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Pharmacologie fondamentale et clinique | les signes et sympt mes d'hyperthyro die ou d'hypothyro die, respectivement (Tableau 38 4). tant donn que T3 et T4 sont qualitativement similaires, elles peuvent tre consid r es comme une hormone dans la discussion qui suit. L'hormone thyro dienne est essentielle au d veloppement et au fonctionnement des tissus nerveux, squelettiques et reproducteurs. Ses effets d pendent de la synth se des prot ines ainsi que de la potentialisation de la s cr tion et de l'action de l'hormone de croissance. La privation thyro dienne au d but de la vie entra ne un retard mental irr versible et un nanisme, typique du cr tinisme cong nital. Les effets sur la croissance et la calorigen se s'accompagnent d'une influence omnipr sente sur le m tabolisme des m dicaments ainsi que sur les glucides, les graisses, les prot ines et les vitamines. Beaucoup de ces changements d pendent ou sont modifi s par l'activit d'autres hormones. Inversement, les taux de s cr tion et de d gradation de pratiquement toutes les autres hormones, y compris les cat cholamines, le cortisol, les strog nes, la testost rone et l'insuline, sont affect s par l' tat de la thyro de. De nombreuses manifestations de l'hyperactivit thyro dienne ressemblent une hyperactivit du syst me nerveux sympathique (en particulier dans le syst me cardiovasculaire), bien que les taux de cat cholamines n'augmentent pas. Les modifications de l'activit de l'ad nylyl cyclase stimul e par la cat cholamine, mesur es par l'AMPc, sont observ es avec des modifications de l'activit thyro dienne. L'hormone thyro dienne augmente le nombre de r cepteurs et am liore l'amplification du signal du r cepteur . D'autres sympt mes cliniques rappelant une activit excessive de l' pin phrine (et partiellement att nu s par les antagonistes des r cepteurs adr nergiques) comprennent le d calage et la r traction des paupi res, les tremblements, la transpiration excessive, l'anxi t et la nervosit . La constellation d'effets oppos e est observ e dans l'hypothyro die (Tableau 38 4). Voir la section Pr parations disponibles la fin de ce chapitre pour une liste des pr parations disponibles. Ces pr parations peuvent tre synth tiques (l vothyroxine, liothyronine, liotrix) ou d'origine animale (thyro de dess ch e). Les hormones thyro diennes ne sont pas efficaces et peuvent nuire la prise en charge de l'ob sit , des saignements vaginaux anormaux ou de la d pression si les taux d'hormones thyro diennes sont normaux. Une m ta-analyse r cente de la T3 co-administr e avec des antid presseurs a montr certains avantages pour la d pression, mais les r sultats n'ont pas t concluants et une confirmation suppl mentaire de son utilisation optimale est n cessaire. La l vothyroxine synth tique est la pr paration de choix pour le traitement de remplacement et de suppression de la thyro de en raison de sa stabilit , de son uniformit de contenu, de son faible co t, de son manque de prot ines trang res allerg nes, de sa facilit de mesure en laboratoire des taux s riques et de sa longue demi-vie (7 jours), ce qui permet une administration une fois par jour une fois par semaine. De plus, la T4 est convertie en T3 par voie intracellulaire ; ainsi, l'administration de T4 produit la fois des hormones et l'administration de T3 est inutile. Les pr parations g n riques de l vothyroxine offrent une efficacit comparable et sont plus rentables que les pr parations de marque. Il est pr f rable que les patients restent sur une pr paration de l vothyroxine coh rente entre les recharges pour viter les changements de biodisponibilit . Une g lule de marque (Tirosint) a eu une dissolution plus rapide et plus compl te et a t moins affect e par le pH gastrique ou le caf qu'une formulation en comprim . Bien que la liothyronine (T3) soit trois quatre fois plus puissante que la l vothyroxine, elle n'est pas recommand e pour le traitement de substitution de routine en raison de sa demi-vie plus courte (24 heures), n cessitant plusieurs doses quotidiennes et de la difficult surveiller son ad quation TABLEAU 38 3 Effets des m dicaments et fonction thyro dienne. Inhibition de la s cr tion de TRH ou de TSH sans induction de Bexarot ne, dopamine, bromocriptine, cabergoline, l vodopa, corticost ro des, hypothyro die ou hyperthyro die somatostatine, octr otide, metformine, interleukine-6, h ro ne Inhibition de la synth se ou de la lib ration des hormones thyro diennes Iodures (y compris l'amiodarone), lithium, aminoglut thimide, thioamides, thionamide, avec induction de l'hypothyro die (ou occasionnellement inhibiteurs de la tyrosine kinase (par exemple, sunitinib, soraf nib, imatinib), inhibiteurs de la prot ase du VIH hyperthyro die) Alt ration du transport des hormones thyro diennes et des taux s riques totaux de T3 et de T4, mais g n ralement aucune modification de FT4 ou de TSH Augmentation des strog nes TBG, tamoxif ne, raloxif ne, h ro ne, m thadone, mitotane, 5-fluorouracile, perph nazine Diminutio |
Pharmacologie fondamentale et clinique | n des androg nes TBG, des st ro des anabolisants, des glucocortico des, du danazol, de la L-asparaginase, de l'acide nicotinique D placement de la T3 et de la T4 du TBG avec des salicylates transitoires, du fenclof nac, de l'acide m f namique, du furos mide par voie intraveineuse, de l'h parine Alt ration du m tabolisme de la T4 et de la T3 avec des taux s riques modifi s de T3 et de T4, mais pas de taux de TSH ( moins de recevoir un traitement de substitution la thyroxine) Augmentation du m tabolisme h patique, d gradation accrue Nicardipine, ph nyto ne, carbamaz pine, primidone, ph nobarbital, rifampicine, rifabutine, des inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'hormone thyro dienne (par exemple, sunitinib, soraf nib, imatinib), sertraline, remplacement de la qu tiapine par des tests de laboratoire conventionnels. La T3 doit galement tre vit e chez les patients atteints de maladie cardiaque en raison d' l vations significatives des pics et d'un risque accru de cardiotoxicit . Utilisation de l'association dose fixe thyroxine et liothyronine (liotrix) plus co teuse et il n'a pas t d montr que la thyro de dess ch e tait plus efficace que l'administration de T4 seule. Il est pr f rable de r server la T3 la suppression de la TSH court terme. Des recherches sont en cours pour clarifier si la T3 pourrait tre plus appropri e chez les patients pr sentant un polymorphisme du g ne D2 ou chez ceux qui continuent signaler de la fatigue, un gain de poids et une d ficience mentale pendant le traitement par la T4 seule. L'utilisation de pr parations thyro diennes dess ch es plut t que synth tiques n'est jamais justifi e, car les inconv nients de l'antig nicit des prot ines, de l'instabilit des produits, des concentrations hormonales variables et de la difficult surveiller en laboratoire l'emportent largement sur l'avantage d'un co t inf rieur. Des quantit s significatives de T3 trouv es dans certains extraits thyro diens peuvent produire des l vations significatives des niveaux de T3 et de la toxicit . Les doses qui-efficaces exactes n'ont pas t d termin es. Une quivalence approximative de 60 mg (1 g) de thyro de dess ch e 80 100 mcg de l vothyroxine et environ 37,5 mcg de liothyronine a t rapport e. Toute conversion posologique doit tre r valu e en fonction de la r ponse clinique et en laboratoire. La dur e de conservation des pr parations d'hormones synth tiques est d'environ 2 ans, en particulier si elles sont stock es dans des bouteilles sombres pour minimiser la d iodation spontan e. La dur e de conservation de la thyro de dess ch e n'est pas connue avec certitude, mais sa puissance est mieux pr serv e si elle est maintenue au sec. La r duction de l'activit thyro dienne et des effets hormonaux peut tre r alis e par des agents qui interf rent avec la production d'hormones thyro diennes, par des agents qui modifient la r ponse tissulaire aux hormones thyro diennes, ou par destruction glandulaire par radioth rapie ou chirurgie. Les goitrog nes sont des agents qui suppriment la s cr tion de T3 et T4 des niveaux inf rieurs la normale et augmentent ainsi la TSH, ce qui produit son tour une hypertrophie glandulaire (goitre). Les compos s antithyro diens utilis s en clinique comprennent les thioamides, les iodures et l'iode radioactif. FIGURE 38 4 Mod le de l'interaction de T3 avec le r cepteur T3. A : Phase inactive - le dim re du r cepteur T3 non ligand li l' l ment de r ponse hormonale thyro dienne (TRE) avec les cor presseurs agit comme un suppresseur de la transcription g nique. B : Les phases actives T3 et T4 circulent li es aux prot ines de liaison la thyro de (TBP). Les hormones libres sont transport es dans la cellule par un syst me de transport sp cifique. Dans le cytoplasme, la T4 est convertie en T3 par la 5 -d siodinase (5 DI) ; la T3 se d place ensuite dans le noyau. L , il se lie au domaine de liaison au ligand du monom re du r cepteur thyro dien (TR). Cela favorise la perturbation de l'homodim re TR et l'h t rodim risation avec le r cepteur r tino de X (RXR) sur le TRE, le d placement des cor presseurs et la liaison des coactivateurs. Le complexe TR-coactivateur active la transcription des g nes, ce qui entra ne une alt ration de la synth se des prot ines et du ph notype cellulaire. TR-LBD, domaine de liaison au ligand du r cepteur T3 ; TR-DBD, domaine de liaison l'ADN du r cepteur T3 ; RXR-LBD, domaine de liaison au ligand du r cepteur r tino de X ; RXR-DBD, domaine de liaison l'ADN du r cepteur r tino de X ; T3, triiodothyronine ; T4, t traiodothyronine, L-thyroxine. (Adapt , avec permission, de Gardner DG, Shoback D [ diteurs] : Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology, 8th ed. McGrawHill. Copyright The McGraw-Hill Companies, Inc.) m thimazole (autre que l'agranulocytose ou l'h patite). Les structures chimiques de ces compos s sont illustr es la figure 38 5. Les thioamides m thimazole et propylthiouracile sont le principal groupe thiocarbam |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ide est essentiel pour l'activit antithyro dienne. m dicaments pour le traitement de la thyr otoxicose. Au Royaume-Uni, le carbimazole, qui est converti en m thimazole in vivo, est largement utilis . Le m thimazole est environ dix fois plus puissant que le propylthiouracile et est le m dicament de choix chez les adultes et les enfants. Due Le m thimazole est compl tement absorb mais des taux variables. Il est facile une bo te noire de mettre en garde contre une h patite s v re, le propylthiouracile accumul par la glande thyro de et a un volume de distribution doit tre r serv une utilisation au cours du premier trimestre de la grossesse, similaire celui du propylthiouracile. L'excr tion est plus lente qu'avec une temp te thyro dienne pro-in, et chez les personnes pr sentant des r actions ind sirables au pylthiouracile ; 65 70 % d'une dose sont r cup r s dans l'urine en 48 heures. TABLEAU 38 4 Manifestations de thyrotoxicose et d'hypothyro die. 1L' an mie de l'hyperthyro die est g n ralement normochrome et caus e par une augmentation du renouvellement des globules rouges. L'an mie de l'hypothyro die peut tre normochromique, hyperchromique ou hypochromique et peut tre due une diminution du taux de production, une diminution de l'absorption du fer, une diminution de l'absorption de l'acide folique ou une auto-immune An mie addisonienne LDH, d shydrog nase lactique ; ASAT, aspartate aminotransf rase. FIGURE 38 5 Structure des thioamides. La fraction thiocarbamide est de couleur ombr e. En revanche, le propylthiouracile est rapidement absorb , atteignant les concentrations s riques maximales apr s 1 heure. La biodisponibilit de 50 80 % peut tre due une absorption incompl te ou un effet de premier passage important dans le foie. Le volume de distribution se rapproche de l'eau corporelle totale avec accumulation dans la glande thyro de. La majeure partie d'une dose ing r e de propylthiouracile est excr t e par le rein sous forme de glucuronide inactif dans les 24 heures. La courte demi-vie plasmatique de ces agents (1,5 heure pour le propylthiouracile et 6 heures pour le m thimazole) a peu d'influence sur la dur e de l'action antithyro dienne ou l'intervalle posologique car les deux agents sont accumul s par la glande thyro de. Pour le propylthiouracile, il est raisonnable d'administrer le m dicament toutes les 6 8 heures, car une dose unique de 100 mg peut inhiber l'organisation de l'iode de 60 % pendant 7 heures. Comme une dose unique de 30 mg de m thimazole exerce un effet antithyro dien pendant plus de 24 heures, une dose quotidienne unique est efficace dans la prise en charge de l'hyperthyro die l g re s v re. Les deux thioamides traversent la barri re placentaire et sont concentr s par la thyro de f tale, de sorte qu'il faut faire preuve de prudence lors de l'utilisation de ces m dicaments pendant la grossesse. En raison du risque d'hypothyro die f tale, les deux thioamides sont class s dans la cat gorie de grossesse D de la FDA (preuve du risque f tal humain bas e sur les donn es d'effets ind sirables issues de l'exp rience de recherche ou de commercialisation, voir chapitre 59). Parmi les deux, le propylthiouracile est pr f rable au cours du premier trimestre de la grossesse car il est plus fortement li aux prot ines et, par cons quent, traverse moins facilement le placenta. De plus, le m thimazole a t , bien que rarement, associ des malformations cong nitales. Les deux thioamides sont s cr t s de faibles concentrations dans le lait maternel, mais sont consid r s comme s rs pour le nourrisson qui allaite. Les thioamides agissent par de multiples m canismes. L'action majeure est de pr venir la synth se hormonale en inhibant les r actions catalys es par la peroxydase thyro dienne et en bloquant l'organisation de l'iode. De plus, ils bloquent le couplage des iodotyrosines. Ils ne bloquent pas l'absorption d'iodure par la glande. Le propylthiouracile mais pas le m thimazole inhibe galement la d iodation p riph rique de T4 et T3 (Figure 38 1). tant donn que la synth se plut t que la lib ration d'hormones est affect e, l'apparition de ces agents est lente, n cessitant souvent 3 4 semaines avant que les r serves de T4 ne soient puis es. Des effets ind sirables aux thioamides surviennent chez 3 12 % des patients trait s. La plupart des r actions surviennent t t, en particulier les naus es et la d tresse gastro-intestinale. Une alt ration du go t ou de l'odorat peut survenir avec le m thimazole. L'effet ind sirable le plus fr quent est une ruption prurigineuse maculopapuleuse (4-6 %), parfois accompagn e de signes syst miques tels que de la fi vre. Les effets ind sirables rares comprennent une ruption urticarienne, une vascularite, une r action de type lupus, une lymphad nopathie, une hypoprothrombin mie, une dermatite exfoliative, une polys rosite et une arthralgie aigu . Un risque accru d'h patite s v re, entra nant parfois la mort, a t signal avec le |
Pharmacologie fondamentale et clinique | propylthiouracile (avertissement de bo te noire), il doit donc tre vit chez les enfants et les adultes moins qu'aucune autre option ne soit disponible. La jaunisse cholestatique est plus fr quente avec le m thimazole qu'avec le propylthiouracile. Des l vations asymptomatiques des taux de transaminases peuvent galement se produire. La complication la plus dangereuse est l'agranulocytose (nombre de granulocytes < 500 cellules/mm3), un effet ind sirable peu fr quent mais potentiellement mortel. Elle survient chez 0,1-0,5 % des patients prenant des thioamides, mais le risque peut tre augment chez les patients plus g s et g n ralement dans les 90 premiers jours chez ceux recevant plus de 40 mg/j de m thimazole. La r action est g n ralement rapidement r versible lorsque le m dicament est arr t , mais un traitement antibiotique large spectre peut tre n cessaire pour compliquer les infections. Les facteurs stimulant les colonies (par exemple, le G-CSF ; voir le chapitre 33) peuvent acc l rer la r cup ration des granulocytes. La sensibilit crois e entre le propylthiouracile et le m thimazole est d'environ 50 % ; par cons quent, le changement de m dicament chez les patients pr sentant des r actions s v res n'est pas recommand . Les anions monovalents tels que le perchlorate (ClO4 ), le pertechn tate (TcO4 ) et le thiocyanate (SCN ) peuvent bloquer absorption d'iodure par la glande par inhibition comp titive du m canisme de transport de l'iodure. tant donn que ces effets peuvent tre surmont s par de fortes doses d'iodures, leur efficacit est quelque peu impr visible. L'utilisation clinique majeure du perchlorate de potassium est de bloquer la recapture thyro dienne de I chez les patients atteints d'hyperthyro die induite par l'iodure (par exemple, hyperthyro die induite par l'amiodarone). Cependant, le perchlorate de potassium est rarement utilis en clinique car il est associ une an mie aplasique. Avant l'introduction des thioamides dans les ann es 1940, les iodures taient les principaux agents antithyro diens ; aujourd'hui, ils sont rarement utilis s comme traitement unique. Les iodures ont plusieurs actions sur la thyro de. Ils inhibent l'organisation et la lib ration d'hormones et diminuent la taille et la vascularit de la glande hyperplasique. Chez les individus sensibles, les iodures peuvent induire une hyperthyro die (ph nom ne de Jod-Basedow) ou pr cipiter une hypothyro die. Aux doses pharmacologiques (>6 mg/j), l'action majeure des iodures est d'inhiber la lib ration d'hormones, ventuellement par inhibition de la prot olyse de la thyroglobuline. L'am lioration des sympt mes thyr otoxiques se produit rapidement - dans les 2 7 jours - d'o la valeur du traitement l'iodure dans la crise thyro dienne. De plus, les iodures diminuent la vascularit , la taille et la fragilit d'une glande hyperplasique, ce qui rend les m dicaments pr cieux en tant que pr paration pr op ratoire la chirurgie. Utilisation clinique de l'iodure Les inconv nients du traitement l'iodure comprennent une augmentation des r serves intraglandulaires d'iode, ce qui peut retarder le d but du traitement au thioamide ou emp cher l'utilisation du traitement l'iode radioactif pendant plusieurs semaines. Ainsi, les iodures doivent tre initi s apr s le d but du traitement par thioamide et vit s si un traitement par l'iode radioactif semble probable. L'iodure ne doit pas tre utilis seul, car la glande s' chappera du bloc d'iodure dans 2 8 semaines, et son retrait peut provoquer une exacerbation s v re de la thyrotoxicose dans une glande enrichie en iode. L'utilisation chronique d'iodures pendant la grossesse doit tre vit e, car ils traversent le placenta et peuvent provoquer un goitre f tal. En cas d'urgence radiologique impliquant la lib ration d'isotopes radioactifs de l'iode, les effets bloquant la thyro de de l'iodure de potassium peuvent prot ger la glande des dommages ult rieurs s'ils sont administr s avant l'exposition aux rayonnements. Les r actions ind sirables l'iode (iodisme) sont rares et, dans la plupart des cas, r versibles l'arr t du traitement. Ils comprennent une ruption acn iforme (similaire celle du bromisme), des glandes salivaires enfl es, des ulc rations des muqueuses, une conjonctivite, une rhinorrh e, une fi vre m dicamenteuse, un go t m tallique, des troubles de la coagulation et, rarement, des r actions anaphylacto des. 131I est le seul isotope utilis pour le traitement de la thyrotoxicose. (D'autres sont utilis s dans le diagnostic.) Administr par voie orale en solution sous forme de sodium 131I, il est rapidement absorb , concentr par la thyro de et incorpor dans les follicules de stockage. Son effet th rapeutique d pend de l' mission de rayons avec une demi-vie effective de 5 jours et une plage de p n tration de 400 2000 m. Quelques semaines apr s l'administration, la destruction du parenchyme thyro dien est mise en vidence par un gonflement pith lial et |
Pharmacologie fondamentale et clinique | une n crose, une perturbation folliculaire, un d me et une infiltration leucocytaire. Les avantages de l'iode radioactif comprennent une administration facile, l'efficacit , de faibles d penses et l'absence de douleur. Les craintes de dommages g n tiques induits par les radiations, de leuc mie et de n oplasie ne se sont pas concr tis es apr s plus de 50 ans d'exp rience clinique dans le traitement de l'hyperthyro die par l'iode radioactif. L'iode radioactif ne doit pas tre administr aux femmes enceintes ou allaitantes, car il traverse le placenta pour d truire la glande thyro de f tale et il est excr t dans le lait maternel. Les b ta-bloquants sans activit sympathomim tique intrins que (par exemple, le m toprolol, le propranolol, l'at nolol) sont des adjuvants th rapeutiques efficaces dans la gestion de la thyr otoxicose, car bon nombre de ces sympt mes imitent ceux associ s la stimulation sympathique. Le propranolol a t le -bloquant le plus largement tudi et utilis dans le traitement de la thyr otoxicose. Les b ta-bloquants entra nent une am lioration clinique de l'hyperthyro die sympt mes, mais ne modifient g n ralement pas les taux d'hormones thyro diennes. Le propranolol des doses sup rieures 160 mg/j peut galement r duire les niveaux de T3 d'environ 20 % en inhibant la conversion p riph rique de T4 en T3. L'hypothyro die est un syndrome r sultant d'une carence en hormones thyro diennes et se manifeste en grande partie par un ralentissement r versible de toutes les fonctions corporelles (tableau 38 4). Chez les nourrissons et les enfants, il y a un retard frappant de croissance et de d veloppement qui entra ne un nanisme et un retard mental irr versible. L' tiologie et la pathogen se de l'hypothyro die sont d crites dans le tableau 38 5. L'hypothyro die peut survenir avec ou sans hypertrophie thyro dienne (goitre). Le diagnostic biologique d'hypothyro die chez l'adulte est facilement tabli par la combinaison d'un faible taux de thyroxine libre et de taux s riques lev s de TSH (Tableau 38 2). La cause la plus fr quente d'hypothyro die aux tats-Unis l'heure actuelle est probablement la thyro dite de Hashimoto, un trouble immunologique chez les personnes g n tiquement pr dispos es. Dans cette condition, il existe des preuves d'immunit humorale en pr sence d'anticorps antithyro diens et de sensibilisation des lymphocytes aux antig nes thyro diens. Les mutations g n tiques telles que discut es pr c demment et certains m dicaments peuvent galement provoquer une hypothyro die (Tableau 38 5). l'exception de l'hypothyro die caus e par des m dicaments, qui peut tre trait e dans certains cas en supprimant simplement l'agent d presseur, la strat gie g n rale de la th rapie de remplacement est appropri e. La pr paration la plus satisfaisante est la l vothyroxine, administr e sous forme de pr paration de marque ou g n rique. Plusieurs essais ont document que l'association l vothyroxine + liothyronine n'est pas sup rieure la l vothyroxine seule bien que certains patients restent malades sous thyroxine seule. Les variations g n tiques des d iodinases ou des transporteurs d'hormones peuvent expliquer en partie ce manque d'efficacit . Il existe une certaine variabilit dans l'absorption de la thyroxine ; la posologie variera galement en fonction de l' ge et du poids. Les nourrissons et les enfants ont besoin de plus de T4 par kilogramme de poids corporel que les adultes. La posologie moyenne pour un nourrisson de 1 6 mois est de 10 15 mcg/kg par jour, alors que la posologie moyenne pour un adulte est d'environ 1,7 mcg/kg par jour (0,8 mcg/lb par jour ) ou 125 mcg/j. Les personnes g es (>65 ans) peuvent avoir besoin de moins de thyroxine (1,6 mcg/kg par jour ou 0,7 mcg/lb par jour ) pour le remplacement mesure que la masse corporelle diminue. Chez les patients n cessitant un traitement de suppression post-thyro dectomie pour un cancer de la thyro de, la dose quotidienne moyenne de T4 est de 2,2 mcg/kg ou 1 mcg/lb. Des besoins plus lev s en thyroxine ont galement t rapport s chez des patients atteints de maladie coeliaque et de gastrite Helicobacter pylori ; les doses de thyroxine peuvent tre plus faibles apr s le traitement. TABLEAU 38 5 tiologie et pathogen se de l'hypothyro die. 1Iodures, lithium, fluorure, thioamides, acide aminosalicylique, ph nylbutazone, amiodarone, perchlorate, thionamide, thiocyanate, cytokines (interf rons, interleukines), bexarot ne, inhibiteurs de la tyrosine kinase, etc. Voir le tableau 38 3. 2Voir le tableau 38 3 pour la pathogen se sp cifique. tant donn que les interactions avec certains aliments (par exemple, le son, le soja, le caf ) et m dicaments (tableau 38 3) peuvent nuire son absorption, la thyroxine doit tre administr e jeun (par exemple, 60 minutes avant les repas, 4 heures apr s les repas ou au coucher) pour maintenir la TSH dans une plage optimale de 0,5 2,5 mUI/L. Sa longue demi-vie de 7 jours permet une administ |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ration une fois par jour. Les enfants doivent tre surveill s pour une croissance et un d veloppement normaux. La TSH s rique et la thyroxine libre doivent toujours tre mesur es avant un changement de posologie pour viter des alt rations s riques transitoires. Il faut 6 8 semaines apr s le d but d'une dose donn e de thyroxine pour atteindre des niveaux stables dans la circulation sanguine. Ainsi, les changements de posologie doivent tre effectu s lentement. Chez les patients plus jeunes ou ceux pr sentant une maladie tr s l g re, un traitement de remplacement complet peut tre instaur imm diatement. Chez les patients plus g s (>50 ans) sans maladie cardiaque, la l vothyroxine peut tre d marr e une dose de 50 mcg/j. Dans l'hypothyro die de longue date et chez les patients g s atteints d'une maladie cardiaque sous-jacente, il est il est imp ratif de commencer par des doses r duites de l vothyroxine, 12,5-25 mcg/j pendant 2 semaines, avant d'augmenter de 12,5-25 mcg/j toutes les 2 semaines jusqu' l'observation d'une euthyro die ou d'une toxicit m dicamenteuse. Chez les patients cardiaques, le c ur est tr s sensible au niveau de thyroxine circulante, et si une angine de poitrine ou une arythmie cardiaque se d veloppe, il est essentiel d'arr ter ou de r duire imm diatement la dose de thyroxine. La toxicit de la thyroxine est directement li e au taux d'hormones. Chez les enfants, l'agitation, l'insomnie et l'acc l ration de la maturation et de la croissance osseuses peuvent tre des signes de toxicit de la thyroxine. Chez les adultes, une nervosit accrue, une intol rance la chaleur, des pisodes de palpitations et de tachycardie, ou une perte de poids inexpliqu e peuvent tre les sympt mes pr sents. Si ces sympt mes sont pr sents, il est important de surveiller les taux s riques de TSH et de FT4 (tableau 38 2), ce qui d terminera si les sympt mes sont dus un exc s de taux sanguins de thyroxine. Un surtraitement chronique par T4, en particulier chez les patients g s, peut augmenter le risque de fibrillation auriculaire et d'ost oporose acc l r e. Probl mes particuliers dans la prise en charge de l'hypothyro die A. Maladie coronarienne tant donn que le myx d me survient fr quemment chez les personnes g es, il est souvent associ une maladie coronarienne sous-jacente. Dans cette situation, les faibles niveaux d'hormones thyro diennes circulantes prot gent r ellement le c ur contre les demandes croissantes qui pourraient entra ner une angine de poitrine, une fibrillation auriculaire ou un infarctus du myocarde. La correction du myx d me doit tre effectu e avec prudence pour viter de provoquer ces v nements cardiaques. Si une chirurgie de l'art re coronaire est indiqu e, elle doit tre effectu e en premier, avant la correction du myx d me par administration de thyroxine. B. Coma de myxoed me Le coma myxoed me est un tat terminal d'hypothyro die non trait e. Elle est associ e une faiblesse progressive, une stupeur, une hypothermie, une hypoventilation, une hypoglyc mie, une hyponatr mie, une intoxication l'eau, un choc et la mort. Le coma myxoed me est une urgence m dicale. Le patient doit tre trait dans l'unit de soins intensifs, car une intubation trach ale et une ventilation m canique peuvent tre n cessaires. Les maladies associ es telles qu'une infection ou une insuffisance cardiaque doivent tre trait es par un traitement appropri . Il est important de donner toutes les pr parations par voie intraveineuse, car les patients atteints de coma myxoed me absorbent mal les m dicaments provenant d'autres voies. Les liquides intraveineux doivent tre administr s avec prudence pour viter une consommation excessive d'eau. Ces patients ont de grands bassins de sites de liaison T3 et T4 vides qui doivent tre remplis avant qu'il n'y ait suffisamment de thyroxine libre pour affecter le m tabolisme tissulaire. En cons quence, le traitement de choix dans le coma myxoed mateux consiste administrer une dose de charge de l vothyroxine par voie intraveineuse, g n ralement de 300 400 mcg au d part, suivie de 50 100 mcg par jour. La T3 intraveineuse de 5 20 mcg initialement, suivie de 2,5 10 mcg toutes les 8 heures peut galement tre ajout e, mais peut tre plus cardiotoxique et plus difficile surveiller. Des doses plus faibles de T4 et de T3 doivent tre envisag es pour les patients plus petits ou plus g s, ou ceux pr sentant une maladie cardiaque ou des arythmies concomitantes. L'hydrocortisone intraveineuse est indiqu e si le patient pr sente une insuffisance surr nalienne ou hypophysaire associ e, mais n'est probablement pas n cessaire chez la plupart des patients atteints de myx d me primaire. Les opio des et les s datifs doivent tre utilis s avec une extr me prudence. C. Hypothyro die et grossesse Les femmes hypothyro diennes ont fr quemment des cycles anovulatoires et sont donc relativement st riles jusqu' la restauration de l' tat euthyro dien. Cela a conduit |
Pharmacologie fondamentale et clinique | l'utilisation g n ralis e de l'hormone thyro dienne pour l'infertilit , bien qu'il n'y ait aucune preuve de son utilit chez les patients euthyro diens infertiles. Chez une patiente enceinte hypothyro dienne recevant de la thyroxine, il est extr mement important que la dose quotidienne de thyroxine soit ad quate car le d veloppement pr coce du cerveau f tal d pend de la thyroxine maternelle. Chez de nombreux patients hypothyro diens, une une augmentation de la dose de thyroxine (environ 25-30 %) est n cessaire pour normaliser le taux s rique de TSH pendant la grossesse. Il est raisonnable de conseiller aux femmes de prendre une dose suppl mentaire de leur comprim actuel de thyroxine deux fois par semaine, s par es par plusieurs jours d s qu'elles sont enceintes. La thyroxine doit galement tre administr e en dehors des vitamines pr natales et du calcium pendant au moins 4 heures. En raison des taux lev s de TBG chez la m re et, par cons quent, des taux lev s de T4 totale, des doses ad quates de thyroxine chez la m re justifient le maintien de la TSH entre 0,1 et 3,0 mUI/L (par exemple, premier trimestre, 0,1-2,5 mUI/L ; deuxi me trimestre, 0,2-3,0 mUI/L ; troisi me trimestre, 0,3-3,0 mUI/L) et la T4 totale ou au-dessus de la plage sup rieure de la normale. D. Hypothyro disme sous-clinique L'hypothyro die subclinique, d finie comme un taux lev de TSH et des taux normaux d'hormones thyro diennes, survient chez 4 10 % de la population g n rale et augmente 20 % chez les femmes de plus de 50 ans. La l vothyroxine doit tre individualis e en fonction des risques et des avantages du traitement. Le consensus des organisations sp cialis es dans la thyro de a conclu que l'hormonoth rapie thyro dienne devrait tre envisag e pour les patients dont le taux de TSH est sup rieur 10 mUI/L, tandis qu'une surveillance troite de la TSH est appropri e pour ceux dont l' l vation de la TSH est plus faible. E. Origine m dicamenteuse L'hypothyro die induite par un m dicament (tableau 38 3) peut tre g r e de mani re satisfaisante avec un traitement par la l vothyroxine si l'agent incrimin ne peut pas tre arr t . En cas d'hypothyro die induite par l'amiodarone, un traitement par l vothyroxine peut tre n cessaire m me apr s l'arr t du traitement en raison de la tr s longue demi-vie de l'amiodarone. L'hyperthyro die (thyrotoxicose) est le syndrome clinique qui survient lorsque les tissus sont expos s des taux lev s d'hormones thyro diennes (tableau 38 4). La forme la plus courante d'hyperthyro die est la maladie de Graves, ou goitre toxique diffus. Les signes et sympt mes de la maladie de Graves sont pr sent s dans le tableau 38 4. La maladie de Graves est consid r e comme une maladie auto-immune dans laquelle un d faut des lymphocytes T suppresseurs stimule les lymphocytes B synth tiser des anticorps (TSH-R Ab [stim]) contre les antig nes thyro diens. La TSH-R Ab [stim] est dirig e contre le r cepteur de la TSH dans la membrane des cellules thyro diennes et stimule la croissance et l'activit biosynth tique de la cellule thyro dienne. La g n tique, l' tat post-partum, le tabagisme et le stress physique et motionnel augmentent le d veloppement de l'ab [stim] TSH-R. Une pr disposition g n tique est montr e par une fr quence lev e de HLA-B8 et HLA-DR3 chez les Caucasiens, HLA-Bw46 et HLA-B5 chez les Chinois, et HLA-B17 chez les Afro-Am ricains. Une r mission spontan e se produit, mais certains patients n cessitent des ann es de traitement antithyro dien. Chez la plupart des patients atteints d'hyperthyro die, la T3, la T4, la FT4 et la FT3 sont lev es et la TSH est supprim e (Tableau 38-2). L'absorption de l'iode radioactif est g n ralement galement nettement lev e. L'antithyroglobuline, la peroxydase thyro dienne et les anticorps TSH-R Ab [stim] sont g n ralement pr sents. Prise en charge de la maladie de Graves Les trois principales m thodes de contr le de l'hyperthyro die sont le traitement m dicamenteux antithyro dien, la destruction de la glande par l'iode radioactif et la thyro dectomie chirurgicale. Aucune de ces m thodes ne modifie la pathogen se sous-jacente de la maladie. A. Pharmacoth rapie Le traitement m dicamenteux est plus utile chez les jeunes patients atteints de petites glandes et d'une maladie b nigne. Le m thimazole (de pr f rence) ou le propylthiouracile est administr jusqu' ce que la maladie subisse une r mission spontan e. C'est le seul traitement qui laisse une glande thyro de intacte, mais il n cessite une longue p riode de traitement et d'observation (12 18 mois), et il y a une incidence de 50 60% de rechute. Le m thimazole est pr f rable au propylthiouracile (sauf pendant la grossesse et la crise thyro dienne) car il pr sente un risque plus faible de l sions h patiques graves et peut tre administr une fois par jour, ce qui peut am liorer l'observance. Le traitement m dicamenteux antithyro dien commence g n ralement par des doses divis es, passant au traitement d'e |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ntretien avec des doses quotidiennes uniques lorsque le patient devient cliniquement euthyro dien. Cependant, une thyrotoxicose l g re mod r ment s v re peut souvent tre contr l e avec du m thimazole administr en une seule dose matinale de 20 40 mg initialement pendant 4 8 semaines pour normaliser les taux d'hormones. Le traitement d'entretien n cessite 5 15 mg une fois par jour. Alternativement, le traitement est commenc avec du propylthiouracile, 100 150 mg toutes les 6 ou 8 heures jusqu' ce que le patient soit euthyro dien, suivi d'une r duction progressive de la dose jusqu'au niveau d'entretien de 50 150 mg une fois par jour. En plus d'inhiber l'organisation de l'iode, le propylthiouracile inhibe galement la conversion de T4 en T3, de sorte qu'il fait baisser le niveau d'hormone thyro dienne activ e plus rapidement que le m thimazole. Le meilleur guide clinique de la r mission est la r duction de la taille du goitre. Les tests de laboratoire les plus utiles pour surveiller le cours du traitement sont les taux s riques de FT3, FT4 et TSH. Les r actions aux m dicaments antithyro diens ont t d crites ci-dessus. Une ruption cutan e mineure peut souvent tre contr l e par un traitement antihistaminique. tant donn que la r action la plus grave de l'agranulocytose est souvent annonc e par un mal de gorge ou une forte fi vre, les patients recevant des m dicaments antithyro diens doivent tre inform s de cesser le m dicament et de consulter imm diatement un m decin si ces sympt mes se d veloppent. Les num rations globulaires blanches et diff rentielles et une culture de la gorge sont indiqu es dans de tels cas, suivies d'un traitement antibiotique appropri . Le traitement doit galement tre arr t si des l vations significatives des transaminases (deux trois fois la limite sup rieure de la normale) se produisent. B. Thyro dectomie Une thyro dectomie quasi-totale est le traitement de choix pour les patients atteints de tr s grosses glandes ou de goitres multinodulaires. Les patients sont trait s avec des m dicaments antithyro diens jusqu' l'euthyro die (environ 6 semaines). De plus, pendant 10 14 jours avant la chirurgie, ils re oivent une solution satur e d'iodure de potassium, 5 gouttes deux fois par jour, pour diminuer la vascularisation de la glande et simplifier la chirurgie. Environ 80 90 % des patients auront besoin d'une suppl mentation thyro dienne apr s une thyro dectomie presque totale. C. Iode radioactif La radioth rapie l'iode (Rai) utilisant 131I est le traitement pr f r pour la plupart des patients de plus de 21 ans. Chez les patients sans maladie cardiaque, la dose th rapeutique peut tre administr e imm diatement dans une fourchette de 80 120 Ci/g de poids thyro dien estim corrig de l'absorption. Chez les patients atteints d'une maladie cardiaque sous-jacente ou d'une thyr otoxicose s v re et chez les patients g s, il est souhaitable de traiter avec des m dicaments antithyro diens (de pr f rence le m thimazole) jusqu' ce que le patient soit euthyro dien. Le m dicament est arr t pendant 2 3 jours avant l'administration de RAI afin de ne pas interf rer avec la r tention de Rai, mais peut tre repris 3 5 jours plus tard, puis progressivement r duit sur 4 6 semaines mesure que la fonction thyro dienne se normalise. Les iodures doivent tre vit s pour assurer une absorption maximale de 131I. Six 12 semaines apr s l'administration de Rai, la taille de la glande diminuera et le patient deviendra g n ralement euthyro dien ou hypothyro dien. Une deuxi me dose peut tre n cessaire s'il y a une r ponse minimale 3 mois apr s l'IAR. L'hypothyro die survient chez environ 80 % des patients suivant une IAR. Les taux s riques de FT4 et de TSH doivent tre surveill s r guli rement. Lorsque l'hypothyro die se d veloppe, un remplacement rapide par la l vothyroxine orale, 50 150 mcg par jour, doit tre institu . D. Adjuvants la th rapie antithyro dienne Pendant la phase aigu de la thyr otoxicose, les agents bloquant les -adr nocepteurs sans activit sympathomim tique intrins que sont appropri s chez les patients symptomatiques g s de 60 ans ou plus, chez ceux dont la fr quence cardiaque est sup rieure 90 battements/min et chez ceux souffrant de maladies cardiovasculaires. Le propranolol, 20 40 mg par voie orale toutes les 6 heures, ou le m toprolol, 25 50 mg par voie orale toutes les 6 8 heures, contr leront la tachycardie, l'hypertension et la fibrillation auriculaire. Les b ta-bloquants sont progressivement retir s sous forme de s rum les taux de thyroxine reviennent la normale. Le diltiazem, 90 120 mg trois ou quatre fois par jour, peut tre utilis pour contr ler la tachycardie chez les patients chez lesquels les -bloquants sont contre-indiqu s, par exemple ceux souffrant d'asthme. Les inhibiteurs calciques de la dihydropyridine peuvent ne pas tre aussi efficaces que le diltiazem ou le v rapamil. Une nutrition ad quate et des suppl ments vitaminique |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s sont essentiels. Les barbituriques acc l rent la d gradation de la T4 (par induction enzymatique h patique) et peuvent tre utiles la fois comme s datifs et pour abaisser les taux de T4. Les s questrants des acides biliaires (par exemple, la cholestyramine) peuvent galement abaisser rapidement les niveaux de T4 en augmentant l'excr tion f cale de T4. Ces formes d'hyperthyro die surviennent souvent chez les femmes g es pr sentant des goitres nodulaires. La thyroxine libre est mod r ment lev e ou parfois normale, mais la FT3 ou la T3 est remarquablement lev e. Les ad nomes toxiques uniques peuvent tre pris en charge par une excision chirurgicale de l'ad nome ou par un traitement l'iode radioactif. Le goitre multinodulaire toxique est g n ralement associ un grand goitre et est mieux trait par une pr paration avec du m thimazole (de pr f rence) ou du propylthiouracile suivie d'une thyro dectomie sous-totale. Pendant la phase aigu d'une infection virale de la glande thyro de, il y a destruction du parenchyme thyro dien avec lib ration transitoire des hormones thyro diennes stock es. Un tat similaire peut survenir chez les patients atteints de thyro dite de Hashimoto. Ces pisodes de thyrotoxicose transitoire ont t qualifi s de r solution spontan e de l'hyperthyro die. La th rapie de soutien est g n ralement tout ce qui est n cessaire, comme les agents bloquant les -adr nocepteurs sans activit sympathomim tique intrins que (par exemple, le propranolol) pour la tachycardie et l'aspirine ou les anti-inflammatoires non st ro diens pour contr ler la douleur et la fi vre locales. Les corticost ro des peuvent tre n cessaires dans les cas graves pour contr ler l'inflammation. L'orage thyro dien, ou crise thyr otoxique, est une exacerbation aigu soudaine de tous les sympt mes de la thyr otoxicose, se pr sentant comme un syndrome mettant la vie en danger. Une gestion rigoureuse est obligatoire. Le propranolol, 60 80 mg par voie orale toutes les 4 heures, ou le propranolol par voie intraveineuse, 1 2 mg lentement toutes les 5 10 minutes pour un total de 10 mg, ou l'esmolol, 50 100 mg/kg par minute, est utile pour contr ler les manifestations cardiovasculaires graves. Si les -bloquants sont contre-indiqu s par la pr sence d'une insuffisance cardiaque s v re ou d'asthme, l'hypertension et la tachycardie peuvent tre contr l es par le diltiazem, 90 120 mg par voie orale trois ou quatre fois par jour ou 5 10 mg/h par perfusion intraveineuse (patients asthmatiques uniquement). La lib ration des hormones thyro diennes de la glande est retard e par l'administration d'une solution satur e d'iodure de potassium, 5 gouttes par voie orale toutes les 6 heures partir de 1 heure apr s l'administration des thioamides. La synth se hormonale est bloqu e par l'administration de propylthiouracile, 500 1000 mg en dose de charge, suivie de 250 mg par voie orale toutes les 4 heures. Si le patient est incapable de prendre du propylthiouracile par voie orale, une formulation rectale * peut tre pr par e et administr e la dose de 400 mg toutes les 6 heures en tant que lavement de r tention. Le m thimazole peut galement tre pr par pour l'administration rectale une dose de 60 80 mg par jour. L'hydrocortisone, 50 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures, prot gera le patient contre le choc et bloquera la conversion de T4 en T3, r duisant rapidement le niveau de mati re thyroactive dans le sang. Un traitement de soutien est essentiel pour contr ler la fi vre, l'insuffisance cardiaque et tout processus pathologique sous-jacent qui a pu pr cipiter la temp te aigu . Dans de rares situations, lorsque les m thodes ci-dessus ne sont pas ad quates pour contr ler le probl me, des s questrants d'acides biliaires oraux (par exemple, la cholestyramine), la plasmaph r se ou la dialyse p riton ale ont t utilis s pour abaisser les niveaux de thyroxine circulante. Bien que l'ophtalmopathie s v re soit rare, elle est difficile traiter. Un risque de 15 20 % d'aggravation d'une maladie oculaire grave peut survenir la suite d'une ira, en particulier chez les fumeurs. La prise en charge n cessite un traitement efficace de la maladie thyro dienne, g n ralement par excision chirurgicale totale ou ablation 131I de la glande plus un traitement oral la prednisone (voir ci-dessous). En outre, un traitement local peut tre n cessaire, par exemple une l vation de la t te pour diminuer l' d me p riorbitaire et des larmes artificielles pour soulager le dess chement de la corn e d l'exophtalmie. L'arr t du tabac doit tre conseill pour pr venir la progression de l'ophtalmopathie. Pour la r action inflammatoire aigu s v re, la prednisone, 60 100 mg par voie orale par jour pendant environ une semaine, puis 60 100 mg tous les deux jours, en diminuant la dose sur 6 12 semaines, peut tre efficace. Si le traitement par st ro des choue ou est contre-indiqu , l'irradiation de l'orbite post rieure, l'aide d'une radioth rapie |
Pharmacologie fondamentale et clinique | haute nergie bien collimat e, entra nera fr quemment une am lioration marqu e du processus aigu. La menace de perte de vision est une indication pour la d compression chirurgicale de l'orbite. Une chirurgie des paupi res ou des muscles oculaires peut tre n cessaire pour corriger les probl mes r siduels apr s l'arr t du processus aigu. La dermopathie ou le myx d me pr tibial r pondra souvent aux corticost ro des topiques appliqu s sur la zone concern e et recouverts d'un pansement occlusif. * Pour pr parer un lavement propylthiouracile en suspension dans l'eau, broyez huit comprim s de 50 mg et mettez la poudre en suspension dans 90 ml d'eau st rile. Id alement, les femmes en p riode de procr ation avec une maladie grave devraient recevoir un traitement d finitif par 131I ou une thyro dectomie sous-totale avant la grossesse afin d' viter une exacerbation aigu de la maladie pendant la grossesse ou apr s l'accouchement. Si la thyrotoxicose se d veloppe pendant la grossesse, la RAI est contre-indiqu e car elle traverse le placenta et peut blesser la thyro de f tale. Le propylthiouracile (moins de risques t ratog nes que le m thimazole) peut tre administr au cours du premier trimestre, puis le m thimazole peut tre administr pendant le reste de la grossesse afin d' viter d' ventuelles l sions h patiques. La posologie du propylthiouracile doit tre maintenue au minimum n cessaire au contr le de la maladie (c'est- -dire <300 mg/j), car elle peut affecter la fonction de la glande thyro de f tale. Alternativement, une thyro dectomie sous-totale peut tre r alis e en toute s curit au milieu du trimestre. Il est essentiel de donner la patiente un suppl ment thyro dien pendant l' quilibre de la grossesse. La maladie de Graves peut survenir chez le nouveau-n , en raison soit du passage de la TSH-R Ab [stim] maternelle travers le placenta, stimulant la glande thyro de du nouveau-n , soit de la transmission g n tique du trait au f tus. Les tudes de laboratoire r v lent une T4 libre lev e, une T3 nettement lev e et une TSH faible, contrairement au nourrisson normal, chez qui la TSH est lev e la naissance. La TSH-R Ab [stim] se trouve g n ralement dans le s rum de l'enfant et de la m re. Si elle est caus e par la TSH-R Ab [stim] maternelle, la maladie est g n ralement auto-limit e et dispara t sur une p riode de 4 12 semaines, co ncidant avec la chute du taux de TSH-R Ab [stim] du nourrisson. Cependant, le traitement est n cessaire en raison du stress m tabolique s v re que subit le nourrisson. Le traitement comprend le propylthiouracile une dose de 5 10 mg/kg par jour en doses fractionn es des intervalles de 8 heures ; la solution de Lugol (8 mg d'iodure par goutte), 1 goutte toutes les 8 heures ; et le propranolol, 2 mg/kg par jour en doses fractionn es. Une th rapie de soutien attentive est essentielle. Si le nourrisson est tr s malade, la prednisone orale, 2 mg/ kg par jour en doses fractionn es, aidera bloquer la conversion de T4 en T3. Ces m dicaments sont progressivement r duits mesure que le tableau clinique s'am liore et peuvent tre arr t s de 6 12 semaines. L'hyperthyro die subclinique est d finie comme un taux de TSH supprim (inf rieur la normale) en conjonction avec les taux normaux d'hormones thyro diennes. La toxicit cardiaque (par exemple, la fibrillation auriculaire), en particulier chez les personnes g es et celles atteintes d'une maladie cardiaque sous-jacente, est la plus pr occupante. Le consensus des experts thyro diens a conclu que le traitement de l'hyperthyro die est appropri chez les personnes ayant une TSH inf rieure 0,1 mUI/L, tandis qu'une surveillance troite du taux de TSH est appropri e pour les personnes ayant moins de suppression de la TSH. En plus des patients qui d veloppent une hypothyro die caus e par l'amiodarone, environ 3 % des patients recevant ce m dicament d velopperont plut t une hyperthyro die. Deux types de thyrotoxicose induite par l'amiodaron ont t signal s : une thyro dite induite par l'iode (type I), qui survient souvent chez les personnes atteintes d'une maladie thyro dienne sous-jacente (par exemple, goitre multinodulaire, maladie de Graves) ; et une thyro dite inflammatoire (type II) qui survient chez les patients sans maladie thyro dienne en raison d'une fuite d'hormone thyro dienne dans la circulation. Le traitement du type I n cessite un traitement par thioamides, tandis que le type II r pond mieux aux glucocortico des. Comme il n'est pas toujours possible de diff rencier les deux types, les thioamides et les glucocortico des sont souvent administr s ensemble. Si possible, l'amiodarone doit tre arr t e ; cependant, une am lioration rapide ne se produit pas en raison de sa longue demi-vie. Le goitre non toxique est un syndrome d'hypertrophie thyro dienne sans production excessive d'hormones thyro diennes. L' largissement de la glande thyro de est souvent d une stimulation de la TSH due une synth se inad quate d |
Pharmacologie fondamentale et clinique | es hormones thyro diennes. La cause la plus fr quente de goitre non toxique dans le monde est la carence en iodure, mais aux tats-Unis, c'est la thyro dite de Hashimoto. Les autres causes comprennent les mutations germinales ou acquises dans les g nes impliqu s dans la synth se hormonale, les goitrog nes alimentaires et les n oplasmes (voir ci-dessous). Le goitre en raison d'une carence en iodure est mieux g r par l'administration prophylactique d'iodure. L'apport quotidien optimal en iodure est de 150 200 mcg. Le sel iod et l'iodate utilis s comme conservateurs dans la farine et le pain sont d'excellentes sources d'iode dans l'alimentation. Dans les zones o il est difficile d'introduire du sel iod ou des conservateurs iod s, une solution d'huile de pavot iod e a t administr e par voie intramusculaire pour fournir une source long terme d'iode inorganique. Le goitre d l'ingestion de goitrog nes dans l'alimentation est g r en liminant le goitrog ne ou en ajoutant suffisamment de thyroxine pour arr ter la stimulation de la TSH. De m me, dans la thyro dite et la dyshormonogen se de Hashimoto, un traitement ad quat la thyroxine - 150-200 mcg/j par voie orale - supprimera la TSH hypophysaire et entra nera une r gression lente du goitre ainsi qu'une correction de l'hypothyro die. Les tumeurs de la glande thyro de peuvent tre b nignes (ad nomes) ou malignes. Le test de diagnostic principal est une biopsie par aspiration l'aiguille fine et un examen cytologique. Les l sions b nignes peuvent tre surveill es pour d tecter une croissance ou des sympt mes d'obstruction locale, ce qui n cessiterait une excision chirurgicale. Le traitement par la l vothyroxine n'est pas recommand pour la suppression des nodules b nins, en particulier dans les zones suffisamment iod es. La prise en charge du carcinome thyro dien n cessite une thyro dectomie totale, un traitement postop ratoire l'iode radioactif dans certains cas et un remplacement vie par la l vothyroxine. L' valuation de la r cidive de certaines tumeurs malignes de la thyro de implique souvent le retrait du remplacement de la thyroxine pendant 4 6 semaines, accompagn du d veloppement d'une hypothyro die. Une r cidive tumorale est probable s'il y a une augmentation de la thyroglobuline s rique (c'est- -dire un marqueur tumoral) ou un scan 131I positif lorsque la TSH est lev e. Alternativement, l'administration de TSH humaine recombinante (Thyrogen) peut produire des l vations de TSH comparables sans interrompre la thyroxine et en vitant l'hypothyro die. La TSH humaine recombinante est administr e par voie intramusculaire une fois par jour pendant 2 jours. Une augmentation de la thyroglobuline s rique ou un scan 131I positif indiqueront une r cidive du cancer de la thyro de. L vothyroxine (T4) G n rique, Levoxyl, Levo-T, Levothroid, Levolet*, Novothyrox, Synthroid, Tirosint (capsule), Unithroid Liothyronine (T3) G n rique, Cytomel, Triostat (IV) Liotrix (un rapport 4:1 de T4 : T3) Thyrolar Iode radioactif (131I) iodotope sodique, iodure de sodium I 131 M thimazole th rapeutique g n rique, tapazole Comprim s oraux d'iodure de potassium IOSAT, Thyro-Block, Thyro-Safe American Thyroid Association : Professional Guidelines. Disponible sur : www.thyroid. org/professionals/ata- professional-guidelines/. American Thyroid Association Task Force on Radiation Safety et al : Radiation safety in the treatment of patients with thyroid diseases by radioiodine 131I : Practice recommendations of the American Thyroid Association. Thyroid 2011 ;21:335. Chen AY et al : D claration de l'American Thyroid Association sur la prise en charge chirurgicale optimale du goitre. Thyroid 2014 ;24:181. Cooper DS, Ladenson PW : La glande thyro de. In : Gardner DG, Shoback D ( diteurs) : Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology, 9th ed. McGrawHill. Haugen BR et al : 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer : The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2016 ;26:1. Rugge JB, Bougatsos C, Chou R : Screening and treatment of thyroid dysfunction : An evidence review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2015 ;162:35. U.S. Department of Health and Human Services : Potassium iodide as an thyroid blocking agent in radiation emergencies. Disponible sur : www.fda. gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ UCM080542.pdf. Chatterjee VK et al : Thyroid in 2012 : Advances in thyroid development, hormone action and neoplasia. Nat Rev Endocrinol 2013 ;9:74. Galli E, Pingitore A, Iervasi G : The role of thyroid hormone in the pathophysiology *Non disponible aux tats-Unis. de l'insuffisance cardiaque : Preuves cliniques. Heart Fail Rev 2010 ;15:155. Lin JZ et al : Gene specific actions of thyroid hormone receptor subtypes. PLoS One 2013 ;8 :e52407. Porcu E et al : U |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ne m ta-analyse des traits li s la thyro de r v le de nouveaux loci et des diff rences sp cifiques au sexe dans la r gulation de la fonction thyro dienne. PLoS Genet 2013 ;9 :e1003266. Taylor PN, Peeters R, Dayan CM. Anomalies g n tiques des d iodinases des hormones thyro diennes. Curr Opin Endocrinol Diab te Obes. Warner A, Mittag J. L'hormone thyro dienne et le contr le central de l'hom ostasie. J Mol Endocrinol 2012 ;49 :R29. Prise en charge de l'hypothyro die Cappola AR : La prescription de l vothyroxine n'est pas aussi simple qu'il n'y para t. JAMA Intern Med. 2014 ;174:32. Escobar-Morreale HF et al : Traitement de l'hypothyro die par la l vothyroxine ou une combinaison de l vothyroxine et de L-triiodothyronine. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015 ;29:57. Gereben B et al : Port e et limites des iodothyronine d iodinases dans l'hypothyro die. Nat. Rev Endocrinol 2015 ;11:642. Jonklaas B et al : American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement : Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism. Thyroid 2014 ;24:1670. Visser WE et al : Different causes of reduced sensitivity to thyroid hormone : Diagnosis and clinical management. Clin Endocrinol (Oxf) 2013 ;79:595. Wiersinga WM : Changements de paradigme dans les th rapies de remplacement des hormones thyro diennes pour l'hypothyro die. Nat Rev Endocrinol 2014 ;10:164. Blum MR et al : Subclinical thyroid dysfunction and fracture risk : A meta-analysis. JAMA 2015 ;313:2055. Burns RB et al : Devrions-nous traiter l'hypothyro die subclinique ? Discussion des grandes rondes du Beth Israel Deaconess Medical Center. Ann Intern Med 2016 ;164:764. Hennessey JV, Espaillat R : Diagnostic and management of subclinical hypothyroidism in elderly adults : A review of the literature. J Am Geriatr Soc 2015 ;63:1663. Javed Z, Sathyapalan T : Levothyroxine treatment of mild subclinical hypothyroidism : A review of potential risks and benefits. Ther Adv Endocrinol Metab 2016 ;7:12. Pasqualetti G et al : Hypothyro die subclinique et troubles cognitifs : revue syst matique et m ta-analyse. J Clin Endocrinol Metab. Agents antithyro diens et prise en charge de l'hyperthyro die Akmal A, Kung J : propylthiouracile et m thimazole, et h patotoxicit li e au carbimazole. Expert Opin Drug Saf 2014 ;13:1397. Bartalena L et al : Gestion de l'hyperthyro die due la maladie de Graves : questions fr quemment pos es et r ponses (le cas ch ant). J Endocrinol Invest 2016 ;39:1105. Burch HB, Cooper DS. Prise en charge de la maladie de Graves : une revue. JAMA 2015 ;314:2544. Chiha M, Samarasinghe S, Kabaker AS : Thyroid storm : An updated review. J Intensive Care Med 2015 ;30:131 Ma C et al : Radioiodine therapy versus antithyroid medicines for Graves disease. Cochrane Database Syst Rev 2016 ;2 :CD010094. Ross DS et al : 2016 American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis. Thyroid 2016 ;26:1343. Sundaraesh V et al : Comparative effectiveness of therapies for Graves hyperthyroidism : A systematic review and network meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. Pearce FR : Troubles thyro diens pendant la grossesse et le post-partum. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2015 ;29:700. Stagnaro-Green A et al : Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum. Thyroid 2011 ;21:1081. Les effets des m dicaments sur la fonction thyro dienne Danzi S, Klein I : Dysfonction thyro dienne induite par l'amiodarone. J Intensive Care Med 2015 ;30:179. Fallahi P et al : Dysfonctions thyro diennes induites par les inhibiteurs de la tyrosine kinase. Expert Opin Drug Saf 2014 ;13:723. Hamed SA : The effect of antiepileptic drugs on thyroid hormonal function : Causes and implications, Expert Rev Clin Pharmacol 2015:8:741. Haugen BR : M dicaments qui suppriment la TSH ou provoquent une hypothyro die centrale. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. Kibirige D et al : Spectre des anomalies thyro diennes induites par le lithium : une perspective actuelle. Thyroid Res 2013 ;6:3. Kundra P, Burman KD : L'effet des m dicaments sur les tests de la fonction thyro dienne. Med Clin North Am 2012 ;96:283. Zimmermann MB, Boelaert K : Carence en iode et troubles thyro diens. Lancet Diabetes Endocrinol 2015 ;3:286. Le traitement initial par le m thimazole tait appropri et pr f rable au propylthiouracile en raison de sa dur e d'action plus longue permettant une administration une fois par jour et de son profil de s curit am lior . JP pr sente les signes et sympt mes typiques de l'hypothyro die apr s une ira malgr le remplacement de la l vothyroxine. L'iode radioactif ou la thyro dectomie sont des strat gies raisonnables et efficaces pour le traitement d finitif de son hyperthyro die, en particulier avant de devenir enceinte pour viter une exacerbation hyperthyro dienne aigu pendant la grossesse ou apr s l'accouche |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ment. Ses sympt mes hypothyro diens auraient d tre facilement corrig s par l'ajout de l vothyroxine dos e correctement 1,7 mcg/kg/ jour ou 100 mcg par jour. Parce qu'elle est jeune et qu'elle n'a pas de maladie cardiaque, des doses de remplacement compl tes taient appropri es pour commencer. Cependant, son taux lev de TSH indique un remplacement inad quat de la l vothyroxine qui peut tre li une non-adh rence ou une co-administration concomitante de calcium et d'om prazole. Pour une absorption optimale, la l vothyroxine doit tre prise par voie orale 60 minutes avant les repas jeun ou au coucher, et s par e de son administration de calcium par 4 heures. Des doses plus faibles de thyroxine peuvent galement tre suffisantes si son om prazole est arr t . Des injections de thyroxine une fois par semaine peuvent tre efficaces chez les personnes pr sentant une non-observance continue. Les tests de la fonction thyro dienne doivent tre surveill s apr s 6 8 semaines de traitement, obtenus avant l'administration de thyroxine pour viter les alt rations hormonales transitoires, et la posologie doit tre ajust e pour atteindre un taux normal de TSH et la r solution des sympt mes hypothyro diens. George P. Chrousos, MD Un homme de 19 ans se plaint d'anorexie, de fatigue, de vertiges et de perte de poids d'une dur e de 8 mois. Le m decin examinateur d couvre une hypotension posturale et un vitiligo mod r (zones d pigment es de la peau) et obtient des analyses sanguines de routine. Elle d couvre une hyponatr mie, une hyperkali mie et une acidose et soup onne la maladie d'Addison. Elle effectue un test de stimulation standard ACTH 1 24, qui r v le une r ponse insuffisante en cortisol plasmatique compatible avec une insuffisance surr nale primaire. Le diagnostic de la maladie d'Addison auto-immune est pos , et le patient doit commencer remplacer les hormones qu'il ne peut pas produire lui-m me. Comment ce patient doit-il tre trait ? Quelles pr cautions doit-il prendre ? Les hormones corticosurr nales naturelles sont des mol cules de st ro des produites et lib r es par le cortex surr nalien. Une carence en hormones corticosurr nales entra ne les signes et sympt mes de la maladie d'Addison. Une production excessive provoque le syndrome de Cushing. Les corticost ro des naturels et synth tiques sont utilis s pour le diagnostic et le traitement des troubles de la fonction surr nalienne. Ils sont galement utilis s - plus souvent et des doses beaucoup plus importantes - pour le traitement d'une vari t de troubles inflammatoires et immunologiques. La s cr tion de st ro des corticosurr naliens, en particulier les glucocortico des, est contr l e par la lib ration hypophysaire de corticotropine (ACTH) (voir chapitre 37). La corticotropine est d riv e d'une prot ine plus importante synth tis e dans l'hypophyse, la pro-opiom lanocortine (POMC). La s cr tion de l'hormone de r tention du sel, l'aldost rone, est principalement sous l'influence de l'angiotensine et du potassium circulants. La corticotropine a certaines actions qui ne d pendent pas de son effet sur la s cr tion corticosurr nale. Cependant, sa valeur pharmacologique en tant qu'agent anti-inflammatoire et son utilisation dans le test de la fonction surr nalienne d pendent de son action s cr toire. Sa pharmacologie n'est ici que bri vement revue. Les inhibiteurs de la synth se ou les antagonistes de l'action des st ro des corticosurr naliens sont importants dans le traitement de plusieurs affections. Ces agents sont d crits la fin de ce chapitre. Le cortex surr nalien lib re un grand nombre de st ro des dans la circulation. Certains ont une activit biologique minimale et fonctionnent principalement comme des pr curseurs, et il y en a pour lesquels aucune fonction n'a t tablie. Les st ro des hormonaux peuvent tre class s comme ayant des effets importants sur le m tabolisme interm diaire et la fonction immunitaire (glucocortico des), ceux ayant principalement une activit de r tention du sel (min ralocortico des) et ceux ayant une activit androg nique ou strog nique (voir chapitre 40). Chez l'homme, le principal glucocortico de est le cortisol et le min ralocortico de le plus important est l'aldost rone. Quantitativement, la d hydro piandrost rone (DHEA) sous sa forme sulfat e (DHEAS) est l'androg ne surr nalien majeur. Cependant, la DHEA et deux autres androg nes surr naliens, l'androst nedione et l'androst nediol, sont des androg nes faibles et l'androst nediol est un strog ne puissant. L'androst nedione peut tre convertie en testost rone et en stradiol dans les tissus extra-surr naliens (Figure 39 1). Les androg nes surr naliens constituent les principaux pr curseurs endog nes des strog nes chez les femmes apr s la m nopause et chez les patientes plus jeunes chez lesquelles la fonction ovarienne est d ficiente ou absente. 17-Hydroxylase17, 20-Lyase CH3 (P450c17) CH3 COO2Ac tateCholest rol(ACTH ?)NADPHHOCH3COOCH2OHCOOCH2OHCOOHOCort |
