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Pharmacologie fondamentale et clinique | erveux central et la p riph rie (voir chapitre 8) et sont mal tol r s par les personnes g es ou atteintes de troubles cognitifs. Les dyskin sies surviennent dans de rares cas. La parotidite suppur e aigu se produit parfois comme une complication de la s cheresse de la bouche. TABLEAU 28 1 Certains m dicaments aux propri t s antimuscariniques utilis s dans le parkinsonisme. Si le m dicament doit tre arr t , cela doit tre fait progressivement plut t que brusquement pour pr venir l'exacerbation aigu du syndrome parkinsonien. Pour les contre-indications l'utilisation des m dicaments antimuscariniques, voir le chapitre 8. Les interventions chirurgicales ablatives pour le parkinsonisme ont g n ralement t remplac es par des l sions fonctionnelles r versibles induites par une stimulation c r brale profonde haute fr quence, dont la morbidit est plus faible. La stimulation du noyau sous-thalamique ou du globus pallidus par une lectrode implant e et un stimulateur a donn de bons r sultats pour la gestion des fluctuations cliniques ou des dyskin sies survenant dans le parkinsonisme mod r . Le substrat anatomique pour une telle th rapie est indiqu dans la figure 28 1. De telles proc dures sont contre-indiqu es chez les patients atteints de parkinsonisme secondaire ou atypique, de d mence ou d'incapacit r pondre aux m dicaments dopaminergiques. Le niveau de m dicaments antiparkinsoniens peut souvent tre r duit chez les patients subissant une stimulation c r brale profonde, ce qui peut aider am liorer les effets ind sirables dose-d pendants des m dicaments. Dans un essai contr l de transplantation de tissu dopaminergique (tissu substantia nigra f tal), un b n fice symptomatique est survenu chez des patients parkinsoniens plus jeunes (moins de 60 ans) mais pas plus g s. Dans un autre essai, les avantages taient sans cons quence. De plus, des dyskin sies incontr lables se sont produites chez certains patients dans les deux tudes, peut- tre cause d'un exc s relatif de dopamine provenant de la croissance continue des fibres de la greffe. Des tudes de base suppl mentaires sont n cessaires avant d'entreprendre d'autres essais de th rapies cellulaires, en particulier de th rapies base de cellules souches, et de telles approches restent donc exp rimentales. Parmi les compos s qui ont t tudi s en tant qu'agents neuroprotecteurs potentiels pour ralentir la progression de la maladie figurent les antioxydants, les agents antiapoptotiques, les antagonistes du glutamate, le facteur neurotrophique d riv des cellules gliales administr par voie intraparenchymateuse et les anti-inflammatoires. Cependant, aucun de ces agents ne s'est av r efficace dans ce contexte et leur utilisation des fins th rapeutiques n'est pas indiqu e pour le moment. La coenzyme Q10, la cr atine, le pramipexole et la pioglitazone n'ont pas t jug s efficaces malgr les premiers espoirs du contraire. La possibilit que la rasagiline ait un effet protecteur a t discut e plus t t. L'immunisation active et passive contre l' -synucl ine est l' tude. Plusieurs essais de phase 1 (innocuit ) ou de phase 2 de th rapie g nique pour la maladie de Parkinson ont t achev s aux tats-Unis. Tous les essais impliquaient une perfusion dans le striatum du virus ad no-associ de type 2 comme vecteur du g ne. Les g nes taient pour l'acide glutamique d carboxylase (GAD, pour faciliter la synth se de GABA, un neurotransmetteur inhibiteur), infus dans le noyau subthalamique pour provoquer l'inhibition ; pour l'acide aromatique d carboxylase (AADC), infus dans le putamen pour augmenter le m tabolisme de la l vodopa en dopamine ; et pour la neurturine (un facteur de croissance qui peut am liorer la survie des neurones dopaminergiques), infus dans le Putamen Tous les agents ont t jug s s rs et les donn es ont sugg r une efficacit . Une tude de phase 2 du g ne GAD a t achev e et les r sultats sont encourageants, mais celle de la neurturine infus e dans la substantia nigra ainsi que le putamen a t d cevante. Un essai de phase 2 de l'AADC est pr vu. Les r sultats d'une tude europ enne impliquant l'administration intrastriatale bilat rale de ProSavin, une th rapie g nique base de vecteurs lentiviraux avec trois g nes (d carboxylase, tyrosine hydroxylase et GTP-cyclohydrolase 1) visant r tablir la production locale et continue de dopamine chez les patients atteints de la maladie de Parkinson avanc e, ont galement t encourageants. Les personnes atteintes de d clin cognitif peuvent r pondre la rivastigmine (1,5-6 mg deux fois par jour), la m mantine (5 10 mg par jour) ou au don p zil (5 10 mg par jour) (voir chapitre 60) ; avec des troubles affectifs aux antid presseurs ou aux agents anxiolytiques (voir chapitre 30) ; avec une psychose aux agents antipsychotiques atypiques ou la pimavans rine ; avec une somnolence diurne excessive au modafinil (100 400 mg le matin) (voir chapitre 9) ; et avec des troubles de la vessie et |
Pharmacologie fondamentale et clinique | de l'intestin un traitement symptomatique appropri (voir chapitre 8). La maladie de Parkinson suit g n ralement une volution progressive. De plus, les avantages du traitement par la l vodopa diminuent souvent mesure que la maladie progresse, et des effets ind sirables graves peuvent compliquer le traitement long terme par la l vodopa. N anmoins, le traitement dopaminergique un stade relativement pr coce peut tre le plus efficace pour soulager les sympt mes moteurs du parkinsonisme et peut galement affecter favorablement le taux de mortalit d la maladie. Par cons quent, plusieurs strat gies ont volu pour optimiser le traitement dopaminergique, comme le r sume la figure 28 5. Il est probablement pr f rable d' viter le traitement symptomatique du syndrome parkinsonien l ger jusqu' ce qu'il y ait un certain degr d'invalidit ou de limitation fonctionnelle ou jusqu' ce que les sympt mes commencent avoir un impact sur le mode de vie du patient ou causer une d ficience sociale importante. Lorsque le traitement symptomatique devient n cessaire, un essai de rasagiline, de s l giline, d'amantadine ou d'un m dicament antimuscarinique (chez les jeunes patients) peut tre utile. Avec la progression de la maladie, un traitement dopaminergique devient n cessaire. Cela peut tre initi de mani re pratique avec un agoniste de la dopamine, seul ou en combinaison avec un traitement par carbidopa-l vodopa faible dose, moins que des facteurs de risque de troubles du contr le des impulsions ne soient pr sents. Alternativement, en particulier chez les patients plus g s, un agoniste de la dopamine peut tre omis et le patient a commenc imm diatement la carbidopa-l vodopa, qui est le traitement symptomatique le plus efficace des troubles moteurs du parkinsonisme. La physioth rapie est utile pour am liorer la mobilit . Chez les patients atteints de parkinsonisme s v re et de complications long terme du traitement par la l vodopa telles que le ph nom ne ON-OFF, un essai de traitement avec la nouvelle formulation lib ration prolong e de carbidopa-l vodopa (Rytary), un inhibiteur de la COMT ou la rasagiline peut tre utile. La r gulation de l'apport en prot ines alimentaires peut galement am liorer les fluctuations de la r ponse. La stimulation c r brale profonde est souvent utile chez les patients pr sentant des fluctuations de r ponse ou des dyskin sies qui ne r pondent pas correctement ces mesures. Le traitement des patients jeunes ou atteints de parkinsonisme l ger par la rasagiline peut retarder la progression de la maladie et m rite d' tre pris en compte, bien que les preuves du b n fice soient incompl tes. La r serpine et le m dicament apparent , la t trab nazine, puisent les monoamines biog nes de leurs sites de stockage, tandis que l'halop ridol, le m toclopramide et les ph nothiazines bloquent les r cepteurs de la dopamine. Ces m dicaments peuvent donc produire un syndrome parkinsonien, g n ralement dans les 3 mois suivant leur introduction. Le trouble a tendance tre sym trique, avec des tremblements discrets, mais ce n'est pas toujours le cas. Le syndrome est li une dose lev e et dispara t plusieurs semaines ou mois apr s le retrait. Si un traitement est n cessaire, les agents antimuscariniques sont pr f r s. La l vodopa n'est d'aucune aide si les m dicaments neuroleptiques sont poursuivis et peut en fait aggraver le trouble mental pour lequel les m dicaments antipsychotiques ont t prescrits l'origine. En 1983, une forme de parkinsonisme induite par un m dicament a t d couverte chez des personnes qui ont tent de synth tiser et d'utiliser un stup fiant li la m p ridine, mais qui ont en fait synth tis et auto-administr le MPTP, comme indiqu dans l'encadr : MPTP et parkinsonisme. Plusieurs troubles caract ris s par le parkinsonisme diff rent de la maladie de Parkinson classique en raison de tremblements discrets, de la sym trie des r sultats neurologiques et de la pr sence de r sultats suppl mentaires (par exemple, dysautonomie, d ficits c r belleux, anomalies des mouvements oculaires ou changements cognitifs et comportementaux pr coces). Ces troubles comprennent l'atrophie multisyst mique, la paralysie supranucl aire progressive, la d g n rescence corticobasale et la maladie corps de Lewy diffuse. Le pronostic est pire que pour la maladie de Parkinson, et la r ponse au traitement antiparkinsonien peut tre limit e. Le traitement est symptomatique. Le tremblement se compose de mouvements oscillatoires rythmiques. Le tremblement postural physiologique, qui est un ph nom ne normal, est augment en amplitude par l'anxi t , la fatigue, la thyr otoxicose et l' pin phrine ou l'isoprot r nol par voie intraveineuse. Le propranolol r duit son amplitude et, s'il est administr par voie intra-art rielle, emp che la r ponse l'isoprot r nol dans le membre perfus , probablement par une action p riph rique. Certains m dicaments, en particulier les bronchodilatateurs, le val |
Pharmacologie fondamentale et clinique | proate, les antid presseurs tricycliques et le lithium, peuvent produire une exag ration dose-d pendante du tremblement physiologique normal qui est invers e par l'arr t du m dicament. Bien que le tremblement produit par les sympathomim tiques tels que la terbutaline (un bronchodilatateur) soit bloqu par le propranolol, qui antagonise la fois les r cepteurs 1 et 2, il n'est pas bloqu par le m toprolol, un antagoniste s lectif 1 ; cela sugg re que ce tremblement est principalement m di par les r cepteurs 2. Le tremblement essentiel est un tremblement postural, parfois familial avec h r dit autosomique dominante, qui est cliniquement similaire au tremblement physiologique. Au moins trois locus de g nes (ETM1 sur 3q13, ETM2 sur 2p24.1 et un locus sur 6p23) ont t d crits comme ayant des associations avec divers autres locus cartographi s. Un dysfonctionnement des r cepteurs 1 a t impliqu dans certains cas, car le tremblement peut r pondre de mani re spectaculaire aux doses standard de m toprolol ainsi qu'au propranolol. Le tremblement peut impliquer les mains, la t te, la voix et - beaucoup moins fr quemment - les jambes. Les patients peuvent devenir fonctionnellement limit s ou socialement retir s, la qualit de vie est affect e et certains patients d clarent tre gravement handicap s par le tremblement. L'approche th rapeutique la plus utile est le propranolol, mais il n'est pas clair si la r ponse d pend d'une action centrale ou p riph rique. La pharmacocin tique, les effets pharmacologiques et les effets ind sirables du propranolol sont discut s au chapitre 10. Des doses quotidiennes totales de propranolol de l'ordre de 120 mg ou plus (gamme, 60 320 mg) sont g n ralement n cessaires, divis es en deux doses ; les effets ind sirables signal s ont t peu nombreux. Le propranolol doit tre utilis avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, de bloc cardiaque, d'asthme, de d pression ou d'hypoglyc mie. D'autres effets ind sirables comprennent la fatigue, le malaise, les tourdissements et l'impuissance. Les patients peuvent tre invit s prendre leur propre pouls et appeler le m decin si une bradycardie importante se d veloppe. Le propranolol action prolong e est galement efficace et est pr f r par de nombreux patients en raison de sa commodit . Certains patients pr f rent prendre une dose unique de propranolol lorsqu'ils pr voient que leur tremblement est susceptible d' tre exacerb , par exemple, par des situations sociales. Le m toprolol est parfois utile dans le traitement des tremblements lorsque les patients pr sentent une maladie pulmonaire concomitante qui contre-indique l'utilisation du propranolol. Les m dicaments potentialisant les r cepteurs GABAA dans le syst me nerveux central (tels que le ph nobarbital, la primidone, le topiramate et les benzodiaz pines) am liorent galement les tremblements, mais le ph nobarbital n'est pas utilis cliniquement en raison de son effet s datif. La primidone (un m dicament anti pileptique ; voir chapitre 24), des doses augmentant progressivement jusqu' 250 mg trois fois par jour, est galement efficace pour fournir un contr le symptomatique dans certains cas. Les patients atteints de tremblements sont tr s sensibles la primidone et ne peuvent souvent pas tol rer les doses utilis es pour traiter les crises ; ils doivent tre d marr s 50 mg une fois par jour et la dose quotidienne augment e de 50 mg toutes les 2 semaines en fonction de la r ponse. Dans de nombreux cas, une dose de 125 mg deux ou trois fois par jour est suffisante. Le topiramate, un autre m dicament anti pileptique, peut galement tre utile une dose de 400 mg par jour, accumul e progressivement. L'alprazolam ( des doses allant jusqu' 3 mg par jour) ou la gabapentine (100 2400 mg/j ; g n ralement 1200 mg/j) est utile chez certains patients. La gabapentine se lie la sous-unit 2 des canaux calciques. Il produit un soulagement moins constant des tremblements, mais est associ moins d'effets secondaires que la primidone. D'autres patients sont aid s par des injections intramusculaires de toxine botulique, mais une faiblesse dose-d pendante peut compliquer le b n fice symptomatique. La stimulation thalamique par une lectrode implant e et un stimulateur est souvent int ressante dans les cas avanc s r fractaires la pharmacoth rapie. La thalamotomie par ultrasons focalis e guid e par imagerie par r sonance magn tique est prometteuse. Le diaz pam, le chlordiaz poxyde, la m ph n sine et les agents antiparkinsoniens ont t pr conis s dans le pass , mais ils sont g n ralement peu b n fiques. De petites quantit s d'alcool peuvent supprimer les tremblements essentiels pendant une courte p riode, mais ne doit pas tre recommand comme strat gie de traitement en raison d' ventuelles complications comportementales et autres de l'alcool. Les rapports au d but des ann es 1980 d'une forme rapidement progressive de parkinsonisme chez les jeunes ont ou |
Pharmacologie fondamentale et clinique | vert un nouveau domaine de recherche dans l' tiologie et le traitement du parkinsonisme. Le rapport initial d crivait des jeunes apparemment en bonne sant qui tentaient de soutenir leur habitude d'opiac s avec un analogue de la m p ridine synth tis par un chimiste amateur. Ils ont involontairement auto-administr la 1-m thyl-4-ph nyl-1,2,3,6-t trahydropyridine (MPTP) et ont ensuite d velopp une forme tr s grave de parkinsonisme. Le MPTP est une protoxine qui est convertie par la monoamine oxidase B en N-m thyl-4-ph nylpyridinium (MPP+). La MPP+ est s lectivement absorb e par les cellules de la substance noire par le biais d'un m canisme actif normalement responsable de la recapture de la dopamine. Le MPP+ inhibe le complexe mitochondrial I, inhibant ainsi la phosphorylation oxydative. L'interaction du MPP+ avec le complexe I conduit probablement la mort cellulaire et donc la d pl tion dopaminergique striatale et au parkinsonisme. La reconnaissance des effets du MPTP sugg re que la maladie de Parkinson spontan e peut r sulter d'une exposition une toxine environnementale qui est galement s lective dans sa cible. Cependant, aucune toxine de ce type n'a encore t identifi e. Il a galement sugg r un moyen efficace de produire un mod le exp rimental de la maladie de Parkinson chez les animaux, en particulier les primates non humains. Ce mod le est utile dans le d veloppement de nouveaux m dicaments antiparkinsoniens. Le pr traitement des animaux expos s avec un inhibiteur de la monoamine oxydase B tel que la s l giline emp che la conversion du MPTP en MPP+ et prot ge ainsi contre la survenue du parkinsonisme. Cette observation a fourni une raison de croire que la s l giline ou la rasagiline peuvent retarder la progression de la maladie de Parkin-fils chez l'homme. Le tremblement d'intention est pr sent pendant le mouvement mais pas au repos ; il se produit parfois sous la forme d'une manifestation toxique d'alcool ou de drogues telles que la ph nyto ne. Le retrait ou la r duction de la posologie procure un soulagement spectaculaire. Il n'existe pas de traitement pharmacologique satisfaisant pour les tremblements intentionnels dus d'autres troubles neurologiques. Les tremblements de repos sont g n ralement dus au parkinsonisme. La maladie de Huntington est une maladie h r ditaire autosomique dominante caus e par une anomalie (expansion d'une r p tition trinucl otidique CAG qui code pour un tractus polyglutaminique) du g ne huntingtin sur le chromosome 4. Une forme r cessive autosomique peut galement se produire. Les troubles de type maladie de Huntington (HDL) ne sont pas associ s un num ro de r p tition anormal du trinucl otide CAG du g ne huntingtine. Des formes autosomiques dominantes (HDL1, 20pter-p12 ; HDL2, 16q24.3) et r cessives (HDL3, 4p15.3) se produisent. La maladie de Huntington se caract rise par une chor e et une d mence progressives qui commencent g n ralement l' ge adulte. Le d veloppement de la chor e semble tre li un d s quilibre de la dopamine, de l'ac tylcholine, du GABA et peut- tre d'autres neurotransmetteurs dans les ganglions de la base (Figure 28 6). Les tudes pharmacologiques indiquent que la chor e r sulte d'une hyperactivit fonctionnelle dans les voies nigrostriatales dopaminergiques, peut- tre en raison d'une r activit accrue des r cepteurs post-synaptiques de la dopamine ou d'une d ficience d'un neurotransmetteur qui antagonise normalement la dopamine. Les m dicaments qui alt rent la neurotransmission dopaminergique, soit en puisant les monoamines centrales (par exemple, la r serpine, la t trab nazine), soit en bloquant les r cepteurs de la dopamine (par exemple, les ph nothiazines, les butyroph nones), att nuent souvent la chor e, tandis que les m dicaments de type dopamine tels que la l vodopa ont tendance l'exacerber. Le GABA et l'enzyme (acide glutamique d carboxylase) concern e par sa synth se sont nettement r duits dans les ganglions basaux des patients atteints de la maladie de Huntington, et les r cepteurs GABA sont g n ralement impliqu s dans les voies inhibitrices. There is also a [...] FIGURE 28 6 Repr sentation sch matique de la s quence des neurones impliqu s dans la chor e de Huntington. Haut : Les neurones dopaminergiques (rouge) provenant de la substance noire inhibent normalement la sortie des neurones GABAergiques pineux du striatum, tandis que les neurones cholinergiques (vert) exercent un effet excitateur. Bas : Dans la chor e de Huntington, certains neurones cholinergiques peuvent tre perdus, mais encore plus de neurones GABAergiques (noirs) d g n rent. diminution significative de la concentration de la choline ac tyltransf rase, l'enzyme responsable de la synth se de l'ac tylcholine, dans les ganglions basaux de ces patients. Ces r sultats peuvent avoir une signification physiopathologique et ont conduit des tentatives d'att nuation de la chor e en am liorant l'activit centrale du GABA ou de l'ac tylcholine, mais avec des r |
Pharmacologie fondamentale et clinique | sultats d cevants. En cons quence, les m dicaments les plus couramment utilis s pour contr ler la dyskin sie chez les patients atteints de la maladie de Huntington sont toujours ceux qui interf rent avec l'activit de la dopamine. Avec tous ces derniers m dicaments, cependant, la r duction des mouvements anormaux peut tre associ e un parkinsonisme iatrog ne. La t trab nazine (12,5-50 mg par voie orale trois fois par jour) puise la dopamine c r brale et r duit la gravit de la chor e. Il a des effets ind sirables moins g nants que la r serpine, qui a galement t utilis e cette fin. La t trab nazine est m tabolis e par le cytochrome P450 (CYP2D6), et le g notypage a donc t recommand pour d terminer le statut du m taboliseur (expression du CYP2D6) chez les patients ayant besoin de doses sup rieures 50 mg/j. Pour les m taboliseurs lents, la dose maximale recommand e est de 50 mg par jour (25 mg/dose) ; sinon, une dose maximale de 100 mg par jour peut tre utilis e. Un traitement avec des inhibiteurs post-synaptiques des r cepteurs de la dopamine tels que les ph nothiazines et les butyroph nones peut galement tre utile. L'halop ridol est d marr petite dose, par exemple 1 mg deux fois par jour, et augment tous les 4 jours en fonction de la r ponse. Si l'halop ridol n'est pas utile, un traitement avec des doses croissantes de fluph nazine une dose similaire, par exemple 1 mg deux fois par jour, aide parfois. Plusieurs rapports r cents sugg rent que l'olanzapine peut galement tre utile ; la dose varie selon le patient, mais 10 mg par jour sont souvent suffisants, bien que des doses allant jusqu' 30 mg par jour soient parfois n cessaires. La pharmacocin tique et les propri t s cliniques de ces m dicaments sont examin es plus en d tail ailleurs dans ce livre. Les inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine peuvent r duire la d pression, l'agressivit et l'agitation. Cependant, les inhibiteurs puissants du CYP2D6 doivent tre utilis s avec prudence, car il peut tre n cessaire de diminuer la dose de t trab nazine prise simultan ment. Un nouvel agent, la deut trab nazine, qui est un inhibiteur s lectif du transporteur v siculaire de la monoamine 2 (VMAT2) qui module les r serves de dopamine a t approuv par la FDA pour la chor e de la maladie de Huntington alors que ce livre tait sous presse. La dose est augment e chaque semaine de 6 mg par jour un maximum de 24 mg deux fois par jour avec de la nourriture (18 mg deux fois par jour chez les m taboliseurs pauvres du CYP2DG). La deutetrab nazine est contre-indiqu e chez les patients sous inhibiteurs de la monoamine oxydase, r serpine ou t trab nazine, et chez ceux qui sont gravement d prim s ou suicidaires. D'autres aspects importants de la gestion comprennent le conseil g n tique, l'orthophonie, la physioth rapie et l'ergoth rapie, les pr cautions contre la dysphagie et la fourniture de services sociaux. Autres l ments La chor e h r ditaire b nigne est h r ditaire (g n ralement autosomique dominante ; ventuellement aussi autosomique r cessive) ou survient spontan ment. La chor e se d veloppe dans la petite enfance et ne progresse pas l' ge adulte ; la d mence ne se produit pas. Chez les patients pr sentant des mutations du g ne TITF-1, des anomalies thyro diennes et pulmonaires peuvent galement tre pr sentes (syndrome cerveau-thyro de-poumon). La chor e familiale peut galement se produire dans le cadre du syndrome de la chor e-acanthocytose, ainsi que des tics orolingues, des vocalisations, des changements cognitifs, des convulsions, une neuropathie p riph rique et une atrophie musculaire ; les -lipoprot ines s riques sont normales. Des mutations du g ne codant pour la chor ine 9q21 peuvent tre causales. Le traitement de ces troubles h r ditaires est symptomatique. La t trab nazine (0,5 mg/kg/j pour les enfants et 37,5 mg/j pour les adultes) peut am liorer la chor e dans certains cas. Le traitement vise la cause sous-jacente lorsque la chor e survient en tant que complication de troubles m dicaux g n raux tels que la thyr otoxicose, la polycyth mie vera rubra, le lupus ryth mateux diss min , l'hypocalc mie et la cirrhose h patique. La chor e induite par le m dicament est g r e par le retrait de la substance incrimin e, qui peut tre la l vodopa, un m dicament antimuscarinique, l'amph tamine, le lithium, la ph nyto ne ou un contraceptif oral. Les m dicaments neuroleptiques peuvent galement produire une dyskin sie aigu ou tardive (voir ci-dessous). La chor e de Sydenham est temporaire et g n ralement si l g re que la prise en charge pharmacologique de la dyskin sie est inutile, mais les m dicaments bloquant la dopamine sont efficaces pour la supprimer. La base biochimique du ballisme est inconnue, mais l'approche pharmacologique de la prise en charge est la m me que pour la chor e. Le traitement par la t trab nazine, l'halop ridol, la perph nazine ou d'autres m dicaments bloquant la dopamine peut tre utile. L |
Pharmacologie fondamentale et clinique | a base physiologique de ces troubles est inconnue, et il n'existe aucun traitement m dical satisfaisant pour eux. Un sous-ensemble de patients r pond bien au m dicament base de l vodopa (dystonie sensible la dopa), qui m rite donc d' tre test . Les patients occasionnels atteints de dystonie peuvent r pondre au diaz pam, l'amantadine, aux m dicaments antimuscariniques ( forte dose), la carbamaz pine, au baclof ne, l'halop ridol ou aux ph nothiazines. Un essai de ces approches pharmacologiques en vaut la peine, bien que souvent sans succ s. Les patients atteints de dystonies focales telles que le bl pharospasme ou le torticolis b n ficient souvent de l'injection de toxine botulinique dans les muscles hyperactifs. La stimulation c r brale profonde peut tre utile dans les cas m dicalement insolubles. Le r le de la stimulation magn tique transcr nienne r p titive et de la stimulation transcr nienne courant continu pour induire des changements plastiques dans le cerveau est l' tude. La base physiopathologique des tics est inconnue. Les tics multiples chroniques (syndrome de Gilles de la Tourette) peuvent n cessiter un traitement symptomatique si le trouble est s v re ou a un impact significatif sur la vie du patient. L' ducation des patients, de la famille et des enseignants est importante. Un traitement pharmacologique peut tre n cessaire lorsque les tics interf rent avec la vie sociale ou entravent les activit s de la vie quotidienne. Le traitement consiste en des m dicaments qui bloquent les r cepteurs de la dopamine ou puisent les r serves de dopamine, tels que la fluph nazine, le pimozide et la t trab nazine. Ces m dicaments r duisent la fr quence et l'intensit des tics d'environ 60 %. Le pimozide, un antagoniste des r cepteurs de la dopamine, peut tre utile chez les patients en traitement de premi re intention ou chez ceux qui ne r pondent pas ou ne tol rent pas les autres agents mentionn s. Le traitement commence 1 mg/j et la posologie est augment e de 1 mg tous les 5 jours ; la plupart des patients ont besoin de 7 16 mg/j. Il a des effets secondaires similaires ceux de l'halop ridol, mais peut provoquer des irr gularit s du rythme cardiaque. L'halop ridol est utilis depuis de nombreuses ann es pour traiter les tics. Les patients sont mieux en mesure de tol rer ce m dicament si le traitement est commenc avec une petite dose (par exemple, 0,25 ou 0,5 mg par jour), puis augment progressivement (par exemple, de 0,25 mg tous les 4 ou 5 jours) au cours des semaines suivantes en fonction de la r ponse et de la tol rance. La plupart des patients ont finalement besoin d'une dose quotidienne totale de 3 8 mg. Les effets ind sirables comprennent les troubles des mouvements extrapyramidaux, la s dation, la s cheresse de la bouche, une vision floue et des troubles gastro-intestinaux. L'aripiprazole (voir chapitre 29) s'est galement av r efficace dans le traitement des tics. Bien qu'ils ne soient pas approuv s par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis pour le traitement des tics ou du syndrome de Tourette, certains agonistes 2-adr nergiques peuvent tre pr f r s comme traitement initial car ils sont moins susceptibles de provoquer des effets secondaires extrapyramidaux que les agents neuroleptiques. La clonidine r duit les tics moteurs ou vocaux chez environ 50 % des enfants ainsi trait s. Il peut agir en r duisant l'activit des neurones noradr nergiques dans le locus coeruleus. Il est introduit une dose de 2 3 mcg/kg/j, augmentant apr s 2 semaines 4 mcg/ kg/j puis, si n cessaire, 5 mcg/kg/j. Cela peut provoquer une chute transitoire initiale de la pression art rielle. L'effet ind sirable le plus courant est la s dation ; d'autres effets ind sirables comprennent une salivation r duite ou excessive et la diarrh e. La guanfacine, un autre agoniste 2-adr nergique, a galement t utilis e. Ces deux m dicaments peuvent tre particuli rement utiles pour les sympt mes comportementaux, tels que les troubles du contr le des impulsions. Les antipsychotiques atypiques, tels que la risp ridone et l'aripiprazole, peuvent tre particuli rement utiles chez les patients pr sentant des probl mes de comportement importants. Le clonaz pam et la carbamaz pine ont galement t utilis s. Les propri t s pharmacologiques de ces m dicaments sont discut es ailleurs dans ce livre. L'injection de toxine botulinique A au site des tics probl matiques est parfois utile lorsqu'il s'agit de tics simples focaux. Le traitement de tout trouble d ficitaire de l'attention associ (par exemple, avec un timbre de clonidine, de la guanfacine, de la p moline, du m thylph nidate ou de la dextroamph tamine) ou trouble obsessionnel-compulsif (avec des inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine ou de la clomipramine) peut tre n cessaire. La stimulation c r brale profonde en vaut parfois la peine dans des cas autrement insolubles. La l vodopa ou les agonistes de la dopamine produisent di |
Pharmacologie fondamentale et clinique | verses dyskin sies en tant que ph nom ne li la dose chez les patients atteints de la maladie de Parkinson ; la r duction de la dose les inverse. La chor e peut galement se d velopper chez les patients recevant de la ph nyto ne, de la carbamaz pine, des amph tamines, du lithium et des contraceptifs oraux, et elle dispara t avec l'arr t du m dicament incrimin . La dystonie r sulte de l'administration d'agents dopaminergiques, de lithium, d'inhibiteurs de la recapture de la s rotonine, de carbamaz pine et de m toclopramide ; et de tremblements posturaux dus la th ophylline, la caf ine, au lithium, l'acide valpro que, l'hormone thyro dienne, aux antid presseurs tricycliques et l'isoprot r nol. La base pharmacologique de la dyskin sie ou dystonie aigu parfois pr cipit e par les premi res doses d'une ph nothiazine n'est pas claire. Dans la plupart des cas, l'administration parent rale d'un m dicament antimuscarinique tel que la benztropine (2 mg par voie intraveineuse), la diph nhydramine (50 mg par voie intraveineuse) ou le bip rid ne (2 5 mg par voie intraveineuse ou intramusculaire) est utile, tandis que dans d'autres cas, le diaz pam (10 mg par voie intraveineuse) att nue les mouvements anormaux. La dyskin sie tardive, un trouble caract ris par une vari t de mouvements anormaux, est une complication fr quente du traitement m dicamenteux par neuroleptique ou m toclopramide long terme (voir chapitre 29). Sa base pharmacologique pr cise n'est pas claire. Une r duction de la dose du m dicament incrimin , un inhibiteur des r cepteurs de la dopamine, aggrave g n ralement la dyskin sie, alors qu'une augmentation de la dose peut la supprimer. Les m dicaments les plus susceptibles de fournir un b n fice symptomatique imm diat sont ceux qui interf rent avec la fonction dopaminergique, soit par puisement (par exemple, la r serpine, la t trab nazine), soit par blocage des r cepteurs (par exemple, les ph nothiazines, les butyroph nones). Paradoxalement, les m dicaments bloquant les r cepteurs sont galement l'origine de la dyskin sie. La deutetrab nazine et la valb nazine sont des inhibiteurs s lectifs de VMAT2, qui module la lib ration de dopamine. Ils sont tous deux tr s prometteurs pour am liorer la dyskin sie tardive. La deutetrab nazine a t approuv e par la FDA pour la maladie de Huntington et la valb nazine pour la dyskin sie tardive. La dystonie tardive est g n ralement segmentaire ou focale ; la dystonie g n ralis e est moins fr quente et survient chez les patients plus jeunes. Le traitement est le m me que pour la dyskin sie tardive, mais les m dicaments anticholinergiques peuvent galement tre utiles ; les dystonies focales peuvent galement r pondre l'injection locale de toxine botulinique A. L'akathisie tardive est trait e de la m me mani re que le parkinsonisme induit par un m dicament. Le syndrome du lapin, un autre trouble induit par les neuroleptiques, se manifeste par des mouvements verticaux rythmiques autour de la bouche ; il peut r pondre aux m dicaments anticholinergiques. Parce que les syndromes tardives qui se d veloppent chez l'adulte sont souvent irr versibles et n'ont pas de traitement satisfaisant, des pr cautions doivent tre prises pour r duire la probabilit de leur apparition. Les m dicaments antipsychotiques ne doivent tre prescrits que lorsque cela est n cessaire et doivent tre suspendus p riodiquement pour valuer la n cessit de poursuivre le traitement et pour d masquer une dyskin sie naissante. La thioridazine, une ph nothiazine cha ne lat rale pip ridine, est un agent antipsychotique efficace qui semble moins susceptible que la plupart des autres de provoquer des r actions extrapyramidales, peut- tre parce qu'elle a peu d'effet sur les r cepteurs de la dopamine dans le syst me striatal. Enfin, les m dicaments antimuscariniques ne doivent pas tre prescrits syst matiquement chez les patients recevant des neuroleptiques, car l'association peut augmenter le risque de dyskin sie. Le syndrome malin des neuroleptiques, une complication rare du traitement par neuroleptiques, se caract rise par une rigidit , de la fi vre, des changements de l' tat mental et un dysfonctionnement autonome (voir tableau 16 4). Les sympt mes se d veloppent g n ralement sur 1 3 jours (plut t que des minutes des heures comme dans l'hyperthermie maligne) et peuvent survenir tout moment pendant le traitement. Le traitement comprend le sevrage des m dicaments antipsychotiques, du lithium et des anticholinergiques ; la r duction de la temp rature corporelle ; et la r hydratation. Le dantrol ne, les agonistes de la dopamine, la l vodopa ou l'amantadine peuvent tre utiles, mais il existe un taux de mortalit lev (jusqu' 20 %) avec le syndrome malin des neuroleptiques. Le syndrome des jambes sans repos se caract rise par un inconfort rampant d sagr able qui semble se manifester profond ment dans les jambes et parfois dans les bras. Les sympt mes surviennent en particulier lorsq |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ue les patients sont d tendus, surtout quand ils sont allong s ou assis, et ils conduisent une envie de se d placer. De tels sympt mes peuvent retarder l'apparition du sommeil. Un trouble du sommeil associ des mouvements p riodiques pendant le sommeil peut galement survenir. La cause est inconnue, mais le trouble est particuli rement fr quent chez les femmes enceintes et galement chez les patients ur miques ou diab tiques atteints de neuropathie. Chez la plupart des patients, aucune cause pr disposante vidente n'est trouv e, mais plusieurs locus g n tiques y ont t associ s. Les sympt mes peuvent dispara tre avec la correction de l'an mie ferriprive coexistante et r pondent souvent aux agonistes de la dopamine, la l vodopa, au diaz pam, au clonaz pam, la gabapentine ou aux opiac s. Le traitement dopaminergique est le traitement pr f r pour le syndrome des jambes sans repos et doit tre initi avec des agonistes dopaminergiques action prolong e (par exemple, le pramipexole 0,125-0,75 mg ou le ropinirole 0,25-4,0 mg une fois par jour) ou avec le timbre cutan la rotigotine pour viter l'augmentation qui peut tre associ e en particulier la carbidopa-l vodopa (25/100 ou 50/200 pris environ 1 heure avant le coucher). L'augmentation fait r f rence l'apparition plus pr coce ou l'am lioration des sympt mes ; l'apparition plus pr coce des sympt mes au repos ; et une r ponse plus br ve aux m dicaments. En cas d'augmentation avec la l vodopa, un agoniste de la dopamine doit tre substitu . Si cela se produit chez des patients recevant un agoniste, la dose quotidienne doit tre divis e, un autre agoniste essay ou d'autres m dicaments substitu s. Le traitement par agoniste dopaminergique peut tre associ au d veloppement de troubles du contr le des impulsions. La gabapentine est efficace pour r duire la gravit du syndrome des jambes sans repos et est prise une ou deux fois par jour (le soir et avant de dormir). La dose initiale est de 300 mg par jour, en fonction de la r ponse et de la tol rance (jusqu' environ 1800 mg par jour). La gabapentine nacarbil orale (600 ou 1200 mg une fois par jour) peut galement tre utile. Une tude r cente sugg re que la pr gabaline, un m dicament apparent , est galement efficace une dose quotidienne totale de 150 300 mg, prise en doses fractionn es. Le clonaz pam, 1 mg par jour, est galement parfois utile, en particulier pour les personnes pr sentant des sympt mes intermittents. Lorsque des opiac s sont n cessaires, ceux qui ont une longue demi-vie ou un faible potentiel de d pendance doivent tre utilis s. L'oxycodone est souvent efficace ; la dose est individualis e. Trouble h r ditaire r cessif (13q14.3-q21.1) du m tabolisme du cuivre, la maladie de Wilson se caract rise biochimiquement par une r duction des concentrations s riques de cuivre et de c ruloplasmine, pathologiquement par une augmentation marqu e de la concentration de cuivre dans le cerveau et les visc res, et cliniquement par des signes de dysfonctionnement h patique et neurologique. Les signes neurologiques comprennent les tremblements, les mouvements chor iformes, la rigidit , l'hypokin sie, la dysarthrie et la dysphagie. Les fr res et s urs des patients atteints doivent faire l'objet d'un d pistage de la maladie de Wilson asymptomatique. Le traitement implique l' limination de l'exc s de cuivre, suivie du maintien de l' quilibre du cuivre. Le cuivre alimentaire doit galement tre maintenu en dessous de 2 mg par jour. La p nicillamine (dim thylcyst ine) est utilis e depuis de nombreuses ann es comme agent principal pour liminer le cuivre. C'est un agent ch latant qui forme un complexe cyclique avec le cuivre (voir chapitre 57). La GUAIFENESIN est rapidement absorb e par le tube digestif, elle est vite m tabolis e et excr t e par voie urinaire. Une dose initiale courante chez l'adulte est de 500 mg trois ou quatre fois par jour. Apr s la r mission, il peut tre possible d'abaisser la dose d'entretien, g n ralement au moins 1 g par jour, qui doit ensuite tre poursuivie ind finiment. Les effets ind sirables comprennent les naus es et les vomissements, le syndrome n phrotique, un syndrome de type lupus, le pemphigus, la myasth nie, l'arthropathie, la neuropathie optique et diverses dyscrasies sanguines. Dans environ 10 % des cas, une aggravation neurologique se produit avec la p nicillamine. Le traitement doit tre surveill par des analyses d'urine fr quentes et des num rations globulaires compl tes. Le chlorhydrate de trientine, un autre agent ch latant, est pr f r par beaucoup la p nicillamine en raison de la moindre probabilit de r actions m dicamenteuses ou d'aggravation neurologique. Il peut tre utilis une dose quotidienne de 1-1,5 g. La Trientine semble avoir peu d'effets ind sirables autres qu'une an mie l g re due une carence en fer chez quelques patients. Le t trathiomolybdate peut tre meilleur que la trientine pour pr server la fonction neurologique chez |
Pharmacologie fondamentale et clinique | les patients atteints d'atteinte neurologique et est pris pendant et entre les repas. (**) Pas encore disponible sur le march . L'ac tate de zinc administr par voie orale augmente l'excr tion f cale du cuivre et peut tre utilis en combinaison avec ces autres agents. La dose recommand e est de 100 mg trois fois par jour. Le sulfate de zinc (200 mg/j par voie orale) a galement t utilis pour diminuer l'absorption du cuivre. Le zinc bloque l'absorption du cuivre par le tractus gastro-intestinal par induction de la m tallothion ine des cellules intestinales. Son principal avantage est sa faible toxicit par rapport celle de d'autres agents anti-cuivre, bien qu'il puisse provoquer une irritation gastrique lors de l'introduction. Une transplantation h patique est parfois n cessaire. Le r le de la transplantation d'h patocytes et de la th rapie g nique est actuellement l' tude. R SUM M dicaments utilis s pour les troubles du mouvement Sous-classe, Effets du m canisme d'action du m dicament Applications cliniques Pharmacocin tique, toxicit s, interactions L vodopa Transport dans le syst me nerveux central (SNC) et converti en dopamine (qui ne p n tre pas dans le SNC) ; galement converti en dopamine la p riph rie Am liore tous les sympt mes moteurs de la maladie de Parkinson et provoque des effets dopaminergiques p riph riques importants (voir texte) Maladie de Parkinson : Traitement le plus efficace mais pas toujours utilis comme premier m dicament en raison du d veloppement de fluctuations de r ponse invalidantes au fil du temps Oral Effet ~6 8 h Toxicit : troubles gastro-intestinaux, arythmies, dyskin sies, ph nom nes de marche-arr t et d'usure, troubles du comportement Interactions : L'utilisation avec la carbidopa diminue consid rablement la posologie requise et est maintenant standard Utilisation avec Les inhibiteurs COMT ou MAO-B prolongent la dur e d'effet + carbidopa (Sinemet, autres) : La carbidopa inhibe le m tabolisme p riph rique de la l vodopa en dopamine et r duit la posologie et la toxicit requises ; la carbidopa n'entre pas dans le SNC + carbidopa + entacapone (Stalevo) : L'entacapone est un inhibiteur de la cat chol-O-m thyltransf rase (COMT) (voir ci-dessous) Ropinirole : Similaire au pramipexole ; nonergot ; agoniste D2 relativement pur Bromocriptine : Apomorphine : Nonergot ; voie sous-cutan e utile pour le traitement de secours de la dyskin sie induite par la l vodopa ; incidence lev e de naus es et de vomissements AGONISTES DOPAMINERGIQUES PramipexoleAgoniste direct des r cepteurs D3, nonergot R duit les sympt mes du parkinsonisme lisser les fluctuations de la r ponse la l vodopa Maladie de Parkinson : Peut tre utilis comme traitement initial aussieffectivein on-off phenomenon Oral ~8heffect Toxicit : naus es et vomissements, hypotension posturale, dyskin sies, confusion, troubles du contr le des impulsions, somnolence S l giline : Comme la rasagiline, l'utilisation en compl ment de la l vodopa ; peut tre moins puissante que la rasagiline Safinamide : galement utilis en compl ment de la l vodopa chez les patients pr sentant des fluctuations de la r ponse AGENTS ANTIMUSCARINIQUES BenztropineAntagoniste des r cepteurs M dans les ganglions basaux R duit les tremblements et la rigidit Peu d'effets sur la radicelle Maladie de Parkinson Orale Toxicit : effets antimuscariniques typiques - s dation, mydriase, r tention urinaire, constipation, confusion, s cheresse buccale Biperid ne, orph nadrine, procyclidine, trihexyph nidyle : agents antimuscariniques similaires avec effets sur le SNC Halop ridol, fluph nazine, autres neuroleptiques, olanzapine : bloqueurs des r cepteurs de la dopamine, parfois utiles Clonidine, guanfacine : efficace chez ~50 % des patients ; voir le chapitre 11 pour la pharmacologie de base Ph nothiazines, antipsychotiques atypiques, clonaz pam, carbamaz pine : parfois de valeur Amantadine G n rique, Symmetrel Benztropine G n rique, Cogentin Bromocriptine G n rique, Parlodel Carbidopa/levodopa Generic, Sinemet, Parcopa, Rytary Carbidopa/levodopa/entacapone Generic, Stalevo Entacapone G n rique, Comtan Levodopa Dopar, autres Orph nadrine G n rique, diverses P nicillamine Cuprimine, Depen Pergolide * Permax, autre Pramipexole G n rique, Mirapex Ropinirole G n rique, Requip, Requip XL Trihexyphenidyl Generic, Artane, autres *Non disponible aux tats-Unis. Angot E et al : Les synucl inopathies sont-elles des troubles de type prion ? Lancet Neurol 2010 ;9:1128. Antonini A et al : R le du pramipexole dans la prise en charge de la maladie de Parkinson. CNS Drugs 2010 ;24:829. Bestha DP et al : Management of tics and Tourette's disorder : An update. Expert Opin Pharmacother 2010 ;11:1813. Brewer GJ : L'utilisation de la th rapie abaissant le cuivre avec le t trathiomolybdate en m decine. Expert Opin Investig Drugs 2009 ;18:89. Bronstein JM et al : Deep brain stimulation for Parkinson disease : An expert conse |
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L'histoire sugg re un syndrome parkinsonien, mais le tremblement peu visible et les changements cognitifs pr coces augmentent la possibilit d'un syndrome parkinsonien atypique plut t que la maladie de Parkinson classique. Le pronostic de ces troubles est pire que celui de la maladie de Parkinson classique. Compte tenu des changements cognitifs et de son ge, l'utilisation d'un agoniste de la dopamine tait imprudente, car ces agents sont plus susceptibles que la l vodopa d'exacerber ou de pr cipiter les troubles comportementaux et cognitifs. Les crises de sommeil peuvent se produire spontan ment, mais sont particuli rement observ es chez les patients recevant des agonistes dopaminergiques. La patiente a galement d velopp un punding, qui est un effet ind sirable reconnu des m dicaments dopaminergiques. Le traitement chirurgical (stimulation c r brale profonde) est contre-indiqu chez les patients pr sentant des changements cognitifs ou un parkinsonisme atypique. Charles DeBattista, MD * akathisie s v re. Bien que plus co teuse, la lurasidone est alors prescrite, ce qui, au cours de plusieurs semaines de traitement, am liore ses sympt mes et est tol r e par le patient. Quels signes et sympt mes soutiendraient un diagnostic initial de schizophr nie ? Dans le traitement de la schizophr nie, quels avantages les antipsychotiques de deuxi me g n ration offrent-ils par rapport aux agents traditionnels tels que l'halop ridol ? En plus de la prise en charge de la schizophr nie, quelles autres indications cliniques justifient la prise en compte de l'utilisation de m dicaments nominalement class s comme antipsychotiques ? Un tudiant de 19 ans est amen la clinique par sa m re qui s'inqui te du comportement erratique et des croyances tranges de son fils. Il a d truit une t l vision parce qu'il sentait que la t l vision lui envoyait des messages de harc lement. En outre, il rapporte avoir entendu des voix lui dire que des membres de la famille essayaient d'empoisonner sa nourriture. En cons quence, il ne mange pas. Une fois le diagnostic pos , l'halop ridol est prescrit une dose progressivement croissante en ambulatoire. Le m dicament am liore les sympt mes positifs du patient mais provoque finalement des effets ind sirables intol rables, notamment Les m dicaments antipsychotiques sont capables de r duire les sympt mes psychotiques dans une grande vari t de conditions, y compris la schizophr nie, le trouble bipolaire, la d pression psychotique, les psychoses associ es la d mence et les psychoses induites par la drogue. Ils sont galement capables d'am liorer l'humeur et de r duire l'anxi t et les troubles du sommeil, mais ils ne sont pas le traitement de choix lorsque ces sympt mes sont la principale perturbation chez les patients non psychotiques. Un neuroleptique est un sous-type de m dicament antipsychotique qui produit une incidence lev e d'effets secondaires extrapyramidaux (EPS) des doses cliniquement efficaces, ou catalepsie chez les animaux de laboratoire. Les m dicaments antipsychotiques de deuxi me g n ration ou atypiques sont maintenant le type de m dicament antipsychotique le plus largemen |
Pharmacologie fondamentale et clinique | t utilis . La r serpine et la chlorpromazine ont t les premiers m dicaments utiles pour r duire les sympt mes psychotiques de la schizophr nie. R serpine L'auteur remercie Herbert Meltzer, MD, PhD, pour ses contributions aux ditions pr c dentes de ce chapitre. n'a t utilis que bri vement cette fin et ne pr sente plus d'int r t en tant qu'agent antipsychotique. La chlorpromazine est un agent neuroleptique ; c'est- -dire qu'elle produit la catalepsie chez les rongeurs et l'EPS chez l'homme. La d couverte que son action antipsychotique tait li e au blocage des r cepteurs de la dopamine (D ou DA) a conduit l'identification d'autres compos s comme antipsychotiques entre les ann es 1950 et 1970. La d couverte de la clozapine en 1959 a conduit la r alisation que les m dicaments antipsychotiques ne doivent pas causer de SPE chez l'homme des doses cliniquement efficaces. La clozapine a t qualifi e d'antipsychotique atypique en raison de cette dissociation ; elle produit moins d'EPS des doses antipsychotiques quivalentes chez l'homme et les animaux de laboratoire. En cons quence, il y a eu un changement majeur dans la pratique clinique, passant des m dicaments antipsychotiques typiques ou de premi re g n ration l'utilisation d'un nombre toujours croissant de m dicaments atypiques ou de deuxi me g n ration, qui pr sentent galement d'autres avantages. L'introduction de m dicaments antipsychotiques a entra n des changements massifs dans la gestion de la maladie, notamment des hospitalisations br ves plut t que permanentes. Ces m dicaments se sont galement r v l s d'une grande valeur dans l' tude de la physiopathologie de la schizophr nie et d'autres psychoses. Il convient de noter que la schizophr nie et le trouble bipolaire ne sont plus consid r s par beaucoup comme des troubles distincts, mais plut t comme faisant partie d'un continuum de troubles c r braux pr sentant des caract ristiques psychotiques. Nature de la psychose et de la schizophr nie Le terme psychose d signe une vari t de troubles mentaux qui se caract risent par l'incapacit de faire la distinction entre ce qui est r el et ce qui ne l'est pas : la pr sence de d lires (fausses croyances) ; divers types d'hallucinations, g n ralement auditives ou visuelles, mais parfois tactiles ou olfactives ; et une pens e grossi rement d sorganis e dans un sensorium clair. La schizophr nie est un type particulier de psychose caract ris e principalement par un sensorium clair mais une perturbation de la pens e et de la perception marqu e. La schizophr nie est le trouble psychotique le plus fr quent, pr sent dans environ 1 % de la population et responsable d'environ la moiti des hospitalisations psychiatriques long terme. La psychose n'est pas propre la schizophr nie et n'est pas pr sente chez tous les patients atteints de schizophr nie tout moment. La schizophr nie est consid r e comme un trouble neurod veloppemental. Cela implique que des changements structurels et fonctionnels dans le cerveau sont pr sents m me in utero chez certains patients, ou qu'ils se d veloppent pendant l'enfance et l'adolescence, ou les deux. Des tudes sur les jumeaux, l'adoption et la famille ont tabli que la schizophr nie est une maladie g n tique h ritabilit lev e. Aucun g ne n'est impliqu . Les th ories actuelles impliquent plusieurs g nes avec des mutations communes et rares, y compris de grandes d l tions et insertions (variations du nombre de copies), se combinant pour produire une pr sentation clinique et un cours tr s vari s. La d couverte que les hallucinog nes indoliques tels que le LSD (di thylamide de l'acide lysergique) et la mescaline sont des agonistes de la s rotonine (5-HT) a conduit la recherche d'hallucinog nes endog nes dans l'urine, le sang et le cerveau des patients atteints de schizophr nie. Cela s'est av r infructueux, mais l'identification de nombreux sous-types de r cepteurs 5-HT a conduit la d couverte cruciale que le r cepteur 5-HT2A et ventuellement la stimulation 5-HT2C taient la base des effets hallucinatoires de ces agents. Il a t constat que le blocage des r cepteurs 5-HT2A est un facteur cl dans le m canisme d'action de la principale classe d'antipsychotiques de deuxi me g n ration, dont la clozapine est le prototype et qui comprend, dans l'ordre de leur introduction dans le monde, la melp rone, la risp ridone, la zot pine, la blonans rine, l'olanzapine, la qu tiapine, la ziprasidone, l'aripiprazole, le sertindole, la palip ridone, l'ilop ridone, l'as napine, la lurasidone, la cariprazine et le brexpiprazole. Ces m dicaments sont des agonistes inverses du r cepteur 5-HT2A, c'est- -dire qu'ils bloquent l'activit constitutive de ces r cepteurs. Ces r cepteurs modulent la lib ration de dopamine, de noradr naline, de glutamate, de GABA et d'ac tylcholine, entre autres neurotransmetteurs dans le cortex, la r gion limbique et le striatum. La stimulation des r cepteurs 5-HT2A entra ne une d polarisati |
Pharmacologie fondamentale et clinique | on des neurones glutamate, mais aussi une stabilisation des r cepteurs N-m thyl-d-aspartate (NMDA) sur les neurones post-synaptiques. Il a t constat que les hallucinog nes peuvent moduler la stabilit d'un complexe compos des r cepteurs 5-HT2A et NMDA. La stimulation du r cepteur 5-HT2C fournit un autre moyen de moduler l'activit dopaminergique corticale et limbique. La stimulation des r cepteurs 5-HT2C conduit l'inhibition de la lib ration de dopamine corticale et limbique. De nombreux antipsychotiques atypiques, par exemple la clozapine, l'as napine et l'olanzapine, sont des agonistes inverses du 5-HT2C. 5- Les agonistes HT2C sont actuellement l' tude en tant qu'agents antipsychotiques. L'hypoth se de la dopamine pour la schizophr nie a t le deuxi me concept bas sur les neurotransmetteurs tre d velopp , mais n'est plus consid r e comme ad quate pour expliquer tous les aspects de la schizophr nie, en particulier la d ficience cognitive. N anmoins, il est toujours tr s pertinent de comprendre les principales dimensions de la schizophr nie, telles que les sympt mes positifs (hallucinations, d lires) et n gatifs ( moussement motionnel, retrait social, manque de motivation), les troubles cognitifs et ventuellement la d pression. Il est galement essentiel de comprendre les m canismes d'action de la plupart et probablement de tous les antipsychotiques. Plusieurs l ments de preuve sugg rent qu'une activit dopaminergique limbique excessive joue un r le dans la psychose. (1) De nombreux antipsychotiques bloquent fortement les r cepteurs D2 post-synaptiques dans le syst me nerveux central, en particulier dans le syst me m solimbique et striatal-frontal ; cela inclut les agonistes dopaminergiques partiels, tels que l'aripiprazole, le brexpiprazole et le bifeprunox. (2) Les m dicaments qui augmentent l'activit dopaminergique, tels que la l vodopa, les amph tamines, la bromocriptine et l'apomorphine, aggravent la psychose schizophr nique ou produisent une psychose de novo chez certains patients. (3) Il a t constat que la densit des r cepteurs de la dopamine tait augment e post-mortem dans le cerveau des schizophr nes qui n'ont pas t trait s avec des m dicaments antipsychotiques. (4) Certaines tudes post-mortem sur des sujets schizophr nes, mais pas toutes, ont rapport une augmentation des taux de dopamine et de la densit des r cepteurs D2 dans le noyau accumbens, caud et putamen. (5) Les tudes d'imagerie ont montr une augmentation de la lib ration de dopamine striatale induite par les amph tamines, une augmentation de l'occupation initiale des r cepteurs D2 striataux par la dopamine extracellulaire et d'autres mesures compatibles avec une augmentation de la synth se et de la lib ration de la dopamine striatale. Cependant, l'hypoth se de la dopamine est loin d' tre une explication compl te de tous les aspects de la schizophr nie. Il a t sugg r qu'une diminution de l'activit dopaminergique corticale ou hippocampique tait l'origine des troubles cognitifs et des sympt mes n gatifs de la schizophr nie. Des tudes d'imagerie post mortem et in vivo de la neurotransmission dopaminergique corticale, limbique, nigrale et striatale chez des sujets schizophr nes ont rapport des r sultats compatibles avec une diminution de l'activit dopaminergique dans ces r gions. Une diminution de l'innervation dopaminergique dans le cortex temporal m dial, le cortex pr frontal dorsolat ral et l'hippocampe, et une diminution des taux de DOPAC, un m tabolite de la dopamine, dans le cingulaire ant rieur ont t rapport es dans des tudes post-mortem. Des tudes d'imagerie ont r v l une augmentation des niveaux de r cepteurs D1 pr frontaux en corr lation avec des troubles de la m moire de travail. Le fait que plusieurs des antipsychotiques atypiques ont beaucoup moins d'effet sur les r cepteurs D2 tout en tant efficaces dans la schizophr nie a redirig l'attention sur le r le des autres r cepteurs de la dopamine et des r cepteurs non dopaminergiques. Les r cepteurs de la s rotonine - en particulier le sous-type de r cepteur 5-HT2A - peuvent m dier les effets synergiques ou prot ger contre les cons quences extrapyramidales de l'antagonisme D2. la suite de ces consid rations, l'orientation de la recherche a chang pour se concentrer davantage sur les compos s qui peuvent agir sur plusieurs syst mes metteurs-r cepteurs, par exemple, la s rotonine et le glutamate. Les antipsychotiques atypiques partagent la propri t d'un faible antagonisme des r cepteurs D2 et d'un blocage plus puissant des r cepteurs 5-HT2A. Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur dans le cerveau (voir chapitre 21). La phencyclidine (PCP) et la k tamine sont des inhibiteurs non comp titifs du r cepteur NMDA qui exacerbent la fois les troubles cognitifs et la psychose chez les patients schizophr nes. Le PCP et un m dicament apparent , le MK-801, augmentent l'activit locomotrice et, de mani re aigu ou chronique |
