Title stringclasses 18 values | Content stringlengths 30 5k ⌀ |
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Pharmacologie fondamentale et clinique | conserver les comprim s dans des r cipients l' preuve des enfants, hors de la port e des enfants. Les enfants qui sont empoisonn s avec du fer oral pr sentent une gastro-ent rite n crosante avec des vomissements, des douleurs abdominales et une diarrh e sanglante suivie d'un choc, d'une l thargie et d'une dyspn e. Par la suite, une am lioration est souvent constat e, mais elle peut tre suivie d'une acidose m tabolique s v re, du coma et de la mort. Un traitement m dical d urgence pourra tre n cessaire. L'irrigation de l'intestin entier (voir chapitre 58) doit tre effectu e pour liminer les pilules non absorb es. La d f roxamine, un puissant ch lateur du fer, peut tre administr e par voie intraveineuse pour lier le fer d j absorb et favoriser son excr tion dans l'urine et les selles. Le charbon actif, un adsorbant tr s efficace pour la plupart des toxines, ne lie pas le fer et est donc inefficace. Un traitement de soutien appropri pour les saignements gastro-intestinaux, l'acidose m tabolique et le choc doit galement tre fourni. B. Toxicit chronique pour le fer La toxicit chronique du fer (surcharge en fer), galement connue sous le nom d'h mochromatose, se produit lorsque l'exc s de fer est d pos dans le c ur, le foie, le pancr as et d'autres organes. Cela peut entra ner une d faillance d'organe et la mort. Elle survient le plus souvent chez les patients atteints d'h mochromatose h r ditaire, un trouble caract ris par une absorption excessive de fer, et chez les patients qui re oivent de nombreuses transfusions de globules rouges sur une longue p riode (par exemple, les personnes atteintes de -thalass mie). La surcharge chronique en fer en l'absence d'an mie est trait e le plus efficacement par phl botomie intermittente. Une unit de sang peut tre pr lev e toutes les semaines environ jusqu' ce que tout l'exc s de fer soit limin . La th rapie de ch lation du fer utilisant la d f roxamine parent rale ou les ch lateurs oraux du fer d f rasirox ou la d f riprone (voir chapitre 57) est moins efficace et plus compliqu e, co teuse et dangereuse, mais elle peut tre la seule option pour la surcharge en fer qui ne peut pas tre g r e par phl botomie, comme c'est le cas pour de nombreuses personnes atteintes de causes h r ditaires et acquises d'an mie r fractaire telles que la thalass mie majeure, la dr panocytose, l'an mie aplasique, etc. La d f riprone a rarement t associ e l'agranulocytose ; une surveillance hebdomadaire du CBC est donc n cessaire pour les patients trait s par ce m dicament. La vitamine B12 (cobalamine) sert de cofacteur plusieurs r actions biochimiques essentielles chez l'homme. Une carence en vitamine B12 entra ne une an mie m galoblastique (tableau 33 2), des sympt mes gastro-intestinaux et des anomalies neurologiques. Bien qu'une carence en vitamine B12 due un apport alimentaire insuffisant soit inhabituelle, la carence en vitamine B12 chez les adultes, en particulier les personnes g es, due une absorption inad quate de la vitamine B12 alimentaire est un trouble relativement fr quent et facile traiter. La vitamine B12 se compose d'un anneau de type porphyrine avec un atome de cobalt central attach un nucl otide. Divers groupes organiques peuvent tre li s de mani re covalente l'atome de cobalt, formant diff rentes cobalamines. La d soxyad nosylcobalamine et la m thylcobalamine sont les formes actives de la vitamine chez l'homme. La cyanocobalamine et l'hydroxocobalamine (toutes deux disponibles pour un usage th rapeutique) et d'autres cobalamines pr sentes dans les sources alimentaires sont converties en formes actives. La source ultime de vitamine B12 provient de la synth se microbienne ; la vitamine n'est pas synth tis e par les animaux ou les plantes. La principale source alimentaire de vitamine B12 est la vitamine B12 d'origine microbienne dans la viande (en particulier le foie), les ufs et les produits laitiers. La vitamine B12 est parfois appel e facteur extrins que pour la diff rencier du facteur intrins que, une prot ine s cr t e par l'estomac qui est n cessaire l'absorption gastro-intestinale de la vitamine B12 alimentaire. L'alimentation am ricaine moyenne contient 5 30 mcg de vitamine B12 par jour, dont 1 5 mcg sont g n ralement absorb s. La vitamine est avidement stock e, principalement dans le foie, avec un adulte moyen ayant un pool de stockage total de vitamine B12 de 3000 5000 mcg. Seules des traces de vitamine B12 sont normalement perdues dans les urines et les selles. tant donn que les besoins quotidiens normaux en vitamine B12 ne sont que d'environ 2 mcg, il faudrait environ 5 ans pour que toute la vitamine B12 stock e soit puis e et pour que l'an mie m galoblastique se d veloppe si l'absorption de B12 tait arr t e. La vitamine B12 est absorb e apr s s' tre complex e avec le facteur intrins que, une glycoprot ine s cr t e par les cellules pari tales de la muqueuse gastrique. Le facteur intrins que se combine avec la vitami |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ne B12 qui est lib r e des sources alimentaires dans l'estomac et le duod num, et le complexe facteur intrins que-vitamine B12 est ensuite absorb dans l'il on distal par un syst me de transport m di par les r cepteurs hautement s lectif. La carence en vitamine B12 chez l'homme r sulte le plus souvent d'une malabsorption de la vitamine B12 due soit un manque de facteur intrins que, soit une perte ou un dysfonctionnement du m canisme d'absorption dans l'il on distal. La carence nutritionnelle est rare, mais peut tre observ e chez les v g tariens stricts apr s de nombreuses ann es sans viande, ufs ou produits laitiers. Une fois absorb e, la vitamine B12 est transport e vers les diff rentes cellules du corps li es une famille de glycoprot ines sp cialis es, les transcobalamines I, II et III. L'exc s de vitamine B12 est stock dans le foie. Deux r actions enzymatiques essentielles chez l'homme n cessitent de la vitamine B12 (Figure 33 2). Dans l'un, la m thylcobalamine sert d'interm diaire dans le transfert d'un groupe m thyle du N5-m thylt trahydrofolate l'homocyst ine, formant de la m thionine (Figure 33-2A ; Figure 33 3, section 1). Sans vitamine B12, la conversion du principal folate alimentaire et de stockage - le 5-m thylt trahydrofolate - en t trahydrofolate, le pr curseur des cofacteurs du folate, ne peut pas se produire. En cons quence, la carence en vitamine B12 entra ne une carence en cofacteurs foliques n cessaires plusieurs r actions biochimiques impliquant le transfert de groupes d'un carbone. En particulier, l' puisement du t trahydrofolate emp che la synth se d'approvisionnements ad quats en d soxythymidylate (dTMP) et en purines n cessaires la synth se de l'ADN dans les cellules division rapide, comme le montre la figure 33 3, section 2. L'accumulation de folate sous forme de N5-m thylt trahydrofolate et l' puisement associ des cofacteurs du t trahydrofolate dans la carence en vitamine B12 ont t appel s le pi ge du m thylfolate . C'est l' tape biochimique par laquelle la vitamine B12 et le m tabolisme de l'acide folique sont li s, et cela explique pourquoi l'an mie m galoblastique de la carence en vitamine B12 peut tre partiellement corrig e par l'ingestion de grandes quantit s d'acide folique. L'acide folique peut tre r duit en dihydrofolate par l'enzyme dihydrofolate A. N5-M thylt trahydrofolate de transfert de m thyle B. Isom risation du L-m thylmalonyl-CoA FIGURE 33 2 R actions enzymatiques utilisant la vitamine B12. N5 , N10-M thyl ne-t trahydrofolate Thymidylate synthase S rine transhydroxym thylase Folate r ductase Dihydrofolate Glycine S rine Acide folique T trahydrofolate M thylcobalamine Cobalamine M thionine Homocyst ine N5-M thyl-t trahydrofolate 231 FIGURE 33 3 R actions enzymatiques utilisant des folates. La section 1 montre la r action d pendante de la vitamine B12 qui permet la plupart des folates alimentaires d'entrer dans le pool de cofacteurs du t trahydrofolate et devient le pi ge folates de la carence en vitamine B12. La section 2 montre le cycle monophosphate de d soxythymidine (dTMP). La section 3 montre la voie par laquelle l'acide folique entre dans le pool de cofacteurs t trahydrofolate. Les doubles fl ches indiquent des voies avec plus d'une tape interm diaire. dUMP, d soxyuridine monophosphate. r ductase (figure 33 3, section 3) et servent ainsi de source de t trahydrofolate n cessaire la synth se des purines et du dTMP n cessaires la synth se de l'ADN. La carence en vitamine B12 provoque l'accumulation d'homocyst ine en raison de la formation r duite de m thylcobalamine, qui est n cessaire la conversion de l'homocyst ine en m thionine (figure 33 3, section 1). L'augmentation de l'homocyst ine s rique peut tre utilis e pour aider tablir un diagnostic de carence en vitamine B12 (Tableau 33 2). Des tudes observationnelles ont montr qu'une homocyst ine s rique lev e augmente le risque de maladie cardiovasculaire ath roscl reuse. Cependant, les essais cliniques randomis s n'ont pas montr de r duction d finitive des v nements cardiovasculaires (infarctus du myocarde, accident vasculaire c r bral) chez les patients recevant une suppl mentation en vitamines qui diminue l'homocyst ine s rique. L'autre r action qui n cessite de la vitamine B12 est l'isom risation du m thylmalonyl-CoA en succinyl-CoA par l'enzyme m thylmalonyl-CoA mutase (Figure 33 2B). En cas de carence en vitamine B12, cette conversion ne peut pas prendre et le substrat, le m thylmalonyl-CoA, ainsi que l'acide m thylmalonique s'accumulent. L'augmentation des concentrations s riques et urinaires d'acide m thylmalonique peut tre utilis e pour tayer un diagnostic de carence en vitamine B12 (Tableau 33 2). Dans le pass , on pensait qu'une accumulation anormale de m thylmalonyl-CoA provoquait les manifestations neurologiques d'une carence en vitamine B12. Cependant, de nouvelles preuves impliquent la perturbation de la voie de synth se de la m thion |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ine comme cause de probl mes neurologiques. Quelle que soit l'explication biochimique des dommages neurologiques, le point important est que l'administration d'acide folique dans le cadre d'une carence en vitamine B12 n'emp chera pas les manifestations neurologiques, m me si elle corrigera en grande partie l'an mie caus e par la carence en vitamine B12. La vitamine B12 est utilis e pour traiter ou pr venir les carences. La manifestation clinique la plus caract ristique de la carence en vitamine B12 est l'an mie macrocytaire m galoblastique (tableau 33 2), souvent associ e une leucop nie ou une thrombocytop nie l g re ou mod r e (ou les deux), et une moelle osseuse hypercellulaire caract ristique avec une accumulation d' rythro des m galoblastiques et d'autres cellules pr curseurs. Le syndrome neurologique associ une carence en vitamine B12 commence g n ralement par des paresth sies dans les nerfs p riph riques et une faiblesse et progresse vers la spasticit , l'ataxie et d'autres dysfonctionnements du syst me nerveux central. La correction de la carence en vitamine B12 arr te la progression de la maladie neurologique, mais elle peut ne pas inverser compl tement les sympt mes neurologiques pr sents depuis plusieurs mois. Bien que la plupart des patients pr sentant des anomalies neurologiques caus es par une carence en vitamine B12 pr sentent une an mie m galoblastique lorsqu'ils sont vus pour la premi re fois, les patients occasionnels pr sentent peu ou pas d'anomalies h matologiques. Une fois le diagnostic d'an mie m galoblastique pos , il faut d terminer si la carence en vitamine B12 ou en acide folique en est la cause. (Les autres causes d'an mie m galoblastique sont tr s rares.) Cela peut g n ralement tre r alis en mesurant les taux s riques des vitamines. Le test de Schilling, qui mesure l'absorption et l'excr tion urinaire de la vitamine B12 radioactivement marqu e, peut tre utilis pour mieux d finir le m canisme de la malabsorption de la vitamine B12 lorsqu'il s'av re que c'est la cause de l'an mie m galoblastique. Les causes les plus courantes de carence en vitamine B12 sont l'an mie pernicieuse, la gastrectomie partielle ou totale et les affections qui affectent l'il on distal, telles que les syndromes de malabsorption, les maladies inflammatoires de l'intestin ou la r section de l'intestin gr le. Les v g taliens stricts qui mangent un r gime sans viande et sans produits laitiers peuvent devenir d ficients en vitamine B12. L'an mie pernicieuse r sulte d'une s cr tion d fectueuse du facteur intrins que par les cellules de la muqueuse gastrique. Les patients atteints d'an mie pernicieuse pr sentent une atrophie gastrique et ne parviennent pas s cr ter de facteur intrins que (ainsi que de l'acide chlorhydrique). Ces patients ont souvent des auto-anticorps contre le facteur intrins que. Historiquement, le test de Schilling a d montr une absorption diminu e de la vitamine B12 radioactivement marqu e, qui est corrig e lorsque le facteur intrins que est administr avec de la B12 radioactive, puisque la vitamine peut alors tre normalement absorb e. Ce test est maintenant rarement effectu en raison de l'utilisation de la radioactivit dans le test. La carence en vitamine B12 se produit galement lorsque la r gion de l'il on distal qui absorbe le complexe vitamine B12-facteur intrins que est endommag e, comme lorsque l'il on est impliqu dans une maladie inflammatoire de l'intestin ou lorsque l'il on est r s qu chirurgicalement. Dans ces situations, la vitamine B12 radioactivement marqu e n'est pas absorb e dans le test de Schilling, m me lorsque le facteur intrins que est ajout . De rares cas de carence en vitamine B12 chez les enfants se sont r v l s secondaires une carence cong nitale en facteur intrins que ou des anomalies des sites r cepteurs du complexe vitamine B12-facteur intrins que situ s dans l'il on distal. Les alternatives au test de Schilling comprennent le test des anticorps contre les facteurs intrins ques et le test des taux lev s d'homocyst ine et d'acide m thylmalonique (figure 33 2) pour tablir un diagnostic d'an mie pernicieuse avec une sensibilit et une sp cificit lev es. Presque tous les cas de carence en vitamine B12 sont caus s par une malabsorption de la vitamine ; par cons quent, des injections parent rales de vitamine B12 sont n cessaires pour le traitement. Pour les patients pr sentant des maladies potentiellement r versibles, la maladie sous-jacente doit tre trait e apr s le traitement initial par la vitamine B12 par voie parent rale. La plupart des patients, cependant, n'ont pas de syndromes de carence curables et n cessitent un traitement vie avec de la vitamine B12. La vitamine B12 pour injection parent rale est disponible sous forme de cyanocobalamine ou d'hydroxocobalamine. L'hydroxocobalamine est pr f r e car elle est plus fortement li e aux prot ines et reste donc plus longtemps dans la circulation. Le traitement initial doit consister en 1 |
Pharmacologie fondamentale et clinique | 00 1000 mcg de vitamine B12 par voie intramusculaire tous les jours ou tous les deux jours pendant 1 2 semaines pour reconstituer les r serves corporelles. Le traitement d'entretien consiste en 100 1000 mcg par voie intramusculaire une fois par mois vie. Si des anomalies neurologiques sont pr sentes, des injections de traitement d'entretien doivent tre administr es toutes les 1 2 semaines pendant 6 mois avant de passer aux injections mensuelles. Les m langes oraux de facteurs intrins ques de la vitamine B12 et les extraits de foie ne doivent pas tre utilis s pour traiter la carence en vitamine B12 ; cependant, des doses orales de 1000 mcg de vitamine B12 par jour sont g n ralement suffisantes pour traiter les patients souffrant d'an mie pernicieuse qui refusent ou ne peuvent pas tol rer les injections. Une fois que l'an mie pernicieuse est en r mission apr s un traitement parent ral la vitamine B12, la vitamine peut tre administr e par voie intranasale sous forme de spray ou de gel. Des formes r duites d'acide folique sont n cessaires pour les r actions biochimiques essentielles qui fournissent des pr curseurs pour la synth se des acides amin s, des purines et de l'ADN. La carence en folate est relativement fr quente, m me si la carence est facilement corrig e par l'administration d'acide folique. Les cons quences de la carence en folate vont au-del du probl me de l'an mie, car la carence en folate est impliqu e comme cause de malformations cong nitales chez les nouveau-n s et peut jouer un r le dans les maladies vasculaires (voir encadr : Suppl mentation en acide folique : un dilemme de sant publique). partir de janvier 1998, tous les produits fabriqu s partir de c r ales enrichies aux tats-Unis et au Canada devaient tre compl t s avec de l'acide folique. Ces d cisions ont t rendues pour r duire l'incidence des anomalies cong nitales du tube neural (ATN). Des tudes pid miologiques montrent une forte corr lation entre la carence en acide folique maternel et l'incidence des MTN telles que le spina bifida et l'anenc phalie. L'exigence d'une suppl mentation en acide folique est une mesure de sant publique visant le nombre important de femmes qui ne re oivent pas de soins pr natals et qui ne sont pas conscientes de l'importance d'une ingestion ad quate d'acide folique pour pr venir les malformations cong nitales chez leurs nourrissons. Des tudes observationnelles men es dans des pays qui compl tent les c r ales avec de l'acide folique ont montr que la suppl mentation est associ e une r duction significative (20-25 %) des taux d'ATN. Les tudes observationnelles sugg rent galement que les taux d'autres types d'anomalies cong nitales (cardiaques et orofaciales) ont diminu depuis le d but de la suppl mentation. Il peut y avoir un avantage suppl mentaire pour les adultes. Le N5-m thyl-t trahydrofolate est n cessaire pour la conversion de l'homocyst ine en m thionine (Figure 33 2 ; Figure 33 3, r action 1). Une alt ration de la synth se du N5-m thylt trahydrofolate entra ne des concentrations s riques lev es d'homocyst ine. Les donn es provenant de plusieurs sources sugg rent une corr lation positive entre l'homocyst ine s rique lev e et les maladies vasculaires occlusives telles que les cardiopathies isch miques et les accidents vasculaires c r braux. Les donn es cliniques sugg rent que le programme de suppl mentation en folates a am lior le statut en folates et r duit la pr valence de l'hyperhomocyst in mie dans une population d'adultes d' ge moyen et plus g s qui n'ont pas utilis de suppl ments vitaminiques. Il existe galement des preuves qu'un acide folique ad quat prot ge contre plusieurs cancers, notamment le cancer colorectal, le cancer du sein et le cancer du col de l'ut rus. Bien que les avantages potentiels de l'acide folique suppl mentaire pendant la grossesse soient convaincants, la d cision d'exiger de l'acide folique dans les c r ales a t controvers e. Comme d crit dans le texte, l'ingestion d'acide folique peut corriger partiellement ou totalement l'an mie caus e par une carence en vitamine B12. Cependant, la suppl mentation en acide folique n'emp che pas les dommages neurologiques potentiellement irr versibles caus s par une carence en vitamine B12. Les personnes souffrant d'an mie pernicieuse et d'autres formes de carence en vitamine B12 sont g n ralement identifi es en raison de signes et de sympt mes d'an mie, qui surviennent g n ralement avant les sympt mes neurologiques. Certains opposants la suppl mentation en acide folique craignaient qu'une augmentation de l'apport en acide folique dans la population g n rale masque une carence en vitamine B12 et augmente la pr valence des maladies neurologiques chez les personnes g es. Pour mettre cela en perspective, environ 4 000 grossesses, dont 2 500 naissances vivantes, aux tats-Unis chaque ann e sont touch es par les MTN. En revanche, on estime que plus de 10% de la population g e aux tats-Unis, soit plusie |
Pharmacologie fondamentale et clinique | urs millions de personnes, sont risque de complications neuropsychiatriques de la d ficience en vitamine B12. En reconnaissance de cette controverse, la FDA a maintenu ses exigences en mati re de suppl mentation en acide folique un niveau quelque peu bas. On craint galement, sur la base d'essais cliniques observationnels et prospectifs, que des niveaux lev s d'acide folique puissent augmenter le risque de certaines maladies, telles que le cancer colorectal, pour lesquelles l'acide folique peut pr senter une courbe en forme de cloche. Des recherches suppl mentaires sont n cessaires pour d finir plus pr cis ment le niveau optimal d'enrichissement en acide folique dans les aliments et recommandations pour la suppl mentation en acide folique dans diff rentes populations et groupes d' ge. L'acide folique (acide pt roylglutamique) est compos d'un h t rocycle (pt ridine), d'acide p-aminobenzo que et d'acide glutamique (Figure 33 4). Divers nombres de fractions d'acide glutamique sont attach es la partie pt royle de la mol cule, ce qui donne des monoglutamates, des triglutamates ou des polyglutamates. L'acide folique subit une r duction, catalys e par l'enzyme dihydrofolate r ductase ( folate r ductase ), pour donner de l'acide dihydrofolique (figure 33 3, section 3). Le t trahydrofolate est ensuite transform en cofacteurs folates poss dant des unit s un carbone attach es l'azote 5, l'azote 10 ou aux deux positions (Figure 33 3). Les cofacteurs de folate sont interconvertibles par diverses r actions enzymatiques et remplissent l'importante fonction biochimique de donner des unit s d'un carbone divers niveaux d'oxydation. Dans la plupart d'entre eux, le t trahydrofolate est r g n r et devient disponible pour la r utilisation. Le r gime alimentaire am ricain moyen contient 500 700 mcg de folates par jour, dont 50 200 mcg sont g n ralement absorb s, en fonction des besoins m taboliques. Les femmes enceintes peuvent absorber jusqu' 300 400 mcg d'acide folique par jour. Diverses formes d'acide folique sont FIGURE 33 4 La structure de l'acide folique. (Reproduit, avec permission, de Murray RK et al : Harper's Biochemistry, 24th ed. McGrawHill. Copyright The McGraw-Hill Companies, Inc.) pr sent dans une grande vari t de tissus v g taux et animaux ; les sources les plus riches sont la levure, le foie, les reins et les l gumes verts. Normalement, 5 20 mg de folates sont stock s dans le foie et d'autres tissus. Les folates sont excr t s dans l'urine et les selles et sont galement d truits par le catabolisme, de sorte que les taux s riques tombent en quelques jours lorsque l'apport est diminu . tant donn que les r serves corporelles de folates sont relativement faibles et que les besoins quotidiens sont lev s, une carence en acide folique et une an mie m galoblastique peuvent se d velopper dans les 1 6 mois suivant l'arr t de la consommation d'acide folique, en fonction de l' tat nutritionnel du patient et du taux d'utilisation des folates. L'acide folique non modifi est facilement et compl tement absorb dans le j junum proximal. Les folates alimentaires, cependant, se composent principalement de formes polyglutamates de N 5-m thylt trahydrofolate. Avant l'absorption, tous les r sidus glutamyle des polyglutamates, sauf un, doivent tre hydrolys s par l'enzyme -1-glutamyl transf rase ( conjugase ) l'int rieur de la bordure en brosse de la muqueuse intestinale. Le monoglutamate N 5-m thylt trahydrofolate est ensuite transport dans la circulation sanguine par transport actif et passif, puis largement distribu dans tout le corps. l'int rieur des cellules, le N 5-m thylt trahydrofolate est converti en t trahydrofolate par la r action de d m thylation qui n cessite de la vitamine B12 (Figure 33 3, section 1). Les cofacteurs du t trahydrofolate participent aux r actions de transfert d'un carbone. Comme d crit pr c demment dans la discussion sur la vitamine B12, l'une de ces r actions essentielles produit le dTMP n cessaire la synth se de l'ADN. Dans cette r action, l'enzyme thymidylate synthase catalyse le transfert de l'unit un carbone du N 5, N10-m thyl net trahydrofolate en monophosphate de d soxyuridine (dUMP) pour former du dTMP (Figure 33 3, section 2). Contrairement toutes les autres r actions enzymatiques qui utilisent des cofacteurs folates, dans cette r action, le cofacteur est oxyd en dihydrofolate, et pour chaque mole de dTMP produite, 1 mole de t trahydrofolate est consomm e. Dans les tissus prolif ration rapide, des quantit s consid rables de t trahydrofolate sont consomm es dans cette r action, et la poursuite de la synth se de l'ADN n cessite la r g n ration continue du t trahydrofolate par r duction du dihydrofolate, catalys e par l'enzyme dihydrofolate r ductase. Le t trahydrofolate ainsi produit peut alors reformer le cofacteur N5, N10-m thyl net trahydrofolate par action de la s rine transhydroxym thylase et permettre ainsi la poursuite de la synth s |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e de dTMP. Les activit s catalytiques combin es de la synthase dTMP, de la dihydrofolate r ductase et de la s rine transhydroxym thylase sont appel es cycle de synth se dTMP. Les enzymes du cycle dTMP sont les cibles de deux m dicaments anticanc reux : le m thotrexate inhibe la dihydrofolate r ductase et un m tabolite du 5-fluorouracile inhibe la thymidylate synthase (voir chapitre 54). Les cofacteurs du t trahydrofolate participent plusieurs autres r actions essentielles. N 5- Le m thyl ne t trahydrofolate est n cessaire pour la r action d pendante de la vitamine B12 qui g n re de la m thionine de l'homocyst ine (Figure 33-2A ; Figure 33 3, section 1). De plus, les cofacteurs du t trahydrofolate donnent des unit s un carbone lors de la synth se de novo des purines essentielles. Dans ces r actions, le t trahydrofolate est r g n r et peut r int grer le pool de cofacteurs du t trahydrofolate. La carence en folate entra ne une an mie m galoblastique qui est microscopiquement indiscernable de l'an mie caus e par une carence en vitamine B12 (voir ci-dessus). Cependant, la carence en folate ne provoque pas le syndrome neurologique caract ristique observ dans la carence en vitamine B12. Chez les patients atteints d'an mie m galoblastique, le statut en folate est valu l'aide de tests de dosage du folate s rique ou du folate des globules rouges. Les taux d'acide folique dans les globules rouges ont souvent une plus grande valeur diagnostique que les taux s riques, car les taux s riques d'acide folique ont tendance tre labiles et ne refl tent pas n cessairement les taux tissulaires. La carence en acide folique est souvent caus e par un apport alimentaire insuffisant en folates. Les patients souffrant de d pendance l'alcool et les patients atteints d'une maladie du foie peuvent d velopper une carence en acide folique en raison d'une mauvaise alimentation et d'une diminution du stockage h patique des folates. Les femmes enceintes et les patients atteints d'an mie h molytique ont des besoins accrus en folates et peuvent devenir d ficients en acide folique, surtout si leur r gime alimentaire est marginal. Les preuves impliquent une carence en acide folique maternel dans la survenue d'anomalies du tube neural f tal. (Voir encadr : Suppl mentation en acide folique : un dilemme de sant publique.) Les patients atteints de syndromes de malabsorption d veloppent galement fr quemment une carence en acide folique. Les patients n cessitant une dialyse r nale sont risque de carence en acide folique car les folates sont limin s du plasma pendant la proc dure de dialyse. La carence en acide folique peut tre caus e par des m dicaments. Le m thotrexate et, dans une moindre mesure, le trim thoprime et la pyrim thamine, inhibent la dihydrofolate r ductase et peuvent entra ner une carence en cofacteurs foliques et, finalement, une an mie m galoblastique. Le traitement long terme par la ph nyto ne peut galement provoquer une carence en folate, mais il ne provoque que rarement une an mie m galoblastique. L'administration parent rale d'acide folique est rarement n cessaire, car l'acide folique par voie orale est bien absorb m me chez les patients atteints de syndromes de malabsorption. Une dose de 1 mg d'acide folique par voie orale par jour est suffisante pour inverser l'an mie m galoblastique, r tablir les taux s riques normaux de folates et reconstituer les r serves corporelles de folates chez presque tous les patients. Le traitement doit tre poursuivi jusqu' ce que la cause sous-jacente de la d ficience soit limin e ou corrig e. Un traitement peut tre n cessaire ind finiment pour les patients pr sentant une malabsorption ou une insuffisance alimentaire. Une suppl mentation en acide folique pour pr venir la carence en acide folique doit tre envisag e chez les patients haut risque, y compris les femmes enceintes, les patients souffrant de d pendance l'alcool, d'an mie h molytique, de maladie du foie ou de certaines maladies de la peau, et les patients sous dialyse r nale. Les facteurs de croissance h matopo tiques sont des hormones glycoprot iques qui r gulent la prolif ration et la diff renciation des cellules prog nitrices h matopo tiques dans la moelle osseuse. Les premiers facteurs de croissance identifier ont t appel s facteurs de stimulation des colonies car ils pouvaient stimuler la croissance de colonies de diverses cellules prog nitrices de la moelle osseuse in vitro. Beaucoup de ces facteurs de croissance ont t purifi s et clon s, et leurs effets sur l'h matopo se ont t largement tudi s. Des quantit s suffisantes de ces facteurs de croissance pour un usage clinique sont produites par la technologie de l'ADN recombinant. Parmi les facteurs de croissance h matopo tiques connus, l' rythropo tine ( po tine alfa et po tine b ta), le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF), l'interleukine |
Pharmacologie fondamentale et clinique | 11 (IL-11) et les agonistes des r cepteurs de la thrombopo tine (romiplostim et eltrombopag) sont actuellement utilis s en clinique. Les facteurs de croissance h matopo tiques et les m dicaments qui imitent leur action ont des effets complexes sur la fonction d'une grande vari t de types cellulaires, y compris les cellules non h matologiques. Leur utilit dans d'autres domaines de la m decine, en particulier en tant que m dicaments anticanc reux et anti-inflammatoires potentiels, est l' tude. L' rythropo tine, une glycoprot ine de 34 39 kDa, a t le premier facteur de croissance h matopo tique humain tre isol . Il a t purifi l'origine partir de l'urine de patients atteints d'an mie s v re. Humain recombinant l' rythropo tine (rHuEPO, po tine alfa) est produite dans un syst me d'expression cellulaire de mammif re. Apr s administration intraveineuse, l' rythropo tine a une demi-vie s rique de 4 13 heures chez les patients atteints d'insuffisance r nale chronique. Il n'est pas limin par dialyse. Il est mesur en unit s internationales (UI). La darb po tine alfa est une forme modifi e d' rythropo tine qui est plus fortement glycosyl e la suite de changements dans les acides amin s. La demi-vie de la darb po tine alfa est deux trois fois plus longue que celle de l' po tine alfa. Le m thoxy poly thyl ne glycol epoetin beta est une isoforme de l' rythropo tine attach e de mani re covalente un long polym re de poly thyl ne glycol. Ce produit recombinant longue dur e de vie est administr en une seule dose intraveineuse ou sous-cutan e des intervalles de 2 semaines ou de mois, tandis que l' po tine alfa est g n ralement administr e trois fois par semaine et la darb po tine est administr e une fois par semaine. L' rythropo tine stimule la prolif ration et la diff renciation rythro diennes en interagissant avec les r cepteurs de l' rythropo tine sur les prog niteurs des globules rouges. Le r cepteur de l' rythropo tine est un membre de la superfamille JAK/ STAT des r cepteurs des cytokines qui utilisent la phosphorylation des prot ines et l'activation du facteur de transcription pour r guler la fonction cellulaire (voir chapitre 2). L' rythropo tine induit galement la lib ration de r ticulocytes de la moelle osseuse. L' rythropo tine endog ne est produite principalement dans le rein. En r ponse l'hypoxie tissulaire, une plus grande quantit d' rythropo tine est produite par une augmentation du taux de transcription du g ne de l' rythropo tine. Cela entra ne une correction de l'an mie, condition que la r ponse de la moelle osseuse ne soit pas alt r e par une carence nutritionnelle en globules rouges (en particulier une carence en fer), des troubles primaires de la moelle osseuse (voir ci-dessous) ou une suppression de la moelle osseuse par des m dicaments ou des maladies chroniques. Normalement, il existe une relation inverse entre le taux d'h matocrite ou d'h moglobine et le taux d' rythropo tine s rique. Les personnes non an miques ont des taux s riques d' rythropo tine inf rieurs 20 UI/L. mesure que les taux d'h matocrite et d'h moglobine diminuent et que l'an mie devient plus s v re, le taux s rique d' rythropo tine augmente de fa on exponentielle. Les patients atteints d'an mie mod r ment s v re ont g n ralement des taux d' rythropo tine compris entre 100 et 500 UI/L, et les patients atteints d'an mie s v re peuvent avoir des taux de milliers d'UI/L. L'exception la plus importante cette relation inverse est l'an mie de l'insuffisance r nale chronique. Chez les patients atteints d'insuffisance r nale, les taux d' rythropo tine sont g n ralement faibles car les reins ne peuvent pas produire le facteur de croissance. Ce sont les patients les plus susceptibles de r pondre au traitement par rythropo tine exog ne. Dans la plupart des troubles primaires de la moelle osseuse (an mie aplasique, leuc mies, troubles my loprolif ratifs et my lodysplasiques, etc.) et dans la plupart des an mies nutritionnelles et secondaires, les taux d' rythropo tine endog ne sont lev s, il y a donc moins de probabilit de r ponse l' rythropo tine exog ne (mais voir ci-dessous). La disponibilit d'agents stimulant l' rythropo se (ASE) a eu un impact positif significatif chez les patients atteints de plusieurs types d'an mie (Tableau 33 4). Les ASE am liorent constamment le taux d'h matocrite et d'h moglobine, liminent souvent le besoin de transfusions et am liorent de mani re fiable les indices de qualit de vie. Les ASE sont utilis s syst matiquement chez les patients souffrant d'an mie secondaire une maladie r nale chronique. Chez les patients trait s par ASE, une augmentation du nombre de r ticulocytes est g n ralement observ e en environ 10 jours et une augmentation des taux d'h matocrite et d'h moglobine en 2 6 semaines. Les doses d'ASE sont ajust es pour maintenir une h moglobine cible jusqu' , mais ne d passant pas, 10 12 g/dL. Pour soutenir l'augmentation de l' rythropo se, pre |
Pharmacologie fondamentale et clinique | sque tous les patients atteints d'insuffisance r nale chronique ont besoin d'une suppl mentation en fer par voie orale ou parent rale. Une suppl mentation en folate peut galement tre n cessaire chez certains patients. Chez certains patients, l' rythropo tine est galement utilis e pour r duire le besoin de transfusion de globules rouges chez les patients subissant une chimioth rapie anticanc reuse my losuppressive qui ont un taux d'h moglobine inf rieur 10 g/dL, et chez certains patients pr sentant des syndromes my lodysplasiques faible risque et une an mie n cessitant une transfusion de globules rouges. Les patients qui ont des taux s riques d' rythropo tine disproportionnellement bas pour leur degr d'an mie sont les plus susceptibles de r pondre au traitement. Les patients pr sentant des taux d' rythropo tine endog ne inf rieurs 100 UI/L ont les meilleures chances de r ponse, bien que les patients pr sentant des taux d' rythropo tine compris entre 100 et 500 UI/L r pondent occasionnellement. Le m thoxy poly thyl ne glycol po tine b ta ne doit pas tre utilis pour le traitement de l'an mie caus e par la chimioth rapie anticanc reuse, car un essai clinique a r v l un nombre significativement plus lev de d c s chez les patients recevant cette forme d' rythropo tine. L' rythropo tine est l'un des m dicaments couramment utilis s ill galement par les athl tes d'endurance pour am liorer les performances. D'autres m thodes telles que la transfusion autologue de globules rouges ou l'utilisation d'androg nes ont galement t utilis es pour augmenter l'h moglobine. Le dopage sanguin constitue un risque grave pour la sant des athl tes et, en tant que forme de tricherie, est universellement interdit et r guli rement test lors d' v nements sportifs. Les effets ind sirables les plus courants de l' rythropo tine sont l'hypertension et les complications thrombotiques. Les ASE augmentent le risque d' v nements cardiovasculaires graves, d' v nements thromboemboliques, d'accidents vasculaires c r braux et de mortalit dans les tudes cliniques lorsqu'ils sont administr s pour soutenir l'h moglobine TABLEAU 33 4 Utilisations cliniques des facteurs de croissance h matopo tiques et des agents qui imitent leurs actions. des niveaux sup rieurs 11 g/dL. En outre, une m ta-analyse de 51 essais contr l s par placebo d'ASE chez des patients canc reux a signal une augmentation du taux de mortalit toutes causes confondues et de thrombose veineuse chez ceux recevant un ASE. Sur la base des preuves accumul es, il est recommand que le taux d'h moglobine ne d passe pas 11 g/dL chez les patients atteints d'insuffisance r nale chronique recevant un ASE, et que les ASE soient utilis s de mani re prudente chez les patients canc reux (par exemple, lorsque les taux d'h moglobine sont <10 g/dL) et avec la dose la plus faible n cessaire pour viter la transfusion. Il est en outre recommand de ne pas utiliser d'ASE lorsqu'un traitement anticanc reux est administr dans un but curatif. Les r actions allergiques aux ASE ont t peu fr quentes. Il y a eu un petit nombre de cas d' rythroblastop nie pure ( rythroblastop nie) accompagn s d'anticorps neutralisants dirig s contre l' rythropo tine. L' rythroblastop nie a t le plus souvent observ e chez les patients dialys s trait s par voie sous-cutan e pendant une longue p riode avec une forme particuli re d' po tine alfa (Eprex avec un stabilisant polysorbate 80 plut t que de l'albumine s rique humaine) qui n'est pas disponible aux tats-Unis. Apr s que les organismes de r glementation eurent exig qu'Eprex soit administr par voie intraveineuse plut t que par voie sous-cutan e, le taux d' rythroblastop nie associ e l'ASE a diminu . Cependant, de rares cas ont encore t observ s avec tous les ASE administr s par voie sous-cutan e pendant de longues p riodes chez des patients atteints d'insuffisance r nale chronique. Le G-CSF et le GM-CSF, les deux facteurs de croissance my lo des actuellement disponibles pour une utilisation clinique, ont t purifi s l'origine partir de lign es cellulaires humaines cultiv es (Tableau 33 4). Le G-CSF humain recombinant (rHuG-CSF ; filgrastim) est produit dans un syst me d'expression bact rien. Il s'agit d'un peptide non glycosyl de 175 acides amin s, d'un poids mol culaire de 18 kDa. Le Tbo-filgastrim est similaire au filgrastim, avec des diff rences structurelles mineures et une activit quivalente. Le GM-CSF humain recombinant (rHuGM-CSF ; sargramostim) est produit dans un syst me d'expression de levure. Il s'agit d'un peptide partiellement glycosyl de 127 acides amin s, comprenant trois esp ces mol culaires avec des poids mol culaires de 15 500, 15 800 et 19 500. Ces pr parations ont une demi-vie s rique de 2 7 heures apr s l'administration intraveineuse ou sous-cutan e. Le pegfilgrastim, un produit de conjugaison covalent du filgrastim et d'une forme de poly thyl ne glycol, a une demi-vie s rique beaucoup plus longue que |
Pharmacologie fondamentale et clinique | le G-CSF recombinant, et il peut tre inject une fois par cycle de chimioth rapie my losuppressive au lieu de quotidiennement pendant plusieurs jours. Le l nograstim, largement utilis en Europe, est une forme glycosyl e du G-CSF recombinant. Les facteurs de croissance my lo de stimulent la prolif ration et la diff renciation en interagissant avec des r cepteurs sp cifiques trouv s sur les cellules prog nitrices my lo des. Comme le r cepteur de l' rythropo tine, ces r cepteurs sont membres de la superfamille JAK/STAT (voir chapitre 2). Le G-CSF stimule la prolif ration et la diff renciation des prog niteurs d j engag s dans la lign e des neutrophiles. Il active galement l'activit phagocytaire des neutrophiles matures et prolonge leur survie dans la circulation. Le G-CSF a galement une capacit remarquable mobiliser les cellules souches h matopo tiques, c'est- -dire augmenter leur concentration dans le sang p riph rique. Cet effet biologique sous-tend une avanc e majeure dans la transplantation : l'utilisation de cellules souches du sang p riph rique (CSP) plut t que de cellules souches de la moelle osseuse pour la transplantation autologue et allog nique de cellules souches h matopo tiques (voir ci-dessous). Le GM-CSF a des actions biologiques plus larges que le G-CSF. C'est un facteur de croissance h matopo tique multipotent qui stimule la prolif ration et la diff renciation des cellules prog nitrices granulocytaires pr coces et tardives ainsi que des prog niteurs rythro des et m gacaryocytes. Comme le G-CSF, le GM-CSF stimule galement la fonction de Num ration absolue des neutrophiles Le GM-CSF agit conjointement avec l'interleukine-2 pour stimuler la prolif ration des lymphocytes T et semble tre un facteur localement actif au site de l'inflammation. Le GM-CSF mobilise les cellules souches du sang p riph rique, mais il est significativement moins efficace et plus toxique que le G-CSF cet gard. A. Neutrop nie induite par la chimioth rapie du cancer La neutrop nie est un effet ind sirable fr quent des m dicaments cytotoxiques utilis s pour traiter le cancer et augmente le risque d'infection grave chez les patients recevant une chimioth rapie. Contrairement au traitement de l'an mie et de la thrombocytop nie, la transfusion de patients neutrop niques avec des granulocytes pr lev s sur des donneurs est effectu e rarement et avec un succ s limit . L'introduction du G-CSF en 1991 a repr sent une tape importante dans le traitement de la neutrop nie induite par la chimioth rapie. Ce facteur de croissance acc l re consid rablement le taux de r cup ration des neutrophiles apr s une chimioth rapie my losuppressive forte dose (Figure 33 5). Il r duit la dur e de la neutrop nie et augmente g n ralement le nombre de nadir, le nombre de neutrophiles le plus bas observ apr s un cycle de chimioth rapie. La capacit du G-CSF augmenter le nombre de neutrophiles apr s une chimioth rapie my losuppressive est presque universelle, mais son impact sur les r sultats cliniques est plus variable. De nombreux essais cliniques et m ta-analyses, mais pas tous, ont montr que le G-CSF r duit les pisodes de neutrop nie f brile, les besoins en antibiotiques large spectre, les infections et les jours d'hospitalisation. Les essais cliniques n'ont pas montr d'am lioration de la survie chez les patients canc reux trait s par G-CSF. Les directives cliniques pour l'utilisation du G-CSF apr s une chimioth rapie cytotoxique recommandent de r server le G-CSF aux patients haut risque de neutrop nie f brile en fonction de l' ge, des ant c dents m dicaux et des caract ristiques de la maladie ; les patients recevant des sch mas de chimioth rapie dose intensive qui pr sentent un risque sup rieur 20 % de provoquer une neutrop nie f brile 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 FIGURE 33 5 Effets du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF ; ligne rouge) ou du placebo (ligne verte) sur le nombre absolu de neutrophiles (Nan) apr s une chimioth rapie cytotoxique pour le cancer du poumon. Des doses de m dicaments chimioth rapeutiques ont t administr es les jours 1 et 3. Les injections de G-CSF ou de placebo ont commenc le jour 4 et se sont poursuivies quotidiennement jusqu'au jour 12 ou 16. Le premier pic de PNN refl te le recrutement de cellules matures par le LCR G-. Le deuxi me pic refl te une augmentation marqu e de la production de nouveaux neutrophiles par la moelle osseuse sous stimulation par le G-CSF. (La PNN normale est de 2,2-8,6 109/L.) (Reproduit, avec permission, de Crawford J et al : Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer. N Engl J Med 1991 ;325:164. Copyright 2018 Massachusetts Medical Society. Reproduit avec la permission de la Massachusetts Medical Society.) neutrop nie ; patients pr sentant un pisode ant rieur de neutrop nie f brile apr s une chimioth rapie cytotoxique ; patients ha |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ut risque de neutrop nie f brile ; et patients peu susceptibles de survivre un pisode de neutrop nie f brile. Le pegfilgrastim est une alternative au G-CSF pour la pr vention de la neutrop nie f brile induite par la chimioth rapie. Le pegfilgrastim peut tre administr une fois par cycle de chimioth rapie, et il peut raccourcir la p riode de neutrop nie s v re l g rement plus que le G-CSF. Comme le G-CSF et le pegfilgrastim, le GM-CSF r duit galement la dur e de la neutrop nie apr s une chimioth rapie cytotoxique. Il a t plus difficile de montrer que le GM-CSF r duit l'incidence de la neutrop nie f brile, probablement parce que le GM-CSF lui-m me peut induire de la fi vre. Dans le traitement de la neutrop nie induite par la chimioth rapie, le G-CSF 5 mcg/kg par jour ou le GM-CSF 250 mcg/m2 par jour est g n ralement commenc dans les 24 72 heures suivant la fin de la chimioth rapie et est poursuivi jusqu' ce que le nombre absolu de neutrophiles soit sup rieur 10 000 cellules/ L. Le pegfilgrastim est administr en dose unique de 6 mg. L'utilit et la s curit des facteurs de croissance my lo des dans les soins de soutien post-chimioth rapie des patients atteints de leuc mie my lo de aigu (LMA) ont fait l'objet d'un certain nombre d'essais cliniques. tant donn que les cellules leuc miques proviennent de prog niteurs dont la prolif ration et la diff renciation sont normalement r gul es par des facteurs de croissance h matopo tiques, y compris le GM-CSF et le G-CSF, on craignait que les facteurs de croissance my lo des puissent stimuler la croissance des cellules leuc miques et augmenter le taux de rechute. Les r sultats des essais cliniques randomis s sugg rent que le G-CSF et le GM-CSF sont s rs apr s l'induction et la consolidation traitement de la leuc mie my lo de et lymphoblastique. Rien n'indique que ces facteurs de croissance r duisent le taux de r mission ou augmentent le taux de rechute. Au contraire, les facteurs de croissance acc l rent la r cup ration des neutrophiles et r duisent les taux d'infection et les jours d'hospitalisation. Le G-CSF et le GM-CSF sont tous deux approuv s par la FDA pour le traitement des patients atteints de Lam. B. Autres applications Le G-CSF et le GM-CSF se sont galement r v l s efficaces dans le traitement de la neutrop nie associ e la neutrop nie cong nitale, la neutrop nie cyclique, la my lodysplasie et l'an mie aplasique. De nombreux patients atteints de ces troubles r pondent par une augmentation rapide et parfois spectaculaire du nombre de neutrophiles. Dans certains cas, cela entra ne une diminution de la fr quence des infections. Comme ni le G-CSF ni le GM-CSF ne stimulent la formation d' rythrocytes et de plaquettes, ils sont parfois combin s d'autres facteurs de croissance pour le traitement de la pancytop nie. Les facteurs de croissance my lo des jouent un r le important dans la transplantation autologue de cellules souches chez les patients subissant une chimioth rapie forte dose. La chimioth rapie haute dose avec support de cellules souches autologues est de plus en plus utilis e pour traiter les patients atteints de tumeurs r sistantes aux doses standard de m dicaments chimioth rapeutiques. Les r gimes forte dose produisent une my losuppression extr me ; la my losuppression est ensuite contrecarr e par la r infusion des propres cellules souches h matopo tiques du patient (qui sont collect es avant la chimioth rapie). L'administration de G-CSF ou de GM-CSF t t apr s la greffe autologue de cellules souches r duit le temps de greffe et de r cup ration de la neutrop nie chez les patients recevant des cellules souches obtenues soit partir de la moelle osseuse, soit partir du sang p riph rique. Ces effets sont observ s chez les patients trait s pour un lymphome ou pour des tumeurs solides. Le G-CSF et le GM-CSF sont galement utilis s pour soutenir les patients qui ont re u une greffe allog nique de moelle osseuse pour le traitement des tumeurs malignes h matologiques ou des tats d'insuffisance m dullaire. Dans ce contexte, les facteurs de croissance acc l rent la gu rison de la neutrop nie sans augmenter l'incidence de la maladie aigu du greffon contre l'h te. Peut- tre que le r le le plus important des facteurs de croissance my lo de dans la transplantation est la mobilisation des CSP. Les cellules souches pr lev es dans le sang p riph rique ont presque remplac la moelle osseuse en tant que pr paration h matopo tique utilis e pour la transplantation autologue et allog nique. Les cellules peuvent tre pr lev es dans un cadre ambulatoire avec une proc dure qui vite une grande partie du risque et de l'inconfort du pr l vement de moelle osseuse, y compris la n cessit d'une anesth sie g n rale. En outre, il existe des preuves que la greffe de CSP entra ne une greffe plus rapide de toutes les lign es cellulaires h matopo tiques et une r duction des taux d' chec de la greffe ou de r cup ration retard e des plaquettes. Le G- |
Pharmacologie fondamentale et clinique | CSF est la cytokine la plus couramment utilis e pour la mobilisation des PBSC en raison de son efficacit accrue et de sa toxicit r duite par rapport au GM-CSF. Pour mobiliser les cellules souches en vue d'une transplantation autologue, les donneurs re oivent 5 10 mcg/kg par jour par voie sous-cutan e pendant 4 jours. Le cinqui me jour, ils subissent une leucaph r se. Le succ s de la transplantation de CSP d pend de la transfusion d'un nombre ad quat de cellules souches. CD34, un antig ne pr sent sur les cellules prog nitrices pr coces et absent des cellules tardives, engag es, est utilis comme marqueur des cellules souches requises. L'objectif est de perfuser au moins 5 106 cellules CD34/kg ; ce nombre de cellules CD34 entra ne g n ralement une greffe rapide et durable de toutes les lign es cellulaires. Il peut falloir plusieurs leucoph r ses distinctes pour collecter suffisamment de cellules CD34, en particulier chez les patients plus g s et les patients qui ont t expos s la radioth rapie ou la chimioth rapie. Pour les patients atteints de my lome multiple ou de lymphome non hodgkinien qui r pondent de mani re sous-optimale au G-CSF seul, le nouveau mobilisateur de cellules souches h matopo tiques pl rixafor peut tre ajout au G-CSF. Le pl rixafor est une mol cule bicyclam initialement d velopp e comme m dicament anti-VIH en raison de sa capacit inhiber le r cepteur 4 des chimiokines CXC (CXCR4), un co-r cepteur de l'entr e du VIH dans les lymphocytes T CD4+ (voir chapitre 49). Les premiers essais cliniques du pl rixafor ont r v l une capacit remarquable augmenter les cellules CD34 dans le sang p riph rique. Le pl rixafor mobilise les cellules CD34 en emp chant le facteur-1 d riv des cellules stromales de la chimiokine (CXCL12) de se lier CXCR4 et en dirigeant les cellules CD34 vers la moelle osseuse. Le pl rixafor est administr par injection sous-cutan e apr s 4 jours de traitement au G-CSF et 11 heures avant la leucaph r se ; il peut tre utilis avec le G-CSF jusqu' 4 jours cons cutifs. Le pl rixafor est limin principalement par voie r nale et doit tre ajust en fonction de la dose chez les patients atteints d'insuffisance r nale. Le m dicament est bien tol r ; les effets ind sirables les plus courants associ s son utilisation sont les r actions au site d'injection, les troubles gastro-intestinaux, les tourdissements, la fatigue et les maux de t te. Bien que les trois facteurs de croissance aient des effets similaires sur le nombre de neutrophiles, le G-CSF et le pegfilgrastim sont utilis s plus fr quemment que le GM-CSF car ils sont mieux tol r s. Le G-CSF et le pegfilgrastim peuvent causer des douleurs osseuses, qui disparaissent lorsque les m dicaments sont arr t s. Le GM-CSF peut provoquer des effets secondaires plus graves, en particulier des doses plus lev es. Il s'agit notamment de fi vre, de malaise, d'arthralgies, de myalgies et d'un syndrome de fuite capillaire caract ris par un d me p riph rique et des panchements pleuraux ou p ricardiques. Des r actions allergiques sont possibles. La rupture spl nique est une complication rare mais grave de l'utilisation du G-CSF pour la mobilisation des CSP. Les patients atteints de thrombocytop nie pr sentent un risque lev d'h morragie. Bien que la transfusion plaquettaire soit couramment utilis e pour traiter la thrombocytop nie, cette proc dure peut provoquer des effets ind sirables chez le receveur ; en outre, un nombre important de patients ne pr sentent pas l'augmentation attendue de la num ration plaquettaire. La thrombopo tine (TPO) et l'IL-11 semblent toutes deux tre des r gulateurs endog nes cl s de la production plaquettaire. Une forme recombinante d'IL-11 a t le premier agent obtenir l'approbation de la FDA pour le traitement de la thrombocytop nie. La thrombopo tine humaine recombinante et une forme p gyl e d'une prot ine de thrombopo tine humaine raccourcie ont fait l'objet d' tudes cliniques approfondies dans les ann es 1990. Cependant, le d veloppement ult rieur a t abandonn apr s que des auto-anticorps dirig s contre la thrombopo tine native se soient form s chez des sujets humains sains et aient provoqu une thrombocytop nie. Les efforts se sont concentr s sur la recherche de nouveaux agonistes non immunog nes du r cepteur de la thrombopo tine, connu sous le nom de Mpl. Deux agonistes de la thrombopo tine (romiplostim et eltrombopag) sont approuv s pour le traitement de la thrombocytop nie. L'interleukine-11 est une prot ine de 65 85 kDa produite par les fibroblastes et les cellules stromales de la moelle osseuse. Oprelvekin, la forme recombinante de l'IL-11 approuv e pour un usage clinique (Tableau 33 4), est produite par expression chez Escherichia coli. La demi-vie de l'IL-11 est de 7 8 heures lorsque le m dicament est inject par voie sous-cutan e. Le romiplostim est un peptide agoniste de la thrombopo tine li de mani re covalente des fragments d'anticorps qui servent p |
Pharmacologie fondamentale et clinique | rolonger la demi-vie du peptide. Le peptide de liaison la Mpl n'a pas d'homologie de s quence avec la thrombopo tine humaine, et il n'y a aucune preuve dans des tudes animales ou humaines que le peptide de liaison la Mpl ou le romiplostim induit des anticorps contre la thrombopo tine. Apr s administration sous-cutan e, le romiplostim est limin par le syst me r ticulo-endoth lial avec une demi-vie moyenne de 3 4 jours. Sa demi-vie est inversement li e la num ration plaquettaire s rique ; elle a une demi-vie plus longue chez les patients atteints de thrombocytop nie et une demi-vie plus courte chez les patients dont la num ration plaquettaire est revenue des niveaux normaux. Le romiplostim est approuv pour le traitement des patients atteints de thrombocytop nie immunitaire chronique qui ont eu une r ponse inad quate d'autres traitements. Eltrombopag est une petite mol cule agoniste de la thrombopo tine non peptidique active par voie orale approuv e pour le traitement des patients atteints de thrombocytop nie immunitaire chronique qui ont eu une r ponse inad quate d'autres traitements, et pour le traitement de la thrombocytop nie chez les patients atteints d'h patite C pour permettre l'initiation du traitement par interf ron. Apr s administration orale, les concentrations maximales d'eltrombopag sont observ es en 2 6 heures et la demi-vie est de 26 35 heures. Eltrombopag est excr t principalement dans les selles. L'interleukine-11 agit par l'interm diaire d'un r cepteur sp cifique des cytokines de surface cellulaire pour stimuler la croissance de plusieurs cellules lympho des et my lo des. Il agit en synergie avec d'autres facteurs de croissance pour stimuler la croissance des prog niteurs m gacaryocytaires primitifs et, surtout, augmente le nombre de plaquettes p riph riques et de neutrophiles. Le romiplostim a une forte affinit pour le r cepteur Mpl humain. Eltrombopag interagit avec la transmembrane domaine du r cepteur Mpl. Les deux m dicaments induisent une signalisation par la voie du r cepteur Mpl et provoquent une augmentation dose-d pendante du nombre de plaquettes. Le romiplostim est administr une fois par semaine par injection sous-cutan e. Eltrombopag est un m dicament oral. Pour les deux m dicaments, les r ponses maximales de la num ration plaquettaire sont observ es dans environ 2 semaines. L'interleukine-11 est approuv e pour la pr vention secondaire de la thrombocytop nie chez les patients recevant une chimioth rapie cytotoxique pour le traitement des cancers non my lo des. Les essais cliniques montrent qu'il r duit le nombre de transfusions plaquettaires requises par les patients pr sentant une thrombocytop nie s v re apr s un pr c dent cycle de chimioth rapie. Bien que l'IL-11 ait de larges effets stimulateurs sur les lign es cellulaires h matopo tiques in vitro, elle ne semble pas avoir d'effets significatifs sur la leucop nie caus e par la chimioth rapie my losuppressive. L'interleukine-11 est administr e par injection sous-cutan e une dose de 50 mcg/kg par jour. Il commence 6 24 heures apr s la fin de la chimioth rapie et se poursuit pendant 14 21 jours ou jusqu' ce que la num ration plaquettaire d passe le nadir et atteigne plus de 50 000 cellules/ L. Chez les patients atteints de thrombocytop nie immunitaire chronique qui n'ont pas r pondu de mani re ad quate un traitement ant rieur par st ro des, immunoglobulines ou spl nectomie, le romiplostim et l'eltrombopag augmentent significativement le nombre de plaquettes chez la plupart des patients. Les deux m dicaments sont utilis s la dose minimale requise pour maintenir une num ration plaquettaire sup rieure 50 000 cellules/ L. Les effets ind sirables les plus courants de l'IL-11 sont la fatigue, les maux de t te, les tourdissements et les effets cardiovasculaires. Les effets cardiovasculaires comprennent l'an mie (due l'h modilution), la dyspn e (due l'accumulation de liquide dans les poumons) et les arythmies auriculaires transitoires. Une hypokali mie a galement t observ e chez certains patients. La plupart de ces effets ind sirables semblent tre r versibles si le m dicament est arr t . Eltrombopag est potentiellement h patotoxique et la fonction h patique doit tre surveill e, en particulier chez les patients atteints d'h patite C. Une thrombose veineuse portale a galement t rapport e avec eltrombopag et romiplostim dans le cadre d'une maladie h patique chronique. Chez les patients atteints de syndromes my lodysplasiques, le romiplostim augmente le nombre de blastes et le risque de progression vers une leuc mie my lo de aigu . Une fibrose m dullaire a t observ e avec les agonistes de la thrombopo tine, mais elle est g n ralement r versible l'arr t du m dicament. Une thrombocytop nie de rebond a t observ e apr s l'arr t des agonistes de la TPO. Gluconate ferreux et fumarate ferreux : Pr parations de fer par voie orale Dextrane de fer, complexe de saccharose de fer, complexe |
