Title stringclasses 18 values | Content stringlengths 30 5k ⌀ |
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Pharmacologie fondamentale et clinique | pour activer les r cepteurs (pro)r nine est tr s lev e, beaucoup plus lev e que celle qui se produit dans des conditions physiologiques. Compte tenu de l'importance du syst me r nine-angiotensine dans les maladies cardiovasculaires, des efforts consid rables ont t d ploy s pour d velopper des m dicaments qui l'inhibent. Une grande vari t d'agents qui bloquent la formation ou l'action de l'ANG II est maintenant disponible. Certains de ces m dicaments bloquent la lib ration de r nine, mais la plupart inhibent l'action enzymatique de la r nine, inhibent la conversion de l'ANG I en ANG II (inhibiteurs de l'ECA) ou bloquent les r cepteurs AT1 de l'angiotensine (inhibiteurs des r cepteurs de l'angiotensine [ARA]). Les m dicaments qui bloquent le syst me nerveux sympathique inhibent la lib ration de r nine. Des exemples sont le propranolol et d'autres m dicaments bloquant les r cepteurs -adr nergiques, qui agissent en bloquant les r cepteurs r naux impliqu s dans le contr le sympathique de la lib ration de r nine. Le clivage de l'angiotensinog ne par la r nine (figures 17 1 et 17 3) est l' tape limitante de la formation de l'ANG II et repr sente donc une cible logique pour l'inhibition du syst me r nine-angiotensine. Plusieurs inhibiteurs non peptidiques, de faible poids mol culaire et actifs par voie orale sont disponibles. L'aliskiren a t le premier inhibiteur non peptidique de la r nine tre approuv pour le traitement de l'hypertension. Chez les sujets sains, l'aliskiren produit des r ductions dose-d pendantes de l'activit r nine plasmatique et des concentrations plasmatiques d'ANG I, ANG II et d'aldost rone. Chez les patients hypertendus, dont certains pr sentent des taux plasmatiques de r nine lev s, l'aliskiren supprime l'activit de la r nine plasmatique et provoque des r ductions dose-d pendantes de la pression art rielle similaires celles produites par les inhibiteurs de l'ECA et les ARA (voir ci-dessous). L'innocuit et la tol rabilit de l'aliskiren sont comparables celles des ARA. Ainsi, l'inhibition de la r nine est devenue un traitement tabli de l'hypertension. 28 Recommandations quant au traitement L'inhibition du syst me r nine-angiotensine par les inhibiteurs de l'ECA ou les ARA peut tre incompl te car les m dicaments perturbent l'action de r troaction n gative de l'ANG II sur la lib ration de r nine et augmentent ainsi l'activit de la r nine plasmatique. D'autres m dicaments antihypertenseurs, notamment l'hydrochlorothiazide et d'autres diur tiques, augmentent galement l'activit r nine plasmatique. L'aliskiren diminue non seulement l'activit de la r nine plasmatique de base chez les sujets hypertendus, mais limine galement l'augmentation produite par les inhibiteurs de l'ECA, les ARA et les diur tiques, renfor ant ainsi leurs effets antihypertenseurs. Pour cette raison, l'aliskiren a t utilis en association avec un inhibiteur de l'ECA ou un ARA. Cependant, un tel double blocage peut ne pas produire de b n fice clinique significatif et peut tre associ des effets ind sirables. Les inhibiteurs de l'ECA actifs par voie orale sont dirig s contre le site actif de l'ECA et sont maintenant largement utilis s. Le captopril et l' nalapril sont des exemples des nombreux inhibiteurs de l'ECA disponibles. Ces m dicaments diff rent par leur structure et leur pharmacocin tique, mais ils sont interchangeables en usage clinique. Les inhibiteurs de l'ECA diminuent la r sistance vasculaire syst mique sans augmenter la fr quence cardiaque et favorisent la natriur se. Comme d crit dans les chapitres 11 et 13, ils sont efficaces dans le traitement de l'hypertension, diminuent la morbidit et la mortalit dans l'insuffisance cardiaque et le dysfonctionnement ventriculaire gauche apr s un infarctus du myocarde, et retardent la progression de la n phropathie diab tique. Les inhibiteurs de l'ECA bloquent non seulement la conversion de l'ANG I en ANG II, mais inhibent galement la d gradation d'autres substances, notamment la bradykinine, la substance P et les enk phalines. L'action des inhibiteurs de l'ECA pour inhiber le m tabolisme de la bradykinine contribue de mani re significative leur action hypotensive (voir Figure 11 5) ; en effet, il a t propos que l'augmentation des taux de bradykinine soit plus importante que la diminution des taux d'ANG II. La bradykinine est apparemment responsable de certains effets secondaires ind sirables, notamment la toux et l'angio- d me. Ces m dicaments sont contre-indiqu s pendant la grossesse car ils causent des l sions r nales f tales. Les antagonistes des r cepteurs ANG II sont maintenant largement utilis s. Le losartan, le valsartan et plusieurs autres sont des antagonistes comp titifs oralement actifs, puissants et sp cifiques des r cepteurs AT1 de l'angiotensine. L'efficacit de ces m dicaments dans l'hypertension est similaire celle des inhibiteurs de l'ECA, mais ils sont associ s une incidence plus faible de toux. Comme les inh |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ibiteurs de l'ECA, les ARA ralentissent la progression de la n phropathie diab tique et il a t rapport que le valsartan diminuait l'incidence du diab te chez les patients pr sentant une intol rance au glucose. Les antagonistes sont galement efficaces dans le traitement de l'insuffisance cardiaque et constituent une alternative utile lorsque les inhibiteurs de l'ECA ne sont pas bien tol r s. Les ARA sont g n ralement bien tol r s, mais ne doivent pas tre utilis s par les patients atteints d'insuffisance r nale non diab tique ou pendant la grossesse. De plus, certains ARA peuvent provoquer un syndrome connu sous le nom d'ent ropathie de type sprue. Le syndrome de Marfan est un trouble du tissu conjonctif associ une maladie aortique et d'autres anomalies impliquant une augmentation de la signalisation du facteur de croissance transformant (TGF- ). tant donn que l'ANG II augmente les niveaux de TGF- , il a t estim que le blocage du syst me r ninangiotensine pourrait tre b n fique dans le syndrome de Marfan. Les tudes cliniques indiquent que l'ARA losartan peut tre aussi efficace que l'at nolol, le traitement standard de ce syndrome. Les ARA actuellement disponibles sont s lectifs pour le r cepteur AT1. tant donn que le traitement prolong avec les m dicaments d sinhibe la lib ration de r nine et augmente les taux d'ANG II circulants, il peut y avoir une stimulation accrue des r cepteurs AT2. Cela peut tre significatif au vu des preuves not es ci-dessus que l'activation du r cepteur AT2 provoque une vasodilatation et d'autres effets b n fiques. En effet, il a t d montr qu'un agoniste s lectif et actif par voie orale de l'AT2, le compos 21 (C21), produisait plusieurs effets b n fiques dans des mod les animaux de maladies cardiovasculaires. Le m dicament est en cours de d veloppement clinique et pourrait repr senter le premier d'une nouvelle classe de m dicaments cardiovasculaires. Les avantages cliniques des ARA sont similaires ceux des inhibiteurs de la r nine et de l'ECA, et il n'est pas clair si l'un d'entre eux pr sente des avantages significatifs par rapport aux autres. SRA (Syst me R nine-Angiotensine) Le syst me r nine-angiotensine est un syst me de contr le important impliqu dans la r gulation de la pression art rielle, quilibre des fluides et des lectrolytes, et d'autres fonctions. La suractivit de ce syst me a t impliqu e dans l'hypertension, l'insuffisance cardiaque et d'autres maladies. Les m dicaments qui bloquent la formation ou les actions de l'ANG II sont largement utilis s dans le traitement de ces maladies. Des observations plus r centes sugg rent que le syst me est encore plus complexe que pr vu l'origine. Plus pr cis ment, il existe des preuves des r les de l'ANG 1-7, agissant ventuellement via le r cepteur Mas, et du r cepteur de la (pro)r nine, qui peut agir via des voies ind pendantes de l'angiotensine. Cependant, l'importance de ces r sultats reste d finir. Les kinines sont de puissants peptides vasodilatateurs form s enzymatiquement par l'action d'enzymes connues sous le nom de kallikr ines agissant sur des substrats prot iques appel s kininog nes. Le syst me kallikr ine-kinine a plusieurs caract ristiques en commun avec le syst me r nine-angiotensine. Les kallikr ines sont des s rines prot ases pr sentes dans le plasma (kallikr ine plasmatique) et dans plusieurs organes (kallikr ine tissulaire), notamment les reins, le pancr as, l'intestin, les glandes sudoripares et les glandes salivaires. Les deux groupes sont s cr t s sous forme de zymog nes et sont activ s par clivage prot olytique. La pr kallicr ine plasmatique est activ e par le facteur XII de coagulation sanguine activ (FXIIa). Les deux groupes diff rent par leur structure g nique, leur poids mol culaire, leur sp cificit de substrat et la kinine produite. Les kallikr ines peuvent convertir la pror nine en r nine active, mais la signification physiologique de cette action n'est pas connue. Les kininog nes, substrats des kallicr ines et pr curseurs des kinines, sont pr sents dans le plasma, la lymphe et le liquide interstitiel. Deux kininog nes sont pr sents dans le plasma : une forme de faible poids mol culaire (LMW kininogen) et une forme de poids mol culaire lev (HMW kininogen). Les deux formes r sultent de l' pissage diff rentiel du g ne kininog ne pour g n rer des prot ines qui diff rent l'extr mit C-terminale. Environ 15 20 % du kininog ne plasmatique total est sous forme HMW. On pense que le kininog ne LMW traverse les parois capillaires et sert de substrat aux kallicr ines tissulaires, tandis que le kininog ne HMW est confin la circulation sanguine et sert de substrat la kallicr ine plasmatique. La voie de formation et de m tabolisme des kinines est illustr e la figure 17 4. Les deux principales kinines chez l'homme sont la bradykinine et la lys-bradykinine ou kallidine. La bradykinine est lib r e du kininog ne HMW par la kallicr ine plasmatique, tandis que l |
Pharmacologie fondamentale et clinique | a kallidine est lib r e du kininog ne LMW par la kallicr ine tissulaire. La kallidine peut tre convertie en bradykinine par une arginine aminopeptidase. Les deux kinines sont pr sentes dans le plasma et l'urine. La bradykinine est la kinine pr dominante dans le plasma, tandis que la lys-bradykinine est la forme urinaire majeure. Les kinines sont m tabolis es rapidement (demi-vie < 15 secondes) par des exopeptidases ou endopeptidases non sp cifiques, commun ment appel es kininases. Deux kininases plasmatiques ont t caract ris es. La kininase I, apparemment synth tis e dans le foie, est une carboxypeptidase qui lib re le r sidu arginine carboxyle terminal. La kininase II est pr sente dans le plasma et les cellules endoth liales vasculaires dans tout le corps. Il est identique l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA, peptidyl dipeptidase), discut e ci-dessus. La kininase II inactive les kinines en clivant le dipeptide carboxyle terminal ph nylalanyl-arginine. Comme l'angiotensine I, la bradykinine est presque compl tement hydrolys e lors d'un seul passage dans le lit vasculaire pulmonaire. FIGURE 17 4 Le syst me kallikr ine-kinine. La kininase II est identique l'enzyme de conversion peptidyl dipeptidase (ACE). Il a des effets minimes sur le syst me cardiovasculaire. Les kinines produisent une dilatation art riolaire marqu e dans plusieurs lits vasculaires, notamment le c ur, le muscle squelettique, les reins, le foie et l'intestin. cet gard, les kinines sont environ 10 fois plus puissantes sur une base molaire que l'histamine. La vasodilatation peut r sulter d'un effet inhibiteur direct des kinines sur le muscle lisse art riolaire ou peut tre m di e par la lib ration d'oxyde nitrique ou de prostaglandines vasodilatatrices telles que PGE2 et PGI2. En revanche, l'effet pr dominant des kinines sur les veines est la contraction ; encore une fois, cela peut r sulter de stimulation directe du muscle lisse veineux ou de la lib ration de prostaglandines v noconstrictrices telles que PGF2 . Les kinines produisent galement la contraction de la plupart des muscles lisses visc raux. Lorsqu'elles sont inject es par voie intraveineuse, les kinines produisent une chute rapide mais br ve de la pression art rielle qui est due leur action vasodilatatrice art riolaire. Les perfusions intraveineuses du peptide ne parviennent pas produire une diminution soutenue de la pression art rielle ; une hypotension prolong e ne peut tre produite qu'en augmentant progressivement la vitesse de perfusion. La r versibilit rapide de la r ponse hypotensive aux kinines est principalement due des augmentations r flexes de la fr quence cardiaque, de la contractilit myocardique et du d bit cardiaque. Chez certaines esp ces, la bradykinine produit un changement biphasique de la pression art rielle, une r ponse hypotensive initiale suivie d'une augmentation au-dessus du niveau de pr injection. L'augmentation de la pression art rielle peut tre due une activation r flexe du syst me nerveux sympathique, mais dans certaines conditions, la bradykinine peut lib rer directement les cat cholamines de la m dullosurr nale et stimuler les ganglions sympathiques. La bradykinine augmente galement la pression art rielle lorsqu'elle est inject e dans le syst me nerveux central, mais la signification physiologique de cet effet n'est pas claire, car il est peu probable que les kinines traversent la barri re h mato-enc phalique. (Notez toutefois que la bradykinine peut augmenter la perm abilit de la barri re h mato-enc phalique certaines autres substances.) Les kinines n'ont aucun effet coh rent sur les terminaisons nerveuses sympathiques ou parasympathiques. La dilatation art riolaire produite par les kinines provoque une augmentation de la pression et de l' coulement dans le lit capillaire, favorisant ainsi l'efflux de liquide du sang vers les tissus. Cet effet peut tre facilit par une perm abilit capillaire accrue r sultant de la contraction des cellules endoth liales et de l' largissement des jonctions intercellulaires, et par une pression veineuse accrue secondaire la constriction des veines. la suite de ces changements, l'eau et les solut s passent du sang au liquide extracellulaire, le flux lymphatique augmente et un d me peut survenir. Le r le que jouent les kinines endog nes dans la r gulation de la pression art rielle n'est pas clair. Ils ne semblent pas participer au contr le de la pression art rielle au repos mais peuvent jouer un r le dans l'hypotension post-exercice. Comme indiqu pr c demment, les pr kallikr ines et les kallikr ines sont pr sentes dans plusieurs glandes, notamment le pancr as, les reins, l'intestin, les glandes salivaires et les glandes sudoripares, et elles peuvent tre lib r es dans les fluides s cr toires de ces glandes. La fonction des enzymes dans ces tissus n'est pas connue. tant donn que les kinines ont des effets aussi marqu s sur les muscles lisses, elles peuvent moduler le to |
Pharmacologie fondamentale et clinique | nus des canaux salivaires et pancr atiques, aider r guler la motilit gastro-intestinale et agir comme modulateurs locaux du flux sanguin. Les kinines influencent galement le transport trans pith lial de l'eau, des lectrolytes, du glucose et des acides amin s, et peuvent r guler le transport de ces substances dans le tractus gastro-intestinal et les reins. Enfin, les kallikr ines peuvent jouer un r le dans l'activation physiologique de certaines prohormones, notamment la proinsuline et la pror nine. La bradykinine est connue depuis longtemps pour produire les quatre sympt mes classiques de l'inflammation : rougeur, chaleur locale, gonflement et douleur. Les kinines sont rapidement g n r es apr s une l sion tissulaire et jouent un r le central dans le d veloppement et le maintien de ces processus inflammatoires. Les kinines sont des substances puissantes produisant de la douleur lorsqu'elles sont appliqu es sur une base de blister ou inject es par voie intradermique. Ils provoquent des douleurs en stimulant les aff rences nociceptives de la peau et des visc res. L'angio- d me h r ditaire est un trouble autosomique dominant rare qui r sulte d'une d ficience ou d'un dysfonctionnement de l'inhibiteur de la C1-est rase (C1-INH), un inhibiteur majeur des prot ases du compl ment, de la coagulation et des syst mes kallikr ine-kinine. La carence en C1-INH entra ne l'activation de la kallikr ine et une augmentation de la formation de bradykinine, qui, en augmentant la perm abilit vasculaire et d'autres actions, provoque des pisodes r currents d'angio- d me des voies respiratoires, du tractus gastro-intestinal, des extr mit s et des organes g nitaux. L'angio- d me h r ditaire peut tre trait avec des m dicaments qui inhibent la formation ou les actions de la bradykinine (voir ci-dessous). Il existe des preuves que la bradykinine peut jouer un r le b n fique et protecteur dans certaines maladies cardiovasculaires et l sions c r brales isch miques induites par un AVC. D'autre part, il a t impliqu dans le cancer et certains Affection du SNC SAI Les actions biologiques des kinines sont m di es par des r cepteurs sp cifiques situ s sur les membranes des tissus cibles. Deux types de r cepteurs des kinines, appel s B1 et B2, ont t d finis en fonction des ordres de classement des puissances agonistes ; les deux sont des r cepteurs coupl s aux prot ines G. (Notez que B ici signifie bradykinine, pas adr nocepteur.) La bradykinine pr sente la plus forte affinit dans la plupart des syst mes r cepteurs B2, suivie de la Lys-bradykinine. Une exception est le r cepteur B2 qui intervient dans la contraction du muscle lisse veineux ; il semble tre plus sensible la Lys-bradykinine. Des preuves r centes sugg rent l'existence de deux sous-types de r cepteurs B2, appel s B2A et B2B. Les r cepteurs B1 semblent avoir une distribution tr s limit e dans les tissus des mammif res et ont peu de r les fonctionnels connus. Des tudes sur des souris knock-out d pourvues de r cepteurs B1 fonctionnels sugg rent que ces r cepteurs participent la r ponse inflammatoire et peuvent galement tre importants dans les effets durables de la kinine tels que la synth se du collag ne et la multiplication cellulaire. En revanche, les r cepteurs B2 ont une distribution tendue qui est compatible avec la multitude d'effets biologiques qui sont m di s par ce type de r cepteur. La liaison des agonistes aux r cepteurs B2 d clenche de multiples v nements de transduction du signal, notamment la mobilisation du calcium, le transport du chlorure, la formation d'oxyde nitrique et l'activation de la phospholipase C, de la phospholipase A2 et de l'ad nylyl cyclase. Des m dicaments qui modifient l'activit du syst me kallikr ine-kinine sont disponibles. Des efforts consid rables ont t d ploy s pour d velopper des antagonistes des r cepteurs des kinines, car ces m dicaments ont un potentiel th rapeutique consid rable en tant qu'agents anti-inflammatoires et antinociceptifs. Des antagonistes comp titifs des r cepteurs B1 et B2 sont disponibles pour la recherche. Des exemples d'antagonistes des r cepteurs B1 sont les peptides [Leu8-des-Arg9]bradykinine et Lys[Leu8-des-Arg9] bradykinine. Les premiers antagonistes des r cepteurs B2 tre d couverts taient galement des d riv s peptidiques de la bradykinine. Ces antagonistes de premi re g n ration ont t largement utilis s dans les tudes animales de la pharmacologie des r cepteurs des kinines. Cependant, leur demi-vie est courte et ils sont presque inactifs sur le r cepteur B2 humain. L'icatibant est un antagoniste des r cepteurs B2 de deuxi me g n ration. Il s'agit d'un d capeptide ayant une affinit pour le r cepteur B2 similaire celle de la bradykinine et qui est absorb rapidement apr s administration sous-cutan e. L'icatibant s'est av r efficace dans le traitement de l'angio- d me h r ditaire. Il peut galement tre utile dans d'autres affections, notamment l'angio- d me induit par un m d |
Pharmacologie fondamentale et clinique | icament, les maladies des voies respiratoires, les l sions thermiques, l'ascite et la pancr atite. Une troisi me g n ration d'antagonistes des r cepteurs B2 a t d velopp e ; les exemples sont FR 173657, FR 172357 et NPC 18884. Ces antagonistes bloquent les r cepteurs B2 humains et animaux et sont actifs par voie orale. Il a t rapport qu'ils inhibent la bronchoconstriction induite par la bradykinine chez les cobayes, l'inflammation induite par le carragh nane chez le rat et la nociception induite par la capsa cine chez la souris. Ces antagonistes sont prometteurs pour le traitement de la douleur inflammatoire chez l'homme. SSR240612 est un nouvel antagoniste s lectif puissant et actif par voie orale des r cepteurs B1 chez l'homme et chez plusieurs esp ces animales. Il r duit l'ob sit chez les rats diab tiques, a des activit s analg siques et anti-inflammatoires chez la souris et le rat, et est actuellement en d veloppement pr clinique pour le traitement de la douleur inflammatoire et neurog ne. La synth se des kinines peut tre inhib e avec l'inhibiteur de la kallicr ine, l'aprotinine. La synth se de la kinine peut galement tre inhib e par deux pr parations de plasma humain C1-INH, cinryze et berinert, et celles-ci sont utilis es pour la prophylaxie ou le traitement par voie intraveineuse de l'angio- d me h r ditaire. L'ecallantide, un inhibiteur recombinant de la kallicr ine plasmatique d velopp plus r cemment, est galement efficace. Il est plus puissant et s lectif que le C1-INH et peut tre administr par injection sous-cutan e. Les actions des kinines m di es par la g n ration de prostaglandines peuvent tre bloqu es de mani re non sp cifique avec des inhibiteurs de la synth se des prostaglandines tels que l'aspirine. Inversement, les actions des kinines peuvent tre am lior es avec l'ECA inhibiteurs, qui bloquent la d gradation des peptides. En effet, comme indiqu ci-dessus, l'inhibition du m tabolisme de la bradykinine par les inhibiteurs de l'ECA contribue de mani re significative leur action antihypertensive. Des agonistes B2 s lectifs sont l' tude et se sont r v l s efficaces dans certains mod les animaux de maladies cardiovasculaires humaines. Ces m dicaments ont un potentiel pour le traitement de l'hypertension, de l'hypertrophie myocardique et d'autres maladies. La vasopressine (arginine vasopressine, AVP ; hormone antidiur tique, ADH) joue un r le important dans le contr le long terme de la pression art rielle gr ce son action sur le rein pour augmenter la r absorption de l'eau. Cet aspect et d'autres aspects de la physiologie de l'AVP sont abord s dans les chapitres 15 et 37 et ne seront pas examin s ici. L'AVP joue galement un r le important dans la r gulation de la pression art rielle par son action vasoconstrictrice. Les souris mutantes d pourvues du g ne du r cepteur V1a (voir ci-dessous) pr sentent une pression art rielle significativement inf rieure celle des souris t moins. L'AVP augmente la r sistance p riph rique totale lorsqu'elle est perfus e des doses inf rieures celles n cessaires pour produire une concentration urinaire maximale. De telles doses n'augmentent normalement pas la pression art rielle car l'activit vasopresseur du peptide est tamponn e par une diminution r flexe du d bit cardiaque. Lorsque l'influence de ce r flexe est supprim e, par exemple en tat de choc, la sensibilit de l'organe presseur l'AVP est consid rablement augment e. La sensibilit de l'organe presseur l'AVP est galement am lior e chez les patients pr sentant une hypotension orthostatique idiopathique. Des doses plus lev es d'AVP augmentent la pression art rielle m me lorsque les r flexes des baror cepteurs sont intacts. R CEPTEURS, AGONISTES ET ANTAGONISTES DE LA VASOPRESSINE Trois sous-types de r cepteurs AVP ont t identifi s ; tous sont coupl s la prot ine G. Les r cepteurs V1a m dient l'action vasoconstrictrice de l'AVP ; les r cepteurs V1b m dient la lib ration d'ACTH par les corticotropes hypophysaires ; et les r cepteurs V2 m dient l'action antidiur tique. Les effets de la V1a sont m di s par l'activation de la phospholipase C par la Gq, la formation d'inositol trisphosphate et l'augmentation de la concentration de calcium intracellulaire. Les effets V2 sont m di s par l'activation Gs de l'ad nylyl cyclase. Des analogues de l'AVP s lectifs de l'activit vasoconstrictrice ou antidiur tique ont t synth tis s. Le premier agoniste vasoconstricteur V1 sp cifique tre synth tis tait la [Phe2, Ile3, Orn8]vasotocine. La [Phe2, Ile8, Hgn4, Orn(i- Pr)8]vasopressine, ou s l pressine, est un nouvel agoniste s lectif du r cepteur V1a courte dur e d'action. Les analogues antidiur tiques V2 s lectifs comprennent la 1-d amino [D-Arg8]arginine vasopressine (dDAVP) et la 1-d amino [Val4, D-Arg8]arginine vasopressine (dVDAVP). L'AVP, souvent en association avec la noradr naline, s'est av r e b n fique dans le traitement des tats de choc septique et autres tats |
Pharmacologie fondamentale et clinique | de choc vasodilatateur, au moins en partie gr ce son activit agoniste V1a. La terlipressine (triglycyl lysine vasopressine), un analogue synth tique de la vasopressine qui est converti en lysine vasopressine dans le corps, est galement efficace. Cependant, l'AVP et la terlipressine stimulent galement les r cepteurs V2 r naux, ce qui peut avoir des effets ind sirables. Par cons quent, l'int r t s'est concentr sur l'utilisation de la s l pressine dans le choc septique. Deux essais de phase 2 sont en cours, et les r sultats pr liminaires sont positifs. Des antagonistes de l'action vasoconstrictrice de l'AVP sont galement disponibles. L'antagoniste peptidique d(CH2)5[Tyr(Me)2]AVP a galement une activit antioxytocique mais n'antagonise pas l'action antidiur tique de l'AVP. Un antagoniste apparent d(CH2)5[Tyr(Me)2 Dab5]AVP manque d'antagonisme de l'ocytocine mais a moins d'activit anti-V1. Des antagonistes non peptidiques des r cepteurs V1a actifs par voie orale ont t d velopp s, par exemple le relcovaptan et le SRX251. Les antagonistes V1a ont t particuli rement utiles pour r v ler le r le important que joue l'AVP dans la r gulation de la pression art rielle dans des situations telles que la d shydratation et l'h morragie. Ils ont un potentiel en tant qu'agents th rapeutiques pour le traitement de maladies aussi diverses que la maladie de Raynaud, l'hypertension, l'insuffisance cardiaque, l' d me c r bral, le mal des transports, le cancer, le travail pr matur et la gestion de la col re. ce jour, la plupart des tudes se sont concentr es sur l'insuffisance cardiaque ; des r sultats prometteurs ont t obtenus avec des antagonistes de V2 tels que le tolvaptan, qui est, cependant, actuellement approuv uniquement pour une utilisation en hyponatr mie. Les antagonistes V1a ont galement un potentiel, et le conivaptan (YM087), un m dicament ayant la fois une activit antagoniste V1a et V2, a galement t approuv pour le traitement de l'hyponatr mie (voir chapitre 15). Les oreillettes et autres tissus des mammif res contiennent une famille de peptides aux propri t s natriur tiques, diur tiques, vasorelaxantes et autres. Ces peptides natriur tiques font intervenir un peptide natriur tique auriculaire (ANP), un peptide natriur tique c r bral (BNP), et un peptide natriur tique C (CNP). Les peptides partagent un cycle disulfure de 17-amino-acide commun avec des N-terminaux Cand variables. Un quatri me peptide, l'urodilatine, a la m me structure que l'ANP avec une extension de quatre acides amin s l'extr mit N-terminale. Les effets r naux de ces peptides sont discut s au chapitre 15. ANP est d riv de l'extr mit terminale carboxyle d'un pr curseur commun appel preproANP. La PNA est synth tis e principalement dans les cellules auriculaires cardiaques, mais elle est galement synth tis e dans le myocarde ventriculaire, par les neurones des syst mes nerveux central et p riph rique et dans les poumons. Le stimulus le plus important la lib ration de la PNA du c ur est l' tirement auriculaire via des canaux ioniques m canosensibles. La lib ration de PNA est galement augment e par l'expansion du volume, passant de la position debout la position couch e, et l'exercice. La lib ration d'ANP peut galement tre augment e par une stimulation sympathique via les adr nor cepteurs 1A, les endoth lines via le sous-type de r cepteur ETA (voir ci-dessous), les glucocortico des et l'AVP. La concentration plasmatique de PNA augmente dans plusieurs tats pathologiques, notamment l'insuffisance cardiaque, l'aldost ronisme primaire, l'insuffisance r nale chronique et le syndrome de s cr tion inappropri e d'ADH. L'administration de PNA augmente l'excr tion de sodium et le d bit urinaire. La natriur se induite par la PNA est due la fois une augmentation du taux de filtration glom rulaire et une diminution de la r absorption tubulaire proximale du sodium. L'ANP inhibe galement la lib ration de r nine, d'aldost rone et d'AVP ; ces changements peuvent galement augmenter l'excr tion de sodium et d'eau. Enfin, la PNA provoque une vasodilatation et diminue la pression art rielle. La suppression de la production de PNA ou le blocage de son action alt re la r ponse natriur tique l'expansion du volume et augmente la pression art rielle. Comme l'ANP, le BNP est synth tis principalement dans le c ur. Tout comme l'ANP, la lib ration de BNP semble tre li e au volume ; en effet, les deux peptides peuvent tre co-s cr t s. Le BNP pr sente des activit s natriur tique, diur tique et hypotensive similaires celles de l'ANP mais circule une concentration plus faible. La CNP est situ e principalement dans le syst me nerveux central, mais elle est galement pr sente dans d'autres tissus, notamment l'endoth lium vasculaire, les reins et l'intestin. Il n'a pas t trouv en concentrations significatives dans la circulation. La CNP a moins d'activit natriur tique et diur tique que l'ANP et la BNP mais est un puissa |
Pharmacologie fondamentale et clinique | nt vasodilatateur et peut jouer un r le dans la r gulation de la r sistance p riph rique. L'urodilatine est synth tis e dans les tubules distaux des reins par un traitement alternatif du pr curseur de la PNA. Il provoque une natriur se et une diur se puissantes et fonctionne donc comme un r gulateur paracrine de l'excr tion de sodium et d'eau. Il d tend galement le muscle lisse vasculaire. Les actions biologiques des peptides natriur tiques sont m di es par l'association avec des r cepteurs sp cifiques de haute affinit situ s la surface des cellules cibles (Figure 17 5). Trois sous-types de r cepteurs appel s NPR-A (ANP-A), NPR-B (ANP-B) et NPR-C (ANP-C) ont t identifi s. Les r cepteurs NPR-A et NPR-B contiennent de la guanylyl cyclase au niveau de leurs domaines intracellulaires. Les ligands primaires du r cepteur NPR-A sont ANP et BNP. La structure du r cepteur NPR-B est similaire celle du r cepteur ANP-A, mais son ligand principal semble tre le CNP. Le r cepteur NPR-C peut tre coupl l'ad nylyl cyclase ou la phospholipase C ; il se lie aux trois peptides natriur tiques et fonctionne comme un r cepteur de clairance. Les peptides natriur tiques ont une courte demi-vie dans la circulation. Ils sont m tabolis s dans les reins, le foie et les poumons par l'endopeptidase neutre NEP 24.11 (n prilysine). L'inhibition de cette endopeptidase entra ne augmentations des taux circulants des peptides natriur tiques, de la natriur se et de la diur se. Les peptides sont galement retir s de la circulation en se liant aux r cepteurs ANP-C dans l'endoth lium vasculaire. Ce r cepteur se lie aux peptides natriur tiques avec une affinit gale. Le r cepteur et le peptide li sont internalis s, le peptide est d grad enzymatiquement et le r cepteur est renvoy la surface cellulaire. Les patients atteints d'insuffisance cardiaque pr sentent des taux plasmatiques lev s de PNA et de BNP ; ce dernier est apparu comme un marqueur diagnostique et pronostique dans cette maladie. Envoi de signaux D gradation des peptides EndocytoseReceptor IDE recycling NEPNPR-A GC-ANPR-A GC-ANPR-B GC- BNPR-B GC-B ANP=CNP>BNP Ring cleavage Tail cleavage GTP cGMP GTP cGMP cGMP GTP IntracellulaireNPR-CNPR-C FIGURE 17 5 R cepteurs de l'hormone natriur tique, signalisation intracellulaire et processus de d gradation. GC-A, guanylate cyclase de type A ; GC-B, guanylate cyclase de type B ; IDE, enzyme de d gradation de l'insuline ; NEP, n prilysine. (Adapt de Volpe M et al : The natriuretic peptides system in the pathophysiology of heart failure : From molecular basis to treatment. Clin Sci (Lond) 2016 ;130:57.) La concentration s rique de BNP endog ne augmente en cas d'insuffisance cardiaque, et la surveillance de ce peptide s'est av r e avoir une valeur pronostique. Les peptides natriur tiques peuvent tre administr s sous forme d'ANP recombinant (carp ritide), de BNP recombinant (n siritide) ou d'ularitide, la forme synth tique de l'urodilatine (voir ci-dessus). Ces peptides produisent une vasodilatation et une natriur se et ont t tudi s pour le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive. Nesiritide est approuv pour le traitement de l'insuffisance cardiaque aigu d compens e (voir chapitre 13). Ularitide a d montr des effets b n fiques dans des mod les animaux d'insuffisance cardiaque et dans des tudes de phase 1 et 2 chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque (Figure 17 6). Il est en phase 3 de d veloppement en tant que traitement par perfusion pour l'insuffisance cardiaque d compens e aigu . Les taux circulants de peptides natriur tiques peuvent galement tre augment s par des m dicaments qui inhibent leur d gradation par la n prilysine 7,5 ng/kg/min FIGURE 17 6 Effets h modynamiques de la perfusion de trois doses d'ularitide et du placebo chez les patients pr sentant une insuffisance cardiaque d compens e aigu . (Modifi partir d'Anker SD et al : Ularitide pour le traitement de l'insuffisance cardiaque d compens e aigu : des tudes pr cliniques aux tudes cliniques. Eur Heart J 2015 ;36:715.) (NEP 24.11). L'augmentation de la PNA et du BNP qui en r sulte provoque une natriur se et une vasodilatation, ainsi qu'une augmentation compensatoire de la s cr tion de r nine et des taux plasmatiques d'ANG II. En raison de l'augmentation de l'ANG II, ces m dicaments ne sont pas efficaces en monoth rapie dans le traitement de l'insuffisance cardiaque. Cependant, ils ont conduit au d veloppement de m dicaments qui combinent l'inhibition de la n prilysine avec un inhibiteur de l'ECA afin de pr venir l'augmentation de l'ANG II plasmatique, ou avec un ARA pour bloquer les actions de l'ANG II. Les m dicaments qui combinent l'inhibition de la n prilysine avec l'inhibition de l'ECA, connus sous le nom d'inhibiteurs de la vasopeptidase, comprennent l'omapatrilate, le sampatrilate et le fasidotrilate. L'omapatrilate, qui a re u le plus d'attention, abaisse la pression art rielle chez les mod les animaux d'hypertension |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ainsi que chez les patients hypertendus et am liore la fonction cardiaque chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque. Malheureusement, l'omapatrilate provoque une incidence significative d'angio- d me et de toux, apparemment en raison d'une diminution du m tabolisme de la bradykinine, et n'est pas approuv pour une utilisation clinique. L'association d'un antagoniste des r cepteurs ANG II avec un inhibiteur de la n prilysine (ARNI) augmente les taux de peptides natriur tiques endog nes tout en bloquant simultan ment les effets de l'augmentation de l'ANG II plasmatique. L'Arni premier de sa cat gorie, LCZ696, est une mol cule unique compos e de l'inhibiteur de la n prilysine, le prom dicament sacubitril, et de l'antagoniste des r cepteurs ANG II, le valsartan. Chez les sujets sains, la LCZ696 a augment les taux plasmatiques d'ANP et de 8 cGMP en association avec des augmentations des taux plasmatiques de r nine et d'ANG II. Les essais cliniques chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque ont d montr de nombreux effets b n fiques du LCZ696, et il tait sup rieur l'inhibition de l'ECA ou au blocage des r cepteurs de l'angiotensine dans la r duction de la risque de d c s et d'hospitalisation dus une insuffisance cardiaque (Figure 17 7). Les effets secondaires comprenaient l'hypotension, l'hyperkali mie, l'insuffisance r nale et l'angio- d me. LCZ696, commercialis sous le nom de Entresto, est approuv par la Food and Drug Administration des tats-Unis FIGURE 17 7 Comparaison de la diminution de la mortalit produite par un inhibiteur des r cepteurs de l'angiotensine, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et l'inhibiteur combin de l'angiotensine et de la n prilysine LCZ696 (Entresto) chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque. Les r sultats pour les trois m dicaments proviennent d'essais distincts. Chaque barre repr sente l'effet du m dicament par rapport au placebo. (Adapt de Volpe M et al : The natriuretic peptides system in the pathophysiology of heart failure : From molecular basis to treatment. Clin Sci (Lond) 2016 ;130:57.) (FDA) pour le traitement de l'insuffisance cardiaque avec fraction d' jection r duite (voir chapitre 13). Il a galement t d montr que le LCZ696 abaisse la pression art rielle chez les patients souffrant d'hypertension essentielle, par rapport au valsartan. Dans une approche similaire, un inhibiteur de la n prilysine a t associ un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'endoth line (voir la section suivante). L'endoth lium est l'origine d'une vari t de substances activit vasodilatatrice (PGI2 et oxyde nitrique) et vasoconstrictrice. Ces derniers comprennent la famille de l'endoth line, de puissants peptides vasoconstricteurs qui ont t isol s pour la premi re fois partir de cellules endoth liales aortiques. Biosynth se, structure et clairance Trois isoformes de l'endoth line (ET) ont t identifi es : l'ET, l'ET-1 d crits l'origine et deux peptides similaires, l'ET-2 et l'ET-3. Chaque isoforme est le produit d'un g ne diff rent et est synth tis e sous une forme pr pro qui est transform e en un propeptide, puis en peptide mature. La transformation en peptides matures se fait par l'action de l'enzyme de conversion de l'endoth line. Chaque ET est un peptide de 21 acides amin s contenant deux ponts disulfure. Les ET sont largement distribu s dans le corps. ET-1 est l'ET pr dominant s cr t par l'endoth lium vasculaire. Il est galement produit par les neurones et les astrocytes du syst me nerveux central et de l'endom tre, du m sange r nal, de Sertoli, de l' pith lium mammaire et d'autres cellules. L'ET-2 est produite principalement dans les reins et l'intestin, tandis que l'ET-3 se trouve la plus forte concentration dans le cerveau, mais est galement pr sente dans le tractus gastro-intestinal, les poumons et les reins. Les ET sont pr sents dans le sang en faible concentration ; ils agissent apparemment principalement localement de mani re paracrine ou autocrine plut t que comme hormones circulantes. L'expression du g ne ET-1 est augment e par les facteurs de croissance et les cytokines, y compris le TGF- et l'interleukine 1 (IL-1), les substances vasoactives, y compris l'ANG II et l'AVP, et le stress m canique. L'expression est inhib e par l'oxyde nitrique, la prostacycline et la PNA. La clairance des ET de la circulation est rapide et implique la fois une d gradation enzymatique par la NEP 24.11 (n prilysine) et une clairance par le r cepteur ETB. Deux sous-types de r cepteurs ET, appel s ETA et ETB, sont largement distribu s dans le corps. Les r cepteurs ETA ont une forte affinit pour l'ET-1 et une faible affinit pour l'ET-3 et sont situ s sur les cellules musculaires lisses, o ils m dient la vasoconstriction (Figure 17 8). Les r cepteurs ETB ont des affinit s peu pr s gales pour ET-1 et ET-3 et sont principalement situ s sur les cellules endoth liales vasculaires, o ils m dient la lib ration de PGI2 et d |
Pharmacologie fondamentale et clinique | 'oxyde nitrique. Certains r cepteurs ETB sont galement pr sents sur les cellules musculaires lisses et m dient la vasoconstriction. Les deux sous-types de r cepteurs appartiennent la famille des r cepteurs du domaine seventransmembranaire coupl la prot ine G. FIGURE 17 8 G n ration d'endoth line-1 (ET-1) dans l'endoth lium vasculaire, et ses effets directs et indirects sur les cellules musculaires lisses m di es par les r cepteurs ETA et ETB. ANG II, angiotensine II ; ANP, peptide natriur tique auriculaire ; Arg, arginine ; BigET-1, proET-1 ; ECE, enzyme de conversion endoth liale ; NO, oxyde nitrique ; PreproET-1, pr curseur de BigET-1 ; PGI2, prostaglandine I2. Les extraterrestres exercent des actions tendues dans le corps. En particulier, ils provoquent une vasoconstriction dose-d pendante puissante dans la plupart des lits vasculaires. L'administration intraveineuse d'ET-1 provoque une diminution rapide et transitoire de la pression art rielle suivie d'une augmentation soutenue. La r ponse d presseur r sulte de la lib ration de prostacycline et d'oxyde nitrique de l'endoth lium vasculaire, tandis que la r ponse pressive est due la contraction directe du muscle lisse vasculaire. Les ET exercent galement des actions inotropes et chronotropes positives directes sur le c ur et sont de puissants vasoconstricteurs coronariens. Ils agissent sur les reins pour provoquer une vasoconstriction et diminuer le taux de filtration glom rulaire et l'excr tion de sodium et d'eau. Dans le syst me respiratoire, ils provoquent une contraction puissante du muscle lisse trach al et bronchique. Les ET interagissent avec plusieurs syst mes endocriniens, augmentant la s cr tion de r nine, d'aldost rone, d'AVP et d'ANP. Ils exercent une vari t d'actions sur les syst mes nerveux central et p riph rique, le syst me gastro-intestinal, le foie, les voies urinaires, le syst me reproducteur, les yeux, le squelette et la peau. ET-1 est un mitog ne puissant pour les cellules musculaires lisses vasculaires, les myocytes cardiaques et les cellules m sangiales glom rulaires. Les m canismes de transduction du signal d clench s par la liaison de l'ET-1 ses r cepteurs vasculaires comprennent la stimulation de la phospholipase C, la formation d'inositol trisphosphate et la lib ration de calcium du r ticulum endoplasmique, ce qui entra ne une vasoconstriction. Inversement, la stimulation de la synth se de PGI2 et d'oxyde nitrique entra ne une diminution de la concentration de calcium intracellulaire et une vasodilatation. Le syst me ET peut tre bloqu par des antagonistes des r cepteurs et par des m dicaments qui bloquent l'enzyme de conversion de l'endoth line. Les r cepteurs ETA ou ETB peuvent tre bloqu s s lectivement, ou les deux peuvent tre bloqu s avec des antagonistes ETA- ETB non s lectifs. Le bosentan est un inhibiteur non s lectif des r cepteurs ET. Il est actif par voie orale et bloque la fois les r ponses initiales du d presseur transitoire (ETB) et du presseur prolong (ETA) l'ET intraveineuse. Un nouvel antagoniste double des r cepteurs de l'endoth line, le macitentan, a t d velopp en modifiant la structure du bosentan. Les antagonistes suppl mentaires des r cepteurs ET avec une s lectivit accrue comprennent les antagonistes de l'ETA ambrisentan, avec une certaine s lectivit de l'ETA, et le sitaxsentan, l'antagoniste de l'ETA le plus s lectif. La formation d'ET peut tre bloqu e en inhibant l'enzyme de conversion de l'endoth line avec le phosphoramidon. Le phosphoramidon n'est pas sp cifique de l'enzyme de conversion de l'endoth line, mais des inhibiteurs plus s lectifs, y compris CGS35066, sont disponibles. R les physiologiques et pathologiques de l'endoth line A. Effets des antagonistes de l'endoth line L'administration syst mique d'antagonistes des r cepteurs ET ou d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'endoth line provoque une vasodilatation et diminue la pression art rielle chez l'homme et les animaux de laboratoire. L'administration intra-art rielle des m dicaments provoque galement une vasodilatation lente chez l'homme. Ces observations fournissent la preuve que le syst me ET participe la r gulation du tonus vasculaire dans des conditions de repos. L'activit du syst me est plus lev e chez les hommes que chez les femmes. Il augmente avec l' ge, un effet qui peut tre contrecarr par des exercices a robiques r guliers. La production accrue d'ET-1 a t impliqu e dans diverses maladies, notamment l'hypertension pulmonaire et art rielle, les maladies r nales, le diab te, le cancer, l'insuffisance cardiaque et l'ath roscl rose. En effet, l'antagonisme de l'endoth line avec le bosentan, l'ambrisentan et le macitentan s'est av r tre un traitement efficace et g n ralement bien tol r pour les patients atteints d'hypertension art rielle pulmonaire, une affection importante avec peu de traitements efficaces (voir encadr : Le traitement de l'hypertension pulmonaire). L'h patotoxicit es |
Pharmacologie fondamentale et clinique | t un effet secondaire connu des antagonistes de l'endoth line, mais elle est g n ralement li e la dose et r versible. Des cas d'h patite idiosyncratique entra nant une insuffisance h patique aigu entra nant la mort ont t signal s avec le sitaxsentan, et il a t retir en 2010. D'autres cibles prometteuses pour ces m dicaments sont l'hypertension r sistante, l'insuffisance r nale chronique maladie, maladie du tissu conjonctif et h morragie sous-arachno dienne. D'autre part, les essais cliniques des m dicaments dans le traitement de l'insuffisance cardiaque ont t d cevants. Ainsi, l'heure actuelle, l'hypertension art rielle pulmonaire reste la seule affection clinique approuv e pour les antagonistes des r cepteurs de l'endoth line. Les antagonistes de l'endoth line provoquent parfois une hypotension syst mique, une augmentation de la fr quence cardiaque, une rougeur ou un d me du visage et des maux de t te. Les effets gastro-intestinaux potentiels comprennent des naus es, des vomissements et de la constipation. En raison de leurs effets t ratog nes, les antagonistes de l'endoth line sont contre-indiqu s pendant la grossesse. Le bosentan a t associ une h patotoxicit fatale, et les patients prenant ce m dicament doivent subir des tests mensuels de la fonction h patique. Des r sultats n gatifs aux tests de grossesse sont requis avant de prescrire ce m dicament aux femmes en ge de procr er. B. INHIBITEURS DE L'ENZYME CONVERTISSANT L'ENDOTHELINE Une nouvelle strat gie actuellement largement test e dans les essais cliniques utilise l'inhibition combin e de l'enzyme de conversion de l'endoth line et de la n prilysine. Le daglutril (SLV306) est un prom dicament qui est converti en m tabolite actif KC-12625, un inhibiteur mixte de l'enzyme de conversion de l'endoth line et de la n prilysine. Ainsi, il inhibe simultan ment la formation d'ET et la d gradation des peptides natriur tiques. Le daglutril semble tre bien tol r avec peu ou pas d'effets secondaires sur la fonction h patique et d' d me observ s avec les antagonistes de l'endoth line. Il a t d montr qu'il avait des effets b n fiques sur l'insuffisance cardiaque et qu'il abaissait la pression art rielle chez les patients atteints de diab te de type 2 et de n phropathie. Le peptide intestinal vasoactif (VIP) est un peptide 28-amino-acide qui appartient la famille des peptides glucagon-s cr tine. Le VIP est largement distribu dans les syst mes nerveux central et p riph rique, o il fonctionne comme l'un des principaux neurotransmetteurs peptidiques. Il est pr sent dans les neurones pr synaptiques cholinergiques du syst me nerveux central et dans les neurones peptidergiques p riph riques innervant divers tissus, notamment le c ur, les poumons, les voies gastro-intestinales et urog nitales, la peau, les yeux, les ovaires et la glande thyro de. De nombreux vaisseaux sanguins sont innerv s par des neurones VIP. Le VIP est galement pr sent dans les organes cl s du syst me immunitaire, notamment le thymus, la rate et les ganglions lymphatiques. Bien que le VIP soit pr sent dans le sang, o il subit une d gradation rapide, il ne semble pas fonctionner comme une hormone. VIP participe une grande vari t de fonctions biologiques, y compris les processus m taboliques, la s cr tion de glandes endocrines et exocrines, la diff renciation cellulaire, la relaxation des muscles lisses et la modulation de la r ponse immunitaire. L'hypertension art rielle pulmonaire idiopathique (HTAP) est une maladie progressive et potentiellement mortelle ; les signes et sympt mes comprennent la dyspn e, les douleurs thoraciques, la syncope, les arythmies cardiaques et l'insuffisance cardiaque droite. Une suppl mentation continue en oxyg ne nasal est n cessaire pour la plupart des patients et des anticoagulants sont couramment utilis s. Les traitements m dicaux dirig s contre une r sistance vasculaire pulmonaire lev e ont t moins efficaces que ceux utilis s dans l'hypertension ordinaire (voir chapitre 11). En plus des antagonistes de l'endoth line mentionn s dans le texte (le bosentan, l'ambrisentan et le macitentan sont approuv s pour une utilisation dans l'HTAP), les agents vasoactifs qui ont t promus pour l'HTAP comprennent les prostaglandines ( poprost nol, tr prostinil, iloprost), l'oxyde nitrique, les inhibiteurs de la PDE-5 (sild nafil, tadalafil) et les inhibiteurs des canaux Ca2+ (nif dipine, amlodipine, diltiazem). Le riociguat, un activateur de petite mol cule de guanylyl cyclase soluble, augmente le cGMP ind pendamment de l'oxyde nitrique, r duit la pr sure vasculaire pulmonaire et augmente la dur e de l'exercice. Riociguat a t approuv aux tats-Unis en 2013. Le s lexipag est un prom dicament oral non prostano de qui est rapidement hydrolys en agoniste r cepteur s lectif de la prostaglandine I ACT-333679. Il a un m canisme d'action similaire la prostacycline et a t approuv en 2015 (voir chapitre 18). C'est extraordinairement cher. Fasudi |
Pharmacologie fondamentale et clinique | l est un inhibiteur exp rimental s lectif de la RhoA/Rho kinase (ROCK) qui semble r duire la pression art rielle pul-monaire dans l'HTAP. Le traitement chirurgical de la maladie avanc e comprend la cr ation d'un shunt auriculaire droit gauche et une transplantation pulmonaire. Le VIP exerce des effets significatifs sur le syst me cardiovasculaire. Il produit une vasodilatation marqu e dans la plupart des lits vasculaires et cet gard est plus puissant sur une base molaire que l'ac tylcholine. Dans le c ur, le VIP provoque une vasodilatation coronarienne et exerce des effets inotropes et chronotropes positifs. Il peut ainsi participer dans la r gulation du d bit sanguin coronarien, de la contraction cardiaque et de la fr quence cardiaque. Les effets du VIP sont m di s par deux r cepteurs coupl s la prot ine G, VPAC1 et VPAC2. Les deux r cepteurs sont largement distribu s dans le syst me nerveux central et dans le c ur, les vaisseaux sanguins et d'autres tissus. Le VIP a une forte affinit pour les deux sous-types de r cepteurs. La liaison du VIP ses r cepteurs entra ne l'activation de l'ad nylyl cyclase et la formation de l'AMPc, responsable de la vasodilatation et de nombreux autres effets du peptide. D'autres actions peuvent tre m di es par la synth se de l'inositol trisphosphate et la mobilisation du calcium. VIP peut galement se lier avec une faible affinit au r cepteur peptidique activant l'ad nylyl cyclase hypophysaire de type VIP, PAC1. Compte tenu de son action vasodilatatrice puissante, le VIP a un potentiel pour le traitement de l'hypertension syst mique et pulmonaire et de l'insuffisance cardiaque, mais cela est limit par sa courte demi-vie dans la circulation. Cependant, PB1046 (Vasomera), une forme stable de VIP longue dur e d'action qui est s lective pour les r cepteurs VPAC2, a t d velopp e. Vasomera r duit la pression art rielle dans les mod les animaux d'hypertension et d'insuffisance cardiaque et s'est av r s r et bien tol r apr s une injection sous-cutan e ou intraveineuse unique dans les tudes de phase 1 chez les patients souffrant d'hypertension essentielle. La substance P appartient la famille des peptides tachykinines, qui partagent la s quence carboxyle terminale commune Phe-Gly-Leu-Met. Les autres membres de cette famille sont la neurokinine A et la neurokinine B. La substance P est un und capeptide, tandis que les neurokinines A et B sont des d capeptides. La substance P est largement distribu e dans les syst mes nerveux central et p riph rique et dans le syst me cardiovasculaire. Il est galement pr sent dans le tractus gastro-intestinal, o il peut jouer un r le de transmetteur dans le syst me nerveux ent rique et d'hormone locale (voir chapitre 6). La substance P est le membre le plus important de la famille des tachykinines. Il exerce une vari t d'actions centrales qui impliquent le peptide dans le comportement, l'anxi t , la d pression, les naus es et les vomissements. Il est pr sent dans les fibres douloureuses aff rentes p riph riques et participe la nociception. C'est un puissant vasodilatateur art riolaire, produisant une hypotension marqu e chez l'homme et plusieurs esp ces animales. La vasodilatation est m di e par la lib ration d'oxyde nitrique de l'endoth lium. La substance P provoque la contraction des muscles lisses veineux, intestinaux et bronchiques. Il stimule la s cr tion par les glandes salivaires et provoque la diur se et la natriur se par les reins. Les actions de la substance P et des neurokinines A et B sont m di es par trois r cepteurs de la tachykinine coupl s la prot ine Gq d sign s NK1, NK2 et NK3. La substance P est le ligand pr f r pour le r cepteur NK1. Ce r cepteur est r pandu dans tout le corps et est le r cepteur pr dominant de la tachykinine dans le cerveau humain. Cependant, les neurokinines A et B poss dent galement une affinit consid rable pour ce r cepteur. Chez l'homme, la plupart des effets centraux et p riph riques de la substance P sont m di s par les r cepteurs NK1. Les trois sous-types de r cepteurs sont coupl s la synth se de l'inositol trisphosphate et la mobilisation du calcium. Plusieurs antagonistes des r cepteurs NK1 non peptidiques ont t d velopp s. Ces compos s sont tr s s lectifs et oralement actifs, et p n trent dans le cerveau. Des essais cliniques r cents ont montr que ces antagonistes peuvent tre utiles dans le traitement de la d pression et d'autres troubles et dans la pr vention des vomissements induits par la chimioth rapie. Le premier d'entre eux tre approuv pour la pr vention des naus es et vomissements postop ratoires et induits par la chimioth rapie est l'apr pitant (voir chapitre 62). Le fosapr pitant est un prom dicament qui est converti en apr pitant apr s administration intraveineuse et peut tre une alternative parent rale utile l'apr pitant oral. Le syst me de la substance P-NK1 a galement t impliqu dans le cancer. Les r cepteurs de la substance P et NK1 sont |
Pharmacologie fondamentale et clinique | pr sents dans une vari t de cellules tumorales, et les antagonistes des r cepteurs NK1 exercent une action antitumorale. Ainsi, des m dicaments tels que l'apr pitant peuvent avoir un potentiel en tant qu'agents anticanc reux. La neurotensine (NT) est un trid capeptide qui a d'abord t isol du syst me nerveux central, mais qui s'est ensuite av r pr sent dans le tractus gastro-intestinal. Il est galement pr sent dans la circulation et dans plusieurs organes, notamment le c ur, les poumons, le foie, le pancr as et la rate. Le NT est synth tis dans le cadre d'un plus grand pr curseur qui contient galement de la neurom dine N, un peptide de type NT six acides amin s. Dans le cerveau, le traitement du pr curseur conduit principalement la formation de NT et de neurom dine N ; ceux-ci sont lib r s ensemble partir des terminaisons nerveuses. Dans l'intestin, le traitement conduit principalement la formation de NT et d'un peptide plus grand qui contient la s quence de la neurom dine N la terminaison carboxyle. Les deux peptides sont s cr t s dans la circulation apr s l'ingestion de nourriture. La majeure partie de l'activit du NT est m di e par les six derniers acides amin s, le NT(8-13). Comme de nombreux autres neuropeptides, le NT remplit une double fonction de neurotransmetteur ou de neuromodulateur dans le syst me nerveux central et d'hormone locale la p riph rie. Lorsqu'il est administr de mani re centrale, le NT exerce des effets puissants, notamment l'hypothermie, l'antinociception et la modulation de la neurotransmission de la dopamine et du glutamate. Lorsqu'il est administr dans la circulation p riph rique, il provoque une vasodilatation, une hypotension, une tachycardie, une augmentation de la perm abilit vasculaire, une augmentation de la s cr tion de plusieurs hormones hypophysaires ant rieures, une hyperglyc mie, une inhibition de la s cr tion d'acide gastrique et de pepsine et une inhibition de la motilit gastrique. Effets sur le syst me immunitaire Dans le syst me nerveux central, il existe des associations troites entre le NT et les syst mes dopaminergiques, et le NT peut tre impliqu dans des troubles cliniques impliquant des voies dopaminergiques telles que la schizophr nie, la maladie de Parkinson et l'abus de drogues. En accord avec cela, il a t montr que l'administration centrale de NT produit des effets chez les rongeurs similaires ceux produits par les m dicaments antipsychotiques. Les effets du NT sont m di s par trois sous-types de r cepteurs NT, d sign s NTR1, NTR2 et NTR3, galement appel s NTS1, NTS2 et NTS3. Les r cepteurs NTR1 et NTR2 appartiennent la superfamille coupl e aux prot ines Gq. NTR1 a une affinit plus lev e pour NT que NTR2 et est le principal m diateur des divers effets de NT. Le r cepteur NTR3 est une prot ine transmembranaire unique qui n'est structurellement pas li e NTR1 ou NTR2. Il appartient une famille de prot ines de tri et est donc connu sous le nom de NTR3/sortiline. L'utilisation potentielle du NT comme agent antipsychotique a t entrav e par sa d gradation rapide dans la circulation et son incapacit traverser la barri re h mato-enc phalique. Cependant, une s rie d'analogues de NT(8-13) qui exercent une activit de type antipsychotique dans des tudes animales a t d velopp e. Ces agonistes comprennent NT69L, qui se lie avec une grande affinit NTR1 et NTR2 ; et NT79, qui se lie pr f rentiellement NTR2. Un autre agoniste, PD149163, a am lior la stabilit m tabolique. En plus de leur r le possible en tant que m dicaments antipsychotiques, ces agonistes peuvent tre utiles dans le traitement de la douleur, de l'abus de psychostimulants et de la maladie de Parkinson. Les effets ind sirables potentiels comprennent l'hypothermie et l'hypotension. Le d veloppement d'une tol rance certains des effets des agonistes peut survenir. Les r cepteurs NT peuvent tre bloqu s avec les antagonistes non peptidiques SR142948A et meclinertant (SR48692). SR142948A est un puissant antagoniste de l'hypothermie et de l'analg sie produites par l'administration centrale de NT. Il bloque galement les effets cardiovasculaires du NT syst mique. Le peptide li au g ne de la calcitonine (CGRP) est un membre de la famille des peptides de la calcitonine, qui comprend galement la calcitonine, l'adr nom dulline et l'amyline. Le CGRP se compose de 37 acides amin s. Chez l'homme, le CGRP existe sous deux formes appel es -CGRP et -CGRP, qui sont d riv es de g nes distincts et diff rent par trois acides amin s mais pr sentent une activit biologique similaire. Comme la calcitonine, le CGRP est pr sent en grande quantit dans les cellules C de la glande thyro de. Il est galement largement distribu dans les syst mes nerveux central et p riph rique, les syst mes cardiovasculaire et respiratoire et le tractus gastro-intestinal. Dans le syst me cardiovasculaire, les fibres neuronales contenant du CGRP sont plus abondantes autour des art r |