Pharmacologie fondamentale et clinique | , une vari t de troubles cognitifs chez les rongeurs et les primates. Ces effets sont largement utilis s comme moyen de d velopper de nouveaux m dicaments antipsychotiques et am liorant la cognition. Les antagonistes s lectifs de la 5- HT2A, ainsi que les antipsychotiques atypiques, sont beaucoup plus puissants que les antagonistes de la D2 pour bloquer ces effets du PCP et du MK-801. Ce fut le point de d part de l'hypoth se selon laquelle l'hypofonctionnement des r cepteurs NMDA, situ s sur les interneurones GABAergiques, entra nant une diminution des influences inhibitrices sur la fonction neuronale, contribuait la schizophr nie. La diminution de l'activit GABAergique peut induire une d sinhibition de l'activit glutamatergique en aval, ce qui peut entra ner une hyperstimulation des neurones corticaux par des r cepteurs non NMDA. Des preuves pr liminaires sugg rent que LY2140023, un m dicament qui agit comme un agoniste du r cepteur m tabotropique 2/3 du glutamate (mGLuR2/3), peut tre efficace dans la schizophr nie. Le r cepteur NMDA, un canal ionique, n cessite de la glycine pour une activation compl te. Il a t sugg r que chez les patients atteints de schizophr nie, le site glycine du r cepteur NMDA n'est pas compl tement satur . Il y a eu plusieurs essais de fortes doses de glycine pour favoriser l'activit glutamatergique, mais les r sultats sont loin d' tre convaincants. Actuellement, les inhibiteurs du transport de la glycine sont en cours de d veloppement en tant qu'agents psychotropes possibles. Les ampakines sont des m dicaments qui potentialisent les courants m di s par R cepteur au glutamate Dans les tests comportementaux, ampakines de schizophr nie et de d pression. Ils prot gent les neurones contre les agressions neurotoxiques, en partie en mobilisant des facteurs de croissance tels que le facteur neurotrophique d riv du cerveau (BDNF, voir galement le chapitre 30). Un certain nombre de structures chimiques ont t associ es des propri t s antipsychotiques. Les m dicaments peuvent tre class s en plusieurs groupes comme le montrent les figures 29 1 et 29 2. dans le noyau FIGURE 29 1 Formules structurelles de certains antipsychotiques plus anciens : ph nothiazines, thioxanth nes et butyroph nones. Seuls les membres repr sentatifs de chaque type sont affich s. FIGURE 29 2 Formules structurelles de certains antipsychotiques plus r cents. A. D riv s de ph nothiazine. Trois sous-familles de ph nothiazines, bas es principalement sur la cha ne lat rale de la mol cule, taient autrefois les agents antipsychotiques les plus utilis s. Les d riv s aliphatiques (par exemple, la chlorpromazine) et les d riv s de la pip ridine (par exemple, la thioridazine) sont les moins puissants. Ces m dicaments produisent plus de s dation et de gain de poids. Les d riv s de la pip razine sont plus puissants (efficaces des doses plus faibles) mais pas n cessairement plus efficaces. Les d riv s de la pip razine sont galement plus s lectifs dans leurs effets pharmacologiques (Tableau 29 1). Le National Institute of Mental Health (NIMH), financ par Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE), a rapport que la perph nazine, un d riv de la pip razine, tait aussi efficace que les antipsychotiques atypiques, l'exception modeste de l'olanzapine, et a conclu que les antipsychotiques de premi re g n ration sont le traitement de choix pour la schizophr nie en raison de leur faible co t. Cependant, il y avait de nombreuses lacunes dans la conception, l'ex cution et l'analyse de cette tude, ce qui l'a amen e n'avoir qu'un impact modeste sur la pratique clinique. paresseux, TABLEAU 29 1 Antipsychotiques : Relation de la structure chimique la puissance et aux toxicit s. 1Ratio d'affinit pour les r cepteurs D2 sur l'affinit pour les r cepteurs 5-HT2A. 2 des doses inf rieures 8 mg/j. n'a pas pris en compte des questions telles que la posologie de l'olanzapine, l'inclusion de patients r sistants au traitement, l'encouragement des patients changer de m dicament inh rent la conception, le risque de dyskin sie tardive suite l'utilisation long terme d'antipsychotiques typiques, m me faible dose, et la n cessit de grandes tailles d' chantillons dans les tudes d' quivalence. B. D riv s du thioxanth ne Ce groupe de m dicaments est illustr principalement par le thiothix ne. C. DERIVES DE BUTYROPHENONE SUBSTITUES Ce groupe, dont l'halop ridol est le plus utilis , a une structure tr s diff rente de celles des deux groupes pr c dents. L'halop ridol, une butyroph none, est le m dicament antipsychotique de premi re g n ration le plus largement utilis , malgr son niveau lev d'EPS par rapport aux autres m dicaments antipsychotiques typiques. Les diph nylbutylpip ridines sont des compos s troitement apparent s. Les butyroph nones et les cong n res ont tendance tre plus puissants et avoir moins d'effets autonomes mais des effets extrapyramidaux plus importants que l |
Pharmacologie fondamentale et clinique | es ph nothiazines (Tableau 29 1). D. Structures diverses Le pimozide et la molindone sont des antipsychotiques de premi re g n ration. Il n'y a pas de diff rence significative d'efficacit entre ces antipsychotiques typiques plus r cents et les antipsychotiques typiques plus anciens. E. Antipsychotiques de deuxi me g n ration La clozapine, l'as napine, l'olanzapine, la qu tiapine, la palip ridone, la risp ridone, le sertindole, la ziprasidone, la zot pine, le brexpiprazole, la cariprazine et l'aripiprazole sont des antipsychotiques de deuxi me g n ration (dont certains sont illustr s la figure 29 2). La clozapine est le prototype. La palip ridone est le m tabolite actif de la risp ridone. La risp ridone est rapidement convertie en 9-hydroxyrisp ridone in vivo chez la plupart des patients, l'exception d'environ 10 % des patients qui m tabolisent mal. Leertindole est approuv dans certains pays europ ens, mais pas aux tats-Unis. Ces m dicaments ont une pharmacologie complexe, mais ils partagent une plus grande capacit modifier l'activit des r cepteurs 5-HT2A qu' interf rer avec l'action des r cepteurs D2. Dans la plupart des cas, ils agissent comme des agonistes partiels du r cepteur 5-HT1A, ce qui produit des effets synergiques avec l'antagonisme du r cepteur 5-HT2A. La plupart sont des antagonistes des r cepteurs 5-HT6 ou 5-HT7. Le sulpride et le sulpiride constituent une autre classe d'agents atypiques. Ils ont une puissance quivalente pour les r cepteurs D2 et D3, mais ils sont aussi des antagonistes 5-HT7. Ils dissocient EPS et efficacit antipsychotique. Cependant, ils produisent galement des augmentations marqu es des taux s riques de prolactine et ne sont pas aussi exempts de risque de dyskin sie tardive que les m dicaments tels que la clozapine et la qu tiapine. Ils ne sont pas approuv s aux tats-Unis. La cariprazine repr sente un autre agent de deuxi me g n ration. En plus de l'antagonisme D2/5-HT2, la cariprazine est galement un agoniste partiel de la D3 avec une s lectivit pour le r cepteur D3. La s lectivit de la cariprazine pour le r cepteur D3 peut tre associ e des effets plus importants sur les sympt mes n gatifs de la schizophr nie. Ce m dicament a t approuv en 2015 aux tats-Unis. F. Antipsychotiques glutamatergiques Aucun agent sp cifique du glutamate n'est actuellement approuv pour le traitement de la schizophr nie. Cependant, plusieurs agents sont en phase d'essais cliniques tardifs. Parmi ceux-ci, il y a la bitopertine, un inhibiteur du transporteur de glycine 1 (GlyT1). Comme indiqu pr c demment, la glycine est un co-agoniste requis du glutamate au niveau des r cepteurs NMDA. Les tudes initiales de phase 2 ont indiqu que la bitopertin utilis e en compl ment des antipsychotiques standard am liorait significativement les sympt mes n gatifs de la schizophr nie, mais les essais ult rieurs ont t d cevants. La sarcos rine (N-m thylglycine), un autre inhibiteur de GlyT1, en association avec un antipsychotique standard, a galement montr des avantages dans l'am lioration des sympt mes n gatifs et positifs de la schizophr nie chez les patients gravement malades ainsi que chez les patients plus chroniques atteints de schizophr nie. Une autre classe d'agents antipsychotiques exp rimentaux comprend les agonistes des r cepteurs m tabotropiques du glutamate. Huit r cepteurs m tabotropiques du glutamate sont divis s en trois groupes : le groupe I (mGluR1,5), le groupe II (mGluR2,3) et le groupe III (mGluR4,6,7,8). Le mGluR2,3 inhibe la lib ration pr synaptique du glutamate. Plusieurs agents mGluR2,3 sont l' tude dans le traitement de la schizophr nie. Un agent, le pomaglum tad m thionil, a montr une efficacit antipsychotique dans les premiers essais de phase 2, mais les essais ult rieurs n'ont pas montr de b n fice sur les sympt mes positifs ou n gatifs de la schizophr nie. D'autres agonistes des r cepteurs m tabotropiques du glutamate sont l' tude pour le traitement des sympt mes n gatifs et cognitifs de la schizophr nie. A. Absorption et distribution La plupart des antipsychotiques sont facilement mais incompl tement absorb s. De plus, beaucoup subissent un m tabolisme de premier passage important. Ainsi, les doses orales de chlorpromazine et de thioridazine ont une disponibilit syst mique de 25 35%, alors que l'halop ridol, qui a moins de m tabolisme de premier passage, a une disponibilit syst mique moyenne d'environ 65%. La plupart des antipsychotiques sont hautement solubles dans les lipides et li s aux prot ines (92-99 %). Ils ont tendance avoir de grands volumes de distribution (g n ralement plus de 7 L/kg). Ils ont g n ralement une dur e d'action clinique beaucoup plus longue que ce qui serait estim partir de leur demi-vie plasmatique. Ceci est parall le l'occupation prolong e des r cepteurs de la dopamine D2 dans le cerveau par les m dicaments antipsychotiques typiques. Les m tabolites de la chlorpromazine peuvent tre excr t s dans |
Pharmacologie fondamentale et clinique | les urines des semaines apr s la derni re dose de m dicament administr de mani re chronique. Les formulations injectables action prolong e peuvent provoquer un blocage des r cepteurs D2 3 6 mois apr s la derni re injection. Le d lai de r currence des sympt mes psychotiques est tr s variable apr s l'arr t des m dicaments antipsychotiques. Le d lai moyen de rechute chez les patients stables atteints de schizophr nie qui arr tent leur traitement est de 6 mois. La clozapine est une exception dans la mesure o la rechute apr s l'arr t est g n ralement rapide et s v re. Ainsi, la clozapine ne doit jamais tre arr t e brusquement moins d' tre cliniquement n cessaire en raison d'effets ind sirables tels que la myocardite ou l'agranulocytose, qui sont de v ritables urgences m dicales. B. M tabolisme La plupart des antipsychotiques sont presque compl tement m tabolis s par oxydation ou d m thylation, catalys s par les enzymes du cytochrome P450 microsomique h patique. Le CYP2D6, le CYP1A2 et le CYP3A4 sont les principales isoformes impliqu es (voir chapitre 4). Les interactions m dicamenteuses doivent tre prises en compte lors de la combinaison de m dicaments antipsychotiques avec divers autres m dicaments psychotropes ou m dicaments - tels que le k toconazole - qui inhibent diverses enzymes du cytochrome P450. Aux doses cliniques typiques, les antipsychotiques n'interf rent g n ralement pas avec le m tabolisme d'autres m dicaments. Les premiers antipsychotiques ph nothiaziniques, avec la chlorpromazine comme prototype, se sont r v l s avoir une grande vari t d'effets sur le syst me nerveux central, l'autonomie et le syst me endocrinien. Bien que l'efficacit de ces m dicaments soit principalement due au blocage des r cepteurs D2, leurs effets ind sirables ont t attribu s des effets bloquants sur un large ventail de r cepteurs, notamment les r cepteurs adr nergiques et les r cepteurs muscariniques, histaminiques H1 et 5-HT2. A. Syst mes dopaminergiques Cinq syst mes ou voies dopaminergiques sont importants pour comprendre la schizophr nie et le m canisme d'action des m dicaments antipsychotiques. La premi re voie - la plus troitement li e au comportement et la psychose - est la voie m solimbique-m socorticale, qui se projette des corps cellulaires dans le tegment ventral en faisceaux s par s d'axones vers le syst me limbique et le n ocortex. Le deuxi me syst me - la voie nigrostriatale - est constitu de neurones qui se projettent de la substantia nigra au striatum dorsal, qui comprend le caud et le putamen ; il est impliqu dans la coordination du mouvement volontaire. Le blocage des r cepteurs D2 dans la voie nigrostriatale est responsable de l'EPS. La troisi me voie - le syst me tub ro-infundibulaire - s' l ve dans les noyaux arqu s et les neurones p riventriculaires et lib re de la dopamine dans la circulation du portail hypophysaire. La dopamine lib r e par ces neurones inhibe physiologiquement la s cr tion de prolactine de l'hypophyse ant rieure. Le quatri me syst me dopaminergique - la voie m dullo-periventriculaire - est constitu de neurones dans le noyau moteur du vague dont les projections ne sont pas bien d finies. Ce syst me peut tre impliqu dans le comportement alimentaire. La cinqui me voie - la voie incertohypothalamique - forme des connexions de la zone m diale incerta l'hypothalamus et l'amygdale. Il semble r guler la phase motivationnelle anticipative du comportement copulatoire chez le rat. Apr s avoir identifi la dopamine comme neurotransmetteur en 1959, il a t montr que ses effets sur l'activit lectrique dans les synapses centrales et sur la production du deuxi me messager AMPc synth tis par l'ad nylyl cyclase pouvaient tre bloqu s par des m dicaments antipsychotiques tels que la chlorpromazine, l'halop ridol et le thiothix ne. Ces preuves ont conduit la conclusion au d but des ann es 1960 que ces m dicaments devraient tre consid r s comme de la dopamine. antagonistes des r cepteurs et a t un facteur cl dans le d veloppement de l'hypoth se dopaminergique de la schizophr nie d crite plus haut dans ce chapitre. On pense maintenant que l'action antipsychotique est produite (au moins en partie) par leur capacit bloquer l'effet de la dopamine (les r cepteurs D2 inhibent l'activit de l'ad nylyl cyclase dans le syst me m solimbique). B. R cepteurs de la dopamine et leurs effets l'heure actuelle, cinq r cepteurs de la dopamine ont t d crits, constitu s de deux familles distinctes, les groupes r cepteurs de type D1 (D1, D5) et de type D2 (D2, D3, D4). Le r cepteur D1 est cod par un g ne sur le chromosome 5, augmente l'AMPc par l'activation coupl e au Gs de l'ad nylyl cyclase et est situ principalement dans le putamen, le noyau accumbens, le tubercule olfactif et le cortex. L'autre membre de cette famille, D5, est cod par un g ne sur le chromosome 4, augmente galement l'AMPc et se trouve dans l'hippocampe et l'hypothalamus. La puissance th rapeu |
Pharmacologie fondamentale et clinique | tique des m dicaments antipsychotiques n'est pas corr l e leur affinit pour la liaison au r cepteur D1 (Figure 29 3, haut) et un antagoniste s lectif de D1 ne s'est pas av r tre un antipsychotique efficace chez les patients atteints de schizophr nie. 0,1 FIGURE 29 3 Corr lations entre la puissance th rapeutique des antipsychotiques et leur affinit pour la liaison aux r cepteurs de la dopamine D1 (en haut) ou D2 (en bas). La puissance est indiqu e sur les axes horizontaux ; elle diminue vers la droite. L'affinit de liaison pour les r cepteurs D1 a t mesur e en d pla ant le ligand s lectif D1 SCH 23390 ; l'affinit pour les r cepteurs D2 a t mesur e de mani re similaire en d pla ant le ligand s lectif D2 halop ridol. L'affinit de liaison diminue vers le haut. (Reproduit, avec permission, de Wiley-Liss, Inc., une filiale de John Wiley & Sons, Inc., de Seeman P : Dopamine receptors and the dopamine hypothesis of schizophrenia. Synapse 1987 ;1:133.) Le r cepteur D2 est cod sur le chromosome 11, diminue l'AMPc (par inhibition coupl e Gi de l'ad nylyl cyclase) et inhibe les canaux calciques mais ouvre les canaux potassiques. On le trouve la fois pr -et post-synaptiquement sur les neurones du caud -putamen, du noyau accumbens et du tubercule olfactif. On pense qu'un deuxi me membre de cette famille, le r cepteur D3, galement cod par un g ne sur le chromosome 11, diminue galement l'AMPc et est situ dans le cortex frontal, la moelle pini re et le m senc phale. Les r cepteurs D4 diminuent galement l'AMPc et sont concentr s dans le cortex. Les agents antipsychotiques de premi re g n ration bloquent les r cepteurs D2 de mani re st r os lective pour la plupart, et leur affinit de liaison est tr s fortement corr l e la puissance antipsychotique et extrapyramidale clinique (Figure 29 3, bas). Les tudes d'imagerie in vivo de l'occupation des r cepteurs D2 indiquent que pour l'efficacit antipsychotique, les m dicaments antipsychotiques typiques doivent tre administr s des doses suffisantes pour atteindre au moins 60 % d'occupation des r cepteurs D2 striataux. Cela n'est pas n cessaire pour certains antipsychotiques de deuxi me g n ration tels que la clozapine et l'olanzapine, qui sont efficaces des taux d'occupation inf rieurs de 30 50 %, probablement en raison de leur forte occupation simultan e des r cepteurs 5-HT2A. Les antipsychotiques de premi re g n ration produisent des EPS lorsque l'occupation des r cepteurs D2 striataux atteint 80 % ou plus. Les tudes de tomographie par mission de positons (TEP) avec l'aripiprazole montrent une tr s forte occupation des r cepteurs D2, mais ce m dicament ne provoque pas d'EPS car il s'agit d'un agoniste partiel des r cepteurs D2. L'aripiprazole gagne galement en efficacit th rapeutique gr ce son antagonisme 5-HT2A et ventuellement son agonisme partiel 5-HT1A. Ces r sultats ont t incorpor s dans l'hypoth se dopaminergique de la schizophr nie. Cependant, des facteurs suppl mentaires compliquent l'interpr tation des donn es sur les r cepteurs de la dopamine. Par exemple, les r cepteurs de la dopamine existent sous des formes haute et basse affinit , et on ne sait pas si la schizophr nie ou les m dicaments antipsychotiques modifient les proportions de r cepteurs dans ces deux formes. Il n'a pas t d montr de mani re convaincante que l'antagonisme d'un r cepteur de la dopamine autre que le D2 joue un r le dans l'action des antipsychotiques. Des antagonistes s lectifs et relativement sp cifiques des r cepteurs D1, D3 et D4 ont t test s plusieurs reprises sans preuve d'action antipsychotique. La plupart des nouveaux agents antipsychotiques atypiques et certains des agents traditionnels ont une affinit plus lev e pour le r cepteur 5-HT2A que pour le r cepteur D2 (Tableau 29 1), ce qui sugg re un r le important pour le syst me s rotoninergique 5-HT dans l' tiologie de la schizophr nie et l'action de ces m dicaments. C. Diff rences entre les antipsychotiques Bien que tous les antipsychotiques efficaces bloquent les r cepteurs D2, le degr de ce blocage par rapport aux autres actions sur les r cepteurs varie consid rablement d'un m dicament l'autre. Un grand nombre d'exp riences de liaison ligand-r cepteur ont t r alis es dans le but de d couvrir une action unique du r cepteur qui permettrait de pr dire au mieux l'efficacit antipsychotique. Un r sum des affinit s relatives de liaison aux r cepteurs de plusieurs agents cl s dans de telles comparaisons illustre la difficult de tirer des conclusions simples de telles exp riences : Chlorpromazine : 1 = 5-HT2A > D2 > D1 Halop ridol : D2 > 1 > D4 > 5-HT2A > D1 > H1 Clozapine : D4 = 1 > 5-HT2A > D2 = D1 Olanzapine : 5-HT2A > H1 > D4 > D2 > 1 > D1 Aripiprazole : D2 = 5-HT2A > D4 > 1 = H1 >> D1 Quetiapine : H1 > 1 > M1,3 > D2 > 5-HT2A Ainsi, la plupart des agents antipsychotiques de deuxi me g n ration et certains de premi re g n ration sont au moins aussi puissants pour in |
Pharmacologie fondamentale et clinique | hiber les r cepteurs 5-HT2 que pour inhiber les r cepteurs D2. L'aripiprazole et le brexpiprazole semblent tre des agonistes partiels des r cepteurs D2. Des degr s variables d'antagonisme des adr nocepteurs 2 sont galement observ s avec la risp ridone, la clozapine, l'olanzapine, la qu tiapine et l'aripiprazole. TABLEAU 29 2 Effets pharmacologiques ind sirables des m dicaments antipsychotiques. Les recherches actuelles visent d couvrir de nouveaux compos s antipsychotiques qui sont soit plus s lectifs pour le syst me m solimbique (pour r duire leurs effets sur le syst me extrapyramidal), soit ont des effets sur les r cepteurs centraux des neurotransmetteurs - tels que ceux de l'ac tylcholine et des acides amin s excitateurs - qui ont t propos s comme nouvelles cibles pour l'action antipsychotique. Contrairement la recherche difficile de r cepteurs responsables de l'efficacit antipsychotique, les diff rences dans les effets des r cepteurs de divers antipsychotiques expliquent bon nombre de leurs toxicit s (tableaux 29 1 et 29 2). En particulier, la toxicit extrapyramidale semble tre syst matiquement associ e une puissance D2 lev e. D. Cons quences psychologiques La plupart des m dicaments antipsychotiques provoquent des effets subjectifs d sagr ables chez les personnes non psychotiques. L'EPS l ger s v re, y compris l'akathisie, la somnolence, l'agitation et les effets autonomes, ne ressemble aucun autre associ des s datifs ou hypnotiques plus familiers. N anmoins, de faibles doses de certains de ces m dicaments, en particulier la qu tiapine, sont utilis es pour favoriser l'endormissement et le maintien du sommeil, bien qu'il n'existe aucune indication approuv e pour une telle utilisation. Les personnes sans maladie psychiatrique ayant re u des m dicaments antipsychotiques, m me faibles doses, pr sentent une alt ration des performances, comme en t moignent un certain nombre de tests psychomoteurs et psychom triques. Personnes psychotiques, cependant, peuvent en fait montrer une am lioration de leurs performances mesure que la psychose est att nu e. La capacit des antipsychotiques de deuxi me g n ration am liorer certains domaines de la cognition chez les patients atteints de schizophr nie et de trouble bipolaire est controvers e. Certaines personnes pr sentent une am lioration marqu e et, pour cette raison, la cognition doit tre valu e chez tous les patients atteints de schizophr nie et un essai d'un agent atypique doit tre envisag , m me si les sympt mes positifs sont bien contr l s par des agents de premi re g n ration. E. Effets lectroenc phalographiques Les m dicaments antipsychotiques produisent des changements dans le sch ma des fr quences lectroenc phalographiques (EEG), les ralentissant g n ralement et augmentant leur synchronisation. Le ralentissement (hypersynchronie) est parfois focal ou unilat ral, ce qui peut conduire des interpr tations diagnostiques erron es. Les changements de fr quence et d'amplitude induits par les m dicaments psychotropes sont facilement apparents et peuvent tre quantifi s par des techniques lectrophysiologiques sophistiqu es. Certains agents antipsychotiques abaissent le seuil pileptique et induisent des mod les EEG typiques des troubles pileptiques ; cependant, avec une titration posologique minutieuse, la plupart peuvent tre utilis s en toute s curit chez les patients pileptiques. F. Effets sur le syst me endocrinien Les m dicaments antipsychotiques typiques plus anciens, ainsi que la risp ridone et la palip ridone, produisent des l vations de la prolactine (voir Effets ind sirables, ci-dessous). Les nouveaux antipsychotiques tels que l'olanzapine, la qu tiapine, l'aripiprazole et le brexpiprazole ne provoquent aucune augmentation ou une augmentation minimale de la prolactine et r duisent les risques de dysfonctionnement du syst me extrapyramidal et de dyskin sie tardive, refl tant leur antagonisme D2 diminu . G. Effets cardiovasculaires Les ph nothiazines de faible puissance provoquent fr quemment une hypotension orthostatique et une tachycardie. La pression art rielle moyenne, la r sistance p riph rique et le volume systolique sont diminu s. Ces effets sont pr visibles partir des actions autonomes de ces agents (Tableau 29 2). Des lectrocardiogrammes anormaux ont t enregistr s, en particulier avec la thioridazine. Les changements comprennent l'allongement de l'intervalle QT et des configurations anormales du segment ST et des ondes T. Ces changements sont facilement invers s par le retrait du m dicament. tant donn que la thioridazine est associ e des torsades de pointes et un risque accru de mort subite, le m dicament de marque a t retir du march en 2005 et son utilisation est actuellement comme agent de deuxi me intention si d'autres m dicaments se sont r v l s intol rables ou inefficaces. Parmi les antipsychotiques les plus r cents, l'allongement de l'intervalle QT ou QTc a fait l'objet de beauc |
Pharmacologie fondamentale et clinique | oup d'attention. Comme on pensait que cela indiquait un risque accru d'arythmies dangereuses, la ziprasidone et la qu tiapine sont accompagn es d'avertissements. Il n'y a cependant aucune preuve que cela se soit r ellement traduit par une augmentation de l'incidence des arythmies. Les antipsychotiques atypiques sont galement associ s un syndrome m tabolique qui peut augmenter le risque de maladie coronarienne, d'accident vasculaire c r bral et d'hypertension. A. Indications psychiatriques La schizophr nie est la principale indication des antipsychotiques. Cependant, au cours de la derni re d cennie, l'utilisation d'antipsychotiques dans le traitement des troubles de l'humeur tels que le trouble bipolaire (BP1), la d pression psychotique et la d pression r sistante au traitement a clips leur utilisation dans le traitement de la schizophr nie. Les formes catatoniques de schizophr nie sont mieux g r es par les benzodiaz pines par voie intraveineuse. Des m dicaments antipsychotiques peuvent tre n cessaires pour traiter les composants psychotiques de cette forme de la maladie apr s la fin de la catatonie, et ils restent le pilier du traitement de cette maladie. Malheureusement, de nombreux patients montrent peu de r ponse, et pratiquement aucun ne montre une r ponse compl te. Les m dicaments antipsychotiques sont galement indiqu s pour les troubles schizo-affectifs, qui partagent les caract ristiques de la schizophr nie et des troubles affectifs.Aucune diff rence fondamentale entre ces deux diagnostics n'a t d montr e de mani re fiable.Il est tr s probable qu'ils fassent partie d'un continuum avec un trouble psychotique bipolaire. Les aspects psychotiques de la maladie n cessitent un traitement avec des m dicaments antipsychotiques, qui peuvent tre utilis s avec d'autres m dicaments tels que les antid presseurs, le lithium ou l'acide valpro que. La phase maniaque dans le trouble affectif bipolaire n cessite souvent un traitement avec des agents antipsychotiques, bien que le lithium ou l'acide valpro que suppl ment avec des benzodiaz pines haute puissance (par exemple, le loraz pam ou le clonaz pam) puisse suffire dans les cas plus l gers. Des essais contr l s r cents soutiennent l'efficacit de la monoth rapie avec des antipsychotiques de deuxi me g n ration dans la phase aigu (jusqu' 4 semaines) de la manie. En outre, plusieurs antipsychotiques de deuxi me g n ration sont approuv s dans le traitement d'entretien du trouble bipolaire. Ils semblent plus efficaces pour pr venir la manie que pour pr venir la d pression. Lorsque la manie dispara t, le m dicament antipsychotique peut tre retir , bien que le traitement d'entretien avec des agents antipsychotiques atypiques soit devenu plus courant. Les tats excit s non maniques peuvent galement tre g r s par des antipsychotiques, souvent en association avec des benzodiaz pines. Une utilisation de plus en plus courante des antipsychotiques est la monoth rapie de la d pression bipolaire aigu et l'utilisation concomitante d'antipsychotiques et d'antid presseurs dans le traitement de la d pression unipolaire. Plusieurs antipsychotiques sont maintenant approuv s par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis dans la gestion de la d pression bipolaire, notamment la qu tiapine, la lurasidone et l'olanzapine (en association avec la fluox tine). Les antipsychotiques semblent plus efficaces que les antid presseurs dans le traitement de la d pression bipolaire et n'augmentent pas non plus le risque d'induire une manie ou d'augmenter la fr quence des cycles bipolaires. De m me, plusieurs antipsychotiques, notamment l'aripiprazole, la qu tiapine, le brexpiprazole et l'olanzapine (avec la fluox tine), sont maintenant approuv s dans le traitement adjuvant de la d pression unipolaire. Bien que de nombreux m dicaments soient associ s des antid presseurs dans le traitement adjuvant de la d pression majeure, les antipsychotiques sont la seule classe d'agents qui a t officiellement valu e pour approbation par la FDA cette fin. Les sympt mes r siduels et la r mission partielle sont fr quents, les antipschotiques montrant un b n fice constant dans l'am lioration de la r ponse globale aux antid presseurs. Certains antipsychotiques intramusculaires ont t approuv s pour le contr le de l'agitation associ e au trouble bipolaire et la schizophr nie. Les antipsychotiques tels que l'halop ridol sont utilis s depuis longtemps en unit de soins intensifs pour g rer l'agitation chez les patients d lirants et post-chirurgicaux. Il a t d montr que les formes intramusculaires de ziprasidone, d'olanzapine et d'aripiprazole am liorent l'agitation en 1 2 heures, avec moins de sympt mes extrapyramidaux que les agents typiques tels que l'halop ridol. D'autres indications pour l'utilisation d'antipsychotiques comprennent le syndrome de Tourette et un comportement ventuellement perturb chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Cependant, les es |
Pharmacologie fondamentale et clinique | sais contr l s d'antipsychotiques dans la prise en charge des sympt mes comportementaux chez les patients atteints de d mence n'ont g n ralement pas d montr leur efficacit . De plus, des antipsychotiques de deuxi me g n ration ainsi que certains antipsychotiques de premi re g n ration ont t associ s une mortalit accrue chez ces patients. Les antipsychotiques ne sont pas indiqu s pour le traitement de divers syndromes de sevrage, par exemple le sevrage aux opio des. petites doses, les m dicaments antipsychotiques ont t promus ( tort) pour le soulagement de l'anxi t associ e des troubles motionnels mineurs. Les s datifs anti-anxi t (voir chapitre 22) sont pr f r s en termes de s curit et d'acceptabilit pour les patients. Les sympt mes psychotiques associ s la maladie de Parkinson repr sentent un d fi clinique. Les m dicaments tels que la l vodopa qui traitent les sympt mes de la maladie de Parkinson peuvent galement exacerber les sympt mes psychotiques. De m me, les antipsychotiques qui peuvent traiter les sympt mes psychotiques peuvent aggraver consid rablement les autres sympt mes de la maladie de Parkinson. En 2016, un nouveau type d'antipsychotique a t approuv pour le traitement de la psychose dans la maladie de Parkinson. La pimavans rine est un agoniste inverse s lectif de la s rotonine. En tant que tel, il n'a pas de propri t s antagonistes de la dopamine et n'est pas associ l'EPS. La pimavans rine est actuellement l' tude en tant que traitement d'appoint dans la schizophr nie. B. Indications non psychiatriques La plupart des antipsychotiques de premi re g n ration plus anciens, l'exception de la thioridazine, ont un fort effet anti m tique. Cette action est due au blocage des r cepteurs dopaminergiques, la fois central (dans la zone de d clenchement des chimior cepteurs de la moelle pini re) et p riph rique (sur les r cepteurs de l'estomac). Certains m dicaments, tels que la prochlorp razine et le benzquinamide, sont promus uniquement comme anti m tiques. Les ph nothiazines cha nes lat rales plus courtes ont une action consid rable de blocage des r cepteurs H1 et ont t utilis es pour soulager le prurit ou, dans le cas de la prom thazine, comme s datifs pr op ratoires. Le butyroph none droperidol est utilis en association avec l'opio de fentanyl en neuroleptanesth sie. Le drop ridol pr sente un risque d'allongement de l'intervalle QT associ la dose et a t retir de certains march s. L'utilisation de ces m dicaments dans la pratique de l'anesth sie est d crite au chapitre 25. Le choix entre les m dicaments antipsychotiques repose principalement sur les diff rences d'effets ind sirables et les diff rences possibles d'efficacit . De plus, le co t et la disponibilit d'un agent donn sur les formulaires de m dicaments influencent galement le choix d'un antipsychotique sp cifique. tant donn que l'utilisation des m dicaments plus anciens est encore r pandue, en particulier chez les patients trait s dans le secteur public, la connaissance d'agents tels que la chlorpromazine et l'halop ridol reste pertinente. Ainsi, il convient de conna tre un membre de chacune des trois sous-familles de ph nothiazines, un membre du groupe thioxanth ne et butyroph none, et tous les nouveaux compos s - clozapine, risp ridone, olanzapine, qu tiapine, ziprasidone, lurasidone, ilop ridone, as napine, cariprazine et aripiprazole. Chacun peut pr senter des avantages particuliers pour certains patients. Un groupe repr sentatif de m dicaments antipsychotiques est pr sent dans le tableau 29 3. Pour environ 70 % des patients atteints de schizophr nie, et probablement pour une proportion similaire de patients atteints de trouble bipolaire pr sentant des caract ristiques psychotiques, les antipsychotiques de premi re et de deuxi me g n ration sont d'une efficacit gale pour le traitement des sympt mes positifs. TABLEAU 29 3 Certains antipsychotiques repr sentatifs. 1Autres ph nothiazines aliphatiques : promazine, triflupromazine. 2Autres pip ridines ph nothiazines : pip rac tazine, m soridazine. 3Autres ph nothiazines pip razines : ac toph nazine, perph nazine, carph nazine, prochlorp razine, trifluop razine. Cependant, les preuves favorisent les m dicaments de deuxi me g n ration pour le b n fice des sympt mes n gatifs et de la cognition, pour la diminution du risque de dyskin sie par piq re de goudron et d'autres formes d'EPS, et pour des augmentations moindres des taux de prolactine. Certains des m dicaments antipsychotiques de deuxi me g n ration produisent plus de gain de poids et d'augmentation des lipides que certains m dicaments de premi re g n ration. Un petit pourcentage de patients d veloppent un diab te sucr , le plus souvent observ avec la clozapine et l'olanzapine. La ziprasidone est le m dicament de deuxi me g n ration qui provoque le moins de prise de poids. La risp ridone, la lurasidone, le brexpiprazole, la palip ridone et l'aripiprazole produisent g n ralement |
Pharmacologie fondamentale et clinique | de petites augmentations de poids et de lipides. L'as napine et la qu tiapine ont un effet interm diaire. La clozapine et l'olanzapine entra nent fr quemment de fortes augmentations de poids et de lipides. Ainsi, ces m dicaments doivent tre consid r s comme des m dicaments de deuxi me intention moins qu'il n'y ait une indication sp cifique. C'est le cas de la clozapine, qui fortes doses (300 900 mg/j) est efficace chez la majorit des patients schizophr nes r fractaires d'autres m dicaments, condition que le traitement soit poursuivi jusqu' 6 mois. Les rapports de cas et plusieurs essais cliniques sugg rent que l'olanzapine forte dose, c'est- -dire des doses de 30 45 mg/j, peut galement tre efficace dans la schizophr nie r fractaire lorsqu'elle est administr e sur une p riode de 6 mois. La clozapine est le seul antipsychotique de deuxi me g n ration approuv pour r duire le risque de suicide chez les patients ayant des ant c dents de schizophr nie. Les patients atteints de schizophr nie qui ont fait des tentatives de suicide potentiellement mortelles doivent tre s rieusement valu s pour le passage la clozapine. Certains essais ont montr que les nouveaux m dicaments antipsychotiques taient plus efficaces que les plus anciens pour traiter les sympt mes n gatifs. La forme psychotique florissante de la maladie accompagn e d'un comportement incontr lable r pond probablement aussi bien tous les antipsychotiques puissants, mais est encore fr quemment trait e avec des m dicaments plus anciens qui offrent des formulations intramusculaires pour le traitement aigu et chronique. De plus, le faible co t des m dicaments plus anciens contribue leur utilisation g n ralis e malgr leur risque d'effets ind sirables EPS. Plusieurs des nouveaux antipsychotiques, y compris la clozapine, la risp ridone et l'olanzapine, montrent une sup riorit sur l'halop ridol en termes de r ponse globale dans certains essais contr l s. D'autres tudes comparatives avec l'aripiprazole sont n cessaires pour valuer son efficacit relative. De plus, le profil d'effets ind sirables sup rieur des nouveaux agents et le risque faible absent de dyskin sie tardive sugg rent que ceux-ci devraient constituer la premi re ligne de traitement. Des formes g n riques de nombreux m dicaments de deuxi me g n ration, notamment la clozapine, l'olanzapine, l'aripiprazole, la risp ridone et la qu tiapine, sont devenues disponibles, et le co t de ces m dicaments est beaucoup moins pris en compte qu'auparavant. Le meilleur guide pour s lectionner un m dicament pour un patient individuel est l'historique des patients des r ponses pass es aux m dicaments. l'heure actuelle, la clozapine est limit e aux patients qui n'ont pas r pondu des doses importantes de m dicaments antipsychotiques conventionnels. L'agranulocytose et les convulsions associ es ce m dicament pr viennent une utilisation plus r pandue. L'am lioration du profil des effets ind sirables de la risp ridone (par rapport celui de l'halop ridol) des doses de 6 mg/j ou moins et le risque apparemment plus faible de dyskin sie tardive ont contribu son utilisation g n ralis e. L'olanzapine et la qu tiapine peuvent pr senter des risques encore plus faibles et ont galement t largement utilis es. l'heure actuelle, l'aripiprazole est l'antipsychotique de deuxi me g n ration le plus couramment prescrit aux tats-Unis en raison d'un profil d'effets secondaires relativement favorable et d'une commercialisation agressive. La gamme de doses efficaces parmi divers agents antipsychotiques est large. Les marges th rapeutiques sont importantes. des doses appropri es, les antipsychotiques - l'exception de la clozapine et peut- tre de l'olanzapine - sont d'efficacit gale chez des groupes de patients largement s lectionn s. Cependant, certains patients qui ne r pondent pas un m dicament peuvent r pondre un autre ; pour cette raison, plusieurs m dicaments peuvent devoir tre essay s pour trouver celui qui est le plus efficace pour un patient individuel. Les patients qui sont devenus r fractaires deux ou trois agents antipsychotiques administr s des doses importantes deviennent candidats au traitement par la clozapine ou l'olanzapine forte dose. Trente cinquante pour cent des patients pr c demment r fractaires aux doses standard d'autres m dicaments antipsychotiques r pondent ces m dicaments. Dans de tels cas, le risque accru de clozapine peut bien tre justifi . Certaines relations posologiques entre divers m dicaments antipsychotiques, ainsi que les plages th rapeutiques possibles, sont pr sent es dans le tableau 29 4. Des formes parent rales bien tol r es des m dicaments plus anciens forte puissance, l'halop ridol et la fluph nazine, sont disponibles pour l'initiation rapide du traitement ainsi que pour le traitement d'entretien chez les patients non conformes. tant donn que les m dicaments administr s par voie parent rale peuvent avoir une biodisponibili |
Pharmacologie fondamentale et clinique | t beaucoup plus grande que les formes orales, les doses ne doivent tre qu'une fraction de ce qui pourrait tre administr par voie orale, et TABLEAU 29 4 Rapports posologiques des antipsychotiques. Les utilisateurs s'assurent pour cette t che de la collaboration des constructeurs Le d canoate de fluph nazine et le d canoate d'halop ridol conviennent au traitement d'entretien parent ral long terme chez les patients qui ne peuvent pas ou ne veulent pas prendre de m dicaments par voie orale. En outre, de nouveaux antipsychotiques injectables action prolong e (LAI) de deuxi me g n ration sont maintenant disponibles, notamment des formulations de risp ridone, d'olanzapine, d'aripiprazole et de palip ridone. Pour certains patients, les nouveaux m dicaments LAI peuvent tre mieux tol r s que les injectables de d p t plus anciens. Les m dicaments antipsychotiques sont souvent administr s en doses quotidiennes fractionn es, titrant une dose efficace. Le bas de la fourchette posologique du tableau 29 4 doit tre essay pendant au moins plusieurs semaines. Une fois qu'une dose quotidienne efficace a t d finie pour un patient individuel, les doses peuvent tre administr es moins fr quemment. Des doses une fois par jour, g n ralement administr es la nuit, sont r alisables pour de nombreux patients pendant le traitement d'entretien chronique. Dans les domaines de la fiscalit et de la s curit sociale les sch mas posologiques conduisent une meilleure observance. Une tr s petite minorit de patients schizophr nes peut se remettre d'un pisode aigu et ne n cessiter aucun autre traitement m dicamenteux pendant des p riodes prolong es. Dans la plupart des cas, le choix se fait entre des doses augment es au besoin ou l'ajout d'autres m dicaments pour les exacerbations ou un traitement d'entretien continu avec une posologie th rapeutique compl te. Le choix d pend de facteurs sociaux tels que la disponibilit de la famille ou des amis familiers avec les premiers sympt mes de la rechute et l'acc s facile aux soins. L'association d'antipsychotiques confond l' valuation de l'efficacit des m dicaments utilis s. L'utilisation de combinaisons, cependant, est r pandue, avec davantage de donn es exp rimentales mergentes soutenant de telles pratiques. Les antid presseurs tricycliques ou, plus souvent, les inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine (ISRS) sont souvent utilis s avec des agents antipsychotiques pour les sympt mes de la d pression compliquant la schizophr nie. Les preuves de l'utilit de cette polypharmacie sont minimes. L' lectroconvulsivoth rapie (ECT) est un compl ment utile pour les m dicaments antipsychotiques, non seulement pour le traitement des sympt mes de l'humeur, mais aussi pour le contr le positif des sympt mes. L' lectroconvulsivoth rapie peut augmenter la clozapine lorsque les doses maximales de clozapine sont inefficaces. En revanche, l'ajout de risp ridone la clozapine n'est pas b n fique. Le lithium ou l'acide valpro que est parfois ajout aux agents antipsychotiques, ce qui est b n fique pour les patients qui ne r pondent pas ces derniers m dicaments seuls. Il existe des preuves que la lamotrigine est plus efficace que n'importe lequel des autres stabilisateurs de l'humeur pour cette indication (voir ci-dessous). On ne sait pas si les cas de th rapie combin e r ussie repr sentent des cas mal diagnostiqu s de manie ou de trouble schizo-affectif. Les benzodiaz pines peuvent tre utiles pour les patients pr sentant des sympt mes d'anxi t ou d'insomnie non contr l s par les antipsychotiques. La plupart des effets ind sirables des m dicaments antipsychotiques sont des extensions de leurs actions pharmacologiques connues (tableaux 29 1 et 29 2), mais quelques effets sont de nature allergique, et certains sont idiosyncrasiques. A. Effets de comportements Les m dicaments antipsychotiques typiques plus anciens sont d sagr ables prendre. De nombreux patients cessent de prendre ces m dicaments en raison des effets ind sirables, qui peuvent tre att nu s en administrant de petites doses pendant la journ e et la majeure partie au coucher. Une pseudod pression qui peut tre due une akin sie induite par un m dicament r pond g n ralement un traitement prudent par des m dicaments antiparkinsoniens. D'autres pseudod pressions peuvent tre dues des doses plus lev es que n cessaire chez un patient en r mission partielle, auquel cas une diminution de la dose peut soulager les sympt mes. Des tats de confusion toxique peuvent survenir avec des doses tr s lev es de m dicaments ayant des actions antimuscariniques pro minentes. B. Effets neurologiques Les r actions extrapyramidales survenant au d but du traitement avec des agents plus anciens comprennent le syndrome de Parkinson typique, l'akathisie (agitation incontr lable) et les r actions dystoniques aigu s (r trocolis spastique ou torticolis). Le parkinsonisme peut tre trait , si n cessaire, avec des m dicaments ant |
Pharmacologie fondamentale et clinique | iparkinsoniens conventionnels de type antimuscarinique ou, dans de rares cas, avec de l'amantadine. (La l vodopa ne doit jamais tre utilis e chez ces patients.) Le parkinsonisme peut tre auto-limitant, de sorte qu'une tentative de retrait des m dicaments antiparkinsoniens doit tre faite tous les 3 4 mois. L'akathisie et les r actions dystoniques r pondent galement un tel traitement, mais de nombreux cliniciens pr f rent utiliser un antihistaminique s datif aux propri t s anticholinergiques, par exemple la diph nhydramine, qui peut tre administr par voie parent rale ou orale. La dyskin sie tardive, comme son nom l'indique, est un syndrome tardif de mouvements chor oath to des anormaux. C'est l'effet ind sirable le plus important des m dicaments antipsychotiques. Il a t propos qu'elle est caus e par un d ficit cholinergique relatif secondaire une supersensibilit des r cepteurs de la dopamine dans le caud -putam ne. La pr valence varie norm ment, mais on estime que la dyskin sie tardive est survenue chez 20 40 % des patients trait s de mani re chronique avant l'introduction des nouveaux antipsychotiques atypiques. La reconnaissance pr coce est importante, car les cas avanc s peuvent tre difficiles inverser. Tout patient avec tardive la dyskin sie trait e avec un m dicament antipsychotique typique ou ventuellement la risp ridone ou la palip ridone doit tre remplac e par la qu tiapine ou la clozapine, les agents atypiques les moins susceptibles de provoquer une dyskin sie tardive. De nombreux traitements ont t propos s, mais leur valuation est confondue par le fait que l' volution de la maladie est variable et parfois auto-limit e. La r duction des cotisations peut galement tre consid r e La plupart des autorit s conviennent que la premi re tape devrait consister interrompre ou r duire la dose de l'agent antipsychotique actuel ou passer l'un des nouveaux agents atypiques. Une deuxi me tape logique consisterait liminer tous les m dicaments action anticholinergique centrale, en particulier les m dicaments antiparkinsoniens et les antid presseurs tricycliques. Ces deux tapes sont souvent suffisantes pour apporter une am lioration. S'ils chouent, l'ajout de diaz pam des doses aussi lev es que 30 40 mg/j peut ajouter l'am lioration en augmentant l'activit GABAergique. Les crises convulsives, bien que reconnues comme une complication du traitement par la chlorpromazine, taient si rares avec les m dicaments plus anciens forte puissance qu'elles m ritaient peu d'attention. Cependant, des crises de novo peuvent survenir chez 2 5 % des patients trait s par la clozapine. L'utilisation d'un anticonvulsivant est capable de contr ler les crises dans la plupart des cas. C. Syst me nerveux autonome. La plupart des patients sont capables de tol rer les effets ind sirables antimuscariniques des antipsychotiques. Ceux qui sont trop mal l'aise ou qui d veloppent une r tention urinaire ou d'autres sympt mes graves peuvent passer un agent sans action antimuscarinique significative. L'hypotension orthostatique ou l' jaculation alt r e - complications courantes du traitement par la chlorpromazine ou la m soridazine - doivent tre g r es en passant des m dicaments ayant des actions bloquant les adr nor cepteurs moins marqu es. D. Effets m taboliques et endocriniens La prise de poids est tr s fr quente, en particulier avec la clozapine et l'olanzapine, et n cessite une surveillance de l'apport alimentaire, en particulier des glucides. L'hyperglyc mie peut se d velopper, mais il reste pr ciser si elle est secondaire la r sistance l'insuline associ e la prise de poids ou d'autres m canismes. Une hyperlipid mie peut survenir. La gestion de la prise de poids, de la r sistance l'insuline et de l'augmentation des lipides doit inclure la surveillance du poids chaque visite et la mesure de la glyc mie et des lipides jeun des intervalles de 3 6 mois. La mesure de l'h moglobine A1C peut tre utile lorsqu'il est impossible d' tre s r d'obtenir une glyc mie jeun. Une acidoc tose diab tique a t rapport e dans quelques cas. Le rapport triglyc rides :HDL doit tre inf rieur 3,5 dans les chantillons jeun. Des niveaux plus lev s indiquent un risque accru de maladie cardiovasculaire ath roscl reuse. L'hyperprolactin mie chez les femmes entra ne le syndrome d'am norrh agalactorrh e et l'infertilit ; chez les hommes, une perte de libido, l'impuissance et l'infertilit peuvent en r sulter. L'hyperprolactin mie peut provoquer l'ost oporose, en particulier chez les femmes. Si la r duction de la dose n'est pas indiqu e ou si elle est inefficace pour contr ler ce sch ma, le passage l'un des agents atypiques qui n'augmentent pas les taux de prolactine, par exemple l'aripiprazole, peut tre indiqu . E. R actions toxiques ou allergiques L'agranulocytose, la jaunisse cholestatique et les ruptions cutan es se produisent rarement avec les antipsychotiques puissants |
Pharmacologie fondamentale et clinique | actuellement utilis s. Contrairement d'autres agents antipsychotiques, la clozapine provoque une agranulocytose chez un nombre faible mais important de patients - environ 1 2 % des patients trait s. Cet effet grave et potentiellement fatal peut se d velopper rapidement, g n ralement entre la 6e et la 18e semaine de traitement. On ne sait pas s'il s'agit d'une r action immunitaire, mais elle semble r versible l'arr t du m dicament. En raison du risque d'agranulocytose, les patients recevant de la clozapine doivent avoir une num ration globulaire hebdomadaire pendant les 6 premiers mois de traitement et toutes les 3 semaines par la suite. F. Complications oculaires Les d p ts dans les parties ant rieures de l' il (corn e et cristallin) sont une complication courante du traitement par la chlorpromazine. Ils peuvent accentuer les processus normaux de vieillissement de la lentille. La thioridazine est le seul m dicament antipsychotique qui provoque des d p ts r tiniens qui, dans les cas avanc s, peuvent ressembler une r tinite pigmentaire. Les d p ts sont g n ralement associ s un brunissement de la vision. La dose quotidienne maximale de thioridazine a t limit e 800 mg/j pour r duire la possibilit de cette complication. G. Toxicit cardiaque La thioridazine des doses sup rieures 300 mg par jour est presque toujours associ e des anomalies mineures des ondes T facilement r versibles. Les surdosages de thioridazine sont associ s des arythmies ventriculaires majeures, par exemple, des torsades de pointes, un blocage de la conduction cardiaque et une mort subite ; il n'est pas certain que la thioridazine puisse causer ces m mes troubles lorsqu'elle est utilis e des doses th rapeutiques. Compte tenu des ventuelles actions additives antimuscariniques et quinidiniques avec divers antid presseurs tricycliques, la thioridazine ne doit tre associ e ces derniers m dicaments qu'avec grand soin. Parmi les agents atypiques, la ziprasidone pr sente le plus grand risque d'allongement de l'intervalle QT et ne doit donc pas tre associ e d'autres m dicaments qui prolongent l'intervalle QT, notamment la thioridazine, le pimozide et les m dicaments antiarythmiques du groupe 1A ou 3. La clozapine est parfois associ e une myocardite et doit tre arr t e si la myocardite se manifeste. La mort subite due des arythmies est fr quente dans la schizophr nie. Ce n'est pas toujours li la drogue, et il n'y a pas d' tudes qui montrent d finitivement un risque accru avec des m dicaments particuliers. La surveillance de l'allongement de l'intervalle QTc s'est av r e peu utile moins que les valeurs n'augmentent plus de 500 ms, ce qui se manifeste par plusieurs bandes de rythme ou une tude Holter Monitor. Une tude de 20 000 patients comparant la ziprasidone l'olanzapine a montr un risque minime ou nul d'augmentation du risque de torsades de pointes ou de mort subite chez les patients randomis s sous ziprasidone. H. Grossesse : Bien que les antipsychotiques semblent relativement s rs pendant la grossesse, une l g re augmentation du risque t ratog ne pourrait tre manqu e. Les questions sur l'utilisation de ces m dicaments pendant la grossesse et sur l'avortement d'une grossesse au cours de laquelle le f tus a d j t expos doivent tre d cid es individuellement. Si une femme enceinte parvenait s'affranchir des antipsychotiques pendant la grossesse, cela serait souhaitable en raison de leurs effets sur les neurotransmetteurs impliqu s dans le neurod veloppement. I. S. neuroleptique malin Ce trouble potentiellement mortel survient chez les patients extr mement sensibles aux effets extrapyramidaux des agents antipsychotiques (voir galement le chapitre 16). Le sympt me initial est une rigidit musculaire marqu e. Si la transpiration est alt r e, comme c'est souvent le cas pendant le traitement avec des m dicaments anticholinergiques, de la fi vre peut s'ensuivre, atteignant souvent des niveaux dangereux. La leucocytose de stress et la forte fi vre associ es ce syndrome peuvent sugg rer tort un processus infectieux. L'instabilit autonome, avec une pression art rielle et un pouls modifi s, est souvent pr sente. Les taux de cr atine kinase de type musculaire sont g n ralement lev s, ce qui refl te les l sions musculaires. On pense que ce syndrome r sulte d'un blocage trop rapide des r cepteurs dopaminergiques post-synaptiques. Une forme s v re de syndrome extrapyramidal s'ensuit. Au d but du cours, un traitement vigoureux du syndrome extrapyramidal avec des m dicaments antiparkinsoniens en vaut la peine. Les relaxants musculaires, en particulier le diaz pam, sont souvent utiles. D'autres relaxants musculaires, tels que le dantrol ne, ou des agonistes de la dopamine, tels que la bromocriptine, ont t signal s comme utiles. En cas de fi vre, il convient d'essayer de refroidir par des mesures physiques. Diverses formes mineures de ce syndrome sont maintenant reconnues. Le passage un m d |
Pharmacologie fondamentale et clinique | icament atypique apr s la r cup ration est indiqu . Les antipsychotiques produisent des interactions pharmacodynamiques plus importantes que les interactions pharmacocin tiques en raison de leurs multiples effets. Des effets additifs peuvent survenir lorsque ces m dicaments sont combin s avec d'autres qui ont des effets s datifs, une action bloquant les -adr nocepteurs, des effets anticholinergiques et, pour la thioridazine et la ziprasidone, une action semblable celle de la quinidine. Diverses interactions pharmacocin tiques ont t rapport es, mais aucune n'est d'importance clinique majeure. Les intoxications par des antipsychotiques (contrairement aux antid presseurs tricycliques) sont rarement fatales, l'exception de celles dues la m soridazine et la thioridazine. En g n ral, la somnolence conduit au coma, avec une p riode interm diaire d'agitation. L'excitabilit neuromusculaire peut tre augment e et provoquer des convulsions. Les pupilles sont miotiques et les r flexes tendineux profonds sont diminu s. L'hypotension et l'hypothermie sont la r gle, bien que la fi vre puisse tre pr sente plus tard dans le cours. Les effets l taux de la m soridazine et de la thioridazine sont li s l'induction de tachyarythmies ventriculaires. Les patients doivent recevoir le traitement habituel ABCD pour les intoxications (voir chapitre 58) et tre trait s de mani re suppressive. La prise en charge des surdosages de thioridazine et de m soridazine, compliqu s par des arythmies cardiaques, est similaire celle des antid presseurs tricycliques (voir chapitre 30). Les patients atteints de schizophr nie ont besoin d'un soutien psychosocial bas sur les activit s de la vie quotidienne, y compris le logement, les activit s sociales, le retour l' cole, l'obtention du niveau de travail optimal dont ils peuvent tre capables et la restauration des interactions sociales. Malheureusement, le financement de cette composante cruciale du traitement a t minimis ces derni res ann es. Les services de gestion de cas et de th rapie sont un l ment essentiel du programme de traitement qui devrait tre fourni aux patients atteints de schizophr nie. Les patients du premier pisode ont particuli rement besoin de ce soutien car ils nient souvent leur maladie et ne se conforment pas aux m dicaments. Avantages et limites du traitement m dicamenteux Comme indiqu au d but de ce chapitre, les antipsychotiques ont eu un impact majeur sur le traitement psychiatrique. Premi rement, ils ont d plac la grande majorit des patients de l'hospitalisation de longue dur e vers la communaut . Pour de nombreux patients, ce changement a permis une vie meilleure dans des circonstances plus humaines et, dans de nombreux cas, a rendu la vie possible sans recours fr quent des moyens de contention physique. Pour d'autres, la trag die d'une existence sans but se joue maintenant dans les rues de nos communaut s plut t que dans les institutions mentales. Deuxi mement, ces m dicaments antipsychotiques ont nettement d plac la pens e psychiatrique vers une orientation plus biologique. En partie cause de la recherche stimul e par les effets de ces m dicaments sur la schizophr nie, nous en savons maintenant beaucoup plus sur la physiologie et la pharmacologie du syst me nerveux central que ce qui tait connu avant l'introduction de ces agents. Cependant, malgr de nombreuses recherches, la schizophr nie reste un myst re scientifique et un d sastre personnel pour le patient. Bien que la plupart des patients schizophr nes tirent un certain b n fice de ces m dicaments - dans certains cas, un b n fice substantiel - aucun n'est gu ri par eux. LITHIUM, MEDICAMENTS STABILISATEURS DE MOUVEMENT ET AUTRES TRAITEMENTS DU TROUBLE BIPOLAIRE Le trouble bipolaire, autrefois connu sous le nom de maladie maniaco-d pressive, a t con u comme un trouble psychotique distinct de la schizophr nie la fin du XIXe si cle. Auparavant, ces deux troubles taient consid r s comme faisant partie d'un continuum. Le poids de la preuve aujourd'hui indique qu'il y a un chevauchement profond dans ces troubles. Cependant, il existe des diff rences physiopathologiques importantes, et certains traitements m dicamenteux sont diff remment efficaces dans ces troubles. Selon le DSM-IV, il s'agit d'entit s pathologiques distinctes, tandis que la recherche continue de d finir les dimensions de ces maladies et leurs marqueurs g n tiques et autres marqueurs biologiques. Le lithium a t le premier agent montr pour tre utile dans le traitement de la phase maniaque du trouble bipolaire qui n' tait pas aussi un m dicament antipsychotique. Le lithium est parfois utilis en compl ment dans la schizophr nie. Le lithium continue d' tre utilis pour les maladies en phase aigu ainsi que pour la pr vention des pisodes maniaques et d pressifs r currents Stargate. Un groupe de m dicaments stabilisateurs de l'humeur qui sont galement des agents anticonvulsivants est devenu plus lar |
