Split (1)

train · 20.6k rows

Title stringclasses 18 values	Content stringlengths 30 5k ⌀
Pharmacologie fondamentale et clinique	pas de mani re significative le m tabolisme de la vitamine D, mais on pense qu'il r duit le transport intestinal du calcium par la vitamine D et augmente l'excr tion r nale du calcium. Une action des glucocortico des pour r duire la r sorption osseuse m di e par la vitamine D n'a cependant pas t exclue. L'effet des glucocortico des sur l'hypercalc mie du cancer est probablement double. Les tumeurs malignes qui r pondent le mieux aux glucocortico des (c.- -d. le my lome multiple et les maladies lymphoprolif ratives connexes) sont sensibles l'action lytique des glucocortico des. Par cons quent, une partie de l'effet peut tre li e une diminution de la masse et de l'activit tumorales. Il a galement t d montr que les glucocortico des inhibent la s cr tion ou l'efficacit des cytokines labor es par le my lome multiple et les cancers apparent s qui stimulent la r sorption osseuse ost oclastique. D'autres causes d'hypercalc mie, en particulier l'hyperparathyro die primaire, ne r pondent pas au traitement par glucocortico des. Les principales caract ristiques de l'hypocalc mie sont neuromusculaires : t tanie, paresth sies, laryngospasme, crampes musculaires et convulsions. Les principales causes d'hypocalc mie chez l'adulte sont l'hypoparathyro die, la carence en vitamine D, l'insuffisance r nale chronique et la malabsorption. L'hypocalc mie peut galement accompagner la perfusion de bisphosphonates puissants et de denosumab pour le traitement de l'ost oporose, mais cela est rarement d'importance clinique moins que le patient ne soit d j hypocalc mique au d but de la perfusion. L'hypocalc mie n onatale est un trouble courant qui dispara t g n ralement sans traitement. Les r les de la PTH, de la vitamine D et de la calcitonine dans le syndrome n onatal sont l' tude. De grandes perfusions de sang citrat peuvent produire une hypocalc mie secondaire la formation de complexes citrate-calcium. Le calcium et la vitamine D (ou ses m tabolites) constituent le pilier du traitement de l'hypocalc mie. Cependant, chez les patients atteints d'hypoparathyro die, le t riparatide ou la rhPTH 1-84 peut s'av rer utile (seule la rhPTH 1-84 a t approuv e par la FDA pour cette affection). Un certain nombre de pr parations de calcium sont disponibles pour une utilisation intraveineuse, intramusculaire et orale. Calcium le gluceptate (0,9 mEq calcium/mL), le gluconate de calcium (0,45 mEq calcium/mL) et le chlorure de calcium (0,68 1,36 mEq calcium/mL) sont disponibles pour le traitement intraveineux. Le gluconate de calcium est pr f r car il est moins irritant pour les veines. Les pr parations orales comprennent le carbonate de calcium (40 % de calcium), le lactate de calcium (13 % de calcium), le phosphate de calcium (25 % de calcium) et le citrate de calcium (21 % de calcium). Le carbonate de calcium est souvent la pr paration de choix en raison de son pourcentage lev de calcium, de sa disponibilit imm diate (par exemple, Tums), de son faible co t et de ses propri t s antiacides. Chez les patients achlorhydriques, le carbonate de calcium doit tre administr avec les repas pour augmenter l'absorption, ou le patient doit tre remplac par du citrate de calcium, qui est un peu mieux absorb . Des combinaisons de vitamine D et de calcium sont disponibles, mais le traitement doit tre adapt au patient et la maladie, une flexibilit perdue par les combinaisons dose fixe. Le traitement de l'hypocalc mie symptomatique s v re peut tre accompli avec une perfusion lente de 5 20 ml de gluconate de calcium 10 %. Une perfusion rapide peut entra ner des arythmies cardiaques. L'hypocalc mie moins s v re est mieux trait e avec des formes orales suffisantes pour fournir environ 1 000 1 500 mg de calcium l mentaire par jour. La posologie doit tre ajust e pour viter l'hypercalc mie et l'hypercalciurie. Lorsque la rapidit d'action est requise, 1,25(OH)2D3 (calcitriol), 0,25-1 mcg par jour, est le m tabolite de la vitamine D de choix car il est capable d'augmenter le calcium s rique dans les 24-48 heures. Le calcitriol augmente galement le taux de phosphate s rique, bien que cette action ne soit g n ralement pas observ e au d but du traitement. Les effets combin s du calcitriol et de tous les autres m tabolites et analogues de la vitamine D sur le calcium et le phosphate rendent la surveillance attentive de ces niveaux de min raux particuli rement importante pour pr venir la calcification ectopique secondaire un produit de calcium phosphate s rique anormalement lev . tant donn que le choix du m tabolite ou de l'analogue de la vitamine D appropri pour le traitement long terme de l'hypocalc mie d pend de la nature de la maladie sous-jacente, une discussion plus approfondie sur le traitement de la vitamine D se trouve sous les rubriques des maladies sp cifiques. L'hyperphosphat mie est une complication fr quente de l'insuffisance r nale et se retrouve galement dans tous les types d'hypoparathyro die
Pharmacologie fondamentale et clinique	(idiopathique, chirurgicale et pseudohypoparathyro die), d'intoxication la vitamine D et du syndrome rare de calcinose tumorale (g n ralement due un FGF23 bioactif insuffisant). Le traitement d'urgence de l'hyperphosphat mie est rarement n cessaire, mais peut tre r alis par dialyse ou par perfusion de glucose et d'insuline. En g n ral, le contr le de l'hyperphosphat mie implique la restriction des phosphates alimentaires et des gels liant les phosphates tels que le sevelamer ou le carbonate de lanthane et les suppl ments de calcium. En raison de leur potentiel induire une maladie osseuse associ e l'aluminium, les antiacides contenant de l'aluminium doivent tre utilis s avec parcimonie et uniquement lorsque d'autres mesures ne parviennent pas contr ler l'hyperphosphat mie. Chez les patients atteints d'insuffisance r nale chronique, l'enthousiasme pour l'utilisation de fortes doses de calcium pour contr ler l'hyperphosphat mie a diminu en raison du risque de calcification ectopique. L'hypophosphat mie est associ e une vari t de conditions, y compris l'hyperparathyro die primaire, la carence en vitamine D, l'hypercalciurie idiopathique, les conditions associ es une augmentation du FGF23 bioactif (par exemple, le rachitisme hypophosphat mique dominant li l'X et autosomique et l'ost omalacie induite par une tumeur), d'autres formes d'atrophie r nale au phosphate (par exemple, le syndrome de Fanconi), une utilisation trop z l e des liants phosphat s et une nutrition parent rale avec une teneur insuffisante en phosphate. L'hypophosphat mie aigu peut entra ner une r duction des niveaux intracellulaires de phosphates organiques haute nergie (par exemple, ATP), interf rer avec l'h moglobine normale le transfert d'oxyg ne vers les tissus en diminuant les taux de 2,3-diphosphoglyc rate dans les globules rouges, ce qui entra ne une rhabdomyolyse. Cependant, les effets aigus cliniquement significatifs de l'hypophosphat mie sont rarement observ s et le traitement d'urgence n'est g n ralement pas indiqu . Les effets long terme comprennent une faiblesse musculaire proximale et une min ralisation osseuse anormale (ost omalacie). Par cons quent, l'hypophosphat mie doit tre vit e lors de l'utilisation de formes de traitement pouvant y conduire (par exemple, les liants phosphat s, certains types de nutrition parent rale) et trait e dans des conditions qui la provoquent, telles que les diff rentes formes de rachitisme hypophosphat mique. Les formes orales de phosphate sont num r es ci-dessus. Cette maladie plut t courante, si elle est associ e des sympt mes, une hypercalc mie importante et une hypercalciurie, l'ost oporose et une maladie r nale, est mieux trait e chirurgicalement. Les phosphates et les bisphosphonates oraux ont t essay s mais ne peuvent pas tre recommand s. Une proportion substantielle de patients asymptomatiques atteints de la maladie ne s'aggrave pas et peut tre suivie sans traitement, bien qu'un certain nombre de ces patients finissent par n cessiter une intervention chirurgicale. L'agent calcimim tique cinacalcet, discut pr c demment, a t approuv pour l'hyperparathyro die secondaire et fait l'objet d'essais cliniques pour le traitement de l'hyperparathyro die primaire. Si ces m dicaments s'av rent efficaces et rentables, la prise en charge m dicale de cette maladie devra tre reconsid r e. L'hyperparathyro die primaire est souvent associ e de faibles niveaux de 25(OH)D, ce qui sugg re qu'une carence l g re en vitamine D peut contribuer aux niveaux lev s de PTH, bien que cela puisse galement tre d la stimulation par la PTH de la production de 1,25(OH)2D qui induit son tour le CYP24A1, ce qui augmentera le catabolisme de 25(OH) D (et 1,25(OH)2D). La suppl mentation en vitamine D dans de telles situations s'est av r e s re en ce qui concerne d'autres l vations des taux de calcium s rique et urinaire, mais le calcium doit n anmoins tre surveill lorsque la suppl mentation en vitamine D est fournie. En cas de d ficit en PTH (hypoparathyro die idiopathique ou chirurgicale) ou de r ponse tissulaire cible anormale la PTH (pseudo-hypoparathyro die), les chutes de calcium s rique et les augmentations du phosphate s rique. Chez ces patients, les taux de 1,25(OH)2D sont g n ralement faibles, ce qui refl te probablement l'absence de stimulation par la PTH de la production de 1,25(OH)2D. Les squelettes des patients atteints d'hypoparathyro die idiopathique ou chirurgicale sont normaux l'exception d'un taux de renouvellement lent. Un certain nombre de patients atteints de pseudohypoparathyro die semblent pr senter une ost ite fibreuse, ce qui sugg re que les taux normaux ou lev s de PTH trouv s chez ces patients sont capables d'agir sur les os mais pas sur les reins. La distinction entre pseudohypoparathyro die et hypoparathyro die idiopathique est faite sur la base de taux de PTH normaux ou lev s mais d'une r ponse r nale d ficiente (c'est- -dire une
Pharmacologie fondamentale et clinique	diminution de l'excr tion d'AMPc ou de phosphate) chez les patients atteints de pseudohypoparathyro die. L'objectif th rapeutique principal est de restaurer la normocalc mie et la normophosphat mie. Le traitement standard implique l'utilisation de calcitriol et de suppl ments alimentaires de calcium. Cependant, de nombreux patients d veloppent une hypercalciurie avec ce r gime, ce qui limite la capacit de corriger l'hypocalc mie. La PTH compl te (rhPTH 1-84, Natpara) a r cemment t approuv e pour le traitement de l'hypoparathyro die et r duit le besoin de fortes doses de calcium et de calcitriol avec moins de risque d'hypercalciurie. Le niveau de vitamine D jug n cessaire pour une bonne sant est r examin en tenant compte du fait que la vitamine D agit sur un grand nombre de types de cellules autres que celles responsables du m tabolisme osseux et min ral. Un taux de 25(OH)D sup rieur 10 ng/mL est n cessaire pour pr venir le rachitisme ou l'ost omalacie. Cependant, des donn es pid miologiques importantes et certaines donn es d'essais prospectifs indiquent qu'un niveau plus lev , tel que 20 30 ng/mL, est n cessaire pour optimiser l'absorption intestinale du calcium, optimiser l'accumulation et le maintien de la masse osseuse, r duire les chutes et les fractures et pr venir une grande vari t de maladies, y compris le diab te sucr , l'hyperparathyro die, les maladies auto-immunes et le cancer. Un groupe d'experts de l'Institute of Medicine (IOM) a recommand qu'un niveau de 20 ng/mL (50 nM) soit suffisant, bien que jusqu' 50 ng/mL (125 nM) ait t consid r comme s r. Pour les personnes g es de 1 70 ans, 600 UI/j de vitamine D ont t jug es suffisantes pour atteindre ces objectifs, bien que jusqu' 4 000 UI aient t consid r es comme s res. Ces recommandations sont bas es principalement sur des donn es provenant d'essais cliniques randomis s contr l s par placebo (ECR) qui ont valu les chutes et les fractures ; les donn es soutenant les effets non squelettiques de la vitamine D ont t jug es trop pr liminaires pour tre utilis es dans leurs recommandations en raison de l'absence d'ECR pour ces autres actions. L'extr mit inf rieure de ces recommandations a t jug e trop faible et l'extr mit sup rieure trop restrictive par un certain nombre d'experts en vitamine D, et l'Endocrine Society a publi un ensemble diff rent de recommandations sugg rant que 30 ng/mL tait une limite inf rieure plus appropri e. N anmoins, l'appel de meilleures donn es cliniques des ECR, en particulier pour les actions non squelettiques, est appropri . Les directives de l'IOM - du moins en ce qui concerne les niveaux plus faibles recommand s de suppl mentation en vitamine D - sont peu susceptibles de corriger la carence en vitamine D chez les personnes souffrant d'ob sit , de teint fonc , de capacit limit e d'exposition au soleil ou de malabsorption. La carence ou l'insuffisance en vitamine D peut tre trait e par des doses plus lev es (soit D2 ou D3, 1000 4000 UI/j ou 50 000 UI/semaine pendant plusieurs semaines). Aucun autre m tabolite de la vitamine D n'est indiqu . Parce que la demi-vie des m tabolites de la vitamine D3 dans le sang est sup rieure celle de la vitamine D2, il y a des avantages utiliser de la vitamine D3 plut t que des suppl ments de vitamine D2, bien que lorsqu'ils sont administr s sur une base quotidienne ou hebdomadaire, ces diff rences peuvent tre discr tes. Le r gime alimentaire doit galement contenir des quantit s suffisantes de calcium car plusieurs tudes indiquent une synergie entre le calcium et la vitamine D par rapport une nombre de leurs actions. Les principales s quelles de l'insuffisance r nale chronique (IRC) qui ont un impact sur l'hom ostasie min rale osseuse sont la production d ficiente de 1,25(OH)2D, la r tention de phosphate avec une r duction associ e des taux de calcium ionis et l'hyperparathyro die secondaire qui r sulte de la r ponse de la glande parathyro de une diminution du calcium ionis s rique et une faible 1,25(OH)2D. Les taux de FGF23 augmentent t t dans ce trouble pour des raisons peu claires, ce qui peut r duire davantage la production de 1,25(OH)2D par le rein. De plus, l'augmentation du FGF23 est associ e une augmentation de la morbidit et de la mortalit dans l'IRC, en partie en raison de son impact sur le c ur. Bien qu'encore exp rimentaux, les anticorps dirig s contre le FGF23 aux premiers stades de l'insuffisance r nale entra nent une normalisation des taux de 1,25(OH)2D et peuvent s'av rer utiles dans le traitement de l'IRC. Cependant, l'inhibition du FGF23 peut favoriser l'augmentation du phosphate s rique avec le potentiel d'augmentation de la calcification vasculaire, un probl me majeur dans l'IRC. Avec une production de 1,25(OH)2D alt r e, moins de calcium est absorb par l'intestin et moins d'os est r sorb sous l'influence de la PTH. En cons quence, l'hypocalc mie se d veloppe g n ralement, favorisant le d veloppement d'une hy
Pharmacologie fondamentale et clinique	perparathyro die secondaire. Les os pr sentent un m lange d'ost omalacie et d'ost ite fibrosale. Contrairement l'hypocalc mie qui est plus souvent associ e une maladie r nale chronique, certains patients peuvent devenir hypercalc miques cause d'un traitement trop z l avec du calcium. Cependant, la cause la plus fr quente d'hypercalc mie est le d veloppement d'une hyperparathyro die secondaire s v re (parfois appel e tertiaire). Dans de tels cas, le taux de PTH dans le sang est tr s lev . Les taux s riques de phosphatases alcalines ont galement tendance tre lev s. Le traitement n cessite souvent une parathyro dectomie. Une circonstance moins fr quente conduisant l'hypercalc mie est le d veloppement d'une forme de maladie osseuse caract ris e par une diminution profonde de l'activit des cellules osseuses et une perte de l'action tampon du calcium de l'os (maladie osseuse adynamique). En l'absence de fonction r nale, tout calcium absorb par l'intestin s'accumule dans le sang. Ces patients sont tr s sensibles l'action hypercalc mique de 1,25(OH)2D. Ces personnes ont g n ralement un taux lev de calcium s rique, mais des taux presque normaux de phosphatase alcaline et de PTH. L'os de ces patients peut avoir une teneur lev e en aluminium, en particulier dans le front de min ralisation, ce qui bloque la min ralisation osseuse normale. Ces patients ne r pondent pas favorablement la parathyro dectomie. La d f roxamine, un agent utilis pour ch later le fer (voir chapitre 57), se lie galement l'aluminium et est utilis e pour traiter ce trouble. Cependant, avec la r duction de l'utilisation des liants phosphat s contenant de l'aluminium, la plupart des cas de maladie osseuse adynamique ne sont pas associ s au d p t d'aluminium mais sont attribu s dans certains cas une suppression trop z l e de la s cr tion de PTH. Le choix de la pr paration de vitamine D utiliser dans le cadre d'une maladie r nale chronique d pend du type et de l' tendue de la maladie osseuse et de l'hyperparathyro die. Les personnes pr sentant une carence ou une insuffisance en vitamine D doivent d'abord voir leur taux de 25(OH)D ramen la normale (20 30 ng/mL) avec de la vitamine D. Le calcifediol ou 1,25(OH)2D3 (calcitriol) corrige rapidement l'hypocalc mie et inverse au moins partiellement l'hyperparathyro die secondaire et l'ost ite fibros e. De nombreux patients souffrant de faiblesse musculaire et de douleurs osseuses acqui rent un sentiment am lior de bien- tre. Deux analogues du calcitriol-doxercalcif rol et du paricalcitol sont approuv s aux tats-Unis pour le traitement de l'hyperparathyro die secondaire de l'insuffisance r nale chronique. (Au Japon, le maxacalcitol [22-oxa- calcitriol] et le fal calcitriol [26,27F61,25 (OH)2D3] sont approuv s cet effet.) Leur principal avantage est qu'ils sont moins susceptibles que le calcitriol d'induire une hypercalc mie pour toute r duction donn e de la PTH (moins vrai pour le fal calcitriol). Leur impact le plus important concerne les patients chez lesquels l'utilisation du calcitriol peut entra ner des taux s riques de calcium trop lev s. Quel que soit le m dicament utilis , une attention particuli re aux taux s riques de calcium et de phosphate est n cessaire. Un produit calcium phosphate (en mg/dL) inf rieur 55 est souhait avec la fois du calcium et du phosphate dans la plage normale. Les ajustements calciques dans le r gime alimentaire et le bain de dialyse et la restriction en phosphate (di t tique et avec l'ingestion orale de liants phosphat s) doivent tre utilis s avec les m tabolites de la vitamine D. La surveillance des taux s riques de PTH et de phosphatase alcaline est utile pour d terminer si le traitement corrige ou pr vient l'hyperparathyro die secondaire. Chez les patients sous dialyse, une valeur de PTH d'environ deux fois les limites sup rieures de la normale est consid r e comme souhaitable pour pr venir la maladie osseuse adynamique. Bien que pas g n ralement disponibles, des biopsies osseuses percutan es pour l'histomorphom trie quantitative peuvent aider choisir un traitement appropri et suivre l'efficacit d'un tel traitement, en particulier dans les cas suspect s de maladie osseuse adynamique. Contrairement aux changements rapides des valeurs s riques, les changements de la morphologie osseuse n cessitent des mois, voire des ann es. La surveillance des taux s riques de m tabolites de la vitamine D est utile pour d terminer l'adh rence, l'absorption et le m tabolisme. Un certain nombre de maladies gastro-intestinales et h patiques provoquent une hom ostasie d sordonn e du calcium et du phosphate, ce qui conduit finalement une maladie osseuse. mesure que la chirurgie bariatrique devient plus fr quente, ce probl me est susceptible d'augmenter. Les os de ces patients pr sentent une combinaison d'ost oporose et d'ost omalacie. L'ost ite fibrosale ne se produit pas, contrairement l'ost odystrophie r nale. La caract ristique c
Pharmacologie fondamentale et clinique	ommune importante de ce groupe de maladies semble tre la malabsorption du calcium et de la vitamine D. La maladie du foie peut, en outre, r duire la production de 25(OH)D partir de la vitamine D, bien que son importance chez les patients autres que ceux atteints d'insuffisance h patique terminale reste contest e. La principale explication des faibles taux de 25(OH)D chez les patients atteints d'une maladie du foie est la r duction de la production de prot ines de liaison D, le principal vecteur des m tabolites de la vitamine D dans le sang. Le Free 25(OH)D est g n ralement normal chez les patients atteints d'une maladie du foie. La malabsorption de la vitamine D ne se limite probablement pas la vitamine D exog ne, car le foie s cr te dans la bile un nombre important de m tabolites et de conjugu s de la vitamine D qui sont normalement r absorb s dans (vraisemblablement) le j junum distal et l'il on. L'interf rence avec ce processus pourrait puiser le corps des m tabolites endog nes de la vitamine D en plus de limiter l'absorption de la vitamine D alimentaire. Dans les formes l g res de malabsorption, des doses lev es de vitamine D (25 000 50 000 UI une trois fois par semaine) devraient suffire ramener les taux s riques de 25(OH)D la normale. De nombreux patients atteints d'une maladie grave ne r pondent pas la vitamine D. L'exp rience clinique avec les autres m tabolites est limit e, mais le calcitriol et le calcifediol ont t utilis s avec succ s des doses similaires celles recommand es pour le traitement de l'ost odystrophie r nale. Th oriquement, le calcifediol devrait tre le m dicament de choix dans ces conditions, car aucune alt ration du m tabolisme r nal de 25(OH)D 1,25(OH)2D et 24,25(OH)2D n'existe chez ces patients. Cependant, le calcifediol n'est approuv aux tats-Unis que pour une utilisation dans les maladies r nales chroniques et l'hyperparathyro die secondaire. Le calcitriol et le 24,25(OH)2D peuvent tous deux tre importants pour inverser la maladie osseuse. Les injections intramusculaires de vitamine D seraient une forme alternative de traitement, mais il n'existe actuellement aucune pr paration intramusculaire approuv e par la FDA aux tats-Unis. La peau reste une bonne source de production de vitamine D, bien que des pr cautions soient n cessaires pour pr venir la surexposition aux UVB (c'est- -dire en vitant les coups de soleil) afin de r duire le risque de photovieillissement et de cancer de la peau. Comme dans les autres maladies discut es, le traitement de l'ost odystrophie intestinale par la vitamine D et ses m tabolites doit tre accompagn d'une suppl mentation alimentaire appropri e en calcium et d'une surveillance des taux s riques de calcium et de phosphate. L'ost oporose est d finie comme une perte osseuse anormale pr disposant aux fractures. Elle est plus fr quente chez les femmes m nopaus es, mais se produit galement chez les hommes. Le co t m dical direct annuel des fractures chez les femmes et les hommes g s aux tats-Unis est estim au moins 20 milliards de dollars par an et augmente mesure que la population vieillit. L'ost oporose est le plus souvent associ e une perte de la fonction gonadique comme la m nopause, mais peut galement survenir en tant qu'effet ind sirable de l'administration long terme de glucocortico des ou d'autres m dicaments, y compris ceux qui inhibent la production de st ro des sexuels ; en tant que manifestation d'une maladie endocrinienne telle que la thyrotoxicose ou l'hyperparathyro die ; en tant que caract ristique du syndrome de malabsorption ; en tant que cons quence de l'abus d'alcool et du tabagisme ; ou sans cause vidente (idiopathique). La figure 42 5 montre la capacit de certains agents inverser la perte osseuse de l'ost oporose. La forme post-m nopausique de l'ost oporose peut s'accompagner de taux inf rieurs de 1,25(OH)2D et d'une r duction du transport intestinal du calcium. Cette forme d'ost oporose est due une r duction de la production d' strog nes et peut tre trait e avec des strog nes (associ s un progestatif chez les femmes ayant un ut rus pour pr venir le carcinome de l'endom tre). Cependant, la crainte que les strog nes augmentent le risque de cancer du sein et ne r duisent pas ou puissent augmenter le d veloppement de maladies cardiaques a r duit l'enthousiasme pour cette forme de traitement, du moins chez les personnes g es. Les bisphosphonates sont de puissants inhibiteurs de la r sorption osseuse.Ils augmentent la densit osseuse et r duisent le risque de fractures de la hanche, de la colonne vert brale et d'autres endroits.L'alendronate, le ris dronate, l'ibandronate et le zol dronate sont approuv s pour le traitement de l'ost oporose, en utilisant des sch mas posologiques quotidiens d'alendronate, 10 mg/j, de ris dronate, 5 mg/j, ou d'ibandronate, 2,5 mg/j ; ou des sch mas hebdomadaires d'alendronate, 70 mg/semaine, ou de ris dronate, 35 mg/semaine ; ou des sch mas mensuel
Pharmacologie fondamentale et clinique	s d'ibandronate, 150 mg/mois ; ou des injections trimestrielles (tous les 3 mois) d'ibandronate, 3 mg ; ou des perfusions annuelles de zol dronate, 5 mg. Ces m dicaments sont efficaces chez les hommes comme chez les femmes et pour diverses causes d'ost oporose. Comme indiqu pr c demment, des SERM de type strog ne (modulateurs s lectifs des r cepteurs aux strog nes, chapitre 40) ont t d velopp s pour pr venir le risque accru de cancer du sein et de l'ut rus associ aux strog nes Vitamine D, PTH, Sr2+, anti-scl rostine 40 Oestrog ne, d nosumab, calcitonine ou bisphosphonate FIGURE 42 5 Changements typiques de la densit min rale osseuse avec le temps apr s le d but de la m nopause, avec et sans traitement. l' tat non trait , l'os est perdu pendant le vieillissement chez les hommes et les femmes. Le strontium (Sr2+), l'hormone parathyro dienne (PTH) et la vitamine D favorisent la formation osseuse et peuvent augmenter la densit min rale osseuse chez les sujets qui y r pondent tout au long de la p riode de traitement, bien que la PTH et la vitamine D fortes doses activent galement la r sorption osseuse. Les anticorps scl rostine, actuellement en essais cliniques, fournissent une action anabolisante pure dans le traitement de l'ost oporose en favorisant la formation osseuse et en inhibant la r sorption osseuse. En revanche, l' strog ne, la calcitonine, le denosumab et les bisphosphonates bloquent la r sorption osseuse. Cela conduit une augmentation transitoire de la densit min rale osseuse car la formation osseuse n'est pas initialement diminu e. Cependant, avec le temps, la formation osseuse et la r sorption osseuse diminuent avec ces agents anti-r sorption purs, et la densit min rale osseuse atteint un nouveau plateau. tout en maintenant le b n fice pour les os. Le raloxif ne SERM est approuv pour le traitement de l'ost oporose. Comme le tamoxif ne, le raloxif ne r duit le risque de cancer du sein. Il prot ge contre les fractures de la colonne vert brale, mais pas contre les fractures de la hanche, contrairement aux bisphosphonates, au denosumab et au t riparatide, qui prot gent contre les deux. Le raloxif ne n'emp che pas les bouff es de chaleur et impose le m me risque accru de thromboembolie veineuse que l' strog ne. Pour contrer la r duction du transport intestinal du calcium associ e l'ost oporose, le traitement la vitamine D est souvent utilis en combinaison avec une suppl mentation alimentaire en calcium. Dans plusieurs grandes tudes, il a t d montr que la suppl mentation en vitamine D (800 UI/j) avec du calcium am liore la densit osseuse, r duit les chutes et pr vient les fractures, bien que le calcium et la vitamine D soient g n ralement utilis s comme suppl ments avec d'autres m dicaments dans le traitement de l'ost oporose. Il a galement t d montr que le calcitriol et son analogue, le 1 (OH)D3, augmentent la masse osseuse et r duisent les fractures. L'utilisation de ces agents pour l'ost oporose n'est pas approuv e par la FDA, bien qu'ils soient utilis s cette fin dans d'autres pays. L'utilisation de l'eld calcitol analogue 1,25(OH)2D est approuv e au Japon, rempla ant largement l'utilisation de 1 ( OH)D3. Le t riparatide, la forme recombinante de la PTH 1-34, est approuv pour le traitement de l'ost oporose. Il est administr la dose de 20 mcg par voie sous-cutan e par jour. Le t riparatide stimule la formation de nouveaux os, mais contrairement au fluorure, ce nouvel os appara t structurellement normal et est associ une r duction substantielle de l'incidence des fractures. Le m dicament n'est approuv que pour 2 ans d'utilisation. Des essais examinant l'utilisation s quentielle du t riparatide suivi d'un bisphosphonate apr s 1 ou 2 ans sont en cours et semblent prometteurs. L'utilisation du m dicament avec un bisphosphonate n'a pas montr une plus grande efficacit que le bisphosphonate seul, bien que des essais r cents avec l'utilisation concomitante de t riparatide et de denosumab soient prometteurs. L'utilisation de la calcitonine est approuv e dans le traitement de l'ost oporose post-m nopausique. Il a t d montr qu'il augmentait la masse osseuse et r duisait les fractures, mais seulement dans la colonne vert brale. Il ne semble pas aussi efficace que les bisphosphonates ou le t riparatide. Le d nosumab, l'inhibiteur de RANKL, est d'une efficacit comparable aux bisphosphonates dans le traitement de l'ost oporose post-m nopausique. Il est administr par voie sous-cutan e tous les 6 mois en doses de 60 mg. Comme les bisphosphonates, il supprime la r sorption osseuse et, accessoirement, la formation osseuse. Le denosumab r duit le risque de fractures vert brales et non vert brales avec une efficacit comparable celle des bisphosphonates puissants. Le ran late de strontium n'a pas t approuv aux tats-Unis pour le traitement de l'ost oporose, mais il est utilis en Europe, g n ralement une dose de 2 g/j. Ces troubles se manifestent g n raleme
Pharmacologie fondamentale et clinique	nt dans l'enfance sous forme de rachitisme et d'hypophosphat mie, bien qu'ils puissent d'abord se pr senter chez les adultes. Dans l'hypophosphat mie dominante li e l'X et autosomique, le FGF23 biologiquement actif s'accumule, entra nant une perte de phosphate dans l'urine et une hypophosphat mie. Dans l'hypophosphat mie autosomique dominante, les mutations du g ne FGF23 remplacent une arginine n cessaire la prot olyse et entra nent une stabilit accrue du FGF23. L'hypophosphat mie li e l'X est caus e par des mutations dans le g ne codant pour la prot ine PHEX, une endopeptidase. Au d part, on pensait que le FGF23 tait un substrat direct pour les PHEX, mais cela ne semble plus tre le cas. L'ost omalacie induite par une tumeur est un syndrome ph notypiquement similaire mais acquis chez l'adulte qui r sulte d'une surexpression de FGF23 dans les cellules tumorales. Le concept actuel pour toutes ces maladies est que le FGF23 bloque l'absorption r nale du phosphate et bloque la production de 1,25(OH)2D entra nant le rachitisme chez les enfants et l'ost omalacie chez les adultes. Le phosphate est essentiel la min ralisation osseuse normale ; lorsque les r serves de phosphate sont d ficientes, un tableau clinique et pathologique ressemblant au rachitisme d pendant de la vitamine D se d veloppe. Cependant, les enfants affect s ne r pondent pas aux doses standard de vitamine D utilis es dans le traitement du rachitisme nutritionnel. Un d faut dans la production de 1,25(OH)2D par le rein contribue au ph notype car les niveaux de 1,25(OH)2D sont faibles par rapport au degr d'hypophosphat mie observ . Cette combinaison de phosphate s rique faible et de s rum 1,25(OH)2D faible ou faiblement normal justifie le traitement de ces patients avec du phosphate oral (1 3 g par jour) et du calcitriol (0,25-2 mcg par jour). Les rapports d'une telle polyth rapie sont encourageants dans cette maladie autrement d bilitante, bien qu'un traitement prolong entra ne souvent une hyperparathyro die secondaire. Plus r cemment, l'utilisation d'anticorps FGF23 chez les enfants atteints de rachitisme hypophosphat mique li l'X (XLH) s'est r v l e prometteuse et pourrait devenir le traitement de choix pour ces affections. Ces maladies r cessives autosomiques nettement diff rentes se pr sentent sous la forme de rachitisme infantile qui ne r pondent pas aux doses conventionnelles de vitamine D. Le rachitisme par carence en pseudovitamine D est d une d ficience isol e de la production de 1,25(OH)2D caus e par des mutations de la 25(OH) -D1 -hydroxylase (CYP27B1). Cette affection est trait e avec du calcitriol (0,25-0,5 mcg par jour). Le rachitisme h r ditaire r sistant la vitamine D (HVDRR) est caus par des mutations dans le g ne du r cepteur de la vitamine D. Les taux s riques de 1,25(OH)2D sont tr s lev s dans le HVDRR mais inappropri s pour le taux de calcium dans le rachitisme d ficient en pseudovitamine D. Le traitement par de fortes doses de calcitriol s'est av r efficace pour r tablir la normocalc mie chez certains patients HVDRR, probablement ceux qui ont un r cepteur de la vitamine D partiellement fonctionnel, bien que de nombreux patients soient compl tement r sistants toutes les formes de vitamine D. Il a t d montr que les perfusions de calcium et de phosphate corrigent le rachitisme chez certains enfants, de la m me mani re que les tudes chez la souris chez lesquelles le g ne VDR a t supprim . Ces maladies sont rares. Des mutations dans le CYP24A1, l'enzyme catabolisant 25(OH)D et 1,25(OH)2D, ont r cemment t trouv es pour expliquer un certain nombre de cas d'hypercalc mie infantile idiopathique. Cependant, ces mutations ont galement t d crites chez des adultes pr sentant une hypercalc mie inexpliqu e et des taux lev s de 1,25(OH)2D. ce stade, aucun traitement d finitif n'a t tabli, mais la suppl mentation en vitamine D doit tre vit e. Le diagnostic peut tre fait en trouvant un rapport r duit de 24,25(OH)2D 25(OH)D dans le sang. Les patients atteints du syndrome n phrotique peuvent perdre des m tabolites de la vitamine D dans l'urine, probablement par perte de la prot ine de liaison de la vitamine D. Ces patients peuvent avoir des taux de 25(OH)D tr s faibles. Certains d'entre eux d veloppent une maladie osseuse. On ne sait pas encore quelle est la valeur du traitement la vitamine D chez ces patients, car les essais th rapeutiques avec la vitamine D (ou tout m tabolite de la vitamine D) n'ont pas encore t r alis s. parce que vous n'avez pas termin . li au m tabolisme de la vitamine D, on ne s'attendrait aucun avantage utiliser les m tabolites de la vitamine D plus chers la place de la vitamine D. Les personnes atteintes d'hypercalciurie idiopathique, caract ris e par une hypercalciurie et une n phrolithiase avec des taux normaux de calcium s rique et de PTH, ont t divis es en trois groupes : (1) les hyperabsorbants, les patients pr sentant une absorption intestinale accrue
Pharmacologie fondamentale et clinique	du calcium, entra nant une calc mie lev e, une PTH faiblement normale et une augmentation secondaire du calcium urinaire ; (2) les leakers de calcium r nal, les patients pr sentant une diminution primaire de la r absorption r nale du calcium filtr , entra nant une calc mie faiblement normale et une PTH s rique lev e ; et (3) les leakers de phosphate r nal, les patients pr sentant une diminution primaire de la r absorption r nale du phosphate, entra nant une augmentation de la production de 1,25(OH)2D, une augmentation de l'absorption intestinale du calcium, une augmentation du calcium s rique ionis , des taux de PTH faiblement normaux et une augmentation secondaire du calcium urinaire. Il y a un certain d saccord sur cette classification, et de nombreux patients ne sont pas facilement cat goris s. Beaucoup de ces patients pr sentent une hypophosphat mie l g re, et le phosphate oral a t utilis avec un certain succ s pour r duire la formation de calculs. Cependant, un r le clair du phosphate dans le traitement de ce trouble n'a pas t tabli et n'est pas recommand . Un traitement par hydrochlorothiazide, jusqu' 50 mg deux fois par jour, ou chlorthalidone, 50 100 mg par jour, est recommand . Les diur tiques de l'anse tels que le furos mide et l'acide thacrynique ne doivent pas tre utilis s car ils augmentent l'excr tion urinaire de calcium. La toxicit majeure des diur tiques thiazidiques, outre l'hypokali mie, l'hypomagn s mie et l'hyperglyc mie, est l'hypercalc mie. C'est rarement plus qu'une observation biochimique moins que le patient ne souffre d'une maladie telle que l'hyperparathyro die dans laquelle le renouvellement osseux est acc l r . En cons quence, il convient de d pister ces troubles chez les patients avant de commencer le traitement thiazidique et de surveiller le calcium s rique et urinaire lorsque le traitement a commenc . L'allopurinol est une alternative aux thiazidiques. Certaines tudes indiquent que l'hyperuricosurie est associ e l'hypercalc mie idiopathique et qu'un petit nid de cristaux d'urate pourrait conduire la formation de calculs d'oxalate de calcium caract ristique de l'hypercalc mie idiopathique. L'allopurinol, 100 300 mg par jour, peut r duire la formation de calculs en r duisant l'excr tion d'acide urique. La maladie de Paget est un trouble osseux localis caract ris par une r sorption osseuse ost oclastique incontr l e avec des augmentations secondaires de la formation osseuse mal organis e. La cause de la maladie de Paget est obscure, bien que certaines tudes sugg rent qu'un virus li la rougeole puisse tre impliqu . La maladie est assez fr quente, bien que la maladie osseuse symptomatique soit moins fr quente. Des tudes r centes indiquent que cette infection peut produire un facteur qui augmente la stimulation de la r sorption osseuse de 1,25(OH)2D. Les param tres biochimiques de la phosphatase alcaline s rique lev e et de l'hydroxyproline urinaire sont utiles pour le diagnostic. Avec les r sultats radiologiques et de scintigraphie osseuse caract ristiques, ces d terminations biochimiques fournissent de bons marqueurs pour suivre le traitement. Le but du traitement est de r duire la douleur osseuse et de stabiliser ou de pr venir d'autres probl mes tels que la d formation progressive, les fractures, la perte auditive, l'insuffisance cardiaque haut rendement et l'hypercalc mie d'immobilisation. La calcitonine et les bisphosphonates sont les agents de premi re intention pour cette maladie. La calcitonine est administr e par voie sous-cutan e ou intramusculaire des doses de 50 100 unit s MRC (Medical Research Council) tous les jours ou tous les deux jours. L'inhalation nasale 200 400 unit s/j est galement efficace. Des doses plus lev es ou plus fr quentes ont t pr conis es lorsque ce sch ma initial est inefficace. L'am lioration de la douleur osseuse et la r duction des taux s riques de phosphatase alcaline et d'hydroxyproline dans l'urine n cessitent des semaines, voire des mois. Souvent, un patient qui r pond bien perd d'abord la r ponse la calcitonine. Ce caract re r fractaire n'est pas corr l au d veloppement d'anticorps. L' tidronate de sodium, l'alendronate, le ris dronate et le tiludronate sont les bisphosphonates actuellement approuv s pour une utilisation clinique dans la maladie osseuse de Paget aux tats-Unis. D'autres bisphosphonates, y compris le pamidronate, sont utilis s dans d'autres pays. Les doses recommand es de bisphosphonates sont l' tidronate, 5 mg/kg par jour ; l'alendronate, 40 mg/j ; le ris dronate, 30 mg/j ; et le tiludronate, 400 mg/j. Une r mission long terme (de plusieurs mois plusieurs ann es) peut tre attendue chez les patients qui r pondent un bisphosphonate. Le traitement ne doit pas d passer 6 mois par cure mais peut tre r p t apr s VITAMINE D, M TABOLITES, ANALOGUES 6 mois si n cessaire. La principale toxicit de l' tidronate est le d veloppement d'une ost omalacie et une incidence accrue d
Pharmacologie fondamentale et clinique	e fractures lorsque la posologie est augment e sensiblement au-dessus de 5 mg/kg par jour. Les bisphosphonates plus r cents tels que le ris dronate et l'alendronate ne partagent pas cet effet ind sirable. Certains patients trait s par tidronate d veloppent des douleurs osseuses de nature similaire la douleur osseuse de l'ost omalacie. Cela dispara t apr s l'arr t du m dicament. Le principal effet ind sirable de l'alendronate et des bisphosphonates plus r cents est une irritation gastrique lorsqu'ils sont utilis s ces doses lev es. Ceci est r versible l'arr t du m dicament. Les patients pr sentant des syndromes de l'intestin court et une malabsorption des graisses associ e peuvent pr senter des calculs r naux compos s de calcium et d'oxalate. Ces patients ont g n ralement des taux de calcium urinaire normaux ou faibles, mais des taux d'oxalate urinaire lev s. On pense que les raisons du d veloppement de l'oxalurie chez ces patients sont doubles : premi rement, dans la lumi re intestinale, le calcium (qui est maintenant li la graisse) ne se lie pas l'oxalate et n'emp che plus son absorption ; deuxi mement, la flore ent rique, agissant sur l'apport accru de nutriments atteignant le c lon, produit de plus grandes quantit s d'oxalate. Bien que l'on vite habituellement de traiter un patient avec des calculs d'oxalate de calcium avec une suppl mentation en calcium, c'est pr cis ment ce qui est fait chez les patients atteints d'oxalurie ent rique. L'augmentation du calcium intestinal lie l'exc s d'oxalate et emp che son absorption. Le carbonate de calcium (1 2 g) peut tre administr quotidiennement en doses fractionn es, avec une surveillance attentive du calcium et de l'oxalate urinaires pour s'assurer que l'oxalate urinaire tombe sans augmentation dangereuse du calcium urinaire. VITAMINE D, M TABOLITES ET ANALOGUES Calcifediol (25(OH)D3) Rayaldee Orale : solution Fleet Phospho-soda, K-Phos-Neutral, Neutra-Phos, Neutra- Oral Generic, Rocaltrol Phos-K Chol calcif rol (D3) G n rique, Delta-D Sevelamer carbonate ou HCl Renagel, Renvela BISPHOSPHONATES Alendronate sodique G n rique, Fosamax Doxercalcif rol G n rique, Hectorol Ergocalcif rol (D2) (vitamine G n rique, Drisdol, autres D2, calcif rol) tidronate disodique G n rique, Didronel Paricalcitol G n rique,ZemplarCALCIUM Pamidronate disodique G n rique, Aredia Ac tate de calcium (25 % de calcium) G n rique, PhosLo Tiludronate disodique Skelid Chlorure de calcium (27 % de calcium) G n rique Ibandronate sodique G n rique, Boniva Risedronate sodique Actonel, Atelvia Carbonate de calcium (40 % de calcium) G n rique, Tums, Cal-Sup, Os-Cal 500 Citrate de calcium (21 % de calcium) G n rique, Cal-C-Caps, Cal-Cee Glubionate de calcium N o-Calglucon, Calcionate, Calcitonine-saumon Miacalcine, Calcimar, Salmonine (6,5 % de calcium) Calciquide Denosumab Prolia, Xgeva Gluconate de calcium G n rique Becker DJ, Kilgore ML, Morrisey MA : The societal burden of osteoporosis. Curr Rheumatol Rep 2010 ;12:186. Bhattacharyya N et al : Fibroblast growth factor 23 : State of the field and future directions. Trends Endocrinol Metab 2012 ;23:610. Bikle DD : Extraskeletal actions of vitamin D. Ann NY Acad Sci 2016 ;1376:29. Clinician s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Osteoporos Int 2014 ;25:2359. Hagino H : Eldecalcitol : Analogue actif de vitamine D3 r cemment d velopp pour le traitement de l'ost oporose. Expert Opin Pharmacother 2013 ;14:817. Holick MF et al : Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency : An Endocrine Sociey Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. Martin A, David V, Quarles LD : R gulation et fonction des voies endocriniennes FGF23/Klotho. Physiol Rev 2012 ;92:131. Mirrakhimov AE : Hypercalc mie maligne : mise jour sur la pathogen se et la prise en charge. N Am J Med Sci 2015 ;7:483. Mosekilde L et al : The pathogenesis, treatment, and prevention of osteoporosis in men. Drugs 2013 ;73:15. Nemeth EF, Shoback D : M dicaments calcimim tiques et calcilytiques pour le traitement des troubles osseux et min raux. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. Nigwekar SU, Tamez H, Thadhani RI : Vitamine D et maladie r nale chronique - maladie min rale osseuse (MRC-MB). Bonekey Rep 2014 ;3:498. Pettifor JM : Rachitisme et carence en vitamine D chez les enfants et les adolescents. Endocrinol Metab Clin North Am 2005 ;34:537. Ross AC et al : The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine : What clinicians need to know. J Clin Endocrinol Metab. White KE, Hum JM, Michael J : Econs MJ. Rachitisme hypophosphat mique : r v ler de nouveaux points de contr le pour l'hom ostasie des phosphates. Curr Osteoporos Rep 2014 ;12:252. Zwolak P, Dudek AZ : Activit antin oplasique de l'acide zol dronique et du d nosumab. Anticancer Res 2013 ;33:2981. Il existe de multiples raisons l'ost oporose de ce patient, notamment des ant c dents de tabagisme important,
Pharmacologie fondamentale et clinique	un ventuel alco-holisme et une maladie inflammatoire chronique trait e par glucocortico des. Des niveaux lev s de cytokines provenant de l'inflammation chronique activent les ost oclastes. Les glucocortico des augmentent les pertes urinaires de calcium, suppriment la formation osseuse et inhibent l'absorption intestinale du calcium ainsi que la diminution de la production de gonadotrophines, conduisant l'hypogonadisme. La prise en charge doit inclure la mesure du testost rone s rique, du calcium, de la 25(OH)D et des taux urinaires de calcium et de cr atinine sur 24 heures (pour v rifier l'exhaustivit du pr l vement), avec un traitement appropri pour ces causes secondaires, ainsi que l'initiation d'un traitement par bisphosphonate ou d nosumab comme traitement principal. Les agents antimicrobiens fournissent certains des exemples les plus spectaculaires des progr s de la m decine moderne. De nombreuses maladies infectieuses autrefois consid r es comme incurables et potentiellement mortelles peuvent maintenant tre trait es efficacement avec des antibiotiques. L'activit remarquablement puissante et sp cifique des m dicaments antimicrobiens est due leur s lectivit pour des cibles qui sont soit uniques aux micro-organismes procaryotes et fongiques, soit beaucoup plus importantes dans ces organismes que chez l'homme. Parmi ces cibles figurent les enzymes de synth se des parois cellulaires bact riennes et fongiques (chapitres 43 et 48), le ribosome bact rien (chapitres 44 et 45), les enzymes n cessaires la synth se des nucl otides et la r plication de l'ADN (chapitre 46) et la machinerie de la r plication virale (chapitre 49). Le groupe sp cial de m dicaments utilis s dans les infections mycobact riennes est discut au chapitre 47. Les antiseptiques et d sinfectants cytotoxiques sont discut s au chapitre 50. Les utilisations cliniques de nombreux agents antimicrobiens sont r sum es au chapitre 51. Le principal probl me qui menace le succ s continu des m dicaments antimicrobiens est le d veloppement d'organismes r sistants. Les m canismes de r sistance aux antibiotiques existaient bien avant l'utilisation clinique des antibiotiques, voire la r sistance aux m dicaments de synth se qui ont t cr s au 20 me si cle. Parce que les m canismes de r sistance sont d j pr sents dans la nature, une cons quence in vitable de l'utilisation d'antimicrobiens est la s lection de micro-organismes r sistants. Depuis le d but de l' re antibiotique, l'utilisation d'antibiotiques chez les patients et les animaux a entra n une augmentation majeure de la pr valence des agents pathog nes r sistants aux m dicaments. Ces derni res ann es, des organismes Gram n gatif hautement r sistants avec de nouveaux m canismes de r sistance ont t de plus en plus signal s. Certaines de ces souches se sont r pandues sur de vastes zones g ographiques la suite de la recherche de soins m dicaux dans diff rents pays. Une grande attention a t accord e l' limination de l'utilisation abusive des antibiotiques pour ralentir la vague de r sistance. Les antibiotiques sont utilis s mauvais escient de diverses mani res, y compris chez les patients qui sont peu susceptibles d'avoir des infections bact riennes, sur des p riodes inutilement prolong es et en utilisant plusieurs agents ou des agents large spectre lorsqu'ils ne sont pas n cessaires. De grandes quantit s d'antibiotiques ont t utilis es en agriculture pour stimuler la croissance et pr venir les infections chez le b tail, ce qui a ajout la pression de s lection qui se traduit par des organismes r sistants. En d cembre 2013, la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis a annonc un programme visant liminer progressivement l'utilisation non th rapeutique des antibiotiques chez le b tail. En 2015, le pr sident Obama a annonc un plan d'action national quinquennal visant am liorer les efforts de gestion des antimicrobiens, les outils de diagnostic des maladies infectieuses et la surveillance des organismes r sistants. Cependant, m me si ces programmes r ussissent, il faudra des ann es avant que les avantages ne soient apparents. La r sistance aux antibiotiques a de nombreuses cons quences n gatives. La pr valence des organismes r sistants conduit l'utilisation d'antibiotiques spectre plus large, moins efficaces ou plus toxiques. Sans surprise, les infections caus es par des agents pathog nes r sistants aux antibiotiques sont associ es une augmentation des co ts, de la morbidit et de la mortalit . Les Centers for Disease Control and Prevention estiment que chaque ann e aux tats-Unis, au moins 2 millions de personnes contractent des infections dues des bact ries r sistantes et que 23 000 personnes en meurent. Malheureusement, comme le besoin a augment ces derni res ann es, le d veloppement de nouveaux antibiotiques a ralenti. Plusieurs des plus grandes soci t s pharmaceutiques ont abandonn la recherche et le d veloppement dans ce domaine en raison
Pharmacologie fondamentale et clinique	de la diminution du succ s et des b n fices ; la r duction r sultante des introductions de nouveaux m dicaments est illustr e dans la figure ci-dessous, qui montre de nouveaux agents antibact riens syst miques approuv s par la FDA par p riode de 5 ans jusqu'en 2012. Plusieurs nouveaux agents antimicrobiens ont t approuv s entre 2013 et 2015 ; cependant, la plupart sont de l g res modifications de m dicaments existants. Certaines nouvelles cibles sont l' tude. Par exemple, on a d couvert que la tarocine inhibait avec succ s l'acide teicho que, une structure essentielle la synth se de la paroi cellulaire bact rienne. Lorsqu'elle est associ e un antibiotique -lactame dans un mod le de souris, la tarocine tue efficacement la m thicilline r sistante souches de Staphylococcus aureus qui taient r sistantes l'un ou l'autre agent seul. Diminution du nombre de nouveaux m dicaments antibact riens syst miques approuv s par la FDA sur une p riode de 30 ans. (Reproduit, avec permission, de Boucher HW et al : 10 '20 progress-development of new drugs active against Gram-n gative bacilli : An update from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2013 ;56:1685. Avec la permission d'Oxford University Press au nom de l'Infectious Diseases Society of America. Modifi , avec permission, partir de Spellberg B et al : Trends in antimicrobial drug development : Implications for the future. Clin Infect Dis 2004 ;38:1279. L'institution offre l'employ la possibilit de choisir sa langue de travail. Camille E. Beauduy, PharmD, et Lisa G. Winston, MD* Un homme de 45 ans est amen au service d'urgence de l'h pital local par ambulance. Sa femme rapporte qu'il tait dans son tat de sant normal jusqu' il y a 3 jours quand il a d velopp une fi vre et une toux productive. Au cours des derni res 24 heures, il s'est plaint d'un mal de t te et est de plus en plus confus. Son pouse rapporte que ses ant c dents m dicaux ne sont significatifs que pour l'hypertension, pour laquelle il prend de l'hydrochlorothiazide et du lisinopril, et qu'il est allergique l'amoxicilline. Elle dit qu'il a d velopp une ruption cutan e il y a de nombreuses ann es lorsqu'il a prescrit de l'amoxicilline pour la bronchite. Au service des urgences, l'homme est f brile (38,7 C [101,7 F]), hypotenseur (90/54 mmHg), tachypn ique (36/min) et tachycardique (110/min). Il ne pr sente aucun signe de m ningisme mais est orient uniquement vers la personne. Une radiographie thoracique STAT montre une consolidation pulmonaire inf rieure gauche compatible avec une pneumonie. Une tomodensitom trie ne concerne pas les l sions ou une pression intracr nienne lev e. Le plan est de commencer des antibiotiques empiriques et d'effectuer une ponction lombaire pour liminer la m ningite bact rienne. Quel traitement antibiotique doit tre prescrit pour traiter la fois la pneumonie et la m ningite ? Les ant c dents d' ruption cutan e l'amoxicilline affectent-ils le choix de l'antibiotique ? Pourquoi ou, pourquoi pas ? Les p nicillines partagent des caract ristiques chimiques, un m canisme d'action, une pharmacologie et des caract ristiques immunologiques avec les c phalosporines, les monobactames, les carbap n mes et les inhibiteurs de la -lactamase. Tous sont des compos s -lactame, ainsi nomm s en raison de leur cycle lactame quatre cha nons. Toutes les p nicillines ont la structure de base illustr e la figure 43 1. Un cycle thiazolidine (A) est attach un cycle -lactame (B) qui porte un groupe amino secondaire (RNH ). Les substituants (R ; exemples illustr s la figure 43 2) peuvent tre attach s au groupe amino. L'int grit structurelle du noyau de l'acide 6-aminop nicillanique (cycles A plus B) est essentielle pour l'activit biologique de ces compos s. L'hydrolyse du cycle -lactame par les -lactamases bact riennes donne de l'acide p nicillo que, qui manque d'activit antibact rienne. A. Classement Les substituants de la fraction acide 6-aminop nicillanique d terminent les propri t s pharmacologiques et antibact riennes essentielles des mol cules r sultantes. Les p nicillines peuvent tre affect es l'un des trois groupes (ci-dessous). Dans chacun de ces groupes se trouvent des compos s qui sont relativement stables l'acide gastrique et adapt s l'administration orale, par exemple, la p nicilline V, la dicloxacilline et l'amoxicilline. Les cha nes lat rales de certains repr sentants de chaque groupe sont illustr es la figure 43 2. 1. P nicillines (par exemple, p nicilline G)- Celles-ci ont la plus grande activit contre les organismes Gram positif, les cocci Gram n gatif et les ana robies non producteurs de -lactamase. Cependant, ils ont peu d'activit contre Les b tonnets Gram n gatif, et ils sont sensibles * Les auteurs remercient le Dr Henry F. Chambers et le Dr Daniel Deck pour leurs contributions ce chapitre dans les ditions pr c dentes. hydrolyse par les -lactamases. R : CH2 CH2 NH CH FIGURE
Pharmacologie fondamentale et clinique	43 1 Structures de base de quatre familles d'antibiotiques -lactamines. L'anneau marqu B dans chaque structure est le B ta-Lactame Les p nicillines sont susceptibles d' tre inactiv es par les amidases et les lactamases aux points indiqu s. Notez que les carbap n mes ont une configuration st r ochimique diff rente dans le cycle lactame qui conf re une r sistance aux -lactamases les plus courantes. Les substituants des familles de la p nicilline et de la c phalosporine sont pr sent s dans les figures 43 2 et 43 6, respectivement. 2. P nicillines antistaphylococciques (par exemple, nafcilline)- Ces p nicillines sont r sistantes aux -lactamases staphylococciques. Ils sont actifs contre les staphylocoques et les streptocoques, mais pas contre les ent rocoques, les bact ries ana robies et les cocci et b tonnets Gram n gatif. 3. P nicillines spectre tendu (aminop nicillines et p nicillines anti-pseudomonales)- Ces m dicaments conservent le spectre antibact rien de la p nicilline et ont une activit am lior e contre les b tonnets Gram n gatif. Comme la p nicilline, cependant, ils sont relativement sensibles l'hydrolyse par les -lactamases. Les structures suivantes peuvent chacune tre substitu es au niveau du R pour produire une nouvelle p nicilline. FIGURE 43 2 Cha nes lat rales de certaines p nicillines (groupes R). B. Unit s et formulations de p nicilline L'activit de la p nicilline G tait l'origine d finie en unit s. La p nicilline G sodique cristalline contient environ 1600 unit s par mg (1 unit = 0,6 mcg ; 1 million d'unit s de p nicilline = 0,6 g). Les p nicillines semi-synth tiques sont prescrites en poids plut t qu'en unit s. La concentration minimale inhibitrice (CMI) de toute p nicilline (ou autre antimicrobien) est g n ralement donn e en g/mL. La plupart des p nicillines sont formul es sous forme de sel de sodium ou de potassium de l'acide libre. La p nicilline G de potassium contient environ 1,7 mEq de K+ par million d'unit s de p nicilline (2,8 mEq/g). La nafcilline contient du Na+, 2,8 mEq/g. Les sels de proca ne et les sels de benzathine de la p nicilline G fournissent des formes de d p t pour l'injection intramusculaire. Sous forme cristalline s che, les sels de p nicilline sont stables pendant des ann es 4 C. Les solutions perdent rapidement leur activit (par exemple, dans les 24 heures 20 C) et doivent tre pr par es l' tat frais pour l'administration. M canisme d action Les p nicillines, comme tous les antibiotiques -lactamines, inhibent la croissance bact rienne en interf rant avec la r action de transpeptidation de la synth se de la paroi cellulaire bact rienne. La paroi cellulaire est une couche externe rigide qui entoure compl tement la membrane cytoplasmique (Figure 43 3), maintient l'int grit cellulaire et emp che la lyse cellulaire par une pression osmotique lev e. La paroi cellulaire est compos e d'un polym re complexe r ticul de polysaccharides et de peptides connu sous le nom de peptidoglycane. Le polysaccharide contient une alternance de sucres amin s, de N-ac tylglucosamine et d'acide N-ac tylmuramique (Figure 43 4). Un peptide cinq acides amin s est li au sucre de l'acide N-ac tylmuramique. Ce peptide se termine en d-alanyl-d-alanine. La prot ine de liaison la p nicilline (PBP, une enzyme) limine l'alanine terminale dans le processus de formation d'une r ticulation avec un peptide voisin. Les r ticulations conf rent la paroi cellulaire sa rigidit . Les b ta-lactamines, analogues structuraux du substrat naturel d-Ala-d-Ala, se lient de mani re covalente au site actif des PBP. Cette liaison inhibe la r action de transpeptidation (Figure 43 5) et arr te la synth se du peptidoglycane, et la cellule meurt. Le m canisme exact de la mort cellulaire n'est pas compl tement compris, mais les autolysines sont impliqu es en plus de la perturbation de la r ticulation de la paroi cellulaire. Les antibiotiques b ta-lactames tuent les cellules bact riennes uniquement lorsqu'elles se d veloppent et synth tisent activement la paroi cellulaire. La r sistance aux p nicillines et aux autres -lactames est due l'un des quatre m canismes g n raux suivants : (1) inactivation de l'antibiotique par la -lactamase, (2) modification des PBP cibles, (3) alt ration de la p n tration du m dicament dans les PBP cibles et (4) efflux d'antibiotiques. La production de b ta-lactamase est le m canisme de r sistance le plus courant. Des centaines de -lactamases diff rentes ont t identifi es. Certains, tels que FIGURE 43 3 SCH MA tr s simplifi de l'enveloppe cellulaire d'une bact rie Gram n gatif. La membrane externe, une bicouche lipidique, est pr sente dans les organismes Gram n gatif mais pas Gram positif. Il est p n tr par des porines, des prot ines qui forment des canaux permettant un acc s hydrophile la membrane cytoplasmique. La couche de peptidoglycane est unique aux bact ries et est beaucoup plus paisse chez les organismes Gram positif que c