Pharmacologie fondamentale et clinique | es qu'autour des veines et dans les oreillettes que dans les ventricules. Les fibres de CGRP sont associ es la plupart des muscles lisses du tractus gastro-intestinal. Le CGRP se trouve avec la substance P (voir ci-dessus) dans certaines de ces r gions et avec l'ac tylcholine dans d'autres. Lorsque le CGRP est inject dans le syst me nerveux central, il produit une vari t d'effets, y compris l'hypertension et la suppression de l'alimentation. Lorsqu'il est inject dans la circulation syst mique, le peptide provoque une hypotension et une tachycardie. L'action hypotensive du CGRP r sulte de l'action vasodilatatrice puissante du peptide ; en effet, le CGRP est le vasodilatateur le plus puissant jamais d couvert. Il dilate plusieurs lits vasculaires, mais la circulation coronaire est particuli rement sensible. La vasodilatation est m di e par un m canisme non endoth lial via l'activation de l'ad nylyl cyclase. Les actions du CGRP sont m di es par un seul type de r cepteur. Ce r cepteur h t rodim rique est constitu du r cepteur analogue au r cepteur de la calcitonine coupl la prot ine G (CLR) combin la prot ine RAMP1 modifiant l'activit du r cepteur. Des antagonistes peptidiques et non peptidiques du r cepteur CGRP ont t d velopp s. Le CGRP8-37 a t largement utilis pour tudier les actions du CGRP, mais pr sente une affinit pour d'autres r cepteurs apparent s, y compris ceux de l'adr nom dulline (voir ci-dessous). Les antagonistes des r cepteurs CGRP non peptidiques ciblent l'interface entre CLR et RAMP1 et les rendent ainsi plus s lectifs pour le r cepteur CGRP. Des exemples sont olcegepant et telcagepant. Les preuves s'accumulent que la lib ration de CGRP par les nerfs trijumeaux joue un r le central dans la physiopathologie de la migraine. Le peptide est lib r lors des crises de migraine, et le traitement r ussi de la migraine avec un agoniste s lectif de la s rotonine normalise les niveaux de CGRP cr niens. Les essais cliniques ont montr que l'olc gepant tait efficace dans le traitement de la migraine, mais en raison de sa faible biodisponibilit , il doit tre administr par injection intraveineuse. Telcagepant est galement efficace et actif par voie orale, mais a montr une toxicit h patique chez un petit nombre de patients. L'adr nom dulline (AM) a t d couverte pour la premi re fois dans le tissu du ph ochromocytome m dullaire surr nalien humain. Il s'agit d'un peptide de 52 acides amin s avec un cycle de six acides amin s et une s quence d'amidation C-terminale. Comme le CGRP, la MA fait partie de la famille des peptides de la calcitonine. Un peptide apparent appel adr nom dulline 2, galement appel interm dine, a t identifi chez l'homme et d'autres mammif res. La s rotonine est pr sente dans tout l'organisme. Les concentrations les plus lev es se trouvent dans les glandes surr nales, l'hypothalamus et l'hypophyse ant rieure, mais des niveaux lev s sont galement pr sents dans les reins, les poumons, le syst me cardiovasculaire et le tractus gastro-intestinal. La MA dans le plasma provient apparemment du c ur et du syst me vasculaire. Chez les animaux, la MA dilate les vaisseaux de r sistance dans les reins, le cerveau, les poumons, les membres post rieurs et le m sent re, entra nant une hypotension marqu e et durable. L'hypotension provoque son tour des augmentations r flexes de la fr quence cardiaque et du d bit cardiaque. Ces r ponses se produisent galement lors de la perfusion intraveineuse du peptide chez des sujets humains sains. La MA agit galement sur les reins pour augmenter l'excr tion de sodium et la lib ration de r nine, et elle exerce d'autres effets endocriniens, notamment l'inhibition de l'aldost rone et de la s cr tion d'insuline. Il agit sur le syst me nerveux central pour augmenter l' coulement sympathique. Les diverses actions de la MA sont m di es par un r cepteur troitement li au r cepteur CGRP (voir ci-dessus). Le CLR s'assemble avec les sous-types 2 et 3 de la RAMPE, formant ainsi le r cepteur AM. La liaison de la FA la RLC active les G et d clenche la formation d'AMPc dans les cellules musculaires lisses vasculaires, et augmente la production d'oxyde nitrique dans les cellules endoth liales. D'autres voies de signalisation sont galement impliqu es. Les niveaux de FA circulants augmentent pendant un exercice intense. Ils augmentent galement dans un certain nombre d' tats pathologiques, y compris l'hypertension essentielle et pulmonaire, l'infarctus aigu du myocarde et l'insuffisance cardiaque et r nale. Les taux plasmatiques de MA augmentent proportionnellement la gravit de ces maladies, ce qui peut tre un marqueur pronostique utile. Les r les de la MA dans ces tats restent d finir, mais on pense actuellement que le peptide fonctionne comme un antagoniste physiologique des actions des vasoconstricteurs, y compris ET-1 et ANG II. En vertu de ces actions, la MA peut prot ger contre la surcharge et les blessures cardiovasculaire |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s, et la MA peut tre b n fique dans le traitement de certaines maladies cardiovasculaires. La famille des neuropeptides Y est un syst me multiligand/multir cepteur compos de trois agonistes polypeptidiques qui se lient et activent quatre r cepteurs distincts avec une affinit et une puissance diff rentes. Les peptides sont le polypeptide pancr atique (PP), le peptide YY (PYY) et le neuropeptide Y (NPY). Chaque peptide se compose de 36 acides amin s et a une extr mit C-terminale amid e. Le PP est s cr t par les lots de Langerhans apr s ingestion de nourriture en proportion de la teneur calorique et semble agir principalement dans le tronc c r bral et le vagus pour favoriser la suppression de l'app tit, inhiber la vidange gastrique et augmenter la d pense nerg tique ; il exerce galement des actions directes dans l'intestin. Le PYY est lib r par les cellules L ent ro-endocrines de l'intestin distal proportionnellement l'apport alimentaire et produit des effets anorexig nes. Le NPY est l'un des neuropeptides les plus abondants dans les syst mes nerveux central et p riph rique. Alors que le PYY et le PP agissent comme des hormones neuroendocrines, le NPY agit comme un neurotransmetteur. Dans le syst me nerveux sympathique, le NPY est fr quemment localis dans les neurones noradr nergiques et fonctionne apparemment la fois comme vasoconstricteur et comme co-transmetteur avec la noradr naline. Le reste de cette section se concentre sur NPY. Le NPY produit une vari t d'effets sur le syst me nerveux central, notamment une alimentation accrue (c'est l'une des mol cules orexig nes les plus puissantes du cerveau), une hypotension, une hypothermie, une d pression respiratoire et une activation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surr nalien. D'autres effets comprennent la vasoconstriction des vaisseaux sanguins c r braux, des actions chronotropes et inotropes positives sur le c ur et l'hypertension. Le peptide est un puissant vasoconstricteur r nal et supprime la s cr tion de r nine, mais peut provoquer une diur se et une natriur se. Les actions neuronales pr jonctionnelles comprennent l'inhibition de la lib ration de l' metteur par les nerfs sympathiques et parasympathiques. Les actions vasculaires comprennent la vasoconstriction directe, la potentialisation de l'action des vasoconstricteurs et l'inhibition de l'action des vasodilatateurs. Le NPY favorise l'angiogen se et le remodelage des cardiomyocytes. Les divers effets du NPY (et du PP et du PYY) sont m di s par quatre sous-types de r cepteurs du NPY d sign s Y1, Y2, Y4 et Y5. Tous sont des r cepteurs coupl s la prot ine Gi li s la mobilisation du Ca2+ et l'inhibition de l'ad nylyl cyclase. Les r cepteurs Y1 et Y2 sont d'une importance majeure dans les effets cardiovasculaires et autres effets p riph riques du peptide. Les r cepteurs Y4 ont une affinit lev e pour le polypeptide pancr atique et peuvent tre un r cepteur pour le peptide pancr atique plut t que pour le NPY. Les r cepteurs Y5 se trouvent principalement dans le syst me nerveux central et peuvent tre impliqu s dans le contr le de la prise alimentaire. Ils m dient galement l'activation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surr nalien par le NPY. Certains antagonistes s lectifs des r cepteurs NPY non peptidiques sont disponibles pour la recherche. Le premier antagoniste des r cepteurs Y1 non peptidiques, BIBP3226, est galement le plus tudi . |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||It has a short half-life in vivo. |||UNTRANSLATED_CONTENT_END|||Dans les mod les animaux, il bloque les r ponses vasoconstrictrices et pressives au NPY. Les antagonistes Y1 structurellement apparent s comprennent BIB03304 et H409/22 ; ce dernier a t test chez l'homme. SR120107A et SR120819A sont des antagonistes Y1 actifs par voie orale et ont une longue dur e d'action. BIIE0246 est le premier antagoniste non peptidique s lectif pour le r cepteur Y2 ; il ne traverse pas la barri re h mato-enc phalique. Les antagonistes Y4 utiles ne sont pas disponibles. Les antagonistes Y5 MK-0557 et S-2367 ont t test s dans des essais cliniques pour l'ob sit . Ces m dicaments ont t utiles pour analyser le r le du NPY dans la r gulation cardiovasculaire. Il semble maintenant que le peptide n'est pas important dans la r gulation de l'h modynamique dans des conditions normales de repos, mais peut tre d'une importance accrue dans les troubles cardiovasculaires, y compris l'hypertension et l'insuffisance cardiaque. D'autres tudes ont impliqu le NPY dans les troubles de l'alimentation, l'ob sit , l'alcoolisme, l'anxi t , la d pression, l' pilepsie, la douleur, le cancer et la physiologie osseuse. Les antagonistes des r cepteurs Y1 et en particulier Y5 ont un potentiel en tant qu'agents anti-ob sit . L'urotensine II (UII) a t identifi e l'origine chez les poissons, mais les isoformes sont maintenant connues pour tre pr sentes chez l'homme et d'autres esp ces de mammif res. L'UII humaine est un peptide 11-amino-acide. Un pepti |
Pharmacologie fondamentale et clinique | de huit acides amin s, le peptide apparent l'UII (URP), qui est presque identique l'extr mit C-terminale de l'UII a galement t identifi . Les principaux sites d'expression de l'IIU chez l'homme comprennent le syst me nerveux central, le syst me cardiovasculaire, les poumons, le foie, et les glandes endocrines, y compris l'hypophyse, le pancr as et les surr nales. L'UII est galement pr sente dans le plasma, et les sources potentielles de ce peptide circulant comprennent le c ur, les poumons, le foie et les reins. Le stimulus de la lib ration de l'IIU n'a pas t identifi , mais une augmentation de la pression art rielle a t impliqu e dans certaines tudes. In vitro, l'UII est un puissant r ducteur du muscle lisse vasculaire ; son activit d pend du type de vaisseau sanguin et de l'esp ce partir de laquelle le vaisseau a t obtenu. La vasoconstriction se produit principalement dans les vaisseaux art riels, o l'IIU peut tre plus puissante que l'ET-1, ce qui en fait le vasoconstricteur le plus puissant connu. Cependant, dans certaines conditions, l'IIU peut provoquer une vasodilatation. In vivo, l'IIU a des effets h modynamiques complexes, les plus importants tant la vasoconstriction r gionale et la d pression cardiaque. certains gards, ces effets ressemblent ceux produits par ET-1. N anmoins, le r le du peptide dans la r gulation normale du tonus vasculaire et de la pression art rielle chez l'homme semble mineur. En plus de ses effets cardiovasculaires, l'UII exerce des actions osmor gulatrices, induit l'accumulation de collag ne et de fibronectine, module la r ponse inflammatoire et inhibe la lib ration d'insuline induite par le glucose. Les actions de l'UII sont m di es par un r cepteur coupl la prot ine Gq appel r cepteur UT. Les r cepteurs UT sont largement distribu s dans le cerveau, la moelle pini re, le c ur, le muscle lisse vasculaire, le muscle squelettique et le pancr as. Ils sont situ s la surface des cellules, mais des sites de liaison sp cifiques l'UII ont galement t observ s dans les noyaux des cellules cardiaques et c r brales. Certains effets du peptide, y compris la vasoconstriction, sont m di s par la voie de transduction du signal de la phospholipase C, de l'inositol trisphosphate et du diacylglyc rol. Bien que l'IIU ne semble jouer qu'un r le mineur dans la sant , les preuves s'accumulent qu'elle est impliqu e dans les maladies cardiovasculaires et autres. En particulier, il a t rapport que les taux plasmatiques d'UII sont augment s dans l'hypertension, l'insuffisance cardiaque, l'ath roscl rose, le diab te sucr et l'insuffisance r nale. Pour cette raison, le d veloppement d'antagonistes des r cepteurs UII pr sente un int r t consid rable. L'urantide ( peptide antagoniste de l'urotensine ) est un d riv de l'UII substitu par des p nicillamines. Le palosuran est un antagoniste non peptidique du r cepteur UII actif par voie orale. Il a montr des effets b n fiques dans les mod les animaux d'insuffisance r nale, mais pas chez les patients hypertendus atteints de n phropathie diab tique de type 2. Des antagonistes UII plus puissants sont disponibles. GSK1440115 a subi un test de phase 1 pour le traitement de l'asthme mais s'est av r inefficace. Ainsi, le r le de l'IIU dans la maladie reste d finir. Antagoniste comp titif s lectif de L' prosartan, l'irb sartan, le cand sartan, l'olm sartan, le telmisartan : Similaire au valsartan Icatibant Antagoniste s lectif des r cepteurs de la kinine B2 Bloque les effets des kinines sur la douleur, l'hyperalg sie et l'inflammation Angio- d me h r ditaire Cinryze, Berinert : inhibiteurs de la C1 est rase plasmatique, diminution de la formation de bradykinine, utilis s dans l'angio- d me h r ditaire Ecallantide : inhibiteur de la kallicr ine plasmatique Agoniste des r cepteurs V1 (et V2) de la vasopressine S l pressine, terlipressine : plus s lectif pour le r cepteur V1a Antagoniste des r cepteurs V1 et V2 de la vasopressine Relcovaptan, SRX251 : s lectivit accrue pour le r cepteur V1 Tolvaptan : s lectivit accrue pour le r cepteur V2 PEPTIDES NATRIUR TIQUES Nesiritide, Carp ritideAgonistes des r cepteurs peptidiques natriur tiques Augmentation de l'excr tion de sodium et de watre vasodilatation chec cardiaque Ularitide : forme synth tique de l'urodilatine Diminue le m tabolisme des peptides natriur tiques et la formation d'angiotensine II Sampatrilat, fasidotrilat : similaire l'omapatrilat Bosentan,macitentanAntagonistes s lectifs des r cepteurs ETA et ETB de l'endoth line Vasodilatation Hypertension art rielle pulmonaire Sitaxsentan, ambrisentan : antagonistes s lectifs des r cepteurs ETA Bloque la r ponse vasoconstrictrice l'agent anti-ob sit potentiel de la neurotensine Antagonistes de la NEUROTENSINE MeclinertantAntagoniste DES r cepteurs centraux et p riph riques de la neurotensine Bloque certaines actions centrales et p riph riques (vasodilatateur) de la neurotensine Aucun |
Pharmacologie fondamentale et clinique | antagoniste identifi du PEPTIDE LI AU G NE de la calcitonine Telcagepant, olc gepant Antagonistes du r cepteur du peptide li au g ne de la calcitonine (CGRP) Bloque certaines actions centrales et p riph riques (vasodilatateur) des ANTAGONISTES du NEUROPEPTIDE Y du CGRP Migraine1 BIBP3226Antagoniste s lectif des r cepteurs du neuropeptide Y1 Sous-classe, Effets du m canisme d'action du m dicament Applications cliniques BIIE0246 : S lectif pour le r cepteur Y2 MK-0557 : S lectif pour le r cepteur Y5 1 valuation pr clinique ou clinique en cours. Epoprostenol Flolan, Veletri Balakumar P, Jagadeesh G : Cardiovascular and renal pathologic implications of prorenin, renin, and the (pro)renin receptor : Promising young players from the old renin-angiotensin-aldosterone system. J Cardiovasc Pharmacol 2010 ;56:570. Castrop H et al : Physiology of kidney renin. Physiol Rev 2010 ;90:607. 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Pharmacologie fondamentale et clinique | he kidney : Possible renoprotection via the kidney peptide systems. Peptides 2009 ;30:1575. L' nalapril abaisse la pression art rielle en bloquant la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II (ANG II). tant donn que l'enzyme de conversion inactive galement la bradykinine, l' nalapril augmente les niveaux de bradykinine, ce qui est responsable d'effets secondaires ind sirables tels que la toux et l'angio- d me. Ce probl me pourrait tre vit en utilisant un inhibiteur de la r nine, par exemple l'aliskiren, ou un antagoniste des r cepteurs ANG II, par exemple le valsartan, au lieu d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, pour bloquer le syst me r nine-angiotensine. Un m dicament bloquant les -adr nor cepteurs pourrait galement tre essay car, en plus de leur action cardiaque, ces m dicaments peuvent inhiber la s cr tion de r nine. Les Eicosano des : Prostaglandines, thromboxanes, leucotri nes et compos s apparent s John Hwa, MD, PhD, et Kathleen Martin, PhD* pressions pulmonaires et hypertrophie ventriculaire droite. Le cath t risme cardiaque a confirm les pressions pulmonaires s v rement lev es. Elle a commenc suivre des th rapies appropri es. Lequel des agonistes eicosano des a t d montr pour r duire la fois la morbidit et la mortalit chez les patients avec un tel diagnostic ? Quels sont les modes d'action ? Une femme de 40 ans s'est pr sent e son m decin avec des ant c dents de 6 mois d'essoufflement croissant. Cela tait associ un manque d'app tit et un gonflement de la cheville. l'examen physique, elle pr sentait une distension veineuse jugulaire lev e, un souffle de r gurgitation tricuspide doux, des poumons clairs et un l ger d me p riph rique. Un chocardiogramme a r v l une r gurgitation tricuspide, s v rement lev e Les eicosano des sont des produits d'oxyg nation (oxydation) d'acides gras polyinsatur s longue cha ne de 20 carbones (eicosa, du grec pour vingt ). Ils sont omnipr sents dans le r gne animal et se retrouvent galement - avec leurs pr curseurs - dans une vari t de plantes. Ils constituent une tr s grande famille de compos s qui sont tr s puissants et pr sentent un spectre extraordinairement large d'activit s biologiques importantes. Ainsi, leurs r cepteurs sp cifiques, leurs ligands de r cepteurs et leurs inhibiteurs d'enzymes, ainsi que leurs pr curseurs d'huiles de plantes et de poissons, sont des cibles th rapeutiques pour une liste croissante de maladies. * Les auteurs remercient Emer M. Smyth, PhD, et Garret A. FitzGerald, MD,pour leurs contributions aux ditions pr c dentes de ce chapitre. L'acide arachidonique (AA), ou acide 5,8,11,14-eicosat tra no que, le plus abondant des pr curseurs eicosano des, est un acide gras 20 carbones (C20) contenant quatre doubles liaisons (d sign es C20:4 6). La premi re double liaison dans AA se produit 6 carbones de l'extr mit m thyle, d finissant AA comme un acide gras om ga-6. Les AA doivent d'abord tre lib r s ou mobilis s partir de la position sn-2 des phospholipides membranaires par une ou plusieurs lipases du type phospholipase A2 (PLA2) (Figure 18 1) pour que la synth se des eicosano des se produise. La superfamille des phospholipases A2 se compose de 16 groupes (plus de 30 isoformes), avec au moins trois classes de phospholipases contribuant la lib ration d'arachidonate par les lipides membranaires : (1) cytosolique (c) PLA2, Divers stimuli physiques, chimiques, inflammatoires et mitog nes AA (20:4 cis D5,8,11,14) FIGURE 18 1 Voies de lib ration et de m tabolisme de l'acide arachidonique (AA). et (2) le (s) PLA2 s cr toire (s), qui sont d pendants du calcium ; et (3) le (s) PLA2 ind pendant (s) du calcium. Les stimuli chimiques et physiques activent la translocation d pendante du Ca2+ de cPLA2, vers la membrane plasmique, o il lib re de l'arachidonate pour le m tabolisme en eicosano des. En revanche, dans des conditions non stimul es, l'AA lib r par iPLA2 est r incorpor dans les membranes cellulaires, de sorte qu'il y a une biosynth se d'eicosano des n gligeable. Alors que le cPLA2 domine dans la lib ration aigu d'AA, le sPLA2 inductible contribue dans des conditions de stimulation soutenue ou intense de la production d'AA. L'AA peut galement tre lib r partir d'esters de diacylglyc rol g n r s par la phospholipase C par l'action de diacylglyc rol et de monoacylglyc rol lipases. Apr s mobilisation, l'AA est oxyg n par quatre voies distinctes : par voie enzymatique via les voies de la cyclooxyg nase (COX), de la lipoxyg nase et de l' poxyg nase P450 ; et par voie non enzymatique via la voie des isoeicosano des (Figure 18 1). Parmi les facteurs d terminant le type d'eicosano de synth tis figurent (1) l'esp ce lipidique du substrat, (2) le type de cellule et (3) le stimulus cellulaire. Des produits distincts mais apparent s peuvent tre form s partir de pr curseurs autres que les AA. Par exemple, un acide gras om ga-6 tel que l'acide homo- -linol i |
Pharmacologie fondamentale et clinique | que (C20:3 6), par rapport l'acide gras om ga-3 eicosapenta no que (C20:5 3), donne des produits qui diff rent quantitativement et qualitativement de ceux d riv s de l'AA. Cela sert de base la manipulation alimentaire de la production d'eicosano des en utilisant des acides gras obtenus partir de poissons d'eau froide ou de plantes comme suppl ments nutritionnels. Par exemple, le thromboxane (TXA2), un puissant vasoconstricteur et agoniste plaquettaire, est synth tis partir de AA via la voie de COX. LE M TABOLISME COX de l'acide eicosapenta no que (un acide gras om ga-3) produit du TXA3, qui est relativement inactif. Les prostaglandines de la s rie 3, telles que la prostaglandine E3 (PGE3), peuvent galement agir comme agonistes ou antagonistes partiels, ayant ainsi une activit r duite par rapport leurs homologues de la s rie 2 d riv s de l'AA. L'hypoth se selon laquelle la substitution alimentaire de l'arachidonate par l'eicosapenta noate (acide gras om ga-3) pourrait r duire l'incidence des maladies cardiovasculaires et du cancer est un domaine d' tude intense. Produits de prostaglandine endoperoxyde synthases (cyclooxyg nases) Deux isozymes uniques de COX convertissent l'AA en endoperoxydes de prostaglandine. La PGH synthase-1 (COX-1) est exprim e de mani re constitutive dans la plupart des cellules. En revanche, la PGH synthase-2 (COX-2) est facilement inductible, ses niveaux d'expression d pendant du stimulus. La COX-2 est un produit g nique r ponse pr coce imm diate qui est nettement r gul la hausse par le stress de cisaillement, les facteurs de croissance, les promoteurs tumoraux et les cytokines, ce qui correspond la pr sence de multiples motifs r gulateurs dans le promoteur et les r gions 3 non traduites du g ne COX-2. En termes simples, la COX-1 g n re des prostano des pour les fonctions de m nage , telles que la cytoprotection pith liale gastrique, tandis que la COX-2 est la principale source de prostano des dans l'inflammation et le cancer. Cependant, il existe d'autres processus physiologiques et physiopathologiques dans lesquels chaque enzyme est impliqu e de mani re unique, et d'autres dans lesquels elles fonctionnent de mani re coordonn e. Par exemple, la COX-2 endoth liale est la principale source de prostacycline vasculaire (PGI2), tandis que les prostano des d riv s de la COX-2 r nale sont importants pour le d veloppement r nal normal et le maintien de la fonction. Les anti-inflammatoires non st ro diens (AINS ; voir chapitre 36) exercent leurs effets th rapeutiques par inhibition des COX. La plupart des AINS plus anciens, comme l'indom thacine, le sulindac, le m clof namate et l'ibuprof ne inhibent de mani re non s lective la COX-1 et la COX-2, tandis que les inhibiteurs s lectifs de la COX-2 suivent l'ordre c l coxib = diclof nac = m loxicam = todolac < vald coxib << rof coxib < lumiracoxib = toricoxib pour augmenter la s lectivit de la COX-2. L'aspirine ac tylate et inhibe les deux enzymes de mani re covalente et donc irr versible. De faibles doses (< 100 mg/j) inhibent pr f rentiellement, mais pas exclusivement, la COX-1 plaquettaire (r duisant ainsi la production de thromboxane), tandis que des doses plus lev es inhibent la fois la COX-1 syst mique et la COX-2. Les variations g n tiques des variants humains de la COX-2 ont t associ es un risque accru de maladie coronarienne, une augmentation de certains cancers et une diminution de la perception de la douleur. La COX-1 et la COX-2 fonctionnent toutes deux comme des homodim res ins r s dans la membrane du r ticulum endoplasmique pour favoriser l'absorption de deux mol cules d'oxyg ne par cyclisation de l'AA pour donner un hydroperoxyde C9 C11 endoperoxyde C15 (Figure 18 2). Ce produit est le PGG2, qui est ensuite rapidement modifi par la fraction peroxydase de l'enzyme COX pour ajouter un groupe 15-hydroxyle essentiel l'activit biologique. CE PRODUIT NE Les deux endoperoxydes sont tr s instables. Les familles analogues-PGH1 et PGH3 et leurs produits subs quents de la s rie 1 et de la s rie 3- sont d riv s de l'acide homo- -linol nique et de l'acide eicosapenta no que, respectivement. Dans les homodim res COX-1 et COX-2, un protom re agit comme l'unit catalytique liant AA pour l'oxyg nation, tandis que l'autre agit comme un modificateur allost rique de l'activit catalytique. Les prostaglandines, le thromboxane et la prostacycline, collectivement appel s les prostano des, sont g n r s partir de PGH2 par l'action d'isom rases et de synthases en aval. Ces enzymes terminales sont exprim es de mani re relativement sp cifique aux cellules, de sorte que la plupart des cellules produisent un ou deux prostano des dominants. Les prostaglandines diff rent les unes des autres de deux mani res : (1) dans les substituants du cycle pentane (indiqu par la derni re lettre, par exemple, E et F dans PGE et PGF) et (2) dans le nombre de doubles liaisons dans les cha nes lat rales (indiqu par l'indice, p |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ar exemple, PGE1, PGE2). La PGH2 est m tabolis e par la prostacycline, la thromboxane et les PGF synthases (PGI, TXAS et PGFS) en PGI2, TXA2 et PGF2 , respectivement. Deux enzymes suppl mentaires, la 9,11-endoperoxyde r ductase et la 9-c tor ductase, assurent la synth se de PGF2 partir de PGH2 et PGE2, respectivement. Au moins trois synthases PGE2 ont t identifi es : la PGES-1 microsomique (m), la mPGES-2 plus facilement inductible et la PGES cytosolique. Il existe deux isoformes distinctes du PGDS, le PGDS de type lipocalin et le PGDS h matopo tique. Plusieurs produits de la s rie des arachidonates sont d'importance clinique actuelle. L'alprostadil (PGE1) peut tre utilis pour ses effets relaxants sur les muscles lisses afin de maintenir le brevet du canal art riel chez certains nouveau-n s en attente d'une chirurgie cardiaque et dans le traitement de l'impuissance. Le misoprostol, un d riv de la PGE1, est une prostaglandine cytoprotectrice utilis e dans la pr vention de l'ulc re gastroduod nal et en association avec la mif pristone (RU-486) pour mettre fin aux grossesses pr coces. La dinoprostone (PGE2) et la PGF2 sont utilis es en obst trique pour induire le travail. Le latanoprost et plusieurs compos s similaires sont des d riv s de PGF2 topiquement actifs utilis s en ophtalmologie pour r duire la pression intra-oculaire dans le glaucome angle ouvert ou l'hypertension oculaire. La prostacycline (PGI2) est synth tis e principalement par l'endoth lium vasculaire et est un puissant vasodilatateur et inhibiteur de l'agr gation plaquettaire. La PGI2 synth tique ( poprost nol) et les analogues de la PGI2 (iloprost, tr prostinil) sont utilis s pour traiter l'hypertension pulmonaire et l'hypertension portopulmonaire. En revanche, le thromboxane (TXA2) a des propri t s ind sirables (agr gation plaquettaire, vasoconstriction). Par cons quent, les antagonistes des r cepteurs TXA2 et les inhibiteurs de synth se ont t d velopp s pour les indications cardiovasculaires, bien que ceux-ci ( l'exception de l'aspirine) n'aient pas encore tabli de place dans l'utilisation clinique et, dans un essai clinique r cent de grande envergure, l'antagonisme des r cepteurs TXA2 n'a pas montr de sup riorit sur l'aspirine faible dose pour la protection secondaire contre les accidents vasculaires c r braux. Tous les produits COX naturels subissent un m tabolisme rapide en produits inactifs soit par hydratation (pour PGI2 et TXA2) soit par oxydation (du groupe 15-hydroxyle en c tone correspondante) par la prostaglandine 15-hydroxy prostaglandine d shydrog nase (15-PGDH) apr s absorption cellulaire via un polypeptide transporteur d'anions organiques (OATP 2A1). Le m tabolisme suppl mentaire se fait par r duction de 13, -oxydation et -oxydation. Les m tabolites inactifs sont chimiquement stables et peuvent tre quantifi s dans le sang et l'urine par dosage immunologique ou spectrom trie de masse comme mesure de la synth se in vivo de leurs compos s parents. Produits de lipoxyg nase Le m tabolisme de l'AA par les 5-, 12- et 15-lipoxyg nases (LOX) entra ne la production d'acides hydroperoxyeicosat tra no ques (HPETE), qui se transforment rapidement en d riv s hydroxy (HETE). La 5-LOX, la voie la plus activement tudi e, donne naissance aux leucotri nes (Figure 18 3) et est pr sente dans les leucocytes (neutrophiles, basophiles, osinophiles et monocytes-macrophages) et d'autres cellules inflammatoires telles que les mastocytes et les cellules dendritiques. Cette voie est d'un grand int r t car elle est associ e l'asthme, au choc anaphylactique et aux maladies cardiovasculaires. La stimulation de ces cellules l ve le Ca2+ intracellulaire et lib re FIGURE 18 2 Biosynth se des prostano des. Les noms des compos s sont inclus dans des bo tes. 12,14 -PGJ2 arachidonate ; l'incorporation d'oxyg ne mol culaire par 5-LOX, en association avec la prot ine activant 5-LOX- (FLAP), donne 5(S)-HPETE, qui est ensuite converti par 5-LOX en leucotri ne poxyde instable A4 (LTA4). Cet interm diaire est soit converti en leucotri ne dihydroxy B4 (LTB4), via l'action de la LTA4 hydrolase, soit conjugu au glutathion pour donner le leucotri ne C4 (LTC4), par la LTC4 synthase. La d gradation s quentielle de la fraction glutathion par les peptidases donne LTD4 et LTE4. Ces trois produits, LTC4, D4 et E4, sont appel s cyst inyl leucotri nes. Bien que les leucotri nes soient principalement g n r s dans les leucocytes, les cellules non leucocytaires (par exemple, les cellules endoth liales) qui expriment des enzymes en aval de 5-LOX/FLAP peuvent absorber et convertir le LTA4 d riv des leucocytes dans un processus appel biosynth se transcellulaire. La formation transcellulaire de prostaglandines a galement t d montr e ; par exemple, les cellules endoth liales peuvent utiliser la PGH2 plaquettaire pour former la PGI2. LTC4 et LTD4 sont des bronchoconstricteurs puissants et sont s cr t s dans l'asthme et l'anaphylaxie. Il existe actuell |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ement quatre approches pour le d veloppement de m dicaments antileucotri nes : les inhibiteurs de l'enzyme 5-LOX, les antagonistes des r cepteurs du cyst inyl leucotri ne, les inhibiteurs du FLAP et les inhibiteurs de la phospholipase A2. Des variants du g ne 5-LOX humain (ALOX5) ou des r cepteurs cyst inyle (CYSLTR1 ou CYSLTR2) ont t li s l'asthme et une r ponse alt r e aux antileucotri nes. LTA4, le produit primaire de 5-LOX, peut galement tre converti avec une stimulation appropri e via 12-LOX dans les plaquettes in vitro en lipoxines LXA4 et LXB4. Ces m diateurs peuvent galement tre g n r s par le m tabolisme 5-LOX de 15(S)HETE, le produit du m tabolisme 15-LOX-2 de l'acide arachidonique. L'isom re st r ochimique, 15(R)-HETE, peut tre d riv de l'action de la COX-2 ac tyl e par l'aspirine et transform e en leucocytes par 5-LOX en 15- pi-LXA4 ou 15- pi-LXB4, les lipoxines dites d clench es par l'aspirine. L'isoforme 15-LOX-1 pr f re l'acide linol ique comme substrat, formant l'acide 13(S) -hydroxyoctad cadi no que, tandis que l'action s quentielle de 15-LOX-1 et 5-LOX peut convertir l'acide gras om ga-3 docosahexa no que (DHA) en r solvines, potentiellement anti-inflammatoires, lipides pro-r solvants. R solvines synth tiques, lipoxines, 11,12- EET* 20-HETE* CYP2C, 2J CYP3A, 4A, 4F O COOH COOH OOH COOH COOH 5-LOX 5-LOX FLAP 5(S)-HPETE Ac. arachidonique FIGURE 18 3 Biosynth se des leucotri nes (LT). LTC4, LTD4 et LTE4 sont connus collectivement sous le nom de cyst inyl (Cys) LT. FLAP, 5-LOX-activating protein ; GT, glutamyl transpeptidase ; GL, glutamyl leukotrienase. * Les produits suppl mentaires comprennent 5,6- ; 8,9- ; et 14,15-EET ; et 19-, 18-, 17- et 16-HETE. et les pi-lipoxines exercent des actions anti-inflammatoires lorsqu'elles sont appliqu es in vivo. Bien que ces compos s puissent tre form s partir de substrats endog nes in vitro et que, lorsqu'ils sont synth tis s, ils puissent avoir de puissants effets biologiques, l'importance des compos s endog nes in vivo en biologie humaine reste mal d finie. Le 12-HETE, un produit de 12-LOX, peut galement subir un r arrangement mol culaire catalys en acides poxyhydroxyeicosatri no ques appel s h poxilines. Des effets pro-inflammatoires des h poxilines synth tiques ont t rapport s bien que leur pertinence biologique ne soit pas claire. Les LOX pidermiques, 12(R) -LOXet LOX-3, sont distinctes des enzymes conventionnelles la fois dans leurs substrats naturels, qui semblent ne pas tre l'acide arachidonique et l'acide linol ique, et dans les produits form s. Les mutations des g nes 12(R) -LOX (ALOX12B) ou LOX-3 (ALOXE3) sont g n ralement associ es une ichtyose cong nitale r cessive autosomique, et l'accumulation pidermique de 12(R)-HETE est une caract ristique du psoriasis et de l'ichtyose. Des inhibiteurs de 12(R)-LOX sont l' tude pour le traitement de ces troubles cutan s prolif ratifs. Les isozymes sp cifiques des monooxyg nases microsomiques du cytochrome P450 convertissent l'AA en acides hydroxy ou poxyeicosatri no ques (Figures 18 1 et 18 3). Les produits sont des 20-HETE, g n r s par les hydroxylases du CYP (CYP3A, 4A, 4F) et les acides 5,6-, 8,9-, 11,12- et 14,15- poxyeicosatri no ques (EET), qui proviennent de l' poxyg nase du CYP (2J, 2C). Leur biosynth se peut tre alt r e par des facteurs pharmacologiques, nutritionnels et g n tiques qui affectent l'expression de P450. Les actions biologiques des EET sont r duites par leur conversion en acides dihydroxyeicosatri no ques (DHET) correspondants et biologiquement moins actifs par l'action de l' poxyde hydrolase soluble (sEH). Contrairement aux prostaglandines, les EET peuvent tre est rifi s en phospholipides, qui agissent ensuite comme des sites de stockage. Les prot ines de liaison aux acides gras intracellulaires favorisent l'absorption de l'EET dans les cellules, son incorporation dans les phospholipides et sa disponibilit pour la sEH. Les EET sont synth tis s dans les cellules endoth liales et provoquent une vasodilatation dans un certain nombre de lits vasculaires en activant les canaux K + activ s par le Ca2+ grande conductance des muscles lisses. Cela entra ne une hyperpolarisation et une vasodilatation des cellules musculaires lisses, entra nant une r duction de la pression art rielle. Des preuves substantielles indiquent que les EET peuvent fonctionner comme des facteurs hyper-polarisants d riv s de l'endoth lium, en particulier dans la circulation coronaire. 15(S)Hydroxy-11,12-EET, qui provient de la voie 15-LOX, est galement un facteur hyperpolarisant d riv de l'endoth lium et un substrat pour sEH. Par cons quent, il existe un int r t pour les inhibiteurs de la sEH soluble en tant que m dicaments antithrombotiques et antihypertenseurs potentiels. Une exception la r ponse g n rale aux EET en tant que vasodilatateurs est le syst me vasculaire pulmonaire o ils provoquent une vasoconstriction. On ne sait pas encore si cette activit des EET peu |
Pharmacologie fondamentale et clinique | t limiter l'utilisation clinique potentielle des inhibiteurs de la sEH. Une r gulation n gative de l'HEs pulmonaire peut contribuer l'hypertension pulmonaire. Des actions anti-inflammatoires, antiapoptotiques et proangiog niques des EET ont galement t rapport es. Les isoeicosano des, une famille d'isom res eicosano des, sont form s de mani re non enzymatique par action directe des radicaux libres sur l'AA et les substrats lipidiques apparent s. Les isoprostanes ainsi form s sont des st r oisom res de prostaglandine. Parce que les prostaglandines ont de nombreux centres asym triques, elles ont un grand nombre de st r oisom res potentiels. COX n'est pas n cessaire pour la formation des isoprostanes, et son inhibition par l'aspirine ou d'autres AINS ne doit pas affecter la voie de l'isoprostane. Le principal m canisme d' pim risation est la peroxydation de l'arachidonate par les radicaux libres. La peroxydation se produit alors que l'acide arachidonique est encore est rifi en phospholipides membranaires. Ainsi, contrairement aux prostaglandines, ces st r oisom res sont stock s dans le cadre de la membrane. Ils sont ensuite cliv s par les phospholipases, circulent et sont excr t s dans l'urine. Les isoprostanes sont pr sents en quantit s relativement importantes (dix fois plus dans le sang et l'urine que les prostaglandines d riv es de la COX). Ils ont des effets vasoconstricteurs puissants lorsqu'ils sont perfus s dans des lits r naux et d'autres lits vasculaires et peuvent activer les r cepteurs prostano des. Ils peuvent galement moduler d'autres aspects de la fonction vasculaire, y compris les interactions adh sives leucocytaires et plaquettaires et l'angiogen se. Il a t sp cul qu'ils pourraient contribuer la physiopathologie des r ponses inflammatoires d'une mani re insensible aux inhibiteurs de la COX. Une difficult particuli re dans l' valuation des fonctions biologiques probables des isoprostanes - dont plusieurs se sont av r s servir de ligands fortuits aux r cepteurs des prostaglandines - est que, bien que des concentrations lev es d'isoprostanes individuels puissent tre n cessaires pour provoquer une r ponse, de multiples compos s se forment par co ncidence in vivo dans des conditions de stress oxydant. Des isom res analogues de leucotri ne et d'EET ont t d crits. En raison de leur courte demi-vie, les eicosano des agissent principalement de mani re autocrine et paracrine, c'est- -dire proximit du site de leur synth se, et non comme des hormones circulantes. Ces ligands se lient aux r cepteurs la surface des cellules, avec une sp cificit pharmacologique d termin e par la densit et le type de r cepteur sur diff rentes cellules (Figure 18 4). Un seul produit g nique a t identifi pour chacun des r cepteurs PGI2 (IP), PGF2 (FP) et TXA2 (TP), tandis que quatre r cepteurs PGE2 distincts (EP 1 4) et deux r cepteurs PGD2 (DP1 et DP2) ont t clon s. Des isoformes suppl mentaires des r cepteurs humains TP ( et ), FP (A et B) et EP3 (Ia, Ib, Ic, II, III, IV et e) peuvent survenir par pissage diff rentiel de l'ARNm. Deux r cepteurs existent pour LTB4 (BLT1 et BLT2) et pour LTC4/LTD4 (cysLT1 et cysLT2). Il semble que LTE4 fonctionne travers un ou plusieurs r cepteurs distincts de cysLT1/cysLT2, avec des preuves que le r cepteur orphelin GPR99 et le r cepteur ADP P2Y12 peuvent fonctionner comme des r cepteurs LTE4. Le r cepteur du peptide formyle (fMLP)-1 peut tre activ par la lipoxine A4 et a donc t appel le r cepteur ALX. Une h t rodim risation des r cepteurs a t rapport e pour un certain nombre de r cepteurs eicosano des, fournissant des sous-types de r cepteurs suppl mentaires partir des produits g niques actuellement identifi s. Tous ces r cepteurs sont coupl s la prot ine G. Les propri t s des r cepteurs les mieux tudi s sont r pertori es dans le tableau 18 1. Les r cepteurs EP2, EP4, IP et DP1 activent l'ad nylyl cyclase via Gs. Cela conduit une augmentation des taux intracellulaires d'AMPc, qui leur tour activent des prot ines kinases sp cifiques (voir le chapitre 2). EP1, FP et TP activent le m tabolisme du phosphatidylinositol, conduisant la formation de trisphosphate d'inositol, avec une mobilisation ult rieure des r serves de Ca2+ et une augmentation du Ca2+ intracellulaire libre. La TP se couple galement plusieurs prot ines G, y compris G12/13 et G16, pour stimuler les petites voies de signalisation de la prot ine G, et peut activer ou inhiber l'ad nylyl cyclase via Gs (TP ) ou Gi (TP ), respectivement. Les isoformes EP3 peuvent se coupler la fois une augmentation du calcium intracellulaire et une augmentation ou une diminution de l'AMPc. Le r cepteur DP2 ( galement connu sous le nom de mol cule homologue du r cepteur chimioattractant exprim e sur les cellules Th2, ou CRTh2), qui n'est pas li aux autres r cepteurs prostano des, est un membre de la superfamille des r cepteurs fMLP. Ce r cepteur se couple travers une prot ine G de typ |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e Gi et conduit l'inhibition de la synth se de l'AMPc et l'augmentation du Ca2+ intracellulaire dans divers types de cellules. LTB4 provoque galement la lib ration d'inositol trisphosphate via le r cepteur BLT1, provoquant l'activation, la d granulation, et la g n ration d'anions superoxydes dans les leucocytes. Le r cepteur BLT2, un r cepteur de faible affinit pour LTB4, est galement li avec une affinit raisonnable par 12(S)et 12(R)-HETE, bien que la pertinence biologique de cette observation ne soit pas claire. Le CysLT1 et le cysLT2 se couplent au Gq, entra nant une augmentation du Ca2+ intracellulaire. Des tudes ont galement plac Gi en aval de cysLT2. Un r cepteur orphelin, GPR17, se lie aux cysLT et peut r guler n gativement la fonction de cysLT1, mais son r le physiologique reste mal d fini. Comme indiqu ci-dessus, les EET favorisent la vasodilatation via l'activation paracrine des canaux potassiques activ s par le calcium sur les cellules musculaires lisses, entra nant une hyperpolarisation et une relaxation. Cela se produit d'une mani re compatible avec l'activation d'un r cepteur coupl au Gs, bien qu'un r cepteur EET sp cifique n'ait pas encore t identifi . Les EET peuvent galement agir de mani re autocrine en activant directement les canaux potentiels des r cepteurs transitoires endoth liaux pour provoquer une hyperpolarisation endoth liale, qui est ensuite transf r e aux cellules musculaires lisses par des jonctions lacunaires ou des ions potassium. Les r cepteurs sp cifiques des isoprostanes n'ont pas t identifi s, et l'importance biologique de leur capacit agir comme ligands fortuits au niveau des r cepteurs des prostaglandines reste tablir. CHAPITRE 18 Les eicosano des : prostaglandines, thromboxanes, leucotri nes et compos s apparent s 327 FIGURE 18 4 R cepteurs aux prostano des et leurs voies de signalisation. fMLP, MetLeuPhe formyl e, un petit r cepteur peptidique ; PLC- , phospholipase C- . Tous les r cepteurs pr sent s sont du type coupl la prot ine G sept transmembranes. Les termes relaxant , contractile et inhibiteur font r f rence la caract risation phylog n tique de leurs effets primaires. ** , toutes les isoformes EP3 se couplent Gi, mais certaines peuvent galement activer les voies Gs ou G12/13. ARHGEF1 On trouvera une information plus d taill e dans le texte. Bien que les prostano des puissent activer les r cepteurs activ s par les prolif rateurs de peroxysomes (PPAR) s'ils sont ajout s en concentration suffisante in vitro, on peut se demander si ces compos s atteignent jamais des concentrations suffisantes pour fonctionner comme ligands des r cepteurs nucl aires endog nes in vivo. Effets des prostaglandines et des thromboxanes Les prostaglandines et les thromboxanes ont des effets majeurs sur les muscles lisses du syst me vasculaire, des voies respiratoires et des voies gastro-intestinales et reproductives. La contraction du muscle lisse est m di e par la lib ration de calcium, tandis que les effets relaxants sont m di s par la g n ration d'AMPc. De nombreux effets contractiles des eicosano des sur le muscle lisse peuvent tre inhib s en r duisant le calcium extracellulaire ou en utilisant des m dicaments bloquant les canaux calciques. Les autres cibles importantes comprennent les plaquettes et les monocytes, les reins, le syst me nerveux central, les terminaisons nerveuses pr synaptiques autonomes, les terminaisons nerveuses sensorielles, les organes endocriniens, le tissu adipeux et l' il (les effets sur l' il peuvent impliquer le muscle lisse). A. Muscle lisse Vascular TXA2 est un puissant vasoconstricteur. C'est galement un mitog ne des cellules musculaires lisses et le seul eicosano de avoir d montr de mani re convaincante cet effet. L'effet mitog ne est potentialis par l'exposition des cellules musculaires lisses la testost rone, qui r gule la hausse l'expression des TP des cellules musculaires lisses. Le PGF2 est galement un vasoconstricteur mais n'est pas un mitog ne des muscles lisses. Un autre vasoconstricteur est l'isoprostane 8-iso-PGF2 , galement connu sous le nom d'iPF2 III, qui peut agir via le r cepteur TP. Les prostaglandines vasodilatatrices, en particulier PGI2 et PGE2, favorisent la vasodilatation en augmentant l'AMPc et en diminuant le calcium intracellulaire des muscles lisses, principalement via les r cepteurs IP et EP4. La PGI2 vasculaire est synth tis e la fois par les cellules musculaires lisses et endoth liales, l'isoforme COX-2 de ce dernier type cellulaire tant le principal contributeur. Dans la microcirculation, la PGE2 est un vasodilatateur produit par les cellules endoth liales. PGI2 inhibe la prolif ration des cellules musculaires lisses, une action qui peut tre particuli rement pertinente dans l'hypertension pulmonaire. Le PGD2 peut galement fonctionner comme un vasodilatateur, en particulier comme un m diateur dominant des bouff es vasomotrices induites par la niacine, un m di |
Pharmacologie fondamentale et clinique | cament hypolip miant. 2. tractus gastro-intestinal - La plupart des prostaglandines et des thromboxanes activent le muscle lisse gastro-intestinal. Le muscle longitudinal est contract par la PGE2 (via l'EP3) et la PGF2 (via la FP), tandis que le muscle circulaire est contract fortement par la PGF2 et faiblement par la PGI2, et est rel ch par la PGE2 (via l'EP4). augment e en cas de co la PGE2 ou la PGF2 entra ne des crampes coliques (voir Pharmacologie clinique des eicosano des, ci-dessous). Les leucotri nes ont galement de puissants effets contractiles. TABLEAU 18 1 R cepteurs eicosano des.1 1Les variants d' pissage des r cepteurs eicosano des sont indiqu s le cas ch ant. Ca2+i, calcium intracellulaire ; AMPc, ad nosine 3 ,5 -monophosphate cyclique ; PLC, phospholipase C ; isoPs, isoprostanes ; 15d-PGJ2, 15-d soxy- 12,14-PGJ2. 3. Les muscles lisses des voies respiratoires sont d tendus par PGE2 et PGI2 et contract s par PGD2, TXA2 et PGF2 . Les tudes sur les souris knock-out des r cepteurs DP1 et DP2 sugg rent un r le important de ce prostano de dans l'asthme, bien que le r cepteur DP2 semble plus pertinent pour les maladies allergiques des voies respiratoires. Les cyst inyl leucotri nes sont galement bronchoconstricteurs. Ils agissent principalement sur le muscle lisse des voies respiratoires p riph riques et sont mille fois plus puissants que l'histamine, la fois in vitro et in vivo. Ils stimulent galement la s cr tion de mucus bronchique et provoquent un d me muqueux. Le bronchospasme survient chez environ 10 % des personnes prenant des AINS, probablement en raison d'un changement du m tabolisme de l'arachidonate du m tabolisme de COX la formation de leucotri nes. 4. Reproduction - Les actions des prostaglandines sur le muscle lisse reproducteur sont discut es ci-dessous dans la section D, Organes reproducteurs. B. Plaquettes L'agr gation plaquettaire est nettement affect e par les eicosano des. PGI2, un produit majeur de la COX-2 d'origine endoth liale, est un puissant inhibiteur de l'agr gation plaquettaire. Cette inhibition se produit via une l vation d pendante du r cepteur IP de l'activit Gs et de l'AMPc. Des variantes g n tiques dysfonctionnelles du r cepteur de la prostacycline humaine ainsi que l'inhibition m dicamenteuse de la COX-2 (r duisant respectivement la signalisation et la production de prostacycline) entra nent une augmentation de l'activation et de l'agr gation plaquettaires. Il a r cemment t d montr que cela avait des implications majeures en ce qui concerne les v nements cardiovasculaires ind sirables, comme d crit ci-dessous (voir Inhibition de la synth se des eicosano des). TXA2 est le principal produit de la COX-1 plaquettaire, la seule isoforme de COX exprim e dans les plaquettes matures, avec la PGD2 d riv e de la COX-1 trouv e en quantit s moindres. TXA2 est un puissant inducteur de l'agr gation plaquettaire. TXA2 amplifie en outre les effets d'autres agonistes plaquettaires plus puissants tels que la thrombine. La voie de signalisation TP-Gq l ve le Ca2+ intracellulaire et active la prot ine kinase C, facilitant l'agr gation plaquettaire et la biosynth se de TXA2. L'activation de G12/ G13 induit une r gulation d pendante de Rho/Rho-kinase de la phosphorylation de la cha ne l g re de la myosine conduisant un changement de forme plaquettaire. Des mutations dans le TP humain ont t associ es des troubles de la coagulation l gers. Les actions plaquettaires de TXA2 sont restreintes in vivo par PGI2, qui inhibe l'agr gation plaquettaire par tous les agonistes reconnus, et PGD2. La biosynth se de la TXA2 d riv e de la COX-1 plaquettaire est augment e pendant l'activation et l'agr gation plaquettaire et est inhib e de mani re irr versible par l'administration chronique d'aspirine faibles doses. Les m tabolites urinaires de TXA2 augmentent dans les syndromes cliniques d'activation plaquettaire, tels que le diab te sucr , et en particulier chez les patients atteints d'infarctus du myocarde et d'accident vasculaire c r bral. Le macrophage COX-2 semble contribuer environ 10 % de l'augmentation de la biosynth se de TXA2 observ e chez les fumeurs, tandis que le reste est d riv de la COX-1 plaquettaire. Une contribution variable, probablement du macrophage COX-2, peut tre insensible aux effets de l'aspirine faible dose. Dans un seul essai comparant l'aspirine faible et forte dose, aucune augmentation du b n fice n'a t associ e une augmentation de la dose ; en fait, cette tude, ainsi que des comparaisons indirectes entre les essais contr l s par placebo, sugg rent une relation dose-r ponse inverse, refl tant peut- tre une inhibition croissante de la synth se de PGI2 des doses plus lev es d'aspirine. De faibles concentrations de PGE2 am liorent (via les r cepteurs EP3), tandis que des concentrations plus lev es inhibent (via les r cepteurs IP) l'agr gation plaquettaire. PGD2 inhibe l'agr gation via DP1, entra nant une augmentation de l |
Pharmacologie fondamentale et clinique | a g n ration d'AMPc. C. Rein La moelle et le cortex du rein synth tisent tous deux des prostaglandines, la moelle tant nettement plus importante que le cortex. La COX-1 est exprim e principalement dans les canaux collecteurs corticaux et m dullaires et les cellules m sangiales, l'endoth lium art riolaire et les cellules pith liales de la capsule de Bowman. La COX-2 est limit e aux cellules interstitielles m dullaires r nales, la macula densa et au membre ascendant pais cortical. Les principaux eicosano des r naux sont la PGE2 et la PGI2, suivies de la PGF2 et de la TXA2. Le rein synth tise galement plusieurs acides hydroxy icosat tra no ques, des leucotri nes, des produits du cytochrome P450 et des poxydes. Les prostaglandines jouent un r le important dans le maintien de la pression art rielle et la r gulation de la fonction r nale, en particulier dans les reins fonctionnement marginal et les tats de volume contract . Dans ces circonstances, les PGE2 et PGI2 d riv es de la COX-2 corticale r nale maintiennent le d bit sanguin r nal et le taux de filtration glom rulaire gr ce leurs effets vasodilatateurs locaux. Ces prostaglandines modulent galement la pression art rielle syst mique par la r gulation de l'excr tion d'eau et de sodium. L'expression de la COX-2 m dullaire et de la mPGES-1 est augment e dans des conditions d'apport lev en sel. Les prostano des d riv s de la COX-2 augmentent le flux sanguin m dullaire et inhibent la r absorption tubulaire du sodium, tandis que les produits d riv s de la COX-1 favorisent l'excr tion du sel dans les conduits de collecte. L'augmentation de la clairance de l'eau r sulte probablement d'une att nuation de l'action de l'hormone antidiur tique (ADH) sur l'ad nylyl cyclase. La perte de ces effets peut tre la base de l'hypertension syst mique ou sensible au sel souvent associ e l'inhibition de COX. Une perception erron e courante - souvent exprim e dans la discussion sur la toxicit cardiovasculaire de m dicaments tels que le rof coxib - est que l'hypertension secondaire l'administration d'AINS est en quelque sorte ind pendante de l'inhibition des prostaglandines. Les diur tiques en boucle, par exemple le furos mide, produisent une partie de leur effet en stimulant l'activit de COX. Dans le rein normal, cela augmente la synth se des prostaglandines vasodilatatrices. Par cons quent, la r ponse du patient un diur tique de l'anse est diminu e si un inhibiteur de COX est administr simultan ment (voir chapitre 15). Il existe une couche de complexit suppl mentaire associ e aux effets des prostaglandines r nales. Contrairement l'enzyme m dullaire, l'expression corticale de la COX-2 est augment e par un faible apport en sel, entra nant une augmentation de la lib ration de r nine. Cela augmente le taux de filtration glom rulaire et contribue une meilleure r absorption du sodium et une augmentation de la pression art rielle. On pense que la PGE2 stimule la lib ration de r nine par l'activation de l'EP4 ou de l'EP2. PGI2 peut galement stimuler la lib ration de r nine, ce qui peut tre pertinent pour le maintien de la pression art rielle dans les conditions de volume contract et pour la pathogen se de l'hypertension r novasculaire. L'inhibition de la COX-2 peut r duire la pression art rielle dans ces conditions. TXA2 provoque une vasoconstriction intrar nale (et peut- tre un effet de type ADH), entra nant une diminution de la fonction r nale. Le rein normal ne synth tise que de petites quantit s de TXA2. Cependant, dans les affections r nales impliquant une infiltration de cellules inflammatoires (telles que la glom rulon phrite et le rejet de greffe r nale), les cellules inflammatoires (monocytes-macrophages) lib rent des quantit s importantes de TXA2. Th oriquement, les inhibiteurs de la TXA2 synthase ou les antagonistes des r cepteurs devraient am liorer la fonction r nale chez ces patients, mais aucun m dicament de ce type n'est cliniquement disponible. L'hypertension est associ e une augmentation de TXA2 et une diminution de la synth se de PGE2 et de PGI2 dans certains mod les animaux, par exemple, le mod le r nal de Goldblatt. On ne sait pas si ces changements sont des facteurs contributifs primaires ou des r ponses secondaires. La PGF2 peut augmenter la pression art rielle en r gulant la lib ration de r nine dans les reins. Bien que des recherches suppl mentaires soient n cessaires, les antagonistes de la FP ont un potentiel en tant que nouveaux m dicaments antihypertenseurs. D. les organes reproducteurs Organes reproducteurs f minins - Des tudes animales d montrent un r le de la PGE2 et de la PGF2 dans les processus reproductifs pr coces tels que l'ovulation, la lut olyse et la f condation. Le muscle ut rin est contract par PGF2 , TXA2 et de faibles concentrations de PGE2 ; PGI2 et des concentrations lev es de PGE2 provoquent une relaxation. Le PGF2 , avec l'ocytocine, est essentiel pour le d but de la parturition. PGI2 aide |
Pharmacologie fondamentale et clinique | galement promouvoir la maturation des cellules musculaires lisses de l'ut rus. Les effets des prostaglandines sur la fonction ut rine sont discut s ci-dessous (voir Pharmacologie clinique des Eicosano des). 2. Organes reproducteurs masculins - Malgr la d couverte de prostaglandines dans le liquide s minal, le r le des prostaglandines dans le sperme est encore hypoth tique. La principale source de ces prostaglandines est la v sicule s minale ; la prostate, malgr le nom de prostaglandine , et les testicules ne synth tisent que de petites quantit s. Les facteurs qui r gulent la concentration de prostaglandines dans le plasma s minal humain ne sont pas connus en d tail, mais la testost rone favorise la production de prostaglandines. Le thromboxane et les leucotri nes n'ont pas t trouv s dans le liquide s minal. Les hommes ayant une faible concentration de liquide s minal en prostaglandines sont relativement st riles. Les prostaglandines rel chant les muscles lisses telles que la PGE1 am liorent l' rection du p nis en rel chant le muscle lisse des corps caverneux (voir Pharmacologie clinique des eicosano des). E. Coups et autres formes de contusions L sions de la peau La fi vre PGE2 augmente la temp rature corporelle, principalement via l'EP3, bien que l'EP1 joue galement un r le, en particulier lorsqu'elle est administr e directement dans les ventricules c r braux. Les PGF2 et PGI2 exog nes induisent de la fi vre, alors que les PGD2 et TXA2 ne le font pas. Les pyrog nes endog nes lib rent de l'interleukine-1, qui son tour favorise la synth se et la lib ration de PGE2. Cette synth se est bloqu e par l'aspirine, d'autres AINS antipyr tiques et l'ac taminoph ne. 2. Sommeil - Lorsqu'il est perfus dans les ventricules c r braux, le PGD2 induit un sommeil naturel (tel que d termin par l'analyse lectroenc phalographique) via l'activation des r cepteurs DP1 et la lib ration secondaire d'ad nosine. La perfusion de PGE2 dans l'hypothalamus post rieur provoque l' veil. 3. Les compos s de neurotransmission-PGE inhibent la lib ration de noradr naline partir des terminaisons nerveuses sympathiques post-ganglionnaires. De plus, les AINS augmentent la lib ration de noradr naline in vivo, ce qui sugg re que les prostaglandines jouent un r le physiologique dans ce processus. Ainsi, la vasoconstriction observ e pendant le traitement par inhibiteurs de COX peut tre due, en partie, une lib ration accrue de nor pin phrine ainsi qu' une inhibition de la synth se endoth liale des vasodilatateurs PGE2 et PGI2. PGE2 et PGI2 sensibilisent les terminaisons nerveuses p riph riques aux stimuli douloureux. La PGE2 agit via les r cepteurs EP1 et EP4 pour potentialiser l'activit des canaux cationiques excitateurs et inhiber l'activit hyperpolarisante des canaux K+, augmentant ainsi l'excitabilit membranaire. Les prostaglandines modulent galement la douleur de mani re centrale. La COX-1 et la COX-2 sont exprim es dans la moelle pini re et lib rent des prostaglandines en r ponse des stimuli douloureux p riph riques. La PGE2, et peut- tre aussi la PGD2, la PGI2 et la PGF2 , contribuent ce que l'on appelle la sensibilisation centrale, une augmentation de l'excitabilit des neurones de la corne dorsale rachidienne, qui augmente l'intensit de la douleur, largit la zone de perception de la douleur et entra ne une douleur due des stimuli normalement inoffensifs. La PGE2 agit sur le r cepteur EP2 pour faciliter la lib ration pr synaptique des neurotransmetteurs excitateurs et bloquer la neurotransmission glycinergique inhibitrice ainsi que post-synaptiquement pour am liorer l'activit du r cepteur des neurotransmetteurs excitateurs. F. Infection, inflammation et immunit PGE2 et PGI2 sont les prostano des pr dominants associ s l'inflammation. Les deux augmentent consid rablement la formation d' d mes et l'infiltration leucocytaire en favorisant la circulation sanguine dans la r gion enflamm e. La PGE2 et la PGI2, par activation de l'EP2 et de l'IP, respectivement, augmentent la perm abilit vasculaire et l'infiltration leucocytaire. Gr ce son action en tant qu'agoniste plaquettaire, TXA2 peut galement augmenter les interactions plaquettes-leucocytes. Bien qu'elles ne soient probablement pas produites par les lymphocytes, les prostaglandines peuvent r guler puissamment la fonction lymphocytaire. PGE2 et TXA2 peuvent jouer un r le dans le d veloppement des lymphocytes T en r gulant l'apoptose des cellules immatures Thymocyte PGI2 contribue la suppression immunitaire en interf rant avec la maturation des cellules dendritiques et l'absorption de l'antig ne pour la pr sentation aux cellules immunitaires. La PGE2 supprime la r ponse immunologique en inhibant la diff renciation des lymphocytes B en plasmocytes s cr tant des anticorps, d primant ainsi la r ponse des anticorps humoraux. Il inhibe galement la fonction des lymphocytes T cytotoxiques, la prolif ration des lymphocytes T stimul e par les mitog n |