Pharmacologie fondamentale et clinique | icost roneCH2OHCOH OCHOAldost rone11-D soxy-corticost roneProgest ronePr gn noloneCOOHHO17-Hydroxy- pregn noloneOHOD shydro pi-androst roneOO 4-Androst ne-3,17-dioneTestost roneEstradiolAndrog neet voie des strog nes Voie des glucocortico des Voie des min ralocortico des CH3COOHO17-Hydroxy- progest roneCOOHO11 -D soxycortisol3 -D hydrog nase 5, 4-ISOM RASE NAD+ 11 -Hydroxylase (P450c11) 21 -Hydroxylase (P450c21) CH2OHCOOHOHOCortisolCH2OH FIGURE 39 1 Aper u des principales voies de biosynth se des hormones corticosurr nales. Les principaux produits s cr toires sont soulign s. La pr gn nolone est le principal pr curseur de la corticost rone et de l'aldost rone, et la 17-hydroxypr gn nolone est le principal pr curseur du cortisol. Les enzymes et les cofacteurs des r actions progressant le long de chaque colonne sont indiqu s gauche et travers les colonnes en haut de la figure. Lorsqu'une enzyme particuli re est d ficiente, la production d'hormones est bloqu e aux points indiqu s par les barres gris es. (Reproduit, avec permission, de Ganong WF : Review of Medical Physiology, 22nd ed. McGrawHill. Copyright The McGraw-Hill Companies, Inc.) Le cortisol ( galement appel hydrocortisone, compos F) exerce un large ventail d'effets physiologiques, notamment la r gulation du m tabolisme interm diaire, de la fonction cardiovasculaire, de la croissance et de l'immunit . Sa synth se et sa s cr tion sont troitement r gul es par le syst me nerveux central, qui est tr s sensible la r troaction n gative du cortisol circulant et des glucocortico des exog nes (synth tiques). Le cortisol est synth tis partir du cholest rol (comme le montre la figure 39 1). Les m canismes contr lant sa s cr tion sont discut s au chapitre 37. Le taux de s cr tion suit un rythme circadien (Figure 39 2) r gi par des impulsions d'ACTH qui culminent t t le matin et apr s les repas. Dans le plasma, le cortisol est li aux prot ines en circulation. La globuline liant les corticost ro des (CBG), une globuline 2 synth tis e par le foie, se lie environ 90 % de l'hormone circulante dans des circonstances normales. Le reste est gratuit (environ FIGURE 39 2 Variation circadienne du cortisol plasmatique tout au long de la journ e de 24 heures (panneau sup rieur). La sensibilit des tissus aux glucocortico des est galement circadienne mais inverse celle du cortisol, avec une faible sensibilit en fin de matin e et une sensibilit lev e en soir e et en d but de nuit (panel inf rieur). La sensibilit des tissus aux glucocortico des est inversement li e celle de l'ac tylation du r cepteur aux glucocortico des (GR) par l'HORLOGE du facteur de transcription ; le r cepteur ac tyl a une activit transcriptionnelle diminu e. (Adapt , avec permission, de Nader N, Chrousos GP, Kino T : Interactions of the circadian CLOCK system and the HPA Y Trends Endocrinol Metab 2010 ;21:277. Copyright Elsevier.) 5 10%) ou vaguement li l'albumine (environ 5%) et est disponible pour exercer son effet sur les cellules cibles. Lorsque les niveaux de cortisol plasmatique d passent 20 30 mcg/dL, le CBG est satur et la concentration de cortisol libre augmente rapidement. Le CBG est augment pendant la grossesse, avec l'administration d' strog nes et dans l'hyperthyro die. Elle est diminu e par l'hypothyro die, les d fauts g n tiques de synth se et les tats de carence en prot ines. L'albumine a une grande capacit mais une faible affinit pour le cortisol, et pour des raisons pratiques, le cortisol li l'albumine doit tre consid r comme libre. Les corticost ro des synth tiques tels que la dexam thasone sont largement li s l'albumine plut t qu'au CBG. La demi-vie du cortisol dans la circulation est normalement d'environ 60 90 minutes ; elle peut tre augment e lorsque l'hydrocortisone (la pr paration pharmaceutique du cortisol) est administr e en grande quantit ou en cas de stress, d'hypothyro die ou de maladie du foie. Seulement 1 % du cortisol est excr t sous forme inchang e dans l'urine sous forme de cortisol libre ; environ 20 % du cortisol est converti en cortisone par la 11-hydroxyst ro de d shydrog nase dans les reins et d'autres tissus avec des r cepteurs aux min ralocortico des (voir ci-dessous) avant d'atteindre le foie. La plupart du cortisol est m tabolis dans le foie. Environ un tiers du cortisol produit quotidiennement est excr t dans l'urine sous forme de m tabolites de la dihydroxyc tone et est mesur sous forme de 17-hydroxyst ro des (voir la figure 39 3 pour la num rotation du carbone). De nombreux m tabolites du cortisol sont conjugu s avec de l'acide glucuronique ou du sulfate au niveau des hydroxyles C3 et C21, respectivement, dans le foie ; ils sont ensuite excr t s dans l'urine. Chez certaines esp ces (par exemple, le rat), la corticost rone est le principal glucocortico de. Il est moins fermement li aux prot ines et donc m tabolis plus rapidement. Les voies de sa d gradation sont similaires celles du corti |
Pharmacologie fondamentale et clinique | sol. A. M canisme d action La plupart des effets connus des glucocortico des sont m di s par des r cepteurs intracellulaires de glucocortico des largement distribu s. Ces prot ines font partie de la superfamille des r cepteurs nucl aires, qui comprend les st ro des, les st rols (vitamine D), la thyro de, l'acide r tino que et de nombreux autres r cepteurs avec des ligands inconnus ou inexistants (r cepteurs orphelins). Tous ces r cepteurs interagissent avec les promoteurs et r gulent la transcription des g nes cibles (Figure 39 4). En l'absence du ligand hormonal, les r cepteurs aux glucocortico des sont principalement cytoplasmiques, dans des complexes oligom riques avec des prot ines de choc thermique chaperonnes (hsp). Les plus importantes d'entre elles sont deux mol cules de hsp90, bien que d'autres prot ines (par exemple, hsp40, hsp70, FKBP5) soient galement impliqu es. L'hormone libre du plasma et du liquide interstitiel p n tre dans la cellule et se lie au r cepteur, induisant des changements de conformation qui lui permettent de se dissocier des prot ines de choc thermique et de se dim riser. Le complexe r cepteur li au ligand dim re est ensuite activement transport dans le noyau, o il interagit avec l'ADN et les prot ines nucl aires. En tant qu'homodim re, il se lie aux l ments r cepteurs des glucocortico des (GRE) dans les promoteurs des g nes sensibles. Le GRE est compos de deux s quences palindromiques qui se lient au dim re du r cepteur hormonal. En plus de se lier aux GRE, le r cepteur li au ligand forme galement des complexes avec et influence la fonction d'autres facteurs de transcription, tels que AP1 et le facteur nucl aire kappa-B (NF- B), qui agissent sur les promoteurs ne contenant pas de GRE, pour contribuer la r gulation de la transcription de leurs g nes sensibles. Ces facteurs de transcription ont de larges actions sur la r gulation des facteurs de croissance, des cytokines pro-inflammatoires, etc., et m dient dans une large mesure les effets anti-croissance, anti-inflammatoires et immunosuppresseurs des glucocortico des. Deux g nes du r cepteur cortico de ont t identifi s : l'un codant pour le r cepteur glucocortico de classique (GR) et l'autre codant pour le r cepteur min ralocortico de (MR). L' pissage alternatif du pr -ARNm du r cepteur glucocortico de humain g n re deux isoformes hautement homologues, appel es hGR et hGR . Le GR humain est le r cepteur classique des glucocortico des activ s par un ligand, qui, l' tat li aux hormones, module l'expression des g nes sensibles aux glucocortico des. En revanche, hGR ne se lie pas aux glucocortico des et est inactive sur le plan transcriptionnel. Cependant, la hGR est capable d'inhiber les effets de la hGR activ e par les hormones sur les g nes sensibles aux glucocortico des, jouant le r le d'un inhibiteur endog ne physiologiquement pertinent de l'action des glucocortico des. Il a r cemment t montr que l'alternative deux hGR les transcrits ont huit sites d'initiation de traduction distincts, c'est- -dire que dans une cellule humaine, il peut y avoir jusqu' 16 isoformes GR et GR , qui peuvent former jusqu' 256 homodim res et h t rodim res avec diff rentes activit s transcriptionnelles et ventuellement non transcriptionnelles. Cette variabilit sugg re que cette classe importante de r cepteurs st ro diens a des propri t s complexes FIGURE 39 3 Structures chimiques de plusieurs glucocortico des. Les d riv s substitu s par l'ac tonide (par exemple, l'ac tonide de triamcinolone) ont une activit de surface accrue et sont utiles en dermatologie. La dexam thasone est identique la b tam thasone l'exception de la configuration du groupe m thyle en C16 : dans la b tam thasone, elle est b ta (d passant du plan des cycles) ; dans la dexam thasone, elle est alpha. activit s stochastiques. De plus, de rares mutations de l'hGR peuvent entra ner une r sistance partielle aux glucocortico des. Les personnes touch es ont augment la s cr tion d'ACTH en raison de la r duction de la r troaction hypophysaire et d'anomalies endocriniennes suppl mentaires (voir ci-dessous). L'isoforme prototype GR est compos e d'environ 800 acides amin s et peut tre divis e en trois domaines fonctionnels (voir Figure 2 6). Le domaine de liaison aux glucocortico des est situ l'extr mit carboxylique de la mol cule. Le domaine de liaison l'ADN est situ au milieu de la prot ine et contient neuf r sidus de cyst ine. Cette r gion se plie en une structure deux doigts stabilis e par des ions zinc connect s des cyst ines pour former deux t tra dres. Cette partie de la mol cule se lie aux GRE qui r gulent l'action des glucocortico des sur les g nes r gul s par les glucocortico des. Les doigts de zinc repr sentent la structure de base par laquelle le domaine de liaison l'ADN reconna t des s quences d'acides nucl iques sp cifiques. Le domaine amino-terminal est impliqu dans l'activit de transactivation du r cepteur et augment |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e sa sp cificit . L'interaction des r cepteurs glucocortico des avec les GRE ou d'autres facteurs de transcription est facilit e ou inhib e par plusieurs familles de prot ines appel es cor gulateurs des r cepteurs st ro diens, divis es en coactivateurs et cor presseurs. Les cor gulateurs le font en servant de ponts entre les r cepteurs et d'autres prot ines nucl aires et en exprimant des activit s enzymatiques telles que l'histone ac tylase ou la d sac tylase, qui modifient la conformation des nucl osomes et la transcriptibilit des g nes. Entre 10 % et 20 % des g nes exprim s dans une cellule sont r gul s par les glucocortico des. Le nombre et l'affinit des r cepteurs pour l'hormone, le compl ment des facteurs de transcription et des cor gulateurs, ainsi que les v nements post-transcriptionnels d terminent la sp cificit relative des actions de ces hormones dans diverses cellules. Les effets des glucocortico des sont principalement dus aux prot ines synth tis es partir de l'ARNm transcrit partir de leurs g nes cibles. Certains des effets des glucocortico des peuvent tre attribu s leur liaison aux r cepteurs des min ralocortico des. En effet, les MR lient l'aldost rone et le cortisol avec une affinit similaire. Un effet min ralocortico de des niveaux plus lev s de cortisol est vit dans certains tissus (par exemple, les reins, le c lon, les glandes salivaires) par l'expression de la 11 -hydroxyst ro de d shydrog nase de type 2, l'enzyme responsable de la biotransformation en son d riv 11-c to (cortisone), qui a une action minimale sur les r cepteurs de l'aldost rone. Le GR interagit galement avec d'autres r gulateurs de la fonction cellulaire. L'une de ces mol cules est CLOCK/BMAL-1, un dim re du facteur de transcription exprim dans tous les tissus et g n rant le rythme circadien de la s cr tion de cortisol (figure 39 2) au niveau du noyau suprachiasmatique de l'hypothalamus. L'HORLOGE est une ac tyltransf rase qui ac tylate la r gion charni re du GR, neutralisant son activit transcriptionnelle et rendant ainsi les tissus cibles r sistants aux glucocortico des. Comme le montre la figure 39 2, panneau inf rieur, le rythme de sensibilit des tissus cibles aux glucocortico des g n r est en phase inverse de celui des concentrations de cortisol circulant, ce qui explique la sensibilit accrue de l'organisme l'administration nocturne de glucocortico des. Le GR interagit galement avec NF- B, un r gulateur de la production de cytokines et d'autres mol cules impliqu es dans l'inflammation. pr -ARNm NoyauCytoplasme ARNm R ponse Prot ine GRE ADN ( dition) Machines de transcription (ARN polym rase, etc.) R R * R* R* R* R* R S (Instable) S S S S S S S hsp90 hsp90 x Dim re du r cepteur aux st ro des CBG (activ ). FIGURE 39 4 Un mod le de l'interaction d'un st ro de, S (par exemple, le cortisol), et de son r cepteur, R, et des v nements ult rieurs dans une cellule cible. Le st ro de est pr sent dans le sang sous forme li e sur la globuline liant les corticost ro des (CBG), mais p n tre dans la cellule en tant que mol cule libre. Le r cepteur intracellulaire est li des prot ines stabilisantes, dont deux mol cules de la prot ine de choc thermique 90 (hsp90) et plusieurs autres dont FKBP5, not es X sur la figure. Ce complexe r cepteur est incapable d'activer la transcription. Lorsque le complexe se lie une mol cule de cortisol, un complexe instable est cr et la hsp90 et les mol cules associ es sont lib r es. Le complexe st ro de-r cepteur est maintenant capable de dim riser, d'entrer dans le noyau, de se lier un l ment de r ponse glucocortico de (GRE) sur la r gion r gulatrice du g ne et de r guler la transcription par l'ARN polym rase II et les facteurs de transcription associ s. Une vari t de facteurs r gulateurs (non repr sent s) peuvent participer la facilitation (coactivateurs) ou l'inhibition (cor presseurs) de la r ponse st ro dienne. L'ARNm r sultant est dit et export vers le cytoplasme pour la production de prot ines qui provoquent la r ponse hormonale finale. Une alternative l'interaction du complexe st ro de-r cepteur avec un GRE est une interaction avec et modifiant la fonction d'autres facteurs de transcription, tels que NF- B dans le noyau des cellules. Des effets rapides tels que la suppression de la r troaction initiale de l'ACTH hypophysaire se produisent en quelques minutes et sont trop rapides pour tre expliqu s sur la base de la transcription des g nes et de la synth se des prot ines. On ne sait pas comment ces effets sont m di s. Parmi les m canismes propos s figurent les effets directs sur les r cepteurs de la membrane cellulaire des effets hormonaux ou non g nomiques du r cepteur classique des glucocortico des li aux hormones. Les r cepteurs membranaires pr sum s pourraient tre enti rement diff rents des r cepteurs intracellulaires connus. Par exemple, des tudes r centes impliquent les r cepteurs membranaires coupl s la prot ine G dans la r ponse |
Pharmacologie fondamentale et clinique | des neurones glutamatergiques aux glucocortico des chez le rat. De plus, il a t d montr que tous les r cepteurs st ro diens ( l'exception des MR) ont des motifs de palmitoylation qui permettent l'ajout enzymatique de palmitate et une localisation accrue des r cepteurs proximit des membranes plasmiques. De tels r cepteurs sont disponibles pour des interactions directes et des effets sur diverses prot ines membranaires ou cytoplasmiques sans qu'il soit n cessaire d'entrer dans le noyau et d'induire des actions transcriptionnelles. B. Effets physiologiques Les glucocortico des ont des effets g n ralis s car ils influencent la fonction de la plupart des cellules du corps. Les principales cons quences m taboliques de la s cr tion ou de l'administration de glucocortico des sont dues des actions directes de ces hormones dans la cellule. Cependant, certains effets importants sont le r sultat de r ponses hom ostatiques par l'insuline et le glucagon. Bien que de nombreux effets des glucocortico des soient li s la dose et s'amplifient lorsque de grandes quantit s sont administr es des fins th rapeutiques, il existe galement d'autres effets, appel s effets permissifs, sans lesquels de nombreuses fonctions normales deviennent d ficientes. Par exemple, la r ponse du muscle lisse vasculaire et bronchique aux cat cholamines est diminu e en l'absence de cortisol et restaur e par des quantit s physiologiques de ce glucocortico de. De m me, les r ponses lipolytiques des cellules adipeuses aux cat cholamines, l'ACTH et l'hormone de croissance sont att nu es en l'absence de glucocortico des. C. Effets sur le m tabolisme Les glucocortico des ont des effets importants li s la dose sur le m tabolisme des glucides, des prot ines et des graisses. Les m mes effets sont responsables de certains des effets ind sirables graves associ s leur utilisation des doses th rapeutiques. Les glucocortico des stimulent et sont n cessaires la glucon ogen se et la synth se du glycog ne jeun. Ils stimulent la phospho nolpyruvate carboxykinase, la glucose-6-phosphatase et la glycog ne synthase et la lib ration d'acides amin s au cours du catabolisme musculaire. Les glucocortico des augmentent les taux de glucose s rique et stimulent ainsi la lib ration d'insuline mais inhibent l'absorption du glucose par les cellules musculaires, tout en stimulant la lipase hormono-sensible et donc la lipolyse. L'augmentation de la s cr tion d'insuline stimule la lipogen se et, dans une moindre mesure, inhibe la lipolyse, entra nant une augmentation nette du d p t de graisse combin e une lib ration accrue d'acides gras et de glyc rol dans la circulation. Les r sultats nets de ces actions sont les plus vidents l' tat de je ne, lorsque l'apport de glucose par la glucon ogen se, la lib ration d'acides amin s par le catabolisme musculaire, l'inhibition de l'absorption p riph rique du glucose et la stimulation de la lipolyse contribuent tous au maintien d'un apport ad quat de glucose au cerveau. D. Effets cataboliques et antianaboliques Bien que les glucocortico des stimulent la synth se de l'ARN et des prot ines dans le foie, ils ont des effets cataboliques et anti-anaboliques dans les tissus lympho des et conjonctifs, les muscles, la graisse p riph rique et la peau. Les quantit s supraphysiologiques de glucocortico des entra nent une diminution de la masse musculaire, une faiblesse et un amincissement de la peau. Les effets cataboliques et anti-anaboliques sur les os sont la cause de l'ost oporose dans le syndrome de Cushing et imposent une limitation majeure dans l'utilisation th rapeutique long terme des glucocortico des. Chez les enfants, les glucocortico des r duisent la croissance. Cet effet peut tre partiellement vit par l'administration d'hormone de croissance fortes doses, mais cette utilisation d'hormone de croissance n'est pas recommand e. E. Effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs Les glucocortico des r duisent consid rablement les manifestations de l'inflammation. Cela est d leurs effets profonds sur la concentration, la distribution et la fonction des leucocytes p riph riques et leurs effets suppressifs sur les cytokines et les chimiokines inflammatoires et sur d'autres m diateurs de l'inflammation. L'inflammation, quelle qu'en soit la cause, est caract ris e par l'extravasation et l'infiltration des leucocytes dans le tissu affect . Ces v nements sont m di s par une s rie complexe d'interactions des mol cules d'adh sion des globules blancs avec celles des cellules endoth liales et sont inhib s par les glucocortico des. Apr s une dose unique d'un glucocortico de action courte, la concentration de neutrophiles dans la circulation augmente tandis que les lymphocytes (cellules T et B), les monocytes, les osinophiles et les basophiles diminuent. Les changements sont maximaux 6 heures et se dissipent en 24 heures. L'augmentation des neutrophiles est due la fois un afflux accru dans le sang |
Pharmacologie fondamentale et clinique | partir de la moelle osseuse et une diminution de la migration des vaisseaux sanguins, entra nant une r duction du nombre de cellules au site de l'inflammation. La r duction des lymphocytes circulants, des monocytes, des osinophiles et des basophiles est principalement le r sultat de leur d placement du lit vasculaire vers le tissu lympho de. Les glucocortico des inhibent galement les fonctions des macrophages tissulaires et d'autres cellules pr sentatrices d'antig nes. La capacit de ces cellules r pondre aux antig nes et aux mitog nes est r duite. L'effet sur les macrophages est particuli rement marqu et limite leur capacit phagocyter et tuer les micro-organismes et produire le facteur de n crose tumorale , l'interleukine 1, les m talloprot inases et l'activateur du plasminog ne. Les macrophages et les lymphocytes produisent moins d'interleukine 12 et d'interf ron- , des inducteurs importants de l'activit des cellules Th1 et de l'immunit cellulaire. Outre leurs effets sur la fonction leucocytaire, les glucocortico des influencent la r ponse inflammatoire en inhibant la phospholipase A2 et r duisent ainsi la synth se de l'acide arachidonique, pr curseur des prostaglandines et des leucotri nes, et du facteur d'activation plaquettaire. Enfin, les glucocortico des r duisent l'expression de la cyclooxyg nase 2, la forme inductible de cette enzyme, dans les cellules inflammatoires, r duisant ainsi la quantit d'enzyme disponible pour produire des prostaglandines (voir chapitres 18 et 36). Les glucocortico des provoquent une vasoconstriction lorsqu'ils sont appliqu s directement sur la peau, ventuellement en supprimant la d granulation des mastocytes. Ils diminuent galement la perm abilit capillaire en r duisant la quantit d'histamine lib r e par les basophiles et les mastocytes. Les effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs des glucocortico des sont en grande partie dus aux actions d crites ci-dessus. Chez l'homme, l'activation du compl ment est inchang e, mais ses effets sont inhib s. La production d'anticorps peut tre r duite par de fortes doses de st ro des, bien qu'elle ne soit pas affect e par des doses mod r es (par exemple, 20 mg/j de prednisone). Les effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs de ces agents sont largement utiles sur le plan th rapeutique, mais sont galement responsables de certains de leurs effets ind sirables les plus graves (voir le texte qui suit). F. Autres effets Effets sur le syst me nerveux. L'insuffisance surr nalienne provoque un ralentissement marqu du rythme alpha de l' lectroenc phalogramme et est associ e une d pression. Des quantit s accrues de glucocortico des produisent souvent des troubles du comportement chez l'homme : d'abord l'insomnie et l'euphorie, puis la d pression. De fortes doses de glucocortico des peuvent augmenter la pression intracr nienne (pseudotumeur c r brale). Les glucocortico des administr s de mani re chronique suppriment la lib ration hypophysaire de l'ACTH, de l'hormone de croissance, de l'hormone stimulant la thyro de et de l'hormone lut inisante. De fortes doses de glucocortico des ont t associ es au d veloppement d'un ulc re gastro-duod nal, ventuellement en supprimant la r ponse immunitaire locale contre Helicobacter pylori. Ils favorisent galement la redistribution des graisses dans le corps, avec une augmentation de la graisse visc rale, faciale, nucale et supraclaviculaire, et ils semblent antagoniser l'effet de la vitamine D sur l'absorption du calcium. Les glucocortico des ont galement des effets importants sur le syst me h matopo tique. En plus de leurs effets sur les leucocytes, ils augmentent le nombre de plaquettes et de globules rouges. La carence en cortisol entra ne une alt ration de la fonction r nale (en particulier la filtration glom rulaire), une augmentation de la s cr tion de vasopressine et une diminution de la capacit excr ter une charge d'eau. Les glucocortico des ont des effets importants sur le d veloppement des poumons f taux. En effet, les changements structurels et fonctionnels dans les poumons court terme, y compris la production de mat riau tensioactif pulmonaire n cessaire la respiration a rienne (tensioactif), sont stimul s par les glucocortico des. R cemment, il a t constat que les glucocortico des avaient des effets directs sur la r gulation pig n tique de g nes cibles sp cifiques en modifiant les activit s des ADN m thyltransf rases et d'autres enzymes participant l' pig n se. Ceci est particuli rement important dans le traitement pr natal des m res enceintes ou le traitement des jeunes nourrissons et des enfants, lorsque les effets des glucocortico des peuvent tre long terme ou m me permanents. Ces effets peuvent pr disposer ces patients des troubles comportementaux ou somatiques, tels que la d pression ou l'ob sit et le syndrome m tabolique. Les glucocortico des sont devenus des agents importants pour le traitement de nombreux troubles |
Pharmacologie fondamentale et clinique | inflammatoires, immunologiques, h matologiques et autres. Cela a stimul le d veloppement de nombreux st ro des synth tiques ayant une activit anti-inflammatoire et immunosuppressive. Les st ro des pharmaceutiques sont g n ralement synth tis s partir d'acide cholique obtenu partir de sapog nines de bovins ou de st ro des pr sents dans les plantes. D'autres modifications de ces st ro des ont conduit la commercialisation d'un grand groupe de st ro des synth tiques avec des caract ristiques sp ciales qui sont pharmacologiquement et th rapeutiquement importantes (Tableau 39 1 ; Figure 39 3). Le m tabolisme des st ro des surr naliens naturels a t discut ci-dessus. Les corticost ro des synth tiques (tableau 39 1) sont dans la plupart des cas rapidement et compl tement absorb s lorsqu'ils sont administr s par voie orale. Bien qu'ils soient transport s et m tabolis s d'une mani re similaire celle des st ro des endog nes, des diff rences importantes existent. Les alt rations de la mol cule de glucocortico de influencent son affinit pour les glucocortico des et les min ralocortico des ainsi que son affinit de liaison aux prot ines, sa stabilit de la cha ne lat rale, son taux d' limination et ses produits m taboliques. L'halog nation en position 9, l'insaturation de la liaison 1-2 du cycle A et la m thylation en position 2 ou 16 prolongent la demi-vie de plus de 50%. Les compos s 1 sont excr t s sous forme libre. Dans certains cas, l'agent administr est un prom dicament ; par exemple, la prednisone est rapidement convertie en produit actif prednisolone dans le corps. Les actions des st ro des synth tiques sont similaires celles du cortisol (voir ci-dessus). Ils se lient aux prot ines r ceptrices intracellulaires sp cifiques et produisent les m mes effets, mais ont des rapports diff rents entre la puissance des glucocortico des et celle des min ralocortico des (Tableau 39 1). A. Diagnostic et traitement des troubles de la fonction surr nalienne 1. Insuffisance corticosurr nale a. Chronique (maladie d'Addison)- L'insuffisance corticosurr nale chronique se caract rise par une faiblesse, une fatigue, une perte de poids, une hypo-tension, une hyperpigmentation et une incapacit maintenir la glyc mie pendant le je ne. Chez ces personnes, nuisibles mineures, TABLEAU 39 1 Certains corticost ro des naturels et synth tiques couramment utilis s pour un usage g n ral. Voir le tableau 61 2 pour les corticost ro des dermatologiques. 1Pouvoir par rapport l'hydrocortisone. tats-Unis. 3Ac tonide de triamcinolone : jusqu' 100. des stimuli traumatiques ou infectieux peuvent produire une insuffisance surr nalienne aigu avec un choc circulatoire et m me la mort. En cas d'insuffisance surr nalienne primaire, environ 20 30 mg d'hydrocortisone doivent tre administr s quotidiennement, avec des quantit s accrues pendant les p riodes de stress. Bien que l'hydrocortisone ait une certaine activit min ralocortico de, celle-ci doit tre compl t e par une quantit appropri e d'une hormone retenant le sel telle que la fludrocortisone. Les glucocortico des synth tiques action prolong e et d pourvus d'activit de r tention du sel ne doivent pas tre administr s ces patients. b. Aigu - Lorsqu'une insuffisance corticosurr nale aigu est suspect e, le traitement doit tre instaur imm diatement. Le traitement consiste en de grandes quantit s d'hydrocortisone parent rale en plus de la correction des anomalies des fluides et des lectrolytes et du traitement des facteurs pr cipitants. Le succinate ou le phosphate sodique d'hydrocortisone des doses de 100 mg par voie intraveineuse est administr toutes les 8 heures jusqu' ce que le patient soit stable. La dose est ensuite progressivement r duite, atteignant la dose d'entretien dans les 5 jours. L'administration de l'hormone de r tention du sel est reprise lorsque la dose totale d'hydrocortisone a t r duite 50 mg/j. 2. Hypo et hyperfonction corticosurr nales a. Hyperplasie cong nitale des surr nales - Ce groupe de troubles est caract ris par des d fauts sp cifiques dans la synth se du cortisol. Dans les grossesses haut risque d'hyperplasie cong nitale des surr nales, les f tus peuvent tre prot g s contre les anomalies g nitales par l'administration de dexam thasone la m re. Le d faut le plus fr quent est une diminution ou un manque d'activit de la P450c21 (21 -hydroxylase). * Comme on peut le voir sur la figure 39 1, cela entra nerait une r duction de la synth se du cortisol et produirait ainsi une augmentation compensatoire de la lib ration d'ACTH. La surr nale devient hyperplastique et produit des quantit s anormalement importantes de pr curseurs tels que la 17-hydroxyprogest rone qui peut tre d tourn e vers la voie des androg nes, ce qui conduit la virilisation et peut entra ner des organes g nitaux ambigus chez le f tus f minin. Le m tabolisme de ce compos dans le foie conduit au pr gnanetriol, qui est typiquement excr t dans l'urine en |
Pharmacologie fondamentale et clinique | grande quantit dans ce trouble et peut tre utilis pour tablir le diagnostic et surveiller l'efficacit de la substitution glucocortico de. Toutefois, les la m thode la plus fiable pour d tecter ce trouble est la r ponse accrue de la 17-hydroxyprogest rone plasmatique la stimulation par l'ACTH. Si le d faut est en 11-hydroxylation, de grandes quantit s de d soxycorticost rone sont produites, et parce que ce st ro de a une activit min ralocortico de, une hypertension avec ou sans alcalose hypokali mique s'ensuit. Lorsque la 17-hydroxylation est d fectueuse dans les surr nales et les gonades, l'hypogonadisme est galement pr sent. Cependant, des quantit s accrues de 11-d soxycorticost rone se forment et les signes et sympt mes associ s l'exc s de min ralocortico des, tels que l'hypertension et l'hypokali mie, sont galement observ s. Lorsqu'il est vu pour la premi re fois, le nourrisson souffrant d'hyperplasie surr nalienne cong nitale peut tre en crise surr nalienne aigu et doit tre trait comme d crit ci-dessus, en utilisant des solutions lectrolytiques appropri es et une pr paration intraveineuse d'hydrocortisone des doses de stress. Une fois le patient * Les noms des enzymes synth tiques des st ro des surr naliens sont les suivants : P450c11 (11 -hydroxylase), P450c17 (17 -hydroxylase), P450c21 (21 -hydroxylase). est stabilis e, l'hydrocortisone orale, 12 18 mg/m2 par jour en deux doses in galement divis es (deux tiers le matin, un tiers en fin d'apr s-midi) est commenc e. La posologie est ajust e pour permettre une croissance et une maturation osseuse normales et pour pr venir l'exc s d'androg nes. Un traitement en alternance avec la prednisone a galement t utilis pour obtenir une plus grande suppression de l'ACTH sans augmenter l'inhibition de la croissance. La fludrocortisone, 0,05-0,2 mg/j, doit galement tre administr e par voie orale, avec du sel ajout pour maintenir une pression art rielle normale, une activit r nine plasmatique et des lectrolytes. b. Syndrome de Cushing Le syndrome de Cushing est g n ralement le r sultat d'une hyperplasie surr nale bilat rale secondaire un ad nome hypophysaire s cr tant de l'ACTH (maladie de Cushing), mais il est parfois d des tumeurs ou une hyperplasie nodulaire de la glande surr nale ou une production ectopique d'ACTH par d'autres tumeurs. Les manifestations sont celles associ es la pr sence chronique d'un exc s de glucocortico des. Lorsque l'hypers cr tion de glucocortico des est marqu e et prolong e, un visage arrondi et pl thorique et une ob sit du tronc sont frappants en apparence. La perte de prot ines peut tre importante et comprend l'atrophie musculaire ; l'amincissement, les stries violettes et les ecchymoses faciles de la peau ; une mauvaise cicatrisation des plaies ; et l'ost oporose. D'autres troubles graves comprennent les troubles mentaux, l'hypertension et le diab te. Ce trouble est trait par ablation chirurgicale de la tumeur productrice d'ACTH ou de cortisol, irradiation de la tumeur hypophysaire ou r section d'une ou des deux surr nales. Ces patients doivent recevoir de fortes doses de cortisol pendant et apr s l'intervention chirurgicale. Des doses allant jusqu' 300 mg d'hydrocortisone soluble peuvent tre administr es en perfusion intraveineuse continue le jour de l'intervention chirurgicale. La dose doit tre r duite lentement des niveaux de remplacement normaux, car une r duction rapide de la dose peut produire des sympt mes de sevrage, notamment de la fi vre et des douleurs articulaires. Si une surr nalectomie a t r alis e, l'entretien long terme est similaire celui d crit ci-dessus pour l'insuffisance surr nalienne. c. R sistance primaire g n ralis e aux glucocortico des (syndrome de Chrousos)- Cette maladie g n tique sporadique ou familiale rare est g n ralement due des mutations inactivatrices du g ne du r cepteur des glucocortico des. L'axe hypothalamo-hypophyso-surr nalien (HPA) hyperfonctionne pour tenter de compenser le d faut, et la production accrue d'ACTH conduit des niveaux circulants lev s de cortisol et de pr curseurs du cortisol tels que la corticost rone et la 11-d soxycorticost rone avec une activit min ralocortico de, ainsi que d'androg nes surr naliens. Ces niveaux accrus peuvent entra ner une hypertension avec ou sans alcalose hypokali mique et un hyperandrog nisme exprim par la virilisation et la pubert pr coce chez les enfants et l'acn , l'hirsutisme, la calvitie masculine et les irr gularit s menstruelles (principalement l'oligo-am norrh e et l'hypofertilit ) chez les femmes. Le traitement de ce syndrome consiste en des doses lev es de glucocortico des synth tiques tels que la dexam thasone sans activit min ralocortico de inh rente. Ces doses sont titr es pour normaliser la production de cortisol, de pr curseurs de cortisol et d'androg nes surr naliens. d. Aldost ronisme - L'aldost ronisme primaire r sulte g n ralement de la production excessive d'aldost |
Pharmacologie fondamentale et clinique | rone par un ad nome surr nalien. Cependant, il peut galement r sulter d'une s cr tion anormale par des glandes hyperplastiques ou d'une tumeur maligne. Les r sultats cliniques de l'hypertension, de la faiblesse et de la t tanie sont li s la perte r nale continue de potassium, ce qui entra ne une hypokali mie, une alcalose et une l vation des concentrations s riques de sodium. Ce syndrome peut galement tre produit dans les troubles de la biosynth se des st ro des surr naliens par une s cr tion excessive de d soxycorticost rone, de corticost rone ou de 18-hydroxycorticost rone - tous des compos s ayant une activit min ralocortico de inh rente. Contrairement aux patients atteints d'aldost ronisme secondaire (voir le texte qui suit), ces patients pr sentent de faibles taux (supprim s) d'activit r nine plasmatique et d'angiotensine II. Lorsqu'ils sont trait s avec de la fludrocortisone (0,2 mg deux fois par jour par voie orale pendant 3 jours) ou de l'ac tate de d soxycorticost rone (20 mg/j par voie intramusculaire pendant 3 jours, mais non disponible aux tats-Unis), les patients ne parviennent pas retenir le sodium et la s cr tion d'aldost rone n'est pas significativement r duite. Lorsque le trouble est l ger, il peut chapper la d tection si les taux de potassium s rique sont utilis s pour le d pistage. Cependant, il peut tre d tect par une augmentation du rapport aldost rone plasmatique/r nine. Les patients s'am liorent g n ralement lorsqu'ils sont trait s avec de la spironolactone, un agent bloquant les r cepteurs de l'aldost rone, et la r ponse cet agent a une valeur diagnostique et th rapeutique. 3. Utilisation de glucocortico des des fins diagnostiques - Il est parfois n cessaire de supprimer la production d'ACTH pour identifier la source d'une hormone particuli re ou pour tablir si sa production est influenc e par la s cr tion d'ACTH. Dans ces circonstances, il est avantageux d'utiliser une substance tr s puissante telle que la dexam thasone car l'utilisation de petites quantit s r duit la possibilit de confusion dans l'interpr tation des dosages hormonaux dans le sang ou l'urine. Par exemple, si une suppression compl te est obtenue par l'utilisation de 50 mg de cortisol, les 17-hydroxycorticost ro des urinaires seront de 15 18 mg/24 h, puisqu' un tiers de la dose administr e sera r cup r e dans l'urine sous forme de 17-hydroxycorticost ro des. Si une dose quivalente de 1,5 mg de dexam thasone est utilis e, l'excr tion urinaire ne sera que de 0,5 mg/24 h et les taux sanguins seront faibles. Le test de suppression de la dexam thasone est utilis pour le diagnostic du syndrome de Cushing et a galement t utilis dans le diagnostic diff rentiel des tats psychiatriques d pressifs. Comme test de d pistage, 1 mg de dexam thasone est administr par voie orale 23 heures et un chantillon de plasma est pr lev le lendemain matin. Chez les personnes normales, la concentration matinale de cortisol est g n ralement <3 mcg/dL, alors que dans le syndrome de Cushing, le niveau est g n ralement >5 mcg/dL. Les r sultats ne sont pas fiables chez le patient souffrant de d pression, d'anxi t , de maladie concomitante et d'autres conditions stressantes ou chez le patient qui re oit un m dicament qui am liore le catabolisme de la dexam thasone dans le foie. Pour faire la distinction entre l'hypercortisolisme d l'anxi t , la d pression et l'alcoolisme (pseudo-syndrome de Cushing) et le syndrome de Cushing de bonne foi, un test combin est r alis , compos de dexam thasone (0,5 mg par voie orale toutes les 6 heures pendant 2 jours) suivi d'un test standard de l'hormone de lib ration des corticotropes (CRH) (1 mg/kg administr en bolus par perfusion intraveineuse 2 heures apr s la derni re dose de dexam thasone). Chez les patients chez lesquels le diagnostic du syndrome de Cushing a t tabli cliniquement et confirm par la d couverte d'un taux lev de cortisol libre dans l'urine, la suppression avec de fortes doses de dexam thasone aidera distinguer les patients atteints de la maladie de Cushing de ceux atteints de tumeurs productrices de st ro des du cortex surr nalien ou du syndrome ectopique de l'ACTH. La dexam thasone est administr e la dose de 0,5 mg par voie orale toutes les 6 heures pendant 2 jours, suivie de 2 mg par voie orale toutes les 6 heures pendant 2 jours, puis l'urine est test e pour le cortisol ou ses m tabolites (test de Liddle) ; ou la dexam thasone est administr e en dose unique de 8 mg 23 heures, et le cortisol plasmatique est mesur 8 heures du matin le lendemain. Chez les patients atteints de la maladie de Cushing, l'effet suppresseur de la dexam thasone produit g n ralement une r duction de 50 % des taux hormonaux. Chez les patients chez lesquels il n'y a pas de suppression, le taux d'ACTH sera faible en pr sence d'une tumeur surr nalienne productrice de cortisol et lev chez les patients pr sentant une tumeur ectopique productrice d'ACTH. B. Corticost r |
Pharmacologie fondamentale et clinique | o des et stimulation de la maturation pulmonaire chez le f tus La maturation pulmonaire chez le f tus est r gul e par la s cr tion f tale de cortisol. Le traitement de la m re avec de fortes doses de glucocortico des r duit l'incidence du syndrome de d tresse respiratoire chez les nourrissons n s pr matur ment. Lorsque l'accouchement est pr vu avant 34 semaines de gestation, la b tam thasone intramusculaire, 12 mg, suivie d'une dose suppl mentaire de 12 mg 18 24 heures plus tard, est couramment utilis e. La b tam thasone est choisie parce que la liaison aux prot ines maternelles et le m tabolisme placentaire de ce corticost ro de sont inf rieurs ceux du cortisol, ce qui permet un transfert accru travers le placenta vers le f tus. Une tude portant sur plus de 10 000 nourrissons n s entre 23 et 25 semaines de gestation a indiqu que l'exposition aux corticost ro des exog nes avant la naissance r duisait le taux de mortalit et les signes de d ficience neurod veloppementale. C. Corticost ro des et troubles non surr naliens Les analogues synth tiques du cortisol sont utiles dans le traitement d'un groupe diversifi de maladies non li es une perturbation connue de la fonction surr nalienne (Tableau 39 2). L'utilit des corticost ro des dans ces troubles est fonction de leur capacit supprimer les r ponses inflammatoires et immunitaires et alt rer la fonction leucocytaire, comme d crit pr c demment (voir galement le chapitre 55). Ces agents sont utiles dans les troubles dans lesquels la r ponse de l'h te est la cause des principales manifestations de la maladie. Dans les cas o la r ponse inflammatoire ou immunitaire est importante pour contr ler le processus pathologique, le traitement par corticost ro des peut tre dangereux mais justifi pour pr venir les dommages irr parables d'une r ponse inflammatoire, s'il est utilis en conjonction avec un traitement sp cifique pour le processus de la maladie. tant donn que les corticost ro des ne sont g n ralement pas curatifs, le processus pathologique peut progresser tandis que les manifestations cliniques sont supprim es. Par cons quent, le traitement chronique avec ces m dicaments doit tre entrepris avec le plus grand soin et uniquement lorsque la gravit du trouble justifie leur utilisation et lorsque les mesures moins dangereuses ont t puis es. En g n ral, des tentatives doivent tre faites pour ma triser le processus de la maladie en utilisant des glucocortico des action moyenne interm diaire tels que la prednisone et la prednisolone (tableau 39 1), ainsi que toutes les mesures auxiliaires possibles pour maintenir la dose faible. Dans la mesure du possible, un traitement en alternance doit tre utilis (voir le texte suivant). Le traitement ne doit pas tre diminu ou arr t brusquement. Lorsqu'un traitement prolong est pr vu, il est utile d'obtenir des radiographies pulmonaires et un test la tuberculine, car le traitement aux glucocortico des peut r activer la tuberculose dormante. La pr sence de diab te, d'ulc re gastro-duod nal, d'ost oporose et de troubles psychologiques doit tre prise en compte et la fonction cardiovasculaire doit tre valu e. TABLEAU 39 2 Quelques indications th rapeutiques pour l'utilisation de glucocortico des dans les troubles non surr naliens. Maladies pulmonaires Pneumonie par aspiration, asthme bronchique, pr vention pr natale du syndrome de d tresse respiratoire infantile, sarco dose Le traitement du rejet de greffe est une application tr s importante des glucocortico des. L'efficacit de ces agents est bas e sur leur capacit r duire l'expression de l'antig ne partir du tissu greff , retarder la revascularisation et interf rer avec la sensibilisation des lymphocytes T cytotoxiques et la g n ration de cellules primaires formant des anticorps. Les b n fices obtenus avec les glucocortico des varient consid rablement. L'utilisation de ces m dicaments doit tre soigneusement pes e chez chaque patient par rapport leurs effets g n ralis s. Les principaux effets ind sirables des glucocortico des sont le r sultat de leurs actions hormonales, qui conduisent au tableau clinique du syndrome de Cushing iatrog ne (voir plus loin dans le texte). Lorsque les glucocortico des sont utilis s pendant de courtes p riodes (<2 semaines), il est rare de voir des effets ind sirables graves m me avec des doses mod r ment lev es. Cependant, l'insomnie, les changements de comportement (principalement l'hypomania) et les ulc res peptiques aigus sont parfois observ s m me apr s seulement quelques jours de traitement. Pancr atite aigu un effet ind sirable aigu rare mais grave des glucocortico des forte dose. A. Effets sur le m tabolisme La plupart des patients qui re oivent des doses quotidiennes de 100 mg d'hydrocortisone ou plus (ou la quantit quivalente de st ro de synth tique) pendant plus de 2 semaines subissent une s rie de changements qui ont t appel s syndrome de Cushing iatrog ne. Le taux de d ve |
Pharmacologie fondamentale et clinique | loppement est fonction de la posologie et du bagage g n tique du patient. Dans le visage, l'arrondi, le gonflement, le d p t de graisse et la pl thore apparaissent g n ralement (faci s de la lune). De m me, la graisse a tendance tre redistribu e des extr mit s vers le tronc, l'arri re du cou et les fosses supraclaviculaires. Il y a une croissance accrue des cheveux fins sur le visage, les cuisses et le tronc. L'acn ponctu e induite par les st ro des peut appara tre, et une insomnie et une augmentation de l'app tit sont not es. Dans le traitement des troubles dangereux ou invalidants, ces changements peuvent ne pas n cessiter l'arr t du traitement. Cependant, les changements m taboliques sous-jacents qui les accompagnent peuvent tre tr s graves au moment o ils deviennent vidents. La d gradation continue des prot ines et le d tournement des acides amin s vers la production de glucose augmentent le besoin d'insuline et, au fil du temps, entra nent un gain de poids ; d p t de graisse visc rale ; myopathie et atrophie musculaire ; amincissement de la peau, avec stries et ecchymoses ; hyperglyc mie ; et finalement ost oporose, diab te et n crose aseptique de la hanche. La cicatrisation des plaies est galement alt r e dans ces circonstances. Lorsque le diab te survient, il est trait avec un r gime alimentaire et de l'insuline. Ces patients sont souvent r sistants l'insuline mais d veloppent rarement une acidoc tose. En g n ral, les patients trait s avec des corticost ro des doivent suivre des r gimes riches en prot ines et enrichis en potassium. B. Autres complications Les autres effets ind sirables graves des glucocortico des comprennent les ulc res gastroduod naux et leurs cons quences. Les r sultats cliniques associ s certains troubles, en particulier les infections bact riennes et mycotiques, peuvent tre masqu s par les corticost ro des, et les patients doivent tre surveill s attentivement pour viter de graves incidents lors de l'utilisation de fortes doses. La myopathie s v re est plus fr quente chez les patients trait s par glucocortico des action prolong e. L'administration de tels compos s a t associ e des naus es, des tourdissements et une perte de poids chez certains patients. Ces effets sont trait s en modifiant les m dicaments, en r duisant la posologie et en augmentant l'apport en potassium et en prot ines. Une hypomanie ou une psychose aigu peut survenir, en particulier chez les patients recevant de tr s fortes doses de corticost ro des. Le traitement long terme par des st ro des interm diaires et action prolong e est associ la d pression et au d veloppement de cataractes sous-capsulaires post rieures. Un suivi psychiatrique et un examen p riodique la lampe fente sont indiqu s chez ces patients. Une augmentation de la pression intraoculaire est fr quente et un glaucome peut tre induit. Hypertension intracr nienne b nigne des doses de 45 mg/m2 par jour ou plus d'hydrocortisone ou de son quivalent, un retard de croissance se produit chez les enfants. Les glucocortico des action moyenne, interm diaire et longue ont une plus grande puissance de suppression de la croissance que le st ro de naturel des doses quivalentes. Lorsqu'ils sont administr s en quantit s plus importantes que les quantit s physiologiques, les st ro des tels que la cortisone et l'hydrocortisone, qui ont des effets min ralocortico des en plus des effets glucocortico des, provoquent une certaine r tention de sodium et de liquide et une perte de potassium. Chez les patients ayant une fonction cardiovasculaire et r nale normale, cela conduit une alcalose hypokali mique et hypochlor mique et ventuellement une augmentation de la pression art rielle. Chez les patients pr sentant une hypoprot in mie, une maladie r nale ou une maladie du foie, un d me peut galement survenir. Chez les patients atteints de maladie cardiaque, m me de petits degr s de r tention de sodium peuvent entra ner une insuffisance cardiaque. Ces effets peuvent tre minimis s en utilisant des st ro des synth tiques ne retenant pas le sel, une restriction en sodium et des quantit s judicieuses de suppl ments de potassium. C. DEFAILLANCE SURRENALE AIGUE Lorsque les corticost ro des sont administr s pendant plus de 2 semaines, une suppression surr nalienne peut survenir. Si le traitement s' tend sur des semaines des mois, le patient doit recevoir un traitement compl mentaire appropri en cas de stress mineur (double augmentation de la posologie pendant 24 48 heures) ou de stress s v re (jusqu' dix fois la posologie pendant 48 72 heures), tel qu'un traumatisme accidentel ou une intervention chirurgicale majeure. Si la posologie des corticost ro des doit tre r duite, elle doit tre r duite lentement. Si le traitement doit tre arr t , le processus de r duction doit tre assez lent lorsque la dose atteint les niveaux de remplacement. Cela peut prendre 2 12 mois pour que l'axe hypothalamo-hypophyso-surr nalien fon |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ctionne de mani re acceptable, et les niveaux de cortisol peuvent ne pas revenir la normale avant 6 9 mois suppl mentaires. La suppression induite par les glucocortico des n'est pas un probl me hypophysaire, et le traitement par ACTH ne r duit pas le temps n cessaire au retour une fonction normale. Si la posologie est r duite trop rapidement chez les patients recevant des glucocortico des pour un certain trouble, les sympt mes du trouble peuvent r appara tre ou augmenter en intensit . Cependant, les patients sans trouble sous-jacent (par exemple, les patients gu ris chirurgicalement de la maladie de Cushing) d veloppent galement des sympt mes avec des r ductions rapides des taux de corticost ro des. Ces sympt mes comprennent l'anorexie, les naus es ou vomissements, la perte de poids, la l thargie, les maux de t te, la fi vre, les douleurs articulaires ou musculaires et l'hypotension posturale. Bien que bon nombre de ces sympt mes puissent refl ter une v ritable carence en glucocortico des, ils peuvent galement survenir en pr sence de taux de cortisol plasmatique normaux ou m me lev s, ce qui sugg re une d pendance aux glucocortico des. A. Pr cautions particuli res Les patients recevant des glucocortico des doivent tre surveill s attentivement pour le d veloppement d'une hyperglyc mie, d'une glycosurie, d'une r tention de sodium avec d me ou hypertension, d'une hypokali mie, d'un ulc re gastro-duod nal, d'une ost oporose et d'infections cach es. La posologie doit tre maintenue aussi faible que possible et une administration intermittente (par exemple, un jour sur deux) doit tre utilis e lorsque des r sultats th rapeutiques satisfaisants peuvent tre obtenus selon ce sch ma. M me les patients maintenus des doses relativement faibles de corticost ro des peuvent n cessiter un traitement suppl mentaire en p riode de stress, par exemple lors d'interventions chirurgicales ou de maladies ou d'accidents intercurrents. B. Contre-indications Les glucocortico des doivent tre utilis s avec une grande prudence chez les patients atteints d'ulc re gastroduod nal, de maladie cardiaque ou d'hypertension avec insuffisance cardiaque, de certaines maladies infectieuses telles que la varicelle et la tuberculose, de psychoses, de diab te, d'ost oporose ou de glaucome. S lection du m dicament et du sch ma posologique Les pr parations de glucocortico des diff rent en ce qui concerne l'effet anti-inflammatoire et min ralocortico de relatif, la dur e d'action, le co t et les formes posologiques disponibles (tableau 39 1), et ces facteurs doivent tre pris en compte dans le choix du m dicament utiliser. A. ACTH versus st ro des corticosurr naliens Chez les patients ayant des surr nales normales, l'ACTH a t utilis dans le pass pour induire la production endog ne de cortisol afin d'obtenir des effets similaires. Cependant, sauf lorsqu'une augmentation des androg nes est souhaitable, l'utilisation de l'ACTH comme agent th rapeutique a t abandonn e. Les cas dans lesquels l'ACTH tait pr tendument plus efficace que les glucocortico des taient probablement dus l'administration de quantit s de corticost ro des plus faibles que celles produites par la dose d'ACTH. B. Dosage Pour d terminer le sch ma posologique utiliser, le m decin doit tenir compte de la gravit de la maladie, de la quantit de m dicament susceptible d' tre n cessaire pour obtenir l'effet souhait et de la dur e du traitement. Dans certaines maladies, la quantit n cessaire au maintien de l'effet th rapeutique souhait est inf rieure la dose n cessaire pour obtenir l'effet initial, et la dose la plus faible possible pour l'effet n cessaire doit tre d termin e en abaissant progressivement la dose jusqu' ce qu'une l g re augmentation des signes ou des sympt mes soit not e. Lorsqu'il est n cessaire de maintenir des taux plasmatiques de corticost ro des continuellement lev s pour supprimer l'ACTH, une pr paration parent rale absorption lente ou de petites doses orales intervalles fr quents sont n cessaires. La situation inverse existe en ce qui concerne l'utilisation des corticost ro des dans le traitement des troubles inflammatoires et allergiques. La m me quantit totale administr e en quelques doses peut tre plus efficace que celle administr e en de nombreuses doses plus petites ou sous une forme parent rale absorption lente. Les maladies auto-immunes graves impliquant des organes vitaux doivent tre trait es de mani re agressive, et un traitement insuffisant est aussi dangereux qu'un traitement excessif. Pour minimiser le d p t de complexes immuns et l'afflux de leucocytes et de macrophages, 1 mg/kg par jour de prednisone en doses fractionn es est n cessaire initialement. Ce dosage est maintenu jusqu' ce que les manifestations graves r pondent. La posologie peut ensuite tre r duite progressivement. Lorsque de fortes doses sont n cessaires pendant des p riodes prolong es, l'administration du compos peut tre tent e un |
Pharmacologie fondamentale et clinique | jour sur deux. Lorsqu'elles sont utilis es de cette mani re, de tr s grandes quantit s (par exemple, 100 mg de prednisone) peuvent parfois tre administr es avec des effets ind sirables moins marqu s, car il existe une p riode de r cup ration entre chaque dose. La transition vers un horaire d'un jour sur deux peut tre effectu e une fois que le processus de la maladie est sous contr le. Cela doit tre fait progressivement et avec des mesures de soutien suppl mentaires entre les doses. Lors de la s lection d'un m dicament utiliser fortes doses, un st ro de synth tique action moyenne ou interm diaire avec peu d'effet min ralocortico de est conseill . Si possible, il doit tre administr en une seule dose le matin. C. Formes de posologie La th rapie locale, telle que les pr parations topiques pour les maladies de la peau, les formes ophtalmiques pour les maladies oculaires, les injections intra-articulaires pour les maladies articulaires, les st ro des inhal s pour l'asthme et les lavements l'hydrocortisone pour la colite ulc reuse, fournit un moyen d'administrer de grandes quantit s de st ro des aux tissus malades avec des effets syst miques r duits. Le dipropionate de b clom thasone et plusieurs autres glucocortico des - principalement le bud sonide, le flunisolide et le furoate de mom tasone, administr s sous forme d'a rosols - se sont r v l s extr mement utiles dans le traitement de l'asthme (voir chapitre 20). Le dipropionate de b clom thasone, l'ac tonide de triamcinolone, le bud sonide, le flunisolide, la fluticasone et d'autres sont disponibles en vaporisateurs nasaux pour le traitement topique de la rhinite allergique. Ils sont efficaces des doses (une ou deux pulv risations une, deux ou trois fois par jour) qui, chez la plupart des patients, entra nent des taux plasmatiques trop faibles pour influencer la fonction surr nalienne ou avoir d'autres effets syst miques. Les corticost ro des incorpor s dans les pommades, les cr mes, les lotions et les sprays sont largement utilis s en dermatologie. Cette partie est abord e dans le prochain chapitre. R cemment, de nouveaux comprim s d'hydrocortisone lib ration prolong e ont t d velopp s pour le traitement substitutif des patients Addisoniens et des patients atteints d'hyperplasie cong nitale des surr nales. Ces comprim s produisent des niveaux de cortisol plasmatique similaires ceux s cr t s normalement de mani re circadienne. MIN RALOCORTICO DES (ALDOST RONE, DEOXYCORTICOSTERONE, FLUDROCORTISONE) Le min ralocortico de le plus important chez l'homme est l'aldost rone. Cependant, de petites quantit s de d soxycorticost rone (DOC) sont galement form es et lib r es. Bien que le montant soit normalement insignifiant, le DOC tait d'une certaine importance th rapeutique dans le pass . Ses actions, ses effets et son m tabolisme sont qualitativement similaires ceux d crits ci-dessous pour l'aldost rone. La fludrocortisone, un corticost ro de synth tique, est l'hormone retenant le sel la plus couramment prescrite. L'aldost rone est synth tis e principalement dans la zone glom rulaire du cortex surr nalien. Sa structure et sa synth se sont illustr es la figure 39 1. Le taux de s cr tion d'aldost rone est soumis plusieurs influences. L'ACTH produit une stimulation mod r e de sa lib ration, mais cet effet n'est pas soutenu pendant plus de quelques jours chez l'individu normal. Bien que l'aldost rone ne soit pas moins d'un tiers aussi efficace que le cortisol pour supprimer l'ACTH, les quantit s d'aldost rone produites par le cortex surr nalien et ses concentrations plasmatiques sont insuffisantes pour participer un contr le significatif de la r troaction de la s cr tion d'ACTH. Sans ACTH, la s cr tion d'aldost rone tombe environ la moiti du taux normal, ce qui indique que d'autres facteurs, par exemple l'angiotensine, sont capables de maintenir et peut- tre de r guler sa s cr tion (voir chapitre 17). Des variations ind pendantes entre la s cr tion de cortisol et d'aldost rone peuvent galement tre mises en vidence au moyen de l sions du syst me nerveux telles que la d c r bration, qui diminue la s cr tion de cortisol tout en augmentant la s cr tion d'aldost rone. A. Effets physiologiques et pharmacologiques L'aldost rone et d'autres st ro des aux propri t s min ralocortico des favorisent la r absorption du sodium de la partie distale du tubule r nal spiral distal et des tubules collecteurs corticaux, faiblement coupl s l'excr tion du potassium et de l'ion hydrog ne. La r absorption du sodium dans la sueur et les glandes salivaires, la muqueuse gastro-intestinale et travers les membranes cellulaires en g n ral est galement augment e. Des niveaux excessifs d'aldost rone produits par des tumeurs ou un surdosage avec des min ralocortico des synth tiques entra nent une hypokali mie, une alcalose m tabolique, une augmentation du volume plasmatique et une hypertension. Les min ralocortico des agissent en se liant au r cepteu |
