne n cessite pas n cessairement de traiter l'arythmie. Une excellente justification du traitement conservateur a t fournie par l'essai CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) mentionn pr c demment. Les bienfaits du traitement antiarythmique sont difficiles tablir. Deux types d'avantages peuvent tre envisag s : la r duction des sympt mes li s l'arythmie, tels que les palpitations, la syncope ou l'arr t cardiaque ; et la r duction dans la mortalit long terme chez les patients asymptomatiques. Parmi les m dicaments discut s ici, seuls les -bloquants ont t d finitivement associ s la r duction de la mortalit chez les patients relativement asymptomatiques, et le m canisme sous-jacent cet effet n'est pas tabli (voir chapitre 10). La th rapie antiarythmique comporte un certain nombre de risques. Dans certains cas, le risque d'effet ind sirable est clairement li des doses lev es ou des concentrations plasmatiques lev es. Les exemples incluent le tremblement induit par la lidoca ne ou le cinchonisme induit par la quinidine. Dans d'autres cas, les effets ind sirables ne sont pas li s des concentrations plasmatiques lev es (par exemple, agranulocytose induite par le proca namide). Pour de nombreuses r actions ind sirables graves aux m dicaments antiarythmiques, la combinaison du traitement m dicamenteux et de la maladie cardiaque sous-jacente semble importante. Plusieurs syndromes sp cifiques de provocation l'arythmie par des m dicaments antiarythmiques ont galement t identifi s, chacun avec son m canisme physiopathologique sous-jacent et ses facteurs de risque. Les m dicaments tels que la quinidine, le sotalol, l'ibutilide et le dof tilide, qui agissent - au moins en partie en ralentissant la repolarisation et en prolongeant les potentiels d'action cardiaque, peuvent entra ner un allongement marqu de l'intervalle QT et des torsades de pointes. Le traitement des torsades n cessite la reconnaissance de l'arythmie, le retrait de tout agent incrimin , la correction de l'hypokali mie et un traitement par des man uvres pour augmenter la fr quence cardiaque (stimulation ou isoprot r nol) ; le magn sium par voie intraveineuse appara t galement efficace, m me chez les patients pr sentant des taux de magn sium normaux. Les m dicaments qui ralentissent consid rablement la conduction, tels que la fl ca nide, ou les concentrations lev es de quinidine peuvent entra ner une fr quence accrue d'arythmies de rentr e, notamment de t
Pharmacologie fondamentale et clinique	achycardie ventriculaire chez les patients ayant un infarctus du myocarde ant rieur chez lesquels un circuit de rentr e potentiel peut tre pr sent. Le traitement consiste ici en la reconnaissance, le retrait de l'agent incrimin et le sodium intraveineux pour inverser le blocage unidirectionnel. Conduite du traitement antiarythmique L'urgence de la situation clinique d termine la voie et le taux d'initiation du m dicament. Lorsque l'action imm diate du m dicament est n cessaire, la voie intraveineuse est pr f r e. Les niveaux de m dicament th rapeutique peuvent tre atteints par l'administration de plusieurs bolus intraveineux lents. Le traitement m dicamenteux peut tre consid r comme efficace lorsque l'arythmie cible est supprim e (selon la mesure utilis e pour la quantifier l'inclusion) et que les toxicit s sont absentes. Inversement, le traitement m dicamenteux ne doit pas tre consid r comme inefficace moins que des toxicit s ne surviennent un moment o les arythmies ne sont pas supprim es. La surveillance des concentrations plasmatiques de m dicaments peut tre un compl ment utile la gestion du traitement antiarythmique. Les concentrations plasmatiques de m dicaments sont galement importantes pour tablir l'observance pendant le traitement long terme ainsi que pour d tecter les interactions m dicamenteuses qui peuvent entra ner des concentrations tr s lev es de faibles doses de m dicament ou de tr s faibles concentrations des doses lev es. La fibrillation auriculaire est l'arythmie soutenue la plus fr quente observ e cliniquement. Sa pr valence passe d'environ 0,5 % chez les personnes de moins de 65 ans 10 % chez les personnes g es de plus de 80 ans. Le diagnostic est g n ralement simple au moyen d'un ECG. L'ECG peut galement permettre l'identification d'un infarctus du myocarde ant rieur, d'une hypertrophie ventriculaire gauche et d'une pr -excitation veino-triculaire. L'hyperthyro die est une cause importante et traitable de fibrillation auriculaire, et un panel thyro dien doit tre obtenu au moment du diagnostic pour exclure cette possibilit . Avec l'historique clinique et l'examen physique comme guide, la pr sence et l' tendue de la maladie cardiaque sous-jacente doivent tre valu es, de pr f rence en utilisant des techniques non invasives telles que l' chocardiographie. Le traitement de la fibrillation auriculaire est initi pour soulager les sympt mes du patient et pr venir les complications de la thromboembolie et de l'insuffisance cardiaque induite par la tachycardie, r sultant d'une fr quence cardiaque prolong e et incontr l e. L'objectif initial du traitement est de contr ler la fr quence ventriculaire. Ceci est g n ralement r alis par l'utilisation d'un m dicament bloquant les canaux calciques seul ou en combinaison avec un b ta-bloquant adr nergique. La digoxine peut tre utile en cas d'insuffisance cardiaque. Un deuxi me objectif est la restauration et le maintien d'un rythme sinusal normal. Plusieurs tudes montrent que le contr le de la fr quence (maintien de la fr quence ventriculaire dans la plage de 60 80 bpm) a un meilleur r sultat b n fice/risque que le contr le du rythme (conversion au rythme sinusal normal) dans la sant long terme des patients atteints de fibrillation auriculaire. Si le contr le du rythme est jug souhaitable, le rythme sinusal est g n ralement restaur par cardioversion DC aux tats-Unis. C'est galement la strat gie pr f r e en cas d'urgence, par exemple, la fibrillation auriculaire associ e une hypotension ou une angine de poitrine. Pour la restauration lective du rythme sinusal, une seule grande dose orale de prop f none ou de fl ca nide peut tre utilis e, condition que la s curit soit initialement document e dans un cadre surveill . L'ibutilide par voie intraveineuse peut galement r tablir rapidement le rythme sinusal. Le choix d'un m dicament pour maintenir un rythme sinusal normal d pend de la pr sence et du type de maladie cardiaque sous-jacente. Un exemple d'algorithme pour la s lection des m dicaments est donn la figure 14 11. Les m dicaments antiarythmiques restent la strat gie de contr le du rythme pr f r e. Cependant, une comparaison des strat gies initiales pour la maintenance du rythme sinusal normal est actuellement en cours d'essai clinique. Le r le pivot de l'anticoagulation orale dans la pr vention des accidents vasculaires c r braux est tabli. Actuellement, les directives identifient les patients qui sont particuli rement risque et devraient subir une anticoagulation long terme. ESC : Heart failure, CAD, valvular heart disease, LVH ACCF/AHA/HRS : heart failure, CAD, valvular heart disease, LVH ESC : Inclut LVH avec fonction LV pr serv e CCS : Y compris la maladie CAD, LVH et HFpEF avec LVH AF AF Dron darone Dron darone ESC : Ablation possible Dron darone Sotalol Amiodarone comme traitement de premi re intention Fl ca nide Amiodarone Dofetilide CCS : Sotalol lorsque la FEVG > 35 % FIGUR
Pharmacologie fondamentale et clinique	E 14 11 Le choix des th rapies de contr le du rythme d pend de la pr sence et de la nature de toute maladie cardiaque sous-jacente. Les patients peuvent tre divis s en deux grandes cat gories : ceux avec et ceux sans maladie cardiaque sous-jacente. Les patients pr sentant une insuffisance cardiaque, une fraction d' jection ventriculaire gauche (FEVG) inf rieure 35 %, une coronaropathie, une valvulopathie et une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) entrent dans la premi re cat gorie. La deuxi me cat gorie comprend les patients atteints d'HVG l g re et d'insuffisance cardiaque, mais avec une fraction d' jection pr serv e (HFpEF). Les recommandations sont bas es sur les lignes directrices de l'American College of Cardiology Foundation (ACCF), de l'American Heart Association (AHA), de la Heart Rhythm Society (HRS) et de la Soci t canadienne de cardiologie (SCC). FA, fibrillation auriculaire ; ESC, Soci t europ enne de cardiologie ; VG, ventricule gauche. dur e potentielle et se dissocie du canal INa avec arythmies interm diaires m dicament de deuxi me choix pour les arythmies ventriculaires les plus soutenues associ es un infarctus aigu du myocarde Oral, IV, IM limin par m tabolisme h patique en N-ac tylproca namide (NAPA ; voir texte) et limination r nale NAPA impliqu dans les torsades de pointes chez les patients atteints d'insuffisance r nale Toxicit : Hypotension traitement long terme Quinidine : Similaire au proca namide mais plus toxique (cinchonisme, torsades) ; rarement utilis dans les arythmies ; voir le chapitre 52 pour le paludisme Mexil tine : cong n re de lidoca ne actif par voie orale ; utilis dans les arythmies ventriculaires, les syndromes douloureux chroniques Propaf none : activit -bloquante faible, active par voie orale ; arythmies supraventriculaires ; m tabolisme h patique Moricizine : d riv de la ph nothiazine, actif par voie orale ; arythmies ventriculaires, proarythmiques. Retir aux tats-Unis. Esmolol : courte dur e d'action, IV uniquement ; utilis pour les arythmies perop ratoires et autres arythmies aigu s Arythmies auriculaires et pr vention de l'infarctus r current et de la mort subite Oral, parent ral dur e 4 6 h Toxicit : asthme, blocage AV, insuffisance cardiaque aigu Interactions : avec d'autres d presseurs cardiaques et m dicaments hypotenseurs CLASSE 3 AmiodaroneBloqueles canaux IKr, INa, ICa-L, adr nocepteurs Prolonge la dur e potentielle d'action et l'intervalle QT slowheartrateetAVnodeconduction faible incidence des torsades de pointes Arythmies ventriculaires graves et arythmies supraventriculaires Orale,IV absorption variableetaccumulation tissulaire m tabolisme h patique, liminationcomplexe-lente Toxici ty : Bradycardie et bloc cardiaque dans le c ur malade, vasodilatation p riph rique, pneumaryandhepatictoxicity hyper-orhypothyro die. Interactions : nombreuses, bas es sur le m tabolisme du CYP Bloc DofetilideIKr Prolonge le potentiel d'action, p riode r fractaire efficace Maintien ou restauration du rythme sinusal dans la fibrillation auriculaire Orale R nalexcr tion Toxicit : Torsades de pointes (initier l'h pital avec surveillance) Interactions : Additif avec d'autres m dicaments allongeant l'intervalle QT Sotalol : -adr nergique et inhibiteur de l'IKr, propri t s de prolongation du potentiel d'action directe, utilisation pour les arythmies ventriculaires, la fibrillation auriculaire Ibutilide : bloqueur des canaux potassiques, peut activer le courant entrant ; utilisation IV pour la conversion dans le flutter auriculaire et la fibrillation Dron darone : d riv de l'amiodarone ; actions multicanaux, r duit la mortalit chez les patients atteints de fibrillation auriculaire Vernakalant : exp rimental aux tats-Unis, actions multicanaux dans les oreillettes, prolonge la r fractarit auriculaire, efficace dans la fibrillation auriculaire NOM G N RIQUE DISPONIBLE comme inhibiteurs DES CANAUX SODIQUES Disopyramide Generic, Norpace, Norpace CR Flecainide Generic, Tambocor Lidocaine Generic, Xylocaine Mexiletine Generic, Mexitil Procainamide Generic, Pronestyl, Procan-SR Propafenone Generic, Rythmol Quinidine sulfate (83% quinidine base) Generic Quinidine gluconate (62% quinidine base) Generic Quinidine polygalacturonate (60% quinidine base) Cardioquin B TA-BLOQUANTS TIQUET S POUR UNE UTILISATION comme ANTIARYTHMIQUES Acebutolol Generic, Sectral Esmolol Generic, Brevibloc Propranolol Generic, Inderal CALCIUM CHANNEL BLOCKERS Diltiazem Generic, Cardizem GENERIC NAME AVAILABLE AS ACTION POTENTIAL-PROLONGING AGENTS Amiodarone Generic, Cordarone Dofetilide Tikosyn Dronedarone Multaq Ibutilide Generic, Corvert Sotalol Generic, Betapace Verapamil Generic, Calan, Isoptin MISCELLANEOUS Adenosine Generic, Adenocard Magnesium sulfate Generic DRUGS THAT ACT on CHLORIDE CHANNELS Ivacaftor ( tiquet pour une utilisation dans la mucoviscidose) Kalydeco Crofelemer ( tiquet pour une utilisation dans la diarrh e induite par
Pharmacologie fondamentale et clinique	les m dicaments anti-VIH) Fulyzaq PREP AR A TIONS A V AIL ABLE Antzelevitch C, Burashnikov A : Aper u des m canismes de base de l'arythmie cardiaque. Card Electrophysiol Clin 2011 ;3:23. Bezzina CR, Lahrouchi N, Priori SG : Genetics of sudden cardiac death. Circ Res 2015 ;116:1919. Burashnikov A, Antzelevitch C : Role of late sodium channel block in the management of atrial fibrillation. Cardiovas Drugs Ther 2013 ;27:79. Chinitz JS et al : Rate or rhythm control for atrial fibrillation : Update and controverses. Am J Med 2012 ;125:1049. Cho HC, Marban E : Th rapies biologiques pour les arythmies cardiaques : les g nes et les cellules peuvent-ils remplacer les m dicaments et les dispositifs ? Circ Res 2010 ;106:674. DAS MK, Zipes DP : M dicaments antiarythmiques et non antiarythmiques pour la pr vention de la mort cardiaque subite. J Cardiovasc Pharmacol 2010 ;55:438. Duan D : Ph nomique des canaux chlorure cardiaques : L' tude syst mique de la fonction des canaux chlorure dans le c ur. J Physiol 2009 ;587:2163. Echt DS et al, for the CAST Investigators : Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo. L'essai de suppression de l'arythmie cardiaque. N. Engl J. Med, 1991; 324 : 1633-1639. El-Sherif N, Boutjdir M : Role of pharmacotherapy in cardiac ion channelopathies. Pharmacol Ther 2015 ;155:132. El-Sherif N, Turitto G : Electrolyte disorders and arrhythmogenesis. Cardiol J 2011 ;18:233. Fedida D : Vernakalant (RSD1235) : Un nouvel agent antifibrillateur s lectif pour l'oreillette. Expert Opin Investig Drugs 2007 ;16:519. Fuster V et al : ACC/AHA/ESC Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. Circulation 2006 ;114:700. George AL : Molecular and genetic basis of sudden cardiac death. J Clin Invest 2013 ;123:75. Grant AO : Canaux ioniques cardiaques. Circ Arrhythmia Electrophysiol 2009 ;2:185. Hondeghem LM : Contributions relatives de TRIaD et QT la proarythmie. J Cardiovasc Electrophysiol 2007 ;18:655. Kolettis TM : Coronary artery disease and ventricular arrhythmias : Pathophysiology and treatment. Curr Opin Pharm 2013 ;13:210. Li A, Behr ER : Advances in the management of atrial fibrillation. Clin Med 2012 ;12:544. Marrus SB, Nerbonne JM : M canismes reliant le remodelage lectrique court et long terme dans le c ur Est-ce un peu exag r ? Canaux 2008 ;2:117. McPhail GL, Clancy JP : Ivacaftor : Le premier traitement agissant sur la cause principale de la mucoviscidose. Drugs Today 2013 ;49:253. Mohler PJ, Gramolini AO, Bennett V : Ankyrins. J Cell Biol 2002 ;115:1565. Monfredi O, Maltsev VA, Lakatta EG : Modern concepts concerning the origin of the heartbeat. Physiology 2013 ;28:74. Morady F : Ablation par cath ter des arythmies supraventriculaires : tat de l'art. J Cardiovasc Electrophysiol 2004 ;15:124. Roubille F, Tardif J-C : Nouvelles cibles th rapeutiques en cardiologie, insuffisance cardiaque et arythmie : canaux HCN. Circulation 2013 ;127:1986. Starmer FC, Grant AO, Strauss HC : Mechanisms of use-dependent block of sodium channels in excitable membranes by local anesthetics. Biophys J 1984 ;46:15. Tradtrantip L, Namkung W, Verkman AS : Crofelemer, un oligom re de proanthocyandine antidiarrh ique antis cr toire extrait de Croton lechleri, cible deux canaux chlorure intestinaux distincts. Mol Pharmacol 2010 ;77:69. Veerakul G, Nademanec K : Syndrome de Brugada : Deux d cennies de progr s. Circ J 2012 ;76:2713. Vizzardi E et al : A focus on antiarrhythmic properties of ranolazine. J Cardiovasc Pharm Ther 2012 ;17:353. Wehrens XHT, Lehnart SE, Marks AR : Ryanodine receptor-tarhythmic therapy. NY Acad Sci 2005 ;1047:366. Wolbrette D et al : Dronedarone pour le traitement de la fibrillation auriculaire et du flutter auriculaire : Approbation et efficacit . Vasc Health Risk Manag 2010 ;6:517. Le patient pr sente des sympt mes significatifs lors d' pisodes r currents de fibrillation auriculaire. Elle pr sente de multiples facteurs de risque de thromboembolie ( ge, sexe f minin et hypertension). Par cons quent, elle est candidate l'anticoagulation vie. La warfarine tait le m dicament standard. Le facteur Xa (par exemple, apixa-ban, rivaroxiban) et les inhibiteurs directs de la thrombine (par exemple, dabigatran) sont de nouvelles classes d'anticoagulants qui offrent des alternatives plus acceptables pour le patient, mais un co t plus lev . Le pic de fr quence cardiaque dans la fibrillation auriculaire de ce patient n'est pas particuli rement lev . Le maintien du rythme sinusal semble tre important chez ce patient. L' chocardiogramme permet de d tecter une alt ration de la fonction ventriculaire gauche. Le choix d'un m dicament tol r dans l'insuffisance cardiaque et ayant une capacit document e convertir ou pr venir la fibrillation auriculaire, par exemple le dof tilide ou l'amiodarone, serait appropri . L'utilisation de l'ablation par cath ter pour le traitement de l' pisode initial de fibrillation
Pharmacologie fondamentale et clinique	auriculaire n'est pas la norme de soins, mais fait l'objet d'essais cliniques. Ramin Sam, MD, Harlan E. Ives, MD, PhD, et David Pearce, MD Un homme de 65 ans a des ant c dents de diab te et d'insuffisance r nale chronique avec une cr atinine initiale de 2,2 mg/dL. Malgr cinq m dicaments antihypertenseurs diff rents, son sang de clinique pr sur est de 176/92 mm Hg ; il a une dyspn e l g re l'effort et un d me de 2 3+ l'examen. Il prend du furos mide 80 mg deux fois par jour depuis 1 an maintenant. Lors de la visite clinique, l'hydrochlorothi-azide 25 mg par jour est ajout pour un meilleur contr le de la pression art rielle et galement pour traiter les sympt mes et les signes de surcharge hydrique. Deux semaines plus tard, le patient se pr sente au d part d'urgence avec des sympt mes de faiblesse, d'anorexie et de malaise g n ralis . Sa tension art rielle est maintenant de 91/58 mm Hg, et il a perdu 15 kg en 2 semaines. Ses tests de laboratoire sont significatifs pour une cr atinine s rique de 10,8 mg/dL. Qu'est-ce qui a conduit la l sion r nale aigu ? Quelle est la raison de la perte de poids ? Quelles pr cautions auraient pu tre prises pour viter cette hospitalisation ? Les anomalies du volume de liquide et de la composition des lectrolytes sont des troubles cliniques courants et importants. Les m dicaments qui bloquent les fonctions de transport sp cifiques des tubules r naux sont des outils cliniques pr cieux dans le traitement de ces troubles. Bien que divers agents qui augmentent le volume urinaire (diur tiques) aient t d crits depuis l'Antiquit , ce n'est qu'en 1937 que les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique ont t d crits pour la premi re fois et qu'en 1957 qu'un agent diur tique beaucoup plus utile et puissant (chlorothiazide) est devenu disponible. Techniquement, un diur tique est un agent qui augmente le volume d'urine, tandis qu'un natriur tique provoque une augmentation de l'excr tion r nale de sodium et un aquaretique augmente l'excr tion d'eau sans solut . Parce que les natriur tiques augmentent presque toujours galement l'excr tion d'eau, ils sont g n ralement appel s diur tiques. Les diur tiques osmotiques et les antagonistes de l'hormone antidiur tique (voir Agents qui modifient l'excr tion d'eau) sont aquaretiques et ne sont pas directement natriur tiques. Plus r cemment, une toute nouvelle classe d'agents a t d velopp e pour bloquer le transport de l'ur e. Ces agents entra nent une augmentation de la production d'urine et une augmentation de l'excr tion d'ur e, mais pas Augmentation de l'excr tion de la base M me s'ils sont techniquement aquaretiques, ils ont galement t appel s ur ar tiques. Ces agents ne sont pas encore disponibles pour le traitement, mais en sont aux premiers stades de l' tude. Cette tude devrait donc aider les parties int ress es d terminer les interventions pouvant att nuer les diff rentes formes de conflit entre le travail et la vie personnelle. La premi re section couvre les principaux m canismes de transport des tubules r naux. Le n phron est divis structurellement et fonctionnellement en plusieurs segments (Figure 15 1, Tableau 15 1). Plusieurs autaco des, qui exercent des effets multiples et complexes sur la physiologie r nale (ad nosine, prostaglandines et urodilatine, un autaco de r nal troitement li au peptide natriur tique auriculaire), sont galement discut s. La deuxi me section d crit la pharmacologie des agents diur tiques. De nombreux diur tiques exercent leurs effets sur des prot ines sp cifiques de transport membranaire dans les cellules pith liales tubulaires r nales. D'autres diur tiques exercent des effets osmotiques qui emp chent la r absorption de l'eau (mannitol), inhibent les enzymes (ac tazolamide) ou interf rent avec les r cepteurs hormonaux des cellules pith liales r nales (vaptans ou antagonistes de la vasopressine). La physiologie de chaque segment n phronique est troitement li e la pharmacologie de base des m dicaments qui y agissent, qui est discut e dans la deuxi me section. La troisi me section du chapitre d crit les applications cliniques des diur tiques. Le bicarbonate de sodium (NaHCO3), le chlorure de sodium (NaCl), le glucose, les acides amin s et d'autres solut s organiques sont r absorb s via des syst mes de transport sp cifiques dans le tubule proximal pr coce Tubule glom rulaire Tubule droit proximal Cortex M dullaire Ext rieur Diur tiques1 Ac tazolamide/canagliflozine 2 Agents osmotiques (mannitol, ur ar tique) 3 Agents de boucle (par exemple, furos mide) 4 Thiazides 5 Antagonistes de l'aldost rone 6 Antagonistes de l'ADH Ad nosine 2 Membre descendant mince H2O H2O H2O (+ADH) M dullaire interne Boucle de Henle Membre ascendant mince Membre ascendant pais Na+ K+ K+ 2Cl Ca2+ Mg2+ tubule convolut (+PTH) (+aldost rone) 124356277777 FIGURE 15 1 Syst mes de transport des tubules et sites d'action des diur tiques. ADH, hormone antidiur tique ; PTH, hormone parathyro dienne.