Pharmacologie fondamentale et clinique | es, ainsi que la maturation et la fonction des lymphocytes Th1. La PGE2 peut modifier la diff renciation des cellules my lo des, favorisant les macrophages immunosuppresseurs de type 2 et les ph notypes de cellules my lo des suppressives. Ces effets contribuent probablement l' chappement immunitaire dans les tumeurs o les cellules my lo des infiltrantes pr sentent principalement des ph notypes de type 2. Le PGD2, un produit majeur des mastocytes, est un puissant chimioattractant pour les osinophiles dans lequel il induit galement la d granulation et la biosynth se des leucotri nes. PGD2 induit galement la chimiotaxie et la migration des lymphocytes Th2, principalement via l'activation de DP2, bien qu'un r le de DP1 ait galement t tabli. On ne sait toujours pas comment ces deux r cepteurs coordonnent les actions du PGD2 dans l'inflammation et l'immunit . Un produit de d gradation de PGD2, 15d-PGJ2, des concentrations r ellement form es in vivo, peut galement activer les osinophiles via le r cepteur DP2 (CRTh2). G. M tabolisme osseux Les prostaglandines sont abondantes dans le tissu squelettique et sont produites par les ost oblastes et les cellules h matopo tiques adjacentes. L'effet majeur des prostaglandines (en particulier la PGE2, agissant sur l'EP4) in vivo est d'augmenter le renouvellement osseux, c'est- -dire la stimulation de la r sorption et de la formation osseuses. La d l tion du r cepteur EP4 chez la souris entra ne un d s quilibre entre la r sorption et la formation osseuses, entra nant un quilibre n gatif de la masse osseuse et de la densit chez les animaux plus g s. Les prostaglandines peuvent m dier les effets des forces m caniques sur les os et les modifications osseuses pendant l'inflammation. La d l tion du r cepteur EP4 et l'inhibition de la biosynth se des prostaglandines ont toutes deux t associ es une alt ration de la cicatrisation des fractures dans des mod les animaux. Les inhibiteurs de COX peuvent galement ralentir la cicatrisation des muscles squelettiques en interf rant avec les effets des prostaglandines sur la prolif ration, la diff renciation et la fibrose des myocytes en r ponse une blessure. Les prostaglandines peuvent contribuer la perte osseuse qui se produit la m nopause ; il a t sp cul que les AINS peuvent avoir une valeur th rapeutique dans l'ost oporose et la pr vention de la perte osseuse chez les femmes g es. Cependant, une valuation contr l e de ces interventions th rapeutiques n'a pas t r alis e. Les AINS, en particulier ceux sp cifiques l'inhibition de la COX-2, retardent la cicatrisation osseuse dans les mod les exp rimentaux de fracture. H. il Les d riv s de PGE, PGF et PGD abaissent la pression intraoculaire. Le m canisme de cette action n'est pas clair mais implique probablement une augmentation de l' coulement de l'humeur aqueuse de la chambre ant rieure via la voie uv oscl rale (voir Pharmacologie clinique des eicosano des). I. Cancer Le r le des prostaglandines, et en particulier de la voie COX-2, dans le d veloppement des tumeurs malignes a suscit un int r t consid rable. L'inhibition pharmacologique ou la d l tion g n tique de la COX-2 limite la formation de tumeurs dans les mod les de cancer du c lon, du sein, du poumon et d'autres cancers. De grandes tudes pid miologiques humaines ont montr que l'utilisation accidentelle d'AINS est associ e une r duction significative du risque relatif de d velopper ces cancers et d'autres. L'aspirine faible dose chronique ne semble pas avoir d'impact substantiel sur l'incidence du cancer ; cependant, elle est associ e une r duction du nombre de d c s par cancer dans un certain nombre d' tudes. L'efficacit anticanc reuse de l'aspirine chez l'homme peut tre li e l'hyperactivit de la voie PI3 kinase/Akt dans les cellules tumorales. Chez les patients atteints de polypose familiale colique, les inhibiteurs de COX diminuent consid rablement la formation de polype. Les polymorphismes de la COX-2 ont t associ s un risque accru de certains cancers. Plusieurs tudes ont sugg r que l'expression de la COX-2 est associ e des marqueurs de la progression tumorale dans le cancer du sein. Dans le tissu mammaire de souris, la COX-2 est oncog ne alors que l'utilisation d'AINS est associ e un risque r duit de cancer du sein chez la femme, en particulier pour les tumeurs r cepteurs hormonaux positifs. Malgr le soutien la COX-2 en tant que source pr dominante de prostaglandines oncog nes, les essais cliniques randomis s n'ont pas t r alis e pour d terminer si des effets anti-oncog nes sup rieurs se produisent avec l'inhibition s lective de la COX-2, par rapport aux AINS non s lectifs. En effet, les donn es issues de mod les animaux et d' tudes pid miologiques chez l'homme sont coh rentes avec un r le de la COX-1 ainsi que de la COX-2 dans la production de prostano des oncog nes. La PGE2, qui est consid r e comme le principal prostano de oncog ne, facilite l'initi |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ation, la progression et les m tastases tumorales par de multiples effets biologiques, augmentant la prolif ration et l'angiogen se, inhibant l'apoptose, augmentant l'invasivit cellulaire et modulant l'immunosuppression. L'expression accrue de mPGES-1 est vidente dans les tumeurs, et les tudes pr cliniques soutiennent l'utilisation potentielle des inhibiteurs de mPGES-1 dans la chimiopr vention ou le traitement. Dans les tumeurs, des niveaux r duits d'OATP2A1 et de 15-PGDH, qui m dient respectivement l'absorption cellulaire et l'inactivation m tabolique de la PGE2, contribuent probablement une activit soutenue de la PGE2. Les r les pro- et anti-oncog nes d'autres prostano des restent l' tude, avec TXA2 mergeant comme un autre m diateur procarcinog ne probable, d rivant soit du macrophage COX-2 soit de la COX-1 plaquettaire. Des tudes chez des souris d pourvues de r cepteurs EP1, EP2 ou EP4 confirment une r duction de la maladie dans plusieurs mod les de carcinogen se. L'EP3, en revanche, ne joue aucun r le ou peut m me jouer un r le protecteur dans certains cancers. La transactivation du r cepteur du facteur de croissance pidermique (EGFR) a t li e l'activit oncog ne de la PGE2. PGD2, agissant sur le r cepteur DP1, peut r duire l'angiogen se, r duisant ainsi la progression tumorale. Effets de la lipoxyg nase et des m tabolites d riv s du cytochrome P450 Les lipoxyg nases g n rent des compos s qui peuvent r guler des r ponses cellulaires sp cifiques qui sont importantes dans l'inflammation et l'immunit . Les m tabolites d riv s du cytochrome P450 affectent les fonctions de transport du n phron soit directement, soit via le m tabolisme en compos s actifs (voir ci-dessous). Les fonctions biologiques des diff rentes formes d'acides hydroxy et hydroperoxyeicosa no ques sont largement inconnues, mais leur puissance pharmacologique est impressionnante. A. Cellules sanguines et inflammation Le LTB4, agissant au niveau du r cepteur BLT1, est un puissant chimioattracteur des lymphocytes T, des neutrophiles, des osinophiles, des monocytes et ventuellement des mastocytes. Le LTB4 contribue galement l'activation des neutrophiles et des osinophiles et l'adh sion endoth liale des monocytes. Les cyst inyl leucotri nes sont de puissants chimioattractifs pour les osinophiles et les lymphocytes T. Les leucotri nes de cyst inyle peuvent galement g n rer des ensembles distincts de cytokines par l'activation des mastocytes cysLT1 et cysLT2. des concentrations plus lev es, ces leucotri nes favorisent galement l'adh rence des osinophiles, la d granulation, la lib ration de cytokines ou de chimiokines et la formation de radicaux oxyg n s. Les leucotri nes cyst inyl s contribuent galement l'inflammation en augmentant la perm abilit endoth liale, favorisant ainsi la migration des cellules inflammatoires vers le site de l'inflammation. Les leucotri nes ont t fortement impliqu s dans la pathogen se de l'inflammation, en particulier dans les maladies chroniques telles que l'asthme et les maladies inflammatoires de l'intestin. Les lipoxines ont divers effets sur les leucocytes, notamment l'activation des monocytes et des macrophages et l'inhibition de l'activation des neutrophiles, des osinophiles et des lymphocytes. La lipoxine A et la lipoxine B inhibent toutes deux la cytotoxicit des cellules tueuses naturelles. B. C ur et muscle lisse 1. Cardiovasculaire-12(S)-HETE favorise la prolif ration et la migration des cellules musculaires lisses vasculaires de faibles concentrations ; il peut jouer un r le dans la prolif ration myointimale qui se produit apr s une l sion vasculaire telle que celle caus e par l'angioplastie. Son st r oisom re, le 12(R)-HETE, n'est pas un chimioattracteur, mais un puissant inhibiteur de la Na+/K+-ATPase dans la corn e. Dans le muscle lisse vasculaire, le LTB4 peut provoquer une vasoconstriction ainsi qu'une migration et une prolif ration des cellules musculaires lisses, contribuant ventuellement l'ath roscl rose et la prolif ration n o-intimale induite par les l sions. Les LTC4 et LTD4 r duisent la contractilit myocardique et le d bit sanguin coronarien, entra nant une diminution du d bit cardiaque. La lipoxine A et la lipoxine B exercent des effets vasoconstricteurs coronariens in vitro. En plus de leur action vasodilatatrice, les EET peuvent r duire l'hypertrophie cardiaque ainsi que la prolif ration et la migration des muscles lisses vasculaires syst miques et pulmonaires. 2. Les cellules pith liales gastro-intestinales du c lon humain synth tisent le LTB4, un chimioattractant pour les neutrophiles. La muqueuse colique des patients atteints d'une maladie inflammatoire de l'intestin contient des quantit s consid rablement accrues de LTB4. Il appara t que l'activation du r cepteur BLT2, ventuellement par des agonistes autres que LTB4, est protectrice dans l' pith lium colique et contribue au maintien de la fonction barri re. 3. Voies respiratoires - Le |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s leucotri nes cyst inyl s, en particulier LTC4 et LTD4, sont de puissants bronchoconstricteurs et entra nent une augmentation de la perm abilit micro-vasculaire, de l'exsudation plasmatique et de la s cr tion de mucus dans les voies respiratoires. Des controverses existent quant savoir si le mod le et la sp cificit des r cepteurs des leucotri nes diff rent chez les mod les animaux et chez les humains. Les r cepteurs sp cifiques LTC4 n'ont pas t trouv s dans le tissu pulmonaire humain, alors que les r cepteurs LTD4 haute et basse affinit sont pr sents. C. Syst me r nal Il existe des preuves substantielles d'un r le des produits poxyg nases dans la r gulation de la fonction r nale, bien que leur r le exact dans le rein humain reste incertain. Le 20-HETE et les EET sont g n r s dans le tissu r nal. Le 20-HETE, qui bloque puissamment le canal K + activ par le Ca2+ des cellules musculaires lisses et conduit une vasoconstriction des art res r nales, a t impliqu dans la pathogen se de l'hypertension. En revanche, les tudes soutiennent un effet antihypertenseur des EET en raison de leurs actions vasodilatatrices et natriur tiques. Les EET augmentent le flux sanguin r nal et peuvent prot ger contre les l sions r nales inflammatoires en limitant l'infiltration des macrophages glom rulaires. Des inhibiteurs de l' poxyde hydrolase soluble, qui prolongent les activit s biologiques des EET, sont en cours de d veloppement en tant que nouveaux m dicaments antihypertenseurs potentiels. Des tudes in vitro et des travaux sur des mod les animaux soutiennent le ciblage de l' poxyde hydrolase soluble pour le contr le de la pression art rielle, bien que le potentiel de vasoconstriction pulmonaire et de promotion tumorale par des actions antiapoptotiques n cessite une enqu te minutieuse. D. Autres Les effets de ces produits sur les organes reproducteurs n'ont pas t lucid s. De m me, des actions sur le syst me nerveux ont t sugg r es mais non confirm es. Le 12-HETE stimule la lib ration d'aldost rone par le cortex surr nalien et induit une partie de la lib ration d'aldost rone stimul e par l'angiotensine II mais pas par l'hormone corticotrope. De tr s faibles concentrations de LTC4 augmentent et des concentrations plus lev es d' poxydes d riv s de l'arachidonate augmentent la lib ration de l'hormone lut inisante (LH) et de l'hormone de lib ration de LH partir de cellules pituitaires ant rieures isol es de rat. Les corticost ro des bloquent toutes les voies connues de synth se des eicosano des, peut- tre en partie en stimulant la synth se de plusieurs prot ines inhibitrices appel es collectivement annexines ou lipocortines. Ils inhibent l'activit de la phospholipase A2, probablement en interf rant avec la liaison aux phospholipides, emp chant ainsi la lib ration d'acide arachidonique. Les AINS (par exemple, l'indom thacine, l'ibuprof ne ; voir chapitre 36) bloquent la fois la formation de prostaglandine et de thromboxane en inhibant de mani re r versible l'activit de COX. Les AINS traditionnels ne sont pas s lectifs pour la COX-1 ou la COX- 2. Les inhibiteurs s lectifs de la COX-2, plus r cents et d lib r ment con us, varient - tout comme les m dicaments plus anciens - en fonction de leur degr de s lectivit . En effet, il existe une variabilit consid rable entre (et au sein) des individus dans la s lectivit atteinte par la m me dose du m me AINS. L'aspirine est un inhibiteur de COX irr versible. Dans les plaquettes, qui manquent de noyaux, la COX-1 (la seule isoforme exprim e dans les plaquettes matures) ne peut pas tre restaur e par la biosynth se des prot ines, ce qui entra ne une inhibition prolong e de la biosynth se de TXA2. Les agonistes et les antagonistes des r cepteurs EP sont en cours d' valuation dans le traitement des fractures osseuses et de l'ost oporose, tandis que les antagonistes des r cepteurs TP sont l' tude pour leur utilit dans le traitement des syndromes cardiovasculaires. L'inhibition directe de la biosynth se de la PGE2 par inhibition s lective de l'isoforme inductible mPGES-1 est galement l' tude pour une efficacit th rapeutique potentielle dans la douleur et l'inflammation, les maladies cardiovasculaires et la chimiopr vention du cancer. Bien qu'ils restent moins efficaces que les corticost ro des inhal s, un inhibiteur de 5-LOX (zileuton) et des antagonistes s lectifs du r cepteur CysLT1 des leucotri nes (zafirlukast, montelukast et pranlukast ; voir chapitre 20) sont utilis s cliniquement dans l'asthme l ger mod r . Les preuves croissantes d'un r le des leucotri nes dans les maladies cardiovasculaires ont largi les applications cliniques potentielles des modificateurs des leucotri nes. Des donn es contradictoires ont t rapport es dans des tudes animales en fonction du mod le de maladie utilis et de la cible mol culaire (5-LOX versus FLAP). Les tudes g n tiques humaines d montrent un lien entre les maladies cardiovasculaires et les polymorphismes da |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ns les enzymes biosynth tiques des leucotri nes, et indiquent une interaction entre les voies 5-LOX et COX-2, dans certaines populations. Les AINS n'inhibent g n ralement pas l'activit de la lipoxyg nase aux concentrations atteintes cliniquement qui inhibent l'activit de COX. En fait, en emp chant la conversion de l'acide arachidonique par la voie de COX, les AINS peuvent entra ner la m tabolisation d'un plus grand nombre de substrats par les voies des lipoxyg nases, ce qui entra ne une formation accrue de leucotri nes inflammatoires et prolif ratifs. M me parmi les voies d pendantes de la COX, l'inhibition de la synth se d'un d riv peut augmenter la synth se d'un produit enzymatiquement apparent . Par cons quent, des m dicaments qui inhibent la fois la COX et la lipoxyg nase sont en cours de d veloppement. L'un de ces m dicaments, l'inhibiteur de la COX-2/5-LOX, la darbuf lone, s'est r v l prometteur dans les tudes sur les cellules canc reuses et dans Dinoprostone Epoprostenol (prostaglandine E2, PGE2) (prostacycline, PGI2) FIGURE 18 5 Structures chimiques de certaines prostaglandines et analogues de prostaglandines actuellement utilis es en clinique. mod les tumoraux de souris. Ces tudes m canistes, associ es la r gulation positive observ e la fois de la COX-2 et de la 5-LOX dans de multiples tumeurs humaines, y compris le cancer du pancr as, sugg rent que cela pourrait tre une voie importante pour des investigations plus approfondies. Plusieurs approches ont t utilis es dans l'application clinique des eicosano des. Tout d'abord, des analogues stables action prolong e par voie orale ou parent rale des prostaglandines naturelles ont t d velopp s (Figure 18 5). Deuxi mement, des inhibiteurs enzymatiques et des antagonistes des r cepteurs ont t d velopp s pour interf rer avec la synth se ou les effets des eicosano des. La d couverte de la COX-2 comme source majeure de prostano des inflammatoires a conduit au d veloppement d'inhibiteurs s lectifs de la COX-2 dans le but de pr server les fonctions gastro-intestinales et r nales dirig es par la COX-1, r duisant ainsi la toxicit . Cependant, il est vident que la diminution marqu e de la biosynth se de la PGI2 qui suit l'inhibition de la COX-2 se produisant sans inhibition concomitante de la TXA2 d riv e de la COX-1 plaquettaire supprime une contrainte protectrice sur les m diateurs endog nes du dysfonctionnement cardiovasculaire et entra ne une augmentation des v nements cardiovasculaires chez les patients prenant des inhibiteurs s lectifs de la COX-2. Troisi mement, les efforts de manipulation alimentaire - pour modifier les pr curseurs d'acides gras polyinsatur s dans les phospholipides de la membrane cellulaire et ainsi modifier la synth se des eicosano des - sont largement utilis s dans les produits en vente libre et dans les r gimes mettant l'accent sur une consommation accrue de poissons d'eau froide. Des tudes sur des souris knock-out ont confirm un r le des prostaglandines dans la reproduction et la parturition. La PGF2 d riv e de la COX-1 semble importante pour la lut olyse, compatible avec une parturition retard e chez les souris d ficientes en COX-1. Une interaction complexe entre le PGF2 et l'ocytocine est essentielle au d but du travail. Les souris d ficientes en r cepteur EP2 pr sentent un d faut de pr implantation, qui sous-tend certaines des difficult s de reproduction observ es dans les inactivations de la COX-2. La production de PGI2 conduit la maturation des cellules musculaires lisses ut rines avant le travail. A. Avortement La PGE2 et la PGF2 ont des actions ocytoces puissantes. La capacit des prostaglandines E et F et de leurs analogues interrompre la grossesse n'importe quel stade en favorisant les contractions ut rines a t adapt e une utilisation clinique courante. De nombreuses tudes dans le monde ont tabli que l'administration de prostaglandines met fin efficacement la grossesse. Les m dicaments sont utilis s pour l'avortement au premier et au deuxi me trimestre et pour amorcer ou faire m rir le col de l'ut rus avant l'avortement. Ces prostaglandines semblent adoucir le col de l'ut rus en augmentant la teneur en prot oglycane et en modifiant les propri t s biophysiques du collag ne. Dinoprostone, une pr paration synth tique de PGE2, est administr e par voie vaginale pour un usage ocytocique. Aux tats-Unis, il est approuv pour l'induction de l'avortement au deuxi me trimestre de la grossesse, pour l'avortement manqu , pour la taupe hydatiforme b nigne et pour la maturation du col de l'ut rus pour l'induction du travail chez les patientes terme ou court terme (voir ci-dessous). La dinoprostone stimule la contraction de l'ut rus tout au long de la grossesse. Au fur et mesure que la grossesse progresse, l'ut rus augmente sa r ponse contractile et l'effet contractile de l'ocytocine est galement potentialis . La dinoprostone affecte galement directement la collag nase du col de l'u |
Pharmacologie fondamentale et clinique | t rus, entra nant un ramollissement. La dinoprostone est m tabolis e dans les tissus locaux et au premier passage dans les poumons (environ 95 %). Les m tabolites sont principalement excr t s dans l urine. La demi-vie plasmatique est de 2,5 5 minutes. des fins abortives, la posologie recommand e est un suppositoire vaginal de 20 mg de dinoprostone r p t des intervalles de 3 5 heures en fonction de la r ponse de l'ut rus. Le d lai moyen d'avortement est de 17 heures, mais dans plus de 25 % des cas, l'avortement est incomplet et n cessite une intervention suppl mentaire. Les antiprogestines (par exemple, la mif pristone) ont t associ es un analogue synth tique oxytocique oral de la PGE1 (misoprostol) pour produire un avortement pr coce. Ce sch ma est disponible aux tats-Unis et en Europe (voir chapitre 40). La facilit d'utilisation et l'efficacit de la combinaison ont suscit une opposition consid rable dans certains milieux. Les principales toxicit s sont la douleur cramponnante et la diarrh e. Les voies d'administration orale et vaginale sont tout aussi efficaces, mais la voie vaginale a t associ e une incidence accrue de septic mie, de sorte que la voie orale est maintenant recommand e. Un analogue de PGF2 est galement utilis en obst trique. Ce m dicament, le carboprost trom thamine (15-m thyl-PGF2 ; le groupe 15-m thyl prolonge la dur e d'action) est utilis pour induire des avortements au deuxi me trimestre et pour contr ler les h morragies post-partum qui ne r pondent pas aux m thodes conventionnelles de prise en charge. Le taux de r ussite est d'environ 80 %. Il est administr en une seule injection intramusculaire de 250 mg, r p t e si n cessaire. Les vomissements et la diarrh e sont fr quents, probablement en raison de la stimulation des muscles lisses gastro-intestinaux. Chez certains patients, une bronchoconstriction transitoire peut survenir. Des l vations transitoires de la temp rature sont observ es chez environ un huiti me des patients. B. animation de De nombreuses tudes ont montr que la PGE2, la PGF2 et leurs analogues initient et stimulent efficacement le travail, mais la PGF2 est un dixi me plus puissante que la PGE2. Il ne semble pas y avoir de diff rence dans l'efficacit de la PGE2 et de la PGF2 lorsqu'elles sont administr es par voie intraveineuse ; cependant, l'utilisation la plus courante est l'application locale d'analogues de la PGE2 (dinoprostone) pour favoriser le travail par la maturation du col de l'ut rus. Ces agents et l'ocytocine ont des taux de r ussite similaires et des intervalles d'induction l'accouchement comparables. Les effets ind sirables des prostaglandines sont mod r s, avec une incidence l g rement plus lev e de naus es, de vomissements et de diarrh e que celle produite par l'ocytocine. La PGF2 a plus de toxicit gastro-intestinale que la PGE2. Aucun des deux m dicaments n'a de toxicit cardiovasculaire maternelle significative aux doses recommand es. En fait, la PGE2 doit tre perfus e un rythme environ 20 fois plus rapide que celui utilis pour l'induction du travail afin de diminuer la pression art rielle et d'augmenter la fr quence cardiaque. Le PGF2 est un bronchoconstricteur et doit tre utilis avec prudence chez les femmes asthmatiques ; cependant, ni les crises d'asthme ni la bronchoconstriction n'ont t observ es pendant l'induction du travail. Bien que la PGE2 et la PGF2 passent la barri re f toplacentaire, la toxicit f tale est rare. Pour l'induction du travail ou le ramollissement du col de l'ut rus, la dinoprostone est utilis e soit sous forme de gel (0,5 mg de PGE2 toutes les 6 heures ; dose cumulative maximale sur 24 heures de 1,5 mg), soit sous forme d'insert vaginal lib ration contr l e (10 mg de PGE2) qui lib re la PGE2 sur 12 heures. Le ramollissement du col de l'ut rus pour l'induction du travail raccourcit consid rablement le d lai avant le d but du travail et le d lai d'accouchement. Un avantage de la formulation lib ration contr l e est une incidence plus faible d'effets gastro-intestinaux (<1 % contre 5,7 %). Les effets de l'administration orale de PGE2 (0,5-1,5 mg/h) ont t compar s ceux de l'ocytocine intraveineuse et de la d moxytocine orale, un d riv de l'ocytocine, dans l'induction du travail. La PGE2 orale est sup rieure au d riv d'ocytocine orale et, dans la plupart des tudes, elle est aussi efficace que l'ocytocine intraveineuse. La PGF2 orale provoque trop de toxicit gastro-intestinale pour tre utile par cette voie. Th oriquement, la PGE2 et la PGF2 devraient tre sup rieures l'ocytocine pour induire le travail chez les femmes atteintes de pr clampsie- clampsie ou de maladies cardiaques et r nales car, contrairement l'ocytocine, elles n'ont pas d'effet antidiur tique. De plus, la PGE2 a des effets natriur tiques. Cependant, les avantages cliniques de ces effets n'ont pas t document s. En cas de d c s f tal intra-ut rin, les prostaglandines seules ou avec l'ocytocine |
Pharmacologie fondamentale et clinique | semblent provoquer un accouchement efficace. C. Dysm norrh e La dysm norrh e primaire est attribuable une augmentation de la synth se endom triale de PGE2 et PGF2 pendant la menstruation, avec des contractions de l'ut rus qui entra nent des douleurs isch miques. Les AINS inhibent avec succ s la formation de ces prostaglandines (voir chapitre 36) et soulagent ainsi la dysm norrh e dans 75 85 % des cas. Certains de ces m dicaments sont disponibles en vente libre. L'aspirine est galement efficace dans la dysm norrh e, mais parce qu'elle a une faible puissance et qu'elle est rapidement hydrolys e, de fortes doses et une administration fr quente sont n cessaires. En outre, l'ac tylation de la COX plaquettaire, entra nant une inhibition irr versible de la synth se plaquettaire de TXA2, peut augmenter la quantit de saignements menstruels. L'injection intracaverneuse ou la th rapie suppositoire transur trale avec l'alprostadil (PGE1) est un traitement de deuxi me intention pour la dysfonction rectile. Les doses inject es sont de 2,5-25 mcg ; il est recommand de commencer les suppositoires 125 mcg ou 250 mcg, jusqu' 1000 mcg. La douleur p nienne est un effet secondaire fr quent, qui peut tre li aux effets alg siques des d riv s PGE ; cependant, seuls quelques patients arr tent l'utilisation en raison de la douleur. L' rection prolong e et le priapisme sont des effets secondaires qui surviennent chez moins de 4 % des patients et qui sont minimis s par une titration minutieuse la dose efficace minimale. Lorsqu'il est administr par injection, l'alprostadil peut tre utilis en monoth rapie ou en association avec de la papav rine ou de la phentolamine. L'augmentation de la biosynth se des prostaglandines a t associ e une forme de syndrome de Bartter. Il s'agit d'une maladie rare caract ris e par une pression art rielle basse normale, une diminution de la sensibilit l'angiotensine, une hyperr nin mie, un hyperaldost ronisme et une perte excessive de K+. Il y a galement une augmentation de l'excr tion des prostaglandines, en particulier des m tabolites PGE, dans l'urine. Apr s l'administration long terme d'inhibiteurs de la COX, la sensibilit l'angiotensine, les taux de r nine plasmatique et la concentration d'aldost rone dans le plasma reviennent la normale. Bien que le K+ plasmatique augmente, il reste faible et l' maciation urinaire du K+ persiste. On ne sait pas encore si une augmentation de la biosynth se des prostaglandines est la cause du syndrome de Bartter ou le reflet d'un d faut physiologique plus fondamental. A. Hypertension pulmonaire PGI2 r duit la r sistance vasculaire p riph rique, pulmonaire et coronaire. L'hypertension pulmonaire est caract ris e par une augmentation de la r sistance vasculaire dans les vaisseaux sanguins pulmonaires. PGI2 a t utilis pour traiter l'hypertension pulmonaire r sultant d'une maladie pulmonaire primaire et celle r sultant de maladies cardiaques ou syst miques. De plus, la prostacycline a t utilis e avec succ s pour traiter l'hypertension porto-pulmonaire, qui survient la suite d'une maladie du foie. La premi re pr paration commerciale de PGI2 approuv e pour le traitement de l'hypertension pulmonaire ( poprost nol) am liore les sympt mes, prolonge la survie et retarde ou pr vient la n cessit d'une transplantation pulmonaire ou pulmonaire-c ur. Les effets secondaires comprennent les bouff es vasomotrices, les maux de t te, l'hypotension, les naus es et la diarrh e. La demi-vie plasmatique extr mement courte (3 5 minutes) de l' poprost nol n cessite une perfusion intraveineuse continue par une ligne centrale pour un traitement long terme. La dose d' poprost nol administr e par perfusion intraveineuse est augment e de mani re graduelle en fonction de la dose, en fonction de la r currence, de la persistance ou de l'aggravation des sympt mes. Plusieurs analogues de la prostacycline demi-vie plus longue ont t d velopp s et utilis s cliniquement. L'iloprost (demi-vie d'environ 30 minutes) est g n ralement inhal six neuf fois par jour (2,5 5 mcg/dose), bien qu'il ait t administr par voie intraveineuse en dehors des tats-Unis. Le tr prostinil (demi-vie d'environ 4 heures) peut tre administr par perfusion sous-cutan e ou intraveineuse ou par inhalation. R cemment, deux agonistes oraux des r cepteurs de la prostacycline ont t approuv s par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis : le s lexipag (un prom dicament rapidement converti en agoniste actif de la prostacycline) et une pr paration orale de tr prostinil. D'autres m dicaments utilis s dans l'hypertension pulmonaire sont discut s au chapitre 17. B. Art riopathie oblit rante des membres inf rieurs Un certain nombre d' tudes ont tudi l'utilisation des compos s PGE1 et PGI2 dans le ph nom ne de Raynaud et la maladie art rielle p riph rique. Cependant, ces tudes sont pour la plupart de petite taille et non contr l es. Actuellement, ces th rapies n'ont p |
Pharmacologie fondamentale et clinique | as de place tablie dans le traitement de la maladie vasculaire p riph rique. C. Persistance du canal art riel La perm abilit du canal art riel f tal d pend de la PGE2 d riv e de la COX-2 agissant sur le r cepteur EP4. la naissance, une r duction des taux de PGE2, cons quence d'une augmentation du m tabolisme de la PGE2, permet la fermeture du canal art riel. Dans certains types de cardiopathie cong nitale (par exemple, la transposition des grandes art res, l'atr sie pulmonaire, la st nose de l'art re pulmonaire), il est important de maintenir la perm abilit du canal art riel du nouveau-n jusqu' ce qu'une chirurgie corrective puisse tre effectu e. Cela peut tre r alis avec l'alprostadil (PGE1). Comme la PGE2, la PGE1 est un vasodilatateur et un inhibiteur de l'agr gation plaquettaire, et elle contracte le muscle lisse ut rin et intestinal. Les effets ind sirables comprennent l'apn e, la bradycardie, l'hypotension et l'hyperpyrexie. En raison de la clairance pulmonaire rapide (la demi-vie est d'environ 5 10 minutes chez les adultes et les nouveau-n s en bonne sant ), le m dicament doit tre perfus en continu un taux initial de 0,05 0,1 mcg/kg/min, qui peut tre augment 0,4 mcg/kg/min. Un traitement prolong a t associ une fragilit canalaire et une rupture. En cas de fermeture retard e du canal art riel, les inhibiteurs de COX sont souvent utilis s pour inhiber la synth se de la PGE2 et ainsi fermer le canal. Les nourrissons pr matur s chez lesquels une d tresse respiratoire se d veloppe en raison d'un chec de la fermeture du canal peuvent tre trait s avec un degr lev de succ s avec l'indom tacine. Ce traitement exclut souvent la n cessit d'une fermeture chirurgicale du canal. Comme indiqu ci-dessus, TXA2 favorise l'agr gation plaquettaire tandis que PGI2, et peut- tre aussi PGE2 et PGD2, inhibent l'agr gation. L'administration chronique d'aspirine faible dose (81 mg/j) inhibe de mani re s lective et irr versible la COX-1 plaquettaire, et son produit dominant TXA2, sans modifier l'activit de la COX-1 ou de la COX-2 non plaquettaire (voir chapitre 34). TXA2, en plus d'activer les plaquettes, amplifie la r ponse d'autres agonistes plaquettaires ; par cons quent, l'inhibition de sa synth se inhibe l'agr gation secondaire des plaquettes induite par l'ad nosine diphosphate, par de faibles concentrations de thrombine et de collag ne et par l' pin phrine. Parce que leurs effets sont r versibles dans l'intervalle posologique typique, les AINS non s lectifs (par exemple, l'ibuprof ne) ne reproduisent pas cet effet, bien que le naprox ne, en raison de sa demi-vie plus ou moins longue, puisse apporter un b n fice antiplaquettaire chez certaines personnes. Sans surprise, tant donn l'absence de COX-2 dans les plaquettes, les inhibiteurs s lectifs de la COX-2 n'alt rent pas la biosynth se de la TXA2 plaquettaire et ne sont pas des inhibiteurs plaquettaires. Cependant, la g n ration de PGI2 d riv e de la COX-2 est consid rablement supprim e pendant l'inhibition s lective de la COX-2, supprimant une restriction sur l'action cardiovasculaire de TXA2 et d'autres agonistes plaquettaires. Il est tr s probable que la d pression s lective de la g n ration de PGI2 explique l'augmentation des v nements vasculaires, en particulier des v nements coronariens majeurs, chez les humains trait s par un coxib ou un AINS non s lectif. L'ibuprof ne forte dose peut conf rer un risque similaire, tandis que le naprox ne forte dose semble tre neutre en ce qui concerne le risque thrombotique. Tous les AINS semblent du risque d insuffisance cardiaque De grandes tudes cliniques ont maintenant clairement d montr la pr vention secondaire des v nements cardiovasculaires ind sirables (c'est- -dire la pr vention d'un deuxi me v nement apr s un v nement initial) par l'aspirine faible dose. Il existe galement des preuves que l'aspirine faible dose peut conf rer une protection cardiovasculaire primaire (protection contre un v nement cardiovasculaire initial), en particulier dans les populations risque cardiovasculaire lev . Cependant, l'aspirine faible dose augmente galement le faible risque de saignement gastro-intestinal grave d'environ deux fois par rapport au placebo. Les effets de l'aspirine sur la fonction plaquettaire sont discut s plus en d tail au chapitre 34. La PGE2 est un puissant bronchodilatateur lorsqu'elle est administr e sous forme d'a rosol. Malheureusement, il favorise galement la toux, et un analogue qui ne poss de que les propri t s bronchodilatatrices a t difficile obtenir. PGF2 et TXA2 sont tous deux de puissants bronchoconstricteurs et on pensait autrefois qu'ils taient les principaux m diateurs de l'asthme. Les polymorphismes des g nes de la PGD2 synthase, des r cepteurs DP et du r cepteur TP ont t li s l'asthme chez l'homme. Les antagonistes de la DP, en particulier ceux dirig s contre la DP2, sont l' tude en tant que traitements potentiels des m |
Pharmacologie fondamentale et clinique | aladies allergiques, y compris l'asthme. Cependant, les leucotri nes cyst inyl s-LTC4, LTD4 et LTE4 dominent probablement lors de la constriction asthmatique des voies respiratoires. Comme d crit au chapitre 20, les inhibiteurs des r cepteurs des leucotri nes (par exemple, le zafirlukast, le montelukast) sont efficaces dans l'asthme. Un inhibiteur de la lipoxyg nase (zileuton) a galement t utilis dans l'asthme, mais n'est pas aussi populaire que les inhibiteurs des r cepteurs. On ne sait toujours pas si les leucotri nes sont en partie responsables du syndrome de d tresse respiratoire aigu . Les corticost ro des et la cromolyne sont galement utiles dans l'asthme. Les corticost ro des inhibent la synth se des eicosano des et limitent ainsi les quantit s de m diateur eicosano de disponibles pour la lib ration. Cromolyn semble inhiber la lib ration d'eicosano des et d'autres m diateurs tels que l'histamine et le facteur d'activation plaquettaire des mastocytes. Le mot cytoprotection a t invent pour signifier l'effet protecteur remarquable des prostaglandines E contre les ulc res peptiques chez les animaux des doses qui ne r duisent pas la s cr tion acide. Depuis lors, de nombreuses tudes exp rimentales et cliniques ont montr que les compos s PGE et leurs analogues prot gent contre les ulc res peptiques produits par les st ro des ou les AINS. Le misoprostol est un analogue synth tique actif par voie orale de la PGE1. L'indication approuv e par la FDA concerne la pr vention des ulc res gastro-duod naux induits par les AINS. Ceci et d'autres analogues de la PGE (par exemple, l'enprostil) sont cytoprotecteurs faibles doses et inhibent la s cr tion d'acide gastrique des doses plus lev es. Parce qu'il est galement abortif, le misoprostol est un m dicament de la cat gorie X pour les grossesses. L'utilisation du misoprostol est faible, probablement en raison de ses effets ind sirables, notamment l'inconfort abdominal et la diarrh e occasionnelle. Des douleurs osseuses dose-d pendantes et une hyperostose ont t d crites chez des patients atteints d'une maladie h patique qui ont re u un traitement long terme par PGE. Des inhibiteurs s lectifs de la COX-2 ont t d velopp s dans le but d' pargner la COX-1 gastrique afin que la cytoprotection naturelle par les PGE2 et PGI2 synth tis es localement ne soit pas perturb e (voir chapitre 36). Cependant, cet avantage n'est observ qu'avec des inhibiteurs hautement s lectifs et est compens , au moins au niveau de la population, par une toxicit cardiovasculaire accrue. Les cellules du syst me immunitaire contribuent consid rablement la biosynth se des eicosano des au cours d'une r action immunitaire. Les lymphocytes T et B ne sont pas des sources synth tiques primaires ; cependant, ils peuvent fournir de l'acide arachidonique aux monocytes-macrophages pour la synth se des eicosano des. De plus, il existe des preuves d'une interaction cellule-cellule m diation eicosano de par les plaquettes, les rythrocytes, les leucocytes et les cellules endoth liales. La PGE2 et la PGI2 limitent la prolif ration des lymphocytes T in vitro, tout comme les corticost ro des. La PGE2 inhibe galement la diff renciation des lymphocytes B et la fonction de pr sentation de l'antig ne des cellules d riv es de la my lo de, supprimant la r ponse immunitaire. L'expansion clonale des lymphocytes T est att nu e par l'inhibition de l'expression de l'interleukine-1 et de l'interleukine-2 et de l'antig ne de classe II par les macrophages ou d'autres cellules pr sentatrices d'antig ne. Les leucotri nes, TXA2 et le facteur d'activation plaquettaire stimulent l'expansion clonale des lymphocytes T. Ces compos s stimulent la formation de l'interleukine-1 et de l'interleukine-2 ainsi que l'expression des r cepteurs de l'interleukine-2. Les leucotri nes favorisent galement la lib ration d'interf ron- et peuvent remplacer l'interleukine-2 en tant que stimulateur de l'interf ron- . PGD2 induit la chimiotaxie et la migration des lymphocytes Th2. Ces effets in vitro des eicosano des concordent avec les r sultats in vivo chez les animaux pr sentant un rejet aigu de greffe d'organe. A. Inflammation L'aspirine est utilis e pour traiter l'arthrite de tous types depuis environ 100 ans, mais son m canisme d'action - l'inhibition de l'activit de COX - n'a t d couvert qu'en 1971. La COX-2 semble tre la forme de l'enzyme la plus associ e aux cellules impliqu es dans le processus inflammatoire, bien que, comme indiqu ci-dessus, la COX-1 contribue galement de mani re significative la biosynth se des prostaglandines pendant l'inflammation. L'aspirine et d'autres agents anti-inflammatoires qui inhibent la COX sont discut s au chapitre 36. B. Polyarthrite rhumatoide Dans la polyarthrite rhumato de, des complexes immuns se d posent dans les articulations touch es, provoquant une r ponse inflammatoire amplifi e par les eicosano des. Les lymphocytes et les macrophages s'accumulent dans la sy |
Pharmacologie fondamentale et clinique | noviale, tandis que les leucocytes se localisent principalement dans le liquide synovial. Les principaux eicosano des produits par les leucocytes sont les leucotri nes, qui facilitent la prolif ration des lymphocytes T et agissent comme chimioattractifs. Les macrophages humains synth tisent les produits COX PGE2 et TXA2 et de grandes quantit s de leucotri nes. Le latanoprost, un d riv stable action prolong e de la PGF2 , a t le premier prostano de utilis pour le glaucome. Le succ s du latanoprost a stimul le d veloppement de prostano des similaires ayant des effets hypo-tensifs oculaires, et le bimatoprost et le travoprost sont maintenant disponibles. Ces m dicaments agissent au niveau du r cepteur FP et sont administr s sous forme de gouttes dans le sac conjonctival une ou deux fois par jour. Les effets ind sirables comprennent la pigmentation brune irr versible de l'iris et des cils, le s chage des yeux et la conjonctivite. Le bimatoprost est approuv par la FDA pour le traitement de l'hypotrichose des cils et a d montr son efficacit pour am liorer la croissance des cils apr s une chimioth rapie. Le m dicament est appliqu dans une solution 0,03% sur la peau la base des cils sup rieurs. Un effet ind sirable fr quent mais mineur est l'assombrissement de la peau des paupi res en raison de l'augmentation de la production de m lanine qui est r versible avec l'arr t du traitement. Des essais r cents ont galement d montr son efficacit dans l'hypotrichose des sourcils, et des tudes mergentes ont sugg r que ce m dicament pourrait tre utile pour traiter l'alop cie. Les effets de la manipulation alimentaire sur le m tabolisme de l'acide arachidonique ont t largement tudi s. L'apport alimentaire en acides linol iques et -linol niques, qui sont respectivement des acides gras essentiels om ga-6 et om ga-3, peut modifier le m tabolisme de l'acide arachidonique et la nature des eicosano des produits. quelles approches ont t utilis es? Le premier ajoute des huiles de ma s, de carthame et de tournesol, qui contiennent de l'acide linol ique (C18:2), l'alimentation, permettant la g n ration de prostaglandines de s rie 1 via l'acide dihomo- -linol ique. La deuxi me approche consiste ajouter des huiles de poisson d'eau froide contenant les acides gras om ga-3 eicosapenta no ques (C20:5) et docosahexa no ques (C22:6). Il a t d montr que les r gimes riches en huiles de poisson ont un impact sur les indices de la fonction plaquettaire et leucocytaire, la pression art rielle et les triglyc rides avec diff rentes relations dose-r ponse. Il existe une abondance de donn es pid miologiques reliant les r gimes riches en poissons gras une r duction de l'incidence de l'infarctus du myocarde et de la mort cardiaque subite, bien qu'il y ait plus d'ambigu t sur les accidents vasculaires c r braux. Cependant, ces donn es pid miologiques peuvent tre confondues par une r duction concomitante des graisses satur es et l'inclusion d'autres l ments d'un mode de vie sain , ce qui soul ve des questions sur les avantages cardiovasculaires des acides gras om ga-3 alimentaires. N anmoins, les donn es d'essais randomis s prospectifs sugg rent que de telles interventions di t tiques peuvent r duire l'incidence de la mort subite, tandis que les exp riences in vitro sugg rent que les huiles de poisson prot gent contre l'arythmogen se induite exp rimentalement, l'agr gation plaquettaire, les spasmes vasomoteurs et dyslipid mie LES ANTI-INFLAMMATOIRES NON ST RO DIENS SONT NUM R S AU CHAPITRE 36. Alprostadil Penile injection, mini-suppository Caverject, Edex, Muse Parenteral Generic, Prostin VR Pediatric Bimatoprost Lumigan, Latisse Carboprost tromethamine Hemabate Dinoprostone [prostaglandin E2] Prostin E2, Prepidil, Cervidil Epoprostenol [prostacyclin] Generic, Flolan, Veletri Iloprost Ventavis Latanoprost Generic, Xalatan Misoprostol Generic, Cytotec Montelukast Generic, Singulair Selexipag Uptravi Travoprost Generic, Travatan, Travatan-Z Treprostinil Remodulin, Tyvaso, Orenitram Zafirlukast Generic, Accolate Zileuton Zyflo, Zyflo CR B ck M et al : International Union of Basic and Clinical Pharmacology Review. Mise jour sur les r cepteurs des leucotri nes, des lipoxines et des oxoeicosano des : Examen IUPHAR 7. Br J Pharmacol 2014 ;171:3551. Bhala N et al : Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs : Meta- analyses of individual participant data from randomized trials. Lancet 2013;382:1549. Che XH et al : La double inhibition de la COX-2/5 bloque la prolif ration, la migration et l'invasion du cancer du c lon in vitro. Oncol Rep 2016 ;35:1680. Choi YM, Diehl J, Levins PC : Utilisations cliniques alternatives prometteuses des analogues de la prostaglandine F2 : au-del des cils. J Am Acad Dermatol 2015]. Christin-Maitre S, Bouchard P, Spitz IM : Interruption m dicale de grossesse. N Engl J Med 2000 ;342:946. Grosser T, Yu Y, Fitzgerald GA : Emotion recolle |
Pharmacologie fondamentale et clinique | cted in tranquility : Lessons learned from the COX-2 saga. Annu Rev Med 2010 ;61:17. Hao CM, Breyer MD : R gulation physiologique des prostaglandines dans le rein. Annu Rev Physiol 2008 ;70:357. Norel X et al : R cepteurs aux prostano des. IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology. http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/FamilyDisplayForward?famil yId=58. Consult le 7 juin 2016. Perrin S et al : New pharmacotherapy options for pulmonary arterial hypertension. Exp Opin Pharmacother 2015 ;16:2113. Rao CV et al : Le ciblage simultan du 5-LOX-COX et de l'EGFR bloque la progression de l'ad nocarcinome canalaire pancr atique. Oncotarget 2015 ;6:33290. Smith WL, Urade Y, Jakobsson PJ : Enzymes of the cyclooxygenase pathways of prostanoid biosynthesis. Chem Rev 2011 ;111:5821. Smyth EM et al : Prostano des dans la sant et la maladie. J Lipid Res 2009 ;50 :S423. Stitham J, Hwa J : Prostacycline, ath rothrombose et diab te sucr : Consid rations physiologiques et cliniques. Curr Mol Med 2016:16:328. Varnavas DM, Dennis EA : Membrane and inhibitor interactions of intracellular phospholipase A2. Adv Biol Regul 2016 ;61:17. Wang D, Dubois RN : Eicosano des et cancer. Nat Rev Cancer 2010 ;10:181. Woodward DF, Jones RL Narumiya S : Union internationale de pharmacologie fondamentale et clinique. LXXXIII : Classification des r cepteurs prostano des, mise jour de 15 ans de progr s. Pharmacol Rev 2011 ;63:471. Les analogues de la prostacycline se sont r v l s efficaces dans le traitement de l'hypertension pulmonaire. Plusieurs for-mulations sont maintenant disponibles, y compris par voie intraveineuse, inha-lational et, plus r cemment, par voie orale. Ces agents activent le r cepteur IP coupl la prot ine G, entra nant une augmentation de l'AMPc. Il en r sulte une diminution de la prolif ration des cellules musculaires lisses vasculaires et de la vasodilatation, strat gies cl s dans le traitement de l'hypertension pulmonaire. Samie R. Jaffrey, MD, PhD L'oxyde nitrique (NO) est une mol cule de signalisation gazeuse qui se diffuse facilement travers les membranes cellulaires et r gule un large ventail de processus physiologiques et physiopathologiques, y compris les fonctions cardiovasculaires, inflammatoires et neuronales. L'oxyde nitrique ne doit pas tre confondu avec l'oxyde nitreux (N2O), un gaz anesth sique, ou avec le dioxyde d'azote (NO2), un gaz irritant pulmonaire toxique. La compr hension que le NO est une mol cule de signalisation synth tis e de mani re endog ne provient d'une s rie de d couvertes qui ont commenc avec le chimiste italien Ascanio Sobrero, qui a synth tis la nitroglyc rine en 1846 et l'a trouv e instable et explosive. N anmoins, apr s avoir go t le produit chimique, ce qui n' tait pas une pratique inhabituelle l' poque, il a not de profonds maux de t te, dont on a vite compris qu'ils taient caus s par une vasodilatation c r brale. Sur la base de cette observation pr coce, la nitroglyc rine a t utilis e pour traiter l'angine et l'hypertension dans les 20 ans. Ces tudes et d'autres tudes pr coces ont d montr que les cellules humaines ont la capacit de d tecter et de r pondre la nitroglyc rine, ainsi qu' son m tabolite, le NO. Cependant, la premi re indication qu'il peut y avoir une source endog ne de NO provient d' tudes sur les macrophages en culture, qui lib rent des sous-produits de la d gradation du NO, y compris le nitrate et le nitrite, apr s un traitement avec des m diateurs inflammatoires tels que l'endotoxine bact rienne. De m me, l'injection d'endotoxine chez les animaux a augment le nitrite et le nitrate urinaires. La deuxi me indication provient d' tudes sur le tissu vasculaire, la cible bien connue de la nitroglyc rine. Plusieurs mol cules, telles que l'ac tylcholine, taient connues pour provoquer la relaxation des vaisseaux sanguins. Cet effet s'est produit uniquement lorsque les vaisseaux ont t pr par s de mani re ce que les cellules endoth liales luminales recouvrant le muscle lisse de la paroi vasculaire soient conserv es (voir figure 7 5). Des tudes ult rieures ont montr que ces cellules endoth liales r pondent aux vasorelaxants en lib rant un facteur de relaxation soluble d riv de l'endoth lium (EDRF). L'EDRF agit sur le muscle vasculaire pour provoquer la relaxation. Ces r sultats ont suscit une recherche intense de l'identit de l'EDRF. NO tait suspect d' tre EDRF car ils ont des effets vasorelaxants similaires. La comparaison syst matique des propri t s biochimiques et pharmacologiques de l'EDRF et du NO a fourni des preuves initiales que le NO est le principal composant bioactif de l'EDRF. Ces r sultats ont galement clairement montr que les compos s lib rant du NO et du NO appliqu s de mani re exog ne (nitrates, nitrites, nitroprussiate ; voir les chapitres 11 et 12) provoquent leurs effets en recrutant des voies de signalisation physiologiques qui m dient normalement les actions du NO g n r de mani re endog ne. SYNTH SE DE L'OXYD |
Pharmacologie fondamentale et clinique | E NITRIQUE, M CANISMES DE SIGNALISATION ET INACTIVATION NO, crit NO pour indiquer un lectron non appari dans sa structure chimique, ou simplement NO, est une mol cule de signalisation hautement r active qui est synth tis e dans les cellules par l'une des trois isoenzymes NO synthase (nos, EC 1.14.13.49) troitement apparent es, dont chacune est cod e par un g ne distinct et nomm e pour le type de cellule initial partir duquel elle a t isol e (Tableau 19 1). Ces enzymes, nos neuronales (nos ou nos-1), macrophages ou nos inductibles (iNOS ou nos-2), et nos endoth liales (eNOS ou nos-3), malgr leurs noms, sont chacune exprim dans une grande vari t de types cellulaires, souvent avec une distribution qui se chevauche. Ces isoformes nos g n rent du NO partir de l'acide amin l-arginine dans une r action d pendante de l'O2 et du NADPH (Figure 19 1). Cette r action enzymatique implique des cofacteurs li s l'enzyme, notamment l'h me, la t trahydrobiopt rine et le flavine ad nine dinucl otide (FAD). Dans le cas de la nNOS et de l'eNOS, la synth se de NO est d clench e par des agents et des v nements de signalisation qui augmentent les concentrations de calcium cytosolique. Le calcium cytosolique forme des complexes avec la calmoduline, une prot ine de liaison au calcium abondante, qui se lie ensuite et active eNOS et nNOS. D'autre part, iNOS n'est pas r gul par le calcium, mais apr s synth se est constitutivement actif. Dans les macrophages et plusieurs autres types de cellules, iNOS n'est normalement pas facilement d tectable jusqu' ce que les m diateurs inflammatoires induisent TABLEAU 19 1 Propri t s des trois isoformes de l'oxyde nitrique synthase (nos). la transcription du g ne iNOS, entra nant l'accumulation d'iNOS et la synth se de grandes quantit s de NO. Le NO induit ses effets par modification covalente des prot ines. Il y a trois cibles principales de NO (Figure 19 1) : 1. Les m talloprot ines-NO interagissent avec les m taux, en particulier le fer dans l'h me, un groupe proth tique dans certaines prot ines. La principale cible de NO contenant de l'h me est la guanylyl cyclase soluble (sGC), une enzyme qui g n re du guanosine monophosphate cyclique (cGMP) partir de guanosine triphosphate (GTP). Lorsque le NO se lie l'h me dans le sGC, l'enzyme est activ e, ce qui entra ne une l vation des taux intracellulaires de cGMP. Le cGMP active la prot ine kinase G (PKG), qui phosphoryle des prot ines sp cifiques. Dans les vaisseaux sanguins, le NO est lib r par les cellules endoth liales pour augmenter l'activit des cGMP et des PKG dans les cellules musculaires lisses vasculaires. L'activit PKG lev e entra ne la phosphorylation des prot ines qui entra nent une r duction des taux de calcium cytosolique. tant donn que le calcium d clenche la contraction du muscle lisse, la r duction du calcium cytosolique induite par le NO entra ne une vasorelaxation. Le NO a galement des effets cytotoxiques, en particulier lorsqu'il est produit des niveaux lev s, par exemple dans les macrophages activ s. Une production excessive de NO entra ne une complexation du NO avec les m taux dans les m talloprot ines impliqu es dans la respiration cellulaire, y compris l'enzyme aconitase du cycle de l'acide citrique et la cytochrome oxydase de la prot ine de la cha ne de transport d' lectrons. De plus, l'inhibition des enzymes du cytochrome P450 contenant de l'h me par le NO est un m canisme pathog ne majeur dans les maladies inflammatoires du foie. 2. Thiols - Bien que la cible principale du NO, en particulier dans le contexte de la vasorelaxation, soit le sGC, certains des effets de NO+NADPH, O2 Superoxyde Activation de la guanylyl cyclase Fer h mique dans la guanylyl cyclase NOSL-NMMA Arginine Citrulline O2, m taux +H3N NH2 NH O +H3N NH2 NH +H3N +H3N COO COO COO COO OH S N O FIGURE 19 1 Synth se et r actions de l'oxyde nitrique (NO). La L-NMMA (voir tableau 19 3) inhibe l'oxyde nitrique synthase (nos). Le NO se lie au fer dans les h moprot ines (par exemple, la guanylyl cyclase), ce qui entra ne l'activation de la synth se cyclique du guanosine monophosphate (GMPc) et des prot ines cibles du GMPc telles que la prot ine kinase G. Dans des conditions de stress oxydatif, le NO peut r agir avec le superoxyde en nitrate tyrosine. GTP Le NO peut impliquer des interactions ind pendantes du m tal avec d'autres prot ines cellulaires. NO r agit avec les thiols (compos s contenant le groupe SH) pour former des nitrosothiols. Dans les prot ines, la fraction thiol se trouve dans l'acide amin cyst ine. Cette modification post-traductionnelle, appel e S-nitrosylation ou S-nitrosation, n cessite des m taux ou de l'O2 pour catalyser la formation de l'adduit nitrosothiol. La S-nitrosylation est tr s sp cifique, seuls certains r sidus de cyst ine dans les prot ines devenant S-nitrosyl s. La S-nitrosylation peut alt rer la fonction, la stabilit ou la localisation des prot ines cibles. Les principales cibles de |
Pharmacologie fondamentale et clinique | la S-nitrosylation comprennent H-ras, un r gulateur de la prolif ration cellulaire qui est activ e par la S-nitrosylation, et l'enzyme m tabolique glyc rald hyde-3-phosphate d shydrog nase, qui est inhib e lorsqu'elle est S-nitrosyl e. La d nitrosylation des prot ines est mal comprise, mais peut impliquer des enzymes, telles que la thior doxine, ou une r duction chimique par des agents r ducteurs intracellulaires tels que le glutathion, un compos intracellulaire abondant contenant du sulfhydryle. Le glutathion peut galement tre S-nitrosyl dans des conditions physiologiques pour g n rer du S-nitrosoglutathion. Le S-nitrosoglutathion peut servir de forme stabilis e endog ne de NO ou de vecteur de NO. Le glutathion vasculaire est diminu dans le diab te sucr et l'ath roscl rose, et la carence en S-nitrosoglutathion qui en r sulte peut expliquer l'incidence accrue des complications cardiovasculaires dans ces conditions. 3. Nitration de la tyrosine - Des r actions suppl mentaires de NO sont observ es, en particulier dans les cellules du syst me immunitaire produisant de grandes quantit s de NO. Le NO subit la fois des r actions oxydantes et r ductrices, qui lui permettent de nitrosyler les thiols et d'ajouter du nitrate aux tyrosines (d crites ci-dessous) ou de conduire des produits d'oxydation stables (Tableau 19 2). Le NO r agit tr s efficacement avec le superoxyde pour former du peroxynitrite (ONOO ), un oxydant tr s r actif qui entra ne des dommages l'ADN, la nitration de la tyrosine et l'oxydation de la cyst ine en disulfures ou en divers oxydes de soufre (SOx). Plusieurs enzymes cellulaires synth tisent le superoxyde, et ces enzymes sont lev es de concert avec la NO synthase dans de nombreuses maladies inflammatoires et d g n ratives, entra nant une augmentation des niveaux de peroxynitrite. De nombreuses prot ines TABLEAU 19 2 Oxydes d'azote. sont sensibles la nitration de la tyrosine catalys e par le peroxynitrite, et cette modification irr versible peut tre associ e l'activation ou l'inhibition de la fonction prot ique. La d tection de la nitration de la tyrosine dans les tissus est souvent utilis e comme marqueur d'une production excessive de NO, bien qu'un r le causal direct de la nitration de la tyrosine dans la pathogen se de toute maladie n'ait pas t d finitivement tabli. La modification des prot ines m di e par le peroxynitrite est att nu e par les niveaux intracellulaires de glutathion, qui peuvent prot ger contre les dommages tissulaires en pi geant le peroxynitrite. Les facteurs qui r gulent la biosynth se et la d composition du glutathion peuvent tre des modulateurs importants de la toxicit du NO. Le NO est tr s labile en raison de sa r action rapide avec les m taux, l'O2 et les esp ces r actives de l'oxyg ne. Le NO peut r agir avec l'h me et les h moprot ines, y compris l'oxyh moglobine, qui oxyde le NO en nitrate. La r action du NO avec l'h moglobine peut galement entra ner une S-nitrosylation de l'h moglobine, entra nant le transport du NO dans tout le syst me vasculaire. Le NO est galement inactiv par r action avec l'O2 pour former du dioxyde d'azote. Comme indiqu , le NO r agit avec le superoxyde, ce qui entra ne la formation de l'esp ce oxydante hautement r active, le peroxynitrite. Les pi geurs d'anions superoxydes tels que la superoxyde dismutase peuvent prot ger le NO, en augmentant sa puissance et en prolongeant sa dur e d'action. INHIBITEURS DE LA MONOXYDE D'AZOTE-SYNTHASE L'efficacit des inhibiteurs de l'enzyme nos est actuellement valu e dans les maladies associ es une production lev e de NO, telles que les affections inflammatoires, la septic mie et les maladies neurod g n ratives. La majorit de ces inhibiteurs sont des analogues de l'arginine qui se lient aux nos O Oxyde nitrique (NO) Vasodilatateur, inhibiteur plaquettaire, r gulateur immunitaire, neurotransmetteur Oxydant et agent nitrant Peut se former partir d'un don non sp cifique d'un lectron des m taux au NO Pr sente des effets similaires ceux du NO, ventuellement en tant d'abord oxyd en NO Produit d'auto-oxydation anesth sique du NO pouvant nitrosyler les prot ines thiols Produit d'oxydation stable du NO Lentement m tabolis en nitrosothiols et se d compose en NO pH acide Produit d'oxydation stable du NO N=O O =N O O N =O N =N+=O O O=N=O Peroxynitrite (NO3 ) Nitrite (NO2 ) Nitrate (NO3 ) Anion nitroxyle (NO ) Oxyde nitreux (N2O) Trioxyde de diazote (N2O3) O=N N+=O O =N+ O O site de liaison l'arginine. tant donn que chacune des isoformes nos pr sente une similitude structurelle lev e, la plupart de ces inhibiteurs ne pr sentent pas de s lectivit pour les isoformes nos individuelles. Dans les troubles inflammatoires et la septic mie (voir ci-dessous), l'inhibition de l'isoforme iNOS est potentiellement b n fique, alors que dans affections neurod g n ratives, les inhibiteurs sp cifiques de la nNOS peuvent tre utiles. Cependant, l'administration d'inhibite |