Pharmacologie fondamentale et clinique | r des min ralocortico des dans le cytoplasme des cellules cibles, en particulier les cellules principales des tubules distaux alv ol s et collecteurs du rein. Le complexe m dicament-r cepteur active une s rie d' v nements similaires ceux d crits ci-dessus pour les glucocortico des et illustr s la figure 39 4. Il est int ressant de noter que ce r cepteur a la m me affinit pour le cortisol, qui est pr sent des concentrations beaucoup plus lev es dans le liquide extracellulaire. La sp cificit des min ralocortico des dans le rein semble tre conf r e, au moins en partie, par la pr sence dans le rein de l'enzyme 11 -hydroxyst ro de d shydrog nase de type 2, qui convertit le cortisol en cortisone. Ce dernier a une faible affinit pour le r cepteur et est inactif en tant que min ralocortico de ou glucocortico de dans le rein. L'effet majeur de l'activation du r cepteur de l'aldost rone est l'augmentation de l'expression de la Na+/K+-ATPase et du canal sodique pith lial (ENaC). B. M tabolisme L'aldost rone est s cr t e un taux de 100 200 mcg/j chez les personnes normales ayant un apport alimentaire mod r en sel. Le taux plasmatique chez les hommes (en position couch e au repos) est d'environ 0,007 mcg/dL. La demi-vie de l'aldost rone inject e en quantit de traceur est de 15 20 minutes, et elle ne semble pas tre fermement li e aux prot ines s riques. Le m tabolisme de l'aldost rone est similaire celui du cortisol, environ 50 mcg/24 h apparaissant dans l'urine sous forme de t trahydroaldost rone conjugu e. Environ 5 15 mcg/24 h sont excr t s libres ou sous forme de 3-oxo glucuronide. LE COD, qui sert galement de pr curseur de l'aldost rone (Figure 39 1), est normalement s cr t en quantit s d'environ 200 mcg/j. Sa demi-vie lorsqu'il est inject dans la circulation humaine est d'environ 70 minutes. Les estimations pr liminaires de sa concentration dans le plasma sont d'environ 0,03 mcg/dL. Le contr le de sa s cr tion diff re de celui de l'aldost rone en ce que la s cr tion de DOC est principalement sous le contr le de l'ACTH. Bien que la r ponse l'ACTH soit am lior e par la restriction alimentaire en sodium, en raison des adaptations, un r gime pauvre en sel n'augmente pas la s cr tion de COD. La s cr tion de COD peut tre nettement augment e dans des conditions anormales telles que le carcinome corticosurr nalien et l'hyperplasie cong nitale des surr nales avec une activit r duite de P450c11 ou P450c17. Ce compos , un st ro de puissant ayant la fois une activit glucocortico de et min ralocortico de, est le min ralocortico de le plus largement utilis . Des doses orales de 0,1 mg deux sept fois par semaine ont une puissante activit de r tention du sel et sont utilis es dans le traitement de l'insuffisance corticosurr nale associ e une carence en min ralocortico des. Ces doses sont trop faibles pour avoir des effets anti-inflammatoires ou anti-croissance importants. Le cortex surr nalien s cr te de grandes quantit s de DHEA et de plus petites quantit s d'androst nedione et de testost rone. Bien que l'on pense que ces androg nes contribuent au processus de maturation normal, ils ne stimulent ni ne soutiennent les changements pubertaires majeurs androg no-d pendants chez l'homme. Des tudes sugg rent que la DHEA et son sulfate peuvent avoir d'autres actions physiologiques importantes. Si cela est correct, ces r sultats sont probablement dus la conversion p riph rique de la DHEA en androg nes plus puissants ou en strog nes et l'interaction avec les r cepteurs aux androg nes et aux strog nes, respectivement. Des effets suppl mentaires peuvent tre exerc s par une interaction avec les r cepteurs GABAA et glutamate dans le cerveau ou avec un r cepteur nucl aire dans plusieurs sites centraux et p riph riques. L'utilisation th rapeutique de la DHEA chez l'homme a t explor e, mais la substance a d j t adopt e avec un enthousiasme non critique par les membres de la culture des m dicaments sportifs et de la culture des vitamines et des compl ments alimentaires. Les r sultats d'un essai contr l par placebo de la DHEA chez des patients atteints de lupus ryth mateux syst mique ont t rapport s ainsi que ceux d'une tude de remplacement de la DHEA chez des femmes atteintes d'insuffisance surr nalienne. Dans les deux tudes, un l ger effet b n fique a t observ , avec une am lioration significative de la maladie dans le premier cas et un sentiment de bien- tre clairement accru dans le second. Les actions androg niques ou strog niques de la DHEA pourraient expliquer les effets du compos dans les deux situations. En revanche, il n'existe aucune preuve l'appui de l'utilisation de la DHEA pour augmenter la force musculaire ou am liorer la m moire. Les inhibiteurs de la synth se des st ro des agissent plusieurs tapes diff rentes et un antagoniste des glucocortico des agit au niveau du r cepteur. L'aminoglut thimide (Figure 39 5) bloque la conversion du cholest rol en pr gn nolone |
Pharmacologie fondamentale et clinique | (voir Figure 39 1) et provoque une r duction de la synth se de tous les st ro des hormonalement actifs. Il a t utilis en association avec la dexam thasone ou l'hydrocortisone pour r duire ou liminer la production d' strog nes chez les patientes atteintes d'un carcinome du sein. une dose de 1 g/j, il tait bien tol r ; cependant, avec des doses plus lev es, la l thargie et les ruptions cutan es taient des effets courants. L'utilisation de l'aminoglut thimide chez les patientes atteintes d'un cancer du sein a maintenant t supplant e par le tamoxif ne ou par une autre classe de m dicaments, les inhibiteurs de l'aromatase (voir chapitres 40 et 54). L'aminoglut thimide peut tre utilis en association avec la m tyrapone ou le k toconazole pour r duire la s cr tion de st ro des chez les patients atteints du syndrome de Cushing d au cancer corticosurr nalien qui ne r pondent pas au mitotane. L'aminoglut thimide augmente galement apparemment la clairance de certains st ro des. Il a t d montr qu'il am liore le m tabolisme de la dexam thasone, r duisant sa demi-vie de 4 5 heures 2 heures. Le k toconazole, un d riv antifongique de l'imidazole (voir chapitre 48), est un inhibiteur puissant et plut t non s lectif de la synth se des st ro des surr naliens et gonadiques. Ce compos inhibe le clivage de la cha ne lat rale du cholest rol, les enzymes P450c17, C17,20-lyase, 3 -hydroxyst ro de d shydrog nase et P450c11 n cessaires la synth se des hormones st ro des. La sensibilit des enzymes P450 ce compos dans les tissus de mammif res est beaucoup plus faible que celle n cessaire pour traiter les infections fongiques, de sorte que ses effets inhibiteurs sur la biosynth se des st ro des ne sont observ s qu' fortes doses. Le k toconazole a t utilis dans le traitement des patients atteints du syndrome de Cushing pour plusieurs raisons. Des doses de 200 1200 mg/j ont entra n une r duction des taux hormonaux et une am lioration clinique chez certains patients. Ce m dicament a une certaine h patotoxicit et doit tre commenc 200 mg/j et lentement augment de 200 mg/j tous les 2 3 jours jusqu' une dose quotidienne totale de 1000 mg. L' tomidate [R-1-(1- thylph nyl) imidazole-5- thylester] est utilis pour l'induction de l'anesth sie g n rale et de la s dation. des doses sous-hypnotiques de 0,1 mg/kg par heure, ce m dicament inhibe la st ro dogen se surr nale au niveau de la 11 -hydroxylase et a t utilis comme seul m dicament parent ral disponible dans le traitement du syndrome de Cushing s v re. FIGURE 39 5 Quelques bloqueurs corticosurr naliens. En raison de leur toxicit , certains de ces compos s ne sont plus disponibles aux tats-Unis. La m t rapone (Figure 39 5) est un inhibiteur relativement s lectif de l'hydroxylation des st ro des 11, interf rant avec la synth se du cortisol et de la corticost rone. En pr sence d'une glande pituitaire normale, il y a une augmentation compensatoire de la lib ration d'ACTH hypophysaire et de la s cr tion de 11-d soxycortisol surr nalien. Cette r ponse est une mesure de la capacit de l'hypophyse ant rieure produire de l'ACTH et a t adapt e pour un usage clinique en tant que test de diagnostic. Bien que la toxicit de la m tyrapone soit beaucoup plus faible que celle du mitotane (voir le texte qui suit), le m dicament peut produire des vertiges transitoires et des troubles gastro-intestinaux. Cet agent n'a pas t largement utilis dans le traitement du syndrome de Cushing. Cependant, des doses de 0,25 g deux fois par jour 1 g quatre fois par jour, la m tyrapone peut r duire la production de cortisol des niveaux normaux chez certains patients atteints du syndrome de Cushing endog ne. Ainsi, il peut tre utile dans la gestion des manifestations graves de l'exc s de cortisol pendant la d termination de la cause de cette affection ou en conjonction avec une radioth rapie ou un traitement chirurgical. Metyrapone est le seul m dicament inhibiteur des surr nales qui peut tre administr aux femmes enceintes atteintes du syndrome de Cushing. Les principaux effets ind sirables observ s sont la r tention de sel et d'eau et l'hirsutisme r sultant du d tournement du pr curseur du 11-d soxycortisol vers la synth se du COD et des androg nes. Metyrapone est couramment utilis dans les tests de la fonction surr nalienne. Les taux sanguins de 11-d soxycortisol et l'excr tion urinaire de 17-hydroxycortico des sont mesur s avant et apr s l'administration du compos . Normalement, l'excr tion urinaire de 17-hydroxycortico des est multipli e par deux ou plus. Une dose de 300 500 mg toutes les 4 heures pour six doses est souvent utilis e, et des pr l vements d'urine sont effectu s la veille et le lendemain du traitement. Chez les patients atteints du syndrome de Cushing, une r ponse normale la m tyrapone indique que l'exc s de cortisol n'est pas le r sultat d'un carcinome ou d'un ad nome surr nalien s cr tant du cortisol, car la s cr tion par de telles tum |
Pharmacologie fondamentale et clinique | eurs produit une suppression de l'ACTH et une atrophie du cortex surr nalien normal. La fonction hypophysaire peut galement tre test e en administrant de la m tyrapone, 2 3 g par voie orale minuit et en mesurant le taux d'ACTH ou de 11-d soxycortisol dans le sang pr lev 8 heures du matin ou en comparant l'excr tion de 17-hydroxycorticost ro des dans l'urine au cours des p riodes de 24 heures pr c dant et suivant l'administration du m dicament. Chez les patients pr sentant des l sions suspect es ou connues de l'hypophyse, cette proc dure est un moyen d'estimer la capacit de la glande produire de l'ACTH. Metyrapone a t retir du march aux tats-Unis, mais est disponible sur une base compassionnelle. Le trilostane est un inhibiteur de la 3 -17 hydroxyst ro de d shydrog nase qui interf re avec la synth se des hormones surr nales et gonadiques et est comparable l'aminoglut thimide. Les effets ind sirables du trilostane sont principalement gastro-intestinaux ; des effets ind sirables surviennent chez environ 50 % des patients trait s la fois par le trilostane et l'aminoglut thimide. Il n'y a pas de r sistance crois e ou de croisement d'effets secondaires entre ces compos s. Non disponible aux tats-Unis L'abirat rone est le plus r cent des inhibiteurs de la synth se des st ro des tre approuv . Il bloque la 17 -hydroxylase (P450c17) et la 17,20-lyase (Figure 39 1) et r duit de mani re pr visible la synth se de cortisol dans les st ro des surr naliens et gonadiques dans les gonades. Une augmentation compensatoire de l'ACTH et de la synth se d'aldost rone se produit, mais cela peut tre vit par l'administration concomitante de dexam thasone. L'abirat rone est un prom dicament st ro de actif par voie orale et est approuv pour le traitement du cancer r fractaire de la prostate. La recherche d'un antagoniste des r cepteurs glucocortico des a finalement r ussi au d but des ann es 1980 avec la d veloppement du 19-norst ro de 11 -aminoph nyl-substitu appel RU-486, plus tard nomm mif pristone. Contrairement aux inhibiteurs enzymatiques pr c demment discut s, la mif pristone est un antagoniste pharmacologique au niveau du r cepteur des st ro des. Ce compos a une forte activit antiprogestative et a d'abord t propos comme agent contraceptif-contragestif. Des doses lev es de mif pristone exercent une activit antiglucocortico de en bloquant le r cepteur glucocortico de, puisque la mif pristone s'y lie avec une affinit lev e, provoquant (1) une certaine stabilisation du complexe r cepteur hspglucocortico de et une inhibition de la dissociation du r cepteur glucocortico de li RU-486 des prot ines chaperonnes hsp ; et (2) une alt ration de l'interaction du r cepteur glucocortico de avec les cor gulateurs, favorisant la formation d'un complexe inactif sur le plan transcriptionnel dans le noyau cellulaire. Il en r sulte une inhibition de l'activation des r cepteurs glucocortico des. La demi-vie moyenne de la mif pristone est de 20 heures. Ceci est plus long que celui de nombreux agonistes glucocortico des naturels et synth tiques (la dexam thasone a une demi-vie de 4 5 heures). Moins de 1 % de la dose quotidienne est excr t e dans l'urine, ce qui sugg re un r le mineur des reins dans la clairance du compos . La longue demi-vie plasmatique de la mif pristone r sulte d'une liaison tendue et forte aux prot ines plasmatiques. Moins de 5 % du compos se trouve sous forme libre lorsque le plasma est analys par dialyse d' quilibre. La mif pristone peut se lier l'albumine et l' 1-glycoprot ine acide, mais elle n'a aucune affinit pour la globuline liant les corticost ro des. Chez l'homme, la mif pristone provoque une r sistance g n ralis e aux glucocortico des. Administr par voie orale plusieurs patients atteints du syndrome de Cushing en raison de la production d'ACTH ectopique ou d'un carcinome surr nalien, il a pu inverser le ph notype cushingo de, liminer l'intol rance aux glucides, normaliser la pression art rielle, corriger la suppression des hormones thyro diennes et gonadiques et am liorer les s quelles psychologiques de l'hypercortisolisme chez ces patients. l'heure actuelle, cette utilisation de la mif pristone ne peut tre recommand e que pour les patients inop rables atteints de s cr tion ectopique d'ACTH ou de carcinome surr nalien qui n'ont pas r pondu d'autres manipulations th rapeutiques. Sa pharmacologie et son utilisation chez la femme en tant qu'antagoniste de la progest rone sont discut es au chapitre 40. Le mitotane (Figure 39 5), un m dicament li la classe des insecticides DDT, a une action cytotoxique non s lective sur le cortex surr nalien chez le chien et dans une moindre mesure chez l'homme. Ce m dicament est administr par voie orale en doses fractionn es jusqu' 12 g par jour. Environ un tiers des patients atteints de carcinome surr nalien pr sentent une r duction de la masse tumorale. Chez 80 % des patients, les effets toxiques sont suffisamment gra |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ves pour n cessiter une r duction de la dose. Ceux-ci comprennent la diarrh e, les naus es, les vomissements, la d pression, la somnolence et les ruptions cutan es. Le m dicament a t retir du march aux tats-Unis, mais il est disponible sur une base compassionnelle. En plus des agents qui interf rent avec la synth se de l'aldost rone (voir ci-dessus), il existe des st ro des qui rivalisent avec l'aldost rone pour son r cepteur et diminuent son effet p riph riquement. La progest rone est l g rement active cet gard. La spironolactone est une 7 -ac tylthiospirolactone. Son action est lente et ses effets durent 2 3 jours apr s l'arr t du m dicament. Il est utilis dans le traitement de l'aldost ronisme primaire des doses de 50 100 mg/j. Cet agent inverse de nombreuses manifestations de l'aldost ronisme. Il a t utile pour tablir le diagnostic chez certains patients et pour am liorer les signes et les sympt mes lorsque l'ablation chirurgicale d'un ad nome est retard e. Lorsqu'il est utilis des fins diagnostiques pour la d tection de l'aldost ronisme chez les patients hypokali miques souffrant d'hypertension, des doses de 400 500 mg/j pendant 4 8 jours, avec un apport ad quat en sodium et en potassium, r tablissent les taux de potassium la normale ou les rapprochent de la normale. La spironolactone est galement utile pour pr parer ces patients la chirurgie. Des doses de 300 400 mg/j pendant 2 semaines sont utilis es cette fin et peuvent r duire l'incidence des arythmies cardiaques. La spironolactone est galement un antagoniste des androg nes et, ce titre, est parfois utilis e dans le traitement de l'hirsutisme et de l'acn chez les femmes. Des doses de 50 200 mg/j entra nent une r duction de la densit , du diam tre et du taux de croissance des poils du visage chez les patients atteints d'hirsutisme idiopathique ou d'hirsutisme secondaire un exc s d'androg nes. L'effet peut g n ralement tre observ en 2 mois et devient maximal en environ 6 mois. La spironolactone en tant que diur tique est discut e au chapitre 15. Le m dicament pr sente des avantages en cas d'insuffisance cardiaque sup rieurs ceux pr dits par ses seuls effets diur tiques (voir chapitre 13). Les effets ind sirables signal s pour la spironolactone comprennent l'hyperkali mie, l'arythmie cardiaque, les anomalies menstruelles, la gyn comastie, la s dation, les maux de t te, les troubles gastro-intestinaux et les ruptions cutan es. L' pl r none, un autre antagoniste de l'aldost rone, est approuv e pour le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque (voir chapitres 11, 13 et 15). Comme la spironolactone, l' pl r none s'est galement av r e r duire la mortalit en cas d'insuffisance cardiaque. Cet antagoniste des r cepteurs de l'aldost rone est un peu plus s lectif que la spironolactone et n'a aucun effet signal sur les r cepteurs des androg nes. La posologie standard dans l'hypertension est de 50 100 mg/j. La toxicit la plus courante est l'hyperkali mie, mais elle est g n ralement l g re. La drospir none, un progestatif, est un contraceptif oral (voir chapitre 40), et antagonise galement les effets de l'aldost rone. Phosphate sodique de b tam thasone G n rique, Phosphate Celestone Bud sonide G n rique, Entocort EC Dexam thasone G n rique, D cadron Hydrocortisone (cortisol) G n rique, Cortef Succinate sodique d'hydrocortisone G n rique, Solu-Cortef, autres M thylprednisolone G n rique, Medrol Ac tate de m thylprednisolone G n rique, Depo-Medrol M thylprednisolone sodique G n rique, Solu-Medrol, autres succinate Prednisolone G n rique, Prelone, autres Ac tate de prednisolone G n rique, Flo-Pred Phosphate sodique de prednisolone G n rique, Hydeltrasol Prednisone G n rique, Deltasone, Prednicot Triamcinolone ac tonide G n rique, Kenalog, Azmacort Ketoconazole G n rique, Nizoral Mif pristone Mifeprex, Korlym Glucocortico des usage respiratoire : voir chapitre 20. Glucocortico des usage dermatologique : voir chapitre 61. Glucocortico des usage gastro-intestinal : voir chapitre 62. Alesci S et al : Ost oporose induite par les glucocortico des : des m canismes de base aux aspects cliniques. Neuroimmunomodulation 2005 ;12:1. Bamberger CM, Schulte HM, Chrousos GP : Molecular determinants of glucocorticoid receptor function and tissue sensitivity to glucocorticoids. Endocr Rev 1996 ;17:245. Charmandari E et al : Peripheral CLOCK regulates target-tissue glucocorticoid receptor transcriptional activity in a circadian mode in man. PLoS One 2011 ;6 :e25612. Charmandari E, Kino T : Chrousos syndrome : A seminal report, a phylogenetic enigma and the clinical implications of glucocorticoid signaling changes. Eur J Clin Invest 2010 ;40:932. Charmandari E, Nicolaides NC, Chrousos GP : Insuffisance surr nalienne. Lancet. 2014 ;383:2152. Charmandari E, Tsigos C, Chrousos GP : Neuroendocrinologie du stress. Ann Rev Physiol 2005 ;67:259. Chrousos GP : Stress et troubles du syst me de stress. Nat |
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Pharmacologie fondamentale et clinique | rie double nergie (DEXA) r v le un score t de densit osseuse <2,5 SD, c'est- -dire une ost oporose franche. Comment remplacer les hormones ovariennes qui lui manquent ? Quelles mesures suppl mentaires doit-elle prendre pour son ost oporose pendant le traitement ? L'OVAIRE ( STROG NES, PROGESTATIFS, AUTRES HORMONES OVARIENNES, CONTRACEPTIFS ORAUX, INHIBITEURS ET ANTAGONISTES, ET AGENTS INDUISANT L'OVULATION) L'ovaire a des fonctions gam tog nes importantes qui sont int gr es son activit hormonale. Chez la femelle humaine, la gonade est relativement calme pendant l'enfance, p riode de croissance et de maturation rapides. la pubert , l'ovaire commence une p riode de 30 40 ans de fonction cyclique appel e cycle menstruel en raison des pisodes r guliers de saignements qui en sont la manifestation la plus vidente. Il ne r pond alors pas aux gonadotrophines s cr t es par l'hypophyse ant rieure, et l'arr t des saignements cycliques qui se produit est appel m nopause. On pense que le m canisme responsable de l'apparition de la fonction ovarienne au moment de la pubert est d'origine neurale, car la gonade immature peut tre stimul e par les gonadotrophines d j pr sentes dans l'hypophyse et parce que l'hypophyse est sensible l'hormone de lib ration des gonadotrophines hypothalamiques exog nes (GnRH). Malgr des recherches approfondies sur le terrain, le m canisme d'initiation la pubert reste encore une nigme. La s cr tion de gonadotrophines hypophysaires pulsatile sous la direction de la GnRH constitue d finitivement une condition sine qua non pour l'apparition pubertaire. Cependant, la s cr tion de GnRH dans l'hypothalamus humain est r gul e par la kisspeptine et son r cepteur, ainsi que par des signaux permissifs ou oppos s m di s par la neurokinine B et la dynorphine agissant sur leurs r cepteurs respectifs. Ces trois r gulateurs supra-GnRH composent le syst me des neurones Kisspeptine, Neurokinine B et Dynorphine (KNDy), un acteur cl de l'apparition et de la progression pubertaire. R cemment, la prot ine 3 de la makorine (MKRN3) a galement t impliqu e dans l'apparition pubertaire en contribuant la r gulation du syst me KNDy. Cependant, les signaux inhibiteurs (acide gamma-amino butyrique, neuropeptide Y et peptide-3 li au RFamide) et stimulateurs (glutamate) agissant en amont de KNDy remettent en question le r le principal de MKRN3 en tant que gardien de la pubert . R cemment, des m canismes pig n tiques impliquant la d r pression de g nes, tels que celui de la kisspeptine, ont t impliqu s dans l'apparition pubertaire. En fin de compte, le retrait d'un effet inhibiteur li l'enfance sur les neurones du noyau arqu hypothalamique permet ces neurones de produire de la GnRH en impulsions d'amplitude appropri e, qui stimulent la lib ration de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et de l'hormone lut inisante (LH) (voir chapitre 37). Au d but, de petites quantit s de ces deux derni res hormones sont lib r es pendant l'a corpus albicans. L'endom tre, qui a prolif r pendant la phase folliculaire et d velopp sa fonction glandulaire pendant la phase lut ale, est perdu au cours de la menstruation. Ceux-ci sont r sum s dans la figure 1 ci-dessous. L'ovaire cesse normalement sa fonction gam tog ne et endocrinienne avec le temps. Ce changement s'accompagne d'un arr t des saignements ut rins (m nopause) et se produit un ge moyen de 52 ans aux tats-Unis. Bien que l'ovaire cesse de s cr ter des strog nes, des niveaux importants d' strog nes persistent chez de nombreuses femmes en raison de la conversion des st ro des surr naliens et ovariens tels que l'androst nedione en strone et en stradiol dans les tissus adipeux et ventuellement d'autres tissus non endocrines. A. Perturbations de la fonction ovarienne Les perturbations de la fonction cyclique sont courantes m me pendant les ann es de pointe de la reproduction. Une minorit d'entre eux r sultent de processus inflammatoires ou n oplasiques qui influencent les fonctions de l'ut rus, des ovaires ou de l'hypophyse. Bon nombre des perturbations mineures conduisant des p riodes d'am norrh e ou des cycles anovulatoires sont nocturnes, et les quantit s limit es d' strog nes ovariens s cr t s en r ponse commencent provoquer le d veloppement des seins. Par la suite, la FSH et la LH sont s cr t es tout au long de la journ e et de la nuit, provoquant la s cr tion de quantit s plus lev es d' strog nes et entra nant une augmentation mammaire, des alt rations de la distribution des graisses et une pouss e de croissance qui aboutit une fermeture piphysaire des os longs. Le changement de la fonction ovarienne la pubert est appel gonadarche. Un an environ apr s la gonadarche, suffisamment d' strog nes sont produits pour induire des changements de l'endom tre et des saignements p riodiques (m narche). Apr s les premiers cycles irr guliers, qui peuvent tre anovulatoires, une fonction cyclique normale est tablie. Au d but de |
Pharmacologie fondamentale et clinique | chaque cycle, un nombre variable de follicules Jours (follicules v siculaires), chacun contenant un ovule, commencent grossir en r ponse la FSH. Apr s 5 ou 6 jours, un follicule, appel follicule dominant, commence se d velopper plus rapidement. Les cellules de la th que externe et de la granulosa interne de ce follicule se multiplient et, sous l'influence de la LH, synth tisent et lib rent des strog nes un rythme croissant. Les strog nes semblent inhiber la lib ration de FSH et peuvent entra ner une r gression des follicules plus petits et moins matures. Le follicule ovarien dominant mature est constitu d'un ovule entour d'un antre rempli de liquide bord de cellules granuleuses et th cales. La s cr tion d' strog nes atteint un pic juste avant le milieu du cycle, et les cellules de la granulosa commencent s cr ter de la progest rone. Ces changements stimulent la br ve pouss e de lib ration de LH et de FSH qui pr c de et provoque l'ovulation. Lorsque le follicule se rompt, l'ovule est lib r dans la cavit abdominale pr s de l'ouverture de la sonde ut rine. Suite aux v nements ci-dessus, la cavit du fol licle rompu se remplit de sang (corps h morragique), et les cellules de la th que et de la granulosa lut inis es prolif rent et remplacent le sang pour former le corps jaune. Les cellules de cette structure produisent des strog nes et de la progest rone pour le reste du cycle, ou plus longtemps si une grossesse se produit. Si la grossesse ne se produit pas, le corps jaune commence d g n rer et cesse la production d'hormones, devenant finalement auto-limit . Ils sont souvent associ s un stress motionnel ou physique et refl tent des alt rations temporaires dans les centres de stress du cerveau qui contr lent la s cr tion de GnRH. Les cycles anovulatoires sont galement associ s des troubles de l'alimentation (boulimie, anorexie mentale) et des exercices s v res tels que la course pied et la natation. Parmi les causes organiques les plus courantes de troubles ovulatoires persistants figurent les prolactinomes et les syndromes hypophysaires et les tumeurs caract ris es par une production excessive d'androg nes ovariens ou surr naliens. La fonction ovarienne normale peut tre modifi e par les androg nes produits par le cortex surr nalien ou les tumeurs qui en d coulent. L'ovaire donne galement lieu des n oplasmes producteurs d'androg nes tels que les arrh noblastomes, ainsi qu' des tumeurs des cellules de la granulosa productrices d' strog nes. 80 60 40 20 0 400 200 0 20 0 mUI/mLpg/mLng/mL Gonadotropines Estradiol Progesterone LH FSH 1 7 14 21 28 FIGURE 40 1 Le cycle menstruel, montrant les taux plasmatiques d'hormones hypophysaires et ovariennes et les changements histologiques. L'activit oestrog nique est partag e par un grand nombre de substances chimiques. En plus de la vari t d' strog nes st ro diens d riv s de sources animales, de nombreux strog nes non st ro diens ont t synth tis s. De nombreux ph nols sont strog niques, et l'activit strog nique a t identifi e dans diverses formes de vie, y compris celles trouv es dans les s diments oc aniques. Les compos s strog nomim tiques (flavono des) se trouvent dans de nombreuses plantes, y compris le palmier nain, le soja et d'autres aliments. Une alimentation riche en ces produits v g taux peut provoquer de l gers effets oestrog niques. De plus, certains compos s utilis s dans la fabrication des plastiques (bisph nols, alkylph nols, phtalate ph nols) se sont av r s strog niques. Il a t propos que ces agents soient associ s une augmentation de l'incidence du cancer du sein chez les femmes et les hommes dans le monde industrialis . Les principaux strog nes produits par les femmes sont l' stradiol ( stradiol17 , E2), l' strone (E1) et l' striol (E3) (Figure 40 2). L'estradiol est le principal produit s cr toire de l'ovaire. Bien qu'une partie de l'estrone soit produite dans l'ovaire, la plupart de l'estrone et de l'estriol se forment dans le foie partir de l'estradiol ou dans les tissus p riph riques partir de l'androst nedione et d'autres androg nes (voir Figure 39 1). Comme indiqu ci-dessus, au cours de la premi re partie du cycle menstruel, des strog nes sont produits dans le follicule ovarien par les cellules de la th que et de la granulosa. Apr s l'ovulation, les strog nes ainsi que la progest rone sont synth tis s par les cellules granulosa et theca lut inis es du corps jaune, et les voies de biosynth se sont l g rement diff rentes. Pendant la grossesse, une grande quantit d' strog nes est synth tis e par l'unit f toplacentaire - comprenant la zone surr nale f tale, le pr curseur d'androg nes s cr tant et le placenta, qui l'aromatise en strog nes. L'estriol synth tis par l'unit f toplacentaire est lib r dans la circulation maternelle et excr t dans l'urine.Le dosage r p t de l'excr tion d' striol urinaire maternel a t utilis dans l' valuation du bien- tre f tal. L'une des sources naturell |
Pharmacologie fondamentale et clinique | es les plus prolifiques de substances strog niques est l' talon, qui lib re plus de ces hormones que la jument ou la femme enceinte. Les strog nes quins - quil nine et quiline - et leurs cong n res sont insatur s dans l'anneau B ainsi que dans l'anneau A et sont excr t s en grande quantit dans l'urine, partir de laquelle ils peuvent tre r cup r s et utilis s des fins m dicinales. Chez les femmes normales, l'estradiol est produit un taux qui varie au cours du cycle menstruel, ce qui entra ne des taux plasmatiques aussi bas que 50 pg/mL dans la phase folliculaire pr coce jusqu' 350-850 pg/mL au moment du pic pr ovulatoire (Figure 40 1). Une vari t d'alt rations chimiques ont t appliqu es aux strog nes naturels. L'effet le plus important de ces alt rations a t d'augmenter leur efficacit orale. Certaines structures sont illustr es la figure 40 3. Ceux usage th rapeutique sont list s dans le Tableau 40 1. En plus des strog nes st ro diens, une vari t de compos s non st ro diens ayant une activit strog nique ont t synth tis s et utilis s cliniquement. Ceux-ci comprennent le di nestrol, le di thylstilbestrol, le benzestrol, l'hexestrol, le m thestrol, le m thall nestril et le chlorotrianis ne. Lorsqu'il est lib r dans la circulation, l' stradiol se lie fortement une globuline 2 (globuline liant les hormones sexuelles [SHBG]) et avec une affinit plus faible pour l'albumine. L' strog ne li est relativement indisponible pour la diffusion dans les cellules, et c'est la fraction libre qui est physiologiquement active. L'estradiol est converti par le foie et d'autres tissus en estrone et en estriol (Figure 40 2) et leurs d riv s 2-hydroxyl s et m tabolites conjugu s (qui sont trop insolubles dans les lipides pour traverser facilement la membrane cellulaire) et excr t s dans la bile. L'estrone et l'estriol ont une faible affinit pour le r cepteur des strog nes. St ro dien, naturel St ro dien, synth tique CCH3CH3COOHOH3CCHC2H5OH3CCCClOCH3OCH3HOCCCH2CH2CH3CH3HONonst ro dien,synth tique FIGURE 40 3 Compos s activit oestrog nique. TABLEAU 40 1 Oestrog nes couramment utilis s. Substances estrog niques conjugu es, est rifi es ou m lang es : Orale 0,3-1,25 mg/j Injectable 0,2-2 mg/j Patch transdermique Quinestrol 0,1-0,2 mg/semaine Cependant, les conjugu s peuvent tre hydrolys s dans l'intestin en compos s actifs et r absorbables. Les strog nes sont galement excr t s en petites quantit s dans le lait maternel des m res qui allaitent. tant donn que des quantit s importantes d' strog nes et de leurs m tabolites actifs sont excr t s dans la bile et r absorb s de l'intestin, la circulation ent roh patique qui en r sulte garantit que les strog nes administr s par voie orale auront un rapport lev entre les effets h patiques et p riph riques. Comme indiqu ci-dessous, les effets h patiques seraient responsables de certaines actions ind sirables telles que la synth se de facteurs de coagulation accrus et de substrat de r nine plasmatique. Les effets h patiques de l' strog ne peuvent tre minimis s par des voies qui vitent l'exposition du foie au premier passage, c'est- -dire par voie vaginale, transdermique ou par injection. A. M canisme Les strog nes dans le sang et le liquide interstitiel sont li s la SHBG, dont ils se dissocient pour traverser la membrane cellulaire, p n trer dans le noyau et se lier leur r cepteur. Deux g nes codent pour deux isoformes des r cepteurs des strog nes, et , qui sont membres de la superfamille des r cepteurs des st ro des, des st rols, de l'acide r tino que et de la thyro de. Contrairement aux r cepteurs aux glucocortico des, les r cepteurs aux strog nes se trouvent principalement dans le noyau, o ils sont li s aux prot ines de choc thermique qui les stabilisent (voir Figure 39 4). La liaison de l'hormone son r cepteur modifie la conformation du r cepteur et le lib re des prot ines stabilisatrices (principalement Hsp90). Le complexe r cepteur-hormone forme des dim res (g n ralement ER -ER , ER -ER ou ER -ER ) qui se lient une s quence sp cifique de nucl otides, appel s l ments de r ponse aux strog nes (ERE), dans les r gions r gulatrices de divers g nes et r gulent leur transcription. L'ERE est compos de deux demi-sites dispos s en palindrome s par s par un petit groupe de nucl otides appel espaceur. L'interaction d'un dim re r cepteur avec l'ERE implique galement un certain nombre de prot ines nucl aires, les cor gulateurs, ainsi que des composants de la machinerie de transcription. Les interactions complexes avec divers cor gulateurs semblent tre responsables de certains des effets sp cifiques aux tissus qui r gissent les actions des modulateurs s lectifs des r cepteurs aux strog nes (SERM, voir ci-dessous). Le r cepteur peut galement se lier d'autres facteurs de transcription pour influencer les effets de ces facteurs sur leurs g nes sensibles. Fait int ressant, bien que l'ER ait ses propres actions distinctes d |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e l'ER , elle agit galement comme un inhibiteur n gatif dominant de l'ER . Ainsi, alors que l'ER a de nombreuses propri t s favorisant la croissance, l'ER a des effets anti-croissance. De nombreux phytoestrog nes agissent via les cellules protectrices de l'ER contre les effets pro-croissance de l'ER . Les concentrations relatives et les types de r cepteurs, les cor gulateurs des r cepteurs et les facteurs de transcription conf rent la sp cificit cellulaire des actions de l'hormone. Les effets g nomiques des strog nes sont principalement dus aux prot ines synth tis es par traduction de l'ARN transcrit partir d'un g ne sensible. Certains des effets des strog nes sont indirects, m di s par les actions autocrines et paracrines des autacides tels que les facteurs de croissance, les lipides, les glycolipides et les cytokines produits par les cellules cibles en r ponse aux strog nes. Les effets rapides induits par les strog nes tels que l'absorption de Ca2+ par les cellules de la granulosa et l'augmentation du flux sanguin ut rin ne n cessitent pas d'activation g nique. Ceux-ci semblent tre m di s par les effets non g nomiques du complexe classique r cepteur des strog nes- strog ne, influen ant plusieurs voies de signalisation intracellulaires. R cemment, il a t d montr que tous les r cepteurs st ro diens, l'exception des r cepteurs min ralocortico des, avaient des motifs de palmitoylation qui permettent l'ajout enzymatique de palmitate et une localisation accrue des r cepteurs proximit des membranes plasmiques. De tels r cepteurs sont disponibles pour des interactions directes avec, et des effets sur, diverses prot ines membranaires ou cytoplasmiques sans qu'il soit n cessaire d'entrer dans le noyau et d'induire des actions transcriptionnelles. B. Maturit f minine Les strog nes sont n cessaires la maturation sexuelle normale et la croissance de la femelle. Ils stimulent le d veloppement du vagin, de l'ut rus et des trompes ut rines ainsi que les caract ristiques sexuelles secondaires. Ils stimulent le d veloppement stromal et la croissance canalaire dans le sein et sont responsables de la phase de croissance acc l r e et de la fermeture des piphyses des os longs qui se produisent la pubert . Ils contribuent la croissance des poils axillaires et pubiens et modifient la r partition de la graisse corporelle pour produire des contours corporels f minins typiques. Des quantit s plus importantes stimulent galement le d veloppement de la pigmentation de la peau, surtout dans la r gion des mamelons et des ar oles et dans la r gion g nitale. C. Effets sur l endom tre En plus de ses effets sur la croissance du muscle ut rin, l' strog ne joue un r le important dans le d veloppement de la muqueuse endom triale. Lorsque la production d' strog nes est correctement coordonn e avec la production de la progest rone pendant le cycle menstruel humain normal, des saignements p riodiques r guliers et l'excr tion de la muqueuse de l'endom tre se produisent. L'exposition continue aux strog nes pendant des p riodes prolong es entra ne une hyperplasie de l'endom tre qui est g n ralement associ e des saignements anormaux. D. Effets m taboliques et cardiovasculaires Les strog nes ont un certain nombre d'effets m taboliques et cardiovasculaires importants. Ils semblent tre partiellement responsables du maintien de la structure et du fonctionnement normaux de la peau et des vaisseaux sanguins chez les femmes. Les strog nes diminuent galement le taux de r sorption osseuse en favorisant l'apoptose des ost oclastes et en antagonisant les effets ost oclastog nes et pro-ost oclastiques de l'hormone parathyro dienne et de l'interleukine 6. Les strog nes stimulent galement la production de leptine par le tissu adipeux et sont en partie responsables des niveaux plus lev s de cette hormone chez les femmes que chez les hommes. En plus de stimuler la synth se des enzymes et des facteurs de croissance conduisant la croissance et la diff renciation ut rine et mammaire, les strog nes modifient la production et l'activit de nombreuses autres prot ines dans le corps. Les alt rations m taboliques dans le foie sont particuli rement importantes, de sorte qu'il y a un niveau circulant plus lev de prot ines telles que la transcortine (globuline liant les corticost ro des [CBG]), la globuline liant la thyroxine (TBG), la SHBG, la transferrine, le substrat de la r nine et le fibrinog ne. Cela entra ne une augmentation des taux circulants de thyroxine, d' strog nes, de testost rone, de fer, de cuivre et d'autres substances. Les alt rations de la composition des lipides plasmatiques provoqu es par les strog nes sont caract ris es par une augmentation des lipoprot ines de haute densit (HDL), une l g re r duction des lipoprot ines de basse densit (LDL) et une r duction des taux de cholest rol plasmatique total. Les taux de triglyc rides plasmatiques sont augment s. Les strog nes diminuent l'oxydation h p |
Pharmacologie fondamentale et clinique | atique des lipides du tissu adipeux en c tones et augmentent la synth se des triglyc rides. E. Effets sur la coagulation sanguine Les strog nes am liorent la coagulabilit du sang. De nombreux changements dans les facteurs influen ant la coagulation ont t rapport s, notamment une augmentation des taux circulants des facteurs II, VII, IX et X et une diminution de l'antithrombine III, en partie la suite des effets h patiques mentionn s ci-dessus. Des taux accrus de plasminog ne et une diminution de l'adh rence plaquettaire ont galement t constat s (voir Contraception hormonale, ci-dessous). F. Autres effets Les strog nes induisent la synth se des r cepteurs de la progest rone. Ils sont responsables du comportement stral chez les animaux et peuvent influencer le comportement et la libido chez les humains. L'administration d' strog nes stimule les composants centraux du syst me de stress, y compris la production d'hormone de lib ration de corticotrophine et l'activit du syst me sympathique, et favorise un sentiment de bien- tre lorsqu'il est administr aux femmes d ficientes en strog nes. Ils facilitent galement la perte de liquide intravasculaire dans l'espace extracellulaire, produisant un d me. La diminution du volume plasmatique qui en r sulte provoque une r tention compensatoire de sodium et d'eau par le rein. Les strog nes modulent galement le contr le du syst me nerveux sympathique de la fonction musculaire lisse. A. D faillance testiculaire primaire Les strog nes ont t largement utilis s pour le traitement de substitution chez les patients d ficients en strog nes. La carence en strog nes peut tre due un chec primaire du d veloppement des ovaires, une m nopause pr matur e, une castration ou une m nopause. * L'utilisation des strog nes dans la contraception est discut e plus loin dans ce chapitre. CHAPITRE 40 Les hormones gonadiques et les inhibiteurs 725 Le traitement de l'hypogonadisme primaire commence g n ralement l' ge de 11 13 ans afin de stimuler le d veloppement des caract ristiques sexuelles secondaires et des menstruations, de stimuler une croissance optimale, de pr venir l'ost oporose et d' viter les cons quences psychologiques d'un retard de pubert et d'une carence en strog nes. Le traitement tente d'imiter la physiologie de la pubert . Il est initi avec de petites doses d' strog nes (0,3 mg d' strog nes conjugu s ou 5 10 mcg d' thinylestradiol) les jours 1 21 chaque mois et est lentement augment aux doses adultes, puis maintenu jusqu' l' ge de la m nopause (environ 51 ans). Un progestatif est ajout apr s le premier saignement ut rin. Une fois la croissance termin e, le traitement chronique consiste principalement en l'administration de doses adultes d' strog nes et de progestatifs, comme d crit ci-dessous. B. l hormonoth rapie Outre les signes et sympt mes qui suivent de pr s l'arr t de la fonction ovarienne normale, tels que la perte des r gles, les sympt mes vasomoteurs, les troubles du sommeil et l'atrophie g nitale, il existe des changements plus durables qui influencent la sant et le bien- tre des femmes m nopaus es. Il s'agit notamment d'une acc l ration de la perte osseuse, qui chez les femmes sensibles peut entra ner des fractures vert brales, de la hanche et du poignet ; et des changements lipidiques, qui peuvent contribuer l'acc l ration de la maladie cardiovasculaire ath roscl reuse observ e chez les femmes m nopaus es. Les effets des strog nes sur les os ont t largement tudi s et les effets du sevrage hormonal ont t bien caract ris s. Cependant, le r le des strog nes et des progestatifs dans la cause et la pr vention des maladies cardiovasculaires, responsables de 350 000 d c s par an, et du cancer du sein, responsable de 35 000 d c s par an, est moins bien compris. Lorsque la fonction ovulatoire normale cesse et que les taux d' strog nes diminuent apr s la m nopause, l'ovariectomie ou l'insuffisance ovarienne pr matur e, il y a une augmentation acc l r e des concentrations plasmatiques de cholest rol et de LDL, tandis que les r cepteurs LDL diminuent. Le HDL n'est pas beaucoup affect , et les niveaux restent plus lev s que chez les hommes. Les taux de lipoprot ines et de triglyc rides de tr s faible densit sont galement relativement inchang s. tant donn que les troubles cardiovasculaires repr sentent la plupart des d c s dans ce groupe d' ge, le risque de ces troubles constitue un facteur majeur pour d cider si le traitement hormonal de remplacement (THS, galement appel juste titre HT) est indiqu et influence la s lection des hormones administrer. La th rapie de remplacement des strog nes a un effet b n fique sur les lipides circulants et les lipoprot ines, et on pensait auparavant que cela s'accompagnait d'une r duction d'environ 50 % de l'infarctus du myocarde et d'accidents vasculaires c r braux mortels allant jusqu' 40 %. Ces r sultats ont toutefois t contest s par les r sultats d'une vaste tud |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e du projet Women's Health Initiative (WHI) ne montrant aucun avantage cardiovasculaire de la th rapie de remplacement des strog nes et des progestatifs chez les patientes p rim nopaus es ou m nopaus es plus g es. En fait, il peut y avoir une l g re augmentation des probl mes cardiovasculaires ainsi que du cancer du sein chez les femmes qui ont re u le traitement de substitution. Fait int ressant, un faible effet protecteur contre le cancer du c lon a t observ . Bien que les directives cliniques actuelles ne recommandent pas l'hormonoth rapie de routine chez les femmes m nopaus es, la validit du rapport WHI a t remise en question. Dans tous les cas, il n'y a pas de risque accru de cancer du sein si le traitement est administr imm diatement apr s la m nopause et pendant les 7 premi res ann es, tandis que le risque cardiovasculaire d pend du degr d'ath roscl rose au d but du traitement. L'administration transdermique ou vaginale d' strog nes peut tre associ e une diminution du risque cardiovasculaire car elle contourne la circulation h patique. Les femmes m nopaus es pr matur ment devraient certainement recevoir un traitement hormonal. Dans certaines tudes, un effet protecteur de la th rapie de remplacement des strog nes contre la maladie d'Alzheimer a t observ . Cependant, plusieurs autres tudes n'ont pas tay ces r sultats. Les progestines antagonisent les effets des strog nes sur le LDL et le HDL un degr variable. Cependant, une grande tude a montr que l'ajout d'un progestatif au traitement de remplacement des strog nes n'influence pas le risque cardiovasculaire. La prise en charge optimale de la patiente m nopaus e n cessite une valuation minutieuse de ses sympt mes ainsi qu'une prise en compte de son ge et de la pr sence (ou des risques) de maladie cardiovasculaire, d'ost oporose, de cancer du sein et de cancer de l'endom tre. Gardant l'esprit les effets des hormones gonadiques sur chacune de ces troubles, les objectifs de la th rapie peuvent alors tre d finis et les risques de la th rapie valu s et discut s avec le patient. Si la principale indication du traitement est les bouff es de chaleur et les troubles du sommeil, un traitement avec la plus faible dose d' strog ne n cessaire pour le soulagement des sympt mes est recommand . Le traitement peut n' tre n cessaire que pendant une p riode limit e et le risque accru possible de cancer du sein peut tre vit . Chez les femmes qui ont subi une hyst rectomie, les strog nes seuls peuvent tre administr s 5 jours par semaine ou en continu, car les progestatifs ne sont pas n cessaires pour r duire le risque d'hyperplasie de l'endom tre et de cancer. Les bouff es de chaleur, la transpiration, l'insomnie et la vaginite atrophique sont g n ralement soulag es par les strog nes ; de nombreuses patientes prouvent un sentiment accru de bien- tre ; et la d pression climatique et d'autres tats psychopathologiques sont am lior s. Le r le des strog nes dans la pr vention et le traitement de l'ost oporose a t soigneusement tudi (voir chapitre 42). La quantit d'os pr sente dans le corps est maximale chez le jeune adulte actif au cours de la troisi me d cennie de sa vie et commence diminuer plus rapidement l' ge moyen chez les hommes et les femmes. Le d veloppement de l'ost oporose d pend galement de la quantit d'os pr sente au d but de ce processus, de l'apport en vitamine D et en calcium et du degr d'activit physique. Le risque d'ost oporose est le plus lev chez les fumeurs minces, caucasiens et inactifs qui ont un faible apport en calcium et de solides ant c dents familiaux d'ost oporose. La d pression est galement un facteur de risque majeur de d veloppement de l'ost oporose chez la femme. Les strog nes doivent tre utilis s la plus petite dose compatible avec le soulagement des sympt mes. Chez les femmes qui n'ont pas subi d'hyst rectomie, il est plus pratique de prescrire des strog nes les 21 25 premiers jours de chaque mois. Les doses recommand es d' strog ne sont de 0,3 1,25 mg/j d' strog ne conjugu ou de 0,01 0,02 mg/j d' thinylestradiol. Il a t d montr que les doses situ es au milieu de ces fourchettes taient efficaces au maximum pour pr venir la diminution de la densit osseuse survenant la m nopause. De ce point de vue, il est important de commencer le traitement d s que possible apr s la m nopause pour un effet maximal. Chez ces patients et d'autres ne prenant pas d' strog nes, des suppl ments de calcium qui portent l'apport quotidien total en calcium jusqu' 1500 mg sont utiles. Les patientes faible risque de d velopper une ost oporose qui ne manifestent qu'une vaginite atrophique l g re peuvent tre trait es avec des pr parations topiques. La voie d'application vaginale est galement utile dans le traitement des sympt mes des voies urinaires chez ces patientes. Il est important de r aliser, cependant, que bien que les strog nes administr s localement chappent l'effet de premie |
Pharmacologie fondamentale et clinique | r passage (de sorte que certains effets h patiques ind sirables sont r duits), ils sont presque compl tement absorb s dans la circulation, et ces pr parations doivent tre administr es de mani re cyclique. Comme indiqu ci-dessous, l'administration d' strog nes est associ e un risque accru de carcinome de l'endom tre. L'administration d'un agent progestatif avec l' strog ne pr vient l'hyperplasie de l'endom tre et r duit nettement le risque de ce cancer. Lorsque l' strog ne est administr pendant les 25 premiers jours du mois et que la progest rone m droxyprogest rone (10 mg/j) est ajout e au cours des 10 14 derniers jours, le risque n'est que la moiti de celui des femmes ne recevant pas d'hormonoth rapie substitutive. Sur ce sch ma, certaines femmes conna tront un retour des sympt mes pendant la p riode d'arr t de l'administration d' strog nes. Chez ces patients, l' strog ne peut tre administr en continu. Si le progestatif produit une s dation ou d'autres effets ind sirables, sa dose peut tre r duite 2,5-5 mg pendant les 10 derniers jours du cycle avec une l g re augmentation du risque d'hyperplasie de l'endom tre. Ces sch mas sont g n ralement accompagn s de saignements la fin de chaque cycle. Certaines femmes souffrent de migraines au cours des derniers jours du cycle. L'utilisation d'un r gime continu d' strog nes emp chera souvent leur apparition. Les femmes qui s'opposent au saignement cyclique associ au traitement s quentiel peuvent galement envisager un traitement continu. Le traitement quotidien avec 0,625 mg d' strog nes quins conjugu s et 2,5-5 mg de m droxyprogest rone liminera les saignements cycliques, contr lera les sympt mes vasomoteurs, pr viendra l'atrophie g nitale, maintiendra la densit osseuse et montrera un profil lipidique favorable avec une l g re diminution des LDL et une augmentation des concentrations de HDL. Ces femmes pr sentent une atrophie de l'endom tre la biopsie. Environ la moiti de ces patients pr sentent des saignements de rupture au cours des premiers mois de traitement. Environ 70 80 % deviennent am norrh iques apr s les 4 premiers mois, et la plupart le restent. Le principal inconv nient du traitement continu est la n cessit d'une biopsie ut rine en cas de saignement survient apr s les premiers mois. Comme indiqu ci-dessus, les strog nes peuvent galement tre administr s par voie vaginale ou transdermique. Lorsque des strog nes sont administr s par ces voies, le foie est contourn lors de la premi re circulation et le rapport entre les effets h patiques et les effets p riph riques est r duit. Chez les patients chez lesquels un traitement de remplacement des strog nes est contre-indiqu , tels que ceux atteints de tumeurs sensibles aux strog nes, le soulagement des sympt mes vasomoteurs peut tre obtenu par l'utilisation de la clonidine. C. Autres utilisations Les strog nes combin s des progestatifs peuvent tre utilis s pour supprimer l'ovulation chez les patients atteints de dysm norrh e r fractaire ou lorsque la suppression de la fonction ovarienne est utilis e dans le traitement de l'hirsutisme et de l'am norrh e due une s cr tion excessive d'androg nes par l'ovaire. Dans ces circonstances, une plus grande suppression peut tre n cessaire, et des contraceptifs oraux contenant 50 mcg d' strog nes ou une combinaison d'une pilule faible teneur en strog nes avec une suppression de la GnRH peuvent tre n cessaires. Des effets ind sirables de gravit variable ont t rapport s avec l'utilisation th rapeutique d' strog nes. De nombreux autres effets rapport s en conjonction avec les contraceptifs hormonaux peuvent tre li s leur teneur en strog nes. Ceux-ci sont examin s ci-apr s. A. HEMORRAGIE UTERINE L' strog noth rapie est une cause majeure de saignements ut rins post-m nopausiques. Malheureusement, les saignements vaginaux ce stade de la vie peuvent galement tre dus un carcinome de l'endom tre. Pour viter toute confusion, les patients doivent tre trait s avec la plus petite quantit possible d' strog nes. Il doit tre administr de mani re cyclique afin que les saignements, s'ils se produisent, soient plus susceptibles de se produire pendant la p riode d'attente. Comme indiqu ci-dessus, l'hyperplasie de l'endom tre peut tre vit e par l'administration d'un agent progestatif avec des strog nes chaque cycle. B. Cancer La relation entre la th rapie par strog nes et le cancer continue de faire l'objet d'une enqu te active. Bien qu'aucun effet ind sirable de l' strog noth rapie court terme sur l'incidence du cancer du sein n'ait t d montr , une l g re augmentation de l'incidence de cette tumeur peut survenir avec un traitement prolong . Bien que le facteur de risque soit faible (1,25), l'impact peut tre important puisque cette tumeur survient chez 10% des femmes, et l'ajout de progest rone ne conf re pas d'effet protecteur. Des tudes indiquent qu' la suite d'une excision unilat rale du cancer du sein, le |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s femmes recevant du tamoxif ne (un agoniste partiel des strog nes, voir ci-dessous) montrent une diminution de 35 % du cancer du sein controlat ral par rapport aux t moins. Ces tudes d montrent galement que le tamoxif ne est bien tol r par la plupart des patients, qu'il produit des alt rations des taux de lipides plasmatiques semblables celles des strog nes et qu'il stabilise la perte min rale osseuse. Les tudes portant sur l'efficacit possible du tamoxif ne et du raloxif ne chez les femmes m nopaus es haut risque de cancer du sein montrent une diminution du risque pendant au moins 5 ans, mais d'une dur e inconnue. Une autre tude a montr que le traitement hormonal substitutif post-m nopausique avec des strog nes et des progestatifs tait associ une plus grande prolif ration des cellules pith liales du sein et une plus grande densit des cellules pith liales du sein que les strog nes seuls ou qu'aucun traitement substitutif. De plus, avec les strog nes et les progestatifs, la prolif ration mammaire a t localis e l'unit canalo-lobulaire terminale du sein, qui est le principal site de d veloppement du cancer du sein. Ainsi, d'autres tudes sont n cessaires pour valuer de mani re concluante l'association possible entre les progestatifs et le risque de cancer du sein. De nombreuses tudes montrent un risque accru de carcinome de l'endom tre chez les patients prenant des strog nes seuls. Le risque semble varier en fonction de la dose et de la dur e du traitement : 15 fois plus lev chez les patients prenant de fortes doses d' strog nes pendant 5 ans ou plus, contre deux quatre fois plus lev chez les patients recevant des doses plus faibles pendant de courtes p riodes. Cependant, comme indiqu ci-dessus, l'utilisation concomitante d'un progestatif emp che cette augmentation et peut en fait r duire l'incidence du cancer de l'endom tre un niveau inf rieur celui de la population g n rale. Un certain nombre de cas d'ad nocarcinome du vagin ont t signal s chez de jeunes femmes dont les m res ont t trait es avec de fortes doses de di thylstilbestrol au d but de la grossesse. Ces cancers sont plus fr quents chez les jeunes femmes (14 44 ans). L'incidence est inf rieure 1 pour 1 000 femmes expos es - trop faible pour tablir avec certitude une relation de cause effet. Cependant, les risques d'infertilit , de grossesse extra-ut rine et d'accouchement pr matur sont galement accrus. Il est maintenant reconnu qu'il n'y a aucune indication pour l'utilisation du di thylstilbestrol pendant la grossesse, et il doit tre vit . Il n est pas CHAPITRE 40 Les hormones gonadiques et les inhibiteurs 727 savaient si d'autres strog nes ont un effet similaire ou si les ph nom nes observ s sont particuliers au di thylstilbestrol. Cet agent ne doit tre utilis que dans le traitement du cancer (par exemple, de la prostate) ou comme contraceptif le lendemain matin (voir page 736). C. Autres effets Les naus es et la sensibilit des seins sont courantes et peuvent tre minimis es en utilisant la plus petite dose efficace d' strog ne. Une hyperpigmentation se produit galement. L' strog noth rapie est associ e une augmentation de la fr quence des migraines ainsi que de la cholestase, de la maladie de la v sicule biliaire et de l'hypertension. Les strog nes ne doivent pas tre utilis s chez les patients atteints de n oplasmes strog no-d pendants tels que le carcinome de l'endom tre ou chez ceux qui pr sentent ou pr sentent un risque lev de carcinome du sein. Ils doivent tre vit s chez les patients pr sentant des saignements g nitaux non diagnostiqu s, une maladie du foie ou des ant c dents de trouble thromboembolique. De plus, l'utilisation d' strog nes doit tre vit e par les gros fumeurs. Les doses de pr parations naturelles et synth tiques couramment utilis es sont r pertori es dans le tableau 40 1. Bien que tous les strog nes produisent presque les m mes effets hormonaux, leur puissance varie la fois entre les agents et en fonction de la voie d'administration. Comme indiqu ci-dessus, l' stradiol est l' strog ne endog ne le plus actif, et il a la plus grande affinit pour le r cepteur des strog nes. Cependant, ses m tabolites estrone et estriol ont de faibles effets ut rins. Pour un niveau donn de suppression des gonadotrophines, les pr parations orales d' strog nes ont plus d'effet sur les taux circulants de CBG, de SHBG et d'une foule d'autres prot ines h patiques, y compris l'angiotensinog ne, que les pr parations transdermiques. La voie d'administration orale permet de plus grandes concentrations d'hormones d'atteindre le foie, augmentant ainsi la synth se de ces prot ines. Des pr parations transdermiques ont t d velopp es pour viter cet effet. Lorsqu'il est administr par voie transdermique, 50 100 mcg d' stradiol ont des effets similaires ceux de 0,625 1,25 mg d' strog nes oraux conjugu s sur les concentrations de gonadotrophines, l'endom tre et l' |