Pharmacologie fondamentale et clinique	Tubule contourn proximal Les ions potassium (K+) sont r absorb s par la voie paracellulaire. L'eau est r absorb e passivement, la fois par une voie transcellulaire (m di e par un canal d'eau sp cifique, l'aquaporine-1 [AQP1]) et par une voie paracellulaire (probablement m di e par la claudine-2). Il est important de noter que la perm abilit l'eau du PCT est tr s lev e et que, par cons quent, l'osmolalit du fluide tubulaire proximal est maintenue un niveau presque constant et le gradient de la lumi re du tubule l'interstitium environnant est tr s faible. mesure que le liquide du tubule est trait le long du tubule proximal, les concentrations luminales de la plupart des solut s diminuent par rapport la concentration d'inuline, un marqueur exp rimental qui est filtr mais qui n'est ni s cr t ni absorb par les tubules r naux. Environ 66 % des ions sodium filtr s (Na+), 85 % du NaHCO3, 65 % du K+, 60 % de l'eau et la quasi-totalit du glucose et des acides amin s filtr s sont r absorb s par le tubule proximal chez l'homme normal. Parmi les diff rents solut s r absorb s dans le tubule proximal, les plus pertinents pour l'action diur tique sont NaHCO3 et NaCl. Jusqu' r cemment, parmi les diur tiques actuellement disponibles, un seul groupe (les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, qui bloquent la r absorption de NaHCO3) a agi de mani re pr dominante dans le PCT. La r absorption du bicarbonate de sodium par le PCT est initi e par l'action d'un Na+/ changeur (NHE3) situ dans la membrane luminale de la cellule pith liale du tubule proximal (Figure 15 2). Ce syst me de transport permet au Na+ d'entrer dans la cellule par la lumi re tubulaire en change d'un proton (H+) de l'int rieur de la cellule. Comme dans toutes les parties du n phron, Na+/K+- ATPase dans la membrane basolat rale pompe le Na+ r absorb dans l'interstitium afin de maintenir une faible concentration de Na+ intracellulaire. Le H+ s cr t dans la lumi re se combine avec le bicarbonate (HCO3 ) pour former H2CO3 (acide carbonique), qui est rapidement d shydrat en CO2 et H2O par l'anhydrase carbonique. Le dioxyde de carbone produit par la d shydratation de H2CO3 p n tre dans la cellule tubulaire proximale par simple diffusion, o il est ensuite r hydrat en H2CO3, facilit par l'anhydrase carbonique intracellulaire. Apr s dissociation de H2CO3, le H+ est disponible pour le transport par l' changeur Na+/H+, et le HCO3 est transport hors de la cellule par un transporteur membrane basolat rale (Figure 15 2). ATR proximal par le tubule proximal est donc d pendante de l'activit de l'anhydrase carbonique. Ce TABLEAU enzymatique 15 1 Segments majeurs du n phron et leurs fonctions. Glom rule Formation de filtrat glom rulaire Extr mement lev Aucun R absorption proximale convolu e de 65 % de Na+/K+/Na/H1 (NHE3) filtr , de CA2+ et de Mg2+ du tubule carbonique (PCT) ; 85 % de NaHCO3 et presque de l'anhydrase ; Na/glucose 100 % de glucose et d'acides amin s. R absorption de l'eau par le cotransporteur isosmotique 2 (SGLT2). Tubule proximal, droit S cr tion et r absorption d'acides organiques Tr s lev Acide (par exemple, acide urique) et segments et bases, y compris l'acide urique et la plupart Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, antagonistes de l'ad nosine ( l' tude) Membre descendant mince R absorption passive de l'eau Aquaporines lev es Aucune de la boucle de Henle Membre ascendant pais de R absorption active de 15 25% de Na/K/2Cl filtr Tr s faible (NKCC2) Diur tiques de la boucle Boucle de Henle (TAL) Na+/K+/Cl ; r absorption secondaire de CA2+ Tubule spiral distal R absorption active de 4 8 % des thiazidiques Na+ tr s bas Na/Cl (NCC) filtr s (DCT) et Cl ; r absorption de CA2+ sous parathyro de R absorption corticale de Na+ (2-5 %) coupl e aux canaux Na K+ et Variable2 (ENaC), aux tubules diur tiques pargnant le K+ (CCT) et la s cr tion de H+ Canaux K ,1 antagonistes de la trans-ad nosine H+ porteurs,1 aquaporines ( l' tude) 1Non une cible des m dicaments actuellement disponibles. 2Contr l par l'activit de la vasopressine. FIGURE 15 2 change Na+/H+ de la membrane apicale (via NHE3) et r absorption du bicarbonate dans la cellule tubulaire proximale convolut e. La Na+/K+-ATPase est pr sente dans la membrane basolat rale pour maintenir les taux intracellulaires de sodium et de potassium dans la plage normale. En raison de l' quilibrage rapide, les concentrations des solut s sont peu pr s gales dans le liquide interstitiel et le sang. L'anhydrase carbonique (AC) se trouve d'autres endroits en plus de la bordure en brosse de la membrane luminale. SGLT2, transporteur Na+/glucose. peut tre inhib par l'ac tazolamide et d'autres inhibiteurs de l'anhydrase carbonique. Plus r cemment, des inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose, isoforme 2 (SGLT2 ; Figure 15 2) ont t approuv s pour traiter le diab te sucr . Le cotransporteur sodium-glucose est responsable de la r absorption d'une grande partie du
Pharmacologie fondamentale et clinique	glucose filtr par les glom rules. Bien qu'ils ne soient pas indiqu s comme agents diur tiques, ces m dicaments ont des propri t s diur tiques accompagn es d'une augmentation de l'excr tion de sodium et de glucose (voir ci-dessous). On pense que les propri t s diur tiques r sultent principalement de la diur se osmotique. Les syst mes de s cr tion d'acides organiques sont situ s dans le tiers moyen de la partie droite du tubule proximal (segment S2). Ces syst mes s cr tent une vari t d'acides organiques (acide urique, anti-inflammatoires non st ro diens [AINS], diur tiques, antibiotiques, etc.) dans le liquide luminal partir du sang. Ces syst mes aident ainsi administrer des diur tiques du c t luminal du tubule, o la plupart d'entre eux agissent. Des syst mes s cr teurs de base organiques (cr atinine, choline, etc.) sont galement pr sents, dans les segments pr coces (S1) et moyens (S2) du tubule proximal. la limite entre les bandes interne et externe de la moelle externe, le tubule proximal se vide Branche descendante de l'anse de Henl L'eau est extraite du membre descendant de cette boucle par des forces osmotiques trouv es dans l'interstitium m dullaire hypertonique. Comme dans le tubule proximal, les solut s luminaux imperm ables tels que le mannitol s'opposent cette extraction de l'eau et ont donc une activit aquaretique. Le membre ascendant mince est relativement imperm able l'eau mais est perm able certains solut s. Lumen-urine membre ascendant pais Interstitium-sang Na+ Na+ K+ K+ K+ K+ Cl 2Cl (+) Potentiel Mg2+, Ca2+ NKCC2 ATP FIGURE 15 3 Voies de transport ionique travers les membranes luminales et basolat rales de la cellule du membre ascendant pais. Le potentiel lectrique positif de la lumi re cr par la r trodiffusion de K+ entra ne la r absorption de cations divalents (et monovalents) via la voie paracellulaire. NKCC2 est le principal transporteur dans la membrane luminale. Le membre ascendant pais (TAL), qui suit le membre mince de la boucle de Henle, r absorbe activement le NaCl de la lumi re (environ 25 % du sodium filtr ), mais contrairement au tubule proximal et au membre descendant mince de la boucle de Henle, il est presque imperm able l'eau. La r absorption du sel dans le TAL dilue donc le fluide tubulaire, et pour cette raison, le TAL est appel un segment de dilution. Les parties m dullaires du TAL contribuent l'hypertonicit m dullaire et jouent ainsi galement un r le important dans la concentration d'urine par le conduit collecteur. Le syst me de transport de NaCl dans la membrane luminale du TAL est un cotransporteur Na+/K+/2Cl (appel NKCC2 ou NK2CL) (Figure 15 3). Ce transporteur est s lectivement bloqu par des agents diur tiques connus sous le nom de diur tiques en boucle (discut s plus loin dans le chapitre). Bien que le transporteur Na+/K+/2Cl soit lui-m me lectriquement neutre (deux cations et deux anions sont co-transport s), l'action du transporteur contribue l'accumulation excessive de K+ dans la cellule. La r trodiffusion de ce K+ dans la lumi re tubulaire (via le canal ROMK) provoque un potentiel lectrique positif pour la lumi re qui fournit la force motrice pour la r absorption des ions cat - y compris le magn sium et le calcium - via la voie paracellulaire. Ainsi, l'inhibition du transport du sel dans le TAL par les diur tiques de l'anse, qui r duit le potentiel de lumen positif, provoque une augmentation de l'excr tion urinaire des cations divalents en plus du NaCl. Seulement environ 10 % du NaCl filtr est r absorb dans le tubule convolut distal (DCT). Comme le TAL de la boucle de Henle, ce segment est relativement imperm able l'eau, et la r absorption de NaCl dilue davantage le fluide tubulaire. m canisme de l interaction FIGURE 15 4 Voies de transport des ions travers les membranes luminales et basolat rales de la cellule tubulaire distale convolut e. Comme dans toutes les cellules tubulaires, la Na+/K+-ATPase est pr sente dans la membrane basolat rale. Le NCC est le principal transporteur de sodium et de chlorure dans la membrane luminale. R-PTH1 le transport dans la DCT est un cotransporteur Na+/Cl sensible aux thiazides lectriquement neutre (NCC ; Figure 15 4). Parce que le K+ ne recycle pas travers la membrane apicale du DCT comme il le fait dans le TAL, il n'y a pas de potentiel positif pour la lumi re dans ce segment, et le Ca2+ et le Mg2+ ne sont pas chass s de la lumi re tubulaire par des forces lectriques. Au lieu de cela, le Ca2+ est activement r absorb par la cellule pith liale DCT via un canal Ca2+ apical et un changeur Na+/Ca2+ basolat ral (Figure 15 4). Ce processus est r gul par l'hormone parathyro dienne. Le syst me de tubules de collecte qui relie la DCT au bassin r nal et l'uret re se compose de plusieurs segments tubulaires s quentiels : le tubule de connexion, le tubule de collecte et le conduit de collecte (form par la connexion de deux ou plusieurs tubules de collecte). Bie
Pharmacologie fondamentale et clinique	n que ces segments tubulaires puissent tre anatomiquement distincts, les gradations physiologiques sont plus progressives, et en termes d'activit diur tique, il est plus facile de consid rer ce complexe comme un seul segment du n phron contenant plusieurs types cellulaires distincts. Le syst me de tubules collecteurs n'est responsable que de 2 5 % de la r absorption du NaCl par le rein. Malgr cette petite contribution, il joue un r le important dans la physiologie r nale et dans l'action diur tique. En tant que site final de r absorption du NaCl, le syst me de collecte est responsable de la r gulation troite du volume des fluides corporels et de d terminer la concentration finale de Na+ dans l'urine. De plus, le syst me de collecte est le site sur lequel les min ralocortico des exercent une influence significative. R Cl Lumen-urine Collecting tubule Interstitium-blood Na+ K+ Cl Na+ K+ Aldost rone Cellule principale Cellule intercal e H+ HCO3 ENaC + +ATP ATP FIGURE 15 5 Voies de transport ionique travers les membranes luminales et basolat rales des tubules collecteurs et des cellules des conduits collecteurs. La diffusion vers l'int rieur de Na+ via le canal sodique pith lial (ENaC) laisse un potentiel n gatif pour la lumi re, ce qui entra ne la r absorption de Cl et l'efflux de K+. Antagoniste des r cepteurs de l'aldost rone Enfin, il s'agit du site le plus important de la s cr tion de K+ par le rein et du site o se produisent pratiquement tous les changements de l' quilibre de K+ induits par les diur tiques. Le m canisme de r absorption du NaCl dans le syst me de tubules collecteurs est distinct des m canismes trouv s dans d'autres segments de tubules. Les principales cellules sont les principaux sites de transport du Na+, du K+ et de l'eau (figures 15 5 et 15 6), et les cellules intercal es ( , ) sont les principaux sites de s cr tion de H+ (cellules ) ou de bicarbonate (cellules ). Les cellules intercal es et sont tr s similaires, sauf que les emplacements membranaires de l' changeur H+-ATPase et Cl / HCO3 sont invers s. Les cellules principales ne contiennent pas de syst mes apicaux de co-transport de Na+ et d'autres ions, contrairement aux cellules d'autres segments n phroniques. Les membranes cellulaires principales pr sentent des canaux ioniques s par s pour Na+ et K+. tant donn que ces canaux excluent les anions, le transport de Na+ ou de K+ entra ne un mouvement net de charge travers la membrane. tant donn que l'entr e de Na+ dans la cellule principale pr domine sur la s cr tion de K+ dans la lumi re, un potentiel lectrique n gatif de 10 50 mV pour la lumi re se d veloppe. Le sodium qui p n tre dans la cellule principale partir du liquide tubulaire est ensuite transport vers le sang via la Na+/K+-ATPase basolat rale (Figure 15 5). Le potentiel lectrique n gatif de 10 50 mV conduit le transport de Cl vers le sang via la voie paracellulaire et attire le K+ hors des cellules travers le canal K+ de la membrane apicale. Ainsi, il existe une relation importante entre l'administration de Na+ dans le syst me tubulaire de collecte et la s cr tion de K+ qui en r sulte. Les diur tiques en amont augmentent l'apport de Na+ ce site et augmentent la s cr tion de K+. Si Na+ est livr au syst me de collecte avec un anion qui ne peut pas tre r absorb aussi facilement que Cl (par exemple, HCO3 ), la lumi re n gative AQP3,4 H2O FIGURE 15 6 Transport d'eau travers les membranes luminales et basolat rales des cellules du conduit collecteur. Ci-dessus, une faible perm abilit l'eau existe en l'absence d'hormone antidiur tique (ADH). Ci-dessous, en pr sence d'ADH, des aquaporines sont ins r es dans la membrane apicale, augmentant consid rablement la perm abilit l'eau. AQP2, canaux aquaporiniques apicaux ; AQP3,4, canaux aquaporiniques basolat raux ; V2, r cepteur V2 de la vasopressine. le potentiel est augment et la s cr tion de K+ est am lior e. Ce m canisme, combin une augmentation de la s cr tion d'aldost rone due l' puisement du volume, est la base de la plupart des pertes de K+ induites par les diur tiques. La r absorption du Na+ via le canal Na pith lial (ENaC) et sa s cr tion coupl e de K+ sont r gul es par l'aldost rone. Cette hormone st ro de, par ses actions sur la transcription g nique, augmente l'activit la fois des canaux membranaires apicaux et de la Na+/K+-ATPase basolat rale. Cela conduit une augmentation du potentiel lectrique trans pith lial et une augmentation spectaculaire de la r absorption de Na+ et de la s cr tion de K+. Le syst me de tubules de collecte est galement le site o la concentration urinaire finale est d termin e. En plus de leur r le dans le contr le de l'absorption de Na+ et de la s cr tion de K+ (Figure 15 5), les cellules principales contiennent galement un syst me r gul de canaux d'eau (Figure 15 6). L'hormone antidiur tique (ADH, galement appel e vasopressine arginine, AVP) contr le la perm abilit d
Pharmacologie fondamentale et clinique	e ces cellules l'eau en r gulant l'insertion de canaux d'eau pr form s (aquaporine-2, AQP2) dans la membrane apicale. Les r cepteurs de la vasopressine dans le syst me vasculaire et le syst me nerveux central (SNC) sont des r cepteurs V1, et ceux du rein sont des r cepteurs V2. Les r cepteurs V2 agissent via un processus m diation par l'AMPc coupl la prot ine Gs. En l'absence d'ADH, le tube collecteur (et le conduit) est imperm able l'eau et une urine dilu e est produite. ADH augmente consid rablement l'eau perm abilit , ce qui conduit la formation d'une urine plus concentr e. L'ADH stimule galement l'insertion de mol cules de transporteur d'ur e UT1 (UT-A, UTA-1) dans les membranes apicales des cellules des canaux collecteurs de la moelle pini re. La concentration d'ur e dans la moelle pini re joue un r le important dans le maintien de l'osmolarit lev e de la moelle pini re et dans la concentration d'urine. La s cr tion d'ADH est r gul e par l'osmolalit s rique et par l' tat volumique. Une nouvelle classe de m dicaments, les vaptans (voir Agents qui modifient l'excr tion de l'eau), sont des antagonistes de l'ADH. Un certain nombre de compos s produits localement pr sentent des effets physiologiques dans le rein et sont donc appel s auto-acides ou facteurs paracrines. Plusieurs de ces autaco des (ad nosine, prostaglandines et urodilatine) semblent avoir des effets importants sur la pharmacologie des diur tiques. Ces effets tant complexes, ils seront trait s ind pendamment des segments tubulaires individuels discut s ci-dessus. L'ad nosine est un ribonucl oside non phosphoryl dont les actions dans le rein ont t intensivement tudi es. Comme dans tous les tissus, les concentrations d'ad nosine r nale augmentent en r ponse l'hypoxie et la consommation d'ATP. Dans la plupart des tissus, l'hypoxie entra ne une vasodilatation compensatoire et, si le d bit cardiaque est suffisant, une augmentation du d bit sanguin. Le rein a des besoins diff rents car l'augmentation du d bit sanguin entra ne une augmentation du d bit de filtration glom rulaire (DFG) et une plus grande administration de solut dans les tubules. Cette augmentation de l'accouchement augmenterait le travail des tubules et la consommation d'ATP. En revanche, dans le rein hypoxique, l'ad nosine diminue r ellement le flux sanguin et le DFG. Parce que la moelle est toujours plus hypoxique que le cortex, l'ad nosine augmente la r absorption de Na+ partir du flux r duit dans le cortex, de sorte que l'administration aux segments m dullaires sera encore plus r duite. Il existe quatre r cepteurs distincts de l'ad nosine (A1, A2a, A2b et A3), qui ont tous t trouv s dans le rein. Cependant, probablement un seul d'entre eux (A1) est important. Le r cepteur de l'ad nosine A1 se trouve sur l'art riole aff rente pr -glom rulaire, ainsi que sur le PCT et la plupart des autres segments tubulaires. L'ad nosine est connue pour affecter le transport des ions dans le PCT, le TAL m dullaire et les tubules collecteurs. De plus, l'ad nosine (via les r cepteurs A1 sur l'art riole aff rente) r duit le flux sanguin vers le glom rule (et le DFG) et est galement la mol cule de signalisation cl dans le processus de r troaction tubuloglom rulaire. Les antagonistes des r cepteurs de l'ad nosine bloquent g n ralement l'augmentation de l'activit NHE3 et pr sentent donc une activit diur tique (voir ci-dessous). Il est particuli rement int ressant de noter que contrairement d'autres diur tiques qui agissent en amont des tubules collecteurs, les antagonistes de l'ad nosine ne provoquent pas de perte de K+. Les prostaglandines contribuent de mani re importante la physiologie r nale et la fonction de nombreux autres organes (voir chapitre 18). Cinq sous-types de prostaglandines (PGE2, PGI2, PGD2, PGF2 et thromboxane [TXA2]) sont synth tis s dans le rein et ont des r cepteurs dans cet organe. Le r le de certains de ces r cepteurs dans la physiologie r nale n'est pas encore compl tement compris. Cependant, il a t d montr que la PGE2 (agissant sur les r cepteurs EP1, EP3 et ventuellement EP2) joue un r le dans l'activit de certains diur tiques. Parmi ses nombreuses actions, la PGE2 mousse la r absorption du Na+ dans la boucle du TAL de Henle et le transport de l'eau m di par l'ADH dans les tubules collecteurs. Ces actions de la PGE2 contribuent de mani re significative l'efficacit diur tique des diur tiques de l'anse. Le blocage de la synth se des prostaglandines par les AINS peut donc interf rer avec l'activit diur tique de l'anse. Les peptides natriur tiques (ANP, BNP et CNP, voir chapitre 17) induisent la natriur se par plusieurs m canismes diff rents. L'ANP et le BNP sont synth tis s dans le c ur, tandis que le CNP provient principalement du SNC. Certains de ces peptides exercent la fois des effets vasculaires (voir chapitre 17) et des effets de transport du sodium dans le rein, qui participent la natriur se. Un quatri me pepti
Pharmacologie fondamentale et clinique	de natriur tique, l'urodilatine, est structurellement tr s similaire l'ANP mais est synth tis et ne fonctionne que dans le rein. L'urodilatine est fabriqu e dans les cellules pith liales tubulaires distales et mousse la r absorption de Na+ par des effets sur les canaux d'absorption de Na+ et la Na+/K+-ATPase au niveau du syst me tubulaire collecteur en aval. De plus, gr ce ses effets sur le muscle lisse vasculaire, il r duit l'aff rence glom rulaire et augmente le tonus vasomoteur eff rent glom rulaire. Ces effets entra nent une augmentation du DFG, qui s'ajoute l'activit natriur tique. L'ularitide est un peptide recombinant qui imite l'activit de l'urodilatine. Les peptides cardiaques ANP et BNP augmentent le DFG par des effets sur le tonus vasomoteur art riolaire glom rulaire et pr sentent galement une activit diur tique. Le CNP a tr s peu d'activit diur tique. Trois agents de ce groupe sont en usage clinique ou l' tude : le nesiritide (BNP), le carp ritide (ANP, disponible uniquement au Japon) et l'ularitide (urodilatine, l' tude). L'ularitide intraveineux a t largement tudi pour une utilisation dans l'insuffisance cardiaque aigu . Exp rimentalement, il peut am liorer la fonction cardiovasculaire et favoriser la diur se sans r duire la clairance de la cr atinine, mais il ne s'est pas encore av r cliniquement utile. Il existe galement des preuves que le n siritide (simulant le BNP) peut am liorer l'activit d'autres diur tiques tout en aidant maintenir une fonction r nale stable. Cependant, l' tude ASCEND-HF (Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure) n'a pas montr d'am lioration des r sultats avec nesiritide par rapport aux soins r guliers chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque. L'anhydrase carbonique est pr sente dans de nombreux sites n phroniques, mais l'emplacement pr dominant de cette enzyme est les cellules pith liales du PCT (Figure 15 2), o elle catalyse la d shydratation de H2CO3 en CO2 au niveau de la membrane luminale et la r hydratation de CO2 au TABLEAU 15 3 Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique utilis s H2CO3 dans le cytoplasme comme d crit pr c demment. En bloquant par voie orale dans le traitement du glaucome, l'anhydrase carbonique, les inhibiteurs moussent la r absorption de NaHCO3 et provoquent une diur se. Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique ont t les pr curseurs du mod-dichlorph namide 50 mg 1 3 fois par jour des diur tiques ern. Ils ont t d couverts en 1937 lorsqu'il a t d couvert que les sulfamides bact riostatiques provoquaient une diur se alcaline et une acidose m tabolique hyperchlor mique. Avec le d veloppement de nouveaux agents, les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique sont maintenant rarement utilis s sur des sites autres que le rein. Le corps ciliaire de l' il s cr te des diur tiques, mais ils ont encore plusieurs applications sp cifiques qui sont discut es ci-dessous. L'inhibiteur de l'anhydrase carbonique prototypique est HCO3 du sang dans l'humeur aqueuse. De m me, la formation du liquide c phalo-rachidien (LCR) par le plexus choro de implique l'ac tazolamide. S cr tion de HCO3 . Bien que ces processus liminent l'HCO3 du sang (dans la direction oppos e celle du tubule proximal), ils sont galement inhib s par les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique. Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique sont bien absorb s apr s administration orale. Une augmentation du pH de l'urine due la diur se HCO3 est apparente dans les 30 minutes, est maximale 2 heures et persiste A. Glaucome pendant 12 heures apr s une dose unique. L'excr tion du m dicament se fait par s cr tion dans le segment S2 du tubule proximal. Par cons quent, la posologie doit tre La r duction de la formation d'humeur aqueuse par l'anhyr duction carbonique de l'insuffisance r nale. les inhibiteurs de la drase diminuent la pression intraoculaire. Cet effet est pr cieux dans la prise en charge du glaucome chez certains patients, ce qui en fait l'indication la plus courante pour l'utilisation d'inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (voir tableau 10 3). Agents topiquement actifs, l'inhibition de l'activit de l'anhydrase carbonique d prime profond ment ce qui r duit la pression intraoculaire sans produire de r absorption r nale ou HCO3 dans le PCT. Au maximum, des effets dos-syst miques s rs de l'inhibiteur sont disponibles (dorzolamide, brinzolamide). ge, 85% de la capacit r absorbante HCO3 du PCT superficiel est inhib e. Certains HCO3 peuvent encore tre absorb s d'autres B. Les sites n phroniques d'alcalinisation urinaire par des m canismes ind pendants de l'anhydrase carbonique, l'acide urique et la cystine sont relativement insolubles et peuvent former des calculs, de sorte que l'effet global de la dose maximale d'ac tazolamide n'est que dans l'urine acide. Par cons quent, dans la cystinurie, un trouble de la cystine r absorption 45 % de la r absorption HCO3 du rein entier. La non th sorption, l
Pharmacologie fondamentale et clinique	a solubilit de la cystine peuvent tre am lior es en augmentant moins l'inhibition de l'anhydrase carbonique urinaire, l'inhibition de l'anhydrase carbonique provoque des pertes significatives de HCO3 un pH de 7-7,5 avec des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique. En cas d'acidose m tabolique urique et hyperchlor mique (Tableau 15 2). Parce que acide, le pH ne doit tre lev qu' 6-6,5. En l'absence de HCO3 de HCO3 r duit dans le filtrat glom rulaire et le fait que l'administration, ces effets de l'ac tazolamide ne durent que 2 3 jours, La d pl tion en HCO3 entra ne une r absorption accrue du NaCl par le traitement prolong qui n cessite l'administration orale de HCO3 . En cons quence, ces agents restant du n phron, l'efficacit diur tique de l'ac tazolamide se sont r v l s tre d'utilit limit e pour cette indication. diminue significativement avec l'utilisation sur plusieurs jours. l'heure actuelle, les principales applications cliniques de l'ac tazolamide C. L'alcalose m tabolique implique le transport de HCO3 d pendant de l'anhydrase carbonique et du liquide. L'alcalose m tabolique est g n ralement trait e par la correction des anomalies du K+ corporel total, du volume intravasculaire ou des min ralocortico des. TABLEAU 15 2 Changements des taux d' lectrolytes urinaires. Cependant, lorsque l'alcalose est due une utilisation excessive du diur te et du pH corporel en r ponse aux diur tiques chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque s v re, le remplacement des m dicaments intravasculaires peut tre contre-indiqu . Dans ces cas, l'ac tazolamide peut tre utile pour corriger l'alcalose ainsi que pour produire une petite diur se suppl mentaire pour corriger la surcharge volumique. L'ac tazolamide peut galement tre utilis pour corriger rapidement l'alcalose m tabolique qui peut appara tre apr s la correction de l'acidose respiratoire. D. Mal des montagnes aigu La faiblesse, les tourdissements, l'insomnie, les maux de t te et les naus es peuvent survenir chez les voyageurs de montagne qui montent rapidement au-dessus de 3 000 m. Les sympt mes sont g n ralement l gers et durent quelques jours. Dans les cas plus graves, un d me pulmonaire ou c r bral progression rapide peut mettre la vie en danger. En diminuant la formation du LCR et en d cr tant +, augmenter ; , diminuer ; 0, aucun changement ; , acidose ; , alcalose. En ing rant le pH du LCR et du cerveau, l'ac tazolamide peut augmenter la ventilation et diminuer les sympt mes du mal des montagnes. Cette l g re acidose m tabolique centrale et du LCR est galement utile dans le traitement de l'apn e du sommeil. E. Autres utilisations Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique ont t utilis s comme adjuvants dans le traitement de l' pilepsie et dans certaines formes de paralysie p riodique hypokali mique. Ils sont galement utiles dans le traitement des patients pr sentant une fuite de LCR (g n ralement caus e par une tumeur ou un traumatisme cr nien, mais souvent idiopathique). En r duisant le taux de formation du LCR et la pression intracr nienne, les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique peuvent ralentir consid rablement le taux de fuite du LCR. Ils augmentent galement l'excr tion urinaire de phosphate lors d'une hyperphosphat mie s v re. Enfin, l'ac tazolamide peut jouer un r le dans le traitement de la maladie de M ni re, du diab te insipide n phrog nique, de l'hypertension intracr nienne idiopathique et du syndrome de Kleine-Levin ( pisodes d'hypersomnie et d'anomalies cognitives et comportementales). A. Acidose m tabolique L'acidose r sulte de mani re pr visible de la r duction chronique des r serves corporelles de HCO3 par les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (tableau 15 2) et limite l'efficacit diur tique de ces m dicaments 2 ou 3 jours. Contrairement l'effet diur tique, l'acidose persiste tant que le m dicament est poursuivi. B. Calcul n phr tique La phosphaturie et l'hypercalciurie surviennent lors de la r ponse bicarbonaturique aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique. L'excr tion r nale des facteurs de solubilisation (par exemple, le citrate) peut galement diminuer avec une utilisation chronique. Les sels de phosphate de calcium sont relativement insolubles pH alcalin, ce qui signifie que le potentiel de formation de calculs r naux partir de ces sels est accru. C. Gaspillage r nal du potassium L' maciation du potassium peut se produire parce que l'augmentation de Na+ pr sent e au tubule de collecte (avec HCO3 ) est partiellement r absorb e, augmentant le potentiel lectrique n gatif pour la lumi re dans ce segment et augmentant la s cr tion de K+. Cet effet peut tre contrecarr par l'administration simultan e de chlorure de potassium ou d'un K+- Diur tiques d' pargne de potassium L' maciation du potassium est th oriquement un probl me avec tout diur tique qui augmente l'apport de Na+ dans le tubule collecteur. En plus de l' maciation du potassium, les inhibiteurs de l'anhydrase carbo
Pharmacologie fondamentale et clinique	nique peuvent entra ner une maciation du phosphore, et m me une hypophosphat mie symptomatique a t rapport e avec ces agents. Par cons quent, le potassium s rique et le phosphore s rique doivent tre surveill s chez les patients trait s de mani re chronique avec ces agents. D. Autres toxicit s La somnolence et les paresth sies sont fr quentes apr s de fortes doses d'ac tazolamide. Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique peuvent s'accumuler chez les patients atteints d'insuffisance r nale, entra nant une toxicit pour le syst me nerveux. Des r actions d'hypersensibilit (fi vre, ruptions cutan es, suppression de la moelle osseuse et n phrite interstitielle) peuvent galement survenir. L'alcalinisation de l'urine induite par l'inhibiteur de l'anhydrase carbonique diminue l'excr tion urinaire de NH4+ (en le convertissant en NH3 rapidement r absorb ) et peut contribuer au d veloppement de l'hyperammoni mie et de l'enc phalopathie h patique chez les patients atteints de cirrhose. Chez l'individu normal, le tubule proximal convolut r absorbe la quasi-totalit du glucose filtr par les glom rules. Quatre-vingt-dix pour cent de la r absorption du glucose se produit par SGLT2 (Figure 15 2), mais l'inhibition de ce transporteur l'aide des m dicaments actuellement disponibles entra nera une excr tion de glucose de seulement 30 50 % de la quantit filtr e. Bien que nous connaissions le cotransporteur sodium/glucose du tubule proximal depuis de nombreuses ann es, les inhibiteurs de ce canal de transport n'ont t d velopp s que r cemment. Quatre inhibiteurs du SGLT2 (dapagliflozine, canagliflozine, empagliflozine et ipragliflozine [disponibles au Japon]) sont actuellement disponibles. Il a t d montr que l'angiotensine II induit la production de SGLT2 via le r cepteur AT1. Ainsi, le blocage de l'axe r nine-angiotensinaldost rone peut entra ner une diminution de la disponibilit du SGLT2. Les inhibiteurs du SGLT2 sont rapidement absorb s par le tractus gastro-intestinal (GI). La demi-vie d' limination de la dapagliflozine est de 10 12 heures, et jusqu' 70 % de la dose donn e est excr t e dans l'urine sous forme de 3-O-glucuronide (seulement environ 2 % du m dicament est excr t sous forme inchang e dans l'urine). Bien que les taux de m dicament soient plus lev s avec une insuffisance r nale plus s v re, l'excr tion urinaire de glucose diminuerait galement mesure que l'insuffisance r nale chronique s'aggraverait. Il est recommand que la dose de canagliflozine ne d passe pas 100 mg/j avec un DFG estim de 45 59. Les m dicaments ne sont pas recommand s chez les patients pr sentant une insuffisance r nale plus s v re ou une maladie h patique avanc e. Les interactions m dicamenteuses sont une consid ration avec ces m dicaments. Par exemple, l'administration concomitante de rifampicine r duit l'exposition totale la dapagliflozine de 22 %. Actuellement, la seule indication pour l'utilisation de ces m dicaments est le traitement de troisi me intention du diab te sucr (voir chapitre 41). Les inhibiteurs du SGLT2 r duiront l'h moglobine A1c de 0,5 1,0 %, comme d'autres hypoglyc miants oraux. M me si les inhibiteurs du SGLT2 ne sont pas indiqu s pour d'autres diagnostics, ils ont d'autres effets mineurs. Les inhibiteurs du SGLT2 entra neront une perte de poids moyenne de 3,2 kg par rapport un gain de poids de 1,2 kg avec du glipizide. Il n'est pas clairement tabli dans quelle mesure cela est d l'effet diur tique, mais il est noter que les inhibiteurs du SGLT2 induisent galement une baisse de la pression art rielle systolique de 5,1 mm Hg en moyenne, par rapport une augmentation de la pression art rielle systolique d'environ 1 mm Hg apr s le d but de la sitagliptine. Dans une tude, l'ipragliflozine a entra n une augmentation du volume urinaire du jour 1 au jour 3. Il y avait une diminution de 0,7 kg du poids corporel au jour 3 par rapport au jour 1. L'excr tion urinaire de sodium et de potassium a augment avec l'utilisation de l'ipragliflozine, mais les concentrations s riques des deux lectrolytes sont rest es stables. Ainsi, il est probable qu'au moins une partie de la perte de poids soit due l'effet diur tique des m dicaments. R cemment, des cas de l sion r nale aigu (ira) ont galement t signal s avec ces m dicaments. ce stade, on ne sait pas dans quelle mesure les effets diur tiques et hypotenseurs de ces m dicaments contribuent l'ira signal e. Le traitement par inhibiteur du SGLT2 est associ une faible incidence d'hypoglyc mie (3,5 % contre 40,8 % avec Glipizide L'incidence des infections fongiques g nitales chez les femmes est multipli e par six et le risque d'infections des voies urinaires est l g rement plus lev (8,8 % contre 6,1 %). Il a t d montr que tous ces agents n'ont aucun effet ou qu'ils ont un effet minime sur les concentrations s riques d' lectrolytes. Les diur tiques de l'anse inhibent s lectivement la r absorption du NaCl dans le TAL. En raison
