Title stringclasses 18 values | Content stringlengths 30 5k ⌀ |
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Pharmacologie fondamentale et clinique | pitations, naus es, anorexie Convulsions de sevrage Hallucinations alcooliques 30-909 FIGURE 23 2 VOLUTION dans le temps des v nements au cours du syndrome de sevrage alcoolique. Les signes et sympt mes qui se manifestent le plus t t sont l'anxi t , l'insomnie, les tremblements, les palpitations, les naus es et l'anorexie ainsi que (dans les syndromes graves) les hallucinations et les convulsions. Delirium tremens se d veloppe g n ralement 48 72 heures apr s l'arr t de l'alcool. Les premiers sympt mes (anxi t , insomnie, etc.) peuvent persister, sous une forme plus douce, pendant plusieurs mois apr s l'arr t de l'alcool. Apr s la d sintoxication, la th rapie psychosociale dans les programmes intensifs d'hospitalisation ou de r adaptation ambulatoire sert de traitement principal pour la d pendance l'alcool. D'autres probl mes psychiatriques, le plus souvent des troubles d pressifs ou anxieux, coexistent souvent avec l'alcoolisme et, s'ils ne sont pas trait s, peuvent contribuer la tendance des alcooliques d toxifi s rechuter. Le traitement de ces troubles associ s par des conseils et des m dicaments peut aider r duire le taux de rechute chez les patients alcooliques. Trois m dicaments - disulfirame, naltrexone et acamprosate - ont l'approbation de la FDA pour le traitement adjuvant de la d pendance l'alcool. La naltrexone, un antagoniste des opio des action relativement longue, bloque les r cepteurs -opio des (voir chapitre 31). Seul et en combinaison avec un conseil comportemental, la naltrexone a t d montr e dans un certain nombre d'essais court terme (12 16 semaines), contr l s par placebo, pour r duire le taux de rechute la d pendance l'alcool ou l'alcool et pour r duire le besoin d'alcool, en particulier chez les patients ayant des taux lev s d'adh sion la naltrexone. La naltrexone est approuv e par la FDA pour le traitement de la d pendance l'alcool. Le nalm f ne, un autre antagoniste des opio des, semble avoir des effets similaires dans le trouble de la consommation d'alcool, mais n'est pas encore approuv par la FDA pour cette indication. La naltrexone est g n ralement prise une fois par jour une dose orale de 50 mg pour le traitement de l'alcoolisme. Une formulation lib ration prolong e administr e par injection intramusculaire une fois toutes les 4 semaines est galement efficace. Le m dicament peut provoquer une h patotoxicit dose-d pendante et doit tre utilis avec prudence chez les patients pr sentant des signes d'anomalies de l'activit aminotransf rase s rique. L'association de naltrexone et de disulfirame doit tre vit e, car les deux m dicaments sont des h patotoxines potentielles. L'administration de naltrexone aux patients qui sont physiquement d pendants des opio des pr cipite un syndrome de sevrage aigu, de sorte que les patients doivent tre exempts d'opio des avant de commencer le traitement par naltrexone. La naltrexone bloque galement les effets analg siques th rapeutiques des doses habituelles d'opio des. L'acamprosate est utilis en Europe depuis un certain nombre d'ann es pour traiter la d pendance l'alcool et est approuv pour cette utilisation par la FDA. Comme l' thanol, l'acamprosate a de nombreux effets mol culaires, notamment des actions sur les r cepteurs GABA, glutamate, s rotoninergiques, noradr nergiques et dopaminergiques. Ses actions les mieux caract ris es sont probablement celles d'un faible antagoniste des r cepteurs NMDA et d'un activateur des r cepteurs GABAA. Dans les essais cliniques europ ens, l'acamprosate a r duit les taux de rechute court terme et long terme (plus de 6 mois) lorsqu'il est associ une psychoth rapie. Cependant, dans un grand essai am ricain comparant l'acamprosate la naltrexone et au traitement combin par l'acamprosate et la naltrexone (l' tude COMBINE), l'acamprosate n'a pas montr d'effet statistiquement significatif seul ou en association avec la naltrexone. L'acamprosate est administr sous forme d'un ou deux comprim s ent rosolubles de 333 mg trois fois par jour. Il est mal absorb , et la nourriture r duit encore plus son absorption. L'acamprosate est largement distribu et limin par voie r nale. Il ne semble pas participer aux interactions m dicamenteuses. Les effets ind sirables les plus fr quents sont gastro-intestinaux (naus es, vomissements, diarrh e) et les ruptions cutan es. FORSTEO ne doit pas tre utilis chez les patients ayant une insuffisance r nale s v re (voir rubrique 4.3). Le disulfirame agit en inhibant l'ald hyde d shydrog nase. L'alcool est m tabolis comme d'habitude, mais l'ac tald hyde s'accumule. Ainsi, le disulfirame provoque un inconfort extr me chez les patients qui boivent des boissons alcoolis es. Le disulfirame seul a peu d'effet ; cependant, les bouff es vasomotrices, les maux de t te lancinants, les naus es, les vomissements, la transpiration, l'hypotension et la confusion se produisent quelques minutes apr s qu'une personne prenant du disulfi |
Pharmacologie fondamentale et clinique | rame boive de l'alcool. Les effets peuvent durer 30 minutes dans les cas b nins ou plusieurs heures dans les cas graves. tant donn que l'observance du traitement par disulfirame est faible et que les preuves de son efficacit issues des essais cliniques sont faibles, le disulfirame n'est plus couramment utilis . Le disulfirame est rapidement et compl tement absorb par le tractus gastro-intestinal ; cependant, une p riode de 12 heures est n cessaire pour son action compl te. Son limination est lente et son action peut persister plusieurs jours apr s la derni re dose. Le m dicament inhibe le m tabolisme de nombreux autres agents th rapeutiques, notamment la ph nyto ne, les anticoagulants oraux et l'isoniazide. Il ne doit pas tre administr avec des m dicaments contenant de l'alcool, y compris des m dicaments en vente libre tels que ceux num r s dans le tableau 63 3. Le disulfirame peut provoquer de petites augmentations des transaminases h patiques. L'innocuit durant la grossesse n'a pas t d montr e. Plusieurs autres m dicaments ont montr leur efficacit pour maintenir l'abstinence et r duire les fringales dans l'alcoolisme chronique, bien qu'aucun n'ait encore re u l'approbation de la FDA pour cette utilisation. Ces m dicaments comprennent des agents anti pileptiques (topiramate, gabapentine et valproate, voir le chapitre 24) ; et le baclof ne, un antagoniste des r cepteurs GABA utilis comme spasmolytique (voir le chapitre 27). Des tudes sur la var nicline (voir chapitre 7) indiquent que ce m dicament agoniste nicotinique peut r duire la consommation excessive d'alcool chez la souris. Les essais cliniques sur les inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine (ISRS, voir chapitre 30) et sur l'ondans tron, un antagoniste de 5-HT3 (voir chapitre 62) ont donn des r sultats globalement n gatifs, mais ont sugg r que ces agents peuvent avoir des avantages dans certains sous-groupes de patients. Sur la base de preuves provenant de syst mes mod les, des efforts sont en cours pour explorer les agents qui modulent les r cepteurs CB1 des cannabino des, les r cepteurs du facteur de lib ration de la corticotropine et les syst mes de r cepteurs GABA, ainsi que plusieurs autres cibles possibles. Il a t d montr que le rimonabant, un antagoniste des r cepteurs CB1, supprime les comportements li s l'alcool dans des mod les animaux et est test dans des essais cliniques sur l'alcoolisme. D'autres alcools li s l' thanol ont de nombreuses applications en tant que solvants industriels et provoquent parfois des intoxications graves. Parmi celles-ci, le m thanol et l' thyl ne glycol sont deux des causes d'intoxication les plus fr quentes. L'alcool isopropylique (isopropanol, alcool friction) est un autre alcool qui est parfois ing r lorsque l' thanol n'est pas disponible. Il produit un coma et une irritation gastro-intestinale, des naus es et des vomissements, mais n'est g n ralement pas associ une l sion r tinienne ou r nale. Le m thanol (alcool m thylique, alcool de bois) est largement utilis dans la production industrielle de compos s organiques synth tiques et comme constituant de nombreux solvants commerciaux. la maison, le m thanol se trouve le plus souvent sous forme de chaleur en conserve ou dans les produits de lavage de pare-brise. Les intoxications se produisent lors de l'ingestion accidentelle de produits contenant du m thanol ou lorsqu'il est ing r tort comme substitut de l' thanol. Le m thanol peut tre absorb par la peau ou par les voies respiratoires ou gastro-intestinales et est ensuite distribu dans l'eau corporelle. Le principal m canisme d' limination du m thanol chez l'homme est l'oxydation en formald hyde, en acide formique et en CO2 (Figure 23 3). Les esp ces animales pr sentent une grande variabilit dans les doses l tales moyennes de m thanol. La sensibilit particuli re des humains la toxicit du m thanol est due au m tabolisme du formiate et du formald hyde, et non au m thanol lui-m me. tant donn que la conversion du m thanol en ses m tabolites toxiques est relativement lente, il y a souvent un d lai de 6 30 heures avant l'apparition d'une toxicit s v re. Les r sultats physiques de l'intoxication pr coce au m thanol sont g n ralement non sp cifiques, tels que l'ivresse et la gastrite, et ventuellement un cart osmolaire lev (voir chapitre 58). Dans les cas graves, l'odeur de formald hyde peut tre pr sente sur l'haleine ou dans l'urine. Apr s un certain temps, le sympt me le plus caract ristique de l'empoisonnement au m thanol - la perturbation visuelle - survient avec l'acidose m tabolique anionique. La perturbation visuelle est souvent d crite comme comme une temp te de neige et peut voluer vers la c cit . Modifications de la r tine FIGURE 23 3 Le m thanol est converti en m tabolites toxiques formald hyde et formiate par l'alcool d shydrog nase et ald hyde d shydrog nase. En inhibant l'alcool d shydrog nase, le fom pizole et l' thanol |
Pharmacologie fondamentale et clinique | r duisent la formation de m tabolites toxiques. CHAPITRE 23 Les Alcools 405 peuvent parfois tre d tect s l'examen, mais ceux-ci sont g n ralement en retard. Le d veloppement d'une bradycardie, d'un coma prolong , de convulsions et d'une acidose r sistante impliquent tous un mauvais pronostic. La cause du d c s dans les cas mortels est l'arr t soudain de la respiration. Une concentration s rique de m thanol sup rieure 20 mg/dL justifie un traitement, et une concentration sup rieure 50 mg/dL est consid r e comme suffisamment grave pour n cessiter une h modialyse. Les taux de formiate s rique sont une meilleure indication de la pathologie clinique, mais ne sont pas largement disponibles. Le premier traitement de l'intoxication au m thanol, comme dans toutes les situations d'intoxication critiques, est le soutien de la respiration. Il existe trois modalit s sp cifiques de traitement de l'intoxication s v re au m thanol : la suppression du m tabolisme par l'alcool d shydrog nase en produits toxiques, l'h modialyse pour am liorer l' limination du m thanol et de ses produits toxiques et l'alcalinisation pour contrer l'acidose m tabolique. L'enzyme principalement responsable de l'oxydation du m thanol dans le foie est l'alcool d shydrog nase (Figure 23 3). Le fom pizole, un inhibiteur de l'alcool d shydrog nase, est approuv pour le traitement de l'intoxication au m thanol et l' thyl ne glycol. Il est administr par voie intraveineuse une dose de charge de 15 mg/kg suivie de 10 mg/kg toutes les 12 heures pendant 48 heures, puis de 15 mg/kg toutes les 12 heures par la suite jusqu' ce que le taux s rique de m thanol descende en dessous de 20 30 mg/dL. L'augmentation de la posologie apr s 48 heures est bas e sur des preuves que le fom pizole induit rapidement son propre m tabolisme par le syst me du cytochrome P450. Les patients subissant une h modialyse re oivent du fom pizole plus fr quemment (6 heures apr s la dose de charge et toutes les 4 heures par la suite). Le fom pizole semble tre sans danger pendant la courte p riode o il est administr pour le traitement de l'intoxication au m thanol ou l' thyl ne glycol. Les effets ind sirables les plus courants sont la br lure au site de perfusion, les maux de t te, les naus es et les tourdissements. L' thanol par voie intraveineuse est une alternative au fom pizole. Il a une affinit plus lev e que le m thanol pour l'alcool d shydrog nase ; ainsi, la saturation de l'enzyme avec de l' thanol r duit la production de formiate. L' thanol est utilis par voie intraveineuse pour traiter l'intoxication au m thanol et l' thyl ne glycol. Les caract ristiques dose-d pendantes du m tabolisme de l' thanol et la variabilit du m tabolisme de l' thanol n cessitent une surveillance fr quente des taux d' thanol dans le sang pour assurer une concentration d'alcool appropri e. En cas d'intoxication grave, l'h modialyse (discut e au chapitre 58) peut tre utilis e pour liminer la fois le m thanol et le formiate du sang. Deux autres mesures sont couramment prises. En raison d'une acidose m tabolique profonde dans l'intoxication au m thanol, un traitement au bicarbonate est souvent n cessaire. tant donn que les syst mes d pendants du folate sont responsables de l'oxydation de l'acide formique en CO2 chez l'homme (Figure 23 3), les acides folique et folinique sont souvent administr s des patients empoisonn s au m thanol, bien que cela n'ait jamais t enti rement test dans les tudes cliniques. Les alcools polyhydriques tels que l' thyl ne glycol (CH2OHCH2OH) sont utilis s comme changeurs de chaleur, dans des formulations antigel et comme solvants industriels. Les jeunes enfants et les animaux sont parfois attir s par le go t sucr de l' thyl ne glycol et, rarement, il est ing r intentionnellement comme substitut de l' thanol ou lors d'une tentative de suicide. Bien que l' thyl ne glycol lui-m me soit relativement inoffensif et limin par le rein, il est m tabolis en ald hydes toxiques et en oxalate. Trois stades de surdosage en thyl ne glycol se produisent. Dans les premi res heures suivant l'ingestion, il y a une excitation transitoire suivie d'une d pression du SNC. Apr s un d lai de 4 12 heures, une acidose m tabolique s v re se d veloppe partir de l'accumulation de m tabolites acides et de lactate. Enfin, il se produit un d p t de cristaux d'oxalate dans les tubules r naux, suivi d'une insuffisance r nale retard e. La cl du diagnostic d'intoxication l' thyl ne glycol est la reconnaissance de l'acidose anionique, de l' cart osmolaire et des cristaux d'oxalate dans l'urine chez un patient sans sympt mes visuels. Comme pour l'intoxication au m thanol, le fom pizole pr coce est le traitement standard de l'intoxication l' thyl ne glycol. Le traitement intraveineux par fom pizole est initi imm diatement, comme d crit ci-dessus pour le m thanol empoisonnement, et a continu jusqu' ce que la concentration s rique d' thyl ne glycol du patient to |
Pharmacologie fondamentale et clinique | mbe en dessous d'un seuil toxique (20 30 mg/dL). L' thanol par voie intraveineuse est une alternative au fom pizole dans l'intoxication l' thyl ne glycol. L'h modialyse limine efficacement l' thyl ne glycol et ses m tabolites toxiques et est recommand e pour les patients ayant une concentration s rique d' thyl ne glycol sup rieure 50 mg/dL, une acidose m tabolique significative et une insuffisance r nale significative. Le fom pizole a r duit le besoin d'h modialyse, en particulier chez les patients pr sentant une acidose moins s v re et une fonction r nale intacte. thanol Effets multiples sur les r cepteurs des neurotransmetteurs, les canaux ioniques et les voies de signalisation M tabolisme d'ordre z ro dur e d pend de la dose Toxicit : D pression aigu du syst me nerveux central et insuffisance respiratoire dommages chroniques de nombreux syst mes, y compris le foie, le pancr as, le tractus gastro-intestinal et les syst mes nerveux central et p riph rique Interactions : induit le CYP2E1 augmentation de la conversion de l'ac taminoph ne en m tabolite toxique M thanol : Les intoxications entra nent des niveaux toxiques de formiate, ce qui provoque des troubles visuels caract ristiques plus le coma, les convulsions, l'acidose et la mort due une insuffisance respiratoire thyl ne glycol : L'intoxication cr e des ald hydes toxiques et de l'oxalate, ce qui provoque des l sions r nales et une acidose s v re Benzodiaz pines(par exemple, chlordiaz poxyde, diaz pam, loraz pam) Agonistes des r cepteurs BDZ qui facilitent l'activation des r cepteurs GABAA par le GABA Pr vention et traitement du syndrome de sevrage aigu de l' thanol Voir chapitre 22 Thiamine(vitamine B1) Vitamine essentielle n cessaire la synth se de la coenzyme thiamine pyrophosphate Administr aux patients suspect s d'alcoolisme (ceux pr sentant une intoxication alcoolique aigu ou un syndrome de sevrage alcoolique) pour pr venir le syndrome de Wernicke-Korsakoff Administr par voie ent rale Toxicit : aucune Interactions : aucune DROGUE UTILIS E dans LE SEVRAGE AIGU DE L' THANOL thanol : affinit plus lev e que le m thanol ou l' thyl ne glycol pour l'alcool d shydrog nase ; utilis pour r duire le m tabolisme du m thanol et de l' thyl ne glycol en produits toxiques Disulfiram Generic, Antabuse Chlordiaz poxide HCl Generic, Librium M DICAMENTS POUR LA PR VENTION DE L'ABUS D'ALCOOL Acamprosate calcique G n rique, Campral Diazepam G n rique, Valium Naltrexone HCl Generic, Vivitrol, ReVia Lorazepam Generic, Ativan Oxazepam Generic, Serax Thiamine HCl Generic Ethanol Generic Fomepizole Generic, Antizol Anton RF : Naltrexone pour la gestion de la d pendance l'alcool. N Engl J Med 2008 ;359:715. Anton RF et al : Pharmacoth rapies combin es et interventions comportementales pour la d pendance l'alcool : L' tude COMBINE : Un essai contr l randomis . JAMA 2006 ;295:2003. Brent J : Fomepizole pour l'empoisonnement l' thyl ne glycol et au m thanol. N Engl J Med 2009 ;360:2216. Brodie MS et al : Ethanol interactions with calcium-dependent potassium channels. Alcohol Clin Exp Res 2007 ;31:1625. Centers for Disease Control and Prevention : Trouble du spectre de l'alcoolisation f tale. https://www.cdc.gov/ncbddd/fasd/ Chan LN, Anderson GD : Interactions pharmacocin tiques et pharmacodynamiques avec l' thanol (alcool). Clin Pharmacokinet 2014 ;53:1115. Chen YC et al : Polymorphism of ethanol-metabolism genes and alcoholism : Correlation of allelic variations with the pharmacokinetic and pharmacodynamic consequences. Chem Biol Interact 2009 ;178:2. Colombo G et al : The cannabinoid CB1 receptor antagonist, rimonabant, as a promising pharmacotherapy for alcohol dependence : Preclinical evidence. Mol Neurobiol 2007 ;36:102. Crabbe JC et al : Alcohol-related genes : Contributions from studies with genetically engineered mice. Addict Biol 2006 ;11:195. DAS SK, Vasudevan DM : Stress oxydatif induit par l'alcool. Life Sci 2007 ;81:177. Edenberg HJ : The genetics of alcohol metabolism : Role of alcohol deshydrogenase and aldehyde deshydrogenase variants. Alcohol Res Health 2007 ;30:5. Heffernan TM : The impact of excessive alcohol use on prospective memory : A brief review. Curr Drug Abuse Rev 2008 ;1:36. Hendricson AW et al : Aberrant synaptic activation of N-methyl-D-aspartate receptors underlines ethanol withdrawal hyperexcitability. J Pharmacol Exp Ther 2007 ;321:60. Johnson BA : Pharmacoth rapie pour le trouble de la consommation d'alcool. Dans : Saitz R ( diteur) : UpToDate. Waltham, MA. http://www.uptodate.com/contents/ pharmacotherapy-for-alcohol-use-disorder Johnson BA : Mise jour sur les traitements neuropharmacologiques de l'alcoolisme : base scientifique et r sultats cliniques. Biochem Pharmacol 2008 ;75:34. Jonas DE et al : Pharmacotherapy for adults with alcohol use disorders in outpatient settings. |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||A systematic review and meta-analysis. |||UNTRANSLATED_CONTENT_END|||JAM |
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Pharmacologie fondamentale et clinique | d'Alzheimer. Les crises qui surviennent chez les personnes atteintes d' pilepsie sont des alt rations transitoires du comportement, des sensations ou de la conscience caus es par une d charge lectrique anormale et synchronis e dans le cerveau. De nombreux cas d' pilepsie r sultent de l sions c r brales, comme les l sions c r brales traumatiques, les accidents vasculaires c r braux ou les infections, tandis que dans d'autres cas, l' pilepsie est caus e par une tumeur c r brale ou une l sion d veloppementale telle qu'une malformation corticale ou vasculaire ; ces pilepsies sont dites symptomatiques . Dans d'autres cas, les facteurs g n tiques sont consid r s comme la cause fondamentale. Les pilepsies g n tiques sont souvent qualifi es d'idiopathiques. Dans la plupart des cas, l'h ritage est complexe (polyg nique). Rarement, un seul d faut g n tique peut tre identifi . Une grande diversit de g nes peut tre affect e, y compris (1) ceux codant pour les canaux ioniques voltage-d pendants et les r cepteurs synaptiques tels que les r cepteurs GABAA, (2) les composants de la machinerie de lib ration des neurotransmetteurs, y compris la prot ine de liaison la syntaxine (STXBP1), (3) les mol cules d'adh sion neurale telles que PCDH19, et (4) les prot ines impliqu es dans le d veloppement des synapses telles que le gliome inactiv -1 riche en leucine (LGI1). Les m dicaments anti pileptiques d crits dans ce chapitre sont g n ralement utilis s de mani re chronique pour pr venir la survenue de crises chez les personnes atteintes d' pilepsie. Ces m dicaments sont galement, l'occasion, utilis s chez les personnes qui ne souffrent pas d' pilepsie pour pr venir les crises qui peuvent survenir dans le cadre d'une maladie aigu telle que la m ningite ou au d but de la p riode suivant une neurochirurgie ou une l sion c r brale traumatique. En outre, certains m dicaments anticonvulsivants sont utilis s pour mettre fin aux crises en cours telles que l' tat de mal pileptique ou les crises f briles prolong es ou la suite d'une exposition des toxines nerveuses induisant des crises. Les convulsions sont parfois caus es par un trouble toxique ou m tabolique sous-jacent aigu, tel qu'une hypocalc mie, auquel cas un traitement appropri doit tre dirig vers la correction de l'anomalie sp cifique. La plupart des m dicaments anti pileptiques ont t identifi s par des tests sur des mod les de rongeurs (rats ou souris). Le test d' lectrochoc maximal (EM), dans lequel les animaux re oivent un stimulus lectrique, avec l'extension tonique des membres post rieurs comme point final, a t le mod le le plus productif. Le test mes a permis d'identifier de nombreux m dicaments anti pileptiques bloquant les canaux sodiques. Un autre mod le, le test au pentyl ne t trazol (PTZ), dans lequel les animaux re oivent une dose de PTZ (un antagoniste des r cepteurs GABAA) convulsive chimique suffisante pour provoquer des crises cloniques, a galement t largement utilis . Les animaux ayant une sensibilit g n tique aux pisodes de type absence sont utiles dans l'identification de m dicaments pour le traitement des crises d'absence. Dans le mod le d'allumage, les souris ou les rats re oivent plusieurs reprises un l ger stimulus lectrique dans l'amygdale ou l'hippocampe au cours d'un certain nombre de jours, ce qui les am ne d velopper une propension permanente aux crises limbiques lorsqu'elles sont stimul es plus tard. Le mod le d'allumage peut tre utilis pour valuer la capacit d'un compos chimique prot ger contre les crises focales. En plus du criblage empirique de compos s chimiques dans de tels mod les animaux, quelques m dicaments anti pileptiques ont t identifi s par criblage in vitro contre une cible mol culaire. Des exemples de cibles qui ont t utilis es pour identifier les m dicaments anticonvulsivants approuv s comprennent la transaminase de l'acide -aminobutyrique (GABA) (vigabatrine), le transporteur GABA GAT-1 (tiagabine), les r cepteurs AMPA (p rampanel) ou la prot ine SV2A de la v sicule synaptique (brivarac tam). Les crises d' pilepsie sont class es en deux cat gories principales : (1) les crises focales (dans le pass appel es crises partielles ou partielles ), qui commencent dans un site cortical local, et (2) les crises g n ralis es, qui impliquent les deux h misph res c r braux d s le d but (tableau 24 1). Les crises focales peuvent voluer vers des crises tonico-cloniques bilat rales (anciennement appel es g n ralis es de mani re secondaire ). Les crises de conscience focale (auparavant crises partielles simples ) ont une pr servation de la conscience ; les crises de conscience avec alt ration focale (auparavant crises partielles complexes ) ont une alt ration de la conscience. Les convulsions tonico-cloniques (pr c demment appel es grand mal ) sont ce que la plupart des gens consid rent g n ralement comme une crise : la personne TABLEAU 24 1 Classification des types de crises pa |
Pharmacologie fondamentale et clinique | r la Ligue internationale contre l' pilepsie. Crise d'absence g n ralis e (anciennement crise de petit mal ; survient, par exemple, en l'absence d' pilepsie) Crise myoclonique (survient, par exemple, dans l' pilepsie myoclonique juv nile et le syndrome de Dravet) Crise atonique (crise de goutte ou crise astatique ; survient, par exemple, dans le syndrome de Lennox-Gastaut) Spasmes pileptiques (comme dans les spasmes infantiles galement connus sous le nom de syndrome de West) Le syndrome de Lennox-Gastaut, le syndrome de Dravet et l' pilepsie myoclonique juv nile sont des syndromes pileptiques dans lesquels il existe de multiples types de crises. perd conscience, tombe, se raidit (phase tonique) et se secoue (phase clonique). Les convulsions tonico-cloniques durent g n ralement moins de 3 minutes, mais sont suivies d'une confusion et d'une fatigue de dur e variable ( p riode postictale ). Les crises g n ralis es tonico-cloniques impliquent les deux h misph res d s le d but ; elles surviennent chez les patients pr sentant des pilepsies g n ralis es idiopathiques, dans certaines classifications appel es pilepsies g n ralis es g n tiques, et ont t appel es crises g n ralis es tonico-cloniques primaires. Les crises d'absence g n ralis es (anciennement appel es petit mal ) sont de brefs pisodes d'inconscience (4 20 secondes, g n ralement <10 secondes) sans avertissement et reprise de conscience imm diate (pas d'anomalie postictale). Les crises d'absence g n ralis es surviennent le plus souvent chez les enfants atteints d' pilepsie d'absence infantile, un syndrome d' pilepsie g n ralis e idiopathique sp cifique commen ant entre 4 et 10 ans (g n ralement 5 7 ans) ; la plupart remettent l' ge de 12 ans. D'autres syndromes pileptiques importants sont les spasmes infantiles (syndrome de West), le syndrome de Lennox-Gastaut, l' pilepsie myoclonique juv nile et le syndrome de Dravet. Le type de crise majeur dans les spasmes infantiles est le spasme pileptique, qui consiste en une flexion soudaine, une extension ou une extension-flexion mixte des muscles principalement proximaux et tronconiques. Des formes limit es, telles que des grimaces, des hochements de t te ou des mouvements oculaires subtils, peuvent survenir. Les crises myocloniques sont des contractions soudaines, br ves (<100 millisecondes), involontaires, uniques ou multiples des muscles ou des groupes musculaires de topographie variable (axial, membre proximal, membre distal). Le myoclonus est moins r p titif et moins soutenu que le clonus. Les m dicaments anti pileptiques utilis s dans le traitement chronique de l' pilepsie sont administr s par voie orale ; l'objectif est de pr venir la survenue de crises. Le choix du m dicament d pend soit du type de crises que le patient pr sente, soit de la classification syndromique du patient. Les m dicaments anti pileptiques choisis de mani re appropri e permettent un contr le ad quat des crises chez environ les deux tiers des patients. Dans la conception d'une strat gie th rapeutique, l'utilisation d'un seul m dicament est pr f r e, en particulier chez les patients qui ne sont pas gravement touch s ; ces patients peuvent b n ficier de l'avantage de moins d'effets ind sirables en monoth rapie. Pour les patients pr sentant des crises difficiles contr ler, plusieurs m dicaments sont g n ralement utilis s simultan ment. Les patients qui ne parviennent pas contr ler les crises apr s des essais ad quats avec deux m dicaments appropri s ou plus sont consid r s comme pharmacor sistants . La base de la pharmacor sistance n'est pas bien comprise. Chez les enfants, certains syndromes pileptiques s v res ( pilepsies infantiles catastrophiques) associ s des l sions c r brales progressives sont tr s difficiles traiter. Les crises focales peuvent galement tre r fractaires aux m dicaments. Dans certains cas, l' pilepsie peut tre gu rie par r section chirurgicale de la r gion c r brale touch e. La chirurgie de l' pilepsie la plus couramment pratiqu e est la r section du lobe temporal pour l' pilepsie du lobe temporal m sial ; la r section corticale extrat mporale, lorsqu'elle est indiqu e, est moins r ussie. Lorsque les convulsions r sultent d'une l sion corticale, d'une malformation, d'une tumeur ou d'une l sion vasculaire, la l sionectomie peut tre curative. En plus des m dicaments et de la chirurgie, plusieurs dispositifs de stimulation lectrique sont utilis s dans le traitement de l' pilepsie. Le stimulateur du nerf vague (VNS) est un g n rateur d'impulsions programmable implant avec une lectrode h lico dale qui est enroul e autour du nerf vague gauche dans le cou. Le dispositif, qui d livre en continu une stimulation en boucle ouverte selon un cycle op ratoire, est approuv pour le traitement des crises focales r fractaires aux m dicaments mais peut galement tre une bonne option pour les pilepsies g n ralis es symptomatiques (ou cryptog niques) de type Lennox-Gastaut, y compris celles av |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ec des crises atoniques r fractaires. Un autre dispositif pour le traitement de l' pilepsie focale m dicalement r fractaire est le neurostimulateur r actif (RNS). Le RNS est un syst me en boucle ferm e qui d tecte un mod le d'activit lectrique anormale dans le foyer de la crise, puis fournit une stimulation lectrique pour pr venir la survenue de la crise. D'autres dispositifs, utilisant divers paradigmes de stimulation lectrique, sont en d veloppement clinique. L'un d'eux, un dispositif de stimulation c r brale profonde, a t approuv au Canada et en Europe, mais pas aux tats-Unis. Les m dicaments anti pileptiques prot gent contre les crises en interagissant avec une ou plusieurs cibles mol culaires dans le cerveau. L'effet ultime de ces interactions est d'inhiber la g n ration locale de d charges convulsives, la fois en r duisant la capacit des neurones d clencher des potentiels d'action un rythme lev et en r duisant la synchronisation neuronale. De plus, les m dicaments anti pileptiques inhibent la propagation de l'activit pileptique aux sites proches et loign s, soit en renfor ant l'environnement inhibiteur m di par les interneurones GABAergiques, soit en r duisant la neurotransmission excitatrice m di e par le glutamate (le moyen par lequel un neurone pr synaptique d polarise et excite un neurone suiveur postsynaptique). Les actions sp cifiques des m dicaments anti pileptiques sur leurs cibles sont d crites de mani re g n rale comme suit : (1) modulation des canaux sodiques, calciques ou potassiques voltage-d pendants ; am lioration de l'inhibition synaptique rapide m di e par le GABA ; modification des processus de lib ration synaptique ; et (4) diminution de l'excitation rapide m di e par le glutamate. Ces actions peuvent tre envisag es dans le contexte de l' quilibre entre l'excitation m di e par les neurones glutamatergiques et l'inhibition m di e par les neurones GABAergiques. Une propension la g n ration de crises se produit lorsqu'il existe un d s quilibre favorisant l'excitation par rapport l'inhibition, qui peut r sulter d'une excitation excessive ou d'une inhibition diminu e ou des deux. Par cons quent, les traitements qui inhibent l'excitation ou am liorent l'inhibition ont des actions anti pileptiques pour r duire la g n ration de crises. L'inhibition de l'excitation peut tre produite par des effets sur les m canismes intrins ques d'excitabilit dans les neurones excitateurs (par exemple, les bloqueurs des canaux sodiques) ou sur la transmission synaptique excitatrice (par exemple, modification de la lib ration du glutamate, neurotransmetteur excitateur ; antagonistes des r cepteurs AMPA). L'augmentation de l'inhibition est produite par une activation accrue des r cepteurs GABAA, les m diateurs de l'inhibition dans les zones corticales pertinentes pour les crises. Certains traitements m dicamenteux (par exemple, les benzodiaz pines, le ph nobarbital) agissent comme des modulateurs allost riques positifs des r cepteurs GABAA, tandis que d'autres (par exemple, la tiagabine, la vigabatrine) entra nent une disponibilit accrue du neurotransmetteur GABA. Les canaux potassiques voltage-d pendants de type Kv7 servent galement d'influence inhibitrice sur l'activit pileptiforme. La retigabine (ezogabine), un modulateur allost rique positif des canaux Kv7, exerce une action anti pileptique unique en raison de sa capacit renforcer l'influence inhibitrice naturelle de ces canaux. Les sites sp cifiques au niveau des neurones et des synapses excitateurs et inhibiteurs o les m dicaments anticonvulsivants actuellement disponibles agissent pour exercer ces diverses actions sont illustr s la figure 24 1. Le tableau 24 2 r pertorie les diff rentes cibles auxquelles les m dicaments anti pileptiques actuellement disponibles sont cens s agir et les m dicaments qui agissent sur ces cibles. Pour certains m dicaments, il n'y a pas de consensus quant la cible mol culaire sp cifique (par exemple, valproate, zonisamide, rufinamide) ou il peut y avoir plusieurs cibles (par exemple, topiramate, felbamate). L'administration chronique de m dicaments anti pileptiques emp che la survenue de crises, qui peuvent, l'occasion, mettre la vie en danger. Par cons quent, une exposition ad quate aux m dicaments doit tre maintenue en permanence. Cependant, de nombreux m dicaments anti pileptiques ont galement une fen tre th rapeutique troite ; le dosage doit donc viter une exposition excessive et toxique. Une compr hension des propri t s pharmacocin tiques des m dicaments est essentielle. Il est galement n cessaire que le clinicien soit conscient des facteurs sp ciaux qui affectent la posologie ; ces facteurs comprennent les relations non lin aires entre la dose et l'exposition au m dicament et l'influence de l'insuffisance h patique ou r nale sur la clairance (voir chapitres 3 et 4). En outre, les interactions m dicamenteuses se produisent avec de nombreux agents - un probl me particulier |
Pharmacologie fondamentale et clinique | tant donn que les m dicaments sont souvent utilis s en combinaison. Pour certains m dicaments anti pileptiques, les interactions m dicamenteuses sont complexes (voir chapitre 66). Par exemple, l'ajout d'un nouveau m dicament peut affecter la clairance du m dicament actuel, de sorte que la dose du m dicament actuel doit tre modifi e. En outre, le m dicament actuel peut n cessiter un dosage diff rent du nouveau m dicament - diff rent du dosage chez un sujet na f de m dicament. De nombreux m dicaments anticonvulsivants sont m tabolis s par les enzymes h patiques, et certains, tels que la carbamaz pine, l'oxcarbaz pine, l'ac tate d'eslicarbaz pine, le ph nobarbital, la ph nyto ne et la primidone, sont de puissants inducteurs des enzymes h patiques cytochrome P450 et glucuronyl transf rase. Un nouveau m dicament anticonvulsivant peut augmenter la concentration d'un m dicament existant en inhibant son m tabolisme ; autrement, le nouveau m dicament peut r duire la concentration en induisant le m tabolisme du m dicament existant. D'autres m dicaments anticonvulsivants sont excr t s dans les reins et sont moins sensibles aux interactions m dicamenteuses. Certains m dicaments anti pileptiques ont des m tabolites actifs. Le degr de conversion aux formes actives peut tre affect par la pr sence d'autres m dicaments. Certains m dicaments anticonvulsivants, tels que la ph nyto ne, la tiagabine, le valproate, le diaz pam et le p rampanel, sont fortement (>90 %) li s aux prot ines plasmatiques. Ces m dicaments peuvent tre remplac s des prot ines plasmatiques par d'autres m dicaments li s aux prot ines, entra nant une augmentation temporaire de la fraction libre. tant donn que le m dicament libre (non li ) est actif, il peut y avoir une toxicit transitoire. Cependant, la clairance syst mique augmente avec l'augmentation de la fraction libre, de sorte que l' l vation de la concentration libre est finalement corrig e. Certains m dicaments anti pileptiques, notamment le l v tirac tam, la gabapentine et la pr gabaline, n'ont pas d'interactions m dicamenteuses connues. Les m dicaments antiseptiques peuvent galement interagir avec d'autres m dicaments. Il est important de noter que les niveaux de contraceptifs oraux peuvent tre r duits par des inducteurs puissants, ce qui entra ne un chec du contr le des naissances. Ph nyto ne terminale pr synaptique, carbamaz pine, du glutamate neurone lamotrigine, lacosamide, zonisamide, oxcarbaz pine Gabapentine, 2 sous-unit du canal Ca2+ de type P/Q Na+, Ca2+ Na+, (Ca2+) Terminal pr synaptique du neurone GABA Astrocyte FIGURE 24 1 Cibles mol culaires pour les m dicaments anti pileptiques au niveau de la synapse glutamatergique excitatrice (A) et de la synapse GABAergique inhibitrice (B). Les cibles pr synaptiques diminuant la lib ration de glutamate comprennent les canaux sodiques voltage-d pendants Nav1.6 (carbamaz pine, d riv monohydroxy [MHD], ph nyto ne, lamotrigine et lacosamide), les canaux potassiques voltage-d pendants Kv7 (retigabine [ezogabine]) et 2 (gabapentine et pr gabaline). Les cibles post-synaptiques au niveau des synapses excitatrices sont les r cepteurs AMPA (p rampanel), les canaux calciques voltage-d pendants Cav de type T ( thosuximide, dim thadione) et les canaux potassiques voltage-d pendants Kv7 (retigabine [ezogabine]). Au niveau des synapses inhibitrices et dans les astrocytes, la vigabatrine inhibe la GABA-transaminase (GABA-T) et la tiagabine bloque le transporteur 1 du GABA (GAT-1). Le ph nobarbital, la primidone (via le m tabolisme en ph nobarbital) et les benzodiaz pines sont des modulateurs allost riques positifs des r cepteurs GABAA synaptiques ; des taux lev s de GABA r sultant du blocage du GABA-T peuvent agir sur les r cepteurs GABAA extrasynaptiques. TABLEAU 24 2 Cibles mol culaires des m dicaments anti pileptiques. 1La phosph nyto ne est un prom dicament de la ph nyto ne. 2Oxcarbaz pine sert en grande partie de prom dicament pour la licarbaz pine, principalement la S-licarbaz pine. 3 L'ac tate d' slicarbaz pine est un prom dicament de la S-licarbaz pine. 4 La gabapentine enacarbil est un prom dicament de la gabapentine. 5Il n'y a pas de consensus sur le m canisme du valproate ; le felbamate, le topiramate, le zonisamide et le rufinamide peuvent avoir des actions sur des cibles encore non identifi es en plus de celles indiqu es dans le tableau. Modifi partir de Rogawski MA, L scher W, Rho JM : M canismes d'action des anti pileptiques et du r gime c tog ne. Cold Spring Harb Perspect Med 2016 ;6 :a022780. Les m dicaments antiseptiques doivent avoir une biodisponibilit orale raisonnable et doivent p n trer dans le syst me nerveux central. Ces m dicaments sont principalement distribu s dans l'eau corporelle totale. La clairance plasmatique est relativement lente ; de nombreux m dicaments anti pileptiques sont donc consid r s comme ayant une action moyenne longue, de sorte qu'ils sont administr s deux ou trois fois par jour. Cer |
Pharmacologie fondamentale et clinique | tains ont une demi-vie sup rieure 12 heures. Quelques-uns, tels que le zonisamide et le p rampanel, peuvent souvent tre administr s une fois par jour. Pour certains m dicaments demi-vie courte, des pr parations lib ration prolong e sont maintenant disponibles ; par cons quent, l'observance est meilleure. Dans le reste du chapitre, les m dicaments anti pileptiques les plus largement utilis s, ainsi que certains qui ne sont utilis s que dans des circonstances particuli res, sont examin s. Les m dicaments contre les crises d' pilepsie focales ( d but partiel) sont d crits en premier, suivis des m dicaments contre les crises d' pilepsie g n ralis es et certains syndromes pileptiques. La carbamaz pine est un prototype des m dicaments anti pileptiques principalement utilis s dans le traitement des crises d' pilepsie focales. En plus d' tre efficace dans le traitement des crises focales, la carbamaz pine est indiqu e pour le traitement des crises tonico-cloniques (grand mal). Cette indication provient d' tudes chez des patients dont les crises focales ont progress vers des crises tonico-cloniques bilat rales (pr c demment appel es crises tonico-cloniques g n ralis es secondaires ). Les m dicaments comme la carbamaz pine exacerbent certains types de crises dans les pilepsies g n ralis es idiopathiques, y compris les crises myocloniques et d'absence, et sont g n ralement vit s chez les patients pr sentant un tel diagnostic. Des rapports anecdotiques et de petites tudes indiquent que la carbamaz pine, la ph nyto ne et le lacosamide peuvent tre efficaces et s rs dans le traitement des crises tonico-cloniques g n ralis es dans les pilepsies g n ralis es idiopathiques. Les m dicaments les plus populaires pour le traitement des crises focales sont la carbamaz pine, la lamotrigine, la ph nyto ne et le lacosamide ; le l v tirac tam est galement couramment utilis . Le ph nobarbital est utile si le co t est un probl me. La vigabatrine et le felbamate sont des m dicaments de troisi me intention en raison du risque de toxicit . La carbamaz pine est l'un des m dicaments anti pileptiques les plus largement utilis s malgr sa gamme limit e d'activit en tant que traitement des crises tonico-cloniques focales (d but partiel) et focales bilat rales. Il a t initialement commercialis pour le traitement de la n vralgie du trijumeau, pour laquelle il est tr s efficace ; c'est g n ralement le m dicament de premier choix pour cette affection. De plus, la carbamaz pine est un stabilisateur de l'humeur utilis pour traiter le trouble bipolaire. Structurellement, la carbamaz pine est un iminostilb ne (dibenzaz pine) un compos tricyclique compos de deux cycles benz niques fusionn s un groupe az pine. La structure de la carbamaz pine est similaire celle des antid presseurs tricycliques tels que l'imipramine, mais contrairement aux antid presseurs tricycliques, la carbamaz pine n'inhibe pas les transporteurs de monoamine (s rotonine et noradr naline) avec une affinit lev e ; par cons quent, la carbamaz pine n'est pas utilis e comme antid presseur malgr sa capacit traiter le trouble bipolaire. M canisme d action La carbamaz pine est un m dicament anti pileptique prototypique bloquant les canaux sodiques qui est cens prot ger contre les crises en interagissant avec les canaux sodiques voltage-d pendants (Nav1) responsables de la phase ascendante des potentiels d'action neuronaux (voir chapitres 14 et 21). Dans l' tat normal, lorsque les neurones sont d polaris s au seuil de potentiel d'action, la prot ine du canal sodique d tecte la d polarisation et, en quelques centaines de microsecondes, subit un changement de conformation (d clenchement) qui convertit le canal de son tat ferm (au repos) non conducteur l' tat conducteur ouvert qui permet le flux de sodium (Figure 24 2). Ensuite, en moins d'une milliseconde, le canal entre dans l' tat inactiv , mettant fin au flux d'ions sodium. Le canal doit ensuite tre repolaris avant de pouvoir tre r activ par une d polarisation ult rieure. Les canaux sodiques c r braux peuvent rapidement passer par les tats de repos, d'ouverture et d'inactivation, permettant aux neurones de d clencher des trains de potentiels d'action haute fr quence. Les canaux sodiques sont des complexes prot iques multim res, compos s de (1) une grande sous-unit qui forme quatre domaines homologues de type sous-unit (d sign s I IV) et (2) une ou plusieurs sous-unit s plus petites. Le pore conducteur d'ions est contenu dans la sous-unit , tout comme les l ments du canal qui subissent des changements conformationnels en r ponse la d polarisation de la membrane. La carbamaz pine et d'autres m dicaments anti pileptiques bloquant les canaux sodiques tels que la ph nyto ne et la lamotrigine se lient pr f rentiellement au canal lorsqu'il est l' tat inactiv , ce qui le stabilise dans cet tat. Pendant la cuisson haute fr quence, les canaux sodiques circulent rapidement trav |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ers l' tat inactiv , permettant au bloc de s'accumuler. Cela conduit une action de blocage caract ristique d pendante de l'utilisation dans laquelle les trains de potentiels d'action haute fr quence sont plus efficacement inhib s que les potentiels d'action individuels ou le d clenchement basse fr quence (voir chapitre 14, figures 14 9 et 14 10). En outre, les m dicaments anti pileptiques bloquant les canaux sodiques pr sentent une d pendance en tension leur action bloquante car une plus grande fraction des canaux sodiques existe l' tat inactiv des potentiels d polaris s. Ainsi, les potentiels d'action, qui se superposent un potentiel de plateau d polaris comme cela se produit de mani re caract ristique avec les crises, sont efficacement inhib s. La d pendance l'utilisation et la d pendance la tension de l'action bloquante de m dicaments comme la carbamaz pine permettent d'inhiber de mani re pr f rentielle les potentiels d'action pendant les d charges convulsives et d'interf rer moins efficacement avec le tir de potentiel d'action continu ordinaire (Figure 24 3). On pense qu'une telle action permet ces m dicaments de pr venir la survenue de crises sans causer de troubles neurologiques inacceptables. Il est noter que les agents anti pileptiques bloquant les canaux sodiques agissent principalement sur le potentiel d'action ; les m dicaments ne modifient pas directement les r ponses synaptiques excitatrices ou inhibitrices. Cependant, l'effet sur les potentiels d'action se traduit par une r duction de la sortie de l' metteur au niveau des synapses. La carbamaz pine est efficace pour le traitement des crises tonico-cloniques focales et focalto-bilat rales. Comme indiqu pr c demment, il existe des preuves anecdotiques que la carbamaz pine peut tre efficace dans le traitement des crises tonico-cloniques g n ralis es dans les pilepsies g n ralis es idiopathiques, mais elle doit tre utilis e avec prudence car elle peut exacerber l'absence et les crises myocloniques. La carbamaz pine est galement efficace pour le traitement de la n vralgie du trijumeau et du glossopharynx et de la manie dans le trouble bipolaire. La carbamaz pine a une biodisponibilit orale de pr s de 100 %, mais le taux d'absorption varie consid rablement d'un patient l'autre. Les niveaux maximaux sont g n ralement atteints 6 8 heures apr s l'administration. Le ralentissement de l'absorption par l'administration du m dicament apr s les repas entra ne une r duction des pics et aide le patient tol rer des doses quotidiennes totales plus importantes. Les formulations lib ration prolong e peuvent galement diminuer l'incidence des effets ind sirables. Le volume de distribution de la dexam thasone est d environ 1 litre/kg. La liaison aux prot ines plasmatiques est d'environ 93 %. La carbamaz pine a une clairance syst mique tr s faible d'environ 1 L/kg/j au d but du traitement. Le m dicament a une capacit notable induire son propre m tabolisme, provoquant souvent une baisse des concentrations s riques apr s quelques semaines de traitement. En r gle g n rale, la demi-vie de 36 heures observ e chez les sujets apr s une dose unique initiale diminue aussi peu que 8 12 heures chez les sujets recevant un traitement continu. Des ajustements posologiques consid rables sont donc pr voir au cours des premi res semaines de traitement. La carbamaz pine est m tabolis e dans le foie, et seulement environ 5 % du m dicament est excr t sous forme inchang e. La principale voie m tabolique est la conversion en carbamaz pine-10,11- poxyde, qui a Ferm (au repos) Ouvert (activ ) Inactiv 80 mV 10 mV 10 mV Inactivation rapide des canaux Na+ Ouverture des canaux Na+ 10 ms 0,5 nA 2 ms FIGURE 24 2 (A1) Les canaux sodiques voltage-d pendants m dient la mont e des potentiels d'action dans les neurones du cerveau. L'inactivation rapide des canaux sodiques (ainsi que l'activation des canaux potassiques) met fin au potentiel d'action. (A2) Enregistrement par pince de tension du courant du canal sodique apr s la d polarisation, illustrant l' volution dans le temps du d clenchement du canal sodique. (B) Illustration sch matique du d clenchement d pendant de la tension des canaux sodiques entre les tats ferm , ouvert et inactiv . (C1) Structures primaires des sous-unit s des canaux sodiques. La sous-unit principale, compos e de quatre r p titions homologues (I IV), est repr sent e flanqu e des deux sous-unit s auxiliaires. Les cylindres repr sentent des segments transmembranaires -h lico daux. Des segments -h lico daux bleus (S5, S6) forment la r gion des pores. +, capteurs de tension S4 ; cercles gris, particule d'inactivation dans la boucle de porte d'inactivation ; III-S6 et IV-S6 (rouge) sont des r gions de liaison aux m dicaments anti pileptiques. (C2) Illustration sch matique du pore du canal sodique compos des r p titions homologues dispos es autour du pore du canal central travers lequel le sodium s' coule dans |
Pharmacologie fondamentale et clinique | le neurone. Les segments transmembranaires -h lico daux S5 et S6 de chaque r p tition homologue (I IV) forment les quatre parois du pore. La bouche de pore externe et le filtre de s lectivit ionique sont form s par des boucles P rentrantes. Les segments cl s -h lico daux S6 dans la r p tition III et IV, qui contiennent les sites de liaison du m dicament anti pileptique, sont mis en vidence. Une mol cule de lamotrigine est illustr e en association avec son site de liaison. B Tension D pendance de l'utilisation du bloc D pendance du bloc 100 % du contr le Courant normalis 50 90 mV 60 mV 0 90 mV 60 mV 0 mV 1 ms 1 nA 1,0 0,5 0,0 1,0 0,5 0,0 0 5 10 Impulsion de contr le 0,7 ms dur e 20 ms dur e d'impulsion Lamotrigine 15 20 55 60 FIGURE 24 3 (A) Effet s lectif d'une concentration cliniquement pertinente de lamotrigine (50 M) sur les potentiels d'action et les d charges de type pileptique dans les neurones hippocampiques de rat, tel qu' valu par enregistrement intracellulaire. Dans des conditions normales d'enregistrement, la lamotrigine n'a aucun effet sur les potentiels d'action ou sur les potentiels postsynaptiques excitateurs voqu s (PPSE) qui licitent le potentiel d'action. Dans des conditions de type pileptique (faible teneur en magn sium), l'activation provoque des pics initiaux suivis d'une d charge pileptique r p titive (post-d charge). La lamotrigine inhibe la d charge pathologique mais pas les pics initiaux. Les EPSP ont t provoqu s par la stimulation des fibres collat rales/commissurales de Schaffer (triangles). (B) D pendance de la tension et de l'utilisation du bloc de canaux sodiques humains activ s par la tension Nav1.2. Les courants sodiques provoqu s par la d polarisation partir d'un potentiel de maintien de 90 mV (o il y a peu d'inactivation) sont peu affect s par 100 M de lamotrigine, alors qu'il y a un fort bloc de courant provoqu partir de 60 mV (o il y a une inactivation plus importante). Les trains d'impulsions d'une dur e de 0,7 milliseconde (ms) de 90 mV (inactivation minimale) sont bloqu s de mani re minimale en fonction de l'utilisation par 100 M de lamotrigine, tandis que les impulsions de 20 ms (inactivation marqu e) montrent une d pendance importante l'utilisation. (Adapt , avec permission, de Xie X, Hagan RM : Cellular and molecular actions of lamotrigine : Possible mechanisms of effectiveness in bipolar disorder. Neuropsychobiology 1998 ;38:119.) ont montr une activit anti pileptique. Cette r action est principalement catalys e par le CYP3A4, bien que le CYP2C8 joue galement un r le et que le CYP3A5 puisse tre impliqu . Le la contribution de ce m tabolite et d'autres m tabolites l'activit clinique de la carbamaz pine est inconnue. La carbamaz pine est disponible sous forme orale (comprim s et suspensions), et une formulation intraveineuse est disponible pour le remplacement temporaire du traitement oral. Le m dicament est efficace chez les enfants, chez qui une posologie de 15 25 mg/kg/j est appropri e. Chez les adultes, la dose d'entretien quotidienne typique est de 800 1200 mg/j, et la dose maximale recommand e est de 1600 mg/j, mais les patients ont rarement eu besoin de doses allant jusqu' 2400 mg/j. Une dose plus lev e est obtenue en administrant plusieurs doses divis es par jour. Les pr parations lib ration prolong e permettent une administration deux fois par jour pour la plupart des patients. Chez les patients chez lesquels le sang est pr lev juste avant la dose du matin (concentration minimale), les concentrations th rapeutiques sont g n ralement de 4 8 mcg/mL. Bien que de nombreux patients se plaignent de diplopie des niveaux de m dicament sup rieurs 7 mcg/mL, d'autres peuvent tol rer des niveaux sup rieurs 10 mcg/mL, en particulier en monoth rapie. L'initiation du m dicament doit tre lente, avec des augmentations progressives de la dose. La carbamaz pine stimule la r gulation positive transcriptionnelle du CYP3A4 et du CYP2B6. Cette auto-induction conduit non seulement une r duction des concentrations de carbamaz pine l' tat d' quilibre, mais galement une augmentation du taux de m tabolisme des m dicaments anticonvulsivants concomitants, notamment la primidone, la ph nyto ne, l' thosuximide, l'acide valpro que et le clonaz pam. Certains m dicaments anti pileptiques tels que l'acide valpro que peuvent inhiber la clairance de la carbamaz pine et augmenter les taux sanguins de carbamaz pine l' tat d' quilibre. D'autres m dicaments anticonvulsivants, notamment la ph nyto ne et le ph nobarbital, peuvent diminuer les concentrations de carbamaz pine l' tat d' quilibre par induction enzymatique. Ces interactions peuvent n cessiter des changements de posologie. Aucune interaction cliniquement significative de liaison aux prot ines n'a t rapport e. La carbamaz pine peut provoquer une l g re g ne gastro-intestinale dose-d pendante, des tourdissements, une vision floue, une diplopie ou une ataxie ; la s d |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ation ne se produit qu' des doses lev es et, rarement, une prise de poids peut survenir. La diplopie survient souvent en premier et peut durer moins d'une heure un moment donn de la journ e. Le r arrangement de la dose quotidienne divis e peut souvent rem dier cette plainte. Une leucop nie b nigne survient chez de nombreux patients, mais il n'est g n ralement pas n cessaire d'intervenir moins que le nombre de neutrophiles ne tombe en dessous de 1 000/mm3. Les ruptions cutan es et l'hyponatr mie sont les raisons les plus courantes de l'arr t du traitement. Le syndrome de Stevens-Johnson est rare, mais le risque est significativement plus lev chez les patients atteints de l'all le HLA-B*1502. Il est recommand que les Asiatiques, qui ont une incidence 10 fois plus lev e du syndrome de Stevens-Johnson induit par la carbamaz pine par rapport aux autres groupes ethniques, soient test s avant de commencer le m dicament. L'oxcarbaz pine est l'analogue 10-c to de la carbamaz pine. Contrairement la carbamaz pine, elle ne peut pas former de m tabolite poxyde. Bien qu'il ait t mis l'hypoth se que l' poxyde est associ aux effets ind sirables de la carbamaz pine, peu de preuves sont disponibles pour documenter l'affirmation selon laquelle l'oxcarbaz pine est mieux tol r e. On pense que l'oxcarbaz pine prot ge contre les convulsions en bloquant les canaux sodiques voltage-d pendants de la m me mani re que la carbamaz pine. L'oxcarbaz pine elle-m me a une demi-vie de seulement 1 2 heures ; son activit anti pileptique r side presque exclusivement dans les m tabolites actifs 10-hydroxy, S(+)et R( ) -licarbaz pine ( galement appel s d riv s monohydroxy ou MHD), auxquels l'oxcarbaz pine est rapidement convertie et qui ont tous deux une demi-vie similaire celle de la carbamaz pine (8 12 heures). La majeure partie (80 %) de l'oxcarbaz pine est convertie en forme S(+). Le m dicament est principalement excr t sous forme de glucuronide du m tabolite 10-hydroxy. L'oxcarbaz pine est moins puissante que la carbamaz pine, la fois dans les tests sur les animaux et chez les patients ; les doses cliniques d'oxcarbaz pine peuvent devoir tre 50 % plus lev es que celles de la carbamaz pine pour obtenir un contr le quivalent des crises. Certaines tudes rapportent moins de r actions d'hypersensibilit l'oxcarbaz pine, et la r activit crois e avec la carbamaz pine ne se produit pas toujours. En outre, le m dicament semble induire des enzymes h patiques dans une moindre mesure que la carbamaz pine, minimisant ainsi les interactions m dicamenteuses. Bien que l'hyponatr mie puisse survenir plus fr quemment avec l'oxcarbaz pine qu'avec la carbamaz pine, la plupart des effets ind sirables de l'oxcarbaz pine sont similaires ceux de la carbamaz pine. L'ac tate d'eslicarbaz pine, un prom dicament de S(+)-licarbaz pine, offre une alternative l'oxcarbaz pine, avec quelques diff rences mineures. Comme l'oxcarbaz pine, l'ac tate d'eslicarbaz pine est converti en eslicarbaz pine mais la conversion se produit plus rapidement et elle est presque compl tement sous la forme S(+), avec seulement une petite quantit de l'isom re R( ) (5%) form par inversion chirale. On ne sait pas s'il y a un avantage la conversion plus s lective en S(+) -licarbaz pine, d'autant plus que les deux nantiom res agissent de mani re similaire sur les canaux sodiques voltage-d pendants. La demi-vie efficace de la S(+)licarbaz pine apr s administration orale d'ac tate d'eslicarbaz pine est de 20 24 heures, de sorte que le prom dicament peut tre administr une fois par jour, ce qui est un avantage potentiel. Le m dicament est administr une dose de 400 1600 mg/j ; un titrage est g n ralement n cessaire pour les doses plus lev es. La S(+)-Licarbaz pine est limin e principalement par excr tion r nale ; un ajustement posologique est donc n cessaire chez les patients atteints d'insuffisance r nale. Des effets pharmacocin tiques minimes sont observ s avec l'administration concomitante de carbamaz pine, de l v tirac tam, de lamotrigine, de topiramate et de valproate. Il peut tre n cessaire de diminuer la dose de ph nyto ne en cas d'utilisation concomitante avec l'ac tate d'eslicarbaz pine. Les contraceptifs oraux peuvent tre moins efficaces avec l'administration concomitante d'ac tate d'eslicarbaz pine. Le lacosamide est un m dicament anti pileptique bloquant les canaux sodiques approuv pour le traitement des crises focales. Il a des propri t s pharmacocin tiques favorables et une bonne tol rabilit . Le m dicament est largement prescrit. M canisme d action Les premi res tudes ont sugg r que le lacosamide am liore un type mal compris d'inactivation des canaux sodiques appel e inactivation lente. Cependant, des tudes r centes contredisent ce point de vue et indiquent que le m dicament se lie s lectivement l' tat rapidement inactiv des canaux sodiques, comme c'est le cas pour d'autres m dicaments anti pileptiques bloquant les canau |