Pharmacologie fondamentale et clinique | pith lium vaginal. De plus, les pr parations d' strog nes transdermiques n'augmentent pas significativement les concentrations de substrat de r nine, de CBG et de TBG et ne produisent pas les changements caract ristiques des lipides s riques. Des pr parations orales combin es contenant 0,625 mg d' strog nes conjugu s et 2,5 mg d'ac tate de m droxyprogest rone sont disponibles pour le traitement substitutif de la m nopause. Des comprim s contenant 0,625 mg d' strog nes conjugu s et 5 mg d'ac tate de m droxyprogest rone sont disponibles pour tre utilis s en association avec des strog nes conjugu s de mani re s quentielle. Les strog nes seuls sont pris les jours 1 14 et l'association les jours 15 28. Progestins naturels : progest rone La progest rone est le progestatif le plus important chez l'homme. En plus d'avoir des effets hormonaux importants, il sert de pr curseur aux strog nes, aux androg nes et aux st ro des corticosurr naliens. Il est TABLEAU 40 2 Propri t s de certains agents progestatifs. 1Interpr tation : + = actif ; = inactif ; sl = l g rement actif. Des activit s ont t signal es chez diverses esp ces en utilisant divers crit res d' valuation et peut ne pas s'appliquer aux humains. 2Non disponible aux tats-Unis. synth tis dans les ovaires, les testicules et le cortex surr nalien partir du cholest rol circulant. De grandes quantit s sont galement synth tis es et lib r es par le placenta pendant la grossesse. Dans l'ovaire, la progest rone est produite principalement par le corps jaune. Les m les normaux semblent s cr ter 1 5 mg de progest rone par jour, ce qui entra ne des taux plasmatiques d'environ 0,03 mcg/dL. Le taux n'est que l g rement plus lev chez la femelle pendant la phase folliculaire du cycle, lorsque seulement quelques milligrammes par jour de progest rone sont s cr t s. Pendant la phase lut ale, les taux plasmatiques varient de 0,5 mcg/dL plus de 2 mcg/dL (Figure 40 1). Les taux plasmatiques de progest rone sont encore plus lev s et atteignent leur niveau maximal au cours du troisi me trimestre de la grossesse. Une vari t de compos s progestatifs ont t synth tis s. Certains sont actifs lorsqu'ils sont administr s par voie orale. Ils ne constituent pas un groupe uniforme de compos s, et tous diff rent de la progest rone un ou plusieurs gards. Le tableau 40 2 num re certains de ces compos s et leurs effets. En g n ral, les compos s 21 carbones (hydroxyprogest rone, m droxyprogest rone, m gestrol et dim thist rone) sont les plus proches, pharmacologiquement et chimiquement, de la progest rone. Un nouveau groupe de progestatifs synth tiques de troisi me g n ration a t introduit, principalement en tant que composants des contraceptifs oraux. Ces compos s st ro des 19-nor, 13- thyl comprennent le d sogestrel (Figure 40 4), le gestod ne et le norgestimate. Ils auraient une activit androg nique plus faible que les progestatifs synth tiques plus anciens. La progest rone est rapidement absorb e apr s administration par n'importe quelle voie. Sa demi-vie dans le plasma est d'environ 5 minutes et de petites quantit s sont stock es temporairement dans la graisse corporelle. Il est presque compl tement m tabolis en un passage travers le foie, et pour cette raison, il est tout fait inefficace lorsque la formulation habituelle est administr e par voie orale. Cependant, des pr parations orales de progest rone micronis e forte dose ont t d velopp es pour fournir un effet progestatif ad quat. Dans le foie, la progest rone est m tabolis e en pr gnanediol et conjugu e l'acide glucuronique. Il est excr t dans l'urine sous forme de glucuronide pr gnanediol. La quantit de pr gnanediol dans l'urine a t utilis e comme indice de s cr tion de progest rone. Cette mesure a t tr s utile malgr le fait que la proportion de progest rone s cr t e convertie en ce compos varie d'un jour l'autre et d'un individu l'autre. En plus de la progest rone, on trouve galement la 20 et la 20 -hydroxyprogest rone (20 et 20 -hydroxy-4-pr gn ne-3-one). Ces compos s ont environ un cinqui me de l'activit progestative de la progest rone chez l'homme et d'autres esp ces. On sait peu de choses sur leur r le physiologique, mais la 20 -hydroxyprogest rone est produite en grande quantit chez certaines esp ces et peut avoir une certaine importance biologique. Les voies d'administration habituelles et les dur es d'action des progestatifs synth tiques sont r pertori es dans le tableau 40 2. La plupart de ces agents sont largement m tabolis s en produits inactifs qui sont excr t s principalement dans l'urine. FIGURE 40 4 Progest rone et certains agents progestatifs en utilisation clinique. A. M canisme Le m canisme d'action de la progest rone - d crit plus en d tail ci-dessus - est similaire celui des autres hormones st ro des. Les progestines p n trent dans la cellule et se lient aux r cepteurs de la progest rone qui sont distribu s dans le noyau et le cytoplasme. |
Pharmacologie fondamentale et clinique | Le complexe ligand-r cepteur se lie un l ment de r ponse la progest rone (PRE) pour activer la transcription g nique. L' l ment de r ponse la progest rone semble tre similaire l' l ment de r ponse aux corticost ro des, et la sp cificit de la r ponse d pend du r cepteur pr sent dans la cellule ainsi que d'autres cor gulateurs des r cepteurs sp cifiques aux cellules et des facteurs de transcription en interaction. Le complexe progest rone-r cepteur forme un dim re avant de se lier l'ADN. Comme l' strog ne r cepteur, il peut former des h t rodim res ainsi que des homodim res entre deux isoformes, A et B. Ces isoformes sont produites par pissage alternatif du m me g ne. B. Effets de la progest rone La progest rone a peu d'effet sur le m tabolisme des prot ines. Il stimule l'activit de la lipoprot ine lipase et semble favoriser le d p t de graisse. Les effets sur le m tabolisme des glucides sont plus marqu s. La progest rone augmente les taux d'insuline basale et la r ponse de l'insuline au glucose. Il n'y a g n ralement pas de changement manifeste dans la tol rance aux glucides. Dans le foie, la progest rone favorise le stockage du glycog ne, ventuellement en facilitant l'effet de l'insuline. La progest rone favorise galement la c togen se. La progest rone peut concurrencer l'aldost rone pour le r cepteur des min ralocortico des du tubule r nal, entra nant une diminution de la r absorption du Na+. Cela conduit une augmentation de la s cr tion d'aldost rone par le cortex surr nalien (par exemple, pendant la grossesse). La progest rone augmente la temp rature corporelle chez l'homme. Le m canisme de cet effet n'est pas connu, mais une alt ration des centres de r gulation de la temp rature dans l'hypothalamus a t sugg r e. La progest rone modifie galement la fonction des centres respiratoires. La r ponse ventilatoire au CO2 est augment e par la progest rone mais les progestatifs synth tiques groupement thinyle n'ont pas d'effets respiratoires. Cela conduit une r duction mesurable de la Pco2 art rielle et alv olaire pendant la grossesse et dans la phase lut ale du cycle menstruel. La progest rone et les st ro des apparent s ont galement des effets d presseurs et hypnotiques sur le cerveau. La progest rone est responsable du d veloppement alv olobulaire de l'appareil s cr toire dans le sein. Il participe galement la pouss e de LH pr ovulatoire et provoque la maturation et les changements s cr toires dans l'endom tre qui sont observ s apr s l'ovulation (Figure 40 1). La progest rone diminue les taux plasmatiques de nombreux acides amin s et entra ne une augmentation de l'excr tion urinaire d'azote. Il induit des changements dans la structure et la fonction du r ticulum endoplasmique lisse chez les animaux de laboratoire. D'autres effets de la progest rone et de ses analogues sont not s ci-dessous dans la section, Contraception hormonale. C. Hormones progestatives de synth se Les analogues de la progest rone 21 carbones antagonisent la r tention sodique induite par l'aldost rone (voir ci-dessus). Les compos s restants (agents de troisi me g n ration de 19-nortestost rone ) produisent un changement d cisif dans le stroma de l'endom tre, ne soutiennent pas la grossesse chez les animaux de laboratoire, sont des inhibiteurs de la gonadotrophine plus efficaces et peuvent avoir une activit strog nique et androg nique ou anabolique minimale (Tableau 40 2 ; Figure 40 4). Ils sont parfois appel s androg nes g nants . Les progestatifs sans activit androg nique comprennent le d sogestrel, le norgestimate et le gestod ne. Les deux premiers de ces compos s sont administr s en association avec l' thinylestradiol pour la contraception orale (tableau 40 3) aux tats-Unis. TABLEAU 40 3 Certains agents contraceptifs oraux et implantables utilis s.1 TABLEAU 40 3 Certains agents contraceptifs oraux et implantables utilis s.1 (Suite) 1Les compos s contenant des strog nes sont class s par ordre croissant de teneur en strog nes. D'autres pr parations sont disponibles. (L' thinylestradiol et le mestranol ont des pouvoirs similaires.) Les contraceptifs oraux contenant l'ac tate de cyprot rone progestatif ( galement un antiandrog ne) en association avec l' thinylestradiol sont exp rimentaux aux tats-Unis. A. APPLICATIONS TH RAPEUTIQUES Les principales utilisations des hormones progestatives sont le traitement hormonal substitutif (voir ci-dessus) et la contraception hormonale (voir ci-dessous). En outre, ils sont utiles pour produire une suppression ovarienne long terme d'autres fins. Lorsqu'il est utilis seul fortes doses par voie parent rale (par exemple, ac tate de m droxyprogest rone, 150 mg par voie intramusculaire tous les 90 jours), il en r sulte une anovulation prolong e et une am norrh e. Cette th rapie a t utilis e dans le traitement de la dysm norrh e, de l'endom triose et des troubles de la coagulation lorsque les strog nes sont contre-indiqu s, ainsi que pour la |
Pharmacologie fondamentale et clinique | contraception. Le probl me majeur avec ce sch ma est le temps prolong n cessaire chez certaines patientes pour que la fonction ovulatoire revienne apr s l'arr t du traitement. Il ne doit pas tre utilis pour les patientes qui envisagent une grossesse dans un proche avenir. Des sch mas similaires soulageront les bouff es de chaleur chez certaines femmes m nopaus es et peuvent tre utilis s si le traitement par strog nes est contre-indiqu . L'ac tate de m droxyprogest rone, 10 20 mg par voie orale deux fois par semaine ou par voie intramusculaire des doses de 100 mg/m2 toutes les 1 2 semaines, pr viendra les menstruations, mais n'arr tera pas la maturation osseuse acc l r e chez les enfants ayant une pubert pr coce. Les progestatifs ne semblent pas avoir leur place dans le traitement de l'avortement menac ou habituel. Les premiers rapports sur l'utilit de ces agents r sultaient de l'hypoth se injustifi e selon laquelle, apr s plusieurs avortements, la probabilit d'avortements r p t s tait sup rieure 90 %. Lorsque des agents progestatifs ont t administr s des patientes ayant d j avort , un taux de r cup ration de 80 % a t atteint. Il est maintenant reconnu que des patients similaires n'avortent que 20 % du temps, m me lorsqu'ils ne sont pas trait s. D'autre part, la progest rone a t administr e exp rimentalement pour retarder le travail pr matur avec des r sultats encourageants. La progest rone et la m droxyprogest rone ont t utilis es dans le traitement des femmes qui ont des difficult s concevoir et qui d montrent une lente augmentation de la temp rature basale du corps. Il n'existe aucune preuve convaincante de l'efficacit de ce traitement. Des pr parations de progest rone et de m droxyprogest rone ont t utilis es pour traiter le syndrome pr menstruel. Les tudes contr l es n'ont pas confirm l'efficacit d'un tel traitement, sauf lorsque des doses suffisantes pour supprimer l'ovulation ont t utilis es. B. Utilisations diagnostiques La progest rone peut tre utilis e comme test de s cr tion d' strog nes. L'administration de progest rone, 150 mg/j, ou de m droxyprogest rone, 10 mg/j, pendant 5 7 jours, est suivie d'un saignement de sevrage chez les patients am norrh iques uniquement lorsque l'endom tre a t stimul par des strog nes. Une combinaison d' strog ne et de progestatif peut tre administr e pour tester la r activit de l'endom tre chez les patients atteints d'am norrh e. Contre-indications, pr cautions et effets ind sirables Les tudes sur les compos s progestatifs seuls et avec des contraceptifs oraux combin s indiquent que la progest rone contenue dans ces agents peut augmenter la pression art rielle chez certaines patientes. Les progestatifs plus androg nes r duisent galement les taux plasmatiques de HDL chez les femmes. (Voir Contraception hormonale, ci-dessous.) Deux tudes r centes sugg rent que le traitement de substitution combin progestatif et strog nique chez les femmes m nopaus es peut augmenter consid rablement le risque de cancer du sein par rapport au risque chez les femmes prenant des strog nes seuls. Ces r sultats n cessitent un examen minutieux et, s'ils sont confirm s, entra neront des changements importants dans la pratique de remplacement hormonal postm nopausique. L'ovaire normal produit de petites quantit s d'androg nes, y compris la testost rone, l'androst nedione et la d hydro piandrost rone. Parmi ceux-ci, seule la testost rone a une activit biologique significative, bien que l'androst nedione puisse tre convertie en testost rone ou en estrone dans les tissus p riph riques. La femme normale produit moins de 200 mcg de testost rone en 24 heures, dont environ un tiers se forme probablement directement dans l'ovaire. La signification physiologique de ces petites quantit s d'androg nes n'est pas tablie, mais elles peuvent tre en partie responsables de la croissance normale des cheveux la pubert , de la stimulation de libido f minine, et, ventuellement, pour des effets m taboliques. La production d'androg nes par l'ovaire peut tre nettement augment e dans certains tats anormaux, g n ralement en association avec l'hirsutisme et l'am norrh e, comme indiqu ci-dessus. L'ovaire produit galement de l'inhibine et de l'activine. Ces peptides sont constitu s de plusieurs combinaisons de sous-unit s et et sont d crits plus en d tail plus loin. Le dim re (inhibine) inhibe la s cr tion de FSH tandis que le dim re (activine) augmente la s cr tion de FSH. Des tudes chez les primates indiquent que l'inhibine n'a pas d'effet direct sur la st ro dogen se ovarienne mais que l'activine module la r ponse la LH et la FSH. Par exemple, un traitement simultan avec de l'activine et de la FSH humaine am liore la stimulation par la FSH de la synth se de la progest rone et de l'activit aromatase dans les cellules de la granulosa. Lorsqu'elle est combin e la LH, l'activine supprime de 50 % la r ponse la progest rone induite par |
Pharmacologie fondamentale et clinique | la LH, mais am liore nettement l'activit aromatase basale et stimul e par la LH. L'activine peut galement agir comme facteur de croissance dans d'autres tissus. Les r les physiologiques de ces modulateurs ne sont pas enti rement compris. La relaxine est un autre peptide qui peut tre extrait de l'ovaire. La structure tridimensionnelle de la relaxine est li e celle des peptides favorisant la croissance et est similaire celle de l'insuline. Bien que la s quence d'acides amin s diff re de celle de l'insuline, cette hormone, comme l'insuline, se compose de deux cha nes li es par des liaisons disulfures, cliv es d'une prohormone. On le trouve dans l'ovaire, le placenta, l'ut rus et le sang. La synth se de la relaxine a t d montr e dans les cellules granulosa lut inis es du corps jaune. Il a t d montr qu'il augmentait la synth se du glycog ne et l'absorption d'eau par le myom tre et diminuait la contractilit ut rine. Chez certaines esp ces, il modifie les propri t s m caniques du col de l'ut rus et des ligaments pubiens, facilitant l'accouchement. Chez la femme, la relaxine a t mesur e par immunodosage. Les niveaux taient les plus lev s imm diatement apr s la pouss e de LH et pendant les menstruations. Un r le physiologique pour ce peptide n'a pas t tabli. Des essais cliniques avec la relaxine ont t men s chez des patients atteints de dysm norrh e. La relaxine a galement t administr e des patients en travail pr matur et en travail prolong . Appliqu sur le col de l'ut rus d'une femme terme, il facilite la dilatation et raccourcit le travail. Plusieurs autres substances non st ro diennes telles que l'hormone de lib ration de corticotrophine, la follistatine et les prostaglandines sont produites par l'ovaire. Ceux-ci ont probablement des effets paracriniens dans l'ovaire. CONTRACEPTION HORMONALE (CONTRACEPTIFS ORAUX, PARENT RAUX ET IMPLANT S) Un grand nombre de contraceptifs oraux contenant des strog nes ou des progestatifs (ou les deux) sont maintenant disponibles pour une utilisation clinique (Tableau 40 3). Ces pr parations varient chimiquement et pharmacologiquement et ont de nombreuses propri t s en commun ainsi que des diff rences nettes importantes pour la s lection correcte de l'agent optimal. Deux types de pr parations sont utilis s pour la contraception orale : (1) des combinaisons d' strog nes et de progestatifs et (2) un traitement progestatif continu sans administration concomitante d' strog nes. Les agents d'association sont ensuite divis s en formes monophasiques (dosage constant des deux composants au cours du cycle) et en formes biphasiques ou triphasiques (le dosage de l'un ou des deux composants est modifi une ou deux fois au cours du cycle). Les pr parations usage oral sont toutes absorb es de mani re ad quate, et dans les pr parations combin es, la pharmacocin tique de l'un ou l'autre m dicament est significativement modifi e par l'autre. Une seule pr paration contraceptive implantable est actuellement disponible aux tats-Unis. L' tonogestrel, galement utilis dans certains contraceptifs oraux, est disponible sous forme d'implant sous-cutan r pertori dans le tableau 40 3. Plusieurs contraceptifs hormonaux sont disponibles sous forme d'anneaux vaginaux ou de dispositifs intra-ut rins. L'injection intramusculaire de fortes doses de m droxyprogest rone permet galement une contraception de longue dur e. A. M canisme d action Les combinaisons d' strog nes et de progestatifs exercent leur effet contraceptif en grande partie par le biais de inhibition de la fonction hypophysaire qui entra ne une inhibition de l'ovulation. Les agents combin s produisent galement une modification de la glaire cervicale, de l'endom tre ut rin, de la motilit et de la s cr tion dans les trompes ut rines, ce qui diminue la probabilit de conception et d'implantation. L'utilisation continue de progestatifs seuls n'inhibe pas toujours l'ovulation. Les autres facteurs mentionn s jouent donc un r le majeur dans la pr vention de la grossesse lorsque ces agents sont utilis s. B. Effets sur l'ovaire L'utilisation chronique d'agents combin s diminue la fonction ovarienne. Le d veloppement folliculaire est minime, et les corps jaunes, les follicules plus gros, l' d me stromal et d'autres caract ristiques morphologiques normalement observ es chez les femmes ovulantes sont absents. Les ovaires deviennent g n ralement plus petits m me s'ils sont dilat s avant le traitement. La grande majorit des patientes reviennent des sch mas menstruels normaux lorsque ces m dicaments sont arr t s. Environ 75 % ovuleront au premier cycle post-traitement et 97 % au troisi me cycle post-traitement. Environ 2 % des patients restent am norrh iques pendant des p riodes allant jusqu' plusieurs ann es apr s l'arr t de l'administration. Les r sultats cytologiques sur les frottis vaginaux varient en fonction de la pr paration utilis e. Cependant, avec presque tous les m dicaments combin s, un faible |
Pharmacologie fondamentale et clinique | indice de maturation est trouv en raison de la pr sence d'agents progestatifs. C. Effets sur l ut rus Apr s une utilisation prolong e, le col de l'ut rus peut pr senter une certaine hypertrophie et une formation de polype. Il existe galement des effets importants sur la glaire cervicale, la rendant plus semblable la glaire de postovulation, c'est- -dire plus paisse et moins abondante. Les agents contenant la fois des strog nes et des progestatifs produisent d'autres changements morphologiques et biochimiques du stroma endom trial sous l'influence du progestatif, ce qui stimule galement la s cr tion glandulaire tout au long de la phase lut ale. Les agents contenant des progestatifs 19-nor , en particulier ceux contenant les plus petites quantit s d' strog nes, ont tendance produire plus d'atrophie glandulaire et g n ralement moins de saignements. D. Effets sur le sein La stimulation des seins se produit chez la plupart des patients recevant des agents contenant des strog nes. Un certain largissement est g n ralement not . L'administration d' strog nes et de combinaisons d' strog nes et de progestatifs tend supprimer la lactation, mais lorsque les doses sont faibles, les effets sur l'allaitement ne sont pas appr ciables. Des tudes sur le transport des contraceptifs oraux dans le lait maternel sugg rent que seules de petites quantit s de ces compos s traversent le lait, et elles n'ont pas t consid r es comme importantes. E. Autres effets des contraceptifs oraux 1. Effets sur le syst me nerveux central - Les effets des contraceptifs oraux sur le syst me nerveux central n'ont pas t bien tudi s chez l'homme. Une vari t d'effets des strog nes et de la progest rone ont t not s chez les animaux. Les strog nes ont tendance augmenter l'excitabilit dans le cerveau, tandis que la progest rone a tendance la diminuer. On pense galement que l'action thermog nique de la progest rone et de certaines des progestatifs synth tiques se produit dans le syst me nerveux central. Il est tr s difficile d' valuer les effets comportementaux ou motionnels de ces compos s chez l'homme. Bien que l'incidence des changements prononc s d'humeur, d'affect et de comportement semble faible, des changements plus l gers sont couramment signal s et des strog nes sont utilis s avec succ s dans le traitement du syndrome de tension pr menstruelle, de la d pression post-partum et de la d pression climatique. 2. Effets sur la fonction endocrinienne - L'inhibition de la s cr tion de gonadotrophines hypophysaires a t mentionn e. Les strog nes modifient galement la structure et la fonction surr naliennes. Les strog nes administr s par voie orale ou fortes doses augmentent la concentration plasmatique de l' 2-globuline qui se lie au cortisol (globuline liant les corticost ro des). Les concentrations plasmatiques peuvent tre plus du double de celles trouv es chez les personnes non trait es, et l'excr tion urinaire de cortisol libre est lev e. Ces pr parations provoquent des alt rations du syst me r nine-angiotensinaldost rone. Il a t constat que l'activit de la r nine plasmatique augmentait et que la s cr tion d'aldost rone augmentait. Globuline liant la thyroxine En cons quence, les taux plasmatiques totaux de thyroxine (T4) sont augment s par rapport ceux couramment observ s pendant la grossesse. Comme une plus grande partie de la thyroxine est li e, le taux de thyroxine libre chez ces patients est normal. Les strog nes augmentent galement le taux plasmatique de SHBG et diminuent les taux plasmatiques d'androg nes libres en augmentant leur liaison ; de grandes quantit s d' strog nes peuvent diminuer les androg nes par suppression des gonadotrophines. 3. Effets sur le sang De graves ph nom nes thromboemboliques survenant chez les femmes prenant des contraceptifs oraux ont donn lieu un grand nombre d' tudes sur les effets de ces compos s sur la coagulation sanguine. Une image claire de ces effets n'a pas encore merg . Les contraceptifs oraux ne modifient pas syst matiquement les saignements ou les temps de coagulation. Les changements qui ont t observ s sont similaires ceux rapport s pendant la grossesse. Il y a une augmentation des facteurs VII, VIII, IX et X et une diminution de l'antithrombine III. Des quantit s accrues d'anticoagulants coumariniques peuvent tre n cessaires pour prolonger le temps de prothrombine chez les patients prenant des contraceptifs oraux. Il y a une augmentation du fer s rique et de la capacit de liaison totale du fer similaire celle rapport e chez les patients atteints d'h patite. Des alt rations significatives des composants cellulaires du sang n'ont pas t rapport es avec coh rence. Un certain nombre de patients ont t signal s comme d veloppant des an mies par carence en acide folique. 4. Effets sur le foie - Ces hormones ont galement des effets profonds sur la fonction du foie. Certains de ces effets sont d l t res et seront examin s ci-des |
Pharmacologie fondamentale et clinique | sous dans la section sur les effets ind sirables. Les effets sur les prot ines s riques r sultent des effets des strog nes sur la synth se des diff rentes 2 globulines et du fibrinog ne. Les haptoglobines s riques produites dans le foie sont d prim es plut t qu'augment es par les strog nes. Certains des effets sur le m tabolisme des glucides et des lipides sont probablement influenc s par des modifications du m tabolisme h patique (voir ci-dessous). Des alt rations importantes de l'excr tion et du m tabolisme des m dicaments h patiques se produisent galement. Les strog nes dans les quantit s observ es pendant la grossesse ou utilis s dans les contraceptifs oraux retardent la clairance de la sulfobromophtal ine et r duisent le flux de bile. La proportion d'acide cholique dans les acides biliaires est augment e tandis que la proportion d'acide ch nod soxycholique est diminu e. Ces changements peuvent tre responsables de l'augmentation observ e de la chol lithiase associ e l'utilisation de ces agents. 5. Effets sur le m tabolisme des lipides - Comme indiqu ci-dessus, les strog nes augmentent les triglyc rides s riques et le cholest rol libre et est rifi . Les phospholipides sont galement augment s, tout comme les HDL ; les niveaux de LDL diminuent g n ralement. Bien que les effets soient marqu s avec des doses de 100 mcg de mestranol ou d' thinylestradiol, des doses de 50 mcg ou moins ont des effets minimes. Les progestatifs (en particulier les d riv s 19-nortestost rone ) ont tendance antagoniser ces effets de l' strog ne. Les pr parations contenant de petites quantit s d' strog ne et un progestatif peuvent l g rement diminuer les triglyc rides et le HDL. 6. Effets sur le m tabolisme des glucides - L'administration de contraceptifs oraux produit des alt rations du m tabolisme des glucides similaires celles observ es pendant la grossesse. Il y a une r duction du taux d'absorption des glucides du tractus gastro-intestinal. La progest rone augmente le taux d'insuline basale et l'augmentation de l'insuline induite par l'ingestion de glucides. Les pr parations contenant des progestatifs plus puissants tels que le norgestrel peuvent entra ner une diminution progressive de la tol rance aux glucides sur plusieurs ann es. Cependant, les changements dans la tol rance au glucose sont r versibles l'arr t du m dicament. 7. Effets sur le syst me cardiovasculaire - Ces agents provoquent de l g res augmentations du d bit cardiaque associ es une augmentation de la pression art rielle systolique et diastolique et de la fr quence cardiaque. La pression revient aux niveaux de pr traitement lorsque le traitement est termin . Bien que l'ampleur du changement de pression soit faible chez la plupart des patients, elle est marqu e chez quelques-uns. Il est important que la pression art rielle soit suivie chez chaque patient. Une augmentation de la pression art rielle a t signal e chez quelques femmes m nopaus es trait es avec des strog nes seuls. 8. Effets sur la peau - Les contraceptifs oraux ont t observ s pour augmenter la pigmentation de la peau (chloasma). Cet effet semble tre renforc chez les femmes au teint fonc et par l'exposition la lumi re ultraviolette. Certaines des progestatifs de type androg nes peuvent augmenter la production de s bum, provoquant l'acn chez certains patients. Cependant, comme les androg nes ovariens sont supprim s, de nombreuses patientes notent une diminution de la production de s bum, de l'acn et de la croissance terminale des cheveux. Les pr parations contraceptives orales s quentielles ainsi que les strog nes seuls diminuent souvent la production de s bum. L'utilisation la plus importante des strog nes et des progestatifs combin s est la contraception orale. Un grand nombre de pr parations sont disponibles cette fin sp cifique, dont certaines sont r pertori es dans le tableau 40 3. Ils sont sp cialement emball s pour faciliter l'administration. En g n ral, ils sont tr s efficaces ; lorsque ces agents sont pris selon les instructions, le risque de conception est extr mement faible. Le taux de grossesse avec des agents combin s est estim environ 5 12 pour 100 femmes-ann es risque. (Dans des conditions d'observance parfaite, le taux de grossesse serait de 0,5-1 pour 100 femmes-ann es.) Un chec contraceptif a t observ chez certains patients lorsqu'une ou plusieurs doses sont oubli es, si la ph nyto ne est galement utilis e (ce qui peut augmenter le catabolisme des compos s), ou si des antibiotiques sont pris qui modifient le cycle ent roh patique des m tabolites. Les progestatifs et les strog nes sont galement utiles dans le traitement de l'endom triose. Lorsque la dysm norrh e s v re est le sympt me majeur, la suppression de l'ovulation avec l' strog ne seul peut tre suivie de r gles indolores. Cependant, chez la plupart des patients, cette approche est inad quate. L'administration long terme de fortes doses de progestatifs ou de combinaiso |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ns de progestatifs et d' strog nes emp che la d gradation p riodique du tissu endom trial et, dans certains cas, entra nera une fibrose endom triale et emp chera la r activation des implants pendant des p riodes prolong es. Comme c'est le cas pour la plupart des pr parations hormonales, bon nombre des effets ind sirables sont des actions physiologiques ou pharmacologiques qui ne sont r pr hensibles que parce qu'elles ne sont pas pertinentes par rapport la situation pour laquelle elles sont utilis es. Par cons quent, le produit contenant les plus petites quantit s efficaces d'hormones doit tre s lectionn pour tre utilis . L'incidence des toxicit s graves connues associ es l'utilisation de ces m dicaments est faible, bien inf rieure aux risques associ s la grossesse. Il existe un certain nombre de changements r versibles dans le m tabolisme interm diaire. Les effets ind sirables mineurs sont fr quents, mais la plupart sont l gers et beaucoup sont transitoires. Les probl mes persistants peuvent r pondre de simples changements dans la formulation de la pilule. Bien qu'il ne soit pas souvent n cessaire d'interrompre le traitement pour ces raisons, jusqu' un tiers de toutes les patientes ont commenc utiliser la contraception orale pour des raisons autres que le d sir de tomber enceinte. A. Effets ind sirables Les naus es, la mastalgie, les saignements de perc e et l' d me sont li s la quantit d' strog nes dans la pr paration. Ces effets peuvent souvent tre att nu s par un passage une pr paration contenant de plus petites quantit s d' strog nes ou des agents contenant des progestatifs ayant plus d'effets androg niques. 2. Les modifications des prot ines s riques et d'autres effets sur la fonction endocrinienne (voir ci-dessus) doivent tre pris en compte lors de l' valuation de la fonction thyro dienne, surr nale ou hypophysaire. On pense que l'augmentation de la vitesse de s dimentation est due une augmentation des niveaux de fibrinog ne. 3. La c phal e est l g re et souvent transitoire. Cependant, la migraine est souvent aggrav e et il a t rapport qu'elle tait associ e une fr quence accrue d'accidents vasculaires c r braux. Lorsque cela se produit ou lorsque la migraine appara t pendant le traitement avec ces agents, le traitement doit tre interrompu. 4. Les saignements de sevrage ne se produisent parfois pas - le plus souvent avec des pr parations combin es - et peuvent causer de la confusion en ce qui concerne la grossesse. Si cela d range la patiente, une pr paration diff rente peut tre essay e ou d'autres m thodes de contraception utilis es. B. Effets ind sirables L'un des l ments suivants peut n cessiter l'arr t des contraceptifs oraux : 1. Les saignements de rupture sont le probl me le plus courant lors de l'utilisation d'agents progestatifs seuls pour la contraception. Elle survient chez jusqu' 25 % des patients. Il est plus fr quent chez les patients prenant des pr parations faible dose que chez ceux prenant des pilules combin es avec des niveaux plus lev s de progestatif et d' strog ne. Les contraceptifs oraux biphasiques et triphasiques (Tableau 40 3) diminuent les saignements de perc e sans augmenter la teneur totale en hormones. 2. La prise de poids est plus fr quente avec les agents combin s contenant des progestatifs de type androg nes. Il peut g n ralement tre contr l en passant des pr parations ayant moins d'effet progestatif ou en suivant un r gime. 3. Une augmentation de la pigmentation de la peau peut survenir, en particulier chez les femmes la peau fonc e. Il a tendance augmenter avec le temps, l'incidence tant d'environ 5 % la fin de la premi re ann e et d'environ 40 % apr s 8 ans. On pense qu'elle est exacerb e par une carence en vitamine B. Il est souvent r versible l'arr t du traitement mais peut dispara tre tr s lentement. 4. L'acn peut tre exacerb e par des agents contenant des progestatifs de type androg nes (tableau 40 2), tandis que les agents contenant de grandes quantit s d' strog nes entra nent g n ralement une am lioration marqu e de l'acn . 5. L'hirsutisme peut galement tre aggrav par les d riv s de la 19-nortestost rone , et les combinaisons contenant des progestatifs non androg nes sont pr f r es chez ces patients. 6. Une dilatation ur t rale similaire celle observ e pendant la grossesse a t rapport e, et la bact riurie est plus fr quente. 7. Les infections vaginales sont plus fr quentes et plus difficiles traiter chez les patientes qui utilisent des contraceptifs oraux. 8. L'am norrh e survient chez certains patients. Apr s l'arr t de l'administration de contraceptifs oraux, 95 % des patientes ayant des ant c dents menstruels normaux reprennent des p riodes normales et toutes, sauf quelques-unes, reprennent des cycles normaux au cours des prochains mois. Cependant, certains patients restent am norrh iques pendant plusieurs ann es. Beaucoup de ces patients souffrent galement de galacto |
Pharmacologie fondamentale et clinique | rrh e. Les patientes qui ont eu des irr gularit s menstruelles avant de prendre des contraceptifs oraux sont particuli rement sensibles une am norrh e prolong e lorsque les agents sont arr t s. Les taux de prolactine doivent tre mesur s chez ces patients, car beaucoup ont des prolactinomes. C. Effets ind sirables graves 1. Troubles vasculaires - La thromboembolie a t l'un des premiers effets graves impr vus tre signal s et a t le plus tudi de mani re approfondie. a. Maladie thromboembolique veineuse - La maladie thromboembolique superficielle ou profonde chez les femmes ne prenant pas de contraceptifs oraux survient chez environ 1 patiente pour 1 000 ann es-femmes. L'incidence globale de ces troubles chez les patients prenant des contraceptifs oraux faible dose est environ trois fois plus lev e. Le risque de ce trouble est augment au cours du premier mois d'utilisation de la contraception et reste constant pendant plusieurs ann es ou plus. Le risque revient la normale dans le mois suivant l'arr t de l'utilisation. Le risque de thrombose veineuse ou d'embolie pulmonaire est accru chez les femmes pr sentant des conditions pr disposantes telles que la stase, des facteurs de coagulation alt r s tels que l'antithrombine III, des niveaux accrus d'homocyst ine ou des blessures. Les troubles g n tiques, y compris les mutations dans les g nes r gissant la production de la prot ine C (facteur V Leiden), de la prot ine S, du cofacteur II h patique et d'autres, augmentent consid rablement le risque de thromboembolie veineuse. L'incidence de ces troubles est trop faible pour un d pistage rentable par les m thodes actuelles, mais des pisodes ant rieurs ou des ant c dents familiaux peuvent tre utiles pour identifier les patients pr sentant un risque accru. L'incidence de la thromboembolie veineuse semble tre li e la teneur en strog nes mais pas la teneur en progestatifs des contraceptifs oraux et n'est pas li e l' ge, la parit , l'ob sit l g re ou au tabagisme. La diminution du d bit sanguin veineux, la prolif ration endoth liale dans les veines et les art res et l'augmentation de la coagulabilit du sang r sultant de modifications des fonctions plaquettaires et des syst mes fibrinolytiques contribuent l'augmentation de l'incidence de la thrombose. Le principal inhibiteur plasmatique de la thrombine, l'antithrombine III, est consid rablement diminu lors de l'utilisation de contraceptifs oraux. Ce changement se produit au cours du premier mois de traitement et dure aussi longtemps que le traitement persiste, s'inversant dans le mois qui suit. b. Infarctus du myocarde - L'utilisation de contraceptifs oraux est associ e un risque l g rement plus lev de infarctus du myocarde chez les femmes ob ses, ayant des ant c dents de pr clampsie ou d'hypertension, ou souffrant d'hyperlipoprot in mie ou de diab te. Le risque est beaucoup plus lev chez les femmes qui fument. Le risque attribuable aux contraceptifs oraux chez les femmes de 30 40 ans qui ne fument pas est d'environ 4 cas pour 100 000 utilisateurs par an, contre 185 cas pour 100 000 chez les femmes de 40 44 ans qui fument beaucoup. On pense que l'association avec l'infarctus du myocarde implique une acc l ration de l'ath rogen se en raison d'une diminution de la tol rance au glucose, d'une diminution des taux de HDL, d'une augmentation des taux de LDL et d'une augmentation de l'agr gation plaquettaire. De plus, la facilitation des spasmes coronariens peut jouer un r le chez certains de ces patients. La composante progestative des contraceptifs oraux diminue les taux de cholest rol HDL, proportionnellement l'activit androg nique du progestatif. L'effet net d pendra donc de la composition sp cifique de la pilule utilis e et de la sensibilit du patient aux effets particuliers. Des tudes r centes sugg rent que le risque d'infarctus n'est pas augment chez les anciens utilisateurs qui ont arr t les contraceptifs oraux. c. Maladie c r brovasculaire - Le risque d'AVC est concentr chez les femmes de plus de 35 ans. Il est augment chez les utilisateurs actuels de contraceptifs oraux, mais pas chez les anciens utilisateurs. Cependant, il a t constat que les h morragies sous-arachno diennes augmentaient chez les utilisateurs actuels et pass s et pouvaient augmenter avec le temps. Le risque d'accident vasculaire c r bral thrombotique ou h morragique attribuable aux contraceptifs oraux (bas sur des pr parations plus anciennes et des doses plus lev es) a t estim environ 37 cas pour 100 000 utilisateurs par an. En r sum , les donn es disponibles indiquent que les contraceptifs oraux augmentent le risque de divers troubles cardiovasculaires tous les ges et chez les fumeurs et les non-fumeurs. Cependant, ce risque semble tre concentr chez les femmes de 35 ans ou plus qui fument beaucoup. Il est clair que ces facteurs de risque doivent tre pris en compte chez chaque patient pour lequel des contraceptifs oraux sont e |
Pharmacologie fondamentale et clinique | nvisag s. Certains experts ont sugg r que le d pistage de la coagulopathie devrait tre effectu avant de commencer la contraception orale. 2. Troubles gastro-intestinaux - De nombreux cas de jaunisse cholestatique ont t signal s chez des patients prenant des m dicaments contenant des progestatifs. Les diff rences d'incidence de ces troubles d'une population l'autre sugg rent que des facteurs g n tiques peuvent tre impliqu s. La jaunisse caus e par ces agents est similaire celle produite par d'autres st ro des 17-alkyl-substitu s. Elle est le plus souvent observ e au cours des trois premiers cycles et est particuli rement fr quente chez les femmes ayant des ant c dents de jaunisse cholestatique pendant la grossesse. La jaunisse et le prurit disparaissent 1 8 semaines apr s l'arr t du m dicament. On a galement constat que ces agents augmentaient l'incidence des maladies symptomatiques de la v sicule biliaire, y compris la chol cystite et la cholangite. C'est probablement le r sultat des alt rations responsables de la jaunisse et des modifications des acides biliaires d crites ci-dessus. Il appara t galement que l'incidence des ad nomes h patiques est augment e chez les femmes prenant des contraceptifs oraux. Une maladie intestinale isch mique secondaire une thrombose des art res et veines coeliaques et m sent riques sup rieures et inf rieures a galement t rapport e chez les femmes utilisant ces m dicaments. 3. D pression - Une d pression d'un degr suffisant pour n cessiter l'arr t du traitement survient chez environ 6 % des patients trait s par certaines pr parations. 4. Cancer - La survenue de tumeurs malignes chez les patients prenant des contraceptifs oraux a t largement tudi e. Il est maintenant clair que ces compos s r duisent le risque de cancer de l'endom tre et de l'ovaire. Le risque de cancer du sein au cours de la vie dans l'ensemble de la population ne semble pas tre affect par l'utilisation de contraceptifs oraux. Certaines tudes ont montr un risque accru chez les femmes plus jeunes, et il est possible que les tumeurs qui se d veloppent chez les femmes plus jeunes deviennent cliniquement apparentes plus t t. La relation de risque du col de l'ut rus le cancer l'utilisation de contraceptifs oraux est encore controvers . Il convient de noter qu'un certain nombre d' tudes r centes associent l'utilisation de contraceptifs oraux par les femmes infect es par le papillomavirus humain un risque accru de cancer du col de l'ut rus. 5. Autre - En plus des effets ci-dessus, un certain nombre d'autres effets ind sirables ont t rapport s pour lesquels une relation de cause effet n'a pas t tablie. Il s'agit notamment de l'alop cie, de l' ryth me polymorphe, de l' ryth me noueux et d'autres troubles cutan s. Ces m dicaments sont contre-indiqu s chez les patients atteints de thrombophl bite, de ph nom nes thromboemboliques et de troubles cardiovasculaires et c r brovasculaires ou ayant des ant c dents de ces affections. Ils ne doivent pas tre utilis s pour traiter les saignements vaginaux dont la cause est inconnue. Ils doivent tre vit s chez les patients pr sentant des tumeurs mammaires connues ou suspect es ou d'autres n oplasmes strog no-d pendants. tant donn que ces pr parations ont aggrav des troubles pr existants, elles doivent tre vit es ou utilis es avec prudence chez les patients atteints de maladie h patique, d'asthme, d'ecz ma, de migraine, de diab te, d'hypertension, de n vrite optique, de n vrite r trobulbaire ou de troubles convulsifs. Les contraceptifs oraux peuvent produire un d me et, pour cette raison, ils doivent tre utilis s avec une grande prudence chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque ou chez lesquels l' d me est autrement ind sirable ou dangereux. Les strog nes peuvent augmenter le taux de croissance des fibromes. Par cons quent, pour les femmes atteintes de ces tumeurs, les agents contenant les plus petites quantit s d' strog nes et les progestatifs les plus androg nes doivent tre s lectionn s. L'utilisation d'agents progestatifs seuls pour la contraception pourrait tre particuli rement utile chez ces patients (voir ci-dessous). Ces agents sont contre-indiqu s chez les adolescents chez qui la fermeture piphysaire n'est pas encore termin e. Les femmes utilisant des contraceptifs oraux doivent tre inform es d'une interaction importante qui se produit avec les m dicaments antimicrobiens. tant donn que la flore gastro-intestinale normale augmente le cycle ent roh patique (et la biodisponibilit ) des strog nes, les m dicaments antimicrobiens qui interf rent avec ces organismes peuvent r duire l'efficacit des contraceptifs oraux. De plus, l'administration concomitante avec de puissants inducteurs des enzymes h patiques m tabolisant les microsomes, telles que la rifampicine, peut augmenter le catabolisme h patique des strog nes ou des progestatifs et diminuer l'efficacit des contraceptifs oraux. Contraception a |
Pharmacologie fondamentale et clinique | vec progestatifs seuls De petites doses de progestatifs administr es par voie orale ou par implantation sous la peau peuvent tre utilis es pour la contraception. Ils sont particuli rement adapt s pour une utilisation chez les patients pour lesquels l'administration d' strog nes est ind sirable. Ils sont peu pr s aussi efficaces que les dispositifs intra-ut rins ou les pilules combin es contenant 20 30 mcg d' thinylestradiol. Il y a une incidence lev e de saignements anormaux. Une contraception efficace peut galement tre obtenue en injectant 150 mg d'ac tate de m droxyprogest rone (DMPA) tous les 3 mois. Apr s une dose de 150 mg, l'ovulation est inhib e pendant au moins 14 semaines. Presque tous les utilisateurs connaissent des pisodes de taches et de saignements impr visibles, en particulier au cours de la premi re ann e d'utilisation. Les taches et les saignements diminuent avec le temps, et l'am norrh e est fr quente. Cette pr paration n'est pas souhaitable pour les femmes qui planifient une grossesse peu de temps apr s l'arr t du traitement, car la suppression de l'ovulation peut parfois persister jusqu' 18 mois apr s la derni re injection. L'utilisation long terme de DMPA r duit la perte de sang menstruel et est associ e une diminution du risque de cancer de l'endom tre. La suppression de la s cr tion d' strog nes endog nes peut tre associ e une r duction r versible de la densit osseuse, et les modifications des lipides plasmatiques sont associ es un risque accru d'ath roscl rose. La m thode d'implantation progestative utilise l'implantation sous-cutan e de capsules contenant de l' tonogestrel. Ces capsules lib rent un cinqui me un tiers de la quantit de st ro des que les agents oraux, sont extr mement efficaces et durent de 2 4 ans. Les faibles niveaux d'hormones ont peu d'effet sur les lipoprot ines et les glucides du m tabolisme ou de la pression art rielle. Les inconv nients comprennent la n cessit d'une insertion chirurgicale et d'un retrait des capsules et certains saignements irr guliers plut t que des r gles pr visibles. Une association d'hypertension intracr nienne avec un type d'implant ant rieur utilisant le norgestrel a t observ e chez un petit nombre de femmes. Les patients souffrant de maux de t te ou de troubles visuels doivent tre v rifi s pour d tecter un d me papillaire. La contraception avec des progestatifs est utile chez les patients atteints de maladie h patique, d'hypertension, de psychose ou de retard mental, ou de thromboembolie ant rieure. Les effets secondaires comprennent des maux de t te, des vertiges, des ballonnements et une prise de poids de 1 2 kg, ainsi qu'une r duction r versible de la tol rance au glucose. Contraceptif post-co tal La grossesse peut tre vit e apr s le co t par l'administration d' strog nes seuls, de progestatifs seuls ou en association (contraception du lendemain ). Lorsque le traitement est commenc dans les 72 heures, il est efficace 99 % du temps. Certains calendriers efficaces sont pr sent s dans le tableau 40 4. Les hormones sont souvent administr es avec des anti m tiques, puisque 40 % des patients ont des naus es ou des vomissements. Les autres effets ind sirables comprennent les maux de t te, les tourdissements, la sensibilit des seins et les crampes abdominales et aux jambes. Une controverse consid rable a accompagn la proposition de rendre ces agents disponibles sans ordonnance aux tats-Unis. La mif pristone, un antagoniste des r cepteurs de la progest rone et des glucocortico des, a un effet lut olytique et est efficace en tant que post-co tal TABLEAU 40 4 Calendriers d'utilisation des contraceptifs post-co taux. Oestrog nes conjugu s : 10 mg trois fois par jour pendant 5 jours thinylestradiol : 2,5 mg deux fois par jour pendant 5 jours Di thylstilbestrol : 50 mg par jour pendant 5 jours Mif pristone : 600 mg une fois avec du misoprostol, 400 mcg une fois1 L-Norgestrel : 1,5 mg une fois (Plan B One-Step2) L-Norgestrel : 0,75 mg deux fois par jour pendant 1 jour (par exemple, Plan B2) Norgestrel, 0,5 mg, avec thinylestradiol, 0,05 mg (par exemple, Ovral, Preven2) : deux comprim s, puis deux en 12 heures 1Mif pristone administr e le jour 1, misoprostol le jour 3. 2Vendu sous forme de kits de contraception d'urgence. Agents contraceptifs Lorsqu'il est combin avec une prostaglandine, il est galement un abortif efficace. Effets b n fiques des contraceptifs oraux Il est devenu vident que la r duction de la dose des constituants des contraceptifs oraux a consid rablement r duit les effets ind sirables l gers et graves, offrant une m thode de contraception relativement s re et pratique pour de nombreuses jeunes femmes. Il a galement t d montr que le traitement par contraceptifs oraux tait associ de nombreux avantages non li s la contraception. Il s'agit notamment d'un risque r duit de kystes ovariens, de cancer de l'ovaire et de l'endom tre et de maladie b nigne du sein. Il y a une inci |
Pharmacologie fondamentale et clinique | dence plus faible de grossesse extra-ut rine. La carence en fer et la polyarthrite rhumato de sont moins fr quentes, et CHAPITRE 40 Les hormones gonadiques et les inhibiteurs 737 des patients, et de nombreux autres effets ind sirables mineurs sont observ s. Des tudes sur des patientes trait es par le tamoxif ne comme traitement adjuvant du cancer du sein pr coce ont montr une diminution de 35 % du cancer du sein controlat ral. Cependant, le traitement adjuvant s'est tendu au-del de 5 ans chez les patientes atteintes d'un cancer du sein n'a montr aucune am lioration suppl mentaire des r sultats. En fait, les lign es r sistantes de cellules tumorales peuvent reconna tre le tamoxif ne comme un agoniste plut t qu'un antagoniste, peut- tre en raison de changements dans les cor gulateurs qui interagissent avec le r cepteur des strog nes. Le tor mif ne est un compos structurellement similaire avec des propri t s, des indications et des toxicit s tr s similaires. contraceptifs, k toconazole, danazol L'anastrozole, d'autres sympt mes pr menstruels, la dysm norrh e, l'endom triose, l'acn et l'hirsutisme peuvent tre am lior s avec leur utilisation. INHIBITEURS et ANTAGONISTES DES STROG NES et de LA PROGEST RONE TAMOXIF NE et AGONISTES PARTIELS APPARENT S STROG NES Le tamoxif ne, un inhibiteur agoniste partiel comp titif de l' stradiol au niveau du r cepteur des strog nes (figure 40 5), a t le premier modulateur s lectif des r cepteurs des strog nes (SERM) tre introduit. Le m canisme de ses relations mixtes agoniste/antagoniste au r cepteur des strog nes a t intens ment tudi mais n'est toujours pas compl tement compris. Les propositions comprennent le recrutement de cor gulateurs diff rents du r cepteur des strog nes lorsqu'il se lie au tamoxif ne plut t qu' l' strog ne, l'activation diff rentielle des h t rodim res (ER -ER ) par rapport aux homodim res, la comp tition de ER par ER et d'autres. Le tamoxif ne est largement utilis dans le traitement palliatif du cancer du sein chez les femmes m nopaus es et est approuv pour la chimiopr vention du cancer du sein chez les femmes haut risque (voir chapitre 54). C'est un agent non st ro dien (voir la structure ci-dessous) qui est administr par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en quelques heures. Le tamoxif ne a une demi-vie initiale de 7 14 heures dans la circulation et est principalement excr t par le foie. L'un de ses m tabolites via le CYP2D6 est le 4-hydroxytamoxif ne (endoxif ne), un SERM plus puissant. Par cons quent, les inhibiteurs puissants de 2D6 doivent tre vit s chez les patients recevant du tamoxif ne. Il est utilis des doses de 10 20 mg deux fois par jour. Bouff es de chaleur et naus es et vomissements se produisent dans 25% CH3GnRH FSH, LH Estradiol Estriol Fulvestrant SERMs l ment de r ponse aux strog nes Testost rone Progest roneOrale-- (Phase lut ale) Androst nedione +danazol +/ +/AnteriorpituitaryOvary FIGURE 40 5 Contr le de la s cr tion ovarienne et de l'action de ses hormones. Dans la phase folliculaire, l'ovaire produit principalement des strog nes ; dans la phase lut ale, il produit des strog nes et de la progest rone. Modulateurs sp cifiques des r cepteurs aux estrog nes Voir le texte. La pr vention de la perte attendue de la densit osseuse du rachis lombaire et des changements lipidiques plasmatiques compatibles avec une r duction du risque d'ath roscl rose ont galement t rapport s chez des patients trait s par tamoxif ne apr s une m nopause spontan e ou chirurgicale. Cependant, cette activit agoniste affecte galement l'ut rus et peut augmenter le risque de cancer de l'endom tre. Le raloxif ne est un autre agoniste-antagoniste partiel des strog nes dans certains tissus cibles, mais pas dans tous. Il a des effets oestrog niques sur les lipides et les os mais ne semble pas stimuler l'endom tre ou le sein. Bien que soumis un effet de premier passage lev , le raloxif ne a un tr s grand volume de distribution et une longue demi-vie (>24 heures), il peut donc tre pris une fois par jour. Le raloxif ne a t approuv aux tats-Unis pour la pr vention de l'ost oporose post-m nopausique et la prophylaxie du cancer du sein chez les femmes pr sentant des facteurs de risque. Des SERM plus r cents ont t d velopp s et un, le baz doxif ne, en association avec des strog nes conjugu s, est approuv pour le traitement des sympt mes de la m nopause et la prophylaxie de l'ost oporose post-m nopausique. Le clomiph ne est un agoniste partiel plus ancien, un strog ne faible qui agit galement comme un inhibiteur comp titif des strog nes endog nes (Figure 40 5). Il a t utilis comme agent induisant l'ovulation (voir ci-dessous). La mif pristone est un 19-norst ro de qui se lie fortement aux r cepteurs de la progest rone et des glucocortico des et inhibe l'activit de la progest rone et celle des glucocortico des (voir chapitre 39). Le m dicament a des propri t s |
Pharmacologie fondamentale et clinique | lut olytiques chez 80 % des femmes lorsqu'il est administr au milieu de la p riode lut ale. Le m canisme de cet effet est inconnu, mais il peut servir de base l'utilisation de la mif pristone comme contraceptif (par opposition un abortif). Cependant, comme le compos a une longue demi-vie de 20 40 heures, de fortes doses peuvent prolonger la du cycle suivant et ainsi le rendre difficile utiliser en continu cette fin. Une dose unique de 600 mg est un contraceptif post-co tal d'urgence efficace, bien qu'il puisse entra ner un retard d'ovulation dans le cycle suivant. Comme indiqu au chapitre 39, le m dicament se lie galement au r cepteur des glucocortico des et agit comme un antagoniste. Des tudes cliniques limit es sugg rent que la mif pristone ou d'autres analogues ayant des propri t s similaires peuvent tre utiles dans le traitement de l'endom triose, du syndrome de Cushing, du cancer du sein et ventuellement d'autres n oplasmes tels que les m ningiomes contenant des r cepteurs aux glucocortico des ou la progest rone. Jusqu' pr sent, la mif pristone a t principalement utilis e pour mettre fin aux grossesses pr coces. Des doses de 400 600 mg/j pendant 4 jours ou de 800 mg/j pendant 2 jours ont mis fin la grossesse avec succ s chez plus de 85 % des femmes tudi es. L'effet ind sirable majeur tait un saignement prolong qui, dans la plupart des cas, ne n cessitait pas de traitement. L'association d'une dose orale unique de 600 mg de mif pristone et d'un pessaire vaginal contenant 1 mg de prostaglandine E1 ou de misoprostol oral s'est av r e efficace pour mettre fin la grossesse chez plus de 95 % des patientes trait es au cours des 7 premi res semaines apr s la conception. Les effets ind sirables des m dicaments comprenaient des vomissements, de la diarrh e et des douleurs abdominales ou pelviennes. Jusqu' 5 % des patientes pr sentent des saignements vaginaux n cessitant une intervention. En raison de ces effets ind sirables, la mif pristone n'est administr e que par les m decins des centres de planification familiale. Remarque : Dans un tr s petit nombre de cas, l'utilisation d'un comprim vaginal pour la dose de prostaglandine a t associ e une septic mie, il est donc recommand que les deux m dicaments soient administr s par voie orale chez toutes les patientes. ZK 98734 (lilopristone) est un puissant inhibiteur exp rimental de la progest rone et abortif des doses de 25 mg deux fois par jour. Comme la mif pristone, il semble galement avoir une activit antiglucocortico de. Le danazol, un d riv isoxazole de l' thist rone (17 - thinyltestost rone) ayant de faibles activit s progestatives, androg niques et glucocortico des, est utilis pour supprimer la fonction ovarienne. Le danazol inhibe la pouss e mi-cycle de la LH et de la FSH et peut pr venir l'augmentation compensatoire de la LH et de la FSH apr s la castration chez les animaux, mais il n'abaisse pas ou ne supprime pas de mani re significative les niveaux basaux de LH ou de FSH chez les femmes normales (Figure 40 5). Le danazol se lie aux r cepteurs des androg nes, de la progest rone et des glucocortico des et peut translocaliser le r cepteur des androg nes dans le noyau pour initier la synth se de l'ARN sp cifique des androg nes. Il ne se lie pas aux r cepteurs intracellulaires des strog nes, mais il se lie aux globulines se liant aux hormones sexuelles et aux globulines se liant aux corticost ro des. Il inhibe la P450scc (l'enzyme de clivage de la cha ne lat rale du cholest rol), la 3 -hydroxyst ro de d shydrog nase, la 17 -hydroxyst ro de d shydrog nase, la P450c17 (17 -hydroxylase), la P450c11 (11 -hydroxylase) et la P450c21 (21 -hydroxylase). Cependant, il n'inhibe pas l'aromatase, l'enzyme n cessaire la synth se des strog nes. Il augmente la clairance moyenne de la progest rone, probablement en entrant en comp tition avec l'hormone pour les prot ines de liaison, et peut avoir des effets similaires sur d'autres hormones st ro des actives. L' thist rone, un m tabolite majeur du danazol, a des effets progestatifs et androg niques l gers. Le danazol est lentement m tabolis chez l'homme, avec une demi-vie >15 heures. Il en r sulte des taux circulants stables lorsque le m dicament est administr deux fois par jour. Il est tr s concentr dans le foie, les surr nales et les reins et est excr t la fois dans les mati res f cales et dans l'urine. Le danazol a t utilis comme inhibiteur de la fonction gonadique et a trouv son utilisation majeure dans le traitement de l'endom triose. cet effet, il peut tre administr la dose de 600 mg/j. La posologie est r duite 400 mg/j apr s 1 mois et 200 mg/j en 2 mois. Environ 85 % des patients pr sentent une am lioration marqu e en 3 12 mois. Le danazol a galement t utilis dans le traitement de la maladie fibrokystique du sein et des troubles h matologiques ou allergiques, y compris l'h mophilie, la maladie de No l, le purpura thrombocytop nique idiopa |