Pharmacologie fondamentale et clinique	de la grande capacit d'absorption du NaCl de ce segment et du fait que l'action diur tique de ces m dicaments n'est pas limit e par le d veloppement de l'acidose, comme c'est le cas avec les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, les diur tiques de l'anse sont les agents diur tiques les plus efficaces actuellement disponibles. Les deux m dicaments prototypiques de ce groupe sont le furos mide et l'acide thacrynique (Tableau 15 4). Les structures de ces diur tiques sont illustr es la figure 15 7. En plus du furos mide, le bum tanide et le tors mide sont des diur tiques de l'anse base de sulfonamide. L'acide thacrylique - et non un d riv de sulfonamide - est un d riv de l'acide ph noxyac tique contenant des groupes c tone et m thyl ne adjacents (Figure 15 7). Le groupe m thyl ne (ombr sur la figure) forme un adduit avec le groupe sulfhydryle libre de la cyst ine. L'adduit de cyst ine semble tre la forme active du m dicament. Les diur tiques mercuriels organiques inhibent galement le transport du sel dans le TAL mais ne sont plus utilis s en raison de leur toxicit . Les diur tiques de l'anse sont rapidement absorb s. Ils sont limin s par le rein par filtration glom rulaire et s cr tion tubulaire. Absorption TABLEAU 15 4 Dosages typiques des diur tiques de l'anse. Bum tanide 0,5-2 mg 1A en dose unique ou en deux doses fractionn es. FIGURE 15 7 Diur tiques deux anneaux. Le groupe m thyl ne ombr sur l'acide thacrynique est r actif et peut se combiner avec des groupes sulfhydryle libres. du tors mide oral est plus rapide (1 heure) que celui du furos mide (2 3 heures) et est presque aussi complet qu'avec l'administration intraveineuse. La pharmacocin tique du bum tanide est similaire celle du tors mide, mais le bum tanide est un diur tique de l'anse beaucoup plus puissant. La dur e d'effet du furos mide est g n ralement de 2 3 heures. L'effet du tors mide dure de 4 6 heures. La demi-vie d pend de la fonction r nale. tant donn que les agents de l'anse agissent sur le c t luminal du tubule, leur activit diur tique est corr l e leur s cr tion par le tubule proximal. La r duction de la s cr tion des diur tiques de l'anse peut r sulter de l'administration simultan e d'agents tels que les AINS ou le prob n cide, qui entrent en comp tition pour la s cr tion d'acides faibles dans le tubule proximal. Des m tabolites de l'acide thacrynique et du furos mide ont t identifi s, mais on ne sait pas s'ils ont une activit diur tique. Le tors mide a au moins un m tabolite actif dont la demi-vie est consid rablement plus longue que celle du compos parent. En raison de la biodisponibilit variable du furos mide et de la biodisponibilit plus constante du tors mide et du bum tanide, les doses quivalentes de ces agents sont impr visibles, mais les estimations sont pr sent es dans le tableau 15 5. Les diur tiques de la boucle inhibent NKCC2, le transporteur luminal Na+/K+/2Cl dans le TAL de la boucle de Henle. En inhibant ce transporteur, TABLEAU 15 5 Puissance relative des diur tiques de l'anse. Bum tanide 0,5 mg Acide thacrylique 50 mg 1Les doses sont approximatives car la biodisponibilit du furos mide est variable. les diur tiques de l'anse r duisent la r absorption du NaCl et diminuent galement le potentiel positif pour la lumi re qui provient du recyclage K+ (Figure 15 3). Ce potentiel positif entra ne normalement la r absorption des cations divalents dans le TAL (Figure 15 3), et en r duisant ce potentiel, les diur tiques de l'anse provoquent une augmentation de l'excr tion de Mg2+ et de Ca2+. Une utilisation prolong e peut provoquer une hypomagn s mie importante chez certains patients. tant donn que l'absorption intestinale induite par la vitamine D et la r absorption r nale induite par l'hormone parathyro dienne du Ca2+ peuvent tre augment es, les diur tiques de l'anse ne provoquent g n ralement pas d'hypocalc mie. Cependant, dans les troubles qui provoquent une hypercalc mie, l'excr tion de Ca2+ peut tre am lior e par un traitement avec des diur tiques de l'anse combin s une perfusion de solution saline. Il a galement t d montr que les diur tiques de l'anse induisent l'expression de la cyclooxyg nase COX-2, qui participe la synth se des prostaglandines partir de l'acide arachidonique. Au moins une de ces prostaglandines, la PGE2, inhibe le transport du sel dans la TAL et participe ainsi aux actions r nales des diur tiques de l'anse. Les AINS (par exemple, l'indom thacine), qui moussent l'activit de la cyclooxyg nase, peuvent interf rer avec les actions des diur tiques de l'anse en r duisant la synth se des prostaglandines dans le rein. Cette interf rence est minime chez les sujets par ailleurs normaux, mais peut tre significative chez les patients atteints de syndrome n phrotique ou de cirrhose h patique. Les agents en boucle ont des effets directs sur le flux sanguin travers plusieurs lits vasculaires. Le furos mide augmente le flux sanguin r nal via les
Pharmacologie fondamentale et clinique	actions des prostaglandines sur le syst me vasculaire r nal. Il a galement t d montr que le furos mide et l'acide thacrynique r duisent la congestion pulmonaire et les pressions de remplissage ventriculaire gauche en cas d'insuffisance cardiaque avant qu'une augmentation mesurable du d bit urinaire ne se produise. Ces effets sur le tonus vasculaire p riph rique sont galement dus la lib ration de prostaglandines r nales induites par les diur tiques. Les indications les plus importantes pour l'utilisation des diur tiques de l'anse comprennent l' d me pulmonaire aigu et d'autres affections d mateuses. Plusieurs fois, le traitement de la surcharge hydrique servira galement d'agent antihypertenseur efficace, en particulier en pr sence d'insuffisance r nale. L'utilisation de diur tiques de l'anse dans ces conditions est discut e ci-dessous dans Pharmacologie clinique des agents diur tiques. Les autres indications des diur tiques de l'anse comprennent l'hypercalc mie, l'hyperkali mie, l'insuffisance r nale aigu et le surdosage en anions. A. Hyperkali mie Dans l'hyperkali mie l g re - ou apr s une prise en charge aigu de l'hyperkali mie s v re par d'autres mesures - les diur tiques en boucle peuvent am liorer de mani re significative l'excr tion urinaire de K+. Cette r ponse est renforc e par l'administration simultan e de NaCl et d'eau. B. Insuffisance r nale aigu Les agents en boucle peuvent augmenter le d bit urinaire et am liorer l'excr tion de K+ en cas d'insuffisance r nale aigu . Cependant, ils ne peuvent pas pr venir ou raccourcir la dur e de l'insuffisance r nale. Les agents de boucle peuvent en fait aggraver la formation de pl tre dans le my lome et la n phropathie cha ne l g re, car l'augmentation de la concentration distale de Cl am liore la s cr tion de la prot ine Tamm-Horsfall, qui s'agr ge ensuite avec les prot ines Bence Jones du my lome. C. Surdosage d'anions Les diur tiques en boucle sont utiles dans le traitement des ingestions toxiques de bromure, de fluorure et d'iodure, qui sont r absorb es dans le TAL. Une solution saline doit tre administr e pour remplacer les pertes urinaires de Na+ et fournir Cl , afin d' viter l' puisement du volume de liquide extracellulaire. A. alcalose m tabolique En inhibant la r absorption du sel dans le TAL, les diur tiques de l'anse augmentent l'apport de Na+ dans le conduit de collecte. L'augmentation de l'apport de Na+ entra ne une augmentation de la s cr tion de K+ et de H+ par le conduit, provoquant une alcalose m tabolique hypokali mique (Tableau 15 2). Cette toxicit est tr s fr quente et est fonction de l'ampleur de la diur se et peut tre invers e par le remplacement du K+ et la correction de l'hypovol mie. au moins une tude de toxicit . a constat que la suppl mentation en potassium lors de l'initiation des diur tiques de l'anse, quelle que soit la concentration s rique de potassium, am liorera la survie. B. Ototoxicit Les diur tiques de l'anse provoquent parfois une perte auditive li e la dose qui est g n ralement r versible. Elle est plus fr quente chez les patients dont la fonction r nale est diminu e ou qui re oivent galement d'autres agents ototoxiques tels que les antibiotiques aminoglycosides. C. Hyperuric mie Les diur tiques de l'anse peuvent provoquer une hyperuric mie et pr cipiter les crises de goutte. Ceci est caus par une augmentation associ e l'hypovol mie de la r absorption de l'acide urique dans le tubule proximal. Il peut tre vit en utilisant des doses plus faibles pour viter le d veloppement d'une hypovol mie. D. HYPOMAGNESEMIE L' puisement du magn sium est une cons quence pr visible de l'utilisation chronique d'agents de l'anse et survient le plus souvent chez les patients pr sentant une carence alimentaire en magn sium. Elle peut tre invers e par l'administration de pr parations orales de magn sium. E. R actions allergiques et autres Tous les diur tiques de l'anse, l'exception de l'acide thacrynique, sont des sulfamides. Par cons quent, les ruptions cutan es, l' osinophilie et, moins souvent, la n phrite interstitielle sont des effets ind sirables occasionnels de ces m dicaments. Cette toxicit dispara t g n ralement rapidement apr s le sevrage du m dicament. Les r actions allergiques sont beaucoup moins fr quentes avec l'acide thacrynique. Parce que la boucle de Henle est indirectement responsable de la r absorption de l'eau par le conduit de collecte en aval, les diur tiques de la boucle peuvent provoquer une d shydratation s v re. L'hyponatr mie est moins fr quente qu'avec les thiazidiques (voir ci-dessous), mais les patients qui augmentent leur consommation d'eau en r ponse la soif induite par l'hypovol mie peuvent devenir hyponatr miques avec les agents de l'anse. Les agents de l'anse peuvent provoquer une hypercalciurie, ce qui peut entra ner une hypocalc mie l g re et une hyperparathyro die secondaire. D'autre part, les agents de l'anse peuvent avoir l'effet inverse (hyperca
Pharmacologie fondamentale et clinique	lc mie) chez les patients dont le volume est appauvri et qui ont une autre cause - auparavant occulte - d'hypercalc mie, telle qu'un cancer du sein m tastatique ou un carcinome pidermo de du poumon. Le traitement diur tique de l'anse long terme peut aggraver le d ficit en thiamine chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque. L'administration intraveineuse de bum tanide a rarement provoqu une sensibilit superficielle de la peau au site d'injection, un effet non observ avec d'autres diur tiques de l'anse. Le furos mide, le bum tanide et le tors mide peuvent pr senter une r activit crois e allergique chez les patients qui sont sensibles d'autres sulfamides, mais cela semble tre tr s rare. L'utilisation excessive de tout diur tique est dangereuse en cas de cirrhose h patique, d'insuffisance r nale limite ou d'insuffisance cardiaque. Les diur tiques thiazidiques ont t d couverts en 1957, la suite d'efforts visant synth tiser des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique plus puissants. Il est devenu par la suite clair que les thiazidiques inhibent le transport du NaCl, plut t que du NaHCO3 et que leur action est principalement dans le DCT, plut t que dans le PCT. Certains membres de ce groupe conservent une activit inhibitrice significative de l'anhydrase carbonique (par exemple, la chlorthalidone). Le thiazide prototypique est l'hydrochlorothiazide (HCTZ). Comme les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique et trois diur tiques de l'anse, tous les thiazidiques ont un groupe sulfonamide non substitu (Figure 15 8). FIGURE 15 8 Hydrochlorothiazide et agents apparent s. TABLEAU 15 6 Thiazidiques et diur tiques apparent s. 1Non pas un thiazide mais un sulfonamide qualitativement similaire aux thiazides. Tous les thiazidiques peuvent tre administr s par voie orale, mais il existe des diff rences dans leur m tabolisme. Le chlorothiazide, parent du groupe, n'est pas tr s soluble dans les lipides et doit tre administr des doses relativement lev es. C'est le seul thiazide disponible pour l'administration parent rale. Le HCTZ est consid rablement plus puissant et doit tre utilis des doses beaucoup plus faibles (Tableau 15 6). La chlorthalidone est absorb e lentement et a une dur e d'action plus longue. Bien que l'indapamide soit excr t principalement par le syst me biliaire, une quantit suffisante de la forme active est limin e par le rein pour exercer son effet diur tique dans la DCT. Tous les thiazides sont s cr t s par le syst me de s cr tion d'acides organiques dans le tubule proximal et entrent en comp tition avec la s cr tion d'acide urique par ce syst me. En cons quence, l'utilisation de thiazides peut mousser la s cr tion d'acide urique et augmenter le taux d'acide urique s rique. Les thiazidiques inhibent la r absorption du NaCl du c t luminal des cellules pith liales dans la DCT en bloquant le transporteur Na+/Cl (NCC). Contrairement la situation de la TAL, dans laquelle les diur tiques de l'anse inhibent la r absorption du Ca2+, les thiazides am liorent en fait la r absorption du Ca2+. On a postul que cette am lioration r sultait d'effets dans les tubules alv ol s proximaux et distaux. Dans le tubule proximal, l' puisement du volume induit par les thiazides conduit une r absorption accrue de Na+ et de Ca2+ passif. Dans la DCT, l'abaissement du Na+ intracellulaire par le blocage de l'entr e du Na+ induit par les thiazides augmente l' change Na +/Ca2+ dans la membrane basolat rale (Figure 15 4) et augmente la r absorption globale du Ca2+. Bien que les thiazidiques provoquent rarement une hypercalc mie en raison de cette r absorption accrue, ils peuvent d masquer une hypercalc mie due d'autres causes (par exemple, hyperparathyro die primaire, carcinome, sarco dose). Les thiazidiques sont parfois utiles dans la pr vention des calculs r naux contenant du calcium caus s par l'hypercalciurie. Ils peuvent galement r duire modestement le risque de fractures ost oporotiques. L'action des thiazidiques d pend en partie de la production de prostaglandines r nales. Comme d crit pour les diur tiques de l'anse, les actions des thiazidiques peuvent galement tre inhib es par les AINS dans certaines conditions. Les principales indications des diur tiques thiazidiques sont (1) l'hypertension, (2) l'insuffisance cardiaque, (3) la n phrolithiase due une hypercalciurie idiopathique et (4) le diab te insipide n phrog nique. L'utilisation des thiazidiques dans chacune de ces affections est d crite ci-dessous dans Pharmacologie clinique des agents diur tiques. A. alcalose m tabolique Ces toxicit s sont similaires celles observ es avec les diur tiques de l'anse (voir texte pr c dent et tableau 15 2). B. tol rance aux glucides L'hyperglyc mie peut survenir chez les patients qui sont ouvertement diab tiques ou qui ont m me des tests de tol rance au glucose l g rement anormaux. Il se produit des doses plus lev es de HCTZ (>50 mg/j) et n'a pas t observ avec des doses de 12,5 m
Pharmacologie fondamentale et clinique	g/j ou moins. L'effet est d la fois une alt ration de la lib ration pancr atique d'insuline et une diminution de l'utilisation tissulaire du glucose. Les thiazidiques ont un effet faible, dose-d pendant et hors cible pour stimuler les canaux K+ sensibles l'ATP et provoquer une hyperpolarisation des cellules b ta, inhibant ainsi la lib ration d'insuline. Cet effet est exacerb par l'hypokali mie, et donc l'hyperglyc mie induite par les thiazidiques peut tre partiellement invers e avec la correction de l'hypokali mie. C. Hyperlipid mie Les thiazidiques entra nent une augmentation de 5 15 % du cholest rol s rique total et des lipoprot ines de basse densit (LDL). Ces niveaux peuvent revenir vers la ligne de base apr s une utilisation prolong e. D. Hyponatr mie L'hyponatr mie est un effet ind sirable important des diur tiques thiazidiques. Elle est caus e par une combinaison d' l vation de l'ADH induite par l'hypovol mie, de r duction de la capacit de dilution du rein et d'augmentation de la soif. Il peut tre vit en r duisant la dose du m dicament ou en limitant la consommation d'eau. Des tudes g n tiques ont montr un lien entre le polymorphisme KCNJ1 et l'hyponatr mie induite par les thiazidiques. E. Troubles du m tabolisme de l'acide urique et de la goutte Les thiazidiques sont les diur tiques les plus associ s au d veloppement de la goutte. Une grande tude a r v l que les diur tiques thiazidiques n'augmentent le risque de goutte que chez les hommes de moins de 60 ans et non chez les femmes ou les hommes plus g s. Le risque accru dans ce groupe de patients n' tait que d'environ 1 %. F. R actions allergiques Les thiazides sont des sulfamides et partagent une r activit crois e avec d'autres membres de ce groupe chimique. La photosensibilit ou la dermatite g n ralis e se produit rarement. Les r actions allergiques graves sont extr mement rares, mais comprennent l'an mie h molytique, la thrombocytop nie et la pancr atite n crosante aigu . G. Autres toxicit s Une faiblesse, une fatigabilit et des paresth sies similaires celles des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique peuvent survenir. Une impuissance a t rapport e mais est probablement li e une d pl tion volumique. Des cas de glaucome aigu angle ferm dus une hyponatr mie caus e par des diur tiques thiazidiques ont t rapport s. L'utilisation excessive de tout diur tique est dangereuse chez les patients atteints de cirrhose h patique, d'insuffisance r nale limite ou d'insuffisance cardiaque (voir le texte qui suit). Les diur tiques pargneurs de potassium emp chent la s cr tion de K+ en antagonisant les effets de l'aldost rone dans la collecte des tubules. L'inhibition peut se produire par antagonisme pharmacologique direct des r cepteurs des min ralocortico des (spironolactone, pl r none) ou par inhibition de l'afflux de Na+ par les canaux ioniques de la membrane luminale (amiloride, triamt r ne). Enfin, l'ularitide (urodilatine recombinante), qui est actuellement encore l' tude, mousse l'absorption de Na+ et de Na+/K+-ATPase dans la collecte des tubules et augmente le DFG par ses effets vasculaires. Le n siritide, disponible uniquement par voie intraveineuse, augmente le DFG et att nue la r absorption de Na+ dans les tubules proximaux et collecteurs. Les structures de la spironolactone et de l'amiloride sont illustr es la figure 15 9. La spironolactone est un st ro de synth tique qui agit comme un antagoniste comp titif de l'aldost rone. L'apparition et la dur e de son action sont d termin es essentiellement par les m tabolites actifs canr none et 7- - spirolactone, qui sont produits dans le foie et ont FIGURE 15 9 Diur tiques pargneurs de potassium. longues demi-vies (12 20 et environ 14 heures, respectivement). La spironolactone se lie avec une grande affinit et inhibe puissamment le r cepteur des androg nes, qui est une source importante d'effets secondaires chez les hommes (notamment la gyn comastie et la diminution de la libido). L' pl r none est un analogue de la spironolactone avec une s lectivit beaucoup plus grande pour le r cepteur des min ralocortico des. Il est plusieurs fois moins actif sur les r cepteurs des androg nes et de la progest rone que la spironolactone, et par cons quent, l' pl r none a beaucoup moins d'effets ind sirables (par exemple, la gyn comastie). Finerenone est un nouvel agent exp rimental dans cette classe. C'est un antagoniste min ralocortico de non st ro dien qui r duit davantage l'accumulation nucl aire des r cepteurs min ralocortico des plus efficace que la spironolactone. Comme l' pl r none, il se lie moins avidement aux r cepteurs des androg nes et de la progest rone. La fin r none s'accumule de mani re similaire dans le c ur et les reins, tandis que l' pl r none a une concentration de m dicament trois fois plus lev e dans les reins que le c ur et que la spironolactone est encore plus concentr e dans les reins. En raison de cet effet, la fin r none peut s'av rer
Pharmacologie fondamentale et clinique	utile pour la cardioprotection. La fin r none entra ne moins d'hyperkali mie que la spironolactone ou l' pl r none pour des raisons mal comprises, mais peut- tre en raison de sa tendance r duite s'accumuler dans les reins. Il n'a pas non plus un aussi grand effet hypotenseur que la spironolactone ou l' pl r none. DSR-71167 est un agent exp rimental de cette classe dont on pense qu'il a une activit inhibitrice de l'anhydrase carbonique en plus de l'activit antimin ralocortico de et est donc moins susceptible de provoquer une hyperkali mie. L'amiloride et le triamt r ne sont des inhibiteurs directs de l'influx de Na+ dans le CCT. Le triamt r ne est m tabolis dans le foie, mais l'excr tion r nale est une voie majeure d' limination de la forme active et des m tabolites. Le triamt r ne tant largement m tabolis , il a une demi-vie plus courte et doit tre administr plus fr quemment que l'amiloride (qui n'est pas m tabolis ). Les diur tiques pargneurs de potassium r duisent l'absorption de Na+ dans les tubules et les conduits collecteurs (Figure 15-5). L'absorption du potassium (et la s cr tion de K+) ce site est r gul e par l'aldost rone, comme d crit ci-dessus. Les antagonistes de l'aldost rone interf rent avec ce processus. Des effets similaires sont observ s en ce qui concerne la manipulation de H+ par les cellules intercal es du tubule collecteur, expliquant en partie l'acidose m tabolique observ e avec les antagonistes de l'aldost rone (Tableau 15 2). La spironolactone et l' pl r none se lient aux r cepteurs des min ralocortico des et l'activit de l'aldost rone mouss e. L'amiloride et le triamt r ne ne bloquent pas l'aldost rone mais interf rent directement avec l'entr e du Na+ par les canaux Na+ pith liaux (ENaC ; Figure 15 5) dans la membrane apicale du tubule collecteur. tant donn que la s cr tion de K+ est coupl e l'entr e de Na+ dans ce segment, ces agents sont galement des diur tiques conomiseurs de K+ efficaces. Les actions des antagonistes de l'aldost rone d pendent de la production de prostaglandines r nales. Les actions des diur tiques pargnant le K+ peuvent tre inhib es par les AINS dans certaines conditions. Les diur tiques pargneurs de potassium sont plus utiles dans les tats d'exc s de min ralocortico des ou d'hyperaldost ronisme ( galement appel aldost ronisme), dus soit une hypers cr tion primaire (syndrome de Conn, syndrome ectopique TABLEAU 15 7 Diur tiques pargneurs de potassium et pr parations combin es. 1 L'utilisation de l' pl r none est actuellement approuv e uniquement dans l'hypertension. production d'hormones corticotropes) ou hyperaldost ronisme secondaire ( voqu par une insuffisance cardiaque, une cirrhose h patique, un syndrome n phrotique ou d'autres affections associ es une diminution du volume intravasculaire effectif). L'utilisation de diur tiques tels que les thiazidiques ou les agents de l'anse peut provoquer ou exacerber la contraction du volume et peut provoquer un hyperaldost ronisme secondaire. Dans le cadre d'une s cr tion accrue de min ralocortico des et d'une administration excessive de Na+ aux sites n phroniques distaux, une fonte r nale de K+ se produit. Les diur tiques pargneurs de potassium de l'un ou l'autre type peuvent tre utilis s dans ce contexte pour mousser la r ponse s cr toire K+. Il a galement t constat que de faibles doses d' pl r none (25 50 mg/j) peuvent interf rer avec certains des effets fibrotiques et inflammatoires de l'aldost rone. Ce faisant, il peut ralentir la progression de l'albuminurie chez les patients diab tiques. Il est noter que l' pl r none s'est av r e r duire les d fauts de perfusion myocardique apr s un infarctus du myocarde. Dans une tude clinique, l' pl r none a r duit le taux de mortalit de 15 % (par rapport au placebo) chez les patients pr sentant une insuffisance cardiaque l g re mod r e apr s un infarctus du myocarde. Le syndrome de Liddle est un trouble autosomique dominant rare qui entra ne l'activation des canaux sodiques dans les canaux collecteurs corticaux, entra nant une augmentation de la r absorption du sodium et de la s cr tion de potassium par les reins. L'amiloride s'est av r b n fique dans cette affection, tandis que la spironolactone manque d'efficacit . L'amiloride est galement utile pour le traitement du diab te insipide n phrog nique, bien qu'il ne soit tudi que chez les patients atteints de diab te insipide induit par le lithium. A. Hyperkali mie Contrairement la plupart des autres diur tiques, les diur tiques pargnant le K+ r duisent l'excr tion urinaire du K+ (tableau 15 2) et peuvent provoquer une hyperkali mie l g re, mod r e ou m me potentiellement mortelle. Le risque de cette complication est fortement augment par l'insuffisance r nale (dans laquelle l'excr tion maximale de K+ peut tre r duite) ou par l'utilisation d'autres m dicaments qui r duisent ou inhibent l'activit de la r nine ( -bloquants, AINS, aliskiren) ou de l'angiotensine II
Pharmacologie fondamentale et clinique	(inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine [ECA], inhibiteurs des r cepteurs de l'angiotensine). tant donn que la plupart des autres agents diur tiques entra nent des pertes de K+, l'hyperkali mie est plus fr quente lorsque les diur tiques pargnant le K+ sont utilis s comme seul agent diur tique, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance r nale. Avec des combinaisons dose fixe de diur tiques pargneurs de K+ et de diur tiques thiazidiques, l'hypokali mie induite par les thiazidiques et l'alcalose m tabolique sont am lior es. Cependant, en raison des variations de la biodisponibilit des composants des formes dose fixe, les effets ind sirables associ s aux thiazides pr dominent souvent. Par cons quent, il est g n ralement pr f rable d'ajuster les doses des deux m dicaments s par ment. B. Acidose m tabolique En inhibant la s cr tion de H+ parall lement la s cr tion de K+, les diur tiques pargnant le K+ peuvent provoquer une acidose similaire celle observ e avec l'acidose tubulaire r nale de type IV. C. Gyn comastie Les st ro des synth tiques peuvent provoquer des anomalies endocriniennes par des actions sur d'autres r cepteurs st ro diens. Des cas de gyn comastie, d'impuissance et d'hyperplasie b nigne de la prostate (tr s rares) ont t rapport s avec la spironolactone. De tels effets n'ont pas t rapport s avec l' pl r none, probablement parce qu'elle est beaucoup plus s lective que la spironolactone pour le r cepteur des min ralocortico des et pratiquement inactive sur les r cepteurs des androg nes ou de la progest rone. D. Insuffisance r nale aigu Il a t rapport que l'association du triamt r ne avec l'indom thacine provoquait une insuffisance r nale aigu . Cela n'a pas t rapport avec d'autres diur tiques pargnant le K+. E. Calculs r naux Le triamt r ne n'est que l g rement soluble et peut pr cipiter dans l'urine, provoquant des calculs r naux. Les agents pargneurs de potassium peuvent provoquer une hyperkali mie s v re, voire mortelle, chez les patients sensibles. Les patients atteints d'insuffisance r nale chronique sont particuli rement vuln rables et doivent rarement tre trait s avec ces diur tiques. L'administration orale de K+ doit tre interrompue si des diur tiques pargnant le K+ sont administr s. L'utilisation concomitante d'autres agents qui moussent le syst me r nine-angiotensine ( -bloquants, IEC, antagonistes des r cepteurs de l'angiotensine) augmente le risque d'hyperkali mie. Les patients atteints d'une maladie du foie peuvent avoir une alt ration du m tabolisme du triamt r ne et de la spironolactone, de sorte que la posologie doit tre soigneusement ajust e. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, l' rythromycine, le fluconazole, le diltiazem et le jus de pamplemousse) peuvent augmenter consid rablement les taux sanguins d' pl r none, mais pas de spironolactone. Le tubule proximal et le membre descendant de la boucle de Henle sont librement perm ables l'eau (Tableau 15 1). Tout agent osmotiquement actif qui est filtr par le glom rule mais non r absorb provoque la r tention d'eau dans ces segments et favorise une diur se de l'eau. De tels agents peuvent tre utilis s pour r duire la pression intracr nienne et favoriser l' limination rapide des toxines r nales. Le diur tique osmotique prototypique est le mannitol. Le glucose n'est pas utilis cliniquement comme diur tique, mais provoque fr quemment une diur se osmotique (glycosurie) chez les patients atteints de hyperglyc mie Le mannitol est mal absorb par le tractus gastro-intestinal et, lorsqu'il est administr par voie orale, il provoque une diarrh e osmotique plut t qu'une diur se. Pour un effet syst mique, le mannitol doit tre administr par voie intraveineuse. Le mannitol n'est pas m tabolis et est excr t par filtration glom rulaire dans les 30 60 minutes, sans r absorption ou s cr tion tubulaire importante. Il doit tre utilis avec prudence chez les patients pr sentant une insuffisance r nale m me l g re (voir ci-dessous). Les diur tiques osmotiques ont leur effet majeur dans le tubule proximal et le membre descendant de la boucle de Henle. Par des effets osmotiques, ils s'opposent galement l'action de l'ADH dans le tubule collecteur. La pr sence d'un solut non r sorbable tel que le mannitol emp che l'absorption normale de l'eau en interposant une force osmotique compensatrice. En cons quence, le volume d'urine augmente. L'augmentation du d bit urinaire diminue le temps de contact entre le liquide et l' pith lium tubulaire, r duisant ainsi la r absorption du Na+ ainsi que de l'eau. La natriur se qui en r sulte est moins importante que la diur se de l'eau, entra nant ventuellement une perte excessive d'eau et une hypernatr mie. R duction de la pression intracr nienne et intraoculaire Les diur tiques osmotiques modifient les forces de Starling de sorte que l'eau quitte les cellules et r duit le volume intracellulaire. Cet effet est utilis pour
Pharmacologie fondamentale et clinique	r duire la pression intracr nienne dans les affections neurologiques et pour r duire la pression intraoculaire avant les proc dures ophtalmologiques. Une dose de 1 2 g/kg de mannitol est administr e par voie intraveineuse. La pression intracr nienne, qui doit tre surveill e, doit chuter en 60 90 minutes. Parfois, l'abaissement rapide de l'osmolalit s rique au d but de la dialyse ( partir de l' limination des toxines ur miques) entra ne des sympt mes. De nombreux n phrologues utilisent galement le mannitol pour pr venir les effets ind sirables lors du d but de l'h modialyse chez les patients. Les preuves d'efficacit dans ce contexte sont limit es. A. Dilatation Volumique Le mannitol est rapidement distribu dans le compartiment extracellulaire et extrait l'eau des cellules. Avant la diur se, cela entra ne une expansion du volume extracellulaire et une hyponatr mie. Cet effet peut compliquer l'insuffisance cardiaque et peut produire un d me pulmonaire floride. Des maux de t te, des naus es et des vomissements sont fr quemment observ s chez les patients trait s par des diur tiques osmotiques. B. D shydratation, hyperkali mie et hypernatr mie Une utilisation excessive de mannitol sans remplacement ad quat de l'eau peut finalement entra ner une d shydratation grave, des pertes d'eau libres et une hypernatr mie. Lorsque l'eau est extraite des cellules, la concentration intracellulaire de K+ augmente, entra nant des pertes cellulaires et une hyperkali mie. Ces complications peuvent tre vit es en portant une attention particuli re la composition des ions s riques et l' quilibre hydrique. C. Hyponatr mie Lorsqu'il est utilis chez des patients pr sentant une insuffisance r nale s v re, le mannitol administr par voie parent rale ne peut pas tre excr t et est retenu dans le sang. Cela provoque une extraction osmotique de l'eau des cellules, entra nant une hyponatr mie sans diminution de l'osmolalit s rique. D. Insuffisance r nale aigu L'insuffisance r nale aigu a t bien d crite avec l'utilisation du mannitol. On pense que l'effet est m di par l'augmentation de l'osmolalit . L'incidence des l sions r nales aigu s avec l'utilisation du mannitol a t estim e 6-7 % des patients qui re oivent le m dicament. Vasopressine La vasopressine et la desmopressine sont utilis es dans le traitement du diab te insipide central. Ils sont discut s au chapitre 37. Leur action r nale semble tre principalement m di e par les r cepteurs V2 ADH, bien que les r cepteurs V1a puissent galement tre impliqu s. Une vari t de conditions m dicales, y compris l'insuffisance cardiaque congestive (ICC) et le syndrome de s cr tion inappropri e d'ADH (SIADH), provoquent une r tention d'eau la suite d'une s cr tion excessive d'ADH. Les patients atteints d'ICC qui prennent des diur tiques d veloppent fr quemment une hyponatr mie secondaire une s cr tion excessive d'ADH. Jusqu' r cemment, deux agents non s lectifs, le lithium (voir chapitre 29) et la d m clocycline (un m dicament antimicrobien base de t tracycline discut au chapitre 44), taient utilis s pour leur interf rence bien connue avec l'activit de l'ADH. Le m canisme de cette interf rence n'a pas t compl tement d termin pour aucun de ces agents. La d m clocycline est utilis e plus souvent que le lithium en raison des nombreux effets ind sirables de l'administration de lithium. Cependant, la d m clocycline est maintenant rapidement remplac e par plusieurs antagonistes sp cifiques des r cepteurs ADH (vaptans), qui ont donn des r sultats cliniques encourageants. Il existe trois r cepteurs de la vasopressine connus, V1a, V1b et V2. Les r cepteurs V1 sont exprim s dans le syst me vasculaire et le SNC, tandis que les r cepteurs V2 sont exprim s sp cifiquement dans le rein. Le conivaptan (actuellement disponible uniquement par voie intraveineuse) pr sente une activit contre les r cepteurs V1a et V2 (voir ci-dessous). Les agents oraux tolvaptan, lixivaptan, mozavaptan et satavaptan sont s lectivement actifs contre le r cepteur V2. Le lixivaptan, le mozavaptan et le satavaptan font toujours l'objet d' tudes cliniques, mais le tolvaptan, approuv par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis, est tr s efficace dans le traitement de l'hyponatr mie et en compl ment du traitement diur tique standard chez les patients atteints d'ICC. Les demi-vies du conivaptan et de la d m clocycline sont de 5 10 heures, tandis que celle du tolvaptan est de 12 24 heures. Les antagonistes de l'hormone antidiur tique inhibent les effets de l'ADH dans le tubule collecteur. Le conivaptan et le tolvaptan sont des antagonistes directs des r cepteurs de l'ADH, tandis que le lithium et la d m clocycline r duisent l'AMPc induit par l'ADH par des m canismes inconnus. A. SIADH (Syndrome de s cr tion inappropri e d'ADH) Les antagonistes de l'hormone antidiur tique sont utilis s pour g rer le SIADH lorsque la restriction d'eau n'a pas permis de corriger l'anomalie