Pharmacologie fondamentale et clinique | gement utilis que le lithium. Il comprend de la carbamaz pine et de l'acide valpro que pour le traitement de la manie aigu et pour la pr vention de sa r cidive. La lamotrigine est approuv e pour la pr vention des r cidives. La gabapentine, l'oxcarbaz pine et le topiramate sont parfois utilis s pour traiter le trouble bipolaire, mais ne sont pas approuv s par la FDA pour cette indication. L'aripiprazole, la chlorpromazine, l'olanzapine, la qu tiapine, la risp ridone et la ziprasidone sont approuv s par la FDA pour le traitement de la phase maniaque du trouble bipolaire. L'olanzapine en association avec la fluox tine et la qu tiapine sont approuv es pour le traitement de la d pression bipolaire. Maniaco-d pressif Le trouble affectif bipolaire survient chez 1 3% de la population adulte. Il peut commencer dans l'enfance, mais la plupart des cas sont d'abord diagnostiqu s dans les troisi me et quatri me d cennies de la vie. Les principaux sympt mes du trouble bipolaire en phase maniaque sont l'humeur expansive ou irritable, l'hyperactivit , l'impulsivit , la d sinhibition, la diminution du besoin de sommeil, la course aux pens es, les sympt mes psychotiques chez certains patients (mais pas tous) et les troubles cognitifs. La d pression chez les patients bipolaires est ph nom nologiquement similaire celle de la d pression majeure, les principales caract ristiques tant l'humeur d pressive, la variation diurne, les troubles du sommeil, l'anxi t et parfois les sympt mes psychotiques. Des sympt mes mixtes maniaques et d pressifs sont galement observ s. Les patients atteints de trouble bipolaire pr sentent un risque lev de suicide. La s quence, le nombre et l'intensit des pisodes maniaques et d pressifs sont tr s variables. La cause des sautes d'humeur caract ristiques du trouble affectif bipolaire est inconnue, bien qu'une pr pond rance de l'activit li e aux cat cholamines puisse tre pr sente. Les m dicaments qui augmentent cette activit ont tendance exacerber la manie, tandis que ceux qui r duisent l'activit de la dopamine ou de la noradr naline soulagent la manie. L'ac tylcholine ou le glutamate peuvent galement tre impliqu s. La nature du passage brutal de la manie la d pression chez certains patients est incertaine. Le trouble bipolaire a une forte composante familiale, et il existe de nombreuses preuves que le trouble bipolaire est g n tiquement d termin . Bon nombre des g nes qui augmentent la vuln rabilit au trouble bipolaire sont communs la schizophr nie, mais certains g nes semblent tre uniques chaque trouble. Des tudes d'association l' chelle du g nome du trouble bipolaire psychotique ont montr une liaison r pliqu e aux chromosomes 8p et 13q. Plusieurs g nes candidats ont montr une association avec le trouble bipolaire avec des caract ristiques psychotiques et avec la schizophr nie. Il s'agit notamment des g nes de la dysbindine, de la DAOA/G30, de la perturbation de la schizophr nie-1 (DISC-1) et de la neur guline 1. Le lithium a t utilis pour la premi re fois en th rapeutique au milieu du XIXe si cle chez des patients atteints de goutte. Il a t bri vement utilis comme substitut du chlorure de sodium chez les patients hypertendus dans les ann es 1940, mais a t interdit apr s s' tre av r trop toxique pour tre utilis sans surveillance. En 1949, Cade a d couvert que le lithium tait un traitement efficace du trouble bipolaire, engendrant une s rie d'essais contr l s qui ont confirm son efficacit en monoth rapie pour la phase maniaque du trouble bipolaire. Le lithium est un petit cation monovalent. Sa pharmacocin tique est r sum e dans le tableau 29 5. Malgr des recherches consid rables, la base biochimique des th rapies stabilisatrices de l'humeur, y compris le lithium et les anticonvulsivants TABLEAU 29 5 Pharmacocin tique du lithium. les stabilisateurs de l'humeur ne sont pas clairement compris. Le lithium inhibe directement deux voies de transduction du signal. Il supprime la fois la signalisation de l'inositol par puisement de l'inositol intracellulaire et inhibe la glycog ne synthase kinase-3 (GSK-3), une prot ine kinase multifonctionnelle. GSK-3 est une composante de diverses voies de signalisation intracellulaire. Il s'agit notamment de la signalisation via l'insuline/le facteur de croissance analogue l'insuline, le facteur neurotrophique d riv du cerveau (BDNF) et la voie Wnt. L'inhibition de GSK-3 induite par le lithium entra ne une r duction de la phosphorylation de la -cat nine, ce qui permet la -cat nine de s'accumuler et de se translocaliser dans le noyau. L , la -cat nine facilite la transcription d'une vari t de prot ines. Les voies qui sont facilit es par l'accumulation de -cat nine via l'inhibition de la GSK-3 modulent le m tabolisme nerg tique, assurent la neuroprotection et augmentent la neuroplasticit . Des tudes sur l'enzyme prolyl oligopeptidase et le transporteur de myoinositol sodique soutiennent un m canisme d' p |
Pharmacologie fondamentale et clinique | uisement de l'inositol pour une action stabilisatrice de l'humeur. L'acide valpro que peut indirectement r duire l'activit de la GSK-3 et peut r guler la hausse l'expression des g nes par inhibition de l'histone d sac tylase. L'acide valpro que inhibe galement la signalisation de l'inositol par un m canisme d' puisement de l'inositol. Il n'y a aucune preuve d'inhibition de la GSK-3 par la carbamaz pine, un deuxi me stabilisateur de l'humeur anti pileptique. En revanche, ce m dicament modifie la morphologie neuronale par un m canisme d' puisement de l'inositol, comme on le voit avec le lithium et l'acide valpro que. Les stabilisateurs de l'humeur peuvent galement avoir des effets indirects sur les neurotransmetteurs et leur lib ration. A. Effets sur les lectrolytes et le transport ionique Le lithium est troitement li au sodium dans ses propri t s. Il peut remplacer le sodium dans la g n ration de potentiels d'action et dans l' change Na+-Na+ travers la membrane. Aux concentrations th rapeutiques (~1 mEq/L), il n'affecte pas significativement l' changeur Na+-Ca2+ ni la pompe Na+/K+-ATPase. B. Effets sur les seconds messagers Certaines des enzymes affect es par le lithium sont r pertori es dans le tableau 29 6. L'un des effets les mieux d finis du lithium est son action sur les phosphates d'inositol. Les premi res tudes sur le lithium ont d montr des changements dans les niveaux de phosphate d'inositol dans le cerveau, mais l'importance de ces changements n'a pas t appr ci e jusqu' ce que les r les de deuxi me messager de l'inositol-1,4,5-trisphosphate (IP3) et du diacylglyc rol (DAG) soient d couverts. Comme d crit au chapitre 2, l'inositol trisphosphate et le diacylglyc rol sont des seconds messagers importants pour la transmission -adr nergique et muscarinique. Le lithium inhibe l'inositol monophosphatase (IMPase) et d'autres enzymes importantes dans le recyclage normal des phosphoinosides membranaires, y compris la conversion de IP2 (inositol diphosphate) en IP1 (inositol mono-phosphate) et la conversion de IP1 en inositol (Figure 29 4). Ce blocage entra ne une d pl tion en inositol libre et in fine en phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2), pr curseur membranaire de l'IP3 et du DAG. Au fil du temps, les effets des metteurs sur la cellule diminuent proportionnellement la quantit d'activit dans les voies d pendantes de PIP2. L'activit de ces voies est suppos e tre nettement augment e lors d'un pisode maniaque. Le traitement au lithium devrait diminuer l'activit dans ces circuits. TABLEAU 29 6 Enzymes affect es par le lithium aux concentrations th rapeutiques. AMP, ad nosine monophosphate ; IP3, inositol 1,4,5-trisphosphate. Les tudes des effets noradr nergiques dans les tissus c r braux isol s indiquent que le lithium peut inhiber l'ad nylyl cyclase sensible la noradr naline. Un tel effet pourrait tre li la fois son effet antid presseur et son effet anti-maniaque. La relation entre ces effets et les actions du lithium sur les m canismes IP3 est actuellement inconnue. tant donn que le lithium affecte les syst mes de second messager impliquant la fois l'activation de l'ad nylyl cyclase et le renouvellement du phosphoinositol, il n'est pas surprenant que les prot ines G soient galement affect es. Plusieurs tudes sugg rent que le lithium peut d coupler les r cepteurs de leurs prot ines G. En effet, deux des effets secondaires les plus courants du lithium, la polyurie et l'hypothyro die subclinique, peuvent tre dus FIGURE 29 4 Effet du lithium sur le syst me de second messager IP3 (inositol trisphosphate) et DAG (diacylglyc rol). Le sch ma de principe montre la membrane synaptique d'un neurone. (PI, phosphate inorganique ; PIP2, phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate ; PLC, phospholipase C ; G, prot ine de couplage ; Effets, activation de la prot ine kinase C, mobilisation du Ca2+ intracellulaire, etc.) Le lithium, en inhibant le recyclage des substrats d'inositol, peut provoquer l' puisement de la source PIP2 du deuxi me messager et donc r duire la lib ration d'IP3 et de DAG. Le lithium peut galement agir par d'autres m canismes (voir texte). d couplage des r cepteurs de la vasopressine et de l'hormone thyr ostimulante (TSH) de leurs prot ines G. L'hypoth se de travail actuelle majeure pour le m canisme d'action th rapeutique du lithium suppose que ses effets sur le renouvellement du phosphoinositol, conduisant une r duction relative pr coce du myoinositol dans le cerveau humain, font partie d'une cascade initiatrice de changements intracellulaires. Les effets sur des isoformes sp cifiques de la prot ine kinase C peuvent tre les plus pertinents. Les alt rations de la signalisation m di e par la prot ine kinase C modifient l'expression des g nes et la production de prot ines impliqu es dans les v nements neuroplastiques long terme qui pourraient sous-tendre la stabilisation de l'humeur long terme. Jusqu' la fin des ann es 1990, le carbonate de |
Pharmacologie fondamentale et clinique | lithium tait le traitement universellement pr f r pour le trouble bipolaire, en particulier dans la phase maniaque. Avec l'approbation du valproate, de l'aripiprazole, de l'olanzapine, de la qu tiapine, de la risp ridone et de la ziprasidone pour cette indication, un plus petit pourcentage de patients bipolaires re oivent maintenant du lithium. Cette tendance est renforc e par la lenteur d'action du lithium, qui a souvent t compl t par l'utilisation concomitante de m dicaments antipsychotiques ou de benzodiaz pines puissantes chez les patients s v rement maniaques. Le taux de r ussite global de la r mission de la phase maniaque du trouble bipolaire peut atteindre 80 %, mais il est inf rieur chez les patients n cessitant une hospitalisation. Une situation similaire s'applique au traitement d'entretien, qui est globalement efficace environ 60 %, mais moins chez les patients gravement malades. Ces consid rations ont conduit une utilisation accrue du traitement combin dans les cas graves. Une fois la manie contr l e, le m dicament antipsychotique peut tre arr t et les benzodiaz pines et le lithium poursuivis comme traitement d'entretien. La phase d pressive du trouble maniaco-d pressif n cessite souvent l'utilisation concomitante d'autres agents, y compris des antipsychotiques tels que la qu tiapine ou la lurasidone. Les antid presseurs n'ont pas montr d'utilit constante et peuvent tre d stabilisants. Les antid presseurs tricycliques ont t associ s la pr cipitation de la manie, avec un cycle plus rapide des sautes d'humeur, bien que la plupart des patients ne montrent pas cet effet. De m me, les agents inhibiteurs s lectifs de la recapture de la noradr naline-s rotonine (IRSN) (voir chapitre 30) ont t associ s des taux de passage la manie plus lev s que certains autres antid presseurs. Les inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine sont moins susceptibles d'induire une manie, mais peuvent avoir une efficacit limit e. Le bupropion s'est r v l prometteur, mais comme les antid presseurs tricycliques, il peut induire une manie des doses plus lev es. Comme le montrent de r cents essais contr l s, la lamotrigine anticonvulsivante est efficace chez certains patients souffrant de d pression bipolaire, mais les r sultats ont t incoh rents. Pour certains patients, cependant, l'un des plus anciens inhibiteurs de la monoamine oxydase peut tre l'antid presseur de choix. L'utilisation de la qu tiapine et de l'association olanzapine plus fluox tine a t approuv e dans la d pression bipolaire. Contrairement aux m dicaments antipsychotiques ou antid presseurs, qui exercent plusieurs actions sur le syst me nerveux central ou autonome, l'ion lithium aux concentrations th rapeutiques est d pourvu d'effets bloquants autonomes et d'effets activateurs ou s datifs, bien qu'il puisse produire des naus es et des tremblements. Le plus important est que l'utilisation prophylactique du lithium peut pr venir la fois la manie et la d pression. De nombreux experts estiment que la commercialisation agressive de m dicaments plus r cents a produit de mani re inappropri e un passage des m dicaments moins efficaces que le lithium pour un nombre important de patients. La d pression r currente avec un sch ma cyclique est contr l e par le lithium ou l'imipramine, qui sont tous deux sup rieurs au placebo. Le lithium est galement parmi les agents les mieux tudi s utilis s pour augmenter la r ponse antid presseur standard dans la d pression majeure aigu chez les patients qui ont eu une r ponse inad quate la monoth rapie. Pour cette application, les concentrations de lithium l'extr mit inf rieure de la plage recommand e pour le trouble bipolaire semblent ad quates. Le trouble schizo-affectif, une autre affection avec une composante affective caract ris e par un m lange de sympt mes schizophr niques et de d pression ou d'excitation, est trait avec des m dicaments antipsychotiques seuls ou combin avec du lithium. Divers antid presseurs sont ajout s en cas de d pression. Le lithium seul r ussit rarement traiter la schizophr nie, mais son ajout un antipsychotique peut sauver un patient autrement r sistant au traitement. La carbamaz pine peut fonctionner aussi bien lorsqu'elle est ajout e un m dicament antipsychotique. Les cliniciens s'appuient sur des mesures des concentrations s riques de lithium pour valuer la fois la posologie requise pour le traitement de la manie aigu et pour l'entretien prophylactique. Ces mesures sont habituellement prises 10 12 heures apr s la derni re dose, de sorte que toutes les donn es de la litt rature relatives ces concentrations refl tent cet intervalle. Une d termination initiale de la concentration s rique de lithium doit tre obtenue environ 5 jours apr s le d but du traitement, moment auquel les conditions d' tat d' quilibre doivent avoir t atteintes. Si la r ponse clinique sugg re un changement de posologie, une simple arithm tique (nouve |
Pharmacologie fondamentale et clinique | lle dose gale la dose actuelle multipli e par le taux sanguin souhait divis par le taux sanguin actuel) devrait produire le taux souhait . La concentration s rique atteinte avec la posologie ajust e peut tre v rifi e apr s 5 jours suppl mentaires. Une fois la concentration souhait e atteinte, les niveaux peuvent tre mesur s des intervalles croissants, moins que le calendrier ne soit influenc par une maladie intercurrente ou l'introduction d'un nouveau m dicament dans le programme de traitement. La d cision d'utiliser le lithium comme traitement prophylactique d pend de nombreux facteurs : la fr quence et la gravit des pisodes pr c dents, un mod le d'apparence crescendo et le degr auquel le patient est pr t suivre un programme de traitement d'entretien ind fini. Les patients ayant des ant c dents de deux cycles d'humeur ou plus ou tout diagnostic bipolaire I clairement d fini sont des candidats probables pour le traitement d'entretien. Il est devenu de plus en plus vident que chaque cycle r current de maladie bipolaire peut laisser des dommages r siduels et aggraver le pronostic long terme du patient. Ainsi, il existe un plus grand consensus parmi les experts pour que le traitement d'entretien soit commenc le plus t t possible afin de r duire la fr quence des r cidives. Bien que certains patients puissent tre maintenus avec des taux s riques aussi bas que 0,6 mEq/L, les meilleurs r sultats ont t obtenus avec des taux plus lev s, tels que 0,9 mEq/L. La clairance r nale du lithium est r duite d'environ 25 % par les diur tiques (par exemple, les thiazidiques), et les doses peuvent devoir tre r duites d'une quantit similaire. Une r duction similaire de la clairance du lithium a t observ e avec plusieurs des nouveaux anti-inflammatoires non st ro diens qui bloquent la synth se des prostaglandines. Cette interaction n'a t rapport e ni pour l'aspirine ni pour l'ac taminoph ne. Tous les neuroleptiques test s ce jour, l'exception possible de la clozapine et des antipsychotiques atypiques plus r cents, peuvent produire des syndromes extrapyramidaux plus graves lorsqu'ils sont associ s au lithium. De nombreux effets ind sirables associ s au traitement au lithium surviennent diff rents moments apr s le d but du traitement. Certains sont inoffensifs, mais il est important d' tre attentif aux effets ind sirables qui peuvent signifier des r actions toxiques graves imminentes. A. Effets ind sirables neurologiques et psychiatriques Le tremblement est l'un des effets ind sirables les plus courants du traitement au lithium, et il se produit avec des doses th rapeutiques. Le propranolol et l'at nolol, qui ont t signal s comme efficaces dans les tremblements essentiels, att nuent galement les tremblements induits par le lithium. D'autres anomalies neurologiques signal es comprennent la chor oath tose, l'hyperactivit motrice, l'ataxie, la dysarthrie et l'aphasie. Les troubles psychiatriques aux concentrations toxiques sont g n ralement marqu s par une confusion mentale et un sevrage. L'apparition de tout nouveau sympt me ou signe neurologique ou psychiatrique est une indication claire de l'arr t temporaire du traitement au lithium et de la surveillance troite des taux s riques. B. Fonction thyro dienne Le lithium diminue probablement la fonction thyro dienne chez la plupart des patients expos s au m dicament, mais l'effet est r versible ou non progressif. Peu de patients d veloppent une hypertrophie thyro dienne franche, et moins encore pr sentent des sympt mes d'hypothyro die. Bien que des tests thyro diens initiaux suivis d'une surveillance r guli re de la fonction thyro dienne aient t propos s, de telles proc dures ne sont pas rentables. Il est toutefois prudent d'obtenir une concentration s rique de TSH tous les 6 12 mois. C. Diab te insipide n phrog nique et autres effets ind sirables r naux La polydipsie et la polyurie sont des concomitants fr quents mais r versibles du traitement au lithium, survenant des concentrations s riques th rapeutiques. La principale l sion physiologique impliqu e est la perte de r activit l'hormone antidiur tique (diab te insipide n phrog nique). Le diab te insipide induit par le lithium est r sistant la vasopressine mais r pond l'amiloride (voir chapitre 15). Une vaste litt rature s'est accumul e concernant d'autres formes de dysfonctionnement r nal pendant le traitement au lithium long terme, y compris la n phrite interstitielle chronique et la glom rulopathie changement minimal avec syndrome n phrotique. Certains cas de diminution du taux de filtration glom rulaire ont t rencontr s, mais aucun cas d'azot mie ou d'insuffisance r nale marqu e. Les patients recevant du lithium doivent viter la d shydratation et l'augmentation associ e de la concentration de lithium dans les urines. Des tests p riodiques de la capacit de concentration r nale doivent tre effectu s pour d tecter les changements. D. d me L' d me est un effet in |
Pharmacologie fondamentale et clinique | d sirable fr quent du traitement au lithium et peut tre li un effet du lithium sur la r tention de sodium. Bien qu'un gain de poids puisse tre attendu chez les patients qui deviennent oed mateux, la r tention d'eau ne tient pas compte du gain de poids observ chez jusqu' 30 % des patients prenant du lithium. E. Effets ind sirables Le syndrome de bradycardie-tachycardie ( sinus malade ) est une contre-indication d finitive l'utilisation du lithium car l'ion d prime davantage le n ud sinusal. L'aplatissement de l'onde T est souvent observ sur l' lectrocardiogramme, mais sa signification est discutable. F. Utilisation pendant la grossesse La clairance r nale du lithium augmente pendant la grossesse et revient des niveaux inf rieurs imm diatement apr s l'accouchement. Une patiente dont la concentration s rique de lithium se situe dans une bonne fourchette th rapeutique pendant la grossesse peut d velopper des niveaux toxiques apr s l'accouchement. Une attention particuli re dans la surveillance des niveaux de lithium est n cessaire ces moments. Le lithium est transf r aux nourrissons par le lait maternel, dans lequel il a une concentration d'environ un tiers la moiti de celle du s rum. La toxicit du lithium chez les nouveau-n s se manifeste par une l thargie, une cyanose, une mauvaise succion et des r flexes Moro, et peut- tre une h patom galie. La question de la dysmorphogen se induite par le lithium n'est pas r gl e. Un rapport ant rieur a sugg r une augmentation des anomalies cardiaques - en particulier l'anomalie d'Ebstein - chez les b b s au lithium, et elle est r pertori e comme telle dans le tableau 59 1 de ce livre. Cependant, des donn es plus r centes sugg rent que le lithium pr sente un risque relativement faible d'effets t ratog nes. Il y a lieu de mener d autres recherches dans ce domaine. G. Effets ind sirables Des ruptions acn iformes transitoires ont t observ es au d but du traitement au lithium. Certains d'entre eux disparaissent avec l'arr t temporaire du traitement et ne se reproduisent pas avec sa reprise. La folliculite est moins dramatique et survient probablement plus fr quemment. La leucocytose est toujours pr sente pendant le traitement au lithium, probablement refl tant un effet direct sur la leucopo se plut t que la mobilisation du bassin marginal. Cet effet ind sirable est maintenant devenu un effet th rapeutique chez les patients ayant un faible nombre de leucocytes. Les surdoses th rapeutiques de lithium sont plus fr quentes que celles dues l'ingestion d lib r e ou accidentelle du m dicament. Les surdosages th rapeutiques sont g n ralement dus une accumulation de lithium r sultant d'un changement de l' tat du patient, tel qu'une diminution du sodium s rique, l'utilisation de diur tiques ou une fluctuation de la fonction r nale. tant donn que les tissus seront d j quilibr s avec le sang, les concentrations plasmatiques de lithium ne peuvent pas tre excessivement lev es proportionnellement au degr de toxicit ; toute valeur sup rieure 2 mEq/L doit tre consid r e comme indiquant une toxicit probable. Parce que le lithium est un petit ion, il est facilement dialys . La dialyse p riton ale et l'h modialyse sont toutes deux efficaces, bien que cette derni re soit pr f r e. L'acide valpro que (valproate), discut en d tail au chapitre 24 en tant qu'anti pileptique, s'est av r avoir des effets antimaniques et est maintenant largement utilis pour cette indication aux tats-Unis. (La gabapentine n' tant pas efficace, le m canisme d'action antimanique du valproate n'est pas clair.) Dans l'ensemble, l'acide valpro que pr sente une efficacit quivalente celle du lithium pendant les premi res semaines de traitement. Il est significatif que l'acide valpro que ait t efficace chez certains patients qui n'ont pas r pondu au lithium. Par exemple, les tats mixtes et les formes cycle rapide du trouble bipolaire peuvent tre plus sensibles au valproate qu'au lithium. De plus, son profil d'effets secondaires est tel que l'on peut augmenter rapidement la posologie en quelques jours pour produire des taux sanguins dans la gamme th rapeutique apparente, la naus e tant le seul facteur limitant chez certains patients. La posologie initiale est de 750 mg/j, augmentant rapidement jusqu' 1500 2000 mg avec une posologie maximale recommand e de 60 mg/kg/j. Les associations d'acide valpro que avec d'autres m dicaments psychotropes susceptibles d' tre utilis s dans la prise en charge de l'une ou l'autre phase de la maladie bipolaire sont g n ralement bien tol r es. L'acide valpro que est un traitement de premi re intention appropri pour la manie, bien qu'il ne soit pas clair qu'il sera aussi efficace que le lithium comme traitement d'entretien chez tous les sous-groupes de patients. De nombreux cliniciens pr conisent la combinaison de l'acide valpro que et du lithium chez les patients qui ne r pondent pas pleinement l'un ou l'autre agent seul. La carbam |
Pharmacologie fondamentale et clinique | az pine a t consid r e comme une alternative raisonnable au lithium lorsque ce dernier n'est pas d'une efficacit optimale. Cependant, les interactions pharmacocin tiques de la carbamaz pine et sa tendance induire le m tabolisme des substrats du CYP3A4 en font un m dicament plus difficile utiliser avec d'autres traitements standard du trouble bipolaire. Le mode d'action de la carbamaz pine n'est pas clair et l'oxcarbaz pine n'est pas efficace. La carbamaz pine peut tre utilis e pour traiter la manie aigu et galement pour le traitement prophylactique. Les effets ind sirables (discut s au chapitre 24) ne sont g n ralement pas plus importants et parfois moins importants que ceux associ s au lithium. La carbamaz pine peut tre utilis e seule ou, chez les patients r fractaires, en association avec le lithium ou, rarement, le valproate. L'utilisation de la carbamaz pine comme stabilisateur de l'humeur est similaire son utilisation comme anticonvulsivant (voir chapitre 24). La posologie commence g n ralement par 200 mg deux fois par jour, avec des augmentations au besoin. La posologie d'entretien est similaire celle utilis e pour le traitement de l' pilepsie, c'est- -dire 800 1200 mg/j. Des concentrations plasmatiques comprises entre 3 et 14 mg/L sont consid r es comme souhaitables, bien que la fourchette th rapeutique optimale n'ait pas t tablie. Les dyscrasies sanguines ont figur en bonne place dans les effets ind sirables de la carbamaz pine lorsqu'elle est utilis e comme anticonvulsivant, mais elles n'ont pas t un probl me majeur avec son utilisation comme stabilisateur de l'humeur. Les surdosages de carbamaz pine sont une urgence majeure et doivent g n ralement tre g r s comme des surdosages d'antid presseurs tricycliques (voir chapitre 58). La lamotrigine est approuv e comme traitement d'entretien du trouble bipolaire. Bien qu'il ne soit pas efficace dans le traitement de la manie aigu , il semble efficace pour r duire la fr quence des cycles d pressifs r currents et peut avoir une certaine utilit dans le traitement de la d pression bipolaire. Un certain nombre de nouveaux agents sont l' tude pour la d pression bipolaire, y compris le riluzole, un agent neuroprotecteur approuv pour une utilisation dans la scl rose lat rale amyotrophique ; la k tamine, un antagoniste NMDA non comp titif pr c demment discut comme un m dicament cens mod liser la schizophr nie mais cens agir en produisant une am lioration relative du r cepteur AMPA ; et les potentialisateurs des r cepteurs AMPA. R SUM Antipsychotiques et sous-classe de lithium, M canisme d'action des m dicaments Effets Applications cliniques Pharmacocin tique, Toxicit s, Interactions NOM G N RIQUE DISPONIBLE EN tant qu'AGENTS ANTIPSYCHOTIQUES Aripiprazole Abilify Asenapine Saphris Brexpiprazole Rexulti Cariprazine Vraylar Chlorpromazine Generic, Thorazine Clozapine Generic, Clozaril, autres Fluphenazine Generic Fluphenazine decanoate Generic, Prolixin Decanoate Haloperidol Generic, Haldol Haloperidol ester Haldol Decanoate Iloperidone Fanapt Loxapine Adasuve Lurasidone Latuda Molindone Moban Olanzapine Generic, Zyprexa Paliperidone Invega Ziprasidone Generic, Geodon MOOD STABILIZERS GENERIC NOM G N RIQUE DISPONIBLE AS Perphenazine Generic, Trilafon Pimavanserin Nuplazid Pimozide Orap Prochlorperazine Generic, Compazine Quetiapine Generic, Seroquel Risperidone Generic, Risperdal Thioridazine Generic, Mellaril Thiothene Generic, Navane Trifoperazine Generic, Stelazine Carbamepine Generic, Tegretivalol Dexic Generic, Depotote Prorigine Generic Lamotrigine Generic, Lithium carbonate Genericium, Eskalithramate Topic Topi, Valproamine Generic Acide Abilic Abilic Depions Abilic Bhattacharjee J, El-Sayeh HG : Aripiprazole versus m dicaments antipsychotiques typiques pour la schizophr nie. Cochrane Database Syst Rev 2008 ;16(3) :CD006617. Caccia S et al : A new generation of antipsychotics : Pharmacology and clinical utility of cariprazine in schizophrenia. Ther Clin Risk Manag 2013 ;9:319. Chue P : Glycine reuptake inhibition as a new therapeutic approach in schizophrenia : Focus on the glycine carrier 1 (GlyT1). Curr Pharm Des 2013 ;19:1311. Citrome L : A review of the pharmacology, efficacy and tolerability of recently approved and coming oral antipsychotics : An evidence-based medicine approach. CNS Drugs 2013 ;27:879. Citrome L : cariprazine : chimie, pharmacodynamique, pharmacocin tique et m tabolisme, efficacit clinique, s curit et tol rabilit . Expert Opin Drug Metab Toxicol 2013 ;9:193. Citrome L : Cariprazine dans le trouble bipolaire : efficacit clinique, tol rabilit et place dans le traitement. Adv Ther 2013 ;30:102. Citrome L : Cariprazine dans la schizophr nie : efficacit clinique, tol rabilit et place dans le traitement. Adv Ther 2013 ;30:114. Correll CU et al : Efficacy of brexpiprazole in patients with acute schizophrenia : Review of three randomized, double-blind, placebo-controlled studies. Schizophr Res 201 |
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Pharmacologie fondamentale et clinique | orbides. Selon les Centers for Disease Control and Prevention, les antid presseurs font syst matiquement partie des trois classes de m dicaments les plus couramment prescrits aux tats-Unis. La sagesse d'une telle utilisation g n ralis e d'antid presseurs est d battue. Cependant, il est clair que les m decins am ricains ont t de plus en plus enclins utiliser des antid presseurs pour traiter une foule de conditions et que les patients ont t de plus en plus r ceptifs leur utilisation. L'indication principale des antid presseurs est le traitement du TDM. La d pression majeure, avec une pr valence au cours de la vie d'environ 17 % aux tats-Unis et une pr valence ponctuelle de 5 %, est associ e une morbidit et une mortalit substantielles. Le TDM repr sente l'une des causes d'invalidit les plus courantes dans les pays d velopp s. En outre, la d pression majeure est g n ralement associ e une vari t de conditions m dicales, allant de la douleur chronique la maladie coronarienne. Lorsque la d pression coexiste avec d'autres conditions m dicales, le fardeau de la maladie du patient augmente et la qualit de vie - et souvent le pronostic d'un traitement efficace - diminue consid rablement. Une partie de la croissance de l'utilisation des antid presseurs peut tre li e l'utilisation g n ralis e de ces agents pour des affections autres que la d pression majeure. Par exemple, les antid presseurs ont re u l'approbation de la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis pour le traitement du trouble panique, du trouble d'anxi t g n ralis e (TAG), du trouble de stress post-traumatique (TSPT) et du trouble obsessionnel-compulsif (TOC). En outre, les antid presseurs sont couramment utilis s pour traiter les troubles douloureux tels que la douleur neuropathique et la douleur associ e la fibromyalgie. Certains antid presseurs sont utilis s pour traiter le trouble dysphorique pr menstruel (TDP), att nuer les sympt mes vasomoteurs de la m nopause et traiter l'incontinence urinaire d'effort. Ainsi, les antid presseurs ont un large spectre d'utilisation dans la pratique m dicale. Cependant, leur utilisation principale reste le traitement du TDM. Il y a eu un changement marqu au cours de la derni re d cennie dans notre compr hension de la physiopathologie de la d pression majeure. En plus de l'id e plus ancienne selon laquelle un d ficit en fonction ou en quantit de mono-amines (l'hypoth se de la monoamine) est au c ur de la biologie de la d pression, il existe des preuves que les facteurs neurotrophiques et endocriniens jouent un r le majeur (l'hypoth se neurotrophique). Les tudes histologiques, la recherche en imagerie c r brale structurelle et fonctionnelle, les r sultats g n tiques et la recherche sur les st ro des sugg rent tous une physiopathologie complexe pour le TDM avec des implications importantes pour le traitement m dicamenteux. Il existe des preuves substantielles que les facteurs de croissance nerveuse tels que le facteur neurotrophique d riv du cerveau (BDNF) sont essentiels dans la r gulation de la plasticit neuronale, de la r silience et de la neurogen se. Les preuves sugg rent que la d pression est associ e la perte de soutien neurotrophique et que des traitements antid presseurs efficaces augmentent la neurogen se et la connectivit synaptique dans les zones corticales telles que l'hippocampe. On pense que le BDNF exerce son influence sur la survie neuronale et les effets sur la croissance en activant le r cepteur B de la tyrosine kinase dans les neurones et les cellules gliales (Figure 30 1). Plusieurs sources de donn es tayent l'hypoth se neurotrophique. Des tudes animales et humaines indiquent que le stress et la douleur sont associ s une baisse des niveaux de BDNF et que cette perte de soutien neurotrophique contribue des changements structurels atrophiques dans l'hippocampe et peut- tre d'autres zones telles que le cortex frontal m dial et le cingulaire ant rieur. L'hippocampe est connu pour tre important la fois dans la m moire contextuelle et la r gulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surr nalien (HPA). De m me, la cingulaire ant rieure joue un r le dans l'int gration des stimuli motionnels et FIGURE 30 1 L'hypoth se neurotrophique de la d pression majeure. Les changements dans les facteurs trophiques (en particulier le facteur neurotrophique d riv du cerveau, BDNF) et les hormones semblent jouer un r le majeur dans le d veloppement de la d pression majeure (A). Le succ s du traitement entra ne des modifications de ces facteurs (B). Facteur CREB , d'un facteur neurotrophique d riv du cerveau (Reproduit, avec permission, de Nestler EJ : Neurobiology of depression. Neuron 2002 ;34[1] :13 25. Copyright Elsevier.), alors que le cortex frontal orbital m dial est galement cens jouer un r le dans la m moire, l'apprentissage et les motions. Plus de 30 tudes d'imagerie structurelle sugg rent que la d pression majeure est associ e une perte de volume de 5 |
Pharmacologie fondamentale et clinique | 10% dans l'hippocampe, bien que certaines tudes n'aient pas reproduit cette constatation. La d pression et les tats de stress chronique ont galement t associ s une perte substantielle de volume dans le cortex frontal cingulaire ant rieur et orbital m dian. La perte de volume dans des structures telles que l'hippocampe semble galement augmenter en fonction de la dur e de la maladie et du temps pendant lequel la d pression reste non trait e. Une autre source de preuves l'appui de l'hypoth se neurotrophique de la d pression provient d' tudes sur les effets directs du BDNF sur la r gulation motionnelle. La perfusion directe de BDNF dans le m senc phale, l'hippocampe et les ventricules lat raux des rongeurs a un effet antid presseur chez les mod les animaux. De plus, toutes les classes connues d'antid presseurs sont associ es une augmentation des taux de BDNF chez les mod les animaux administration chronique (mais non aigu ). Cette augmentation des taux de BDNF est syst matiquement associ e une augmentation de la neurogen se dans l'hippocampe chez ces mod les animaux. Autres interventions envisag es pour tre efficace dans le traitement de la d pression majeure, y compris le traitement par lectrochocs, semble galement stimuler fortement les taux de BDNF et la neurogen se de l'hippocampe dans les mod les animaux. Les tudes humaines semblent soutenir les donn es animales sur le r le des facteurs neurotrophiques dans les tats de stress. La d pression semble tre associ e une baisse des taux de BDNF dans le liquide c phalo-rachidien et le s rum ainsi qu' une diminution de l'activit du r cepteur B de la tyrosine kinase. Inversement, l'administration d'antid presseurs augmente les taux de BDNF dans les essais cliniques et peut tre associ e une augmentation du volume de l'hippocampe chez certains patients. De nombreuses preuves soutiennent l'hypoth se neurotrophique de la d pression, mais toutes les preuves ne sont pas coh rentes avec ce concept. Les tudes animales chez la souris knock-out BDNF n'ont pas toujours sugg r une augmentation des comportements d pressifs ou anxieux qui seraient attendus avec une carence en BDNF. De plus, certaines tudes animales ont r v l une augmentation des taux de BDNF apr s certains types de stress social et une augmentation plut t qu'une diminution des comportements d pressifs avec des injections de BDNF dans les ventricules lat raux. Une explication propos e pour les r sultats divergents sur le r le des facteurs neurotrophiques dans la d pression est qu'il existe des polymorphismes pour le BDNF qui peuvent produire des effets tr s diff rents. Des mutations du g ne BDNF ont t associ es une alt ration de l'anxi t et du comportement d pressif dans des tudes animales et humaines. Ainsi, l'hypoth se neurotrophique continue d' tre intens ment tudi e et a donn lieu de nouvelles perspectives et cibles potentielles dans le traitement du TDM. L'hypoth se monoamine de la d pression (Figure 30 2) sugg re que la d pression est li e une d ficience de la quantit ou de la fonction de la s rotonine corticale et limbique (5-HT), de la noradr naline (NE) et de la dopamine (DA). Les preuves l'appui de l'hypoth se de la monoamine proviennent de plusieurs sources. On sait depuis de nombreuses ann es que le traitement la r serpine, connu pour puiser les monoamines, est associ la d pression chez un sous-ensemble de patients. De m me, les patients d prim s qui r pondent aux antid presseurs s rotoninergiques tels que la fluox tine souffrent souvent rapidement d'une rechute lorsqu'ils re oivent des r gimes sans tryptophane, un pr curseur de la synth se de la s rotonine. Les patients qui r pondent aux antid presseurs noradr nergiques tels que la d sipramine sont moins susceptibles de rechuter avec un r gime sans tryptophane. De plus, l' puisement des cat cholamines chez les patients d prim s qui ont d j r pondu des agents noradr nergiques tend galement tre associ une rechute. L'administration d'un inhibiteur de la synth se de la noradr naline est galement associ e un retour rapide des sympt mes d pressifs chez les patients qui r pondent aux antid presseurs noradr nergiques, mais pas n cessairement chez les patients qui ont r pondu aux antid presseurs s rotoninergiques. Une autre source de preuves l'appui de l'hypoth se de la monoamine provient d' tudes g n tiques. Il existe un polymorphisme fonctionnel pour la r gion promotrice du g ne du transporteur de la s rotonine, qui r gule la quantit de prot ine du transporteur disponible. Les sujets homozygotes pour l'all le s (court) peuvent tre plus vuln rables au d veloppement d'une d pression majeure et d'un comportement suicidaire en r ponse au stress. De plus, les homozygotes de l'all le s peuvent galement tre moins susceptibles de r pondre aux antid presseurs s rotoninergiques et de les tol rer. Inversement, les sujets avec l'all le l (long) ont tendance tre plus r sistants au st |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ress et peuvent tre plus susceptibles de r pondre aux antid presseurs s rotoninergiques. Des tudes sur des patients d prim s ont parfois montr une alt ration de la fonction monoamine. Par exemple, certaines tudes ont mis en vidence une alt ration du nombre de r cepteurs de la s rotonine (5-HT1A et 5-HT2C) ou des r cepteurs de la noradr naline ( 2) chez les patients d prim s et suicidaires, mais ces r sultats n'ont pas t coh rents. Une r duction du m tabolite primaire de la s rotonine, l'acide 5-hydroxyindoleac tique, dans le liquide c phalo-rachidien est associ e un comportement violent et impulsif, y compris des tentatives de suicide violentes. Cependant, cette constatation n'est pas sp cifique la d pression majeure et est associ e plus g n ralement la violence et COMPORTEMENT IMPULSIF Enfin, l' l ment de preuve le plus convaincant l'appui de l'hypoth se de la monoamine est peut- tre le fait que (au moment de la r daction du pr sent document) tous les antid presseurs disponibles semblent avoir des effets significatifs sur le syst me monoamine. Toutes les classes d'antid presseurs semblent am liorer la disponibilit synaptique de la 5-HT, de la noradr naline ou de la dopamine. Les tentatives de d velopper des antid presseurs qui fonctionnent sur d'autres syst mes de neurotransmetteurs n'ont pas t efficaces ce jour. L'hypoth se monoamine, comme l'hypoth se neurotrophique, est au mieux incompl te. De nombreuses tudes n'ont pas r v l d'alt ration de la fonction ou des taux de monoamines chez les patients d prim s. De plus, certains candidats antid presseurs l' tude n'agissent pas directement sur le syst me monoamine. En plus des monoamines, le neurotransmetteur excitateur glutamate semble tre important dans la physiopathologie de la d pression. Un certain nombre d' tudes sur des patients d prim s ont r v l une teneur lev e en glutamate dans le liquide c phalo-rachidien des patients d prim s et une diminution des rapports glutamine/glutamate dans leur plasma. De plus, les tudes post-mortem ont r v l des augmentations significatives du cortex pr frontal frontal et dorsolat ral des patients d prim s. De m me, les tudes de neuroimagerie structurelle ont constamment r v l des changements volum triques dans les zones du cerveau des patients d prim s o les neurones glutamate et leurs connexions sont les plus abondants, y compris l'amygdale et l'hippocampe. Les antid presseurs sont connus pour avoir un impact sur la neurotransmission du glutamate de diverses mani res. Par exemple, antid presseur chronique G Gi s cAMPIP, DAG PKCPKACREB PLCACATP 3 Noyau Cytoplasme Neurone post-synaptique FIGURE 30 2 L'hypoth se amine de la d pression majeure. La d pression semble tre associ e des changements dans la signalisation de la s rotonine ou de la noradr naline dans le cerveau (ou les deux) avec des effets significatifs en aval. La plupart des antid presseurs provoquent des changements dans la signalisation des amines. AC, ad nylyl cyclase ; CREB, cAMP response element-binding (protein) ; DAG, diacyl glycerol ; 5-HT, serotonin ; IP3, inositol trisphosphate ; MAO, monoamine oxydase ; NET, norepinephrine transporter ; PKC, protein kinase C ; PLC, phospholipase C ; sert, serotonin transporter. (Adapt de Belmaker R, Agam D pression grave : N Engl J Med 2008 ;358:59.) est associ e la r duction de la transmission glutamatergique, y compris la lib ration pr synaptique de glutamate dans l'hippocampe et les zones corticales. De m me, l'administration chronique d'antid presseurs r duit consid rablement la lib ration de glutamate provoqu e par la d polarisation chez les mod les animaux. Le stress est connu pour am liorer la lib ration de glutamate chez les rongeurs, et les antid presseurs inhibent la lib ration pr synaptique de glutamate induite par le stress dans ces mod les. Compte tenu de l'effet des antid presseurs sur le syst me glutamate, il y a eu un int r t croissant pour le d veloppement d'agents pharmaceutiques qui pourraient moduler le syst me glutamate. La k tamine est un antagoniste puissant, haute affinit et non comp titif des r cepteurs du N-m thyl-d-aspartate (NMDA) qui est utilis depuis longtemps en anesth sie et est une drogue courante dans certaines parties du monde. Un certain nombre d' tudes pr cliniques et cliniques ont d montr des effets antid presseurs rapides de la k tamine. Plusieurs tudes ont sugg r qu'une dose unique de k tamine intraveineuse des doses sous-anesth siques produit un soulagement rapide de la d pression, m me chez les patients r sistants au traitement, qui peut persister pendant 1 semaine ou plus. Malheureusement, la k tamine est associ e des propri t s cognitives, dissociatives et psychotomim tiques qui la rendent peu pratique en tant que traitement long terme de la d pression. N anmoins, un certain nombre d'autres antagonistes des r cepteurs NMDA, antagonistes partiels et modulateurs des r cepteurs m tabotropiques du glutamate (voir chap |
Pharmacologie fondamentale et clinique | itre 29) sont l' tude en tant qu'antid presseurs potentiels. Facteurs neuroendocriniens dans la physiopathologie de la d pression La d pression est associ e un certain nombre d'anomalies hormonales. Parmi les plus r pliqu s de ces les r sultats sont des anomalies de l'axe HPA chez les patients atteints de TDM. Par exemple, le TDM est associ des niveaux lev s de cortisol (figure 30 1), la non suppression de la lib ration de l'hormone adr nocorticotrope (ACTH) dans le test de suppression de la dexam thasone et des niveaux chroniquement lev s de l'hormone de lib ration de la corticotrophine. La signification de ces anomalies de l'HPA n'est pas claire, mais on pense qu'elles indiquent une d r gulation de l'axe des hormones du stress. Les types de d pression plus graves, tels que la d pression psychotique, ont tendance tre associ s des anomalies de l'HPA plus fr quemment que les formes plus l g res de d pression majeure. Il est bien connu que les glucocortico des exog nes et l' l vation endog ne du cortisol sont associ s des sympt mes d'humeur et des d ficits cognitifs similaires ceux observ s dans le TDM. Une d r gulation thyro dienne a galement t rapport e chez des patients d prim s. Jusqu' 25 % des patients d prim s pr senteraient une fonction thyro dienne anormale. Ces anomalies comprennent un moussement de la r ponse de la thyrotropine l'hormone lib rant de la thyrotropine et des l vations de la thyroxine circulante pendant les tats d pressifs. L'hypothyro die clinique pr sente souvent des sympt mes d pressifs, qui disparaissent avec la suppl mentation en hormones thyro diennes. Les hormones thyro diennes sont galement couramment utilis es en association avec des antid presseurs standard pour augmenter les effets th rapeutiques de ces derniers. Enfin, les st ro des sexuels sont galement impliqu s dans la physiopathologie de la d pression. On pense que les tats de carence en strog nes, qui surviennent apr s l'accouchement et la m nopause, jouent un r le dans l' tiologie de la d pression chez certaines femmes. De m me, une carence s v re en testost rone chez l'homme est parfois associ e des sympt mes d pressifs. Le traitement hormonal substitutif chez les hommes et les femmes hypogonadiques peut tre associ une am lioration de l'humeur et des sympt mes d pressifs. Int gration des hypoth ses concernant la physiopathologie de la d pression Les diff rentes hypoth ses physiopathologiques qui viennent d' tre d crites ne s'excluent pas mutuellement. Il est vident que les syst mes monoamine, neuroendocrinien et neurotrophique sont interd pendants de mani re importante. Par exemple, l'HPA et les anomalies st ro diennes peuvent contribuer la suppression de la transcription du g ne BDNF. Les r cepteurs aux glucocortico des se trouvent en haute densit dans l'hippocampe. La liaison de ces r cepteurs glucocortico des de l'hippocampe par le cortisol pendant les tats de stress chronique tels que la d pression majeure peut diminuer la synth se de BDNF et peut entra ner une perte de volume dans les r gions sensibles au stress telles que l'hippocampe. L'activation chronique des r cepteurs aux monoamines par les antid presseurs semble avoir l'effet inverse du stress et entra ne une augmentation de la transcription du BDNF. En outre, l'activation des r cepteurs de monoamine semble r guler la baisse l'axe HPA et peut normaliser la fonction HPA. L'une des faiblesses de l'hypoth se de la monoamine est le fait que les taux d'amines augmentent imm diatement avec l'utilisation d'antid presseurs, mais les effets b n fiques maximaux de la plupart des antid presseurs ne sont pas observ s pendant de nombreuses semaines. Le temps n cessaire la synth se des facteurs neurotrophiques a t propos pour expliquer ce retard des effets antid presseurs. La synth se prot ique appr ciable de produits tels que le BDNF prend g n ralement 2 semaines ou plus et co ncide avec l' volution clinique du traitement antid presseur. Les antid presseurs actuellement disponibles constituent une vari t remarquable de types chimiques. Ces diff rences et les diff rences de leurs cibles mol culaires fournissent la base pour distinguer plusieurs sous-groupes. A. inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine Les inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine (ISRS) repr sentent une classe d'agents chimiquement diversifi s qui ont POUR action principale l'inhibition du transporteur de la s rotonine (sert ; Figure 30 3). La fluox tine a t introduite aux tats-Unis en 1988 et est rapidement devenue l'un des m dicaments les plus couramment prescrits dans la pratique m dicale. Le d veloppement de la fluox tine est n de la recherche de produits chimiques ayant une forte affinit pour les r cepteurs de la monoamine, mais n'ayant pas l'affinit pour l'histamine, l'ac tylcholine et les adr nocepteurs que l'on observe avec les antid presseurs tricycliques (ATC). Il existe actuellement six ISRS d |
Pharmacologie fondamentale et clinique | isponibles, et ce sont les antid presseurs les plus courants en utilisation clinique. En plus de leur utilisation dans la d pression majeure, Les ISRS ont des indications dans GAD, PTSD, OCD, trouble panique, PMDD et boulimie. La fluox tine, la sertraline et le citalopram existent sous forme d'isom res et sont formul s sous forme rac mique, tandis que la parox tine et la fluvoxamine ne sont pas optiquement actives. L'escitalopram est le (S) nantiom re du citalopram. Comme tous les antid presseurs, les ISRS sont hautement lipophiles. La popularit des ISRS d coule en grande partie de leur facilit d'utilisation, de leur innocuit en cas de surdosage, de leur tol rance relative, de leur co t (tous sont disponibles sous forme de produits g n riques) et de leur large ventail d'utilisations. B. Inhibiteurs de la recapture de la s rotonine et de la noradr naline Deux classes d'antid presseurs agissent en tant qu'inhibiteurs combin s de la recapture de la s rotonine et de la noradr naline : les inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine et de la noradr naline (IRSN) et les ATC. + Citalopram, escitalopram FIGURE 30 3 Structures de plusieurs inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine (ISRS). 1. Inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine-nor pin phrine - Les IRSN comprennent la venlafaxine, son m tabolite la desvenlafaxine, la dulox tine et le l vomilnacipran. Le l vomilnacipran est l' nantiom re actif d'un IRSN rac mique, le milnacipran. Le milnacipran a t approuv pour le traitement de la fibromyalgie aux tats-Unis et est utilis dans le traitement de la d pression en Europe depuis de nombreuses ann es. En plus de leur utilisation dans la d pression majeure, les IRSN ont des applications dans le traitement des troubles de la douleur, y compris les neuropathies et la fibromyalgie. Les IRSN sont galement utilis s dans le traitement de l'anxi t g n ralis e, de l'incontinence urinaire d'effort et des sympt mes vasomoteurs de la m nopause. R = CH3 : Venlafaxine R = H : Desvenlafaxine Les IRSN ne sont chimiquement pas li s les uns aux autres. La venlafaxine a t d couverte dans le processus d' valuation des produits chimiques qui inhibent la liaison de l'imipramine. Les effets in vivo de la venlafaxine sont similaires ceux de l'imipramine mais avec un profil d'effets ind sirables plus favorable. Tous les IRSN se lient aux transporteurs de la s rotonine (SERT) et de la noradr naline (NET), tout comme les ATC. Cependant, contrairement aux ACT, les IRSN n'ont pas beaucoup d'affinit pour les autres r cepteurs. La venlafaxine et la desvenlafaxine sont des compos s bicycliques, tandis que la dulox tine est une structure trois cycles non li e aux ATC. Le milnacipran contient un cycle cyclopropane et est fourni sous forme de m lange rac mique. 2. Antid presseurs tricycliques - Les ATC taient la classe dominante d'antid presseurs jusqu' l'introduction des ISRS dans les ann es 1980 et 1990. Neuf TCA sont disponibles aux tats-Unis, et ils ont tous un noyau iminodibenzyle (tricyclique) (Figure 30 4). Les diff rences chimiques entre les ACT sont relativement subtiles. Par exemple, le prototype d'imipramine TCA et son m tabolite, la d sipramine, ne diff rent que par un groupe m thyle dans la cha ne lat rale de la propylamine. Cependant, cette diff rence mineure entra ne une modification substantielle de leurs profils pharmacologiques. L'imipramine est hautement anticholinergique et est un inhibiteur relativement puissant de la recapture de la s rotonine et de la noradr naline. En revanche, la d sipramine est beaucoup moins anticholinergique et est un inhibiteur de la recapture de la noradr naline plus puissant et un peu plus s lectif que l'imipramine. l'heure actuelle, les ATC sont principalement utilis s dans la d pression qui ne r pond pas aux antid presseurs plus couramment utilis s tels que les ISRS ou les IRSN. Leur perte de popularit provient en grande partie d'une tol rance relativement plus faible par rapport aux agents plus r cents, de la difficult d'utilisation et de la l talit en cas de surdosage. Les autres utilisations des ATC comprennent le traitement de la douleur, de l' nur sie et de l'insomnie. R1 R1 R1 : (CH2)3N(CH3)2 R1 : = CH(CH2)2N(CH3)2 R1 : = CH(CH2)2N(CH3)2 R2 : H R1 : = (CH2)3NHCH3 R1 : = CH(CH2)2NHCH3 R2 : H Nortriptyline R1 : = (CH2)3N(CH3)2 R2 : Cl R1 : = CH2CH(CH)3CH2N(CH3)2 R2 : H FIGURE 30 4 Structures de certains antid presseurs tricycliques (ATC). C. MODULATEURS DE RECEPTEURS On pense que deux antid presseurs agissent principalement comme antagonistes du r cepteur 5-HT2 : la trazodone et la n fazodone. La structure de Trazodone comprend une fraction triazolo qui est cens e conf rer des effets antid presseurs. Son m tabolite principal, la m-chlorph nylpip razine (m-cpp), est un puissant antagoniste de la 5-HT2. La trazodone tait parmi les antid presseurs les plus couramment prescrits jusqu' ce qu'elle soit supplant e par les I |