Pharmacologie fondamentale et clinique | thique et l' d me angioneurotique. Les principaux effets ind sirables sont la prise de poids, l' d me, la diminution de la taille des seins, l'acn et la peau grasse, l'augmentation de la croissance des cheveux, l'approfondissement de la voix, les maux de t te, les bouff es de chaleur, les changements de libido et les crampes musculaires. Bien que les effets ind sirables b nins soient tr s fr quents, il est rarement n cessaire d'arr ter le m dicament cause d'eux. Occasionnellement, en raison de son activit glucocortico de inh rente, le danazol peut provoquer une suppression surr nalienne. Le danazol doit tre utilis avec une grande prudence chez les patients pr sentant un dysfonctionnement h patique, car il a t rapport qu'il produisait des l sions h patocellulaires l g res mod r es chez certains patients, comme en t moignent les modifications enzymatiques. Il est galement contre-indiqu pendant la grossesse et l'allaitement, car il peut produire des anomalies urog nitales chez la prog niture. L'anastrozole, un inhibiteur non st ro dien s lectif de l'aromatase (l'enzyme n cessaire la synth se des strog nes, figures 40 2 et 40 5), est efficace chez certaines femmes dont les tumeurs du sein sont devenues r sistantes au tamoxif ne (voir chapitre 54). Le l trozole est similaire. L'ex mestane, mol cule st ro de, est un inhibiteur irr versible de l'aromatase. Comme l'anastrozole et le l trozole, il est approuv pour une utilisation chez les femmes atteintes d'un cancer du sein avanc (voir chapitre 54). Plusieurs autres inhibiteurs de l'aromatase font l'objet d'essais cliniques chez des patientes atteintes d'un cancer du sein. Le fadrozole est un inhibiteur oral non st ro dien (triazole) de l'activit aromatase. Ces compos s semblent aussi efficaces que le tamoxif ne. En plus de leur utilisation dans le cancer du sein, les inhibiteurs de l'aromatase ont t utilis s avec succ s comme adjuvants des antagonistes des androg nes dans le traitement de la pubert pr coce et comme traitement principal dans le syndrome de l'aromatase excessive. Le fulvestrant est un antagoniste pur des r cepteurs des strog nes qui s'est av r un peu plus efficace que ceux ayant des effets agonistes partiels chez certains patients devenus r sistants au tamoxif ne. L'utilisation du fulvestrant est approuv e chez les patientes atteintes d'un cancer du sein qui sont devenues r sistantes au tamoxif ne. Ici 164 384 est un antagoniste plus r cent ; il inhibe la dim risation du r cepteur des strog nes occup et interf re avec sa liaison l'ADN. La GnRH et ses analogues (nafar line, bus r line, etc.) sont devenus importants la fois pour stimuler et inhiber la fonction ovarienne. Ils sont discut s au chapitre 37. Le citrate de clomiph ne, un agoniste partiel des strog nes, est troitement li l' strog ne chlorotrianis ne (Figure 40 3). Ce compos est bien absorb lorsqu'il est pris par voie orale. Il a une demi-vie de 5 7 jours et est excr t principalement dans l'urine. Il pr sente une liaison importante aux prot ines et une circulation ent roh patique et est distribu dans les tissus adipeux. Les m canismes d'action Le clomiph ne est un agoniste partiel des r cepteurs des strog nes. Les effets des agonistes strog niques sont mieux d montr s chez les animaux pr sentant une d ficience gonadique marqu e. Il a galement t d montr que le clomiph ne inhibe efficacement l'action des strog nes plus forts. Chez l'homme, elle entra ne une augmentation de la s cr tion de gonadotrophines et d' strog nes en inhibant l'effet de r troaction n gative de l' stradiol sur la lib ration de gonadotrophines (figure 40 5). b)l' tude de la distribution des maladies L'importance pharmacologique du clomif ne repose sur sa capacit stimuler l'ovulation chez les femmes atteintes d'oligom norrh e ou d'am norrh e et de dysfonctionnement ovulatoire. La majorit des patientes souffrent du syndrome des ovaires polykystiques, un trouble fr quent qui touche environ 7 % des femmes en ge de procr er. Le syndrome est caract ris par une hyperandrog nie ovarienne d pendante des gonadotrophines associ e l'anovulation et l'infertilit . Le trouble est fr quemment accompagn d'une hyperandrog nie surr nale. Le clomiph ne bloque probablement l'influence inhibitrice de r troaction des strog nes sur l'hypothalamus, provoquant une pouss e de gonadotrophines, ce qui conduit l'ovulation. Le clomiph ne est utilis dans le traitement des troubles de l'ovulation chez les patientes qui souhaitent devenir enceintes. Habituellement, une seule ovulation est induite par un seul traitement et la patiente doit tre trait e plusieurs reprises jusqu' ce que la grossesse soit atteinte, car la fonction ovulatoire cyclique normale ne reprend g n ralement pas. Le compos n'a aucune valeur chez les patientes pr sentant une insuffisance ovarienne ou hypophysaire. Lorsque le clomiph ne est administr la dose de 100 mg/j pendant 5 jours, une augmentation de |
Pharmacologie fondamentale et clinique | la LH et de la FSH plasmatiques est observ e apr s plusieurs jours. Chez les patientes qui ovulent, l'augmentation initiale est suivie d'une seconde augmentation des taux de gonadotrophines juste avant l'ovulation. Les effets ind sirables les plus courants chez les patients trait s par ce m dicament sont les bouff es de chaleur, qui ressemblent celles subies par les patients m nopaus s. Ils ont tendance tre l gers et disparaissent lorsque le m dicament est arr t . Il y a eu des rapports occasionnels de sympt mes oculaires dus l'intensification et la prolongation des images r manentes. Elles incluent la biologie et les sciences connexes. Des maux de t te, de la constipation, des r actions cutan es allergiques et une perte de cheveux r versible ont t signal s l'occasion. L'utilisation efficace du clomif ne est associ e une certaine stimulation des ovaires et g n ralement une hypertrophie ovarienne. Le degr d'hypertrophie a tendance tre plus lev et son incidence plus lev e chez les patientes qui ont des ovaires hypertrophi s au d but du traitement. Une vari t d'autres sympt mes tels que naus es et vomissements, augmentation de la tension nerveuse, d pression, fatigue, douleurs mammaires, prise de poids, fr quence urinaire et menstruations abondantes ont galement t rapport s. Cependant, ceux-ci semblent r sulter des changements hormonaux associ s un cycle menstruel ovulatoire plut t que du m dicament. L'incidence des grossesses multiples est d'environ 10 %. Il n'a pas t d montr que le clomif ne a un effet ind sirable lorsqu'il est administr par inadvertance des femmes qui sont d j enceintes. Des pr cautions particuli res doivent tre observ es chez les patientes pr sentant une hypertrophie des ovaires. On pense que ces femmes sont plus sensibles ce m dicament et devraient recevoir de petites doses. Tout patient qui se plaint de sympt mes abdominaux doit tre examin attentivement. L'hypertrophie ovarienne maximale se produit apr s la fin du traitement de 5 jours, et il peut tre d montr que de nombreuses patientes ont une augmentation palpable de la taille de l'ovaire du septi me au dixi me jour. Le traitement par clomif ne pendant plus d'un an peut tre associ un risque accru de cancer de l'ovaire de bas grade ; cependant, les preuves de cet effet ne sont pas concluantes. Des pr cautions particuli res doivent galement tre prises chez les patients pr sentant des sympt mes visuels associ s au traitement par clomiph ne, car ces sympt mes peuvent rendre des activit s telles que la conduite plus dangereuses. En plus du clomiph ne, une vari t d'autres agents hormonaux et non hormonaux sont utilis s dans le traitement des troubles anovulatoires. Ils sont discut s au chapitre 37. LES TESTICULES (ANDROG NES ET ST RO DES ANABOLISANTS, ANTIANDROG NES ET CONTRACEPTION MASCULINE) Le testicule, comme l'ovaire, a la fois des fonctions gam tog nes et endocriniennes. L'apparition de la fonction gam tog ne des testicules est contr l e en grande partie par la s cr tion de FSH par l'hypophyse. Des concentrations lev es de testost rone localement sont galement n cessaires pour la production continue de spermatozo des dans les tubules s minif res. Les cellules de Sertoli dans les tubules s minif res peuvent tre la source de l' stradiol produit dans les testicules par aromatisation de la testost rone produite localement. Avec la stimulation LH, la testost rone est produite par les cellules interstitielles ou de Leydig trouv es dans les espaces entre les tubules s minif res. Les cellules de Sertoli dans les testicules synth tisent et s cr tent une vari t de prot ines actives, y compris le facteur inhibiteur du canal m llerien, l'inhibine et l'activine. Comme dans l'ovaire, l'inhibine et l'activine semblent tre le produit de trois g nes qui produisent une sous-unit commune et deux sous-unit s , A et B. L'activine est compos e des deux sous-unit s ( A B). Il existe deux inhibiteurs (A et B), qui contiennent la sous-unit et l'une des sous-unit s . L'activine stimule la lib ration de FSH hypophysaire et est structurellement similaire au facteur de croissance transformant- , qui augmente galement la FSH. Les inhibiteurs en conjonction avec la testost rone et la dihydrotestost rone sont responsables de la r tro-inhibition de la s cr tion hypophysaire de FSH. Chez l'homme, l'androg ne le plus important s cr t par le testicule est la testost rone. Les voies de synth se de la testost rone dans les testicules sont similaires celles d crites pr c demment pour la glande surr nale et l'ovaire (figures 39 1 et 40 2). Chez l'homme, environ 8 mg de testost rone sont produits quotidiennement. Environ 95 % sont produits par les cellules de Leydig et seulement 5 % par les surr nales. Le testicule s cr te galement de petites quantit s d'un autre androg ne puissant, la dihydrotestost rone, ainsi que l'androst nedione et la d hydro piandrost rone, qui sont des androg nes faib |
Pharmacologie fondamentale et clinique | les. La pr gn nolone et la progest rone et leurs d riv s 17-hydroxyl s sont galement lib r s en petites quantit s. Les taux plasmatiques de testost rone chez les hommes sont d'environ 0,6 mcg/dL apr s la pubert et semblent diminuer apr s 50 ans. La testost rone est galement pr sente dans le plasma des femmes des concentrations d'environ 0,03 mcg/dL et est d riv e parts approximativement gales des ovaires et des surr nales et par la conversion p riph rique d'autres hormones. Environ 65 % de la testost rone circulante est li e la globuline liant les hormones sexuelles. La SHBG est augment e dans le plasma par les strog nes, par l'hormone thyro dienne et chez les patients atteints de cirrhose du foie. Il est diminu par les androg nes et l'hormone de croissance et est plus faible chez les personnes ob ses. La majeure partie de la testost rone restante est li e l'albumine. Environ 2 % restent libres et disponibles pour p n trer dans les cellules et se lier aux r cepteurs intracellulaires. Dans de nombreux tissus cibles, la testost rone est convertie en dihydrotestost rone par la 5 -r ductase. Dans ces tissus, la dihydrotestost rone est l'androg ne actif majeur. La conversion de la testost rone en estradiol par l'aromatase P450 se produit galement dans certains tissus, y compris le tissu adipeux, le foie et l'hypothalamus, o elle peut tre importante dans la r gulation de la fonction gonadique. La principale voie de d gradation de la testost rone chez l'homme se produit dans le foie, avec la r duction de la double liaison et de la c tone dans l'anneau A, comme on le voit dans d'autres st ro des avec une configuration 4c tone dans l'anneau A. Cela conduit la production de substances inactives telles que l'androst rone et l' tiocholanolone qui sont ensuite conjugu es et excr t es dans l'urine. L'androst nedione, la d hydro piandrost rone (DHEA) et le sulfate de d hydro piandrost rone (DHEAS) sont galement produits en quantit s significatives chez l'homme, bien qu'en grande partie dans la glande surr nale plut t que dans les testicules. Ils contribuent l g rement au processus normal de maturation en soutenant d'autres changements pubertaires androg no-d pendants chez l'homme, principalement le d veloppement de la maturation des cheveux et des os pubiens et axillaires. Comme indiqu au chapitre 39, certaines tudes sugg rent que la DHEA et le DHEAS peuvent avoir d'autres effets sur le syst me nerveux central et le m tabolisme et peuvent prolonger la vie des lapins. Chez les hommes, ils peuvent am liorer le sentiment de bien- tre et inhiber l'ath roscl rose. Dans un essai clinique contr l par placebo chez des patients atteints de lupus ryth mateux syst mique, la DHEA a d montr certains effets b n fiques (voir Androg nes surr naliens, chapitre 39). Les androg nes surr naliens sont dans une large mesure m tabolis s de la m me mani re que la testost rone. Les deux st ro des - et en particulier l'androst nedione - peuvent tre convertis par les tissus p riph riques en estrone en tr s petites quantit s (1-5 %). L'enzyme aromatase P450 responsable de cette conversion se trouve galement dans le cerveau et on pense qu'elle joue un r le important dans le d veloppement. Chez l'homme normal, la testost rone ou son m tabolite actif, la 5 -dihydrotestost rone, est responsable des nombreux changements qui se produisent la pubert . En plus des propri t s g n rales favorisant la croissance des androg nes sur les tissus corporels, ces hormones sont responsables de la croissance du p nis et du scrotum. Les changements dans la peau comprennent l'apparence des poils pubiens, axillaires et de la barbe. Les glandes s bac es deviennent plus actives et la peau a tendance devenir plus paisse et plus grasse. Le larynx se d veloppe et les cordes vocales deviennent plus paisses, ce qui conduit une voix plus grave. La croissance squelettique est stimul e et la fermeture piphysaire acc l r e. D'autres effets comprennent la croissance de la prostate et des v sicules s minales, l'assombrissement de la peau et l'augmentation de la circulation cutan e. Les androg nes jouent un r le important dans la stimulation et le maintien de la fonction sexuelle chez les hommes. Les androg nes augmentent la masse corporelle maigre et stimulent la croissance des poils et la s cr tion de s bum. Effets sur le m tabolisme la r duction de la liaison hormonale et d'autres prot ines porteuses et l'augmentation de la synth se h patique des facteurs de coagulation, de la triglyc ride lipase, de l' 1antitrypsine, de l'haptoglobine et de l'acide sialique. Ils stimulent galement la s cr tion r nale d' rythropo tine et diminuent les taux de HDL. St ro des synth tiques action androg ne et anabolique La testost rone, lorsqu'elle est administr e par voie orale, est rapidement absorb e. Cependant, il est largement converti en m tabolites inactifs, et seulement environ un sixi me de la dose administr e est disponible sous forme active. La |
Pharmacologie fondamentale et clinique | testost rone peut tre administr e par voie parent rale, mais elle a un temps d'absorption plus long et une activit plus importante sous forme de propionate, d' nanthate, d'und canoate ou d'ester de cypionate. Ces d riv s sont hydrolys s pour lib rer de la testost rone libre au site d'injection. Les d riv s de la testost rone alkyl s en position 17, par exemple la m thyltestost rone et la fluoxymest rone, sont actifs lorsqu'ils sont administr s par voie orale. La testost rone et ses d riv s ont t utilis s pour leurs effets anabolisants ainsi que dans le traitement de la carence en testost rone. Bien que la testost rone et d'autres st ro des actifs connus puissent tre isol s sous forme pure et mesur s en poids, des dosages biologiques sont toujours utilis s dans l' tude de nouveaux compos s. Dans certaines de ces tudes chez l'animal, les effets anabolisants du compos tels que mesur s par les effets trophiques sur les muscles ou la r duction de l'excr tion d'azote peuvent tre dissoci s des autres effets androg niques. Cela a conduit la commercialisation de compos s pr tendument dot s d'une activit anabolique associ e de faibles effets androg niques. Malheureusement, cette dissociation est moins marqu e chez l'homme que chez les animaux utilis s pour les tests (Tableau 40 5), et tous sont des androg nes puissants. A. M canisme d action Comme les autres st ro des, la testost rone agit intracellulairement dans les cellules cibles. Dans la peau, la prostate, les v sicules s minales et l' pididyme, il est converti CHAPITRE 40 Les hormones gonadiques et les inhibiteurs 741 TABLEAU 40 5 Androg nes : Pr parations disponibles et androg nes relatifs : activit anabolisante chez l'animal. la 5 -dihydrotestost rone par la 5 -r ductase. Dans ces tissus, la dihydrotestost rone est l'androg ne dominant. La distribution de cette enzyme chez le f tus est diff rente et a des implications importantes sur le d veloppement. La testost rone et la dihydrotestost rone se lient au r cepteur intracellulaire des androg nes, d clenchant une s rie d' v nements similaires ceux d crits ci-dessus pour l' stradiol et la progest rone, conduisant la croissance, la diff renciation et la synth se d'une vari t d'enzymes et d'autres prot ines fonctionnelles. B. Effets Chez l'homme la pubert , les androg nes provoquent le d veloppement des caract ristiques sexuelles secondaires (voir ci-dessus). Chez l'homme adulte, de fortes doses de testost rone - lorsqu'elle est administr e seule - ou de ses d riv s suppriment la s cr tion de gonadotrophines et entra nent une certaine atrophie du tissu interstitiel et des tubules des testicules. tant donn que des doses assez importantes d'androg nes sont n cessaires pour supprimer la s cr tion de gonadotrophines, il a t postul que l'inhibine, en association avec les androg nes, est responsable du contr le r troactif de la s cr tion. Chez la femme, les androg nes sont capables de produire des changements similaires ceux observ s chez l'homme pr pub re. Il s'agit notamment de la croissance des poils du visage et du corps, de l'approfondissement de la voix, de l' largissement du clitoris, de la calvitie frontale et de la musculature pro minente. Les androg nes naturels stimulent la production d' rythrocytes. L'administration d'androg nes r duit l'excr tion d'azote dans l'urine, indiquant une augmentation de la synth se des prot ines ou une diminution de la d gradation des prot ines dans le corps. Cet effet est beaucoup plus prononc e chez les femmes et les enfants que chez les hommes normaux. A. la th rapie orale de remplacement d'androg ne, Les androg nes sont utilis s pour remplacer ou augmenter la s cr tion d'androg nes endog nes chez les hommes hypogonadiques (Tableau 40 6). M me en pr sence d'un d ficit hypophysaire, les androg nes sont utilis s plut t que la gonadotrophine, sauf lorsque la spermatogen se normale doit tre atteinte. Chez les patients atteints d'hypopituitarisme, les androg nes ne sont pas ajout s au sch ma th rapeutique avant la pubert , date laquelle ils sont institu s des doses progressivement croissantes pour atteindre la pouss e de croissance et le d veloppement de caract ristiques sexuelles secondaires. Chez ces patients, le traitement doit TABLEAU 40 6 Pr parations d'androg nes pour le traitement de remplacement. tre commenc avec des agents action prolong e tels que l' nanthate ou le cypionate de testost rone des doses de 50 mg par voie intramusculaire, initialement tous les 4, puis toutes les 3 et enfin toutes les 2 semaines, chaque changement ayant lieu des intervalles de 3 mois. La dose est ensuite doubl e 100 mg toutes les 2 semaines jusqu' ce que la maturation soit termin e. Enfin, elle est chang e pour la dose de remplacement adulte de 200 mg 2 semaines d'intervalle. Le propionate de testost rone, bien que puissant, a une courte dur e d'action et n'est pas pratique pour une utilisation long terme. L'und canoate de te |
Pharmacologie fondamentale et clinique | stost rone peut tre administr par voie orale, en administrant de grandes quantit s de st ro des deux fois par jour (par exemple, 40 mg/j) ; cependant, cela n'est pas recommand car l'administration orale de testost rone a t associ e des tumeurs du foie. La testost rone peut galement tre administr e par voie transdermique ; des patchs ou des gels cutan s sont disponibles pour une application sur le scrotum ou sur d'autres zones de la peau. Deux applications par jour sont g n ralement n cessaires pour le traitement de remplacement. Des granul s implant s et d'autres pr parations action plus longue sont l' tude. Le d veloppement d'une polycyth mie ou d'une hypertension peut n cessiter une r duction de la dose. B. Affection g nitale de la femme Les androg nes sont utilis s occasionnellement dans le traitement de certains troubles gyn cologiques, mais les effets ind sirables chez la femme sont tels qu'ils doivent tre utilis s avec une grande prudence. Les androg nes ont t utilis s pour r duire l'engorgement des seins pendant la p riode post-partum, g n ralement en conjonction avec les strog nes. L'androg ne faible danazol est utilis dans le traitement de l'endom triose (voir ci-dessus). Les androg nes sont parfois administr s en association avec des strog nes pour le traitement de substitution dans la p riode post-m nopausique afin d' liminer les saignements de l'endom tre qui peuvent survenir lorsque seuls des strog nes sont utilis s et d'am liorer la libido. Ils ont t utilis s pour la chimioth rapie des tumeurs du sein chez les femmes pr m nopaus es. C. Utilisation comme agents anabolisants prot iques Les androg nes et les st ro des anabolisants ont t utilis s en conjonction avec des mesures di t tiques et des exercices dans le but d'inverser la perte de prot ines apr s un traumatisme, une intervention chirurgicale ou une immobilisation prolong e et chez les patients atteints de maladies d bilitantes. Les preuves l'appui de cette utilisation d'androg nes sont faibles, sauf lorsque l'hypogonadisme est galement pr sent. D. An mie Dans le pass , de fortes doses d'androg nes taient utilis es dans le traitement des an mies r fractaires telles que l'an mie aplasique, l'an mie de Fanconi, la dr panocytose, la my lofibrose et les an mies h molytiques. L' rythropo tine recombinante a largement remplac les androg nes cette fin. E. Ost oporose Des androg nes et des agents anabolisants ont t utilis s dans le traitement de l'ost oporose, seuls ou en association avec des strog nes. l'exception de la th rapie de substitution dans l'hypogonadisme, les bisphosphonates ont largement remplac l'utilisation des androg nes cette fin. F. Stimulateurs de croissance Ces agents ont t utilis s pour stimuler la croissance chez les gar ons ayant une pubert retard e. Si les m dicaments sont utilis s avec pr caution, ces enfants atteindront probablement la taille adulte attendue. Si le traitement est trop vigoureux, le patient peut cro tre rapidement au d but, mais n'atteindra pas la taille finale pr vue, car la fermeture piphysaire est acc l r e. Il est difficile de contr ler ce type de traitement de mani re ad quate m me avec un examen radiographique fr quent des piphyses, car l'action des hormones sur les centres piphysaires peut se poursuivre pendant de nombreux mois apr s l'arr t du traitement. G. Abus de st ro des anabolisants et d'androg nes dans le sport L'utilisation de st ro des anabolisants par les athl tes a re u une attention mondiale. De nombreux athl tes et leurs entra neurs pensent que les st ro des anabolisants - des doses 10 200 fois plus lev es que la production physiologique quotidienne normale - augmentent la force et l'agressivit , am liorant ainsi les performances comp titives. De tels effets n'ont t d montr s sans quivoque que chez les femmes. De plus, les effets ind sirables de ces m dicaments rendent clairement leur utilisation d conseill e. En cons quence, la plupart des organisations sportives ont mis au point des tests extr mement sensibles, effectuent des tests al atoires et appliquent des sanctions s v res si des m dicaments sont d tect s. H. Maturation La production d'androg nes diminue avec l' ge chez les hommes et peut contribuer au d clin de la masse musculaire, de la force et de la libido. Des tudes pr liminaires sur le remplacement des androg nes chez les hommes vieillissants pr sentant de faibles taux d'androg nes montrent une augmentation de la masse corporelle maigre et de l'h matocrite et une diminution du renouvellement osseux. Cependant, de nombreux facteurs autres qu'une production d ficiente d'androg nes contribuent ces effets du vieillissement. Des tudes plus longues seront n cessaires pour valuer l'utilit de ce traitement. Les effets ind sirables de ces compos s sont dus en grande partie leurs actions masculinisantes et sont plus visibles chez les femmes et les enfants pr pub res. Chez les femmes, l'administration de pl |
Pharmacologie fondamentale et clinique | us de 200 300 mg de testost rone par mois est g n ralement associ e l'hirsutisme, l'acn , l'am norrh e, l' largissement du clitoris et l'approfondissement de la voix. Ces effets peuvent survenir avec des doses encore plus faibles chez certaines femmes. Certains des st ro des androg nes exercent une activit progestative, entra nant des saignements de l'endom tre l'arr t du traitement. Ces hormones modifient galement les lipides s riques et pourraient ventuellement augmenter la sensibilit la maladie ath roscl reuse chez les femmes. Sauf dans les circonstances les plus inhabituelles, les androg nes ne doivent pas tre utilis s chez les nourrissons. Des tudes r centes chez l'animal sugg rent que l'administration d'androg nes au d but de la vie peut avoir des effets profonds sur la maturation des centres du syst me nerveux central r gissant le d veloppement sexuel, en particulier chez la femelle. L'administration de ces m dicaments aux femmes enceintes peut entra ner une masculinisation ou une sous-masculinisation des organes g nitaux externes chez le f tus f minin et masculin, respectivement. Bien que les effets susmentionn s puissent tre moins marqu s avec les agents anabolisants, ils se produisent. La r tention de sodium et l' d me ne sont pas courants, mais doivent tre surveill s attentivement chez les patients atteints de maladies cardiaques et r nales. La plupart des androg nes synth tiques et des agents anabolisants sont des st ro des 17-alkyl-substitu s. L'administration de m dicaments pr sentant cette structure est souvent associ e des signes de dysfonctionnement h patique. La dysfonction h patique survient g n ralement au d but du traitement, et le degr est proportionnel la dose. Bilirubine les niveaux peuvent augmenter jusqu' ce que la jaunisse clinique soit apparente. La jaunisse cholestatique est r versible l'arr t du traitement et aucun changement permanent ne se produit. Chez les hommes plus g s, une hyperplasie prostatique peut se d velopper, provoquant une r tention urinaire. Le traitement substitutif chez les hommes peut provoquer de l'acn , de l'apn e du sommeil, de l' rythrocytose, de la gyn comastie et de l'azoospermie. Les doses supraphysiologiques d'androg nes produisent une azoospermie et une diminution de la taille des testicules, qui peuvent prendre des mois se r tablir apr s l'arr t du traitement. Les androg nes alkyl s fortes doses peuvent produire une p liose h patique, une cholestase et une insuffisance h patique. Ils abaissent le HDL plasmatique et peuvent augmenter le LDL. Des ad nomes et des carcinomes h patiques ont galement t rapport s. Les effets comportementaux comprennent la d pendance psychologique, l'agressivit accrue et les sympt mes psychotiques. L'utilisation de st ro des androg nes est contre-indiqu e chez les femmes enceintes ou les femmes qui peuvent devenir enceintes au cours du traitement. Les androg nes ne doivent pas tre administr s aux patients masculins atteints d'un carcinome de la prostate ou du sein. Jusqu' ce que l'on en sache plus sur les effets de ces hormones sur le syst me nerveux central chez les enfants en d veloppement, elles doivent tre vit es chez les nourrissons et les jeunes enfants. Une prudence particuli re est requise lors de l'administration de ces m dicaments aux enfants pour produire une pouss e de croissance. Chez la plupart des patients, l'utilisation de la somatotropine est plus appropri e (voir chapitre 37). Il convient de faire preuve de prudence dans l'administration de ces m dicaments aux patients pr sentant une maladie r nale ou cardiaque pr dispos e l' d me. Si une r tention de sodium et d'eau se produit, elle r pondra au traitement diur tique. Le traitement par m thyltestost rone est associ la cr atinurie, mais la signification de cette constatation n'est pas connue. Attention : Plusieurs cas de carcinome h patocellulaire ont t rapport s chez des patients atteints d'an mie aplasique trait s par un traitement anabolisant aux androg nes. L' rythropo tine et les facteurs stimulant les colonies (voir chapitre 33) doivent tre utilis s la place. Contrairement l'absence d'indications fortes pour l'utilisation de la suppl mentation en androg nes (sauf dans le cas de l'hypogonadisme), l'utilisation d'inhibiteurs de la synth se des androg nes et d'antagonistes des androg nes a CHAPITRE 40 Les hormones gonadiques et les inhibiteurs 743 plusieurs applications bien document es. Le traitement du carcinome prostatique avanc n cessite souvent une orchidectomie ou de fortes doses d' strog nes pour r duire les androg nes endog nes disponibles. Les effets psychologiques du premier et la gyn comastie produite par le second rendent ces approches ind sirables. Comme indiqu au chapitre 37, les analogues de la GnRH, tels que la gos r line, la nafar line, la bus r line et l'ac tate de leuprolide, produisent une suppression gonadique efficace lorsque les taux sanguins sont continus plut |
Pharmacologie fondamentale et clinique | t que pulsatiles (voir chapitre 37 et figure 40 6). L'utilit potentielle des antiandrog nes dans le traitement des patients produisant des quantit s excessives de testost rone a conduit la recherche de m dicaments efficaces pouvant tre utilis s cette fin. Plusieurs approches du probl me, en particulier l'inhibition de la synth se et l'antagonisme des r cepteurs, ont rencontr un certain succ s. Le k toconazole, utilis principalement dans le traitement des maladies fongiques, est un inhibiteur de la synth se des st ro des surr naliens et gonadiques, tel que d crit au chapitre 39. Il n'affecte pas l'aromatase ovarienne, mais il r duit l'activit de l'aromatase placentaire humaine. Il d place l'estradiol et la dihydrotestost rone de la prot ine de liaison aux hormones sexuelles in vitro et augmente le rapport estradiol :testost rone dans le plasma in vivo par un m canisme diff rent. Cependant, il ne semble pas tre cliniquement utile chez les femmes pr sentant une augmentation des taux d'androg nes en raison de la toxicit associ e une utilisation prolong e des 400 800 mg/j requis. Le m dicament a galement t utilis exp rimentalement pour traiter le carcinome prostatique, mais les r sultats n'ont pas t encourageants. Hommes trait s avec le k toconazole d veloppe souvent une gyn comastie r versible pendant le traitement ; cela peut tre d l'augmentation d montr e du rapport estradiol :testost rone. Inhibition de la conversion des pr curseurs st ro diens en androg nes Plusieurs compos s ont t d velopp s qui inhibent la 17-hydroxylation de la progest rone ou de la pr gn nolone, emp chant ainsi l'action de l'enzyme de division de la cha ne lat rale et la transformation ult rieure de ces pr curseurs st ro des en androg nes actifs. Quelques-uns de ces compos s ont t test s cliniquement mais ont t trop toxiques pour une utilisation prolong e. Comme indiqu au chapitre 39, l'utilisation de l'abirat rone, un nouvel inhibiteur de la 17 -hydroxylase, a t approuv e dans le cancer de la prostate m tastatique. tant donn que la dihydrotestost rone - et non la testost rone - semble tre l'androg ne essentiel dans la prostate, les effets des androg nes dans ce tissu et dans des tissus similaires d pendants de la dihydrotestost rone peuvent tre r duits par un inhibiteur de la 5 -r ductase (Figure 40 6). Le finast ride, un inhibiteur st ro dien de cette enzyme, est actif par voie orale et provoque une r duction des taux de dihydrotestost rone qui commence dans les 8 heures suivant l'administration et dure environ 24 heures. La demi-vie est d'environ 8 heures (plus longue chez les personnes g es). Environ 40 50 % de la dose est m tabolis e ; plus de la moiti est excr t e dans les selles. Le finast ride s'est av r mod r ment efficace pour r duire la taille de la prostate chez les hommes atteints d'hyperplasie b nigne de la prostate et est K toconazole Flutamide, cyprot rone, (5) complexe spironolactone-r cepteur aux androg nes Expression de g nes appropri s dans les cellules sensibles aux androg nes FIGURE 40 6 Contr le de la s cr tion et de l'activit des androg nes et de certains sites d'action des antiandrog nes : (1) inhibition comp titive des r cepteurs de la GnRH ; (2) stimulation (+, administration pulsatile) ou inhibition par d sensibilisation des r cepteurs de la GnRH ( , administration continue) ; (3) diminution de la synth se de la testost rone dans les testicules ; (4) diminution de la synth se de la dihydrotestost rone par inhibition de la 5 -r ductase ; (5) comp tition pour la liaison aux r cepteurs des cytosol androg nes. Les Canadiens peuvent donc manger du porc en toute qui tude. La posologie est de 5 mg/j. Le dutast ride est un d riv st ro de similaire actif par voie orale avec un d but d'action lent et une demi-vie beaucoup plus longue que le finast ride. Il est approuv pour le traitement de l'hyperplasie b nigne de la prostate la dose de 0,5 mg par jour. Ces m dicaments ne sont pas approuv s pour une utilisation chez les femmes ou les enfants, bien que le finast ride ait t utilis avec succ s dans le traitement de l'hirsutisme chez les femmes et soit approuv pour le traitement de la calvitie masculine pr coce chez les hommes (1 mg/j). Le flutamide, un anilide substitu , est un puissant anti-androg ne qui a t utilis dans le traitement du carcinome prostatique. Bien qu'il ne s'agisse pas d'un st ro de, il se comporte comme un antagoniste comp titif au niveau du r cepteur des androg nes. Il est rapidement m tabolis chez l'homme. Il provoque fr quemment une l g re gyn comastie (probablement en augmentant la production d' strog nes testiculaires) et occasionnellement une l g re toxicit h patique r versible. L'administration de ce compos entra ne une certaine am lioration chez la plupart des patients atteints de carcinome prostatique qui n'ont pas eu de traitement endocrinien pr alable. Des tudes pr liminaires indiquent que le flutamide est galement utile dans |
Pharmacologie fondamentale et clinique | la gestion de l'effet androg ne excessif chez les femmes. Le bicalutamide, le nilutamide et l'enzalutamide sont de puissants antiandrog nes actifs par voie orale qui peuvent tre administr s en une seule dose quotidienne et sont utilis s chez les patients atteints d'un carcinome m tastatique de la prostate. Des tudes chez des patients atteints d'un carcinome de la prostate indiquent que ces agents sont bien tol r s. Le bicalutamide est recommand (pour r duire les pouss es tumorales) en association avec un analogue de la GnRH et peut avoir moins d'effets secondaires gastro-intestinaux que le flutamide. Une dose de 150 200 mg/j (lorsqu'il est utilis seul) est n cessaire pour r duire les taux d'antig nes sp cifiques de la prostate ceux obtenus par castration, mais, en association avec un analogue de la GnRH, 50 mg/j peuvent tre ad quats. Le nilutamide est administr la dose de 300 mg/j pendant 30 jours suivis de 150 mg/j. La posologie de l'enzalutamide est de 160 mg/j par voie orale. La cyprot rone et l'ac tate de cyprot rone sont des anti-androg nes efficaces qui inhibent l'action des androg nes au niveau de l'organe cible. La forme ac tate a un effet progestatif marqu qui supprime l'augmentation de la r troaction de la LH et de la FSH, conduisant un effet anti-androg ne plus efficace. Ces compos s ont t utilis s chez les femmes pour traiter l'hirsutisme et chez les hommes pour diminuer le d sir sexuel excessif et sont tudi s dans d'autres conditions dans lesquelles la r duction des effets androg nes serait utile. L'ac tate de cyprot rone la dose de 2 mg/j administr en m me temps qu'un strog ne est utilis dans le traitement de l'hirsutisme chez la femme, doublant comme pilule contraceptive ; il a le statut de m dicament orphelin aux tats-Unis. La spironolactone, un inhibiteur comp titif de l'aldost rone (voir chapitre 15), est galement en concurrence avec la dihydrotestost rone pour les r cepteurs des androg nes dans les tissus cibles. Il r duit galement l'activit de la 17 -hydroxylase, abaissant les taux plasmatiques de testost rone et d'androst nedione. Il est utilis des doses de 50 200 mg/j dans le traitement de l'hirsutisme chez la femme et semble tre aussi efficace que le finast ride, le flutamide ou la cyprot rone dans cette condition. Bien que de nombreuses tudes aient t men es, un contraceptif oral efficace et non toxique pour les hommes n'a pas encore t trouv . Par exemple, divers androg nes, dont la testost rone et l' nanthate de testost rone, la dose de 400 mg par mois, ont provoqu une azoospermie chez moins de la moiti des hommes trait s. Des effets ind sirables mineurs, y compris la gyn comastie et l'acn , ont t observ s. La testost rone en association avec le danazol tait bien tol r e mais pas plus efficace que la testost rone seule. Les androg nes en association avec un progestatif tel que l'ac tate de m droxyprogest rone n' taient plus efficaces. Cependant, des tudes pr liminaires indiquent que l'administration intramusculaire de 100 mg d' nanthate de testost rone par semaine avec 500 mg de l vonorgestrel par jour par voie orale peut produire une azoospermie chez 94 % des hommes. L'acide r tino que est important dans la maturation des spermatozo des et le testicule contient une isoforme unique de l'enzyme alcool d shydrog nase qui convertit le r tinol en acide r tino que, mais aucun inhibiteur non toxique de cette enzyme n'a t trouv ce jour. L'ac tate de cyprot rone, un progestatif et anti-androg ne tr s puissant, produit galement de l'oligospermie ; cependant, il ne provoque pas de contraception fiable. l'heure actuelle, les hormones hypophysaires - et les puissants analogues antagonistes de la GnRH - font l'objet d'une attention accrue. Il a t d montr qu'un antagoniste de la GnRH en association avec la testost rone produit une azoospermie r versible chez les primates non humains. Des essais approfondis de ce d riv de la graine de coton ont t men s en Chine. Ce compos d truit des l ments de l' pith lium s minif re mais n'alt re pas significativement la fonction endocrinienne du testicule. Dans les tudes chinoises, un grand nombre d'hommes ont t trait s avec 20 mg/j de gossypol ou d'acide ac tique de gossypol pendant 2 mois, suivis d'une dose d'entretien de 60 mg/semaine. Sur ce sch ma, 99 % des hommes ont d velopp un nombre de spermatozo des inf rieur 4 millions/ml. Les donn es pr liminaires indiquent que la r cup ration (retour du nombre normal de spermatozo des) apr s l'arr t de l'administration de gossypol est plus susceptible de se produire chez les hommes dont le nombre ne tombe pas des niveaux extr mement bas et lorsque l'administration n'est pas poursuivie pendant plus de 2 ans. L'hypokali mie est l'effet ind sirable majeur et peut entra ner une paralysie transitoire. En raison de sa faible efficacit et de sa toxicit importante, le gossypol a t abandonn en tant que contraceptif masculin candidat. Di thylstil |
Pharmacologie fondamentale et clinique | bestrol G n rique, DES, Stilphostrol Estrog nes est rifi s C nestin, Enjuvia, Menest Estradiol G n rique, Estrace, autres Cypionate d'estradiol dans l'huile Depo-Estradiol, autres Estradiol transdermique G n rique, Estraderm, Estrasorb, Estrogel, autres Val rate d'estradiol dans l'huile G n rique, Delestrogen Levonorgestrel Generic, Plan B, autres Ac tate de m droxyprogest rone Generic, Provera Ac tate de m gestrol Generic, Megace Ac tate de nor thindrone Generic, Aygestin Progest rone Generic, Prometrium, autres M thyltestost rone Android, autres D canoate de nandrolone G n rique, Deca Durabolin, autres Oxandrolone G n rique, Oxandrine Cypionate de testost rone dans l'huile G n rique, D po-testost rone nanthate de testost rone dans l'huile G n rique, Delatestryl Syst me transdermique de testost rone Androderm, AndroGel Anastrozole G n rique, Arimidex Baz doxif ne (en association avec des oestrog nes quins conjugu s Duavee) Bicalutamide G n rique, Casodex Clomiph ne G n rique, Clomid, S roph ne, Miloph ne Danazol G n rique, Danocrine Exemestane G n rique, Aromasin Finasteride G n rique, Propecia, Proscar Flutamide G n rique, Eulexin L trozole G n rique, Femara Mifepristone Mifeprex, Korlym Tamoxif ne G n rique, Nolvadex *Les contraceptifs oraux sont list s dans le Tableau 40 3. aux Etats-Unis. Acconcia F et al : Palmitoylation-dependent estrogen receptor alpha membrane localisation : Regulation by 17beta-estradiol. Mol Biol Cell 2005 ;16:231. Anderson GL et al pour le Women's Health Initiative Steering Committee : Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA 2004 ;291:1701. Bacopoulou F, Greydanus DE, Chrousos GP : Probl mes de reproduction et de contraception chez les adolescents atteints de maladies chroniques. Eur J Contracept Reprod Health Carez 2010 ;15:389. Basaria S et al : Effets ind sirables associ s l'administration de testost rone. N Engl J Med 2010 ;363:109. Baulieu E-E : Contragestion and other clinical applications of RU 486, an antiprogesterone at the receptor. Science 1989 ;245:1351. Bechlioulis A et al : La fonction endoth liale, mais pas l' paisseur de l'intima-m dia carotidien, est affect e t t dans la m nopause et est associ e la gravit des bouff es de chaleur. J Clin Endocrinol Metab. Bhupathiraju SN et al : Exogenous hormone use : oral contraceptives, postmenopausal hormone therapy, and health outcomes in the Nurses Health Study. Am J Pub Health 2016 ;106:1631. Binkhorst L, et al : Augmentation of endoxifen exposure in tamoxifen-treated women following SSRI switch. Clin Pharmacokin 2016 ;55:259. B ttner M, Thelen P, Jarry H : R cepteur b ta des strog nes : Distribution tissulaire et fonction physiologique encore largement nigmatique. J Steroid Biochem Mol Biol 2014 ;139:245. Burkman R, Schlesselman JJ, Zieman M : Safety concerns and health benefits associated with oral contraception. Am J Obstet Gynecol 2004 ;190(Suppl 4) :S5. Chlebowski RT et al : Incidence et mortalit du cancer du sein et des strog nes plus progestatifs chez les femmes m nopaus es. JAMA 2010 ;304:1684. Chrousos GP : Perspective : Stress et sexe contre immunit et inflammation. Sci Signal 2010 ;3 :pe36. Chrousos GP, Torpy DJ, Gold PW : Interactions between the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and the female reproductive system : Clinical implications. Ann Intern Med 1998 ;129:229. Coomarasamy A et al : A randomized trial of progesterone in women with recurrent miscarts. N Engl J Med 2015 ;373:2141. Cui J, Shen Y, Li R : Synth se des strog nes et voies de signalisation pendant le vieillissement : de la p riph rie au cerveau. Trends Mol Med 2013 ;19:197. Cuzick J et al : SERM Chemoprevention of Breast Cancer Overview Group : Selective oestrogen receptor modulators in prevention of breast cancer : An updated meta-analysis of individual participant data. Lancet 2013 ;381:1827. Diamanti-Kandarakis E et al : Pathophysiology and types of dyslipidemia in PCOS. Trends Endocrinol Metab 2007 ;18:280. Finkelstein JS et al : Les st ro des gonadiques et la composition corporelle, la force et la fonction sexuelle chez les hommes. N Engl J Med 2013 ;369:1011. Fuqua SAW, Schiff R. Mechanisms of action of selective estrogen receptor modulators and down regulators. UpToDate 2016 ; sujet 762. Gomes MPV, Deitcher SR : Risk of veous thromboembolic disease associated with hormonal contraceptives and hormone replacement therapy : A clinical review. Arch Intern Med 2004 ;164:1965. Hall JM, McDonnell DP, Korach KS : Allosteric regulation of estrogen receptor structure, function, and co-activator recruitment by different oestrogen response elements. Mol Endocrinol 2002 ;16:469. Harman SM et al : Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. The Longitudinal Study of Aging . J Clin Endocrinol Metab. Imai Y et al : Nuclear receptors in bone physiology and diseases. Physiol Rev 2013 ;93:481. Kalantaridou S, Chrousos G |
Pharmacologie fondamentale et clinique | P : Troubles monog niques de la pubert . J Clin Endocrinol Metab. Kalantaridou S et al : Premature ovarian failure, endothelial dysfunction, and estrogen-progesterone replacement. Trends Endocrinol Metab 2006 ;17:101. Kalantaridou SN et al : Impaired endothelial function in young women with premature ovarian failure : Normalization with hormon therapy. J Clin Endocrinol Metab. Kanaka-Gantenbein C et al : La reproduction assist e et son impact neuroendocrinien sur la prog niture. Prog Brain Res 2010 ;182C :161. Lidegaard et al : AVC thrombotique et infarctus du myocarde avec contraception hormonale. N Engl J Med 2012;366:409 20 Livadas S, Chrousos GP : Contr le de l'apparition de la pubert . Curr Opin Pediatr 2016 ;28:551. Manson JE et al : Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003 ;349:523. Martin KA, Barbieri RL : Th rapie hormonale m nopausique : avantages et risques. UpToDate 2016. McDonnell DP, Wardell SE : The molecular mechanisms underlying the pharmacological actions of ER modulators : Implications for new drug discovery in breast cancer. Curr Opin Pharmacol 2010 ;10:620. Merke DP et al : Orientations futures dans l' tude et la prise en charge de l'hyperplasie cong nitale des surr nales due un d ficit en 21-hydroxylase. The role of risk factor time trends in the steep decline of CHD mortality between two Israeli cohort studies. Naka KK et al : Effect of the insulin sensitizers metformin and pioglitazone on endothelial function in young women with polycystic ovary syndrome : A prospective randomized study. Fertil Steril 2011 ;95:203. Nelson HD et al : Use of medication to reduce risk for primary breast cancer : A systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2013 ;158:604. Paulmurugan R et al : In vitro and in vivo molecular imaging of estrogen receptor and homoand heterodimerization : exploration of new modes of receptor regulation. Mol Endocrinol 2011 ;25:2029. Prix VH : Traitement de la chute des cheveux. N Engl J Med 1999; 341:410-418. B. San Jos , H. van de Mheen, J.A. van Oers et al., The Ushaped curve: various health measures and alcohol drinking patterns , Journal of Studies on Alcohol, 60, 1999, p. 725-731. JAMA 2002 ;288:321. Scher HI et al : Augmentation de la survie avec l'enzalutamide dans le cancer de la prostate apr s la chimioth rapie. N Engl J Med 2012;367:1626-35. Smith RE : A review of selective estrogen receptor modulators in national surgical adjuvant breast and bowel project clinical trials. Semin Oncol 2003 ;30(Suppl 16) :4. Snyder PJ et al : Effet du remplacement de la testost rone chez les hommes hypogonadiques. J Clin Endocrinol Metab. Stegeman BH et al : Different combined oral contraceptives and the risk of venous thrombosis : Systematic review and network meta-analysis. Brit Med J 2013 ;347 :f5298. U.S. Preventive Services Task Force : Hormonoth rapie pour la pr vention des maladies chroniques chez les femmes m nopaus es. Ann Intern Med 2005 ;142:855. Wehrmacher WH, Messmore H : L'initiative pour la sant des femmes est fondamentalement imparfaite. Gend Med 2005 ;2:4. Zandi PP et al : Hormonoth rapie substitutive et incidence de la maladie d'Alzheimer chez les femmes g es. JAMA 2002 ;288:2123. Il doit tre conseill au patient de commencer un traitement quotidien par estradiol transdermique (100 mcg/j) avec de la pro-gest rone naturelle orale (200 mg/j) pendant les 12 derniers jours de chaque cycle de 28 jours. Avec ce r gime, ses sympt mes devraient dispara tre et les saignements ut rins mensuels normaux devraient reprendre. Il convient galement de lui conseiller de faire suffisamment d'exercice et d'augmenter son apport en calcium et en vitamine D pour traiter son ost oporose. Martha S. Nolte Kennedy, MD, et Umesh Masharani, MBBS, MRCP (Royaume-Uni) Un homme de race blanche ob se de 66 ans s'est pr sent un centre universitaire du diab te pour obtenir des conseils sur son traitement du diab te. Son diab te avait t diagnostiqu 10 ans auparavant lors de tests de routine. Il a d'abord re u de la metformine, mais lorsque son contr le s'est d t rior , la metformine a t arr t e et un traitement l'insuline a t initi . Le patient prenait 50 unit s d'insuline glargine et une moyenne de 25 unit s d'insuline aspartate avant les repas. Il n'avait jamais vu d' ducateur en diab te ou de di t tiste. Il v rifiait sa glyc mie 4 fois par jour. Il fumait un demi-paquet de cigarettes par jour. l'examen, son poids tait de 132 kg (IMC 39,5) ; la pression art rielle 145/71 ; et des signes de neuropathie p riph rique l g re taient pr sents. Les tests de laboratoire ont not une valeur d'HbA1c de 8,1 %, de l'albumine urinaire 3007 mg/g de cr atinine (normale <30), de la cr atinine s rique 0,86 mg/dL (0,61-1,24), du chol st rol total 128 mg/dL, des triglyc rides 86 mg/dL, du cholest rol HDL 38 mg/dL et du cholest rol LDL 73 mg/dL (sous atorvastatine 40 mg par jour |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ). |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||How would you treat this patient?|||UNTRANSLATED_CONTENT_END||| Le pancr as endocrinien chez l'homme adulte se compose d'environ 1 million d' lots de Langerhans dispers s dans toute la glande pancr atique. Au sein des lots, au moins cinq cellules productrices d'hormones sont pr sentes (Tableau 41 1). Leurs produits hormonaux comprennent l'insuline, l'hormone de stockage et l'hormone anabolique du corps ; le polypeptide amylo de des lots (IAPP, ou amyline), qui module l'app tit, la vidange gastrique et la s cr tion de glucagon et d'insuline ; le glucagon, le facteur hyperglyc mique qui mobilise les r serves de glycog ne ; la somatostatine, un inhibiteur universel des cellules s cr toires ; le peptide pancr atique, une petite prot ine qui facilite les processus digestifs par un m canisme non encore clarifi ; et la ghr line, un peptide connu pour augmenter la lib ration de l'hormone de croissance hypophysaire. L'insuline est une petite prot ine avec un poids mol culaire chez l'homme de 5808. Il contient 51 acides amin s dispos s en deux cha nes (A et B) li s par des ponts disulfure ; il existe des diff rences d'esp ces dans les acides amin s des deux cha nes. La proinsuline, une longue mol cule de prot ine cha ne unique, est trait e dans l'appareil de Golgi des cellules b ta et conditionn e en granules, o elle est hydrolys e en insuline et en un segment de liaison r siduel appel C-peptide par limination de quatre acides amin s (Figure 41 1). L'insuline et le peptide C sont s cr t s en quantit s quimolaires en r ponse tous les s cr tagogues de l'insuline ; une petite quantit de TABLEAU 41 1 Cellules des lots pancr atiques et leurs produits de s cr tion. 1Dans les lobules riches en polypeptides pancr atiques des lots adultes, situ s uniquement dans la partie post rieure de la t te du pancr as humain, les cellules glucagoniques sont rares (<0,5 %) et les cellules F repr sentent jusqu' 80 % des cellules. la proinsuline non transform e ou partiellement hydrolys e est galement lib r e. Bien que la proinsuline puisse avoir une action hypoglyc mique l g re, le peptide C n'a aucune fonction physiologique connue. Les granules dans les cellules b ta stockent l'insuline sous forme de cristaux constitu s de deux atomes de zinc et de six mol cules d'insuline. Le pancr as humain entier contient jusqu' 8 mg d'insuline, ce qui repr sente environ 200 unit s biologiques. l'origine, l'unit tait d finie sur la base de l'activit hypoglyc mique de l'insuline chez le lapin. Avec des techniques de purification am lior es, l'unit est actuellement d finie sur la base du poids, et les talons d'insuline actuels utilis s des fins de dosage contiennent 28 unit s par milligramme. L'insuline est lib r e par les cellules b ta pancr atiques un faible taux basal et un taux de stimulation beaucoup plus lev en r ponse une vari t de stimuli, en particulier le glucose. D'autres stimulants tels que d'autres sucres (par exemple, le mannose), des acides amin s (en particulier des acides amin s glucon og nes, par exemple, la leucine, l'arginine), des hormones telles que le polypeptide 1 de type glucagon (GLP-1), le polypeptide insulinotrope glucose-d pendant (GIP), le glucagon, la chol cystokinine, des concentrations lev es d'acides gras et une activit sympathique -adr nergique sont reconnus. Les m dicaments stimulants comprennent les sulfonylur es, le m glitinide et le nat glinide, l'isoprot r nol et l'ac tylcholine. Les signaux inhibiteurs sont les hormones, y compris l'insuline elle-m me, le polypeptide amylo de des lots, la somatostatine et la leptine ; l'activit sympathique -adr nergique ; le glucose chroniquement lev ; et de faibles concentrations d'acides gras. Les m dicaments inhibiteurs comprennent le diazoxide, la ph nyto ne, la vinblastine et la colchicine. Un m canisme de lib ration d'insuline stimul e est sch matis la figure 41 2. Comme le montre la figure, l'hyperglyc mie entra ne une augmentation des taux intracellulaires d'ATP, qui ferment les canaux potassiques d pendants de l'ATP. Une diminution de l'efflux de potassium vers l'ext rieur entra ne une d polarisation de la cellule b ta et l'ouverture des canaux calciques voltage-d pendants. L'augmentation du calcium intracellulaire qui en r sulte d clenche la s cr tion de l'hormone. Le groupe de m dicaments s cr tagogues de l'insuline (sulfonylur es, m glitinides et d-ph nylalanine) exploite certaines parties de ce m canisme. Le foie et le rein sont les deux principaux organes qui liminent l insuline de la circulation. Le foie nettoie normalement le sang d'environ 60 % de l'insuline lib r e par le pancr as en raison de son emplacement en tant que site terminal du flux sanguin de la veine porte, le rein liminant 35 40 % de l'hormone endog ne. Cependant, chez les diab tiques trait s l'insuline recevant des injections sous-cutan es d'insuline, ce rapport est invers , jusqu' 60 % de l'insuline exog |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ne tant limin e par le rein et le foie n' liminant pas plus de 30 40 %. La demi-vie de l'insuline en circulation est de 3 5 minutes. Des valeurs s riques basales d'insuline de 5 15 U/mL (30 90 pmol/L) sont trouv es chez les humains normaux, avec une augmentation maximale 60 90 U/mL (360 540 pmol/L) pendant les repas. R cepteur de l'insuline Une fois que l'insuline est entr e dans la circulation, elle se diffuse dans les tissus, o elle est li e par des r cepteurs sp cialis s qui se trouvent sur les membranes de la plupart des tissus. Les r ponses biologiques promues par ces complexes insuline-r cepteur ont t identifi es dans les tissus cibles primaires r gulant le m tabolisme nerg tique, c'est- -dire le foie, les muscles, FIGURE 41 1 Structure de la proinsuline humaine (C-peptide plus cha nes A et B) et de l'insuline. L'insuline est repr sent e par les cha nes peptidiques ombr es (couleur orange), A et B. Les diff rences dans les cha nes A et B et les modifications des acides amin s pour les analogues de l'insuline action rapide (asparte, lispro et glulisine) et les analogues de l'insuline action prolong e (glargine et d t mir) sont discut es dans le texte. (Adapt , avec permission, de Gardner DG, Shoback D [ diteurs] : Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology, 9th ed. McGrawHill. Copyright The McGraw-Hill Companies, Inc.) +--Insuline Insuline Exocytose Glucose Transporteur de glucose M tabolisme GLUT2 Canal ATP K+ M dicaments sulfonylur es (blocage, d polarisation) Canal Ca2+ (d polarisation ouvre le canal) Ca2+Ca2 + K+(Ferme le canal, d polarise la cellule) FIGURE 41 2 Un mod le de contr le de la lib ration d'insuline par la cellule b ta pancr atique par le glucose et par les sulfonylur es. Dans la cellule au repos avec des niveaux normaux (faibles) d'ATP, le potassium diffuse vers le bas de son gradient de concentration travers les canaux potassiques ATP-d pendants, maintenant le potentiel intracellulaire un niveau totalement polaris et n gatif. La lib ration d'insuline est minime. Si la concentration de glucose augmente, la production d'ATP augmente, les canaux potassiques se ferment et la d polarisation des cellules se produit. Comme dans le muscle et le nerf, les canaux calciques voltage-d pendants s'ouvrent en r ponse la d polarisation, permettant plus de calcium d'entrer dans la cellule. L'augmentation du calcium intracellulaire entra ne une augmentation de la s cr tion d'insuline. Les s cr tagogues d'insuline ferment le canal potassique d pendant de l'ATP, d polarisant ainsi la membrane et provoquant une lib ration accrue d'insuline par le m me m canisme. tissu adipeux TA - tissu graisseux - masse grasse Les r cepteurs se lient l'insuline avec une sp cificit et une affinit lev es dans la gamme picomolaire. Le r cepteur complet de l'insuline se compose de deux h t rodim res li s de mani re covalente, chacun contenant une sous-unit , qui est enti rement extracellulaire et constitue le site de reconnaissance, et une sous-unit qui enjambe la membrane (Figure 41 3). La sous-unit contient une tyrosine kinase. La liaison d'une mol cule d'insuline aux sous-unit s la surface ext rieure de la cellule active le r cepteur et, par un changement de conformation, rapproche les boucles catalytiques des sous-unit s cytoplasmiques oppos es. Cela facilite la phosphorylation mutuelle des r sidus de tyrosine sur les sous-unit s et l'activit de la tyrosine kinase dirig e vers les prot ines cytoplasmiques. Les premi res prot ines tre phosphoryl es par les tyrosine kinases r ceptrices activ es sont les prot ines d'amarrage : substrats des r cepteurs de l'insuline (SRI). Apr s la phosphorylation de la tyrosine sur plusieurs sites critiques, les mol cules IRS se lient et activent d'autres kinases servant le m tabolisme nerg tique - la phosphatidylinositol3-kinase la plus importante - qui produisent d'autres phosphorylations. Alternativement, ils peuvent stimuler une voie mitog ne et se lier une prot ine adaptatrice telle que la prot ine 2 de liaison au r cepteur du facteur de croissance, qui traduit le signal de l'insuline en un facteur de lib ration de nucl otide guanine qui active finalement la prot ine de liaison GTP, Ras, et le syst me de prot ine kinase activ e par le mitog ne (MAPK). Les tyrosine kinases phosphoryl es IRS particuli res ont une sp cificit de liaison avec les mol cules en aval bas e sur leurs 4 5 s quences d'acides amin s environnantes ou des motifs qui reconnaissent des domaines d'homologie Src 2 (SH2) sp cifiques sur l'autre prot ine. Ce r seau de phosphorylations dans la cellule repr sente le deuxi me message de l'insuline et entra ne de multiples effets, notamment la translocation des transporteurs de glucose (en particulier GLUT 4, tableau 41 2) vers la membrane cellulaire avec une augmentation r sultante de l'absorption du glucose ; une activit accrue de la glycog ne synthase et une formation accrue de glycog ne ; de multiples e |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ffets sur la synth se des prot ines, la lipolyse et la lipogen se ; et l'activation des facteurs de transcription qui am liorent la synth se de l'ADN et la croissance et la division cellulaires. Divers agents hormonaux (par exemple, les glucocortico des) diminuent l'affinit des r cepteurs de l'insuline pour l'insuline ; l'hormone de croissance en exc s augmente l g rement cette affinit . La phosphorylation aberrante de la s rine et de la thr onine des sous-unit s du r cepteur de l'insuline ou des mol cules IRS peut entra ner une r sistance l'insuline et une r gulation n gative du r cepteur fonctionnel. Effets de l'insuline sur ses cibles L'insuline favorise le stockage des graisses ainsi que du glucose (les deux sources d' nergie) dans les cellules cibles sp cialis es (Figure 41 4) et influence la croissance cellulaire et les fonctions m taboliques d'une grande vari t de tissus (Tableau 41 3). Le glucagon est synth tis dans les cellules alpha des lots pancr atiques de Langerhans (Tableau 41 1). Le glucagon est un peptide - identique chez tous les mammif res - constitu d'une seule cha ne de FIGURE 41 3 Sch ma de principe de l'h t rodim re du r cepteur de l'insuline l' tat activ . IRS, substrat du r cepteur de l'insuline ; MAP, prot ine activ e par les mitog nes ; P, phosphate ; Tyr, tyrosine. 29 acides amin s, avec un poids mol culaire de 3485. Le clivage prot olytique s lectif convertit une grande mol cule pr curseur d'environ 18 000 MW en glucagon. L'un des interm diaires pr curseurs consiste en un peptide 69-amino-acide appel glicentine, qui contient la s quence de glucagon interpos e entre les extensions peptidiques. TABLEAU 41 2 Transporteurs de glucose. GLUT 1 Tous les tissus, en particulier les globules rouges, cerveau 1 2 GLUT 2 Cellules b ta du pancr as ; foie, rein ; intestin 15 20 GLUT 3 Cerveau, placenta <1 GLUT 4 Muscle, adipeux ~5 GLUT 5 Intestin, rein 1 2 FIGURE 41 4 L'insuline favorise la synth se ( partir des nutriments circulants) et le stockage du glycog ne, des triglyc rides et des prot ines dans ses principaux tissus cibles : foie, graisse et muscle. La lib ration d'insuline par le pancr as est stimul e par l'augmentation de la glyc mie, les incr tines, la stimulation du nerf vagal et d'autres facteurs (voir texte). Le glucagon est fortement d grad dans le foie et les reins ainsi que dans le plasma et au niveau de ses sites r cepteurs tissulaires. Sa demi-vie dans le plasma est comprise entre 3 et 6 minutes, ce qui est similaire celle de l'insuline. Effets pharmacologiques du glucagon A. Effets sur le m tabolisme Les six premiers acides amin s la terminaison amin e de la mol cule de glucagon se lient des r cepteurs sp cifiques coupl s la prot ine Gs sur les cellules h patiques. Cela conduit une augmentation de l'AMPc, ce qui facilite le catabolisme du glycog ne stock et augmente la glucon ogen se et la c togen se. Le r sultat pharmacologique imm diat de la perfusion de glucagon est d'augmenter la glyc mie au d triment du glycog ne h patique stock . Il n'y a pas d'effet sur le glycog ne du muscle squelettique, probablement en raison du manque de r cepteurs du glucagon sur le muscle squelettique. Les quantit s pharmacologiques de glucagon provoquent la lib ration d'insuline par les cellules b ta pancr atiques normales, les cat cholamines par le ph ochromocytome et la calcitonine par les cellules du carcinome m dullaire. Absorption basale du glucose ; transport travers la barri re h mato-enc phalique R gulation de la lib ration d'insuline, autres aspects de l'hom ostasie du glucose Absorption dans les neurones, autres tissus Absorption du glucose par l'insuline Absorption du fructose TABLEAU 41 3 Effets endocriniens de l'insuline. Effet sur le foie : Inversion des caract ristiques cataboliques de la carence en insuline Inhibe la conversion des acides gras et des acides amin s en acides c toniques Inhibe la conversion des acides amin s en glucose Favorise le stockage du glucose sous forme de glycog ne (induit la glucokinase et la glycog ne synthase, inhibe la phosphorylase) Effet sur les muscles : Effet sur le tissu adipeux : La lipoprot ine lipase est induite et activ e par l'insuline pour hydrolyser les triglyc rides des lipoprot ines Le transport du glucose dans la cellule fournit du phosphate de glyc rol pour permettre l'est rification des acides gras fournis par le transport des lipoprot ines La lipase intracellulaire est inhib e par l'insuline B. Effets cardiaques Le glucagon a un effet inotrope et chronotrope puissant sur le c ur, m di par le m canisme de l'AMPc d crit ci-dessus. Ainsi, il produit un effet tr s similaire celui des agonistes des -adr nocepteurs sans n cessiter de r cepteurs fonctionnels. C. Effets sur le muscle lisse De fortes doses de glucagon provoquent une relaxation profonde de l'intestin. Contrairement aux effets ci-dessus du peptide, cette action sur l'intestin peut tre due des m canismes autres que l'acti |