Pharmacologie fondamentale et clinique | de gluconate ferrique de sodium, carboxymaltose ferrique et ferumoxytol : les pr parations parent rales peuvent causer de la douleur, des r actions d'hypersensibilit N cessaire pour la biosynth se de l'h me et des prot ines contenant de l'h me, y compris l'h moglobine et la myoglobine Fournitures ad quates n cessaires la synth se normale de l'h me Carence en fer, qui se manifeste sous forme de pr paration Syst me endog ne compliqu pour absorber, stocker et transporter le fer Toxicit : un surdosage aigu entra ne une gastro-ent rite n crosante, des douleurs abdominales, une diarrh e sanglante, un choc, une l thargie et une h mochromatose, avec des dommages au c ur, au foie, au pancr as et d'autres organes La voie d'administration pr f r e est la voie IM ou SC Toxicit : une administration IV rapide peut provoquer une hypotension Une neurotoxicit et une sensibilit accrue certaines infections se sont produites avec une utilisation long terme D f rasirox : un ch lateur du fer administr par voie orale pour le traitement de l'h mochromatose An mie, en particulier an mie associ e une insuffisance r nale chronique, une infection par le VIH, un cancer et une pr maturit pr vention de la n cessit d'une transfusion chez les patients subissant certains types de chirurgie lective IV ou SC 1 3 fois par semaine po tinalfaAgoniste des r cepteurs de l' rythropo tine exprim s par les prog niteurs des globules rouges Stimule la prolif ration et la diff renciation rythro diennes et induit la lib ration de r ticulocytes osseuse) Darbepoetin alfa : Forme glycosyl e action prolong e administr e chaque semaine M thoxy poly thyl ne glycol- po tine b ta : forme action prolong e administr e 1 2 fois par mois Toxicit : hypertension, complications thrombotiques et, tr s rarement, aplasie rythrocytaire pure Pour r duire le risque d' v nements c r brovasculaires graves, les taux d'h moglobine doivent tre maintenus <12 g/dL Pegfilgrastim : Forme de filgrastim action prolong e li e de mani re covalente un type de poly thyl ne glycol Tbo-filgrastim : Semblable au filgrastim GM-CSF (sargramostim) : facteur de croissance my lo de qui agit par l'interm diaire d'un r cepteur GM-CSF distinct pour stimuler la prolif ration et la diff renciation des cellules prog nitrices granulocytaires pr coces et tardives, et des prog niteurs rythro des et m gacaryocytes ; les utilisations cliniques sont similaires celles du G-CSF, mais il est plus susceptible que le G-CSF de provoquer de la fi vre, une arthralgie, une myalgie et un syndrome de fuite capillaire Pl rixafor : antagoniste du CXCR4 utilis en association avec le G-CSF pour la mobilisation des cellules du sang p riph rique avant la transplantation autologue chez les patients atteints de my lome multiple ou de lymphome non hodgkinien qui ont r pondu de mani re sous-optimale au G-CSF seul Romiplostim : agoniste de la thrombopo tine administr par voie sous-cutan e approuv pour le traitement de la thrombocytop nie immunitaire chronique avec une r ponse insuffisante aux corticost ro des, l'immunoglobuline intraveineuse ou la spl nectomie. Eltrombopag : agoniste de la thrombopo tine actif par voie orale approuv pour le traitement de la thrombocytop nie immunitaire chronique avec une r ponse insuffisante aux corticost ro des, l'immunoglobuline intraveineuse ou la spl nectomie ; et pour le traitement de la thrombocytop nie dans l'h patite C pour permettre l'utilisation de th rapies base d'interf ron. D feroxamine G n rique, Desferal Epoetin alfa Erythropoietin (EPO), Epogen, Procrit Filgrastim (G-CSF) Neupogen, Granix Acide folique (folacine, acide pt roylglutamique) G n rique Oral : Voir Tableau 33 3. Fer dextran (parent ral) INFeD, Dexferrum Cyanocobalamine ou hydroxocobalamine nasale g n riques orales, parent rales Nascobal, CaloMist Aapro MS et al, European Organisation for Research and Treatment of Cancer : 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy- induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer 2011 ;47:8. Albaramki J et al : Parenteral versus oral iron therapy for adults and children with chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev 2012 ;(1) :CD007857. Auerbach M, Al Talib K : Le dextrane de fer de faible poids mol culaire et le saccharose de fer ont des profils de s curit comparatifs similaires dans les maladies r nales chroniques. Kidney Int 2008 ;73:528. Barzi A, Sekeres MA : Syndromes my lodysplasiques : une approche pratique du diagnostic et du traitement. Cleve Clin J Med 2010 ;77:37. Brittenham GM : Th rapie de ch lation du fer pour la surcharge transfusionnelle en fer. N Engl J Med 2011 ;364:146. Clark SF : An mie ferriprive : diagnostic et prise en charge. Curr Opin Gastroenterol 2009 ;25:122. Darshan D, Fraer DM, Anderson GJ : Molecular basis of i |
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Pharmacologie fondamentale et clinique | rculantes et les facteurs de coagulation n'y adh rent normalement pas de mani re appr ciable. Dans le cadre d'une l sion vasculaire, la couche de cellules endoth liales subit rapidement une s rie de changements entra nant un ph notype plus procoagulant. La l sion expose des prot ines r actives de la matrice sous-endoth liale telles que le collag ne et le facteur von Willebrand, ce qui entra ne une adh rence et une activation plaquettaires, ainsi que la s cr tion et la synth se de vasoconstricteurs et de mol cules de recrutement et d'activation plaquettaires. Ainsi, le thromboxane A2 (TXA2) est synth tis partir de l'acide arachidonique dans les plaquettes et est un activateur plaquettaire et un vasoconstricteur puissant. Les produits s cr t s partir des granules plaquettaires comprennent l'ad nosine diphosphate (ADP), un puissant inducteur de l'agr gation plaquettaire, et la s rotonine (5-HT), qui stimule FIGURE 34 1 Formation de thrombus au site de la paroi vasculaire endommag e (CE, cellule endoth liale) et r le des plaquettes et des facteurs de coagulation. Les r cepteurs de la membrane plaquettaire comprennent le r cepteur de la glycoprot ine (GP) Ia, qui se lie au collag ne (C) ; le r cepteur GP Ib, qui se lie au facteur von Willebrand (vWF) ; et le r cepteur GP IIb/IIIa, qui se lie au fibrinog ne et d'autres macromol cules. La prostacycline antiplaquettaire (PGI2) est lib r e de l'endoth lium. Les substances d'agr gation lib r es par les plaquettes d granulantes comprennent l'ad nosine diphosphate (ADP), le thromboxane A2 (TXA2) et la s rotonine (5-HT). La production de facteur Xa par les voies intrins ques et extrins ques est d taill e dans la figure 34 2. (Redessin et reproduit, avec permission, partir de Simoons ML, Decker JW : Nouvelles orientations en mati re de traitement anticoagulant et antiplaquettaire. [Editorial]. Br Heart J 1995 ;74:337.) agr gation and vasoconstriction. L'activation des plaquettes entra ne un changement de conformation du r cepteur de l'int grine IIb III (IIb/IIIa), lui permettant de se lier au fibrinog ne, qui r ticule les plaquettes adjacentes, entra nant l'agr gation et la formation d'un bouchon plaquettaire (Figure 34 1). Simultan ment, la cascade du syst me de coagulation est activ e, entra nant la g n ration de thrombine et un caillot de fibrine, qui stabilise le bouchon plaquettaire (voir ci-dessous). La connaissance du m canisme h mostatique est importante pour le diagnostic des troubles de la coagulation. Les patients pr sentant des anomalies dans la formation du bouchon plaquettaire primaire (anomalies de l'h mostase primaire, par exemple, anomalies de la fonction plaquettaire, maladie de von Willebrand) saignent g n ralement des sites de surface (gencive, peau, r gles abondantes) avec une l sion. En revanche, les patients pr sentant des d fauts dans le m canisme de coagulation (h mostase secondaire, par exemple, h mophilie A) ont tendance saigner dans les tissus profonds (articulations, muscles, r trop ritoine), souvent sans v nement incitant apparent, et les saignements peuvent se reproduire de mani re impr visible. La plaquette est au c ur de l'h mostase normale et de la maladie thromboembolique, et est la cible de nombreuses th rapies abord es dans ce chapitre. Les thrombus riches en plaquettes (thrombus blancs) se forment dans l'environnement haut d bit et force de cisaillement lev e des art res. Les thrombus art riels occlusifs provoquent une maladie grave en produisant une isch mie en aval des extr mit s ou des organes vitaux, et ils peuvent entra ner une amputation des membres ou une d faillance des organes. Les caillots veineux ont tendance tre plus riches en fibrine, contiennent un grand nombre de globules rouges pi g s et sont reconnus pathologiquement comme des thrombus rouges. Les thrombus veineux profonds (TVP) peuvent provoquer un gonflement et une douleur s v res de l'extr mit touch e, mais la cons quence la plus redout e est l'embolie pulmonaire (EP). Cela se produit lorsqu'une partie ou la totalit du caillot se d tache de son emplacement dans le syst me veineux profond et se d place sous forme d'embole travers le c t droit du c ur et dans la circulation art rielle pulmonaire. L'occlusion d'une grande art re pulmonaire par un caillot embolique peut pr cipiter une insuffisance cardiaque aigu droite et une mort subite. De plus, une isch mie pulmonaire ou un infarctus se produira en position distale par rapport au segment art riel pulmonaire occlus. Ces emboles proviennent g n ralement du syst me veineux profond des membres inf rieurs proximaux ou du bassin. Bien que tous les thrombus soient m lang s, le nid plaquettaire domine le thrombus art riel et la queue de fibrine domine le thrombus veineux. Le sang coagule en raison de la transformation du fibrinog ne soluble en fibrine insoluble par l'enzyme thrombine. Plusieurs prot ines circulantes interagissent dans une s rie en cascade de r actions prot olytiques limit es |
Pharmacologie fondamentale et clinique | (Figure 34 2). chaque tape, un facteur de coagulation zymog ne subit une prot olyse limit e et devient une prot ase active (par exemple, le facteur VII est converti en facteur VIIa). Chaque facteur prot ase active le facteur de coagulation suivant dans la s quence, aboutissant la formation de thrombine (facteur IIa). Plusieurs de ces facteurs sont des cibles pour la pharmacoth rapie (Tableau 34 1). La thrombine joue un r le central dans l'h mostase et a de nombreuses fonctions. Dans la coagulation, la thrombine clive prot olytiquement les petits peptides Au laboratoire TABLEAU 34 1 Facteurs de coagulation du sang et m dicaments qui les affectent.1 Facteur tissulaire, VIIa FIGURE 34 2 Un mod le de coagulation sanguine. Avec le facteur tissulaire (TF), le facteur VII forme un complexe activ (VIIa-TF) qui catalyse l'activation du facteur IX en facteur IXa. Le facteur XIa activ catalyse galement cette r action. L'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire inhibe l'action catalytique du complexe VIIa-TF. La cascade se d roule comme indiqu , entra nant finalement la conversion du fibrinog ne en fibrine, un composant essentiel d'un caillot fonctionnel. Les deux principaux anticoagulants, l'h parine et la warfarine, ont des actions tr s diff rentes. L'h parine, agissant dans le sang, active directement les facteurs anticoagulants, en particulier l'antithrombine, qui inactive les facteurs enferm s dans des rectangles. La warfarine, agissant dans le foie, inhibe la synth se des facteurs enferm s dans des cercles. Les prot ines C et S exercent des effets anticoagulants en inactivant les facteurs Va et VIIIa activ s. partir du fibrinog ne, permettant au fibrinog ne de polym riser et de former un caillot de fibrine. La thrombine active galement de nombreux facteurs de coagulation en amont, conduisant plus de g n ration de thrombine, et active le facteur XIII, une transaminase qui r ticule le polym re de fibrine et stabilise le caillot. La thrombine est un puissant activateur plaquettaire et mitog ne. La thrombine exerce galement des effets anticoagulants en activant la voie de la prot ine C, ce qui att nue la r ponse de la coagulation (Figure 34 2). Il devrait donc tre vident que la r ponse aux l sions vasculaires est un processus complexe et modul avec pr cision qui Plasminog ne Enzymes thrombolytiques, acide aminocapro que 1Voir Figure 34 2 et texte pour plus de d tails. veille ce que, dans des circonstances normales, la r paration de la l sion vasculaire se produise sans thrombose et sans isch mie en aval, c'est- -dire que la r ponse soit proportionn e et r versible. Finalement vasculaire le remodelage et la r paration se produisent avec une r version au ph notype des cellules endoth liales anticoagulantes au repos quiescentes. Initiation de la coagulation : le complexe facteur tissulaire VIIa Le principal initiateur de la coagulation sanguine in vivo est la voie du facteur tissulaire (TF) -facteur VIIa (Figure 34 2). Le facteur tissulaire est une prot ine transmembranaire exprim e de mani re ubiquitaire l'ext rieur du syst me vasculaire, mais qui n'est normalement pas exprim e sous une forme active dans les vaisseaux. L'exposition du TF l'endoth lium endommag ou au sang extravas dans les tissus lie le TF au facteur VIIa. Ce complexe, son tour, active les facteurs X et IX. Le facteur Xa ainsi que le facteur Va forment le complexe prothrombinase sur les surfaces cellulaires activ es, qui catalyse la conversion de la prothrombine (facteur II) en thrombine (facteur IIa). La thrombine, son tour, active les facteurs de coagulation en amont, principalement les facteurs V, VIII et XI, ce qui entra ne une amplification de la g n ration de thrombine. L'activation du facteur Xa catalys e par le TF- facteur VIIa est r gul e par l'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI). Ainsi, apr s l'activation initiale du facteur X en Xa par TF-VIIa, une propagation suppl mentaire du caillot se produit par amplification par r troaction de la thrombine travers les facteurs de la voie intrins que VIII et IX. (Cela explique pourquoi les patients pr sentant un d ficit en facteur VIII ou IX - h mophilie A et h mophilie B, respectivement - ont un trouble h morragique grave.) Il est galement important de noter que le m canisme de coagulation in vivo ne se produit pas en solution, mais est localis des surfaces cellulaires activ es exprimant des phospholipides anioniques tels que la phosphatidyls rine, et est m di par le pontage Ca2+ entre les phospholipides anioniques et les r sidus d'acide -carboxyglutamique des facteurs de coagulation. C'est la base de l'utilisation de ch lateurs du calcium tels que l'acide thyl nediamine t traac tique (EDTA) ou le citrate pour emp cher le sang de coaguler dans un tube essai. L'antithrombine (AT) est un anticoagulant endog ne et un membre de la famille des inhibiteurs de la s rine prot ase (serpin) ; elle inactive les s rine prot ases IIa, IXa, Xa, XIa e |
Pharmacologie fondamentale et clinique | t XIIa. Les anticoagulants endog nes prot ine C et prot ine S att nuent la cascade de coagulation sanguine par prot olyse des deux cofacteurs Va et VIIIa. D'un point de vue volutif, il est int ressant de noter que les facteurs V et VIII ont une structure de domaine globale identique et une homologie consid rable, compatible avec un g ne anc tre commun ; de m me, les s rines prot ases sont des descendants d'un anc tre commun semblable la trypsine. Ainsi, le TF-VIIa initiateur du complexe, les s rines prot ases et les cofacteurs ont chacun leur propre m canisme d'att nuation sp cifique la lign e (Figure 34 2). Les d fauts des anticoagulants naturels entra nent un risque accru de thrombose veineuse. Le d faut le plus fr quent du syst me anticoagulant naturel est une mutation du facteur V (facteur V Leiden), qui entra ne une r sistance l'inactivation par le m canisme prot ine C/prot ine S. La fibrinolyse fait r f rence au processus de digestion de la fibrine par la prot ase sp cifique de la fibrine, la plasmine. Le syst me fibrinolytique est similaire au syst me de coagulation en ce sens que la forme pr curseur de la plasmine s rine prot ase circule sous une forme inactive en tant que plasminog ne. En r ponse une blessure, les cellules endoth liales synth tisent et lib rent l'activateur tissulaire du plasminog ne (t-PA), qui convertit le plasminog ne en plasmine (Figure 34 3). La plasmine remod le le thrombus et limite son extension par digestion prot olytique de la fibrine. Le plasminog ne et la plasmine ont tous deux des domaines prot iques sp cialis s (kringles) qui se lient aux lysines expos es sur le caillot de fibrine et conf rent une sp cificit de caillot au processus fibrinolytique. Il convient de noter que cette sp cificit du caillot n'est observ e qu'aux niveaux physiologiques du t-PA. Aux niveaux pharmacologiques de t-PA utilis s dans le traitement thrombolytique, la sp cificit des caillots est perdue et un tat lytique syst mique est cr , avec une augmentation concomitante du risque h morragique. Comme dans la cascade de coagulation, il existe des r gulateurs n gatifs de la fibrinolyse : les cellules endoth liales synth tisent et lib rent l'inhibiteur de l'activateur du plasminog ne (PAI), qui inhibe le t-PA ; de plus, l'antiplasmine 2 circule dans le sang des concentrations lev es et dans des conditions physiologiques qui inactivent rapidement toute plasmine qui n'est pas li e au caillot. Cependant, ce syst me de r gulation est submerg par des doses th rapeutiques d'activateurs du plasminog ne. Si les syst mes de coagulation et de fibrinolyse sont activ s pathologiquement, le syst me h mostatique peut se car ner hors de contr le, entra nant une coagulation intravasculaire g n ralis e et des saignements. Ce processus est appel coagulation intravasculaire diss min e (CIVD) et peut CHAPITRE 34 M dicaments utilis s dans les troubles de la coagulation 611 t-PA, urokinase Fibrinog ne Produits de caillot de fibrine, produits FIGURE 34 3 Repr sentation sch matique du syst me fibrinolytique. La plasmine est l'enzyme fibrinolytique active. Plusieurs activateurs cliniquement utiles sont indiqu s en gras sur la gauche. L'antist plase est une combinaison de streptokinase et de plasminog ne proactivateur. L'acide aminocapro que ( droite) inhibe l'activation du plasminog ne en plasmine et est utile dans certains troubles h morragiques. t-PA, activateur tissulaire du plasminog ne. suivre des l sions tissulaires massives, des cancers avanc s, des urgences obst tricales telles que l'abruptio placentae ou les produits de conception retenus, ou une septic mie bact rienne. Le traitement de la CIVD consiste contr ler le processus sous-jacent de la maladie ; si cela n'est pas possible, la CIVD est souvent fatale. La r gulation du syst me fibrinolytique est utile en th rapeutique. L'augmentation de la fibrinolyse est un traitement efficace contre les maladies thrombotiques. L'activateur tissulaire du plasminog ne, l'urokinase et la streptokinase activent tous le syst me fibrinolytique (Figure 34 3). Inversement, une diminution de la fibrinolyse prot ge les caillots de la lyse et r duit le saignement de l'insuffisance h mostatique. L'acide aminocapro que est un inhibiteur cliniquement utile de la fibrinolyse. L'h parine et les anticoagulants oraux n'affectent pas le m canisme fibrinolytique. Le m dicament anticoagulant id al emp cherait la thrombose pathologique et limiterait les l sions de reperfusion tout en permettant une r ponse normale aux l sions vasculaires et en limitant les saignements. Th oriquement, cela pourrait tre accompli par la pr servation de la phase d'initiation TF-VIIa du m canisme de coagulation avec att nuation de la phase de propagation de la voie intrins que secondaire du d veloppement du caillot. l'heure actuelle, un tel m dicament n'existe pas ; tous les anticoagulants et les m dicaments fibrinolytiques ont un risque accru de saignement comme toxicit principale. Le |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s inhibiteurs indirects de la thrombine sont ainsi nomm s parce que leur effet antithrombotique est exerc par leur interaction avec une prot ine distincte, l'antithrombine. L'h parine non fractionn e (UFH), galement appel e h parine de haut poids mol culaire (HMW), l'h parine de bas poids mol culaire (LMW) et le pentasaccharide synth tique fondaparinux se lient l'antithrombine et am liorent son inactivation du facteur Xa (Figure 34-4). L'h parine non fractionn e et, dans une moindre mesure, l'h parine LMW am liorent galement l'inactivation de la thrombine par l'antithrombine. Chimie et m canisme d'action L'h parine est un m lange h t rog ne de mucopolysaccharides sulfat s. Il se lie aux surfaces des cellules endoth liales et une vari t de prot ines plasmatiques. Son activit biologique d pend de l'antithrombine anticoagulante endog ne. L'antithrombine inhibe les prot ases du facteur de coagulation, en particulier la thrombine (IIa), IXa et Xa, en formant avec elles des complexes stables quimolaires. En l'absence d'h parine, ces r actions sont lentes ; en pr sence d'h parine, elles sont acc l r es 1000 fois. Seulement environ un tiers des mol cules dans les pr parations commerciales d'h parine ont un effet acc l rateur parce que le reste n'a pas la s quence pentasaccharidique unique n cessaire pour la liaison de haute affinit l'antithrombine. Les mol cules d'h parine active se lient troitement l'antithrombine et provoquent un changement de conformation de cet inhibiteur. Le changement conformationnel de l'antithrombine expose son site actif pour une interaction plus rapide avec les prot ases (les facteurs de coagulation activ s). L'h parine fonctionne comme un cofacteur de la r action antithrombine-prot ase sans tre consomm e. Une fois que le complexe antithrombine-prot ase est form , l'h parine est lib r e intacte pour une nouvelle liaison plus d'antithrombine. La r gion de liaison l'antithrombine de l'h parine non fractionn e commerciale consiste en des unit s disaccharidiques sulfat es r p t es compos es d'acide d-glucosamine-l-iduronique et d'acide d-glucosamined-glucuronique. High- les fractions de poids mol culaire de l'h parine ayant une forte affinit pour l'antithrombine inhibent nettement la coagulation sanguine en inhibant les trois facteurs, en particulier la thrombine et le facteur Xa. L'h parine non fractionn e a un poids mol culaire compris entre 5000 et 30 000 Da. En revanche, les fractions cha ne plus courte et de faible poids mol culaire de l'h parine inhibent le facteur X activ mais ont moins d'effet sur la thrombine que les esp ces HMW. N anmoins, de nombreuses tudes ont d montr que les h parines LMW telles que l' noxaparine, la dalt parine et la tinzaparine sont efficaces dans plusieurs affections thromboemboliques. En fait, ces h parines LMW - par rapport l'UFH - ont une efficacit gale, une biodisponibilit accrue partir du site d'injection sous-cutan et des exigences posologiques moins fr quentes (une ou deux fois par jour est suffisante). L'h parine USP est harmonis e avec la dose unitaire standard internationale (IS) de l'Organisation mondiale de la sant . L' noxaparine est obtenue partir des m mes sources que l'HNF ordinaire, mais les doses sont sp cifi es en milligrammes. Le fondaparinux est galement sp cifi en milligrammes. La dalt parine, la tinzaparine et le danaparo de (un h parino de LMW contenant du sulfate d'h parane, du sulfate de dermatane et du sulfate de chondro tine), en revanche, sont sp cifi s en unit s anti-facteur Xa. Surveillance de l'effet de l'h parine Une surveillance troite du temps de thromboplastine partielle activ e (TCA ou TTP) est n cessaire chez les patients recevant une HNF. Les taux d'UFH peuvent galement tre d termin s par titrage de la protamine (taux th rapeutiques 0,2-0,4 unit /mL) ou des unit s anti-Xa (taux th rapeutiques 0,3-0,7 unit /mL). L'administration d'h parines LMW en fonction du poids entra ne une pharmacocin tique et des taux plasmatiques pr visibles chez les patients ayant une fonction r nale normale. Par cons quent, les taux d'h parine LMW ne sont g n ralement pas mesur s, sauf en cas d'insuffisance r nale, d'ob sit et de grossesse. Les taux d'h parine LMW peuvent tre d termin s par des unit s anti-Xa. Pour l' noxaparine, les concentrations th rapeutiques maximales doivent tre de 0,5 1 unit /ml pour une administration biquotidienne, d termin es 4 heures apr s l'administration, et d'environ 1,5 unit /ml pour une administration une fois par jour. FIGURE 34 4 Diff rences entre les h parines de bas poids mol culaire (LMW) et l'h parine de haut poids mol culaire (h parine non fractionn e). Le fondaparinux est un petit fragment pentasaccharidique de l'h parine. L'antithrombine III activ e (AT III) d grade la thrombine, le facteur X et plusieurs autres facteurs. La liaison de ces m dicaments l'AT III peut multiplier par 1000 l'action catalytique de l'AT III. L'association de l'AT III avec l |
Pharmacologie fondamentale et clinique | 'h parine non fractionn e augmente la d gradation du facteur Xa et de la thrombine. L'association avec le fondaparinux ou l'h parine LMW augmente plus s lectivement la d gradation de la Xa. A. Saignements et effets divers L'effet ind sirable majeur de l'h parine est le saignement. Ce risque peut tre r duit par une s lection scrupuleuse des patients, un contr le minutieux de la posologie et une surveillance troite. Les femmes g es et les patients atteints d'insuffisance r nale sont plus sujets aux h morragies. L'h parine est d'origine animale et doit tre utilis e avec prudence chez les patients allergiques. Une perte de cheveux accrue et une alop cie r versible ont t rapport es. Le traitement l'h parine long terme est associ l'ost oporose et aux fractures spontan es. L'h parine acc l re l' limination de la lip mie postprandiale en provoquant la lib ration de lipoprot ine lipase des tissus, et une utilisation long terme est associ e une carence en min ralocortico des. B. Thrombop nie induite par h parine La thrombocytop nie induite par l'h parine (TIH) est un tat hyper-coagulable syst mique qui survient chez 1 4 % des personnes trait es par HNF. Les patients op r s sont les plus risque. L'incidence signal e de HIT est plus faible dans les populations p diatriques en dehors du cadre des soins intensifs ; elle est relativement rare chez les femmes enceintes. Le risque de TIH peut tre plus lev chez les personnes trait es par HNF d'origine bovine par rapport l'h parine porcine et est plus faible chez celles trait es exclusivement par l'h parine LMW. La morbidit et la mortalit dans LE HIT sont li es des v nements thrombotiques. La thrombose veineuse se produit le plus g n ralement, mais l'occlusion des art res p riph riques ou centrales n'est pas rare. Si un cath ter demeure est pr sent, le risque de thrombose est augment dans cette extr mit . Une n crose cutan e a t d crite, en particulier chez les personnes trait es par la warfarine en l'absence d'inhibiteur direct de la thrombine, probablement due une d pl tion aigu de la prot ine C anticoagulante d pendante de la vitamine K survenant en pr sence de niveaux lev s de prot ines procoagulantes et d'un tat hypercoagulable actif. Les points suivants doivent tre pris en compte chez tous les patients recevant de l'h parine : la num ration plaquettaire doit tre effectu e fr quemment ; la thrombocytop nie apparaissant dans un laps de temps compatible avec une r ponse immunitaire l'h parine doit tre consid r e comme suspecte de TIH ; et tout nouveau thrombus survenant chez un patient recevant un traitement l'h parine doit veiller la suspicion de TIH. Les patients qui d veloppent une TIH sont trait s par l'arr t de l'h parine et l'administration de l'inhibiteur direct de la thrombine argatroban. L'h parine est contre-indiqu e chez les patients pr sentant une TIH, une hypersensibilit au m dicament, un saignement actif, une h mophilie, une thrombocytop nie importante, un purpura, une hypertension s v re, une h morragie intracr nienne, une endocardite infectieuse, une tuberculose active, des l sions ulc reuses du tractus gastro-intestinal, une menace d'avortement, un carcinome visc ral ou une maladie h patique ou r nale avanc e. L'h parine doit tre vit e chez les patients qui ont r cemment subi une intervention chirurgicale du cerveau, de la moelle pini re ou de l' il ; et chez les patients qui subissent une ponction lombaire ou un bloc anesth sique r gional. Malgr l'absence apparente de transfert placentaire, l'h parine ne doit tre utilis e chez la femme enceinte que lorsque cela est clairement indiqu . Les indications pour l'utilisation de l'h parine sont d crites dans la section sur la pharmacologie clinique. Une concentration plasmatique d'h parine de 0,2-0,4 unit /mL (par titration de la protamine) ou 0,3-0,7 unit /mL (unit s anti-Xa) est consid r e comme la plage th rapeutique pour le traitement de la maladie thromboembolique veineuse. Cette concentration correspond g n ralement un TTP de 1,5 2,5 fois la valeur initiale. Cependant, l'utilisation du PTT pour la surveillance de l'h parine est probl matique. Il n'y a pas de sch ma de normalisation pour le PTT comme il y en a pour le temps de prothrombine (PT) et son rapport normalis international (INR) dans la surveillance de la warfarine. Le PTT en secondes pour une concentration d'h parine donn e varie selon les diff rents syst mes de r actifs/ instruments. Ainsi, si le TTP est utilis pour la surveillance, le laboratoire doit d terminer le temps de coagulation qui correspond la plage th rapeutique par titration de la protamine ou activit anti-Xa, comme indiqu ci-dessus. De plus, certains patients ont un TTP de base prolong en raison d'un d ficit en facteurs ou d'inhibiteurs (ce qui pourrait augmenter le risque de saignement) ou d'un anticoagulant du lupus (qui n'est pas associ au risque de saignement mais peut tre associ au risque de thrombos |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e). L'utilisation du TTP pour valuer l'effet de l'h parine chez ces patients est probl matique. Une alternative consiste utiliser l'activit anti-Xa pour valuer la concentration d'h parine, un test maintenant largement disponible sur les instruments de coagulation automatis s. Cette approche mesure la concentration d'h parine ; cependant, elle ne fournit pas l' valuation globale de l'int grit de la voie intrins que du PTT. La strat gie suivante est recommand e : avant d'initier un traitement anticoagulant de tout type, l'int grit du syst me h mostatique du patient doit tre valu e par un historique minutieux d' v nements h morragiques ant rieurs, ainsi que par un TP et un TTP de base. S'il y a un temps de coagulation prolong , la cause de celui-ci (carence ou inhibiteur) doit tre d termin e avant de commencer le traitement, et les objectifs du traitement stratifi s en une valuation des risques et des avantages. Chez les patients haut risque, la mesure de l'activit PTT et anti-Xa peut tre utile. Lorsque l'administration intermittente d'h parine est utilis e, l'activit aPTT ou anti-Xa doit tre mesur e 6 heures apr s la dose administr e pour maintenir l'allongement de l'aPTT 2-2,5 fois celle de la valeur t moin. Cependant, le traitement l'h parine LMW est l'option pr f r e dans ce cas, car aucune surveillance n'est n cessaire chez la plupart des patients. L'administration intraveineuse continue d'h parine se fait via une pompe perfusion. Apr s une injection initiale en bolus de 80 100 unit s/kg, une perfusion continue d'environ 15 22 unit s/kg par heure est n cessaire pour maintenir l'activit anti-Xa dans la plage de 0,3 0,7 unit s/ml. La prophylaxie faible dose est r alis e avec l'administration sous-cutan e d'h parine, 5000 unit s toutes les 8 12 heures. En raison du risque de formation d'h matome au site d'injection, l'h parine ne doit jamais tre administr e par voie intramusculaire. L' noxaparine prophylactique est administr e par voie sous-cutan e la dose de 30 mg deux fois par jour ou de 40 mg une fois par jour. Le traitement par noxaparine dose compl te est de 1 mg/kg par voie sous-cutan e toutes les 12 heures. Cela correspond un taux th rapeutique d'anti-facteur Xa de 0,5-1 unit /mL. Les patients s lectionn s peuvent tre trait s avec 1,5 mg/kg d' noxaparine une fois par jour, avec un taux cible d'anti-Xa de 1,5 unit s/ml. La posologie prophylactique de la dalt parine est de 5000 unit s par voie sous-cutan e une fois par jour ; la posologie th rapeutique est de 200 unit s/kg une fois par jour pour les maladies veineuses ou de 120 unit s/kg toutes les 12 heures pour le syndrome coronarien aigu. L'h parine LMW doit tre utilis e avec prudence chez les patients pr sentant une insuffisance r nale ou un poids corporel sup rieur 150 kg. La mesure du taux d'anti-Xa est utile pour guider le dosage chez ces personnes. La mol cule de pentasaccharide synth tique fondaparinux se lie avidement l'antithrombine avec une activit sp cifique lev e, entra nant une inactivation efficace du facteur Xa. Le fondaparinux a une longue demi-vie de 15 heures, ce qui permet une administration une fois par jour par voie sous-cutan e. Le fondaparinux est efficace dans la pr vention et le traitement de la thromboembolie veineuse et ne semble pas avoir de r action crois e avec les anticorps ANTI-HIT pathologiques chez la plupart des individus. Inversion de l'action de l'h parine L'action anticoagulante excessive de l'h parine est trait e par l'arr t du m dicament. En cas de saignement, l'administration d'un antagoniste sp cifique tel que le sulfate de protamine est indiqu e. La protamine est un peptide hautement basique et charg positivement qui se combine avec l'h parine charg e n gativement en tant que paire d'ions pour former un complexe stable d pourvu d'activit anticoagulante. Pour chaque 100 unit s d'h parine restantes chez le patient, 1 mg de sulfate de protamine est administr par voie intraveineuse ; le d bit de perfusion ne doit pas d passer 50 mg par p riode de 10 minutes. L'exc s de protamine doit tre vit ; il a galement un effet anticoagulant. La neutralisation de l'h parine LMW par la protamine est incompl te. L'exp rience limit e sugg re que 1 mg de sulfate de protamine peut tre utilis pour neutraliser partiellement 1 mg d' noxaparine. La protamine n'inversera pas l'activit du fondaparinux. L'exc s de danaparo de peut tre limin par plasmaph r se. L'utilisation clinique des anticoagulants coumariniques a commenc avec la d couverte d'une substance anticoagulante form e dans l'ensilage de tr fle sucr g t , qui a provoqu une maladie h morragique chez les bovins. la demande des agriculteurs locaux, un chimiste de l'Universit du Wisconsin a identifi l'agent toxique comme tant la bishydroxycoumarine. Le dicumarol, un d riv synth tis , et ses cong n res, notamment la warfarine (Wisconsin Alumni Research Foundation, avec -arine de coumarine ajout e ; Fi |
Pharmacologie fondamentale et clinique | gure 34 5), ont t initialement utilis s comme rodenticides. Dans les ann es 1950, la warfarine (sous la marque Coumadin) a t introduite comme agent antithrombotique chez l'homme. La warfarine est l'un des m dicaments les plus couramment prescrits. La warfarine est g n ralement administr e sous forme de sel de sodium et a une biodisponibilit orale de 100 %. Plus de 99 % de la warfarine rac mique est li e l'albumine plasmatique, ce qui peut contribuer son faible volume de distribution (l'espace albumine), sa longue demi-vie dans le plasma (36 heures) et l'absence d'excr tion urinaire de m dicament inchang . La warfarine utilis e cliniquement est un m lange rac mique compos de quantit s gales de deux nantiomorphes. La S-warfarine l vogyre est quatre fois plus puissante que la R-warfarine dextrogyre. Cette observation est utile pour comprendre la nature st r os lective de plusieurs interactions m dicamenteuses impliquant la warfarine. M canisme d action Les anticoagulants coumariniques bloquent la -carboxylation de plusieurs r sidus glutamate dans la prothrombine et les facteurs VII, IX et X ainsi que les prot ines anticoagulantes endog nes C et S (Figure 34 2, Tableau 34 1). Le blocage entra ne une coagulation incompl te FIGURE 34 5 Formules structurelles de plusieurs m dicaments anticoagulants oraux et de vitamine K. L'atome de carbone de la warfarine indiqu l'ast risque est un centre asym trique. mol cules de facteur biologiquement inactives. La r action de carboxylation des prot ines est coupl e l'oxydation de la vitamine K. La vitamine doit ensuite tre r duite pour la r activer. La warfarine emp che le m tabolisme r ducteur de l' poxyde de vitamine K inactif de revenir sa forme hydroquinone active (Figure 34 6). Le changement mutationnel du g ne de l'enzyme responsable, la vitamine K poxyde r ductase (VKORC1), peut donner lieu une r sistance g n tique la warfarine chez l'homme et les rongeurs. Il y a un retard de 8 12 heures dans l'action de la warfarine. Son effet anticoagulant r sulte d'un quilibre entre une synth se partiellement inhib e et une d gradation inchang e des quatre facteurs de coagulation d pendants de la vitamine K. L'inhibition de la coagulation qui en r sulte d pend de leur demi-vie de d gradation dans la circulation. Ces demi-vies sont respectivement de 6, 24, 40 et 60 heures pour les facteurs VII, IX, X et II. Il est important de noter que la prot ine C a une demi-vie courte similaire celle du facteur VIIa. Ainsi, l'effet imm diat de la warfarine est d' puiser le facteur VII procoagulant et la prot ine C anticoagulante, ce qui peut paradoxalement cr er un tat hypercoagulable transitoire en raison de l'activit r siduelle des procoagulants demi-vie plus longue face l' puisement de la prot ine C (voir ci-dessous). Pour cette raison, chez les patients pr sentant des tats hypercoagulables actifs, tels que la TVP aigu ou l'EP, l'HNF ou l'HBM, l'h parine est toujours utilis e pour obtenir une anticoagulation imm diate jusqu' ce qu'une d pl tion ad quate des facteurs de coagulation procoagulants induite par la warfarine soit obtenue. La dur e de ce traitement chevauchant est g n ralement de 5 7 jours. FIGURE 34 6 Interconversions du cycle m tabolique de la vitamine K associ es la synth se des facteurs de coagulation d pendants de la vitamine K. La vitamine K1 ou K2 est activ e par r duction en forme hydroquinone (KH2). L'oxydation par tapes en poxyde de vitamine K (KO) est coupl e la carboxylation de la prothrombine par l'enzyme carboxylase. La r activation de l' poxyde de vitamine K est l' tape sensible la warfarine (warfarine). Le R sur la mol cule de vitamine K repr sente une cha ne lat rale phytyle de 20 carbones dans la vitamine K1 et une cha ne lat rale polypr nyle de 30 65 carbones dans la vitamine K2. La warfarine traverse facilement le placenta et peut provoquer un trouble h morragique chez le f tus. En outre, les prot ines f tales avec des r sidus de -carboxyglutamate pr sents dans les os et le sang peuvent tre affect es par la warfarine ; le m dicament peut provoquer une anomalie cong nitale grave caract ris e par une formation osseuse anormale. Ainsi, la warfarine ne doit jamais tre administr e pendant la grossesse. Une n crose cutan e avec une activit r duite de la prot ine C se produit parfois au cours des premi res semaines de traitement chez les patients qui ont h rit d'une carence en prot ine C. Rarement, le m me processus provoque un infarctus franc du sein, des tissus adipeux, de l'intestin et des extr mit s. La l sion pathologique associ e l'infarctus h morragique est une thrombose veineuse, compatible avec un tat hypercoagulable d une d pl tion en prot ine C induite par la warfarine. Le traitement par la warfarine doit tre initi avec des doses standard de 5 10 mg. L'ajustement initial du temps de prothrombine prend environ 1 semaine, ce qui entra ne g n ralement une dose d'entretien de 5 7 mg/j |
Pharmacologie fondamentale et clinique | . Le temps de prothrombine (TP) doit tre augment un niveau repr sentant une r duction de l'activit de la prothrombine 25 % de la normale et y tre maintenu pour un traitement long terme. Lorsque l'activit est inf rieure 20 %, la dose de warfarine doit tre r duite ou omise jusqu' ce que l'activit d passe 20 %. Les polymorphismes h rit s dans 2CYP2C9 et VKORC1 ont des effets significatifs sur le dosage de la warfarine ; cependant, les algorithmes incorporant des informations g nomiques pour pr dire le dosage initial de la warfarine n' taient pas meilleurs que les algorithmes cliniques standard dans deux des trois grands essais randomis s examinant cette question (voir le chapitre 5). La gamme th rapeutique pour le traitement anticoagulant oral est d finie en termes de rapport normalis international (INR). L'INR est le ratio temps de prothrombine (temps de prothrombine du patient/moyenne du temps de prothrombine normal pour le laboratoire)ISI, o l'exposant ISI se r f re l'indice international de sensibilit et d pend des r actifs et instruments sp cifiques utilis s pour la d termination. L'ISI sert relier les temps de prothrombine mesur s une thromboplastine standard de r f rence de l'Organisation mondiale de la sant ; ainsi, les temps de prothrombine effectu s sur diff rents instruments correctement talonn s avec une vari t de r actifs la thromboplastine devraient donner les m mes r sultats INR pour un chantillon donn . Pour la plupart des combinaisons de r actifs et d'instruments actuellement utilis es, l'ISI est proche de 1, ce qui rend l'INR approximativement le rapport de la du temps de prothrombine du patient au temps de prothrombine normal moyen. L'INR recommand pour la prophylaxie et le traitement de la maladie thrombotique est de 2 3. Les patients atteints de certains types de valvules cardiaques artificielles (par exemple, disque basculant) ou d'autres affections m dicales augmentant le risque thrombotique ont une plage recommand e de 2,5 3,5. Bien qu'un INR prolong soit largement utilis comme indication de l'int grit du syst me de coagulation dans les maladies du foie et d'autres troubles, il n'a t valid que chez les patients l' tat d' quilibre sous traitement chronique par warfarine. Parfois, les patients pr sentent une r sistance la warfarine, d finie comme la progression ou la r currence d'un v nement thrombotique dans la gamme th rapeutique. Ces personnes peuvent voir leur cible INR augment e (ce qui s'accompagne d'une augmentation du risque de saignement) ou tre remplac es par une autre forme d'anticoagulation (par exemple, des injections quotidiennes d'h parine LMW ou l'un des nouveaux anticoagulants oraux). La r sistance la warfarine est le plus souvent observ e chez les patients atteints de cancers avanc s, g n ralement d'origine gastro-intestinale (syndrome de Trousseau). L'h parine LMW est sup rieure la warfarine dans la pr vention de la thromboembolie veineuse r currente chez les patients atteints de cancer. Les anticoagulants coumariniques interagissent souvent avec d'autres m dicaments et avec des tats pathologiques. Ces interactions peuvent tre largement divis es en effets pharmacocin tiques et pharmacodynamiques (Tableau 34 2). Les m canismes pharmacocin tiques d'interaction m dicamenteuse avec la warfarine impliquent principalement l'induction enzymatique du cytochrome P450 CYP2C9, l'inhibition enzymatique et la r duction de la liaison aux prot ines plasmatiques. Les m canismes pharmacodynamiques des interactions avec la warfarine sont la synergie (alt ration de l'h mostase, r duction de la synth se des facteurs de coagulation, comme dans les maladies h patiques), l'antagonisme comp titif (vitamine K) et une boucle de contr le physiologique alt r e pour la vitamine K (r sistance h r ditaire aux anticoagulants oraux). Les interactions les plus graves avec la warfarine sont celles qui augmentent l'effet anticoagulant et le risque de saignement. Les interactions les plus dangereuses sont les interactions pharmacocin tiques avec les pyrazolones ph nylbutazone et sulfinpyrazone, pour la plupart obsol tes. Ces m dicaments augmentent non seulement l'hypoprothrombin mie, mais inhibent galement la fonction plaquettaire et peuvent induire l'ulc re gastro-duod nal (voir chapitre 36). Les m canismes interagissent avec les anticoagulants oraux. 1Inhibe de mani re st r os lective le m tabolisme oxydatif de l' nantiomorphe S-warfarine de la warfarine rac mique. pour leur interaction hypoprothrombin mique sont une inhibition st r os lective de la transformation m tabolique oxydative de la S-warfarine (l'isom re le plus puissant) et le d placement de la warfarine li e l'albumine, augmentant la fraction libre. Pour cette raison et d'autres, ni la ph nylbutazone ni la sulfinpyrazone ne sont d'usage courant aux tats-Unis. Le m tronidazole, le fluconazole et le trim thoprimsulfam thoxazole inhibent galement de mani re st r os lective la transf |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ormation m tabolique de la S-warfarine, tandis que l'amiodarone, le disulfirame et la cim tidine inhibent le m tabolisme des deux nantiomorphes de la warfarine (voir chapitre 4). L'aspirine, les maladies h patiques et l'hyperthyro die augmentent les effets de la warfarine - l'aspirine par son effet sur la fonction plaquettaire et les deux derni res en augmentant le taux de renouvellement des facteurs de coagulation. Les c phalosporines de troisi me g n ration liminent les bact ries du tractus intestinal qui produisent la vitamine K et, comme la warfarine, inhibent galement directement la vitamine K poxyde r ductase. Les barbituriques et la rifampicine provoquent une diminution marqu e de l'effet anticoagulant par induction des enzymes h patiques qui transforment la warfarine rac mique. La cholestyramine lie la warfarine dans l'intestin et r duit son absorption et sa biodisponibilit . Les r ductions pharmacodynamiques de l'effet anticoagulant se produisent avec une augmentation de l'apport en vitamine K (augmentation de la synth se des facteurs de coagulation), des diur tiques chlorthalidone et spironolactone (concentration des facteurs de coagulation), de la r sistance h r ditaire (mutation des mol cules du cycle de r activation de la vitamine K) et de l'hypothyro die (diminution du taux de renouvellement des facteurs de coagulation). Les m dicaments sans effet significatif sur le traitement anticoagulant comprennent l' thanol, les ph nothiazines, les benzodiaz pines, l'ac taminoph ne, les opio des, l'indom thacine et la plupart des antibiotiques. Inversion de l'action de la warfarine L'effet anticoagulant excessif et les saignements dus la warfarine peuvent tre invers s en arr tant le m dicament et en administrant de la vitamine K1 (phytonadione) par voie orale ou parent rale, du plasma fra chement congel , des concentr s de complexe de prothrombine et du facteur VIIa recombinant (rFVIIa). Un concentr quatre facteurs contenant les facteurs II, VII, IX et X (Prothrombin Complex Concentrate, [Human] ; Kcentra) (4F PCC) est disponible. La disparition de l'effet excessif n'est pas corr l e avec les concentrations plasmatiques de warfarine mais plut t avec le r tablissement de l'activit normale des facteurs de coagulation. Un l ger exc s d'effet anticoagulant sans saignement peut ne n cessiter que l'arr t du m dicament. L'effet de la warfarine peut tre rapidement invers en cas de saignement s v re avec l'administration de complexe de prothrombine ou de rFVIIa coupl de la vitamine K par voie intraveineuse. Il est important de noter qu'en raison de la longue demi-vie de la warfarine, une seule dose de vitamine K ou de rFVIIa peut ne pas tre suffisante. Les inhibiteurs oraux de la Xa, y compris le rivaroxaban, l'apixaban et l'edoxaban, repr sentent une nouvelle classe d'anticoagulants oraux qui ne n cessitent aucune surveillance. Avec les inhibiteurs directs de la thrombine par voie orale (discut s ci-dessous), cette nouvelle classe d'anticoagulants oraux directs (AOD) a un impact majeur sur la pharmacoth rapie antithrombotique. Le rivaroxaban, l'apixaban et l'edoxaban inhibent le facteur Xa, dans la derni re voie commune de coagulation (voir Figure 34 2). Ces m dicaments sont administr s sous forme de doses fixes et ne n cessitent pas de surveillance. Ils ont un d but d'action rapide et des demi-vies plus courtes que la warfarine. Le rivaroxaban a une biodisponibilit orale lev e lorsqu'il est pris avec de la nourriture. Apr s une dose orale, le taux plasmatique maximal est atteint en 2 4 heures ; le m dicament est fortement li aux prot ines. C'est un substrat pour le syst me du cytochrome P450 et le transporteur de la glycoprot ine P. Les m dicaments inhibant la fois le CYP3A4 et la glycoprot ine P (par exemple, le k toconazole) entra nent une augmentation de l'effet du rivaroxaban. Un tiers du m dicament est excr t sous forme inchang e dans l'urine et le reste est m tabolis et excr t dans l'urine et les selles. La demi-vie du m dicament est de 5 9 heures chez les patients g s de 20 45 ans et est augment e chez les personnes g es et chez les personnes pr sentant une insuffisance r nale ou h patique. L'apixaban a une biodisponibilit orale de 50 % et une absorption prolong e, ce qui entra ne une demi-vie de 12 heures avec des doses r p t es. Le m dicament est un substrat du syst me cytochrome P450 et de la glycoprot ine P et est excr t dans l'urine et les selles. Comme avec le rivaroxaban, les m dicaments inhibant la fois le CYP3A4 et la glycoprot ine P, ainsi que l'alt ration de la fonction r nale ou h patique, entra nent une augmentation de l'effet du m dicament. L' doxaban est un inhibiteur de la Xa une fois par jour avec une biodisponibilit orale de 62 %. Les concentrations maximales de m dicament se produisent 1 2 heures apr s la dose et ne sont pas affect es par les aliments. La demi-vie du m dicament est de 10 14 heures. L' doxaban n'induit pas les enzymes C |
Pharmacologie fondamentale et clinique | YP450. Aucune r duction de dose n'est n cessaire avec l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la glycoprot ine P. Elle est excr t e inchang e dans les urines. Le rivaroxaban est approuv pour la pr vention de l'accident vasculaire c r bral embolique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire sans maladie cardiaque valvulaire, la pr vention de la thromboembolie veineuse apr s une chirurgie de la hanche ou du genou et le traitement de la maladie thromboembolique veineuse (TEV). La posologie prophylactique est de 10 mg par voie orale par jour pendant 35 jours pour le remplacement de la hanche ou 12 jours pour le remplacement du genou. Pour le traitement de la TVP/EP, la posologie est de 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, suivie de 20 mg/j. En fonction de la pr sentation clinique et des facteurs de risque, les patients atteints de TEV sont trait s pendant 3 6 mois ; le rivaroxaban est galement approuv pour un traitement prolong chez certains patients afin de r duire le risque de r cidive la dose de traitement. Apixaban est approuv pour la pr vention des accidents vasculaires c r braux dans la fibrillation auriculaire non valvulaire, pour la pr vention de la TEV apr s une chirurgie de la hanche ou du genou, et pour le traitement et la pr vention long terme de la TEV. La posologie de la fibrillation auriculaire est de 5 mg deux fois par jour ; la posologie de la TEV est de 10 mg deux fois par jour pendant la premi re semaine, suivie de 5 mg deux fois par jour. La dose prophylactique pour la pr vention de la TEV apr s une chirurgie de la hanche ou du genou ou la pr vention long terme de la TEV apr s le traitement initial est de 2,5 mg deux fois par jour la journ e La dur e de traitement recommand e pour le remplacement de la hanche et du genou est la m me que pour le rivaroxaban. L' doxaban est approuv pour la pr vention des accidents vasculaires c r braux dans la fibrillation auriculaire non valvulaire et pour le traitement de la TEV apr s un traitement l'h parine ou l'HBPM pendant 5 10 jours. La dose pour le traitement de la fibrillation auriculaire et de la TEV est de 60 mg une fois par jour. Pour les patients ayant une clairance de la cr atinine de 15 50 ml/min ou ceux prenant des inhibiteurs concomitants de la glycoprot ine P, la dose est CHAPITRE 34 M dicaments utilis s dans les troubles de la coagulation 617 30 mg une fois par jour. L'edoxaban est contre-indiqu chez les patients pr sentant une fibrillation auriculaire et une clairance de la cr atinine >95 mL/min, en raison de l'augmentation du taux d'AVC isch mique dans ce groupe par rapport aux patients prenant de la warfarine. valuation et inversion de l'effet des m dicaments anti-Xa La mesure de l'effet du m dicament anti-Xa n'est pas n cessaire dans la plupart des situations, mais peut tre r alis e par des dosages anti-Xa talonn s pour le m dicament en question. L'andexanet alfa est une mol cule leurre du facteur Xa sans activit procoagulante qui entre en comp tition pour la liaison aux m dicaments anti-Xa. Dans les essais cliniques impliquant l'apixaban et le rivaroxaban, l'andexanet administr par perfusion IV a entra n une diminution rapide de l'effet anti-Xa. Des anticorps non neutralisants sont survenus chez 17 % des personnes trait es ; l'effet de ces anticorps avec la r exposition au m dicament n'est pas connu. Sur la base des donn es disponibles, l'andexanet est susceptible d' tre le premier antidote approuv pour une utilisation chez les patients trait s par des agents anti-Xa qui n cessitent une inversion rapide pour une intervention chirurgicale ou un saignement incontr l . Les inhibiteurs directs de la thrombine (IDT) exercent leur effet anticoagulant en se liant directement au site actif de la thrombine, inhibant ainsi les effets en aval de la thrombine. Cela contraste avec les inhibiteurs indirects de la thrombine tels que l'h parine et l'h parine LMW (voir ci-dessus), qui agissent par le biais de l'antithrombine. L'hirudine et la bivalirudine sont de grandes ATD bivalentes qui se lient au site catalytique ou actif de la thrombine ainsi qu' un site de reconnaissance du substrat. L'argatroban et le m lagatran sont de petites mol cules qui ne se lient qu'au site actif de la thrombine. Les sangsues sont utilis es pour la saign e depuis l' ge d'Hippocrate. Plus r cemment, les chirurgiens ont utilis des sangsues m dicinales (Hirudo medicinalis) pour pr venir la thrombose dans les vaisseaux fins des doigts recoll s. L'hirudine est un inhibiteur de la thrombine sp cifique et irr versible de la salive de sangsue qui, pendant un certain temps, tait disponible sous forme recombinante sous forme de l pirudine. Son action est ind pendante de l'antithrombine, ce qui signifie qu'il peut atteindre et inactiver la thrombine li e la fibrine chez les thrombus. La l pirudine a peu d'effet sur les plaquettes ou le temps de saignement. Comme l'h parine, elle doit tre administr e par voie par |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ent rale et est surveill e par l'APTT. La l pirudine a t approuv e par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis pour une utilisation chez les patients atteints de thrombose li e une thrombocytop nie induite par l'h parine (HIT). La l pirudine est excr t e par le rein et doit tre utilis e avec une grande prudence chez les patients insuffisants r naux car il n'existe pas d'antidote. Jusqu' 40 % des patients qui re oivent des perfusions long terme d veloppent un anticorps dirig contre le complexe thrombine-l pirudine. Ces complexes antig ne-anticorps ne sont pas limin s par le rein et peuvent entra ner un effet anticoagulant accru. Certains patients r -expos s au m dicament ont d velopp des r actions anaphylactiques potentiellement mortelles. La production de l pirudine a t arr t e par le fabricant en 2012. La bivalirudine, un autre inhibiteur bivalent de la thrombine, est administr e par voie intraveineuse, avec une action rapide et d cal e. Le m dicament a une demi-vie courte avec une clairance r nale de 20% et le reste m tabolique. La bivalirudine inhibe galement l'activation plaquettaire et a t approuv e par la FDA pour une utilisation dans l'angioplastie coronarienne percutan e. Argatroban est un inhibiteur de la thrombine petite mol cule approuv par la FDA pour une utilisation chez les patients atteints de TIH avec ou sans thrombose et d'angioplastie coronarienne chez les patients atteints de TIH. Il a galement une demi-vie courte, est administr par perfusion intraveineuse continue et est surveill par l'APTT. Sa clairance n'est pas affect e par une maladie r nale, mais d pend de la fonction h patique ; une r duction de la dose est n cessaire chez les patients atteints d'une maladie h patique. Les patients sous argatroban pr senteront des INR lev s, ce qui rendra la transition vers la warfarine difficile (c'est- -dire que l'INR refl tera les contributions de la warfarine et de l'argatroban). Ceci sera vu en d tail dans la section suivante. administration de warfarine.) Un nomogramme est fourni par le fabricant pour faciliter cette transition. Les avantages de l'inhibition directe de la thrombine par voie orale comprennent une pharmacocin tique et une biodisponibilit pr visibles, qui permettent une dose fixe et une r ponse anticoagulante pr visible et rendent inutile la surveillance de la coagulation de routine. Semblable aux m dicaments anti-Xa oraux directs d crits ci-dessus, l'apparition rapide et le d calage de l'action de ces agents permettent une anticoagulation imm diate. Le m sylate d' texilate de dabigatran est le seul inhibiteur direct de la thrombine par voie orale approuv par la FDA. Le dabigatran est approuv pour la r duction du risque d'accident vasculaire c r bral et d'embolie syst mique avec fibrillation auriculaire non valvulaire, le traitement de la TEV apr s 5 7 jours de traitement initial l'h parine ou l'HBPM, la r duction du risque de TEV r currente et la prophylaxie de la TEV apr s une chirurgie de remplacement de la hanche ou du genou. Le dabigatran et ses m tabolites sont des inhibiteurs directs de la thrombine. Apr s administration orale, le m sylate d' texilate de dabigatran est converti en dabigatran. La biodisponibilit orale est de 3-7 % chez les volontaires normaux. Le m dicament est un substrat de la pompe d'efflux de la glycoprot ine P ; les inhibiteurs de la glycoprot ine P tels que le k toconazole doivent tre vit s chez les patients pr sentant une insuffisance r nale. La demi-vie du m dicament chez les volontaires normaux est de 12 17 heures. L'insuffisance r nale entra ne une clairance prolong e du m dicament. Pour la pr vention de l'accident vasculaire c r bral et de l'embolie syst mique dans la fibrillation auriculaire non valvulaire, la posologie est de 150 mg deux fois par jour pour les patients dont la clairance de la cr atinine est sup rieure 30 ml/min. Pour une diminution de la clairance de la cr atinine de 15 30 ml/min, la posologie est de 75 mg deux fois par jour. Aucune autre surveillance n est requise. valuation et inversion de l'effet du m dicament antithrombine Comme avec tout m dicament anticoagulant, la toxicit primaire du dabigatran est le saignement. Le dabigatran prolongera le TTP, le temps de thrombine et le temps de coagulation de l'ecarine, qui peuvent tre utilis s pour estimer l'effet du m dicament si n cessaire. Le temps de coagulation de l'ecarine [ECT] est un autre test de coagulation bas sur l'utilisation d'une prot ine isol e du venin de vip re. L'idarucizumab est un fragment Fab d'anticorps monoclonal humanis qui se lie au dabigatran et inverse l'effet anticoagulant. Le m dicament est approuv pour une utilisation dans des situations n cessitant une intervention chirurgicale mergente ou pour des saignements mettant la vie en danger. La dose recommand e est de 5 g administr e par voie intraveineuse. En cas de r cidive du saignement, une deuxi me dose peut tre administr e. Le m di |