Pharmacologie fondamentale et clinique | urs non s lectifs de nos entra ne une inhibition concomitante de eNOS, ce qui alt re sa signalisation hom ostatique et entra ne galement une vasoconstriction et des dommages isch miques potentiels. Ainsi, des inhibiteurs s lectifs des isoformes nos sont en cours de conception qui exploitent des diff rences subtiles dans les sites de liaison au substrat entre les isoformes, ainsi que de nouveaux inhibiteurs s lectifs des isoformes qui emp chent la dim risation nos, la conformation requise pour l'activit enzymatique. L'efficacit des inhibiteurs s lectifs des isoformes nos dans les conditions m dicales est l' tude. Les donneurs NO, qui lib rent NO ou des esp ces NO apparent es, sont utilis s cliniquement pour provoquer une relaxation des muscles lisses. Diff rentes classes de donneurs de NO ont des propri t s biologiques diff rentes, en fonction de la nature de l'esp ce NO lib r e et du m canisme responsable de sa lib ration. 1. Nitrates organiques La nitroglyc rine, qui dilate les veines et les art res coronaires, est m tabolis e en NO par l'ald hyde r ductase mitochondriale, une enzyme enrichie en muscle lisse veineux, ce qui explique la puissante activit v nodilatatrice de cette mol cule. La dilatation veineuse diminue la pr charge cardiaque, ce qui, avec la dilatation de l'art re coronaire, explique les effets antiangineux de la nitroglyc rine. D'autres nitrates organiques, tels que le dinitrate d'isosorbide, sont m tabolis s en une esp ce lib rant du NO par une voie enzymatique mal comprise. Contrairement au NO, les nitrates organiques ont des effets moins significatifs sur l'agr gation plaquettaire, qui semble manquer des voies enzymatiques n cessaires une activation m tabolique rapide. Les patients prenant des nitrates organiques pr sentent une tol rance rapide pendant l'administration continue. Cette tol rance aux nitrates peut provenir de la g n ration d'esp ces r actives de l'oxyg ne qui inhibent l'ald hyde r ductase mitochondriale, la synth se endog ne du NO et d'autres voies (voir chapitre 12). 2. Nitrites organiques - Les nitrites organiques, tels que le nitrite d'amyle inhal antianginal, n cessitent galement une activation m tabolique pour d clencher la vasorelaxation, bien que l'enzyme responsable n'ait pas t identifi e. Les nitrites sont des vasodilatateurs art riels et ne pr sentent pas la tol rance rapide observ e avec les nitrates. Le nitrite d'amyle a des effets euphorisants, et sa combinaison avec des inhibiteurs de la phosphodiest rase, tels que le sild nafil, peut provoquer une hypotension l tale. En m decine clinique, le nitrite d'amyle a t largement remplac par des nitrates, tels que la nitroglyc rine, qui sont plus faciles administrer. 3. Nitroprussiate de sodium Le nitroprussiate de sodium, qui dilate les art rioles et les veinules, est utilis pour r duire rapidement la pression dans l'hypertension art rielle. En r ponse la lumi re ainsi qu'aux m canismes chimiques ou enzymatiques dans les membranes cellulaires, le nitroprussiate de sodium se d compose pour g n rer cinq mol cules de cyanure et un seul NO. Voir le chapitre 11 pour plus de d tails. 4. NO Inhalation de gaz - NO lui-m me peut tre utilis des fins th rapeutiques. L'inhalation de NO entra ne une r duction de la pression art rielle pulmonaire et une am lioration de la perfusion des zones ventil es du poumon. Le NO inhal est utilis pour l'hypertension pulmonaire, l'hypox mie aigu et la r animation cardiopulmonaire, et il existe des preuves d'am liorations court terme de la fonction pulmonaire. Le NO pour inhalation est stock sous la forme d'un m lange de gaz comprim avec de l'azote, qui ne r agit pas facilement avec le NO, puis dilu la concentration souhait e lors de l'administration. Le NO peut r agir avec l'O2 pour former du dioxyde d'azote, un irritant pulmonaire qui peut provoquer une d t rioration de la fonction pulmonaire (voir chapitre 56). De plus, le NO peut induire la formation de m th moglobine, une forme d'h moglobine contenant du Fe3+ plut t que du Fe2+, qui ne se lie pas l'O2 (voir galement le chapitre 12). Par cons quent, les niveaux de dioxyde d'azote et de m th moglobine sont surveill s pendant l'inhalation de NO prophylactique. 5. Strat gies alternatives - Un autre m canisme pour potentialiser les actions du NO est d'inhiber les enzymes phosphodiest rases qui d gradent les GMPc. Les inhibiteurs de la phosphodiest rase de type 5 tels que le sild nafil permettent aux l vations du GMPc induites par le NO d'atteindre des niveaux cytosoliques plus lev s et entra nent une prolongation de la dur e des l vations du GMPc dans divers tissus (voir chapitre 12). Cela peut permettre une production de NO autrement insuffisante d'avoir des effets physiologiques plus prononc s. Le NO a un effet significatif sur le tonus musculaire lisse vasculaire et la pression art rielle. De nombreux vasodilatateurs d pendants de l'endoth lium, tels que l'ac tylcholine et la bradykinin |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e, agissent en augmentant les niveaux de calcium intracellulaire dans les cellules endoth liales, conduisant la synth se de NO. Le NO diffuse dans le muscle lisse vasculaire, entra nant une vasorelaxation (Figure 19 2). Les souris pr sentant une mutation knock-out dans le g ne eNOS pr sentent une augmentation du tonus vasculaire et une pression art rielle moyenne lev e, ce qui indique que eNOS est un r gulateur fondamental de la pression art rielle. En plus d' tre un vasodilatateur et de r guler la pression art rielle, le NO a galement des effets antithrombotiques. Les cellules endoth liales et les plaquettes contiennent eNOS, qui agit via une voie NO-cGMP pour inhiber l'activation plaquettaire, un initiateur de la formation de thrombus. Dans des maladies telles que le diab te, les cellules endoth liales sont dysfonctionnelles et produisent des niveaux r duits de NO, ce qui entra ne une propension accrue une fonction plaquettaire anormale et la thrombose. Le NO peut avoir un effet inhibiteur suppl mentaire sur la coagulation sanguine en am liorant la fibrinolyse via un effet sur le plasminog ne. Le NO prot ge galement contre l'ath rogen se. Un m canisme anti-ath rog ne majeur du NO implique l'inhibition de la prolif ration et de la migration des cellules musculaires lisses vasculaires. Dans les mod les animaux, la prolif ration myointimale apr s une angioplastie peut tre bloqu e par les donneurs de NO, par le transfert de g nes nos et par l'inhalation de NO. Le NO r duit la capacit des monocytes et des leucocytes adh rer aux cellules endoth liales, ce qui est une tape pr coce dans le d veloppement de Ac tylcholine,bradykinineCellule endoth lialeEndoplasmicreticulumArginineNOeNOSCa2+Ca2+Ca2+ CaMCaMPKGcGMPGTPGMPPhosphodiest raseContraction des cellules musculaires lisses vasculairesLumi re du vaisseau sanguin Solubleguanylylcyclase-- FIGURE 19 2 R gulation de la vasorelaxation par le monoxyde d'azote (NO) d'origine endoth liale. Les vasodilatateurs endog nes, par exemple l'ac tylcholine et la bradykinine, provoquent un efflux de calcium (Ca2+) du r ticulum endoplasmique dans les cellules endoth liales luminales dans le cytoplasme. Le calcium se lie la calmoduline (CaM), qui active la NO synthase endoth liale (eNOS), entra nant la synth se de NO partir de la L-arginine. Le NO diffuse dans les cellules musculaires lisses, o il active la guanylyl cyclase soluble et la synth se du guanosine monophosphate cyclique (GMPc) partir du guanosine triphosphate (GTP). Le GMPc se lie et active la prot ine kinase G (PKG), entra nant une r duction globale de l'afflux de calcium et une inhibition de la contraction musculaire d pendante du calcium. La PKG peut galement bloquer d'autres voies qui conduisent la contraction musculaire. La signalisation des GMPc est termin e par les phosphodiest rases, qui convertissent les GMPc en GMP. Ath rome Cet effet est d l'effet inhibiteur du NO sur l'expression des mol cules d'adh sion la surface des cellules endoth liales. L'effet antiath rog ne du NO peut galement impliquer un effet antioxydant, bloquant l'oxydation des lipoprot ines de faible densit et emp chant ou r duisant ainsi la formation de cellules de mousse dans la paroi vasculaire. La formation de plaques est galement r duite par la r duction d pendante du NO de la perm abilit des cellules endoth liales aux lipoprot ines. L'importance d'eNOS dans les maladies cardiovasculaires est tay e par des exp riences montrant une augmentation de l'ath roscl rose chez les animaux trait s avec des inhibiteurs d'eNOS. Les facteurs de risque de l'ath roscl rose, tels que le tabagisme, l'hyperlipid mie, le diab te et l'hypertension, sont associ s une diminution de la production endoth liale de NO, et donc une perte des divers effets antiath rog nes de N La septic mie est une r ponse inflammatoire syst mique caus e par une infection. Les composants endotoxines de la paroi bact rienne ainsi que le facteur de n crose tumorale g n r de mani re endog ne et d'autres cytokines induisent la synth se d'iNOS dans les macrophages, les neutrophiles et les cellules T, ainsi que dans les h patocytes, les cellules musculaires lisses, les cellules endoth liales et les fibroblastes. Cette g n ration g n ralis e de NO entra ne une hypotension exag r e, un choc et, dans certains cas, la mort. Cette hypotension est r duite ou invers e par les inhibiteurs de nos chez l'homme ainsi que dans les mod les animaux (Tableau 19 3). Une inversion similaire de l'hypotension est produite par des compos s qui emp chent l'action du NO, tels que l'inhibiteur du sGC, le bleu de m thyl ne. De plus, les souris knock-out d pourvues d'un g ne iNOS fonctionnel sont plus r sistantes aux endotoxines que les souris de type sauvage. Cependant, malgr la capacit des inhibiteurs de nos am liorer l'hypotension dans le sepsis, il n'y a pas d'am lioration globale de la survie chez les patients atteints de sepsis gram-n gatif trait s par des |
Pharmacologie fondamentale et clinique | inhibiteurs de nos. L'absence d'avantage peut refl ter l'incapacit de TABLEAU 19 3 Certains inhibiteurs de la synth se ou de l'action de l'oxyde nitrique. BBS-2, un pyrimide imidazole ; nos, monoxyde d'azote synthase. les inhibiteurs de nos utilis s dans ces essais pour diff rencier les isoformes de nos, ou peuvent refl ter une inhibition concomitante des aspects b n fiques de la signalisation iNOS. La g n ration de NO a des r les la fois b n fiques et n fastes dans la r ponse immunitaire de l'h te et dans l'inflammation. La r ponse de l'h te une infection ou une blessure implique le recrutement de leucocytes et la lib ration de m diateurs inflammatoires, tels que le facteur de n crose tumorale et l'interleukine-1. Cela entra ne une augmentation marqu e des niveaux et de l'activit d'iNOS dans les leucocytes, les fibroblastes et d'autres types de cellules. Le NO qui est produit, ainsi que le peroxynitrite qui se forme partir de son interaction avec le superoxyde, est un microbicide important. Le NO semble galement jouer un r le protecteur important dans l'organisme via la fonction des cellules immunitaires. Lorsqu'elles sont confront es des antig nes trangers, les cellules Th1 (voir chapitre 55) r pondent en synth tisant le NO, qui joue un r le dans les cellules Th1. L'importance du NO dans la fonction des cellules Th1 est d montr e par la r ponse protectrice alt r e aux parasites inject s dans des mod les animaux apr s inhibition d'iNOS. Le NO stimule galement la synth se des prostaglandines inflammatoires en activant l'isoenzyme 2 de la cyclooxyg nase (COX-2). Par ses effets sur la COX-2, ses effets vasodilatateurs directs et d'autres m canismes, le NO g n r pendant l'inflammation contribue l' ryth me, la perm abilit vasculaire et l' d me subs quent associ l'inflammation aigu . Cependant, dans les conditions inflammatoires aigu s et chroniques, une production prolong e ou excessive de NO peut exacerber les l sions tissulaires. En effet, les l sions de psoriasis, l' pith lium des voies respiratoires dans l'asthme et les l sions intestinales inflammatoires chez l'homme pr sentent toutes des niveaux lev s de NO et d'iNOS, ce qui sugg re que l'induction persistante d'iNOS peut contribuer la pathogen se de la maladie. De plus, ces tissus pr sentent galement des niveaux accrus de nitrotyrosine, indiquant une formation excessive de peroxynitrite. Dans plusieurs mod les animaux d'arthrite, l'augmentation de la production de NO par la suppl mentation alimentaire en l-arginine exacerbe l'arthrite, alors que la protection est observ e avec les inhibiteurs de l'iNOS. Ainsi, l'inhibition de la voie NO peut avoir un effet b n fique sur une vari t de maladies inflammatoires aigu s et chroniques. Le NO joue un r le important dans le syst me nerveux central en tant que neurotransmetteur (voir chapitre 21). Contrairement aux metteurs classiques tels que le glutamate ou la dopamine, qui sont stock s dans les v sicules synaptiques et lib r s dans la fente synaptique lors de la fusion des v sicules, le NO n'est pas stock , mais plut t synth tis la demande et diffuse imm diatement aux cellules voisines. La synth se de NO est induite au niveau des sites post-synaptiques dans les neurones, le plus souvent lors de l'activation du sous-type NMDA du r cepteur du glutamate, ce qui entra ne un afflux de calcium et l'activation de la nNOS. Dans plusieurs sous-types neuronaux, eNOS est galement pr sent et activ par les voies des neurotransmetteurs qui conduisent l'afflux de calcium. Le NO synth tis post-synaptiquement peut fonctionner comme un messager r trograde et diffuser vers le terminal pr synaptique pour am liorer l'efficacit de la lib ration des neurotransmetteurs, r gulant ainsi la plasticit synaptique, le processus de renforcement de la synapse qui sous-tend l'apprentissage et la m moire. tant donn que l'activation aberrante des r cepteurs NMDA et la synth se excessive de NO sont li es la mort neuronale excitotoxique dans plusieurs maladies neurologiques, notamment les accidents vasculaires c r braux, la scl rose lat rale amyotrophique et la maladie de Parkinson, le traitement par inhibiteurs de nos peut r duire les dommages neuronaux dans ces conditions. Cependant, les essais cliniques n'ont pas clairement tay le b n fice de l'inhibition des nos, qui peut refl ter la non-s lectivit des inhibiteurs, entra nant une inhibition des effets b n fiques d'eNOS. Les neurones non adr nergiques, non cholinergiques (NANC) sont largement distribu s dans les tissus p riph riques, en particulier les voies gastro-intestinales et reproductives (voir chapitre 6). Des preuves consid rables impliquent le NO en tant que m diateur de certaines actions du NANC, et certains neurones du NANC semblent lib rer du NO. On pense que l' rection du p nis est caus e par la lib ration de NO par les neurones NANC ; NO favorise la relaxation du muscle lisse dans les corps caverneux - le facteur initiateur de |
Pharmacologie fondamentale et clinique | l' rection du p nis - et il a t d montr que les inhibiteurs de nos emp chent l' rection caus e par la stimulation du nerf pelvien chez le rat. Une approche tablie dans le traitement de la dysfonction rectile consiste am liorer l'effet de la signalisation du NO en inhibant la d gradation du GMPc par la phosphodiest rase (isoforme 5 de la PDE) pr sente dans le muscle lisse des corps caverneux avec des m dicaments tels que le sild nafil, le tadalafil et le vard nafil (voir chapitre 12). Le NO est administr par inhalation aux nouveau-n s pr sentant une insuffisance respiratoire hypoxique associ e une hypertension pulmonaire. Le traitement actuel de l' change gazeux gravement d fectueux chez le nouveau-n est l'oxyg nation par membrane extracorporelle (ECMO), qui n'affecte pas directement les pressions vasculaires pulmonaires. L'inhalation de NO dilate les vaisseaux pulmonaires, entra nant une diminution de la r sistance vasculaire pulmonaire et une r duction de la pression art rielle pulmonaire. Le NO inhal am liore galement l'oxyg nation en r duisant l'inad quation de la ventilation et de la perfusion dans les poumons. L'inhalation de NO entra ne une dilatation des vaisseaux pulmonaires dans les zones du poumon avec une meilleure ventilation, redistribuant ainsi le flux sanguin pulmonaire loin des zones mal ventil es. L'inhalation de NO n'exerce g n ralement pas d'effets prononc s sur la circulation syst mique. Il a galement t d montr que le NO inhal am liore la fonction cardiopulmonaire chez les patients adultes souffrant d'hypertension art rielle pulmonaire. Une approche suppl mentaire pour traiter l'hypertension pulmonaire consiste potentialiser les actions du NO dans les lits vasculaires pulmonaires. En raison de l'enrichissement de la PDE-5 dans les lits vasculaires pulmonaires, les inhibiteurs de la PDE-5 tels que le sild nafil et le tadalafil induisent une vasodilatation et des r ductions marqu es de l'hypertension pulmonaire (voir galement les chapitres 12 et 17). Chen Z, Stamler JS : Bioactivation of nitroglycerin by the mitochondrial aldehyde deshydrogenase. Trends Cardiovasc Med 2006 ;16:259. Griffiths MJ, Evans TW : Inhalated nitric oxide therapy in adults. N Engl J Med 2005 ;353:2683. Guix FX et al : The physiology and pathophysiology of nitric oxide in the brain. Prog Neurobiol 2005 ;76:126. McMillan K et al : Allosteric inhibitors of inductible nitric oxide synthase dimerization discovered via combinatorial chemistry. Proc Nat Acad Sci USA 2000 ;97:1506. Moncada S, Higgs EA : The discovery of nitric oxide and its role in vascular biology. Br J Pharmacol 2006 ;147 :S193. Napoli C, Ignarro LJ : M dicaments lib rant de l'oxyde nitrique. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003 ;43:97. Paige JS, Jaffrey, SR : Pharmacologic manipulation of nitric oxide signing : Targeting nos dimerization and protein-protein interactions. Curr Topics Med Chem 2007 ;7:97. Wimalawansa SJ : Nitric oxide : New evidence for novel therapeutic indications. Expert Opin Pharmacother 2008 ;9:1935. Joshua M. Galanter, MD, et Homer A. Boushey, MD et les respirations sont de 32/min. Sa m re d clare qu'elle a utilis son inhalateur d'albut rol plusieurs fois par jour au cours des 3 derniers jours et deux fois au cours de la nuit pr c dente. Elle a pris deux bouff es suppl mentaires en se rendant au service des urgences, mais sa m re d clare que l'inhalateur ne semblait pas aider, alors je lui ai dit de ne plus en prendre. Quelles sont les mesures d'urgence indiqu es ? Comment sa gestion long terme devrait-elle tre modifi e ? Une fille de 14 ans ayant des ant c dents d'asthme n cessitant une corticoth rapie inhal e quotidienne et des allergies aux acariens, chats, herbes et herbe poux pr sente au service des urgences la mi-septembre, signalant un r cent rhume aggrav par une aggravation de l'essoufflement et une respiration sifflante audible. Elle semble effray e et refuse de s'allonger mais n'est pas cyanotique. Son pouls est de 120 bpm, Une augmentation constante de la pr valence de l'asthme au cours des 60 derni res ann es en a fait une maladie extraordinairement courante. Les raisons de cette augmentation - les plus frappantes chez les personnes de moins de 18 ans et partag es par toutes les soci t s modernes et occidentalis es - sont mal comprises. L'estimation mondiale du nombre de personnes touch es est de 300 millions. Rien qu'aux tats-Unis, 17,7 millions d'adultes (7,4 % de la population) et 6,3 millions d'enfants (8,6 % de la population) souffrent d'asthme. La maladie repr sente 10,5 millions de visites ambulatoires, 1,8 million de visites aux urgences et 439 000 hospitalisations chaque ann e. Compte tenu de la pr valence de la maladie, la mortalit annuelle aux tats-Unis est faible autour de 3 500 d c s, mais beaucoup de ces d c s sont consid r s comme vitables, et le nombre n'a pas beaucoup chang malgr les am liorations du traitement. Les caract ristiques cliniques de l'ast |
Pharmacologie fondamentale et clinique | hme sont des pisodes r currents d'essoufflement, d'oppression thoracique et de respiration sifflante, souvent associ s la toux. Ses caract ristiques physiopathologiques caract ristiques sont un r tr cissement g n ralis et r versible des voies respiratoires bronchiques et une augmentation marqu e de la r activit bronchique aux stimuli inhal s. Ses caract ristiques pathologiques sont une inflammation lymphocytaire et osinophile de la muqueuse bronchique. Ces changements s'accompagnent d'un remodelage de la paroi bronchique, avec un paississement de la lamina reticularis sous l' pith lium et une hyperplasie du syst me vasculaire bronchique, du muscle lisse, des glandes s cr toires et des cellules caliciformes. Dans l'asthme l ger, les sympt mes ne surviennent que par intermittence, comme lors d'une exposition des allerg nes ou des irritants des voies respiratoires tels que la pollution de l'air ou la fum e de tabac, pendant l'exercice ou apr s une infection virale des voies respiratoires sup rieures. Les formes plus s v res d'asthme sont associ es des sympt mes plus fr quents et plus s v res, en particulier la nuit. La constriction chronique des voies respiratoires provoque une insuffisance respiratoire persistante, ponctu e par des exacerbations p riodiques de l'asthme marqu es par une aggravation aigu des sympt mes. Ces crises sont le plus souvent associ es des infections respiratoires virales et se caract risent par une obstruction s v re de la circulation de l'air due une contraction intense du muscle lisse des voies respiratoires, une inspection des bouchons muqueux dans la lumi re des voies respiratoires et un paississement de la muqueuse bronchique d un d me et une infiltration cellulaire inflammatoire. Le spectre de gravit de l'asthme est large, et les patients sont class s en fonction de deux domaines : d ficience et risque. Les mesures de la d ficience sont bas es sur la fr quence et la gravit des sympt mes, la gravit de l'obstruction du flux d'air lors des tests de la fonction pulmonaire et l'intensit du traitement n cessaire au maintien du contr le de l'asthme. Les mesures du risque sont bas es sur la sensibilit aux exacerbations de l'asthme. Sur la base des mesures de l'affaiblissement des facult s, les patients peuvent tre class s comme ayant un asthme l ger intermittent , l ger persistant , mod r persistant ou s v re persistant , mais seront class s dans une cat gorie plus grave si leurs ant c dents indiquent qu'ils sont sujets des exacerbations fr quentes ou graves ( sujettes aux exacerbations par rapport r sistantes aux exacerbations ). Jusqu' r cemment, toute la gamme de la gravit de l'asthme tait consid r e comme minemment traitable, car les traitements pour le soulagement rapide des sympt mes de bronchoconstriction aigu ( soulagements court terme ) et les traitements pour la r duction des sympt mes et la pr vention des crises, en particulier en utilisant des corticost ro des inhal s ( contr leurs long terme ), s' taient r v l s efficaces dans de nombreux grands essais cliniques randomis s bien con us, essais cliniques pragmatiques, tudes observationnelles et revues fond es sur des donn es probantes. La persistance de co ts m dicaux lev s pour l'asthme, entra n e en grande partie par les co ts du service des urgences et du traitement hospitalier des exacerbations de l'asthme, tait donc consid r e comme refl tant la sous-utilisation des traitements disponibles. Le r examen de ce point de vue a t motiv par la reconnaissance que le terme asthme est appliqu une vari t de troubles diff rents partageant des caract ristiques cliniques communes mais des m canismes physiopathologiques fondamentalement diff rents. L'attention s'est donc tourn e vers la possibilit qu'il existe diff rents ph notypes de l'asthme, dont certains sont moins sensibles aux piliers actuels de la th rapie de contr le de l'asthme. La vision actuelle du traitement de l'asthme peut tre r sum e comme suit : que les traitements couramment utilis s l'heure actuelle sont en effet efficaces pour la forme la plus courante de la maladie, telle qu'elle se pr sente chez les enfants et les jeunes adultes souffrant d'asthme allergique, mais qu'il existe d'autres ph notypes de l'asthme pour lesquels ces th rapies sont moins efficaces, et qui repr sentent un besoin m dical non satisfait. En cons quence, ce chapitre passe d'abord en revue la physiopathologie de la forme la plus courante d'asthme (asthme allergique classique) et la pharmacologie de base des agents utilis s dans son traitement. Ceci est suivi d'une discussion sur les diff rentes formes ou ph notypes de l'asthme et les efforts pour d velopper des th rapies efficaces pour eux. L'asthme allergique classique est consid r comme m di par l'immunoglobuline (IgE), produite en r ponse l'exposition des prot ines trang res, comme celles des acariens de la poussi re domestique, des blattes, d |
Pharmacologie fondamentale et clinique | es danders animaux, des moisissures et des pollens. Ceux-ci sont qualifi s d'allerg nes sur la base de leur induction de la production d'anticorps IgE chez les personnes qui y sont expos es. La tendance produire des IgE est au moins en partie d termin e g n tiquement, et l'asthme se regroupe avec d'autres maladies allergiques (rhinite allergique, ecz ma, allergie alimentaire) dans les groupes familiaux. Une fois produites, les IgE se lient aux r cepteurs de haute affinit (FC R-1) sur les mastocytes de la muqueuse des voies respiratoires (figure 20 1), de sorte que la r exposition l'allerg ne d clenche la lib ration de m diateurs stock s dans les granules des mastocytes et la synth se et la lib ration d'autres m diateurs. L'histamine, la tryptase, les leucotri nes C4 et D4 et la prostaglandine D2 lib r s provoquent la contraction des muscles lisses et des fuites vasculaires responsables de la bronchoconstriction aigu de la r ponse asthmatique pr coce . Cette r ponse est souvent suivie en 3 6 heures d'une seconde phase plus soutenue de bronchoconstriction, la r ponse asthmatique tardive , associ e un afflux de cellules inflammatoires dans la muqueuse bronchique et une augmentation de la r activit bronchique. On pense que cette r ponse tardive est due aux cytokines typiquement produites par les lymphocytes T2, en particulier les interleukines (IL) 5, 9 et 13. On pense que ces cytokines attirent et activent les osinophiles, stimulent la production d'IgE par les lymphocytes B et stimulent la production de mucus par les cellules pith liales bronchiques. Il n'est pas clair si les lymphocytes ou les mastocytes de la muqueuse des voies respiratoires sont la principale source des m diateurs responsables de la r ponse inflammatoire tardive, mais les avantages de la corticoth rapie sont attribu s leur inhibition de la production de cytokines pro-inflammatoires dans les voies respiratoires et de la r ponse des cellules pith liales des voies respiratoires. Une limitation majeure cette conception classique de l'asthme en tant que maladie allergique est qu'elle ne s'applique qu' un sous-groupe de patients asthmatiques, ceux pr sentant des signes d'allergie. L'asthme allergique repr sente une grande proportion de l'asthme qui se d veloppe dans l'enfance, mais une plus petite proportion de l'asthme l' ge adulte. Cela est sous-entendu par l'utilisation de termes modificateurs pour d crire l'asthme chez diff rents patients, tels que extrins que par rapport intrins que , sensible l'aspirine , l' ge adulte , postviral et li l'ob sit . Le mod le de d fi aux allerg nes ne tient pas compte de toutes les caract ristiques de la maladie, m me chez les asthmatiques allergiques. De nombreuses voies et m canismes autres que la production d'IgE et l'activation de la d granulation des mastocytes sont impliqu s dans la pathogen se de l'asthme (figure 20 2), et la plupart des crises d'asthme ne sont pas d clench es par l'inhalation d'allerg nes, mais plut t par des infections respiratoires virales. Le bronchospasme asthmatique peut galement tre provoqu par des stimuli non allerg nes tels que l'a rosol d'eau distill e, l'exercice, l'air froid, la fum e de cigarette et le dioxyde de soufre. Cette tendance d velopper un bronchospasme en cas de stimulation non allerg nique - valu e en mesurant la chute du d bit expiratoire maximal provoqu e par l'inhalation en s rie de concentrations croissantes de m thacholine, un agoniste cholinergique en a rosol - est d crite comme une hyperr activit bronchique . Il est consid r comme fondamental pour la pathogen se de l'asthme car il est presque omnipr sent chez les patients asthmatiques et son degr est peu pr s corr l la gravit clinique de la maladie. Les m canismes sous-jacents l'hyperr activit bronchique sont mal compris mais semblent tre li s une inflammation de la muqueuse des voies respiratoires. On attribue l'activit anti-inflammatoire du traitement par corticost ro des inhal s (CSI) la pr vention de l'augmentation de la r activit bronchique associ e la r ponse asthmatique tardive (Figure 20 1). Quels que soient les m canismes responsables de l'hyperr activit bronchique, la bronchoconstriction elle-m me r sulte non seulement de l'effet direct des m diateurs lib r s mais aussi de leur activation des voies neuronales. Ceci est sugg r par l'efficacit des antagonistes des r cepteurs muscariniques, qui n'ont aucun effet direct sur la contractilit des muscles lisses, pour inhiber la bronchoconstriction caus e par l'inhalation d'allerg nes et d'irritants des voies respiratoires. L'hypoth se sugg r e par ce mod le conceptuel - selon laquelle le bronchospasme asthmatique r sulte d'une combinaison de lib ration de m diateurs et d'une exag ration de la r activit leurs effets - pr dit que des m dicaments ayant diff rents modes d'action peuvent traiter efficacement l'asthme. Le bronchospasme provoqu par l'expositio |
Pharmacologie fondamentale et clinique | n des allerg nes pourrait tre invers ou pr venu, par exemple, par des m dicaments qui r duisent la quantit d'IgE li e aux mastocytes (anticorps anti-IgE), r duisent le nombre et l'activit des osinophiles dans la muqueuse des voies respiratoires (anticorps antiIL-5), bloquent le r cepteur de l'IL-4 et de l'IL-13 (anticorps anti-r cepteur de l'IL-4 ), pr viennent la d granulation des mastocytes (cromolyn ou n docromil, agents sympathomim tiques, bloqueurs des canaux calciques), bloquent l'action des produits lib r s (antihistaminiques et FIGURE 20 1 Mod le conceptuel pour l'immunopathogen se de l'asthme. L'exposition aux allerg nes provoque la synth se des IgE, qui se lient aux mastocytes dans la muqueuse des voies respiratoires. Lors de la r exposition l'allerg ne, l'interaction antig ne-anticorps sur les surfaces des mastocytes d clenche la lib ration de m diateurs de l'anaphylaxie : histamine, tryptase, prostaglandine D2 (PGD2), leucotri ne (LT) C4 et facteur d'activation plaquettaire (PAF). Ces agents provoquent la contraction du muscle lisse des voies respiratoires, provoquant la chute imm diate du volume expiratoire forc en 1 seconde (VEMS). La r exposition l'allerg ne provoque galement la synth se et la lib ration d'une vari t de cytokines : les interleukines (IL) 4 et 5, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF), le facteur de n crose tumorale (TNF) et le facteur de croissance tissulaire (TGF) des lymphocytes T et des mastocytes. Ces cytokines attirent et activent leur tour les osinophiles et les neutrophiles, dont les produits comprennent la prot ine cationique osinophile (ECP), la prot ine basique majeure (MBP), les prot ases et le facteur d'activation plaquettaire. Ces m diateurs provoquent l' d me, l'hypers cr tion de mucus, la contraction des muscles lisses et l'augmentation de la r activit bronchique associ e la r ponse asthmatique tardive, indiqu e par une seconde chute du VEMS 3 6 heures apr s l'exposition. antagonistes des r cepteurs des leucotri nes), ou interf rer avec l'action des cytokines inflammatoires (anticorps monoclonaux anti-IL-5 et anti-IL-13). D'autres m dicaments qui pourraient tre efficaces dans toutes les formes d'asthme sont ceux qui d tendent les muscles lisses des voies respiratoires (agents sympathomim tiques, inhibiteurs de la phosphodiest rase) ou inhibent l'effet de l'ac tylcholine lib r e par les nerfs moteurs vagaux (antagonistes muscariniques, galement d crits comme agents anticholinergiques). Une autre approche du traitement de l'asthme vise r duire le niveau de r ponse bronchique. Parce que l'augmentation de la r activit semble tre li e l'inflammation des voies respiratoires et parce que l'inflammation des voies respiratoires est une caract ristique des r ponses asthmatiques tardives, cette strat gie est mise en uvre la fois en r duisant l'exposition aux allerg nes qui provoquent l'inflammation et par un traitement prolong avec des agents anti-inflammatoires, en particulier les corticost ro des inhal s (CSI). Ce traitement, autrefois cens tre efficace pour toutes les formes d'asthme, est maintenant reconnu comme tant plus efficace pour l'asthme allergique que pour l'asthme non allergique (voir Orientations futures du traitement de l'asthme ci-dessous). Les m dicaments les plus utilis s pour la prise en charge de l'asthme sont les agonistes des r cepteurs adr nergiques ou les agents sympathomim tiques (utilis s comme soulageurs ou bronchodilatateurs) et les corticost ro des inhal s (utilis s comme contr leurs ou agents anti-inflammatoires). Leur pharmacologie de base est pr sent e (comme l'oxydant, le mucus des cellules gobelet TSLP, IL-25 osinophiles, expression des mastocytes migration DC vers les ganglions lymphatiques drainants Production d'IL-5 et d'IL-13 dans l' pith lium des voies respiratoires et la muqueuse sous- pith liale IgE arming of mast Pathological cells and basophils changes in the airway predispose to FIGURE 20 2 M canisme inflammatoire de l'asthme. Les cellules pith liales des voies respiratoires expos es des stimuli d'activation, y compris les allerg nes, les virus et les irritants, lib rent des cytokines qui favorisent la mobilisation des cellules dendritiques (CD) vers les ganglions lymphatiques drainants, o elles pr sentent des antig nes et activent ainsi les lymphocytes T CD4 na fs. Ces lymphocytes T induisent ensuite la commutation de la classe des lymphocytes B et la maturation en plasmocytes, qui produisent des IgE. LES CELLULES TH2 migrent galement dans la muqueuse sous- pith liale des voies respiratoires, o elles lib rent des cytokines inflammatoires telles que l'IL-5 et l'IL-13, qui induisent la m taplasie des cellules caliciformes et la production de mucus, et agissent comme une chimiokine pour les osinophiles, les mastocytes et les basophiles. Les IgE non li es s cr t es par les plasmocytes se lient au r cepteur Fc RI sur les mastocytes |
Pharmacologie fondamentale et clinique | sous-muqueux et les basophiles et, lorsqu'elles sont r ticul es par un antig ne, induisent la lib ration de m diateurs pr form s tels que l'histamine et les leucotri nes, ainsi que la lib ration de cytokines inflammatoires. (Modifi et reproduit, avec permission, partir de Fahy JV : Inflammation de type 2 dans l'asthme : Pr sente chez la plupart, absente chez beaucoup. Nat Rev Immunol 2015 ;15:57.) ailleurs (voir chapitres 9 et 39). Dans ce chapitre, nous passons en revue leur pharmacologie pertinente pour l'asthme. Les agonistes des r cepteurs adr nergiques sont des piliers dans le traitement de l'asthme. Leur liaison aux r cepteurs -adr nergiques - abondante sur les cellules musculaires lisses des voies respiratoires - stimule l'ad nylyl cyclase et augmente la formation d'AMPc intracellulaire (Figure 20 3), relaxant ainsi le muscle lisse des voies respiratoires et inhibant la lib ration de m diateurs bronchoconstricteurs par les mastocytes. Ils peuvent galement inhiber les fuites microvasculaires et augmenter le transport mucociliaire. Les effets ind sirables, en particulier des agonistes des r cepteurs adr nergiques qui activent les r cepteurs 1 et 2, comprennent la tachycardie, les tremblements des muscles squelettiques et la diminution des taux s riques de potassium. Les agents sympathomim tiques maintenant largement utilis s dans le traitement de l'asthme comprennent l'albut rol et d'autres agents 2 s lectifs (Figure 20 4). La place de l' pin phrine et de l'isoprot r nol a nettement diminu en raison de leurs effets sur la vitesse et la force de la contraction cardiaque (m di e principalement par les r cepteurs 1). En g n ral, les agonistes des -adr nor cepteurs sont mieux administr s par inhalation. Il en r sulte le plus grand effet local sur le muscle lisse des voies respiratoires avec le moins de toxicit syst mique. Le d p t d'a rosols d pend de la taille des particules, du sch ma respiratoire et de la g om trie des voies respiratoires. M me avec des particules dans la plage de taille optimale de 2 5 m, 80 90 % de la dose totale d'a rosol est d pos e dans la bouche ou le pharynx. Les particules de moins de 1 2 m restent en suspension et peuvent tre expir es. Le d p t bronchique d'un a rosol est augment par FIGURE 20 3 La bronchodilatation est favoris e par l'AMPc. Les taux intracellulaires d'AMPc peuvent tre augment s par les agonistes des -adr nocepteurs, qui augmentent la vitesse de sa synth se par l'ad nylyl cyclase (AC), ou par les inhibiteurs de la phosphodiest rase (PDE) tels que la th ophylline, qui ralentissent la vitesse de sa d gradation. La bronchoconstriction peut tre inhib e par les antagonistes muscariniques et ventuellement par les antagonistes de l'ad nosine. inhalation lente d'une respiration presque compl te et de 5 secondes ou plus de retenue de la respiration la fin de l'inspiration. L' pin phrine est un bronchodilatateur efficace action rapide lorsqu'elle est inject e par voie sous-cutan e (0,4 mL de solution 1:1000) ou inhal e sous forme de microa rosol partir d'une cartouche sous pression (320 mcg par bouff e). La bronchodilatation maximale est obtenue dans les 15 minutes suivant l'inhalation et dure 60 90 minutes. Parce que l' pin phrine stimule les r cepteurs et 1 ainsi que 2, la tachycardie, les arythmies et l'aggravation de l'angine de poitrine sont des effets ind sirables potentiellement graves. Son utilisation actuelle est donc en grande partie pour le traitement de la vasodilatation aigu et du bronchospasme de l'anaphylaxie. L'administration en a rosol d'autres agents plus -s lectifs a largement remplac son utilisation dans l'asthme (voir ci-dessous). L' ph drine a t utilis e en Chine pendant plus de 2000 ans avant son introduction en m decine occidentale en 1924. Par rapport l' pin phrine, l' ph drine a une dur e plus longue, une activit orale, des effets centraux plus prononc s et une puissance beaucoup plus faible. En raison du d veloppement de m thodes plus efficaces et FIGURE 20 4 Structures de l'isoprot r nol et de plusieurs analogues 2-s lectifs. Agonistes 2-s lectifs, l' ph drine est maintenant peu utilis e dans le traitement de l'asthme. L'isoprot r nol est un puissant bronchodilatateur non s lectif 1 et 2. Lorsqu'il est inhal sous forme de microa rosol partir d'un r cipient sous pression, 80 120 mcg d'isoprot r nol provoque une bronchodilatation maximale en 5 minutes et a une dur e d'action de 60 90 minutes. Une augmentation de la mortalit due l'asthme au Royaume-Uni au milieu des ann es 1960 a t attribu e aux arythmies cardiaques r sultant de l'utilisation de fortes doses d'isoprot r nol inhal . En raison de la disponibilit et de l'efficacit des agonistes 2-s lectifs, ceux-ci ont remplac l'utilisation de l'isoprot r nol pour l'asthme. Les m dicaments agonistes des r cepteurs adr nergiques 2-s lectifs, en particulier l'albut rol, sont maintenant les sympathomim tiques les plus largement |
Pharmacologie fondamentale et clinique | utilis s pour le traitement de la bronchoconstriction aigu (Figure 20 4). Ces agents diff rent structurellement de l' pin phrine en ayant une plus grande substitution sur le groupe amino et dans la position des groupes hydroxyle sur le cycle aromatique. Ils sont efficaces apr s administration par inhalation ou par voie orale et ont une dur e d'action plus longue que l' pin phrine ou l'isoprot r nol. L'albut rol, la terbutaline, le m taprot r nol et le pirbut rol sont disponibles sous forme d'inhalateurs-doseurs. Donn s par inhalation, ces agents provoquent une bronchodilatation quivalente celle produite par l'isoprot r nol. La bronchodilatation est maximale en 15 minutes et persiste pendant 3 4 heures. Le tout peut tre dilu dans une solution saline pour l'administration partir d'un n buliseur portatif. Parce que les particules g n r es par un n buliseur sont beaucoup plus grandes que celles d'un inhalateur-doseur, des doses beaucoup plus lev es doivent tre administr es (2,5-5,0 mg vs 100-400 mcg) mais ne sont pas plus efficaces. Le traitement par n bulisation doit donc tre r serv aux patients incapables de coordonner l'inhalation partir d'un inhalateur-doseur. La plupart des pr parations de m dicaments s lectivit 2 sont un m lange d'isom res R (levo) et S (dextro). Seul l'isom re R active le r cepteur -agoniste. Estimant que l'isom re S peut favoriser l'inflammation, une pr paration purifi e de l'isom re R de l'albut rol a t d velopp e (levalbut rol). Bien que cet isom re purifi soit souvent utilis chez les enfants asthmatiques, les m ta-analyses des essais cliniques ne l'ont pas montr plus efficace ou moins toxique que le m lange rac mique standard et moins co teux de Rand S-albuterol dans le traitement des exacerbations de l'asthme ou de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). L'albut rol et la terbutaline sont galement disponibles sous forme orale. Un comprim deux ou trois fois par jour est le sch ma habituel ; les principaux effets ind sirables sont des tremblements musculaires squelettiques, de la nervosit et une faiblesse occasionnelle. Cette voie d'administration ne pr sente aucun avantage par rapport au traitement par inhalation et produit des effets ind sirables plus prononc s et est donc rarement prescrite. Parmi ces agents, seule la terbutaline est disponible pour l'injection sous-cutan e (0,25 mg). Les indications pour cette voie sont similaires celles de l' pin phrine sous-cutan e - asthme s v re n cessitant un traitement d'urgence lorsque le traitement en a rosol n'est pas disponible ou a t inefficace - mais il convient de rappeler que la dur e d'action plus longue de la terbutaline signifie que des effets cumulatifs peuvent tre observ s apr s des injections r p t es. De fortes doses de terbutaline parent rale sont parfois utilis es pour inhiber les contractions ut rines associ es au travail pr matur . Des agonistes 2 s lectifs longue dur e d'action (LABA), avec des dur es d'action de 12 heures, tels que le salm t rol et le formot rol, ont t d velopp s pour faciliter la prise en charge de l'asthme. Ces m dicaments atteignent g n ralement leur longue dur e d'action bronchodilatatrice en raison de leur solubilit lipidique lev e. Cela leur permet de se dissoudre dans la membrane des cellules musculaires lisses des concentrations lev es ou, ventuellement, de se fixer des mol cules d'amarrage proximit de l'adr nocepteur. Ces m dicaments semblent interagir avec les corticost ro des inhal s pour am liorer Contr le de l asthme Comme ils n'ont pas d'action anti-inflammatoire, ils ne doivent pas tre utilis s en monoth rapie pour l'asthme. Les -agonistes action ultra-longue, tels que l'indacat rol, l'olodat rol, le vilant rol et le bambut rol, ne doivent tre pris qu'une fois par jour, mais comme leur bronchodilatation prolong e masque les sympt mes de l'inflammation bronchique, ils ne doivent tre utilis s qu'en association avec un CSI pour l'asthme. Cependant, ils peuvent tre utilis s en monoth rapie pour le traitement de la BPCO. Les inqui tudes concernant les toxicit s potentielles du traitement aigu de l'asthme avec des agents sympathomim tiques inhal s - hypox mie aggrav e et arythmie cardiaque - ont t largement apais es. Bien que l'action vasodilatatrice du traitement par 2-agonistes puisse augmenter la perfusion d'unit s pulmonaires mal ventil es, diminuant temporairement la tension art rielle en oxyg ne (PaO2), cet effet est faible, est facilement surmont par l'administration r guli re d'oxyg ne suppl mentaire et est rendu non pertinent apr s un court laps de temps par l'augmentation de la tension en oxyg ne qui suit la bronchodilatation induite par les -agonistes. L'autre pr occupation, la pr cipitation d'arythmies cardiaques, semble non fond e. Chez les patients se pr sentant pour un traitement d'urgence de l'asthme s v re, les irr gularit s du rythme cardiaque s'am liorent avec les am liorations de l' change gaze |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ux effectu es par le traitement bronchodilatateur et l'administration d'oxyg ne. Une autre pr occupation concernant l'administration des -agonistes est leur induction de la tachyphylaxie. Une r duction de la r ponse bronchodilatatrice au traitement par -agonistes faible dose peut tre d montr e apr s plusieurs jours d'utilisation r guli re de -agonistes, mais la bronchodilatation maximale est toujours atteinte bien l'int rieur de la gamme de doses habituellement administr es. La tachyphylaxie se traduit plus clairement par une perte de la protection offerte par un traitement aigu avec un agoniste contre une provocation ult rieure par l'exercice ou l'inhalation d'allerg ne ou d'un irritant des voies respiratoires. Reste savoir : d montr dans un essai clinique, cependant, si cette perte d'efficacit bronchoprotectrice est associ e des r sultats ind sirables. La mise en vidence de variations g n tiques du r cepteur a soulev la possibilit que les risques d'effets ind sirables ne soient pas uniform ment r partis entre les patients asthmatiques. L'attention s'est d'abord port e sur un polymorphisme nucl otidique unique (SNP) qui modifie le code des acides amin s en position 16 de la glycine l'arginine (Gly16Arg). Des analyses r trospectives d' tudes de traitement -agoniste r gulier ont sugg r que le contr le de l'asthme s' tait d t rior chez les patients homozygotes pour l'arginine ce locus, ce qui a suscit des sp culations selon lesquelles une variante g n tique pourrait tre l'origine des rapports controvers s d'augmentation de la mortalit due l'asthme dans les tudes portant sur un tr s grand nombre de patients trait s par un LABA (voir ci-dessous). Des tudes sur le traitement par LABA ont depuis lors montr que les diff rences dans les mesures multiples de contr le de l'asthme sont n gligeables dans les groupes de patients avec diff rents g notypes ce locus. N anmoins, il est certain que les tudes pharmacog n tiques du traitement de l'asthme continueront d' tre un axe actif de la recherche, en tant qu'approche du d veloppement de la th rapie personnalis e . Les trois m thylxanthines importantes sont la th ophylline, la th obromine et la caf ine. Leur principale source est les boissons (th , cacao et caf , respectivement). L'utilisation de la th ophylline, autrefois un pilier du traitement de l'asthme, a presque cess avec la d monstration de la plus grande efficacit des agonistes des adr nocepteurs inhal s pour l'asthme aigu et des anti-inflammatoires inhal s pour l'asthme chronique. L'acc l ration de ce d clin de l'utilisation de la th ophylline est due ses toxicit s (naus es, vomissements, tremblements, arythmies) et la n cessit de surveiller les taux s riques en raison de son index th rapeutique troit. Cette surveillance est rendue d'autant plus n cessaire par les diff rences individuelles dans le m tabolisme de la th ophylline et les interactions m dicamenteuses fr quentes. Malgr ces inconv nients de la th ophylline, elle est encore utilis e dans certains pays en raison de son faible co t. Comme indiqu ci-dessous (Figure 20 5), la th ophylline est la 1,3-dim thylxanthine ; la th obromine est la 3,7-dim thylxanthine ; et la caf ine est la 1,3,7-trim thylxanthine. Une pr paration de th ophylline couramment utilis e des fins th rapeutiques est l'aminophylline, un complexe de th ophylline thyl nediamine. La pharmacocin tique de la th ophylline est discut e ci-dessous (voir Utilisations cliniques des m thylxanthines). Ses produits m taboliques, les xanthines partiellement d m thyl es (pas l'acide urique), sont excr t s dans l'urine. FIGURE 20 5 Structures de la th ophylline et d'autres m thylxanthines. M canisme d action Plusieurs m canismes ont t propos s pour les actions des m thylxanthines, mais aucun n'a t fermement tabli. des concentrations lev es, il peut tre d montr qu'ils inhibent plusieurs membres de la famille des enzymes phosphodiest rases (PDE) in vitro, augmentant ainsi les concentrations d'AMPc intracellulaire et, dans certains tissus, de GMPc (Figure 20 3). L'AMP cyclique r gule de nombreuses fonctions cellulaires, y compris, mais sans s'y limiter, la stimulation de la fonction cardiaque, la relaxation du muscle lisse et la r duction de l'activit immunitaire et inflammatoire de cellules sp cifiques. Un autre m canisme propos pour l'action bronchodilatatrice de cette classe de m dicaments est l'inhibition des r cepteurs de surface cellulaire de l'ad nosine. Il a t d montr que l'ad nosine provoque la contraction du muscle lisse isol des voies respiratoires et la lib ration d'histamine par les mastocytes des voies respiratoires. Il a toutefois t d montr que les d riv s de la xanthine d pourvus d'antagonisme de l'ad nosine (par exemple, l'enprofylline) peuvent inhiber la bronchoconstriction chez les sujets asthmatiques. Un troisi me m canisme d'action propos pour l'efficacit de la th ophylline est l'am lioration de la d s |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ac tylation des histones. L'ac tylation des histones de base est n cessaire pour l'activation de la transcription des g nes inflammatoires. Les corticost ro des agissent, au moins en partie, en recrutant des histones d sac tylactylases sur le site de la transcription g nique inflammatoire, une action renforc e par la th ophylline faible dose. Cette interaction devrait pr dire que le traitement par th ophylline faible dose am liorerait l'efficacit du traitement par corticost ro des, mais cette approche pour traiter les patients asthmatiques ou atteints de BPCO non contr l s par le traitement par CSI plus LABA n'a pas t largement adopt e. Parmi les diverses isoformes de la PDE identifi es, l'inhibition de la PDE3 semble tre la plus impliqu e dans la relaxation du muscle lisse des voies respiratoires et l'inhibition de la PDE4 dans l'inhibition de la lib ration de cytokines et de chimiokines, diminuant ainsi la migration et l'activation des cellules immunitaires. Cet effet anti-inflammatoire est obtenu des doses inf rieures celles n cessaires la bronchodilatation. Dans le but de r duire la toxicit tout en maintenant l'efficacit th rapeutique, des inhibiteurs s lectifs de la PDE4 ont t d velopp s. Beaucoup ont t abandonn s apr s que des essais cliniques aient montr qu'ils induisaient des effets secondaires inacceptables de naus es, de maux de t te et de diarrh e. Cependant, l'un d'entre eux, le roflumilast, s'est av r efficace pour r duire la fr quence des exacerbations de la BPCO et est approuv par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis comme traitement de la BPCO, mais pas pour l'asthme. Les m thylxanthines ont des effets sur le syst me nerveux central, les reins, les muscles cardiaques et squelettiques ainsi que les muscles lisses. Parmi les trois agents, la th ophylline est la plus s lective dans ses effets sur les muscles lisses, tandis que la caf ine a les effets les plus marqu s sur le syst me nerveux central. A. Effets sur le syst me nerveux central Toutes les m thylxanthines, en particulier la caf ine, provoquent une l g re excitation corticale avec une vigilance accrue et un report de la fatigue. La caf ine contenue dans les boissons, environ 100 mg dans une tasse de caf , est suffisante pour provoquer de la nervosit et de l'insomnie chez les personnes sensibles et une l g re bronchodilatation chez les patients asthmatiques. Les doses plus importantes n cessaires pour une bronchodilatation plus efficace provoquent de la nervosit et des tremblements. Des doses tr s lev es, dues un surdosage accidentel ou suicidaire, peuvent provoquer une stimulation m dullaire, des convulsions et m me la mort. B. Effets cardiovasculaires Les m thylxanthines ont des effets chronotropes et inotropes positifs sur le c ur. de faibles concentrations, ces effets r sultent de l'inhibition des r cepteurs pr synaptiques de l'ad nosine dans les nerfs sympathiques, augmentant la lib ration de cat cholamine aux terminaisons nerveuses. Les concentrations plus lev es (>10 mol/L, 2 mg/L) associ es l'inhibition de la phosphodiest rase et l'augmentation de l'AMPc peuvent entra ner une augmentation de l'afflux de calcium. des concentrations beaucoup plus lev es (>100 mol/L), la s questration du calcium par le r ticulum sarcoplasmique est alt r e. L'expression clinique de ces effets sur la fonction cardiovasculaire varie selon les individus. La consommation ordinaire de boissons contenant de la m thylxanthine produit g n ralement une l g re tachycardie, une augmentation du d bit cardiaque et une augmentation de la r sistance p riph rique, ce qui peut augmenter l g rement la pression art rielle. Chez les personnes sensibles, la consommation de quelques tasses de caf peut entra ner des arythmies. Des doses lev es de ces agents d tendent le muscle lisse vasculaire, sauf dans les vaisseaux sanguins c r braux, o ils provoquent une contraction. Les m thylxanthines diminuent la viscosit du sang et peuvent am liorer la circulation sanguine dans certaines conditions. Le m canisme de cette action n'est pas bien d fini, mais l'effet est exploit dans le traitement de la claudication intermittente avec la pentoxifylline, un agent dim thylxanthine. C. Effets sur le tractus gastro-intestinal Les m thylxanthines stimulent la s cr tion d'acide gastrique et d'enzymes digestives. Cependant, m me le caf d caf in a un effet stimulant puissant sur la s cr tion, ce qui signifie que le principal s cr tagogue du caf n'est pas la caf ine. D. Effets sur les reins Les m thylxanthines, en particulier la th ophylline, sont des diur tiques faibles. Cet effet peut impliquer la fois une augmentation de la filtration glom rulaire et une r duction de la r absorption tubulaire du sodium. La diur se n'est pas d'une ampleur suffisante pour tre th rapeutiquement utile, bien qu'elle contrecarre certains des effets cardiovasculaires et limite le degr d'hypertension produite. E. Effets sur le muscle |