Pharmacologie fondamentale et clinique	hez les organismes Gram n gatif. Ensemble, la membrane externe et la couche de peptidoglycane constituent la paroi cellulaire. Les prot ines de liaison la p nicilline (PBP) sont des prot ines membranaires qui r ticulent le peptidoglycane. Les b ta-lactamases, si elles sont pr sentes, r sident dans l'espace p riplasmique ou sur la surface externe de la membrane cytoplasmique, o elles peuvent d truire les -lactamines antibiotiques qui p n trent dans la membrane externe. FIGURE 43 4 La r action de transpeptidation chez Staphylococcus aureus qui est inhib e par les antibiotiques -lactamines. La paroi cellulaire des bact ries Gram positif est constitu e de longues cha nes polym res peptidoglycaniques constitu es des aminohexoses altern s N-ac tylglucosamine (G) et acide N-ac tylmuramique (M) avec des cha nes lat rales pentapeptidiques li es (chez S aureus) par des ponts pentaglycine. La composition exacte des cha nes lat rales varie selon les esp ces. Le diagramme illustre de petits segments de deux de ces cha nes polym res et leurs cha nes lat rales d'acides amin s. Ces polym res lin aires doivent tre r ticul s par transpeptidation des cha nes lat rales aux points indiqu s par l'ast risque pour atteindre la r sistance n cessaire la viabilit cellulaire. celles produites par Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae et Escherichia coli sont relativement troites dans la sp cificit du substrat, pr f rant les p nicillines aux c phalosporines. D'autres -lactamases, par exemple, la -lactamase AmpC produite par Pseudomonas aeruginosa et Enterobacter sp et les -lactamases spectre tendu (BLSE) chez Enterobacteriaceae, hydrolysent la fois les c phalosporines et les p nicillines. Les carbap n mes sont tr s r sistants l'hydrolyse par les p nicillinases et les c phalosporinases, mais ils sont hydrolys s par les m tallo- -lactamases et les carbap n mases. Les PBP cibles modifi es sont la base de la r sistance la m thicilline chez les staphylocoques et de la r sistance la p nicilline chez les pneumocoques et les ent rocoques les plus r sistants. Ces organismes r sistants produisent des PBP qui ont une faible affinit pour les antibiotiques -lactamines de liaison, et ils ne sont pas inhib s sauf des concentrations de m dicaments relativement lev es, souvent cliniquement irr alisables. La r sistance due une p n tration alt r e des antibiotiques ne se produit que chez les esp ces Gram n gatif en raison de la membrane externe imperm able de leur paroi cellulaire, qui est absente chez les bact ries Gram positif. Les b ta-lactamines traversent la membrane externe et p n trent dans les organismes Gram n gatif via des canaux prot iques de la membrane externe appel s porines. L'absence du canal appropri ou une r gulation n gative de sa production peut grandement entraver l'entr e du m dicament dans la cellule. Une mauvaise p n tration elle seule n'est g n ralement pas suffisante pour conf rer une r sistance, car suffisamment d'antibiotiques p n trent finalement dans la cellule pour inhiber la croissance. Cependant, cette barri re peut devenir importante en pr sence d'une -lactamase, m me relativement inefficace, condition qu'elle puisse hydrolyser le m dicament plus rapidement qu'il n'entre dans la cellule. Les organismes Gram n gatif peuvent galement produire une pompe d'efflux, qui se compose de composants prot iques cytoplasmiques et p riplasmiques qui transportent efficacement certains antibiotiques -lactamines du p riplasme travers la membrane externe de la paroi cellulaire. L'absorption du m dicament administr par voie orale diff re consid rablement pour les p nicillines individuelles, en fonction en partie de leur stabilit acide et de leur liaison aux prot ines. L'absorption gastro-intestinale de la nafcilline est erratique, elle ne convient donc pas l'administration orale. La dicloxacilline, l'ampicilline et l'amoxicilline sont stables l'acide et relativement bien absorb es, produisant des concentrations s riques comprises entre 4 et 8 mcg/mL apr s une dose orale de 500 mg. L'absorption de la plupart des p nicillines orales (l'amoxicilline tant une exception) est alt r e par la nourriture, et les m dicaments doivent tre administr s au moins 1 2 heures avant ou apr s un repas. L'administration intraveineuse de p nicilline G est pr f r e la voie intramusculaire en raison de l'irritation et de la douleur locale provoqu es par l'injection intramusculaire de fortes doses. Les concentrations s riques 30 minutes apr s une injection intraveineuse de 1 g de p nicilline G ( quivalent environ 1,6 million d'unit s) sont de 20 50 mcg/ml Seule une fraction du m dicament total dans le s rum est pr sente sous forme de m dicament libre, dont la concentration est d termin e par la liaison aux prot ines. Les p nicillines fortement li es aux prot ines (par exemple, la nafcilline) atteignent g n ralement des concentrations s riques de m dicaments libres plus faibles que
Pharmacologie fondamentale et clinique	les p nicillines moins li es aux prot ines (par exemple, la p nicilline G ou l'ampicilline). Les p nicillines sont largement distribu es dans les fluides corporels et les tissus, quelques exceptions pr s. Ce sont des mol cules polaires, de sorte que les concentrations intracellulaires sont bien inf rieures celles trouv es dans les fluides extracellulaires. Paroi cellulaire bact rienne Espace p riplasmique Membrane cytoplasmique Les b ta-lactames cytoplasmiques se lient la transpeptidase au niveau du site de la prot ine de liaison la p nicilline, entra nant une inhibition de la transpeptidation, arr tant ainsi la synth se des peptidoglycanes. Sch ma de la r action de transpeptidation de la synth se des peptidoglycanes de la paroi cellulaire bact rienne normale. G = N-ac tylglucos-amine (N-Ag) M = acide N-ac tylmuramique (N-Am) G M M MG G G MG M G G M M M M M G G M G G G M M M M G G G M M M G G G + transpeptidaseAucune r action de transpeptidation FIGURE 43 5 Sch ma d'une paroi cellulaire bact rienne et synth se normale du peptidoglycane de la paroi cellulaire par transpeptidation ; M, acide N-ac tylmuramique ; Glc, glucose ; NAcGlc ou G, N-ac tylglucosamine. Les b ta-lactames agissent en se liant la transpeptidase au niveau du site de la prot ine de liaison la p nicilline, entra nant une inhibition de la transpeptidation, arr tant ainsi la synth se du peptidoglycane. Les p nicillines de benzathine et de proca ne sont formul es pour retarder l'absorption, entra nant des concentrations sanguines et tissulaires prolong es. Une seule injection intramusculaire de 1,2 million d'unit s de benzathine p nicilline maintient les taux s riques au-dessus de 0,02 mcg/mL pendant 10 jours, ce qui est suffisant pour traiter les infections streptocoques -h molytiques. Apr s 3 semaines, les niveaux d passent toujours 0,003 mcg/mL, ce qui est suffisant pour pr venir la plupart des infections streptocoques -h molytiques. Une dose de 600 000 unit s de proca ne p nicilline donne des concentrations maximales de 1 2 mcg/mL et des concentrations cliniquement utiles pendant 12 24 heures apr s une seule injection intramusculaire. Les concentrations de p nicilline dans la plupart des tissus sont gales celles du s rum. La p nicilline est galement excr t e dans les expectorations et le lait maternel des niveaux de 3 15 % de ceux du s rum. La p n tration dans l' il, la prostate et le syst me nerveux central est m diocre. Cependant, avec une inflammation active des m ninges, comme dans la m ningite bact rienne, des concentrations de p nicilline de 1 5 mcg/mL peuvent tre atteintes avec une dose parent rale quotidienne de 18 24 millions d'unit s. Ces concentrations sont suffisantes pour tuer les souches sensibles de pneumocoques et de m ningocoques. La p nicilline est rapidement excr t e par les reins ; de petites quantit s sont excr t es par d'autres voies. La s cr tion tubulaire repr sente environ 90 % de l'excr tion r nale, et la filtration glom rulaire repr sente le reste. La demi-vie normale de la p nicilline G est d'environ 30 minutes mais, en cas d'insuffisance r nale, elle peut atteindre 10 heures. L'ampicilline et les p nicillines spectre tendu sont s cr t es plus lentement que la p nicilline G et ont une demi-vie d'une heure. Pour les p nicillines qui sont limin es par le rein, la dose doit tre ajust e en fonction de la fonction r nale, avec environ un quart un tiers de la dose normale administr e si la clairance de la cr atinine est de 10 ml/min ou moins (Tableau 43 1). La nafcilline est principalement limin e par excr tion biliaire. L'oxacilline, la dicloxacilline et la cloxacilline sont limin es par l'excr tion r nale et biliaire, et aucun ajustement posologique n'est n cessaire pour ces m dicaments chez les patients en insuffisance r nale. tant donn que la clairance des p nicillines est moins efficace chez le nouveau-n , les doses ajust es en fonction du poids seul entra nent des concentrations syst miques plus lev es pendant des p riodes plus longues que chez l'adulte. TABLEAU 43 1 Lignes directrices pour le dosage de certaines p nicillines couramment utilis es. 1La dose totale ne doit pas d passer la dose adulte. 2La dose indiqu e est au cours de la premi re semaine de vie. La dose quotidienne doit tre augment e d'environ 33 50 % apr s la premi re semaine de vie. L'intervalle posologique inf rieur doit tre utilis pour les nouveau-n s pesant moins de 2 kg. Apr s le premier mois de vie, des doses p diatriques peuvent tre utilis es. 3Dose est base de composant pip racilline. l'exception de l'amoxicilline, les p nicillines orales doivent tre administr es 1 2 heures avant ou apr s un repas ; elles ne doivent pas tre administr es avec de la nourriture pour minimiser la liaison aux prot ines alimentaires et l'inactivation acide. L'amoxicilline peut tre administr e sans tenir compte des repas. Les taux sanguins de toutes les p nicillines peuvent tre augment s par l'
Pharmacologie fondamentale et clinique	administration simultan e de prob n cide, 0,5 g (10 mg/kg chez les enfants) toutes les 6 heures par voie orale, ce qui alt re la s cr tion tubulaire r nale d'acides faibles tels que les compos s -lactamines. Les p nicillines, comme tous les antibiotiques antibact riens, ne doivent jamais tre utilis es pour les infections virales et ne doivent tre prescrites que lorsqu'il existe une suspicion raisonnable ou une infection document e par des organismes sensibles. A. P nicilline La p nicilline G est un m dicament de choix pour les infections caus es par les streptocoques, les m ningocoques, certains ent rocoques, les pneumocoques sensibles la p nicilline, les staphylocoques dont il a t confirm qu'ils ne produisent pas de -lactamase, Treponema pallidum et certains autres spiroch tes, certaines esp ces de Clostridium, Actinomyces et certains autres b tonnets Gram positif, et les organismes ana robies Gram n gatif non producteurs de -lactamase. Selon l'organisme, le site et la gravit de l'infection, les doses efficaces varient entre 4 et 24 millions d'unit s par jour administr es par voie intraveineuse en quatre six doses fractionn es. La p nicilline G haute dose peut galement tre administr e en perfusion intraveineuse continue. La p nicilline V, la forme orale de la p nicilline, n'est indiqu e que dans les infections mineures en raison de sa biodisponibilit relativement faible, de la n cessit de l'administrer quatre fois par jour et de son spectre antibact rien troit. L'amoxicilline (voir ci-dessous) est souvent utilis e la place. La benzathine p nicilline et la proca ne p nicilline G pour injection intramusculaire donnent des niveaux de m dicament faibles mais prolong s. Une seule injection intramusculaire de benzathine p nicilline, 1,2 million d'unit s, est un traitement efficace de la pharyngite streptococcique -h molytique. Donn par voie intramusculaire une fois toutes les 3 4 semaines, il pr vient la r infection. La p nicilline G benzathine, 2,4 millions d'unit s par voie intramusculaire une fois par semaine pendant 1 3 semaines, est efficace dans le traitement de la syphilis. La proca ne p nicilline G tait autrefois un traitement couramment utilis pour la pneumonie pneumocoques et la gonorrh e ; cependant, elle est rarement utilis e aujourd'hui car de nombreuses souches de gonocoques sont r sistantes la p nicilline et de nombreux pneumocoques n cessitent des doses plus lev es de p nicilline G ou l'utilisation de -lactames plus puissants. B. P nicillines r sistantes la b ta-lactamase staphylococcique (m thicilline, nafcilline et p nicillines isoxazolyl es) Ces p nicillines semi-synth tiques sont indiqu es pour les infections caus es par des staphylocoques producteurs de -lactamase, bien que les souches de streptocoques et de pneumocoques sensibles la p nicilline soient galement sensibles ces agents. Listeria monocytogenes, les ent rocoques et les souches de staphylocoques r sistantes la m thicilline sont r sistants. Au cours des derni res ann es, l'utilisation empirique de ces m dicaments a consid rablement diminu en raison de l'augmentation des taux de r sistance la m thicilline chez les staphylocoques. Cependant, pour les infections caus es par des souches de staphylocoques sensibles la m thicilline et r sistantes la p nicilline, celles-ci sont consid r es comme des m dicaments de choix. Une p nicilline isoxazolyle telle que la dicloxacilline, 0,25-0,5 g par voie orale toutes les 4 6 heures (15 25 mg/kg/j pour les enfants), convient au traitement des infections staphylococciques localis es l g res mod r es. Ces m dicaments sont relativement stables l'acide et ont une biodisponibilit raisonnable. Cependant, la nourriture interf re avec l'absorption et les m dicaments doivent tre administr s 1 heure avant ou apr s les repas. La m thicilline, la premi re p nicilline antistaphylococcique d velopp e, n'est plus utilis e cliniquement en raison des taux lev s d'effets ind sirables. L'oxacilline et la nafcilline, 8 12 g/j, administr es par perfusion intraveineuse intermittente de 1 2 g toutes les 4 6 heures (50 200 mg/kg/j pour les enfants), sont consid r es comme des m dicaments de choix pour les infections graves staphylocoques telles que l'endocardite. C. P nicillines spectre tendu (aminop nicillines, carboxyp nicillines et ur idop nicillines) Ces m dicaments ont une activit plus importante que la p nicilline contre les bact ries Gram n gatif en raison de leur capacit accrue p n trer la membrane externe Gram n gatif. Comme la p nicilline G, ils sont inactiv s par de nombreuses -lactamases. Les aminop nicillines, ampicilline et amoxicilline, ont des spectres d'activit tr s similaires, mais l'amoxicilline est mieux absorb e par voie orale. L'amoxicilline, 250 500 mg trois fois par jour, quivaut la m me quantit d'ampicilline administr e quatre fois par jour. L'amoxicilline est administr e par voie orale pour traiter la sinus
Pharmacologie fondamentale et clinique	ite bact rienne, l'otite et les infections des voies respiratoires inf rieures. L'ampicilline et l'amoxicilline sont les plus actifs des antibiotiques -lactamines oraux contre les pneumocoques avec des CMI lev es la p nicilline et sont les antibiotiques -lactamines pr f r s pour traiter les infections soup onn es d' tre caus es par ces souches. L'ampicilline (mais pas l'amoxicilline) est efficace pour la shigellose. L'ampicilline, des doses de 4 12 g/j par voie intraveineuse, est utile pour traiter les infections graves caus es par des organismes sensibles, notamment les ana robies, les ent rocoques, les L monocytog nes et les souches -lactamase-n gatives de cocci et de bacilles Gram-n gatifs tels que E. coli et Salmonella sp. Les souches de H influenzae non productrices de -lactamase sont g n ralement sensibles, mais des souches r sistantes en raison de PBP alt r es mergent. En raison de la production de -lactamases par les bacilles Gram n gatif, l'ampicilline ne peut plus tre utilis e pour le traitement empirique des infections des voies urinaires et de la fi vre typho de. L'ampicilline n'est pas active contre Klebsiella sp, Enterobacter sp, P aeruginosa, Citrobacter sp, Serratia marcescens, les esp ces de Proteus indole-positives et d'autres a robies Gram n gatif couramment rencontr s dans les infections nosocomiales. Ces organismes produisent intrins quement des -lactamases qui inactivent l'ampicilline. Les carboxyp nicillines, carb nicilline et ticarcilline, ont t d velopp es pour largir le spectre des p nicillines contre les agents pathog nes Gram n gatif, y compris P aeruginosa ; cependant, aucun de ces agents n'est disponible aux tats-Unis. L'ur idop nicilline pip racilline est galement active contre de nombreux bacilles Gram n gatif, tels que Klebsiella pneumoniae et P aeruginosa. La pip racilline est disponible uniquement en co-formulation avec le tazobactam, un inhibiteur de la -lactamase. En raison de la propension de P aeruginosa d velopper une r sistance pendant le traitement, un -lactame anti-pseudomonal est parfois utilis en association avec un aminoglycoside ou une fluoroquinolone, en particulier dans les infections en dehors des voies urinaires, malgr un manque de donn es tayant le traitement combin par rapport au traitement m dicamenteux unique. L'ampicilline, l'amoxicilline, la pip racilline et, historiquement, la ticarcilline sont disponibles en association avec l'un des nombreux inhibiteurs de la -lactamase : l'acide clavulanique, le sulbactam ou le tazobactam. L'ajout d'un inhibiteur de la -lactamase tend l'activit de ces p nicillines pour inclure les souches de S aureus productrices de -lactamase ainsi que certaines bact ries Gram-n gatives productrices de -lactamase (voir Inhibiteurs de la -lactamase). Les p nicillines sont g n ralement bien tol r es et, malheureusement, cela peut encourager une utilisation inappropri e. La plupart des effets ind sirables graves sont dus une hypersensibilit . Les d terminants antig niques sont des produits de d gradation des p nicillines, en particulier de l'acide p nicillo que et des produits d'hydrolyse alcaline li s la prot ine h te. Les ant c dents de r action la p nicilline ne sont pas fiables. Environ 5 8 % des personnes affirment avoir de tels ant c dents, mais seul un petit nombre d'entre elles auront une r action grave lorsqu'elles recevront de la p nicilline. Moins de 1 % des personnes qui ont d j re u de la p nicilline sans incident auront une r action allergique lorsqu'elles recevront de la p nicilline. En raison du risque d'anaphylaxie, cependant, la p nicilline doit tre administr e avec prudence ou un m dicament de substitution doit tre administr si la personne a des ant c dents d'allergie grave la p nicilline. Le test cutan la p nicilline peut galement tre utilis pour valuer l'hypersensibilit de type I. Si le test cutan est n gatif, la plupart des patients peuvent recevoir de la p nicilline en toute s curit . Les r actions allergiques comprennent le choc anaphylactique (tr s rare - 0,05 % des receveurs) ; les r actions s riques de type maladie (maintenant rare - urticaire, fi vre, gonflement des articulations, angio- d me, prurit et trouble respiratoire survenant 7 12 jours apr s l'exposition) ; et une vari t d' ruptions cutan es. Des l sions buccales, de la fi vre, une n phrite interstitielle (une r action auto-immune un complexe p nicilline-prot ine), une osinophilie, une an mie h molytique et d'autres troubles h matologiques et une vascularite peuvent galement survenir. La plupart des patients allergiques aux p nicillines peuvent tre trait s avec des m dicaments alternatifs. Cependant, si n cessaire (par exemple, le traitement de l'endocardite ent rocoque ou de la neurosyphilis chez un patient souffrant d'une allergie grave la p nicilline), la d sensibilisation peut tre r alis e en augmentant progressivement doses de p nicilline. Chez les patients att
Pharmacologie fondamentale et clinique	eints d'insuffisance r nale, la p nicilline fortes doses peut provoquer des convulsions. La nafcilline est associ e la neutrop nie et la n phrite interstitielle ; l'oxacilline peut causer l'h patite ; et la m thicilline est souvent l'origine de la n phrite interstitielle (et n'est plus utilis e pour cette raison). De fortes doses de p nicillines administr es par voie orale peuvent entra ner des troubles gastro-intestinaux, en particulier des naus es, des vomissements et de la diarrh e. L'ampicilline a t associ e une colite pseudomembraneuse. Des infections secondaires telles que la candidose vaginale peuvent survenir. L'ampicilline et l'amoxicilline peuvent tre associ es des ruptions cutan es lorsqu'elles sont prescrites dans le cadre de maladies virales, en particulier au cours d'une infection aigu par le virus Epstein-Barr, mais l'incidence des ruptions cutan es peut tre inf rieure celle initialement signal e. La pip racilline-tazobactam, lorsqu'elle est associ e la vancomycine, a t associ e une incidence plus lev e de l sions r nales aigu s par rapport aux autres agents -lactames. Les c phalosporines sont similaires aux p nicillines mais sont plus stables de nombreuses -lactamases bact riennes et, par cons quent, ont un spectre d'activit NN plus large. Cependant, les souches de E. coli et Klebsiella sp Cefazolin la plupart des c phalosporines sont une pr occupation clinique croissante. Cephalo-Cephalexin CH CH3 sporins are not active against L monocytogenes, and of the avail-NH2 able cephalosporins, only ceftaroline has some activity against Cefadroxil HO Ent rocoques CH CH3. Amines Le noyau des c phalosporines, l'acide 7-aminoc phalosporanique (Figure 43 6), pr sente une ressemblance troite avec l'acide 6-aminop nicillanique NH2 (Figure 43 1). L'activit antimicrobienne intrins que de HO Les groupes CH CH CH3 et R2 ont donn des centaines de compos s puissants, dont beaucoup O CNH2 faible toxicit . Les c phalosporines ont traditionnellement t class es Les c phalosporines naturelles sont faibles, mais l'attachement de divers R1 s'est r parti en quatre grands groupes ou g n rations, en fonction principalement des groupes. Leurs caract ristiques et spectres d'activit uniques sont d crits ci-dessous. SPECTRE D'ACTIVITE ANTIMICROBIENNE Plusieurs c phalosporines d velopp es plus r cemment ne correspondent pas la classification traditionnelle HOOC Les c phalosporines de premi re g n ration comprennent la c fazoline, le c fadroxil, la c phalexine, la c phalothine, la c phapirine et la c phradine ; la c fazoline H2N N et la c phalexine sont les deux seules disponibles aux tats-Unis. Ces m dicaments sont tr s actifs contre les cocci Gram positif, tels que les streptocoques et les staphylocoques. Les c phalosporines traditionnelles ne sont pas actives contre les souches de staphylocoques r sistantes la m thicilline ; cependant, les souches r sistantes la m thicilline (voir ci-dessous). E. coli, K pneumoniae et Proteus mirabilis est souvent sensible aux sporines c phalo-H2N S N de premi re g n ration, mais l'activit contre P aeruginosa, les esp ces de Proteus CH3 indole-positives, Enterobacter sp, S marcescens, Citrobacter sp et Acineto- bacter sp est faible. Les cocci ana robies (par exemple, les peptocoques, les peptostrepto cocci) sont g n ralement sensibles, mais Bacteroides fragilis ne l'est pas. A. Orale La c phalexine est l'agent oral de premi re g n ration largement utilis aux tats-Unis. Apr s des doses orales de 500 mg, les concentrations s riques maximales sont de 15 20 mcg/mL. La concentration d'urine est g n ralement tr s lev e, mais dans la plupart des tissus, les niveaux sont variables et g n ralement inf rieurs ceux du s rum. La c phalexine est g n ralement administr e des doses orales de 0,25-0,5 g quatre fois par jour (15 30 mg/kg/j). L'excr tion se fait principalement par filtration glom rulaire et s cr tion tubulaire dans l'urine. Les m dicaments qui bloquent la s cr tion tubulaire, par exemple le prob n cide, peuvent augmenter consid rablement les taux s riques. Chez les patients pr sentant une insuffisance r nale, la posologie doit tre r duite (Tableau 43 2). FIGURE 43 6 Structures de certaines c phalosporines. Les structures R1 et R2 sont des substituants sur le noyau de l'acide 7-aminoc phalosporanique repr sent en haut. D'autres structures (c foxitine et ci-dessous) sont compl tes en elles-m mes. 1Substituants suppl mentaires non repr sent s. TABLEAU 43 2 Lignes directrices pour le dosage de certaines c phalosporines couramment utilis es et d'autres antibiotiques inhibiteurs de la paroi cellulaire. 1La dose totale ne doit pas d passer la dose adulte. 2La dose indiqu e est au cours de la premi re semaine de vie. La dose quotidienne doit tre augment e d'environ 33 50 % apr s la premi re semaine de vie. L'intervalle posologique inf rieur doit tre utilis pour les nouveau-n s pesant moins de 2 kg. Apr s le premier mois
Pharmacologie fondamentale et clinique	de vie, des doses p diatriques peuvent tre utilis es. 350 % de la dose pour Clcr <30 mL/min. B. Parent rale La c fazoline est la seule c phalosporine parent rale de premi re g n ration encore en usage g n ral. Apr s une perfusion intraveineuse de 1 g, le niveau maximal de c fazoline est d'environ 185 mcg/mL. La dose intraveineuse habituelle de c fazoline pour les adultes est de 0,5 2 g par voie intraveineuse toutes les 8 heures. La c fazoline peut galement tre administr e par voie intramusculaire. L'excr tion se fait par le rein, et des ajustements de dose doivent tre effectu s en cas d'alt ration de la fonction r nale. Les m dicaments oraux peuvent tre utilis s pour le traitement des infections des voies urinaires et des infections staphylococciques ou streptococciques, y compris la cellulite ou les abc s des tissus mous. Cependant, les c phalosporines orales ne doivent pas tre utilis es dans les infections syst miques graves. La c fazoline p n tre bien dans la plupart des tissus. C'est un m dicament de choix pour la prophylaxie chirurgicale et pour de nombreuses infections streptococciques et staphylococciques n cessitant un traitement intraveineux. La c fazoline peut tre utilis e pour les infections dues E. coli ou K pneumoniae lorsque l'organisme a t document comme tant sensible. La c fazoline ne p n tre pas dans le syst me nerveux central et ne peut pas tre utilis e pour traiter la m ningite. La c fazoline est mieux tol r e que les p nicillines antistaphylococciques, et il a t d montr qu'elle tait efficace pour les infections graves staphylocoques, par exemple la bact ri mie. Il peut galement tre utilis chez les patients pr sentant une l g re allergie la p nicilline autre qu'une hypersensibilit imm diate. Les c phalosporines de deuxi me g n ration comprennent le c faclor, le c famandole, le c fonicide, le c furoxime, le c fprozil, le loracarbef et le c foranide, dont le c faclor, le c furoxime et le c fprozil sont disponibles aux tats-Unis, ainsi que les c phamycines structurellement apparent es, la c foxitine et le c fot tane, qui ont une activit contre les ana robies. Il s'agit d'un groupe h t rog ne avec des diff rences individuelles d'activit , de pharmacocin tique et de toxicit . En g n ral, les c phalosporines de deuxi me g n ration sont relativement actives contre les organismes inhib s par les m dicaments de premi re g n ration, mais, en outre, elles ont une couverture Gram-n gative tendue. Klebsiella sp (y compris celles r sistantes aux c phalosporines de premi re g n ration) sont g n ralement sensibles. Le c furoxime et le c faclor sont actifs contre H influenzae mais pas contre Serratia ou B fragilis. En revanche, la c foxitine et le c fot tan sont actifs contre B fragilis et certaines souches de Serratia, mais sont moins actifs contre H influenzae. Comme pour les agents de premi re g n ration, aucun membre de ce groupe n'est actif contre les ent rocoques ou P aeruginosa. Compar e d'autres c phalosporines, la c foxitine pr sente une stabilit am lior e en pr sence de -lactamases spectre tendu produites par E. coli et Klebsiella sp. Les donn es cliniques sont limit es, mais elles peuvent offrir une alternative aux carbap n mes dans le traitement de certaines infections dues ces organismes. Les c phalosporines de deuxi me g n ration peuvent pr senter une activit in vitro contre Enterobacter sp, mais les mutants r sistants qui expriment de mani re constitutive une -lactamase chromosomique qui hydrolyse ces compos s (et les c phalosporines de troisi me g n ration) sont facilement s lectionn s, et ils ne doivent pas tre utilis s pour traiter les infections Enterobacter. A. Orale Le c furoxime ax til est la c phalosporine orale la plus couramment utilis e aux tats-Unis. La posologie habituelle pour les adultes est de 250 500 mg par voie orale deux fois par jour ; les enfants doivent recevoir 20 40 mg/kg/j jusqu' un maximum de 1 g/j. Ces m dicaments ne sont pas pr visibles contre les pneumocoques non sensibles la p nicilline. B. Parent rale Apr s une perfusion intraveineuse de 1 g, les taux s riques sont de 75 125 mcg/mL pour la plupart des c phalosporines de deuxi me g n ration. L administration intramusculaire doit tre vit e. Les doses et les intervalles posologiques varient en fonction de l'agent sp cifique (Tableau 43 2). Il existe des diff rences dans la demi-vie, la liaison aux prot ines et l'intervalle entre les doses. Tous sont limin s par voie r nale et n cessitent un ajustement posologique en cas d'insuffisance r nale. Les c phalosporines orales de deuxi me g n ration sont actives contre H influenzae ou Moraxella catarrhalis productrices de -lactamase et ont t utilis es principalement pour traiter la sinusite, l'otite et les infections des voies respiratoires inf rieures. En raison de leur activit contre les ana robies (y compris de nombreuses souches de B fragilis), la c foxitine et le c fot tane peuvent tre utilis s pour
Pharmacologie fondamentale et clinique	traiter les infections ana robies mixtes telles que la p ritonite, la diverticulite et les maladies inflammatoires pelviennes. Le c furoxime est parfois utilis pour traiter la pneumonie communautaire car il est actif contre H influenzae productrice de -lactamase et galement contre de nombreux pneumocoques. Bien que le c furoxime traverse la barri re h mato-enc phalique, il est moins efficace dans le traitement de la m ningite que la ceftriaxone ou le c fotaxime et ne doit pas tre utilis . Les agents de troisi me g n ration comprennent la c fop razone, le c fotaxime, la ceftazidime, le c ftizoxime, la ceftriaxone, le c fixime, le c fpodoxime prox til, le cefdinir, le cefditoren pivoxil, le ceftibuten et le moxalactam. La c fop razone, le c ftizoxime et le moxalactame ne sont plus disponibles dans le commerce aux tats-Unis. Par rapport aux agents de deuxi me g n ration, ces m dicaments ont largi la couverture Gram n gatif, et certains sont capables de traverser la barri re h mato-enc phalique. Les m dicaments de troisi me g n ration peuvent tre actifs contre Citrobacter, S marcescens et Providencia. Ils sont galement efficaces contre les souches d'Haemophilus et de Neisseria productrices de -lactamase. La ceftazidime est le seul agent ayant une activit utile contre P aeruginosa. Comme les m dicaments de deuxi me g n ration, les c phalosporines de troisi me g n ration sont hydrolys es par la -lactamase AmpC produite de mani re constitutive, et elles ne sont pas actives de mani re fiable contre les esp ces Enterobacter. Serratia, Providencia, Acinetobacter et Citrobacter produisent galement une c phalosporinase cod e chromosomiquement qui, lorsqu'elle est exprim e de mani re constitutive, peut conf rer une r sistance aux c phalosporines de troisi me g n ration. Le c fixime, le cefdinir, le ceftibuten et le cefpodoxime prox til sont des agents oraux poss dant une activit similaire, sauf que le c fixime et le ceftibuten sont beaucoup moins actifs contre les pneumocoques et ont une faible activit contre S aureus. La perfusion intraveineuse de 1 g d'une c phalosporine parent rale produit des taux s riques de 60 140 mcg/mL. Les c phalosporines de troisi me g n ration p n trent bien dans les fluides corporels et les tissus et les c phalosporines intraveineuses atteignent des niveaux suffisants dans le liquide c phalo-rachidien pour inhiber les agents pathog nes les plus sensibles. Les demi-vies de ces m dicaments et les intervalles posologiques n cessaires varient consid rablement : la ceftriaxone (demi-vie 7 8 heures) peut tre inject e une fois toutes les 24 heures une dose de 15 50 mg/kg/j. Une dose quotidienne unique de 1 g est suffisante pour les infections les plus graves, avec 2 g toutes les 12 heures recommand es pour le traitement de la m ningite et 2 g toutes les 24 heures recommand es pour l'endocardite. Les m dicaments restants dans le groupe (demi-vie 1-1,7 heures) peuvent tre perfus s toutes les 6 8 heures des doses comprises entre 2 et 12 g/j, en fonction de la gravit de l'infection. Le c fixime peut tre administr par voie orale (200 mg deux fois par jour ou 400 mg une fois par jour) pour les infections des voies urinaires. En raison de l'augmentation de la r sistance, le c fixime n'est plus recommand pour le traitement de l'ur trite et de la cervicite gonococciques non compliqu es. La ceftriaxone intramusculaire en association avec l'azithromycine est le sch ma th rapeutique de choix pour le traitement de la plupart des infections gonococciques. La dose adulte pour le cefpodoxime prox til ou le cefditoren pivoxil est de 200 400 mg deux fois par jour ; pour le ceftibuten, 400 mg une fois par jour ; et pour le cefdinir, 300 mg/12 h. L'excr tion de la ceftriaxone se fait principalement par les voies biliaires et aucune adaptation posologique n'est n cessaire en cas d'insuffisance r nale. Les autres c phalosporines de troisi me g n ration sont excr t es par le rein et n cessitent donc un ajustement posologique en cas d'insuffisance r nale. Les c phalosporines de troisi me g n ration sont utilis es pour traiter une grande vari t d'infections graves caus es par des organismes r sistants la plupart des autres m dicaments. Cependant, les souches exprimant des -lactamases spectre tendu ne sont pas sensibles. Les c phalosporines de troisi me g n ration doivent tre vit es dans le traitement des infections Enterobacter - m me si l'isolat clinique semble sensible in vitro - en raison de l' mergence d'une r sistance. La ceftriaxone et le c fotaxime sont approuv s pour le traitement de la m ningite, y compris la m ningite caus e par les pneumocoques, les m ningocoques, H influenzae et les b tonnets ent riques Gram n gatif sensibles, mais pas par L monocytogenes. La ceftriaxone et la cefotaxime sont les c phalosporines les plus actives contre les souches de pneumocoques sensibles la p nicillinnone et sont recommand es pour le traitement empirique des infections graves pouv
Pharmacologie fondamentale et clinique	ant tre caus es par ces souches. La m ningite caus e par des souches de pneumocoques avec des CMI de p nicilline >1 mcg/mL peut ne pas r pondre m me ces agents, et l'ajout de vancomycine est recommand . D'autres indications potentielles comprennent le traitement empirique du sepsis chez le patient immunocomp tent et le patient immunod prim et le traitement des infections pour lesquelles une c phalosporine est le m dicament le moins toxique disponible. Le c f pime est la seule c phalosporine de quatri me g n ration disponible. Il est plus r sistant l'hydrolyse par les -lactamases chromosomiques (par exemple, celles produites par Enterobacter). Cependant, comme les compos s de troisi me g n ration, il est hydrolys par des -lactamases spectre tendu. Le c f pime a une bonne activit contre P aeruginosa, Enterobacteriaceae, S aureus sensible la m thicilline et S pneumoniae. Il est tr s actif contre Haemophilus et Neisseria sp. Il p n tre bien dans le liquide c phalo-rachidien. Il est limin par les reins et a une demi-vie de 2 heures, et ses propri t s pharmacocin tiques sont tr s similaires celles de la ceftazidime. Contrairement la ceftazidime, cependant, le c f pime a une bonne activit contre la plupart des souches de streptocoques non sensibles la p nicilline, et il est utile dans le traitement des infections Enterobacter. La dose standard de c f pime est de 1 2 g perfus s toutes les 12 heures ; cependant, lors du traitement d'infections plus compliqu es dues P aeruginosa ou dans le cadre d'une immunod pression, les doses sont g n ralement augment es 2 g toutes les 8 heures. En raison de son activit large spectre, le c f pime est couramment utilis empiriquement chez les patients pr sentant une neutrop nie f brile, en association avec d'autres agents. Des antibiotiques b ta-lactamines ayant une activit contre les staphylocoques r sistants la m thicilline sont actuellement en cours de d veloppement. Ceftaroline fosamil, le prom dicament du m tabolite actif ceftaroline, est le premier m dicament de ce type tre approuv pour une utilisation clinique aux tats-Unis. La ceftaroline a augment la liaison la prot ine 2a de liaison la p nicilline, ce qui induit une r sistance la m thicilline chez les staphylocoques, entra nant une activit bact ricide contre ces souches. Il a une certaine activit in vitro contre les ent rocoques et un large spectre Gram n gatif similaire la ceftriaxone. Il n'est pas actif contre l'AmpC ou les organismes producteurs de -lactamase spectre tendu. La ceftaroline est actuellement approuv e pour le traitement des infections de la peau et des tissus mous et de la pneumonie acquise dans la communaut une dose de 600 mg perfus e toutes les 12 heures. Il a t utilis hors AMM pour traiter des infections compliqu es telles que la bact ri mie, l'endocardite et l'ost omy lite, parfois en association avec d'autres agents et souvent une dose augment e de 600 mg toutes les 8 heures. La demi-vie normale est d'environ 2,7 heures ; la ceftaroline est principalement excr t e par voie r nale et n cessite un ajustement de la dose en cas d'insuffisance r nale. C phalosporines associ es des inhibiteurs de l'a-lactamase De nouvelles combinaisons d'inhibiteurs de la c phalosporine- -lactamase ont t d velopp es pour lutter contre les infections Gram n gatif r sistantes ; voir la section suivante pour plus d'informations sur les inhibiteurs de la -lactamase. Le ceftolozane-tazobactam et le ceftazidime-avibactam ont tous deux t approuv s par la FDA pour le traitement des infections intra-abdominales compliqu es et des infections des voies urinaires. Les deux agents ont une activit in vitro puissante contre les organismes Gram n gatif, y compris P aeruginosa et AmpC et les ent robact ries productrices de -lactamase spectre tendu. Bien qu'aucun des deux agents ne soit actif contre les organismes producteurs de m tallo- -lactamases, le ceftazidime-avibactam peut tre une option pour les organismes producteurs de carbap n mases. En raison de l'activit limit e contre les agents pathog nes ana robies, les deux doivent tre associ s au m tronidazole lors du traitement d'infections intra-abdominales compliqu es. Les deux agents ont une demi-vie courte de 2 3 heures et sont Toutes les 8 heures Les deux sont principalement excr t s par voie r nale et n cessitent un ajustement de la dose chez les patients pr sentant une clairance r nale alt r e. A. Allergie Comme les p nicillines, les c phalosporines peuvent provoquer une vari t de r actions d'hypersensibilit , y compris l'anaphylaxie, la fi vre, les ruptions cutan es, la n phrite, la granulocytop nie et l'an mie h molytique. Les patients pr sentant une anaphylaxie la p nicilline document e ont un risque accru de r action aux c phalosporines par rapport aux patients sans ant c dents d'allergie la p nicilline. Cependant, le noyau chimique des c phalosporines est suffisamment diff rent d
Pharmacologie fondamentale et clinique	e celui des p nicillines pour que de nombreuses personnes ayant des ant c dents d'allergie la p nicilline tol rent les c phalosporines. Dans l'ensemble, la fr quence d'allerg nicit crois e entre les deux groupes de m dicaments est faible (~1 %). L'allerg nicit crois e semble tre plus fr quente chez la p nicilline, les aminop nicillines et les c phalosporines de premi re g n ration, qui partagent des cha nes lat rales R-1 similaires. Les patients ayant des ant c dents d'anaphylaxie aux p nicillines ne doivent pas recevoir de c phalosporines de premi re ou de deuxi me g n ration, tandis que les c phalosporines de troisi me et de quatri me g n ration doivent tre administr es avec prudence, de pr f rence dans un cadre surveill . B. Toxicit Une irritation locale peut produire de la douleur apr s une injection intramusculaire et une thrombophl bite apr s une injection intraveineuse. Une toxicit r nale, y compris une n phrite interstitielle et une n crose tubulaire, peut survenir peu fr quemment. Les c phalosporines qui contiennent un groupe m thylthiot trazole peuvent provoquer une hypoprothrombin mie et des troubles de la coagulation. Historiquement, ce groupe comprenait le c famandole, le c fm tazole et la c fop razone ; cependant, le c fot tan est le seul agent contenant du m thylthiot trazole utilis aux tats-Unis. L'administration orale de vitamine K, 10 mg deux fois par semaine, peut pr venir ce probl me peu fr quent. Les m dicaments avec le cycle m thylthiot trazole peuvent galement provoquer de graves r actions de type disulfirame ; par cons quent, l'alcool et les m dicaments contenant de l'alcool doivent tre vit s. Les monobactames sont des m dicaments cycle -lactame monocyclique (Figure 43 1). Leur spectre d'activit est limit aux organismes a robies Gram n gatif (y compris P aeruginosa). Contrairement aux autres antibiotiques -lactamines, ils n'ont aucune activit contre les bact ries Gram positif ou les ana robies. L'aztr onam est le seul monobactame disponible aux tats-Unis. Il pr sente des similitudes structurelles avec la ceftazidime et son spectre Gram n gatif est similaire celui des c phalosporines de troisi me g n ration. Il est stable pour de nombreuses -lactamases, l'exception notable des -lactamases AmpC et des -lactamases spectre tendu. Il p n tre bien dans le liquide c phalo-rachidien. L'aztr onam est administr par voie intraveineuse toutes les 8 heures une dose de 1 2 g, fournissant des taux s riques maximaux de 100 mcg/mL. La demi-vie est de 1 2 heures et est consid rablement prolong e en cas d'insuffisance r nale. Les patients allergiques la p nicilline tol rent l'aztr onam sans r action. Notamment, en raison de sa similitude structurelle avec la ceftazidime, il existe un potentiel de r activit crois e ; l'aztr onam doit tre utilis avec prudence en cas d'allergies s v res document es la ceftazidime. Des ruptions cutan es occasionnelles et des l vations des aminotransf rases s riques se produisent lors de l'administration d'aztr onam, mais une toxicit majeure est peu fr quente. Chez les patients ayant des ant c dents d'anaphylaxie la p nicilline, l'aztr onam peut tre utilis pour traiter des infections graves telles que la pneumonie, la m ningite et la septic mie caus es par des agents pathog nes Gram n gatif sensibles. INHIBITEURS DE LA B TA-LACTAMASE (ACIDE CLAVULANIQUE, SULBACTAM, TAZOBACTAM ET AVIBACTAM) Les inhibiteurs traditionnels de la -lactamase (acide clavulanique, sulbactame et tazobactame) ressemblent aux mol cules de -lactame (figure 43 7), mais ils ont une tr s faible action antibact rienne. Ils sont de puissants inhibiteurs de nombreuses -lactamases bact riennes, mais pas de toutes, et peuvent prot ger les p nicillines hydrolysables de l'inactivation par ces enzymes. Les inhibiteurs traditionnels de la -lactamase sont les plus actifs contre les -lactamases de classe A d'Ambler (en particulier les -lactamases d' l ments transposables [TEM] cod es par des plasmides), telles que celles produites par FIGURE 43 7 Inhibiteurs de la b ta-lactamase. staphylocoques, H influenzae, N gonorrhoeae, Salmonella, Shigella, E. coli et K pneumoniae. Ils ne sont pas de bons inhibiteurs des -lactamases de classe C, qui sont g n ralement cod es et inductibles chromosomiquement, produites par Enterobacter sp, Citrobacter sp, S marcescens et P aeruginosa, mais ils inhibent les -lactamases chromosomiques de B fragilis et M catarrhalis. Le nouvel inhibiteur de -lactamase non- lactame avibactame est actif contre les -lactamases Ambler de classe A mais galement contre les -lactamases Ambler de classe C et certaines -lactamases Ambler de classe D. Les inhibiteurs de la b ta-lactamase sont disponibles uniquement en associations fixes avec des p nicillines et des c phalosporines sp cifiques. (Les combinaisons fixes disponibles aux tats-Unis sont r pertori es dans Pr parations disponibles.) Un inhibiteur tend le spectre de so
Pharmacologie fondamentale et clinique	n compagnon -lactame condition que l'inactivit contre un organisme particulier soit due la destruction par une -lactamase et que l'inhibiteur soit actif contre la -lactamase produite. Ainsi, l'ampicilline-sulbactam est active contre S aureus et H influenzae producteurs de -lactamase mais pas contre Serratia, qui produit une -lactamase qui n'est pas inhib e par le sulbactam. De m me, si une souche de P aeruginosa est r sistante la pip racilline, elle est galement r sistante la pip racilline-tazobactam car le tazobactam n'inhibe pas la -lactamase chromosomique produite par P aeruginosa. Les combinaisons d'inhibiteurs de b ta-lactame- -lactamase sont fr quemment utilis es comme traitement empirique des infections caus es par un large ventail d'agents pathog nes potentiels chez les patients immunod prim s et immunocomp tents. Les ajustements pour l'insuffisance r nale sont effectu s en fonction de la composante -lactame. Les carbap n mes sont structurellement apparent s d'autres antibiotiques -lactamines (Figure 43 1). L'utilisation du dorip n me, de l'ertap n me, de l'imip n me et du m rop n me est autoris e aux tats-Unis. L'imip n me, le premier m dicament de cette classe, a un large spectre avec une bonne activit contre la plupart des b tonnets Gram n gatif, y compris P aeruginosa, les organismes Gram positif et les ana robies. Il est r sistant la plupart des -lactamases mais pas aux carbap n mases ou aux m tallo- -lactamases. Enterococcus faecium, les souches de staphylocoques r sistantes la m thicilline, Clostridium difficile, Burkholderia cepacia et Stenotrophomonas maltophilia sont r sistantes. L'imip n me est inactiv par les d hydropeptidases dans les tubules r naux, ce qui entra ne de faibles concentrations urinaires. Par cons quent, il est administr avec un inhibiteur de la d shydropeptidase r nale, la cilastatine, pour un usage clinique. Le dorip n me et le m rop n me sont similaires l'imip n me, mais ont une activit l g rement plus lev e contre les a robies Gram n gatif et un peu moins contre les a robies Gram positif. Ils ne sont pas significativement d grad s par la d hydropeptidase r nale et ne n cessitent pas d'inhibiteur. Contrairement aux autres carbap n mes, l'ertap n me n'a pas d'activit appr ciable contre les esp ces P aeruginosa et Acinetobacter. Il n'est pas d grad par la d hydropeptidase r nale. Les carbap n mes p n trent bien les tissus et les fluides corporels, y compris le liquide c phalo-rachidien pour tous sauf l'ertap n me. Tous sont limin s par voie r nale et la dose doit tre r duite chez les patients pr sentant une insuffisance r nale. La posologie habituelle de l'imip n me est de 0,25-0,5 g administr e par voie intraveineuse toutes les 6 8 heures (demi-vie 1 heure). La posologie habituelle du m rop n me chez l'adulte est de 0,5 1 g par voie intraveineuse toutes les 8 heures. La dose habituelle de dorip n me chez l'adulte est de 0,5 g administr e en perfusion de 1 ou 4 heures toutes les 8 heures. L'ertap n me a la demi-vie la plus longue (4 heures) et est administr une fois par jour raison de 1 g par voie intraveineuse ou intramusculaire. L'ertap n me intramusculaire est irritant et le m dicament est formul avec 1% de lidoca ne pour une administration par cette voie. Un carbap n me est indiqu pour les infections caus es par des organismes sensibles qui sont r sistants d'autres m dicaments disponibles, par exemple P aeruginosa, et pour le traitement des infections a robies et ana robies mixtes. Les carbap n mes sont actifs contre de nombreuses souches de pneumocoques non sensibles la p nicilline. Les carbap n mes sont tr s actifs dans le traitement des infections Enterobacter car ils sont r sistants la destruction par la -lactamase produite par ces organismes. L'exp rience clinique sugg re que les carbap n mes sont galement le traitement de choix pour les infections graves caus es par des bact ries Gram n gatif productrices de -lactamase spectre tendu. L'ertap n me n'est pas suffisamment actif contre P aeruginosa et ne doit pas tre utilis pour traiter les infections caus es par cet organisme. Imip n me, m rop n me ou dorip n me, avec ou sans aminoglycoside, peut tre un traitement efficace pour les patients neutrop niques f briles. Les effets ind sirables les plus courants des carbap n mes, qui ont tendance tre plus fr quents avec l'imip n me, sont les naus es, les vomissements, la diarrh e, les ruptions cutan es et les r actions au niveau des sites de perfusion. Des niveaux excessifs d'imip n me chez les patients atteints d'insuffisance r nale peuvent entra ner des convulsions. Le m rop n me, le dorip n me et l'ertap n me sont beaucoup moins susceptibles de provoquer des convulsions que l'imip n me. Les patients allergiques aux p nicillines peuvent tre allergiques aux carbap n mes, mais l'incidence de la r activit crois e serait inf rieure 1 %. La vancomycine est un antibiotique isol de la bact
Pharmacologie fondamentale et clinique	rie maintenant connue sous le nom d'Amycolatopsis orientalis. Il est actif principalement contre les bact ries Gram positif en raison de son poids mol culaire lev et de son manque de p n tration travers les membranes cellulaires Gram n gatif. Le produit intraveineux est hydrosoluble et stable pendant 14 jours au r frig rateur apr s reconstitution. M canismes d'action et base de r sistance La vancomycine inhibe la synth se de la paroi cellulaire en se liant fermement l'extr mit d-Ala-d-Ala du pentapeptide peptidoglycane naissant (Figure 43 8). Cela inhibe la transglycosylase, emp chant l'allongement suppl mentaire du peptidoglycane et la r ticulation. Le peptidoglycane est ainsi affaibli et la cellule devient sensible la lyse. La membrane cellulaire est galement endommag e, ce qui contribue l'effet antibact rien. La r sistance la vancomycine chez les ent rocoques est due la modification du site de liaison d-Ala-d-Ala du bloc de construction peptidoglycane dans lequel le d-Ala terminal est remplac par le d-lactate. Cela entra ne la perte d'une liaison hydrog ne critique qui facilite la liaison haute affinit de la vancomycine sa cible et la perte d'activit . Ce m canisme est galement pr sent chez le S aureus r sistant la vancomycine Paroi cellulaire bact rienne Espace p riplasmique Cytoplasme Sch ma de la r action de transpeptidation de synth se du peptidoglycane de la paroi cellulaire bact rienne normale. G = N-ac tylglucos-amine (N-Ag) M = acide N-ac tylmuramique (N-Am) G M M MG G G MG M G G M M M M M G G M G G G M M M M G G G M M M G G G +transpeptidase membrane cytoplasmique La vancomycine se lie la terminaison D-Alanine D-Alanine du peptide d'acide amin , inhibant la r ticulation. MG M G M GG+Vancomycine V A N Pas de r ticulation V A N V A N FIGURE 43 8 Sch ma d'une paroi cellulaire bact rienne et synth se normale du peptidoglycane de la paroi cellulaire par transpeptidation ; M, acide N-ac tylmuramique ; Glc, glucose ; NAcGlc ou G, N-ac tylglucosamine. La vancomycine se lie la terminaison D-Alanine D-Alanine (D-Ala D-Ala) du peptide d'acide amin , inhibant la r ticulation de la paroi cellulaire. souches (CMI 16 mcg/mL), qui ont acquis les d terminants de la r sistance aux ent rocoques. Le m canisme sous-jacent de la sensibilit r duite la vancomycine dans les souches interm diaires de vancomycine (CMI = 4 8 mcg/mL) de S aureus n'est pas enti rement connu. Cependant, ces souches ont modifi le m tabolisme de la paroi cellulaire, ce qui entra ne une paroi cellulaire paissie avec un nombre accru de r sidus d-Ala-d-Ala, qui servent de sites de liaison sans issue pour la vancomycine. La vancomycine est s questr e l'int rieur de la paroi cellulaire par ces fausses cibles et peut tre incapable d'atteindre son site d'action. La vancomycine est bact ricide pour les bact ries Gram positif des concentrations de 0,5-10 mcg/mL. La plupart des staphylocoques pathog nes, y compris ceux produisant de la -lactamase et ceux r sistants la nafcilline et la m thicilline, sont tu s par 2 mcg/mL ou moins. La vancomycine tue les staphylocoques relativement lentement et seulement si les cellules se divisent activement ; le taux est inf rieur celui des p nicillines la fois in vitro et in vivo. La vancomycine est synergique in vitro avec la gentamicine et la streptomycine contre les souches d'Enterococcus faecium et d'Enterococcus faecalis qui ne pr sentent pas de niveaux lev s de r sistance aux aminoglycosides. La vancomycine est active contre de nombreux ana robies Gram positif, y compris C difficile. La vancomycine est mal absorb e par le tractus intestinal et n'est administr e par voie orale que pour le traitement de la colite C. difficile. Les doses parent rales doivent tre administr es par voie intraveineuse. Une perfusion intraveineuse de 1 g pendant 1 heure produit des taux sanguins de 15 30 mcg/mL pendant 1 2 heures. Le m dicament est largement distribu dans le corps, y compris le tissu adipeux. Les niveaux de liquide c phalorachidien 7 30 % des concentrations s riques simultan es sont atteints en cas d'inflammation m ning e. Quatre-vingt-dix pour cent du m dicament est excr t par filtration glom rulaire. En pr sence d'insuffisance r nale, une accumulation frappante peut survenir (Tableau 43 2). Chez les patients fonctionnellement an phriques, la demi-vie de la vancomycine est de 6 10 jours. Une quantit importante de vancomycine est limin e lors d'une h modialyse standard l'aide d'une membrane haut flux. Les indications importantes de la vancomycine par voie parent rale sont les infections de la circulation sanguine et l'endocardite caus es par des staphylocoques r sistants la m thicilline. Cependant, la vancomycine n'est pas aussi efficace qu'une p nicilline antistaphylococcique pour le traitement d'infections graves telles que l'endocardite caus e par des souches sensibles la m thicilline. La vancomycine en association avec la ge
Pharmacologie fondamentale et clinique	ntamicine est un traitement alternatif pour le traitement de l'endocardite ent rocoque chez un patient pr sentant une allergie grave la p nicilline. La vancomycine (en association avec la c fotaxime, la ceftriaxone ou la rifampicine) est galement recommand e pour le traitement de la m ningite suspect e ou connue pour tre caus e par une souche de pneumocoque r sistante la p nicilline. La posologie recommand e chez un patient ayant une fonction r nale normale est de 30 60 mg/kg/j en deux ou trois doses fractionn es. Le sch ma posologique traditionnel chez les adultes ayant une fonction r nale normale est de 1 g toutes les 12 heures (~30 mg/kg/j) ; cependant, cette dose n'atteindra g n ralement pas les concentrations minimales (15 20 mcg/mL) recommand es pour les infections graves. Pour les infections graves (voir ci-dessous), une dose initiale de 45 60 mg/kg/j doit tre administr e avec un titrage de la dose pour atteindre des concentrations minimales de 15 20 mcg/mL. La posologie chez l'enfant est de 40 mg/kg/j en trois ou quatre prises fractionn es. La clairance de la vancomycine est directement proportionnelle la clairance de la cr atinine, et la posologie est r duite en cons quence chez les patients pr sentant une insuffisance r nale. Pour les patients recevant une h modialyse, un sch ma posologique commun est une dose de charge de 1 g suivie de 500 mg apr s chaque s ance de dialyse. Les concentrations s riques minimales doivent tre v rifi es chez les patients recevant un traitement prolong . Pour les infections S aureus, les concentrations minimales recommand es sont de 10 15 mcg/mL pour les infections l g res mod r es et de 15 20 mcg/mL pour les infections plus graves telles que l'endocardite, la m ningite et la pneumonie n crosante. La vancomycine orale, 0,125-0,5 g toutes les 6 heures, est utilis e pour traiter la colite caus e par C difficile. En raison de l' mergence d'ent rocoques r sistants la vancomycine et de la pression s lective potentielle de la vancomycine orale pour ces organismes r sistants, le m tronidazole avait t pr f r comme traitement initial. Cependant, l'utilisation de la vancomycine par voie orale ne semble pas tre un facteur de risque significatif d'acquisition d'ent rocoques r sistants la vancomycine. De plus, des donn es cliniques r centes sugg rent que la vancomycine est associ e des taux de r ponse initiale plus lev s que le m tronidazole, en particulier pour les cas mod r s s v res de colite C difficile. Par cons quent, la vancomycine orale peut tre utilis e comme traitement de premi re intention, en particulier pour les cas graves. Les effets ind sirables li s l'administration parent rale de vancomycine sont assez fr quents. La plupart des r actions sont relativement mineures et r versibles. La vancomycine est irritante pour les tissus, entra nant une phl bite au site d'injection. Frissons et fi vre / Frissons de fi vre L'ototoxicit est rare, mais la n phrotoxicit est encore rencontr e r guli rement avec les pr parations actuelles, en particulier avec des concentrations r siduelles lev es. L'administration avec un autre m dicament ototoxique ou n phrotoxique, tel qu'un aminoglycoside, augmente le risque de ces toxicit s. L'ototoxicit peut tre minimis e en maintenant les concentrations s riques maximales en dessous de 60 mcg/mL. Parmi les r actions les plus courantes, on trouve le syndrome dit de l'homme rouge . Ce rin age li la perfusion est caus par la lib ration d'histamine. Il peut tre largement vit en prolongeant la p riode de perfusion 1 2 heures (de pr f rence) ou en pr -traitement avec un antihistaminique tel que la diph nhydramine. La t icoplanine est un antibiotique glycopeptidique dont le m canisme d'action et le spectre antibact rien sont tr s similaires ceux de la vancomycine. Contrairement la vancomycine, elle peut tre administr e par voie intramusculaire ainsi que par voie intraveineuse. La teicoplanine a une longue demi-vie (45 70 heures), ce qui permet une administration une fois par jour. Ce m dicament est disponible en Europe, mais son utilisation n'a pas t approuv e aux tats-Unis. La t lavancine est un lipoglycopeptide semi-synth tique d riv de la vancomycine. La t lavancine est active par rapport aux bact ries Gram positif et a une activit in vitro contre de nombreuses souches avec une sensibilit r duite la vancomycine. La t lavancine a deux m canismes d'action. Comme la vancomycine, la t lavancine inhibe la synth se de la paroi cellulaire en se liant l'extr mit d-Ala-d-Ala du peptidoglycane dans la paroi cellulaire en croissance. De plus, il perturbe le potentiel membranaire des cellules bact riennes et augmente la perm abilit membranaire. La demi-vie de la t lavancine est d'environ 8 heures, ce qui permet une administration intraveineuse une fois par jour. Le m dicament est approuv pour le traitement des infections compliqu es de la peau et des tissus mous et des pneumonies
Pharmacologie fondamentale et clinique	nosocomiales la dose de 10 mg/kg par voie intraveineuse par jour. Contrairement au traitement par vancomycine, la surveillance des taux s riques de t lavancine n'est pas n cessaire. La t lavancine a t associ e une n phrotoxicit importante et une augmentation de la mortalit associ e une insuffisance r nale dans les essais cliniques, entra nant des mises en garde encadr es. Il est potentiellement t ratog ne, de sorte que l'administration aux femmes enceintes doit tre vit e. La dalbavancine et l'oritavancine sont des lipoglycopeptides semi-synth tiques d riv s de la t icoplanine. La dalbavancine et l'oritavancine inhibent la synth se de la paroi cellulaire par le m me m canisme d'action que la vancomycine et la teicoplanine ; l'oritavancine agit par des m canismes suppl mentaires, y compris la perturbation de la perm abilit de la membrane cellulaire et l'inhibition de la synth se de l'ARN. Par rapport la vancomycine, les deux agents ont des CMI plus faibles contre de nombreuses bact ries Gram positif, y compris S aureus r sistant la m thicilline et interm diaire la vancomycine. La dalbavancine n'est pas active contre la plupart des souches d'ent rocoques r sistants la vancomycine (ERV). L'oritavancine a une activit in vitro contre les ERV, mais son utilit clinique dans le traitement des infections ERV reste incertaine. Les deux agents ont des demi-vies extr mement longues de plus de 10 jours, ce qui permet une administration intraveineuse une fois par semaine. La dalbavancine et l'oritavancine ont t approuv es pour le traitement des infections de la peau et des tissus mous. Il existe peu de donn es cliniques soutenant l'utilisation de la dalbavancine pour les infections sanguines non compliqu es associ es un cath ter, bien que son utilisation ne soit pas approuv e dans ce contexte. La dalbavancine a t initialement approuv e en tant que sch ma intraveineux deux doses, une fois par semaine (1000 mg perfus s le jour 1 et 500 mg perfus s le jour 8), mais une tude de phase 3 subs quente comparant le sch ma deux doses avec une dose intraveineuse unique de 1500 mg a montr que le sch ma dose unique est non inf rieur. Les r sultats de cette tude ont permis de mettre jour l' tiquetage, ce qui rend la dalbavancine et l'oritavancine appropri es pour les traitements dose unique pour les infections compliqu es de la peau et des tissus mous. Une diff rence pratique entre les deux est le temps de perfusion : la dalbavancine peut tre administr e en 30 minutes, tandis que l'oritavancine doit tre perfus e en 3 heures. Ni l'un ni l'autre ne n cessite un ajustement posologique en cas d'insuffisance r nale ou h patique l g re mod r e, et ni l'un ni l'autre n'est limin par dialyse. La daptomycine est un nouveau produit de fermentation lipopeptidique cyclique de Streptomyces roseosporus (Figure 43 9). Son spectre d'activit est similaire celui de la vancomycine, sauf qu'il peut tre actif contre les souches d'ent rocoques et de S aureus r sistantes la vancomycine. In vitro, il a une activit bact ricide plus rapide que la vancomycine. Le m canisme d'action pr cis n'est pas enti rement compris, mais il est connu pour se lier la membrane cellulaire via l'insertion calcium-d pendante de sa queue lipidique. Cela entra ne une d polarisation de la membrane cellulaire avec un efflux de potassium et une mort cellulaire rapide (Figure 43 10). La daptomycine est limin e par voie r nale. Les doses approuv es sont de 4 mg/kg/dose pour le traitement des infections de la peau et des tissus mous et de 6 mg/kg/dose pour le traitement de la bact ri mie et de l'endocardite une fois par jour chez les patients ayant une fonction r nale normale et tous les deux jours chez les patients dont la clairance de la cr atinine est inf rieure 30 ml/min. Pour les infections graves, de nombreux experts recommandent d'utiliser 8 10 mg/kg/dose. Ces doses plus lev es semblent tre s res et bien tol r es, bien qu'il n'y ait pas de preuves l'appui d'une efficacit accrue. Dans les essais cliniques, l'efficacit de la daptomycine n' tait pas inf rieure celle de la vancomycine. Il peut provoquer une myopathie et les taux de cr atine phosphokinase doivent tre surveill s chaque semaine. Le tensioactif pulmonaire antagonise la daptomycine et ne doit pas tre utilis pour traiter la pneumonie. La daptomycine peut galement provoquer une pneumopathie allergique chez les patients recevant un traitement prolong (>2 semaines). Des checs th rapeutiques ont t rapport s en association avec une augmentation de la CMI de la daptomycine pendant LE traitement. La daptomycine est une alternative efficace la vancomycine, et son r le continue de se d velopper. La fosfomycine trom tamol, un sel stable de la fosfomycine (phosphonomycine), inhibe un stade tr s pr coce de la synth se de la paroi cellulaire bact rienne. Analogue du phospho nolpyruvate, il n'est structurellement li aucun autre Agents microbicides I