Pharmacologie fondamentale et clinique | x sodiques, sauf que la liaison est beaucoup plus lente. Le lacosamide est approuv pour le traitement des crises d' pilepsie focales chez les patients g s de 17 ans et plus. Dans les essais cliniques avec plus de 1300 patients, le lacosamide tait efficace des doses de 200 mg/j et avait une efficacit globale sup rieure et peu pr s similaire 400 et 600 mg/j, respectivement. Bien que l'efficacit globale ait t similaire 400 et 600 mg/j, la dose plus lev e peut permettre un meilleur contr le des crises tonico-cloniques focales bilat rales (g n ralis es de mani re secondaire) ; cependant, cette dose est associ e une plus grande incidence d'effets ind sirables. Les effets ind sirables comprennent les vertiges, les maux de t te, les naus es et la diplopie. Le m dicament est g n ralement administr deux fois par jour, en commen ant par des doses de 50 mg et en augmentant par paliers de 100 mg par semaine. Une formulation intraveineuse permet de remplacer court terme le m dicament par voie orale. La solution buvable contient de l'aspartame, qui est une source de ph nylalanine et pourrait tre nocif chez les personnes atteintes de ph nylc tonurie. Le lacosamide oral est rapidement et compl tement absorb chez l'adulte, sans effet alimentaire. La biodisponibilit est proche de 100 %. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles la posologie orale jusqu' 800 mg. Les concentrations maximales se produisent de 1 4 heures apr s l'administration orale, avec une demi-vie d' limination de 13 heures. Il n'y a pas de m tabolites actifs et la liaison aux prot ines est minime. Le lacosamide n'induit ni n'inhibe les isoenzymes du cytochrome P450, de sorte que les interactions m dicamenteuses sont minimales. La ph nyto ne, identifi e pour la premi re fois comme ayant une activit anti pileptique en 1938, est le plus ancien m dicament non s datif utilis dans le traitement de l' pilepsie. Il est prescrit pour la pr vention des crises focales et des crises tonico-cloniques g n ralis es et pour le traitement aigu de l' tat de mal pileptique. La ph nyto ne a t identifi e par des tests sur des animaux de laboratoire la recherche de barbituriques mieux tol r s. La ph nyto ne, parfois appel e diph nylhydanto ne, est l'analogue 5,5-diph nyl-substitu de l'hydanto ne. L'hydanto ne est une mol cule cyclique cinq cha nons similaire structurellement aux barbituriques, qui sont bas s sur un cycle six cha nons. La base sans ph nyto ne (pKa = 8,06-8,33) est peu soluble dans l'eau, mais la ph nyto ne sodique se dissout dans l'eau (17 mg/mL). La ph nyto ne est le plus souvent prescrite dans une capsule lib ration prolong e contenant de la ph nyto ne sodique et d'autres excipients pour fournir un taux d'absorption lent et prolong avec des concentrations sanguines maximales de 4 12 heures. Cette forme diff re de la forme de capsule de sodium de ph nyto ne rapide qui fournit un taux d'absorption rapide avec une concentration sanguine maximale de 1 3 heures En outre, la base libre est disponible sous forme de suspension lib ration imm diate et de comprim s croquer. La ph nyto ne est disponible sous forme de solution intraveineuse contenant du propyl ne glycol et de l'alcool ajust un pH de 12. L'absorption apr s l'injection intramusculaire est impr visible et une certaine pr cipitation de m dicament dans le le muscle se produit ; cette voie d'administration n'est pas recommand e. Avec l'administration intraveineuse, il existe un risque de syndrome du gant violet potentiellement grave dans lequel une d coloration noir violac accompagn e d'un d me et d'une douleur se produit distance du site d'injection. La fosph nyto ne est un prom dicament hydrosoluble de ph nyto ne qui peut avoir une incidence plus faible du syndrome des gants violets. Ce compos d'ester de phosphate est rapidement converti en ph nyto ne dans le plasma et est utilis pour l'administration intraveineuse et le traitement de l' tat de mal pileptique. La fosph nyto ne est bien absorb e apr s administration intramusculaire, mais cette voie est rarement appropri e pour le traitement de l' tat de mal pileptique. M canisme d action La ph nyto ne est un anti pileptique bloquant les canaux sodiques qui agit de la m me mani re que la carbamaz pine et d'autres agents de la classe. La ph nyto ne est efficace pour pr venir les crises focales et galement les crises tonico-cloniques, qu'elles soient tonico-cloniques focales bilat rales (g n ralis es de mani re secondaire) ou survenant dans le cadre d'un syndrome d' pilepsie g n ralis e idiopathique. La ph nyto ne peut aggraver d'autres types de convulsions dans les pilepsies g n ralis es primaires, y compris l' pilepsie d'absence, l' pilepsie myoclonique juv nile et le syndrome de Dravet. L'absorption de la ph nyto ne d pend fortement de la formulation. La taille des particules et les additifs pharmaceutiques affectent la fois la vitesse et l' tendue de l'absorption. P |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ar cons quent, alors que l'absorption par le tractus gastro-intestinal est presque compl te chez la plupart des patients, le temps de pic peut varier de 3 12 heures. La ph nyto ne est largement (~90 %) li e l'albumine s rique et est sujette un d placement en r ponse une vari t de facteurs (par exemple, l'hyperbilirubin mie ou des m dicaments tels que la warfarine ou l'acide valpro que), ce qui peut entra ner une toxicit . En outre, un faible taux d'albumine plasmatique (comme dans les maladies du foie ou le syndrome n phrotique) peut entra ner des concentrations libres et une toxicit anormalement lev es. De petits changements dans la fraction li e affectent consid rablement la quantit de m dicament libre (actif). Des proportions accrues de m dicament libre sont galement pr sentes chez le nouveau-n et chez les personnes g es. Certains agents tels que l'acide valpro que, la ph nylbutazone et les sulfamides peuvent rivaliser avec la ph nyto ne pour se lier aux prot ines plasmatiques. L'acide valpro que inhibe galement le m tabolisme de la ph nyto ne. L'effet combin peut entra ner une augmentation marqu e de la ph nyto ne libre. Dans toutes ces situations, les patients peuvent pr senter des signes de toxicit lorsque les concentrations totales du m dicament se situent dans la fourchette th rapeutique. En raison de sa forte liaison aux prot ines, la ph nyto ne a un faible volume de distribution (0,6-0,7 L/kg chez l'adulte). La ph nyto ne est m tabolis e par le CYP2C9 et le CYP2C19 en m tabolites inactifs qui sont excr t s dans l'urine. Seule une petite partie de la dose est excr t e sous forme inchang e. L' limination de la ph nyto ne d pend de la dose. de faibles taux sanguins, le m tabolisme de la ph nyto ne suit une cin tique de premier ordre. Cependant, mesure que les taux sanguins augmentent dans la fourchette th rapeutique, la capacit maximale du foie m taboliser le m dicament est approch e (cin tique de saturation). M me de petites augmentations de dose peuvent tre associ es de grands changements FIGURE 24 4 Relation entre la dose et l'exposition aux m dicaments anti pileptiques (TSA). La plupart des m dicaments anti pileptiques suivent une cin tique lin aire (de premier ordre), dans laquelle une fraction constante par unit de temps du m dicament est limin e (l' limination est proportionnelle la concentration du m dicament). Dans le cas de la ph nyto ne, mesure que la dose augmente, il y a saturation du m tabolisme et passage d'une cin tique de premier ordre une cin tique d'ordre z ro, dans laquelle une quantit constante par unit de temps est m tabolis e. Une l g re augmentation de la dose peut entra ner une forte augmentation de la concentration. La gabapentine administr e par voie orale pr sente galement une cin tique d'ordre z ro, mais contrairement la ph nyto ne o le m tabolisme peut tre satur , dans le cas de la gabapentine, l'absorption intestinale, qui est m di e par le grand transporteur neutre du syst me d'acides amin s L, est sensible la saturation. La biodisponibilit de la gabapentine diminue des doses lev es car le transporteur est satur de sorte que les augmentations des taux sanguins ne suivent pas le rythme des augmentations de dose. dans les concentrations s riques de ph nyto ne (Figure 24 4). Dans de tels cas, la demi-vie du m dicament augmente consid rablement, l' tat d' quilibre n'est pas atteint de mani re routini re (car le taux plasmatique continue d'augmenter) et les patients d veloppent rapidement des sympt mes de toxicit . La demi-vie de la ph nyto ne chez la plupart des patients varie de 12 36 heures, avec une moyenne de 24 heures dans la fourchette th rapeutique basse moyenne. Des demi-vies beaucoup plus longues sont observ es des concentrations plus lev es. de faibles taux sanguins, 5 7 jours sont n cessaires pour atteindre des taux sanguins l' tat d' quilibre apr s chaque changement de posologie ; des taux plus lev s, il peut s' couler 4 6 semaines avant que les taux sanguins ne soient stables. La ph nyto ne - comme la carbamaz pine, le ph nobarbital et la primidone - est un m dicament anticonvulsivant majeur induisant des enzymes qui stimule le taux de m tabolisme de nombreux m dicaments anticonvulsivants co-administr s, notamment l'acide valpro que, la tiagabine, l' thosuximide, la lamotrigine, le topiramate, l'oxcarbaz pine et les MHD, le zonisamide, le felbamate, de nombreuses benzodiaz pines et le perampanel. L'auto-induction de son propre m tabolisme, cependant, est insignifiante. Le taux plasmatique th rapeutique de ph nyto ne pour la plupart des patients se situe entre 10 et 20 mcg/mL. Une dose de charge peut tre administr e par voie orale ou intraveineuse, avec une injection de fosph nyto ne sodique (de pr f rence) ou une injection de ph nyto ne sodique. Lorsque le traitement par voie orale est commenc , il est courant de commencer les adultes une dose de 300 mg/j, quel que soit le poids corpor |
Pharmacologie fondamentale et clinique | el. Cela peut tre acceptable chez certains patients, mais il donne souvent des taux sanguins l' tat d' quilibre inf rieurs 10 g/mL, ce qui est le niveau th rapeutique minimum pour la plupart des patients. Si les crises se poursuivent, des doses plus lev es sont g n ralement n cessaires pour atteindre des taux plasmatiques dans la fourchette th rapeutique sup rieure. En raison des facteurs cin tiques discut s pr c demment, des niveaux toxiques peuvent survenir avec seulement de petites augmentations de la posologie. La posologie de la ph nyto ne doit tre augment e par incr ments ne d passant pas 25 30 mg/j chez l'adulte, et suffisamment de temps doit tre pr vu pour que le nouvel tat d' quilibre soit atteint avant d'augmenter davantage la posologie. Une erreur clinique courante consiste augmenter directement la posologie de 300 mg/j 400 mg/j ; la toxicit se produit fr quemment un moment variable par la suite. Chez les enfants, une dose de 5 mg/kg/j doit tre suivie d'un r ajustement apr s l'obtention des taux plasmatiques l' tat d' quilibre. Deux types de ph nyto ne orale sont actuellement disponibles aux tats-Unis, avec des taux de dissolution respectifs diff rents. La forme pr dominante est le sel de sodium dans une pilule lib ration prolong e destin e une utilisation une fois ou deux fois par jour. De plus, l'acide libre est disponible sous forme de suspension lib ration imm diate et de comprim s croquer. Bien qu'il ait t prouv que quelques patients recevant de la ph nyto ne long terme pr sentaient de faibles taux sanguins en raison d'une mauvaise absorption ou d'un m tabolisme rapide, la cause la plus fr quente de faibles taux est une mauvaise observance. Comme indiqu , la fosph nyto ne sodique est disponible pour une utilisation intraveineuse ou intramusculaire et remplace g n ralement la ph nyto ne sodique par voie intraveineuse, une forme beaucoup moins soluble du m dicament. Les premiers signes d'administration de ph nyto ne comprennent le nystagmus et la perte de mouvements de poursuite extraoculaires lisses ; ni l'un ni l'autre n'est une indication de diminution de la dose. La diplopie et l'ataxie sont les effets ind sirables li s la dose les plus courants n cessitant un ajustement posologique ; la s dation ne se produit g n ralement qu' des niveaux consid rablement plus lev s. L'hyperplasie gingivale et l'hirsutisme surviennent dans une certaine mesure chez la plupart des patients ; ce dernier peut tre particuli rement d sagr able chez les femmes. L'utilisation long terme est associ e chez certains patients un paississement des traits du visage et une neuropathie p riph rique l g re, se manifestant g n ralement par une diminution des r flexes tendineux profonds dans les membres inf rieurs. L'utilisation long terme peut galement entra ner des anomalies du m tabolisme de la vitamine D, entra nant une ost omalacie. De faibles taux de folates et une an mie m galoblastique ont t rapport s, mais l'importance clinique de ces observations est inconnue. Les r actions idiosyncratiques la ph nyto ne sont relativement rares. Une ruption cutan e peut indiquer une hypersensibilit du patient au m dicament. Une fi vre peut galement survenir et, dans de rares cas, les l sions cutan es peuvent tre graves et exfoliantes. Une ad nopathie peut survenir rarement ; elle doit tre distingu e du lymphome malin. Les complications h matologiques sont extr mement rares, bien qu'une agranulocytose ait t rapport e en association avec de la fi vre et des ruptions cutan es. MEPHENYTOIN, ETHOTOIN ET PHENACEMIDE De nombreux cong n res de ph nyto ne ont t synth tis s, mais seulement trois ont t commercialis s aux tats-Unis, et l'un d'entre eux (ph nac mide) a t retir . Les deux autres cong n res, la m ph nyto ne et l' thoto ne, comme la ph nyto ne, semblent tre les plus efficaces contre les crises tonico-cloniques focales et g n ralis es. Non bah non. les essais cliniques contr l s ont document leur efficacit , et les m dicaments sont rarement utilis s. L'incidence des r actions graves telles que la dermatite, l'agranulocytose ou l'h patite est plus lev e pour la m ph nyto ne que pour la ph nyto ne. La m ph nyto ne est m tabolis e en 5- thyl5-ph nyl-hydanto ne (nirvanol) par d m thylation ; le nirvanol contribue la majeure partie de l'activit anti pileptique de la m ph nyto ne. La gabapentine et la pr gabaline, connues sous le nom de gabapentino des , sont des mol cules semblables des acides amin s qui ont t synth tis es l'origine comme des analogues du GABA mais dont on sait maintenant qu'elles n'agissent pas par le biais des m canismes du GABA. Ils sont utilis s dans le traitement des crises focales et de diverses indications autres que l' pilepsie, telles que la douleur neuropathique, le syndrome des jambes sans repos et les troubles anxieux. M canisme d action Malgr leur ressemblance structurelle troite avec le GABA, la gabapentine et la p |
Pharmacologie fondamentale et clinique | r gabaline n'agissent pas par des effets sur les r cepteurs GABA ou tout autre m canisme li la neurotransmission m di e par le GABA. Au contraire, les gabapentino des se lient avidement 2 , une prot ine qui sert de sous-unit auxiliaire des canaux calciques voltage-d pendants, mais qui peut galement avoir d'autres fonctions. La mani re pr cise dont la liaison des gabapentino des 2 prot ge contre les convulsions n'est pas connue, mais peut tre li e une diminution de la lib ration de glutamate au niveau des synapses excitatrices. La gabapentine et la pr gabaline sont efficaces dans le traitement des crises focales ; il n'y a aucune preuve qu'elles soient efficaces dans les pilepsies g n ralis es. En effet, la gabapentine peut aggraver les crises d'absence et les crises myocloniques. La gabapentine est g n ralement d marr e une dose de 900 mg/j (en trois doses divis es), mais des doses initiales aussi lev es que 3 600 mg/j peuvent tre utilis es si une r ponse rapide est n cessaire. Certains cliniciens ont constat que des doses encore plus lev es sont n cessaires pour am liorer le contr le des crises. La dose initiale recommand e de pr gabaline est de 150 mg/j, mais une dose initiale plus faible (50 75 mg/j) peut viter les effets ind sirables pouvant survenir lors de l'initiation du m dicament ; la gamme de doses d'entretien efficaces est de 150 600 mg/j. Bien que des tudes comparatives fassent d faut, les gabapentino des sont g n ralement consid r s comme moins efficaces que les autres m dicaments anti pileptiques pour le traitement des crises focales. Les gabapentino des sont fr quemment utilis s dans le traitement de la douleur neuropathique, y compris la n vralgie post-therp tique et la neuropathie diab tique douloureuse, et dans le traitement des troubles anxieux. La pr gabaline est galement approuv e pour le traitement de la fibromyalgie. La gabapentine et la pr gabaline sont g n ralement bien tol r es. Les effets ind sirables les plus courants sont la somnolence, les tourdissements, l'ataxie, les maux de t te et les tremblements. Ces effets ind sirables sont plus g nants au d but du traitement et disparaissent souvent avec la poursuite du dosage. Les deux gabapentino des peuvent provoquer un gain de poids et un d me p riph rique. La gabapentine et la pr gabaline ne sont pas m tabolis es et n'induisent pas d'enzymes h patiques ; elles sont limin es sous forme inchang e dans l'urine. Les deux m dicaments sont absorb s par le syst me de transport des acides amin s l, qui ne se trouve que dans l'intestin gr le sup rieur. La biodisponibilit orale de la gabapentine diminue avec l'augmentation de la dose en raison de la saturation de ce syst me de transport. En revanche, la pr gabaline pr sente une absorption lin aire dans la plage de doses th rapeutiques. Cela s'explique, en partie, par le fait que la pr gabaline est utilis e des doses beaucoup plus faibles que la gabapentine, de sorte qu'elle ne sature pas le syst me de transport. En outre, la pr gabaline peut tre absorb e par des m canismes autres que le syst me de transport des acides amin s l. En raison de la d pendance du syst me de transport, l'absorption de la gabapentine montre une variabilit d'un patient l'autre et le dosage n cessite une individualisation. La biodisponibilit de la pr gabaline d passe 90 % et est ind pendante de la dose, de sorte qu'elle peut produire une r ponse plus pr visible chez le patient. Les gabapentino des ne sont pas li s aux prot ines plasmatiques. Les interactions m dicamenteuses sont n gligeables. La demi-vie des deux m dicaments est relativement courte (allant de 5 8 heures pour la gabapentine et de 4,5 7,0 heures pour la pr gabaline) ; ils sont g n ralement administr s deux ou trois fois par jour. Des pr parations de gabapentine lib ration prolong e, une fois par jour, sont disponibles. Le prom dicament gabapentine gabapentine nacarbil est galement disponible dans une formulation lib ration prolong e. Ce prom dicament est activement absorb par les transporteurs de nutriments de haute capacit , qui sont abondants dans tout le tractus intestinal, puis converti en gabapentine probablement dans l'intestin, de sorte qu'il y a une exposition syst mique dose-proportionnelle la gabapentine sur une large gamme de doses. La tiagabine, un inhibiteur s lectif du transporteur GABA GAT-1, est un traitement de deuxi me intention pour les crises focales. Il est contre-indiqu dans les pilepsies g n ralis es. M canisme d action La tiagabine est un analogue lipophile, perm able la barri re h mato-enc phalique, de l'acide nip cotique, un inhibiteur de l'absorption du GABA qui n'est pas actif par voie syst mique. La structure chimique de la tiagabine se compose de la fraction active - l'acide nip cotique - et d'un ancrage lipophile qui permet la mol cule de traverser la barri re h mato-enc phalique. La tiagabine est tr s s lective pour l'isoforme du transporteur GABA GAT-1, le tran |
Pharmacologie fondamentale et clinique | sporteur GABA le plus abondant exprim dans le cerveau, et a peu ou pas d'activit sur les autres transporteurs GABA d pendants du sodium et du chlorure, GAT-2, GAT-3 ou BGT-1. L'action du GABA qui est lib r par les neurones inhibiteurs est normalement termin e par la recapture dans le neurone et la glie environnante par ces transporteurs. La tiagabine inhibe le mouvement du GABA de l'espace extracellulaire - o le GABA peut agir sur les r cepteurs neuronaux - vers le compartiment intracellulaire, o il est inactif. Cette action de la tiagabine provoque une prolongation des r ponses synaptiques inhibitrices m di es par le GABA et une potentialisation de l'inhibition tonique ; cette derni re est caus e par l'action du GABA sur les r cepteurs GABA extrasynaptiques. La tiagabine est consid r e comme un m dicament anti pileptique rationnellement con u car elle a t d velopp e avec la compr hension que la potentialisation de l'action du GABA dans le cerveau est un m canisme anti pileptique possible. La tiagabine est indiqu e pour le traitement adjuvant des crises focales, avec ou sans g n ralisation secondaire. Chez l'adulte, la dose initiale recommand e est de 4 mg/j avec des augmentations hebdomadaires de 4 8 mg/j pour des doses totales de 16 56 mg/j. Les doses initiales peuvent tre administr es deux fois par jour, mais un changement trois fois par jour est recommand au-dessus de 30 32 mg/j. Des doses fractionn es aussi souvent que quatre fois par jour sont parfois n cessaires. Les effets ind sirables et le manque apparent d'efficacit limitent l'utilisation de ce m dicament. Les v nements ind sirables mineurs sont li s la dose et comprennent la nervosit , les tourdissements, les tremblements, la difficult se concentrer et la d pression. Une confusion excessive, une somnolence ou une ataxie peuvent n cessiter un arr t. La psychose se produit rarement. Le m dicament peut provoquer des crises chez certains patients, notamment ceux qui prennent le m dicament pour d'autres indications. L' ruption cutan e est un effet ind sirable idiosyncrasique rare. La tiagabine est biodisponible 90-100 %, a une cin tique lin aire et est fortement li e aux prot ines. La demi-vie est de 5 8 heures et diminue en pr sence de m dicaments inducteurs d'enzymes. La nourriture diminue la concentration plasmatique maximale mais pas l'aire sous la courbe de concentration (voir chapitre 3). Pour viter les effets ind sirables, le m dicament doit tre pris avec de la nourriture. L'insuffisance h patique entra ne une l g re diminution de la clairance et peut n cessiter une dose plus faible. Le m dicament est oxyd dans le foie par le CYP3A. L' limination se fait principalement dans les selles (60 65%) et l'urine (25%). La retigabine (nom adopt aux tats-Unis : ezogabine), un ouvreur de canaux potassiques, est un traitement de troisi me intention pour les crises focales. tant donn que la retigabine provoque une d coloration pigmentaire de la r tine et de la peau, son utilisation est limit e ceux qui n'ont pas r pondu d'autres agents. M canisme d action La retigabine est un ouvreur allost rique des canaux potassiques d pendants de la tension KCNQ2-5 (Kv7.2-Kv7.5), qui sont localis s, en partie, dans les axones et les terminaisons nerveuses. L'ouverture des canaux potassiques KCNQ dans les terminaisons pr synaptiques inhibe la lib ration de divers neurotransmetteurs, y compris le glutamate, qui peuvent tre responsables de la protection contre les crises. Les doses de retigabine varient de 600 1200 mg/j, 900 mg/j devant tre les plus fr quentes. Le m dicament est administr en trois doses fractionn es, et la dose doit tre titr e partir de 300 mg/j. La plupart des effets ind sirables sont li s la dose et comprennent des tourdissements, de la somnolence, une vision floue, de la confusion et de la dysarthrie. Les sympt mes urinaires, y compris la r tention, l'h sitation et la dysurie, seraient dus aux effets de le m dicament sur les canaux potassiques KCNQ dans le muscle lisse d trusor, peut survenir. Ils sont g n ralement l gers et ne n cessitent g n ralement pas l'arr t du m dicament. En 2013, des cas de pigmentation bleue ont commenc appara tre, principalement sur la peau et les l vres, mais aussi sur le palais, la scl rotique et la conjonctive. La dyspigmentation cutan e est due la pr sence de granules de m lanine grossiers dans les cellules dermiques et non au d p t du m dicament dans les tissus. La d coloration de la peau n'a pas t associ e des effets ind sirables plus graves, mais peut avoir une signification esth tique. En outre, cependant, des anomalies pigmentaires r tiniennes peuvent survenir ind pendamment des changements cutan s. Les rapports post-commercialisation d'anomalies maculaires caract ris es par des l sions vitelliformes, telles que celles observ es dans la d g n rescence maculaire ou la dystrophie, sont particuli rement pr occupants. Une diminution de l'acuit visuelle a |
Pharmacologie fondamentale et clinique | t rapport e, mais la documentation fait d faut. N anmoins, en raison des effets ind sirables ophtalmologiques, les organismes de r glementation ont recommand l'utilisation de la retigabine uniquement dans les cas o les autres m dicaments anti pileptiques ne sont pas ad quats ou non tol r s. L'absorption de la retigabine n'est pas affect e par la nourriture, et la cin tique est lin aire ; les interactions m dicamenteuses sont minimales. Les principales voies m taboliques chez l'homme sont la N-glucuronidation et la N-ac tylation. Le m dicament n'inhibe ni n'induit les principales enzymes CYP impliqu es dans le m tabolisme des m dicaments. Un diagnostic correct est essentiel la s lection des m dicaments anti pileptiques. Les agents d crits dans la section pr c dente sont efficaces pour le traitement des crises d' pilepsie focales, y compris les crises toniccloniques focales bilat rales (crises tonico-cloniques g n ralis es secondaires), mais certains peuvent aggraver certains types de crises dans les syndromes d' pilepsie g n ralis s. Une vari t de m dicaments se sont r v l s initialement efficaces dans le traitement des crises d' pilepsie focales et sont principalement utilis s pour traiter ces types de crises ; en outre, ces m dicaments ont galement trouv des utilisations dans le traitement de certains types de crises d' pilepsie g n ralis es. Ces exp riences sont d crites plus loin. La lamotrigine est consid r e comme un anti pileptique bloquant les canaux sodiques ; elle est efficace pour le traitement des crises focales, tout comme les autres m dicaments de cette cat gorie. De plus, les essais cliniques de la lamotrigine ont d montr leur efficacit dans le traitement des crises toniccloniques g n ralis es (dans l' pilepsie g n ralis e idiopathique) et dans le traitement de l' pilepsie g n ralis e en absence. Dans ce dernier cas, la lamotrigine n'est pas aussi efficace que l' thosuximide ou le valproate. Le m dicament est g n ralement bien tol r ; cependant, il peut produire une ruption cutan e potentiellement mortelle (syndrome de Stevens-Johnson). Bien que les effets ind sirables soient similaires ceux d'autres m dicaments anti pileptiques bloquant les canaux sodiques, la lamotrigine peut paradoxalement causer de l'insomnie au lieu de la s dation. La lamotrigine provoque moins d'effets cognitifs ind sirables que la carbamaz pine ou le topiramate. Il peut galement am liorer la d pression chez les patients pileptiques et r duire le risque de rechute dans le trouble bipolaire. La lamotrigine a t d velopp e lorsque les chercheurs ont pens que les effets antifolates de certains m dicaments anti pileptiques tels que la ph nyto ne pourraient contribuer leur efficacit . Plusieurs ph nyltriazines ont t d velopp es ; bien que leurs propri t s antifolates soient faibles, certaines taient actives dans les tests de d pistage des crises. On ne pense pas que l'activit antifolate de la lamotrigine contribue son activit th rapeutique dans l' pilepsie. M canisme d action L'action de la lamotrigine sur les canaux sodiques voltage-d pendants est similaire celle de la carbamaz pine. Le m canisme par lequel la lamotrigine est efficace contre les crises d'absence n'est pas connu. Bien que la plupart des tudes contr l es aient valu la lamotrigine comme traitement d'appoint, le m dicament est efficace en monoth rapie pour les crises focales, et la lamotrigine est maintenant largement prescrite pour cette indication en raison de son excellente tol rance. Bien qu'elle soit moins efficace que l' thosuximide et le valproate pour l' pilepsie en absence, la lamotrigine peut tre prescrite en raison de sa tol rance ou chez les femmes en ge de procr er, car elle pr sente moins de risques pour le f tus que le valproate. La lamotrigine est galement approuv e pour les crises tonico-cloniques g n ralis es primaires et les crises g n ralis es du syndrome de Lennox-Gastaut. Les effets ind sirables comprennent les vertiges, les maux de t te, la diplopie, les naus es, l'insomnie, la somnolence et les ruptions cutan es. L' ruption cutan e est une r action d'hypersensibilit typique. Bien que le risque d' ruption cutan e puisse tre diminu en introduisant le m dicament lentement, les patients p diatriques sont plus risque. Une ruption cutan e grave survient chez environ 0,3 0,8 % des enfants g s de 2 17 ans, alors que chez les adultes, Taux: Le taux est de 3 %. La lamotrigine est presque compl tement absorb e et a un volume de distribution de 1-1,4 L/kg. La liaison aux prot ines n'est que d'environ 55 %. Le m dicament a une cin tique lin aire et est m tabolis principalement par glucuronidation dans le foie en 2-N-glucuronide inactif, qui est excr t dans l'urine. La lamotrigine a une demi-vie d'environ 24 heures chez les volontaires normaux ; elle diminue 13 15 heures chez les patients prenant des m dicaments inducteurs d'enzymes. La lamotrigine est efficace dans le traitement des crise |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s focales chez l'adulte des doses g n ralement comprises entre 100 et 300 mg/j. La dose initiale est de 25 mg/j, augmentant 50 mg/j apr s 2 semaines ; par la suite, la titration peut se poursuivre par 50 mg/j toutes les 1 2 semaines une dose d'entretien habituelle de 225 375 mg/j (en deux doses divis es). Les taux s riques th rapeutiques n'ont pas t tablis, mais la toxicit est peu fr quente avec des taux < 10 mcg/mL. L'association de lamotrigine et de valproate est consid r e comme particuli rement efficace. Cependant, le valproate entra ne une multiplication par deux de la demi-vie de la lamotrigine et peut augmenter les taux sanguins en cons quence, entra nant un risque d' ruption cutan e si le valproate est ajout un r gime stable de lamotrigine. Chez les patients recevant du valproate, la dose initiale de lamotrigine doit tre r duite 12,5-25 mg tous les deux jours, avec des augmentations de 25 50 mg/j toutes les 2 semaines au besoin jusqu' une dose d'entretien habituelle de 100 200 mg/j. Le l v tirac tam est un agent anti pileptique large spectre et l'un des m dicaments les plus couramment prescrits pour l' pilepsie, principalement en raison de son profil d'effets ind sirables per u comme favorable, de sa large fen tre th rapeutique, de ses propri t s pharmacocin tiques favorables et de l'absence d'interactions m dicamenteuses. M canisme d action Le l v tirac tam est un analogue du pirac tam, qui est cens tre un activateur de la cognition. Dans les tests sur les animaux, le l v tirac tam n'est pas actif dans les tests mes ou PTZ, mais il a une activit contre les crises dans les mod les 6-Hz et kindling. Le l v tirac tam se lie s lectivement SV2A, une prot ine membranaire int grale des v sicules synaptiques omnipr sente, qui peut fonctionner comme un effecteur positif de l'exocytose des v sicules synaptiques. Le m dicament acc de au c t luminal du recyclage des v sicules synaptiques par endocytose v siculaire. La liaison SV2A dans la v sicule r duit la lib ration du glutamate neurotransmetteur excitateur lors des trains d'activit haute fr quence. Le l v tirac tam est efficace dans le traitement des crises focales chez les adultes et les enfants, des crises tonico-cloniques g n ralis es primaires et des crises myocloniques de l' pilepsie myoclonique juv nile. La posologie adulte peut commencer par 500 ou 1000 mg/j. La posologie peut tre augment e toutes les 2 4 semaines de 1000 mg jusqu' une posologie maximale de 3000 mg/j. Le m dicament est administr deux fois par jour. Les effets ind sirables comprennent la somnolence, l'asth nie, l'ataxie, l'infection (rhume) et les tourdissements. Moins fr quents mais plus graves sont les changements de comportement et d'humeur, tels que l'irritabilit , l'agressivit , l'agitation, la col re, l'anxi t , l'apathie, la d pression et la labilit motionnelle. Les formulations orales comprennent des comprim s lib ration prolong e ; une pr paration intraveineuse est galement disponible. L'absorption orale du l v tirac tam est rapide et presque compl te, avec des concentrations plasmatiques maximales en 1,3 heure. La nourriture ralentit le taux d'absorption mais n'affecte pas la quantit absorb e. La cin tique est lin aire. La liaison aux prot ines est inf rieure 10 %. La demi-vie plasmatique est de 6 8 heures, mais peut tre plus longue chez les personnes g es. Les deux tiers du m dicament sont excr t s sous forme inchang e dans l'urine et le reste sous forme de m tabolite d samin inactif, l'acide 2-pyrrolidone-N-butyrique. Le m tabolisme du l v tirac tam se produit dans le sang. Il n'y a pas de m tabolisme dans le foie et les interactions m dicamenteuses sont minimes. Le brivarac tam, l'analogue 4-n-propyle du l v tirac tam, est un ligand SV2A de haute affinit r cemment approuv pour le traitement des crises focales (partielles). Il reste d montrer s'il s'av rera avoir l'activit large spectre du l v tirac tam ; tant donn la similitude des m canismes d'action, cependant, un large spectre est attendu. Le brivarac tam est actif dans les mod les animaux d' pilepsies g n ralis es. Il a am lior ou supprim la r ponse photoparoxystique (apparition anormale de pointes corticales ou de pointes et de d charges d'ondes sur l'EEG en r ponse une stimulation lumineuse intermittente) chez les patients pr sentant des pilepsies g n ralis es. En outre, le m dicament a r duit la fr quence des crises g n ralis es chez un petit nombre de patients atteints de convulsions g n ralis es incluses dans un essai clinique. Le brivarac tam pr sente une pharmacocin tique lin aire sur une large gamme de doses (10 600 mg, dose orale unique). Il est rapidement et compl tement absorb apr s administration orale ; sa demi-vie d' limination est de 7 8 heures, ce qui permet une administration deux fois par jour ; et sa liaison aux prot ines plasmatiques est faible (<20 %). L'administration concomitante de brivarac tam et de carbamaz pine peut augme |
Pharmacologie fondamentale et clinique | nter l'exposition l' poxyde de carbamaz pine, le m tabolite actif de la carbamaz pine, ce qui peut entra ner des effets ind sirables ; une r duction de la dose de carbamaz pine doit tre envisag e. De m me, l'administration concomitante de brivarac tam et de ph nyto ne peut augmenter les taux de ph nyto ne. L'administration concomitante d'autres m dicaments anti pileptiques est peu susceptible d'affecter l'exposition au brivarac tam. Le brivarac tam n'apporte aucun b n fice th rapeutique suppl mentaire lorsqu'il est administr en association avec le l v tirac tam ; les deux m dicaments agissent sur le SV2A. Le p rampanel est un antagoniste des r cepteurs AMPA actif par voie orale approuv pour le traitement des crises focales et des crises toniccloniques g n ralis es primaires dans les pilepsies g n ralis es idiopathiques. M canisme d action Le p rampanel est un puissant antagoniste non comp titif du r cepteur AMPA, un sous-type du r cepteur ionotrope du glutamate qui est le principal m diateur de l'excitation synaptique dans le syst me nerveux central (Figure 24 1). Les r cepteurs AMPA sont essentiels la g n ration locale d'activit convulsive dans les foyers pileptiques et sont galement responsables de la propagation neuronale de l'excitation. Le blocage partiel des r cepteurs AMPA par les concentrations th rapeutiques de p rampanel r duit la probabilit de survenue de crises. Dans les crises convulsives g n ralis es, qu'elles se produisent sous la forme d'une convulsion g n ralis e secondaire la suite d'une crise focale ou d'une crise g n ralis e primaire, les neurones corticaux excitateurs engagent les centres sous-corticaux, y compris le thalamus, qui relaient l'excitation dans les deux h misph res. Cette propagation de l'excitation vers des sites loign s est m di e par les r cepteurs AMPA au niveau des synapses excitatrices que les axones longs font sur leurs cibles loign es. Le p rampanel est donc bien adapt pour inhiber cette propagation de l'excitation, ce qui peut expliquer son activit dans la pr vention des crises convulsives g n ralis es secondaires et primaires. Le p rampanel se lie un site allost rique du c t extracellulaire du canal, agissant comme un coin pour emp cher l'ouverture du canal. Une dose d'entretien typique de p rampanel pour les patients de 12 ans et plus est de 4, 6 ou 8 mg/j. Des doses plus lev es peuvent tre n cessaires chez les patients qui re oivent des m dicaments anti pileptiques induisant le CYP3A4. L'utilisation du p rampanel est souvent associ e des effets ind sirables comportementaux, notamment l'agressivit , l'hostilit , l'irritabilit et la col re. La fr quence de ces effets ind sirables augmente en fonction de la dose, et ils surviennent plus souvent chez les patients plus jeunes et chez les personnes souffrant de troubles d'apprentissage ou de d mence. La consommation d'alcool peut exacerber le niveau de col re. Les autres effets ind sirables courants sont les vertiges, la somnolence et les maux de t te. Les chutes sont plus fr quentes des doses plus lev es. Le p rampanel a une longue demi-vie, allant g n ralement de 70 110 heures, ce qui permet une administration une fois par jour. En raison de la longue demi-vie, l' tat d' quilibre n'est pas atteint pendant 2 3 semaines ; le prescripteur ne doit pas modifier la posologie plus fr quemment qu' des intervalles de 2 semaines (ou plus). La cin tique est lin aire dans la gamme de doses de 2 12 mg/j. La demi-vie est prolong e en cas d'insuffisance h patique mod r e. L'absorption est rapide et le m dicament est enti rement biodisponible. Bien que la nourriture ralentisse le taux d'absorption, l' tendue n'est pas affect e. Le doc taxel est li plus de 95% aux prot ines plasmatiques. Le m dicament est largement m tabolis via l'oxydation initiale par le CYP3A4 et la glucuronidation ult rieure. Les interactions m dicamenteuses les plus importantes avec le p rampanel sont celles avec de puissants anti pileptiques inducteurs du CYP3A4 tels que la carbamaz pine, l'oxcarbaz pine et la ph nyto ne. L'utilisation concomitante avec de tels agents augmente la clairance du p rampanel de 50 70 %, ce qui peut n cessiter l'utilisation de doses plus lev es de p rampanel. Le potentiel des inhibiteurs puissants du CYP3A4 d'augmenter les niveaux de p rampanel est un peu moins pr occupant. Le p rampanel peut diminuer l'efficacit des contraceptifs hormonaux contenant du l vonorgestrel. En 1903, des chimistes allemands ont d couvert que les d riv s lipophiles de l'acide barbiturique induisaient le sommeil chez les chiens. Le ph nobarbital a t introduit sur le march clinique en 1912 en tant qu'aide au sommeil ; il s'est av r utile par hasard dans le traitement de l' pilepsie. Par rapport aux barbituriques anesth siques tels que le pentobarbital, le ph nobarbital est pr f r dans le traitement chronique de l' pilepsie car il est moins s datif aux doses anti pileptiques. Cependant, le pentobarbital |
Pharmacologie fondamentale et clinique | par voie intraveineuse est fr quemment utilis pour induire une anesth sie g n rale dans le traitement de l' tat pileptique r fractaire aux m dicaments. Le ph nobarbital est le plus ancien des m dicaments anticonvulsivants actuellement disponibles ; cependant, le m dicament n'est plus un premier choix dans le monde d velopp en raison de ses propri t s s datives et de ses nombreuses interactions m dicamenteuses. Il est toujours utile pour les crises n onatales. Quatre d riv s de l'acide barbiturique taient autrefois utilis s pour l' pilepsie : le ph nobarbital, le m phobarbital, le m tharbital et la primidone. Seuls le ph nobarbital et la primidone restent d'usage courant. M canisme d'action (voir aussi le chapitre 22) Les barbituriques tels que le ph nobarbital agissent comme modulateurs allost riques positifs des r cepteurs GABAA de faibles concentrations (voir Figure 22 6) ; des concentrations plus lev es, les m dicaments activent directement les r cepteurs GABAA. Contrairement aux benzodiaz pines, qui augmentent la fr quence d'ouverture du canal de chlorure du r cepteur GABAA, les barbituriques augmentent la dur e moyenne d'ouverture du canal sans modifier ni la conductance du canal ni la fr quence d'ouverture. Le ph nobarbital exerce galement d'autres actions sur la fonction synaptique et les m canismes intrins ques d'excitabilit neuronale ; certains d'entre eux pourraient tre pertinents pour son activit anti pileptique clinique, y compris le blocage des r cepteurs AMPA ou des canaux calciques activ s par le voltage. Le ph nobarbital est utile dans le traitement des crises focales et des crises tonico-cloniques g n ralis es. Les comparaisons fond es sur des donn es probantes du ph nobarbital avec la ph nyto ne et la carbamaz pine n'ont montr aucune diff rence dans le contr le des crises, mais le ph nobarbital tait plus susceptible d' tre arr t en raison d'effets ind sirables. Le ph nobarbital peut tre utile dans le traitement des crises myocloniques, comme dans l' pilepsie myoclonique juv nile, mais ce n'est pas un m dicament de premier choix. Le ph nobarbital peut aggraver les crises d'absence et les spasmes infantiles. L'administration long terme de ph nobarbital entra ne une d pendance physique telle que le seuil pileptique est r duit lors du retrait. Le m dicament doit tre arr t progressivement sur plusieurs semaines pour viter la survenue de convulsions s v res ou d'un tat de mal pileptique. Pharmacocin tique, niveaux th rapeutiques et posologie Pour la pharmacocin tique, les interactions m dicamenteuses et la toxicit du ph nobarbital, voir le chapitre 22. La dose de ph nobarbital est individualis e en fonction de la r ponse clinique. Les informations posologiques issues des essais cliniques sont limit es. Des doses comprises entre 60 et 200 mg, divis es deux ou trois fois par jour, sont g n ralement utilis es. La dose minimale efficace peut tre de 60 mg/j et la plage de dose efficace m diane peut tre de 100 150 mg/j. La plage de r f rence de concentration s rique accept e est de 15 40 mcg/mL, bien que de nombreux patients tol rent des niveaux chroniques sup rieurs 40 mcg/mL. Les taux plasmatiques moyens de ph nobarbital l' tat d' quilibre avec une dose de 60 et 100 mg/j sont respectivement de 14 et 21 mcg/mL. La primidone (2-d soxyph nobarbital) est un d riv du ph nobarbital. Au d but des ann es 1950, le m dicament s'est av r avoir une activit anti- pileptique dans des mod les animaux ; des preuves ult rieures ont montr qu'il tait cliniquement actif dans le traitement de l' pilepsie. Il a t largement utilis jusqu'aux ann es 1960, mais a ensuite t largement abandonn en raison de sa forte incidence d'effets ind sirables. Il est efficace pour le traitement des tremblements essentiels et est toujours utilis pour cette indication. M canisme d action La primidone est m tabolis e en ph nobarbital et en ph nyl thylmalonamide (PEMA). Les trois compos s sont agents anti pileptiques actifs. Bien que le ph nobarbital soit peu pr s aussi actif dans les tests sur animaux mes et PTZ, la primidone a une plus grande activit dans le test mes que dans le test PTZ, ce qui indique qu'elle agit plus comme les m dicaments anti pileptiques bloquant les canaux sodiques que le ph nobarbital. En outre, dans les mod les animaux, la primidone provoque une d ficience motrice relativement moins aigu que le ph nobarbital. Avec un traitement chronique, le ph nobarbital est cens m dier la majeure partie de l'activit anti pileptique de la primidone. Des tentatives pour d terminer les contributions relatives du m dicament parent et de ses deux m tabolites ont t men es chez les nouveau-n s, chez lesquels les syst mes enzymatiques m tabolisant les m dicaments sont tr s immatures et chez lesquels la primidone n'est m tabolis e que lentement. Chez ces patients, la primidone est efficace pour contr ler les crises, confirmant qu'elle a une activit anti pileptique intrins que |
Pharmacologie fondamentale et clinique | . Cette conclusion a t renforc e par des tudes chez des patients plus g s initiant un traitement par primidone, dans lesquelles le contr le des crises a t obtenu avant que les concentrations de ph nobarbital n'atteignent la plage th rapeutique. La primidone est efficace contre les crises focales et les crises toniccloniques g n ralis es, mais son efficacit globale est inf rieure celle des m dicaments tels que la carbamaz pine et la ph nyto ne en raison d'une incidence lev e de toxicit aigu lors de l'administration initiale et en raison d'effets s datifs chroniques des doses efficaces. La primidone est galement utilis e dans certains troubles du mouvement (voir chapitre 28). La primidone est compl tement absorb e, atteignant g n ralement des concentrations maximales environ 3 heures apr s l'administration orale. La primidone n'est li e qu' 30 % aux prot ines plasmatiques. Le volume de distribution est de 2,6 l/kg. Comme le montre la figure textuelle, la primidone est m tabolis e par oxydation en ph nobarbital, qui s'accumule lentement, et par scission de l'anneau h t rocyclique pour former la PEMA. La primidone et le ph nobarbital subissent galement une conjugaison et une excr tion ult rieures. La primidone a une clairance sup rieure celle de la plupart des autres m dicaments anti- pileptiques (2 L/kg/j), ce qui correspond une demi-vie de 6 8 heures. La clairance de la PEMA est environ la moiti de celle de la primidone, mais le ph nobarbital a une clairance tr s faible (voir tableau 3 1). L'apparition du ph nobarbital correspond la disparition de la primidone. Pendant le traitement chronique, les taux de ph nobarbital d riv s de la primidone sont g n ralement deux trois fois plus lev s que les taux de primidone. La primidone est plus efficace lorsque les concentrations plasmatiques sont comprises entre 8 et 12 mcg/mL. Les taux concomitants de son m tabolite, le ph nobarbital, l' tat d' quilibre, varient g n ralement de 15 30 mcg/mL. Des doses de 10 20 mg/kg/j sont n cessaires pour obtenir ces niveaux. La primidone doit tre d marr e une faible dose quotidienne, qui est ensuite progressivement augment e sur plusieurs jours quelques semaines pour viter une s dation importante et des troubles gastro-intestinaux. Lors de l'ajustement des doses du m dicament, le m dicament parent atteint rapidement l' tat d' quilibre (30 40 heures), mais les m tabolites actifs ph nobarbital et PEMA atteignent l' tat d' quilibre beaucoup plus lentement, environ 20 jours et 3 4 jours, respectivement. Les effets ind sirables dose-d pendants de la primidone sont similaires ceux de son m tabolite, le ph nobarbital, sauf que de nombreux patients subissent des effets ind sirables graves la dose initiale, notamment une somnolence, des tourdissements, une ataxie, des naus es et des vomissements. La tol rance ces effets ind sirables se d veloppe en quelques heures quelques jours et peut tre minimis e par une titration lente. Le felbamate est un dicarbamate utilis dans le traitement des crises focales et dans le syndrome de Lennox-Gastaut. Il est structurellement li au m probamate s datif-hypnotique. Felbamate est g n ralement bien tol r ; certains patients signalent une am lioration de la vigilance. Cependant, comme le m dicament peut causer la fois une an mie aplasique et une h patite s v re, le felbamate est utilis uniquement chez les patients pr sentant des convulsions r fractaires qui r pondent mal d'autres m dicaments. Malgr la gravit des effets ind sirables, des milliers de patients dans le monde utilisent ce m dicament. Le Felbamate semble avoir de multiples m canismes d'action. Il produit un bloc de r cepteurs N- m thyl-d-aspartate (NMDA) d pendant de l'utilisation, avec une s lectivit pour ceux contenant la sous-unit GluN2B (NR2B) ; le m dicament produit galement une potentialisation de type barbiturique des r ponses des r cepteurs GABAA. Le felbamate oral est bien absorb (> 90 %). De la dose absorb e, 30 50 % sont excr t s sous forme inchang e dans l'urine. Le reste est m tabolis par le CYP3A4 et le CYP2E1 dans le foie. La demi-vie terminale moyenne de 20 heures en monoth rapie diminue 13 14 heures en pr sence de ph nyto ne ou de carbamaz pine. La dose initiale typique de felbamate est de 400 mg trois fois par jour. La dose peut tre augment e lentement jusqu' une dose maximale de 3 600 mg/j, bien que certains patients aient re u des doses allant jusqu' 6 000 mg/j. Les concentrations plasmatiques efficaces varient de 30 100 mcg/mL. En plus de son utilit dans les crises focales, le felbamate am liore les crises atoniques ainsi que d'autres types de crises dans le syndrome de Lennox-Gastaut. Le felbamate diminue la clairance de la ph nyto ne et de l'acide valpro que et augmente leurs taux sanguins ; des r ductions de dose de ces m dicaments peuvent tre n cessaires lors de l'initiation du felbamate. Le felbamate r duit les niveaux de carbamaz pine mais |
Pharmacologie fondamentale et clinique | augmente les niveaux du m tabolite poxyde de carbamaz pine, qui peut tre associ des effets ind sirables, notamment des vertiges, une diplopie ou des maux de t te. Un nombre limit de m dicaments anti pileptiques sont des agents de premi re intention dans le traitement des patients qui pr sentent plusieurs types de crises g n ralis es. Le valproate est particuli rement efficace et est consid r comme le traitement de premier choix pour ces patients. Cependant, il a divers effets secondaires g nants et est un t ratog ne humain connu ; son utilisation est vit e chez les femmes en ge de procr er. D'autres m dicaments qui peuvent avoir une large activit dans les pilepsies g n ralis es sont le topiramate et le zonisamide. Le valproate est un m dicament de premi re intention contre les crises d' pilepsie large spectre dont on pense qu'il offre une protection contre de nombreux types de crises. De plus, il est utilis comme stabilisateur de l'humeur dans le trouble bipolaire et comme traitement prophylactique de la migraine. Le valproate s'est av r avoir des propri t s anti pileptiques lorsqu'il est utilis comme solvant dans la recherche d'autres m dicaments efficaces contre les crises. L'acide valpro que est un acide gras ramifi cha ne courte qui est liquide temp rature ambiante ; il est formul sous forme de solution orale de sirop ou en capsules de g latine. Le plus souvent, cependant, le m dicament est utilis dans un complexe de coordination - appel divalproex sodique - compos de parties gales d'acide valpro que et de sel de valproate de sodium. Une formulation de divalproex lib ration prolong e dans une matrice polym re hydrophile permet une administration orale une fois par jour. L'acide valpro que a une valeur pKa de 4,56 et est donc enti rement ionis au pH corporel ; pour cette raison, la forme active du m dicament est l'ion valproate, que l'acide valpro que ou le sel de l'acide soit administr . L'acide valpro que fait partie d'une s rie d'acides carboxyliques gras qui ont une activit anti pileptique ; cette activit semble tre la plus importante pour des longueurs de cha ne carbon e de cinq huit atomes. Les amides et les esters de l'acide valpro que sont galement des agents anti pileptiques actifs. M canisme d action Le ou les m canismes par lesquels le valproate exerce ses actions th rapeutiques ne sont pas connus. Le valproate a une efficacit large spectre dans les mod les animaux, conf rant une protection contre les crises dans divers mod les de crises chimioconvulsivantes, le test mes et les mod les d'allumage. L' volution dans le temps de l'activit anti pileptique du valproate est mal corr l e aux taux sanguins ou tissulaires du m dicament parent, une observation qui a conduit des sp culations concernant l'esp ce active. Le valproate est l'un des m dicaments anti pileptiques les plus polyvalents et les plus efficaces. Il est largement utilis pour les crises myocloniques (comme dans l' pilepsie myoclonique juv nile), atoniques (comme dans le syndrome de Lennox-Gastaut) et les crises tonico-cloniques g n ralis es. Le valproate est galement efficace dans le traitement des crises d'absence g n ralis es et est souvent pr f r l' thosuximide lorsque le patient pr sente des crises tonico-cloniques g n ralis es concomitantes. Le valproate est galement efficace dans les crises focales, mais il peut ne pas tre aussi efficace que la carbamaz pine ou la ph nyto ne. Les formulations intraveineuses peuvent tre utilis es pour traiter l' tat de mal pileptique. Le valproate est bien absorb apr s une dose orale, avec une biodisponibilit sup rieure 80 %. Les concentrations sanguines maximales sont observ es dans les 2 heures. La nourriture peut retarder l'absorption, et le m dicament peut avoir une meilleure tol rabilit s'il est administr apr s les repas. Le valproate est fortement li aux prot ines plasmatiques, mais la liaison aux prot ines devient satur e mesure que la concentration augmente l'extr mit sup rieure de la plage th rapeutique, ce qui entra ne une augmentation de la fraction plasmatique libre de valproate de 10 % des concentrations plasmatiques allant jusqu' 75 mcg/mL 30 % des concentrations sup rieures 150 mcg/mL. De telles augmentations conduisent une augmentation apparente de la clairance de valproate total fortes doses. La demi-vie varie de 9 18 heures ; les formulations lib ration prolong e sont donc pr f r es. Le valproate tant fortement li aux prot ines, il est largement confin au plasma sanguin ; le m dicament a un faible volume de distribution d'environ 0,15 L/kg. Environ 20 % du m dicament est excr t sous forme de conjugu direct. Une dose quotidienne initiale de 15 mg/kg est recommand e avec une titration lente la dose th rapeutique. Des doses de 25 30 mg/kg/j peuvent tre ad quates chez certains patients, mais d'autres peuvent n cessiter 60 mg/kg/j ou m me plus. Les niveaux th rapeutiques de valproate varient |