Pharmacologie fondamentale et clinique | vation de l'ad nylyl cyclase. A. Hypoglyc mie s v re L'utilisation clinique majeure du glucagon est pour le traitement d'urgence des r actions hypoglyc miques s v res chez les patients atteints de diab te de type 1 lorsque l'inconscience emp che l'alimentation par voie orale et qu'un traitement par glucose par voie intraveineuse n'est pas possible. Le glucagon recombinant est actuellement disponible en flacons de 1 mg pour une utilisation parent rale (IV, IM ou SC) (Glucagon Emergency Kit). B. Techniques de diagnostic des maladies endocriniennes Plusieurs tests utilisent le glucagon pour diagnostiquer les troubles endocriniens. Chez les patients atteints de diab te sucr de type 1, un test de recherche classique de la r serve de s cr tion des cellules b ta pancr atiques utilise 1 mg de glucagon administr en bolus intraveineux. tant donn que les patients trait s l'insuline d veloppent des anticorps anti-insuline circulants qui interf rent avec les dosages radio-immunologiques de l'insuline, les mesures du peptide C sont utilis es pour indiquer la s cr tion de cellules b ta. C. Adr nolytiques b ta Le glucagon est parfois utile pour inverser les effets cardiaques d'un surdosage d'agents -bloquants en raison de sa capacit augmenter la production d'AMPc dans le c ur ind pendamment de la fonction des r cepteurs . Cependant, il n'est pas cliniquement utile dans le traitement de l'insuffisance cardiaque. D. Radiologie de l'intestin Le glucagon a t largement utilis en radiologie comme aide la visualisation aux rayons X de l'intestin en raison de son capacit d tendre l'intestin. Des naus es transitoires et des vomissements occasionnels peuvent r sulter de l'administration de glucagon. Ceux-ci sont g n ralement l gers et le glucagon est relativement exempt d'effets ind sirables graves. Il ne doit pas tre utilis chez un patient atteint de ph ochromocytome. Le diab te sucr est d fini comme une glyc mie lev e associ e une s cr tion d'insuline pancr atique absente ou insuffisante, avec ou sans alt ration concomitante de l'action de l'insuline. Les tats pathologiques sous-jacents au diagnostic du diab te sucr sont maintenant class s en quatre cat gories : diab te sucr de type 1, de type 2, autre et gestationnel. La caract ristique du diab te de type 1 est la destruction s lective des cellules b ta (cellules B) et une carence s v re ou absolue en insuline. Le dia betes de type 1 est en outre subdivis en causes m diation immunitaire (type 1a) et idiopathiques (type 1b). La forme immunitaire est la forme la plus commune du diab te de type 1. Bien que la plupart des patients soient g s de moins de 30 ans au moment du diagnostic, l'apparition peut survenir tout ge. Le diab te de type 1 se trouve dans tous les groupes ethniques, mais l'incidence la plus lev e est chez les personnes d'Europe du Nord et de Sardaigne La sensibilit semble impliquer une liaison g n tique multifactorielle, mais seulement 10 15% des patients ont une famille positive. La plupart des patients atteints de diab te de type 1 ont un ou plusieurs anticorps circulants contre l'acide glutamique d carboxylase 65 (GAD 65), l'auto-anticorps insulinique, la tyrosine phosphatase IA2 (ICA 512) et le transporteur de zinc 8 (ZnT8) au moment du diagnostic. Ces anticorps facilitent le diagnostic du diab te de type 1a et peuvent galement tre utilis s pour d pister les membres de la famille risque de d velopper la maladie. La plupart des patients de type 1 pr sentant des sympt mes aigus pr sentent une perte importante de cellules b ta et l'insulinoth rapie est essentielle pour contr ler les taux de glucose et pr venir la c tose. et initialement conserver suffisamment de fonction des cellules b ta pour viter la c tose. Ils peuvent tre trait s d'abord avec des hypoglyc miants oraux, mais ont ensuite besoin d'insuline mesure que leur fonction des cellules b ta diminue. Des tudes sur les anticorps chez les Europ ens du Nord indiquent que jusqu' 10 15% des patients de type 2 peuvent en fait avoir cette forme plus l g re de diab te de type 1 (diab te auto-immun latent de l' ge adulte ; LADA). Le diab te de type 2 est un groupe h t rog ne d'affections caract ris es par une r sistance tissulaire l'action de l'insuline combin e une d ficience relative de la s cr tion d'insuline. Une personne donn e peut avoir plus de r sistance ou plus de d ficit en cellules b ta, et les anomalies peuvent tre l g res ou graves. Bien que l'insuline endog ne circulante soit suffisante pour pr venir l'acidoc tose, elle est insuffisante pour pr venir l'hyperglyc mie. Les patients atteints de diab te de type 2 peuvent initialement tre contr l s avec un r gime alimentaire, de l'exercice et des agents hypoglyc miants oraux ou des injectables non insuliniques. Certains patients pr sentent une insuffisance cellulaire b ta progressive et peuvent ventuellement avoir besoin d'une insulinoth rapie. Autres types sp cifiques de diab te suc |
Pharmacologie fondamentale et clinique | r La d signation autre fait r f rence de multiples autres causes sp cifiques d'une glyc mie lev e : pancr atectomie, pancr atite, maladies non pancr atiques, pharmacoth rapie, etc. Pour une liste d taill e, le lecteur est renvoy au comit d'experts de r f rence, 2003. Le diab te gestationnel (GDM) est d fini comme toute anomalie des taux de glucose not e pour la premi re fois pendant la grossesse. Le diab te gestationnel est diagnostiqu dans environ 7 % de toutes les grossesses aux tats-Unis. Pendant la grossesse, le placenta et les hormones placentaires cr ent une r sistance l'insuline qui est la plus prononc e au cours du dernier trimestre. L' valuation du risque de diab te est sugg r e partir de la premi re visite pr natale. Les femmes haut risque doivent tre d pist es imm diatement. Le d pistage peut tre report chez les femmes faible risque jusqu' la 24e la 28e semaine de gestation. TABLEAU 41 4 Crit res diagnostiques du diab te. A. Glucose plasmatique/s rique Un taux de glucose plasmatique de 126 mg/dL (7 mmol/L) ou plus plusieurs reprises apr s au moins 8 heures de je ne est un diagnostic de diab te sucr (Tableau 41 4). Des taux de glucose plasmatique jeun de 100 125 mg/dL (5,6-6,9 mmol/L) sont associ s un risque accru de diab te (tol rance au glucose jeun alt r e). Si le taux de glucose plasmatique jeun est inf rieur 126 mg/dL (7 mMol/L) mais que le diab te est n anmoins suspect , un test standardis de tol rance au glucose par voie orale peut tre effectu (Tableau 41 4). Le patient ne doit rien manger apr s minuit avant le jour du test. Le matin du test, les adultes re oivent ensuite 75 g de glucose dans 300 ml d'eau ; les enfants re oivent 1,75 g de glucose par kilogramme de poids corporel id al. La charge de glucose est consomm e dans les 5 minutes. Des chantillons de sang pour la glyc mie sont obtenus 0 et 120 minutes apr s l'ingestion de glucose. Un test de tol rance au glucose par voie orale est normal si la glyc mie veineuse jeun est inf rieure 100 mg/dL (5,6 mmol/L) et que la valeur sur 2 heures tombe en dessous de 140 mg/dL (7,8 mmol/L). Une valeur jeun de 126 mg/dL (7 mmol/L) ou plus ou une valeur sur 2 heures sup rieure 200 mg/dL (11,1 mmol/L) est un diagnostic de diab te sucr . Les patients dont la valeur sur 2 heures est de 140 199 mg/dL (7,8-11,1 mmol/L) pr sentent une intol rance au glucose. B. h moglobine A1c Lorsque les taux de glucose plasmatique sont dans la plage normale, environ 4 6 % de l'h moglobine A ont une ou les deux valines N terminales de leurs cha nes b ta glyqu es de mani re irr versible par le glucose - appel es h moglobine A1c (HbA1c). La fraction HbA1c est anormalement lev e chez les personnes diab tiques souffrant d'hyperglyc mie chronique. tant donn que les globules rouges ont une dur e de vie allant jusqu' 120 jours, la valeur de l'HbA1c refl te les taux de glucose plasmatique au cours des 8 12 semaines pr c dentes. Chez les patients qui surveillent leur glyc mie, la valeur de l'HbA1c fournit un contr le pr cieux de la pr cision de leur surveillance. Chez les patients qui ne surveillent pas leur glyc mie, les mesures de l'HbA1c sont essentielles pour ajuster le traitement. L'HbA1c peut tre utilis e pour diagnostiquer le diab te. Un taux d'HbA1c de 6,5 % ou plus s'il est confirm par des tests r p t s est un diagnostic de diab te. Moins de 5,7 % est normal et les patients pr sentant des taux de 5,7 6,4 % sont consid r s comme pr sentant un risque lev de d velopper un diab te (tableau 41 4). C. C tones urinaires ou sanguines La d tection qualitative des corps c toniques peut tre r alis e par des tests au nitroprussiate (Ac test ou C tostix). Bien que ces tests ne d tectent pas l'acide b ta-hydroxybutyrique, qui est d pourvu de groupe c tone, l'estimation semi-quantitative de la c tonurie ainsi obtenue est n anmoins g n ralement ad quate des fins cliniques. De nombreux laboratoires mesurent maintenant l'acide b ta-hydroxybutyrique, et des compteurs sont disponibles (Precision Xtra ; Nova Max Plus) pour une utilisation par les patients qui mesurent les niveaux d'acide b ta-hydroxybutyrique dans les chantillons de glucose capillaire. Les taux de b tahydroxybutyrate >0,6 mmol/L n cessitent une valuation. Un taux >3,0 mmol/L, quivalent de tr s grosses c tones urinaires, n cessitera une hospitalisation. D. Autosurveillance de la glyc mie Les mesures de la glyc mie capillaire effectu es par les patients eux-m mes, en ambulatoire, sont extr mement utiles. Chez les patients de type 1 chez qui un contr le m tabolique serr est tent , ils sont indispensables. Plusieurs m thodes de bandelettes de papier et un grand nombre de glucom tres sont maintenant disponibles pour mesurer le glucose sur des chantillons de sang capillaire. Tous sont exacts, mais ils varient en ce qui concerne la rapidit , la commodit , la taille des chantillons de sang requis, la capacit de rapport et le co t. Certains |
Pharmacologie fondamentale et clinique | compteurs sont con us pour communiquer avec une pompe insuline. Un certain nombre de syst mes de surveillance continue de la glyc mie (CGM) sont galement disponibles pour une utilisation clinique. Les syst mes utilisent un capteur sous-cutan qui mesure les concentrations de glucose dans le liquide interstitiel pendant 3 7 jours. Des tudes montrent que les patients adultes de type 1 qui utilisent des syst mes continus se sont am lior s contr le de la glyc mie sans augmentation de l'incidence de l'hypoglyc mie. L'utilisation de syst mes de surveillance continue de la glyc mie pour administrer automatiquement de l'insuline par une pompe perfusion d'insuline sous-cutan e continue pr sente un grand int r t. Le premier syst me de pancr as artificiel a t approuv par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis et sera disponible en 2017. Avec ce syst me, les lectures du moniteur de glucose en continu sont utilis es pour ajuster automatiquement le dosage d'insuline basale par la pompe insuline. L'insuline humaine est administr e sous forme de formulations r guli res (R) et neutres de protamine hagedorn (NPH). Il existe galement six analogues de l'insuline humaine. Trois des analogues agissent rapidement : l'insuline lispro, l'insuline asparte et l'insuline glulisine ; et trois ont une action prolong e : l'insuline glargine, l'insuline d t mir et l'insuline d gludec. Non disponible aux tats-Unis Des pr parations de porc et de b uf (isophane, neutre, 30/70 et lente) sont encore disponibles dans d'autres parties du monde. Toutes les insulines aux tats-Unis sont disponibles une concentration de 100 unit s/ml (U100) et distribu es sous forme de flacons de 10 ml ou de cartouches de 0,3 ml ou de stylos jetables pr remplis. Plusieurs insulines sont galement disponibles des concentrations plus lev es sous forme de stylo jetable pr rempli : insuline glargine 300 unit s/mL (U300) ; insuline d gludec (U200) ; insuline lispro 200 unit s/mL (U200) ; et insuline ordinaire 500 unit s/mL (U500) (Tableaux 41 5, 41 6). A. Pr parations d'insuline courte dur e d'action (tableaux 41 5, 41 6) Les pr parations courte dur e d'action comprennent l'insuline humaine r guli re et les trois analogues de l'insuline action rapide. Toutes sont des solutions claires pH neutre. Les mol cules d'insuline existent sous forme de dim res qui s'assemblent en hexam res en pr sence de deux ions zinc. Les hexam res sont en outre stabilis s par des compos s ph noliques tels que le ph nol et le m ta-cr sol. Les mutations introduites dans les analogues de l'insuline action rapide sont con ues pour perturber les interactions intermol culaires stabilisantes des dim res et des hexam res, conduisant une absorption plus rapide dans la circulation apr s l'injection sous-cutan e. 1. Insuline r guli re - L'insuline r guli re est une insuline de zinc cristalline soluble courte dur e d'action dont l'effet hypoglyc mique appara t dans les 30 minutes suivant l'injection sous-cutan e, culmine environ 2 heures et dure de 5 7 heures lorsque des quantit s habituelles (c.- -d. 5 15 U) sont administr es. Pour les sujets tr s r sistants l'insuline qui auraient autrement besoin de grands volumes de solution d'insuline, une pr paration U500 d'insuline humaine r guli re est disponible la fois sous forme de flacon et de stylo jetable. Si la forme du flacon est utilis e, il est n cessaire d'utiliser une seringue d'insuline U100 ou une seringue de tuberculine pour mesurer les doses. TABLEAU 41 5 R sum des caract ristiques de biodisponibilit des insulines. TABLEAU 41 6 Certaines pr parations d'insuline disponibles aux tats-Unis.1 Toutes les insulines sont maintenant fabriqu es par technologie recombinante ; elles doivent tre r frig r es et port es temp rature ambiante juste avant l'injection. NPH, hagedorn protamine neutre ; NPL, lispro protamine neutre. Le m decin doit ensuite noter soigneusement les doses en unit s et en volume pour viter tout surdosage. Le stylo jetable vite ce probl me de conversion et distribue l'insuline U500 r guli re par incr ments de 5 unit s. Les perfusions intraveineuses d'insuline r guli re sont particuli rement utiles dans le traitement de l'acidoc tose diab tique et lors de la prise en charge p riop ratoire des diab tiques insulinod pendants. 2. Analogues de l'insuline action rapide - L'insuline lispro (Humalog) est un analogue de l'insuline dans lequel la proline en position B28 est invers e avec la lysine en B29. L'insuline asparte (Novolog) est une substitution unique de la proline par l'acide aspartique en position B28. L'insuline glulisine (Apidra) diff re de l'insuline humaine en ce que l'acide amin asparagine en position B3 est remplac par la lysine et la lysine en position B29 par l'acide glutamique. Lorsqu'ils sont inject s par voie sous-cutan e, ces trois analogues se dissocient rapidement en monom res et sont absorb s tr s rapidement, atteignant des valeurs s riques maximal |
Pharmacologie fondamentale et clinique | es en aussi peu que 1 heure. Les changements d'acides amin s dans ces analogues n'interf rent pas avec leur liaison au r cepteur de l'insuline, avec la demi-vie circulante ou avec leur l'immunog nicit , qui sont toutes identiques celles de l'insuline humaine r guli re. Les essais cliniques ont d montr que les temps optimaux d'injection sous-cutan e pr prandiale de doses comparables des analogues de l'insuline action rapide et de l'insuline humaine r guli re sont respectivement de 15 minutes et 45 minutes avant le repas. Bien que le d but plus rapide de l'action ait t salu comme une grande commodit par les patients diab tiques qui s'opposent attendre jusqu' 45 minutes apr s l'injection d'insuline humaine r guli re avant de pouvoir commencer leur repas, les patients doivent apprendre ing rer suffisamment de glucides absorbables t t dans le repas pour viter l'hypoglyc mie pendant le repas. Les analogues ont galement la plus faible variabilit d'absorption : environ 5%. Cela se compare 25 % pour l'insuline ordinaire. Une autre caract ristique souhaitable des analogues de l'insuline action rapide est que leur dur e d'action reste d'environ 4 heures pour les doses les plus couramment utilis es. Cela contraste avec l'insuline ordinaire, dont la dur e d'action est significativement prolong e lorsque des doses plus importantes sont utilis es. Les analogues action rapide sont couramment utilis s dans les pompes insuline. Dans une tude crois e en double aveugle comparant l'insuline lispro l'insuline ordinaire dans les pompes insuline, les personnes utilisant l'insuline lispro pr sentaient des valeurs d'HbA1c plus faibles et un meilleur contr le de la glyc mie postprandiale avec la m me fr quence d'hypoglyc mie. Cependant, la pr occupation demeure qu'en cas de d faillance de la pompe, les utilisateurs des analogues de l'insuline action rapide auront une apparition plus rapide de l'hyperglyc mie et de la c tose. Bien que l'insuline asparte ait t approuv e pour une utilisation par voie intraveineuse (par exemple, en cas d'urgence hyperglyc mique), il n'y a aucun avantage utiliser l'insuline asparte par rapport l'insuline ordinaire par cette voie. Une concentration d'insuline lispro U200 est disponible dans un stylo pr rempli jetable. Le seul avantage du U200 par rapport la pr paration d'insuline lispro U100 est qu'il d livre la m me dose dans la moiti du volume. B. Pr parations d'insuline action prolong e (tableaux 41 5, 41 6) 1. L'insuline NPH (protamine neutre Hagedorn, ou isophane) L'insuline NPH est une insuline action interm diaire dont l'absorption et le d but d'action sont retard s par la combinaison de quantit s appropri es d'insuline et de protamine, de sorte qu'aucune des deux n'est pr sente sous une forme non complex e ( isophane ). Apr s injection sous-cutan e, les enzymes prot olytiques des tissus d gradent la protamine pour permettre l absorption de l insuline. L'insuline NPH a un d but d'environ 2 5 heures et une dur e de 4 12 heures (Figure 41 5) ; elle est g n ralement m lang e de l'insuline r guli re, lispro, asparte ou glulisine et administr e deux quatre fois par jour pour le remplacement de l'insuline. La dose r gule le profil d'action ; en particulier, les petites doses ont des pics plus faibles et plus pr coces et une courte dur e d'action, l'inverse tant vrai pour les fortes doses. 2. Insuline glargine-L' insuline glargine est un analogue de l'insuline soluble, sans pic (c'est- -dire ayant un large plateau de concentration plasmatique), d'action prolong e. La fixation de deux mol cules d'arginine la terminaison carboxyle de la cha ne B et la substitution d'une glycine l'asparagine en position A21 ont cr un analogue soluble dans une solution acide mais pr cipitant dans le pH corporel plus neutre apr s injection sous-cutan e. Les mol cules d'insuline individuelles se dissolvent lentement loin du d p t cristallin et fournissent un faible niveau continu d'insuline circulante. L'insuline glargine a un d but d'action lent (1-1,5 heures) et atteint un effet maximum apr s 4 6 heures. Cette activit maximale est maintenue pendant 11 24 heures ou plus. La glargine est g n ralement administr e une fois par jour, bien que certaines personnes tr s sensibles l'insuline ou r sistantes l'insuline b n ficient d'une administration fractionn e (deux fois par jour). Pour maintenir la solubilit , la formulation est exceptionnellement acide (pH 4,0) et l'insuline glargine ne doit pas tre m lang e d'autres insulines. Des seringues s par es doivent tre utilis es pour minimiser le risque de contamination et de perte d'efficacit ult rieure. Le sch ma d'absorption de l'insuline glargine semble tre ind pendant du site anatomique d'injection, et ce m dicament est associ 1 2 3 4 5 6 7 8 9101112131415161718192021222324 Temps (h) Insuline lispro, asparte, glulisine avec moins d'immunog nicit que l'insuline humaine dans les tudes animales. L'int |
Pharmacologie fondamentale et clinique | eraction de la glargine avec le r cepteur de l'insuline est similaire celle de l'insuline native et ne montre aucune augmentation de l'activit mitog nique in vitro. Il a six sept fois plus grand la liaison de l'insuline native au r cepteur du facteur de croissance analogue l'insuline 1 (IGF-1), mais sa signification clinique n'est pas claire. 3. Insuline d t mir : cette insuline fait chuter la thr onine terminale de la position B30 et l'acide myristique (une cha ne d'acides gras en C-14) est attach la lysine B29. Ces modifications prolongent la disponibilit de l'analogue inject en augmentant la fois l'auto-agr gation dans le tissu sous-cutan et la liaison r versible l'albumine. L'affinit de l'insuline d t mir est quatre cinq fois plus faible que celle de l'insuline soluble humaine et, par cons quent, la formulation U100 d'insuline d t mir a une concentration de 2400 nmol/mL par rapport 600 nmol/mL pour NPH. La dur e d'action de l'insuline d t mir est d'environ 17 heures des doses th rapeutiquement pertinentes. Il est recommand d'injecter l'insuline une ou deux fois par jour pour obtenir une couverture basale stable. Il a t rapport que cette insuline pr sentait une variabilit pharmacodynamique intra-sujet plus faible que l'insuline NPH et l'insuline glargine. 4. Insuline Degludec - Dans cet analogue de l'insuline, la thr onine en position B30 a t limin e et la lysine en position B29 est conjugu e l'acide hexad cano que via un espaceur gamma-l-glutamyle. Dans le flacon, en pr sence de ph nol et de zinc, l'insuline se pr sente sous forme de dihexam res mais, lorsqu'elle est inject e par voie sous-cutan e, elle s'associe de grandes cha nes multihexam riques constitu es de milliers de dihexam res. Les cha nes se dissolvent lentement dans le tissu sous-cutan et les monom res de l'insuline sont r guli rement lib r s dans la circulation syst mique. La demi-vie de l'insuline est de 25 heures. Son d but d'action est en 30 90 minutes, et sa dur e d'action est sup rieure 42 heures. Il est recommand que les hommes FIGURE 41 5 tendue et dur e d'action de divers types d'insuline comme indiqu par les d bits de perfusion de glucose (mg/kg/min) n cessaires pour maintenir une concentration de glucose constante. Les dur es d'action indiqu es sont typiques d'une dose moyenne de 0,2-0,3 U/kg. Les dur es de l'insuline r guli re et de l'insuline NPH augmentent consid rablement lorsque la posologie est augment e. inject une ou deux fois par jour pour obtenir une couverture basale stable. L'insuline d gludec est disponible en deux concentrations, U100 et U200, et distribu e dans des stylos jetables pr remplis. 5. M langes d'insulines - Parce que les insulines NPH action interm diaire n cessitent plusieurs heures pour atteindre des niveaux th rapeutiques ad quats, leur utilisation chez les patients diab tiques n cessite g n ralement des suppl ments d'insuline action rapide ou courte dur e d'action avant les repas. Pour plus de commodit , ceux-ci sont souvent m lang s dans la m me seringue avant l'injection. L'insuline r guli re ou l'analogue de l'insuline action rapide est d'abord retir e, puis l'insuline NPH, puis inject e imm diatement. Des insulines pr -m lang es stables (70 % NPH et 30 % r guli res) sont disponibles pour les patients qui ont des difficult s m langer l'insuline en raison de probl mes visuels ou d'une dext rit manuelle insuffisante. Les pr parations pr m lang es d'analogues de l'insuline action rapide (lispro, asparte) et de NPH ne sont pas stables en raison de l' change de l'analogue de l'insuline action rapide contre l'insuline humaine r guli re dans le complexe de protamine. Par cons quent, au fil du temps, le composant soluble devient un m lange d'analogue d'insuline action r guli re et rapide des rapports variables. Pour rem dier ce probl me, des insulines interm diaires compos es de complexes isophane de protamine avec les analogues d'insuline action rapide ont t d velopp es (protamine neutre lispro [NPL] ; protamine asparte). Des combinaisons pr m lang es de NPL et d'insuline lispro sont maintenant disponibles pour un usage clinique (Humalog Mix 75/25 et Humalog Mix 50/50). Ces m langes ont une activit hypoglyc miante plus rapide que le m lange d'insuline humaine ordinaire 70 % NPH/30 % et peuvent tre administr s dans les 15 minutes pr c dant ou suivant le d but d'un repas. Une insuline asparte protamine 70 %/insuline asparte 30 % (NovoLog Mix 70/30) similaire est maintenant disponible. Les principaux avantages de ces nouveaux m langes sont (1) qu'ils peuvent tre administr s dans les 15 minutes suivant le d but d'un repas et (2) qu'ils sont sup rieurs pour contr ler l'augmentation du glucose postprandial apr s un repas riche en glucides. L'insuline glargine ou l'insuline d t mir ne peuvent pas tre m lang es de mani re aigu avec de l'insuline r guli re ou des analogues de l'insuline action rapide. L'insuline d gludec, cep |
Pharmacologie fondamentale et clinique | endant, peut tre m lang e et est disponible sous forme de 70% d'insuline d gludec/30% d'insuline asparte et est inject e une ou deux fois par jour. A. seringues et les aiguilles Les seringues en plastique jetables avec aiguilles attach es sont disponibles en tailles de 1 ml (100 unit s), 0,5 ml (50 unit s) et 0,3 ml (30 unit s). Les seringues faible dose de 0,3 ml sont populaires car de nombreux patients diab tiques ne prennent pas plus de 30 unit s d'insuline en une seule injection, sauf dans de rares cas d'extr me r sistance l'insuline. Ils sont galement disponibles en marquage demi-unit . Trois longueurs d'aiguilles sont disponibles ; des aiguilles plus longues sont pr f rables chez les patients ob ses pour r duire la variabilit de l'absorption de l'insuline. Si la peau est propre, il n'est pas n cessaire d'utiliser de l'alcool. La rotation des sites est recommand e pour viter les probl mes d'absorption dus la lipohypertrophie due la surutilisation des sites d'injection. B. Stylos insuline Les stylos liminent le besoin de transporter des flacons et des seringues d'insuline. Des cartouches d'insuline lispro, d'insuline asparte et d'insuline glargine sont disponibles pour les stylos r utilisables (Lilly, Novo Nordisk et Owen Mumford). Des stylos pr remplis jetables sont galement disponibles pour l'insuline ordinaire (U100, U500), l'insuline lispro, l'insuline asparte, l'insuline glulisine, l'insuline d t mir, l'insuline glargine, l'insuline d gludec, NPH, 70 % NPH/30 % r guli re, 75 % NPL/25 % insuline lispro, 50 % NPL/50 % insuline lispro, 70 % insuline asparte protamine/30 % insuline asparte et 70 % insuline d gludec/30 % insuline asparte (Tableau 41 6). C. Dispositifs de perfusion d'insuline sous-cutan e continue (CSII, pompes insuline) Les dispositifs de perfusion sous-cutan e continue d'insuline sont des pompes externes boucle ouverte pour l'administration d'insuline. Les appareils sont quip s d'une pompe programmable par l'utilisateur qui d livre des doses de remplacement de l'insuline basale et bolus individualis es en fonction des r sultats de l'autosurveillance de la glyc mie. Normalement, les taux basaux de base sur 24 heures sont pr programm s et relativement constants d'un jour l'autre, bien que des taux temporairement modifi s puissent tre superpos s pour s'ajuster un changement court terme des besoins. Par exemple, le taux d'administration basale pourrait devoir tre diminu pendant plusieurs heures en raison de la sensibilit accrue l'insuline associ e une activit intense. Les bolus sont utilis s pour corriger les taux lev s de glucose dans le sang et pour couvrir les besoins en insuline pendant les repas en fonction de la teneur en glucides de l'aliment et de l'activit concomitante. Les quantit s de bolus sont programm es dynamiquement ou utilisent des algorithmes pr programm s. Lorsque les bolus sont programm s dynamiquement, l'utilisateur calcule la dose en fonction de la quantit de glucides consomm e et de la glyc mie actuelle. Alternativement, l'algorithme de dose de repas ou de collation (grammes de glucides couverts par une unit d'insuline) et la sensibilit l'insuline ou le facteur de correction de la glyc mie (baisse du taux de glyc mie en r ponse une unit d'insuline) peuvent tre pr programm s dans la pompe. Si l'utilisateur saisit la teneur en glucides de l'aliment et la glyc mie actuelle, la pompe insuline calculera la dose d'insuline la plus appropri e. Les pompes insuline avanc es ont galement une fonction insuline bord qui ajuste une dose lev e de correction de la glyc mie pour corriger l'activit r siduelle des doses bolus pr c dentes. La pompe traditionnelle (par MiniMed, Animas, Roche, Sooil)- qui contient un r servoir d'insuline, la puce du programme, le clavier et l' cran d'affichage - a peu pr s la taille d'un pager. Il est g n ralement plac sur une courroie ou dans une poche, et l'insuline est perfus e travers un tube en plastique mince qui est connect l'ensemble de perfusion ins r par voie sous-cutan e. L'abdomen est le site privil gi pour l'ensemble de perfusion, bien que les flancs et les cuisses soient galement utilis s. Le r servoir d'insuline, la tubulure et l'ensemble de perfusion doivent tre chang s en utilisant des techniques st riles tous les 2 ou 3 jours. Actuellement, une seule pompe ne n cessite pas de tubulure (OmniPod, Insulet). Dans cette mod le, la pompe est fix e directement l'ensemble de perfusion (pompe patch lectronique). La programmation se fait via une unit portable qui communique sans fil avec la pompe. Une utilisation optimale de ces dispositifs n cessite une implication et un engagement responsables de la part du patient. L'insuline asparte, la lispro et la glulisine sont toutes sp cifiquement approuv es pour une utilisation la pompe et sont des insulines de pompe pr f r es car leurs attributs pharmacocin tiques favorables permettent un contr le glyc mique |
Pharmacologie fondamentale et clinique | sans augmenter le risque d'hypoglyc mie. Une pompe patch m canique (V-Go, Valeritas) con ue sp cifiquement pour les patients atteints de diab te de type 2 est disponible sur un sch ma d'insuline basalplus-bolus. L'appareil est pr r gl pour d livrer l'un des trois taux basaux fixes et plats (20, 30 ou 40 unit s) pendant 24 heures (auquel cas il doit tre remplac ), et il y a un bouton qui d livre deux unit s par pression pour aider couvrir les repas. D. Insuline inhal e Une formulation en poudre s che d'insuline r guli re recombinante (insuline technosph re, Afrezza) est maintenant approuv e pour une utilisation chez les adultes diab tiques. Il se compose de cristaux de 2 2,5 m de l'excipient, la fumaryl dic topip razine, qui fournissent une grande surface pour l'adsorption de prot ines comme l'insuline. Apr s inhalation partir du petit dispositif usage unique, les tudes pharmacocin tiques montrent que les niveaux maximaux sont atteints en 12 15 minutes et diminuent la ligne de base en 3 heures, de mani re significativement plus rapide et plus courte que l'insuline sous-cutan e. Les tudes pharmacodynamiques montrent que le temps m dian jusqu' l'effet maximum avec l'insuline inhal e est d'environ 1 heure et diminue par rapport la ligne de base d'environ 3 heures. En revanche, le temps m dian jusqu' l'effet maximum avec l'insuline lispro sous-cutan e est d'environ 2 heures et diminue par rapport la ligne de base de 4 heures. Dans les essais, l'insuline inhal e associ e l'insuline basale inject e tait aussi efficace pour abaisser le glucose que l'insuline action rapide inject e associ e l'insuline basale. Il est formul sous forme de cartouche code couleur usage unique d livrant 4, 8 ou 12 unit s imm diatement avant le repas. Le fabricant fournit un tableau de conversion de dose ; les patients injectant jusqu' 4 unit s d'analogue d'insuline action rapide doivent utiliser la cartouche de 4 unit s. Les injecteurs de 5 8 unit s doivent utiliser la cartouche de 8 unit s. Si la dose est de 9 12 unit s d'insuline action rapide avant le repas, une cartouche de 4 unit s et une cartouche de 8 unit s ou une cartouche de 12 unit s doivent tre utilis es. L'inhalateur a peu pr s la taille du sifflet d'un arbitre. L'effet ind sirable le plus fr quent de l'insuline inhal e tait la toux, affectant 27 % des patients de l'essai. Une l g re diminution de la fonction pulmonaire (volume expiratoire forc en 1 seconde [VEMS]) a t observ e au cours des 3 premiers mois d'utilisation, qui a persist pendant 2 ans de suivi. L'insuline inhal e est contre-indiqu e chez les fumeurs et les patients atteints d'une maladie pulmonaire chronique, telle que l'asthme et la maladie pulmonaire obstructive chronique. La spirom trie doit tre effectu e pour identifier une maladie pulmonaire potentielle avant de commencer le traitement. Au cours des essais cliniques, il y a eu deux cas de cancer du poumon chez des patients qui prenaient de l'insuline inhal e et aucun chez les patients trait s par le comparateur. Immunopathologie de l'insulinoth rapie Au moins cinq classes mol culaires d'anticorps insuliniques peuvent tre produites chez les diab tiques au cours de l'insulinoth rapie : IgA, IgD, IgE, IgG et IgM. Il existe deux principaux types de troubles immunitaires chez ces patients : 1. Allergie l'insuline - L'allergie l'insuline, une hypersensibilit de type imm diat, est une affection rare dans laquelle l'urticaire locale ou syst mique r sulte de la lib ration d'histamine par les mastocytes tissulaires sensibilis s par des anticorps IgE anti-insuline. Dans les cas graves, il en r sulte une anaphylaxie. Parce que la sensibilit est souvent aux contaminants prot iques non insuliniques, les insulines humaines et analogues ont consid rablement r duit l'incidence de l'allergie l'insuline, en particulier les r actions locales. 2. R sistance immunitaire l'insuline - Un faible titre d'anticorps anti-insuline IgG circulants qui neutralisent l'action de l'insuline dans une mesure n gligeable se d veloppe chez la plupart des patients trait s l'insuline. Rarement, le titre des anticorps anti-insuline conduit une r sistance l'insuline et peut tre associ d'autres processus auto-immuns syst miques tels que le lupus ryth mateux. L'injection de pr parations d'insuline animale a parfois entra n une atrophie du tissu adipeux sous-cutan au site d'injection. Depuis le d veloppement de pr parations d'insuline humaine et analogue de pH neutre, ce type de complication immunitaire n'est presque jamais vu. L'injection de ces pr parations plus r centes directement dans la zone atrophique entra ne souvent la restauration des contours normaux. L'hypertrophie du tissu adipeux sous-cutan reste un probl me si elle est inject e de mani re r p t e au m me site. Cependant, cela peut tre corrig en vitant le site d'injection sp cifique. Plusieurs cat gories d'agents hypoglyc miants sont disponibles pou |
Pharmacologie fondamentale et clinique | r les patients atteints de diab te de type 2 : (1) les agents qui se lient au r cepteur de la sulfonylur e et stimulent la s cr tion d'insuline (sulfonylur es, m glitinides, d riv s de la d-ph nylalanine) ; (2) les agents qui abaissent les taux de glucose par leurs actions sur le foie, les muscles et le tissu adipeux (biguanides, thiazolidinediones) ; (3) les agents qui ralentissent principalement l'absorption intestinale du glucose (inhibiteurs de l' -glucosidase) ; les agents qui imitent l'effet de l'incr tine ou prolongent l'action de l'incr tine (agonistes du r cepteur GLP-1, inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 [DPP-4]), (5) les agents qui inhibent la r absorption du glucose dans le rein (inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose [SGLT]) et les agents qui agissent par d'autres m canismes ou mal d finis (pramlintide, bromocriptine, colesevelam). M canisme d action L'action majeure des sulfonylur es est d'augmenter la lib ration d'insuline par le pancr as (Tableau 41 7). Ils se lient un r cepteur de sulfonylur e de haute affinit de 140 kDa qui est associ un canal potassique sensible l'ATP- redresseur vers l'int rieur des cellules b ta (Figure 41 2). La liaison d'une sulfonylur e inhibe l'efflux d'ions potassium travers le canal et entra ne une d polarisation. La d polarisation ouvre un canal calcique voltage-d pendant et entra ne un afflux de calcium et la lib ration d'insuline pr form e. TABLEAU 41 7 R gulation de la lib ration d'insuline chez l'homme. Stimulants de la lib ration d'insuline Humoral : Glucose, mannose, leucine, arginine, autres acides amin s, acides gras (concentrations lev es) Hormonal : Glucagon, peptide 1 de type glucagon (7 37), polypeptide insulinotrope d pendant du glucose, chol cystokinine, gastrine Neurale : stimulation -adr nergique, stimulation vagale M dicaments : sulfonylur es, m glitinide, nat glinide, isoprot r nol, ac tylcholine Inhibiteurs de la lib ration d'insuline Hormonal : Somatostatine, insuline, leptine Neurale : effet -sympathomim tique des cat cholamines M dicaments : diazoxyde, ph nyto ne, vinblastine, colchicine Adapt , avec permission, de Greenspan FS, Gardner DG [ diteurs] : Basic & Clinical Endocrinology, 6th ed. La r hospitalisation de la m re d pend de nombreux facteurs : gravit de la maladie, disponibilit des ressources hospitali res, distance parcourir pour se rendre l h pital, politiques d admission de l tablissement et acc s des services de consultations externes. Macro conomie approfondie, McGrawHill/Edisciences, Paris, 1997. Efficacit et innocuit des sulfonylur es Les sulfonylur es sont m tabolis es par le foie et, l'exception de l'ac tohexamide, les m tabolites sont soit faiblement actif, soit inactif. Les m tabolites sont excr t s par le rein et, dans le cas des sulfonylur es de deuxi me g n ration, partiellement excr t s dans la bile. Les r actions idiosyncrasiques sont rares, avec des ruptions cutan es ou une toxicit h matologique (leucop nie, thrombocytop nie) survenant dans moins de 0,1 % des cas. Les sulfonylur es de deuxi me g n ration ont une plus grande affinit pour leur r cepteur par rapport aux agents de premi re g n ration. Les doses efficaces et les concentrations plasmatiques correspondantes des m dicaments de deuxi me g n ration r duisent donc le risque d'interactions m dicamenteuses en raison de la concurrence pour les sites de liaison plasmatique ou l'action des enzymes h patiques. En 1970, l'University Group Diabetes Program (UGDP) aux tats-Unis a signal que le nombre de d c s dus aux maladies cardiovasculaires chez les patients diab tiques trait s par tolbutamide tait excessif par rapport aux patients trait s par insuline ou ceux recevant un placebo. En raison de d fauts de conception, cette tude et ses conclusions n'ont g n ralement pas t accept es. Au Royaume-Uni, l'UKPDS n'a pas trouv d'effet cardiovasculaire f cheux de l'utilisation de sulfonylur es dans sa grande tude long terme. Les sulfonylur es continuent d' tre largement prescrites, et six sont disponibles aux tats-Unis. Le tolbutamide est bien absorb mais rapidement m tabolis dans le foie. Sa dur e d'effet est relativement courte (6 10 heures), avec une demi-vie d' limination de 4 5 heures, et il est pr f rable de l'administrer en doses fractionn es (par exemple, 500 mg avant chaque repas). Certains patients n'ont besoin que d'un ou deux comprim s par jour. La posologie maximale est de 3000 mg par jour. En raison de sa courte demi-vie et de son inactivation par le foie, il est relativement s r chez les personnes g es et chez les patients atteints d'insuffisance r nale. Une hypoglyc mie prolong e a t rarement rapport e, principalement chez les patients recevant certains sulfamides antibact riens (sulfisoxazole), la ph nylbutazone pour les arthralgies ou les m dicaments antifongiques azol s oraux pour traiter la candidose. Ces m dicaments inhibent le m tabolisme du tolbutamide dans le foie et augmentent s |
Pharmacologie fondamentale et clinique | es taux circulants. Le chlorpropamide a une demi-vie de 32 heures et est lentement m tabolis dans le foie en produits qui conservent une certaine activit biologique ; environ 20 30 % sont excr t s sous forme inchang e dans l'urine. La dose d'entretien moyenne est de 250 mg par jour, administr e en une seule dose le matin. Les r actions hypoglyc miques prolong es sont plus fr quentes chez les patients g s, et le m dicament est contre-indiqu dans ce groupe. Les autres effets ind sirables comprennent une rougeur hyper mique apr s l'ingestion d'alcool chez les patients g n tiquement pr dispos s et une hyponatr mie en raison de son effet sur la s cr tion et l'action de la vasopressine. La puissance du tolazamide est comparable celle du chlorpropamide, mais sa dur e d'action est plus courte. Le tolazamide est absorb plus lentement que les autres sulfonylur es, et son effet sur la glyc mie n'appara t pas avant plusieurs heures. Sa demi-vie est d'environ 7 heures. Le tolazamide est m tabolis en plusieurs compos s qui conservent leurs effets hypoglyc miques. Si plus de 500 mg/j sont n cessaires, la posologie doit tre divis e et administr e deux fois par jour. L'ac tohexamide n'est plus disponible aux tats-Unis. Sa demi-vie n'est que d'environ 1 heure, mais son m tabolite plus actif, l'hydroxyhexamide, a une demi-vie de 4 6 heures ; la dur e d'action du m dicament est donc de 8 24 heures. Le cas ch ant, sa posologie est de 0,25-1,5 g/j en dose unique ou en deux doses fractionn es. Le chlorpropamide, le tolazamide et l'ac tohexamide sont maintenant rarement utilis s dans la pratique clinique. Le glyburide, le glipizide, le gliclazide et le glim piride sont 100 200 fois plus puissants que le tolbutamide. Ils doivent tre utilis s avec prudence chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires ou chez les patients g s, chez qui l'hypoglyc mie serait particuli rement dangereuse. Le glyburide est m tabolis dans le foie en produits tr s faible activit hypoglyc mique. La dose initiale habituelle est de 2,5 mg/j ou moins, et la dose d'entretien moyenne est de 5 10 mg/j administr e en une seule dose le matin ; les doses d'entretien sup rieures 20 mg/j ne sont pas recommand es. Une formulation de glyburide micronis (Glynase PresTab) est disponible dans une vari t de tailles de comprim s. Cependant, il y a une certaine question quant sa bio quivalence avec les formulations non micronis es, et la FDA recommande une surveillance attentive pour re- titrer la posologie lors du passage des doses standard de glyburide ou d'autres sulfamides hypoglyc miants. Le glyburide a peu d'effets ind sirables autres que son potentiel de provoquer une hypoglyc mie. Des bouff es vasomotrices ont rarement t signal es apr s l'ingestion d' thanol, et le compos am liore l g rement la clairance de l'eau libre. Le glyburide est contre-indiqu en pr sence d'insuffisance h patique et chez les patients insuffisants r naux. Le glipizide a la demi-vie la plus courte (2 4 heures) des agents les plus puissants. Pour un effet maximal sur la r duction de l'hyperglyc mie postprandiale, cet agent doit tre ing r 30 minutes avant le petit-d jeuner car l'absorption est retard e lorsque le m dicament est pris avec de la nourriture. La posologie initiale recommand e est de 5 mg/j, jusqu' 15 mg/j en dose unique. Lorsque des doses quotidiennes plus lev es sont n cessaires, elles doivent tre divis es et administr es avant les repas. La posologie quotidienne totale maximale recommand e par le fabricant est de 40 mg/j, bien que certaines tudes indiquent que l'effet th rapeutique maximal est atteint par 15 20 mg du m dicament. Une pr paration lib ration prolong e (Glucotrol XL) offre une action de 24 heures apr s une dose matinale une fois par jour (maximum de 20 mg/j). Cependant, cette formulation semble avoir sacrifi sa plus faible propension l'hypoglyc mie s v re par rapport au glyburide action plus longue sans pr senter d'avantages th rapeutiques d montrables par rapport ce dernier (qui peut tre obtenu en tant que m dicament g n rique). Au moins 90 % du glipizide est m tabolis dans le foie en produits inactifs, et le reste est excr t sous forme inchang e dans l'urine. Le traitement par glipizide est donc contre-indiqu chez les patients pr sentant une insuffisance h patique significative. En raison de sa puissance plus faible et de sa dur e d'action plus courte, il est pr f rable de prendre du glyburide chez les personnes g es et chez les patients atteints d'insuffisance r nale. Le glim piride est approuv pour une utilisation une fois par jour en monoth rapie ou en association avec l'insuline. Le glim piride permet d'abaisser la glyc mie avec la dose la plus faible de tout compos sulfonylur e. Une dose quotidienne unique de 1 mg s'est av r e efficace, et la dose quotidienne maximale recommand e est de 8 mg. La demi-vie du glim piride dans des conditions multidoses est de 5 9 heures. Il est co |
Pharmacologie fondamentale et clinique | mpl tement m tabolis par le foie en m tabolites ayant une activit faible ou nulle. Le gliclazide (non disponible aux tats-Unis) a une demi-vie de 10 heures. La posologie initiale recommand e est de 40 80 mg par jour avec une posologie maximale de 320 mg par jour. Des doses plus lev es sont g n ralement divis es et administr es deux fois par jour. Il est compl tement m tabolis par le foie en m tabolites inactifs. Le r paglinide est le premier membre du groupe des m glitinides s cr tagogues de l'insuline. Ces m dicaments modulent la lib ration d'insuline des cellules b ta en r gulant l'efflux de potassium travers les canaux potassiques pr c demment discut s. Il y a un chevauchement avec les sulfonylur es dans leurs sites mol culaires d'action parce que les m glitinides ont deux sites de liaison en commun avec les sulfonylur es et un site de liaison unique. Le r paglinide a un d but d'action rapide, avec une concentration maximale et un effet maximal dans environ 1 heure apr s l'ingestion, mais la dur e d'action est de 4 7 heures. Il est limin par le CYP3A4 h patique avec une demi-vie plasmatique de 1 heure. En raison de son apparition rapide, le r paglinide est indiqu pour le contr le des excursions glyc miques postprandiales. Le m dicament doit tre pris juste avant chaque repas des doses de 0,25 4 mg (maximum 16 mg/j) ; l'hypoglyc mie est un risque si le repas est retard ou saut ou contient des glucides insuffisants. Il peut tre utilis chez les patients atteints d'insuffisance r nale et chez les personnes g es. Le r paglinide est approuv en monoth rapie ou en association avec les biguanides. Il n'y a pas de soufre dans sa structure, le r paglinide peut donc tre utilis chez les diab tiques de type 2 allergiques au soufre ou aux sulfonylur es. Le mitiglinide (non disponible aux tats-Unis) est un d riv de l'acide benzylsuccinique qui se lie au r cepteur de la sulfonylur e et est similaire au r paglinide dans ses effets cliniques. Son utilisation a t approuv e au Japon. Le nat glinide, un d riv de la d-ph nylalanine, stimule la lib ration rapide et transitoire d'insuline partir des cellules b ta par la fermeture du canal K+ sensible l'ATP. Il est absorb dans les 20 minutes suivant l'administration orale avec un temps de concentration maximale inf rieur 1 heure et est m tabolis dans le foie par le CYP2C9 et le CYP3A4 avec une demi-vie d'environ 1 heure. La dur e totale de l'action est d'environ 4 heures. Il est pris avant le repas et r duit l'augmentation postprandiale de la glyc mie. Il est disponible sous la forme de comprim s de 50 mg. La dose la plus faible est utilis e chez les patients pr sentant une l g re l vation de l'HbA1c. Le nat glinide est efficace lorsqu'il est administr seul ou en association avec des agents oraux non s cr tagogues (tels que la metformine). L'hypoglyc mie est le principal effet ind sirable. Il peut tre utilis chez les patients atteints d'insuffisance r nale et chez les personnes g es. M DICAMENTS QUI ABAISSENT PRINCIPALEMENT LES TAUX DE GLUCOSE PAR LEURS ACTIONS SUR LE FOIE, LES MUSCLES ET LE TISSU ADIPEUX STRUCTURE DE LA POLITIQUE NATIONALE EN FAVEUR DE LA FEMME La ph nformine (un biguanide plus ancien) a t arr t e aux tats-Unis en raison de son association avec l'acidose lactique. La metformine est le seul biguanide actuellement disponible aux tats-Unis. Les m canismes d'action Une explication compl te du m canisme d'action des biguanides reste insaisissable, mais leur effet principal est d'activer l'enzyme AMP-activated protein kinase (AMPK) et de r duire la production de glucose h patique. Les patients atteints de diab te de type 2 pr sentent consid rablement moins d'hyperglyc mie jeun ainsi qu'une hyperglyc mie postprandiale plus faible apr s l'administration de biguanides ; cependant, l'hypoglyc mie pendant le traitement par biguanide est rare. Ces agents sont donc mieux appel s agents euglyc miques . La metformine a une demi-vie de 1,5 3 heures, n'est pas li e aux prot ines plasmatiques, n'est pas m tabolis e et est excr t e par les reins en tant que compos actif. En raison du blocage de la glucon ogen se par la metformine, le m dicament peut alt rer le m tabolisme h patique de l'acide lactique. Chez les patients pr sentant une insuffisance r nale, le biguanide s'accumule et augmente ainsi le risque d'acidose lactique, qui semble tre une complication li e la dose. La metformine peut tre utilis e en toute s curit chez les patients dont le d bit de filtration glom rulaire (DFGe) est estim entre 60 et 45 ml/min par 1,73 m2. Il peut tre utilis avec prudence chez les patients pr sentant un DFGe compris entre 45 et 30 mL/min par 1,73 m2. Il est contre-indiqu si le DFGe est inf rieur 30 ml/min par 1,73 m2. Les biguanides sont recommand s comme traitement de premi re intention du diab te de type 2. Parce que la metformine est un agent pargnant l'insuline et n'augmente pas le poids corporel ni ne provoqu |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e d'hypoglyc mie, elle offre des avantages vidents par rapport l'insuline ou aux sulfonylur es dans le traitement de l'hyperglyc mie chez ces personnes. L'UKPDS a rapport que le traitement par la metformine diminue le risque de maladie macrovasculaire ainsi que microvasculaire ; cela contraste avec les autres traitements, qui ne modifient que la morbidit microvasculaire. Les biguanides sont galement indiqu s en association avec des s cr tagogues d'insuline ou des thiazolidinediones chez les diab tiques de type 2 chez lesquels la monoth rapie orale est inad quate. La metformine est utile dans la pr vention du diab te de type 2 ; le programme historique de pr vention du diab te a conclu que la metformine est efficace pour pr venir la nouvelle apparition du diab te de type 2 chez les personnes d' ge moyen ob ses pr sentant une intol rance au glucose et une hyperglyc mie jeun. Il est int ressant de noter que la metformine n'a pas emp ch le diab te chez les pr diab tiques plus g s et plus maigres. Bien que la posologie maximale recommand e soit de 2,55 g par jour, peu d'avantages sont observ s au-del d'une posologie totale de 2 000 mg par jour. Le traitement est initi 500 mg avec un repas et augment progressivement en doses fractionn es. Les sch mas habituels seraient de 500 mg une ou deux fois par jour augment s 1000 mg deux fois par jour. La posologie maximale est de 850 mg trois fois par jour. Des tudes pid miologiques sugg rent que l'utilisation de la metformine peut r duire le risque de certains cancers. Ces donn es sont encore pr liminaires, et le m canisme d'action sp culatif est une diminution des niveaux d'insuline (qui fonctionne galement comme un facteur de croissance) ainsi que des effets cellulaires directs m di s par l'AMPK. D'autres tudes sugg rent une r duction des d c s cardiovasculaires chez l'homme et une augmentation de la long vit chez la souris (voir chapitre 60). Les effets toxiques les plus courants de la metformine sont gastro-intestinaux (anorexie, naus es, vomissements, g ne abdominale et diarrh e), survenant chez jusqu' 20 % des patients. Ils sont li s la dose, ont tendance se produire au d but du traitement et sont souvent transitoires. Cependant, la metformine peut devoir tre arr t e chez 3 5 % des patients en raison d'une diarrh e persistante. La metformine interf re avec l'absorption d pendante du calcium du complexe du facteur intrins que de la vitamine B12 dans l'il on terminal, et une carence en vitamine B12 peut survenir apr s de nombreuses ann es d'utilisation de la metformine. Un d pistage p riodique de la carence en vitamine B12 doit tre envisag , en particulier chez les patients atteints de neuropathie p riph rique ou d'an mie macrocytaire. Une augmentation de l'apport en calcium peut emp cher la malabsorption de la B12 induite par la metformine. L'acidose lactique peut parfois survenir avec le traitement par la metformine. Il est plus susceptible de se produire dans des conditions d'hypoxie tissulaire lorsqu'il y a augmentation de la production d'acide lactique et dans l'insuffisance r nale lorsqu'il y a diminution de la clairance de la metformine. Presque tous les cas signal s concernaient des patients pr sentant des facteurs de risque associ s qui auraient d contre-indiquer son utilisation (insuffisance r nale, h patique ou cardiorespiratoire ; alcoolisme). Une insuffisance r nale aigu peut survenir rarement chez certains patients recevant des agents de radiocontraste. Le traitement par metformine doit donc tre temporairement arr t le jour de l'administration du radiocontraste et repris un jour ou deux plus tard apr s confirmation que la fonction r nale ne s'est pas d t rior e. La fonction r nale doit tre v rifi e au moins une fois par an chez les patients sous traitement par la metformine, et des doses plus faibles doivent tre utilis es chez les personnes g es qui peuvent avoir une r serve r nale limit e et chez celles dont le DFGe est compris entre 30 et 45 ml/min par jour. 1,73 m2. Les thiazolidinediones agissent pour diminuer la r sistance l'insuline. Ce sont des ligands des r cepteurs gamma activ s par les prolif rateurs de peroxysomes (PPAR-f), qui font partie de la superfamille des r cepteurs nucl aires des st ro des et de la thyro de. Ces r cepteurs PPAR se trouvent dans les muscles, la graisse et le foie. Les r cepteurs PPAR- modulent l'expression des g nes impliqu s dans le m tabolisme des lipides et du glucose, la transduction du signal de l'insuline et la diff renciation des adipocytes et d'autres tissus. Les effets observ s des thiazolidinediones comprennent une augmentation de l'expression des transporteurs de glucose (GLUT 1 et GLUT 4), une diminution des taux d'acides gras libres, une diminution de la production de glucose h patique, une augmentation de l'adiponectine et une diminution de la lib ration de r sistine par les adipocytes, et une diff renciation accrue des pr adipocytes en adipocytes. Il a galeme |
Pharmacologie fondamentale et clinique | nt t d montr que les thiazolidinediones diminuent les niveaux d'inhibiteur de l'activateur du plasminog ne de type 1, de m talloprot inase matricielle 9, de prot ine C-r active et d'interleukine 6. Deux thiazolidinediones sont actuellement disponibles : la pioglitazone et la rosiglitazone. Leurs cha nes lat rales distinctes cr ent des diff rences dans l'action th rapeutique, le m tabolisme, le profil des m tabolites et les effets ind sirables. Un compos ant rieur, la troglitazone, a t retir du march en raison d'une toxicit h patique suppos e tre li e sa cha ne lat rale. La pioglitazone a une certaine activit PPAR- ainsi que PPAR- . Il est absorb dans les 2 heures suivant l'ingestion ; bien que la nourriture puisse retarder l'absorption, la biodisponibilit totale n'est pas affect e. L'absorption est diminu e avec l'utilisation concomitante de s questrants des acides biliaires. La pioglitazone est m tabolis e par le CYP2C8 et le CYP3A4 en m tabolites actifs. La biodisponibilit de nombreux autres m dicaments galement d grad s par ces enzymes peut tre affect e par le traitement par la pioglitazone, y compris les contraceptifs oraux contenant des strog nes ; des m thodes contraceptives suppl mentaires sont conseill es. La pioglitazone peut tre prise une fois par jour ; la posologie initiale habituelle est de 15 30 mg/j, et la posologie maximale est de 45 mg/j. La pioglitazone est approuv e en monoth rapie et en association avec la metformine, les sulfonylur es et l'insuline pour le traitement du diab te de type 2. La rosiglitazone est rapidement absorb e et fortement li e aux prot ines. Il est m tabolis dans le foie en m tabolites peu actifs, principalement par le CYP2C8 et dans une moindre mesure par le CYP2C9. Il est administr une ou deux fois par jour ; 2 8 mg est la dose totale habituelle. La rosiglitazone est approuv e pour une utilisation dans le diab te de type 2 en monoth rapie, en double association avec un biguanide ou une sulfonylur e, ou en quadruple association avec un biguanide, une sulfonylur e et l'insuline. L'association d'une thiazolidinedione et de metformine a l'avantage de ne pas provoquer d'hypoglyc mie. Ces m dicaments ont galement des effets suppl mentaires en plus d'abaisser le taux de glucose. La pioglitazone abaisse les triglyc rides et augmente le cholest rol des lipoprot ines de haute densit (HDL) sans affecter le cholest rol total et le cholest rol des lipoprot ines de basse densit (LDL). La rosiglitazone augmente le cholest rol total, le cholest rol HDL et le cholest rol LDL, mais n'a pas d'effet significatif sur les triglyc rides. Il a t d montr que ces m dicaments am liorent les caract ristiques biochimiques et histologiques de la st atose h patique non alcoolique. Ils semblent avoir un effet positif sur la fonction endoth liale : la pioglitazone r duit la prolif ration n ointimale apr s la mise en place de l'endoproth se coronaire, et la rosiglitazone s'est av r e r duire la microalbuminurie. Les probl mes de s curit et les effets secondaires g nants ont consid rablement r duit l'utilisation de cette classe de m dicaments. Une m ta-analyse de 42 essais cliniques randomis s avec la rosiglitazone a sugg r que ce m dicament augmentait le risque d'angine de poitrine ou d'infarctus du myocarde. En cons quence, son utilisation a t suspendue en Europe et s v rement restreinte aux tats-Unis. Un grand essai clinique prospectif ult rieur (l' tude RECORD) n'a pas confirm la conclusion de la m ta-analyse et les restrictions am ricaines ont donc t lev es. Le m dicament reste indisponible en Europe. La r tention d'eau se produit chez environ 3 4 % des patients sous thiazolidinedione en monoth rapie et se produit plus fr quemment (10-15 %) chez les patients sous insulinoth rapie concomitante. Une insuffisance cardiaque peut survenir et les m dicaments sont contre-indiqu s chez les patients pr sentant un tat cardiaque de classe III et IV de la New York Heart Association (voir chapitre 13). L' d me maculaire est un effet ind sirable rare qui s'am liore lorsque le m dicament est arr t . La perte de densit min rale osseuse et l'augmentation des fractures osseuses atypiques des extr mit s chez les femmes sont d crites pour les deux compos s ; on postule que cela est d une diminution de la formation d'ost oblastes. D'autres effets ind sirables comprennent l'an mie, qui pourrait tre due un effet de dilution de l'augmentation du volume plasmatique plut t qu' une r duction de la masse des globules rouges. Un gain de poids se produit, en particulier lorsqu'il est utilis en association avec une sulfonylur e ou de l'insuline. Une partie du gain de poids est la r tention d'eau, mais il y a aussi une augmentation de la masse grasse totale. Dans les essais pr cliniques, des tumeurs de la vessie ont t observ es chez des rats m les sous pioglitazone. Les premiers rapports cliniques ont indiqu que cela pourrait galement tre vrai chez l'homme. Une tude d |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e cohorte observationnelle de 10 ans portant sur des patients prenant de la pioglitazone n'a toutefois pas permis de trouver une association avec le cancer de la vessie. Une grande analyse group e de plusieurs populations (1,01 million de personnes sur 5,9 millions d'ann es-personnes) n'a pas non plus permis de trouver une association entre l'exposition cumulative la pioglitazone ou la rosiglitazone et l'incidence du cancer de la vessie. Une autre tude bas e sur la population g n rant 689 616 ann es-personnes de suivi a r v l que la pioglitazone, mais pas la rosiglitazone, tait associ e un risque accru de cancer de la vessie. La troglitazone, le premier m dicament de cette classe, a t arr t e en raison de cas d'insuffisance h patique mortelle. Bien que la rosiglitazone et la pioglitazone n'aient pas t signal es comme causant des l sions h patiques, l'utilisation de ces m dicaments n'est pas recommand e chez les patients pr sentant une maladie h patique active ou une l vation de l'alanine aminotransf rase (Alt) 2,5 fois sup rieure la normale avant le traitement. Des tests de la fonction h patique doit tre effectu es avant la commencement du traitement et puis p riodiquement. Les inhibiteurs de la `-glucosidase inhibent de mani re comp titive les enzymes -glucosidases intestinales et r duisent les excursions glyc miques apr s les repas en retardant la digestion et l'absorption de l'amidon et des disaccharides. L'acarbose et le miglitol sont disponibles aux tats-Unis. Voglibose est disponible au Japon, en Cor e et en Inde. L'acarbose et le miglitol sont de puissants inhibiteurs de la glucoamylase, de l' -amylase et de la sucrase, mais ont moins d'effet sur l'isomaltase et presque pas sur la tr halase et la lactase. L'acarbose a la masse mol culaire et les caract ristiques structurelles d'un rasaccharide t t et tr s peu est absorb . En revanche, le miglitol pr sente une similitude structurelle avec le glucose et est absorb . Le traitement par l'acarbose est initi la dose de 50 mg deux fois par jour avec une augmentation progressive 100 mg trois fois par jour. Il abaisse les taux de glucose postprandiaux de 30 50 %. Le traitement par miglitol est initi la dose de 25 mg trois fois par jour. La posologie d'entretien habituelle est de 50 mg trois fois par jour, mais certains patients peuvent avoir besoin de 100 mg trois fois par jour. Le m dicament n'est pas m tabolis et est limin par le rein. Il ne doit pas tre utilis en cas d'insuffisance r nale. Les effets ind sirables importants des inhibiteurs de l' -glucosidase comprennent les flatulences, la diarrh e et les douleurs abdominales et r sultent de l'apparition de glucides non dig r s dans le c lon qui sont ensuite ferment s en acides gras cha ne courte, lib rant du gaz. Ces effets ind sirables ont tendance diminuer avec l'utilisation continue, car l'exposition chronique aux glucides induit l'expression de l' -glucosidase dans le j junum et l'il on, augmentant l'absorption distale du glucose dans l'intestin gr le et minimisant le passage des glucides dans le c lon. Bien qu'il ne s'agisse pas d'un probl me avec le traitement en monoth rapie ou en association avec un biguanide, une hypoglyc mie peut survenir avec le traitement actuel par sulfonylur e. L'hypoglyc mie doit tre trait e avec du glucose (dextrose) et non avec du saccharose, dont la d gradation peut tre bloqu e. Une augmentation des aminotransf rases h patiques a t observ e dans les essais cliniques avec l'acarbose, en particulier avec des doses sup rieures 300 mg/j. Les anomalies disparaissent l'arr t du m dicament. Ces m dicaments sont rarement prescrits aux tats-Unis en raison de leurs effets ind sirables gastro-intestinaux importants et de leurs effets hypoglyc miants relativement modestes. Une charge en glucose par voie orale provoque une r ponse insulinique plus lev e par rapport une dose quivalente de glucose administr e par voie intraveineuse. En effet, le glucose oral provoque une lib ration d'hormones intestinales ( incr tines ), principalement le GLP-1 et le peptide insulinotrope glucose-d pendant (GIP), qui amplifient la s cr tion d'insuline induite par le glucose. Lorsque le GLP-1 est perfus chez des patients atteints de diab te de type 2, il stimule la lib ration d'insuline et abaisse les taux de glucose. L'effet du GLP-1 est d pendant du glucose en ce sens que la lib ration d'insuline est plus prononc e lorsque les taux de glucose sont lev s, mais moins prononc e lorsque les taux de glucose sont normaux. Pour cette raison, le GLP-1 pr sente un risque d'hypoglyc mie plus faible que les sulfonylur es. En plus de son effet stimulateur de l'insuline, le GLP-1 a un certain nombre d'autres effets biologiques. Il supprime la s cr tion de glucagon, retarde la vidange gastrique et r duit l'apoptose des lots humains en culture. Chez les animaux, le GLP-1 inhibe l'alimentation par un m canisme du syst me nerveux central. Les patients dia |