Pharmacologie fondamentale et clinique	l inhibe l'enzyme cytoplasmique nolpyruvate transf rase en se liant de mani re covalente au r sidu cyst ine du site actif et en bloquant l'addition de phospho nolpyruvate l'UDP-N-ac tylglucosamine. Cette r action est la premi re tape de la formation de l'acide UDP-N-ac tylmuramique, pr curseur de l'acide N-ac tylmuramique, que l'on ne trouve que dans les parois cellulaires bact riennes. Le m dicament est transport dans la cellule bact rienne par des syst mes de transport de glyc rophosphate ou de glucose 6-phosphate. La r sistance est due un transport inad quat du m dicament dans la cellule. La fosfomycine est active contre les organismes Gram positif et Gram n gatif des concentrations 125 mcg/mL. Les tests de sensibilit doivent tre effectu s dans un milieu de croissance suppl ment en glucose 6- phosphate afin de minimiser les indications de r sistance faussement positives. La synergie in vitro se produit lorsque la fosfomycine est associ e des antibiotiques -lactamines, des aminoglycosides ou des fluoroquinolones. La fosfomycine trom tamol est disponible dans des formulations orales et parent rales, bien que seule la pr paration orale soit approuv e pour une utilisation aux tats-Unis. La biodisponibilit est d environ 40 60%. Les concentrations s riques maximales sont de 10 mcg/mL et 30 mcg/mL apr s une dose orale de 2 g ou 4 g, respectivement. La demi-vie est d'environ 8 heures. Le m dicament actif est excr t par le rein, avec des concentrations urinaires d passant les CMI pour la plupart des agents pathog nes des voies urinaires. FIGURE 43 9 Structure de la daptomycine. (Kyn, tryptophane d samin .) FIGURE 43 10 M canisme d'action propos de la daptomycine. La daptomycine se lie d'abord la membrane cytoplasmique ( tape 1) puis forme des complexes de mani re calcium-d pendante ( tapes 2 et 3). La formation de complexes provoque une perte rapide de potassium cellulaire, ventuellement par formation de pores, et une d polarisation de la membrane. Il s'ensuit un arr t de la synth se de l'ADN, de l'ARN et des prot ines entra nant la mort cellulaire. La lyse cellulaire ne se produit pas. La fosfomycine est approuv e pour une utilisation en dose unique de 3 g pour le traitement des infections des voies urinaires inf rieures (IVU) non compliqu es chez la femme. Des donn es limit es dans les rapports de cas ont sugg r une efficacit chez les hommes atteints d'infection urinaire et de prostatite ; dans ces cas, une dose de 3 g a t administr e tous les 3 jours pendant 9 jours lors du traitement de l'infection urinaire ou 21 jours pour la prostatite. Il n'existe aucune donn e favorable l'utilisation de la fosfomycine pour traiter la py lon phrite. Le m dicament semble tre sans danger pendant la grossesse. La bacitracine est un m lange peptidique cyclique obtenu pour la premi re fois partir de la souche Tracy de Bacillus subtilis en 1943. Il est actif contre les micro-organismes Gram positif. La bacitracine inhibe la formation de la paroi cellulaire en interf rant avec la d phosphorylation dans le cycle du support lipidique qui transf re les sous-unit s de peptidoglycane la paroi cellulaire en croissance. Il n'y a pas de r sistance crois e entre la bacitracine et d'autres m dicaments antimicrobiens. La bacitracine est hautement n phrotoxique lorsqu'elle est administr e par voie syst mique et n'est utilis e que par voie topique (chapitre 61). La bacitracine est mal absorb e et l'application topique entra ne une activit antibact rienne locale. La bacitracine, 500 unit s/g dans une base de pommade (souvent associ e la polymyxine ou la n omycine), est utilis e pour le traitement des infections dues une flore bact rienne mixte dans les l sions superficielles de la peau ou sur les muqueuses. La bacitracine est couramment associ e une hypersensibilit et ne doit pas tre appliqu e sur les plaies dans le but de pr venir l'infection. La cyclos rine est un antibiotique produit par Streptomyces orchidaceous. Il est soluble dans l'eau et tr s instable pH acide. La cyclos rine inhibe de nombreux organismes Gram positif et Gram n gatif, mais elle est utilis e presque exclusivement pour traiter la tuberculose caus e par des souches de Mycobacterium tuberculosis r sistantes aux agents de premi re intention. La cyclos rine est un analogue structurel de la d-alanine et inhibe l'incorporation de la d-alanine dans le pentapeptide peptidoglycane en inhibant l'alanine rac mase, qui convertit la l-alanine en d-alanine, et la d-alanyl-d-alanine ligase. Apr s l'ingestion de 0,25 g de cyclos rine, les taux sanguins atteignent 20 30 mcg/mL, ce qui est suffisant pour inhiber de nombreuses souches de mycobact ries et de bact ries Gram n gatif. Le m dicament est largement distribu dans les tissus. La majeure partie du m dicament est excr t e sous forme active dans l'urine. Le dosage pour le traitement la tuberculose est de 0,5 1 g/j en deux ou trois doses fractionn es. La cyclos
Pharmacologie fondamentale et clinique	rine provoque une toxicit grave du syst me nerveux central li e la dose avec des maux de t te, des tremblements, une psychose aigu et des convulsions. Si les doses orales sont maintenues en dessous de 0,75 g/j, de tels effets peuvent g n ralement tre vit s. P nicilline G Emp che la synth se de la paroi cellulaire bact rienne en se liant et en inhibant les transpeptidases de la paroi cellulaire P nicilline V : Par voie orale, de faibles niveaux syst miques limitent l'utilisation g n ralis e P nicilline benzathine, proca ne p nicilline : Formulations intramusculaires action prolong e Nafcilline, oxacilline : Intraveineuse, stabilit accrue la -lactamase staphylococcique, clairance biliaire Ampicilline, amoxicilline, pip racilline : Plus grande activit par rapport aux bact ries Gram n gatif ; l'ajout d'inhibiteur de -lactamase restaure l'activit contre de nombreuses bact ries productrices de -lactamase C PHALOSPORINES C fazolinePr vientla synth se de la paroi cellulaire bact rienne en se liant et en inhibant les transpeptidases de la paroi cellulaire Activit bact ricide rapide contre les bact ries sensibles Infections de la peau et des tissus mous, infections des voies urinaires, prophylaxie chirurgicale Administration IV clairance r nale (demi-vie 1,5 h) administr e toutes les 8 h mauvaise p n tration dans le syst me nerveux central (SNC) Toxicit : ruption cutan e, fi vre m dicamenteuse C phalexine : m dicament oral de premi re g n ration utilis pour traiter les infections de la peau et des tissus mous et les infections des voies urinaires C furoxime : m dicament de deuxi me g n ration par voie orale et intraveineuse, activit am lior e par rapport au pneumocoque et Haemophilus influenzae C fot tan, c foxitine : m dicaments intraveineux de deuxi me g n ration, l'activit par rapport Bacteroides fragilis permet une utilisation dans les infections abdominales/pelviennes Ceftriaxone : m dicament intraveineux de troisi me g n ration, clairance mixte avec une longue demi-vie (6 heures), bonne p n tration dans le SNC, de nombreuses utilisations, notamment la pneumonie, la m ningite, la py lon phrite et la gonorrh e C fotaxime : intraveineuse, de troisi me g n ration, similaire la ceftriaxone ; cependant, la clairance est r nale et la demi-vie est de 1 heure Ceftazidime : m dicament intraveineux de troisi me g n ration, faible activit Gram-positive, bonne activit par rapport Pseudomonas aeruginosa C f pime : m dicament intraveineux de quatri me g n ration, large activit avec une meilleure stabilit aux -lactamases chromosomiques Ceftaroline : Intraveineuse, active contre les staphylocoques r sistants la m thicilline, large activit Gram-n gative n'incluant pas Pseudomonas aeruginosa Ceftazidime-avibactam, ceftolozane-tazobactam : m dicaments combin s intraveineux, inhibiteurs de la c phalosporine- -lactamase, large activit avec une stabilit am lior e la -lactamase chromosomique et certaines -lactamases spectre tendu M rop nem, dorip n me : Activit intraveineuse similaire l'imip n me ; stable la d hydropeptidase r nale, incidence plus faible des crises Ertap n me : La demi-vie intraveineuse plus longue permet un dosage une fois par jour, manque d'activit par rapport Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter VancomycineInhibe la synth se de la paroi cellulaire en se liant l'extr mit D-Ala-D-Ala du peptidoglycane naissant Activit bact ricide contre les bact ries sensibles, destruction plus lente que les antibiotiques -lactames Infections caus es par des bact ries Gram positif, y compris la septic mie, l'endocardite et l'm ningite Colite C difficile (formulation orale) Teicoplanin : Intraveineuse, similaire la vancomycine sauf que la longue demi-vie (45 70 h) permet une administration une fois par jour Dalbavancine : Une demi-vie intraveineuse tr s longue (>10 jours) permet un dosage une fois par semaine Oritavancine : Une demi-vie intraveineuse tr s longue (>10 jours) permet un dosage une fois par semaine T lavancine : Une dose intraveineuse une fois par jour Administration orale, IV clairance r nale (demi-vie 6 h) dose initiale de 30 mg/kg/j en deux ou trois doses fractionn es chez les patients ayant une fonction r nale normale concentrations r siduelles de Toxicit : syndrome de l'homme rouge n phrotoxicit NOM G N RIQUE DISPONIBLE EN tant que P NICILLINES Amoxicilline G n rique, Amoxil, autres Amoxicilline/clavulanate DE potassium *G n rique, Augmentine Ampicilline G n rique Ampicilline/sulbactam sodium G n rique, Unasyn Dicloxacilline G n rique, Dynapen Nafcilline G n rique, Nallpen Oxacilline G n rique, Bactocill P nicilline G G n rique, Pfizerpen P nicilline G benzathine Permapen, Bicilline L-A P nicilline G proca ne G n rique P nicilline V G n rique, V-Cilline, Pen-Vee K, autres Piperacilline et tazobactam sodium Zosyn C PHALOSPORINES et AUTRES B TA-LACTAMINES C phalosporines spectre troit (premi
Pharmacologie fondamentale et clinique	re g n ration) C phalosporines Cefadroxil G n rique C fazoline G n rique, Ancef, Kefzol C phalexine G n rique, Keflex, autres C phalosporines spectre interm diaire (deuxi me g n ration) C flor Cefote G n rique, G n rique Cefotan Cefoxitin Generic Cefprozil Generic Cefuroxime Generic, Ceftin, Zinacef GENERIC NAME AVAILABLE AS Broad-spectrum (third& fourth- generation) Cephalosporins Cefdinir Generic Cefditoren pivoxil Spectracef Cefepime Generic, Maxipime Cefixime Suprax Cefotaxime Generic, Claforan Cefpodoxime proxetil Generic Ceftaroline fosamil Teflaro Ceftazidime Generic, Fortaz, Tazicef Ceftazidime/avibactam Avycaz Ceftibuten Generic, Cedax Ceftolozane/tazobactam\|\| Zerbaxa Ceftriaxone Generic, Rocephin Monobactam & Carbapenems Aztreonam Generic, Azactam, Cayston Doripenem Doribax Ertapenem Invanz Imipenem/cilastatin Generic, Primaxin IM, Primaxin Meropenem Generic, Merrem IV AUTRES M DICAMENTS DISCUT S dans CE CHAPITRE Cycloserine Generic Dalbavin Dalanc Danctapycin Cubosic Fycinomin Oritin Oritlavin Orbactiv Telavancin Vibativ Vancomycin Generic, Vancocin PREP AR A TIONS A V AIL ABLE * La teneur en clavulanate varie selon la formulation ; voir la notice. La teneur en sulbactam est la moiti de la teneur en ampicilline. La teneur en tazobactam est de 12,5 % de la teneur en pip racilline. La teneur en avibactam est de 25% de la teneur en ceftazidime. \|\| La teneur en tazobactam est la moiti de la teneur en ceftolozane. Biek D et al : Ceftaroline fosamil : A novel broad-spectrum cephalosporin with expanded Gram-positive activity. J Antimicrob Chemother 2010 ;65(Suppl 4) :iv9. Billeter M et al : Dalbavancin : A novel once-weekly lipoglycopeptide antibiotic. Clin Infect Dis 2008 ;46:577. Boucher HW et al : Une fois par semaine, la dalbavancine par rapport au traitement conventionnel quotidien des infections cutan es. N Engl J Med 2014 ;370:2169. Carpenter CF, Chambers HF : Daptomycine : Un autre nouvel agent pour traiter les infections dues des agents pathog nes gram-positifs r sistants aux m dicaments. Clin Infect Dis 2004 ;38:994. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) : Antibiotic resistance threats in the United States, 2013. Disponible sur : www.cdc.gov/drugresistance/ threat-report-2013/. Chang C et al : Aper u de l'allergie la p nicilline. Clinic Rev Allerg Immunol 2012 ;43:84. Chovel-Sella A et al : L'incidence des ruptions cutan es apr s le traitement l'amoxicilline chez les enfants Corey GR et al : Single-dose oritavancin versus 7-10 days of vancomycin in the treatment of gram-positive acute bacterial skin and skin structure infections : The SOLO II noninferiority study. Clin Infect Dis 2015 ;60:254. DePestel DD et al : Utilisation de la c phalosporine dans le traitement des patients allergiques la p nicilline. J Am Pharm Assoc. Fowler VG et al : Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med 2006 ;355:653. Jacoby GA, Munoz-Price LS : Les nouvelles b ta-lactamases. N Engl J Med 2005 ;352:380. Keating GM, Perry CM : Ertapenem : A review of its use in the treatment of bacterial infections. Drugs 2005 ;65:2151. Kerneis S et al : Cefoxitin as a carbapenem-sparing antibiotic for infections caused by extended-spectrum beta-lactamase producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae. Infect Dis 2015 ;47:789. Lee SH et al : Les inhibiteurs sp cifiques de TarO de la biosynth se de l'acide teicho que mural r tablissent l'efficacit des -lactamines contre les staphylocoques r sistants la m thicilline. Sci Transl Med 2016 ;8:329. Infectious mononucleosis. Pediatrics 2013 ;131:1424. Leonard SN, Rybak MJ : Telavancin : An antimicrobial with a multifunctional mechanism of action for the treatment of serious gram-positive infections. Pharmacoth rapie 2008 ;28:458. Mandell L : Doripenem : A new carbapenem in the treatment of nosocomial infections. Clin Infect Dis 2009 ;49(Suppl 1) :S1. Marston HD et al : R sistance aux antimicrobiens. JAMA 2016 ;316:1193. Noskin GA et al : Tendances nationales des taux d'infection Staphylococcus aureus : Impact sur le fardeau conomique et la mortalit sur une p riode de 6 ans. Clin Infect Dis 2007 ;45:1132. Rybak M et al : Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients : A consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America et la Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health Syst Pharm. Sievart DM et al : Staphylococcus aureus r sistant la vancomycine aux tats-Unis, 2002-2006. Clin Infect Dis 2008 ;46:668. Tamma PD et al : The use of cefepime for treatment AmpC -lactamase-producing enterobacteriaceae. Clin Infect Dis 2013 ;57:781. Van Duin D et Bonomo RA : Ceftazidime/avibactam et ceftolozane/tazobactam : Associations -lactame/ -lactamase de deuxi me g n ration. Clin Infect Dis 2016 ;63 ;234. Zar FA et al : Une comparaison de la vancomycine et du m tronidazole pour le
Pharmacologie fondamentale et clinique	traitement de la diarrh e associ e Clostridium difficile. Clin Infect Dis 2007 ;45:302. Une c phalosporine intraveineuse de troisi me g n ration (ceftriaxone ou c fotaxime) avec une p n tration ad quate dans les m ninges enflamm es qui est active contre les bact ries communes qui causent la pneumonie et la m ningite communautaires (pneumocoque, m ningocoque, Haemophilus) doit tre command e. La vancomycine doit galement tre administr e jusqu' ce que les r sultats de culture et de sensibilit soient disponibles au cas o le patient serait infect par un pneumocoque r sistant. Bien que le patient ait des ant c dents d' ruption cutan e l'amoxicilline, la pr sentation n' tait pas coh rente avec une r action anaphylactique. Les ami-nop nicillines sont fr quemment associ es des ruptions cutan es qui ne sont pas caus es par une hypersensibilit de type I. Dans ce cas, la r activit crois e avec une c phalosporine est peu probable - en particulier avec un m dicament de troisi me g n ration - et le patient pr sente une maladie potentiellement mortelle n cessitant une couverture antibiotique appropri e et prouv e. T tracyclines, Macrolides, Clindamycine, Chloramph nicol, Streptogramines et Oxazolidinones Camille E. Beauduy, PharmD, & Lisa G. Winston, MD motion tenderness is present. Un chantillon d'urine de premi re capture est obtenu pour les tests d'amplification des acides nucl iques de la chlamydia et de la gonorrh e. Un test de grossesse urinaire est galement ordonn car la patiente d clare avoir manqu ses derni res r gles . Dans l'attente de ces r sultats, la d cision est prise de la traiter pr sum ment pour une cervicite chlamydia. Quelles sont les deux options de traitement potentielles pour son ventuelle infection chlamydia ? Comment sa grossesse potentielle affecte-t-elle la d cision de traitement ? Une femme de 22 ans se pr sente sa clinique m dicale universitaire se plaignant d'une histoire de pertes vaginales de 2 semaines. Elle nie toute fi vre ou douleur abdominale, mais signale des saignements vaginaux apr s les rapports sexuels. Interrog e sur son activit sexuelle, elle rapporte avoir eu des rapports vaginaux, parfois sans protection, avec deux hommes au cours des 6 derniers mois. Un examen pelvien est effectu et est positif pour les coulements muco-purulents du canal endocervical. Pas de col de l'ut rus Les m dicaments d crits dans ce chapitre inhibent la synth se des prot ines bact riennes en se liant et en interf rant avec les ribosomes. La plupart sont bact riostatiques, mais quelques-uns sont bact ricides contre certains organismes. La r sistance la t tracycline et aux macrolides est fr quente. l'exception de la tig cycline et des streptogramines, ces antibiotiques peuvent tre administr s par voie orale. Toutes les t tracyclines ont la structure de base indiqu e droite : *Il n'y a pas de OH en position 6 sur la m thacycline et la doxycycline. Les t tracyclines libres sont des substances amphot res cristallines de faible solubilit . Ils sont disponibles sous forme de chlorhydrates, qui sont plus solubles. De telles solutions sont acides et assez stables. Les t tracyclines ch latent les ions m talliques divalents, qui peuvent interf rer avec leur absorption et leur activit . La tig cycline est une glycylcycline et un d riv semi-synth tique de la minocycline. M canisme d'action et activit antimicrobienne Les t tracyclines sont des antibiotiques bact riostatiques large spectre qui inhibent la synth se des prot ines. Les t tracyclines p n trent dans les micro-organismes en partie par diffusion passive et en partie par un processus de transport actif d pendant de l' nergie. Les organismes sensibles concentrent le m dicament au niveau intracellulaire. Une fois l'int rieur de la cellule, les t tracyclines se lient de mani re r versible la sous-unit 30S du ribosome bact rien, bloquant la liaison de l'aminoacyl-ARNt au site accepteur sur le complexe ARNm-ribosome (Figure 44 1). Cela emp che l'ajout d'acides amin s au peptide en croissance. Les t tracyclines sont actives contre de nombreuses bact ries Gram positif et Gram n gatif, y compris certains ana robies, rickettsies, chlamydiae et mycoplasmes. Pour les organismes sensibles, les diff rences d'efficacit clinique peuvent tre attribuables des caract ristiques d'absorption, de distribution et d'excr tion de m dicaments individuels. Les souches r sistantes la t tracycline peuvent tre sensibles la doxycycline, la minocycline et la tig cycline, qui sont toutes de mauvais substrats pour la pompe d'efflux, si c'est le m canisme de r sistance. Trois m canismes de r sistance aux analogues de la t tracycline ont t d crits : (1) un afflux alt r ou un efflux accru par une pompe prot ine de transport active ; (2) une protection des ribosomes due la production de prot ines qui interf rent avec la liaison de la t tracycline au ribosome ; et (3) une inactivation enzymatique. Les plus importan
Pharmacologie fondamentale et clinique	ts d'entre eux sont la production d'une pompe d'efflux et la protection ribosomique. Les esp ces Gram n gatif exprimant la pompe d'efflux TET(AE) sont r sistantes aux t tracyclines plus anciennes, FIGURE 44 1 tapes de la synth se des prot ines bact riennes et cibles de plusieurs antibiotiques. Les acides amin s sont repr sent s par des cercles num rot s. Le complexe ARNm ribosomique des ANN ES 70 est repr sent avec ses sous-unit s des ANN ES 50 et 30. Dans l' tape 1, l'unit d'ARNt charg e portant l'acide amin 6 se lie au site accepteur sur le ribosome 70S. L'ARNt peptidyle au site donneur, avec les acides amin s 1 5, lie ensuite la cha ne d'acides amin s en croissance l'acide amin 6 (formation d'une liaison peptidique, tape 2). L'ARNt non charg laiss sur le site donneur est lib r ( tape 3) et la nouvelle cha ne de 6 acides amin s avec son ARNt se d place vers le site peptidyle (translocation, tape 4). Les sites de liaison aux antibiotiques sont sch matis s par des triangles. Le chloramph nicol (C) et les macrolides (M) se lient la sous-unit 50S et bloquent la formation de liaisons peptidiques ( tape 2). Les t tracyclines (T) se lient la sous-unit 30S et emp chent la liaison de l'unit d'ARNt charg e entrante ( tape 1). doxycycline et minocycline. Ils sont cependant sensibles la tig cycline, qui n'est pas un substrat de ces pompes. De m me, une pompe diff rente [TET(K)] de staphylocoques conf re une r sistance la t tracycline, mais pas la doxycycline, la minocycline ou la tig cycline, qui ne sont pas des substrats de pompe. La prot ine de protection ribosomale TET(M) exprim e par les Gram-positifs produit une r sistance la t tracycline, la doxycycline et la minocycline, mais pas la tig cycline, qui, en raison de son substituant t-butylglycylamido volumineux, a un effet d'emp chement st rique sur la liaison de TET(M) au ribosome. La tig cycline est un substrat des pompes efflux multidrogue codage chromosomique de Proteus sp et de Pseudomonas aeruginosa, ce qui explique leur r sistance intrins que toutes les t tracyclines, y compris la tig cycline. Les t tracyclines diff rent par leur absorption apr s administration orale et par leur limination. L'absorption apr s administration orale est d'environ 60 70 % pour la t tracycline et la d m clocycline (qui ne sont g n ralement pas utilis es comme antibiotiques ; voir ci-dessous) ; et de 95 100 % pour la doxycycline et la minocycline. La tig cycline est mal absorb e par voie orale et doit tre administr e par voie intraveineuse. Une partie d'une dose de t tracycline administr e par voie orale reste dans la lumi re intestinale, modifie la flore intestinale et est excr t e dans les selles. L'absorption se produit principalement dans l'intestin gr le sup rieur et est alt r e par les cations multivalents (Ca2+, Mg2+, Fe2+, Al3+) ; par les produits laitiers et les antiacides, qui contiennent des cations multivalents ; et par le pH alcalin. La t tracycline et la d m clocycline doivent tre administr es jeun, tandis que l'absorption de la doxycycline et de la minocycline n'est pas alt r e par la nourriture. Des solutions de doxycycline et de minocycline sp cialement tamponn es sont formul es pour l'administration intraveineuse. Les t tracyclines sont li es 40-80 % par les prot ines s riques. Des doses orales de 500 mg toutes les 6 heures de chlorhydrate de t tracycline produisent des concentrations sanguines maximales de 4 6 mcg/mL. Les niveaux maximaux de 2 4 mcg/mL sont atteints avec une dose de 200 mg de doxycycline ou de minocycline. Les concentrations s riques maximales de tig cycline l' tat d' quilibre sont de 0,6 mcg/mL la posologie standard. Les t tracyclines sont largement distribu es dans les tissus et les fluides corporels, l'exception du liquide c phalo-rachidien, o les concentrations sont de 10 25 % de celles du s rum. Les iodures traversent le placenta et sont excr t s dans le lait maternel. la suite de la ch lation avec du calcium, les t tracyclines se lient aux os et aux dents en croissance et les endommagent. La carbamaz pine, la ph nyto ne, les barbituriques et l'ingestion chronique d'alcool peuvent raccourcir la demi-vie de la t tracycline et de la doxycycline de 50 % en raison de l'induction d'enzymes h patiques qui m tabolisent les m dicaments. Les t tracyclines sont excr t es principalement dans la bile et l'urine. Les concentrations dans la bile sont dix fois sup rieures celles du s rum. Une partie du m dicament excr t dans la bile est r absorb e de l'intestin (circulation ent ro-h patique) et peut contribuer au maintien des taux s riques. Dix cinquante pour cent des diverses t tracyclines sont excr t s dans l'urine, principalement par filtration glom rulaire. Dix quarante pour cent du m dicament est excr t dans les selles. La doxycycline et la tig cycline, contrairement aux autres t tracyclines, sont limin es par des m canismes non r naux et ne s'accumulent pas de m
Pharmacologie fondamentale et clinique	ani re significative en cas d'insuffisance r nale, ne n cessitant aucun ajustement posologique. Les t tracyclines sont class es comme courte dur e d'action (t tracycline, ainsi que les agents agricoles chlort tracycline et oxyt tracycline), action interm diaire (d m clocycline) ou longue dur e d'action (doxycycline et minocycline) sur la base de demi-vies s riques de 6 8 heures, 12 heures et 16 18 heures, respectivement. La tig cycline a une demi-vie de 36 heures. L'absorption presque compl te et l'excr tion lente de la doxycycline et de la minocycline permettent un dosage une fois par jour pour certaines indications, mais, par convention, ces deux m dicaments sont g n ralement dos s deux fois par jour. Une t tracycline est le m dicament de choix dans le traitement de la plupart des infections caus es par les rickettsies et Borrelia sp, y compris la fi vre pourpr e des montagnes Rocheuses et la maladie de Lyme. Les t tracyclines sont utilis es pr f rentiellement pour traiter Anaplasma phagocytophilum et Ehrlichia sp. Les t tracyclines sont galement d'excellents m dicaments pour le traitement de Mycoplasma pneumoniae, des chlamydiae et de certains spiroch tes. Ils sont utilis s en association pour traiter les ulc res gastriques et duod naux caus s par Helicobacter pylori. Ils peuvent tre utilis s dans diverses infections bact riennes Gram positif et Gram n gatif, y compris les infections vibrions, condition que l'organisme ne soit pas r sistant. Dans le chol ra, les t tracyclines arr tent rapidement l'excr tion des vibrions, mais la r sistance aux t tracyclines est un probl me croissant. Les t tracyclines restent efficaces dans la plupart des infections chlamydia, y compris les infections sexuellement transmissibles. La doxycycline est galement un agent alternatif recommand par les Centers for Disease Control and Prevention pour la syphilis primaire et secondaire chez les patients allergiques la p nicilline. Une t tracycline - en combinaison avec d'autres antibiotiques - est indiqu e pour la peste, la tular mie et la brucellose. Les t tracyclines sont parfois utilis es dans le traitement ou la prophylaxie des infections protozoaires, par exemple celles dues Plasmodium falciparum (voir chapitre 52). D'autres utilisations comprennent le traitement de l'acn , des exacerbations de la bronchite, de la pneumonie acquise dans la communaut , de la leptospirose et de certaines infections mycobact riennes non tuberculeuses (par exemple, Mycobacterium marinum). Les t tracyclines taient autrefois utilis es pour une vari t d'infections courantes, y compris la gastro-ent rite bact rienne et les infections des voies urinaires. Cependant, de nombreuses souches de bact ries l'origine de ces infections sont maintenant r sistantes, et d'autres agents ont largement supplant les t tracyclines. La minocycline, 100 mg par voie orale deux fois par jour pendant 5 jours, peut radiquer l' tat de porteur du m ningocoque, mais en raison des effets secondaires et de la r sistance de nombreuses souches de m ningocoques, la ciprofloxacine ou la rifampicine est pr f r e. La d m clocycline est rarement utilis e comme antibact rien, mais elle a t utilis e hors AMM dans le traitement de la s cr tion inappropri e d'hormone antidiur tique en raison de son inhibition de l'hormone antidiur tique dans le tubule r nal (voir chapitre 15). La tig cycline, la premi re glycylcycline atteindre la pratique clinique, pr sente plusieurs caract ristiques uniques qui justifient son examen en dehors des t tracyclines plus anciennes. Son spectre est tr s large et de nombreuses souches r sistantes la t tracycline sont sensibles la tig cycline car elle n'est pas affect e par les d terminants communs de la r sistance. Les organismes sensibles comprennent les staphylocoques coagulase-n gatifs et Staphylococcus aureus, y compris les souches r sistantes la m thicilline, interm diaires la vancomycine et r sistantes la vancomycine ; les streptocoques, sensibles la p nicilline et r sistants ; les ent rocoques, y compris les souches r sistantes la vancomycine ; les b tonnets Gram-positifs ; les ent robact ries ; les souches multir sistantes d'Acinetobacter sp ; les ana robies, toutes deux Gram-positives et Gram n gatif ; rickettsies, Chlamydia sp et Legionella pneumophila ; et mycobact ries croissance rapide. Proteus et Providencia sp et P aeruginosa, cependant, sont intrins quement r sistants. La tig cycline, formul e pour l'administration intraveineuse uniquement, est administr e en dose de charge de 100 mg, puis 50 mg toutes les 12 heures. Comme pour toutes les t tracyclines, la p n tration tissulaire et intracellulaire est excellente ; par cons quent, le volume de distribution est assez important et les concentrations s riques maximales sont faibles. L' limination est principalement biliaire et aucun ajustement posologique n'est n cessaire chez les patients atteints d'insuffisance r nale. En plus des effets
Pharmacologie fondamentale et clinique	de la classe des t tracyclines, le principal effet ind sirable de la tig cycline est la naus e, qui survient chez jusqu' un tiers des patients, et parfois des vomissements. Ni les naus es ni les vomissements ne n cessitent g n ralement l'arr t du m dicament. La tig cycline est approuv e pour le traitement des infections de la peau et de la structure de la peau, des infections intra-abdominales et des pneumonies communautaires. Cependant, dans une m ta-analyse d'essais cliniques, la tig cycline a t associ e une augmentation faible mais significative du risque de d c s par rapport aux autres antibiotiques utilis s pour traiter ces infections. Le risque accru tait le plus apparent dans les pneumonies nosocomiales et ventilatoires, mais a galement t observ dans d'autres infections. Cela a conduit la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis mettre une bo te noire avertissant que la tig cycline devrait tre r serv e aux situations o les traitements alternatifs ne sont pas appropri s. tant donn que les concentrations de m dicament actif dans l'urine et le s rum sont relativement faibles, la tig cycline peut ne pas tre efficace pour les infections des voies urinaires ou la bact ri mie primaire. La tig cycline a une activit in vitro contre une grande vari t d'agents pathog nes multir sistants (par exemple, S aureus r sistant la m thicilline, Gram n gatif producteur de -lactamase spectre tendu et Acinetobacter sp) ; cependant, son efficacit clinique dans les infections par des organismes multir sistants, par rapport d'autres agents, n'est pas prouv e. A. Forme de dosage orale. La posologie orale pour les t tracyclines rapidement excr t es, quivalente au chlorhydrate de t tracycline, est de 0,25-0,5 g quatre fois par jour pour les adultes et de 25 50 mg/kg/j pour les enfants (8 ans et plus). Pour les infections syst miques s v res, la posologie la plus lev e est indiqu e, au moins pendant les premiers jours. La posologie de la doxycycline est de 100 mg une ou deux fois par jour ; la dose de minocycline est de 100 mg deux fois par jour. La doxycycline est la t tracycline orale de choix pour la plupart des indications car elle est g n ralement bien tol r e, elle peut tre administr e deux fois par jour et son absorption n'est pas significativement affect e par les aliments. Toutes les t tracyclines ch latent avec les m taux, et aucune ne doit tre administr e par voie orale avec du lait, des antiacides ou du sulfate ferreux. Pour viter les d p ts dans les os ou les dents en croissance, les t tracyclines doivent tre vit es chez les femmes enceintes et les enfants de moins de 8 ans. B. Formes posologiques parent rales La doxycycline et la minocycline sont disponibles pour injection intraveineuse aux m mes doses que les formulations orales. L'injection intramusculaire n'est pas recommand e en raison de la douleur et de l'inflammation au site d'injection. Les r actions d'hypersensibilit (fi vre m dicamenteuse, ruptions cutan es) aux t tracyclines sont rares. La plupart des effets ind sirables sont dus une toxicit directe du m dicament ou une alt ration de la flore microbienne. A. Effets ind sirables gastro-intestinaux Les naus es, les vomissements et la diarrh e sont les raisons les plus courantes de l'arr t des t tracyclines. Ces effets sont attribuables une irritation locale directe du tractus intestinal. Les t tracyclines orales peuvent rarement provoquer une ulc ration de l' sophage, il faut donc demander aux patients de les prendre avec 8 onces d'eau et de rester debout pendant au moins 30 minutes apr s chaque dose. Les t tracyclines modifient la flore gastro-intestinale normale, avec la suppression des organismes coliformes sensibles et la prolif ration de Pseudomonas, Proteus, staphylocoques, coliformes r sistants, clostridia et Candida. Ce peut entra ner des troubles fonctionnels intestinaux, un prurit anal, une candidose vaginale ou orale ou une colite associ e Clostridium difficile. Cependant, le risque de colite C. difficile peut tre plus faible avec les t tracyclines qu'avec d'autres antibiotiques. B. Structures osseuses et dents Les t tracyclines sont facilement li es au calcium d pos dans les os ou les dents nouvellement form s chez les jeunes enfants. Lorsqu'une t tracycline est administr e pendant la grossesse, elle peut se d poser dans les dents du f tus, entra nant une fluorescence, une d coloration et une dysplasie de l' mail. Il peut galement tre d pos dans l'os, o il peut provoquer une d formation ou une inhibition de la croissance. En raison de ces effets, les t tracyclines sont g n ralement vit es pendant la grossesse. Si le m dicament est administr pendant de longues p riodes des enfants de moins de 8 ans, des changements similaires peuvent en r sulter. C. Autres toxicit s Les t tracyclines peuvent alt rer la fonction h patique, en particulier pendant la grossesse, chez les patients atteints d'une maladie h patique pr exis
Pharmacologie fondamentale et clinique	tante et lorsque de fortes doses sont administr es par voie intraveineuse. Une n crose h patique a t rapport e avec des doses quotidiennes de 4 g ou plus par voie intraveineuse. L'acidose tubulaire r nale et le syndrome de Fanconi ont t attribu s l'administration de pr parations de t tracycline obsol tes. Les t tracyclines administr es avec des diur tiques peuvent provoquer une n phrotoxicit . La t tracycline et la minocycline peuvent s'accumuler des niveaux toxiques chez les patients pr sentant une insuffisance r nale. L'injection intraveineuse peut entra ner une thrombose veineuse. L'injection intramusculaire produit une irritation locale douloureuse et doit tre vit e. Les t tracyclines administr es par voie syst mique induisent g n ralement une sensibilit la lumi re du soleil ou aux rayons ultraviolets, en particulier chez les personnes la peau claire. Des tourdissements, des vertiges et des acouph nes ont t observ s, en particulier avec des doses lev es ou une administration prolong e de minocycline. Ces sympt mes peuvent galement survenir avec des doses plus lev es de doxycycline. Les macrolides sont un groupe de compos s troitement apparent s caract ris s par un cycle lactone macrocyclique (contenant g n ralement 14 ou 16 atomes) auquel sont attach s des sucres d soxy. Le m dicament prototype, l' rythromycine, qui se compose de deux fractions de sucre attach es un cycle lactone de 14 atomes, a t obtenu en 1952 partir de Streptomyces erythreus, maintenant appel Saccharopolyspora erythraea. La clarithromycine et l'azithromycine sont des d riv s semi-synth tiques de l' rythromycine. rythromycine (R1 = CH3, R2 = H) Clarithromycine (R1, R2 = CH3) La structure g n rale de l' rythromycine est montr e avec le cycle macrolide et les sucres d sosamine et cladinose. Il est peu soluble dans l'eau (0,1 %) mais se dissout facilement dans les solvants organiques. Les solutions sont assez stables 4 C mais perdent rapidement de l'activit 20 C et pH acide. Les rythromycines sont g n ralement distribu es sous forme de divers esters et sels. M canisme d'action et activit antimicrobienne L'action antibact rienne de l' rythromycine et d'autres macrolides peut tre inhibitrice ou bact ricide, en particulier des concentrations plus lev es, pour les organismes sensibles. L'activit est am lior e pH alcalin. L'inhibition de la synth se des prot ines se produit par liaison l'ARN ribosomique des ANN ES 50. Le site de liaison est proche du centre de la peptidyltransf rase, et l' longation de la cha ne peptidique (c'est- -dire la transpeptidation) est emp ch e par le blocage du tunnel de sortie du polypeptide. En cons quence, le peptidyl-ARNt est dissoci du ribosome. L' rythromycine inhibe galement la formation de la sous-unit ribosomique 50S (Figure 44 1). L' rythromycine est active contre les souches sensibles d'organismes Gram positif, en particulier les pneumocoques, les streptocoques, les staphylocoques et les corynebact ries. Mycoplasma pneumoniae, L pneumophila, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila psittaci, Chlamydophila pneumoniae, H pylori, Listeria monocytogenes et certaines mycobact ries (Mycobacterium kansasii, Mycobacterium scrofulaceum) sont galement sensibles. Organismes Gram n gatif tels que Neisseria sp, Bordetella pertussis, Bartonella henselae et Bartonella quintana ainsi que certaines esp ces de Rickettsia, Treponema pallidum et Campylobacter sont sensibles. Haemophilus influenzae est un peu moins sensible. La r sistance l' rythromycine est g n ralement cod e par un plasmide. Les objectifs g n raux d finis sont au nombre de trois: (1) perm abilit r duite de la membrane cellulaire ou efflux actif ; (2) production (par Enterobacteriaceae) d'est rases qui hydrolysent les macrolides ; et (3) modification du site de liaison ribosomique (appel e protection ribosomique) par mutation chromosomique ou par une m thylase constitutive ou inductible par les macrolides. L'efflux et la production de m thylase sont les m canismes de r sistance les plus importants chez les organismes Gram positif. La r sistance crois e est compl te entre l' rythromycine et les autres macrolides. La production de m thylase constitutive conf re galement une r sistance des compos s structurellement ind pendants mais m caniquement similaires tels que la clindamycine et la streptogramine B (r sistance dite macrolide-lincosamide-streptogramine, ou MLS de type B), qui partagent le m me site de liaison ribosomique. Parce que les non-macrolides sont de mauvais inducteurs de la m thylase, les souches exprimant une m thylase inductible appara tront sensibles in vitro. Cependant, les mutants constitutifs qui sont r sistants peuvent tre s lectionn s et merger pendant le traitement avec la clindamycine. L' rythromycine base est d truite par l'acide gastrique et doit tre administr e avec un enrobage ent rique. La nourriture interf re avec l'absorption. Les formulations de st arate et d'
Pharmacologie fondamentale et clinique	thylsuccinate sont assez r sistantes aux acides et un peu mieux absorb es. Une dose intraveineuse de 500 mg de lactobionate d' rythromycine produit des concentrations s riques de 10 mcg/mL 1 heure apr s l'administration. La demi-vie s rique est d'environ 1,5 heure normalement et de 5 heures chez les patients souffrant d'anurie. Un ajustement en cas d'insuffisance r nale n'est pas n cessaire. L azilsartan n est pas limin par dialyse. De grandes quantit s d'une dose administr e sont excr t es dans la bile, et seulement 5 % sont excr t s dans l'urine. Le m dicament absorb est largement distribu , sauf dans le cerveau et le liquide c phalo-rachidien. L' rythromycine est absorb e par les leucocytes polymorphonucl aires et les macrophages. Il traverse le placenta et atteint le f tus. L' rythromycine est un m dicament traditionnel de choix dans les infections corynebact riennes (dipht rie, septic mie corynebact rienne, rythrasme) et dans les infections chlamydia respiratoires, n onatales, oculaires ou g nitales. Bien qu'il ait t utilis dans le traitement de la pneumonie acquise dans la communaut parce que son spectre d'activit comprend le pneumocoque, M pneumoniae et L pneumophila, les nouveaux macrolides sont mieux tol r s et plus couramment s lectionn s. La r sistance aux macrolides augmente chez les pneumocoques et les M pneumoniae. L' rythromycine avait galement t utile comme substitut de la p nicilline chez les personnes allergiques la p nicilline souffrant d'infections caus es par des staphylocoques et des streptocoques. L' mergence d'une r sistance l' rythromycine chez les staphylocoques et chez les souches de streptocoques du groupe A a rendu les macrolides moins attrayants en tant qu'agents de premi re intention pour le traitement de la pharyngite et des infections de la peau et des tissus mous. L' rythromycine a t tudi e comme prophylaxie contre l'endocardite pendant les proc dures dentaires chez les personnes atteintes de cardiopathie valvulaire, mais la clindamycine, mieux tol r e, l'a largement remplac e. La posologie orale d' rythromycine base ou de st arate est de 0,25-0,5 g toutes les 6 heures (pour les enfants, 40 mg/kg/j). La posologie de l' thylsuccinate d' rythromycine est de 0,4-0,8 g toutes les 6 heures. L' rythromycine base orale (1 g) est parfois associ e la n omycine ou la kanamycine par voie orale pour la pr paration pr op ratoire du c lon. La dose intraveineuse de lactobionate d' rythromycine est de 0,5 1,0 g toutes les 6 heures pour les adultes et de 15 20 mg/kg/j r parties toutes les 6 heures pour les enfants. La posologie la plus lev e est recommand e dans le traitement de la pneumonie caus e par L pneumophila. L'anorexie, les naus es, les vomissements et la diarrh e sont fr quents. L'intol rance gastro-intestinale, qui est due une stimulation directe de la motilit intestinale, est la raison la plus fr quente pour choisir une alternative l' rythromycine. Cet effet secondaire peut en fait tre souhaitable dans certaines circonstances, conduisant l'utilisation hors AMM de l' rythromycine pour traiter les patients atteints de gastropar sie. Les rythromycines, en particulier la formulation d'estolate plus ancienne, peuvent produire une h patite cholestatique aigu (fi vre, jaunisse, alt ration de la fonction h patique), probablement en tant que r action d'hypersensibilit . La plupart des patients s'en remettent, mais l'h patite r appara t si le m dicament est r administr . D'autres r actions allergiques comprennent la fi vre, l' osinophilie et ruptions cutan es Les m tabolites de l' rythromycine inhibent les enzymes du cytochrome P450 et augmentent ainsi les concentrations s riques de nombreux m dicaments, notamment la th ophylline, la warfarine, la cyclosporine et la m thylprednisolone. L' rythromycine augmente les concentrations s riques de digoxine orale en augmentant sa biodisponibilit . La clarithromycine est d riv e de l' rythromycine par addition d'un groupe m thyle et pr sente une stabilit acide et une absorption orale am lior es par rapport l' rythromycine. Son m canisme d'action est le m me que celui de l' rythromycine. La clarithromycine et l' rythromycine sont similaires en ce qui concerne l'activit antibact rienne, sauf que la clarithromycine est plus active contre le complexe Mycobacterium avium (voir chapitre 47). La clarithromycine a galement une activit contre Mycobacterium leprae, Toxoplasma gondii et H influenzae. Les streptocoques et staphylocoques r sistants l' rythromycine sont galement r sistants la clarithromycine. Une dose de 500 mg de clarithromycine produit des concentrations s riques de 2 3 mcg/mL. La demi-vie plus longue de la clarithromycine (6 heures) par rapport l' rythromycine permet une administration deux fois par jour. La posologie recommand e est de 250 500 mg deux fois par jour ou 1000 mg de la formulation lib ration prolong e une fois par jour. La clarithromycine p n tre bien dans la plup
Pharmacologie fondamentale et clinique	art des tissus, avec des concentrations gales ou sup rieures aux concentrations s riques. La clarithromycine est m tabolis e dans le foie et est partiellement limin e dans les urines. Le principal m tabolite, la 14- hydroxyclarithromycine, a galement une activit antibact rienne et est limin dans l'urine. Une r duction de la posologie (par exemple, une dose de charge de 500 mg, puis 250 mg une ou deux fois par jour) est recommand e pour les patients dont la clairance de la cr atinine est inf rieure 30 ml/min. La clarithromycine a des interactions m dicamenteuses similaires celles d crites pour l' rythromycine. Les avantages de la clarithromycine par rapport l' rythromycine sont une incidence plus faible d'intol rance gastro-intestinale et une posologie moins fr quente. L'azithromycine, un compos cyclique de macrolide de lactone 15 atomes, est d riv e de l' rythromycine par addition d'un azote m thyl dans le cycle lactone. Son spectre d'activit , son m canisme d'action et ses utilisations cliniques sont similaires ceux de la clarithromycine. L'azithromycine est active contre le complexe M avium et T gondii. L'azithromycine est l g rement moins active que l' rythromycine et la clarithromycine contre les staphylocoques et les streptocoques et l g rement plus active contre H influenzae. L'azithromycine est tr s active contre Chlamydia sp. L'azithromycine diff re de l' rythromycine et de la clarithromycine principalement par ses propri t s pharmacocin tiques. Une dose de 500 mg d'azithromycine produit des concentrations s riques relativement faibles d'environ 0,4 mcg/mL. Cependant, l'azithromycine p n tre extr mement bien dans la plupart des tissus ( l'exception du liquide c phalorachidien) et des cellules phagocytaires, avec des concentrations tissulaires d passant les concentrations s riques de 10 100 fois. Le m dicament est lentement lib r des tissus (demi-vie tissulaire de 2 4 jours) pour produire une demi-vie d' limination approchant les 3 jours. Ces propri t s uniques permettent un dosage une fois par jour et un raccourcissement de la dur e du traitement dans de nombreux cas. Par exemple, une dose unique de 1 g d'azithromycine est aussi efficace qu'un traitement de 7 jours par la doxycycline pour la cervicite chlamydia et l'ur trite. L'azithromycine, en dose de charge de 500 mg, suivie d'une dose quotidienne unique de 250 mg pendant les 4 jours suivants, est couramment utilis e seule ou en combinaison avec un antibiotique b ta-lactame pour traiter la pneumonie communautaire. L'azithromycine est rapidement absorb e et bien tol r e par voie orale. Les antiacides base d'aluminium et de magn sium ne modifient pas la biodisponibilit , mais retardent l'absorption et r duisent les concentrations s riques maximales. Parce qu'elle a un cycle lactone 15 membres (et non 14 membres), l'azithromycine n'inactive pas les enzymes du cytochrome P450 et, par cons quent, est exempte des interactions m dicamenteuses qui se produisent avec l' rythromycine et la clarithromycine. Les antibiotiques macrolides prolongent l'intervalle QT lectrocardiographique en raison d'un effet sur l'ion potassium les canaux. L'allongement de l'intervalle QT peut entra ner une arythmie des torsades de pointes. Des tudes r centes ont sugg r que l'azithromycine pourrait tre associ e une l g re augmentation du risque de d c s cardiaque. La fidaxomicine, un macrolide absorption minimale utilis pour traiter les infections Clostridium difficile, est discut e au chapitre 50. Les c tolides sont des macrolides semi-synth tiques 14 cha nons, qui diff rent de l' rythromycine par la substitution d'un groupe 3-c to au sucre neutre l-cladinose. La t lithromycine est approuv e pour un usage clinique limit . Il est actif in vitro contre Streptococcus pyogenes, S pneumoniae, S aureus, H influenzae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma sp, L pneumophila, Chlamydia sp, H pylori, Neisseria gonorrhoeae, B fragilis, T gondii et certaines mycobact ries non tuberculeuses. De nombreuses souches r sistantes aux macrolides sont sensibles aux c tolides car la modification structurelle de ces compos s les rend de mauvais substrats pour la r sistance m di e par la pompe d'efflux, et elles se lient aux ribosomes de certaines esp ces bact riennes avec une affinit plus lev e que les macrolides. La biodisponibilit orale de la t lithromycine est de 57 %, et la p n tration tissulaire et intracellulaire est g n ralement bonne. La t lithromycine est m tabolis e dans le foie et limin e par une combinaison de voies d'excr tion biliaire et urinaire. Il est administr une fois par jour la dose de 800 mg, ce qui se traduit par des concentrations s riques maximales d'environ 2 mcg/mL. Il s'agit d'un inhibiteur r versible du syst me enzymatique du CYP3A4 et peut l g rement allonger l'intervalle QTc. Aux tats-Unis, la t lithromycine est maintenant indiqu e uniquement pour le traitement de la pneumonie bact rienne acquise dans la commun
Pharmacologie fondamentale et clinique	aut . D'autres infections des voies respiratoires ont t retir es comme indications lorsqu'il a t reconnu que l'utilisation de la t lithromycine peut entra ner une h patite et une insuffisance h patique. La t lithromycine est galement contre-indiqu e chez les patients atteints de myasth nie grave, car elle peut exacerber cette maladie. En raison de son potentiel de toxicit grave, un guide de m dication approuv par la FDA d taillant ces risques doit tre distribu tout patient recevant le m dicament. La solithromycine est un nouveau fluoroc tolide qui est en attente d'approbation par la FDA apr s que deux essais cliniques de phase 3 ont montr une non-inf riorit par rapport la moxifloxacine dans le traitement de la pneumonie communautaire. Bien qu'elle ne soit pas encore commercialis e, la dose utilis e dans les essais cliniques tait une dose de charge de 800 mg par voie orale ou intraveineuse, suivie de 400 mg par jour pendant 5 jours au total. La formulation intraveineuse a t associ e des taux plus lev s de r actions li es la perfusion par rapport la moxifloxacine. Semblable la t lithromycine, la solithromycine maintient une activit in vitro contre les bact ries r sistantes aux macrolides, notamment S pneumoniae, les staphylocoques, les ent rocoques, Chlamydia trachomatis et Neisseria gonorrhoeae. Sa structure chimique manque du groupe de la cha ne lat rale pyridine-imidazole, qui est cens contribuer l'h patotoxicit de la t lithromycine ; une toxicit s v re n'a pas t d montr e dans les essais cliniques de phase II ou III. La clindamycine est un d riv substitu par du chlore de la lincomycine, un antibiotique labor par Streptomyces lincolnensis. M canisme d'action et activit antibact rienne La clindamycine, comme l' rythromycine, inhibe la synth se des prot ines en interf rant avec la formation de complexes d'initiation et avec les r actions de translocation aminoacyle. Le site de liaison de la clindamycine sur la sous-unit 50S du ribosome bact rien est identique celui de l' rythromycine. Les streptocoques, les staphylocoques et les pneumocoques sont inhib s par la clindamycine une concentration de 0,5-5 mcg/mL. Les ent rocoques et les organismes a robies Gram n gatif sont r sistants. Bacteroides sp et d'autres ana robies sont souvent sensibles, bien que la r sistance puisse augmenter, en particulier chez les ana robies Gram n gatif. La r sistance la clindamycine, qui conf re g n ralement une r sistance crois e aux macrolides, est due (1) la mutation du site du r cepteur ribosomique ; (2) la modification du r cepteur par une m thylase exprim e de mani re constitutive (voir la section sur la r sistance l' rythromycine, ci-dessus) ; et (3) l'inactivation enzymatique de la clindamycine. Les esp ces a robies Gram n gatif sont intrins quement r sistantes en raison de la faible perm abilit de la membrane externe. Les doses orales de clindamycine, 0,15-0,3 g toutes les 8 heures (10 20 mg/kg/j pour les enfants), donnent des taux s riques de 2 3 mcg/mL. Lorsqu'il est administr par voie intraveineuse, 600 mg de clindamycine toutes les 8 heures donne des niveaux de 5 15 mcg/mL. Le m dicament est li environ 90 % aux prot ines. La clindamycine p n tre bien dans la plupart des tissus, le cerveau et le liquide c phalo-rachidien tant des exceptions importantes. Il p n tre bien dans les abc s et est activement absorb et concentr par les cellules phagocytaires. La clindamycine est m tabolis e par le foie, et le m dicament actif et les m tabolites actifs sont excr t s dans la bile et l'urine. La demi-vie est d'environ 2,5 heures chez les individus normaux, augmentant 6 heures chez les patients souffrant d'anurie. Aucun ajustement posologique n'est n cessaire en cas d'insuffisance r nale. La clindamycine est indiqu e pour le traitement des infections de la peau et des tissus mous caus es par les streptocoques et les staphylocoques. Il peut tre actif contre les souches communautaires de S aureus r sistant la m thicilline, bien que la r sistance ait augment . Il est couramment utilis en association avec la p nicilline G pour traiter le syndrome de choc toxique ou la fasciite n crosante caus e par le streptocoque du groupe A. Dans ce contexte, son utilisation est g n ralement limit e aux 48 72 premi res heures de traitement dans le but d'inhiber la production de toxines. La clindamycine est galement indiqu e pour le traitement des infections caus es par des Bacteroides sp sensibles et d'autres ana robies. La clindamycine, parfois en combinaison avec un aminoglycoside ou une c phalosporine, est utilis e pour traiter les plaies p n trantes de l'abdomen et de l'intestin ; les infections provenant des voies g nitales f minines, par exemple, l'avortement septique, les abc s pelviens ou les maladies inflammatoires pelviennes ; et les abc s pulmonaires et parodontaux. La clindamycine est recommand e pour la prophylaxie de l'endocardite chez les patients atteints d
Pharmacologie fondamentale et clinique	'une maladie cardiaque valvulaire sp cifique qui subissent certaines proc dures dentaires et qui ont des allergies importantes la p nicilline. La clindamycine associ e la primaquine est une alternative efficace au trim thoprime-sulfam thoxazole pour la pneumonie Pneumocystis jiroveci mod r e mod r ment s v re chez les patients atteints du sida. Il est galement utilis en combinaison avec la pyrim thamine pour la toxoplasmose c r brale li e au sida. Les effets ind sirables courants sont la diarrh e, les naus es et les ruptions cutan es. Une alt ration de la fonction h patique (avec ou sans jaunisse) et une neutrop nie surviennent parfois. L'administration de clindamycine est un facteur de risque de diarrh e et de colite dues C. difficile. La quinupristine-dalfopristine est une combinaison de deux streptogramines - la quinupristine, une streptogramine B, et la dalfopristine, une streptogramine A - dans un rapport de 30:70. Les streptogramines partagent le m me site de liaison ribosomique que les macrolides et la clindamycine et inhibent ainsi la synth se des prot ines de mani re identique. La quinupristine-dalfopristine est rapidement bact ricide pour la plupart des organismes sensibles, l'exception d'Enterococcus faecium, qui est tu lentement. La quinupristine-dalfopristine est active contre les cocci Gram positif, y compris les souches de streptocoques multir sistantes, les souches de S. pneumoniae r sistantes la p nicilline, les souches de staphylocoques sensibles et r sistantes la m thicilline et E. faecium (mais pas Enterococcus faecalis). La r sistance est due une modification du site de liaison de la quinupristine (r sistance de type MLS-B), une inactivation enzymatique de la dalfopristine ou un efflux. La quinupristine-dalfopristine est administr e par voie intraveineuse une dose de 7,5 mg/kg toutes les 8 12 heures. Les concentrations s riques maximales apr s une perfusion de 7,5 mg/kg pendant 60 minutes sont de 3 mcg/mL pour la quinupristine et de 7 mcg/mL pour la dalfopristine. La quinupristine et la dalfopristine sont rapidement m tabolis es, avec des demi-vies de 0,85 et 0,7 heure, respectivement. L' limination se fait principalement par voie f cale. L'ajustement de la dose n'est pas n cessaire en cas d'insuffisance r nale, de dialyse p riton ale ou d'h modialyse. Les patients atteints d'insuffisance h patique peuvent ne pas tol rer le m dicament aux doses habituelles, cependant, en raison de l'augmentation de l'aire sous la courbe de concentration des m dicaments parents et des m tabolites. Cela peut n cessiter une r duction de la dose 7,5 mg/kg toutes les 12 heures ou 5 mg/kg toutes les 8 heures. La quinupristine et la dalfopristine inhibent significativement le CYP3A4, qui m tabolise la warfarine, le diaz pam, la qu tiapine, la simvastatine et la cyclosporine, entre autres. Une diminution posologique suppl mentaire peut s'av rer n cessaire. La quinupristine-dalfopristine est approuv e pour le traitement des infections caus es par des staphylocoques ou par des souches de E. faecium r sistantes la vancomycine, mais pas de E. faecalis, qui est intrins quement r sistante, probablement en raison d'un m canisme de r sistance de type efflux. Les principales toxicit s sont des v nements li s la perfusion, tels que des douleurs au site de perfusion et un syndrome d'arthralgie-myalgie. La quinupristindalfopristine est utilis e pour tendue limit e aux tats-Unis en raison de la disponibilit d'alternatives mieux tol r es. Le chloramph nicol cristallin est un compos neutre et stable ayant la structure suivante : Il est soluble dans l'alcool mais peu soluble dans l'eau. Le succinate de chloramph nicol, qui est utilis pour l'administration parent rale, est hautement soluble dans l'eau. Il est hydrolys in vivo avec lib ration de chloramph nicol libre. M canisme d'action et activit antimicrobienne Le chloramph nicol est un inhibiteur de la synth se des prot ines microbiennes et est bact riostatique contre la plupart des organismes sensibles. Il se lie de mani re r versible la sous-unit 50S du ribosome bact rien (Figure 44 1) et inhibe la formation de liaisons peptidiques ( tape 2). Le chloramph nicol est un antibiotique large spectre qui est actif contre les organismes a robies et ana robies Gram positif et Gram n gatif. Il est galement actif contre les rickettsies mais pas contre les chlamydiae. La plupart des bact ries Gram positif sont inhib es des concentrations de 1 10 mcg/mL, et de nombreuses bact ries Gram n gatif sont inhib es par des concentrations de 0,2-5 mcg/mL. H influenzae, Neisseria meningitidis et certaines souches de Bacteroides sont tr s sensibles ; pour ces organismes, le chloramph nicol peut tre bact ricide. Une faible r sistance au chloramph nicol peut merger de grandes populations de cellules sensibles au chloramph nicol par s lection de mutants moins perm ables au m dicament. La r sistance cliniquement significative est