Pharmacologie fondamentale et clinique | lisse La bronchodilatation produite par les m thylxanthines est l'action th rapeutique majeure dans l'asthme. La tol rance ne se d veloppe pas, mais les effets ind sirables, en particulier dans le syst me nerveux central, limitent la dose (voir ci-dessous). En plus de leur effet sur le muscle lisse des voies respiratoires, ces agents, en concentration suffisante, inhibent la lib ration d'histamine induite par les antig nes partir du tissu pulmonaire. F. Effets sur le muscle squelettique Les actions respiratoires des m thylxanthines ne se limitent pas aux voies respiratoires ; elles am liorent galement la contractilit du muscle squelettique et inversent la fatigue du diaphragme chez les patients atteints de BPCO. Cet effet - plut t qu'un effet sur le centre respiratoire - peut expliquer la capacit de la th ophylline am liorer la r ponse ventilatoire l'hypoxie et diminuer la dyspn e m me chez les patients pr sentant une obstruction irr versible du flux d'air. Parmi les xanthines, la th ophylline est le bronchodilatateur le plus efficace. Il soulage l'obstruction du flux d'air dans l'asthme aigu et r duit la gravit des sympt mes chez les patients souffrant d'asthme chronique. Cependant, l'efficacit et la s curit d'autres m dicaments, en particulier les 2agonistes inhal s et les corticost ro des inhal s, ainsi que les toxicit s et la n cessit de surveiller la concentration sanguine de th ophylline l'ont rendue presque obsol te dans le traitement de l'asthme. L'observation de l'utilisation de feuilles de Datura stramonium pour le traitement de l'asthme en Inde a conduit la d couverte de l'atropine, un puissant inhibiteur comp titif de l'ac tylcholine au niveau des r cepteurs muscariniques postganglionnaires, en tant que bronchodilatateur. L'int r t pour la valeur potentielle des agents antimuscariniques a augment avec la d monstration de l'importance des nerfs vagues dans les r ponses bronchospastiques des animaux de laboratoire et avec le d veloppement de l'ipratropium, un puissant analogue de l'atropine qui est mal absorb apr s l'administration d'a rosols et est donc relativement exempt d'effets syst miques de type atropine. M canisme d action Les antagonistes muscariniques inhibent de mani re comp titive l'action de l'ac tylcholine sur les r cepteurs muscariniques et sont donc parfois appel s agents anticholinergiques (voir chapitre 8). Dans les voies respiratoires, l'ac tylcholine est lib r e par les terminaisons eff rentes du nerf vague, et les antagonistes muscariniques bloquent la contraction du muscle lisse des voies respiratoires et l'augmentation de la s cr tion de mucus qui se produit en r ponse l'activit vagale (Figure 20 6). Cette s lectivit des antagonistes muscariniques explique leur utilit en tant qu'outils d'investigation pour examiner le r le des voies r flexes parasympathiques dans les r ponses bronchomotrices, mais limite leur utilit dans la pr vention du bronchospasme. Aux doses administr es, les agents antimuscariniques n'inhibent que la partie de la r ponse m di e par les r cepteurs muscariniques, qui varie selon le stimulus et qui semble en outre varier selon les r ponses individuelles au m me stimulus. Les agents antimuscariniques sont des bronchodilatateurs efficaces. M me lorsqu'elle est administr e par a rosol, la bronchodilatation r alisable avec l'atropine, l'antagoniste muscarinique prototypique, est limit e par l'absorption dans la circulation et travers la barri re h mato-enc phalique. Une plus grande bronchodilatation, avec moins de toxicit due l'absorption syst mique, est obtenue avec un d riv s lectif d'ammonium quaternaire de l'atropine, le bromure d'ipratropium, qui peut tre inhal fortes doses en raison de sa mauvaise absorption dans la circulation et de sa mauvaise FIGURE 20 6 M canismes de r ponse aux irritants inhal s. Les voies respiratoires sont repr sent es microscopiquement par une section transversale de la paroi avec des terminaisons sensorielles vagales ramifi es adjacentes la lumi re. Les voies aff rentes dans les nerfs vague se d placent vers le syst me nerveux central ; les voies eff rentes du syst me nerveux central se d placent vers les ganglions eff rents. Les fibres postganglionnaires lib rent de l'ac tylcholine (ACh), qui se lie aux r cepteurs muscariniques sur le muscle lisse des voies respiratoires. Les mat riaux inhal s peuvent provoquer une bronchoconstriction par plusieurs m canismes possibles. Tout d'abord, ils peuvent d clencher la lib ration de m diateurs chimiques des mastocytes. Deuxi mement, ils peuvent stimuler les r cepteurs aff rents pour initier une bronchoconstriction r flexe ou pour lib rer des tachykinines (par exemple, la substance P) qui stimulent directement la contraction des muscles lisses. le Syst me c r bro-spinal Des tudes avec cet agent ont montr que le degr d'implication des voies parasympathiques dans les r ponses bronchomotrices varie selon les sujets. Cette variation indiqu |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e que d'autres m canismes en plus des voies r flexes parasympathiques doivent tre impliqu s. M me si la bronchodilatation et l'inhibition de la bronchoconstriction provoqu e par les agents antimuscariniques sont incompl tes, leur utilisation a une valeur clinique, en particulier pour les patients intol rants aux agonistes inhal s. L'ipratropium semble tre aussi efficace que l'albut rol chez les patients atteints de BPCO qui pr sentent une obstruction au moins partiellement r versible. Les agents antimuscariniques action prolong e, y compris le tiotropium, l'aclidinium et l'umeclidinium, sont approuv s pour le traitement d'entretien de la BPCO. Ces m dicaments se lient aux r cepteurs M1, M2 et M3 avec une affinit gale, mais se dissocient le plus rapidement des r cepteurs M2, exprim s sur l'extr mit nerveuse eff rente. Cela signifie qu'ils n'inhibent pas l'inhibition de la lib ration d'ac tylcholine m di e par les r cepteurs M2 et b n ficient ainsi d'un certain degr de s lectivit des r cepteurs. Ils sont pris par inhalation. Une dose unique de 18 mcg de tiotropium ou 62,5 mcg d'umeclidinium a une dur e d'action de 24 heures, tandis que l'inhalation de 400 mcg d'aclidinium a une dur e d'action de 12 heures et est donc prise deux fois par jour. Il a t d montr que l'inhalation quotidienne de tiotropium am liore non seulement la capacit fonctionnelle des patients atteints de BPCO, mais r duit galement la fr quence des exacerbations de leur maladie. Ces m dicaments n'ont pas encore t approuv s comme traitement d'entretien de l'asthme, mais l'ajout de tiotropium n'est pas moins efficace que l'ajout d'un LABA chez les patients asthmatiques insuffisamment contr l s par le traitement par CSI seul. M canisme d action Les corticost ro des (en particulier les glucocortico des) sont utilis s depuis longtemps dans le traitement de l'asthme et sont pr sum s agir par leur large efficacit anti-inflammatoire, m di e en partie par l'inhibition de la production de cytokines inflammatoires (voir chapitre 39). Ils ne d tendent pas directement le muscle lisse des voies respiratoires, mais r duisent l'hyperr activit bronchique et r duisent la fr quence des exacerbations de l'asthme s'ils sont pris r guli rement. Leur effet sur l'obstruction des voies respiratoires est d en partie leur contraction des vaisseaux engorg s dans la muqueuse bronchique et leur potentialisation des effets des agonistes des r cepteurs , mais leur action la plus importante est l'inhibition de l'infiltration des voies respiratoires asthmatiques par les lymphocytes, les osinophiles et les mastocytes. Les avantages remarquables du traitement syst mique par glucocortico des pour les patients souffrant d'asthme s v re ont t not s depuis les ann es 1950. Il en a t de m me pour ses nombreuses et graves toxicit s, en particulier lorsqu'elles sont administr es plusieurs reprises, comme cela est n cessaire pour une maladie chronique comme l'asthme. Le d veloppement de la b clom thasone dans les ann es 1970 en tant que pr paration glucocortico de topiquement active pouvant tre prise par inhalation a permis l'administration de doses lev es d'un glucocortico de au tissu cible - la muqueuse bronchique - avec peu d'absorption dans la circulation syst mique. Le d veloppement des CSI a transform le traitement de l'asthme intermittent, sauf l ger, qui peut tre trait avec l'utilisation au besoin de l'albut rol seul. Les tudes cliniques sur les corticost ro des montrent constamment qu'ils sont efficaces pour am liorer tous les indices de contr le de l'asthme : gravit des sympt mes, tests du calibre des voies respiratoires et de la r activit bronchique, fr quence des exacerbations et qualit de vie. En raison des effets ind sirables graves lorsqu'ils sont administr s de mani re chronique, les corticost ro des oraux et parent raux sont r serv s aux patients qui n cessitent un traitement urgent, c'est- -dire ceux qui ne se sont pas am lior s de mani re ad quate avec des bronchodilatateurs ou qui pr sentent une aggravation des sympt mes malgr un traitement d'entretien forte dose. Pour les exacerbations s v res de l'asthme, un traitement urgent est souvent commenc avec une dose orale de 30 60 mg de prednisone par jour ou une dose intraveineuse de 0,5 1 mg/kg de m thylprednisolone toutes les 6 12 heures ; la dose est diminu e apr s l'am lioration de l'obstruction des voies respiratoires. Chez la plupart des patients, la corticoth rapie syst mique peut tre interrompue en 5 10 jours, mais les sympt mes peuvent s'aggraver chez d'autres patients mesure que la dose est r duite des niveaux inf rieurs. Le traitement par inhalation est le moyen le plus efficace d' viter les effets ind sirables syst miques de la corticoth rapie. L'introduction de CSI tels que la b clom thasone, le bud sonide, le cicl sonide, le flunisolide, la fluticasone, la mom tasone et la triamcinolone a permis d'administrer des corticost ro des aux voi |
Pharmacologie fondamentale et clinique | es respiratoires avec une absorption syst mique minimale. Une dose quotidienne moyenne de 800 mcg de b clom thasone inhal e quivaut environ 10 15 mg/j de prednisone orale pour le contr le de l'asthme, avec beaucoup moins d'effets syst miques. En effet, l'une des mises en garde lors du passage des patients d'un traitement oral chronique un traitement par CSI est de r duire lentement le traitement oral pour viter la pr cipitation d'une insuffisance surr nalienne. Chez les patients n cessitant un traitement continu la prednisone malgr les doses standard d'un CSI, des doses inhal es plus lev es sont souvent efficaces et permettent de r duire et d'arr ter le traitement la prednisone. Bien que ces fortes doses de st ro des inhal s puissent provoquer une l g re suppression surr nalienne, les risques de toxicit syst mique de leur utilisation chronique sont n gligeables par rapport ceux de la corticoth rapie orale qu'ils remplacent. Un probl me particulier caus par les corticost ro des topiques inhal s est la survenue d'une candidose oropharyng e. Ceci est facilement trait avec du clotrimazole topique, et le risque de cette complication peut tre r duit en demandant aux patients de se gargariser avec de l'eau et d'expectorer apr s chaque traitement inhal . Le cicl sonide, un prom dicament activ par les est rases bronchiques, est comparativement efficace par rapport d'autres corticost ro des inhal s et est associ une candidose moins fr quente. L'enrouement peut galement r sulter d'un effet local direct des CSI sur les cordes vocales. Bien que la majorit de la dose inhal e soit d pos e dans l'oropharynx et aval e, les corticost ro des inhal s sont soumis un m tabolisme de premier passage dans le foie et sont donc remarquablement exempts d'autres complications court terme chez l'adulte. N anmoins, l'utilisation chronique peut augmenter les risques d'ost oporose et de cataracte. Chez les enfants, il a t d montr que le traitement par CSI ralentit le taux de croissance d'environ 1 cm au cours de la premi re ann e de traitement, mais pas le taux de croissance par la suite, de sorte que l'effet sur la taille adulte est minime. En raison de l'efficacit et de l'innocuit des corticost ro des inhal s, les directives nationales et internationales pour la gestion de l'asthme recommandent leur prescription pour les patients souffrant d'asthme persistant qui n cessitent plus que des inhalations occasionnelles d'un agoniste pour soulager les sympt mes. Ce traitement est poursuivi pendant 10 12 semaines, puis interrompu pour d terminer si un traitement plus prolong est n cessaire ; les corticost ro des inhal s ne sont pas curatifs. Chez la plupart des patients, les manifestations de l'asthme r apparaissent quelques semaines apr s l'arr t du traitement, m me si elles ont t prises fortes doses pendant 2 ans ou plus. Une tude prospective contr l e par placebo sur l'utilisation pr coce et soutenue de corticost ro des inhal s chez les jeunes enfants asthmatiques a montr une am lioration significativement plus importante des sympt mes de l'asthme, de la fonction pulmonaire et de la fr quence des exacerbations de l'asthme au cours des 2 ann es de traitement, mais aucune diff rence dans le contr le global de l'asthme 3 mois apr s la fin de l'essai. Les corticost ro des inhal s sont donc correctement tiquet s comme contr leurs . Ils ne sont efficaces que tant qu'ils sont pris. Une autre approche pour r duire le risque d'utilisation long terme et deux fois par jour de CSI consiste ne les administrer que par intermittence, lorsque les sympt mes de l'asthme poussent. La prise d'une seule inhalation d'un CSI chaque inhalation d'un agent de soulagement -agoniste courte dur e d'action (par exemple, une inhalation de b clom thasone pour chaque inhalation d'albut rol) ou la prise d'un traitement de 5 10 jours par bud sonide ou b clom thasone forte dose deux fois par jour lorsque les sympt mes de l'asthme s'aggravent s'est av r e presque aussi efficace que le traitement quotidien r gulier chez les adultes et les enfants souffrant d'asthme l ger mod r , bien que ces approches de traitement ne soient ni approuv es par les directives pour la gestion de l'asthme ni approuv es par la FDA. Le cromolyn sodique (cromoglycate disodique) et le n docromil sodique taient autrefois largement utilis s pour la prise en charge de l'asthme, en particulier chez les enfants, mais ils ont maintenant t supplant s si compl tement par d'autres th rapies qu'ils pr sentent principalement un int r t historique en tant que traitements de l'asthme. On pense que ces m dicaments agissent en inhibant la d granulation des mastocytes et, en tant que tels, n'ont pas d'action bronchodilatatrice directe, mais inhibent la fois le bronchospasme induit par l'antig ne et l'exercice chez les patients asthmatiques. Lorsqu'ils sont pris r guli rement (2 4 bouff es 2 4 fois par jour), ces agents r duisent modestement m |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ais significativement la gravit des sympt mes et la n cessit de prendre des bronchodilatateurs, en particulier chez les jeunes patients souffrant d'asthme allergique. Ces m dicaments sont mal absorb s dans la circulation syst mique et ont peu de toxicit , mais ne sont pas aussi FIGURE 20 7 Structures des antagonistes des r cepteurs des leucotri nes puissants ou aussi efficaces que les CSI (montelukast, zafirlukast) et de l'inhibiteur de la 5-lipoxyg nase La principale indication de l'utilisation actuelle de la cromolyne est la r duction des sympt mes de la rhinoconjonctivite allergique. L'application de la solution de cromolyn par collyre deux fois par jour est efficace chez environ 75 % des patients, m me pendant la haute saison pollinique. Une autre indication est la maladie rare de la mastocytose syst mique pour laquelle une dose orale d'une solution de 200 mg de cromolyn dans l'eau (Gastrocrom) prise quatre fois par jour aide contr ler les crampes abdominales et la diarrh e caus es par l'activation de mastocytes surabondants dans la muqueuse gastro-intestinale. L'implication des leucotri nes dans de nombreuses maladies inflammatoires (voir chapitre 18) et dans l'anaphylaxie a incit au d veloppement de m dicaments qui bloquent leur synth se ou leur interaction avec leurs r cepteurs. Les leucotri nes r sultent de l'action de la 5-lipoxyg nase sur l'acide arachidonique et sont synth tis s par diverses cellules inflammatoires des voies respiratoires, notamment les osinophiles, les mastocytes, les macrophages et les basophiles. Le leucotri ne B4 (LTB4) est un puissant chimioattracteur neutrophile, et LTC4 et LTD4 exercent de nombreux effets connus pour se produire dans l'asthme, y compris la bronchoconstriction, l'augmentation de la r activit bronchique, l' d me muqueux et l'hypers cr tion de mucus. Deux approches pour interrompre la voie des leucotri nes ont t poursuivies : l'inhibition de la 5-lipoxyg nase, emp chant ainsi la synth se des leucotri nes ; et l'inhibition de la liaison de LTD4 son r cepteur sur les tissus cibles, emp chant ainsi son action. L'efficacit dans le blocage des r ponses des voies respiratoires l'exercice et la provocation antig nique a t d montr e pour les m dicaments des deux cat gories : le zileuton, un inhibiteur de la 5-lipoxyg nase, et le zafirlukast et le montelukast, antagonistes des r cepteurs LTD4 (Figure 20 7). Il a t d montr que les trois m dicaments am liorent le contr le de l'asthme et r duisent le (zileuton). fr quence des exacerbations de l'asthme dans les essais cliniques. Ils ne sont pas aussi efficaces que m me un traitement par CSI faible dose pour induire et maintenir le contr le de l'asthme, mais sont pr f r s par de nombreux patients, en particulier par les parents d'enfants asthmatiques, en raison de pr occupations souvent exag r es sur la toxicit des corticost ro des. Ils ont l'avantage suppl mentaire d' tre efficaces lorsqu'ils sont pris par voie orale, ce qui est une voie d'administration plus facile que l'inhalation d'a rosols chez les jeunes enfants, et le mont lukast est approuv pour les enfants d s l' ge de 12 mois. Certains patients semblent avoir des r ponses particuli rement favorables, mais l'exception de la sous-classe des patients atteints d'une maladie respiratoire exacerb e par l'aspirine (d crite ci-dessous), aucune caract ristique clinique ne permet d'identifier les r pondeurs avant un essai de traitement. Aux tats-Unis, l'utilisation de zileuton est approuv e pour une dose orale de 1200 mg de la forme lib ration prolong e deux fois par jour ; zafirlukast, 20 mg deux fois par jour ; et mont lukast, 10 mg (pour les adultes) ou 4 mg (pour les enfants) une fois par jour. Les essais avec des inhibiteurs des leucotri nes ont d montr un r le important des leucotri nes dans les maladies respiratoires exacerb es par l'aspirine (AERD), une maladie qui combine les caract ristiques de l'asthme, de la rhinosinusite chronique avec la polypose nasale et des r actions l'aspirine ou d'autres anti-inflammatoires non st ro diens (AINS) qui inhibent la cyclooxyg nase-1 (COX-1). La maladie respiratoire exacerb e par l'aspirine survient chez environ 5 10 % des patients asthmatiques. Chez ces patients, l'ingestion m me d'une tr s petite dose d'aspirine provoque une bronchoconstriction profonde, une congestion nasale et des sympt mes de lib ration syst mique d'histamine, tels que des bouff es vasomotrices et des crampes abdominales. Parce que cette r action l'aspirine n'est associ e aucune preuve de sensibilisation allergique l'aspirine ou ses m tabolites et parce qu'elle est produite par l'un des AINS qui ciblent la COX-1, on pense que l'AERD r sulte de l'inhibition de la prostaglandine synth tase (cyclooxyg nase), d pla ant le m tabolisme de l'acide arachidonique de la prostaglandine la voie des leucotri nes, en particulier dans les plaquettes adh rant aux neutrophiles circulants. Cette id e a t soutenue |
Pharmacologie fondamentale et clinique | par la d monstration que les inhibiteurs de la voie des leucotri nes r duisent de mani re impressionnante la r ponse au d fi de l'aspirine et am liorent le contr le global de l'asthme au quotidien. Parmi ces agents, le mont lukast est de loin le plus prescrit, car il peut tre pris sans tenir compte des repas, est pris une fois par jour et ne n cessite pas de surveillance p riodique de la fonction h patique, comme le fait le zileuton. Bien qu'ils ne soient pas consid r s comme un traitement de premi re intention, les agents modificateurs des leucotri nes sont parfois administr s la place des corticost ro des inhal s pour l'asthme l ger lorsque la prescription d'un CSI rencontre une r sistance du patient. Les antagonistes des r cepteurs ont peu de toxicit . Les premiers rapports de syndrome de Churg-Strauss (une vascularite syst mique accompagn e d'une aggravation de l'asthme, d'infiltrats pulmonaires et d' osinophilie) semblent avoir t fortuits, le syndrome tant d masqu par la r duction de la dose de prednisone rendue possible par l'ajout de zafirlukast ou de mont lukast. Au fur et mesure que les m canismes pathophysiologiques responsables de l'asthme sont mieux compris, une th rapie anti-inflammatoire ciblant des voies inflammatoires sp cifiques a t d velopp e. Plus pr cis ment, des anticorps monoclonaux ciblant les IgE et l'IL-5 ont t mis sur le march , et un anticorps ciblant le r cepteur de l'IL-4 et de l'IL-13 est en cours de d veloppement (Tableau 20 1). L'anticorps monoclonal omalizumab a t lev chez la souris puis humanis , ce qui le rend moins susceptible de provoquer une sensibilisation lorsqu'il est administr des sujets humains (voir chapitre 55). Parce que sa cible sp cifique est la partie des IgE qui se lie ses r cepteurs (Fc -R1 et TABLEAU 20 1 Anticorps monoclonaux utiliser dans l'asthme.1 1Approuv ou dans des essais cliniques de phase 2 ou 3. R cepteurs Fc -R2) sur les cellules dendritiques, les basophiles, les mastocytes et d'autres cellules inflammatoires, l'omalizumab inhibe la liaison des IgE mais n'active pas les IgE d j li es son r cepteur et ne provoque donc pas de d granulation des mastocytes. L'utilisation de l'omalizumab est limit e aux patients souffrant d'asthme s v re et pr sentant des signes de sensibilisation allergique, et la dose administr e est ajust e en fonction du niveau total d'IgE et du poids corporel. Administr par injection sous-cutan e toutes les 2 4 semaines des patients asthmatiques, il abaisse les IgE plasmatiques libres des niveaux ind tectables et r duit consid rablement l'ampleur des r ponses bronchospastiques pr coces et tardives au d fi antig nique. L'effet clinique le plus important de l'omalizumab est la r duction de la fr quence et de la gravit des exacerbations de l'asthme, tout en permettant une r duction des besoins en corticost ro des. L'analyse combin e de plusieurs essais cliniques a montr que les patients les plus susceptibles de r pondre sont ceux qui ont des ant c dents d'exacerbations r p t es, un besoin lev de traitement par corticost ro des et une mauvaise fonction pulmonaire. De m me, les exacerbations le plus souvent vit es sont les plus graves ; le traitement par omalizumab a r duit de 88 % les exacerbations n cessitant une hospitalisation. tant donn que les exacerbations entra nent une grande partie des co ts directs et indirects de l'asthme, ces avantages peuvent justifier le co t lev de l'omalizumab. L'ajout de l'omalizumab au traitement standard bas sur des lignes directrices pour les enfants et les adolescents asthmatiques des centres-villes au d but de l' t a consid rablement am lior le contr le global de l'asthme, r duit le besoin d'autres m dicaments et presque limin le pic automnal des exacerbations. L'omalizumab s'est galement av r efficace comme traitement de l'urticaire chronique r currente (pour laquelle le m dicament est maintenant approuv ) et de l'allergie aux arachides. Les cellules T2 s cr tent de l'IL-5 en tant que cytokine pro- osinophile qui entra ne une inflammation des voies respiratoires osinophiles. Bien qu'elle ne soit pas au c ur des m canismes de l'asthme chez tous les patients, une proportion importante de patients souffrant d'asthme s v re pr sentent une osinophilie des voies respiratoires et p riph rique entra n e par une r gulation positive des lymphocytes T2 s cr tant de l'IL-5. Deux anticorps monoclonaux humanis s ciblant l'IL-5, le m polizumab et le reslizumab, et un autre ciblant le r cepteur de l'IL-5, le benralizumab, ont r cemment t d velopp s pour le traitement de l'asthme osinophilique. Les essais cliniques avec ces m dicaments ont montr qu'ils taient efficaces pour pr venir les exacerbations chez les patients asthmatiques atteints d' osinophilie p riph rique, ce qui a conduit leur approbation en tant que traitement d'appoint et d'entretien de l'asthme s v re chez les patients pr sentant un ph notype osinophile. Comme l'omalizumab, le |
Pharmacologie fondamentale et clinique | reslizumab comporte un faible risque (0,3 %) d'anaphylaxie, et une p riode d'observation apr s la perfusion est recommand e. Le m polizumab, bien que non associ l'anaphylaxie, a entra n des rapports d'hypersensibilit . De plus, une r activation du zona a t rapport e chez certains patients ayant re u du m polizumab. Les essais cliniques du dupilumab (un anticorps dirig contre le co-r cepteur de l'IL-4 pour l'IL-4 et l'IL-13 ; non encore approuv ) ont montr qu'il r duisait la fr quence des exacerbations et am liorait les mesures de contr le de l'asthme chez les patients avec et sans osinophilie syst mique et, en outre, r duisait consid rablement la gravit de la dermatite allergique. Ironiquement, l'efficacit des CSI en tant que traitement pour la plupart des patients asthmatiques, en particulier les jeunes adultes souffrant d'asthme allergique, peut avoir retard la reconnaissance du fait que le terme asthme englobe un ensemble h t rog ne de troubles, dont beaucoup r pondent mal au traitement par corticost ro des. L'existence de diff rentes formes ou sous-types d'asthme est en fait reconnue depuis longtemps, comme l'implique l'utilisation de termes modificateurs tels que extrins que , intrins que , sensible l'aspirine , adulte , d pendant des st ro des , sujet aux exacerbations , saisonnier , postviral et li l'ob sit pour d crire l'asthme chez des patients en particulier. Une description plus rigoureuse des ph notypes de l'asthme, bas e sur l'analyse en grappes de multiples caract ristiques cliniques, physiologiques et de laboratoire, y compris l'analyse des valuations des cellules inflammatoires du sang et des expectorations, a identifi jusqu' cinq ph notypes diff rents de l'asthme. La question cl soulev e par cette approche est de savoir si les ph notypes r pondent diff remment aux traitements de l'asthme disponibles. La preuve convaincante de l'existence de diff rents ph notypes d'asthme n cessitant diff rentes approches th rapeutiques est la d monstration de diff rences dans le sch ma d'expression des g nes dans l' pith lium des voies respiratoires de sujets asthmatiques et sains. Comparativement aux t moins sains, la moiti des participants asthmatiques ont surexprim les g nes de la p riostine, CLCA1 et serpinB2, g nes connus pour tre r gul s la hausse dans les cellules pith liales des voies respiratoires par l'IL-13, une cytokine signature des lymphocytes T2. L'autre moiti des participants asthmatiques ne l'a pas fait. Ces r sultats sugg rent que des m canismes physiopathologiques fondamentalement diff rents existent m me chez les patients souffrant d'asthme l ger. Les participants pr sentant une surexpression de g nes r gul s la hausse par l'IL-13 sont consid r s comme ayant un ph notype mol culaire T2 lev d'asthme. Les autres sujets, qui n'ont pas surexprim ces g nes, sont d crits comme ayant un ph notype mol culaire non-T2 ou T2-faible . Les sujets asthmatiques T2- lev s avaient en moyenne tendance avoir plus d' osinophilie des expectorations et d' osinophilie sanguine, des r sultats positifs aux tests cutan s, des niveaux plus lev s d'IgE et une plus grande expression de certains g nes de la mucine. La r ponse au traitement par CSI de ces deux groupes tait assez diff rente. Six semaines de traitement avec un CSI ont am lior le volume expiratoire forc en 1 seconde (VEMS) uniquement chez les sujets T2- lev s. Les implications de ces r sultats sont d'une grande port e car ils indiquent que peut- tre jusqu' la moiti des patients souffrant d'asthme l ger mod r ne r pondent pas au traitement par CSI. La proportion de patients non r pondeurs l'ICS parmi les patients souffrant d'asthme s v re r sistant aux st ro des pourrait tre beaucoup plus lev e. La recherche actuelle se concentre sur l'exploration plus approfondie des ph notypes mol culaires dans l'asthme et sur la recherche de traitements efficaces pour chaque groupe. Un antagoniste exp rimental des r cepteurs de l'IL-13, le lebrikizumab, par exemple, s'est av r plus efficace chez les sujets asthmatiques pr sentant des taux s riques lev s de p riostine (l'un des g nes r gul s la hausse dans le ph notype mol culaire T2-haut ). Pour examiner si le tiotropium pourrait tre une alternative au traitement par CSI pour l'asthme T2-faible , un essai multicentrique parrain par les NIH se lance dans un essai prospectif, en double aveugle, contr l par placebo du CSI par rapport au tiotropium chez des sujets asthmatiques caract ris s par T2- lev ou non T2- lev par l'analyse de leurs chantillons d'expectorations induites pour le nombre d' osinophiles et pour l'expression des g nes T2-d pendants (https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT02066298). Le rythme des progr s dans la description scientifique de l'immunopathogen se de l'asthme a stimul le d veloppement de nombreuses nouvelles th rapies qui ciblent diff rents sites de la cascade immunitaire. |
Pharmacologie fondamentale et clinique | Au-del des anticorps monoclonaux dirig s contre les cytokines (IL-4, IL-5, IL-13) d j examin s (Tableau 20 1), ceux-ci comprennent des antagonistes des mol cules d'adh sion cellulaire, des inhibiteurs de prot ase et des immunomodulateurs visant d placer les lymphocytes CD4 du sous-type Th2 vers le sous-type Th1 ou inhiber s lectivement le sous-ensemble de lymphocytes Th2 dirig s contre des antig nes particuliers. Au fur et mesure que ces nouvelles th rapies seront d velopp es, il deviendra de plus en plus important d'identifier les biomarqueurs de ph notypes sp cifiques de l'asthme qui sont les plus susceptibles de b n ficier de th rapies sp cifiques. Cela permettra un traitement de l'asthme vraiment personnalis . Les directives nationales et internationales pour l'asthme soulignent la n cessit d'ajuster l'intensit du traitement de l'asthme la gravit sous-jacente de la maladie et au niveau de contr le atteint par le traitement actuel du patient (https://www.nhlbi.nih.gov/ health-pro/guidelines/current/asthma-guidelines ; ginasthma.org). Un principe sous-jacent commun ces lignes directrices est que l'asthme doit tre consid r dans deux domaines temporels. Dans le domaine actuel, l'asthme est important pour les sympt mes et les d ficiences qu'il provoque - toux, r veils nocturnes et essoufflement qui interf rent avec la capacit faire de l'exercice ou poursuivre les activit s souhait es. Pour l'asthme l ger, l'inhalation occasionnelle d'un bronchodilatateur peut suffire contr ler ces sympt mes. Pour l'asthme plus s v re, un traitement avec un contr leur long terme, comme un CSI, est n cessaire pour soulager les sympt mes et r tablir la fonction. Le deuxi me domaine de l'asthme est le risque qu'il pr sente d' v nements futurs, tels que des exacerbations ou une perte progressive de la fonction pulmonaire. La satisfaction quant la capacit de contr ler les sympt mes et de maintenir la fonction par l'utilisation fr quente d'un agoniste 2 inhal ne signifie pas que le risque d' v nements futurs est galement contr l . En fait, l'utilisation de deux bo tes ou plus d'un agoniste inhal par mois est un marqueur d'un risque accru de d c s par asthme. Les d fis de l' valuation de la gravit et de l'ajustement du traitement pour ces deux domaines de l'asthme sont diff rents. Pour soulager la d tresse dans le domaine actuel, les informations cl s sont obtenues en posant des questions sp cifiques sur la fr quence et la gravit des sympt mes, la fr quence de l'utilisation de secours d'un agoniste inhal , la fr quence des r veils nocturnes et la capacit faire de l'exercice, et en mesurant la fonction pulmonaire avec la spirom trie. Le meilleur pr dicteur du risque d'exacerbations futures est la fr quence et la gravit de leur apparition dans le pass . Sans un tel historique, l'estimation du risque est plus difficile. En g n ral, les patients pr sentant des sympt mes mal contr l s ont un risque accru d'exacerbations l'avenir, mais certains patients semblent ignorer la gravit de leur obstruction du flux d'air (parfois d crits comme des mauvais perceveurs ) et ne peuvent tre identifi s que par la mesure de la fonction pulmonaire. Les r ductions du VEMS sont corr l es un risque accru de futures crises d'asthme. D'autres marqueurs possibles d'un risque accru sont la fonction pulmonaire instable (grandes variations du VEMS d'une visite l'autre, grand changement avec le traitement bronchodilatateur), une r activit bronchique extr me, un nombre lev d' osinophiles dans le sang ou les expectorations et des niveaux lev s d'oxyde nitrique dans l'air expir . L' valuation de ces caract ristiques peut identifier les patients qui ont besoin d'une augmentation du traitement pour se prot ger contre de futures exacerbations. Les bronchodilatateurs, tels que l'albut rol inhal , sont rapidement efficaces, s rs et peu co teux. Les patients ne pr sentant que des sympt mes occasionnels d'asthme ne n cessitent pas plus qu'un bronchodilatateur inhal pris au besoin. Si les sympt mes n cessitent ce traitement de secours plus de deux fois par semaine, si les sympt mes nocturnes surviennent plus de deux fois par mois ou si le VEMS est inf rieur 80 % du VEMS pr vu, un traitement suppl mentaire est n cessaire. Le traitement d'abord recommand est une faible dose d'un CSI, bien qu'un antagoniste des r cepteurs des leucotri nes puisse tre utilis comme alternative. Une mise en garde importante pour les patients souffrant d'asthme l ger est que, bien que le risque d'une crise grave mena ant le pronostic vital soit faible, il n'est pas nul. Tous les patients asthmatiques doivent tre inform s d'un plan d'action simple pour les crises graves et effrayantes : prendre jusqu' quatre bouff es d'albut rol toutes les 20 minutes pendant 1 heure. Si aucune am lioration n'est constat e apr s les quatre premi res bouff es, des traitements suppl mentaires doivent tre pris sur le chemin d'un service d'urgence o |
Pharmacologie fondamentale et clinique | u d'un autre niveau de soins plus lev . Les antagonistes muscariniques inhal s ont jusqu' pr sent gagn une place limit e dans le traitement de l'asthme. Les effets des agents courte dur e d'action (par exemple, le bromure d'ipratropium) sur la r sistance initiale des voies respiratoires sont presque aussi importants, mais pas plus importants, que ceux des m dicaments sympathomim tiques, de sorte qu'ils sont largement utilis s comme th rapies alternatives pour les patients intol rants aux agonistes des -adr nocepteurs. Les effets sur les voies respiratoires des m dicaments antimuscariniques et sympathomim tiques administr s doses compl tes se sont r v l s additifs uniquement dans la r duction des taux d'hospitalisation chez les patients pr sentant une obstruction s v re de la circulation de l'air qui se pr sentent aux soins d'urgence. Les agents antimuscariniques action prolong e tiotropium et aclidinium n'ont pas encore gagn de place dans le traitement de l'asthme, bien que l'ajout de tiotropium un CSI se soit av r aussi efficace que l'ajout d'un LABA. En tant que traitement de la BPCO, ces agents am liorent la capacit fonctionnelle, probablement par leur action en tant que bronchodilatateurs, et r duisent la fr quence des exacerbations par des m canismes actuellement inconnus. Si des sympt mes asthmatiques surviennent fr quemment ou si une obstruction significative de la circulation de l'air persiste malgr un traitement bronchodilatateur, des corticost ro des inhal s doivent tre instaur s. Pour les patients pr sentant des sympt mes s v res ou une obstruction s v re de la circulation de l'air (par exemple, VEMS < 50 % de la valeur pr vue), un traitement initial avec une dose lev e d'un CSI en association avec un LABA est appropri . Une fois l'am lioration clinique constat e, g n ralement apr s 4 6 semaines, la dose de traitement ne doit pas d passer ce qui est n cessaire pour contr ler les sympt mes et maintenir la fonction pulmonaire. Un probl me pour le traitement par CSI est l'observance du patient. L'analyse des renouvellements de prescription montre que seule une minorit de patients prennent r guli rement des corticost ro des. Cela peut tre une fonction d'une phobie st ro de g n rale favoris e par l'accent mis dans la presse profane sur les dangers de la corticoth rapie orale long terme et par l'ignorance de la diff rence entre les glucocortico des et les st ro des anabolisants, pris pour am liorer le muscle la force par des athl tes d sormais c l bres. Cette peur de la toxicit des corticost ro des rend difficile de persuader les patients dont les sympt mes se sont am lior s apr s le d but du traitement qu'ils doivent le poursuivre pour se prot ger contre les crises. Ce contexte explique l'int r t pour les rapports selon lesquels le fait de demander aux patients souffrant d'asthme l ger mais persistant de prendre un traitement par CSI uniquement lorsque leurs sympt mes s'aggravent est presque aussi efficace pour maintenir la fonction pulmonaire et pr venir les crises que de prendre le CSI deux fois par jour. Deux options pour l'asthme mal contr l par une dose standard d'un CSI sont de (1) doubler la dose de CSI ou (2) de l'associer un autre m dicament. L'ajout de th ophylline ou d'un antagoniste des r cepteurs des leucotri nes augmente modestement le contr le de l'asthme, mais les avantages les plus impressionnants sont offerts par l'ajout d'un agoniste des r cepteurs 2 inhal action prolong e (LABA, par exemple, salm t rol ou formot rol). De nombreuses tudes ont montr que cette combinaison tait plus efficace que le doublement de la dose de CSI. Des combinaisons d'un CSI et d'un LABA dans un seul inhalateur sont maintenant disponibles dans des pr parations dose fixe (par exemple, fluticasone et salm t rol [Advair] ; bud sonide et formot rol [Symbicort] ; mom tasone et formot rol [Dulera] ; fluticasone et vilant rol [Breo]). Le d but rapide de l'action du formot rol permet une nouvelle utilisation de son association avec une faible dose de bud sonide. La combinaison de 80 mcg de bud sonide et de 12,5 mcg de formot rol pris deux fois par jour et en plus pour soulager les sympt mes (c'est- -dire pris la fois comme contr leur et comme soulageur ) est aussi efficace qu'une inhalation d'une dose quatre fois plus lev e de bud sonide avec de l'albut rol seul pris pour soulager les sympt mes. L'utilisation de cette strat gie de dosage flexible est r pandue en Europe mais n'est pas approuv e aux tats-Unis. Jusqu' r cemment, une ombre planait sur l'utilisation d'un traitement combin ICS-LABA pour l'asthme mod r et s v re, g n r e par des preuves d'une augmentation statistiquement significative du tr s faible risque de crises d'asthme mortelles ou presque mortelles dues l'utilisation d'un LABA, m me lorsqu'il est pris en association avec un ICS. Ces preuves ont incit la FDA exiger l'ajout d'un avertissement de bo te noire la notice d'emballage |
Pharmacologie fondamentale et clinique | mise avec chaque inhalateur ICS-LABA. Le message principal de la mise en garde est qu'une ventuelle augmentation du risque d'un v nement rare grave, y compris un d c s d l'asthme, d l'utilisation d'un LABA doit tre discut e avec le patient lors de la pr sentation des options de traitement. Les pr occupations sous-jacentes l'avertissement de la bo te noire ont t att nu es par deux grands essais contr l s par placebo, en double aveugle, mandat s par la FDA, ne montrant aucune augmentation significative des exacerbations s v res de l'asthme ou des d c s li s l'asthme dus l'ajout d'un LABA au traitement par CSI chez les patients souffrant d'asthme mod r s v re. Malgr ces r sultats rassurants, les patients sous traitement combin doivent galement recevoir des instructions explicites pour continuer utiliser un -agoniste inhal action rapide, tel que l'albut rol, pour soulager les sympt mes aigus et, comme pour tous les patients asthmatiques, suivre un plan d'action explicite pour les crises graves. Un antagoniste de la voie des leucotri nes pris sous forme de comprim oral est une alternative au traitement par CSI chez les patients pr sentant des sympt mes survenant plus de deux fois par semaine ou ceux qui sont r veill s du sommeil par l'asthme plus de deux fois par mois. Cette place dans le traitement de l'asthme tait autrefois occup e par le cromolyn et le n docromil, mais ni l'un ni l'autre n'est maintenant disponible pour l'asthme aux tats-Unis. Bien que ces traitements ne soient pas aussi efficaces qu'une faible dose de CSI, les deux vitent la question de la phobie des st ro des d crite ci-dessus et sont couramment utilis s dans le traitement des enfants. L'antagoniste des r cepteurs des leucotri nes, le mont lukast, est le plus largement prescrit de ces traitements, en particulier par les prestataires de soins primaires. Ce m dicament, pris par voie orale, est facile administrer et est rarement associ des effets ind sirables g nants. Ce traitement d'entretien est largement utilis pour traiter les enfants aux tats-Unis, en particulier ceux qui pr sentent une rhinite allergique symptomatique concomitante, qui est galement trait e efficacement par le mont lukast. Le traitement par omalizumab, l'anticorps monoclonal humanis anti-IgE, et par l'un des anticorps monoclonaux anti-IL-5 est r serv aux patients souffrant d'asthme s v re chronique insuffisamment contr l par un traitement par CSI/LABA. L'omalizumab r duit l'inflammation bronchique lymphocytaire et osinophile, les besoins en doses de corticost ro des par voie orale et inhal e, ainsi que la fr quence et la gravit des exacerbations. Il est r serv aux patients pr sentant une sensibilit d montr e par IgE (par test cutan positif ou test radioallergosorbant [rast] aux allerg nes courants) et un taux d'IgE pouvant tre suffisamment r duit par injection sous-cutan e deux fois par semaine. Les autres options de traitement de l'asthme s v re non contr l es par un traitement par CSI/ LABA, en particulier si elles sont associ es une osinophilie p riph rique, sont les anticorps monoclonaux examin s pr c demment - le m polizumab, le reslizumab et le benralizumab. En plus de leur co t lev , plusieurs facteurs ont limit l'utilisation de th rapies cibl es. Tout d'abord, ils doivent tre administr s par voie parent rale des intervalles de 2 4 semaines. Deuxi mement, certains peuvent provoquer des r actions anaphylactiques ou d'autres r actions d'hypersensibilit , bien que chez un faible pourcentage (<0,5 %) de patients, de sorte qu'ils ne peuvent pas tre auto-administr s mais doivent tre surveill s pendant un certain temps apr s l'injection dans un cadre quip pour g rer l'anaphylaxie. En outre, un petit nombre de patients recevant du m polizumab ont d velopp une infection par le zona, et l'administration du vaccin contre la varicelle et le zona des adultes g s de 50 ans ou plus 4 semaines avant l'initiation du traitement par le m polizumab est recommand e. Pour les 5 10 % de la population asthmatique souffrant d'asthme s v re insuffisamment contr l par les th rapies standard, le d veloppement d'un traitement alternatif est un besoin m dical important non satisfait. Ceci est particuli rement important pour les patients souffrant d'asthme T2-low , qui sont moins susceptibles de r pondre aux corticost ro des et pour lesquels les traitements cibl s contre les IgE ou l'IL-5 sont peu susceptibles d' tre b n fiques. La promesse initiale d'injections orales de m thotrexate ou de sel d'or n'a pas t tenue. Bien que le b n fice du traitement par la cyclosporine semble r el, la toxicit de ce m dicament ne fait que laisser esp rer que d'autres th rapies immunomodulatrices mergeront terme. Les progr s dans la compr hension de l'immunopathogen se de l'asthme peuvent permettre l'identification de ph notypes sp cifiques de l'asthme et l'identification de biomarqueurs de leur importance chez des pa |
Pharmacologie fondamentale et clinique | tients particuliers. cet gard, l'asthme peut b n ficier des progr s rapides des traitements d velopp s pour d'autres affections inflammatoires chroniques telles que la polyarthrite rhumato de, la spondylarthrite ankylosante et les maladies inflammatoires de l'intestin. Le traitement des crises aigu s d'asthme chez les patients se pr sentant l'h pital n cessite une valuation clinique troite et continue et une mesure objective r p t e de la fonction pulmonaire. Pour les patients pr sentant des crises l g res, l'inhalation d'un agoniste des r cepteurs est aussi efficace que l'injection sous-cutan e d' pin phrine. Les crises s v res n cessitent un traitement l'oxyg ne, une administration fr quente ou continue d'albut rol en a rosol et un traitement syst mique la prednisone ou la m thylprednisolone (0,5 mg/kg toutes les 6 12 heures). M me ce traitement agressif n'est pas toujours efficace et les patients doivent tre surveill s de pr s pour d tecter tout signe de d t rioration. L'anesth sie g n rale, l'intubation et la ventilation m canique des patients asthmatiques ne peuvent pas tre entreprises la l g re, mais peuvent sauver des vies si une insuffisance respiratoire survient. La forte pr valence de l'asthme dans les pays d velopp s et son augmentation rapide dans les pays en d veloppement appellent une strat gie de pr vention primaire. L' vitement strict des antig nes pendant la petite enfance, autrefois consid r comme raisonnable, s'est maintenant av r inefficace. En fait, grandir d s la naissance dans une ferme avec des animaux domestiques ou dans un foyer o les chats ou les chiens sont gard s comme animaux de compagnie semble prot ger contre le d veloppement de l'asthme. Le meilleur espoir semble r sider dans la compr hension des m canismes par lesquels les expositions microbiennes pendant la petite enfance favorisent le d veloppement d'une r ponse immunitaire quilibr e, puis imitent les effets des expositions environnementales naturelles par l'administration de commensaux microbiens inoffensifs (probiotiques) ou de nutriments qui favorisent leur croissance (pr biotiques) dans le tractus intestinal pendant la p riode critique du d veloppement immunitaire au d but de la petite enfance. L'identification des microbes particuliers dont la croissance devrait tre favoris e, ou des produits microbiens responsables de l'induction d'une maturation appropri e de la fonction immunitaire, est devenue un objectif actif de la recherche pid miologique, fondamentale et translationnelle. La BPCO est maintenant la troisi me cause de d c s aux tats-Unis et repr sente plus de 40 milliards de dollars par an en co ts directs et indirects des soins de sant . La BPCO ressemble l'asthme en ce sens qu'elle se caract rise galement par une limitation du flux d'air, bien que l'obstruction de la BPCO ne soit pas enti rement r versible avec le traitement. La limitation du flux d'air de la BPCO, cens e refl ter une r ponse inflammatoire anormale du poumon aux particules ou aux gaz nocifs, en particulier la fum e de cigarette, progresse absolument si l'exposition continue et semble progresser, quoique plus lentement, m me si l'exposition cesse. La croyance selon laquelle la BPCO ne se d veloppe que chez 15 30 % des fumeurs habituels est maintenant remise en question par la d monstration radiographique de changements importants et progressifs de l' paisseur de la paroi bronchique et de la perte de tissu pulmonaire, m me chez les fumeurs dont les mesures de la fonction pulmonaire se situent dans la plage normale. Bien que la BPCO diff re de l'asthme, bon nombre des m mes m dicaments sont utilis s dans son traitement. Cette section traite des m dicaments qui sont utiles dans les deux conditions ; un guide plus complet sur leur utilisation est disponible dans les lignes directrices de la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) pour la classification et le traitement de la BPCO (http://goldcopd.org). Bien que l'asthme et la BPCO soient tous deux caract ris s par une inflammation des voies respiratoires, une r duction du d bit expiratoire maximal et des exacerbations pisodiques de l'obstruction du flux d'air, le plus souvent d clench es par une infection respiratoire virale, ils diff rent bien des gards importants. Par rapport l'asthme, la BPCO survient chez les patients plus g s, est associ e une inflammation neutrophile plut t qu' osinophilique, r pond mal m me un traitement par CSI forte dose et est associ e une perte progressive et inexorable de la fonction pulmonaire au fil du temps, en particulier avec la poursuite du tabagisme. Malgr ces diff rences, les approches th rapeutiques sont similaires, bien que les b n fices attendus (et obtenus) soient moindres pour la BPCO que pour l'asthme. Pour soulager les sympt mes aigus, l'inhalation d'un -agoniste courte dur e d'action (par exemple, l'albut rol), d'un m dicament anticholinergique (par exemple, le bromure d'ip |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ratropium) ou des deux en combinaison est g n ralement efficace. Pour les patients pr sentant des sympt mes persistants de dyspn e l'effort et de limitation des activit s, l'utilisation r guli re d'un bronchodilatateur action prolong e, qu'il s'agisse d'un LABA ou d'un anticholinergique action prolong e, ou les deux ensemble, est indiqu e. La th ophylline peut avoir une place particuli re dans le traitement de la BPCO, car elle peut am liorer la fonction contractile du diaphragme, am liorant ainsi la capacit ventilatoire. La nonm thylxanthine, roflumilast, un inhibiteur s lectif de la phosphodiest rase qui am liore la fonction pulmonaire et r duit la fr quence des exacerbations, est maintenant approuv e comme traitement de la BPCO. La place du traitement par CSI est moins centrale dans le traitement de la BPCO que de l'asthme, en partie cause de son efficacit plus faible pour cette maladie et en partie cause des rapports selon lesquels son utilisation est associ e un risque accru de pneumonie bact rienne. Son utilisation est donc recommand e uniquement pour les patients pr sentant une obstruction s v re de la circulation de l'air ou ayant des ant c dents d'exacerbations ant rieures. Les exacerbations aigu s de la MPOC sont un facteur majeur de la morbidit , de la mortalit et des co ts des soins de sant li s la MPOC. En raison de l' ge plus lev des patients touch s et de la pr valence des comorbidit s, en particulier des maladies cardiovasculaires, la mortalit des exacerbations aigu s est sup rieure celle de l'exacerbation de l'asthme, mais la prise en charge ne diff re pas beaucoup, sauf dans l'utilisation syst matique d'antibiotiques, qui sont administr s parce que les exacerbations de la BPCO impliquent fr quemment une infection bact rienne des voies respiratoires inf rieures. En raison de leur importance dans la morbidit et la mortalit de la MPOC, une grande attention a t accord e aux approches de pr vention des exacerbations de la MPOC. Pour les patients ayant des ant c dents de deux exacerbations ou plus, un traitement quotidien par CSI est appropri , et une vaste tude r cente a montr une r duction significative de la fr quence des exacerbations par rapport au traitement quotidien par azithromycine. Une hypoth se novatrice, bien qu'initialement contre-intuitive, est maintenant galement l' tude : le traitement par l'antagoniste s lectif des r cepteurs 1, le succinate de m toprolol, r duira les exacerbations chez les patients atteints de BPCO mod r e s v re. L'hypoth se est contre-intuitive car le traitement non s lectif par -bloquant aggrave de mani re si pr visible l'obstruction du flux d'air chez les patients asthmatiques qu'il a longtemps t consid r comme contre-indiqu chez les patients atteints de BPCO. Plusieurs d veloppements et observations ont chang ce point de vue. Il s'agit notamment du d veloppement d'antagonistes s lectifs des r cepteurs 1 et de la reconnaissance que l'utilisation d'agents -bloquants, autrefois galement consid r s comme contre-indiqu s pour l'infarctus aigu du myocarde et l'insuffisance cardiaque congestive, r duit la mortalit due ces affections. Les enqu tes pid miologiques montrent des r ductions significatives de la mortalit globale et des exacerbations chez les patients atteints de BPCO prenant un antagoniste des r cepteurs . On ne sait pas si ces effets refl tent l'effet th rapeutique des -bloquants sur la mortalit due une maladie cardiovasculaire co ncidente ou s'ils refl tent un effet direct sur la fonction des voies respiratoires, mais l'hypoth se est actuellement l' tude dans une vaste tude prospective contr l e par placebo sur le traitement par m toprolol des patients atteints de BPCO risque d'exacerbations (https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT02587351). Albut rol Bronchodilatation rapide et efficace Agoniste 2 s lectif Salm t rol Apparition lente, principalement action pr ventive ; potentialise les effets des corticost ro des Agoniste 2 s lectif M taprot r nol, terbutaline : similaire l'albut rol ; terbutaline disponible sous forme de m dicament oral Formot rol, vilanterol : similaire au salm t rol Asthme, bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) m dicament de choix dans la bronchodilatation aigu , pr vention des exacerbations de l'asthme Inhalation d'a rosols dur e plusieurs heures galement disponible pour n buliseur et utilisation parent rale Toxicit : tremblements, tachycardie Surdosage : arythmies Toxicit : tremblements, tachycardie Surdosage : CORTICOST RO DES INHAL S FLUTICASONEALT RATION de l'expression g nique R duction des m diateurs de l'inflammation puissantprophylaxisofexacerbations Asthme adjunctinCOPD a rosol de rhume des foins(nasal) dur eheures Toxicit : Application limit e d'a rosol infection des candidoses, modifications des cordes vocales B clom thasone, bud sonide, flunisolide, autres : Similaire la fluticasone Th ophyllineIncertitude |
Pharmacologie fondamentale et clinique | : inhibition de la phosphodiest rase antagoniste des ad nosinor cepteurs Bronchodilatation, stimulation cardiaque, augmentation de la force des muscles squelettiques (diaphragme) Asthme, BPCO Oral dur e8-12hbutextensible-releasepr parationsoftenused Toxicit : multiple (voir texte) Roflumilast : similaire la th ophylline, mais avec un meilleur rapport th rapeutique Sous-classe, M canisme d'action des m dicaments Effets Applications cliniques Pharmacocin tique, Toxicit s M polizumabAnticorps anti-IL-5 humanis ; r duit les osinophiles circulants et tissulaires R duit la fr quence des exacerbations de l'asthme Asthme s v re insuffisamment contr l par les agents ci-dessus, avec osinophilie associ e Parent rale dur e2-4semaines Toxicit : r actions au site d'injection (anaphylaxie extr mement rare) DupilumabAnticorpshumanis contre le r cepteur IL-4 de l'IL-4 et de l'IL-13 R duit la fr quence des exacerbations de l'asthme ; am liore la fonction pulmonaire Asthme s v re mal contr l par le traitement par CSI/LABA Injection parent rale toutes les 2 4 semaines Reslizumab et benralizumab : Similaire au mepolizumab Albuterol Generic, Proventil, ProAir, Ventolin Epinephrine Generic, Adrenaline M taprot r nol G n rique, Alupent Breathaire Terbutaline, Brethine COURT-ACTION ANTIMUSCARINIC BRONCHODILATOR Ipratropium Generic, Atrovent Bud sonide Pulmicort Flunisolide AeroBid, Aerospan Vilanterol/fluticasone Breo Vilanterol/umeclidinium Anoro INHIBITEURS DES LEUCOTRI NES Montelukast G n rique, Singulair Beclomethasone QVAR, Beclovent, Vanceril INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIEST RASE Dyphylline Dilor, Dylix, Lufylline Theophylline Generic, Elixophyllin, Slo-Phyllin, Uniphyl, Theo-Dur, Theo-24 Pathophysiology of Airway Disease Fahy JV : Inflammation de type 2 dans l'asthme : Pr sente chez la plupart, absente chez beaucoup. Nat Rev Immunol 2015 ;15:57. Kim HY, DeKruyff RH, Umetsu DT : Les nombreux chemins vers l'asthme : Ph notype fa onn par l'immunit inn e et adaptative. Nat Immunol 2010 ;7:577. Locksley RM : Asthme et inflammation allergique. Cell 2010 ;140:777. Lotvall J et al : Asthma endotypes : A new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J Allergy Clin Immunol. Martinez FD, Vercelli D : Asthme. Lancet 2013;382:1549. Bateman ED et al : Contr le global de l'asthme : La relation entre le contr le actuel et le risque futur. J Allergy Clin Immunol. Bel EH : Asthme l ger. N Engl J Med 2013 ;369:2362. National Heart, Lung, and Blood Institute, National Asthma Education and Prevention Program : Expert Panel Report 3 : Guidelines for the diagnosis and management of asthma. NATIONAL HEART, LUNG AND BLOOD INSTITUTE. Publication NIH n 07-4051. https ://www.nhlbi.nih.gov/ health- pro/guidelines/current/asthma-guidelines. Ducharme FM et al : Addition of long-acting beta2-agonists to inhaled steroids versus higher dose inhaled steroids in adults and children with persistent asthma. Cochrane Database Syst Rev 2010 ;4 :CD005533. Papi A et al : Beclomethasone-formoterol as maintenance and reliefver treatment in patients with asthma : A double-blind, randomized controlled trial. Lancet Respir Med 2013 ;1:23. Stempel DA et al : v nements asthmatiques graves avec la fluticasone plus le salm t rol par rapport la fluticasone seule. N Engl J Med 2016 ;374:1822. Stempel DA et al : Innocuit de l'ajout de salm t rol au propionate de fluticasone chez les enfants asthmatiques. N Engl J Med 2016;375:545-555. Barnes PJ : Th ophylline. Am J Respir Crit Care Med. COMPOSITION DE TRAITEMENT D'AFFECTIONS PULMONAIRESOBSTRUCTIVES CHRONIQUES. Expert Rev Respir Med 2010 ;4:543. cortico des inhal s versus acide cromoglycique chez les enfants et les adultes asthmatiques |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||Cochrane Database Syst Rev 2006; 2:CD003558.|||UNTRANSLATED_CONTENT_END||| Barnes P : How corticosteroids control inflammation : Quintiles Prize Lecture 2005. Br J Pharmacol 2006 ;148:245. Beasley R et al : Combinaison d'inhalateur corticost ro de/b ta-agoniste comme traitement de secours : une solution pour l'asthme intermittent et l ger ? J Allergy Clin Immunol. Boushey HA et al : Corticost ro des quotidiens versus corticost ro des au besoin pour l'asthme persistant l ger. N Engl J Med 2005 ;352:1519. Suissa S et al. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000 ;343:332. D Amato M et al : Anticholinergic drugs in asthma therapy. Curr Opin Pulm Med 2016 ;22:527. Lee AM, Jacoby DB, Fryer AD : Antagonistes s lectifs des r cepteurs muscariniques pour les maladies des voies respiratoires. Curr Opin Pharmacol 2001 ;1:223. Peters SP et al : Tiotropium bromide step-up therapy for adults with uncontrolled asthma. N Engl J Med 2010 ;363:1715. Calhoun WJ : Anti-leucotri nes pour l'asthme. Curr Opin Pharmacol 2001 ;1:230. Laidlaw TM et al : La surproduction de leucotri nes cyst inyl s dans les maladies respiratoires exacerb es par l'a |
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Pharmacologie fondamentale et clinique | ente et ses parents ont besoin d'instructions sur l'importance d'une observance r guli re du traitement, avec l'assurance qu'il peut tre r duit une dose plus faible de corticost ro de inhal (bien que toujours en combinaison avec un agoniste action prolong e) une fois que son tat se stabilise. Ils ont galement besoin d'instructions sur un plan d'action pour g rer les sympt mes graves. Cela peut tre aussi simple que de dire que si la patiente a une crise grave et effrayante, elle peut prendre jusqu' quatre bouff es d'albut rol toutes les 15 minutes, mais si le premier traitement n'apporte pas de soulagement significatif, elle devrait prendre les quatre prochaines bouff es alors qu'elle se rend un service d'urgence ou une clinique de soins d'urgence. Elle devrait galement recevoir une ordonnance de prednisone, avec des instructions pour prendre 40 60 mg par voie orale pour les crises graves, mais ne pas attendre qu'elle prenne effet si elle reste gravement essouffl e m me apr s des inhalations d'albut rol. L'asthme est une maladie chronique, et une bonne prise en charge n cessite un suivi troit et la cr ation d'un partenariat fournisseur-patient pour une prise en charge optimale. Si elle a d j eu plusieurs exacerbations, elle doit tre consid r e comme candidate au traitement par anticorps monoclonaux anti-IgE avec l'omalizumab, ce qui r duit efficacement le taux d'exacerbations de l'asthme, m me celles associ es une infection respiratoire virale, chez les patients souffrant d'asthme allergique. Alternativement, si le patient pr sente une osino-philie sanguine, un traitement par un anticorps monoclonal anti-IL-5 (par exemple, le m polizumab) doit galement tre envisag . Introduction la pharmacologie des m dicaments du SNC John A. Gray, MD, PhD* Les m dicaments agissant dans le syst me nerveux central (SNC) ont t parmi les premiers tre d couverts par les humains primitifs et constituent toujours le groupe d'agents pharmacologiques le plus largement utilis . Il s'agit notamment de m dicaments utilis s pour traiter un large ventail de troubles neurologiques et psychiatriques, ainsi que de m dicaments qui soulagent la douleur, suppriment les naus es et r duisent la fi vre, entre autres sympt mes. De plus, de nombreux m dicaments agissant sur le SNC sont utilis s sans ordonnance pour augmenter le sentiment de bien- tre. En raison de leur complexit , les m canismes par lesquels divers m dicaments agissent dans le SNC n'ont pas toujours t clairement compris. Au cours des derni res d cennies, cependant, des progr s spectaculaires ont t r alis s dans la m thodologie de la pharmacologie du SNC. Il est maintenant possible d' tudier l'action d'un m dicament sur des neurones individuels et m me sur des r cepteurs uniques au sein des synapses. Les informations obtenues partir de ces tudes sont la base de plusieurs d veloppements majeurs dans les tudes du SNC. Premi rement, il est clair que presque tous les m dicaments ayant des effets sur le SNC agissent sur des r cepteurs sp cifiques qui modulent la transmission synaptique. Alors que quelques agents tels que les anesth siques g n raux et l'alcool peuvent avoir des actions non sp cifiques sur les membranes (bien que ces exceptions ne le soient pas * L'auteur remercie le Dr. Roger A. Nicoll pour ses contributions aux ditions pr c dentes. enti rement accept ), m me ces actions non m di es par les r cepteurs entra nent des alt rations d montrables de la transmission synaptique. Deuxi mement, les m dicaments sont parmi les outils les plus pr cieux pour tudier la fonction du SNC, de la compr hension du m canisme des convulsions l' tablissement de la m moire long terme. Les deux agonistes qui imitent les transmetteurs naturels (et dans de nombreux cas sont plus s lectifs que les substances endog nes) et les antagonistes sont extr mement utiles dans de telles tudes. Troisi mement, le d m lage des actions de m dicaments dont l'efficacit clinique est connue a conduit certaines des hypoth ses les plus fructueuses concernant les m canismes de la maladie. Par exemple, les informations sur l'action des antipsychotiques sur les r cepteurs de la dopamine ont fourni la base d'hypoth ses importantes concernant la physiopathologie de la schizophr nie. Les tudes des effets d'une vari t d'agonistes et d'antagonistes sur les r cepteurs de l'acide -aminobutyrique (GABA) ont abouti de nouveaux concepts relatifs la physiopathologie de plusieurs maladies, dont l'anxi t et l' pilepsie. Une appr ciation compl te des effets d'un m dicament sur le SNC n cessite une compr hension des multiples niveaux d'organisation du cerveau, des g nes aux circuits en passant par le comportement. Ce chapitre fournit une introduction l'organisation fonctionnelle du SNC et de ses metteurs synaptiques comme base pour comprendre les actions des m dicaments d crits dans les chapitres suivants. Le SNC est compos du cerveau et de la moelle pini re et es |