Pharmacologie fondamentale et clinique	. Cela se produit g n ralement en ambulatoire, o la restriction d'eau ne peut pas tre appliqu e, mais peut se produire l'h pital lorsque de grandes quantit s de liquide intraveineux sont n cessaires d'autres fins. La d m clocycline (600 1200 mg/j) ou le tolvaptan (15 60 mg/j) peuvent tre utilis s pour le SIADH. Les taux plasmatiques appropri s de d m clocycline (2 mcg/mL) doivent tre maintenus par la surveillance, mais les taux de tolvaptan ne sont pas syst matiquement surveill s. Contrairement la d m clocycline ou au tolvaptan, le conivaptan est administr par voie intraveineuse et ne convient pas une utilisation chronique chez les patients externes. B. Autres causes d'augmentation de l'hormone antidiur tique L'hormone antidiur tique est galement lev e en r ponse une diminution du volume sanguin circulant efficace, comme cela se produit souvent en cas d'insuffisance cardiaque. En raison des taux lev s d'ADH, une hyponatr mie peut en r sulter. Comme dans la gestion du SIADH, la restriction d'eau est souvent le traitement de choix. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, cette approche est souvent infructueuse compte tenu de l'augmentation de la soif et du grand nombre de m dicaments oraux utilis s. Pour les patients atteints d'insuffisance cardiaque, le conivaptan par voie intraveineuse peut tre particuli rement utile car il a t constat que le blocage des r cepteurs V1a par ce m dicament entra ne une diminution de la r sistance vasculaire p riph rique et une augmentation du d bit cardiaque. C. Maladie polykystique des reins autosomique dominante On pense que le d veloppement des kystes dans la polykystose r nale est m di par l'AMPc. La vasopressine est un stimulant majeur de la production d'AMPc dans les reins. On suppose que l'inhibition des r cepteurs V2 dans les reins pourrait retarder la progression de la polykystose r nale. Dans un vaste essai prospectif multicentrique, le tolvaptan a pu r duire l'augmentation de la taille des reins et ralentir la progression de l'insuffisance r nale sur une p riode de suivi de 3 ans. Dans cet essai, cependant, le groupe tolvaptan a pr sent une incidence de 9 % de r sultats anormaux aux tests de la fonction h patique, contre 2 % dans le groupe placebo. Cela a conduit l'arr t du m dicament chez certains patients. A. Diab te insipide n phrog nique Si le Na+ s rique n'est pas surveill de pr s, tout antagoniste de l'ADH peut provoquer une hypernatr mie s v re et un diab te insipide n phrog nique. Si le lithium est utilis pour un trouble psychiatrique, le diab te insipide n phrog nique peut tre trait avec un diur tique thiazidique ou un amiloride (voir Diab te insipide, ci-dessous). B. insuffisance r nale Il a t rapport que le lithium et la d m clocycline provoquent tous deux une insuffisance r nale aigu . Le traitement au lithium long terme peut galement provoquer une n phrite interstitielle chronique. C. Autre La s cheresse de la bouche et la soif sont courantes avec bon nombre de ces m dicaments. Le tolvaptan peut provoquer une hypotension. De multiples effets ind sirables associ s la lithoth rapie ont t constat s et sont discut s au chapitre 29. La d m clocycline doit tre vit e chez les patients atteints d'une maladie du foie (voir chapitre 44) et chez les enfants de moins de 12 ans. Le tolvaptan peut galement entra ner une augmentation des tests de la fonction h patique et est relativement contre-indiqu chez les patients atteints d'une maladie h patique. La concentration d'urine m dullaire d pend en grande partie du mouvement de l'ur e dans le rein. Deux familles de transporteurs d'ur e ont t d crites. L'UT-A est pr sent dans les cellules du canal collecteur m dullaire interne et le membre descendant mince de Henle. L'UT-B est pr sent dans le vasa recta descendant et dans plusieurs tissus extrar naux. Des inhibiteurs de l'UT-A et de l'UT-B (par exemple, le PU-14) ont t d velopp s et font actuellement l'objet d' tudes pr cliniques. Ces agents sont des aquaretiques qui augmentent l'excr tion d'ur e et d'eau mais pas l'excr tion de sodium. Il a t d montr que les inhibiteurs du transport de l'ur e att nuent l'augmentation de l'osmolalit urinaire observ e apr s l'administration de desmopressine. Ces agents peuvent s'av rer utiles dans les tats oed mateux et m me dans le SIADH ; cependant, leur r le clinique potentiel par rapport celui des vaptans reste tablir. Certains patients sont r fractaires la dose habituelle de diur tiques de l'anse ou deviennent r fractaires apr s une r ponse initiale. tant donn que ces agents ont une demi-vie courte (2 6 heures), la r fractarit peut tre due un intervalle excessif entre les doses. La r tention r nale de Na+ peut tre consid rablement augment e pendant la p riode o le m dicament n'est plus actif. On esp rait que les perfusions continues de diur tiques de l'anse seraient utiles dans le traitement des patients souffrant d'insuffisance cardiaque
Pharmacologie fondamentale et clinique	et de r sistance aux diur tiques, mais une tude de haute qualit n'a pas montr d'avantage pour la perfusion continue de diur tiques de l'anse par rapport aux doses en bolus. Cependant, une fois que l'intervalle posologique des agents de l'anse est minimis ou que la dose est maximis e, l'utilisation de deux m dicaments agissant sur des sites n phroniques diff rents peut pr senter une synergie spectaculaire. Les agents de la boucle et les thiazidiques combin s produisent souvent une diur se lorsqu'aucun des deux agents agissant seul n'est m me d'une efficacit minimale. Il y a plusieurs causes pour expliquer ce ph nom ne. Tout d'abord, la r absorption du sel dans le TAL ou le DCT peut augmenter lorsque l'autre est bloqu . L'inhibition des deux peut donc produire plus qu'une r ponse diur tique additive. Deuxi mement, les diur tiques thiazidiques produisent souvent une natriur se l g re dans le tubule proximal qui est g n ralement masqu e par une r absorption accrue dans le TAL. L'association des diur tiques de l'anse et des thiazidiques peut donc r duire la r absorption de Na+, dans une certaine mesure, partir des trois segments. La m tolazone est le m dicament de type thiazidique habituellement utilis chez les patients r fractaires aux agents de l'anse seuls, mais il est probable que d'autres thiazidiques des doses quipotentes seraient tout aussi efficaces. De plus, la m tolazone n'est disponible que dans une pr paration orale, alors que le chlorothiazide peut tre administr par voie parent rale. L'association des diur tiques de l'anse et des thiazidiques peut mobiliser de grandes quantit s de liquide, m me chez les patients qui n'ont pas r pondu des agents uniques. Par cons quent, une surveillance h modynamique troite est essentielle. L'utilisation ambulatoire de routine n'est pas recommand e, mais peut tre possible avec une extr me prudence et un suivi troit. En outre, le gaspillage de K+ est extr mement fr quent et peut n cessiter une administration parent rale de K+ avec une surveillance attentive de l' tat des fluides et des lectrolytes. Le premier essai contr l randomis grande chelle portant sur l'association d'un traitement par boucle et d'un diur tique thiazidique chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque est actuellement en cours dans le cadre de l'essai CLOROTIC (Combinaison of Loop with Thiazide-type Diuretics in Patients with Decompensated Heart Failure). L'exp rience clinique sugg re que chez les patients externes, les effets ind sirables des thiazidiques en tant que traitement d'appoint aux diur tiques de l'anse peuvent tre att nu s par un traitement faible dose peu fr quent. Le traitement diur tique d'appoint par m tolazone est d but 2,5 mg par semaine et titr lentement au besoin, avec une surveillance troite de la pression art rielle et de la concentration s rique de potassium du patient. DIUR TIQUES PARGNEURS DE POTASSIUM ET DIUR TIQUES TUBULAIRES PROXIMAUX, AGENTS DE LA BOUCLE OU THIAZIDIQUES L'hypokali mie se d veloppe souvent chez les patients prenant des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, des diur tiques de l'anse ou des thiazidiques. Cela peut g n ralement tre g r par une restriction alimentaire en NaCl ou par la prise de suppl ments alimentaires en KCl. Lorsque l'hypokali mie ne peut tre prise en charge de cette mani re, l'ajout d'un diur tique pargnant le K+ peut r duire consid rablement l'excr tion de K+. Bien que cette approche soit g n ralement s re, elle doit tre vit e chez les patients atteints d'insuffisance r nale et chez ceux recevant des antagonistes de l'angiotensine tels que les inhibiteurs de l'ECA, chez lesquels une hyperkali mie potentiellement mortelle peut se d velopper en r ponse aux diur tiques pargnant le K+. Un r sum des effets des diur tiques sur l'excr tion d' lectrolytes urinaires est pr sent dans le Tableau 15 2. L'une des raisons courantes de l'utilisation de diur tiques est la r duction de l' d me p riph rique ou pulmonaire qui s'est accumul la suite de maladies cardiaques, r nales ou vasculaires qui r duisent le flux sanguin vers les reins. Cette r duction est per ue comme un volume sanguin art riel efficace insuffisant et entra ne une r tention de sel et d'eau, ce qui augmente le volume sanguin et provoque ventuellement la formation d' d mes. L'utilisation judicieuse de diur tiques peut mobiliser cet d me interstitiel sans r duction significative du volume plasmatique. Cependant, un traitement diur tique trop rapide peut compromettre le volume sanguin art riel efficace et r duire la perfusion des organes vitaux. Par cons quent, l'utilisation de diur tiques pour mobiliser l' d me n cessite un suivi attentif de l' tat h modynamique du patient et une compr hension de la physiopathologie de la maladie sous-jacente. Lorsque le d bit cardiaque est r duit par une insuffisance cardiaque, les changements de pression art rielle et de d bit sanguin vers les reins qui en r sultent sont d tect s comme un
Pharmacologie fondamentale et clinique	e hypovol mie et entra nent une r tention r nale de sel et d'eau. Cette r ponse physiologique augmente initialement le volume intravasculaire et le retour veineux vers le c ur et peut restaurer partiellement le d bit cardiaque vers la normale (voir chapitre 13). Si la maladie sous-jacente entra ne une d t rioration du d bit cardiaque malgr l'expansion du volume plasmatique, le rein continue de retenir le sel et l'eau, qui fuit ensuite du syst me vasculaire et devient un d me interstitiel ou pulmonaire. ce stade, l'utilisation de diur tiques devient n cessaire pour r duire l'accumulation d' d mes, en particulier dans les poumons. La r duction de la congestion vasculaire pulmonaire avec des diur tiques peut en fait am liorer oxyg nation et ainsi am liorer la fonction myocardique. La r duction de la pr charge peut r duire la taille du c ur, lui permettant de travailler avec une longueur de fibre plus efficace. L' d me associ l'insuffisance cardiaque est g n ralement pris en charge par les diur tiques de l'anse. Dans certains cas, la r tention de sel et d'eau peut devenir si grave qu'une combinaison de thiazidiques et de diur tiques de l'anse est n cessaire. En traitant le patient souffrant d'insuffisance cardiaque avec des diur tiques, il faut toujours se rappeler que le d bit cardiaque chez ces patients est maintenu en partie par des pressions de remplissage lev es. Par cons quent, une utilisation excessive de diur tiques peut diminuer le retour veineux et alt rer davantage le d bit cardiaque. Ceci est particuli rement critique dans l'insuffisance cardiaque ventriculaire droite. La congestion vasculaire syst mique, plut t que pulmonaire, est la caract ristique de ce trouble. La contraction du volume induite par les diur tiques r duit de mani re pr visible le retour veineux et peut compromettre gravement le d bit cardiaque si la pression de remplissage ventriculaire gauche est r duite en dessous de 15 mm Hg (voir chapitre 13). La r duction du d bit cardiaque, r sultant d'un dysfonctionnement ventriculaire gauche ou droit, conduit galement ventuellement un dysfonctionnement r nal r sultant d'une r duction de la pression de perfusion. L'alcalose m tabolique induite par les diur tiques, exacerb e par l'hypokali mie, est un autre effet ind sirable qui peut compromettre davantage la fonction cardiaque. Cette complication peut tre trait e par le remplacement de K+ et la restauration du volume intravasculaire avec une solution saline ; cependant, une insuffisance cardiaque s v re peut emp cher l'utilisation d'une solution saline m me chez les patients qui ont re u un traitement diur tique excessif. Dans ces cas, l'utilisation adjuvante d'ac tazolamide aide corriger l'alcalose. Une autre toxicit grave de l'utilisation de diur tiques chez le patient cardiaque est l'hypokali mie. L'hypokali mie peut exacerber les arythmies cardiaques sous-jacentes et contribuer la toxicit des digitaliques. Cela peut g n ralement tre vit en demandant au patient de r duire sa consommation de Na+ tout en prenant des diur tiques, diminuant ainsi l'apport de Na+ au tube collecteur s cr tant du K+. Les patients qui n'adh rent pas un r gime pauvre en Na+ doivent prendre des suppl ments de KCl par voie orale ou un diur tique pargnant le K+. R cemment, il y a eu un int r t pour l'utilisation de vaptans dans l'insuffisance cardiaque, non seulement pour traiter l'hyponatr mie, mais aussi pour traiter la surcharge volumique. Le dysfonctionnement lectrolytique est moins probable avec une combinaison de diur tiques et de vaptans qu'avec des doses plus lev es de diur tiques seuls. Une vari t de maladies interf rent avec le r le critique du rein dans l'hom ostasie volumique. Bien que certains troubles r naux provoquent une perte de sel, la plupart provoquent une r tention de sel et d'eau. Lorsque l'insuffisance r nale est s v re (DFG < 5 mL/min), les agents diur tiques sont peu b n fiques, car la filtration glom rulaire est insuffisante pour g n rer ou maintenir une r ponse natriur tique. Cependant, un grand nombre de patients, et m me de patients dialys s, pr sentant des degr s plus l gers d'insuffisance r nale (DFG de 5 15 ml/min), peuvent tre trait s avec des diur tiques avec un certain succ s. La question de savoir si le traitement diur tique peut modifier la gravit ou l'issue de l'insuffisance r nale aigu suscite toujours de l'int r t. En effet, les formes non oliguriques d'insuffisance r nale aigu ont de meilleurs r sultats que l'insuffisance r nale aigu oligurique (<400 500 mL/24 h de d bit urinaire). Presque toutes les tudes r alis es pour r pondre cette question ont montr que le traitement diur tique aide la prise en charge liquidienne court terme de certains de ces patients atteints d'insuffisance r nale aigu , mais qu'il n'a aucun impact sur le r sultat long terme. De nombreuses maladies glom rulaires, telles que celles associ es au diab te sucr ou au lupus ryth mateux diss min ,
Pharmacologie fondamentale et clinique	pr sentent une r tention r nale de sel et d'eau. La cause de cette r tention de sodium n'est pas connue avec pr cision, mais elle implique probablement une r gulation d sordonn e de la microcirculation r nale et de la fonction tubulaire par la lib ration de vasoconstricteurs, de prostaglandines, de cytokines et d'autres m diateurs. Lorsque l' d me ou l'hypertension se d veloppe chez ces patients, le traitement diur tique peut tre tr s efficace. Certaines formes d'insuffisance r nale, en particulier la n phropathie diab tique, sont fr quemment associ es au d veloppement d'une hyperkali mie un stade relativement pr coce de l'insuffisance r nale. Ceci est souvent d une acidose tubulaire r nale de type IV. Dans ces cas, un diur tique thiazidique ou de l'anse augmentera l'excr tion de K+ en augmentant l'apport de sel au tubule de collecte s cr tant du K+. Les patients atteints de maladies r nales conduisant au syndrome n phrotique pr sentent souvent des probl mes complexes de gestion du volume. Ces patients peuvent pr senter une r tention d'eau sous forme d'ascite ou d' d me, mais ont un volume plasmatique r duit en raison de la r duction des pressions oncotiques plasmatiques. C'est tr s souvent le cas chez les patients atteints de n phropathie changement minimal . Chez ces patients, l'utilisation de diur tiques peut entra ner d'autres r ductions du volume plasmatique pouvant alt rer le DFG et entra ner une hypotension orthostatique. La plupart des autres causes du syndrome n phrotique sont associ es la r tention primaire de sel et d'eau par le rein, entra nant une augmentation du volume plasmatique et une hypertension malgr la faible pression oncotique plasmatique. Dans ces cas, le traitement diur tique peut tre b n fique pour contr ler la composante volume-d pendante de l'hypertension. Dans le choix d'un diur tique pour le patient atteint d'une maladie r nale, il existe un certain nombre de limitations importantes. L'ac tazolamide doit g n ralement tre vit car il provoque l'excr tion de NaHCO3 et peut exacerber l'acidose. Les diur tiques pargneurs de potassium peuvent provoquer une hyperkali mie. On pense que les diur tiques thiazidiques sont inefficaces lorsque le DFG tombe en dessous de 30 ml/min, bien que le DFG exact auquel ils ne s'av rent plus b n fiques soit encore sujet d bat. En outre, il a t constat que les thiazidiques peuvent tre utilis s pour r duire de mani re significative la dose de diur tiques de l'anse n cessaire pour favoriser la diur se chez un patient pr sentant un DFG de 5 15 ml/min. Ainsi, des diur tiques de l'anse forte dose (jusqu' 500 mg/j de furos mide) ou une combinaison de m tolazone (5 10 mg/j) avec du furos mide (40 80 mg/j) peuvent tre utiles dans le traitement de la surcharge volumique chez les patients dialys s ou pr dialys s. Enfin, bien que l'utilisation excessive de diur tiques puisse alt rer la fonction r nale chez tous les patients, les cons quences sont videmment plus graves chez les patients atteints d'insuffisance r nale sous-jacente. La maladie du foie est souvent associ e un d me et une ascite en conjonction avec des pressions hydrostatiques portales lev es et des pressions oncotiques plasmatiques r duites. Les m canismes de r tention du Na+ par le rein dans ce contexte comprennent une diminution de la perfusion r nale (due des alt rations vasculaires syst miques), une diminution du volume plasmatique (due la formation d'ascite) et une diminution de la pression oncotique (hypoalbumin mie). De plus, il peut y avoir une r tention primaire de Na+ due des taux plasmatiques lev s d'aldost rone. Lorsque l'ascite et l' d me deviennent s v res, un traitement diur tique peut tre tr s utile. Cependant, les patients cirrhotiques sont souvent r sistants aux diur tiques de l'anse en raison de la diminution de la s cr tion du m dicament dans le liquide tubulaire et des niveaux lev s d'aldost rone. En revanche, l' d me cirrhotique est inhabituellement sensible la spironolactone et l' pl r none. L'association de diur tiques de l'anse et d'un antagoniste des r cepteurs de l'aldost rone peut tre utile chez certains patients. Cependant, une prudence consid rable est n cessaire dans l'utilisation des antagonistes de l'aldost rone chez les patients cirrhotiques pr sentant une insuffisance r nale m me l g re en raison du risque de provoquer une hyperkali mie grave. Il est important de noter que, m me plus qu'en cas d'insuffisance cardiaque, une utilisation trop agressive des diur tiques dans ce contexte peut tre d sastreuse. Un traitement diur tique vigoureux peut entra ner une d pl tion marqu e du volume intravasculaire, une hypokali mie et une alcalose m tabolique. Le syndrome h pator nal et l'enc phalopathie h patique sont les cons quences f cheuses de l'utilisation excessive de diur tiques chez le patient cirrhotique. Les vaptans sont relativement contre-indiqu s chez les patients atteints d'une maladie du foie car une tude d
Pharmacologie fondamentale et clinique	u tolvaptan dans le traitement des patients atteints de polykystose r nale autosomique dominante a entra n une augmentation des transaminases chez certains patients trait s par tolvaptan forte dose. Cependant, le tolvaptan faible dose peut s'av rer utile dans le traitement de certains patients atteints de cirrhose (ceux qui ne pr sentent pas de l sions h patiques continues) qui souffrent d'hyponatr mie ou de surcharge hydrique. L' d me idiopathique (r tention de sel fluctuante et d me) est un syndrome que l'on retrouve le plus souvent chez les femmes de 20 30 ans. Malgr une tude intensive, la physiopathologie reste obscure. Certaines tudes sugg rent que l'utilisation clandestine et intermittente de diur tiques peut effectivement contribuer au syndrome et devrait tre exclue avant de poursuivre un traitement suppl mentaire. Bien que la spironolactone ait t utilis e pour l' d me idiopathique, elle devrait probablement tre prise en charge seule avec une restriction mod r e en sel si possible. Des bas de compression ont galement t utilis s mais semblent pr senter des avantages variables. Les actions diur tiques et vasodilatatrices l g res des thiazidiques sont utiles dans le traitement de pratiquement tous les patients souffrant d'hypertension essentielle et peuvent tre suffisantes chez beaucoup d'entre eux (voir galement le chapitre 11). Bien que l'hydrochlorothiazide soit le diur tique le plus largement utilis pour l'hypertension, la chlorthalidone peut tre plus efficace en raison de sa demi-vie beaucoup plus longue. Les diur tiques de l'anse sont g n ralement r serv s aux patients pr sentant une insuffisance r nale l g re (DFG < 30 40 ml/min) ou une insuffisance cardiaque. Il a t d montr qu'une restriction mod r e de l'apport alimentaire en Na+ (60 100 mEq/j) potentialisait les effets des diur tiques dans l'hypertension essentielle et diminuait l' maciation r nale du K+. Un diur tique pargnant le K+ peut tre ajout pour r duire le gaspillage de K+. Il y a eu un d bat sur la question de savoir si les thiazidiques devraient tre utilis s comme traitement initial dans le traitement de l'hypertension. Leur efficacit modeste limite parfois leur utilisation en monoth rapie. Cependant, une tr s grande tude portant sur plus de 30 000 participants a montr que les diur tiques peu co teux comme les thiazidiques entra nent des r sultats similaires ou sup rieurs ceux obtenus avec un traitement par inhibiteur de l'ECA ou par inhibiteur des canaux calciques. Ce r sultat significatif renforce l'importance du traitement thiazidique dans l'hypertension. Bien que les diur tiques soient souvent efficaces en monoth rapie, ils jouent galement un r le important chez les patients qui ont besoin de plusieurs m dicaments pour contr ler leur tension art rielle. Les diur tiques am liorent l'efficacit de nombreux agents, en particulier les inhibiteurs de l'ECA. Les patients trait s avec des vasodilatateurs puissants tels que l'hydralazine ou le minoxidil n cessitent g n ralement des diur tiques simultan s car les vasodilatateurs provoquent une r tention importante de sel et d'eau. Il existe galement de plus en plus de preuves montrant que la spironolactone peut tre l'agent unique le plus efficace dans le traitement de l'hypertension r sistante aux m dicaments, et cet effet peut s' tendre aux patients dialys s. Environ les deux tiers des calculs r naux contiennent du phosphate de Ca2+ ou de l'oxalate de Ca2+. Bien qu'il existe de nombreuses affections m dicales (hyperparathyro die, hypervitaminose D, sarco dose, tumeurs malignes, etc.) qui provoquent une hypercalciurie, de nombreux patients atteints de tels calculs pr sentent un d faut de r absorption tubulaire proximale du Ca2+. Cela peut tre trait avec des diur tiques thiazidiques, qui am liorent la r absorption du Ca2+ dans la DCT et r duisent ainsi la concentration urinaire de Ca2+. L'apport hydrique doit tre augment , mais l'apport en sel doit tre r duit, car l'exc s de NaCl alimentaire submergera l'effet hypocalcurique des thiazidiques. Le Ca2+ alimentaire ne doit pas tre restreint, car cela peut entra ner un quilibre n gatif du Ca2+ total du corps. Les calculs de calcium peuvent galement tre caus s par une augmentation de l'absorption intestinale du Ca2+, ou ils peuvent tre idiopathiques. Dans ces situations, les thiazidiques sont galement efficaces mais doivent tre utilis s en compl ment d'autres mesures. L'hypercalc mie peut tre une urgence m dicale (voir chapitre 42). Parce que les diur tiques de l'anse r duisent consid rablement la r absorption du Ca2+, ils peuvent tre tr s efficaces pour favoriser la diur se du Ca2+. Cependant, les diur tiques de l'anse seuls peuvent provoquer une contraction importante du volume. Si cela se produit, les diur tiques de l'anse sont inefficaces (et potentiellement contre-productifs) car la r absorption du Ca2+ dans le tubule proximal serait am lior e. Ainsi, une solution saline doit tre adm
Pharmacologie fondamentale et clinique	inistr e simultan ment avec des diur tiques de l'anse si une diur se efficace de Ca2+ doit tre maintenue. L'approche habituelle consiste perfuser une solution saline normale et du furos mide (80 120 mg) par voie intraveineuse. Une fois que la diur se commence, le d bit de perfusion de solution saline peut tre adapt au d bit urinaire pour viter l' puisement du volume. Du chlorure de potassium peut tre ajout la perfusion de solution saline au besoin. Le diab te insipide est d soit une production d ficiente d'ADH (diab te insipide neurog ne ou central), soit une r ponse inad quate l'ADH (diab te insipide n phrog nique [NDI]). L'administration d'ADH suppl mentaire ou d'un de ses analogues n'est efficace que dans le diab te insipide central. Les diur tiques thiazidiques peuvent r duire la polyurie et la polydipsie dans le diab te insipide n phrog nique, qui ne r pond pas la suppl mentation en ADH. Le lithium, utilis dans le traitement du trouble maniaco-d pressif, est une cause fr quente de NDI, et les diur tiques thiazidiques se sont r v l s utiles dans son traitement. Cet effet b n fique apparemment paradoxal des thiazides tait auparavant consid r comme m di par la r duction du volume plasmatique, avec une baisse associ e du DFG, conduisant une r absorption proximale accrue du NaCl et de l'eau et une diminution de l'apport de liquide aux segments diluants en aval. Cependant, dans le cas du NDI induit par Li+, il est maintenant connu que le HCTZ provoque une augmentation de l'osmolalit de la moelle interne (papille) et une correction partielle de la r duction de l'expression de l'aquaporine-2 induite par Li+. HCTZ conduit galement une augmentation de l'expression des transporteurs Na+ dans les segments DCT et CCT du n phron. Ainsi, le volume maximal d'urine dilu e qui peut tre produit est significativement r duit par les thiazides dans le NDI. La restriction alimentaire en sodium peut potentialiser les effets b n fiques des thiazidiques sur le volume urinaire dans ce contexte. Les taux s riques de Li+ doivent tre surveill s attentivement chez ces patients, car les diur tiques peuvent r duire la clairance r nale de Li+ et augmenter les taux plasmatiques de Li+ dans la plage toxique (voir chapitre 29). La polyurie induite par le lithium peut galement tre partiellement invers e par l'amiloride, qui bloque l'entr e de Li+ dans les cellules du conduit collecteur, tout comme il bloque l'entr e de Na+. Comme mentionn ci-dessus, les thiazidiques sont galement b n fiques dans d'autres formes de diab te insipide n phrog nique. Il n'est pas encore clair si c'est par le m me m canisme que celui qui a t trouv dans le NDI induit par Li+. L'ac tazolamide a galement montr son efficacit dans le traitement de la polyurie dans le diab te insipide n phrog nique avec moins d' v nements ind sirables. Il a t d montr que les antagonistes de l'aldost rone sont cardioprotecteurs chez les patients atteints de maladie cardiaque. En outre, ils peuvent exercer un avantage suppl mentaire dans la r duction de l'albuminurie chez les patients atteints de diab te et de microalbuminurie. Leur utilisation a t limit e chez les patients pr sentant un dysfonctionnement r nal en raison du risque accru d'induire une hyperkali mie. La fin r none peut offrir une protection cardiaque et r nale similaire avec un risque plus faible d'hyperkali mie. Brinzolamide, dorzolamide : topique pour le glaucome INHIBITEURS du SGLT2 CanagliflozineL' inhibition du cotransporteur sodium/glucose (SGLT2) dans le PCT entra ne une diminution de la r absorption du Na+ et du glucose L'inhibition de la r absorption du glucose abaisse la concentration s rique de glucose et la r duction de la r absorption du Na+ provoque une diur se l g re Diab te sucr ; approuv pour le traitement de l'hyperglyc mie, et non comme diur tique Disponible par voie orale. Demi-vie 10 12h non recommand dans une maladie r nale ou h patique s v re Dapagliflozine, empagliflozine : similaire la canagliflozine Bum tanide, tors mide : Agents boucles sulfonamides comme le furos mide Acide ethnique : Ce n'est pas un sulfonamide, mais il a une activit de boucle typique et une certaine action uricosurique d me pulmonaire, d me p riph rique, insuffisance cardiaque, hypertension, hypercalc mie aigu , surdosage d'anions Pr parations orales et parent rales dur e d'action 2 4 h Toxicit : Ototoxicit , hypovol mie, perte de K, hyperuric mie, hypomagn s mie Inhibition du transporteur Na/Cl dans le tube distal convolut Hypertension, insuffisance cardiaque l g re, n phrolithiase, diab te insipide n phrog nique Toxicit : alcalose m tabolique hypokali mique, hyperuric mie, hyperglyc mie, hyponatr mie M tolazone : populaire pour une utilisation avec des agents de l'anse pour des effets synergiques Chlorothiazide : seul thiazide parent ral disponible (IV) Chlorthalidone : longue demi-vie (50 60 h) due la liaison aux globules rouges pl r none : c
Pharmacologie fondamentale et clinique	omme la spironolactone, plus s lective pour le r cepteur de l'aldost rone Triamt r ne : m canisme comme l'amiloride, beaucoup moins puissant, plus toxique DIUR TIQUES PARGNANT le potassium Spironolactone Antagoniste pharmacologique de l'aldost rone dans la collecte des tubules Faiblesse de l'antagonisme des r cepteurs androg nes R duit la r tention de Na et l' maciation de K dans les reins Mal compris l'antagonisme de l'aldost rone dans le c ur et les vaisseaux Aldost ronisme de toute cause hypokali miaduetoautres diur tiques post-infarctusdu myocarde Apparition lente et compensation de l'effet dur e24- 48h Toxicit : hyperkali mie, gyn comastie (spironolactone, pas pl r none) interaction additive avec autres m dicaments retenant le K AmilorideBloqueles canaux sodiques pith liaux dans les tubules collecteurs R duit la r tention de Na et le gaspillage de K augmentation de la clairance du lithiumHypokali mie due d'autres diur tiques r duit la polyurie induite par le lithium Syndrome de LiddleOrallyactive dur e24h Toxicit : acidose m tabolique hyperkali mique Ac tazolamide G n rique, Diamox Amiloride G n rique, Midamor, m dicaments combin s * Bendroflum thiazide Naturetin, m dicaments combin s * Bum tanide G n rique, Bumex Dapagliflozin Farxiga Chlorthalidone G n rique, Hygroton, Thalitone, Chlorothiazide G n rique, m dicaments combin s Diuril * D m clocycline G n rique, D clomycine Dorzolamide (pour oculaire G n rique, Trusopt Hydrochlorothiazide G n rique, Esidrix, Hydro-DIURIL, m dicaments combin s * Hydroflum thiazide G n rique, Saluron Indapamide G n rique, Lozol Mannitol G n rique, Osmitrol M thazolamide (pour les affections oculaires g n riques, Neptazane) M thyclothiazide g n rique, Aquatensen, Enduron M tolazone G n rique, Mykrox, Zaroxolyn (Remarque : la biodisponibilit de Mykrox est sup rieure celle de Zaroxolyn) Polythiazide Renese, m dicaments combin s * Spironolactone G n rique, Aldactone, m dicaments combin s * Torsemide G n rique, Demadex Trichlormethiazide Generic, Diurese, Naqua, autres pl r none Inspra Furos mide G n rique, Lasix, autres Tolvaptan Samsca Triamt r ne Dyr nium *Associations m dicamenteuses : voir Tableau 15 6. Agents et coordinateurs ALLHAT pour le groupe de recherche collaborative ALLHAT : r sultats majeurs chez les patients hypertendus haut risque randomis s pour recevoir un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou un inhibiteur des canaux calciques par rapport un diur tique : le traitement antihypertenseur et hypolip miant pour pr venir les crises cardiaques (ALLHAT). JAMA 2002 ;288:2981. Bakris GL et al : Effet de la fin r none sur l'albuminurie chez les patients atteints de n phropathie diab tique. JAMA 2015 ;314:884. Berl T et al : Le tolvaptan oral est s r et efficace dans l'hyponatr mie chronique. J Am Soc Nephrol 2010 ;21:705. Bokrantz T et al : Diur tiques thiazidiques et risque de fracture chez les patients hypertendus. R sultats de la base de donn es cardiovasculaires su doise de soins primaires (SPCCD). J Hypertens 2015 ;33 :e94. Brater DC : M canisme d'action des diur tiques. UpToDate, 2013. http ://www. uptodate.com. Brenner BM ( diteur) : Brenner & Rector's The Kidney, 8th ed. Saunders Cefalu WT et al : Efficacit et innocuit de la canagliflozine par rapport au glim piride chez les patients atteints de diab te de type 2 insuffisamment contr l par la metformine (CANTATASU) : r sultats 52 semaines d'un essai de non-inf riorit de phase 3 randomis , en double aveugle. Lancet 2014 ;382:941. Cooper BE : Diur se en cas d'insuffisance r nale : Traiter le patient, pas le d bit urinaire. Crit Care Med 2009 ;37:761. Costello-Boerrigter LC, Boerrigter G, Burnett JC Jr : Revisiting salt and water retention : New diuretics, aquaretics, and natriuretics. Med Clin North Am 2003 ;87:475. Ernst ME, Moser M : Utilisation de diur tiques chez les patients hypertendus. N Engl J Med 2009 ;361:2153. Forssmann W-G, Meyer M, Forsmann K : The renal urodilatin system : Clinical implications. Cardiovasc Res 2001 ;51(3) :450. Gin s P, Schrier RW : Insuffisance r nale dans la cirrhose. N Engl J Med 2009 ;361:1279. Hao C-M, Breyer MD : R gulation physiologique des prostaglandines dans le rein. Annu Rev Physiol 2008 ;70:357. Hays RM : Antagonistes de la vasopressine : Progr s et promesses. N Engl J Med 2006 ; 355:146. Hill JA, Yancy CW, Abraham WT : Au-del des diur tiques : Gestion de la surcharge volumique dans les syndromes d'insuffisance cardiaque aigu . Am J Med 2006 ;119 :S37. Kaplan NM : La place des diur tiques dans la pr vention des v nements cardiovasculaires. J Hum Hypertens 2004 ;18 :S29. Kim G-H et al : L'effet antidiur tique de l'hydrochlorothiazide dans le diab te insipide n phrog nique induit par le lithium est associ une r gulation positive de l'aquaporine-2, du co-transporteur Na-Cl et du canal sodique pith lial. J Am Soc Nephrol 2004 ;15:2836. Klein JD, Sands JM : Transport de l'ur e et potentiel