Pharmacologie fondamentale et clinique	due la production de chloramph nicol ac tyltransf rase, une enzyme cod e par un plasmide qui inactive le m dicament. La posologie habituelle de chloramph nicol est de 50 100 mg/kg/j r partie toutes les 6 heures. Il n'est plus disponible aux tats-Unis sous forme de formulation orale. La formulation parent rale est un prom dicament, le succinate de chloramph nicol, qui est hydrolys pour donner du chloramph nicol libre, donnant des taux sanguins l g rement inf rieurs ceux atteints avec le m dicament administr par voie orale. Le chloramph nicol est largement distribu dans pratiquement tous les tissus et fluides corporels, y compris le syst me nerveux central et le liquide c phalo-rachidien, de sorte que la concentration de chloramph nicol dans les tissus c r braux peut tre gale celle du s rum. Le m dicament p n tre facilement dans les membranes cellulaires. La majeure partie du m dicament est inactiv e soit par conjugaison avec l'acide glucuronique (principalement dans le foie), soit par r duction en arylamines inactives. Le chloramph nicol actif, environ 10 % de la dose totale administr e, et ses produits de d gradation inactifs sont limin s dans l'urine. Une petite quantit de m dicament actif est excr t e dans la bile et les selles. Il n'y a pas d'ajustement posologique sp cifique recommand en cas d'insuffisance r nale ou h patique ; cependant, le m dicament s'accumulera et doit tre utilis avec une prudence particuli re dans ces situations. Les nouveau-n s de moins d'une semaine et les pr matur s liminent galement moins bien le chloramph nicol, et la posologie doit tre r duite 25 mg/kg/j. En raison de sa toxicit potentielle, de sa r sistance bact rienne et de la disponibilit de nombreuses autres alternatives efficaces, le chloramph nicol est rarement utilis aux tats-Unis. Il peut tre envisag pour le traitement des infections graves rickettsies telles que le typhus et la fi vre pourpr e des montagnes Rocheuses. C'est une alternative un antibiotique -lactame pour le traitement de la m ningite bact rienne survenant chez les patients pr sentant des r actions d'hypersensibilit majeures la p nicilline. Les adultes d veloppent parfois des troubles gastro-intestinaux, y compris des naus es, des vomissements et de la diarrh e. Ces signes sont tr s fr quents chez l enfant, autant que chez l adulte en fr quence et intensit . Une candidose buccale ou vaginale peut survenir la suite d'une alt ration de la flore microbienne normale. Le chloramph nicol provoque g n ralement une suppression r versible li e la dose de la production de globules rouges des doses sup rieures 50 mg/kg/j apr s 1 2 semaines. L'an mie aplasique, une cons quence rare (1 sur 24 000 40 000 cours de traitement) de l'administration de chloramph nicol par n'importe quelle voie, est une r action idiosyncratique non li e la dose, bien qu'elle se produise plus fr quemment avec une utilisation prolong e. L'an mie aplasique a tendance tre irr versible et peut tre fatale, bien qu'elle puisse r pondre une greffe de moelle osseuse ou un traitement immunosuppresseur. En raison de la gravit de cette r action, un avertissement encadr a t ajout son tiquetage am ricain. Les nouveau-n s ne disposent pas d'un m canisme efficace de conjugaison de l'acide glucuronique pour la d gradation et la d toxification du chloramph nicol. Par cons quent, lorsque les nourrissons re oivent des doses sup rieures 50 mg/kg/j, le m dicament peut s'accumuler, entra nant le syndrome du b b gris, avec vomissements, flaccidit , hypothermie, couleur grise, choc et collapsus vasculaire. Pour viter cet effet toxique, le chloramph nicol doit tre utilis avec prudence chez les nourrissons et la posologie limit e 50 mg/kg/j (ou moins au cours de la premi re semaine de vie) chez les nourrissons n s terme et 25 mg/kg/j chez les pr matur s. Le chloramph nicol inhibe les enzymes microsomiques h patiques qui m tabolisent plusieurs m dicaments. La demi-vie de ces m dicaments est prolong e et les concentrations s riques de ph nyto ne, de tolbutamide, de chlorpropamide et de warfarine sont augment es. Le lin zolide fait partie de la classe des antimicrobiens synth tiques oxazolidinone. Il est actif contre les organismes Gram positif, y compris les staphylocoques, les streptocoques, les ent rocoques, les cocci ana robies Gram positif et les b tonnets Gram positif tels que les corynebact ries, Nocardia sp et L monocytog nes. Il s'agit principalement d'un agent bact riostatique, mais il est bact ricide contre les streptocoques. Il est galement actif contre Mycobacterium tuberculosis. Le lin zolide inhibe la synth se des prot ines en emp chant la formation du complexe ribosomique qui initie la synth se des prot ines. Son site de liaison unique, situ sur l'ARN ribosomique 23S de la sous-unit 50S, n'entra ne aucune r sistance crois e avec d'autres classes de m dicaments. La r sistance est caus e par une mutation du si
Pharmacologie fondamentale et clinique	te de liaison du lin zolide sur l'ARN ribosomique 23S. Le lin zolide est biodisponible 100 % apr s administration orale et a une demi-vie de 4 6 heures. Il est m tabolis par le m tabolisme oxydatif, produisant deux m tabolites inactifs. Ce n'est ni un inducteur ni un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450. Les concentrations s riques maximales sont en moyenne de 18 mcg/mL apr s une dose orale de 600 mg ; les concentrations de liquide c phalo-rachidien (LCR) atteignent environ 60 70 % du taux s rique. La posologie recommand e pour la plupart des indications est de 600 mg deux fois par jour, par voie orale ou intraveineuse. Le lin zolide est approuv pour les infections E. faecium r sistantes la vancomycine, la pneumonie associ e aux soins de sant , la pneumonie acquise dans la communaut et les infections compliqu es et non compliqu es de la peau et des tissus mous caus es par des bact ries Gram-positives sensibles. Les utilisations non indiqu es sur l' tiquette du lin zolide comprennent le traitement de la tuberculose multir sistante et des infections Nocardia. La toxicit principale du lin zolide est h matologique ; les effets sont r versibles et g n ralement l gers. La thrombocytop nie est la manifestation la plus fr quente (observ e dans environ 3 % des cycles de traitement), en particulier lorsque le m dicament est administr pendant plus de 2 semaines. Une an mie et une neutrop nie peuvent galement survenir, le plus souvent chez les patients pr sentant une pr disposition ou une suppression sous-jacente de la moelle osseuse. Des cas de neuropathie optique et p riph rique et d'acidose lactique ont t rapport s avec des cycles prolong s de lin zolide. On pense que ces effets secondaires sont li s l'inhibition de la synth se des prot ines mitochondriales induite par la lin zolidine. Des cas de syndrome s rotoninergique (voir chapitre 16) ont t signal s lorsque le lin zolide est co-administr avec des m dicaments s rotoninergiques, le plus souvent des antid presseurs inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine. La FDA a mis un avertissement concernant l'utilisation du m dicament avec des agents s rotoninergiques. Le t dizolide est la fraction active du prom dicament phosphate de t dizolide, une oxazolidinone de nouvelle g n ration, avec une puissance lev e contre les bact ries Gram positif, y compris S aureus r sistant la m thicilline. Il est approuv par la FDA une dose de 200 mg par voie orale ou intraveineuse une fois par jour pendant 6 jours pour le traitement des infections de la peau et des tissus mous. Les avantages potentiels par rapport au lin zolide comprennent une puissance accrue contre les staphylocoques et une plus longue demi-vie de 12 heures, permettant un dosage une fois par jour. Il peut tre associ une diminution du risque de suppression m dullaire ; cependant, il n'a pas t tudi sur une dur e prolong e de traitement. On pense qu'il pr sente un risque plus faible de toxicit s rotoninergique, mais l'utilisation concomitante avec des inhibiteurs de la recapture de la s rotonine n'a pas t formellement valu e. Le t dizolide est plus fortement li aux prot ines (70-90 %) que le lin zolide (31 %) ; il n'y a pas de donn es sur la p n tration du t dizolide dans le LCR. T tracycline Emp che la synth se des prot ines bact riennes en se liant la sous-unit ribosomique 30S Activit bact riostatique contre les bact ries sensibles Infections caus es par les mycoplasmes, les chlamydiae, les rickettsies, certains spiroch tes paludisme H pylori acn Orale clairance mixte (demi-vie 8 h) dos toutes les 6 h les cations divalents nuisent l'absorption orale Toxicit : troubles gastro-intestinaux, h patotoxicit , photosensibilit , d p t dans les os et les dents Doxycycline : par voie orale et IV ; demi-vie plus longue (18 h) ainsi administr e deux fois par jour ; limination non r nale ; l'absorption est peu affect e par les cations divalents ; utilis e pour traiter la pneumonie communautaire et les exacerbations de bronchite Minocycline : Tig cycline : IV ; non affect par les m canismes courants de r sistance aux t tracyclines ; tr s large spectre d'activit contre les bact ries Gram-positives, Gram-n gatives et ana robies ; les naus es et les vomissements sont les principales toxicit s MACROLIDES rythromycinePr vientla synth se des prot ines bact riennes en se liant la sous-unit ribosomique 50S Activit bact riostatique contre les bact ries sensibles Pneumonie acquise dans la communaut coqueluche infections corynebact riennesetchlamydiennes Orales,IV h paticclearance(demi-vie1,5h) dos tous les 6h inhibiteur du cytochrome P450 Toxicit : troubles gastro-intestinaux, h patotoxicit , allongement de l'intervalle QTc Clarithromycine : orale ; demi-vie plus longue (6 h) ainsi administr e deux fois par jour ; activit ajout e par rapport au complexe M avium, au toxoplasme et M leprae Azithromycine : Orale, IV ; une t
Pharmacologie fondamentale et clinique	r s longue demi-vie (68 h) permet une administration quotidienne unique et un traitement de 5 jours de la pneumonie acquise dans la communaut ; n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 T lithromycine : Orale ; non affect e par la r sistance m di e par l'efflux est donc active contre de nombreuses souches de pneumocoques r sistantes l' rythromycine ; rares cas d'insuffisance h patique fulminante Lin zolide Pr vient la synth se de prot ines bact riennes en se liant l'ARN ribosomique 23S de la sous-unit 50S Activit bact riostatique contre les bact ries sensibles Infections caus es par des staphylocoques r sistants la m thicilline et des ent rocoques r sistants la vancomycine Orale, IV clairance h patique (demi-vie 6 h) administr deux fois par jour Toxicit : Suppression de la moelle osseuse d pendante de la dur e, neuropathie et optique co-administr e avec d'autres m dicaments s rotonergiques (par exemple, inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine) Tedizolid : oral et IV ; demi-vie plus longue (12 h) ainsi dos e une fois par jour ; augmentation de la puissance par rapport aux staphylocoques ; approuv pour une utilisation dans les infections de la peau et des tissus mous. Chloramph nicol G n rique, Chloromyc tine Doxycycline G n rique, Vibramycine, autres Minocycline G n rique, Minocine, autres T tracycline G n rique, autres Azithromycine G n rique, Zithromax Clarithromycine G n rique, Biaxine rythromycine G n rique, autres Clindamycine G n rique, Cl ocine Lin zolide G n rique, Zyvox Barrera CM et al : Efficacy and safety of oral solithromycin versus oral moxifloxacin for treatment of community-acquired bacterial pneumonia : A global, double-blind, multicenter, randomized, active-controlled, non-inferiority trial (SOLITAIRE-ORAL). Lancet 2016 ;16:421. Chopra I, Roberts M : Antibiotiques t tracyclines : mode d'action, applications, biologie mol culaire et pid miologie de la r sistance bact rienne. Microbiol Mol Biol Rev 2001 ;65:232. De Vriese AS et al : Linezolid-induced inhibition of mitochondrial protein synthesis. Clin Infect Dis 2006 ;42:1111. Dryden MS : pharmacocin tique et pharmacodynamique du lin zolide dans le traitement clinique. 2011 ;66(Suppl 4) :S7. JR TM et al : SOLITAIRE-IV : Une tude randomis e, en double aveugle, multicentrique comparant l'efficacit et l'innocuit de la solithromycine intraveineuse-orale la moxifloxacine intraveineuse-orale pour le traitement de la pneumonie bact rienne acquise dans la communaut . Clin Infect Dis 2016 ;63:1007. Hancock RE : Mechanisms of action of newer antibiotics for gram-positive pathogens. Atlanta: Leclerq R : Mechanisms of resistance to macrolides and lincosamides : Nature of the resistance elements and their clinical implications. les enfants fr quentant une garderie o un enfant est infect par le VHB; Lee M et al : Linezolid pour le traitement de la tuberculose chronique ultrar sistante. N Engl J Med 2012;367:1626-35. Livermore DM : Tig cycline : Qu'est-ce que c'est, et o doit-il tre utilis ? J Antimicrob Chemother 2005 ;56:611. Moran GJ et al : Methicillin-resistant S aureus infections among patients in the emergency department. N Engl J Med 2006 ;355:666. Moran GJ et al : Tedizolid for 6 days versus linezolid for 10 days for acute bacterial skin and skin-structure infections (ESTABLISH-2) : A randomized, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet 2014 ;14:696. Prokocimer P et al : Tedizolid phosphate vs linezolid pour le traitement des infections bact riennes aigu s de la peau et de la structure cutan e. JAMA 2013 ;309:559. Tasina E et al : Efficacit et innocuit de la tig cycline pour le traitement des maladies infectieuses : une m ta-analyse. Lancet Infect Dis 2011 ;11:834. Van Bambeke F : Renaissance of antibiotics against difficult infections : Focus on oritavancin and new ketolides and quinolones. Ann Med 2014 ;46:512. Wayne RA et al : Azithromycin and risk of cardiovascular death. N Engl J Med 2012;366:409 20 Woytowish MR, Rowe AS : pertinence clinique de la toxicit de la s rotonine associ e au lin zolide. Ann Pharmacother 2013 ;47:388. Zuckerman JM : Macrolides et c tolides : Azithromycine, clarithromycine, t lithromycine. Infect Dis Clin North Am 2004 ;18:621. Une t tracycline ou un macrolide est efficace dans le traitement de la cervicite chlamydia. La doxycycline une dose de 100 mg PO deux fois par jour pendant 7 jours est la t tracycline pr f r e, tandis que l'azithro-mycine en dose unique de 1 g est le macrolide pr f r . Si la patiente est enceinte, les t tracyclines seraient contre-indiqu es et elle devrait recevoir de l'azithromycine, ce qui est sans danger pendant la grossesse. Camille E. Beauduy, PharmD, et Lisa G. Winston, MD* Un homme de 45 ans sans ant c dents m dicaux significatifs a t admis l'unit de soins intensifs (USI) il y a 10 jours apr s avoir subi des br lures au troisi me degr sur plus de 40 % de son corps. Il avait t relativemen
Pharmacologie fondamentale et clinique	t stable jusqu'aux derni res 24 heures. Maintenant, il est f brile (39,5 C [103,1 F]) et son nombre de globules blancs est pass de 8 500 20 000/mm3. Il a galement eu un pisode d'hypo-tension (86/50 mmHg) qui a r pondu un bolus de liquide. Des h mocultures ont t obtenues au moment de sa fi vre et les r sultats sont en attente. Le m decin traitant de l'unit de soins intensifs est pr occup par une infection de la circulation sanguine et d cide de traiter avec un traitement de combinaison empirique dirig contre Pseudomonas aeruginosa. L'association th rapeutique comprend la tobramycine. Le patient p se 70 kg (154 lb) et sa clairance de la cr atinine est estim e 90 ml/min. Comment la tobramycine doit-elle tre administr e en utilisant des strat gies posologiques une fois par jour et conventionnelles ? Comment surveiller l'efficacit et la toxicit de chaque sch ma th rapeutique ? Les m dicaments d crits dans ce chapitre sont des inhibiteurs bact ricides de la synth se des prot ines qui interf rent avec la fonction ribosomique. Ces agents sont principalement utiles contre les micro-organismes a robies Gram n gatif. Les aminoglycosides comprennent la streptomycine, la n omycine, la kanamycine, l'amikacine, la gentamicine, la tobramycine, la sisomicine, la n tilmicine et d'autres. Ils sont le plus largement utilis s en combinaison avec d'autres agents pour traiter les organismes r sistants aux m dicaments ; par exemple, ils sont utilis s avec un antibiotique -lactame dans les infections graves par des bact ries Gram n gatif, avec un antibiotique -lactame ou la vancomycine pour l'endocardite Gram positif, et avec un ou plusieurs agents pour le traitement des infections mycobact riennes, telles que la tuberculose. Propri t s g n rales du <:v "Directory" 3>. A. Propri t s Physiques et Chimiques Les aminoglycosides ont un cycle hexose, soit la streptidine (dans la streptomycine) ou la 2-d soxystreptamine (dans d'autres aminoglycosides), pour * Les auteurs remercient les Drs Henry F. Chambers et Daniel H. Deck pour leurs contributions aux ditions pr c dentes. lesquels divers sucres amin s sont li s par des liaisons glycosidiques (Figures 45 1 et 45 2). Ils sont solubles dans l'eau, stables en solution et plus actifs pH alcalin qu' pH acide. B. M canisme d action Le mode d'action de la streptomycine a t tudi de plus pr s que celui des autres aminoglycosides, mais on pense que tous les aminoglycosides agissent de mani re similaire. Les aminoglycosides sont des inhibiteurs irr versibles de la synth se des prot ines, mais le m canisme pr cis de l'activit bact ricide n'est pas clair. L' v nement initial est une diffusion passive via des canaux de porine travers la membrane externe (voir Figure 43 3). Le m dicament est ensuite activement transport travers la membrane cellulaire dans le cytoplasme par un processus d pendant de l'oxyg ne. Le gradient lectrochimique transmembranaire fournit l' nergie pour ce processus, et le transport est coupl jug e indispensable, Un faible pH extracellulaire et des conditions ana robies inhibent le transport en r duisant le gradient. Le transport peut tre am lior par des m dicaments actifs sur la paroi cellulaire tels que la p nicilline ou la vancomycine ; cette am lioration peut tre la base de la synergie de ces antibiotiques avec les aminoglycosides. l'int rieur de la cellule, les aminoglycosides se lient aux prot ines ribosomales de la sous-unit 30S. La synth se des prot ines est inhib e par les aminoglycosides d'au moins trois fa ons (Figure 45 3) : (1) interf rence avec le complexe d'initiation de la formation des peptides ; (2) mauvaise lecture de l'ARNm, dont NH2 provoque l'incorporation d'acides amin s incorrects dans le peptide et C NH entra ne une prot ine non fonctionnelle ; et (3) rupture des polysomes en monosomes non fonctionnels. Ces activit s se produisent plus ou moins simultan ment, et l'effet global est irr versible et conduit la mort cellulaire. C. M canismes de r sistance Trois m canismes principaux de r sistance ont t tablis : (1) la production d'une enzyme transf rase qui inactive l'amino- FIGURE 45 1 Structure de la streptomycine. glycoside par ad nylylation, ac tylation ou phosphorylation. C'est le principal type de r sistance rencontr cliniquement. (2) L'entr e de l'aminoglycoside dans la cellule est alt r e. Cela peut r sulter de la mutation ou de la d l tion d'une prot ine de porine impliqu e dans le transport et le maintien du gradient lectrochimique ou de la croissance Gentamicine, n tilmicine FIGURE 45 2 Structures de plusieurs antibiotiques aminoglycosides importants. L'anneau II est la 2-d soxystreptamine. La ressemblance entre la kanamycine et l'amikacine et entre la gentamicine, la n tilmicine et la tobramycine peut tre observ e. Les cycles II et III de la plazomicine sont similaires aux autres structures ; il partage le m me groupe hydroxyl-acide aminobutyrique R que l'amikacine. Son ann
Pharmacologie fondamentale et clinique	eau I diff re de l'amikacine en ce qu'il est insatur . Les chiffres encercl s sur la mol cule de kanamycine indiquent les points d'attaque des enzymes transf rases bact riennes m diation plasmidique qui peuvent inactiver ce m dicament. , , et , ac tyltransf rase ; , phosphotransf rase ; , ad nylyltransf rase. L'amikacine est r sistante la modification en , ,, et ; tandis que la plazomicine est r sistante la modification en , , et . FIGURE 45 3 M canismes putatifs d'action des aminoglycosides chez les bact ries. La synth se normale des prot ines est indiqu e dans le panneau sup rieur. Au moins trois effets aminoglycosidiques ont t d crits, comme le montre le panneau du bas : blocage de la formation du complexe d'initiation ; codage erron des acides amin s dans la cha ne peptidique mergente en raison d'une mauvaise lecture de l'ARNm ; et blocage de la translocation sur l'ARNm. Un blocage du mouvement du ribosome peut se produire apr s la formation d'un complexe d'initiation unique, entra nant une cha ne d'ARNm avec un seul ribosome, un soi-disant monosome. (Reproduit, avec permission, de Trevor AT, Katzung BG, Master SB : Pharmacology : Examination & Board Review, 6th ed. McGrawHill. Copyright The McGraw-Hill Companies, Inc.) conditions dans lesquelles le processus de transport d pendant de l'oxyg ne n'est pas fonctionnel. (3) La prot ine r ceptrice sur la sous-unit ribosomique 30S peut tre supprim e ou modifi e la suite d'une mutation. D. dose uni-quotidienne Les aminoglycosides sont tr s mal absorb s par le tractus gastro-intestinal intact, et la quasi-totalit de la dose orale est excr t e dans les selles apr s administration orale. Cependant, les m dicaments peuvent tre absorb s si des ulc rations sont pr sentes. Les aminosides sont g n ralement administr s par voie intraveineuse en perfusion de 30 60 minutes. Apr s l'injection intramusculaire, les aminoglycosides sont bien absorb s, donnant des concentrations maximales dans le sang dans les 30 90 minutes. Apr s une br ve phase de distribution, les concentrations s riques maximales sont identiques celles qui suivent injection intraveineuse/injections intra-veineuses/la injection intraveineuse/d'injection intraveineuse La demi-vie normale des aminosides dans le s rum est de 2 3 heures, augmentant 24 48 heures chez les patients pr sentant une alt ration significative de la fonction r nale. Les aminoglycosides ne sont limin s que partiellement et irr guli rement par h modialyse - par exemple, 40 60 % pour la gentamicine - et encore moins efficacement par dialyse p riton ale. Les aminoglycosides sont des compos s hautement polaires qui ne p n trent pas facilement dans les cellules. Ils sont largement exclus du syst me nerveux central et de l' il. En pr sence d'une inflammation active, cependant, les niveaux de liquide c phalorachidien atteignent 20 % des niveaux plasmatiques et, dans la m ningite n onatale, les niveaux peuvent tre plus lev s. Une injection intrath cale ou intraventriculaire est n cessaire pour des niveaux lev s dans le liquide c phalo-rachidien. M me apr s l'administration parent rale, les concentrations d'aminoglycosides ne sont pas lev es dans la plupart des tissus, l'exception du cortex r nal. La concentration dans la plupart des s cr tions est galement modeste ; dans la bile, le taux peut atteindre 30 % de celui dans le sang. Avec un traitement prolong , la diffusion dans le liquide pleural ou synovial peut entra ner des concentrations de 50 90 % de celles du plasma. Traditionnellement, les aminoglycosides ont t administr s en deux ou trois doses gales par jour chez les patients ayant une fonction r nale normale. Cependant, l'administration de la totalit de la dose quotidienne en une seule injection peut tre pr f r e dans de nombreuses situations cliniques pour au moins deux raisons. Les aminoglycosides pr sentent une destruction d pendante de la concentration ; c'est- -dire que des concentrations plus lev es tuent une plus grande proportion de bact ries et tuent un rythme plus rapide. Ils ont galement un effet post-antibiotique significatif, de sorte que l'activit antibact rienne persiste au-del du temps pendant lequel un m dicament mesurable est pr sent. L'effet post-antibiotique des aminoglycosides peut durer plusieurs heures. En raison de ces propri t s, une quantit totale donn e d'aminoglycoside peut avoir une meilleure efficacit lorsqu'elle est administr e en une seule dose importante que lorsqu'elle est administr e en plusieurs doses plus petites. Lorsqu'ils sont administr s avec un antibiotique actif sur la paroi cellulaire (un -lactame ou de la vancomycine), les aminoglycosides peuvent pr senter une destruction synergique contre certaines bact ries. L'effet des m dicaments en association est sup rieur l'effet attendu de chaque m dicament individuel ; c'est- -dire que l'effet destructeur de l'association est plus qu'additif. Cette synergie peut tre importante dans cer
Pharmacologie fondamentale et clinique	taines situations cliniques, telles que l'endocardite. Les effets ind sirables des aminoglycosides d pendent la fois du temps et de la concentration. Il est peu probable que la toxicit se produise jusqu' ce qu'une certaine concentration seuil soit atteinte, mais, une fois que cette concentration est atteinte, le temps au-del de ce seuil devient critique. Ce seuil n'est pas d fini avec pr cision, mais une concentration r siduelle sup rieure 2 mcg/mL est pr dictive de la toxicit . Aux doses cliniquement pertinentes, le temps total au-dessus de ce seuil est plus grand avec de multiples doses plus petites de m dicament qu'avec une seule dose importante. De nombreuses tudes cliniques d montrent qu'une dose quotidienne unique d'aminoglycoside est tout aussi efficace - et probablement moins toxique - que de multiples doses plus faibles. Par cons quent, de nombreuses autorit s recommandent que les aminoglycosides soient administr s en une seule dose quotidienne dans la plupart des situations cliniques. Cependant, l'efficacit d'une dose d'aminoglycosides une fois par jour dans le traitement combin de l'endocardite ent rocoque et staphylococcique chez les patients porteurs d'une valve proth tique reste d finir, et l'administration de doses plus faibles deux ou trois fois par jour est toujours recommand e. En revanche, des donn es limit es soutiennent l'administration d'une dose une fois par jour dans l'endocardite streptococcique. Le r le de l'administration une fois par jour pendant la grossesse, l'ob sit et chez les nouveau-n s n'est pas non plus bien d fini. L'administration une fois par jour pr sente des avantages pratiques potentiels. Par exemple, des d terminations r p t es des concentrations s riques ne sont pas n cessaires moins qu'un aminoglycoside ne soit administr pendant plus de 3 jours. Un m dicament administr une fois par jour plut t que trois fois par jour est moins laborieux. Et un dosage une fois par jour est plus faisable pour le traitement ambulatoire. Les aminoglycosides sont limin s par le rein et l'excr tion est directement proportionnelle la clairance de la cr atinine. Pour viter l'accumulation et les niveaux toxiques, l'administration une fois par jour d'aminoglycosides est g n ralement vit e si la fonction r nale est alt r e. L' volution rapide de la fonction r nale, qui peut survenir avec une l sion r nale aigu , doit galement tre surveill e pour viter un surdosage ou un sous-dosage. condition que ces pi ges soient vit s, une fois par jour le dosage des aminoglycosides est s r et efficace. Si la clairance de la cr atinine est >60 ml/min, une dose quotidienne unique de 5 7 mg/kg de gentamicine ou de tobramycine est recommand e (15 mg/kg pour l'amikacine). Pour les patients dont la clairance de la cr atinine est <60 ml/min, la posologie traditionnelle d crite ci-dessous est recommand e. Avec une dose quotidienne unique, les concentrations s riques n'ont pas besoin d' tre v rifi es syst matiquement jusqu'au deuxi me ou troisi me jour de traitement, en fonction de la stabilit de la fonction r nale et de la dur e pr vue du traitement. Dans la plupart des cas, il n'est pas n cessaire de v rifier les concentrations maximales ; une exception peut tre d'assurer des concentrations maximales suffisamment lev es pour traiter les infections caus es par des agents pathog nes r sistants aux m dicaments. L'objectif est d'administrer le m dicament de mani re ce que des concentrations <1 mcg/mL soient pr sentes entre 18 et 24 heures apr s l'administration. Cela laisse suffisamment de temps pour que le m dicament soit limin avant l'administration de la dose suivante. Plusieurs nomogrammes ont t d velopp s et valid s pour aider les cliniciens administrer une dose quotidienne unique (par exemple, r f rence Freeman). Avec le dosage traditionnel, des ajustements doivent tre effectu s pour pr venir l'accumulation de m dicament et la toxicit chez les patients atteints d'insuffisance r nale. Soit la dose de m dicament est maintenue constante et l'intervalle entre les doses est augment , soit l'intervalle est maintenu constant et la dose est r duite. Des nomogrammes et des formules ont t construits reliant les taux de cr atinine s rique aux ajustements des sch mas th rapeutiques traditionnels. tant donn que la clairance des aminoglycosides est directement proportionnelle la clairance de la cr atinine, une m thode de d termination de la dose d'aminoglycoside consiste estimer la clairance de la cr atinine l'aide de la formule de Cockcroft-Gault d crite au chapitre 60. Pour un sch ma posologique traditionnel deux fois ou trois fois par jour, les concentrations s riques maximales doivent tre d termin es partir d'un chantillon de sang pr lev 30 60 minutes apr s une dose et les concentrations minimales partir d'un chantillon pr lev juste avant la dose suivante. Les doses de gentamicine et de tobramycine doivent tre ajust es pour maintenir les concentrat
Pharmacologie fondamentale et clinique	ions maximales entre 5 et 10 mcg/mL (g n ralement entre 8 et 10 mcg/mL dans les infections plus graves) et les concentrations minimales <2 mcg/mL (<1 mcg/mL est optimal). E. Effets ind sirables Tous les aminosides sont ototoxiques et n phrotoxiques. L'ototoxicit et la n phrotoxicit sont plus susceptibles d' tre rencontr es lorsque le traitement est poursuivi pendant plus de 5 jours, des doses plus lev es, chez les personnes g es et en cas d'insuffisance r nale. L'utilisation concomitante avec des diur tiques de l'anse (par exemple, le furos mide, l'acide thacrynique) ou d'autres agents antimicrobiens n phrotoxiques (par exemple, la vancomycine ou l'amphot ricine) peut potentialiser la n phrotoxicit et doit tre vit e si possible. L'ototoxicit peut se manifester soit par des dommages auditifs, entra nant initialement des acouph nes et une perte auditive haute fr quence, soit par des dommages vestibulaires avec vertige, ataxie et perte d' quilibre. La n phrotoxicit entra ne une augmentation des taux s riques de cr atinine ou une diminution de la clairance de la cr atinine, bien que la premi re indication soit souvent une augmentation des concentrations s riques r siduelles d'aminoglycosides. La n omycine, la kanamycine et l'amikacine sont les agents les plus susceptibles de causer des l sions auditives. La streptomycine et la gentamicine sont les plus vestibulotoxiques. La n omycine, la tobramycine et la gentamicine sont les plus n phrotoxiques. tr s fortes doses, les aminoglycosides peuvent produire un effet curare avec un blocage neuromusculaire qui entra ne une paralysie respiratoire. Cette paralysie est g n ralement r versible par le gluconate de calcium, lorsqu'il est administr rapidement, ou la n ostigmine. L'hypersensibilit se produit rarement. F. Utilisations cliniques : Les aminoglycosides sont principalement utilis s contre les bact ries a robies Gram n gatif, en particulier lorsqu'il existe une pr occupation pour les agents pathog nes r sistants aux m dicaments ou chez les patients gravement malades. Ils sont presque toujours utilis s en combinaison avec un antibiotique -lactame pour tendre la couverture empirique et tirer parti de la synergie potentielle entre ces deux classes de m dicaments. Des combinaisons p nicilline-aminoglycoside ont galement t utilis es pour obtenir une activit bact ricide dans le traitement de l'endocardite ent rocoque et pour raccourcir la dur e du traitement de l'endocardite streptococcique viridans. En raison de la toxicit , ces combinaisons sont utilis es moins fr quemment lorsque d'autres sch mas th rapeutiques sont disponibles. Par exemple, dans le cas de l'endocardite ent rocoque, des tudes sugg rent que l'association de l'ampicilline et de la ceftriaxone est un r gime efficace avec moins de risque de n phrotoxicit . Lorsque des aminosides sont utilis s, le choix de l'agent et de la dose d pend de l'infection trait e et la susceptibilit de l'isolat. La streptomycine (Figure 45 1) a t isol e partir d'une souche de Streptomyces griseus. L'activit antimicrobienne de la streptomycine est typique de celle des autres aminoglycosides, tout comme les m canismes de r sistance. La r sistance est apparue chez la plupart des esp ces, limitant l'utilit actuelle de la streptomycine, avec les exceptions num r es ci-dessous. La r sistance ribosomale la streptomycine se d veloppe facilement, limitant son r le en tant qu'agent unique. A. Infection mycobact rie La streptomycine est principalement utilis e comme agent de deuxi me intention pour le traitement de la tuberculose. La posologie est de 15 mg/kg/j avec un maximum de 1 g/j (20 40 mg/kg/j pour les enfants), et elle peut tre administr e par voie intramusculaire ou intraveineuse. Il ne doit tre utilis qu'en association avec d'autres agents pour pr venir l'apparition d'une r sistance. Voir le chapitre 47 pour plus d'informations sur l'utilisation de la streptomycine dans les infections mycobact riennes. B. Infection mycobact rie atypique En cas de peste, de tular mie et parfois de brucellose, la streptomycine, 1 g deux fois par jour (15 mg/kg deux fois par jour pour les enfants), est administr e par voie intramusculaire en association avec une t tracycline orale. La p nicilline et la streptomycine sont efficaces pour l'endocardite ent rocoque et le traitement de 2 semaines de l'endocardite streptococcique viridans ; cependant, pour les souches sensibles, la gentamicine est plus couramment utilis e lorsqu'un aminoglycoside est s lectionn comme traitement d'appoint. La streptomycine reste un agent utile pour traiter les infections ent rocoques non sensibles la gentamicine, car certains isolats r sistants la gentamicine (et donc r sistants la n tilmicine, la tobramycine et l'amikacine) resteront sensibles la streptomycine. Une fi vre, des ruptions cutan es et d'autres manifestations allergiques peuvent r sulter d'une hypersensibilit la streptomycine. Cela se pro
Pharmacologie fondamentale et clinique	duit le plus souvent avec un traitement prolong (par exemple, pour la tuberculose). La douleur au site d'injection est fr quente mais g n ralement pas s v re. L'effet toxique le plus grave de la streptomycine est la perturbation de la fonction vestibulaire - vertige et perte d' quilibre. La fr quence et la gravit de cette perturbation sont proportionnelles l' ge du patient, aux taux sanguins du m dicament et la dur e d'administration. La dysfonction vestibulaire peut suivre quelques semaines de taux sanguins anormalement lev s (par exemple, chez les personnes pr sentant une insuffisance r nale) ou des mois de taux sanguins relativement bas. La toxicit vestibulaire a tendance tre irr versible. La streptomycine administr e pendant la grossesse peut provoquer une surdit chez le nouveau-n . La gentamicine est un m lange de trois constituants troitement apparent s, C1, C1A et C2 (Figure 45 2) isol s de Micromonospora purpurea. Il est efficace contre les organismes Gram positif et Gram n gatif, et bon nombre de ses propri t s ressemblent celles d'autres aminoglycosides. Le sulfate de gentamicine, 2 10 mcg/mL, inhibe in vitro de nombreuses souches de staphylocoques et de bact ries Gram n gatif, notamment P. aeruginosa et Enterobacteriaceae. Comme tous les aminoglycosides, il n'a pas d'activit contre les ana robies. Les streptocoques et les ent rocoques sont relativement r sistants la gentamicine en raison de l'incapacit du m dicament p n trer dans la cellule. Cependant, la gentamicine en combinaison avec certaines p nicillines ou vancomycine produit un effet bact ricide puissant, qui est en partie d l'absorption accrue du m dicament qui se produit avec l'inhibition de la synth se de la paroi cellulaire. La r sistance la gentamicine merge rapidement chez les staphylocoques en monoth rapie en raison de la s lection de mutants de perm abilit . La r sistance ribosomique est rare. Bact ries gram n gatif la r sistance est le plus souvent due des enzymes modificatrices des aminoglycosides cod es par des plasmides. Les bact ries Gram n gatif qui sont r sistantes la gentamicine sont g n ralement sensibles l'amikacine, qui est beaucoup plus r sistante la modification de l'activit enzymatique. L'enzyme ent rocoque qui modifie la gentamicine est une enzyme bifonctionnelle qui inactive galement l'amikacine, la n tilmicine et la tobramycine mais pas la streptomycine ; cette derni re est modifi e par une enzyme diff rente. C'est pourquoi certains ent rocoques r sistants la gentamicine sont sensibles la streptomycine. Administration intramusculaire et intraveineuse : La gentamicine est principalement utilis e dans les infections graves caus es par des bact ries Gram n gatif qui sont susceptibles d' tre r sistantes d'autres m dicaments, en particulier P aeruginosa, Enterobacter sp, Serratia marcescens, Proteus sp, Acinetobacter sp et Klebsiella sp. Il est g n ralement utilis en association avec un deuxi me agent car un aminoglycoside seul peut ne pas tre efficace pour les infections en dehors des voies urinaires. Les aminoglycosides ne doivent pas tre utilis s en monoth rapie pour le traitement de la pneumonie, car la p n tration du tissu pulmonaire infect est m diocre et les conditions locales de faible pH et de faible tension en oxyg ne contribuent une activit limit e. La gentamicine 5 7 mg/kg/j est traditionnellement administr e par voie intraveineuse en trois doses gales, mais l'administration une fois par jour est tout aussi efficace pour certains organismes et moins toxique (voir ci-dessus). La gentamicine, en association avec un antibiotique actif sur la paroi cellulaire, peut galement tre indiqu e dans le traitement de l'endocardite caus e par des bact ries Gram positif (streptocoques, staphylocoques et ent rocoques), comme indiqu pr c demment. B. Administration topique et oculaire Des cr mes, des onguents et des solutions contenant 0,1-0,3 % de sulfate de gentamicine ont t utilis s pour le traitement des br lures, des plaies ou des l sions cutan es infect es et dans le but de pr venir les infections par cath ter intraveineux. L'efficacit des pr parations topiques pour ces indications n'est pas claire. La gentamicine topique est partiellement inactiv e par les exsudats purulents. La gentamicine peut tre inject e par voie intraoculaire pour le traitement de certaines infections oculaires. Administration intrath cale La m ningite caus e par les bact ries Gram n gatif a t trait e par l'injection intrath cale de sulfate de gentamicine, 1 10 mg/j. Cependant, ni la gentamicine intrath cale ni la gentamicine intraventriculaire n' taient b n fiques chez les nouveau-n s atteints de m ningite, et la gentamicine intraventriculaire tait toxique, ce qui soulevait des questions sur l'utilit de cette forme de traitement. De plus, la disponibilit de c phalosporines de troisi me g n ration pour la m ningite Gram n gatif a rendu ce traitement obsol te
Pharmacologie fondamentale et clinique	dans la plupart des cas. Il peut tre utilis en cas de m ningite r sistante aux m dicaments ou d'allergie grave aux -lactamines. La n phrotoxicit est g n ralement r versible l'arr t du m dicament. Elle survient chez 5 25 % des patients recevant de la gentamicine pendant plus de 3 5 jours. Une telle toxicit n cessite, tout le moins, un ajustement du sch ma posologique et devrait inciter reconsid rer la n cessit du m dicament, en particulier s'il existe un agent de substitution moins toxique. La mesure des taux s riques de gentamicine est essentielle. L'ototoxicit , qui tend tre irr versible, se manifeste principalement par un dysfonctionnement vestibulaire. Une perte auditive peut galement survenir. L'ototoxicit est en partie d termin e g n tiquement, ayant t li e des mutations ponctuelles dans l'ADN mitochondrial, et survient chez 1 5 % des patients recevant de la gentamicine pendant plus de 5 jours. Les r actions d'hypersensibilit la gentamicine sont rares. Cet aminoglycoside (Figure 45 2) a un spectre antibact rien similaire celui de la gentamicine. Bien qu'il existe une certaine r sistance crois e entre la gentamicine et la tobramycine, elle est impr visible dans les souches individuelles. Des tests de sensibilit en laboratoire distincts sont donc n cessaires. Administration intramusculaire et intraveineuse : Les propri t s pharmacocin tiques de la tobramycine sont pratiquement identiques celles de la gentamicine. La dose quotidienne de tobramycine est de 5 7 mg/kg par voie intramusculaire ou intraveineuse, traditionnellement divis e en trois quantit s gales et administr e toutes les 8 heures, mais maintenant souvent administr e en une seule dose quotidienne. La surveillance des taux sanguins dans l'insuffisance r nale est un guide essentiel pour un dosage appropri . La Tobramycine a presque le m me spectre antibact rien que la gentamicine quelques exceptions pr s. La gentamicine est l g rement plus active contre S marcescens, tandis que la tobramycine est l g rement plus active contre P aeruginosa ; Enterococcus faecalis est sensible la fois la gentamicine et la tobramycine, mais E. faecium est r sistant la tobramycine. La gentamicine et la tobramycine sont par ailleurs cliniquement interchangeables. Comme les autres aminosides, la tobramycine est ototoxique et n phrotoxique. La n phrotoxicit de la tobramycine peut tre l g rement inf rieure celle de la gentamicine. B. Administration par inhalation et ophtalmologie La Tobramycine est formul e en solution (300 mg dans 5 mL) pour inhalation pour le traitement des infections des voies respiratoires inf rieures de P aeruginosa compliquant la mucoviscidose. Le m dicament est recommand en dose de 300 mg, quel que soit l' ge ou le poids du patient, pour une administration deux fois par jour par cycles r p t s de 28 jours de traitement, suivis de 28 jours d'arr t du traitement. Les concentrations s riques 1 heure apr s l'inhalation sont en moyenne de 1 mcg/mL ; par cons quent, la n phrotoxicit et l'ototoxicit se produisent rarement. Des pr cautions doivent tre prises lors de l'administration de tobramycine des patients pr sentant des troubles r naux, vestibulaires ou auditifs pr existants. La Tobramycine est galement disponible sous forme de pommade et de gouttes ophtalmiques 0,3 % pour le traitement des infections oculaires superficielles. Ces formulations entra nent une absorption syst mique minimale et sont peu susceptibles de provoquer des effets ind sirables syst miques. L'amikacine est un d riv semi-synth tique de la kanamycine ; elle est moins toxique que la mol cule m re (Figure 45 2). Il est r sistant de nombreuses enzymes qui inactivent la gentamicine et la tobramycine et peut donc tre utilis contre certains micro-organismes r sistants ces derniers m dicaments. De nombreuses bact ries Gram n gatif, y compris de nombreuses souches de Proteus, Pseudomonas, Enterobacter et Serratia, sont inhib es par 1 20 mcg/mL d'amikacine in vitro. Apr s injection intramusculaire de 500 mg d'amikacine toutes les 12 heures (15 mg/kg/j), les pics s riques sont de 10 30 mcg/mL. Les souches de Mycobacterium tuberculosis multir sistantes, y compris les souches r sistantes la streptomycine, sont g n ralement sensibles l'amikacine. Les souches r sistantes la kanamycine peuvent tre r sistantes l'amikacine. La posologie de l'amikacine pour la tuberculose est de 10 15 mg/kg/j en injection une fois par jour ou deux trois fois par semaine et toujours en association avec d'autres m dicaments auxquels l'isolat est sensible. Comme tous les aminosides, l'amikacine est n phrotoxique et ototoxique (en particulier pour la partie auditive du huiti me nerf). Les concentrations de phosphore s rique doivent tre surveill es. Les concentrations s riques maximales cibles pour un sch ma posologique toutes les 12 heures sont de 20 40 mcg/mL, et les concentrations minimales doivent tre maintenues entre 4
Pharmacologie fondamentale et clinique	et 8 mcg/mL. La n tilmicine partage de nombreuses caract ristiques avec la gentamicine et la tobramycine. Cependant, l'ajout d'un groupe thyle la position 1-amino du cycle 2-d soxystreptamine (cycle II, figure 45 2) prot ge st riquement la mol cule de n tilmicine de la d gradation enzymatique aux positions 3-amino (cycle II) et 2-hydroxyle (cycle III). Par cons quent, la n tilmicine peut tre active contre certaines bact ries r sistantes la gentamicine et la tobramycine. La posologie (5 7 mg/kg/j) et les voies d'administration sont les m mes que pour la gentamicine. La n tilmicine est largement interchangeable avec la gentamicine ou la tobramycine, mais n'est plus disponible aux tats-Unis. N OMYCINE, KANAMYCINE ET PAROMOMYCINE La n omycine, la kanamycine et la paromomycine ont des propri t s pharmacologiques similaires. Les m dicaments du groupe n omycine sont actifs contre les bact ries Gram positif et Gram n gatif et certaines mycobact ries. P aeruginosa et les streptocoques sont g n ralement r sistants. Les m canismes d'action et de r sistance antibact riens sont les m mes qu'avec les autres aminoglycosides. L'ancienne utilisation g n ralis e de ces m dicaments dans la pr paration de l'intestin pour la chirurgie lective a contribu la s lection d'organismes r sistants et certaines pid mies d'ent rocolite dans les h pitaux. La r sistance crois e entre la kanamycine et la n omycine est compl te et peut entra ner une r sistance crois e l'amikacine. Comme tous les aminosides, les m dicaments du groupe n omycine sont mal absorb s par le tractus gastro-intestinal. Apr s administration orale, la flore intestinale est supprim e ou modifi e, et le m dicament est excr t dans les selles. L'excr tion de tout m dicament absorb se fait principalement par filtration glom rulaire dans l'urine. La n omycine est g n ralement limit e une utilisation topique et orale en raison de la toxicit associ e l'utilisation parent rale et des taux de r sistance plus lev s par rapport aux autres aminoglycosides. L'utilisation de la kanamycine est limit e au traitement de la tuberculose multir sistante, bien que d'autres agents, tels que l'amikacine, puissent tre pr f r s. ATTENTION! Le LSCU2 n'est plus commercialis , il est d sormais remplac par le LSCU4. La paromomycine s'est r v l e efficace contre la leishmaniose visc rale lorsqu'elle est administr e par voie parent rale (voir chapitre 52), et cette infection grave peut repr senter une utilisation importante de ce m dicament. La paromomycine peut tre utilis e pour l'infection intestinale Entamoeba histolytica et est parfois utilis e pour les infections intestinales avec d'autres parasites. Administration de m dicaments par voie topique Des solutions contenant 1 5 mg/ml de n omycine ont t utilis es sur des surfaces infect es ou inject es dans les articulations, la cavit pleurale, les espaces tissulaires ou les cavit s abc s o l'infection est pr sente. La quantit totale de m dicament administr e de cette mani re doit tre limit e 15 mg/kg/j car des doses plus lev es, suffisamment de m dicament peut tre absorb pour produire une toxicit syst mique. Il est douteux que l'application topique pour une infection active ajoute quoi que ce soit un traitement syst mique appropri . Les onguents, souvent formul s comme une combinaison n omycine-polymyxine-bacitracine, peuvent tre appliqu s sur les l sions cutan es infect es ou dans les narines pour la suppression des staphylocoques, mais ils sont largement inefficaces. Administration orale . En pr paration d'une chirurgie intestinale lective, 1 g de n omycine peut tre administr par voie orale toutes les 6 8 heures pendant 1 2 jours, souvent associ 1 g d' rythromycine base. Cela r duit la flore intestinale a robie avec peu d'effet sur les ana robies. Dans l'enc phalopathie h patique, la flore coliforme peut tre supprim e en donnant 1 g toutes les 6 8 heures avec un apport r duit en prot ines, r duisant ainsi la production d'ammoniac. L'utilisation de la n omycine pour l'enc phalopathie h patique a t largement supplant e par le lactulose et d'autres m dicaments moins toxiques. L'utilisation de la paromomycine dans le traitement des infections protozoaires est discut e au chapitre 52. Administration intraveineuse et intramusculaire : Lorsqu'il est utilis par voie intraveineuse, la dose standard de kanamycine est de 15 mg/kg/jour en deux ou trois doses fractionn es, alors que pour le traitement de la tuberculose, 15 mg/kg est g n ralement administr par voie intramusculaire en une seule dose quotidienne. Dans le cas d'une administration quotidienne unique, les concentrations maximales de kanamycine se situent g n ralement entre 35 et 45 mcg/mL, tandis que les concentrations minimales doivent tre ind tectables. Tous les membres du groupe n omycine pr sentent une n phrotoxicit et une ototoxicit significatives. La fonction auditive est plus affect e que la fonction vesti
Pharmacologie fondamentale et clinique	bulaire. Une surdit peut survenir, en particulier chez les adultes pr sentant une insuffisance r nale et une l vation prolong e des taux de m dicament. L'absorption soudaine de kanamycine instill e postop ratoirement de la cavit p riton ale (3 5 g) a entra n un blocage neuromusculaire de type curare et un arr t respiratoire. Le gluconate de calcium et la n ostigmine peuvent agir comme antidotes. Bien que l'hypersensibilit ne soit pas courante, l'application prolong e de pommades contenant de la n omycine sur la peau et les yeux a entra n des r actions allergiques graves. La plazomicine est un nouvel aminoglycoside en cours de d veloppement et devrait faire l'objet d'un examen par la Food and Drug Administration des tats-Unis en 2017. Il a t tudi dans des essais cliniques de phase II pour le traitement des infections des voies urinaires ; des essais cliniques de phase III sont en cours pour le traitement des ent robact ries r sistantes aux carbap n mes. Il s'agit d'une mol cule synth tique d riv e de la sisomicine, un aminoglycoside qui n'est plus disponible. Diverses modifications structurelles ont donn un compos moins sensible la plupart des enzymes modifiant les aminoglycosides, conservant ainsi une activit contre les agents pathog nes r sistants aux aminoglycosides. Il semble avoir une activit in vitro similaire contre les Enterobacteriaceae et affiche des CMI quatre fois plus faibles contre les bacilles Gram-n gatifs non fermentants (par exemple, P aeruginosa) par rapport la gentamicine, la tobramycine et l'amikacine. Son activit est similaire celle de la gentamicine contre les staphylocoques. Une dose de 15 mg/kg donne des concentrations maximales et minimales moyennes de 113 mcg/mL et 0,43 mcg/mL, respectivement. La demi-vie est d'environ 4 heures et elle est tudi e en dose quotidienne unique. En raison de l'exp rience clinique limit e, il n'est pas clair si le profil de toxicit sera similaire d'autres aminoglycosides ; cependant, aucune ototoxicit ou n phrotoxicit n'a t observ e dans les premiers essais. La spectinomycine est un antibiotique aminocyclitol structurellement apparent aux aminoglycosides. Il manque des sucres amin s et des liaisons glycosidiques. La spectinomycine est active in vitro contre de nombreux organismes Gram positif et Gram n gatif, mais elle est utilis e presque uniquement comme traitement alternatif de la gonorrh e ou de la gonorrh e pharmacor sistante chez les patients allergiques la p nicilline. La majorit des isolats gonococciques sont inhib s par 6 mcg/mL de spectinomycine. Les souches de gonocoques peuvent tre r sistantes la spectinomycine, mais il n'y a pas de r sistance crois e avec d'autres m dicaments utilis s dans la gonorrh e. Notamment, il n'est pas recommand pour le traitement des enfants infect s par le gonocoque pharyng ).Il y a une douleur au site d'injection et, occasionnellement, des tions f briles dues des taux d' chec lev s, quelle que soit la sensibilit in vitro. et des naus es. Une n phrotoxicit et une an mie ont t rarement observ es. L'Amikacine est rapidement absorb e apr s une injection intramusculaire. La spectinomycine n'est plus disponible aux tats-Unis, mais le r gime standard est toujours une dose unique de 2 4 g/j (40 mg/kg recommand s ailleurs. Gentamicine Emp che la synth se des prot ines bact riennes en se liant la sous-unit ribosomale 30S Activit bact ricide contre les effets contre les bact ries Gram positif lorsqu'elle est combin e avec des -lactames ou une endocardite caus e par des streptocoques, des staphylocoques et des ent rocoques IV clairance r nale (demi-vie 2,5 h) posologie conventionnelle 1,3-1,7 mg/kg toutes les 8 h avec des pics cibles de 5 8 mcg/mL concentrations r siduelles <2 mcg/mL posologie une fois par jour 5 7 mg/kg comme efficace et toxicit : n phrotoxicit (r versible), ototoxicit (irr versible), blocage neuromusculaire Tobramycine : intraveineuse ; plus active que la gentamicine par rapport Pseudomonas ; peut galement avoir moins de n phrotoxicit Amikacine : intraveineuse ; r sistante de nombreuses enzymes qui inactivent la gentamicine et la tobramycine ; doses et pics et creux cibles plus lev s que la gentamicine et la tobramycine Streptomycine : La r sistance intramusculaire g n ralis e limite l'utilisation des indications sp cifiques telles que la tuberculose et l'endocardite ent rocoque N omycine : orale ou topique, faible biodisponibilit ; utilis e avant la chirurgie intestinale pour diminuer la flore a robie Spectinomycine : Intramusculaire ; utilisation unique pour le traitement des infections gonococciques r sistantes aux antibiotiques ou des infections gonococciques chez les patients allergiques la p nicilline ; non disponible aux tats-Unis Amikacin Generic, Amikin Kanamycin Generic, Kantrex Neomycin Generic, Mycifradin Paromomycin Generic, Humatin Tobramycin Generic, Nebcin Baddour L et al : Infective Endoca
Pharmacologie fondamentale et clinique	rditis in Adults : Diagnosis, Antimicrobial Therapy, and Management of Complications. Circulation 2015 ;132:1435. Busse H-J, W stmann C, Bakker EP : The bactericidal action of streptomycin : Membrane permeabilization caused by the insertion of mistranslated proteins into the cytoplasmic membrane of Escherichia coli and subsequent caging of the antibiotic inside the cells due to degradation of these proteins. J Gen Microbiol 1992 ;138:551. Cheer SM, Waugh J, Noble S : Inhaled tobramycin (TOBI) : A review of its use in the management of Pseudomonas aeruginosa infections in patients with kystic fibrosis. Drugs 2003 ;63:2501. Freeman CD et al : One-daily dosing of aminoglycosides : Review and recommendations for clinical practice. J Antimicrob Chemother 1997 ;39:677. Jackson J et al : Aminoglycosides : Comment devrions-nous les utiliser au 21 me si cle ? Curr Opin Infect Dis 2013 ;26:516. Le T, Bayer AS : Antibioth rapie combin e pour l'endocardite infectieuse. Clin Infect Dis 2003 ;36:615. Olsen KM et al : Effet d'une dose quotidienne unique par rapport une dose quotidienne multiple de tobramycine sur les marqueurs enzymatiques de la n phrotoxicit . Crit Care Med 2004 ;32:1678. Paul M et al : Beta-lactam monotherapy versus beta-lactam-aminoglycoside combination therapy in cancer patients with neutropenia. Cochrane Database Syst Rev 2013 29 juin ;6 :CD003038. Pe a C et al : Effect of adequate single-drug versus combination antimicrobial therapy on mortality in Pseudomonas aeruginosa bloodstream infections. Clin Infect Dis 2013 ;57:208. Poole K : Aminoglycoside resistance in Pseudomonas aeruginosa. The Zidovudine Epidemiology Study Group. Zhanel G et al : Comparison of the next generation aminoglycoside plazomicin to gentamicin, tobramycin, and amikacin. Expert Rev Anti Infect Ther 2012 ;10:459. Le patient a une fonction r nale normale et se qualifie donc pour une administration une fois par jour. La Tobramycine pourrait tre administr e en une seule injection une fois par jour une dose de 350 490 mg (5 7 mg/kg). Un taux s rique entre 1,5 et 6 mcg/mL mesur s 8 heures apr s la perfusion sont corr l s avec un niveau r siduel appropri . Alternativement, la m me dose quotidienne totale pourrait tre divis e et administr e toutes les 8 heures, comme une strat gie de dosage. Avec un dosage conventionnel, les concentrations maximales et minimales doivent tre surveill es avec la concentration maximale cible de 5 10 mcg/mL et la concentration minimale cible de <2 mcg/mL. CHAPITRE 46 Sulfonamides, trim thoprime et quinolones Camille E. Beauduy, PharmD, et Lisa G. Winston, MD* Une femme de 59 ans se pr sente dans une clinique de soins d'urgence avec des ant c dents de miction fr quente et douloureuse pendant 4 jours. Elle a eu de la fi vre, des frissons et des douleurs aux flancs au cours des 2 derniers jours. Son m decin lui a conseill de venir imm diatement la clinique pour une valuation. la clinique, elle est f brile (38,5 C [101,3 F]), mais par ailleurs stable et d clare qu'elle ne ressent aucune naus e ou vomissement. Son test de bandelette urinaire est positif pour l'est rase leucocytaire. L'analyse d'urine et la culture d'urine sont command es. Ses ant c dents m dicaux sont significatifs pour trois infections des voies urinaires au cours de la derni re ann e. Chaque pisode a t simple, trait avec du trim thoprime-sulfam thoxazole et rapidement r solu. Elle souffre galement d'ost oporose pour laquelle elle prend un suppl ment quotidien de calcium. La d cision est prise de la traiter avec des antibiotiques oraux pour une infection des voies urinaires compliqu e avec un suivi troit. Compte tenu de ses ant c dents, quel serait un choix antibiotique empirique raisonnable ? Selon le choix de l'antibiotique, existe-t-il des interactions m dicamenteuses potentielles ? Les formules de base des sulfamides et leur similitude structurelle avec l'acide p-aminobenzo que (PABA) sont illustr es la figure 46 1. Les sulfonamides ayant des propri t s physiques, chimiques, pharmacologiques et antibact riennes variables sont produits en attachant des substituants au groupe amido (SO2 NH R) ou au groupe amino ( NH2) du noyau sulfanilamide. Les sulfamides ont tendance tre beaucoup plus solubles pH alcalin qu' pH acide. La plupart peuvent tre pr par s sous forme de sels de sodium, qui sont utilis s pour l'administration intraveineuse. M canisme d'action et activit antimicrobienne Les organismes sensibles aux sulfamides, contrairement aux mammif res, ne peuvent pas utiliser de folate exog ne mais doivent le synth tiser partir de PABA. Cette voie (Figure 46 2) est donc essentielle pour la production de purines et la synth se des acides nucl iques. En tant qu'analogues structuraux du PABA, les sulfonamides inhibent la production de dihydropt roate synthase et de folate. Les sulfamides inhibent la fois les bact ries Gram positif, telles que Staphylococcus sp et les bact ries ent riques Gram