Pharmacologie fondamentale et clinique | b tiques de type 2 sous traitement par GLP-1 ont moins faim. Il n'est pas clair si cela est principalement li la d c l ration de la vidange gastrique ou s'il existe galement un effet sur le syst me nerveux central. Le GLP-1 est rapidement d grad par la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) et par d'autres enzymes telles que l'endopeptidase 24.11 et est galement limin par le rein. Le peptide natif ne peut donc pas tre utilis en th rapeutique. Une approche ce probl me a consist d velopper des analogues ou des d riv s m taboliquement stables du GLP-1 qui ne sont pas soumis la m me d gradation enzymatique ou la m me clairance r nale. Quatre de ces agonistes des r cepteurs du GLP-1, l'ex natide, le liraglutide, l'albiglutide et le dulaglutide sont disponibles pour une utilisation clinique. L'autre approche a consist d velopper des inhibiteurs de la DPP-4 et prolonger l'action du GLP-1 et du GIP lib r s de mani re endog ne. Quatre inhibiteurs oraux de la DPP-4, la sitagliptine, la saxagliptine, la linagliptine et l'alogliptine, sont disponibles aux tats-Unis. Un inhibiteur suppl mentaire, la vildagliptine, est disponible en Europe. L'ex natide, un d riv du peptide exendine-4 dans le venin de monstre de Gila, pr sente une homologie de 53 % avec le GLP-1 natif et une substitution de glycine pour r duire la d gradation par la DPP-4. L'ex natide est approuv en tant que traitement d'appoint injectable chez les personnes atteintes de diab te de type 2 trait es avec de la metformine ou de la metformine plus des sulfonylur es qui ont encore un contr le glyc mique sous-optimal. L'ex natide est distribu sous forme de stylos dose fixe (5 mcg et 10 mcg). Il est inject par voie sous-cutan e dans les 60 minutes avant le petit-d jeuner et le d ner. Il atteint une concentration maximale en environ 2 heures avec une dur e d'action allant jusqu' 10 heures. Le traitement est initi 5 mcg deux fois par jour pendant le premier mois et s'il est tol r , il peut tre augment 10 mcg deux fois par jour. L'ex natide LAR est une pr paration une fois par semaine qui est distribu e sous forme de poudre (2 mg). Il est mis en suspension dans le diluant fourni juste avant l'injection. Quand l'ex natide est ajout au traitement par sulfonylur e pr existant, la posologie hypoglyc mique orale peut devoir tre diminu e pour pr venir l'hypoglyc mie. L'effet ind sirable majeur est la naus e (environ 44 % des utilisateurs), qui d pend de la dose et diminue avec le temps. La monoth rapie par l'ex natide et la polyth rapie entra nent des r ductions de l'HbA1c de 0,2 1,2 %. Une perte de poids de l'ordre de 2 3 kg se produit et contribue l'am lioration du contr le de la glyc mie. Dans les essais comparatifs, la pr paration action prolong e (LAR) abaisse le taux d'HbA1c un peu plus que la pr paration deux fois par jour. L'ex natide subit une filtration glom rulaire et son utilisation n'est pas approuv e chez les patients dont le DFG estim est inf rieur 30 ml/min. Des anticorps titre lev contre l'ex natide se d veloppent chez environ 6 % des patients, et chez la moiti de ces patients, une att nuation de la r ponse glyc mique a t observ e. Le liraglutide est un analogue soluble du GLP-1 acyl par des acides gras. La demi-vie est d'environ 12 heures, ce qui permet un dosage une fois par jour. Il est approuv chez les patients atteints de diab te de type 2 qui parviennent un contr le inad quat avec un r gime alimentaire et de l'exercice et qui re oivent un traitement concomitant par la metformine, les sulfonylur es ou les thiazolidinediones. Le traitement est initi 0,6 mg et augment apr s 1 semaine 1,2 mg par jour. Si n cessaire, la posologie peut tre augment e 1,8 mg par jour. Dans les essais cliniques, le liraglutide entra ne une r duction de l'HbA1c de 0,8 1,5 % ; la perte de poids varie de z ro 3,2 kg. Les effets ind sirables les plus fr quents sont les naus es (28 %) et les vomissements (10 %). Le liraglutide la dose de 3 mg par jour a t approuv pour la perte de poids. L'albiglutide est un dim re du GLP-1 humain fusionn l'albumine humaine. La demi-vie de l'albiglutide est d'environ 5 jours et un tat d' quilibre est atteint apr s 4 5 semaines d'administration hebdomadaire. La dose habituelle est de 30 mg par semaine par injection sous-cutan e. Le m dicament est fourni dans un stylo d'auto-injection contenant une poudre qui est reconstitu e juste avant l'administration. La perte de poids est beaucoup moins fr quente qu'avec l'ex natide et le liraglutide. Les effets ind sirables les plus fr quents taient les naus es et l' ryth me au site d'injection. Le dulaglutide est constitu de deux mol cules analogues au GLP-1 li es de mani re covalente un fragment Fc d'IgG4 humaine. La mol cule GLP-1 a des substitutions d'acides amin s qui r sistent l'action de la DPP-4. La demi-vie du dulaglutide est d'environ 5 jours. La dose habituelle est de 0,75 mg par semaine par injection sous |
Pharmacologie fondamentale et clinique | -cutan e. La dose recommand e est de 1,5 mg une fois par semaine. Les effets ind sirables les plus fr quents taient les naus es, la diarrh e et les vomissements. Tous les agonistes des r cepteurs du GLP-1 peuvent augmenter le risque de pancr atite. Les patients prenant ces m dicaments doivent tre avis s de consulter imm diatement un m decin s'ils ressentent des douleurs abdominales s v res persistantes inexpliqu es. Des cas d'insuffisance r nale et de l sion r nale aigu ont t rapport s chez des patients prenant de l'ex natide. Certains de ces patients pr sentaient une maladie r nale pr existante ou d'autres facteurs de risque de l sion r nale. Un certain nombre d'entre eux ont d clar avoir des naus es, des vomissements et de la diarrh e et il est possible que l' puisement du volume ait contribu au d veloppement de l sions r nales. L'ex natide et le liraglutide stimulent les tumeurs des cellules C thyro diennes (parafolliculaires) chez les rongeurs. Les cellules C thyro diennes humaines expriment tr s peu de r cepteurs GLP-1, et la pertinence pour le traitement humain n'est pas claire. Les m dicaments, cependant, ne doivent pas tre utilis s chez les personnes ayant des ant c dents m dicaux ou familiaux de cancer m dullaire de la thyro de ou de syndrome de n oplasie endocrinienne multiple (HOMMES) de type 2. La sitagliptine est administr e par voie orale sous la forme de 100 mg une fois par jour, a une biodisponibilit orale sup rieure 85 %, atteint des concentrations maximales en 1 4 heures et a une demi-vie d'environ 12 heures. Il est principalement excr t dans l'urine, en partie par la s cr tion tubulaire active du m dicament. Le m tabolisme h patique est limit et m di en grande partie par l'isoforme du cytochrome CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C8. Les m tabolites ont une activit insignifiante. La posologie doit tre r duite chez les patients pr sentant une insuffisance r nale (50 mg si le DFG estim est de 30 50 ml/min et 25 mg si <30 ml/min. La sitagliptine a t tudi e en monoth rapie et en association avec la metformine, les sulfonylur es et les thiazolidinediones. Le traitement par sitagliptine a entra n une r duction de l'HbA1c de 0,5 1,0 %. Les effets ind sirables courants comprennent la rhinopharyngite, les infections des voies respiratoires sup rieures et les maux de t te. L'hypoglyc mie peut survenir lorsque le m dicament est associ des s cr tagogues d'insuline ou l'insuline. Il y'a eu des rapports post-commercialisation de pancr atite aigu (mortelle et non mortelle) et de r actions allergiques et d'hypersensibilit s v res. La sitagliptine doit tre imm diatement arr t e en cas de pancr atite ou de r actions allergiques et d'hypersensibilit . La saxagliptine est administr e par voie orale raison de 2,5 5 mg par jour. Le m dicament atteint des concentrations maximales en 2 heures (4 heures pour son m tabolite actif). Il est peu li aux prot ines et subit un m tabolisme h patique par le CYP3A4/5. Le principal m tabolite est actif et l'excr tion se fait par les voies r nale et h patique. La demi-vie plasmatique terminale est de 2,5 heures pour la saxagliptine et de 3,1 heures pour son m tabolite actif. Un ajustement posologique est recommand pour les personnes atteintes d'insuffisance r nale et l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 tels que les antiviraux, les antifongiques et certains agents antibact riens. Il est approuv en monoth rapie et en association avec les biguanides, les sulfonylur es et les thiazolidinediones. Au cours des essais cliniques, la monoth rapie et l'association avec la saxagliptine ont entra n une r duction de l'HbA1c de 0,4 0,9 %. Les effets ind sirables comprennent un taux accru d'infections (voies respiratoires sup rieures et voies urinaires), de maux de t te et de r actions d'hypersensibilit (urticaire, d me facial). Il peut tre n cessaire d'abaisser la posologie d'un s cr tagogue d'insuline ou d'insuline administr simultan ment pour pr venir l'hypoglyc mie. La saxagliptine peut augmenter le risque d'insuffisance cardiaque. Dans une tude post-commercialisation portant sur 16 492 patients diab tiques de type 2, il y a eu 289 cas d'insuffisance cardiaque dans le groupe saxagliptine (3,5 %) et 228 cas dans le groupe placebo (2,8 %) un risque relatif de 1,27. Les patients pr sentant le risque d' chec le plus lev taient ceux qui avaient des ant c dents d'insuffisance cardiaque ou qui pr sentaient des niveaux lev s de N-terminal du peptide natriur tique c r bral prohormonal (NTpBNP) ou qui pr sentaient une insuffisance r nale. La linagliptine abaisse l'HbA1c de 0,4 0,6 % lorsqu'elle est ajout e la metformine, la sulfonylur e ou la pioglitazone. La posologie est de 5 mg par jour par voie orale et, comme elle est principalement excr t e par la bile, aucun ajustement posologique n'est n cessaire en cas d'insuffisance r nale. Les effets ind sirables comprennent la rhinopharyngite et |
Pharmacologie fondamentale et clinique | les r actions d'hypersensibilit (urticaire, angio- d me, exfoliation cutan e localis e, hyperr activit bronchique). Le risque de pancr atite peut tre augment . L'alogliptine abaisse l'HbA1c d'environ 0,5 0,6 % lorsqu'elle est ajout e la metformine, la sulfonylur e ou la pioglitazone. La dose maximale est de 10 mg/ jour. La dose de 12,5 mg est utilis e chez les patients dont la clairance de la cr atinine calcul e est de 30 60 ml/min ; la dose est de 6,25 mg pour une clairance <30 ml/min. Dans les essais cliniques, une pancr atite est survenue chez 11 des 5 902 patients sous alogliptine (0,2 %) et chez 5 des 5 183 patients recevant tous les comparateurs (<0,1 %). Des r actions d'hypersensibilit (anaphylaxie, angio- d me, syndrome de Stevens-Johnson) ont t rapport es. Des cas d'insuffisance h patique ont t rapport s, mais il n'est pas clair si l'alogliptine en tait la cause. Le m dicament doit cependant tre arr t en cas d'insuffisance h patique. La vildagliptine (non disponible aux tats-Unis) abaisse les taux d'HbA1c de 0,5 1% lorsqu'elle est ajout e au sch ma th rapeutique des patients atteints de diab te de type 2. La posologie est de 50 mg par voie orale une ou deux fois par jour. Les effets ind sirables comprennent les infections des voies respiratoires sup rieures, la rhinopharyngite, les tourdissements et les maux de t te. Dans de rares cas, il peut provoquer une h patite, et des tests de la fonction h patique doivent tre effectu s tous les trimestres au cours de la premi re ann e d'utilisation et p riodiquement par la suite. Dans les tudes animales, des doses lev es d'inhibiteurs de la DPP-4 et d'agonistes du GLP-1 provoquent l'expansion des glandes canalaires pancr atiques et la g n ration de l sions intra pith liales pancr atiques pr canc reuses (PanIN) qui peuvent voluer vers un ad nocarcinome pancr atique. La pertinence pour le traitement humain n'est pas claire et il n'y a actuellement aucune preuve que ces m dicaments causent le cancer du pancr as chez l'homme. Le glucose est filtr librement par les glom rules r naux et est r absorb dans les tubules proximaux par l'action des transporteurs sodium-glucose (SGLT). Le transporteur sodium-glucose 2 (SGLT2) repr sente 90 % de la r absorption du glucose, et son inhibition provoque une glycosurie et abaisse les taux de glucose chez les patients atteints de diab te de type 2. Les inhibiteurs du SGLT2 abaissent les taux de glucose en modifiant le seuil r nal et non par l'action de l'insuline. Les inhibiteurs du SGLT2 canagliflozine, dapagliflozine et empagliflozine, tous des m dicaments oraux, sont approuv s pour une utilisation clinique. La canagliflozine r duit le seuil de glycosurie d'un seuil de glyc mie d'environ 180 mg/dL 70 90 mg/dL. Il a t d montr qu'il r duit l'HbA1c de 0,6 1% lorsqu'il est utilis seul ou en association avec d'autres agents oraux ou de l'insuline. Il en r sulte galement une perte de poids modeste de 2 5 kg. La posologie habituelle est de 100 mg par jour. L'augmentation de la posologie 300 mg par jour chez les patients ayant une fonction r nale normale peut r duire l'HbA1c de 0,5 % suppl mentaire. La dapagliflozine r duit l'HbA1c de 0,5 0,8 % lorsqu'elle est utilis e seule ou en association avec d'autres agents oraux ou de l'insuline. Il en r sulte galement une perte de poids modeste d'environ 2 4 kg. La posologie habituelle est de 10 mg par jour, mais 5 mg par jour est recommand initialement chez les patients atteints d'insuffisance h patique. L'empagliflozine r duit l'HbA1c de 0,5 0,7 % lorsqu'elle est utilis e seule ou en association avec d'autres agents oraux ou de l'insuline. Il en r sulte galement une perte de poids modeste de 2 3 kg. La posologie habituelle est de 10 mg par jour, mais 25 mg/j peuvent tre utilis s. Dans une tude multinationale post-commercialisation portant sur 7020 patients de type 2 pr sentant une maladie cardiovasculaire connue, l'ajout d'empagliflozine a t associ un r sultat composite primaire inf rieur de d c s de causes cardiovasculaires, d'infarctus du myocarde non fatal ou d'accident vasculaire c r bral non fatal (hazard ratio, 0,86 ; p = 0,04). Les m canismes concernant cet avantage restent flous. La perte de poids, la baisse de la pression art rielle et la diur se peuvent avoir jou un r le car il y avait moins de d c s dus une insuffisance cardiaque dans le groupe trait alors que les taux d'infarctus du myocarde taient inchang s. Comme on pouvait s'y attendre, l'efficacit des inhibiteurs du SGLT2 est r duite dans l'insuffisance r nale chronique. La canagliflozine et l'empagliflozine sont contre-indiqu es chez les patients dont le DFG estim est inf rieur 45 mL/min par 1,73 m2. L'utilisation de la dapagliflozine n'est pas recommand e chez les patients dont le DFG estim est inf rieur 60 ml/min par 1,73 m2. Les principaux effets ind sirables sont l'augmentation de l'incidence des infections g nitales et des infections de |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s voies urinaires affectant environ 8 9 % des patients. La diur se osmotique peut galement provoquer une contraction du volume intravasculaire et une hypotension. La canagliflozine et l'empagliflozine ont provoqu une augmentation modeste des taux de cholest rol LDL (4-8 %). Dans les essais cliniques, les patients prenant de la dapagliflozine pr sentaient des taux plus lev s de cancer du sein (neuf cas contre aucun dans le bras comparateur) et de cancer de la vessie (neuf cas contre un dans le bras placebo). Ces taux de cancer ont d pass les taux attendus dans une population diab tique de r f rence appari e en fonction de l' ge. Il a t rapport que la canagliflozine provoquait une diminution de la densit min rale osseuse au niveau de la colonne lombaire et de la hanche. Dans une analyse group e de 8 essais cliniques (dur e moyenne de 68 semaines), une augmentation des fractures d'environ 30 % a t observ e chez les patients sous canagliflozine. Il est probable que l'effet sur les os soit un effet de classe et ne se limite pas la canagliflozine. Une augmentation modeste des fractures des membres sup rieurs a t observ e avec le traitement par canagliflozine. On ne sait pas si cela est d un effet sur la solidit des os ou li des chutes dues l'hypotension. L'analyse interm diaire de l'essai clinique de l' tude d' valuation cardiovasculaire de la canagliflozine a rapport un risque environ doubl d'amputations des jambes et des pieds dans le groupe d'essai assign la canagliflozine ; en 2017, la FDA a publi une communication sur la s curit des m dicaments concernant l'association. Des cas d'acidoc tose diab tique ont t rapport s avec l'utilisation hors indication d'inhibiteurs du SGLT2 chez des patients atteints de diab te de type 1. On apprend aux patients de type 1 donner moins d'insuline si leur taux de glucose n'est pas lev . tant donn que les patients de type 1 sous inhibiteur du SGLT2 peuvent avoir des taux de glucose normaux, ils peuvent soit retenir, soit r duire leurs doses d'insuline un degr tel qu'ils induisent une acidoc tose. Par cons quent, les inhibiteurs du SGLT2 ne doivent pas tre utilis s chez les patients atteints de diab te de type 1 et chez les patients tiquet s comme ayant un diab te de type 2 mais qui sont tr s d ficients en insuline et sujets la c tose. Le pramlintide est un analogue du polypeptide amylo de des lots (IAPP, amyline). L'IAPP est un peptide 37-amino-acide pr sent dans les granules s cr toires d'insuline et s cr t avec de l'insuline. Il pr sente une homologie d'environ 46 % avec le peptide li au g ne de la calcitonine (CGRP ; voir chapitre 17) et agit physiologiquement comme une r troaction n gative sur la s cr tion d'insuline. Aux doses pharmacologiques, l'IAPP r duit la s cr tion de glucagon, ralentit la vidange gastrique par un m canisme m diation vagale et diminue l'app tit de mani re centrale. Le Pramlintide est un analogue de l'IAPP avec des substitutions de la proline aux positions 25, 28 et 29. Ces modifications rendent le pramlintide soluble, non auto-agr gant et adapt un usage pharmacologique. Le pramlintide est approuv pour une utilisation dans le type trait l'insuline 1 et les patients de type 2 qui sont incapables d'atteindre leur glyc mie postprandiale cible. Il est rapidement absorb apr s l'administration sous-cutan e ; les niveaux atteignent leur maximum dans les 20 minutes et la dur e d'action ne d passe pas 150 minutes. Il est m tabolis et excr t par le rein, mais m me une faible clairance de la cr atinine, il n'y a pas de changement significatif de la biodisponibilit . Il n'a pas t valu chez les patients dialys s. Le pramlintide est inject imm diatement avant de manger ; les doses varient de 15 60 mcg par voie sous-cutan e pour les patients de type 1 et de 60 120 mcg pour les patients de type 2. Le traitement par cet agent doit tre initi la dose la plus faible et titr la hausse. En raison du risque d'hypoglyc mie, les doses concomitantes d'insuline action rapide ou courte dur e d'action pendant les repas doivent tre diminu es de 50 % ou plus. Le Pramlintide doit toujours tre inject seul l'aide d'une seringue s par e ; il ne peut pas tre m lang avec de l'insuline. Les principaux effets ind sirables du pramlintide sont l'hypoglyc mie et les sympt mes gastro-intestinaux, y compris les naus es, les vomissements et l'anorexie. tant donn que le m dicament ralentit la vidange gastrique, la r cup ration de l'hypoglyc mie peut tre probl matique en raison du retard dans l'absorption des glucides action rapide. Certains patients atteints de diab te de type 1 qui ont des probl mes d'hyperglyc mie postprandiale peuvent utiliser efficacement le pramlintide pour contr ler l'augmentation du glucose, en particulier dans le cadre d'un repas riche en glucides. Le m dicament n'est pas tr s utile chez les patients de type 2 qui peuvent plut t utiliser les agonistes des r cepteurs du GLP |
Pharmacologie fondamentale et clinique | -1. Le chlorhydrate de colesevelam, le s questrant des acides biliaires et hypocholest rol miant, est approuv comme traitement antihyperglyc mique pour les personnes atteintes de diab te de type 2 qui prennent d'autres m dicaments ou qui n'ont pas obtenu un contr le ad quat avec un r gime alimentaire et de l'exercice. Le m canisme d'action exact est inconnu mais pr sum impliquer une interruption de la circulation ent ro-h patique et une diminution de l'activation du r cepteur farn so de X (FXR). Le FXR est un r cepteur nucl aire ayant de multiples effets sur le cholest rol, le glucose et le m tabolisme des acides biliaires. Les acides biliaires sont des ligands naturels du FXR. De plus, le m dicament peut alt rer l'absorption du glucose. Dans les essais cliniques, il a abaiss la concentration d'HbA1c de 0,3 0,5 %. Les effets ind sirables comprennent les troubles gastro-intestinaux (constipation, indigestion, flatulences). Il peut galement exacerber l'hypertriglyc rid mie qui survient fr quemment chez les personnes atteintes de diab te de type 2. Dans les tudes randomis es contr l es contre placebo, la bromocriptine, l'agoniste dopaminergique, a r duit l'HbA1c de 0-0,2 % par rapport la valeur initiale et de 0,4-0,5 % par rapport au placebo. Le m canisme par lequel il abaisse les taux de glucose n'est pas connu. Les principaux effets ind sirables sont les naus es, la fatigue, les tourdissements, les vomissements et les maux de t te. Le colesevelam et la bromocriptine ont une efficacit tr s modeste pour abaisser les taux de glucose, et leur utilisation cette fin est discutable. Une alimentation quilibr e et nutritive reste un l ment fondamental du traitement du diab te. Il est recommand que les proportions de macronutriments (glucides, prot ines et lipides) soient individualis es en fonction des habitudes alimentaires, des pr f rences et des objectifs du patient. En g n ral, la plupart des patients diab tiques consomment environ 45 % de leurs calories sous forme de glucides ; 25 35 % de graisses ; et 10 35 % de prot ines. Limiter l'apport en glucides et remplacer certaines calories par des graisses monoinsatur es, telles que l'huile d'olive, l'huile de colza (canola) ou les huiles de noix et d'avocats, peut r duire les triglyc rides et augmenter le cholest rol HDL. Il a t d montr qu'un r gime alimentaire de style m diterran en (un r gime compl t par des noix, des amandes, des noisettes et de l'huile d'olive) am liore le contr le glyc mique et r duit les crit res d' valuation combin s des v nements cardiovasculaires et des accidents vasculaires c r braux. La restriction calorique et la perte de poids sont un objectif important pour le patient ob se atteint de diab te de type 2. L' ducation du patient et de sa famille est une composante essentielle des soins. Le patient doit tre inform du type de diab te dont il est atteint et de la justification du contr le des taux de glucose (voir Encadr : Avantages d'un contr le glyc mique serr dans le diab te). L'autosurveillance des taux de glucose doit tre soulign e, en particulier si le patient est sous insuline ou s cr tagogues oraux pouvant provoquer une hypoglyc mie. Le patient sous insulinoth rapie doit comprendre le profil d'action des insulines. Il ou elle devrait savoir comment d terminer si la base la dose d'insuline est correcte et comment ajuster la dose d'insuline action rapide pour la teneur en glucides des repas. Les ajustements de l'insuline pour l'exercice et les infections doivent tre discut s. Le patient et les membres de sa famille doivent galement tre inform s des signes et sympt mes de l'hypoglyc mie. Les crit res de l'American Diabetes Association pour un contr le acceptable comprennent un taux d'HbA1c inf rieur 7 % (53 mmol/mol) et des taux de glucose pr -repas de 90 130 mg/dL (5-7,2 mmol/L) et inf rieur 180 mg/dL (10 mmol/L) une heure et 150 mg/dL (8,3 mmol/L) deux heures apr s les repas. Bien que la cible d'HbA1c soit appropri e pour les personnes trait es avec des interventions sur le mode de vie et un traitement euglyc mique, elle peut devoir tre modifi e pour les personnes trait es avec de l'insuline ou des s cr tagogues d'insuline en raison de leur risque accru d'hypoglyc mie. Un contr le moins strict de la glyc mie est galement appropri pour les enfants ainsi que pour les patients ayant des ant c dents d'hypoglyc mie s v re, une esp rance de vie limit e et des maladies microvasculaires et macrovasculaires importantes. Pour le patient g fragile, une HbA1c sup rieure 8 % peut tre appropri e. Le traitement doit tre individualis en fonction du type de diab te et des besoins sp cifiques de chaque patient. A. Diab te de type 1 Pour la plupart des patients de type 1, au moins 3 ou 4 injections d'insuline par jour sont n cessaires pour un contr le s r et efficace des taux de glucose. Une combinaison d'analogues de l'insuline action rapide et d'analogues de l'insuline action prolong e perme |
Pharmacologie fondamentale et clinique | t un remplacement plus physiologique de l'insuline. G n ralement, pour un adulte atteint de diab te de type 1, le besoin quotidien total en insuline en unit s est gal au poids en livres divis par quatre, soit 0,55 fois le poids de la personne en kilogrammes. Environ 40 % de la dose quotidienne totale d'insuline couvre les besoins en insuline de base ou de base, et le reste couvre les besoins en repas et collations et les corrections de glyc mie lev e. Il s'agit d'un calcul approximatif et doit tre individualis . Des exemples de Une tude prospective randomis e long terme portant sur 1441 patients de type 1 dans 29 centres m dicaux a rapport en 1993 que la quasi-normalisation de la glyc mie entra nait un retard dans l'apparition et un ralentissement majeur de la progression des complications microvasculaires et neu-ropathiques du diab te pendant les p riodes de suivi allant jusqu' 10 ans (Diabetes Control and Complications Trial [DCCT] Research Group, 1993). Dans le groupe trait de mani re intensive, l'h moglobine glyqu e moyenne (HbA1c) de 7,2 % (normale <6 %) et la glyc mie moyenne de 155 mg/dL ont t atteintes, tandis que dans le groupe trait de mani re conventionnelle, l'HbA1c tait en moyenne de 8,9 % avec une glyc mie moyenne de 225 mg/dL. Au cours de la p riode d' tude, qui tait en moyenne de 7 ans, une r duction d'environ 60 % du risque de r tinopathie diab tique, de n phropathie et de neuropathie a t observ e dans le groupe t moin troit par rapport au groupe t moin standard. L' tude DCCT, en outre, a introduit le concept de m moire glyc mique, qui comprend les avantages long terme de toute p riode significative de contr le glyc mique. Au cours d'une p riode de suivi de 6 ans, les groupes trait s de mani re intensive et conventionnelle pr sentaient des niveaux similaires de contr le glyc mique, et les deux avaient une progression de l' paisseur carotidienne intimale-m diale. Cependant, la cohorte trait e de mani re intensive avait significativement moins de progression de l' paisseur intimale. L' tude prospective sur le diab te au Royaume-Uni (UKPDS) tait une tr s grande tude prospective randomis e r alis e pour tudier les effets du contr le glyc mique intensif avec plusieurs types de traitements et les effets du contr le de la pression art rielle chez les patients diab tiques de type 2. Au total, 3867 patients diab tiques de type 2 nouvellement diagnostiqu s ont t tudi s sur 10 ans. Une fraction significative de ceux-ci taient en surpoids et hypertendus. Les patients ont re u un traitement di t tique seul ou un traitement intensif par insuline, chlorpropamide, glyburide ou glipizide. La metformine tait une option pour les patients ayant une r ponse inad quate d'autres traitements. Un contr le strict de la pression art rielle a t ajout en tant que variable, avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angio-tensine, un -bloquant ou, dans certains cas, un bloqueur des canaux calciques disponible cet effet. Un contr le strict du diab te, avec une r duction de l'HbA1c de 9,1 % 7 %, s'est av r r duire le risque de complications microvasculaires dans l'ensemble par rapport celui obtenu avec un traitement conventionnel (principalement l'alimentation seule, qui a diminu l'HbA1c 7,9 %). Aucune complication cardiovasculaire n'a t not e pour un traitement particulier ; le traitement par la metformine seule a r duit le risque de maladie macro-vasculaire (infarctus du myocarde, accident vasculaire c r bral). L'analyse pid miologique de l' tude a sugg r que chaque diminution de 1 % de l'HbA1c permettait une r duction du risque estim e 37 % pour les complications microvasculaires, 21 % pour tout crit re d' valuation li au diab te et les d c s li s au diab te, et Infarctus du myocarde Un contr le strict de l'hypertension a galement eu un effet tonnamment significatif sur la maladie microvasculaire (ainsi que des s quelles plus conventionnelles li es l'hypertension) chez ces patients diab tiques. L'analyse pid miologique des r sultats a sugg r que chaque diminution de 10 mmHg de la pression systolique entra nait une r duction du risque estim de 13 % pour les complications microvasculaires diab tiques, de 12 % pour toute complication li e au diab te, de 15 % pour le d c s li au diab te et de 11 % pour l'infarctus du myocarde. La surveillance post- tude a montr que 5 ans apr s la fermeture de l'UKPDS, les avantages d'une prise en charge intensive sur les crit res d' valuation du diab te ont t maintenus et la r duction du risque d'infarctus du myocarde est devenue significative. Les b n fices du traitement la metformine ont t maintenus. Ces tudes montrent qu'un contr le glyc mique serr est b n fique la fois pour les patients de type 1 et de type 2. TABLEAU 41 8 Exemples de sch mas d'insuline intensive utilisant des analogues d'insuline action rapide (insuline lispro, asparte ou glulisine) et NPH, ou insuline d t mir, glargine ou d gludec |
Pharmacologie fondamentale et clinique | chez un homme de 70 kg atteint de diab te de type 1.1-3 1Suppose que le patient consomme environ 75 g de glucides au petit d jeuner, 60 g au d jeuner et 90 g au d ner. 2La dose d'analogues de l'insuline action rapide peut tre augment e de 1 ou 2 U si des glucides suppl mentaires (15 30 g) sont ing r s ou si la glyc mie pr -repas est >170 mg/dL. Les analogues de l'insuline action rapide peuvent tre m lang s dans la m me seringue avec de l'insuline NPH. 3L' insuline glargine ou l'insuline d t mir doivent tre administr es s par ment. la r duction des besoins en insuline comprend les personnes nouvellement diagnostiqu es et celles dont la production d'insuline endog ne est en cours, le diab te de longue date avec une sensibilit l'insuline, une insuffisance r nale importante ou d'autres d ficiences endocriniennes. L'augmentation des besoins en insuline se produit g n ralement avec l'ob sit , l'adolescence et au cours des derniers trimestres de la grossesse. Le tableau 41 8 illustre les sch mas th rapeutiques des analogues de l'insuline action rapide et des analogues basaux qui pourraient convenir une personne de 70 kg atteinte de diab te de type 1. Si le patient est sous pompe insuline, il peut avoir besoin d'un d bit de perfusion basal d'environ 0,6 unit par heure pendant les 24 heures, l'exception de 4 h 8 h, lorsque 0,7 unit par heure pourrait tre appropri (ph nom ne de l'aube). Les rapports pourraient tre d'une unit pour 12 grammes de glucides plus une unit pour 50 mg/dL (2,8 mmol/L) de glyc mie au-dessus d'une valeur cible de 120 mg/dL (6,7 mmol/L). B. Diab te de type 2 La normalisation des taux de glucose peut se produire avec une perte de poids et une am lioration de la sensibilit l'insuline chez le patient ob se atteint de diab te de type 2. Une combinaison de restriction calorique et d'exercice accru est n cessaire pour qu'un programme de perte de poids soit couronn de succ s. Comprendre les cons quences long terme d'un diab te mal contr l peut motiver certains patients perdre du poids. Pour les patients s lectionn s, des options m dicales ou chirurgicales doivent tre envisag es. L'orlistat, la phentermine/ topiramate, la lorcas rine, la naltrexone plus le bupropion lib ration prolong e et le liraglutide forte dose sont des m dicaments de perte de poids approuv s pour une utilisation en combinaison avec un r gime alimentaire et de l'exercice. La chirurgie bariatrique (Roux-en-Y, anneau gastrique, manchon gastrique, d rivation biliopancr atique/changement duod nal) entra ne g n ralement une perte de poids importante et peut entra ner une r mission du diab te. Les patients non ob ses atteints de diab te de type 2 pr sentent fr quemment une adiposit visc rale accrue, ce que l'on appelle un patient de poids normal m taboliquement ob se. L'accent est moins mis sur la perte de poids chez ces patients, mais l'exercice est important. Plusieurs m dicaments peuvent tre n cessaires pour obtenir un contr le glyc mique (Figure 41 6) chez les patients atteints de diab te de type 2. Sauf contre-indication, le traitement m dical doit tre initi par des interventions intensives sur le mode de vie (r gime alimentaire et exercice), une ducation l'autogestion du diab te et de la metformine. En cas d' chec clinique avec la metformine en monoth rapie, un deuxi me agent est ajout . Les options comprennent les sulfonylur es, le r paglinide ou le nat glinide, la pioglitazone, les agonistes des r cepteurs du GLP-1, les inhibiteurs de la DPP-4, les inhibiteurs du SGLT2 et l'insuline. Dans le choix du deuxi me agent, il convient de tenir compte de l'efficacit de l'agent, du risque d'hypoglyc mie, de l'effet sur le poids, des effets ind sirables et du co t. Chez les patients qui connaissent * tape prise si n cessaire pour atteindre cible d'HbA1c individualis e apr s ~ 3 mois. FIGURE 41 6 Algorithme sugg r pour le traitement du diab te de type 2. Les sept principales classes d'agents sont la metformine, les sulfonylur es (y compris le nat glinide, le r paglinide), la pioglitazone, les agonistes des r cepteurs du GLP-1, les inhibiteurs de la DPP-4, les inhibiteurs du SGLT2, les insulines (les inhibiteurs de l' -glucosidase, le colesevelam, le pramlintide et la bromocriptine ne sont pas inclus en raison de leur efficacit limit e et de leurs effets ind sirables importants). (Data from the consensus panel of the American Diabetes Association/ European Association for the Study of Diabetes, as described in Inzucchi SE et al : Diabetes Care 2012 ;35:1364.) hyperglyc mie apr s un repas riche en glucides (comme le d ner), un s cr tagogue courte dur e d'action avant ce repas peut suffire contr ler les niveaux de glucose. Les patients pr sentant une r sistance s v re l'insuline peuvent tre candidats la pioglitazone. Les patients qui sont tr s pr occup s par la prise de poids peuvent b n ficier d'un essai d'un agoniste des r cepteurs du GLP-1, d'un inhibiteur de la DPP-4 ou |
Pharmacologie fondamentale et clinique | d'un inhibiteur du SGLT2, bien que la perte de poids moyenne avec ces m dicaments ne soit pas importante. Si deux agents sont inad quats, un troisi me agent est ajout , bien que les donn es concernant l'efficacit d'un tel traitement combin soient limit es. Lorsque l'association d'agents oraux et d'agonistes injectables des r cepteurs du GLP-1 ne parvient pas contr ler ad quatement les taux de glucose, un traitement par insuline doit tre instaur . Divers sch mas d'insuline peuvent tre efficaces. Le simple ajout d'insuline de nuit action interm diaire ou action prolong e au r gime oral peut am liorer les taux de glucose jeun et permettre un contr le ad quat pendant la journ e. Si les niveaux de glucose pendant la journ e sont probl matiques, des insulines pr m lang es avant le petit-d jeuner et le d ner peuvent aider. Si un tel sch ma ne permet pas un contr le ad quat ou entra ne des taux d'hypoglyc mie inacceptables, un sch ma d'insuline bolus basale plus intensif (insuline basale action prolong e) associ un analogue action rapide avant les repas peut tre instaur . Il a t d montr que la metformine est efficace lorsqu'elle est associ e l'insulinoth rapie et doit tre poursuivie. La pioglitazone peut tre utilis e avec l'insuline, mais cette combinaison est associ e une prise de poids plus importante et un d me p riph rique et maculaire. La poursuite des sulfonylur es, des agonistes des r cepteurs du GLP-1, des inhibiteurs de la DPP-4 et des inhibiteurs du SGLT2 peut tre b n fique chez certains patients. Le co t, la complexit et le risque d' v nements ind sirables doivent tre pris en compte lors de la d cision des m dicaments poursuivre une fois que le patient commence l'insulinoth rapie. Complications du diab te A. Hypoglyc mie Les r actions hypoglyc miques sont la complication la plus fr quente de l'insulinoth rapie. Elle peut galement survenir chez tout patient prenant des agents oraux qui stimulent la s cr tion d'insuline (par exemple, les sulfonylur es, le m glitinide, les analogues de la d-ph nylalanine), en particulier si le patient est g , souffre d'une maladie r nale ou h patique, ou prend certains autres m dicaments qui modifient le m tabolisme des sulfonylur es (par exemple, la ph nylbutazone, les sulfonamides, la warfarine). Elle se produit plus fr quemment avec l'utilisation de sulfonylur es longue dur e d'action. Le d veloppement rapide de l'hypoglyc mie chez les personnes ayant une conscience hypoglyc mique intacte provoque des signes d'hyperactivit autonome - la fois sympathique (tachycardie, palpitations, transpiration, tremblements) et parasympathique (naus es, faim)- et peut voluer vers des convulsions et un coma si elle n'est pas trait e. Chez les personnes expos es des pisodes hypoglyc miques fr quents pendant un contr le glyc mique serr , les signes avant-coureurs autonomes d'hypoglyc mie sont moins fr quents, voire absents. Cette condition acquise dangereuse est appel e inconscience hypoglyc mique. Lorsque les patients ne pr sentent pas les signes avant-coureurs d'une glyc mie basse, ils peuvent ne pas prendre de mesures correctives temps. Chez les patients pr sentant une hypoglyc mie persistante non trait e, les manifestations de l'exc s d'insuline peuvent se d velopper - confusion, faiblesse, comportement bizarre, coma, convulsions - quel point ils peuvent ne pas tre en mesure de se procurer ou d'avaler en toute s curit des aliments contenant du glucose. La conscience hypoglyc mique peut tre restaur e en pr venant les pisodes hypoglyc miques fr quents. Un bracelet d'identification, un collier ou une carte dans le portefeuille ou le sac main, ainsi qu'une forme de glucose rapidement absorb , doivent tre port s par chaque personne dia betic qui re oit un traitement m dicamenteux hypoglyc mique. Toutes les manifestations de l'hypoglyc mie sont soulag es par l'administration de glu cose. Pour acc l rer l'absorption, du sucre simple ou du glucose doit tre administr , de pr f rence sous forme liquide. Pour traiter une hypoglyc mie l g re chez un patient conscient et capable d'avaler, des comprim s de dextrose, du gel de glucose ou toute boisson ou nourriture contenant du sucre peuvent tre administr s. Si une hypoglyc mie plus s v re a provoqu une perte de conscience ou une stupeur, le traitement de choix est 1 mg de glucagon inject par voie sous-cutan e ou intramusculaire. Cela peut restaurer la conscience dans les 15 minutes pour permettre l'ingestion de sucre. Les services m dicaux d'urgence doivent tre appel s en cas de perte de conscience. Le personnel d'urgence peut r tablir la conscience en donnant 20 50 ml de solution de glucose 50 % par bolus intraveineux sur une p riode de 2 3 minutes. B. Coma diab tique Acidoc tose diab tique - L'acidoc tose diab tique (ACD) est une urgence m dicale potentiellement mortelle caus e par un remplacement insuffisant ou absent de l'insuline, qui survient chez les personnes attei |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ntes de diab te de type 1 et rarement chez celles atteintes de diab te de type 2. Elle survient g n ralement chez les patients de type 1 nouvellement diagnostiqu s ou chez ceux qui ont subi une interruption du remplacement de l'insuline, et rarement chez les personnes atteintes de diab te de type 2 qui souffrent simultan ment de conditions inhabituellement stressantes telles que la septic mie ou la pancr atite ou qui suivent un traitement st ro dien forte dose. L'ACD survient plus fr quemment chez les patients sous pompes insuline. Une mauvaise observance - que ce soit pour des raisons psychologiques ou en raison d'une ducation inad quate - est l'une des causes les plus courantes d'ACD, en particulier lorsque les pisodes sont r currents. Les signes et sympt mes comprennent des naus es, des vomissements, des douleurs abdominales, une respiration lente profonde (Kussmaul), un changement de l' tat mental (y compris le coma), une l vation des c tones sanguines et urinaires et du glucose, un pH sanguin art riel inf rieur 7,3 et un faible taux de bicarbonate (15 mmol/L). Le traitement fondamental de l'ACD comprend une hydratation intraveineuse agressive, une insulinoth rapie et le maintien du potassium et d'autres niveaux d' lectrolytes. La fluidoth rapie et l'insulinoth rapie sont bas es sur les besoins individuels du patient et n cessitent une r valuation et une modification fr quentes. Une attention particuli re doit tre accord e l'hydratation et l' tat r nal, aux taux de sodium et de potassium, ainsi qu'au taux de correction de la glyc mie et de l'osmolalit plasmatiques. La fluidoth rapie commence g n ralement par une solution saline normale. L'insuline humaine r guli re doit tre utilis e pour le traitement intraveineux avec une posologie initiale habituelle d'environ 0,1 U/kg/h. 2. Syndrome hyperglyc mique hyperosmolaire - Le syndrome hyperglyc mique hyperosmolaire (SHH) est diagnostiqu chez les personnes atteintes de diab te de type 2 et se caract rise par une hyperglyc mie et une d shydratation profondes. Il est associ une hydratation orale insuffisante, en particulier chez les patients g s ; d'autres maladies ; l'utilisation de m dicaments qui augmentent la glyc mie ou provoquent une d shydratation, tels que la ph nyto ne, les st ro des, les diur tiques et les inhibiteurs calciques ; et la dialyse p riton ale et l'h modialyse. Les caract ristiques diagnostiques sont une baisse de l' tat mental et m me des convulsions, une glyc mie >600 mg/dL et une osmolalit s rique calcul e >320 mmol/L. Les personnes atteintes de SHH ne sont pas acidotiques moins que l'ACD ne soit galement pr sente. Le traitement du HHS est centr sur la r hydratation agressive et la restauration de l'hom ostasie du glucose et des lectrolytes ; le taux de correction de ces variables doit tre troitement surveill . Une insulinoth rapie faible dose peut tre n cessaire. Complications du diab te Les manifestations cliniques tardives du diab te sucr comprennent un certain nombre de changements pathologiques qui impliquent des petits et grands vaisseaux sanguins, des nerfs cr niens et p riph riques, la peau et le cristallin de l' il. Ces l sions entra nent une hypertension, une insuffisance r nale chronique terminale, une c cit , une neuropathie autonome et p riph rique, des amputations des membres inf rieurs, un infarctus du myocarde et des accidents vasculaires c r braux. Ces manifestations tardives sont en corr lation avec la dur e de l' tat diab tique post rieure l'apparition de la pubert et du contr le glyc mique. Dans le diab te de type 1, l'insuffisance r nale chronique terminale se d veloppe chez jusqu' 40 % des patients, contre moins de 20 % des patients atteints de diab te de type 2. La r tinopathie prolif rative se d veloppe finalement dans les deux types de diab te, mais a une pr valence l g rement plus lev e chez les patients de type 1 (25 % apr s 15 ans). Chez les patients atteints de diab te de type 1, les complications de l'insuffisance r nale chronique terminale sont une cause majeure de d c s, alors que les patients atteints de diab te de type 2 sont plus susceptibles d'avoir des probl mes macrovasculaires maladies entra nant un infarctus du myocarde et un accident vasculaire c r bral comme principales causes de d c s. L'utilisation de la cigarette augmente consid rablement le risque de complications microvasculaires et macrovasculaires chez les patients diab tiques. Glipizide Glyburide Glim piride Gliclazide1 S cr tagogues d'insuline : fermer les canaux K+ dans les b tacellules augmentation de la lib ration d'insuline R duire la glyc mie circulante chez les patients atteints de diab te de type 2 cellules b ta fonctionnelles Actif par voie orale dur e10-24h Toxicit : hypoglyc mie, prise de poids Tolazamide, tolbutamide, chlorpropamide, ac tohexamide : sulfonylur es plus anciennes, moins puissantes, plus toxiques ; rarement utilis es Chlorhydrate de colesevelamLieur d'a |
Pharmacologie fondamentale et clinique | cide biliaire : abaisse le glucose par des m canismes inconnus R duit les taux de glucose Diab te de type 2 Oral 24 hdurationofaction Toxicit : constipation, indigestion, flatulence 1Non disponible aux tats-Unis. D NOMINATION G N RIQUE DISPONIBLE EN tant que SULFONYLUR ES Ac tohexamide G n rique, Dymelor Chlorpropamide G n rique, Diabinese Gliclazide G n rique, Diamicron Glimepiride G n rique, Amaryl Glipizide G n rique, Glucotrol, Glucotrol XL Glyburide G n rique, Dia eta, Micronase, Glynase PresTab Tolazamide G n rique, Tolinase Tolbutamide G n rique, Orinase MEGLITINIDES R paglinide G n rique, Prandin Mitiglinide D RIV de la DPHENYLALANINE Nateglinide G n rique, Starlix BIGUANIDE Metformine G n rique, Glucophage, Glucophage XR metformine en ASSOCIATION Glipizide plus metformine G n rique, Metaglip Glyburide plus metformine G n rique, Glucovance Pioglitazone plus metformine ACTOplus Met Repaglinide metformine Prandi-Met Rosiglitazone plus metin Avamet Saxagliformine plus metformine Komblyzeagliformine Sitin plus metformine Janaglium Linet plus metformine Jentueto plus Aloglioformine plus metformine Kazptaplo ne plus Metformine D riformezin Invoformine XGliformine Plus Thiazidone Syndiazidone NOM G N RIQUE, INHIBITEURS de l'ACIDE THIAZIDIQUE COMBINAISON Pioglitazone plus glim piride Duetact Alogliptine plus pioglitazone Oseni Rosiglitazone plus glim piride Avandaryl Miglitol Glyset Voglibose AGONISTES DES R CEPTEURS DU POLYPEPTIDE-1 de TYPE GLUCAGON Ex natide Byetta Liraglutide Victoza Albiglutide Tanzeum, Eperzan Dulaglutide Trulicity DIPEPTIDYL PEPTIDASE-4 INHIBITEURS Linagliptine Tradjenta Saxagliptine Onglyza Sitagliptine Januvia Alogliptine Nesina Vildagliptine SODIUM GLUCOSE CO-TRANSPORTER 2 INHIBITEURS Canagliflozine Invokana Dapagliflozine Farxiga Empagliflozine Jardiance SODIUM GLUCOSE CO-TRANSPORTER INHIBITEURS COMBINAISON Empagliflozine plus linagliptine Glyxambi ISMISCELLANEOUS DRULEGST POLYPEPTIDE ANALOGUE AMYLO DE Pramtide Symlin Sequile ACIDE bestrantsevelam chlorhydrate de chlorhydrate de chlorhydrate de chlorhydrate de dopolamine AGONISTE Bromocine Genericide Generic, Cycletelagon GLUCAGON Generic 5 *Voir tableau 41 5 pour les pr parations d'insuline. D'autres combinaisons sont disponibles. Non disponible aux tats-Unis Action to Control Cardiovascular Risks in Diabetes Study Group : Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008 ;358:2545. Adler AI et al : Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36) : Prospective observational study. Br Med J 2000 ;321:412. ADVANCE Collaborative Group : Contr le intensif de la glyc mie et r sultats vasculaires chez les patients atteints de diab te de type 2. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-2572. Ahmadian M et al : PPAR signaling and metabolism : The good, the bad and the future. Nat Med 2013 ;19:557. American Diabetes Association : Diagnostic et classification du diab te sucr . Diabetes Care 2013 ;36(Suppl 1) :S67. Andrianesis V, Doupis J : The role of kidney in glucose homeostasis SGLT2 inhibitors, a new approach in diabetes treatment. Expert Rev Clin Pharmacol 2013 ;6:519. 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Pharmacologie fondamentale et clinique | lysis. Diabetologia 2015 ;58:493. Miyazaki Y, DeFronzo RA : La rosiglitazone et la pioglitazone am liorent de mani re similaire la sensibilit l'insuline et la s cr tion, la tol rance au glucose et les adipocytokines chez les patients diab tiques de type 2. Diabetes Obes Metab 2008 ;10:1204. Nauck M : Th rapies base d'incr tines : mise en vidence des caract ristiques communes et des diff rences dans les modes d'action des agonistes des r cepteurs du peptide-1 de type glucagon et des inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4. Diabetes Obes Metab 2016 ;18:203. Nwose OM, Jones MR : M canisme atypique de modulation du glucose par le colesevelam chez les patients atteints de diab te de type 2. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes 2013 ;6:75. Ratner RE et al : Le remplacement de l'amyline par le pramlintide en compl ment de l'insulinoth rapie am liore la glyc mie long terme et le contr le du poids dans le diab te sucr de type 1 : un essai contr l randomis d'un an. Diabetic Med 2004 ; 21:1204. Reitman ML et al : Pharmacogenetics of metformin response : A step in the path towards personal medicine. J Clin Invest 2007 ;117:1226. Rizzo M et al : Non-glycemic effects of pioglitazone and incretin-based therapies. Expert Opin Ther Targets 2013 ;17:739. Rosenstock J, Ferrannini E : Euglycemic diabetic ketoacidosis : A predictable, detectable, and preventable safety concern with SGLT2 inhibitors. Diabetes Care 2015 ;38:1638. Standl E, Schnell O : Alpha-glucosidase inhibitors 2012 cardiovascular considerations and trial evaluation. Diab Vasc Dis Res 2012 ;9:163. Switzer SM et al : Intensive insulin therapy in patients with type 1 diabetes mellitus. Endocrinol Metab Clin North Am 2012 ;41:89. Tuccori M et al : Utilisation de la pioglitazone et risque de cancer de la vessie : tude de cohorte bas e sur la population. BMJ 2016 ;352 :i1541. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group : Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus : Progressive requirement for multiple therapies : UKPDS 49. JAMA 1999 ;281:2005. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group : Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes : UKPDS 38. BMJ 1998 ;317:703. Ce patient pr sentait une r sistance significative l'insuline, prenant environ 125 unit s d'insuline par jour (environ 1 unit par kilogramme). Il avait re u des instructions limit es sur la fa on de g rer son diab te. Il pr sentait une neuropathie p riph rique, une prot inurie, un faible taux de cholest rol HDL et une hypertension. Le patient a subi une intervention multifactorielle ciblant son poids, sa glyc mie et sa tension art rielle. Il lui a conseill d'arr ter de fumer. Il a suivi des cours structur s sur le diab te et a re u un enseignement indi-vidualis d'un ducateur en diab te et d'un di t ticien. Le traitement la metformine a t relanc et ses doses d'insuline ont t r duites. Le patient a ensuite re u l'agoniste du r cepteur GLP1, l'ex natide. Le patient a perdu environ 8 kg de poids au cours des 3 ann es suivantes et a pu arr ter son insuline. Il avait un excellent contr le avec une HbA1c de 6,5 % sur une combinaison de metformine, d'ex natide et de glim piride. Son traitement antihypertenseur a t optimis et son excr tion urinaire d'albumine a diminu 1569 mg/g de cr atinine. Ce cas illustre l'importance de la perte de poids dans le contr le des taux de glucose chez le patient ob se atteint de diab te de type 2. Cela montre galement que le simple fait d'augmenter la dose d'insuline n'est pas toujours efficace. La combinaison de la metformine avec d'autres agents oraux et injectables non insuliniques peut tre une meilleure option. Daniel D. Bikle, MD, PhD Un homme de 65 ans vous est r f r par son m decin de soins primaires (PCP) pour l' valuation et la prise en charge de l'ost oporose possible. Il a vu son PCP pour l' valuation de la lombalgie. Les radiographies de la colonne vert brale ont montr des changements d g n ratifs dans la colonne lombaire ainsi que plusieurs d formations cun iformes dans la colonne thoracique. Le patient est un fumeur de longue date (jusqu' deux paquets par jour) et a deux quatre verres de vin avec le d ner, plus le week-end. Il a une bronchite chronique, probablement due au tabagisme, et a t trait de nombreuses reprises avec de la prednisone orale pour des exacerbations de bronchite. Il est actuellement sous 10 mg/j de prednisone. L'examen montre une cyphose du rachis thoracique, avec une certaine sensibilit aux percussions du poing sur le rachis thoracique. La mesure de l'absorptiom trie rayons X double nergie (DEXA) de la colonne lombaire est dans les limites normales , mais le radiologue a not que la lecture peut tre trompeuse en raison de changements d g n ratifs. La mesure de la hanche montre un score T (nombre d' carts types par lesquels la densit os |
Pharmacologie fondamentale et clinique | seuse mesur e du patient diff re de celle d'un jeune adulte normal) dans le col du f mur de -2,2. Quel autre bilan devrait tre envisag et quel traitement devrait tre initi ? Le calcium et le phosphate, les principaux constituants min raux de l'os, sont galement deux des min raux les plus importants pour la fonction cellulaire g n rale. En cons quence, le corps a d velopp des m canismes complexes pour maintenir soigneusement l'hom ostasie du calcium et du phosphate (Figure 42 1). Environ 98 % des 1 2 kg de calcium et 85 % des 1 kg de phosphore chez l'adulte humain se trouvent dans l'os, principal r servoir de ces min raux. Ce r servoir est dynamique, avec un remodelage constant de l'os et un change facile de min ral osseux avec celui du liquide extracellulaire. L'os sert galement de principal support structurel pour le corps et fournit l'espace pour l'h matopo se. Cette relation est plus que fortuite, car des l ments de la moelle osseuse affectent les processus squelettiques tout comme les l ments squelettiques affectent les processus h matopo tiques. Au cours du vieillissement et dans les maladies nutritionnelles telles que l'anorexie mentale et l'ob sit , la graisse s'accumule dans la moelle, sugg rant une interaction dynamique entre la graisse de la moelle et les os. De plus, l'os a t impliqu en tant que tissu endocrinien avec lib ration d'ost ocalcine, qui sous sa forme non carboxyl e stimule la s cr tion d'insuline et la fonction testiculaire. Les anomalies de l'hom ostasie min rale osseuse peuvent entra ner une grande vari t de dysfonctionnements cellulaires (par exemple, t tanie, coma, faiblesse musculaire), des perturbations du soutien structurel du corps (par exemple, ost oporose avec fractures) et une perte de la capacit h matopo tique (par exemple, ost op trose infantile). Le calcium et le phosphate p n trent dans le corps par l'intestin. L'alimentation am ricaine moyenne fournit 600 1000 mg de calcium par jour, dont environ 100 250 mg sont absorb s. Cette quantit repr sente l'absorption nette, car l'absorption (principalement dans le duod num et le j junum sup rieur) et la s cr tion (principalement dans l'il on) se produisent. La quantit de phosphore dans l'alimentation am ricaine est peu pr s la m me que celle du calcium. Cependant, l'efficacit d'absorption (principalement dans le j junum) est sup rieure, allant de 70 % 90 %, en fonction de l'apport. l' tat d' quilibre, l'excr tion r nale du calcium et du phosphate quilibre l'absorption intestinale. En g n ral, plus de 98 % du calcium filtr et 85 % du Ca, P D(+), PTH (+) D(+), PTH (+) CT( ) S rum Ca, P Gut Ca, P D( )D( ) PTH(+)PTH( ) CT(+) CT(+) FGF23(+) FIGURE 42 1 M canismes contribuant l'hom ostasie min rale osseuse. Calcium (Ca) et phosphore s riques Les concentrations de (P) sont contr l es principalement par trois hormones, la 1,25-dihydroxyvitamine D (D), le facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23) et l'hormone parathyro dienne (PTH), par leur action sur l'absorption intestinale et osseuse et sur l'excr tion r nale. La PTH et la 1,25(OH)2D augmentent l'apport de calcium et de phosphore de l'os dans le s rum et stimulent la formation osseuse. 1,25(OH)2D augmente galement l'absorption du calcium et du phosphate par l'intestin. Dans le rein, la 1,25(OH)2D diminue l'excr tion de calcium et de phosphore, tandis que la PTH r duit le calcium mais augmente l'excr tion de phosphore. Le FGF23 stimule l'excr tion r nale du phosphate. La calcitonine (CT) est un r gulateur moins critique de l'hom ostasie calcique, mais en concentrations pharmacologiques, elle peut r duire le calcium et le phosphore s riques en inhibant la r sorption osseuse et en stimulant leur excr tion r nale. La r troaction peut modifier les effets montr s ; par exemple, 1,25(OH)2D augmente indirectement l'excr tion urinaire de calcium en augmentant l'absorption de calcium par l'intestin et l'inhibition de la s cr tion de PTH et peut augmenter l'excr tion urinaire de phosphate en raison de l'augmentation de l'absorption de phosphate par l'intestin et de la stimulation de la production de FGF23. les phosphates filtr s sont r absorb s par le rein. Le mouvement du calcium et du phosphate travers l' pith lium intestinal et r nal est troitement r gul . Un dysfonctionnement de l'intestin (par exemple, une carie non tropicale) ou du rein (par exemple, une insuffisance r nale chronique) peut perturber l'hom ostasie min rale osseuse. Trois hormones servent de r gulateurs principaux de l'hom ostasie du calcium et du phosphate : l'hormone parathyro dienne (PTH), le facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23) et la vitamine D via son m tabolite actif, la 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25[OH]2D) (Figure 42 2). Le r le de la calcitonine (CT) est moins critique l' ge adulte mais peut jouer un r le plus important pendant la grossesse et l'allaitement. Le terme vitamine D, lorsqu'il est utilis sans indice, fait r f rence la fois la vita |