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Pharmacologie fondamentale et clinique	et sont souvent lib r es localement. Avec les peptides endog nes (voir chapitre 17), les prostaglandines et les leucotri nes (voir chapitre 18) et les cytokines (voir chapitre 55), ils constituent le groupe autaco de des m dicaments. En raison de leurs effets p riph riques larges et largement ind sirables, ni l'histamine ni la s rotonine n'ont d'application clinique dans le traitement de la maladie. Cependant, les compos s qui activent s lectivement certains sous-types de r cepteurs ou antagonisent s lectivement les actions de ces amines ont une valeur clinique consid rable. Ce chapitre met donc l'accent sur la pharmacologie de base des amines agonistes et la pharmacologie clinique des m dicaments agonistes et antagonistes plus s lectifs. L'ob sit , une condition mal comprise, semble impliquer de nombreux r cepteurs, y compris certains r cepteurs de l'histamine et de la s rotonine. Il est discut dans une section sp ciale apr s la discussion sur la s rotonine et ses antagonistes. Les alcalo des de l'ergot de seigle, compos s activit agoniste partielle au niveau de la s rotonine et de plusieurs autres r cepteurs, sont discut s la fin du chapitre. L'histamine a t synth tis e en 1907 et isol e plus tard partir de tissus de mammif res. Les premi res hypoth ses concernant les r les physiologiques possibles de l'histamine tissulaire taient bas es sur des similitudes entre les effets de l'histamine administr e par voie intraveineuse et les sympt mes du choc anaphylactique et des l sions tissulaires. Une variation marqu e des esp ces est observ e, mais chez l'homme, l'histamine est un m diateur important des r actions allergiques imm diates (telles que l'urticaire) et inflammatoires, bien qu'elle ne joue qu'un r le modeste dans l'anaphylaxie. L'histamine joue un r le important dans la s cr tion d'acide gastrique (voir chapitre 62) et fonctionne comme un neurotransmetteur et un neuromodulateur (voir chapitres 6 et 21). Des preuves plus r centes indiquent que l'histamine joue galement un r le dans les fonctions immunitaires et la chimiotaxie des globules blancs. L'histamine est pr sente dans les plantes ainsi que dans les tissus animaux et est un composant de certains venins et s cr tions piquantes. L'histamine est form e par d carboxylation de l'acide amin l-histidine, une r action catalys e dans les tissus de mammif res par l'enzyme histidine d carboxylase. Une fois form e, l'histamine est stock e ou rapidement inactiv e. Tr s peu d'histamine est excr t e sous forme inchang e. Les principales voies m taboliques impliquent la conversion en N-m thylhistamine, en acide m thylimidazoleac tique et en acide imidazoleac tique (IAA). Certains n oplasmes (mastocytose syst mique, urticaire pigmentaire, carcino de gastrique et parfois leuc mie my lo de) sont associ s une augmentation du nombre de mastocytes ou de basophiles et une augmentation de l'excr tion d'histamine et de ses m tabolites. La plupart de l'histamine tissulaire est s questr e et li e en granules (v sicules) dans les mastocytes ou les basophiles ; la teneur en histamine de nombreux tissus est directement li e leur teneur en mastocytes. La forme li e de l'histamine est biologiquement inactive, mais comme indiqu ci-dessous, de nombreux stimuli peuvent d clencher la lib ration d'histamine mastocytaire, permettant l'amine libre d'exercer ses actions sur les tissus environnants. Les mastocytes sont particuli rement riches sur les sites de l sions tissulaires potentielles - nez, bouche et pieds ; surfaces internes du corps ; et vaisseaux sanguins, en particulier aux points de pression et aux bifurcations. L'histamine non mastocytaire se trouve dans plusieurs tissus, y compris le cerveau, o elle fonctionne comme un neurotransmetteur. Des preuves solides impliquent l'histamine, un neurotransmetteur endog ne, dans de nombreux cerveaux des fonctions telles que le contr le neuroendocrinien, la r gulation cardiovasculaire, la r gulation thermique et du poids corporel, ainsi que le sommeil et l'excitation (voir chapitre 21). Les cellules de type ent rochromaffine (ECL) du fond de l'estomac constituent un deuxi me site non neuronal important de stockage et de lib ration de l'histamine. Les cellules ECL lib rent de l'histamine, l'un des principaux s cr tagogues de l'acide gastrique, pour activer les cellules pari tales productrices d'acide de la muqueuse (voir chapitre 62). Stockage et lib ration d'histamine Les r serves d'histamine dans les mastocytes peuvent tre lib r es par plusieurs m canismes. A. Lib ration immunologique Les processus immunologiques repr sentent le m canisme physiopathologique le plus important de la lib ration d'histamine par les mastocytes et les basophiles. Ces cellules, si elles sont sensibilis es par des anticorps IgE fix s leurs membranes de surface, d granulent de mani re explosive lorsqu'elles sont expos es l'antig ne appropri (voir Figure 55 5, phase effectrice). Ce type de lib ration n cessite galement
Pharmacologie fondamentale et clinique	de l' nergie et du calcium. La d granulation entra ne la lib ration simultan e d'histamine, d'ad nosine triphosphate (ATP) et d'autres m diateurs stock s ensemble dans les granules. L'histamine lib r e par ce m canisme est un m diateur des r actions allergiques imm diates (de type I), telles que le rhume des foins et l'urticaire aigu . Les substances lib r es au cours des r actions immunitaires m diation IgGor IgM qui activent la cascade du compl ment lib rent galement de l'histamine des mastocytes et des basophiles. Par un m canisme de contr le de r troaction n gative m di par les r cepteurs H2, l'histamine semble moduler sa propre lib ration et celle d'autres m diateurs partir de mastocytes sensibilis s dans certains tissus. Chez l'homme, les mastocytes dans la peau et les basophiles montrent ce m canisme de r troaction n gative ; les mastocytes pulmonaires ne le font pas. Ainsi, l'histamine peut agir pour limiter l'intensit de la r action allergique dans la peau et le sang. L'histamine endog ne a un r le modulateur dans une vari t de r ponses inflammatoires et immunitaires. Lors d'une l sion d'un tissu, l'histamine lib r e provoque une vasodilatation locale et une fuite des m diateurs plasmatiques de l'inflammation aigu (compl ment, prot ine C-r active) et des anticorps. L'histamine a une attraction chimiotactique active pour les cellules inflammatoires (neutrophiles, osinophiles, basophiles, monocytes et lymphocytes). L'histamine inhibe la lib ration du contenu des lysosomes et de plusieurs fonctions des lymphocytes Tand B. La plupart de ces actions sont m di es par les r cepteurs H2 ou H4. La lib ration de peptides par les nerfs en r ponse l'inflammation est galement probablement modul e par l'histamine agissant sur les r cepteurs H3 pr synaptiques. B. Chimique et M canique Certaines amines, y compris des m dicaments tels que la morphine et la tubocurarine, peuvent d placer l'histamine de sa forme li e l'int rieur des cellules. Ce type de lib ration ne n cessite pas d' nergie et n'est pas associ une l sion des mastocytes ou une d granulation explosive. La perte de granules du mastocyte lib re galement de l'histamine, car les ions sodium dans le liquide extracellulaire d placent rapidement l'amine du complexe. Les l sions chimiques et m caniques des mastocytes provoquent une d granulation et une lib ration d'histamine. Le compos 48/80, un m dicament exp rimental, lib re s lectivement l'histamine des mastocytes tissulaires par un processus de d granulation exocytotique n cessitant de l' nergie et du calcium. A. M canisme d action L'histamine exerce ses actions biologiques en se combinant avec des r cepteurs sp cifiques situ s sur la membrane cellulaire. Quatre r cepteurs d'histamine diff rents ont t caract ris s et sont d sign s H1 H4 ; ils sont d crits dans le tableau 16 1. Contrairement aux autres r cepteurs metteurs d'amines discut s pr c demment, aucune sous-famille n'a t trouv e dans ces principaux types, bien que diff rentes variantes d' pissage de plusieurs types de r cepteurs aient t d crites. Les quatre types de r cepteurs ont t clon s et appartiennent la grande superfamille des r cepteurs coupl s aux prot ines G (RCPG). Les structures des r cepteurs H1 et H2 diff rent significativement et semblent tre plus troitement li es aux r cepteurs muscariniques et 5-HT1, respectivement, qu'entre elles. Le r cepteur H4 pr sente environ 40 % d'homologie avec le r cepteur H3 mais ne semble pas tre troitement li un autre r cepteur de l'histamine. Il a t d montr que les quatre r cepteurs de l'histamine ont une activit constitutive dans certains syst mes ; ainsi, certains antihistaminiques pr c demment consid r s comme des antagonistes pharmacologiques traditionnels doivent maintenant tre consid r s comme des agonistes inverses (voir les chapitres 1 et 2). En effet, de nombreux bloqueurs H1 de premi re et deuxi me g n ration fonctionnent comme des agonistes inverses. En outre, une seule mol cule peut tre un agoniste au niveau d'un r cepteur de l'histamine et un antagoniste ou un agoniste inverse au niveau d'un autre. Par exemple, le clobenpropit, un agoniste des r cepteurs H4, est un antagoniste ou un agoniste inverse des r cepteurs H3 (Tableau 16 1). Dans le cerveau, les r cepteurs H1 et H2 sont situ s sur les membranes post-synaptiques, tandis que les r cepteurs H3 sont principalement pr synaptiques. L'activation des r cepteurs H1, pr sents dans l'endoth lium, les cellules musculaires lisses et les terminaisons nerveuses, entra ne g n ralement une augmentation de l'hydrolyse du phosphoinositol et une augmentation du trisphosphate d'inositol (IP3) et du calcium intracellulaire. L'activation des r cepteurs H2, pr sents dans la muqueuse gastrique, les cellules musculaires cardiaques et certaines cellules immunitaires, augmente l'ad nosine monophosphate cyclique intracellulaire (AMPc) via les G. Comme l'adr nocepteur 2, dans certaines circonstances, le r cep
Pharmacologie fondamentale et clinique	teur H2 peut se coupler Gq, activant la cascade IP3-DAG (inositol 1,4,5-trisphosphate-diacylglyc rol). L'activation des r cepteurs H3 diminue la lib ration de l' metteur par les neurones histaminergiques et autres, probablement m di e par une diminution de l'afflux de calcium par les canaux calciques de type N dans les terminaisons nerveuses. Les r cepteurs H4 se trouvent principalement sur les leucocytes de la moelle osseuse et du sang circulant. Les r cepteurs H4 semblent avoir un r le tr s important TABLEAU 16 1 Sous-types de r cepteurs de l'histamine. CHAPITRE 16 Histamine, s rotonine et alcalo des de l'ergot de seigle 279 effets chimiotactiques sur les osinophiles et les mastocytes. Dans ce r le, ils semblent jouer un r le dans l'inflammation et l'allergie. Ils peuvent galement moduler la production de ces types de cellules et ils peuvent m dier, en partie, les effets pr c demment reconnus de l'histamine sur la production de cytokines. B. Effets de l'histamine sur les tissus et les organes L'histamine exerce des effets puissants sur le muscle lisse et cardiaque, sur certaines cellules endoth liales et nerveuses, sur les cellules s cr toires de l'estomac et sur les cellules inflammatoires. Cependant, la sensibilit l'histamine varie consid rablement d'une esp ce l'autre. Les cochons d'Inde sont extr mement sensibles ; les humains, les chiens et les chats un peu moins ; et les souris et les rats beaucoup moins. 1. Syst me nerveux - L'histamine est un puissant stimulant des terminaisons nerveuses sensorielles, en particulier celles qui induisent la douleur et les d mangeaisons. Cet effet m di par H1 est une composante importante de la r ponse urticarienne et des r actions aux piq res d'insectes et d'orties. Certaines donn es sugg rent que des concentrations locales lev es peuvent galement d polariser les terminaisons nerveuses eff rentes (axonales) (voir Triple r ponse, point 8 de cette liste). Chez la souris, et probablement chez l'homme, les neurones respiratoires signalant l'inspiration et l'expiration sont modul s par les r cepteurs H1. Les r cepteurs H1 et H3 jouent un r le important dans l'app tit et la sati t ; les m dicaments antipsychotiques qui bloquent ces r cepteurs entra nent un gain de poids important (voir chapitre 29). Ces r cepteurs peuvent galement participer la nociception. Les r cepteurs pr synaptiques H3 jouent un r le important dans la modulation de la lib ration de plusieurs metteurs dans le syst me nerveux. Les agonistes H3 r duisent la lib ration d'ac tylcholine, d'amine et d' metteurs peptidiques dans diverses zones du cerveau et dans les nerfs p riph riques. Un agoniste H3 inverse exp rimental, le pitolisant (BF2649), semble r duire la somnolence chez les patients atteints de narcolepsie. 2. Syst me cardiovasculaire - Chez l'homme, l'injection ou la perfusion d'histamine entra ne une diminution de la pression art rielle systolique et diastolique et une augmentation de la fr quence cardiaque. Les changements de pression art rielle sont caus s par l'action vasodilatatrice de l'histamine sur les art rioles et les sphincters pr capillaires ; l'augmentation de la fr quence cardiaque implique la fois des actions stimulatrices de l'histamine sur le c ur et une tachycardie r flexe. Des bouff es de chaleur, une sensation de chaleur et des maux de t te peuvent galement survenir lors de l'administration d'histamine, ce qui correspond la vasodilatation. La vasodilatation provoqu e par de petites doses d'histamine est caus e par 1Agoniste inverse. cAMP, ad nosine monophosphate cyclique ; DAG, diacylglyc rol ; IP3, inositol trisphosphate. par l'activation du r cepteur H1 et est principalement m di e par la lib ration d'oxyde nitrique de l'endoth lium (voir chapitre 19). La diminution de la pression art rielle s'accompagne g n ralement d'une tachycardie r flexe. Des doses plus lev es d'histamine activent le processus de vasodilatation et de stimulation cardiaque directe de l'AMPc m di par H2. Chez l'homme, les effets cardiovasculaires de petites doses d'histamine peuvent g n ralement tre antagonis s par les antagonistes des r cepteurs H1 seuls. L' d me induit par l'histamine r sulte de l'action de l'amine sur les r cepteurs H1 dans les vaisseaux de la microcirculation, en particulier les vaisseaux post-capillaires. L'effet est associ la s paration des cellules endoth liales, ce qui permet la transudation de liquide et de mol cules aussi grandes que de petites prot ines dans le tissu p rivasculaire. Cet effet est responsable de l'urticaire (urticaire), qui signale la lib ration d'histamine dans la peau. Des tudes sur les cellules endoth liales sugg rent que l'actine et la myosine dans ces cellules provoquent une contraction, entra nant une s paration des cellules endoth liales et une augmentation de la perm abilit . Les effets cardiaques directs de l'histamine comprennent la fois une contractilit accrue et une augmentation du rythme du stimulateur cardia
Pharmacologie fondamentale et clinique	que. Ces effets sont principalement m di s par les r cepteurs H2. Dans le muscle auriculaire humain, l'histamine peut galement diminuer la contractilit ; cet effet est m di par les r cepteurs H1. La signification physiologique de ces actions cardiaques n'est pas claire. Certains des signes et sympt mes cardiovasculaires de l'anaphylaxie sont dus la lib ration d'histamine, bien que plusieurs autres m diateurs soient impliqu s et soient beaucoup plus importants que l'histamine chez l'homme. 1. Muscle lisse bronchiolaire - Chez les humains et les cobayes, l'histamine provoque une bronchoconstriction m di e par les r cepteurs H1. Chez le cobaye, cet effet est la cause de d c s par toxicit l'histamine, mais chez l'homme avec des voies respiratoires normales, la bronchoconstriction apr s de petites doses d'histamine n'est pas marqu e. Cependant, les patients asthmatiques sont tr s sensibles l'histamine. La bronchoconstriction induite chez ces patients repr sente probablement une r ponse neuronale hyperactive, car ces patients r pondent galement de mani re excessive de nombreux autres stimuli, et la r ponse l'histamine peut tre bloqu e par des m dicaments de blocage autonomes tels que les agents de blocage des ganglions ainsi que par des antagonistes des r cepteurs H1 (voir chapitre 20). Bien que la provocation par la m thacholine soit plus couramment utilis e, des tests utilisant de petites doses d'histamine inhal e ont t utilis s dans le diagnostic de l'hyperr activit bronchique chez des patients soup onn s d'asthme ou de mucoviscidose. Ces personnes peuvent tre 100 1000 fois plus sensibles l'histamine (et la m thacholine) que les sujets normaux. Curieusement, quelques esp ces (par exemple, le lapin) r pondent l'histamine par une bronchodilatation, refl tant la dominance du r cepteur H2 dans leurs voies respiratoires. 2. Muscle lisse du tractus gastro-intestinal - L'histamine provoque la contraction du muscle lisse intestinal, et la contraction induite par l'histamine de l'il on de cobaye est un bioessai standard pour cette amine. L'intestin humain n'est pas aussi sensible que celui du cobaye, mais de fortes doses d'histamine peuvent provoquer des diarrh es, en partie cause de cet effet. Cette action de l'histamine est m di e par les r cepteurs H1. 3. Autres organes musculaires lisses - Chez l'homme, l'histamine a g n ralement des effets insignifiants sur les muscles lisses muscle de l' il et des voies g nito-urinaires. Cependant, les femmes enceintes souffrant de r actions anaphylactiques peuvent avorter la suite de contractions induites par l'histamine et, chez certaines esp ces, la sensibilit de l'ut rus est suffisante pour constituer la base d'un bioessai. 4. Tissu s cr toire L'histamine est depuis longtemps reconnue comme un puissant stimulant de la s cr tion d'acide gastrique et, dans une moindre mesure, de la production de pepsine gastrique et de facteurs intrins ques. L'effet est caus par l'activation des r cepteurs H2 sur les cellules pari tales gastriques et est associ une activit accrue de l'ad nylyl cyclase, une concentration d'AMPc et une concentration intracellulaire de Ca2+. D'autres stimulants de la s cr tion d'acide gastrique tels que l'ac tylcholine et la gastrine n'augmentent pas l'AMPc m me si leurs effets maximaux sur la production d'acide peuvent tre r duits - mais pas abolis - par les antagonistes des r cepteurs H2. Cette partie est abord e dans le prochain chapitre. L'histamine stimule galement la s cr tion dans l'intestin gr le et le gros intestin. En revanche, les agonistes de l'histamine H3 s lectifs inhibent la s cr tion acide stimul e par la nourriture ou la pentagastrine chez plusieurs esp ces. L'histamine a des effets beaucoup plus faibles sur l'activit d'autres tissus glandulaires des concentrations ordinaires. Des concentrations tr s lev es peuvent provoquer une lib ration de cat cholamine par la m dullosurr nale. 5. Effets m taboliques - Des tudes r centes sur des souris knock-out du r cepteur H3 d montrent que l'absence de ce r cepteur entra ne une augmentation de l'apport alimentaire, une diminution de la d pense nerg tique et l'ob sit . Ils montrent galement une r sistance l'insuline et une augmentation des taux sanguins de leptine et d'insuline. On ne sait pas encore si le r cepteur H3 a un r le similaire chez l'homme, mais des recherches sont en cours pour d terminer si les agonistes H3 sont utiles dans le traitement de l'ob sit . 6. La triple r ponse - L'injection intradermique d'histamine provoque une tache rouge caract ristique, un d me et une r ponse de pouss e. L'effet implique trois types de cellules distinctes : le muscle lisse dans la microcirculation, l'endoth lium capillaire ou veineux et les terminaisons nerveuses sensorielles. Au site d'injection, une rougeur appara t en raison de la dilatation des petits vaisseaux, suivie bient t d'une papule d mateuse au site d'injection et d'une ruption
Pharmacologie fondamentale et clinique	rouge irr guli re entourant la papule. On dit que la pouss e est caus e par un r flexe axonal. Une sensation de d mangeaison peut accompagner ces effets. Des effets locaux similaires peuvent tre produits en injectant des lib rateurs d'histamine (compos 48/80, morphine, etc.) par voie intradermique ou en appliquant les antig nes appropri s sur la peau d'une personne sensibilis e. Bien que la plupart de ces effets locaux puissent tre vit s par des doses ad quates d'un agent bloquant les r cepteurs H1, les r cepteurs H2 et H3 peuvent galement tre impliqu s. 7. Autres effets ventuellement m di s par les r cepteurs de l'histamine - En plus de la stimulation locale des terminaisons nerveuses de la douleur p riph rique via les r cepteurs H3 et H1, l'histamine peut jouer un r le dans la nociception dans le syst me nerveux central. Il a t d montr que le burimamide, un candidat pr coce l'action de blocage de H2, et les analogues plus r cents sans effet notable sur les r cepteurs H1, H2 ou H3, ont une action analg sique significative chez les rongeurs lorsqu'ils sont administr s dans le syst me nerveux central. L'analg sie serait comparable celle produite par les opio des, mais la tol rance, la d pression respiratoire et la constipation n'ont pas t rapport es. De petites substitutions sur le cycle imidazole de l'histamine modifient de mani re significative la s lectivit des compos s pour les sous-types de r cepteurs de l'histamine. On les a indiqu es au tableau 1. Dans les laboratoires de la fonction pulmonaire, l'a rosol d'histamine a rarement t utilis comme test provocateur de l'hyperr activit bronchique. L'histamine n'a pas d'autres applications cliniques actuelles. Les effets ind sirables de la lib ration d'histamine, comme ceux qui suivent l'administration d'histamine, sont li s la dose. Des bouff es vasomotrices, une hypotension, une tachycardie, des maux de t te, une urticaire, une bronchoconstriction et des troubles gastro-intestinaux sont not s. Ces effets sont galement observ s apr s l'ingestion de poissons g t s (empoisonnement des poissons scombro des), et l'histamine produite par l'action bact rienne dans la chair des poissons mal stock s est le principal agent causal. L'histamine ne doit pas tre administr e aux patients asthmatiques (sauf dans le cadre d'un test de la fonction pulmonaire soigneusement surveill ) ou aux patients atteints d'ulc re actif ou de saignement gastro-intestinal. Les effets de l'histamine lib r e dans le corps peuvent tre r duits de plusieurs fa ons. Les antagonistes physiologiques, en particulier l' pin phrine, ont des actions musculaires lisses oppos es celles de l'histamine, mais ils agissent des r cepteurs diff rents. Ceci est important sur le plan clinique car l'injection d' pin phrine peut sauver des vies dans l'anaphylaxie syst mique et dans d'autres conditions dans lesquelles une lib ration massive d'histamine - et d'autres m diateurs plus importants - se produit. Les inhibiteurs de lib ration r duisent la d granulation des mastocytes r sultant du d clenchement immunologique par interaction antig ne-IgE. Cromolyn et n docromil semblent avoir cet effet (voir chapitre 20) et ont t utilis s dans le traitement de l'asthme. Les agonistes des r cepteurs b ta2-adr nergiques semblent galement capables de r duire la lib ration d'histamine. Les antagonistes des r cepteurs de l'histamine repr sentent une troisi me approche pour la r duction des r ponses m di es par l'histamine. Depuis plus de 70 ans, des compos s sont disponibles qui antagonisent de mani re comp titive de nombreuses actions de l'histamine sur le muscle lisse. Cependant, ce n'est que lorsque l'antagoniste des r cepteurs H2, le burimamide, a t d crit en 1972 qu'il a t possible d'antagoniser l'activit stimulant l'acide gastrique de l'histamine. Le d veloppement d'antagonistes s lectifs des r cepteurs H2 a conduit un traitement plus efficace de la maladie peptique (voir chapitre 62). Les antagonistes H3 et H4 s lectifs ne sont pas encore disponibles pour une utilisation clinique. Cependant, des antagonistes exp rimentaux puissants et partiellement s lectifs des r cepteurs H3, le thiop ramide et le clobenpropit, ont t d velopp s. Les compos s qui bloquent de mani re comp titive l'histamine ou agissent comme agonistes inverses des r cepteurs H1 sont utilis s dans le traitement des affections allergiques depuis de nombreuses ann es et, dans la discussion qui suit, sont appel s antagonistes. De nombreux antagonistes H1 sont actuellement commercialis s aux tats-Unis. Un grand nombre sont disponibles sans ordonnance, la fois seuls et dans des formulations combin es telles que les pilules contre le rhume et les somnif res (voir chapitre 63). Les antagonistes H1 sont commod ment divis s en agents de premi re g n ration et de deuxi me g n ration. Ces groupes se distinguent par les effets s datifs relativement forts de la plupart des m dicaments de premi re g n ration
Pharmacologie fondamentale et clinique	. Les agents de premi re g n ration sont galement plus susceptibles de bloquer les r cepteurs autonomes. Les anti-H1 de deuxi me g n ration sont moins s datifs, en partie cause d'une distribution r duite dans le syst me nerveux central. Tous les antagonistes H1 sont des amines stables avec la structure g n rale illustr e dans la figure 16 1. Les doses de certains de ces m dicaments sont donn es dans le tableau 16 2. Ces agents sont rapidement absorb s apr s l'administration orale, les concentrations sanguines maximales se produisant en 1 2 heures. Ils sont largement distribu s dans tout le corps et les anti-H1 de premi re g n ration p n trent facilement dans le syst me nerveux central. Certains d'entre eux sont largement m tabolis s, principalement par les syst mes microsomiques du foie. Plusieurs des agents de deuxi me g n ration sont m tabolis s par le syst me CYP3A4 et sont donc soumis des interactions importantes lorsque d'autres m dicaments (tels que le k toconazole) inhibent ce sous-type d'enzymes P450. La plupart des m dicaments ont une dur e d'action efficace de 4 6 heures apr s une dose unique, mais la m clizine et plusieurs agents de deuxi me g n ration ont une action plus longue, avec une dur e d'action de 12 24 Derni res 24 heures Les agents les plus r cents sont consid rablement moins solubles dans les lipides que les m dicaments de premi re g n ration et sont des substrats du transporteur de la glycoprot ine P dans la barri re h mato-enc phalique ; en cons quence, ils p n trent dans le syst me nerveux central avec difficult ou pas du tout. De nombreux antagonistes H1 ont des m tabolites actifs. Les m tabolites actifs de l'hydroxyzine, de la terf nadine et de la loratadine sont disponibles sous forme de m dicaments (c tirizine, fexof nadine et desloratadine, respectivement). Les antagonistes H1 neutres et les agonistes H1 inverses r duisent ou bloquent les actions de l'histamine par liaison comp titive r versible au r cepteur H1. Plusieurs se sont clairement r v l s tre des agonistes inverses, et il est possible que tous agissent par ce m canisme. Ils ont une puissance n gligeable au niveau du r cepteur H2 et peu au niveau du r cepteur H3. Par exemple, la contraction induite par l'histamine du muscle lisse bronchiolaire ou gastro-intestinal peut tre compl tement bloqu e par X est : C ou N Y est : C, O, ou X Y C C N CH OCH2 Diph nhydramine ou dim nhydrinate NCH2 CH3 CH3 D riv d'alkylamine Chlorph niramine CH2 CH2CH D riv de pip ridine N N CH3 CH3 Fexof nadine C OH N OH CH3 CH2 CH2 CH2 CH C FIGURE 16 1 Structure g n rale des m dicaments antagonistes de H1 et exemples des principaux sous-groupes. Les noms des sous-groupes sont bas s sur les fractions ombr es. ces agents, mais la s cr tion d'acide gastrique stimul e par l'histamine et la stimulation du c ur ne sont pas affect es. Les antagonistes des r cepteurs H1 de premi re g n ration ont de nombreuses actions en plus du blocage des actions de l'histamine. Le grand nombre de ces actions r sulte probablement de la similitude de la structure g n rale (Figure 16 1) avec la structure des m dicaments qui ont des effets sur les sites du cholinocepteur muscarinique, de l'adr nocepteur , de la s rotonine et des r cepteurs anesth siques locaux. Certaines de ces actions ont une valeur th rapeutique et d'autres sont ind sirables. 1. S dation Un effet commun des antagonistes H1 de premi re g n ration est la s dation, mais l'intensit de cet effet varie selon les sous-groupes chimiques (tableau 16 2) et selon les patients. L'effet est suffisamment important avec certains agents pour les rendre utiles comme aides au sommeil (voir chapitre 63) et inadapt s une utilisation diurne. L'effet ressemble celui de certains m dicaments antimuscariniques et est consid r comme tr s diff rent de la s dation d sinhib e produite par les m dicaments s datifs-hypnotiques. Aucune utilisation compulsive n'a t rapport e. des doses ordinaires, les enfants manifestent occasionnellement (et les adultes rarement) une excitation plut t qu'une s dation. des doses toxiques tr s lev es, une stimulation marqu e, une agitation et m me des convulsions peuvent pr c der le coma. Les antagonistes H1 de deuxi me g n ration ont peu ou pas d'action s dative ou stimulante. Ces m dicaments (ou leurs m tabolites actifs) ont galement beaucoup moins d'effets autonomes que les antihistaminiques de premi re g n ration. 2. Antinaus es et actions anti m tiques - Plusieurs antagonistes H1 de premi re g n ration ont une activit significative dans la pr vention du mal des transports (Tableau 16 2). Ils sont moins efficaces contre un pisode de mal des transports d j pr sent. Certains antagonistes H1, notamment la doxylamine (dans la Bendectine), ont t largement utilis s dans le pass dans le traitement des naus es et vomissements de la grossesse (voir ci-dessous). Bien que la Bendectine ait t retir e en 1983, une formulation similaire, combinant la doxylamine e