Pharmacologie fondamentale et clinique | SRS la fin des ann es 1980. L'utilisation la plus courante de la trazodone dans la pratique actuelle est comme hypnotique non tiquet , car il est tr s s datif et n'est pas associ la tol rance ou la d pendance. La n fazodone est chimiquement apparent e la trazodone. Ses m tabolites primaires, l'hydroxynefazodone et la m-cpp sont tous deux des inhibiteurs du r cepteur 5-HT2. La n fazodone a re u un avertissement de la FDA en 2001 l'impliquant dans une h patotoxicit , y compris des cas mortels d'insuffisance h patique. Bien que toujours disponible de mani re g n rique, la n fazodone n'est plus couramment prescrite. Les principales indications de la n fazodone et de la trazodone sont la d pression majeure, bien que les deux aient galement t utilis es dans le traitement des troubles anxieux. R1 R1 : = (CH2) 3NCH3 La vortiox tine est un agent plus r cent qui agit comme un antagoniste des r cepteurs 5-HT3, 5-HT7 et 5-HT1D, un agoniste partiel du r cepteur 5-HT1B et un agoniste du r cepteur 5-HT1A. Il inhibe galement le transporteur de la s rotonine, mais ses actions ne sont pas principalement li es l'inhibition de la sert et il n'est donc pas class comme un ISRS. La vortiox tine a d montr son efficacit dans la d pression majeure dans un certain nombre d' tudes cliniques contr l es. De plus, la vortiox tine est approuv e en Europe et aux tats-Unis pour traiter le dysfonctionnement cognitif associ la d pression. D. Antid presseurs t tracycliques et unicycliques Un certain nombre d'antid presseurs ne s'int grent pas parfaitement dans les autres classes. Parmi ceux-ci figurent le bupropion, la mirtazapine, l'amoxapine, la vilazodone et la maprotiline (Figure 30 5). Le bupropion a une structure d'aminoc tone monocyclique. Sa structure unique entra ne un profil d'effets secondaires diff rent de celui de la plupart des antid presseurs (d crits ci-dessous). Le bupropion ressemble quelque peu l'amph tamine dans sa structure chimique et, comme le stimulant, a des propri t s activatrices du syst me nerveux central (SNC). La mirtazapine a t introduite en 1994 et, comme le bupropion, est l'un des rares antid presseurs qui ne sont pas couramment associ s FIGURE 30 5 Structures des t tracycliques, amoxapine, maprotiline et mirtazapine et du bupropion monocyclique. effets sexuels. Il a une structure chimique t tracyclique et appartient au groupe des compos s pip razino-az pine. La mirtazapine, l'amoxapine et la maprotiline ont des structures t tracycliques. L'amoxapine est le m tabolite N-d m thyl de la loxapine, un antipsychotique plus ancien. L'amoxapine et la maprotiline partagent des similitudes structurelles et des effets secondaires comparables aux ATC. En cons quence, ces t tracycliques ne sont pas couramment prescrits dans la pratique actuelle. Leur utilisation principale est dans le TDM qui ne r pond pas aux autres agents. La vilazodone a une structure anneaux multiples qui lui permet de se lier puissamment au transporteur de la s rotonine mais de mani re minimale au transporteur de la dopamine et de la noradr naline. E. IMAO Sans doute la premi re classe moderne d'antid presseurs, les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ont t introduits dans les ann es 1950 mais sont maintenant rarement utilis s dans la pratique clinique en raison de leur toxicit et des interactions alimentaires et m dicamenteuses potentiellement mortelles. Leur utilisation principale est maintenant dans le traitement de la d pression ne r pondant pas d'autres antid presseurs. Cependant, les IMAO ont galement t utilis s dans le pass pour traiter les tats anxieux, y compris l'anxi t sociale et le trouble panique. De plus, la s l giline est utilis e dans le traitement de la maladie de Parkinson (voir chapitre 28). Les IMAO actuels comprennent les d riv s de l'hydrazine ph n lzine et isocarboxazide et les non hydrazines tranylcypromine, s l giline et moclob mide (ce dernier n'est pas disponible aux tats-Unis). Les hydrazines et la tranylcypromine se lient de mani re irr versible et non s lective MAO-A et -B, tandis que d'autres MAOI peuvent avoir des propri t s plus s lectives ou r versibles. Certains des IMAO tels que la tranylcypromine ressemblent l'amph tamine dans leur structure chimique, tandis que d'autres IMAO tels que la s l giline ont des m tabolites de type amph tamine. En cons quence, ces IMAO ont tendance avoir des effets stimulants importants sur le SNC. Les antid presseurs partagent plusieurs caract ristiques pharmacocin tiques (Tableau 30 1). La plupart ont une absorption orale assez rapide, atteignent des concentrations plasmatiques maximales en 2 3 heures, sont troitement li es aux prot ines plasmatiques, subissent un m tabolisme h patique et sont limin es par voie r nale. Cependant, m me au sein des classes, la pharmacocin tique des antid presseurs individuels varie consid rablement. A. inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine Le prototype d'ISRS, la f |
Pharmacologie fondamentale et clinique | luox tine, diff re des autres ISRS certains gards importants (tableau 30 1). La fluox tine est m tabolis e en un produit actif, la norfluox tine, qui peut avoir des concentrations plasmatiques sup rieures celles de la fluox tine. La demi-vie d' limination de la norfluox tine est environ trois fois plus longue que celle de la fluox tine et contribue la demi-vie la plus longue de tous les ISRS. En cons quence, la fluox tine doit tre arr t e 4 semaines ou plus avant qu'un IMAO puisse tre administr pour att nuer le risque de syndrome s rotoninergique. TABLEAU 30 1 Profils pharmacocin tiques de certains antid presseurs. 1La desvenlafaxine a des propri t s similaires mais est moins compl tement m tabolis e. IMAO, inhibiteurs de la monoamine oxydase ; ND, aucune donn e trouv e ; IRSN, inhibiteurs de la recapture de la s rotonine-nor pin phrine ; ISRS, inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine. La fluox tine et la parox tine sont de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP2D6, ce qui contribue aux interactions m dicamenteuses potentielles (voir Interactions m dicamenteuses). En revanche, la fluvoxamine est un inhibiteur du CYP3A4, tandis que le citalopram, l'escitalopram et la sertraline ont des interactions CYP plus modestes. B. Inhibiteurs de la recapture de la s rotonine et de la noradr naline 1. Inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine et de la noradr naline - La venlafaxine est largement m tabolis e dans le foie via l'isoenzyme CYP2D6 en O-desm thylvenlafaxine (desvenlafaxine). Les deux ont des demi-vies similaires d'environ 8 11 heures. Malgr les demi-vies relativement courtes, les deux m dicaments sont disponibles dans des formulations qui permettent un dosage une fois par jour. La venlafaxine et la desvenlafaxine ont la liaison aux prot ines la plus faible de tous les antid presseurs (27-30 %). Contrairement la plupart des antid presseurs, la desvenlafaxine est conjugu e et ne subit pas de m tabolisme oxydatif tendu. Au moins 45 % de la desvenlafaxine est excr t e sous forme inchang e dans l'urine, contre 4 8 % de la venlafaxine. La dulox tine est bien absorb e et a une demi-vie de 12 15 heures, mais elle est administr e une fois par jour. Il est troitement li aux prot ines (97 %) et subit un m tabolisme oxydatif tendu via le CYP2D6 et le CYP1A2. L'insuffisance h patique modifie significativement les taux de dulox tine contrairement la desvenlafaxine. Le milnacipran et le l vomilnacipran sont tous deux bien absorb s apr s administration orale. Les deux ont des demi-vies plus courtes et une liaison aux prot ines plus faible que la venlafaxine (Tableau 30 1). Le milnacipran et le l vomilnacipran sont largement excr t s sous forme inchang e dans les urines. Le l vomilnacipran subit galement une d s thylation via 3A3/4. 2. Antid presseurs tricycliques - Les ATC ont tendance tre bien absorb s et ont de longues demi-vies (Tableau 30 1). En cons quence, la plupart sont administr s une fois par jour la nuit en raison de leurs effets s datifs. Les ATC subissent un m tabolisme tendu via la d m thylation, l'hydroxylation aromatique et la conjugaison des glucuronides. Seulement environ 5 % des ATC sont excr t s sous forme inchang e dans l'urine. Les TCA sont des substrats du syst me CYP2D6, et les taux s riques de ces agents ont tendance tre consid rablement influenc s par l'administration concomitante de m dicaments tels que la fluox tine. En outre, le polymorphisme g n tique du CYP2D6 peut entra ner un m tabolisme faible ou important des ATC. Les TCA d'amine secondaire, y compris la d sipramine et la nortriptyline, manquent de m tabolites actifs et ont une cin tique assez lin aire. Ces ATC ont une large fen tre th rapeutique, et les taux s riques sont fiables pour pr dire la r ponse et la toxicit . C. R cepteur s rotoninergique La trazodone et la n fazodone sont rapidement absorb es et subissent un m tabolisme h patique. Les deux m dicaments sont li s aux prot ines et ont une biodisponibilit limit e en raison d'un m tabolisme tendu. En raison de leur courte demi-vie, un dosage fractionn est g n ralement n cessaire lorsque ces m dicaments sont utilis s comme antid presseurs. Cependant, la trazodone est souvent prescrite en dose unique la nuit comme hypnotique des doses plus faibles que celles utilis es dans le traitement de la d pression. La trazodone et la n fazodone ont toutes deux des m tabolites actifs qui pr sentent galement un antagonisme de la 5-HT2. La n fazodone est un inhibiteur puissant du syst me CYP3A4 et peut interagir avec les m dicaments m tabolis s par cette enzyme (voir Interactions m dicamenteuses). La vortiox tine n'est pas un inhibiteur puissant des isoenzymes du CYP. Cependant, il est largement m tabolis par oxydation par le CYP2D6 et d'autres isoenzymes, puis subit une conjugaison ult rieure avec l'acide glucuronique. Il est troitement li aux prot ines et pr sente une pharmacocin tique lin aire et proportionnelle la |
Pharmacologie fondamentale et clinique | dose. D. Agents t tracycliques et monocycliques Le bupropion est rapidement absorb et a une liaison moyenne aux prot ines de 85 %. Il subit un m tabolisme h patique tendu et a un effet de premier passage important. Il a trois m tabolites actifs dont l'hydroxybupropion ; ce dernier est en cours de d veloppement comme antid presseur. Le bupropion a une limination biphasique avec la premi re phase qui dure environ 1 heure et la deuxi me phase qui dure 14 heures. L'amoxapine est galement rapidement absorb e avec une liaison aux prot ines d'environ 85 %. La demi-vie est variable et le m dicament est souvent administr en doses fractionn es. La venlafaxine subit un important m tabolisme h patique. L'un des m tabolites actifs, la 7-hydroxyamoxapine, est un puissant bloqueur de D2 et est associ des effets antipsychotiques. La maprotiline est galement bien absorb e par voie orale et 88 % li e aux prot ines. La venlafaxine subit un important m tabolisme h patique. La mirtazapine est d m thyl e suivie d'une hydroxylation et d'une conjugaison de glucuronides. Plusieurs isoenzymes du CYP sont impliqu es dans le m tabolisme de la mirtazapine, notamment 2D6, 3A4 et 1A2. La demi-vie de la mirtazapine est de 20 40 heures, et elle est g n ralement administr e une fois le soir en raison de ses effets s datifs. Le vilazodone est bien absorb (Tableau 30 1), et l'absorption est augment e lorsqu'il est administr avec un repas gras. Il est largement m tabolis par le CYP3A4 avec des contributions mineures par le CYP2C19 et le CYP2D6. Seulement 1 % de la vilazodone est excr t e sous forme inchang e dans les urines. E. IMAO Les diff rents IMAO sont m tabolis s via diff rentes voies, mais ont tendance avoir des effets de premier passage tendus qui peuvent diminuer consid rablement la biodisponibilit . La tranylcypromine est hydroxyl e sur le cycle et N-ac tyl e, tandis que l'ac tylation semble tre une voie mineure pour la ph nelzine. La s l giline est N-d m thyl e puis hydroxyl e. La pr paration est bien absorb e du tractus gastro-intestinal. En raison des effets de premier passage importants et de leur tendance inhiber la MAO dans l'intestin (entra nant des effets presseurs de tyramine), des voies d'administration alternatives sont en cours de d veloppement. Par exemple, la s l giline est disponible sous des formes transdermiques et sublinguales qui contournent la fois l'intestin et le foie. Ces voies diminuent le risque d'interactions alimentaires et fournissent une biodisponibilit consid rablement accrue. Comme indiqu pr c demment, tous les antid presseurs actuellement disponibles am liorent la neurotransmission des monoamines par l'un de plusieurs m canismes. Le m canisme le plus courant est l'inhibition de l'activit des transporteurs SERT, NET ou des deux monoamines (Tableau 30 2). Les antid presseurs qui inhibent le SERT, le NET ou les deux comprennent les ISRS et les IRSN (par d finition) et les ACT. Un autre m canisme d'augmentation de la disponibilit des monoamines est l'inhibition de leur d gradation enzymatique (par les IMAO). Des strat gies suppl mentaires pour am liorer le tonus de la monoamine comprennent la liaison d'autor cepteurs pr synaptiques (mirtazapine) ou de r cepteurs postsynaptiques sp cifiques (antagonistes 5-HT2 et mirtazapine). En fin de compte, la disponibilit accrue des monoamines pour la liaison dans la fente synaptique entra ne une cascade d' v nements qui am liorent la transcription de certaines prot ines et l'inhibition d'autres. C'est la production nette de ces prot ines, y compris le BDNF, les r cepteurs aux glucocortico des, les r cepteurs -adr nergiques et d'autres prot ines, qui semble d terminer les avantages ainsi que la toxicit d'un agent donn . A. inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine Le transporteur de s rotonine (sert) est une glycoprot ine avec 12 r gions transmembranaires int gr es dans les membranes terminales de l'axone et du corps cellulaire des neurones s rotoninergiques. Lorsque la s rotonine extracellulaire se lie aux r cepteurs sur le transporteur, des changements conformationnels se produisent dans le transporteur et la s rotonine, Na+ et Cl sont d plac s dans la cellule. La liaison du K+ intracellulaire entra ne alors la lib ration de s rotonine l'int rieur de la cellule et le retour du transporteur sa conformation d'origine. Les ISRS inhibent allost riquement le transporteur en se liant au r cepteur sert un site autre que le site de liaison de la s rotonine. Aux doses th rapeutiques, environ 80 % de l'activit du transporteur est inhib e. Des polymorphismes fonctionnels existent pour le SERT qui d terminent l'activit du transporteur (Tableau 30 2). Les ISRS ont des effets modestes sur d'autres neurotransmetteurs. Contrairement aux ACT et aux IRSN, il existe peu de preuves que les ISRS ont des effets importants sur les adr nocepteurs ou le transporteur de la noradr naline, le NET. La liaison au transporteur de s |
Pharmacologie fondamentale et clinique | rotonine est associ e au tonique TABLEAU 30 2 Effets bloquants de certains antid presseurs sur plusieurs r cepteurs et transporteurs. 1 La vortiox tine est un agoniste ou un agoniste partiel des r cepteurs 5-HT1A et 5-HT1B, un antagoniste des r cepteurs 5-HT3 et 5-HT7 et un inhibiteur du SERT. ACh M, r cepteur muscarinique de l'ac tylcholine ; 1, alpha1-adr nocepteur ; H1, r cepteur de l'histamine1 ; 5-HT2, r cepteur de la s rotonine 5-HT2 ; ND, aucune donn e trouv e ; NET, transporteur de la noradr naline ; SERT, transporteur de la s rotonine. 0/+, affinit minimale ; +, affinit l g re ; ++, affinit mod r e ; +++, affinit lev e. inhibition du syst me dopaminergique, bien qu'il existe une variabilit interindividuelle importante de cet effet. Les ISRS ne se lient pas de mani re agressive l'histamine, aux r cepteurs muscariniques ou d'autres r cepteurs. B. M dicaments qui bloquent la fois les transporteurs de s rotonine et de noradr naline Un grand nombre d'antid presseurs ont des effets inhibiteurs mixtes sur les transporteurs de s rotonine et de noradr naline. Les agents les plus r cents de cette classe (venlafaxine et dulox tine) sont appel s SNRI ; ceux du groupe plus ancien sont appel s TCA sur la base de leurs structures. 1. Les inhibiteurs de la recapture de la s rotonine et de la noradr naline-SNRI se lient la fois aux transporteurs de s rotonine et de noradr naline. Le FILET est structurellement tr s similaire au transporteur 5-HT. Comme le transporteur de s rotonine, il s'agit d'un complexe 12 domaines transmembranaires qui se lie allost riquement la noradr naline. La MOUSTIQUAIRE a galement une affinit mod r e pour la dopamine. La venlafaxine est un faible inhibiteur du NET, tandis que la desvenlafaxine, la dulox tine, le milnacipran et le l vomilnacipran sont des inhibiteurs plus quilibr s du SERT et du NET. N anmoins, l'affinit de la plupart des IRSN tend tre beaucoup plus grande POUR sert que pour NET. Les IRSN diff rent des ATC en ce qu'ils ne poss dent pas les puissants antihistaminiques, le blocage -adr nergique et les effets anticholinergiques des ATC. En cons quence, les IRSN ont tendance tre favoris s par rapport aux ATC dans le traitement du TDM et des syndromes douloureux en raison de leur meilleure tol rance. 2. Antid presseurs tricycliques - Les ATC ressemblent aux IRSN en fonction, et leur activit antid pressive serait principalement li e leur inhibition de la recapture de la 5-HT et de la noradr naline. Au sein des ACT, il existe une variabilit consid rable dans l'affinit pour le SERT par rapport au NET. Par exemple, la clomipramine a relativement tr s peu d'affinit pour NET mais se lie puissamment sert. Cette s lectivit pour le transporteur de la s rotonine contribue aux avantages connus de la clomipramine dans le traitement des TOC. D'autre part, les TCA d'amine secondaire, la d sipramine et la nortriptyline, sont relativement plus s lectives pour le NET. Bien que l'amine tertiaire TCA imipramine ait plus d'effet s rotoninergique au d part, son m tabolite, la d sipramine, quilibre ensuite cet effet avec plus d'inhibition NETTE. Les effets ind sirables courants des ATC, y compris la s cheresse de la bouche et la constipation, sont attribuables aux puissants effets antimuscariniques de bon nombre de ces m dicaments. Les ATC ont galement tendance tre de puissants antagonistes du r cepteur H1 de l'histamine. Les TCA tels que la dox pine sont parfois prescrits comme hypnotiques et utilis s dans les traitements du prurit en raison de leurs propri t s antihistaminiques. Le blocage des adr nor cepteurs peut entra ner une hypotension orthostatique importante, en particulier chez les patients plus g s. C. R cepteur s rotoninergique L'action principale de la n fazodone et de la trazodone semble tre le blocage du r cepteur 5-HT2A. L'inhibition de ce r cepteur dans les tudes animales et humaines est associ e des effets anti-anxi t , antipsychotiques et antid presseurs importants. Inversement, les agonistes du r cepteur 5-HT2A, par exemple l'acide lysergique (LSD) et la mescaline, sont souvent hallucinog nes et anxiog nes. Le r cepteur 5-HT2A est un r cepteur coupl la prot ine G et est distribu dans tout le n ocortex. La n fazodone est un faible inhibiteur du SERT et du NET, mais elle est un puissant antagoniste du r cepteur postsynaptique 5-HT2A, tout comme ses m tabolites. La trazodone est galement un inhibiteur faible mais s lectif du SERT avec peu d'effet sur le NET. Son m tabolite principal, le m-cpp, est un puissant antagoniste de la 5-HT2, et une grande partie des avantages de la trazodone en tant qu'antid presseur pourrait tre attribu e cet effet. La trazodone poss de galement des propri t s de blocage -adr nergique pr synaptiques faibles mod r es et est un modeste antagoniste du r cepteur H1. Comme d crit ci-dessus, la vortiox tine a des effets multimodaux sur une vari t de r cepteurs 5-HT et est un inhibiteur a |
Pharmacologie fondamentale et clinique | llost rique du SERT. Il n'a pas d'activit directe connue sur les r cepteurs de la noradr naline ou de la dopamine. D. Antid presseurs t tracycliques et unicycliques Les actions du bupropion restent mal comprises. Le bupropion et son principal m tabolite, l'hydroxybupropion, sont des inhibiteurs modestes mod r s de la recapture de la noradr naline et de la dopamine chez l'animal europ ennes Cependant, ces effets semblent inf rieurs ce qui est g n ralement associ aux bienfaits des antid presseurs. Un effet plus important du bupropion est la lib ration pr synaptique de cat cholamines. Dans les tudes animales, le bupropion semble augmenter consid rablement la disponibilit pr synaptique de la noradr naline et de la dopamine dans une moindre mesure. Le bupropion n'a pratiquement aucun effet direct sur le syst me s rotoninergique. La mirtazapine a une pharmacologie complexe. Il est un antagoniste de l'autor cepteur 2 pr synaptique et am liore la lib ration de noradr naline et de 5-HT. De plus, la mirtazapine est un antagoniste des r cepteurs 5-HT2 et 5-HT3. Enfin, la mirtazapine est un puissant antagoniste H1, qui est associ aux effets s datifs du m dicament. Les actions de l'amoxapine et de la maprotiline ressemblent celles des ATC tels que la d sipramine. Les deux sont des inhibiteurs NETS puissants et des inhibiteurs SERT moins puissants. De plus, les deux poss dent des propri t s anticholinergiques. Contrairement aux ATC ou autres antid presseurs, l'amoxapine est un inhibiteur mod r du r cepteur D2 post-synaptique. ce titre, l'amoxapine poss de certaines propri t s antipsychotiques. La vilazodone est un puissant inhibiteur de la recapture de la s rotonine et un agoniste partiel du r cepteur 5-HT1A. On pense que les agonistes partiels du r cepteur 5-HT1A tels que la buspirone ont des propri t s antid pressives et anxiolytiques l g res mod r es. E. IMAO Les IMAO agissent en att nuant les actions de la monoamine oxydase dans le neurone et en augmentant la teneur en monoamine. Il existe deux formes de monoamine oxydase. La MAO-A est pr sente dans les neurones dopaminergiques et noradr naliens et se trouve principalement dans le cerveau, l'intestin, le placenta et le foie ; ses substrats primaires sont la noradr naline, l' pin phrine et la s rotonine. La MAO-B se trouve principalement dans les neurones s rotoninergiques et histaminergiques et est distribu e dans le cerveau, le foie et les plaquettes. La MAO-B agit principalement sur la dopamine, la tyramine, la ph nyl thylamine et la benzylamine. MAO-A et -B m tabolisent tous deux la tryptamine. Les IMAO sont class s selon leur sp cificit pour la MAO-A ou -B et selon que leurs effets sont r versibles ou irr versibles. La ph nelzine et la tranylcypromine sont des exemples d'IMAO irr versibles et non s lectifs. Le moclob mide est un inhibiteur r versible et s lectif de la MAO-A, mais n'est pas disponible aux tats-Unis. Le moclob mide peut tre d plac de la MAO-A par la tyramine, ce qui att nue le risque d'interactions alimentaires. En revanche, la s l giline est un agent irr versible sp cifique de la MAO-B faibles doses. La s l giline est utile dans le traitement de la maladie de Parkinson ces faibles doses, mais des doses plus lev es, elle devient un IMAO non s lectif similaire d'autres agents. A. D pression L'indication de la FDA pour l'utilisation des antid presseurs dans le traitement de la d pression majeure est assez large. La plupart des antid presseurs sont approuv s pour le traitement aigu et long terme de la d pression majeure. Les pisodes aigus de TDM ont tendance durer environ 6 14 mois sans traitement, mais au moins 20 % des pisodes durent 2 ans ou plus. L'objectif du traitement aigu du TDM est la r mission de tous les sympt mes. tant donn que les antid presseurs peuvent ne pas atteindre leur b n fice maximal pendant 1 2 mois ou plus, il n'est pas inhabituel qu'un essai th rapeutique dure de 8 12 semaines des doses th rapeutiques. Les antid presseurs r ussissent obtenir une r mission chez environ 30 40 % des patients au cours d'un seul essai de 8 12 semaines. Si une r ponse inad quate est obtenue, le traitement est souvent remplac par un autre agent ou augment par l'ajout d'un autre m dicament. Par exemple, le bupropion, un antipsychotique atypique ou la mirtazapine peuvent tre ajout s un ISRS ou un IRSN pour augmenter le b n fice antid presseur si la monoth rapie choue. Soixante-dix quatre-vingts pour cent des patients sont capables d'obtenir une r mission avec des strat gies d'augmentation ou de commutation s quenc es. Une fois qu'une r ponse ad quate est obtenue, la poursuite du traitement est recommand e pendant un minimum de 6 12 mois afin de r duire le risque substantiel de rechute. Environ 85 % des patients qui ont un seul pisode de TDM auront au moins une r cidive au cours de leur vie. De nombreux patients pr sentent de multiples r cidives, et ces r cidives peuvent vol |
Pharmacologie fondamentale et clinique | uer vers des pisodes plus graves, chroniques et r sistants au traitement. Ainsi, il n'est pas rare que les patients aient besoin d'un traitement d'entretien pour pr venir les r cidives. Bien que les tudes de traitement d'entretien de plus de 5 ans soient rares, les tudes long terme avec des ACT, des IRSN et des ISRS sugg rent un b n fice protecteur significatif lorsqu'elles sont administr es de mani re chronique. Ainsi, il est g n ralement recommand que les patients soient consid r s pour un traitement d'entretien long terme s'ils ont eu deux pisodes de TDM graves ou plus au cours des 5 ann es pr c dentes ou trois pisodes graves ou plus au cours de leur vie. Il n'est pas clair si les antid presseurs sont utiles pour tous les sous-types de d pression. Par exemple, les patients souffrant de d pression bipolaire peuvent ne pas b n ficier beaucoup des antid presseurs, m me lorsqu'ils sont ajout s des stabilisateurs de l'humeur. En fait, les antid presseurs sont parfois associ s des changements de manie ou des cycles plus rapides. Il y a galement eu un d bat sur l'efficacit globale des antid presseurs dans la d pression unipolaire, certaines m ta-analyses montrant des effets importants et d'autres des effets plus modestes. Bien que ce d bat ne soit pas susceptible d' tre r gl imm diatement, il y a peu de d bat sur le fait que les antid presseurs ont des avantages importants pour la plupart des patients. Les interventions psychoth rapeutiques telles que la th rapie cognitivo-comportementale semblent tre aussi efficaces que le traitement antid presseur pour les formes l g res mod r es de d pression. Cependant, la th rapie cognitivo-comportementale a tendance prendre plus de temps pour tre efficace et est g n ralement plus co teuse que le traitement antid presseur. La psychoth rapie est souvent associ e un traitement antid presseur, et la combinaison semble plus efficace que l'une ou l'autre strat gie seule. B. Les troubles anxieux Apr s la d pression majeure, les troubles anxieux repr sentent l'application la plus courante d'antid presseurs. Un certain nombre d'ISRS et d'IRSN ont t approuv s pour tous les principaux troubles anxieux, y compris le SSPT, le TOC, le trouble d'anxi t sociale, le tag et le trouble panique. Le trouble panique se caract rise par des pisodes r currents de br ve anxi t accablante, qui surviennent souvent sans pr cipitation. Les patients peuvent commencer craindre d'avoir une attaque, ou ils vitent les situations dans lesquelles ils pourraient avoir une attaque. En revanche, le tag est caract ris par une anxi t chronique et flottante et une inqui tude excessive qui a tendance tre de nature chronique. Bien que les antid presseurs plus anciens et les m dicaments de la classe des s datifs-hypnotiques soient encore parfois utilis s pour le traitement des troubles anxieux, les ISRS et les IRSN les ont largement remplac s. Les benzodiaz pines (voir chapitre 22) procurent un soulagement beaucoup plus rapide de l'anxi t g n ralis e et de la panique que les antid presseurs. Cependant, les antid presseurs semblent tre au moins aussi efficaces que, et peut- tre plus efficaces que, les benzodiaz pines dans le traitement long terme de ces troubles anxieux. De plus, les antid presseurs ne comportent pas les risques de d pendance et de tol rance pouvant survenir avec les benzodiaz pines. Le TOC est connu pour r pondre aux antid presseurs s rotoninergiques. Elle se caract rise par des pens es r p titives provoquant l'anxi t (obsessions) ou des comportements r p titifs visant r duire l'anxi t (compulsions). La clomipramine et plusieurs des ISRS sont approuv s pour le traitement des TOC, et ils sont mod r ment efficaces. La th rapie comportementale est g n ralement associ e l'antid presseur pour des avantages suppl mentaires. Le trouble d'anxi t sociale est une affection peu fr quemment diagnostiqu e mais assez courante dans laquelle les patients prouvent une anxi t s v re lors des interactions sociales. Cette anxi t peut limiter leur capacit fonctionner ad quatement dans leur travail ou leurs relations interpersonnelles. Plusieurs ISRS et venlafaxine sont approuv s pour le traitement de l'anxi t sociale. L'efficacit des ISRS dans le traitement de l'anxi t sociale est sup rieure dans certaines tudes leur efficacit dans le traitement du TDM. Le SSPT se manifeste lorsqu'un v nement traumatisant ou mettant la vie en danger entra ne des pens es ou des images intrusives provoquant de l'anxi t , de l'hypervigilance, des cauchemars et l' vitement de situations qui rappellent le traumatisme au patient. Les ISRS sont consid r s comme un traitement de premi re intention pour le SSPT et peuvent b n ficier un certain nombre de sympt mes, y compris les pens es anxieuses et l'hypervigilance. D'autres traitements, y compris des interventions psychoth rapeutiques, sont g n ralement n cessaires en plus des antid presseurs. C. Douleur somatoforme Les |
Pharmacologie fondamentale et clinique | antid presseurs poss dent des propri t s analg siques ind pendantes de leurs effets sur l'humeur. Les ATC sont utilis s dans le traitement des affections neuropathiques et d'autres affections douloureuses depuis les ann es 1960. Les m dicaments qui poss dent la fois des propri t s de blocage de la recapture de la noradr naline et de la 5-HT sont souvent utiles dans le traitement des troubles douloureux. Les voies ascendantes des monoamines corticospinales semblent tre importantes dans le syst me analg sique endog ne. De plus, les affections douloureuses chroniques sont g n ralement associ es une d pression majeure. Les ACT continuent d' tre couramment utilis s pour certaines de ces affections, et les IRSN sont de plus en plus utilis s. En 2010, la dulox tine a t approuv e pour le traitement des douleurs articulaires et musculaires chroniques. Comme mentionn pr c demment, le milnacipran est approuv pour le traitement de la fibromyalgie aux tats-Unis et pour le TDM dans d'autres pays. D'autres IRSN, par exemple la desvenlafaxine, sont l' tude pour une vari t d'affections douloureuses allant de la n vralgie post-therp tique aux maux de dos chroniques. D. Trouble dysphorique pr menstruel Environ 5 % des femmes en ge de procr er pr senteront des sympt mes physiques et de l'humeur importants la fin de la phase lut ale de presque tous les cycles ; ceux-ci peuvent inclure de l'anxi t , une humeur d pressive, de l'irritabilit , de l'insomnie, de la fatigue et une vari t d'autres sympt mes physiques. Ces sympt mes sont plus graves que ceux g n ralement observ s dans le syndrome pr menstruel (SPM) et peuvent perturber les activit s professionnelles et interpersonnelles. Les ISRS sont connus pour tre b n fiques pour de nombreuses femmes atteintes de PMDD, et la fluox tine et la sertraline sont approuv es pour cette indication. Le traitement pendant 2 semaines par mois en phase lut ale peut tre aussi efficace qu'un traitement continu. Les effets rapides des ISRS dans le TDPM peuvent tre associ s des augmentations rapides des taux de pr gn nolone. E. Abandon du tabac Le bupropion a t approuv en 1997 comme traitement du sevrage tabagique. Environ deux fois plus de personnes trait es avec le bupropion qu'avec le placebo ont une envie r duite de fumer. En outre, les patients prenant du bupropion semblent pr senter moins de sympt mes d'humeur et ventuellement moins de prise de poids lorsqu'ils se retirent de la d pendance la nicotine. Le bupropion semble tre peu pr s aussi efficace que les timbres de nicotine pour arr ter de fumer. Le m canisme par lequel le bupropion est utile dans cette application est inconnu, mais le m dicament peut imiter les effets de la nicotine sur la dopamine et la noradr naline et peut antagoniser les r cepteurs nicotiniques. La nicotine est galement connue pour avoir des effets antid presseurs chez certaines personnes, et le bupropion peut remplacer cet effet. D'autres antid presseurs peuvent galement jouer un r le dans le traitement du sevrage tabagique. Il a t d montr que la Nortriptyline tait utile pour arr ter de fumer, mais les effets n'ont pas t aussi constants que ceux observ s avec le bupropion. F. Troubles de l'alimentation La boulimie mentale et l'anorexie mentale sont des troubles potentiellement d vastateurs. La boulimie est caract ris e par la prise pisodique de grandes quantit s de nourriture (binges) suivie d'une purge rituelle par vomissement, l'utilisation de laxatifs ou d'autres m thodes. Les complications m dicales de la purge, telles que l'hypokali mie, sont courantes et dangereuses. L'anorexie est un trouble dans lequel une r duction de la prise alimentaire entra ne une perte de poids de 15% ou plus du poids corporel id al, et la personne a une peur morbide de prendre du poids et un corps tr s d form Image L'anorexie est souvent chronique et peut tre fatale dans 10 % des cas ou plus. Les antid presseurs semblent tre utiles dans le traitement de la boulimie mais pas de l'anorexie. La fluox tine a t approuv e pour le traitement de la boulimie en 1996, et d'autres antid presseurs ont montr des avantages dans la r duction du cycle de binge-purge. Le traitement principal de l'anorexie l'heure actuelle est la r alimentation, la th rapie familiale et la th rapie cognitivo-comportementale. Le bupropion peut avoir certains avantages dans le traitement de l'ob sit . Les patients ob ses non d prim s trait s par bupropion ont pu perdre un peu plus de poids et maintenir la perte par rapport une population similaire trait e par placebo. Cependant, la perte de poids n' tait pas robuste et il semble y avoir des options plus efficaces pour perdre du poids. G. Autres utilisations des antid presseurs Les antid presseurs sont utilis s pour de nombreuses autres applications sur et hors tiquette. L' nur sie chez les enfants est une utilisation tiquet e plus ancienne pour certains ATC, mais ils sont moins couramment utilis s maintenant e |
Pharmacologie fondamentale et clinique | n raison de leurs effets secondaires. La dulox tine SNRI est approuv e en Europe pour le traitement de l'incontinence urinaire d'effort. De nombreux antid presseurs s rotoninergiques semblent tre utiles pour traiter les sympt mes vasomoteurs de la p rim nopause. La desvenlafaxine est l' tude pour l'approbation de la FDA pour le traitement de ces sympt mes vasomoteurs, et des tudes ont sugg r que les ISRS, la venlafaxine et la n fazodone peuvent galement apporter des avantages. Bien que les antid presseurs s rotoninergiques soient couramment associ s l'induction d'effets ind sirables sexuels, certains de ces effets pourraient s'av rer utiles pour certains troubles sexuels. Par exemple, les ISRS sont connus pour retarder l'orgasme chez certains patients. Pour cette raison, les ISRS sont parfois utilis s pour traiter l' jaculation pr coce. De plus, le bupropion a t utilis pour traiter les effets ind sirables sexuels associ s l'utilisation des ISRS, bien que son efficacit pour cette utilisation n'ait pas t syst matiquement d montr e dans les essais contr l s. Le choix d'un antid presseur d pend d'abord de l'indication. Toutes les affections ne r pondent pas de la m me mani re tous les antid presseurs. Cependant, dans le traitement du TDM, il est difficile de d montrer qu'un antid presseur est syst matiquement plus efficace qu'un autre. Ainsi, le choix d'un antid presseur pour le traitement de la d pression repose principalement sur des consid rations pratiques telles que le co t, la disponibilit , les effets ind sirables, les interactions m dicamenteuses potentielles, les ant c dents de r ponse ou l'absence de r ponse du patient et la pr f rence du patient. D'autres facteurs tels que l' ge, le sexe et l' tat de sant du patient peuvent galement guider le choix des antid presseurs. Par exemple, les patients plus g s sont particuli rement sensibles aux effets anticholinergiques des ATC. D'autre part, les effets inhibiteurs du CYP3A4 de la fluvoxamine ISRS peuvent en faire un choix probl matique chez certains patients plus g s, car la fluvoxamine peut interagir avec de nombreux autres m dicaments dont un patient plus g peut avoir besoin. Il semble que les patientes r pondent et tol rent mieux les s rotoninergiques que les antid presseurs noradr nergiques ou TCA, mais les donn es l'appui de cette diff rence entre les sexes n'ont pas t coh rentes. Les patients atteints de glaucome angle troit peuvent avoir une exacerbation avec des antid presseurs noradr nergiques, alors que le bupropion et d'autres antid presseurs sont connus pour abaisser le seuil pileptique chez les patients pileptiques. l'heure actuelle, les ISRS sont les agents de premi re intention les plus couramment prescrits dans le traitement du TDM et des troubles anxieux. Leur popularit vient de leur facilit d'utilisation, de leur tol rance et de leur innocuit en cas de surdosage. La dose initiale des ISRS est g n ralement la m me que la dose th rapeutique pour la plupart des patients, et une titration peut donc ne pas tre n cessaire. De plus, la plupart des ISRS sont maintenant disponibles de mani re g n rique et peu co teux. D'autres agents, y compris les IRSN, le bupropion et la mirtazapine, sont galement des agents de premi re intention raisonnables pour le traitement du TDM. Le bupropion, la mirtazapine et la n fazodone sont les antid presseurs les moins associ s aux effets secondaires sexuels et sont souvent prescrits pour cette raison. Cependant, le bupropion n'est pas consid r comme efficace dans le traitement des troubles anxieux et peut tre mal tol r chez les patients anxieux. La principale indication du bupropion est le traitement de la d pression majeure, y compris la d pression saisonni re (hivernale). Les utilisations non indiqu es sur l' tiquette du bupropion comprennent le traitement du trouble hyperkin tique avec d ficit de l'attention (TDAH), et le bupropion est couramment associ d'autres antid presseurs pour augmenter le traitement r ponse. L'indication principale de la mirtazapine est le traitement de la d pression majeure. Cependant, ses fortes propri t s antihistaminiques ont contribu son utilisation occasionnelle comme hypnotique et comme traitement d'appoint des antid presseurs plus activateurs. Les ATC et les IMAO sont maintenant rel gu s des traitements de deuxi me ou de troisi me intention pour le TDM. Les ATC et les IMAO sont potentiellement mortels en cas de surdosage, n cessitent une titration pour atteindre une dose th rapeutique, ont des interactions m dicamenteuses graves et ont de nombreux effets ind sirables g nants. En cons quence, leur utilisation dans le traitement du TDM ou de l'anxi t est d sormais r serv e aux patients qui n'ont pas r pondu d'autres agents. De toute vidence, il y a des patients dont la d pression ne r pond qu'aux IMAO ou aux ATC. Ainsi, les TCA et les IMAO sont probablement sous-utilis s chez les patients d prim s r sistants au traitement. |
Pharmacologie fondamentale et clinique | L'utilisation d'antid presseurs en dehors du traitement du TDM a tendance n cessiter des agents sp cifiques. Par exemple, les ACT et les IRSN semblent tre utiles dans le traitement des affections douloureuses, mais d'autres classes d'antid presseurs semblent tre beaucoup moins efficaces. Les ISRS et le TCA hautement s rotoninergique, la clomipramine, sont efficaces dans le traitement des TOC, mais les antid presseurs noradr nergiques ne se sont pas r v l s aussi utiles pour cette affection. Le bupropion et la nortriptyline sont utiles dans le traitement du sevrage tabagique, mais les ISRS ne se sont pas r v l s utiles. Ainsi, en dehors du traitement de la d pression, le choix de l'antid presseur d pend principalement du b n fice connu d'un antid presseur ou d'une classe d'antid presseurs particuliers pour une indication particuli re. La dose optimale d'un antid presseur d pend de l'indication et du patient. Pour les ISRS, les IRSN et un certain nombre d'agents plus r cents, la dose initiale pour le traitement de la d pression est g n ralement une dose th rapeutique (tableau 30 3). Les patients qui montrent peu ou pas de b n fice apr s au moins 4 semaines de traitement peuvent b n ficier d'une dose plus lev e, m me s'il a t difficile de montrer un avantage vident pour des doses plus lev es avec des ISRS, des IRSN et d'autres antid presseurs plus r cents. La dose est g n ralement titr e au maximum TABLEAU 30 3 Plages de doses d'antid presseurs. IMAO, inhibiteurs de la monoamine oxydase ; IRSN, inhibiteurs de la recapture de la s rotonine-nor pin phrine ; ISRS, inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine. dose recommand e ou la dose la plus lev e tol r e si le patient ne r agit pas des doses plus faibles. Certains patients peuvent b n ficier de doses inf rieures la dose th rapeutique minimale recommand e habituelle. Les TCA et les IMAO n cessitent g n ralement une titration une posologie th rapeutique sur plusieurs semaines. Le dosage des TCA peut tre guid par la surveillance des taux s riques de TCA. Certains troubles anxieux peuvent n cessiter des doses d'antid presseurs plus lev es que celles utilis es dans le traitement de la d pression majeure. Par exemple, les patients trait s pour un toc ont souvent besoin de doses maximales ou l g rement sup rieures aux doses maximales recommand es pour obtenir des avantages optimaux. De m me, la dose minimale de parox tine pour le traitement efficace du trouble panique est sup rieure la dose minimale requise pour le traitement efficace de la d pression. Dans le traitement des troubles douloureux, des doses modestes d'ATC sont souvent suffisantes. Par exemple, 25 50 mg/j d'imipramine pourraient tre b n fiques dans le traitement de la douleur associ e une neuropathie, mais ce serait une dose sous-th rapeutique dans le traitement du TDM. En revanche, les IRSN sont g n ralement prescrits dans les troubles douloureux aux m mes doses que celles utilis es dans le traitement de la d pression. Bien que certains effets ind sirables potentiels soient communs tous les antid presseurs, la plupart de leurs effets ind sirables sont sp cifiques une sous-classe d'agents et leurs effets pharmacodynamiques. Un avertissement de la FDA appliqu tous les antid presseurs est le risque d'augmentation de la suicidalit chez les patients de moins de 25 ans. L'avertissement sugg re que l'utilisation d'antid presseurs est associ e des id es et des gestes suicidaires, mais pas des suicides complets, chez jusqu' 4 % des patients de moins de 25 ans qui des antid presseurs ont t prescrits dans des essais cliniques. Ce taux est d'environ deux fois le taux observ avec le traitement placebo. Pour les plus de 25 ans, il n'y a pas de risque accru ou r duit le risque de pens es et de gestes suicidaires sous antid presseurs, en particulier apr s 65 ans. Bien qu'une petite minorit de patients puisse conna tre une augmentation des id es suicidaires avec les antid presseurs, l'absence de traitement d'un pisode d pressif majeur dans tous les groupes d' ge est un facteur de risque particuli rement important dans les suicides termin s. A. inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine Les effets ind sirables des antid presseurs les plus couramment prescrits - les ISRS - peuvent tre pr dits partir de leur puissante inhibition du SERT. Les ISRS am liorent le tonus s rotoninergique, non seulement dans le cerveau, mais dans tout le corps. L'augmentation de l'activit s rotoninergique dans l'intestin est g n ralement associ e des naus es, des troubles gastro-intestinaux, de la diarrh e et d'autres sympt mes gastro-intestinaux. Les effets ind sirables gastro-intestinaux apparaissent g n ralement au d but du traitement et ont tendance s'am liorer apr s la premi re semaine. L'augmentation du tonus s rotoninergique au niveau de la moelle pini re et au-dessus est associ e une diminution de la fonction et de l'int r t sexuels. En cons que |
Pharmacologie fondamentale et clinique | nce, au moins 30 40 % des patients trait s avec des ISRS signalent une perte de libido, un retard d'orgasme ou une diminution de l'excitation. Les effets sexuels persistent souvent tant que le patient reste sous antid presseur mais peuvent diminuer avec le temps. D'autres effets ind sirables li s aux effets s rotoninergiques des ISRS et de la vortiox tine comprennent une augmentation des maux de t te et de l'insomnie ou de l'hypersomnie. Certains patients prennent du poids en prenant des ISRS, en particulier la parox tine. L'arr t soudain des ISRS demi-vie courte tels que la parox tine et la sertraline est associ un syndrome d'arr t chez certains patients caract ris par des tourdissements, des paresth sies et d'autres sympt mes commen ant 1 ou 2 jours apr s l'arr t du m dicament et persistant pendant 1 semaine ou plus. La plupart des antid presseurs sont des agents de cat gorie C selon le syst me de classification des t ratog nes de la FDA. Il existe une association entre la parox tine et les anomalies septales cardiaques lors des expositions du premier trimestre. Ainsi, la parox tine est un agent de cat gorie D. D'autres associations possibles des ISRS avec des complications post-natales, y compris l'hypertension pulmonaire, n'ont pas t clairement tablies. B. Inhibiteurs de la recapture de la s rotonine-nor pin phrine et antid presseurs tricycliques Les IRSN ont de nombreux effets ind sirables s rotoninergiques associ s aux ISRS. En outre, les IRSN peuvent galement avoir des effets noradr nergiques, notamment une augmentation de la pression art rielle et de la fr quence cardiaque, et une activation du SNC, telle que l'insomnie, l'anxi t et l'agitation. Les effets h modynamiques des IRSN ont tendance ne pas tre probl matiques chez la plupart des patients. Une augmentation dose-d pendante de la pression art rielle a t observ e plus fr quemment avec la forme lib ration imm diate de la venlafaxine qu'avec d'autres IRSN. De m me, il y a plus de rapports de toxicit cardiaque avec un surdosage de venlafaxine qu'avec les autres IRSN ou ISRS. La dulox tine est rarement associ e une toxicit h patique chez les patients ayant des ant c dents de l sions h patiques. Tous les IRSN ont t associ s un syndrome d'arr t ressemblant celui observ avec l'arr t des ISRS. Les principaux effets ind sirables des ACT ont t d crits dans le texte pr c dent. Les effets anticholinergiques sont peut- tre les plus courants. Ces effets comprennent la s cheresse de la bouche, la constipation, la r tention urinaire, une vision floue et la confusion. Ils sont plus fr quents avec les ATC amines tertiaires telles que l'amitriptyline et l'imipramine qu'avec les ATC amines secondaires d sipramine et nortriptyline. La puissante propri t -bloquante des ATC entra ne souvent une hypotension orthostatique. L'antagonisme H1 par les ATC est associ une prise de poids et une s dation. Les ATC sont des agents antiarythmiques de classe 1A (voir chapitre 14) et sont arythmog nes des doses plus lev es. Les effets sexuels sont fr quents, en particulier avec les ATC hautement s rotoninergiques tels que la clomipramine. Les ATC pr sentent un syndrome d'arr t pro minent caract ris par un rebond cholinergique et des sympt mes de flulike. C. R cepteur s rotoninergique Les effets ind sirables les plus fr quents associ s aux antagonistes 5-HT2 sont la s dation et les troubles gastro-intestinaux. Les effets s datifs, en particulier avec la trazodone, peuvent tre assez prononc s. Ainsi, il n'est pas surprenant que le traitement de l'insomnie soit actuellement la principale application de la trazodone. Les effets gastro-intestinaux semblent tre li s la dose et sont moins prononc s que ceux observ s avec les IRSN ou les ISRS. Les effets sexuels sont peu fr quents avec le traitement par n fazodone ou trazodone en raison des effets s rotoninergiques relativement s lectifs de ces m dicaments sur le r cepteur 5-HT2 plut t que sur SERT. Cependant, la trazodone a rarement t associ e l'induction du priapisme. La n fazodone et la trazodone sont des agents -bloquants et peuvent entra ner une hypotension orthostatique li e la dose chez certains patients. La n fazodone a t associ e une h patotoxicit , y compris de rares d c s et des cas d'insuffisance h patique fulminante n cessitant une transplantation. Le taux d'h patotoxicit grave avec la n fazodone a t estim 1 patient sur 250 000 1 patient sur 300 000 ann es de traitement par n fazodone. Comme pour les ISRS, les effets ind sirables les plus courants de la vortiox tine sont s rotoninergiques et comprennent des effets gastro-intestinaux dose-d pendants, en particulier des naus es, ainsi qu'un dysfonctionnement sexuel. Des doses plus lev es de vortiox tine ont tendance augmenter le taux d'effets secondaires gastro-intestinaux et sexuels. Les risques t ratog nes de la vortiox tine ne sont pas connus mais comme la plupart des autres antid presseurs, elle es |
Pharmacologie fondamentale et clinique | t consid r e comme un agent de cat gorie C. D. T tracycliques et monocycliques L'amoxapine est parfois associ e un syndrome parkinsonien en raison de son action anti-D2. La mirtazapine a un effet s datif significatif. La maprotiline a une affinit mod r ment lev e pour le NET et peut provoquer des effets ind sirables de type TCA et, rarement, des convulsions. Le bupropion est parfois associ l'agitation, l'insomnie et l'anorexie. Le vilazodone peut avoir des taux l g rement plus lev s de troubles gastro-intestinaux, y compris la diarrh e et les naus es, que les ISRS. E. IMAO Les effets ind sirables les plus courants des IMAO entra nant l'arr t de ces m dicaments sont l'hypotension orthostatique et la prise de poids. De plus, les IMAO irr versibles non s lectifs sont associ s aux taux les plus lev s d'effets sexuels de tous les antid presseurs. L'anorgasmie est assez fr quente avec les doses th rapeutiques de certains IMAO. Les propri t s de type amph tamine de certains IMAO contribuent l'activation, l'insomnie et l'agitation chez certains patients. La ph nelzine a tendance tre plus s dative que la s l giline ou la tranylcypromine. La confusion est galement parfois associ e des doses plus lev es d'IMAO. Parce qu'ils bloquent le m tabolisme de la tyramine et des amines ing r es similaires, les IMAO peuvent provoquer des interactions dangereuses avec certains aliments et avec les m dicaments s rotoninergiques (voir Interactions). Enfin, les IMAO ont t associ s un syndrome d'arr t soudain se manifestant par une pr sentation semblable un d lire avec psychose, excitation et confusion. Les tentatives de suicide sont une cons quence fr quente et malheureuse de la d pression majeure. Le risque de suicide au cours de la vie chez les patients pr c demment hospitalis s avec un TDM peut atteindre 15 %. Le surdosage est la m thode la plus couramment utilis e dans les tentatives de suicide, et les antid presseurs, en particulier les ATC, sont fr quemment impliqu s. Un surdosage peut induire des arythmies l tales, y compris une tachycardie ventriculaire et une fibrillation. De plus, des changements de la pression art rielle et des effets anticholinergiques, y compris une alt ration de l' tat mental et des convulsions, sont parfois observ s dans les surdoses de TCA. Une dose de 1500 mg d'imipramine ou d'amitriptyline (moins de 7 jours d'approvisionnement aux doses d'antid presseurs) est suffisante pour tre mortelle chez de nombreux patients. Les tout-petits prenant 100 mg montreront probablement des signes de toxicit . Le traitement implique g n ralement une surveillance cardiaque, un soutien des voies respiratoires et un lavage gastrique. Le bicarbonate de sodium est souvent administr pour d placer le TCA des canaux sodiques cardiaques. Un surdosage avec un IMAO peut produire une vari t d'effets, y compris l'instabilit autonome, les sympt mes hyperadr nergiques, les sympt mes psychotiques, la confusion, le d lire, la fi vre et les convulsions. La prise en charge des surdosages d'IMAO implique g n ralement une surveillance cardiaque, un soutien des signes vitaux et un lavage. Par rapport aux ATC et aux IMAO, les autres antid presseurs sont g n ralement beaucoup plus s rs en cas de surdosage. Les d c s par surdosage d'ISRS seuls sont extr mement rares. De m me, les IRSN ont tendance tre beaucoup plus s rs en cas de surdosage que les ATC. Cependant, la venlafaxine a t associ e une certaine toxicit cardiaque en cas de surdosage et semble tre moins s re que les ISRS. Le bupropion est associ des convulsions en cas de surdosage, et la mirtazapine peut tre associ e une s dation, une d sorientation et une tachycardie. Avec les agents plus r cents, les surdoses mortelles impliquent souvent la combinaison de l'antid presseur avec d'autres m dicaments, y compris l'alcool. La prise en charge du surdosage avec les antid presseurs les plus r cents implique g n ralement la vidange du contenu gastrique et le soutien des signes vitaux comme intervention initiale. Les antid presseurs sont couramment prescrits avec d'autres agents psychotropes et non psychotropes. Il existe un potentiel d'interactions m dicamenteuses avec tous les antid presseurs, mais les plus graves d'entre eux impliquent les IMAO et, dans une moindre mesure, les ATC. A. inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine Les interactions les plus courantes avec les ISRS sont les interactions pharmacocin tiques. Par exemple, la parox tine et la fluox tine sont de puissants inhibiteurs du CYP2D6 (Tableau 30 4). Ainsi, l'administration de substrats 2D6 tels que les ATC peut entra ner des l vations spectaculaires et parfois impr visibles de la concentration du m dicament tricyclique. Le r sultat peut tre une toxicit de l'ATC. De m me, la fluvoxamine, un inhibiteur du CYP3A4, peut augmenter les niveaux de substrats administr s simultan ment pour cette enzyme tels que le diltiazem et induire une bradycardie ou une h |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ypotension. D'autres ISRS, tels que le citalopram et l'escitalopram, sont relativement exempts d'interactions pharmacocin tiques. Les interactions les plus graves avec les ISRS sont les interactions pharmacodynamiques avec les IMAO qui produisent un syndrome s rotoninergique (voir ci-dessous). B. Inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine-nor pin phrine et antid presseurs tricycliques Les IRSN ont relativement moins d'interactions avec le CYP450 que les ISRS. La venlafaxine est un substrat mais pas un inhibiteur du CYP2D6 ou d'autres isoenzymes, tandis que la desvenlafaxine est un substrat mineur du CYP3A4. La dulox tine est un inhibiteur mod r du CYP2D6 et peut donc augmenter le TCA et les niveaux d'autres substrats du CYP2D6. tant donn que le milnacipran n'est ni un substrat ni un inducteur puissant des isoenzymes du CYP450, qu'il n'est pas troitement li aux prot ines et qu'il est largement excr t sous forme inchang e dans l'urine, il est peu probable qu'il ait des interactions pharmacocin tiques cliniquement significatives. D'autre part, le l vomilnacipran serait un substrat du CYP3A4 et la posologie du m dicament devrait tre r duite lorsqu'il est associ de puissants inhibiteurs du CYP3A4 tels que le k toconazole. Comme tous les antid presseurs s rotoninergiques, les IRSN sont contre-indiqu s en association avec les IMAO. Des taux lev s de TCA peuvent survenir lorsque ces m dicaments sont associ s des inhibiteurs du CYP2D6 ou des facteurs constitutionnels. Environ 7 % de la population caucasienne aux tats-Unis pr sente un polymorphisme du CYP2D6 associ un m tabolisme lent des ATC et d'autres substrats 2D6. L'association d'un inhibiteur connu du CYP2D6 et d'un TCA chez un patient m tabolisant lentement peut entra ner des effets nettement accrus. Une telle interaction a t impliqu e, bien que rarement, dans les cas de toxicit du TCA. Il peut galement y avoir des effets anticholinergiques ou antihistaminiques additifs lorsque les ATC sont combin s d'autres agents qui partagent ces propri t s, tels que la benztropine ou la diph nhydramine. De m me, les m dicaments antihypertenseurs peuvent exacerber l'hypotension orthostatique induite par les ATC. C. R cepteur s rotoninergique La n fazodone est un inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4, elle peut donc augmenter le niveau et donc exacerber les effets ind sirables de nombreux m dicaments d pendants du 3A4. Par exemple, les niveaux de triazolam sont augment s TABLEAU 30 4 Quelques interactions m dicamenteuses antid presseurs-CYP450. 1A2 Antid presseurs tricycliques base d'amines tertiaires (ATC), dulox-Fluvoxamine, fluox tine, moclob mide, Tabac, om prazole tine, th ophylline, ph nac tine, les ACT (d m thylation), ramelteon clozapine, diaz pam, caf ine 2C19 TCA, citalopram (en partie), warfarine, tolbutamide, Fluox tine, fluvoxamine, sertraline, Ph nyto ne de rifampicine, diaz pam imipramine, c toconozole, om prazole 2D6 TCA, benztropine, perph nazine, clozapine, halop ridol, cod ine/oxycodone, risp ridone, antiarythmiques de classe Ic, -bloquants, trazodone, parox tine, maprotiline, amoxapine, dulox tine, mirtazapine (en partie), venlafaxine, bupropion 3A4 Citalopram, escitalopram, TCAS, glucocortico des, androg nes/ strog nes, carbamaz pine, rythromycine, Bloqueurs de canaux Ca2+, l vomilnacipran, inhibiteurs de prot ase, sild nafil, alprazolam, triazolam, vincristine/ vinblastine, tamoxif ne, zolpidem par administration concomitante de n fazodone de sorte qu'une r duction de la posologie du triazolam de 75 % est recommand e. De m me, l'administration de n fazodone avec la simvastatine a t associ e une augmentation de 20 fois des taux plasmatiques de simvastatine. La trazodone est un substrat mais pas un inhibiteur puissant du CYP3A4. En cons quence, l'association de la trazodone avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que le ritonavir ou le k toconazole, peut entra ner des augmentations substantielles des taux de trazodone. La vortiox tine est un substrat des CYP2D6 et 2B6, et il est recommand de r duire la dose de moiti lorsqu'elle est co-administr e avec la fluox tine ou le bupropion. Les inducteurs des isoenzymes du CYP tels que la rifampicine, la carbamaz pine et la ph nyto ne r duiront les taux s riques de vortiox tine et peuvent n cessiter une augmentation de la dose de vortiox tine. D. Antid presseurs t tracycliques et unicycliques Le bupropion est m tabolis principalement par le CYP2B6, et son m tabolisme peut tre modifi par des m dicaments tels que le cyclophosphamide, qui est un substrat du 2B6. Le principal m tabolite du bupropion, l'hydroxybupropion, est un inhibiteur mod r du CYP2D6 et peut donc augmenter les taux de d sipramine. Le bupropion doit tre vit chez les patients prenant des IMAO. La mirtazapine est un substrat pour plusieurs enzymes du CYP450, notamment 2D6, 3A4 et 1A2. Par cons quent, les m dicaments qui inhibent ces isozymes peuvent augmenter les niveaux de mirtazapi |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ne. Cependant, la mirtazapine n'est pas un inhibiteur de ces enzymes. Les effets s datifs de la mirtazapine peuvent s'ajouter ceux des d presseurs du SNC tels que l'alcool et les benzodiaz pines. L'amoxapine et la maprotiline partagent la plupart des interactions m dicamenteuses communes au groupe TCA. Les deux sont des substrats du CYP2D6 et doivent tre utilis s avec prudence en association avec des inhibiteurs tels que la fluox tine. L'amoxapine et la maprotiline ont galement des propri t s anticholinergiques et antihistaminiques qui peuvent tre ajout es des m dicaments qui partagent un profil similaire. tant donn que la vilazodone est principalement un substrat du CYP3A4, de puissants inhibiteurs du CYP3A4 tels que le k toconazole peuvent augmenter la concentration s rique de la vilazodone de 50 % ou plus. D'autre part, la vilazodone n'est ni un inhibiteur puissant ni un inducteur puissant des isoenzymes du CYP. Il peut s'agir d'un inducteur l ger du CYP2C19. E. IMAO Les IMAO sont associ s deux classes d'interactions m dicamenteuses graves. Le premier d'entre eux est l'interaction pharmacodynamique des IMAO avec des agents s rotoninergiques, y compris les ISRS, les IRSN et la plupart des ATC, ainsi que certains agents analg siques tels que la m p ridine. Ces associations d'un IMAO avec un agent s rotoninergique peuvent entra ner un syndrome s rotoninergique potentiellement mortel (voir chapitre 16). On pense que le syndrome s rotoninergique est caus par une surstimulation des r cepteurs 5-HT dans les noyaux gris centraux et la moelle pini re. Les sympt mes vont de l gers mortels et comprennent une triade de troubles cognitifs (d lire, coma), (hypertension, tachycardie, diaphor ses) et somatiques (myoclonie, hyperr flexie, tremblements). La plupart des antid presseurs s rotoninergiques doivent tre arr t s au moins 2 semaines avant de commencer un IMAO. La fluox tine, en raison de sa longue demi-vie, doit tre arr t e pendant 4 5 semaines avant l'initiation d'un IMAO. Inversement, un IMAO doit tre arr t pendant au moins 2 semaines avant de commencer un agent s rotoninergique. La deuxi me interaction s rieuse avec les IMAO se produit lorsqu'un IMAO est associ la tyramine dans l'alimentation ou des substrats sympathomim tiques de l'AMA. Un IMAO emp che la d gradation de la tyramine dans l'intestin, ce qui entra ne des taux s riques lev s qui renforcent les effets noradr nergiques p riph riques, notamment en augmentant consid rablement la pression art rielle. Les patients sous IMAO qui ing rent de grandes quantit s de tyramine alimentaire peuvent pr senter une hypertension maligne et, par la suite, un accident vasculaire c r bral ou un infarctus du myocarde. Ainsi, les patients prenant des IMAO ont besoin d'un r gime pauvre en tyramine et doivent viter les aliments tels que les fromages vieillis, la bi re du robinet, les produits base de soja et les saucisses s ch es, qui contiennent de grandes quantit s de tyramine (voir chapitre 9). Des sympathomim tiques similaires peuvent galement provoquer une hypertension importante lorsqu'ils sont associ s des IMAO. Ainsi, les pr parations froides en vente libre contenant de la pseudo ph drine et de la ph nylpropanolamine sont contre-indiqu es chez les patients prenant des IMAO. Fluvoxamine : Similaire ci-dessus mais approuv uniquement pour le comportement obsessionnel-compulsif Dulox tine Venlafaxine L vomilnacipranBlocage mod r ment s lectif du NET et du SERT Augmentation aigu de la synapticit s rotoninergique et adr nergique d'autres ISRS semblables la sienne D pression majeure, douleurs chroniques troubles fibromyalgie, sympt mes p rim nopausiques Toxicit : anticholinergique, s dation, hypertension(venlafaxine) Interactions : Une certaine inhibition du CYP2D6 (dulox tine, desvenlafaxine) Interactions du CYP3A4 avec le l vomilnacipran Desvenlafaxine : M tabolite desm thylique de la venlafaxine, le m tabolisme se fait par la phase II plut t que par la phase I du CYP Milnacipran : Approuv uniquement pour la fibromyalgie aux tats-Unis ; significativement plus s lectif pour le NET que pour le SERT ; peu d'effet sur le DAT T TRACYCLIQUE, UNICYCLIQUE Citalopram G n rique, Celexa Escitalopram G n rique, Lexapro Fluox tine G n rique, Prozac, Prozac Hebdomadaire Parox tine G n rique, Paxil Dulox tine G n rique, Cymbalta Venlafaxine G n rique, Effexor Trazodone G n rique, Desyrel Amitriptyline G n rique, Elavil Clomipramine * G n rique, Anafranil D sipramine G n rique, Norpramin Dox pine G n rique, Sinequan Imipramine G n rique, Tofranil Nortriptyline G n rique, Pamelor Protriptyline G n rique, Vivactil Bupropion G n rique, Wellbutrin Mirtazapine G n rique, Remeron Phenelzine G n rique, Nardil Selegiline G n rique, Eldepryl Tranylcypromine G n rique, Parnate * tiquet uniquement pour le trouble obsessionnel-compulsif. tiquet uniquement pour la fibromyalgie. Aan Het Rot M et al : Ketamine for depression : Whe |