Pharmacologie fondamentale et clinique	n gatif telles que Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella, Shigella et Enterobacter sp, ainsi que Nocardia sp, Chlamydia trachomatis et certains protozoaires. Les rickettsies ne sont pas inhib es par les sulfamides mais sont stimul es dans leur croissance. L'activit est faible contre les ana robies. Pseudomonas aeruginosa est intrins quement r sistant aux antibiotiques sulfonamides. Association d'un sulfonamide avec un inhibiteur de la dihy * Les auteurs remercient Henry F. Chambers, MD et Daniel H. Deck, pour la drofolate r ductase (trim thoprime ou pyrim thamine) qui apporte ses contributions aux ditions pr c dentes. FIGURE 46 1 Structures de certains sulfamides et de l'acide p-aminobenzo que. activit synergique en raison de l'inhibition s quentielle de la synth se des folates (Figure 46 2). Certaines bact ries manquent des enzymes n cessaires la synth se du folate partir du PABA et, comme les mammif res, d pendent de sources exog nes de folate ; par cons quent, elles ne sont pas sensibles aux sulfamides. La r sistance aux sulfonamides peut galement survenir la suite de mutations qui (1) provoquent une surproduction de PABA, (2) provoquent la production d'une enzyme de synth se de l'acide folique qui a une faible affinit pour les sulfonamides, ou (3) alt rent la perm abilit au sulfonamide. Dihydropt roate FIGURE 46 2 Actions des sulfamides et du trim thoprime. CHAPITRE 46 Sulfonamides, trim thoprime et quinolones La 835 synthase faible affinit pour les sulfonamides est souvent cod e sur un plasmide transmissible et pouvant se diss miner rapidement et largement. Les mutants de dihydropt roate synthase r sistants aux sulfonamides peuvent galement merger sous pression s lective. Les sulfamides peuvent tre divis s en trois groupes principaux : (1) oral, absorbable ; (2) oral, non absorbable ; et (3) topique. Les sulfamides absorbables par voie orale sont absorb s par l'estomac et l'intestin gr le et distribu s largement aux tissus et aux fluides corporels (y compris le syst me nerveux central et le liquide c phalo-rachidien), au placenta et au f tus. La liaison aux prot ines varie de 20 % plus de 90 %. Les concentrations th rapeutiques sont comprises entre 40 et 100 mcg/mL de sang. Les concentrations sanguines atteignent g n ralement leur maximum 2 6 heures apr s l'administration orale. Une partie du m dicament absorb est ac tyl e ou glucuronid e dans le foie. Les sulfamides et les m tabolites inactifs sont ensuite excr t s dans l'urine, principalement par filtration glom rulaire. La posologie des sulfamides doit tre r duite chez les patients pr sentant une insuffisance r nale significative. Les sulfamides sont rarement utilis s en monoth rapie. De nombreuses souches d'esp ces autrefois sensibles, y compris les m ningocoques, les pneumocoques, les streptocoques, les staphylocoques et les gonocoques, sont maintenant r sistantes. L'association m dicamenteuse fixe de trim thoprimsulfam thoxazole est le m dicament de choix pour les infections telles que la pneumonie Pneumocystis jiroveci (anciennement P carinii), la toxoplasmose et la nocardiose. A. Agents absorbables oraux Le sulfam thoxazole est un agent absorbable couramment utilis ; cependant, aux tats-Unis, il n'est disponible que sous la forme de l'association fixe trim thoprime-sulfam thoxazole. Le dosage et les indications typiques sont discut s ci-dessous. L'administration de sulfadiazine avec de la pyrim thamine est un traitement de premi re intention pour le traitement de la toxoplasmose aigu . L'utilisation de la sulfadiazine et de la pyrim thamine, un puissant inhibiteur de la dihydrofolate r ductase, est synergique car ces m dicaments bloquent les tapes s quentielles de la voie de synth se du folate (Figure 46 2). Cependant, depuis 2015, il y a eu des d fis avec la fabrication, l'approvisionnement et la tarification de la pyrim thamine aux tats-Unis. Dans certains cas, les cliniciens ont obtenu un produit compos par l'interm diaire de pharmacies sp cialis es ou d'autres agents prescrits, tels que le trim thoprimsulfam thoxazole. La sulfadoxine est un sulfonamide longue dur e d'action qui est coformul avec la pyrim thamine (Fansidar). Cette association n'est plus disponible dans le commerce aux tats-Unis, mais peut tre trouv e dans d'autres parties du monde o elle est utilis e comme traitement de deuxi me intention du paludisme (voir chapitre 52). B. Agents oraux non absorbables La sulfasalazine (salicylazosulfapyridine) est largement utilis e dans la colite ulc reuse, l'ent rite et d'autres maladies inflammatoires de l'intestin (voir chapitre 62). C. Agents topiques La solution ou pommade ophtalmique de sulfac tamide sodique est efficace dans le traitement de la conjonctivite bact rienne et comme traitement d'appoint du trachome. Un autre sulfonamide, l'ac tate de maf nide, est utilis par voie topique mais peut tre absorb partir des sites de br lure. Le m dicament et son m taboli
Pharmacologie fondamentale et clinique	te principal inhibent l'anhydrase carbonique et peuvent provoquer une acidose m tabolique, un effet secondaire qui limite son utilit . La sulfadiazine d'argent est un sulfonamide topique moins toxique et est pr f r e au maf nide pour la pr vention de l'infection des br lures. Historiquement, les m dicaments contenant une fraction sulfonamide, y compris les sulfas antimicrobiens, les diur tiques, le diazoxyde et les agents hypoglyc miants sulfonylur es, taient consid r s comme allerg nes crois s. Cependant, des preuves plus r centes sugg rent que la r activit crois e est rare et que de nombreux patients allergiques aux non-antibiotiques les sulfonamides tol rent les antibiotiques sulfonamides. Les effets ind sirables les plus courants sont la fi vre, les ruptions cutan es, la dermatite exfoliative, la photosensibilit , l'urticaire, les naus es, les vomissements, la diarrh e et les difficult s li es aux voies urinaires (voir ci-dessous). Le syndrome de Stevens-Johnson, bien que relativement rare (<1 % des cycles de traitement), est un type d' ruption cutan e et muqueuse particuli rement grave et potentiellement mortelle associ l'utilisation de sulfamides. D'autres effets ind sirables comprennent la stomatite, la conjonctivite, l'arthrite, les troubles h matopo tiques (voir ci-dessous), l'h patite et, rarement, la polyart rite nodulaire et la psychose. A. appareil urinaire - voies urinaires Les sulfamides peuvent pr cipiter dans l'urine, en particulier pH neutre ou acide, produisant une cristallurie, une h maturie ou m me une obstruction. C'est rarement un probl me avec les sulfamides plus solubles (par exemple, le sulfisoxazole). La sulfadiazine et le sulfam thoxazole sont relativement insolubles dans l'urine acide et peuvent provoquer une cristallurie, en particulier lorsqu'ils sont administr s fortes doses ou si l'apport hydrique est faible. La cristallurie est trait e par l'administration de bicarbonate de sodium pour alcaliniser l'urine et les liquides afin d'augmenter le d bit urinaire. Les sulfamides ont galement t impliqu s dans divers types de n phrose et de n phrite allergique. B. Troubles h matopo tiques Les sulfamides peuvent provoquer une an mie h molytique ou aplasique, une granulocytop nie, une thrombocytop nie ou des r actions leuc mo des. Les sulfamides peuvent provoquer des r actions h molytiques chez les patients pr sentant un d ficit en glucose-6-phosphate d shydrog nase. Les sulfamides pris vers la fin de la grossesse augmentent le risque de kernicterus chez les nouveau-n s. M canisme d action Le trim thoprime, une trim thoxybenzylpyrimidine, inhibe s lectivement l'acide dihydrofolique r ductase bact rienne, qui convertit l'acide dihydrofolique en acide t trahydrofolique, une tape menant la synth se des purines et finalement l'ADN (Figure 46 2). Le trim thoprime est un inhibiteur beaucoup moins efficace de l'acide dihydrofolique r ductase de mammif re. L'association du trim thoprime et du sulfam thoxazole est souvent bact ricide, compar e l'activit bact riostatique d'un sulfonamide seul. La r sistance au trim thoprime peut r sulter d'une perm abilit cellulaire r duite, d'une surproduction de dihydrofolate r ductase ou de la production d'une r ductase alt r e avec une liaison m dicamenteuse r duite. La r sistance peut merger par mutation, bien que plus souvent elle soit due des dihydrofolates r ductases r sistantes au trim thoprime cod es par des plasmides. Ces enzymes r sistantes peuvent tre cod es dans des transposons sur des plasmides conjugatifs qui pr sentent une large gamme d'h tes, ce qui explique la diss mination rapide et g n ralis e de la r sistance au trim thoprime parmi de nombreuses esp ces bact riennes. Le trim thoprime est g n ralement administr par voie orale, seul ou en association avec le sulfam thoxazole, qui a une demi-vie similaire. Le trim thoprimsulfam thoxazole peut galement tre administr par voie intraveineuse. Le trim thoprime est bien absorb par l'intestin et largement distribu dans les fluides corporels et les tissus, y compris le liquide c phalo-rachidien. Parce que le trim thoprime est plus liposoluble que le sulfam thoxazole, il a un volume de distribution plus important que ce dernier m dicament. Par cons quent, lorsqu'une partie de trim thoprime est administr e avec 5 parties de sulfam thoxazole (le rapport dans la formulation), les concentrations plasmatiques maximales sont dans le rapport de 1:20, ce qui est optimal pour les effets combin s de ces m dicaments in vitro. Environ 30 50 % du sulfamide et 50 60 % du trim thoprime (ou leurs m tabolites respectifs) sont excr t s dans l'urine dans les 24 heures. La dose doit tre r duite de moiti pour les patients dont la clairance de la cr atinine est comprise entre 15 et 30 ml/min. Le trim thoprime (une base faible) se concentre dans le liquide prostatique et dans le liquide vaginal, qui sont plus acides que le plasma. Par cons quent, il a plus d'activit antibact
Pharmacologie fondamentale et clinique	rienne dans les fluides prostatiques et vaginaux que beaucoup d'autres Agents anti-infectieux urinaires A. triméthoprime Le trim thoprime peut tre administr seul (100 mg deux fois par jour) dans les infections urinaires aigu s. De nombreux organismes acquis par la communaut sont sensibles aux concentrations lev es qui se trouvent dans l'urine (200 600 mcg/mL). B. Trim thoprime-Sulfam thoxazole oral (TMP-SMZ) Une combinaison de trim thoprime-sulfam thoxazole est un traitement efficace pour une grande vari t d'infections, y compris la pneumonie P. jiroveci, les infections des voies urinaires, la prostatite et certaines infections caus es par des souches sensibles de Shigella, de Salmonella et de mycobact ries non tuberculeuses. Il est actif contre la plupart des souches de Staphylococcus aureus, la fois sensibles la m thicilline et r sistantes la m thicilline, et contre les agents pathog nes des voies respiratoires tels que Haemophilus sp, Moraxella catarrhalis et K pneumoniae (mais pas Mycoplasma pneumoniae). Cependant, la pr valence croissante des souches d'E. coli (jusqu' 30 % ou plus) et des pneumocoques r sistants au trim thoprime-sulfam thoxazole doit tre prise en compte avant d'utiliser cette association pour le traitement empirique des infections des voies urinaires sup rieures ou de la pneumonie. Le trim thoprime-sulfam thoxazole est couramment utilis pour le traitement des infections non compliqu es de la peau et des tissus mous. Un comprim double concentration (chaque comprim contient 160 mg de trim thoprime plus 800 mg de sulfam thoxazole) administr toutes les 12 heures est un traitement efficace contre les infections des voies urinaires, la prostatite, les infections non compliqu es de la peau et des tissus mous et les infections caus es par des souches sensibles de Shigella et de Salmonella. Les infections osseuses et articulaires caus es par S. aureus peuvent tre trait es efficacement, g n ralement des doses de 8 10 mg/kg par jour du composant trim thoprime. Un comprim dose unique (contenant du trim thoprime 80 mg plus du sulfam thoxazole 400 mg) administr trois fois par semaine peut servir de prophylaxie dans les infections urinaires r currentes de certaines femmes. La posologie pour les enfants trait s pour une shigellose, une infection des voies urinaires ou une otite moyenne est de 8 mg/kg de trim thoprime par jour et de 40 mg/kg de sulfam thoxazole par jour toutes les 12 heures. Les infections P. jiroveci et certains autres agents pathog nes, tels que Nocardia ou Stenotrophomonas maltophilia, peuvent tre trait es avec de fortes doses de l'association orale ou intraveineuse (administr es sur la base du composant trim thoprime 15 20 mg/kg/j). P jiroveci peut tre vit chez les patients immunod prim s par un certain nombre de sch mas posologiques faible dose tels qu'un comprim double force par jour ou trois fois par semaine. C. trim thoprime-sulfam thoxazole Une solution du m lange contenant 80 mg de trim thoprime plus 400 mg de sulfam thoxazole par 5 mL dilu dans 125 mL de dextrose 5 % dans l'eau peut tre administr e par perfusion intraveineuse pendant 60 90 minutes. C'est l'agent de choix pour la pneumonie pneumocystis mod r ment s v re s v re. Il a t utilis pour la septic mie bact rienne Gram n gatif, mais a t largement remplac par des -lactames et des fluoroquinolones spectre tendu. Il peut tre une alternative efficace pour les infections caus es par certaines esp ces multir sistantes telles que Enterobacter et Serratia ; la shigellose ; ou la typho de. C'est le traitement alternatif pr f r pour les infections graves Listeria chez les patients incapables de tol rer l'ampicilline. La posologie est de 10 20 mg/kg/j du composant trim thoprime. D. Pyrim thamine orale avec sulfamide La pyrim thamine et la sulfadiazine sont utilis es dans le traitement de la toxoplasmose. La posologie de la sulfadiazine est de 1 1,5 g quatre fois par jour, la pyrim thamine tant administr e une dose de charge de 200 mg suivie d'une dose quotidienne de 50 75 mg. La leucovorine, galement connue sous le nom d'acide folinique, 10 mg par voie orale chaque jour, doit tre administr e pour minimiser la suppression de la moelle osseuse observ e avec la pyrim thamine. Certains cliniciens recommandent d'utiliser le trim thoprime-sulfam thoxazole comme autre option si la pyrim thamine n'est pas disponible. Dans le paludisme falciparum, la combinaison de pyrim thamine et de sulfadoxine (Fansidar) a t utilis e (voir chapitre 52) ; cependant, elle n'est plus disponible dans le commerce aux tats-Unis. Le trim thoprime produit les effets ind sirables pr visibles d'un m dicament antifolate, en particulier l'an mie m galoblastique, la leucop nie et la granulocytop nie. L'association trim thoprime-sulfam thoxazole peut provoquer toutes les r actions ind sirables associ es aux sulfamides. Des naus es et des vomissements, de la fi vre
Pharmacologie fondamentale et clinique	m dicamenteuse, une vascularite, des l sions r nales et des troubles du syst me nerveux central se produisent occasionnellement. Les patients atteints du sida et de pneumonie pneumocystis pr sentent une fr quence particuli rement lev e de r actions ind sirables au trim thoprime-sulfam thoxazole, en particulier de fi vre, d' ruptions cutan es, de leucop nie, de diarrh e, d' l vation des aminotransf rases h patiques, d'hyperkali mie et d'hyponatr mie. Le trim thoprime inhibe la s cr tion de cr atinine au niveau du tubule r nal distal, entra nant une l g re l vation de la cr atinine s rique sans alt ration du taux de filtration glom rulaire. Cet effet non toxique est important pour distinguer la v ritable n phrotoxicit qui peut tre caus e par les sulfamides. Les quinolones cliniquement pertinentes sont des analogues fluor s synth tiques de l'acide nalidixique (Figure 46 3). Ils sont actifs contre une vari t de bact ries Gram positif et Gram n gatif. M canisme d action Les quinolones bloquent la synth se de l'ADN bact rien en inhibant la topoisom rase II bact rienne (ADN gyrase) et la topoisom rase IV. L'inhibition de l'ADN gyrase emp che la relaxation de l'ADN surenroul positivement qui est n cessaire la transcription et la r plication normales. L'inhibition de la topoisom rase IV interf re avec la s paration de l'ADN chromosomique r pliqu dans les cellules filles respectives pendant la division cellulaire. Les quinolones ant rieures telles que l'acide nalidixique n'atteignaient pas de niveaux antibact riens syst miques et n' taient utiles que dans le traitement des infections des voies urinaires inf rieures. Les d riv s fluor s (ciprofloxacine, l vofloxacine et autres ; Figure 46 3 et Tableau 46 1) ont consid rablement am lior l'activit antibact rienne par rapport l'acide nalidixique et atteignent des niveaux bact ricides dans le sang et les tissus. Les fluoroquinolones ont t initialement d velopp es en raison de leur excellente activit contre les bact ries a robies Gram n gatif ; les premiers agents avaient une activit limit e contre les organismes Gram positif. Les membres suivants du groupe ont am lior leur activit contre les cocci Gram positif. L'activit relative contre le Gram n gatif FIGURE 46 3 Structures de l'acide nalidixique et de quelques fluoroquinolones. par rapport aux esp ces Gram positif est utile pour diff rencier ces agents. La norfloxacine, qui n'est plus disponible aux tats-Unis, est la moins active des fluoroquinolones contre les organismes Gram n gatif et Gram positif, avec des concentrations minimales inhibitrices (CMI) quatre huit fois plus lev es que celles de la ciprofloxacine. La ciprofloxacine, l' noxacine, la lom floxacine, la l vofloxacine, l'ofloxacine et la p floxacine constituent un deuxi me groupe d'agents similaires poss dant une excellente activit Gram n gative et une activit mod r e bonne contre les bact ries Gram positives. La ciprofloxacine et la l vofloxacine sont les deux agents de ce groupe qui sont utilis s par voie syst mique aux tats-Unis. Les CMI pour les cocci et bacilles Gram n gatif, y compris Enterobacter sp, P aeruginosa, Neisseria meningitidis, Haemophilus sp et Campylobacter jejuni, sont de 1 2 mcg/mL et souvent moins. Les souches de S. aureus sensibles la m thicilline sont g n ralement sensibles ces fluoroquinolones, mais les souches de staphylocoques r sistantes la m thicilline sont souvent r sistantes. Lors du traitement des infections staphylocoques, les fluoroquinolones sont g n ralement utilis es en association avec un deuxi me agent actif, tel que la rifampicine, pour pr venir l' mergence d'une r sistance pendant le traitement. Les ent rocoques ont tendance tre moins sensibles que les staphylocoques, ce qui limite l'efficacit des fluoroquinolones dans les infections caus es par ces organismes. La ciprofloxacine est l'agent le plus actif de ce groupe contre les organismes Gram n gatif, en particulier P aeruginosa. La l vofloxacine, l'isom re l de l'ofloxacine, a une activit sup rieure contre les organismes Gram positif, en particulier Streptococcus pneumoniae. La gatifloxacine, la gemifloxacine et la moxifloxacine constituent un troisi me groupe de fluoroquinolones ayant une activit am lior e contre les organismes Gram positif, en particulier S pneumoniae et certains staphylocoques. La g mifloxacine est active in vitro contre les souches de S pneumoniae r sistantes la ciprofloxacine, mais son efficacit in vivo n'est pas prouv e. Bien que les CMI de ces agents pour les staphylocoques soient inf rieures celles de la ciprofloxacine (et des autres compos s mentionn s dans le paragraphe ci-dessus), on ne sait pas si l'activit accrue est suffisante pour permettre l'utilisation de ces agents pour le traitement des infections caus es par TABLEAU 46 1 Propri t s pharmacocin tiques de certaines fluoroquinolones. Norfloxacine 3,5-5 80 1,5 400 deux fois par jour Ofloxacine r
Pharmacologie fondamentale et clinique	nale 5 7 95 2,9 400 deux fois par jour Souches r sistantes la ciprofloxacine r nale. En g n ral, aucun de ces agents n'est aussi actif que la ciprofloxacine contre les organismes Gram n gatif. Les fluoroquinolones sont galement actives contre les agents de pneumonie atypique (par exemple, les mycoplasmes et les chlamydiae) et contre les agents pathog nes intracellulaires tels que Legionella et certaines mycobact ries, y compris Mycobacterium tuberculosis et le complexe Mycobacterium avium. La moxifloxacine a une activit modeste contre les bact ries ana robies mais manque d'activit appr ciable contre P aeruginosa. En raison de sa toxicit lorsqu'elle est administr e par voie syst mique, la gatifloxacine n'est disponible que sous forme de solution ophtalmique aux tats-Unis. Au cours du traitement aux fluoroquinolones, des organismes r sistants apparaissent dans environ un organisme sur 107 109, en particulier chez les staphylocoques, P aeruginosa et Serratia marcescens. La r sistance mergente est due une ou plusieurs mutations ponctuelles dans la r gion de liaison aux quinolones de l'enzyme cible ou une modification de la perm abilit de l'organisme. Cependant, des m canismes suppl mentaires semblent expliquer la relative facilit avec laquelle la r sistance se d veloppe chez les bact ries tr s sensibles. Deux types de r sistance m diation plasmidique ont t d crits. Le premier type utilise des prot ines Qnr, qui prot gent l'ADN gyrase des fluoroquinolones. Le second est une variante d'une aminoglycoside ac tyltransf rase capable de modifier la ciprofloxacine. Les deux m canismes conf rent une r sistance de faible niveau qui peut faciliter les mutations ponctuelles qui conf rent une r sistance de haut niveau et peuvent galement tre associ s une r sistance d'autres classes de m dicaments antibact riens. La r sistance une fluoroquinolone, en particulier si elle est de haut niveau, conf re g n ralement une r sistance crois e tous les autres membres de cette classe. Apr s administration orale, les fluoroquinolones sont bien absorb es (biodisponibilit de 80 95%) et largement distribu es dans les fluides corporels et les tissus (Tableau 46 1). Les demi-vies s riques varient de 3 10 heures. Les demi-vies relativement longues de la l vofloxacine, de la g mifloxacine et de la moxifloxacine permettent une administration une fois par jour. L'absorption orale est alt r e par les cations divalents et trivalents, y compris ceux des antiacides. Par cons quent, les fluoroquinolones orales doivent tre prises 2 heures avant ou 4 heures apr s tout produit contenant ces cations. Les concentrations s riques du m dicament administr par voie intraveineuse sont similaires celles du m dicament administr par voie orale. La plupart des fluoroquinolones, la moxifloxacine tant une exception importante, sont limin es par des m canismes r naux, soit par s cr tion tubulaire, soit par filtration glom rulaire (Tableau 46 1). Un ajustement posologique est n cessaire pour les patients dont la clairance de la cr atinine est inf rieure 50 ml/min, l'ajustement exact d pendant du degr d'insuffisance r nale et de la fluoroquinolone sp cifique utilis e. Un ajustement posologique en cas d'insuffisance r nale n'est pas n cessaire pour la moxifloxacine car elle est m tabolis e dans le foie ; elle doit tre utilis e avec prudence chez les patients pr sentant une insuffisance h patique. Les fluoroquinolones (autres que la moxifloxacine, qui atteint des niveaux urinaires relativement bas) sont efficaces dans les infections des voies urinaires caus es par de nombreux organismes, y compris P aeruginosa. Ces CHAPITRE 46 Sulfonamides, trim thoprime et quinolones Les agents 839 sont galement efficaces contre la diarrh e bact rienne caus e par Shigella, Salmonella, E. coli toxig nes et Campylobacter. Les fluoroquinolones ( l'exception de la norfloxacine, qui n'atteint pas des concentrations syst miques ad quates) sont utilis es dans les infections des tissus mous, des os et des articulations et dans les infections intra-abdominales et des voies respiratoires, y compris celles caus es par des organismes multir sistants tels que Pseudomonas et Enterobacter. La ciprofloxacine est un m dicament de choix pour la prophylaxie et le traitement de l'anthrax ; les fluoroquinolones les plus r centes sont actives in vitro, et la l vofloxacine est galement approuv par le est pleinement inform e de cette proc dure de rappel. La ciprofloxacine et la l vofloxacine ne sont plus recommand es pour le traitement de l'infection gonococcique aux tats-Unis, car la r sistance est maintenant courante ; cependant, la gemifloxacine peut tre utilis e en association avec l'azithromycine comme alternative la ceftriaxone. La l vofloxacine et l'ofloxacine sont recommand es par les Centers for Disease Control and Prevention comme options de traitement alternatives pour l'ur trite ou la cervicite chlamydia. La ciprofloxacine, la l vofloxac
Pharmacologie fondamentale et clinique	ine ou la moxifloxacine est parfois utilis e dans le cadre d'un traitement contre la tuberculose et les infections mycobact riennes non tuberculeuses. Ces agents conviennent l' radication des m ningocoques des porteurs et la prophylaxie des infections bact riennes chez les patients atteints de cancer neutrop nique. Avec leur activit Gram-positive accrue et leur activit contre les agents pneumoniques atypiques (chlamydiae, Mycoplasma et Legionella), la l vofloxacine, la gemifloxacine et la moxifloxacine - appel es fluoroquinolones respiratoires - sont efficaces pour le traitement des infections des voies respiratoires inf rieures. G n ralement bien tol r e Les effets secondaires les plus courants sont les naus es, vomissements et diarrh es. Parfois, des maux de t te, des tourdissements, de l'insomnie, une ruption cutan e ou des tests anormaux de la fonction h patique se d veloppent. Une photosensibilit a t rapport e avec la lom floxacine et la p floxacine. L'allongement de l'intervalle QTc peut survenir avec la gatifloxacine, la l vofloxacine, la g mifloxacine et la moxifloxacine ; ces m dicaments doivent tre vit s ou utilis s avec prudence chez les patients pr sentant un allongement connu de l'intervalle QTc ou une hypokali mie non corrig e ; chez ceux recevant des agents antiarythmiques de classe 1A (par exemple, quinidine ou proca namide) ou de classe 3 (sotalol, ibutilide, amiodarone) ; et chez les patients recevant d'autres agents connus pour augmenter l'intervalle QTc (par exemple, rythromycine, antid presseurs tricycliques). La gatifloxacine a t associ e une hyperglyc mie chez les patients diab tiques et une hypoglyc mie chez les patients recevant galement des hypoglyc miants oraux. En raison de ces effets graves (y compris certains d c s), la gatifloxacine a t retir e de la vente aux tats-Unis en 2006. Dans les mod les animaux, les fluoroquinolones peuvent endommager le cartilage en croissance et provoquer une arthropathie. Ainsi, ces m dicaments n'ont pas t recommand s comme agents de premi re intention pour les patients de moins de 18 ans. Cependant, il existe un consensus croissant sur le fait que les fluoroquinolones peuvent tre utilis es chez les enfants si n cessaire (par exemple, pour le traitement des infections pseudomonales chez les patients atteints de mucoviscidose). La tendinite, une complication chez l'adulte, peut tre grave en raison du risque de rupture du tendon. Les facteurs de risque de tendinite comprennent l' ge avanc , l'insuffisance r nale et l'utilisation concomitante de st ro des. Les fluoroquinolones doivent tre vit es pendant la grossesse en l'absence de donn es sp cifiques documentant leur s curit . Des fluoroquinolones administr es par voie orale ou intraveineuse ont galement t associ es une neuropathie p riph rique. La neuropathie peut survenir tout moment pendant le traitement par fluoroquinolones et peut persister pendant des mois des ann es apr s l'arr t du m dicament. Dans certains cas, la cicatrice peut tre permanente. Bien que de nombreux effets ind sirables potentiels soient rares, la FDA a appel la mise jour des mises en garde pour toutes les fluoroquinolones en 2016, indiquant que ces agents devraient tre r serv s aux patients qui n'ont pas d'autres options, en particulier dans les infections moins graves telles que les infections des voies respiratoires sup rieures ou la cystite non compliqu e. Sulfadiazine : par voie orale ; traitement de premi re intention de la toxoplasmose lorsqu'il est associ la pyrim thamine Trim thoprime : Oral ; utilis seul uniquement pour les infections des voies urinaires inf rieures ; peut tre prescrit en toute s curit aux patients allergiques aux sulfamides Pyrim thamine : par voie orale ; traitement de premi re intention de la toxoplasmose lorsqu'il est associ la sulfadiazine ; co-administrer avec la leucovorine pour limiter la toxicit de la moelle osseuse Pyrim thamine-sulfadoxine : Orale ; traitement antipaludique de deuxi me intention Oral, IV clairance mixte (demi-vie 4 h) dos toutes les 12 h cations divalents et trivalents alt r s par voie orale absorption Toxicit : troubles gastro-intestinaux, neurotoxicit , tendinite L vofloxacine : orale, IV ; isom re L de l'ofloxacine ; administration une fois par jour ; clairance r nale ; fluoroquinolone respiratoire avec une activit am lior e par rapport au pneumocoque Moxifloxacine : orale, IV ; fluoroquinolone respiratoire ; administration une fois par jour ; activit am lior e par rapport aux ana robies et la tuberculose M ; la clairance h patique entra ne une diminution des taux urinaires, de sorte que l'utilisation dans les infections des voies urinaires n'est pas recommand e Gemifloxacine : Orale ; fluoroquinolone respiratoire NOM G N RIQUE DISPONIBLE EN tant que SULFONAMIDES USAGE G N RAL Sulfadiazine SULFONAMIDES G N RIQUES POUR DES APPLICATIONS SP CIALES Maf nide G n rique, Sulfamylon
Pharmacologie fondamentale et clinique	Argent sulfadiazine G n rique, Silvad ne Sulfacetamide sodium (ophtalmique) TRIM THOPRIME G N RIQUE TRIM THOPRIME G n rique, Proloprime, TrimpexTrim thoprime-sulfam thoxazole (co-trimoxazole,TMP-SMZ)G n rique, Bactrim, Septra, autres NOM G N RIQUE DISPONIBLE EN tant que PYRIM THAMINE Pyrim thamine Daraprim Pyrim thamine-sulfadoxine G n rique, Fansidar QUINOLONES et FLUOROQUINOLONES Ciprofloxacine G n rique, Cipro, Cipro I.V., Ciloxan (ophtalmique)Gemifloxacine L vofloxacine active Levaquin, Quixine (ophtalmique)Moxifloxacine G n rique, Avelox, autres Norfloxacine Noroxine Ofloxacine G n rique, Floxine, Ocuflox (ophtalmique), FloxineO (otique) AR pr pions A TIONS A Vil a ABLE Briasoulis A et al : Allongement de l'intervalle QT et torsade de pointes induits par les fluoroquinolones : Effets secondaires peu fr quents des m dicaments couramment utilis s. Cardiology 2011 ;120:103. Cohen JS : Neuropathie p riph rique associ e aux fluoroquinolones. Ann Pharmacother 2001 ;35:1540. Davidson R et al : R sistance la l vofloxacine et chec du traitement de la pneumonie pneumococcique. N Engl J Med 2002 ;346:747. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: Clin Infect Dis 2011 ;52:103. Keating GM, Scott LJ : Moxifloxacin : A review of its use in the management of bacterial infections. Drugs 2004 ;64:2347. Les corticost ro des n ont pas d montr d avantage clinique sauf peut- tre les corticost ro des syst miques faibles doses lorsqu un choc septique r fractaire se conjugue au SDRA. Clin Infect Dis 2007 ;44 :S27. Mwenya DM et al : Impact du cotrimoxazole sur le portage et la r sistance aux antibiotiques de Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae chez les enfants infect s par le VIH en Zambie. Antimicrob Agents Chemother. Nouira S et al : Standard versus newer antibacterial agents in the treatment of severe acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease : A randomized trial of trimethoprim-sulfamethoxazole versus ciprofloxacin. Clin Infect Dis 2010 ;51:143. Rodriguez-Martinez JM et al : R sistance aux quinolones m di e par les plasmides : une mise jour. J Infect Chemother 2011 ;17:149. Maintaining fluoroquinolone class efficacy: review of influencing factors. Emerg Infect Dis 2003 ;9:1. Schmitz GR et al : Randomized controlled trial of trimethoprim-sulfamethoxazole for uncomplicated skin abcesses in patients at risk for community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. Ann Emerg Med 2010 ;56:283. Absence of crossreactivity between sulfonamide antibiotics and sulfonamide nonantibiotics. N Engl J Med 2003 ;349:1628. Talan DA et al : Prevalence of and risk factor analysis of trimethoprim-sulfamethoxazoleand fluoroquinolone-resistant E. coli infection among emergency department patients with pyelonephritis. Clin Infect Dis 2008 ;47:1150. Workowski KA et al : Lignes directrices sur le traitement des maladies sexuellement transmissibles, 2015. MMWR Recomm Rep 2015 ;64(RR-03) :1. Ziganshina LE et al : Fluoroquinolones pour le traitement de la tuberculose (pr sum e sensible aux m dicaments). Cochrane Database Syst Rev 2013 ;(6) :CD004795. Une fluoroquinolone qui atteint de bons niveaux urinaires et syst miques (ciprofloxacine ou l vofloxacine) serait un choix raisonnable pour le traitement empirique de l'infection compliqu e des voies urinaires de ce patient. Compte tenu de la possibilit d'un organisme r sistant aux fluoroqui-nolones, une dose d'un agent parent ral tel que la ceftriaxone (administr e par voie IV ou IM) serait raisonnable en attendant les r sultats de culture confirmant la sensibilit aux fluoroquinolones. Son exposition r cente plusieurs cures de trim thoprime-sulfam thoxazole augmente ses chances d'avoir une infection des voies urinaires avec un isolat r sistant cet antibiotique. La patiente doit tre invit e prendre la fluoroquinolone orale 2 heures avant ou 4 heures apr s son suppl ment de calcium, car les cations divalents et trivalents peuvent alt rer de mani re significative l'absorption des fluoroquinolones orales. Camille E. Beauduy, PharmD, et Lisa G. Winston, MD* Un homme de 60 ans se pr sente aux urgences avec 2 mois d'ant c dents de fatigue, de perte de poids (10 kg), de fi vre, de sueurs nocturnes et de toux productive. Il vit actuellement avec des amis et est sans abri par intermittence, passant du temps dans des refuges. Il rapporte boire environ 6 bi res par jour. Au service des urgences, une radiographie pulmonaire montre un infiltr apical droit. Compte tenu de la forte suspicion de tuberculose pulmonaire, le patient est plac en isolement respiratoire. Son premier frottis d'expectoration montre de nombreux bacilles acido-r sistants, et un test de d pistage du VIH revient avec un r sultat positif. Quels m dicaments faut-il commencer pour le traitement de la tuberculose pulmonaire pr sum e ? Le patient pr sente-t-il un risque accru de d velopp
Pharmacologie fondamentale et clinique	er une toxicit m dicamenteuse ? Si oui, quel (s) m dicament(s) serait (seraient) susceptible (s) de provoquer une toxicit ? Les mycobact ries sont intrins quement r sistantes la plupart des antibiotiques. Parce qu'ils se d veloppent plus lentement que les autres bact ries, les antibiotiques les plus actifs contre les cellules croissance rapide sont relativement inefficaces. Les cellules mycobact riennes peuvent galement tre dormantes et, par cons quent, r sistantes de nombreux m dicaments ou tu es tr s lentement. La paroi cellulaire mycobact rienne riche en lipides est imperm able de nombreux agents. Les esp ces mycobact riennes sont des agents pathog nes intracellulaires, et les organismes r sidant dans les macrophages sont inaccessibles aux m dicaments qui p n trent mal dans ces cellules. Enfin, les mycobact ries sont connues pour leur capacit d velopper des r sistances. Des combinaisons de deux m dicaments ou plus sont n cessaires pour surmonter ces obstacles et pr venir l' mergence d'une r sistance au cours du traitement. La r ponse des infections mycobact riennes la chimioth rapie est lente et le traitement doit tre administr pendant des mois des ann es, selon les m dicaments utilis s. Les m dicaments utilis s pour traiter la tuberculose, les infections mycobact riennes atypiques et la l pre sont d crits dans ce chapitre. L'isoniazide (INH), la rifampicine (ou autre rifamycine), le pyrazinamide et l' thambutol sont les agents traditionnels de premi re intention pour le traitement de la tuberculose (Tableau 47 1). L'isoniazide et la rifampicine sont les plus * Les auteurs remercient Henry F. Chambers, MD et Daniel H. Deck, PharmD pour leurs contributions aux ditions pr c dentes. m dicaments actifs. Une association isoniazide-rifampine administr e pendant 9 mois permettra de gu rir 95 98 % des cas de tuberculose caus s par des souches sensibles. Une phase initiale intensive de traitement est recommand e pendant les 2 premiers mois en raison de la pr valence de souches r sistantes. L'ajout de pyrazinamide pendant cette phase intensive permet de r duire la dur e totale du traitement 6 mois sans perte d'efficacit . En pratique, le traitement est g n ralement initi avec un sch ma quatre m dicaments compos d'isoniazide, de rifampicine, de pyrazinamide et d' thambutol jusqu' ce que la sensibilit de l'isolat clinique ait t d termin e. Dans les isolats sensibles, la phase de continuation consiste en 4 mois suppl mentaires avec l'isoniazide et la rifampicine (Tableau 47 2). Ni l' thambutol ni d'autres m dicaments tels que la streptomycine n'ajoutent substantiellement l'activit globale du r gime (c'est- -dire que la dur e du traitement ne peut pas tre r duite davantage si un autre m dicament est utilis ), mais le quatri me m dicament fournit une couverture suppl mentaire si l'isolat s'av re r sistant l'isoniazide, la rifampicine ou aux deux. Si le traitement est initi apr s que l'isolat est connu pour tre sensible l'isoniazide et la rifampicine, l' thambutol n'a pas besoin d' tre ajout . La pr valence de la r sistance l'isoniazide parmi les isolats cliniques aux tats-Unis est d'environ 10 %. La pr valence de la r sistance l'isoniazide et la rifampicine (appel e multir sistance aux m dicaments) variait de 1 1,6 % entre 2000 et 2013 aux tats-Unis. La multir sistance aux m dicaments est beaucoup plus r pandue dans de nombreuses autres r gions du monde. La r sistance la rifampicine seule est rare. TABLEAU 47 1 Antimicrobiens utilis s dans le traitement de la tuberculose. Fonction r nale normale 2150 mg/j en cas d'utilisation concomitante avec un inhibiteur de prot ase ou du cobicistat ; 600 mg/j avec l' favirenz. 3Non plus recommand , mais peut tre envisag dans certains cas si le VIH n'est pas infect sans cavitation la radiographie thoracique. L'isoniazide est le m dicament le plus actif pour le traitement de la tuberculose caus e par des souches sensibles. C'est une petite mol cule (poids mol culaire 137) qui est librement soluble dans l'eau. La similitude structurelle avec la pyridoxine est pr sent e ci-dessous. In vitro, l'isoniazide inhibe la plupart des bacilles tuberculeux une concentration de 0,2 g/mL ou moins et est bact ricide pour les bacilles tuberculeux en croissance active. Il est moins efficace contre les mycobact ries non tuberculeuses. L'isoniazide p n tre dans les macrophages et est actif contre les organismes extracellulaires et intracellulaires. M canisme d'action et base de r sistance L'isoniazide inhibe la synth se des acides mycoliques, qui sont des composants essentiels des parois cellulaires mycobact riennes. L'isoniazide est un prom dicament qui est activ par KatG, la catalase-peroxydase mycobact rienne. La forme activ e de l'isoniazide forme un complexe covalent avec une prot ine porteuse acyle (AcpM) et KasA, une prot ine porteuse b ta-c toacyle synth tase, qui bloque la synth se de l'acide mycolique. La r sistance
Pharmacologie fondamentale et clinique	l'isoniazide est associ e des mutations entra nant une surexpression de inhA, qui code pour une r ductase de prot ine porteuse acyle NADH-d pendante ; une mutation ou une d l tion du g ne katG ; des mutations de promoteur entra nant une surexpression de ahpC, un g ne impliqu dans la protection de la cellule contre le stress oxydatif ; et des mutations dans kasA. Les surproducteurs d'inhA expriment une faible r sistance l'isoniazide et une r sistance crois e l' thionamide. Les mutants KatG expriment une r sistance lev e l'isoniazide et ne sont souvent pas r sistants l' thionamide. Les mutants r sistants aux m dicaments sont normalement pr sents dans les populations mycobact riennes sensibles environ 1 bacille sur 106. tant donn que les l sions tuberculeuses contiennent souvent plus de 108 bacilles tuberculeux, les mutants r sistants sont facilement s lectionn s si l'isoniazide ou tout autre m dicament est administr en monoth rapie. L'utilisation de deux m dicaments action ind pendante en association est beaucoup plus efficace. La probabilit qu'un bacille soit initialement r sistant aux deux m dicaments est d'environ 1 sur 106 106, ou 1 sur 1012, plusieurs ordres de grandeur sup rieurs au nombre d'organismes infectants. Ainsi, au moins deux (ou plus dans certains cas) agents actifs doivent toujours tre utilis s pour traiter la tuberculose active afin de pr venir l' mergence d'une r sistance pendant le traitement. L'isoniazide est facilement absorb par le tractus gastro-intestinal, de mani re optimale jeun ; les concentrations maximales peuvent tre diminu es jusqu' 50 % lorsqu'il est pris avec un repas gras. Une dose orale de 300 mg (5 mg/kg chez les enfants) atteint des concentrations plasmatiques maximales de 3 5 mcg/mL en 1 2 heures. L'isoniazide se diffuse facilement dans tous les fluides corporels et les tissus. La concentration dans le syst me nerveux central et le liquide c phalo-rachidien varie entre 20 % et 100 % des concentrations s riques simultan es. Le m tabolisme de l'isoniazide, en particulier l'ac tylation par la N-ac tyltransf rase h patique, est d termin g n tiquement (voir chapitre 4). La concentration plasmatique moyenne d'isoniazide dans les ac tylateurs rapides est d'environ un tiers la moiti de celle des ac tylateurs lents, et les demi-vies moyennes sont inf rieures 1 heure et 3 heures, respectivement. Une clairance plus rapide de l'isoniazide par des ac tylateurs rapides est g n ralement sans cons quence th rapeutique lorsque des doses appropri es sont administr es quotidiennement, mais des concentrations sous-th rapeutiques peuvent survenir si le m dicament est administr une fois par semaine ou en cas de malabsorption. Les m tabolites de l'isoniazide et une petite quantit de m dicament inchang sont excr t s dans l'urine. La posologie n'a pas besoin d' tre ajust e en cas d'insuffisance r nale. L'ajustement posologique n'est pas bien d fini chez les patients atteints de TABLEAU 47 2 Traitement recommand pour la tuberculose sensible aux m dicaments. 1Les experts recommandent une phase de poursuite prolong e (31 semaines) pour les patients pr sentant une cavitation la radiographie thoracique initiale et des cultures positives la fin de la phase de traitement intensif. 2Peut envisager 5 jours par semaine si n cessaire pour le DOT. Aucune tude ne compare 5 7 doses par semaine, mais une vaste exp rience sugg re l'efficacit de ce sch ma. DOT, th rapie directement observ e ; EMB, thambutol ; VIH, virus de l'immunod ficience humaine ; INH, isoniazide ; PZA, pyrazinamide ; RIF, rifampicine. insuffisance h patique pr existante et doit tre guid e par les concentrations s riques si une r duction de la dose est envisag e. L'isoniazide inhibe plusieurs enzymes du cytochrome P450, entra nant une augmentation des concentrations de m dicaments tels que la ph nyto ne, la carbamaz pine et les benzodiaz pines. Cependant, lorsqu'ils sont utilis s en association avec la rifampicine, un puissant inducteur de l'enzyme CYP, les concentrations de ces m dicaments sont g n ralement diminu es. La posologie typique de l'isoniazide est de 5 mg/kg/j ; une dose typique chez l'adulte est de 300 mg une fois par jour. Jusqu' 10 mg/kg/j peuvent tre utilis s pour les infections graves ou si la malabsorption est un probl me. Une dose de 15 mg/kg, ou 900 mg, peut tre utilis e dans un sch ma posologique deux trois fois par semaine en association avec un deuxi me agent antituberculeux (par exemple, la rifampicine, 600 mg). La pyridoxine, 25 50 mg/j, est recommand e pour les personnes pr sentant des conditions pr disposant la neuropathie, un effet ind sirable de l'isoniazide. L'isoniazide est g n ralement administr par voie orale, mais peut tre administr par voie parent rale la m me dose. L'isoniazide en monoth rapie est galement indiqu pour le traitement de la tuberculose latente. La posologie est de 300 mg/j (5 mg/kg/j) ou 900 mg deux fois par semaine, e
Pharmacologie fondamentale et clinique	t la dur e est g n ralement de 9 mois. L'incidence et la gravit des r actions ind sirables l'isoniazide sont li es la posologie et la dur e d'administration. A. R actions immunologiques De la fi vre et des ruptions cutan es sont parfois observ es. Lupus ryth mateux d'origine m dicamenteuse B. par toxicit directe; L'h patite induite par l'isoniazide est l'effet toxique majeur le plus fr quent. Ceci est distinct des augmentations mineures dans les aminotransf rases h patiques (jusqu' trois ou quatre fois la normale), qui ne n cessitent pas l'arr t du m dicament et qui sont observ es chez 10 20 % des patients, qui sont g n ralement asymptomatiques. Une h patite clinique avec perte d'app tit, naus es, vomissements, jaunisse et douleur du quadrant sup rieur droit survient chez 1 % des receveurs d'isoniazide et peut tre fatale, en particulier si le m dicament n'est pas arr t rapidement. Il existe des preuves histologiques de l sions h patocellulaires et de n crose. Le risque d'h patite d pend de l' ge. Elle survient rarement avant l' ge de 20 ans, chez 0,3 % des personnes g es de 21 35 ans, 1,2 % des personnes g es de 36 50 ans et 2,3 % des personnes g es de 50 ans et plus. Le risque d'h patite est plus lev chez les personnes d pendantes l'alcool et ventuellement pendant la grossesse et la p riode post-partum. Le d veloppement d'une h patite isoniazide contre-indique l'utilisation ult rieure du m dicament. Une neuropathie p riph rique est observ e chez 10 20 % des patients ayant re u des doses sup rieures 5 mg/kg/j, mais elle est rarement observ e avec la dose standard de 300 mg pour adulte. La neuropathie p riph rique est plus susceptible de se produire chez les ac tylateurs lents et les patients pr sentant des conditions pr disposantes telles que la malnutrition, l'alcoolisme, le diab te, le sida et l'ur mie. La neuropathie est due une carence relative en pyridoxine. L'isoniazide favorise l'excr tion de la pyridoxine, et cette toxicit est facilement invers e par l'administration de pyridoxine une dose aussi faible que 10 mg/j. La toxicit pour le syst me nerveux central, qui est moins fr quente, comprend la perte de m moire, la psychose, l'ataxie et les convulsions. Ces effets peuvent galement r pondre la pyridoxine. Diverses autres r actions comprennent des anomalies h matologiques, la provocation d'une an mie par carence en pyridoxine, des acouph nes et une g ne gastro-intestinale. La rifampicine est un d riv semi-synth tique de la rifamycine, un antibiotique produit par Amycolatopsis rifamycinica, anciennement appel Streptomyces mediterranei. Il est actif in vitro contre les organismes Gram positif, certains organismes Gram n gatif, tels que les esp ces Neisseria et Haemophilus, les mycobact ries et les chlamydiae. Les organismes sensibles sont inhib s par moins de 1 mcg/mL. Des mutants r sistants sont pr sents dans toutes les populations microbiennes environ 1 organisme sur 106 et sont rapidement s lectionn s si la rifampicine est utilis e comme m dicament unique, en particulier chez un patient pr sentant une infection active. Il n'y a pas de r sistance crois e d'autres classes de m dicaments antimicrobiens, mais il y a une r sistance crois e d'autres d riv s de la rifamycine, par exemple la rifabutine et la rifapentine. M canisme d'action, r sistance et pharmacocin tique La rifampicine se lie la sous-unit de l'ARN polym rase bact rienne ADN-d pendante et inhibe ainsi la synth se de l'ARN. La r sistance r sulte de l'une quelconque de plusieurs mutations ponctuelles possibles dans rpoB, le g ne de la sous-unit de l'ARN polym rase. Ces mutations entra nent une r duction de la liaison de la rifampicine l'ARN polym rase. L'ARN polym rase humaine ne se lie pas la rifampicine et n'est pas inhib e par elle. La rifampicine est bact ricide pour les mycobact ries. Il p n tre facilement dans la plupart des tissus et p n tre dans les cellules phagocytaires. Il peut tuer les organismes qui sont mal accessibles de nombreux autres m dicaments, tels que les organismes intracellulaires et ceux s questr s dans les abc s et les cavit s pulmonaires. La rifampicine est bien absorb e apr s administration orale et excr t e principalement par le foie dans la bile. Il subit ensuite une recirculation ent ro-h patique, la majeure partie tant excr t e sous forme de m tabolite d sacyl dans les selles et une petite quantit excr t e dans l'urine. Il n'est pas n cessaire d'ajuster la posologie en cas d'insuffisance r nale ou h patique. Les doses habituelles entra nent des taux s riques de 5 7 mcg/mL. La rifampicine est largement distribu e dans les fluides corporels et les tissus. Le m dicament est relativement fortement li aux prot ines et des concentrations ad quates de liquide c phalorachidien ne sont atteintes qu'en pr sence d'une inflammation m ning e. La rifampicine induit fortement la plupart des isoformes du cytochrome P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2
Pharmacologie fondamentale et clinique	D6 et 3A4), ce qui augmente l' limination de nombreux autres m dicaments, notamment la m thadone, les anticoagulants, la cyclosporine, certains anticonvulsivants, les inhibiteurs de prot ase, certains inhibiteurs de transcriptase inverse non nucl osidiques ou inhibiteurs de transfert de brin d'int grase, les contraceptifs et une foule d'autres (voir les chapitres 4 et 66). La co-administration de rifampicine entra ne une baisse significative des taux s riques de ces m dicaments. A. Infection mycobact rie La rifampicine, g n ralement 600 mg/j (10 mg/kg/j) par voie orale, doit tre administr e avec de l'isoniazide ou d'autres m dicaments antituberculeux aux patients atteints de tuberculose active pour pr venir l' mergence de mycobact ries pharmacor sistantes. Dans certains traitements de courte dur e, 600 mg de rifampicine sont administr s deux fois par semaine. La rifampicine, 600 mg par jour ou deux fois par semaine pendant 6 mois, est galement efficace en association avec d'autres agents dans certaines infections mycobact riennes atypiques et dans la l pre. La rifampicine, 600 mg par jour pendant 4 mois en tant que m dicament unique, est une alternative l'isoniazide pour les patients atteints de tuberculose latente qui ne peuvent pas prendre d'isoniazide ou qui ont t expos s un cas de tuberculose active caus e par une souche r sistante l'isoniazide et sensible la rifampicine. B. Autres indications La rifampicine a d'autres utilisations dans les infections bact riennes. Une dose orale de 600 mg deux fois par jour pendant 2 jours peut liminer le portage m ningococcique. La rifampicine, 20 mg/kg (maximum 600 mg) une fois par jour pendant 4 jours, est utilis e comme prophylaxie chez les enfants en contact avec la maladie Haemophilus influenzae de type b. La rifampicine associ e un deuxi me agent est parfois utilis e pour radiquer le portage des staphylocoques. La polyth rapie base de rifampicine est galement utilis e pour le traitement des infections staphylocoques graves telles que l'ost omy lite, les infections articulaires proth tiques et l'endocardite valvulaire proth tique. La rifampicine conf re une couleur orange inoffensive l'urine, la sueur et aux larmes (les lentilles de contact souples peuvent tre tach es de fa on permanente). Les effets ind sirables occasionnels comprennent des ruptions cutan es, une thrombocytop nie et une n phrite. La rifampicine peut provoquer une jaunisse cholestatique et parfois une h patite, et elle provoque g n ralement une prot inurie cha ne l g re. Si elle est administr e moins de deux fois par semaine, la rifampicine peut provoquer un syndrome pseudo-grippal caract ris par de la fi vre, des frissons, des myalgies, une an mie et une thrombocytop nie. Son utilisation a t associ e une n crose tubulaire aigu . L' thambutol est un compos synth tique, soluble dans l'eau et stable la chaleur, le dextro-isom re de la structure indiqu e ci-dessous, distribu sous forme de sel de dichlorhydrate. M canisme d'action et utilisations cliniques L' thambutol inhibe les arabinosyl transf rases mycobact riennes, qui sont cod es par l'op ron embCAB. Les arabinosyl transf rases sont impliqu es dans la r action de polym risation de l'arabinoglycane, un composant essentiel de la paroi cellulaire mycobact rienne. La r sistance l' thambutol est due des mutations entra nant une surexpression des produits du g ne emb ou au sein du g ne de structure embB. Les souches sensibles de Mycobacterium tuberculosis et d'autres mycobact ries sont inhib es in vitro par l' thambutol, 1 5 mcg/mL. L' thambutol est bien absorb par l'intestin. Apr s ingestion de 25 mg/kg, un pic de concentration sanguine de 2 5 mcg/mL est atteint en 2 4 heures. Environ 20 % du m dicament est excr t dans les selles et 50 % dans l'urine sous forme inchang e. L' thambutol s'accumule dans l'insuffisance r nale et la dose doit tre r duite trois fois par semaine si la clairance de la cr atinine est inf rieure 30 ml/min. L' thambutol ne traverse la barri re h mato-enc phalique que lorsque les m ninges sont enflamm es. Les concentrations dans le liquide c phalorachidien sont tr s variables, allant de 4 % 64 % des taux s riques dans le cadre d'une inflammation m ning e. Comme avec tous les m dicaments antituberculeux, la r sistance l' thambutol appara t rapidement lorsque le m dicament est utilis seul. Par cons quent, l' thambutol est toujours administr en association avec d'autres m dicaments antituberculeux. Le chlorhydrate d' thambutol, 15 25 mg/kg, est g n ralement administr en une seule dose quotidienne en association avec l'isoniazide, la rifampicine et le pyrazinamide pendant la phase initiale intensive du traitement actif de la tuberculose. La dose la plus lev e peut tre utilis e pour le traitement de la m ningite tuberculeuse. Des doses plus lev es ont t utilis es avec des sch mas posologiques intermittents pour le traitement directement observ ; par exem
Pharmacologie fondamentale et clinique	ple, 25 30 mg/kg trois fois par semaine ou 50 mg/kg administr s deux fois par semaine. L' thambutol est galement utilis en association avec d'autres agents pour le traitement de infections mycobact riennes non tuberculeuses, telles que le complexe Mycobacterium avium (MAC) ou M. kansasii ; la dose typique pour ces infections est de 15 mg/kg une fois par jour. L'hypersensibilit l' thambutol est rare. L' v nement ind sirable grave le plus courant est la n vrite r trobulbaire, entra nant une perte d'acuit visuelle et un daltonisme rouge-vert. Cet effet ind sirable li la dose est plus susceptible de se produire des doses de 25 mg/kg/j continu es pendant plusieurs mois. 15 mg/kg/j ou moins, des troubles visuels surviennent chez environ 2 % des patients, g n ralement apr s au moins un mois de traitement. Les experts recommandent des tests de base et mensuels d'acuit visuelle et de discrimination des couleurs, en accordant une attention particuli re aux patients recevant des doses plus lev es ou pr sentant une insuffisance r nale. L' thambutol est relativement contre-indiqu chez les enfants trop jeunes pour permettre l' valuation de l'acuit visuelle et la discrimination des couleurs rouge-vert. Le pyrazinamide (PZA) est un parent du nicotinamide, et il est utilis uniquement pour le traitement de la tuberculose. Il est stable et l g rement soluble dans l'eau. Il est inactif pH neutre, mais pH 5,5, il inhibe les bacilles tuberculeux des concentrations d'environ 20 mcg/mL. Le m dicament est absorb par les macrophages et exerce son activit contre les mycobact ries r sidant dans l'environnement acide des lysosomes. M canisme d'action et utilisations cliniques Le pyrazinamide est converti en acide pyrazino que - la forme active du m dicament - par la pyrazinamidase mycobact rienne, qui est cod e par pncA. L'acide pyrazino que perturbe le m tabolisme et les fonctions de transport de la membrane cellulaire mycobact rienne. La r sistance peut tre due une absorption alt r e du pyrazinamide ou des mutations de la pncA qui alt rent la conversion du PZA en sa forme active. Les concentrations s riques de 30 50 mcg/mL 1 2 heures apr s l'administration orale sont atteintes avec des doses de 25 mg/kg/j. Le pyrazinamide est bien absorb par le tractus gastro-intestinal et largement distribu dans les tissus corporels, y compris les m ninges enflamm es. La demi-vie est d'environ 8 heures. Le compos parent est m tabolis par le foie, mais les m tabolites sont limin s par voie r nale ; par cons quent, le PZA doit tre administr 25 35 mg/kg trois fois par semaine (pas tous les jours) chez les patients h modialys s et ceux chez qui la clairance de la cr atinine est inf rieure 30 ml/min. Chez les patients ayant une fonction r nale normale, une dose de 30 50 mg/kg est utilis e pour les sch mas th rapeutiques trois fois par semaine ou deux fois par semaine. Le pyrazinamide est un m dicament de premi re ligne important utilis en association avec l'isoniazide et la rifampicine dans des sch mas th rapeutiques de courte dur e (c'est- -dire 6 mois) en tant qu'agent st rilisant actif contre les organismes intracellulaires r siduels qui peuvent provoquer une rechute. Les bacilles tuberculeux d veloppent assez facilement une r sistance au pyrazinamide, mais il n'y a pas de r sistance crois e avec l'isoniazide ou d'autres m dicaments antimycobact riens. Les principaux effets ind sirables du PZA comprennent l'h patotoxicit (chez 1 5 % des patients), les naus es, les vomissements, la fi vre m dicamenteuse, la photosensibilit et l'hyperuric mie. Ce dernier se produit uniform ment et n'est pas une raison pour arr ter le traitement si les patients sont asymptomatiques. Les m dicaments alternatifs num r s ci-dessous sont g n ralement consid r s uniquement (1) en cas de r sistance aux agents de premi re intention ; (2) en cas d' chec de la r ponse clinique au traitement conventionnel ; et (3) en cas d'effets ind sirables graves limitant le traitement. Des conseils d'experts sont souhaitables pour faire face aux effets toxiques de ces m dicaments de deuxi me intention. Pour de nombreux m dicaments num r s dans le texte suivant, la posologie, l' mergence de la r sistance et la toxicit long terme n'ont pas t enti rement tablies. Le m canisme d'action et d'autres caract ristiques pharmacologiques de la streptomycine, un aminoglycoside, sont discut s au chapitre 45. La posologie typique chez l'adulte est de 1 g/j (15 mg/kg/j). Si la clairance de la cr atinine est inf rieure 30 ml/min ou si le patient est sous h modialyse, la posologie est de 15 mg/kg deux ou trois fois par semaine. La plupart des bacilles tuberculeux sont inhib s par la streptomycine, 1 10 mcg/mL, in vitro. Les esp ces non tuberculeuses de mycobact ries autres que le complexe Mycobacterium avium (MAC) et Mycobacterium kansasii sont r sistantes. Toutes les grandes populations de bacilles tuberculeux contiennent des mutants
Pharmacologie fondamentale et clinique	r sistants la streptomycine. En moyenne, on peut s'attendre ce que 1 bacille tuberculeux sur 108 soit r sistant la streptomycine des niveaux de 10 100 mcg/mL. La r sistance peut tre due une mutation ponctuelle dans le g ne rpsL codant pour la prot ine ribosomique S12 ou le g ne rrs codant pour l'ARN ribosomique 16S, qui modifie le site de liaison ribosomique. La streptomycine p n tre mal dans les cellules et est active principalement contre les bacilles tuberculeux extracellulaires. Le m dicament traverse la barri re h mato-enc phalique et atteint des concentrations th rapeutiques avec des m ninges enflamm es. Le sulfate de streptomycine est utilis lorsqu'un m dicament injectable est n cessaire ou souhaitable et dans le traitement des infections r sistantes d'autres m dicaments. La posologie habituelle est de 15 mg/kg/j par voie intramusculaire ou intraveineuse par jour pour les adultes (20 40 mg/kg/j pour les enfants, sans d passer 1 g) pendant plusieurs semaines, suivie de 15 mg/kg deux ou trois fois par semaine pendant plusieurs mois. Des concentrations s riques d'environ 40 mcg/mL sont atteintes 30 60 minutes apr s l'injection intramusculaire d'une dose de 15 mg/kg. D'autres m dicaments sont toujours administr s en association pour pr venir l' mergence d'une r sistance. La streptomycine est ototoxique et n phrotoxique. Les vertiges et la perte auditive sont les effets ind sirables les plus courants et peuvent tre permanents. La toxicit est li e la dose et le risque est accru chez les personnes g es. Comme pour tous les aminosides, la dose doit tre ajust e en fonction de la fonction r nale (voir chapitre 45). La toxicit peut tre r duite en limitant le traitement un maximum de 6 mois dans la mesure du possible. L' thionamide est chimiquement apparent l'isoniazide et bloque de la m me mani re la synth se des acides mycoliques. Il est peu soluble dans l'eau et n'est disponible que pour un usage oral. Il est m tabolis par le foie. La plupart des bacilles tuberculeux sont inhib s in vitro par l' thionamide, 2,5 mcg/mL ou moins. Certaines autres esp ces de mycobact ries sont galement inhib es par l' thionamide, 10 mcg/mL. Les concentrations s riques dans le plasma et les tissus d'environ 1-5 mcg/mL sont atteintes par une dose de 1 g/j. Les concentrations de liquide c phalorachidien sont gales celles du s rum. L' thionamide est administr une dose initiale de 250 mg une fois par jour, qui est augment e par paliers de 250 mg jusqu' la dose recommand e de 1 g/j (ou 15 mg/kg/j), si possible. La posologie de 1 g/j, bien que th oriquement souhaitable, est mal tol r e en raison d'une irritation gastrique et de sympt mes neurologiques, limitant souvent la dose quotidienne tol rable 500 750 mg. L' thionamide est galement h patotoxique. Les sympt mes neurologiques peuvent tre att nu s par la pyridoxine. La r sistance l' thionamide en monoth rapie se d veloppe rapidement in vitro et in vivo. Il peut y avoir une faible r sistance crois e entre l'isoniazide et l' thionamide. La capr omycine est un antibiotique inhibiteur de la synth se des prot ines peptidiques obtenu partir de Streptomyces capreolus. L'injection quotidienne de 15 mg/kg par voie intramusculaire entra ne des concentrations s riques maximales de 35 45 mcg/mL 2 heures apr s une dose. De telles concentrations in vitro sont inhibitrices pour de nombreuses mycobact ries, y compris les souches multir sistantes de M. tuberculosis. La capr omycine (15 mg/kg/j) est un agent injectable important pour le traitement de la tuberculose pharmacor sistante. Les souches de M. tuberculosis r sistantes la streptomycine sont g n ralement sensibles la capr omycine, bien que certaines donn es sugg rent une r sistance crois e avec des souches r sistantes l'amikacine et la kanamycine. La r sistance la capr omycine, lorsqu'elle se produit, a t associ e des mutations du g ne rrs, eis ou tlyA. La capr omycine est n phrotoxique et ototoxique. Des acouph nes, une surdit et des troubles vestibulaires se produisent. L'injection provoque une douleur locale importante et des abc s st riles peuvent se d velopper. La dose typique de capr omycine est initialement de 15 mg/kg/jour, qui est ensuite r duite deux ou trois fois par semaine apr s qu'une r ponse initiale a t obtenue avec un sch ma posologique quotidien. Le dosage intermittent le traitement peut minimiser le risque de toxicit . La cyclos rine, un analogue structural de la d-alanine, inhibe la synth se de la paroi cellulaire, comme indiqu au chapitre 43. Des concentrations de 15 20 mcg/mL inhibent de nombreuses souches de tuberculose M. La dose habituelle de cyclos rine dans la tuberculose est de 0,5-1 g/j en deux doses orales divis es. Le m dicament est largement distribu dans les tissus, y compris le syst me nerveux central. Ce m dicament est limin par voie r nale et la dose doit tre r duite de moiti si la clairance de la cr atinine est inf rieu