Pharmacologie fondamentale et clinique | cament est principalement excr t par les reins. La demi-vie chez les patients ayant une fonction r nale normale est d'environ 1 heure. R sum des m dicaments anticoagulants oraux directs Les anticoagulants oraux directs ont toujours montr une efficacit antithrombotique quivalente et des taux de saignement plus faibles par rapport au traitement traditionnel par la warfarine. De plus, ces m dicaments offrent les avantages d'un effet th rapeutique rapide, d'aucune exigence de surveillance et de moins d'interactions m dicamenteuses par rapport la warfarine, qui a une fen tre th rapeutique troite, est affect e par le r gime alimentaire et de nombreux m dicaments et n cessite une surveillance pour l'optimisation du dosage. Cependant, la courte demi-vie des nouveaux anticoagulants a pour cons quence importante que la non-conformit du patient entra nera rapidement une perte de l'effet anticoagulant et un risque de thromboembolie. Compte tenu de la commodit de l'administration orale une ou deux fois par jour, de l'absence d'exigence de surveillance et du nombre r duit d'interactions m dicamenteuses et alimentaires document es jusqu' pr sent, les nouveaux anticoagulants oraux directs repr sentent une avanc e significative dans la pr vention et le traitement des maladies thrombotiques. Les m dicaments fibrinolytiques lysent rapidement les thrombus en catalysant la formation de la plasmine s rine prot ase partir de son zymog ne pr curseur, le plasminog ne (Figure 34 3). Ces m dicaments cr ent un tat lytique g n ralis lorsqu'ils sont administr s par voie intraveineuse. Ainsi, les thrombus h mostatiques protecteurs et les thromboemboles cibles sont d compos s. The Box : Thrombolytic Drugs for Acute Myocardial Infarctus d crit l'utilisation de ces m dicaments dans une application majeure. La streptokinase est une prot ine (mais pas une enzyme en soi) synth tis e par les streptocoques qui se combine avec le plasminog ne proactivateur. Ce complexe enzymatique catalyse la conversion du plasminog ne inactif en plasmine active. L'urokinase est une enzyme humaine synth tis e par le rein qui convertit directement le plasminog ne en plasmine active. La plasmine elle-m me ne peut pas tre utilis e car les inhibiteurs naturels (antiplasmines) pr sents dans le plasma pr viennent ses effets. Cependant, l'absence d'inhibiteurs de l'urokinase et du complexe streptokinase-proactivateur permet leur utilisation clinique. La plasmine form e l'int rieur d'un thrombus par ces activateurs est prot g e des antiplasmines plasmatiques ; cela lui permet de lyser le thrombus de l'int rieur. Le changement de paradigme en 1980 sur la causalit de l'infarctus aigu du myocarde l'occlusion coronarienne aigu par un thrombus a cr la justification du traitement thrombolytique de cette maladie com-mon l tale. cette poque - et pour la premi re fois - le traitement thrombolytique intraveineux de l'infarctus aigu du myocarde dans l'essai du Groupe d' tude coop ratif europ en a permis de r duire la mortalit . Des tudes ult rieures, avec des milliers de patients dans chaque essai, ont fourni suffisamment de puissance statistique pour que la r duction de 20% de la mortalit soit consid r e comme statistiquement significative. Bien que la norme de soins dans les zones disposant d'installations ad quates et d'une exp rience en intervention coronarienne percutan e (ICP) favorise d sormais le cath t risme et la mise en place d'un stent, le traitement thrombolytique est toujours tr s important l o l'ICP n'est pas facilement disponible. La s lection appropri e des patients pour le traitement thrombolytique est essentielle. Le diagnostic d'infarctus aigu du myocarde est pos cliniquement et est confirm par lectrocardiographie. Les patients pr sentant une l vation du segment ST et un bloc de branche en faisceau sous lectrocardiographie ont les meilleurs r sultats. Tous les essais ce jour montrent le plus grand b n fice du traitement thrombolytique lorsqu'il est administr t t, dans les 6 heures suivant l'apparition symptomatique d'un infarctus aigu du myocarde. Les m dicaments thrombolytiques r duisent la mortalit de l'infarctus aigu du myocarde. L'utilisation pr coce et appropri e de tout m dicament thrombolytique transcende probablement les avantages possibles d'un m dicament particulier. Le plasminog ne peut galement tre activ de mani re endog ne par les activateurs tissulaires du plasminog ne (t-PA). Ces activateurs activent pr f rentiellement le plasminog ne li la fibrine, ce qui (en th orie) limite la fibrinolyse au thrombus form et vite l'activation syst mique. Le t-PA humain recombinant est fabriqu sous forme d'alt plase. La r t plase est un autre t-PA humain recombinant dont plusieurs s quences d'acides amin s ont t supprim es. La t nect plase est une forme mutante de t-PA qui a une demi-vie plus longue et qui peut tre administr e en bolus intraveineux. Reteplase et tenecteplase sont aussi efficaces que l'altep |
Pharmacologie fondamentale et clinique | lase et ont des sch mas posologiques plus simples en raison de leur demi-vie plus longue. L'administration de m dicaments fibrinolytiques par voie intraveineuse est indiqu e en cas d'embolie pulmonaire avec instabilit h modynamique, de thrombose veineuse profonde s v re telle que le syndrome de la veine caval sup rieure et de thrombophl bite ascendante de la veine ilio-f morale avec d me s v re des membres inf rieurs. Ces m dicaments sont galement administr s par voie intra-art rielle, en particulier pour les maladies vasculaires p riph riques. Le traitement thrombolytique dans la prise en charge de l'infarctus aigu du myocarde n cessite une s lection minutieuse des patients, l'utilisation d'un agent thrombolytique sp cifique et le b n fice d'un traitement adjuvant. La streptokinase est administr e par perfusion intraveineuse d'une dose de charge de 250 000 unit s, suivie de 100 000 unit s/h pendant 24 72 heures. Les patients pr sentant des anticorps anti-streptococciques peuvent d velopper de la fi vre, des r actions allergiques et une r sistance th rapeutique. L'urokinase n cessite une dose de charge de 300 000 unit s administr e en 10 minutes et une dose d'entretien de 300 000 unit s/h pendant 12 heures. L'alt plase (t-PA) est administr e en bolus de 15 mg suivi de 0,75 mg/kg (jusqu' 50 mg) en 30 minutes, puis 0,5 mg/kg (jusqu' 35 mg) en 60 minutes. Reteplase est administr sous forme de deux injections en bolus de 10 unit s, la seconde tant administr e 30 minutes apr s la premi re injection. La t nect plase est administr e en bolus intraveineux unique allant de 30 50 mg selon le poids corporel. Le t-PA recombinant a galement t approuv pour une utilisation dans les accidents vasculaires c r braux isch miques aigus dans les 3 heures suivant l'apparition des sympt mes. Chez les patients sans infarctus h morragique ou autres contre-indications, il a t d montr que ce traitement offrait de meilleurs r sultats dans plusieurs essais cliniques randomis s. La dose recommand e est 0,9 mg/kg, sans d passer 90 mg, avec 10 % en bolus et le reste au cours d'une perfusion d'une heure. La streptokinase a t associ e un risque accru de saignement lors d'un AVC isch mique aigu lorsqu'elle est administr e une dose de 1,5 million d'unit s, et son utilisation n'est pas recommand e dans ce contexte. La fonction plaquettaire est r gul e par trois cat gories de substances. Le premier groupe se compose d'agents g n r s l'ext rieur de la plaquette qui interagissent avec les r cepteurs de la membrane plaquettaire, par exemple, les cat cholamines, le collag ne, la thrombine et la prostacycline. La deuxi me cat gorie contient des agents g n r s dans la plaquette qui interagissent avec les r cepteurs membranaires, par exemple l'ADP, la prostaglandine D2, la prostaglandine E2 et la s rotonine. Un troisi me groupe comprend des agents g n r s dans la plaquette qui agissent dans la plaquette, par exemple, les endoperoxydes de prostaglandine et le thromboxane A2, les nucl otides cycliques cAMP et cGMP, et l'ion calcium. partir de cette liste d'agents, plusieurs cibles pour les m dicaments inhibiteurs des plaquettes ont t identifi es (Figure 34 1) : l'inhibition de la synth se des prostaglandines (aspirine), l'inhibition de l'agr gation plaquettaire induite par l'ADP (clopidogrel, prasugrel, ticlopidine) et le blocage des r cepteurs de la glycoprot ine IIb/IIIa (GP IIb/IIIa) sur les plaquettes (abciximab, tirofiban et ptifibatide). Le dipyridamole et le cilostazol sont des antiplaquettaires suppl mentaires. La prostaglandine thromboxane A2 est un produit arachidonate qui provoque le changement de forme des plaquettes, la lib ration de leurs granules et leur agr gation (voir chapitre 18). Les m dicaments qui antagonisent cette voie interf rent avec l'agr gation plaquettaire in vitro et prolongent le temps de saignement in vivo. L'aspirine est le prototype de cette classe de m dicaments. Comme d crit au chapitre 18, l'aspirine inhibe la synth se du thromboxane A2 par ac tylation irr versible de l'enzyme cyclooxyg nase. D'autres salicylates et anti-inflammatoires non st ro diens inhibent galement la cyclooxyg nase mais ont une dur e d'action inhibitrice plus courte car ils ne peuvent pas ac tyler la cyclooxyg nase ; c'est- -dire que leur action est r versible. En 2014, la suite d'un examen des donn es disponibles, la FDA a invers la tendance et a conclu que l'aspirine pour la prophylaxie primaire (patients sans ant c dents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire c r bral) n' tait pas tay e par les donn es disponibles, mais comportait un risque h morragique important. En revanche, la m ta-analyse de nombreux essais publi s sur l'aspirine et d'autres agents antiplaquettaires a d montr l'utilit de l'aspirine dans la pr vention secondaire des v nements vasculaires chez les patients ayant des ant c dents d' v nements vasculaires. THI NOPYRIDINES : TICLOPIDINE, CLOPIDOGREL ET PRASUGREL La ticlop |
Pharmacologie fondamentale et clinique | idine, le clopidogrel et le prasugrel r duisent l'agr gation plaquettaire en inhibant la voie ADP des plaquettes. Ces m dicaments bloquent de mani re irr versible le r cepteur ADP P2Y12 sur les plaquettes. Contrairement l'aspirine, ces m dicaments n'ont aucun effet sur le m tabolisme des prostaglandines. L'utilisation de ticlopidine, de clopidogrel ou de prasugrel pour pr venir la thrombose est maintenant consid r e comme une pratique courante chez les patients subissant la pose d'un stent coronaire. Comme les indications et les effets ind sirables de ces m dicaments sont diff rents, ils seront consid r s individuellement. La ticlopidine est approuv e pour la pr vention des accidents vasculaires c r braux chez les patients ayant des ant c dents d'accident isch mique transitoire (ait) ou d'accident vasculaire c r bral thrombotique, et en association avec l'aspirine pour la pr vention de la thrombose du stent coronaire. Les effets ind sirables de la ticlopidine comprennent des naus es, une dyspepsie et une diarrh e chez jusqu' 20 % des patients, une h morragie chez 5 % et, plus grave encore, une leucop nie chez 1 %. La leucop nie est d tect e par un suivi r gulier du nombre de globules blancs au cours des 3 premiers mois de traitement. Le d veloppement d'un purpura thrombocytop nique thrombotique a galement t associ l'ingestion de ticlopidine. La dose de ticlopidine est de 250 mg deux fois par jour par voie orale. En raison du profil d'effets secondaires important, l'utilisation de la ticlopidine pour la pr vention des accidents vasculaires c r braux doit tre limit e ceux qui sont intol rants ou qui ont chou au traitement par aspirine. Des doses de ticlopidine inf rieures 500 mg/j peuvent tre efficaces avec moins d'effets ind sirables. Le clopidogrel est approuv pour les patients pr sentant un angor instable ou un infarctus du myocarde aigu sans sus-d calage du segment ST (NSTEMI) en association avec l'aspirine ; pour les patients pr sentant un infarctus du myocarde avec sus-d calage du segment ST (STEMI) ; ou un infarctus du myocarde r cent, un accident vasculaire c r bral ou une maladie art rielle p riph rique tablie. Pour NSTEMI, la posologie est une dose de charge de 300 mg par voie orale suivie de 75 mg par jour de clopidogrel, avec une posologie quotidienne d'aspirine de 75 325 mg. Pour les patients atteints de STEMI, la posologie est de 75 mg par jour de clopidogrel par voie orale, en association avec l'aspirine comme ci-dessus ; et pour l'infarctus du myocarde r cent, l'accident vasculaire c r bral ou la maladie vasculaire p riph rique, la posologie est de 75 mg/j. Le clopidogrel a moins d'effets ind sirables que la ticlopidine et est rarement associ la neutrop nie. Des purpura thrombocytop nique thrombotique ont t rapport s. En raison de son profil d'effets ind sirables sup rieur et des exigences posologiques, le clopidogrel est souvent pr f r la ticlopidine. Les effets antithrombotiques du clopidogrel sont dose-d pendants ; dans les 5 heures suivant une dose de charge orale de 300 mg, 80 % de l'activit plaquettaire sera inhib e. La posologie d'entretien du clopidogrel est de 75 mg/j, ce qui permet d'obtenir une inhibition plaquettaire maximale. La dur e de l'effet antiplaquettaire est de 7 10 jours. Le clopidogrel est un prom dicament qui n cessite une activation via l'isoforme CYP2C19 de l'enzyme cytochrome P450. Selon le mod le d'h r dit du polymorphisme nucl otidique unique (SNP) dans le CYP2C19, les individus peuvent tre de mauvais m taboliseurs du clopidogrel, et ces patients peuvent pr senter un risque accru d' v nements cardiovasculaires en raison d'un effet m dicamenteux inad quat. La FDA a recommand le g notypage du CYP2C19 pour identifier ces patients et conseille aux prescripteurs d'envisager des th rapies alternatives chez les m taboliseurs lents (voir chapitre 5). Cependant, des tudes plus r centes ont remis en question l'impact du statut de m taboliseur du CYP2C19 sur les r sultats. Les m dicaments qui alt rent la fonction du CYP2C19, tels que l'om prazole, doivent tre utilis s avec prudence. Le prasugrel, similaire au clopidogrel, est approuv pour les patients atteints de syndromes coronariens aigus. Le m dicament est administr par voie orale en dose de charge de 60 mg, puis 10 mg/j en association avec de l'aspirine, comme indiqu pour le clopidogrel. L'essai visant valuer l'am lioration des r sultats th rapeutiques en optimisant l'inhibition plaquettaire avec le prasugrel (TRITON-TIMI38) a compar le prasugrel au clopidogrel dans un essai randomis en double aveugle avec de l'aspirine et d'autres traitements standard g r s par des interventions coronariennes percutan es. Cet essai a montr une r duction du crit re d' valuation cardiovasculaire composite principal (d c s cardiovasculaire, accident vasculaire c r bral non fatal ou infarctus du myocarde non fatal) pour le prasugrel par rapport au clopidogrel. Cependant, le risque h morragique |
Pharmacologie fondamentale et clinique | majeur et mineur tait augment avec le prasugrel. Le prasugrel est contre-indiqu chez les patients ayant des ant c dents d'ait ou d'accident vasculaire c r bral en raison d'un risque h morragique accru. Contrairement au clopidogrel, le statut g notypique du cytochrome P450 n'est pas un facteur important dans la pharmacologie du prasugrel. Le ticagr lor est un nouveau type d'inhibiteur de l'ADP (cyclopentyl triazolopyrimidine) et est galement approuv pour une utilisation orale en association avec l'aspirine chez les patients atteints de syndromes coronariens aigus. Le cangr lor est un inhibiteur parent ral de P2Y12 approuv pour une utilisation IV dans les interventions coronariennes chez les patients sans traitement ant rieur par inhibiteur de l'ADP P2Y12. L'incidence signal e de la r sistance ces m dicaments varie consid rablement, de moins de 5 % 75 %. Cette variation refl te en partie la d finition de la r sistance (thrombose r currente sous traitement antiplaquettaire par rapport aux tests in vitro), les m thodes de mesure de la r ponse au m dicament et l'observance du patient. Plusieurs m thodes de test de la r sistance l'aspirine et au clopidogrel in vitro sont maintenant approuv es par la FDA. Cependant, les mesures de la pharmacor sistance varient consid rablement selon la m thode de test. Ces tests peuvent tre utiles chez des patients s lectionn s pour valuer l'observance ou identifier les patients pr sentant un risque accru d' v nements thrombotiques r currents. Cependant, leur utilit dans la prise de d cision clinique de routine en dehors des essais cliniques reste controvers e. Un essai prospectif randomis r cent n'a trouv aucun avantage par rapport au traitement standard lorsque les informations obtenues partir de la surveillance de l'effet des m dicaments antiplaquettaires ont t utilis es pour modifier le traitement. Le r cepteur plaquettaire GP IIb/IIIa (int grine IIb 3) fonctionne comme un r cepteur principalement pour le fibrinog ne et la vitronectine mais aussi pour la fibronectine et le facteur von Willebrand. L'activation de ce complexe r cepteur est la derni re voie commune pour l'agr gation plaquettaire. Les ligands pour GP IIb/IIIa contiennent un motif de s quence Arg-Gly-Asp (RGD) important pour la liaison des ligands, et donc RGD constitue une cible th rapeutique. Il y a environ 50 000 copies de ce complexe la surface de chaque plaquette. Les personnes d pourvues de ce r cepteur pr sentent un trouble h morragique, la thrombasth nie de Glanzmann. Les antagonistes GP IIb/IIIa sont utilis s chez les patients atteints de syndromes coronariens aigus. Ces m dicaments ciblent le complexe r cepteur plaquettaire GP IIb/IIIa repr sent sur la figure 34 1. L'abciximab, un anticorps monoclonal chim rique dirig contre le complexe IIb/IIIa, y compris le r cepteur de la vitronectine, a t le premier agent approuv dans cette classe de m dicaments. Il a t approuv pour une utilisation en intervention coronarienne percutan e et dans les syndromes coronariens aigus. L'eptifibatide est un peptide cyclique d riv du venin de crotale qui contient une variation de la Motif RGD (KGD). Le Tirofiban est un inhibiteur peptidomim tique avec le motif de la s quence RGD. L'eptifibatide et le tirofiban inhibent la liaison du ligand au r cepteur IIb/IIIa par leur occupation du r cepteur mais ne bloquent pas le r cepteur de la vitronectine. En raison de leur courte demi-vie, ils doivent tre administr s par perfusion continue. Les formulations orales des antagonistes GP IIb/IIIa sont diff rents stades de d veloppement. Le dipyridamole est un vasodilatateur qui inhibe galement la fonction plaquettaire en inhibant l'absorption d'ad nosine et l'activit de la phosphodiest rase cGMP. Le dipyridamole lui seul a peu ou pas d'effet b n fique. Par cons quent, l'utilisation th rapeutique de cet agent est principalement en association avec l'aspirine pour pr venir l'isch mie c r brovasculaire. Il peut galement tre utilis en association avec la warfarine pour la prophylaxie primaire des thromboemboles chez les patients atteints de valvules cardiaques proth tiques. Une association de dipyridamole complex avec 25 mg d'aspirine est maintenant disponible pour la prophylaxie secondaire des maladies c r brovasculaires. Le cilostazol est un inhibiteur de la phosphodiest rase qui favorise la vasodilatation et l'inhibition de l'agr gation plaquettaire. Le CILOSTAZOL est utilis pour traiter les sympt mes de la claudication intermittente. La vitamine K conf re une activit biologique la prothrombine et aux facteurs VII, IX et X en participant leur modification post-ribosomique. La vitamine K est une substance liposoluble que l'on trouve principalement dans les l gumes verts feuilles. Les besoins alimentaires sont faibles car la vitamine est en outre synth tis e par des bact ries qui colonisent l'intestin humain. Deux formes naturelles existent : les vitamines K1 et K2. La vitamine K1 (ph |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ytonadione ; Figure 34 5) se trouve dans les aliments. La vitamine K2 (m naquinone) se trouve dans les tissus humains et est synth tis e par les bact ries intestinales. Les vitamines K1 et K2 n cessitent des sels biliaires pour tre absorb es par le tractus intestinal. La vitamine K1 est disponible cliniquement sous forme orale et parent rale. Le d but de l'effet est retard de 6 heures, mais l'effet est complet de 24 heures lors du traitement de la d pression de l'activit de la prothrombine caus e par un exc s de warfarine ou une carence en vitamine K. L'administration intraveineuse de vitamine K1 doit tre lente, car une perfusion rapide peut provoquer une dyspn e, des douleurs thoraciques et dorsales, voire la mort. La reconstitution de la vitamine K est mieux obtenue par administration intraveineuse ou orale car sa biodisponibilit apr s administration sous-cutan e est erratique. La vitamine K1 est actuellement administr e tous les nouveau-n s pour pr venir la maladie h morragique de la carence en vitamine K, qui est particuli rement fr quente chez les pr matur s. Le sel hydrosoluble de vitamine K3 (m nadione) ne doit jamais tre utilis en th rapeutique. Il est particuli rement inefficace dans le traitement du surdosage de warfarine. La carence en vitamine K se produit fr quemment chez les patients hospitalis s dans les unit s de soins intensifs en raison d'une mauvaise alimentation, d'une nutrition parent rale, d'une chirurgie r cente, d'un traitement antibiotique multiple et d'une ur mie. L'insuffisance h patique s v re entra ne une diminution de la synth se des prot ines et une diath se h morragique qui ne r pond pas la vitamine K. Des d ficiences des facteurs de coagulation plasmatique peuvent provoquer des saignements (Tableau 34 3). Le saignement spontan se produit lorsque l'activit du facteur est inf rieure 5-10 % de la normale. Le d ficit en facteur VIII (h mophilie classique, ou h mophilie A) et le d ficit en facteur IX (maladie de No l, ou h mophilie B) repr sentent la plupart des d fauts de coagulation h r ditaires. Des fractions plasmatiques concentr es et des pr parations de prot ines recombinantes sont disponibles pour le traitement de ces carences. L'administration de concentr s de facteurs d riv s du plasma, trait s avec un d tergent chauffant et de concentr s de facteurs recombinants est le traitement standard pour la pr vention et le traitement des saignements associ s l'h mophilie. Les concentr s de facteur VIII lyophilis s sont pr par s partir de grands bassins de plasma. La transmission de maladies virales telles que l'h patite B et C et le VIH est r duite ou limin e par la pasteurisation et par l'extraction du plasma avec des solvants et des d tergents. Cependant, ce traitement n' limine pas d'autres causes potentielles de maladies transmissibles telles que les prions. Pour cette raison, des pr parations de facteurs de coagulation recombinants sont recommand es dans la mesure du possible pour le remplacement des facteurs. La meilleure utilisation de ces mat riaux th rapeutiques n cessite une sp cificit diagnostique du facteur d ficient et une quantification de son activit dans le plasma. R cemment, plusieurs pr parations de facteurs VIII et IX action prolong e ont t mises au point. L' loctate est un conjugu du domaine facteur VIII-Fc qui prolonge la demi-vie du facteur VIII et permet un dosage deux fois par semaine dans de nombreux cas. Idelvion est un facteur IX-albumine conjugu un demi-vie de 100 heures (le facteur IX natif a une demi-vie de 16 heures) et est approuv par la FDA pour la prophylaxie ou le traitement des saignements chez les patients atteints d'h mophilie B, offrant la possibilit d'une fois par semaine TABLEAU 34 3 Produits th rapeutiques pour le traitement des troubles de la coagulation.1 FFP, plasma frais congel ; DDAVP, vasopressine 1-d samino-8-D-arginine. 1En cas de surdosage en warfarine ou d'intoxication par un rodenticide la coumarine, un concentr quatre facteurs (II, VII, IX, X) est disponible. Les concentr s d'antithrombine sont disponibles pour les patients atteints de thrombose dans le cadre d'un d ficit en antithrombine. Les concentr s de prot ine C activ e ont t approuv s pour le traitement du sepsis mais retir s du march en 2011 suite la publication d'une tude ne d montrant aucun b n fice dans le sepsis et un risque h morragique accru. 2Cryopr cipit doit tre utilis pour traiter les saignements en cas de d ficit en facteur VIII et de maladie de von Willebrand uniquement en cas d'urgence dans laquelle les produits inactiv s par des agents pathog nes ne sont pas disponibles. dosage dans le cas d'Idelvion. Les concentr s de facteur VIII de puret interm diaire (par opposition aux concentr s recombinants ou de puret lev e) contiennent des quantit s importantes de facteur von Willebrand. Humate-P est un concentr de facteur VIII approuv par la FDA pour le traitement des saignements associ s la maladie de v |
Pharmacologie fondamentale et clinique | on Willebrand. Vonicog alfa est un facteur von Willebrand recombinant approuv pour le traitement et le contr le des saignements chez les adultes atteints de la maladie de von Willebrand. Le plasma frais congel est utilis pour les d ficiences en facteurs pour lesquelles aucune forme recombinante de la prot ine n'est disponible. Une pr paration de remplacement du plasma quatre facteurs contenant les facteurs II VII, IX et X d pendants de la vitamine K (4F PCC, Kcentra) est disponible pour l'inversion rapide de la warfarine chez les patients h morragiques. Les patients atteints d'h mophilie A et B re oivent un remplacement du facteur VIII et IX, respectivement, titre prophylactique pour pr venir les saignements et des doses plus lev es pour traiter les v nements h morragiques ou pour se pr parer la chirurgie. L'ac tate de desmopressine augmente l'activit du facteur VIII chez les patients atteints d'h mophilie A l g re ou de maladie de von Willebrand. Il peut tre utilis en pr paration d'une intervention chirurgicale mineure telle qu'une extraction dentaire sans n cessiter de perfusion de facteurs de coagulation si le patient a une r ponse ad quate document e. La desmopressine intranasale forte dose (voir chapitre 17) est disponible et s'est r v l e efficace et bien tol r e par les patients. Des concentr s lyophilis s de plasma contenant de la prothrombine, des facteurs IX et X, et des quantit s vari es de facteur VII (Proplex, etc.) sont disponibles dans le commerce pour traiter les d ficiences de ces facteurs (Tableau 34 3). Chaque unit de facteur IX par kilogramme de poids corporel augmente son activit dans le plasma de 1,5%. L'h parine est souvent ajout e pour inhiber les facteurs de coagulation activ s par le processus de fabrication. Cependant, l'ajout d'h parine n' limine pas tout risque thromboembolique. Certaines pr parations de concentr de facteur IX contiennent des facteurs de coagulation activ s, ce qui a conduit leur utilisation dans le traitement des patients avec des inhibiteurs ou des anticorps contre le facteur VIII ou le facteur IX. Deux produits sont disponibles express ment cet effet : Autoplex (avec activit correctionnelle du facteur VIII) et FEIBA (Factor Eight Inhibitor Bypass Activity). Ces produits ne r ussissent pas uniform ment arr ter l'h morragie, et les titres d'inhibiteurs du facteur IX augmentent souvent apr s leur traitement. Les inhibiteurs acquis des facteurs de coagulation peuvent galement tre trait s par le facteur VIII porcin (pour les inhibiteurs du facteur VIII) et le facteur VII activ recombinant. Le facteur VII activ recombinant (NovoSeven) est de plus en plus utilis pour traiter la coagulopathie associ e une maladie du foie et une perte de sang importante en cas de traumatisme et de chirurgie. Ces concentr s de facteurs recombinants et d riv s du plasma sont tr s co teux et leurs indications sont tr s pr cises. Par cons quent, une consultation troite avec un h matologue comp tent dans ce domaine est essentielle. Le cryopr cipit est une fraction prot ique plasmatique pouvant tre obtenue partir de sang total. Il est utilis pour traiter les carences ou les anomalies qualitatives du fibrinog ne, telles que celles qui surviennent avec la coagulation intravasculaire diss min e et les maladies du foie. Une seule unit de cryopr cipit contient 300 mg de fibrinog ne. Cryopr cipit peut galement tre utilis chez les patients pr sentant un d ficit en facteur VIII et une maladie de von Willebrand si la desmopressine n'est pas indiqu e et qu'un produit inactiv par un agent pathog ne, recombinant ou d riv du plasma n'est pas disponible. La concentration du facteur VIII et du facteur von Willebrand dans le cryopr cipit n'est pas aussi importante que celle trouv e dans les fractions plasmatiques concentr es. De plus, le cryopr cipit n'est pas trait de quelque mani re que ce soit pour diminuer le risque d'exposition virale. Pour la perfusion, l'unit de cryopr cipit congel e est d congel e et dissoute dans un petit volume de solution citrate-saline st rile et mise en commun avec d'autres unit s. Les femmes Rh-n gatives susceptibles de procr er ne doivent recevoir que du cryopr cipit Rh-n gatif en raison d'une contamination possible du produit par des cellules sanguines Rh-positives. Le facteur VIIa recombinant est approuv pour le traitement de l'h mophilie A ou B h r ditaire ou acquise avec des inhibiteurs, le traitement des saignements associ s des proc dures invasives dans l'h mophilie cong nitale ou acquise ou le d ficit en facteur VII. Dans l'Union europ enne, le m dicament est galement approuv pour le traitement de la thrombasth nie de Glanzmann. Le facteur VIIa initie l'activation de la voie de coagulation en activant le facteur IX et le facteur X en association avec le facteur tissulaire (voir Figure 34 2). Le m dicament est administr par injection bolus. Pour l'h mophilie A ou B avec inhibiteurs et saignements, |
Pharmacologie fondamentale et clinique | la posologie est de 90 mg/kg toutes les 2 heures jusqu' l'atteinte de l'h mostase, puis poursuivie des intervalles de 3 6 heures jusqu' stabilisation. En cas de d ficit cong nital en facteur VII, la posologie recommand e est de 15 30 mg/kg toutes les 4 6 heures jusqu' l'atteinte de l'h mostase. Le facteur VIIa a t largement utilis pour les indications hors AMM, y compris les saignements avec traumatisme, la chirurgie, les h morragies intrac r brales et la toxicit de la warfarine. Une pr occupation majeure de l'utilisation hors AMM a t la possibilit que les v nements thrombotiques puissent tre augment s. Une tude r cente a examin les taux d' v nements thromboemboliques dans 35 essais contr l s par placebo o le facteur VIIa a t administr CHAPITRE 34 M dicaments utilis s dans les troubles de la coagulation 623 pour les indications non approuv es. Cette tude a r v l une augmentation des v nements thrombotiques art riels, mais non veineux, en particulier chez les personnes g es. Le statut de m dicament orphelin est une d signation donn e par la FDA pour promouvoir le d veloppement de th rapies pour les maladies rares (voir chapitre 1). Le facteur XIII est une transaminase qui r ticule la fibrine dans un caillot, la stabilisant ainsi. Le d ficit cong nital en facteur XIII est un trouble h morragique rare. La sous-unit A du facteur XIII recombinant est approuv e par la FDA pour la pr vention des saignements chez les patients pr sentant un d ficit en facteur XIII. La solution diluer de facteur X est une pr paration de facteur X d riv e du plasma qui est approuv e par la FDA pour le contr le des saignements chez les patients pr sentant un d ficit en facteur X et pour la prise en charge p riop ratoire des patients pr sentant un d ficit en facteur X l ger. La prot ine C concentr e est une pr paration de prot ine C d riv e du plasma approuv e pour le traitement de la thrombose potentiellement mortelle ou du purpura fulminane, un trouble potentiellement mortel impliquant une thrombose de la peau et de la circulation syst mique. L'antithrombine recombinante est approuv e par la FDA pour la pr vention des v nements thromboemboliques p riop ratoires et p ripartum chez les patients pr sentant un d ficit h r ditaire en antithrombine. INHIBITEURS FIBRINOLYTIQUES : ACIDE AMINOCAPRO QUE L'acide aminocapro que (EACA), chimiquement similaire l'acide amin lysine, est un inhibiteur synth tique de la fibrinolyse. Il inhibe de mani re comp titive l'activation du plasminog ne (Figure 34 3). Il est rapidement absorb par voie orale et est limin du corps par le rein. La posologie orale habituelle d'EACA est de 6 g quatre fois par jour. Lorsque le m dicament est administr par voie intraveineuse, une dose de charge de 5 g doit tre perfus e pendant 30 minutes pour viter l'hypotension. L'acide tranexamique est un analogue de l'acide aminocapro que et a les m mes propri t s. Il est administr par voie orale avec une dose de charge de 15 mg/kg suivie de 30 mg/kg toutes les 6 heures. Les utilisations cliniques de l'EACA sont le traitement adjuvant de l'h mophilie, le traitement des saignements dus au traitement fibrinolytique et la prophylaxie des saignements cons cutifs des an vrismes intracr niens. Le succ s du traitement a galement t signal chez des patients pr sentant des saignements gastro-intestinaux post-chirurgicaux et des saignements post-prostatectomie et des h morragies v sicales secondaires une cystite induite par des radiations et des m dicaments. Les effets ind sirables du m dicament comprennent la thrombose intravasculaire due l'inhibition de l'activateur du plasminog ne, l'hypotension, la myopathie, l'inconfort abdominal, la diarrh e et la congestion nasale. Le m dicament ne doit pas tre utilis chez les patients pr sentant une coagulation intravasculaire diss min e ou un saignement g nito-urinaire du tractus sup rieur, par exemple, les reins et les uret res, en raison du risque de coagulation excessive. M DICAMENTS RETIR S DU MARCH POUR MANQUE D'EFFICACIT OU DE S CURIT : APROTININE ET PROT INE C ACTIV E L'aprotinine est un inhibiteur de la s rine prot ase (serpin) qui inhibe la fibrinolyse par la plasmine libre et peut galement avoir d'autres effets antih morragiques. Il inhibe galement le complexe plasmine-streptokinase chez les patients qui ont re u cet agent thrombolytique. Il a t d montr que l'aprotinine r duit les saignements - jusqu' 50 % de nombreux types de chirurgie, en particulier celle impliquant une circulation extracorporelle pour les proc dures c ur ouvert et la transplantation h patique. Cependant, les essais cliniques et les donn es internes du fabricant ont sugg r que l'utilisation du m dicament tait associ e un risque accru d'insuffisance r nale, de crise cardiaque et d'accident vasculaire c r bral. Un essai prospectif a t lanc au Canada, mais a t interrompu pr matur ment en raison de pr occupations selon lesquelles l'utilisa |
Pharmacologie fondamentale et clinique | tion du m dicament tait associ e une augmentation de la mortalit . Le m dicament a t retir du march en 2007. La drotr cogine alfa est une forme recombinante de prot ine C activ e qui a t initialement approuv e par la FDA en 2001 pour r duire la mortalit chez les adultes atteints de septic mie associ e un dysfonctionnement aigu des organes et une mortalit lev e. Le m dicament a t volontairement retir du march en 2011 apr s qu'une tude de suivi n'ait montr aucun b n fice de survie dans le sepsis. Acide aminocapro que G n rique, Amicar Facteur antih mophile Alphanate, Bioclate, Helixate, Hemofil [facteur VIII, AHF] M, Koate-HP, Kogenate, Monoclate, Recombinate, autres Complexe coagulant anti-inhibiteur Autoplex T, Feiba VH Immuno Antithrombine III Thrombate III, ATryn Bivalirudine G n rique, Angiomax Cilostazol G n rique, Clopidogrel Pletal G n rique, Plavix Dipyridamole G n rique, Persantine Enoxaparine (h parine de faible poids mol culaire, Lovenox) |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||January C et al: 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: A Report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. |||UNTRANSLATED_CONTENT_END|||J Am Coll Cardiol 2014 ;64 :e1. Li A, Lopes RD, Garcia DA : Utilisation d'anticoagulants oraux directs dans des populations particuli res. Hematol Oncol Clin North Am 2016 ;30:1053. Samuelson BT, Cuker A : Mesure et inversion des anticoagulants oraux directs. Blood Rev 2016 ;31:77. Dahlback B : Avanc es dans la compr hension des m canismes pathog nes des troubles thrombophiles. Blood 2008 ;112:19. Complexe du facteur IX, AlphaNine SD humain, Bebulin VH, BeneFix, Konyne 80, Mononine, Profilnine SD, Proplex T, Proplex SX-T Fondaparinux G n rique, Arixtra H parine sodique G n rique, Liquaemin Ticlopidine G n rique, Ticlid Acide Tranexamique G n rique, Cyklokapron, Lysteda Urokinase Abbokinase, Kinlytique Vitamine K G n rique, divers Warfarine G n rique, Coumadin Mannucci PM, Levi M : Pr vention et traitement des pertes sanguines majeures. N Engl J Med 2007 ;356:2301. Furie B : La pharmacog n tique joue-t-elle un r le dans le dosage des antagonistes de la vitamine K ? N Engl J Med 2013 ;369:2345. Kearon C et al : Antithrombotic therapy for VTE disease : Chest guideline and expert panel report. Poitrine 2016 ;149:315. Cette patiente pr sente une embolie pulmonaire secondaire une thrombose veineuse profonde (TVP). Les options de traitement de ce patient comprennent l'h parine non fractionn e ou l'h parine de faible poids mol culaire suivie de la warfarine, avec un objectif INR de 2 3 ; l'anticoagulation parent rale pendant 5 7 jours suivie de l'edoxaban ; ou le rivaroxaban, l'apixaban ou le dabigatran seul sans surveillance. Comme cette situation peut tre consid r e comme un v nement provoqu compte tenu des ant c dents d'utilisation de contraceptifs oraux, la dur e recommand e du traitement serait de 3 6 mois en fonction des facteurs de risque et des pr f rences individuels. La patiente doit tre conseill e d'utiliser une autre forme de contraception. Mary J. Malloy, MD, et John P. Kane, MD, PhD Une femme de 42 ans pr sente une hypercholest rol mie familiale h t rozygote (HFHe) mais se porte bien par ailleurs et ne pr sente aucun sympt me de maladie vasculaire coronarienne ou p riph rique. Une chographie carotidienne tait normale. Sa m re a eu un infarctus du myocarde 51 ans et n'avait aucun facteur de risque connu autre que son HFHE pr sum . Le patient pr sente galement une lipoprot ine l v e (a) 2,5 fois la normale et un faible taux de HDL-C (43 mg/dL). Developp les sympt mes musculaires avec chacune des 3 statines (atorvastatine, rosuvastatine et simvastatine) ont donc t arr t s bien qu'elle n'ait pas d velopp de taux lev s de cr atine kinase. Son LDL-C non trait est de 235 mg/dL et ses triglyc rides de 125 mg/dL. Son objectif de LDL-C pour la pr vention primaire de la maladie vasculaire art rioscl reuse est de l'ordre de 70 mg/dL en raison de ses multiples facteurs de risque lipoprot iques et des ant c dents de maladie coronarienne pr matur e de sa m re. Elle n'a pas d'autres facteurs de risque et son alimentation et ses habitudes d'exercice sont excellentes. Comment g reriez-vous cela ? Les lipides plasmatiques sont transport s dans des complexes appel s lipoprot ines. Les troubles m taboliques qui impliquent des l vations de toute esp ce de lipoprot ines sont appel s hyperlipoprot in mies ou hyperlipid mies. L'hyperlip mie indique une augmentation des taux de triglyc rides. Les principales s quelles cliniques des hyperlipid mies sont la pancr atite aigu et l'ath roscl rose. La premi re se produit chez les patients pr sentant une hyperlip mie marqu e. Le contr le des triglyc rides peut pr venir les crises r currentes de cette maladie potentiellement mortelle. L'ath roscl rose est la principale cause de d c |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s chez les deux sexes aux tats-Unis et dans d'autres pays occidentaux. Les lipoprot ines qui contiennent de l'apolipoprot ine (apo) B-100 transportent les lipides dans la paroi de l'art re. Il s'agit de la basse densit (LDL), de la densit interm diaire (IDL), de la tr s basse densit (VLDL) et de la lipoprot ine(a) (Lp[a]). Les lipoprot ines restantes form es lors du catabolisme des chylomicrons qui contiennent la prot ine B-48 (apo B-48) peuvent galement p n trer dans la paroi art rielle, contribuant l'ath roscl rose. Les composants cellulaires des plaques d'ath roscl rose (ath romes) comprennent les cellules de mousse, qui sont des macrophages transform s, et les cellules musculaires lisses remplies d'esters de cholest ryle. Ces alt rations cellulaires r sultent de l'endocytose des lipoprot ines modifi es via au moins quatre esp ces de r cepteurs pi geurs. La modification chimique des lipoprot ines par les radicaux libres cr e des ligands pour ces r cepteurs. L'ath rome se d veloppe avec l'accumulation de cellules de mousse, de collag ne, de fibrine et fr quemment de calcium. Alors que de telles l sions peuvent lentement occlure les vaisseaux coronaires, les sympt mes cliniques sont plus fr quemment pr cipit s par la rupture de plaques ath romateuses instables, entra nant l'activation des plaquettes et la formation de thrombus occlusifs. Bien que le traitement de l'hyperlipid mie puisse entra ner une r gression physique lente des plaques, la r duction bien document e des v nements coronariens aigus qui suit un traitement hypolip miant vigoureux est principalement attribuable l'att nuation de l'activit inflammatoire des macrophages et est vidente dans les 2 3 mois suivant le d but du traitement. Les lipoprot ines de haute densit (HDL) exercent plusieurs effets antiath rog nes. Ils participent la r cup ration du cholest rol de la paroi art rielle et inhibent l'oxydation des lipoprot ines ath rog nes. Les faibles niveaux de HDL (hypoalphalipoprot in mie) sont un facteur de risque ind pendant de la maladie ath roscl reuse et constituent donc une cible potentielle pour une intervention. Le tabagisme est un facteur de risque majeur de maladie coronarienne. Il est associ une r duction des taux de HDL, une alt ration de la r cup ration du cholest rol, des effets cytotoxiques sur l'endoth lium, une oxydation accrue des lipoprot ines et une stimulation de la thrombogen se. Le diab te, galement un facteur de risque majeur, est une autre source de stress oxydatif. Les art res coronaires normales peuvent se dilater en r ponse l'isch mie, augmentant l'apport d'oxyg ne au myocarde. Ce processus est m di par l'oxyde nitrique, agissant sur les cellules musculaires lisses du milieu art riel. La lib ration d'oxyde nitrique de l'endoth lium vasculaire est alt r e par les lipoprot ines ath rog nes, aggravant ainsi l'isch mie. La r duction des taux de lipoprot ines ath rog nes et l'inhibition de leur oxydation r tablissent la fonction endoth liale. L'ath rogen se tant multifactorielle, le traitement doit tre orient vers tous les facteurs de risque modifiables. Il s'agit d'un processus dynamique . Des essais angiographiques quantitatifs ont d montr une r gression nette de plaques au cours d'un traitement hypolip miant agressif. Les essais de pr vention primaire et secondaire ont montr une r duction significative de la mortalit due aux nouveaux v nements coronariens et de la mortalit toutes causes confondues. Les lipoprot ines ont des r gions centrales hydrophobes contenant des esters de cholest ryle et des triglyc rides entour s de cholest rol, de phospholipides et d'apoprot ines non est rifi s. Certaines lipoprot ines contiennent des prot ines B de tr s haut poids mol culaire qui existent sous deux formes : B-48, form es dans l'intestin et trouv es dans les chylomicrons et leurs restes ; et B-100, synth tis es dans le foie et trouv es dans les lipoprot ines VLDL, VLDL restantes (IDL), LDL (form es partir de VLDL) et Lp(a). Les HDL se composent d'au moins 20 esp ces mol culaires distinctes contenant l'apolipoprot ine A-I (apo A-I). Environ 100 autres prot ines sont connues pour tre r parties diff remment parmi les esp ces HDL. A. Chylomicron Les chylomicrons se forment dans l'intestin et transportent des triglyc rides d'origine alimentaire, du cholest rol non est rifi et des esters de cholest ryle. Ils transitent par le canal thoracique vers la circulation sanguine. Les triglyc rides sont limin s des chylomicrons dans les tissus extrah patiques par une voie partag e avec les VLDL qui implique l'hydrolyse par le syst me lipoprot ine lipase (LPL). La diminution du diam tre des particules se produit mesure que les triglyc rides s' puisent. Les lipides de surface et les petites apoprot ines sont transf r s au HDL. Les restes de chylomicrons r sultants sont absorb s par l'endocytose m di e par les r cepteurs dans les h patocytes. B. Lipoprot ine de tr s basse densit Les |
Pharmacologie fondamentale et clinique | VLDL sont s cr t es par le foie et exportent les triglyc rides vers les tissus p riph riques (Figure 35 1). Les triglyc rides VLDL sont hydrolys s par LPL, produisant des acides gras libres pour le stockage dans le tissu adipeux et pour l'oxydation dans des tissus tels que les muscles cardiaques et squelettiques. L' puisement des triglyc rides produit des restes (IDL), dont certains subissent une endocytose directement dans les h patocytes. Le reste est converti en LDL par une limination suppl mentaire des triglyc rides m di e par la lipase h patique. Ce processus explique le ph nom ne de d calage b ta , l'augmentation du LDL (b ta-lipoprot ine) dans le s rum mesure que l'hypertriglyc rid mie dispara t. L'augmentation des taux de LDL peut galement r sulter d'une augmentation de la s cr tion de VLDL et d'une diminution du catabolisme des LDL. C. LDL (Low-Density Lipoproteins) Les LDL sont catabolis s principalement dans les h patocytes et d'autres cellules apr s une endocytose m di e par les r cepteurs. Les esters de cholest ryle des LDL sont hydrolys s, produisant du cholest rol libre pour la synth se des membranes cellulaires. Les cellules obtiennent galement le cholest rol par synth se via une voie impliquant la formation d'acide m valonique par l'HMG-CoA r ductase. La production de cette enzyme et des r cepteurs LDL est r gul e transcriptionnellement par la teneur en cholest rol de la cellule. Normalement, environ 70 % des LDL sont limin s du plasma par les h patocytes. Encore plus de cholest rol est livr au foie via les IDL et les chylomicrons. Contrairement d'autres cellules, les h patocytes peuvent liminer le cholest rol par s cr tion dans la bile et par conversion en acides biliaires. D. Lipoprot ine (a) La lipoprot ine Lp(a) est form e partir du LDL et de la prot ine (a), li s par un pont disulfure. La prot ine (a) est hautement homologue au plasminog ne mais n'est pas activ e par l'activateur tissulaire du plasminog ne. Il se produit dans un certain nombre d'isoformes de poids mol culaires diff rents. Les niveaux de Lp(a) varient de z ro plus de 2000 nM/L et sont d termin s principalement par des facteurs g n tiques. La Lp(a) se trouve dans les plaques ath roscl rotiques et contribue la maladie coronarienne en inhibant la thrombolyse. Elle est galement associ e une st nose aortique. Les niveaux sont lev s dans certains tats inflammatoires. Le risque de maladie coronarienne est fortement li au niveau de Lp(a). Une variante commune (I4399M) dans la r gion de codage est associ e des niveaux lev s. E. HDL (High-Density Lipoproteins) Les apoprot ines du HDL sont s cr t es en grande partie par le foie et l'intestin. Une grande partie du lipide provient des monocouches de surface de l'endoth lium Lipoprot ine lipase FFA HDL VLDL r siduelle B-100 ApoC VLDL ApoE HDL LDL Cellule p riph rique Cholest rol Esters cholest riques Lysosome Ac tyl-CoA HMG-CoA r ductase Lysosome Cholest rol Acide m valonique ApoB, ApoE, ApoC RER V sicule de Golgi R cepteur LDL * * Voie de biosynth se du cholest rol FIGURE 35 1 M tabolisme des lipoprot ines d'origine h patique. Les fl ches lourdes montrent les voies principales. Les VLDL naissantes sont s cr t es via l'appareil de Golgi. Ils acqui rent des lipoprot ines apo C et apo E suppl mentaires partir du HDL. Les lipoprot ines de tr s basse densit (VLDL) sont converties en r sidus de VLDL (IDL) par lipolyse via la lipoprot ine lipase dans les vaisseaux des tissus p riph riques. Dans le processus, les apolipoprot ines C et une partie de l'apo E sont redonn es aux lipoprot ines de haute densit (HDL). Certains des restes de VLDL sont convertis en LDL par une perte suppl mentaire de triglyc rides et une perte d'apo E. Une voie majeure de d gradation des LDL implique l'endocytose des LDL par les r cepteurs des LDL dans le foie et les tissus p riph riques, dont l'apo B-100 est le ligand. La couleur fonc e indique les esters de cholest ryle ; la couleur claire indique les triglyc rides ; l'ast risque indique un ligand fonctionnel pour les r cepteurs LDL ; les triangles indiquent l'apo E ; les cercles et les carr s repr sentent les apolipoprot ines C. AGF, acide gras libre ; RER, r ticulum endoplasmique rugueux. (Adapt , avec permission, de Kane J, Malloy M : Disorders of lipoproteins. In : Rosenberg RN et al [ diteurs] : The Molecular and Genetic Basis of Neurological Disease. 2nd ed. Butterworth-Heinemann, 1997.) chylomicrons and VLDL during lipolysis. Le HDL acquiert galement le cholest rol des tissus p riph riques, prot geant ainsi l'hom ostasie du cholest rol des cellules. Le cholest rol libre est principalement export de la membrane cellulaire par un transporteur, ABCA1, acquis par une petite particule appel e pr b ta-1 HDL, puis est rifi par la l cithine :cholest rol acyltransf rase (LCAT), conduisant la formation d'esp ces HDL plus grandes. Le cholest rol est galement export par le transporteur ABCG1 et le r cepteur pi geur, SR-BI, |
Pharmacologie fondamentale et clinique | vers les grosses particules HDL. Les esters de cholest ryle sont transf r s aux restes de VLDL, IDL, LDL et chylomicron l'aide de la prot ine de transfert d'ester de cholest ryle (CETP). Une grande partie de l'ester de cholest ryle ainsi transf r est finalement d livr e au foie par endocytose des lipoprot ines acceptrices. Le HDL peut galement d livrer des esters de cholest ryle directement au foie via SR-BI qui ne provoque pas d'endocytose des lipoprot ines. Au niveau de la population, les taux de cholest rol HDL (HDL-C) sont inversement li s au risque d'ath roscl rose. Chez les individus, la capacit d'accepter le cholest rol export peut varier consid rablement des niveaux identiques de HDL-C. La capacit des tissus p riph riques exporter le cholest rol via le m canisme de transport et la capacit d'acceptation du HDL apparaissent comme des d terminants majeurs de l'ath roscl rose coronarienne. Les troubles li s aux lipoprot ines sont d tect s en mesurant les lipides dans le s rum apr s un je ne de 10 heures. Le risque de maladie cardiaque augmente avec les concentrations des lipoprot ines ath rog nes, est inversement li aux niveaux de HDL-C et est modifi par d'autres facteurs de risque. Les r sultats des essais cliniques sugg rent qu'un taux de cholest rol LDL (LDL-C) de 50-60 mg/dL est optimal pour les patients atteints de maladie coronarienne. Id alement, les triglyc rides devraient tre inf rieurs 120 mg/dL. Bien que le LDL-C soit toujours la cible principale du traitement, la r duction des taux de VLDL et d'IDL est galement importante. Le calcul du cholest rol non HDL permet d' valuer les taux de toutes les lipoprot ines de la cascade VLDL LDL. La diff renciation des troubles n cessite l'identification des lipoprot ines impliqu es (Tableau 35 1). Le diagnostic d'un trouble primaire n cessite g n ralement d'autres examens cliniques et TABLEAU 35 1 Les hyperlipoprot in mies primaires et leur traitement. 1Le traitement m dicamenteux unique avec un compl ment alimentaire om ga-3 marin doit tre valu avant l'utilisation des combinaisons de m dicaments. 2S lectionner les donn es g n tiques de l'inhibiteur de r ductase pharmacologiquement compatible (voir texte) et exclure les hyperlipid mies secondaires (Tableau 35 2). Les ph notypes de distribution anormale des lipoprot ines sont d crits dans cette section. M dicaments mentionn s pour une utilisation dans ces conditions sont d crites dans la section suivante sur la pharmacologie de base et clinique. TABLEAU 35 2 Causes secondaires de l'hyperlipoprot in mie. L'hypertriglyc rid mie est associ e un risque accru de maladie coronarienne. Les chylomicrons, les VLDL et les IDL se trouvent dans les plaques d'ath roscl rose. Ces patients ont tendance avoir des VLDL riches en cholest rol de petit diam tre de particule et des LDL petits et denses. Les patients hypertriglyc rid miques pr sentant une maladie coronarienne ou des quivalents de risque doivent tre trait s de mani re agressive. Les patients avec des triglyc rides sup rieurs 700 mg/dL doivent tre trait s pour pr venir la pancr atite aigu car le m canisme de clairance de la LPL est satur environ ce niveau. L'hypertriglyc rid mie est une composante importante du syndrome m tabolique, qui comprend galement la r sistance l'insuline, l'hypertension et l'ob sit abdominale. Des niveaux r duits de HDL-C sont g n ralement observ s en raison du transfert d'esters de cholest ryle aux particules de lipoprot ines riches en triglyc rides. Une hyperuric mie est fr quemment pr sente. La r sistance l'insuline semble tre au c ur de ce trouble. La prise en charge de ces patients n cessite fr quemment, en plus d'un fibrate, l'utilisation de metformine, d'un autre agent antidiab tique ou des deux (voir chapitre 41). La gravit de l'hypertriglyc rid mie, quelle qu'en soit la cause, est augment e en pr sence du syndrome m tabolique ou du diab te de type 2. Les chylomicrons ne sont pas pr sents dans le s rum des personnes normales qui ont je n 10 heures. Les traits r cessifs de carence en LPL, son cofacteur apo C-II, les prot ines LMF1 ou GPIHBP1, ou ANGPTL4 et Apo A-V, sont g n ralement associ s une lip mie s v re (2000 mg/dL de triglyc rides ou plus lorsque le patient consomme un r gime am ricain typique). Ces troubles peuvent ne pas tre diagnostiqu s avant qu'une crise de pancr atite aigu ne se produise. Les patients peuvent pr senter des xanthomes ruptifs, une h patospl nom galie, un hyperspl nisme et des cellules de mousse charg es de lipides dans la moelle osseuse, le foie et la rate. La lip mie est aggrav e par les strog nes car ils stimulent la production de VLDL, et la grossesse peut entra ner une augmentation marqu e des triglyc rides malgr un contr le alimentaire strict. Bien que ces patients pr sentent une chylomicron mie pr dominante, ils peuvent galement pr senter une VLDL mod r ment lev e, pr sentant un sch ma appel lip mie mixte (chylomicron mie jeun et VLDL |
Pharmacologie fondamentale et clinique | lev e). Une d ficience de l'activit lipolytique peut tre diagnostiqu e apr s injection intraveineuse d'h parine. Un diagnostic pr sum est tabli en d montrant une diminution prononc e des triglyc rides 72 heures apr s l' limination des graisses alimentaires quotidiennes. Une restriction marqu e des graisses alimentaires totales et l'abstention d'alcool sont la base d'un traitement efficace long terme. La niacine, un fibrate ou des acides gras om ga-3 marins peuvent tre b n fiques si les taux de VLDL sont augment s. L'antisens Apo C-III est un compl ment potentiel au traitement. Les hypertriglyc rid mies primaires refl tent probablement une vari t de d terminants g n tiques. De nombreux patients souffrent d'ob sit centrip te avec r sistance l'insuline. D'autres facteurs, notamment l'alcool et les strog nes, qui augmentent la s cr tion de VLDL aggravent la lip mie. Une alt ration de l' limination des lipoprot ines riches en triglyc rides avec une surproduction de VLDL peut entra ner une lip mie mixte. Les xanthomes ruptifs, la lip mie r tinienne, les douleurs pigastriques et la pancr atite sont pr sents de mani re variable en fonction de la gravit de la lip mie. Le traitement est principalement alimentaire, avec restriction de la graisse totale, vitement de l'alcool et des strog nes exog nes, perte de poids, exercice et suppl mentation en acides gras om ga-3 marins. La plupart des patients ont galement besoin d'un traitement avec un fibrate. En l'absence de r sistance l'insuline, la niacine peut tre utile. Dans ce trouble courant, qui est associ une incidence accrue de maladies coronariennes, les individus peuvent pr senter des taux lev s de VLDL, de LDL ou des deux, et le sch ma peut changer avec le temps. L'hyperlipoprot in mie familiale combin e implique un doublement approximatif de la s cr tion de VLDL et semble tre transmise comme un trait dominant. Les triglyc rides peuvent tre augment s par les facteurs mentionn s ci-dessus. Les l vations du cholest rol et des triglyc rides sont g n ralement mod r es et les xanthomes sont absents. L'alimentation seule ne normalise pas les taux de lipides. Un inhibiteur de la r ductase seul ou en association avec la niacine ou le f nofibrate est g n ralement n cessaire pour traiter ces patients. Lorsque le f nofibrate est associ un inhibiteur de la r ductase, la pravastatine ou la rosuvastatine est recommand e car ni l'une ni l'autre n'est m tabolis e via le CYP3A4. Les acides gras om ga-3 marins peuvent tre utiles. Dans ce trouble, les restes de chylomicrons et de VLDL s'accumulent et les niveaux de LDL sont diminu s. Parce que les restes sont riches en esters de cholest ryle, le taux de cholest rol total peut tre aussi lev que celui des triglyc rides. Le diagnostic est confirm par l'absence des all les 3 et 4 de l'apo E, le g notype 2/ 2. D'autres isoformes de l'apo E qui n'ont pas de propri t s de ligand r cepteur peuvent galement tre associ es ce trouble. Les patients d veloppent souvent des xanthomes tub reux ou tub ro ruptifs, ou des xanthomes planaires caract ristiques des plis palmaires. Ils ont tendance tre ob ses, et certains ont une tol rance au glucose alt r e. Ces facteurs, ainsi que l'hypothyro die, peuvent aggraver la lip mie. L'ath roscl rose coronarienne et p riph rique se produit avec une fr quence accrue. La perte de poids, associ e une diminution de la consommation de graisse, de cholest rol et d'alcool, peut tre suffisante, mais un fibrate ou une niacine est g n ralement n cessaire pour contr ler la maladie. Ces agents peuvent tre administr s ensemble dans des cas plus r sistants. Les inhibiteurs de la r ductase sont galement efficaces car ils augmentent les r cepteurs LDL h patiques qui participent l' limination des restes. Il s'agit d'un trait dominant autosomique. Bien que les taux de LDL aient tendance augmenter tout au long de l'enfance, le diagnostic peut souvent tre pos sur la base d'un taux lev de cholest rol dans le sang du cordon ombilical. Chez la plupart des h t rozygotes, les taux de cholest rol varient de 260 500 mg/dL. Les triglycerides sont normaux. Des xanthomes tendineux sont souvent pr sents. Des arcs corn ens et des xanth lasmes peuvent appara tre au cours de la troisi me d cennie. La maladie coronarienne a tendance survenir pr matur ment. Dans l'hypercholest rol mie familiale homozygote, qui peut entra ner une maladie coronarienne chez l'enfant, les taux de cholest rol d passent souvent 1000 mg/dL et des xanthomes tub reux et tendineux pr coces se produisent. Ces patients peuvent galement d velopper des xanthomes lev s ressemblant des plaques de la valve aortique, des r seaux num riques, des fesses et des extr mit s. Certaines personnes ont une h t rozygotie combin e pour les all les produisant des r cepteurs non fonctionnels et cin tiquement alt r s. Chez les patients h t rozygotes, le LDL peut tre normalis avec des inhibiteurs de la r ductase ou des sch |