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Pharmacologie fondamentale et clinique | qui peut entra ner une augmentation des effets ind sirables associ s ce m dicament. En tant qu'inhibiteur puissant du transporteur de la s rotonine, la fluox-etine est associ e un certain nombre de interactions impliquant une neurotransmission s rotoninergique. L'association du tramadol avec la fluox tine a parfois t associ e un syndrome s rotoninergique, caract ris par des diaphor ses, une instabilit autonome, une myoclonie, des convulsions et un coma. L'association de la fluox tine avec un IMAO est contre-indiqu e en raison du risque de syndrome s rotoninergique fatal. De plus, la m p ridine est sp cifiquement contre-indiqu e en association avec un IMAO. Une interaction avec l'hydrochlorothiazide n'est pas probable. Mark A. Schumacher, PhD, MD Allan I. Basbaum, PhD, et Ramana K. Naidu, MD Un homme de 60 ans ayant des ant c dents de consommation de m thamph tamine et de bronchopneumopathie chronique obstructive mod r e se pr sente aux urgences avec une fracture du f mur subie dans un accident de voiture. Il se plaint de douleurs intenses. Quel est le traitement imm diat le plus appropri pour sa douleur ? Des pr cautions particuli res sont-elles n cessaires ? La morphine, l'agoniste opio de prototypique, est connue depuis longtemps pour soulager la douleur aigu s v re avec une efficacit remarquable. Le pavot opium est la source d'opium brut dont Sert rner a isol en 1803 la morphine, l'alcalo de pur, en le nommant d'apr s Morph e, le dieu grec des r ves. Il reste la norme par rapport laquelle tous les m dicaments forte action analg sique sont compar s. Ces m dicaments sont collectivement connus sous le nom d'opio des et comprennent non seulement les d riv s alcalo des naturels et semi-synth tiques de l'opium, mais aussi des substituts synth tiques, d'autres m dicaments de type opio de dont les actions sont bloqu es par l'antagoniste non s lectif naloxone, ainsi que plusieurs peptides endog nes qui interagissent avec les diff rents sous-types de r cepteurs opio des. L'opium, source de morphine, est obtenu partir du pavot, du Papaver somniferum et de l'album P. Apr s l'incision, la gousse de graines de pavot d gage une substance blanche qui se transforme en une gomme brune qui est de l'opium brut. L'opium contient de nombreux alcalo des, le principal tant la morphine, qui est pr sente une concentration d'environ 10 %. La cod ine peut galement tre trouv e dans l'opium et est synth tis e commercialement partir de la morphine. * En m moire de Walter (Skip) Way, MD. Le terme opio de d crit tous les compos s qui agissent sur les r cepteurs opio des. Le terme opiac d crit sp cifiquement les alcalo des naturels : morphine, cod ine, th ba ne et papav rine. En revanche, les narcotiques taient l'origine utilis s pour d crire les m dicaments induisant le sommeil, mais aux tats-Unis, leur utilisation est devenue l gale. Les m dicaments opio des comprennent des agonistes complets, des agonistes partiels et des antagonistes - des mesures de l'activit ou de l'efficacit intrins que. La morphine est un agoniste complet du r cepteur opio de (mu), le principal r cepteur opio de analg sique (Tableau 31 1). Les opio des peuvent galement diff rer dans l'affinit de liaison aux r cepteurs. Par exemple, la morphine pr sente une plus grande affinit de liaison au r cepteur -opio de que la cod ine. Les autres sous-types de r cepteurs opio des comprennent les r cepteurs c (delta) et j (kappa) de nociception/de sous-type 1 de type r cepteur opio de (ORL-1). La simple substitution d'un groupe allyle sur l'azote de la morphine agoniste compl te plus l'ajout d'un seul groupe hydroxyle conduit la naloxone, un puissant antagoniste des r cepteurs . Les structures de certains de ces compos s sont pr sent es plus loin dans ce chapitre. Certains opio des, par exemple la nalbuphine, un agoniste-antagoniste mixte, sont capables de produire un effet agoniste (ou agoniste partiel) un sous-type de r cepteur opio de et un effet antagoniste un autre. Les propri t s d'activation des r cepteurs et les affinit s des analg siques opio des peuvent tre manipul es par la chimie pharmaceutique ; en outre, certains analg siques opio des sont modifi s dans le foie, ce qui donne des compos s ayant une plus grande action analg sique. Chimiquement, les opio des d riv s de l'opium sont TABLEAU 31 1 Sous-types de r cepteurs opio des, leurs fonctions et leurs affinit s peptidiques endog nes. d riv s du ph nanthr ne et comprennent quatre anneaux fusionn s ou plus, tandis que la plupart des opio des synth tiques sont des mol cules plus simples. Les alcalo des opio des (par exemple, la morphine) produisent une analg sie par des actions sur le syst me nerveux central (SNC) r cepteurs qui r pondent galement certains peptides endog nes ayant des propri t s pharmacologiques analogues celles des opio des. Le terme g n ral actuellement utilis pour ces substances endog nes est peptides opio des endog nes. Trois |
Pharmacologie fondamentale et clinique | familles de peptides opio des endog nes ont t d crites : les endorphines, les enk phalines pentapeptidiques (m thionine-enk phaline [met-enk phaline] et leucine-enk phaline [leu-enk phaline]), et les dynorphines. Ces trois familles de peptides opio des endog nes ont des affinit s qui se chevauchent pour les r cepteurs opio des (Tableau 31 1). Les peptides opio des endog nes sont d riv s de trois prot ines pr curseurs : la pr pro-opiom lanocortine (POMC), la pr proenk phaline (proenk phaline A) et la pr prodynorphine (proenk phaline B). POMC contient la s quence de met-enk phaline, la -endorphine et plusieurs peptides non opio des, y compris l'hormone adr nocorticotrope (ACTH), la -lipotropine et l'hormone stimulant les m lanocytes. La pr proenk phaline contient six copies de m t-enk phaline et une copie de leu-enk phaline. Leuand met-enkephalin a une affinit l g rement plus lev e pour le (delta) que pour le r cepteur -opio de (Tableau 31 1). La pr prodynorphine produit plusieurs peptides opio des actifs qui contiennent la s quence de leu-enk phaline. Il s'agit de la dynorphine A, de la dynorphine B et des n oendorphines et . Les stimuli douloureux peuvent voquer la lib ration de peptides opio des endog nes sous le stress associ la douleur ou l'anticipation de la douleur, et ils diminuent la perception de la douleur. Contrairement au r le analg sique de la leuand met-enk phaline, une action analg sique de la dynorphine A - par sa liaison aux r cepteurs -opio des - reste controvers e. La dynorphine A se trouve galement dans la corne dorsale de la moelle pini re. Des niveaux accrus de dynorphine se produisent dans la corne dorsale apr s une l sion tissulaire et une inflammation. Ce taux lev de dynorphine est propos pour augmenter la douleur et induire un tat de sensibilisation durable et d'hyperalg sie. L'action pronociceptive de la dynorphine dans la moelle pini re semble tre ind pendante du syst me r cepteur aux opio des. Au-del de leur r le dans la douleur, les agonistes des r cepteurs -opio des peuvent galement fonctionner comme agents antiprurigineux. Le principal r cepteur de ce nouveau syst me est le sous-type 1 (ORL1) du r cepteur opio de de l'orphelinine coupl la prot ine G. Son ligand endog ne a t appel nociceptine par un groupe d'investigateurs et orphanine FQ par un autre groupe. Ce syst me ligand-r cepteur est actuellement connu sous le nom de syst me N/OFQ. La nociceptine est structurellement similaire la dynorphine l'exception de l'absence d'une tyrosine N-terminale ; elle n'agit que sur le r cepteur ORL1, maintenant connu sous le nom de NOP. Le syst me N/OFQ est largement exprim dans le SNC et la p riph rie, refl tant sa biologie et sa pharmacologie tout aussi diverses. la suite d'exp riences utilisant des ligands des r cepteurs NOP hautement s lectifs, le syst me N/OFQ a t impliqu la fois dans l'activit pro et anti-nociceptive ainsi que dans la modulation des processus de r compense, d'apprentissage, d'humeur, d'anxi t et de toux li s aux m dicaments, et du parkinsonisme. Pharmacocin tique des opio des exog nes Les propri t s des opio des cliniquement importants sont r sum es dans le tableau 31 2. A. Absorption La plupart des analg siques opio des sont bien absorb s lorsqu'ils sont administr s par voie sous-cutan e, intramusculaire et orale. Cependant, en raison de l'effet de premier passage, la dose orale de l'opio de (par exemple, la morphine) pour obtenir un effet th rapeutique peut devoir tre beaucoup plus lev e que la dose parent rale. Comme il existe une variabilit interpatiente consid rable dans le m tabolisme des opio des de premier passage, il est difficile de pr dire une dose orale efficace. Certains analg siques tels que la cod ine et l'oxycodone sont efficaces par voie orale car ils ont un m tabolisme de premier passage r duit. En vitant le m tabolisme de premier passage, l'insufflation nasale de certains opio des peut rapidement entra ner des taux sanguins th rapeutiques. Les autres voies d'administration d'opio des comprennent la muqueuse buccale via des pastilles et la voie transdermique via des timbres. Ce dernier peut fournir des analg siques puissants pendant des jours. B. Distribution L'absorption d'opio des par divers organes et tissus est fonction de facteurs physiologiques et chimiques. Bien que tous les opio des se lient aux prot ines plasmatiques avec une affinit variable, les m dicaments quittent rapidement le compartiment sanguin et se localisent en concentrations les plus lev es dans des tissus hautement perfus s tels que le cerveau, les poumons, le foie, les reins et la rate. Les concentrations de m dicament dans le muscle squelettique peuvent tre beaucoup plus faibles, mais ce tissu sert de r servoir principal en raison de son plus grand volume. M me si le flux sanguin vers les tissus adipeux est beaucoup plus faible que vers les tissus fortement perfus s, l'accumulation peut tre tr s importante, en p |
Pharmacologie fondamentale et clinique | articulier apr s une administration fr quente de fortes doses ou une perfusion continue d'opio des hautement lipophiles qui sont lentement m tabolis s, par exemple le fentanyl. C. M tabolisme Les opio des sont convertis en grande partie en m tabolites polaires (principalement des glucuronides), qui sont ensuite facilement excr t s par le TABLEAU 31 2 Analg siques opio des courants. 1+++, ++, +, agoniste fort ; , agoniste partiel ou faible ; -, antagoniste. 2Disponible sous formes lib ration prolong e, morphine (MS Contin) ; oxycodone (OxyCONTIN). 3Pas de consensus - peut avoir une puissance plus lev e. 4Administr en perfusion 0,025-0,2 mcg/kg/min. 5La dur e d pend d'une demi-temps contextuelle de 3 4 minutes. 6Disponible en comprim s contenant de l'ac taminoph ne (Norco, Vicodin, Lortab, autres). 7Disponible en comprim s contenant de l'ac taminoph ne (Percocet) ; aspirine (Percodan). reins Par exemple, la morphine, qui contient des groupes hydroxyle libres, est principalement conjugu e la morphine-3-glucuronide (M3G), un compos aux propri t s neuroexcitatrices. Les effets neuroexcitateurs de la M3G ne semblent pas tre m di s par les r cepteurs et sont l' tude. En revanche, environ 10 % de la morphine est m tabolis e en morphine-6-glucuronide (M6G), un m tabolite actif ayant un pouvoir analg sique quatre six fois sup rieur celui de son compos parent. Cependant, ces m tabolites relativement polaires ont une capacit limit e traverser la barri re h mato-enc phalique et ne contribuent probablement pas de mani re significative aux effets habituels sur le SNC d'une dose unique de morphine. Il est important de noter que l'accumulation de ces m tabolites peut produire des effets ind sirables inattendus chez les patients atteints d'insuffisance r nale ou lorsqu'ils de fortes doses de morphine sont administr es ou de fortes doses sont administr es sur de longues p riodes. Cela peut entra ner une excitation (convulsions) du SNC induite par M3G ou une action opio de accrue et prolong e produite par M6G. L'absorption de M3G et, dans une moindre mesure, de M6G par le SNC peut tre am lior e par la co-administration de prob n cide ou de m dicaments qui inhibent le transporteur de m dicaments de la glycoprot ine P. 1. M tabolisme h patique P450 - Le m tabolisme oxydatif h patique est la principale voie de d gradation des opio des de la ph nylpip ridine (fentanyl, m p ridine, alfentanil, sufentanil) et ne laisse finalement que de petites quantit s du compos parent inchang es pour l'excr tion. Cependant, une accumulation d'un m tabolite d m thyl de la m p ridine, la normp ridine, peut survenir chez les patients pr sentant une diminution de la fonction r nale et chez ceux recevant de multiples doses lev es du m dicament. des concentrations lev es, la normp ridine peut provoquer des convulsions. En revanche, aucun m tabolite actif du fentanyl n'a t rapport . L'isoenzyme P450 CYP3A4 m tabolise le fentanyl par N-d salkylation dans le foie. Le CYP3A4 est galement pr sent dans la muqueuse de l'intestin gr le et contribue au m tabolisme de premier passage du fentanyl lorsqu'il est pris par voie orale. La cod ine, l'oxycodone et l'hydrocodone sont m tabolis es dans le foie par l'isoenzyme P450 CYP2D6, ce qui entra ne la production de m tabolites d'une plus grande puissance. Par exemple, la cod ine est d m thyl e en morphine, qui est ensuite conjugu e. L'hydrocodone est m tabolis e en hydromorphone et, comme la morphine, l'hydromorphone est conjugu , donnant l'hydromorphone-3-glucuronide (H3G), qui a des propri t s excitatrices du SNC. L'hydromorphone ne peut pas former de m tabolite 6-glucuronide. De m me, l'oxycodone est m tabolis e en oxymorphone, qui est ensuite conjugu l'oxymorphone-3-glucuronide (O3G). Le polymorphisme g n tique du CYP2D6 a t document et li la variation des r ponses analg siques et ind sirables observ es chez les patients. En revanche, les m tabolites de l'oxycodone et de l'hydrocodone peuvent avoir des cons quences mineures ; on pense actuellement que les compos s parents sont directement responsables de la majorit de leurs actions analg siques. Cependant, l'oxycodone et ses m tabolites peuvent s'accumuler dans des conditions d'insuffisance r nale et ont t associ s une action prolong e et une s dation. Dans le cas de la cod ine, la conversion en morphine peut tre plus importante car la cod ine elle-m me a une affinit relativement faible pour les r cepteurs opio des. En cons quence, certains patients (appel s m taboliseurs lents) peuvent ne pas ressentir d'effet analg sique significatif. En revanche, il y a eu des rapports de cas d'une r ponse exag r e la cod ine en raison d'une conversion m tabolique accrue en morphine (c'est- -dire des m taboliseurs ultra rapides ; voir les chapitres 4, 5) entra nant une d pression respiratoire et la mort. Pour cette raison, l'utilisation syst matique de la cod ine, en particulier dans les groupes d' ge p diatriques, |
Pharmacologie fondamentale et clinique | est maintenant limin e aux tats-Unis. La m thadone opio de synth tique est m tabolis e par plusieurs voies du CYP450, ce qui explique en partie sa biodisponibilit tr s variable. La voie h patique la plus importante pour le m tabolisme est le CYP2B6. Bien que les tests g n tiques des voies du CYP450 ne soient pas courants, ces tests sont disponibles et deviennent moins chers. Au cours des prochaines d cennies, la m decine personnalis e aidera les patients qui ont besoin d'opio des (et leurs prescripteurs) comprendre quels opio des peuvent ne pas tre de bonnes options pour eux. 2. M tabolisme des est rases plasmatiques - Les est rases (par exemple, l'h ro ne, le r mifentanil) sont rapidement hydrolys es par les est rases plasmatiques et tissulaires courantes. L'h ro ne (diac tylmorphine) est hydrolys e en monoac tylmorphine et enfin en morphine, qui est ensuite conjugu e l'acide glucuronique. D. Excr tion Les m tabolites polaires, y compris les conjugu s glucuronides des analg siques opio des, sont excr t s principalement dans l'urine. De petites quantit s de m dicament inchang peuvent galement tre trouv es dans l'urine. De plus, les conjugu s glucuronides se trouvent dans la bile, mais la circulation ent roh patique ne repr sente qu'une petite partie du processus excr teur de ces m tabolites polaires. Chez les patients atteints d'insuffisance r nale, les effets des m tabolites polaires actifs doivent tre pris en compte avant l'administration d'opio des puissants tels que la morphine ou l'hydromorphone, en particulier lorsqu'ils sont administr s des doses lev es, en raison du risque de s dation et de d pression respiratoire. A. M canisme d action Les agonistes opio des produisent une analg sie en se liant des r cepteurs sp cifiques coupl s aux prot ines G (RCPG) situ s dans les r gions du cerveau et de la moelle pini re impliqu es dans la transmission et la modulation de la douleur (Figure 31 1). Certains effets peuvent tre m di s par les r cepteurs opio des sur les terminaisons nerveuses sensorielles p riph riques. 1. Types de r cepteurs - Comme indiqu pr c demment, trois grandes classes de r cepteurs opio des ( , et ) ont t identifi es dans divers sites du syst me nerveux et dans d'autres tissus (Tableau 31 1). Chacun des trois r cepteurs majeurs a maintenant t clon . Tous sont membres de la famille des r cepteurs coupl s aux prot ines G et pr sentent des homologies significatives de s quences d'acides amin s. Plusieurs sous-types de r cepteurs ont t propos s en fonction de crit res pharmacologiques, notamment 1, 2 ; 1, 2 ; et 1, 2 et 3. Cependant, les g nes codant pour un seul sous-type de chacune des familles de r cepteurs , et ont jusqu' pr sent t isol s et caract ris s. Une explication plausible est que les sous-types de r cepteurs proviennent de variantes d' pissage altern es d'un g ne commun. Cette id e a t soutenue par l'identification de variants d' pissage des r cepteurs chez la souris et l'homme, et un rapport r cent a soulign l'association s lective d'un variant d' pissage des r cepteurs -opio des (MOR1D) avec l'induction de d mangeaisons plut t que la suppression de la douleur. tant donn qu'un opio de peut fonctionner avec diff rentes puissances en tant qu'agoniste, agoniste partiel ou antagoniste plus d'une classe ou sous-type de r cepteurs, il n'est pas surprenant que ces agents soient capables de diverses effets pharmacologiques. 2. Actions cellulaires - Au niveau mol culaire, les r cepteurs opio des forment une famille de prot ines qui se couplent physiquement aux prot ines G et, par cette interaction, affectent la porte du canal ionique, modulent la disposition intracellulaire du Ca2+ et modifient la phosphorylation des prot ines (voir chapitre 2). Les opio des ont deux actions directes bien tablies coupl es la prot ine Gi/0 sur les neurones : (1) ils ferment les canaux Ca2+ voltage-d pendants sur les terminaisons nerveuses pr synaptiques et r duisent ainsi la lib ration de l' metteur, et (2) ils ouvrent les canaux K+ et hyperpolarisent et inhibent ainsi les neurones post-synaptiques. La figure 31 1 illustre sch matiquement ces effets. L'action pr synaptique - lib ration r duite de l' metteur - a t d montr e pour un grand nombre de neurotransmetteurs, y compris le glutamate, le principal acide amin excitateur lib r par les terminaisons nerveuses nociceptives, ainsi que l'ac tylcholine, la noradr naline, la s rotonine et la substance P. 3. Relation des effets physiologiques au type de r cepteur - La majorit des analg siques opio des actuellement disponibles agissent principalement au niveau du r cepteur -opio de (Tableau 31 2). L'analg sie et les propri t s euphorisantes, d presseurs respiratoires et de d pendance physique de la morphine r sultent principalement d'actions sur les r cepteurs . En fait, le r cepteur a t d fini l'origine en utilisant les puissances relatives pour l'analg sie clinique d'une s rie |
Pharmacologie fondamentale et clinique | d'alcalo des opio des. Cependant, les effets analg siques des opio des sont complexes et comprennent une interaction avec les r cepteurs et . Ceci est soutenu en partie par l' tude des knockouts g n tiques des g nes , et chez la souris. Le d veloppement d'agonistes s lectifs des r cepteurs pourrait tre cliniquement utile si leurs profils d'effets secondaires (d pression respiratoire, risque de d pendance) taient plus favorables que ceux trouv s avec les agonistes actuels des r cepteurs , tels que la morphine. Bien que la morphine agisse au niveau des sites r cepteurs et , on ne sait pas dans quelle mesure cela contribue son action analg sique. Les peptides opio des endog nes diff rent de la plupart des alcalo des par leur affinit pour les r cepteurs et (Tableau 31 1). Dans le but de d velopper des analg siques opio des avec une incidence r duite de d pression respiratoire ou une propension la d pendance et la d pendance, des compos s qui montrent une pr f rence pour les r cepteurs -opio des ont t d velopp s. Le butorphanol et la nalbuphine ont montr un certain succ s clinique en tant qu'analg siques, mais ils peuvent provoquer des r actions dysphoriques et ont une puissance limit e. Il est int ressant de noter qu'il a galement t d montr que le butorphanol provoque une augmentation significative FIGURE 31 1 M canismes r cepteurs potentiels des m dicaments analg siques. Le neurone aff rent primaire (corps cellulaire non repr sent ) provient de la p riph rie et transporte les signaux de douleur vers la corne dorsale de la moelle pini re, o il synapses via des transmetteurs de glutamate et de neuropeptides avec le neurone secondaire. Les stimuli douloureux peuvent tre att nu s en p riph rie (dans des conditions inflammatoires) par des opio des agissant sur les r cepteurs -opio des (MOR) ou bloqu s dans l'axone aff rent par des anesth siques locaux (non repr sent s). Les potentiels d'action atteignant la corne dorsale peuvent tre att nu s l'extr mit pr synaptique par des opio des et des inhibiteurs calciques (ziconotide), par des agonistes 2 et ventuellement par des m dicaments qui augmentent les concentrations synaptiques de noradr naline en bloquant la recapture (tapentadol). Les opio des inhibent galement le neurone postsynaptique, tout comme certains antagonistes neuropeptidiques agissant sur la tachykinine (NK1) et d'autres r cepteurs neuropeptidiques. A. chez les femmes que chez les hommes. En fait, des diff rences bas es sur le sexe dans l'analg sie m di e par l'activation des r cepteurs et - ont t largement rapport es. 4. La distribution des r cepteurs et les m canismes neuronaux de l'analg sie - Les sites de liaison des r cepteurs opio des ont t localis s par autoradiographie avec des radioligands de haute affinit et avec des anticorps contre des s quences peptidiques uniques dans chaque sous-type de r cepteur. Les trois principaux r cepteurs sont pr sents des concentrations lev es dans la corne dorsale de la moelle pini re. Les r cepteurs sont pr sents la fois sur les neurones de transmission de la douleur m dullaire et sur les aff rents primaires qui leur transmettent le message de la douleur (Figure 31 2, sites A et B). Bien que les agonistes opio des inhibent directement les neurones de transmission de la douleur de la corne dorsale, ils inhibent galement la lib ration d' metteurs excitateurs des aff rents primaires. Bien qu'il y ait des rapports que l'h t rodim risation de la -opio de et -opio de FIGURE 31 2 Sites d'action putatifs des analg siques opio des. Les sites d'action sur la voie de transmission aff rente de la douleur de la p riph rie aux centres sup rieurs sont repr sent s. R : Action directe des opio des sur les tissus p riph riques enflamm s ou endommag s (voir la figure 31 1 pour plus de d tails). B : L'inhibition se produit galement dans la moelle pini re (voir Figure 31 1). C : Site d'action possible dans l'amygdale. ACG, gyrus cingulaire ant rieur ; DRG, ganglion radiculaire dorsal, VPL, noyau post ro-lat ral ventral du thalamus. les r cepteurs contribuent l'efficacit des -agonistes (par exemple, l'inhibition de l'activit des canaux calciques pr synaptiques voltage-d pendants), une tude r cente utilisant une souris transg nique qui exprime une prot ine de fusion de la prot ine fluorescente verte am lior e par le r cepteur (eGFP) a montr peu de chevauchement du r cepteur et du r cepteur dans les neurones ganglionnaires de la racine dorsale. Il est important de noter que le r cepteur est associ aux nocicepteurs exprimant le TRPV1 et le peptide (substance P), tandis que l'expression du r cepteur pr domine dans la population non peptidergique de nocicepteurs, y compris de nombreuses aff rences primaires avec les axones my linis s. Ce r sultat est coh rent avec l'action des ligands s lectifs des r cepteurs intrath caux et des r cepteurs qui bloquent la chaleur par rapport au traitement m can |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ique de la douleur, respectivement. Tr s r cemment, une association du r cepteur mais pas du r cepteur avec des aff rences m cano-r ceptives de grand diam tre a t d crite. Dans quelle mesure l'expression diff rentielle du r cepteur et du r cepteur dans les ganglions de la racine dorsale est caract ristique des neurones dans tout le SNC reste d terminer. Le fait que les opio des exercent un puissant effet analg sique directement sur la moelle pini re a t exploit cliniquement par l'application directe d'agonistes opio des sur la moelle pini re. Cette action vert brale procure un effet analg sique r gional tout en r duisant la d pression respiratoire ind sirable, les naus es et les vomissements, et la s dation qui peuvent r sulter des actions supraspinales des opio des administr s par voie syst mique. Dans la plupart des cas, les opio des sont administr s par voie syst mique et agissent donc simultan ment sur plusieurs sites. Il s'agit non seulement des voies ascendantes de transmission de la douleur en commen ant par les terminaux sensoriels p riph riques sp cialis s qui transduisent les stimuli douloureux (Figure 31 2), mais aussi des voies descendantes (modulatrices) (Figure 31 3). Sur ces sites, comme sur d'autres, les opio des inhibent directement les neurones ; pourtant, cette action entra ne l'activation de neurones inhibiteurs descendants qui envoient des processus la moelle pini re et inhibent les neurones de transmission de la douleur. Il a t d montr que cette activation r sulte de l'inhibition des neurones inhibiteurs plusieurs endroits (Figure 31 4). Prises ensemble, les interactions ces sites augmentent l'effet analg sique global des agonistes opio des. Lorsque des m dicaments opio des analg siques sont administr s par voie syst mique, ils agissent probablement sur les circuits neuronaux normalement r gul s par des peptides opio des endog nes et une partie de l'action analg sique FIGURE 31 3 Circuits locaux du tronc c r bral sous-jacents l'effet modulateur de l'analg sie m di e par le r cepteur -opio de (MOR) sur les voies descendantes. Le neurone inhibiteur de la douleur est indirectement activ par les opio des (exog nes ou endog nes), qui inhibent un interneurone inhibiteur (GABAergique). Il en r sulte une inhibition accrue du traitement nociceptif dans la corne dorsale de la moelle pini re (voir figure 31 4). FIGURE 31 4 Action analg sique des opio des sur la voie inhibitrice descendante. Les sites d'action des opio des sur les neurones modulant la douleur dans le m senc phale et la m dullaire, y compris la zone grise p riaqueducale du m senc phale (A), la m dullaire ventrale rostrale (B) et le locus coeruleus, contr lent indirectement les voies de transmission de la douleur en renfor ant l'inhibition descendante vers la corne dorsale (C). d'opio des exog nes peut impliquer la lib ration de peptides opio des endog nes. Par exemple, un agoniste opio de exog ne (par exemple, la morphine) peut agir principalement et directement sur le r cepteur , mais cette action peut voquer la lib ration d'opio des endog nes qui agissent galement sur les r cepteurs et . Ainsi, m me un ligand s lectif des r cepteurs peut initier une s quence complexe d' v nements impliquant de multiples synapses, metteurs et types de r cepteurs. Des tudes cliniques animales et humaines d montrent que les opio des endog nes et exog nes peuvent galement produire une analg sie sur des sites en dehors du SNC. La douleur associ e l'inflammation semble particuli rement sensible ces actions opio des p riph riques. La pr sence de r cepteurs fonctionnels sur les terminaisons p riph riques des neurones sensoriels conforte cette hypoth se. De plus, l'activation des r cepteurs p riph riques entra ne une diminution de l'activit des neurones sensoriels et de la lib ration de l' metteur. La lib ration endog ne de -endorphine produite par les cellules immunitaires dans les tissus l s s ou enflamm s repr sente une source d'activation des r cepteurs p riph riques physiologiques. L'administration intra-articulaire d'opio des, par exemple, apr s une chirurgie arthroscopique du genou, a montr un b n fice clinique jusqu' 24 heures. Pour cette raison, les opio des s lectifs pour un site d'action p riph rique peuvent tre des compl ments utiles dans le traitement de la douleur inflammatoire (voir Encadr : Canaux ioniques et nouvelles cibles analg siques). De tels compos s pourraient avoir l'avantage suppl mentaire de r duire les effets ind sirables tels que les naus es. 5. Tol rance et d pendance - Avec des doses th rapeutiques fr quemment r p t es de morphine ou de ses substituts, il y a une perte progressive d'efficacit ; cette perte d'efficacit est appel e tol rance. Pour reproduire la r ponse initiale, une dose plus importante doit tre administr e. Avec la tol rance, la d pendance physique se d veloppe. La d pendance physique est d finie comme un syndrome caract ristique de sevrage ou |
Pharmacologie fondamentale et clinique | d'abstinence lorsqu'un m dicament est arr t ou qu'un antagoniste est administr (voir galement le chapitre 32). Le m canisme de d veloppement de la tol rance aux opio des et de la d pendance physique est mal compris, mais l'activation persistante des r cepteurs , comme cela se produit avec le traitement de la douleur chronique s v re, semble jouer un r le primordial dans son induction et son maintien. Les concepts actuels se sont loign s de la tol rance entra n e par une simple r gulation positive du syst me d'ad nosine monophosphate cyclique (AMPc). Bien que ce processus soit associ la tol rance, il ne suffit pas de l'expliquer. Une deuxi me hypoth se pour le d veloppement de la tol rance et de la d pendance aux opio des est bas e sur le concept de recyclage des r cepteurs. Normalement, l'activation des r cepteurs par des ligands endog nes entra ne une endocytose des r cepteurs suivie d'une resensibilisation et d'un recyclage du r cepteur vers la membrane plasmique (voir chapitre 2). Cependant, en utilisant des souris g n tiquement modifi es, la recherche montre maintenant que l'incapacit de la morphine induire l'endocytose du r cepteur -opio de est un l ment important de la tol rance et de la d pendance. Pour soutenir davantage cette id e, la m thadone, un agoniste des r cepteurs utilis pour le traitement de la tol rance et de la d pendance aux opio des, induit une endocytose des r cepteurs. Cela sugg re que le maintien d'une sensibilit normale des r cepteurs n cessite une r activation par endocytose et recyclage. Le concept de d couplage des r cepteurs a galement pris de l'importance. Dans cette hypoth se, la tol rance r sulte d'un dysfonctionnement des interactions structurelles entre le r cepteur et les prot ines G, les syst mes de second messager et leurs canaux ioniques cibles. Le d couplage et le recouplage de la fonction du r cepteur sont probablement li s au recyclage du r cepteur. De plus, il a t d montr que le complexe canal ionique r cepteur NMDA joue un r le essentiel dans le d veloppement et le maintien de la tol rance. Conform ment cette hypoth se, les antagonistes des r cepteurs NMDA tels que la k tamine peuvent bloquer le d veloppement de la tol rance. Bien qu'un r le dans l'endocytose ne soit pas encore clairement d fini, le d veloppement de nouveaux antagonistes des r cepteurs NMDA ou d'autres strat gies pour recoupler les r cepteurs leurs canaux ioniques cibles offre l'espoir de parvenir un moyen cliniquement efficace de pr venir ou d'inverser la tol rance aux analg siques opio des. 6. Hyperalg sie induite par les opio des - En plus du d veloppement de la tol rance, l'administration persistante d'analg siques opio des peut augmenter la sensation de douleur, entra nant un tat d'hyperalg sie. Ce ph nom ne peut tre produit avec plusieurs analg siques opio des, notamment la morphine, le fentanyl et le r mifentanil. La dynorphine spinale et l'activation des r cepteurs de la bradykinine et du NMDA sont apparues comme des candidats importants pour la m diation de l'hyperalg sie induite par les opio des. C'est une raison de plus pour laquelle l'utilisation d'opio des pour la douleur chronique est controvers e. B. Effets de la morphine et de ses substituts sur le syst me organique Les actions d crites ci-dessous pour la morphine, l'agoniste opio de prototypique, peuvent galement tre observ es avec d'autres agonistes opio des, des agonistes partiels et ceux ayant des effets de r cepteurs mixtes. Les caract ristiques des membres sp cifiques de ces groupes sont discut es ci-dessous. M me la douleur aigu la plus s v re (qui dure des heures des jours) peut g n ralement tre contr l e - avec des effets ind sirables importants mais tol rables - en utilisant les analg siques actuellement disponibles, en particulier les opio des. Cependant, la douleur chronique (qui dure des mois des ann es) et en particulier la douleur r sultant de causes neuropathiques ne sont pas g r es de mani re tr s satisfaisante avec les opio des. On sait maintenant que dans la douleur chronique, les r cepteurs des terminaisons nerveuses sensorielles de la p riph rie contribuent une excitabilit accrue de ces terminaisons sensorielles (sensibilisation p riph rique). Le neurone sensoriel hyperexcitable bombarde la moelle pini re, entra nant une excitabilit accrue et des alt rations synaptiques de la corne dorsale (sensibilisation centrale). De tels changements sont probablement des contributeurs importants aux tats douloureux inflammatoires et neuropathiques chroniques. Dans le but de d couvrir de meilleurs m dicaments analg siques pour la douleur chronique, une attention renouvel e est accord e la base mol culaire de la transduction sensorielle p riph rique. Les canaux ioniques potentiellement importants associ s au nocicepteur aff rent primaire comprennent les membres de la famille des r cepteurs potentiels transitoires, notamment le r cepteur de la capsa cine, TRPV1 (qui |
Pharmacologie fondamentale et clinique | est activ par de multiples stimuli nocifs tels que la chaleur, les protons et les produits de l'inflammation) ainsi que TRPA1, activ par des m diateurs inflammatoires, et les r cepteurs P2X (qui r agissent aux purines lib r es par les l sions tissulaires). Des sous-types sp ciaux de canaux sodiques voltage-d pendants (Nav 1.7, 1.8, 1.9) sont uniquement associ s aux neurones nociceptifs dans les ganglions de la racine dorsale. La lidoca ne et la mexil tine, qui sont utiles dans certains tats douloureux chroniques, peuvent agir en bloquant cette classe de canaux. Certaines toxines du centip de semblent inhiber s lectivement les canaux Nav 1.7 et peuvent galement tre utiles dans le traitement de la douleur chronique. Les polymorphismes g n tiques de Nav 1.7 sont associ s l'absence ou la pr disposition la douleur, et il peut y avoir un lien direct entre les niveaux exprim s de Nav 1.7 et d'enk phaline dans les ganglions sensoriels. En raison de l'importance de leurs sites d'action p riph riques, des strat gies th rapeutiques qui d livrent des agents bloquant la transduction ou la transmission de la douleur p riph rique ont t introduites sous la forme de timbres transdermiques et de baumes. En outre, des produits qui ciblent syst matiquement le TRPV1 p riph rique, le TRPA1 et la fonction des canaux sodiques sont en cours de d veloppement. Le ziconotide, un inhibiteur des canaux calciques de type N voltage-d pendants, est approuv pour l'analg sie intrath cale chez les patients souffrant de douleurs chroniques r fractaires. Le ziconotide est un peptide synth tique li la toxine -conotoxine de l'escargot marin, qui bloque s lectivement les canaux calciques de type N. Gabapentine/pr gabaline, analogues anticonvulsivants du GABA (voir chapitre 24) qui sont des traitements efficaces pour la douleur neuropathique (l sion nerveuse) agissent au niveau de la sous-unit 2 1 des canaux calciques voltage-d pendants. Les r cepteurs N-m thyl-D-aspartate (NMDA) semblent jouer un r le tr s important dans la sensibilisation centrale aux niveaux rachidien et supraspinal. Bien que certains antagonistes de la NMDA aient d montr une activit analg sique (par exemple, la k tamine), il a t difficile de trouver des agents pr sentant un profil acceptable d'effets ind sirables ou de neurotoxicit . Cependant, la k tamine perfus e tr s petites doses am liore l'analg sie et peut r duire les besoins en opio des dans des conditions de tol rance aux opio des, par exemple apr s une intervention chirurgicale majeure de l'abdomen et de la colonne vert brale. Le GABA et l'ac tylcholine (par l'interm diaire des r cepteurs nicotiniques) semblent contr ler la lib ration synaptique centrale de plusieurs metteurs impliqu s dans la nociception. La nicotine elle-m me et certains analogues de la nicotine provoquent une analg sie, et leur utilisation pour l'analg sie postop ratoire est l' tude. Il a t d montr que l'utilisation d'antibact riens qui se lient au facteur de croissance nerveuse (NGF) bloque les douleurs inflammatoires et dorsales et attend l'approbation de la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis. Enfin, les travaux sur les cannabino des et les vanillo des et leurs r cepteurs sugg rent que le 9-t trahydrocannabinol, qui agit principalement sur les r cepteurs cannabino des CB1, peut cr er une synergie avec les analg siques des r cepteurs et interagir avec le r cepteur de la capsa cine TRPV1 pour produire de l'analg sie dans certaines circonstances. mesure que notre compr hension de la transduction p riph rique et centrale de la douleur s'am liorera, d'autres cibles et strat gies th rapeutiques seront disponibles. Combin e nos connaissances actuelles sur les analg siques opio des, une approche multimodale de la th rapie de la douleur merge. L'analg sie multimodale implique l'administration de multiples agents (par exemple, anti-inflammatoires non st ro diens [AINS], gabapentino des, inhibiteurs s lectifs des r cepteurs de la nor- pin phrine, etc.) avec des m canismes d'action compl mentaires pour fournir une analg sie sup rieure celle fournie par un compos individuel. Un autre avantage de l'analg sie multimodale est la r duction des besoins en opio des avec moins d'effets ind sirables. 1. Effets sur le syst me nerveux central - Les principaux effets des analg siques opio des ayant une affinit pour les r cepteurs sont sur le SNC ; les plus importants comprennent l'analg sie, l'euphorie, la s dation et la d pression respiratoire. Avec une utilisation r p t e, un degr lev de tol rance se produit tous ces effets (Tableau 31 3). a. L'analg sie-douleur se compose de composantes sensorielles et affectives ( motionnelles). Les analg siques opio des sont uniques en ce sens qu'ils peuvent r duire les deux aspects de l'exp rience de la douleur. En revanche, les analg siques anti-inflammatoires non st ro diens, par exemple l'ibuprof ne, n'ont aucun effet significatif sur les aspects motionn |
Pharmacologie fondamentale et clinique | els de la douleur. b. Euphorie - Typiquement, les patients ou les utilisateurs de drogues par voie intraveineuse qui re oivent de la morphine par voie intraveineuse ressentent une agr able sensation de flottement avec une diminution de l'anxi t et de la d tresse. Cependant, une dysphorie, un tat d sagr able caract ris par une agitation et un malaise, peut galement survenir. c. S dation - La somnolence et l'opacification de la mentalit sont des effets courants des opio des. Il y a peu ou pas d ombre. Le sommeil est induit par les opio des plus fr quemment chez les personnes g es que chez les jeunes, TABLEAU 31 3 Degr s de tol rance qui peuvent se d velopper certains des effets des opio des. Sujets sains. Habituellement, le patient peut tre facilement r veill de ce sommeil. Cependant, la combinaison de la morphine avec d'autres m dicaments d presseurs centraux tels que les s datifs-hypnotiques peut entra ner un sommeil tr s profond. La s dation marqu e se produit plus fr quemment avec des compos s troitement li s aux d riv s du ph nanthr ne et moins fr quemment avec les agents synth tiques tels que la m p ridine et le fentanyl. des doses analg siques standard, la morphine (un ph nanthr ne) perturbe les mouvements oculaires rapides normaux (REM) et les habitudes de sommeil non REM. Cet effet perturbateur est probablement caract ristique de tous les opio des. Contrairement aux humains, un certain nombre d'autres esp ces (chats, chevaux, vaches, porcs) peuvent manifester une excitation plut t qu'une s dation lorsqu'elles re oivent des opio des. Ces effets paradoxaux sont au moins partiellement dose-d pendants. d. D pression respiratoire - Tous les analg siques opio des peuvent produire une d pression respiratoire importante en inhibant les m canismes respiratoires du tronc c r bral. La Pco2 alv olaire peut augmenter, mais l'indicateur le plus fiable de cette d pression est une r ponse d prim e un d fi de dioxyde de carbone. La d pression respiratoire est li e la dose et est influenc e de mani re significative par le degr d'apport sensoriel qui se produit ce moment-l . Par exemple, il est possible de surmonter partiellement la d pression respiratoire induite par les opio des par une vari t de stimuli. Lorsque des stimuli fortement douloureux qui ont emp ch l'action d pressive d'une forte dose d'un opio de sont soulag s, la d pression respiratoire peut soudainement devenir marqu e. Une diminution l g re mod r e de la fonction respiratoire, mesur e par l' l vation de Paco2, peut tre bien tol r e chez le patient sans d ficience respiratoire pr alable. Cependant, chez les personnes souffrant d'augmentation de la pression intracr nienne, d'asthme, de bronchopneumopathie chronique obstructive ou de coronaropathie pulmonaire, cette diminution de la fonction respiratoire peut ne pas tre tol r e. La d pression respiratoire induite par les opio des reste l'un des d fis cliniques les plus difficiles dans le traitement de la douleur s v re. Les recherches en cours pour surmonter ce probl me se concentrent sur la pharmacologie des r cepteurs et les voies de signalisation de la s rotonine dans les centres de contr le respiratoire du tronc c r bral. e. Suppression de la toux - La suppression du r flexe de la toux est une action bien connue des opio des. La cod ine en particulier a t utilis e l'avantage des personnes souffrant de toux pathologique. Cependant, la suppression de la toux par les opio des peut permettre l'accumulation de s cr tions et donc entra ner une obstruction des voies respiratoires et une at lectasie. f. Miose - La myoconstriction des pupilles est observ e avec pratiquement tous les agonistes opio des. La miose est une action pharmacologique laquelle peu ou pas de tol rance se d veloppe, m me chez les toxicomanes tr s tol rants (Tableau 31 3) ; elle est donc pr cieuse dans le diagnostic de surdosage d'opio des. Cette action, qui peut tre bloqu e par les antagonistes des opio des, est m di e par des voies parasympathiques qui, leur tour, peuvent tre bloqu es par l'atropine. g. Rigidit du tronc - Plusieurs opio des peuvent intensifier le tonus dans les grands muscles du tronc. On croyait l'origine que la rigidit tronculaire impliquait une action de ces m dicaments sur la moelle pini re, mais une action supraspinale est probable. La rigidit du tronc r duit la compliance thoracique et interf re ainsi avec la ventilation. L'effet est le plus vident lorsque de fortes doses d'opio des hautement liposolubles (par exemple, fentanyl, sufentanil, alfentanil, r mifentanil) sont rapidement administr es par voie intraveineuse. La rigidit du tronc peut tre surmont e par l'administration d'un antagoniste des opio des, qui, bien s r, antagonisera galement l'action analg sique de l'opio de. Pr venir la rigidit tronculaire tout en pr servant l'analg sie n cessite l'utilisation concomitante d'agents bloquants neuromusculaires. h. Naus es et vomissements - Les anal |
Pharmacologie fondamentale et clinique | g siques opio des peuvent activer la zone de d clenchement des chimior cepteurs du tronc c r bral pour produire des naus es et des vomissements. Comme la d ambulation semble augmenter l'incidence des naus es et des vomissements, il peut galement y avoir une composante vestibulaire dans cet effet. i. Temp rature - La r gulation hom ostatique de la temp rature corporelle est en partie m di e par l'action des peptides opio des endog nes dans le cerveau. Par exemple, l'administration d'agonistes des r cepteurs -opio des, tels que la morphine dans l'hypothalamus ant rieur, produit une hyperthermie, tandis que l'administration d'agonistes induit une hypothermie. j. Architecture du sommeil - Bien que le m canisme par lequel les opio des interagissent avec le rythme circadien ne soit pas clair, ils peuvent diminuer le pourcentage de sommeil de stade 3 et 4, ce qui peut entra ner de la fatigue et d'autres troubles du sommeil, y compris des troubles respiratoires du sommeil et l'apn e centrale du sommeil. 2. Effets p riph riques a. Syst me cardiovasculaire - La plupart des opio des n'ont pas d'effets directs significatifs sur le c ur et, l'exception de la bradycardie, aucun effet majeur sur le rythme cardiaque. La m p ridine est une exception cette g n ralisation car son action antimuscarinique peut entra ner une tachycardie. La pression art rielle est g n ralement bien maintenue chez les sujets recevant des opio des, moins que le syst me cardiovasculaire ne soit stress , auquel cas une hypotension peut survenir. Cet effet hypotenseur est probablement d la dilatation art rielle et veineuse p riph rique, qui a t attribu e un certain nombre de m canismes, notamment la d pression centrale des m canismes vasomoteurs stabilisateurs et la lib ration d'histamine. Aucun effet constant sur le d bit cardiaque n'est observ et l' lectrocardiogramme n'est pas affect de mani re significative. Cependant, des pr cautions doivent tre prises chez les patients pr sentant une diminution du volume sanguin, car les m canismes ci-dessus rendent ces patients sensibles l'hypotension. Les analg siques opio des affectent la circulation c r brale de mani re minimale, sauf lorsque la Pco2 augmente la suite d'une d pression respiratoire. Une augmentation de Pco2 entra ne une vasodilatation c r brale associ e une diminution de r sistance vasculaire c r brale, augmentation du d bit sanguin c r bral et augmentation de la pression intracr nienne. b. Tractus gastro-intestinal La constipation est reconnue depuis longtemps comme un effet des opio des, un effet qui ne diminue pas avec l'utilisation continue. C'est- -dire que la tol rance la constipation induite par les opio des ne se d veloppe pas (Tableau 31 3). Les r cepteurs opio des existent en haute densit dans le tractus gastro-intestinal, et les effets constipants des opio des sont m di s par une action sur le syst me nerveux ent rique (voir chapitre 6) ainsi que sur le SNC. Dans l'estomac, la motilit (contraction rythmique et relaxation) peut diminuer mais le tonus (contraction persistante) peut augmenter, en particulier dans la partie centrale ; la s cr tion gastrique d'acide chlorhydrique est diminu e. Le tonus de repos de l'intestin gr le est augment , avec des spasmes p riodiques, mais l'amplitude des contractions non propulsives est nettement diminu e. Dans le gros intestin, les ondes p ristaltiques propulsives sont diminu es et le tonus est augment ; cela retarde le passage de la masse f cale et permet une absorption accrue de l'eau, ce qui entra ne une constipation. Les actions du gros intestin sont la base de l'utilisation des opio des dans la prise en charge de la diarrh e, et la constipation est un probl me majeur dans l'utilisation des opio des pour le contr le de la douleur canc reuse s v re. Comme d crit plus loin, une nouvelle g n ration d'agents con us pour bloquer ou inverser la constipation induite par les opio des a t introduite. c. Tractus biliaire - Les opio des contractent le muscle lisse biliaire, ce qui peut entra ner des coliques biliaires. Le sphincter d'Oddi peut se contracter, entra nant un reflux des s cr tions biliaires et pancr atiques et des taux plasmatiques lev s d'amylase et de lipase. d. La fonction r no-r nale est d prim e par les opio des. On pense que chez l'homme, cela est principalement d une diminution du flux plasmatique r nal. De plus, les opio des ont un effet antidiur tique chez l'homme. Les m canismes peuvent impliquer la fois le SNC et les sites p riph riques. Les opio des am liorent galement la r absorption tubulaire r nale du sodium. Le r le des changements induits par les opio des dans la lib ration de l'hormone antidiur tique (ADH) est controvers . Le tonus ur t ral et v sical est augment par les doses th rapeutiques des analg siques opio des. L'augmentation du tonus du sphincter peut pr cipiter la r tention urinaire, en particulier chez les patients postop ratoires. Parfois, les coliques ur t |
Pharmacologie fondamentale et clinique | rales caus es par un calcul r nal sont aggrav es par une augmentation du tonus ur t ral induite par les opio des. e. Ut rus - Les analg siques opio des peuvent prolonger le travail. Bien que le m canisme de cette action ne soit pas clair, les r cepteurs opio des et sont exprim s dans le muscle ut rin humain. Le fentanyl et la m p ridine (p thidine) inhibent la contractilit ut rine mais seulement des concentrations supracliniques ; la morphine n'a eu aucun effet rapport . En revanche, l'agoniste [3H] -D-ala2, L-met5enkephalinamide(DAMEA) inhibe la contractilit dans les bandes musculaires ut rines humaines. f. Les opio des endocriniens stimulent la lib ration d'ADH, de prolactine et de somatotropine, mais inhibent la lib ration de l'hormone lut inisante (Tableau 31 1). Ces effets sugg rent que les peptides opio des endog nes, par des effets dans l'hypothalamus, modulent ces syst mes. Les patients recevant un traitement opio de chronique peuvent avoir une faible testost rone, ce qui entra ne une diminution de la libido, de l' nergie et de l'humeur. Les femmes peuvent souffrir de dysm norrh e ou d'am norrh e. g. Prurit - Les opiac s, tels que la morphine et la cod ine, produisent des bouff es vasomotrices et un r chauffement de la peau accompagn s parfois de transpiration, d'urticaire et de d mangeaisons. Bien que la lib ration p riph rique d'histamine soit un facteur important, tous les opio des peuvent provoquer un prurit par une action centrale (moelle pini re et m dullaire) sur les circuits neuronaux pruritoceptifs. Lorsque les opio des sont administr s au neuraxis par voie rachidienne ou pidurale, leur utilit peut tre limit e par un prurit intense sur les l vres et le torse. L'incidence du prurit induit par les opio des par voie neuraxiale est lev e, estim e 70-100 %. Cependant, l'agoniste /antagoniste partiel nalbuphine et l'agoniste s lectif nalfurafine se sont av r s efficaces et ont t approuv s pour la prise en charge des d mangeaisons dans certains pays. h. Immunit - Les opio des modulent le syst me immunitaire par des effets sur la prolif ration des lymphocytes, la production d'anticorps, l'angion ogen se et la chimiotaxie. De plus, les leucocytes migrent vers le site de la l sion tissulaire et lib rent des peptides opio des, qui leur tour aident contrer la douleur inflammatoire. Cependant, l'activit cytolytique des cellules tueuses naturelles et les r ponses prolif ratives des lymphocytes aux mitog nes sont g n ralement inhib es par les opio des, qui peuvent jouer un r le dans la progression tumorale. Bien que les m canismes impliqu s soient complexes, l'activation des r cepteurs opio des centraux pourrait m dier une composante significative des changements observ s dans la fonction immunitaire p riph rique. Ces effets sont m di s par le syst me nerveux sympathique en cas d'administration aigu et par le syst me hypothalamo-hypophyso-surr nalien en cas d'administration prolong e d'opio des. La gestion r ussie de la douleur est une t che difficile qui commence par une valuation et une tentative de comprendre la source et l'ampleur de la douleur. La douleur est une exp rience sensorielle et motionnelle d sagr able avec de nombreuses couches de complexit . La quantit de douleur ressentie par le patient est souvent mesur e au moyen d'une chelle d' valuation num rique de la douleur (NRS) ou moins fr quemment en marquant une ligne sur une chelle visuelle analogique de 100 mm (vas, qui est plus couramment utilis e dans la recherche), ainsi que l' chelle d' valuation verbale (VRS) avec des descripteurs de mots allant de l'absence de douleur une douleur atroce. Dans chaque cas, les valeurs indiquent l'ampleur de la douleur comme l g re (1 3), mod r e (4 6) ou s v re (7 10). Une chelle similaire peut tre utilis e avec les enfants ( chelles Face, Legs, Activity, Cry, Consolability [Flacc] ou Wong-Baker) et avec les patients qui ne peuvent pas parler ; l' chelle Wong-Baker repr sente cinq visages allant du sourire (pas de douleur) aux pleurs (douleur maximale). Le Brief Pain Inventory est une s rie de questions concernant la gravit de la douleur. Les chelles fonctionnelles comprennent l'indice de handicap Oswestry ou l' chelle d' valuation du handicap 2.0 de l'Organisation mondiale de la sant . Il existe des chelles sp cialis es pour les patients atteints de maladies sp cifiques, notamment la polyarthrite rhumato de et la d mence. Des questionnaires plus complets tels que le Questionnaire McGill sur la douleur abordent les multiples facettes de la douleur, y compris l'exp rience affective et sensorielle. Pour un patient souffrant de douleurs s v res, l'administration d'un analg sique opio de est g n ralement consid r e comme une partie principale du plan de prise en charge global. Il convient de d terminer la voie d'administration (orale, parent rale, neuraxiale), la dur e d'action du m dicament, l'effet plafond (activit intrins que maximale), la dur e du tra |