Pharmacologie fondamentale et clinique	t la pyridoxine (Diclegis), a t approuv e par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis en 2013. 3. Effets antiparkinsoniens - Certains des antagonistes H1, en particulier la diph nhydramine, ont des effets suppresseurs aigus significatifs sur les sympt mes extrapyramidaux associ s certains m dicaments antipsychotiques. Ce m dicament est administr par voie parent rale pour les r actions dystoniques aigu s aux antipsychotiques. 4. Actions antimuscariniques - De nombreux agents de premi re g n ration, en particulier ceux des sous-groupes thanolamine et thyl nediamine, ont des effets similaires ceux de l'atropine sur les r cepteurs muscariniques p riph riques. Cette action peut tre responsable de certains des avantages (incertains) signal s pour la rhinorrh e non allergique, mais peut galement provoquer une r tention urinaire et une vision floue. 5. Actions bloquant les r cepteurs adr nergiques - Les effets bloquant les r cepteurs alpha peuvent tre d montr s pour de nombreux antagonistes H1, en particulier ceux du sous-groupe ph nothiazine, par exemple la prom thazine. Cette action peut provoquer une hypotension orthostatique chez les personnes sensibles. Le blocage des r cepteurs b ta n'est pas significatif. 6. Actions bloquant la s rotonine - Des effets bloquants puissants sur les r cepteurs de la s rotonine ont t d montr s pour certains antagonistes H1 de premi re g n ration, notamment la cyproheptadine. Ce m dicament est promu comme un agent antis rotonine et est discut avec cela TABLEAU 16 2 Certains antihistaminiques H1 en usage clinique. Prom thazine (Phenergan, etc.) 10 25 mg +++ S dation marqu e ; anti m tique ; -bloc nd, aucune donn e trouv e. Groupe de drogue N anmoins, sa structure ressemble celle des antihistaminiques ph nothiazines, et c'est un puissant agent bloquant H1. 7. Anesth sie locale - Plusieurs antagonistes H1 de premi re g n ration sont des anesth siques locaux puissants. Ils bloquent les canaux sodiques dans les membranes excitables de la m me mani re que la proca ne et la lidoca ne. La diph nhydramine et la prom thazine sont en fait plus puissantes que la proca ne en tant qu'anesth siques locaux. Ils sont parfois utilis s pour produire une anesth sie locale chez les patients allergiques aux m dicaments anesth siques locaux conventionnels. Un petit nombre de ces agents bloquent galement les canaux potassiques ; cette action est discut e ci-dessous (voir Toxicit ). 8. Autres actions - Certains antagonistes H1, par exemple la c tirizine, inhibent la lib ration d'histamine par les mastocytes et d'autres m diateurs de l'inflammation. Cette action n'est pas due au blocage des r cepteurs H1 et peut refl ter un effet des r cepteurs H4 (voir ci-dessous). Le m canisme n'est pas enti rement compris mais pourrait jouer un r le dans les effets b n fiques de ces m dicaments dans le traitement des allergies telles que la rhinite. Il a t d montr que quelques antagonistes H1 (par exemple, la terf nadine, l'acrivastine) inhibent le transporteur de la glycoprot ine P pr sent dans les cellules canc reuses, l' pith lium de l'intestin et les capillaires du cerveau. L'importance de cet effet n'est pas connue. Les inhibiteurs des r cepteurs H1 de premi re g n ration sont encore couramment utilis s en vente libre. La pr valence des affections allergiques et la s curit relative des m dicaments contribuent cette utilisation intensive. Cependant, le fait qu'ils provoquent une s dation contribue une prescription lourde ainsi qu' une utilisation en vente libre d'antihistaminiques de deuxi me g n ration. A. R actions allergiques Les antihistaminiques H1 sont souvent les premiers m dicaments utilis s pour pr venir ou traiter les sympt mes des r actions allergiques. Dans la rhinite allergique (rhume des foins), les antagonistes H1 sont des m dicaments de deuxi me intention apr s les glucocortico des administr s par pulv risation nasale. Dans l'urticaire, o l'histamine est le principal m diateur, les antagonistes H1 sont les m dicaments de choix et sont souvent tr s efficaces s'ils sont administr s avant l'exposition. Cependant, dans l'asthme bronchique, qui implique plusieurs m diateurs, les antagonistes H1 sont largement inefficaces. L'angio- d me peut tre pr cipit par la lib ration d'histamine, mais semble tre maintenu par des peptides kinines qui ne sont pas affect s par les agents antihistaminiques. Pour la dermatite atopique, les m dicaments antihistaminiques tels que la diph nhydramine sont principalement utilis s pour leurs effets secondaires s datifs, ce qui r duit la sensibilisation aux d mangeaisons. Les antihistaminiques H1 utilis s pour traiter les affections allergiques telles que le rhume des foins sont g n ralement s lectionn s dans le but de minimiser les effets s datifs ; aux tats-Unis, les m dicaments les plus utilis s sont les alkylamines et les agents non s datifs de deuxi me g n ration. Cependant, l'effet s datif et l'effica
Pharmacologie fondamentale et clinique	cit th rapeutique de diff rents agents varient consid rablement d'un individu l'autre. En outre, l'efficacit clinique d'un groupe peut diminuer avec l'utilisation continue, et le passage un autre groupe peut r tablir l'efficacit du m dicament pour des raisons encore inexpliqu es. Les antagonistes H1 de deuxi me g n ration sont principalement utilis s pour le traitement de la rhinite allergique et de l'urticaire chronique. Plusieurs comparaisons en double aveugle avec des agents plus anciens (par exemple, la chlorph niramine) ont indiqu une efficacit th rapeutique gale. Cependant, la s dation et l'interf rence avec le fonctionnement s r des machines, qui se produisent chez environ 50 % des sujets prenant des antihistaminiques de premi re g n ration, ne se sont produites que chez environ 7 % des sujets prenant des agents de deuxi me g n ration. Les nouveaux m dicaments sont beaucoup plus chers, m me dans les formulations g n riques en vente libre. B. Mal de mouvement et troubles vestibulaires La scopolamine (voir chapitre 8) et certains antagonistes H1 de premi re g n ration sont les agents les plus efficaces disponibles pour la pr vention du mal des transports. Les m dicaments antihistaminiques les plus efficaces dans cette application sont la diph nhydramine et la prom thazine. Le dim nhydrinate, qui est promu presque exclusivement pour le traitement du mal des transports, est un sel de diph nhydramine et a une efficacit similaire. Les pip razines (cyclizine et m clizine) ont galement une activit significative dans la pr vention du mal des transports et sont moins s datives que la diph nhydramine chez la plupart des patients. La posologie est la m me que celle recommand e pour les troubles allergiques (Tableau 16 2). La scopolamine et les antagonistes H1 sont plus efficaces pour pr venir le mal des transports lorsqu'ils sont combin s avec de l' ph drine ou de l'amph tamine. Il a t affirm que les agents antihistaminiques efficaces dans la prophylaxie du mal des transports sont galement utiles dans le syndrome de M ni re, mais l'efficacit dans ce dernier tat n'est pas tablie. C. Naus e et vomissement li es la grossesse Plusieurs m dicaments antagonistes de H1 ont t tudi s pour une utilisation possible dans le traitement des naus es matinales . Les d riv s de la pip razine ont t retir s de cette utilisation lorsqu'il a t d montr qu'ils ont des effets t ratog nes chez les rongeurs. La doxylamine, un antagoniste de l' thanolamine H1, a t promue pour cette application en tant que composant de la Bendectine, un m dicament d'ordonnance contenant galement de la pyridoxine. Les effets t ratog nes possibles de la doxylamine ont t largement annonc s dans la presse profane apr s 1978 la suite de quelques rapports de cas de malformation f tale survenue apr s l'ingestion maternelle de Bendectine. Cependant, plusieurs grandes tudes prospectives n'ont r v l aucune augmentation de l'incidence des malformations cong nitales, justifiant ainsi la r introduction d'un produit similaire. Le large spectre des effets non antihistaminiques des antihistaminiques H1 est d crit ci-dessus. Plusieurs de ces effets (s dation, action antimuscarinique) ont t utilis s des fins th rapeutiques, en particulier dans les rem des en vente libre (voir chapitre 63). N anmoins, ces deux effets constituent les actions ind sirables les plus courantes lorsque ces m dicaments sont utilis s pour bloquer les r cepteurs p riph riques de l'histamine. Les effets toxiques moins fr quents de l'utilisation syst mique comprennent l'excitation et les convulsions chez les enfants, hypotension et r ponses allergiques. L'allergie aux m dicaments est relativement fr quente apr s l'utilisation topique d'antagonistes H1. Les effets d'un surdosage syst mique s v re des agents plus anciens ressemblent ceux d'un surdosage en atropine et sont trait s de la m me mani re (voir chapitres 8 et 58). Un surdosage d'ast mizole ou de terf nadine peut induire des arythmies cardiaques ; le m me effet peut tre caus une posologie normale par une interaction avec des inhibiteurs enzymatiques (voir Interactions m dicamenteuses). Ces m dicaments ne sont plus commercialis s aux tats-Unis. Des arythmies ventriculaires l tales sont survenues chez plusieurs patients prenant l'un des agents de deuxi me g n ration pr coce, la terf nadine ou l'ast mizole, en association avec le k toconazole, l'itraconazole ou des antibiotiques macrolides tels que l' rythromycine. Ces m dicaments antimicrobiens inhibent le m tabolisme de nombreux m dicaments par le CYP3A4 et provoquent des augmentations significatives des concentrations sanguines des antihistaminiques. Le m canisme de cette toxicit implique le blocage des canaux potassiques HERG (IKr) dans le c ur qui contribuent la repolarisation du potentiel d'action (voir chapitre 14). Il en r sulte une prolongation et un changement de forme du potentiel d'action, et ces changements conduisent d
Pharmacologie fondamentale et clinique	es arythmies. La terf nadine et l'ast mizole ont t retir s du march am ricain en reconnaissance de ces probl mes. Lorsqu'ils sont encore disponibles, la terf nadine et l'ast mizole doivent tre consid r s comme contre-indiqu s chez les patients prenant du k toconazole, de l'itraconazole ou des macrolides et chez les patients atteints d'une maladie du foie. Le jus de pamplemousse inhibe galement le CYP3A4 et il a t d montr qu'il augmentait consid rablement les taux sanguins de terf nadine. Pour les antagonistes H1 qui provoquent une s dation importante, l'utilisation concomitante d'autres m dicaments qui provoquent une d pression du syst me nerveux central produit des effets additifs et est contre-indiqu e lors de la conduite ou de l'utilisation de machines. De m me, les effets bloquants autonomes des antihistaminiques plus anciens s'ajoutent ceux des m dicaments antimuscariniques et -bloquants. Le d veloppement des antagonistes des r cepteurs H2 tait bas sur l'observation que les antagonistes H1 n'avaient aucun effet sur la s cr tion acide induite par l'histamine dans l'estomac. La manipulation mol culaire de la mol cule d'histamine a abouti des m dicaments qui bloquaient la s cr tion acide et n'avaient aucun effet agoniste ou antagoniste H1. Comme les autres r cepteurs de l'histamine, le r cepteur H2 pr sente une activit constitutive, et certains bloqueurs de H2 sont des agonistes inverses. La forte pr valence de l'ulc re gastro-duod nal a suscit un grand int r t pour le potentiel th rapeutique des antagonistes des r cepteurs H2 lorsqu'ils ont t d couverts pour la premi re fois. Bien que ces agents ne soient pas les plus efficaces disponibles, leur capacit r duire la s cr tion d'acide gastrique avec une tr s faible toxicit les a rendus extr mement populaires en tant que pr parations en vente libre. Cette partie est abord e dans le prochain chapitre. Bien qu'aucun ligand H3 ou H4 s lectif ne soit actuellement disponible pour un usage clinique g n ral, il existe un grand int r t pour leur potentiel th rapeutique. Les ligands s lectifs H3 peuvent tre utiles dans les troubles du sommeil, la narcolepsie, l'ob sit et les troubles cognitifs et psychiatriques. Il a t d montr que le Tiprolisant, un agoniste inverse des r cepteurs H3, r duit les cycles de sommeil chez les souris mutantes et chez les humains atteints de narcolepsie. Une augmentation de l'ob sit a t d montr e chez les souris knock-out H1 et H3 ; cependant, les agonistes inverses H3 diminuent l'alimentation dans les mod les de souris ob ses. Comme indiqu au chapitre 29, plusieurs antipsychotiques atypiques ont une affinit significative pour les r cepteurs H3 (et provoquent une prise de poids). En raison de l'homologie entre les r cepteurs H3 et H4, certains ligands H3 ont galement une affinit pour le r cepteur H4. Les inhibiteurs de H4 ont un potentiel dans les affections inflammatoires chroniques telles que l'asthme, dans lesquelles les osinophiles et les mastocytes jouent un r le de premier plan. Aucun ligand H4 s lectif n'est disponible pour une utilisation chez l'homme, mais en plus des agents de recherche num r s dans le tableau 16 1, de nombreux bloqueurs s lectifs H1 (par exemple, la diph nhydramine, la c tirizine, la loratadine) montrent une certaine affinit pour ce r cepteur. Plusieurs tudes ont sugg r que les antagonistes des r cepteurs H4 peuvent tre utiles dans le prurit, l'asthme, la rhinite allergique et les affections douloureuses. Avant l'identification de la 5-hydroxytryptamine (5-HT), il tait connu que lorsque le sang est laiss coaguler, une substance vasoconstrictrice (tonique) est lib r e du caillot dans le s rum. Cette substance s'appelait la s rotonine. Des tudes ind pendantes ont tabli l'existence d'un stimulant des muscles lisses dans les intestins Muqueuse C' tait ce qu'on appelait l'ent ramine. La synth se de 5-hydroxytryptamine en 1951 a conduit l'identification de la s rotonine et de l'ent ramine comme tant le m me m tabolite du 5-hydroxytryptophane. La s rotonine est un neurotransmetteur important, une hormone locale dans l'intestin, une composante du processus de coagulation plaquettaire, et on pense qu'elle joue un r le dans la migraine et plusieurs autres affections cliniques, y compris le syndrome carcino de. Ce syndrome est une manifestation inhabituelle de la tumeur carcino de, un n oplasme des cellules ent rochromaffines. Chez les patients dont la tumeur n'est pas r s cable chirurgicalement, un antagoniste de la s rotonine peut constituer un traitement utile. Comme l'histamine, la s rotonine est largement distribu e dans la nature, se trouvant dans les tissus v g taux et animaux, les venins et les piq res. Il est synth tis dans les syst mes biologiques partir de l'acide amin l-tryptophane CHAPITRE 16 Histamine, s rotonine et alcalo des de l'ergot de seigle 285 FIGURE 16 2 Synth se de la s rotonine et de la m latonine partir du L-tryptophane. par hydroxyla
Pharmacologie fondamentale et clinique	tion du cycle indole suivie d'une d carboxylation de l'acide amin (Figure 16 2). L'hydroxylation en C5 par la tryptophane hydroxylase-1 est l' tape limitante de la vitesse et peut tre bloqu e par la p-chloroph nylalanine (PCPA ; fenclonine) et par la p-chloroamph tamine. Ces agents ont t utilis s exp rimentalement pour r duire la synth se de s rotonine dans le syndrome carcino de, mais ils sont trop toxiques pour une utilisation clinique g n rale. Le t lotristat thyle, un inhibiteur de l'hydroxylase actif par voie orale, a t approuv pour le traitement de la diarrh e due une tumeur carcino de. Apr s synth se, l'amine libre est stock e dans des v sicules ou est rapidement inactiv e, g n ralement par oxydation par la monoamine oxydase (MAO). Dans la glande pin ale, la s rotonine sert de pr curseur de la m latonine, une hormone stimulant les m lanocytes qui a des effets complexes dans plusieurs tissus. Chez les mammif res (y compris les humains), plus de 90 % de la s rotonine dans le corps se trouve dans les cellules ent rochromaffines du tractus gastro-intestinal. Dans le sang, la s rotonine se trouve dans les plaquettes, qui sont capables de concentrer l'amine au moyen d'un m canisme actif de transport de la s rotonine (sert) similaire celui de la membrane des terminaisons nerveuses s rotoninergiques. Une fois transport e dans la terminaison plaquettaire ou nerveuse, la 5-HT est concentr e dans les v sicules par un transporteur associ aux v sicules (VAT) qui est bloqu par la r serpine. La s rotonine se trouve galement dans les noyaux du raph du tronc c r bral, qui contiennent des corps cellulaires de neurones s rotoninergiques qui synth tisent, stockent et lib rent la s rotonine en tant que transmetteur. La s rotonine stock e peut tre puis e par la r serpine de la m me mani re que ce m dicament puise les cat cholamines des v sicules des nerfs adr nergiques et de la m dullosurr nale (voir chapitre 6). Les neurones s rotoninergiques c r braux sont impliqu s dans de nombreuses fonctions diffuses telles que l'humeur, le sommeil, l'app tit et la r gulation de la temp rature, ainsi que la perception de la douleur, la r gulation de la pression art rielle et les vomissements (voir chapitre 21). La s rotonine est clairement impliqu e dans la d pression psychiatrique (voir chapitre 30) et semble galement tre impliqu e dans des conditions telles que l'anxi t et la migraine. Les neurones s rotoninergiques se trouvent dans le syst me nerveux ent rique du tractus gastro-intestinal et autour des vaisseaux sanguins. Chez les rongeurs (mais pas chez l'homme), la s rotonine se trouve galement dans les mastocytes. La fonction de la s rotonine dans les cellules ent rochromaffines n'est pas enti rement comprise. Ces cellules synth tisent la s rotonine, stockent l'amine dans un complexe avec l'ad nosine triphosphate (ATP) et d'autres substances dans des granules, et lib rent la s rotonine en r ponse des stimuli m caniques et neuronaux. Cette s rotonine interagit de mani re paracrine avec plusieurs r cepteurs 5-HT diff rents dans l'intestin (voir chapitre 62). Une partie de la s rotonine lib r e diffuse dans les vaisseaux sanguins et est absorb e et stock e dans les plaquettes. La s rotonine est m tabolis e par MAO, et le produit interm diaire, le 5-hydroxyindoleac tald hyde, est ensuite oxyd par l'ald hyde d shydrog nase en acide 5-hydroxyindoleac tique (5-HIAA). Chez l'homme consommant une alimentation normale, l'excr tion de 5-HIAA est une mesure de la synth se de la s rotonine. Par cons quent, l'excr tion de 24 heures de 5-HIAA peut tre utilis e comme test de diagnostic pour les tumeurs qui synth tisent des quantit s excessives de s rotonine, tumeur carcino de Quelques aliments (par exemple, les bananes) contiennent de grandes quantit s de s rotonine ou de ses pr curseurs et doivent tre interdits lors de ces tests de diagnostic. A. Les m canismes d'action La s rotonine exerce de nombreuses actions et, comme l'histamine, pr sente de nombreuses diff rences entre les esp ces, ce qui rend les g n ralisations difficiles. Les actions de la s rotonine sont m di es par un nombre remarquablement lev de r cepteurs membranaires cellulaires. Les r cepteurs de la s rotonine qui ont t caract ris s jusqu' pr sent sont num r s dans le tableau 16 3. Sept familles de sous-types de r cepteurs 5-HT (ceux ayant re u les indices num riques 1 7) ont t identifi es, six impliquant des r cepteurs coupl s la prot ine G du type serpentine sept transmembranes habituel et un canal ionique ligand-d pendant. Ce dernier r cepteur (5-HT3) est un membre de la famille nicotinique des prot ines des canaux Na+/K+. B. Effets sur les tissus et les organes 1. Syst me nerveux - La s rotonine est pr sente dans divers sites du cerveau. Son r le en tant que neurotransmetteur et sa relation avec les actions des m dicaments agissant dans le syst me nerveux central sont discut s dans les chapitres 21 et 30. La s rotonine est
Pharmacologie fondamentale et clinique	galement un pr curseur de la m latonine dans la glande pin ale (Figure 16 2 ; voir Encadr : Pharmacologie de la m latonine). Le repinotan, un agoniste 5-HT1A actuellement en essais cliniques, semble avoir une certaine action antinociceptive des doses plus lev es tout en inversant la d pression respiratoire induite par les opio des. Les r cepteurs 5-HT3 dans le tractus gastro-intestinal et dans le centre des vomissements de la moelle pini re participent au r flexe vomissant (voir chapitre 62). Ils sont particuli rement importants dans les vomissements caus s TABLEAU 16 3 Sous-types de r cepteurs de la s rotonine actuellement reconnus. (voir galement le chapitre 21 de la deuxi me partie) 1Agents de recherche ; pour les noms chimiques, voir Alexander SPH, Mathie A, Peters JA : Guide to receptors and channels (GRAC). Br J Pharmacol 2011 ;164 (Suppl 1) :S16 17, 116 117. cAMP, ad nosine monophosphate cyclique ; EPSP, potentiel postsynaptique excitateur ; IP3, inositol trisphosphate. CHAPITRE 16 Histamine, s rotonine et alcalo des de l'ergot de seigle 287 La m latonine est la N-ac tyl-5-m thoxytryptamine (figure 16 2), un simple produit m thoxyl et N-ac tyl de s rotonine pr sent dans la glande pin ale. Il est produit et lib r principalement la nuit et a longtemps t soup onn de jouer un r le dans les cycles diurnes des animaux et le comportement veille-sommeil des humains. Les r cepteurs de la m latonine ont t caract ris s dans le syst me nerveux central et plusieurs tissus p riph riques. Dans le cerveau, les r cepteurs MT1 et MT2 se trouvent dans les membranes des neurones du noyau supra-chiasmatique de l'hypothalamus, une zone associ e - partir d'exp riences de l sion - au rythme circadien. MT1 et MT2 sont des r cepteurs coupl s la prot ine Gi sept transmembranaires. Le r sultat de la liaison aux r cepteurs est l'inhibition de l'ad nylyl cyclase. Un troisi me r cepteur, le MT3, est une enzyme ; la liaison ce site a un r le physiologique mal d fini, ventuellement li la pression intraoculaire. L'activation du r cepteur MT1 entra ne une somnolence, tandis que le r cepteur MT2 peut tre li la synchronisation lumi re-obscurit de l'horloge circadienne biologique. La m latonine a galement t impliqu e dans le m tabolisme nerg tique et l'ob sit , et l'administration de l'agent r duit le poids corporel chez certains mod les animaux. Cependant, son r le dans ces processus est mal compris, et rien ne prouve que la m latonine elle-m me ait une quelconque valeur dans l'ob sit chez l'homme. D'autres tudes sugg rent que la m latonine a des effets anti-apoptotiques dans les mod les exp rimentaux. Des recherches r centes impliquent les r cepteurs de la m latonine dans les troubles d pressifs. L'insomnie associ e au trouble du spectre autistique peut r pondre la m latonine. La m latonine est commercialis e comme aide au sommeil par l'industrie des compl ments alimentaires (voir chapitre 64). Il existe une vaste litt rature soutenant son utilisation pour am liorer le d calage horaire. Il est utilis des doses orales de 0,5 5 mg, g n ralement administr es l'heure du coucher destination. Ramelteon est un agoniste s lectif de MT1 et MT2 qui est approuv pour le traitement m dical de l'insomnie. Ce m dicament n'a aucun risque de d pendance (ce n'est pas une substance contr l e), et il semble tre nettement plus efficace que la m latonine (mais moins efficace que les benzodiaz pines) en tant qu'hypnotique. Il est m tabolis par les enzymes P450 et ne doit pas tre utilis chez les personnes prenant des inhibiteurs du CYP1A2. Il a une demi-vie de 1 3 heures et un m tabolite actif avec une demi-vie allant jusqu' 5 heures. Le sulpiride peut augmenter les taux de prolactine. Le tasimelt on est un agoniste plus r cent du MT1 et du MT2 qui est approuv pour le trouble veille-sommeil de 24 heures. L'agom latine, un agoniste de MT1 et MT2 et un antagoniste de 5-HT2C, est approuv en Europe pour une utilisation dans le trouble d pressif majeur. par des d clencheurs chimiques tels que les m dicaments de chimioth rapie contre le cancer. Les r cepteurs 5-HT1P et 5-HT4 jouent galement un r le important dans la fonction du syst me nerveux ent rique. Comme l'histamine, la s rotonine est un puissant stimulant de la douleur et des d mangeaisons des terminaisons nerveuses sensorielles et est responsable de certains des sympt mes caus s par les piq res d'insectes et de plantes. De plus, la s rotonine est un puissant activateur des terminaisons chimiosensibles situ es dans le lit vasculaire coronaire. L'activation des r cepteurs 5-HT3 sur ces terminaisons nerveuses vagales aff rentes est associ e au r flexe chimior cepteur ( galement connu sous le nom de r flexe de Bezold-Jarisch). La r ponse r flexe consiste en une bradycardie et une hypotension marqu es, et son r le physiologique est incertain. La bradycardie est m di e par l' coulement vagal vers le c ur et peut tre bloqu e par l'atropine. L'hyp
Pharmacologie fondamentale et clinique	otension est une cons quence de la diminution du d bit cardiaque qui r sulte de la bradycardie. Une vari t d'autres agents peuvent activer le r flexe chimior cepteur. Il s'agit notamment des agonistes des cholinocepteurs nicotiniques et de certains glycosides cardiaques, par exemple l'ouaba ne. Bien que les neurones s rotoninergiques ne se trouvent pas sous le site de la l sion de la moelle pini re adulte, l'activit constitutive des r cepteurs 5-HT peut jouer un r le suite une telle l sion - l'administration de bloqueurs 5-HT2 semble r duire les spasmes musculaires squelettiques suite ce type de l sion. 2. Syst me respiratoire - La s rotonine a un petit effet stimulant direct sur le muscle lisse bronchiolaire chez l'homme normal, probablement via les r cepteurs 5-HT2A. Il semble galement faciliter la lib ration d'ac tylcholine par les terminaisons nerveuses vagales bronchiques. Chez les patients atteints du syndrome carcino de, des pisodes de bronchoconstriction se produisent en r ponse des niveaux lev s d'amine ou de peptides lib r s par la tumeur. La s rotonine peut galement provoquer une hyperventilation la suite du r flexe chimior cepteur ou de la stimulation des terminaisons nerveuses sensorielles bronchiques. 3. Syst me cardiovasculaire - La s rotonine provoque directement la contraction du muscle lisse vasculaire, principalement par l'interm diaire des r cepteurs 5-HT2. Chez l'homme, la s rotonine est un puissant vasoconstricteur, sauf dans le muscle squelettique et le c ur, o elle dilate les vaisseaux sanguins. Au moins une partie de la vasodilatation induite par la 5-HT n cessite la pr sence de cellules endoth liales vasculaires. Lorsque l'endoth lium est endommag , les vaisseaux coronaires sont r tr cis par la 5-HT. Comme indiqu pr c demment, la s rotonine peut galement provoquer une bradycardie r flexe par activation des r cepteurs 5-HT3 sur les terminaisons nerveuses des chimior cepteurs. Une r ponse triphasique de la pression art rielle est souvent observ e apr s l'injection de s rotonine chez des animaux de laboratoire. Au d part, il y a une diminution de la fr quence cardiaque, du d bit cardiaque et de la pression art rielle caus e par la r ponse des chimior cepteurs. Apr s cette diminution, la pression art rielle augmente la suite d'une vasoconstriction. La troisi me phase est nouveau une diminution de la pression art rielle attribu e la vasodilatation dans les vaisseaux alimentant le muscle squelettique. En revanche, les vaisseaux pulmonaires et r naux semblent tr s sensibles l'action vasoconstrictrice de la s rotonine. Des tudes chez la souris knock-out sugg rent que la 5-HT, agissant sur les r cepteurs 5-HT1A, 5-HT2 et 5-HT4, est n cessaire au d veloppement cardiaque normal du f tus. D'autre part, l'exposition chronique des adultes aux agonistes 5-HT2B est associ e une valvulopathie et les souris adultes d pourvues du g ne du r cepteur 5-HT2B sont prot g es de l'hypertrophie cardiaque. Des tudes pr liminaires sugg rent que les antagonistes 5-HT2B peuvent pr venir le d veloppement de l'hypertension pulmonaire chez les mod les animaux. mod les animaux, de nombreux signes du syndrome peuvent tre invers s par l'administration d'antagonistes 5-HT2 ; cependant, d'autres r cepteurs 5-HT peuvent galement tre impliqu s. Le dantrol ne n'a aucune valeur, contrairement au traitement de la MH. Le NMS est idiosyncratique plut t que pr visible et semble tre associ une hypersensibilit aux effets inducteurs du parkinsonisme des antipsychotiques bloquant D2 chez certaines personnes. La MH est associ e un d faut g n tique dans le canal calcique RyR1 du r ticulum sarcoplasmique du muscle squelettique qui permet une lib ration incontr l e de calcium du r ticulum sarcoplasmique lorsque des m dicaments pr cipitants sont administr s (voir Chapitre 27 L'exc s de s rotonine synaptique provoque un syndrome grave, potentiellement mortel, qui est diagnostiqu sur la base d'ant c dents d'administration d'un m dicament s rotoninergique au cours des derni res semaines et de r sultats physiques. Il a certaines caract ristiques en commun avec le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) et l'hyperthermie maligne (HM), mais sa physiopathologie et sa prise en charge sont assez diff rentes (Tableau 16 4). Comme le sugg rent les m dicaments qui le pr cipitent, le syndrome s rotoninergique se produit lorsqu'un surdosage avec un seul m dicament, ou une utilisation concomitante de plusieurs m dicaments, entra ne une activit s rotoninergique excessive dans le syst me nerveux central. Il est pr visible et non idiosyncrasique, mais les formes plus douces peuvent facilement tre mal diagnostiqu es. En exp rimental La s rotonine r tr cit galement les veines, et la veinoconstriction avec un remplissage capillaire accru semble tre responsable de la rougeur observ e apr s l'administration de s rotonine ou la lib ration d'une tumeur carcino de. La s rotonine a de petits effets chronotropes
Pharmacologie fondamentale et clinique	et inotropes positifs directs sur le c ur, qui n'ont probablement aucune signification clinique. Cependant, une l vation prolong e du taux sanguin de s rotonine (qui se produit dans le syndrome carcino de) est associ e des alt rations pathologiques de l'endocarde (fibroplasie sous-endocardique), ce qui peut entra ner un dysfonctionnement valvulaire ou lectrique. La s rotonine provoque l'agr gation des plaquettes sanguines en activant les r cepteurs 5-HT2. Cette r ponse, contrairement l'agr gation induite lors de la formation normale de caillots, n'est pas accompagn e de la lib ration de s rotonine stock e dans les plaquettes. Le m canisme en cause n est pas clairement expliqu . 4. La s rotonine du tractus gastro-intestinal est un puissant stimulant du muscle lisse gastro-intestinal, augmentant le tonus et facilitant le p ristaltisme. Cette action est caus e par l'action directe de la s rotonine sur les r cepteurs des muscles lisses 5-HT2 plus une action stimulante sur les cellules ganglionnaires situ es dans le syst me nerveux ent rique (voir chapitre 6). Les r cepteurs 5-HT1A et 5-HT7 peuvent galement tre impliqu s. L'activation des r cepteurs 5-HT4 dans le syst me nerveux ent rique provoque une augmentation de la lib ration d'ac tylcholine et induit ainsi un effet am liorant la motilit ou procin tique des agonistes s lectifs de la s rotonine tels que le cisapride. Ces agents sont utiles dans plusieurs troubles gastro-intestinaux (voir chapitre 62). La surproduction de s rotonine (et d'autres substances) dans la tumeur carcino de est associ e une diarrh e s v re. La s rotonine a peu d'effet sur les s cr tions gastro-intestinales, et ses effets sont g n ralement inhibiteurs. 5. Le muscle squelettique et les r cepteurs 5-HT2 oculaires sont pr sents sur les membranes musculaires squelettiques, mais leur r le physiologique n'est pas compris. Comme indiqu dans l'encadr , le syndrome s rotoninergique est associ des contractions des muscles squelettiques et pr cipit lorsque les inhibiteurs de la MAO sont administr s avec des agonistes de la s rotonine, en particulier des antid presseurs de la classe des inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine (ISRS ; voir chapitre 30). Bien que l'hyperthermie du syndrome s rotoninergique r sulte d'une contraction musculaire excessive, le syndrome s rotoninergique est probablement caus par un effet de ces m dicaments sur le syst me nerveux central (Tableau 16 4 et encadr : Syndrome s rotoninergique et syndromes similaires). Des tudes sur des mod les animaux de glaucome indiquent que les agonistes 5-HT2A r duisent la pression intraoculaire. Cette action peut tre bloqu e par la k tans rine et les antagonistes 5-HT2 similaires. La s rotonine n'a pas d'applications cliniques en tant que m dicament. Cependant, plusieurs agonistes s lectifs des sous-types de r cepteurs se sont r v l s utiles. La buspirone, un agoniste de la 5-HT1A, a attir l'attention en tant que TABLEAU 16 4 Caract ristiques du syndrome s rotoninergique et d'autres syndromes hyperthermiques. 1Les m dicaments pr cipitants doivent tre arr t s imm diatement. La th rapie de premi re intention est en caract res gras. LSD, di thylamide de l'acide lysergique, IMAO, inhibiteurs de la monoamine oxydase ; MDMA, m thyl nedioxy-m thamph tamine (ecstasy) ; ISRS, inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine. CHAPITRE 16 Histamine, s rotonine et alcalo des de l'ergot de seigle 289 On dit qu'une grande partie du monde conna t une pid mie d'ob sit . Cette d claration est bas e sur des statistiques montrant qu'aux tats-Unis et dans de nombreux autres pays, 30 40 % de la population a un poids sup rieur au poids optimal et que l'exc s de poids (en particulier la graisse abdominale) est souvent associ au syndrome m tabolique et des risques accrus de maladies cardiovasculaires et de diab te. tant donn que le comportement alimentaire est une expression des processus endocriniens, neurophysiologiques et psychologiques, la pr vention et le traitement de l'ob issance sont difficiles. Il existe un int r t scientifique et financier consid rable dans le d veloppement d'un traitement pharmacologique pour la maladie. Bien que l'ob sit puisse tre d finie comme un exc s de tissu adipeux, elle est actuellement quantifi e au moyen de l'indice de masse corporelle (IMC), calcul partir de l'IMC = poids (en kilogrammes)/taille2 (en m tres). En utilisant cette mesure, l'intervalle d'IMC normal est d fini comme suit : 18,5-24,9 ; surpoids, 25-29,9 ; ob se, 30-39,9 ; et ob se morbide (c'est- -dire tr s haut risque), 40. (Personnes pr sentant une insuffisance pond rale, c'est- -dire celles ayant un IMC < 18, ont galement un risque accru [mais plus faible] de probl mes de sant .) Certaines personnes extr mement muscl es peuvent avoir un IMC sup rieur 25 et aucun exc s de graisse ; cependant, l' chelle de l'IMC est g n ralement corr l e au degr d'ob sit et au risque. Une deuxi