Pharmacologie fondamentale et clinique | de 50 100 mcg/mL, mais des concentrations allant jusqu' 150 mcg/mL sont g n ralement tol r es et peuvent tre n cessaires. Le valproate inhibe le m tabolisme de plusieurs m dicaments, notamment le ph nobarbital et l' thosuximide, ce qui entra ne des concentrations plus lev es de ces agents l' tat d' quilibre. Les niveaux de ph nobarbital peuvent augmenter fortement, provoquant la stupeur ou le coma. Le valproate d place la ph nyto ne des prot ines plasmatiques, entra nant une augmentation de la fraction libre de la ph nyto ne, et les concentrations totales de ph nyto ne dans la gamme th rapeutique peuvent tre associ es une toxicit . Bien que le valproate n'augmente pas les niveaux de carbamaz pine elle-m me, les niveaux d' poxyde de carbamaz pine peuvent tre augment s. Le valproate peut consid rablement diminuer la clairance de la lamotrigine, entra nant une prolongation de la demi-vie de la lamotrigine de deux trois fois. Les effets ind sirables dose-d pendants les plus courants du valproate sont les naus es, les vomissements et d'autres affections gastro-intestinales telles que les douleurs abdominales et les br lures d'estomac. Le m dicament doit tre commenc progressivement pour viter ces sympt mes. Un tremblement fin est fr quemment observ des niveaux plus lev s. D'autres effets ind sirables r versibles survenant chez certains patients comprennent la prise de poids, l'augmentation de l'app tit et la perte de cheveux. Le valproate provoque rarement une toxicit h patique idiosyncratique qui peut tre s v re et a t fatale. Le risque est le plus lev pour les patients de moins de 2 ans et pour ceux qui prennent plusieurs m dicaments. Les valeurs initiales de l'aspartate aminotransf rase peuvent ne pas tre lev es chez les patients sensibles, bien que ces niveaux finissent par devenir anormaux. La plupart des d c s sont survenus dans les 4 mois suivant le d but du traitement. L'autre effet ind sirable idiosyncratique observ avec le valproate est la thrombocytop nie, bien que des cas document s de saignements anormaux fassent d faut. Le valproate peut interf rer avec la conversion de l'ammoniac en ur e. Il peut provoquer une l thargie associ e une augmentation des concentrations d'ammoniac dans le sang. Une enc phalopathie hyperammon mique mortelle s'est produite chez des patients pr sentant des anomalies g n tiques du m tabolisme de l'ur e ; le m dicament est contre-indiqu chez ces patients. Le traitement par le valproate au cours du premier trimestre de la grossesse est associ un risque de 1 2% d'anomalies du tube neural, y compris le spina bifida. De plus, une incidence accrue d'anomalies cardiovasculaires, orofaciales et num riques a t not e. Enfin, des troubles cognitifs chez la prog niture ont t rapport s. Ces observations doivent tre fortement prises en compte dans le choix des m dicaments chez les femmes en ge de procr er. Le topiramate est un m dicament anticonvulsivant large spectre dont la structure chimique est celle d'un monosaccharide substitu par un sulfamate d riv du d-fructose. Il est utilis dans le traitement des crises focales, des crises g n ralis es primaires et des crises du syndrome de Lennox-Gastaut. Le topiramate est galement couramment utilis pour la prophylaxie des migraines. M canisme d action Le topiramate agit probablement travers plusieurs cibles cellulaires, ce qui peut expliquer son activit large spectre dans l' pilepsie et la migraine. Les sites d'action possibles pertinents pour ses activit s cliniques sont (1) les canaux sodiques voltage-d pendants ; (2) les sous-types de r cepteurs GABAA ; et (3) les r cepteurs AMPA ou ka nate. Le m dicament est un faible inhibiteur des isoenzymes II et IV de l'anhydrase carbonique, mais on ne pense pas que cela explique ses effets anti pileptiques. Dans de rares cas, l'inhibition de l'anhydrase carbonique peut provoquer une acidose m tabolique de importance. Le topiramate est efficace dans le traitement des crises focales chez les adultes et les enfants et dans les crises tonico-cloniques g n ralis es primaires. Le m dicament est approuv pour le syndrome de Lennox-Gastaut et peut tre efficace dans l' pilepsie myoclonique juv nile, les spasmes infantiles, le syndrome de Dravet ( pilepsie myoclonique s v re chez le nourrisson) et m me les crises d'absence chez l'enfant. La dose initiale chez les patients nouvellement diagnostiqu s est g n ralement de 100 mg/j, mais les doses d'entretien varient g n ralement de 200 400 mg/j. La plupart des cliniciens commencent une faible dose (25 50 mg/j) et augmentent lentement pour pr venir les effets ind sirables. Les effets secondaires cognitifs surviennent fr quemment avec le topiramate et sont une raison fr quente d'arr t. Les patients affect s pr sentent une alt ration de la fonction expressive du langage (dysnomie et diminution de la fluidit verbale), une alt ration de la m moire verbale et un ralentissement g n ral du traitement c |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ognitif. Ces effets sont diff rents des autres m dicaments anti pileptiques et se produisent souvent sans s dation ni changement d'humeur. L'incidence des effets secondaires cognitifs augmente en fonction de la dose, atteignant 26 % une dose de 400 mg/j ; cependant, certains patients ne sont absolument pas affect s, m me des doses plus lev es. Un autre effet ind sirable g nant qui survient fr quemment avec le topiramate est la paresth sie, qui survient g n ralement au d but du traitement ou des doses lev es ; les sympt mes peuvent dispara tre avec la poursuite du traitement. Les autres effets ind sirables li s la dose qui surviennent fr quemment au cours des 4 premi res semaines de traitement par topiramate sont la somnolence, la fatigue, les tourdissements, la nervosit et la confusion. La myopie aigu et le glaucome angle ferm peuvent n cessiter un retrait rapide du m dicament. L'urolithiase survient chez 0,5 1,5 % des patients sous traitement long terme et est plus fr quente chez les hommes. Chez certains patients, l'inhibition de l'anhydrase carbonique est associ e une r duction du bicarbonate s rique qui est g n ralement asymptomatique mais peut entra ner des sympt mes non sp cifiques tels que la fatigue, l'anorexie ou des naus es et des vomissements. Le potentiel d'acidose m tabolique chronique hyperchlor mique non anionique non trait e pour la sant des os est inconnu. Une diminution de la transpiration (oligohydrose) et une l vation de la temp rature corporelle peuvent survenir lors d'une exposition la chaleur, principalement chez les enfants. Le traitement par topiramate long terme est souvent associ une perte de poids importante, principalement due une r duction de la masse grasse corporelle. Dans les essais cliniques, 85 % des adultes recevant du topiramate ont perdu du poids, ce qui repr sentait en moyenne 5 % du poids corporel moyen l'inclusion. Une perte de poids plus importante se produit chez les personnes ayant un poids plus lev avant le traitement. La perte de poids est progressive et atteint g n ralement son maximum 12 18 mois apr s le d but du traitement. Des changements b n fiques dans le profil lipidique, le contr le glyc mique et la pression art rielle peuvent accompagner la perte de poids. Les donn es chez l'homme sugg rent un lien entre l'utilisation du topiramate au cours du premier trimestre de la grossesse et la formation de fentes buccales chez les nouveau-n s (risque relatif de 16 21 fois). Le topiramate est rapidement absorb (environ 2 heures) et est biodisponible 80 %. Il y a un effet alimentaire minimal sur l'absorption, une liaison minimale (15 %) aux prot ines plasmatiques et un m tabolisme mod r (20 50 %) ; aucun m tabolite actif ne se forme. Le m dicament est principalement excr t dans l'urine (50 80% est inchang ). La demi-vie en monoth rapie est de 20 30 heures, mais tombe 12 15 heures lorsqu'elle est administr e avec des m dicaments inducteurs d'enzymes concomitants. Les formulations lib ration imm diate sont g n ralement administr es en deux doses quotidiennes. Des formulations lib ration prolong e sont disponibles et ont t approuv es pour une administration une fois par jour. Bien que des niveaux accrus soient observ s avec l'insuffisance r nale et l'insuffisance h patique, il n'y a pas d'effet sur l' ge ou le sexe, pas d'auto-induction et pas d'inhibition du m tabolisme, et la cin tique est lin aire. Des interactions m dicamenteuses se produisent et peuvent tre complexes, mais l'effet majeur est sur les niveaux de topiramate plut t que sur les niveaux d'autres m dicaments anti pileptiques. Les pilules contraceptives peuvent tre moins efficaces en pr sence de topiramate, et d'autres modes de contraception sont recommand s chez les femmes prenant plus de 200 mg/j ; cependant, les contraceptifs oraux avec une teneur plus lev e en thinylestradiol (50 mcg) peuvent tre satisfaisants. Le zonisamide est un m dicament anti pileptique large spectre qui est efficace pour les crises tonico-cloniques focales et g n ralis es chez les adultes et les enfants et peut galement tre efficace dans certaines pilepsies myocloniques et dans les spasmes infantiles. Il existe des rapports d'am lioration des crises tonico-cloniques g n ralis es et des crises d'absence atypiques. Il existe peu d'informations sur le m canisme d'action du zonisamide. Bien qu'il bloque les canaux sodiques voltage-d pendants, d'autres actions peuvent galement contribuer son activit anti pileptique. Le zonisamide a une biodisponibilit lev e, une liaison aux prot ines modeste (>50-60 %) et une demi-vie de 1 3 jours, de sorte qu'il peut tre administr jour) Le m dicament est largement m tabolis par ac tylation pour former le N-ac tyl-zonisamide, qui est excr t dans l'urine sous forme inchang e, et par le CYP3A4 pour former le 2-sulfamoylac tylph nol, qui est excr t sous forme de glucuronide. Les doses d'entretien sont de 200 400 mg/ |
Pharmacologie fondamentale et clinique | j chez l'adulte (maximum 600 mg/j) et de 4 8 mg/kg/j chez l'enfant (maximum 12 mg/kg/j). Les effets ind sirables comprennent la somnolence, les troubles cognitifs, les calculs r naux et les ruptions cutan es potentiellement graves. Le zonisamide n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocin tique d'autres m dicaments anti pileptiques. Cependant, les m dicaments anticonvulsivants tels que la carbamaz pine, la ph nyto ne et le ph nobarbital qui induisent le CYP3A4 augmentent la clairance du zonisamide, raccourcissant sa demi-vie ; l'utilisation concomitante avec des agents induisant le CYP3A4 peut donc n cessiter une augmentation de la dose de zonisamide. Le zonisamide, comme le topiramate, contient du soufre : le zonisamide est un sulfonamide, tandis que le topiramate contient la m me structure sulfonamide mais est strictement un sulfamate. Ils ont des actions pharmacologiques similaires, y compris l'inhibition de l'anhydrase carbonique comme l'ac tazolamide, qui est galement un sulfonamide. Le zonisamide et le topiramate sont tous deux associ s une perte de poids. Ils provoquent galement (rarement) des calculs r naux et une oligohydrose. On ne sait pas si ces actions sont li es la structure commune des sulfonamides. L' thosuximide et le valproate sont des traitements efficaces et bien tol r s pour les crises d'absence g n ralis es dans l' pilepsie en absence infantile ; la lamotrigine est peut- tre efficace. L' thosuximide est consid r dans cette section avec le trim thadione, qui pr sente un int r t historique. L' thosuximide est un m dicament de premi re intention pour le traitement des crises d'absence g n ralis es. Il peut tre utilis en monoth rapie moins que des crises tonico-cloniques g n ralis es ne soient galement pr sentes, auquel cas le valproate est pr f r ou l' thosuximide peut tre associ un autre m dicament efficace contre les crises tonico-cloniques g n ralis es. L' thosuximide a t introduit en 1958 en tant que troisi me des trois succinimides commercialis s ; les deux autres, le phensuximide et le m thsuximide, sont rarement utilis s. L' thosuximide et le m thsuximide ont des carbones asym triques (ast risques dans la figure ci-dessous) et sont utilis s comme rac mates. M canisme d action On pense que l' thosuximide agit en inhibant les canaux calciques de type T activ s basse tension dans les neurones thalamocorticaux qui sous-tendent les d charges d'ondes de pointe de 3 Hz des crises d'absence g n ralis es. Les autres canaux ioniques affect s comprennent les canaux sodiques voltage-d pendants, les canaux potassiques activ s par le calcium et les canaux potassiques redresseurs entrants ; ces actions peuvent contribuer l'efficacit de l' thosuximide en l'absence d' pilepsie. Des tudes men es au milieu des ann es 1970 ont fourni des preuves que la monoth rapie par l' thosuximide est efficace dans le traitement des crises d'absence g n ralis es chez l'enfant. Il existe galement des preuves qu'il est efficace dans le traitement de l'absence atypique et de la myoclonie pileptique n gative, un type de crise rare caract ris par une interruption de l'activit lectromyographique en cours controlat rale une d charge de pointe et d'onde lat ralis e. Si l' thosuximide en monoth rapie ne permet pas de contr ler les crises, le m dicament peut tre utilis en association avec le valproate ou d'autres agents tels que les benzodiaz pines. L'absorption est compl te apr s l'administration des formes posologiques orales. Les concentrations maximales sont observ es 3 7 heures apr s l'administration orale des g lules. L' thosuximide n'est pas li aux prot ines. Au cours de l'administration long terme, environ 20 % de la dose est excr t e sous forme inchang e par le rein. Le m dicament restant est m tabolis dans le foie, principalement par hydroxylation du CYP3A, en m tabolites inactifs. L' thosuximide a une tr s faible clairance corporelle totale (0,25 L/kg/j). Cela correspond une demi-vie d'environ 40 heures, bien que des valeurs de 18 72 heures aient t rapport es. Chez les enfants, une dose initiale courante est de 10 15 mg/kg/j, avec une titration en fonction de la r ponse clinique une dose d'entretien de 15 40 mg/kg/j. Chez les enfants plus g s et les adultes, la dose initiale est de 250 ou 500 mg/j, augmentant par incr ments de 250 mg jusqu' une r ponse clinique maximale de 1500 mg/j. Alors que le dosage est bas sur la titration pour un contr le maximal des crises avec une tol rabilit acceptable, le s rum th rapeutique accept la plage de concentrations est de 40 100 mcg/mL (bien que des concentrations plasmatiques allant jusqu' 150 mcg/mL puissent tre n cessaires et tol r es chez certains patients). Il existe une relation lin aire entre la dose d' thosuximide et les concentrations plasmatiques l' tat d' quilibre. Alors que la longue demi-vie pourrait permettre une administration une fois par jour, l' thosuximide est g n rale |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ment administr en deux ou m me trois doses fractionn es pour minimiser les effets gastro-intestinaux ind sirables. L'administration d' thosuximide avec de l'acide valpro que entra ne une diminution de la clairance de l' thosuximide et des concentrations plus lev es l' tat d' quilibre en raison de l'inhibition du m tabolisme de l' thosuximide. Aucune interaction m dicamenteuse n'a t identifi e. L'effet ind sirable li la dose le plus courant de l' thosuximide est la d tresse gastrique, y compris la douleur, les naus es et les vomissements. Lorsqu'un effet ind sirable se produit, des r ductions temporaires de la posologie peuvent permettre une adaptation. D'autres effets ind sirables li s la dose sont la l thargie ou la fatigue transitoires et, beaucoup moins fr quemment, les maux de t te, les tourdissements, le hoquet et l'euphorie. Les changements de comportement vont g n ralement dans le sens de l'am lioration. Les effets ind sirables non li s la dose ou idiosyncrasiques de l' thosuximide sont extr mement rares. Le trim thadione est un m dicament anti- pileptique base d'oxazolidinedione introduit en 1945. Il n'est plus commercialis aux tats-Unis mais est disponible ailleurs. Le trim thadione est efficace dans le traitement des crises d'absence g n ralis es et tait le m dicament de choix pour ce type de crise jusqu' l'introduction de l' thosuximide. Le trim thadione a de nombreux effets secondaires li s la dose et idiosyncratiques, y compris l'h m ralopie (c cit diurne). En raison de la forte propension aux effets secondaires, le trim thadione et les oxazolidinediones param thadione et dim thadione connexes, le principal m tabolite du trim thadione, sont maintenant rarement utilis s. Le valproate est le m dicament de premier choix pour le traitement des crises myocloniques. D'autres m dicaments efficaces dans le traitement de ce type de crise sont le l v tirac tam, le zonisamide, le topiramate et la lamotrigine. Le valproate en association avec la lamotrigine et une benzodiaz pine est le traitement le plus utilis pour les crises atoniques. Le topiramate, le felbamate et la lamotrigine sont utilis s dans le traitement du syndrome de Lennox-Gastaut ; les essais cliniques ont montr une am lioration des crises atoniques. Les m dicaments anti pileptiques bloquant les canaux sodiques, le ph nobarbital et la vigabatrine, doivent tre utilis s avec prudence car ils peuvent aggraver les crises atoniques. Le clobazam et le rufinamide, discut s dans cette section, sont galement utilis s dans le traitement des crises associ es au syndrome de Lennox-Gastaut et ont t d montr s dans des essais cliniques pour r duire la fr quence des crises atoniques. Le clobazam est largement utilis pour le traitement des crises focales dans de nombreux pays, bien qu'il ne soit pas approuv pour cette indication aux tats-Unis, o sa seule utilisation approuv e est pour le traitement des crises associ es au syndrome de Lennox-Gastaut chez les patients g s de 2 ans ou plus. Le clobazam est une 1,5-benzodiaz pine et structurellement diff rente des autres benzodiaz pines commercialis es, qui sont des 1,4-benzodiaz pines. Comme les 1,4-benzodiaz pines, cependant, le clobazam est un modulateur allost rique positif des r cepteurs GABAA et a des activit s pharmacologiques et des effets ind sirables similaires. En outre, alors que la tol rance au clobazam se produit dans les mod les animaux dans les jours semaines suivant l'administration chronique, des tudes r trospectives valuant l' tendue de la tol rance dans le contexte clinique ont sugg r que la tol rance n'est pas un probl me majeur dans le traitement clinique. Les effets secondaires qui surviennent en fonction de la dose comprennent la somnolence et la s dation, la dysarthrie, la bave et les changements de comportement, y compris l'agressivit . Des sympt mes de sevrage peuvent survenir lors d'un arr t brutal. Le clobazam a une demi-vie de 18 heures et est efficace des doses de 0,5 1 mg/kg/j. Le clobazam est m tabolis dans le foie par des transformations CYP et non CYP, avec jusqu' 14 m tabolites ; cependant, le m tabolite principal est le desm thylclobazam (norclobazam). Avec l'administration long terme de clobazam, les niveaux de norclobazam, qui a une demi-vie plus longue que le clobazam, sont 8 20 fois plus lev s que ceux du parent. Le norclobazam a une activit anti pileptique, bien qu'il soit plus faible que le clobazam. N anmoins, comme les niveaux de norclobazam sont beaucoup plus lev s l' tat d' quilibre, la protection contre les crises pendant le traitement chronique est probablement principalement due au norclobazam. Le clobazam est un inhibiteur mod r du CYP2D6 et il a t d montr que augmenter significativement les taux de m dicaments m tabolis s par cette isoenzyme tels que la ph nyto ne et la carbamaz pine. Une r duction de la posologie peut tre n cessaire lorsque ces m dicaments anti pileptiques sont utilis s en assoc |
Pharmacologie fondamentale et clinique | iation avec le clobazam. Le rufinamide est un d riv du triazole identifi par criblage dans des mod les de crises animales. Il est efficace pour les crises atoniques dans le syndrome de Lennox-Gastaut, mais il existe galement des preuves d'efficacit dans le traitement des crises focales. Aux tats-Unis et en Europe, le rufinamide n'est approuv que pour le traitement des crises associ es au syndrome de Lennox-Gastaut. M canisme d action Chez la souris et le rat, le rufinamide est protecteur dans le test mes et, des doses plus lev es, dans le test PTZ. Sa seule action connue qui est pertinente pour la protection contre les crises est en tant que bloqueur des canaux sodiques voltage-d pendants. Dans le syndrome de Lennox-Gastaut, le rufinamide est efficace contre tous les types de crises mais surtout contre les crises atoniques. Certaines donn es cliniques sugg rent qu'il peut tre efficace contre les crises focales. Le traitement chez les enfants commence g n ralement 10 mg/kg/j en deux doses gales et augmente progressivement 45 mg/kg/j jusqu' un maximum de 3200 mg/j. Les adultes peuvent commencer avec 400 800 mg/j en deux doses gales jusqu' un maximum de 3200 mg/j tel que tol r . Le traitement doit tre administr avec la nourriture. Les effets ind sirables les plus fr quents sont la somnolence et les vomissements. Le rufinamide est bien absorb et les concentrations plasmatiques atteignent un pic entre 4 et 6 heures. La demi-vie est de 6 10 heures et une liaison minimale aux prot ines plasmatiques est observ e. Bien que les enzymes du cytochrome P450 ne soient pas impliqu es, le m dicament est largement m tabolis en produits inactifs. La majeure partie du m dicament est excr t e dans l'urine ; un m tabolite acide repr sente environ les deux tiers de la dose. La plupart des interactions m dicamenteuses sont mineures, sauf que le valproate peut diminuer la clairance du rufinamide ; il peut tre n cessaire de diminuer la dose de valproate, en particulier chez les enfants, g n ralement de 50 %. Le syndrome de Dravet ( pilepsie myoclonique s v re de la petite enfance) est une enc phalopathie pileptique g n tique rare caract ris e par divers types de crises g n ralis es et focales, notamment des crises myocloniques, des crises tonico-cloniques, des crises d'absence, des crises atoniques et des crises h miconvulsives et focales unilat rales. Les mutations du g ne SCN1A codant pour les canaux sodiques voltage-d pendants Nav1.1 sont l'origine de 79 % des cas diagnostiqu s de syndrome de Dravet. Bien que des m dicaments tels que le clobazam, le valproate et le topiramate soient utilis s, aucun d'entre eux n'est tr s efficace. Le stiripentol n'est pas approuv aux tats-Unis, mais il est largement utilis en Europe. Chez les patients pr sentant des mutations du g ne SCN1A, les m dicaments anti pileptiques bloquant les canaux sodiques sont contre-indiqu s car ils aggravent les crises. STIRIPENTOL Le Stiripentol est un alcool allylique aromatique actif dans le traitement du syndrome de Dravet. Les tudes cliniques indiquent qu'il r duit la fr quence des crises prolong es chez les enfants atteints de cette maladie. Le stiripentol est souvent utilis en association avec le HHOONH2NH2 clobazam ou le valproate ; le fait qu'il ait une activit par lui-m me n'a pas t tudi dans les essais cliniques. Le m dicament a diverses actions sur la neurotransmission m di e par le GABA, notamment en agissant comme un modulateur allost rique positif des r cepteurs GABAA. Il est un inhibiteur puissant du CYP3A4, du CYP1A2 et du CYP2C19 et augmente consid rablement les niveaux de clobazam et de son m tabolite actif, le norclobazam ; il inhibe galement le m tabolisme du valproate. Ces interactions m dicamenteuses ont t propos es comme base de l'efficacit clinique du stiripentol, et des augmentations des m dicaments concomitants contribuent probablement dans une certaine mesure l'efficacit . Cependant, le stiripentol a une activit dans divers mod les de crises animales, ce qui indique qu'il a une activit anti pileptique part enti re. La posologie est complexe, commen ant g n ralement par une r duction des m dicaments concomitants. Le stiripentol est ensuite d marr 10 mg/kg/j et est augment progressivement en fonction de la tol rance. Les effets ind sirables les plus fr quents sont la s dation/somnolence, la r duction de l'app tit, le ralentissement de la fonction mentale, l'ataxie, la diplopie, les naus es et les douleurs abdominales. Le stiripentol pr sente une pharmacocin tique non lin aire, dont la clairance diminue mesure que la dose augmente. Les spasmes infantiles sont trait s par l'hormone adr nocorticotrope (ACTH) par injection intramusculaire ou par des corticost ro des oraux tels que la prednisone ou l'hydrocortisone. La vigabatrine est galement souvent utilis e et est particuli rement efficace dans les cas associ s la scl rose tub reuse. D'autres m dicaments anticonvulsivants qui p |
Pharmacologie fondamentale et clinique | euvent tre utiles sont le valproate, le topiramate, le zonisamide ou une benzodiaz pine telle que le clonaz pam ou le nitraz pam. L'ACTH et les corticost ro des sont associ s une morbidit importante, et la vigabatrine, comme indiqu ci-dessous, pr sente un risque de perte de vision permanente. L'objectif du traitement est l'arr t des crises, ce qui n cessite g n ralement de l'ACTH, des corticost ro des ou de la vigabatrine et n'est g n ralement pas atteint avec les agents anticonvulsivants les plus s rs. Le m canisme d'action de l'ACTH et des corticost ro des dans le traitement des spasmes infantiles est inconnu. La vigabatrine est un analogue du GABA, con u comme un inhibiteur de la GABA transaminase (GABA-T), l'enzyme responsable du m tabolisme du GABA lib ration synaptique. La vigabatrine est efficace dans le traitement des crises focales (mais pas des crises g n ralis es) et dans le traitement des spasmes infantiles. Parce qu'elle peut causer une perte visuelle irr versible, elle est g n ralement r serv e aux patients pr sentant des convulsions r fractaires d'autres traitements. M canisme d action La vigabatrine est un inhibiteur sp cifique et irr versible du GABA-T, produisant une augmentation soutenue des concentrations extracellulaires de GABA dans le cerveau. Cela conduit paradoxalement l'inhibition des r ponses des r cepteurs GABAA synaptiques, mais prolonge galement l'activation des r cepteurs GABAA extrasynaptiques qui m dient l'inhibition tonique. Vigabatrin est efficace dans un large ventail de mod les de crises animales. La vigabatrine est commercialis e comme rac mique ; l' nantiom re S(+) est actif et l' nantiom re R( ) semble inactif. La vigabatrine est utile dans le traitement des spasmes infantiles, en particulier lorsqu'elle est associ e la scl rose tub reuse. Le m dicament est galement efficace contre les crises focales. La demi-vie est d'environ 6 8 heures, mais l'activit pharmacodynamique du m dicament est plus prolong e et n'est pas bien corr l e la demi-vie plasmatique, car la r cup ration du m dicament n cessite la synth se de l'enzyme GABA-T de remplacement. Chez les nourrissons, la posologie est de 50 150 mg/kg/j. Chez l'adulte, la vigabatrine est d marr e une dose orale de 500 mg deux fois par jour ; un total de 2 3 g/j peut tre n cessaire pour une efficacit totale. L'effet ind sirable le plus important de la vigabatrine est un dysfonctionnement r tinien irr versible. Les patients peuvent d velopper une constriction permanente du champ visuel concentrique bilat ral qui est souvent asymptomatique mais peut tre invalidante. Des preuves minimes sugg rent galement que la vigabatrine peut galement endommager la r tine centrale. L'apparition de la perte de vision peut survenir dans les semaines suivant le d but du traitement ou apr s des mois ou des ann es. D'autres effets ind sirables sont la somnolence, les maux de t te, les tourdissements et la prise de poids. Les effets ind sirables moins fr quents mais plus g nants sont l'agitation, la confusion et la psychose ; la maladie mentale pr existante est une contre-indication relative. Sept benzodiaz pines jouent un r le dans le traitement des crises et de l' pilepsie (voir galement le chapitre 22). Tous produisent leurs effets fonctionnels par modulation allost rique positive des r cepteurs GABAA ; cependant, des diff rences structurelles subtiles entre les benzodiaz pines entra nent des diff rences dans leurs propri t s pharmacocin tiques. Certaines benzodiaz pines sont le traitement de premi re intention des crises d' pilepsie, qu'il s'agisse d'un tat de mal pileptique ou de crises aigu s r p titives (grappes de crises). Cependant, deux aspects importants des benzodiaz pines limitent leur utilit dans le traitement chronique de l' pilepsie. Le premier est leurs effets s datifs prononc s ; cependant, chez les enfants, il peut y avoir une hyperactivit paradoxale, comme c'est le cas avec d'autres agents s datifs tels que les barbituriques. Le deuxi me probl me est la tol rance, dans laquelle les crises peuvent r agir initialement mais se reproduire dans quelques mois. En raison de ces limitations, les benzodiaz pines sont rarement utilis es dans le traitement chronique de l' pilepsie. Le diaz pam administr par voie intraveineuse est un traitement de premi re intention de l' tat d' pilepsie. Il est galement utilis dans une formulation de gel rectal pour le traitement des crises aigu s r p titives (grappes de crises). Le m dicament est parfois administr par voie orale long terme, bien qu'il ne soit pas consid r comme tr s efficace dans cette application, en raison du d veloppement de la tol rance. Le loraz pam est plus couramment utilis dans le traitement de l' tat pileptique car il a une dur e d'action plus longue apr s l'injection intraveineuse en bolus. Il existe des preuves que le midazolam intramusculaire, soluble dans l'eau, est pr f r dans le traitement extrahospitalier des tat pile |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ptique car le d lai n cessaire pour obtenir un acc s intraveineux peut tre vit . Le clonaz pam est une benzodiaz pine action prolong e qui, en milligrammes, est l'un des agents anticonvulsivants les plus puissants connus. Il a une efficacit document e dans le traitement de l'absence, des crises atoniques et myocloniques. Comme c'est le cas pour toutes les benzodiaz pines, la s dation est importante, en particulier lors de l'initiation du traitement ; les doses initiales doivent tre faibles. Les doses maximales tol r es sont g n ralement comprises entre 0,1 et 0,2 mg/kg/j, mais il peut tre n cessaire d'augmenter progressivement les doses quotidiennes pendant de nombreuses semaines pour atteindre ces doses chez certains patients. Le nitraz pam n'est pas commercialis aux tats-Unis, mais il est utilis dans de nombreux autres pays, en particulier pour les spasmes infantiles et les crises myocloniques. Le cloraz pate dipotassique est approuv aux tats-Unis pour le traitement des crises focales. La somnolence et la l thargie sont des effets ind sirables courants, mais tant que le m dicament est augment progressivement, des doses allant jusqu' 90 mg/j peuvent tre administr es. Le clobazam est d crit plus haut dans ce chapitre sous les crises atoniques. Les anhydrases carboniques sont des enzymes qui catalysent l'interconversion entre le CO2 et le bicarbonate (voir chapitre 15). Les inhibiteurs des anhydrases carboniques, en particulier les formes cytosoliques CA II et CA VII, pr sentent une activit anti pileptique. L'efflux de bicarbonate travers les r cepteurs GABAA peut exercer une influence d polarisante (excitatrice) qui est particuli rement pertinente lors de l'activation intense des r cepteurs GABAA, comme cela se produit lors des crises, lorsqu'il y a diminution du gradient de chlorure hyperpolarisant. L'inhibition de l'anhydrase carbonique emp che la reconstitution du bicarbonate intracellulaire et d prime l'action d polarisante du bicarbonate. L'inhibiteur de l'anhydrase carbonique prototypique est le sulfonamide ac tazolamide (voir chapitre 15), qui a une activit anti pileptique large spectre dans les mod les animaux. En outre, on pense que l'ac tazolamide a une activit anti pileptique clinique, au moins transitoire, contre la plupart des types de crises, y compris les crises tonico-cloniques focales et g n ralis es et en particulier les crises d'absence g n ralis es. Cependant, l'ac tazolamide est rarement utilis pour le traitement chronique car la tol rance se d veloppe rapidement, avec un retour des crises g n ralement en quelques semaines. Le m dicament est souvent utilis dans le traitement intermittent des exacerbations des crises menstruelles chez les femmes. La posologie habituelle est d'environ 10 mg/kg/j jusqu' un maximum de 1000 mg/j. Un autre inhibiteur de l'anhydrase carbonique sulfonamide, le sulthiame, s'est tabli dans le traitement des crises focales dans les ann es 1950 et a galement t signal comme efficace dans l' pilepsie focale b nigne avec des pics centrotemporaux (BECTS) et des spasmes infantiles, mais les r sultats des essais contr l s ne sont pas disponibles. Son utilisation a diminu dans la pratique courante, sauf dans quelques pays d'Europe et en Isra l. Ce n'est pas disponible en version JET. Comme indiqu pr c demment, le topiramate et le zonisamide sont des mol cules contenant du soufre avec une faible activit d'anhydrase carbonique. Il y a peu de preuves que cette activit est un facteur majeur de leurs effets th rapeutiques. Le comportement pharmacocin tique de la plupart des m dicaments anti pileptiques varie consid rablement d'un patient l'autre, de sorte que la posologie doit tre individualis e. La surveillance de la concentration du m dicament th rapeutique est souvent utilis e comme aide au dosage. Des plages de r f rences tablies sont disponibles pour la plupart des anciens m dicaments anticonvulsivants (Tableau 24 3). De telles fourchettes ne sont g n ralement pas disponibles pour les m dicaments plus r cents, bien qu'il puisse y avoir des informations sur les taux sanguins associ s l'efficacit . Dans tous les cas, les fourchettes doivent tre interpr t es de mani re flexible compte tenu de la variabilit individuelle de la r ponse. Les niveaux de m dicament peuvent tre utiles (1) pour guider les ajustements de dose lorsqu'il y a un changement dans la formulation du m dicament, (2) lorsque des crises d' pilepsie surviennent, (3) lorsqu'un m dicament interactif est ajout ou retir du r gime d'un patient, (4) pendant la grossesse, (5) pour tablir une plage de concentration th rapeutique individuelle lorsqu'un patient est en r mission, (6) pour d terminer si les effets ind sirables sont li s aux niveaux de m dicament et (7) pour valuer l'observance. L' tat de mal pileptique est cliniquement d fini comme des crises anormalement prolong es ou r p titives. L' tat de mal pileptique se pr sente sous plusieurs formes : (1) tat de |
Pharmacologie fondamentale et clinique | mal pileptique convulsif consistant en des g n ralisations r p t es pour certains anti pileptiques. 1Ces donn es ne sont fournies qu' titre indicatif. De nombreux patients r pondront mieux diff rents niveaux, et certains patients peuvent avoir des v nements ind sirables li s au m dicament dans la r f rence indiqu e gammes.2M tabolites monohydroxy (combinaison d'eslicarbaz pine et de R-licarbaz pine) .3Pas bien tablis. 4Pas bien tabli ; les valeurs donn es ont t associ es une r ponse positive. convulsions tonico-cloniques avec d pression postictale persistante de la fonction neurologique entre les convulsions ; (2) tat pileptique non convulsif, changement persistant du comportement ou des processus mentaux avec EEG pileptiforme continu mais sans signes moteurs majeurs ; et (3) tat pileptique focal, avec ou sans alt ration de la conscience. L' tat convulsif pileptique est une urgence mortelle qui n cessite un traitement imm diat. Traditionnellement, le statut pileptique convulsif tait d fini comme plus de 30 minutes de (1) activit convulsive continue ou (2) deux crises s quentielles ou plus sans r cup ration compl te de la conscience entre les crises. tant donn que l'activit convulsive persistante est cens e causer des l sions neuronales permanentes et que la majorit des crises se terminent en 2 3 minutes, il est maintenant g n ralement admis que le traitement doit commencer lorsque la dur e des crises atteint 5 minutes pour les crises tonico-cloniques g n ralis es et 10 minutes pour les crises focales avec ou sans alt ration de la conscience. Il est noter que le statut convulsif pileptique peut voluer vers un statut non convulsif pileptique. Le traitement initial de choix est une benzodiaz pine, soit le loraz pam par voie intraveineuse, soit le diaz pam, bien qu'il existe des preuves que le midazolam par voie intramusculaire peut tre tout aussi efficace. Le loraz pam est moins lipophile que le diaz pam (valeurs logP de 2,4 et 2,8, respectivement) et ne subit pas une redistribution aussi rapide du cerveau vers les tissus p riph riques que le diaz pam. Les concentrations de diaz pam cliniquement efficaces dans le cerveau apr s un bolus intraveineux tombent rapidement lorsque le m dicament sort du compartiment central dans la graisse p riph rique. Le loraz pam a une absorption moins importante des tissus p riph riques, ce qui permet aux concentrations cliniquement efficaces de rester dans le compartiment central beaucoup plus longtemps. Bien que le loraz pam soit maintenant utilis plus fr quemment que le diaz pam en raison de l'avantage pharmacocin tique per u, les valuations r centes des donn es cliniques n'ont pas trouv de preuves en faveur du loraz pam. En milieu pr hospitalier, le diaz pam rectal, le midazolam intranasal ou le midazolam buccal sont des premiers traitements alternatifs acceptables si les options pr f r es ne sont pas disponibles. Si les crises se poursuivent, un deuxi me traitement est administr . La fosph nyto ne ou la ph nyto ne par voie intraveineuse est plus fr quente aux tats-Unis, bien qu'il n'y ait aucune preuve que ces choix soient sup rieurs au valproate ou au l v tirac tam par voie intraveineuse. Le ph nobarbital est galement un deuxi me traitement acceptable, mais il a une longue demi-vie entra nant des effets secondaires persistants, notamment une s dation s v re, une d pression respiratoire et une hypotension. Le lacosamide est disponible en formulation intraveineuse, mais il existe peu d'exp rience publi e pour valuer son efficacit . Si le deuxi me traitement ne parvient pas arr ter les crises, un agent de deuxi me intention suppl mentaire est souvent essay . L' tat r fractaire l' pilepsie survient lorsque les convulsions se poursuivent ou r apparaissent au moins 30 minutes apr s le traitement par les premier et deuxi me agents th rapeutiques. L' tat r fractaire de l' pilepsie est trait par des doses anesth siques de pentobarbital, de propofol, de midazolam ou de thiopental. Les tudes de cas indiquent que la k tamine peut tre efficace. Si l' tat de mal pileptique persiste ou r appara t 24 heures ou plus apr s le d but de l'anesth sie, la maladie est consid r e comme super-r fractaire. Souvent, un tat pileptique super-r fractaire est reconnu lorsque les anesth siques sont retir s et que les crises r apparaissent. Il n'existe pas de th rapies tablies pour le statut super-r fractaire de l' pilepsie autre que le r tablissement de l'anesth sie g n rale. Le traitement de l' tat pileptique focal est similaire au traitement de l' tat pileptique convulsif, bien que dans certains cas, un simple traitement anti pileptique oral soit suffisant. L' tat pileptique focal doit tre distingu de l' tat d'absence pileptique, qui est une crise d'absence g n ralis e prolong e qui dure g n ralement des heures, voire des jours. L' tat d'absence pileptique peut souvent tre trait efficacement avec une benzodiaz pine suivie d'un valproate par |
Pharmacologie fondamentale et clinique | voie intraveineuse ou d'un thosuximide oral ou nasogastrique. Un tat d'absence pileptique peut survenir lorsqu'un m dicament anti pileptique inappropri , tel que la tiagabine ou la carbamaz pine, est utilis chez un patient atteint d' pilepsie g n ralis e idiopathique. Les crises aigu s r p titives, galement appel es grappes de crises, sont des groupes de crises qui surviennent plus fr quemment que la fr quence habituelle du patient. Les grappes peuvent se produire rapidement sur plusieurs minutes, ou elles peuvent se produire sur une p riode de temps plus longue de 1 ou 2 jours. Dans les crises aigu s r p titives, il y a une r cup ration entre les crises afin que les patients ne r pondent pas la d finition de l' tat de mal pileptique. Cependant, la condition est n anmoins pr occupante car, en l'absence de traitement, des convulsions prolong es ou un tat de mal pileptique peuvent survenir. Les crises aigu s r p titives peuvent tre trait es aux urgences avec des benzodiaz pines par voie intraveineuse ou d'autres m dicaments anti pileptiques. Aux tats-Unis, le gel rectal de diaz pam est le seul traitement approuv pour le traitement extrahospitalier des crises d' pilepsie aigu s r p titives. En dehors des tats-Unis, le parald hyde rectal est parfois utilis . Administrer des m dicaments rectaux peut tre difficile, prendre du temps et tre une exp rience embarrassante pour le patient et les soignants ; de tels produits sont g n ralement limit s une utilisation chez les enfants en raison de la stigmatisation sociale et des difficult s m caniques de positionnement des adultes. Le midazolam buccal (oromucosal), dans lequel la solution de traitement est administr e la muqueuse buccale l'aide d'une seringue orale, est couramment utilis en Europe et ailleurs dans le monde. Le midazolam intranasal, le diaz pam et le loraz pam se sont galement r v l s efficaces ; ces m dicaments ne sont pas approuv s pour cette voie d'administration aux tats-Unis, mais certains cliniciens utilisent du midazolam intranasal ou des benzodiaz pines orales sur une base non conforme l' tiquette. La plupart des femmes pileptiques qui deviennent enceintes ont besoin d'un traitement anti pileptique continu pour contr ler les crises. Aucun m dicament anti pileptique n'est connu pour tre compl tement s r pour le f tus en d veloppement. Le valproate est un t ratog ne humain connu. L'exposition au premier trimestre est associ e environ risque trois fois plus lev de malformations cong nitales majeures, le plus souvent le spina bifida (risque absolu, 6 9 %). L'utilisation du ph nobarbital pendant la grossesse est galement associ e un risque lev de malformation cong nitale majeure, le plus souvent des malformations cardiaques. L'exposition in utero au topiramate au cours du premier trimestre est associ e une augmentation d'environ 10 fois du risque de fentes buccales (risque absolu, 1,4 %). Si possible, le valproate, le ph nobarbital et le topiramate doivent tre vit s chez les femmes en ge de procr er, et si les m dicaments ne peuvent pas tre limin s, ils doivent tre utilis s la dose la plus faible possible car le risque, au moins pour le valproate, s'est av r dose-d pendant. D'autres m dicaments anti pileptiques peuvent pr senter un risque plus faible de malformations cong nitales majeures (ou le risque est mal compris), mais le risque pour la plupart des m dicaments, y compris la carbamaz pine, la ph nyto ne et le l v tirac tam, n'est pas nul. En plus des malformations cong nitales, il existe des preuves que l'exposition au premier trimestre est associ e des troubles cognitifs. En particulier, l'exposition f tale au valproate est associ e une r duction dose-d pendante des capacit s cognitives dans une gamme de domaines, y compris le QI. L'exposition f tale la lamotrigine ou au l v tirac tam peut tre plus s re sur le plan cognitif que les autres m dicaments anticonvulsivants, et ces deux agents pr sentent galement les risques les plus faibles de malformations cong nitales majeures. La polyth rapie peut augmenter le risque de d ficits neurod veloppementaux, en particulier lorsque l'un des m dicaments est le valproate. En outre, il existe des preuves que l'exposition au valproate peut tre associ e un risque accru de trouble du spectre autistique. Certains m dicaments anti pileptiques tels que la primidone, le l v tirac tam, la gabapentine, la lamotrigine et le topiramate p n trent dans le lait maternel des concentrations relativement lev es. Par exemple, dans une tude, les concentrations plasmatiques de lamotrigine chez les nourrissons allait s repr sentaient 18,3 % des concentrations plasmatiques maternelles. D'autres m dicaments anti pileptiques fortement li s aux prot ines, tels que le valproate, le ph nobarbital, la ph nyto ne et la carbamaz pine, ne p n trent pas sensiblement dans le lait maternel. Les s ries de cas n'ont pas signal d'effets ind sirables sur le nouveau-n de l'ex |
Pharmacologie fondamentale et clinique | position aux m dicaments anticonvulsivants par le lait maternel, bien qu'il y ait des rapports de s dation avec les barbituriques et les benzodiaz pines. En r gle g n rale, l'allaitement ne doit pas tre d courag compte tenu de l'absence de preuves de pr judice et des avantages positifs connus. Une analyse du comportement suicidaire au cours des essais cliniques de m dicaments anti pileptiques a t r alis e par la Food and Drug Administration des tats-Unis en 2008. La pr sence de comportements suicidaires ou d'id es suicidaires tait de 0,37 % chez les patients prenant des m dicaments actifs et de 0,24 % chez les patients prenant un placebo. Cela a conduit une alerte d'un risque accru de suicide chez les personnes prenant des m dicaments anti pileptiques. la suite du rapport, plusieurs tudes ont abord la question de diverses mani res, mais n'ont pas fourni de donn es convaincantes selon lesquelles, en tant que classe, les m dicaments anti pileptiques induisent des comportements li s au suicide. Certaines donn es sugg rent une association possible de la lamotrigine, du l v tirac tam et du topiramate avec la suicidalit , mais des recherches suppl mentaires sont n cessaires. Les patients trait s avec des m dicaments anti pileptiques et leurs familles doivent tre inform s du risque de suicidalit . Les m dicaments antiseptiques peuvent ne pas avoir besoin d' tre pris ind finiment. Les enfants qui sont exempts de crises pendant des p riodes de plus de 2 4 ans tout en prenant des m dicaments anti pileptiques le resteront lorsque les m dicaments seront retir s dans 70 % des cas. Le risque de r cidive d pend du syndrome pileptique. La r solution des crises est courante pour l' pilepsie g n ralis e en absence, mais pas pour l' pilepsie myoclonique juv nile. Les autres facteurs de risque de r cidive sont un EEG anormal, la pr sence de d ficits neurologiques ou lorsque le contr le des crises tait difficile obtenir. Il y a peu d'informations sur le sevrage des m dicaments anti pileptiques chez les adultes sans crise. On pense que le sevrage est plus susceptible d' tre r ussi chez les patients atteints d' pilepsie g n ralis e qui pr sentent un seul type de crise, alors qu'une dur e plus longue d' pilepsie, un examen neurologique anormal, un EEG anormal et certains syndromes d' pilepsie, y compris l' pilepsie myoclonique juv nile, sont associ s un risque accru de r cidive. Les m dicaments sont g n ralement retir s lentement sur une p riode de 1 3 mois ou plus. Un arr t brutal peut tre associ un retour des crises et m me un risque d' tat de mal pileptique. Certains m dicaments sont plus facilement retir s que d'autres. La d pendance physique se produit avec les barbituriques et les benzodiaz pines, et il existe un risque bien connu de crises de rebond avec un sevrage brutal. Plusieurs nouveaux m dicaments anticonvulsivants potentiels sont en d veloppement clinique tardif ; il s'agit de Staccato (a rosol thermique inhal ) alprazolam, pour les crises d' pilepsie aigu s r p titives ; midazolam intranasal, pour les crises d' pilepsie aigu s r p titives ; allopregnanolone, pour le statut pileptique ; ganaxolone, pour le statut pileptique et les syndromes pileptiques rares ; cannabidiol, pour les enc phalopathies pileptiques et les crises focales ; cannabidivarine, pour les crises focales ; c nobamate (YKP3089), pour les crises focales ; fenfluramine, pour le syndrome de Dravet ; et stiripentol, pour le syndrome de Dravet. D'autres m dicaments en sont aux premiers stades de d veloppement ; des informations actuelles peuvent tre trouv es sur le site Web de la Epilepsy Foundation l'adresse http://www.epilepsy.com/etp/pipeline_new_therapies. Oxcarbaz pine Semblable la carbamaz pine ; biodisponibilit de 100 % ; 1 2 h t1/2 mais m tabolites actifs avec t1/2 de 8 12 h ; moins d'interactions signal es ac tate : Semblable l'oxcarbaz pine mais s'est av r efficace lorsqu'il est administr une fois par jour et peut tre converti plus rapidement en m tabolite actif ValproateInconnu Absorption presque compl te (>90 %) Peaklevelsformulationdependent Highly(90%) boundtoplasmaproteins extensivemetabolizedinliver t1/ 2 5 16 h Generalized tonic-clonic grippes, partial grippes, absence grippes, myoclonic grippes, other generalized grippes ; migraine prophylaxis Toxicity : Nausea, tremor, weight gain, hair loss, teratogenic,hepatotoxic Interactions : Phenobarbital, phenytoin, carbamazepine, lamotrigine, felbamate, rifampin, ethosuximide, primidone LevetiracetamSV2A ligand Nearly complete (~95%) absorption Peaklevelsin1-2h notboundtoplasmaproteins minimalmetabolismin blood to inactive metabolite ; ~66% excreted unchanged in urine t1/2 6 11 h Focal grippes, generalized tonic-clonic grippes, myoclonic grippes Toxicity : Nervousness, dizziness, depression, grippes Interactions : Rarevaracetam : Similar to letiracetam, but with carbazepine Lorazepam : Similary diazepam Peak 1 1.5 |
Pharmacologie fondamentale et clinique | h Epopustic status (highly-ly-lible) 9598% plasma- linked (~ 95%) protein to extensively metabolized to several metabolite metabolized to 100/2methyl metabolite Biodisponibilit >80 % concentrations maximales en 1 4 h fortement (86 %) li es aux prot ines plasmatiques largement m tabolis es dans le foie ; aucun m tabolite actif t1/2 12 56 h Statut pileptique, grappes convulsives ; s dation, anxi t , relaxation musculaire (spasmes musculaires, spasticit ), sevrage alcoolique aigu Crises d'absence, crises myocloniques, spasmes infantiles Toxicit : S dation Interactions : Additif avec s datifs-hypnotiques Toxicit : Semblable au diaz pam Interactions : Additif avec s datifs-hypnotiques Clobazam : Les indications comprennent les crises d'absence, les crises myocloniques, les spasmes infantiles NOM G N RIQUE DISPONIBLE comme NOM G N RIQUE DISPONIBLE comme formes DE carbamaz pine Carbamaz pine G n rique, Tegretol Carbamaz pine injection Carnexiv Clobazam Onfi Clonaz pam G n rique, Klonopin Cloraz pate dipotassium G n rique, Tranx ne Diaz pam formes Diaz pam G n rique, Valium, autres Diaz pam gel rectal Diastat Acudial Eslicarbaz pine ac tate Aptiom, Stedesa Ethosuximide G n rique, Zarontin Ethotoin Peganone Felbamate G n rique, Felbatol Fosphenytoin G n rique, Cerebyx Gabapentin G n rique, Neurontin, Gralise Gabapentin nacarbil Horizant Lacosamide formes Lacosamide Vimpat Lacosamide injection Vimpat injection Lamotrigine formes Lamotrigine G n rique, Lamictal Lamotrigine lib ration prolong e G n rique, Lamictal XR Levetiracetam G n rique, Keppra, Spritam Loraz pam G n rique, Ativan Mephenytoin Mesantoin (interrompu aux tats-Unis) M thsuximide Celontin Oxcarbaz pine G n rique, Trileptal, Oxtellar XR Pentobarbital sodique G n rique, Nembutal Sodium Perampanel Fycompa Ph nobarbital G n rique, Luminal Sodium, autres Ph nyto ne Ph nyto ne, Dilantine, autres Pr gabaline Lyrica Primidone G n rique, Mysoline Retigabine (ezogabine) Potiga, Trobalt Rufinamide Banzel Stiripentol Diacomit Tiagabine G n rique, Gabitril Topiramate formes Topiramate G n rique, Topamax Topiramate lib ration prolong e Trokendi XR, Qudexy XR Trim thadione Tridione Valproate/formes acide valpro que Acide valpro que G n rique, Depak ne Divalproex sodium lib ration retard G n rique, Depakote Divalproex sodium lib ration prolong e Depakote ER Valproate sodium injection G n rique, Depacon Vigabatrin Sabril Zonisamide PR PARATIONS g n riques de Zonegran DISPONIBLES Ettinger AB, Argoff CE : Utilisation de m dicaments anti pileptiques pour les affections non pileptiques : troubles psychiatriques et douleur chronique. Neurotherapeutics 2007 ;4:75. French JA et al : Development of new treatment approaches for epilepsy : Unmet needs and opportunities. Epilepsia 2013 ;54(Suppl 4) :3. Glauser TA et al : Ethosuximide, acide valpro que et lamotrigine dans l' pilepsie en absence infantile. N Engl J Med 2010 ;362:790. Glauser TA et al : Evidence-based guideline : Treatment of convulsive status epilepticus in children and adults : Report of the Guideline Committee of the American Epilepsy Society. Epilepsy Curr 2016 ;16:48. Grover EH, Nazzal Y, Hirsch LJ : Traitement de l' tat pileptique convulsif. Curr Treat Options Neurol 2016 ;18:11. Haut SR : Grappes convulsives : Caract ristiques et traitement. Curr Opin Neurol 2015 ;28:143. Kaminski RM et al : SV2A is a broad-spectrum anticonvulsant target : Functional correlation between protein binding and seizure protection in models of both partial and generalized epilepsy. Neuropharmacologie 2008 ;54:715. L scher W et al : Synaptic vesicle glycoprotein 2A ligands in the treatment of epilepsy and beyond. CNS Drugs 2016 ;30:1055. Meldrum BS, Rogawski MA : Cibles mol culaires pour le d veloppement de m dicaments anti pileptiques. Neurotherapeutics 2007 ;4:18. Patsalos P : Interactions m dicamenteuses anti pileptiques. Un guide clinique la Springer International Publishing (2016) Patsalos PN : Interactions m dicamenteuses avec les nouveaux m dicaments anti pileptiques (DAE)- Partie 1 : Interactions pharmacocin tiques et pharmacodynamiques entre les DAE. Clin Pharmacokinet 2013 ;52:927. Porter RJ et al : m canismes et principes AED du traitement m dicamenteux. In : Stefan H, Theodore W ( diteurs) : Handbook of Clinical Neurology, 3rd series, Epilepsies Part 2 : Treatment. Elsevier. Porter RJ et al : Clinical development of drugs for epilepsy : A review of approaches in the United States and Europe. Epilepsy Res 2010 ;89:163. Rogawski MA et al : Current understanding of the mechanism of action of the antiepileptic drug lacosamide. Epilepsy Res 2015 ;110:189. Rogawski MA, Hanada T : Pharmacologie pr clinique du p rampanel, un antagoniste s lectif non comp titif des r cepteurs AMPA. Acta Neurol Scand 2013 ;127 (Suppl 197) :19. Rogawski MA, L scher W, Rho JM : M canismes d'action des m dicaments anti pileptiques et du r gime c tog ne. Cold Spring Harb Perspect Med 2016 ;6 :a |
Pharmacologie fondamentale et clinique | 022780. Steinhof BJ et al : Efficacit et innocuit du p rampanel adjuvant pour le traitement des crises partielles r fractaires : analyse group e de trois tudes de phase III. Epilepsia 2013 ;54:1481. V lez-Ruiz NJ, Pennell PB : Enjeux pour les femmes pileptiques. Neurol Clin 2016 ;34:411. Wilcox KS et al : Enjeux li s au d veloppement de nouveaux traitements anti- pileptiques. Epilepsia 2013 ;54(Suppl 4) :24. Xie X et al : Electrophysiological and pharmacological properties of the human brain type IIA Na+ channel expressed in a stable mammalian cell line. Pflugers Arch 2001 ;441:425. Xie X, Hagan RM : Cellular and molecular actions of lamotrigine : Possible mechanisms of effectiveness in bipolar disorder. Neuropsychobiology 1998 ;38:119. La lamotrigine a t progressivement ajout e au sch ma posologique la dose de 200 mg deux fois par jour. Depuis lors, le patient est sans crise depuis pr s de 2 ans, mais vient maintenant au bureau pour un examen de m diation. L'arr t progressif du l v tirac tam est pr vu si le patient continue bien se porter pendant une autre ann e, bien que le risque de crises r currentes soit toujours pr sent lorsque les m dicaments sont retir s. Helge Eilers, MD, et Spencer Yost, MD Un homme g souffrant de diab te sucr de type 2 et de douleurs isch miques dans le membre inf rieur doit subir un pontage f moral-poplit . Il a des ant c dents d'hypertension et de coronaropathie avec des sympt mes d'angor stable. Il ne peut marcher qu'un demi-bloc avant que la douleur dans ses jambes ne le force s'arr ter. Il a des ant c dents de tabagisme de 50 ans, mais il a arr t il y a 2 ans. Les m dicaments comprennent l'at nolol, l'atorvastatine et l'hydrochlorothiazide. L'infirmi re dans la zone d'attente pr op ratoire obtient les signes vitaux suivants : temp rature 36,8 C (98,2 F), pression art rielle 168/100 mm Hg, fr quence cardiaque 78 bpm, saturation en oxyg ne par l'oxym tre de pouls 96% tout en respirant l'air ambiant, et douleur 5/10 dans la jambe inf rieure droite apr s tre entr e l'h pital. Quels agents anesth siques choisirez-vous pour son plan anesth sique ? Pourquoi ? Le choix de l'anesth sique fait-il une diff rence ? Pendant des si cles, les humains se sont appuy s sur des m dicaments naturels et des m thodes physiques pour contr ler la douleur chirurgicale. Les textes historiques d crivent les effets s datifs du cannabis, de la poule, de la mandragore et du pavot opium. Des m thodes physiques telles que le froid, la compression nerveuse, l'occlusion de l'art re carotide et la commotion c r brale ont galement t utilis es, avec un effet variable. Bien que la chirurgie ait t pratiqu e sous anesth sie l' ther d s 1842, la premi re d monstration publique d'anesth sie g n rale chirurgicale en 1846 est g n ralement accept e comme le d but de l' re moderne de l'anesth sie. Pour la premi re fois, les m decins disposaient d'un moyen fiable d'emp cher leurs patients de prouver de la douleur pendant les interventions chirurgicales. L' tat neurophysiologique produit par les anesth siques g n raux est caract ris par cinq effets primaires : l'inconscience, l'amn sie, l'analg sie, l'inhibition des r flexes autonomes et la relaxation des muscles squelettiques. Aucun des agents anesth siques actuellement disponibles lorsqu'il est utilis seul ne peut atteindre les cinq effets souhait s. Un m dicament anesth sique id al devrait galement induire une perte de conscience rapide et en douceur, tre rapidement r versible l'arr t du traitement et poss der une large marge de s curit . La pratique moderne de l'anesth siologie repose sur l'utilisation de combinaisons de m dicaments intraveineux et inhal s (techniques d'anesth sie quilibr es) pour tirer parti des propri t s favorables de chaque agent tout en minimisant leurs effets ind sirables. Le choix de la technique anesth sique est d termin par le type d'intervention diagnostique, th rapeutique ou chirurgicale dont le patient a besoin. Pour la chirurgie superficielle mineure ou les proc dures de diagnostic invasives, les s datifs oraux ou parent raux peuvent tre combin s avec des anesth siques locaux dans une technique appel e anesth sie surveill e (MAC) (voir encadr : S dation et anesth sie surveill e, et chapitre 26). Ces techniques fournissent une analg sie profonde, avec conservation de la capacit du patient maintenir une voie a rienne perm able et r pondre aux commandes verbales. Pour les interventions chirurgicales plus invasives, l'anesth sie peut commencer par une benzodiaz pine pr op ratoire, tre induite par un agent intraveineux (par exemple, thiopental ou propofol) et tre maintenue par une combinaison de m dicaments inhal s (par exemple, agents volatils, protoxyde d'azote) et/ou intraveineux (par exemple, propofol, analg siques opio des). Les anesth siques g n raux sont utilis s en clinique depuis plus de 170 ans, mais leur m canisme d'action reste inconnu. Les premi res recherches se sont c |
Pharmacologie fondamentale et clinique | oncentr es sur l'identification d'un seul site d'action biologique pour ces m dicaments. Ces derni res ann es, cette th orie unitaire de l'action anesth sique a t supplant e par une image plus complexe des cibles mol culaires situ es plusieurs niveaux du syst me nerveux central (SNC). Les recherches en cours se sont concentr es sur les effets mol culaires, cellulaires et de r seau pour identifier le m canisme de l'anesth sie g n rale. Les anesth siques affectent les neurones divers endroits cellulaires, mais l'accent a t mis principalement sur la synapse. Une action pr synaptique peut modifier la lib ration de neurotransmetteurs, tandis qu'un effet post-synaptique peut modifier la fr quence ou l'amplitude des impulsions sortant de la synapse. L'effet cumulatif de ces actions peut produire une inhibition renforc e ou une excitation diminu e dans les zones cl s du SNC. Des tudes sur des tissus isol s de la moelle pini re ont d montr que la transmission excitatrice est plus fortement alt r e par les anesth siques que les effets inhibiteurs ne sont potentialis s. Les principales cibles mol culaires de l'action anesth sique qui ont t tudi es sont les canaux ioniques neuronaux qui m dient la conduction des impulsions dans le SNC. Les canaux chlorures (r cepteurs de l'acide -aminobutyrique-A [GABAA] et de la glycine) et les canaux potassium (canaux K2P, ventuellement KV et KATP) restent les principaux canaux ioniques inhibiteurs consid r s comme des candidats l gitimes de l'action anesth sique. Les cibles des canaux ioniques excitateurs comprennent celles activ es par l'ac tylcholine (r cepteurs nicotiniques et muscariniques), par le glutamate (r cepteurs de l'acide amino3-hydroxy-5-m thyl-4-isoxazol-propionique [AMPA], du ka nate et du N-m thyl-d-aspartate [NMDA]) ou par la s rotonine (r cepteurs 5-HT2 et 5-HT3). La figure 25 1 repr sente la relation entre ces cibles inhibitrices et excitatrices des anesth siques dans le contexte de la terminaison nerveuse. R cemment, des chercheurs utilisant de nouveaux outils de recherche puissants tels que les lectroenc phalogrammes r seau tendu et l'imagerie par r sonance magn tique fonctionnelle se sont concentr s sur les r seaux neuronaux dans le cerveau qui sont modifi s par les anesth siques g n raux (voir encadr : Que repr sente l'anesth sie et o fonctionne-t-elle ? pour plus de pr cisions). Une distinction claire doit tre faite entre les anesth siques volatils et gazeux, qui sont tous deux administr s par inhalation. Les anesth siques volatils (halothane, enflurane, isoflurane, desflurane, s voflurane) ont de faibles pressions de vapeur et donc des points d' bullition lev s de sorte qu'ils sont liquides temp rature ambiante (20 C) et pression ambiante au niveau de la mer, tandis que les anesth siques gazeux (protoxyde d'azote, x non) ont des pressions de vapeur lev es et des points d' bullition bas de sorte qu'ils sont sous forme gazeuse temp rature ambiante. Les donn es du commerce ext rieur des pays tiers sont soit d'origine nationale, soit extraites de la base des Na tions unies Gen ve. les anesth siques volatils n cessitent qu'ils soient administr s l'aide de vaporisateurs de pr cision. La figure 25 2 montre les structures chimiques des anesth siques inhal s importants, utilis s cliniquement. Les anesth siques inhal s, la fois volatils et gazeux, sont absorb s par change gazeux dans les alv oles du poumon. L'absorption des alv oles dans le sang et la distribution et la r partition dans les compartiments d'effet dans le corps sont des d terminants importants de la cin tique de ces agents. Comme indiqu pr c demment, un anesth sique id al doit avoir un d but rapide (induction) et un d calage ( mergence). Pour y parvenir, la concentration du site d'effet dans le SNC (cerveau et moelle pini re) devra changer rapidement. Plusieurs facteurs d terminent la rapidit avec laquelle la concentration dans le SNC change. De nombreuses proc dures chirurgicales diagnostiques et th rapeutiques mineures peuvent tre effectu es sans anesth sie g n rale l'aide de techniques anesth siques bas es sur la s dation. Dans ce contexte, une anesth sie r gionale ou locale compl t e par du midazolam ou du propofol et des analg siques opio des (ou k tamine) peut tre une approche plus appropri e et plus s re que l'anesth sie g n rale pour les interventions chirurgicales superficielles. Cette technique anesth sique est connue sous le nom de soins anesth siques surveill s, en abr g MAC, et ne doit pas tre confondue avec la concentration alv olaire minimale pour la comparaison des puissances des anesth siques inhal s (voir le texte et l'encadr : Que repr sente l'anesth sie et o fonctionne-t-elle ?). La technique implique g n ralement une pr m dication avec du midazolam par voie intraveineuse pour produire une anxiolyse, une amn sie et une l g re s dation, suivie d'une perfusion titr e de propofol d bit variable (pour fournir des niveaux de s |