Pharmacologie fondamentale et clinique | itement, le potentiel d'effets ind sirables et l'exp rience pass e du patient avec les opio des, y compris leur g n tique, leurs ant c dents sociaux et leurs ant c dents familiaux. L'une des principales erreurs commises par les m decins dans ce contexte est de ne pas faire correspondre la gravit de la douleur d'un patient son analg sique. Tout aussi important est le principe selon lequel apr s la livraison du plan th rapeutique, son efficacit doit tre surveill e et r valu e et le plan modifi si n cessaire. L'utilisation de m dicaments opio des dans des situations aigu s doit tre compar e leur utilisation dans la gestion de la douleur chronique, dans laquelle une multitude d'autres facteurs doivent tre pris en compte, y compris le d veloppement de la tol rance, de la d pendance et des cas plus rares de d tournement ou d'abus. Utilisation clinique des analg siques opio des A. Analg sie La douleur intense et constante est g n ralement soulag e par des analg siques opio des ayant une activit intrins que lev e (voir tableau 31-2), tandis que la douleur aigu et intermittente ne semble pas tre aussi efficacement contr l e. La douleur associ e au cancer et d'autres maladies en phase terminale doit tre trait e de mani re agressive et n cessite souvent une approche multidisciplinaire pour une prise en charge efficace. De telles conditions peuvent n cessiter l'utilisation continue d'analg siques opio des puissants et sont associ es un certain degr de tol rance et de d pendance. Cependant, cela ne doit pas tre utilis comme un obstacle pour fournir aux patients les meilleurs soins et la meilleure qualit de vie possible. L' chelle de l'Organisation mondiale de la sant (voir http ://www.who.int/cancer/palliative/painladder/en/) a t cr e en 1986 pour promouvoir la sensibilisation au traitement optimal de la douleur pour les personnes atteintes de cancer et a contribu am liorer les soins de la douleur pour les patients atteints de cancer dans le monde entier. La recherche en milieu hospitalier a galement d montr que l'administration intervalle fixe de m dicaments opio des (c'est- -dire une dose r guli re une heure pr vue) est plus efficace pour soulager la douleur que l'administration la demande. De nouvelles formes posologiques d'opio des qui permettent une lib ration plus lente du m dicament sont maintenant disponibles, par exemple, des formes lib ration prolong e de morphine (MS Contin) et d'oxycodone (OxyContin). Leur avantage pr sum est un niveau d'analg sie plus long et plus stable. Cependant, il existe peu de preuves l'appui de l'utilisation long terme (plus de 6 mois) d'opio des lib ration prolong e pour g rer la douleur chronique chez le patient non canc reux. En outre, les tentatives de contr le de la douleur chronique avec les opio des seuls peuvent entra ner une utilisation excessive et une d pendance (voir Encadr : duquer les prescripteurs d'opio des). Si des perturbations de la fonction gastro-intestinale emp chent l'utilisation de morphine lib ration prolong e par voie orale, un syst me transdermique de fentanyl (timbre de fentanyl) peut tre utilis sur de longues p riodes. En outre, le fentanyl transmuqueux buccal peut tre utilis pour de courts pisodes de douleur paroxystique (voir Autres voies d'administration). L'administration d'opio des puissants par insufflation nasale est galement efficace, et des pr parations nasales sont maintenant disponibles dans certains pays. L'approbation de telles formulations aux tats-Unis augmente. En outre, les m dicaments stimulants tels que les amph tamines peuvent am liorer les actions analg siques des opio des et peuvent donc tre des compl ments tr s utiles chez le patient souffrant de douleur chronique. Les analg siques opio des sont souvent utilis s pendant le travail obst trical. Parce que les opio des traversent la barri re placentaire et atteignent le f tus, des pr cautions doivent tre prises pour minimiser la d pression n onatale. Si cela se produit, l'injection imm diate de l'antagoniste naloxone inversera la d pression. Les m dicaments base de ph nylpip ridine (par exemple, la m p ridine) semblent produire moins de d pression, en particulier de d pression respiratoire, chez les nouveau-n s que la morphine ; cela peut justifier leur utilisation dans la pratique obst tricale. La douleur aigu et s v re des coliques r nales et biliaires n cessite souvent un opio de agoniste puissant pour un soulagement ad quat. Cependant, l'augmentation du tonus musculaire lisse induite par le m dicament peut entra ner une augmentation paradoxale de la douleur secondaire une augmentation des spasmes. Une augmentation de la dose d'opio de est g n ralement efficace pour fournir une analg sie ad quate. B. Oed me aigu du poumon, non pr cis Le soulagement produit par la morphine intraveineuse chez les patients atteints de dyspn e due un d me pulmonaire associ une insuffisance cardiaque ventriculaire gauche est |
Pharmacologie fondamentale et clinique | remarquable. Les m canismes propos s comprennent une r duction de l'anxi t (perception de l'essoufflement) et une r duction de la pr charge cardiaque (r duction du tonus veineux) et de la postcharge (diminution de la r sistance p riph rique). Cependant, si la d pression respiratoire est un probl me, le furos mide peut tre pr f r pour le traitement de l' d me pulmonaire. D'autre part, la morphine peut tre particuli rement utile dans le traitement de l'isch mie myocardique douloureuse avec d me pulmonaire. C. Toux La suppression de la toux peut tre obtenue des doses inf rieures celles n cessaires pour l'analg sie. Cependant, au cours des derni res ans, l'utilisation d'analg siques opio des pour soulager la toux a diminu en grande partie en raison de la disponibilit d'un certain nombre de compos s synth tiques efficaces qui ne sont ni analg siques ni addictifs. Ceux-ci sont examin s ci-apr s. D. Diarrh e La diarrh e de presque toutes les causes peut tre contr l e avec les analg siques opio des, mais si la diarrh e est associ e une infection, cette utilisation ne doit pas se substituer une chimioth rapie appropri e. Des pr parations d'opium brut (par exemple, par gorique) taient utilis es dans le pass pour contr ler la diarrh e, mais maintenant des substituts synth tiques avec des effets gastro-intestinaux plus s lectifs et peu ou pas d'effets sur le SNC, par exemple, le diph noxylate ou le lop ramide, sont utilis s. Plusieurs pr parations sont disponibles sp cifiquement cet effet (voir chapitre 62). E. Frissons Bien que tous les agonistes opio des aient une certaine propension r duire les frissons, la m p ridine aurait les propri t s anti- frissons les plus prononc es. La m p ridine bloque apparemment les frissons principalement par une action sur les sous-types de l'adr nocepteur 2. F. les applications dans les: Les opio des sont fr quemment utilis s comme pr m dicants avant l'anesth sie et la chirurgie en raison de leurs propri t s s datives, anxiolytiques et analg siques. Ils sont galement utilis s en perop ratoire dans le cadre de l'induction, de l'entretien et de la pr paration l'analg sie postop ratoire. Les opio des sont le plus souvent utilis s en chirurgie cardiovasculaire et dans d'autres types de chirurgie haut risque dont l'objectif principal est de minimiser la d pression cardiovasculaire. Dans de telles situations, une assistance respiratoire m canique doit tre fournie. En raison de leur action directe sur les neurones de la corne dorsale superficielle de la colonne vert brale, les opio des peuvent galement tre utilis s comme analg siques r gionaux, par administration dans les espaces piduraux ou sous-arachno diens de la colonne vert brale. Un certain nombre d' tudes ont d montr qu'une analg sie de longue dur e avec des effets ind sirables minimes peut tre obtenue par administration pidurale de 3 5 mg de morphine, suivie d'une perfusion lente travers un cath ter plac dans l'espace pidural. On a d'abord suppos que l'application pidurale d'opio des pouvait produire s lectivement une analg sie sans alt ration des fonctions motrices, autonomes ou sensorielles autres que la douleur. Cependant, une d pression respiratoire peut survenir apr s l'injection du m dicament dans l'espace pidural et peut n cessiter une inversion avec la naloxone. Des effets tels que le prurit, les naus es et les vomissements sont fr quents apr s l'administration pidurale et sous-arachno dienne d'opio des et peuvent galement tre invers s avec la naloxone. L'utilisation d'opio des intrath caux et piduraux est une pratique courante pour l'analg sie postop ratoire et peut r duire la quantit d'opio des syst miques, r duisant ainsi d'autres effets secondaires li s aux opio des tels que la s dation ou la constipation. Dans de rares cas, les sp cialistes de la gestion de la douleur chronique peuvent choisir d'implanter chirurgicalement une pompe perfusion programmable connect e un cath ter rachidien pour une perfusion continue d'opio des ou d'autres compos s analg siques dans la gestion de la douleur chronique ou canc reuse. G. Voies d'administration L'analg sie contr l e par le patient (ACP) est largement utilis e pour la prise en charge de la douleur paroxystique. Avec l'ACP, le patient contr le un dispositif de perfusion parent rale (g n ralement intraveineuse) en appuyant sur un bouton pour administrer une dose pr programm e de l'analg sique opio de souhait , appel e dose la demande. Un intervalle de verrouillage programmable emp che l'administration d'une autre dose pendant une p riode de temps d finie. En outre, les pompes peuvent tre programm es avec une perfusion continue ou basale (qui doit g n ralement tre vit e pour des raisons de s curit ) et la dose de verrouillage de 1 ou 4 heures (la quantit maximale de m dicament pouvant tre administr e pendant cette p riode). Les affirmations concernant une meilleure satisfaction des patients sont tay es par des |
Pharmacologie fondamentale et clinique | essais cliniques bien con us, ce qui rend cette approche tr s utile dans le contr le de la douleur postop ratoire. Cependant, le personnel de sant doit tre tr s familier avec l'utilisation des APC pour viter un surdosage secondaire une mauvaise utilisation ou une programmation inappropri e. Il n'y a un risque av r de d pression respiratoire et d'hypoxie associ e au PCA qui n cessite une surveillance attentive des signes vitaux et du niveau de s dation, ainsi que la fourniture d'oxyg ne suppl mentaire. L'oxym trie de pouls continue est galement recommand e pour les patients recevant des opio des administr s par PCA ; il ne s'agit pas d'une m thode s re pour la d tection pr coce de l'hypoventilation ou de l'apn e, mais sert plut t de filet de s curit pour un v nement ind sirable non reconnu. La surveillance de la ventilation est id ale, mais elle est souvent inad quate. Le risque de s dation est accru si des m dicaments ayant des propri t s s datives, tels que les benzodiaz pines et certains types d'anti m tiques, sont prescrits simultan ment. Des suppositoires rectaux de morphine et d'hydromorphone ont t utilis s lorsque les voies orale et parent rale ne sont pas souhaitables. Le dispositif transdermique de fentanyl fournit des taux sanguins stables de m dicament et un meilleur contr le de la douleur tout en vitant la n cessit d'injections parent rales r p t es. Le fentanyl est l'opio de le plus efficace dans l'application transdermique et est indiqu pour la prise en charge de la douleur persistante et persistante. En raison de la complication de la d pression respiratoire induite par le fentanyl, la FDA recommande que l'introduction d'un timbre transdermique de fentanyl (25 mcg/h) soit r serv e aux patients ayant un besoin tabli en morphine orale d'au moins 60 mg/j pendant 1 semaine ou plus. Une extr me prudence doit tre exerc e chez tout patient initiant un traitement ou subissant une augmentation de la dose, car les effets maximaux peuvent ne se produire que 24 48 heures apr s l'application du patch. Le patch bupr norphine (BuTrans) est un exemple d'administration transdermique d'un m lange agoniste-antagoniste pour le traitement de la douleur chronique en plus de l'entretien aux opio des ou de la d sintoxication. La voie intranasale vite les injections parent rales r p t es de m dicaments et le m tabolisme de premier passage des m dicaments administr s par voie orale. Le butorphanol est le seul opio de actuellement disponible aux tats-Unis dans une formulation nasale, mais d'autres sont attendus. Une autre alternative l'administration parent rale est la voie transmuqueuse buccale, qui utilise une pastille de citrate de fentanyl ou une sucette mont e sur un b ton. Les effets toxiques directs des analg siques opio des qui sont des extensions de leurs actions pharmacologiques aigu s comprennent la d pression respiratoire, les naus es, les vomissements et la constipation (Tableau 31 4). La tol rance, la d pendance, le diagnostic et le traitement du surdosage et des contre-indications doivent tre pris en compte. A. XI.5 - c. Tol rance et d pendance vis vis du cannabis La pharmacod pendance de type opio de est marqu e par un syndrome de sevrage ou d'abstinence relativement sp cifique. Tout comme il existe des diff rences pharmacologiques entre les diff rents opio des, il existe galement des diff rences dans la d pendance psychologique et la gravit des effets de sevrage. Par exemple, le sevrage de la d pendance un agoniste puissant est associ des signes et sympt mes de sevrage plus graves que le sevrage d'un agoniste l ger ou mod r . L'administration d'un antagoniste des opio des une personne d pendante aux opio des est suivie de sympt mes de sevrage brefs mais s v res (voir TABLEAU 31 4 Effets ind sirables des analg siques opio des. le sevrage pr cipit par les antagonistes, ci-dessous). Le potentiel de d pendance physique et psychologique des opio des agonistagonistes partiels semble tre inf rieur celui des m dicaments agonistes forts. 1. Tol rance aux opio des - La tol rance aux opio des est le ph nom ne par lequel des doses r p t es d'opio des ont un effet analg sique d croissant. Cliniquement, il a t d crit comme une augmentation de la dose d'opio des n cessaire pour atteindre l'analg sie observ e au d but de l'administration d'opio des. Bien que le d veloppement de la tol rance commence avec la premi re dose d'un opio de, la tol rance peut ne se manifester cliniquement qu'apr s 2 3 semaines d'exposition fr quente des doses th rapeutiques ordinaires. N anmoins, il a t d montr que l'utilisation en p riop ratoire et en soins intensifs d'analg siques opio des ultrapotents tels que le r mifentanil induit une tol rance aux opio des en quelques heures. La tol rance se d veloppe plus facilement lorsque de fortes doses sont administr es des intervalles courts et est minimis e en donnant de petites quantit s de m dicament avec des intervalles plus longs |
Pharmacologie fondamentale et clinique | entre les doses. Un degr lev de tol rance peut se d velopper aux effets analg siques, s datifs et d presseurs respiratoires des agonistes opio des (Tableau 31 3). Il est possible de provoquer un arr t respiratoire chez une personne non tol rante avec un dose de 60 mg de morphine. Cependant, chez un patient d pendant aux opio des ou n cessitant une administration croissante d'opio des pour g rer une douleur canc reuse insoluble, des doses telles que 2000 mg de morphine prises sur une p riode de 2 ou 3 heures peuvent ne pas produire de d pression respiratoire significative. La tol rance se d veloppe galement aux effets antidiur tiques, m tiques et hypotenseurs, mais pas aux actions miotiques, convulsives et constipantes. Apr s l'arr t des opio des, la perte de tol rance aux effets s datifs et respiratoires des opio des est variable et difficile pr dire. Cependant, la tol rance aux effets m tiques peut persister pendant plusieurs mois apr s le retrait du m dicament. Par cons quent, la tol rance aux opio des diff re selon l'effet, le m dicament, le temps et l'individu (facteurs g n tiques et pig n tiques). La tol rance se d veloppe galement aux analg siques effets r cepteurs mixtes mais dans une moindre mesure qu'aux agonistes. Les effets ind sirables tels que les hallucinations, la s dation, l'hypothermie et la d pression respiratoire sont r duits apr s l'administration r p t e des m dicaments r cepteurs mixtes. Cependant, la tol rance ces derniers agents n'inclut g n ralement pas la tol rance crois e aux opio des agonistes. Il est galement important de noter que la tol rance ne se d veloppe pas aux actions antagonistes des agents mixtes ou celles des antagonistes purs. La tol rance crois e est une caract ristique extr mement importante des opio des, c'est- -dire que les patients tol rants la morphine pr sentent souvent une r duction de la r ponse analg sique d'autres opio des agonistes. Cela est particuli rement vrai pour les agents ayant principalement une activit agoniste des r cepteurs . La morphine et ses cong n res pr sentent une tol rance crois e non seulement en ce qui concerne leurs actions analg siques, mais galement leurs effets euphorisants, s datifs et respiratoires. Cependant, la tol rance crois e existant entre les agonistes des r cepteurs peut souvent tre partielle ou incompl te. Cette observation clinique a conduit au concept de rotation des opio des , qui est utilis depuis de nombreuses ann es dans le traitement de la douleur canc reuse. Un patient qui conna t une diminution de l'efficacit d'un sch ma analg sique opio de est tourn vers un analg sique opio de diff rent (par exemple, morphine hydromorphone ; hydromorphone m thadone) et conna t g n ralement une analg sie significativement am lior e une dose globale quivalente r duite. Une autre approche consiste recoupler la fonction des r cepteurs opio des comme d crit pr c demment par l'utilisation d'agents non opio des adjuvants. Les antagonistes des r cepteurs NMDA (par exemple, la k tamine) se sont r v l s prometteurs pour pr venir ou inverser la tol rance induite par les opio des chez les animaux et les humains. L'utilisation de la k tamine augmente parce que des tudes bien contr l es ont montr une efficacit clinique dans la r duction de la douleur postop ratoire et des besoins en opio des chez les patients tol rants aux opio des. Les agents qui am liorent ind pendamment le recyclage des r cepteurs peuvent galement tre prometteurs pour am liorer l'analg sie chez le patient tol rant aux opio des. 2. D pendance - Le d veloppement de la d pendance physique est un accompagnement invariable de la tol rance l'administration r p t e d'un opio de de type . Le fait de ne pas continuer administrer le m dicament entra ne un syndrome de sevrage ou d'abstinence caract ristique qui refl te un rebond exag r des effets pharmacologiques aigus de l'opio de. Les signes et sympt mes de sevrage comprennent la rhinorrh e, la crimation, le b illement, les frissons, la chair de poule (piloerection), l'hyperventilation, l'hyperthermie, la mydriase, les douleurs musculaires, les vomissements, la diarrh e, l'anxi t et l'hostilit . Le nombre et l'intensit des signes et des sympt mes d pendent en grande partie du degr de d pendance physique qui s'est d velopp . L'administration d'un opio de ce moment-l supprime presque imm diatement les signes et sympt mes d'abstinence. Le moment de l'apparition, l'intensit et la dur e du syndrome d'abstinence d pendent du m dicament pr c demment utilis et peuvent tre li s sa demi-vie biologique. Avec la morphine ou l'h ro ne, les signes de sevrage commencent g n ralement dans les 6 10 heures suivant la derni re dose. Les effets maximaux sont observ s entre 36 et 48 heures, apr s quoi la plupart des signes et sympt mes s'att nuent progressivement. Au bout de 5 jours, la plupart des effets ont disparu, mais certains peuvent persister pendant des mois. Dan |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s le cas de la m p ridine, le syndrome de sevrage dispara t en grande partie dans les 24 heures, alors qu'avec la m thadone, plusieurs jours sont n cessaires pour atteindre le pic du syndrome d'abstinence, et il peut durer jusqu' 2 semaines. La diminution plus lente des effets de la m thadone est associ e un syndrome imm diat moins intense, et c'est la base de son utilisation dans la d sintoxication des h ro nomanes. Cependant, malgr la perte de d pendance physique l'opio de, l'envie peut persister. En plus, la bupr norphine et l'agoniste 2 clonidine sont des traitements approuv s par la FDA pour la d toxification des analg siques opio des (voir chapitre 32). Un syndrome d'abstinence transitoire et explosif - sevrage pr cipit par un antagoniste - peut tre induit chez un sujet physiquement d pendant aux opio des par l'administration de naloxone ou d'un autre antagoniste. Dans les 3 minutes suivant l'injection de l'antagoniste, des signes et sympt mes similaires ceux observ s apr s une interruption brusque apparaissent, culminant en 10 20 minutes et s'att nuant largement apr s 1 heure. M me dans le cas de la m thadone, dont le sevrage entra ne un syndrome d'abstinence relativement l ger, le syndrome d'abstinence pr cipit e par un antagoniste peut tre tr s grave. Dans le cas d'agents effets mixtes, les signes et sympt mes de sevrage peuvent tre induits apr s une administration r p t e suivie d'un arr t brutal de la pentazocine, de la cyclazocine ou de la nalorphine, mais le syndrome semble tre quelque peu diff rent de celui produit par la morphine et d'autres agonistes. L'anxi t , la perte d'app tit et de poids corporel, la tachycardie, les frissons, l'augmentation de la temp rature corporelle et les crampes abdominales ont t not s. 3. Addiction - Selon la d finition de l'American Society of Addiction Medicine, la d pendance est une maladie chronique primaire de la r compense c r brale, de la motivation, de la m moire et des circuits connexes. Le dysfonctionnement de ces circuits conduit des manifestations biologiques, psychologiques et sociales caract ristiques. Cela se refl te dans la recherche pathologique d'une r compense et d'un soulagement par la consommation de substances et d'autres comportements. La d pendance se caract rise par une incapacit s'abstenir syst matiquement, une alt ration du contr le comportemental, une envie imp rieuse, une reconnaissance r duite des probl mes importants li s ses comportements et ses relations interpersonnelles et une r ponse motionnelle dysfonctionnelle (voir chapitre 32). Le risque d'induire une d pendance et, potentiellement, une d pendance est clairement une consid ration importante dans l'utilisation th rapeutique des opio des. Malgr ce risque, un soulagement ad quat de la douleur ne devrait en aucun cas tre refus simplement parce qu'un opio de pr sente un potentiel d'abus ou parce que les contr les l gislatifs compliquent le processus de prescription de substances contr l es. De plus, certains principes peuvent tre observ s par le clinicien pour minimiser les probl mes pr sent s par la tol rance et la d pendance lors de l'utilisation d'analg siques opio des : objectifs th rapeutiques avant de commencer le traitement opio de. Cela tend limiter le potentiel de d pendance physique. Le patient et sa famille doivent tre inclus dans ce processus. une dose efficace est tablie, essayez de limiter la posologie ce niveau. Cet objectif est facilit par l'utilisation d'un contrat de traitement crit qui interdit sp cifiquement les renouvellements pr coces et le recours plusieurs m decins prescripteurs. en utilisant des analg siques non opio des dans la mesure du possible. En particulier dans la prise en charge chronique, envisagez d'utiliser d'autres types d'analg siques ou des compos s pr sentant des sympt mes de sevrage moins prononc s l'arr t du traitement. valuer la poursuite du traitement analg sique et les besoins du patient en opio des. les droits, les responsabilit s et les r les des patients et des prestataires concernant les substances contr l es. S'il y a des pr occupations concernant la s curit du patient, des d cisions difficiles peuvent devoir tre prises. B. Diagnostic et traitement du surdosage en opio des L'injection intraveineuse de naloxone inverse consid rablement le coma d un surdosage d'opio des, mais pas celui d d'autres d presseurs du SNC. L'utilisation de l'antagoniste ne doit bien s r pas retarder la mise en place d'autres mesures th rapeutiques, en particulier l'assistance respiratoire. (Voir aussi Les antagonistes des opio des, ci-dessous, et le chapitre 58.) L' pid mie croissante de consommation d'opio des sur ordonnance et d'effets ind sirables li s aux opio des s'est accompagn e d'une augmentation encore plus importante des d c s li s l'h ro ne aux tats-Unis de 2010 2014. Pour cette raison, l'attention est dirig e vers la fabrication de naloxone par voie intramusculaire et voie |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s intranasales largement disponibles, y compris sous forme de formulations en vente libre. C. Contre-indications et pr cautions dans le traitement 1. Utilisation d'agonistes purs avec des agonistes partiels faibles - Lorsqu'un agoniste partiel faible tel que la pentazocine est administr un patient recevant galement un agoniste complet (par exemple, la morphine), il existe un risque de diminution de l'analg sie ou m me d'induction d'un tat de sevrage ; ainsi, la combinaison d'un agoniste complet avec des opio des agonistes partiels doit tre vit e. 2. Utilisation chez les patients pr sentant des blessures la t te - La r tention de dioxyde de carbone caus e par une d pression respiratoire entra ne une vasodilatation c r brale. Chez les patients pr sentant une pression intracr nienne lev e, cela peut entra ner des alt rations l tales de la fonction c r brale. 3. Utilisation pendant la grossesse - Chez les femmes enceintes qui utilisent de mani re chronique des opio des, le f tus peut devenir physiquement d pendant in utero et manifester des sympt mes de sevrage au d but de la p riode post-partum. Une dose quotidienne aussi faible que 6 mg d'h ro ne (ou l' quivalent) prise par la m re peut entra ner un l ger syndrome de sevrage chez le nourrisson, et deux fois plus peut entra ner des signes et sympt mes graves, notamment une irritabilit , des pleurs aigus, de la diarrh e ou m me des convulsions. La reconnaissance du probl me est facilit e par une anamn se minutieuse et un examen physique. Lorsque les sympt mes de sevrage sont jug s relativement l gers, le traitement vise contr ler ces sympt mes en utilisant des m dicaments tels que le diaz pam ; avec un sevrage plus s v re, une teinture d'opium camphr e (par gorique ; 0,4 mg de morphine/mL) une dose orale de 0,12-0,24 mL/kg est utilis e. Des doses orales de m thadone (0,1-0,5 mg/kg) ont galement t utilis es. 4. Utilisation chez les patients pr sentant une insuffisance h patique Chez les patients pr sentant une r serve respiratoire limite, les propri t s d pressives des analg siques opio des peuvent entra ner une insuffisance respiratoire aigu . 5. Patients pr sentant une insuffisance r nale ou h patique tant donn que la morphine et ses cong n res sont m tabolis s principalement dans le foie, leur utilisation chez les patients dans le coma pr h patique peut tre remise en question. La demi-vie est prolong e chez les patients pr sentant une insuffisance r nale, et la morphine et son m tabolite glucuronide actif peuvent s'accumuler ; la posologie peut souvent tre r duite chez ces patients. 6. Utilisation chez les patients atteints de maladie endocrinienne - Les patients atteints d'insuffisance surr nalienne (maladie d'Addison) et ceux atteints d'hypothyro die (myx d me) peuvent avoir des r ponses prolong es et exag r es aux opio des. Parce que les patients gravement malades ou hospitalis s peuvent avoir besoin d'un grand nombre de m dicaments, il y a toujours une possibilit d'interactions m dicamenteuses lorsque les analg siques opio des sont administr s. Listes du tableau 31 5 TABLEAU 31 5 Interactions m dicamenteuses opio des. certaines de ces interactions m dicamenteuses et les raisons pour lesquelles les m dicaments nomm s ne sont pas combin s avec des opio des. La section suivante d crit les analg siques opio des les plus importants et les plus largement utilis s, ainsi que les caract ristiques propres des agents sp cifiques. Donn es sur les doses approximativement quivalentes 10 mg de morphine intramusculaire, efficacit orale versus parent rale, dur e de l'analg sie et activit intrins que (efficacit maximale) Les r sultats sont pr sent s dans le tableau 2. La morphine, l'hydromorphone et l'oxymorphone sont des agonistes puissants utiles dans le traitement de la douleur s v re. Ces agents prototypiques ont t d crits en d tail ci-dessus. L'h ro ne (diamorphine, diac tylmorphine) est puissante et action rapide, mais son utilisation est interdite aux tats-Unis et au Canada. Au cours des derni res ann es, il y a eu une agitation consid rable pour relancer son utilisation. Cependant, les tudes en double aveugle n'ont pas tay l'affirmation selon laquelle l'h ro ne est plus efficace que la morphine pour soulager les douleurs chroniques s v res, du moins lorsqu'elle est administr e par voie intramusculaire. La m thadone a connu un renouveau spectaculaire en tant qu'analg sique puissant et cliniquement utile. Il peut tre administr par voie orale, intraveineuse, sous-cutan e, rachidienne et rectale. Il est bien absorb par le tractus gastro-intestinal et sa biodisponibilit d passe de loin celle de la morphine orale. La m thadone est non seulement un puissant agoniste des r cepteurs , mais son m lange rac mique d'isom res de dand l-m thadone peut galement bloquer la fois les r cepteurs NMDA et les transporteurs de recapture monoaminergiques. Ces propri t s des r cepteurs non opio des peuvent aider expliqu |
Pharmacologie fondamentale et clinique | er sa capacit soulager les douleurs difficiles traiter (douleurs neuropathiques, canc reuses), en particulier lorsqu'un essai ant rieur de morphine a chou . cet gard, lorsque la tol rance aux analg siques ou des effets secondaires intol rables se sont d velopp s avec l'utilisation de doses croissantes de morphine ou d'hydromorphone, la rotation des opio des la m thadone a fourni une analg sie sup rieure 10 20% de la dose quotidienne quivalente en morphine. Contrairement son utilisation pour supprimer les sympt mes du sevrage aux opio des, l'utilisation de la m thadone comme analg sique n cessite g n ralement une administration des intervalles ne d passant pas 8 heures. Cependant, compte tenu de la pharmacocin tique tr s variable de la m thadone et de sa longue demi-vie (25 52 heures), l'administration initiale doit tre troitement surveill e pour viter les effets ind sirables potentiellement nocifs, en particulier la d pression respiratoire. tant donn que la m thadone est m tabolis e par les isoformes du CYP2B6 et du CYP3A4 dans le foie, l'inhibition de sa voie m tabolique ou un dysfonctionnement h patique a galement t associ des effets de surdosage, notamment une d pression respiratoire ou, plus rarement, des arythmies cardiaques prolong es bas es sur l'intervalle QT. La m thadone est largement utilis e dans le traitement de l'abus d'opio des. La tol rance et la d pendance physique se d veloppent plus lentement avec la m thadone qu'avec la morphine. Les signes et sympt mes de sevrage survenant apr s l'arr t brutal de la m thadone sont plus l gers, bien que plus prolong s, que ceux de la morphine. Ces propri t s font de la m thadone un m dicament utile pour la d sintoxication et pour le maintien de l'h ro nomane chronique r cidivant. Pour la d sintoxication d'un d pendant l'h ro ne, de faibles doses de m thadone (5 10 mg par voie orale) sont administr es deux ou trois fois par jour pendant 2 ou 3 jours. l'arr t de la m thadone, la plupart des toxicomanes pr sentent un syndrome de sevrage l ger mais durable. Pour le traitement d'entretien du r cidiviste opio de, une tol rance 50 100 mg/j de m thadone orale peut tre d lib r ment produite ; dans cet tat, le toxicomane pr sente une tol rance crois e l'h ro ne, ce qui pr vient la plupart des effets de renforcement de la d pendance l'h ro ne. L'une des raisons des programmes d'entretien est que le blocage du renforcement obtenu par l'utilisation abusive d'opio des illicites limine la volont de les obtenir, r duisant ainsi l'activit criminelle et rendant le toxicomane plus enclin suivre une th rapie psychiatrique et de r adaptation. La base pharmacologique de l'utilisation de la m thadone dans les programmes d'entretien est solide et la base sociologique est rationnelle, mais certains programmes de m thadone chouent parce que la gestion non pharmacologique est inad quate. L'administration concomitante de m thadone des h ro nomanes connus pour tre des r cidivistes a t remise en question en raison du risque accru de d c s par surdose secondaire un arr t respiratoire. mesure que le nombre de patients qui la m thadone a t prescrite pour des douleurs persistantes a augment , l'incidence des surdoses accidentelles et des complications li es la d pression respiratoire a galement augment . La variabilit du m tabolisme de la m thadone, de la liaison aux prot ines, de la distribution et de la conversion de la dose d'opio des non lin aires jouent tous un r le dans les v nements ind sirables. La bupr norphine, un agoniste partiel des r cepteurs ayant des propri t s action prolong e, s'est av r e tre efficace dans les programmes de d sintoxication et d'entretien des opio des et est probablement associ un risque plus faible de d c s par surdose. Le fentanyl est l'un des agents les plus utilis s dans la famille des opio des de synth se. Le sous-groupe du fentanyl comprend maintenant le sufentanil, l'alfentanil et le r mifentanil en plus du compos parent, le fentanyl. Un analogue extr mement puissant, le carfentanil, est utilis en m decine v t rinaire pour s dater les grands mammif res, par exemple les l phants. L'adult ration de l'h ro ne de rue avec du carfentanil a t responsable de nombreux d c s chez l'homme. Ces opio des diff rent principalement par leur puissance et leur biodisponibilit . Le sufentanil est cinq sept fois plus puissant que le fentanyl. L'alfentanil est consid rablement moins puissant que le fentanyl, mais il agit plus rapidement et a une dur e d'action nettement plus courte. Le r mifentanil est m tabolis tr s rapidement par le sang et les est rases tissulaires non sp cifiques, ce qui rend ses demi-vies pharmacocin tique et pharmacodynamique extr mement courtes. De telles propri t s sont utiles lorsque ces compos s sont utilis s dans la pratique de l'anesth sie. Bien que le fentanyl soit maintenant l'analg sique pr dominant dans la classe des ph nylpip ridines, la m p r |
Pharmacologie fondamentale et clinique | idine continue d' tre utilis e. Cet opio de plus ancien a des effets antimuscariniques importants, ce qui peut tre une contre-indication si la tachycardie est un probl me. La m p ridine aurait galement une action inotrope n gative sur le c ur. De plus, il a le potentiel de produire des convulsions secondaires l'accumulation de son m tabolite, la normp ridine, chez les patients recevant des doses lev es ou pr sentant une insuffisance r nale concomitante. Compte tenu de ce profil ind sirable, l'utilisation de la m p ridine comme analg sique de premi re intention devient de plus en plus rare. Le l vorphanol est un analg sique opio de synth tique ressemblant troitement la morphine qui a des actions agonistes opio des , et , une inhibition de la recapture de la s rotoninor pin phrine et des propri t s antagonistes des r cepteurs NMDA. La cod ine, la dihydrocod ine et l'hydrocodone ont une affinit de liaison aux r cepteurs -opio des plus faible que la morphine et ont souvent des effets ind sirables qui limitent la dose maximale tol r e lorsqu'on tente d'obtenir une analg sie comparable celle de la morphine. L'oxycodone est plus puissante et est prescrite seule des doses plus lev es sous forme lib ration imm diate ou lib ration contr l e pour le traitement de la douleur mod r e s v re. Les combinaisons d'hydrocodone ou d'oxycodone avec de l'ac taminoph ne sont les formulations pr dominantes d'analg siques administr s par voie orale aux tats-Unis pour le traitement de la douleur l g re mod r e. Cependant, il y a eu une forte augmentation de l'utilisation de l'oxycodone lib ration contr l e aux doses les plus lev es. Une formulation intraveineuse d'oxycodone est disponible en dehors des tats-Unis. tant donn que chaque comprim lib ration contr l e d'oxycodone contient une grande quantit d'oxycodone pour permettre une action prolong e, ceux qui ont l'intention d'abuser de l'ancienne formulation ont extrait des comprim s cras s et inject de fortes doses, entra nant une mauvaise utilisation et un ventuel surdosage fatal. En 2010, la FDA a approuv une nouvelle formulation de la forme lib ration contr l e de l'oxycodone qui emp cherait les comprim s d' tre coup s, cass s, m ch s, cras s ou dissous pour lib rer plus d'oxycodone. On esp re que cette nouvelle formulation conduira moins d'abus par reniflement ou injection. La FDA exige maintenant une strat gie d' valuation et d'att nuation des risques (rems) qui comprendra la publication d'un guide des m dicaments pour les patients et une exigence de formation des prescripteurs concernant l'utilisation appropri e des analg siques opio des dans le traitement de la douleur. (Voir l'encadr : duquer les prescripteurs d'opio des.) Le propoxyph ne est chimiquement li la m thadone mais a une activit analg sique extr mement faible. Sa faible efficacit le rend inadapt , m me en association avec l'aspirine, aux douleurs s v res. L'incidence croissante des d c s associ s son utilisation et sa mauvaise utilisation a entra n son retrait aux tats-Unis. Le diph noxylate et son m tabolite, la dif noxine, ne sont pas utilis s pour l'analg sie mais pour le traitement de la diarrh e. Ils sont programm s pour un contr le minimal (la dif noxine est inscrite l'annexe IV, le diph noxylate l'annexe V ; voir l'int rieur de la couverture) parce que la probabilit de leur mauvaise utilisation est faible. La faible solubilit des compos s limite leur utilisation pour l'injection parent rale. En tant que m dicaments antidiarrh iques, ils sont utilis s en association avec l'atropine. Le l'atropine est ajout e une concentration trop faible pour avoir un effet antidiarrh ique significatif, mais est pr sum e r duire davantage le risque d'abus. Le lop ramide est un d riv de la ph nylpip ridine utilis pour contr ler la diarrh e. En raison de l'action sur les r cepteurs -opio des p riph riques et de l'absence d'effet sur les r cepteurs du SNC, des recherches sont en cours pour d terminer s'il pourrait tre un analg sique efficace. Son potentiel d'utilisation abusive est consid r comme tr s faible en raison de son acc s limit au cerveau. Il est disponible sans ordonnance. La dose habituelle avec tous ces agents antidiarrh iques est de deux comprim s pour commencer, puis d'un comprim apr s chaque selle diarrh ique. Il convient de veiller ne pas administrer d'agoniste partiel ou de m dicament action mixte sur les r cepteurs opio des aux patients recevant des m dicaments agonistes purs en raison de l'impr visibilit des effets des deux m dicaments ; une r duction de l'analg sie ou la pr cipitation d'un syndrome d'abstinence explosive peut en r sulter. Le traitement de la douleur est un probl me clinique et pharmacologique difficile, et les prescripteurs d'opio des ont t pris entre un certain nombre de forces concurrentes dans leur tentative de soulager la souffrance. Ces forces comprennent l' volution des donn es sur les r sul |
Pharmacologie fondamentale et clinique | tats des opio des, la r glementation, la publicit et une mauvaise interpr tation potentielle des recommandations et des lignes directrices. Avec l'abus et le d tournement d'opio des, une pid mie d'opio des est apparue dans de nombreux pays. En 2014, les tats-Unis ont enregistr le taux de mortalit le plus lev li aux opio des (sup rieur 9/100 000) depuis que les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ont commenc suivre ces donn es. Ces statistiques ont incit la FDA formuler des plans pour que les fabricants d'opio des dispensent une formation tous les prescripteurs d'opio des et les CDC cr er les premi res directives de prescription d'opio des pour les prescripteurs s'occupant de patients souffrant de douleur chronique. La FDA a mis en place des programmes de formation tels que le programme Transmucosal Immediate Release Fentanyl Risk Evaluation and Mitigation Strategy (TIRF-REMS) pour r duire l'utilisation abusive de ces produits. Plus r cemment, la FDA a travaill duquer les fournisseurs sur les risques des opio des lib ration prolong e/ action prolong e (ER/LA). De meilleures donn es concernant l'efficacit des opio des par rapport leurs effets ind sirables dans le traitement de la douleur chronique sont indispensables. Les tentatives visant relier le probl me de sant publique de l'abus d'opio des aux r sultats de la science fondamentale, tels que l'hyperalg sie induite par les opio des, doivent tre abord es avec prudence. N anmoins, on estime que les tats-Unis, qui constituent 4,6 % de la population mondiale, consomment environ 80 % des opio des du monde. En revanche, il existe plusieurs pays dans lesquels l'utilisation m dicale des opio des est interdite, entra nant une douleur non g r e apr s une intervention chirurgicale ou un traumatisme et vers la fin de la vie. Comme indiqu ci-dessus, la bupr norphine est un d riv du ph nanthr ne puissant et action prolong e qui est un agoniste partiel des r cepteurs (faible activit intrins que) et un antagoniste des r cepteurs et et est donc appel agoniste-antagoniste mixte. Bien que la bupr norphine soit utilis e comme analg sique, elle peut antagoniser l'action d'agonistes plus puissants tels que la morphine. La bupr norphine se lie galement ORL1, le r cepteur des orphelines. La question de savoir si cette propri t participe galement la fonction oppos e du r cepteur est l' tude. L'administration par voie sublinguale est pr f r e pour viter un effet de premier passage significatif. La longue dur e d'action de la bupr norphine est due sa lente dissociation des r cepteurs . Cette propri t rend ses effets r sistants l'inversion de la naloxone. La bupr norphine a t approuv e par la FDA en 2002 pour la prise en charge de la d pendance aux opio des, et des tudes sugg rent qu'elle est aussi efficace que la m thadone pour la prise en charge du sevrage aux opio des et de la d sintoxication dans le cadre de programmes comprenant des conseils, un soutien psychosocial et une orientation par des m decins qualifi s en vertu de la Loi sur le traitement de la toxicomanie. Aux tats-Unis, une licence et une formation sp ciales de la Drug Enforcement Administration (DEA) sont n cessaires pour prescrire l galement la bupr norphine pour la d pendance. Contrairement la m thadone, l'administration forte dose de bupr norphine entra ne une action antagoniste -opio de, limitant ses propri t s d'analg sie et de d pression respiratoire. Cependant, les formulations de bupr norphine peuvent toujours causer une d pression respiratoire grave et la mort, en particulier lorsqu'elles sont extraites et inject es par voie intraveineuse en association avec des benzodiaz pines ou utilis es avec d'autres d presseurs du SNC (par exemple, des s datifs, des antipsychotiques ou de l'alcool). La bupr norphine est galement disponible en association avec la naloxone, un antagoniste -opio de pur (comme Suboxone), pour aider pr venir son d tournement pour une utilisation illicite par voie intraveineuse. Une lib ration lente une pr paration de timbre transdermique qui lib re le m dicament sur une p riode d'une semaine est galement disponible (Butrans). Plus r cemment, la FDA a approuv une tige de bupr norphine implant e (Probuphine) qui dure 6 mois et est destin e dissuader toute utilisation abusive. Des effets psychotomim tiques, avec des hallucinations, des cauchemars et de l'anxi t , ont t rapport s apr s l'utilisation de m dicaments action mixte agoniste-antagoniste. La pentazocine (un benzomorphane) et la nalbuphine sont d'autres exemples d'analg siques opio des aux propri t s mixtes agoniste-antagoniste. La nalbuphine est un agoniste puissant des r cepteurs et un antagoniste partiel des r cepteurs ; elle est administr e par voie parent rale. des doses plus lev es, il semble y avoir un plafond d fini - non not avec la morphine - l'effet d presseur respiratoire. Malheureusement, lorsque la d pressi |
Pharmacologie fondamentale et clinique | on respiratoire se produit, elle peut tre relativement r sistante l'inversion de la naloxone en raison de sa plus grande affinit pour le r cepteur que la naloxone. La nalbuphine est quipotente la morphine pour l'analg sie et, des doses plus faibles, peut tre efficace pour le prurit pour les tiologies opio des et non opio des. Le butorphanol produit une analg sie quivalente la nalbuphine, mais semble produire plus de s dation des doses quianalg siques. Le butorphanol est consid r comme tant principalement un agoniste . Cependant, il peut galement agir comme agoniste ou antagoniste partiel au niveau du r cepteur . La pentazocine est un agoniste aux faibles propri t s -antagonistes ou partiellement agonistes. C'est le plus ancien agent mixte disponible. Il peut tre utilis par voie orale ou parent rale. Cependant, en raison de ses propri t s irritantes, l'injection de pentazocine par voie sous-cutan e n'est pas recommand e. Le tramadol est un analg sique action centrale dont le m canisme d'action est complexe et d pend de la capacit du m dicament parent et de ses m tabolites bloquer la recapture de la s rotonine et de la noradr naline. Parce que son effet analg sique n'est que partiellement antagonis par la naloxone, on pense qu'il d pend moins de sa liaison de faible affinit au r cepteur pour l'activit th rapeutique. La posologie recommand e est de 50 100 mg par voie orale quatre fois par jour ; cependant, sa concentration syst mique et son effet analg sique d pendent de l'activit enzymatique des polymorphismes du CYP2D6. La toxicit comprend l'association avec les crises ; le m dicament est relativement contre-indiqu chez les patients ayant des ant c dents d' pilepsie et pour une utilisation avec d'autres m dicaments qui abaissent le seuil de crise. Un autre risque grave est le d veloppement du syndrome s rotoninergique, en particulier si des antid presseurs inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine sont administr s (voir chapitre 16). D'autres effets ind sirables comprennent des naus es et des tourdissements, mais ces sympt mes disparaissent g n ralement apr s plusieurs jours de traitement. Aucun effet cliniquement significatif sur la respiration ou le syst me cardiovasculaire n'a t signal jusqu' pr sent lors de l'utilisation en monoth rapie. tant donn que l'action analg sique du tramadol est largement ind pendante de l'action des r cepteurs , le tramadol peut servir d'adjuvant aux agonistes opio des purs dans le traitement de la douleur neuropathique chronique. Le tapentadol est un analg sique ayant une affinit modeste pour les r cepteurs -opio des et une action inhibitrice significative de la recapture de la noradr naline. Dans les mod les animaux, ses effets analg siques n'ont t que mod r ment r duits par la naloxone mais fortement r duits par un antagoniste des r cepteurs 2-adr nergiques. De plus, sa liaison au transporteur de la noradr naline (NET, voir chapitre 6) tait plus forte que celle du tramadol, alors que sa liaison au transporteur de la s rotonine (sert) tait inf rieure celle du tramadol. Le tapentadol a t approuv en 2008 et s'est av r aussi efficace que l'oxycodone dans le traitement de la douleur mod r e s v re, mais avec un profil r duit de troubles gastro-intestinaux tels que les naus es. Le tapentadol pr sente un risque de convulsions chez les patients pr sentant des troubles pileptiques et de d veloppement du syndrome s rotoninergique. On ne sait pas comment le tapentadol se compare en termes d'utilit clinique au tramadol ou d'autres analg siques dont le m canisme d'action n'est pas bas Les analg siques opio des sont parmi les m dicaments les plus efficaces disponibles pour la suppression de la toux. Cet effet est souvent obtenu des doses inf rieures celles n cessaires pour produire une analg sie. Les r cepteurs impliqu s dans l'effet antitussif semblent diff rer de ceux associ s aux autres actions des opio des. Par exemple, l'effet antitussif est galement produit par des st r oisom res de mol cules opio des qui sont d pourvus d'effets analg siques et de risque de d pendance (voir ci-dessous). Le m canisme physiologique de la toux est complexe et on sait peu de choses sur le m canisme d'action sp cifique des m dicaments opio des antitussifs. Il semble probable que les effets centraux et p riph riques jouent un r le. Les d riv s opio des les plus couramment utilis s comme antitussifs sont le dextrom thorphane, la cod ine, le l vopropoxyph ne et la noscapine (le l vopropoxyph ne et la noscapine ne sont pas disponibles aux tats-Unis). Ils doivent tre utilis s avec prudence chez les patients prenant des inhibiteurs de la monoamine oxydase (Tableau 31 5). Les pr parations antitussives contiennent g n ralement galement des expectorants pour fluidifier et fluidifier les s cr tions respiratoires. Il est important de noter qu'en raison de l'augmentation des rapports de d c s chez les jeunes enfants prenan |
Pharmacologie fondamentale et clinique | t du dextrom thorphane dans des formulations de m dicaments en vente libre contre le rhume/la toux, son utilisation chez les enfants de moins de 6 ans a t interdite par la FDA. De plus, en raison des variations du m tabolisme de la cod ine, son utilisation quelque fin que ce soit chez les jeunes enfants est en cours de reconsid ration. Le dextrom thorphane est le st r oisom re dextrogyre d'un d riv m thyl du l vorphanol. Il est cens tre exempt de propri t s addictives et produit moins de constipation que la cod ine. La dose antitussive habituelle est de 15 30 mg trois ou quatre fois par jour. Il est disponible dans de nombreux produits en vente libre. Il a galement t d montr que le dextrom thorphane am liore l'action analg sique de la morphine et probablement d'autres agonistes des r cepteurs . Cependant, une mauvaise utilisation de sa forme purifi e (en poudre) a t signal e comme entra nant des v nements ind sirables graves, y compris la mort. La cod ine, comme indiqu , a une action antitussive utile des doses inf rieures celles requises pour l'analg sie. Ainsi, 15 mg sont g n ralement suffisants pour soulager la toux. Le l vopropoxyph ne est le st r oisom re de l'agoniste opio de faible, le dextropropoxyph ne. Il est d pourvu d'effets opio des, bien que la s dation ait t d crite comme un effet secondaire. La dose antitussive habituelle est de 50 100 mg toutes les 4 heures. principalement sur la pharmacologie des r cepteurs opio des. ANTITUSSIFS Les m dicaments antagonistes opio des purs naloxone, naltrexone et nalm f ne sont des d riv s de la morphine avec des substituants plus volumineux en position N17. Ces agents ont une affinit relativement lev e pour les sites de liaison aux opio des . Ils ont une affinit plus faible pour les autres r cepteurs mais peuvent galement inverser les agonistes aux sites et . HOOCH2CH2ONCH2CH2CHHONaloxonePharmacocin tique La naloxone est g n ralement administr e par injection et a une courte dur e d'action (1 2 heures) lorsqu'elle est administr e par cette voie. La d position m tabolique se fait principalement par conjugaison glucuronide comme celle des opio des agonistes groupements hydroxyles libres. La naltrexone est bien absorb e apr s administration orale, mais peut subir un m tabolisme de premier passage rapide. Il a une demi-vie de 10 heures et une dose orale unique de 100 mg bloque les effets de l'h ro ne inject e jusqu' 48 heures. Le nalm f ne, le plus r cent de ces agents, est un d riv de la naltrexone mais n'est disponible que pour l'administration intraveineuse. Comme la naloxone, le nalm f ne est utilis en cas de surdosage d'opio des, mais sa demi-vie est plus longue (8 10 heures). Lorsqu'ils sont administr s en l'absence d'un m dicament agoniste, ces antagonistes sont presque inertes des doses qui produisent un antagonisme marqu des effets opio des agonistes. Lorsqu'il est administr par voie intraveineuse un sujet trait la morphine, l'antagoniste inverse compl tement et radicalement les effets opio des en 1 3 minutes. Chez les personnes qui sont gravement d prim es par une surdose d'un opio de, l'antagoniste normalise efficacement la respiration, le niveau de conscience, la taille de la pupille, l'activit intestinale et la conscience de la douleur. Chez les sujets d pendants qui semblent normaux pendant la prise d'opio des, la naloxone ou la naltrexone pr cipite presque instantan ment un syndrome d'abstinence. Il n'y a pas de tol rance l'action antagoniste de ces agents, et le sevrage apr s une administration chronique ne pr cipite pas non plus un syndrome d'abstinence. La naloxone est un antagoniste pur et est pr f r e aux agents agonistes-antagonistes faibles plus anciens qui avaient t utilis s principalement comme antagonistes, par exemple, la nalorphine et le l vallorphane. La principale application de la naloxone est le traitement du surdosage aigu d'opio des (voir galement le chapitre 58). Il est tr s important de garder l'esprit la dur e d'action relativement courte de la naloxone, car un patient gravement d prim peut se r tablir apr s une dose unique de naloxone et sembler normal, pour rechuter dans le coma apr s 1 2 heures. La dose initiale habituelle de naloxone est de 0,1-0,4 mg par voie intraveineuse pour la d pression respiratoire et du SNC potentiellement mortelle. L'entretien se fait avec le m me m dicament, 0,4-0,8 mg administr par voie intraveineuse, et r p t chaque fois que n cessaire. Lors de l'utilisation de la naloxone chez le nouveau-n s v rement d prim par les opio des, il est important de commencer par des doses de 5 10 mcg/kg et d'envisager une deuxi me dose allant jusqu' un total de 25 mcg/kg si aucune r ponse n'est not e. La naloxone faible dose (0,04 mg) joue un r le croissant dans le traitement des effets ind sirables couramment associ s aux opio des intraveineux ou piduraux. Une titration minutieuse de la dose de naloxone peut souvent liminer les d |
Pharmacologie fondamentale et clinique | mangeaisons, les naus es et les vomissements tout en pargnant l'analg sie. cette fin, la naloxone orale et les analogues modifi s de la naloxone et de la naltrexone ont t approuv s par la FDA. Ceux-ci comprennent le bromure de m thylnaltrexone pour le traitement de la constipation chez les patients atteints de constipation induite par les opio des (CIO) avec une douleur chronique non canc reuse et une maladie avanc e un stade avanc et le nalox gol et l'alvimopan pour le traitement de l'il us postop ratoire apr s une chirurgie de r section intestinale. La m thylnaltrexone a une amine quaternaire qui l'emp che de traverser la barri re h mato-enc phalique. Le nalox gol est une naloxone p gyl e, qui limite la p n tration dans le SNC et att nue la constipation par un -antagonisme p riph rique. L'alvimopan a une forte affinit pour les r cepteurs p riph riques et n'alt re pas les effets centraux des agonistes opio des . Le principal m canisme de l'effet th rapeutique s lectif de ces agents est l'antagonisme p riph rique des r cepteurs ent riques avec une p n tration minimale du SNC. En raison de sa longue dur e d'action, la naltrexone a t propos e comme m dicament d'entretien pour les toxicomanes dans les programmes de traitement. Une dose unique administr e tous les deux jours bloque pratiquement tous les effets d'une dose d'h ro ne. On pourrait pr dire que cette approche de la r adaptation ne serait pas populaire aupr s d'un grand pourcentage d'usagers de drogues moins qu'ils ne soient motiv s devenir sans drogue. Une utilisation connexe est en association avec le sulfate de morphine dans une formulation lib ration contr l e (Embeda) dans laquelle 20 100 mg de morphine sont lib r s lentement sur 8 12 heures ou plus pour le contr le de la douleur postop ratoire prolong e. La naltrexone, 0,4-4 mg, est s questr e au centre des pastilles de formulation et est pr sente pour pr venir le mauvais usage de la morphine (par broyage et extraction de la morphine des g lules). Il existe des preuves que la naltrexone diminue le besoin d'alcool chez les alcooliques chroniques en augmentant la lib ration initiale de -endorphine, et elle a t approuv e par la FDA cette fin (voir chapitre 23). La naltrexone facilite galement l'abstinence de nicotine (tabagisme) avec une prise de poids r duite. En fait, une combinaison de naltrexone et de bupropion (chapitre 16) peut galement offrir une strat gie efficace et synergique pour la perte de poids. Hydromorphone, oxymorphone : Comme la morphine en efficacit , mais plus puissante M p ridine : Agoniste puissant aux effets anticholinergiques Oxycodone : Sufentanil, alfentanil, r mifentanil : Comme le fentanyl mais des dur es d'action plus courtes anesth sie (fentanyl, morphine) sauf m thadone, 4 6 h D pression respiratoire: Mal compris, mais les agonistes forts et partiels sont galement des antitussifs efficaces Cod ine, l vopropoxyph ne : Similaire au dextrom thorphane Naltrexone, nalm f ne : Comme la naloxone mais des dur es d'action plus longues (10 h) ; la naltrexone est utilis e dans les programmes d'entretien et peut bloquer les effets de l'h ro ne jusqu' 48 h ; la naltrexone est galement utilis e pour la d pendance l'alcool et la nicotine ; lorsqu'elle est combin e avec bupropion, peut tre efficace dans les programmes de perte de poids Alvimopan, bromure de m thylnaltrexone : antagonistes puissants avec une mauvaise entr e dans le syst me nerveux central ; peut tre utilis pour traiter la constipation s v re induite par les opio des sans pr cipiter un syndrome d'abstinence Agoniste mod r du tapentadol, inhibiteur NET fort Analg sie Douleur mod r e Dur e4-6h Toxicit :maux de t te ; naus es et vomissements ; d pendance possible Tramadol Effets mixtes : agoniste faible, inhibiteur SERT mod r , inhibiteur NET faible Analg sie Douleur mod r e adjuvants aux opio des dans les syndromes de douleur chronique Dur e4-6h Toxicit : convulsions RiskofserotoninsyndromeAUTRES ANALG SIQUES UTILIS S dans LA DOULEUR MOD R E NET, transporteur de recapture de la noradr naline ; SERT, transporteur de recapture de la s rotonine. Bupr norphine Buprenex, autres, Butrans (transdermique) Fentanyl G n rique, Duragesic (transdermique). Fentanyl Buccal, Fentanyl Actiq (pastille) Hydromorphone Generic, Dilaudid, autres Oral, rectal, parent ral G n rique Capsules orales lib ration prolong e Avinza, Kadian Nalbuphine Generic, Nubain Oxycodone G n rique, OxyContin (lib ration prolong e) Pentazocine Talwin Sufentanil G n rique, Sufenta Oxymorphone G n rique, Numorphan, autres Remifentanil G n rique, Ultiva Cod ine/aspirine G n rique, Compos d'Empirine, autres Naloxone G n rique, Narcan *Les pr parations opio des antidiarrh iques sont num r es au chapitre 62. M dicament orphelin approuv uniquement pour le traitement de la toxicomanie. Des dizaines de produits combin s sont disponibles ; seuls quelques-uns des plus couramment p |