Pharmacologie fondamentale et clinique	me mesure, qui peut tre un meilleur pr dicteur du risque cardiovasculaire, est le rapport entre la mesure de la taille et la taille ; le risque cardiovasculaire-culaire est plus faible si ce rapport est inf rieur 0.5. Les experts consid rent que le traitement m dicamenteux est justifi chez les patients pr sentant des facteurs de risque accrus et un IMC 27 et chez ceux sans comorbidit s mais avec un IMC 30. Bien que la cause de l'ob sit puisse tre simplement indiqu e comme un apport nerg tique (calories alimentaires) qui d passe la production d' nergie (m tabolisme au repos plus exercice), la physiologie r elle du contr le du poids est extr mement complexe et la physiopathologie de l'ob sit est encore mal comprise. De nombreuses hormones et m canismes neuronaux r gulent l'apport (app tit, sati t ), le traitement (absorption, conversion en graisse, glycog ne, etc.) et la production (thermogen se, travail musculaire). Le fait qu'un grand nombre d'hormones r duisent l'app tit peut sembler offrir de nombreuses cibles pour le traitement m dicamenteux amaigrissant, mais malgr des recherches intensives, aucun traitement phar-macologique disponible n'a r ussi maintenir une perte de poids de plus de 10 % pendant 1 an. En outre, les aspects sociaux et psychologiques de l'alimentation sont de puissantes influences ind pendantes ou partiellement d pendantes des m canismes de contr le physiologique. En revanche, la chirurgie bariatrique (perte de poids) permet facilement une perte de poids soutenue de 10 40 %. De plus, une chirurgie qui contourne l'estomac et le haut de l'intestin gr le (mais pas un simple bandeau restrictif) inverse rapidement certains aspects du syndrome m tabolique avant m me une perte de poids significative. M me une perte de poids de 5 10 % est associ e une r duction du sang pr -sur et un meilleur contr le glyc mique. La flore gastro-intestinale influence galement l'efficacit m tabolique, et la recherche chez la souris sugg re que la modification du microbiome peut entra ner un gain ou une perte de poids. Jusqu' il y a environ 15 ans, les coupe-faim les plus populaires et les plus efficaces taient les agonistes non s lectifs 5-HT2, la fenfluramine et la dexfenfluramine. Combin s la phentermine en tant que Fen-Phen et Dex-Phen, ils taient mod r ment efficaces. Cependant, ces agonistes 5-HT2 se sont r v l s tre l'origine d'une hypertension pulmonaire et de malformations valvulaires cardiaques et ont t retir s. Les m dicaments plus anciens encore disponibles aux tats-Unis et dans certains autres pays comprennent la ph nylpropanolamine, la benzph tamine, l'amph tamine, la m thamph tamine, la phentermine, le di thylpropion, le mazindol et la phendim trazine. Ces m dicaments imitent tous les amph tamines et sont des coupe-faim du syst me nerveux central ; ils ne sont g n ralement utiles que pendant les premi res semaines de traitement. Leur toxicit est importante et comprend l'hypertension (avec un risque d'h morragie c r brale) et la d pendance. Le liraglutide, la lorcas rine, l'orlistat et la phentermine sont les seuls m dicaments agent unique actuellement approuv s aux tats-Unis pour le traitement de l'ob sit . En outre, des agents de combinaison (phentermine plus topiramate et naltrexone plus bupropion) sont disponibles. Ces m dicaments ont t intens ment tudi s, et certains de leurs prop-erties sont r pertori es dans le tableau 16 5. Les essais cliniques et les rapports de phase 4 sugg rent que ces agents sont modestement efficaces pendant la dur e du traitement (jusqu' 1 an) et sont probablement plus s rs que les imitateurs d'amph tamine en monoth rapie. Cependant, ils ne produisent pas plus de 5 10% de perte de poids. Le mirab gron, un agoniste des adr nocepteurs 3 approuv pour le traitement de l'hyperactivit v sicale (voir chapitre 9), est d'un int r t futur possible car les agonistes 3 activent la graisse brune pour consommer plus d' nergie. La sibutramine et le rimonabant ont t commercialis s pendant plusieurs ann es, mais ont t retir s en raison de signes croissants de toxicit cardiovasculaire et autres. En raison de la faible efficacit et de la toxicit des m dicaments disponibles, les recherches intensives se poursuivent. En raison de la redondance des m canismes physiologiques de contr le du poids corporel, il semble probable que la polypharmacie ciblant de multiples voies sera n cessaire pour r ussir. anxiolytique non benzodiaz pine efficace (voir chapitre 22). La suppression de l'app tit semble tre associ e une action agoniste sur les r cepteurs 5-HT2C dans le syst me nerveux central, et la dexfenfluramine, un agoniste s lectif de la 5-HT, a t largement utilis e comme coupe-faim mais a t retir e en raison d'une valvulopathie cardiaque. La Lorcas rine, un agoniste du 5-HT2C, est approuv e par la FDA pour une utilisation comme m dicament amaigrissant (voir Encadr : Traitement de l'ob sit ). Les agonistes 5-HT1D/1B (triptans,
Pharmacologie fondamentale et clinique	par exemple le sumatriptan) sont utilis s presque exclusivement pour les migraines. La migraine dans sa forme classique est caract ris e par une aura de dur e variable qui peut impliquer des naus es, des vomissements, des scotomes visuels ou m me une h mianopsie, et des anomalies de la parole ; l'aura est suivie d'une c phal e unilat rale lancinante s v re qui dure de quelques heures 1 2 jours. La migraine commune n'a pas la phase de l'aura, mais le mal de t te est similaire. Apr s plus d'un si cle d' tudes intenses, la physiopathologie de la migraine est encore mal comprise. Bien que le sch ma symptomatique et la dur e du prodrome et de la c phal e varient consid rablement d'un patient l'autre, la gravit de la migraine justifie un traitement vigoureux dans la grande majorit des cas. La migraine implique la distribution du nerf trijumeau aux art res intracr niennes (et ventuellement extracr niennes). Ces nerfs se lib rent TABLEAU 16 5 Les m dicaments contre l'ob sit et leurs effets. Liraglutide GLP-1 agoniste Diminue l'app tit 3 mg/j SC Naus es, vomissements, pancr atite Lorcaserin 5-HT2c agonist Diminue l'app tit 10 mg PO BID C phal es, naus es, bouche s che, tourdissements, constipation Naltrexone/Antagoniste des opio des Inconnu 32 mg/ Maux de t te, naus es, tourdissements, constipation bupropion + antid presseur Phentermine Sympathomim tique Lib ration de nor pin phrine dans le SNC 30-37,5 mg/j PO Augmentation de la TA, HR ; arythmies, insomnie, anxi t Lib ration de nor pin phrine phentermine/ sympathomim tique plus 3,75-15 mg/ insomnie, tourdissements, naus es, paresth sie, topiramate + agent anti pileptique m canisme inconnu 23-92 mg PO neurotransmetteurs peptidiques dysgueusie, en particulier peptide li au g ne de la calcitonine (CGRP ; voir chapitre 17), un vasodilatateur extr mement puissant. La substance P et la neurokinine A peuvent galement tre impliqu es. L'extravasation du plasma et des prot ines plasmatiques dans l'espace p rivasculaire semble tre une caract ristique commune des mod les de migraine animale et se trouve dans les chantillons de biopsie des patients migraineux. Cet effet refl te probablement l'action des neuropeptides sur les vaisseaux. L' tirement m canique caus par cet d me p rivasculaire peut tre la cause imm diate de l'activation des terminaisons nerveuses douloureuses dans la dure-m re. L'apparition de la c phal e est parfois associ e une augmentation marqu e de l'amplitude des pulsations art rielles temporales, et le soulagement de la douleur par l'administration d'un traitement efficace s'accompagne parfois d'une diminution de ces pulsations. Les m canismes d'action des m dicaments utilis s dans la migraine sont mal compris, en partie parce qu'ils comprennent une grande vari t de groupes de m dicaments et d'actions. En plus des triptans, ceux-ci comprennent les alcalo des de l'ergot de seigle, les agents analg siques anti-inflammatoires non st ro diens, les bloqueurs des -adr nocepteurs, les bloqueurs des canaux calciques, les antid presseurs tricycliques et les ISRS, et plusieurs agents anti pileptiques. De plus, certains de ces groupes de m dicaments ne sont efficaces que pour la prophylaxie et non pour la crise aigu . Deux hypoth ses principales ont t propos es pour expliquer les actions de ces m dicaments. Tout d'abord, les triptans, les alcalo des de l'ergot de seigle et les antid presseurs peuvent activer les r cepteurs 5-HT1D/1B sur les terminaisons nerveuses trig minales pr synaptiques pour inhiber la lib ration de peptides vasodilatateurs, et les agents anti pileptiques peuvent supprimer le d clenchement excessif de ces terminaisons nerveuses. Deuxi mement, les actions vasoconstrictrices des agonistes directs de la 5-HT (les triptans et ergot) peut pr venir la vasodilatation et l' tirement des terminaisons de la douleur. Il est possible que les deux m canismes contribuent dans le cas de certains m dicaments. Le sumatriptan et ses cong n res constituent actuellement un traitement de premi re intention pour les crises de migraine aigu s s v res chez la plupart des patients (Figure 16 3). Cependant, ils ne doivent pas tre utilis s chez les patients risque de maladie coronarienne. Les analg siques anti-inflammatoires tels que l'aspirine et l'ibuprof ne sont souvent utiles pour contr ler la douleur de la migraine. Rarement, des opio des parent raux peuvent tre n cessaires dans les cas r fractaires. Pour les patients pr sentant des naus es et des vomissements tr s s v res, le m toclopramide par voie parent rale peut tre utile. Le sumatriptan et les autres triptans sont des agonistes s lectifs Orlistat Inhibiteur de la lipase gastro-intestinale R duit l'absorption des lipides 60 120 mg trois fois par jour PO R duit l'absorption des vitamines liposolubles, des flatulences, de l'incontinence f cale Dans les tudes de population, tous les agonistes du triptan 5-HT1 sont aussi efficaces ou plus efficaces dans la migraine
Pharmacologie fondamentale et clinique	que d'autres traitements m dicamenteux aigus, par exemple, les alcalo des de l'ergot de seigle par voie parent rale, orale et rectale. Cependant, les m dicaments individuels de cette classe peuvent avoir une structure diff rente de celle du noyau 5-HT peut tre vu dans la structure ci-dessous. Ces types de r cepteurs se trouvent dans les vaisseaux c r braux et m ning s et m dient la vasoconstriction. Ils se trouvent galement sur les neurones et fonctionnent probablement comme des r cepteurs inhibiteurs pr synaptiques. DES PATIENTS BID, deux fois par jour ; BP, tension art rielle ; SNC, syst me nerveux central ; GI, gastro-intestinal ; HR, fr quence cardiaque ; PO, par voie orale ; SC, par voie sous-cutan e ; TID, trois fois par jour. Traitement (P = placebo, S = sumatriptan) FIGURE 16 3 Effets du sumatriptan (734 patients) ou du placebo (370 patients) sur les sympt mes de la migraine aigu 60 minutes apr s l'injection de 6 mg par voie sous-cutan e. Toutes les diff rences entre le placebo et le sumatriptan taient statistiquement significatives. (Donn es de Cady RK et al : Traitement de la migraine aigu avec le sumatriptan sous-cutan . JAMA pour les r cepteurs 5-HT1D et 5-HT1B ; la similitude du triptan 1991 ;265:2831.) TABLEAU 16 6 Pharmacocin tique des triptans. efficacit s chez les patients individuels. La pharmacocin tique et les pouvoirs des triptans diff rent de mani re significative et sont pr sent s dans le tableau 16 6. La plupart des effets ind sirables sont l gers et comprennent des sensations alt r es (picotements, chaleur, etc.), des tourdissements, une faiblesse musculaire, des douleurs au cou et, pour le sumatriptan par voie parent rale, des r actions au site d'injection. Une g ne thoracique survient chez 1 5 % des patients, et des douleurs thoraciques ont t rapport es, probablement en raison de la capacit de ces m dicaments provoquer un vasospasme coronarien. Ils sont donc contre-indiqu s chez les patients atteints de coronaropathie et chez les patients souffrant d'angine de poitrine. Un autre inconv nient est le fait que leur dur e d'effet (en particulier celle de l'almotriptan, du sumatriptan, du rizatriptan et du zolmitriptan, tableau 16 6) est souvent plus courte que la dur e de la c phal e. En cons quence, plusieurs doses peuvent tre n cessaires lors d'une crise de migraine prolong e, mais leurs effets ind sirables limitent la dose quotidienne maximale sans danger. Le naratriptan et l' l triptan sont contre-indiqu s chez les patients pr sentant une insuffisance h patique ou r nale s v re ou des syndromes vasculaires p riph riques ; le frovatriptan chez les patients atteints d'une maladie vasculaire p riph rique ; et le zolmitriptan chez les patients atteints du syndrome de Wolff-P Parkinson-White. Les triptans de marque sont extr mement chers ; le sumatriptan g n rique doit donc tre utilis chaque fois que possible. Le propranolol, l'amitriptyline et certains inhibiteurs calciques se sont r v l s efficaces pour la prophylaxie de la migraine chez certains patients. Ils n'ont aucune valeur dans le traitement de la migraine aigu . Les anticonvulsivants acide valpro que et topiramate (voir chapitre 24) se sont galement r v l s avoir efficacit prophylactique dans la migraine. La flunarizine, un inhibiteur calcique utilis en Europe, a t rapport e dans des essais cliniques pour r duire efficacement la gravit de la crise aigu et pr venir les r cidives. Le v rapamil semble avoir une efficacit modeste comme prophylaxie contre la migraine. La flibans rine, un agoniste 5-HT1a et un antagoniste 5-HT2A, est approuv e pour le traitement du trouble du d sir sexuel hypoactif chez la femme. En raison de preuves insuffisantes d'efficacit , son approbation a t refus e en 2010 et 2013. Les essais cliniques qui ont conduit son approbation en 2015 ont montr une augmentation tr s faible mais significative du d sir et des activit s sexuelles satisfaisantes sur plusieurs semaines d'administration orale quotidienne. La consommation d'alcool est contre-indiqu e en raison du risque accru d'hypotension s v re. Les autres effets ind sirables comprennent la syncope, les naus es, la fatigue, les tourdissements et la somnolence. Le cisapride, un agoniste 5-HT4, a t utilis dans le traitement du reflux gastro- sophagien et des troubles de la motilit . En raison de sa toxicit , il est maintenant disponible uniquement pour un usage compassionnel aux tats-Unis. Tegaserod, un agoniste partiel 5-HT4, est utilis pour le syndrome du c lon irritable avec constipation (voir chapitre 62). Les compos s tels que la fluox tine et d'autres ISRS, qui modulent la transmission s rotoninergique en bloquant la recapture de l' metteur, sont parmi les m dicaments les plus largement prescrits pour la gestion de la d pression et des troubles similaires. Ces questions sont trait es au chapitre VIII du pr sent document. Les actions de la s rotonine, comme celles de l'histamine, peuvent tre antagonis es d
Pharmacologie fondamentale et clinique	e plusieurs fa ons. Un tel antagonisme est clairement souhaitable chez les rares patients atteints d'une tumeur carcino de et peut galement tre utile dans certaines autres conditions. La synth se de la s rotonine peut tre inhib e par la p-chloroph nylalanine et la p-chloroamph tamine. Cependant, ces agents sont trop toxiques pour un usage g n ral. Le stockage de la s rotonine peut tre inhib par l'utilisation de la r serpine, mais les effets sympatholytiques de ce m dicament (voir chapitre 11) et les niveaux lev s de s rotonine circulante qui r sultent de la lib ration emp chent son utilisation dans les carcino des. Par cons quent, le blocage des r cepteurs est la principale approche th rapeutique des conditions d'exc s de s rotonine. Une grande vari t de m dicaments agissant sur d'autres r cepteurs (par exemple, les adr nor cepteurs , les r cepteurs de l'histamine H1) ont galement des effets bloquants sur les r cepteurs de la s rotonine. La ph noxybenzamine (voir chapitre 10) a une action bloquante durable sur les r cepteurs 5-HT2. De plus, les alcalo des de l'ergot de seigle discut s dans la derni re partie de ce chapitre sont des agonistes partiels des r cepteurs de la s rotonine. La cyproheptadine ressemble aux agents antihistaminiques de la ph nothiazine dans sa structure chimique et poss de de puissantes actions bloquant les r cepteurs H1 ainsi que 5-HT2. Les actions de la cyproheptadine sont pr visibles partir de ses affinit s avec l'histamine H1 et les r cepteurs 5-HT. Il pr vient les effets musculaires lisses des deux amines mais n'a aucun effet sur la s cr tion gastrique stimul e par l'histamine. Il a galement des effets antimuscariniques importants et provoque une s dation. Les principales applications cliniques de la cyproheptadine sont dans le traitement des manifestations musculaires lisses de la tumeur carcino de et dans l'urticaire induite par le froid. La posologie habituelle chez l'adulte est de 12 16 mg/j par voie orale en trois ou quatre prises fractionn es. Il a une certaine valeur dans le syndrome s rotoninergique, mais comme il n'est disponible que sous forme de comprim , la cyproheptadine doit tre cras e et administr e par sonde gastrique chez les patients inconscients. Le m dicament semble galement r duire les spasmes musculaires suite une l sion de la moelle pini re, dans laquelle l'activit constitutive des r cepteurs 5-HT2C est associ e une augmentation des courants Ca2+ conduisant des spasmes. Des preuves anecdotiques sugg rent une certaine efficacit en tant que stimulant de l'app tit chez les patients atteints de cancer, mais les essais contr l s ont donn des r sultats mitig s. La k tans rine bloque les r cepteurs 5-HT2 sur les muscles lisses et d'autres tissus et n'a que peu ou pas d'activit antagoniste rapport e sur d'autres r cepteurs 5-HT ou H1. Cependant, ce m dicament bloque puissamment les adr nor cepteurs 1 vasculaires. Le m dicament bloque les r cepteurs 5-HT2 sur les plaquettes et antagonise l'agr gation plaquettaire favoris par la s rotonine. Le m canisme impliqu dans l'action hypotensive de la k tans rine implique probablement un blocage des adr nor cepteurs 1 sup rieur un blocage des r cepteurs 5-HT2. La k tans rine est disponible en Europe pour le traitement de l'hypertension et des affections vasospastiques, mais n'a pas t approuv e aux tats-Unis. La ritans rine, un autre antagoniste de 5-HT2, a peu ou pas d'action -bloquante. Il a t rapport qu'il modifiait le temps de saignement et r duisait la formation de thromboxane, probablement en modifiant la fonction plaquettaire. L'ondans tron est l'antagoniste 5-HT3 prototypique. Ce m dicament et ses analogues sont tr s importants dans la pr vention des naus es et des vomissements associ s la chirurgie et la chimioth rapie anticanc reuse. Ils sont discut s au chapitre 62. Compte tenu des divers effets attribu s la s rotonine et de la nature h t rog ne des r cepteurs 5-HT, d'autres antagonistes s lectifs de la 5-HT peuvent s'av rer cliniquement utiles. Les alcalo des de l'ergot de seigle sont produits par Claviceps purpurea, un champignon qui infecte les gramin es et les grains, en particulier le seigle, dans des conditions humides de culture ou de stockage. Ce champignon synth tise l'histamine, l'ac tylcholine, la tyramine et d'autres produits biologiquement actifs en plus d'un score ou plus d'alcalo des uniques de l'ergot de seigle. Ces alcalo des affectent les adr nor cepteurs , les r cepteurs de la dopamine, les r cepteurs 5-HT et peut- tre d'autres types de r cepteurs. Des alcalo des similaires sont produits par des champignons parasitaires un certain nombre d'autres plantes herbac es. L'ingestion accidentelle d'alcalo des de l'ergot de seigle dans des grains contamin s remonte plus de 2000 ans partir de descriptions d' pid mies d'empoisonnement l'ergot de seigle (ergotisme). Les effets les plus dramatiques de l'empoisonnement sont la d mence avec des hall
Pharmacologie fondamentale et clinique	ucinations florides ; un vasospasme prolong , qui peut entra ner une gangr ne ; et la stimulation du muscle lisse ut rin, qui pendant la grossesse peut entra ner un avortement. l' poque m di vale, l'empoisonnement l'ergot tait appel feu de Saint-Antoine en l'honneur du saint dont on cherchait l'aide pour soulager la douleur br lante de l'isch mie vasospastique. Des pid mies identifiables se sont produites sporadiquement jusqu' l' poque moderne (voir encadr : Empoisonnement par l'ergot : pas seulement une maladie ancienne) et exigent une surveillance continue de tous les grains utilis s pour l'alimentation. L'empoisonnement des animaux de p turage est courant dans de nombreuses r gions car le champignon peut se d velopper sur les herbes de p turage. En plus des effets not s ci-dessus, les alcalo des de l'ergot de seigle produisent une vari t d'autres effets sur le syst me nerveux central et p riph rique. L'analyse d taill e structure-activit et les modifications semi-synth tiques appropri es ont donn lieu un grand nombre d'agents d'int r t exp rimental et clinique. Deux grandes familles de compos s qui incorporent le noyau ergoline t tracyclique peuvent tre identifi es ; les alcalo des amin s et les alcalo des peptidiques (Tableau 16 7). Les m dicaments d'importance th rapeutique et toxicologique se retrouvent dans les deux groupes. Les alcalo des de l'ergot de seigle sont absorb s de mani re variable par le tractus gastro-intestinal. La dose orale d'ergotamine est environ 10 fois sup rieure la dose intramusculaire, mais la vitesse d'absorption et les pics sanguins apr s administration orale peuvent tre am lior s par l'administration de caf ine (voir ci-dessous). Les alcalo des amin s sont galement absorb s par le rectum et la cavit buccale et apr s l'ergotisme survenu dans le petit village fran ais de Pont-Saint-Esprit en 1951. Il a t vivement d crit dans le British Medical Journal en 1951 (Gabbai et al, 1951) et dans un r cit plus tardif (Fuller, 1968). Plusieurs centaines d'individus ont souffert d'hallucinations, de convulsions et d'isch mie - et plusieurs sont morts - apr s avoir mang du pain base de farine contamin e. Des v nements similaires se sont produits encore plus r cemment lorsque la pauvret , la famine ou l'incomp tence ont entra n la consommation de c r ales contamin es. Une toxicit de l'ergot de seigle caus e par une autom dication excessive avec des pr parations pharmaceutiques base d'ergot de seigle est encore occasionnellement Comme indiqu dans le texte, des pid mies d'ergotisme, ou d'empoisonnement par des c r ales contamin es par l'ergot, sont connues pour s' tre produites sporadiquement dans les temps anciens et au Moyen ge. Il est facile d'imaginer le chaos social qui pourrait r sulter si la douleur ardente, la gangr ne, les hallucinations, les convulsions et les avortements se produisaient simultan ment dans une communaut dans laquelle la totalit ou la plupart des gens croyaient en la sorcellerie, la possession d moniaque et l'imposition de punitions surnaturelles aux humains pour leurs m faits. Heureusement, de telles croyances sont peu commun aujourd'hui. Cependant, l'ergotisme n'a pas disparu. Une d monstration des plus convaincantes des principaux d riv s DE l'ergoline (alcalo des de l'ergot de seigle). 1La dihydroergotamine est d pourvue de double liaison entre les carbones 9 et 10. administration par a rosol-doseur. L'absorption apr s injection intramusculaire est lente mais g n ralement fiable. Les analogues semi-synth tiques tels que la bromocriptine et la cabergoline sont bien absorb s par le tractus gastro-intestinal. Les alcalo des de l'ergot de seigle sont largement m tabolis s dans le corps. Les m tabolites primaires sont hydroxyl s dans le cycle A, et les alcalo des peptidiques sont galement modifi s dans la fraction peptidique. A. M canisme d action Les alcalo des de l'ergot de seigle agissent sur plusieurs types de r cepteurs. Comme le montrent les contours de couleur dans le tableau 16 7, les noyaux des deux cat cholamines (ph nyl thylamine, panneau gauche) et 5-HT (indol thylamine, panneau droit) peuvent tre discern s dans le noyau ergoline. Leurs effets comprennent des actions agonistes, agonistes partiels et antagonistes sur les adr nor cepteurs et les r cepteurs de la s rotonine (en particulier 5-HT1A et 5-HT1D ; moins pour 5-HT2 et 5-HT3) ; et des actions agonistes ou agonistes partiels sur les r cepteurs dopaminergiques du syst me nerveux central (Tableau 16 8). De plus, certains membres de la famille de l'ergot ont une forte affinit pour les r cepteurs pr synaptiques, tandis que d'autres sont plus s lectifs pour les r cepteurs post-jonctionnels. Il existe un puissant effet stimulant sur l'ut rus qui semble tre le plus troitement associ des effets agonistes ou agonistes partiels au niveau des r cepteurs 5-HT2. Les variations structurelles augmentent la s lectivit de certains membres de la famille pour des t
Pharmacologie fondamentale et clinique	ypes de r cepteurs sp cifiques. TABLEAU 16 8 Effets des alcalo des de l'ergot de seigle sur plusieurs r cepteurs.1 Les effets agonistes sont indiqu s par +, les effets antagonistes par , aucun effet par 0. L'affinit relative pour le r cepteur est indiqu e par le nombre de signes + ou -. PA signifie agoniste partiel (les effets agonistes et antagonistes peuvent tre d tect s). B. Effets sur le syst me organique 1. Syst me nerveux central - Comme l'indiquent les descriptions traditionnelles de l'ergotisme, certains des alcalo des naturels sont de puissants hallucinog nes. Le di thylamide de l'acide lysergique (LSD ; acide ) est un compos synth tique de l'ergot de seigle qui d montre clairement cette action. Le m dicament a t utilis en laboratoire comme un puissant antagoniste p riph rique 5-HT2, mais de bonnes preuves sugg rent que ses effets comportementaux sont m di s par des effets agonistes sur les r cepteurs 5-HT2 pr - ou post-jonctionnels dans le syst me nerveux central. Malgr des recherches approfondies, aucune valeur clinique n'a t d couverte pour les effets dramatiques du LSD sur le syst me nerveux central. L'abus de ce m dicament a augment et diminu , mais il est toujours r pandu. Il en est question au chapitre 32. Les r cepteurs de la dopamine dans le syst me nerveux central jouent un r le important dans le contr le moteur extrapyramidal et la r gulation de la lib ration de prolactine hypophysaire. Les actions du peptide ergoline bromocriptine sur le syst me extrapyramidal sont discut es au chapitre 28. De tous les d riv s de l'ergot actuellement disponibles, la bromocriptine, la cabergoline et le pergolide ont la s lectivit la plus lev e pour les r cepteurs dopaminergiques hypophysaires. Ces m dicaments suppriment directement la s cr tion de prolactine des cellules hypophysaires en activant les r cepteurs r gulateurs de la dopamine (voir chapitre 37). Ils rivalisent pour se lier ces sites avec la dopamine elle-m me et avec d'autres agonistes de la dopamine tels que l'apomorphine. Ils se lient avec une grande affinit et se dissocient lentement. 2. Muscle lisse vasculaire - Les actions des alcalo des de l'ergot de seigle sur le muscle lisse vasculaire d pendent des m dicaments, des esp ces et des vaisseaux, de sorte que peu de g n ralisations sont possibles. Chez l'homme, l'ergotamine et des compos s similaires resserrent la plupart des vaisseaux des concentrations nanomolaires (Figure 16 4). Le vasospasme est prolong . Ce la r ponse est partiellement bloqu e par les agents -bloquants classiques. Cependant, l'effet de l'ergotamine est galement associ une inversion de l' pin phrine (voir chapitre 10) et un blocage de la r ponse d'autres agonistes . Ce double effet refl te l'agoniste partiel du m dicament Pourcentage de l'action de contraction 5-HT maximale (Tableau 16 7). Parce que l'ergotamine se dissocie tr s lentement du r cepteur , elle produit des effets agonistes et antagonistes tr s durables au niveau de ce r cepteur. Il y a peu ou pas d'effet sur les adr nocepteurs. Bien qu'une grande partie de la vasoconstriction provoqu e par les alcalo des de l'ergot de seigle puisse tre attribu e des effets agonistes partiels aux r cepteurs adr nergiques , certains peuvent tre le r sultat d'effets aux r cepteurs 5-HT. L'ergotamine, l'ergonovine et le m thysergide ont tous des effets agonistes partiels sur les r cepteurs vasculaires 5-HT2. On pensait l'origine que l'action antimigraineuse remarquablement s lective des d riv s de l'ergot tait li e leurs actions sur les r cepteurs vasculaires de la s rotonine. Les hypoth ses actuelles soulignent cependant leur action sur les r cepteurs 5-HT neuronaux pr jonctionnels. Apr s un surdosage avec de l'ergotamine et des agents similaires, le vasospasme est s v re et prolong (voir Toxicit , ci-dessous). Ce vasospasme n'est pas facilement invers par les antagonistes , les antagonistes de la s rotonine ou les combinaisons des deux. L'ergotamine est typique des alcalo des de l'ergot de seigle qui ont une forte action vasoconstrictrice. L'hydrog nation des alcalo des de l'ergot de seigle aux positions 9 et 10 (tableau 16 6) donne des d riv s dihydro qui ont r duit les effets agonistes et vasoconstricteurs partiels de la s rotonine et augment les actions s lectives de blocage des r cepteurs . 3. Muscle lisse ut rin - L'action stimulante des alcalo des de l'ergot de seigle sur l'ut rus, comme sur le muscle lisse vasculaire, semble combiner l'agoniste , l'agoniste de la s rotonine et d'autres effets. De plus, la sensibilit de l'ut rus aux effets stimulants de l'ergot augmente consid rablement pendant la grossesse, peut- tre en raison de la domination croissante des r cepteurs 1 de l'ut rus mesure que la grossesse progresse. En cons quence, l'ut rus terme est plus sensible l'ergot que plus t t dans la grossesse et beaucoup plus sensible que l'organe non enceinte. tr s petites doses, les pr parations
Pharmacologie fondamentale et clinique	d'ergot de seigle peuvent voquer une contraction rythmique et une relaxation de l'ut rus. des concentrations plus lev es, ces m dicaments induisent une contracture puissante et prolong e. L'ergonovine est plus s lective que les autres alcalo des de l'ergot de se FIGURE 16 4 Effets des d riv s de l'ergot sur la contraction de segments isol s de bandes d'art res basilaires humaines retir es lors de la chirurgie. Tous les d riv s de l'ergot de seigle sont des agonistes partiels ; et tous sont plus puissants que les agonistes complets, la noradr naline et la s rotonine. DHE, dihydroergotamine ; ERG, ergotamine ; 5-HT, s rotonine ; MS, m thysergide ; MT, m thylergom trine ; NE, noradr naline. (Reproduit, avec permission, de M ller-Schweinitzer E. In : 5-Hydroxytryptamine Mechanisms in Primary Headaches. Olesen J, Saxena PR [ diteurs]. Raven Press, 1992.) l'ut rus et est un agent de choix dans les applications obst tricales des m dicaments contre l'ergot de seigle bien que l'ocytocine, l'hormone peptidique, soit pr f r e dans la plupart des cas. 4. Autres organes musculaires lisses - Chez la plupart des patients, les alcalo des de l'ergot de seigle ont peu ou pas d'effet sur le muscle lisse bronchiolaire ou urinaire. Le tractus gastro-intestinal, en revanche, est assez sensible. Chez certains patients, des naus es, des vomissements et de la diarrh e peuvent tre induits m me par de faibles doses. L'effet est coh rent avec l'action sur le centre m tique du syst me nerveux central et sur les r cepteurs gastro-intestinaux de la s rotonine. Malgr leurs toxicit s importantes, les alcalo des de l'ergot de seigle sont encore largement utilis s chez les patients souffrant de migraine ou de dysfonctionnement hypophysaire. Ils ne sont utilis s qu'occasionnellement chez le patient en post-partum. A. Migraine Les d riv s de l'ergot sont tr s sp cifiques pour la douleur migraineuse ; ils ne sont analg siques pour aucune autre condition. Bien que les m dicaments base de triptan mentionn s ci-dessus soient pr f r s par la plupart des cliniciens et des patients, le traitement traditionnel par ergotamine peut galement tre efficace lorsqu'il est administr pendant le prodrome d'une crise ; il devient progressivement moins efficace s'il est retard . Le tartrate d'ergotamine est disponible par voie orale, sublinguale, suppositoire rectal et inhalateur. Il est souvent associ de la caf ine (100 mg de caf ine pour 1 mg de tartrate d'ergotamine) pour faciliter l'absorption de l'alcalo de de l'ergot de seigle. La vasoconstriction induite par l'ergotamine est durable et cumulative lorsque le m dicament est pris plusieurs reprises, comme dans une crise de migraine s v re. Par cons quent, les patients doivent tre soigneusement inform s que pas plus de 6 mg de la pr paration orale ne peuvent tre pris pour chaque crise et pas plus de 10 mg par semaine. Pour les crises tr s s v res, le tartrate d'ergotamine, 0,25-0,5 mg, peut tre administr par voie intraveineuse ou intramusculaire. La dihydroergotamine, 0,5-1 mg par voie intraveineuse, est privil gi e par certains cliniciens pour le traitement de la migraine r fractaire. La dihydroergotamine intranasale peut galement tre efficace. Le m thysergide, qui tait utilis pour la prophylaxie de la migraine dans le pass , a t retir en raison de sa toxicit , voir ci-dessous. B. Hyperprolactin mie L'augmentation des taux s riques de l'hormone hypophysaire ant rieure prolactine est associ e la s cr tion de tumeurs de la glande et galement l'utilisation d'antagonistes de la dopamine action centrale, en particulier les antipsychotiques D2. En raison des effets de r troaction n gatifs, l'hyperprolactin mie est associ e l'am norrh e et l'infertilit chez les femmes ainsi qu' la galactorrh e chez les deux sexes. Rarement, la pouss e de prolactine qui se produit autour de la fin de la grossesse peut tre associ e une insuffisance cardiaque ; la cabergoline a t utilis e pour traiter cette maladie cardiaque avec succ s. La bromocriptine est extr mement efficace pour r duire les niveaux lev s de prolactine qui r sultent des tumeurs hypophysaires et a m me t associ e une r gression de la tumeur dans certains cas. La posologie habituelle de bromocriptine est de 2,5 mg deux ou trois fois par jour. La cabergoline est similaire mais plus puissante. La bromocriptine a galement t utilis e la m me posologie pour supprimer la lactation physiologique. Cependant, une toxicit cardiovasculaire post-partum grave a t rapport e en association avec cette derni re utilisation de bromocriptine ou de pergolide, et cette application est d conseill e (voir chapitre 37). C. H morragie du post-partum L'ut rus terme est extr mement sensible l'action stimulante de l'ergot, et m me des doses mod r es produisent un spasme musculaire prolong et puissant contrairement au travail naturel. Par cons quent, les d riv s de l'ergot de seigle ne doivent tre utilis s que pour le con