Pharmacologie fondamentale et clinique	re 50 ml/min. Alternativement, il peut tre r duit 500 mg trois fois par semaine. Les effets toxiques les plus graves sont la neuropathie p riph rique et le dysfonctionnement du syst me nerveux central, y compris la d pression et les psychoses. La pyridoxine, 100 mg ou plus par jour, doit tre administr e avec la cyclos rine car cela am liore la toxicit neurologique. Les effets ind sirables, qui sont les plus fr quents au cours des 2 premi res semaines de traitement, surviennent chez 25 % ou plus des patients, en particulier des doses plus lev es conduisant des concentrations maximales sup rieures 35 mcg/mL. Les effets ind sirables peuvent tre minimis s en surveillant les concentrations s riques maximales. La concentration maximale est atteinte 2 4 heures apr s l'administration. La plage recommand e de concentrations maximales est de 20 35 mcg/mL. L'acide aminosalicylique est un antagoniste de la synth se des folates qui est actif presque exclusivement contre la tuberculose M. Il est structurellement similaire l'acide p-amino-benzo que (PABA) et on pense qu'il a un m canisme d'action similaire celui des sulfamides (voir chapitre 46). Aux tats-Unis, le PAS est disponible dans le commerce sous la forme d'un paquet de granules lib ration retard e de 4 g. Afin de prot ger l'int grit de l'enrobage lib ration retard e, les granul s doivent tre administr s saupoudr s sur de la compote de pommes ou du yogourt, ou tourbillonn s dans du jus de fruits et aval s entiers. Les bacilles tuberculeux sont g n ralement inhib s in vitro par l'acide aminosalicylique, 1 5 mcg/mL. La formulation granulaire de l'acide aminosalicylique am liore l'absorption par le tractus gastro-intestinal. Les concentrations s riques maximales devraient tre de 20 60 mcg/mL 6 heures apr s une dose orale de 4 g. La posologie est de 8 12 g/j par voie orale pour les adultes et de 300 mg/kg/j pour les enfants, administr e en deux ou trois doses fractionn es. Le m dicament est largement distribu dans les tissus et les fluides corporels, l'exception du liquide c phalo-rachidien. L'acide aminosalicylique est rapidement excr t dans l'urine, en partie sous forme de pas actif et en partie sous forme de compos ac tyl et d'autres produits m taboliques. Pour viter l'accumulation dans l'insuffisance r nale, la dose maximale est de 4 g deux fois par jour lorsque la clairance de la cr atinine est inf rieure 30 ml/min. Des concentrations tr s lev es d'acide aminosalicylique sont atteintes dans l'urine, ce qui peut entra ner une cristallurie. L'acide aminosalicylique est utilis rarement aux tats-Unis parce que d'autres m dicaments oraux sont mieux tol r s. Les sympt mes gastro-intestinaux sont fr quents mais surviennent moins fr quemment avec les granules lib ration retard e ; ils peuvent tre diminu s en administrant le m dicament avec les repas et avec des antiacides. Une ulc ration et une h morragie peptiques peuvent survenir. Des r actions d'hypersensibilit se manifestant par de la fi vre, des douleurs articulaires, des ruptions cutan es, une h patospl nom galie, une h patite, une ad nopathie et une granulocytop nie se produisent souvent apr s 3 8 semaines de traitement pas, ce qui rend n cessaire l'arr t temporaire ou permanent de l'administration. Les antibiotiques aminoglycosides sont discut s au chapitre 45. La kanamycine avait t utilis e pour le traitement de la tuberculose caus e par des souches r sistantes la streptomycine, mais elle n'est plus disponible aux tats-Unis, et des alternatives moins toxiques (par exemple, la capr omycine et l'amikacine) ont pris sa place. L'amikacine joue un r le plus important dans le traitement de la tuberculose en raison de la pr valence de souches multir sistantes. La pr valence des souches r sistantes l'amikacine est faible (<5 %), et la plupart des souches multir sistantes restent sensibles l'amikacine. La tuberculose M est inhib e des concentrations de 1 mcg/mL ou moins. L'amikacine est galement active contre les mycobact ries atypiques. Il n'y a pas de r sistance crois e entre la streptomycine et l'amikacine, mais la r sistance la kanamycine indique souvent une r sistance l'amikacine galement. Les concentrations s riques maximales de 30 45 mcg/mL sont atteintes 30 60 minutes apr s une perfusion intraveineuse ou une injection intramusculaire de 15 mg/kg. L'amikacine est indiqu e pour le traitement de la tuberculose suspect e ou connue pour tre caus e par des souches r sistantes la streptomycine ou multir sistantes. Ce m dicament doit tre utilis en association avec au moins un et de pr f rence deux ou trois autres m dicaments auxquels l'isolat est sensible pour le traitement des cas pharmacor sistants. La posologie recommand e est de 15 mg/kg une fois par jour au d part, suivie d'une administration intermittente deux ou trois fois par semaine. En plus de leur activit contre de nombreuses bact ries Gram positif et Gram n gatif (discut e
Pharmacologie fondamentale et clinique	s au chapitre 46), la ciprofloxacine, la l vofloxacine, la gatifloxacine et la moxifloxacine inhibent les souches de tuberculose M des concentrations inf rieures 2 mcg/mL. Ils sont galement actifs contre les mycobact ries atypiques. La moxifloxacine est la plus active contre la tuberculose M in vitro. La l vofloxacine a tendance tre l g rement plus active que la ciprofloxacine contre la tuberculose M, tandis que la ciprofloxacine est l g rement plus active contre les mycobact ries atypiques. Les fluoroquinolones sont un ajout important aux m dicaments disponibles contre la tuberculose, en particulier pour les souches r sistantes aux agents de premi re intention. L'Organisation mondiale de la sant recommande d'utiliser une fluoroquinolone de g n ration ult rieure telle que la moxifloxacine ou la l vofloxacine. La r sistance, qui peut r sulter de l'une de plusieurs mutations ponctuelles dans la sous-unit A de la gyrase, se d veloppe rapidement si une fluoroquinolone est utilis e comme agent unique ; ainsi, le m dicament doit tre utilis en combinaison avec deux ou plusieurs agents actifs suppl mentaires. En r gle g n rale, la r sistance une fluoroquinolone indique une r sistance de classe. Cependant, la moxifloxacine peut conserver une certaine activit chez les souches r sistantes l'ofloxacine. La posologie de la l vofloxacine est de 500 750 mg une fois par jour, et certains cliniciens augmentent 1000 mg par jour si tol r . La dose de moxifloxacine est de 400 mg une fois par jour. Certains experts recommandent de v rifier les concentrations s riques maximales. Les niveaux attendus environ deux heures apr s la dose sont de 8 12 mcg/mL pour la l vofloxacine et de 3 5 mcg/mL pour la moxifloxacine. Le lin zolide (discut au chapitre 44) inhibe les souches de M tuberculosis in vitro des concentrations de 4 8 mcg/mL. Il atteint de bonnes concentrations intracellulaires, et il est actif dans les mod les murins de tuberculose. Le lin zolide a t utilis en association avec d'autres m dicaments de deuxi me et troisi me intention pour traiter les patients atteints de tuberculose caus e par des souches multir sistantes. La conversion des cultures d'expectorations en cultures n gatives tait associ e l'utilisation de lin zolide dans ces cas. Des effets ind sirables importants, notamment une suppression de la moelle osseuse et une neuropathie p riph rique et optique irr versible, ont t rapport s avec les cycles de traitement prolong s n cessaires au traitement de la tuberculose. Une dose de 600 mg (adulte) administr e une fois par jour (la moiti de celle utilis e pour le traitement d'autres infections bact riennes) semble tre suffisante et peut limiter la survenue de ces effets ind sirables. Les experts recommandent un suppl ment de pyridoxine pour les patients trait s par le lin zolide. Bien que le lin zolide puisse s'av rer tre un nouvel agent important pour le traitement de la tuberculose, ce stade, il ne doit tre utilis que pour les souches multir sistantes qui sont galement r sistantes plusieurs autres agents de premi re et de deuxi me intention. Il est g n ralement vit chez les patients trait s par des agents s rotoninergiques concomitants en raison de l'inqui tude suscit e par le syndrome s rotoninergique. La rifabutine est d riv e de la rifamycine et est apparent e la rifampicine. Il a une activit significative contre M tuberculosis, MAC et Mycobacterium fortuitum (voir ci-dessous). Son activit est similaire celle de la rifampicine, et la r sistance crois e avec la rifampicine est pratiquement compl te. Certaines souches r sistantes la rifampicine peuvent sembler sensibles la rifabutine in vitro, mais une r ponse clinique est peu probable car la base mol culaire de la r sistance, la mutation rpoB, est la m me. La rifabutine est la fois un substrat et un inducteur des enzymes du cytochrome P450. Parce qu'il s'agit d'un inducteur moins puissant, la rifabutine est souvent utilis e la place de la rifampicine pour le traitement de la tuberculose chez les patients infect s par le VIH qui re oivent un traitement antir troviral avec un inhibiteur de prot ase, un inhibiteur de transcriptase inverse non nucl osidique (par exemple, l' favirenz) ou un inhibiteur de transfert de brin d'int grase (par exemple, le dolut gravir), des m dicaments qui sont galement des substrats du cytochrome P450 ou de la glucuronosyltransf rase UDP (UGT). La posologie typique de la rifabutine est de 300 mg/j moins que le patient ne re oive un inhibiteur de prot ase, auquel cas la posologie doit tre r duite, g n ralement de moiti . Si l' favirenz ( galement un inducteur du cytochrome P450) est utilis , la posologie recommand e de rifabutine est de 600 mg/j. La rifabutine peut s'accumuler en cas d'insuffisance r nale s v re et la dose doit tre r duite de moiti si la clairance de la cr atinine est inf rieure 30 ml/min. La rifabutine est associ e des taux similaires d'h patotoxicit o
Pharmacologie fondamentale et clinique	u d' ruption cutan e par rapport la rifampicine ; elle peut galement provoquer une leucop nie, une thrombocytop nie et une n vrite optique. La rifapentine est un autre analogue de la rifampicine. Il est actif la fois contre la tuberculose M et la MAC. Comme toutes les rifamycines, il s'agit d'un inhibiteur bact rien de l'ARN polym rase, et la r sistance crois e entre la rifampicine et la rifapentine est compl te. Comme la rifampicine, la rifapentine est un puissant inducteur des enzymes du cytochrome P450, et elle a le m me profil d'interaction m dicamenteuse ; cependant, lorsque la rifapentine est administr e par intermittence, l'induction du m tabolisme d'autres m dicaments est moins prononc e par rapport la rifampicine. La toxicit est similaire celle de la rifampicine. La rifapentine et son m tabolite microbiologiquement actif, la 25-d sac tylrifapentine, ont une demi-vie d' limination de 13 heures. La rifapentine, 600 mg (10 mg/kg) une ou deux fois par semaine, a t utilis e pour le traitement de la tuberculose caus e par des souches sensibles la rifampicine pendant la phase de continuation (c'est- -dire apr s les 2 premiers mois de traitement et id alement apr s la conversion des cultures d'expectorations en n gatif) ; cependant, ce sch ma a diminu l'efficacit par rapport au sch ma standard base de rifampicine. Les directives r vis es pour le traitement de la tuberculose sensible aux m dicaments publi es en 2016 le d conseillent. En particulier, son utilisation doit tre vit e chez les patients pr sentant un risque d' chec plus lev , y compris ceux pr sentant des cultures positives la fin de la phase de traitement intensif et ceux pr sentant des signes de cavitation sur les radiographies thoraciques. La rifapentine ne doit pas tre utilis e pour traiter la tuberculose active chez les patients infect s par le VIH en raison d'un taux de rechute inacceptable avec des organismes r sistants la rifampicine. La rifapentine en association avec l'isoniazide, g n ralement administr e 900 mg une fois par semaine pendant 3 mois (12 doses chacune au total), est un traitement efficace de courte dur e pour l'infection tuberculeuse latente. La b daquiline, une diarylquinol ine, est le premier m dicament dot d'un nouveau m canisme d'action contre la tuberculose M tre approuv depuis 1971. La b daquiline inhibe l'ad nosine 5 -triphosphate (ATP) synthase dans les mycobact ries, a une activit in vitro contre les bacilles r plicatifs et non r plicatifs, et a une activit bact ricide et st rilisante dans le mod le murin de la tuberculose. Une r sistance crois e a t rapport e entre la b daquiline et la clofazimine, probablement via une r gulation positive de la pompe d'efflux multisubstrat, MmpL5. La concentration plasmatique maximale et l'exposition plasmatique la b daquiline augmentent d'environ deux fois lorsqu'elles sont administr es avec des aliments riches en graisses. La b daquiline est fortement li e aux prot ines (>99 %), est m tabolis e principalement par le syst me du cytochrome P450 et est excr t e principalement par les selles. La demi-vie terminale moyenne de la b daquiline et de son principal m tabolite (M2), qui est quatre six fois moins active en termes de puissance antimycobact rienne, est d'environ 5,5 mois. Cette longue phase d limination terminale refl te vraisemblablement la lib ration lente de la b daquiline et de M2 partir des tissus p riph riques. Le CYP3A4 est l'isoenzyme majeure impliqu e dans le m tabolisme de la b daquiline, et de puissants inhibiteurs ou inducteurs de cette enzyme provoquent des interactions m dicamenteuses cliniquement significatives. Les recommandations actuelles indiquent que la b daquiline, en association avec au moins trois autres m dicaments actifs, peut tre utilis e pendant 24 semaines de traitement chez les adultes atteints de tuberculose pulmonaire confirm e en laboratoire si l'isolat est r sistant la fois l'isoniazide et la rifampicine. La posologie recommand e pour la b daquiline est de 400 mg une fois par jour par voie orale pendant 2 semaines, suivie de 200 mg trois fois par semaine pendant 22 semaines par voie orale avec de la nourriture afin de maximiser l'absorption. Les effets ind sirables les plus courants, survenant des taux de 25 % ou plus, sont les naus es, l'arthralgie et les maux de t te. La b daquiline a t associ e la fois une h patotoxicit et une toxicit cardiaque. La FDA a mis un avertissement en bo te noire concernant le risque d'allongement de l'intervalle QTc et la mortalit associ e. Il doit tre r serv aux patients qui n'ont pas d'autres options de traitement et utilis avec prudence chez les patients pr sentant d'autres facteurs de risque d'anomalies de la conduction cardiaque. De nombreuses infections mycobact riennes observ es dans la pratique clinique aux tats-Unis sont caus es par des mycobact ries non tuberculeuses (MNT), anciennement connues sous le nom de mycobact ries atyp
Pharmacologie fondamentale et clinique	iques . Ces organismes ont des caract ristiques de laboratoire distinctives, sont pr sents dans l'environnement et ne sont g n ralement pas transmissibles d'une personne l'autre. En r gle g n rale, ces esp ces mycobact riennes sont moins sensibles que M tuberculosis aux m dicaments antituberculeux. d'autre part, TABLEAU 47 3 Caract ristiques cliniques et options de traitement des infections mycobact ries atypiques. tels que les macrolides, les sulfamides et les t tracyclines, qui ne sont pas actifs contre la tuberculose M, peuvent tre efficace pour les infections caus es par les MNT. L' mergence d'une r sistance au cours du traitement est galement un probl me avec ces esp ces mycobact riennes, et l'infection active doit tre trait e avec des combinaisons de m dicaments. M kansasii est sensible la rifampicine et l' thambutol, partiellement sensible l'isoniazide et compl tement r sistant au pyrazinamide. Une combinaison de trois m dicaments, l'isoniazide, la rifampicine et l' thambutol, est le traitement conventionnel de l'infection M kansasii. Quelques agents pathog nes repr sentatifs, avec la pr sentation clinique et les m dicaments auxquels ils sont souvent sensibles, sont donn s dans le tableau 47 3. Le complexe M avium (CMA), qui comprend la fois M avium et M intracellulaire, est une cause importante et fr quente de maladie diss min e aux stades avanc s du sida (taux de CD4 < 50/ L). La MAC est beaucoup moins sensible que la tuberculose tuberculeuse la plupart des m dicaments antituberculeux. Des combinaisons d'agents sont n cessaires pour supprimer l'infection. L'azithromycine, 500 600 mg une fois par jour, ou la clarithromycine, 500 mg deux fois par jour, plus l' thambutol, 15 mg/kg/j, est un sch ma th rapeutique efficace et bien tol r pour le traitement de la maladie diss min e. Certaines autorit s recommandent l'utilisation d'un troisi me agent, en particulier la rifabutine, 300 mg une fois par jour. D'autres agents qui peuvent tre utiles sont num r s dans le tableau 47 3. L'azithromycine et la clarithromycine sont les m dicaments prophylactiques de choix pour pr venir la MAC diss min e chez les patients atteints du sida dont le nombre de cellules CD4 est inf rieur 50/ L. Il a t d montr que la rifabutine en une seule dose quotidienne de 300 mg r duit l'incidence de la bact rie MAC, mais est moins efficace que les macrolides. Mycobacterium leprae n'a jamais t cultiv in vitro, mais des mod les animaux, tels que la croissance dans des coussinets de souris inject s, ont permis l' valuation en laboratoire de m dicaments. Seuls les m dicaments ayant l'utilisation clinique la plus large sont pr sent s ici. En raison de l'augmentation des rapports de r sistance la dapsone, le traitement de la l pre avec des combinaisons des m dicaments num r s ci-dessous est recommand . Plusieurs m dicaments troitement li s aux sulfamides ont t utilis s efficacement dans le traitement long terme de la l pre. La plus utilis e est la dapsone (diaminodiph nylsulfone). Comme les sulfamides, il inhibe la synth se des folates. La r sistance peut appara tre dans de grandes populations de M leprae, par exemple, dans la l pre l promateuse, en particulier si de faibles doses sont administr es. Par cons quent, l'association de dapsone, de rifampicine et de clofazimine est recommand e pour le traitement initial de la l pre l promateuse. Une combinaison de dapsone et de rifampicine est couramment utilis e pour la l pre avec une charge corporelle plus faible. La dapsone peut galement tre utilis e pour pr venir et traiter la pneumonie Pneumocystis jiroveci chez les patients atteints du sida. Les sulfones sont bien absorb s par l'intestin et largement distribu s dans les fluides corporels et les tissus. La demi-vie de la dapsone est de 1 2 jours et le m dicament a tendance tre retenu dans la peau, les muscles, le foie et les reins. La peau fortement infect e par M leprae peut contenir plusieurs fois plus de m dicament que la peau normale. Les sulfones sont excr t s dans la bile et r absorb s dans l'intestin. L'excr tion dans l'urine est variable et la plupart des m dicaments excr t s sont ac tyl s. En cas d'insuffisance r nale, la dose peut devoir tre ajust e. La posologie habituelle pour les adultes atteints de l pre est de 100 mg par jour. Pour les enfants, la dose est proportionnellement inf rieure, en fonction du poids. La dapsone est g n ralement bien tol r e. De nombreux patients d veloppent une h molyse, en particulier s'ils pr sentent un d ficit en glucose-6-phosphate d shydrog nase. La m th moglobin mie est fr quente mais n'est g n ralement pas cliniquement significative. Une intol rance gastro-intestinale, de la fi vre, un prurit et une ruption cutan e surviennent. Pendant le traitement la dapsone de la l pre l promateuse, l' ryth me noueux l protique se d veloppe souvent. Il est parfois difficile de distinguer les r actions la dapsone des manifestations de la maladie sou
Pharmacologie fondamentale et clinique	s-jacente. L' ryth me noueux l protique peut tre supprim par le thalidomide (voir chapitre 55). La rifampicine (voir la discussion pr c dente) la dose de 600 mg par jour est tr s efficace contre la l pre et est administr e avec au moins un autre m dicament pour pr venir l' mergence d'une r sistance. M me une dose de 600 mg par mois peut tre b n fique en polyth rapie. La clofazimine est un colorant ph nazine utilis dans le traitement de la l pre multi-bacillaire, qui est d finie comme ayant un frottis positif de n'importe quel site d'infection. Le m canisme d'action dans les parasites n'a pas encore t tabli clairement. L'absorption de la clofazimine par l'intestin est variable et une grande partie du m dicament est excr t e dans les selles. La clofazimine est largement stock e dans les tissus r ticulo-endoth liaux et la peau, et ses cristaux peuvent tre vus l'int rieur des cellules r ticulo-endoth liales phagocytaires. Il est lentement lib r de ces d p ts, de sorte que la demi-vie s rique peut tre de 2 mois. Une dose courante de clofazimine est de 100 200 mg/j par voie orale. L'effet ind sirable le plus important est la d coloration de la peau et des conjonctives. Certains effets ind sirables sont fr quents. Ce m dicament n'est plus disponible dans le commerce, mais il peut tre obtenu dans le cadre de programmes tablis. Par exemple, un programme exp rimental de nouveaux m dicaments (IND) est mis en place aux tats-Unis par le biais du National Hansen's Disease Program. Au niveau international, les minist res de la sant peuvent adresser des demandes directement l'Organisation mondiale de la sant . merge rapidement lorsqu'il est utilis comme m dicament unique dans le traitement d'une infection active Agent de premi re intention pour la tuberculose infections mycobact riennes non tuberculeuses radication de la colonisation m ningococcique, infections staphylococciques RifampicineInhibit l'ARN polym rase ADN-d pendante, bloquant ainsi la production d'ARN Rifabutine : par voie orale ; similaire la rifampicine, mais moins d'induction du cytochrome P450 et moins d'interactions m dicamenteuses Rifapentine : par voie orale ; analogue longue dur e d'action de la rifampicine qui peut tre administr une fois par semaine dans certains cas pendant la phase de poursuite du traitement de la tuberculose ou pour le traitement Oral, IV clairance h patique (demi-vie 3,5 h) puissant inducteur du cytochrome P450 transforme les fluides corporels en orange Toxicit : ruption cutan e, n phrite, thrombocytop nie, cholestase, syndrome pseudo-grippal avec administration intermittente Ethambutol Generic, Myambutol Ethionamide Trecator, Trecator-SC Rifabutine Generic, Mycobutine Rifampicine G n rique, Rifadin, Rimactane *Les m dicaments utilis s contre les mycobact ries non tuberculeuses sont num r s dans les chapitres 43 46. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) : Directives provisoires des CDC pour l'utilisation et la surveillance de l'innocuit du fumarate de b daquiline (Sirturo) pour le traitement de la tuberculose multir sistante. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2013 ;62:1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) : Recommandations pour l'utilisation d'un sch ma isoniazide-rifapentine avec observation directe pour traiter l'infection latente Mycobacterium tuberculosis. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2011 ;60:1650. Update: adverse event data and revised American Thoracic Society/ CDC recommendations against the use of rifampicine and pyrazinamide for treatment of latent tuberculosis infection United States, 2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2003 ;52:735. Curry International Tuberculosis Center et California Department of Public Health, 2016 : Drug-Resistant Tuberculosis : A Survival Guide for Clinicians, troisi me dition [1-305]. Gillespie SH et al : Early bactericidal activity of a moxifloxacin and isoniazid combination in smear-positive pulmonary tuberculosis. J Antimicrob Chemother 2005 ;56:1169. Griffith DE et al : An official ATS/IDSA statement : Diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial disease. Am J Respir Crit Care Med. Hugonnet J-E et al : Le m rop n me-clavulanate est efficace contre la Mycobacterium tuberculosis ultrar sistante. Science 2009 ;323:1215. Jasmer RM, Nahid P, Hopewell PC : Infection tuberculeuse latente. N Engl J Med 2002 ;347:1860. Kinzig-Schippers M et al : Devrions-nous utiliser le g notypage de la N-ac tyltransf rase de type 2 pour personnaliser les doses d'isoniazide ? The Zidovudine Epidemiology Study Group. Lee M et al : Linezolid pour le traitement de la tuberculose chronique ultrar sistante. N Engl J Med 2012;367:1626-35. Mitnick CD et al. Traitement complet de la tuberculose ultrar sistante. N Engl J Med 2008 ;359:563. Nahid P et al : Official American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guidelines : Treatment of Drug-S
Pharmacologie fondamentale et clinique	usceptible Tuberculosis. Clin Infect Dis 2016 ;63 :e147. Sulochana S, Rahman F, Paramasivan CN : In vitro activity of fluoroquinolones against Mycobacterium tuberculosis. J Chemother 2005 ;17:169. Prophylactic e ects of INH on primary tuberculosis in children. Am J Respir Crit Care Med 2000 ;161(4 Partie 2) :S221. Zhang Y, Yew WW : Mechanisms of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. \|\|\|UNTRANSLATED_CONTENT_START\|\|\|Int J Tuberc Lung Dis 2009;13:1320.\|\|\|UNTRANSLATED_CONTENT_END\|\|\| Zumla A et al : Current concepts Tuberculosis. N Engl J Med 2013;368:425-35. Le patient doit commencer un traitement quatre m dicaments avec de la rifampicine, de l'isoniazide, du pyrazinamide et de l' thambutol. Il devrait galement commencer un traitement antir troviral contre le VIH. Si un traitement antir troviral base d'inhibiteurs de prot ase est utilis pour traiter son VIH, la rifabutine doit remplacer la rifampicine en raison des graves interactions m dicamenteuses entre la rifampicine et les inhibiteurs de prot ase. Si le dolut gravir est choisi, il doit tre administr deux fois par jour en raison de l'interaction avec la rifampicine ; alternativement, la rifabutine peut tre utilis e la place de la rifampicine, et le dolut gravir peut tre administr une fois par jour. Le patient pr sente un risque accru de d velopper une h patotoxicit la fois l'isoniazide et au pyrazinamide compte tenu de ses ant c dents de consommation d'alcool. Harry W. Lampiris, MD, et Daniel S. Maddix, Pharm D Le patient est un homme afro-am ricain de 37 ans qui vit San Jose, en Californie. Il a r cemment t incarc r pr s de Bakersfield, en Californie, et est retourn Oakland il y a environ 3 mois. Il souffre actuellement d'un mois de maux de t te s v res et de vision double. Il a une temp rature de 38,6 C (101,5 F) et l'examen physique r v le une rigidit nucale et une paralysie du sixi me nerf cr nien droit. L'IRM de son cerveau est normale, et la ponction lombaire r v le 330 WBC avec 20% d' osinophiles, de prot ines 75 et de glucose 20. Le test VIH est n gatif, le test cutan TB est n gatif, l'antig ne cryptococcique du LCR est n gatif et la coloration du LCR est n gative. Le patient re oit un traitement empirique pour la m ningite bact rienne avec de la van-comycine et de la ceftriaxone, et n'est pas am lior apr s 72 heures de traitement. Apr s 3 jours, une moisissure blanche est identifi e partir de sa culture de LCR. Quel traitement m dical serait le plus appropri maintenant ? L'incidence et la gravit des infections fongiques humaines ont consid rablement augment ces derni res ann es, principalement en raison des progr s de la chirurgie, du traitement du cancer, du traitement des patients ayant subi une greffe d'organe solide et de moelle osseuse, de l' pid mie de VIH et de l'utilisation croissante d'un traitement antimicrobien large spectre chez les patients gravement malades. Ces changements ont entra n une augmentation du nombre de patients risque d'infections fongiques. Pendant de nombreuses ann es, l'amphot ricine B tait le seul antifongique efficace disponible pour une utilisation syst mique. Alors que tr s efficace dans de nombreuses infections graves, il est galement assez toxique. Au cours des derni res d cennies, la pharmacoth rapie des maladies fongiques a t r volutionn e par l'introduction des m dicaments azol s relativement non toxiques (formulations orales et parent rales) et des chinocandines (uniquement disponibles pour l'administration parent rale). Les nouveaux agents de ces classes offrent un traitement plus cibl et moins toxique que les agents plus anciens tels que l'amphot ricine B pour les patients atteints d'infections fongiques syst miques graves. La polyth rapie est en cours de reconsid ration et de nouvelles formulations d'anciens agents deviennent disponibles. Malheureusement, l'apparition d'organismes azol r sistants et r sistants l' chinocandine, ainsi que l'augmentation du nombre de patients risque d'infections mycotiques, ont cr de nouveaux d fis. Les m dicaments antifongiques actuellement disponibles entrent dans les cat gories suivantes : m dicaments syst miques (oraux ou parent raux) pour les infections syst miques, m dicaments syst miques oraux pour les infections cutan o-muqueuses et m dicaments topiques pour les infections cutan o-muqueuses. Les amphot ricines A et B sont des antibiotiques antifongiques produits par Streptomyces nodosus. L'amphot ricine A n'est pas utilis e en clinique. L'amphot ricine B est un macrolide de poly ne amphot re (poly ne = contenant de nombreuses doubles liaisons ; macrolide = contenant un grand cycle lactone de 12 atomes ou plus). Il est presque insoluble dans l'eau et est donc pr par sous forme de suspension collo dale d'amphot ricine B et de d soxycholate de sodium pour injection intraveineuse. Plusieurs formulations dans lesquelles l'amphot ricine B est TABLEAU 48 1 Propri t s de l'amphot ricine B convention
Pharmacologie fondamentale et clinique	nelle et de certaines formulations lipidiques.1 1Les variations de la Cmax (concentration plasmatique maximale), de la clairance, de la n phrotoxicit et de la toxicit par perfusion sont relatives l'amphot ricine B conventionnelle. conditionn dans un syst me d'administration associ aux lipides (Tableau 48 1 et Encadr : Formulation lipidique de l'amphot ricine B). L'amphot ricine B est mal absorb e par le tractus gastro-intestinal. L'amphot ricine B orale n'est donc efficace que sur les champignons dans la lumi re du tractus et ne peut pas tre utilis e pour le traitement de la maladie syst mique. L'injection intraveineuse de 0,6 mg/kg/j d'amphot ricine B entra ne des taux sanguins moyens de 0,3 1 g/ml ; le m dicament est li plus de 90 % par les prot ines s riques. Bien qu'elle soit principalement m tabolis e, une partie de l'amphot ricine B est excr t e lentement dans l'urine sur une p riode de plusieurs jours. La demi-vie s rique est d'environ 15 jours. L'insuffisance h patique, l'insuffisance r nale et la dialyse ont peu d'impact sur les concentrations du m dicament et, par cons quent, aucun ajustement posologique n'est n cessaire. Le m dicament est largement distribu dans la plupart des tissus, mais seulement 2 3% du taux sanguin est atteint dans le liquide c phalo-rachidien, ce qui n cessite parfois un traitement intrath cal pour certains types de m ningite fongique. \|\|\|UNTRANSLATED_CONTENT_START\|\|\|Mechanisms of Action & Resistance\|\|\|UNTRANSLATED_CONTENT_END\|\|\| L'amphot ricine B est s lective dans son effet fongicide car elle exploite la diff rence de composition lipidique des membranes cellulaires fongiques et mammif res. L'ergost rol, un st rol de la membrane cellulaire, se trouve dans la membrane cellulaire des champignons, tandis que le st rol pr dominant des bact ries et des cellules humaines est le cholest rol. L'amphot ricine B se lie l'ergost rol et modifie la perm abilit de la cellule en formant des pores associ s l'amphot ricine B dans la membrane cellulaire (Figure 48 1). Comme le sugg re sa chimie, l'amphot ricine B se combine avidement avec les lipides (ergost rol) le long du c t riche en doubles liaisons de sa structure et s'associe aux mol cules d'eau Le traitement par l'amphot ricine B est souvent limit par la toxicit , notamment l'insuffisance r nale induite par les m dicaments. Cela a conduit au d veloppement de formulations de m dicaments lipidiques en supposant que le m dicament emball dans des lipides se lie moins facilement la membrane des mammif res, permettant l'utilisation de doses efficaces du m dicament avec une toxicit plus faible. Les pr parations d'amphot ricine liposomale conditionnent le m dicament actif dans des v hicules d'administration de lipides, contrairement aux suspensions collo dales, qui taient auparavant les seules formes disponibles. L'amphot ricine se lie aux lipides de ces v hicules avec une affinit entre celle de l'ergost rol fongique et celle du cholest role humain. Le v hicule lipidique sert ensuite de r servoir d'amphot ricine, r duisant la liaison non sp cifique aux membranes cellulaires humaines. Cette liaison pr f rentielle permet une r duction de la toxicit sans sacrifier l'efficacit et permet l'utilisation de doses plus importantes. De plus, certains champignons contiennent des lipases qui peuvent lib rer de l'amphot ricine B libre directement sur le site de l'infection. Trois de ces formulations sont maintenant disponibles et ont des propri t s pharmacologiques diff rentes, comme le r sume le tableau 48 1. Bien que les essais cliniques aient d montr des toxicit s r nales et li es la perfusion diff rentes pour ces pr parations par rapport l'amphot ricine B ordinaire, il n'y a pas d'essais comparant les diff rentes formules entre elles. Des tudes limit es ont sugg r au mieux une am lioration mod r e de l'efficacit clinique des formulations lipidiques par rapport l'amphot ricine B conventionnelle. tant donn que les pr parations lipidiques sont beaucoup plus ch res, leur utilisation est g n ralement limit e aux patients intol rants ou ne r pondant pas au traitement conventionnel par l'amphot ricine. -glucans Cell membrane bilayer Squalene Ergosterol Terbinafine Azoles Amphotericin B, nystatin Flucytosine -glucansynthaseEchinocandins Proteins Chitin DNA, RNA synthesis FIGURE 48 1 Cibles des m dicaments antifongiques. l'exception de la flucytosine (et ventuellement de la gris ofulvine, non illustr e), tous les antifongiques actuellement disponibles ciblent la membrane cellulaire fongique ou la paroi cellulaire. le long du c t riche en hydroxyles. Cette caract ristique amphipathique facilite la formation de pores par de multiples mol cules d'amphot ricine, les parties lipophiles entourant l'ext rieur du pore et les r gions hydrophiles tapissant l'int rieur. Le pore permet la fuite d'ions intracellulaires et de macromol cules, conduisant ventuellement la mort cellulaire. Une certaine liaison aux
Pharmacologie fondamentale et clinique	st rols membranaires humains se produit, ce qui explique probablement la toxicit importante du m dicament. La r sistance l'amphot ricine B se produit si la liaison de l'ergost rol est alt r e, soit en diminuant la concentration membranaire de l'ergost rol, soit en modifiant la mol cule cible de st rol pour r duire son affinit pour le m dicament. L'amphot ricine B reste l'agent antifongique ayant le plus large spectre d'action. Il a une activit contre les levures cliniquement significatives, y compris Candida albicans et Cryptococcus neoformans ; les organismes causant des mycoses end miques, y compris Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis et Coccidioides immitis ; et les moisissures pathog nes, telles que Aspergillus fumigatus et les agents de mucormycose. Certains organismes fongiques tels que Candida lusitaniae et Pseudallescheria boydii pr sentent une r sistance intrins que l'amphot ricine B. En raison de son large spectre d'activit et de son action fongicide, l'amphot ricine B reste un agent utile pour presque toutes les infections mycotiques potentiellement mortelles, bien que des agents plus r cents et moins toxiques l'aient largement remplac e pour la plupart des affections. L'amphot ricine B est souvent utilis e comme traitement d'induction initial pour r duire rapidement la charge fongique, puis remplac e par l'un des nouveaux m dicaments azol s (d crits ci-dessous) pour le traitement chronique ou la pr vention des rechutes. Un tel traitement d'induction est particuli rement important pour les patients immunod prim s et ceux atteints de pneumonie fongique s v re, de m ningite cryptococcique s v re ou d'infections diss min es avec l'un des mycoses end miques telles que l'histoplasmose ou la coccidio domycose. Une fois qu'une r ponse clinique a t obtenue, ces patients poursuivent souvent le traitement d'entretien avec un azole ; le traitement peut durer toute la vie chez les patients haut risque de rechute de la maladie. Pour le traitement de la maladie fongique syst mique, l'amphot ricine B est administr e par perfusion intraveineuse lente une dose de 0,5 1 mg/kg/j. Le traitement intrath cal de la m ningite fongique est mal tol r et pr sente des difficult s li es au maintien de l'acc s au liquide c phalorachidien. Ainsi, le traitement intrath cal l'amphot ricine B est de plus en plus supplant par d'autres th rapies, mais reste une option en cas d'infections fongiques du syst me nerveux central qui n'ont pas r pondu d'autres agents. L'administration locale ou topique d'amphot ricine B a t utilis e avec succ s. Les ulc res corn ens mycotiques et la k ratite peuvent tre gu ris avec des gouttes topiques ainsi que par injection sous-conjonctivale directe. L'arthrite fongique a t trait e par injection locale adjuvante directement dans l'articulation. La candidurie r pond l'irrigation v sicale avec de l'amphot ricine B, et il a t d montr que cette voie ne produit pas de toxicit syst mique significative. La toxicit de l'amphot ricine B peut tre divis e en deux grandes cat gories : les r actions imm diates, li es la perfusion du m dicament, et celles qui se produisent plus lentement. A. Investigations Les r actions li es la perfusion sont presque universelles et se composent de fi vre, de frissons, de spasmes musculaires, de vomissements, de maux de t te et d'hypotension. Ils peuvent tre am lior s en ralentissant la vitesse de perfusion ou en diminuant la dose quotidienne. Une pr m dication avec des antipyr tiques, des antihistaminiques, de la m p ridine ou des corticost ro des peut tre utile. Au d but du traitement, de nombreux cliniciens administrent une dose test de 1 mg par voie intraveineuse pour valuer la gravit de la r action. Cela peut servir de guide pour un sch ma posologique initial et une strat gie de pr m dication. B. Toxicit cardiaque cumulative Les l sions r nales sont la r action toxique la plus importante. L'insuffisance r nale survient chez presque tous les patients trait s par des doses cliniquement significatives d'amphot ricine. Le degr d'azot mie est variable et se stabilise souvent pendant le traitement, mais il peut tre suffisamment grave pour n cessiter une dialyse. Un composant r versible est associ une diminution de la perfusion r nale et repr sente une forme d'insuffisance r nale pr r nale. Une composante irr versible r sulte d'une l sion tubulaire r nale et d'un dysfonctionnement ult rieur. La forme irr versible de n phrotoxicit l'amphot ricine survient g n ralement en cas d'administration prolong e (dose cumul e >4 g). La toxicit r nale se manifeste g n ralement par une acidose tubulaire r nale et une atrophie s v re du potassium et du magn sium. Il existe des preuves que le composant pr r nal peut tre att nu par la charge en sodium, et il est courant d'administrer des perfusions salines normales avec les doses quotidiennes d'amphot ricine B. Des anomalies des tests de la fonction h patique sont parfois o
Pharmacologie fondamentale et clinique	bserv es, tout comme un degr variable d'an mie en raison de la r duction de la production d' rythropo tine par les cellules tubulaires r nales endommag es. Apr s un traitement intrath cal l'amphot ricine, des convulsions et une arachno dite chimique peuvent se d velopper, souvent avec des s quelles neurologiques graves. La flucytosine (5-FC) a t d couverte en 1957 lors d'une recherche de nouveaux agents antin oplasiques. Bien que d pourvu de propri t s anticanc reuses, il est devenu vident qu'il s'agissait d'un puissant agent antifongique. La flucytosine est un analogue de pyrimidine soluble dans l'eau li l'agent chimioth rapeutique 5-fluorouracile (5-FU). Son spectre d'action est beaucoup plus troit que celui de l'amphot ricine B. La flucytosine est actuellement disponible en Am rique du Nord uniquement sous forme orale. La posologie est de 100 mg/kg/j en doses fractionn es chez les patients ayant une fonction r nale normale. Il est bien absorb (>90 %), les concentrations s riques culminant 1 2 heures apr s une dose orale. Il est mal li aux prot ines et p n tre bien dans tous les compartiments des fluides corporels, y compris le liquide c phalo-rachidien. Il est limin par filtration glom rulaire avec une demi-vie de 3 4 heures et est limin par h modialyse. Les niveaux augmentent rapidement avec l'insuffisance r nale et peuvent entra ner une toxicit . La toxicit est plus susceptible de survenir chez les patients atteints du sida et ceux atteints d'insuffisance r nale. Les concentrations s riques maximales doivent tre mesur es p riodiquement chez les patients atteints d'insuffisance r nale et maintenues entre 50 et 100 mcg/mL. \|\|\|UNTRANSLATED_CONTENT_START\|\|\|Mechanisms of Action & Resistance\|\|\|UNTRANSLATED_CONTENT_END\|\|\| La flucytosine est absorb e par les cellules fongiques via l'enzyme cytosine perm ase. Il est d'abord converti par voie intracellulaire en 5-FU, puis en 5-fluorod soxyuridine monophosphate (FdUMP) et en fluorouridine triphosphate (FUTP), qui inhibent respectivement la synth se de l'ADN et de l'ARN (Figure 48 1). Les cellules humaines sont incapables de convertir le m dicament parent en ses m tabolites actifs, ce qui entra ne une toxicit s lective. La synergie avec l'amphot ricine B a t d montr e in vitro et in vivo. Elle peut tre li e une p n tration accrue de la cytosine grippale travers les membranes cellulaires fongiques endommag es par l'amphot ricine. Une synergie in vitro avec les m dicaments azol s a galement t observ e, bien que le m canisme ne soit pas clair. On pense que la r sistance est m di e par une alt ration du m tabolisme de la flucytosine et, bien que peu fr quente dans les isolats primaires, elle se d veloppe rapidement au cours de la monoth rapie par la flucytosine. Le spectre d'activit de la flucytosine est limit au C. neoformans, certains Candida sp et aux moisissures d matiac es qui causent la chromoblastomycose. La flucytosine est rarement utilis e en monoth rapie en raison de sa synergie d montr e avec d'autres agents et pour viter le d veloppement d'une r sistance secondaire. l'heure actuelle, l'utilisation clinique est limit e la polyth rapie avec l'amphot ricine B pour la m ningite cryptococcique, ou avec l'itraconazole pour la chromoblastomycose. La flucytosine a galement une utilit limit e en monoth rapie pour les infections des voies urinaires candidales r sistantes au fluconazole. Les effets ind sirables de la flucytosine r sultent du m tabolisme ( ventuellement par la flore intestinale) du compos antin oplasique toxique fluorouracile. La toxicit de la moelle osseuse avec l'an mie, la leucop nie et la thrombocytop nie sont les effets ind sirables les plus fr quents, avec un d r glement des enzymes h patiques moins fr quent. Une forme d'ent rocolite toxique peut survenir. Il semble y avoir une fen tre th rapeutique troite, avec un risque accru de toxicit des niveaux de m dicament plus lev s et une r sistance se d veloppant rapidement des concentrations sous-th rapeutiques. L'utilisation de mesures de concentration de m dicaments peut tre utile pour r duire l'incidence des r actions toxiques, en particulier lorsque la flucytosine est associ e des agents n phrotoxiques tels que l'amphot ricine B. Les azoles sont des compos s synth tiques qui peuvent tre class s comme imidazoles ou triazoles en fonction du nombre d'atomes d'azote dans le cycle azole cinq cha nons, comme indiqu ci-dessous. Les imidazoles sont constitu s de k toconazole, de miconazole et de clotrimazole FIGURE 48 2 Formules structurelles de certains azoles antifongiques. Figure 48. Ces deux derniers m dicaments ne sont plus utilis s qu'en th rapie topique. Les triazoles comprennent l'itraconazole, le fluconazole, le voriconazole, l'isavuconazole et le posaconazole. D'autres triazoles font actuellement l'objet d'une enqu te. N X X = C, imidazole X = N, triazole N La pharmacologie de chacun des azoles est unique et explique certaine
Pharmacologie fondamentale et clinique	s des variations de l'utilisation clinique. Le tableau 48 2 r sume les diff rences entre six des azoles. \|\|\|UNTRANSLATED_CONTENT_START\|\|\|Mechanisms of Action & Resistance\|\|\|UNTRANSLATED_CONTENT_END\|\|\| L'activit antifongique des m dicaments azol s r sulte de la r duction de la synth se de l'ergost rol par inhibition des enzymes fongiques du cytochrome P450 (Figure 48 1). La toxicit s lective des m dicaments azol s r sulte de leur plus grande affinit pour les champignons que pour les enzymes du cytochrome P450 humain. Les imidazoles pr sentent un degr de s lectivit inf rieur celui des triazoles, ce qui explique leur incidence plus lev e d'interactions m dicamenteuses et d'effets ind sirables. La r sistance aux azoles se produit via de multiples m canismes. Une fois rares, un nombre croissant de souches r sistantes est signal , ce qui sugg re que l'utilisation croissante de ces agents pour la prophylaxie et le traitement peut s lectionner la pharmacor sistance clinique dans certains contextes. Utilisations cliniques, effets ind sirables et interactions m dicamenteuses Le spectre d'action des m dicaments azol s est large, y compris de nombreuses esp ces de Candida, C n oformans, les mycoses end miques (blastomycose, coccidio domycose, histoplasmose), les dermatophytes et, dans le cas de l'itraconazole, du posaconazole, de l'isavuconazole et du voriconazole, m me les infections Aspergillus. Ils sont TABLEAU 48 2 Propri t s pharmacologiques de six m dicaments azol s syst miques. galement utile dans le traitement des organismes intrins quement r sistants l'amphot ricine tels que P boydii. En tant que groupe, les azoles sont relativement non toxiques. L'effet ind sirable le plus courant est un trouble gastro-intestinal relativement mineur. Il a t rapport que tous les azoles provoquent des anomalies des enzymes h patiques et, tr s rarement, une h patite clinique. Les effets ind sirables sp cifiques chaque agent sont discut s ci-dessous. Tous les m dicaments azol s sont sujets aux interactions m dicamenteuses car ils affectent le syst me enzymatique du cytochrome P450 des mammif res dans une certaine mesure. Les r actions les plus significatives sont indiqu es ci-dessous. Le k toconazole a t le premier azole oral introduit en utilisation clinique. Il se distingue des triazoles par sa plus grande propension inhiber les enzymes du cytochrome P450 chez les mammif res ; c'est- -dire qu'il est moins s lectif pour le P450 fongique que les azoles plus r cents. En cons quence, le k toconazole syst mique n'est plus utilis en clinique aux tats-Unis et n'est pas discut en d tail ici. Il n'est plus recommand pour le traitement des infections fongiques des ongles ou de la peau. L'itraconazole est disponible en formulations orales et intraveineuses et est utilis une dose de 100 400 mg/j. L'absorption des m dicaments partir des g lules est augment e par la nourriture et par un faible pH gastrique. Comme les autres azoles liposolubles, il interagit avec les enzymes microsomiques h patiques, mais un degr moindre que le k toconazole. Une interaction m dicamenteuse importante est la biodisponibilit r duite de l'itraconazole lorsqu'il est pris avec des rifamycines (rifampicine, rifabutine, rifapentine). Il n'affecte pas la synth se des st ro des chez les mammif res, et ses effets sur le m tabolisme d'autres m dicaments autorisation h patique sont beaucoup moins importants que ceux du k toconazole. Alors que l'itraconazole pr sente une activit antifongique puissante, son efficacit peut tre limit e par une biodisponibilit r duite. De nouvelles formulations, comprenant un liquide oral et une pr paration intraveineuse, ont utilis la cyclodextrine comme mol cule porteuse pour am liorer la solubilit et la biodisponibilit . Comme le k toconazole, l'itraconazole p n tre mal dans le liquide c phalo-rachidien. L'itraconazole est l'azole de choix pour le traitement de la maladie due aux champignons dimorphes Histoplasma, Blastomyces et Sporothrix. L'itraconazole a une activit contre Aspergillus sp, mais il a t remplac par le voriconazole comme azole de choix pour l'aspergillose. L'itraconazole est largement utilis dans le traitement des dermatophytoses et de l'onychomycose. Le fluconazole pr sente un haut degr de solubilit dans l'eau et une bonne p n tration du liquide c phalo-rachidien. Contrairement au k toconazole et l'itraconazole, sa biodisponibilit orale est lev e. Les interactions m dicamenteuses sont galement moins fr quentes car le fluconazole a le moins d'effet de tous les azoles sur les enzymes microsomiques h patiques. En raison de la diminution des interactions enzymatiques h patiques et de la meilleure tol rance gastro-intestinale, le fluconazole a l'indice th rapeutique le plus large des azoles, permettant un dosage plus agressif dans une vari t d'infections fongiques. Le m dicament est disponible en formulations orale et intraveineuse et est utilis une dose de 10
Pharmacologie fondamentale et clinique	0 800 mg/j. Le fluconazole est l'azole de choix dans le traitement et la prophylaxie secondaire de la m ningite cryptococcique. Il a t d montr que le fluconazole intraveineux est quivalent l'amphot ricine B dans le traitement de la candid mie chez les patients en unit de soins intensifs dont le nombre de globules blancs est normal, bien que les chinocandines puissent avoir une activit sup rieure pour cette indication. Le fluconazole est l'agent le plus couramment utilis pour le traitement de la candidose cutan o-muqueuse. L'activit contre les champignons dimorphes est principalement limit e la maladie coccidio de, et en particulier la m ningite, o de fortes doses de fluconazole liminent souvent le besoin d'amphot ricine intrath cale B. Le fluconazole ne pr sente aucune activit contre Aspergillus ou d'autres champignons filamenteux. Il a t d montr que l'utilisation prophylactique du fluconazole r duisait les maladies fongiques chez les receveurs de greffe de moelle osseuse et les patients atteints du sida, mais l' mergence de champignons r sistants au fluconazole a suscit des inqui tudes quant cette indication. Le voriconazole est disponible en formulations intraveineuses et orales. La posologie recommand e est de 400 mg/j. Le m dicament est bien absorb par voie orale, avec une biodisponibilit sup rieure 90 %, et il pr sente moins de liaison aux prot ines que l'itraconazole. Le m tabolisme est principalement h patique. Le voriconazole est un inhibiteur cliniquement pertinent de chez les mammif res, le CYP3A4, et une r duction de la dose d'un certain nombre de m dicaments est n cessaire lorsque le voriconazole est initi . Ceux-ci comprennent la cyclosporine, le tacrolimus et les inhibiteurs de l'HMG-CoA r ductase. En septembre 2012, les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des tats-Unis Atlanta ont re u des rapports d'un certain nombre de cas de m ningite fongique chez des patients qui avaient re u des injections de corticost ro de m thylprednisolone. Une enqu te a r v l une pid mie multi tatique d'arthrite septique, d'infections paraspinales et de m ningite due des moisissures environnementales, la moisissure noire Exserohilum rostratum tant l'esp ce la plus fr quemment isol e. L' pid mie a t attribu e l'injection de m thylprednisolone qui a t contamin e lors de sa pr paration par une pharmacie de pr paration en Nouvelle-Angleterre. Les injections de m thylprednisolone sont couramment administr es aux patients atteints d'arthrite articulaire ou dorsale, et dans les cas concern s, les patients ont non seulement re u par inadvertance des spores de moisissures environnementales, mais la r ponse immunitaire normale cette infection a t inhib e par le puissant effet immunosuppresseur du corticost ro de. En novembre 2013, plus de 750 cas d'infection fongique avaient t identifi s dans 20 tats, avec plus de 60 d c s. Le traitement de ces infections tait difficile, et le CDC a recommand l'utilisation du voriconazole par voie intraveineuse comme traitement de premi re intention, avec l'ajout d'amphot ricine B liposomale en cas d'infection grave. Les toxicit s observ es comprennent des ruptions cutan es et une l vation des enzymes h patiques. Les troubles visuels sont fr quents, survenant chez jusqu' 30 % des patients recevant du voriconazole par voie intraveineuse, et comprennent un flou et des changements dans la vision ou la luminosit des couleurs. Ces changements visuels surviennent g n ralement imm diatement apr s une dose de voriconazole et disparaissent dans les 30 minutes. La dermatite de photosensibilit est fr quemment observ e chez les patients recevant un traitement oral chronique. Le voriconazole est similaire l'itraconazole dans son spectre d'action, ayant une excellente activit contre Candida sp (y compris certaines esp ces r sistantes au fluconazole telles que Candida krusei) et les champignons dimorphes. Le voriconazole est moins toxique que l'amphot ricine B et constitue le traitement de choix pour l'aspergillose invasive et certaines moisissures environnementales (voir encadr : M ningite fongique iatrog ne). La mesure des taux de voriconazole peut pr dire la toxicit et l'efficacit clinique, en particulier chez les patients immunod prim s. Les concentrations r siduelles th rapeutiques doivent tre comprises entre 1 et 5 mcg/mL. Le posaconazole tait l'origine disponible uniquement dans une formulation orale liquide et est utilis une dose de 800 mg/j, divis e en deux ou quatre doses. L'absorption est am lior e lorsqu'elle est prise avec des repas riches en mati res grasses. Une forme intraveineuse de posaconazole et une forme de comprim action prolong e avec une biodisponibilit plus lev e sont maintenant disponibles. Le posaconazole est rapidement distribu dans les tissus, ce qui entra ne des taux tissulaires lev s mais des taux sanguins relativement faibles. La mesure des taux de posaconazole est recommand e che
Pharmacologie fondamentale et clinique	z les patients atteints d'infections fongiques invasives graves (en particulier les infections par les moisissures) ; les taux de posaconazole l' tat d' quilibre doivent tre compris entre 0,5 et 1,5 mcg/mL. Des interactions m dicamenteuses avec des niveaux accrus de substrats du CYP3A4 tels que le tacrolimus et la cyclosporine ont t document es. Le posaconazole est le membre spectre le plus large de la famille des azoles, avec une activit contre la plupart des esp ces de Candida et d'Aspergillus. C'est le premier azole ayant une activit significative contre les agents de mucormycose. Il est actuellement autoris pour la th rapie de sauvetage dans l'aspergillose invasive, ainsi que pour la prophylaxie des infections fongiques pendant la chimioth rapie d'induction pour la leuc mie et pour les patients allog niques transplant s de moelle osseuse atteints de la maladie du greffon contre la toux. Le sulfate d'isavuconazonium est un prom dicament du triazole le plus r cent, l'isavuconazole ; 186 mg du prom dicament soluble dans l'eau quivaut 100 mg d'isavuconazole. Il est disponible sous forme de capsules orales hautement biodisponibles et de formulation intraveineuse. Apr s une dose de charge de 2 jours de 372 mg administr e toutes les 8 heures, le sulfate d'isavuconazonium est administr en une seule dose quotidienne de 372 mg. Les aliments n'ont pas d'impact significatif sur l'absorption orale du sulfate d'isavuconazonium. Il n'a pas t d montr que la mesure des taux d'isavuconazole tait b n fique. L'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du 3A4 (par exemple, le ritonavir) ou des inducteurs (par exemple, la rifampicine) n'est pas recommand e. L'isavuconazole a un spectre antifongique similaire celui du posaconazole. Il est actuellement autoris pour le traitement de l'aspergillose invasive et de la mucormycose invasive. Les donn es des essais cliniques publi s sont limit es. Les preuves pr liminaires indiquent qu'il est mieux tol r que le voriconazole. Les chinocandines sont la nouvelle classe d'agents antifongiques d velopper. Ce sont de gros peptides cycliques li s un acide gras longue cha ne. La caspofungine, la micafungine et l'anidulafungine sont les seuls agents autoris s dans cette cat gorie d'antifongiques, bien que d'autres m dicaments fassent l'objet d'une enqu te active. Ces agents sont actifs contre Candida et Aspergillus, mais pas contre C. neoformans ou les agents de la zygomycose et de la mucormycose. Les chinocandines ne sont disponibles que dans des formulations intraveineuses. La caspofungine est administr e en dose de charge unique de 70 mg, suivie d'une dose quotidienne de 50 mg. La caspofungine est soluble dans l'eau et fortement li e aux prot ines. La demi-vie est de 9 11 heures et les m tabolites sont excr t s par les reins et le tractus gastro-intestinal. Des ajustements posologiques ne sont n cessaires qu'en cas d'insuffisance h patique s v re. La micafungine pr sente des propri t s similaires avec une demi-vie de 11 15 heures et est utilis e une dose de 150 mg/j pour le traitement de la candidose sophagienne, 100 mg/j pour le traitement de la candid mie et 50 mg/j pour la prophylaxie des infections fongiques. L'anidulafungine a une demi-vie de 24 48 heures. Pour la candidose oesophagienne, il est administr par voie intraveineuse 100 mg le premier jour et 50 mg/j par la suite pendant 14 jours. Pour la candid mie, une dose de charge de 200 mg est recommand e avec 100 mg/j par la suite pendant au moins 14 jours apr s la derni re h moculture positive. M canisme d action Les chinocandines agissent au niveau de la paroi cellulaire fongique en inhibant la synth se du (1 3)-glucane (Figure 48 1). Cela entra ne une perturbation de la paroi cellulaire fongique et la mort cellulaire. La caspofungine est actuellement autoris e pour les infections candidales diss min es et mucocutan es, ainsi que pour le traitement antifongique empirique pendant la neutrop nie f brile, et a largement remplac l'amphot ricine B pour cette derni re indication. Il convient de noter que la caspofungine est autoris e pour une utilisation dans l'aspergillose invasive uniquement comme traitement de secours chez les patients qui n'ont pas r pondu l'amphot ricine B, et non comme traitement primaire. La micafungine est autoris e pour la candidose cutan o-muqueuse, la candid mie et la prophylaxie des infections candidose chez les patients transplant s de moelle osseuse. L'anidulafungine est approuv e pour une utilisation dans la candidose oesophagienne et la candidose invasive, y compris la candid mie. Les agents base d' chinocandine sont extr mement bien tol r s, avec des effets secondaires gastro-intestinaux mineurs et des bouff es vasomotrices rarement rapport s. Une l vation des enzymes h patiques a t observ e chez plusieurs patients recevant de la caspofungine en association avec la cyclosporine, et cette association doit tre vit e. Il a