Pharmacologie fondamentale et clinique | mas th rapeutiques combin s (Figure 35 2). Les homozygotes et ceux qui ont une h t rozygotie combin e dont les r cepteurs conservent une fonction m me minime peuvent r pondre partiellement aux inhibiteurs de la niacine, de l' z timibe et de la r ductase. Les th rapies mergentes pour ces patients comprennent le mipomersen, qui utilise une strat gie antisens ciblant l'apo B-100, et le lomitapide, un petit inhibiteur mol culaire de la prot ine microsomale de transfert des triglyc rides (MTP), et des anticorps monoclonaux dirig s contre PCSK9. L'aph r se des LDL est efficace chez les patients r fractaires aux m dicaments. Des d fauts dans le domaine de l'apo B-100 qui se lie au r cepteur des LDL alt rent l'endocytose des LDL, conduisant une hypercholest rol mie de s v rit mod r e. Des xanthomes tendineux peuvent survenir. La r ponse aux inhibiteurs de la r ductase est variable. La r gulation la hausse des r cepteurs des LDL dans le foie augmente l'endocytose des pr curseurs des LDL, mais n'augmente pas l'absorption des particules de LDL d ficientes en ligand. Les fibrates ou la niacine peuvent avoir des effets b n fiques en r duisant la production de VLDL. B-100 B-100 VLDL LDL BloodR H patocyteAc tyl-CoA Inhibiteurs de l'HMG-CoA r ductase Cholest rol Acides biliaires Niacine GutResins z timibe HMG-CoA FIGURE 35 2 Sites d'action des inhibiteurs de l'HMG-CoA r ductase, de la niacine, de l' z timibe et des r sines utilis es dans le traitement des hyperlipid mies. Les r cepteurs des lipoprot ines de basse densit (LDL) sont augment s par le traitement avec des r sines et des inhibiteurs de l'HMG-CoA r ductase. VLDL, lipoprot ines de tr s basse densit ; r cepteur R, LDL. Certaines personnes atteintes d'hyperlipoprot in mie familiale combin e n'ont qu'une l vation du LDL. Le cholest rol s rique est souvent inf rieur 350 mg/dL. Un traitement di t tique et m dicamenteux, g n ralement avec un inhibiteur de la r ductase, est indiqu . Il peut tre n cessaire d'ajouter de la niacine ou de l' z timibe pour normaliser le LDL. Ce trouble familial, associ une ath rogen se accrue et la formation de thrombus art riel, est principalement d termin par des all les qui dictent une production accrue de la fraction prot ique (a). La Lp(a) peut tre secondairement lev e chez les patients atteints de n phrose s v re et de certains autres tats inflammatoires. La niacine r duit les niveaux de Lp(a) chez de nombreux patients. La r duction des taux de LDL-C en dessous de 100 mg/dL diminue le risque attribuable la Lp(a), tout comme l'administration d'aspirine faible dose. Les anticorps monoclonaux PCSK9 r duisent galement les niveaux de Lp(a) d'environ 25 %. Les personnes manquant d'activit de la lipase acide lysosomale (LAL) accumulent des esters de cholest ryle dans le foie et certains autres types de cellules conduisant une h patom galie avec fibrose ult rieure, des niveaux lev s de LDL-C, faibles taux de HDL-C, et souvent une hypertriglyc rid mie modeste. Rarement, une forme totalement ablative, la maladie de Wolman, survient dans la petite enfance. Une th rapie enzymatique de remplacement recombinante, la sebelipase alfa, restaure efficacement l'hydrolyse des esters de cholest ryle dans le foie, normalisant les taux de lipoprot ines plasmatiques. Une carence en cholest rol 7 -hydroxylase peut augmenter le LDL l' tat h t rozygote. Les homozygotes peuvent galement pr senter des triglyc rides lev s, une r sistance aux inhibiteurs de la r ductase en tant qu'agent unique et un risque accru de calculs biliaires et de maladies coronariennes. Une association de niacine avec un inhibiteur de r ductase semble tre efficace. L'hypercholest rol mie autosomique r cessive (ARH) est due des mutations dans une prot ine qui aide normalement l'endocytose des LDL. L'inhibiteur de la r ductase forte dose associ l' z timibe est efficace. Le r cepteur chaperon PCSK9 conduit normalement le r cepteur au lysosome pour la d gradation. Les mutations de gain de fonction dans PCSK9 sont associ es des niveaux lev s de LDL-C et pourraient tre g r es avec un anticorps PCSK9. Les demi-transporteurs ABCG5 et ABCG8 agissent ensemble dans les ent rocytes et les h patocytes pour exporter les phytost rols dans la lumi re intestinale et la bile, respectivement. Des mutations ablatives homozygotes ou h t rozygotes combin es dans l'un ou l'autre transporteur entra nent des niveaux lev s de LDL enrichis en phytost rols, des xanthomes tendineux et tub reux et une ath roscl rose acc l r e. L' z timibe est un traitement sp cifique de ce trouble. Des troubles g n tiques rares, notamment la maladie de Tanger et le d ficit en LCAT (l cithine :cholest rol acyltransf rase), sont associ s des taux extr mement faibles de HDL. L'hypoalphalipoprot in mie familiale est un trouble plus fr quent avec des taux de cholest rol HDL g n ralement inf rieurs 35 mg/dL chez les hommes et 45 mg/dL chez les femmes. Ces patients ont tendance s |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ouffrir d'ath roscl rose pr matur e, et le faible taux de HDL peut tre le seul facteur de risque identifi . La prise en charge doit inclure une attention particuli re l' vitement ou au traitement d'autres facteurs de risque. La niacine augmente le HDL chez bon nombre de ces patients, mais l'effet sur les r sultats n'est pas connu. Les inhibiteurs de la r ductase et les d riv s de l'acide fibrique exercent des effets moindres. Une r duction agressive du LDL est indiqu e. En pr sence d'hypertriglyc rid mie, le cholest rol HDL est faible en raison de l' change des esters cholest riques du HDL en lipoprot ines riches en triglyc rides. Le traitement de l'hypertriglyc rid mie augmente le taux de HDL-C. Avant que les troubles primaires puissent tre diagnostiqu s, les causes secondaires du ph notype doivent tre prises en compte. Les conditions les plus courantes sont r sum es dans le tableau 35 2. L'anomalie des lipoprot ines dispara t g n ralement si le trouble sous-jacent peut tre trait avec succ s. Ces troubles secondaires peuvent galement aggraver un trouble g n tique primaire. Les mesures di t tiques sont initi es en premier - moins que le patient n'ait une maladie coronarienne ou vasculaire p riph rique vidente - et peuvent viter le besoin de m dicaments. Les patients atteints d'hypercholest rol mie familiale ont toujours besoin d'un traitement m dicamenteux en plus du r gime alimentaire. Le cholest rol et les graisses satur es et trans sont les principaux facteurs qui augmentent le LDL. Les graisses totales, le saccharose et surtout le fructose augmentent les VLDL. L'alcool peut provoquer une hypertriglyc rid mie importante en augmentant la s cr tion h patique de VLDL. La synth se et la s cr tion de VLDL sont augment es par l'exc s de calories. Pendant la perte de poids, les niveaux de LDL et de VLDL peuvent tre beaucoup plus bas que ce qui peut tre maintenu pendant l' quilibre calorique neutre. La conclusion selon laquelle le r gime alimentaire est suffisant pour la prise en charge ne peut tre formul e qu'apr s une stabilisation du poids pendant au moins 1 mois. Les recommandations g n rales comprennent la limitation des calories totales provenant des graisses 20-25 % de l'apport quotidien, des graisses satur es moins de 7 % et du cholest rol moins de 200 mg/j. Les r ductions du cholest rol s rique varient de 10 % 20 % selon ce sch ma. L'utilisation de glucides et de fibres complexes est recommand e, et les graisses cis-monoinsatur es devraient pr dominer. La perte de poids, la restriction calorique et l' vitement de l'alcool sont particuli rement important pour les patients pr sentant un taux lev de triglyc rides. L'effet des graisses alimentaires sur l'hypertriglyc rid mie d pend de la disposition des doubles liaisons dans les acides gras. Les acides gras om ga-3 pr sents dans les huiles de poisson, mais pas ceux d'origine v g tale, activent le r cepteur alpha activ par les prolif rateurs de peroxysomes (PPAR- ) et peuvent induire une r duction profonde des triglyc rides chez certains patients. Ils ont galement des activit s anti-inflammatoires et antiarythmiques. Les acides gras om ga-3 sont disponibles en vente libre sous forme de triglyc rides provenant de sources marines ou sous forme de m dicaments sur ordonnance contenant des esters thyliques d'acides gras om ga-3. Il est n cessaire de d terminer la teneur en acide docosahexa no que et en acide eicosapenta no que dans les pr parations en vente libre. Des quantit s appropri es doivent tre prises pour fournir jusqu' 3 4 g de ces acides gras (combin s) par jour. Il est important de choisir des pr parations exemptes de mercure et d'autres contaminants. Les acides gras om ga-6 pr sents dans les huiles v g tales peuvent provoquer une augmentation des triglyc rides. Les patients atteints de chylomicron mie primaire et certains atteints de lip mie mixte doivent suivre un r gime strictement limit en mati res grasses totales (10 20 g/j, dont 5 g d'huiles v g tales riches en acides gras essentiels), et des vitamines liposolubles doivent tre administr es. L'homocyst ine, qui d clenche des modifications proath rog nes de l'endoth lium, peut tre r duite chez de nombreux patients en limitant l'apport total en prot ines la quantit requise pour le remplacement des acides amin s. La suppl mentation en acide folique plus d'autres vitamines B, et l'administration de b ta ne, un donneur de m thyle, est indiqu e dans l'homocyst in mie s v re. La r duction des taux lev s d'homocyst ine est particuli rement importante chez les personnes pr sentant des taux lev s de Lp(a). La consommation de viande rouge doit tre minimis e pour r duire la production par le biome intestinal d'oxyde de t tram thylamine, un compos nocif pour les art res. La d cision d'utiliser un traitement m dicamenteux pour l'hyperlipid mie est bas e sur le d faut m tabolique sp cifique et son potentiel provoquer l'ath roscl rose ou la pancr atite. Les sch |
Pharmacologie fondamentale et clinique | mas sugg r s pour les principaux troubles li s aux lipoprot ines sont pr sent s dans le tableau 35 1. Le r gime alimentaire doit tre poursuivi pour atteindre le plein potentiel du r gime m dicamenteux. Ces m dicaments doivent tre vit s chez les femmes enceintes et allaitantes et celles susceptibles de devenir enceintes. Tous les m dicaments qui modifient les concentrations plasmatiques de lipoprot ines n cessitent potentiellement un ajustement des doses d'anticoagulants. Les enfants atteints d'hypercholest rol mie familiale h t rozygote peuvent tre trait s avec une r sine ou un inhibiteur de la r ductase, g n ralement apr s l' ge de 7 ou 8 ans, lorsque la my linisation du syst me nerveux central est essentiellement termin e. La d cision de traiter un enfant doit tre bas e sur le niveau de LDL, d'autres facteurs de risque, les ant c dents familiaux et l' ge de l'enfant. Les m dicaments ne sont g n ralement pas indiqu s avant l' ge de 16 ans en l'absence de facteurs de risque multiples ou de dyslipid mies g n tiques compos es. INHIBITEURS COMP TITIFS DE L'HMG-COA R DUCTASE (INHIBITEURS DE LA R DUCTASE : STATINES ) Ces compos s sont des analogues structuraux de l'HMG-CoA (3-hydroxy3-m thylglutaryl-coenzyme A, figure 35-3). La lovastatine, l'atorvastatine, la fluvastatine, la pravastatine, la simvastatine, la rosuvastatine et la pitavastatine appartiennent cette classe. Ils sont les plus efficaces pour r duire le LDL. D'autres effets comprennent une diminution du stress oxydatif et de l'inflammation vasculaire avec une stabilit accrue des l sions ath roscl rotiques. Il est devenu courant d'initier un traitement par inhibiteur de la r ductase imm diatement apr s un syndrome coronarien aigu, quel que soit le taux de lipides. La lovastatine et la simvastatine sont des prom dicaments de lactone inactifs qui sont hydrolys s dans le tractus gastro-intestinal en d riv s -hydroxyl s actifs, tandis que la pravastatine a un cycle lactone ouvert et actif. L'atorvastatine, la fluvastatine et la rosuvastatine sont des cong n res contenant du fluor qui sont actifs tels quels. L'absorption des doses ing r es des inhibiteurs de la r ductase varie de 40 % 75 % l'exception de la fluvastatine, qui est presque compl tement absorb e. Tous ont une extraction de premier passage lev e par le foie. La majeure partie de la dose absorb e est excr t e dans la bile ; 5 20 % est excr t e dans l'urine. La demi-vie plasmatique de ces m dicaments varie de 1 3 heures, l'exception de l'atorvastatine (14 heures), de la pitavastatine (12 heures) et de la rosuvastatine (19 heures). M canisme d action La HMG-CoA r ductase est la m diation de la premi re tape engag e dans la biosynth se des st rols. Les formes actives des inhibiteurs de la r ductase sont des analogues structurels de l'interm diaire HMG-CoA (Figure 35 3) FIGURE 35 3 Inhibition de l'HMG-CoA r ductase. Haut : L'interm diaire HMG-CoA qui est le pr curseur imm diat du m valonate, un compos critique dans la synth se du cholest rol. Bas : La structure de la lovastatine et sa forme active, montrant la similitude avec l'interm diaire normal HMG-CoA (zones ombrag es). qui est form e par l'HMG-CoA r ductase dans la synth se du m valonate. Ces analogues provoquent une inhibition partielle de l'enzyme et peuvent donc alt rer la synth se d'isopr no des tels que l'ubiquinone et le dolichol et la pr nylation des prot ines. On ne sait pas si cela a une signification biologique. Cependant, les inhibiteurs de la r ductase induisent clairement une augmentation des r cepteurs LDL de haute affinit . Cet effet augmente la fois le taux catabolique fractionn de LDL et l'extraction par le foie des pr curseurs de LDL (restes de VLDL) du sang, r duisant ainsi le LDL (Figure 35 2). En raison de l'extraction h patique de premier passage marqu e, l'effet majeur est sur le foie. L'activit pr f rentielle dans le foie de certains cong n res semble tre attribuable des diff rences d'absorption sp cifiques aux tissus. Des diminutions modestes des triglyc rides plasmatiques et de l g res augmentations du HDL se produisent galement. Les essais cliniques impliquant de nombreuses statines ont d montr une r duction significative des nouveaux v nements coronariens et des accidents vasculaires c r braux ath rothrombotiques. Des m canismes autres que la r duction des taux de lipoprot ines semblent tre impliqu s. La disponibilit des groupes isopr nyle de la voie HMG-CoA pour la pr nylation des prot ines est r duite par les statines, ce qui entra ne une r duction de la pr nylation des prot ines Rho et Rab. La Rho pr nyl e active la Rho kinase, qui intervient dans un certain nombre de m canismes de la biologie vasculaire. L'observation selon laquelle la r duction des nouveaux v nements coronariens se produit plus rapidement que les changements de morphologie des plaques art rielles sugg re que ces effets pl iotropes peuvent tre importants. De m me, une diminution de la pr nylation du R |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ab r duit l'accumulation de la prot ine A dans les neurones, att nuant ventuellement les manifestations de la maladie d'Alzheimer. Les inhibiteurs de la r ductase sont utiles seuls ou avec des r sines, de la niacine ou de l' z timibe pour r duire les niveaux de LDL. Les femmes atteintes d'hyperlipid mie qui sont enceintes, qui allaitent ou qui sont susceptibles de devenir enceintes ne doivent pas recevoir ces agents. L'utilisation chez les enfants est limit e certains patients atteints d'hypercholest rol mie familiale. La synth se du cholest rol se produisant principalement la nuit, les inhibiteurs de la r ductase, l'exception de l'atorvastatine, de la rosuvastatine et de la pitavastatine, devraient tre administr s le soir. L'absorption est g n ralement am lior e par la nourriture ( l'exception de la pravastatine et de la pitavastatine). Les doses quotidiennes de lovastatine varient de 10 80 mg. La pravastatine est presque aussi puissante en masse que la lovastatine avec une dose quotidienne maximale recommand e de 80 mg. La simvastatine est deux fois plus puissante et est administr e des doses de 5 80 mg par jour. En raison du risque accru de myopathie avec la dose de 80 mg/j, la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis a publi un tiquetage pour l'administration chelonn e de simvastatine et d' z timibe/simvastatine combin s en 2011. La pitavastatine est administr e des doses de 1 4 mg par jour. La fluvastatine semble tre environ deux fois moins puissante que la lovastatine en masse et est administr e des doses de 10 80 mg par jour. L'atorvastatine est administr e des doses de 10 80 mg/j et la rosuvastatine des doses de 5 40 mg/j. Les courbes dose-r ponse de la pravastatine et en particulier de la fluvastatine ont tendance se stabiliser dans la partie sup rieure de la gamme de doses chez les patients atteints d'hypercholest rol mie mod r e s v re. Celles des autres statines sont un peu plus lin aires. Des l vations de l'activit aminotransf rase s rique (jusqu' trois fois la normale) se produisent chez certains patients. Ceci est souvent intermittent et n'est g n ralement pas associ d'autres signes de toxicit h patique. Le traitement peut tre poursuivi chez ces patients en l'absence de sympt mes si les taux d'aminotransf rases sont surveill s et stables. Chez certains patients, qui peuvent avoir une maladie sous-jacente du foie ou des ant c dents d'abus d'alcool, les niveaux peuvent d passer trois fois la normale. Cette constatation laisse pr sager une toxicit h patique plus s v re. Ces patients peuvent pr senter un malaise, une anorexie et des diminutions pr cipit es du LDL. Le m dicament doit tre arr t imm diatement chez ces patients et chez les patients asymptomatiques dont l'activit aminotransf rase est constamment lev e plus de trois fois la limite sup rieure de la normale. Ces agents doivent tre utilis s avec prudence et dose r duite chez les patients atteints de maladie parenchymateuse h patique, les Asiatiques du Nord et les personnes g es. Pathologie h patique peuvent emp cher leur utilisation. En g n ral, l'activit des aminotransf rases doit tre mesur e au d part, 1 2 mois, puis tous les 6 12 mois (si elle est stable). La surveillance des enzymes h patiques doit tre plus fr quente si le patient prend d'autres m dicaments qui ont des interactions potentielles avec la statine. La consommation excessive d'alcool a tendance aggraver les effets h patotoxiques des statines. Les taux de glucose plasmatique jeun ont tendance augmenter de 5 7 mg/dL avec le traitement par statine. Des tudes long terme ont montr une augmentation faible mais significative de l'incidence du diab te de type 2 chez les patients trait s par statines, dont la plupart pr sentaient des signes de pr diab te avant le traitement. Des augmentations mineures de l'activit de la cr atine kinase (CK) dans le plasma sont observ es chez certains patients recevant des inhibiteurs de la r ductase, fr quemment associ es une activit physique intense. Rarement, les patients peuvent pr senter des l vations marqu es de l'activit de la CK, souvent accompagn es d'une g ne g n ralis e ou d'une faiblesse des muscles squelettiques. Si le m dicament n'est pas arr t , une myoglobinurie peut survenir, entra nant des l sions r nales. La myopathie peut survenir en monoth rapie, mais il y a une incidence accrue chez les patients recevant galement certains autres m dicaments. La variation g n tique dans un transporteur d'anions (OATP1B1) est associ e une myopathie s v re et une rhabdomyolyse induite par les statines. Les variants du g ne (SLCO1B1) codant pour cette prot ine peuvent maintenant tre valu s (voir chapitre 5). Le catabolisme de la lovastatine, de la simvastatine et de l'atorvastatine passe principalement par le CYP3A4, tandis que celui de la fluvastatine et de la rosuvastatine, et dans une moindre mesure de la pitavastatine, est m di par le CYP2C |
Pharmacologie fondamentale et clinique | 9. La pravastatine est catabolis e par d'autres voies, y compris la sulfatation. Les inhibiteurs de la r ductase 3A4-d pendants ont tendance s'accumuler dans le plasma en pr sence de m dicaments qui inhibent ou entrent en comp tition pour le cytochrome 3A4. Il s'agit notamment des antibiotiques macrolides, de la cyclosporine, du k toconazole et de ses cong n res, de certains inhibiteurs de la prot ase du VIH, du tacrolimus, de la n fazodone, des fibrates, de la parox tine, de la venlafaxine et d'autres (voir chapitres 4 et 66). L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la r ductase avec l'amiodarone ou le v rapamil entra ne galement un risque accru de myopathie. Inversement, des m dicaments tels que la ph nyto ne, la gris ofulvine, les barbituriques, la rifampicine et les thiazolidinediones augmentent l'expression du CYP3A4 et peuvent r duire les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la r ductase 3A4-d pendants. Les inhibiteurs du CYP2C9 tels que le k toconazole et ses cong n res, le m tronidazole, la sulfinpyrazone, l'amiodarone et la cim tidine peuvent augmenter les taux plasmatiques de fluvastatine et de rosuvastatine. La pravastatine et la rosuvastatine semblent tre les statines de choix pour une utilisation avec le v rapamil, le groupe des agents antifongiques k toconazole, les macrolides et la cyclosporine. Les doses doivent tre maintenues un niveau bas et le patient doit tre surveill fr quemment. Les taux plasmatiques de lovastatine, de simvastatine et d'atorvastatine peuvent tre lev s chez les patients ing rant plus de 1 litre de jus de pamplemousse par jour. Toutes les statines subissent une glycosylation, cr ant ainsi une interaction avec le gemfibrozil. L'activit de la cr atine kinase doit tre mesur e chez les patients recevant des associations m dicamenteuses potentiellement interactives. Chez tous les patients, la CK doit tre mesur e l'inclusion. Si des douleurs musculaires, une sensibilit ou une faiblesse apparaissent, la CK doit tre mesur e imm diatement et le m dicament doit tre arr t si l'activit est lev e de mani re significative par rapport la ligne de base. La myopathie s'inverse g n ralement rapidement l'arr t du traitement. Si l'association n'est pas claire, le patient peut tre r interrog sous troite surveillance. Une myopathie en l'absence de CK lev e peut survenir. Rarement, des syndromes d'hypersensibilit ont t signal s, notamment un trouble de type lupus, une dermatomyosite, une neuropathie p riph rique et une myopathie auto-immune. Ce dernier se pr sente comme une douleur intense et une faiblesse des muscles proximaux qui ne dispara t pas l'arr t de la statine. Il s'agit d'un anticorps anti-HMG-CoA r ductase positif et n cessite un traitement immunosuppresseur. Les inhibiteurs de la r ductase peuvent tre temporairement arr t s en cas de maladie grave, de traumatisme ou de chirurgie majeure afin de minimiser le potentiel de toxicit h patique et musculaire. L'utilisation de levure de riz rouge, un produit de fermentation qui contient une activit statinique, n'est pas recommand e car la teneur en statine est tr s variable et certaines pr parations contiennent une n phrotoxine, la citrinine. L'innocuit long terme de ces pr parations, qui contiennent souvent un grand nombre de compos s organiques peu tudi s, n'a pas t tablie. Le gemfibrozil et le f nofibrate diminuent les taux de VLDL et, chez certains patients, de LDL galement. Un autre fibrate, le b zafibrate, n'est pas encore disponible aux tats-Unis. Le gemfibrozil est absorb quantitativement par l'intestin et est troitement li aux prot ines plasmatiques. Il subit une circulation ent ro-h patique et passe facilement le placenta. La demi-vie plasmatique est de 8 10 heures. Soixante-dix pour cent sont limin s par les reins, la plupart du temps non modifi s. Le foie modifie une partie du m dicament en d riv s hydroxym thyle, carboxyle ou quinol. Le f nofibrate est un ester isopropylique qui est compl tement hydrolys dans l'intestin. Sa demi-vie plasmatique est de 20 heures. Soixante pour cent sont excr t s dans l'urine sous forme de glucuronide, et environ 25 % dans les selles. M canisme d action Les fibrates fonctionnent principalement comme ligands du r cepteur de transcription nucl aire PPAR- . Ils r gulent la hausse la LPL, l'apo A-I et l'apo A-II, et ils r gulent la baisse l'apo C-III, un inhibiteur de la lipolyse. Un effet majeur est une augmentation de l'oxydation des acides gras dans le foie et les muscles stri s (Figure 35 4). Ils augmentent la lipolyse du triglyc ride des lipoprot ines via la LPL. La lipolyse intracellulaire dans le tissu adipeux est diminu e. Les niveaux de VLDL diminuent, en partie la suite d'une diminution de la s cr tion par le foie. Seules des r ductions modestes du LDL se produisent chez la plupart des patients. Dans d'autres, en particulier ceux atteints d'hyperlipid mie combin e, le LDL augmente souvent mesure que les t |
Pharmacologie fondamentale et clinique | riglyc rides sont r duits. Le cholest rol HDL augmente mod r ment. Une partie de cette augmentation apparente est une cons quence de la baisse des triglyc rides dans le plasma, entra nant une r duction de l' change de triglyc rides en HDL la place des esters de cholest ryle. Les fibrates sont des m dicaments utiles dans les hypertriglyc rid mies dans lesquelles les VLDL pr dominent et dans la dysb talipoprot in mie. Ils peuvent galement tre utiles dans le traitement de l'hypertriglyc rid mie r sultant du traitement par inhibiteurs antiviraux de la prot ase. La dose habituelle de gemfibrozil est de 600 mg par voie orale une ou deux fois par jour. La posologie du f nofibrate sous forme de Tricor est de un trois comprim s de 48 mg (ou un seul comprim de 145 mg) par jour. Les doses d'autres pr parations varient. L'absorption du gemfibrozil est am lior e lorsque le m dicament est pris avec de la nourriture. Les effets ind sirables rares des fibrates comprennent des ruptions cutan es, des sympt mes gastro-intestinaux, une myopathie, des arythmies, une hypokali mie et des taux sanguins lev s d'aminotransf rases ou de phosphatases alcalines. Quelques patients pr sentent une diminution du nombre de globules blancs ou de l'h matocrite. Les deux agents peuvent potentialiser l'action des anticoagulants, et les doses de ces agents doivent tre ajust es. Une rhabdomyolyse s'est produite rarement. Le risque de myopathie augmente lorsque les fibrates sont administr s avec des inhibiteurs de la r ductase. Le f nofibrate est le fibrate de choix pour une utilisation en association avec une statine. Les fibrates doivent tre vit s chez les patients pr sentant un dysfonctionnement h patique ou r nal. Il semble y avoir une augmentation modeste du risque de calculs biliaires de cholest rol, refl tant une augmentation de la teneur en cholest rol de la bile. Par cons quent, les fibrates doivent tre utilis s avec prudence chez les patients atteints d'une maladie des voies biliaires ou chez ceux qui pr sentent un risque plus lev , tels que les femmes, les patients ob ses et les Am rindiens. Muscle squelettique Oxydation des acides gras Lipoprot ine lipase Endoth lium Foie Synth se de l'Apo Clll Synth se de l'Apo Al et de l'Apo AII Acides gras VLDL, Chylomicron Transcription des vaisseaux LPL Hydrolyse des VLDL et des triglyc rides de chylomicron FIGURE 35 4 Effets h patiques et p riph riques des fibrates. Ces effets sont m di s par l'activation du r cepteur activ par les prolif rateurs de peroxysomes, qui diminue la s cr tion de VLDL et augmente son m tabolisme p riph rique. LPL, lipoprot ine lipase ; VLDL, lipoprot ines de tr s basse densit . La niacine (mais pas la niacinamide) diminue les taux de triglyc rides et de LDL, et la Lp(a) chez la plupart des patients. Il augmente souvent les niveaux de HDL de mani re significative. Historiquement, la polyth rapie incluant la niacine a t associ e une r gression des l sions coronariennes ath roscl rotiques dans trois essais angiographiques et une prolongation de la dur e de vie dans un grand essai dans lequel les patients ont re u de la niacine seule. Dans son r le de vitamine, la niacine (vitamine B3) est convertie dans le corps en amide, qui est incorpor dans le niacinamide ad nine dinucl otide (NAD), qui son tour joue un r le essentiel dans le m tabolisme nerg tique. des doses pharmacologiques, il a des effets importants sur le m tabolisme des lipides qui sont mal compris. Il est excr t dans l'urine sans modification et sous forme de plusieurs m tabolites. L'un, le N-m thyl nicotinamide, cr e un projet sur les groupes m thyle qui peut occasionnellement entra ner une macrocytose rythrocytaire, similaire une carence en folate ou en vitamine B12. M canisme d action La niacine inhibe la s cr tion de VLDL, ce qui diminue la production de LDL (Figure 35 2). L'augmentation de la clairance des VLDL via la voie LPL contribue la r duction des triglyc rides. L'excr tion de st rols neutres dans les selles augmente de fa on aigu mesure que le cholest rol est mobilis partir des pools de tissus et qu'un nouvel tat d' quilibre est atteint. Le taux catabolique du HDL est diminu . Les niveaux de fibrinog ne sont r duits et les niveaux d'activateur tissulaire du plasminog ne semblent augmenter. La niacine inhibe la lipase intracellulaire du tissu adipeux via la signalisation m di e par les r cepteurs, r duisant ventuellement la production de VLDL en diminuant le flux d'acides gras libres vers le foie. L'inhibition soutenue de la lipolyse n'a cependant pas t tablie. En association avec une r sine ou un inhibiteur de r ductase, la niacine normalise les LDL chez la plupart des patients atteints d'hypercholest rol mie familiale h t rozygote et d'autres formes d'hypercholest rol mie. Ces associations sont galement indiqu es dans certains cas de n phrose. Dans les lip mies mixtes s v res qui ne r pondent pas compl tement au r gime alimentaire, la niacine p |
Pharmacologie fondamentale et clinique | roduit souvent une r duction marqu e des triglyc rides, un effet renforc par les acides gras om ga-3 marins. Il est utile chez les patients atteints d'hyperlipid mie combin e et chez ceux atteints de dysb talipoprot in mie. La niacine est clairement l'agent le plus efficace pour augmenter le HDL et r duit la Lp(a) chez la plupart des patients. Pour le traitement de l'hypercholest rol mie familiale h t rozygote, 2 6 g de niacine par jour sont g n ralement n cessaires ; il ne faut pas donner plus que cela. Pour les autres types d'hypercholest rol mie et pour l'hypertriglyc rid mie, 1,5-3,5 g par jour est souvent suffisant. La niacine cristalline doit tre administr e en doses fractionn es au cours des repas, en commen ant par 100 mg deux ou trois fois par jour et en augmentant progressivement. La plupart des personnes ressentent une vasodilatation cutan e inoffensive et une sensation de chaleur apr s chaque dose lorsque la niacine est d marr e ou que la dose est augment e. La prise de 81 325 mg d'aspirine 30 minutes avant att nue cet effet m di par les prostaglandines. Le naprox ne, 220 mg une fois par jour, att nue galement la rougeur. La tachyphylaxie des bouff es vasomotrices se produit g n ralement en quelques jours des doses sup rieures 1,5-3 g par jour. Les patients doivent tre avertis qu'ils doivent s'attendre une chasse d'eau et comprendre qu'il s'agit d'un effet secondaire inoffensif. Des cas de prurit, d' ruptions cutan es, de peau s che ou de muqueuses et d'acanthosis nigricans ont t rapport s. Ce dernier n cessite l'arr t de la niacine en raison de son association avec la r sistance l'insuline. Certains patients ressentent des naus es et une g ne abdominale. Beaucoup peuvent continuer le m dicament dose r duite, avec des inhibiteurs de la s cr tion d'acide gastrique ou avec des antiacides ne contenant pas d'aluminium. La niacine doit tre vit e chez les patients pr sentant une maladie gastro-duod nale importante. Des l vations r versibles des aminotransf rases jusqu' deux fois normales peuvent survenir, g n ralement non associ es une toxicit h patique. Cependant, la fonction h patique doit tre surveill e au d part et des intervalles appropri s. Rarement, une v ritable h patotoxicit peut survenir et le m dicament doit tre arr t . L'association d'un dysfonctionnement h patique s v re, y compris une n crose aigu , avec l'utilisation de pr parations de niacine lib ration prolong e en vente libre a t rapport e. Cet effet n'a pas t not ce jour avec une pr paration lib ration prolong e, Niaspan, administr e au coucher des doses de 2 g ou moins. La tol rance aux glucides peut tre mod r ment alt r e, en particulier chez les patients ob ses. La niacine peut tre administr e aux diab tiques qui re oivent de l'insuline et certains recevant des agents oraux, mais cela peut augmenter la r sistance l'insuline. Cela peut tre r solu en augmentant la dose d'insuline ou d'agents oraux. L'hyperuric mie survient chez certains patients et provoque parfois la goutte. L'allopurinol peut tre administr avec de la niacine si n cessaire. La macrocytose des globules rouges peut survenir et n'est pas une indication pour l'arr t du traitement. Une carence plaquettaire importante peut survenir rarement et est r versible l'arr t du traitement. Rarement, la niacine est associ e des arythmies, principalement auriculaires, et un d me maculaire, les deux n cessitant l'arr t du traitement. Les patients doivent tre invit s signaler le flou de la vision de loin. La niacine peut potentialiser l'action des agents antihypertenseurs, n cessitant un ajustement de leur posologie. Des malformations cong nitales ont t rapport es chez la prog niture d'animaux recevant des doses tr s lev es. Le colestipol, la cholestyramine et le colesevelam ne sont utiles que pour les augmentations isol es du LDL. Chez les patients qui souffrent galement d'hypertriglyc rid mie, les taux de VLDL peuvent tre encore augment s pendant le traitement avec des r sines. Les agents de liaison aux acides biliaires sont de grandes r sines changeuses cationiques polym res insolubles dans l'eau. Ils lient les acides biliaires dans la lumi re intestinale et emp chent leur r absorption. La r sine elle-m me n'est pas absorb e. M canisme d action Les acides biliaires, m tabolites du cholest rol, sont normalement r absorb s efficacement dans le j junum et l'il on (Figure 35 2). L'excr tion est multipli e par dix lorsque les r sines sont administr es, ce qui entra ne une conversion accrue du cholest rol en acides biliaires dans le foie via la 7 -hydroxylation, qui est normalement contr l e par une r troaction n gative des acides biliaires. Une diminution de l'activation du r cepteur FXR par les acides biliaires peut entra ner une augmentation modeste des triglyc rides plasmatiques, mais peut galement am liorer le m tabolisme du glucose chez les patients diab tiques. Ce dernier effet est d une augmentation |
Pharmacologie fondamentale et clinique | de la s cr tion de l'incr tine glucagon-like peptide-1 de l'intestin, augmentant ainsi la s cr tion d'insuline. L'augmentation de l'absorption des LDL et des IDL partir du plasma r sulte de la r gulation la hausse des r cepteurs des LDL, en particulier dans le foie. Par cons quent, les r sines sont sans effet chez les patients atteints d'hypercholest rol mie familiale homozygote qui n'ont pas de r cepteurs fonctionnels, mais peuvent tre utiles chez ceux qui ont une certaine fonction de r cepteur r siduelle et chez les patients pr sentant des tats h t rozygotes combin s d ficients en r cepteurs. Les r sines sont utilis es dans le traitement des patients atteints d'hypercholest rol mie primaire, produisant une r duction d'environ 20 % du cholest rol LDL la dose maximale. Si les r sines sont utilis es pour traiter les l vations du LDL chez les personnes atteintes d'hyperlipid mie combin e, elles peuvent entra ner une augmentation du VLDL, n cessitant l'ajout d'un deuxi me agent tel qu'un fibrate ou de la niacine. Les r sines sont galement utilis es en combinaison avec d'autres m dicaments pour obtenir un effet hypocholest rol mique suppl mentaire (voir ci-dessous). Ils peuvent tre utiles pour soulager le prurit chez les patients atteints de cholestase et d'accumulation de sel biliaire. Parce que les r sines se lient aux glycosides de la digitalique, elles peuvent tre utiles dans la toxicit de la digitalique. Le colestipol et la cholestyramine sont disponibles sous forme de pr parations granulaires. Une augmentation progressive de la posologie des granul s de 4 ou 5 g/j 20 g/j est recommand e. Des doses totales de 30 32 g/j peuvent tre n cessaires pour un effet maximal. La posologie habituelle pour un enfant est de 10 20 g/j. Les r sines granulaires sont m lang es avec du jus ou de l'eau et on laisse s'hydrater pendant 1 minute. Colestipol est galement disponible en comprim s de 1 g qui doivent tre aval s entiers, avec une dose maximale de 16 g par jour. Colesevelam est disponible en comprim s de 625 mg et en suspension (paquets de 1875 mg ou 3750 mg). La dose maximale est de six comprim s ou 3750 mg en suspension, par jour. Les r sines doivent tre prises en deux ou trois doses avec les repas. Les plaintes courantes sont la constipation et les ballonnements, g n ralement soulag s par l'augmentation des fibres alimentaires. Les r sines doivent tre vit es chez les patients atteints de diverticulite. Des br lures d'estomac et des diarrh es sont parfois signal es. Chez les patients qui ont une maladie intestinale pr existante ou une cholestase, une st atorrh e peut survenir. La malabsorption de la vitamine K se produit rarement, entra nant une hypoprothrombin mie. Le temps de prothrombine doit tre mesur fr quemment chez les patients qui prennent des r sines et des anticoagulants. Une malabsorption de l'acide folique a t rarement rapport e. L'augmentation de la formation de calculs biliaires, en particulier chez les personnes ob ses, tait un effet ind sirable attendu, mais s'est rarement produite dans la pratique. L'absorption de certains m dicaments, y compris ceux charge neutre ou cationique ainsi que les anions, peut tre alt r e par les r sines. Ceux-ci comprennent les digitaliques glycosides, les thiazidiques, la warfarine, la t tracycline, la thyroxine, les sels de fer, la pravastatine, la fluvastatine, l' z timibe, l'acide folique, la ph nylbutazone, l'aspirine et l'acide ascorbique, entre autres. En g n ral, des m dicaments suppl mentaires ( l'exception de la niacine) doivent tre administr s 1 heure avant ou au moins 2 heures apr s la r sine pour assurer une absorption ad quate. Le colesevelam ne se lie pas la digoxine, la warfarine ou aux inhibiteurs de la r ductase. L'ezetimibe inhibe l'absorption intestinale du cholest rol. Ajout au traitement par statines, il fournit un effet suppl mentaire, diminuant les niveaux de LDL et r duisant davantage les dimensions des plaques d'ath roscl rose. L' z timibe est facilement absorb et conjugu dans l'intestin un glucuronide actif, atteignant des taux sanguins maximaux en 12 14 heures. Il subit une circulation ent ro-h patique, et sa demi-vie est de 22 heures. Environ 80 % du m dicament est excr t dans les selles. Les concentrations plasmatiques sont consid rablement augment es lorsqu'il est administr avec des fibrates et r duites lorsqu'il est administr avec de la cholestyramine. D'autres r sines peuvent galement diminuer son absorption. Il n'y a pas d'interactions significatives avec la warfarine ou la digoxine. M canisme d action L'ezetimibe inhibe l'absorption intestinale du cholest rol. Une prot ine de transport, NPC1L1, est la cible du m dicament. Il est efficace en l'absence de cholest rol alimentaire car il inhibe galement la r absorption du cholest rol excr t dans la bile. L'effet de l' z timibe sur l'absorption du cholest rol est constant sur l'intervalle posologique de 5 20 mg/j. Par cons quent, |
Pharmacologie fondamentale et clinique | une dose quotidienne de 10 mg est utilis e. La r duction moyenne du cholest rol LDL avec l' z timibe seul chez les patients atteints d'hypercholest rol mie primaire est d'environ 18 %, avec une augmentation minime du cholest rol HDL. Il est galement efficace chez les patients atteints de phytost rol mie. L' z timibe est synergique avec les inhibiteurs de la r ductase, produisant des diminutions allant jusqu' 25 % du cholest rol LDL au-del de celles obtenues avec l'inhibiteur de la r ductase seul. L' z timibe ne semble pas tre un substrat pour les enzymes du cytochrome P450. L'exp rience ce jour r v le une faible incidence d'insuffisance h patique r versible avec une l g re augmentation de l'incidence lorsqu'il est administr avec un inhibiteur de la r ductase. Une myosite a t rarement rapport e. La prot ine microsomale de transfert des triglyc rides (MTP) joue un r le essentiel dans l'ajout de triglyc rides aux VLDL naissantes dans le foie et aux chylomicrons dans l'intestin. Son inhibition diminue la s cr tion de VLDL et par cons quent l'accumulation de LDL dans le plasma. Un inhibiteur du MTP, le lomitapide, est disponible mais est actuellement limit aux patients atteints d'hypercholest rol mie familiale homozygote. Il provoque une accumulation de triglyc rides dans le foie chez certaines personnes. Des l vations des transaminases peuvent survenir. Les patients doivent maintenir un r gime faible en gras pour viter la st atorrh e et doivent prendre des mesures pour minimiser la carence en nutriments liposolubles essentiels. Le lomitapide est administr par voie orale en doses progressivement croissantes de g lules de 5 60 mg une fois par jour 2 heures apr s le repas du soir. Il est disponible uniquement via un programme restreint (rems) pour les patients atteints d'hypercholest rol mie familiale homozygote. Le mipomersen est un oligonucl otide antisens qui cible l'apo B-100, principalement dans le foie. Il est important de noter que le g ne apo B-100 est galement transcrit dans la r tine et dans les cardiomyocytes. Les injections sous-cutan es de mipomersen r duisent les taux de LDL et de Lp(a). Des r actions l g res mod r es au site d'injection et des sympt mes pseudo-grippaux peuvent survenir. Le m dicament est disponible uniquement pour une utilisation dans l'hypercholest rol mie familiale homozygote par le biais d'un programme restreint (rems). D veloppement d'inhibiteurs de la proprot ine convertase subtilisine/ kexine de type 9 (PCSK9) suivi sur le observation que les mutations de la perte de fonction entra nent de tr s faibles niveaux de LDL et aucune morbidit apparente. Les agents th rapeutiques actuellement disponibles dans cette classe sont des anticorps humanis s contre PCSK9 (evolocumab, alirocumab). Des r ductions de LDL allant jusqu' 70 % aux doses les plus lev es ont t obtenues avec ces agents lorsqu'ils sont administr s par voie sous-cutan e toutes les deux semaines. (Evolocumab peut galement tre administr une fois par mois une dose plus lev e). Les triglyc rides et l'apo B-100 sont r duits, et les taux de Lp(a) diminuent d'environ 25 %. Rarement, des r actions d'hypersensibilit se sont produites. Des r actions locales au site d'injection, des sympt mes respiratoires sup rieurs et pseudo-grippaux ont t observ s plus fr quemment. L'utilisation de ces agents est limit e aux patients atteints d'hypercholest rol mie familiale ou de maladie cardiovasculaire ath roscl reuse clinique qui n cessitent une r duction suppl mentaire du LDL. Ils sont administr s avec un r gime alimentaire et des statines et/ou de l' z timibe maximales tol r es. Le d veloppement de petites mol cules et d'oligonucl otides antisens pour inhiber PCSK9 est en cours. Les tudes sur l'inhibition de la PCSK9 doivent tre abord es avec prudence en raison de son r le tabli dans la biologie cellulaire normale. Ces agents sont tr s co teux. La prot ine de transfert d'ester de cholest ryle (CETP) transf re les esters de cholest ryle partir de particules HDL matures et de grand diam tre vers des lipoprot ines riches en triglyc rides qui d livrent finalement les esters au foie, d'o le cholest rol et les acides biliaires peuvent tre limin s dans l'intestin. L'inhibition de la CETP conduit l'accumulation de particules matures de HDL et la diminution du transport des esters de cholest ryle vers le foie. L'accumulation de grosses particules de HDL n'a pas l'effet cardioprotecteur attendu sur la base des tudes pid miologiques. Une certaine r duction du LDL-C peut tre obtenue et la capacit d'efflux de cholest rol am lior e. Jusqu' pr sent, aucun m dicament (par exemple, torc trapib, anac trapib) de cette classe n'a t approuv . La prot ine kinase activ e par l'AMP agit comme un capteur de l' tat nerg tique dans les cellules. Lorsqu'une disponibilit accrue de l'ATP est n cessaire, l'AMP kinase augmente l'oxydation des acides gras et la sensibilit l'insuline, et inhibe la biosynth se du |
Pharmacologie fondamentale et clinique | cholest rol et des triglyc rides. Bien que les essais ce jour aient t dirig s vers la diminution des taux de LDL-C, l'activation de l'AMP kinase peut avoir du m rite pour la gestion du syndrome m tabolique et du diab te. Un agent combinant l'activation de l'AMP kinase et l'inhibition de l'ATP citrate lyase est en cours d'essais cliniques. Ce sont des polym res de sucre circulaires qui peuvent solubiliser les m dicaments hydrophobes pour l'administration et sont approuv s cette fin. Ils peuvent galement solubiliser le cholest rol partir de sites tissulaires tels que la plaque art rioscl reuse. Des tudes animales un stade pr coce sur cette activit th rapeutique potentielle sont en cours. Le traitement m dicamenteux combin est utile (1) lorsque les taux de VLDL sont significativement augment s pendant le traitement de l'hypercholest rol mie avec une r sine ; (2) lorsque les taux de LDL et de VLDL sont tous deux lev s au d part ; (3) lorsque les taux de LDL ou de VLDL ne sont pas normalis s avec un seul agent, ou (4) lorsqu'un taux lev de Lp(a) ou une carence en HDL coexiste avec d'autres hyperlipid mies. Les doses efficaces les plus faibles doivent tre utilis es en association et le patient doit tre surveill de plus pr s pour d tecter tout signe de toxicit . Dans les combinaisons qui comprennent des r sines, l'autre agent ( l'exception de la niacine) doit tre s par temporairement pour assurer l'absorption. Cette association est parfois utile dans le traitement des patients atteints d'hyperlipid mie combin e familiale qui sont intol rants la niacine ou aux statines. Cependant, il peut augmenter le risque de chol lithiase. Cette association synergique est utile dans le traitement de l'hypercholest rol mie familiale, mais peut ne pas contr ler les taux de VLDL chez certains patients atteints d'hyperlipoprot in mie familiale combin e. Cette combinaison contr le efficacement les taux de VLDL pendant le traitement par r sine de l'hyperlipoprot in mie familiale combin e ou d'autres troubles impliquant la fois une augmentation des taux de VLDL et de LDL. Lorsque les taux de VLDL et de LDL sont initialement augment s, des doses de niacine aussi faibles que 1 3 g/j peuvent tre suffisantes en combinaison avec une r sine. L'association niacine-r sine est efficace pour traiter l'hypercholest rol mie familiale h t rozygote. Si la dose maximale tol r e de statine n'atteint pas l'objectif de cholest rol LDL chez un patient atteint d'hypercholest rol mie, la niacine peut tre utile. Cette combinaison peut tre utile dans le traitement des Hyperlipoprot in mie de Fredrickson de type IIb Cette association est synergique dans le traitement de l'hypercholest rol mie primaire et peut tre utile dans le traitement des patients atteints d'hypercholest rol mie familiale homozygote qui ont une certaine fonction r ceptrice. Le f nofibrate semble tre compl mentaire de la plupart des statines dans le traitement de l'hyperlipoprot in mie combin e familiale et d'autres affections impliquant des l vations des LDL et des VLDL. L'association du f nofibrate avec la rosuvastatine semble tre particuli rement bien tol r e. Certaines autres statines peuvent interagir n gativement en raison de leurs effets sur le m tabolisme du cytochrome P450. Dans tous les cas, une vigilance particuli re pour la toxicit h patique et musculaire est indiqu e. COMBINAISONS DE R SINES, D' Z TIMIBE, DE NIACINE ET D'INHIBITEURS DE LA R DUCTASE Ces agents agissent de mani re compl mentaire pour normaliser le cholest rol chez les patients atteints de troubles graves impliquant un taux lev de LDL. Les effets sont soutenus et peu de toxicit des compos s a t observ e. Les doses efficaces des m dicaments individuels peuvent tre plus faibles que lorsque chacun est utilis seul ; par exemple, aussi peu que 1 2 g de niacine peuvent augmenter consid rablement les effets des autres agents. Ces agents peuvent tre utilis s ensemble pour obtenir une r duction maximale du LDL. En raison de la n cessit d'une administration parent rale d'anticorps PCSK9 et de ses co ts, ce traitement est r serv aux patients atteints d'hypercholest rol mie familiale ou de maladie vasculaire ath roscl reuse qui ne r pondent pas de mani re ad quate aux autres sch mas th rapeutiques. Atorvastatine, simvastatine, rosuvastatine, pitavastatine Fluvastatine, pravastatine, lovastatine : Similaire mais un peu moins efficace F nofibrate, agonistes des r cepteurs alpha activ s par les prolif rateurs du peroxysome du gemfibrozil (PPAR- ) Diminuer la s cr tion de lipoprot ines de tr s faible densit (VLDL) augmenter l'activit de la lipoprot ine de tr s faible densit (HDL) Hypertriglyc rid mie, faible HDL Oral dur e3-24h Toxicit : myopathie, FIBRATES de dysfonction h patique Sous-classe, M canisme d'action des m dicaments Effets Applications cliniques Pharmacocin tique, Toxicit s, Interactions Cholestyramine, colesevelam : Similaire au colestipol |
Pharmacologie fondamentale et clinique | z timibeBloque le transporteur de st rol NPC1L1 dans la bordure de la brosse intestinale Inhibe la r absorption du cholest rol excr t dans la bile diminutionsLDLandphytost rols l vation du LDL, phytost rol mie Oral dur e24h Toxicit : faible incidence de dysfonctionnement h patique, myosite Diminue le catabolisme de l'apoAI r duit la s cr tion de VLDL par le foie Augmente HDL diminue la lipoprot ine(a) [Lp(a)], LDL LowHDL lev VLDL,Lp(a) ; lev LDL chez les patients ne r pondant pas aux statines ou intol rants Oral larg doses Toxicit : irritation gastrique, bouff es vasomotrices, faible incidence de toxicit h patique peut r duire la glucos tol rance Niacine lib ration prolong e : similaire la niacine ordinaire Niacine lib ration prolong e (pas la m me chose que le produit lib ration prolong e) : doit tre vit e ANTICORPS MONOCLONAUX HUMANIS S PCSK9 Complexes d'Evolocumab PCSK9 Inhibe le catabolisme du r cepteur LDL Hypercholest rol mie familiale non parent rale Co t~ 14 000 $ / an Toxicit : r actions au site d'injection, rhinopharyngite, r ponse au traitement oral Alirocumab Semblable aux sympt mes pseudo-grippaux d'evolucumab, rarement myalgie, v nements neurocognitifs et ophtalmologiques Atorvastatine G n rique, Lipitor Cholestyramine G n rique, Questran, Pr valite Colestipol G n rique, Colestid z timibe G n rique, Zetia F nofibrate G n rique, Tricor, Antara, Lofibra Fluvastatine G n rique, Lescol, Lescol XL Gemfibrozil G n rique, Lopid Lovastatine G n rique, Mevacor, Altoprev Niacine, acide nicotinique, vitamine B3 G n rique uniquement Pravastatine G n rique, Pravachol Rosuvastatine G n rique, Crestor Simvastatine G n rique, Zocor Afshar M, Thanassoulis G : Lipoprotein(a) : new insights from modern genomics. Curr Opin Lipidol 2017 ;28:170. Ballantyne CM et al : Efficacy and safety of a novel dual modulator of adenosine triphosphate-citrate lyase and adenosine monophosphate-activated protein kinase in patients with hypercholesterolemia : Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. J Am Coll Cardiol 2013 ;62:1154. Boekholdt SM et al : Levels and changes of HDL cholesterol and apolipoprotein A-I in relation to risk of cardiovascular events among statin-treated patients : A meta-analysis. Circulation 2013 ;128:1504. Bonow RO, Yancy CW : Statines de haute intensit pour la pr vention secondaire. JAMA Cardiol 2017 ;2:55. Cannon CP et al : L' z timibe ajout au traitement par statines apr s un syndrome coronarien aigu. N Engl J Med 2015 ;372:2387. Chou R et al : Statins for prevention of cardiovascular disease in adults : Evidence report and systematic review for the US Preventive Services Task Force. JAMA 2016 ;316:2008. Dron JS, Hegele RA : Complexity of mechanisms among human proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 variants. Curr Opin Lipidol 2017 ;28:161. Elam M, Lovato E, Ginsberg H : The role of fibrates in cardiovascular disease prevention, The ACCORD lipid perspective. Curr Opin Lipidol 2011 ;22:55. Gaudet D et al : Antisense inhibition of apolipoprotein C-III in patients with hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2015 ;373:438. Gouni-Berthold I et al : Systematic review of published phase 3 data on antiPCSK9 monoclonal antibodies in patients with hypercholesterolaemia. Br J Clin Pharmacol 2016 ;82:1412. International Atherosclerosis Society : IAS Position Paper : Global Recommendations for the Management of Dyslipidemia. Disponible sur : www.athero.org/ IASPositionPaper.asp. Jacobson TA et al : Au nom du groupe d'experts de la nLa. Recommandations de la National Lipid Association pour gestion de la dyslipid mie centr e sur le patient : partie 2. J Clin Lipidol 2015 ;9 :S1. LaRosa JC et al : Safety and effect of very low levels of low density lipoprotein cholesterol on cardiovascular events. Am J Cardiol 2013 ;111:1221. Mampuya WM et al : Treatment strategies in patients with statin intolerance : The Cleveland Clinic experience. Am Heart J 2013 ;166:597. Nduka C et al : Impact of antiretroviral therapy on serum lipoprotein levels and dyslipidemias : a systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol 2015 ;199:307. Perry CM : Lomitapide : A review of its use in adults with homozygous family hypercholesterolemia. Am J Cardiovasc Drugs 2013 ;13:265. Raal FJ, Stein EA : The effects of mipomersen on inhibiting hepatic VLDL apolipoprotein B 100 and propensity for hepatic steatosis. Clin Chem 2016 ;62:1052. Reith C, Armitage J : Management of residual risk after statin therapy. Ath roscl rose 2016 ;245 ;161. Rodriguez F : Association entre l'intensit du traitement par statines et la mortalit chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire ath roscl reuse. JAMA Cardiol 2016 ;2:47. Silverman MG et al : Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions : A systematic review and meta-analysis. JAMA Cardiol 2016 ;316:1289. Stone NJ et al |
Pharmacologie fondamentale et clinique | : 2013 ACC/AHA guidelines on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines. Circulation 2014 ; 129 (25 Suppl 2) :S1. Erratum : Circulation 2015 ;132 :e396. Swiger JK et al : Statins and cognition : A systematic review and meta-analysis of short and long term cognitive effects. Mayo Clin Proceed 2013 ;88:1213. Tsujita K et al : Impact of dual-lipid lowering with ezetimibe and atorvastatin on coronary plaque regression in patients with percutaneous coronary intervention. L'essai randomis contr l PRECISE-IVUS. J Am Coll Cardiol 2015 ;66:495. Yahya R et al : Lomitapide effects HDL composition and function. Ath roscl rose 2016 ;251:15. Zimmer S et al : La cyclodextrine favorise la r gression de l'ath roscl rose via la reprogrammation des macrophages. Sci Transl Med 2016 ;8:333ra50. Les ant c dents de sympt mes musculaires du patient doivent tre soigneusement valu s. Le g notype au locus SLCO1B1 pourrait tre obtenu pour d terminer si la myosite est due une alt ration du m tabolisme des statines. Si vous convenez que ses sympt mes musculaires taient clairement associ s l'utilisation de statines, mais n' taient pas particuli rement graves et n' taient pas associ s des l vations de la cr atine kinase significativement plus lev es que la normale, vous pouvez prescrire l'un des agents qu'elle a essay s dans le pass ou choisir une statine diff rente. La dose initiale doit tre faible et le m dicament doit tre administr les jours d'alternance, en augmentant la dose et la fr quence pour atteindre l'objectif de LDL-C. Si cela n'est pas tol r ou si l'objectif n'est pas atteint, d'autres m dicaments peuvent tre utilis s, notamment une r sine liant les acides biliaires, un inhibiteur de l'absorption des st rols intestinaux ou de la niacine (surveillance de l'acide urique, du glucose et des enzymes h patiques). Ceux-ci peuvent tre utilis s en combinaison les uns avec les autres ou avec une statine faible dose. Si tout le reste choue, l'utilisation d'un anticorps monoclonal PCSK9 doit tre envisag e. Son taux d'homocyst ine doit tre mesur en raison de la synergie entre cet acide amin et la Lp(a) en ce qui concerne le risque thrombotique. De plus, en raison de sa Lp(a) lev e, elle devrait tre valu e pour une st nose aortique. M dicaments anti-inflammatoires non st ro diens, m dicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie, analg siques non opio des et m dicaments utilis s dans la goutte Ahmed A. Negm, MD, et Daniel E. Furst, MD deux fois par jour. Ses sympt mes sont r duits cette dose, mais il pr sente des br lures d'estomac importantes qui ne sont pas contr l es par les antiacides. Il est ensuite chang pour le c l coxib, 200 mg deux fois par jour, et sur ce r gime, ses sympt mes articulaires et ses br lures d'estomac disparaissent. Deux ans plus tard, il revient avec une augmentation des sympt mes articulaires. Ses mains, ses poignets, ses coudes, ses pieds et ses genoux sont maintenant tous impliqu s et semblent enfl s, chauds et tendres. Quelles options devrions nous envisager ? Les inconv nients et les risques de la technique Un homme de 48 ans se plaint de raideurs matinales bilat rales aux poignets et aux genoux et de douleurs dans ces articulations l'exercice. l'examen physique, les articulations sont l g rement enfl es. |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||The rest of the examination is unremarkable. |||UNTRANSLATED_CONTENT_END|||Ses r sultats de laboratoire sont galement n gatifs, l'exception d'une l g re an mie, d'un taux de s dimentation rythrocytaire lev et d'un facteur rhumato de positif. Avec le diagnostic de polyarthrite rhumato de, il est initi sur un sch ma de naprox ne, 220 mg deux fois par jour. Apr s 1 semaine, la posologie est augment e 440 mg La r ponse immunitaire se produit lorsque des cellules immunologiquement comp tentes sont activ es en r ponse des organismes trangers ou des substances antig niques lib r es au cours de la r ponse inflammatoire aigu ou chronique. Le r sultat de la r ponse immunitaire pour l'h te peut tre d l t re s'il conduit une inflammation chronique sans r solution du processus pr judiciable sous-jacent (voir chapitre 55). L'inflammation chronique implique la lib ration de plusieurs cytokines et chimiokines ainsi qu'une interaction tr s complexe des cellules immunoactives. Toute la gamme des maladies auto-immunes (par exemple, la PR, la vascularite, le LED) et des affections inflammatoires (par exemple, la goutte) d coulent d'anomalies dans cette cascade. Les dommages cellulaires associ s l'inflammation agissent sur les membranes cellulaires pour lib rer des enzymes lysosomales leucocytaires ; l'acide arachidonique est ensuite lib r des compos s pr curseurs et divers eicosano des sont synth tis s (voir chapitre 18). La voie lipoxyg nase du m tabolisme de l'arach |