Pharmacologie fondamentale et clinique | rescrits sont num r s ici. Les produits de combinaison de cod ine disponibles en plusieurs dosages sont g n ralement not s n 2 (15 mg de cod ine), n 3 (30 mg de cod ine) et n 4 (60 mg de cod ine). Les prescripteurs doivent tre conscients du danger possible d'atteinte r nale et h patique avec l'ac taminoph ne, l'aspirine et les anti-inflammatoires non st ro diens contenus dans ces combinaisons analg siques. Angst MS, Clark JD : Hyperalg sie induite par les opio des. Anesthesiology 2006 ;104:570. Anton RF : Naltrexone pour la prise en charge de la d pendance l'alcool. N Engl J Med 2008 ;359:715. Basbaum AI et al : M canismes cellulaires et mol culaires de la douleur. Cell 2009 ;139:267. Basbaum AI, Jessel T : La perception de la douleur. Dans : Kandel ER et al ( diteurs) : Prin ciples of Neural Science, 4e d. McGrawHill. Benedetti C, Premuda L : L'histoire de l'opium et de ses d riv s. Dans : Benedetti C et al ( diteurs) : Advances in Pain Research and Therapy, vol 14. Raven Press. Bolan EA, Tallarida RJ, Pasternak GW : Synergy between mu opioid ligands : Evidence for functional interactions among mu opioid receptor subtypes. J Pharmacol Exp Ther 2002 ;303:557. CHU LF, Angst MS, Clark D : Hyperalg sie induite par les opio des chez l'homme : m canismes mol culaires et consid rations cliniques. Clin J Pain 2008 ;24:479. Curran MP et al : Alvimopan. Drugs 2008 ;68:2011. Dahan A et al : Sex-specific responses to opiates : Animal and human studies. Anesth Analg 2008 ;107:83. Davis MP, Walsh D : Methadone for relief of cancer pain : A review of pharmacokinetics, pharmacodynamics, drug interactions and protocols of administration. Support Care Cancer 2001 ;9:73. Ferner RE, Daniels AM : Traitement en cabinet des patients d pendants aux opio des. N Engl J Med 2003;348:711-9. Ferrante FM : Principes de la pharmacoth rapie opio de : Implications pratiques des m canismes de base. J Pain Symptom Manage 1996 ;11:265. Fields HL, Basbaum AI : Central nervous system mechanisms of pain modulation. Dans : Wall PD, Melzack R ( diteurs) : Textbook of Pain. National Research Council of Canada Monograph Publishing Program, NRC Research Press; 1999. Fillingim RB, Gear RW : Sex differences in opioid analgesia : Clinical and experimental findings. Eur J Pain 2004 ;8:413. Fischer BD, Carrigan KA, Dykstra LA : Effects of N-methyl-d-aspartate receptor antagonists on acute morphine-induced and l-methadone-induced antinociception in mice. J Pain 2005 ;6:425. Goldman D, Barr CS : Restaurer le cerveau d pendant. N Engl J Med 2002 ;347:843. Inui S : Chlorhydrate de nalfurafine pour le traitement du prurit. Expert Opin Pharmacother 2012 ;13:1507. Joly V et al : L'hyperalg sie postop ratoire induite par le r mifentanil et sa pr vention avec de la k tamine faible dose. Anesthesiology 2005 ;103:147. Julius D, Basbaum AI : Molecular mechanisms of nociception. Nature 2001 ;413:203. Kalso E et al : No pain, no gain : Clinical excellence and scientific rigour Lessons learned from IA morphine. Pain 2002 ;98:269. Kharasch ED et al : Pharmacog n tique de la m thadone : les polymorphismes du CYP2B6 d terminent les concentrations plasmatiques, la clairance et le m tabolisme. Anesthesiology 2015 ;123:1142. Kiefer BL : Opioids : First lessons from knockout mice. Trends Pharmacol Sci 1999 ;20:19. Kim JA et al : L'endocytose des r cepteurs induite par la morphine chez une nouvelle souris knockin r duit la tol rance et la d pendance. Curr Biol 2008 ;18:129. Lai J et al : Pronociceptive actions of dynorphin via bradykinin receptors. Neurosci Lett 2008 ;437:175. Lambert DG : The nociceptin/orphanin FQ receptor : A target with broad therapeutic potential. NAT Drug Discov 2008 ;7:694. Laughlin TM, Larson AA, Wilcox GL : Mechanisms of induction of persistent nociception by dynorphin. J Pharmacol Exp Ther 2001 ;299:6. Liaw WI et al : Distinct expression of synaptic NR2A and NR2B in the central nervous system and impaired morphine tolerance and physical dependence in mice deficient in postsynaptic density-93 protein. Mol Pain 2008 ;4:45. Liu XY et al : Unidirectional cross-activation of GRPR by MOR1D uncouples itch and analgesia induced by opioids. Cell 2011 ;147:447. McGaraughty S, Heinricher MM : La microinjection de morphine dans divers noyaux amygdalo des affecte diff remment la r activit nociceptive et l'activit neuronale de la RVM. Pain 2002 ;96:153. Mercadante S, Arcuri E : Opio des et fonction r nale. J Pain 2004 ;5:2. Meunier J, Mouledous L, Topham CM : The nociceptin (ORL1) receptor : Molecular cloning and functional architecture. Peptides 2000 ;21:893. Mitchell JM, Basbaum AI, Fields HL : A locus and mechanism of action for associative morphine tolerance. Nat Neurosci 2000 ;3:47. Pan YX : Diversit et complexit du g ne du r cepteur opio de mu : pissage et promoteurs alternatifs du pr -ARN. DNA Cell Biol 2005 ;24:736. Reimann F et al : La perception de la douleur est alt r e par un polymorphisme nucl otidique dan |
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Pharmacologie fondamentale et clinique | n de drogues peut devenir compulsive - la caract ristique de la d pendance. Il y a une s paration conceptuelle et m caniste de la d pendance et de la d pendance . L'ancien terme d pendance physique est maintenant d sign comme d pendance, alors que la d pendance psychologique est plus simplement appel e d pendance. Chaque drogue addictive provoque son propre spectre caract ristique d'effets aigus, mais tous ont en commun la caract ristique qu'ils induisent de forts sentiments d'euphorie et de r compense. Avec une exposition r p titive, les drogues addictives induisent des changements adaptatifs tels que la tol rance (c'est- -dire l'escalade de la dose pour maintenir l'effet). Une fois que le m dicament abus n'est plus disponible, des signes de sevrage deviennent vidents. Une combinaison de ces signes, appel e syndrome de sevrage, d finit la d pendance. La d pendance n'est pas toujours un corr latif de l'abus de drogues - elle peut galement se produire avec de nombreuses classes de m dicaments non psychoactifs, par exemple, les vasoconstricteurs sympathomim tiques et les bronchodilatateurs, et les vasodilatateurs au nitrate organique. La toxicomanie, d'autre part, consiste en une consommation compulsive et r currente de drogues malgr les cons quences n gatives, parfois d clench e par des fringales qui se produisent en r ponse des indices contextuels (voir Encadr : Mod les animaux dans la recherche sur la toxicomanie). Bien que la d pendance se produise invariablement avec une exposition chronique, seul un faible pourcentage de sujets d veloppent une habitude, perdent le contr le et deviennent d pendants. Par exemple, tr s peu de patients qui re oivent des opio des comme analg siques d sirent le m dicament apr s le sevrage. Et seulement une personne sur six devient d pendante dans les 10 ans suivant la premi re consommation de coca ne. Inversement, la rechute est tr s fr quente chez les toxicomanes apr s un sevrage r ussi lorsque, par d finition, ils ne sont plus d pendants. LES DROGUES ADDICTIVES AUGMENTENT LE NIVEAU DE DOPAMINE : RENFORCEMENT Pour comprendre les changements long terme induits par les drogues d'abus, leurs cibles mol culaires et cellulaires initiales doivent tre identifi es. Une combinaison d'approches chez les animaux et les humains, y compris l'imagerie fonctionnelle, a r v l que le syst me dopaminergique m solimbique tait la cible principale des drogues addictives. Ce syst me prend naissance dans la zone tegmentale ventrale (VTA), une minuscule structure l'extr mit du tronc c r bral, qui se projette vers le noyau accumbens, l'amygdale, l'hippocampe et le cortex pr frontal (Figure 32 1). La plupart des neurones de projection de l'ATV sont des neurones producteurs de dopamine. Lorsque les neurones dopaminergiques de l'ATV commencent se d clencher en rafales, de grandes quantit s de dopamine sont lib r es dans le noyau accumbens et le cortex pr frontal. Les premi res tudes animales associant la stimulation lectrique de l'ATV des r ponses op rantes (par exemple, pression sur le levier) qui entra nent un fort renforcement ont tabli le r le central du syst me dopaminergique m solimbique dans le traitement de la r compense. L'application directe de m dicaments dans l'ATV agit galement comme un puissant renfor ateur, et l'administration syst mique de m dicaments d'abus provoque la lib ration de dopamine. M me l'activation s lective des neurones dopaminergiques est suffisante pour stimuler le renforcement et provoquer des changements de comportement adaptatifs g n ralement observ s avec les drogues addictives. Ces interventions tr s s lectives utilisent des m thodes optog n tiques. La lumi re bleue est d livr e dans une souris se d pla ant librement travers des guides de lumi re pour activer la channelrhodopsine, un canal cationique grille lumineuse qui est artificiellement exprim dans les neurones dopaminergiques. En cons quence, les souris s'auto-administreront de la lumi re pour activer les neurones dopaminergiques VTA. Apr s plusieurs associations avec un environnement sp cifique, une pr f rence de lieu durable est tablie. Une fois que la lumi re n'est plus disponible, un comportement de recherche est observ . Enfin, certaines souris s'auto-stimulent m me si elles doivent subir une punition (choc lectrique l ger). Inversement, l'utilisation d'effecteurs optog n tiques inhibiteurs ou l'activation de neurones inhibiteurs en amont provoque une aversion. FIGURE 32 1 Connexions majeures du syst me dopaminergique m solimbique dans le cerveau. Sch ma du cerveau illustrant que les projections de dopamine (rouge) proviennent de la zone tegmentale ventrale (VTA) et ciblent le noyau accumbens (NAc), le cortex pr frontal (mPFC), l'amygdale basolat rale (BLA) et le pallidum ventral (VP). Les neurones de la NAc se divisent en deux classes, l'une exprimant les r cepteurs de la dopamine de type 1 (D1) et l'autre exprimant les r cepteurs de type 2 (D2). Les deux |
Pharmacologie fondamentale et clinique | classes contiennent des neurones de projection GABAergiques (vert) ; les neurones D1R envoient leurs axones la fois au VP et au VTA (o ils ciblent principalement les interneurones GABA), tandis que les neurones D2R envoient leurs axones s lectivement au VP. La NAc est galement un site de convergence des projections excitatrices de la mPFC, de l'hippocampe ventral (vHippo) et de la BLA. Les neurones dopaminergiques du m senc phale re oivent une entr e excitatrice directe (bleue) du tegment dorsal lat ral (LDT), tandis que les neurones GABA du tegment rostrom dial (RMTg) la queue du VTA sont excit s par les neurones de l'habenula lat ral (LHb), g n ralement lorsqu'un stimulus aversif se produit. (Modifi avec la permission de L scher C : mergence d'un mod le de circuit pour la d pendance. Ann Rev Neurosci 2016 ;39:257.) En r gle g n rale, toutes les drogues addictives activent le syst me dopaminergique m solimbique. L'importance comportementale de cette augmentation de la dopamine est encore d battue. Une hypoth se attrayante est que la dopamine m solimbique code pour la diff rence entre la r compense attendue et la r compense r elle et constitue donc un signal d'apprentissage fort (voir encadr : L'hypoth se de la dopamine de la d pendance). tant donn que chaque drogue addictive a une cible mol culaire sp cifique qui engage des m canismes cellulaires distincts pour activer le syst me m solimbique, trois classes peuvent tre distingu es : un premier groupe se lie aux r cepteurs coupl s aux prot ines Gio, un deuxi me groupe interagit avec les r cepteurs ionotropes ou les canaux ioniques, et un troisi me groupe cible le transporteur de la dopamine (Tableau 32 1 et Figure 32 2). Les r cepteurs coupl s aux prot ines G (RCPG) de la famille Gio inhibent les neurones par hyperpolarisation post-synaptique et r gulation pr synaptique de la lib ration de l' metteur. Ces trois classes de m dicaments cartographient vaguement trois m canismes cellulaires distincts pour augmenter les niveaux de dopamine. La premi re est une stimulation directe des neurones dopaminergiques (par exemple, la nicotine). Le deuxi me m canisme est l'interf rence avec la recapture de la dopamine ou la promotion de la lib ration non v siculaire (par exemple, les amph tamines). Cela se produit dans les r gions cibles ainsi que dans le VTA lui-m me, car les neurones dopaminergiques expriment galement des transporteurs somatodendritiques, qui liminent normalement la dopamine lib r e par les dendrites. Bien que les m dicaments de cette classe affectent galement les transporteurs d'autres monoamines (noradr naline, s rotonine), l'action sur le transporteur de la dopamine reste centrale pour la d pendance. Ceci est coh rent avec les observations selon lesquelles les antid presseurs qui bloquent l'absorption de la s rotonine et de la noradr naline, mais pas l'absorption de la dopamine, ne provoquent pas de d pendance, m me apr s une utilisation prolong e. Le troisi me m canisme est indirect, par lequel les m dicaments inhibent les neurones de l'acide -aminobutyrique (GABA) qui agissent comme des interneurones inhibiteurs locaux (par exemple, les opio des). D PENDANCE : TOL RANCE & RETRAIT Avec une exposition chronique aux drogues addictives, le cerveau montre des signes d'adaptation. Par exemple, si la morphine est utilis e de courts intervalles, la dose doit tre progressivement augment e au cours de plusieurs jours pour maintenir des effets gratifiants ou analg siques. Ce ph nom ne porte le nom de tol rance aigu aux morphiniques. Cela peut devenir un probl me grave en raison de l'augmentation des effets secondaires - par exemple, la d pression respiratoire - qui ne montrent pas autant de tol rance et peuvent entra ner des d c s associ s un surdosage. La tol rance aux opio des peut tre due une r duction de la concentration d'un m dicament ou une dur e d'action plus courte dans un syst me cible (tol rance pharmacocin tique). Alternativement, il peut impliquer des changements de la fonction du r cepteur -opio de (tol rance pharmacodynamique). En fait, de nombreux agonistes des r cepteurs -opio des favorisent une forte phosphorylation des r cepteurs qui d clenche le recrutement de la prot ine adaptatrice -arrestine, provoquant le d couplage des prot ines G du r cepteur et leur internalisation en quelques minutes (voir chapitre 2). Comme cela diminue la signalisation, il est tentant d'expliquer la tol rance par un tel m canisme. Cependant, la morphine, qui induit fortement la tol rance, ne recrute pas de -arrestines et ne favorise pas l'internalisation des r cepteurs (voir chapitre 31). Inversement, d'autres agonistes qui TABLEAU 32 1 La classification m caniste des drogues d'abus.1 5-HTxR, r cepteur de la s rotonine ; CB1R, r cepteur cannabino de-1 ; DAT, transporteur de la dopamine ; GABA, acide -aminobutyrique ; canaux Kir3, canaux potassiques rectification interne coupl s la prot ine G ; LSD, di thylamide de l'acid |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e lysergique ; -OR, r cepteur -opio de ; nAChR, r cepteur nicotinique de l'ac tylcholine ; NET, transporteur de la nor pin phrine ; NMDAR, r cepteur N-m thyl-D-aspartate ; R, r cepteur ; SERT, transporteur de la s rotonine ; VMAT, transporteur de la monoamine v siculaire ; ? Donn es non disponibles. 1Les m dicaments entrent dans l'une des trois cat gories, ciblant soit les r cepteurs coupl s aux prot ines G, les r cepteurs ionotropes ou les canaux ioniques, soit les transporteurs d'amines biog nes. 2RR, risque relatif de d pendance ; 1 = non addictif ; 5 = tr s addictif. l'internalisation du r cepteur d'entra nement n'induit tr s efficacement que des changements adaptatifs modestes qui deviennent pleinement apparents une fois que la tol rance l'exposition aux m dicaments est atteinte. Sur la base de ces observations, il a t suppos qu'il est termin . Cet tat est appel sevrage et on observe que la d sensibilisation et l'internalisation des r cepteurs prot gent effectivement des degr s divers apr s une exposition chronique la plupart des drogues abusives. la cellule de la surstimulation. Dans ce mod le, la morphine, par chec - Le sevrage des opio des chez l'homme est particuli rement puissant pour d clencher l'endocytose des r cepteurs, stimule de mani re disproportionn e (d crit ci-dessous). Des tudes chez les rongeurs ont consid rablement contribu aux processus d'adaptation, qui finissent par entra ner une tol rance. Bien que notre compr hension des m canismes neuronaux et mol culaires selon lesquels l'identit mol culaire de ces processus est toujours sous la d pendance. Par exemple, les signes de d pendance, ainsi que ceux qui peuvent tre similaires ceux impliqu s dans le sevrage comme l'analg sie et la r compense, sont abolis chez les souris knockout (voir ci-dessous). ing le r cepteur opio de , mais pas chez les souris d pourvues d'autres opio des Classe 2 (benzodiaz pines, nicotine, thanol) : canaux Classe 3 (coca ne, amph tamine, ecstasy) : transporteurs (opio des, THC, GHB) : GPCR Glutamate GABA GABA DA Augmentation de la dopamine (toutes les drogues addictives) FIGURE 32 2 Classification neuropharmacologique des drogues addictives par cible primaire (voir texte et tableau 32 1). DA, dopamine ; GABA, acide -aminobutyrique ; GHB, acide -hydroxybutyrique ; GPCR, r cepteurs coupl s aux prot ines G ; THC, 9-t trahydrocannabinol. De nombreuses avanc es r centes dans la recherche sur la toxicomanie ont t rendues possibles par l'utilisation de mod les animaux. tant donn que les drogues d'abus ne sont pas seulement gratifiantes, mais aussi renfor antes, un animal apprendra un comportement (par exemple, appuyer sur un levier) lorsqu'il est associ l'administration de m dicaments. Dans un tel paradigme d'auto-administration, le nombre de fois qu'un animal est pr t appuyer sur le levier afin d'obtenir une dose unique refl te la force de renforcement et est donc une mesure des propri t s gratifiantes d'un m dicament. L'observation de signes de succion sp cifiques aux rongeurs (par exemple, des sauts d' vasion ou des secousses de chien humide apr s l'arr t brutal de l'administration chronique de morphine) permet de quantifier la d pendance. Les tests comportementaux de d pendance chez le rongeur ne rendent pas pleinement compte de la complexit de la maladie. Cependant, il est possible de mod liser les composants de base de la d pendance ; par exemple, en surveillant la sensibilisation comportementale et la pr f rence de lieu conditionn . Dans le premier test, une augmentation de l'activit locomotrice est observ e avec une exposition intermittente au m dicament. Ce dernier teste la pr f rence d'un environnement particulier associ l'exposition aux m dicaments en mesurant le temps qu'un animal passe dans le compartiment o un m dicament a t re u par rapport au compartiment o seule une solution saline a t inject e (pr f rence de lieu conditionn ). Les deux tests ont en commun d' tre sensibles aux effets conditionn s par les signaux des drogues addictives. Les expositions ult rieures l'environnement sans le m dicament entra nent l'extinction de la pr f rence de lieu, qui peut tre r tablie avec une faible dose du m dicament ou la pr sentation d'un stimulus conditionn . Ces changements persistants servent de mod le de rechute et ont t li s la plasticit synaptique de la transmission excitatrice dans la zone tegmentale ventrale, le noyau accumbens et le cortex pr frontal (voir galement l'encadr : L'hypoth se de la dopamine de la d pendance). Des tests plus sophistiqu s reposent sur l'auto-administration du m dicament, dans lequel un rat ou une souris doit appuyer sur un levier pour obtenir une injection de coca ne, par exemple. Une fois que l'animal a appris l'association avec un stimulus conditionn (par exemple, un son l ger ou bref), la simple pr sentation du signal d clenche la recherche de m dicaments. L'auto-administration prolong e de drogues addictives p |
Pharmacologie fondamentale et clinique | endant des mois conduit des comportements chez les rats qui ressemblent davantage la d pendance humaine. Ces rongeurs d pendants sont tr s fortement motiv s chercher de la coca ne, continuer chercher la drogue m me lorsqu'ils ne sont plus disponibles et s'auto-administrer de la coca ne malgr les cons quences n gatives, telles que la punition sous la forme d'un choc lectrique au pied. Bien qu'il y ait peu de preuves pour les animaux d pendants dans la nature, ces r sultats sugg rent que la d pendance est une maladie qui ne respecter les limites des esp ces une fois que les m dicaments sont disponibles. r cepteurs ( , ). Bien que l'activation du r cepteur -opio de inhibe initialement fortement l'ad nylyl cyclase, cette inhibition s'affaiblit apr s plusieurs jours d'exposition r p t e. La r duction de l'inhibition de l'ad nylyl cyclase est due une contre-adaptation du syst me enzymatique lors de l'exposition au m dicament, ce qui entra ne une surproduction d'AMPc lors du sevrage ult rieur. Plusieurs m canismes existent pour cette r ponse compensatoire de l'ad nylyl cyclase, y compris la r gulation la hausse de la transcription de l'enzyme. L'augmentation des concentrations d'AMPc active son tour fortement la prot ine de liaison l' l ment de r ponse l'AMP cyclique du facteur de transcription (CREB), conduisant la r gulation des g nes en aval. Parmi les rares g nes de ce type identifi s ce jour, l'un des plus int ressants est le g ne de la dynorphine, un ligand -opio de endog ne. Les principales cibles de la dynorphine sont les r cepteurs pr synaptiques -opio des qui r gulent la lib ration de dopamine dans le noyau accumbens. Plus r cemment, une entr e du thalamus vers le noyau accumbens transmettant un tat aversif pendant le sevrage a t impliqu e, lucidant davantage les circuits sous-jacents la d pendance aux opio des. LA TOXICOMANIE : UNE MALADIE D'APPRENTISSAGE INADAPT La d pendance se caract rise par une forte motivation obtenir et utiliser un m dicament malgr les cons quences n gatives. Avec le temps, la consommation de drogues devient compulsive ( vouloir sans aimer ). La toxicomanie est une maladie r calcitrante, chronique et r currente qui est tr s difficile traiter. Le probl me central est que m me apr s un sevrage r ussi et des p riodes prolong es sans drogue, les personnes d pendantes ont un risque lev de rechute. La rechute est g n ralement d clench e par l'une des trois conditions suivantes : la r exposition la drogue addictive, le stress ou un contexte rappelant une consommation ant rieure de drogue. Il semble que lorsqu'il est associ la consommation de drogues, un stimulus neutre peut subir un changement et motiver ( d clencher ) un comportement li la d pendance. Ce ph nom ne peut impliquer une plasticit synaptique dans les noyaux cibles de la projection m solimbique (par exemple, des projections du cortex pr frontal m dial vers les neurones du noyau accumbens qui expriment les r cepteurs D1). Plusieurs tudes r centes sugg rent que le recrutement du striatum dorsal est responsable de la contrainte. Ce changement peut d pendre de la plasticit synaptique dans le noyau accumbens du striatum ventral, o les aff rences dopaminergiques m solimbiques convergent avec les aff rences glutamatergiques pour moduler leur fonction. Si les codes de lib ration de dopamine pour l'erreur de pr diction de la r compense (voir Encadr : L'hypoth se de la dopamine de la d pendance), la stimulation pharmacologique du syst me dopaminergique m solimbique g n rera un signal d'apprentissage exceptionnellement fort. Contrairement aux r compenses naturelles, les drogues addictives continuent d'augmenter la dopamine m me lorsque la r compense est attendue. Un tel remplacement du signal d'erreur de pr diction peut ventuellement tre responsable de l'usurpation des processus de m moire par des drogues addictives. L'implication des syst mes d'apprentissage et de m moire dans la d pendance est galement sugg r e par les tudes cliniques. Par exemple, le r le du contexte dans la rechute est soutenu par le rapport selon lequel les soldats qui sont devenus d pendants l'h ro ne pendant la guerre du Vietnam ont eu de bien meilleurs r sultats lorsqu'ils ont t trait s apr s leur retour chez eux, par rapport aux toxicomanes qui sont rest s dans l'environnement o ils avaient pris la drogue. En d'autres termes, les fringales peuvent se reproduire lors de la pr sentation d'indices contextuels (par exemple, des personnes, des lieux ou des accessoires li s la drogue). Les recherches actuelles se concentrent donc sur les effets des m dicaments sur les formes associatives de plasticit synaptique, telles que la potentialisation long terme (PLT), qui sous-tendent l'apprentissage et la m moire (voir encadr : Plasticit synaptique, alt ration de la fonction du circuit et d pendance). CHAPITRE 32 Drogues d'abus 579 Dans la premi re version de l'hypoth se d crite dan |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s ce chapitre, la dopamine m solimbique tait consid r e comme le corr l neurochimique du plaisir et de la r compense. Cependant, au cours de la derni re d cennie, les preuves exp rimentales ont conduit plusieurs r visions. La lib ration de dopamine Pha-sic peut en fait coder pour l'erreur de pr diction de la r compense plut t que la r compense elle-m me. Cette distinction est bas e sur des observations pionni res chez le singe selon lesquelles les neurones dopaminergiques de la zone tegmentale ventrale (VTA) sont plus efficacement activ s par une r compense (par exemple, quelques gouttes de jus de fruits) qui n'est pas pr vu. Lorsque l'animal apprend pr dire l'apparition d'une r compense (par exemple, en l'associant un stimulus tel qu'un son), les neurones dopaminergiques cessent de r pondre la r compense elle-m me (jus), mais augmentent leur taux de d clenchement lorsque le stimulus conditionn (son) se produit. Enfin, si la r compense est pr dite mais pas d livr e (son mais pas de jus), les neurones dopaminergiques sont inhib s en dessous de leur activit de base et deviennent silencieux. En d'autres termes, le syst me m solimbique scanne en permanence la situation de r compense. Il augmente son activit lorsque la r compense est plus grande que pr vu et s'arr te dans le cas contraire, codant ainsi pour l'erreur de pr diction de la r compense. Dans des conditions physiologiques, le signal de dopamine m solimbique pourrait repr senter un signal d'apprentissage responsable du renforcement de l'adaptation comportementale constructive (par exemple, apprendre appuyer sur un levier pour la nourriture). Les drogues addictives, en augmentant directement la dopamine, g n reraient un signal d'apprentissage fort mais inappropri , d tournant ainsi le syst me de r compense et conduisant un renforcement pathologique. En cons quence, le comportement devient compulsif ; c'est- -dire que les d cisions ne sont plus planifi es et contr l es, mais auto-matiques, ce qui est la marque de la d pendance. Cette hypoth se s duisante a t remise en question en raison de l'observation selon laquelle un certain apprentissage li la r compense et la drogue est encore possible en l'absence de dopamine. Une autre observation intrigante est que les souris g n tiquement modifi es pour ne pas avoir la cible mol culaire principale de la coca ne, le transporteur de dopamine DAT, s'auto-administrent toujours le m dicament. Ce n'est que lorsque les transporteurs d'autres amines biog nes sont galement limin s que la coca ne perd compl tement ses propri t s gratifiantes. Cependant, chez les souris DAT / , chez lesquelles les taux de dopamine synaptique basale sont lev s, la coca ne entra ne toujours une augmentation de la lib ration de dopamine, probablement parce que d'autres transporteurs de monoamine sensibles la coca ne (NET, sert) sont capables d' liminer une partie de la dopamine. Lorsque la coca ne est administr e, ces transporteurs sont galement inhib s et la dopamine est nouveau augment e. En cons quence de cette substitution parmi les transporteurs de monoamine, la fluox tine (un inhibiteur s lectif de la recapture de la s rotonine, voir chapitre 30) devient addictive chez les souris DAT / . Ce concept est tay par de nouvelles preuves montrant que la suppression du site de liaison de la coca ne sur le DAT laisse les niveaux de dopamine basaux inchang s mais abolit l'effet gratifiant de la coca ne. L'hypoth se de la d pendance la dopamine a galement t remise en question par l'observation que les stimuli saillants qui ne sont pas gratifiants (ils peuvent m me tre des renfor ateurs aversifs et donc n gatifs) activent galement une sous-population de neu-rons dopaminergiques dans le VTA. Les neurones qui sont activ s par des stimuli aversifs se projettent de pr f rence vers le cortex pr frontal, tandis que les neurones dopaminergiques inhib s par des stimuli aversifs sont ceux qui visent principalement le noyau accumbens. Ces r sultats r cents sugg rent qu'en parall le du syst me de r compense, un syst me d'apprentissage par aversion trouve son origine dans le VTA, qui peut tre l'origine de l' tat affectif n gatif observ lors du retrait du m dicament. Ind pendamment des nombreux r les de la dopamine dans des conditions physiologiques, toutes les drogues addictives augmentent significativement sa concentration dans les structures cibles de la projection m solimbique. Cela sugg re que des niveaux lev s de dopamine peuvent en fait tre l'origine des changements adaptatifs qui sous-tendent la d pendance et la d pendance, un concept qui est maintenant soutenu par de nouvelles techniques qui permettent de contr ler l'activit des neurones dopaminergiques in vivo. En fait, les manipulations qui entra nent une activit soutenue des neurones dopaminergiques VTA provoquent les m mes adaptations cellulaires et les m mes changements de comportement g n ralement observ s lors d'une exposition des drogues |
Pharmacologie fondamentale et clinique | addictives, y compris des sympt mes de stade avanc tels que la persistance de l'auto-stimulation pendant la punition. Les troubles non d pendants des substances, tels que le jeu pathologique et les achats compulsifs, partagent de nombreuses caract ristiques cliniques de la d pendance. Plusieurs lignes d'arguments sugg rent qu'ils partagent galement les m canismes neurobiologiques sous-jacents. Cette conclusion est tay e par l'observation clinique selon laquelle, en tant qu'effet ind sirable des m dicaments agonistes de la dopamine, les patients atteints de la maladie de Parkinson peuvent devenir des joueurs pathologiques. D'autres patients peuvent d velopper une habitude d'activit s r cr atives, telles que le shopping, l'alimentation compulsive ou l'hypersexualit . Bien que des tudes grande chelle ne soient pas encore disponibles, on estime qu'un patient parkinsonien sur sept d veloppe un comportement de d pendance lorsqu'il re oit des agonistes dopaminergiques (voir chapitre 28). Il existe galement de grandes diff rences individuelles en ce qui concerne la vuln rabilit la toxicomanie. Alors qu'une personne peut devenir accro apr s quelques doses, d'autres peuvent tre en mesure de consommer un m dicament occasionnellement pendant toute leur vie sans jamais avoir de difficult s'arr ter. M me lorsque la d pendance est induite par une exposition chronique, seul un faible pourcentage d'utilisateurs d pendants progressent vers la d pendance. Par exemple, une analyse r trospective montre qu'apr s plusieurs d cennies d'abus de coca ne, seulement 20% deviennent d pendants. Avec le cannabis, la fraction n'est que de 10 %. Un pourcentage similaire pour la coca ne est galement observ chez les rats et les souris qui ont un acc s tendu au m dicament. tonnamment, avec l'auto-stimulation des neurones dopaminergiques, la fraction de souris qui r siste la punition est > 50 %. Des tudes r centes chez le rat sugg rent que l'impulsivit ou l'anxi t excessive peuvent tre des traits cruciaux qui repr sentent un risque de d pendance. La transition vers la d pendance est d termin e par une combinaison de facteurs environnementaux et g n tiques. L'h ritabilit de la d pendance, telle que d termin e en comparant les jumeaux monozygotes avec les jumeaux dizygotes, est relativement modeste pour les cannabino des mais tr s lev e pour la coca ne. Il est int ressant de noter que le risque relatif de d pendance (responsabilit en mati re de d pendance) d'une drogue (tableau 32 1) est corr l son h ritabilit , ce qui sugg re que la base neurobiologique de la d pendance commune toutes les drogues est ce qui est h rit . Une analyse g nomique plus pouss e indique que de nombreux all les, voire des centaines, doivent fonctionner en combinaison pour produire le ph notype. Cependant, l'identification des g nes impliqu s reste insaisissable. Bien que certains g nes candidats sp cifiques une substance aient t identifi s (par exemple, l'alcool d shydrog nase, les sous-unit s des r cepteurs nicotiniques de l'ac tylcholine), les recherches futures se concentreront galement sur les g nes impliqu s dans les m canismes neurobiologiques communs toutes les drogues addictives. Une id e int ressante, maintenant tay e par des preuves exp rimentales, est la contribution de l' pig n tique en tant que d terminant de la vuln rabilit la toxicomanie. La coca ne r gule les modifications post-traductionnelles des histones, la m thylation de l'ADN et la signalisation via des ARN non codants, ce qui peut ventuellement avoir un impact sur le comportement. Le m canisme cellulaire impliqu et la relation avec la plasticit synaptique sont actuellement l' tude. Plasticit synaptique, alt ration de la fonction du circuit et d pendance La potentialisation long terme (PLT) est une forme de plasticit synaptique d pendante de l'exp rience qui est induite par l'activation des r cepteurs du glutamate de type N-m thyl-D-aspartate (NMDA). Les r cepteurs NMDA tant bloqu s par le magn sium des potentiels n gatifs, leur activation n cessite la lib ration concomitante de glutamate (activit pr synaptique) sur un neurone r cepteur d polaris (activit post-synaptique). L'activit pr et post-synaptique corr l e am liore durablement l'efficacit synaptique et d clenche la formation de nouvelles connexions. Parce que l'asso-ciativit est un l ment essentiel, le LTP est devenu un m canisme candidat de premier plan sous-jacent l'apprentissage et la m moire. La LTP peut tre licit e au niveau des synapses glutamatergiques du syst me de r compense m solimbique et est modul e par la dopamine. Les drogues d'abus pourraient donc interf rer avec la PLT aux sites de convergence des projections de dopamine et de glutamate (par exemple, la zone tegmentale ventrale [AVT], le noyau accumbens ou le cortex pr frontal). Fait int ressant, l'exposition un m dicament addictif d clenche une forme sp cifique de plasticit synaptique au niveau d |
Pharmacologie fondamentale et clinique | es aff rences excitatrices (plasticit synaptique voqu e par le m dicament) et potentialise l'inhibition m di e par le r cepteur GABAA des neurones GABA dans le VTA et le pallidum ventral (VP), deux cibles primaires des neurones pineux moyens du noyau accumbens. En cons quence, l'excitabilit des neurones dopaminergiques est augment e, les sources de calcium synaptique sont modifi es et les r gles pour la LTP ult rieure sont invers es. Dans le noyau accumbens, la plasticit synaptique voqu e par le m dicament appara t avec un certain retard et implique principalement les neurones exprimant le r cepteur D1, qui sont ceux qui se projettent vers le VTA pour contr ler l'activit des neurones GABA ainsi que vers le VP. Manipulations chez la souris qui pr viennent ou inversent la prise de m dicaments la plasticit voqu e in vivo a galement des effets sur les changements persistants de la sensibilisation comportementale associ e aux m dicaments ou de la recherche de m dicaments induite par des indices, fournissant des preuves plus directes d'un r le causal de la plasticit synaptique dans the adaptive behavior Ensemble, un mod le de circuit de plasticit synaptique voqu e par la drogue est en train d' merger, dans lequel divers sympt mes sont caus s par des changements dans des projections sp cifiques, se combinant m me dans la d pendance. Certaines drogues d'abus ne conduisent pas la d pendance. C'est le cas des substances qui alt rent la perception sans provoquer de sensations de r compense et d'euphorie, comme les hallucinog nes et les anesth siques dissociatifs (Tableau 32 1). Contrairement aux drogues addictives, qui ciblent principalement le syst me dopaminergique m solimbique, ces agents ciblent principalement les circuits corticaux et thalamiques. Le di thylamide de l'acide lysergique (LSD), par exemple, active le r cepteur 5-HT2A de la s rotonine dans le cortex pr frontal, am liorant la transmission glutamatergique sur les neurones pyramidaux. Ces aff rences excitatrices proviennent principalement du thalamus et v hiculent des informations sensorielles de modalit s vari es, pouvant constituer un lien avec une perception accrue. La phencyclidine (PCP) et la k tamine produisent un sentiment de s paration de l'esprit et du corps (c'est pourquoi elles sont appel es anesth siques dissociatifs) et, des doses plus lev es, une stupeur et un coma. Le principal m canisme d'action est un m canisme d pendant de l'utilisation inhibition des r cepteurs du glutamate de type NMDA. De fortes doses de dextrom thorphane, un antitussif en vente libre, peuvent galement provoquer un tat dissociatif. Cet effet est m di par une action plut t non s lective sur la recapture de la s rotonine et les r cepteurs opio des, ac tylcholine et NMDA. La classification des antagonistes NMDA en tant que m dicaments non addictifs tait bas e sur des valuations pr coces, qui, dans le cas du PCP, ont r cemment t remises en question. En fait, la recherche animale montre que le PCP peut augmenter les concentrations de dopamine m solimbique et a des propri t s renfor antes chez les rongeurs. Des effets concomitants sur les syst mes thalamocortical et m solimbique existent galement pour d'autres drogues addictives. Des sympt mes psychotiques peuvent tre observ s avec les cannabino des, les amph tamines et la coca ne, ce qui peut refl ter leurs effets sur les structures thalamocorticales. Par exemple, les cannabino des, en plus de leurs effets document s sur le syst me dopaminergique m solimbique, am liorent galement l'excitation des circuits corticaux par inhibition pr synaptique de la lib ration de GABA. Les hallucinog nes et les antagonistes NMDA, m me s'ils ne produisent pas de d pendance ou de d pendance, peuvent tout de m me avoir des effets long terme. Des flashbacks de perception alt r e peuvent se produire des ann es apr s l'utilisation de LSD. De plus, l'utilisation chronique du PCP peut entra ner une psychose irr versible de type schizophr nie. tant donn que toutes les drogues addictives augmentent les concentrations de dopamine dans les structures cibles des projections m solimbiques, nous les classons en fonction de leurs cibles mol culaires et des m canismes sous-jacents (Tableau 32 1 et Figure 32 2). Le premier groupe contient les opio des, les cannabino des, l'acide f-hydroxybutyrique (GHB) et les hallucinog nes, qui exercent tous leur action par l'interm diaire des r cepteurs coupl s aux prot ines Gio. Le deuxi me groupe comprend la nicotine, l'alcool, les benzodiaz pines, les anesth siques dissociatifs et certains inhalants, qui interagissent avec les r cepteurs ionotropes ou les canaux ioniques. Le dernier groupe comprend la coca ne, les amph tamines et l'ecstasy, qui se lient toutes aux transporteurs de monoamines. Les m dicaments non addictifs sont class s selon les m mes crit res. Les opio des ont peut- tre t les premiers m dicaments tre abus s (stimulants pr c dents) et sont toujours parmi le |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s plus couramment utilis s des fins non m dicales. Comme d crit au chapitre 31, les opio des comprennent une grande famille d'agonistes endog nes et exog nes au niveau de trois r cepteurs coupl s la prot ine G : les r cepteurs opio des , et . Bien que les trois r cepteurs se couplent aux prot ines G inhibitrices (c'est- -dire qu'ils inhibent tous l'ad nylyl cyclase), ils ont des effets distincts, parfois m me oppos s, principalement en raison de l'expression sp cifique du type cellulaire dans tout le cerveau. Dans l'ATV, par exemple, les r cepteurs -opio des sont exprim s s lectivement sur les neurones GABA (qu'ils inhibent), tandis que les r cepteurs -opio des sont exprim s sur les neurones dopaminergiques et les inhibent. Cela peut expliquer pourquoi les agonistes -opio des provoquent l'euphorie, alors que les agonistes induisent la dysphorie. Conform ment ces derni res observations, les effets gratifiants de la morphine sont absents chez les souris knock-out d pourvues de r cepteurs mais persistent lorsque l'un des autres r cepteurs opio des est ablat . Dans le VTA, les opio des provoquent une inhibition des interneurones inhibiteurs GABAergiques, ce qui conduit ventuellement une d sinhibition des neurones dopaminergiques. Les opio des les plus couramment abus s comprennent la morphine, l'h ro ne (diac tylmorphine, qui est rapidement m tabolis e en morphine), la cod ine et l'oxycodone. L'abus de m p ridine est fr quent chez les professionnels de la sant . Tous ces m dicaments induisent une forte CHAPITRE 32 Drogues d'abus 581 TOLERANCE ET DEPENDANCE. Le syndrome de sevrage peut tre tr s grave ( l'exception de la cod ine) et comprend une dysphorie intense, des naus es ou des vomissements, des douleurs musculaires, des larmoiements, une rhinorrh e, une mydriase, une pilo- rection, des sueurs, une diarrh e, des b illements et de la fi vre. Au-del du syndrome de sevrage, qui ne dure g n ralement pas plus de quelques jours, les personnes qui ont re u des opio des comme les analg siques ne d veloppent que rarement une d pendance. En revanche, lorsqu'ils sont pris des fins r cr atives, les opio des cr ent une forte d pendance. Le risque relatif de d pendance est de 4 sur 5 sur une chelle de 1 (non addictif) 5 (tr s addictif). L'antagoniste opio de naloxone inverse les effets d'une dose de morphine ou d'h ro ne en quelques minutes. Cela peut sauver des vies en cas de surdosage massif (voir chapitres 31 et 58). L'administration de naloxone provoque galement un syndrome de sevrage aigu (abstinence pr cipit e) chez une personne d pendante qui a r cemment pris un opio de. Dans le traitement de la d pendance aux opio des, un opio de action prolong e (par exemple, la m thadone, la bupr norphine, le sulfate de morphine) est souvent substitu l'opio de action plus courte et plus gratifiant (par exemple, l'h ro ne). Pour le traitement de substitution, la m thadone est administr e par voie orale une fois par jour, ce qui facilite la prise supervis e. L'utilisation d'un agoniste partiel (bupr norphine) et la demi-vie beaucoup plus longue (m thadone, sulfate de morphine et bupr norphine) peuvent galement avoir des effets b n fiques (par exemple, une sensibilisation plus faible aux m dicaments, qui n cessite g n ralement des expositions intermittentes), mais il est important de r aliser que l'arr t brutal de l'administration de m thadone pr cipite invariablement un syndrome de sevrage ; c'est- -dire que le sujet sous traitement de substitution reste d pendant. La l vom thadone, une pr paration contenant uniquement l' nantiom re actif, a une cin tique et des effets similaires ceux de la m thadone, mais des effets secondaires plus faibles, en particulier lorsque la repolarisation cardiaque est perturb e (long intervalle QT dans l' lectrocardiogramme). Certains pays (par exemple, le Canada, le Danemark, les Pays-Bas, le Royaume-Uni, la Suisse) autorisent m me le remplacement de l'h ro ne de rue par de l'h ro ne m dicale. Un suivi d'une cohorte de toxicomanes ayant re u des injections d'h ro ne dans un cadre contr l et ayant eu acc s des conseils indique que les toxicomanes sous substitution l'h ro ne ont un tat de sant am lior et sont mieux int gr s dans la soci t . L'abus d'opio des sur ordonnance a explos aux tats-Unis au cours des 10 derni res ann es, et le National Institute on Drug Abuse (NIDA) estime que plus de 2 millions de personnes sont d pendantes de ces substances, dont certaines peuvent devenir h ro nomanes. Les cannabino des endog nes qui agissent comme neurotransmetteurs comprennent le 2-arachidonyl glyc rol (2-AG) et l'anandamide, qui se lient tous deux aux r cepteurs CB1. Ces compos s tr s liposolubles sont lib r s au niveau de la membrane somatodendritique post-synaptique et diffusent travers l'espace extracellulaire pour se lier aux r cepteurs CB1 pr synaptiques, o ils inhibent la lib ration de glutamate ou de GABA. En raison de cette signalisation |
Pharmacologie fondamentale et clinique | r trograde, les endocannabino des sont appel s messagers r trogrades. Dans l'hippocampe, la lib ration d'endocannabino des par les neurones pyramidaux affecte s lectivement la transmission inhibitrice et peut contribuer l'induction de la plasticit synaptique pendant l'apprentissage et la formation de la m moire. Les cannabino des exog nes, par exemple dans la marijuana, qui, lorsqu'ils sont fum s, contiennent des milliers de compos s chimiques organiques et inorganiques, exercent leurs effets pharmacologiques par le biais de substances actives, notamment le 9-t tra-hydrocannabinol (THC), une substance psychoactive puissante. Comme les opio des, le THC provoque la d sinhibition des neurones dopaminergiques, principalement par inhibition pr synaptique des neurones GABA dans le VTA. La demi-vie du THC est d'environ 4 heures. L'apparition des effets du THC apr s avoir fum de la marijuana se produit en quelques minutes et atteint un maximum apr s 1 2 heures. Les effets les plus importants sont l'euphorie et la relaxation. Les utilisateurs signalent galement des sentiments de bien- tre, de grandiosit et une perception alt r e du passage du temps. Des changements perceptifs dose-d pendants (par exemple, des distorsions visuelles), de la somnolence, une diminution de la coordination et des troubles de la m moire peuvent survenir. Les cannabino des peuvent galement cr er un tat dysphorique et, dans de rares cas, suite l'utilisation de doses tr s lev es, par exemple dans le haschich, entra ner des hallucinations visuelles, une d personnalisation et des pisodes psychotiques francs. Des effets suppl mentaires du THC, par exemple une augmentation de l'app tit, une att nuation des naus es, une diminution de la pression intraoculaire et un soulagement de la douleur chronique, ont conduit l'utilisation de cannabino des en th rapeutique m dicale. La justification de l'usage m dical de la marijuana a t examin e de mani re approfondie par l'Institut de m decine (IOM) de l'Acad mie nationale des sciences dans son rapport de 1999, Marijuana & Medicine. Aujourd'hui, l'utilisation m dicale de la marijuana botanique a t l galis e dans 25 tats et dans le District de Columbia. N anmoins, cela reste un probl me controvers , principalement en raison de la crainte que les cannabino des puissent servir de passerelle vers la consommation de drogues dures ou causer la schizophr nie chez les personnes pr dispos es. L'exposition chronique la marijuana entra ne une d pendance, qui est r v l e par un syndrome de sevrage distinctif, mais l ger et de courte dur e, qui comprend l'agitation, l'irritabilit , l'agitation l g re, l'insomnie, les naus es et les crampes. Le risque relatif de d pendance est de 2. Le dronabinol, un analogue synth tique du 9-THC, est un agoniste cannabino de approuv par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis et actuellement commercialis aux tats-Unis et dans certains pays europ ens. La nabilone, un ancien analogue commercial du 9-THC, a r cemment t r introduite aux tats-Unis pour le traitement des vomissements induits par la chimioth rapie. Le nabiximols est un m dicament botanique obtenu par extraction standard. Ses principes actifs sont le 9-THC et le cannabidiol. Initialement commercialis uniquement au Royaume-Uni, il est maintenant largement disponible pour traiter les sympt mes de la scl rose en plaques. Aux tats-Unis, les nabiximols sont en phase III de d pistage de la douleur canc reuse. Le syst me cannabino de est susceptible de devenir une cible importante pour les m dicaments l'avenir en raison de son implication apparente dans plusieurs effets th rapeutiques souhaitables. L'acide gamma-hydroxybutyrique (GHB, ou oxybate de sodium pour sa forme saline) est produit lors du m tabolisme du GABA, mais la fonction de cet agent endog ne est actuellement inconnue. La pharmacologie du GHB est complexe car il existe deux sites de liaison distincts. La prot ine qui contient un site de liaison de haute affinit (1 M) pour le GHB a t clon e, mais son implication dans les effets cellulaires du GHB des concentrations pharmacologiques reste incertaine. Le site de liaison de faible affinit (1 mM) a t identifi comme tant le r cepteur GABAB. Chez les souris d pourvues de r cepteurs GABAB, m me de tr s fortes doses de GHB n'ont aucun effet ; cela sugg re que les r cepteurs GABAB sont les seuls m diateurs de l'action pharmacologique du GHB. Le GHB a t synth tis pour la premi re fois en 1960 et introduit comme anesth sique g n ral. En raison de sa marge de s curit troite et de son potentiel addictif, il n'est pas disponible aux tats-Unis cette fin. L'oxybate de sodium peut cependant tre prescrit (selon les r gles d'acc s restreint) pour traiter la narcolepsie, car le GHB diminue la somnolence diurne et les pisodes de cataplexie par un m canisme sans rapport avec le syst me de r compense. Avant de provoquer la s dation et le coma, le GHB provoque l'eupho |
Pharmacologie fondamentale et clinique | rie, l'am lioration des perceptions sensorielles, un sentiment de proximit sociale et l'amn sie. Ces propri t s en ont fait une drogue de club populaire qui porte des noms de rue color s tels que ecstasy liquide , l sions corporelles graves ou drogue du viol . Comme son nom l'indique, le GHB a t utilis dans les viols de dattes car il est inodore et peut tre facilement dissous dans les boissons. Il est rapidement absorb apr s l'ingestion et atteint une concentration plasmatique maximale 20 30 minutes apr s l'ingestion d'une dose de 10 20 mg/kg. La demi-vie d' limination est d'environ 30 minutes. Bien que les r cepteurs GABAB soient exprim s sur tous les neurones du VTA, les neurones GABA sont beaucoup plus sensibles au GHB que les neurones dopaminergiques (Figure 32 3). Cela se refl te dans les CE50, qui diff rent d'environ un ordre de grandeur, et indique la diff rence d'efficacit de couplage du r cepteur GABAB et des canaux potassiques responsables de l'hyperpolarisation. Parce que le GHB est un agoniste faible, seuls les neurones GABA sont inhib s aux concentrations g n ralement obtenues avec un usage r cr atif. Cette caract ristique peut sous-tendre les effets renfor ants du GHB et la base de la d pendance au m dicament. Cependant, des doses plus lev es, le GHB hyperpolarise galement les neurones dopaminergiques, inhibant finalement compl tement la lib ration de dopamine. Une telle inhibition de l'ATV peut son tour emp cher son activation par d'autres drogues addictives et peut expliquer pourquoi le GHB pourrait avoir une certaine utilit en tant que compos anti-craving . LSD, MESCALINE ET PSILOCYBINE Le LSD, la mescaline et la psilocybine sont commun ment appel s hallucinog nes en raison de leur capacit modifier la conscience de sorte que l'individu d tecte des choses qui ne sont pas pr sentes. Ils induisent, souvent de mani re impr visible, des sympt mes perceptifs, notamment une d formation de la forme et de la couleur. Des manifestations psychotiques (d personnalisation, hallucinations, distorsion de la perception du temps) ont conduit certains classer ces m dicaments comme psychotomim tiques. Ils produisent galement des sympt mes somatiques (vertiges, naus es, paresth sies et vision floue). Certains utilisateurs ont signal une r -exp rience intense d'effets perceptifs (flashbacks) jusqu' plusieurs ann es apr s la derni re exposition au m dicament. Les hallucinog nes diff rent de la plupart des autres drogues d crites dans ce chapitre en ce qu'ils n'induisent ni d pendance ni accoutumance. Cependant, une exposition r p t e conduit toujours une tol rance rapide ( galement appel e tachyphylaxie). Les animaux ne s'auto-administrent pas d'hallucinog nes, ce qui sugg re qu'ils ne les r compensent pas. Suppl mentaire FIGURE 32 3 D sinhibition des neurones dopaminergiques (DA) dans la zone tegmentale ventrale (VTA) par des m dicaments qui agissent via des r cepteurs coupl s au Gio. Haut : Les opio des ciblent les r cepteurs -opio des (MOR) qui, dans le VTA, sont situ s exclusivement sur les neurones de l'acide -aminobutyrique (GABA). Les Mor sont exprim es sur la terminaison pr synaptique de ces cellules et le compartiment somatodendritique des cellules postsynaptiques. Chaque compartiment a des effecteurs distincts (inserts). L'inhibition des canaux calciques voltage-d pendants (VGCC) par la prot ine G- est le principal m canisme de la terminaison pr synaptique. Inversement, dans les dendrites, les Mor activent les canaux K. Ensemble, les m canismes pr et post-synaptiques r duisent la lib ration de l' metteur et suppriment l'activit , liminant finalement l'inhibition par les neurones GABA. Milieu : Le 9-t trahydrocannabinol (THC) et d'autres cannabino des agissent principalement par inhibition pr synaptique. En bas : l'acide gamma-hydroxybutyrique (GHB) cible les r cepteurs GABAB, qui sont situ s sur les deux types de cellules. Cependant, les neurones GABA sont plus sensibles au GHB que les neurones DA, ce qui entra ne une d sinhibition des concentrations g n ralement obtenues avec un usage r cr atif. R cepteur de cannabino de des tudes montrent que ces m dicaments ne parviennent pas non plus stimuler la lib ration de dopamine, ce qui renforce l'id e que seuls les m dicaments qui activent le syst me dopaminergique m solimbique cr ent une d pendance. Au lieu de cela, les hallucinog nes augmentent la lib ration de glutamate dans le cortex, probablement en augmentant l'apport aff rent excitateur via les r cepteurs pr synaptiques de la s rotonine (par exemple, 5-HT2A) du thalamus. Le LSD est un alcalo de de l'ergot de seigle. Apr s la synth se, le papier buvard ou les cubes de sucre sont saupoudr s du liquide et laiss s s cher. Lorsque le LSD est aval , les effets psychoactifs apparaissent g n ralement apr s 30 minutes et durent de 6 12 heures. Pendant ce temps, les sujets ont une capacit alt r e porter des jugements rationnels et comprendre |