Pharmacologie fondamentale et clinique	t d montr que la micafungine augmente les niveaux de nif dipine, de cyclosporine et de sirolimus. L'anidulafungine ne semble pas avoir d'interactions m dicamenteuses significatives, mais la lib ration d'histamine peut se produire pendant la perfusion intraveineuse. La r sistance cliniquement significative l' chinocandine est une pr occupation mergente, en particulier avec les infections invasives Candida glabrata chez les patients immunod prim s. La gris ofulvine est un m dicament fongistatique tr s insoluble d riv d'une esp ce de p nicillium. Sa seule utilisation est dans le traitement syst mique de la dermatophytose (voir chapitre 61). Il est administr sous forme orale microcristalline une posologie allant jusqu' 1 g/j. L'absorption est am lior e lorsqu'il est administr avec des aliments gras. Le m canisme d'action de la gris ofulvine au niveau cellulaire n'est pas clair, mais elle se d pose dans la peau nouvellement form e o elle se lie la k ratine, prot geant la peau contre les nouvelles infections. Parce que son action est de pr venir l'infection de ces nouvelles structures cutan es, la gris ofulvine doit tre administr e pendant 2 6 semaines pour les infections cutan es et capillaires afin de permettre le remplacement de la k ratine infect e par les structures r sistantes. Les infections des ongles peuvent n cessiter un traitement pendant des mois pour permettre la repousse du nouvel ongle prot g et sont souvent suivies d'une rechute. Les effets ind sirables comprennent un syndrome allergique semblable la maladie s rique, des r actions cutan es graves, un syndrome de type lupus, une h patotoxicit , et les interactions m dicamenteuses avec la warfarine et le ph nobarbital. La gris ofulvine a t largement remplac e par de nouveaux m dicaments antifongiques tels que l'itraconazole et la terbinafine. La terbinafine est une allylamine synth tique disponible en formulation orale et utilis e la dose de 250 mg/j. Il est utilis dans le traitement des dermatophytoses, en particulier l'onychomycose (voir chapitre 61). Comme la gris ofulvine, la terbinafine est un m dicament k ratophile, mais contrairement la gris ofulvine, elle est fongicide. Comme les m dicaments azol s, il interf re avec la biosynth se de l'ergost rol, mais plut t que d'interagir avec le syst me P450, la terbinafine inhibe l'enzyme fongique squal ne poxydase (Figure 48 1). Cela conduit l'accumulation du st rol squal ne, qui est toxique pour l'organisme. Un comprim de 250 mg administr quotidiennement pendant 12 semaines atteint un taux de gu rison allant jusqu' 90 % pour l'onychomycose et est plus efficace que la gris ofulvine ou l'itraconazole. Les effets ind sirables sont rares, consistant principalement en des troubles gastro-intestinaux et des maux de t te, mais une h patotoxicit grave a t rapport e. La terbinafine ne semble pas affecter le syst me P450 et n'a d montr aucune interaction m dicamenteuse significative ce jour. La nystatine est un macrolide de poly ne tout comme l'amphot ricine B. Elle est trop toxique pour l'administration parent rale et n'est utilis e que par voie topique. La nystatine est actuellement disponible sous forme de cr mes, de pommades, de suppositoires et d'autres formes d'application sur la peau et les muqueuses. Il n'est pas absorb de mani re significative par la peau, les muqueuses ou le tractus gastro-intestinal. En cons quence, la nystatine a peu de toxicit , bien que l'utilisation orale soit souvent limit e par le go t d sagr able. La nystatine est active contre la plupart des Candida sp et est le plus souvent utilis e pour la suppression des infections candidales locales. Certaines indications courantes comprennent le muguet oropharyng , la candidose vaginale et les infections candidales intertriginales. Les deux azoles les plus couramment utilis s par voie topique sont le clotrimazole et le miconazole ; plusieurs autres sont disponibles (voir Pr parations disponibles). Les deux sont disponibles en vente libre et sont souvent utilis s pour la candidose vulvo-vaginale. Les troches de clotrimazole oraux sont disponibles pour le traitement du muguet oral et constituent une alternative au go t agr able la nystatine. Sous forme de cr me, les deux agents sont utiles pour les infections dermatophytiques, y compris tinea corporis, tinea pedis et tinea cruris. L'absorption est n gligeable et les effets ind sirables sont rares. Des formes topiques et de shampooing de k toconazole sont galement disponibles et utiles dans le traitement de la dermatite s borrh ique et du pityriasis versicolor. Plusieurs autres azoles sont disponibles pour une utilisation topique (voir Pr parations disponibles). La terbinafine et la naftifine sont des allylamines disponibles sous forme de cr mes topiques (voir chapitre 61). Les deux sont efficaces pour le traitement de tinea cruris et tinea corporis. Ce sont des m dicaments sur ordonnance aux tats-Unis. Formulations lipidiques : une tox
Pharmacologie fondamentale et clinique	icit plus faible, des doses plus lev es peuvent tre utilis es Fluconazole, voriconazole, posaconazole, isavuconazole : Le fluconazole a une excellente p n tration dans le SNC, utilis dans la m ningite fongique FlucytosineInterf res lectivement avec la synth se de l'ADN et de l'ARN dans les champignons Synergique avec l'amphot ricine Systemictoxicity in host due to DNA and RNA effects Cryptococcus and chromoblastomycosis infections Oral dur e,heures renalexcretion Toxicit : ANALOGUE DE LA PYRIMIDINE MY LOSUPPRESSIVE Micafungine, anidulafungine : la micafungine augmente les niveaux de nif dipine, de cyclosporine, de sirolimus ; l'anidulafungine est relativement exempte de cette interaction TerbinafineInhibit l' poxydation des squal neinfungi les niveaux accrus sont toxiques pour les champignons R duit l'ergost rol emp che la synth se de la membrane cellulaire fongique Infections fongiques mucocutan es Orale dur e,jours Toxicit : troubles gastro-intestinaux, maux de t te, h patotoxicit Interactions : aucune ALLYLAMINE SIGNAL E Formulations lipidiques Abelcet, AmBisome Clotrimazole G n rique, Lotrimin, Mycelex, autres Econazole G n rique, Ecoza Fluconazole G n rique, Diflucan Flucytosine G n rique, Ancobon Griseofulvin Grifulvin, Gris-Peg Itraconazole G n rique, Sporanox, Onmel Ketoconazole G n rique, Nizoral, autres Miconazole G n rique, Oravig, Micatin Oxiconazole G n rique, Oxistat, autres Terbinafine G n rique, Lamisil Terconazole Generic, Terazol 3, Terazol 7 Tioconazole Vagistat-1, Monistat 1 Tolnaftate Generic, Aftate, Tinactin, autres Ashbee HR et al : Therapeutic drug monitoring (TDM) of antifungal agents : Guidelines from the British Society for Medical Mycology. J Antimicrob Chemother 2014 ;69:1162. Cornely OA et al : prophylaxie par le posazonacole contre le fluconazole ou l'itraconazole chez les patients atteints de neutrop nie. N Engl J Med 2007 ;356:348. Diekema DJ et al : Activities of caspofungin, itraconazole, posaconazole, ravuconazole, voriconazole, and amphotericin B against 448 recent clinical isolates of filamentous fungi. J Clin Microbiol 2003 ;41:3623. Felton T, Troke PF, Hope WW : P n tration tissulaire des agents antifongiques. Clin Microbiol Rev 2014:27:68. Herbrecht R et al : Voriconazole versus amphot ricine B pour le traitement primaire de l'aspergillose invasive. N Engl J Med 2002 ;347:408. Lewis RE : Concepts actuels en pharmacologie antifongique. Mayo Clin Proc 2011 ;86:805. Nett JE, Andes DR : Agents antifongiques : Spectre d'activit , pharmacologie et indications cliniques. Infect Dis Clin North Am 2016 ;30:51. Pasqualotto AC, Denning DW : Traitements nouveaux et mergents de l'infection fongique. J Antimicrob Chemother 2008 ;61(Suppl 1) :i19. Perlin DS : R sistance l' chinocandine, tests de sensibilit et prophylaxie : implications pour la gestion des patients. Drugs 2014 ;74:1573. Rogers TR : Traitement de la zygomycose : options actuelles et nouvelles. J Antimicrob Chemother 2008 ;61(Suppl .1 Wong-Beringer A, Jacobs RA, Guglielmo BJ : Formulations lipidiques d'amphot ricine B : Efficacit clinique et toxicit s. Clin Infect Dis 1998 ;27:603. Voriconazole Generic, Vfend La moisissure isol e par la suite du LCR du patient a t identifi e comme Coccidioides immitis. Les patients d'ascendance afro-am ricaine et d'Asie du Sud-Est ainsi que les patients immunod prim s courent un risque accru de d velopper des formes chroniques de coccidio domycose telles que la m ningite. C. immitis est un champignon dimorphe qui pousse dans le sol de la vall e de San Joaquin en Californie, tandis que le C. posadasii troitement apparent se trouve ailleurs dans les r gions d sertiques du sud-ouest des tats-Unis, dans certaines parties du Mexique et en Am rique centrale et du Sud. Le traitement oral par fluconazole a t initi une dose de 800 mg/jour et les maux de t te, la fi vre et la vision double du patient ont disparu en 7 jours. Les patients pr sentant un chec th rapeutique avec le fluconazole peuvent n cessiter un traitement par amphot ricine intrath cale B. En g n ral, la m ningite coccidio de n cessite un traitement vie en raison d'une incidence lev e de rechute de la maladie l'arr t du traitement et est 100 % mortelle sans traitement antifongique. Sharon Safrin, MD Une femme blanche de 35 ans qui a r cemment t test e s ropositive pour l'antig ne de surface du VIH et du virus de l'h patite B est r f r e pour valuation. Elle se sent bien dans l'ensemble, mais signale des ant c dents de tabagisme de 25 ans. Elle boit 3 4 bi res par semaine et n'a pas d'allergies m dicamenteuses connues. Elle a des ant c dents de consommation d'h ro ne et re oit actuellement de la m thadone. L'examen physique r v le des signes vitaux normaux et aucune anomalie. Le nombre de globules blancs est de 5800 cellules/mm3 avec un diff rentiel normal, l'h moglobine est de 11,8 g/dL, tous les tests h patiques sont dans les limites normales, le nombre de cellules CD4 es
Pharmacologie fondamentale et clinique	t de 278 cellules/mm3 et la charge virale (ARN du VIH) est de 110 000 copies/mL. Quels autres tests de laboratoire devraient tre command s ? Quels m dicaments antir troviraux commenceriez-vous ? Les virus sont des parasites intracellulaires obligatoires ; leur r plication d pend principalement des processus de synth se de la cellule h te. Par cons quent, pour tre efficaces, les agents antiviraux doivent soit bloquer l'entr e ou la sortie du virus dans la cellule, soit tre actifs l'int rieur de la cellule h te. En corollaire, les inhibiteurs non s lectifs de la r plication virale peuvent interf rer avec la fonction des cellules h tes et entra ner une toxicit . Les progr s de la chimioth rapie antivirale ont commenc au d but des ann es 1950, lorsque la recherche de m dicaments anticanc reux a g n r plusieurs nouveaux compos s capables d'inhiber la synth se de l'ADN viral. Les deux agents antiviraux de premi re g n ration, la 5-iodod soxyuridine et la trifluorothymidine, avaient une faible sp cificit (c'est- -dire qu'ils inhibaient l'ADN des cellules h tes ainsi que l'ADN viral) qui les rendaient trop toxiques pour une utilisation syst mique. Cependant, les deux agents sont efficaces lorsqu'ils sont utilis s par voie topique pour le traitement de la k ratite herp tique. La connaissance des m canismes de la r plication virale a fourni des informations sur les tapes critiques du cycle de vie viral qui peuvent servir de cibles potentielles pour le traitement antiviral. Des recherches r centes se sont concentr es sur l'identification d'agents pr sentant une plus grande s lectivit , une puissance plus lev e, une stabilit in vivo et une toxicit r duite. Un traitement antiviral est maintenant disponible pour le virus de l'herp s simplex (HSV), le cytom galovirus (CMV), le virus de la varicelle et du zona (VZV), le virus de l'h patite C (VHC), le virus de l'h patite B (VHB), la grippe, le virus de l'immunod ficience humaine (VIH) et le virus respiratoire syncytial (VRS). Les m dicaments antiviraux partagent la propri t commune d' tre virustatiques ; ils ne sont actifs que contre les virus qui se r pliquent et n'affectent pas les virus latents. Alors que certaines infections n cessitent une monoth rapie pendant de br ves p riodes (par exemple, HSV, grippe), d'autres n cessitent un traitement m dicamenteux multiple pour des p riodes ind termin es (VIH). Dans les maladies chroniques telles que l'h patite virale et l'infection par le VIH, une inhibition puissante de la r plication virale est cruciale pour limiter l' tendue des dommages syst miques. La r plication virale n cessite plusieurs tapes (voir Figure 49 1). Les agents antiviraux peuvent potentiellement cibler l'un des Ces derni res Trois analogues nucl osidiques oraux sont autoris s pour le traitement des infections HSV et VZV : l'acyclovir, le valacyclovir et le famciclovir. Ils ont des m canismes d'action similaires et des indications comparables pour une utilisation clinique (voir tableau 49 1) ; tous sont bien tol r s. Les essais comparatifs ont d montr des efficacit s similaires de ces trois agents pour le traitement du VHS, avec un raccourcissement de la dur e des sympt mes d'environ 2 jours, le temps de cicatrisation des l sions de 4 jours et la dur e de l'excr tion virale de 7 jours dans les premiers pisodes d'herp s g nital et un raccourcissement de la dur e globale de 1 2 jours dans l'herp s g nital r current. Le traitement du premier pisode d'herp s g nital ne modifie ni la fr quence ni la gravit des pid mies r currentes. La suppression long terme avec des agents antiherp s chez les patients pr sentant des r cidives fr quentes d'herp s g nital diminue la fr quence des r cidives symptomatiques et de l'excr tion virale asymptomatique, diminuant ainsi le taux de transmission sexuelle. Cependant, les flamb es peuvent reprendre l'arr t de la suppression. L'efficacit des agents anti-herp s dans l'herp s orolabial est g n ralement inf rieure celle de l'herp s anog nital. Int gration (r trovirus) Transcription bloqu e par les INSTI (VIH) Bloqu e par les IP (VIH, VHC) Bloqu e par les INTI, les INNTI (VIH), les analogues nucl osidiques/nucl otidiques (HSV, VHB) Fixation et entr e virales Lib ration virale D capage Synth se des acides nucl iques Synth se des prot ines virales Conditionnement et assemblage MammaliancellBloqu e par l'amantadine, la rimantadine (grippe) Bloqu e par l'enfuvirtide (VIH) ; docosanol (HSV), maraviroc (VIH), palivizumab (VRS) Bloqu e par les inhibiteurs de la neuraminidase (grippe) P n tration bloqu e par l'interf ron-alfa (VHB, VHC) FIGURE 49 1 Les principaux sites d'action des m dicaments antiviraux. Remarque : Les alfas d'interf ron sont suppos s avoir plusieurs sites d'action. (Modifi et reproduit, avec permission, de Trevor AJ, Katzung BG, Masters SB : Pharmacology : Examination & Board Review, 9th ed. McGraw-Hill, 2010. Copyright The McGraw-Hill Companies, Inc.) TABLEAU 49 1 Agents pour trai
Pharmacologie fondamentale et clinique	ter ou pr venir les infections par le virus de l'herp s simplex (VHS) et le virus varicelle-zona (VZV). Aucune adaptation de la posologie n est n cessaire chez les patients pr sentant une insuffisance r nale. 2 Des doses plus lev es peuvent tre n cessaires chez les patients infect s par le VIH. VIH, virus de l'immunod ficience humaine ; HSV, virus de l'herp s simplex ; IV, intraveineux ; VZV, virus de la varicelle-zona. Les agents antiherp s diminuent de mani re significative le nombre total de ces derniers agents ont t associ s une dur e plus courte des zost rolsions, la dur e des sympt mes et l'excr tion virale chez les patients pr sentant une douleur associ e. tant donn que le VZV est moins sensible la varicelle antiherp s (si elle est commenc e dans les 24 heures suivant l'apparition de l' ruption cutan e) ou aux agents cutan s que le VHS, des doses plus lev es sont n cessaires (Tableau 49 1). zona ous (si elle est commenc e dans les 72 heures) ; le risque de neu post-herp tique - Les agents antiherp s peuvent galement tre administr s prophylactiralgia est galement r duite si le traitement est initi t t. En comparaison pour la pr vention de l'infection par le HSV ou le VZV dans les essais sur les patients avec l'acyclovir pour le traitement des patients atteints de zona, les taux de transplantation d'organe, ainsi que pour le traitement de la cicatrisation cutan e avec le valacyclovir ou le famciclovir taient similaires, mais ces infections devaient survenir. L'acyclovir est un d riv de guanosine acyclique ayant une activit clinique contre le HSV-1, le HSV-2 et le VZV, mais il est environ 10 fois plus puissant contre le HSV-1 et le HSV-2 que contre le VZV. L'activit in vitro contre le virus d'Epstein-Barr (EBV), le cytom galovirus (CMV) et l'herp svirus-6 humain (HHV-6) est pr sente mais plus faible. L'acyclovir n cessite trois tapes de phosphorylation pour son activation. Il est d'abord converti en d riv monophosphate par la thymidine kinase sp cifi e par le virus, puis en compos s diand triphosphate par les enzymes des cellules h tes (Figure 49 2). Parce qu'il n cessite la kinase virale pour la phosphorylation initiale, l'acyclovir est s lectivement activ - et le m tabolite actif s'accumule - uniquement dans les cellules infect es.L'acyclovir triphosphate inhibe la synth se de l'ADN viral par deux m canismes : la comp tition avec le d soxyGTP pour l'ADN polym rase virale, entra nant la liaison la matrice d'ADN en tant que complexe irr versible ; et la terminaison de la cha ne apr s incorporation dans l'ADN viral. La biodisponibilit de l'acyclovir oral est faible (15-20 %) et n'est pas affect e par les aliments. Les formulations topiques produisent des concentrations lev es dans les l sions herp tiques, mais les concentrations syst miques sont ind tectables par cette voie. L'acyclovir est limin principalement par filtration glom rulaire et s cr tion tubulaire. La demi-vie est de 2,5 3 heures chez les patients ayant une fonction r nale normale et de 20 heures chez les patients souffrant d'anurie. Enzymes Acyclovir (par exemple, thymidine kinase, UL97) FIGURE 49 2 M canisme d'action des agents antiherp s. se diffuse facilement dans la plupart des tissus et des fluides corporels. Les concentrations de liquide c phalorachidien sont de 20 50 % des valeurs s riques. L'acyclovir est le seul des trois agents antiherp s qui est disponible pour une utilisation intraveineuse aux tats-Unis. L'acyclovir par voie intraveineuse est le traitement de choix pour l'enc phalite herp s simplex, l'infection n onatale par le VHS et les infections graves par le VHS ou le VZV (Tableau 49 1). Chez les nouveau-n s atteints du VHS du syst me nerveux central, la suppression orale de l'acyclovir pendant 6 mois apr s le traitement aigu am liore les r sultats neurod veloppementaux. Chez les patients immunod prim s infect s par le VZV, l'acyclovir par voie intraveineuse r duit l'incidence de la diss mination cutan e et visc rale. La cr me topique base d'acyclovir est nettement moins efficace que le traitement oral pour l'infection primaire par le VHS. Il n'est pas utile dans le traitement de l'herp s g nital r current. La r sistance l'acyclovir peut se d velopper dans le HSV ou le VZV par alt ration de la thymidine kinase virale ou de l'ADN polym rase, et des infections cliniquement r sistantes ont t rapport es chez des h tes immunod prim s. La plupart des isolats cliniques sont r sistants sur la base d'une activit d ficiente de la thymidine kinase et sont donc r sistants au valacyclovir, au famciclovir et au ganciclovir. Les agents tels que le foscarnet, le cidofovir et la trifluridine ne n cessitent pas d'activation par la thymidine kinase virale et ont donc une activit pr serv e contre les souches r sistantes l'acyclovir les plus r pandues (Figure 49 2). L'acyclovir est g n ralement bien tol r , bien que des naus es, de la diarrh e et des maux de t te puissent survenir. La
Pharmacologie fondamentale et clinique	perfusion intraveineuse peut tre associ e une toxicit r nale r versible (c.- -d. n phropathie cristalline ou n phrite interstitielle) ou des effets neurologiques (p. ex. tremblements, d lire, convulsions). Cependant, ceux-ci sont peu fr quents avec une hydratation ad quate et l' vitement de d bits de perfusion rapides. Des doses lev es d'acyclovir provoquent des l sions chromosomiques et une atrophie testiculaire chez le rat, mais il n'y a aucune preuve de t ratog nicit , de r duction de la production de sperme ou d'alt rations cytog n tiques des lymphocytes du sang p riph rique chez les patients recevant une suppression quotidienne de l'herp s g nital depuis plus de 10 ans. Une tude r cente n'a trouv aucune preuve d'une augmentation des malformations cong nitales chez les nourrissons expos s l'acyclovir au cours du premier trimestre. En fait, l'American College of Obstetricians and Gynecologists recommande un traitement suppressif par acyclovir partir de la semaine 36 chez les femmes enceintes atteintes d'herp s g nital r current actif afin de r duire le risque de r cidive l'accouchement et ventuellement la n cessit d'une c sarienne. L'utilisation concomitante d'agents n phrotoxiques peut augmenter le potentiel de n phrotoxicit . Le prob n cide et la cim tidine diminuent la clairance de l'acyclovir et augmentent l'exposition. Une somnolence et une l thargie peuvent survenir chez les patients recevant simultan ment de la zidovudine et de l'acyclovir. Le valacyclovir est l'ester l-valylique de l'acyclovir. Il est rapidement converti en acyclovir apr s administration orale via hydrolyse enzymatique de premier passage dans le foie et l'intestin, entra nant des taux s riques trois cinq fois plus lev s que ceux atteints avec l'acyclovir par voie orale et approximativement ceux atteints avec l'acyclovir par voie intraveineuse. La biodisponibilit orale est de 54 70 % et les niveaux de liquide c phalo-rachidien repr sentent environ 50 % de ceux du s rum. La demi-vie d' limination est de 2,5 3,3 heures. Le valacyclovir est g n ralement bien tol r , bien que des naus es, des maux de t te, des vomissements ou des ruptions cutan es puissent survenir. fortes doses, de la confusion, des hallucinations et des convulsions ont t rapport es. Les patients atteints du sida qui ont re u une dose lev e de valacyclovir de mani re chronique (c'est- -dire 8 g/j) pr sentaient une intol rance gastro-intestinale accrue ainsi qu'un purpura thrombocytop nique thrombotique/syndrome h molytique-ur mique ; cette dose a galement t associ e une confusion et des hallucinations chez les patients transplant s. Il n'y a aucune preuve d'un risque accru de malformations cong nitales chez les nourrissons expos s au valacyclovir pendant la grossesse. Le famciclovir est le prom dicament base d'ester diac tylique du 6-d soxypenciclovir, un analogue acyclique de la guanosine. Apr s administration orale, le famciclovir est rapidement d sac tyl et oxyd par le m tabolisme de premier passage en penciclovir. Il est actif in vitro contre HSV-1, HSV-2, VZV, EBV et HBV. Comme avec l'acyclovir, l'activation par phosphorylation est catalys e par la thymidine kinase sp cifi e par le virus dans les cellules infect es, suivie d'une inhibition comp titive de l'ADN polym rase virale pour bloquer la synth se de l'ADN. Contrairement l'acyclovir, cependant, le penciclovir ne provoque pas de terminaison de cha ne. Le penciclovir triphosphate a une affinit plus faible pour l'ADN polym rase virale que l'acyclovir triphosphate, mais il atteint des concentrations intracellulaires plus lev es. Les mutants cliniques du HSV les plus couramment rencontr s sont d ficients en thymidine kinase ; ils sont r sistants l'acyclovir et au famciclovir. La biodisponibilit du penciclovir partir du famciclovir administr par voie orale est de 70 %. La demi-vie intracellulaire du penciclovir triphosphate est prolong e, 7 20 heures. Le penciclovir est excr t principalement dans les urines. Le famciclovir oral est g n ralement bien tol r , bien que des maux de t te, des naus es ou de la diarrh e puissent survenir. Comme avec l'acyclovir, une toxicit testiculaire a t d montr e chez les animaux recevant des doses r p t es. Cependant, les hommes recevant quotidiennement du famciclovir (250 mg toutes les 12 heures) pendant 18 semaines n'ont pr sent aucun changement dans la morphologie ou la motilit du sperme. Dans une tude, il n'y avait aucune preuve d'une augmentation des malformations cong nitales chez les nourrissons expos s au famciclovir au cours du premier trimestre. L'incidence de l'ad nocarcinome mammaire a augment chez les rats femelles recevant du famciclovir pendant 2 ans. Le penciclovir, analogue de la guanosine, le m tabolite actif du famciclovir, est disponible pour une utilisation topique. La cr me de penciclovir (1 %) a raccourci la dur e m diane de l'herp s labial r current d'environ17 heures par rapport au placeb
Pharmacologie fondamentale et clinique	o lorsqu'elle est appliqu e dans l'heure suivant l'apparition des sympt mes prodromiques et a continu toutes les 2 heures pendant les heures de veille pendant 4 jours. Les effets ind sirables sont peu fr quents, autres que les r actions au site d'application dans .1 Le docosanol est un alcool aliphatique satur 22 carbones qui inhibe la fusion entre la membrane plasmique de la cellule h te et l'enveloppe du HSV, emp chant ainsi l'entr e virale dans les cellules et la r plication virale subs quente. La cr me topique docosanol 10% est disponible sans ordonnance. Lorsqu'il est appliqu dans les 12 heures suivant l'apparition des sympt mes prodromiques, cinq fois par jour, le temps de gu rison m dian a t raccourci de 18 heures par rapport au placebo dans l'herp s orolabial r current. Des r actions au site d'application se produisent dans ~2 % des cas. La trifluridine (trifluorothymidine) est un nucl oside de pyrimidine fluor qui inhibe la synth se de l'ADN viral dans le HSV-1, le HSV-2, le CMV, la vaccine et certains ad novirus. Il est phosphoryl intracellulairement par les enzymes des cellules h tes, puis entre en comp tition avec le triphosphate de thymidine pour l'incorporation par l'ADN polym rase virale (Figure 49 2). L'incorporation de triphosphate de trifluridine dans l'ADN viral et l'ADN de l'h te emp che son utilisation syst mique. L'application d'une solution 1 % est efficace dans le traitement de la k ratoconjonctivite et de la k ratite pith liale r currente due au VHS-1 ou au VHS-2. L'application cutan e de la solution de trifluridine, seule ou en association avec l'interf ron-alfa, a t utilis e avec succ s dans le traitement des infections HSV r sistantes l'acyclovir. Deux compos s (le prit livir et l'amenamevir) appartiennent la nouvelle classe des inhibiteurs de l'h licase-primase et sont en cours de d veloppement pour l'infection par le VHS. Le valomaciclovir, un inhibiteur de l'ADN polym rase virale, fait actuellement l'objet d'une valuation clinique pour le traitement des patients atteints de zona aigu et d'infection aigu EBV (mononucl ose infectieuse). Les infections CMV surviennent principalement dans le cadre d'une immunosuppression avanc e et sont g n ralement dues la r activation d'une infection latente. La diss mination de l'infection entra ne une maladie des organes terminaux, notamment une r tinite, une colite, une sophagite, une maladie du syst me nerveux central et une pneumopathie. Bien que l'incidence chez les patients infect s par le VIH ait nettement diminu avec l'av nement d'un traitement antir troviral puissant, la r activation clinique de l'infection CMV apr s une transplantation d'organe est toujours r pandue. La disponibilit du valganciclovir par voie orale a diminu l'utilisation du ganciclovir par voie intraveineuse, du foscarnet par voie intraveineuse et du cidofovir par voie intraveineuse pour la prophylaxie et le traitement de la maladie CMV d'organe terminal (Tableau 49 2). Le valganciclovir oral a remplac le ganciclovir oral en raison de sa charge de pilule plus faible. TABLEAU 49 2 Agents pour traiter l'infection par le cytom galovirus (CMV). 1La posologie doit tre r duite chez les patients pr sentant une insuffisance r nale. Le ganciclovir est un analogue acyclique de la guanosine qui n cessite une activation par triphosphorylation avant d'inhiber l'ADN polym rase virale. La phosphorylation initiale est catalys e par la prot ine kinase phosphotransf rase UL97 sp cifi e par le virus dans les cellules infect es par le CMV. Le compos activ inhibe de mani re comp titive l'ADN polym rase virale et provoque la terminaison de l' longation de l'ADN viral (Figure 49 2). Le ganciclovir a une activit in vitro contre le CMV, le HSV, le VZV, l'EBV, le HHV-6 et le HHV-8. Son activit contre le CMV est jusqu' 100 fois sup rieure celle de l'acyclovir. Le ganciclovir est administr par voie intraveineuse ; la biodisponibilit du ganciclovir oral est faible et il n'est plus disponible aux tats-Unis. Le gel de ganciclovir est disponible pour le traitement de la k ratite herp tique aigu . Les concentrations de liquide c phalorachidien repr sentent environ 50 % des concentrations s riques. La demi-vie d' limination est de 4 heures et la demi-vie intracellulaire est prolong e de 16 24 heures. La clairance du m dicament est lin airement li e la clairance de la cr atinine. Le ganciclovir est facilement limin par h modialyse. Il a t d montr que le ganciclovir intraveineux retarde la progression de la r tinite CMV chez les patients immunod prim s. La bith rapie avec le foscarnet et le ganciclovir est plus efficace pour retarder la progression de la r tinite que l'un ou l'autre m dicament seul chez les patients atteints du sida (voir Foscarnet), bien que les effets ind sirables soient aggrav s. Le ganciclovir par voie intraveineuse est galement utilis pour traiter la colite CMV, l' sophagite et la pneumopathie (cette derni re
Pharmacologie fondamentale et clinique	tant souvent associ e l'immunoglobuline du cytom galovirus par voie intraveineuse) chez les patients immunod prim s. Le ganciclovir par voie intraveineuse, suivi du ganciclovir par voie orale ou de l'acyclovir par voie orale forte dose, r duit le risque d'infection par le CMV chez les receveurs de greffe. Des donn es limit es chez les nourrissons atteints d'une maladie neurologique cong nitale symptomatique CMV sugg rent que le traitement par ganciclovir IV peut r duire la perte auditive. Le risque de sarcome de Kaposi est r duit chez les patients atteints du sida recevant du ganciclovir long terme, probablement en raison de son activit contre le HHV-8. Des injections intravitr ennes de ganciclovir ou l'implant intraoculaire de ganciclovir peuvent tre utilis s pour traiter la r tinite CMV. Un traitement concomitant avec un agent anti-CMV syst mique est n cessaire pour pr venir d'autres sites de la maladie CMV d'organe terminal. La r sistance au ganciclovir augmente avec la dur e d'utilisation. La mutation la plus courante, dans l'UL97, entra ne une diminution des niveaux de la forme triphosphoryl e (c'est- -dire active) du ganciclovir. La mutation UL54 moins fr quente dans l'ADN polym rase entra ne des niveaux plus lev s de r sistance et une r sistance crois e potentielle avec le cidofovir et le foscarnet. Un test de sensibilit antivirale est recommand chez les patients chez lesquels une r sistance est suspect e cliniquement. L'effet ind sirable le plus courant du traitement par ganciclovir par voie intraveineuse est la my losuppression, qui, bien que r versible, peut limiter la dose. Les autres effets ind sirables potentiels sont les naus es, la diarrh e, la fi vre, les ruptions cutan es, les maux de t te, l'insomnie et la neuropathie p riph rique. Une toxicit pour le syst me nerveux central (confusion, convulsions, troubles psychiatriques) et une h patotoxicit ont t rarement rapport es. Le ganciclovir intravitr en a t associ une h morragie vitr enne et un d collement de la r tine. Le ganciclovir est mutag ne dans les cellules de mammif res et canc rog ne et embryotoxique fortes doses chez les animaux et provoque l'aspermatogen se ; la signification clinique de ces donn es pr cliniques n'est pas claire. Les taux de ganciclovir peuvent augmenter chez les patients prenant simultan ment du prob n cide ou du trim thoprime. L'utilisation concomitante de ganciclovir et de didanosine peut entra ner une augmentation des taux de didanosine. Le valganciclovir est un prom dicament d'ester l-valylique du ganciclovir qui existe sous la forme d'un m lange de deux diast r oisom res. Apr s administration orale, les deux diast r oisom res sont rapidement hydrolys s en ganciclovir par des est rases dans la paroi intestinale et le foie. Le valganciclovir a une biodisponibilit de 60 % et doit tre pris avec de la nourriture. L'ASC0-24h r sultant du valganciclovir par voie orale (900 mg une fois par jour) est similaire celle obtenue apr s 5 mg/kg une fois par jour de ganciclovir par voie intraveineuse et environ 1,65 fois celle du ganciclovir par voie orale. La principale voie d' limination est r nale, par filtration glom rulaire et s cr tion tubulaire active. Les concentrations plasmatiques de valganciclovir sont r duites ~50% par h modialyse. Le valganciclovir est aussi efficace que le ganciclovir par voie intraveineuse pour le traitement de la r tinite CMV et est galement indiqu pour la pr vention de la maladie CMV chez les receveurs d'organes solides et de moelle osseuse haut risque. Les effets ind sirables, les interactions m dicamenteuses et les profils de r sistance sont les m mes que ceux associ s au ganciclovir. Le foscarnet (acide phosphonoformique) est un analogue de pyrophosphate inorganique qui inhibe directement l'ADN polym rase de l'herp svirus, l'ARN polym rase et la transcriptase inverse du VIH sans n cessiter d'activation par phosphorylation. Foscarnet bloque le site de liaison au pyrophosphate de ces enzymes et inhibe le clivage du pyrophosphate des d soxynucl otides triphosphates. Il a une activit in vitro contre le HSV, le VZV, le CMV, l'EBV, le HHV-6, le HHV-8, le VIH-1 et le VIH-2. Foscarnet est disponible uniquement en formulation intraveineuse ; une faible biodisponibilit orale et une intol rance gastro-intestinale emp chent l'utilisation par voie orale. Les concentrations de liquide c phalorachidien sont de 43 67 % des concentrations s riques l' tat d' quilibre. Bien que la demi-vie plasmatique moyenne soit de 3 7 heures, jusqu' 30 % du foscarnet peut tre d pos dans l'os, avec une demi-vie de plusieurs mois. Les implications cliniques ne sont pas connues. La clairance du foscarnet est principalement r nale et est directement proportionnelle la clairance de la cr atinine. Les concentrations s riques de m dicaments sont r duites d'environ50 % par h modialyse. Foscarnet est efficace dans le traitement de la maladie CMV d'organe terminal (
Pharmacologie fondamentale et clinique	c'est- -dire la r tinite, la colite et l' sophagite), y compris la maladie ganciclovirr sistante ; il est galement efficace contre les infections HSV et VZV r sistantes l'acyclovir. La posologie de foscarnet doit tre ajust e en fonction de la clairance de la cr atinine calcul e par le patient avant chaque perfusion. L'utilisation d'une pompe perfusion pour contr ler le d bit de perfusion est importante pour pr venir la toxicit , et de grands volumes de liquide sont n cessaires en raison de la faible solubilit du m dicament. L'association de ganciclovir et de foscarnet est synergique in vitro contre le CMV et s'est r v l e sup rieure l'un ou l'autre agent seul pour retarder la progression de la r tinite ; cependant, la toxicit est galement augment e lorsque ces agents sont administr s simultan ment. Comme avec le ganciclovir, une diminution de l'incidence du sarcome de Kaposi a t observ e chez les patients ayant re u du foscarnet long terme. Foscarnet a t administr par voie intravitr enne pour le traitement de la r tinite CMV chez les patients atteints du sida, mais les donn es concernant l'efficacit et la s curit sont incompl tes. La r sistance au foscarnet dans les isolats de HSV et de CMV est due des mutations ponctuelles dans le g ne de l'ADN polym rase et est g n ralement associ e une exposition prolong e ou r p t e au m dicament. Des mutations du g ne de la transcriptase inverse du VIH-1 ont galement t d crites. Bien que les isolats de CMV r sistants au foscarnet soient g n ralement r sistants au ganciclovir, l'activit du foscarnet est g n ralement maintenue contre les isolats de CMV r sistants au ganciclovir et au cidofovir. Les effets ind sirables potentiels du foscarnet comprennent l'insuffisance r nale, l'hypercalc mie hypoor, l'hyperphosphat mie hypoor, l'hypokali mie et l'hypomagn s mie. La pr charge saline aide pr venir la n phrotoxicit , tout comme l' vitement de l'administration concomitante de m dicaments potentiel n phrotoxique (par exemple, amphot ricine B, pentamidine, aminoglycosides). Le risque d'hypocalc mie s v re, caus e par la ch lation de cations divalents, est augment avec l'utilisation concomitante de pentamidine. Les ulc rations g nitales associ es au traitement par foscarnet peuvent tre dues des niveaux lev s de m dicament ionis dans l'urine. Des naus es, des vomissements, une an mie, une l vation des enzymes h patiques et une fatigue ont t rapport s ; le risque d'an mie peut tre additif chez les patients recevant simultan ment de la zidovudine. La toxicit pour le syst me nerveux central comprend les maux de t te, les hallucinations et les convulsions ; le risque de convulsions peut tre augment avec l'utilisation concomitante de l'imip n me. Foscarnet a caus des l sions chromosomiques dans les tudes pr cliniques. Le cidofovir est un analogue nucl otidique de la cytosine ayant une activit in vitro contre le CMV, le HSV-1, le HSV-2, le VZV, l'EBV, le HHV-6, le HHV-8, l'ad novirus, les poxvirus, les polyomavirus et le papillomavirus humain. Contrairement au ganciclovir, la phosphorylation du cidofovir en diphosphate actif est ind pendante des enzymes virales (figure 49 2) ; ainsi, l'activit est maintenue contre les souches de CMV ou de HSV d ficientes en thymidine kinase ou alt r es. Le diphosphate de cidofovir agit la fois comme un puissant inhibiteur et comme un substrat alternatif pour l'ADN polym rase virale, inhibant de mani re comp titive la synth se de l'ADN et s'incorporant dans la cha ne d'ADN viral. Les isolats r sistants au cidofovir ont tendance tre r sistants au ganciclovir, mais conservent leur sensibilit au foscarnet. Bien que la demi-vie terminale du cidofovir soit d'environ 2,6 heures, le m tabolite actif cidofovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire prolong e de 17 65 heures, permettant ainsi un dosage peu fr quent. Un m tabolite s par , le cidofovir phosphocholine, a une demi-vie d'au moins 87 heures et peut servir de r servoir intracellulaire de m dicament actif. La p n tration du liquide c phalorachidien est faible. L' limination se fait par s cr tion tubulaire r nale active. L'h modialyse haut d bit r duit les taux s riques de cidofovir d'environ 75 %. Le cidofovir intraveineux est efficace pour le traitement de la r tinite CMV et est utilis exp rimentalement pour traiter les infections ad novirus, papillomavirus humain, polyomavirus BK, vaccine et poxvirus. Le cidofovir par voie intraveineuse doit tre administr avec du prob n cide haute dose (2 g 3 heures avant la perfusion et 1 g 2 et 8 heures apr s), ce qui bloque la s cr tion tubulaire active et diminue la n phrotoxicit . Avant chaque perfusion, la posologie du cidofovir doit tre ajust e en fonction des modifications de la clairance de la cr atinine calcul e ou de la pr sence de prot ines dans l'urine, et une hydratation d'appoint agressive est n cessaire. L'initiation du traitement par cidofovir est contre-in
Pharmacologie fondamentale et clinique	diqu e chez les patients pr sentant une insuffisance r nale existante. L'administration intravitr enne directe de cidofovir n'est pas recommand e en raison de la toxicit oculaire. Le principal effet ind sirable du cidofovir par voie intraveineuse est une n phrotoxicit tubulaire proximale dose-d pendante, qui peut tre r duite avec la pr hydratation l'aide d'une solution saline normale. Une prot inurie, une azot mie, une acidose m tabolique et un syndrome de Fanconi peuvent survenir. L'administration concomitante d'autres agents potentiellement n phrotoxiques (par exemple, amphot ricine B, aminoglycosides, anti-inflammatoires non st ro diens, pentamidine, foscarnet) doit tre vit e. L'administration pr alable de foscarnet peut augmenter le risque de n phrotoxicit . Les autres effets ind sirables potentiels comprennent l'uv ite, l'hypotonie oculaire et la neutrop nie (15-24 %). L'utilisation concomitante de prob n cide peut entra ner d'autres toxicit s ou interactions m dicamenteuses (voir chapitre 36). Le cidofovir est mutag ne, gonadotoxique et embryotoxique et provoque une hypospermie et des ad nocarcinomes mammaires chez les animaux. Le brincidofovir est un agent nucl osidique ayant une activit contre le HSV, le CMV, l'ad novirus, le virus BK et le poxvirus. Il fait actuellement l'objet d'une investigation clinique pour les infections CMV et ad novirus. Des progr s substantiels ont t r alis s dans le traitement antir troviral depuis l'introduction du premier agent, la zidovudine, en 1987. Six classes d'agents antir troviraux sont actuellement disponibles : les inhibiteurs nucl osidiques/nucl otidiques de la transcriptase inverse (INTI), les inhibiteurs non nucl osidiques de la transcriptase inverse (INNTI), les inhibiteurs de prot ase (IP), les inhibiteurs de fusion, les antagonistes des co-r cepteurs CCR5 et les inhibiteurs du transfert de brin de l'int grase (INSTI) (Tableau 49 3). Ces agents inhibent la r plication du VIH diff rentes parties du cycle (Figure 49 3). La connaissance de la dynamique virale gr ce l'utilisation de tests de charge virale et de r sistance a clairement montr que la polyth rapie avec des agents aussi puissants que possible r duira la r plication virale au niveau le plus bas possible, r duisant ainsi le nombre de mutations cumulatives et diminuant la probabilit d' mergence d'une r sistance. Ainsi, l'administration d'un traitement antir troviral combin , comprenant g n ralement au moins trois agents antir troviraux avec des profils de sensibilit diff rents, est devenue la norme de soins. La sensibilit virale des agents sp cifiques varie d'un patient l'autre et peut changer avec le temps. Par cons quent, ces combinaisons doivent tre choisies avec soin et adapt es l'individu, tout comme les modifications d'un r gime donn . En plus de la puissance et de la sensibilit , les facteurs importants dans la s lection des agents pour un patient donn sont la tol rabilit , la commodit et l'optimisation de l'observance. De nouveaux m dicaments forte puissance, faible toxicit et bonne tol rabilit augmentent la faisabilit d'un traitement pr coce vie. Au fur et mesure que de nouveaux agents sont devenus disponibles, plusieurs agents plus anciens ont eu une utilisation diminu e, en raison d'une s curit sous-optimale ou d'une efficacit inf rieure. La zalcitabine (ddC ; did soxycytidine) n'est plus commercialis e et les sch mas contenant de la zidovudine (AZT ; azidothymidine), de la ddI (didanosine) ou de la stavudine (d4T) sont rarement recommand s en premi re intention. La diminution de la charge virale circulante par le traitement antir troviral est corr l e une am lioration de la survie ainsi qu' une diminution de la morbidit . De plus, l'utilisation d'un traitement antir troviral r duit fortement le risque de transmission du VIH aux h t rosexuels et aux personnes de m me sexe. L'examen des agents antir troviraux dans ce chapitre est sp cifique au VIH-1. Les profils de sensibilit du VIH-2 ces agents peuvent varier ; cependant, il existe une r sistance inn e aux INNTI et l'enfuvirtide ainsi qu'une barri re de r sistance plus faible aux INTI et aux IP. Les INTI agissent par inhibition comp titive de la transcriptase inverse du VIH-1 ; l'incorporation dans la cha ne d'ADN viral en croissance provoque une terminaison pr matur e de la cha ne en raison de l'inhibition de la liaison avec le nucl otide entrant (Figure 49 3). Chaque agent n cessite une activation intra-cytoplasmique par phosphorylation par des enzymes cellulaires sous forme de triphosphate. Les mutations de r sistance typiques comprennent M184V, L74V, D67N et M41L. Le traitement par lamivudine ou emtricitabine a tendance s lectionner rapidement la mutation M184V dans les sch mas th rapeutiques qui ne sont pas compl tement suppressifs. Bien que la mutation M184V conf re une sensibilit r duite l'abacavir, la didanosine et la zalcitabine, sa pr sence peut restaurer la sensibili
Pharmacologie fondamentale et clinique	t ph notypique la zidovudine. La mutation K65R/N est associ e une sensibilit r duite au t nofovir, l'abacavir, la lamivudine et l'emtricitabine. Tous les INTI peuvent tre associ s une toxicit mitochondriale, qui peut se manifester par une neuropathie p riph rique, une pancr atite, une lipoatrophie et une st atose h patique. Moins fr quemment, une acidose lactique peut survenir, ce qui peut tre fatal. Le traitement par INTI doit tre suspendu en cas d'augmentation rapide des taux d'aminotransf rases, d'h patom galie progressive ou d'acidose m tabolique de cause inconnue. La lipoatrophie et la r sistance l'insuline peuvent survenir le plus fr quemment avec l'utilisation des analogues de la thymidine, la stavudine et la zidovudine, et le moins fr quemment avec l'utilisation du t nofovir, de la lamivudine, de l'emtricitabine et de l'abacavir. L'abacavir est un analogue de la guanosine qui est bien absorb apr s administration orale (83 %) et qui n'est pas affect par la nourriture. La demi-vie s rique est de 1,5 heure. Le m dicament subit une glucuronidation et une carboxylation h patiques. Une r duction de la posologie est recommand e en cas d'insuffisance h patique l g re ; aucune donn e n'est disponible pour les patients atteints d'une maladie h patique mod r e ou s v re. tant donn que le m dicament est m tabolis par l'alcool d shydrog nase, les taux s riques de l'abacavir peut tre augment en cas d'ingestion concomitante d'alcool (c'est- -dire d' thanol). Les niveaux de liquide c phalorachidien sont environ un tiers de ceux du plasma. L'abacavir est l'un des agents INTI recommand s pour une utilisation pendant la grossesse (Tableau 49 5). Des r actions d'hypersensibilit , parfois fatales, ont t rapport es chez jusqu' 8 % des patients recevant de l'abacavir et peuvent tre plus s v res en association avec une dose quotidienne unique. Les sympt mes, qui surviennent g n ralement au cours des 6 premi res semaines de traitement, comprennent de la fi vre, de la fatigue, des naus es, des vomissements, de la diarrh e et des douleurs abdominales. Une dyspn e, une pharyngite et une toux, ainsi qu'une l vation des taux s riques d'aminotransf rase ou de cr atine kinase peuvent galement tre pr sentes, avec une ruption cutan e chez environ50 % des patients. Le Rechallenge est contre-indiqu . Le d pistage de l'HLA-B*5701 avant l'initiation du traitement par abacavir est important pour identifier les patients pr sentant un risque accru de r action d'hypersensibilit associ e l'abacavir (voir Tableau 5 4). Bien que la valeur pr dictive positive de ce test ne soit que d'environ 50 %, elle a une valeur pr dictive n gative approchant les 100 %. Une ruption cutan e survient chez environ 5 % des patients, g n ralement au cours des 6 premi res semaines de traitement. Les v nements ind sirables moins fr quents sont la fi vre, les naus es, les vomissements, la diarrh e, les maux de t te, la dyspn e, la fatigue et la pancr atite. Dans certaines tudes, mais pas dans d'autres, l'abacavir a t associ un risque accru d'infarctus du myocarde. Les effets de classe de la toxicit mitochondriale et des troubles du m tabolisme lipidique semblent tre moins fr quents avec l'abacavir qu'avec d'autres analogues nucl osidiques. TABLEAU 49 3 Agents antir troviraux actuellement disponibles. Abacavir INTI1 300 mg deux fois par jour ou 600 mg une fois par jour Test pour exclure la pr sence Eruption cutan e, hypersensibilit viter l'alcool. de l'all le HLA-B5701 r action ant rieure, naus es ; l'initiation du traitement. augmentation possible de Atazanavir PI2 400 mg qd ou 300 mg qd avec ritonavir Prendre avec de la nourriture. vitez les naus es, les ruptions cutan es, les myalgies, voir note de bas de page 4. vitez l'elvit gravir/ 100 mg une fois par jour ou le cobicistat 150 mg une fois par jour ; ajustez les antiacides concomitants. hyperbilirubin mie indirecte, cobicistat, travirine, fosampr navir, dose dans l'insuffisance h patique Dose s par e acide-diarrh e, enzymes h patiques, n virapine, tipranavir. viter dans les agents r ducteurs s v res par 10 h. l'insuffisance h patique intervalle PR prolong . La poudre orale contient : Darunavir PI2 na f de traitement : 800 mg une fois par jour avec du ritonavir Prendre avec de la nourriture. Diarrh e, maux de t te, naus es, Voir note de bas de page 4. vitez l'elvit gravir/ 100 mg qd ou le cobicistat 150 mg qd rash, l'hyperlipid mie, le cobicistat h patique et le sim pr vir. viter dans les enzymes, les patients atteints d'amylase s rique allergiques aux sulfamides. Exp riment sous traitement : 600 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour Delavirdine INNTI 400 mg tid Dosage s par de ddI ou Rash, enzymes h patiques, voir note de bas de page 4. vitez les antiacides concomitants par 1 h. douleur, naus es, diarrh e fosampr navir. Le DMA est t ratog ne chez le rat. Didanosine INTI1 Comprim s, 400 mg une fois par jo
Pharmacologie fondamentale et clinique	ur ou 200 mg deux fois par jour3 Prendre jeun. Neuropathie p riph rique, m dicaments neuropathiques concomitants pan-Avoid (par exemple, (ddI) cr atite, diarrh e. stavudine, zalcitabine, isoniazide), ribavirine ou allopurinol. Comprim s croquer Poudre tamponn e, 250 mg deux fois par jour de ph nylalanine. Dolut gravir INSTI na f : 50 mg qd Dosage s par de l'antiac-Insomnie, des maux de t te, vitez la carbamaz pine, le dof tilide, la n virapine, les r actions d'hypersensibilit aux idiomes et aux cations polyvalents, le ph nobarbital, la ph nyto ne. En cas de co-administration avec l' favirenz, le fosam par 2 h. enzymes h patiques pr navir/ritonavir, tipranavir/ritonavir ou rifampicine ou si certaines mutations d'INSTI : 50 mg deux fois par jour Efavirenz INNTI 600 mg qd Prendre jeun, Sympt mes neuropsychiatriques, Voir note de bas de page 4. vitez l'elvit gravir/ au coucher. ruption cutan e, enzymes h patiques, cobicistat de t te, travirine, indinavir, sim pr vir. douleur, naus es T ratog nes chez les primates. Elvitegravir INSTI Na f de traitement : 150 mg qd avec cobici - Prendre avec de la nourriture. Dos-Diarrh e, ruption cutan e, foie s par s Voir note de bas de page 4. vitez l' favirenz et STAT 150, l'emtricitabine 200 et le t nofovir des antiacides par 2 h. enzymes n virapine. Exp riment sous traitement : 85 mg 150 mg une fois par jour avec un inhibiteur de prot ase Emtricitabine INTI1 200 mg qd3 Maux de t te, diarrh e, naus es, viter la lamivudine concomitante. ruption cutan e, hyperpigmentation TABLEAU 49 3 Agents antir troviraux actuellement disponibles. (Suite) travirine INNTI 200 mg deux fois par jour Prendre avec de la nourriture. Nausées, diarrhées Fosampr navir PI2 1400 mg deux fois par jour ou 700 mg deux fois par jour avec ritonavir ruption cutan e, diarrh e, naus es, t te100 mg deux fois par jour ou 1400 mg par jour avec ritonavir douloureux, enzymes h patiques Indinavir PI2 800 mg trois fois par jour ou 800 mg deux fois par jour avec ritonavir Best jeun. N phrolithiase, naus es, 100 200 mg deux fois par jour ; ajuster la dose dans la cirrhose Buvez au moins 48 oz d'hyperbilirubin mie indirecte liquide, par jour. Dosage s par des maux de t te, diarrh e ; posddI par 1 h. sible augmentation de l'infarctus du myocarde Voir la note de bas de page 4. vitez l'atazanavir, l' favirenz, l'elvit gravir/cobicistat, le fosampr navir, l'indinavir, le tipranavir. Voir la note de bas de page 4. vitez l'elvit gravir/ cobicistat, l' travirine, le lopinavir/ritonavir, la n virapine. viter chez les patients souffrant d'allergie aux sulfamides ou d'insuffisance h patique s v re. vitez la cim tidine, le disulfirame, le m tronidazole, la vitamine E, la solution buvable de ritonavir et l'alcool avec la solution buvable. Voir la note de bas de page 4. vitez l' favirenz et l' travirine. Lamivudine INTI1 150 mg deux fois par jour ou 300 mg trois fois par jour Naus es, maux de t te, tourdissements Ne pas administrer avec l'emtricitabine ou la zalcitabine de fatigue. Lopinavir/ PI/PI2 400/100 mg deux fois par jour ou 800/200 mg une fois par jour Posologie s par e de ddI Diarrh e, naus e, hyper-Voir note de bas de page 4. vitez le darunavir, l'elvit gravir/ ritonavir 1 h. triglyc rid mie, cobicistat h patique, fosampr navir, tipranavir. viter les enzymes ; augmentation possible du disulfirame et du m tronidazole avec une solution orale pour infarctus du myocarde. Inhibiteur du Maraviroc CCR5 300 mg deux fois par jour ; 150 fois par jour avec des inhibiteurs du CYP3A ; Toux, douleurs musculaires, diarrh e, Voir note de bas de page 4. Ne pas administrer 600 mg deux fois par jour avec des inducteurs du CYP3A troubles du sommeil, patients h patiques pr sentant un dysfonctionnement r nal s v re. enzymes ; augmentation possible de l'infarctus du myocarde Nelfinavir PI2 750 mg trois fois par jour ou 1 250 mg deux fois par jour Prendre avec de la nourriture. Diarrh e, naus es, flatulences Voir note de bas de page 4. La poudre orale contient : N virapine INNTI 200 mg deux fois par jour Augmentation de la dose partir de 200 mg ruption cutan e, h patite (voir occasionnellement la note de bas de page 4. vitez l'atazanavir, dolut quotidiennement sur 14 jours. fulminant), les naus es, les maux de t te gravir, l'elvit gravir/cobicistat, le fosampr navir. Insuffisance h patique mod r e ou s v re : Ralt gravir INSTI 400 mg deux fois par jour Naus es, maux de t te, fatigue, Les comprim s croquer contiennent des douleurs musculaires, des taux d' amylase ph nylalanine, des enzymes h patiques Rilpivirine INNTI 25 mg qd prendre avec de la nourriture. Maux de t te s par s, insomnie, d pressions - Voir note de bas de page 4. dosage d'antiacides ou H2 sion, ruption cutan e, inhibiteurs des enzymes h patiques 4 h. Rilpivirine PI2 1000 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour Prendre dans les 2 h suivant un repas complet. Naus es,
Pharmacologie fondamentale et clinique	diarrh e, abdominale Voir note de bas de page 4. vitez le darunavir, les douleurs l'ail, la dyspepsie, les ruptions cutan es, le tipranavir et les m dicaments qui augmentent l'intervalle QT. Insuffisance h patique s v re. Stavudine INTI1 30-40 mg deux fois par jour, selon le poids3 Neuropathie p riph rique, zidovudine pan vide et cr atite neuropathique, rapidement progressive (par exemple, ddI, zalcitabine, isoniazide). faiblesse neuromusculaire ascendante (rare) T nofovir INTI1 10 mg une fois par jour avec emtricitabine plus Sympt mes gastro-intestinaux, vitez les inducteurs de la p-glycoprot ine alaf namide elvit gravir/cobicistat ; 25 mg par jour avec c phal e, cr atinine, (rifampicine, rifabutine, ph nyto ne, emtricitabine rilpivirine prot inurie ph nobarbital, millepertuis, tipranavir/ ritonavir). viter galement en cas d'insuffisance r nale s v re. Naus es, diarrh e, vomissements, viter l'atazanavir, la didanosine, le prob n cide. flatulence au fumarate de proxil, maux de t te, insuffisance r nale Tipranavir PI2 500 mg deux fois par jour avec ritonavir 200 mg deux fois par jour Prendre avec de la nourriture. Diarrh e s par e, naus es, vomissements, Voir note de bas de page 4. vitez l'atafrom ddI simultan de 2 h. vitez les douleurs abdominales, les ruptions cutan es, le zanavir h patique, l'elvit gravir/cobicistat, l' travirine, les antiacides, les enzymes, l'hyperlipid mie, le fosampr navir, le lopinavir/ritonavir, le saquinavir. viter chez les patients pr sentant une insuffisance h patique s v re, qui pr sentent un risque de saignement ou une allergie aux sulfamides. vitez la vitamine E avec la solution buvable. 1Tous les agents INTI comportent le risque d'acidose lactique avec la st atose h patique comme v nement ind sirable potentiel. 2Tous les agents IP comportent le risque d'hyperlipid mie, de mauvaise distribution des graisses, d'hyperglyc mie et de r sistance l'insuline en tant qu' v nements ind sirables potentiels. 3 Ajuster la dose en cas d'insuffisance r nale. 4En raison d'expositions syst miques alt r es, les m dicaments concomitants qui interagissent avec le syst me CYP3A4 doivent tre utilis s avec prudence, y compris l'alfuzosine, amiodarone, apr pitant, art m ther/lum fantrine, ast mizole, atovaquone, benzodiaz pines (diaz pam, midazolam, triazolam), bexarot ne, b pridil, bosentan, bupropion, inhibiteurs calciques (diltiazem, f lodipine, nif dipine, nimodipine, v rapamil), carbamaz pine, c ritinib , cim tidine, cisapride, clopidogrel, colchicine, conivaptan, corticost ro des, cyclosporine, dabrafenib, dapsone, d sipramine, inhibiteurs directs du facteur Xa (apixaban, rivaroxaban), disopyramide, dof tilide, dron darone, enzalutamide, d riv s alcalo des de l'ergot de seigle, thinylestradiol/ac tate de nor thindrone, fl ca nide, fluticasone, gestod ne, idelalisib, irinot can, ivacaftor, l vodopa, lidoca ne, lumacaftor, lurasidone, agents macrolides (clarithromycine, t lithromycine), m thadone, mitotane, nafcilline, Inhibiteurs de la PDE5, ph nobarbital, ph nyto ne, pimozide, primidone, propaf none, inhibiteurs de la pompe prot ines, quinidine, ranolazine, rifabutine, salm t rol, spironolactone, agents statiniques, St. Millepertuis, tacrolimus, antifongiques triazol s (itraconazole k toconazole, posaconazole, voriconazole), terf nadine et warfarine. INSTI, inhibiteur du transfert de brin de l'int grase ; INNTI, inhibiteur de la transcriptase inverse non nucl osidique ; INTI, inhibiteur de la transcriptase inverse nucl osidique/nucl otidique ; IP, inhibiteur de la prot ase. FIGURE 49 3 Cycle de vie du VIH. La liaison des glycoprot ines virales aux r cepteurs CD4 et aux chimiokines des cellules h tes conduit la fusion des membranes virales et des cellules h tes via gp41 et l'entr e du virion dans la cellule. Apr s le d capage, la transcription inverse copie le g nome de l'ARN du VIH simple brin en ADN double brin, qui est int gr dans le g nome de la cellule h te. La transcription g nique par les enzymes des cellules h tes produit de l'ARN messager, qui est traduit en prot ines qui s'assemblent en virions non infectieux immatures qui bourgeonnent partir de la membrane des cellules h tes. La maturation en virions enti rement infectieux se fait par clivage prot olytique. INNTI, inhibiteurs non nucl osidiques de la transcriptase inverse ; INTI, inhibiteurs nucl osidiques/nucl otidiques de la transcriptase inverse. Le m dicament est limin la fois par le m tabolisme cellulaire et l'excr tion r nale. La didanosine (ddI) est un analogue synth tique de la d soxyad nosine. Orale Les principales toxicit s cliniques associ es la biodisponibilit du traitement par didanosine sont d'environ 40 %. Les neuropathies sensorielles p riph riques distales tamponn es ou ent rosolubles et les formulations pan dose-d pendantes sont n cessaires pour pr venir l'inactivation par l'acide gastrique. creatite. Par cons quent, la co-administration avec des m dicaments ou