Pharmacologie fondamentale et clinique | idonate produit des leucotri nes, qui ont un puissant effet chimiotactique sur les osinophiles, les neutrophiles et les macrophages et favorisent la bronchoconstriction et les alt rations de la perm abilit vasculaire. Pendant l'inflammation, la stimulation des membranes neutrophiles produit des radicaux libres d riv s de l'oxyg ne et d'autres mol cules r actives telles que le peroxyde d'hydrog ne et les radicaux hydroxyles. L'interaction de ces substances avec l'acide arachidonique entra ne la g n ration de substances chimiotactiques, perp tuant ainsi le processus inflammatoire. Le traitement des patients atteints d'inflammation implique deux objectifs principaux : premi rement, le soulagement des sympt mes et le maintien de la fonction, qui sont g n ralement les principales plaintes persistantes du patient ; et deuxi mement, le ralentissement ou l'arr t du processus d'endommagement des tissus. Dans la PR, plusieurs indices combin s valid s sont utilis s pour d finir la r ponse (par exemple, le score d'activit de la maladie28 [DAS28], l'indice de r ponse de l'American College of Rheumatology [r ponse ACR], le score d'activit clinique de la maladie [CDAI], l'indice d'activit simplifi e de la maladie [SDAI]). Ces indices combinent souvent la sensibilit et l'enflure des articulations, la r ponse du patient et les donn es de laboratoire. La r duction de l'inflammation avec les AINS entra ne souvent un soulagement de la douleur pendant des p riodes importantes. De plus, la plupart des analg siques non opio des (aspirine, etc.) ont des effets anti-inflammatoires, ils sont donc appropri s pour le traitement des affections inflammatoires aigu s et chroniques. Les glucocortico des ont galement de puissants effets anti-inflammatoires et, lorsqu'ils ont t introduits pour la premi re fois, ils ont t consid r s comme la r ponse ultime au traitement de l'arthrite inflammatoire. Bien qu'il existe des donn es indiquant que les corticost ro des faible dose ont des propri t s modificatrices de la maladie, en particulier dans la phase pr coce de la PR, leur toxicit les rend moins favoris s que les autres m dicaments, lorsqu'il est possible d'utiliser les autres. Cependant, les glucocortico des continuent d'avoir un r le important dans le traitement long terme de l'arthrite. Un autre groupe important d'agents est caract ris comme antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) y compris les produits biologiques (un sous-ensemble des ARMM). Ils diminuent l'inflammation, am liorent les sympt mes et ralentissent les l sions osseuses associ es la PR. Ils affectent plus les m canismes inflammatoires de base que les glucocortico des ou les AINS. Ils peuvent galement tre plus toxiques que ces m dicaments alternatifs. Les salicylates et autres agents similaires utilis s pour traiter les maladies rhumatismales partagent la capacit de supprimer les signes et sympt mes de l'inflammation, y compris la douleur. Ces m dicaments exercent galement des effets antipyr tiques. tant donn que l'aspirine, l'AINS d'origine, a un certain nombre d'effets ind sirables, de nombreux autres AINS ont t d velopp s dans le but d'am liorer l'efficacit de l'aspirine et de diminuer sa toxicit . Les AINS sont regroup s en plusieurs classes chimiques, comme le montre la figure 36 1. Cette diversit chimique donne un large ventail de caract ristiques pharmacocin tiques (Tableau 36 1). Bien qu'il existe de nombreuses diff rences dans la cin tique des AINS, ils ont certaines propri t s g n rales en commun. Tous les AINS sauf un sont des acides organiques faibles tels qu'ils sont donn s ; l'exception, la nabum tone, est un prom dicament c tonique qui est m tabolis en m dicament actif acide. La plupart de ces m dicaments sont bien absorb s et la nourriture ne modifie pas consid rablement leur biodisponibilit . La plupart des AINS sont fortement m tabolis s, certains par des m canismes de phase I suivis de la phase II et d'autres par la glucuronidation directe (phase II) seule. Le m tabolisme des AINS passe, en grande partie, par les familles d'enzymes P450 du CYP3A ou du CYP2C dans le foie (voir chapitre 4). Alors que l'excr tion r nale est la voie la plus importante pour l' limination finale, presque tous subissent des degr s variables d'excr tion biliaire et de r absorption (circulation ent ro-h patique). En fait, le degr d'irritation du tractus gastro-intestinal inf rieur (GI) est corr l la quantit de circulation ent ro-h patique. La plupart des AINS sont fortement li s aux prot ines (~ 98 %), g n ralement l'albumine. La plupart des AINS (par exemple, l'ibuprof ne, le k toprof ne) sont des m langes rac miques, tandis que l'un, le naprox ne, est fourni sous forme d' nantiom re unique et quelques-uns n'ont pas de centre chiral (par exemple, le diclof nac). Tous les AINS peuvent tre trouv s dans le liquide synovial apr s des doses r p t es. Les m dicaments demi-vie courte restent dans les articulations plus longtemps |
Pharmacologie fondamentale et clinique | que pr vu partir de leur demi-vie, tandis que les m dicaments demi-vie plus longue disparaissent du liquide synovial un taux proportionnel leur demi-vie. L'activit anti-inflammatoire des AINS est principalement m di e par l'inhibition de la biosynth se des prostaglandines (Figure 36 2). Divers AINS ont d'autres m canismes d'action possibles, notamment l'inhibition de la chimiotaxie, la r gulation la baisse de la production d'IL-1, la diminution de la production de radicaux libres et de superoxyde et l'interf rence avec les v nements intracellulaires m di s par le calcium. L'aspirine ac tylate et bloque de mani re irr versible la COX plaquettaire, tandis que les AINS non s lectifs de la COX sont des inhibiteurs r versibles. FIGURE 36 1 Structures chimiques de certains AINS. La s lectivit pour la COX-1 par rapport la COX-2 est variable et incompl te pour les AINS plus anciens, mais des inhibiteurs s lectifs de la COX-2 ont t synth tis s. Les inhibiteurs s lectifs de la COX-2 n'affectent pas la fonction plaquettaire leurs doses habituelles. L'efficacit des m dicaments s lectifs de la COX-2 est gale celle des AINS plus anciens, tandis que la s curit gastro-intestinale peut tre am lior e. D'autre part, les inhibiteurs s lectifs de la COX-2 augmentent l'incidence de l' d me, de l'hypertension et ventuellement de l'infarctus du myocarde. En ao t 2011, le c l coxib et le m loxicam, moins s lectif, taient les seuls inhibiteurs de la COX-2 commercialis s aux tats-Unis. Le c l coxib a un Avertissement bo te noire de la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis concernant les risques cardiovasculaires. Il a t recommand que toutes les tiquettes des AINS soient r vis es pour mentionner les risques cardiovasculaires. En juillet 2015, la FDA a renforc l'avertissement selon lequel les AINS peuvent provoquer des crises cardiaques ou des accidents vasculaires c r braux. Une tude a r v l que l'utilisation d'AINS tait associ e un risque accru de saignements graves et d' v nements cardiovasculaires apr s un infarctus du myocarde. Le risque est plus lev chez les utilisateurs de c l coxib et de diclof nac, et plus faible chez les utilisateurs d'ibuprof ne et de naprox ne. Les AINS diminuent la sensibilit des vaisseaux la bradykinine et l'histamine, affectent la production de lymphokine partir des lymphocytes T et inversent la vasodilatation de l'inflammation. des degr s divers, tous les nouveaux AINS sont analg siques, anti-inflammatoires et antipyr tiques, et tous ( l'exception des agents s lectifs de la COX-2 et des salicylates non ac tyl s) inhibent l'agr gation plaquettaire. Les AINS sont tous des irritants gastriques et peuvent galement tre associ s des ulc res gastro-intestinaux et des saignements, bien que, en tant que groupe, les nouveaux agents aient tendance causer moins d'irritation gastro-intestinale que l'aspirine. La n phrotoxicit , rapport e pour tous les AINS, est due, en partie, une interf rence avec l'autor gulation du flux sanguin r nal, modul par les prostaglandines. L'h patotoxicit peut galement survenir avec tout AINS. Bien que ces m dicaments inhibent efficacement l'inflammation, il n'y a aucune preuve que, contrairement aux m dicaments tels que le m thotrexate, les produits biologiques et d'autres ARMM, ils modifient l' volution de tout trouble arthritique. Plusieurs AINS (y compris l'aspirine) r duisent l'incidence du cancer du c lon lorsqu'ils sont pris de fa on chronique. Plusieurs grandes tudes pid miologiques ont montr une r duction de 50 % du risque relatif de ce n oplasme lorsque les m dicaments sont pris pendant 5 ans ou plus. Le m canisme en cause n est pas clairement expliqu . Bien que tous les AINS ne soient pas approuv s par la FDA pour toute la gamme des maladies rhumatismales, la plupart sont probablement efficaces dans la PR, les spondyloarthropathies s ron gatives (SpA, par exemple, PsA et arthrite associ e une maladie inflammatoire de l'intestin), l'arthrose, les syndromes musculo-squelettiques localis s (par exemple, entorses et foulures, lombalgies) et la goutte (sauf la tolm tine, qui semble tre inefficace dans la goutte). TABLEAU 36 1 Propri t s de l'aspirine et de certains autres anti-inflammatoires non st ro diens. 1 M tabolite anti-inflammatoire majeur de l'aspirine. 2Le salicylate est g n ralement administr sous forme d'aspirine. 3Excr tion urinaire totale, y compris les m tabolites. 4 La nabum tone est un prom dicament ; la demi-vie et l'excr tion urinaire sont pour son m tabolite actif. 5Une dose quotidienne unique est suffisante en raison de la longue demi-vie. Les effets ind sirables sont g n ralement assez similaires pour tous les AINS : 1. Syst me nerveux central : maux de t te, acouph nes, tourdissements et, rarement, m ningite aseptique. 2. Cardiovasculaire : R tention hydrique, hypertension, d me et, rarement, infarctus du myocarde et insuffisance cardiaque congestive (ICC). 3. |
Pharmacologie fondamentale et clinique | Gastro-intestinal : Douleurs abdominales, dyspepsie, naus es, vomissements et, rarement, ulc res ou saignements. 4. H matologique : Thrombocytop nie rare, neutrop nie, voire an mie aplasique. 5. H patique : R sultats anormaux des tests de la fonction h patique et insuffisance h patique rare. 6. asthme pneumonique 7. Peau : Eruptions cutan es, tous types, prurit. 8. R nal : Insuffisance r nale, insuffisance r nale, hyperkali mie et prot inurie. La longue utilisation et la disponibilit de l'aspirine sans ordonnance diminuent son glamour par rapport celui des AINS plus r cents. L'aspirine est maintenant rarement utilis e comme m dicament anti-inflammatoire et ne sera examin e qu'en termes d'effets antiplaquettaires (c'est- -dire des doses de 81 325 mg une fois par jour). 1. Pharmacocin tique : L'acide salicylique est un acide organique simple avec un pKa de 3,0. L'aspirine (acide ac tylsalicylique ; AAS) a un pKa de 3,5 (voir tableau 1 3). L'aspirine est absorb e telle quelle et est rapidement hydrolys e (demi-vie s rique de 15 minutes) en acide ac tique et en salicylate par les est rases dans les tissus et le sang (Figure 36 3). Le salicylate est li de mani re non lin aire l'albumine. L'alcalinisation de l'urine augmente le taux d'excr tion du salicylate libre et de ses conjugu s hydrosolubles. 2. M canismes d'action : L'aspirine inhibe de mani re irr versible la COX plaquettaire de sorte que l'effet antiplaquettaire de l'aspirine dure 8 10 jours (la dur e de vie de la plaquette). Dans d'autres tissus, la synth se de la nouvelle COX remplace l'enzyme inactiv e de sorte que les doses ordinaires ont une dur e d'action de 6 12 heures. 3. Utilisations cliniques : L'aspirine diminue l'incidence des accidents isch miques transitoires, de l'angor instable, de la thrombose des art res coronaires avec infarctus du myocarde et de la thrombose apr s un pontage aorto-coronarien (voir chapitre 34). 4. Des tudes pid miologiques sugg rent que l'utilisation long terme d'aspirine faible dose est associ e une incidence plus faible de cancer du c lon, probablement li e ses effets inhibiteurs de la COX. 5. Effets ind sirables : En plus des effets secondaires courants num r s ci-dessus, les principaux effets ind sirables de l'aspirine aux doses antithrombotiques sont les troubles gastriques (intol rance) et les ulc res gastriques et duod naux. L'h patotoxicit , l'asthme, les ruptions cutan es, les saignements gastro-intestinaux et la toxicit r nale se produisent rarement, voire jamais, des doses antithrombotiques. 6. L'action antiplaquettaire de l'aspirine contre-indique son utilisation chez les patients h mophiles. Bien qu'elle ne soit pas recommand e auparavant pendant la grossesse, l'aspirine peut tre utile dans le traitement de la pr - clampsie- clampsie. Ces m dicaments comprennent le salicylate de choline de magn sium, le salicylate de sodium et le salicylate de salicyle. Tous les salicylates non ac tyl s sont des anti-inflammatoires efficaces et n'inhibent pas l'agr gation plaquettaire. Ils peuvent tre pr f rables lorsque l'inhibition de la COX est ind sirable, comme chez les patients asthmatiques, ceux qui ont des tendances h morragiques et m me (sous troite surveillance) ceux qui pr sentent un dysfonctionnement r nal. Les salicylates non ac tyl s sont administr s des doses allant jusqu' 3 4 g de salicylate par jour et peuvent tre surveill s l'aide de mesures de salicylate s rique. Les inhibiteurs s lectifs de la COX-2, ou coxibs, ont t d velopp s dans le but d'inhiber la synth se des prostaglandines par l'isoenzyme COX-2 induite sur les sites d'inflammation sans affecter l'action de l'isoenzyme COX-1 d'entretien constitutivement actif trouv dans le tractus gastro-intestinal, les reins et les plaquettes. Les inhibiteurs de la COX-2 aux doses habituelles n'ont aucun impact sur l'agr gation plaquettaire, qui est m di e par le thromboxane produit par l'isoenzyme COX-1. En revanche, ils inhibent la synth se de prostacycline m di e par la COX-2 dans l'endoth lium vasculaire. En cons quence, les inhibiteurs de la COX-2 n'offrent pas -----D rangement des membranes cellulaires Stimulus Phospholipides Acide arachidonique PhospholipaseLipoxyg naseLucotri nes LTC4/D4/E4 Alt ration de la perm abilit vasculaire, constriction bronchique, augmentation de la s cr tion Bronchospasme, congestion, colmatage muqueux LTB4 Attraction des phagocytes, activation Inflammation Prostaglandines Thromboxane Prostacycline Cyclooxyg naseModulation des leucocytes Inflammation Inhibiteurs de la phospholipase Corticost ro des Substitution d'acides gras (r gime) Inhibiteurs de la lipoxyg nase Antagonistes des r cepteurs AINS de la colchicine, AAS FIGURE 36 2 M diateurs prostano des d riv s de l'acide arachidonique et sites d'action des m dicaments. AAS, acide ac tylsalicylique (aspirine) ; LT, leucotri ne ; AINS, anti-inflammatoire non st ro dien. Conjugaison avec l'acide conjugu oxydoglucuro |
Pharmacologie fondamentale et clinique | nique FIGURE 36 3 Structure et m tabolisme des salicylates. (Reproduit, avec permission, de Meyers FH, Jawetz E, Goldfien A : Review of Medical Pharmacology, 7th ed. McGrawHill. Copyright The McGraw-Hill Companies, Inc.) les effets cardioprotecteurs des AINS non s lectifs traditionnels. Les doses recommand es d'inhibiteurs de la COX-2 provoquent des toxicit s r nales similaires celles associ es aux AINS traditionnels. Les donn es cliniques ont sugg r une incidence plus lev e d' v nements thrombotiques cardiovasculaires associ s aux inhibiteurs de la COX-2 tels que le rof coxib et le vald coxib, entra nant leur retrait du march . Le c l coxib est un inhibiteur s lectif de la COX-2, environ 10 20 fois plus s lectif pour la COX-2 que pour la COX-1. Les consid rations pharmacocin tiques et posologiques sont donn es dans le tableau 36 1. Le c l coxib est associ moins d'ulc res endoscopiques que la plupart des autres AINS. Probablement parce qu'il s'agit d'un sulfonamide, le c l coxib peut provoquer des ruptions cutan es. Il n'affecte pas l'agr gation plaquettaire aux doses habituelles. Il interagit occasionnellement avec la warfarine, comme on pourrait s'y attendre d'un m dicament m tabolis via le CYP2C9. Les effets ind sirables sont les toxicit s courantes num r es ci-dessus. Le m loxicam est un nolcarboxamide apparent au piroxicam qui inhibe pr f rentiellement la COX-2 par rapport la COX-1, en particulier sa dose th rapeutique la plus faible de 7,5 mg/j. Il n'est pas aussi s lectif que le c l coxib et peut tre consid r comme pr f rentiellement s lectif plut t que hautement s lectif. Il est associ moins de sympt mes et de complications GI cliniques que le piroxicam, le diclof nac et le naprox ne. De m me, alors que le m loxicam est connu pour inhiber la synth se du thromboxane A2, m me des doses suprath rapeutiques, son blocage du thromboxane A2 n'atteint pas des niveaux entra nant une diminution de la fonction plaquettaire in vivo (voir effets ind sirables courants ci-dessus). Le diclof nac est un d riv de l'acide ph nylac tique qui est relativement non s lectif en tant qu'inhibiteur de COX. Les caract ristiques pharmacocin tiques et posologiques sont pr sent es dans le tableau 36 1. L'ulc ration gastro-intestinale peut survenir moins fr quemment qu'avec certains autres AINS. Une pr paration combinant le diclof nac et le misoprostol diminue l'ulc ration gastro-intestinale sup rieure mais peut entra ner une diarrh e. Une autre combinaison de diclof nac et * Class par ordre alphab tique. l'om prazole a galement t efficace pour pr venir les saignements r currents, mais les effets ind sirables r naux les effets taient fr quents chez les patients haut risque. Le diclof nac, 150 mg/j, semble alt rer le d bit sanguin r nal et le taux de filtration glom rulaire. L' l vation des aminotransf rases s riques se produit plus fr quemment avec ce m dicament qu'avec d'autres AINS. Une pr paration ophtalmique 0,1 % est promue pour la pr vention de l'inflammation ophtalmique postop ratoire et peut tre utilis e apr s une implantation de lentille intraoculaire et une chirurgie du strabisme. Un gel topique contenant 3% de diclof nac est efficace pour les k ratoses solaires. Le diclof nac sous forme de suppositoire rectal peut tre envisag pour l'analg sie pr ventive et les naus es postop ratoires. En Europe, le diclof nac est galement disponible sous forme de rince-bouche oral et pour l'administration intramusculaire. Bien que le diflunisal soit d riv de l'acide salicylique, il n'est pas m tabolis en acide salicylique ou en salicylate. Il subit un cycle ent ro-h patique avec r absorption de son m tabolite glucuronide suivi d'un clivage du glucuronide pour lib rer nouveau la fraction active. Le diflunisal est soumis un m tabolisme capacit limit e, avec des demi-vies s riques diff rentes doses proches de celles des salicylates (Tableau 36 1). Dans la PR, la dose recommand e est de 500 1000 mg par jour en deux doses fractionn es. Il est rarement utilis aujourd'hui. L' todolac est un d riv de l'acide ac tique rac mique demi-vie interm diaire (tableau 36 1). La posologie analg sique de l' todolac est de 200 400 mg trois quatre fois par jour. La dose recommand e dans l'arthrose et la polyarthrite rhumato de est de 300 mg deux ou trois fois par jour jusqu' 500 mg deux fois par jour, suivie initialement d'un entretien de 600 mg/j. Le flurbiprof ne est un d riv de l'acide propionique dont le m canisme d'action est peut- tre plus complexe que celui des autres AINS. Son nantiom re (S)( ) inhibe la COX de mani re non s lective, mais il a t d montr dans les tissus de rat qu'il affecte galement la synth se du facteur de n crose tumorale (TNF- ) et de l'oxyde nitrique. Le m tabolisme h patique est important ; ses nantiom res (R)(+) et (S)( ) sont m tabolis s diff remment, et il ne subit pas de conversion chirale. Il d montre une circulation ent ro-h patique. |
Pharmacologie fondamentale et clinique | Le flurbiprof ne est galement disponible dans une formulation ophtalmique topique pour l'inhibition du myosis perop ratoire. Le flurbiprof ne par voie intraveineuse est efficace pour l'analg sie p riop ratoire dans les chirurgies mineures de l'oreille, du cou et du nez et sous forme de pastille pour les maux de gorge. Bien que son profil d'effets ind sirables soit similaire celui des autres AINS bien des gards, le flurbiprof ne est galement rarement associ la rigidit de la roue dent e, l'ataxie, aux tremblements et aux myoclonies. L'ibuprof ne est un d riv simple de l'acide ph nylpropionique (Figure 36 1). des doses d'environ 2 400 mg par jour, l'ibuprof ne est quivalent 4 g d'aspirine effet anti-inflammatoire. Les caract ristiques pharmacocin tiques sont donn es dans le Tableau 36 1. L'ibuprof ne oral est souvent prescrit des doses plus faibles (<1600 mg/j), auxquelles il est analg sique mais non anti-inflammatoire. Il est disponible en vente libre sous forme de faible dose. L'ibuprof ne oral et IV est efficace pour fermer le canal art riel patent chez les pr matur s, avec une efficacit et une innocuit peu pr s identiques celles de l'indom tacine. Une pr paration de cr me topique semble tre absorb e par le fascia et les muscles ; la cr me l'ibuprof ne tait plus efficace que la cr me placebo dans le traitement de l'arthrose primaire du genou. Une pr paration de gel liquide d'ibuprof ne, 400 mg, procure un soulagement rapide et une bonne efficacit globale dans les douleurs dentaires post-chirurgicales. Par rapport l'indom tacine, l'ibuprof ne diminue moins la production d'urine et provoque galement moins de r tention d'eau. Le m dicament est relativement contre-indiqu chez les personnes atteintes de polypes nasaux, d'angio- d me et de r activit bronchospastique l'aspirine. Une m ningite aseptique (en particulier chez les patients atteints de LED) et une r tention hydrique ont t rapport es. L'administration concomitante d'ibuprof ne et d'aspirine antagonise l'inhibition plaquettaire irr versible induite par l'aspirine. Ainsi, le traitement par l'ibuprof ne chez les patients pr sentant un risque cardiovasculaire accru peut limiter les effets cardioprotecteurs de l'aspirine. En outre, l'utilisation de l'ibuprof ne associ l'aspirine peut diminuer l'effet anti-inflammatoire total. Les effets ind sirables courants sont num r s la page 645. Les effets h matologiques rares comprennent l'agranulocytose et l'an mie aplasique. L'indom tacine, introduite en 1963, est un d riv de l'indole (Figure 36 1). C'est un puissant inhibiteur non s lectif de COX qui peut galement inhiber les phospholipases A et C, r duire la migration des neutrophiles et diminuer la prolif ration des lymphocytes T et B. L'indom tacine diff re quelque peu des autres AINS par ses indications et ses toxicit s. Il a t utilis pour acc l rer la fermeture du canal art riel persistant. L'indom thacine a t essay e dans de nombreux essais de petite taille ou non contr l s pour de nombreuses autres conditions, y compris le syndrome de Sweet, la PR juv nile, la pleur sie, le syndrome n phrotique, le diab te insipide, la vascularite urticarienne, la douleur postpisiotomie et la prophylaxie de l'ossification h t rotopique dans l'arthroplastie. Une pr paration ophtalmique est efficace pour l'inflammation conjonctivale et pour r duire la douleur apr s une abrasion corn enne traumatique. L'inflammation gingivale est r duite apr s l'administration du rin age oral l'indom thacine. Les injections pidurales produisent un degr de soulagement de la douleur similaire celui obtenu avec la m thylprednisolone dans le syndrome postlaminectomie. Aux doses habituelles, l'indom tacine a les effets secondaires courants num r s ci-dessus. Les effets gastro-intestinaux peuvent inclure une pancr atite. La c phal e est ressentie par 15 25 % des patients et peut tre associ e des tourdissements, la confusion et la d pression. Une n crose papillaire r nale a galement t observ e. Un certain nombre d'interactions avec d'autres m dicaments ont t rapport es (voir chapitre 66). Le k toprof ne est un d riv de l'acide propionique qui inhibe la fois la COX (de mani re non s lective) et la lipoxyg nase. Ses caract ristiques pharmacocin tiques sont donn es dans le Tableau 36 1. L'administration concomitante de prob n cide augmente les taux de k toprof ne et prolonge sa demi-vie plasmatique. L'efficacit du k toprof ne des doses de 100 300 mg/j est quivalente celle des autres AINS. Ses principaux effets ind sirables concernent le tractus gastro-intestinal et le syst me nerveux central (voir effets ind sirables courants ci-dessus). La nabum tone est le seul AINS non acide actuellement utilis ; elle est administr e sous forme de prom dicament c tonique (Figure 36 1) et ressemble la structure du naprox ne. Sa demi-vie de plus de 24 heures (Tableau 36 1) permet un dosage une fois par jour, et le m d |
Pharmacologie fondamentale et clinique | icament ne semble pas subir de circulation ent ro-h patique. L'insuffisance r nale entra ne un doublement de sa demi-vie et une augmentation de 30 % de l'aire sous la courbe. Ses propri t s sont tr s similaires celles des autres AINS, bien qu'elles puissent tre moins dommageables pour l'estomac. Malheureusement, des doses plus lev es (par exemple, 1500 2000 mg/j) sont souvent n cessaires, et il s'agit d'un AINS tr s co teux. Le naprox ne est un d riv de l'acide naphtylpropionique. C'est le seul AINS actuellement commercialis en tant qu' nantiom re unique. La fraction libre de naprox ne est significativement plus lev e chez les femmes que chez les hommes, mais la demi-vie est similaire chez les deux sexes (Tableau 36 1). Le naprox ne est efficace pour les indications rhumatologiques habituelles et est disponible dans une formulation lib ration lente, sous forme de suspension orale et en vente libre. Une pr paration topique et une solution ophtalmique sont galement disponibles. L'incidence des saignements gastro-intestinaux sup rieurs lors de l'utilisation en vente libre est faible, mais reste le double de celle de l'ibuprof ne en vente libre (peut- tre en raison d'un effet de dose). De rares cas de pneumopathie allergique, de vascularite leucocytoclastique et de pseudoporphyrie ainsi que les effets ind sirables courants associ s aux AINS ont t observ s. L'oxaprozine est un autre AINS d riv de l'acide propionique. Comme indiqu dans le tableau 36 1, sa principale diff rence par rapport aux autres membres de ce sous-groupe est une tr s longue demi-vie (50 60 heures), bien que l'oxaprozine ne subisse pas de circulation ent ro-h patique. Il est l g rement uricosurique. Sinon, le m dicament pr sente les m mes avantages et les risques associ s d'autres AINS. Le piroxicam, un oxicam (figure 36 1), est un inhibiteur de COX non s lectif qui, des concentrations lev es, inhibe galement la migration des leucocytes polymorphonucl aires, diminue la production de radicaux oxyg ne et inhibe la fonction lymphocytaire. Sa longue demi-vie (tableau 36 1) permet une administration une fois par jour. Le piroxicam peut tre utilis pour les indications rhumatismales habituelles. Lorsque le piroxicam est utilis des doses sup rieures 20 mg/j, une incidence accrue d'ulc re gastroduod nal et de saignement (risque relatif jusqu' 9,5) est rencontr e (voir effets ind sirables courants ci-dessus). Le sulindac est un prom dicament sulfoxyde. Il est m tabolis de mani re r versible en m tabolite sulfure actif et a un cycle ent roh patique ; cela prolonge la dur e d'action 12 16 heures. En plus de ses indications de maladie rhumatismale, le sulindac supprime la polypose intestinale familiale et peut inhiber le d veloppement du cancer du c lon, du sein et de la prostate chez l'homme. Parmi les effets ind sirables les plus graves, le syndrome de n crolyse pidermique de Stevens-Johnson, la thrombocytop nie, l'agranulocytose et le syndrome n phrotique ; tous ont t observ s. Elle est parfois associ e des l sions h patiques cholestatiques. La tolm tine est un inhibiteur de COX non s lectif avec une demi-vie courte (1 2 heures) et n'est pas souvent utilis e. Il est inefficace (pour des raisons inconnues) dans le traitement de la goutte. L'azapropazone, le carprof ne, le m clof namate et le t noxicam sont rarement utilis s et ne sont pas examin s ici. Tous les AINS, y compris l'aspirine, sont peu pr s aussi efficaces, quelques exceptions pr s : la tolm tine ne semble pas tre efficace contre la goutte et l'aspirine est moins efficace que les autres AINS (par exemple, l'indom tacine) contre la SA. Ainsi, les AINS ont tendance tre diff renci s sur la base de la toxicit et du rapport co t-efficacit . Par exemple, les effets secondaires gastro-intestinaux et r naux du k torolac limitent son utilisation. Certaines enqu tes sugg rent que l'indom tacine et la tolm tine sont les AINS associ s la plus grande toxicit , tandis que le salsalate, l'aspirine et l'ibuprof ne sont les moins toxiques. Les inhibiteurs s lectifs de la COX-2 n'ont pas t inclus dans ces analyses. Pour les patients pr sentant une insuffisance r nale, les salicylates non ac tyl s peuvent tre les meilleurs. Le diclof nac et le sulindac sont associ s plus d'anomalies des tests de la fonction h patique que les autres AINS. Le c l coxib, un inhibiteur s lectif de la COX-2 relativement co teux, est probablement le plus s r pour les patients risque lev de saignement gastro-intestinal, mais peut pr senter un risque plus lev de toxicit cardiovasculaire. Le c l coxib ou un AINS non s lectif associ l'om prazole ou au misoprostol peut tre appropri chez les patients les plus risque de saignement gastro-intestinal ; dans cette sous-population de patients, ils sont rentables malgr leurs co ts d'acquisition lev s. Le choix d'un AINS n cessite donc un quilibre entre efficacit , rentabilit , s curit et de nombreux facteurs pe |
Pharmacologie fondamentale et clinique | rsonnels (par exemple, d'autres m dicaments galement utilis s, maladie concomitante, observance, couverture d'assurance m dicale), de sorte qu'il n'y a pas de meilleur AINS pour tous les patients. Il peut cependant y avoir un ou deux meilleurs AINS pour une personne sp cifique. La PR est une maladie immunologique progressive qui provoque des effets syst miques importants, raccourcit la vie et r duit la mobilit et la qualit de vie. L'int r t s'est concentr sur la recherche de traitements susceptibles d'arr ter - ou du moins de ralentir - cette progression en modifiant la maladie elle-m me. Les effets des traitements modificateurs de la maladie peuvent prendre de 2 semaines 6 mois pour devenir cliniquement vidents. Ces th rapies comprennent les m dicaments antirhumatismaux conventionnels synth tiques (cs) et biologiques (b) modificateurs de la maladie (r cemment d sign s csDMARDs et bDMARDs, respectivement). Les agents synth tiques conventionnels comprennent des m dicaments petites mol cules tels que le m thotrexate, l'azathioprine, la chloroquine et l'hydroxy-chloroquine, le cyclophosphamide, la cyclosporine, le l flunomide, le mycoph nolate mof til et la sulfasalazine. Tofacitinib bien que commercialis en tant que produit biologique, est en fait un DMARD synth tique cibl (tsDMARD). Les sels d'or, autrefois largement utilis s, ne sont plus recommand s en raison de leurs toxicit s importantes et de leur efficacit douteuse. N anmoins, ils ont trouv une utilisation limit e de la PR au Canada. Les produits biologiques sont des agents th rapeutiques grande mol cule, g n ralement des prot ines, qui sont souvent produits par la technologie de l'ADN recombinant. Les bDMARD approuv s pour la PR comprennent un agent biologique modulateur des lymphocytes T (abatacept), un agent cytotoxique des lymphocytes B (rituximab), un anticorps anti-r cepteur IL-6 (tocilizumab), des agents inhibiteurs de l'IL-1 (anakinra, rilonacept, canakinumab) et les agents bloquants du TNF- (cinq m dicaments) ; les bDMARD sont ensuite divis s en produits biologiques originaux (ou h rit s) et en DMARD biosimilaires (boDMARD et bsDMARD, respectivement). Les ARMM petites mol cules et les produits biologiques sont discut s par ordre alphab tique, ind pendamment de l'origine. 1. M canisme d'action : L'abatacept est un modulateur biologique de co-stimulation qui inhibe l'activation des lymphocytes T (voir galement le chapitre 55). Apr s qu'un lymphocyte T a engag une cellule pr sentatrice d'antig ne (APC), un second signal est produit par CD28 sur le lymphocyte T qui interagit avec CD80 ou CD86 sur l'APC, conduisant l'activation des lymphocytes T. L'abatacept (qui contient le ligand endog ne CTLA-4) se lie CD80 et 86, inhibant ainsi la liaison CD28 et emp chant l'activation des lymphocytes T. 2. Pharmacocin tique : La dose recommand e d'abatacept pour le traitement des patients adultes atteints de PR est de trois doses d'induction en perfusion intraveineuse (jour 0, semaine 2 et semaine 4), suivies de perfusions mensuelles. La dose est bas e sur le poids corporel ; les patients pesant moins de 60 kg recevant 500 mg, ceux pesant de 60 100 kg recevant 750 mg et ceux pesant plus de 100 kg recevant 1000 mg. L'abatacept est galement disponible sous forme de formulation sous-cutan e et est administr sous forme de 125 mg par voie sous-cutan e une fois par semaine. L'AJI peut galement tre trait e par l'abatacept avec un programme d'induction au jour 0, la semaine 2 et la semaine 4, suivi d'une perfusion intraveineuse toutes les 4 semaines. La dose recommand e pour les patients g s de 6 17 ans et pesant moins de 75 kg est de 10 mg/kg, tandis que ceux pesant 75 kg ou plus suivent les doses intraveineuses pour adultes jusqu' un maximum ne d passant pas 1000 mg. La demi-vie s rique terminale est de 13 16 jours. La co-administration avec le m thotrexate, les AINS et les corticost ro des n'influence pas la clairance de l'abatacept. La plupart des patients r pondent l'abatacept dans les 12 16 semaines suivant le d but du traitement ; cependant, certains patients peuvent r pondre en aussi peu que 2 4 semaines. Une tude a montr une quivalence entre l'adalimumab (voir Agents bloquants du TNF- ) et l'abatacept. 3. Indications : L'abatacept peut tre utilis en monoth rapie ou en association avec le m thotrexate ou d'autres ARMM chez les patients atteints de PR mod r e s v re ou d'AJIp s v re. Il a t test en association avec le m thotrexate chez des patients atteints de PR progression rapide et chez des patients na fs de m thotrexate. L'association tait sup rieure au m thotrexate pour atteindre une activit minimale de la maladie d s 2 mois, inhibant significativement la progression radiographique 1 an et am liorant la fonction physique et les sympt mes des patients. Cette am lioration est soutenue ou am lior e au cours de la deuxi me ann e. Un autre essai (ADJUST) a test l'efficacit de l'abat |
Pharmacologie fondamentale et clinique | acept dans la pr vention de la progression vers la PR d finie chez les patients atteints d'arthrite inflammatoire indiff renci e. Les r sultats ont montr que num riquement, la PR s'est d velopp e chez plus de patients trait s par placebo que chez ceux trait s par abatacept sur 1 an. L'abatacept a t test dans d'autres maladies rhumatismales comme le LED, le syndrome de Sj gren primitif, le diab te de type 1, la maladie inflammatoire de l'intestin et le psoriasis vulgaire, mais les effets les plus b n fiques ont t observ s chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique (RP). 4. Effets ind sirables : Il existe un risque l g rement accru d'infection (comme avec d'autres ARMM biologiques), principalement des voies respiratoires sup rieures ou urinaires. L'utilisation concomitante avec des antagonistes du TNF- ou d'autres produits biologiques n'est pas recommand e en raison de l'incidence accrue d'infections graves. Tous les patients doivent faire l'objet d'un d pistage de la tuberculose latente et de l'h patite virale avant de commencer prendre ce m dicament. Les vaccins vivants doivent tre vit s chez les patients prenant de l'abatacept et jusqu' 3 mois apr s l'arr t du traitement. Des r actions li es la perfusion et des r actions d'hypersensibilit , y compris l'anaphylaxie, ont t rapport es, mais elles sont rares. La formation d'anticorps antiabatacept est peu fr quente (<5 %) et n'a aucun effet sur les r sultats cliniques. Il y a une augmentation possible des lymphomes mais pas d'autres tumeurs malignes lors de l'utilisation de l'abatacept. 1. M canisme d'action : L'azathioprine est un csDMARD qui agit par l'interm diaire de son principal m tabolite, la 6-thioguanine. 6- La thioguanine supprime la synth se de l'acide inosinique, la fonction des lymphocytes B et T, la production d'immunoglobulines et la s cr tion d'IL-2 (voir chapitre 55). 2. Pharmacocin tique : L'azathioprine peut tre administr e par voie orale ou parent rale. Son m tabolisme est bimodal chez l'homme, les m taboliseurs rapides liminant le m dicament quatre fois plus rapidement que les m taboliseurs lents. La production de 6-thioguanine d pend de la thiopurine m thyltransf rase (TPMT), et les patients ayant une activit TPMT faible ou absente (0,3 % de la population) courent un risque particuli rement lev de my losuppression par des concentrations excessives du m dicament parent, si la posologie n'est pas ajust e. 3. Indications : L'azathioprine est approuv e pour une utilisation dans la PR 2 mg/kg par jour. Il est galement utilis pour la pr vention du rejet de greffe de rein en association avec d'autres immunosuppresseurs. Les essais contr l s montrent une efficacit dans l'AP, l'arthrite r active, la polymyosite, le LED, le maintien de la r mission dans la vascularite et la maladie de Beh et. L'azathioprine est galement utilis e dans la scl rodermie ; cependant, dans une tude, elle s'est r v l e moins efficace que le cyclophosphamide pour contr ler la progression de la scl rodermie pulmonaire. Une autre tude de registre a indiqu une utilit possible dans la scl rodermie pulmonaire. On ne sait donc pas quelle place, le cas ch ant, l'azathioprine occupe dans le traitement de la scl rodermie. 4. Effets ind sirables : La toxicit de l'azathioprine comprend la suppression de la moelle osseuse, les troubles gastro-intestinaux et une certaine augmentation du risque d'infection. Comme indiqu au chapitre 55, les lymphomes peuvent tre augment s avec l'utilisation de l'azathioprine. Rarement, la fi vre, les ruptions cutan es et l'h patotoxicit signalent des r actions allergiques aigu s. 1. M canisme d'action : La chloroquine et l'hydroxychloroquine sont des m dicaments non biologiques principalement utilis s pour le paludisme (voir chapitre 52) et dans les maladies rhumatismales en tant que csDMARD. Les m canismes suivants ont t propos s : suppression des r ponses des lymphocytes T aux mitog nes, inhibition de la chimiotaxie des leucocytes, stabilisation des enzymes lysosomales, traitement par le r cepteur Fc, inhibition de la synth se de l'ADN et de l'ARN et pi geage des radicaux libres. 2. Pharmacocin tique : Les antipaludiques sont rapidement absorb s et li s 50 % aux prot ines dans le plasma. Ils sont tr s largement li s aux tissus, en particulier dans les tissus contenant de la m lanine tels que les yeux. Les m dicaments sont d samin s dans le foie et ont des demi-vies d' limination sanguine allant jusqu' 45 jours. 3. Indications : Les antipalud ens sont approuv s pour la PR, mais ils ne sont pas consid r s comme des DMARD tr s efficaces. La charge de dose peut augmenter le taux de r ponse. Il n'y a aucune preuve que ces compos s modifient les dommages osseux dans la PR leurs doses habituelles (jusqu' 6,4 mg/kg par jour pour l'hydroxychloroquine ou 200 mg/j pour la chloroquine). Il faut g n ralement de 3 6 mois pour obtenir une r ponse. Les antipaludiques sont tr s couramment utili |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s s dans le LED car ils diminuent la mortalit et les manifestations cutan es, la s rosite et les douleurs articulaires de cette maladie. Ils ont galement t utilis s dans le syndrome de Sj gren. 4. Effets ind sirables : Bien que la toxicit oculaire (voir chapitre 52) puisse survenir des doses sup rieures 250 mg/j pour la chloroquine et sup rieures 6,4 mg/kg/j pour l'hydroxychloroquine, elle survient rarement des doses plus faibles. N anmoins, une surveillance ophtalmologique tous les 12 mois est conseill e. Les autres toxicit s comprennent la dyspepsie, les naus es, les vomissements, les douleurs abdominales, les ruptions cutan es et les cauchemars. Ces m dicaments semblent tre relativement s rs pendant la grossesse. 1. M canisme d'action : Le cyclophosphamide est un csDMARD. Son principal m tabolite actif est la moutarde phosphoramide, qui r ticule l'ADN pour emp cher la r plication cellulaire. Il supprime la fonction des lymphocytes T et des lymphocytes B de 30 40 % ; la suppression des lymphocytes T est corr l e la r ponse clinique dans les maladies rhumatismales. Sa pharmacocin tique et ses toxicit s sont discut es au chapitre 54. 2. Indications : Le cyclophosphamide est utilis r guli rement 2 mg/ kg par jour pour traiter le LED, la vascularite, la granulomatose de Wegener et d'autres maladies rhumatismales graves, bien que le mycoph nolate soit maintenant souvent utilis pour le LED et que le rituximab soit souvent utilis pour certaines formes de vascularite (voir ci-dessous). 1. M canisme d'action : La cyclosporine est un antibiotique peptidique mais est consid r e comme un csDMARD. Gr ce la r gulation de la transcription des g nes, il inhibe la production des r cepteurs IL-1 et IL-2 et inhibe secondairement l'interaction des macrophages T et la r activit des lymphocytes T (voir chapitre 55). La fonction des lymphocytes B d pendante des lymphocytes T est galement affect e. 2. Pharmacocin tique : L'absorption de la cyclosporine est incompl te et quelque peu erratique, bien qu'une formulation en micro mulsion am liore sa consistance et offre une biodisponibilit de 20 30 %. Le jus de pamplemousse augmente la biodisponibilit de la cyclosporine jusqu' 62 %. La cyclosporine est m tabolis e par le CYP3A et est par cons quent sujette un grand nombre d'interactions m dicamenteuses (voir chapitres 55 et 66). 3. Indications : La cyclosporine est approuv e pour une utilisation dans la PR et retarde l'apparition de nouvelles rosions osseuses. Sa posologie habituelle est de 3 5 mg/kg par jour divis en deux doses. Des rapports anecdotiques sugg rent qu'il peut tre utile dans le LED, la polymyosite et la dermatomyosite, la granulomatose de Wegener, l'arthrite chronique juv nile et l'atteinte oculaire r fractaire la maladie de Beh et. 4. Effets ind sirables : La leucop nie, la thrombocytop nie et, dans une moindre mesure, l'an mie sont pr visibles. Des doses lev es peuvent tre cardiotoxiques et neurotoxiques, et la st rilit peut survenir apr s une administration chronique de m dicaments antirhumatismaux doses, en particulier chez les femmes. Le cancer de la vessie est tr s rare mais doit tre recherch , m me 5 ans apr s l'arr t de l'utilisation. 1. M canisme d'action : Le l flunomide, un autre csDMARD, subit une conversion rapide, la fois dans l'intestin et dans le plasma, en son m tabolite actif, l'A77-1726. Ce m tabolite inhibe la dihydroorotate d shydrog nase, entra nant une diminution de la synth se des ribonucl otides et l'arr t des cellules stimul es dans la phase G1 de la croissance cellulaire. Par cons quent, le l flunomide inhibe la prolif ration des lymphocytes T et r duit la production d'auto-anticorps par les lymphocytes B. Les effets secondaires comprennent une augmentation de l'ARNm du r cepteur IL-10, une diminution de l'ARNm du r cepteur IL-8 de type A et une diminution de l'activation du facteur nucl aire kappa B d pendant du TNF- (NF- B). 2. Pharmacocin tique : Le l flunomide est compl tement absorb par l'intestin et a une demi-vie plasmatique moyenne de 19 jours. Son m tabolite actif, l'A77-1726, a approximativement la m me demi-vie et est soumis une recirculation ent ro-h patique. La cholestyramine peut augmenter l'excr tion du l flunomide et augmenter la clairance totale d'environ 50 %. 3. Indications : Le l flunomide est aussi efficace que le m thotrexate dans la PR, y compris l'inhibition des l sions osseuses. Dans une tude, le traitement combin avec le m thotrexate et le l flunomide a entra n une r ponse ACR20 de 46,2 % contre 19,5 % chez les patients recevant du m thotrexate seul. 4. Effets ind sirables : La diarrh e survient chez environ 25 % des patients recevant du l flunomide, bien que seulement environ 3 5 % des patients arr tent le m dicament en raison de cet effet secondaire. Une l vation des enzymes h patiques peut survenir. Les deux effets peuvent tre r duits en diminuant la dose de l flunomide. Les autres effe |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ts ind sirables associ s au l flunomide sont une alop cie l g re, une prise de poids et une augmentation de la pression art rielle. La leucop nie et la thrombocytop nie sont rares. Ce m dicament est contre-indiqu pendant la grossesse et l'allaitement. Le m thotrexate, un antim tabolite non biologique synth tique, est le csDMARD de premi re intention pour le traitement de la PR et est utilis chez 50 70 % des patients. Il est actif dans cette affection des doses beaucoup plus faibles que celles n cessaires en chimioth rapie anticanc reuse (voir chapitre 54). 1. M canisme d'action : Le principal m canisme d'action du m thotrexate aux faibles doses utilis es dans les maladies rhumatismales est probablement li l'inhibition de l'amino-imidazolecarboxamide ribonucl otide (AICAR) transformylase et de la thymidylate synth tase. L'AICAR, qui s'accumule intracellulairement, inhibe de mani re comp titive l'AMP d saminase, entra nant une accumulation d'AMP. L'AMP est lib r et converti extracellulairement en ad nosine, qui est un puissant inhibiteur de l'inflammation. En cons quence, les fonctions inflammatoires des neutrophiles, des macrophages, des cellules dendritiques et des lymphocytes sont supprim es. Le m thotrexate a des effets secondaires sur la chimiotaxie polymorphonucl aire. Il y a un certain effet sur la dihydrofolate r ductase et cela affecte la fonction des lymphocytes et des macrophages, mais ce n'est pas son principal m canisme d'action. Le m thotrexate a des effets inhibiteurs directs sur la prolif ration et stimule l'apoptose dans les cellules immuno-inflammatoires. De plus, il inhibe les cytokines pro-inflammatoires li es la synovite rhumato de. 2. Pharmacocin tique : Le m thotrexate peut tre administr par voie orale ou parent rale (SC ou IM). Le m dicament est absorb environ 70 % apr s administration orale (voir chapitre 54). Bien que variable, la biodisponibilit a encore diminu dans une tude lorsque plus de 25 mg de MTX par semaine ont t utilis s. Le MTX est m tabolis en un produit hydroxyl moins actif. Le compos parent et le m tabolite sont polyglutam s dans les cellules o ils restent pendant des p riodes prolong es. La demi-vie s rique du m thotrexate n'est g n ralement que de 6 9 heures. L'hydroxychloroquine peut r duire la clairance ou augmenter la r absorption tubulaire du m thotrexate. Le m thotrexate est excr t principalement dans l'urine, mais jusqu' 30 % peut tre excr t dans la bile. 3. Posologie et indications : Il est recommand de commencer le traitement avec 7,5 mg par semaine. Selon la r ponse du patient, le m thotrexate est augment au sch ma posologique le plus courant pour le traitement de la PR, qui est de 15 25 mg par semaine. Il y a notamment un effet accru jusqu' 30 35 mg par semaine, bien qu'avec une toxicit accrue. Le m dicament diminue le taux d'apparition de nouvelles rosions. Les preuves soutiennent son utilisation dans l'arthrite chronique juv nile, et il a t utilis dans le psoriasis, l'AP, la SA, la polymyosite, la dermatomyosite, la granulomatose de Wegener, l'art rite cellules g antes, le LED et la vascularite. 4. Effets ind sirables : Les naus es et les ulc res des muqueuses sont les toxicit s les plus courantes. De plus, de nombreux autres effets secondaires tels que la leucop nie, l'an mie, la stomatite, les ulc rations gastro-intestinales et l'alop cie r sultent probablement de l'inhibition de la prolif ration cellulaire. Une h patotoxicit progressive li e la dose sous forme d' l vation des enzymes se produit fr quemment, mais la cirrhose est rare (<1 %). La toxicit h patique n'est pas li e aux concentrations s riques de m thotrexate. Une r action pulmonaire rare de type hypersensibilit avec essoufflement aigu a t document e, tout comme des r actions pseudo-lymphomateuses. L'incidence des anomalies des tests gastro-intestinaux et de la fonction h patique peut tre r duite par l'utilisation de leucovorine 24 heures apr s chaque dose hebdomadaire ou par l'utilisation d'acide folique, bien que cela puisse diminuer l'efficacit du m thotrexate d'environ 10 %. Ce m dicament est contre-indiqu pendant la grossesse et l'allaitement. 1. M canisme d'action : Le mycoph nolate mof til (MMF), un csD-MARD, est converti en acide mycoph nolique, la forme active du m dicament. Le produit actif inhibe l'inosine monophosphate d shydrog nase, entra nant la suppression de la prolif ration des lymphocytes T et B. En aval, il interf re avec l'adh sion des leucocytes aux cellules endoth liales en inhibant la E-s lectine, la P-s lectine et la mol cule d'adh sion intercellulaire 1. La pharmacocin tique et les toxicit s du MMF sont discut es au chapitre 55. 2. Indications : Le MMF est efficace pour le traitement de l'insuffisance r nale due au LED et peut tre utile dans la vascularite et la granulomatose de Wegener. Bien que le MMF soit parfois utilis une dose de 2 g/j pour traiter la PR, il n'existe pas de donn es bien contr l |
Pharmacologie fondamentale et clinique | es concernant son efficacit dans cette maladie. 3. Effets ind sirables : Le MMF est associ des naus es, la dyspepsie et des douleurs abdominales. Comme l'azathioprine, elle peut provoquer une h patotoxicit . Le MMF peut galement provoquer une leucop nie, une thrombocytop nie et une an mie. Ilaris est associ une incidence accrue d infections graves. Il n'est que rarement associ une tumeur maligne. 1. M canisme d'action : Le rituximab est un agent biologique anticorps monoclonal chim rique qui cible les lymphocytes B CD20 (voir chapitre 55). L'appauvrissement de ces cellules se produit par le biais de la m diation cellulaire et cytotoxicit d pendante du compl ment et stimulation de l'apoptose cellulaire. La d pl tion des lymphocytes B r duit inflammation en diminuant la pr sentation des antig nes aux lymphocytes T et en inhibant la s cr tion de cytokines pro-inflammatoires. Le rituximab puise rapidement les lymphocytes B p riph riques, bien que cette d pl tion ne corresponde ni l'efficacit ni la toxicit . 2. Pharmacocin tique : Le rituximab est administr en deux perfusions intraveineuses de 1000 mg, s par es par 2 semaines. Il peut tre r p t tous les 6 9 mois, au besoin. Les cours r p t s restent efficaces. Un pr traitement avec de l'ac taminoph ne, un antihistaminique et des glucocortico des intraveineux (g n ralement 100 mg de m thylprednisolone) administr 30 minutes avant la perfusion diminue l'incidence et la gravit des r actions la perfusion. 3. Indications : Le rituximab est indiqu dans le traitement de la PR mod r ment s v rement active en association avec le m thotrexate chez les patients pr sentant une r ponse inad quate un ou plusieurs antagonistes du TNF- . Le rituximab en association avec des glucocortico des est galement approuv pour le traitement des patients adultes atteints de granulomatose avec polyang ite (pr c demment connue sous le nom de granulomatose de Wegener) et de polyang ite microscopique et est galement utilis dans d'autres formes de vascularite (voir le chapitre 54 pour son utilisation dans les lymphomes et les leuc mies). 4. Effets ind sirables : Environ 30 % des patients d veloppent une ruption cutan e avec le premier traitement de 1 000 mg ; cette incidence diminue environ 10 % avec la deuxi me perfusion et diminue progressivement chaque cure de traitement par la suite. Ces ruptions cutan es ne n cessitent g n ralement pas l'arr t du traitement, bien qu'une r action urticarienne ou anaphylacto de emp che la poursuite du traitement. Les immunoglobulines (en particulier les IgG et les IgM) peuvent diminuer avec des cycles de traitement r p t s et des infections peuvent survenir, bien qu'elles ne semblent pas directement associ es la diminution des immunoglobulines. Des infections bact riennes, fongiques et virales graves et parfois mortelles sont signal es jusqu' 1 an apr s la derni re dose de rituximab, et les patients atteints d'infections graves et actives ne doivent pas recevoir de rituximab. Le rituximab est associ une r activation de l'infection par le virus de l'h patite B (VHB), qui n cessite une surveillance avant et plusieurs mois apr s le d but du traitement. Le rituximab n'a t associ ni l'activation de la tuberculose, ni la survenue de lymphomes ou d'autres tumeurs (voir chapitre 55). Des r actions mucocutan es fatales ont t rapport es chez des patients recevant le rituximab. Diff rentes cytop nies peuvent survenir, ce qui n cessite une surveillance compl te des cellules sanguines tous les 2 4 mois chez les patients atteints de PR. D'autres effets ind sirables, tels que les v nements cardiovasculaires, sont rares. 1. M canisme d'action : La sulfasalazine, un csDMARD, est m tabolis e en sulfapyridine et en acide 5-aminosalicylique. La sulfapyridine est probablement la fraction active lors du traitement de la PR (contrairement la maladie inflammatoire de l'intestin ; voir chapitre 62). Certaines autorit s estiment que le compos parent, la sulfasalazine, a galement un effet. La suppression des r ponses des lymphocytes T la concanavaline et l'inhibition de la prolif ration des lymphocytes B in vitro sont document es. In vitro, la sulfasalazine ou ses m tabolites inhibent la lib ration de cytokines inflammatoires produites par les monocytes ou les macrophages - eg, IL-1, -6 et -12, et TNF- . 2. Pharmacocin tique : Seulement 10 20 % de la sulfasalazine administr e par voie orale est absorb e, bien qu'une fraction subisse une recirculation ent ro-h patique dans l'intestin o elle est r duite par les bact ries intestinales pour lib rer de la sulfapyridine et de l'acide 5-aminosalicylique (voir Figure 62 8). La sulfapyridine est bien absorb e tandis que l'acide 5- aminosalicylique reste non absorb . Une partie de la sulfasalazine est excr t e sous forme inchang e dans l'urine tandis que la sulfapyridine est excr t e apr s ac tylation et hydroxylation h patiques. La demi-vie de la sulfasa |
Pharmacologie fondamentale et clinique | lazine est de 6 17 heures. 3. Indications : La sulfasalazine est efficace dans la PR et r duit la progression de la maladie radiologique. Il a galement t utilis dans l'arthrite chronique juv nile, le rhumatisme psoriasique, les maladies inflammatoires de l'intestin, la SA et l'uv ite associ e la spondylarthropathie. Le sch ma habituel est de 2 3 g/j. 4. Effets ind sirables : Environ 30 % des patients utilisant la sulfasalazine arr tent le m dicament en raison de sa toxicit . Les effets ind sirables courants comprennent les naus es, les vomissements, les maux de t te et les ruptions cutan es. L'an mie h molytique et la m th moglobin mie se produisent galement, mais rarement. La neutrop nie survient chez 1 5 % des patients, tandis que la thrombocytop nie est tr s rare. Une toxicit pulmonaire et un ADN double brin positif (ADNdb) sont parfois observ s, mais le lupus induit par un m dicament est rare. L'infertilit r versible se produit chez les hommes, mais la sulfasalazine n'affecte pas la fertilit chez les femmes. Le m dicament ne semble pas t ratog ne. 1. M canisme d'action : Le tocilizumab, un anticorps humanis biologique plus r cent, se lie aux r cepteurs de l'IL-6 solubles et li s la membrane, et inhibe la signalisation m di e par l'IL-6 via ces r cepteurs. L'IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire produite par diff rents types de cellules, y compris les cellules T, les cellules B, les monocytes, les fibroblastes et les cellules synoviales et endoth liales. L'IL-6 est impliqu e dans divers processus physiologiques tels que l'activation des lymphocytes T, la synth se des prot ines h patiques en phase aigu et la stimulation des processus inflammatoires impliqu s dans des maladies telles que la PR et la scl rose syst mique (SSc). Dans une tude de sup riorit de phase 4, le tocilizumab en monoth rapie tait sup rieur l'adalimumab en monoth rapie pour la r duction des signes et sympt mes de la polyarthrite rhumato de chez les patients ayant une r ponse incompl te au MTX. 2. Pharmacocin tique : La demi-vie du tocilizumab est dose-d pendante, environ 11 jours pour la dose de 4 mg/kg et 13 jours pour la dose de 8 mg/kg. L'IL-6 peut supprimer plusieurs isoenzymes du CYP450 ; ainsi, l'inhibition de l'IL-6 peut restaurer les activit s du CYP450 des niveaux plus lev s. Cela peut tre cliniquement pertinent pour les m dicaments qui sont des substrats du CYP450 et qui ont une fen tre th rapeutique troite (par exemple, la cyclosporine ou la warfarine), et un ajustement posologique de ces m dicaments peut tre n cessaire. Le tocilizumab peut tre utilis en association avec des ARMM non biologiques ou en monoth rapie. Aux tats-Unis, la dose initiale recommand e pour la PR est de 4 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines, suivie d'une augmentation 8 mg/kg (ne d passant pas 800 mg/perfusion) en fonction de la r ponse clinique. En Europe, la dose initiale de tocilizumab est de 8 mg/kg jusqu' 800 mg. La posologie du tocilizumab dans l'AJIs ou l'AJIp suit un algorithme qui tient compte du poids corporel. De plus, des modifications posologiques sont recommand es en fonction de certains changements de laboratoire tels que l' l vation des enzymes h patiques, la neutrop nie et la thrombocytop nie. 3. Indications : Le tocilizumab est un bDMARD indiqu chez les patients adultes atteints de PR mod r ment s v rement active qui ont eu une r ponse inad quate un ou plusieurs DMARD. Il est galement indiqu chez les patients g s de plus de 2 ans atteints d'AJIs active ou d'AJIp active. Une tude r cente a montr qu'il est l g rement plus efficace que l'adalimumab. Une tude de phase 3 est en cours pour tester son utilisation en SSc. 4. Effets ind sirables : Des infections graves, notamment la tuberculose, des infections fongiques, virales et d'autres infections opportunistes, se sont produites. Le d pistage de la tuberculose doit tre effectu avant le d but du traitement par tocilizumab. Les effets ind sirables les plus courants sont les infections des voies respiratoires sup rieures, les maux de t te, l'hypertension et l' l vation des enzymes h patiques. La neutrop nie et la r duction du nombre de plaquettes se produisent occasionnellement, et les lipides (par exemple, le cholest rol, les triglyc rides, le LDL et le HDL) doivent tre surveill s. Une perforation gastro-intestinale a t rapport e lors de l'utilisation du tocilizumab chez des patients atteints de diverticulite et chez ceux utilisant des corticost ro des, bien qu'il ne soit pas clair que cet effet ind sirable soit plus fr quent qu'avec les agents bloquant le TNF- . Les troubles d my linisants, y compris la scl rose en plaques, sont rarement associ s l'utilisation du tocilizumab. Moins de 1 % des patients prenant du tocilizumab d veloppent une r action anaphylactique. Les anticorps anti-tocilizumab se d veloppent chez 2 % des patients, et ceux-ci peuvent tre associ s des r actions d'hypersensibilit n ces |