Pharmacologie fondamentale et clinique | dation mod r s profonds). Un puissant analg sique opio de ou de la k tamine peut tre ajout pour att nuer la douleur associ e l'injection d'une anesth sie locale et la proc dure elle-m me. Une autre approche, utilis e principalement par les non-anesth sistes, est appel e s dation consciente. Cette technique produit un soulagement de l'anxi t et de la douleur avec moins d'alt ration du niveau de conscience en utilisant de plus petites doses de m dicaments s datifs. Dans cet tat, le patient conserve la capacit de maintenir une voie a rienne perm able et r agit aux commandes verbales. Une grande vari t de m dicaments anesth siques intraveineux peuvent tre utilis s dans la s dation consciente (par exemple, diaz pam, midazolam, propofol). L'utilisation de benzodiaz pines et d'analg siques opio des (par exemple, le fentanyl) dans les protocoles de s dation consciente a l'avantage d' tre r versible par les m dicaments antagonistes des r cepteurs sp cifiques (flumaz nil et naloxone, respectivement). La MAC ou la s dation consciente peuvent tre utilis es pour compl ter les techniques d'anesth sie r gionale telles que les blocs nerveux p riph riques ou l'anesth sie neuraxiale. Une forme sp cialis e de s dation est parfois n cessaire dans l'unit de soins intensifs (USI), lorsque les patients sont soumis un stress s v re et n cessitent une ventilation m canique pendant de longues p riodes. Dans cette situation, des m dicaments s datifs-hypnotiques et de faibles doses d'anesth siques intraveineux peuvent tre combin s. R cemment, dexmedetomi-dine est devenu un choix populaire pour cette indication. La s dation profonde est similaire un tat l ger d'anesth sie g n rale, caract ris par une diminution de la conscience partir de laquelle le patient n'est pas facilement r veill . Le passage de la s dation profonde l'anesth sie g n rale est fluide et peut tre difficile d finir. tant donn que la s dation profonde s'accompagne d'une perte de r activit verbale, de r flexes de protection des voies respiratoires et de la capacit de maintenir des voies respiratoires perm ables, cet tat peut tre indiscernable de l'anesth sie g n rale. Un praticien ayant une expertise en gestion des voies respiratoires (anesth siste ou infirmi re anesth siste) doit tre pr sent. Les agents intraveineux utilis s dans les protocoles de s dation profonde comprennent principalement les s datifs-hypnotiques propofol et midazolam, parfois en association avec de puissants analg siques opio des ou de la k tamine, en fonction du niveau de douleur associ la chirurgie ou la proc dure. Anesth siques Glutamate ou ACh Potentiel d'action du r cepteur NMDA B du neurone post-synaptique Neurone pr synaptique Ca2+ Ca2+ Mg2+ Mg2 + Na + Ca2 +Na+ Ca2+ Ca2+ Na+ Na + Na + Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Anesth siques GABA ou Glycine Potentiel d'action d'un neurone pr synaptique Mg2+ Ca2+ Ca2+ Neurone post-synaptique Canal du r cepteur de la glycineK + K+ K+K+K+ K+ K+ Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl GABAA FIGURE 25 1 Cibles putatives de l'action anesth sique. Les m dicaments anesth siques peuvent (A) am liorer l'activit synaptique inhibitrice ou (B) diminuer l'activit excitatrice. ACh, ac tylcholine ; GABAA, acide -aminobutyrique-A. A. Facteurs contr lant la participation 1. Concentration inspir e et ventilation - La force motrice de l'absorption d'un anesth sique inhal dans le corps est le rapport entre la concentration inspir e et la concentration alv olaire. Le plus important FIGURE 25 2 Structures chimiques des anesth siques inhal s. param tre qui peut tre contr l par l'anesth siste pour modifier rapidement la concentration alv olaire est la concentration inspir e ou la pression partielle. La pression partielle est la fraction d'un m lange de gaz qu'un composant particulier comprend. Par exemple, un m lange de gaz qui peut tre d livr par une machine d'anesth sie - 70 % d'oxyde nitreux, 29 % d'oxyg ne et 1 % d'isoflurane une pression barom trique normale (760 mm Hg)- contient des pressions partielles de 532 mm Hg d'oxyde nitreux, 220 mm Hg d'oxyg ne et 7,6 mm Hg d'isoflurane. La pression partielle de l'anesth sique dans le m lange gazeux inspir d termine la pression partielle maximale pouvant tre atteinte dans les alv oles ainsi que la vitesse de mont e de la pression partielle dans les alv oles. Pour acc l rer l'induction, l'anesth siste augmente la pression partielle anesth sique inspir e pour cr er un gradient plus prononc entre la pression partielle inspir e et la pression partielle alv olaire. Cette augmentation fractionnelle de la pression partielle anesth sique pendant l'induction est g n ralement exprim e comme un rapport de la concentration alv olaire (FA) sur la concentration inspir e (FI) ; plus la FA/FI approche 1 (repr sentant l' quilibre inspir alv olaire), plus l'anesth sie commencera rapidement lors d'une induction inhal e. L'autre param tre sous contr le de l'anesth siste qui d |
Pharmacologie fondamentale et clinique | termine directement la vitesse de mont e de l'AF/IF est la ventilation alv olaire. L'anesth siste peut augmenter le volume courant et la fr quence respiratoire pour administrer plus rapidement de plus grandes quantit s d'agent anesth sique. L'ampleur de l'effet est beaucoup plus grande pour les anesth siques inhal s haute solubilit dans le sang que pour ceux faible solubilit dans le sang. La tendance d'un anesth sique inhal donn passer de la phase gazeuse de l'alv ole dans le sang capillaire pulmonaire est d termin e par le coefficient de partage sang :gaz (voir la section suivante sur la solubilit et le tableau 25 1). Comme une ventilation accrue fournit plus de mol cules anesth siques l'alv ole, un anesth sique plus soluble (coefficient de partage sang :gaz > 1) traversera plus facilement la membrane capillaire alv olaire, emp chant une augmentation de sa pression partielle alv olaire. Ainsi, une ventilation accrue reconstituera la concentration anesth sique alv olaire pour un anesth sique hautement soluble mais n'est pas n cessaire pour un anesth sique faible solubilit . Par cons quent, une augmentation de la ventilation ne produit qu'un faible changement de la pression partielle alv olaire d'un anesth sique faible solubilit sanguine, mais peut augmenter de mani re significative la pression partielle des agents solubilit sanguine mod r e lev e tels que l'halothane. Comme le montre la figure 25 3, une augmentation de quatre fois du taux de ventilation double presque le rapport FA/FI pour l'halothane pendant les 10 premi res minutes TABLEAU 25 1 Propri t s pharmacologiques des anesth siques inhal s. Halothane 2.30 2.9 0.75 >40% Taux moyen d'apparition et de r cup ration 1Les coefficients de partage ( 37 C) proviennent de multiples sources de la litt rature. Le 2MAC est la concentration anesth sique qui produit l'immobilit chez 50 % des patients expos s un stimulus nocif. + 1,0 / - 0,5 FIGURE 25 3 Effet de la ventilation sur l'AF/IF et l'induction de l'anesth sie. Une ventilation accrue (8 L/min contre 2 L/min) acc l re le taux d'augmentation vers l' quilibre de l'halothane et de l'oxyde nitreux, mais entra ne une augmentation en pourcentage plus importante de l'halothane dans les premi res minutes de l'induction. d'administration, mais augmente le rapport FA/FI pour le protoxyde d'azote de seulement 15 %. Ainsi, l'hyperventilation augmente la vitesse d'induction de l'anesth sie avec des anesth siques inhal s qui auraient normalement une apparition lente. 2. Solubilit - Comme d crit ci-dessus, le taux d'augmentation de l'AF/IF est un d terminant important de la vitesse d'induction, mais il est contr par l'absorption de l'anesth sique dans le sang. L'absorption est d termin e par les caract ristiques pharmacocin tiques de chaque agent anesth sique ainsi que par les facteurs li s au patient. L'un des facteurs les plus importants influen ant le transfert d'un anesth sique des poumons vers les art res le sang est ses caract ristiques de solubilit (Tableau 25 1). Comme d crit ci-dessus, le coefficient de partage sang :gaz est un indice de solubilit utile et d finit l'affinit relative d'un anesth sique pour le sang par rapport l'affinit pour le gaz inspir . Le desflurane et le protoxyde d'azote, relativement insolubles dans le sang, pr sentent de faibles coefficients de partage. Lorsqu'un anesth sique faible solubilit dans le sang se divise entre le gaz dans les poumons et le sang capillaire pulmonaire, l' quilibre est rapidement tabli et la concentration sanguine augmente rapidement (Figure 25 4, haut ; oxyde nitreux, desflurane, s voflurane). Inversement, pour les anesth siques avec une plus grande solubilit (Figure 25 4, bas ; halothane, isoflurane), plus de mol cules se dissolvent dans le sang avant que la pression partielle ne change de mani re significative, et la concentration art rielle du gaz augmente moins rapidement. Un coefficient de partage sang :gaz de 0,47 pour le protoxyde d'azote signifie qu' l' quilibre, la concentration dans le sang est inf rieure la moiti de la concentration dans l'espace alv olaire (gaz). Un sang plus grand : le coefficient de partage des gaz provoque une plus grande absorption de l'anesth sique dans le flux sanguin pulmonaire et augmente donc le temps n cessaire pour que l'AF/IF se rapproche de l' quilibre (Figure 25 4). 0,5 FIGURE 25 4 La concentration anesth sique alv olaire (FA) s'approche le plus rapidement de la concentration anesth sique inspir e (FI) pour les agents les moins solubles. 3. D bit cardiaque - Les changements dans le d bit sanguin travers les poumons affectent galement l'absorption des gaz anesth siques de l'espace alv olaire. Une augmentation du d bit sanguin pulmonaire (c'est- -dire une augmentation du d bit cardiaque) augmentera l'absorption de l'anesth sique, ralentissant ainsi la vitesse d'augmentation de l'AF/IF et diminuant le taux d'induction de l'anesth sie. En outre, il convient de co |
Pharmacologie fondamentale et clinique | nsid rer l'effet du d bit cardiaque en combinaison avec la distribution tissulaire et l'absorption de l'anesth sique dans d'autres compartiments tissulaires. L'absorption accrue de l'anesth sique dans le sang caus e par l'augmentation du d bit cardiaque sera distribu e tous les tissus. Comme le d bit sanguin c r bral est bien r gul , l'augmentation de la prise d'anesth sie caus e par l'augmentation du d bit cardiaque sera principalement distribu e aux tissus qui ne sont pas impliqu s dans le site d'action de l'anesth sique. 4. Diff rence de pression partielle alv olaire-veineuse - La diff rence de pression partielle anesth sique entre le sang alv olaire et le sang veineux mixte d pend principalement de l'absorption de l'anesth sique par les tissus, y compris les tissus non nerveux. En fonction de la vitesse et de l' tendue de l'absorption tissulaire, le sang veineux retournant aux poumons peut contenir significativement moins d'anesth sique que le sang art riel. L'absorption anesth sique dans les tissus est influenc e par des facteurs similaires ceux qui d terminent le transfert de l'anesth sique du poumon l'espace intravasculaire, y compris les tissus : coefficients de partage sanguin (tableau 25 1), taux de flux sanguin vers les tissus et gradients de concentration. Plus cette diff rence dans les concentrations de gaz anesth siques est importante, plus il faudra de temps pour atteindre l' quilibre avec le tissu c r bral. Pendant la phase d'induction de l'anesth sie (et la phase initiale de la p riode d'entretien), les tissus qui exercent la plus grande influence sur le gradient de concentration de l'anesth sique art rio-veineux sont ceux qui sont fortement perfus s (par exemple, le cerveau, le c ur, le foie, les reins et le lit splanchnique). Ensemble, ces tissus re oivent plus de 75 % du d bit cardiaque au repos. Dans le cas d'anesth siques volatils avec une solubilit relativement lev e dans les tissus hautement perfus s, la concentration sanguine veineuse est initialement tr s faible et l' quilibre avec l'espace alv olaire est atteint lentement. Pendant le maintien de l'anesth sie avec des anesth siques inhal s, le m dicament continue d' tre transf r entre divers tissus des taux d pendant de la solubilit de l'agent, du gradient de concentration entre le sang et le tissu respectif et du flux sanguin tissulaire. Bien que les muscles et la peau constituent 50 % de la masse corporelle totale, les anesth siques s'accumulent plus lentement dans ces tissus que dans les tissus fortement perfus s (par exemple, cerveau) parce qu'ils ne re oivent qu'un cinqui me du d bit cardiaque au repos. Bien que la plupart des agents anesth siques soient tr s solubles dans les tissus adipeux (gras), la perfusion sanguine relativement faible dans ces tissus retarde l'accumulation et il est peu probable que l' quilibre se produise avec la plupart des anesth siques au cours d'une op ration typique de 1 3 heures. L'effet combin de la ventilation, de la solubilit dans les diff rents tissus, du d bit cardiaque et de la distribution du flux sanguin d termine la vitesse d'augmentation de la caract ristique FA/FI de chaque m dicament. La figure 25 5 compare sch matiquement la fa on dont l'absorption et la distribution se d roulent avec deux agents tr s diff rents. L' tat anesth sique est atteint lorsque la pression partielle de l'anesth sique dans le cerveau atteint une concentration seuil d termin e par sa puissance (MAC ; voir Tableau 25 1 et Encadr : Que repr sente l'anesth sie et o fonctionne-t-elle ?). Pour un agent insoluble comme le desflurane, la pression partielle alv olaire peut rapidement s' quilibrer travers les compartiments du sang et du cerveau pour atteindre des concentrations anesth siantes. Cependant, pour un agent comme l'halo-thane, sa plus grande solubilit dans le sang et d'autres compartiments tissulaires (coefficients de partage plus lev s) produit une baisse plus importante du gradient de concentration du poumon au cerveau, provoquant un d but retard de l'anesth sie. Par cons quent, l'administration d'une plus grande concentration d'halothane et l'augmentation de la ventilation alv olaire sont les deux strat gies que les anesth sistes peuvent utiliser pour acc l rer le taux d'induction avec l'halothane. B. limination La r cup ration apr s une anesth sie par inhalation suit certains des m mes principes inverses qui sont importants pendant l'induction. Le d lai de r cup ration de l'anesth sie par inhalation d pend du taux d' limination de l'anesth sique du cerveau. L'un des facteurs les plus importants r gissant le taux de r cup ration est le coefficient de partage sang :gaz de l'agent anesth sique. Lorsque l'anesth siste interrompt l'administration de l'agent anesth sique au poumon, la concentration alv olaire diminue rapidement. Les anesth siques insolubles qui pr f rent la phase gazeuse au sang se diffuseront ensuite rapidement dans l'alv ole et seront limin s du corps par le pr |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ocessus de ventilation pulmonaire. D'autres facteurs contr lant le taux de r cup ration comprennent le d bit sanguin pulmonaire et la solubilit tissulaire de l'anesth sique. Deux caract ristiques diff rencient la phase de r cup ration de la phase d'induction. Tout d'abord, le transfert d'un anesth sique des poumons dans le sang pendant l'induction peut tre am lior en augmentant sa concentration dans l'air inspir , mais le processus de transfert inverse ne peut pas tre am lior car la concentration dans les poumons ne peut pas tre r duite en dessous de z ro. Deuxi mement, au d but de la phase de r cup ration, la tension des gaz anesth siques dans les diff rents tissus du corps peut tre tr s variable, en fonction de l'agent sp cifique et de la dur e de l'anesth sie. En revanche, au d but de l'induction de l'anesth sie, la tension anesth sique initiale est nulle dans tous les tissus. Les anesth siques inhal s qui sont relativement insolubles dans le sang (c'est- -dire qui poss dent de faibles coefficients de partage sang :gaz) et le cerveau sont limin s plus rapidement que les anesth siques plus solubles. L' limination de l'oxyde nitreux, du desflurane et du s voflurane se produit un rythme rapide, ce qui entra ne une r cup ration plus rapide de leurs effets anesth siques par rapport l'halothane et l'isoflurane. L'halothane est environ deux fois plus soluble dans les tissus c r braux et cinq fois plus soluble dans le sang que l'oxyde nitreux et le desflurane ; son limination se fait donc plus lentement et la r cup ration de l'anesth sie base d'halothane et d'isoflurane est, comme on pouvait s'y attendre, moins rapide. FIGURE 25 5 Pourquoi l'induction de l'anesth sie est plus lente avec des gaz anesth siques plus solubles. Dans ce diagramme sch matique, la solubilit dans le sang est repr sent e par la taille relative du compartiment sanguin (plus le compartiment est soluble, plus il est grand). Les pressions partielles relatives des agents dans les compartiments sont indiqu es par le degr de remplissage de chaque compartiment. Pour une concentration ou une pression partielle donn e des deux gaz anesth siques dans l'air inspir , il faudra beaucoup plus de temps pour que la pression partielle sanguine du gaz le plus soluble (halothane) atteigne la m me pression partielle que dans les alv oles. tant donn que la concentration de l'agent anesth sique dans le cerveau ne peut pas augmenter plus rapidement que la concentration dans le sang, l'apparition de l'anesth sie sera plus lente avec l'halothane qu'avec le protoxyde d'azote. La dur e d'exposition l'anesth sique peut avoir un effet significatif sur la vitesse de sortie de l'anesth sie, en particulier dans le cas des anesth siques plus solubles. L'accumulation d'anesth siques dans les muscles, la peau et la graisse augmente avec une exposition prolong e (en particulier chez les patients ob ses), et la concentration sanguine peut diminuer lentement apr s l'arr t, car l'anesth sique est lentement limin de ces tissus. Bien que la r cup ration apr s une courte exposition l'anesth sie puisse tre rapide, m me avec les agents les plus solubles, la r cup ration est lente apr s une administration prolong e d'halothane ou d'isoflurane. 1. Ventilation - Deux param tres pouvant tre manipul s par l'anesth siste sont utiles pour contr ler la vitesse d'induction et de r cup ration de l'anesth sie inhal e : (1) la concentration de l'anesth sique dans le gaz inspir et (2) la ventilation alv olaire. Comme indiqu ci-dessus, tant donn que la concentration d'anesth sique dans le gaz inspir ne peut pas tre r duite en dessous de z ro, l'hyperventilation est le seul moyen d'acc l rer la r cup ration. 2. M tabolisme - Les anesth siques inhal s modernes sont limin s principalement par la ventilation et ne sont m tabolis s que dans une tr s faible mesure ; ainsi, le m tabolisme de ces m dicaments ne joue pas un r le significatif dans la fin de leur effet. Cependant, le m tabolisme peut avoir des implications importantes sur leur toxicit (voir Toxicit des agents anesth siques). Le m tabolisme h patique peut galement contribuer l' limination et la r cup ration de certains anesth siques volatils plus anciens. Par exemple, l'halothane est limin plus rapidement pendant la r cup ration que l'enflurane, ce qui ne serait pas pr dit partir de leur solubilit tissulaire respective. Cette augmentation de l' limination se produit parce que plus de 40 % de l'halothane inspir est m tabolis au cours d'une proc dure anesth sique moyenne, alors que moins de 10 % de l'enflurane est m tabolis au cours de la m me p riode. En termes d' tendue du m tabolisme h patique, l'ordre de classement des anesth siques inhal s est halothane > enflurane > s voflurane > isoflurane > desflurane > protoxyde d'azote (Tableau 25 1). L'oxyde nitreux n'est pas m tabolis par les tissus humains. Cependant, les bact ries du tractus gastro-intestinal peuvent tre en mesure de d |
Pharmacologie fondamentale et clinique | composer la mol cule d'oxyde nitreux. Effets des anesth siques inhal s sur le syst me organique A. Effets sur le SNC La puissance anesth sique est actuellement d crite par la concentration alv olaire minimale (CMA) n cessaire pour pr venir une r ponse une incision chirurgicale (voir encadr : Que repr sente l'anesth sie et o fonctionne-t-elle ?). Ce param tre a t d crit pour la premi re fois par les chercheurs dans les ann es 1960 et reste le meilleur guide clinique pour l'administration d'anesth siques inhal s, d'autant plus que l'am lioration de la technologie m dicale peut maintenant fournir une d termination instantan e et pr cise des concentrations de gaz. Les anesth siques inhal s (et les anesth siques intraveineux, discut s plus loin) diminuent l'activit m tabolique du cerveau. Une diminution du taux m tabolique c r bral (CMR) entra ne g n ralement une r duction du flux sanguin dans le cerveau. Cependant, les anesth siques volatils peuvent galement produire une vasodilatation c r brale, ce qui peut augmenter le flux sanguin c r bral. L'effet net sur le d bit sanguin c r bral (augmentation, diminution ou absence de changement) d pend de la concentration de l'anesth sique administr . 0,5 CMA, la r duction de la CMR est sup rieure la vasodilatation caus e par les anesth siques, de sorte que le d bit sanguin c r bral est diminu . Inversement, 1,5 CMA, la vasodilatation par l'anesth sique est sup rieure la r duction de la CMR, de sorte que le d bit sanguin c r bral est augment . Entre les deux, 1,0 MAC, les effets sont quilibr s et le flux sanguin c r bral est inchang . Une augmentation du d bit sanguin c r bral est cliniquement ind sirable chez les patients pr sentant une augmentation de la pression intracr nienne en raison d'une tumeur c r brale, d'une h morragie intracr nienne ou d'un traumatisme cr nien. Par cons quent, l'administration de concentrations lev es de il est pr f rable d' viter les anesth siques chez les patients pr sentant une augmentation de la pression intracr nienne. L'hyperventilation peut tre utilis e pour att nuer cette r ponse ; la diminution du Paco2 (la pression partielle du dioxyde de carbone dans le sang art riel) par hyperventilation provoque une vasoconstriction c r brale. Si le patient est hyperventil avant le d but de l'agent volatil, l'augmentation de la pression intracr nienne peut tre minimis e. L'oxyde nitreux peut augmenter le flux sanguin c r bral et provoquer une augmentation de la pression intracr nienne. Cet effet est tr s probablement caus par l'activation du syst me nerveux sympathique (comme d crit ci-dessous). Par cons quent, le protoxyde d'azote peut tre associ d'autres agents (anesth siques intraveineux) ou techniques (hyperventilation) qui r duisent le flux sanguin c r bral chez les patients pr sentant une augmentation de la pression intracr nienne. Les anesth siques inhal s puissants produisent un mod le de base de changement de l'activit lectrique du cerveau tel qu'enregistr par lectroenc phalographie standard (EEG). L'isoflurane, le desflurane, le s voflurane, l'halothane et l'enflurane produisent une activation initiale de l'EEG faibles doses, puis un ralentissement de l'activit lectrique jusqu' des doses de 1,0- 1.5 MAC. des concentrations plus lev es, la suppression de l'EEG augmente jusqu'au point de silence lectrique avec l'isoflurane 2,0-2,5 MAC. Des sch mas pileptiques isol s peuvent galement tre observ s entre 1,0 et 2,0 MAC, en particulier avec le s voflurane et l'enflurane, mais une activit convulsive clinique franche n'a t observ e qu'avec l'enflurane. L'oxyde nitreux utilis seul provoque des oscillations lectriques rapides manant du cortex frontal des doses associ es une analg sie et une conscience d prim e. Traditionnellement, les effets anesth siques sur le cerveau produisent quatre stades ou niveaux de profondeur croissante de la d pression du SNC (signes de Guedel, d riv s des observations des effets de l' ther di thylique inhal ) : Stade I - analg sie : Le patient subit initialement une analg sie sans amn sie. Plus tard dans le stade I, l'analg sie et l'amn sie sont produites. Stade II - excitation : Au cours de ce stade, le patient semble d lirant et peut vocaliser mais est compl tement amn sique. La respiration est rapide et la fr quence cardiaque et la pression art rielle augmentent. La dur e et la gravit de ce stade l ger de l'anesth sie sont raccourcies par une augmentation rapide de la concentration de l'agent. Anesth sie chirurgicale de stade III : Cette tape commence par un ralentissement de la respiration et du rythme cardiaque et s' tend jusqu' l'arr t complet de la respiration spontan e (apn e). Quatre plans de stade III sont d crits en fonction des changements dans les mouvements oculaires, les r flexes oculaires et la taille de la pupille, indiquant une profondeur croissante de l'anesth sie. Stade IV - d pression m dullaire : Ce stade profond de l'anesth sie |
Pharmacologie fondamentale et clinique | repr sente une d pression s v re du SNC, y compris du centre vasomoteur de la moelle et du centre respiratoire du tronc c r bral. Sans soutien circulatoire et respiratoire, la mort s'ensuivrait rapidement au stade IV. Que repr sente l'anesth sie et o fonctionne-t-elle ? L'action anesth sique comporte trois composantes principales : l'immobilit , l'amn sie et l'inconscience. Immobilit L'immobilit est le point final anesth sique le plus facile mesurer. Edmond Eger et ses coll gues ont introduit le concept de concentration alv olaire minimale (CMA) pour quantifier la puissance d'un anesth sique par inhalation. Ils ont d fini 1,0 CMA comme la pression partielle d'un anesth sique inhal dans les alv oles des poumons laquelle 50 % d'une population de patients non relax s restait immobile au moment de l'incision chirurgicale de la peau. L'immobilit anesth sique est principalement m di e par l'inhibition neuronale dans la moelle pini re, mais peut galement inclure une transmission nociceptive inhib e au cerveau. Amn sie L'ablation de la m moire provient de plusieurs endroits du SNC, notamment l'hippocampe, l'amygdale, le cortex pr frontal et les r gions des cortex sensoriel et moteur. Les chercheurs en m moire distinguent deux types de m moire : (1) la m moire explicite, c'est- -dire la conscience sp cifique ou la conscience sous anesth sie ; et (2) la m moire implicite, l'acquisition inconsciente d'informations sous des niveaux ad quats d'anesth sie. Leurs tudes ont montr que la formation des deux types de m moire est emp ch e de mani re fiable de faibles valeurs MAC (0,2-0,4 MAC). La pr vention de la m moire explicite (conscience) a stimul le d veloppement de moniteurs tels que l'indice bispectral, l' lectroenc phalogramme (EEG) et le moniteur d'entropie des potentiels voqu s auditifs pour aider reconna tre les plans d'anesth sie inad quats. Conscience La capacit des m dicaments anesth siques abolir la conscience n cessite une action aux endroits anatomiques responsables de la formation de la conscience humaine. Les principaux neuroscientifiques qui tudient la conscience identifient trois r gions du cerveau impliqu es dans la g n ration de la conscience personnelle : le cortex c r bral, le thalamus et le syst me d'activation r ticulaire. Voies nerveuses manant de ces r gions semblent interagir comme un syst me cortical pour produire l' tat mental dans lequel les humains sont veill s, conscients et per us. Notre tat actuel de compr hension prend en charge le cadre suivant : les stimuli sensoriels conduits par la for-mation r ticulaire du tronc c r bral en boucles de signalisation supratentorielles, reliant le thalamus diverses r gions du cortex, sont le fondement de la conscience. Ces voies neuronales impliqu es dans le d veloppement de la conscience sont perturb es de mani re r versible par des agents anesth siques. B. Effets cardiovasculaires L'halothane, l'enflurane, l'isoflurane, le desflurane et le s voflurane diminuent tous la contractilit cardiaque normale (l'halothane et l'enflurane plus que l'isoflurane, le desflurane et le s voflurane). En cons quence, tous les agents volatils ont tendance diminuer la pression art rielle moyenne en proportion directe de leur concentration alv olaire. Avec l'halothane et l'enflurane, la r duction de la pression art rielle est principalement caus e par une d pression myocardique (r duction du d bit cardiaque) et il y a peu de changement dans la r sistance vasculaire syst mique. En revanche, l'isoflurane, le desflurane et le s voflurane produisent une plus grande vasodilatation avec un effet minimal sur le d bit cardiaque. Ces diff rences peuvent avoir des implications importantes pour les patients atteints d'insuffisance cardiaque. tant donn que l'isoflurane, le desflurane et le s voflurane pr servent mieux le d bit cardiaque et r duisent la pr charge (remplissage ventriculaire) et la postcharge (r sistance vasculaire syst mique), ces agents peuvent tre de meilleurs choix pour les patients pr sentant une alt ration de la fonction myocardique. L'oxyde nitreux abaisse galement la fonction myocardique d'une mani re d pendante de la concentration. Cette d pression peut tre compens e de mani re significative par une activation concomitante du syst me nerveux sympathique entra nant la pr servation du d bit cardiaque. Par cons quent, l'administration d'oxyde nitreux en combinaison avec les anesth siques volatils plus puissants peut minimiser les effets d presseurs circulatoires par des actions d' pargne anesth sique et d'activation sympathique. tant donn que tous les anesth siques inhal s produisent une diminution dose-d pendante de la pression art rielle, l'activation des r flexes du syst me nerveux autonome peut d clencher une augmentation de la fr quence cardiaque. Cependant, l'halothane, l'enflurane et le s voflurane ont peu d'effet sur la fr quence cardiaque, probablement parce qu'ils att nuent l'entr e des baror cepteurs dans le |
Pharmacologie fondamentale et clinique | syst me nerveux autonome. Le desflurane et l'isoflurane augmentent significativement la fr quence cardiaque car ils provoquent moins de d pression du r flexe baror cepteur. En outre, le desflurane peut d clencher une activation sympathique transitoire - avec des taux lev s de cat cholamines - pour provoquer des augmentations marqu es de la fr quence cardiaque et de la pression art rielle lors de l'administration de concentrations lev es de desflurane ou lorsque les concentrations de desflurane sont modifi es rapidement. Les anesth siques inhal s ont tendance r duire la consommation d'oxyg ne myocardique, ce qui refl te une diminution de la contractilit cardiaque normale et une diminution de la pression art rielle. De plus, les anesth siques inhal s produisent une vasodilatation coronarienne. L'effet net de la diminution de la demande en oxyg ne et de l'augmentation du d bit coronaire (apport d'oxyg ne) est l'am lioration de l'oxyg nation myocardique. Cependant, d'autres facteurs, tels que la stimulation chirurgicale, l' tat du volume intravasculaire, les niveaux d'oxyg ne dans le sang et le retrait des -bloquants p riop ratoires, peuvent faire basculer l' quilibre de l'approvisionnement en oxyg ne et de la demande vers l'isch mie myocardique. L'halothane et, dans une moindre mesure, d'autres anesth siques volatils sensibilisent le myocarde l' pin phrine et aux cat cholamines circulantes. Des arythmies ventriculaires peuvent survenir lorsque des patients sous anesth sie l'halothane re oivent des m dicaments sympathomim tiques ou pr sentent des taux circulants lev s de cat cholamines endog nes (par exemple, patients anxieux, administration d'anesth siques locaux contenant de l' pin phrine, anesth sie ou analg sie perop ratoire inad quate, patients atteints de ph ochromocytomes). Cet effet est moins marqu pour l'isoflurane, le s voflurane et le desflurane. C. Effets respiratoires Tous les anesth siques volatils poss dent des degr s variables de propri t s bronchodilatatrices, un effet de valeur chez les patients avec une respiration sifflante active et un tat asthmatique. Cependant, l'irritation des voies respiratoires, qui peut provoquer une toux ou retenir le souffle, est induite par la piq re de certains anesth siques volatils. L'effet piquant de l'isoflurane et du desflurane rend ces agents moins adapt s l'induction d'une anesth sie chez les patients atteints de bronchospasme actif. Ces r actions se produisent rarement avec l'halothane et le s voflurane, qui sont consid r s comme non r pulsifs. Par cons quent, l'action bronchodilatatrice de l'halothane et du s voflurane en fait les agents de choix chez les patients pr sentant des probl mes sous-jacents des voies respiratoires. L'oxyde nitreux est galement non piquant et peut faciliter l'induction par inhalation de l'anesth sie chez un patient atteint de bronchospasme. Le contr le de la respiration est significativement affect par les anesth siques inhal s. l'exception de l'oxyde nitreux, tous les anesth siques inhal s actuellement utilis s entra nent une diminution dose-d pendante du volume courant et une augmentation de la fr quence respiratoire, ce qui entra ne une respiration rapide et superficielle. Cependant, l'augmentation de la fr quence respiratoire varie selon les agents et ne compense pas enti rement la diminution du volume courant, entra nant une diminution de la ventilation alv olaire. De plus, tous les anesth siques volatils sont des d presseurs respiratoires, tels que d finis par une r ponse ventilatoire r duite des niveaux accrus de dioxyde de carbone dans le sang. Le degr de d pression ventilatoire varie selon les agents volatils, l'isoflurane et l'enflurane tant les plus d presseurs. Par ce m canisme d'hypoventilation, tous les anesth siques volatils augmentent le niveau de repos de Paco2 chez les patients respirant spontan ment. Les anesth siques volatils augmentent galement le seuil apn ique (niveau de Paco2 en dessous duquel l'apn e survient par manque de stimulation respiratoire induite par le CO2) et diminuent la r ponse ventilatoire l'hypoxie. Cliniquement, les effets d presseurs respiratoires des anesth siques sont surmont s en aidant (contr lant) m caniquement la ventilation. La d pression ventilatoire produite par les anesth siques inhal s peut tre contrebalanc e par une stimulation chirurgicale ; cependant, de faibles concentrations sous-anesth siques d'anesth sique volatil pr sentes apr s la chirurgie au d but de la p riode de r cup ration peuvent continuer d primer l'augmentation compensatoire de la ventilation normalement caus e par l'hypoxie. Les anesth siques inhal s diminuent galement la fonction mucociliaire dans les voies respiratoires. Lors d'une exposition prolong e des anesth siques inhal s, la mise en commun et le colmatage du mucus peuvent entra ner une at lectasie et le d veloppement de complications respiratoires postop ratoires, notamment une hypox mie et des infections resp |
Pharmacologie fondamentale et clinique | iratoires. D. Effets r naux Les anesth siques inhal s ont tendance diminuer le d bit de filtration glom rulaire (DFG) et le d bit urinaire. Le d bit sanguin r nal peut galement tre diminu par certains agents, mais la fraction de filtration est augment e, ce qui implique que le contr le autor gulateur du tonus art riole eff rent aide compenser et limite la r duction du DFG. En g n ral, ces effets anesth siques sont mineurs par rapport au stress de la chirurgie elle-m me et g n ralement r versibles apr s l'arr t de l'anesth sie. E. Effets h patiques Les anesth siques volatils provoquent une diminution d pendante de la concentration du d bit sanguin de la veine porte qui est parall le la baisse du d bit cardiaque produit par ces agents. Cependant, le flux sanguin h patique total peut tre relativement pr serv car le flux sanguin de l'art re h patique vers le foie peut augmenter ou rester le m me. Bien que des changements transitoires dans les tests de la fonction h patique puissent survenir apr s une exposition des anesth siques volatils, une l vation persistante des enzymes h patiques est rare, sauf apr s des expositions r p t es l'halothane (voir Toxicit des agents anesth siques). F. Effets sur le muscle lisse ut rin Le protoxyde d'azote semble avoir peu d'effet sur la musculature ut rine. Cependant, les anesth siques halog n s sont de puissants relaxants des muscles ut rins et produisent cet effet d'une mani re d pendante de la concentration. Cet effet pharmacologique peut tre utile lorsqu'une relaxation ut rine profonde est n cessaire pour la manipulation f tale intra-ut rine ou l'extraction manuelle d'un placenta retenu pendant l'accouchement. Cependant, cela peut galement conduire augmentation des saignements ut rins apr s l'accouchement lorsque la contraction ut rine est souhait e. Toxicit des agents anesth siques A. toxicit aigu N phrotoxicit - Le m tabolisme de l'enflurane et du s voflurane peut g n rer des compos s potentiellement n phrotoxiques. Bien que leur m tabolisme puisse lib rer des ions fluorure n phrotoxiques, des l sions r nales importantes n'ont t signal es que pour l'enflurane avec une exposition prolong e. L'insolubilit et l' limination rapide du s voflurane peuvent pr venir la toxicit . Ce m dicament peut tre d grad par des absorbants de dioxyde de carbone dans des appareils d'anesth sie pour former un compos d' ther vinylique n phrotoxique appel compos A qui, des concentrations lev es, a provoqu une n crose tubulaire proximale chez le rat. N anmoins, aucun cas de l sion r nale n'a t signal chez les humains sous anesth sie au s voflurane. De plus, l'exposition au s voflurane ne produit aucun changement des marqueurs standard de la fonction r nale. 2. H matotoxicit - Une exposition prolong e l'oxyde nitreux diminue l'activit de la m thionine synthase, qui pourrait th oriquement provoquer une an mie m galoblastique. Des modifications de la moelle osseuse m galoblastique ont t observ es chez des patients apr s une exposition de 12 heures 50 % d'oxyde nitreux. L'exposition chronique du personnel dentaire l'oxyde nitreux dans des cabinets d'op ration dentaire mal ventil s est un risque professionnel potentiel. Tous les anesth siques inhal s peuvent produire du monoxyde de carbone (CO) partir de leur interaction avec des bases fortes dans les absorbeurs secs de dioxyde de carbone. Le CO se lie l'h moglobine avec une affinit lev e, r duisant l'apport d'oxyg ne aux tissus. Le desflurane produit le plus de CO, et la formation perop ratoire de CO a t rapport e. La production de CO peut tre vit e simplement en utilisant un absorbant de dioxyde de carbone frais et en emp chant sa dessiccation compl te. 3. Hyperthermie maligne - L'hyperthermie maligne est une maladie g n tique h r ditaire du muscle squelettique qui survient chez les personnes sensibles expos es des anesth siques volatils lors d'une anesth sie g n rale (voir chapitre 16 et tableau 16 4). Le myorelaxant d polarisant succinylcholine peut galement d clencher une hyperthermie maligne. Le syndrome d'hyperthermie maligne se compose de la rigidit musculaire, de l'hyperthermie, de l'apparition rapide de la tachycardie et de l'hypercapnie, de l'hyperkali mie et de l'acidose m tabolique suite l'exposition un ou plusieurs agents d clencheurs. L'hyperthermie maligne est une cause rare mais importante de morbidit et de mortalit anesth siques. Une anomalie biochimique sp cifique - une augmentation de la concentration de calcium cytosolique libre dans les cellules musculaires squelettiques - peut tre la base cellulaire sous-jacente de l'hyperthermie maligne. Le traitement comprend l'administration de dantrol ne (pour r duire la lib ration de calcium du r ticulum sarcoplasmique) et des mesures appropri es pour r duire la temp rature corporelle et r tablir l' quilibre lectrolytique et acido-basique (voir chapitre 27). La susceptibilit l'hyperthermie maligne est |
Pharmacologie fondamentale et clinique | caract ris e par une h t rog n it g n tique, et plusieurs myopathies cliniques pr disposantes ont t identifi es. Il a t associ des mutations dans le g ne codant pour le r cepteur de la ryanodine du muscle squelettique (RyR1, le canal de lib ration du calcium sur le r ticulum sarcoplasmique), et des all les mutants du g ne codant pour la sous-unit 1 du canal calcique d pendant de la tension de type l du muscle squelettique humain. Cependant, les loci g n tiques identifi s ce jour repr sentent moins de 50% des individus sensibles l'hyperthermie maligne, et les tests g n tiques ne peuvent pas d terminer d finitivement la sensibilit l'hyperthermie maligne. Actuellement, le test le plus fiable pour tablir la sensibilit est le test de contracture in vitro la caf ine-halothane l'aide d' chantillons de biopsie des muscles squelettiques. Le conseil g n tique est recommand pour les membres de la famille d'une personne qui a subi une r action d'hyperthermie maligne bien document e dans la salle d'op ration. 4. H patotoxicit (h patite l'halothane)- Le dysfonctionnement h patique apr s une intervention chirurgicale et une anesth sie g n rale est probablement caus par un choc hypovol mique, une infection conf r e par une transfusion sanguine ou d'autres stress chirurgicaux plut t que par une toxicit anesth sique volatile. Cependant, un petit sous-ensemble de personnes pr c demment expos es l'halo-thane a d velopp une insuffisance h patique fulminante. L'incidence de l'h patotoxicit s v re la suite d'une exposition l'halothane est estim e 1 sur 20 000-35 000. Les m canismes sous-jacents l'h patotoxicit de l'halothane restent flous, mais des tudes chez l'animal impliquent la formation de m tabolites r actifs qui causent des dommages h patocellulaires directs (par exemple, des radicaux libres) ou initient des r ponses m diation immunitaire. Des cas d'h patite la suite d'une exposition d'autres anesth siques volatils, y compris l'enflurane, l'isoflurane et le desflurane, ont rarement t signal s. B. Toxicit chronique Mutag nicit , t ratog nicit et effets sur la reproduction- Dans des conditions normales, les anesth siques inhal s, y compris le protoxyde d'azote, ne sont ni mutag nes ni canc rig nes chez les patients. Le protoxyde d'azote peut tre directement t ratog ne chez les animaux dans des conditions d'exposition extr mement lev e. L'halothane, l'enflurane, l'isoflurane, le desflurane et le s voflurane peuvent tre t ratog nes chez les rongeurs en raison de changements physiologiques associ s l'anesth sie plut t que par un effet t ratog ne direct. La constatation la plus coh rente dans les enqu tes men es pour d terminer le succ s reproductif du personnel f minin de la salle d'op ration a t une incidence de fausses couches plus lev e que pr vu. Cependant, l'interpr tation de ces tudes pose plusieurs probl mes. L'association des probl mes obst tricaux avec la chirurgie et l'anesth sie chez les patientes enceintes est galement une consid ration importante. Aux tats-Unis, au moins 50 000 femmes enceintes subissent chaque ann e une anesth sie et une intervention chirurgicale pour des indications non li es la grossesse. Le risque d'avortement est clairement plus lev la suite de cette exp rience. Il n'est cependant pas vident de savoir si la maladie sous-jacente, la chirurgie, l'anesth sie ou une combinaison de ces facteurs est la cause de l'augmentation du risque. 2. Canc rog nicit - Des tudes pid miologiques ont sugg r une augmentation du taux de cancer chez le personnel de la salle d'op ration qui a t expos des concentrations traces d'agents anesth siques. Cependant, aucune tude n'a d montr l'existence d'une relation de cause effet entre les anesth siques et le cancer. De nombreux autres facteurs pourraient expliquer les r sultats positifs douteux observ s apr s un examen minutieux des donn es pid miologiques. Les appareils d'anesth sie sont maintenant quip s de syst mes de balayage de gaz pour liminer les concentrations d'anesth siques administr es aux patients, et les salles d'op ration comptent sur des taux d' change d'air lev s pour liminer toute trace de concentration d'anesth siques lib r s par les appareils d'anesth sie. Les anesth siques non opio des intraveineux jouent un r le essentiel dans la pratique de l'anesth sie moderne. Ils sont utilis s pour faciliter l'induction rapide de l'anesth sie et ont remplac l'inhalation comme m thode pr f r e d'induction de l'anesth sie dans la plupart des contextes, l'exception de l'anesth sie p diatrique. Les agents intraveineux sont galement couramment utilis s pour fournir une s dation pendant les soins anesth siques surveill s et pour les patients en soins intensifs. Avec l'introduction du propofol, l'anesth sie intraveineuse est galement devenue une bonne option pour le maintien de l'anesth sie. Cependant, l'instar des agents inhal s, les anesth siques intraveineux actuel |
Pharmacologie fondamentale et clinique | lement disponibles ne sont pas des anesth siques id aux dans le sens o ils produisent tous et seulement les cinq effets souhait s (perte de conscience, amn sie, analg sie, inhibition des r flexes autonomes et relaxation des muscles squelettiques). Par cons quent, une anesth sie quilibr e utilisant plusieurs m dicaments (anesth siques inhal s, s datifs-hypnotiques, opio des, m dicaments neuromusculaires bloquants) est g n ralement utilis e pour minimiser les effets ind sirables. Les anesth siques intraveineux utilis s pour l'induction de l'anesth sie g n rale sont lipophiles et se divisent pr f rentiellement en tissus lipophiles hautement perfus s (cerveau, moelle pini re), ce qui explique leur d but d'action rapide. Ind pendamment de l' tendue et de la vitesse de leur m tabolisme, la fin de l'effet d'un seul bolus est d termin e par la redistribution du m dicament dans des tissus moins perfus s et inactifs tels que les muscles squelettiques et grasses. Ainsi, tous les m dicaments utilis s pour l'induction de l'anesth sie ont une dur e d'action similaire lorsqu'ils sont administr s en une seule dose bolus malgr des diff rences significatives dans leur m tabolisme. La figure 25 6 montre le produit chimique FIGURE 25 6 Structures chimiques de certains anesth siques intraveineux. structures des anesth siques intraveineux courants utilis s cliniquement. Le tableau 25 2 r pertorie les propri t s pharmacocin tiques de ces agents et d'autres agents intraveineux. Dans la plupart des pays, le propofol est le m dicament le plus fr quemment administr pour l'induction de l'anesth sie, et il a largement remplac les barbituriques dans ce contexte. Parce que son profil pharmacocin tique permet des perfusions continues, le propofol est une bonne alternative aux anesth siques inhal s pour le maintien de l'anesth sie et est un choix courant pour la s dation dans le cadre des soins anesth siques surveill s. Lorsqu'elle est utilis e pendant l'entretien de l'anesth sie, la perfusion de propofol peut tre compl t e par des opio des intraveineux et des bloqueurs neuromusculaires au besoin pour viter compl tement l'utilisation d'anesth siques inhal s (anesth sie intraveineuse totale, TIVA). Alternativement, une perfusion de propofol peut tre utilis e pour r duire la concentration requise d'anesth siques inhal s afin de minimiser les effets ind sirables. De plus en plus, le propofol est galement utilis pour la s dation en unit de soins intensifs ainsi que pour la s dation consciente et TABLEAU 25 2 Propri t s pharmacocin tiques des anesth siques intraveineux. Remarque : La dur e d'action refl te la dur e apr s une dose IV unique typique administr e pour l'induction de l'anesth sie. Les donn es concernent les patients adultes moyens. CL, clairance ; NA, sans objet ; Vdss, volume de distribution l' tat d' quilibre. anesth sie g n rale de courte dur e l'ext rieur de la salle d'op ration 100 (par exemple, suites de radiologie interventionnelle, service des urgences ; voir encadr : S dation et anesth sie surveill e, plus t t). Le propofol (2,6-diisopropylph nol) est un alkylph nol aux propri t s notiques hyp- 0,125 0,5 1 4 16 64 256 qui est chimiquement distinct des autres groupes d'anesth siques intraveineux (Figure 25 6). En raison de sa faible solubilit dans l'eau, il est formul sous forme d' mulsion contenant 10% d'huile de soja, 2,25% de glyc rol et 1,2% de l cithine, le principal composant de Pourcentage de la dose de la fraction phosphatide du jaune d' uf. Par cons quent, les patients sensibles peuvent pr senter des r actions allergiques. La solution appara t d'un blanc laiteux et l g rement visqueuse, a un pH d'environ 7 et une concentration en propofol de 1 % (10 mg/mL). Dans certains pays, une formulation 2% est disponible. Bien que des retardateurs de croissance bact rienne soient ajout s aux formulations, les solutions doivent tre utilis es d s que possible (le m dicament non utilis doit tre jet 12 heures apr s l'ouverture du flacon) et une technique st rile appropri e est essentielle. L'ajout de m tabisulfite dans l'une des formulations a suscit des inqui tudes quant son utilisation chez les patients atteints d'une maladie r active des voies respiratoires (par exemple, l'asthme) ou d'allergies aux sulfites. Le m canisme d'action pr sum du propofol est la potentialisation du courant de chlorure m di par le complexe r cepteur GABAA. Le propofol est rapidement m tabolis dans le foie ; les compos s hydrosolubles qui en r sultent sont pr sum s inactifs et sont excr t s par les reins. La clairance plasmatique est lev e et d passe le d bit sanguin h patique, ce qui indique l'importance du m tabolisme extrah patique, qui se produit probablement dans les poumons et peut expliquer l' limination de jusqu' 30 % d'une dose bolus du m dicament (tableau 25 2). La r cup ration du propofol est plus compl te, avec moins de gueule de bois que celle observ e avec le thiopental, probablement en raison |
Pharmacologie fondamentale et clinique | de la clairance plasmatique lev e. Cependant, comme avec d'autres m dicaments par voie intraveineuse, le transfert du propofol du compartiment plasmatique (central) et l'arr t associ de l'effet du m dicament apr s une dose bolus unique sont principalement le r sultat d'une redistribution d'une perfusion lev e (cerveau) une moins bonne perfusion (muscle squelettique) compartiments (Figure 25 7). Comme avec d'autres agents intraveineux, le r veil apr s une dose d'induction de propofol se produit g n ralement dans les 8 10 minutes. La cin tique de FIGURE 25 7 Redistribution du thiopental apr s administration d'un bolus intraveineux. Les courbes de redistribution pour l'administration en bolus d'autres anesth siques intraveineux sont similaires, ce qui explique l'observation selon laquelle les temps de r cup ration sont les m mes malgr des diff rences remarquables dans le m tabolisme. Notez que l'axe des temps n'est pas lin aire. des mouvements sont parfois observ s lors de l'induction de l'anesth sie. Ces effets peuvent ressembler une activit convulsive ; cependant, la plupart des tudes soutiennent un effet anticonvulsivant du propofol, et le m dicament peut tre administr en toute s curit aux patients pr sentant des troubles convulsifs. Le propofol diminue le d bit sanguin c r bral et le taux m tabolique c r bral de l'oxyg ne (CMRO2), ce qui diminue la pression intracr nienne (ICP) et la pression intraoculaire ; l'ampleur de ces changements est comparable celle du thiopental. Bien que le propofol puisse produire une diminution souhait e de la PCI, la combinaison d'une r duction du d bit sanguin c r bral et d'une r duction de la pression art rielle moyenne due la vasodilatation p riph rique peut diminuer de mani re critique la pression de perfusion c r brale. Lorsqu'il est administr fortes doses, le propofol produit une suppression de l' clatement dans l'EEG, un point final qui a t utilis lorsque le propofol (et d'autres anesth siques intraveineux) apr s une dose unique de bolus ou une perfusion continue sont mieux d crits au moyen d'un mod le trois compartiments. De tels mod les ont t utilis s comme base pour le d veloppement de syst mes de perfusions contr l es par cible. La mi-temps contextuelle d'un m dicament d crit la mi-temps d' limination apr s l'arr t d'une perfusion continue en fonction de la dur e de la perfusion. C'est un param tre important dans l' valuation de l'aptitude d'un m dicament tre utilis comme anesth sique d'entretien. La mi-temps contextuelle du propofol est br ve, m me apr s une perfusion prolong e, et par cons quent, la r cup ration se produit relativement rapidement (Figure 25 8). A. Effets sur le SNC Le propofol agit comme hypnotique mais n'a pas de propri t s analg siques. Bien que le m dicament entra ne une suppression g n rale de l'activit du SNC, des effets excitateurs tels que des contractions ou des FIGURE 25 8 La mi-temps contextuelle des anesth siques intraveineux courants. M me apr s une perfusion prolong e, la mi-temps du propofol est relativement courte, ce qui fait du propofol le choix pr f r pour l'anesth sie intraveineuse. La k tamine et l' tomidate ont des caract ristiques similaires, mais leur utilisation est limit e par d'autres effets. administrer des anesth siques intraveineux pour la neuroprotection pendant les proc dures neurochirurgicales. Les preuves issues d' tudes animales sugg rent que les effets neuroprotecteurs du propofol pendant l'isch mie focale sont similaires ceux du thiopental et de l'isoflurane. B. Effets cardiovasculaires Compar d'autres m dicaments d'induction, le propofol produit la diminution la plus prononc e de la pression art rielle syst mique ; c'est le r sultat d'une vasodilatation profonde des circulations art rielle et veineuse conduisant des r ductions de la pr charge et de la postcharge. Cet effet sur la pression art rielle syst mique est plus prononc avec l' ge, chez les patients ayant un volume de liquide intravasculaire r duit et avec une injection rapide. Parce que les effets hypotenseurs sont encore augment s par l'inhibition de la r ponse baror flexe normale, la vasodilatation ne conduit qu' une faible augmentation de la fr quence cardiaque. En fait, une bradycardie et une asystolie profondes apr s l'administration de propofol ont t d crites chez des adultes en bonne sant malgr des m dicaments anticholinergiques prophylactiques. C. Effets respiratoires Le propofol est un puissant d presseur respiratoire et produit g n ralement de l'apn e apr s une dose d'induction. Une perfusion d'entretien r duit la ventilation minute gr ce des r ductions du volume courant et de la fr quence respiratoire, l'effet sur le volume courant tant plus prononc . De plus, la r ponse ventilatoire l'hypoxie et l'hypercapnie est r duite. Le propofol provoque une plus grande r duction des r flexes des voies respiratoires sup rieures que le thiopental, ce qui le rend bien adapt l'instrume |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ntation des voies respiratoires, comme la mise en place d'un masque laryng . D. Autres effets Bien que le propofol, contrairement aux anesth siques volatils, n'augmente pas le bloc neuromusculaire, des tudes ont montr de bonnes conditions d'intubation apr s l'induction du propofol sans utilisation d'agents bloquants neuromusculaires. Une tachycardie inattendue survenant pendant l'anesth sie au propofol devrait inciter une valuation en laboratoire de l'acidose m tabolique possible (syndrome de perfusion de propofol). Un effet secondaire int ressant et souhaitable du propofol est son activit anti m tique. La douleur l'injection est une plainte courante et peut tre r duite par une pr m dication avec un opio de ou une co-administration avec de la lidoca ne. La dilution du propofol et l'utilisation de veines plus grandes pour l'injection peuvent galement r duire l'incidence et la gravit de la douleur par injection. L'utilisation la plus courante du propofol est de faciliter l'induction de l'anesth sie g n rale par injection en bolus de 1 2.5 mg/kg L'augmentation de l' ge, la r duction de la r serve cardiovasculaire ou la pr m dication avec des benzodiaz pines ou des opio des r duisent la dose d'induction requise ; les enfants ont besoin de doses plus lev es (2,5-3,5 mg/kg IV). En g n ral, le titrage de la dose d'induction aide pr venir les changements h modynamiques s v res. Le propofol est souvent utilis pour le maintien de l'anesth sie, soit dans le cadre d'un r gime d'anesth sie quilibr en association avec des anesth siques volatils, de l'oxyde nitreux, des s datifs-hypnotiques et des opio des, soit dans le cadre d'une technique d'anesth sie intraveineuse totale, g n ralement en association avec des opio des. Les concentrations plasmatiques th rapeutiques pour le maintien de l'anesth sie varient normalement entre 3 et 8 mcg/mL (n cessitant g n ralement un d bit de perfusion continu entre 100 et 200 mcg/kg/min) lorsqu'elles sont associ es de l'oxyde nitreux ou des opio des. Lorsqu'il est utilis pour la s dation de patients ventil s m caniquement dans l'unit de soins intensifs ou pour la s dation pendant les proc dures, la concentration plasmatique requise est de 1 2 mcg/mL, ce qui peut tre obtenu avec une perfusion continue 25 75 mcg/kg/min. En raison de son effet d presseur respiratoire prononc et de sa marge th rapeutique troite, le propofol ne doit tre administr que par des personnes form es la gestion des voies respiratoires. Des doses subanesth siques de propofol peuvent tre utilis es pour traiter les naus es et vomissements postop ratoires (10 20 mg IV en bolus ou 10 mcg/kg/ min en perfusion). Comme indiqu pr c demment, la douleur par injection lors de l'administration de propofol est souvent per ue comme s v re, et l' mulsion lipidique pr sente plusieurs inconv nients. Des recherches intensives se sont concentr es sur la recherche de formulations alternatives ou de m dicaments connexes qui permettraient de r soudre certains de ces probl mes. Le fospropofol est un prom dicament hydrosoluble du propofol, est rapidement m tabolis par la phosphatase alcaline et produit du propofol, du phosphate et du formald hyde. Le formald hyde est m tabolis par l'ald hyde d shydrog nase dans le foie et dans les rythrocytes. La formulation de fospropofol disponible est une solution st rile, aqueuse, incolore et limpide qui est fournie dans un flacon unidose une concentration de 35 mg/mL sous le nom commercial Lusedra. Parce que le compos actif est le propofol et que le fospropofol est un prom dicament qui n cessite un m tabolisme pour former du propofol, la pharmacocin tique est plus complexe que pour le propofol lui-m me. Des mod les plusieurs compartiments avec deux compartiments pour le fospropofol et trois pour le propofol ont t utilis s pour d crire la cin tique. Le profil d'effet du fospropofol est similaire celui du propofol, mais l'apparition et la r cup ration sont prolong es par rapport au propofol car le prom dicament doit d'abord tre converti en une forme active. Bien que les patients recevant du fospropofol ne semblent pas ressentir la douleur d'injection typique du propofol, un effet ind sirable fr quent est l'exp rience de la paresth sie, souvent dans la r gion p rianale, qui se produit dans jusqu' 74 % des patients. Le m canisme responsable de cet effet est inconnu. Le fospropofol est approuv pour la s dation pendant les soins anesth siques surveill s. Un suppl ment d'oxyg ne doit tre administr tous les patients recevant le m dicament. Comme pour le propofol, le compromis des voies respiratoires est une pr occupation majeure. Par cons quent, il est recommand que le fospropofol ne soit administr que par du personnel form la gestion des voies respiratoires. La posologie standard recommand e est une dose initiale en bolus de 6,5 mg/kg IV suivie de doses suppl mentaires de 1,6 mg/kg IV au besoin. Pour les patients pesant plus de 90 kg ou moi |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ns de 60 kg, 90 ou 60 kg doivent tre utilis s pour calculer la dose, respectivement. La dose doit tre r duite de 25 % chez les patients g s de plus de 65 ans et chez ceux ayant un statut American Society of Anesthesiologists de 3 ou 4. Cette section se concentre sur l'utilisation du thiopental et du m thohexital pour l'induction de l'anesth sie g n rale ; cependant, ces hypnotiques barbituriques ont t largement remplac s comme agents d'induction par le propofol. Les autres barbituriques et la pharmacologie g n rale des barbituriques sont discut s au chapitre 22. L'effet anesth sique des barbituriques implique vraisemblablement une combinaison d'am lioration de la transmission inhibitrice et d'inhibition de la neurotransmission excitatrice (Figure 25 1). Bien que les effets sur la transmission inhibitrice r sultent probablement de l'activation du complexe r cepteur GABAA, les effets sur la transmission excitatrice sont moins bien compris. Le thiopental et le m thohexital subissent un m tabolisme h patique, principalement par oxydation, mais aussi par N-d salkylation, d sulfuration et destruction de la structure cyclique de l'acide barbiturique. Les barbituriques ne doivent pas tre administr s aux patients atteints de porphyrie aigu intermittente car ils augmentent la production de porphyrines par stimulation de l'acide aminol vulinique synth tase. Le m thohexital a une mi-temps d' limination plus courte que le thiopental en raison de sa plus grande clairance plasmatique (Tableau 25 2), ce qui conduit une r cup ration plus rapide et plus compl te apr s l'injection du bolus. Bien que le thiopental soit m tabolis plus lentement et ait une longue p riode d' limination, la r cup ration apr s une seule injection en bolus est comparable celle du m thohexital et du propofol car elle d pend de la redistribution aux sites tissulaires inactifs plut t que du m tabolisme (Figure 25 7). Cependant, si elle est administr e par injections r p t es de bolus ou par perfusion continue, la r cup ration sera nettement prolong e car l' limination d pendra du m tabolisme dans ces circonstances (voir galement la mi-temps contextuelle, Figure 25 8). A. Effets sur le SNC Les barbituriques provoquent une d pression dose-d pendante du SNC allant de la s dation l'anesth sie g n rale lorsqu'ils sont administr s sous forme d'injections en bolus. Ils ne produisent pas d'analg sie ; au lieu de cela, certaines preuves sugg rent qu'ils peuvent r duire le seuil de douleur, provoquant une hyperalg sie. Les barbituriques sont de puissants vasoconstricteurs c r braux et produisent des diminutions pr visibles du d bit sanguin c r bral, du volume sanguin c r bral et de la PCI. En cons quence, ils diminuent la consommation de CMRO2 de mani re dose-d pendante jusqu' une dose laquelle ils suppriment toute activit EEG. La capacit des barbituriques diminuer la PCI et la CMRO2 rend ces m dicaments utiles dans la prise en charge des patients pr sentant des l sions intracr niennes occupant l'espace. Ils peuvent fournir une neuroprotection contre l'isch mie c r brale focale (accident vasculaire c r bral, r traction chirurgicale, clips temporaires pendant la chirurgie de l'an vrisme), mais probablement pas contre l'isch mie c r brale globale (par exemple, d'un arr t cardiaque). l'exception du m thohexital, les barbituriques diminuent l'activit lectrique sur l'EEG et peuvent tre utilis s comme anticonvulsivants. En revanche, le m thohexital active les foyers pileptiques et peut donc tre utile pour faciliter la th rapie lectroconvulsive ou lors de l'identification des foyers pileptiques pendant la chirurgie. B. Effets cardiovasculaires La diminution de la pression art rielle syst mique associ e l'administration de barbituriques pour l'induction de l'anesth sie est principalement due une vasodilatation p riph rique et est g n ralement inf rieure la pression art rielle diminution associ e au propofol. Il existe galement des effets inotropes n gatifs directs sur le c ur. Cependant, l'inhibition du r flexe baror cepteur est moins prononc e qu'avec le propofol ; ainsi, les augmentations compensatoires de la fr quence cardiaque limitent la diminution de la pression art rielle et la rendent transitoire. Les effets d presseurs sur la pression art rielle syst mique sont augment s chez les patients atteints d'hypovol mie, de tamponnade cardiaque, de cardiomyopathie, de coronaropathie ou de valvulopathie cardiaque, car ces patients sont moins en mesure de compenser les effets de la vasodilatation p riph rique. Les effets h modynamiques sont galement plus prononc s avec des doses plus importantes et une injection rapide. C. Effets respiratoires Les barbituriques sont des d presseurs respiratoires, et une dose d'induction habituelle de thiopental ou de m thohexital produit g n ralement une apn e transitoire, qui sera plus prononc e si d'autres d presseurs respiratoires sont galement administr s. Les barbituriques entra nent |