Pharmacologie fondamentale et clinique | mine D2 (ergocalcif rol) et la vitamine D3 (chol calcif rol). Cela s'applique galement aux m tabolites des vitamines D2 et D3. La vitamine D2 et ses m tabolites ne diff rent de la vitamine D3 et de ses m tabolites que dans la cha ne lat rale o ils contiennent une double liaison entre le C-22-23 et un groupe m thyle en C-24 (Figure 42 3). La vitamine D est consid r e comme une prohormone car elle doit tre m tabolis e davantage pour acqu rir une activit biologique (Figure 42 3). La vitamine D3 est produite dans la peau sous un rayonnement ultraviolet B (UVB) (par exemple, la lumi re du soleil) partir de son pr curseur, le 7-d shydrocholest rol. Le produit initial, la pr -vitamine D3, subit une isom risation sensible la temp rature en vitamine D3. Le pr curseur de la vitamine D2 est l'ergost rol, pr sent dans les plantes et les champignons (champignons). Il subit une transformation similaire la vitamine D2 avec le rayonnement UVB. La vitamine D2 provient donc uniquement de l'alimentation, tandis que la vitamine D3 provient de la peau ou de l'alimentation, ou des deux. Le m tabolisme ult rieur de ces deux formes de vitamine D est essentiellement le m me et suit l'illustration du m tabolisme de la vitamine D3 de la figure 42 3. La premi re tape est la 25-hydroxylation de la vitamine D en 25-hydroxyvitamine D (25[OH]D). Un certain nombre d'enzymes dans le foie et d'autres tissus remplissent cette fonction, dont le CYP2R1 est le plus important. La 25(OH)D est ensuite m tabolis e en l'hormone active 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25[OH]2D) dans le rein et ailleurs. La PTH stimule la production de 1,25(OH)2D dans le rein, tandis que le FGF23 est inhibiteur. Des taux lev s de phosphate sanguin et de calcium inhibent galement la production de 1,25(OH)2D en partie par leurs effets sur le FGF23 (un taux lev de phosphate stimule la production de FGF23) et le PTH (un taux lev de calcium inhibe la production de PTH). 1,25(OH)2D r gule ses propres niveaux en stimulant l'enzyme 24-hydroxyase (CYP24A1), qui commence le catabolisme de 1,25(OH)2D, supprimant la production de PTH et stimulant la production de FGF23, qui se combinent pour r duire les niveaux de 1,25(OH)2D. D'autres tissus produisent galement 1,25(OH)2D ; le contr le de cette production diff re de celui du rein, comme nous le verrons plus loin. L'interaction complexe entre PTH, FGF23 et 1,25(OH)2D est discut e en d tail plus loin. Pour r sumer : 1,25(OH)2D supprime la production de PTH, tout comme le calcium, mais stimule la production de FGF23. Le phosphate stimule la fois la s cr tion de PTH et de FGF23. son tour, la PTH stimule la production de 1,25(OH)2D, tandis que le FGF23 est inhibiteur. 1,25(OH)2D stimule l'absorption intestinale du calcium et du phosphate. 1,25(OH)2D et PTH favorisent la fois la formation osseuse et la r sorption en partie en stimulant la prolif ration et la diff renciation des ost oblastes et des ost oclastes. La PTH et la 1,25(OH)2D am liorent la r tention r nale du calcium, mais la PTH favorise l'excr tion r nale du phosphate, tout comme le FGF23, tandis que la 1,25(OH)2D favorise la r absorption r nale du phosphate. D'autres hormones - la calcitonine, la prolactine, l'hormone de croissance, l'insuline, les facteurs de croissance analogues l'insuline, l'hormone thyro dienne, les glucocortico des et les st ro des sexuels - influencent l'hom ostasie du calcium et du phosphate dans certaines circonstances physiologiques et peuvent tre consid r es comme des r gulateurs secondaires. Une carence ou un exc s de ces r gulateurs secondaires dans une plage physiologique ne produit pas la perturbation de l'hom ostasie du calcium et du phosphate observ e dans les situations de carence ou d'exc s de PTH, de FGF23 et de vitamine D. Cependant, certains de ces r gulateurs secondaires - en particulier la calcitonine, les glucocortico des et les strog nes - sont utiles sur le plan th rapeutique et discut s dans les sections suivantes. En plus de ces r gulateurs hormonaux, le calcium et le phosphate eux-m mes, d'autres ions tels que le sodium et le fluorure, et une vari t de m dicaments (bisphosphonates, anticonvulsivants et diur tiques) modifient galement l'hom ostasie du calcium et du phosphate. A 1,25(OH)2D dans le sang 1,25(OH) D PTH + FGF23Thyro de 1,25(OH)2D 1,25(OH)2D FIGURE 42 2 Les interactions hormonales contr lant l'hom ostasie min rale osseuse. Dans le corps (A), la 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25[OH]2D) est produite par le rein sous le contr le de l'hormone parathyro dienne (PTH), qui stimule sa production, et du facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23), qui inhibe sa production. 1,25(OH)2D inhibe son tour la production de PTH par les glandes parathyro des et stimule Lib ration de FGF23 de l'os. 1,25(OH)2D est le principal r gulateur de l'absorption intestinale du calcium et du phosphate. Au niveau de l'os (B), la PTH et la 1,25(OH)2D r gulent la formation et la r sorption osseuses, chacune ta |
Pharmacologie fondamentale et clinique | nt capable de stimuler les deux processus. Ceci est accompli par leur stimulation de la prolif ration et de la diff renciation des pr ost oblastes en ost oblastes, la cellule formant l'os. La PTH stimule galement indirectement la formation d'ost oblastes en inhibant la production de scl rostine par l'ost ocyte, une prot ine qui bloque la prolif ration des ost oblastes en inhibant la voie wnt (non repr sent e). La PTH et la 1,25(OH)2D stimulent l'expression de RANKL par l'ost oblaste, qui, avec le MCSF, stimule la diff renciation et l'activation ult rieure des ost oclastes, la cellule r sorbant l'os. OPG bloque l'action de RANKL et peut tre inhib par PTH et 1,25(OH)2D. Le FGF23 en exc s entra ne indirectement une ost omalacie en inhibant la production de 1,25(OH)2D et en abaissant les taux de phosphate. MCSF, macrophage colony-stimulating factor ; OPG, osteoprotegerin ; RANKL, ligand for receptor for activation of nuclear factor- B. L'hormone parathyro dienne (PTH) est une hormone peptidique cha ne unique compos e de 84 acides amin s. Il est produit dans la glande parathyro de sous une forme pr curseur de 115 acides amin s, les 31 acides amin s terminaux en exc s tant cliv s avant s cr tion. Dans la glande se trouve une prot ase sensible au calcium capable de cliver l'hormone intacte en fragments, fournissant ainsi un m canisme par lequel le calcium limite la production de PTH. Un deuxi me m canisme implique le r cepteur de d tection du calcium (CaSR) qui, lorsqu'il est stimul par le calcium, r duit la production et la s cr tion de PTH. La glande parathyro de contient galement le r cepteur de la vitamine D (VDR) et l'enzyme, CYP27B1, qui produit 1,25(OH)2D, permettant ainsi la production circulante ou endog ne de 1,25(OH)2D pour supprimer la production de PTH. 1,25(OH)2D induit galement le CaSR, rendant la glande parathyro de plus sensible la suppression par le calcium. L'activit biologique r side dans la r gion amino-terminale de la PTH de sorte que la PTH synth tique 1-34 (disponible sous forme de t riparatide) est pleinement active. Cependant, une forme compl te de PTH (rhPTH 1-84, Natpara) a r cemment t approuv e pour le traitement de l'hypoparathyro die, tout comme un analogue de la PTHrP (abaloparatide). La perte des deux premiers acides amin s terminaux limine la plupart des activit s biologiques. La clairance m tabolique de la PTH intacte est rapide, avec un demi temps de disparition mesur en minutes. La majeure partie de la clairance se produit dans le foie et les reins. Les fragments terminaux carboxyle inactifs produits par le m tabolisme de l'hormone intacte ont une clairance beaucoup plus faible, en particulier en cas d'insuffisance r nale. Dans le pass , cela expliquait les valeurs tr s lev es de PTH observ es chez les patients atteints d'insuffisance r nale lorsque l'hormone tait mesur e par des dosages radio-immunologiques dirig s contre la r gion terminale carboxyle. Actuellement, la plupart des tests de PTH font la diff rence entre la PTH 1-34 intacte et les gros fragments inactifs, de sorte qu'il est possible d' valuer plus pr cis ment l' tat biologiquement actif de la PTH chez les patients atteints d'insuffisance r nale. La PTH r gule le flux de calcium et de phosphate travers les membranes cellulaires dans les os et les reins, ce qui entra ne une augmentation du calcium s rique et une diminution du phosphate s rique (Figure 42 1). Dans l'os, la PTH augmente l'activit et le nombre d'ost oclastes, les cellules responsables de la r sorption osseuse (Figure 42 2). Cependant, cette stimulation des ost oclastes n'est pas un effet direct. Au contraire, la PTH agit sur l'ost oblaste (la cellule formant l'os) pour induire des formes solubles li es la membrane et s cr t es d'une prot ine appel e ligand RANK (RANKL). RANKL agit sur les ost oclastes et les pr curseurs d'ost oclastes pour augmenter la fois le nombre et l'activit des ost oclastes. Cette action augmente le remodelage osseux, une s quence sp cifique d' v nements cellulaires initi e par la r sorption osseuse ost oclastique et suivie par la formation osseuse ost oblastique. Le d nosumab, un anticorps qui inhibe l'action de RANKL, a t d velopp pour le traitement de l'exc s de r sorption osseuse chez les patients atteints d'ost oporose et de certains cancers. La PTH inhibe galement la production et la s cr tion de scl rostine partir des ost ocytes. La scl rostine est l'une des nombreuses prot ines qui bloquent la prolif ration des ost oblastes en inhibant la voie Wnt. Des anticorps contre la scl rostine (par exemple, le romosozumab) font l'objet d'essais cliniques pour le traitement de l'ost oporose. Ainsi, la PTH augmente directement et indirectement la prolif ration des ost oblastes, les cellules responsables de la formation osseuse. Bien que la PTH am liore la fois la r sorption osseuse et la formation osseuse, l'effet net de l'exc s de PTH endog ne est d'augmenter la r sorption osseuse. Cependant, l'a |
Pharmacologie fondamentale et clinique | dministration de PTH exog ne des doses faibles et intermittentes augmente la formation osseuse sans stimuler au pr alable la r sorption osseuse. Cette action anabolique nette peut tre indirecte, impliquant d'autres facteurs de croissance tels que le facteur de croissance insulinomim tique 1 (IGF1) ainsi que l'inhibition de la scl rostine comme indiqu ci-dessus. Ces actions anabolisantes ont conduit l'approbation de la PTH 1-34 recombinante (t riparatide et abaloparatide) pour le traitement de l'ost oporose. Dans le rein, la PTH stimule la production de 1,25(OH)2D et augmente la r absorption tubulaire du calcium et du magn sium, mais r duit la r absorption du phosphate, des acides amin s, du bicarbonate, du sodium, du chlorure et du sulfate. Comme mentionn pr c demment, la PTH compl te (rhPTH 1-84) a t approuv e en partie pour ces effets r naux, qui limitent par ailleurs le traitement standard du calcium et du calcitriol de l'hypoparathyro die. La vitamine D est un s cost ro de produit dans la peau partir du 7-d shydrocholest rol sous l'influence du rayonnement ultraviolet. La vitamine D se trouve galement dans certains aliments et est utilis e pour compl ter les produits laitiers et d'autres aliments. La forme naturelle (vitamine D3, chol calcif rol) et la forme d'origine v g tale (vitamine D2, ergocalcif rol) sont toutes deux pr sentes dans l'alimentation. Comme discut pr c demment, ces formes diff rent en ce que l'ergocalcif rol contient une double liaison et un groupe m thyle suppl mentaire dans la cha ne lat rale (Figure 42 3). L'ergocalcif rol et ses m tabolites se lient moins bien que le chol calcif rol et ses m tabolites la prot ine de liaison la vitamine D (PAD), la principale prot ine de transport de ces compos s dans le sang, et ont un chemin de catabolisme quelque peu diff rent. En cons quence, leurs demi-vies sont plus courtes que celles des m tabolites du chol calcif rol. Cela influence les strat gies de traitement, comme cela sera discut . Cependant, les tapes cl s du m tabolisme et des activit s biologiques des m tabolites actifs sont comparables, donc cette exception pr s, les commentaires suivants s'appliquent aussi bien aux deux formes de vitamine D. La vitamine D est un pr curseur d'un certain nombre de m tabolites biologiquement actifs (Figure 42 3). La vitamine D est d'abord hydroxyl e dans le foie et d'autres tissus pour former du 25(OH)D, (calcifediol). Comme indiqu pr c demment, il existe un certain nombre d'enzymes ayant une activit 25-hydroxylase. Ce m tabolite est ensuite converti dans le rein en un certain nombre d'autres formes, dont les mieux tudi es sont la 1,25(OH)2D (calcitriol) et la 24,25-dihydroxyvitamine D (s calcif rol, 24,25[OH]2D), par les enzymes CYP27B1 et CYP24A1, respectivement. La r gulation du m tabolisme de la vitamine D est complexe, impliquant le calcium, le phosphate et une vari t d'hormones, dont les plus importantes sont la PTH, qui stimule, et le FGF23, qui inhibe la production de 1,25(OH)2D par le rein tout en inhibant ou en favorisant r ciproquement la production de 24,25(OH)2D. L'importance du CYP24A1, l'enzyme qui 24-hydroxylate 25(OH)D et 1,25(OH)2D, est bien d montr e chez les enfants d pourvus de cette enzyme qui ont des niveaux lev s de calcium et de 1,25(OH)2D entra nant des l sions r nales dues la n phrocalcinose et aux calculs. Parmi les m tabolites naturels, la vitamine D, le 25(OH)D (calcifediol) et le 1,25(OH)2D (sous forme de calcitriol) sont disponibles pour un usage clinique (Tableau 42 1). Un certain nombre d'analogues de 1,25(OH)2D ont t synth tis s pour tendre l'utilit de ce m tabolite une vari t de conditions non classiques. Le calcipotri ne (calcipotriol), par exemple, est utilis pour traiter le psoriasis, un trouble cutan hyperprolif ratif (voir chapitre 61). Sensipar pour le traite- a) 14 nov. Il est approuv au Japon pour le traitement de l'h patite. D'autres analogues sont l' tude pour le traitement de diverses tumeurs malignes. La vitamine D et ses m tabolites circulent dans le plasma troitement li s la PAD. Cette -globuline se lie 25(OH)D et 24,25(OH)2D avec une affinit lev e comparable et la vitamine D et 1,25(OH)2D avec une affinit plus faible. Il existe de plus en plus de preuves que ce sont les formes libres ou non li es de ces m tabolites qui ont une activit biologique. Ceci est d'une importance clinique car les patients atteints d'une maladie du foie ou d'un syndrome n phrotique ont des taux de PAD plus faibles, alors que les taux de PAD augmentent avec le traitement par strog nes et au cours des derniers stades de la grossesse. En outre, il existe plusieurs formes diff rentes 25 (OH)D3 CH2 + P +Ca + 1,25(OH)2D PTH + FGF23 P Ca + PTH FGF23 O H Rein 24,25 (OH)2D3 (s calcif rol) CH2 O H O H HO CH2 O H OHHO 1,25 (OH)2D3 Calcitriol FIGURE 42 3 Conversion du 7-d shydrocholest rol en vitamine D3 dans la peau et son m tabolisme ult rieur en 25-hydroxyvitamine D3 (2 |
Pharmacologie fondamentale et clinique | 5[OH]D3) dans le foie et en 1,25-dihydroxyvitamine D3 (1,25[OH]2D3) et 24,25-dihydroxyvitamine D3 (24,25[OH]2D3) dans les reins. Le contr le du m tabolisme de la vitamine D s'exerce principalement au niveau du rein, o des concentrations lev es de phosphore (P) et de calcium (Ca) s riques ainsi que de facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23) inhibent la production de 1,25(OH)2D3 (indiqu par un signe moins [-]), mais favorisent celle de 24,25(OH)2D3 (indiqu par un signe plus [+]). Parathormone (PTH) d'autre part, stimule la production de 1,25(OH)2D3 mais inhibe la production de 24,25(OH)2D3. L'insert (ombr ) montre la cha ne lat rale de l'ergost rol, de la vitamine D2 et des m tabolites actifs de la vitamine D2. L'ergost rol est converti en vitamine D2 (ergocalcif rol) par un rayonnement UV similaire la conversion du 7-d shydrocholest rol en vitamine D3. La vitamine D2, son tour, est m tabolis e en 25-hydroxyvitamine D2, 1,25-dihydroxyvitamine D2 et 24,25-dihydroxyvitamine D2 via les m mes enzymes qui m tabolisent la vitamine D3. Chez l'homme, les m tabolites D2 et D3 correspondants ont des effets biologiques quivalents, bien qu'ils diff rent en pharmacocin tique. +, facilitation ; , inhibition ; P, phosphore ; Ca, calcium ; PTH, hormone parathyro dienne ; FGF23, facteur de croissance des fibroblastes 23. de la PAD dans la population ayant des affinit s diff rentes pour les m tabolites de la vitamine D et, comme indiqu pr c demment, l'affinit de la PAD pour les m tabolites D2 est inf rieure celle des m tabolites D3. Ainsi, les individus peuvent varier en ce qui concerne la fraction de m tabolite libre disponible, de sorte que la mesure uniquement de la concentration totale de m tabolite peut tre trompeuse en ce qui concerne l' valuation du statut en vitamine D. Chez les sujets normaux, la demi-vie terminale du calcifediol (25[OH]D) inject est d'environ 23 jours, alors que chez les sujets an phriques, elle est d'environ 42 jours. La demi-vie de 24,25(OH)2D est probablement similaire. Des tudes de traceurs avec de la vitamine D ont montr une clairance rapide du sang. Le foie semble tre le principal organe de clairance. L'exc s de vitamine D est stock dans le tissu adipeux. La clairance m tabolique du calcitriol (1,25[OH]2D) chez l'homme indique galement un renouvellement rapide, avec une demi-vie terminale mesur e en heures. Plusieurs des 1,25(OH) analogues 2D sont mal li s par la PAD. De ce fait, leur clairance est tr s rapide, avec une demi-vie terminale de quelques minutes. Ces analogues ont moins d'effets hypercalc miques et hypercalciuriques que le calcitriol, un aspect important de leur utilisation dans la prise en charge de maladies telles que le psoriasis et l'hyperparathyro die. Le m canisme d'action des m tabolites de la vitamine D reste l' tude. Cependant, la 1,25(OH)2D est bien tablie comme le stimulant le plus puissant du transport intestinal du calcium et du phosphate et de la r sorption osseuse. 1,25(OH)2D semble agir sur l'intestin la fois par induction d'une nouvelle synth se de prot ines (par exemple, la prot ine de liaison au calcium et TRPV6, un canal calcique intestinal) et par modulation du flux calcique travers le TABLEAU 42 1 Vitamine D et ses principaux m tabolites et analogues. brosser la bordure et les membranes basolat rales par des processus qui ne n cessitent pas tous une nouvelle synth se prot ique. L'action mol culaire de la 1,25(OH)2D sur l'os est plus complexe et controvers e car elle est la fois directe et indirecte. Une grande partie de l'effet squelettique est attribu e la fourniture de calcium et de phosphate ad quats par l'alimentation en stimulant leur absorption intestinale. Cependant, comme la PTH, la 1,25(OH)2D peut induire RANKL dans les ost oblastes pour r guler l'activit des ost oclastes et des prot ines telles que l'ost ocalcine et la phosphatase alcaline, qui peuvent r guler le processus de min ralisation par les ost oblastes. Les m tabolites 25(OH)D et 24,25(OH)2D sont des stimulateurs beaucoup moins puissants du transport intestinal du calcium et du phosphate ou de la r sorption osseuse. Des r cepteurs sp cifiques pour la 1,25(OH)2D (VDR) existent dans presque tous les tissus, pas seulement dans l'intestin, les os et les reins. En cons quence, de nombreux efforts ont t d ploy s pour d velopper des analogues de 1,25(OH)2D qui cibleront ces tissus cibles non classiques sans augmenter le calcium s rique. Ces actions non classiques comprennent la r gulation de la s cr tion de PTH, d'insuline et de r nine ; la r gulation de la fonction immunitaire inn e et adaptative par des actions sur la diff renciation des cellules dendritiques et des cellules T ; l'am lioration de la fonction musculaire ; et la prolif ration et la diff renciation d'un certain nombre de cellules canc reuses. Ainsi, l'utilit clinique potentielle de 1,25(OH)2D et de ses analogues est en expansion. Le facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23) |
Pharmacologie fondamentale et clinique | est une prot ine cha ne unique avec 251 acides amin s, y compris une s quence leader de 24 acides amin s. Il inhibe la production de 1,25(OH)2D et la r absorption du phosphate (via les co-transporteurs de phosphate de sodium NaPi 2a et 2c) dans le rein et peut entra ner la fois une hypophosphat mie et des niveaux insuffisamment bas de 1,25(OH)2D circulant. Alors que le FGF23 a t identifi l'origine dans certaines tumeurs m senchymateuses, les ost oblastes et les ost ocytes osseux semblent tre son principal site de production. D'autres tissus peuvent galement produire du FGF23, mais des niveaux inf rieurs. Le FGF23 n cessite une O-glycosylation pour sa s cr tion, une glycosylation m di e par la glycosyl transf rase GALNT3. Les mutations dans GALNT3 entra nent d p t anormal de phosphate de calcium dans les tissus p riarticulaires (calcinose tumorale) avec phosphate lev et 1,25(OH)2D. Le FGF23 est normalement inactiv par clivage au niveau d'un site RXXR (acides amin s 176 179). Les mutations dans ce site conduisent un exc s de FGF23, le probl me sous-jacent au rachitisme hypophosphat mique autosomique dominant. Une maladie similaire, le rachitisme hypophosphat mique li l'X, est due des mutations du PHEX, une endopeptidase, dont on pensait initialement qu'elle clivait le FGF23. Cependant, ce concept s'est av r invalide et le m canisme par lequel les mutations PHEX entra nent une augmentation des taux de FGF23 reste obscur. Le FGF23 se lie aux r cepteurs FGF (FGFR) 1 et 3c en pr sence du r cepteur accessoire Klotho- . Klotho et le FGFR doivent tre pr sents pour la signalisation dans la plupart des tissus, bien que des niveaux lev s de FGF23 semblent affecter les cardiomyocytes d pourvus de Klotho. Les mutations du Klotho perturbent la signalisation du FGF23, entra nant des taux lev s de phosphate et de 1,25(OH)2D, un ph notype assez similaire aux mutations inactivatrices du FGF23 ou du GALNT3. La production de FGF23 est stimul e par la 1,25(OH)2D et le phosphate et inhib e directement ou indirectement par la prot ine de la matrice dentinaire DMP1 pr sente dans les ost ocytes. Les mutations de la DMP1 entra nent une augmentation des taux de FGF23 et une ost omalacie. INTERACTION DE LA PTH, DU FGF23 ET DE LA VITAMINE D Un r sum des principales actions de la PTH, du FGF23 et de la vitamine D sur les trois principaux tissus cibles - intestin, rein et os - est pr sent dans le tableau 42 2. L'effet net de la PTH est d'augmenter le calcium s rique et de r duire le phosphate s rique ; l'effet net du FGF23 est de diminuer le phosphate s rique ; l'effet net de la vitamine D est d'augmenter les deux. La r gulation de l'hom ostasie du calcium et du phosphate est obtenue gr ce d'importantes boucles de r troaction. Le calcium est l'un des deux principaux r gulateurs de la s cr tion de PTH. Il se lie un nouveau site de reconnaissance ionique qui fait partie d'un r cepteur coupl la prot ine Gq appel r cepteur de d tection du calcium (CaSR) qui utilise le syst me de second messager phosphoinositide pour lier les changements dans la concentration de calcium extracellulaire aux changements dans le calcium libre intracellulaire. Lorsque les taux de calcium s rique augmentent et activent ce r cepteur, les taux de calcium intracellulaire augmentent et inhibent la s cr tion de PTH. Cette inhibition par le calcium de la s cr tion de PTH, ainsi que l'inhibition de la s cr tion de r nine et de peptide natriur tique auriculaire, est l'oppos de l'effet dans d'autres tissus tels que la cellule b ta du pancr as, dans laquelle le calcium stimule la s cr tion. Le phosphate r gule la s cr tion de PTH directement et indirectement. Ses actions indirectes sont le r sultat de la formation de complexes avec le calcium dans le s rum. Parce que c'est la concentration libre ionis e de calcium extracellulaire qui est d tect e par la glande parathyro de, l'augmentation des taux de phosphate s rique r duit les taux de calcium ionis , ce qui entra ne une augmentation de la s cr tion de PTH. Il n'est pas clair si la glande parathyro de exprime les r cepteurs du phosphate qui m dient l'action directe du phosphate sur la s cr tion de PTH. Une telle r gulation par r troaction est appropri e l'effet net de la PTH sur l'augmentation du calcium s rique et la r duction des taux de phosphate s rique. De m me, le calcium et le phosphate des niveaux lev s r duisent la quantit de 1,25(OH)2D produite par le rein et augmentent la quantit de 24,25(OH)2D produite. Un taux lev de calcium s rique agit directement et indirectement en r duisant la s cr tion de PTH. Un taux lev de phosphate s rique agit directement et indirectement en augmentant les taux de FGF23. Puisque 1,25(OH)2D augmente le calcium et le phosphate s riques, alors que 24,25(OH)2D a moins d'effet, une telle r troaction TABLEAU 42 2 Actions de l'hormone parathyro dienne (PTH), de la vitamine D et du FGF23 sur l'intestin, les os et les reins. 1Effet dire |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ct. La vitamine D augmente galement indirectement le calcium dans l'urine en raison de l'augmentation de l'absorption du calcium par l'intestin et de la diminution de la PTH. la r glementation est nouveau appropri e. La 1,25(OH)2D inhibe directement la s cr tion de PTH (ind pendamment de son effet sur le calcium s rique) par un effet inhibiteur direct sur la transcription du g ne PTH. La glande parathyro de exprime la fois le VDR et le CYP27B1, de sorte que la production endog ne de 1,25(OH)2D dans la glande parathyro de peut tre plus importante pour la r gulation de la s cr tion de PTH que les taux s riques de 1,25(OH)2D. Cela fournit encore une autre boucle de r troaction n gative. Chez les patients atteints d'insuffisance r nale chronique qui sont fr quemment d ficients dans la production de 1,25(OH)2D en partie cause de niveaux lev s de FGF23, la perte de cette boucle de r troaction m di e par 1,25(OH)2D associ e une alt ration de l'excr tion du phosphate et de l'absorption intestinale du calcium conduit une hyperparathyro die La capacit de la 1,25(OH)2D inhiber directement la s cr tion de PTH est exploit e avec des analogues du calcitriol qui ont moins d'effet sur le calcium s rique en raison de leur moindre effet sur l'absorption intestinale du calcium. De tels m dicaments s'av rent utiles dans la prise en charge de l'hyperparathyro die secondaire accompagnant l'insuffisance r nale chronique et peuvent tre utiles dans certains cas d'hyperparathyro die primaire. 1,25(OH)2D stimule galement la production de FGF23. Cela compl te la boucle de r troaction n gative en ce sens que le FGF23 inhibe la production de 1,25(OH)2D tout en favorisant l'hypophosphat mie, qui son tour inhibe la production de FGF23 et stimule la production de 1,25(OH)2D. Cependant, l'augmentation du FGF23 dans les premiers stades de l'insuffisance r nale reste inexpliqu e et n'est pas due des augmentations de 1,25OH)2D ou de phosphate, et ne semble pas tre sous le m me contr le de r troaction que dans des conditions physiologiques normales. Un certain nombre d'hormones modulent les actions de la PTH, du FGF23 et de la vitamine D dans la r gulation de l'hom ostasie min rale osseuse. Compar celui de la PTH, du FGF23 et de la vitamine D, l'impact physiologique d'une telle r gulation secondaire sur l'hom ostasie min rale osseuse est mineur. Cependant, en quantit s pharmacologiques, plusieurs de ces hormones, y compris la calcitonine, les glucocortico des et les strog nes, ont des actions sur les m canismes hom ostatiques des min raux osseux qui peuvent tre exploit es th rapeutiquement. La calcitonine s cr t e par les cellules parafolliculaires de la thyro de de mammif re est une hormone peptidique cha ne unique avec 32 acides amin s et un poids mol culaire de 3600. Une liaison disulfure entre les positions 1 et 7 est essentielle pour l'activit biologique. La calcitonine est produite partir d'un pr curseur d'un poids mol culaire de 15 000. Les formes circulantes de calcitonine sont multiples, allant de la taille du monom re (poids mol culaire 3600) des formes avec un poids mol culaire apparent de 60 000. On ne sait pas si cette h t rog n it comprend des formes pr curseurs ou des oligom res li s de mani re covalente. En raison de son h t rog n it chimique, les pr parations de calcitonine sont normalis es par bioessai chez le rat. L'activit est compar e une norme maintenue par le British Medical Research Council (MRC) et exprim e en unit s MRC. Le monom re de calcitonine humaine a une demi-vie d'environ 10 minutes. La calcitonine de saumon a une demi-vie plus longue de 40 50 minutes, ce qui la rend plus attrayante en tant qu'agent th rapeutique. Une grande partie de la clairance se produit dans le rein par m tabolisme ; peu de calcitonine intacte appara t dans l'urine. Les principaux effets de la calcitonine sont de r duire le calcium et le phosphate s riques par des actions sur les os et les reins. La calcitonine inhibe la r sorption osseuse ost oclastique. Bien que la formation osseuse ne soit pas alt r e au d but apr s l'administration de calcitonine, avec le temps, la formation et la r sorption osseuses sont r duites. Dans le rein, la calcitonine r duit la fois la r absorption du calcium et du phosphate ainsi que la r absorption d'autres ions, notamment le sodium, le potassium et le magn sium. Les tissus autres que les os et les reins sont galement affect s par la calcitonine. La calcitonine en quantit s pharmacologiques diminue la s cr tion de gastrine et r duit la production d'acide gastrique tout en augmentant la s cr tion de sodium, de potassium, de chlorure et d'eau dans l'intestin. La pentagastrine est un puissant stimulateur de la s cr tion de calcitonine (tout comme l'hypercalc mie), sugg rant une possible relation physiologique entre la gastrine et la calcitonine. Chez l'homme adulte, aucun probl me facilement d montrable ne se d veloppe en cas de carence en calcitonine (thyro de |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ctomie) ou d'exc s (carcinome m dullaire de la thyro de). Cependant, la capacit de la calcitonine bloquer la r sorption osseuse et r duire le calcium s rique en fait un m dicament utile pour le traitement de la maladie de Paget, de l'hypercalc mie et de l'ost oporose, bien qu'il soit moins efficace que les autres agents disponibles. Les hormones glucocortico des modifient l'hom ostasie min rale osseuse en antagonisant le transport intestinal du calcium stimul par la vitamine D, en stimulant l'excr tion r nale du calcium, en bloquant la formation osseuse et en stimulant au moins initialement la r sorption osseuse. Bien que ces observations soulignent l'impact n gatif des glucocortico des sur l'hom ostasie min rale osseuse, ces hormones se sont r v l es utiles pour inverser l'hypercalc mie associ e aux lymphomes et aux maladies granulomateuses telles que la sarco dose (dans laquelle se produit une production ectopique non r gul e de 1,25[OH]2D) ou en cas d'intoxication la vitamine D. L'administration prolong e de glucocortico des est une cause fr quente d'ost oporose chez l'adulte et peut provoquer un retard de d veloppement du squelette chez l'enfant (voir chapitre 39). Les strog nes peuvent pr venir la perte osseuse acc l r e pendant la p riode postm nopausique imm diate et augmenter au moins temporairement les os chez les femmes m nopaus es. L'hypoth se dominante avanc e pour expliquer ces observations est que les strog nes r duisent l'action de r sorption osseuse de la PTH. L'administration d' strog nes entra ne une augmentation du taux de 1,25(OH)2D dans le sang, mais les strog nes n'ont aucun effet direct sur la production de 1,25(OH)2D in vitro. L'augmentation des taux de 1,25(OH)2D in vivo apr s le traitement aux strog nes peut r sulter d'une diminution du calcium et du phosphate s riques et d'une augmentation de la PTH. Cependant, les strog nes augmentent galement la production de PAD par le foie, ce qui augmente les concentrations totales des m tabolites de la vitamine D en circulation sans n cessairement augmenter les taux libres. Des r cepteurs aux strog nes ont t trouv s dans les os, et les strog nes ont des effets directs sur le remodelage osseux. Les rapports de cas d'hommes qui n'ont pas le r cepteur des strog nes ou qui sont incapables de produire des strog nes en raison d'une carence en aromatase ont not une ost op nie marqu e et une incapacit fermer les piphyses. Cela corrobore davantage le r le des strog nes dans le d veloppement osseux, m me chez les hommes. La principale application th rapeutique de l'administration d' strog nes dans les troubles de l'hom ostasie min rale osseuse est le traitement ou la pr vention de l'ost oporose post-m nopausique. Cependant, l'utilisation long terme des strog nes est tomb e en disgr ce en raison de pr occupations concernant les effets ind sirables. Des modulateurs s lectifs des r cepteurs aux strog nes (SERM) ont t d velopp s pour conserver les effets b n fiques sur les os tout en minimisant les effets d l t res sur le sein, l'ut rus et le syst me cardiovasculaire (voir Encadr : Nouveaux traitements de l'ost oporose et Chapitre 40). Les bisphosphonates sont des analogues du pyrophosphate dans lesquels la liaison P-O-P a t remplac e par une liaison P-C-P non hydrolysable (Figure 42 4). Les bisphosphonates actuellement disponibles comprennent l' tidronate, le pamidronate, l'alendronate, le ris dronate, le tiludronate, OHOH OH Etidronate : thane-1-hydroxy-1, OHOH OH Pamidronate : 3-Amino-1-hydroxy- OHOH OH Alendronate : 4-amino-1-hydroxy-butylid ne FIGURE 42 4 La structure du pyrophosphate et des trois premiers bisphosphonates - tidronate, pamidronate et alendronate - dont l'utilisation a t approuv e aux tats-Unis. ibandronate et zol dronate. Avec le d veloppement des bisphosphonates plus puissants, l' tidronate est rarement utilis . Les r sultats d' tudes animales et cliniques indiquent que moins de 10 % d'une dose orale de ces m dicaments sont absorb s. Les aliments r duisent encore l'absorption, ce qui n cessite leur administration jeun. Un effet ind sirable majeur des formes orales des bisphosphonates (ris dronate, alendronate, ibandronate) est l'irritation sophagienne et gastrique, ce qui limite l'utilisation de cette voie par les patients atteints de troubles gastro-intestinaux sup rieurs. Cette complication peut tre contourn e par des perfusions de pamidronate, de zol dronate et d'ibandronate. L'administration intraveineuse permet galement une plus grande quantit de m dicament de p n trer dans le corps et r duit consid rablement la fr quence d'administration (par exemple, le zol dronate est perfus une fois par an). Pr s de la moiti du m dicament absorb s'accumule dans les os ; le reste est excr t sous forme inchang e dans l'urine. La diminution de la fonction r nale impose une r duction de la posologie. La portion de m dicament retenue dans l'os d pend du taux de renouvellement osseux ; le m |
Pharmacologie fondamentale et clinique | dicament dans l'os est souvent retenu pendant des mois, voire des ann es. Les bisphosphonates exercent de multiples effets sur l'hom ostasie min rale osseuse, ce qui les rend utiles pour le traitement de l'hypercalc mie associ e la malignit , pour la maladie de Paget et pour l'ost oporose (voir Encadr : Nouveaux traitements pour l'ost oporose). Ils doivent au moins une partie de leur utilit clinique et de leur toxicit leur capacit retarder la formation et la dissolution des cristaux d'hydroxyapatite l'int rieur et l'ext rieur du syst me squelettique. Certains des bisphosphonates les plus r cents semblent augmenter la densit min rale osseuse bien au-del de la p riode de 2 ans pr vue pour un m dicament dont les effets se limitent ralentir la r sorption osseuse. Cette mai- tre d : leurs autres effets cellulaires, qui comprennent l'inhibition de la production de 1,25(OH)2D, l'inhibition du transport intestinal du calcium, les changements m taboliques dans les cellules osseuses tels que l'inhibition de la glycolyse, l'inhibition de la croissance cellulaire et les changements dans l'activit des phosphatases acides et alcalines. L'os subit un processus de remodelage continu impliquant la r sorption et la formation. Tout processus qui perturbe cet quilibre en augmentant la r sorption osseuse par rapport la formation entra ne l'ost oporose. Une production insuffisante d'hormones gonadiques est une cause majeure d'ost oporose chez les hommes et les femmes. La th rapie de remplacement des strog nes la m nopause est un moyen bien tabli de pr venir l'ost oporose chez la femme, mais de nombreuses femmes craignent ses effets ind sirables, en particulier le risque accru de cancer du sein d l'utilisation continue d' strog nes (le risque accru bien d montr de cancer de l'endom tre est vit en combinant l' strog ne avec un progestatif) et n'aiment pas la persistance des saignements menstruels qui accompagne souvent cette forme de traitement. L'enthousiasme m dical pour ce traitement a diminu avec la d monstration qu'il ne prot ge pas contre et peut augmenter le risque de maladie cardiaque. Le raloxif ne a t le premier des modulateurs s lectifs des r cepteurs aux strog nes (SERM ; voir chapitre 40) tre approuv pour la pr vention de l'ost oporose. Le raloxif ne partage certains des effets b n fiques des strog nes sur les os sans augmenter le risque de cancer du sein ou de l'endom tre (il peut en fait r duire le risque de cancer du sein). Bien qu'il ne soit pas aussi efficace que l' strog ne pour augmenter la densit osseuse, il a t d montr que le raloxif ne r duit les fractures vert brales. Des formes non hormonales de traitement de l'ost oporose ont t d velopp es avec une efficacit prouv e dans la r duction du risque de fracture. Il a t d montr de mani re concluante que les bisphosphonates tels que l'alendronate, le ris dronate, l'ibandronate et le zol dronate augmentent la densit osseuse et r duisent les fractures sur au moins 5 ans lorsqu'ils sont utilis s en continu une dose de 10 mg/j ou 70 mg/semaine pour l'alendronate ; 5 mg/j ou 35 mg/semaine pour le ris dronate ; 2,5 mg/j ou 150 mg/mois pour l'ibandronate ; et 5 mg par an pour le zol dronate intraveineux. Des essais parall les entre l'alendronate et la calcitonine (un autre m dicament non strog nique approuv pour l'ost oporose) ont indiqu une plus grande efficacit de l'alendronate. Les bisphosphonates sont mal absorb s et doivent tre administr s jeun ou perfus s par voie intraveineuse. Aux doses orales plus lev es utilis es dans le traitement de la maladie de Paget, l'alendronate provoque une irritation gastrique, mais ce n'est pas un probl me important aux doses recommand es pour l'ost oporose lorsque les patients sont invit s prendre le m dicament avec un verre d'eau et rester debout. Le d nosumab est un anticorps monoclonal humain dirig contre RANKL, et il est tr s efficace pour inhiber l'ost oclastogen se et l'activit . Le d nosumab est administr en doses de 60 mg par voie sous-cutan e tous les 6 mois. Tous ces m dicaments inhibent la r sorption osseuse avec des effets secondaires pour inhiber la formation osseuse. D'autre part, le teripa-ratide, la forme recombinante de la PTH 1-34 et l'abaloparatide, un analogue de la PTHrP, stimulent directement la formation osseuse ainsi que la r sorption osseuse. Cependant, le t riparatide et l'abaloparatide sont administr s quotidiennement par injection sous-cutan e. Leur efficacit dans la pr vention des fractures est au moins aussi grande que celle des bisphosphonates. Dans tous les cas, un apport ad quat en calcium et en vitamine D doit tre maintenu. En outre, il existe plusieurs autres formes de th rapie dans le d veloppement. En Europe, le ran late de strontium, un m dicament qui semble stimuler la formation osseuse et inhiber la r sorption osseuse, est utilis depuis plusieurs ann es avec des r sultats favorables dans de grands essais cliniques ; |
Pharmacologie fondamentale et clinique | l'approbation de son utilisation aux tats-Unis est attendue. D'autres nouveaux traitements prometteurs faisant l'objet d'essais cliniques comprennent des anticorps contre la scl rostine. Le romosozumab, par exemple, montre des r sultats prometteurs dans les essais de phase 3 en stimulant la formation osseuse et en inhibant au moins initialement la r sorption osseuse. Les essais de phase 3 avec l'odanacatib, un inhibiteur de la cathepsine K, une enzyme dans les ost oclastes qui facilite la r sorption osseuse, ont montr leur efficacit en ce qui concerne la r duction des fractures. Cependant, ce m dicament a galement montr une augmentation inattendue des accidents vasculaires c r braux, et il ne sera pas d velopp davantage. Au Japon, l'eldecalcitol, un analogue de 1,25(OH)2D, a t approuv pour le traitement de l'ost oporose avec des effets minimes sur le calcium s rique. Non disponible aux tats-Unis Les aminobisphosphonates tels que l'alendronate et le ris dronate inhibent la farn syl pyrophosphate synthase, une enzyme de la voie du m valonate qui semble essentielle la survie des ost oclastes. Les statines hypocholest rol miantes (par exemple, la lovastatine), qui bloquent la synth se du m valonate (voir chapitre 35), stimulent la formation osseuse, au moins dans les tudes animales. Ainsi, la voie du m valonate semble tre importante dans la fonction des cellules osseuses et fournit de nouvelles cibles pour le d veloppement de m dicaments. Les effets de la voie du m valonate varient en fonction du bisphosphonate utilis (seuls les amino bisphosphonates ont cette propri t ) et peuvent expliquer certaines des diff rences cliniques observ es dans les effets des diff rents bisphosphonates sur les min raux osseux l'hom ostasie l'exception de l'induction d'un d faut de min ralisation par des doses d' tidronate sup rieures aux doses approuv es et de l'irritation gastrique et sophagienne par les bisphosphonates oraux, ces m dicaments se sont r v l s remarquablement exempts d'effets ind sirables lorsqu'ils sont utilis s aux doses recommand es pour le traitement de l'ost oporose. L'irritation sophagienne peut tre minimis e en prenant le m dicament avec un grand verre d'eau et en restant debout pendant 30 minutes ou en utilisant les formes intraveineuses de ces compos s. La perfusion initiale de zol dronate est g n ralement associ e plusieurs jours d'un syndrome pseudo-grippal qui ne se reproduit g n ralement pas avec les perfusions ult rieures. Parmi les autres complications, l'ost on crose de la m choire a fait l'objet d'une attention consid rable mais est rare chez les patients recevant des doses habituelles de bisphosphonates (peut- tre 1/100 000 patient-ann es). Cette complication est plus fr quente lorsque des doses intraveineuses lev es de zol dronate sont utilis es pour contr ler les m tastases osseuses et l'hypercalc mie induite par le cancer. Plus r cemment, des pr occupations ont t soulev es au sujet de la suppression excessive du renouvellement osseux. Cela peut tre l'origine de la survenue de fractures f morales subtrochant riennes chez les patients sous traitement long terme par bisphosphonate. Cette complication semble rare, comparable celle de l'ost on crose de la m choire, mais a conduit certaines autorit s recommander un cong m dicamenteux apr s 5 ans de traitement si l' tat clinique le justifie (c'est- -dire si le risque de fracture de l'arr t du bisphosphonate n'est pas jug lev ). Le d nosumab est un anticorps monoclonal enti rement humanis qui se lie RANKL et pr vient son action. Comme d crit pr c demment, RANKL est produit par les ost oblastes et d'autres cellules, y compris les lymphocytes T. Il stimule l'ost oclastogen se via RANK, le r cepteur de RANKL pr sent sur les ost oclastes et les pr curseurs d'ost oclastes. En interf rant avec la fonction RANKL, le denosumab inhibe la formation et l'activit des ost oclastes. Il est au moins aussi efficace que les bisphosphonates puissants pour inhiber la r sorption osseuse et a t approuv pour le traitement de l'ost oporose post-m nopausique et de certains cancers (prostate et sein). Cette derni re application vise limiter le d veloppement de m tastases osseuses ou la perte osseuse r sultant de l'utilisation de m dicaments qui suppriment la fonction gonadique. Le d nosumab est administr par voie sous-cutan e tous les 6 mois. Le m dicament semble tre bien tol r , mais trois pr occupations demeurent. Tout d'abord, un certain nombre de cellules du syst me immunitaire expriment galement RANKL, ce qui sugg re qu'il pourrait y avoir un risque accru d'infection associ l'utilisation du denosumab. Deuxi mement, comme la suppression du renouvellement osseux avec le denosumab est similaire celle des bisphosphonates puissants, le risque potentiel d'ost on crose de la m choire et de fractures subtrochant riennes est comparable. Troisi mement, le denosumab peut entra ner une hypocalc mie transitoire, en particul |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ier chez les patients pr sentant une perte osseuse marqu e (et une faim osseuse) ou des m canismes de r gulation du calcium compromis, notamment une maladie r nale chronique et une carence en vitamine D. Cela dit, le denosumab peut tre utilis chez les patients atteints d'insuffisance r nale avanc e, contrairement aux bisphosphonates, car il n'est pas limin par le rein, et il a l'avantage par rapport aux bisphosphonates en ce qu'il est facilement r versible car il ne se d pose pas dans les os. Le cinacalcet est le premier repr sentant d'une nouvelle classe de m dicaments qui active le r cepteur de d tection du calcium (CaSR) d crit ci-dessus. Le CaSR est largement distribu mais a sa plus grande concentration dans la glande parathyro de. En activant la glande parathyro de CaSR, le cinacalcet inhibe la s cr tion de PTH. Cinacalcet est approuv pour le traitement de l'hyperparathyro die secondaire dans l'insuffisance r nale chronique et pour le traitement du carcinome parathyro dien. Des antagonistes de CaSR sont galement en cours de d veloppement et peuvent tre utiles dans des conditions d'hypoparathyro die ou comme moyen de stimuler la s cr tion intermittente de PTH dans le traitement de l'ost oporose. La chimie et la pharmacologie de la famille des m dicaments thiazidiques sont discut es au chapitre 15. La principale application des thiazidiques dans le traitement des troubles min raux osseux est la r duction de l'excr tion r nale de calcium. Les thiazidiques peuvent augmenter l'efficacit de la PTH pour stimuler la r absorption du calcium par les tubules r naux ou peuvent agir sur la r absorption du calcium de mani re secondaire en augmentant la r absorption du sodium dans le tubule proximal. Dans le tubule distal, les thiazidiques bloquent la r absorption du sodium la surface luminale, augmentant l' change calcium-sodium au niveau de la membrane basolat rale et am liorant ainsi la r absorption du calcium dans le sang ce site (voir Figure 15 4). Les thiazidiques se sont r v l s utiles pour r duire l'hypercalciurie et l'incidence de la formation de calculs urinaires chez les sujets atteints d'hypercalciurie idiopathique. Une partie de leur efficacit dans la r duction la formation de calculs peut r sider dans leur capacit diminuer l'excr tion urinaire d'oxalate et augmenter les taux urinaires de magn sium et de zinc, qui inhibent tous deux la formation de calculs d'oxalate de calcium. Le fluorure est bien tabli comme efficace pour la prophylaxie des caries dentaires et a d j t tudi pour le traitement de l'ost oporose. Les deux applications th rapeutiques proviennent d'observations pid miologiques selon lesquelles les sujets vivant dans des zones avec de l'eau naturellement fluor e (1 2 ppm) avaient moins de caries dentaires et moins de fractures de compression vert brale que les sujets vivant dans des zones d'eau non fluor e. Le fluorure s'accumule dans les os et les dents, o il peut stabiliser le cristal d'hydroxyapatite. Un tel m canisme peut expliquer l'efficacit du fluorure pour augmenter la r sistance des dents la carie dentaire, mais il n'explique pas sa capacit promouvoir une nouvelle croissance osseuse. Le fluorure dans l'eau potable semble tre le plus efficace pour pr venir les caries dentaires s'il est consomm avant l' ruption des dents permanentes. La concentration optimale dans les r serves d'eau potable est de 0,5 1 ppm. L'application topique est plus efficace si elle est effectu e juste au moment de l' ruption des dents. Il y a peu d'autres avantages donner du fluorure une fois que les dents permanentes sont compl tement form es. L'exc s de fluorure dans l'eau potable entra ne un marbrure de l' mail proportionnel la concentration sup rieure 1 ppm. Le fluorure a galement t valu pour le traitement de l'ost oporose. Les r sultats d' tudes ant rieures ont indiqu que le fluorure seul, sans suppl mentation ad quate en calcium, produisait une ost omalacie. Des tudes ult rieures dans lesquelles la suppl mentation en calcium a t ad quate ont d montr une am lioration de l' quilibre calcique, une augmentation du min ral osseux et une augmentation du volume osseux trab culaire. Malgr ces effets prometteurs du fluorure sur la masse osseuse, les tudes cliniques n'ont pas r ussi d montrer une r duction fiable des fractures, et certaines tudes ont montr une augmentation du taux de fractures. l'heure actuelle, le fluorure n'est pas approuv par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis pour le traitement ou la pr vention de l'ost oporose, et il est peu probable qu'il le soit. Les effets ind sirables observ s - aux doses plus lev es utilis es pour tester l'effet du fluorure sur les os - comprennent les naus es et les vomissements, la perte de sang gastro-intestinale, les arthralgies et l'arthrite chez une proportion importante de patients. Ces effets sont g n ralement sensibles la r duction de la dose ou l'administration de fluorure |
Pharmacologie fondamentale et clinique | avec les repas (ou les deux). Le ran late de strontium est compos de deux atomes de strontium li s un ion organique, l'acide ran lique. Bien que son utilisation n'ait pas encore t approuv e aux tats-Unis, ce m dicament est utilis en Europe pour le traitement de l'ost oporose. Le ran late de strontium semble bloquer la diff renciation des ost oclastes tout en favorisant leur apoptose, inhibant ainsi la r sorption osseuse. Dans le m me temps, le ran late de strontium semble favoriser la formation osseuse. Contrairement aux bisphosphonates, au denosumab ou au t riparatide, ce m dicament augmente les marqueurs de formation osseuse tout en inhibant les marqueurs de r sorption osseuse. De grands essais cliniques ont d montr son efficacit pour augmenter la densit min rale osseuse et diminuer les fractures de la colonne vert brale et de la hanche. Les toxicit s rapport es jusqu' pr sent sont similaires celles du placebo. Les personnes atteintes de troubles de l'hom ostasie min rale osseuse pr sentent g n ralement des anomalies des taux de calcium s rique ou urinaire (ou les deux), souvent accompagn es de taux de phosphate s rique anormaux. Ces concentrations anormales de min raux peuvent elles-m mes provoquer des sympt mes n cessitant un traitement imm diat (par exemple, coma dans l'hypercalc mie maligne, t tanie dans l'hypocalc mie). Plus souvent, ils servent d'indices d'un trouble sous-jacent dans les r gulateurs hormonaux (par exemple, l'hyperparathyro die primaire), la r ponse tissulaire cible (par exemple, la maladie r nale chronique) ou l'abus de m dicaments (par exemple, l'intoxication la vitamine D). Dans de tels cas, le traitement du trouble sous-jacent est d'une importance primordiale. tant donn que les os et les reins jouent un r le central dans l'hom ostasie min rale osseuse, les conditions qui modifient l'hom ostasie min rale osseuse affectent g n ralement l'un de ces tissus ou les deux de mani re secondaire. Les effets sur les os peuvent entra ner une ost oporose (perte osseuse anormale ; os restant histologiquement normal), une ost omalacie (formation osseuse anormale due une min ralisation inad quate) ou une ost ite fibrosale (r sorption osseuse excessive avec remplacement fibrotique des cavit s de r sorption et de la moelle). Les marqueurs biochimiques de l'atteinte squelettique comprennent changements des taux s riques de l'isoenzyme squelettique de la phosphatase alcaline, de l'ost ocalcine et des propeptides C-terminaux Nand du collag ne de type I (refl tant l'activit ost oblastique), et des taux s riques et urinaires de la phosphatase acide tartrat r sistante et des produits de d gradation du collag ne (refl tant l'activit ost oclastique). Le rein intervient lorsque le produit calcium phosphate dans le s rum d passe le point de calcification ectopique (n phrocalcinose) ou lorsque le produit calcium oxalate (ou phosphate) dans l'urine d passe la saturation, entra nant une n phrolithiase. Les premiers indicateurs subtils d'une telle atteinte r nale comprennent la polyurie, la nycturie et l'hyposth nurie. Les signes radiologiques de n phrocalcinose et de calculs ne sont g n ralement observ s que plus tard. Il est pr f rable de suivre le degr d'insuffisance r nale qui s'ensuit en surveillant la diminution de la clairance de la cr atinine. D'autre part, l'insuffisance r nale chronique peut tre une cause primaire de maladie osseuse en raison de la manipulation alt r e du calcium et du phosphate, de la diminution de la production de 1,25(OH)2D, de l'augmentation des taux de FGF23 et de l'hyperparathyro die secondaire. L'hypercalc mie provoque une d pression du syst me nerveux central, y compris le coma, et est potentiellement mortelle. Ses principales causes (autres que le traitement thiazidique) sont l'hyperparathyro die et le cancer, avec ou sans m tastases osseuses. Les causes moins fr quentes sont l'hypervitaminose D, la sarco dose, la thyrotoxicose, le syndrome lait-alcali, l'insuffisance surr nale et l'immobilisation. l'exception possible de l'hypervitaminose D, ces derniers troubles n cessitent rarement une diminution urgente du calcium s rique. Un certain nombre d'approches sont utilis es pour g rer la crise hypercalc mique. En cas d'hypercalc mie d'une gravit suffisante pour produire des sympt mes, une r duction rapide du calcium s rique est n cessaire. Les premi res tapes comprennent la r hydratation avec une solution saline et la diur se avec du furos mide, bien que l'efficacit du furos mide dans ce contexte n'ait pas t prouv e. La plupart des patients pr sentant une hypercalc mie s v re pr sentent une composante importante d'azot mie pr r nale due la d shydratation, ce qui emp che le rein de compenser l'augmentation du calcium s rique en excr tant plus de calcium dans l'urine. Par cons quent, la perfusion initiale de 500 1000 mL/h de solution saline pour inverser la d shydratation et r tablir le d bit urinaire peut elle seule r duire consid rablem |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ent le calcium s rique. L'ajout d'un diur tique de l'anse tel que le furos mide apr s la r hydratation am liore le flux urinaire et inhibe galement la r absorption du calcium dans le membre ascendant de l'anse de Henle (voir chapitre 15). La surveillance de la pression veineuse centrale est importante pour pr venir le d veloppement d'une insuffisance cardiaque et d'un d me pulmonaire chez les sujets pr dispos s. Chez de nombreux sujets, la diur se saline suffit r duire le calcium s rique un point o un diagnostic et un traitement plus d finitifs de l'affection sous-jacente peuvent tre atteints. Si ce n'est pas le cas ou si un traitement m dical plus prolong de l'hypercalc mie est n cessaire, les agents suivants sont disponibles (discut s par ordre de pr f rence). Le pamidronate, 60 90 mg, perfus sur 2 4 heures, et le zol dronate, 4 mg, perfus sur au moins 15 minutes, ont t approuv s pour le traitement de l'hypercalc mie maligne et ont largement remplac l' tidronate moins efficace pour cette indication. Les effets des bisphosphonates persistent g n ralement pendant des semaines, mais le traitement peut tre r p t apr s un intervalle de 7 jours si n cessaire et si la fonction r nale n'est pas alt r e. Certains patients pr sentent un syndrome pseudo-grippal auto-limit apr s la perfusion initiale, mais les perfusions ult rieures n'ont g n ralement pas cet effet secondaire. Des doses r p t es de ces m dicaments ont t associ es une d t rioration r nale et une ost on crose de la m choire, mais cet effet ind sirable est rare. La calcitonine s'est av r e utile en tant que traitement auxiliaire chez certains patients. La calcitonine par elle-m me restaure rarement le calcium s rique la normale, et la r fractarit se d veloppe fr quemment. Cependant, son absence de toxicit permet une administration fr quente fortes doses (200 unit s MRC ou plus). Un effet sur le calcium s rique est observ dans les 4 6 heures et dure de 6 10 heures. Le calcimar (calcitonine de saumon) est disponible pour l'administration parent rale et nasale. Le nitrate de gallium est approuv par la FDA pour la prise en charge de l'hypercalc mie maligne. Ce m dicament inhibe la r sorption osseuse. une dose de 200 mg/m2 de surface corporelle par jour administr e en perfusion intraveineuse continue dans du dextrose 5% pendant 5 jours, le nitrate de gallium s'est av r sup rieur la calcitonine pour r duire le calcium s rique chez les patients canc reux. En raison d'une n phrotoxicit potentielle, les patients doivent tre bien hydrat s et avoir un bon d bit r nal avant de commencer la perfusion. L'administration intraveineuse de phosphate est probablement le moyen le plus rapide et le plus s r de r duire le calcium s rique, mais il s'agit d'une proc dure dangereuse si elle n'est pas effectu e correctement. Le phosphate par voie intraveineuse ne doit tre utilis qu'apr s que d'autres m thodes de traitement (bisphosphonates, calcitonine et diur se saline) n'ont pas r ussi contr ler l'hypercalc mie symptomatique. Le phosphate doit tre administr lentement (50 mmol ou 1,5 g de phosphore l mentaire sur 6 8 heures) et le patient doit passer au phosphate oral (1 2 g/j de phosphore l mentaire, comme l'un des sels indiqu s ci-dessous) d s que les sympt mes d'hypercalc mie se sont dissip s. Les risques de la th rapie au phosphate par voie intraveineuse comprennent l'hypocalc mie soudaine, la calcification ectopique, l'insuffisance r nale aigu et l'hypotension. Le phosphate oral peut galement entra ner une calcification ectopique et une insuffisance r nale si les taux s riques de calcium et de phosphate ne sont pas surveill s attentivement, mais le risque est moindre et le d lai d'apparition beaucoup plus long. Le phosphate est disponible sous forme orale et intraveineuse sous forme de sels de sodium ou de potassium. Les quantit s n cessaires pour fournir 1 g de phosphore l mentaire sont les suivantes : Intraveineux : In-Phos, 40 ml ; ou Hyper-Phos-K, 15 ml Voie orale : Fleet Phospho-Soda, 6,2 ml ; ou Neutra-Phos, 300 ml ; ou K-Phos-Neutral, 4 comprim s Les glucocortico des n'ont pas de r le clair dans le traitement imm diat de l'hypercalc mie. Cependant, l'hypercalc mie chronique de la sarco dose, de l'intoxication la vitamine D et de certains cancers peut r pondre en quelques jours au traitement par glucocortico des. La prednisone des doses orales de 30 60 mg par jour est g n ralement utilis e, bien que des doses quivalentes d'autres glucocortico des soient efficaces. Cependant, la raison d' tre de l'utilisation de glucocortico des dans ces maladies diff re. L'hypercalc mie de la sarco dose est secondaire une production accrue de 1,25(OH)2D par le tissu sarco de lui-m me. La th rapie glucocortico de visant r duire le tissu sarco de entra ne la restauration des taux s riques normaux de calcium et de 1,25(OH)2D. Le traitement de l'hypervitaminose D avec des glucocortico des ne modifie probablement |
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