Pharmacologie fondamentale et clinique | sitant un arr t. Les cytokines jouent un r le central dans la r ponse immunitaire (voir chapitre 55) et dans la PR. Bien qu'un large ventail de cytokines soit exprim dans les articulations des patients atteints de PR, le TNF- semble tre particuli rement important dans le processus inflammatoire. Le TNF- affecte la fonction cellulaire via l'activation de r cepteurs sp cifiques du TNF li s la membrane (TNFR1, TNFR2). Cinq bDMARD h rit s interf rant avec le TNF- ont t approuv s pour le traitement de la PR et d'autres maladies rhumatismales (Figure 36 4). Des produits biologiques biosimilaires (bsDMARD) moindre co t sont disponibles dans certains pays et sont test s dans d'autres pays. Jusqu' pr sent, l'efficacit , la toxicit et l'immunog nicit des biosimilaires sont quivalentes celles des compos s h rit s. Ces m dicaments ont de nombreux effets ind sirables en commun (voir ci-dessous). 1. M canisme d'action : L'adalimumab est un anticorps monoclonal IgG1 anti-TNF enti rement humain. Ce compos se complexifie avec le TNF- soluble et emp che son interaction avec les r cepteurs de surface des cellules p55 et p75. Il en r sulte une r gulation n gative de la fonction des macrophages et des lymphocytes T. R gion FC de l'IgG1 humaine R gion FC de l'IgG1CH3 humaine Domaine extracellulaire VL de la r gion FC du r cepteur humain p75 CH2 de l'IgG1 CH3 humaine FIGURE 36 4 Structures des antagonistes du TNF- utilis s dans la polyarthrite rhumato de. CH, cha ne lourde constante ; CL, cha ne l g re constante ; Fc, r gion complexe d'immunoglobuline ; VH, cha ne lourde variable ; VL, cha ne l g re variable. R gions rouges, d'origine humaine ; r gions bleues, d'origine murine ; r gions vertes, poly thyl ne glycol (PEG). 2. Pharmacocin tique : L'adalimumab est administr par voie sous-cutan e et a une demi-vie de 10 20 jours. Sa clairance est diminu e de plus de 40 % en pr sence de m thotrexate, et la formation d'anticorps monoclonaux humains est diminu e lorsque le m thotrexate est administr en m me temps. La dose habituelle dans la PR est de 40 mg toutes les deux semaines, mais la dose est fr quemment augment e 40 mg par semaine. Dans le psoriasis, 80 mg sont administr s la semaine 0, 40 mg la semaine 1, puis 40 mg toutes les deux semaines par la suite. La dose initiale dans la maladie inflammatoire de l'intestin est plus lev e ; les patients re oivent 160 mg la semaine 0 et 80 mg 2 semaines plus tard, suivis d'une dose d'entretien de 40 mg toutes les deux semaines. Les patients atteints de colite ulc reuse doivent poursuivre le traitement d'entretien au-del de 8 semaines s'ils pr sentent des signes de r mission ce moment-l . La dose d'adalimumab d pend du poids corporel chez les patients atteints d'AJI : 20 mg toutes les deux semaines chez les patients pesant 15 30 kg et 40 mg toutes les deux semaines chez les patients pesant 30 kg ou plus. 3. Indications : Le compos est approuv pour la PR, la SA, le RP, l'AJI, le psoriasis en plaques, la maladie de Crohn et de la colite ulc reuse Il diminue le taux de formation de nouvelles rosions. Il est efficace la fois en monoth rapie et en association avec le m thotrexate et d'autres csDMARD non biologiques. Sur la base uniquement de rapports de cas et de s ries de cas, l'adalimumab s'est galement av r efficace dans le traitement de la maladie de Beh et, de la sarco dose et, notamment, de l'uv ite non infectieuse. 1. M canisme d'action : Le certolizumab est un fragment Fab d'anticorps humanis recombinant conjugu un poly thyl ne glycol (PEG) avec une sp cificit pour le TNF- humain. Le certolizumab neutralise le TNF- membranaire et soluble d'une mani re dose-d pendante. De plus, le certolizumab ne contient pas de r gion Fc, trouv e sur un anticorps complet, et ne fixe pas le compl ment ni ne provoque de cytotoxicit m diation cellulaire d pendante des anticorps in vitro. 2. Pharmacocin tique : Le certolizumab est administr par voie sous-cutan e et a une demi-vie de 14 jours. Le m thotrexate diminue l'apparition des anticorps anti-certolizumab. La dose habituelle pour la PR est de 400 mg initialement et aux semaines 2 et 4, suivie de 200 mg toutes les deux semaines, ou de 400 mg toutes les 4 semaines. 3. Indications : Le certolizumab est indiqu pour le traitement des adultes atteints de PR mod r ment s v rement active. Il peut tre utilis en monoth rapie ou en association avec des ARMM non biologiques. De plus, le certolizumab est approuv chez les patients adultes atteints de maladie de Crohn, de RP actif et de SA active. L'essai TNFi en t te- -t te sur le certolizumab, Exxelerate (NCT01500278), tait un essai multicentrique, en simple aveugle, de 24 mois, randomis , en groupes parall les chez des patients atteints de PR r ponse incompl te au MTX mod r e s v re, comparant l'adalimumab + MTX au certolizumab MTX Les r ponses ACR20 3 mois et l'atteinte d'une faible activit de la maladie 2 ans taient num riqu |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ement comparables pour les deux protocoles. Bien qu'il s'agisse d'un essai de 24 mois, les patients pouvaient passer d'un sch ma l'autre 3 mois, ce qui confondait la comparabilit au-del de cette p riode. Sans surprise, compte tenu de cette confusion, l'objectif principal du certolizumab La sup riorit du MTX n'a pas t atteinte. Les patients ont t transf r s sans lavage, de sorte que l'on pouvait s'attendre ce que les taux sanguins de TNFis en tant que groupe soient tr s lev s pendant le transfert. Fait int ressant, aucun v nement infectieux grave ne s'est produit pendant la p riode de transition. 1. M canisme d'action : L' tanercept est une prot ine de fusion recombinante compos e de deux fractions solubles du r cepteur TNF p75 li es la partie Fc de l'IgG1 humaine (Figure 36 4) ; elle se lie aux mol cules de TNF- et inhibe galement la lymphotoxine . 2. Pharmacocin tique : Etanercept est administr par voie sous-cutan e raison de 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg par semaine. Dans le psoriasis, 50 mg sont administr s deux fois par semaine pendant 12 semaines, puis sont suivis de 50 mg par semaine. Le m dicament est absorb lentement, avec une concentration maximale 72 heures apr s l'administration du m dicament. L' tanercept a une demi-vie d' limination s rique moyenne de 4,5 jours. Une tude r cente a d montr une r duction de la progression radiographique avec l'utilisation de 50 mg d' tanercept par semaine. 3. Indications : L' tanercept est approuv pour le traitement de la polyarthrite rhumato de, de l'arthrite chronique juv nile, du psoriasis, du rhumatisme psoriasique et AS Il peut tre utilis en monoth rapie, bien que plus de 70 % des patients prenant de l' tanercept utilisent galement du m thotrexate. L' tanercept diminue le taux de formation de nouvelles rosions par rapport au m thotrexate seul. Il est galement utilis dans d'autres syndromes rhumatismaux tels que la scl rodermie, la granulomatose avec polyang ite (granulomatose de Wegener), l'art rite cellules g antes, la maladie de Beh et, l'uv ite et la sarco dose. Cependant, une tude comparative de l'ustekinumab (un inhibiteur de l'IL-12 et de l'IL-23) et de l' tanercept a conclu que l'ustekinumab une dose de 45 ou 90 mg tait sup rieur l' tanercept forte dose (50 mg deux fois par semaine) sur une p riode de 12 semaines chez les patients atteints de psoriasis. 1. M canisme d'action : Le Golimumab est un anticorps monoclonal humain ayant une forte affinit pour le TNF- soluble et li la membrane. Le Golimumab neutralise efficacement les effets inflammatoires produits par le TNF- observ s dans des maladies telles que la PR. 2. Pharmacocin tique : Le Golimumab est administr par voie sous-cutan e et a une demi-vie d'environ 14 jours. L'utilisation concomitante avec le m thotrexate augmente les taux s riques de golimumab et diminue les anticorps anti-golimumab. La dose recommand e pour le traitement de la PR, du RP et de la SA est de 50 mg toutes les 4 semaines. Une dose plus lev e de golimumab est utilis e pour le traitement de la colite ulc reuse comme suit : 200 mg initialement la semaine 0, puis 100 mg la semaine 2 et toutes les 4 semaines par la suite. 3. Indications : Le Golimumab associ au m thotrexate est indiqu dans le traitement de la PR mod r ment s v rement active chez les patients adultes. Il est galement indiqu pour le traitement du rhumatisme psoriasique et de la SA et de la rectocolite h morragique mod r e s v re. 1. M canisme d'action : L'infliximab (Figure 36 4) est un anticorps monoclonal IgG1 chim rique (25 % chez la souris, 75 % chez l'homme) qui se lie avec une grande affinit au TNF- soluble et ventuellement li la membrane. Son m canisme d'action est probablement le m me que celui de l'adalimumab. 2. Pharmacocin tique : L'infliximab est administr par perfusion intraveineuse avec induction 0, 2 et 6 semaines et entretien toutes les 8 semaines par la suite. La dose est de 3 10 mg/kg et la dose habituelle est de 3 5 mg/kg toutes les 8 semaines. Il existe une relation entre la concentration s rique et l'effet, bien que les clairances individuelles varient consid rablement. La demi-vie terminale est de 9 12 jours sans accumulation apr s administration r p t e l'intervalle recommand de 8 semaines. Apr s un traitement intermittent, l'infliximab induit des anticorps antichim riques humains chez jusqu' 62 % des patients. Le traitement concomitant par le m thotrexate diminue consid rablement la pr valence des anticorps antichim riques humains. 3. Indications : L'infliximab est approuv pour une utilisation dans la PR, la SA, le RP, la maladie de Crohn, la colite ulc reuse, la maladie inflammatoire de l'intestin p diatrique et le psoriasis. Il est utilis hors AMM dans d'autres maladies, y compris la granulomatose avec polyang ite (granulomatose de Wegener), l'art rite cellules g antes, la maladie de Beh et, l'uv ite et la sarco dose. Dans la |
Pharmacologie fondamentale et clinique | PR, l'infliximab associ au m thotrexate diminue le taux de formation de nouvelles rosions. Bien qu'il soit recommand d'utiliser le m thotrexate en association avec l'infliximab, un certain nombre d'autres ARMMc non biologiques, notamment les antipaludiques, l'azathioprine, le l flunomide et la cyclosporine, peuvent tre utilis s comme th rapie de fond pour ce m dicament.L'infliximab est galement utilis en monoth rapie.Effets ind sirables des agents bloquants du TNF-` Les agents bloquant le TNF- ont de multiples effets ind sirables en commun. Le risque d'infections bact riennes et d'infections d pendantes des macrophages (y compris la tuberculose, les champignons et d'autres infections opportunistes) est augment , bien qu'il reste tr s faible. L'activation de la tuberculose latente est plus faible avec l' tanercept qu'avec d'autres agents bloquant le TNF- . N anmoins, tous les patients doivent faire l'objet d'un d pistage de la tuberculose latente ou active avant de commencer utiliser des agents bloquant le TNF- -. L'utilisation d'agents bloquant le TNF- est galement associ e un risque accru de r activation du VHB ; le d pistage du VHB est important avant de commencer le traitement. Les agents bloquant le TNF- augmentent le risque de cancers de la peau, y compris le m lanome, ce qui n cessite un examen cutan p riodique, en particulier chez les patients haut risque. D'autre part, il n'existe aucune preuve claire d'un risque accru de tumeurs malignes solides ou de lymphomes avec des agents bloquant le TNF- , et leur incidence peut ne pas tre diff rente par rapport d'autres bDMARD ou la PR active elle-m me. Une faible incidence d'anticorps d'ADN double brin et d'anticorps antinucl aires (ANA) nouvellement form s a t document e lors de l'utilisation d'agents bloquant le TNF- , mais le lupus clinique est extr mement rare et la pr sence d'ANA et d'anticorps d'ADN double brin en soi ne contre-indique pas l'utilisation d'agents bloquant le TNF- . Chez les patients pr sentant une insuffisance cardiaque (IC) limite ou manifeste, les agents bloquant le TNF- peuvent exacerber l'IC. Les agents bloquant le TNF- peuvent induire le syst me immunitaire d velopper des anticorps anti-m dicament dans environ 17 % des cas. Ces anticorps peuvent interf rer avec l'efficacit du m dicament et tre en corr lation avec les r actions au site de perfusion. Des r actions au site d'injection surviennent chez 20 40 % des patients, bien qu'elles entra nent rarement l'arr t du traitement. Des cas d'alop cie areata, d'hypertrichose et de lichen plan rosif ont t signal s. Des pseudo-lymomes cutan s sont rarement rapport s avec les agents bloquant le TNF- , en particulier l'infliximab. Les agents bloquant le TNF- peuvent augmenter le risque d'ulc res gastro-intestinaux et de perforation du gros intestin, y compris de perforation diverticulaire et appendiceale. La pneumonie interstitielle non sp cifique, le psoriasis et le syndrome apparent la sarco dose font partie des rares toxicit s signal es associ es aux inhibiteurs du TNF- . De rares cas de leucop nie, de neutrop nie, de thrombocytop nie et de pancytop nie ont galement t signal s. Le m dicament pr cipitant doit tre arr t dans de tels cas. 1. M canisme d'action : l'ust kinumab est un antagoniste de l'IL-12 et de l'IL-23. Il s'agit d'un anticorps monoclonal IgG enti rement humain dirig contre la sous-unit de la prot ine p40, qui fait partie la fois de l'IL-12 et de l'IL-23. Ces deux cytokines contribuent de mani re importante l'inflammation chronique des plaques de psoriasis, du rhumatisme psoriasique et de la maladie de Crohn. L'ust kinumab emp che la liaison de la sous-unit p40 de l'IL-12 et de l'IL-23 au r cepteur b1 de l'IL-12 pr sent la surface des cellules T CD4 et des cellules NK. Cette interruption interf re avec la transduction des signaux IL-12 et IL-23 et supprime la formation de cellules TH1 et TH17 pro-inflammatoires. 2. Pharmacocin tique : L'ust kinumab est disponible en injection SC de 45 et 90 mg pour le psoriasis en plaques et le psoriasis en plaques. Sa biodisponibilit est de 57 % apr s l'injection SC ; le temps jusqu'au pic de concentration plasmatique est de 7 13,5 jours et la demi-vie d' limination est de 10 126 jours. Pour les adultes atteints de RP, une dose de charge 0 et 4 semaines est suivie de doses d'entretien une fois toutes les 12 semaines. La perfusion IV en dose de 130 mg est disponible pour la maladie de Crohn. 3. Indications : L'ust kinumab est indiqu pour le traitement des patients adultes atteints de RP. Ilaris peut tre utilis en monoth rapie ou en association au m thotrexate. D'autres indications incluent le psoriasis en plaques et la maladie de Crohn d'Alzheimer. 4. Effets ind sirables : L'infection des voies respiratoires sup rieures est l'effet secondaire le plus fr quent, mais une infection grave rare, une tumeur maligne et un syndrome de leucoenc phalopathie post rieure r versible |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ont t rapport s. L'ust kinumab doit tre arr t au moins 15 semaines avant l'administration des vaccins vivants et peut tre repris au moins 2 semaines apr s. 1. M canisme d'action : Le s cukinumab est un anticorps monoclonal IgG1 humain qui se lie s lectivement la cytokine IL-17A, inhibant son interaction avec le r cepteur IL-17A. L IL-17A est une cytokine naturelle qui intervient dans les r ponses inflammatoires et immunitaires normales. Des concentrations lev es d'IL-17A se trouvent dans les plaques psoriasiques et le PsA. 2. Pharmacocin tique : Secukinumab est disponible sous forme d'injection SC ou de poudre lyophilis e pour injection. Sa concentration plasmatique maximale est de 13,7 mcg/mL (dose de 150 mg) et de 27,3 mcg/mL (dose de 300 mg) ; la demi-vie d' limination est de 22 31 jours. 3. Indications et posologie : Le s cukinumab est indiqu pour le psoriasis en plaques mod r s v re chez les patients candidats un traitement syst mique ou une phototh rapie. La dose de charge initiale est de 300 mg SC aux semaines 0, 1, 2, 3 et 4, suivie d'un entretien mensuel (300 mg SC ou 150 mg SC par mois). Pour les adultes atteints de RP actif et de psoriasis en plaques mod r s v re, les m mes recommandations sont suivies. Pour les patients atteints de rhumatisme psoriasique ainsi que de SA, administrer avec ou sans dose de charge par injection SC ; 150 mg SC toutes les 4 semaines avec ou sans MTX est recommand . 4. Effets ind sirables : Comme pour l'un de ces produits biologiques, l'infection est un effet secondaire courant (28,7 %). La rhinopharyngite survient dans environ 12 % des cas. Le statut tuberculeux doit tre valu avant le traitement. Le s cukinumab peut exacerber la maladie de Crohn. 1. M canisme d'action : Le tofacitinib est une petite mol cule synth tique cibl e (tsDMARD) qui inhibe s lectivement tous les membres de la famille des Janus kinases (JAK ; voir chapitre 2) des degr s divers. Aux doses th rapeutiques, le tofacitinib exerce son effet principalement en inhibant JAK3, et dans une moindre mesure JAK1, interrompant ainsi la voie de signalisation JAK-STAT. Cette voie joue un r le majeur dans la pathogen se des maladies auto-immunes, y compris la PR. Le complexe JAK3/JAK1 est responsable de la transduction du signal du r cepteur commun de la cha ne (IL2RG) pour IL-2, -4, -7, -9, -15 et -21, qui influence par la suite la transcription de plusieurs g nes qui sont cruciaux pour la diff renciation, la prolif ration et la fonction des cellules NK et des lymphocytes T et B. De plus, JAK1 (en combinaison avec d'autres JAK) contr le la transduction du signal des r cepteurs de l'IL-6 et de l'interf ron. Les patients atteints de PR recevant du tofacitinib r duisent rapidement la prot ine C-r active. 2. Pharmacocin tique : La dose recommand e de tofacitinib dans le traitement de la PR est de 5 mg deux fois par jour ; il existe une nette tendance une r ponse accrue (et une toxicit accrue) deux fois cette dose. En 2016, la FDA a approuv des comprim s de citrate de tofacitinib lib ration prolong e (XR) de 11 mg pour un traitement une fois par jour. Le tofacitinib a une biodisponibilit orale absolue de 74 %, les repas riches en graisses n'affectent pas l'ASC et la demi-vie d' limination est Environ 3 4 heures Le m tabolisme (de 70 %) se produit dans le foie, principalement par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP2C19. Les 30 % restants sont excr t s sous forme inchang e par les reins. Les patients prenant des inhibiteurs de l'enzyme CYP et ceux pr sentant une insuffisance h patique ou r nale mod r e n cessitent une r duction de la dose 5 mg une fois par jour. Il ne doit pas tre administr aux patients atteints d'une maladie h patique s v re. 3. Indications : Le tofacitinib a t d velopp l'origine pour pr venir le rejet d'allogreffe d'organe solide. Il a galement t test pour le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin, de la spondyloarthrite, du psoriasis et de la s cheresse oculaire. ce jour, le tofacitinib est approuv aux tats-Unis pour le traitement des patients adultes atteints de PR mod r ment s v rement active qui ont chou ou sont intol rants au m thotrexate. Il n'est pas approuv en Europe pour cette indication. Il peut tre utilis en monoth rapie ou en association avec d'autres csDMARD, y compris le m thotrexate. Des tudes en cours valuent son r le dans d'autres maladies rhumatismales telles que le rhumatisme psoriasique, le psoriasis et l'AJI. 4. Effets ind sirables : Le tofacitinib augmente l g rement le risque d'infection, et il n'a jusqu' pr sent pas t utilis avec des immunosuppresseurs puissants (par exemple, l'azathioprine, la cyclosporine) ou des bDMARD biologiques, car on craint une immunosuppression additive, bien qu'il n'ait pas t test en association. L'infection des voies respiratoires sup rieures et l'infection des voies urinaires repr sentent les infections les plus courantes. Des infe |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ctions plus graves sont galement signal es, notamment une pneumonie, une cellulite, une candidose sophagienne et d'autres infections opportunistes. Tous les patients doivent faire l'objet d'un d pistage de la tuberculose latente ou active avant le d but du traitement. Un lymphome et d'autres tumeurs malignes telles que le cancer du poumon et du sein ont t rapport s chez des patients prenant du tofacitinib, bien que certaines tudes discutent de l'utilisation potentielle des inhibiteurs de la JAK pour traiter certains lymphomes. Des augmentations dose-d pendantes des taux de lipoprot ines de basse densit (LDL), de lipoprot ines de haute densit (HDL) et de cholest rol total ont t observ es chez les patients recevant tofacitinib, commen ant souvent environ 6 semaines apr s le d but du traitement ; par cons quent, les taux de lipides doivent tre surveill s. Bien que le tofacitinib provoque une augmentation dose-d pendante des lymphocytes B CD19 et des lymphocytes T CD4 ainsi qu'une r duction des lymphocytes NK CD16/CD56, la signification clinique de ces changements reste incertaine. Une neutrop nie et une an mie li es au m dicament se produisent, n cessitant l'arr t du m dicament. Les maux de t te, la diarrh e, l' l vation des enzymes h patiques et la perforation gastro-intestinale sont parmi les autres effets signal s du tofacitinib. L'IL-1 joue un r le majeur dans la pathogen se de plusieurs maladies inflammatoires et auto-immunes, y compris la PR. L'IL-1 , l'IL-1 et l'antagoniste des r cepteurs de l'IL-1 (IL-1RA) sont d'autres membres de la famille de l'IL-1. Les trois se lient aux r cepteurs IL-1 de la m me mani re. Cependant, l'IL1RA n'initie pas la voie de signalisation intracellulaire et agit donc comme un inhibiteur comp titif de l'IL-1 et de l'IL-1 pro-inflammatoires. 1. M canisme d'action : Anakinra est le m dicament le plus ancien de cette famille, mais il est maintenant rarement utilis pour la PR. 2. Pharmacocin tique : Anakinra est administr par voie sous-cutan e et atteint une concentration plasmatique maximale apr s 3 7 heures. La biodisponibilit absolue de l'anakinra est de 95 % et sa demi-vie terminale est de 4 6 heures. La dose recommand e dans le traitement de la PR est de 100 mg par jour. La dose d'anakinra d pend du poids corporel dans le traitement du syndrome p riodique associ la cryopyrine (CAPS), en commen ant par 1 2 mg/kg par jour jusqu' un maximum de 8 mg/kg par jour. Une r duction de la fr quence d'administration de l'anakinra tous les deux jours est recommand e chez les patients pr sentant une insuffisance r nale. 3. Indications : Anakinra est approuv pour le traitement de la PR mod r ment s v rement active chez les patients adultes, mais il est rarement utilis pour cette indication. Cependant, l'anakinra est le m dicament de choix pour les CAPS, en particulier le sous-type de maladie inflammatoire multisyst mique d'apparition n onatale (NOMID). Anakinra est efficace contre la goutte (voir ci-dessous) et est utilis pour d'autres maladies, notamment la maladie de Beh et et l'AJI l' ge adulte. Son utilisation pour l'art rite cellules g antes est controvers e. 1. M canisme d'action : Le canakinumab est un anticorps monoclonal IgG1/ humain contre l'IL-1 . Il forme un complexe avec l'IL-1 , emp chant sa liaison aux r cepteurs de l'IL-1. 2. Pharmacocin tique : Canakinumab est administr par injection sous-cutan e. Il atteint des concentrations s riques maximales 7 jours apr s une injection sous-cutan e unique. Le canakinumab a une biodisponibilit absolue de 66 % et une demi-vie terminale moyenne de 26 jours. La dose recommand e pour les patients atteints d'AJIs pesant plus de 7,5 kg est de 4 mg/kg toutes les 4 semaines. Il existe un algorithme ajust en fonction du poids pour traiter LES BOUCHONS. 3. Indications : Canakinumab est indiqu pour l'AJIs active chez les enfants de 2 ans ou plus. Comme indiqu , il est galement utilis pour traiter les CAPS, en particulier le syndrome autoinflammatoire familial du froid et les sous-types du syndrome de Muckle-Wells chez les adultes et les enfants de 4 ans ou plus. Le canakinumab est galement utilis pour traiter la goutte (voir ci-dessous). 1. M canisme d'action : Le rilonacept est le domaine de liaison au ligand du r cepteur IL-1. Il se lie principalement l'IL-1 et se lie avec une affinit plus faible l'IL-1 et L'IL-1RA. Le rilonacept neutralise l'IL-1 et emp che son attachement aux r cepteurs de l'IL-1. 2. Pharmacocin tique : La dose sous-cutan e de rilonacept pour CAPS d pend de l' ge. Chez les patients g s de 12 17 ans, 4,4 mg/kg (maximum de 320 mg) est la dose de charge, avec une dose d'entretien de 2,2 mg/kg (maximum de 160 mg) par semaine. Les personnes de 18 ans et plus re oivent 320 mg en dose de charge et 160 mg par semaine par la suite. La concentration plasmatique l' tat d' quilibre est atteinte apr s 6 semaines. 3. Indications : Le rilonacept est approuv pour traite |
Pharmacologie fondamentale et clinique | r les sous-types de CAPS : syndrome autoinflammatoire familial du rhume et syndrome de Muckle-Wells chez les patients de 12 ans ou plus. Le rilonacept est galement utilis pour traiter la goutte (voir ci-dessous). Effets ind sirables des inhibiteurs de l'interleukine-1 Les effets ind sirables les plus fr quents sont les r actions au site d'injection (jusqu' 40 %) et les infections des voies respiratoires sup rieures. Les infections graves surviennent rarement chez les patients recevant des inhibiteurs de l'IL-1. Des maux de t te, des douleurs abdominales, des naus es, de la diarrh e, de l'arthralgie et une maladie pseudo-grippale ont tous t signal s, tout comme des r actions d'hypersensibilit . Les patients prenant des inhibiteurs de l'IL-1 peuvent pr senter une neutrop nie transitoire, qui n cessite une surveillance r guli re du nombre de neutrophiles. Le b limumab est un anticorps qui inhibe sp cifiquement le stimulateur des lymphocytes B (BLyS). Pour une administration en perfusion intraveineuse uniquement. La dose recommand e est de 10 mg/kg aux semaines 0, 2 et 4, et toutes les 4 semaines par la suite. Le b limumab a une demi-vie de distribution de 1,75 jour et une demi-vie terminale de 19,4 jours. Le b limumab est approuv uniquement pour le traitement des patients adultes atteints de LED s ropositif actif qui re oivent un traitement standard. Le m dicament a t approuv apr s une longue s rie d'essais cliniques, et sa place dans l'arsenal du LED n'est pas claire. Le b limumab ne doit pas tre utilis chez les patients pr sentant une insuffisance r nale active ou des manifestations neurologiques du LED, car il n'y a pas de donn es pour ces conditions. De plus, l'efficacit du b limumab n'a pas t test e en association avec d'autres bDMARD ou cyclophosphamide. Les effets ind sirables les plus courants du b limumab sont les naus es, la diarrh e et les infections des voies respiratoires. Comme avec les autres bDMARD, il y a une l g re augmentation du risque d'infection, y compris les infections graves. Des cas de d pression et de suicide ont t rapport s chez des patients recevant du b limumab, bien que ces patients aient pu avoir un LED neurologique, ce qui a confondu la relation de cause effet. Les r actions la perfusion, y compris l'anaphylaxie, font partie des autres effets ind sirables. Un tr s faible pourcentage de patients d veloppent des anticorps contre le belimumab ; leur signification clinique n'est pas claire. Dans une enqu te de 1998, environ la moiti des rhumatologues nord-am ricains ont trait la PR mod r ment agressive avec une polyth rapie, et l'utilisation de combinaisons de m dicaments est probablement beaucoup plus lev e maintenant. Les combinaisons de DMARD peuvent tre con ues de mani re rationnelle sur la base de m canismes d'action compl mentaires, d'une pharmacocin tique sans chevauchement et de toxicit s sans chevauchement. Lorsqu'ils sont ajout s au traitement de fond par le m thotrexate, la cyclosporine, la chloroquine, l'hydroxychloroquine, le l flunomide, l'infliximab, l'adalimumab, le rituximab et l' tanercept ont tous montr une am lioration de leur efficacit . La trith rapie avec le m thotrexate, la sulfasalazine et l'hydroxychloroquine semble tre aussi efficace que l' tanercept et le m thotrexate. En revanche, l'azathioprine ou la sulfasalazine plus le m thotrexate n'entra nent aucun avantage th rapeutique suppl mentaire. D'autres combinaisons ont parfois t utilis es. Bien que l'on puisse s'attendre ce que la polyth rapie entra ne plus de toxicit , ce n'est souvent pas le cas. La polyth rapie pour les patients ne r pondant pas de mani re ad quate la monoth rapie est maintenant la r gle dans le traitement de la PR. La pharmacologie g n rale des corticost ro des, y compris le m canisme d'action, la pharmacocin tique et d'autres applications, est discut e au chapitre 39. Des corticost ro des ont t utilis s chez 60 70 % des patients atteints de PR. Leurs effets sont rapides et dramatiques, et ils sont capables de ralentir l'apparition de nouvelles rosions osseuses. Les corticost ro des peuvent tre administr s pour certaines manifestations extra-articulaires graves de la PR telles que la p ricardite ou l'atteinte oculaire ou pendant les p riodes d'exacerbation. Lorsque la prednisone est n cessaire pour un traitement long terme, la posologie ne doit pas d passer 7,5 mg par jour et une r duction progressive de la dose doit tre encourag e. La corticoth rapie en alternance choue g n ralement dans la PR. D'autres maladies rhumatismales dans lesquelles les effets anti-inflammatoires puissants des corticost ro des peuvent tre utiles comprennent la vascularite, le LED, la granulomatose de Wegener, l'AP, l'art rite cellules g antes, la sarco dose et la goutte. Les corticost ro des intra-articulaires sont souvent utiles pour soulager les sympt mes douloureux et, en cas de succ s, sont pr f rables l'augmentation de la posologie des m dicamen |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ts syst miques. Certains des sympt mes de la PR, en particulier la raideur matinale et les douleurs articulaires, suivent un rythme circadien, probablement en raison d'une augmentation des cytokines pro-inflammatoires t t le matin. Une approche r cente utilise la prednisone lib ration retard e pour le traitement de la raideur et de la douleur matinales dans la PR. Le comprim contient une couche externe inactive et un noyau du m dicament actif. La couche externe se dissout en 4 6 heures, lib rant la prednisone. La prise du m dicament 21h-22h entra ne un petit pouls de prednisone 2h-4h du matin, diminuant les cytokines inflammatoires circadiennes. A de faibles doses de 3 5 mg de prednisone, l'axe surr nalo-hypophyso-surr nalien ne semble pas impact . L'utilisation prolong e de corticost ro des entra ne des effets toxiques graves et invalidants, comme d crit au chapitre 39. Bon nombre de ces effets ind sirables surviennent des doses inf rieures 7,5 mg d' quivalent prednisone par jour et de nombreux experts estiment que m me 3 5 mg/j peuvent provoquer des effets ind sirables chez les personnes sensibles lorsque cette classe de m dicaments est utilis e pendant de longues p riodes. L'ac taminoph ne est l'un des m dicaments les plus importants utilis s dans le traitement de la douleur l g re mod r e lorsqu'un effet anti-inflammatoire n'est pas n cessaire. La ph nac tine, un prom dicament m tabolis en ac taminoph ne, est plus toxique et ne doit pas tre utilis e. L'ac taminoph ne est le m tabolite actif de la ph nac tine et est responsable de son effet analg sique. Il s'agit d'un faible inhibiteur de la COX-1 et de la COX-2 dans les tissus p riph riques et ne poss de aucun effet anti-inflammatoire significatif. 1. Pharmacocin tique : L'ac taminoph ne est administr par voie orale. Les concentrations sanguines maximales sont g n ralement atteintes en 30 60 minutes. L'ac taminoph ne est mal li aux prot ines plasmatiques et est partiellement m tabolis par les enzymes microsomales h patiques en sulfate et glucuronide inactifs (voir Figure 4 5). L excr tion urinaire montre que moins de 10% du m dicament est excr t sous forme inchang e. fortes doses, un m tabolite mineur mais tr s r actif (N-ac tyl-p-benzoquinone) est important car il est toxique pour le foie et les reins (voir chapitre 4). La demi-vie de l'ac taminoph ne est de 2 3 heures et n'est relativement pas affect e par la fonction r nale. Avec des doses toxiques ou une maladie du foie, la demi-vie peut tre multipli e par deux ou plus. 2. Indications : Bien qu'il soit consid r comme quivalent l'aspirine en tant qu'analg sique et agent antipyr tique, l'ac taminoph ne manque de propri t s anti-inflammatoires. Il n'affecte pas les niveaux d'acide urique et n'a pas d'effet inhibiteur sur les plaquettes. Le m dicament est utile dans les douleurs l g res mod r es telles que les maux de t te, les myalgies, les douleurs post-partum et d'autres circonstances dans lesquelles l'aspirine est un analg sique efficace. L'ac taminoph ne seul est un traitement inad quat pour les affections inflammatoires telles que la PR. Pour une analg sie l g re, l'ac taminoph ne est le m dicament pr f r des patients allergiques l'aspirine, lorsque les salicylates sont mal tol r s. Il est pr f rable l'aspirine chez les patients h mophiles, chez ceux ayant des ant c dents d'ulc re gastroduod nal et chez ceux chez qui le bronchospasme est pr cipit par l'aspirine. Contrairement l'aspirine, l'ac taminoph ne n'antagonise pas les effets des agents uricosuriques. 3. Effets ind sirables : Aux doses th rapeutiques, une l g re augmentation r versible des enzymes h patiques peut parfois se produire. Avec des doses plus lev es, des tourdissements, de l'excitation et de la d sorientation peuvent survenir. L'ingestion de 15 g d'ac taminoph ne peut tre fatale, le d c s tant caus par une h patotoxicit s v re avec n crose centrilobulaire, parfois associ e une n crose tubulaire r nale aigu (voir chapitres 4 et 58). 4. Les donn es actuelles indiquent que m me 4 g d'ac taminoph ne sont associ s une augmentation des anomalies des tests de la fonction h patique. Des doses sup rieures 4 g/j ne sont g n ralement pas recommand es, et des ant c dents d'alcoolisme contre-indiquent m me cette dose. Les premiers sympt mes de l sions h patiques comprennent des naus es, des vomissements, de la diarrh e et des douleurs abdominales. Des cas d'atteinte r nale sans atteinte h patique sont survenus, m me apr s des doses habituelles d'ac taminoph ne. Le traitement du surdosage est beaucoup moins satisfaisant que celui du surdosage en aspirine. En plus du traitement de soutien, il convient de fournir des groupes sulfhydryles sous forme d'ac tylcyst ine pour neutraliser les m tabolites toxiques (voir chapitre 58). 5. L'an mie h molytique et la m th moglobin mie sont des v nements ind sirables tr s rares. La n phrite interstitielle et la n crose papillaire - des co |
Pharmacologie fondamentale et clinique | mplications graves de la ph nac tine - ne se sont pas produites, et les saignements gastro-intestinaux ne se sont pas non plus produits. La prudence est n cessaire chez les patients atteints de tout type de maladie du foie. 6. Posologie : La douleur aigu et la fi vre peuvent tre trait es efficacement avec 325 500 mg quatre fois par jour et proportionnellement moins pour les enfants. Il est maintenant recommand de ne pas d passer 4 g/j chez l'adulte, dans la plupart des cas. Le k torolac est un AINS promu pour une utilisation syst mique principalement comme analg sique court terme (pas plus d'une semaine), et non comme anti-inflammatoire (bien qu'il ait des propri t s AINS typiques). La pharmacocin tique est pr sent e dans le tableau 36 1. Le m dicament est un analg sique efficace et a t utilis avec succ s pour remplacer la morphine dans certaines situations impliquant une douleur postop ratoire l g re mod r e. Il est le plus souvent administr par voie intramusculaire ou intraveineuse, mais une formulation orale est disponible. Lorsqu'il est utilis avec un opio de, il peut r duire les besoins en opio des de 25 50 %. Les toxicit s sont similaires celles des autres AINS (voir page 645), bien que la toxicit r nale soit plus fr quente avec une utilisation chronique. Le tramadol est un analg sique synth tique action centrale, structurellement li aux opio des. tant donn que la naloxone, un inhibiteur des r cepteurs opio des, n'inhibe que 30% de l'effet analg sique du tramadol, le m canisme d'action de ce m dicament doit impliquer la fois les r cepteurs non opio des et opio des. Le tramadol n'a pas d'effets anti-inflammatoires significatifs. Le m dicament peut exercer une partie de son effet analg sique en augmentant la lib ration de 5-hydroxytryptamine (5-HT) et en inhibant la recapture de la noradr naline et de la 5-HT (voir chapitre 31). La goutte est une maladie m tabolique caract ris e par des pisodes r currents d'arthrite aigu dus des d p ts d'urate monosodique dans les articulations et le cartilage. Des calculs r naux l'acide urique, des tophi et une n phrite interstitielle peuvent galement survenir. Les r sultats cardiovasculaires ind sirables deviennent galement plus clairs. La goutte est g n ralement associ e un taux lev d'acide urique s rique (hyperuric mie), une substance peu soluble qui est le principal produit final du m tabolisme des purines. Chez la plupart des mammif res, l'uricase convertit l'acide urique en allanto ne plus soluble ; cette enzyme est absente chez l'homme. Bien que les pisodes cliniques de goutte soient associ s une hyperuric mie, la plupart des personnes atteintes d'hyperuric mie peuvent ne jamais d velopper d' v nement clinique d au d p t de cristaux d'urate. Le traitement de la goutte vise soulager les crises de goutte aigu s et pr venir les pisodes de goutte r currents et la lithiase urique. Les traitements de la goutte aigu sont bas s sur notre compr hension actuelle des v nements physiopathologiques qui se produisent dans cette maladie (Figure 36 5). La goutte clinique d pend d'un complexe macromol culaire de prot ines, appel NLRP3, qui r gule l'activation de l'IL-1. Les cristaux d'urate activent NLRP3, ce qui entra ne la lib ration de prostaglandines et d'enzymes lysosomales par les synoviocytes. Attir s par ces m diateurs chimiotactiques, les leucocytes polymorphonucl aires migrent dans l'espace articulaire et amplifient le processus inflammatoire en cours. Dans les phases ult rieures de l'attaque, un nombre accru de phagocytes mononucl aires (macrophages) apparaissent, ing rent les cristaux d'urate et lib rent davantage de m diateurs inflammatoires. Avant de commencer un traitement chronique de la goutte par abaissement du taux d'urate, les patients chez qui l'hyperuric mie est associ e la goutte et la lithiase urate doivent tre clairement distingu s des personnes atteintes uniquement d'hyperuric mie. L'efficacit du traitement m dicamenteux long terme chez une personne hyperuric mique asymptomatique n'est pas prouv e. Bien qu'il existe des donn es sugg rant une relation claire entre le degr d' l vation de l'acide urique et la probabilit de goutte clinique, chez certaines personnes, les niveaux d'acide urique peuvent tre lev s jusqu' 2 carts types au-dessus de la moyenne pendant toute une vie sans cons quences n fastes. De nombreux agents diff rents ont t utilis s pour le traitement de la goutte aigu et chronique. Cependant, la non-adh sion ces m dicaments est extr mement fr quente ; l'adh rence a t document e 18 26% chez les patients plus jeunes. Les fournisseurs doivent tre conscients que la conformit est un probl me important. MNPMNPPMNColchicineSynoviocytesUrat cristalPGLTB4Indom thacine,ph nylbutazonePGPGEnzymesMN PIL-1IL-1 FIGURE 36 5 v nements physiopathologiques dans une articulation goutteuse. Les synoviocytes phagocytent les cristaux d'urate puis s cr tent des m diateurs inflammatoi |
Pharmacologie fondamentale et clinique | res, qui attirent et activent les leucocytes polymorphonucl aires (PMN) et phagocytes mononucl s (MNP) (macrophages). Les m dicaments actifs dans la goutte inhibent la phagocytose cristalline et la lib ration de leucocytes et de macrophages polymorphonucl aires des m diateurs inflammatoires. PG, prostaglandine ; IL-1, interleukine-1 ; LTB4, leucotri ne B4. Bien que les AINS, les corticost ro des ou la colchicine soient maintenant des m dicaments de premi re intention pour la goutte aigu , la colchicine a t le traitement principal pendant de nombreuses ann es. La colchicine est un alcalo de isol du crocus d'automne, Colchicum autumnale. Sa structure est illustr e la figure 36 6. 1. Pharmacocin tique : La colchicine est facilement absorb e apr s administration orale, atteint les concentrations plasmatiques maximales en 2 heures et est limin e avec une demi-vie s rique de 9 heures. Les m tabolites sont excr t s dans le tractus intestinal et l'urine. 2. Pharmacodynamie : La colchicine soulage la douleur et l'inflammation de l'arthrite goutteuse en 12 24 heures sans alt rer le m tabolisme ou l'excr tion des urates et sans autres effets analg siques. La colchicine produit ses effets anti-inflammatoires en se liant la tubuline prot ique intracellulaire, emp chant ainsi sa polym risation en microtubules et conduisant l'inhibition de la migration des leucocytes et de la phagocytose. Il inhibe galement la formation de leucotri ne B4 et d'IL-1 . Plusieurs des effets ind sirables de la colchicine sont produits par son inhibition de la polym risation de la tubuline et de la mitose cellulaire. 3. Indications : La colchicine est indiqu e pour la goutte et est galement utilis e entre les crises (la p riode intercritique ) pour les crises prolong es FIGURE 36 6 Colchicine et m dicaments uricosuriques. prophylaxie ( faibles doses). Il pr vient les crises de fi vre m diterran enne aigu et peut avoir un l ger effet b n fique dans l'arthrite sarco de et dans la cirrhose h patique. La colchicine est galement utilis e pour traiter et pr venir la p ricardite, la pleur sie et les maladies coronariennes, probablement en raison de son effet anti-inflammatoire. Bien qu'elle ait t administr e par voie intraveineuse, cette voie n'est plus approuv e par la FDA (2009). 4. Effets ind sirables : La colchicine provoque souvent la diarrh e et peut occasionnellement causer des naus es, des vomissements et des douleurs abdominales. Une n crose h patique, une insuffisance r nale aigu , une coagulation intravasculaire diss min e et des convulsions ont galement t observ es. La colchicine peut rarement provoquer une perte de cheveux et une d pression de la moelle osseuse, ainsi qu'une n vrite p riph rique, une myopathie et, dans certains cas, la mort. Les v nements ind sirables les plus graves ont t associ s l'administration intraveineuse de colchicine. 5. Posologie : En prophylaxie (utilisation la plus courante), la posologie de la colchicine est de 0,6 mg une trois fois par jour. Pour mettre fin une crise de goutte, un sch ma posologique de 1,2 mg suivi d'une dose orale unique de 0,6 mg s'est av r aussi efficace que les sch mas posologiques dose plus lev e, et les v nements ind sirables ont t moins fr quents. En 2008, la FDA a demand l'arr t des pr parations intraveineuses contenant de la colchicine aux tats-Unis en raison de leurs effets ind sirables potentiellement mortels. Par cons quent, la colchicine intraveineuse n'est plus disponible. En 2009, la FDA a approuv une nouvelle formulation orale de colchicine pour le traitement de la goutte, permettant Colcrys (une colchicine de marque) exclusivit marketing aux tats-Unis. La colchicine g n rique plut t que Colcrys est disponible dans le reste du monde. En plus d'inhiber la prostaglandine synthase, les AINS inhibent la phagocytose des cristaux d'urate. L'aspirine n'est pas utilis e car elle provoque une r tention r nale d'acide urique faibles doses ( 2,6 g/j). Il est uricosurique des doses sup rieures 3,6 g/j. L'indom tacine est couramment utilis e dans le traitement initial de la goutte en remplacement de la colchicine. Pour la goutte aigu , 50 mg sont administr s trois fois par jour ; lorsqu'une r ponse se produit, la posologie est r duite 25 mg trois fois par jour pendant 5 7 jours. Tous les autres AINS, l'exception de l'aspirine, des salicylates et de la tolm tine, ont t utilis s avec succ s pour traiter les pisodes de goutte aigu . L'oxaprozine, qui abaisse l'acide urique s rique, est th oriquement un bon choix. Ces agents semblent aussi efficaces et s rs que les m dicaments plus anciens. Le prob n cide et la sulfinpyrazone sont des m dicaments uricosuriques utilis s pour diminuer le pool corporel d'urate chez les patients atteints de goutte tophac e ou chez ceux pr sentant des crises de goutte de plus en plus fr quentes. Chez un patient qui excr te de grandes quantit s d'acide urique, les agents uricosuriques |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ne doivent pas tre utilis s. Le l sinurad (RDEA594) est un nouvel agent uricosurique prometteur qui fait actuellement l'objet d'essais de phase 3. 1. Chimie et pharmacocin tique : Les m dicaments uricosuriques sont des acides organiques (figure 36 6) et, ce titre, agissent au niveau des sites de transport des anions du tubule r nal (voir chapitre 15). Le prob n cide est compl tement r absorb par les tubules r naux et est m tabolis lentement avec une demi-vie s rique terminale de 5 8 heures. La sulfinpyrazone ou son d riv hydroxyl actif est excr t e par les reins. N anmoins, la dur e de son effet apr s administration orale est presque aussi longue que celle du prob n cide, qui est administr une ou deux fois par jour. 2. Pharmacodynamie : Les m dicaments uricosuriques - le prob n cide, la sulfinpyrazone, ainsi que le f nofibrate et le losartan - inhibent les sites de transport actifs pour la r absorption et la s cr tion dans le tubule r nal proximal, de sorte que la r absorption nette de l'acide urique dans le tubule proximal est diminu e. tant donn que l'aspirine des doses inf rieures 2,6 g par jour provoque une r tention nette d'acide urique en inhibant le transporteur s cr toire, elle ne doit pas tre utilis e pour l'analg sie chez les patients atteints de goutte. La s cr tion d'autres acides faibles (par exemple, la p nicilline) est galement r duite par les agents uricosuriques. 3. mesure que l'excr tion urinaire d'acide urique augmente, la taille du pool d'urate diminue, bien que la concentration plasmatique ne puisse pas tre consid rablement r duite. Chez les patients qui r pondent favorablement, les d p ts tophac s d'urate sont r absorb s, avec soulagement de l'arthrite et remin ralisation des os. Avec l'augmentation de l'excr tion d'acide urique qui en r sulte, une pr disposition la formation de calculs r naux est augment e plut t que diminu e ; par cons quent, le volume d'urine doit tre maintenu un niveau lev , et au moins au d but du traitement, le pH de l'urine doit tre maintenu au-dessus de 6,0 par l'administration d'alcali. 4. Indications : Le traitement uricosurique doit tre initi chez les patients atteints de goutte avec sous-excr tion d'acide urique lorsque l'allopurinol ou le f buxostat est contre-indiqu ou lorsque des tophi sont pr sents. Le traitement ne doit pas tre commenc avant 2 3 semaines apr s une crise aigu . 5. Effets ind sirables : Ces deux acides organiques provoquent une irritation gastro-intestinale quivalente, mais la sulfinpyrazone est plus active cet gard. Une ruption cutan e peut appara tre apr s l'utilisation de l'un ou l'autre compos . Syndrome n phrotique survenu apr s l'utilisation du prob n cide. La sulfinpyrazone et le prob n cide peuvent rarement provoquer une an mie aplasique. 6. Contre-indications et pr cautions : Il est essentiel de maintenir un grand volume d'urine pour minimiser la possibilit de formation de calculs. 7. Posologie : Le prob n cide est g n ralement commenc une dose de 0,5 g par voie orale par jour en doses fractionn es, passant 1 g par jour apr s 1 semaine. La sulfinpyrazone est d marr e une dose de 200 mg par voie orale par jour, passant 400 800 mg par jour. Il doit tre administr en doses fractionn es avec de la nourriture pour r duire les effets ind sirables gastro-intestinaux. Le traitement pr f r et standard de la goutte pendant la p riode entre les pisodes aigus est l'allopurinol, qui r duit la charge corporelle totale en acide urique en inhibant la xanthine oxydase. 1. Chimie et pharmacocin tique : la structure de l'allopurinol, un isom re de l'hypoxanthine, est illustr e la figure 36 7. L'allopurinol est absorb environ 80 % apr s administration orale et a une demi-vie s rique terminale de 1 2 heures. FIGURE 36 7 L'inhibition de la synth se de l'acide urique par l'allopurinol se produit parce que l'allopurinol et l'alloxanthine inhibent la xanthine oxydase. (Reproduit, avec permission, de Meyers FH, Jawetz E, Goldfien A : Review of Medical Pharmacology, 7th ed. McGrawHill. Copyright The McGraw-Hill Companies, Inc.) Comme l'acide urique, l'allopurinol est m tabolis par la xanthine oxydase, mais le compos r sultant, l'alloxanthine, conserve la capacit d'inhiber la xanthine oxydase et a une dur e d'action suffisamment longue pour que l'allopurinol ne soit administr qu'une fois par jour. 2. Pharmacodynamique : Les purines alimentaires ne sont pas une source importante d'acide urique. Des quantit s quantitativement importantes de purine sont form es partir d'acides amin s, de formiate et de dioxyde de carbone dans le corps. Ces ribonucl otides puriques non incorpor s dans les acides nucl iques et d riv s de la d gradation des acides nucl iques sont convertis en xanthine ou en hypoxanthine et oxyd s en acide urique (Figure 36 7). L'allopurinol inhibe cette derni re tape, entra nant une baisse du taux d'urate plasmatique et une diminution de la charge glo |
Pharmacologie fondamentale et clinique | bale en urate. La xanthine et l'hypoxanthine plus solubles sont augment es. 3. Indications : L'allopurinol est souvent l'agent de premi re intention pour le traitement de la goutte chronique entre les crises et il tend prolonger la p riode intercritique. Comme pour les agents uricosuriques, le traitement est commenc avec l'espoir qu'il sera poursuivi pendant des ann es, sinon vie. Lors de l'initiation de l'allopurinol, la colchicine ou les AINS doivent tre utilis s jusqu' ce que l'acide urique s rique l' tat d' quilibre soit normalis ou diminu moins de 6 mg/dL et ils doivent tre poursuivis pendant 6 mois ou plus. Par la suite, la colchicine ou l'AINS peut tre arr t avec pr caution tout en continuant le traitement par allopurinol. 4. Effets ind sirables : En plus de la goutte pr cipit e (raison de l'utilisation concomitante de colchicine ou d'AINS), l'intol rance gastro-intestinale (y compris les naus es, les vomissements et la diarrh e), la n vrite p riph rique et la vascularite n crosante, la suppression de la moelle osseuse et l'an mie aplasique peuvent rarement survenir. La toxicit h patique et la n phrite interstitielle ont a t report . Une r action cutan e allergique caract ris e par des l sions maculopapuleuses prurigineuses survient chez 3 % des patients. Des cas isol s de dermatite exfoliative ont t rapport s. Dans de tr s rares cas, l'allopurinol s'est li au cristallin, entra nant des cataractes. 5. Interactions et pr cautions : Lorsque des purines chimioth rapeutiques (par exemple, l'azathioprine) sont administr es en m me temps que l'allopurinol, leur posologie doit tre r duite d'environ 75 %. L'allopurinol peut galement augmenter l'effet du cyclophosphamide. L'allopurinol inhibe le m tabolisme du prob n cide et des anticoagulants oraux et peut augmenter la concentration h patique en fer. L'innocuit durant la grossesse n'a pas t d montr e. 6. Posologie : La posologie initiale de l'allopurinol est de 50 100 mg/j. Il doit tre titr la hausse jusqu' ce que l'acide urique s rique soit inf rieur 6 mg/ dL ; ce niveau est g n ralement atteint 300 400 mg/j mais n'est pas limit cette dose ; des doses aussi lev es que 800 mg/j peuvent tre n cessaires. Comme indiqu ci-dessus, la colchicine ou un AINS doit tre administr au cours des premiers mois du traitement par allopurinol pour pr venir les pisodes d'arthrite goutteuse qui surviennent parfois. Le f buxostat est un inhibiteur de la xanthine oxydase non purifi qui a t approuv par la FDA en 2009. 1. Pharmacocin tique : Le f buxostat est absorb plus de 80 % apr s administration orale. Avec une concentration maximale atteinte en environ 1 heure et une demi-vie de 4 18 heures, l'administration une fois par jour est efficace. Le f buxostat est largement m tabolis dans le foie. Tout le m dicament et ses m tabolites inactifs apparaissent dans l'urine, bien que moins de 5 % apparaissent sous forme inchang e. 2. Pharmacodynamie : Le f buxostat est un inhibiteur puissant et s lectif de la xanthine oxydase, r duisant ainsi la formation de xanthine et d'acide urique sans affecter les autres enzymes de la voie m tabolique de la purine ou de la pyrimidine. Dans les essais cliniques, le f buxostat une dose quotidienne de 80 mg ou 120 mg s'est av r plus efficace pour abaisser les taux s riques d'urate que l'allopurinol une dose quotidienne standard de 300 mg. L'effet d'abaissement de l'urate tait comparable quelle que soit la cause pathog ne de l'hyperuric mie - surproduction ou sous-excr tion. 3. Indications : Le f buxostat est approuv des doses de 40 ou 80 mg pour le traitement de l'hyperuric mie chronique chez les patients atteints de goutte. Bien qu'il semblait tre plus efficace que l'allopurinol en tant que traitement r duisant l'urate, la posologie d'allopurinol tait limit e 300 mg/j, ne refl tant donc pas les sch mas posologiques r els utilis s dans la pratique clinique. l'heure actuelle, l' quivalence de dose de l'allopurinol et du f buxostat est inconnue. 4. Effets ind sirables : Comme avec l'allopurinol, un traitement prophylactique par colchicine ou AINS doit tre instaur au d but du traitement pour viter les pouss es de goutte. Les v nements ind sirables li s au traitement les plus fr quents sont les anomalies de la fonction h patique, la diarrh e, les maux de t te et les naus es. Le f buxostat est bien tol r chez les patients ayant des ant c dents d'intol rance l'allopurinol. Il ne semble pas y avoir de risque accru d' v nements cardiovasculaires. 5. La posologie initiale recommand e est de 40 mg une fois par jour. Comme les v nements cardiovasculaires taient pr occupants dans les essais de phase 3 initiaux, la FDA n'a approuv que des doses de 40 mg et de 80 mg. Aucune adaptation posologique n'est n cessaire chez les patients atteints d'insuffisance r nale car il est fortement m tabolis en un m tabolite inactif par le foie. La pegloticase est le plus r cent tr |