Pharmacologie fondamentale et clinique | une diminution de la ventilation minute gr ce une r duction des volumes de mar e et de la fr quence respiratoire et diminuent galement les r ponses ventilatoires l'hypercapnie et l'hypoxie. La reprise de la respiration spontan e apr s une dose d'induction anesth sique d'un barbiturique se caract rise par un rythme respiratoire lent et une diminution du volume courant. La suppression des r flexes laryng s et des r flexes de toux n'est probablement pas aussi profonde qu'apr s une administration quianesth sique de propofol, ce qui fait des barbituriques un choix inf rieur pour l'instrumentation des voies respiratoires en l'absence de m dicaments neuromusculaires bloquants. En outre, la stimulation des voies respiratoires sup rieures ou de la trach e (par exemple, par les s cr tions, les voies respiratoires du masque laryng , la laryngoscopie directe, l'intubation trach ale) lors d'une d pression inad quate des r flexes des voies respiratoires peut entra ner un laryngospasme ou un bronchospasme. Ce ph nom ne n'est pas propre aux barbituriques mais est vrai chaque fois que la dose de m dicament est insuffisante pour supprimer les r flexes des voies respiratoires. D. Autres effets L'injection intra-art rielle accidentelle de barbituriques entra ne une douleur atroce et une vasoconstriction intense, entra nant souvent des l sions tissulaires graves impliquant la gangr ne. Les approches de traitement comprennent le blocage du syst me nerveux sympathique (par exemple, le bloc ganglionnaire stellaire) dans l'extr mit impliqu e. En cas d'extravasation, certaines autorit s recommandent une injection locale de lidoca ne 0,5 % (5 10 ml) dans le but de diluer la concentration de barbituriques. Les r actions allergiques potentiellement mortelles aux barbituriques sont rares, avec une survenue estim e 1 patient sur 30 000. Cependant, une lib ration d'histamine induite par les barbituriques est occasionnellement observ e. L'utilisation clinique principale du thiopental (3 5 mg/kg IV) ou du m thohexital (1-1,5 mg/kg IV) est pour l'induction de l'anesth sie (perte de conscience), qui se produit g n ralement en moins de 30 secondes. Les patients peuvent avoir un go t d'ail ou d'oignon apr s l'administration. Les solutions de sodium thiopental pour injection intraveineuse ont un pH compris entre 10 et 11 pour maintenir la stabilit . Une co-injection rapide avec des relaxants musculaires d polarisants et non d polarisants, dont le pH est beaucoup plus faible, peut provoquer la pr cipitation d'acide thiopentone insoluble. Des barbituriques tels que le m thohexital (20 30 mg/kg) peuvent tre administr s par rectum pour faciliter l'induction de l'anesth sie chez les patients handicap s mentaux et les patients p diatriques non coop ratifs. Lorsqu'un barbiturique est administr dans le but de neuroprotection, un EEG iso lectrique indiquant une r duction maximale de CMRO2 a traditionnellement t utilis comme point final. Des donn es plus r centes d montrant une protection gale apr s que des doses plus faibles aient contest cette pratique. L'utilisation de doses plus faibles est moins fr quemment associ e l'hypotension, ce qui facilite le maintien d'une pression de perfusion c r brale ad quate, en particulier dans le contexte d'une augmentation de la PCI. Les benzodiaz pines couramment utilis es dans la p riode p riop ratoire comprennent le midazolam, le loraz pam et, moins fr quemment, le diaz pam. Les benzodiaz pines sont uniques dans le groupe des anesth siques intraveineux en ce sens que leur action peut facilement tre interrompue par l'administration de leur antagoniste s lectif, le flumaz nil. Leurs effets les plus recherch s sont l'anxiolyse et l'amn sie ant rograde, qui sont extr mement utiles pour la pr m dication. La structure chimique et la pharmacodynamique des benzodiaz pines sont discut es en d tail au chapitre 22. Pharmacocin tique dans le cadre de l'anesth sie Les benzodiaz pines hautement liposolubles p n trent rapidement dans le SNC, ce qui explique leur action rapide, suivie d'une redistribution vers les sites tissulaires inactifs et de l'arr t ult rieur de l'effet du m dicament. Des informations suppl mentaires concernant la pharmacocin tique des benzodiaz pines peuvent tre trouv es au chapitre 22. Malgr son passage rapide dans le cerveau, le midazolam est consid r comme ayant un temps d' quilibrage du site d'effet plus lent que le propofol et le thiopental. cet gard, les doses intraveineuses de midazolam doivent tre suffisamment espac es pour permettre de reconna tre l'effet clinique maximal avant d'envisager une dose r p t e. Le midazolam a la mi-temps la plus courte en fonction du contexte, ce qui en fait le seul des trois m dicaments base de benzodiaz pines adapt la perfusion continue (Figure 25 8). A. Effets sur le SNC Les benzodiaz pines diminuent la CMRO2 et le d bit sanguin c r bral, mais dans une moindre mesure que le propofol ou les barbituriques. Il semble y avoir |
Pharmacologie fondamentale et clinique | un effet plafond pour les diminutions de CMRO2 induites par les benzodiaz pines, comme en t moigne l'incapacit du midazolam produire un EEG iso lectrique. Les patients pr sentant une diminution de l'observance intracr nienne pr sentent peu ou pas de changement de la PCI apr s l'administration de midazolam. Bien que les propri t s neuroprotectrices des benzodiaz pines n'aient pas t d montr es, ces m dicaments sont de puissants anticonvulsivants utilis s dans le traitement de l' tat de mal pileptique, du sevrage alcoolique et des crises locales induites par un anesth sique. Les effets des benzodiaz pines sur le SNC peuvent tre rapidement limin s par l'administration de l'antagoniste s lectif des benzodiaz pines, le flumaz nil, qui am liore leur profil de s curit . B. Effets cardiovasculaires S'il est utilis pour l'induction de l'anesth sie, le midazolam produit une diminution plus importante de la pression art rielle syst mique que des doses comparables de diaz pam. Ces changements sont tr s probablement dus une vasodilatation p riph rique dans la mesure o le d bit cardiaque n'est pas modifi . Comme pour d'autres agents d'induction intraveineux, l'effet du midazolam sur la pression art rielle syst mique est exag r chez les patients hypovol miques. C. Effets respiratoires Les benzodiaz pines produisent une d pression minimale de la ventilation, bien que l'apn e transitoire puisse suivre une administration intraveineuse rapide de midazolam pour l'induction de l'anesth sie, en particulier en pr sence d'une pr m dication opio de. Les benzodiaz pines diminuent la r ponse ventilatoire au dioxyde de carbone, mais cet effet n'est g n ralement pas significatif si elles sont administr es seules. Une d pression respiratoire plus s v re peut survenir lorsque les benzodiaz pines sont administr es avec des opio des. Un autre probl me affectant la ventilation est l'obstruction des voies respiratoires induite par les effets hypnotiques des benzodiaz pines. D. Autres effets La douleur lors de l'injection intraveineuse et intramusculaire et la thrombophl bite subs quente sont plus prononc es avec le diaz pam et refl tent la faible solubilit dans l'eau de cette benzodiaz pine, qui n cessite un solvant organique dans la formulation. Malgr sa meilleure solubilit (qui limine le besoin d'un solvant organique), le midazolam peut galement provoquer des douleurs l'injection. Les r actions allergiques aux benzodiaz pines sont rares inexistantes. Les benzodiaz pines sont le plus souvent utilis es pour les m dicaments pr op ratoires, la s dation intraveineuse et r pression de l'activit Moins fr quemment, le midazolam et le diaz pam peuvent galement tre utilis s pour induire une anesth sie g n rale. L'apparition lente et la dur e d'action prolong e du loraz pam limitent son utilit pour les m dicaments pr op ratoires ou l'induction de l'anesth sie, en particulier lorsqu'un r veil rapide et soutenu la fin de la chirurgie est souhaitable. Bien que le flumaz nil (8 15 mcg/kg IV) puisse tre utile pour traiter les patients pr sentant un r veil retard , sa dur e d'action est br ve (environ 20 minutes) et une res dation peut se produire. Les effets amn siques, anxiolytiques et s datifs des benzodiaz pines font de cette classe de m dicaments le choix le plus populaire pour les m dicaments pr op ratoires. Le midazolam (1 2 mg IV) est efficace pour la pr m dication, la s dation pendant l'anesth sie r gionale et les proc dures th rapeutiques br ves. Le midazolam a un d but plus rapide, avec une plus grande amn sie et moins de s dation postop ratoire, que le diaz pam. Le midazolam est galement la pr m dication orale la plus couramment utilis e chez les enfants ; 0,5 mg/kg administr par voie orale 30 minutes avant l'induction de l'anesth sie fournit une s dation et une anxiolyse fiables chez les enfants sans produire de r veil retard . Les effets synergiques entre les benzodiaz pines et d'autres m dicaments, en particulier les opio des et le propofol, peuvent tre utilis s pour am liorer la s dation et l'analg sie, mais peuvent galement am liorer consid rablement leur d pression respiratoire combin e et peuvent entra ner une obstruction des voies respiratoires ou une apn e. tant donn que les effets des benzodiaz pines sont plus prononc s avec l' ge, une r duction de la dose et une titration prudente peuvent tre n cessaires chez les patients g s. L'anesth sie g n rale peut tre induite par l'administration de midazolam (0,1-0,3 mg/kg IV), mais l'apparition de la perte de conscience est plus lente qu'apr s l'administration de thiopental, de propofol ou d' tomidate. Un r veil retard est un inconv nient potentiel, limitant l'utilit des benzodiaz pines pour l'induction de l'anesth sie g n rale malgr leur avantage d'effets circulatoires moins prononc s. L' tomidate (Figure 25 6) est un anesth sique intraveineux aux effets hypnotiques mais non analg siques et est souvent choisi pour ses effets h modynamiques |
Pharmacologie fondamentale et clinique | minimaux. Bien que sa pharmacocin tique soit favorable, les effets secondaires endocriniens limitent son utilisation pour les perfusions continues. L' tomidate est un d riv d'imidazole carboxyl peu soluble dans l'eau et est donc fourni en solution 2 mg/mL dans du propyl ne glycol 35 %. La solution a un pH de 6,9 et ne provoque pas de probl mes de pr cipitation comme le fait le thiopental. L' tomidate semble avoir des effets de type GABA et semble agir principalement par la potentialisation du courant de chlorure m di par le GABAA, comme la plupart des autres anesth siques intraveineux. Une dose d'induction d' tomidate produit un d but rapide d'anesth sie, et la r cup ration d pend de la redistribution aux sites tissulaires inactifs, comparable au thiopental et au propofol. Le m tabolisme se fait principalement par hydrolyse des esters en m tabolites inactifs, qui sont ensuite excr t s dans l'urine (78 %) et la bile (22 %). Moins de 3 % d'une dose administr e d' tomidate sont excr t s sous forme inchang e dans l'urine. La clairance de l' tomidate est environ cinq fois sup rieure celle du thiopental, comme en t moigne une mi-temps d' limination plus courte (tableau 25 2). La dur e d'action est lin airement li e la dose, chaque 0,1 mg/kg fournissant environ 100 secondes d'inconscience. En raison des effets minimes de l' tomidate sur l'h modynamique et de la courte mi-temps contextuelle, des doses plus importantes, des bolus r p t s ou des perfusions continues peuvent tre administr s en toute s curit . L' tomidate, comme la plupart des autres anesth siques intraveineux, est fortement li aux prot ines (77 %), principalement l'albumine. A. Effets sur le SNC L' tomidate est un puissant vasoconstricteur c r bral, comme en t moignent les diminutions du d bit sanguin c r bral et de la PCI. Ces effets sont similaires ceux produits par des doses comparables de thiopental. Malgr sa r duction de CMRO2, l' tomidate n'a pas montr de propri t s neuroprotectrices dans les tudes animales, et les tudes humaines font d faut. La fr quence des pics excitateurs sur l'EEG apr s l'administration d' tomidate est plus lev e qu'avec le thiopental. Semblable au m thohexital, l' tomidate peut activer les foyers de crise, se manifestant par une activit rapide sur l'EEG. De plus, des mouvements spontan s caract ris s par des myoclonies se produisent chez plus de 50 % des patients recevant de l' tomidate, et cette activit myoclonique peut tre associ e des crises d' pilepsie Activit sur le site B. Effets cardiovasculaires L'une des caract ristiques et des caract ristiques souhait es de l'induction de l'anesth sie par l' tomidate est la stabilit cardiovasculaire apr s l'injection en bolus. cet gard, la diminution de la pression art rielle syst mique est modeste ou absente et refl te principalement une diminution de la r sistance vasculaire syst mique. Par cons quent, les effets syst miques de l' tomidate sur la baisse de la pression art rielle sont probablement exag r s en pr sence d'hypovol mie, et l' tat du volume de liquide intravasculaire du patient doit tre optimis avant l'induction de l'anesth sie. L' tomidate produit des changements minimes de la fr quence cardiaque et du d bit cardiaque. Ses effets d presseurs sur la contractilit myocardique sont minimes aux concentrations utilis es pour l'induction de l'anesth sie. C. Effets respiratoires Les effets d presseurs de l' tomidate sur la ventilation sont moins prononc s que ceux des barbituriques, bien que l'apn e puisse parfois suivre une injection intraveineuse rapide du m dicament. La d pression de la ventilation peut tre exag r e lorsque l' tomidate est associ des anesth siques inhal s ou des opio des. D. Effets sur le syst me endocrinien L' tomidate provoque une suppression corticosurr nale en produisant une inhibition dose-d pendante de la 11 -hydroxylase, une enzyme n cessaire la conversion du cholest rol en cortisol (voir Figure 39 1). Cette suppression dure 4 8 heures apr s une dose d'induction du m dicament. Malgr les inqui tudes suscit es par cette constatation, aucune tude sur les r sultats n'a d montr d'effet ind sirable lorsque l' tomidate est administr en bolus. Cependant, en raison de ses effets endocriniens, l' tomidate n'est pas utilis en perfusion continue. L' tomidate est une alternative au propofol et aux barbituriques pour l'induction intraveineuse rapide de l'anesth sie, en particulier chez les patients pr sentant une contractilit myocardique compromise. Apr s une dose d'induction standard (0,2-0,3 mg/kg IV), l'apparition de la perte de conscience est comparable celle obtenue par le thiopental et le propofol. Comme pour le propofol, lors de l'injection intraveineuse d' tomidate, il existe une incidence lev e de douleur, qui peut tre suivie d'une irritation veineuse. Les mouvements myocloniques involontaires sont galement fr quents, mais peuvent tre masqu s par l'administration concomitante de m dica |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ments neuromusculaires bloquants. Le r veil apr s une dose intraveineuse unique d' tomidate est rapide, avec peu de preuves d'effets d presseurs r siduels. L' tomidate ne produit pas d'analg sie, et les naus es et vomissements postop ratoires peuvent tre plus fr quents qu'apr s l'administration de thiopental ou de propofol. La k tamine (figure 25 6) est un d riv de phencyclidine partiellement soluble dans l'eau et hautement soluble dans les lipides qui diff re de la plupart des autres anesth siques intraveineux en ce qu'il produit une analg sie importante. L' tat caract ristique observ apr s une dose d'induction de k tamine est connu sous le nom d ' anesth sie dissociative , dans laquelle les yeux du patient restent ouverts avec un regard nystagmique lent ( tat cataleptique). Des deux st r oisom res, la forme S(+) est plus puissante que l'isom re R( ), mais seul le m lange rac mique de k tamine est disponible aux tats-Unis. Le m canisme d'action de la k tamine est complexe, mais l'effet majeur est probablement produit par l'inhibition du complexe r cepteur NMDA. La forte solubilit lipidique de la k tamine assure une apparition rapide de son effet. Comme pour les autres m dicaments d'induction intraveineuse, l'effet d'une injection unique en bolus est interrompu par une redistribution vers les sites tissulaires inactifs. Le m tabolisme se produit principalement dans le foie et implique une N-d m thylation par le syst me du cytochrome P450. La nork tamine, le principal m tabolite actif, est moins puissante (un tiers un cinqui me de la puissance de la k tamine) et est ensuite hydroxyl e et conjugu e en m tabolites inactifs solubles dans l'eau qui sont excr t s dans l'urine. La k tamine est le seul anesth sique intraveineux faible liaison aux prot ines (Tableau 25 2). Si la k tamine est administr e comme seul anesth sique, l'amn sie n'est pas aussi compl te qu'avec les benzodiaz pines. Les r flexes sont souvent pr serv s, mais on ne peut pas supposer que les patients sont capables de prot ger les voies respiratoires sup rieures. Les yeux restent ouverts et les pupilles sont mod r ment dilat es avec un regard nystagmique. Fr quemment, la lac ration et la salivation sont augment es, et une pr m dication avec un m dicament anticholinergique peut tre indiqu e pour limiter cet effet. A. Effets sur le SNC Contrairement d'autres anesth siques intraveineux, la k tamine est consid r e comme un vasodilatateur c r bral qui augmente le flux sanguin c r bral, ainsi que le CMRO2. Pour ces raisons, l'utilisation de la k tamine n'a traditionnellement pas t recommand e chez les patients pr sentant une pathologie intracr nienne, en particulier une augmentation de la PCI. N anmoins, ces effets ind sirables per us sur le flux sanguin c r bral peuvent tre att nu s par le maintien de la normocapnie. Malgr le potentiel de production d'une activit myoclonique, la k tamine est consid r e comme un anticonvulsivant et peut tre recommand e pour le traitement de l' tat pileptique lorsque les m dicaments plus conventionnels sont inefficaces. Les r actions d' mergence d sagr ables apr s administration sont le principal facteur limitant l'utilisation de la k tamine. De telles r actions peuvent inclure des r ves color s vifs, des hallucinations, des exp riences hors du corps et une sensibilit visuelle, tactile et auditive accrue et d form e. Ces r actions peuvent tre associ es la peur et la confusion, mais un tat euphorique peut galement tre induit, ce qui explique le potentiel d'abus du m dicament. Les enfants ont g n ralement une incidence plus faible et des r actions d' mergence moins graves. L'association avec une benzodiaz pine peut tre indiqu e pour limiter les r actions d' mergence d sagr ables et augmenter galement l'amn sie. B. Effets cardiovasculaires La k tamine peut produire des augmentations transitoires mais significatives de la pression art rielle syst mique, de la fr quence cardiaque et du d bit cardiaque, probablement par stimulation sympathique m diation centrale. Ces effets, qui sont associ s une augmentation de la charge de travail cardiaque et de la consommation d'oxyg ne myocardique, ne sont pas toujours souhaitables et peuvent tre att nu s par l'administration concomitante de benzodiaz pines, d'opio des ou d'anesth siques inhal s. Bien que l'effet soit plus controvers , la k tamine est galement consid r e comme un d presseur myocardique direct. Cette propri t est g n ralement masqu e par sa stimulation du syst me nerveux sympathique, mais peut devenir apparente chez les patients gravement malades ayant une capacit limit e augmenter leur activit du syst me nerveux sympathique. C. Effets respiratoires On ne pense pas que la k tamine produise une d pression respiratoire importante. Lorsqu'il est utilis comme m dicament unique, la r ponse respiratoire l'hypercapnie est pr serv e et les gaz du sang restent stables. Une hypoventilation transitoire et, dans de rares cas, un |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e courte p riode d'apn e peuvent suivre l'administration rapide d'une dose intraveineuse importante pour l'induction de l'anesth sie. La capacit prot ger les voies respiratoires sup rieures en pr sence de k tamine ne peut tre suppos e malgr la pr sence de r flexes respiratoires actifs. Surtout chez les enfants, le risque de laryngospasme d une salivation accrue doit tre pris en compte ; ce risque peut tre r duit par une pr m dication avec un m dicament anticholinergique. La k tamine d tend le muscle lisse bronchique et peut tre utile chez les patients pr sentant des voies respiratoires r actives et dans la prise en charge des patients souffrant de bronchoconstriction. Ses propri t s uniques, notamment l'analg sie profonde, la stimulation du syst me nerveux sympathique, la bronchodilatation et la d pression respiratoire minimale, font de la k tamine une alternative importante aux autres anesth siques intraveineux et un compl ment souhaitable dans de nombreux cas malgr les effets psychotomim tiques d sagr ables. De plus, la k tamine peut tre administr e par plusieurs voies (intraveineuse, intramusculaire, orale, rectale, pidurale), ce qui en fait une option utile pour la pr m dication chez les patients p diatriques d ficients mentaux et non coop ratifs. L'induction de l'anesth sie peut tre r alis e avec de la k tamine, 1 2 mg/kg par voie intraveineuse ou 4 6 mg/kg Par voie intramusculaire Bien que le m dicament ne soit pas couramment utilis pour le maintien de l'anesth sie, sa courte mi-temps sensible au contexte fait de la k tamine un candidat cette fin. Par exemple, l'anesth sie g n rale peut tre r alis e avec la perfusion de k tamine, 15 45 mcg/kg/min, plus 50-70 % d'oxyde nitreux ou par la k tamine seule, 30 90 mcg/kg/min. De petites doses bolus de k tamine (0,2-0,8 mg/kg IV) peuvent tre utiles pendant l'anesth sie r gionale lorsqu'une analg sie suppl mentaire est n cessaire (par exemple, une c sarienne sous anesth sie neuraxiale avec un bloc r gional insuffisant). La k tamine fournit une analg sie efficace sans compromettre les voies respiratoires. Une perfusion d'une dose sous-analg sique de k tamine (3 5 mcg/kg/min) pendant l'anesth sie g n rale et au d but de la p riode postop ratoire peut tre utile pour produire une analg sie ou r duire la tol rance aux opio des et l'hyperalg sie induite par les opio des. L'utilisation de la k tamine a toujours t limit e par ses effets secondaires psychotomim tiques d sagr ables, mais ses caract ristiques uniques en font une alternative tr s pr cieuse dans certains contextes, principalement en raison de la puissante analg sie avec une d pression respiratoire minimale. Plus r cemment, il est devenu populaire en tant qu'adjuvant administr des doses sous-analg siques pour limiter ou inverser la tol rance aux opio des. La dexm d tomidine est un agoniste 2-adr nergique hautement s lectif. La reconnaissance de l'utilit des agonistes 2 est bas e sur l'observation d'une diminution des besoins anesth siques chez les patients recevant un traitement chronique la clonidine. Les effets de la dexm d tomidine peuvent tre antagonis s par des m dicaments antagonistes 2. La dexm d tomidine est l' nantiom re S actif de la m d tomidine, un d riv tr s s lectif de l'imidazole, un agoniste 2-adr nergique utilis en m decine v t rinaire. La dexm d tomidine est soluble dans l'eau et disponible sous forme de formulation parent rale. La dexm d tomidine subit un m tabolisme h patique rapide impliquant une N-m thylation et une hydroxylation, suivies d'une conjugaison. Excr t dans l'urine et la bile Le d gagement est lev et la mi-temps d' limination est courte (tableau 25 2). Cependant, il y a une augmentation significative de la mi-temps sensible au contexte de 4 minutes apr s une perfusion de 10 minutes 250 minutes apr s une perfusion de 8 heures. A. Effets sur le SNC La dexm d tomidine produit ses effets agonistes 2 s lectifs par l'activation des r cepteurs 2 du SNC. L'hypnose r sulte vraisemblablement de la stimulation des r cepteurs 2 dans le locus coeruleus, et l'effet analg sique provient du niveau de la moelle pini re. L'effet s datif produit par la dexm d tomidine a une qualit diff rente de celui produit par d'autres anesth siques intraveineux en ce qu'il ressemble plus compl tement un tat de sommeil physiologique par activation des voies de sommeil endog nes. La dexm d tomidine est susceptible d' tre associ e une diminution du d bit sanguin c r bral sans modification significative de la PCI et de la CMRO2. Elle a le potentiel de conduire au d veloppement de la tol rance et de la d pendance. B. Effets cardiovasculaires La perfusion de dexm d tomidine entra ne une diminution mod r e de la fr quence cardiaque et de la r sistance vasculaire syst mique et, par cons quent, une diminution de la pression art rielle syst mique. Une injection en bolus peut produire une augmentation transitoire de la pression art rielle syst mique et une d |
Pharmacologie fondamentale et clinique | iminution prononc e de la fr quence cardiaque, un effet qui est probablement m di par l'activation des adr nor cepteurs 2 p riph riques. La bradycardie associ e la perfusion de dexm d tomidine peut n cessiter un traitement. Un bloc cardiaque, une bradycardie s v re et une asystolie ont t observ s et peuvent r sulter d'une stimulation vagale sans opposition. La r ponse aux m dicaments anticholinergiques est inchang e. C. Effets respiratoires Les effets de la dexm d tomidine sur le syst me respiratoire sont une diminution faible mod r e du volume courant et tr s peu de changement dans la fr quence respiratoire. La r ponse ventilatoire au dioxyde de carbone est inchang e. Bien que les effets respiratoires soient l gers, l'obstruction des voies respiratoires sup rieures la suite de la s dation est possible. De plus, la dexm d tomidine a un effet s datif synergique lorsqu'elle est associ e d'autres s datifs-hypnotiques. La dexm d tomidine est principalement utilis e pour la s dation court terme de patients intub s et ventil s en soins intensifs. Dans la salle d'op ration, la dexm d tomidine peut tre utilis e en compl ment de l'anesth sie g n rale ou pour fournir une s dation, par exemple, pendant l'intubation trach ale par fibre optique veill e ou l'anesth sie r gionale. Lorsqu'elle est administr e pendant l'anesth sie g n rale, la dexm d tomidine (dose de charge de 0,5 1 mcg/kg sur 10 15 minutes, suivie d'une perfusion de 0,2 0,7 mcg/kg/h) diminue les exigences de dose pour les anesth siques inhal s et inject s. Le r veil et la transition vers le cadre postop ratoire peuvent b n ficier d'effets s datifs et analg siques produits par la dexm d tomidine sans d pression respiratoire. Les opio des sont des agents analg siques et se distinguent des anesth siques g n raux et des hypnotiques. M me lorsque de fortes doses d'analg siques opio des sont administr es, le rappel ne peut tre vit de mani re fiable moins que des agents hypnotiques tels que les benzodiaz pines ne soient galement utilis s. Les analg siques opio des sont couramment utilis s pour r aliser une analg sie postop ratoire et perop ratoire dans le cadre d'un r gime d'anesth sie quilibr tel que d crit pr c demment (voir Anesth siques intraveineux). Leur pharmacologie et leur utilisation clinique sont d crites plus en d tail au chapitre 31. En plus de leur utilisation dans le cadre d'un r gime d'anesth sie quilibr , les opio des fortes doses ont t utilis s en association avec de fortes doses de benzodiaz pines pour atteindre un tat anesth sique g n ral, en particulier chez les patients ayant une r serve circulatoire limit e qui subissent une chirurgie cardiaque. Lorsqu'ils sont administr s fortes doses, les opio des puissants tels que le fentanyl peuvent induire une rigidit de la paroi thoracique (et du larynx), alt rant ainsi de mani re aigu la ventilation m canique. En outre, de fortes doses d'opio des puissants peuvent acc l rer le d veloppement de la tol rance et compliquer la prise en charge de la douleur postop ratoire. La pratique de l'anesth sie clinique n cessite d'int grer la pharmacologie et les effets ind sirables connus de ces m dicaments puissants l' tat physiopathologique de chaque patient. Chaque cas teste la capacit de l'anesth siste produire la profondeur d'anesth sie n cessaire pour permettre la chirurgie invasive de proc der et d'y parvenir en toute s curit malgr de fr quents probl mes m dicaux majeurs. NOM G N RIQUE DISPONIBLE EN tant que Dexmedetomidine NOM G N RIQUE PRECEDEX DISPONIBLE EN tant que Ketamine G n rique, Ketalar Diaz pam G n rique, Valium Droperidol G n rique, Inapsine Enflurane Enflurane, Ethrane tomidate G n rique, Amidate Halothane G n rique, Fluothane Isoflurane G n rique, Forane, Terrell Lorazepam G n rique, Ativan M thohexital G n rique, Brevital Midazolam G n rique, Versed Oxyde nitreux (gaz, fourni en bouteilles bleues) G n rique Propofol Generic, Diprivan Sevoflurane Generic, Ultane * Voir le chapitre 31 pour les noms des agents opio des utilis s en anesth sie. Allaert SE et al : First trimester anesthesia exposure and fetal outcome. A Review. Acta Anesthesiol Belg 2007 ;58:119. Ebert TJ et al : L'activation sympathique m di e par le desflurane se produit chez l'homme malgr la pr vention de l'hypotension et du d chargement des baror cepteurs. Anesthesiology 1998 ;85:1227. Eger EI II : Adoption et distribution. In : Miller RD (editor) : Anesthesia, 7th ed. National Research Council of Canada Monograph Publishing Program, NRC Research Press; 1999. Eger EI II, Saidman LJ, Brandstater B : Minimum alveolar anesthetic concentration : A standard of anesthetic potency. Anesthesiology 1965 ;26:756. Fraga M et al : The effects of isoflurane and desflurane on intracranial pressure, cerebral perfusion and cerebral arteriovenous oxygen content difference in normocapnic patients with supratentorial brain tumors. Anesthesiology 2003 ;98:1085. Fragen RJ : Drug |
Pharmacologie fondamentale et clinique | Infusions in Anesthesiology. |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||Lippincott Williams & Wilkins, 2005.|||UNTRANSLATED_CONTENT_END||| Hemmings HC et al : Emerging molecular mechanisms of general anesthetic action. Trends Pharmacol Sci 2005 ;26:503. Hirshey Dirksen SJ et al : Future directions in malignant hyperthermia research and patient care. Anesth Analg 2011 ;113:1108. Lugli AK, Yost CS, Kindler CH : Anesthetic mechanisms : Update on the challenge of unvelling the mystery of anaesthesia. Eur J Anaesth 2009 ;26:807. Olkkola KT, Ahonen J : Midazolam et autres benzodiaz pines. Handb Exp Pharmacol 2008 ;182:335. Reves JG et al : Anesth siques intraveineux. In : Miller RD (editor) : Anesthesia, 7th ed. National Research Council of Canada Monograph Publishing Program, NRC Research Press; 1999. Rudolph U et al : S datifs, anxiolytiques et amn siques. In : Evers AS, Maze M ( diteurs) : Anesthetic Pharmacology : Physiologic Principles and Clinical Practice. National Research Council of Canada Monograph Publishing Program, NRC Research Press; 1999. Sjogren D, Lindahl SGE, Sollevi A : R ponses ventilatoires l'hypoxie aigu et prolong e pendant l'anesth sie l'isoflurane. Anesth Analg 1998 ;86:403. Stoelting R, Hillier S : Barbiturates. In : Stoelting RK, Hillier SC ( diteurs) : Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice. |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||Lippincott Williams & Wilkins, 2005.|||UNTRANSLATED_CONTENT_END||| Yasuda N et al : Cin tique du desflurane, de l'isoflurane et de l'halothane chez l'homme. Anesthesiology 1991 ;70:489. Ce patient pr sente un risque cardiaque sous-jacent important et doit subir une intervention chirurgicale stressante majeure. Une anesth sie quilibr e commencerait par des agents intraveineux qui provoquent des changements minimes de la pression art rielle et de la fr quence cardiaque, tels qu'une dose r duite de propofol ou d' tomidate, associ e des analg siques puissants tels que le fentanyl (voir chapitre 31) pour bloquer la stimulation ind sirable des r flexes autonomes. Le maintien de l'anesth sie pourrait inclure des anesth siques inhal s qui assurent la perte de conscience et l'amn sie, des agents intraveineux suppl mentaires pour fournir une analg sie perop ratoire et postop ratoire et, si n cessaire, des m dicaments bloquants neuromusculaires (voir chapitre 27) pour induire la relaxation musculaire. Le choix du ou des agents inhal s se ferait en fonction du d sir de maintenir une contractilit myocardique, une pression art rielle syst mique et un d bit cardiaque suffisants pour une perfusion ad quate des organes critiques tout au long de l'op ration. Si la douleur isch mique du patient a t chronique et s v re, une perfusion de k tamine faible dose peut tre administr e pour un contr le suppl mentaire de la douleur. L' mergence rapide des effets combin s des m dicaments anesth siques choisis, qui faciliterait le retour du patient un tat de base de la fonction cardiaque, de la respiration et de la mentalit , peut tre atteint en comprenant les propri t s pharmacocin tiques connues des agents anesth siques telles que pr sent es dans ce chapitre. Kenneth Drasner, MD complications pourraient d couler de leur utilisation ? Quels anesth siques seraient les plus appropri s pour fournir une analg sie postop ratoire via un cath ter pidural ou nerveux p riph rique demeure ? Une femme de 67 ans doit subir une arthroplastie totale du genou au choix. Quels agents anesth siques locaux seraient les plus appropri s si l'anesth sie chirurgicale devait tre administr e l'aide d'une technique vert brale ou pidurale, et quel potentiel En termes simples, l'anesth sie locale fait r f rence la perte de sensation dans une r gion limit e du corps. Ceci est accompli par la perturbation du trafic neuronal aff rent via l'inhibition de la g n ration ou de la propagation d'impulsions. Un tel blocage peut entra ner d'autres changements physiologiques tels que la paralysie musculaire et la suppression des r flexes somatiques ou visc raux, et ces effets peuvent tre souhaitables ou ind sirables selon les circonstances particuli res. N anmoins, dans la plupart des cas, c'est la perte de sensation, ou du moins la r alisation d'une analg sie localis e, qui est l'objectif principal. Bien que les anesth siques locaux soient souvent utilis s comme analg siques, c'est leur capacit fournir une perte compl te de toutes les modalit s sensorielles qui est leur caract ristique distinctive. Le contraste avec l'anesth sie g n rale devrait tre vident, mais il convient peut- tre de souligner qu'avec l'anesth sie locale, le m dicament est administr directement l'organe cible et que la circulation syst mique ne sert qu' diminuer ou mettre fin son effet. L'anesth sie locale peut galement tre produite par divers moyens chimiques ou physiques. Cependant, dans la pratique clinique de routine, elle est obtenue avec un spectre plut t troit de compos s, et la r cup ration est norma |
Pharmacologie fondamentale et clinique | lement spontan e, pr visible et sans effets r siduels. Le d veloppement de ces compos s a une riche histoire (voir Encadr : D veloppement historique de l'anesth sie locale), ponctu e d'observations fortuites, de d marrages diff r s et d'une volution motiv e davantage par des pr occupations de s curit que par des am liorations de l'efficacit . La plupart des agents anesth siques locaux sont constitu s d'un groupe lipophile (par exemple, un cycle aromatique) reli par une cha ne interm diaire via un ester ou un amide un groupe ionisable (par exemple, une amine tertiaire) (Tableau 26 1). En plus des propri t s physiques g n rales des mol cules, des configurations st r ochimiques sp cifiques sont associ es des diff rences dans la puissance des st r oisom res (par exemple, la l vobupivaca ne, la ropivaca ne). Parce que les liaisons ester sont plus sujettes l'hydrolyse que les liaisons amide, les esters ont g n ralement une dur e d'action plus courte. Les anesth siques locaux sont des bases faibles et sont g n ralement disponibles cliniquement sous forme de sels pour augmenter la solubilit et la stabilit . Dans le corps, ils existent soit comme base non charg e, soit comme cation (voir chapitre 1, Ionisation des acides faibles et des bases faibles). Les proportions relatives de ces deux formes sont r gies par leur pKa et le pH des fluides corporels selon l' quation de Henderson-Hasselbalch, qui peut s'exprimer comme suit : Si la concentration de base et d'acide conjugu sont gales, la deuxi me partie du c t droit de l' quation tombe, car log 1 = 0, laissant : TABLEAU 26 1 Structure et propri t s de certains anesth siques locaux base d'esters et d'amides.1 Puissance de la structure (proca ne = 1) Dur e d'action M pivaca ne (carboca ne, isoca ne) CH3CH3ONHCNCH32 Milieu Bupivaca ne (Marcaine), 1D' autres types chimiques sont disponibles, notamment les thers (pramoxine), les c tones (dyclonine) et les d riv s de la ph n tidine (ph naca ne). Introuvable. Bien que les propri t s anesth siantes de la coca ne aient t reconnues pendant des si cles, on pourrait consid rer le 15 septembre 1884 comme marquant la naissance de l'anesth sie locale . Sur la base du travail effectu par Carl Koller, l'effet engourdissant de la coca ne sur la corn e a t d montr devant le Congr s ophtalmologique Heidelberg, inaugurant l' re de l'anesth sie locale chirurgicale. Malheureusement, avec l'utilisation g n ralis e, on a reconnu l'importance du syst me nerveux central (SNC) et de la toxicit cardiaque de la coca ne, ce qui, avec son potentiel de d pendance, a temp r l'enthousiasme pour cette application. Comme l'a comment le premier enqu teur Mattison, le risque de r sultats f cheux a priv ce m dicament incomparable de beaucoup de faveur dans l'esprit de nombreux chirurgiens et les a ainsi priv s d'un alli des plus pr cieux . Comme la coca ne tait connue pour tre un ester d'acide benzo que, la recherche d'anesth siques locaux alternatifs s'est concentr e sur cette classe de compos s, aboutissant l'identification de la benzoca ne peu avant le d but du si cle dernier. Cependant, la benzoca ne s'est av r e avoir une utilit limit e en raison de son hydrophobicit marqu e, et a donc t rel gu e l'anesth sie topique, une utilisation pour laquelle elle trouve encore une application limit e dans la pratique clinique actuelle. Le premier anesth sique local injectable utile, la proca ne, a t introduit peu de temps apr s par Einhorn, et sa structure a servi de mod le pour le d veloppement des anesth siques locaux modernes les plus couramment utilis s. Les trois l ments structurels de base de ces compos s peuvent tre appr ci s en examinant le tableau 26 1 : un cycle aromatique, conf rant une lipophilie ; une amine tertiaire ionisable, conf rant une hydrophilie ; et une cha ne interm diaire les reliant via une liaison ester ou amide. L'une des limites de la proca ne tait sa courte dur e d'action, un inconv nient surmont avec l'introduction de la t traca ne en 1928. Malheureusement, la t traca ne a d montr une toxicit significative lorsqu'elle est utilis e pour les blocs p riph riques volume lev , r duisant finalement son utilisation courante pour l'anesth sie rachidienne. La proca ne et la t traca ne partageaient un autre inconv nient : leur liaison ester conf rait une instabilit , et en particulier dans le cas de la proca ne, l'acide aromatique libre lib r lors de l'hydrolyse ester du compos parent tait consid r comme la source de r actions allergiques relativement fr quentes. Lgren et Lundqvist ont contourn le probl me de l'instabilit avec l'introduction de la lidoca ne en 1948. La lidoca ne a t le premier d'une s rie d'anesth siques locaux base d'amino-amides qui allait dominer la seconde moiti du XXe si cle. La lidoca ne avait une dur e d'action plus favorable que la proca ne et une toxicit syst mique moins importante que la t traca ne. ce jour, il reste l'un des anesth siques |
Pharmacologie fondamentale et clinique | les plus polyvalents et les plus utilis s. N anmoins, certaines applications n cessitaient un blocage plus prolong que celui offert par la lidoca ne, un vide pharmacologique qui a t combl avec l'introduction de la bupivaca ne, un anesth sique plus lipophile et plus puissant. Malheureusement, la bupivaca ne s'est av r e avoir une plus grande propension avoir des effets significatifs sur la conduction et la fonction cardiaques, qui se sont parfois r v l es l tales. La reconnaissance de ce potentiel de toxicit cardiaque a entra n des changements dans la pratique anesth sique, et une toxicit significative est devenue suffisamment rare pour qu'elle reste un anesth sique largement utilis pour presque toutes les techniques r gionales dans la pratique clinique moderne. N anmoins, cette cardiotoxicit inh rente entra nerait un travail de d veloppement conduisant l'introduction de deux ajouts r cents l'armamen-tarium anesth sique, la l vobupivaca ne et la ropivaca ne. Le premier est l' nantiom re S( ) de la bupivaca ne, qui a moins d'affinit pour les canaux sodiques cardiaques que son homologue R(+). La ropivaca ne, un autre nantiom re S( ), partage cette affinit r duite pour les canaux sodiques cardiaques, tout en tant l g rement moins puissante que la bupivaca ne ou la l vobupivaca ne. Ainsi, le pKa peut tre consid r comme un moyen efficace de consid rer la tendance des compos s exister sous une forme charg e ou non charg e, c'est- -dire que plus le pKa est faible, plus le pourcentage de bases faibles non charg es un pH donn est lev . tant donn que le pKa de la plupart des anesth siques locaux est compris entre 7,5 et 9,0, la forme cationique charg e constituera le pourcentage le plus lev au pH physiologique. Une exception flagrante est la benzoca ne, qui a un pKa d'environ 3,5, et existe donc uniquement comme base non ionis e dans des conditions physiologiques normales. Cette question de l'ionisation est d'une importance critique car la forme cationique est la plus active au niveau du site r cepteur. Cependant, l'histoire est un peu plus complexe, car le site r cepteur des anesth siques locaux se trouve au niveau du vestibule interne du canal sodique, et la forme charg e de l'anesth sique p n tre mal les membranes biologiques. Ainsi, la forme non charg e est importante pour la p n tration cellulaire. Apr s p n tration dans le cytoplasme, l' quilibrage conduit la formation et la liaison du cation charg au niveau du canal sodique, et donc la production d'un effet clinique (Figure 26 1). Le m dicament peut galement atteindre le r cepteur lat ralement par ce qu'on a appel la voie hydrophobe. En cons quence clinique, les anesth siques locaux sont moins efficaces lorsqu'ils sont inject s dans les tissus infect s car le faible pH extracellulaire favorise la forme charg e, avec moins de base neutre disponible pour la diffusion travers la membrane. Inversement, l'ajout de bicarbonate un anesth sique local - une strat gie parfois utilis e en pratique clinique - augmentera la concentration efficace de la forme non ionis e et raccourcira ainsi le temps d'apparition d'un bloc r gional. Lorsque des anesth siques locaux sont utilis s pour l'anesth sie neuraxiale locale, p riph rique et centrale - leurs applications cliniques les plus courantes - l'absorption, la distribution et l' limination syst miques ne servent qu' diminuer ou mettre fin leur effet. Ainsi, la pharmacocin tique classique joue un r le moindre qu'avec les th rapies syst miques, mais reste importante pour la dur e de l'anesth sique et critique pour le d veloppement potentiel d'effets ind sirables, en particulier la toxicit cardiaque et du SNC. Certaines propri t s pharmacocin tiques des anesth siques locaux base d'amide couramment utilis s sont r sum es dans le tableau 26 2. La pharmacocin tique des anesth siques locaux base d'esters n'a pas t tudi e de mani re approfondie en raison de leur d gradation rapide dans le plasma (demi-vie d' limination < 1 minute). Sch ma de principe du canal sodique extracellulaire intracellulaire +LA+HLAH+ LA + H + LAH+ LAFIGURE 26 1 repr sentant les trajets de l'anesth sique local (LA) vers les sites r cepteurs. L'anesth sique extracellulaire existe en quilibre entre les formes charg es et non charg es. Le cation charg p n tre mal les membranes lipidiques ; l'acc s intracellulaire est ainsi obtenu par passage de la forme non charg e. Le r quilibrage intracellulaire entra ne la formation des esp ces charg es plus actives, qui se lient au r cepteur au niveau du vestibule interne du canal sodique. L'anesth sique peut galement acc der plus directement en diffusant lat ralement l'int rieur de la membrane (voie hydrophobe). A. Absorption L'absorption syst mique de l'anesth sique local inject partir du site d'administration est d termin e par plusieurs facteurs, notamment la posologie, le site d'injection, la liaison m dicament-tissu, le d bit sanguin tissulaire local, |
Pharmacologie fondamentale et clinique | l'utilisation d'un vasoconstricteur (par exemple, l' pin phrine) et les propri t s physicochimiques du m dicament lui-m me. Les anesth siques plus solubles dans les lipides sont g n ralement plus puissants, ont une dur e d'action plus longue et mettent plus de temps atteindre leur effet clinique. La liaison tendue aux prot ines sert galement augmenter la dur e d'action. L'application d'un anesth sique local sur une zone hautement vasculaire telle que la muqueuse trach ale ou le tissu entourant les nerfs intercostaux entra ne une absorption plus rapide et donc des taux sanguins plus lev s que si l'anesth sique local tait inject dans un tissu mal perfus tel que la graisse sous-cutan e. Lorsqu'ils sont utilis s pour les blocs de conduction majeurs, les taux s riques maximaux varient en fonction du site d'injection sp cifique, les blocs intercostaux tant parmi les plus lev s, et les blocs sciatiques et f moraux parmi les plus bas (Figure 26 2). Lorsque les vasoconstricteurs sont utilis s avec des anesth siques locaux, la r duction du d bit sanguin qui en r sulte sert r duire le taux d'absorption syst mique et diminue ainsi les concentrations s riques maximales. Cet effet est g n ralement plus vident avec les anesth siques action plus courte, moins puissants et moins solubles dans les lipides. B. R partition 1 : Localis - Comme l'anesth sique local est g n ralement inject directement sur le site de l'organe cible, la distribution dans ce compartiment joue un r le essentiel dans l'obtention de l'effet clinique. Par exemple, les anesth siques administr s dans l'espace sous-arachno dien seront dilu s avec du liquide c phalo-rachidien (LCR) et le sch ma de distribution d pendra d'une foule de facteurs, dont les plus critiques sont la gravit sp cifique par rapport celle du LCR et la position du patient. Les solutions sont appel es hyperbare, isobare et hypobare, et vont respectivement descendre, rester relativement statiques, ou remonter, dans l'espace sous-arachno dien en raison de la gravit lorsque le patient est assis debout. Une revue et une analyse de la litt rature pertinente ont cit 25 facteurs qui ont t invoqu s comme d terminants de la propagation de l'anesth sique local dans le LCR, qui peuvent tre largement class s comme caract ristiques de la solution anesth sique, constituants du LCR, caract ristiques du patient et techniques d'injection. Des consid rations quelque peu similaires s'appliquent aux blocs p riduraux et p riph riques. 2. Syst mique - Les concentrations sanguines maximales atteintes pendant l'anesth sie par conduction majeure seront peu affect es par la concentration de l'anesth sique ou la vitesse d'injection. La disposition de ces agents peut tre bien approxim e par un mod le deux compartiments. La phase alpha initiale refl te une distribution rapide dans le sang et les organes hautement perfus s (par exemple, le cerveau, le foie, le c ur, les reins), caract ris e par une forte baisse exponentielle de la concentration. Ceci est TABLEAU 26 2 Propri t s pharmacocin tiques de plusieurs anesth siques locaux aux amides. CL, clairance ; Vdss, volume de distribution l' tat d' quilibre par 70 kg de poids corporel. FIGURE 26 2 Niveaux sanguins maximaux comparatifs de plusieurs agents anesth siques locaux apr s administration dans divers sites anatomiques. (Adapt , avec permission, de Covino BD, Vassals HG : Local Anesthetics : Mechanism of Action in Clinical Use. Grune & Stratton, 1976. Copyright Elsevier.) suivi d'une phase de d clin b ta plus lente refl tant la distribution dans les tissus moins bien perfus s (par exemple, les muscles, les intestins), et peut supposer un taux de d clin presque lin aire. La toxicit potentielle des anesth siques locaux est affect e par l'effet protecteur procur par l'absorption par les poumons, qui sert att nuer la concentration art rielle, bien que l' volution dans le temps et l'ampleur de cet effet n'aient pas t suffisamment caract ris es. C. M tabolisme et excr tion: Les anesth siques locaux sont convertis en m tabolites plus solubles dans l'eau dans le foie (type amide) ou dans le plasma (type ester), qui sont excr t s dans l'urine. tant donn que les anesth siques locaux sous forme non charg e diffusent facilement travers les membranes lipidiques, il se produit peu ou pas d'excr tion urinaire de la forme neutre. L'acidification de l'urine favorise l'ionisation de la base amine tertiaire en une forme charg e plus soluble dans l'eau, conduisant une limination plus rapide. Les anesth siques locaux de type ester sont hydrolys s tr s rapidement dans le sang en faisant circuler la butyrylcholinest rase en m tabolites inactifs. Par exemple, les demi-vies de la proca ne et de la chloroproca ne dans le plasma sont inf rieures une minute. Cependant, des concentrations excessives peuvent s'accumuler chez les patients pr sentant une hydrolyse plasmatique r duite ou absente secondaire une cholinest rase plasmatique |