Pharmacologie fondamentale et clinique | t responsable de l'int gration des informations sensorielles et de la g n ration de la sortie motrice et d'autres comportements n cessaires pour interagir avec succ s avec l'environnement et am liorer la survie des esp ces. Le cerveau humain contient environ 100 milliards de neurones interconnect s entour s de diverses cellules gliales de soutien. Tout au long du SNC, les neurones sont soit regroup s en groupes appel s noyaux, soit pr sents dans des structures en couches telles que le cervelet ou l'hippocampe. Les connexions entre les neurones l'int rieur et entre ces grappes forment le circuit qui r gule le flux d'informations travers le SNC. Les neurones sont des cellules excitables lectriquement qui traitent et transmettent des informations via un processus lectrochimique. Il existe de nombreux types de neurones dans le SNC, et ils sont class s de multiples fa ons : par fonction, par emplacement et par neurotransmetteur qu'ils lib rent. Le neurone typique, cependant, poss de un corps cellulaire (ou soma) et des processus sp cialis s appel s dendrites et axones (Figure 21 1). Les dendrites, qui forment des arbres dendritiques complexes hautement ramifi s, re oivent et int grent l'entr e d'autres neurones et transmettent cette information au corps cellulaire. L'axone transporte le signal de sortie d'un neurone du corps cellulaire, parfois sur de longues distances. Les neurones peuvent avoir des centaines de dendrites mais n'ont g n ralement qu'un seul axone, bien que les axones puissent se ramifier distalement pour entrer en contact avec plusieurs cibles. La terminaison axonale entre en contact avec d'autres neurones des jonctions sp cialis es appel es synapses o des produits chimiques neurotransmetteurs sont lib r s qui interagissent avec les r cepteurs d'autres neurones. En plus des neurones, il existe un grand nombre de cellules de soutien non neuronales, appel es cellules gliales, qui remplissent diverses fonctions essentielles dans le SNC. Les astrocytes sont la cellule la plus abondante dans le cerveau et jouent un r le de soutien hom ostatique, notamment en fournissant des nutriments m taboliques aux neurones et en maintenant les concentrations d'ions extracellulaires. De plus, les processus astrocytaires sont troitement associ s aux synapses neuronales o ils sont impliqu s dans l' limination et le recyclage des neurotransmetteurs apr s lib ration et jouent des r les de plus en plus appr ci s dans la r gulation de la neurotransmission (voir ci-dessous). Les oligodendrocytes sont des cellules qui s'enroulent autour des axones des neurones de projection dans le SNC formant la gaine de my line (Figure 21 1). Semblable aux cellules de Schwann dans les neurones p riph riques, la gaine de my line cr e par les oligodendrocytes isole les axones et augmente la vitesse de propagation du signal. Les dommages aux oligodendrocytes se produisent dans la scl rose en plaques et, par cons quent, ils sont la cible d'efforts de d couverte de m dicaments. Les microglies sont des macrophages sp cialis s d riv s de la moelle osseuse qui s'installent dans le SNC et constituent le principal syst me de d fense immunitaire du cerveau. Les cellules sont activement impliqu es dans les processus neuro-inflammatoires dans de nombreux tats pathologiques, y compris les maladies neurod g n ratives. La barri re h mato-enc phalique (BHE) est une s paration fonctionnelle protectrice du sang circulant du liquide extracellulaire du SNC qui limite la p n tration de substances, y compris les m dicaments. Cette s paration est r alis e par la pr sence de jonctions serr es entre les cellules endoth liales capillaires ainsi qu'une couche environnante de pieds terminaux astrocytaires. En tant que tels, pour entrer dans le SNC, les m dicaments doivent soit tre hautement hydrophobes, soit engager des m canismes de transport sp cifiques. Par exemple, les antihistaminiques de deuxi me g n ration provoquent moins de somnolence car ils ont t d velopp s pour tre significativement plus polaires que les antihistaminiques plus anciens, limitant leur croisement de la BHE (voir chapitre 16). De nombreux nutriments, tels que le glucose et les acides amin s essentiels, ont des transporteurs sp cifiques qui leur permettent de traverser la BBB. La l-DOPA, pr curseur du neurotransmetteur dopamine, peut p n trer dans le cerveau l'aide d'un transporteur d'acides amin s, alors que la dopamine ne peut pas traverser la BBB. Ainsi, la l-DOPA administr e par voie orale, mais pas la dopamine, peut tre utilis e pour augmenter les taux de dopamine dans le SNC dans le traitement de la maladie de Parkinson. Certaines parties du cerveau, les organes dits circumventriculaires, manquent d'une BHE normale. Il s'agit notamment des r gions qui pr l vent des chantillons de sang, telles que le centre de vomissements de la r gion postrema, et des r gions qui s cr tent des neurohormones dans la circulation. Dendrites NeuroneAstrocyteOligodendrocyteSynaps |
Pharmacologie fondamentale et clinique | es Axone segment initial Axone My line gaine FIGURE 21 1 Neurones et glie dans le SNC. Un neurone typique a un corps cellulaire (ou soma) qui re oit le synaptique r ponses de l'arbre dendritique. Ces r ponses synaptiques sont int gr es au niveau du segment initial de l'axone, qui a une forte concentration de canaux sodiques voltage-d pendants. Si un potentiel d'action est initi , il se propage vers le bas de l'axone jusqu'aux terminaisons synaptiques, qui entrent en contact avec d'autres neurones. L'axone des neurones de projection longue port e est isol par une gaine de my line d riv e de processus membranaires sp cialis s d'oligodendrocytes, analogues aux cellules de Schwann du syst me nerveux p riph rique. Les astrocytes jouent un r le de soutien dans le SNC, et leurs processus sont troitement associ s aux synapses neuronales. Les membranes des neurones contiennent deux types de canaux d finis partir des m canismes contr lant leur d clenchement (ouverture et fermeture) : les canaux voltage-d pendants et ligand-d pendants (Figure 21 2A et B). Les canaux voltage-d pendants r pondent aux changements du potentiel de membrane de la cellule. Le canal sodique voltage-d pendant d crit au chapitre 14 pour le c ur est un exemple de ce type de canal. Dans les cellules nerveuses, ces canaux sont fortement concentr s sur le segment initial de l'axone (figure 21 1), qui initie le potentiel d'action rapide tout ou rien, et sur la longueur de l'axone o ils propagent le potentiel d'action la terminaison nerveuse. Il existe galement de nombreux types de canaux calciques et potassiques sensibles la tension sur le corps cellulaire, les dendrites et le segment initial, qui agissent sur une chelle de temps beaucoup plus lente et modulent la vitesse laquelle le neurone se d charge. Par exemple, certains types de canaux potassiques ouverts par la d polarisation de la cellule entra nent un ralentissement de la d polarisation suppl mentaire et agissent comme un frein pour limiter la d charge potentielle d'action suppl mentaire. Les toxines v g tales et animales qui ciblent divers canaux ioniques voltage-d pendants ont t inestimables pour tudier les fonctions de ces canaux (voir Encadr : Toxines naturelles : outils de caract risation des canaux ioniques ; Tableau 21 1). FIGURE 21 2 Types de canaux ioniques et de r cepteurs de neurotransmetteurs dans le SNC. A montre un canal command en tension dans lequel un composant de capteur de tension de la prot ine contr le le d clenchement (fl che bris e) du canal. B montre un canal porte de ligand dans lequel la liaison du neurotransmetteur au r cepteur du canal ionotrope contr le la porte (fl che bris e) du canal. C montre un r cepteur coupl la prot ine G (m tabotropique), qui, lorsqu'il est li , active une prot ine G h t rotrim rique. D et E montrent deux fa ons dont les r cepteurs m tabotropiques peuvent r guler les canaux ioniques. La prot ine G activ e peut interagir directement pour moduler un canal ionique (D) ou la prot ine G peut activer une enzyme qui g n re un second messager diffusible (E), par exemple, l'AMPc, qui peut interagir avec le canal ionique ou peut activer une kinase qui phosphoryle et module un canal. L' volution est inlassable dans le d veloppement des toxines naturelles. Un grand nombre de variations sont possibles avec m me un petit nombre d'acides amin s dans les peptides, et les peptides ne constituent qu'un seul d'un large ventail de compos s toxiques. Par exemple, le genre d'escargot marin pr dateur Conus comprend plus de 3000 esp ces diff rentes. Chaque esp ce tue ou paralyse sa proie avec un venin qui contient 50 200 peptides ou prot ines diff rents. De plus, il y a peu de duplication de peptides parmi les esp ces de Conus. Les autres animaux contenant des toxines utiles comprennent les serpents, les grenouilles, les araign es, les abeilles, les gu pes et les scorpions. Les esp ces v g tales contenant des substances toxiques (ou th rapeutiques) sont mentionn es dans plusieurs autres chapitres de ce livre. tant donn que de nombreuses toxines agissent sur les canaux ioniques, elles fournissent une multitude d'outils chimiques pour tudier le fonctionnement de ces canaux. En fait, une grande partie de notre compr hension actuelle des propri t s des canaux ioniques provient d' tudes utilisant seulement un petit pourcentage des toxines hautement puissantes et s lectives qui sont maintenant disponibles. Les toxines ciblent g n ralement les canaux ioniques sensibles au voltage, mais un certain nombre de toxines tr s utiles bloquent les r cepteurs des canaux ioniques ligand-d pendants. Le tableau 21 1 r pertorie certaines des toxines les plus couramment utilis es dans la recherche, leur mode d'action et leur source. Les neurotransmetteurs exercent leurs effets sur les neurones en se liant deux classes distinctes de r cepteurs. La premi re classe est appel e canaux ligand-d pendants, ou r cepteurs ionotropes. Ces r cepteurs se co |
Pharmacologie fondamentale et clinique | mposent de plusieurs sous-unit s, et la liaison du ligand neurotransmetteur ouvre directement le canal, qui fait partie int grante du complexe r cepteur (voir Figure 22 6). Ces canaux sont insensibles ou seulement faiblement sensibles au potentiel membranaire. L'activation de ces canaux entra ne g n ralement une br ve ouverture (de quelques millisecondes des dizaines de millisecondes) du canal. Les canaux porte ligand sont responsables de la transmission synaptique rapide typique des voies hi rarchiques dans le SNC (voir le texte suivant). La deuxi me classe de r cepteurs de neurotransmetteurs est appel e r cepteurs m tabotropiques (Figure 21 2C). Ce sont des r cepteurs coupl s la prot ine G des seventransmembranes du type d crit au chapitre 2. La liaison du neurotransmetteur ce type de r cepteur n'entra ne pas le d clenchement direct d'un canal. Au contraire, la liaison au r cepteur engage une prot ine G, ce qui entra ne la production de seconds messagers qui m dient les cascades de signalisation intracellulaires telles que celles d crites au chapitre 2. Dans les neurones, l'activation des r cepteurs des neurotransmetteurs m tabotropiques conduit souvent la modulation des canaux voltage-d pendants. Ces interactions peuvent se produire enti rement dans le plan de la membrane et sont appel es voies d limit es par la membrane (figure 21 2D). Dans ce cas, la prot ine G (souvent la sous-unit ) interagit directement avec un canal ionique voltage-d pendant. En g n ral, deux types de canaux ioniques voltage-d pendants sont les cibles de ce type de signalisation : les canaux calciques et les canaux potassiques. Lorsque les prot ines G interagissent avec les canaux calciques, elles inhibent les canaux TABLEAU 21 1 Certaines toxines utilis es pour caract riser les canaux ioniques. interne. Ce m canisme explique l'inhibition de la lib ration de neurotransmetteurs qui se produit lorsque les r cepteurs m tabotropiques pr synaptiques sont activ s. En revanche, lorsque ces r cepteurs sont post-synaptiques, ils activent (provoquent l'ouverture) des canaux potassiques, entra nant une inhibition post-synaptique lente. Les r cepteurs m tabotropiques peuvent galement moduler moins directement les canaux voltage-d pendants par la g n ration de seconds messagers diffusibles (Figure 21 2E). Un exemple classique de ce type d'action est fourni par l'adr nocepteur , qui g n re de l'AMPc via l'activation de l'ad nylyl cyclase (voir chapitre 2). Alors que les actions d limit es par la membrane se produisent dans les microdomaines de la membrane, les effets m di s par un second messager peuvent se produire sur des distances consid rables. Enfin, une cons quence importante de l'implication des prot ines G dans la signalisation des r cepteurs est que, contrairement l'effet bref des r cepteurs ionotropes, les effets de l'activation des r cepteurs m tabotropes peuvent durer des dizaines de secondes des minutes. Les r cepteurs m tabotropiques pr dominent dans les syst mes neuronaux diffus du SNC (voir ci-dessous). Dans la majorit des cas, la communication entre les neurones du SNC se fait par le biais de synapses chimiques. (Quelques exemples de couplage lectrique entre neurones ont t document s, et un tel couplage peut jouer un r le dans la synchronisation de la d charge neuronale. Cependant, il est peu probable que ces synapses lectriques soient un site important d'action m dicamenteuse.) Les v nements impliqu s dans la transmission synaptique peuvent tre r sum s comme suit. Un potentiel d'action se propageant le long de l'axone du neurone pr synaptique p n tre dans la terminaison synaptique et active les canaux calciques sensibles la tension dans la membrane de la terminaison (voir figure 6 3). Les canaux calciques responsables de la lib ration du neurotransmetteur sont g n ralement r sistants aux agents bloquant les canaux calciques discut s au chapitre 12 (par exemple, le v rapamil) mais sont sensibles au blocage par certaines toxines marines et ions m talliques (voir tableaux 21 1 et 12 4). Au fur et mesure que le calcium s' coule dans la terminaison, l'augmentation de la concentration de calcium intraterminale favorise la fusion des v sicules synaptiques avec la membrane pr synaptique. Le neurotransmetteur contenu dans les v sicules est lib r dans la fente synaptique et diffuse vers les r cepteurs de la membrane post-synaptique. Le neurotransmetteur se lie son r cepteur et ouvre des canaux (directement ou indirectement comme d crit ci-dessus) provoquant un bref changement de la conductance membranaire (perm abilit aux ions) de la cellule postsynaptique. Le d lai entre l'arriv e du potentiel d'action pr synaptique et le d but de la r ponse post-synaptique est d'environ 0,5 ms. La majeure partie de ce d lai est consomm e par le processus de lib ration, en particulier le temps n cessaire l'ouverture des canaux calciques. La premi re analyse syst matique des potentiels synaptiques dans le SNC a t |
Pharmacologie fondamentale et clinique | r alis e au d but des ann es 1950 par Eccles et ses associ s, qui ont enregistr de mani re intracellulaire partir des motoneurones de la colonne vert brale. Lorsqu'une micro lectrode p n tre dans une cellule, il y a un changement soudain du potentiel enregistr par l' lectrode, qui est g n ralement d'environ 60 mV (Figure 21 3A). C'est le potentiel de membrane au repos du neurone. Deux types de voies - excitatrice et inhibitrice - impactent le motoneurone. Lorsqu'une voie excitatrice est stimul e, une petite d polarisation ou potentiel postsynaptique excitateur (PPSE) est enregistr e. Ce potentiel est d l'action de l' metteur excitateur sur un r cepteur ionotrope, provoquant une augmentation de la perm abilit cationique. Au fur et mesure que des synapses excitatrices suppl mentaires sont activ es, il y a une sommation gradu e des EPSP pour augmenter la taille de la d polarisation (Figure 21-3A, sommation spatiale, milieu). Lorsqu'un nombre suffisant de synapses excitatrices sont activ es, le potentiel post-synaptique excitateur d polarise la cellule post-synaptique jusqu'au seuil, et un potentiel d'action tout ou rien est g n r . Alternativement, s'il y a un d clenchement r p titif d'une entr e excitatrice, la somme temporelle des EPSP peut galement atteindre le seuil de potentiel d'action (Figure 21-3A, droite). Lorsqu'une voie inhibitrice est stimul e, la membrane postsynaptique est hyperpolaris e en raison de l'ouverture s lective des canaux chlorure, produisant un potentiel postsynaptique inhibiteur (IPSP) (Figure 21 3B, milieu). Cependant, comme le potentiel d' quilibre du chlorure (voir chapitre 14) n'est que l g rement plus n gatif que le potentiel de repos (~ 65 mV), l'hyperpolarisation est faible et ne contribue que modestement l'action inhibitrice. L'ouverture du canal chlorure pendant le potentiel postsynaptique inhibiteur rend le neurone perm able , de sorte que les changements du potentiel membranaire sont plus difficiles obtenir. Cet effet de shuntage diminue le changement de potentiel membranaire pendant le potentiel postsynaptique excitateur. En cons quence, un EPSP FIGURE 21 3 Potentiels postsynaptiques et g n ration de potentiel d'action. A montre la tension enregistr e lors de l'entr e d'une micro- lectrode dans une cellule postsynaptique et l'enregistrement ult rieur d'un potentiel de membrane au repos de 60 mV. La stimulation d'une voie excitatrice (E1, gauche) g n re une d polarisation transitoire appel e potentiel postsynaptique excitateur (PPSE). L'activation simultan e de plusieurs synapses excitatrices (E1 + E2, milieu) augmente la taille de la d polarisation, de sorte que le seuil de g n ration de potentiel d'action est atteint. Alternativement, un train de stimuli provenant d'une seule entr e peut se sommer temporellement pour atteindre le seuil (E1 + E2, droite). B d montre l'interaction des synapses excitatrices et inhibitrices. A gauche, un stimulus excitateur supra-seuil (E3) voque un potentiel d'action. Au centre, une voie inhibitrice (I) g n re un petit courant hyperpolarisant appel potentiel postsynaptique inhibiteur (IPSP). Sur la droite, si l'entr e excitatrice pr c demment sup rieure au seuil (E3) est donn e peu de temps apr s l'entr e inhibitrice (I), l'IPSP emp che le potentiel excitateur d'atteindre le seuil. qui a voqu un potentiel d'action dans des conditions de repos ne parvient pas voquer un potentiel d'action pendant l'IPSP (Figure 21 3B, droite). Un deuxi me type d'inhibition est l'inhibition pr synaptique. Il a d'abord t d crit pour les fibres sensorielles p n trant dans la moelle pini re, o les terminaisons synaptiques excitatrices re oivent des synapses appel es synapses axoaxoniques (d crites plus loin). Lorsqu'elles sont activ es, les synapses axoaxoniques r duisent la quantit d' metteur lib r par les extr mit s des fibres sensorielles. Il est int ressant de noter que les r cepteurs inhibiteurs pr synaptiques sont pr sents sur presque toutes les terminaisons pr synaptiques du cerveau, m me si les synapses axoaxoniques semblent tre limit es la moelle pini re. Dans le cerveau, l' metteur peut d border de la synapse et activer les r cepteurs pr synaptiques, soit sur la m me synapse (autor cepteurs), soit sur les synapses voisines. Pratiquement tous les m dicaments qui agissent dans le SNC produisent leurs effets en modifiant une tape de la transmission synaptique chimique. La figure 21 4 illustre certaines des tapes qui peuvent tre modifi es. Ces actions d pendantes de l' metteur peuvent tre divis es en cat gories pr synaptiques et postsynaptiques. MetabolismSynthesis Storage Release Ionic conductance Receptor Degradation Uptake 3 10 7 8 9 4 1 2 6 65 Presynaptic neuron Action potential propagation Retrograde signaling Postsynaptic neuron Glia FIGURE 21 4 Sites of drug action. Sch ma des tapes auxquelles les m dicaments peuvent modifier la transmission synaptique. (1) Potentiel d'action dans la fibre pr -s |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ynaptique ; (2) synth se de l' metteur ; (3) stockage ; (4) m tabolisme ; (5) lib ration ; (6) recapture dans la terminaison nerveuse ou absorption dans une cellule gliale ; (7) d gradation ; (8) r cepteur pour l' metteur ; (9) augmentation ou diminution induite par le r cepteur de la conductance ionique ; (10) signalisation r trograde. Les m dicaments agissant sur la synth se, le stockage, le m tabolisme et la lib ration des neurotransmetteurs tombent dans le cat gorie pr synaptique. La transmission synaptique peut tre d prim e par le blocage de la synth se ou du stockage de l' metteur. Par exemple, la r serpine puise les synapses de monoamine des metteurs en interf rant avec le stockage intracellulaire. Le blocage du catabolisme de l' metteur l'int rieur de la borne nerveuse peut augmenter les concentrations de l' metteur et il a t rapport qu'il augmentait la quantit d' metteur lib r e par impulsion. Les m dicaments peuvent galement modifier la lib ration des metteurs. L'amph tamine stimulante induit la lib ration de cat cholamines par les synapses adr nergiques (voir chapitres 6, 9 et 32). La capsa cine provoque la lib ration de la substance peptidique P par les neurones sensoriels, et la toxine t tanique bloque la lib ration des metteurs. Une fois qu'un metteur du SNC a t lib r dans la fente synaptique, son action est interrompue soit par l'absorption, soit par la d gradation. Pour la plupart des neurotransmetteurs, il existe des m canismes d'absorption dans la terminaison synaptique et galement dans la neuroglie environnante. La coca ne, par exemple, bloque l'absorption des cat cholamines au niveau des synapses adr nergiques et potentialise ainsi l'action de ces amines. L'ac tylcholine, cependant, est inactiv e par la d gradation enzymatique, et non par la recapture. Les anticholinest rases bloquent la d gradation de l'ac tylcholine et prolongent ainsi son action (voir chapitre 7). Aucun m canisme d'absorption n'a t trouv pour aucun des nombreux peptides du SNC, et il n'a pas encore t d montr si une d gradation enzymatique sp cifique met fin l'action des metteurs de peptides. Dans la r gion post-synaptique, le r cepteur metteur fournit le site principal d'action du m dicament. Les m dicaments peuvent agir soit comme des agonistes des neurotransmetteurs, tels que les opio des, qui imitent l'action de l'enk phaline, soit ils peuvent bloquer la fonction des r cepteurs. L'antagonisme des r cepteurs est un m canisme d'action commun pour les m dicaments du SNC. Un exemple est le blocage par la strychnine du r cepteur de la glycine, un transmetteur inhibiteur. Ce bloc, qui sous-tend l'action convulsive de la strychnine, illustre comment le blocage des processus inhibiteurs entra ne une excitation. Les m dicaments peuvent galement agir directement sur le canal ionique des r cepteurs ionotropes. Par exemple, la k tamine anesth sique bloque le sous-type NMDA des r cepteurs ionotropes du glutamate en se liant dans le pore du canal ionique. Dans le cas des r cepteurs m tabotropiques, les m dicaments peuvent agir n'importe quelle tape en aval du r cepteur. Le meilleur exemple est peut- tre fourni par les m thylxanthines, qui peuvent modifier les r ponses des neurotransmetteurs m di es par l'AMPc du deuxi me messager. des concentrations lev es, les m thylxanthines augmentent le niveau d'AMPc en bloquant son m tabolisme et prolongent ainsi son action. La vision traditionnelle de la synapse est qu'elle fonctionne comme une valve, transmettant des informations dans une direction. Cependant, il est maintenant clair que la synapse peut g n rer des signaux qui retournent sur le terminal pr synaptique pour modifier la lib ration de l' metteur. Les endocannabino des sont l'exemple le mieux document d'une telle signalisation r trograde (voir ci-dessous). L'activit post-synaptique conduit la synth se et la lib ration d'endocannabino des, qui se lient ensuite aux r cepteurs de la terminaison pr synaptique. Bien que le monoxyde d'azote gazeux (NO) ait longtemps t propos comme messager r trograde, son r le physiologique dans le SNC n'est toujours pas bien compris. La s lectivit de l'action des m dicaments sur le SNC est bas e sur deux facteurs principaux. Tout d'abord, quelques exceptions pr s, diff rents neurotransmetteurs sont lib r s par diff rents groupes de neurones. Ces metteurs sont souvent s par s en syst mes neuronaux qui remplissent des fonctions CNS largement diff rentes. Le fait que cette s gr gation se produise a fourni aux neuroscientifiques une approche pharmacologique puissante pour analyser la fonction du SNC et traiter les affections pathologiques. Deuxi mement, il existe une multiplicit de r cepteurs pour chaque neurotransmetteur. Par exemple, il existe au moins 14 r cepteurs de s rotonine diff rents cod s par diff rents g nes. Ces r cepteurs ont souvent des distributions cellulaires diff rentielles dans tout le SNC, ce qui permet le d veloppement de m dicame |
Pharmacologie fondamentale et clinique | nts qui ciblent s lectivement des r cepteurs et des fonctions du SNC particuliers. La plupart des syst mes neuronaux du SNC peuvent tre divis s en deux grandes cat gories : les syst mes hi rarchiques et les syst mes neuronaux non sp cifiques ou diffus. Les syst mes hi rarchiques comprennent toutes les voies directement impliqu es dans la perception sensorielle et le contr le moteur. Ces voies sont g n ralement clairement d limit es, tant compos es de grandes fibres my linis es qui peuvent souvent conduire des potentiels d'action une vitesse sup rieure 50 m/s. L'information est g n ralement phasique et se produit en rafales de potentiels d'action. Dans les syst mes sensoriels, les informations sont trait es s quentiellement par int grations chaque noyau relais en route vers le cortex. Une l sion n'importe quel lien invalide le syst me. Au sein de chaque noyau et dans le cortex, il existe deux types de cellules : les neurones relais ou de projection et les neurones de circuit local (Figure 21 5A). Les neurones de projection forment les voies d'interconnexion qui transmettent des signaux sur de longues distances. Leurs corps cellulaires sont relativement grands et leurs axones peuvent projeter sur de longues distances, mais aussi mettre de petits collat raux qui se synchronisent sur les interneurones locaux. Ces neurones sont excitateurs, et leurs influences synaptiques, qui impliquent des r cepteurs ionotropes, sont de tr s courte dur e. L' metteur excitateur lib r par ces cellules est, dans la plupart des cas, le glutamate. Les neurones du circuit local sont g n ralement plus petits que les neurones de projection, et leurs axones s'arborent proximit imm diate du corps cellulaire. La plupart de ces neurones sont inhibiteurs et lib rent du GABA ou de la glycine. Ils se synchronisent principalement sur le corps cellulaire des neurones de projection, mais peuvent galement se synchroniser sur les dendrites des neurones de projection ainsi qu'entre eux. Deux types courants de voies pour ces neurones (Figure 21-5A) comprennent les voies de r troaction r currentes et les voies d'anticipation. Une classe sp ciale de neurones de circuit locaux dans la moelle pini re forme des synapses axoaxoniques FIGURE 21 5 Voies hi rarchiques dans le SNC. A montre des parties de trois neurones relais excitateurs (bleus) et deux types de voies internesuroniques inhibitrices locales, r currentes et anticipatrices. Les neurones inhibiteurs sont repr sent s en gris. B montre la voie responsable de l'inhibition pr synaptique axoaxonique dans laquelle l'axone d'un neurone inhibiteur (gris) synapses sur la terminaison axonale pr synaptique d'une fibre excitatrice (bleu) pour inhiber sa lib ration de neurotransmetteur. sur les terminaisons des axones sensoriels (Figure 21 5B). Bien qu'il existe une grande vari t de connexions synaptiques dans ces syst mes hi rarchiques, le fait qu'un nombre limit d' metteurs soient utilis s par ces neurones indique que toute manipulation pharmacologique majeure de ce syst me aura un effet profond sur l'excitabilit globale du SNC. Par exemple, le blocage s lectif des r cepteurs GABAA avec un m dicament tel que la picrotoxine entra ne des convulsions g n ralis es. Ainsi, bien que le m canisme d'action de la picrotoxine soit sp cifique pour bloquer les effets du GABA, l'effet fonctionnel global semble tre tout fait non sp cifique, car l'inhibition synaptique m di e par le GABA est si largement utilis e dans le cerveau. Les syst mes neuronaux contenant de nombreux autres neurotransmetteurs, y compris les monoamines et l'ac tylcholine, diff rent fondamentalement des syst mes hi rarchiques. Ces neurotransmetteurs ne sont produits que par un nombre limit de neurones dont les corps cellulaires sont situ s dans de petits noyaux discrets, souvent dans le tronc c r bral. Par exemple, les corps cellulaires noradr nergiques se trouvent principalement dans un groupe de cellules compactes appel locus coeruleus situ dans la mati re grise centrale pontine caudale et ne comptent qu'environ 12 000 neurones de chaque c t du cerveau humain. Cependant, partir de ces noyaux limit s, ces neurones se projettent largement et de mani re diffuse dans tout le cerveau et la moelle pini re (Figure 21 6). Parce que les axones de ces neurones diffus sont fins et non my linis s, ils conduisent tr s lentement, environ 0,5 m/s. Les axones se ramifient plusieurs reprises et sont extraordinairement divergents. Les branches d'un m me neurone peuvent innerver plusieurs parties fonctionnellement diff rentes du SNC, se synapsant et modulant les neurones au sein des syst mes hi rarchiques. Dans le n ocortex, ces fibres ont une organisation tangentielle et peuvent donc influencer de grandes zones du cortex. De plus, la plupart des neurotransmetteurs utilis s par les syst mes neuronaux diffus, y compris la noradr naline, agissent principalement sur les r cepteurs m tabotropiques et initient donc des effets sy |
Pharmacologie fondamentale et clinique | naptiques durables. Sur la base de ces observations, il est clair que les syst mes de monoamine ne peuvent pas v hiculer des types d'informations topographiquement sp cifiques ; au contraire, de vastes zones du SNC doivent tre affect es simultan ment et de mani re plut t uniforme. Il n'est donc pas surprenant que ces syst mes aient t impliqu s dans des fonctions globales telles que le sommeil et l' veil, l'attention, l'app tit et les tats motionnels. VTA Locus coeruleus A1, A2, A5, A7 SN FIGURE 21 6 Voies diffuses des neurotransmetteurs dans le SNC. Pour chacune des voies de neurotransmetteurs pr sent es, les corps cellulaires sont situ s dans des noyaux discrets du tronc c r bral ou du cerveau ant rieur basal et se projettent largement sur l'ensemble du SNC.Ces syst mes diffus modulent en grande partie la fonction des voies hi rarchiques.Les neurones s rotoninergiques, par exemple, se trouvent dans les noyaux de raph de la ligne m diane du cerveau ant rieur et envoient des projections extraordinairement divergentes presque toutes les r gions du SNC. D'autres voies de neurotransmetteurs diffus comprennent les syst mes histamine et orexine (non repr sent s). A1 A7, noyaux adr nergiques du tronc c r bral ; Ch5-Ch8, noyaux cholinergiques du tronc c r bral ; DB, bande diagonale de Broca ; MSN, noyau septal m dial ; SN, substantia nigra ; VTA, aire tegmentale ventrale. Parce que la s lectivit des m dicaments est bas e sur le fait que diff rentes voies utilisent diff rents metteurs, un objectif principal des neurosciences a t d'identifier les neurotransmetteurs dans les voies du SNC. tablir qu'une substance chimique est un transmetteur a t beaucoup plus difficile pour les synapses centrales que pour les synapses p riph riques. Les crit res suivants ont t tablis pour l'identification de l' metteur. 1. Localisation : Un metteur suspect doit r sider dans le terminal pr synaptique de la voie d'int r t. 2. Lib ration : Un metteur suspect doit tre lib r d'un neurone en r ponse l'activit neuronale et de mani re d pendante du calcium. 3. Mim tisme synaptique : L'application de la substance candidate doit produire une r ponse qui imite l'action de l' metteur lib r par la stimulation nerveuse, et l'application d'un antagoniste s lectif doit bloquer la r ponse. En utilisant les crit res ci-dessus, un grand nombre de petites mol cules ont t isol es du cerveau, et des tudes utilisant diverses approches sugg rent que les agents num r s dans le tableau 21 2 sont des neurotransmetteurs. On trouvera ci-apr s un bref r sum de certains de ces mod les : Les acides amin s d'int r t primaire pour le pharmacologue se r partissent en deux cat gories : le glutamate d'acide amin acide et les acides amin s neutres glycine et GABA. Ces compos s sont pr sents des concentrations lev es dans le SNC et sont des modificateurs extr mement puissants de l'excitabilit neuronale. A. Glutamate La transmission synaptique excitatrice est m di e par le glutamate, qui est pr sent des concentrations tr s lev es dans les v sicules synaptiques excitatrices (~100 mM). Le glutamate est lib r dans la fente synaptique par l'exocytose d pendante du Ca2+. Le glutamate lib r agit sur les r cepteurs post-synaptiques du glutamate et est limin par les transporteurs de glutamate pr sents sur la glie environnante (Figure 21 7). Dans la glie, le glutamate est converti en glutamine par la glutamine synth tase, lib r par la glie, repris par la terminaison nerveuse et reconverti en glutamate par l'enzyme glutaminase. La concentration lev e de glutamate dans les v sicules synaptiques est obtenue par le transporteur de glutamate v siculaire (VGLUT). Presque tous les neurones test s sont fortement excit s par le glutamate. Cette excitation est caus e par l'activation des r cepteurs ionotropes et m tabotropes, qui ont t largement caract ris s par le clonage mol culaire. Les r cepteurs ionotropes sont divis s en trois sous-types bas s sur l'action d'agonistes s lectifs : l'acide -amino-3-hydroxy-5-m thylisoxazole-4-propionique (AMPA), l'acide ka nique (KA) et le N- m thyl-d-aspartate (NMDA). Tous les r cepteurs ionotropes sont compos s de quatre sous-unit s. Les r cepteurs AMPA, pr sents sur tous les neurones, sont des h t rot tram res assembl s partir de quatre sous-unit s (GluA1 GluA4). La majorit des r cepteurs AMPA contiennent la sous-unit GluA2 et sont perm ables au Na+ et au K+, mais pas au Ca2+. Certains r cepteurs AMPA, g n ralement pr sents sur les interneurones inhibiteurs, manquent de la sous-unit GluA2 et sont galement perm ables au Ca2+. Les r cepteurs du ka nate ne sont pas aussi uniform ment distribu s que les r cepteurs de l'AMPA, tant exprim s des niveaux lev s dans l'hippocampe, le cervelet et la moelle pini re. Ils sont form s partir d'un certain nombre de combinaisons de sous-unit s (GluK1 GluK5). Bien que GluK4 et GluK5 soient incapables de former des canaux seuls, leur pr sence dan |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s le r cepteur modifie l'affinit et la cin tique du r cepteur. Semblables aux r cepteurs AMPA, les r cepteurs ka nate sont perm ables au Na+ et au K+ et dans certaines combinaisons de sous-unit s peuvent galement tre perm ables au Ca2+. L'acide domo que, une toxine produite par les algues et concentr e dans les crustac s, est un agoniste puissant des r cepteurs du ka nate et de l'AMPA. La consommation de mollusques et de crustac s contamin s a t impliqu e dans des maladies chez les animaux et les humains. Les r cepteurs NMDA sont aussi omnipr sents que les r cepteurs AMPA, tant pr sents sur pratiquement tous les neurones du SNC. Tous les r cepteurs NMDA n cessitent la pr sence de la sous-unit GluN1. Le canal contient galement une ou deux sous-unit s de GluN2 (GluN2A GluN2D). Contrairement aux r cepteurs AMPA et ka nate, tous les r cepteurs NMDA sont tr s perm ables au Ca2+ ainsi qu'au Na+ et au K+. La fonction du r cepteur NMDA est contr l e de plusieurs mani res intrigantes. En plus de la liaison au glutamate, le canal n cessite galement la liaison de la glycine un site s par pour que le canal s'ouvre. Cependant, la r gulation et le r le physiologique de la liaison la glycine restent incertains. Une autre caract ristique importante est que, bien que l'activation de l'AMPA et du r cepteur du ka nate entra ne l'ouverture des canaux au potentiel de la membrane au repos, l'activation du r cepteur NMDA ne le fait pas. En effet, au potentiel de la membrane au repos, le pore du r cepteur NMDA est bloqu par le Mg2+ extracellulaire. Ce n'est que lorsque le neurone est fortement d polaris , comme cela se produit avec une activation intense de la synapse ou par l'activation des synapses voisines, que le Mg2+ est expuls , permettant au canal de s'ouvrir. Ainsi, il y a trois exigences pour l'ouverture du canal du r cepteur NMDA : le glutamate et la glycine doivent se lier au r cepteur, et la membrane doit tre d polaris e. L'augmentation du Ca2+ intracellulaire qui accompagne l'ouverture des canaux des r cepteurs NMDA entra ne une augmentation durable de la force synaptique, appel e potentialisation long terme (LTP). Cette am lioration de la force synaptique, qui est un type majeur de plasticit synaptique, peut durer plusieurs heures, voire plusieurs jours et est g n ralement accept e comme un m canisme cellulaire important sous-jacent l'apprentissage et la m moire. Les r cepteurs m tabotropiques du glutamate sont des r cepteurs coupl s la prot ine G qui agissent indirectement sur les canaux ioniques via les prot ines G. Les r cepteurs m tabotropiques (mGluR1-mGluR8) ont t divis s en trois groupes (I, II et III). Une vari t d'agonistes et d'antagonistes ont t d velopp s qui interagissent s lectivement avec les diff rents groupes. Les r cepteurs du groupe I sont g n ralement situ s de mani re post-synaptique et activent la phospholipase C, ce qui entra ne une lib ration intracellulaire de Ca2+ inositol trisphosphate. En revanche, les r cepteurs des groupes II et III sont g n ralement situ s sur les terminaisons nerveuses pr synaptiques et agissent comme des autor cepteurs inhibiteurs. L'activation de ces r cepteurs provoque l'inhibition des canaux Ca2+, entra nant l'inhibition de la lib ration de l' metteur. Ces r cepteurs ne sont activ s que lorsque la concentration de glutamate atteint des niveaux lev s lors d'une stimulation r p titive de la synapse. L'activation de ces r cepteurs provoque galement l'inhibition de l'ad nylyl cyclase et diminue la g n ration d'AMPc. TABLEAU 21 2 R sum de la pharmacologie des neurotransmetteurs dans le syst me nerveux central. TABLEAU 21 2 R sum de la pharmacologie des neurotransmetteurs dans le syst me nerveux central. (Suite) Remarque : De nombreux autres metteurs centraux ont t identifi s (voir texte). ACET, (S)-1-(2-amino-2-carboxy thyl)-3-(2-carboxy-5-ph nylthioph ne-3-yl-m thyl)-5-m thylpyrimidine- 2,4-dione ; ACPD, trans-1-amino-cyclopentyl-1,3-dicarboxylate ; AMPA, DL- -amino-3-hydroxy-5-m thylisoxazole-4-propionate ; cAMP, monophosphate d'ad nosine cyclique ; DAG, diacylglyc rol ; IP3, trisphosphate d'inositol ; LSD, di thylamide d'acide lysergique ; MCPG, -m thyl-4-carboxyph nylglycine ; NBQX, 2,3- dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoylbenzo(f)quinoxaline. FIGURE 21 7 Sch ma d'une synapse de glutamate. La glutamine est import e dans le neurone glutamatergique (A) et convertie en glutamate par la glutaminase. Le glutamate est ensuite concentr en v sicules par le transporteur v siculaire de glutamate (VGLUT). Lors de sa lib ration dans la synapse, le glutamate peut interagir avec les canaux des r cepteurs ionotropes AMPA et NMDA (AMPAR, NMDAR) et avec les r cepteurs m tabotropes (mGluR) sur la cellule postsynaptique (B). La transmission synaptique est termin e par le transport actif du glutamate dans une cellule gliale voisine (C) par un transporteur de glutamate. Il est converti en glutamine par la glutamine synth tase et renvoy dans l'axone g |
Pharmacologie fondamentale et clinique | lutamatergique terminal. B. GABA et Glycine Le GABA et la glycine sont tous deux des neurotransmetteurs inhibiteurs, qui sont g n ralement lib r s par les interneurones locaux. Les interneurones qui lib rent de la glycine sont limit s la moelle pini re et au tronc c r bral, tandis que les interneurones lib rant du GABA sont pr sents dans tout le SNC, y compris la moelle pini re. Il est int ressant de noter que certains interneurones de la moelle pini re peuvent lib rer la fois du GABA et de la glycine. Les r cepteurs de la glycine sont des structures pentam riques qui sont s lectivement perm ables au Cl . La strychnine, qui est un puissant convulsif de la moelle pini re et qui a t utilis e dans certains poisons chez le rat, bloque s lectivement les r cepteurs de la glycine. Les r cepteurs GABA sont divis s en deux types principaux : GABAA et GABAB. Les potentiels post-synaptiques inhibiteurs dans de nombreuses r gions du cerveau ont une composante rapide et lente. La composante rapide est m di e par les r cepteurs GABAA et la composante lente par les r cepteurs GABAB. La diff rence de cin tique provient des diff rences de couplage des r cepteurs aux canaux ioniques. Les r cepteurs GABAA sont des r cepteurs ionotropes et, comme les r cepteurs de la glycine, sont des structures pentam riques qui sont s lectivement perm ables au Cl . Ces r cepteurs sont s lectivement inhib s par la picrotoxine et la bicuculline, qui provoquent toutes deux des convulsions g n ralis es. Un grand nombre de sous-unit s des r cepteurs GABAA ont t clon es ; cela explique la grande diversit de la pharmacologie des r cepteurs GABAA, ce qui en fait des cibles cl s pour les agents cliniquement utiles (voir chapitre 22). Les r cepteurs GABAB sont des r cepteurs m tabotropiques qui sont activ s s lectivement par le baclof ne, un m dicament anti-spastique. Ces r cepteurs sont coupl s des prot ines G qui, en fonction de leur localisation cellulaire, inhibent les canaux Ca2+ ou activent les canaux K+. La composante GABAB du potentiel postsynaptique inhibiteur est due une augmentation s lective de la conductance K+. Ce potentiel postsynaptique inhibiteur est durable et lent car le couplage de l'activation du r cepteur l'ouverture du canal K+ est indirect et retard . Les r cepteurs GABAB sont localis s dans la r gion p risynaptique et n cessitent donc le d bordement du GABA de la fente synaptique. Les r cepteurs GABAB sont galement pr sents sur les terminaisons axonales de nombreuses synapses excitatrices et inhibitrices. Dans ce cas, le GABA d borde sur ces r cepteurs GABAB pr synaptiques, inhibant la lib ration de l' metteur en inhibant les canaux Ca2+. En plus de leur couplage aux canaux ioniques, les r cepteurs GABAB inhibent galement l'ad nylyl cyclase et diminuent la g n ration d'AMPc. L'ac tylcholine a t le premier compos tre identifi pharmacologiquement comme un transmetteur dans le SNC. Eccles a montr au d but des ann es 1950 que l'excitation des cellules de Renshaw de la moelle pini re par les collat raux axonaux r currents des motoneurones de la moelle pini re tait bloqu e par les antagonistes nicotiniques. De plus, les cellules de Renshaw taient extr mement sensibles aux agonistes nicotiniques. Ce succ s pr coce dans l'identification d'un metteur pour une synapse centrale a t suivi d'une d ception car il est rest la seule synapse centrale pour laquelle l' metteur tait connu jusqu' la fin des ann es 1960, lorsque des donn es comparables sont devenues disponibles pour le GABA et la glycine. Deuxi mement, la synapse collat rale de l'axone moteur reste l'un des exemples les mieux document s de synapse nicotinique cholinergique dans le SNC des mammif res, malgr la distribution assez r pandue des r cepteurs nicotiniques tels que d finis par les tudes d'hybridation in situ. La plupart des r ponses du SNC l'ac tylcholine sont m di es par une grande famille de r cepteurs muscariniques coupl s la prot ine G. Sur quelques sites, l'ac tylcholine provoque une inhibition lente du neurone en activant le sous-type M2 du r cepteur, qui ouvre les canaux potassiques. Une action muscarinique beaucoup plus r pandue en r ponse l'ac tylcholine est une excitation lente qui, dans certains cas, est m di e par les r cepteurs M1. Ces effets muscariniques sont beaucoup plus lents que les effets nicotiniques sur les cellules de Renshaw ou que l'effet des acides amin s. De plus, cette excitation muscarinique M1 est inhabituelle en ce sens que l'ac tylcholine la produit en diminuant la membrane perm abilit au potassium, c'est- -dire le contraire de l'action conventionnelle de l' metteur. Huit noyaux majeurs du SNC des neurones de l'ac tylcholine ont t caract ris s avec des projections diffuses. Il s'agit notamment des neurones du n ostriatum, du noyau septal m dial et de la formation r ticulaire qui semblent jouer un r le important dans les fonctions cognitives, en particulier la m moire. La d mence pr s n |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ile de type Alzheimer serait associ e une perte profonde de neurones cholinergiques. Cependant, la sp cificit de cette perte a t remise en question car les niveaux d'autres metteurs pr sum s, par exemple la somatostatine, sont galement diminu s. Les monoamines comprennent les cat cholamines (dopamine et noradr naline) et la 5-hydroxytryptamine. Le neurotransmetteur diamine, l'histamine, pr sente plusieurs similitudes avec ces monoamines. Bien que ces compos s soient pr sents en tr s petites quantit s dans le SNC, ils peuvent tre localis s l'aide de m thodes histochimiques extr mement sensibles. Ces voies sont le site d'action de nombreuses drogues ; par exemple, les stimulants du SNC que sont la coca ne et les amph tamines semblent agir principalement au niveau des synapses de cat cholamines. La coca ne bloque la recapture de la dopamine et de la noradr naline, tandis que les amph tamines provoquent la lib ration de ces metteurs par les terminaux pr synaptiques. A. Dopamine Les principales voies contenant de la dopamine sont la projection reliant la substance noire au n ostriatum et la projection reliant la r gion tegmentale ventrale aux structures limbiques, en particulier le cortex limbique. L'action th rapeutique du m dicament antiparkinsonien l vodopa est associ e la premi re zone (voir chapitre 28), tandis que l'action th rapeutique des m dicaments antipsychotiques serait associ e la seconde (voir chapitre 29). De plus, les neurones dopaminergiques de l'hypothalamus ventral jouent un r le important dans la r gulation de la fonction hypophysaire. Cinq r cepteurs dopaminergiques ont t identifi s, et ils se r partissent en deux cat gories : de type D1 (D1 et D5) et de type D2 (D2, D3, D4). Tous les r cepteurs de la dopamine sont m tabotropiques. La dopamine exerce g n ralement une action inhibitrice lente sur les neurones du SNC. Cette action a t mieux caract ris e sur les neurones substantia nigra contenant de la dopamine, o l'activation du r cepteur D2 ouvre des canaux potassiques via la prot ine de couplage Gi. B. Noradr naline La plupart des neurones noradr nergiques sont situ s dans le locus coeruleus ou la zone tegmentale lat rale de la formation r ticulaire. Bien que la densit des fibres innervant divers sites diff re consid rablement, la plupart des r gions du SNC re oivent un apport noradr nergique diffus. Tous les sous-types de r cepteurs noradr nergiques sont m tabotropiques. Lorsqu'elle est appliqu e sur les neurones, la noradr naline peut les hyperpolariser en augmentant la conductance potassique. Cet effet est m di par les r cepteurs 2 et a t caract ris de mani re plus approfondie sur les neurones du locus coeruleus. Dans de nombreuses r gions du SNC, la noradr naline augmente r ellement les apports excitateurs par des m canismes indirects et directs. Le m canisme indirect implique la d sinhibition ; c'est- -dire que les neurones des circuits locaux inhibiteurs sont inhib s. Le m canisme direct implique le blocage des conductances potassiques qui ralentissent la d charge neuronale. Selon le type de neurone, cet effet est m di par les r cepteurs 1 ou . La facilitation de la transmission synaptique excitatrice est conforme de nombreux processus comportementaux suppos s impliquer des voies noradr nergiques, par exemple l'attention et l'excitation. C. 5-Hydroxy-tryptamine La plupart des voies de la 5-hydroxytryptamine (5-HT, s rotonine) proviennent des neurones dans les noyaux du raph m dian du pons et du tronc c r bral sup rieur. La 5-HT est contenue dans les fibres non my linis es qui innervent de mani re diffuse la plupart des r gions du SNC, mais la densit de l'innervation varie. La 5-HT agit sur plus d'une douzaine de sous-types de r cepteurs. l'exception du r cepteur 5-HT3, tous ces r cepteurs sont m tabotropiques. Le r cepteur 5-HT3 ionotrope exerce une action excitatrice rapide sur un nombre tr s limit de sites du SNC. Dans la plupart des zones du SNC, la 5-HT a une forte action inhibitrice. Cette action est m di e par les r cepteurs 5-HT1A et est associ e avec hyperpolarisation membranaire caus e par une augmentation de la conductance potassique. Il a t constat que les r cepteurs 5-HT1A et les r cepteurs GABAB activent la m me population de canaux potassiques. Certains types cellulaires sont lentement excit s par la 5-HT en raison de son blocage des canaux potassiques via les r cepteurs 5-HT2 ou 5-HT4. Des actions excitatrices et inhibitrices peuvent se produire sur le m me neurone. La 5-HT a t impliqu e dans la r gulation de pratiquement toutes les fonctions c r brales, y compris la perception, l'humeur, l'anxi t , la douleur, le sommeil, l'app tit, la temp rature, le contr le neuroendocrinien et l'agressivit . Compte tenu des r les tendus de la 5-HT dans la fonction du SNC et de la riche diversit mol culaire des r cepteurs 5-HT, il n'est pas surprenant que de nombreux agents th rapeutiques ciblent le syst me 5-HT (voir chapitres 16, 2 |
Pharmacologie fondamentale et clinique | 9, 30 et 32). D. L'histamine Dans le SNC, l'histamine est exclusivement produite par les neurones du noyau tub romammillaire (TMN) de l'hypothalamus post rieur. Ces neurones se projettent largement dans le cerveau et la moelle pini re o ils modulent l'excitation, l'attention, le comportement alimentaire et la m moire (voir chapitre 16). Il existe quatre r cepteurs de l'histamine (H1 H4), qui sont tous m tabotropiques. Les antihistaminiques action centrale sont g n ralement utilis s pour leurs propri t s s datives, et l'antagonisme des r cepteurs H1 est un effet secondaire courant de nombreux m dicaments, y compris certains antid presseurs et antipsychotiques tricycliques. Un grand nombre de peptides du SNC ont t d couverts qui produisent des effets dramatiques la fois sur le comportement animal et sur l'activit des neurones individuels. Dans de nombreux cas, les hormones peptidiques d couvertes la p riph rie (voir chapitre 17) agissent galement comme neurotransmetteurs dans le SNC. Comme la plupart de ces peptides ont t initialement nomm s en fonction de leurs fonctions p riph riques, les noms sont souvent sans rapport avec leur fonction du SNC. Les voies de nombreux peptides ont t cartographi es l'aide de techniques immunohistochimiques et comprennent les peptides opio des (par exemple, les enk phalines, les endorphines), la neurotensine, la substance P, la somatostatine, la chol cystokinine, le polypeptide intestinal vasoactif, le neuropeptide Y et l'hormone de lib ration de la thyrotropine. Contrairement aux neurotransmetteurs classiques ci-dessus, qui sont emball s dans de petites v sicules synaptiques, les neuropeptides sont g n ralement emball s dans de grandes v sicules centrales denses. Comme dans le syst me nerveux autonome p riph rique, les peptides coexistent souvent avec un metteur non peptidique conventionnel dans le m me neurone, mais la lib ration des neuropeptides et des neurotransmetteurs petites mol cules peut tre r gul e ind pendamment. Les neuropeptides lib r s peuvent agir localement ou diffuser sur de longues distances et se lier des r cepteurs distants. La plupart des r cepteurs neuropeptidiques sont m tabotropiques et, comme les monoamines, jouent principalement un r le modulateur dans le syst me nerveux. Les neuropeptides ont t impliqu s dans un large ventail de fonctions du SNC, notamment la reproduction, les comportements sociaux, l'app tit, l'excitation, la douleur, la r compense, l'apprentissage et la m moire. Ainsi, les neuropeptides et leurs r cepteurs sont des cibles actives des efforts de d couverte de m dicaments. Un bon exemple des approches utilis es pour d finir le r le de ces peptides dans le SNC provient d' tudes sur la substance P et son association avec les fibres sensorielles. La substance P est contenue et lib r e par de petits neurones sensoriels primaires non my linis s dans la moelle pini re et le tronc c r bral et provoque un potentiel postsynaptique excitateur lent dans les neurones cibles. Ces fibres sensorielles sont connues pour transmettre des stimuli nocifs, et il est donc surprenant que, bien que les antagonistes des r cepteurs de la substance P puissent modifier les r ponses certains types de douleur, ils ne bloquent pas la r ponse. Le glutamate, qui est lib r avec la substance P de ces synapses, joue probablement un r le important dans la transmission des stimuli douloureux. La substance P est certainement impliqu e dans de nombreuses autres fonctions car elle se trouve dans de nombreuses zones du SNC qui ne sont pas li es aux voies de la douleur. Les orexines sont des neurotransmetteurs peptidiques produits dans les neurones de l'hypothalamus lat ral et post rieur qui, comme les syst mes monoamines, se projettent largement dans tout le SNC. Les orexines sont galement appel es hypocr tines en raison de la d couverte quasi simultan e par deux laboratoires ind pendants. Comme la plupart des neuropeptides, l'orexine est lib r e par de grandes v sicules centrales denses et se lie deux r cepteurs coupl s la prot ine G. Les neurones de l'orexine lib rent galement du glutamate et sont donc excitateurs. Le syst me orexine, comme les syst mes monoamine, se projette largement dans tout le SNC pour influencer la physiologie et le comportement. En particulier, les neurones d'orexine pr sentent les sch mas de d clenchement associ s l' veil et projettent et activent les neurones monoamine et ac tylcholine impliqu s dans les cycles veille-sommeil (voir galement le chapitre 22). Les animaux d pourvus d'orexine ou de ses r cepteurs souffrent de narcolepsie et de troubles du sommeil et de l' veil. En plus de favoriser l' veil, le syst me orexine est impliqu dans l'hom ostasie nerg tique, les comportements alimentaires, la fonction autonome et la r compense. A. Cannabino des endog nes Le principal ingr dient psychoactif du cannabis, le 9-t trahydrocannabinol ( 9-THC), affecte le cerveau principalement en CB1 Neurone p |