Pharmacologie fondamentale et clinique | les dangers courants, ce qui les expose des risques d'accidents et de blessures. Chez un adulte, une dose typique est de 20 30 mcg. Le LSD n'est pas consid r comme neurotoxique, mais comme la plupart des alcalo des de l'ergot de seigle, il peut entra ner de fortes contractions de l'ut rus pouvant provoquer un avortement (voir chapitre 16). La principale cible mol culaire du LSD et d'autres hallucinog nes est le r cepteur 5-HT2A. Ce r cepteur se couple aux prot ines G de type Gq et g n re de l'inositol trisphosphate (IP3), conduisant une lib ration de calcium intracellulaire. Bien que des hallucinog nes, et le LSD en particulier, aient t propos s pour plusieurs indications th rapeutiques, l'efficacit n'a jamais t d montr e. En termes de nombre de personnes touch es, la d pendance la nicotine d passe toutes les autres formes de d pendance, affectant plus de 50 % de tous les adultes dans certains pays. L'exposition la nicotine se produit principalement par le tabagisme, qui provoque des maladies associ es responsables de nombreux d c s vitables. L'utilisation chronique du tabac m cher et du tabac priser cr e galement une d pendance. La nicotine est un agoniste s lectif du r cepteur nicotinique de l'ac tylcholine (nAChR) qui est normalement activ par l'ac tylcholine (voir chapitres 6 et 7). Sur la base de l'am lioration des performances cognitives de la nicotine et de l'association de la d mence d'Alzheimer avec une perte de neurones lib rant l'ACh du noyau basal de Meynert, on pense que les nAChR jouent un r le important dans de nombreux processus cognitifs. L'effet gratifiant de la nicotine n cessite l'implication du VTA, dans lequel les nAChR sont exprim s sur les neurones dopaminergiques. Lorsque la nicotine excite les neurones de projection, la dopamine est lib r e dans le noyau accumbens et le cortex pr frontal, r pondant ainsi aux besoins en dopamine des drogues addictives. Des travaux r cents ont identifi les canaux contenant 4 2- dans le VTA comme les nAChR n cessaires aux effets gratifiants de la nicotine. Cette affirmation est bas e sur l'observation que les souris knock-out d ficientes pour la sous-unit 2 perdent tout int r t pour l'auto-administration de nicotine, et que chez ces souris, ce comportement peut tre restaur par une transfection in vivo de la sous-unit 2 dans les neurones de l'ATV. Les preuves lectrophysiologiques sugg rent que les homom res les nAChR constitu s exclusivement de sous-unit s 7 contribuent galement aux effets renfor ateurs de la nicotine. Ces r cepteurs sont principalement exprim s sur les terminaisons synaptiques des aff rences excitatrices se projetant sur les neurones dopaminergiques. Ils contribuent galement la lib ration de dopamine voqu e par la nicotine et aux changements long terme induits par les m dicaments li s la d pendance (par exemple, la potentialisation synaptique long terme des entr es excitatrices). Le sevrage de la nicotine est l ger par rapport au sevrage des opio des et implique une irritabilit et des probl mes de sommeil. Cependant, la nicotine est parmi les drogues les plus addictives (risque relatif 4), et la rechute apr s une tentative d'arr t est tr s fr quente. Les traitements de la d pendance la nicotine comprennent la nicotine elle-m me sous des formes qui sont lentement absorb es et plusieurs autres m dicaments. La nicotine m ch e, inhal e ou administr e par voie transdermique peut remplacer la nicotine contenue dans les cigarettes, ce qui ralentit la pharmacocin tique et limine les nombreuses complications associ es aux substances toxiques pr sentes dans la fum e de tabac. R cemment, deux agonistes partiels des nAChR contenant 4 2 ont t caract ris s : la cytisine extraite des plantes et sa var nicline d riv e synth tique. Les deux fonctionnent en occupant les nAChR sur les neurones dopaminergiques de l'AVT, emp chant ainsi la nicotine d'exercer son action. La var nicline peut alt rer la capacit de conduire et a t associ e des id es suicidaires. L'antid presseur bupropion est approuv pour le traitement de sevrage nicotinique. Il est plus efficace lorsqu'il est associ des th rapies comportementales. De nombreux pays ont interdit de fumer dans les lieux publics pour cr er des environnements sans fum e. Cette tape importante r duit non seulement le tabagisme passif et les dangers de la fum e secondaire, mais aussi le risque que les ex-fumeurs soient expos s la fum e, ce qui, en tant que signal contextuel, peut d clencher une rechute. Les benzodiaz pines sont couramment prescrites comme anxiolytiques et somnif res. Ils repr sentent un risque certain d'abus, qui doit tre mis en balance avec leurs effets b n fiques. Certaines personnes abusent des benzodiaz pines pour leurs effets euphorisants, mais le plus souvent, l'abus se produit en m me temps que d'autres drogues, par exemple, pour att nuer l'anxi t lors du sevrage des opio des. La d pendance aux benzodiaz pines est tr s f |
Pharmacologie fondamentale et clinique | r quente et le diagnostic de d pendance est probablement souvent oubli . Le sevrage des benzodiaz pines se produit dans les jours suivant l'arr t du m dicament et varie en fonction de la demi-vie d' limination. Les sympt mes comprennent l'irritabilit , l'insomnie, la phonophobie et la photophobie, la d pression, les crampes musculaires et m me les convulsions. En r gle g n rale, ces sympt mes s'att nuent en 1 2 semaines. Les benzodiaz pines sont des modulateurs positifs du r cepteur GABAA, augmentant la fois la conductance canal unique et la probabilit canal ouvert. Les r cepteurs GABAA sont des structures pentam riques constitu es de sous-unit s , et (voir chapitre 22). Les r cepteurs GABA sur les neurones dopaminergiques du VTA manquent d' 1, une isoforme de sous-unit pr sente dans les neurones GABA proximit (c'est- -dire les interneurones). En raison de cette diff rence, les courants synaptiques unitaires dans les interneurones sont plus importants que ceux des neurones dopaminergiques, et lorsque cette diff rence est amplifi e par les benzodiaz pines, les interneurones se taisent. Le GABA n'est plus lib r et les benzodiaz pines perdent leur effet sur les neurones dopaminergiques, conduisant finalement la d sinhibition des neurones dopaminergiques. Les effets gratifiants des benzodiaz pines sont donc m di s par les r cepteurs GABAA contenant 1 exprim s sur les neurones VTA. Les r cepteurs contenant des sous-unit s 5 semblent tre n cessaires pour la tol rance aux effets s datifs des benzodiaz pines, et des tudes chez l'homme lient les r cepteurs contenant 2 3 la d pendance l'alcool (le r cepteur GABAA est galement une cible de l'alcool, voir le texte suivant). Pris ensemble, une image est en train d' merger reliant les r cepteurs GABAA qui contiennent l'isoforme de la sous-unit 1 leur responsabilit en mati re de d pendance. Par extension, les compos s pargnant 1, qui restent actuellement exp rimentaux et ne sont pas approuv s pour un usage humain, peuvent ventuellement tre pr f r s pour traiter les troubles anxieux en raison de leur risque r duit de d pendance induite. Les barbituriques, qui pr c daient les benzodiaz pines en tant que s datifs-hypnotiques les plus couramment utilis s (apr s l' thanol), sont maintenant rarement prescrits aux patients externes et constituent donc un probl me de m dicaments d'ordonnance moins courant que par le pass . Cependant, les ventes de barbituriques dans la rue se poursuivent. Gestion des le sevrage des barbituriques et la d pendance sont similaires ceux des benzodiaz pines. L'alcool ( thanol, voir chapitre 23) est r guli rement consomm par une majorit de la population dans de nombreux pays occidentaux.Bien que seule une minorit devienne d pendante et d pendante, la maltraitance est un probl me de sant publique tr s grave en raison des co ts sociaux et de nombreuses maladies associ es l'alcoolisme. La pharmacologie de l'alcool est complexe, et aucun r cepteur unique n'assure la m diation de tous ses effets. Au contraire, l'alcool modifie la fonction de plusieurs r cepteurs et fonctions cellulaires, notamment les r cepteurs GABAA, les canaux Kir3/GIRK, la recapture de l'ad nosine (par le transporteur de nucl osides quilibrant, ENT1), le r cepteur de la glycine, le r cepteur NMDA et le r cepteur 5-HT3. Ils sont tous, l'exception de l'ENT1, soit des r cepteurs ionotropes, soit des canaux ioniques. Il n'est pas clair laquelle de ces cibles est responsable de l'augmentation de la lib ration de dopamine par le syst me de r compense m solimbique. L'inhibition de l'ENT1 n'est probablement pas responsable des effets gratifiants (les souris knock-out ENT1 boivent plus que les t moins) mais semble tre impliqu e dans la d pendance l'alcool par une accumulation d'ad nosine, une stimulation des r cepteurs A2 de l'ad nosine et, par cons quent, une signalisation CREB am lior e. La d pendance devient apparente 6 12 heures apr s l'arr t de la consommation excessive d'alcool en tant que syndrome de sevrage pouvant inclure des tremblements (principalement des mains), des naus es et des vomissements, une transpiration excessive, de l'agitation et de l'anxi t . Chez certaines personnes, cela est suivi d'hallucinations visuelles, tactiles et auditives 12 24 heures apr s l'arr t. Les crises g n ralis es peuvent se manifester apr s 24 48 heures. Enfin, 48 72 heures apr s l'arr t, un d lire de sevrage alcoolique (delirium tremens) peut appara tre dans lequel la personne hallucine, est d sorient e et pr sente des signes d'instabilit autonome. Le delirium tremens est associ une mortalit de 5 15 %. Le traitement du sevrage l' thanol est favorable et repose sur les benzodiaz pines, en prenant soin d'utiliser des compos s tels que l'oxaz pam et le loraz pam, qui ne sont pas aussi d pendants du m tabolisme h patique oxydatif que la plupart des autres benzodiaz pines. Chez les patients dont la surveillance n'est pas fiable et |
Pharmacologie fondamentale et clinique | dont la fonction h patique est ad quate, une benzodiaz pine action plus longue telle que le chlordiaz poxyde est pr f r e. Comme dans le traitement de tous les probl mes chroniques de toxicomanie, une forte d pendance est accord e aux approches psychosociales de la d pendance l'alcool. Ceci est peut- tre encore plus important pour le patient alcoolique en raison de la pr sence omnipr sente de l'alcool dans de nombreux contextes sociaux. Le traitement pharmacologique de la d pendance l'alcool est limit , bien que plusieurs compos s, avec des objectifs diff rents, aient t utilis s. La th rapie est discut e au chapitre 23. La k tamine et le PCP ont t d velopp s comme anesth siques g n raux (voir chapitre 25), mais seule la k tamine est encore utilis e pour cette application. Les deux drogues, ainsi que d'autres, sont maintenant class es comme drogues de club et vendues sous des noms tels que poussi re d'ange , porc et sp cial K . Ils doivent leurs effets leur antagonisme non comp titif et d pendant de l'utilisation du r cepteur NMDA. Les effets de ces substances sont apparus lorsque les patients subissant une intervention chirurgicale ont signal des r ves et des hallucinations d sagr ables apr s l'anesth sie. La k tamine et le PCP sont des poudres cristallines blanches sous leurs formes pures, mais dans la rue, elles sont galement vendues sous forme de liquides, de capsules ou de pilules, qui peuvent tre renifl es, ing r es, inject es ou fum es. Les effets psych d liques durent environ 1 heure et comprennent galement une augmentation de la pression art rielle, une alt ration de la m moire et des alt rations visuelles. fortes doses, hors du corps et mort imminente d sagr ables CHAPITRE 32 Drogues d'abus 585 exp riences ont t rapport es. Bien que la k tamine et la phencyclidine ne provoquent pas de d pendance et de d pendance (risque relatif = 1), l'exposition chronique, en particulier au PCP, peut entra ner une psychose de longue dur e ressemblant troitement la schizophr nie, qui peut persister au-del de l'exposition aux m dicaments. tonnamment, l'administration intraveineuse de k tamine peut liminer les pisodes de d pression en quelques heures (voir chapitre 30), ce qui contraste fortement avec les inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine et d'autres antid presseurs, qui prennent g n ralement des semaines agir. On pense que le m canisme antid pressif implique le antagonisme des r cepteurs NMDA, favorisant ainsi la voie mTOR en aval des autres r cepteurs du glutamate. Des preuves r centes sugg rent une autre explication. L'hydroxynork tamine, un m tabolite de la k tamine, peut en fait cibler les r cepteurs AMPA pour exercer l'effet antid presseur. Quoi qu'il en soit, une limitation est la nature transitoire de l'effet, qui s'estompe en quelques jours m me avec une administration r p titive. L'abus d'inhalants est d fini comme une exposition r cr ative des vapeurs chimiques, telles que les nitrites, les c tones et les hydrocarbures aliphatiques et aromatiques. Ces substances sont pr sentes dans une vari t de produits m nagers et industriels qui sont inhal s par reniflement , soufflement ou ensachage . L'inhalation fait r f rence l'inhalation partir d'un r cipient ouvert, au soufflage l'immersion d'un tissu dans la substance volatile avant l'inhalation et l'ensachage l'inspiration et l'expiration d'un sac en papier ou en plastique rempli de vapeurs. Il est courant que les novices commencent par renifler et progressent vers le soufflage et l'ensachage mesure que la d pendance se d veloppe. L'abus de substances inhal es est particuli rement r pandu chez les enfants et les jeunes adultes. Le m canisme d'action exact de la plupart des substances volatiles reste inconnu. La fonction alt r e des r cepteurs ionotropes et des canaux ioniques dans tout le syst me nerveux central a t d montr e pour quelques-uns. L'oxyde nitreux, par exemple, se lie aux r cepteurs NMDA, et les additifs pour carburant am liorent la fonction des r cepteurs GABAA. La plupart des inhalants produisent de l'euphorie ; une excitabilit accrue de l'ATV a t document e pour le tolu ne et peut sous-tendre son risque de d pendance. D'autres substances, telles que le nitrite d'amyle ( poppers ), produisent principalement une relaxation des muscles lisses et am liorent l' rection, mais ne cr ent pas de d pendance. Avec une exposition chronique aux hydrocarbures aromatiques (par exemple, le benz ne, le tolu ne), des effets toxiques peuvent tre observ s dans de nombreux organes, y compris des l sions de la substance blanche dans le syst me nerveux central. La prise en charge du surdosage reste favorable. La pr valence de l'abus de coca ne a consid rablement augment au cours de la derni re d cennie et repr sente d sormais un probl me de sant publique majeur dans le monde. La coca ne est tr s addictive (risque relatif = 5), et sa consommation est associ e u |
Pharmacologie fondamentale et clinique | n certain nombre de complications. La coca ne est un alcalo de pr sent dans les feuilles d'Erythroxylum coca, un arbuste indig ne des Andes. Depuis plus de 100 ans, il est extrait et utilis en m decine clinique, principalement comme anesth sique local et pour dilater les pupilles en ophtalmologie. Sigmund Freud a propos son utilisation pour traiter la d pression et la d pendance l'alcool, mais la d pendance a rapidement mis fin cette id e. Le chlorhydrate de coca ne est un sel soluble dans l'eau qui peut tre inject ou absorb par n'importe quelle membrane muqueuse (par exemple, reniflement nasal). Lorsqu'il est chauff dans une solution alcaline, il est transform en base libre, le crack coca ne , qui peut ensuite tre fum . La coca ne de crack inhal e est rapidement absorb e dans les poumons et p n tre rapidement dans le cerveau, produisant une ru e presque instantan e. Dans le syst me nerveux p riph rique, la coca ne inhibe les canaux sodiques voltage-d pendants, bloquant ainsi l'initiation et la conduction des potentiels d'action (voir chapitre 26). Ce m canisme, sous-jacent son effet en tant qu'anesth sique local, ne semble responsable ni des effets gratifiants aigus ni des effets addictifs. Dans le syst me nerveux central, la coca ne bloque l'absorption de dopamine, de noradr naline et de s rotonine par leurs transporteurs respectifs. Le blocage du transporteur de la dopamine (DAT), en augmentant les concentrations de dopamine dans le noyau accumbens, a t impliqu dans les effets gratifiants de la coca ne (Figure 32 4). En fait, les effets gratifiants de la coca ne sont abolis chez les souris mutantes avec une DAT insensible la coca ne. L'activation du syst me nerveux sympathique r sulte principalement d'un blocage du transporteur de noradr naline (NET) et entra ne une augmentation aigu de la pression art rielle, une tachycardie et souvent des arythmies ventriculaires. Les utilisateurs perdent g n ralement l'app tit, sont hyperactifs et dorment peu. L'exposition la coca ne augmente le risque d'h morragie intracr nienne, d'accident vasculaire c r bral isch mique, d'infarctus du myocarde et de convulsions. Une surdose peut entra ner le coma, voire le d c s. Dans les ann es 1970, lorsque le crack-coca ne est apparu aux tats-Unis, il a t sugg r que le m dicament tait particuli rement nocif pour le f tus chez les femmes enceintes d pendantes. Le terme crack-baby a t utilis pour d crire un syndrome sp cifique du nouveau-n , et les m res ont fait face des cons quences juridiques s v res. Le suivi des enfants, devenus adultes, ne confirme pas un handicap sp cifique la drogue dans les performances cognitives. De plus, dans cette population, le pourcentage de drogues utilisateurs est comparable aux contr les appari s pour l'environnement socio- conomique. Les personnes sensibles peuvent devenir d pendantes et d pendantes apr s seulement quelques expositions la coca ne. Bien qu'un syndrome de sevrage soit signal , il n'est pas aussi fort que celui observ avec les opio des. La tol rance peut se d velopper, mais chez certains utilisateurs, une tol rance inverse est observ e ; c'est- -dire qu'ils deviennent sensibilis s de petites doses de coca ne. Cette sensibilisation comportementale d pend en partie du contexte. Les fringales sont tr s fortes et sous-tendent le risque tr s lev de d pendance la coca ne. ce jour, aucun antagoniste sp cifique n'est disponible et la prise en charge de l'intoxication reste favorable. Le d veloppement d'un traitement pharmacologique de la d pendance la coca ne est une priorit absolue. Les amph tamines sont un groupe de m dicaments sympathomim tiques synth tiques action indirecte qui provoquent la lib ration d'amines biog nes endog nes, telles que la dopamine et la noradr naline (voir chapitres 6 et 9). L'amph tamine, la m thamph tamine et leurs nombreux d riv s exercent leurs effets en inversant l'action des transporteurs d'amines biog nes au niveau de la membrane plasmique. Les amph tamines sont des substrats de ces transporteurs et sont absorb es dans la cellule (Figure 32 4). Une fois dans la cellule, les amph tamines interf rent avec le transporteur de monoamine v siculaire (VMAT ; voir Figure 6 4), puisant les v sicules synaptiques de leur contenu en neurotransmetteurs. En cons quence, les niveaux de dopamine (ou autre amine mettrice) dans le cytoplasme augmentent et deviennent rapidement suffisants pour provoquer une lib ration dans la synapse par inversion de la DAT de la membrane plasmique. La lib ration v siculaire normale de dopamine diminue par cons quent (parce que FIGURE 32 4 M canisme d'action de la coca ne et de l'amph tamine sur les terminaisons synaptiques des neurones dopaminergiques (DA). Gauche : La coca ne inhibe le transporteur de dopamine (DAT), diminuant la clairance de DA de la fente synaptique et provoquant une augmentation de la concentration de DA extracellulaire. Droite : tant donn que l'amph |
Pharmacologie fondamentale et clinique | tamine (AMPH) est un substrat du DAT, elle inhibe de mani re comp titive le transport de DA. De plus, une fois dans la cellule, l'amph tamine interf re avec le transporteur de monoamine v siculaire (VMAT) et emp che le remplissage des v sicules synaptiques. En cons quence, les v sicules sont puis es et la DA cytoplasmique augmente. Cela conduit une inversion de la direction DAT, augmentant fortement la lib ration non v siculaire de DA et augmentant encore les concentrations de DA extracellulaires. v sicules contiennent moins de transmetteur), alors que la lib ration non v siculaire augmente. Des m canismes similaires s'appliquent pour d'autres amines biog nes (s rotonine et noradr naline). Avec le GHB et l'ecstasy, les amph tamines sont souvent appel es drogues de club car elles sont de plus en plus populaires dans les clubs. Ils sont souvent produits dans de petits laboratoires clandestins, ce qui rend leur identification chimique pr cise difficile. Ils diff rent de l'ecstasy principalement dans le contexte de l'utilisation : l'administration intraveineuse et la d pendance hard-core sont beaucoup plus fr quentes avec les amph tamines, en particulier la m thamph tamine. En g n ral, les amph tamines entra nent des taux lev s de cat cholamines qui augmentent l'excitation et r duisent le sommeil, tandis que les effets sur le syst me dopaminergique induisent une euphorie, mais peuvent galement provoquer des mouvements anormaux et pr cipiter des pisodes psychotiques. Les effets sur la transmission de la s rotonine peuvent jouer un r le dans les fonctions hallucinog nes et anorexig nes ainsi que dans l'hyperthermie souvent caus e par les amph tamines. Contrairement de nombreux autres abus de drogues, les amph tamines sont neurotoxiques. Le m canisme exact n'est pas connu, mais la neurotoxicit d pend du r cepteur NMDA et affecte principalement les neurones s rotoninergiques et dopaminergiques. Les amph tamines sont g n ralement prises initialement sous forme de pilules par les abuseurs, mais peuvent galement tre fum es ou inject es. Les gros utilisateurs progressent souvent rapidement vers l'administration intraveineuse. Dans les heures qui suivent l'ingestion orale, les amph tamines augmentent la vigilance et provoquent de l'euphorie, de l'agitation et de la confusion. Le bruxisme (grincement des dents) et le rin age de la peau peuvent survenir. Les effets sur la fr quence cardiaque peuvent tre minimes avec certains compos s (par exemple, la m thamph tamine), mais avec l'augmentation de la posologie, ces agents entra nent souvent une tachycardie et des dysrythmies. Une crise hypertensive et une vasoconstriction peuvent entra ner un accident vasculaire c r bral. La propagation de l'infection par le VIH et l'h patite dans les centres-villes a t troitement associ e au partage de seringues par les utilisateurs de m thamph tamine par voie intraveineuse. Avec une utilisation chronique, la tol rance aux amph tamines peut se d velopper, entra nant une augmentation de la dose. Le sevrage se compose de dysphorie, de somnolence (dans certains cas, d'insomnie) et d'irritabilit g n rale. L'ecstasy est le nom d'une classe de m dicaments qui comprend une grande vari t de d riv s du compos apparent aux amph tamines, la m thyl nedioxym thamph tamine (MDMA). La MDMA a t utilis e l'origine dans certaines formes de psychoth rapie, mais aucun effet m dicalement utile n'a t document . Cela n'est peut- tre pas surprenant, car l'effet principal de l'extase semble tre de favoriser les sentiments d'intimit et d'empathie sans alt rer les capacit s intellectuelles. Aujourd'hui, la MDMA et ses nombreux d riv s sont souvent produits en petites quantit s dans des laboratoires ad hoc et distribu s lors de f tes ou de raves , o ils sont pris oralement. L'ecstasy est donc le m dicament de conception prototypique et, ce titre, est de plus en plus populaire. Semblable aux amph tamines, la MDMA provoque la lib ration d'amines biog nes en inversant l'action de leurs transporteurs respectifs. Il a une affinit pr f rentielle pour le transporteur de s rotonine (sert) et augmente donc le plus fortement la concentration extracellulaire de s rotonine. Cette lib ration est si profonde qu'il y a CHAPITRE 32 Drogues d'abus 587 est une d pl tion intracellulaire marqu e pendant 24 heures apr s une dose unique. Avec une administration r p titive, l' puisement de la s rotonine peut devenir permanent, ce qui a d clench un d bat sur sa neurotoxicit . Bien que la preuve directe de la neurotoxicit partir de mod les animaux reste faible, plusieurs tudes rapportent des troubles cognitifs long terme chez les gros utilisateurs de MDMA. En revanche, il existe un large consensus sur le fait que la MDMA a plusieurs effets toxiques aigus, en particulier l'hyperthermie, qui, avec la d shydratation (par exemple, caus e par une soir e dansante toute la nuit), peut tre fatale. D'autres complications comprennent le syndro |
Pharmacologie fondamentale et clinique | me s rotoninergique (changement de l' tat mental, hyperactivit autonome et anomalies neuromusculaires ; voir chapitre 16) et les convulsions. Suite aux avertissements sur les dangers de la MDMA, certains utilisateurs ont tent de compenser l'hyperthermie en buvant des quantit s excessives d'eau, provoquant une intoxication hydrique impliquant une hyponatr mie s v re, des convulsions et m me la mort. Le sevrage est marqu par un d calage d'humeur caract ris par une d pression pouvant durer jusqu' plusieurs semaines. On a galement signal une augmentation de l'agressivit pendant les p riodes d'abstinence chez les utilisateurs chroniques de MDMA. Prises ensemble, les preuves de dommages irr versibles au cerveau, bien que pas compl tement convaincantes, impliquent que m me une utilisation r cr ative occasionnelle de la MDMA ne peut pas tre consid r e comme s re. ce jour, aucun traitement pharmacologique unique (m me en combinaison avec des interventions comportementales) n' limine efficacement la d pendance. Cela ne veut pas dire que la d pendance est irr versible. Les interventions pharmacologiques peuvent en effet tre utiles tous les stades de la maladie. Cela est particuli rement vrai dans le cas d'un surdosage massif, dans lequel l'inversion de l'action du m dicament peut tre une mesure salvatrice. Cependant, les antagonistes approuv s par la FDA ne sont disponibles que pour les opio des et les benzodiaz pines. Les interventions pharmacologiques peuvent galement viser att nuer le syndrome de sevrage, en particulier apr s une exposition aux opio des. En supposant que le sevrage refl te - au moins en partie - l'hyperactivit des syst mes adr nergiques centraux, l'agoniste des r cepteurs 2-adr nergiques clonidine ( galement utilis comme m dicament antihypertenseur actif au niveau central, voir chapitre 11) a t utilis avec un certain succ s pour att nuer le sevrage. Aujourd'hui, la plupart des cliniciens pr f rent g rer le sevrage aux opio des en r duisant tr s lentement l'administration d'opio des action prolong e. Un autre traitement largement accept est la substitution d'un agoniste l galement disponible qui agit au m me r cepteur que le m dicament abus . Cette approche a t approuv e pour les opio des et la nicotine. Par exemple, les h ro nomanes peuvent recevoir de la m thadone pour remplacer l'h ro ne ; les fumeurs peuvent recevoir de la nicotine en continu via un syst me de timbre transdermique pour remplacer le tabagisme. En g n ral, une substance action rapide est remplac e par une substance qui agit ou est absorb e plus lentement. Les traitements de substitution sont largement justifi s par la avantages de la r duction des risques pour la sant associ s, de la r duction de la criminalit li e la drogue et d'une meilleure int gration sociale. Bien que la d pendance persiste, il peut tre possible, avec le soutien d'interventions comportementales, de motiver les toxicomanes r duire progressivement la dose et devenir abstinents. Le plus grand d fi est le traitement de la d pendance elle-m me. Plusieurs approches ont t propos es, mais toutes restent exp rimentales. Une approche consiste r duire pharmacologiquement les fringales. L'antagoniste des r cepteurs opio des et l'agoniste partiel naltrexone est approuv par la FDA pour cette indication dans la d pendance aux opio des et l'alcool. Son effet est modeste et peut impliquer une modulation des syst mes opio des endog nes. Des essais cliniques sont actuellement men s avec un certain nombre de m dicaments, y compris le baclof ne, un agoniste des r cepteurs GABAB haute affinit , et les premiers r sultats ont montr une r duction significative du besoin imp rieux. Cet effet peut tre m di par l'inhibition des neurones dopaminergiques du VTA, ce qui est possible aux concentrations de baclof ne obtenues par voie orale en raison de sa tr s forte affinit pour le r cepteur GABAB. Le rimonabant est un agoniste inverse du r cepteur CB1 qui se comporte comme un antagoniste des cannabino des. Il a t d velopp pour arr ter de fumer et pour faciliter la perte de poids. En raison des effets ind sirables fr quents, notamment la d pression s v re entra nant un risque important de suicide, ce m dicament n'est plus utilis cliniquement. Il a t initialement utilis en conjonction avec un r gime alimentaire et de l'exercice pour les patients ayant un indice de masse corporelle sup rieur 30 kg/m2 (27 kg/m2 si des facteurs de risque associ s, tels que le diab te de type 2 ou la dyslipid mie, sont pr sents). Bien qu'une tude r cente grande chelle ait confirm que le rimonabant est efficace pour arr ter de fumer et pr venir la prise de poids chez les fumeurs qui cessent de fumer, cette indication n'a jamais t approuv e. Bien que le m canisme cellulaire du rimonabant reste lucider, les donn es chez les rongeurs d montrent de mani re convaincante que ce compos peut r duire l'auto-administration chez les anima |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ux na fs et exp riment s. Bien qu'encore exp rimental, l' mergence d'un mod le de circuit pour la d pendance a suscit l'int r t pour les interventions neuromodulatrices, telles que la stimulation c r brale profonde (SCP) ou la stimulation magn tique transcr nienne (SMT). Inspir s par les traitements optog n tiques dans les mod les de d pendance chez les rongeurs, de nouveaux protocoles ont t propos s pour la SCP dans le noyau accumbens ou TMS du cortex pr frontal. Les tudes de cas semblent confirmer le potentiel de telles approches, mais les tudes cliniques contr l es font d faut. Agoniste partiel du r cepteur nicotinique de l'ac tylcholine de type 4 2 Cytisine : Analogue naturel (extrait de fleurs de labyrinthe) de la var nicline Oxaz pam,autres Modulateurs positifs des r cepteurs GABAA, augmentation de la fr quence d'ouverture des canaux Am liore la transmission synaptique GABAergique ; att nue les sympt mes de sevrage (tremblements, hallucinations, anxi t ) chez les alcooliques pr vient les crises de sevrage Delirium tremens Demi-vie4-15h pharmacocin tiquenon affect e par une diminution de la fonction h patique Loraz pam :Alternatetooxazepamwithsimilarproperties Creed M, Pascoli VJ, L scher C : Traitement de la toxicomanie. Affiner la stimulation c r brale profonde pour muler le traitement optog n tique de la pathologie synaptique. Science 2015 ; 347:659. Everitt BJ, Robbins TW : Drug addiction : Updating actions to habits to compulsions ten years on. Annu Rev Psychol 2016 ;67:23. Goldman D, Oroszi G, Ducci F : The genetics of addictions : Uncovering the genes. Nat Rev Genet 2005 ;6:521. L scher C : Emergence of circuit model for addiction. Annu Rev Neurosci 2016 ;39:257-76. Redish AD, Jensen S, Johnson A : A unified framework for addiction : Vulnerabilities in the decision process. Behav Brain Sci 2008 ;31:461. Walker DM, Cates HM, Heller EA, Nestler EJ : R gulation des tats chromatiniens par les drogues d'abus. (Curr Opin Chem Biol. Neurobiol 2015 ;30:112. Drogues d'abus Benowitz NL : D pendance la nicotine. N Engl J Med 2010 ;362:2295. Maskos U et al : Nicotine reinforcement and cognition restored by targeted expression of nicotinic receptors. Nature 2005 ;436:103. Morton J : Ecstasy : Pharmacologie et neurotoxicit . Curr Opin Pharmacol 2005 ;5:79. Nichols DE : Hallucinog nes. Pharmacol Ther 2004 ;101:131. Pascoli V, Terrier J, Hiver A, L scher C : Suffisance de stimulation des neurones dopaminergiques m solimbiques pour la progression vers la d pendance. Neuron 2015 ;88:1054. Snead OC, Gibson KM : Acide gamma-hydroxybutyrique. N Engl J Med 2005 ;352:2721. Sulzer D et al : Mechanisms of neurotransmitter release by amphetamines : A review. Prog Neurobiol 2005 ;75:406. Tan KR et al : Neural basis for addictive properties of benzodiazepines. Nature 2010 ;463:769. Lorsqu'il a t trouv par ses parents, le patient avait des hallucinations visuelles d'insectes color s. Les hallucinations sont souvent caus es par une surdose de cannabis, en particulier lors de l'ingestion de haschisch. La cin tique plus lente du cannabis oral est plus difficile contr ler que de fumer de la marijuana. Les mauvaises performances d'apprentissage peuvent tre dues l'interf rence du cannabis exog ne avec des endocannabino des qui affinent la transmission synaptique et la plasticit . Bien qu'il ne remplisse probablement pas les crit res de d pendance l'heure actuelle, le patient est risque car les tudes pid miologiques montrent que l'abus de drogues commence g n ralement la fin de l'adolescence. Le fait qu'il ne consomme pas encore d'autres drogues est un signe positif. SECTION VI M DICAMENTS UTILIS S POUR TRAITER LES MALADIES DU SANG, L'INFLAMMATION ET LA GOUTTE James L. Zehnder, MD* Une femme de 25 ans qui suit un r gime v g talien strict depuis 2 ans pr sente un engourdissement et des paresth sies croissants dans les extr mit s, une faiblesse g n ralis e, une langue douloureuse et une g ne gastro-intestinale. L'examen physique r v le une femme p le avec une sensibilit aux vibrations diminu e, des r flexes spinaux diminu s et des r flexes plantaires extenseurs (signe de Babinski). L'examen de sa cavit buccale r v le une glossite atrophique, dans laquelle la langue appara t de couleur rouge fonc et anormalement lisse et brillante en raison de l'atrophie des papilles linguales. Les tests de laboratoire r v lent une an mie macrocytaire bas e sur un h matocrite de 30% (normal pour les femmes, 37 48%), une concentration en h moglobine de 9,4 g/dL, un volume moyen de cellules rythrocytaires (MCV) de 123 fL (nor-mal, 84 99 fL), une concentration moyenne de cellules rythrocytaires en h moglobine (MCHC) de 34% (normal, 31 36%) et un faible nombre de r ticulocytes. Des tests de laboratoire suppl mentaires r v lent une concentration s rique normale de folate et une concentration s rique de vitamine B12 (cobalamine) de 98 pg/mL (normale, 250 1100 pg/mL). Une fois l'an mie m galoblastiq |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ue identifi e, pourquoi tait-il important de mesurer les concentrations s riques d'acide folique et de cobalamine ? Ce patient doit-il tre trait avec de la vitamine B12 par voie orale ou parent rale ? L'h matopo se, la production partir de cellules souches indiff renci es d' rythrocytes, de plaquettes et de leucocytes circulants, est un processus remarquable qui produit plus de 200 milliards de nouveaux * L'auteur reconna t les contributions de l'auteur pr c dent de ce chapitre, Susan B. Masters, PhD. cellules sanguines par jour chez la personne normale et encore plus de cellules chez les personnes atteintes d'affections entra nant la perte ou la destruction de cellules sanguines. La machinerie h matopo tique r side principalement dans la moelle osseuse chez l'adulte et n cessite un apport constant de trois nutriments essentiels - fer, vitamine B12 et acide folique - ainsi que la pr sence de facteurs de croissance h matopo tiques, des prot ines qui r gulent la prolif ration et la diff renciation des cellules h matopo tiques. Un approvisionnement insuffisant en nutriments essentiels ou en facteurs de croissance entra ne une carence en cellules sanguines fonctionnelles. L'an mie, une carence en rythrocytes porteurs d'oxyg ne, est la carence la plus fr quente et plusieurs formes sont faciles traiter. L'an mie falciforme, une affection r sultant d'une alt ration g n tique de la mol cule d'h moglobine, est fr quente mais n'est pas facilement trait e. Il est discut dans l'encadr : Dr panocytose et hydroxyur e. La thrombocytop nie et la neutrop nie ne sont pas rares, et certaines formes se pr tent un traitement m dicamenteux. Dans ce chapitre, nous examinons d'abord le traitement de l'an mie due une carence en fer, en vitamine B12 ou en acide folique, puis nous nous tournons vers l'utilisation m dicale des facteurs de croissance h matopo tiques pour lutter contre l'an mie, la thrombocytop nie et la neutrop nie, et pour soutenir la transplantation de cellules souches. La carence en fer est une cause tr s fr quente de l'an mie. Comme d'autres formes d'an mie chronique, l'an mie ferriprive entra ne p leur, fatigue, tourdissements, dyspn e d'effort et autres sympt mes g n ralis s d'hypoxie tissulaire. Les adaptations cardiovasculaires l'an mie chronique - tachycardie, augmentation du d bit cardiaque, vasodilatation - peuvent aggraver l' tat des patients atteints d'une maladie cardiovasculaire sous-jacente. Le fer forme le noyau de l'anneau h mique fer-porphyrine, qui, avec les cha nes de globine, forme l'h moglobine. L'h moglobine se lie de mani re r versible l'oxyg ne et fournit le m canisme essentiel pour l'apport d'oxyg ne des poumons d'autres tissus. En l'absence de fer ad quat, de petits rythrocytes avec une h moglobine insuffisante se forment, donnant lieu une an mie hypochrome microcytaire. L'h me contenant du fer est galement un composant essentiel de la myoglobine, des cytochromes et d'autres prot ines ayant diverses fonctions biologiques. Le fer inorganique libre est extr mement toxique, mais le fer est n cessaire pour les prot ines essentielles telles que l'h moglobine ; par cons quent, l' volution a fourni un syst me labor pour r guler l'absorption, le transport et le stockage du fer (Figure 33 1). Le syst me utilise des prot ines sp cialis es de transport, de stockage, de ferriteductase et de ferroxidase dont les concentrations sont contr l es par la demande de l'organisme pour la synth se de l'h moglobine et des r serves de fer ad quates (Tableau 33 1). Un peptide appel hepcidine, produit principalement par les cellules h patiques, sert de r gulateur central cl du syst me. Presque tout le fer utilis pour soutenir l'h matopo se est r cup r de la catalyse de l'h moglobine dans les rythrocytes s nescents ou endommag s. Normalement, seule une petite quantit de fer est perdue par le corps chaque jour, de sorte que les besoins alimentaires sont faibles et facilement satisfaits par le fer disponible dans une grande vari t d'aliments. Cependant, dans les populations sp ciales avec La dr panocytose est une cause g n tique importante de l'an mie h molytique, une forme d'an mie due une destruction accrue des rythrocytes, au lieu de la r duction de la production d' rythrocytes matures observ e avec une carence en fer, en acide folique et en vitamine B12. Les patients atteints de dr panocytose sont homozygotes pour l'all le aberrant de la -h moglobine S (HbS) (substitution de la valine l'acide glutamique l'acide amin 6 de la -globine) ou h t rozygotes pour l'HbS et un second g ne mut de la -h moglobine tel que l'h moglobine C (HbC) ou la -thalass mie. La dr panocytose a une pr valence accrue chez les personnes d'ascendance africaine car le caract re h t rozygote conf re une r sistance au paludisme. Chez la majorit des patients atteints de dr panocytose, l'an mie n'est pas le probl me majeur ; l'an mie est g n ralement bien com-pens e m me si ces personnes ont un h |
Pharmacologie fondamentale et clinique | matocrite chroniquement bas (20 30%), un faible taux d'h moglobine s rique (7 10 g/dL) et un nombre lev de r ticulocytes. Au lieu de cela, le principal probl me est que les cha nes HbS d soxyg n es forment des structures polym res qui modifient consid rablement la forme des rythrocytes, r duisent la d formabilit et provoquent des changements de perm abilit de la membrane qui favorisent davantage la polym risation de l'h moglobine. Les rythrocytes anormaux s'agr gent dans la microvascularisation - o la tension d'oxyg ne est faible et l'h moglobine est d soxyg n e - et causent des dommages veino-occlusifs. Dans le syst me musculo-squelettique, cela entra ne des douleurs osseuses et articulaires caract ristiques et extr mement s v res. Dans le syst me vasculaire c r bral, il provoque un AVC isch mique. Les l sions de la rate augmentent le risque d'infection, en particulier par des bact ries encapsul es telles que Streptococcus pneumoniae. Dans le syst me pulmonaire, il existe un risque accru d'infection et, chez l'adulte, une augmentation de l'embolie et de l'hypertension pulmonaire. Le traitement de soutien comprend les analg siques, les antibiotiques, la vaccination contre le pneumocoque et les transfusions sanguines. De plus, l'hydroxyur e (hydroxycarbamide), un m dicament chimioth rapeutique anticanc reux, r duit les v nements veino-occlusifs. Il est approuv aux tats-Unis pour le traitement des adultes pr sentant des crises dr panocytaires r currentes et approuv en Europe chez les adultes et les enfants pr sentant des v nements vaso-occlusifs r currents. En tant que m dicament anticanc reux utilis dans le traitement de la leuc mie my lo de chronique et aigu , l'hydroxyur e inhibe la ribonucl otide r ductase et puise ainsi le d soxynucl oside triphosphate et arr te les cellules dans la phase S du cycle cellulaire (voir chapitre 54). Dans le traitement de la dr panocytose, l'hydroxyur e agit par des voies mal d finies pour augmenter la production d'h moglobine f tale (HbF), ce qui interf re avec la polym risation de l'HbS. Des essais cliniques ont montr que l'hydroxyur e diminue les crises douloureuses chez les adultes et les enfants atteints de dr panocytose s v re. Ses effets ind sirables comprennent la d pression h matopo tique, les effets gastro-intestinaux et la t ratog nicit chez les femmes enceintes. Production de globules rouges TfR F HCP1 Fe2+ DMT1 Fe Sang Cellules pith liales intestinales Tf F F Hgb 4 Rate, autres tissus macrophages TfR HgbHgb 1 Lumi re intestinale 2 Pr curseur rythrocytaire de la moelle osseuse Heme 3 H patocyte Erythroferrone DB FP FP H pcidine H pcidine FP FIGURE 33 1 Absorption, transport et stockage du fer. Les cellules pith liales intestinales absorbent activement le fer inorganique via le transporteur de m tal divalent 1 (DMT1) et le fer h mique via la prot ine porteuse de l'h me 1 (HCP1). Le fer qui est absorb ou lib r du fer h mique absorb dans l'intestin (1) est activement transport dans le sang par la ferroportine (FP) et stock sous forme de ferritine (F). Dans le sang, le fer est transport par la transferrine (Tf) vers les pr curseurs rythro des dans la moelle osseuse pour la synth se de l'h moglobine (Hgb) dans les globules rouges (RBC) ; (2) ou vers les h patocytes pour le stockage sous forme de ferritine (3). Le complexe transferrine-fer se lie aux r cepteurs de la transferrine (TfR) dans les pr curseurs rythro des et les h patocytes et est internalis . Apr s lib ration de fer, le complexe TfR-Tf est recycl vers la membrane plasmique et Tf est lib r . Les macrophages qui phagocytent les rythrocytes s nescents (GR) r cup rent le fer de l'h moglobine des GR et l'exportent ou le stockent sous forme de ferritine (4). Les h patocytes utilisent plusieurs m canismes pour absorber le fer et le stocker sous forme de ferritine. Des r serves lev es de fer h patique augmentent la synth se de l'hepcidine, et l'hepcidine inhibe la ferroportine ; un faible taux de fer h patocytaire et une augmentation de l' rythroferrone inhibent l'hepcidine et am liorent l'absorption du fer via la ferroportine. Fer ferreux (Fe2+), diamants bleus, carr s ; fer ferrique (Fe3+), rouge ; DB, cytochrome duod nal B ; F, ferritine ; (Modifi et reproduit, avec permission, de Trevor A et al : Pharmacology Examination & Board Review, 9th ed. McGraw-Hill, 2010. Copyright The McGraw-Hill Companies, Inc.) soit une augmentation des besoins en fer (par exemple, les enfants en croissance, les femmes enceintes) ou une augmentation des pertes de fer (par exemple, les femmes menstru es), les besoins en fer peuvent d passer les r serves alimentaires normales et une carence en fer peut se d velopper. A. Absorption L'alimentation am ricaine moyenne contient 10 15 mg de fer l mentaire par jour. Un individu normal absorbe 5 10 % de ce fer, soit environ 0,5 1 mg par jour. Le fer est absorb dans le duod num et le j junum proximal, bien que l'intestin gr le plus distal |
Pharmacologie fondamentale et clinique | puisse absorber le fer si n cessaire. L'absorption du fer augmente en r ponse de faibles r serves de fer ou des besoins accrus en fer. L'absorption totale de fer augmente 1 2 mg/j chez les femmes menstru es et peut atteindre 3 4 mg/j chez les femmes enceintes. Le fer est disponible dans une grande vari t d'aliments, mais il est particuli rement abondant dans la viande. La prot ine de fer dans la viande peut tre absorb e efficacement, car le fer h mique dans l'h moglobine et la myoglobine de la viande peut tre absorb intact sans avoir tre dissoci au pr alable en fer l mentaire (Figure 33 1). Le fer contenu dans d'autres aliments, en particulier les l gumes et les c r ales, est souvent troitement li aux compos s organiques et est beaucoup moins disponible pour l'absorption. Le fer non h mique dans les aliments et le fer dans les sels et complexes de fer inorganiques doivent tre r duits par une ferrireductase en fer ferreux (Fe2+) avant qu'il puisse tre absorb par les cellules de la muqueuse intestinale. Le fer traverse la membrane luminale de la cellule muqueuse intestinale par deux m canismes : le transport actif du fer ferreux par le transporteur de m taux divalents DMT1, et l'absorption du fer complex l'h me (Figure 33 Avec fendage du fer TABLEAU 33 1 Distribution du fer chez les adultes normaux.1 1Les valeurs sont bas es sur des donn es provenant de diverses sources et supposent que les hommes normaux p sent 80 kg et ont un taux d'h moglobine de 16 g/dL et que les femmes normales p sent 55 kg et ont un taux d'h moglobine de 14 g/dL. Adapt , avec permission, de Kushner JP : Hypochromic anemias. Dans : Wyngaarden JB, Smith LH ( diteurs). Cecil Textbook of Medicine, 18e d. Saunders Copyright Elsevier. partir de l'h me absorb , le fer nouvellement absorb peut tre activement transport dans le sang travers la membrane basolat rale par un transporteur connu sous le nom de ferroportine et oxyd en fer ferrique (Fe3+) par la ferroxidase h maestine. L'hepcidine d riv e du foie inhibe la lib ration de fer dans les cellules intestinales en se liant la ferroportine et en d clenchant son internalisation et sa destruction. L'exc s de fer est stock dans les cellules pith liales intestinales sous forme de ferritine, un complexe hydrosoluble compos d'un noyau d'hydroxyde ferrique recouvert d'une coquille d'une prot ine de stockage sp cialis e appel e apoferritine. B. Transport Le fer est transport dans le plasma li la transferrine, une -globuline qui peut se lier deux mol cules de fer ferrique (Figure 33 1). Le complexe fer-transferrine p n tre dans les cellules rythro des en maturation par un m canisme r cepteur sp cifique. Les r cepteurs de la transferrine - les glycoprot ines membranaires int grales pr sentes en grand nombre sur les cellules rythro des prolif rantes - lient et internalisent le complexe transferrine-fer par le processus d'endocytose m di e par les r cepteurs. Dans les endosomes, le fer ferrique est lib r , r duit en fer ferreux et transport par DMT1 dans le cytoplasme, o il est canalis dans la synth se de l'h moglobine ou stock sous forme de ferritine. Le complexe r cepteur de la transferrine-transferrine est recycl vers la membrane cellulaire, o la transferrine se dissocie et retourne au plasma. Ce processus fournit un m canisme efficace pour fournir le fer n cessaire au d veloppement des globules rouges. L'augmentation de l' rythropo se est associ e une augmentation du nombre de r cepteurs de la transferrine sur les cellules rythro des en d veloppement et une r duction de la lib ration h patique d'h pcidine. L' puisement des r serves de fer et l'an mie ferriprive sont associ s une augmentation de la concentration de transferrine s rique. C. Stockage En plus du stockage du fer dans les cellules de la muqueuse intestinale, le fer est galement stock , principalement sous forme de ferritine, dans les macrophages du foie, de la rate et des os, et dans les cellules h patiques parenchymateuses (Figure 33 1). La mobilisation du fer partir des macrophages et des h patocytes est principalement contr l e par la r gulation de l'activit de la ferroportine par l'hepcidine. De faibles concentrations d'hepcidine entra nent une lib ration de fer partir de ces sites de stockage ; des concentrations lev es d'hepcidine inhibent la lib ration de fer. La ferritine est d tectable dans le s rum. tant donn que la ferritine pr sente dans le s rum est en quilibre avec la ferritine de stockage dans les tissus r ticulo-endoth liaux, le taux de ferritine s rique peut tre utilis pour estimer les r serves totales de fer du corps. D. limination Il n'y a pas de m canisme d'excr tion du fer. De petites quantit s sont perdues dans les selles par exfoliation des cellules de la muqueuse intestinale, et des traces sont excr t es dans la bile, l'urine et la sueur. Ces pertes ne repr sentent pas plus de 1 mg de fer par jour. Parce que la capacit de l'organi |
Pharmacologie fondamentale et clinique | sme excr ter le fer est si limit e, la r gulation de l' quilibre du fer doit tre obtenue en modifiant l'absorption intestinale et le stockage du fer en r ponse aux besoins de l'organisme. Comme indiqu ci-dessous, une r gulation alt r e de l'absorption du fer entra ne une pathologie grave. A. Indications pour l'utilisation du fer La seule indication clinique pour l'utilisation de pr parations base de fer est le traitement ou la pr vention de l'an mie ferriprive. Cela se manifeste par une an mie microcytaire hypochromique dans laquelle le volume cellulaire moyen (VMC) des rythrocytes et la concentration moyenne d'h moglobine cellulaire sont faibles (tableau 33 2). Une carence en fer est fr quemment observ e dans les populations ayant des besoins accrus en fer. Il s'agit notamment des nourrissons, en particulier des pr matur s ; des enfants en p riode de croissance rapide ; des femmes enceintes et allaitantes ; et des patients atteints d'insuffisance r nale chronique qui perdent des rythrocytes un taux relativement lev pendant l'h modialyse et les forment galement un taux lev la suite d'un traitement avec le facteur de croissance rythrocytaire rythropo tine (voir ci-dessous). Une absorption insuffisante du fer peut galement entra ner une carence en fer. Ceci est observ apr s une gastrectomie et chez les patients atteints d'une maladie grave de l'intestin gr le qui entra ne une malabsorption g n ralis e. TABLEAU 33 2 Caract ristiques distinctives des an mies nutritionnelles. MCV, volume cellulaire moyen ; MCHC, concentration moyenne d'h moglobine cellulaire ; SI, fer s rique ; TIBC, capacit de liaison au fer de la transferrine. La cause la plus fr quente de carence en fer chez l'adulte est la perte de sang. Les femmes menstru es perdent environ 30 mg de fer chaque p riode menstruelle ; les femmes ayant des saignements menstruels abondants peuvent en perdre beaucoup plus. Ainsi, de nombreuses femmes pr m nopaus es ont de faibles r serves de fer ou m me une carence en fer. Le site le plus fr quent de la perte de sang est le tractus gastro-intestinal. Les patients pr sentant une an mie ferriprive inexpliqu e doivent tre valu s pour des saignements gastro-intestinaux occultes. B. Traitement L'an mie ferriprive est trait e avec des pr parations de fer par voie orale ou parent rale. Le fer oral corrige l'an mie aussi rapidement et compl tement que le fer parent ral dans la plupart des cas si l'absorption du fer par le tractus gastro-intestinal est normale. Une exception est le besoin lev en fer des patients atteints d'insuffisance r nale chronique avanc e qui subissent une h modialyse et un traitement l' rythropo tine ; pour ces patients, l'administration parent rale de fer est pr f r e. 1. Th rapie orale au fer - Une grande vari t de pr parations orales au fer est disponible. tant donn que le fer ferreux est absorb le plus efficacement, des sels ferreux doivent tre utilis s. Le sulfate ferreux, le gluconate ferreux et le fumarate ferreux sont tous efficaces et peu co teux et sont recommand s pour le traitement de la plupart des patients. Diff rents sels de fer fournissent diff rentes quantit s de fer l mentaire, comme indiqu dans le tableau 33 3. Chez un individu carenc en fer, environ 50 100 mg de fer peuvent tre incorpor s quotidiennement dans l'h moglobine, et environ 25 % du fer oral donn sous forme de sel ferreux peut tre absorb . Par cons quent, 200 400 mg de fer l mentaire doivent tre administr s quotidiennement pour corriger le plus rapidement possible la carence en fer. Les patients incapables de tol rer de telles doses importantes de fer peuvent recevoir des doses quotidiennes de fer plus faibles, ce qui entra ne une correction plus lente mais toujours compl te de la carence en fer. Le traitement par fer oral doit tre poursuivi pendant 3 6 mois apr s la correction de la cause de la perte en fer. Cela corrige l'an mie et reconstitue les r serves de fer. Les effets ind sirables courants du traitement par fer par voie orale comprennent les naus es, l'inconfort pigastrique, les crampes abdominales, la constipation et la diarrh e. Ces effets sont g n ralement li s la dose et peuvent souvent tre surmont s en diminuant la dose quotidienne de fer ou en prenant les comprim s imm diatement apr s ou avec les repas. Certains patients ont des sympt mes moins graves TABLEAU 33 3 Certaines pr parations de fer par voie orale couramment utilis es. effets ind sirables gastro-intestinaux avec un sel de fer que l'autre et b n ficier de l' volution des pr parations. Les patients prenant du fer par voie orale d veloppent des selles noires ; cela n'a aucune signification clinique en soi mais peut obscurcir les diagnostic de perte de sang gastro-intestinale continue. 2. Th rapie parent rale au fer - La th rapie parent rale doit tre r serv e aux patients pr sentant une carence en fer document e qui sont incapables de tol rer ou d'absorber le fer par voie orale |
Pharmacologie fondamentale et clinique | et aux patients atteints d'an mie chronique tendue qui ne peuvent pas tre maintenus avec du fer par voie orale seul. Cela comprend les patients atteints d'une maladie r nale chronique avanc e n cessitant une h modialyse et un traitement l' rythropo tine, diverses affections post-gastrectomie et une r section ant rieure de l'intestin gr le, une maladie inflammatoire de l'intestin gr le proximal et des syndromes de malabsorption. Le d fi avec la th rapie parent rale au fer est que l'administration parent rale de fer fer ferrique libre inorganique produit une toxicit dose-d pendante grave, ce qui limite s v rement la dose qui peut tre administr e. Cependant, lorsque le fer ferrique est formul comme un collo de contenant des particules avec un noyau d'oxyhydroxyde de fer entour d'un noyau d'hydrate de carbone, le fer bioactif est lib r lentement des particules collo dales stables. Aux tats-Unis, les trois formes traditionnelles de fer parent ral sont le dextrane de fer, le complexe de gluconate ferrique de sodium et le saccharose de fer. Deux pr parations plus r centes sont disponibles (voir ci-dessous). Le fer dextrane est un complexe stable d'oxyhydroxyde ferrique et de polym res de dextrane contenant 50 mg de fer l mentaire par millilitre de solution. Il peut tre administr par injection intramusculaire profonde ou par perfusion intraveineuse, bien que la voie intraveineuse soit la plus couramment utilis e. L'administration intraveineuse limine la douleur locale et la coloration des tissus qui se produisent souvent avec la voie intramusculaire et permet l'administration de la totalit de la dose de fer n cessaire pour corriger la carence en fer en m me temps. Les effets ind sirables du traitement par fer dextrane par voie intraveineuse comprennent les maux de t te, les tourdissements, la fi vre, les arthralgies, les naus es et les vomissements, les maux de dos, les bouff es vasomotrices, l'urticaire, le bronchospasme et, rarement, l'anaphylaxie et la mort. En raison du risque de r action d'hypersensibilit , une petite dose d'essai de fer dextran doit toujours tre administr e avant l'administration de doses intramusculaires ou intraveineuses compl tes. Les patients ayant de forts ant c dents d'allergie et les patients ayant d j re u du fer dextran par voie parent rale sont plus susceptibles d'avoir des r actions d'hypersensibilit apr s un traitement par fer dextran par voie parent rale. Les formulations de dextrane de fer utilis es cliniquement se distinguent par leur poids mol culaire lev et leur faible poids mol culaire. Aux tats-Unis, la pr paration INFeD est une forme de faible poids mol culaire tandis que Dexferrum est une forme de poids mol culaire lev . Les donn es cliniques, principalement issues d' tudes observationnelles, indiquent que le risque d'anaphylaxie est largement associ aux formulations poids mol culaire lev . Le complexe de gluconate ferrique de sodium et le complexe fer-saccharose sont des pr parations parent rales alternatives de fer. Le carboxymaltose ferrique est une pr paration de fer collo dale int gr e dans un polym re glucidique. Le ferumoxytol est une nanoparticule d'oxyde de fer superparamagn tique recouverte de glucides. La coquille glucidique est retir e dans le syst me r ticulo-endoth lial, ce qui permet au fer d' tre stock sous forme de ferritine ou lib r dans la transferrine. Le ferumoxytol peut interf rer avec les tudes d'imagerie par r sonance magn tique (IRM). Ainsi, si une imagerie est n cessaire, l'IRM doit tre r alis e avant le traitement par ferumoxytol ou une autre modalit d'imagerie utilis e si n cessaire peu de temps apr s l'administration. La Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis a mis un avertissement de bo te noire sur le risque de r actions allergiques potentiellement mortelles associ es l'utilisation du ferumoxytol. Pour les patients trait s de mani re chronique avec du fer par voie parent rale, il est important de surveiller les niveaux de stockage du fer pour viter la toxicit grave associ e la surcharge en fer. Contrairement la th rapie orale au fer, qui est soumise au m canisme de r gulation fourni par le syst me d'absorption intestinale, l'administration parent rale, qui contourne ce syst me de r gulation, peut fournir plus de fer que ce qui peut tre stock en toute s curit . Les r serves de fer peuvent tre estim es sur la base des concentrations s riques de ferritine et de la saturation en transferrine, qui est le rapport de la concentration s rique totale en fer la capacit totale de liaison au fer (TIBC). A. Toxicit aigu pour le fer La toxicit aigu du fer est observ e presque exclusivement chez les jeunes enfants qui ing rent accidentellement des comprim s de fer. Aussi peu que 10 comprim s de l'une des pr parations de fer par voie orale couramment disponibles peuvent tre mortels chez les jeunes enfants. Adulte les patients prenant des pr parations orales de fer doivent tre inform s de |
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