Pharmacologie fondamentale et clinique | atypique. Les anesth siques locaux base d'amide subissent une biotransformation complexe dans le foie, qui comprend l'hydroxylation et la N-d salkylation par les isoenzymes microsomiques du cytochrome P450 du foie. Il existe une variation consid rable du taux de m tabolisme h patique des compos s amides individuels, avec la priloca ne (la plus rapide) > la lidoca ne > la m pivaca ne > la ropivaca ne la bupivaca ne et la l vobupivaca ne (la plus lente). En cons quence, la toxicit des anesth siques locaux de type amide est plus susceptible de survenir chez les patients atteints d'une maladie h patique. Par exemple, la demi-vie d' limination moyenne de la lidoca ne peut tre augment e de 1,6 heure chez les patients normaux (t , Tableau 26 2) plus de 6 heures chez les patients atteints d'une maladie h patique s v re. De nombreux autres m dicaments utilis s en anesth sie sont m tabolis s par les m mes isozymes P450, et l'administration concomitante de ces m dicaments concurrents peut ralentir le m tabolisme h patique des anesth siques locaux. Une diminution de l' limination h patique des anesth siques locaux serait galement attendue chez les patients pr sentant un d bit sanguin h patique r duit. Par exemple, l' limination h patique de la lidoca ne chez les patients anesth si s avec des anesth siques volatils (qui r duisent le flux sanguin h patique) est plus lente que chez les patients anesth si s avec des techniques d'anesth sie intraveineuse. Un retard du m tabolisme d une alt ration du flux sanguin h patique peut galement survenir chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque. A. M canisme d action [1] Potentiel membranaire - Le principal m canisme d'action des anesth siques locaux est le blocage des canaux sodiques voltage-d pendants (Figure 26 1). La membrane excitable des axones nerveux, comme la membrane du muscle cardiaque (voir chapitre 14) et des corps cellulaires neuronaux (voir chapitre 21), maintient un potentiel transmembranaire au repos de 90 60 mV. Pendant l'excitation, les canaux sodiques s'ouvrent et un courant de sodium entrant rapide d polarise rapidement la membrane vers le potentiel d' quilibre du sodium (+40 mV). la suite de ce processus de d polarisation, les canaux sodiques se ferment (s'inactivent) et les canaux potassiques s'ouvrent. Le flux sortant de potassium repolarise la membrane vers le potentiel d' quilibre potassique (environ 95 mV) ; la repolarisation ram ne les canaux sodiques l' tat de repos avec un temps de r cup ration caract ristique qui d termine la p riode r fractaire. Les gradients ioniques transmembranaires sont maintenus par la pompe sodium. Ces flux ioniques sont similaires, mais plus simples que ceux du muscle cardiaque, et les anesth siques locaux ont des effets similaires dans les deux tissus. 2. Isoformes du canal sodique - Chaque canal sodique se compose d'une seule sous-unit alpha contenant un pore central conducteur d'ions associ des sous-unit s b ta accessoires. La sous-unit alpha formant des pores est en fait suffisante pour l'expression fonctionnelle, mais la cin tique et la d pendance en tension de la porte de canal sont modifi es par la sous-unit b ta. Une vari t de canaux sodiques diff rents ont t caract ris s par enregistrement lectrophysiologique, puis isol s et clon s, tandis que l'analyse mutationnelle a permis d'identifier les composants essentiels du site de liaison anesth sique local. Neuf membres d'une famille de canaux sodiques de mammif res ont t ainsi caract ris s et class s comme Nav1.1 Nav1.9, o le symbole chimique repr sente l'ion primaire, l'indice indique le r gulateur physiologique (dans ce cas, la tension), le nombre initial indique le g ne et le nombre suivant la p riode indique l'isoforme particuli re. 3. Blocage des canaux - Les toxines biologiques telles que la batrachotoxine, l'aconitine, la v ratridine et certains venins de scorpion se lient aux r cepteurs dans le canal et emp chent l'inactivation. Il en r sulte un afflux prolong de sodium par le canal et une d polarisation du potentiel de repos. Les toxines marines t trodotoxine (TTX) et saxitoxine ont des effets cliniques qui ressemblent largement ceux des anesth siques locaux (c'est- -dire un blocage de la conduction sans modification du potentiel de repos). Cependant, contrairement aux anesth siques locaux, le site de liaison de la toxine est situ pr s de la surface extracellulaire. La sensibilit de ces canaux au TTX varie, et la sous-classification bas e sur cette sensibilit pharmacologique a des implications physiologiques et th rapeutiques importantes. Six des canaux susmentionn s sont sensibles la concentration nanomolaire de cette biotoxine (TTX-S), tandis que trois sont r sistants (TTX-R). Parmi ces derniers, Nav1.8 et Nav1.9 semblent tre exclusivement exprim s dans les nocicepteurs des ganglions de la racine dorsale, ce qui soul ve la possibilit d veloppementale de cibler ces sous-populations neuronales sp cifiq |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ues. Une telle th rapie analg sique affin e a le potentiel th orique de fournir une analg sie efficace, tout en limitant les effets ind sirables importants produits par les inhibiteurs des canaux sodiques non sp cifiques. Lorsque des concentrations progressivement croissantes d'un anesth sique local sont appliqu es une fibre nerveuse, le seuil d'excitation augmente, la conduction impulsionnelle ralentit, la vitesse de mont e du potentiel d'action diminue, l'amplitude du potentiel d'action diminue et, enfin, la capacit g n rer un potentiel d'action est compl tement abolie. Ces effets progressifs r sultent de la liaison de l'anesth sique local de plus en plus de canaux sodiques. Si le courant sodique est bloqu sur une longueur critique du nerf, la propagation travers la zone bloqu e n'est plus possible. Dans les nerfs my linis s, la longueur critique semble tre de deux trois n uds de Ranvier. la dose minimale requise pour bloquer la propagation, le potentiel de repos n'est pas significativement alt r . Le blocage des canaux sodiques par la plupart des anesth siques locaux d pend la fois de la tension et du temps : les canaux l' tat de repos, qui pr dominent des potentiels membranaires plus n gatifs, ont une affinit beaucoup plus faible pour les anesth siques locaux que les canaux activ s ( tat ouvert) et inactiv s, qui pr dominent des potentiels membranaires plus positifs (voir Figure 14 10). Par cons quent, l'effet d'une concentration de m dicament donn e est plus marqu dans les axones tir rapide que dans les fibres au repos (Figure 26 3). Entre les potentiels d'action successifs, une partie des canaux sodiques se r tablira du bloc anesth sique local (voir Figure 14-10). La r cup ration du bloc induit par le m dicament est 10 1000 fois plus lente que la r cup ration des canaux de l'inactivation normale (comme le montre la figure 14 4 pour la membrane cardiaque). En cons quence, la p riode r fractaire est allong e et le nerf conduit moins de potentiels d'action. Un calcium extracellulaire lev antagonise partiellement l'action des anesth siques locaux en raison de l'augmentation induite par le calcium du potentiel de surface sur la membrane (ce qui favorise l' tat de repos de faible affinit ). Inversement, l'augmentation du potassium extracellulaire d polarise le potentiel membranaire et favorise l' tat inactiv , renfor ant l'effet des anesth siques locaux. FIGURE 26 3 Effet de l'activit r p titive sur le bloc de courant sodique produit par un anesth sique local dans un axone my linis . Une s rie de 25 impulsions a t appliqu e, et les courants de sodium r sultants (d flexions vers le bas) sont superpos s. Notez que le courant produit par les impulsions a rapidement diminu de la premi re la 25 me impulsion. Une longue p riode de repos apr s le train a entra n la r cup ration du bloc, mais le bloc pourrait tre r tabli par un train ult rieur. nA, nanoamp res. (Adapt , avec permission, de Courtney KR : M canisme d'inhibition d pendante de la fr quence des courants sodiques dans le nerf my linis de la grenouille par le d riv de la lidoca ne GEA. J Pharmacol Exp Ther 1975 ;195:225.) 4. Autres effets - Les anesth siques locaux actuellement utilis s se lient au canal sodique avec une faible affinit et une faible sp cificit , et il existe plusieurs autres sites pour lesquels leur affinit est presque la m me que celle pour la liaison au canal sodique. Ainsi, des concentrations cliniquement pertinentes, les anesth siques locaux sont potentiellement actifs sur d'innombrables autres canaux (par exemple, potassium et calcium), enzymes (par exemple, ad nylyl cyclase, carnitine-acylcarnitine translocase) et r cepteurs (par exemple, N- m thyl-d-aspartate [NMDA], coupl la prot ine G, 5-HT3, neurokinine-1 [r cepteur de la substance P]). Le r le que ces effets auxiliaires jouent dans la r alisation de l'anesth sie locale semble tre important mais est mal compris. En outre, les interactions avec ces autres sites sont probablement la base de nombreuses diff rences entre les anesth siques locaux en ce qui concerne les effets anesth siques (par exemple, le blocage diff rentiel) et les toxicit s qui ne sont pas parall les la puissance anesth sique, et ne sont donc pas ad quatement expliqu es uniquement par le blocage du canal sodique voltage-d pendant. Les actions des anesth siques locaux circulants sur des sites aussi divers exercent une multitude d'effets, dont certains vont au-del du contr le de la douleur, y compris certains qui sont galement potentiellement b n fiques. Par exemple, il existe des preuves sugg rant que l' moussement de la r ponse au stress et l'am lioration des r sultats p riop ratoires qui peuvent survenir avec l'anesth sie p ridurale d coulent en partie d'une action de l'anesth sique au-del de son blocage des canaux sodiques. Les anesth siques circulants d montrent galement des effets antithrombotiques ayant un impact sur la coagulation, l'agr gation p |
Pharmacologie fondamentale et clinique | laquettaire et la microcirculation, ainsi que sur la modulation de l'inflammation. B. Caract ristiques structure-activit des anesth siques locaux Les anesth siques locaux plus petits et plus hautement lipophiles ont un taux d'interaction plus rapide avec le r cepteur des canaux sodiques. Comme indiqu pr c demment, la puissance est galement positivement corr l e la solubilit des lipides. La lidoca ne, la proca ne et la m pivaca ne sont plus solubles dans l'eau que la t traca ne, la bupivaca ne et la ropivaca ne. Ces derniers agents sont plus puissants et ont des dur es d'action anesth sique locale plus longues. Ces anesth siques locaux action prolong e se lient galement plus largement aux prot ines et peuvent tre d plac s de ces sites de liaison par d'autres m dicaments li s aux prot ines. Dans le cas d'agents optiquement actifs (par exemple, la bupivaca ne), il peut g n ralement tre d montr que l'isom re R(+) est l g rement plus puissant que l'isom re S( ) (l vobupivaca ne). C. Facteurs neuronaux affectant le bloc 1. Bloc diff rentiel - tant donn que les anesth siques locaux sont capables de bloquer tous les nerfs, leurs actions ne se limitent pas la perte de sensation souhait e des sites de stimuli nocifs (douloureux). Avec les techniques neuraxiales centrales (rachidiennes ou p ridurales), la paralysie motrice peut alt rer l'activit respiratoire et le blocage nerveux autonome peut favoriser l'hypotension. En outre, bien que la paralysie motrice puisse tre souhaitable pendant la chirurgie, elle peut tre un inconv nient dans d'autres contextes. Par exemple, une faiblesse motrice survenant la suite d'une anesth sie p ridurale pendant le travail obst trical peut limiter la capacit du patient supporter (c'est- -dire pousser ) pendant l'accouchement. De m me, lorsqu'elle est utilis e pour l'analg sie postop ratoire, la faiblesse peut entraver la capacit se d placer sans assistance et pr senter un risque de chute, tandis que le blocage autonome r siduel peut interf rer avec la fonction v sicale, entra nant une r tention urinaire et la n cessit d'un cath t risme v sical. Ces probl mes sont particuli rement probl matiques dans le cadre de la chirurgie ambulatoire (le m me jour), qui repr sente un pourcentage toujours croissant de cas chirurgicaux. 2. Sensibilit intrins que des fibres nerveuses - Les fibres nerveuses diff rent consid rablement dans leur sensibilit au blocage anesth sique local. Il a t traditionnellement enseign , et encore souvent cit , que les anesth siques locaux bloquent de pr f rence les fibres de plus petit diam tre d'abord parce que la distance sur laquelle ces fibres peuvent propager passivement une impulsion lectrique est plus courte. Cependant, une proportion variable de grandes fibres est bloqu e avant la disparition de la petite composante fibreuse du potentiel d'action compos . Plus particuli rement, les nerfs my linis s ont tendance tre bloqu s avant les nerfs non my linis s de m me diam tre. Par exemple, les fibres B pr ganglionnaires sont bloqu es avant les fibres C non my linis es plus petites impliqu es dans la transmission de la douleur (Tableau 26 3). Un autre facteur important sous-jacent au blocage diff rentiel provient du m canisme d'action des anesth siques locaux d pendant de l' tat et de l'utilisation. Le blocage par ces m dicaments est plus marqu des fr quences plus lev es de d polarisation. Les fibres sensorielles (douleur) ont une vitesse de tir lev e et une dur e d'action potentielle relativement longue. Les fibres du moteur se d clenchent un rythme plus lent et ont une dur e potentielle d'action plus courte. Comme les fibres delta et C de type A participent la transmission de la douleur haute fr quence, cette caract ristique peut favoriser le blocage de ces fibres plus t t et avec des concentrations plus faibles d'anesth siques locaux. L'impact potentiel de tels effets exige une interpr tation prudente des exp riences non physiologiques valuant la sensibilit intrins que des nerfs au blocage de la conduction par des anesth siques locaux. 3. Disposition anatomique - En plus de l'effet de la vuln rabilit intrins que au bloc anesth sique local, l'organisation anatomique du faisceau nerveux p riph rique peut avoir un impact sur l'apparition et la sensibilit de ses composants. Comme on pourrait le pr dire en fonction de la n cessit de faire en sorte que les fibres sensorielles proximales rejoignent le tronc nerveux en dernier, le noyau contiendra des fibres sensorielles innervant les sites les plus distaux. L'anesth sique plac l'ext rieur du faisceau nerveux atteindra et anesth siera donc d'abord les fibres proximales situ es la partie externe du faisceau, et le bloc sensoriel se produira en s quence du proximal au distal. Les anesth siques locaux peuvent fournir une analg sie tr s efficace dans des r gions bien d finies du corps. Les voies d'administration habituelles comprennent l'application topique (pa |
Pharmacologie fondamentale et clinique | r exemple, la muqueuse nasale, les marges [du site d'incision] de la plaie), l'injection proximit des terminaisons nerveuses p riph riques (infiltration p rineurale) et des troncs nerveux majeurs (blocs), et l'injection dans les espaces piduraux ou sous-arachno diens entourant la moelle pini re (Figure 26 4). TABLEAU 26 3 Taille relative et sensibilit des diff rents types de fibres nerveuses aux anesth siques locaux. Bloc caudal Bloc rachidien Espace sous-arachno dien dans le canal rachidien Base de la moelle pini re (Conus medullaris) Dura Espace pidural T12 L1 L2 L3 L4 L5 S1 S2Espace pidural dans le canal caudal Filum terminale Cauda equina FIGURE de bloc pidural 26 4 Sch ma des sites typiques d'injection d'anesth siques locaux dans et autour du canal rachidien. Lorsque des anesth siques locaux sont inject s par voie extradurale, on parle de bloc pidural. Un bloc caudal est un type sp cifique de bloc pidural dans lequel une aiguille est ins r e dans le canal caudal via le hiatus sacral. Les injections autour des nerfs p riph riques sont appel es blocs p rineuraux (par exemple, bloc paravert bral). Enfin, l'injection dans le liquide c phalo-rachidien dans l'espace sous-arachno dien (intrath cal) est appel e bloc rachidien. Dans la pratique clinique, il y a g n ralement une volution ordonn e des composants du bloc en commen ant par la transmission sympathique et en progressant vers la temp rature, la douleur, le toucher l ger et enfin le bloc moteur. Ceci est plus facilement appr ci lors du d but de l'anesth sie rachidienne, o une divergence spatiale peut tre d tect e dans les modalit s, les composants les plus vuln rables atteignant une plus grande propagation dermatomique (c phal e). Ainsi, la perte de la sensation de froid (souvent valu e par une ponge d'alcool humide) sera d'environ deux segments au-dessus du niveau analg sique pour la piq re d' pingle, qui son tour sera d'environ deux segments rostral la perte de la reconnaissance tactile l g re. Cependant, en raison des consid rations anatomiques not es pr c demment pour les troncs nerveux p riph riques, l'apparition de blocs p riph riques est plus variable et une faiblesse motrice proximale peut pr c der l'apparition d'une perte sensorielle plus distale. De plus, la solution anesth sique n'est g n ralement pas d pos e uniform ment autour d'un nerf faisceau, et la propagation longitudinale et la p n tration radiale dans le tronc nerveux sont loin d' tre uniformes. En ce qui concerne le blocage diff rentiel, il convient de noter qu'une anesth sie chirurgicale r ussie peut n cessiter une perte de toucher, et pas seulement une ablation de la douleur, car certains patients trouveront m me la sensation de toucher p nible pendant la chirurgie, craignant souvent que la proc dure ne devienne douloureuse. En outre, bien que des diff rences puissent exister dans les modalit s, il n'est pas possible avec les techniques conventionnelles de produire une anesth sie chirurgicale sans une certaine perte de la fonction motrice. A. Effet des vasoconstricteurs ajout s Plusieurs avantages peuvent d couler de l'ajout d'un vasoconstricteur un anesth sique local. Tout d'abord, l'absorption neuronale localis e est am lior e en raison de concentrations tissulaires locales soutenues plus lev es qui peuvent se traduire cliniquement par un blocage de plus longue dur e. Cela peut permettre une anesth sie ad quate pour des proc dures plus longues, une dur e prolong e de contr le de la douleur postop ratoire et une r duction des besoins anesth siques totaux. Deuxi mement, les concentrations sanguines maximales seront abaiss es mesure que l'absorption est plus troitement li e au m tabolisme et l' limination, et le risque d'effets toxiques syst miques est r duit. De plus, lorsqu'elle est incorpor e dans un anesth sique rachidien, l' pin phrine peut non seulement contribuer prolonger l'effet anesth sique local via ses propri t s vasoconstrictrices, mais galement exercer un effet analg sique direct m di par les adr nocepteurs 2 postsynaptiques dans la moelle pini re. La reconnaissance de ce potentiel a conduit l'utilisation clinique de l'agoniste 2 clonidine comme adjuvant anesth sique local pour l'anesth sie rachidienne. Inversement, l'inclusion de l' pin phrine peut galement avoir des effets ind sirables. L'ajout d' pin phrine aux solutions anesth siques peut potentialiser la neurotoxicit des anesth siques locaux utilis s pour les blocs nerveux p riph riques ou l'anesth sie rachidienne. De plus, l'utilisation d'un agent vasoconstricteur dans une zone d pourvue de flux collat ral ad quat (par exemple, un bloc num rique) est g n ralement vit e, bien que certains aient remis en question la validit de cette interdiction. B. Utilisation intentionnelle d'anesth siques locaux syst miques Bien que l'utilisation principale des anesth siques locaux soit de r aliser une anesth sie dans une zone restreinte, ces agents sont parfois d lib r m |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ent administr s par voie syst mique pour tirer parti des effets suppressifs sur le traitement de la douleur. En plus des r ductions document es des besoins anesth siques et de la douleur postop ratoire, l'administration syst mique d'anesth siques locaux a t utilis e avec un certain succ s dans le traitement de la douleur chronique, et cet effet peut durer plus longtemps que la dur e de l'exposition anesth sique. On pense que la r alisation du contr le de la douleur par l'administration syst mique d'anesth siques locaux d coule, au moins en partie, de la suppression des pertes ectopiques anormales, un effet observ des concentrations d'anesth siques locaux d'un ordre de grandeur inf rieur celles requises pour le blocage de la propagation des potentiels d'action dans les nerfs normaux. Par cons quent, ces effets peuvent tre obtenus sans les effets ind sirables qui d couleraient d'un chec de la conduction nerveuse normale. Des doses croissantes d'anesth sique semblent exercer les actions syst miques suivantes : (1) de faibles concentrations peuvent pr f rentiellement supprimer la g n ration d'impulsions ectopiques dans les nerfs p riph riques chroniquement bless s ; (2) des concentrations mod r es peuvent supprimer la sensibilisation centrale, ce qui expliquerait le b n fice th rapeutique qui peut s' tendre au-del de l'exposition l'anesth sique ; et (3) des concentrations plus lev es produiront des effets analg siques g n raux et peuvent aboutir une toxicit grave. La toxicit anesth sique locale d coule de deux processus distincts : (1) les effets syst miques suite une injection intravasculaire involontaire ou l'absorption de l'anesth sique local depuis le site d'administration ; et (2) la neurotoxicit r sultant d'effets locaux produits par contact direct avec des l ments neuronaux. A. Toxicit syst mique La dose d'anesth sique local utilis e pour l'anesth sie p ridurale ou les blocs p riph riques volume lev est suffisante pour produire une toxicit clinique majeure, voire la mort. Pour minimiser les risques, les doses maximales recommand es pour chaque m dicament pour chaque application g n rale ont t promulgu es. Le concept sous-jacent cette approche est que l'absorption du site d'injection doit correspondre de mani re appropri e au m tabolisme, emp chant ainsi les taux s riques toxiques. Cependant, ces recommandations ne tiennent pas compte des caract ristiques des patients ou des facteurs de risque concomitants, ni du bloc nerveux p riph rique sp cifique r alis , ce qui a un impact significatif sur le taux d'absorption syst mique (Figure 26 2). Plus important encore, ils ne prot gent pas contre la toxicit induite par une injection intravasculaire involontaire (parfois dans une art re, mais plus souvent dans une veine). 1. Toxicit pour le SNC - Tous les anesth siques locaux ont la capacit de produire une s dation, des tourdissements, des troubles visuels et auditifs et de l'agitation lorsque des concentrations plasmatiques lev es r sultent d'une absorption rapide ou d'une administration intravasculaire involontaire. Un sympt me pr coce de toxicit anesth sique locale est un engourdissement circumoral et de la langue et un go t m tallique. des concentrations plus lev es, un nystagmus et des contractions musculaires se produisent, suivis de convulsions tonico-cloniques. Les anesth siques locaux provoquent apparemment une d pression des voies inhibitrices corticales, permettant ainsi une activit sans opposition des voies neuronales excitatrices. Ce stade transitoire d'excitation d s quilibr e (c'est- -dire d'activit convulsive) est ensuite suivi d'une d pression g n ralis e du SNC. Cependant, ce sch ma classique de toxicit volutive a t largement caract ris par des tudes sur des volontaires humains (qui sont thiquement limit s de faibles doses) et par une administration gradu e dans des mod les animaux. Les carts par rapport cette progression classique sont fr quents dans la toxicit clinique et seront influenc s par une foule de facteurs, y compris la vuln rabilit du patient, l'anesth sique particulier administr , les m dicaments concomitants et le taux d'augmentation des taux s riques de m dicaments. Une revue r cente de la litt rature sur les cas cliniques signal s de toxicit cardiaque anesth sique locale a r v l des signes prodromiques de toxicit pour le SNC dans seulement 18 % des cas. Lorsque de fortes doses d'un anesth sique local sont n cessaires (par exemple, pour un bloc nerveux p riph rique majeur ou une infiltration locale pour une chirurgie plastique majeure), une pr m dication avec une benzodiaz pine parent rale (par exemple, diaz pam ou midazolam) fournira une certaine prophylaxie contre la toxicit locale du SNC induite par l'anesth sique. Cependant, une telle pr m dication aura peu, voire aucun effet sur la toxicit cardiovasculaire, retardant potentiellement la reconnaissance d'un surdosage potentiellement mortel. Il convient de noter |
Pharmacologie fondamentale et clinique | que l'administration d'une perfusion de propofol ou d'une anesth sie g n rale repr sentait 5 des 10 cas pr sentant une toxicit cardiovasculaire isol e dans la revue de la litt rature susmentionn e des cas cliniques signal s. En cas de convulsions, il est essentiel de pr venir l'hypox mie et l'acidose, qui potentialisent la toxicit anesth sique. L'intubation trach ale rapide peut faciliter une ventilation et une oxyg nation ad quates et est essentielle pour pr venir l'aspiration pulmonaire du contenu gastrique chez les patients risque. L'effet de l'hyperventilation est complexe et son r le dans la r animation apr s un surdosage anesth sique est quelque peu controvers , mais il offre probablement un avantage distinct s'il est utilis pour contrer l'acidose m tabolique. Les convulsions induites par les anesth siques locaux doivent tre rapidement contr l es pour pr venir les dommages aux patients et l'exacerbation de l'acidose. Un r cent avis de pratique de l'American Society of Regional Anesthesia pr conise les benzodiaz pines comme m dicaments de premi re intention (par exemple, midazolam, 0,03-0,06 mg/kg) en raison de leur stabilit h modynamique, mais de petites doses de propofol (par exemple, 0,25-0,5 mg/kg) ont t consid r es comme des alternatives acceptables, car elles sont souvent plus imm diatement disponibles dans le cadre d'une administration anesth sique locale. L'activit motrice de la crise peut tre efficacement interrompue par l'administration d'un bloqueur neuromusculaire, bien que cela ne diminue pas les manifestations du SNC, et les efforts doivent inclure un traitement dirig contre l'activit convulsive sous-jacente. 2. Cardiotoxicit - Les complications les plus redout es associ es l'administration d'un anesth sique local r sultent des effets profonds que ces agents peuvent avoir sur la conduction et la fonction cardiaques. En 1979, un ditorial d'Albright a pass en revue les circonstances de six d c s associ s l'utilisation de la bupivaca ne et de l' tidoca ne. Cette publication fondamentale a sugg r que ces anesth siques lipophiles et puissants relativement nouveaux pr sentaient une plus grande cardiotoxicit potentielle et que l'arr t cardiaque pouvait survenir simultan ment ou imm diatement apr s les crises et, surtout, en l'absence d'hypoxie ou d'acidose. Bien que cette suggestion ait t vivement critiqu e, l'exp rience clinique ult rieure a malheureusement renforc la pr occupation d'Albright - en 4 ans, la La Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis avait re u des rapports de 12 cas d'arr t cardiaque associ s l'utilisation de 0,75 % de bupivaca ne pour l'anesth sie p ridurale en obst trique. Des tudes animales ont d montr que des doses de bupivaca ne et d' tidoca ne aussi faibles que les deux tiers de celles produisant des convulsions pouvaient induire des arythmies, tandis que la marge entre le SNC et la toxicit cardiaque tait inf rieure de moiti celle de la lidoca ne. En r ponse, la FDA a interdit l'utilisation de la bupivaca ne 0,75 % en obst trique. De plus, l'incorporation d'une dose d'essai est devenue une norme de pratique anesth sique, ainsi que la pratique de l'administration fractionn e d'un anesth sique local. Bien que la r duction de la concentration anesth sique de la bupivaca ne et les changements dans la pratique anesth sique aient beaucoup contribu r duire le risque de cardiotoxicit , les diff rences reconnues dans la toxicit des st r oisom res comprenant la bupivaca ne ont cr une opportunit pour le d veloppement d'anesth siques potentiellement plus s rs (voir chapitre 1). Les investigations ont d montr que les nantiom res du m lange rac mique bupivaca ne n' taient pas quivalents en ce qui concerne la cardiotoxicit , l' nantiom re S( ) ayant un meilleur avantage th rapeutique, conduisant la commercialisation ult rieure de la l vobupivaca ne. Cela a t suivi peu de temps apr s par la ropivaca ne, un anesth sique l g rement moins puissant que la bupivaca ne. Il convient toutefois de noter que la r duction de la toxicit apport e par ces compos s n'est que modeste et que le risque de cardiotoxicit significative reste une pr occupation tr s r elle lorsque ces anesth siques sont administr s pour des blocs volume lev . 3. Inversion de la toxicit de la bupivaca ne - R cemment, une s rie d' v nements cliniques, d'observations fortuites, d'exp rimentations syst matiques et de d cisions cliniques astucieuses ont identifi un traitement relativement simple, pratique et apparemment efficace pour la cardiotoxicit r sistante de la bupivaca ne par perfusion intraveineuse de lipides. De plus, cette th rapie semble avoir des applications qui vont au-del de la cardiotoxicit de la bupivaca ne la toxicit cardiaque ou du SNC induite par un surdosage de tout m dicament liposoluble (voir Encadr : R animation lipidique). B. Toxicit localis e 1. L sion neuronale - D s l'introduction pr coce de l'anesth sie rachidienne dans |
Pharmacologie fondamentale et clinique | la pratique clinique, des rapports sporadiques de l sions neurologiques associ es cette technique ont soulev des pr occupations quant au fait que les agents anesth siques locaux taient potentiellement neurotoxiques. Suite des blessures associ es la Duroca ne, une formulation anesth sique pour la colonne vert brale contenant de la proca ne, l'attention initiale s'est concentr e sur les composants du v hicule. Cependant, des tudes exp rimentales ont r v l que 10 % de la proca ne seule provoquait des blessures similaires chez les chats, alors que le v hicule ne le faisait pas. La pr occupation pour la neurotoxicit anesth sique est r apparue au d but des ann es 1980 avec une s rie de rapports de l sions neurologiques majeures survenant avec l'utilisation de la chloroproca ne pour l'anesth sie p ridurale. Dans ces cas, il a t prouv que l'anesth sique destin l'espace p ridural a t administr par inadvertance par voie intrath cale. Comme la dose requise pour l'anesth sie rachidienne est peu pr s d'un ordre de grandeur inf rieur celle de l'anesth sie p ridurale, la l sion tait apparemment le r sultat d'une exposition excessive des l ments neuronaux sous-arachno diens les plus vuln rables. Avec les changements dans la formulation du v hicule et dans la pratique clinique, le souci de toxicit a de nouveau diminu , pour r appara tre une d cennie plus tard avec des rapports de syndrome de la queue de cheval associ une anesth sie spinale continue (ASC). Contrairement la technique d'injection unique la plus courante, l'ASC consiste placer un cath ter dans l'espace sous-arachno dien pour permettre un dosage r p titif afin de faciliter une anesth sie ad quate et le maintien du bloc pendant de longues p riodes. Dans ces cas, l'anesth sique local a videmment t administr une zone relativement restreinte de l'espace sous-arachno dien ; afin d' tendre le bloc pour obtenir une anesth sie chirurgicale ad quate, de multiples doses r p titives d'anesth sique ont ensuite t administr es. Au moment o le bloc tait ad quat, des concentrations neurotoxiques s' taient accumul es dans une zone restreinte de la r gion caudale de l'espace sous-arachno dien. Plus particuli rement, l'anesth sique impliqu dans la majorit de ces cas tait la lidoca ne, un m dicament que la plupart des cliniciens consid raient comme le moins toxique des agents. Cela a t suivi de rapports de l sions neurotoxiques survenues avec la lidoca ne destin e l'administration p ridurale qui avait t administr e par inadvertance par voie intrath cale, similaire aux cas impliquant la chloroproca ne une d cennie plus t t. La survenue de l sions neurotoxiques avec l'administration de CSA et sous-arachno dienne de doses pidurales de lidoca ne a servi tablir la vuln rabilit chaque fois qu'un anesth sique excessif tait administr par voie intrath cale, ind pendamment de la anesth sique sp cifique utilis . Plus pr occupant encore, les rapports ult rieurs ont fourni des preuves de l sions avec la lidoca ne spinale administr e l'extr mit sup rieure de la posologie clinique recommand e, ce qui a incit recommander une r duction de la dose maximale. Ces rapports cliniques (ainsi que des tudes exp rimentales concomitantes) ont permis de dissiper le concept selon lequel les anesth siques locaux modernes administr s des doses et des concentrations cliniquement pertinentes taient incapables d'induire des l sions neurotoxiques. Sur la base d'un cas de cardiotoxicit apparente partir d'une tr s faible dose de bupivaca ne chez un patient pr sentant un d ficit en carnitine, G. L. Weinberg a postul que ce d r glement m tabolique entra nait une toxicit accrue due l'accumulation d'acides gras dans le myocyte cardiaque. Il a mis l'hypoth se que l'administration de lipides potentialiserait de mani re similaire la cardiotoxicit de la bupivaca ne, mais des exp riences r alis es pour tester cette hypoth se ont d montr exactement l'effet inverse. En cons quence, il a commenc des investigations syst matiques en laboratoire, qui ont clairement d montr l'efficacit potentielle d'une mulsion lipidique intraveineuse (ILE) pour la r animation de la cardiotoxicit de la bupivaca ne. La confirmation clinique est venue 8 ans plus tard avec le rapport de la r animation r ussie d'un patient qui a subi un arr t cardiaque induit par un anesth sique (bupivaca ne plus m pivaca ne) r fractaire aux proc dures avanc es standard de maintien de la vie cardiaque (LCA). De nombreux rapports similaires de r animations r ussies ont rapidement suivi, tendant cette exp rience clinique d'autres anesth siques, y compris la l vobupivaca ne et la ropivaca ne, la toxicit du SNC induite par l'anesth sique, ainsi que la toxicit induite par d'autres classes de compos s, par exemple, le collapsus cardiovasculaire induit par le bupropion et la tachycardie ventriculaire multiforme provoqu e par l'halop ridol. Les investigations en laboratoire ont fourni |
Pharmacologie fondamentale et clinique | des preuves similaires d'efficacit pour le traitement de divers d fis toxiques (par exemple, le v rapamil, la clomipramine et le propranolol). Le m canisme par lequel les lipides sont efficaces est mal compris, mais il est presque certain qu'une partie de leur effet est li e leur capacit extraire un m dicament lipophile du plasma aqueux, r duisant ainsi sa concentration efficace au niveau des cibles tissulaires, un mecha-nisme appel puits lipidique . Cependant, l'ampleur de cette extraction ne semble pas ad quate pour tenir compte de l'ampleur de l'effet clinique, ce qui sugg re que d'autres m canismes contribuent au moins l'efficacit du sauvetage lipidique. Par exemple, il a t d montr que la bupivaca ne inhibe le transport des acides gras au niveau de la membrane mitochondriale interne, et les lipides pourraient agir en surmontant cette inhibition servant restaurer l' nergie du myocarde ou en tirer un avantage par l' l vation de la concentration de calcium intramyocytaire. Bien que de nombreuses questions subsistent, l' volution des preuves est suffisante pour justifier l'administration de lipides en cas de toxicit anesth sique syst mique. Son utilisation a t promulgu e par un groupe de travail de l'American Society of Regional Anesthesia (http://www.asra.com/ checklist-for-local- anesthetic-toxicity-treatment-1-18-12.pdf), et l'administration de lipides a t int gr e dans la r vision la plus r cente des directives de l'ACLS pour l'arr t cardiaque dans des situations sp ciales. Il est important de noter que le propofol ne peut pas tre administr cette fin, car le volume relativement norme de cette solution n cessaire pour la th rapie lipidique d livrerait des quantit s l tales de propofol. Le m canisme de la neurotoxicit anesth sique locale a t largement tudi dans des cultures cellulaires, des axones isol s et des mod les in vivo. Ces tudes ont d montr une myriade d'effets d l t res, notamment une d faillance de la conduction, des dommages la membrane, une fuite d'enzymes, une perturbation du cytosquelette, une accumulation de calcium intracellulaire, une perturbation du transport axonal, un effondrement du c ne de croissance et une apoptose. Il n'est pas clair quel r le ces facteurs ou d'autres jouent dans les blessures cliniques. Il est clair, cependant, que les blessures ne r sultent pas d'un blocage du canal sodique voltage-d pendant en soi, et donc l'effet clinique et la toxicit ne sont pas troitement li s. 2. Sympt mes neurologiques transitoires (TNS)- En plus des complications neuronales tr s rares mais d vastatrices qui peuvent survenir avec l'administration neuraxiale (rachidienne et pidurale) d'anesth siques locaux, un syndrome de douleur transitoire ou de dysesth sie, ou les deux, a r cemment t li l'utilisation de la lidoca ne pour l'anesth sie rachidienne. Bien que ces sympt mes ne soient pas associ s une perte sensorielle, une faiblesse motrice ou un dysfonctionnement de l'intestin et de la vessie, la douleur peut tre assez s v re, d passant souvent celle induite par l'intervention chirurgicale. Le TNS se produit m me des doses modestes d'anesth sique et a t document chez jusqu' un tiers des patients recevant de la lidoca ne, avec un risque accru associ certaines positions du patient pendant la chirurgie (par exemple, la lithotomie) et l'anesth sie ambulatoire. Le risque avec d'autres anesth siques varie consid rablement. Par exemple, l'incidence n'est que l g rement r duite avec la proca ne ou la m pivaca ne, mais semble n gligeable avec bupivaca ne, priloca ne et chloroproca ne. L' tiologie et la signification du TNS restent tablir, mais les diff rences entre les facteurs affectant le TNS et la toxicit animale exp rimentale plaident fortement contre un m canisme commun m diateur de ces sympt mes et des d ficits neurologiques persistants ou permanents. N anmoins, l'incidence lev e du TNS a grandement contribu l'insatisfaction l' gard de la lidoca ne en tant qu'anesth sique rachidien, ce qui a conduit son quasi-abandon pour cette technique (bien qu'elle reste un anesth sique populaire et appropri pour toutes les autres applications, y compris l'anesth sie p ridurale). La chloroproca ne, autrefois consid r e comme un anesth sique plus toxique, est maintenant explor e pour l'anesth sie rachidienne de courte dur e comme alternative la lidoca ne, un compos qui a t utilis pour plus de 50 millions d'interventions anesth siques rachidiennes. Approuv e pour une utilisation aux tats-Unis en tant qu'anesth sique dentaire en avril 2000, l'artica ne est unique parmi les anesth siques amino-amides en ce qu'elle poss de un cycle thioph ne plut t qu'un cycle benz ne, ainsi qu'un groupe ester suppl mentaire soumis au m tabolisme par les est rases plasmatiques (tableau 26 1). La modification de l'anneau sert am liorer la lipophilie, et donc am liorer la p n tration tissulaire, tandis que l'inclusion de l'ester conduit |
Pharmacologie fondamentale et clinique | une demi-vie plasmatique plus courte (environ 20 minutes), conf rant potentiellement un meilleur indice th rapeutique par rapport la toxicit syst mique. Ces caract ristiques ont conduit une popularit g n ralis e de l'anesth sie dentaire, o elle est g n ralement consid r e comme plus efficace, et peut- tre plus s re, que la lidoca ne, la norme ant rieure. Contre ces attributs positifs, on craint que le d veloppement de paresth sies persistantes, bien que rares, ne soit trois fois plus fr quent avec l'artica ne. Cependant, la priloca ne a t associ e une incidence relative encore plus lev e (deux fois celle de l'artica ne). Il est important de noter que ce sont les deux seuls anesth siques dentaires qui sont formul s comme des solutions 4% ; les autres sont tous commercialis s des concentrations plus faibles (par exemple, la concentration maximale de lidoca ne utilis e pour l'anesth sie dentaire est de 2%), et il est bien tabli que la neurotoxicit anesth sique est, dans une certaine mesure, d pendante de la concentration. Ainsi, il est tout fait possible que le risque accru d rive de la formulation plut t que d'une propri t intrins que de l'anesth sique. Dans une enqu te r cente aupr s des coles dentaires am ricaines et canadiennes, plus de la moiti des r pondants ont indiqu que 4% d'artica ne n'est plus utilis e pour le bloc nerveux mandibulaire. Comme indiqu pr c demment, la lipophilie prononc e de la benzoca ne a rel gu son application l'anesth sie topique. Cependant, malgr plus d'un si cle d'utilisation cette fin, sa popularit a r cemment diminu en raison des pr occupations croissantes concernant son potentiel induire la m th moglobin mie. Des niveaux lev s peuvent tre dus des erreurs inn es ou peuvent survenir avec une exposition un agent oxydant, et c'est le cas avec une exposition importante la benzoca ne (ou aux nitrites, voir le chapitre 12). tant donn que la m th moglobine ne transporte pas l'oxyg ne, des taux lev s pr sentent un risque grave, dont la gravit est videmment parall le aux taux sanguins. En raison des pr occupations li es la cardiotoxicit , la bupivaca ne est souvent vit e pour les techniques qui n cessitent des volumes lev s d'anesth sique concentr , telles que les blocs nerveux p riduraux ou p riph riques effectu s pour l'anesth sie chirurgicale. En revanche, des concentrations relativement faibles ( 0,25 %) sont fr quemment utilis es pour obtenir une anesth sie et une analg sie p riph riques prolong es pour le contr le de la douleur postop ratoire, et le m dicament jouit d'une popularit similaire lorsque l'infiltration anesth sique est utilis e pour contr ler la douleur d'une incision chirurgicale. C'est souvent l'agent de choix pour les perfusions p ridurales utilis es pour le contr le de la douleur postop ratoire et pour l'analg sie du travail. Enfin, il a un dossier relativement sans tache en tant qu'anesth sique rachidien, avec un indice th rapeutique relativement favorable en ce qui concerne la neurotoxicit , et peu ou pas de risque de TNS. Cependant, la bupivaca ne spinale n'est pas bien adapt e la chirurgie ambulatoire ou ambulatoire, car sa dur e d'action relativement longue peut retarder la r cup ration, entra nant un s jour plus long avant la sortie la maison. L'introduction de la chloroproca ne dans la pratique clinique en 1951 repr sentait un retour au mod le amino-ester ant rieur. La chloroproca ne a t largement utilis e comme agent pidural dans l'anesth sie obst tricale o son hydrolyse rapide a servi minimiser le risque de toxicit syst mique ou d'exposition f tale. Les rapports malheureux de l sions neurologiques associ es un mauvais placement intrath cal apparent de fortes doses destin es l'espace pidural ont conduit son quasi-abandon. Cependant, l'apparition fr quente de TNS avec la lidoca ne administr e comme anesth sique rachidien a cr un vide anesth sique que la chloroproca ne semble bien adapt e pour combler. L'apparition et la dur e d'action de la chloroproca ne spinale sont encore plus courtes que ceux de la lidoca ne, tout en pr sentant peu ou pas de risque de TNS. Bien que jamais exon r en ce qui concerne les l sions neurologiques pr coces associ es l'anesth sie p ridurale, il est maintenant reconnu que de fortes doses de tout anesth sique local sont capables d'induire des l sions neurotoxiques. Une formulation est maintenant commercialis e en Europe sp cifiquement pour l'anesth sie rachidienne, et il y a une utilisation consid rable hors AMM d'une solution sans conservateur aux tats-Unis. N anmoins, l'utilisation document e comme anesth sique vert bral est relativement limit e et une exp rience suppl mentaire sera n cessaire pour tablir fermement l'innocuit . En plus de l'utilisation mergente de la chloroproca ne pour l'anesth sie rachidienne, elle trouve encore une certaine utilisation actuelle en tant qu'anesth sique pidural, en particulier dans les circonstances o il existe |
Pharmacologie fondamentale et clinique | un cath ter demeure et la n cessit d'une anesth sie chirurgicale rapide, telle qu'une c sarienne pour un parturient en travail avec un f tus compromis. L'utilisation clinique actuelle de la coca ne est largement limit e l'anesth sie topique pour les proc dures de l'oreille, du nez et de la gorge, o sa vasoconstriction intense peut servir r duire les saignements. M me ici, l'utilisation a diminu au profit d'autres anesth siques associ s des vasoconstricteurs en raison des pr occupations concernant la toxicit syst mique, ainsi que des inconv nients li s la distribution et la manipulation de cette substance contr l e. Introduite avec la bupivaca ne, l' tidoca ne a eu une application limit e en raison de ses mauvaises caract ristiques de bloc. Il a tendance produire un bloc diff rentiel inverse (c'est- -dire que, par rapport d'autres anesth siques tels que la bupivaca ne, il produit une motricit excessive par rapport au bloc sensoriel), ce qui est rarement un attribut favorable. Comme discut pr c demment, cet nantiom re S( ) de la bupivaca ne est un peu moins cardiotoxique que le m lange rac mique. Il est galement moins puissant et a tendance avoir une dur e d'action plus longue, bien que l'ampleur de ces effets soit trop faible pour avoir une signification clinique substantielle. Fait int ressant, des travaux r cents sur la r animation lipidique sugg rent un avantage potentiel de la l vobupivaca ne par rapport la ropivaca ne, car la premi re est plus efficacement s questr e dans un puits dit lipidique, ce qui implique une plus grande capacit inverser les effets toxiques s'ils se produisent. Mis part la question d'une incidence lev e de TNS avec l'administration vert brale, la lidoca ne a eu un excellent dossier en tant qu'anesth sique de dur e interm diaire et reste la norme de r f rence par rapport laquelle la plupart des anesth siques sont compar s. Bien que structurellement similaire la bupivaca ne et la ropivaca ne (tableau 26 1), la m pivaca ne pr sente des propri t s cliniques comparables la lidoca ne. Cependant, il diff re de la lidoca ne en ce qui concerne la vasoactivit , car il a une tendance la vasoconstriction plut t qu' la vasodilatation. Cette caract ristique explique probablement sa dur e d'action l g rement plus longue, ce qui en a fait un choix populaire pour les principaux blocs p riph riques. La lidoca ne a conserv sa domination sur la m pivaca ne pour l'anesth sie p ridurale, o la mise en place syst matique d'un cath ter annule l'importance d'une dur e plus longue. Plus important encore, la m pivaca ne est lentement m tabolis e par le f tus, ce qui en fait un mauvais choix pour l'anesth sie p ridurale chez la parturiente. Lorsqu'elle est utilis e pour l'anesth sie rachidienne, la m pivaca ne a une incidence l g rement inf rieure de TNS que la lidoca ne. La priloca ne a la clairance la plus lev e des anesth siques amino-amides, ce qui r duit le risque de toxicit syst mique. Malheureusement, cela est quelque peu compens par sa propension induire une m th moglobin mie, qui r sulte de l'accumulation d'un de ses m tabolites, l'ortho-toluidine, un agent oxydant. En tant qu'anesth sique rachidien, la dur e d'action de la priloca ne est l g rement plus longue que celle de la lidoca ne, et les donn es limit es sugg rent qu'elle comporte un faible risque de TNS. Il est de plus en plus utilis pour l'anesth sie rachidienne en Europe, o il a t commercialis sp cifiquement cette fin. Aucune formulation approuv e n'existe aux tats-Unis et aucune formulation ne serait appropri e pour l'anesth sie rachidienne en tant qu'indication non indiqu e sur l' tiquette. La ropivaca ne est un nantiom re S( ) dans une s rie homologue qui comprend la bupivaca ne et la m pivaca ne, caract ris e par sa chiralit et le groupe propyle du cycle pip ridine (Tableau 26 1). Sa cardiotoxicit per ue comme r duite a conduit une utilisation g n ralis e pour les blocs p riph riques volume lev . C'est galement un choix populaire pour les perfusions p ridurales pour le contr le du travail et de la douleur postop ratoire. certains indices laissent penser que sugg rer que la ropivaca ne pourrait produire un bloc diff rentiel plus favorable que la bupivaca ne, le manque de puissance clinique quivalente ajoute de la complexit de telles comparaisons. Le terme eutectique est appliqu aux m langes dans lesquels la combinaison d' l ments a une temp rature de fusion inf rieure celle de ses l ments constitutifs. La lidoca ne et la priloca ne peuvent se combiner pour former un tel m lange, qui est commercialis sous le nom d'EMLA (m lange eutectique d'anesth siques locaux). Cette formulation, contenant 2,5% de lidoca ne et 2,5% de priloca ne, permet une p n tration anesth sique de la couche k ratinis e de la peau, produisant un engourdissement localis . Il est couramment utilis en p diatrie pour anesth sier la peau avant la ponction veineuse pour la mise en place |
Pharmacologie fondamentale et clinique | d'un cath ter intraveineux. La fourniture d'une analg sie ou d'une anesth sie prolong e, comme dans le cas de la prise en charge de la douleur postop ratoire, a traditionnellement t r alis e par la mise en place d'un cath ter pour permettre l'administration continue d'un anesth sique. Plus r cemment, les efforts se sont concentr s sur les syst mes d'administration de m dicaments qui peuvent lib rer lentement l'anesth sique, offrant ainsi une dur e prolong e sans les inconv nients d'un cath ter. L'administration lib ration prolong e pr sente l'avantage suppl mentaire potentiel de r duire le risque de toxicit syst mique. Des travaux pr liminaires encapsulant l'anesth sique local dans des microsph res, des liposomes et d'autres microparticules ont tabli la preuve de concept, bien que des probl mes de d veloppement importants, ainsi que des questions concernant la toxicit tissulaire potentielle, restent r soudre. Il a t clairement d montr que la neurotoxicit anesth sique ne r sulte pas d'un blocage du canal sodique voltage-d pendant. Ainsi, l'effet et la toxicit tissulaire ne sont pas m di s par un m canisme commun, tablissant la possibilit de d velopper des compos s avec des indices th rapeutiques consid rablement meilleurs. De plus, une n osaxitoxine, une biotoxine du canal sodique du site 1, est actuellement explor e comme m thode pour fournir un blocage prolong , dans le but d' viter la n cessit de placer un cath ter et une perfusion anesth sique continue. Comme discut pr c demment, l'identification et la sous-classification des familles de canaux sodiques neuronaux ont stimul la recherche visant d velopper des bloqueurs des canaux sodiques plus s lectifs. La distribution neuronale variable de ces isoformes et le r le unique que certains jouent dans la signalisation de la douleur sugg rent qu'un blocage s lectif de ces canaux est possible et peut grandement am liorer l'indice th rapeutique des modulateurs des canaux sodiques. Par exemple, des compos s ayant une sp cificit pour les isoformes Nav1.7 et Nav1.8 ont t identifi s et sont actuellement en cours de d veloppement clinique. Parent ral dur e 3 6 h Toxicit : excitation du SNC Priloca ne, m pivaca ne : Comme la lidoca ne (mais aussi risque de m th moglobin mie avec la priloca ne) Artica ne : Ropivaca ne, l vobupivaca ne : Comme la bupivaca ne Proca ne : T traca ne : Benzoca ne : ESTERS Chloroproca neLidoca ne Comme la lidoca ne Proc dures tr s courtes (non g n ralement utilis es par voie topique ou intraveineuse) Parent rale dur e30-60min 60 90minwithepinephrine Toxicit : comme la lidoca ne Coca neM me que ci-dessus effets aussihassympathomim tiques Identique ce qui pr c de Proc dures n cessitant une activit de surface lev e et une vasoconstriction Topique ou parent rale dur e1-2h Toxicit : excitation du SNC, convulsions, arythmies cardiaques, hypertension, accident vasculaire c r bral Bupivaca ne G n rique, Marca ne, Sensorca ne Chloroproca ne G n rique, N saca ne Dibuca ne (topique) G n rique, Nuperca nal Dyclonine (pastille topique) Sepacol, Sucrets, Dyclone Levobupivacaine Chirocaine, autres Lidoca ne G n rique, Xyloca ne M pivaca ne G n rique, Carboca ne Pramoxine (topique) G n rique, Tronothane Proca ne G n rique, Novoca ne Proparaca ne (ophtalmique) G n rique, Alca ne, autres Ropivaca ne G n rique, Naropin T traca ne G n rique, Pontoca ne Albright GA : Arr t cardiaque suite une anesth sie r gionale l' tidoca ne ou la bupivaca ne. Anesthesiology 1979 ;51:285. American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine : Checklist for treatment of local anesthetic systemic toxicity. 2012. http://www.asra.com/ checklist-for-local-anesthetic-toxicity-treatment-1-18- |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||12.pdf.|||UNTRANSLATED_CONTENT_END||| Andavan GS, Lemmens-Gruber R : Voltage-gated sodium channels : Mutations, channelopathies and targets. Curr Med Chem 2011 ;18:377. Auroy Y et al : Graves complications li es l'anesth sie r gionale : R sultats d'une enqu te prospective en France. Anesthesiology 1997 ;87:479. Butterworth JF 4th, Strichartz GR : Molecular mechanisms of local anesthesia : A review. Anesthesiology 1990 ;72:711. Catterall WA, Goldin AL, Waxman SG : Union internationale de pharmacologie. tat XLVII. Nomenclature et relations structure-fonction des canaux sodiques voltage-d pendants. Pharmacol Rev 2005 ;57:397. Cave G, Harvey M. Intravenous lipid emulsion as antidote beyond local anesthetic toxicity : A systematic review. Acad Emerg Med 2009 ;16:815. de Jong RH, Ronfeld RA, DeRosa RA : Cardiovascular effects of convulsant and supraconvulsant doses of amide local anesthetics. Anesth Analg 1982 ;61:3. Di Gregorio G et al : Clinical presentation of local anesthetic systemic toxicity : A review of published cases, 1979 to 2009. Reg Anesth Pain Med 2010 ;35:181. Drasner K : Local anesthetic systemic toxicity : a historical perspective. Reg Anesth Pain Med 2010 ;35:162. Drasner |
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Pharmacologie fondamentale et clinique | t, cela ne s'applique pas l'administration pidurale pour le contr le de la douleur postop ratoire, qui implique l'administration d'un anesth sique plus dilu un rythme plus lent. Les agents les plus couramment utilis s pour cette indication sont la bupivaca ne, la ropivaca ne et la l vobupivaca ne. Marieke Kruidering-Hall, PhD, et Lundy Campbell, MD M DICAMENTS BLOQUANTS NEUROMUSCULAIRES Un conducteur c libataire de sexe masculin de 70 kg, g de 45 ans, est impliqu dans un accident de v hicule moteur. Il est transport d'urgence dans un centre de traumatologie de niveau 1 proximit o il pr sente de multiples fractures faciales, une l sion cervicale grave et instable et un traumatisme important de l' il gauche. Un examen plus approfondi de son il gauche r v le une rupture de son globe. L'ophtalmologue demande une intervention chirurgicale d'urgence pour r parer et sauver son il. Parce que le patient a subi un traumatisme r cent, vous d cidez d'effectuer une intubation de s quence rapide en pr paration de l'intervention chirurgicale. Quel relaxant musculaire utiliseriez-vous pour faciliter l'intubation trach ale ? Quelle est la dose appropri e pour le relaxant musculaire que vous avez choisi ? Apr s la perfusion intraveineuse du myorelaxant que vous avez choisi, vous n' tes pas en mesure de visualiser correctement le larynx et les cordes vocales du patient et vous ne pouvez pas passer avec succ s une sonde endotrach ale. Vous passez la ventilation par masque, mais vous tes peine capable de masquer la ventilation du patient, et vous craignez de perdre rapidement la capacit de ventiler. Existe-t-il un m dicament que vous pouvez donner pour faciliter le retour rapide de la ventilation spontan e dans cette situation ? Les m dicaments qui affectent la fonction musculaire squelettique comprennent deux groupes th rapeutiques diff rents : ceux utilis s pendant les interventions chirurgicales et dans l'unit de soins intensifs (USI) pour produire une paralysie musculaire (c'est- -dire des bloqueurs neuromusculaires), et ceux utilis s pour r duire la spasticit dans diverses affections douloureuses (c'est- -dire les spasmolytiques et les antispasmodiques). Les m dicaments bloquants neuromusculaires interf rent avec la transmission au niveau de la plaque terminale neuromusculaire et manquent d'activit du syst me nerveux central (SNC). Ces compos s sont principalement utilis s comme adjuvants pendant l'anesth sie g n rale pour optimiser les conditions chirurgicales et faciliter l'intubation endotrach ale afin d'assurer une ventilation ad quate. Les m dicaments du groupe spasmolytique sont traditionnellement appel s relaxants musculaires action centrale et sont principalement utilis s pour traiter les maux de dos chroniques et les affections fibromyalgiques douloureuses. Le dantrol ne, un agent qui n'a pas d'effets centraux significatifs et qui est utilis principalement pour traiter une complication rare li e l'anesth sie, l'hyperthermie maligne, est galement abord dans ce chapitre. Au cours du XVIe si cle, les explorateurs europ ens ont d couvert que les indig nes du bassin amazonien d'Am rique du Sud utilisaient le curare, un poison fl ches qui produisait une paralysie des muscles squelettiques, pour tuer des animaux. Le compos actif, la d-tubocurarine, et ses analogues synth tiques modernes ont eu une influence majeure sur la pratique de l'anesth sie et de la chirurgie et se sont r v l s utiles pour comprendre les m canismes de base impliqu s dans la transmission neuromusculaire. Le m canisme de transmission neuromusculaire au niveau de la plaque d'extr mit du moteur est similaire celui d crit pour les nerfs cholinergiques pr ganglionnaires au chapitre 6. L'arriv e d'un potentiel d'action la terminaison nerveuse motrice provoque un afflux de calcium et la lib ration du neurotransmetteur ac tylcholine. L'ac tylcholine diffuse ensuite travers la fente synaptique pour activer les r cepteurs nicotiniques situ s sur la plaque d'extr mit du moteur, pr sents une densit de 10 000/ m2 chez certaines esp ces. Comme indiqu au chapitre 7, le r cepteur NM adulte est compos de cinq peptides : deux peptides alpha, un peptide b ta, un peptide gamma et un peptide delta (figure 27 1). La liaison de deux mol cules d'ac tylcholine aux r cepteurs des sous-unit s - et - provoque l'ouverture du canal. Le mouvement ult rieur du sodium et du potassium travers le canal est associ une d polarisation progressive de la membrane de la plaque d'extr mit (voir figure 7 4, panneau B). Ce changement de tension est appel le potentiel de la plaque d'extr mit du moteur. L'ampleur du potentiel de la plaque d'extr mit est directement li e la quantit d'ac tylcholine lib r e. Si le potentiel est faible, la perm abilit et le potentiel de la plaque d'extr mit reviennent la normale sans qu'une impulsion ne se propage de la r gion de la plaque d'extr mit au reste de la membrane musculaire. |
Pharmacologie fondamentale et clinique | Cependant, si le potentiel de la plaque d'extr mit est important, la membrane musculaire adjacente est d polaris e et un potentiel d'action se propage le long de toute la fibre musculaire. La contraction musculaire est alors initi e par couplage excitation-contraction. L'ac tylcholine lib r e est rapidement limin e de la r gion de la plaque terminale par diffusion et destruction enzymatique par l'enzyme ac tylcholinest rase locale. Au moins deux types suppl mentaires de r cepteurs de l'ac tylcholine se trouvent dans l'appareil neuromusculaire. Un type est situ sur la terminaison axonale du moteur pr synaptique, et l'activation de ces r cepteurs mobilise un metteur suppl mentaire pour une lib ration ult rieure en d pla ant plus de v sicules d'ac tylcholine vers la membrane synaptique. Le deuxi me type de r cepteur se trouve sur les cellules extrajonctionnelles et n'est normalement pas impliqu dans la transmission neuromusculaire. Cependant, dans certaines conditions (par exemple, immobilisation prolong e, br lures thermiques), ces r cepteurs peuvent prolif rer suffisamment pour affecter la transmission neuromusculaire ult rieure. Cette prolif ration des r cepteurs extrajonctionnels de l'ac tylcholine peut tre cliniquement pertinente lors de l'utilisation de m dicaments relaxants des muscles squelettiques d polarisants ou non d polarisants et est d crite plus loin. La relaxation et la paralysie des muscles squelettiques peuvent se produire partir de l'interruption de la fonction plusieurs sites le long de la voie allant du SNC aux nerfs somatiques my linis s, aux terminaisons nerveuses motrices non my linis es, aux r cepteurs nicotiniques de l'ac tylcholine, la plaque d'extr mit motrice, la membrane musculaire et l'appareil contractile musculaire intracellulaire lui-m me. Le blocage de la fonction de plaque d'extr mit peut tre accompli par deux m canismes de base. Tout d'abord, le blocage pharmacologique de l'agoniste physiologique, l'ac tylcholine, est caract ristique des m dicaments antagonistes neuromusculaires bloquants (c'est- -dire les m dicaments neuromusculaires bloquants non d polarisants). Ces m dicaments emp chent l'acc s de l' metteur son r cepteur et emp chent ainsi la d polarisation. Le prototype de ce sous-groupe non d polarisant est la d-tubocurarine. Le deuxi me m canisme de blocage peut tre produit par un exc s d'un agoniste d polarisant, tel que l'ac tylcholine. Cet effet apparemment paradoxal de l'ac tylcholine se produit galement au niveau du r cepteur nicotinique ganglionnaire de l'ac tylcholine. Le m dicament bloquant d polarisant prototypique est la succinylcholine. Un bloc d polarisant similaire peut tre produit par l'ac tylcholine elle-m me lorsque des concentrations locales lev es sont atteintes dans la fente synaptique (par exemple, par une intoxication par un inhibiteur de la cholinest rase) et par la nicotine et d'autres agonistes nicotiniques. Cependant, le bloc neuromusculaire produit par les m dicaments d polarisants autres que la succinylcholine ne peut pas tre contr l avec pr cision et n'a aucune valeur clinique. FIGURE 27 1 Le r cepteur nicotinique de l'ac tylcholine adulte (nAChR) est une prot ine membranaire intrins que avec cinq sous-unit s distinctes ( 2 ). A : Dessin anim de l'une des cinq sous-unit s de l'AChR dans la surface de la plaque d'extr mit du muscle de mammif re adulte. Chaque sous-unit contient quatre domaines h lico daux tiquet s M1 M4. Les domaines M2 tapissent le pore du canal. B : Dessin anim du nAChR complet. Les terminaisons N de deux sous-unit s coop rent pour former deux poches de liaison distinctes pour l'ac tylcholine (ACh). Ces poches se produisent aux interfaces des sous-unit s - et - . La liaison d'une mol cule d'ACh augmente l'affinit du r cepteur pour la seconde mol cule, suivie de plusieurs tapes interm diaires conduisant l'ouverture du canal. Ces tapes font l'objet d'une enqu te intense. Tous les m dicaments bloquants neuromusculaires disponibles pr sentent une ressemblance structurelle avec l'ac tylcholine. Par exemple, la succinylcholine est deux mol cules d'ac tylcholine li es de bout en bout (Figure 27 2). Contrairement la structure lin aire de la succinylcholine et d'autres m dicaments d polarisants, les agents non d polarisants (par exemple, le pancuronium) dissimulent la structure double-ac tylcholine dans l'un des deux types de syst mes cycliques encombrants et semi-rigides (Figure 27 2). Exemples des deux FIGURE 27 2 Relation structurelle entre la succinylcholine, un agent d polarisant, et le pancuronium, un agent non d polarisant, et l'ac tylcholine, l' metteur neuromusculaire. La succinylcholine, appel e l'origine diac tylcholine, est simplement deux mol cules d'ac tylcholine li es par les groupes m thyle ac tate. Le pancuronium peut tre consid r comme deux fragments de type ac tylcholine (d crits en couleur) orient s sur un noyau st ro de. FIGURE 27 3 Structures de deux |