Pharmacologie fondamentale et clinique | r synaptique Neurone post-synaptique mGluR1/5 PLC DAG 2-AG 2-AG Cannabino des exog nes (par exemple, THC) DAG lipase FIGURE 21 8 Syst me cannabino de endog ne. L'activation des r cepteurs m tabotropiques du glutamate du groupe I postsynaptique (mGluR1/5) conduit l'activation de la phospholipase C (PLC), d limit e par la membrane et m di e par la prot ine G, qui produit le deuxi me messager, l'inositol trisphosphate (IP3, non repr sent ) et le diacylglyc rol (DAG). Le DAG peut ensuite tre converti en 2-arachidonoylglyc rol (2-AG), un cannabino de endog ne, par LA LIPASE DAG. Le 2-AG est ensuite lib r par des m canismes inconnus pour diffuser travers la fente synaptique o il agit comme un agoniste complet des r cepteurs cannabino des CB1 sur les terminaux pr synaptiques. L'activation des r cepteurs CB1 par des endocannabino des ou des cannabino des exog nes tels que le 9-t trahydrocannabinol (THC) entra ne l'inhibition de la lib ration de neurotransmetteurs pr synaptiques. l'activation d'un r cepteur cannabino de sp cifique, CB1. Les r cepteurs CB1 sont exprim s des niveaux lev s dans de nombreuses r gions du cerveau, et ils sont principalement situ s sur les terminaux pr synaptiques (Figure 21 8). Plusieurs lipides c r braux endog nes, dont l'anandamide et le 2-arachidonylglyc rol (2-AG), ont t identifi s comme ligands CB1. Ces ligands ne sont pas stock s, comme le sont les neurotransmetteurs classiques, mais sont rapidement synth tis s par les neurones en r ponse l'afflux de calcium ou l'activation des r cepteurs m tabotropiques (par exemple, par l'ac tylcholine et le glutamate). Contrairement aux neurotransmetteurs classiques, les cannabino des endog nes peuvent fonctionner comme des messagers synaptiques r trogrades : ils sont lib r s par les neurones post-synaptiques et voyagent en arri re travers les synapses, activant les r cepteurs CB1 sur les neurones pr synaptiques et supprimant la lib ration de l' metteur. Cette suppression peut tre transitoire ou de longue dur e, en fonction du sch ma d'activit . Les cannabino des peuvent affecter la m moire, la cognition et la perception de la douleur par ce m canisme. B. Oxyde nitrique Le SNC contient une quantit substantielle d'oxyde nitrique synthase (nos) au sein de certaines classes de neurones. Cette nos neuronale est une enzyme activ e par la calcium-calmoduline, et l'activation des r cepteurs NMDA, qui augmente le calcium intracellulaire, entra ne la g n ration d'oxyde nitrique. Bien qu'un r le physiologique de l'oxyde nitrique ait t clairement tabli pour le muscle lisse vasculaire, son r le dans la transmission synaptique et la plasticit synaptique reste controvers . L'oxyde nitrique se diffuse librement travers les membranes et a donc t suppos tre un messager r trograde, bien que cela n'ait pas t d montr de mani re concluante. Peut- tre que le meilleur argument en faveur d'un r le de l'oxyde nitrique dans la signalisation neuronale dans le SNC est la d pression long terme de la transmission synaptique dans le cervelet. C. Purines Les r cepteurs des purines, en particulier l'ad nosine, l'ATP, l'UTP et l'UDP, se trouvent dans tout le corps, y compris le SNC. Des concentrations lev es d'ATP sont trouv es et lib r es par les v sicules synaptiques cat cholaminergiques, et l'ATP peut tre converti en ad nosine par voie extracellulaire par les nucl otidases. L'ad nosine dans le SNC agit sur les r cepteurs A1 m tabotropiques. Les r cepteurs A1 pr synaptiques inhibent les canaux calciques et inhibent la lib ration des metteurs d'acides amin s et de monoamine. L'ATP co-lib r avec d'autres neurotransmetteurs peut se lier deux classes de r cepteurs. La famille P2X des r cepteurs ATP comprend un cation ligand-d pendant non s lectif canaux, alors que la famille P2Y est m tabotropique. Les r les physiologiques de la co-lib ration de l'ATP restent insaisissables, mais des tudes pharmacologiques sugg rent que ces r cepteurs sont impliqu s dans la m moire, l' veil et l'app tit et peuvent jouer un r le dans de multiples troubles neuropsychiatriques. Berger M, Gray JA, Roth BL : The expanded biology of serotonin. Annu Rev Med 2009 ;60:355. Castillo PE et al : Signalisation endocannabino de et fonction synaptique. Neuron 2012 ;76:70. Catterall WA : canaux calciques voltage-d pendants. Cold Spring Harb Perspect Biol 2011 ;3 :a003947. Catterall WA : Canaux sodiques voltage-d pendants 60 ans : Structure, fonction et physiopathologie. J Physiol 2012 ;590:2577. Daneman R : La barri re h mato-enc phalique dans la sant et la maladie. Ann Neurol 2012 ;72:648. Dingledine R et al : The glutamate receptor ion channels. Pharmacol Rev 1999 ;51:7. Gotter AL et al : Union internationale de pharmacologie fondamentale et clinique. lxxxix. Fonction du r cepteur de l'orexine, nomenclature et pharmacologie. Pharmacol Rev 2012 ;64:389. Jan LY, Jan YN : Les canaux potassiques voltage-d pendants et la diversit de la signalisation lectrique. |
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Pharmacologie fondamentale et clinique | t t introduits plus r cemment pour une utilisation dans les troubles du sommeil. Le zolpidem, une imidazopyridine ; le zaleplon, une pyrazolopyrimidine ; et l'eszopiclone, une cyclopyrrolone (Figure 22 4), bien que structurellement sans rapport avec les benzodiaz pines, partagent un m canisme d'action similaire, comme d crit ci-dessous. L'eszopiclone est l' nantiom re (S) de la zopiclone, un m dicament hypnotique disponible en dehors des tats-Unis depuis 1989. Ramelt on et tasimelt on, r cepteur de la m latonine FIGURE 22 2 Structures chimiques de certaines benzodiaz pines. 1 6 R1 : R1 : CH2 CH3 R1 : CH2 CH CH2 R1 : CH2 CH3 25 34 R2 : R2 : CH CH2 CH2 CH3 R2 : CH CH2 CH2 CH3 R2 : FIGURE 22 3 Structures chimiques de certains barbituriques et autres s datifs-hypnotiques. agonistes, sont des m dicaments hypnotiques plus r cents (voir Encadr : Ramelteon et Tasimelteon). Suvorexant est un antagoniste de l'orexine qui am liore la dur e du sommeil. La buspirone est un agent anxiolytique action lente dont les actions sont assez diff rentes de celles des s datifs-hypnotiques conventionnels (voir Encadr : Buspirone). D'autres classes de m dicaments qui exercent des effets s datifs comprennent les antipsychotiques (voir le chapitre 29) et de nombreux antid presseurs (voir Chapitre 30 Ces derniers sont actuellement largement utilis s dans la prise en charge des troubles anxieux chroniques. Certains agents antihistaminiques, notamment l'hydroxyzine et la prom thazine (voir chapitre 16), sont galement s datifs. Ces agents exercent g n ralement galement des effets marqu s sur le syst me nerveux autonome p riph rique. D'autres m dicaments antihistaminiques ayant des effets hypnotiques, par exemple la diph nhydramine et la doxylamine, sont disponibles dans les somnif res en vente libre. A. Absorption et distribution Les taux d'absorption orale des s datifs-hypnotiques diff rent en fonction d'un certain nombre de facteurs, dont la lipophilie. Par exemple, l'absorption du triazolam est extr mement rapide, et celle du diaz pam et du m tabolite actif du cloraz pate est plus rapide que celle des autres benzodiaz pines couramment utilis es. Le cloraz pate, un prom dicament, est converti en sa forme active, le desm thyldiaz pam (nordiaz pam), par hydrolyse acide dans l'estomac. La plupart des barbituriques et autres s datifs-hypnotiques plus anciens, ainsi que les hypnotiques plus r cents (eszopiclone, zaleplon, zolpidem), sont absorb s rapidement dans le sang apr s administration orale. La solubilit des lipides joue un r le majeur dans la d termination de la vitesse laquelle un s datif-hypnotique particulier p n tre dans le SNC. Cette propri t est responsable de l'apparition rapide des effets du triazolam, du thiopental (voir chapitre 25) et des hypnotiques plus r cents. Tous les s datifs-hypnotiques traversent la barri re placentaire pendant la grossesse. Si des s datifs-hypnotiques sont administr s pendant la p riode pr c dant l'accouchement, ils peuvent contribuer la d pression des fonctions vitales n onatales. S datifs - les hypnotiques sont galement d tectables dans le lait maternel et peuvent exercer des effets d presseurs chez le nourrisson qui allaite. B. Biotransformation Une transformation m tabolique en m tabolites plus solubles dans l'eau est n cessaire pour liminer les hypnotiques s datifs du corps. Les syst mes enzymatiques microsomiques m tabolisant les m dicaments du foie sont les plus importants cet gard, de sorte que la demi-vie d' limination de ces m dicaments d pend principalement du taux de leur FIGURE m tabolique 22 4 Structures chimiques des nouveaux hypnotiques. transformation. On pense que les r cepteurs de la m latonine sont impliqu s dans le maintien des rythmes circadiens sous-jacents au cycle veille-sommeil (voir chapitre 16). Ramelteon, un nouveau m dicament hypnotique prescrit sp cifiquement pour les patients qui ont des difficult s s'endormir, est un agoniste des r cepteurs de la m latonine MT1 et MT2 situ s dans les noyaux suprachiasmatiques du cerveau. Tasimelteon est similaire et est approuv pour le trouble veille-sommeil non 24 heures. Ces m dicaments n'ont aucun effet direct sur la neurotransmission GABAergique dans le syst me nerveux central. Dans les tudes de polysomnographie de patients souffrant d'insomnie chronique, le ramelt on a r duit la latence du sommeil persistant sans effet sur l'architecture du sommeil et sans insomnie de rebond ni sympt mes de sevrage significatifs. Le m dicament est rapidement absorb apr s administration orale et subit un m tabolisme de premier passage tendu, formant un m tabolite actif avec une demi-vie plus longue (2 5 heures) que le m dicament parent. L'isoforme CYP1A2 du cytochrome P450 est principalement responsable du m tabolisme du ramelt on, mais l'isoforme CYP2C9 est galement impliqu e. Ramelteon ne doit pas tre utilis en association avec des inhibiteurs du CYP1A2 (par exemple, la ciprofloxacine, la grippe-vox |
Pharmacologie fondamentale et clinique | amine, la tacrine, le zileuton) ou du CYP2C9 (par exemple, le fluconazole). L'utilisation concomitante avec l'antid presseur fluvoxamine augmente la concentration plasmatique maximale de ramelt on de plus de 50 fois ! Atriance doit tre utilis avec pr caution chez les patients souffrant de troubles h patiques. La rifampicine, un inducteur du CYP, r duit consid rablement les taux plasmatiques du ramelt on et de son m tabolite actif. Les effets ind sirables du ramelt on comprennent les vertiges, la somnolence, la fatigue et les changements endocriniens. 1. Benzodiaz pines - Le m tabolisme h patique repr sente la clairance de toutes les benzodiaz pines. Les sch mas et les taux de m tabolisme d pendent des m dicaments individuels. La plupart des benzodiaz pines subissent une oxydation microsomale (r actions de phase I), y compris une N-d salkylation et une hydroxylation aliphatique catalys es par les isoenzymes du cytochrome P450, en particulier le CYP3A4. Les m tabolites sont ensuite conjugu s (r actions de phase II) pour former des glucuronides qui sont excr t s dans l'urine. Cependant, de nombreux m tabolites de phase I des benzodiaz pines sont pharmacologiquement actifs, certains avec de longues demi-vies (Figure 22 5). Par exemple, le desm thyldiaz pam, qui a une demi-vie d' limination de plus de 40 heures, est un m tabolite actif du chlordiaz poxyde, du diaz pam, du praz pam et du cloraz pate. L'alprazolam et le triazolam subissent une -hydroxylation, et les m tabolites r sultants semblent exercer des effets pharmacologiques de courte dur e car ils sont rapidement conjugu s pour former des glucuronides inactifs. La courte demi-vie d' limination du triazolam (2 3 heures) favorise son utilisation comme hypnotique plut t que comme m dicament s datif. La formation de m tabolites actifs a compliqu les tudes sur la pharmacocin tique des benzodiaz pines chez l'homme FIGURE 22 5 Biotransformation des benzodiaz pines. Boldface, m dicaments disponibles pour un usage clinique dans divers pays ;*, m tabolite actif. TABLEAU 22 1 Propri t s pharmacocin tiques de certaines benzodiaz pines et de nouveaux hypnotiques chez l'homme. 1Temps pour atteindre le taux sanguin maximal. 2 Comprend les demi-vies des principaux m tabolites. parce que la demi-vie d' limination du m dicament parent peut avoir peu de relation avec l' volution dans le temps des effets pharmacologiques. Les benzodiaz pines pour lesquelles le m dicament parent ou les m tabolites actifs ont une longue demi-vie sont plus susceptibles de provoquer des effets cumulatifs avec des doses multiples. Les effets cumulatifs et r siduels tels qu'une somnolence excessive semblent moins probl matiques avec des m dicaments tels que l'estazolam, l'oxaz pam et le loraz pam, qui ont une demi-vie relativement courte et sont m tabolis s directement en glucuronides inactifs. Certaines propri t s pharmacocin tiques de certaines benzodiaz pines et de nouveaux hypnotiques sont num r es dans le tableau 22 1. Le m tabolisme de plusieurs benzodiaz pines couramment utilis es, notamment le diaz pam, le midazolam et le triazolam, est affect par les inhibiteurs et les inducteurs des isozymes h patiques P450 (voir chapitre 4). La buspirone a des effets anxiolytiques s lectifs, et ses caract ristiques pharmacologiques sont diff rentes de celles des autres m dicaments d crits dans ce chapitre. La buspirone soulage l'anxi t sans provoquer d'effets s datifs, hypnotiques ou euphorisants marqu s. Contrairement aux benzo-diaz pines, le m dicament n'a pas de propri t s anticonvulsivantes ou myorelaxantes. La buspirone n'interagit pas directement avec les syst mes GABAergiques. Il peut exercer ses effets anxiolytiques en agissant comme un agoniste partiel des r cepteurs 5-HT1A du cerveau, mais il a galement une affinit pour les r cepteurs D2 de la dopamine du cerveau. Les patients trait s par buspirone ne pr sentent aucun signe de rebond de l'anxi t ou de sevrage l'arr t brutal. Le m dicament n'est pas efficace pour bloquer le syndrome de sevrage aigu r sultant de l'arr t brutal de l'utilisation de benzodi-az pines ou d'autres s datifs-hypnotiques. La buspirone a une responsabilit minimale en cas d'abus. Contrairement aux benzodiaz pines, les effets anxiolytiques de la buspirone peuvent prendre 3 4 semaines pour s' tablir, ce qui rend le m dicament inadapt la prise en charge des tats d'anxi t aigu . Le m dicament est utilis dans les tats d'anxi t g n ralis e, mais il est moins efficace dans les troubles paniques. La buspirone est rapidement absorb e par voie orale, mais subit un m tabolisme de premier passage tendu via des r actions d'hydroxylation et de d salkylation pour former plusieurs m tabolites actifs. Le principal m tabolite est la 1-(2-pyrimidyl)-pip razine (1-PP), qui a des actions de blocage des 2-adr nocepteurs et qui p n tre dans le syst me nerveux central pour atteindre des niveaux plus lev s que le m dicament parent. On ne sait pas quel r le (le cas |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ch ant) joue le 1-PP dans les actions centrales de la buspirone. La demi-vie d' limination de la buspirone est de 2 4 heures, et un dysfonctionnement du foie peut ralentir sa clairance. La rifampicine, un inducteur du cytochrome P450, diminue la demi-vie de la buspirone ; les inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, l' rythromycine, le k toconazole, le jus de pamplemousse, la n fazodone) peuvent augmenter consid rablement ses taux plasmatiques. La buspirone provoque moins de troubles psychomoteurs que les ben-zodiaz pines et n'affecte pas les comp tences de conduite. Le m dicament ne potentialise pas les effets des s datifs-hypnotiques conventionnels, de l' thanol ou des antid presseurs tricycliques ; et les patients g s ne semblent pas tre plus sensibles ses actions. Des douleurs thoraciques non sp cifiques, une tachycardie, des palpitations, des tourdissements, de la nervosit , des maux de t te, des acouph nes, une d tresse gastro-intestinale et des paresth sies et une constriction pupillaire dose-d pendante peuvent survenir. La pression art rielle peut tre significativement lev e chez les patients recevant des inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO). La buspirone est un m dicament de cat gorie B de la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis en termes d'utilisation pendant la grossesse. 2. Barbituriques - l'exception du ph nobarbital, seules des quantit s insignifiantes des barbituriques sont excr t es inchang es. Les principales voies m taboliques impliquent l'oxydation par les enzymes h patiques pour former des alcools, des acides et des c tones, qui apparaissent dans l'urine sous forme de glucuronides conjugu s. Le taux global de m tabolisme h patique chez l'homme d pend du m dicament individuel, mais ( l'exception des thiobarbituriques) est g n ralement lent. Les demi-vies d' limination du s cobarbital et du pentobarbital varient de 18 48 heures chez diff rentes personnes. La demi-vie d' limination du ph nobarbital chez l'homme est de 4 5 jours. Plusieurs doses de ces agents peuvent entra ner des effets cumulatifs. 3. Nouveaux hypnotiques - Apr s administration orale de la formulation standard, le zolpidem atteint les concentrations plasmatiques maximales en 1 3 heures (tableau 22 1). Des formulations de zolpidem par pulv risation sublinguale et orale sont galement disponibles. Le zolpidem est rapidement m tabolis en m tabolites inactifs par oxydation et hydroxylation par le CYP3A4 h patique. La demi-vie d' limination du m dicament est plus grande chez les femmes et est augment e de mani re significative chez les personnes g es. Une formulation biphasique lib ration prolong e prolonge les taux plasmatiques d'environ 2 heures. Le zaleplon est m tabolis en m tabolites inactifs principalement par l'ald hyde oxydase h patique et en partie par l'isoforme CYP3A4 du cytochrome P450. La posologie doit tre r duite chez les patients atteints d'insuffisance h patique et chez les personnes g es. La cim tidine, qui inhibe la fois l'ald hyde d shydrog nase et le CYP3A4, augmente consid rablement le pic plasmatique du zaleplon. L'eszopiclone est m tabolis e par les cytochromes h patiques P450 (en particulier le CYP3A4) pour former le d riv N-oxyde inactif et la desm thyleszopiclone faiblement active. La demi-vie d' limination de l'eszopiclone est prolong e chez les personnes g es et en pr sence d'inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, le k toconazole). Les inducteurs du CYP3A4 (par exemple, la rifampicine) augmentent le m tabolisme h patique de l'eszopiclone. Le suvorexant antagoniste des r cepteurs de l'orexine est galement un substrat du CYP3A4, et sa demi-vie est prolong e par des inhibiteurs de l'enzyme, notamment les antifongiques azol s, la clarithromycine et le v rapamil. C. Excr tion Les m tabolites hydrosolubles des s datifs-hypnotiques, principalement form s par la conjugaison de phase II des m tabolites de phase I, sont excr t s principalement par le rein. Dans la plupart des cas, les modifications de la fonction r nale n'ont pas d'effet marqu sur l' limination des m dicaments parents. Le ph nobarbital est excr t sous forme inchang e dans l'urine dans une certaine mesure (20-30 % chez l'homme), et son taux d' limination peut tre augment de mani re significative par alcalinisation de l'urine. Cela est d en partie une ionisation accrue pH alcalin, car le ph nobarbital est un acide faible avec un pKa de 7,4. D. Facteurs influant La biodisponibilit des s datifs-hypnotiques peut tre influenc e par plusieurs facteurs, en particulier des alt rations de la fonction h patique r sultant d'une maladie ou des augmentations ou des diminutions de l'activit des enzymes microsomiques induites par les m dicaments (voir chapitre 4). Chez les patients tr s g s et chez les patients atteints d'une maladie h patique s v re, les demi-vies d' limination de ces m dicaments sont souvent augment es de mani re significative. Dans de tels cas, des doses normales multiples de ce |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s s datifs-hypnotiques peuvent entra ner des effets excessifs sur le SNC. L'activit des enzymes h patiques microsomiques m tabolisant les m dicaments peut tre augment e chez les patients expos s certains s datifs-hypnotiques plus anciens long terme (induction enzymatique ; voir chapitre 4). Les barbituriques (en particulier le ph nobarbital) et le m probamate sont les plus susceptibles de provoquer cet effet, ce qui peut entra ner une augmentation de leur m tabolisme h patique ainsi que celui d'autres m dicaments. L'augmentation de la biotransformation d'autres agents pharmacologiques la suite de l'induction enzymatique par les barbituriques est un m canisme potentiel sous-jacent aux interactions m dicamenteuses (voir chapitre 66). En revanche, les benzodiaz pines et les hypnotiques plus r cents ne modifient pas l'activit enzymatique m tabolisant les m dicaments h patiques avec une utilisation continue. Pharmacodynamique des benzodiaz pines, des barbituriques et des hypnotiques plus r cents A. Pharmacologie mol culaire du r cepteur GABAA Les benzodiaz pines, les barbituriques, le zolpidem, le zaleplon, l'eszopiclone et de nombreux autres m dicaments se lient aux composants mol culaires du r cepteur GABAA dans les membranes neuronales du SNC. Ce r cepteur, qui fonctionne comme un canal ionique de chlorure, est activ par le neurotransmetteur inhibiteur GABA (voir chapitre 21). Le r cepteur GABAA a une structure pentam rique assembl e partir de cinq sous-unit s (chacune avec quatre domaines couvrant la membrane) s lectionn es parmi plusieurs classes de polypeptides ( , , , , , , , etc.). Plusieurs sous-unit s de plusieurs de ces classes ont t caract ris es, par exemple, six diff rentes , quatre et trois . Un mod le du complexe macromol culaire r cepteur GABAA-chlorure canal ionique est illustr la figure 22 6. Une isoforme majeure du r cepteur GABAA qui se trouve dans de nombreuses r gions du cerveau se compose de deux sous-unit s 1, deux sous-unit s 2 et une sous-unit 2. Dans cette isoforme, les deux sites de liaison du GABA sont situ s entre les sous-unit s 1 et 2 adjacentes, et la poche de liaison des benzodiaz pines (le site BZ du r cepteur GABAA) est situ e entre une sous-unit 1 et la sous-unit 2. Cependant, les r cepteurs GABAA dans diff rentes zones du SNC consistent en diverses combinaisons des sous-unit s essentielles, et les benzodiaz pines se lient beaucoup d'entre elles, y compris les isoformes des r cepteurs contenant des sous-unit s 2, 3 et 5. Les barbituriques se lient galement de multiples isoformes du r cepteur GABAA mais des sites diff rents de ceux avec lesquels les benzodiaz pines interagissent. Contrairement aux benzodiaz pines, le zolpidem, le zaleplon et l'eszopiclone se lient plus s lectivement parce que ces m dicaments interagissent uniquement avec les isoformes des r cepteurs GABAA qui contiennent des sous-unit s 1. L'h t rog n it des r cepteurs GABAA peut constituer la base mol culaire des actions pharmacologiques vari es des benzodiaz pines et des m dicaments apparent s (voir Encadr : H t rog n it des r cepteurs GABA et s lectivit pharmacologique). Contrairement au GABA lui-m me, les benzodiaz pines et autres s datifs-hypnotiques ont une faible affinit pour les r cepteurs GABAB, qui sont activ s par le baclof ne, un m dicament spasmolytique (voir chapitres 21 et 27). B. Neuro-pharmacologie Le GABA (acide -aminobutyrique) est un neurotransmetteur inhibiteur majeur dans le SNC (voir chapitre 21). Des tudes lectrophysiologiques ont montr que les benzodiaz pines potentialisent l'inhibition GABAergique tous les niveaux de la neuraxie, y compris la moelle pini re, l'hypothalamus, l'hippocampe, la substance noire, le cortex c r belleux et le cortex c r bral. FIGURE 22 6 Un mod le du complexe macromol culaire r cepteur GABAA-chlorure canal ionique. Une glycoprot ine h t ro-oligom re, le complexe se compose de cinq sous-unit s couvrant la membrane ou plus. De multiples formes de sous-unit s , et sont dispos es en diff rentes combinaisons pentam riques de sorte que les r cepteurs GABAA pr sentent une h t rog n it mol culaire. Le GABA semble interagir deux sites entre les sous-unit s et d clenchant l'ouverture du canal chlorure avec une hyperpolarisation membranaire r sultante. La liaison des benzodiaz pines et des nouveaux m dicaments hypnotiques tels que le zolpidem se produit sur un seul site entre les sous-unit s et , facilitant le processus d'ouverture des canaux ioniques chlorures. Le flumaz nil, antagoniste des benzodiaz pines, se lie galement ce site et peut inverser les effets hypnotiques du zolpidem. A noter que ces sites de liaison sont distincts de ceux des barbituriques. (Voir aussi le texte et l'encadr : La polyvalence du complexe r cepteur GABA canal chlorure.) Les benzodiaz pines semblent augmenter l'efficacit de l'inhibition synaptique GABAergique. Les benzodiaz pines ne se substituent |
Pharmacologie fondamentale et clinique | pas au GABA mais semblent augmenter les effets du GABA de mani re allost rique sans activer directement les r cepteurs GABAA ou ouvrir les canaux chlorures associ s. L'augmentation de la conductance des ions chlorure induite par l'interaction des benzodiaz pines avec le GABA prend la forme d'une augmentation de la fr quence des v nements d'ouverture des canaux. Les barbituriques facilitent galement les actions du GABA sur plusieurs sites du SNC, mais contrairement aux benzodiaz pines, ils semblent augmenter la dur e des ouvertures des canaux chlorures GABA-d pendants. des concentrations lev es, les barbituriques peuvent galement tre mim tiques du GABA, activant directement les canaux chlorures. Ces effets impliquent un ou des sites de liaison distincts des sites de liaison aux benzodiaz pines. Les barbituriques sont moins s lectifs dans leurs actions que les benzodiaz pines, car ils d priment galement les actions du neurotransmetteur excitateur acide glutamique via la liaison au r cepteur AMPA. Les barbituriques exercent galement des effets membranaires non synaptiques parall lement leurs effets sur la neurotransmission du GABA et du glutamate. Cette multiplicit de sites d'action des barbituriques peut tre la base de leur capacit induire une anesth sie chirurgicale compl te (voir chapitre 25) et de leurs effets d presseurs centraux plus prononc s (qui se traduisent par leur faible marge de s curit ) par rapport aux benzodiaz pines et aux hypnotiques plus r cents. Des tudes impliquant des rongeurs g n tiquement modifi s ( knock-out ) ont d montr que les actions pharmacologiques sp cifiques induites par les benzodiaz pines et d'autres m dicaments qui modulent les actions du GABA sont influenc es par la composition des sous-unit s assembl es pour former le r cepteur GABAA. Les benzodiaz pines interagissent principalement avec les r cepteurs GABAA du cerveau dans lesquels les sous-unit s (1, 2, 3 et 5) ont un r sidu histidine conserv dans le domaine N-terminal. Les souches de souris, chez lesquelles une mutation ponctuelle a t ins r e convertissant l'histidine en arginine dans la sous-unit 1, pr sentent une r sistance aux effets s datifs et amn siques des benzodiaz pines, mais les effets anxiolytiques et myorelaxants sont en grande partie inchang s. Ces animaux ne r pondent pas non plus aux actions hypnotiques du zolpidem et du zaleplon, des m dicaments qui se lient s lectivement aux r cepteurs GABAA contenant des sous-unit s 1. En revanche, les souris pr sentant des mutations s lectives de l'histidine-arginine dans les sous-unit s 2 ou 3 des r cepteurs GABAA pr sentent une r sistance s lective aux effets anxiolytiques des benzodiaz pines. Sur la base d' tudes de ce type, il a t sugg r que les sous-unit s 1 des r cepteurs GABAA m dient la s dation, l'amn sie et les effets ataxiques des benzodiaz pines, alors que les sous-unit s 2 et 3 sont impliqu es dans leurs actions anxiolytiques et myorelaxantes. D'autres tudes de mutation ont conduit sugg rer qu'un sous-type 5 est impliqu dans au moins une partie des troubles de la m moire caus s par les benzodiaz pines. Il convient de souligner que ces tudes impliquant des manipulations g n tiques du r cepteur GABAA utilisent des mod les de rongeurs des actions anxiolytiques et amn siques des m dicaments. C. Ligands du site de liaison aux benzodiaz pines Les composants de la macromol cule du canal ionique chlorure du r cepteur GABAA qui fonctionnent comme des sites de liaison aux benzodiaz pines pr sentent une h t rog n it (voir Encadr : La polyvalence du complexe r cepteur GABA du canal chlorure). Trois types d'interactions ligand-r cepteur des benzodiaz pines ont t rapport s : (1) Les agonistes facilitent les actions du GABA, et cela se produit plusieurs sites de liaison du BZ dans le cas des benzodiaz pines. Comme indiqu ci-dessus, les non-benzodiaz pines zolpidem, zaleplon et eszopiclone sont des agonistes s lectifs au niveau des sites BZ qui contiennent une sous-unit 1. Des ligands agonistes endog nes pour les sites de liaison BZ ont t propos s, car des produits chimiques de type benzodiaz pine ont t isol s du tissu c r bral d'animaux jamais expos s ces m dicaments. Des mol cules non benzodiaz pines qui ont une affinit pour les sites BZ sur le r cepteur GABAA ont galement t d tect es dans le cerveau humain. (2) Les antagonistes sont caract ris s par le d riv synth tique de benzodiaz pine flumaz nil, qui bloque l'action des benzodiaz pines, de l'eszopiclone, du zaleplon et du zolpidem, mais n'antagonise pas l'action des barbituriques, du m probamate ou de l' thanol. Certains neuropeptides endog nes sont galement capables de bloquer l'interaction des benzodiaz pines avec les sites de liaison BZ. (3) Les agonistes inverses agissent comme modulateurs allost riques n gatifs de Le complexe macromol culaire canal chlorure GABAA est l'une des machines sensibles aux m dicaments les plus polyvalentes du co |
Pharmacologie fondamentale et clinique | rps. En plus des benzodiaz pines, des barbituriques et des hypnotiques plus r cents (par exemple, le zolpidem), de nombreux autres m dicaments ayant des effets sur le syst me nerveux central peuvent modifier la fonction de cet important r cepteur ionotrope. Ceux-ci comprennent l'alcool et certains anesth siques intraveineux ( tomidate, propofol) en plus du thiopental. Par exemple, l' tomidate et le propofol (voir chapitre 25) semblent agir s lectivement sur les r cepteurs GABAA qui contiennent des sous-unit s 2 et 3, ces derni res sugg rant tre les plus importantes en ce qui concerne les actions hypnotiques et de rel chement musculaire de ces agents anesth siques. On pense que l'alphaxalone st ro de anesth sique interagit avec les r cepteurs GABAA, et ils peuvent galement tre des cibles pour certaines des actions des anesth siques volatils (par exemple, l'halothane). La plupart de ces agents facilitent ou imitent l'action du GABA. Cependant, il n'a pas t d montr que tous ces m dicaments agissent exclusivement par ce m canisme. D'autres m dicaments utilis s dans la prise en charge des troubles pileptiques influencent indirectement l'activit du complexe macromol culaire du canal GABAA-chlorure en inhibant le m tabolisme du GABA (par exemple, la vigabatrine) ou la recapture de l' metteur (par exemple, la tiagabine). Les agents excitateurs du syst me nerveux central qui agissent sur le canal chlorure comprennent la picrotoxine et la bicuculline. Ces m dicaments convulsifs bloquent directement le canal (picrotoxine) ou interf rent avec la liaison au GABA (bicuculline). Fonction des r cepteurs GABA (voir chapitre 1). Leur interaction avec Les sites BZ sur le r cepteur GABAA peuvent produire de l'anxi t et des convulsions, une action qui a t d montr e pour plusieurs compos s, en particulier les -carbolines, par exemple le n-butyl- -carboline-3-carboxylate ( -CCB). En plus de leurs actions directes, ces mol cules peuvent bloquer les effets des benzodiaz pines. La signification physiologique des modulateurs endog nes des fonctions du GABA dans le SNC reste incertaine. ce jour, il n'a pas t tabli que les ligands endog nes putatifs des sites de liaison BZ jouent un r le dans le contr le des tats d'anxi t , des habitudes de sommeil ou de toute autre expression comportementale caract ristique de la fonction du SNC. D. Effets au niveau des organes 1. S dation - Les benzodiaz pines, les barbituriques et la plupart des m dicaments s datifs-hypnotiques plus anciens exercent des effets calmants avec une r duction concomitante de l'anxi t des doses relativement faibles. Dans la plupart des cas, cependant, les actions anxiolytiques des s datifs-hypnotiques s'accompagnent de certains effets d presseurs sur les fonctions psychomotrices et cognitives. Dans les mod les animaux exp rimentaux, les benzodiaz pines et les s datifs hypnotiques plus anciens sont capables de d sinhiber le comportement r prim par la punition. Cette d sinhibition a t assimil e aux effets anti-anxi t des s datifs-hypnotiques, et ce n'est pas une caract ristique de tous les m dicaments qui ont des effets s datifs, par exemple, les antid presseurs tricycliques et les antihistaminiques. Cependant, la d sinhibition d'un comportement pr c demment supprim peut tre plus li e aux effets d sinhibiteurs comportementaux des s datifs-hypnotiques, y compris l'euphorie, l'alt ration du jugement et la perte de ma trise de soi, qui peuvent survenir des doses comprises dans la gamme de celles utilis es pour la gestion de l'anxi t . Les benzodiaz pines exercent galement des effets amn siques ant rograde dose-d pendants (incapacit se souvenir des v nements survenus pendant la dur e d'action du m dicament). 2. Hypnose - Par d finition, tous les s datifs-hypnotiques induisent le sommeil si des doses suffisamment lev es sont administr es. Les effets des s datifs-hypnotiques sur les stades du sommeil d pendent de plusieurs facteurs, notamment le m dicament sp cifique, la dose et la fr quence de son administration. Les effets g n raux des benzodiaz pines et des s datifs hypnotiques plus anciens sur les habitudes de sommeil normal sont les suivants : (1) la latence du d but du sommeil est diminu e (temps d'endormissement) ; (2) la dur e du sommeil de stade 2 NREM (mouvement oculaire non rapide) est augment e ; (3) la dur e du sommeil paradoxal (mouvement oculaire rapide) est diminu e ; et (4) la dur e du sommeil lent de stade 4 NREM est diminu e. Les hypnotiques les plus r cents diminuent tous la latence du sommeil persistant. Le zolpidem diminue le sommeil paradoxal mais a un effet minimal sur le sommeil lent. Zaleplon diminue la latence d'apparition du sommeil avec peu d'effet sur le temps de sommeil total, le NREM ou le sommeil paradoxal. L'eszopiclone augmente le temps de sommeil total, principalement par l'augmentation du sommeil NREM de stade 2, et faible dose a peu d'effet sur les habitudes de sommeil. la dose la plus lev e recom |
Pharmacologie fondamentale et clinique | mand e, l'eszopiclone diminue le sommeil paradoxal. Suvorexant diminue le temps de sommeil persistant et augmente le temps de sommeil total. L'apparition plus rapide du sommeil et la prolongation du stade 2 sont vraisemblablement des effets cliniquement utiles. Cependant, l'importance des effets des m dicaments s datifs-hypnotiques plus anciens sur le sommeil paradoxal et le sommeil lent n'est pas claire. L'interruption d lib r e du sommeil paradoxal provoque de l'anxi t et de l'irritabilit , suivie d'une augmentation du rebond du sommeil paradoxal la fin de l'exp rience. Un sch ma similaire de rebond REM peut tre d tect apr s l'arr t brutal du traitement m dicamenteux avec des s datifs-hypnotiques plus anciens, en particulier lorsque des m dicaments courte dur e d'action (par exemple, le triazolam) sont utilis s fortes doses. En ce qui concerne le zolpidem et les autres hypnotiques plus r cents, il y a peu de preuves de rebond de REM lorsque ces m dicaments sont arr t s apr s l'utilisation des doses recommand es. Cependant, l'insomnie de rebond se produit la fois avec le zolpidem et le zaleplon s'ils sont utilis s des doses plus lev es. Malgr les r ductions possibles du sommeil lent, aucun trouble de la s cr tion des hormones hypophysaires ou surr nales n'a t signal lorsque les barbituriques ou les benzodiaz pines sont utilis s comme hypnotiques. L'utilisation de s datifs-hypnotiques pendant plus de 1 2 semaines entra ne une certaine tol rance leurs effets sur les habitudes de sommeil. 3. Anesth sie - Comme le montre la figure 22 1, des doses lev es de certains s datifs-hypnotiques d priment le SNC au point connu sous le nom de stade III de l'anesth sie g n rale (voir chapitre 25). Cependant, l'ad quation d'un agent particulier en tant qu'adjuvant en anesth sie d pend principalement des propri t s physico-chimiques qui d terminent son la rapidit d'apparition et la dur e de l'effet. Parmi les barbituriques, le thiopental et le m thohexital sont tr s liposolubles, p n trant le tissu c r bral rapidement apr s administration intraveineuse, une caract ristique favorisant leur utilisation pour l'induction de l'anesth sie. La redistribution rapide des tissus (et non l' limination rapide) explique la courte dur e d'action de ces m dicaments, une caract ristique utile dans la r cup ration de l'anesth sie. Les benzodiaz pines, y compris le diaz pam, le loraz pam et le midazolam, sont utilis es par voie intraveineuse en anesth sie (voir chapitre 25), souvent en association avec d'autres agents. Sans surprise, les benzodiaz pines administr es fortes doses en compl ment des anesth siques g n raux peuvent contribuer une d pression respiratoire post-anesth sique persistante. Ceci est probablement li leurs demi-vies relativement longues et la formation de m tabolites actifs. Cependant, de telles actions d presseurs des benzodiaz pines sont g n ralement r versibles avec le flumaz nil. 4. Effets anticonvulsivants - La plupart des s datifs-hypnotiques sont capables d'inhiber le d veloppement et la propagation de l'activit lectrique pileptiforme dans le SNC. Une certaine s lectivit existe en ce sens que certains membres du groupe peuvent exercer des effets anticonvulsivants sans d pression marqu e du SNC (bien que la fonction psychomotrice puisse tre alt r e). Plusieurs benzodiaz pines, dont le clonaz pam, le nitraz pam, le loraz pam et le diaz pam, sont suffisamment s lectives pour tre cliniquement utiles dans la prise en charge des crises (voir chapitre 24). Parmi les barbituriques, le ph nobarbital et le m tharbital (convertis en ph nobarbital dans le corps) sont efficaces dans le traitement des crises tonico-cloniques g n ralis es, mais pas les m dicaments de premier choix. Cependant, le zolpidem, le zaleplon et l'eszopiclone manquent d'activit anticonvulsivante, probablement en raison de leur liaison plus s lective que celle des benzodiaz pines aux isoformes des r cepteurs GABAA. 5. Relaxation musculaire - Certains m dicaments de la classe des s datifs-hypnotiques, en particulier les membres des groupes carbamate (par exemple, m probamate) et benzodiaz pine, exercent des effets inhibiteurs sur les r flexes polysynaptiques et la transmission internunciale et, fortes doses, peuvent galement r duire la transmission au niveau de la jonction neuromusculaire squelettique. Des actions quelque peu s lectives de ce type qui conduisent la relaxation musculaire peuvent tre facilement d montr es chez les animaux et ont conduit des affirmations d'utilit pour la relaxation des muscles volontaires contract s dans les spasmes musculaires (voir Pharmacologie clinique des s datifs-hypnotiques). La relaxation musculaire n'est pas une action caract ristique du zolpidem, du zaleplon et de l'eszopiclone. 6. Aux doses hypnotiques chez les patients sains, les effets des s datifs-hypnotiques sur la respiration sont comparables aux changements pendant le sommeil naturel. Cependant, |
Pharmacologie fondamentale et clinique | m me des doses th rapeutiques, les s datifs-hypnotiques peuvent produire une d pression respiratoire importante chez les patients atteints de maladie pulmonaire. Les effets sur la respiration sont li s la dose, et la d pression du centre respiratoire m dullaire est la cause habituelle de d c s en raison d'un surdosage d'hypnotiques s datifs. des doses allant jusqu' celles provoquant l'hypnose, aucun effet significatif sur le syst me cardiovasculaire n'est observ chez les patients sains. Cependant, dans les tats hypovol miques, l'insuffisance cardiaque et d'autres maladies qui alt rent la fonction cardiovasculaire, des doses normales de s datifs-hypnotiques peuvent provoquer une d pression cardiovasculaire, probablement en raison d'actions sur les centres vasomoteurs m dullaires. Aux doses toxiques, la contractilit myocardique et le tonus vasculaire peuvent tous deux tre d prim s par des effets centraux et p riph riques, ventuellement via la facilitation des actions de l'ad nosine, conduisant un collapsus circulatoire. Les effets respiratoires et cardiovasculaires sont plus marqu s lorsque les s datifs-hypnotiques sont administr s par voie intraveineuse. Tol rance : d pendance psychologique et physiologique La tol rance - diminution de la r activit un m dicament apr s une exposition r p t e - est une caract ristique commune de l'utilisation s dative-hypnotique. Il peut tre n cessaire d'augmenter la dose n cessaire pour maintenir l'am lioration symptomatique ou favoriser le sommeil. Il est important de reconna tre qu'une tol rance crois e partielle se produit entre les hypnotiques s datifs d crits ici et galement avec l' thanol (voir chapitre 23)- une caract ristique d'une certaine importance clinique, comme expliqu ci-dessous. Les m canismes responsables de la tol rance aux s datifs hypnotiques ne sont pas bien compris. Une augmentation du taux de m tabolisme des m dicaments (tol rance m tabolique) peut tre en partie responsable dans le cas de l'administration chronique de barbituriques, mais les changements dans la r activit du SNC (tol rance pharmacodynamique) sont d'une plus grande importance pour la plupart des s datifs-hypnotiques. Dans le cas des benzodiaz pines, le d veloppement de la tol rance chez les animaux a t associ une r gulation n gative des r cepteurs c r braux des benzodiaz pines. Une tol rance a t rapport e lors de l'utilisation prolong e du zolpidem. Une tol rance minimale a t observ e avec l'utilisation du zaleplon sur une p riode de 5 semaines et de l'eszopiclone sur une p riode de 6 mois. Le soulagement per u de l'anxi t , de l'euphorie, de la d sinhibition et de la promotion du sommeil a conduit l'utilisation abusive compulsive de pratiquement tous les s datifs-hypnotiques par des personnes vuln rables. (Voir le chapitre suivant pour une discussion d taill e.) Pour cette raison, la plupart des m dicaments s datifs-hypnotiques sont class s comme m dicaments de l'annexe III ou de l'annexe IV des fins de prescription. Les cons quences de l'abus de ces agents peuvent tre d finies la fois en termes psychologiques et physiologiques. La composante psychologique peut initialement tre parall le des mod les de comportement n vrotiques simples difficiles diff rencier de ceux du buveur de caf inv t r ou du fumeur de cigarettes. Lorsque le sch ma d'utilisation s datif-hypnotique devient compulsif, des complications plus graves se d veloppent, notamment une d pendance physiologique et une tol rance. La d pendance physiologique peut tre d crite comme un tat physiologique alt r qui n cessite une administration continue de m dicaments pour pr venir un syndrome d'abstinence ou de sevrage. Dans le cas des s datifs-hypnotiques, ce syndrome se caract rise par des tats d'anxi t accrue, d'insomnie et d'excitabilit du SNC qui peuvent voluer vers des convulsions. La plupart des s datifs-hypnotiques, y compris les benzodiaz pines, sont capables de provoquer une d pendance physiologique lorsqu'ils sont utilis s long terme. Cependant, la gravit des sympt mes de sevrage diff re selon les m dicaments et d pend galement de l'ampleur de la dose utilis e imm diatement avant l'arr t de l'utilisation. Lorsque des doses plus lev es de s datifs-hypnotiques sont utilis es, un sevrage brutal entra ne des signes de sevrage plus graves. Les diff rences de gravit des sympt mes de sevrage r sultant des s datifs-hypnotiques individuels sont en partie li es la demi-vie, car les m dicaments demi-vie longue sont limin s assez lentement pour accomplir un sevrage progressif avec peu de sympt mes physiques. L'utilisation de m dicaments tr s courte demi-vie pour des effets hypnotiques peut entra ner des signes de sevrage m me entre les doses. Par exemple, il a t rapport que le triazolam, une benzodiaz pine dont la demi-vie est d'environ 4 heures, provoque une anxi t diurne lorsqu'il est utilis pour traiter les troubles du sommeil. L'arr t brutal du zolpidem, du |
Pharmacologie fondamentale et clinique | zaleplon ou de l'eszopiclone peut galement entra ner des sympt mes de sevrage, bien qu'ils soient g n ralement moins intenses que ceux observ s avec les benzodiaz pines. ANTAGONISTES DES BENZODIAZ PINES : FLUMAZ NIL Le flumaz nil est l'un des nombreux d riv s de 1,4-benzodiaz pine ayant une forte affinit pour le site de liaison aux benzodiaz pines sur le r cepteur GABAA qui agissent comme antagonistes comp titifs. Il bloque de nombreuses actions des benzodiaz pines, du zolpidem, du zaleplon et de l'eszopiclone, mais n'antagonise pas les effets sur le SNC d'autres s datifs-hypnotiques, de l' thanol, des opio des ou des anesth siques g n raux. L'utilisation du flumaz nil est approuv e pour inverser les effets d presseurs sur le SNC d'un surdosage en benzodiaz pines et pour acc l rer la r cup ration apr s l'utilisation de ces m dicaments dans les proc dures anesth siques et diagnostiques. Bien que le m dicament inverse les effets s datifs des benzodiaz pines, l'antagonisme de la d pression respiratoire induite par les benzodiaz pines est moins pr visible. Lorsqu'il est administr par voie intraveineuse, le flumaz nil agit rapidement mais a une demi-vie courte (0,7-1,3 heures) en raison de la clairance h patique rapide. tant donn que toutes les benzodiaz pines ont une dur e d'action plus longue que le flumaz nil, la s dation se reproduit fr quemment, n cessitant une administration r p t e de l'antagoniste. Les effets ind sirables du flumaz nil comprennent l'agitation, la confusion, les tourdissements et les naus es. Le flumaz nil peut provoquer un syndrome d'abstinence pr cipit e s v re chez les patients qui ont d velopp des benzodiaz pines physiologiques d pendance Chez les patients ayant ing r des benzodiaz pines avec des antid presseurs tricycliques, des convulsions et des arythmies cardiaques peuvent suivre l'administration de flumaz nil. Les r ponses psychologiques, comportementales et physiologiques qui caract risent l'anxi t peuvent prendre de nombreuses formes. En r gle g n rale, la conscience psychique de l'anxi t s'accompagne d'une vigilance accrue, d'une tension motrice et d'une hyperactivit autonome. L'anxi t est souvent secondaire des tats pathologiques organiques - infarctus aigu du myocarde, angine de poitrine, cancer, etc. - qui n cessitent eux-m mes un traitement sp cifique. Une autre classe d' tats d'anxi t secondaires (anxi t situationnelle) r sulte de circonstances qui peuvent ne devoir tre trait es qu'une ou plusieurs fois, y compris l'anticipation de proc dures m dicales ou dentaires effrayantes et de maladies familiales ou d'autres v nements stressants. M me si l'anxi t situationnelle a tendance s'auto-limiter, l'utilisation court terme d'hypnotiques s datifs peut tre appropri e pour le traitement de cet tat anxieux et de certains tats anxieux associ s la maladie. De m me, l'utilisation d'un s datif-hypnotique comme pr m dication avant la chirurgie ou une proc dure m dicale d sagr able est rationnelle et appropri e (Tableau 22 2). L'anxi t excessive ou d raisonnable li e aux circonstances de la vie (trouble anxieux g n ralis , TAG), les troubles paniques et l'agoraphobie peuvent galement faire l'objet d'une pharmacoth rapie, parfois en conjonction avec une psychoth rapie. Les benzodiaz pines continuent d' tre TABLEAU 22 2 Utilisations cliniques des s datifs-hypnotiques. Pour soulager l'anxi t Pour le traitement de l' pilepsie et des tats convulsifs Dans le cadre d'une anesth sie quilibr e (administration intraveineuse) Pour le contr le de l' thanol ou d'autres tats de sevrage s datifs-hypnotiques largement utilis s pour la gestion des tats d'anxi t aigu et pour le contr le rapide des attaques de panique. Ils sont galement utilis s, bien que moins fr quemment, dans la prise en charge long terme de la GAD et des troubles paniques. Les sympt mes d'anxi t peuvent tre soulag s par de nombreuses benzodiaz pines, mais il n'est pas toujours facile de d montrer la sup riorit d'un m dicament sur un autre. L'alprazolam a t utilis dans le traitement des troubles paniques et de l'agoraphobie et semble tre plus s lectif dans ces conditions que les autres benzodiaz pines. Le choix des benzodiaz pines pour l'anxi t est bas sur plusieurs principes pharmacologiques solides : (1) un d but d'action rapide ; (2) un indice th rapeutique relativement lev (voir le m dicament B la figure 22 1), plus la disponibilit du flumaz nil pour le traitement du surdosage ; (3) un faible risque d'interactions m dicamenteuses bas sur l'induction des enzymes h patiques ; et (4) des effets minimes sur les fonctions cardiovasculaires ou autonomes. Les inconv nients des benzodiaz pines comprennent le risque de d pendance, la d pression des fonctions du SNC et les effets amn siques. De plus, les benzodiaz pines exercent une d pression additive du SNC lorsqu'elles sont administr es avec d'autres m dicaments, y compris l' thanol. Le patient doit tre averti de cette po |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ssibilit pour viter une alt ration de l'ex cution de toute t che n cessitant une vigilance mentale et une coordination motrice. Dans le traitement des troubles anxieux g n ralis s et de certaines phobies, les nouveaux antid presseurs, y compris les inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la s rotonine et de la noradr naline (IRSN), sont maintenant consid r s par de nombreuses autorit s comme des m dicaments de premier choix (voir chapitre 30). Cependant, ces agents ont un d but d'action lent et donc une efficacit minimale dans les tats d'anxi t aigu . L'orexine A et B sont des peptides pr sents dans des neurones hypothalamiques sp cifiques qui sont impliqu s dans le contr le de l' veil et qui sont silencieux pendant le sommeil. Les taux d'orexine augmentent le jour et diminuent la nuit. La perte de neurones orexine est associ e la narcolepsie, un trouble caract ris par une somnolence diurne et une cataplexie. Des tudes animales montrent que les antagonistes des r cepteurs de l'orexine ont des effets favorisant le sommeil. Cela a incit au d veloppement d'une nouvelle classe de m dicaments hypnotiques, les antagonistes de l'orexine, qui comprennent les m dicaments almorexant et suvorexant, ce dernier agent approuv par la FDA. Les s datifs-hypnotiques doivent tre utilis s avec la prudence appropri e pour minimiser les effets ind sirables. Une dose doit tre prescrite qui n'alt re pas la mentalit ou les fonctions motrices pendant les heures d' veil. Certains patients peuvent mieux tol rer le m dicament si la majeure partie de la dose quotidienne est administr e au coucher, avec des doses plus faibles pendant la journ e. Les ordonnances doivent tre r dig es pour de courtes p riodes, car il y a peu de justification pour un traitement long terme (d fini comme l'utilisation de doses th rapeutiques pendant 2 mois ou plus). Le m decin doit s'efforcer d' valuer l'efficacit du traitement partir des r ponses subjectives du patient. Les combinaisons d'agents anxiolytiques doivent tre vit es et les personnes prenant des s datifs doivent tre averties de la consommation d'alcool et de l'utilisation concomitante de m dicaments en vente libre contenant des antihistaminiques ou des anticholinergiques (voir chapitre 63). Les troubles du sommeil sont fr quents et r sultent souvent d'un traitement inad quat de conditions m dicales sous-jacentes ou d'une maladie psychiatrique. La v ritable insomnie primaire est rare. Les th rapies non pharmacologiques qui sont utiles pour les probl mes de sommeil comprennent une bonne alimentation et de l'exercice, en vitant les stimulants avant de prendre sa retraite, en assurant un environnement de sommeil confortable et en prenant sa retraite une heure r guli re chaque nuit. Dans certains cas, cependant, le patient aura besoin et devrait recevoir un s datif-hypnotique pendant une p riode limit e. Il convient de noter que l'arr t brutal de nombreux m dicaments de cette classe peut entra ner une insomnie de rebond. Les benzodiaz pines peuvent entra ner une diminution dose-d pendante du sommeil paradoxal et du sommeil lent, bien que dans une moindre mesure que les barbituriques. Les nouveaux hypnotiques, le zolpidem, le zaleplon et l'eszopiclone, sont moins susceptibles que les benzodiaz pines de modifier les habitudes de sommeil. Cependant, on sait si peu de choses sur l'impact clinique de ces effets que les d clarations sur l'opportunit d'un m dicament particulier en fonction de ses effets sur l'architecture du sommeil ont une signification plus th orique que pratique. Les crit res cliniques d'efficacit pour soulager un probl me de sommeil particulier sont plus utiles. Le m dicament s lectionn doit tre un m dicament qui procure un sommeil d'apparition assez rapide (diminution de la latence du sommeil) et d'une dur e suffisante, avec des effets minimes de gueule de bois tels que la somnolence, la dysphorie et la d pression mentale ou motrice le lendemain. Les m dicaments plus anciens tels que l'hydrate de chloral, le s cobarbital et le pentobarbital continuent d' tre utilis s, mais les benzodiaz pines, le zolpidem, le zaleplon ou l'eszopiclone sont g n ralement pr f r s. La s dation diurne est plus fr quente avec les benzodiaz pines qui ont des taux d' limination lents (par exemple, le loraz pam) et celles qui sont biotransform es en m tabolites actifs (par exemple, le fluraz pam, le quaz pam). Si les benzodiaz pines sont utilis es tous les soirs, une tol rance peut survenir, ce qui peut entra ner une augmentation de la dose par le patient pour produire l'effet souhait . L'amn sie ant rograde se produit dans une certaine mesure avec toutes les benzodiaz pines utilis es pour l'hypnose. L'eszopiclone, le zaleplon et le zolpidem ont des efficacit s similaires celles des benzodiaz pines hypnotiques dans la gestion des troubles du sommeil. Les caract ristiques cliniques favorables du zolpidem et des aut |
Pharmacologie fondamentale et clinique | res hypnotiques plus r cents comprennent un d but d'activit rapide et une d pression psychomotrice modeste le lendemain avec peu d'effets amn siques. Le zolpidem, l'un des m dicaments hypnotiques les plus fr quemment prescrits aux tats-Unis, est disponible dans une formulation lib ration biphasique qui fournit des niveaux de m dicament soutenus pour le maintien du sommeil. Zaleplon agit rapidement, et en raison de sa courte demi-vie, le m dicament semble TABLEAU 22 3 Dosages des m dicaments couramment utilis s pour la s dation et l'hypnose. ont une valeur dans la prise en charge des patients qui se r veillent t t dans le cycle du sommeil. Aux doses recommand es, le zaleplon et l'eszopiclone (malgr une demi-vie relativement longue) semblent causer moins d'amn sie ou de somnolence le lendemain que le zolpidem ou les benzodiaz pines. Suvorexant est approuv par la FDA pour le traitement de l'insomnie li e au sommeil et de l'insomnie li e au maintien du sommeil. L'effet ind sirable le plus courant du suvorexant est la somnolence le lendemain. Les m dicaments de cette classe couramment utilis s pour la s dation et l'hypnose sont r pertori s dans le tableau 22 3 avec les doses recommand es. Remarque : le fait que l'insomnie ne disparaisse pas apr s 7 10 jours de traitement peut indiquer la pr sence d'une maladie psychiatrique ou m dicale primaire qui doit tre valu e. Utilisation long terme d'hypnotiques est une pratique m dicale irrationnelle et dangereuse. Le tableau 22 2 r sume plusieurs autres utilisations cliniques importantes des m dicaments de la classe des s datifs-hypnotiques. Les m dicaments utilis s dans la prise en charge des troubles pileptiques et comme agents intraveineux en anesth sie sont discut s dans les chapitres 24 et 25. Pour les effets s datifs et les effets amn siques possibles lors d'interventions m dicales ou chirurgicales telles que l'endoscopie et la bronchoscopie, ainsi que pour la pr m dication avant l'anesth sie, des formulations orales de m dicaments action plus courte sont pr f r es. Les m dicaments action prolong e tels que le chlordiaz poxyde et le diaz pam et, dans une moindre mesure, le ph nobarbital sont administr s des doses progressivement d croissantes aux patients pendant le sevrage de la d pendance physiologique l' thanol ou d'autres s datifs-hypnotiques. Le loraz pam par voie parent rale est utilis pour supprimer les sympt mes du delirium tremens. Le m probamate et les benzodiaz pines ont souvent t utilis s comme relaxants musculaires centraux, bien que les preuves d'une efficacit g n rale sans s dation d'accompagnement fassent d faut. Une exception possible est le diaz pam, qui a des effets relaxants utiles dans la spasticit des muscles squelettiques d'origine centrale (voir chapitre 27). Les utilisations psychiatriques des benzodiaz pines autres que le traitement des tats anxieux comprennent la prise en charge initiale de la manie et le contr le des tats d'hyperexcitabilit induits par les m dicaments (par exemple, l'intoxication la phencyclidine). Les s datifs-hypnotiques sont galement utilis s occasionnellement comme aides au diagnostic en neurologie et en psychiatrie. Bon nombre des effets ind sirables courants des s datifs-hypnotiques r sultent d'une d pression du SNC li e la dose. Des doses relativement faibles peuvent entra ner une somnolence, une alt ration du jugement et une diminution de la motricit , ce qui a parfois un impact significatif sur la capacit de conduire, les performances au travail et les relations personnelles. La conduite du sommeil et d'autres comportements somnambuliques sans souvenir de l' v nement se sont produits avec les s datifs hypnotiques utilis s dans les troubles du sommeil, ce qui a incit la FDA en 2007 mettre des avertissements sur ce danger potentiel. Les benzodiaz pines peuvent provoquer une amn sie ant rograde importante li e la dose ; elles peuvent alt rer consid rablement la capacit d'apprendre de nouvelles informations, en particulier celles impliquant des processus cognitifs laborieux, tout en laissant intacte la r cup ration d'informations pr c demment apprises. Cet effet est utilis pour les proc dures cliniques inconfortables, par exemple l'endoscopie, car le patient est capable de coop rer pendant la proc dure mais amn sique par la suite. L'utilisation criminelle des benzodiaz pines dans les cas de viol de date est bas e sur leurs effets amn siques dose-d pendants. Les effets de la gueule de bois ne sont pas rares apr s l'utilisation de m dicaments hypnotiques longue demi-vie d' limination. Parce que les patients g s sont plus sensibles aux effets des s datifs-hypnotiques, les doses d'environ la moiti de celles utilis es chez les jeunes adultes sont plus s res et g n ralement aussi efficaces. La cause r versible la plus fr quente d' tats confusionnels chez les personnes g es est la surutilisation de s datifs-hypnotiques. des doses plus lev es, la toxicit |