Pharmacologie fondamentale et clinique | aitement abaissant l'urate tre approuv pour le traitement de la goutte chronique r fractaire. 1. Chimie : La pegloticase est une uricase recombinante de mammif re qui est li e de mani re covalente au m thoxy poly thyl ne glycol (mPEG) pour prolonger la demi-vie circulante et diminuer la r ponse immunog ne. 2. Pharmacocin tique et posologie : La dose recommand e de p gloticase est de 8 mg toutes les 2 semaines administr e en perfusion intraveineuse. Il s'agit d'un m dicament action rapide, qui atteint un pic de baisse du taux d'acide urique dans les 24 72 heures. La demi-vie s rique varie de 6 14 jours. Plusieurs tudes ont montr une clairance plus pr coce de la PEG-uricase (moyenne de 11 jours) en raison de la r ponse en anticorps par rapport aux sujets n gatifs aux anticorps contre la PEG-uricase (moyenne de 16,1 jours). 3. Pharmacodynamie : L'enzyme urate oxydase, absente chez l'homme et certains primates sup rieurs, convertit l'acide urique en allanto ne. Ce produit est tr s soluble et peut tre facilement limin par le rein. Il a t d montr que la p gloticase maintient de faibles taux d'urate jusqu' 21 jours apr s une dose unique des doses de 4 12 mg, ce qui permet une administration intraveineuse toutes les 2 semaines. La p gloticase ne doit pas tre utilis e en cas d'hyperuric mie asymptomatique. 4. Effets ind sirables : Une pouss e de goutte peut survenir pendant le traitement par la p gloticase, en particulier au cours des 3 6 premiers mois de traitement, n cessitant une prophylaxie par AINS ou colchicine. Un grand nombre de patients pr sentent des r ponses immunitaires la p gloticase. La pr sence d'anticorps antipegloticase est associ e une demi-vie circulante raccourcie, une perte de r ponse entra nant une augmentation des taux plasmatiques d'urate et un taux plus lev de r actions la perfusion et d'anaphylaxie. L'anaphylaxie survient chez plus de 6 15 % des patients recevant de la p gloticase. La surveillance du taux plasmatique d'acide urique, avec un taux croissant comme indicateur de la production d'anticorps, permet une administration et une surveillance de l'efficacit plus s res. De plus, d'autres agents abaissant l'urate par voie orale doivent tre vit s afin de ne pas masquer la perte d'efficacit de la p gloticase. Une n phrolithiase, une arthralgie, des spasmes musculaires, des maux de t te, une an mie et des naus es peuvent survenir. Les autres effets secondaires moins fr quents not s comprennent l'infection des voies respiratoires sup rieures, l' d me p riph rique, l'infection des voies urinaires et la diarrh e. On s'inqui te de l'an mie h molytique chez les patients pr sentant un d ficit en glucose-6-phosphate d shydrog nase en raison de la formation de peroxyde d'hydrog ne par l'uricase ; par cons quent, la p gloticase doit tre vit e chez ces patients. Les corticost ro des sont parfois utilis s dans le traitement de la goutte symptomatique s v re, par voie intra-articulaire, syst mique ou sous-cutan e, en fonction du degr de douleur et d'inflammation. X est le corticost ro de administration orale le plus couramment employ . La dose orale recommand e est de 30 50 mg/j pendant 1 2 jours, diminu e progressivement sur 7 10 jours. Une injection intra-articulaire de 10 mg (petites articulations), 30 mg (poignet, cheville, coude) et 40 mg (genou) d'ac tonide de triamcinolone peut tre administr e si le patient est incapable de prendre des m dicaments par voie orale. Les m dicaments ciblant la voie IL-1, tels que l'anakinra, le canakinumab et le rilonacept, sont utilis s pour traitement de la goutte. Bien que les donn es soient limit es, ces agents peuvent constituer une option de traitement prometteuse pour la goutte aigu chez les patients pr sentant des contre-indications ou r fractaires aux th rapies traditionnelles telles que les AINS ou la colchicine. Une tude r cente sugg re que le canakinumab, un anticorps monoclonal antiIL-1 enti rement humain, peut fournir un soulagement rapide et durable de la douleur une dose de 150 mg par voie sous-cutan e. Ces m dicaments sont galement valu s en tant que th rapies pour la pr vention des pouss es de goutte tout en initiant un traitement r duisant l'urate. NOM G N RIQUE DISPONIBLE EN tant que M DICAMENTS ANTI-INFLAMMATOIRES NON ST RO DIENS Aspirine, acide ac tylsalicylique G n rique, Easprin, autres Bromfenac Prolensa, Bromday Celecoxib Celebrex Choline salicylate Divers Diclofenac G n rique, Cataflam, Voltaren Diflunisal G n rique, Dolobid Etodolac G n rique, Lodine Fenoprofen G n rique, Nalfon Flurbiprofen G n rique, Ansaid, Ocufen (ophtalmique) Ibuprofen G n rique, Motrin, Rufen, Advil (OTC), Nuprin (OTC), autres Indomethacin G n rique, Indocin Ketoprofen G n rique, Orudis Magnesium salicylate Doan's Pills, Magan, Mobidin Meclofenamate sodium Generic Mefenamic acid Generic, Ponstel Meloxicam Generic, Mobic Nabumetone Generic Napxroen Generic (OTC), Naprosynaprox, Alevex OTC) Ox |
Pharmacologie fondamentale et clinique | aprozin Generic, Daypro Piroxicam Generic, Feldene Salsalate, salicylsalicylic acid Generic, Disalcid Sodium salicylate Generic Sodium thiosalicylate Generic, Rexolate Sulindac Generic, Clinoril Suprofen Profenal (Ophthalmic) Tolmetin Generic, Tolectin DISEASE-MODIFYING ANTIRHEUMATIC DRUGS Abatacept Orencia Adalimumab Humira ACETAMINOPHEN AND OTHER ANALGESICS Acetaminophen Generic, Tylenol, Tempra, Panadol, Acephen, others Tramadol Ultram DRUGS USED IN GOUT GENERIC NAME AVAILABLE AS Anakinra Kineret Auranofin Ridaura Aurothioglucose Solganal Belimumab Benlysta Canakinumab Ilaris Certolizumab Cimzia Cyclophosphamide Generic, Cytoxan Cyclosporine Generic, Sandimmune Etanercept Enbrel Goldi thomalate de sodium Generic, Alate Golimumab Simpliximoni Infab Remic Le Le Leflunomide Generica, Methotrex Genericheate, Mycolophenate mofetil Generic, Cellcept Penicillamine Cuprimine, Depen Rilonacept Arcalyst Rituximab Rituxan Sulfasalazine Generic, Azulfidine Tocilizumab Actemra Tofacitinib Xeljanz Ketorolac tromethamine Generic, Toradol Allopurinol Generic, Zyloprim Colchicine Generic*, Colchrys Febuxostat Uloric Pegloticase Krystexxa Probenecid Generic Sulfinpyrazone Generic, Anturane PREP AR A TIONS A V AIL ABLE *En dehors des tats-Unis. 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Pharmacologie fondamentale et clinique | l a d velopp des l sions articulaires. En supposant que de tels dommages soient constat s, l'approche appropri e serait soit une combinaison de DMARD non biologiques (par exemple, l'ajout de sulfasalazine et hydroxychloroquine) ou l'ajout d'un m dicament biologique, g n ralement un inhibiteur du TNF. Le suivi doit tre effectu tous les 1 3 mois pour valuer la r ponse et la toxicit . Les v nements ind sirables n cessitant une attention particuli re sont un risque accru d'infection, l'apparition possible d'un lymphome et un test rare de la fonction h patique ou des anomalies h matologiques. Il est important de noter qu'un suivi troit devrait s'ensuivre, y compris le changement de m dicaments tous les 3 6 mois jusqu' ce que le contr le complet de la maladie soit atteint. Roger K. Long, MD, et Hakan Cakmak, MD Un gar on de 4 ans (taille 90 cm, 3 carts types [ET] ; poids 14,5 kg, environ 15e percentile) se pr sente de petite taille. L'examen des ant c dents et du graphique de croissance montre un poids et une dur e de naissance normaux, mais une diminution progressive de la taille par centile par rapport aux plages normales appari es en fonction de l' ge partir de 6 mois et une orthostase avec des maladies f briles. L'examen physique d montre une petite taille et une l g re ob sit g n ralis e. L'examen g nital r v le des testicules descendants mais petits et une longueur phallique de 2 SD. Les valuations de laboratoire d montrent un d ficit en hormone de croissance (GH) et un retard de l' ge osseux de 18 mois. Le patient est initi au remplacement par la GH humaine recombinante la dose de 40 mcg/kg par jour par voie sous-cutan e. Apr s 1 an de traitement, sa vitesse en hauteur est pass e de 5 cm/an 11 cm/an. Comment la GH stimule-t-elle la croissance chez les enfants ? Quelles autres d ficiences hormonales sont g r es par les ant c dents et l'examen physique du patient ? Quels autres remplacements hormonaux ce patient est-il susceptible de n cessiter ? Le contr le du m tabolisme, de la croissance et de la reproduction est m di par une combinaison de syst mes neuronaux et endocriniens situ s dans l'hypothalamus et l'hypophyse. L'hypophyse p se environ 0,6 g et repose la base du cerveau dans le sella turcica osseux pr s du chiasme optique et des sinus caverneux. L'hypophyse se compose d'un lobe ant rieur (ad nohypophyse) et d'un lobe post rieur (neurohypophyse) (Figure 37 1). Il est reli l'hypothalamus sus-jacent par une tige de fibres neuros cr toires et de vaisseaux sanguins, y compris un syst me veineux porte qui draine l'hypothalamus et perfuse l'hypophyse ant rieure. Le syst me veineux porte transporte de petites hormones r gulatrices (Figure 37 1, Tableau 37 1) de l'hypothalamus l'hypophyse ant rieure. Les hormones du lobe post rieur sont synth tis es dans l'hypothalamus et transport es via les fibres neuros cr trices dans la tige de l'hypophyse jusqu'au lobe post rieur ; de l , elles sont lib r es dans la circulation. DA Hypophyse post rieure Glandes endocriniennes, foie, os et autres tissus Syst me veineux portail Hypophyse ant rieure + HypothalamusSST Oxytocine ADH PRL GHRH TRH CRH GnRH GH TSH ACTH LH FSH FIGURE 37 1 Le syst me endocrinien hypothalamo-hypophysaire. Les hormones lib r es par l'hypophyse ant rieure stimulent la production d'hormones par une glande endocrine p riph rique, le foie ou d'autres tissus, ou agissent directement sur les tissus cibles. La prolactine et les hormones lib r es par l'hypophyse post rieure (vasopressine et ocytocine) agissent directement sur les tissus cibles. Des facteurs hypothalamiques r gulent la lib ration des hormones hypophysaires ant rieures. ACTH, adr nocorticotropine ; ADH, hormone antidiur tique [vasopressine] ; CRH, hormone de lib ration de la corticotropine ; DA, dopamine ; FSH, hormone folliculo-stimulante ; GH, hormone de croissance ; GHRH, hormone de lib ration de l'hormone de croissance ; GnRH, hormone de lib ration de la gonadotrophine ; LH, hormone lut inisante ; PRL, prolactine ; SST, somatostatine ; TRH, hormone de lib ration de la thyr otropine ; TSH, hormone de stimulation de la thyro de. Les m dicaments qui imitent ou bloquent les effets des hormones hypothalamiques et hypophysaires ont des applications pharmacologiques dans trois domaines principaux : (1) comme traitement de remplacement des tats de carence hormonale ; (2) comme antagonistes des maladies caus es par une production excessive d'hormones hypophysaires ; et (3) comme outils de diagnostic pour identifier plusieurs anomalies endocriniennes. Toutes les hormones produites par l'hypophyse ant rieure, l'exception de la prolactine, sont des participants cl s des syst mes hormonaux dans lesquels elles r gulent la production d'hormones et de facteurs autocrine-paracrine par les glandes endocrines et d'autres tissus p riph riques. Dans ces syst mes, la s cr tion de l'hormone hypophysaire est sous la contr le d'une ou plusieurs hormones hypothalamiques |
Pharmacologie fondamentale et clinique | . Chaque syst me ou axe hypothalamo-hypophyso-endocrinien offre de multiples possibilit s de r gulation neuroendocrinienne complexe de la croissance et du d veloppement, du m tabolisme et de la fonction reproductive. Les hormones hypophysaires ant rieures peuvent tre class es en fonction de la structure hormonale et des types de r cepteurs qu'elles activent. L'hormone de croissance (GH) et la prolactine (PRL), des hormones prot iques cha ne unique avec une homologie significative, forment un groupe. Les deux hormones activent les r cepteurs de la superfamille JAK/STAT (voir chapitre 2). Trois hormones hypophysaires - l'hormone stimulant la thyro de (TSH, thyrotropine), l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et l'hormone lut inisante (LH) sont des prot ines dim res qui activent les r cepteurs coupl s aux prot ines G (voir le chapitre 2). TSH, FSH et LH partagent une sous-unit commune. Leurs sous-unit s , bien que quelque peu similaires les unes aux autres, diff rent suffisamment pour conf rer une sp cificit aux r cepteurs. Enfin, l'hormone adr nocorticotrope (ACTH), un peptide cliv partir d'un pr curseur plus important, la proopiom lanocortine (POMC) repr sente une troisi me cat gorie. La POMC peut tre cliv e en divers autres peptides biologiquement actifs comme l'hormone de stimulation des -m lanocytes (MSH) et la -endorphine TABLEAU 37 1 Liens entre l'hormone ou le m diateur hypothalamique, l'hypophyse ant rieure et l'organe cible1. Toutes ces hormones agissent par l'interm diaire des r cepteurs coupl s aux prot ines G, l'exception de la GH et du PRL, qui agissent par l'interm diaire des r cepteurs JAK/STAT. 2La GnRH endog ne, qui est lib r e par impulsions, stimule la lib ration de LH et de FSH. Lorsqu'elle est administr e en continu en tant que m dicament, la GnRH et ses analogues inhibent la lib ration de LH et de FSH par la r gulation n gative des r cepteurs de la GnRH. (+), stimulant ; ( ), inhibiteur. Chapter 31 Comme la TSH, la LH et la FSH, l'ACTH agit par l'interm diaire d'un r cepteur coupl la prot ine G. Une caract ristique unique du r cepteur de l'ACTH ( galement connu sous le nom de r cepteur de la m lanocortine 2) est qu'une prot ine transmembranaire, la prot ine accessoire du r cepteur de la m lanocortine 2, est essentielle pour le trafic et la signalisation normaux du r cepteur de l'ACTH. TSH, FSH, LH et ACTH partagent des similitudes dans la r gulation de leur lib ration de l'hypophyse. Chacun est sous le contr le d'un peptide hypothalamique distinctif qui stimule leur production en agissant sur les r cepteurs coupl s aux prot ines G (Tableau 37 1). La lib ration de TSH est r gul e par l'hormone de lib ration de la thyrotropine (TRH), tandis que la lib ration de LH et de FSH (connues collectivement sous le nom de gonadotrophines) est stimul e par des impulsions de l'hormone de lib ration des gonadotrophines (GnRH). La lib ration d'ACTH est stimul e par l'hormone de lib ration de la corticotropine (CRH). Une caract ristique r glementaire importante partag e par ces quatre hormones structurellement apparent es est qu'elles et leurs facteurs de lib ration hypothalamiques sont soumis une r gulation inhibitrice de la r troaction par les hormones dont elles contr lent la production. La production de TSH et de TRH est inhib e par les deux hormones thyro diennes cl s, la thyroxine et la triiodothyronine (voir chapitre 38). La production de gonadotrophine et de GnRH est inhib e chez les femmes par les strog nes et la progest rone, et chez les hommes par la testost rone et d'autres androg nes. La production d'ACTH et de CRH est inhib e par le cortisol. La r gulation de la r troaction est essentielle au contr le physiologique de la fonction thyro dienne, corticosurr nale et gonadique et est galement importante dans les traitements pharmacologiques qui affectent ces syst mes. Le contr le hormonal hypothalamique de la GH et de la prolactine diff re des syst mes de r gulation de la TSH, de la FSH, de la LH et de l'ACTH. L'hypothalamus s cr te deux hormones qui r gulent la GH ; l'hormone de lib ration de l'hormone de croissance (GHRH) stimule la production de GH, tandis que le peptide somatostatine (SST) inhibe la production de GH. La GH et son principal m diateur p riph rique, le facteur de croissance analogue l'insuline I (IGF-I), fournissent galement une r troaction pour inhiber la lib ration de GH. La production de prolactine est inhib e par la cat cholamine dopamine agissant par le sous-type D2 des r cepteurs de la dopamine. L'hypothalamus ne produit pas d'hormone qui stimule sp cifiquement la s cr tion de prolactine, bien que la TRH puisse stimuler la lib ration de prolactine, en particulier lorsque les concentrations de TRH sont lev es dans le contexte de l'hypothyro die primaire. Alors que toutes les hormones hypophysaires et hypothalamiques d crites pr c demment sont disponibles pour une utilisation dans humains, seuls quelques-uns sont d'une importance clinique |
Pharmacologie fondamentale et clinique | majeure. En raison de la plus grande facilit d'administration des hormones endocriniennes cibles ou de leurs analogues synth tiques, les hormones hypothalamiques et hypophysaires associ es sont rarement utilis es comme traitements. Cependant, beaucoup d'entre eux (TRH, TSH, CRH, ACTH, GnRH, GHRH) sont utilis s pour des tests de diagnostic sp cialis s. Ces agents sont d crits dans les tableaux 37 2 et 37 3 et ne sont pas discut s plus en d tail dans ce chapitre. En revanche, TABLEAU 37 2 Utilisations cliniques des hormones hypothalamiques et de leurs analogues. Hormone de croissance - Utilis e rarement comme test de diagnostic pour la GH et la lib ration de l'hormone GHRH suffisante (GHRH) Thyrotropine - Peut tre utilis e pour diagnostiquer les carences en hormone de lib ration de la TRH ou de la TSH ; non disponible actuellement pour une utilisation clinique (TRH, protir line) aux tats-Unis Lib ration de corticotropine Utilis rarement pour distinguer l'hormone de la maladie de Cushing (CRH) de la s cr tion ectopique d'ACTH Gonadotrophine - Peut tre utilis en une seule dose pour valuer l'initiation de l'hormone de lib ration de la pubert (r ponse de la gonadotrophine pubertaire (GnRH)) Peut tre utilis dans les l gumineuses pour traiter l'infertilit caus e par une carence en GnRH Analogues utilis s dans les formulations action prolong e pour inhiber la fonction gonadique chez les enfants ayant une pubert pr coce, chez certains adolescents pubertaires pr coces transgenres/de genre variant (pour bloquer la pubert endog ne), chez les hommes atteints de cancer de la prostate et les femmes subissant une technologie de procr ation assist e (TAR) ou les femmes qui ont besoin d'une suppression ovarienne pour un trouble gyn cologique Dopamine Agonistes de la dopamine (par exemple, bromocriptine, cabergoline) utilis s pour le traitement de l'hyperprolactin mie La LH, la FSH, la GnRH et la dopamine ou des analogues de ces hormones sont couramment utilis s et sont d crits dans le texte suivant. L'hormone de croissance, une hormone hypophysaire ant rieure, est n cessaire pendant l'enfance et l'adolescence pour atteindre une taille adulte normale et a des effets importants tout au long de la vie postnatale sur le m tabolisme des lipides et des glucides, ainsi que sur la masse corporelle maigre et la densit osseuse. Ses effets favorisant la croissance sont principalement m di s par l'IGF-I ( galement connu sous le nom de somatom dine C). Les personnes pr sentant une d ficience cong nitale ou acquise en GH pendant l'enfance ou l'adolescence n'atteignent pas leur taille adulte cible moyenne et ont une augmentation disproportionn e de la graisse corporelle et une diminution de la masse musculaire. Les adultes pr sentant un d ficit en GH ont galement une masse corporelle maigre excessivement faible. A. Structure L'hormone de croissance est un peptide de 191 acides amin s avec deux ponts sulfhydryles. Sa structure ressemble beaucoup celle de la prolactine. Dans le pass , la GH m dicinale tait isol e des hypophysaires des cadavres humains. Cependant, cette forme de GH s'est av r e contamin e par des prions qui pourraient causer la maladie de Creutzfeldt-Jakob. Pour cette raison, il n'est plus utilis . La somatropine, la forme recombinante de la GH, a une s quence d'acides amin s 191 qui est identique la forme native pr dominante de la GH humaine. B. absorption, distribution, m tabolisme et excr tion La GH endog ne circulante a une demi-vie d'environ 20 minutes et est principalement limin e par le foie. La GH humaine recombinante (rhGH) est administr e par voie sous-cutan e 6 7 fois par semaine. Les concentrations maximales se produisent en 2 4 heures et les concentrations sanguines actives persistent pendant environ 36 heures. L'hormone de croissance induit ses effets via les r cepteurs de surface cellulaire de la superfamille des r cepteurs aux cytokines JAK/STAT. L'hormone a deux sites de liaison distincts aux r cepteurs GH. La dim risation de deux r cepteurs GH est stimul e par une seule mol cule GH et active TABLEAU 37 3 Utilisations diagnostiques de l'hormone stimulant la thyro de et de l'adr nocorticotropine. les cascades de signalisation m di es par les tyrosines kinases JAK associ es aux r cepteurs et les STAT (voir chapitre 2). L'hormone a des effets complexes sur la croissance, la composition corporelle et le m tabolisme des glucides, des prot ines et des lipides. Les effets favorisant la croissance sont principalement, mais pas uniquement, m di s par une augmentation de la production d'IGF-I. Une grande partie de l'IGF-I circulant est produite par le foie. L'hormone de croissance stimule galement la production d'IGF-I dans les os, le cartilage, les muscles, les reins et d'autres tissus, o elle joue un r le autocrine ou paracrine. Il stimule la croissance osseuse longitudinale jusqu' la fusion des plaques piphysaires, vers la fin de la pubert . Chez les enfants et les adul |
Pharmacologie fondamentale et clinique | tes, la GH a des effets anabolisants sur les muscles et des effets cataboliques sur les cellules adipeuses qui d placent l' quilibre de la masse corporelle vers une augmentation de la masse musculaire et une r duction de l'adiposit . Les effets directs et indirects de la GH sur le m tabolisme des glucides sont mitig s, en partie parce que la GH et l'IGF-I ont des effets oppos s sur la sensibilit l'insuline. L'hormone de croissance r duit la sensibilit l'insuline, ce qui entra ne une hyperinsulin mie l g re et une augmentation de la glyc mie, tandis que l'IGF-I a des effets analogues l'insuline sur le transport du glucose. Chez les patients qui sont incapables de r pondre l'hormone de croissance en raison d'une r sistance s v re (caus e par des mutations du r cepteur GH, des mutations de signalisation post-r cepteur ou des anticorps GH), l'administration d'IGF-I humain recombinant peut provoquer une hypoglyc mie en raison de ses effets de type insuline. A. D ficit en hormone de croissance Le d ficit en hormone de croissance peut avoir une base g n tique, tre associ des syndromes de malformations du d veloppement de la ligne m diane (par exemple, une dysplasie septo-optique), ou tre acquis la suite d'une l sion de l'hypophyse ou de l'hypothalamus par un v nement traumatique (y compris un accouchement par le si ge ou traumatique), des tumeurs intracr niennes, une infection, des processus infiltrants ou h morragiques ou une irradiation. Les nouveau-n s pr sentant une d ficience isol e en GH sont g n ralement de taille normale la naissance, car la croissance pr natale n'est pas d pendante de la GH. En revanche, l'IGF-I est essentiel pour une croissance pr natale et postnatale normale. Gr ce des m canismes mal compris, l'expression de l'IGF-I et la croissance postnatale deviennent d pendantes de la GH au cours de la premi re ann e de vie. Dans l'enfance, le d ficit en GH se pr sente g n ralement sous la forme d'une petite taille, souvent avec une l g re adiposit . Un autre signe pr coce de d ficit en GH est l'hypoglyc mie due la perte d'une r ponse hormonale contre-r gulatrice de la GH l'hypoglyc mie ; les jeunes enfants sont risque de cette maladie en raison de leur sensibilit lev e l'insuline. Les crit res de diagnostic de la d ficience en GH comprennent g n ralement (1) une vitesse de taille inf rieure la normale pour l' ge et (2) une r ponse s rique en GH inf rieure la normale la suite d'un test provocateur avec au moins deux s cr tagogues de GH. La clonidine (agoniste 2-adr nergique), la l vodopa (agoniste dopaminergique) et l'exercice sont des facteurs qui augmentent les niveaux de GHRH. L'arginine et l'hypoglyc mie induite par l'insuline entra nent une diminution de la SST, ce qui augmente la lib ration de GH. La pr valence du d ficit en GH est d'environ 1:5000. Si le traitement par rhGH est initi un ge pr coce, de nombreux enfants de petite taille en raison d'une carence en GH atteindront une taille adulte dans leur fourchette de taille cible moyenne. Dans le pass , on croyait que les adultes pr sentant un d ficit en GH ne pr sentaient pas de syndrome significatif. Cependant, des tudes plus d taill es sugg rent que les adultes pr sentant un d ficit en GH pr sentent souvent une ob sit g n ralis e, une masse musculaire r duite, une asth nie, une densit min rale osseuse diminu e, une dyslipid mie et un d bit cardiaque r duit. Les adultes d ficients en hormone de croissance qui ont t trait s par GH subissent une inversion de bon nombre de ces manifestations. B. Traitement par hormone de croissance des patients p diatriques de petite taille Bien que la plus grande am lioration de la croissance se produise chez les patients pr sentant un d ficit en GH, la GH exog ne a un certain effet sur la taille chez les enfants de petite taille caus e par des conditions autres que le d ficit en GH. L'hormone de croissance a t approuv e pour plusieurs conditions (Tableau 37 4) et a t utilis e exp rimentalement ou hors AMM dans beaucoup d'autres. Le syndrome de Prader-Willi est une maladie g n tique autosomique dominante associ e un retard de croissance, l'ob sit et l'intol rance aux glucides. Chez les enfants atteints du syndrome de Prader-Willi et d'un retard de croissance, le traitement l'hormone de croissance diminue la graisse corporelle et augmente la masse corporelle maigre, la croissance lin aire et la d pense nerg tique. Il a galement t d montr que le traitement par l'hormone de croissance avait un effet b n fique important sur la taille finale des filles atteintes du syndrome de Turner (caryotype 45 X et variantes). Dans les essais cliniques, il a t d montr que le traitement par GH augmentait la taille finale chez les filles atteintes du syndrome de Turner de 10 15 cm (4 6 pouces). Parce que les filles atteintes du syndrome de Turner ont galement des ovaires absents ou rudimentaires, la GH doit tre judicieusement combin e avec des st r |
Pharmacologie fondamentale et clinique | o des gonadiques pour atteindre une hauteur maximale. D'autres conditions d' chec de croissance p diatrique pour lesquelles le traitement par GH est approuv comprennent l'insuffisance r nale chronique avant la greffe et la petite taille pour l' ge gestationnel la naissance TABLEAU 37 4 Utilisations cliniques de l'hormone de croissance humaine recombinante. dont la taille de l'enfant reste inf rieure de plus de 2 carts types la normale 2 ans. Une utilisation controvers e mais approuv e de la GH est pour les enfants de petite taille idiopathique (SSI). Il s'agit d'une population h t rog ne qui n'a en commun aucune cause identifiable de la petite taille. Certains ont d fini arbitrairement l'ISS cliniquement comme ayant une taille d'au moins 2,25 carts-types inf rieurs la normale pour les enfants du m me ge et une taille adulte pr dite inf rieure 2,25 carts-types inf rieurs la normale. Dans ce groupe d'enfants, de nombreuses ann es de traitement par GH entra nent une augmentation moyenne de la taille adulte de 4 7 cm (1,57 2,76 pouces) un co t de 5 000 40 000 $ par an. Les probl mes complexes li s la relation co t-risque-b n fice de cette utilisation de la GH sont importants car on estime que 400 000 enfants aux tats-Unis r pondent aux crit res diagnostiques de la SSI. Le traitement des enfants de petite taille doit tre effectu par des sp cialistes exp riment s dans l'administration de GH. Les exigences posologiques varient en fonction de la maladie trait e, les enfants d ficients en GH tant g n ralement les plus r actifs. Les enfants doivent tre troitement surveill s pour le ralentissement de la vitesse de croissance, ce qui pourrait indiquer un besoin d'augmenter la posologie ou la possibilit de fusion des plaques piphysaires ou de probl mes intercurrents tels que l'hypothyro die ou la malnutrition. Autres utilisations de l'hormone de croissance L'hormone de croissance affecte de nombreux syst mes organiques et a galement un effet anabolisant net. Il a t test dans un certain nombre de conditions associ es un tat catabolique s v re et est approuv pour le traitement de l' maciation chez les patients atteints du sida. En 2004, la GH a t approuv e pour le traitement des patients atteints du syndrome de l'intestin court qui d pendent de la nutrition parent rale totale (NPT). Apr s une r section intestinale ou un pontage, l'intestin fonctionnel restant chez de nombreux patients subit une adaptation approfondie qui lui permet d'absorber ad quatement les nutriments. Cependant, d'autres patients ne parviennent pas s'adapter ad quatement et d veloppent un syndrome de malabsorption. Il a t d montr que l'hormone de croissance augmente la croissance intestinale et am liore sa fonction chez les animaux de laboratoire. Les avantages du traitement par GH pour les patients atteints du syndrome de l'intestin court et de la d pendance la NPT ont t pour la plupart de courte dur e dans les tudes cliniques publi es ce jour. L'hormone de croissance est administr e avec de la glutamine, qui a galement des effets trophiques sur la muqueuse intestinale. L'hormone de croissance est un composant populaire des programmes anti- ge . Les taux s riques de GH diminuent normalement avec le vieillissement ; les programmes anti- ge affirment que l'injection de GH ou l'administration de m dicaments cens s augmenter la lib ration de GH sont des rem des anti- ge efficaces. Ces affirmations sont en grande partie infond es. En revanche, des tudes chez la souris et le n matode Caenorhabditis elegans ont clairement d montr que les analogues de la GH et de l'IGF-I humains raccourcissent syst matiquement la dur e de vie et que les mutations de perte de fonction dans les voies de signalisation pour les analogues de la GH et de l'IGF-I allongent la dur e de vie. Une autre utilisation de la GH est par les athl tes pour une pr tendue augmentation de la masse musculaire et de la performance athl tique. L'hormone de croissance est l'un des m dicaments interdits par le Comit international olympique. En 1993, la FDA a approuv l'utilisation de l'hormone de croissance bovine recombinante (rbGH) chez les bovins laitiers pour augmenter la production de lait. Bien que le lait et la viande de vaches trait es la rbGH semblent s rs, ces vaches ont une incidence plus lev e de mammite, ce qui pourrait augmenter l'utilisation d'antibiotiques et entra ner une augmentation des r sidus d'antibiotiques dans le lait et la viande. Les enfants tol rent g n ralement bien le traitement par l'hormone de croissance. Les v nements ind sirables sont relativement rares et comprennent des pseudotumeurs c r brales, une piphyse f morale capitale gliss e, une progression de la scoliose, un d me, une hyperglyc mie et un risque accru d'asphyxie chez les patients gravement ob ses atteints du syndrome de Prader-Willi et une obstruction des voies respiratoires sup rieures ou une apn e du sommeil. Les patients atteint |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s du syndrome de Turner ont un risque accru d'otite moyenne pendant la prise de GH. Chez les enfants pr sentant un d ficit en GH, l' valuation p riodique des autres hormones hypophysaires ant rieures peut r v ler des carences concomitantes, qui n cessitent galement un traitement (c'est- -dire avec de l'hydrocortisone, de la l vothyroxine ou des hormones gonadiques). Une pancr atite, une gyn comastie et une croissance du naevus sont survenues chez des patients recevant de l'hormone de croissance. Les adultes ont tendance avoir plus d'effets ind sirables du traitement par GH. L' d me p riph rique, les myalgies et les arthralgies (en particulier dans les mains et les poignets) sont fr quents, mais disparaissent avec une r duction de la posologie. syndrome du canal carpien Le traitement par l'hormone de croissance augmente l'activit des isoformes du cytochrome P450, ce qui peut r duire les taux s riques de m dicaments m tabolis s par ce syst me enzymatique (voir chapitre 4). Il n'y a pas eu d'augmentation de l'incidence des tumeurs malignes chez les patients recevant un traitement par GH, mais un tel traitement est contre-indiqu chez un patient pr sentant une tumeur maligne active connue. Une r tinopathie prolif rative peut rarement survenir. Le traitement par l'hormone de croissance des patients gravement malades semble augmenter la mortalit . Les effets long terme sur la sant du traitement par GH chez l'enfant sont inconnus. Les r sultats de l' tude Safety and Appropriateness of GH in Europe (SAGHE) sont variables. Une mortalit toutes causes confondues plus lev e (principalement due une maladie cardiovasculaire) a t observ e dans le groupe de traitement par GH dans le bras fran ais de l' tude, mais aucun risque long terme de traitement par GH n'a t observ dans le bras de l' tude dans une autre r gion d'Europe. Un petit nombre d'enfants pr sentant un retard de croissance pr sentent une carence s v re en IGF-I qui ne r pond pas la GH exog ne. Les causes comprennent des mutations dans le r cepteur GH et dans la voie de signalisation du r cepteur GH, des anticorps neutralisants contre la GH et des d fauts du g ne IGF-I. En 2005, la FDA a approuv deux formes d'IGF-I humain recombinant (rhIGF-I) pour le traitement du d ficit s v re en IGF-I qui ne r pond pas la GH : la m casermine et le rinfabate de m casermine. La m casermine est le rhIGF-I seul, tandis que le rinfabate de m casermine est un complexe de rhIGF-I et de prot ine 3 recombinante de liaison au facteur de croissance analogue l'insuline humaine (rhIGFBP-3). Cette prot ine de liaison augmente de mani re significative la demi-vie circulante du rhIGF-I. Normalement, la grande majorit de l'IGF-I circulant est li e l'IGFBP-3, qui est principalement produite par le foie sous le contr le de la GH. En raison d'un r glement de brevet, le rinfabate de m casermine n'est pas disponible pour les indications li es la petite taille. La m casermine est administr e par voie sous-cutan e deux fois par jour une posologie initiale recommand e de 0,04-0,08 mg/kg par dose et augment e chaque semaine jusqu' une posologie maximale deux fois par jour de 0,12 mg/kg par dose. L'effet ind sirable le plus important observ avec la m casermine est l'hypoglyc mie. Pour viter l'hypoglyc mie, les instructions de prescription exigent la consommation d'un repas ou d'une collation contenant des glucides 20 minutes avant ou apr s l'administration de m casermine. Plusieurs patients ont pr sent une hypertension intracr nienne, une hypertrophie ad notonsillaire et une l vation asymptomatique des enzymes h patiques. Les antagonistes de la GH sont utilis s pour inverser les effets des cellules productrices de GH (somatotrophes) dans l'hypophyse ant rieure qui ont tendance former des tumeurs s cr tant de la GH. Les ad nomes hypophysaires s cr tant des hormones surviennent le plus souvent chez les adultes. Chez les adultes, les ad nomes s cr tant de la GH provoquent une acrom galie, qui se caract rise par une croissance anormale du cartilage et du tissu osseux, ainsi que de nombreux organes, notamment la peau, les muscles, le c ur, le foie et le tractus gastro-intestinal. Lorsqu'un ad nome s cr tant de la GH survient avant la fermeture des piphyses osseuses longues, il conduit une maladie rare, le gigantisme. Des ad nomes hypophysaires plus importants produisent de plus grandes quantit s de GH et peuvent galement alt rer la fonction visuelle et du syst me nerveux central en empi tant sur les structures c r brales voisines. Le traitement initial de choix pour les ad nomes s cr tant de l'hormone de croissance est la chirurgie transsph no dale endoscopique. Un traitement m dical par antagonistes de la GH est introduit si l'hypers cr tion de GH persiste apr s la chirurgie. Ces agents comprennent des analogues de la somatostatine et des agonistes des r cepteurs de la dopamine, qui r duisent la production de GH, et le nouvel antagoniste du r cepteur GH, le |
Pharmacologie fondamentale et clinique | pegvisomant, qui emp che la GH d'activer les voies de signalisation de la GH. La radioth rapie est r serv e aux patients pr sentant une r ponse inad quate aux th rapies chirurgicales et m dicales. La somatostatine, un peptide 14-amino-acide (figure 37 2), se trouve dans l'hypothalamus, d'autres parties du syst me nerveux central, le pancr as et d'autres sites du tractus gastro-intestinal. Il fonctionne principalement comme un facteur paracrine inhibiteur et inhibe la lib ration de GH, TSH, glucagon, insuline et gastrine. La somatostatine est rapidement limin e de la circulation, avec une demi-vie de 1 3 minutes. Phe7Phe68Asn510LysLysThrPheCysCysThr-olAcetateD-PheD- Trp411Cys312Gly213AlaCys114TrpThr9LysPheThrSerSSSSSomatostatineOctr otideFIGURE 37 2 Ci-dessus : S quence d'acides amin s de la somatostatine. Ci-dessous : S quence de l'analogue synth tique, octr otide. Le rein semble jouer un r le important dans son m tabolisme et son excr tion. La somatostatine a une utilit th rapeutique limit e en raison de sa courte dur e d'action et de ses effets multiples dans de nombreux syst mes s cr toires. Une s rie d'analogues de la somatostatine action plus longue qui conservent leur activit biologique ont t d velopp s. L'octr otide, l'analogue de la somatostatine le plus largement utilis (figure 37 2), est 45 fois plus puissant que la somatostatine pour inhiber la lib ration de GH mais seulement deux fois plus puissant pour r duire la s cr tion d'insuline. En raison de cet effet relativement r duit sur les cellules b ta pancr atiques, l'hyperglyc mie survient rarement pendant le traitement. La demi-vie d' limination plasmatique de l'octr otide est d'environ 80 minutes, 30 fois plus longue que celle de la somatostatine. L'octr otide, 50 200 mcg administr par voie sous-cutan e toutes les 8 heures, r duit les sympt mes caus s par une vari t de tumeurs s cr tant des hormones : acrom galie, syndrome carcino de, gastrinome, glucagonoma, insulinome, VIPome et tumeur s cr tant de l'ACTH. D'autres indications th rapeutiques comprennent la diarrh e - s cr toire, associ e au VIH, diab tique, chimioth rapie ou radio-induite - et l'hypertension portale. La scintigraphie des r cepteurs de la somatostatine, l'aide d'octr otide radiomarqu , est utile pour localiser les tumeurs neuroendocrines ayant des r cepteurs de la somatostatine et aide pr dire la r ponse au traitement par octr otide. L'octr otide est galement utile pour le contr le aigu des saignements dus aux varices sophagiennes. La suspension injectable d'ac tate d'octr otide action prolong e est une formulation de microsph res lib ration lente. Il peut tre instaur apr s un bref traitement par octr otide action plus courte qui s'est av r efficace et tol r . Les injections dans les muscles fessiers altern s sont r p t es intervalles de 4 semaines des doses de 10 40 mg. Les effets ind sirables du traitement par octr otide comprennent des naus es, des vomissements, des crampes abdominales, des flatulences et une st atorrh e avec des selles volumineuses. Des boues biliaires et des calculs biliaires peuvent survenir apr s 6 mois d'utilisation chez 20 30 % des patients. Cependant, l'incidence annuelle des calculs biliaires symptomatiques est d'environ 1 %. Les effets cardiaques comprennent la bradycardie sinusale (25 %) et les troubles de la conduction (10 %). La douleur au site d'injection est fr quente, en particulier avec la suspension d'octr otide action prolong e. Une carence en vitamine B12 peut survenir lors de l'utilisation long terme de l'octr otide. Une formulation action prolong e de lanr otide, un autre analogue octapeptidique de la somatostatine, est approuv e pour le traitement de l'acrom galie. Le lanr otide semble avoir des effets comparables ceux de l'octr otide dans la r duction des taux de GH et la normalisation des concentrations d'IGF-I. Le pegvisomant est un antagoniste des r cepteurs GH utilis pour traiter l'acrom galie. C'est le d riv de poly thyl ne glycol (PEG) d'un mutant GH, B2036. La p gylation r duit sa clairance et am liore son efficacit clinique globale. Comme la GH native, le pegvisomant poss de deux sites de liaison aux r cepteurs de la GH. Cependant, l'un de ses sites de liaison au r cepteur GH a une affinit accrue pour le r cepteur GH, tandis que son deuxi me site de liaison au r cepteur GH a une affinit r duite. Cette affinit diff rentielle des r cepteurs permet l' tape initiale (dim risation des r cepteurs GH) mais bloque les changements conformationnels n cessaires la transduction du signal. Dans les essais cliniques, le pegvisomant a t administr par voie sous-cutan e aux patients atteints d'acrom galie ; le traitement quotidien pendant 12 mois ou plus a t r duit des taux s riques d'IGF-I dans la plage normale 97 %. Le pegvisomant n'inhibe pas la s cr tion de GH et peut entra ner une augmentation des taux de GH et une possible croissance de l'ad nome. Aucun probl me grave n'a |
Pharmacologie fondamentale et clinique | t observ ; cependant, des augmentations des enzymes h patiques sans insuffisance h patique ont t rapport es. Les gonadotrophines sont produites par les cellules gonadotrophes, qui comprennent 7 15 % des cellules de l'hypophyse. Ces hormones remplissent des fonctions compl mentaires dans le processus de reproduction. Chez la femme, la fonction principale de la FSH est de stimuler le d veloppement du follicule ovarien. La FSH et la LH sont toutes deux n cessaires pour la st ro dogen se ovarienne. Dans l'ovaire, la LH stimule la production d'androg nes par les cellules th cales au stade folliculaire du cycle menstruel, tandis que la FSH stimule la conversion des androg nes en strog nes par les cellules de la granulosa. Dans la phase lut ale du cycle menstruel, la production d' strog nes et de progest rone est principalement sous le contr le d'abord de la LH puis, en cas de grossesse, sous le contr le de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG). La gonadotrophine chorionique humaine est une glycoprot ine placentaire presque identique la LH ; ses actions sont m di es par les r cepteurs de la LH. Chez l'homme, la FSH est le principal r gulateur de la spermatogen se, tandis que la LH est le principal stimulant de la synth se de la testost rone dans les cellules de Leydig. La FSH aide maintenir des concentrations lev es d'androg nes locaux proximit du d veloppement du sperme en stimulant la production de prot ines de liaison aux androg nes dans les cellules de Sertoli. La FSH stimule galement la conversion par les cellules de Sertoli de la testost rone en strog ne qui est galement n cessaire la spermatogen se. La FSH, la LH et l'hCG sont disponibles sous plusieurs formes pharmaceutiques. Ils sont utilis s dans les tats d'infertilit pour stimuler la spermatogen se chez les hommes et pour induire le d veloppement des follicules et l'ovulation chez les femmes. Leur utilisation clinique la plus courante est pour la stimulation ovarienne contr l e qui est la pierre angulaire des technologies de procr ation assist e telles que la f condation in vitro (FIV, voir ci-dessous). Les trois hormones - FSH, LH et hCG - sont des h t rodim res qui partagent une sous-unit identique en plus d'une sous-unit distincte qui conf re une sp cificit de r cepteur. Les sous-unit s de l'hCG et de la LH sont presque identiques, et ces deux hormones sont utilis es de mani re interchangeable. Toutes les pr parations de gonadotrophines sont administr es par injection sous-cutan e ou intramusculaire, g n ralement quotidiennement. Les demi-vies varient selon la pr paration et la voie d'injection de 10 40 heures. A. Gonadotrophines humaines de la m nopause Le premier produit commercial base de gonadotrophine contenant la fois de la FSH et de la LH a t extrait de l'urine de femmes m nopaus es. Cet extrait purifi de FSH et de LH est connu sous le nom de m notropines, ou gonadotrophines m nopausiques humaines (hMG). D s le d but des ann es 1960, ces pr parations ont t utilis es pour la stimulation du d veloppement folliculaire chez la femme. Les techniques d'extraction pr coce taient tr s rudimentaires, n cessitant environ 30 L d'urine pour fabriquer suffisamment de hMG n cessaire pour un seul cycle de traitement. Ces pr parations initiales taient galement contamin es par d'autres prot ines ; moins de 5 % des prot ines pr sentes taient bioactives. Le rapport de bioactivit FSH/LH de ces pr parations pr coces tait de 1:1. Au fur et mesure que la puret s'am liorait, il tait n cessaire d'ajouter de l'hCG afin de maintenir ce rapport de bioactivit . B. FSH (Follicle stimulating hormone) Trois formes de FSH purifi e sont disponibles. L'urofollitropine, galement connue sous le nom d'uFSH, est une pr paration purifi e de FSH humaine extraite de l'urine des femmes m nopaus es. Pratiquement toute l'activit de la LH a t limin e par une forme de chromatographie d'immuno-affinit qui utilise des anticorps anti-hCG. L'urofollitropine a t retir e du march am ricain en 2015. Deux formes recombinantes de FSH (rFSH) sont galement disponibles : la follitropine alfa et la follitropine b ta. Les s quences d'acides amin s de ces deux produits sont identiques celles de la FSH humaine. Ils diff rent les uns des autres et de l'urofollitropine dans la composition des cha nes lat rales glucidiques. Les pr parations de rFSH ont une demi-vie plus courte que les pr parations d riv es de l'urine humaine, mais stimulent la s cr tion d' strog nes au moins aussi efficacement et, dans certaines tudes, plus efficacement. Par rapport l'urine gonadotrophines d riv es, les pr parations de rFSH ont peu de contamination prot ique, beaucoup moins de variabilit d'un lot l'autre et peuvent provoquer moins de r action tissulaire locale. Les pr parations de rFSH sont consid rablement plus ch res. C. Gonadotrophine B La lutropine alfa, la premi re et la seule forme recombinante de LH humaine, a t introduite aux t |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ats-Unis en 2004 mais retir e en 2012. Lorsqu'il est administr par injection sous-cutan e, il a une demi-vie d'environ 10 heures. L'utilisation de Lutropin n'a t approuv e qu'en association avec la follitropine alfa pour stimuler le d veloppement folliculaire chez les femmes hypogonadotropes hypogonadiques st riles pr sentant un d ficit profond en LH (<1,2 UI/L). La lutropine alfa avec la follitropine alfa peut galement tre b n fique dans certains sous-groupes de femmes normogonadotropes (par exemple, celles qui ont une r ponse inad quate une follitropine alfa ant rieure en monoth rapie). Il n'a pas t approuv pour une utilisation avec les autres pr parations de FSH ou pour l'induction de l'ovulation. D. Gonadotrophine chorionique humaine La gonadotrophine chorionique humaine est produite par le placenta humain et excr t e dans l'urine, d'o elle peut tre extraite et purifi e. Il s'agit d'une glycoprot ine constitu e d'une sous-unit de 92 acides amin s pratiquement identique celle de la FSH, de la LH et de la TSH, et d'une sous-unit de 145 acides amin s qui ressemble celle de la LH l'exception de la pr sence d'une s quence carboxyle terminale de 30 acides amin s non pr sente dans la LH. La choriogonadotropine alfa (rhCG) est une forme recombinante de hCG. En raison de sa plus grande coh rence dans l'activit biologique, la rhCG est conditionn e et dos e sur la base du poids plut t que des unit s d'activit . Toutes les autres gonadotrophines, y compris la rFSH, sont conditionn es et dos es sur la base des unit s d'activit . La pr paration d'hCG purifi e partir d'urine humaine et de rhCG peut tre administr e par injection sous-cutan e ou intramusculaire. Les gonadotrophines et l'hCG exercent leurs effets par l'interm diaire des r cepteurs coupl s aux prot ines G. La LH et la FSH ont des effets complexes sur les tissus reproducteurs chez les deux sexes. Chez les femmes, ces effets changent au cours du cycle menstruel en raison d'une interaction complexe entre les effets d pendants de la concentration des gonadotrophines, la diaphonie de la LH, de la FSH et des st ro des gonadiques, et l'influence d'autres hormones ovariennes. Un sch ma coordonn de s cr tion de FSH et de LH pendant le cycle menstruel (voir Figure 40 1) est n cessaire pour le d veloppement normal des follicules, l'ovulation et la grossesse. Au cours des 8 premi res semaines de grossesse, la progest rone et l' strog ne n cessaires au maintien de la grossesse sont produits par le corps jaune de l'ovaire. Pendant les premiers jours apr s l'ovulation, le corps jaune est maintenu par la LH maternelle. Cependant, comme la concentration de LH maternelle diminue en raison de l'augmentation des concentrations de progest rone et d' strog nes, le corps jaune ne continuera fonctionner que si le r le de la LH maternelle est repris par l'hCG produite par les cellules syncytiotrophoblastes dans le placenta. A. Induction d'ovulation Les gonadotrophines sont utilis es pour induire le d veloppement des follicules et l'ovulation chez les femmes pr sentant une anovulation secondaire l'hypogonadisme hypogonadotrope, au syndrome des ovaires polykystiques et d'autres causes. En raison du co t lev des gonadotrophines et de la n cessit d'une surveillance troite pendant leur administration, elles sont g n ralement r serv es aux femmes anovulatoires qui ne r pondent pas d'autres formes de traitement moins compliqu es (par exemple, le clomif ne ; voir chapitre 40). Les gonadotrophines sont galement utilis es pour la stimulation ovarienne contr l e dans les proc dures de technologie de procr ation assist e. Actuellement, un certain nombre de protocoles diff rents utilisent les gonadotrophines dans l'induction de l'ovulation et la stimulation ovulatoire contr l e, et de nouveaux protocoles sont continuellement d velopp s pour am liorer les taux de r ussite et diminuer les deux principaux risques d'induction de l'ovulation : les grossesses multiples et le syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO ; voir ci-dessous). Bien que les d tails diff rent, tous ces protocoles sont bas s sur la physiologie complexe qui sous-tend un cycle menstruel normal. Comme un cycle menstruel, la stimulation ovulatoire contr l e est discut e en relation avec un cycle qui commence le premier jour d'un saignement menstruel (Figure 37 3). Peu de temps apr s le premier jour (g n ralement le jour 2), les injections quotidiennes avec l'une des pr parations de FSH (hMG, urofollitropine ou rFSH) sont commenc es et poursuivies pendant environ 8 12 jours. Chez les femmes atteintes d'hypogonadisme hypogonadotrope, le d veloppement folliculaire n cessite un traitement associant FSH et LH, car ces femmes ne produisent pas le niveau basal de LH n cessaire au d veloppement folliculaire normal. La dose et la dur e du traitement par gonadotrophine sont bas es sur la r ponse mesur e par la concentration s rique d' stradiol et par l' valuation chographique du follicul |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e ovarien FIGURE 37 3 Stimulation ovarienne contr l e en pr paration d'une technologie de procr ation assist e telle que la f condation in vitro. Phase folliculaire : Le d veloppement folliculaire est stimul par des injections de gonadotrophines qui commencent environ 2 jours apr s le d but des r gles. Lorsque les follicules sont pr ts, comme valu par mesure chographique de la taille des follicules, la maturation finale des ovocytes est induite par une injection d'hCG. Phase lut ale : Peu de temps apr s, les ovocytes sont r cup r s et f cond s in vitro. La phase lut ale du receveur est soutenue par des injections de progest rone. Pour pr venir une pouss e pr matur e d'hormone lut inisante, la s cr tion endog ne de LH est inhib e par un agoniste de la GnRH ou un antagoniste de la GnRH. Dans la plupart des protocoles, l'agoniste de la GnRH est d marr au milieu du cycle lut al pr c dent. . Lorsque des gonadotrophines exog nes sont utilis es pour stimuler le d veloppement des follicules, il existe un risque d'augmentation endog ne pr matur e de la LH en raison de l'augmentation rapide des taux s riques d' stradiol. Pour viter cela, les gonadotrophines sont presque toujours administr es en association avec un m dicament qui bloque les effets de la GnRH endog ne, soit l'administration continue d'un agoniste de la GnRH, qui r gule la baisse les r cepteurs de la GnRH, soit un antagoniste des r cepteurs de la GnRH (voir ci-dessous et la figure 37 3). Lorsqu'une maturation folliculaire appropri e s'est produite, les injections de gonadotrophine et d'agoniste de la GnRH ou d'antagoniste de la GnRH sont interrompues et l'hCG (3 300-10 000 UI) est administr e par voie sous-cutan e pour induire la maturation folliculaire finale et, dans les protocoles d'induction de l'ovulation, l'ovulation. L'administration d'hCG est suivie par des rapports sexuels chronom tr s ou une ins mination intra-ut rine dans l'induction de l'ovulation et par la r cup ration des ovocytes dans les proc dures de technologie de procr ation assist e. tant donn que l'utilisation d'agonistes ou d'antagonistes de la GnRH pendant la phase folliculaire de l'induction de l'ovulation supprime la production endog ne de LH, il est important de fournir un soutien hormonal exog ne de la phase lut ale. Dans les essais cliniques, la progest rone exog ne, l'hCG ou une combinaison des deux ont t efficaces pour fournir un soutien lut al ad quat. Cependant, la progest rone est pr f r e pour le soutien lut al car l'hCG comporte un risque plus lev de SHO chez les patients pr sentant une r ponse folliculaire lev e aux gonadotrophines. B. Infertilit chez l'homme La plupart des signes et sympt mes de l'hypogonadisme chez les hommes (par exemple, pubert retard e, r tention des caract ristiques sexuelles secondaires pr pub res apr s la pubert ) peuvent tre trait s de mani re ad quate avec des androg nes exog nes ; cependant, le traitement de l'infertilit chez les hommes hypogonadiques n cessite l'activit de la LH et de la FSH. Pendant de nombreuses ann es, le traitement conventionnel a consist en un traitement initial pendant 8 12 semaines avec des injections de 1 000 2 500 UI d'hCG plusieurs fois par semaine. Apr s la phase initiale, l'hMG est inject e une dose de 75 150 unit s trois fois par semaine. Chez les hommes atteints d'hypogonadisme hypogonadique, il faut en moyenne 4 6 mois d'un tel traitement pour que les spermatozo des apparaissent dans l' jaculat chez jusqu' 90 % des patients, mais souvent pas des niveaux normaux. M me si la grossesse ne se produit pas spontan ment, le nombre de spermatozo des est souvent suffisant pour que la grossesse puisse tre r alis e par ins mination avec le sperme de la patiente (ins mination intra-ut rine) ou l'aide d'une technique de procr ation assist e telle que la f condation in vitro avec ou sans injection intracytoplasmique de spermatozo des (ICSI), dans laquelle un seul spermatozo de est inject directement dans un ovocyte mature qui a t r cup r apr s stimulation ovarienne contr l e d'une partenaire f minine. Avec l'av nement de l'ICSI, le seuil minimum de spermatogen se requis pour la grossesse est consid rablement abaiss . C. V tuste La gonadotrophine chorionique est approuv e pour le traitement de la cryptorchidie pr pub re. Les gar ons pr pub res ont t trait s avec des injections intramusculaires d'hCG pendant 2 6 semaines. Cependant, cette utilisation clinique n'est plus prise en charge car l'efficacit long terme du traitement hormonal de la cryptorchidie (~20%) est beaucoup plus faible que l'efficacit long terme du traitement chirurgical (>95%), et en raison des pr occupations selon lesquelles le traitement de la petite enfance avec le traitement hCG a un impact n gatif sur les cellules germinales en plus d'augmenter le risque de pubert pr coce. Aux tats-Unis, la gonadotrophine chorionique a une bo te noire mettant en garde contre son utilisation pour la perte de p |
Pharmacologie fondamentale et clinique | oids. L'utilisation de l'hCG plus une restriction calorique s v re pour la perte de poids a t popularis e par une publication dans les ann es 1950 affirmant que l'hCG mobilise s lectivement les r serves de graisse corporelle. Cette pratique se poursuit aujourd'hui, malgr une pr pond rance de preuves scientifiques ult rieures provenant d'essais contr l s par placebo selon lesquelles l'hCG ne procure aucun avantage de perte de poids au-del de la perte de poids associ e une restriction calorique s v re seule. Chez les femmes trait es par gonadotrophines et hCG, les deux complications les plus graves sont le SHO et les grossesses multiples. La stimulation de l'ovaire pendant l'induction de l'ovulation conduit souvent une hypertrophie ovarienne non compliqu e qui se r sout g n ralement spontan ment. Cependant, le SHO peut survenir et peut tre associ une hypertrophie ovarienne, une d pl tion intravasculaire, une ascite, un dysfonctionnement h patique, un d me pulmonaire, un d s quilibre lectrolytique et des v nements thromboemboliques. Bien que le SHO soit souvent auto-limit , avec une r solution spontan e en quelques jours, une maladie grave peut n cessiter une hospitalisation et des soins intensifs. Le d clenchement de la maturation finale des ovocytes avec l'hCG comporte le risque d'induire un SHO. Les agonistes de la GnRH induisent galement cette maturation finale des ovocytes en favorisant la lib ration des stocks de gonadotrophines endog nes de l'hypophyse et peuvent tre utilis s comme alternative l'hCG. L'utilisation du d clencheur agoniste de la GnRH r duit consid rablement le risque de SHO, en raison de la courte demi-vie de la pouss e de LH endog ne induite par l'agoniste de la GnRH. La probabilit de grossesses multiples est consid rablement augment e lorsque l'induction de l'ovulation et les technologies de procr ation assist e sont utilis es. Dans l'induction de l'ovulation, le risque de grossesse multiple est estim 5-10 %, alors que le pourcentage de grossesses multiples dans la population g n rale est plus proche de 1 %. Les grossesses multiples comportent un risque accru de complications, telles que le diab te gestationnel, la pr clampsie et le travail pr matur . Pour les proc dures de f condation in vitro, le risque de grossesse multiple est principalement d termin par le nombre d'embryons transf r s la receveuse. Une forte tendance au cours des derni res ann es a t de transf rer des embryons uniques. Les autres effets ind sirables signal s du traitement par gonadotrophines sont les maux de t te, la d pression, l' d me, la pubert pr coce et (rarement) la production d'anticorps contre l'hCG. Chez les hommes trait s par gonadotrophines, le risque de gyn comastie est directement corr l au taux de testost rone produit en r ponse au traitement. L'hormone de lib ration des gonadotrophines est s cr t e par les neurones de l'hypothalamus. Il se d place travers le plexus porte veineux hypothalamo-hypophysaire jusqu' l'hypophyse ant rieure, o il se lie aux r cepteurs coupl s la prot ine G sur les membranes plasmatiques des gonadotrophes. La s cr tion pulsatile de GnRH est n cessaire pour stimuler les gonadotrophes produire et lib rer de la LH et de la FSH. L'administration non pulsatile prolong e de GnRH ou d'analogues de la GnRH inhibe la lib ration de FSH et de LH par l'hypophyse chez les femmes et les hommes, entra nant un hypogonadisme hypogonadotrope. Les agonistes de la GnRH sont utilis s pour induire une suppression gonadique chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate ou chez les enfants ayant une pubert pr coce centrale. Ils sont galement utilis s chez les femmes qui subissent des proc dures de technologie de procr ation assist e ou qui ont un probl me gyn cologique qui b n ficie de la suppression ovarienne. A. Structure La GnRH est un d capeptide pr sent chez tous les mammif res. La gonador line est un sel d'ac tate de GnRH humaine synth tique. La substitution d'acides amin s en position 6 ou le remplacement de la glycine-amide C-terminale produit des agonistes synth tiques. Les deux modifications les rendent plus puissants et plus durables que la GnRH native et FSH/LH-RF De tels analogues de la GnRH comprennent la gos r line, la bus r line, l'histr line, le leuprolide, la nafar line et la triptor line. B. Pharmacocin tique La gonador line peut tre administr e par voie intraveineuse ou sous-cutan e. D'autres agonistes de la GnRH peuvent tre administr s par voie sous-cutan e, intramusculaire, par pulv risation nasale (nafar line) ou sous forme d'implant sous-cutan . La demi-vie de la gonador line intraveineuse est de 4 minutes et les demi-vies des analogues de la GnRH sous-cutan e et intranasale sont d'environ 3 heures. La dur e des utilisations cliniques des agonistes de la GnRH varie de quelques jours pour une stimulation ovarienne contr l e un certain nombre d'ann es pour le traitement du cancer de la prostate m tastatiqu |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e. Par cons quent, les pr parations ont t d velopp es avec une gamme de dur es d'action allant de plusieurs heures (pour une administration quotidienne) 1, 4, 6 ou 12 mois (formes de d p t). Les actions physiologiques de la GnRH pr sentent des relations dose-r ponse complexes qui changent radicalement de la p riode f tale la fin de la pubert . Cela n'est pas surprenant compte tenu du r le complexe que joue la GnRH dans la reproduction normale, en particulier dans la reproduction f minine. La lib ration pulsatile de GnRH se produit et est responsable de la stimulation de la production de LH et de FSH pendant la p riode f tale et n onatale. Par la suite, partir de l' ge de 2 ans jusqu'au d but de la pubert , la s cr tion de GnRH diminue et l'hypophyse pr sente simultan ment une tr s faible sensibilit la GnRH. Juste avant la pubert , une augmentation de la fr quence et de l'amplitude de la lib ration de la GnRH se produit, puis, au d but de la pubert , la sensibilit hypophysaire la GnRH augmente, ce qui est d en partie l'effet de l'augmentation des concentrations de st ro des gonadiques. Chez les femmes, il faut g n ralement plusieurs mois un an apr s le d but de la pubert pour que le syst me hypothalamo-hypophysaire produise une pouss e de LH et une ovulation. la fin de la pubert , le syst me est bien tabli de sorte que les cycles menstruels se d roulent des intervalles relativement constants. L'amplitude et la fr quence des impulsions de GnRH varient r guli rement tout au long du cycle menstruel, les amplitudes les plus lev es se produisant pendant la phase lut ale et la fr quence la plus lev e se produisant la fin de la phase folliculaire. Les fr quences d'impulsion plus basses favorisent la s cr tion de FSH, tandis que les fr quences d'impulsion plus lev es favorisent la s cr tion de LH. Les st ro des gonadiques ainsi que les hormones peptidiques activine, inhibine et follistatine ont des effets modulateurs complexes sur la r ponse des gonadotrophines la GnRH. Dans l'utilisation pharmacologique de la GnRH et de ses analogues, l'administration intraveineuse pulsatile de gonador line toutes les 1 4 heures stimule la s cr tion de FSH et de LH. L'administration continue de gonador line ou de ses analogues action plus longue produit une r ponse biphasique. Au cours des 7 10 premiers jours, un effet agoniste entra ne une augmentation des concentrations d'hormones gonadiques chez les hommes et les femmes ; cette phase initiale est appel e pouss e. Apr s cette p riode, la pr sence continue de GnRH entra ne une action inhibitrice qui se manifeste par une baisse de la concentration de gonadotrophines et de st ro des gonadiques (c'est- -dire un tat hypogonadotrope hypogonadique). L'action inhibitrice est due une combinaison de r gulation n gative des r cepteurs et de changements dans les voies de signalisation activ es par la GnRH. Les agonistes de la GnRH sont parfois utilis s pour stimuler la production de gonadotrophines. Ils sont beaucoup plus couramment utilis s pour la suppression de la lib ration de gonadotrophines. A. Stimulation, Infertilit f minine - l' re actuelle de la disponibilit g n ralis e des gonadotrophines et de la technologie de procr ation assist e, l'utilisation de l'administration pulsatile de GnRH pour traiter l'infertilit est rare. Bien que la GnRH pulsatile soit moins susceptible que les gonadotrophines de provoquer des grossesses multiples et un SHO, les inconv nients et les co ts associ s l'utilisation continue d'une pompe intraveineuse et les difficult s obtenir la GnRH native (gonador line) sont des obstacles la GnRH pulsatile. Lorsque cette approche est utilis e, une pompe programmable portable aliment e par batterie et une tubulure intraveineuse d livrent des impulsions de gonador line toutes les 90 minutes. La gonador line ou un analogue agoniste de la GnRH peut tre utilis pour initier une pouss e de LH et l'ovulation chez les femmes infertiles qui subissent une induction de l'ovulation avec des gonadotrophines. Traditionnellement, l'hCG a t utilis e pour initier l'ovulation dans cette situation. Cependant, il existe des preuves que la gonador line ou un agoniste de la GnRH est moins susceptible que l'hCG de provoquer le SHO. 2. Infertilit masculine - Il est possible d'utiliser la gonador line pulsatile pour traiter l'infertilit chez les hommes atteints d'hypogonadisme hypogonadotrope hypothalamique. Une pompe portable perfuse la gonador line par voie intraveineuse toutes les 90 minutes. Les taux s riques de testost rone et les analyses de sperme doivent tre effectu s r guli rement. Au moins 3 6 mois de perfusions pulsatiles sont n cessaires avant de voir un nombre important de spermatozo des. Comme d crit ci-dessus, le traitement de l'hypogonadisme hypogonadotrope est plus souvent effectu avec l'hCG et l'hMG ou leurs quivalents recombinants. 3. Diagnostic de la r activit de la LH - La GnRH peut tre utile pour |