Pharmacologie fondamentale et clinique | m dicaments bloquants neuromusculaires base d'isoquinol ine. Ces agents sont des relaxants musculaires non d polarisants. les principales familles de m dicaments bloquants non d polarisants - l'isoquinol ine et les d riv s st ro diens - sont illustr es dans les figures 27 3 et 27 4. Une autre caract ristique commune tous les bloqueurs neuromusculaires actuellement utilis s est la pr sence d'un ou deux azotes quaternaires, ce qui les rend peu solubles dans les lipides et limite l'entr e dans le SNC. Agents curarisants Tous les m dicaments bloquants neuromusculaires sont des compos s hautement polaires et inactifs par voie orale ; ils doivent tre administr s par voie parent rale. A. M dicaments relaxants non d polarisants Le taux de disparition d'un m dicament bloquant neuromusculaire non d polarisant du sang est caract ris par une phase de distribution initiale rapide suivie d'une phase d' limination plus lente. Les m dicaments bloquants neuromusculaires sont fortement ionis s, ne traversent pas facilement les membranes cellulaires et ne sont pas fortement li s dans les tissus p riph riques. Par cons quent, leur volume de distribution (80 140 mL/kg) n'est que l g rement sup rieur au volume sanguin. La dur e du blocage neuromusculaire produit par les relaxants non d polarisants est fortement corr l e la demi-vie d' limination. Les m dicaments excr t s par le rein ont g n ralement une demi-vie plus longue, ce qui entra ne des dur es d'action plus longues (>35 minutes). Les m dicaments limin s par le foie ont tendance avoir des demi-vies et des dur es d'action plus courtes (Tableau 27 1). Tous les myorelaxants st ro diens sont m tabolis s en leurs produits 3-hydroxy, 17-hydroxy ou 3,17-dihydroxy dans le foie. Les m tabolites 3-hydroxy sont g n ralement 40 80 % aussi puissants que le m dicament parent. Dans des circonstances normales, les m tabolites ne sont pas form s en quantit suffisante pour produire un degr significatif de FIGURE 27 4 Structures des m dicaments bloquants neuromusculaires st ro diens (noyau st ro dien de couleur). Ces agents sont tous des relaxants musculaires non d polarisants. blocus neuromusculaire pendant ou apr s l'anesth sie. Cependant, si le compos parent est administr pendant plusieurs jours en unit de soins intensifs, le m tabolite 3-hydroxy peut s'accumuler et provoquer une paralysie prolong e car sa demi-vie est plus longue que celle du compos parent. Les m tabolites restants poss dent un minimum propri t s de blocage neuromusculaire. Les relaxants musculaires st ro diens action interm diaire (par exemple, le v curonium et le rocuronium) ont tendance d pendre davantage de l'excr tion biliaire ou du m tabolisme h patique pour leur limination. Ces relaxants musculaires sont plus couramment utilis s cliniquement que les m dicaments base de st ro des action prolong e (par exemple, le pancuronium). La dur e d'action de ces relaxants peut tre prolong e de mani re significative chez les patients pr sentant une insuffisance h patique. L'atracurium (Figure 27 3) est un myorelaxant non d polarisant action interm diaire base d'isoquinol ine qui n'est plus largement utilis en clinique. En plus du m tabolisme h patique, l'atracurium est inactiv par une forme de d gradation spontan e connue sous le nom d' limination de Hofmann. Les principaux produits de d gradation sont la laudanosine et un acide quaternaire apparent , dont aucun ne poss de de propri t s de blocage neuromusculaire. La ladanosine est lentement m tabolis e par le foie et a une demi-vie d' limination plus longue (c.- -d. 150 minutes). Il traverse facilement la barri re h mato-enc phalique et des concentrations sanguines lev es peuvent provoquer des convulsions et une augmentation des besoins en anesth siques volatils. Pendant l'anesth sie chirurgicale, les taux sanguins de laudanosine varient g n ralement de 0,2 1 mcg/mL ; cependant, avec des perfusions prolong es d'atracurium dans l'unit de soins intensifs, les taux sanguins de laudanosine peuvent d passer 5 mcg/mL. L'atracurium a plusieurs st r oisom res, et le puissant isom re cisatracurium est devenu l'un des relaxants musculaires les plus couramment utilis s aujourd'hui. Bien que le cisatracurium ressemble l'atracurium, il d pend moins de l'inactivation h patique, produit moins de laudanosine et est beaucoup moins susceptible de lib rer de l'histamine. D'un point de vue clinique, le cisatracurium pr sente tous les avantages de l'atracurium avec moins d'effets ind sirables. Par cons quent, le cisatracurium a pratiquement remplac l'atracurium dans la pratique clinique. Le gantacurium repr sente une nouvelle classe de bloqueurs neuromusculaires non d polarisants, appel s chlorofumarates mixtes asym triques. Il est d grad de mani re non enzymatique par l'adduction de l'acide amin cyst ine et l'hydrolyse de la liaison ester. Le gantacurium fait actuellement l'objet d'essais cliniques de phase 3 et n'est pas encore disponibl |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e pour une utilisation clinique g n ralis e. Les donn es pr cliniques et cliniques indiquent que le gantacurium a un d but d'effet rapide et une dur e d'action pr visible (tr s courte, similaire la succinylcholine) qui peut tre invers e avec la n ostigmine ou plus rapidement (en 1 2 minutes), avec l'administration de l-cyst ine. des doses sup rieures trois fois l'ED95, des effets ind sirables cardiovasculaires (par exemple, hypotension) sont survenus, probablement en raison de la lib ration d'histamine. Aucun bronchospasme ou vasoconstriction pulmonaire n'a t rapport ces doses plus lev es. B. M dicaments relaxants d polarisants La dur e d'action extr mement courte de la succinylcholine (5 10 minutes) est due son hydrolyse rapide par la butyrylcholinest rase et la pseudocholinest rase dans le foie et le plasma, respectivement. Le m tabolisme de la cholinest rase plasmatique est la voie pr dominante pour l' limination de la succinylcholine. Le principal m tabolite de la succinylcholine, la succinylmonocholine, est rapidement d compos en acide succinique et en choline. tant donn que la cholinest rase plasmatique a une norme capacit hydrolyser la succinylcholine, seul un faible pourcentage de la dose intraveineuse initiale atteint la jonction neuromusculaire. De plus, comme il y a peu ou pas de cholinest rase plasmatique au niveau de la plaque d'extr mit du moteur, un blocage induit par la succinylcholine se termine par sa diffusion loin de la plaque d'extr mit dans le liquide extracellulaire. Par cons quent, les niveaux circulants de plasma TABLEAU 27 1 Propri t s pharmacocin tiques et dynamiques des m dicaments neuromusculaires bloquants. 1Hydrolyse non benzymatique et enzymatique des liaisons ester. 2Butyrylcholinest rase (pseudocholinest rase). cholinest rase influencent la dur e d'action de la succinylcholine en d terminant la quantit de m dicament qui atteint la plaque d'extr mit du moteur. Le blocage neuromusculaire produit par la succinylcholine peut tre prolong chez les patients pr sentant une variante g n tique de la cholinest rase plasmatique. L'indice de dibuca ne est une mesure de la capacit d'un patient m taboliser la succinylcholine et peut tre utilis pour identifier les patients risque. Dans des conditions de test standardis es, la dibuca ne inhibe l'enzyme normale de 80 % et l'enzyme anormale de seulement 20 %. De nombreuses variantes g n tiques de la cholinest rase plasmatique ont t identifi es, bien que les variantes li es la dibuca ne soient les plus importantes. Compte tenu de la raret de ces variants g n tiques, le test de cholinest rase plasmatique n'est pas une proc dure clinique de routine, mais peut tre indiqu pour les patients ayant des ant c dents familiaux de d ficit en cholinest rase plasmatique. Une autre strat gie raisonnable consiste viter l'utilisation de succinylcholine lorsque cela est possible chez les patients ayant des ant c dents familiaux possibles de d ficit en cholinest rase plasmatique. M canisme d action Les interactions des m dicaments avec le canal de la plaque d'extr mit du r cepteur de l'ac tylcholine ont t d crites au niveau mol culaire. Plusieurs modes d'action des m dicaments sur le r cepteur sont illustr s dans la Figure 27 5. A. M dicaments relaxants non d polarisants Tous les m dicaments bloquants neuromusculaires actuellement utilis s aux tats-Unis, l'exception de la succinylcholine, sont class s comme agents non d polarisants. Bien qu'elle ne soit plus largement utilis e en clinique, la d-tubocurarine est consid r e comme le prototype de bloqueur neuromusculaire. Lorsque de petites doses de relaxants musculaires non d polarisants sont administr es, ils agissent principalement sur le site du r cepteur nicotinique en entrant en comp tition avec l'ac tylcholine. Les relaxants non d polarisants les moins puissants (par exemple, le rocuronium) ont l'apparition la plus rapide et la dur e d'action la plus courte. des doses plus lev es, les m dicaments non d polarisants peuvent p n trer dans le pore du canal ionique (Figure 27 5) FIGURE 27 5 Diagramme sch matique des interactions des m dicaments avec le r cepteur de l'ac tylcholine sur le canal de la plaque d'extr mit (les structures sont purement symboliques). Haut : L'action de l'agoniste normal, l'ac tylcholine (rouge) dans l'ouverture du canal. En bas gauche : un bloqueur non d polarisant, par exemple le rocuronium (jaune), emp che l'ouverture du canal lorsqu'il se lie au r cepteur. En bas droite : un bloqueur d polarisant, par exemple la succinylcholine (bleue), qui occupe le r cepteur et bloque le canal. La fermeture normale de la porte du canal est emp ch e et le bloqueur peut se d placer rapidement dans et hors du pore. Les bloqueurs d polarisants peuvent d sensibiliser la plaque terminale en occupant le r cepteur et en provoquant une d polarisation persistante. Un effet suppl mentaire des m dicaments sur le canal de la plaque termina |
Pharmacologie fondamentale et clinique | le peut se produire par des changements dans l'environnement lipidique entourant le canal (non illustr ). Les anesth siques g n raux et les alcools peuvent alt rer la transmission neuromusculaire par ce m canisme. FIGURE 27 6 R ponses de la contraction musculaire diff rents mod les de stimulation nerveuse utilis s pour surveiller la relaxation des muscles squelettiques. Les alt rations produites par un bloqueur non d polarisant et un blocage d polarisant et d sensibilisant par la succinylcholine sont pr sent es. Dans le sch ma train de quatre (TOF), quatre stimuli sont appliqu s 2 Hz. Le ratio TOF (TOF-R) est calcul partir de la force de la quatri me contraction divis e par celle de la premi re. Dans le mod le double rafale, trois stimuli sont appliqu s 50 Hz, suivis d'une p riode de repos de 700 ms, puis r p t s. Dans le sch ma de potentialisation post-t tanique, plusieurs secondes de stimulation 50 Hz sont appliqu es, suivies de plusieurs secondes de repos, puis de stimuli uniques une vitesse lente (par exemple, 0,5 Hz). Le nombre de contractions postt taniques d tectables est le nombre postt tanique (CTP), * premi re contraction postt tanique. pour produire un blocage moteur plus intense. Cette action plus loin ci-dessous). Une cons quence de la nature surmontable de la transmission neuromusculaire post-affaiblit et diminue la capacit de blocage synaptique produite par les relaxants musculaires non d polarisants est des inhibiteurs de l'ac tylcholinest rase (par exemple, n ostigmine, edropho - le fait que la stimulation t tanique (livraison rapide de stimuli lectriques nium, pyridostigmine) pour antagoniser l'effet de nond polaire un nerf p riph rique) lib re une grande quantit d'ac tylcholine izing relaxants musculaires. et est suivie par la facilitation post-t tanique transitoire de la contraction Les relaxants non d polarisants peuvent galement bloquer la force pr jonctionnelle du sodium (c'est- -dire le soulagement du blocage). Un important canal de cons quences cliniques. la suite de cette action, les relaxants musculaires interf rent avec cette principe est l'inversion du blocage r siduel par la cholinest rase la mobilisation de l'ac tylcholine la terminaison nerveuse et provoquer des inhibiteurs de d coloration. Les caract ristiques d'un neuromusculaire non d polarisant de contractions de contractions nerveuses voqu es (Figure 27 6, et le blocage d crit sont r sum s dans le Tableau 27 2 et la Figure 27 6. TABLEAU 27 2 Comparaison d'un relaxant musculaire non d polarisant typique (rocuronium) et d'un relaxant musculaire d polarisant (succinylcholine). 1On ne sait pas si cette interaction est additive ou synergique (super-additive). 2L' amplitude est diminu e, mais la r ponse est soutenue. 3Le taux d pend de la dose et de l'exhaustivit du blocage neuromusculaire. B. M dicaments relaxants d polarisants 1. Bloc de phase I (d polarisant)- La succinylcholine est le seul m dicament bloquant d polarisant cliniquement utile. Ses effets neuromusculaires sont similaires ceux de l'ac tylcholine, sauf que la succinylcholine produit un effet plus long au niveau de la jonction myoneurale. La succinylcholine r agit avec le r cepteur nicotinique pour ouvrir le canal et provoquer une d polarisation de la plaque d'extr mit du moteur, qui se propage ensuite aux membranes adjacentes, provoquant des contractions transitoires des unit s motrices musculaires. Les donn es des enregistrements canal unique indiquent que les bloqueurs d polarisants peuvent entrer dans le canal pour produire un scintillement prolong de la conductance ionique (Figure 27 7). Parce que la succinylcholine n'est pas m tabolis e efficacement au niveau de la synapse, les membranes d polaris es restent d polaris es et insensibles aux impulsions ult rieures (c'est- -dire un tat de blocage d polarisant). De plus, comme le couplage excitation-contraction n cessite une repolarisation de la plaque d'extr mit ( r primande ) et un tir r p titif pour maintenir la tension musculaire, il en r sulte une paralysie flasque. Contrairement aux m dicaments non d polarisants, ce bloc dit de phase I (d polarisant) est augment , et non invers , par les inhibiteurs de la cholinest rase. Les caract ristiques d'un blocage neuromusculaire d polarisant sont r sum es dans le tableau 27 2 et la figure 27 6. 2. Bloc de phase II (d sensibilisant)- Avec une exposition prolong e la succinylcholine, la d polarisation initiale de la plaque terminale diminue et la membrane se repolarise. Malgr cette repolarisation, la membrane ne peut pas tre facilement d polaris e nouveau car elle est d sensibilis e. Le m canisme de cette phase de d sensibilisation n'est pas clair, mais certaines preuves indiquent que le blocage des canaux peut devenir plus important que l'action agoniste au niveau du r cepteur dans la phase II de l'action de blocage neuromusculaire de la succinylcholine. Quel que soit le m canisme, les canaux se comportent c |
Pharmacologie fondamentale et clinique | omme s'ils taient dans un tat ferm prolong (Figure 27 6). Plus tard dans la phase II, les caract ristiques du blocage sont presque identiques celles d'un blocage non d polarisant (c'est- -dire une r ponse non soutenue un stimulus t tanique) (Figure 27 6), avec une inversion possible par les inhibiteurs de l'ac tylcholinest rase. Avant l'introduction des m dicaments neuromusculaires bloquants, la relaxation profonde des muscles squelettiques pour les op rations intracavitaires ne pouvait tre obtenue qu'en produisant des niveaux d'anesth sie volatile (inhal e) suffisamment profonds pour produire des effets d presseurs profonds sur les syst mes cardiovasculaire et respiratoire. L'utilisation en compl ment de m dicaments bloquants neuromusculaires permet d'obtenir une relaxation musculaire ad quate pour tous les types d'interventions chirurgicales sans les effets d presseurs cardiorespiratoires produits par l'anesth sie profonde. valuation de la transmission neuromusculaire Surveiller l'effet des relaxants musculaires pendant la chirurgie (et la r cup ration apr s l'administration de inhibiteurs de la cholinest rase) implique g n ralement l'utilisation d'un dispositif qui produit une stimulation lectrique transdermique de l'un des nerfs p riph riques des muscles de la main ou du visage et l'enregistrement des contractions voqu es (c.- -d., r ponses aux contractions). Les r ponses motrices diff rents mod les de stimulation nerveuse p riph rique peuvent tre enregistr es dans la salle d'op ration pendant la proc dure (Figure 27 6). L'approche standard pour surveiller les effets cliniques des relaxants musculaires FIGURE 27 7 Action de la succinylcholine sur les courants du r cepteur de la plaque d'extr mit canal unique dans le muscle de la grenouille. Les courants travers un seul canal AChR ont t enregistr s en utilisant la technique du patch clamp. La trace sup rieure a t enregistr e en pr sence d'une faible concentration de succinylcholine ; les d flexions vers le bas repr sentent les ouvertures du canal et le passage du courant vers l'int rieur (d polarisant). La trace inf rieure a t enregistr e en pr sence d'une concentration beaucoup plus lev e de succinylcholine et montre un scintillement prolong du canal lorsqu'il s'ouvre et se ferme de mani re r p titive ou qu'il est bouch par le m dicament. (Reproduit, avec permission, de Marshall CG, Ogden DC, Colquhoun D : The actions of suxamethonium (succinyldicholine) as an agonist and channel blocker at the nicotinic receptor of frog muscle. J Physiol [Lond] 1990 ;428:155.) pendant la chirurgie utilise la stimulation nerveuse p riph rique pour susciter des r ponses motrices, qui sont observ es visuellement par l'anesth siste. Les trois mod les les plus couramment utilis s comprennent (1) la stimulation une seule secousse, (2) la stimulation par train de quatre (TOF) et (3) la stimulation t tanique. Deux autres modalit s sont galement disponibles pour surveiller la transmission neuromusculaire : la stimulation en double salve et le comptage postt tanique. Avec une stimulation simple commutation, un seul stimulus lectrique supramaximal est appliqu un nerf p riph rique des fr quences de 0,1 Hz 1,0 Hz. La fr quence plus lev e est souvent utilis e pendant l'induction et l'inversion pour d terminer plus pr cis ment l'effet maximal du m dicament. La stimulation TOF implique quatre stimuli supramaximaux successifs donn s des intervalles de 0,5 seconde (2 Hz). Chaque stimulus dans le TOF provoque la contraction du muscle, et l'amplitude relative de la r ponse de la quatri me secousse par rapport la premi re secousse est le rapport TOF. Avec un bloc d polarisant, les quatre contractions sont r duites en fonction de la dose. Avec un bloc non d polarisant, le rapport TOF diminue ( s'estompe ) et est inversement proportionnel au degr de blocage. Pendant la r cup ration partir du bloc non d polarisant, la quantit de fondu diminue et le rapport TOF s'approche de 1,0. La r cup ration un rapport TOF sup rieur 0,7 est g n ralement n cessaire pour la reprise de la ventilation spontan e. Cependant, une r cup ration clinique compl te partir d'un bloc non d polarisant est consid r e comme n cessitant un TOF sup rieur 0,9. L'affaiblissement de la r ponse TOF apr s l'administration de succinylcholine signifie le d veloppement d'un bloc de phase II. La stimulation t tanique consiste en une d livrance tr s rapide (30 100 Hz) de stimuli lectriques pendant plusieurs secondes. Au cours d'un bloc neuromusculaire non d polarisant (et d'un bloc de phase II apr s succinylcholine), la r ponse n'est pas soutenue et on observe une att nuation des r ponses aux contractions. La d coloration en r ponse une stimulation t tanique est normalement consid r e comme un v nement pr synaptique. Cependant, le degr de d coloration d pend principalement du degr de blocage neuromusculaire. Lors d'un blocage partiel non d polarisant, la |
Pharmacologie fondamentale et clinique | stimulation du nerf t tanique est suivie d'une augmentation de la r ponse aux secousses postt taniques, appel e facilitation postt tanique de la transmission neuromusculaire. Lors d'un blocage neuromusculaire intense, il n'y a pas de r ponse la stimulation t tanique ou postt tanique. Au fur et mesure que l'intensit du bloc diminue, la r ponse la stimulation postt tanique r appara t. La r apparition de la premi re r ponse la stimulation par contraction apr s la stimulation t tanique refl te la dur e du blocage neuromusculaire profond (clinique). Pour d terminer le nombre post-t tanique, 5 secondes de t tanie 50 Hz sont appliqu es, suivies de 3 secondes de repos, suivies d'impulsions 1 Hz pendant environ 10 secondes (10 impulsions). Le nombre compt de contractions musculaires fournit une estimation de la profondeur du blocage. Par exemple, un nombre post-t tanique de 2 sugg re qu'il n'y a pas de r ponse de contraction (par TOF) pendant environ 20 30 minutes, et un nombre post-t tanique de 5 correspond une r ponse sans contraction (par TOF) d'environ 10 15 minutes (Figure 27 6, panneau du bas). Le sch ma de stimulation en double salve est un autre mode de stimulation nerveuse lectrique d velopp dans le but de permettre la d tection manuelle du blocage neuromusculaire r siduel lorsqu'il n'est pas possible d'enregistrer les r ponses la stimulation simple commutateur, TOF ou t tanique. Dans ce sch ma, trois stimuli nerveux sont d livr s 50 Hz suivis d'une p riode de repos de 700 ms, puis de deux ou trois stimuli suppl mentaires 50 Hz. Il est plus facile d tecter la d coloration dans les r ponses la stimulation en double salve qu' la stimulation TOF. L'absence de d coloration en r ponse une stimulation en double salve implique qu'il n'existe pas de blocage neuromusculaire r siduel cliniquement significatif. Une approche plus quantitative de la surveillance neuromusculaire consiste surveiller l'aide d'un transducteur de force pour mesurer la r ponse voqu e (c'est- -dire le mouvement) du pouce la stimulation TOF sur le nerf ulnaire au poignet. Cet appareil a l'avantage d' tre int gr dans la machine d'anesth sie et fournit galement un affichage graphique plus pr cis du pourcentage de stimulation de l' vanouissement la TOF. A. M dicaments relaxants non d polarisants Pendant l'anesth sie, l'administration de tubocurarine, 0,1-0,4 mg/kg IV, provoque initialement une faiblesse motrice, suivie d'une flaccidit des muscles squelettiques et d'une inexcitation la stimulation lectrique (Figure 27 8). En g n ral, les muscles plus gros (par exemple, abdominaux, du tronc, paraspinaux, diaphragmatiques) sont plus r sistants au blocage neuromusculaire et r cup rent plus rapidement que les muscles plus petits (par exemple, faciaux, du pied, de la main). Le diaphragme est g n ralement le dernier muscle tre paralys . En supposant que la ventilation est correctement maintenue, aucun effet ind sirable ne se produit avec la paralysie des muscles squelettiques. Lorsque l'administration de relaxants musculaires est interrompue, la r cup ration des muscles se produit g n ralement dans l'ordre inverse, le diaphragme retrouvant d'abord sa fonction. L'effet pharmacologique de la tubocurarine, 0,3 mg/kg IV, dure g n ralement de 45 60 minutes. Cependant, des signes subtils de paralysie musculaire r siduelle d tect s l'aide d'un moniteur neuromusculaire peuvent durer une heure de plus, ce qui augmente la probabilit de r sultats ind sirables, par exemple une aspiration et une diminution de la pulsion hypoxique. La puissance et la dur e d'action des autres m dicaments non d polarisants sont indiqu es dans le tableau 27 1. En plus de la dur e d'action, la propri t la plus importante qui distingue les relaxants non d polarisants est le d lai d'apparition de l'effet bloquant, qui d termine la rapidit avec laquelle la trach e du patient peut tre intub e. Parmi les m dicaments non d polarisants actuellement disponibles, le rocuronium a le temps d'apparition le plus rapide (60 120 secondes). B. M dicaments relaxants d polarisants Apr s l'administration de succinylcholine, 0,75-1,5 mg/kg IV, des fasciculations musculaires transitoires se produisent sur la poitrine et l'abdomen dans les 30 secondes, bien que l'anesth sie g n rale et l'administration pr alable d'une petite dose d'un relaxant musculaire non d polarisant aient tendance les att nuer. Au fur et mesure que la paralysie se d veloppe rapidement (<90 secondes), les muscles des bras, du cou et des jambes sont initialement d tendus, suivis des muscles respiratoires. En raison de l'hydrolyse rapide de la succinylcholine par la cholinest rase dans le plasma (et le foie), la dur e du bloc neuromusculaire dure g n ralement moins de 10 minutes (Tableau 27 1). Le v curonium, le cisatracurium et le rocuronium ont des effets cardiovasculaires minimes, voire inexistants. Les autres relaxants musculaires non d polarisants (c'est- -dire le pan |
Pharmacologie fondamentale et clinique | curonium et l'atracurium) produisent des effets cardiovasculaires Isoflurane (1,25 MAC) Halothane (1,25 MAC) 1 min Tubocurarine (3 mg/m2) 23 min 1 min FIGURE 27 8 Blocage neuromusculaire de la tubocurarine pendant des niveaux quivalents d'anesth sie l'isoflurane et l'halothane chez les patients. Notez que l'isoflurane augmente le bloc beaucoup plus que l'halothane. CONCENTRATION ALV OLAIRE MINIMALE qui sont m di es par des r cepteurs autonomes ou histaminiques (Tableau 27 3). La tubocurarine et, dans une moindre mesure, l'atracurium peuvent produire une hypotension la suite de la lib ration syst mique d'histamine, et avec des doses plus lev es, un blocage ganglionnaire peut se produire avec la tubocurarine. La pr m dication avec un compos antihistaminique att nue l'hypotension induite par la tubocurarine. Le pancuronium provoque une augmentation mod r e de la fr quence cardiaque et une augmentation plus faible du d bit cardiaque, avec peu ou pas de changement dans la r sistance vasculaire syst mique. Bien que la tachycardie induite par le pancuronium soit principalement due une action vagolytique, la lib ration de noradr naline par les terminaisons nerveuses adr nergiques et le blocage de l'absorption neuronale de la noradr naline peuvent tre des m canismes secondaires. Le bronchospasme peut tre produit par des bloqueurs neuromusculaires qui lib rent de l'histamine (par exemple, atracurium), mais apr s induction d'une anesth sie g n rale, l'insertion d'une sonde endotrach ale est la cause la plus fr quente de bronchospasme. La succinylcholine peut provoquer des arythmies cardiaques, en particulier lorsqu'elle est administr e pendant l'anesth sie l'halothane. Le m dicament stimule les cholinocepteurs autonomes, y compris les r cepteurs nicotiniques au niveau des ganglions sympathiques et parasympathiques et des r cepteurs muscariniques dans le c ur (par exemple, le n ud sinusal). Les r ponses inotropes et chronotropes n gatives la succinylcholine peuvent tre att nu es par l'administration d'un m dicament anticholinergique (par exemple, glycopyrrolate, atropine). Avec de fortes doses de succinylcholine, des effets inotropes et chronotropes positifs peuvent tre observ s. D'autre part, une bradycardie a t observ e plusieurs reprises lorsqu'une deuxi me dose de succinylcholine est administr e en moins de 5 minutes TABLEAU 27 3 Effets des m dicaments bloquants neuromusculaires sur d'autres tissus. 1Des r actions allergiques ont t rapport es. apr s la dose initiale. Cette bradycardie transitoire peut tre pr venue par des m dicaments thiopentaux, atropiniques et de blocage ganglionnaire, et par un pr traitement avec une petite dose d'un myorelaxant non d polarisant (par exemple, le rocuronium). Des effets myocardiques directs, une stimulation musculaire accrue et une stimulation ganglionnaire contribuent cette r ponse bradycardique. Autres effets ind sirables du blocage d polarisant A. Hyperkali mie Les patients souffrant de br lures, de l sions nerveuses ou de maladies neuromusculaires, de traumatismes cr niens ferm s et d'autres traumatismes peuvent d velopper une prolif ration de r cepteurs extrajonctionnels de l'ac tylcholine. Lors de l'administration de succinylcholine, le potassium est lib r des muscles, probablement en raison de fasciculations. Si la prolif ration des r cepteurs extrajonctionnels est suffisamment importante, une quantit suffisante de potassium peut tre lib r e pour entra ner un arr t cardiaque. L' volution exacte de la prolif ration des r cepteurs n'est pas connue ; par cons quent, il est pr f rable d' viter l'utilisation de succinylcholine dans ces cas. B. Augmentation de la pression intraoculaire L'administration de succinylcholine peut tre associ e l'apparition rapide d'une augmentation de la pression intraoculaire (<60 secondes), culminant 2 4 minutes et diminuant apr s 5 minutes. Le m canisme peut impliquer une contraction tonique des myofibrilles ou une dilatation transitoire des vaisseaux sanguins choro diens oculaires. Malgr l'augmentation de la pression intraoculaire, l'utilisation de succinylcholine pour les op rations ophtalmologiques n'est pas contre-indiqu e moins que la chambre ant rieure ne soit ouverte ( globe ouvert ) en raison d'un traumatisme. C. Augmentation de la pression intragastrique Chez les patients fortement muscl s, les fasciculations associ es la succinylcholine peuvent entra ner une augmentation de la pression intragastrique allant de 5 40 cm H2O, augmentant le risque de r gurgitation et d'aspiration du contenu gastrique. Cette complication est plus susceptible de survenir chez les patients pr sentant une vidange gastrique retard e (par exemple, ceux atteints de diab te), une l sion traumatique (par exemple, un cas d'urgence), un dysfonctionnement sophagien et une ob sit morbide. D. Douleurs musculaires Les myalgies sont une plainte postop ratoire courante des patients fortement muscl s et de ceux qui |
Pharmacologie fondamentale et clinique | re oivent de fortes doses (>1,5 mg/kg) de succinylcholine. La v ritable incidence des myalgies li es aux fasciculations musculaires est difficile tablir en raison de facteurs de confusion, notamment la technique anesth sique, le type de chirurgie, PENDANT L OP RATION Cependant, il a t rapport que l'incidence des myalgies variait de moins de 1 % 20 %. Elle survient plus fr quemment chez les patients en ambulatoire que chez les patients alit s. On pense que la douleur est secondaire aux contractions non synchronis es des fibres musculaires adjacentes juste avant le d but de la paralysie. Cependant, il existe une controverse sur la question de savoir si l'incidence des douleurs musculaires apr s la succinylcholine est en fait plus lev e qu'avec les relaxants musculaires non d polarisants lorsque d'autres facteurs potentiellement confondants sont pris en compte. Interactions avec d'autres m dicaments A. Agents anesth siques Les anesth siques inhal s (volatils) potentialisent le blocage neuromusculaire produit par les relaxants musculaires non d polarisants de mani re dose-d pendante. Parmi les anesth siques g n raux qui ont t tudi s, les anesth siques inhal s augmentent les effets des relaxants musculaires dans l'ordre suivant : isoflurane (most) ; s voflurane, desflurane, halothane ; et oxyde nitreux (least) (Figure 27 8). Les facteurs les plus importants impliqu s dans cette interaction sont les suivants : (1) d pression du syst me nerveux aux sites proximaux de la jonction neuromusculaire (c.- -d. le SNC) ; (2) augmentation du flux sanguin musculaire (c.- -d. en raison de la vasodilatation p riph rique produite par les anesth siques volatils), qui permet une plus grande fraction du relaxant musculaire inject d'atteindre la jonction neuromusculaire ; et (3) diminution de la sensibilit de la membrane post-jonctionnelle la d polarisation. Une interaction rare de succinylcholine avec des anesth siques volatils entra ne une hyperthermie maligne, une affection caus e par une lib ration anormale de calcium des r serves dans le muscle squelettique. Cette affection est trait e avec du dantrol ne et est discut e ci-dessous sous M dicaments spasmolytiques et antispasmodiques et au chapitre 16. B. Antibiotiques De nombreux rapports ont d crit une augmentation du blocage neuromusculaire par les antibiotiques (par exemple, les aminoglycosides). Il a t d montr que de nombreux antibiotiques provoquent une diminution de la lib ration voqu e d'ac tylcholine similaire celle provoqu e par l'administration de magn sium. Le m canisme de cet effet pr jonctionnel semble tre le blocage de canaux calciques sp cifiques de type P dans la terminaison nerveuse motrice. C. Anesth siques locaux et antiarythmiques petites doses, les anesth siques locaux peuvent d primer la potentialisation postt tanique via un effet neuronal pr jonctionnel. fortes doses, les anesth siques locaux peuvent bloquer la transmission neuromusculaire. Avec ces doses plus lev es, les anesth siques locaux bloquent les contractions musculaires induites par l'ac tylcholine la suite du blocage des canaux ioniques des r cepteurs nicotiniques. Exp rimentalement, des effets similaires peuvent tre d montr s avec des m dicaments antiarythmiques bloquant les canaux sodiques tels que la quinidine. Cependant, aux doses utilis es pour les arythmies cardiaques, cette interaction a peu ou pas de signification clinique. Des doses plus lev es de bupivaca ne ont t associ es des arythmies cardiaques ind pendamment du relaxant musculaire utilis . D. Autres m dicaments bloquants neuromusculaires L'effet d polarisant de la succinylcholine sur la plaque terminale peut tre antagonis par l'administration d'une petite dose d'un bloqueur non d polarisant. Pour pr venir les fasciculations associ es l'administration de succinylcholine, une petite dose non paralysante d'un m dicament non d polarisant peut tre administr e avant la succinylcholine (par exemple, d-tubocurarine, 2 mg IV, ou pancuronium, 0,5 mg IV). Bien que cette dose r duise g n ralement les fasciculations et les myalgies postop ratoires, elle peut augmenter la quantit de succinylcholine n cessaire la relaxation de 50 90 % et peut produire un sentiment de faiblesse chez les patients veill s. Par cons quent, la pr curarisation avant la succinylcholine n'est plus largement pratiqu e. Effets des maladies et du vieillissement sur la r ponse neuromusculaire Plusieurs maladies peuvent diminuer ou augmenter le blocage neuromusculaire produit par les relaxants musculaires non d polarisants. La myasth nie grave renforce le blocage neuromusculaire produit par ces m dicaments. L' ge avanc est associ une dur e d'action prolong e des relaxants non d polarisants en raison de la diminution de la clairance des m dicaments par le foie et les reins. En cons quence, la posologie des m dicaments neuromusculaires bloquants doit tre r duite chez les patients plus g s (>70 ans). In |
Pharmacologie fondamentale et clinique | versement, les patients souffrant de br lures graves et ceux atteints de la maladie des motoneurones sup rieurs sont r sistants aux relaxants musculaires non d polarisants. Cette d sensibilisation est probablement caus e par la prolif ration de r cepteurs extrajonctionnels, ce qui entra ne une augmentation de la dose n cessaire pour que le relaxant non d polarisant bloque un nombre suffisant de r cepteurs. Antagonisation du blocage neuromusculaire Les inhibiteurs de la cholinest rase antagonisent efficacement le blocage neuromusculaire caus par les m dicaments non d polarisants. Leur pharmacologie g n rale est discut e au chapitre 7. La n ostigmine et la pyridostigmine antagonisent le blocage neuromusculaire non d polarisant en augmentant la disponibilit de l'ac tylcholine au niveau de la plaque terminale motrice, principalement par inhibition de l'ac tylcholinest rase. Dans une moindre mesure, ces inhibiteurs de la cholinest rase augmentent galement la lib ration de cet metteur partir de la terminaison nerveuse motrice. En revanche, l' drophonium antagonise le blocage neuromusculaire uniquement en inhibant l'activit de l'ac tylcholinest rase. L' drophonium a un d but d'action plus rapide mais peut tre moins efficace que la n ostigmine pour inverser les effets des bloqueurs non d polarisants en pr sence d'un blocage neuromusculaire profond. Ces diff rences sont importantes pour d terminer la r cup ration du bloc r siduel, le blocage neuromusculaire restant apr s la fin de la chirurgie et le d placement du patient vers la salle de r veil. Un bloc r siduel non suspect peut entra ner une hypoventilation, entra nant une hypoxie et m me une apn e, en particulier si les patients ont re u des m dicaments d presseurs centraux au d but de la p riode de r cup ration. Le Sugammadex est un nouvel agent d'inversion r cemment approuv pour l'inversion rapide des agents bloquants neuromusculaires st ro diens rocuronium et v curonium. Bien qu'il soit utilis en clinique en Europe depuis 2008, son approbation aux tats-Unis a t retard e par crainte qu'il ne provoque des r actions d'anaphylaxie et d'hypersensibilit . Le Sugammadex est une -cyclodextrine modifi e (une grande structure cyclique avec 16 groupes hydroxyles polaires tourn s vers l'int rieur et 8 groupes carboxyles polaires tourn s vers l'ext rieur) qui se lie troitement au rocuronium dans un rapport de 1:1. En se liant au rocuronium plasmatique, le sugammadex diminue la concentration plasmatique libre et tablit un gradient de concentration pour que le rocuronium diffuse loin de la jonction neuromusculaire dans la circulation, o il est rapidement li par le sugammadex libre. Actuellement, trois gammes de doses sont recommand es pour le sugammadex : 2 mg/kg pour inverser le blocage neuromusculaire peu profond (la r cup ration spontan e a atteint la deuxi me contraction de la stimulation TOF), 4 mg/kg pour inverser le blocage plus profond (1 2 num rations postt taniques et aucune r ponse la stimulation TOF) et 16 mg/kg pour une inversion imm diate apr s l'administration d'une dose unique de 1,2 mg/kg de rocuronium. Chez les patients ayant une fonction r nale normale (d finie comme une clairance de la cr atinine [CrCl] > 80 ml/min), le complexe sugammadexrocuronium est g n ralement excr t inchang dans l'urine dans les 24 heures. Chez les patients pr sentant une insuffisance r nale, l' limination urinaire compl te peut prendre beaucoup plus de temps. La demi-vie plasmatique du sugammadex chez les patients atteints d'insuffisance r nale augmente significativement mesure que la ClCr est r duite. En insuffisance r nale l g re mod r e (ClCr entre 30 et 80 mL/min), la demi-vie varie entre 4 et 6 heures. Cela augmente consid rablement chez les patients atteints d'insuffisance r nale s v re (ClCr < 30 ml/min), chez qui la demi-vie est prolong e 19 heures. La capacit dialyser le sugammadex est variable. Par cons quent, l'utilisation du sugammadex n'est pas recommand e chez les patients pr sentant une insuffisance r nale s v re. Le Sugammadex est associ quelques effets ind sirables significatifs. Plus important encore, le sugammadex peut provoquer une anaphylaxie, survenue chez 0,3 % des patients ayant re u la dose de 16 mg/kg dans les tudes de la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis. Les r actions d'hypersensibilit , telles que les naus es, le prurit et l'urticaire, sont plus fr quents que l'anaphylaxie, et se produisent galement plus fr quemment avec des doses plus lev es de sugammadex. D'autres effets ind sirables importants comprennent une bradycardie marqu e pouvant voluer vers un arr t cardiaque quelques minutes apr s l'administration et une coagulopathie, avec une augmentation d'environ 25 % du temps de thromboplastine partielle activ e et des valeurs du temps de prothrombine/rapport normalis international pouvant durer jusqu' 1 heure. Parce que le sugammadex se lie aux agents bloquants neuromusculaires st ro die |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ns rocuronium et v curonium, il n'est pas surprenant qu'il puisse galement bloquer d'autres m dicaments st ro diens. Les deux m dicaments les plus importants sont les contraceptifs base de progest rone et le modulateur s lectif des r cepteurs aux strog nes, le tor mif ne. Lorsque le sugammadex est administr une femme qui prend des contraceptifs hormonaux contenant de la progest rone, la progest rone peut tre li e par le sugammadex et l'efficacit du contraceptif est diminu e comme si la femme avait oubli une ou deux doses. Le fabricant recommande qu'un contraceptif non hormonal alternatif soit utilis pendant 7 jours apr s l'administration de sugammadex. Le Sugammadex se lie galement tr s troitement au tor mif ne, qui peut tre utilis pour traiter le cancer du sein m tastatique (voir chapitre 40). Non seulement l'efficacit du tor mif ne sera r duite, mais le d placement du rocuronium du sugammadex peut en r sulter, et un blocage neuromusculaire prolong pourrait se produire. Utilisations de m dicaments bloquants neuromusculaires A. D tente chirurgicale L'une des applications les plus importantes des bloqueurs neuromusculaires est de faciliter la chirurgie intracavitaire, en particulier dans les proc dures intra-abdominales et intrathoraciques. B. Intubation endotrach ale En relaxant les muscles pharyng s et laryng s, les m dicaments bloquants neuromusculaires facilitent la laryngoscopie et la mise en place d'une sonde endotrach ale. Le placement de la sonde endotrach ale assure des voies respiratoires ad quates et minimise le risque d'aspiration pulmonaire pendant l'anesth sie g n rale. C. REGULATION DE LA TEMPERATURE DE L'AIR DE VENTILATION Chez les patients gravement malades qui pr sentent une insuffisance ventilatoire de diverses causes (par exemple, bronchospasme grave, pneumonie, maladie obstructive chronique des voies respiratoires), il peut tre n cessaire de contr ler la ventilation pour assurer un change gazeux ad quat et pr venir l'at lectasie. En unit de soins intensifs, des m dicaments bloquants neuromusculaires sont fr quemment administr s pour r duire la r sistance de la paroi thoracique (c.- -d. am liorer l'observance thoracique), diminuer l'utilisation de l'oxyg ne et am liorer la synchronisation du ventilateur. D. Traitement des convulsions Les m dicaments bloquants neuromusculaires (c'est- -dire la succinylcholine) sont parfois utilis s pour att nuer les manifestations p riph riques (motrices) des convulsions associ es un tat de mal pileptique, une toxicit anesth sique locale ou un traitement lectroconvulsif. Bien que cette approche soit efficace pour liminer les manifestations musculaires des crises, elle n'a aucun effet sur les processus centraux car les m dicaments bloquants neuromusculaires ne traversent pas la barri re h mato-enc phalique. Les relaxants musculaires squelettiques comprennent les bloqueurs neuromusculaires, les spasmolytiques et les antispasmodiques. Les spasmolytiques et les antispasmodiques sont utilis s pour traiter deux affections : les spasmes dus aux affections musculo-squelettiques p riph riques (antispasmodiques) et la spasticit due aux l sions des neurones moteurs sup rieurs (spasmolytiques). La spasticit se pr sente comme une contraction involontaire intermittente ou soutenue du muscle squelettique, provoquant une raideur qui interf re avec la mobilit et la parole. Elle se caract rise par une augmentation des r flexes d' tirement tonique et des spasmes musculaires fl chisseurs (c'est- -dire une augmentation du tonus musculaire basal) ainsi qu'une faiblesse musculaire. Elle est souvent associ e une l sion de la colonne vert brale, une paralysie c r brale, une scl rose en plaques et un accident vasculaire c r bral. Les m canismes sous-jacents la spasticit clinique semblent impliquer non seulement l'arc r flexe d' tirement lui-m me, mais galement des centres plus lev s dans le SNC, avec des dommages aux voies descendantes dans la moelle pini re entra nant une hyperexcitabilit des neurones moteurs alpha dans la moelle. Les composants importants impliqu s dans ces processus sont illustr s la figure 27 9. Le traitement pharmacologique peut am liorer certains des sympt mes de la spasticit en modifiant l'arc r flexe d' tirement ou en interf rant directement avec le muscle squelettique (c.- -d. couplage excitation-contraction). Les m dicaments qui modifient l'arc r flexe peuvent moduler les synapses excitatrices ou inhibitrices (voir chapitre 21). Ainsi, pour r duire le r flexe d' tirement hyperactif, il est souhaitable de r duire l'activit des fibres Ia qui excitent le motoneurone primaire ou d'am liorer l'activit des neurones internunciaux inhibiteurs. Ces structures sont illustr es plus en d tail la figure 27 10. Une vari t d'agents pharmacologiques d crits comme des d presseurs de l'arc r flexe polysynaptique de la colonne vert brale (par exemple, les barbituriques [ph nobarbital] et les thers d |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e glyc rol [m ph n sine]) ont t utilis s pour traiter ces conditions de tonus musculaire squelettique excessif. Cependant, comme illustr FIGURE 27 9 Illustration sch matique des structures impliqu es dans le r flexe d' tirement (moiti droite) montrant l'innervation des fibres extrafusales (muscles stri s) par les motoneurones alpha et des fibres intrafusales (dans le fuseau musculaire) par les motoneurones gamma. La moiti gauche du diagramme montre un arc r flexe inhibiteur, qui comprend un interneurone inhibiteur intercal . (Reproduit, avec permission, de Waxman SG : Clinical Neuroanatomy, 26e dition. McGraw Hill, 2009. Copyright The McGraw-Hill Companies, Inc.) dans la figure 27 10, la d pression non sp cifique des synapses impliqu es dans le r flexe d' tirement pourrait r duire l'activit inhibitrice GABAergique souhait e, ainsi que la transmission glutamatergique excitatrice. Les m dicaments actuellement disponibles peuvent apporter un soulagement significatif des spasmes musculaires douloureux, mais ils sont moins efficaces pour am liorer une fonction significative (par exemple, la mobilit et le retour au travail). Comme d crit au chapitre 22, les benzodiaz pines facilitent l'action du GABA dans le SNC. Le diaz pam agit au niveau des synapses GABAA, et son action dans la r duction de la spasticit est au moins en partie m di e dans la moelle pini re car il est quelque peu efficace chez les patients ayant une section de la moelle. Bien que le diaz pam puisse tre utilis chez les patients souffrant de spasmes musculaires de presque toutes origines (y compris les traumatismes musculaires locaux), il produit galement une s dation aux doses n cessaires pour r duire le tonus musculaire. La posologie initiale est de 4 mg/j, et elle est progressivement augment e jusqu' un maximum de 60 mg/j. D'autres benzodiaz pines ont t utilis es comme spasmolytiques (par exemple, le midazolam), mais leur exp rience clinique est limit e. Le m probamate et le carisoprodol sont des s datifs qui ont t utilis s comme relaxants musculaires centraux, bien que les preuves de leur efficacit sans s dation fassent d faut. Le carisoprodol est un m dicament du tableau IV ; il est m tabolis en m probamate, qui est galement un m dicament du tableau IV. Le sevrage du carisoprodol et du m probamate apr s une utilisation intensive provoque un sevrage physique, avec anxi t , tremblements, contractions musculaires, insomnie et hallucinations auditives et visuelles. Le baclof ne (p-chloroph nyl-GABA) a t con u pour tre un agent mim tique GABA actif par voie orale et est un agoniste des r cepteurs GABAB. L'activation de ces r cepteurs par le baclof ne entra ne ActionpotentialsTizanidineGABAGABABGluAMPAMuscleCorticospinalpathwayinterneuronBaclofenBenzodi azepinesDantroleneMotorneuron GABABGABAA 2 2FIGURE 27 10 Postulated sites of spasmolytic action of tizanidine ( 2), benzodiazepines (GABAA), and baclofen (GABAB) in the spinal cord. La tizanidine peut galement avoir un effet inhibiteur post-synaptique. Le dantrol ne agit sur le r ticulum sarcoplasmique du muscle squelettique. Glu, neurone glutamatergique. hyperpolarisation par trois actions distinctes : 1) fermeture des canaux calciques pr synaptiques, 2) augmentation de la conductance K+ post-synaptique et 3) inhibition des canaux d'influx calciques dendritiques. Gr ce la r duction lib ration d' metteurs excitateurs dans le cerveau et la moelle pini re, le baclof ne supprime l'activit des aff rences sensorielles Ia, des interneurones spinaux et des motoneurones (Figure 27 10). Le baclof ne peut galement r duire la douleur chez les patients atteints de spasticit , peut- tre en inhibant la lib ration de substance P (neurokinine-1) dans la moelle pini re. Le baclof ne est au moins aussi efficace que le diaz pam et la tizanidine (voir ci-dessous) pour r duire la spasticit et est moins s datif que le diaz pam. Le baclof ne ne r duit pas la force musculaire globale autant que le dantrol ne. Il est rapidement et compl tement absorb apr s administration orale et a une demi-vie plasmatique de 3 4 heures. La posologie est commenc e 15 mg deux fois par jour, en augmentant la dose tol r e 100 mg par jour. Des tudes ont confirm que l'administration de baclof ne par cath ter intrath cal peut contr ler la spasticit s v re et les douleurs musculaires qui ne r pondent pas aux m dicaments par d'autres voies d'administration. En raison de la mauvaise sortie du baclof ne de la moelle pini re, les sympt mes p riph riques sont rares. Par cons quent, des concentrations centrales plus lev es du m dicament peuvent tre tol r es. Une tol rance partielle l'effet du m dicament peut survenir apr s plusieurs mois de traitement, mais peut tre surmont e par des ajustements posologiques la hausse pour maintenir l'effet b n fique. Cette tol rance n'a pas t confirm e dans une tude r cente et une diminution de la r ponse peut repr senter des dysfonctionnements non reconnus du |
Pharmacologie fondamentale et clinique | cath ter. Bien qu'un inconv nient majeur de cette approche th rapeutique soit la difficult de maintenir le cath ter d'administration du m dicament dans l'espace sous-arachno dien, risquant un syndrome de sevrage aigu l'interruption du traitement, le traitement intrath cal au baclof ne long terme peut am liorer la qualit de vie des patients atteints de troubles spastiques s v res. Les effets ind sirables du baclof ne forte dose comprennent une somnolence excessive, une d pression respiratoire et un coma. Les patients peuvent devenir tol rants l'effet s datif avec une administration chronique. Une augmentation de l'activit convulsive a t rapport e chez les patients pileptiques. Le retrait du baclof ne doit tre effectu tr s lentement. Le baclof ne doit tre utilis avec prudence pendant la grossesse ; bien qu'il n'y ait aucun rapport de baclof ne causant directement des malformations f tales humaines, des tudes animales utilisant des doses lev es montrent qu'il provoque une alt ration de l'ossification sternale et une omphaloc le. Le baclof ne oral a t tudi dans de nombreuses autres affections m dicales, y compris chez des patients souffrant de lombalgie r fractaire, de syndrome de la personne raide, de n vralgie du trijumeau, de c phal es en grappe, de hoquet r fractaire, de tics, de reflux gastro- sophagien et de fringales d'alcool, de nicotine et de coca ne (voir chapitre 32). Comme indiqu au chapitre 11, les agonistes des r cepteurs 2-adr nergiques tels que la clonidine et d'autres compos s imidazoline ont une vari t d'effets sur le SNC qui ne sont pas enti rement compris. Parmi ces effets figure la capacit r duire les spasmes musculaires. La tizanidine est un cong n re de la clonidine qui a t tudi pour ses actions spasmolytiques. La tizanidine a des effets 2-agonistes significatifs, mais elle r duit la spasticit dans les mod les exp rimentaux des doses qui provoquent moins d'effets cardiovasculaires que la clonidine ou la dexm d tomidine. La tizanidine a environ un dixi me un quinzi me des effets hypotenseurs de la clonidine. Des tudes neurophysiologiques chez l'animal et l'homme sugg rent que la tizanidine renforce la fois l'inhibition pr synaptique et post-synaptique dans le cordon. Il inhibe galement la transmission nociceptive dans la corne dorsale rachidienne. On pense que les actions de la tizanidine sont m di es par la restauration de la suppression inhibitrice des interneurones rachidiens du groupe II sans induire de modifications des propri t s musculaires intrins ques. Les essais cliniques avec la tizanidine orale rapportent une efficacit dans le soulagement des spasmes musculaires comparable celle du diaz pam, du baclof ne et du dantrol ne. La tizanidine provoque nettement moins de faiblesse musculaire, mais produit un spectre diff rent d'effets ind sirables, notamment la somnolence, l'hypotension, les tourdissements, la s cheresse de la bouche, l'asth nie et l'h patotoxicit . La somnolence peut tre g r e en prenant le m dicament la nuit. La tizanidine pr sente une pharmacocin tique lin aire et les exigences posologiques varient consid rablement d'un patient l'autre. Le traitement est initi 2 mg toutes les 6 8 heures et peut tre titr jusqu' un maximum de 36 mg/j. La posologie doit tre ajust e chez les patients pr sentant une insuffisance h patique ou r nale. La tizanidine est impliqu e dans les interactions m dicamenteuses ; les taux plasmatiques augmentent en r ponse l'inhibition du CYP1A2. Inversement, la tizanidine induit l'activit du CYP11A1, responsable de la conversion du cholest rol en pr gn nolone. En plus de son efficacit dans les conditions spastiques, la tizanidine semble galement tre efficace pour la prise en charge de la migraine chronique. La gabapentine est un m dicament anti pileptique (voir chapitre 24) qui s'est r v l tr s prometteur en tant que spasmolytique dans plusieurs tudes impliquant des patients atteints de scl rose en plaques. La pr gabaline est un analogue plus r cent de la gabapentine qui peut galement s'av rer utile pour soulager les troubles douloureux impliquant une composante de spasme musculaire. Le progabide et la glycine ont galement t trouv s dans des tudes pr liminaires pour r duire la spasticit . Le progabide est un agoniste des GABAA et des GABAB et a des m tabolites actifs, y compris le GABA lui-m me. La glycine est un autre neurotransmetteur d'acides amin s inhibiteur (voir chapitre 21) qui semble poss der une activit pharmacologique lorsqu'il est administr par voie orale et qui passe facilement la barri re h mato-enc phalique. L'drocilamide et le riluzole sont des m dicaments plus r cents pour le traitement de la scl rose lat rale amyotrophique (SLA) qui semblent avoir des effets de r duction des spasmes, ventuellement par inhibition de la transmission glutamatergique dans le SNC. L'utilisation th rapeutique de la toxine botulinique (BoNT) des fins ophtalmiques et pour les |
Pharmacologie fondamentale et clinique | spasmes musculaires locaux a t mentionn e au chapitre 6. Cette neurotoxine produit une chimiod nervation et une paralysie locale lorsqu'elle est inject e dans un muscle. Sept toxines immunologiquement distinctes partagent des sous-unit s homologues. Le polypeptide monocat naire BoNT a peu d'activit jusqu' ce qu'il soit cliv en une cha ne lourde (100 kDa) et une cha ne l g re (50 kDa). La cha ne l g re, une prot ase d pendante du zinc, emp che la lib ration d'ac tylcholine en interf rant avec la fusion des v sicules, par clivage prot olytique SNAP*-25 (BoNT-A, BoNT-E) ou synaptobrevin-2 (BoNT-B, BoNT-D, BoNT-F). Les injections locales de toxine botulique sur le visage sont largement utilis es pour le traitement court terme (1 3 mois par traitement) des rides associ es au vieillissement autour des yeux et de la bouche. L'injection locale de toxine botulinique est galement devenue un traitement utile pour les troubles spastiques g n ralis s (par exemple, la paralysie c r brale). La plupart des tudes cliniques ce jour ont impliqu l'administration dans un ou deux membres, et les avantages semblent persister pendant des semaines plusieurs mois apr s un seul traitement. BoNT a pratiquement remplac les m dicaments anticholinergiques utilis s dans le traitement de la dystonie. Plus r cemment, la FDA a approuv le traitement de l'incontinence due une hyperactivit v sicale et de la migraine chronique. La plupart des tudes ont utilis plusieurs formulations de BoNT de type A, mais le type B est galement disponible. Les effets ind sirables comprennent les infections des voies respiratoires, la faiblesse musculaire, l'incontinence urinaire, les chutes, la fi vre et la douleur. Bien que l'immunog nicit soit actuellement beaucoup moins pr occupante que par le pass , les experts recommandent toujours que les injections ne soient pas administr es plus fr quemment que tous les 3 mois. Des tudes visant d terminer l'innocuit d'une administration plus fr quente sont en cours. Outre les complications occasionnelles, une limitation majeure du traitement par BoNT est son co t lev . Les recherches futures d veloppant d'autres s rotypes tels que BoNT-C et BoNT-F devraient aboutir au d veloppement de nouveaux agents qui peuvent fournir une chimiodenervation avec des avantages long terme et moindre co t. Le dantrol ne est un d riv de l'hydanto ne li la ph nyto ne qui poss de un m canisme unique d'activit spasmolytique. Contrairement aux m dicaments action centrale, le dantrol ne r duit la force musculaire squelettique en interf rant avec le couplage excitation-contraction dans les fibres musculaires. La r ponse contractile normale implique la lib ration de la prot ine d'attachement du facteur sensible au N- thylmal imide soluble, le calcium *SNAP. de ses r serves dans le r ticulum sarcoplasmique (voir Figures 13 1 et 27 10). Ce calcium activateur provoque l'interaction g n ratrice de tension de l'actine avec la myosine. Le calcium est lib r du r ticulum sarcoplasmique via un canal calcique, appel canal du r cepteur de la ryanodine (RyR), car l'alcalo de v g tal ryanodine se combine avec un r cepteur sur la prot ine du canal. Dans le cas du canal RyR1 du muscle squelettique, la ryanodine facilite la configuration ouverte. Le dantrol ne interf re avec la lib ration de calcium activateur par ce canal calcique du r ticulum sarcoplasmique en se liant au RyR1 et en bloquant l'ouverture du canal. Les unit s motrices qui se contractent rapidement sont plus sensibles aux effets du m dicament que les unit s r ponse plus lente. Le muscle cardiaque et le muscle lisse sont peu d prim s car la lib ration de calcium de leur r ticulum sarcoplasmique implique un canal RyR diff rent (RyR2). Le traitement par dantrol ne est g n ralement initi avec 25 mg par jour en dose unique, augmentant jusqu' un maximum de 100 mg quatre fois par jour tel que tol r . Seulement environ un tiers d'une dose orale de dantrol ne est absorb , et la demi-vie d' limination du m dicament est d'environ 8 heures. Les effets ind sirables majeurs sont g n ralis s faiblesse musculaire, s dation et parfois h patite. Une application sp ciale du dantrol ne est dans le traitement de l'hyperthermie maligne, une maladie h r ditaire rare qui peut tre d clench e par une vari t de stimuli, y compris les anesth siques g n raux (par exemple, les anesth siques volatils) et les m dicaments bloquants neuromusculaires (par exemple, la succinylcholine ; voir galement le chapitre 16). Les patients risque de cette maladie pr sentent une alt ration h r ditaire de la lib ration de Ca2+induite par le Ca2 + via le canal RyR1 ou une alt ration de la capacit du r ticulum sarcoplasmique s questrer le calcium via le transporteur de Ca2+ (Figure 27 10). Plusieurs mutations associ es ce risque ont t identifi es. Apr s l'administration de l'un des agents d clencheurs, il y a une lib ration soudaine et prolong e de calcium, avec une contraction mus |