Pharmacologie fondamentale et clinique | peut se pr senter sous la forme d'une l thargie ou d'un tat d' puisement ou, alternativement, sous la forme de sympt mes grossiers quivalents ceux d'une intoxication l' thanol. Le m decin doit tre conscient de la variabilit entre les patients en termes de doses provoquant des effets ind sirables. Une sensibilit accrue aux s datifs-hypnotiques est plus fr quente chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire, de maladie respiratoire ou d'insuffisance h patique et chez les patients plus g s. Les s datifs-hypnotiques peuvent exacerber les probl mes respiratoires chez les patients atteints de maladie pulmonaire chronique et chez ceux souffrant d'apn e du sommeil symptomatique. Les s datifs-hypnotiques sont les m dicaments les plus fr quemment impliqu s dans des surdoses d lib r es, en partie en raison de leur disponibilit g n rale en tant qu'agents pharmacologiques tr s couramment prescrits. Les benzodiaz pines sont consid r es comme des m dicaments plus s rs cet gard, car elles ont des courbes dose-r ponse plus plates. Les tudes pid miologiques sur l'incidence des d c s li s la drogue soutiennent cette hypoth se g n rale : 0,3 d c s par million de comprim s de diaz pam prescrits contre 11,6 d c s par million de g lules de secobarbital dans une tude. L'alprazolam est pr tendument plus toxique en cas de surdosage que les autres benzodiaz pines. Bien s r, de nombreux facteurs autres que le s datif sp cifique - l'hypnotique pourrait influencer ces donn es - en particulier la pr sence d'autres d presseurs du SNC, y compris l' thanol. En fait, les cas les plus graves de surdosage de drogue, intentionnel ou accidentelle, implique une polypharmacie ; et lorsque des combinaisons d'agents sont prises, la s curit pratique des benzodiaz pines peut tre inf rieure ce qui pr c de. La dose l tale de tout s datif-hypnotique varie selon le patient et les circonstances (voir chapitre 58). Si la d couverte de l'ingestion est faite t t et qu'un traitement conservateur est commenc , l'issue est rarement fatale, m me apr s des doses tr s lev es. D'autre part, pour la plupart des s datifs-hypnotiques - l'exception des benzodiaz pines et ventuellement des m dicaments hypnotiques plus r cents qui ont un m canisme d'action similaire - une dose aussi faible que 10 fois la dose hypnotique peut tre fatale si le patient n'est pas d couvert ou ne cherche pas d'aide temps. Avec une toxicit s v re, la d pression respiratoire caus e par les actions centrales du m dicament peut tre compliqu e par l'aspiration du contenu gastrique chez le patient sans surveillance, ce qui est encore plus probable si de l' thanol est pr sent. La d pression cardiovasculaire complique encore la r animation r ussie. Chez ces patients, le traitement consiste assurer une voie a rienne perm able, avec une ventilation m canique si n cessaire, et le maintien du volume plasmatique, du d bit r nal et de la fonction cardiaque. L'utilisation d'un m dicament inotrope positif tel que la dopamine, qui pr serve le flux sanguin r nal, est parfois indiqu e. L'h modialyse ou l'h moperfusion peuvent tre utilis es pour acc l rer l' limination de certains de ces m dicaments (voir tableau 58 2). Le flumaz nil inverse les actions s datives des benzodiaz pines et celles de l'eszopiclone, du zaleplon et du zolpidem, bien que l'exp rience de son utilisation en cas de surdosage des nouveaux hypnotiques soit limit e. Cependant, sa dur e d'action est courte, son antagonisme de la d pression respiratoire est impr visible et il existe un risque de pr cipitation des sympt mes de sevrage chez les utilisateurs long terme de benzodiaz pines. Par cons quent, l'utilisation du flumaz nil en cas de surdosage de benzodiaz pines reste controvers e et doit s'accompagner d'une surveillance et d'un soutien ad quats de la fonction respiratoire. L'utilisation clinique intensive du triazolam a conduit des rapports d'effets graves sur le SNC, y compris la d sinhibition comportementale, le d lire, l'agression et la violence. Cependant, une d sinhibition comportementale peut survenir avec tout m dicament s datif-hypnotique, et elle ne semble pas tre plus fr quente avec le triazolam qu'avec les autres benzodiaz pines. Les r actions d sinhibitrices pendant le traitement aux benzodiaz pines sont plus clairement associ es l'utilisation de doses tr s lev es et au niveau d'hostilit du patient avant le traitement. Les effets ind sirables des s datifs-hypnotiques qui ne sont pas li s leurs actions sur le SNC se produisent rarement. Des r actions d'hypersensibilit , y compris des ruptions cutan es, ne se produisent qu'occasionnellement avec la plupart des m dicaments de cette classe. Les rapports de t ratog nicit conduisant une d formation f tale suite l'utilisation de certaines benzodiaz pines ont entra n l'attribution par la FDA de benzodiaz pines individuelles la cat gorie D ou X en termes de risque de grossesse. La plupart des barbituriques sont de cat |
Pharmacologie fondamentale et clinique | gorie de grossesse FDA D. Eszopiclone, ramelt on, suvorexant, zaleplon et zolpidem sont de cat gorie C, tandis que la buspirone est un m dicament de cat gorie B en termes d'utilisation pendant la grossesse. Parce que les barbituriques am liorent la synth se de la porphyrine, ils sont absolument contre-indiqu s chez les patients ayant des ant c dents de porphyrie aigu intermittente, de porphyrie vari gate, de coproporphyrie h r ditaire ou de porphyrie symptomatique. En fonction de la posologie et de la dur e d'utilisation, la tol rance se produit des degr s divers de nombreux effets pharmacologiques des s datifs-hypnotiques. Cependant, il ne faut pas supposer que le degr de tol rance atteint est identique pour tous les effets pharmacologiques. Il existe des preuves que la gamme de doses l tales n'est pas modifi e de mani re significative par l'utilisation long terme d'hypnotiques s datifs. La tol rance crois e entre les diff rents s datifs-hypnotiques, y compris l' thanol, peut entra ner une r ponse th rapeutique insatisfaisante lorsque des doses standard d'un m dicament sont utilis es chez un patient ayant des ant c dents r cents d'utilisation excessive de ces agents. Cependant, tr s peu de cas de d veloppement de tol rance ont t rapport s lorsque l'eszopiclone, le zolpidem ou le zaleplon ont t utilis s pendant moins de 4 semaines. Avec l'utilisation long terme d'hypnotiques s datifs, en particulier si les doses sont augment es, un tat de d pendance physiologique peut survenir. Cela peut se d velopper un degr in gal par tout autre groupe de m dicaments, y compris les opio des. Le sevrage d'un s datif-hypnotique peut avoir des manifestations graves et potentiellement mortelles. Les sympt mes de sevrage vont de l'agitation, de l'anxi t , de la faiblesse et de l'hypotension orthostatique aux r flexes hyperactifs et aux crises g n ralis es. Les sympt mes de sevrage sont g n ralement plus graves apr s l'arr t des s datifs-hypnotiques avec des demi-vies plus courtes. Cependant, l'eszopiclone, le zolpidem et le zal plon semblent tre des exceptions cela, car les sympt mes de sevrage sont minimes apr s l'arr t brutal de ces nouveaux agents courte dur e d'action. Les sympt mes sont moins prononc s avec les m dicaments action plus longue, qui peuvent en partie accomplir leur propre sevrage progressif en raison de leur lente limination. La d pendance crois e, d finie comme la capacit d'un m dicament supprimer les sympt mes d'abstinence de l'arr t d'un autre m dicament, est assez marqu e chez les s datifs-hypnotiques. Cela justifie les sch mas th rapeutiques dans la gestion des tats de sevrage : les m dicaments action plus longue tels que le chlordiaz poxyde, le diaz pam et le ph nobarbital peuvent tre utilis s pour soulager les sympt mes de sevrage des m dicaments action plus courte, y compris l' thanol. Les interactions m dicamenteuses les plus courantes impliquant des s datifs-hypnotiques sont des interactions avec d'autres m dicaments d presseurs du SNC, entra nant des effets additifs. Ces interactions ont une certaine utilit th rapeutique lorsque ces m dicaments sont utilis s comme adjuvants dans la pratique de l'anesth sie. Cependant, si elles ne sont pas anticip es, de telles interactions peuvent entra ner de graves cons quences, notamment une d pression accrue associ e l'utilisation concomitante de nombreux autres m dicaments. Les effets additifs peuvent tre pr dits avec l'utilisation concomitante de boissons alcoolis es, d'analg siques opio des, d'anticonvulsivants et de ph nothiazines. Moins vident mais tout aussi important est l'am lioration de la d pression du SNC avec une vari t d'antihistaminiques, d'agents antihypertenseurs et d'antid presseurs de la classe tricyclique. Des interactions impliquant des modifications de l'activit des syst mes enzymatiques h patiques m tabolisant les m dicaments ont t discut es (voir galement les chapitres 4 et 66). Sous-classe, M canisme d'action des m dicaments Effets Applications cliniques Pharmacocin tique, Toxicit s, Interactions RamelteonActive les r cepteurs MT1 et MT2 dans les noyaux suprachiasmatiques du SNC Apparition rapide du sommeil avec un rebond minimal de l'insomnie ou des sympt mes de sevrage Troubles du sommeil, en particulier ceux caract ris s par une difficult s'endormir notacontrolledsubstanceOralactivity formsactivemetaboliteviaCYP1A2 Toxicit :vertiges fatigue les changeurs de rin age endoc Interactions : la fluvoxamine inhibe le m tabolisme Tasimelt on : agoniste MT1 et MT2 oralement actif, r cemment approuv pour les troubles du sommeil hors 24 heures NOM G N RIQUE DISPONIBLE EN tant que BENZODIAZ PINES Alprazolam Generic, Xanax Chlordiazepoxide Generic, Librium Clonazepam Generic, Tranxene Clorazepate Generic, Klonopin Diazepam Generic, Valium Estazolam Generic, ProSom Flurazepam Generic, Dalmane Lorazepam Generic, Ativan Midazolam Generic, Versed Oxazepam Generic, Serax Quazepam Gener |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ic, Doral Temazepam Generic, Restoril Triazolam Generic, Halcion BENZODIAZEPINE ANTAGONIST Flumazenil Generic, Romazicon BARBITURATES Amobarbital Amytal Mephobarbital Mebaral (withdraw) MISCELLANEOUS DRUGS Buspirone Generic, BuSpar Generic NAME AVAILABLE AS Pentobarbital Generic, Nembutal Sodium Phenobarbital Generic, Luminal Sodium Secobarbital Generic, Seconal Chloralrate hydrate Generic, Aquachloral Supprettes Eszopiclone Lunesta Hydroxyzine Generic, Atarax, Vistaril Mepicrobam Generic, Equilown, Pariltalhyde Generic Ramon Rotezerelvorevels Suimel Tasomel Hetel Zetroplon, Ambidon Ambidon Zopiena Generic, Ambial Vions Ancoli-Israel S et al : Long-term use of sedative hypnotics in older patients with insomnia. Sleep Med 2005 ;6:107. Bateson AN : Le site benzodiaz pine du r cepteur GABA A : une vieille cible au potentiel nouveau ? Sleep Med 2004 ;5(Suppl 1) :S9. 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Il est tr s important d' viter les stimulants et la consommation importante de colas di t tiques signal e par le patient doit tre r duite, en particulier dans la seconde moiti de la journ e. Si les probl mes persistent apr s la mise en uvre de ces mesures, l'un des hypnotiques les plus r cents (eszopiclone, zaleplon ou zolpidem) peut tre essay court terme. Anthony J. Trevor, PhD* |
Pharmacologie fondamentale et clinique | Les alcools Un tudiant de premi re ann e de 19 ans a commenc boire de l'alcool 20h30 lors d'un v nement de bizutage dans sa nouvelle fraternit . Entre 8h30 et environ minuit, lui et plusieurs autres promesses ont consomm de la bi re et une bouteille de whisky, puis il a consomm la majeure partie d'une bouteille de rhum la demande des classes sup rieures. Le jeune homme se plaignit de se sentir nau-assis, s'allongea sur un canap et commen a perdre conscience. Deux hommes de la classe sup rieure l'ont port dans une chambre, l'ont plac sur son ventre et ont plac une poubelle proximit . Environ 10 minutes plus tard, l' tudiant de premi re ann e a t retrouv inconscient et couvert de vomi. Il y a eu un retard dans le traitement parce que les membres de la classe sup rieure ont appel la police du coll ge au lieu d'appeler le 911. Apr s le transfert de l'appel au 911, les techniciens m dicaux d'urgence ont r pondu rapidement et ont d couvert que le jeune homme ne respirait pas et qu'il s' tait touff avec son vomi. Il a t transport d'urgence l'h pital, o il est rest dans le coma pendant 2 jours avant d' tre finalement d clar mort. La concentration d'alcool dans le sang du patient peu apr s son arriv e l'h pital tait de 510 mg/dL. Quelle est la cause de la mort ? S'il avait re u des soins m dicaux plus t t, quel traitement aurait pu emp cher sa mort ? L'alcool, principalement sous forme d'alcool thylique ( thanol), occupe une place importante dans l'histoire de l'humanit depuis au moins 8000 ans. Dans la soci t occidentale, la bi re et le vin taient un l ment essentiel de la vie quotidienne jusqu'au XIXe si cle. Ces boissons alcoolis es relativement dilu es taient pr f r es l'eau, qui tait connue - bien avant la d couverte des microbes - pour tre associ e des maladies aigu s et chroniques. Partiellement st rilis es par le processus de fermentation et la teneur en alcool, les boissons alcoolis es fournissaient des calories et certains nutriments et servaient de principale source d'apport quotidien en liquide. Au fur et mesure que des syst mes d'assainissement et de purification de l'eau am lior s ont t introduits dans les ann es 1800, la bi re et le vin sont devenus des composants moins importants de l'alimentation humaine, et la consommation de boissons alcoolis es, y compris les pr parations distill es avec des concentrations plus lev es d'alcool, s'est d plac e vers leur r le actuel, dans de nombreuses soci t s, en tant que forme socialement acceptable de loisirs. Aujourd'hui, l'alcool est largement consomm . Comme d'autres m dicaments s datifs-hypnotiques, l'alcool en quantit s faibles mod r es soulage * L'auteur remercie Susan B. Masters, PhD, l'auteur pr c dent de ce chapitre, pour ses contributions. l'anxi t et favorise un sentiment de bien- tre voire d'euphorie. Cependant, l'alcool est galement la drogue la plus couramment consomm e dans le monde et la cause de vastes co ts m dicaux et soci taux. Aux tats-Unis, environ 75 % de la population adulte boit r guli rement de l'alcool. La majorit de cette population de buveurs est en mesure de profiter des effets agr ables de l'alcool sans que la consommation d'alcool ne devienne un risque pour la sant . Cependant, 8 10 % de la population g n rale aux tats-Unis souffre d'un trouble li la consommation d'alcool. Les personnes qui consomment de l'alcool dans des situations dangereuses (par exemple, boire et conduire ou combiner de l'alcool avec d'autres m dicaments) ou continuent de boire de l'alcool malgr les cons quences n fastes directement li es leur consommation d'alcool souffrent d'abus d'alcool (voir galement le chapitre 32). Les personnes ayant une d pendance l'alcool ont des caract ristiques d'abus d'alcool et pr sentent en outre une d pendance physique l'alcool (tol rance l'alcool et aux signes et sympt mes lors du sevrage). Ils d montrent galement une incapacit contr ler leur consommation d'alcool et consacrent beaucoup de temps se procurer et consommer de l'alcool, ou se remettre de ses effets. Les troubles li s la consommation d'alcool sont complexes, avec des d terminants g n tiques et environnementaux. Les co ts soci taux et m dicaux de l'abus d'alcool sont ahurissants. On estime que plus de 600 000 visites aux services d'urgence et environ 85 000 d c s aux tats-Unis chaque ann e sont dus la consommation d'alcool. Une fois l'h pital, les personnes atteintes d'alcoolisme chronique ont g n ralement de moins bons r sultats. De plus, chaque ann e, des dizaines de milliers d'enfants naissent avec des d fauts morphologiques et fonctionnels r sultant d'une exposition pr natale l' thanol. Malgr l'investissement de nombreuses ressources et de nombreuses recherches fondamentales, l'alcoolisme reste une maladie chronique courante difficile traiter. L' thanol et de nombreux autres alcools ayant des effets potentiellement toxiques sont utilis s comme carburants et dan |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s l'industrie, certains en quantit s normes. En plus de l' thanol, la toxicit du m thanol et de l' thyl ne glycol se produit avec une fr quence suffisante pour justifier une discussion dans ce chapitre. L' thanol est une petite mol cule soluble dans l'eau qui est absorb e rapidement par le tractus gastro-intestinal. Apr s l'ingestion d'alcool jeun, les concentrations maximales d'alcool dans le sang sont atteintes dans les 30 minutes. La pr sence de nourriture dans l'estomac retarde l'absorption en ralentissant la vidange gastrique. La distribution est rapide, les niveaux tissulaires se rapprochant de la concentration dans le sang. Le volume de distribution de l' thanol se rapproche de l'eau corporelle totale (0,5-0,7 L/kg). Apr s une dose orale quivalente d'alcool, les femmes ont une concentration maximale plus lev e que les hommes, en partie parce que les femmes ont une teneur totale en eau corporelle plus faible et en partie cause des diff rences dans le m tabolisme de premier passage. Dans le syst me nerveux central (SNC), la concentration d' thanol augmente rapidement, car le cerveau re oit une grande partie du flux sanguin total et l' thanol traverse facilement les membranes biologiques. Plus de 90 % de l'alcool consomm est oxyd dans le foie ; une grande partie du reste est excr t e par les poumons et dans l'urine. L'excr tion d'une proportion faible mais constante d'alcool par les poumons peut tre quantifi e l'aide de tests d'alcool mie qui servent de base une d finition l gale de la conduite sous l'influence (DUI) dans de nombreux pays. Dans la plupart des tats des tats-Unis, le taux d'alcool mie pour la conduite sous influence est fix 80 mg/dL (0,08 %). Aux niveaux d' thanol g n ralement atteints dans le sang, le taux d'oxydation suit une cin tique d'ordre z ro ; c'est- -dire qu'il est ind pendant du temps et de la concentration du m dicament. L'adulte typique peut m taboliser 7 10 g (150 220 mmol) d'alcool par heure, soit l' quivalent d'environ une boisson [10 oz (300 ml) de bi re, 3,5 oz (105 ml) de vin ou 1 oz (30 ml) de spiritueux distill s l' preuve des 80]. Un produit commercial ( Palcohol ), approuv aux tats-Unis en 2015, consiste en une poudre m langer pour former une boisson contenant 10 % d' thanol (environ l' quivalent du vin). Deux voies principales du m tabolisme de l'alcool en ac tald hyde ont t identifi es (Figure 23 1). L'ac tald hyde est ensuite oxyd en ac tate par un troisi me processus m tabolique. A. ADH (Alcool D sHydrog nase) La principale voie du m tabolisme de l'alcool implique l'alcool d shydrog nase (ADH), une famille de cytosoliques enzymes qui catalysent CHAPITRE 23 Les Alcools 397 FIGURE 23 1 M tabolisme de l' thanol par l'alcool d shydrog nase et le syst me microsomal d'oxydation de l' thanol (MEOS). L'alcool d shydrog nase et l'ald hyde d shydrog nase sont inhib es par le fom pizole et le disulfirame, respectivement. NAD+, nicotinamide ad nine dinucl otide ; NADPH, nicotinamide ad nine dinucl otide phosphate. la conversion de l'alcool en ac tald hyde (Figure 23 1, gauche). Ces enzymes se trouvent principalement dans le foie, mais de petites quantit s se trouvent dans d'autres organes tels que le cerveau et l'estomac. Il existe une variation g n tique consid rable des enzymes ADH, affectant le taux de m tabolisme de l' thanol et semblant galement alt rer la vuln rabilit aux troubles li s l'abus d'alcool. Par exemple, un all le ADH (l'all le ADH1B * 2), qui est associ une conversion rapide de l' thanol en ac tald hyde, s'est av r protecteur contre la d pendance l'alcool dans plusieurs populations ethniques, en particulier les Asiatiques de l'Est. Un certain m tabolisme de l' thanol par l'ADH se produit dans l'estomac chez les hommes, mais une plus petite quantit se produit chez les femmes, qui semblent avoir des niveaux plus faibles de l'enzyme gastrique. Cette diff rence dans le m tabolisme gastrique de l'alcool chez les femmes contribue probablement aux diff rences li es au sexe dans les concentrations d'alcool dans le sang not es ci-dessus. Lors de la conversion de l' thanol par l'ADH en ac tald hyde, l'ion hydrog ne est transf r de l' thanol au cofacteur nicotinamide ad nine dinucl otide (NAD+) pour former le NADH. En cons quence nette, l'oxydation de l'alcool g n re un exc s d' quivalents r ducteurs dans le foie, principalement sous forme de NADH. La production excessive de NADH semble contribuer aux troubles m taboliques qui accompagnent l'alcoolisme chronique et la fois l'acidose lactique et l'hypoglyc mie qui accompagnent fr quemment l'intoxication alcoolique aigu . B. syst me microsomal d'oxydation de l' thanol Ce syst me enzymatique, galement connu sous le nom de syst me d'oxydase fonction mixte, utilise le NADPH comme cofacteur dans le m tabolisme de l' thanol (figure 23 1, droite) et se compose principalement des cytochromes P450 2E1, 1A2 et 3A4 (voir chapitre 4). Pendant la consom |
Pharmacologie fondamentale et clinique | mation chronique d'alcool, l'activit MEOS est induite. En cons quence, la consommation chronique d'alcool entra ne des augmentations significatives non seulement du m tabolisme de l' thanol, mais galement de la clairance d'autres m dicaments limin s par les cytochromes P450 qui constituent le syst me MEOS, et de la g n ration des sous-produits toxiques des r actions du cytochrome P450 (toxines, radicaux libres, H2O2). C. M tabolisme de l'ac tald hyde Une grande partie de l'ac tald hyde form partir de l'alcool est oxyd e dans le foie dans une r action catalys e par l'ald hyde d shydrog nase mitochondriale NAD-d pendante (ALDH). Le produit de cette r action est l'ac tate (Figure 23 1), qui peut tre m tabolis en CO2 et en eau, ou utilis pour former de l'ac tyl-CoA. L'oxydation de l'ac tald hyde est inhib e par le disulfirame, un m dicament utilis pour dissuader les patients alcooliques de boire. Lorsque l' thanol est consomm en pr sence de disulfirame, l'ac tald hyde s'accumule et provoque une r action d sagr able de bouff es vasomotrices, de naus es, de vomissements, de vertiges et de maux de t te. Plusieurs autres m dicaments (par exemple, le m tronidazole, le c fot tan, le trim thoprime) inhibent l'ALDH et auraient provoqu une r action de type disulfirame s'ils taient combin s avec de l' thanol. Certaines personnes, principalement d'origine est-asiatique, pr sentent un d ficit g n tique de l'activit de la forme mitochondriale de l'ALDH, cod e par le g ne ALDH2. Lorsque ces personnes boivent de l'alcool, elles d veloppent concentrations lev es d'ac tald hyde dans le sang et pr sentent une r action nocive similaire celle observ e avec l'association de disulfirame et d' thanol. Cette forme d'ALDH activit r duite est fortement protectrice contre les troubles li s la consommation d'alcool. Pharmacodynamie de la consommation aigu d' thanol A. Syst me nerveux central Le SNC est nettement affect par la consommation aigu d'alcool. L'alcool provoque une s dation, un soulagement de l'anxi t et, des concentrations plus lev es, des troubles de l' locution, une ataxie, une alt ration du jugement et un comportement d sinhib , une affection g n ralement appel e intoxication ou ivresse (tableau 23 1). Ces effets sur le SNC sont plus marqu s mesure que le taux sanguin augmente, car la tol rance aigu aux effets de l'alcool se produit apr s quelques heures de consommation. Pour les buveurs chroniques qui tol rent les effets de l'alcool, des concentrations plus lev es sont n cessaires pour provoquer ces effets sur le SNC. Par exemple, une personne atteinte d'alcoolisme chronique peut sembler sobre ou l g rement TABLEAU 23 1 Concentration d'alcool dans le sang (BAC) et effets cliniques chez les personnes non tol rantes. 1Dans de nombreuses r gions des tats-Unis, un taux sanguin sup rieur 80 100 mg/dL pour les adultes ou 5 20 mg/dL pour les personnes de moins de 21 ans est suffisant pour une condamnation pour conduite en tat d' bri t avec une concentration d'alcool dans le sang de 300 400 mg/dL (0,30-0,40 %), alors que ce taux est associ une intoxication marqu e ou m me au coma chez un individu non tol rant. La propension de doses mod r es d'alcool inhiber l'attention et les comp tences en traitement de l'information ainsi que les habilet s motrices requises pour le fonctionnement des v hicules moteur a des effets profonds. Environ 30 40 % de tous les accidents de la route entra nant un d c s aux tats-Unis impliquent au moins une personne ayant un taux d'alcool mie proche ou sup rieur au niveau l gal d'intoxication, et la conduite en tat d' bri t est l'une des principales causes de d c s chez les jeunes adultes. Comme les autres s datifs-hypnotiques, l'alcool est un d presseur du SNC. des concentrations sanguines lev es, il induit le coma, la d pression respiratoire et la mort. L' thanol affecte un grand nombre de prot ines membranaires qui participent aux voies de signalisation, y compris les r cepteurs des neurotransmetteurs pour les amines, les acides amin s, les opio des et les neuropeptides ; des enzymes telles que la Na+/K+- ATPase, l'ad nylyl cyclase, la phospholipase C sp cifique des phosphoinositides ; un transporteur de nucl osides ; et les canaux ioniques. Une grande attention a t port e aux effets de l'alcool sur la neurotransmission par le glutamate et l'acide -aminobutyrique (GABA), les principaux neurotransmetteurs excitateurs et inhibiteurs du SNC. L'exposition aigu l' thanol am liore l'action du GABA sur les r cepteurs GABAA, ce qui est compatible avec la capacit des mim tiques du GABA intensifier de nombreux effets aigus de l'alcool et des antagonistes du GABAA att nuer certaines des actions de l' thanol. L' thanol inhibe la capacit du glutamate ouvrir le canal cationique associ au sous-type N-m thyld-aspartate (NMDA) des r cepteurs du glutamate. Le r cepteur NMDA est impliqu dans de nombreux aspects de la fonction cognitive, y co |
Pharmacologie fondamentale et clinique | mpris l'apprentissage et la m moire. Les coupures d' lectricit - des p riodes de perte de m moire qui se produisent avec des niveaux lev s d'alcool - peuvent r sulter de l'inhibition de l'activation des r cepteurs NMDA. Les exp riences qui utilisent des approches g n tiques modernes donneront ventuellement une d finition plus pr cise des cibles directes et indirectes de l' thanol. Ces derni res ann es, des exp riences avec des souches mutantes de souris, de vers et de mouches ont renforc l'importance des cibles pr c demment identifi es et ont aid identifier de nouveaux candidats, y compris un canal potassique r gul par le calcium et voltage-d pendant qui peut tre l'une des cibles directes de l' thanol (voir encadr : Que peuvent nous dire les vers, les mouches et les souris ivres sur l'alcool ?). B. C ur Une diminution significative de la contractilit myocardique a t observ e chez les personnes qui consomment de mani re aigu des quantit s mod r es d'alcool, c'est- -dire une concentration sanguine sup rieure 100 mg/dL. C. Muscle lisse L' thanol est un vasodilatateur, probablement en raison la fois des effets sur le SNC (d pression du centre vasomoteur) et de la relaxation directe des muscles lisses caus e par son m tabolite, l'ac tald hyde. En cas de surdosage s v re, l'hypothermie - caus e par une vasodilatation - peut tre marqu e dans des environnements froids. Les preuves pr liminaires indiquent que la flibans rine augmente les effets hypotenseurs de l' thanol et peut provoquer une hypotension orthostatique s v re et une syncope (voir chapitre 16). L' thanol d tend galement l'ut rus et - avant l'introduction de relaxants ut rins plus efficaces et plus s rs (par exemple, les antagonistes des canaux calciques)- a t utilis par voie intraveineuse pour la suppression du travail pr matur . Cons quences de la consommation chronique d'alcool La consommation chronique d'alcool affecte profond ment la fonction de plusieurs organes vitaux - en particulier le foie - et les syst mes nerveux, gastro-intestinal, cardiovasculaire et immunitaire. tant donn que l' thanol a une faible puissance, il n cessite des concentrations des milliers de fois plus lev es que les autres drogues utilis es mauvais escient (par exemple, la coca ne, les opiac s, les amph tamines) pour produire ses effets intoxicants. En cons quence, l' thanol est consomm en quantit s inhabituellement importantes pour un m dicament pharmacologiquement actif. Les dommages tissulaires caus s par l'ingestion chronique d'alcool r sultent d'une combinaison des effets directs de l' thanol et de l'ac tald hyde, et des cons quences m taboliques du traitement d'une charge lourde d'une substance m taboliquement active. Les m canismes sp cifiques impliqu s dans les l sions tissulaires comprennent l'augmentation du stress oxydatif coupl l' puisement du glutathion, les dommages aux mitochondries, la d r gulation du facteur de croissance et la potentialisation des l sions induites par les cytokines. La consommation chronique de grandes quantit s d'alcool est associ e un risque accru de d c s. Les d c s li s la consommation d'alcool sont caus s par une maladie du foie, un cancer, des accidents et un suicide. A. Foie, pancr as et tractus gastro-intestinal f lins La maladie du foie est la complication m dicale la plus fr quente de l'abus d'alcool ; on estime que 15 30 % des gros buveurs chroniques finissent par d velopper une maladie grave du foie. La st atose h patique alcoolique, une affection r versible, peut voluer vers une h patite alcoolique et enfin vers une cirrhose et une insuffisance h patique. Aux tats-Unis, l'abus chronique d'alcool est la principale cause de cirrhose du foie et du besoin de transplantation h patique. Le risque de d velopper une maladie du foie est li la fois la quantit moyenne de consommation quotidienne et la dur e de l'abus d'alcool. Les femmes semblent tre plus sensibles l'h patotoxicit de l'alcool que les hommes. L'infection concomitante par le virus de l'h patite B ou C augmente le risque de maladie h patique grave. La cirrhose contribue une pression art rielle portale lev e et des varices veineuses sophagiennes et gastriques. Ces varices peuvent se rompre et entra ner des saignements massifs. Que peuvent nous dire les vers, les mouches et les souris ivres sur l'alcool ? Pour un m dicament comme l' thanol, qui pr sente une faible puissance et sp cificit et modifie des comportements complexes, les r les pr cis de ses nombreuses cibles directes et indirectes sont difficiles d finir. De plus en plus, les chercheurs en thanol utilisent des approches g n tiques pour compl ter l'exp rimentation neurobiologique standard. Trois syst mes animaux exp rimentaux pour lesquels existent de puissantes techniques g n tiques - souris, mouches et vers - ont donn des r sultats intrigants. Des souches de souris pr sentant une sensibilit anormale l' thanol ont t identifi es il y a |
Pharmacologie fondamentale et clinique | de nombreuses ann es par des programmes d' levage et de s lection. l'aide de techniques sophistiqu es de cartographie g n tique et de s quen age, les chercheurs ont progress dans l'identification des g nes qui conf rent des traits de sensibilit ou de r sistance l' thanol. Une approche plus cibl e consiste utiliser des souris transg niques pour tester des hypoth ses sur des g nes sp cifiques. Par exemple, apr s que des exp riences ant rieures aient sugg r un lien entre le neuropeptide Y (NPY) du cerveau et l'etha-nol, les chercheurs ont utilis deux mod les de souris transg niques pour tudier plus avant le lien. Ils ont constat qu'une souche de souris d pourvue du g ne des souris knock-out NPY NPY consomme plus d' thanol que les souris t moins et est moins sensible aux effets s datifs de l' thanol. Comme on pouvait s'y attendre si des concentrations accrues de NPY dans le cerveau rendaient les souris plus sensibles l' thanol, une souche de souris qui surexprime le NPY boit moins d'alcool que les t moins, m me si leur consommation totale de nourriture et de liquide est normale. Travailler avec d'autres quipes les souris transg niques knock-out soutiennent le r le central dans les r ponses l' thanol des syst mes de signalisation qui ont longtemps t soup onn s d' tre impliqu s (par exemple, les r cepteurs GABAA, glutamate, dopamine, opio de et s rotonine) et ont aid plaider en faveur de nouveaux candidats tels que le NPY et l'hormone de lib ration de corticotropine, les r cepteurs cannabino des, les canaux ioniques et la prot ine kinase C. Il est facile d'imaginer des souris ayant des r ponses comportementales mesurables l'alcool, mais les vers ivres et les mouches des fruits sont plus difficiles imaginer. En fait, les deux invert br s r agissent l' thanol de mani re parall le aux r ponses des mammif res. Les drosophiles melanogaster expos es la vapeur d' thanol montrent une locomotion accrue de faibles concentrations mais des concentrations plus lev es, deviennent mal coordonn es, s datives et finalement immobiles. Ces comportements peuvent tre surveill s par des m thodes sophistiqu es de suivi laser ou vid o ou avec une colonne d'air ing nieuse de chromatographie qui s pare les mouches relativement insensibles des mouches en tat d' bri t , qui tombent au bas de la colonne. Le ver Caenorhabditis elegans pr sente galement une augmentation de la locomotion de faibles concentrations d' thanol et, des concentrations plus lev es, une r duction de la locomotion, de la s dation et de quelque chose qui peut tre transform en un cran efficace pour les vers mutants r sistants la ponte l' thanol. L'avantage d'utiliser des mouches et des vers comme mod les g n tiques pour la recherche sur l' thanol est leur neuroanatomie relativement simple, leurs techniques bien tablies de manipulation g n tique, leurs vastes biblioth ques de mutants bien caract ris s et leurs codes g n tiques compl tement ou presque compl tement r solus. D j , de nombreuses informations se sont accumul es sur les prot ines candidates impliqu es dans les effets de l'etha-nol chez les mouches. Dans une tude l gante sur les C elegans, les chercheurs ont trouv des preuves qu'un canal potassique BK activ par le calcium et voltage-d pendant est une cible directe de l' thanol. Ce canal, qui est activ par l' thanol, a des homologues proches chez les mouches et les vert br s, et les preuves s'accumulent que l' thanol a des effets similaires chez ces homologues. Les exp riences g n tiques dans ces syst mes mod les devraient fournir des informations qui aideront affiner et cibler la recherche sur les effets complexes et importants de l' thanol chez l'homme. La pathogen se de la maladie h patique alcoolique est un processus multifactoriel impliquant des r percussions m taboliques de l'oxydation de l' thanol dans le foie, une d r gulation de l'oxydation et de la synth se des acides gras et une activation du syst me immunitaire inn par une combinaison d'effets directs de l' thanol et de ses m tabolites et par des endotoxines bact riennes qui acc dent au foie la suite de changements induits par l' thanol dans le tractus intestinal. Le facteur de n crose tumorale semble jouer un r le central dans la progression de la maladie alcoolique du foie et peut tre une cible th rapeutique fructueuse. D'autres parties du tractus gastro-intestinal peuvent galement tre bless es. L'ingestion chronique d'alcool est de loin la cause la plus fr quente de pancr atite chronique dans le monde occidental. En plus de son effet toxique direct sur les cellules acineuses pancr atiques, l'alcool alt re la perm abilit pith liale pancr atique et favorise la formation de bouchons prot iques et de calculs contenant du carbonate de calcium. Les personnes atteintes d'alcoolisme chronique sont sujettes la gastrite et ont une sensibilit accrue la perte de prot ines sanguines et plasmatiques pendant la consommation d'alcoo |
Pharmacologie fondamentale et clinique | l, ce qui peut contribuer l'an mie et la malnutrition prot ique. L'alcool nuit galement l'intestin gr le, entra nant diarrh e, perte de poids et carences multiples en vitamines. La malnutrition due une carence alimentaire et les carences en vitamines dues une malabsorption sont courantes dans l'alcoolisme. La malabsorption des vitamines hydrosolubles est particuli rement s v re. B. Syst me nerveux Tol rance et d pendance - La consommation d'alcool fortes doses sur une longue p riode entra ne une tol rance et une d pendance physique et psychologique. La tol rance aux effets intoxicants de l'alcool est un processus complexe impliquant des changements mal compris dans le syst me nerveux ainsi que les changements pharmacocin tiques d crits pr c demment. Comme avec d'autres m dicaments s datifs-hypnotiques, il y a une limite la tol rance, de sorte que seule une augmentation relativement faible de la dose l tale se produit avec l'augmentation de la consommation d'alcool. Les buveurs chroniques d'alcool, lorsqu'ils sont forc s de r duire ou d'arr ter l'alcool, souffrent d'un syndrome de sevrage, ce qui indique l'existence d'une d pendance physique. Les sympt mes de sevrage alcoolique consistent g n ralement en une hyperexcitabilit dans les cas b nins et des convulsions, une psychose toxique et un delirium tremens dans les cas graves. La dose, le d bit et la dur e de consommation d'alcool d terminent l'intensit du sevrage de Fanconie. Lorsque la consommation a t tr s lev e, la simple r duction du taux de consommation peut entra ner des signes de retrait. La d pendance psychologique l'alcool se caract rise par un d sir compulsif de ressentir les effets gratifiants de l'alcool et, pour les buveurs actuels, un d sir d' viter les cons quences n gatives du sevrage. Les personnes qui se sont r tablies de l'alcoolisme et qui sont devenues abstinentes connaissent toujours des p riodes de soif intense d'alcool qui peuvent tre d clench es par des signaux environnementaux associ s dans le pass la consommation d'alcool, tels que des lieux familiers, des groupes de personnes ou des v nements. La base mol culaire de la tol rance et de la d pendance l'alcool n'est pas connue avec certitude, ni si les deux ph nom nes refl tent des effets oppos s sur une voie mol culaire partag e. La tol rance peut r sulter d'une r gulation positive induite par l' thanol d'une voie en r ponse la pr sence continue d' thanol. La d pendance peut r sulter d'une suractivit de cette m me voie apr s la dissipation de l'effet thanol et avant que le syst me n'ait le temps de revenir un tat normal sans thanol. L'exposition chronique d'animaux ou de cellules cultiv es l'alcool provoque une multitude de r ponses adaptatives impliquant des neurotransmetteurs et leurs r cepteurs, des canaux ioniques et des enzymes qui participent aux voies de transduction du signal. Une r gulation positive du sous-type NMDA des r cepteurs du glutamate et des canaux Ca2+ sensibles au voltage peut tre la base des crises qui accompagnent le syndrome de sevrage alcoolique. On pense que la neurotransmission GABA joue un r le important dans la tol rance et le sevrage parce que (1) les m dicaments hypnotiques s datifs qui am liorent la neurotransmission GABAergique sont capables de se substituer l'alcool pendant le sevrage alcoolique, et (2) il existe des preuves d'une r gulation n gative des r ponses m di es par GABAA avec une exposition chronique l'alcool. Comme d'autres drogues d'abus, l' thanol module l'activit neuronale dans le circuit de r compense de la dopamine m solimbique du cerveau et augmente la lib ration de dopamine dans le noyau accumbens (voir chapitre 32). L'alcool affecte les concentrations locales de s rotonine, d'opio des et de neurotransmetteurs dopaminergiques impliqu s dans le syst me de r compense c r bral. La d couverte que la naltrexone, un antagoniste non s lectif des r cepteurs opio des, aide les patients qui se remettent de l'alcoolisme s'abstenir de boire soutient l'id e qu'un syst me de r compense neurochimique commun est partag par des m dicaments tr s diff rents associ s une d pendance physique et psychologique. Il existe galement des preuves convaincantes de mod les animaux que la consommation d' thanol et le comportement de recherche sont r duits par les antagonistes d'un autre r gulateur important du syst me de r compense c r bral, le r cepteur cannabino de CB1. Deux autres syst mes neuroendocrines importants qui semblent jouer un r le cl dans la modulation de l'activit de recherche d' thanol chez les animaux de laboratoire sont le syst me de r gulation de l'app tit - qui utilise des peptides tels que la leptine, la ghr line et le neuropeptide Y - et le syst me de r ponse au stress, qui est contr l par le facteur de lib ration de la corticotropine. 2. Neurotoxicit - La consommation de grandes quantit s d'alcool sur de longues p riodes (g n ralement des ann es) entra ne souvent des d fi |
Pharmacologie fondamentale et clinique | cits neurologiques. L'anomalie neurologique la plus fr quente dans l'alcoolisme chronique est une l sion g n ralis e du nerf p riph rique sym trique, qui commence par des paresth sies distales des mains et des pieds. Les changements d g n ratifs peuvent galement entra ner des troubles de la marche et une ataxie. D'autres troubles neurologiques associ s l'alcoolisme comprennent la d mence et, rarement, la maladie d my linisante. Le syndrome de Wernicke-Korsakoff est une entit relativement rare mais importante caract ris e par une paralysie des muscles oculaires externes, une ataxie et un tat confus pouvant voluer vers le coma et la mort. Elle est associ e une carence en thiamine mais est rarement observ e en l'absence d'alcoolisme. En raison de l'importance de la thiamine dans cette affection pathologique et de l'absence de toxicit associ e l'administration de thiamine, tous les patients soup onn s d'avoir le syndrome de Wernicke-Korsakoff (y compris pratiquement tous les patients qui se pr sentent aux urgences avec une alt ration de la conscience, des convulsions ou les deux) doivent recevoir un traitement la thiamine. Souvent, les signes oculaires, l'ataxie et la confusion s'am liorent rapidement apr s l'administration de thiamine. Cependant, la plupart des patients souffrent d'un trouble de la m moire invalidant chronique connu sous le nom de psychose de Korsakoff. L'alcool peut galement alt rer l'acuit visuelle, avec un flou indolore qui se produit pendant plusieurs semaines de forte consommation d'alcool. Les modifications sont g n ralement bilat rales et sym triques et peuvent tre suivies d'une d g n rescence du nerf optique. L'ingestion de substituts de l' thanol tels que le m thanol (voir Pharmacologie des autres alcools) provoque de graves troubles visuels. C. syst me cardiovasculaire. Cardiomyopathie et insuffisance cardiaque - L'alcool a des effets complexes sur le syst me cardiovasculaire. Une forte consommation d'alcool de longue dur e est associ e une cardiomyopathie dilat e avec hypertrophie ventriculaire et fibrose. Chez les animaux et les humains, l'alcool provoque une perturbation de la membrane cardiaque, une fonction d prim e des mitochondries et du r ticulum sarcoplasmique, une accumulation intracellulaire de phospholipides et d'acides gras et une r gulation positive des canaux calciques voltage-d pendants. Il existe des preuves que les patients atteints de cardiomyopathie dilat e induite par l'alcool obtiennent des r sultats significativement pires que les patients atteints de cardiomyopathie dilat e idiopathique, m me si l'arr t de la consommation d'alcool est associ une r duction de la taille cardiaque et une am lioration de la fonction. Le pronostic plus sombre pour les patients qui continuent boire semble tre d en partie l'interf rence de l' thanol avec les effets b n fiques des -bloquants et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA). 2. Arythmies - La consommation excessive d'alcool - et en particulier la consommation excessive d'alcool - sont associ es des arythmies auriculaires et ventriculaires. Les patients souffrant du syndrome de sevrage alcoolique peuvent d velopper des arythmies s v res qui peuvent refl ter des anomalies du m tabolisme du potassium ou du magn sium ainsi qu'une lib ration accrue de cat cholamines. Les convulsions, les syncopes et la mort subite pendant le sevrage alcoolique peuvent tre dues ces arythmies. 3. Hypertension - Un lien entre une consommation plus lev e d'alcool (plus de trois verres par jour) et l'hypertension a t fermement tabli dans les tudes pid miologiques. On estime que l'alcool est responsable d'environ 5 % des cas d'hypertension, ind pendamment de l'ob sit , de la consommation de sel, de la consommation de caf et du tabagisme. Une r duction de la consommation d'alcool semble tre efficace pour abaisser la pression art rielle chez les personnes hypertendues qui sont galement de gros buveurs ; l'hypertension observ e dans cette population r pond galement aux m dicaments standard contre la pression art rielle. 4. Maladie coronarienne - Bien que les effets d l t res de la consommation excessive d'alcool sur le syst me cardiovasculaire soient bien tablis, il existe de fortes preuves pid miologiques qu'une consommation mod r e d'alcool pr vient r ellement les maladies coronariennes, les accidents vasculaires c r braux isch miques et les maladies art rielles p riph riques. Ce type de relation entre la mortalit et la dose d'un m dicament est appel une relation en J . Les r sultats de ces tudes cliniques sont tay s par la capacit de l' thanol augmenter les taux s riques de cholest rol des lipoprot ines de haute densit (HDL) (la forme de cholest rol qui semble prot ger contre l'ath roscl rose ; voir le chapitre 35), par sa capacit inhiber certains des processus inflammatoires qui sous-tendent l'ath roscl rose tout en augmentant la production de l'activateu |
Pharmacologie fondamentale et clinique | r du plasminog ne tissulaire anticoagulant endog ne (t-PA, voir le chapitre 34), et par la pr sence dans les boissons alcoolis es (en particulier le vin rouge) d'antioxydants et d'autres substances qui peuvent prot ger contre l'ath roscl rose. Ces tudes observationnelles sont intrigantes, mais des essais cliniques randomis s examinant le b n fice possible d'une consommation mod r e d'alcool dans la pr vention des maladies coronariennes n'ont pas t r alis s. D. Sang L'alcool affecte indirectement l'h matopo se par des effets m taboliques et nutritionnels et peut galement inhiber directement la prolif ration de tous les l ments cellulaires dans la moelle osseuse. Le trouble h matologique le plus fr quent observ chez les buveurs chroniques est une an mie l g re r sultant d'une carence en acide folique li e l'alcool. Une an mie ferriprive peut r sulter d'un saignement gastro-intestinal. L'alcool a galement t impliqu comme cause de plusieurs syndromes h molytiques, dont certains sont associ s une hyperlipid mie et une maladie h patique grave. E. Syst me endocrinien et quilibre lectrolytique La consommation chronique d'alcool a des effets importants sur le syst me endocrinien et sur l' quilibre hydrique et lectrolytique. Les rapports cliniques de gyn comastie et d'atrophie testiculaire chez les alcooliques avec ou sans cirrhose sugg rent un d r glement de l' quilibre hormonal st ro dien. Les personnes atteintes d'une maladie chronique du foie peuvent pr senter des troubles de l' quilibre hydrique et lectrolytique, notamment une ascite, un d me et des panchements. Les alt rations du potassium du corps entier induites par les vomissements et la diarrh e, ainsi que l'aldost ronisme secondaire s v re, peuvent contribuer la faiblesse musculaire et peuvent tre aggrav es par un traitement diur tique. Les d rangements m taboliques caus s par le m tabolisme de grandes quantit s d' thanol peuvent entra ner une hypoglyc mie, la suite d'une alt ration de la glucon ogen se h patique, et une c tose, caus e par des facteurs lipolytiques excessifs, en particulier une augmentation du cortisol et de l'hormone de croissance. F. Syndrome d 'alcoolisme foetal L'abus chronique d'alcool chez la m re pendant la grossesse est associ des effets t ratog nes, et l'alcool est l'une des principales causes de retard mental et de malformation cong nitale. Les anomalies qui ont t caract ris es comme le syndrome d'alcoolisme f tal comprennent (1) un retard de croissance intra-ut rin, (2) une microc phalie, (3) une mauvaise coordination, (4) un sous-d veloppement de la r gion m dio-faciale (apparaissant comme un visage aplati) et (5) des anomalies articulaires mineures. Les cas plus graves peuvent inclure des malformations cardiaques cong nitales et un retard mental. Bien que le niveau de consommation d'alcool n cessaire pour provoquer de graves d ficits neurologiques semble assez lev , le seuil pour des d ficits neurologiques plus subtils est incertain. Les m canismes qui sous-tendent les effets t ratog nes de l' thanol sont inconnus. L' thanol traverse rapidement le placenta et atteint chez le f tus des concentrations similaires celles du sang maternel. Le foie du f tus a peu ou pas d'activit alcool d shydrog nase, de sorte que le f tus doit compter sur les enzymes maternelles et placentaires pour l' limination de l'alcool. Les anomalies neuropathologiques observ es chez l'homme et dans les mod les animaux du syndrome d'alcoolisme f tal indiquent que l' thanol d clenche une neurod g n rescence apoptotique et provoque galement une migration neuronale et gliale aberrante dans le syst me nerveux en d veloppement. Dans les syst mes de culture tissulaire, l' thanol provoque une r duction frappante de la croissance des neurites. G. Syst me immunitaire Les effets de l'alcool sur le syst me immunitaire sont complexes ; la fonction immunitaire dans certains tissus est inhib e (par exemple, le poumon), tandis que la fonction immunitaire pathologique et hyperactive dans d'autres tissus est d clench e (par exemple, le foie, le pancr as). De plus, l'exposition aigu et chronique l'alcool a des effets tr s diff rents sur la fonction immunitaire. Les types de changements immunologiques signal s pour le poumon comprennent la suppression de la fonction des macrophages alv olaires, l'inhibition de la chimiotaxie des granulocytes et la r duction du nombre et de la fonction des lymphocytes T. Dans le foie, il y a une fonction accrue des cellules cl s du syst me immunitaire inn (par exemple, les cellules de Kupffer, les cellules stellaires h patiques) et une production accrue de cytokines. En plus des dommages inflammatoires que la consommation excessive chronique d'alcool pr cipite dans le foie et le pancr as, elle pr dispose aux infections, en particulier des poumons, aggrave la morbidit et augmente le risque de mortalit des patients atteints de pneumonie. H. Risque accru de cancer La consommation chronique d' |
Pharmacologie fondamentale et clinique | alcool augmente le risque de cancer de la bouche, du pharynx, du larynx, de l' sophage et du foie. Les preuves indiquent galement une l g re augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes. Un seuil de consommation d'alcool en ce qui concerne le cancer n'a pas t d termin . L'alcool lui-m me ne semble pas tre canc rig ne dans la plupart des syst mes de test. Cependant, son m tabolite principal, l'ac tald hyde, peut endommager l'ADN, tout comme les esp ces r actives de l'oxyg ne produites par une activit accrue du cytochrome P450. Parmi les autres facteurs impliqu s dans le lien entre l'alcool et le cancer, citons les modifications du m tabolisme des folates et les effets de l'inflammation chronique sur la croissance. Les interactions entre l' thanol et d'autres m dicaments peuvent avoir des effets cliniques importants r sultant d'alt rations de la pharmacocin tique ou de la pharmacodynamique du deuxi me m dicament. Les interactions pharmacocin tiques alcool-m dicament les plus courantes d coulent de l'augmentation des enzymes m tabolisant les m dicaments induite par l'alcool, comme d crit au chapitre 4. Ainsi, une consommation prolong e d'alcool sans endommager le foie peut am liorer la biotransformation m tabolique d'autres m dicaments. L'induction par l' thanol des enzymes du cytochrome P450 h patique est particuli rement importante en ce qui concerne l'ac taminoph ne. La consommation chronique de trois boissons ou plus par jour augmente le risque d'h patotoxicit en raison de niveaux toxiques ou m me th rapeutiques lev s d'ac taminoph ne la suite d'une augmentation de la conversion de l'ac taminoph ne m di e par le P450 en m tabolites h patotoxiques r actifs (voir Figure 4 5). Les r glementations actuelles de la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis exigent que les produits en vente libre contenant de l'ac taminoph ne portent un avertissement sur la relation entre la consommation d' thanol et l'h patotoxicit induite par l'ac taminoph ne. En revanche, la consommation aigu d'alcool peut inhiber le m tabolisme d'autres m dicaments en raison d'une diminution de l'activit enzymatique ou d'une diminution du flux sanguin h patique. Les ph nothiazines, les antid presseurs tricycliques et les s datifs-hypnotiques sont les m dicaments les plus importants qui interagissent avec l'alcool par ce m canisme pharmacocin tique. Les interactions pharmacodynamiques sont galement d'une grande importance clinique. La d pression additive du SNC qui se produit lorsque l'alcool est associ d'autres d presseurs du SNC, en particulier les s datifs-hypnotiques, est la plus importante. L'alcool potentialise galement les effets pharmacologiques de nombreux m dicaments non s datifs, y compris les vasodilatateurs et les hypoglyc miants oraux. L'alcool est la cause de plus de morbidit et de mortalit vitables que tous les autres m dicaments combin s l'exception du tabac. Des tudes pid miologiques indiquent que pour les hommes de moins de 65 ans, le risque est augment par la consommation de plus de quatre verres par jour ou de plus de 14 verres par semaine en moyenne ; pour les femmes et pour les hommes de plus de 65 ans, le risque est augment par la consommation de plus de trois verres par jour ou de sept verres par semaine. La recherche de facteurs tiologiques sp cifiques ou l'identification de variables pr disposantes significatives l'abus d'alcool a conduit des r sultats d cevants. Le type de personnalit , les stress graves de la vie, les troubles psychiatriques et les mod les parentaux ne sont pas des pr dicteurs fiables de l'abus d'alcool. Bien que les facteurs environnementaux jouent clairement un r le, les preuves sugg rent qu'il existe une contribution g n tique importante au d veloppement de l'alcoolisme. Sans surprise, les polymorphismes de l'alcool d shydrog nase et de l'ald hyde d shydrog nase qui entra nent une accumulation accrue d'ald hyde et les bouff es vasomotrices, les naus es et l'hypotension associ es semblent prot ger contre l'alcoolisme. Une grande attention dans les exp riences de cartographie g n tique s'est concentr e sur les prot ines de signalisation membranaire connues pour tre affect es par l' thanol et sur les constituants prot iques des voies de r compense dans le cerveau. Des polymorphismes associ s une insensibilit relative l'alcool et vraisemblablement un risque accru d'abus d'alcool ont t identifi s dans des g nes codant pour une sous-unit du r cepteur GABAA, un r cepteur muscarinique M2, un transporteur de s rotonine, l'ad nylyl cyclase et un canal potassique. Le lien entre un polymorphisme dans un g ne r cepteur opio de et une r ponse mouss e la naltrexone soul ve la possibilit d'une pharmacoth rapie guid e par le g notype pour la d pendance l'alcool. Les personnes non tol rantes qui consomment de l'alcool en grande quantit d veloppent des effets typiques des s datifs aigus. surdosage hypnotique avec les effets cardiovascula |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ires pr c demment d crits (vasodilatation, tachycardie) et irritation gastro-intestinale. tant donn que la tol rance n'est pas absolue, m me les personnes souffrant de d pendance chronique l'alcool peuvent devenir gravement intoxiqu es si elles consomment suffisamment d'alcool. Les objectifs les plus importants dans le traitement de l'intoxication alcoolique aigu sont de pr venir la d pression respiratoire s v re et l'aspiration du vomi. M me avec des taux sanguins d' thanol tr s lev s, la survie est probable tant que les syst mes respiratoire et cardiovasculaire peuvent tre soutenus. La concentration moyenne d'alcool dans le sang dans les cas mortels est sup rieure 400 mg/dL ; cependant, la dose l tale d'alcool varie en raison de divers degr s de tol rance. Les d s quilibres lectrolytiques doivent souvent tre corrig s, et les alt rations m taboliques peuvent n cessiter un traitement de l'hypoglyc mie et de l'acidoc tose par l'administration de glucose. La thiamine est administr e pour prot ger contre le syndrome de Wernicke-Korsakoff. Les patients d shydrat s et vomissant doivent galement recevoir des solutions lectrolytiques. Si les vomissements sont s v res, de grandes quantit s de potassium peuvent tre n cessaires tant que la fonction r nale est normale. L'arr t brutal de l'alcool chez une personne d pendante l'alcool entra ne un syndrome caract ristique d'agitation motrice, d'anxi t , d'insomnie et de r duction du seuil pileptique. La gravit du syndrome est g n ralement proportionnelle au degr et la dur e de l'abus d'alcool. Cependant, cela peut tre grandement modifi par l'utilisation d'autres s datifs ainsi que par des facteurs associ s (par exemple, le diab te, les blessures). Dans sa forme la plus l g re, le syndrome de sevrage alcoolique d'augmentation du pouls et de la pression art rielle, de tremblements, d'anxi t et d'insomnie survient 6 8 heures apr s l'arr t de la consommation d'alcool (figure 23 2). Ces effets diminuent g n ralement en 1 2 jours, bien que certains, tels que l'anxi t et les troubles du sommeil, puissent tre observ s des niveaux d croissants pendant plusieurs mois. Chez certains patients, des r actions aigu s plus s v res se produisent, avec des crises de sevrage ou des hallucinations alcooliques au cours des 1 5 premiers jours de sevrage. Le sevrage alcoolique est l'une des causes les plus fr quentes de convulsions chez l'adulte. Plusieurs jours plus tard, les individus peuvent d velopper le syndrome de delirium tremens, qui se caract rise par un d lire, une agitation, une instabilit du syst me nerveux autonome, une faible fi vre et une diaphor se. L'objectif principal du traitement m dicamenteux en p riode de sevrage alcoolique est la pr vention des convulsions, du d lire et des arythmies. L' quilibre en potassium, magn sium et phosphate doit tre r tabli aussi rapidement que possible en fonction de la fonction r nale. Le traitement la thiamine est initi dans tous les cas. Les personnes en l ger sevrage alcoolique n'ont besoin d'aucune autre assistance pharmacologique. Le traitement m dicamenteux sp cifique pour la d sintoxication dans les cas plus graves implique deux principes de base : substituer un m dicament s datif-hypnotique action prolong e l'alcool, puis r duire progressivement ( r tr cissement ) la dose du m dicament action prolong e. En raison de leur large marge de s curit , les benzodiaz pines sont pr f r es. Les benzodiaz pines action prolong e, y compris le chlordiaz poxyde et le diaz pam, ont l'avantage de n cessiter un dosage moins fr quent. tant donn que leurs m tabolites pharmacologiquement actifs sont limin s lentement, les m dicaments action prolong e fournissent un effet r ducteur int gr . Un inconv nient des m dicaments action prolong e est qu'ils et leurs m tabolites actifs peuvent s'accumuler, en particulier chez les patients dont la fonction h patique est compromise. Les m dicaments courte dur e d'action tels que le loraz pam et l'oxaz pam sont rapidement convertis en m tabolites hydrosolubles inactifs qui ne s'accumulent pas, et pour cette raison, les m dicaments courte dur e d'action sont particuli rement utiles chez les patients alcooliques atteints d'une maladie du foie. Les benzodiaz pines peuvent tre administr es par voie orale dans les cas l gers ou mod r s, ou par voie parent rale pour les patients pr sentant des r actions de sevrage plus s v res. Apr s le traitement aigu du syndrome de sevrage alcoolique, les m dicaments s datifs-hypnotiques doivent tre diminu s lentement sur plusieurs semaines. Une d sintoxication compl te n'est pas obtenue avec seulement quelques jours d'abstinence d'alcool. Plusieurs mois peuvent tre n cessaires pour r tablir la fonction normale du syst me nerveux, en particulier le sommeil. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Delirium tremens (tachycardie, hypertension, fi vre de bas grade, tremblements, diaphor se, d lire, agitation) Anxi t , insomnie, tremblements, pal |
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