Pharmacologie fondamentale et clinique | d terminer si un retard de pubert chez un adolescent hypogonadotrope est d un retard constitutionnel ou un hypogonadisme hypogonadotrope. La r ponse de la LH (mais pas la r ponse de la FSH) une dose unique de GnRH peut faire la distinction entre ces deux conditions ; cependant, il peut y avoir un chevauchement individuel significatif dans la r ponse de la LH entre les deux groupes. Les taux s riques de LH sont mesur s avant et plusieurs reprises apr s un bolus intraveineux ou sous-cutan de GnRH. Une augmentation de la LH s rique avec un pic sup rieur 5 8 mUI/mL sugg re un statut pubertaire pr coce. Une r ponse alt r e de la LH sugg re un hypogonadisme hypogonadotrope d une maladie hypophysaire ou hypothalamique, mais n'exclut pas un retard constitutionnel de la pubert . B. Suppression de la production de gonadotrophine 1. Stimulation ovarienne contr l e - Dans la stimulation ovarienne contr l e qui fournit plusieurs ovocytes matures pour les technologies de procr ation assist e telles que la f condation in vitro, il est essentiel de supprimer une pouss e endog ne de LH qui pourrait d clencher pr matur ment l'ovulation. Cette suppression est le plus souvent obtenue par des injections sous-cutan es quotidiennes de leuprolide ou des applications nasales quotidiennes de nafar line. Pour le leuprolide, le traitement est g n ralement initi avec 1 mg par jour pendant environ 10 jours jusqu' ce que des saignements menstruels se produisent. ce stade, la dose est r duite 0,5 mg par jour jusqu' ce que l'hCG soit administr e (Figure 37 3). Pour la nafar line, la posologie initiale est g n ralement de 400 mcg deux fois par jour, qui est r duite 200 mcg en cas de saignement menstruel. 2. Endom triose - L'endom triose est d finie comme la pr sence d'un endom tre sensible aux strog nes l'ext rieur de l'ut rus qui entra ne des douleurs abdominales cycliques chez les femmes pr m nopaus es. La douleur de l'endom triose est souvent r duite en supprimant l'exposition aux changements cycliques des concentrations d' strog nes et de progest rone qui font partie du cycle menstruel. La suppression ovarienne induite par un traitement continu avec un agoniste de la GnRH r duit consid rablement les concentrations d' strog nes et de progest rone et pr vient les changements cycliques. La dur e de traitement pr f r e avec un agoniste de la GnRH est limit e 6 mois car la suppression ovarienne au-del de cette p riode peut entra ner une diminution de la densit min rale osseuse. Lorsque le soulagement de la douleur du traitement par un agoniste de la GnRH soutient la poursuite du traitement pendant plus de 6 mois, l'ajout d'un traitement d'appoint ( strog nes ou progestatifs) r duit ou limine la perte min rale osseuse induite par l'agoniste de la GnRH et procure un soulagement symptomatique sans r duire l'efficacit du soulagement de la douleur. Le leuprolide et la gos r line sont administr s sous forme de pr parations de d p t qui fournissent 1 ou 3 mois d'activit agoniste continue de la GnRH. La nafar line est administr e deux fois par jour par pulv risation nasale une dose de 0,2 mg par pulv risation. 3. L iomyomes ut rins (fibromes ut rins) - Les l iomyomes ut rins sont des tumeurs b nignes, sensibles aux strog nes, des muscles lisses de l'ut rus qui peuvent provoquer une m norragie, avec une an mie et des douleurs pelviennes associ es. Le traitement pendant 3 6 mois avec un agoniste de la GnRH r duit la taille des fibromes et, lorsqu'il est combin avec du fer suppl mentaire, am liore l'an mie. Les effets des agonistes de la GnRH sont temporaires, avec une croissance r currente progressive des l iomyomes la taille pr c dente dans les mois qui suivent l'arr t du traitement. Les agonistes de la GnRH ont t largement utilis s pour le traitement pr op ratoire des l iomyomes ut rins, la fois pour la myomectomie et l'hyst rectomie. Il a t d montr que les agonistes de la GnRH am liorent les param tres h matologiques, raccourcissent l'hospitalisation et diminuent la perte de sang, la dur e de l'op ration et la douleur postop ratoire lorsqu'ils sont administr s pendant 3 mois avant l'op ration. 4. Cancer de la prostate - Le traitement par privation d'hydrog ne est le traitement m dical principal du cancer de la prostate. La th rapie anti-androg ne combin e un agoniste continu de la GnRH et un antagoniste des r cepteurs androg nes est aussi efficace que la castration chirurgicale pour r duire les concentrations et les effets de la testost rone s rique. Le leuprolide, la gos r line, l'histr line, la bus r line et la triptor line sont approuv s pour cette indication. La formulation pr f r e est l'une des formes de d p t action prolong e qui fournissent 1, 3, 4, 6 ou 12 mois de traitement m dicamenteux actif. Au cours des 7 10 premiers jours de la th rapie analogue la GnRH, les taux s riques de testost rone augmentent en raison de l'action agoniste du m dicament ; cela peut pr cipiter la |
Pharmacologie fondamentale et clinique | douleur chez les patients atteints de m tastases osseuses, ainsi que la croissance tumorale et les sympt mes neurologiques chez les patients atteints de m tastases vert brales. Il peut galement aggraver temporairement les sympt mes d'obstruction urinaire. De telles pouss es tumorales peuvent g n ralement tre vit es avec l'administration concomitante d'un antagoniste des r cepteurs aux androg nes (flutamide, bicalutamide ou nilutamide) (voir chapitre 40). En environ 2 semaines, les taux s riques de testost rone tombent dans la plage hypogonadique. 5. Pubert pr coce centrale - L'administration continue d'un agoniste de la GnRH est indiqu e pour le traitement de la pubert pr coce centrale (apparition de caract ristiques sexuelles secondaires avant 7 8 ans chez les filles ou 9 ans chez les gar ons). Avant de commencer un traitement par un agoniste de la GnRH, il faut confirmer la pubert pr coce centrale en d montrant une r ponse gonadotrope pubertaire la GnRH ou une dose test d'un analogue de la GnRH. Le traitement est g n ralement indiqu chez un enfant dont la taille finale serait autrement consid rablement compromise (comme en t moigne un ge osseux significativement avanc ) ou chez lequel le d veloppement pr coce des caract ristiques sexuelles secondaires pubertaires ou des r gles provoque une d tresse motionnelle importante. Alors que la pubert pr coce centrale est le plus souvent idiopathique, il est important d'exclure la pathologie du syst me nerveux central avec l'imagerie IRM de la r gion hypothalamo-hypophysaire. Le traitement est le plus souvent effectu avec une injection de d p t intramusculaire d'ac tate de leuprolide tous les mois ou tous les trois mois ou avec un implant d'ac tate d'histr line une fois par an. Des sch mas sous-cutan s quotidiens et plusieurs sch mas de pulv risation nasale quotidiens d'agonistes de la GnRH sont galement disponibles, mais ne sont pas recommand s en raison d'une mauvaise observance. Le traitement par un agoniste de la GnRH est g n ralement poursuivi suffisamment longtemps pour optimiser la taille adulte et permettre un d veloppement pubertaire concomitant avec celui de ses pairs. En r gle g n rale, le traitement est poursuivi jusqu' l' ge de 11 ans chez les femmes et jusqu' l' ge de 12 ans chez les hommes. 6. Autre - La suppression gonadique fournie par le traitement agoniste continu de la GnRH est utilis e dans la prise en charge du cancer avanc du sein et de l'ovaire. En outre, des directives de pratique clinique r cemment publi es recommandent l'utilisation d'une administration continue d'agonistes de la GnRH chez les adolescents transgenres pubertaires pr coces pour bloquer la pubert endog ne avant le traitement ult rieur avec des hormones gonadiques transgenres. La gonador line peut causer des maux de t te, des tourdissements, des naus es et des bouff es vasomotrices. Le gonflement local se produit souvent Injection par voie sous-cutan e. Une dermatite d'hypersensibilit g n ralis e est survenue apr s une administration sous-cutan e long terme. Les r actions d'hypersensibilit aigu s rares comprennent le bronchospasme et l'anaphylaxie. Une apoplexie hypophysaire soudaine et une c cit ont t rapport es apr s l'administration de GnRH un patient atteint d'une tumeur hypophysaire s cr tion gonadotrope. Le traitement continu des femmes avec un analogue de la GnRH (leuprolide, nafar line, gos r line) provoque les sympt mes typiques de la m nopause, qui comprennent des bouff es de chaleur, des sueurs et des maux de t te. Une d pression, une diminution de la libido, une douleur g n ralis e, une s cheresse vaginale et une atrophie mammaire peuvent galement survenir. Des kystes ovariens peuvent se d velopper au cours du premier mois de traitement en raison de son effet de pouss e sur la s cr tion de gonadotrophines et se r sorber g n ralement apr s 6 semaines suppl mentaires. Une r duction de la densit min rale osseuse et de l'ost oporose peut survenir lors d'une utilisation prolong e. Les patients doivent donc tre surveill s par densitom trie osseuse avant de r p ter le traitement. Selon l'affection trait e par l'agoniste de la GnRH, il peut tre possible d'am liorer les signes et sympt mes de l' tat hypoestrog nique sans perdre son efficacit clinique en rajoutant une petite dose d'un progestatif seul ou en combinaison avec une faible dose d'un strog ne. Les contre-indications l'utilisation des agonistes de la GnRH chez la femme comprennent la grossesse et l'allaitement. Chez les hommes trait s par l'administration continue d'agonistes de la GnRH, les effets ind sirables comprennent les bouff es de chaleur et les sueurs, l' d me, la gyn comastie, la diminution de la libido, la diminution de l'h matocrite, la r duction de la densit osseuse, l'asth nie et les r actions au site d'injection. Le traitement analogue de la GnRH chez les enfants est g n ralement bien tol r . Cependant, une exacerbation temporaire de la pubert pr |
Pharmacologie fondamentale et clinique | coce peut survenir au cours des premi res semaines de traitement. Le vaporisateur nasal de nafar line peut causer ou aggraver la sinusite. Quatre d capeptides synth tiques qui fonctionnent comme des antagonistes comp titifs des r cepteurs GnRH sont disponibles pour une utilisation clinique. Le ganir lix, le c tror lix, l'abarelix et le d gar lix inhibent la s cr tion de FSH et de LH de mani re dose-d pendante. Le ganir lix et le c tror lix sont approuv s pour une utilisation dans les proc dures de stimulation ovarienne contr l e, tandis que le d gar lix et l'abar lix sont approuv s pour les hommes atteints d'un cancer de la prostate avanc . Le ganir lix et le c tror lix sont absorb s rapidement apr s l'injection sous-cutan e. L'administration de 0,25 mg par jour maintient l'antagonisme de la GnRH. Alternativement, une dose unique de 3,0 mg de c tror lix supprime la s cr tion de LH pendant 96 heures. Le traitement par Degarelix est initi avec 240 mg administr s en deux injections sous-cutan es. La dose d'entretien consiste en une injection sous-cutan e de 80 mg tous les 28 jours. A. Suppression de la production de gonadotrophine Les antagonistes de la GnRH sont approuv s pour pr venir la pouss e de LH lors d'une stimulation ovarienne contr l e. Ils offrent plusieurs avantages par rapport un traitement continu avec un agoniste de la GnRH. Parce que les antagonistes de la GnRH produisent un effet antagoniste imm diat, leur utilisation peut tre retard e jusqu'au jour 6 8 du cycle de f condation in vitro (Figure 37 3), et donc la dur e d'administration est plus courte. Ils semblent galement avoir un effet moins suppressif sur la r ponse ovarienne la stimulation gonadotrophine, ce qui permet une diminution de la dur e totale et de la dose de gonadotrophine. D'autre part, parce que leurs effets antagonistes s'inversent plus rapidement apr s leur arr t, l'adh sion au sch ma th rapeutique est essentielle. Les antagonistes produisent une suppression plus compl te de la s cr tion de LH que les agonistes. La suppression de la LH peut nuire au d veloppement folliculaire lorsque la forme recombinante ou purifi e de la FSH est utilis e au cours d'un cycle de f condation in vitro. Les essais cliniques ont montr un taux de grossesse l g rement inf rieur dans les cycles de f condation in vitro utilisant un traitement par antagoniste de la GnRH par rapport aux cycles utilisant un traitement par agoniste de la GnRH. B. Cancer de la prostate avanc : Degarelix et abarelix sont approuv s pour le traitement du cancer de la prostate avanc symptomatique. Ces antagonistes de la GnRH r duisent les concentrations de gonadotrophines et d'androg nes plus rapidement que les agonistes de la GnRH et vitent la pouss e de testost rone observ e avec le traitement par agoniste de la GnRH. Lorsqu'ils sont utilis s pour une stimulation ovarienne contr l e, le ganir lix et le c tror lix sont bien tol r s. Les effets ind sirables les plus courants sont les naus es et les maux de t te. Pendant le traitement des hommes atteints d'un cancer de la prostate, le d gar lix a provoqu des r actions au site d'injection et une augmentation des enzymes h patiques. Comme un traitement continu avec un agoniste de la GnRH, le d gar lix et l'abar lix entra nent des signes et des sympt mes de privation d'androg nes, notamment des bouff es de chaleur et une prise de poids. La prolactine est une hormone peptidique 198-amino-acide produite dans l'hypophyse ant rieure. Sa structure ressemble celle de GH. La prolactine est la principale hormone responsable de l'allaitement. La production de lait est stimul e par la prolactine lorsque des taux circulants appropri s d' strog nes, de progestatifs, de corticost ro des et d'insuline sont pr sents. Une carence en prolactine - qui peut survenir dans de rares tats de carence hypophysaire - se manifeste par un manque de lactation. Aucune pr paration de prolactine n'est disponible pour une utilisation chez les patients d ficients en prolactine. Dans la section du p doncule hypophysaire la suite d'une intervention chirurgicale ou d'un traumatisme cr nien, d'une compression du p doncule due une masse de sellar ou de rares cas de destruction hypothalamique, les taux de prolactine peuvent tre lev s en raison d'une alt ration du transport de la dopamine (hormone inhibitrice de la prolactine) vers l'hypophyse. Beaucoup plus fr quemment, la prolactine est lev e la suite d'ad nomes s cr tant de la prolactine. De plus, un certain nombre de m dicaments augmentent les taux de prolactine. Il s'agit notamment des m dicaments antipsychotiques et de motilit gastro-intestinale qui sont des antagonistes connus des r cepteurs de la dopamine, des strog nes et des opiac s. L'hyperprolactin mie provoque l'hypogonadisme, qui se manifeste par l'infertilit , l'oligom norrh e ou l'am norrh e et la galactorrh e chez les femmes pr m nopaus es, et par la perte de libido, la dysfonction rectile et l'infertilit chez les |
Pharmacologie fondamentale et clinique | hommes. Dans le cas de tumeurs de grande taille (macroad nomes), il peut tre associ des sympt mes d'une masse hypophysaire, y compris des modifications visuelles dues la compression des nerfs optiques. L'hypogonadisme et l'infertilit associ s l'hyperprolactin mie r sultent de l'inhibition de la lib ration de GnRH. Pour les patients atteints d'hyperprolactin mie symptomatique, l'inhibition de la s cr tion de prolactine peut tre obtenue avec des agonistes dopaminergiques, qui agissent dans l'hypophyse pour inhiber la lib ration de prolactine. Les ad nomes qui s cr tent un exc s de prolactine conservent g n ralement la sensibilit l'inhibition par la dopamine pr sent e par les lactotrophes hypophysaires normaux, les cellules s cr tant de la prolactine. La bromocriptine et la cabergoline sont des d riv s de l'ergot de seigle (voir chapitres 16 et 28) ayant une forte affinit pour les r cepteurs D2 de la dopamine. Le quinagolide, un m dicament approuv en Europe, est un agent non-ergot ayant une affinit similaire pour les r cepteurs D2. La structure chimique et les caract ristiques pharmacocin tiques des alcalo des de l'ergot de seigle sont pr sent es au chapitre 16. Les agonistes dopaminergiques suppriment tr s efficacement la lib ration de prolactine chez les patients atteints d'hyperprolactin mie et la lib ration de GH est r duite chez les patients atteints d'acrom galie, mais pas aussi efficacement. La bromocriptine a galement t utilis e dans la maladie de Parkinson pour am liorer la fonction motrice et r duire les besoins en l vodopa (voir chapitre 28). Des agonistes D2 non agonistes plus r cents utilis s dans la maladie de Parkinson (pramipexole et ropinirole ; voir chapitre 28) ont t signal s comme interf rant avec la lactation, mais leur utilisation dans l'hyperprolactin mie n'est pas approuv e. Tous les agonistes de la dopamine disponibles sont actifs sous forme de pr parations orales, et tous sont limin s par le m tabolisme. Ils peuvent galement tre absorb s par voie syst mique apr s l'insertion vaginale de comprim s pour viter les naus es dues l'administration orale. La cabergoline, avec une demi-vie d'environ 65 heures, a la plus longue dur e d'action. Le quinagolide a une demi-vie d'environ 20 heures, tandis que la demi-vie de la bromocriptine est d'environ 7 heures. Apr s l'administration vaginale, les taux s riques atteignent leur maximum plus lentement. A. Hyperprolactin mie Un agoniste de la dopamine est le traitement de premi re intention standard de l'hyperprolactin mie. Ces m dicaments r duisent les tumeurs hypophysaires s cr tant de la prolactine, abaissent les taux de prolactine circulante et r tablissent l'ovulation chez environ 70 % des femmes atteintes de microad nomes et 30 % des femmes atteintes de macroad nomes (figure 37-4). La cabergoline est initi e 0,25 mg deux fois par semaine par voie orale ou vaginale. Il peut tre augment progressivement, selon les d terminations de la prolactine s rique, jusqu' un maximum de 1 mg deux fois par semaine. La bromocriptine est g n ralement prise quotidiennement apr s le repas du soir la dose initiale de 1,25 mg ; la dose est ensuite augment e comme tol r . La plupart des patients ont besoin de 2,5 7,5 mg par jour. Formulations orales de bromocriptine action prolong e (Parlodel SrO) et les formulations intramusculaires (Parlodel LAR) sont disponibles en dehors des tats-Unis. B. Allaitement physiologique Les agonistes de la dopamine ont t utilis s dans le pass pour pr venir l'engorgement du sein lorsque l'allaitement n' tait pas souhait . Leur utilisation cette fin a t d conseill e en raison de leur toxicit (voir Toxicit et contre-indications). C. Acrom galie Un agoniste de la dopamine seul ou en combinaison avec une chirurgie hypophysaire, une radioth rapie ou une administration d'octr otide peut tre utilis Un traitement par agoniste dopaminergique au cours des premi res semaines de grossesse 0 2 4 6 8 1012141618202224 Les semaines de traitement par cabergoline n'ont pas t associ es un risque accru d'avortement spontan ou de malformations cong nitales. Bien qu'il y ait eu une plus longue exp rience avec l'innocuit de la bromocriptine au d but de la grossesse, il y a de plus en plus de preuves que la cabergoline est galement sans danger chez les femmes atteintes de macroad nomes qui doivent continuer un agoniste de la dopamine pendant la grossesse. Chez les patientes pr sentant de petits ad nomes hypophysaires, le traitement par agoniste dopaminergique est interrompu d s la conception car la croissance des microad nomes pendant la grossesse est rare. Les patientes pr sentant de tr s gros ad nomes doivent tre vigilantes quant la progression de la tumeur et n cessitent souvent un agoniste dopaminergique tout au long de la grossesse. De rares cas d'accident vasculaire c r bral ou de thrombose coronarienne ont t signal s chez des femmes post-partum prenant de la bromocriptine pour sup |
Pharmacologie fondamentale et clinique | primer l'allaitement post-partum. Les deux hormones hypophysaires post rieures - vasopressine et ocytocine - sont synth tis es dans les corps cellulaires neuronaux de l'hypothalamus et transport es par leurs axones vers l'hypophyse post rieure, o elles sont stock es puis lib r es dans la circulation. Chacun a limit mais % de patients FIGURE 37 4 R sultats d'un essai clinique sur la cabergoline chez des femmes souffrant d'hyperprolactin mie et d'anovulation. R : La ligne en pointill s indique la limite sup rieure des concentrations s riques normales de prolactine. B : Le succ s complet a t d fini comme une grossesse ou au moins deux r gles cons cutives avec des signes d'ovulation au moins une fois. Le succ s partiel tait de deux cycles menstruels sans preuve d'ovulation ou d'un seul cycle ovulatoire. Les raisons les plus courantes de se retirer de l'essai taient les naus es, les maux de t te, les tourdissements, les douleurs abdominales et la fatigue. (Adapt de Webster J et al : A comparison of cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic amenorrhea. N Engl J Med 1994 ;331:904.) pour traiter l'acrom galie. Les doses requises sont plus lev es que celles utilis es pour traiter l'hyperprolactin mie. Par exemple, les patients atteints d'acrom galie ont besoin de 20 30 mg/j de bromocriptine et r pondent rarement de mani re ad quate la bromocriptine seule, moins que la tumeur hypophysaire ne s cr te de la prolactine ainsi que de la GH. Les agonistes de la dopamine peuvent provoquer des naus es, des maux de t te, des tourdissements, une hypotension orthostatique et de la fatigue. Des manifestations psychiatriques surviennent occasionnellement, m me des doses plus faibles, et peuvent prendre des mois se r sorber. L' rythrom lalgie est rare. Des doses lev es de pr parations d riv es de l'ergot de seigle peuvent provoquer un vasospasme p riph rique induit par le froid. Des infiltrats pulmonaires se sont produits avec un traitement chronique forte dose. Le traitement par cabergoline fortes doses pour la maladie de Parkinson est associ un risque plus lev de cardiopathie valvulaire, mais probablement pas la dose plus faible utilis e pour l'hyperprolactin mie. La cabergoline semble causer des naus es moins souvent que la bromocriptine. L'administration vaginale peut r duire les naus es, mais peut provoquer une irritation locale. utilisations cliniques importantes. L'ocytocine est une hormone peptidique s cr t e par l'hypophyse post rieure. L'ocytocine stimule les contractions musculaires de l'ut rus et les contractions myo pith liales du sein. ELLE EST AINSI PR SENTE et la d ch ance du lait. Au cours de la seconde moiti de la grossesse, le muscle lisse ut rin montre une augmentation de l'expression des r cepteurs de l'ocytocine et devient de plus en plus sensible l'action stimulante de l'ocytocine endog ne. A. Structure L'ocytocine est un peptide 9-amino-acide avec une r ticulation intrapeptidique disulfure (Figure 37 5). Sa s quence d'acides amin s diff re de celle de la vasopressine aux positions 3 et 8. B. absorption, distribution, m tabolisme et excr tion L'ocytocine est administr e par voie intraveineuse pour l'initiation et l'augmentation du travail. Il peut galement tre administr par voie intramusculaire pour contr ler les saignements post-partum. L'ocytocine n'est pas li e aux prot ines plasmatiques et est rapidement limin e par les reins et le foie, avec une demi-vie circulante de 5 minutes. L'ocytocine agit par l'interm diaire des r cepteurs coupl s la prot ine G et du syst me de deuxi me messager phosphoinositide-calcium pour contracter le muscle lisse ut rin. L'ocytocine stimule galement la lib ration de FIGURE 37 5 Hormones hypophysaires post rieures et desmopressine. (Adapt , avec permission, de Ganong WF : Review of Medical Physiology, 21st ed. McGrawHill. Copyright The McGraw-Hill Companies, Inc.) prostaglandines et leucotri nes qui augmentent la contraction ut rine. petites doses, l'ocytocine augmente la fois la fr quence et la force des contractions ut rines. des doses plus lev es, il produit une contraction soutenue. L'ocytocine provoque galement la contraction des cellules myo pith liales entourant les alv oles mammaires, ce qui entra ne une d perdition de lait. Sans contraction induite par l'ocytocine, l'allaitement normal ne peut pas se produire. des concentrations lev es, l'ocytocine a une faible activit antidiur tique et pressive en raison de l'activation des r cepteurs de la vasopressine. L'ocytocine est utilis e pour induire le travail pour les affections n cessitant un accouchement vaginal acc l r telles que le diab te maternel non contr l , l'aggravation de la pr clampsie, l'infection intra-ut rine ou la rupture des membranes apr s 34 semaines de gestation. Il est galement utilis pour augmenter le travail prolong . L'ocytocine peut galement tre utilis e dans la p riode post-partum imm diate pour |
Pharmacologie fondamentale et clinique | arr ter les saignements vaginaux dus l'atonie ut rine. Avant l'accouchement, l'ocytocine est g n ralement administr e par voie intraveineuse via une pompe perfusion avec une surveillance f tale et maternelle appropri e. Pour l'induction du travail, un d bit de perfusion initial de 0,5 2 mU/min est augment toutes les 30 60 minutes jusqu' ce qu'un sch ma de contraction physiologique soit tabli. Le d bit de perfusion maximal est de 20 mU/min. Pour les saignements ut rins post-partum, 10 40 unit s sont ajout es 1 L de dextrose 5 %, et le d bit de perfusion est titr pour contr ler l'atonie ut rine. Alternativement, 10 unit s d'ocytocine peuvent tre administr es par injection intramusculaire. Pendant la p riode antepartum, l'ocytocine induit des contractions ut rines qui r duisent de fa on transitoire le flux sanguin placentaire vers le f tus. Le test de provocation l'ocytocine mesure la r ponse de la fr quence cardiaque f tale une perfusion standardis e d'ocytocine et fournit des informations sur la r serve circulatoire placentaire. Une r ponse anormale, consid r e comme une d c l ration tardive de la fr quence cardiaque f tale, indique une hypoxie f tale et peut justifier une c sarienne imm diate. Lorsque l'ocytocine est utilis e judicieusement, une toxicit grave est rare. La toxicit qui se produit est due soit une stimulation excessive des contractions ut rines, soit une activation involontaire des r cepteurs de la vasopressine. Une stimulation excessive des contractions ut rines avant l'accouchement peut provoquer une d tresse f tale, une rupture placentaire ou une rupture ut rine. Ces complications peuvent tre d tect es pr cocement au moyen d'une surveillance f tale standard. Des concentrations lev es d'ocytocine avec activation des r cepteurs de la vasopressine peuvent provoquer une r tention hydrique excessive, ou intoxication par l'eau, entra nant une hyponatr mie, une insuffisance cardiaque, des convulsions et la mort. Les injections bolus d'ocytocine peuvent provoquer une hypotension. Pour viter l'hypotension, l'ocytocine est administr e par voie intraveineuse sous forme de solutions dilu es une vitesse contr l e. Les contre-indications l'ocytocine comprennent la d tresse f tale, la mauvaise pr sentation f tale, la rupture placentaire et d'autres pr dispositions la rupture ut rine, y compris une chirurgie ut rine tendue ant rieure. L'atosiban est un antagoniste du r cepteur de l'ocytocine qui a t approuv en dehors des tats-Unis comme traitement (tocolyse) du travail pr matur . L'atosiban est une forme modifi e d'ocytocine administr e par perfusion intraveineuse pendant 2 48 heures. Dans un petit nombre d'essais cliniques publi s, l'atosiban semble tre aussi efficace que les tocolytiques agonistes des -adr nocepteurs et produire moins d'effets ind sirables. En 1998, cependant, la FDA a d cid de ne pas approuver l'atosiban en raison de pr occupations concernant l'efficacit et l'innocuit . ADH La vasopressine est une hormone peptidique lib r e par l'hypophyse post rieure en r ponse l'augmentation de la tonicit plasmatique ou la baisse de la pression art rielle. Il poss de des propri t s antidiur tiques et vasopresseurs. Une carence en cette hormone entra ne un diab te insipide (voir galement les chapitres 15 et 17). A. Structure La vasopressine est un nonapeptide avec un cycle 6-amino-acide et une cha ne lat rale 3-amino-acide. Le r sidu en position 8 est l'arginine chez l'homme et chez la plupart des autres mammif res l'exception des porcs et des esp ces apparent es, dont la vasopressine contient de la lysine en position 8 (Figure 37 5). L'ac tate de desmopressine (DDAVP, 1-d samino-8-d-arginine vasopressine) est un analogue synth tique action prolong e de la vasopressine avec une activit pressive minimale et un rapport antidiur tique-presseur 4000 fois sup rieur celui de la vasopressine. La desmopressine est modifi e en position 1 et contient un acide d-amin en position 8. Comme la vasopressine et l'ocytocine, la desmopressine a une liaison disulfure entre les positions 1 et 6. B. absorption, distribution, m tabolisme et excr tion La vasopressine est administr e par injection intraveineuse ou intramusculaire. La demi-vie de la vasopressine circulante est d'environ 15 minutes, avec un m tabolisme r nal et h patique via la r duction de la liaison disulfure et le clivage peptidique. La desmopressine peut tre administr e par voie intraveineuse, sous-cutan e, intranasale ou orale. La demi-vie de la desmopressine circulante est de 1,5 2,5 heures. La desmopressine nasale est disponible en pulv risation dose unitaire qui d livre 10 mcg par pulv risation ; elle est galement disponible avec un tube nasal calibr qui peut tre utilis pour d livrer une dose plus pr cise. La biodisponibilit nasale de la desmopressine est de 3-4 %, tandis que la biodisponibilit orale est inf rieure 1 %. La vasopressine active deux sous-types de r ce |
Pharmacologie fondamentale et clinique | pteurs coupl s aux prot ines G (voir chapitre 17). Les r cepteurs V1 se trouvent sur les cellules musculaires lisses vasculaires et m dient la vasoconstriction via la prot ine de couplage Gq et la phospholipase C. Les r cepteurs V2 se trouvent sur les cellules des tubules r naux et r duisent la diur se en augmentant la perm abilit l'eau et la r sorption de l'eau dans les tubules collecteurs via Gs et l'ad nylyl cyclase. Les r cepteurs extrar naux de type V2 r gulent la lib ration du facteur VIII de coagulation et du facteur de von Willebrand, ce qui augmente l'agr gation plaquettaire. La vasopressine et la desmopressine sont des traitements de choix pour le diab te insipide hypophysaire. La posologie de la desmopressine est de 10 40 mcg (0,1-0,4 mL) en deux trois doses fractionn es sous forme de spray nasal ou, sous forme de comprim oral, de 0,1-0,2 mg deux trois fois par jour. La posologie par injection est de 1 4 mcg (0,25 1 ml) toutes les 12 24 heures, au besoin, en cas de polyurie, de polydipsie ou d'hypernatr mie. Th rapie la desmopressine au coucher, par voie intranasale ou par voie orale, am liore l' nur sie nocturne en diminuant la production d'urine nocturne. La perfusion de vasopressine est efficace dans certains cas de saignements variqueux sophagiens et de saignements diverticulaires coliques. La vasopressine haute dose en injection bolus intraveineuse de 40 unit s peut tre administr e pour remplacer l' pin phrine dans le protocole de r animation Advanced Cardiovascular Life Support (ACLS) pour un arr t sans pouls. La desmopressine est galement utilis e pour le traitement de la coagulopathie dans l'h mophilie A et la maladie de von Willebrand (voir chapitre 34). Des maux de t te, des naus es, des crampes abdominales, de l'agitation et des r actions allergiques se produisent rarement. Un surdosage peut entra ner une hyponatr mie et des convulsions. La vasopressine (mais pas la desmopressine) peut provoquer une vasoconstriction et doit tre utilis e avec prudence chez les patients atteints de coronaropathie. L'insufflation nasale de desmopressine peut tre moins efficace en cas de congestion nasale. Un groupe d'antagonistes non peptidiques des r cepteurs de la vasopressine a t tudi pour une utilisation chez les patients atteints d'hyponatr mie ou d'insuffisance cardiaque aigu , souvent associ e des concentrations lev es de vasopressine. Le conivaptan a une affinit lev e pour les r cepteurs V1a et V2. Le tolvaptan a une affinit 30 fois plus lev e pour V2 que pour les r cepteurs V1. Dans plusieurs essais cliniques, les deux agents ont favoris l'excr tion d'eau libre, soulag les sympt mes et r duit les signes objectifs d'hyponatr mie et d'insuffisance cardiaque. Le conivaptan, administr par voie intraveineuse, et le tolvaptan, administr par voie orale, sont approuv s par la FDA pour le traitement de l'hyponatr mie. La dur e du traitement par tolvaptan est limit e 30 jours en raison du risque d'h patotoxicit , y compris d'insuffisance h patique potentiellement mortelle. Plusieurs autres antagonistes non s lectifs des r cepteurs de la vasopressine non peptidiques sont l' tude pour ces conditions (voir le chapitre 15). Sous-classe, M canisme d'action des m dicaments Effets Applications cliniques Pharmacocin tique, Toxicit s, Interactions Inhibe la production de r cepteurs GH et, dans une moindre mesure, l'acrom galie de la TSH, du glucagon, de l'insuline et de la gastrine et plusieurs autres tumeurs s cr tant des hormones contr le aigu des saignements dus aux varices sophagiennes par injection SC ou IV formulation action prolong e par injection IM mensuelle Toxicit : troubles gastro-intestinaux, calculs biliaires, bradycardie, probl mes de conduction cardiaque Lanr otide : similaire l'octr otide ; disponible sous forme de formulation action prolong e pour l'acrom galie Hormone folliculostimulante (FSH) FollitropinalfaActivatesFSHreceptorsMimicseffectsofendogenousFSHControlledovarianstimulation inferti lityduetohypogonadotropichypogonadisminmenSCinjection Toxicity : Ovarianhyperstimulationsyndromeandmultiplepregnanciesinwomen gynecomastiainmen headache,depr ession,edemainbothsexes Follitropine b ta : Un produit recombinant avec la m me s quence peptidique que la follitropine alfa mais qui diff re par ses cha nes lat rales glucidiques Urofollitropine : FSH humaine purifi e partir de l'urine des femmes m nopaus es M notropines (hMG) : extrait de l'urine des femmes m nopaus es ; contient la fois des GONADOTROPHINES d'activit FSH et LH : ANALOGUES de L'HORMONE LUT INISANTE (LH) Choriogonadotropine alfa : forme recombinante de hCG Lutropine : forme recombinante de LH humaine M notropines (hMG) : Extrait de l'urine des femmes m nopaus es qui contient la fois de la FSH et de la LH ANTAGONISTES DU RECEPTEUR DE L'HORMONE LIBERATRICE DE LA GONADOTROPINE GanirelixBlocksGnRHreceptorsReducesendogenousproductionofLHandFSHPreventionofpremat |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ureLHsurg eduringcontrolledovarianstimulationSCinjection Toxicity : Nausea,headache Desmopressin Relative selective vasopressin V2 receptor agonist Acts in the kidney collecting duct cells to decrease the excretion of water acts on extrarenal V2 receptors to increase factor VIII and von Willebrand factor Pituitary diabetes insipidus Oral, IV, SC ou intranasal Toxicit : Troubles gastro-intestinaux, maux de t te, hyponatr mie, r actions allergiques Vasopressine : disponible pour le traitement du diab te insipide et parfois utilis e pour contr ler les saignements dus aux varices sophagiennes Conivaptan antagoniste des r cepteurs de la vasopressine V1a et V2 Tolvaptan : similaire mais plus s lectif pour les r cepteurs de la vasopressine V2 ; administration orale ; traitement limit 30 jours en raison du risque d'h patotoxicit 1Voir les tableaux 37 2 et 37 3 pour des r sum s des utilisations cliniques des hormones hypothalamiques et hypophysaires rarement utilis es non d crites dans ce tableau. NOM G N RIQUE DISPONIBLE EN tant qu'AGONISTES ET ANTAGONISTES DU FACTEUR DE CROISSANCE Ac tate de lanr otide Somatuline Depot Mecasermin Increlex Octreotide acetate Generic, Sandostatin, Sandostatin LAR Depot Pegvisomant Somavert Somatropin Genotropin, Humatrope, Norditropin, Nutropin, Omnitrope, Saizen, Serostim, Tev-tropin, Zorbtive GONADOTROPIN AGONISTS & ANTAGONISTS Abarelix Plenaxis * Cetrorelix acetate Cetrotide Choriogonadotropin alfa (rhCG) Ovidrel Chorionic gonadotropin (hCG) Generic, Profasi, Pregnyl Degarelix Firmagon Follitropin alfa (rFSH) Gonal-f Follitropin beta (rFSH) Follistim Ganirelix acetate Antagon Gonadorelin hydrochloride (GnRH) Factrel Goserelin acetate Zoladex Histrelin acetate Supprelin LA, Vantas Urofollitropin Bravelle*, Fertinex * PROLACTIN ANTAGONISTS (DOPAMIN AGONISTS) Cabergoline Generic, Dostine oxytococin AS NOM G N RIQUE Leuprolide Generic, Eligardon, Lutropin alfa (rLH) Menverlin Men (hMM) Menotropin Triplafurlin, Trexlarestar, Trestar, Trepto Parelin Parestar, Costrestar, Costotrope, Costropin, Costropin, Costropyl Vaptropin Prospotropstrin, Spotropster, Spotropster, Spotrops, Spotropster, Spotropster, Spotrops, Spotrops, Spotropster, Spotropstropstropstropstrin. Abramovici A, Cantu J, Jenkins SM : th rapie tocolytique pour le travail pr matur aigu. |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||Obstet Gynecol Clin North Am 2012;39:77.|||UNTRANSLATED_CONTENT_END||| Al-Inany HG et al : Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology. Cochrane Database Syst Rev 2011 ;(5) :CD001750. Beall SA, DeCherney A : Histoire et d fis entourant la stimulation ovarienne dans le traitement de l'infertilit . Fertil Steril 2012 ;97:795. Caldwell PH, Deshpande AV, Von Gontard A : Gestion de l' nur sie nocturne. BMJ 2013 ;347 :f6259. Carel JC et al : D claration de consensus sur l'utilisation des analogues de l'hormone de lib ration des gonadotrophines chez les enfants. Pediatrics 2009 ;123:752. Carel JC et al : Long-term mortality after recombinant growth hormone treatment for isolated growth hormone deficiency or childhood short stature : Preliminary report of the French SAGhE study. J Clin Endocrinol Metab. Collett-Solberg PF et al : The role of recombinant human insulin-like growth factor-I in treatment children with short stature. J Clin Endocrinol Metab. Dong Q, Rosenthal SM : Troubles endocriniens de l'hypothalamus et de l'hypophyse. In : Swaiman KF, Ashwal S, Ferriero DM ( diteurs) : Pediatric Neurology, 5th ed. Mosby, Inc. Elsevier Inc. Dreicer R et al : Nouvelles donn es, nouveaux paradigmes pour le traitement des patients atteints de cancer de la prostate- VI : Nouvelles approches hormonoth rapeutiques. Urology 2011 ;78(5 Suppl) :S494. Gabe SG et al : Obstetrics : Normal and Problem Pregnancies, 6th ed. National Research Council of Canada Monograph Publishing Program, NRC Research Press; 1999. Han TS, Bouloux PM : Quel est le traitement optimal pour les jeunes hommes atteints d'hypogonadisme hypogonadotrope ? Clin Endocrinol 2010 ;72:731. Hodson EM, Willis NS, Craig JC : Hormone de croissance pour les enfants atteints d'insuffisance r nale chronique. Cochrane Database Syst Rev 2012 ;(2) :CD003264. Katznelson L et al : American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly 2011 update. Endo Pract 2011 ;s4:1. Lanning NJ, Carter-Su C : R cents progr s dans la signalisation de l'hormone de croissance. Rev Endocr Metab Disord 2006 ;7:225. Melmed S et al ( diteurs) : Williams Textbook of Endocrinology, 13e d. Elsevier. Papatsonis DN et al : Traitement d'entretien avec des antagonistes de l'ocytocine pour inhiber la naissance pr matur e apr s un travail pr matur menac . Cochrane Database Syst Rev 2013 ;(10) :CD005938. Penson D et al : Efficacit des th rapies hormonales et chirurgicales pour la cryptorchidie : une revue syst matique. Pediatrics 2013 ;131 :e1897. |
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Pharmacologie fondamentale et clinique | t le d veloppement, la temp rature corporelle et les niveaux d' nergie. Ces hormones contiennent 59 % et 65 % (respectivement) d'iode en tant que partie essentielle de la mol cule. La calcitonine, le deuxi me type d'hormone thyro dienne, est importante dans la r gulation du m tabolisme du calcium et est discut e au chapitre 42. L'apport quotidien recommand en iodure (I ) chez l'adulte est de 150 mcg (200 mcg pendant la grossesse et l'allaitement et jusqu' 250 mcg pour les enfants). * Ce chapitre est d di au Dr Francis S. Greenspan, co-auteur, mentor, coll gue et ami qui manquera cruellement ses nombreux coll gues et ses patients pour sa gentillesse, sa g n rosit et ses soins sp cialis s en tant que chef de la clinique thyro dienne de l'UCSF. Dans ce chapitre, le terme iode d signe toutes les formes de l' l ment ; le terme iodure d signe uniquement la forme ionique, I L'iodure, ing r partir d'aliments, d'eau ou de m dicaments, est rapidement absorb et p n tre dans un r servoir de liquide extracellulaire. La glande thyro de pr l ve environ 75 mcg par jour de ce pool pour la synth se hormonale, et le reste est excr t dans l'urine. Si l'apport en iodure est augment , l'absorption fractionn e d'iode par la thyro de est diminu e. Biosynth se des hormones thyro diennes Une fois absorb par la glande thyro de, l'iodure subit une s rie de r actions enzymatiques qui l'incorporent dans l'hormone thyro dienne active (Figure 38 1). La premi re tape est le transport de l'iodure dans la glande thyro de par une prot ine intrins que de la membrane basale des cellules folliculaires appel e symporteur sodium/iodure (NIS). Cela peut tre inhib par de fortes doses d'iodures ainsi que par des anions (par exemple, thiocyanate (SCN ), pertechn tate (TcO4 ) et perchlorate (CIO4 ). Au niveau de la membrane cellulaire apicale, une seconde enzyme de transport I appel e pendrine contr le le flux d'iodure travers la membrane. La pendrine se trouve galement dans la cochl e de l'oreille interne. Si la pendrine est d ficiente ou absente (mutation SLC26A4), un syndrome h r ditaire de goitre et de surdit , appel syndrome de Pendred (SDP), s'ensuit. Au niveau apical I Prot olyseI MIT-DIT-T3-T4 Transport PeroxydaseOrganisation Glande thyro de Thyroglobuline Tissus p riph riques T4, T3 Iodures sanguins -Iodures, thioamides SCN T4, T3 Radiocontraste, -bloqueurs, corticost ro des, amiodarone FIGURE 38 1 Biosynth se des hormones thyro diennes. Les sites d'action de divers m dicaments qui interf rent avec la biosynth se des hormones thyro diennes sont pr sent s. membrane cellulaire, l'iodure est oxyd par la peroxydase thyro dienne (TPO) en iode, forme sous laquelle il iodate rapidement les r sidus de tyrosine au sein de la mol cule de thyroglobuline pour former la monoiodotyrosine (mit) et la diiodotyrosine (DIT). Ce processus s'appelle l'organisation de l'iodure. La peroxydase thyro dienne est bloqu e de mani re transitoire par des niveaux lev s d'iodure intrathyro dien et bloqu e de mani re plus persistante par les m dicaments base de thioamide. L'expression g nique de la TPO est stimul e par l'hormone stimulant la thyro de (TSH). Deux mol cules de DIT se combinent au sein de la mol cule de thyroglobuline pour former la l-thyroxine (T4). Une mol cule de MIT et une mol cule de DIT se combinent pour former T3. En plus de la thyroglobuline, d'autres prot ines dans la glande peuvent tre iod es, mais ces iodoprot ines n'ont pas d'activit hormonale. La thyroxine, la T3, le mit et le DIT sont lib r s de la thyroglobuline par exocytose et prot olyse de la thyroglobuline la bordure collo dale apicale. Le MIT et le DIT sont ensuite d siod s dans la glande, et l'iode est r utilis . Ce processus de prot olyse est galement bloqu par des niveaux lev s d'iodure intrathyro dien. Le rapport de T4 T3 dans la thyroglobuline est d'environ 5:1, de sorte que la majeure partie de l'hormone lib r e est la thyroxine. Quatre-vingts pour cent de la T3 circulant dans le sang provient du m tabolisme p riph rique de la thyroxine et le reste de la s cr tion thyro dienne directe (voir ci-dessous, figure 38 2). Transport des hormones thyro diennes La thyroxine et la T3 dans le plasma sont li es de mani re r versible aux prot ines, principalement la globuline liant la thyroxine (TBG). Seulement environ 0,04 % de la T4 totale et 0,4 % de la T3 existent sous forme libre (sous forme FT4 et FT3). De nombreux tats physiologiques et pathologiques et m dicaments affectent la T4, la T3 et le transport thyro dien. Cependant, les niveaux r els d'hormones libres restent g n ralement normaux, refl tant le contr le par r troaction. M tabolisme p riph rique des hormones thyro diennes La principale voie du m tabolisme p riph rique de la thyroxine est la d iodation par trois enzymes 5 d iodinases (D1, D2, D3). La d iodation de la T4 peut se produire par monodiodation de l'anneau externe, produisant de la 3,5,3 triiodoth |
Pharmacologie fondamentale et clinique | yronine (T3), qui est trois quatre fois plus puissante que la T4. L'enzyme D1 est responsable d'environ 24 % de la T3 circulante tandis que 64 % de la T3 p riph rique est g n r e par la D2, qui r gule galement les niveaux de T3 dans le cerveau et l'hypophyse. La d iodation D3 produit de la 3,3 ,5 -triiodothyronine m taboliquement inactive (T3 inverse [rT3]) (Figure 38 2). Les faibles taux s riques de T3 et de rT3 chez les individus normaux sont dus aux clairances m taboliques lev es de ces deux compos s. Les m dicaments tels que l'amiodarone, les produits de contraste iod s, les -bloquants et les corticost ro des, ainsi que les maladies graves ou la famine, inhibent la 5 -d iodinase n cessaire la conversion de T4 en T3, entra nant de faibles taux de T3 et de rT3 lev s dans le s rum. Un polymorphisme dans le g ne D2 peut r duire l'activation de la T3 et alt rer la r ponse hormonale thyro dienne. La pharmacocin tique des hormones thyro diennes est r pertori e dans le tableau 38 1. valuation de la fonction thyro dienne Les tests utilis s pour valuer la fonction thyro dienne sont r pertori s dans le tableau 38 2. FIGURE 38 2 M tabolisme p riph rique de la thyroxine. (Adapt , avec permission, de Gardner DG, Shoback D [ diteurs] : Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology, 8th ed. McGrawHill. Copyright The McGraw-Hill Companies, Inc.) A. Relations thyro de-hypophyse Le contr le de la fonction thyro dienne via la r troaction thyro de-hypophyse est galement discut dans le chapitre 37. Les cellules hypothalamiques s cr tent l'hormone de lib ration de la thyrotropine (TRH) (Figure 38 3). La TRH est s cr t e dans les capillaires du syst me veineux porte hypophysaire, et dans l'hypophyse, la TRH stimule la synth se et la lib ration de thyrotropine (hormone stimulant la thyro de, TSH). La TSH stimule son tour un m canisme m di par l'ad nylyl cyclase dans la cellule thyro dienne pour augmenter la synth se et la lib ration de T4 et T3. T3, la plus active des deux hormones, agit en r troaction n gative dans l'hypophyse pour bloquer l'action de la TSH et dans l'hypothalamus pour TABLEAU 38 1 R sum de la cin tique des hormones thyro diennes. inhiber la synth se et la s cr tion de la TRH. D'autres hormones ou m dicaments peuvent galement affecter la lib ration de TRH ou de TSH. B. - de la thyro de La glande thyro de r gule galement son absorption de l'iodure et la synth se des hormones thyro diennes par des m canismes intrathyro diens ind pendants de la TSH. Ces m canismes sont principalement li s au taux d'iode dans le sang. De fortes doses d'iode inhibent l'organisation de l'iodure (bloc de Wolff-Chaikoff ; voir Figure 38 1). Dans certains tats pathologiques (par exemple, la thyro dite de Hashimoto), cela peut inhiber la synth se des hormones thyro diennes et entra ner une hypothyro die. L'hyperthyro die peut r sulter de la perte du bloc de Wolff-Chaikoff dans individus (par exemple, goitre multinodulaire). C. Maladies de la thyro de Dans la maladie de Graves (voir ci-dessous), les lymphocytes s cr tent un anticorps stimulant les r cepteurs de la TSH (TSH-R Ab [stim]), galement connu sous le nom d'immunoglobuline stimulant la thyro de (STI). Cette immunoglobuline se lie au r cepteur de la TSH et stimule la glande de la m me mani re que la TSH elle-m me. La dur e de son effet, cependant, est beaucoup plus longue que celle de la TSH. Les r cepteurs de la TSH se trouvent galement dans les fibrocytes orbitaux, qui peuvent tre stimul s par des niveaux lev s de TSH-R Ab [stim] et peuvent provoquer une ophtalmopathie. Les formules structurelles de la thyroxine et de la triiodothyronine ainsi que de la triiodothyronine inverse (rT3) sont illustr es la figure 38 2. Toutes ces mol cules naturelles sont des isom res de levo (l). TABLEAU 38 2 Valeurs typiques chez l'adulte pour les tests de la fonction thyro dienne. 1Les r sultats peuvent varier selon les laboratoires. 2L' exception est l'hypothyro die centrale. L'isom re dextro (d) synth tique de la thyroxine, la dextrothyroxine, a environ 4 % de l'activit biologique de l'isom re l, comme en t moigne sa moindre capacit supprimer la s cr tion de TSH et corriger l'hypothyro die. La thyroxine est mieux absorb e dans le duod num et l'il on ; l'absorption est modifi e par des facteurs intraluminaux tels que la nourriture, les m dicaments, l'acidit gastrique et la flore intestinale. La biodisponibilit orale des pr parations actuelles de l- thyroxine est en moyenne de 70 80 % (Tableau 38 1). En revanche, la T3 est presque compl tement absorb e (95 %). L'absorption de T4 et T3 ne semble pas tre affect e par une hypothyro die l g re, mais peut tre alt r e dans le cas d'un myx d me s v re avec il us. Ces facteurs sont importants pour passer de la th rapie orale la th rapie parent rale. Pour une utilisation parent rale, la voie intraveineuse est pr f r e pour les deux hormones. Chez les patients atteints d'hyperthyro die, les claira |
Pharmacologie fondamentale et clinique | nces m taboliques de T4 et T3 sont augment es et les demi-vies diminu es ; l'inverse est vrai chez les patients atteints d'hypothyro die. Les m dicaments qui induisent des enzymes microsomiques h patiques (par exemple, la rifampicine, le ph nobarbital, la carbamaz pine, la ph nyto ne, les inhibiteurs de la tyrosine kinase, les inhibiteurs de la prot ase du VIH) augmentent le m tabolisme de la T4 et de la T3 (tableau 38 3). Malgr ce changement de clairance, la concentration hormonale normale est maintenue chez la majorit des patients euthyro diens en raison de l'hyperfonctionnement compensatoire de la thyro de. Cependant, les patients qui d pendent d'un m dicament de remplacement de la T4 peuvent avoir besoin de doses accrues pour maintenir leur efficacit clinique. Une compensation similaire se produit si les sites de liaison sont modifi s. Si les sites TBG sont augment s par la grossesse, les strog nes ou les contraceptifs oraux, il y a un d placement initial de l'hormone de l' tat libre l' tat li et une diminution de son taux d' limination jusqu' ce que la concentration normale d'hormone libre soit r tablie. Ainsi, la concentration de l'hormone totale et li e augmentera, mais la concentration de l'hormone libre et l' limination l' tat d' quilibre resteront normales. L'inverse se produit lorsque les sites de liaison thyro diens sont diminu s. M canisme d action Un mod le de l'action des hormones thyro diennes est repr sent la figure 38 4, qui montre les formes libres des hormones thyro diennes, T4 et T3, dissoci es des prot ines de liaison la thyro de, p n trant dans la cellule par les transporteurs actifs (par exemple, le transporteur de monocarboxylate 8 [MCT8], MCT10 et le polypeptide transporteur d'anions organiques [OATP1C1]). Les mutations du transporteur peuvent entra ner un syndrome clinique de retard mental, de myopathie et de faibles taux s riques de T4 (syndrome d'Allan-Herndon-Dudley). Dans la cellule, la T4 est convertie en T3 par la 5 -d iodinase, et la T3 p n tre dans le noyau, o la T3 se lie une prot ine sp cifique du r cepteur thyro dien T3, un membre de la famille des oncog nes c-erb. (Cette famille comprend galement les r cepteurs des hormones st ro des et les r cepteurs des vitamines A et D.) Le r cepteur T3 existe sous deux formes, et . Des mutations des g nes et ont t associ es une r sistance g n ralis e aux hormones thyro diennes. Tabagisme et depression les agents environnementaux (par exemple, les biph nyles polychlor s) peuvent galement interf rer avec l'action des r cepteurs. Des concentrations diff rentes de formes de r cepteurs dans diff rents tissus peuvent expliquer les variations de l'effet T3 sur ces tissus. La plupart des effets de la thyro de sur les processus m taboliques semblent tre m di s par l'activation des r cepteurs nucl aires qui conduisent une formation accrue d'ARN et la synth se subs quente de prot ines, par exemple, une formation accrue de Na+/K+-ATPase. Ceci est coh rent avec l'observation selon laquelle l'action de la thyro de se manifeste in vivo avec un d calage de plusieurs heures ou jours apr s son administration. |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||T4,T3|||UNTRANSLATED_CONTENT_END||| FIGURE 38 3 L'axe hypothalamo-hypophyso-thyro dien. Une psychose aigu ou une exposition prolong e au froid peut activer l'axe. L'hormone hypothalamique de lib ration de la thyro de (TRH) stimule la lib ration de l'hormone hypophysaire de stimulation de la thyro de (TSH), tandis que la somatostatine et la dopamine l'inhibent. La TSH stimule la synth se et la lib ration de T4 et de T3 par la thyro de, et ils inhibent leur tour la synth se et la lib ration de TRH et de TSH. De petites quantit s d'iodure sont n cessaires la production d'hormones, mais de grandes quantit s inhibent la production et la lib ration de T3 et de T4. Fl ches pleines, influence stimulante ; fl ches en pointill s, influence inhibitrice. H, hypothalamus ; PA, hypophyse ant rieure. Un grand nombre de r cepteurs d'hormones thyro diennes se trouvent dans les tissus les plus sensibles aux hormones (hypophyse, foie, rein, c ur, muscle squelettique, poumon et intestin), tandis que peu de sites r cepteurs se trouvent dans les tissus non sensibles aux hormones (rate, testicules). Le cerveau, qui n'a pas de r ponse anabolique la T3, contient un nombre interm diaire de r cepteurs. En congruence avec leurs pouvoirs biologiques, l'affinit du site r cepteur pour la T4 est environ dix fois inf rieure celle de la T3. Dans certaines conditions, le nombre de r cepteurs nucl aires peut tre modifi pour pr server l'hom ostasie corporelle. Par exemple, la famine abaisse la fois l'hormone T3 circulante et les r cepteurs T3 cellulaires. Effets des hormones thyro diennes Les hormones thyro diennes sont responsables de la croissance, du d veloppement, de la fonction et de l'entretien optimaux de tous les tissus du corps. Des quantit s excessives ou insuffisantes entra nent |
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