Pharmacologie fondamentale et clinique | culaire massive, une production d'acide lactique et une augmentation de la temp rature corporelle. Un traitement rapide est essentiel pour contr ler l'acidose et la temp rature corporelle et r duire la lib ration de calcium. Ce dernier est accompli en administrant du dantrol ne par voie intraveineuse, en commen ant par une dose de 1 mg/kg IV, et en r p tant si n cessaire jusqu' une dose maximale de 10 mg/kg. ANTISPASMODIQUES : M DICAMENTS UTILIS S POUR TRAITER LES SPASMES MUSCULAIRES LOCAUX AIGUS Un grand nombre de m dicaments moins bien tudi s et actifs au niveau central (par exemple, le carisoprodol, la chlorph n sine, la chlorzoxazone, la cyclobenzaprine, la m taxalone, le m thocarbamol et l'orph nadrine) sont promus pour le soulagement des spasmes musculaires aigus caus s par un traumatisme tissulaire local ou des tensions musculaires. Il a t sugg r que ces m dicaments agissent principalement au niveau du tronc c r bral. La cyclobenzaprine peut tre consid r e comme le prototype du groupe. La cyclobenzaprine est structurellement li e aux antid presseurs tricycliques et produit des effets secondaires antimuscariniques. Il est inefficace dans le traitement des spasmes musculaires dus une paralysie c r brale ou une l sion de la moelle pini re. En raison de ses fortes actions antimuscariniques, la cyclobenzaprine peut provoquer une s dation importante, ainsi qu'une confusion et des hallucinations visuelles transitoires. La posologie de la cyclobenzaprine pour les spasmes musculaires aigus li s une l sion est de 20 40 mg/j par voie orale en doses fractionn es. Cette classe de m dicaments comporte des risques d' v nements ind sirables importants et de potentiel d'abus. d-Tubocurarine Antagoniste comp titif aux r cepteurs nACh, en particulier aux jonctions neuromusculaires Emp che la d polarisation par l'ACh, provoque une paralysie flasque cancausehistaminereleasewith hypotension R cepteurs ACh faiblesblocofcardiacmuscariniques Relaxation prolong e pour les interventions chirurgicales remplac par de nouveaux agents non d polarisants R nalexcr tion dur e,~40 60min Toxicit s : lib ration d'histamine hypotension apn e prolong e CisatracuriumSimilaire la tubocurarine Comme la tubocurarine, mais manque de lib ration d'histamine et d'effets antimuscariniques Relaxation prolong e pour les interventions chirurgicales relaxationdesmuscles respiratoires pour faciliter la ventilation m canique dans l'unit de soins intensifs Ne d pend pas de la fonction r nale ou h patique dur e~25 45min Toxicit s : apn e prolong e mais moins toxique que l'atracurium RocuroniumSimilaire au cisatracurium Comme le cisatracurium mais l ger effet antimuscarinique Likecisatracurium utilespatientsatteints d'insuffisance r nale M tabolisme h patique dur e~20 35 min Toxicit s : comme le cisatracurium V curonium : dur e interm diaire ; m tabolis dans le foie Cyclobenzaprine Inhibition mal comprise du r flexe d' tirement musculaire dans la moelle pini re Spasme aigu d une l sion musculaire M tabolisme h patique dur e, ~4 6 h Toxicit s : forts effets antimuscariniques Chlorph n sine, m thocarbamol ou ph nadrine, autres : comme la cyclobenzaprine avec divers degr s d'effet antimuscarinique. Effet secondaire de classe : forte d pression du syst me nerveux central ; notez que le carisoprodol est un m dicament de l'annexe IV. DantroleneBlocks RyR1 Ca2+-release channels in the sarcoplasmic reticulum of skeletal muscle Reduces actin-myosin interaction weakensskeletalmusclecontraction IV : Malignant hyperthermia Oral :Spasmduetocerebralpalsy, spin cord injury, multiple sclerosis IV,oral duration4 6h Toxicities : Muscleweakness Blackboxwarning : hepatotoxicity BotulinumtoxinInhibit synaptic exocytosis through clipping of vesicle fusion proteins in presynaptic nerve terminal Flaccid paralysis Upper and lower limb spasm due to cerebral palsy, multiple sclerosis ; cervical dystonia, overactive bladder, migraine, hyperhidrose Injection directe dans le muscle dur e2-3 mois Toxicit s : faiblesse musculaire, chutes D tendeurs MUSCULAIRES ACTION DIRECTE Cisatracurium G n rique, Nimbex Rocuronium G n rique, Zemuron Succinylcholine G n rique, Anectine, Quelicin Vecuronium G n rique, Norcuron SPASMOLYTIQUES, ANTISPASMODIQUES Baclof ne G n rique, Lioresal, Gablof ne Toxine botulinique de type A Botox, Dysport, Xeomin Carisoprodol G n rique, Soma, Vanadom Cyclobenzaprine G n rique, Amrix, Fexmid, Flexeril Dantrolene G n rique, Dantrium, Revonto Diazepam G n rique, Valium, Diastat Gabapentine G n rique, Neurontin, Gabarone Remarque : Ce m dicament est tiquet pour une utilisation uniquement dans l' pilepsie et la n vralgie postherp tique. M taxalone G n rique, Skelaxin M thocarbamol G n rique, Robaxin Orphenadrine G n rique, Norflex, autres Riluzole G n rique, Rilutek Remarque : Ce m dicament est tiquet uniquement pour une utilisation dans la scl rose lat rale amyotrophique. Tizanidine G n rique, Zanafl |
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Pharmacologie fondamentale et clinique | chambre. L'examen r v le une hypomimie, une hypophonie, un l ger tremblement au repos de la main droite et du menton, une l g re rigidit et une alt ration des mouvements alternatifs rapides de tous les membres. Les examens neuro-logiques et g n raux sont par ailleurs normaux. Quel est le diagnostic probable ? ou le patient est. commenc sur un agoniste de la dopamine, et la dose est progressivement augment e jusqu' la gamme th rapeutique. tait-ce un bon choix de m dicaments ? Six mois plus tard, le patient et son pouse reviennent pour un suivi. Il devient maintenant vident qu'il s'endort des moments inappropri s, comme la table du d ner, et lorsqu'il est r veill , il passe beaucoup de temps arranger et ranger les couverts de table ou cueillir ses v tements. quoi son tat est-il d et comment doit-il tre g r ? Recommanderiez-vous un traitement chirurgical ? Plusieurs types de mouvements anormaux sont reconnus. Le tremblement consiste en un mouvement oscillatoire rythmique autour d'une articulation et se caract rise mieux par sa relation avec l'activit . Le tremblement au repos est caract ristique du parkinsonisme, lorsqu'il est souvent associ une rigidit et une alt ration de l'activit b n vole. Des tremblements peuvent survenir pendant le maintien d'une posture soutenue (tremblements posturaux) ou pendant le mouvement (tremblements intentionnels). Un tremblement postural visible est la caract ristique cardinale du tremblement b nin essentiel ou familial. Le tremblement d'intention se produit chez les patients pr sentant une l sion du tronc c r bral ou du cervelet, en particulier lorsque le p doncule c r belleux sup rieur est impliqu ; il peut galement se produire en tant que manifestation de la toxicit de l'alcool ou de certains autres m dicaments. La chor e se compose de secousses musculaires irr guli res, impr visibles et involontaires qui se produisent dans diff rentes parties du corps et nuisent l'activit volontaire. Dans certains cas, les muscles proximaux des membres sont les plus gravement touch s, et parce que les mouvements anormaux sont alors particuli rement violents, le terme ballisme a t utilis pour les d crire. La chor e peut tre h r ditaire ou acquise et peut survenir comme une complication d'un certain nombre de troubles m dicaux g n raux et d'un traitement avec certains m dicaments. Les mouvements anormaux peuvent tre lents et de caract re tortueux (ath tose) et, dans certains cas, sont si soutenus qu'ils sont plus correctement consid r s comme des postures anormales (dystonie). L'ath tose ou la dystonie peut survenir avec des l sions c r brales p rinatales, avec des l sions c r brales focales ou g n ralis es, comme une complication aigu de certains m dicaments, comme un accompagnement de divers troubles neurologiques, ou comme un ph nom ne h r ditaire isol de cause incertaine connu sous le nom de dystonie de torsion idiopathique ou dystonia musculorum deformans. Divers loci g n tiques ont t rapport s en fonction de l' ge d'apparition, du mode d'h ritage et de la r ponse au traitement dopaminergique. La base physiologique est incertaine et le traitement est insatisfaisant. Les patients atteints de dystonie pr sentent g n ralement des complications psychiatriques, telles que la d pression, qui affectent la qualit de vie. Ceux-ci peuvent tre secondaires la dystonie ou une manifestation non motrice du trouble sous-jacent. Les tics sont des mouvements anormaux soudains et coordonn s qui ont tendance se produire de mani re r p titive, en particulier sur le visage et la t te, en particulier chez les enfants, et peuvent tre supprim s volontairement pendant de courtes p riodes. Les tics courants comprennent les reniflements r p titifs ou les haussements d' paules. Les tics peuvent tre uniques ou multiples et transitoires ou chroniques. Le syndrome de Gilles de la Tourette est caract ris par des tics multiples chroniques ; sa prise en charge pharmacologique est discut e la fin de ce chapitre. De nombreux troubles du mouvement ont t attribu s des perturbations des ganglions de la base. Les circuits de base des ganglions de la base impliquent trois boucles neuronales en interaction qui comprennent le cortex et le thalamus ainsi que les ganglions de la base eux-m mes (Figure 28 1). Cependant, la fonction pr cise de ces FIGURE 28 1 Circuits fonctionnels entre le cortex, les ganglions de la base et le thalamus. Les principaux neurotransmetteurs sont indiqu s. Dans la maladie de Parkinson, il y a d g n rescence de la pars compacta de la substantia nigra, entra nant une suractivit dans la voie indirecte (rouge) et une augmentation de l'activit glutamatergique par le noyau sous-thalamique. structures n'est pas encore enti rement comprise, et il n'est pas possible de relier les sympt mes individuels l'implication sur des sites sp cifiques. Le parkinsonisme se caract rise par une combinaison de rigidit , de bradykin sie, de tremblements et d |
Pharmacologie fondamentale et clinique | 'instabilit posturale qui peuvent survenir pour diverses raisons, mais qui sont g n ralement idiopathiques (maladie de Parkinson ou paralysie des agitateurs). Une bradykin sie doit tre pr sente avant qu'un diagnostic de maladie de Parkinson ne soit pos . Des caract ristiques dystoniques focales peuvent tre pr sentes. Le d clin cognitif se produit chez de nombreux patients mesure que la maladie progresse. Les autres sympt mes non moteurs comprennent les troubles affectifs (anxi t ou d pression) ; la confusion, les troubles cognitifs ou les changements de personnalit ; l'apathie ; la fatigue ; les anomalies de la fonction autonome (par exemple, le dysfonctionnement du sphincter ou sexuel, la dysphagie et l' touffement, les anomalies de la transpiration, la sialorrh e ou les troubles de la r gulation de la pression art rielle) ; les troubles du sommeil ; et les plaintes ou douleurs sensorielles. La maladie est incurable, est g n ralement progressive et entra ne une augmentation de l'invalidit avec le temps, mais un traitement pharmacologique peut soulager les sympt mes moteurs et am liorer la qualit de vie pendant de nombreuses ann es. La pathogen se du parkinsonisme semble tre li e une combinaison de d gradation alt r e des prot ines, d'accumulation et d'agr gation de prot ines intracellulaires, de stress oxydatif, de l sions mitochondriales, de cascades inflammatoires et d'apoptose. Des tudes chez des jumeaux sugg rent que les facteurs g n tiques sont importants, en particulier lorsque la maladie survient chez des patients de moins de 50 ans. Les anomalies g n tiques reconnues repr sentent 10 15 % des cas. Les mutations du g ne de l' -synucl ine 4q21 ou la duplication et la triplication du g ne normal de la synucl ine sont associ es la maladie de Parkinson, qui est maintenant largement reconnue comme une synucl inopathie. Des mutations du g ne de la kinase de r p tition 2 riche en leucine (LRRK2) 12cen, et du g ne UCHL1 peuvent galement provoquer un parkinsonisme autosomique dominant. Les mutations du g ne de la parkine (6q25.2 q27) provoquent un syndrome parkinsonien pr coce, autosomique r cessif, familial ou juv nile sporadique. Plusieurs autres g nes ou r gions chromosomiques ont t associ s des formes familiales de la maladie. Les toxines environnementales ou endog nes peuvent galement tre importantes dans l' tiologie de la maladie. Des tudes pid miologiques r v lent que le tabagisme, le caf , l'utilisation de m dicaments anti-inflammatoires et les taux lev s d'acide urique s rique sont protecteurs, tandis que l'incidence de la maladie augmente chez les personnes travaillant dans l'enseignement, les soins de sant ou l'agriculture, ainsi que chez les personnes expos es au plomb ou au mangan se ou pr sentant une carence en vitamine D. La d couverte de corps de Lewy (corps d'inclusion intracellulaire contenant de l' -synucl ine) dans des cellules dopaminergiques f tales transplant es dans le cerveau de patients parkinsoniens quelques ann es auparavant a fourni un certain soutien aux suggestions selon lesquelles la maladie de Parkinson pourrait repr senter une maladie prions. La coloration l' -synucl ine a r v l que la pathologie est plus r pandue que pr c demment reconnue, se d veloppant d'abord dans le noyau olfactif et le tronc c r bral inf rieur (stade 1 de l' chelle de Braak), puis dans le tronc c r bral sup rieur (stade 2), la substantia nigra (stade 3), FIGURE 28 2 Repr sentation sch matique de la s quence des neurones impliqu s dans le parkinsonisme. Haut : Les neurones dopaminergiques (rouge) provenant de la substance noire inhibent normalement la sortie GABAergique du striatum, tandis que les neurones cholinergiques (vert) exercent un effet excitateur. Bas : Dans le parkinsonisme, il y a une perte s lective de neurones dopaminergiques (en pointill s, rouges). le m socortex et le thalamus (stade 4), et enfin l'ensemble du n ocortex (stade 5). Les caract ristiques motrices de la maladie de Parkinson se d veloppent au stade 3 de l' chelle de Braak. La concentration normalement lev e de dopamine dans les ganglions de la base du cerveau est r duite dans le parkinsonisme, et les tentatives pharmacologiques de restaurer l'activit dopaminergique avec la l vodopa et les agonistes de la dopamine att nuent de nombreuses caract ristiques motrices du trouble. Une approche alternative mais compl mentaire a t de r tablir l' quilibre normal des influences cholinergiques et dopaminergiques sur les ganglions basaux avec des m dicaments antimuscariniques. La base physiopathologique de ces th rapies est que dans le parkinsonisme idiopathique, il y a une perte de neurones dopaminergiques dans la substance noire qui inhibent normalement la production de cellules GABAergiques dans le corps stri (Figure 28 2). Les m dicaments qui induisent des syndromes parkinsoniens sont soit des antagonistes des r cepteurs de la dopamine (par exemple, des agents antipsychotiques ; voir le |
Pharmacologie fondamentale et clinique | chapitre 29), soit conduisent la destruction des neurones nigrostriataux dopaminergiques (par exemple, la 1-m thyl-4-ph nyl-1, 2, 3, 6-t trahydropyridine [MPTP] ; voir ci-dessous). Divers autres neurotransmetteurs, tels que la noradr naline, sont galement puis s dans le cerveau dans le parkinsonisme, mais ces carences sont d'une pertinence clinique incertaine. La dopamine ne traverse pas la barri re h mato-enc phalique et, si elle est administr e dans la circulation p riph rique, elle n'a aucun effet th rapeutique dans le parkinsonisme. Cependant, la ( )-3-(3,4-dihydroxyph nyl)-l-alanine (l vodopa), le pr curseur m tabolique imm diat de la dopamine, p n tre dans le cerveau (via un transporteur d'acides amin s LAT), o elle est d carboxyl e en dopamine (voir Figure 6 5). Plusieurs agonistes des r cepteurs de la dopamine autres que la cat cholamine ont galement t d velopp s et peuvent apporter un b n fice clinique, comme indiqu dans le texte qui suit. Les r cepteurs de la dopamine sont discut s en d tail dans les chapitres 21 et 29. Ils existent en cinq sous-types. Les r cepteurs D1 et D5 sont class s dans la famille des r cepteurs D1 en fonction de facteurs g n tiques et biochimiques ; D2, D3 et D4 sont regroup s comme appartenant la famille des r cepteurs D2. Les r cepteurs de la dopamine de type D1 sont situ s dans la pars compacta de la substantia nigra et pr synaptiquement sur les axones striataux provenant des neurones corticaux et des cellules dopaminergiques de la substantia nigra. Les r cepteurs D2 sont localis s post-synaptiquement sur les neurones striataux et pr synaptiquement sur les axones de la substance noire appartenant aux neurones des ganglions de la base. Les bienfaits des antiparkinsoniens dopaminergiques semblent d pendre principalement de la stimulation des r cepteurs D2. Cependant, la stimulation du r cepteur D1 peut galement tre n cessaire pour un b n fice maximal, et l'un des m dicaments les plus r cents est s lectif pour le D3. Les d riv s agonistes de la dopamine ou agonistes partiels de l'ergot tels que le lergotrile et la bromocriptine qui sont de puissants stimulateurs des r cepteurs D2 ont des propri t s antiparkinsoniennes, alors que certains bloqueurs de la dopamine qui sont des antagonistes s lectifs de D2 peuvent induire le parkinsonisme. La dopa est le pr curseur d'acide amin de la dopamine et de la noradr naline (discut au chapitre 6). Sa structure est illustr e la figure 28 3. La l vodopa est le st r oisom re l vogyre de la dopa. La l vodopa est rapidement absorb e par l'intestin gr le, mais son absorption d pend du taux de vidange gastrique et du pH du contenu gastrique. L'ingestion d'aliments retarde l'apparition de la l vodopa dans le plasma. De plus, certains acides amin s provenant d'aliments ing r s peuvent concurrencer le m dicament pour l'absorption par l'intestin et pour le transport du sang au cerveau. Les concentrations plasmatiques atteignent g n ralement un pic entre 1 et 2 heures apr s une dose orale, et la demi-vie plasmatique est g n ralement comprise entre 1 et 3 heures, bien qu'elle varie consid rablement d'un individu l'autre. Environ les deux tiers de la dose apparaissent dans l'urine sous forme de m tabolites dans les 8 heures suivant une dose orale, les principaux produits m taboliques tant l'acide 3-m thoxy-4-hydroxyph nylac tique (acide homovanillique, HVA) et l'acide dihydroxyph nylac tique (DOPAC). Malheureusement, seulement environ 1 3 % de la l vodopa administr e p n tre r ellement dans le cerveau sans tre alt r e ; le reste est m tabolis par voie extrac r brale, principalement par d carboxylation en dopamine, qui ne p n tre pas dans la barri re h mato-enc phalique. En cons quence, la l vodopa doit tre administr e en grandes quantit s lorsqu'elle est utilis e seule. Cependant, lorsqu'il est administr en association avec un inhibiteur de la dopa d carboxylase qui ne p n tre pas dans la barri re h mato-enc phalique, le m tabolisme p riph rique de la l vodopa est r duit, les taux plasmatiques de l vodopa sont plus lev s, la demi-vie plasmatique est plus longue et plus de dopa est disponible pour l'entr e dans le cerveau (Figure 28 4). En effet, l'administration concomitante d'un inhibiteur de la dopa d carboxylase p riph rique tel que la carbidopa peut r duire les besoins quotidiens en l vodopa d'environ 75 %. Les meilleurs r sultats du traitement par la l vodopa sont obtenus au cours des premi res ann es de traitement. C'est parfois parce que la dose quotidienne FIGURE 28 3 Certains m dicaments utilis s dans le traitement du parkinsonisme. de la l vodopa doit tre r duite au fil du temps pour viter les effets ind sirables des doses qui ont t bien tol r es au d part. Certains patients deviennent moins sensibles la l vodopa, peut- tre en raison de la perte des terminaisons nerveuses nigrostriatales dopaminergiques ou d'un processus pathologique impliquant directement les r cepteurs dopaminergiques striataux. |
Pharmacologie fondamentale et clinique | Pour ces raisons, les b n fices du traitement par la l vodopa commencent souvent diminuer apr s environ 3 ou 4 ans de traitement, quelle que soit la r ponse th rapeutique initiale. Bien que le traitement par la l vodopa n'arr te pas la progression du parkinsonisme, son initiation pr coce r duit le taux de mortalit . Cependant, le traitement long terme peut entra ner un certain nombre de probl mes de gestion tels que le ph nom ne marche-arr t discut ci-dessous. Le moment le plus appropri pour introduire le traitement par la l vodopa doit donc tre d termin individuellement. Lorsque la l vodopa est utilis e, elle est g n ralement administr e en association avec la carbidopa (Figure 28 3), un inhibiteur de la dopa d carboxylase p riph rique, qui r duit la conversion p riph rique en dopamine. Le traitement d'association commence par une petite dose, par exemple 25 mg de carbidopa, 100 mg de l vodopa trois fois par jour, et augmente progressivement. La pilule doit tre prise 30 minutes avant les repas La plupart des patients ont finalement besoin de carbidopa 25 mg, de l vodopa 250 mg trois ou quatre fois par jour. Il est g n ralement pr f rable de maintenir le traitement avec cet agent un faible niveau (par exemple, carbidopa-l vodopa 25/100 trois fois par jour) lorsque cela est possible, et si n cessaire, d'ajouter un agoniste de la dopamine, afin de r duire le risque de d veloppement de fluctuations de la r ponse. Une formulation lib ration contr l e de carbidopalevodopa est disponible et peut tre utile chez les patients pr sentant des fluctuations de r ponse tablies ou comme moyen de r duire la fr quence d'administration. Encore plus utile pour les fluctuations de la r ponse, une nouvelle formulation lib ration prolong e (Rytary) est maintenant disponible aux tats-Unis. Une formulation de carbidopa-l vodopa (10/100, 25/100, 25/250) qui se d sint gre dans la bouche et est aval e avec la salive (Parcopa) est disponible dans le commerce et il est pr f rable de la prendre environ 1 heure avant les repas. L'association (Stalevo) de l vodopa, de carbidopa et d'un inhibiteur de la cat chol-O-m thyltransf rase (COMT) (entacapone) est discut e dans une section ult rieure. Enfin, le traitement par perfusion de carbidopa-l vodopa dans le duod num ou le j junum sup rieur semble s r et sup rieur un certain nombre de polyth rapies orales chez les patients atteints de parkinsonisme avanc sensible la l vodopa avec fluctuations de la r ponse. Un tube d'acc s permanent est ins r par gastrostomie endoscopique percutan e chez les patients qui ont bien r pondu au gel de carbidopa-l vodopa administr par un tube nasoduod nal. Un bolus matinal (100 300 mg de l vodopa) est administr via une pompe perfusion portable, suivi d'une dose d'entretien continue (40 120 mg/h), avec des doses bolus suppl mentaires si n cessaire. La l vodopa peut am liorer de nombreuses caract ristiques motrices cliniques du parkinsonisme, mais elle est particuli rement efficace pour soulager la bradykin sie et tout handicap qui en r sulte. Lors de sa premi re introduction, environ un tiers des patients r pondent tr s bien et un tiers moins bien. La plupart des autres sont incapables de tol rer le m dicament ou ne r pondent tout simplement pas du tout, surtout s'ils ne sont pas atteints de la maladie de Parkinson classique. A. Effets gastro-intestinaux Lorsque la l vodopa est administr e sans inhibiteur p riph rique de la d carboxylase, l'anorexie, les naus es et les vomissements surviennent chez environ 80 % des patients. Ces effets ind sirables peuvent tre minimis s en prenant le m dicament en doses fractionn es, avec ou imm diatement apr s les repas, et en augmentant tr s lentement la dose quotidienne totale. Les antiacides pris 30 60 minutes avant la l vodopa peuvent galement tre b n fiques. Les vomissements ont t attribu s la stimulation de la zone de d clenchement des chimior cepteurs situ e dans le tronc c r bral mais l'ext rieur de la barri re h mato-enc phalique. Heureusement, la tol rance cet effet m tique se d veloppe chez de nombreux patients. Sinon, une dose suppl mentaire de carbidopa (Lodosyn ; 25 mg) prise avec la dose r guli re de carbidopa-l vodopa est souvent utile, m me si l'exigence maximale habituelle de carbidopa est de 75 mg par jour. La domp ridone (non disponible aux tats-Unis) peut galement soulager les naus es persistantes. Les anti m tiques tels que les ph nothiazines doivent tre vit s car ils r duisent les effets antiparkinsoniens de la l vodopa et peuvent exacerber la maladie. Lorsque la l vodopa est administr e en association avec la carbidopa, les effets gastro-intestinaux ind sirables sont beaucoup moins fr quents et g nants, survenant dans moins de 20 % des cas, de sorte que les patients peuvent tol rer des doses proportionnellement plus lev es. M tabolisme P riph rique dans les tissus tractus gastro-intestinal (toxicit ) L vodopa avec carbidopa M tabolisme P riph rique dan |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s les tissus tractus gastro-intestinal (toxicit ) FIGURE 28 4 Fate of orally administered levodopa and the effect of carbidopa, estimated from animal donn es. La largeur de chaque voie indique la quantit absolue du m dicament chaque site, tandis que les pourcentages indiqu s indiquent la proportion relative de la dose administr e. Les avantages de la co-administration de carbidopa comprennent la r duction de la quantit de l vodopa requise pour le b n fice et de la quantit absolue d tourn e vers les tissus p riph riques et une augmentation de la fraction de la dose qui atteint le cerveau. (GI) : gastro-intestinal (Donn es de Nutt JG, Fellman JH : Pharmacocin tique de la l vodopa. Clin Neuropharmacol 1984 ;7:35.) B. Effets cardiovasculaires Une vari t d'arythmies cardiaques ont t d crites chez des patients recevant de la l vodopa, notamment une tachycardie, des extrasystoles ventriculaires et, rarement, une fibrillation auriculaire. Cet effet a t attribu une augmentation p riph rique de la formation de cat cholamines. L'incidence de telles arythmies est faible, m me en pr sence d'une maladie cardiaque tablie, et peut tre encore r duite si la l vodopa est prise en association avec un inhibiteur p riph rique de la d carboxylase. L'hypotension posturale est fr quente, mais souvent asymptomatique, et tend diminuer avec la poursuite du traitement. L'hypertension peut galement survenir, en particulier en pr sence d'inhibiteurs non s lectifs de la monoamine oxydase ou de sympathomim tiques ou lorsque des doses massives de l vodopa sont prises. C. Effets de comportements Une grande vari t d'effets mentaux ind sirables ont t signal s, notamment la d pression, l'anxi t , l'agitation, l'insomnie, la somnolence, les crises de sommeil, la confusion, les d lires, les hallucinations, les cauchemars, l'euphorie et d'autres changements d'humeur ou de personnalit . Ces effets ind sirables sont plus fr quents chez les patients prenant de la l vodopa en association avec un inhibiteur de la d carboxylase plut t que de la l vodopa seule, probablement parce que des niveaux plus lev s sont atteints dans le cerveau. Ils peuvent tre pr cipit s par une maladie intercurrente ou une intervention chirurgicale. Il peut tre n cessaire de r duire ou de retirer le m dicament. Plusieurs agents antipsychotiques atypiques qui ont une faible affinit pour les r cepteurs de la dopamine D2 (clozapine, olanzapine, qu tiapine et risp ridone ; voir le chapitre 29) sont maintenant disponibles et peuvent tre particuli rement utiles pour contrer de telles complications comportementales. La pimavans rine (34 mg par jour), un agoniste inverse s lectif de la s rotonine 5-HT2A, est galement utile pour traiter les hallucinations et les d lires de la psychose de la maladie de Parkinson et a r cemment t approuv e aux tats-Unis. Il ne doit pas tre utilis pour la psychose li e la d mence et doit tre vit chez les patients pr sentant un allongement de l'intervalle QT. Le syndrome de d r gulation de la dopamine est caract ris par une surconsommation compulsive de m dicaments dopaminergiques ainsi que par d'autres comportements impulsifs ; de tels troubles du contr le des impulsions sont plus fr quents avec les agonistes de la dopamine que la l vodopa et sont discut s plus tard. La prise en charge implique la r gulation troite de l'apport dopaminergique. Le Punding d signe la performance d'une activit motrice st r otyp e, complexe, mais sans but, telle que le tri ou l'alignement de divers objets ou un comportement de toilettage r p titif. Il r pond la r duction de la dose d'agents dopaminergiques ou des antipsychotiques atypiques. D. Dyskin sies et fluctuations de la r ponse Les dyskin sies surviennent chez jusqu' 80 % des patients recevant un traitement par l vodopa pendant plus de 10 ans. Le caract re des dyskin sies dopatiques varie d'un patient l'autre, mais tend rester constant chez chaque patient. La chor oath tose du visage et des extr mit s distales est la pr sentation la plus fr quente. Le d veloppement des dyskin sies est li la dose, mais il existe une variation individuelle consid rable de la dose n cessaire pour les produire. Leur pathogen se n'est pas claire, mais ils peuvent tre li s une distribution in gale de la dopamine striatale. La d nervation dopaminergique et la stimulation pulsatile chronique des r cepteurs de la dopamine avec la l vodopa ont t associ es au d veloppement de dyskin sies. Une incidence plus faible de dyskin sies se produit lorsque la l vodopa est administr e en continu (par exemple, par voie intraduod nale ou intraj junale) et avec des syst mes d'administration de m dicaments qui permettre une administration plus continue de m dicaments dopaminergiques. La r duction de la dose de l vodopa soulagera les dyskin sies, mais les sympt mes moteurs du parkinsonisme s'aggravent ensuite. Les dyskin sies l g res ne n cessitent aucun traitement. L'amantadine peut aider r |
Pharmacologie fondamentale et clinique | duire les dyskin sies plus g nantes, tout comme la clozapine ; un certain nombre d'autres compos s sont l' tude en tant qu'agents antidyskin tiques possibles. Certaines fluctuations de la r ponse clinique la l vodopa se produisent avec une fr quence croissante mesure que le traitement se poursuit. Chez certains patients, ces fluctuations sont li es au moment de la prise de l vodopa (r actions d'usure ou akin sie de fin de dose). Dans d'autres cas, les fluctuations de l' tat clinique ne sont pas li es au moment des doses (ph nom ne marche-arr t). Dans le ph nom ne marche-arr t, les p riodes d'akin sie marqu e alternent au cours de quelques heures avec des p riodes d'am lioration de la mobilit mais souvent des dyskin sies marqu es. Pour les patients pr sentant des p riodes creuses s v res qui ne r pondent pas d'autres mesures, l'apomorphine inject e par voie sous-cutan e peut apporter un b n fice temporaire mais peut augmenter les dyskin sies. Le ph nom ne marche-arr t est le plus susceptible de se produire chez les patients qui ont bien r pondu au traitement au d part. 1 La date de naissance exacte de Norval Morrisseau est inconnue. E. Effets ind sirables Une mydriase peut survenir et peut pr cipiter une crise de glaucome aigu chez certains patients. D'autres effets ind sirables signal s mais rares comprennent diverses dyscrasies sanguines ; un test de Coombs positif avec des signes d'h molyse ; bouff es de chaleur ; aggravation ou pr cipitation de la goutte ; anomalies de l'odorat ou du go t ; d coloration brun tre de la salive, de l'urine ou des s cr tions vaginales ; priapisme ; et des l vations l g res - g n ralement transitoires - de l'azote ur ique sanguin et des transaminases s riques, de la phosphatase alcaline et de la bilirubine. Un cong m dicamenteux (arr t du m dicament pendant 3 21 jours) peut am liorer temporairement la r activit la l vodopa et att nuer certains de ses effets ind sirables, mais il est g n ralement peu utile dans la gestion du ph nom ne marche-arr t. De plus, un cong m dicamenteux comporte les risques de pneumonie par aspiration, de thrombose veineuse, d'embolie pulmonaire et de d pression r sultant de l'immobilit qui accompagne le syndrome parkinsonien s v re. Pour ces raisons et en raison du caract re temporaire de toute prestation, les cong s m dicaments ne sont pas recommand s. Des doses pharmacologiques de pyridoxine (vitamine B6) am liorent le m tabolisme extrac r bral de la l vodopa et peuvent donc emp cher son effet th rapeutique moins qu'un inhibiteur p riph rique de la d carboxylase ne soit galement pris. La l vodopa ne doit pas tre administr e aux patients prenant des inhibiteurs de la monoamine oxydase A ou dans les 2 semaines suivant leur arr t, car une telle association peut entra ner des crises hypertensives. La l vodopa ne doit pas tre administr e aux patients psychotiques car elle peut exacerber les troubles mentaux. Il est galement contre-indiqu chez les patients atteints de glaucome angle ferm , mais ceux atteints de glaucome chronique angle ouvert peuvent recevoir de la l vodopa si la pression intraoculaire est bien contr l e et peut tre surveill e. Lorsqu'il est associ la carbidopa, le risque de dysrythmie cardiaque est faible, m me chez les patients atteints de maladie cardiaque. Les patients pr sentant un ulc re gastro-duod nal actif doivent tre pris en charge avec pr caution, car des saignements gastro-intestinaux se sont parfois produits avec la l vodopa. La l vodopa tant un pr curseur de la m lanine cutan e et pouvant ventuellement activer un m lanome malin, elle doit tre utilis e avec une attention particuli re chez les patients ayant des ant c dents de m lanome ou pr sentant des l sions cutan es suspectes non diagnostiqu es ; ces patients doivent tre surveill s r guli rement par un dermatologue. Les m dicaments agissant directement sur les r cepteurs dopaminergiques post-synaptiques peuvent avoir un effet b n fique en plus de celui de la l vodopa (Figure 28 5). Contrairement la l vodopa, ils ne n cessitent pas de conversion enzymatique en un m tabolite actif, agissent directement sur les r cepteurs dopaminergiques post-synaptiques, n'ont pas de m tabolites potentiellement toxiques et ne sont pas en concurrence avec d'autres substances pour le transport actif dans le sang et travers la barri re h mato-enc phalique. De plus, les m dicaments affectant s lectivement certains (mais pas tous) r cepteurs de la dopamine peuvent avoir des effets ind sirables plus limit s que la l vodopa. Un certain nombre d'agonistes de la dopamine ont une activit antiparkinsonienne. Les agonistes dopaminergiques plus anciens (bromocriptine et pergolide) sont des d riv s de l'ergot de seigle (ergoline) (voir chapitre 16) et sont rarement - voire jamais - utilis s pour traiter le parkinsonisme. Leurs effets secondaires sont plus pr occupants que ceux des agents plus r cents (pramipexole et ropinirole). L-DOPA L-DOPA Dopamine D |
Pharmacologie fondamentale et clinique | opamine Effets ind sirables Brain Periphery COMTMAO-B DOPA decarboxylase COMT 3-OMD DOPA decarboxylase Carbidopa Entacapone, tolcapone 3-MTDOPAC L-amino acid transporter ++ +Dopamine receptors Pramipexole, ropinirole Bromocriptine, pergolide Tolcapone Selegiline, rasagiline FIGURE 28 5 Pharmacologic strategies for dopaminergic therapy of Parkinson's disease. Les m dicaments et leurs effets sont indiqu s (voir texte). COMT, cat chol-O-m thyltransf rase ; DOPAC, acide dihydroxy-ph nylac tique ; L-DOPA, l vodopa ; MAO, monoamine oxydase ; 3-MT, 3-m thoxytyramine ; 3- OMD, 3-O-m thyldopa. Il n'y a aucune preuve qu'un agoniste est sup rieur un autre ; cependant, certains patients peuvent r pondre l'un de ces agents, mais pas un autre. De plus, leur dur e d'action varie et est allong e par les pr parations lib ration prolong e. L'apomorphine est un puissant agoniste de la dopamine, mais elle est discut e s par ment dans une section ult rieure de ce chapitre, car elle est principalement utilis e comme m dicament de secours pour les patients pr sentant des fluctuations invalidantes de la r ponse la l vodopa. Les agonistes de la dopamine jouent un r le important en tant que traitement de premi re intention de la maladie de Parkinson, et leur utilisation est associ e une incidence plus faible des fluctuations de la r ponse et des dyskin sies qui surviennent avec le traitement long terme par la l vodopa. Le traitement dopaminergique est donc souvent initi avec un agoniste de la dopamine, bien que, par rapport la l vodopa, les agonistes fournissent g n ralement moins de b n fices symptomatiques et sont plus susceptibles de provoquer des effets secondaires mentaux, de la somnolence et de l' d me. Dans d'autres cas, une faible dose de carbidopa plus l vodopa (par exemple, Sinemet-25/100 trois fois par jour) est introduite, puis un agoniste de la dopamine est ajout . Dans les deux cas, la dose de l'agoniste dopaminergique est augment e progressivement en fonction de la r ponse et de la tol rance. Des agonistes de la dopamine peuvent galement tre administr s aux patients atteints de parkinsonisme qui prennent de la l vodopa et qui pr sentent une akin sie de fin de dose ou un ph nom ne d'on-off ou qui deviennent r sistants au traitement par la l vodopa. Dans de telles circonstances, il est g n ralement n cessaire d'abaisser la dose de l vodopa pour pr venir les effets ind sirables intol rables. La r ponse un agoniste de la dopamine est g n ralement d cevante chez les patients qui n'ont jamais r pondu la l vodopa. La bromocriptine est un agoniste de D2 ; sa structure est indiqu e dans le tableau 16 7. Ce m dicament a t largement utilis pour traiter la maladie de Parkinson dans le pass , mais il est maintenant rarement utilis cette fin, apr s avoir t remplac par les nouveaux agonistes de la dopamine. La dose quotidienne habituelle de bromocriptine pour le parkinsonisme varie entre 7,5 et 30 mg. Pour minimiser les effets ind sirables, la dose est augment e lentement sur 2 ou 3 mois en fonction de la r ponse ou du d veloppement d'effets ind sirables. Le pergolide, un autre d riv de l'ergot de seigle, stimule directement les r cepteurs D1 et D2. Il a galement t largement utilis pour le parkinsonisme, mais n'est plus disponible aux tats-Unis car son utilisation a t associ e au d veloppement de la valvulopathie. Il est n anmoins encore utilis dans certains pays. Le pramipexole n'est pas un d riv de l'ergot de seigle, mais il a une affinit pr f rentielle pour la famille des r cepteurs D3. Il est efficace en monoth rapie pour le parkinsonisme l ger et est galement utile chez les patients atteints d'une maladie avanc e, permettant de r duire la dose de l vodopa et d'att nuer les fluctuations de la r ponse. Le pramipexole peut am liorer les sympt mes affectifs. Un effet neuroprotecteur possible a t sugg r par sa capacit pi ger le peroxyde d'hydrog ne et am liorer l'activit neurotrophique dans les cultures de cellules dopaminergiques m senc phaliques. Le pramipexole est rapidement absorb apr s administration orale, atteignant les concentrations plasmatiques maximales en environ 2 heures, et est excr t en grande partie inchang dans les urines. Il est d marr la dose de 0,125 mg trois fois par jour, doubl apr s 1 semaine, et de nouveau apr s une autre semaine. D'autres augmentations de la dose quotidienne sont de 0,75 mg intervalles hebdomadaires, en fonction de la r ponse et de la tol rance. La plupart des patients ont besoin de 0,5 1,5 mg trois fois par jour. L'insuffisance r nale peut n cessiter un ajustement posologique. Un la pr paration lib ration prolong e est maintenant disponible et est prise une fois par jour une dose quivalente la dose quotidienne totale de pramipexole standard. La pr paration lib ration prolong e est g n ralement plus pratique pour les patients et vite les fluctuations des taux sanguins du m dicament au cours de la journ e. |
Pharmacologie fondamentale et clinique | Un autre d riv de la nonergoline, le ropinirole (maintenant disponible dans une pr paration g n rique) est un agoniste relativement pur du r cepteur D2 qui est efficace en monoth rapie chez les patients atteints d'une maladie l g re et comme moyen de lisser la r ponse la l vodopa chez les patients pr sentant une maladie plus avanc e et des fluctuations de la r ponse. Il est introduit 0,25 mg trois fois par jour, puis la dose quotidienne totale est augment e de 0,75 mg intervalles hebdomadaires jusqu' la quatri me semaine et de 1,5 mg par la suite. Dans la plupart des cas, une posologie comprise entre 2 et 8 mg trois fois par jour est n cessaire. Le ropinirole est m tabolis par le CYP1A2 ; d'autres m dicaments m tabolis s par cette isoforme peuvent r duire significativement sa clairance. Une pr paration lib ration prolong e prendre une fois par jour est disponible. L'agoniste dopaminergique rotigotine, administr quotidiennement travers un patch cutan , est approuv pour le traitement de la maladie de Parkinson un stade pr coce. Il fournit soi-disant plus de stimulation dopaminergique continue que les m dicaments oraux dans le parkinsonisme pr coce ; son efficacit dans la maladie plus avanc e est moins claire. Les avantages et les effets secondaires sont similaires ceux des autres agonistes de la dopamine, mais des r actions peuvent galement survenir au site d'application et sont parfois graves. Effets ind sirables des agonistes de la dopamine A. Effets gastro-intestinaux L'anorexie et les naus es et vomissements peuvent survenir lors de l'introduction d'un agoniste de la dopamine et peuvent tre minimis s en prenant le m dicament avec les repas. La constipation, la dyspepsie et les sympt mes de l' sophagite par reflux peuvent galement survenir. Des saignements dus une ulc ration gastro-duod nale ont t rapport s. B. Effets cardiovasculaires Une hypotension posturale peut survenir, en particulier au d but du traitement. Le vasospasme digital indolore est une complication li e la dose du traitement long terme par les d riv s de l'ergot de seigle (bromocriptine ou pergolide). Lorsque des arythmies cardiaques surviennent, elles sont une indication de l'arr t du traitement. L' d me p riph rique est parfois probl matique. Une valvulopathie cardiaque peut survenir avec le pergolide. C. DYSKINESIE Des mouvements anormaux similaires ceux introduits par la l vodopa peuvent se produire et sont invers s en r duisant la dose totale de m dicaments dopaminergiques pris. D. Troubles mentaux La confusion, les hallucinations, les d lires et d'autres r actions psychiatriques peuvent se d velopper en tant que caract ristique de la maladie de Parkinson ou en tant que complications du traitement dopaminergique et sont plus fr quents et graves avec les agonistes des r cepteurs de la dopamine qu'avec la l vodopa. Ils ont tendance se produire plus t t chez les patients plus g s et deviennent plus fr quents mesure que la maladie progresse. Il ne semble pas y avoir de diff rence entre les diff rents agonistes de la dopamine dans leur capacit induire ces troubles. Ils peuvent r pondre des agents antipsychotiques atypiques tels que la clozapine, l'olanzapine, la qu tiapine et la risp ridone ou la pimavans rine. Les troubles du contr le des impulsions peuvent survenir soit comme une exag ration d'une tendance ant rieure, soit comme un ph nom ne nouveau et peuvent conduire des jeux compulsifs, des achats, des paris, des activit s sexuelles et d'autres comportements (voir le chapitre 32). Leur pr valence varie selon les rapports, mais peut atteindre 15 25 % chez les patients parkinsoniens trait s par des agonistes dopaminergiques. Ils concernent l'activation de la dopamine D2 ou D3 r cepteurs dans le syst me m socorticolimbique, peut survenir avec un agoniste de la dopamine et non un autre, et peut survenir tout moment apr s le d but du traitement. Ils ne sont pas dose-d pendants, mais chez certains patients, une r duction de la dose peut les am liorer ; ils se r solvent l'arr t du m dicament incrimin . Les troubles du contr le des impulsions sont g n ralement sous-d clar s par les patients et leurs familles et souvent non reconnus par les professionnels de la sant . Les facteurs de risque comprennent une personnalit impulsive, des ant c dents de consommation de drogues ou d'autres comportements addictifs et des ant c dents familiaux de troubles du jeu. E. Autres Les maux de t te, la congestion nasale, l'augmentation de l'excitation, les infiltrats pulmonaires, la fibrose pleurale et r trop riton ale et l' rythrom lalgie sont d'autres effets ind sirables signal s des agonistes dopaminergiques d riv s de l'ergot de seigle. L' rythrom lalgie se compose de pieds rouges, sensibles, douloureux, enfl s et, occasionnellement, de mains, parfois associ s une arthralgie ; les sympt mes et les signes disparaissent quelques jours apr s le retrait du m dicament causal. Dans de |
Pharmacologie fondamentale et clinique | rares cas, une tendance incontr lable s'endormir des moments inappropri s s'est produite, en particulier chez les patients recevant du pramipexole ou du ropinirole ; cela n cessite l'arr t du m dicament. Les agonistes dopaminergiques sont contre-indiqu s chez les patients ayant des ant c dents de maladie psychotique ou d'infarctus du myocarde r cent, ou pr sentant une ulc ration gastroduod nale active. Il est pr f rable d' viter les agonistes d riv s de l'ergot chez les patients atteints de maladie vasculaire p riph rique. Deux types de monoamine oxydase ont t distingu s dans le syst me nerveux. La monoamine oxydase A m tabolise la noradr naline, la s rotonine et la dopamine ; la monoamine oxydase B m tabolise la dopamine de mani re s lective. La s l giline (d pr nyl) (Figure 28 3), un inhibiteur s lectif irr versible de la monoamine oxydase B des doses normales ( des doses plus lev es, elle inhibe galement la monoamine oxydase A), retarde la d gradation de la dopamine (Figure 28 5) ; en cons quence, elle am liore et prolonge l'effet antiparkinsonien de la l vodopa (permettant ainsi de r duire la dose de l vodopa) et peut r duire les ph nom nes l gers de marche-arr t ou d'usure. Il est donc utilis comme traitement d'appoint chez les patients pr sentant une r ponse d croissante ou fluctuante la l vodopa. La dose standard de s l giline est de 5 mg au petit-d jeuner et de 5 mg au d jeuner. La s l giline peut causer de l'insomnie lorsqu'elle est prise plus tard dans la journ e. La s l giline n'a qu'un effet th rapeutique mineur sur le parkinsonisme lorsqu'elle est administr e seule. Des tudes chez l'animal sugg rent qu'il peut r duire la progression de la maladie, mais des essais visant tester l'effet de la s l giline sur la progression du parkinsonisme chez l'homme ont donn des r sultats ambigus. Les r sultats d'une vaste tude multicentrique ont t consid r s comme sugg rant un effet b n fique pour ralentir la progression de la maladie, mais pourraient simplement refl ter une r ponse symptomatique. La rasagiline, un autre inhibiteur de la monoamine oxydase B, est plus puissante que la s l giline dans la pr vention du parkinsonisme induit par le MPTP et est utilis e pour un traitement pr coce chez les patients pr sentant des sympt mes l gers. La posologie standard est de 1 mg/j. La rasagiline est galement utilis e comme traitement d'appoint une dose de 0,5 ou 1 mg/j pour prolonger les effets de la carbidopa-l vodopa chez les patients pr sentant des fluctuations avanc es de la maladie et de la r ponse. Une grande tude en double aveugle, contr l e par placebo, d marrage diff r (l'essai ADAGIO) pour valuer si elle avait le b n fice neuroprotecteur (c'est- -dire le ralentissement de l' volution de la maladie) a donn des r sultats peu clairs : une dose quotidienne de 1 mg r pondait tous les crit res d' valuation de l' tude et semblait ralentir la progression de la maladie, mais une dose de 2 mg n'a pas r ussi le faire. Ces r sultats sont difficiles expliquer et la d cision d'utiliser la rasagiline des fins neuroprotectrices reste donc individuelle. Un troisi me inhibiteur de la monoamine oxydase B, le safinamide, a t approuv par la FDA alors que ce livre tait en production. Il est utilis pour r duire les fluctuations de la r ponse chez les patients prenant de la carbidopalevodopa, diminuant les p riodes creuses chez les patients ayant un effet de d perdition ou des ph nom nes de d perdition. Il n'est pas efficace en monoth rapie pour la maladie de Parkinson. La dose initiale est de 50 mg par voie orale une fois par jour, augment e apr s 2 semaines 100 mg une fois par jour. Les inhibiteurs de la monoamine oxydase B ne doivent pas tre pris par les patients recevant de la m p ridine, du tramadol, de la m thadone, du propoxyph ne, de la cyclobenzaprine ou du millepertuis. Le dextrom thorphane antitussif doit galement tre vit chez les patients prenant l'un des inhibiteurs de la monoamine oxydase B ; en effet, il est sage de conseiller aux patients d' viter toutes les pr parations froides en vente libre. La rasagiline, la s l giline ou le safinamide ne doivent pas tre pris avec d'autres inhibiteurs de la monoamine oxydase et doivent tre utilis s avec pr caution chez les patients recevant des antid presseurs tricycliques ou des inhibiteurs de la recapture de la s rotonine en raison du risque th orique d'interactions toxiques aigu s du type syndrome s rotoninergique (voir chapitre 16), mais cela est rarement rencontr dans la pratique. Les effets ind sirables de la l vodopa, en particulier les dyskin sies, les changements mentaux, les naus es et les troubles du sommeil, peuvent tre augment s par ces m dicaments. L'hypertension peut tre pr cipit e ou aggrav e. L'administration combin e de l vodopa et d'un inhibiteur des deux formes de monoamine oxydase (c'est- -dire un inhibiteur non s lectif) doit tre vit e, car elle peut entra ner des crises hypertensives, probab |
Pharmacologie fondamentale et clinique | lement dues l'accumulation p riph rique de nor pin phrine. L'inhibition de la dopa d carboxylase est associ e l'activation compensatoire d'autres voies du m tabolisme de la l vodopa, en particulier la cat chol-O-m thyltransf rase (COMT), ce qui augmente les taux plasmatiques de 3-O-m thyldopa (3-OMD). Des taux lev s de 3-OMD ont t associ s une faible r ponse th rapeutique la l vodopa, peut- tre en partie parce que la 3-OMD est en concurrence avec la l vodopa pour un m canisme porteur actif qui r git son transport travers la muqueuse intestinale et la barri re h mato-enc phalique. Les inhibiteurs s lectifs de la COMT tels que la tolcapone et l'entacapone prolongent galement l'action de la l vodopa en diminuant son m tabolisme p riph rique (Figure 28 5). La clairance de la l vodopa est diminu e et la biodisponibilit relative de la l vodopa est ainsi augment e. Ni le temps n cessaire pour atteindre la concentration maximale ni la concentration maximale de l vodopa n'est augment . Ces agents peuvent tre utiles chez les patients recevant de la l vodopa qui ont d velopp des fluctuations de r ponse, conduisant une r ponse plus lisse, un d lai plus long et la possibilit de r duire la dose quotidienne totale de l vodopa. La tolcapone et l'entacapone sont toutes deux largement disponibles, mais l'entacapone est g n ralement pr f r e car elle n'a pas t associ e une h patotoxicit . Les effets pharmacologiques de la tolcapone et de l'entacapone sont similaires, et les deux sont rapidement absorb s, li s aux prot ines plasmatiques et m tabolis s avant l'excr tion. Cependant, la tolcapone a des effets la fois centraux et p riph riques, alors que l'effet de l'entacapone est p riph rique. La demi-vie des deux m dicaments est d'environ 2 heures, mais la tolcapone est l g rement plus puissante et a une dur e d'action plus longue. La tolcapone est prise une dose standard de 100 mg trois fois par jour ; certains patients ont besoin d'une dose quotidienne de deux fois cette quantit . En revanche, l'entacapone (200 mg) doit tre prise avec chaque dose de l vodopa, jusqu' six fois par jour. Les effets ind sirables des inhibiteurs de la COMT sont li s en partie une exposition accrue la l vodopa et comprennent des dyskin sies, des naus es et de la confusion. Il est souvent n cessaire d'abaisser la dose quotidienne de l vodopa d'environ 30 % dans les 48 premi res heures pour viter ou inverser de telles complications. Les autres effets ind sirables comprennent la diarrh e, les douleurs abdominales, l'hypotension orthostatique, les troubles du sommeil et une d coloration orange de l'urine. La tolcapone peut entra ner une augmentation des taux d'enzymes h patiques et a rarement t associ e un d c s par insuffisance h patique aigu ; en cons quence, elle ne doit pas tre utilis e chez les patients pr sentant des r sultats anormaux aux tests de la fonction h patique. Son utilisation aux tats-Unis n cessite un consentement sign du patient (tel que pr vu dans l' tiquetage du produit) ainsi qu'une surveillance des tests de la fonction h patique toutes les 2 4 semaines au cours des 6 premiers mois et p riodiquement, mais moins fr quemment par la suite. Le m dicament doit tre retir et non r introduit si des l sions h patiques deviennent videntes. Aucune toxicit de ce type n'a t rapport e avec l'entacapone. La pr paration commerciale appel e Stalevo consiste en une combinaison de l vodopa avec la fois de la carbidopa et de l'entacapone. Il est disponible en trois dosages : Stalevo 50 (50 mg de l vodopa plus 12,5 mg de carbidopa et 200 mg d'entacapone), Stalevo 100 (100 mg, 25 mg et 200 mg, respectivement) et Stalevo 150 (150 mg, 37,5 mg et 200 mg, respectivement). L'utilisation de cette pr paration simplifie le sch ma posologique et n cessite la consommation de moins de comprim s qu'autrement. Le prix de Stalevo est gal ou inf rieur au prix de ses composants individuels. L'agent de combinaison peut fournir un b n fice symptomatique plus important que la carbidopa-l vodopa jamais rien seul. Cependant, malgr la commodit d'une seule pr paration combin e, l'utilisation de Stalevo plut t que de carbidopa-l vodopa a t associ e une survenue plus pr coce et une fr quence accrue de dyskin sie. Une enqu te est en cours pour d terminer si l'utilisation de Stalevo est associ e un risque accru d' v nements cardiovasculaires (infarctus du myocarde, accident vasculaire c r bral, d c s cardiovasculaire). L'injection sous-cutan e de chlorhydrate d'apomorphine (Apokyn), un puissant agoniste de la dopamine nonergoline qui interagit avec les r cepteurs D2 post-synaptiques dans le noyau caud et le putamen, est efficace pour le soulagement temporaire ( sauvetage ) des p riodes d'akin sie chez les patients sous traitement dopaminergique optimis . Il est rapidement absorb dans le sang, puis dans le cerveau, ce qui entra ne un b n fice clinique qui commence dans les 10 minutes environ suivant l'in |
Pharmacologie fondamentale et clinique | jection et persiste jusqu' 2 heures. La dose optimale est identifi e en administrant des doses de test croissantes jusqu' ce qu'un b n fice ad quat soit obtenu ou qu'un maximum de 0,6 ml (6 mg) soit atteint, les pressions sanguines en d cubitus dorsal et debout tant surveill es avant l'injection, puis toutes les 20 minutes pendant une heure apr s. La plupart des patients ont besoin d'une dose de 0,3 0,6 ml (3 6 mg), et celle-ci ne doit g n ralement pas tre administr e plus d'environ trois fois par jour, mais parfois jusqu' cinq fois par jour. Les naus es sont souvent g nantes, en particulier au d but du traitement par l'apomorphine ; en cons quence, un pr traitement par le trim thobenzamide anti m tique (300 mg trois fois par jour) pendant 3 jours est recommand avant l'introduction de l'apomorphine et est ensuite poursuivi pendant au moins 1 mois, sinon ind finiment. Les autres effets ind sirables comprennent les dyskin sies, la somnolence, l'insomnie, les douleurs thoraciques, la transpiration, l'hypotension, la syncope, la constipation, la diarrh e, les troubles mentaux ou comportementaux, la panniculite et les ecchymoses au site d'injection. L'apomorphine ne doit tre prescrite que par des m decins familiaris s avec ses complications et interactions potentielles. Il ne doit pas tre utilis chez les patients prenant des antagonistes de la s rotonine 5-HT3 car une hypotension s v re peut en r sulter. L'amantadine, un agent antiviral, s'est av r e par hasard avoir des propri t s antiparkinsoniennes relativement faibles. Son mode d'action dans le parkinsonisme n'est pas clair, mais il peut potentialiser la fonction dopaminergique en influen ant la synth se, la lib ration ou la recapture de la dopamine. Il a t rapport qu'il antagonise les effets de l'ad nosine sur les r cepteurs A2A de l'ad nosine, ce qui peut inhiber la fonction des r cepteurs D2. La lib ration de cat cholamines par les magasins p riph riques a galement t document e. L'amantadine est un antagoniste du r cepteur du glutamate de type NMDA, sugg rant un effet antidyskin tique. Les concentrations plasmatiques maximales d'amantadine sont atteintes 1 4 heures apr s une dose orale. La demi-vie plasmatique est comprise entre 2 et 4 heures, la majeure partie du m dicament tant excr t e sous forme inchang e dans l'urine. L'amantadine est moins efficace que la l vodopa, et ses bienfaits peuvent tre de courte dur e, disparaissant souvent apr s seulement quelques semaines de traitement. N anmoins, pendant ce temps, il peut influencer favorablement la bradykin sie, la rigidit et le tremblement du parkinsonisme. La posologie standard est de 100 mg par voie orale deux ou trois fois par jour. L'amantadine peut galement aider r duire les dyskin sies iatrog nes chez les patients atteints d'une maladie avanc e. L'amantadine a un certain nombre d'effets ind sirables sur le syst me nerveux central, qui peuvent tous tre invers s en arr tant le m dicament. Ceux-ci comprennent l'agitation, la d pression, l'irritabilit , l'insomnie, l'agitation, l'excitation, les hallucinations et la confusion. Le surdosage peut produire une psychose toxique aigu . Avec des doses plusieurs fois plus lev es que celles recommand es, des convulsions se sont produites. Livedo reticularis survient parfois chez les patients prenant de l'amantadine et dispara t g n ralement dans le mois suivant le retrait du m dicament. D'autres r actions dermatologiques ont galement t d crites. L' d me p riph rique, une autre complication bien connue, n'est pas accompagn de signes de maladie cardiaque, h patique ou r nale et r pond aux diur tiques. Les autres effets ind sirables de l'amantadine comprennent les maux de t te, l'insuffisance cardiaque, l'hypotension posturale, la r tention urinaire et les troubles gastro-intestinaux (par exemple, anorexie, naus es, constipation et s cheresse de la bouche). Darbepoetin alfa doit tre utilis avec prudence chez les patients ayant des ant c dents de convulsions. Un certain nombre de pr parations antimuscariniques action centrale sont disponibles qui diff rent par leur puissance et leur efficacit chez diff rents patients. Certains de ces m dicaments ont t abord s au chapitre 8. Ces agents peuvent am liorer les tremblements et la rigidit du parkinsonisme, mais ont peu d'effet sur la bradykin sie. Ils sont plus efficaces que le placebo. Certains des m dicaments les plus couramment utilis s sont r pertori s dans le tableau 28 1. Le traitement commence par une faible dose de l'un des m dicaments de cette cat gorie, la dose tant progressivement augment e jusqu' ce que le b n fice se produise ou jusqu' ce que les effets ind sirables limitent les augmentations suppl mentaires. Si les patients ne r pondent pas un m dicament, un essai avec un autre membre de la classe de m dicaments est justifi et peut tre couronn de succ s. Les m dicaments antimuscariniques ont un certain nombre d'effets ind sirables sur le syst me n |
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