Pharmacologie fondamentale et clinique	tr le des saignements ut rins post-partum et ne doivent jamais tre administr s avant l'accouchement. L'ocytocine est l'agent pr f r pour le contr le de l'h morragie post-partum, mais si cet agent peptidique est inefficace, le mal ate d'ergonovine, 0,2 mg administr par voie intramusculaire, peut tre essay . Il est g n ralement efficace en 1 5 minutes et est moins toxique que les autres d riv s de l'ergot pour cette application. Il est administr au moment de la d livrance du placenta ou imm diatement apr s si le saignement est important. D. Diagnostic de l'angine de poitrine variante L'ergonovine administr e par voie intraveineuse a t utilis e pour produire une vasoconstriction rapide pendant l'angiographie coronarienne afin de diagnostiquer une variante de l'angine si des segments r actifs des art res coronaires sont pr sents. En Europe, la m thylergom trine a t utilis e cette fin. E. Insuffisance c r brale s nile La dihydroergotoxine, un m lange de dihydro- -ergocryptine et de trois alcalo des d'ergot peptidiques dihydrog n s similaires (m sylates d'ergolo de), est promue depuis de nombreuses ann es pour le soulagement des signes de s nilit et, plus r cemment, pour le traitement de la d mence d'Alzheimer. Il n'y a aucune preuve utile que ce m dicament a avantage significatif. Les effets toxiques les plus courants des d riv s de l'ergot de seigle sont les troubles gastro-intestinaux, y compris la diarrh e, les naus es et les vomissements. L'activation du centre des vomissements m dullaires et des r cepteurs gastro-intestinaux de la s rotonine est impliqu e. Comme les crises de migraine sont souvent associ es ces sympt mes avant le d but du traitement, ces effets ind sirables sont rarement des contre-indications l'utilisation de l'ergot de seigle. Un effet toxique plus dangereux - g n ralement associ un surdosage - d'agents comme l'ergotamine et l'ergonovine est un vasospasme prolong . Ce signe de stimulation des muscles lisses vasculaires peut entra ner une gangr ne et n cessiter une amputation. Un infarctus de l'intestin a galement t signal et peut n cessiter une r section. Le vasospasme caus par l'ergot est r fractaire la plupart des vasodilatateurs, mais la perfusion de fortes doses de nitroprussiate ou de nitroglyc rine a r ussi dans certains cas. Le traitement chronique par m thysergide a t associ une prolif ration du tissu conjonctif dans l'espace r trop riton al, la cavit pleurale et le tissu endocardiaque du c ur. Ces changements se sont produits insidieusement au fil des mois et se sont pr sent s comme une hydron phrose (par obstruction des uret res) ou un souffle cardiaque (par distorsion des valves du c ur). Dans certains cas, les dommages la valve ont n cessit un remplacement chirurgical. De ce fait, le vaccin a t retir du march am ricain. Des changements fibrotiques similaires ont r sult de l'utilisation chronique d'agonistes 5-HT non agonistes promus dans le pass pour la perte de poids (fenfluramine, dexfenfluramine). Les autres effets toxiques des alcalo des de l'ergot de seigle comprennent la somnolence et, dans le cas du m thysergide, des cas occasionnels de stimulation centrale et d'hallucinations. En fait, le m thysergide tait parfois utilis comme substitut du LSD par les membres de la soi-disant culture de la drogue. Les contre-indications l'utilisation des d riv s de l'ergot sont les maladies vasculaires obstructives, en particulier les maladies coronariennes symptomatiques et les maladies du collag ne. Il n'y a aucune preuve que l'utilisation ordinaire d'ergotamine pour la migraine est dangereuse pendant la grossesse. Cependant, la plupart des cliniciens conseillent la retenue dans l'utilisation des d riv s de l'ergot de seigle par les patientes enceintes. L'utilisation pour provoquer d lib r ment un avortement est contre-indiqu e car les doses lev es requises provoquent souvent une vasoconstriction dangereuse. ANTIHISTAMINIQUES H1 Premi re g n ration : Deuxi me g n ration Antagonisme comp titif/agonisme inverse au niveau des r cepteurs H1 R duit ou pr vient les effets de l'histamine sur le muscle lisse, R duit ou pr vient les effets de l'histamine sur les muscles lisses, les cellules immunitaires, les allergies imm diates aux IgE ; en particulier le rhume des foins, l'urticaire souvent utilis comme s datif, anti m tique et m dicament contre le mal des transports Allergies imm diates aux IgE ; en particulier rhume des foins, urticaire Orale et parent rale dur e 4 6 h Toxicit : S dation en cas d'utilisation dans le rhume des foins, les sympt mes de blocage muscarinique, l'hypotension orthostatique Interactions : s dation additive avec d'autres s datifs, y compris l'alcool une certaine inhibition de CYP2D6, peut prolonger l'action de certains -bloquants Oral dur e 12 24 h Toxicit : s dation et arythmies en cas de surdosage Interactions : minimales Autres bloqueurs H1 de premi re g n ration : La chlorph n
Pharmacologie fondamentale et clinique	iramine est un bloqueur H1 moins s datif avec moins d'effets autonomes. La doxylamine, un bloqueur H1 fortement s datif, est disponible en vente libre dans de nombreuses formulations d'aide au sommeil et dans Diclegis (en combinaison avec la pyridoxine) pour une utilisation dans les naus es et les vomissements de la grossesse Autres inhibiteurs H1 de deuxi me g n ration : la loratadine, la desloratadine et la fexof nadine sont tr s similaires la c tirizine ANTIHISTAMINIQUES H2 Cim tidine,autres(voirChapitre62) Oral, nasal, parent ral dur e 2 h Toxicit : Paresth sies, vertiges, vasoconstriction coronaire Interactions : Additif avec d'autres vasoconstricteurs Autres triptans (almotriptan, letriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, zolmitriptan) : Similaire au sumatriptan sauf pour la pharmacocin tique (dur e d'action de 2 6 heures) ; beaucoup plus cher que le sumatriptan g n rique Sous-classe, Effets du m canisme d'action des m dicaments Applications cliniques Pharmacocin tique, toxicit s, interactions BLOQUEURS de la S ROTONINE 5-HT2: 5-HT3 : Ondans tron, autres (voir chapitre 62) ErgotamineEffets agonistes partiels m lang s aux r cepteurs 5-HT2 et -Adr nergiques Causes une contraction marqu e des muscles lisses mais bloque la vasoconstriction des agonistes Migraine et c phal e en grappe Orale,parent rale dur e12-24h Toxicit : vasospasme prolong causant l'angine, la gangr ne ; spasme ut rin Ut ros lectif : ErgonovineEffets agonistes partiels m lang s aux r cepteurs 5-HT2 et -Adr nergiques Sameasergotamine som s lectivit pour les muscles lisses ut rins Saignement post-partum migraineC phal eOrale,parent rale(m thylergonovine) dur e2-4h Toxicit : M me que l'ergotamine s lective pour le SNC : Lysergicaciddi thylamide Syst me nerveux central 5-HT2 et agoniste de la dopamine antagoniste 5-HT2 dans les hallucinations p riph riques psychotomim tiqueAucun largement utilis par voie orale dur es plusieurs heures Toxicit : tat psychotique prolong , flashbacks Bromocriptine, pergolide : d riv s de l'ergot de seigle utilis s dans la maladie de Parkinson (voir chapitre 28) et prolactinome (voir chapitre 37). Pergolide utilis dans la maladie de Cushing quine Az lastine G n rique, Ast line (nasale), Optivar (ophtalmique) Bromph niramine Brovex, Dimetapp, autres Carbinoxamine G n rique, Histex Cetirizine Generic, Zyrtec Chlorpheniramine Generic, Chlor-Trimeton Clemastine Generic, Tavist Cyclizine G n rique, Marezine Cyproheptadine G n rique, P riactine Desloratadine G n rique, Clarinex Dimenhydrinate G n rique, Dramamine Diphenhydramine G n rique, Benadryl Doxylamine Diclegis (combinaison avec de la pyridoxine), Unisom Sleep Tabs Fexofenadine Generic, Allegra Hydroxyzine G n rique, Vistaril Ketotifen G n rique, Zaditor Levocetirizine G n rique, Xyzal Loratadine G n rique, Claritin Meclizine G n rique, Antivert, Bonine Olopatadine Patanol, Pataday Promethazine G n rique, Phenergan Triprolidine G n rique, Zymine, Tripohist Epinastine G n rique, Elestat NOM G N RIQUE DISPONIBLE EN tant que Flibanserin Addyi Frovatriptan Frova Naratriptan Generic, Amerge Rizatriptan Generic, Maxalt, Maxalt-MLT Sumatriptan Generic, Imitrex Zolmitriptan Generic, Zomig 5-HT ANTAGONISTES Voir chapitre 62. AGONISTES DES R CEPTEURS de la M LATONINE Ramelteon Rozarem Tasimelteon Hetlioz ERGOT ALKALOIDS Dihydroergotamine Generic, Migranal, D.H.E. 45 Methylergonovine Generic, Methergine ANTIOBESITY DRUGS NOM G N RIQUE DISPONIBLE AS Ergonovine Generic, Ergotrate Ergotamine mixtures (include caffeine) Generic, Cafergot Ergotamine tartra Generic, Ergomar Liraglutide Saxenda, Victoza Lorcaserin Belviq Naltrexone/bupropion Contrave Orlistat Alli, Xenical Phentermine Generic, Adipex-P, Lomaira Phentermine/topiramate Qsymia *Plusieurs autres antihistaminiques sont disponibles uniquement en association avec, par exemple, la ph nyl phrine. Le dim nhydrinate est le sel de chloroth ophylline de la diph nhydramine. Arrang J-M, Morisset S, Gbahou F : Activit constitutive du r cepteur H3 de l'histamine. Trends Pharmacol Sci 2007 ;28:350. Barnes PJ : Histamine et s rotonine. Pulm Pharmacol Ther 2001 ;14:329. Bond RA, Ijerman AP : D veloppements r cents de l'activit des r cepteurs constitutifs et de l'agonisme inverse, et leur potentiel pour la d couverte de m dicaments GPCR. Trend Pharmacol Sci 2006 ;27:92. deShazo RD, Kemp SF : Pharmacoth rapie des rhinites allergiques. www.UpToDate. com, 2013. Feng C, Teuber S, Gershwin ME : Histamine (scombroid) fish poisoning : A comprehensive review. Clin Rev Allerg Immunol 2016 ;50:64. J rgensen EA et al : Histamine and the regulation of body weight. Neuroendocrinology 2007 ;86:210. Keet C : Reconnaissance et prise en charge de l'anaphylaxie induite par les aliments. Pediatr Clin North Am 2011 ;58:377. McParlin C et al : Traitements de l'hyperemesis gravidarum et des naus es et vomissements pendant la grossesse. JAMA 2016 ;316:1392. Niebyl JR : Naus es
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Khera R et al : Association of pharmacological treatments for obesity with weight loss and adverse events. \|\|\|UNTRANSLATED_CONTENT_START\|\|\|A systematic review and meta-analysis. \|\|\|UNTRANSLATED_CONTENT_END\|\|\|JAMA 2016 ;315:2424. Pi-Sunyer X et al : Un essai contr l randomis de 3,0 mg de liralutide dans la gestion du poids. N Engl J Med 2015 ;373:11. Skinner AC et al : Cardiometabolic risks and severity of obesity in children and young adults. N Engl J Med 2015 ;373:1307. appel empoisonnement scombro de (la famille de poissons Scombridae est le plus souvent associ e cette
Pharmacologie fondamentale et clinique	toxicit ).Le traitement par des doses maximales d'histaminobloquants, en particulier les anti-H1, est g n ralement suffisant pour contr ler les sympt mes.Comme il ne s'agit pas d'une r action allergique, l'administration d' pin phrine n'est pas n cessaire, sauf si l'hypotension ou l'obstruction des voies respiratoires est grave. (Voir Edlow JA : The Deadly Dinner Party : And Other Medical Detective Stories. Presse de l'universit de Yale). Ces patients pr sentent des sympt mes et des signes typiques caus s par l'histamine. Heureusement, aucun des patients dans cet pisode d'intoxication alimentaire n'a eu d' d me laryng ou de bronchospasme significatif. Certains types de poissons, s'ils sont mal conserv s, contiennent de grandes quantit s d'histamine, en raison de la conversion - par des bact ries contaminant le tissu musculaire - de l'histidine en histamine. Si elle est consomm e en quantit suffisante, suffisamment d'histamine peut tre absorb e pour provoquer le tableau clinique d crit. Ce syndrome est Ian A. Reid, PhD Lors d'un contr le de routine et de deux visites de suivi, un homme de 45 ans s'est av r avoir une pression art rielle lev e (160 165/95 100 mm Hg). Son m decin lui a d'abord prescrit de l'hydrochlorothiazide, un diur tique couramment utilis pour traiter l'hypertension. Sa pression art rielle a t r duite par l'hydrochloro-thiazide mais est rest e un niveau hypertensif (145/95 mm Hg), et il a t r f r la clinique universitaire d'hypertension. tant donn que le patient pr sentait une activit r nine plasmatique et une concentration d'aldost rone lev es, l'hydrochlorothiazide a t remplac par l' nalapril, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. L' nalapril a abaiss sa tension art rielle des niveaux presque normotendus. Cependant, apr s plusieurs semaines sous nalapril, le patient est revenu se plaindre d'une toux persistante. De plus, certains signes d'angio- d me ont t d tect s. Comment l' nalapril abaisse-t-il la pression art rielle ? Pourquoi provoque-t-il occasionnellement une toux et un angio- d me ? Quels autres m dicaments pourraient tre utilis s pour inhiber le syst me r nine-angiotensine et diminuer la pression art rielle, sans les effets ind sirables de l' nalapril ? Les peptides sont utilis s par la plupart des tissus pour la communication de cellule cellule. Comme indiqu dans les chapitres 6 et 21, ils jouent un r le important en tant qu' metteurs dans les syst mes nerveux autonome et central. Plusieurs peptides exercent des effets directs importants sur les muscles vasculaires et autres muscles lisses. Ces peptides comprennent des vasoconstricteurs (angiotensine II, vasopressine, endoth lines, neuropeptide Y et urotensine) et des vasodilatateurs (bradykinine et kinines apparent es, peptides natriur tiques, peptide intestinal vasoactif, substance P, neurotensine, peptide li au g ne de la calcitonine et adr nom dulline). Bien que ces peptides soient g n ralement consid r s individuellement, beaucoup appartiennent des familles, dont les membres ont des similitudes de structure et de fonction et agissent sur les m mes r cepteurs ou sur des r cepteurs apparent s. Les exemples sont la substance P, qui appartient la famille des tachykinines ; le peptide li au g ne de la calcitonine et l'adr nom dulline (famille de la calcitonine) ; le peptide intestinal vasoactif (famille de la s cr tine-glucagon) ; et le neuropeptide Y (famille du neuropeptide Y). Beaucoup de ces peptides ont d'abord t consid r s comme des curiosit s physiologiques, mais des recherches ult rieures ont montr qu'ils jouent un r le important non seulement dans la r gulation physiologique, mais aussi dans divers tats pathologiques. De plus, de nombreux m dicaments qui modifient la biosynth se ou les actions des peptides ont t synth tis s. Dans les versions pr c dentes de ce chapitre, ces m dicaments taient souvent appel s en cours de d veloppement ou prometteurs . La version actuelle de ce chapitre indique que beaucoup sont maintenant utilis s en clinique de routine pour traiter les maladies cardiovasculaires et une grande vari t d'autres maladies. La voie de formation et de m tabolisme de l'angiotensine II (ANG II) est r sum e dans la figure 17 1. Les principales tapes comprennent le clivage enzymatique de l'angiotensine I (ANG I) de l'angiotensinog ne par la r nine, la conversion de l'ANG I en ANG II par l'enzyme de conversion et la d gradation de l'ANG II par plusieurs peptidases. La r nine est une enzyme aspartyl prot ase qui catalyse sp cifiquement la lib ration hydrolytique du d capeptide ANG I de l'angiotensinog ne. Il est synth tis sous forme de pr promol cule qui est d'abord trait e en pror nine puis en r nine active par clivage d'un prosegment N-terminal de 43 acides amin s. La r nine active est une glycoprot ine compos e de 340 acides amin s. FIGURE 17 1 Chimie du syst me r nine-angiotensine. La s quence d'acides amin s de la terminaiso
Pharmacologie fondamentale et clinique	n amin e de l'angiotensinog ne humain est montr e. R d signe le reste de la mol cule de prot ine. Voir le texte pour des tapes suppl mentaires dans la formation et le m tabolisme des peptides d'angiotensine. La r nine active dans la circulation prend naissance dans les reins et dispara t enti rement apr s la n phrectomie. Au sein du rein, la r nine est synth tis e et stock e dans l'appareil juxtaglom rulaire du n phron. Les cellules granulaires sp cialis es appel es cellules juxtaglom rulaires sont le site de synth se, de stockage et de lib ration de la r nine. La macula densa est un segment sp cialis du n phron qui est troitement associ aux composants vasculaires de l'appareil juxtaglom rulaire. Les composants vasculaires et tubulaires de l'appareil juxtaglom rulaire, y compris les cellules juxtaglom rulaires, sont innerv s par le syst me nerveux sympathique. La pror nine est pr sente dans la circulation des niveaux sup rieurs ceux de la r nine active. Les taux plasmatiques de pror nine diminuent apr s la n phrectomie, mais il reste des quantit s importantes. On pense que la pror nine restante provient des tissus extrar naux, y compris la glande surr nale, les ovaires, les testicules, le placenta et la r tine. La pror nine plasmatique peut exercer des actions via un r cepteur unique de la pror nine. Contr le de la lib ration de r nine La vitesse laquelle la r nine est lib r e par les reins est le principal d terminant de l'activit du syst me r nine-angiotensine. La r nine active est lib r e par exocytose imm diatement apr s stimulation de l'appareil juxtaglom rulaire. La pror nine est lib r e de mani re constitutive, g n ralement un taux sup rieur celui de la r nine active, ce qui explique le fait que la pror nine peut constituer 80 90 % de la r nine totale dans la circulation. L'importance de la pror nine circulante et d'un r cepteur unique de la pror nine est discut e la fin de cette section. La lib ration de r nine active est contr l e par divers facteurs, notamment la macula densa, un r cepteur vasculaire r nal, le syst me nerveux sympathique et l'ANG II. A. Macula Densa La lib ration de r nine est contr l e en partie par la macula densa, une structure qui a une association anatomique troite avec l'art riole aff rente. La premi re tape implique la d tection d'une certaine fonction de la concentration de NaCl dans le tubule distal ou de l'administration dans le tubule distal, ventuellement par le cotransporteur Na+/K+/2Cl . La macula densa signale alors des changements dans la lib ration de r nine par les cellules juxtaglom rulaires de sorte qu'il existe une relation inverse entre l'administration ou la concentration de NaCl et la lib ration de r nine. Les candidats potentiels pour la transmission du signal comprennent la prostaglandine E2 (PGE2) et l'oxyde nitrique, qui stimulent la lib ration de r nine, et l'ad nosine, qui l'inhibe. tant donn que l'apport en sodium dans la population g n rale est lev , la s cr tion de r nine m di e par la macula densa est g n ralement des niveaux basaux, augmentant uniquement lorsque l'apport en sodium diminue. B. Baror cepteur r nal Le baror cepteur vasculaire r nal induit une relation inverse entre la pression art rielle r nale et la lib ration de r nine. Le m canisme n'est pas compl tement compris, mais il semble que les cellules juxtaglom rulaires soient sensibles l' tirement et qu'une augmentation de l' tirement entra ne une diminution de la lib ration de r nine. La diminution peut r sulter d'un afflux de calcium qui, paradoxalement, inhibe la lib ration de r nine. Les facteurs paracrine PGE2, l'oxyde nitrique et l'ad nosine ont galement t impliqu s dans le contr le baror cepteur de la lib ration de r nine. pression art rielle normale, la s cr tion de r nine m di e par les baror cepteurs r naux est faible ; elle augmente dans les tats hypotenseurs. C. Syst me nerveux orthosympathique La nor pin phrine lib r e par les nerfs sympathiques r naux stimule indirectement la lib ration de r nine par l'activation -adr nergique des m canismes du baror cepteur r nal et de la macula densa, et directement par une action sur les cellules juxtaglom rulaires. Chez l'homme, l'effet direct est m di par les adr nor cepteurs 1. Gr ce ce m canisme, l'activation r flexe du syst me nerveux sympathique par hypotension ou hypovol mie entra ne l'activation du syst me r nine-angiotensine. D. L'angiotensine L'ANG II inhibe la lib ration de r nine. L'inhibition r sulte d'une augmentation de la pression art rielle agissant par le biais des m canismes du baror cepteur r nal et de la macula densa, et d'une action directe du peptide sur les cellules juxtaglom rulaires. L'inhibition directe est m di e par une augmentation de la concentration intracellulaire de Ca2+ et constitue la base d'un m canisme de r troaction n gative boucle courte contr lant la lib ration de r nine. L'interruption de cette r troaction avec des m dicaments qui inhibent
Pharmacologie fondamentale et clinique	le syst me r nine-angiotensine entra ne une stimulation de la lib ration de r nine. E. Transduction de signal La lib ration de r nine par les cellules juxtaglom rulaires est contr l e par l'interaction entre trois messagers intracellulaires : l'AMPc, le guanosine monophosphate cyclique (GMPc) et la concentration de Ca2+ cytosolique libre (figure 17 2). L'AMPc joue un r le majeur ; les man uvres qui augmentent les niveaux d'AMPc, y compris l'activation de l'ad nylyl cyclase, l'inhibition des phosphodiest rases de l'AMPc et l'administration d'analogues de l'AMPc, augmentent la lib ration de r nine. Dans des tudes exp rimentales, une d ficience s lective en Gs dans les cellules juxtaglom rulaires a t associ e une r duction marqu e de la s cr tion de r nine basale et de la r ponse plusieurs stimuli de la s cr tion de r nine. Les augmentations du Ca2+ intracellulaire peuvent r sulter d'une entr e accrue de Ca2+ extracellulaire ou d'une mobilisation du Ca2+ partir des r serves intracellulaires, tandis que les augmentations des niveaux de GMPc peuvent r sulter de l'activation de la guanylyl cyclase soluble ou particulaire. Le Ca2+ et le GMPc semblent modifier indirectement la lib ration de r nine, principalement en modifiant les taux d'AMPc. F. Alt ration pharmacologique de la lib ration de r nine La lib ration de r nine est modifi e par une grande vari t d'agents pharmacologiques. Il est stimul par les vasodilatateurs (hydralazine, minoxidil, nitroprussiate), les agonistes des -adr nor cepteurs, les antagonistes des -adr nor cepteurs, les inhibiteurs de la phosphodiest rase (par exemple, la th ophylline, la milrinone, le rolipram) et la plupart des diur tiques et anesth siques. Cette stimulation peut tre expliqu e par les m canismes de contr le qui viennent d' tre d crits. Les m dicaments qui inhibent la lib ration de r nine sont discut s ci-dessous. De nombreux peptides examin s dans ce chapitre modifient galement la lib ration de r nine. La lib ration est stimul e par l'adr nom dulline, la bradykinine et le peptide li au g ne de la calcitonine, et inhib e par le peptide natriur tique auriculaire, l'endoth line, la substance P et la vasopressine. L'angiotensinog ne est le substrat prot ique circulant partir duquel la r nine clive l'ANG I. Il est synth tis dans le foie. L'angiotensinog ne humain est une glycoprot ine d'un poids mol culaire d'environ 57 000. Les 14 acides amin s l'extr mit amin e de la mol cule sont illustr s la figure 17 1. Chez l'homme, la concentration d'angiotensinog ne dans la circulation est inf rieure au Km de la r action r nine-angiotensinog ne et est donc un d terminant du taux de formation d'angiotensine. La production d'angiotensinog ne est augment e par les corticost ro des, les strog nes, les hormones thyro diennes et l'ANG II. Elle est lev e pendant la grossesse et chez les femmes prenant des contraceptifs oraux contenant des strog nes. On pense que l'augmentation de la concentration plasmatique d'angiotensinog ne contribue l'hypertension qui peut survenir dans ces situations. Bien que l'ANG I contienne les s quences peptidiques n cessaires toutes les actions du syst me r nine-angiotensine, il a peu ou pas d'activit biologique. Au lieu de cela, il doit tre converti en ANG II par FIGURE 17 2 Principaux apports physiologiques la lib ration de r nine et int gration propos e avec les voies de signalisation dans la cellule juxtaglom rulaire. AC, ad nylyl cyclase ; ANG II, angiotensine II ; ANP, peptide natriur tique auriculaire ; cGK, prot ine kinase G ; DAG, diacylglyc rol ; ER, r ticulum endoplasmique ; GC-A, guanylyl cyclase particulaire ; IP3, inositol trisphosphate ; NE, nor pin phrine ; NO, oxyde nitrique ; PDE, phosphodiest rase ; PKA, prot ine kinase A ; PLC, phospholipase C ; sGC, guanylyl cyclase soluble. (Adapt , avec permission, de Castrop H et al : Physiology of kidney renin. Physiol Rev 2010 ;90:607.) enzyme de conversion (Figure 17 1). L'ANG I peut galement tre trait e par des aminopeptidases plasmatiques ou tissulaires pour former [des-Asp1]angiotensine I ; celle-ci est son tour convertie en [des-Asp1]angiotensine II (commun ment appel e angiotensine III) par conversion enzymatique. Enzyme de conversion (enzyme de conversion de l'angiotensine [ECA], peptidyl dipeptidase, kininase II) L'enzyme de conversion est une dipeptidyl carboxypeptidase deux sites actifs qui catalyse le clivage des dipeptides de la terminaison carboxyle de certains peptides. Ses substrats les plus importants sont l'ANG I, qu'il convertit en ANG II, et la bradykinine, qu'il inactive (voir Kinins, ci-dessous). Il clive galement les enk phalines et la substance P, mais la signification physiologique de ces effets n'a pas t tablie. L'action de l'enzyme de conversion est emp ch e par un avant-dernier r sidu prolylique dans le substrat, et l'ANG II n'est donc pas hydrolys e par l'enzyme de conversion. L'enzyme de conversion est largement distribu e dan
Pharmacologie fondamentale et clinique	s le corps. Dans la plupart des organes, l'enzyme de conversion est situ e sur la surface luminale des cellules endoth liales vasculaires et est donc en contact troit avec la circulation. Un homologue de l'enzyme de conversion connu sous le nom d'ACE2 est fortement exprim dans les cellules endoth liales vasculaires des reins, du c ur et des testicules. Contrairement l'enzyme de conversion, l'ACE2 n'a qu'un seul site actif et fonctionne comme une carboxypeptidase plut t que comme une dipeptidyl carboxypeptidase. Il limine un seul acide amin de la terminaison C de l'ANG I formant l'ANG 1-9 (Figure 17 3), qui est inactif mais est FIGURE 17 3 Le syst me r nine-angiotensine montrant le syst me tabli (noir) et les voies plus r cemment d couvertes impliquant le r cepteur (pro)r nine (rouge) et ANG 1-7 (bleu). (Adapt , avec permission, de Castrop H et al : Physiology of kidney renin. Physiol Rev 2010 ;90:607.) converti en ANG 1-7 par ACE. ACE2 convertit galement ANG II en ANG 1-7. L'ANG 1-7 a une activit vasodilatatrice, apparemment m di e par le r cepteur orphelin coupl la prot ine de liaison aux nucl otides de la guanine h t rotrim rique (r cepteur Mas). Cette vasodilatation peut servir contrer l'activit vasoconstrictrice de l'ANG II. L'ACE2 diff re galement de l'ECA en ce qu'elle n'hydrolyse pas la bradykinine et n'est pas inhib e par la conversion des inhibiteurs enzymatiques (voir ci-dessous). L'ANG II, qui a une demi-vie plasmatique de 15 60 secondes, est retir e de la circulation par une vari t de peptidases appel es collectivement angiotensinase. Il est m tabolis lors du passage dans la plupart des lits vasculaires (une exception notable tant le poumon). La plupart des m tabolites de l'ANG II sont biologiquement inactifs, mais le produit initial de l'action de l'aminopeptidase -[des-Asp1]angiotensine II ou angiotensine III - conserve une certaine activit biologique. L'ANG II exerce des actions importantes sur le muscle lisse vasculaire, le cortex surr nalien, les reins, le c ur et le cerveau via les r cepteurs d crits ci-dessous. Gr ce ces actions, le syst me r nine-angiotensine joue un r le cl dans la r gulation de l' quilibre hydrique et lectrolytique et de la pression art rielle. Une activit excessive du syst me r nine-angiotensine peut entra ner une hypertension et des troubles de l'hom ostasie des fluides et des lectrolytes. L'ANG II est un puissant agent presseur sur une base molaire, environ 40 fois plus puissant que la noradr naline. La r ponse pressive l'ANG II par voie intraveineuse est rapide (10 15 secondes) et soutenue pendant les perfusions long terme. Une grande partie de la r ponse pressive est due la contraction directe du muscle lisse vasculaire, en particulier art riolaire. En outre, cependant, l'ANG II peut galement augmenter la pression art rielle par des actions sur le cerveau et le syst me nerveux autonome. La r ponse pressive l'ANG II est g n ralement accompagn e de peu ou pas de bradycardie r flexe car le peptide agit simultan ment sur le cerveau pour r initialiser le contr le r flexe baror cepteur de la fr quence cardiaque une pression plus lev e. L'ANG II interagit galement avec le syst me nerveux autonome. Il stimule les ganglions autonomes, augmente la lib ration d' pin phrine et de noradr naline de la m dullosurr nale et, surtout, facilite la transmission sympathique par une action aux terminaisons nerveuses adr nergiques. Ce dernier effet implique la fois une lib ration accrue et une recapture r duite de la noradr naline. L'ANG II a galement une action inotrope positive directe moins importante sur le c ur. L'ANG II agit directement sur la zone glom rulaire du cortex surr nalien pour stimuler la synth se et la lib ration d'aldost rone. des concentrations plus lev es, l'ANG II stimule galement la synth se des glucocortico des. L'ANG II agit sur le rein pour provoquer une vasoconstriction r nale, augmenter la r absorption tubulaire proximale du sodium et inhiber la lib ration de r nine. Outre ses effets centraux sur la pression art rielle, l'ANG II agit sur le syst me nerveux central pour stimuler la consommation d'alcool (effet dipsog ne) et augmenter la s cr tion de vasopressine et d'hormone adr nocorticotrope (ACTH). La fr quence de ces effets est ind termin e. L'ANG II est mitog ne pour les cellules musculaires vasculaires et cardiaques et peut contribuer au d veloppement d'une hypertrophie cardiaque. Il exerce galement une vari t d'effets importants sur l'endoth lium vasculaire. En effet, la suractivit du syst me r nine-angiotensine a t impliqu e comme l'un des facteurs les plus importants dans le d veloppement de la maladie vasculaire hypertensive. Des preuves consid rables indiquent maintenant que l'inhibition du syst me r nine-angiotensine (voir ci-dessous) ralentit ou pr vient les changements morphologiques (remodelage) suite un infarctus du myocarde qui entra nerait autrement une insuffisance cardiaque. La
Pharmacologie fondamentale et clinique	stimulation de la croissance vasculaire et cardiaque par l'ANG II est m di e par d'autres voies, probablement des tyrosine kinases r ceptrices et non r ceptrices telles que la tyrosine kinase Janus Jak2, et par une augmentation de la transcription de g nes sp cifiques (voir chapitre 2). Les r cepteurs ANG II sont largement distribu s dans l'organisme. Comme les r cepteurs d'autres hormones peptidiques, les r cepteurs ANG II sont coupl s la prot ine G et situ s sur la membrane plasmique des cellules cibles, ce qui permet l'apparition rapide des diff rentes actions de l'ANG II. Deux sous-types distincts de r cepteurs ANG II, appel s AT1 et AT2, ont t identifi s. L'ANG II se lie galement aux deux sous-types. La proportion relative des deux sous-types varie d'un tissu l'autre : les r cepteurs AT1 pr dominent dans le muscle lisse vasculaire. La plupart des actions connues de l'ANG II sont m di es par le r cepteur AT1, un r cepteur coupl la prot ine Gq. La liaison des r cepteurs ANG II aux r cepteurs AT1 dans le muscle lisse vasculaire entra ne l'activation de la phospholipase C et la g n ration d'inositol trisphosphate et de diacylglyc rol (voir chapitre 2). Ces v nements, qui se produisent en quelques secondes, entra nent une contraction des muscles lisses. Le r cepteur AT2 a une structure et une affinit pour l'ANG II similaires celles du r cepteur AT1. En revanche, cependant, la stimulation des r cepteurs AT2 provoque une vasodilatation qui peut servir contrer la vasoconstriction r sultant de la stimulation des r cepteurs AT1. La vasodilatation induite par le r cepteur AT2 semble tre d pendante de l'oxyde nitrique et peut impliquer la voie du r cepteur B2 de la bradykinine - oxyde nitrique - GMPc. Les r cepteurs AT2 sont pr sents haute densit dans tous les tissus au cours du d veloppement f tal et peuvent jouer un r le important dans la r gulation de la diff renciation cellulaire et du d veloppement des organes en raison de leur forte abondance dans les tissus m senchymateux f taux. L'expression d'AT2 diminue rapidement un niveau ind tectable dans de nombreux tissus apr s la naissance, mais de faibles niveaux restent dans le c ur, la glande surr nale, les reins, le cerveau et les tissus reproducteurs. La r gulation positive se produit dans certains tats pathologiques, notamment l'insuffisance cardiaque et l'infarctus du myocarde. Dans des tudes animales, il a t rapport que l'activation des r cepteurs AT2 produisait des effets anti-inflammatoires, antiprolif ratifs, antihypertrophiques, antifibrotiques, proapoptotiques et vasodilatateurs. Ces effets pourraient aider contrebalancer les effets n fastes de l'exc s d'ANG II m di par les r cepteurs AT1, et ainsi prot ger contre la progression des l sions organiques. Pendant de nombreuses ann es, la pror nine a t consid r e comme un pr curseur inactif de la r nine, sans r cepteur ni fonction propre, malgr ses taux lev s dans la circulation. Cependant, un nouveau r cepteur a t d crit. Ce r cepteur se lie la fois la r nine et la pror nine et est donc appel le r cepteur de la (pro)r nine. C'est une prot ine de 350 acides amin s exprim e de mani re ubiquitaire avec un seul domaine transmembranaire qui se lie la pror nine un grand domaine extracellulaire N-terminal. Lorsque la pror nine se lie au r cepteur de la (pro)r nine, la pror nine subit un changement de conformation et devient enzymatiquement active sans clivage du prosegment. Ceci est appel non prot olytique pour le distinguer de l'activation prot olytique avec limination des prosegments qui se produit dans le rein. La liaison de la pror nine au r cepteur active des voies de signalisation intracellulaires qui diff rent en fonction du type de cellule. Par exemple, dans les cellules musculaires lisses m sangiales et vasculaires, la liaison la pror nine active les MAP kinases et l'expression de mol cules profibrotiques. Ainsi, des taux lev s de pror nine (comme cela se produit, par exemple, dans le diab te sucr ) pourraient avoir des effets ind sirables via des voies d pendantes et ind pendantes de l'angiotensine (Figure 17 3). Les inhibiteurs de la r nine tels que l'aliskiren (voir ci-dessous) ne bloquent pas la signalisation induite par la (pro)r nine. Cependant, un peptide synth tique appel peptide de la r gion du manche (HRP), qui consiste en la s quence d'acides amin s correspondant la r gion du manche du prosegment de la pror nine, a t synth tis et il a t d montr qu'il inhibe de mani re comp titive la liaison de la pror nine au r cepteur de la (pro)r nine. Il a t rapport que le HRP avait des effets b n fiques sur les reins des rats diab tiques. Un nouvel antagoniste pr sum des r cepteurs de la (pro)r nine, PRO20, qui correspond aux 20 premiers acides amin s du prosegment de la pror nine de souris, a t rapport pour abaisser la pression art rielle dans un mod le animal d'hypertension. Notez que la concentration de pror nine n cessaire

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