Pharmacologie fondamentale et clinique	des conditions dans lesquelles les concentrations de liquide c phalorachidien du m dicament augmentent approximativement le risque de l'un ou l'autre (par exemple, abus d'alcool, hypertriglyc rid mie, 20 % des concentrations s riques. La demi-vie s rique est de 1,5 heure, mais la grossesse, la zalcitabine, la stavudine, l'isoniazide, la vincristine, la ribavirine, la demi-vie intracellulaire du compos activ est de 20 24 heures et l'hydroxyur e) doit tre vit e. Les autres effets ind sirables signal s comprennent la diarrh e (en particulier avec la formulation tamponn e), l'h patite, l'ulc ration de l' sophage, la cardiomyopathie, la toxicit pour le syst me nerveux central (maux de t te, irritabilit , insomnie) et l'hypertriglyc rid mie. La stavudine concomitante augmente le risque d'acidose lactique. Les rapports de changements r tiniens et de n vrite optique chez les patients recevant de la didanosine, en particulier chez les adultes recevant des doses lev es et chez les enfants, exigent des examens r tiniens p riodiques. L'augmentation des niveaux de didanosine lorsqu'elle est administr e avec le t nofovir n cessite une r duction de la dose. L'allopurinol ou la ribavirine concomitants sont contre-indiqu s. Le tampon contenu dans les comprim s de didanosine interf re avec l'absorption de la d lavirdine et du nelfinavir, ce qui n cessite une s paration dans le temps. Les comprim s croquer contiennent de la ph nylalanine, qui peut tre nocive pour les patients atteints de ph nylc tonurie. L'emtricitabine (FTC) est un analogue fluor de la lamivudine avec une longue demi-vie intracellulaire (>24 heures), permettant une administration une fois par jour. La biodisponibilit orale des g lules est de 93 % et n'est pas affect e par la nourriture, mais la p n tration dans le liquide c phalo-rachidien est faible. La l voc tirizine est excr t e la fois par filtration glom rulaire et par s cr tion tubulaire active. La demi-vie s rique est d'environ 10 heures. L'emtricitabine est l'un des agents INTI recommand s pour une utilisation pendant la grossesse (Tableau 49 5). L'association du t nofovir et de l'emtricitabine est recommand e en prophylaxie pr -exposition pour r duire l'acquisition du VIH chez les personnes haut risque. L'emtricitabine et la lamivudine peuvent toutes deux s lectionner la mutation M184V/I et ne doivent donc pas tre utilis es ensemble. Les effets ind sirables les plus couramment observ s chez les patients recevant de l'emtricitabine sont les maux de t te, la diarrh e, les naus es et les ruptions cutan es. Une hyperpigmentation des paumes ou des semelles peut tre observ e (~ 3%), en particulier chez les Afro-Am ricains (jusqu' 13%). Les interactions m dicamenteuses cliniquement significatives impliquant l'emtricitabine n'ont pas t identifi es. En raison de son activit contre le VHB, une exacerbation du VHB peut survenir si le traitement est interrompu ou interrompu chez les patients co-infect s par le VIH. La lamivudine (3TC) est un analogue de la cytosine ayant une activit in vitro contre le VIH-1 et le VHB. La biodisponibilit orale d passe 80 % et n'est pas d pendante des aliments. Le rapport moyen liquide c phalo-rachidien :plasma de lamivudine est de 0,1-0,2. La demi-vie s rique est de 2,5 heures, tandis que la demi-vie intracellulaire du compos triphosphoryl est de 11 14 heures. La lamivudine est essentiellement limin e au niveau r nal par s cr tion tubulaire active via le syst me de transport cationique organique. La lamivudine est l'un des agents INTI recommand s pour une utilisation chez la femme enceinte (Tableau 49 5). Les effets ind sirables sont rares, mais comprennent les maux de t te, les tourdissements, l'insomnie, la fatigue, la s cheresse de la bouche et l'inconfort gastro-intestinal. En raison de son activit contre le VHB, une exacerbation du VHB peut survenir si le traitement est interrompu ou interrompu chez les patients co-infect s par le VIH et le VHB. tant donn que l'emtricitabine et la lamivudine peuvent toutes deux s lectionner la mutation M184V/I, ces agents ne doivent pas tre utilis s ensemble. Les taux de lamivudine peuvent augmenter lorsqu'elle est administr e avec le trim thoprime-sulfam thoxazole. La lamivudine et la zalcitabine peuvent inhiber la phosphorylation intracellulaire l'une de l'autre ; par cons quent, leur utilisation concomitante doit tre vit e si possible. La stavudine analogue de la thymidine (d4T) a une biodisponibilit orale lev e (86 %) qui n'est pas d pendante des aliments. La demi-vie s rique est de 1,1 heure, la demi-vie intracellulaire est de 3,0 3,5 heures et les concentrations moyennes de liquide c phalorachidien sont de 55 % de celles du plasma. L'excr tion se fait par s cr tion tubulaire active et filtration glom rulaire. La toxicit majeure est une neuropathie sensorielle p riph rique li e la dose ; l'incidence peut tre augment e avec des m dicaments neurotoxiques concomitants tels que la di
Pharmacologie fondamentale et clinique	danosine, la vincristine, l'isoniazide ou la ribavirine, ou chez les patients pr sentant une immunosuppression avanc e. Les autres effets ind sirables potentiels sont la pancr atite, l'arthralgie et l' l vation des aminotransf rases s riques. La prudence est recommand e chez les patients pr sentant un dysfonctionnement h patique. Un effet ind sirable rare est une faiblesse neuromusculaire ascendante rapidement progressive. L'acidose lactique avec st atose h patique, ainsi que la lipodystrophie, semblent survenir plus fr quemment chez les patients recevant de la stavudine que chez ceux recevant d'autres agents INTI. La stavudine ne doit pas tre administr e avec la didanosine en raison du risque accru d'acidose lactique et de pancr atite. Cette combinaison a t impliqu e dans plusieurs d c s chez les femmes enceintes infect es par le VIH. tant donn que la zidovudine peut r duire la phosphorylation intracellulaire de la stavudine, ces deux m dicaments ne doivent pas tre utilis s ensemble. Le t nofovir est un analogue nucl osidique phosphonate acyclique (c'est- -dire nucl otide) de l'ad nosine ayant une activit contre le VIH et le VHB. Comme les analogues nucl osidiques, le t nofovir inhibe de mani re comp titive la transcriptase inverse du VIH et provoque la terminaison de la cha ne apr s incorporation dans l'ADN. Cependant, seules deux phosphorylations intracellulaires au lieu de trois sont n cessaires pour l'inhibition active de la synth se de l'ADN. Le fumarate de t nofovir disoproxil est un prom dicament hydrosoluble de t nofovir actif. La biodisponibilit orale passe de 25 % jeun 39 % apr s un repas riche en graisses. Le s rum prolong (12 17 heures) et les demi-vies intracellulaires permettent un dosage une fois par jour. L' limination se fait la fois par filtration glom rulaire et par s cr tion tubulaire active, et il est recommand d'ajuster la posologie chez les patients pr sentant une insuffisance r nale. Le fumarate de t nofovir disoproxil est l'un des agents INTI recommand s pour une utilisation pendant la grossesse (Tableau 49 5). L'association du t nofovir et de l'emtricitabine est recommand e en prophylaxie pr -exposition pour r duire l'acquisition du VIH chez les personnes haut risque. Les troubles gastro-intestinaux (par exemple, naus es, diarrh e, vomissements, flatulences) sont les effets ind sirables les plus courants, mais n cessitent rarement un arr t. tant donn que le t nofovir est formul avec du lactose, ceux-ci peuvent survenir plus fr quemment chez les patients pr sentant une intol rance au lactose. Une perte cumulative de la fonction r nale a t observ e, ventuellement augment e avec l'utilisation concomitante de sch mas d'IP renforc s. Des cas d'insuffisance r nale aigu et de syndrome de Fanconi ont galement t rapport s. Pour cette raison, le t nofovir doit tre utilis avec prudence chez les patients risque de dysfonctionnement r nal. Les taux de cr atinine s rique doivent tre surveill s pendant le traitement et le t nofovir doit tre arr t pour une nouvelle prot inurie, une glycosurie ou un d bit de filtration glom rulaire calcul <30 ml/min. La tubulopathie r nale proximale associ e au t nofovir provoque des pertes excessives de phosphate et de calcium r naux et une 1-hydroxylation des anomalies de la vitamine D ; une perte de densit min rale osseuse et une ost omalacie ont t rapport es. Le t nofovir peut concurrencer d'autres m dicaments activement s cr t s par les reins, tels que le cidofovir, l'acyclovir et le ganciclovir. L'utilisation concomitante de prob n cide est contre-indiqu e. Les taux de t nofovir peuvent augmenter et les taux de t lapr vir diminuer lorsque ces agents sont co-administr s. En raison de son activit contre le VHB, une exacerbation du VHB peut survenir si le traitement est interrompu ou interrompu chez les patients co-infect s par le VIH et le VHB. Le t nofovir alaf namide est un prom dicament phosphonoamidate du t nofovir qui est actuellement disponible en co-formulation avec d'autres agents antir troviraux (avec l'emtricitabine, avec l'elvit gravir plus le cobicistat plus l'emtricitabine, et avec la rilpivirine plus l'emtricitabine). Les taux plasmatiques de t nofovir actif dans le plasma sont inf rieurs d'environ 90 % avec le t nofovir alaf namide par rapport au t nofovir disoproxil, car le m tabolisme se produit dans les lymphocytes et les macrophages (ainsi que dans les h patocytes et certaines autres cellules) plut t que dans le sang. Le t nofovir alaf namide est un substrat de la glycoprot ine P, et les niveaux de t nofovir peuvent tre affect s par des inhibiteurs ou des inducteurs de la glycoprot ine P. Le ritonavir et le cobicistat peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de t nofovir, tandis que le darunavir peut diminuer les concentrations de t nofovir. Le t nofovir alaf namide semble avoir moins de toxicit r nale et osseuse que le fumarate de t nofovir disoproxil ; cependant, cela est toujours
Pharmacologie fondamentale et clinique	l' tude. Il ne n cessite pas d'ajustement posologique chez les patients ayant une clairance de la cr atinine >30 ml/min. Le t nofovir alaf namide est un substrat de la glycoprot ine P, et les niveaux de t nofovir peuvent tre affect s par des inhibiteurs ou des inducteurs de la glycoprot ine P. Le ritonavir et le cobicistat peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de t nofovir, tandis que le darunavir peut diminuer les concentrations de t nofovir. Les effets ind sirables semblent peu fr quents, mais peuvent inclure des sympt mes gastro-intestinaux ou des maux de t te. Le t nofovir alaf namide est actif contre l'h patite B et a t approuv pour le traitement de l'infection par le VHB. La zidovudine (azidothymidine ; AZT) est un analogue de la d soxythymidine qui est bien absorb (63 %) et distribu dans la plupart des tissus et des fluides corporels, y compris le liquide c phalorachidien, o les taux de m dicaments sont de 60 65 % de ceux du s rum. Bien que la demi-vie s rique soit en moyenne de 1 heure, la demi-vie intracellulaire du compos phosphoryl est de 3 4 heures, ce qui permet une administration deux fois par jour. La zidovudine est limin e principalement par excr tion r nale apr s glucuronidation dans le foie. La zidovudine a t le premier agent antir troviral tre approuv et a t bien tudi e. Les tudes valuant l'utilisation de la zidovudine pendant la grossesse, le travail et le post-partum ont montr des r ductions significatives du taux de transmission verticale, et la zidovudine reste l'un des agents INTI recommand s pour une utilisation chez les femmes enceintes (Tableau 49 5). La zidovudine est galement recommand e comme option de prophylaxie post-exposition chez les personnes expos es au VIH. Les effets ind sirables les plus courants de la zidovudine sont l'an mie macrocytaire (1-4 %) et la neutrop nie (2-8 %). Une intol rance gastro-intestinale, des maux de t te et de l'insomnie peuvent survenir, mais ont tendance se r sorber pendant le traitement. Une myopathie symptomatique peut survenir lors d'une utilisation prolong e. La lipoatrophie semble tre plus fr quente chez les patients recevant de la zidovudine ou d'autres analogues de la thymidine. Des doses lev es peuvent causer de l'anxi t , de la confusion et des tremblements. L'induction ou l'inhibition de la glucuronidation peut modifier les taux s riques de zidovudine lorsqu'elle est co-administr e avec l'atovaquone, le lopinavir/ritonavir, le prob n cide ou l'acide valpro que. La stavudine concomitante est contre-indiqu e en raison de l'inhibition comp titive de la phosphorylation intracellulaire. Les INNTI se lient directement la transcriptase inverse du VIH-1 (figure 49 3), ce qui entra ne une inhibition allost rique de l'activit de l'ARN et de l'ADN polym rase d pendante de l'ADN. Le site de liaison des INNTI est proche mais distinct de celui des INTI. Contrairement aux agents INTI, les INNTI ne concurrencent pas les triphosphates nucl osidiques et ne n cessitent pas phosphorylation pour tre actif. Les INNTI de deuxi me g n ration ( travirine, rilpivirine) ont une puissance plus lev e, des demi-vies plus longues et des profils d'effets secondaires r duits par rapport aux INNTI plus anciens (d lavirdine, favirenz, n virapine). Un test g notypique de r f rence est recommand avant d'initier un traitement par INNTI, car les taux de r sistance primaire varient d'environ 2 % 8 %. La r sistance aux INNTI se produit rapidement en monoth rapie et peut r sulter d'une seule mutation. Les mutations K103N et Y181C conf rent une r sistance aux INNTI de premi re g n ration, mais pas l' travirine ou la rilpivirine. D'autres mutations (par exemple, L100I, Y188C, G190A) peuvent galement conf rer une r sistance crois e parmi la classe des INNTI. Cependant, il n'y a pas de r sistance crois e entre les INNTI et les INTI ; en fait, certains virus r sistants aux nucl osides pr sentent une hypersensibilit aux INNTI. En tant que classe, les agents INNTI ont tendance tre associ s diff rents niveaux d'intol rance gastro-intestinale et d' ruption cutan e, cette derni re pouvant tre rarement grave (par exemple, le syndrome de Stevens-Johnson). Une autre limitation l'utilisation des agents INNTI en tant que composant du traitement antir troviral est leur m tabolisme par le syst me CYP450, conduisant d'innombrables interactions m dicamenteuses potentielles (tableaux 49 3 et 49 4). Tous les agents INNTI sont des substrats du CYP3A4 et peuvent agir comme inducteurs (n virapine), inhibiteurs (d lavirdine) ou inducteurs et inhibiteurs mixtes ( favirenz, travirine). TABLEAU 49 4 Interactions m dicamenteuses cliniquement significatives concernant les associations antir trovirales deux m dicaments1 Ralt gravir Atazanavir travirine, tipranavir Rilpivirine2 Darunavir, lopinavir/ritonavir 1Une adaptation posologique peut tre n cessaire en cas de co-administration. Les interactions m dicamenteuses 2NNRT
Pharmacologie fondamentale et clinique	I- INNTI ne sont pas r pertori es. 3Les interactions m dicamenteuses sont rares avec l'elvit gravir en monoth rapie mais multiples en cas de co-administration avec le cobicistat ou le ritonavir. Compte tenu du grand nombre de m dicaments non anti-VIH qui sont galement m tabolis s par cette voie (voir chapitre 4), des interactions m dicamenteuses doivent tre attendues et recherch es ; des ajustements posologiques sont fr quemment n cessaires et certaines combinaisons sont contre-indiqu es. La biodisponibilit orale de la d lavirdine est d'environ 85 %, mais elle est r duite par les antiacides ou les H2-bloquants. Il est fortement li (~98 %) aux prot ines plasmatiques et a en cons quence de faibles niveaux de liquide c phalorachidien. La demi-vie s rique est d'environ 6 heures. Une ruption cutan e survient chez jusqu' 38 % des patients recevant de la d lavirdine ; elle survient g n ralement au cours des 1 3 premi res semaines de traitement et n'exclut pas un nouveau traitement. Cependant, des ruptions cutan es s v res telles que l' ryth me polymorphe et le syndrome de Stevens-Johnson ont rarement t rapport es. Les autres effets ind sirables possibles sont les maux de t te, la fatigue, les naus es, la diarrh e et l'augmentation des taux s riques d'aminotransf rases. Il a t d montr que la d lavirdine tait t ratog ne chez le rat, provoquant des anomalies septales ventriculaires et d'autres malformations des doses similaires celles obtenues chez l'homme. Ainsi, la grossesse doit tre vit e lors de la prise de d lavirdine. La d lavirdine est largement m tabolis e par les enzymes CYP3A et CYP2D6. Par cons quent, il y a de nombreuses interactions m dicamenteuses potentielles consid rer (tableaux 49 3 et 49 4). L'utilisation concomitante de la d lavirdine et du fosampr navir n'est pas recommand e en raison des interactions bidirectionnelles. La co-administration de la d lavirdine avec l'indinavir ou le saquinavir prolonge la demi-vie d' limination de ces derniers, leur permettant ainsi d' tre dos s deux fois plut t que trois fois par jour. L' favirenz peut tre administr une fois par jour en raison de sa longue demi-vie (40 55 heures). Il est mod r ment bien absorb apr s administration orale (45 %). tant donn que la toxicit peut augmenter en raison de l'augmentation de la biodisponibilit apr s un repas riche en graisses, l' favirenz doit tre pris jeun. L' favirenz est principalement m tabolis par CYP3A4 et CYP2B6 en m tabolites hydroxyl s inactifs ; le reste est limin dans les f ces sous forme inchang e. Il est fortement li l'albumine (~ 99 %) et les taux de liquide c phalorachidien varient de 0,3 % 1,2 % des taux plasmatiques. Les principaux effets ind sirables de l' favirenz concernent le syst me nerveux central. Les tourdissements, la somnolence, l'insomnie, les cauchemars et les maux de t te ont tendance diminuer avec la poursuite du traitement ; l'administration au coucher peut galement tre utile. Des sympt mes psychiatriques tels que la d pression, la manie et la psychose ont t observ s dans les semaines suivant l'initiation et peuvent n cessiter un arr t. Une ruption cutan e a t rapport e au d but du traitement chez jusqu' 28 % des patients ; l' ruption est g n ralement d'intensit l g re mod r e et dispara t g n ralement malgr la poursuite du traitement. Rarement, l' ruption cutan e a t s v re ou mena ant le pronostic vital. Les autres effets ind sirables potentiels sont les naus es, les vomissements, la diarrh e, la cristallurie, une l vation des enzymes h patiques et une augmentation du cholest rol s rique total de 10 20 %. Des taux lev s d'anomalies f tales, telles que des anomalies du tube neural, sont survenus chez des singes gravides expos s l' favirenz des doses peu pr s quivalentes la posologie humaine ; plusieurs cas d'anomalies cong nitales ont t signal s chez l'homme. L' favirenz est l'un des agents INNTI recommand s pour une utilisation pendant la grossesse (Tableau 49 5), mais doit tre initi apr s les 8 premi res semaines en raison de malformations cong nitales observ es dans une tude sur les primates. En tant qu'inducteur et inhibiteur du CYP3A4, l' favirenz induit son propre m tabolisme et interagit avec le m tabolisme de nombreux autres m dicaments (tableaux 49 3 et 49 4). La co-administration avec le boc pr vir, l'elvit gravir/cobicistat, l' travirine, l'indinavir, l'itraconazole, le k toconazole et le sim pr vir est contre-indiqu e. Les taux d' favirenz peuvent tre r duits par l'administration concomitante de n virapine. Les taux de lopinavir/ritonavir, de maraviroc, de m thadone et de t lapr vir peuvent tre r duits lorsqu'ils sont administr s avec l' favirenz. L' travirine, une diarylpyrimidine, a t con ue pour tre efficace contre les souches de VIH qui avaient d velopp une r sistance aux INNTI de premi re g n ration en raison de mutations telles que K103N et Y181C. Bien que l' travirine ait une barri re g
Pharmacologie fondamentale et clinique	n tique la r sistance plus lev e que les autres INNTI, les mutations s lectionn es par l' travirine sont g n ralement associ es une r sistance l' favirenz, la n virapine et la d lavirdine. L' travirine doit tre prise avec un repas pour augmenter l'exposition syst mique. Il est fortement li aux prot ines et est principalement m tabolis par le foie. La demi-vie terminale moyenne est d'environ41 heures. Les effets ind sirables les plus courants de l' travirine sont les ruptions cutan es, les naus es et la diarrh e. L' ruption cutan e est g n ralement l g re et dispara t g n ralement apr s 1 2 semaines sans interruption du traitement. Rarement, l' ruption cutan e a t s v re ou mena ant le pronostic vital. Les anomalies biologiques comprennent des l vations des taux s riques de cholest rol, de triglyc rides, de glucose et d'aminotransf rases h patiques. Les l vations des aminotransf rases sont plus fr quentes chez les patients co-infect s par le VHB ou le VHC. L' travirine est un substrat ainsi qu'un inducteur du CYP3A4 et un inhibiteur du CYP2C9 et du CYP2C19 et pr sente donc un potentiel pour de nombreuses interactions m dicamenteuses (tableaux 49 3 et 49 4). Certaines des interactions sont difficiles pr dire. Par exemple, l' travirine peut diminuer les concentrations d'itraconazole et de k toconazole mais augmenter les concentrations de voriconazole. L' travirine ne doit pas tre administr e avec l'atazanavir, le clopidogrel, l' favirenz, l'elvit gravir/ cobicistat, le fosampr navir, l'indinavir et le tipranavir. En outre, la co-administration avec la clarithromycine ou avec l'agent antipaludique art m ther/lum fantrine doit tre vit e si possible. La biodisponibilit orale de la n virapine est excellente (>90 %) et n'est pas d pendante des aliments. Le m dicament est hautement lipophile et atteint des niveaux de liquide c phalo-rachidien qui repr sentent 45 % de ceux du plasma. La demi-vie s rique est de 25 30 heures. Il est largement m tabolis par l'isoforme du CYP3A en m tabolites hydroxyl s, puis excr t , principalement dans l'urine. Une dose unique de n virapine (200 mg) est efficace dans la pr vention de la transmission du VIH de la m re au nouveau-n lorsqu'elle est administr e au d but du travail et suivie d'une dose de 2 mg/kg au nouveau-n dans les 3 jours suivant l'accouchement. Cependant, l'utilisation de la n virapine n'est plus recommand e pendant la grossesse en raison du potentiel pour les v nements ind sirables et la faible barri re la r sistance. L' ruption cutan e, g n ralement une ruption maculopapuleuse qui pargne les paumes et la plante des pieds, survient chez jusqu' 20 % des patients, g n ralement au cours des 4 6 premi res semaines de traitement. Bien que g n ralement l g re et auto-limit e, l' ruption cutan e limite la dose chez environ 7 % des patients. Les femmes semblent avoir une incidence accrue d' ruptions cutan es. Lors de l'initiation du traitement, une augmentation progressive de la dose sur 14 jours est recommand e pour diminuer l'incidence des ruptions cutan es. Les ruptions cutan es graves et potentiellement mortelles, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et la n crolyse pidermique toxique, sont rares mais plus fr quentes qu'avec d'autres INNTI. Le traitement par la n virapine doit tre imm diatement interrompu chez les patients pr sentant une ruption cutan e s v re et chez ceux pr sentant des sympt mes constitutionnels concomitants ; comme une ruption cutan e peut accompagner une h patotoxicit , des tests h patiques doivent tre valu s. Une toxicit h patique symptomatique peut survenir chez jusqu' 4 % des patients, peut tre s v re et est plus fr quente chez les patients pr sentant un nombre plus lev de cellules CD4 avant le traitement (c'est- -dire >250 cellules/mm3 chez les femmes et >400 cellules/mm3 chez les hommes), chez les femmes et chez les personnes co-infect es par le VHB ou le VHC. Une h patite fulminante mena ant le pronostic vital a t rapport e, g n ralement au cours des 18 premi res semaines de traitement. Les autres effets ind sirables comprennent la fi vre, les naus es, les maux de t te et la somnolence. La n virapine est un inducteur mod r du m tabolisme du CYP3A, entra nant de nombreuses interactions m dicamenteuses potentielles (voir tableaux 49 3 et 49 4). La co-administration d'art m ther/lum fantrine, d'atazanavir, de dolut gravir, d'elvit gravir/cobicistat, de fosampr navir, de k toconazole et de rifampicine doit tre vit e. La rilpivirine, une diarylpyrimidine, doit tre administr e avec un repas (de pr f rence riche en graisses ou >400 kcal). Sa biodisponibilit orale d pend d'un environnement gastrique acide pour une absorption optimale ; ainsi, les antiacides et les antagonistes des r cepteurs H2 doivent tre s par s dans le temps et les inhibiteurs de la pompe protons sont contre-indiqu s. Le m dicament est fortement li aux prot ines et la demi-vie d' limination terminale est de
Pharmacologie fondamentale et clinique	50 heures. La rilpivirine est l'un des agents INNTI recommand s pour une utilisation pendant la grossesse (Tableau 49 5). La rilpivirine est principalement m tabolis e par le CYP3A4, et les m dicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A4 peuvent donc TABLEAU 49 5 L'utilisation d'agents antir troviraux pendant la grossesse. abacavir, favirenz, fumarate de t nofovir disoproxil, zidovudine Atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir Lopinavir/ritonavir affectent la clairance de la rilpivirine (voir Tableau 49 3). Cependant, les interactions m dicamenteuses cliniquement significatives avec d'autres agents antir troviraux n'ont pas t identifi es ce jour. Les effets ind sirables les plus couramment associ s au traitement par la rilpivirine sont les suivants : ruption cutan e, d pression, maux de t te, insomnie et augmentation des aminotransf rases s riques. Une augmentation du cholest rol s rique et un syndrome de redistribution des graisses ont galement t rapport s. Des doses plus lev es ont t associ es un allongement de l'intervalle QTc. L'inhibition de la s cr tion tubulaire r nale de cr atinine provoque une l vation r versible de la cr atinine s rique, mais le taux de filtration glom rulaire n'est pas affect . Au cours des derni res tapes du cycle de croissance du VIH, les produits g niques gag et gag-pol sont traduits en polyprot ines, et celles-ci deviennent des particules bourgeonnantes immatures. La prot ase du VIH est responsable du clivage de ces mol cules pr curseurs pour produire les prot ines structurales finales du noyau du virion mature. En emp chant le clivage post-traductionnel de la polyprot ine Gag-Pol, les inhibiteurs de prot ase (IP) emp chent le traitement des prot ines virales en conformations fonctionnelles, entra nant la production de particules virales immatures et non infectieuses (Figure 49 3). Contrairement aux INTI, les IP n'ont pas besoin d'activation intracellulaire. Les alt rations g notypiques sp cifiques qui conf rent une r sistance ph notypique sont assez fr quentes avec ces agents, contre-indiquant ainsi la monoth rapie. Certaines des mutations les plus courantes conf rant une large r sistance aux IP sont des substitutions aux codons 10, 46, 54, 82, 84 et 90 ; le nombre de mutations peut pr dire le niveau de r sistance ph notypique. La substitution I50L apparaissant pendant le traitement par atazanavir a t associ e avec une sensibilit accrue aux autres IP. Le darunavir et le tipranavir semblent avoir une activit virologique am lior e chez les patients porteurs d'un VIH-1 r sistant d'autres IP. En tant que classe, les IP sont associ s une intol rance gastro-intestinale, qui peut tre dose-limitante, et une lipodystrophie, qui comprend la fois des troubles m taboliques (hyperglyc mie, hyperlipid mie) et morphologiques (lipoatrophie, d p t de graisse). Un syndrome de redistribution et d'accumulation de graisse corporelle entra nant une ob sit centrale, une hypertrophie de la graisse dorsocervicale (bosse de bison), une atrophie p riph rique et faciale, une hypertrophie du sein et une apparence cushingo de a t observ , le moins fr quemment avec l'atazanavir. Les IP peuvent tre associ s des anomalies de la conduction cardiaque, y compris l'allongement de l'intervalle PR et QT. Un lectrocardiogramme de r f rence et l' vitement d'autres agents provoquant des intervalles PR ou QT prolong s doivent tre envisag s. L'abacavir, le lopinavir/ritonavir et le fosampr navir/ritonavir ont t associ s un risque accru de maladie cardiovasculaire dans certaines tudes, mais pas dans toutes. Une h patite induite par le m dicament et une h patotoxicit s v re rare ont t rapport es des degr s divers avec tous les IP ; la fr quence des v nements h patiques est plus lev e avec le tipranavir/ritonavir qu'avec les autres IP. Une hyperbilirubin mie non conjugu e peut survenir avec l'atazanavir ou l'indinavir. La question de savoir si les agents IP sont associ s la perte osseuse et l'ost oporose apr s une utilisation long terme est l' tude. Les IP ont t associ s une augmentation des saignements spontan s chez les patients h mophiles A ou B ; un risque accru d'h morragie intracr nienne a t rapport chez les patients recevant tipranavir/ritonavir. Le darunavir, l'ampr navir, le fosampr navir et le tipranavir sont des sulfamides ; des pr cautions doivent tre prises chez les patients ayant des ant c dents d'allergie aux sulfamides. Tous les IP antir troviraux sont largement m tabolis s par le CYP3A4, le ritonavir ayant l'effet inhibiteur le plus prononc et le saquinavir le moins. Certains agents IP, tels que l'ampr navir et le ritonavir, sont galement des inducteurs d'isoformes sp cifiques du CYP. En cons quence, il existe un norme potentiel d'interactions m dicamenteuses avec d'autres agents antir troviraux et d'autres m dicaments couramment utilis s (tableaux 49 3 et 49-4). Des ressources d'experts sur les interactions m dicamenteuses do
Pharmacologie fondamentale et clinique	ivent tre consult es, car des ajustements posologiques sont souvent n cessaires et certaines combinaisons sont contre-indiqu es. Il est noter que les puissantes propri t s inhibitrices du CYP3A4 du ritonavir sont utilis es des fins cliniques en augmentant les niveaux d'autres agents IP lorsqu'ils sont administr s en association, agissant ainsi comme un activateur pharmacocin tique plut t qu'un agent antir troviral. L'augmentation du ritonavir augmente l'exposition aux m dicaments, prolongeant ainsi la demi-vie du m dicament et permettant une r duction de la fr quence ; en outre, la barri re g n tique la r sistance est augment e. L'atazanavir est un IP azapeptidique avec un profil pharmacocin tique qui permet une administration une fois par jour. L'atazanavir n cessite un milieu acide pour son absorption et pr sente une solubilit aqueuse d pendante du pH ; par cons quent, il doit tre pris au cours des repas. Il est recommand de s parer l'ingestion des agents r ducteurs d'acide d'au moins 12 heures et les inhibiteurs concomitants de la pompe protons sont contre-indiqu s. L'atazanavir est capable de p n trer la fois le liquide c phalo-rachidien et le liquide s minal. La demi-vie plasmatique est de 6 7 heures, ce qui augmente environ 11 heures en cas de co-administration avec le ritonavir. La voie d' limination principale est biliaire ; l'atazanavir ne doit pas tre administr aux patients pr sentant une insuffisance h patique s v re. L'atazanavir boost est l'un des agents IP recommand s pour une utilisation chez la femme enceinte (Tableau 49 5). Les effets ind sirables les plus fr quents chez les patients recevant de l'atazanavir sont la diarrh e et les naus es ; des vomissements, des douleurs abdominales, des maux de t te et une neuropathie p riph rique peuvent galement survenir. L' ruption cutan e, rapport e chez ~20 % des patients, est g n ralement l g re ; cependant, des ruptions cutan es s v res et le syndrome de Stevens Johnson ont t rapport s. Comme avec l'indinavir, une hyperbilirubin mie indirecte avec jaunisse apparente peut survenir chez environ 10 % des patients, en raison de l'inhibition de l'enzyme de glucuronidation UGT1A1. Une l vation des aminotransf rases s riques a t observ e s par ment, g n ralement chez les patients pr sentant une co-infection sous-jacente par le VHB ou le VHC. Des calculs r naux, des calculs biliaires, une prolongation des RP et une diminution de la densit min rale osseuse ont galement t rapport s. Contrairement aux autres IP, l'atazanavir ne semble pas tre associ une dyslipid mie ou une hyperglyc mie. La poudre orale contient de la ph nylalanine, qui peut tre nocive pour les patients atteints de ph nylc tonurie. En tant qu'inhibiteur du CYP3A4, du CYP2C9 et de l'UGT1A1, le potentiel d'interactions m dicamenteuses avec l'atazanavir est important (tableaux 49 3 et 49 4). En raison de la diminution des taux d'atazanavir, l'atazanavir ne doit pas tre administr avec le bosentan, l'elvit gravir/ cobicistat, l' travirine, le fosampr navir, la n virapine, les inhibiteurs de la pompe protons ou le tipranavir. Le t nofovir et l' favirenz ne doivent pas tre co-administr s avec l'atazanavir moins que le ritonavir ne soit ajout pour augmenter les taux. En outre, la co-administration d'atazanavir avec d'autres m dicaments qui inhibent l'UGT1A1, tels que l'irinot can, peut augmenter ses taux. Les taux d'atovaquone et de voriconazole peuvent tre diminu s avec l'administration concomitante, et les taux de maraviroc et de ranolazine peuvent tre augment s. Le darunavir doit tre co-administr avec le ritonavir ou le cobicistat. Le darunavir doit tre pris avec les repas pour am liorer la biodisponibilit . Il est fortement li aux prot ines et principalement m tabolis par le foie. Le darunavir boost est l'un des agents IP recommand s pour une utilisation pendant la grossesse (Tableau 49 5). Les effets ind sirables comprennent la diarrh e, les naus es, les maux de t te et l'augmentation des taux d'amylase et d'aminotransf rase h patique. Une ruption cutan e survient chez 2 7 % des patients et peut parfois tre s v re. Une toxicit h patique, y compris une h patite s v re, a t rapport e, de sorte que les tests de la fonction h patique doivent tre surveill s ; le risque peut tre plus lev chez les personnes atteintes du VHB, du VHC ou d'une autre maladie chronique du foie. Le darunavir contient une fraction sulfonamide et peut provoquer une r action d'hypersensibilit , en particulier chez les patients allergiques aux sulfamides. Le darunavir inhibe et est m tabolis par le syst me enzymatique du CYP3A, ce qui conf re de nombreuses interactions m dicamenteuses possibles (tableaux 49 3 et 49 4). De plus, le ritonavir co-administr est un puissant inhibiteur du CYP3A et du CYP2D6, et un inducteur d'autres syst mes enzymatiques h patiques. La co-administration avec l'elvit gravir/cobicistat ou le sim pr vir est contre-indiqu e en
Pharmacologie fondamentale et clinique	raison des interactions m dicamenteuses bidirectionnelles. Les taux de cyclophosphamide, de digoxine et de sim pr vir peuvent tre augment s lorsqu'ils sont administr s avec le darunavir, et les taux de parox tine et de sertraline peuvent tre diminu s. Le fosampr navir est un prom dicament de l'ampr navir qui est rapidement hydrolys par les enzymes de l' pith lium intestinal. En raison de sa charge de pilule quotidienne significativement plus faible, les comprim s de fosampr navir ont remplac les capsules d'ampr navir pour les adultes. Le fosampr navir est le plus souvent administr en association avec une faible dose de ritonavir. Apr s hydrolyse du fosampr navir, l'ampr navir est rapidement absorb par le tractus gastro-intestinal et sa prodrogue peut tre prise avec ou sans nourriture. Cependant, les repas riches en graisses diminuent l'absorption et doivent donc tre vit s. La demi-vie plasmatique est relativement longue (7 11 heures). L'ampr navir est m tabolis dans le foie et doit tre utilis avec prudence en cas d'insuffisance h patique. Les effets ind sirables les plus courants du fosampr navir sont les maux de t te, les naus es, la diarrh e, les paresth sies p riorales, la d pression. Le fosampr navir contient une fraction sulfa et peut provoquer une ruption cutan e chez jusqu' 19 % des patients, parfois suffisamment grave pour justifier l'arr t du m dicament. L'ampr navir est la fois un inducteur et un inhibiteur du CYP3A4 (tableaux 49 3 et 49 4). La co-administration d'elvit gravir/cobicistat, d' travirine, de lopinavir/ritonavir, de n virapine, de posaconazole ou de ranolazine est contre-indiqu e. La suspension buvable, qui contient du propyl ne glycol, est contre-indiqu e chez les jeunes enfants, les femmes enceintes, les patients pr sentant une insuffisance r nale ou h patique et ceux utilisant du m tronidazole ou du disulfiram. En outre, les solutions orales d'ampr navir et de ritonavir ne doivent pas tre co-administr es car le propyl ne glycol dans l'un et l' thanol dans l'autre peuvent tre en concurrence pour la m me voie m tabolique, conduisant l'accumulation de l'un ou l'autre. tant donn que la solution buvable contient de la vitamine E plusieurs fois la dose quotidienne recommand e, un suppl ment de vitamine E doit tre vit . L'indinavir n cessite un environnement acide pour une solubilit optimale et doit donc tre consomm jeun ou avec un petit repas faible en gras et en prot ines pour une absorption maximale (60-65 %). La demi-vie s rique est de 1,5 2 heures, la liaison aux prot ines est d'environ60 % et le m dicament pr sente un niveau lev de liquide c phalorachidien p n tration (jusqu' 76 % des taux s riques). L'excr tion est principalement f cale. Une augmentation de l'ASC de 60 % et de la demi-vie 2,8 heures en cas d'insuffisance h patique n cessite une r duction de la dose. Les effets ind sirables les plus courants de l'indinavir sont l'hyperbilirubin mie non conjugu e et la n phrolithiase due la cristallisation urinaire du m dicament. La n phrolithiase peut survenir quelques jours apr s le d but du traitement, avec une incidence estim e environ 10 %. Une insuffisance r nale aigu et une fibrose interstitielle ont galement t rapport es. La consommation d'au moins 48 onces d'eau par jour est importante pour maintenir une hydratation ad quate, et les taux de cr atinine s rique doivent tre surveill s. Des naus es, de la diarrh e, un syndrome de Sicca, des maux de t te, une vision floue et des l vations des taux s riques d'aminotransf rases ont galement t rapport s. La r sistance l'insuline peut tre plus fr quente avec l'indinavir qu'avec les autres IP, survenant chez 3 5 % des patients. Dans certaines tudes, mais pas dans d'autres, l'indinavir a t associ un risque plus lev d'infarctus du myocarde. Il y a galement eu de rares cas d'an mie h molytique aigu . L'indinavir tant un inhibiteur du CYP3A4, des interactions m dicamenteuses nombreuses et complexes peuvent se produire (tableaux 49 3 et 49 4). La stimulation par le ritonavir permet une administration deux fois par jour plut t que trois fois par jour et limine la restriction alimentaire associ e l'utilisation de l'indinavir. Cependant, il existe un potentiel d'augmentation de la n phrolithiase avec cette association par rapport l'indinavir seul ; ainsi, un apport hydrique lev (1,5-2 L/j) est conseill . L'indinavir ne doit pas tre co-administr avec l'ast mizole, la c rivastatine, l' favirenz, l'ergotamine, l' travirine, la lovastatine, le pimozide, la rifampicine, la simvastatine, la terf nadine ou le triazolam. Les taux d'amlodipine, de l vodopa et de trazodone peuvent tre augment s avec l'administration concomitante d'indinavir. Le lopinavir est disponible uniquement en association avec le ritonavir faible dose en tant que rappel pharmacologique via l'inhibition de son m tabolisme m di par le CYP3A, ce qui entra ne une exposition accrue et une r duct
Pharmacologie fondamentale et clinique	ion de la pilule. Le lopinavir est fortement li aux prot ines (98-99 %) et sa demi-vie est de 5 6 heures. Il est largement m tabolis par le CYP3A, qui est inhib par le ritonavir. L'association lopinavir/ritonavir est l'un des agents antir troviraux recommand s pour une utilisation chez la femme enceinte (Tableau 49 5). Les effets ind sirables les plus courants du lopinavir sont la diarrh e, les naus es, les vomissements, l'augmentation des lipides s riques et l'augmentation des aminotransf rases s riques (plus fr quents chez les patients co-infect s par le VHB ou le VHC). Un allongement de l'intervalle PR et/ou QT peut survenir. Dans certaines tudes, mais pas dans d'autres, l'association lopinavir/ritonavir a t associ e un risque plus lev d'infarctus du myocarde. Une pancr atite a rarement t rapport e. Le lopinavir boost par le ritonavir peut tre plus fr quemment associ des effets ind sirables gastro-intestinaux que les autres IP. Les interactions m dicamenteuses potentielles sont nombreuses (tableaux 49 3 et 49 4). Les niveaux de lamotrigine et de m thadone peuvent tre r duits avec la co-administration, et les niveaux de bosentan peuvent tre augment s. L'utilisation concomitante de darunavir, d'elvit gravir/cobicistat, de fosampr navir et de tipranavir est contre-indiqu e. tant donn que la solution orale de lopinavir/ritonavir contient de l'alcool, le disulfirame et le m tronidazole concomitants sont contre-indiqu s. La solution buvable contient galement du propyl ne glycol, contre-indiquant la co-administration d'autres m dicaments contenant du propyl ne glycol. Le nelfinavir a une absorption lev e l' tat nourri (70-80 %), subit un m tabolisme par le CYP3A et est excr t principalement dans les selles. La demi-vie plasmatique chez l'homme est de 3,5 5 heures et le m dicament est li plus de 98 % aux prot ines. Les effets ind sirables les plus couramment associ s au nelfinavir (10 30 %) sont la diarrh e et les flatulences. La diarrh e r pond aux m dicaments antidiarrh iques, mais peut limiter la dose. Le nelfinavir est un inhibiteur du syst me CYP3A, et de multiples interactions m dicamenteuses peuvent survenir (tableaux 49 3 et 49 4). Une augmentation de la dose de nelfinavir est recommand e en cas de co-administration avec la rifabutine (avec une diminution de la dose de rifabutine), alors qu'une diminution de la dose de saquinavir est sugg r e avec le nelfinavir concomitant. Ne pas co-administrer avec l'ast mizole, la c rivastatine, le cisapride, l'ergotamine, la lovastatine, l'om prazole, le pimozide, la quinidine, la rifampicine, simvastatine ou terf nadine. La poudre orale contient de la ph nylalanine, qui peut tre nocive pour les patients atteints de ph nylc tonurie. Le ritonavir a une biodisponibilit lev e (~75 %) qui augmente avec les aliments. Il est li aux prot ines 98 % et a une demi-vie s rique de 3 5 heures. Le m tabolisme en un m tabolite actif se produit via les isoformes CYP3A et CYP2D6 ; l'excr tion se fait principalement dans les selles. Le ritonavir en tant que rappel pharmacologique est l'un des agents antir troviraux recommand s pour une utilisation chez la femme enceinte (Tableau 49 5). Les effets ind sirables du ritonavir dose compl te comprennent l'asth nie, les troubles gastro-intestinaux et l'h patite ; ceux-ci sont consid rablement r duits avec les doses plus faibles utilis es pour stimuler. L'augmentation de la dose sur 1 2 semaines diminue ces effets secondaires. Les autres effets ind sirables potentiels comprennent une alt ration du go t, des paresth sies (circonf rentielles ou p riph riques), des taux lev s d'aminotransf rases et de lipides s riques, des maux de t te, des l vations de la cr atine kinase s rique et une pancr atite. L'inhibition de la s cr tion tubulaire r nale de cr atinine provoque une l vation r versible de la cr atinine s rique, mais le taux de filtration glom rulaire n'est pas affect . Le ritonavir est un inhibiteur puissant du CYP3A4, entra nant de nombreuses interactions m dicamenteuses potentielles (tableaux 49 3 et 49 4). Cependant, cette caract ristique a t utilis e de mani re tr s avantageuse lorsque le ritonavir est administr faibles doses (100 200 mg deux fois par jour) en association avec l'un des autres agents IP, pour permettre une administration plus faible ou moins fr quente (ou les deux) avec une plus grande tol rance ainsi que le potentiel d'une plus grande efficacit contre les virus r sistants. Les taux th rapeutiques de digoxine et de th ophylline doivent tre surveill s en cas de co-administration avec le ritonavir. L'utilisation concomitante de saquinavir et de ritonavir est contre-indiqu e en raison d'un risque accru d'allongement de l'intervalle QT (avec torsades de pointes arythmie) et d'allongement de l'intervalle PR. Le sim pr vir concomitant est galement contre-indiqu . Dans sa formulation originale sous forme de g lule, le saquinavir oral tait faiblement biodispon
Pharmacologie fondamentale et clinique	ible (~4 % apr s les repas). Cependant, la reformulation du saquinavir en une prise par jour en association avec une faible dose de ritonavir a la fois am lior l'efficacit antivirale et diminu les effets ind sirables gastro-intestinaux. Une formulation ant rieure de saquinavir en g lules molles n'est plus disponible. Le saquinavir doit tre pris dans les 2 heures suivant un repas gras pour une meilleure absorption. Le saquinavir est li aux prot ines 97 % et la demi-vie s rique est d'environ 2 heures. Le saquinavir a un grand volume de distribution, mais la p n tration dans le liquide c phalo-rachidien est n gligeable. L'excr tion se fait principalement dans les selles. Une g ne gastro-intestinale (naus es, diarrh e, g ne abdominale, dyspepsie) peut survenir. Lorsqu'il est administr en association avec une faible dose de ritonavir, il semble y avoir moins de dyslipid mie ou de toxicit gastro-intestinale qu'avec certains des autres sch mas d'IP stimul s. tant donn que l'allongement de l'intervalle QT et les torsades de pointes ont rarement t rapport s, le saquinavir ne doit pas tre utilis chez les patients pr sentant un syndrome du QT long cong nital, un bloc auriculo-ventriculaire, une hypokali mie r fractaire ou une hypomagn s mie, ou en association avec des m dicaments qui augmentent les concentrations plasmatiques de saquinavir et prolongent l'intervalle QT. L'utilisation concomitante de saquinavir et de ritonavir peut conf rer un risque accru d'allongement de l'intervalle QT ou de la RP. Le saquinavir est soumis un m tabolisme de premier passage tendu par le CYP3A4 et fonctionne comme un inhibiteur du CYP3A4 ainsi que comme un substrat ; il existe donc de nombreuses interactions m dicamenteuses potentielles (tableaux 49 3 et 49 4). L'augmentation des taux de saquinavir en cas de co-administration avec l'om prazole n cessite une surveillance troite des toxicit s. Les concentrations de Les tests h patiques doivent tre surveill s si le saquinavir est co-administr avec la d lavirdine ou la rifampicine. Le darunavir ou le tipranavir concomitant est contre-indiqu . Le tipranavir est un IP plus r cent indiqu pour une utilisation chez les patients pr trait s qui h bergent des souches r sistantes d'autres agents IP. Il est utilis en association avec le ritonavir pour atteindre des taux s riques efficaces. La biodisponibilit est faible, mais elle est augment e lorsqu'elle est prise avec un repas riche en graisses. Le m dicament est m tabolis par le syst me microsomal h patique et est contre-indiqu chez les patients atteints d'insuffisance h patique. Le tipranavir contient une fraction sulfonamide et ne doit pas tre administr aux patients pr sentant une allergie connue aux sulfamides. Les effets ind sirables les plus courants du tipranavir sont la diarrh e, les naus es, les vomissements et les douleurs abdominales. Une ruption urticarienne ou maculopapuleuse survient dans 10 14 % des cas et peut tre plus fr quente avec l' thinylestradiol co-administr . Une toxicit h patique, y compris une d compensation h patique potentiellement mortelle, a t observ e et peut tre plus fr quente qu'avec d'autres IP, en particulier chez les patients atteints d'une infection chronique par le VHB ou le VHC. En raison d'un risque accru d'h morragie intracr nienne chez les patients recevant tipranavir/ritonavir, le m dicament doit tre vit chez les patients pr sentant un traumatisme cr nien ou une diath se h morragique. Les autres effets ind sirables potentiels comprennent la d pression, l' l vation de l'amylase s rique, l'augmentation des lipides s riques et la diminution du nombre de globules blancs. Le tipranavir inhibe et induit le syst me CYP3A4. Lorsqu'il est utilis en association avec le ritonavir, son effet net est l'inhibition. Le tipranavir induit galement le transporteur de la glycoprot ine P et peut donc modifier la disposition de nombreux autres m dicaments (tableaux 49 3 et 49 4). L'utilisation concomitante avec l'atazanavir, l'elvit gravir/cobicistat, l' travirine, le fosampr navir, le lopinavir/ritonavir et le saquinavir doit tre vit e. La suppl mentation en vitamine E est contre-indiqu e chez les patients recevant la solution buvable. Le processus d'entr e du VIH-1 dans les cellules h tes est complexe ; chaque tape pr sente une cible potentielle d'inhibition. La fixation virale la cellule h te implique la liaison du complexe de glycoprot ines d'enveloppe virale gp160 (constitu de gp120 et gp41) son r cepteur cellulaire CD4. Cette liaison induit des changements conformationnels dans la gp120 qui permettent l'acc s aux r cepteurs des chimiokines CCR5 ou CXCR4. La liaison du r cepteur de la chimiokine induit d'autres changements conformationnels dans la gp120, permettant l'exposition la gp41 et conduisant la fusion de l'enveloppe virale avec la membrane de la cellule h te et l'entr e ult rieure du noyau viral dans le cytoplasme cellulaire. L'enfuvirtide est un
Pharmacologie fondamentale et clinique	inhibiteur synth tique de la fusion peptidique 36-amino-acide qui bloque l'entr e du VIH dans la cellule (Figure 49 3). L'enfuvirtide se lie la sous-unit gp41 de la glycoprot ine d'enveloppe virale, emp chant les changements conformationnels n cessaires la fusion des membranes virale et cellulaire. L'enfuvirtide, qui doit tre administr par injection sous-cutan e, est le seul agent antir troviral administr par voie parent rale. Le m tabolisme semble se faire par hydrolyse prot olytique sans implication du syst me CYP450. La demi-vie d limination est de 8 12 heures. La r sistance l'enfuvirtide peut r sulter de mutations de la gp41 ; la fr quence et l'importance de ce ph nom ne sont l' tude. Cependant, l'enfuvirtide manque de r sistance crois e avec les autres classes de m dicaments antir troviraux actuellement approuv es. Les effets ind sirables les plus fr quents sont des r actions locales au site d'injection, consistant en des nodules ryth mateux douloureux. Bien que fr quents, ils sont g n ralement d'intensit l g re mod r e et conduisent rarement un arr t du traitement. Les autres effets secondaires potentiels comprennent l'insomnie, les maux de t te, les tourdissements et les naus es. Les r actions d'hypersensibilit peuvent survenir rarement, sont de gravit variable et peuvent r appara tre lors d'un nouveau d fi. L' osinophilie est la principale anomalie de laboratoire observ e avec l'administration d'enfuvirtide. Dans les tudes de phase 3, la pneumonie bact rienne a t observ e un taux plus lev chez les patients qui ont re u de l'enfuvirtide que chez ceux qui n'ont pas re u d'enfuvirtide. Aucune interaction m dicamenteuse n'a t identifi e qui n cessiterait une modification de la posologie des m dicaments antir troviraux ou autres concomitants. L'utilisation du maraviroc en association avec d'autres agents antir troviraux est approuv e chez les patients adultes infect s uniquement par le VIH-1 tropisme CCR5. Le maraviroc se lie sp cifiquement et s lectivement la prot ine h te CCR5, l'un des deux r cepteurs de chimiokines n cessaires l'entr e du VIH dans les cellules CD4+. tant donn que le maraviroc est actif contre le VIH qui utilise exclusivement le co-r cepteur CCR5, et non contre les souches de VIH avec CXCR4, le tropisme double ou mixte, le tropisme du co-r cepteur doit tre d termin par des tests sp cifiques avant le d but du maraviroc. Des proportions importantes de patients, en particulier ceux atteints d'une infection VIH avanc e, sont susceptibles d'avoir un virus qui n'est pas exclusivement tropisme CCR5. L'absorption du maraviroc est rapide mais variable, le d lai d'absorption maximale tant g n ralement de 1 4 heures apr s l'ingestion du m dicament. La majeure partie du m dicament ( 75 %) est excr t e dans les selles, tandis qu'environ 20 % est excr t e dans l'urine. La dose recommand e de maraviroc varie en fonction de la fonction r nale et de l'utilisation concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP3A (Tableau 49 3). Le maraviroc est contre-indiqu chez les patients pr sentant une insuffisance r nale s v re ou terminale et la prudence est recommand e lorsqu'il est utilis chez les patients pr sentant une insuffisance h patique pr existante et chez les patients co-infect s par le VHB ou le VHC. Le maraviroc a une excellente p n tration dans le liquide cervico-vaginal, avec des niveaux presque quatre fois plus lev s que les concentrations correspondantes dans le plasma sanguin. La r sistance au maraviroc est associ e une ou plusieurs mutations dans la boucle V3 de la gp120. Cependant, l' mergence du virus CXCR4 (soit pr c demment non d tect , soit nouvellement d velopp ) semble tre une cause plus fr quente d' chec virologique que le d veloppement de mutations de r sistance. Il ne semble pas y avoir de r sistance crois e avec les m dicaments de toute autre classe, y compris l'inhibiteur de fusion enfuvirtide. Le maraviroc est un substrat du CYP3A4 et n cessite donc un ajustement en pr sence de m dicaments qui interagissent avec ces enzymes (tableaux 49 3 et 49 4). C'est galement un substrat de la glycoprot ine P, qui limite les concentrations intracellulaires du m dicament. La posologie du maraviroc doit tre diminu e s'il est co-administr avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple, la d lavirdine, le k toconazole, l'itraconazole, la clarithromycine ou tout inhibiteur de prot ase autre que le tipranavir) et doit tre augment e s'il est co-administr avec des inducteurs du CYP3A (par exemple, l' favirenz, l' travirine, la carbamaz pine, la ph nyto ne ou le millepertuis). L'utilisation concomitante de rifampicine est contre-indiqu e. Les effets ind sirables potentiels du maraviroc comprennent une infection des voies respiratoires sup rieures, une toux, une pyrexie, une ruption cutan e, des tourdissements, des douleurs musculaires et articulaires, une diarrh e, des troubles du sommeil et une l vation des aminotransf ras
Pharmacologie fondamentale et clinique	es s riques. Une h patotoxicit a t rapport e, qui peut tre pr c d e d'une r action allergique syst mique (c.- -d. ruption prurigineuse, osinophilie ou l vation des IgE) ; l'arr t du maraviroc doit tre rapide si cette constellation se produit. Une isch mie et un infarctus du myocarde ont t observ s chez des patients recevant du maraviroc ; par cons quent, la prudence est recommand e chez les patients pr sentant un risque cardiovasculaire accru. Il existe un risque accru d'hypotension posturale chez les patients pr sentant une insuffisance r nale s v re. On craint que le blocage du r cepteur CCR5 de la chimiokine - une prot ine humaine - puisse entra ner une diminution de la surveillance immunitaire, avec un risque accru ult rieur de tumeur maligne ou d'infection. ce jour, cependant, il n'y a eu aucune preuve d'un risque accru de tumeur maligne ou d'infection chez les patients recevant du maraviroc. Cette classe d'agents se lie l'int grase, une enzyme virale essentielle la r plication du VIH-1 et du VIH-2. Ce faisant, il inhibe le transfert de brin, la troisi me et derni re tape de l'int gration du provirus, interf rant ainsi avec l'int gration de l'ADN du VIH retranscrit dans les chromosomes des cellules h tes (Figure 49 3). En tant que classe, ces agents ont tendance tre bien tol r s, les maux de t te et les effets gastro-intestinaux tant les effets ind sirables les plus fr quemment signal s. Leur utilisation dans des sch mas antir troviraux combin s ou avec le cobicistat (c'est- -dire l'elvit gravir) signifie que des v nements ind sirables suppl mentaires et/ou des interactions m dicamenteuses doivent galement tre pris en compte. Les donn es disponibles sugg rent que les effets sur le m tabolisme des lipides sont favorables par rapport l' favirenz et aux IP. Les v nements graves rares comprennent les r actions d'hypersensibilit syst mique et la rhabdomyolyse. La fr quence d'administration du dolut gravir d pend de la pr sence ou de l'absence de mutations de r sistance associ es aux inhibiteurs de l'int grase et de l'utilisation concomitante de l' favirenz, du fosampr navir/ritonavir, du tipranavir/ritonavir ou de la rifampicine. Le dolut gravir doit tre pris 2 heures avant ou 6 heures apr s les antiacides ou les laxatifs contenant des cations, le sucralfate, les suppl ments de fer par voie orale, les suppl ments de calcium par voie orale ou les m dicaments tamponn s. Les concentrations plasmatiques maximales se produisent dans les 2 3 heures suivant l'ingestion. Le dolut gravir est fortement li aux prot ines (99 %). La demi-vie plasmatique de la c tirizine est d'environ 10 heures. Les taux s riques peuvent tre r duits chez les patients pr sentant une insuffisance r nale s v re. Les effets ind sirables du dolut gravir sont rares, mais peuvent inclure de l'insomnie, des maux de t te, une augmentation des taux s riques d'aminotransf rases et, rarement, des ruptions cutan es. Une r action d'hypersensibilit , y compris des ruptions cutan es et des sympt mes syst miques, a t rapport e ; le m dicament doit tre arr t imm diatement si cela se produit et ne doit pas tre repris. Le dolut gravir augmente la cr atinin mie en inhibant la s cr tion tubulaire de cr atinine, mais n'a aucun effet sur le taux de filtration glom rulaire r el. Le dolut gravir est principalement m tabolis via l'UGT1A1 avec une certaine contribution du CYP3A. Par cons quent, de multiples interactions m dicamenteuses peuvent se produire (Tableau 49 3 et 49 4). Les niveaux de dolut gravir peuvent diminuer lorsqu'ils sont co-administr s avec l' favirenz, l' travirine, la n virapine, la rifampicine ou la rifapentine, n cessitant dans certains cas une augmentation des doses de dolut gravir ou une stimulation ou les deux. La co-administration avec les inducteurs m taboliques oxcarbaz pine, ph nyto ne, ph nobarbital, carbamaz pine et millepertuis doit tre vit e. Le dolut gravir inhibe le transporteur de cations organiques r naux OCT2, augmentant ainsi les concentrations plasmatiques des m dicaments limin s via OCT2 tels que le dof tilide et la metformine. Pour cette raison, la co-administration avec le dof tilide est contre-indiqu e et une surveillance troite, avec un potentiel d'ajustement de la dose, est recommand e pour la co-administration avec la metformine. L'elvit gravir doit tre pris avec de la nourriture, et il doit tre pris 2 heures avant ou 6 heures apr s les antiacides ou les laxatifs contenant des cations, le sucralfate, les suppl ments de fer par voie orale, les suppl ments de calcium par voie orale ou les m dicaments tamponn s. Les pics se produisent dans les 4 heures suivant l'ingestion ; l'elvit gravir est fortement li aux prot ines (>98 %). L'elvit gravir n cessite une stimulation avec un m dicament suppl mentaire, tel que le cobicistat (un activateur pharmacocin tique qui inhibe le CYP3A4 ainsi que certaines prot ines de transport intestinal) ou le ritonavir. Le cobicistat inhibe
Pharmacologie fondamentale et clinique	la s cr tion tubulaire r nale de cr atinine ; par cons quent, les associations dose fixe doivent tre ajust es en fonction de la fonction r nale. Il semble y avoir peu d'effets ind sirables associ s l'elvit gravir en soi, mais ils peuvent inclure une diarrh e, une ruption cutan e et une l vation des aminotransf rases h patiques. L'elvit gravir est principalement m tabolis par les enzymes du CYP3A, de sorte que les m dicaments qui induisent ou inhibent l'action du CYP3A peuvent affecter les taux s riques d'elvit gravir (tableaux 49 3 et 49 4). De plus, le cobicistat et le ritonavir inhibent fortement le CYP3A. Les taux d'elvit gravir peuvent tre abaiss s par l' favirenz ou la n virapine, la rifampicine, la rifabutine, la carbamaz pine, la ph nyto ne ou le millepertuis. L'utilisation concomitante de m dicaments antifongiques azol s est contre-indiqu e en raison d'une augmentation potentielle des taux d'elvit gravir ; les taux de rifabutine peuvent galement tre augment s par l'elvit gravir concomitant. L'elvit gravir induit galement le CYP2D9 et peut r duire les concentrations de substrats de cette enzyme. Avec l'association dose fixe, l'alfuzosine ou l'atazanavir, le cisapride, le darunavir, l' favirenz, l' travirine, le fosampr navir, le l dipasvir, le lopinavir/ ritonavir, la m thylprednisolone, le midazolam, la n virapine, le pimozide, la prednisolone, la rifampicine, la rifabutine sont contre-indiqu s. La biodisponibilit absolue de l'analogue de la pyrimidinone, le ralt gravir, n'a pas t tablie mais ne semble pas tre d pendante des aliments. Sa demi-vie terminale est de 0,6 - 2 heures. Le m dicament n'interagit pas avec le syst me du cytochrome P450 mais est m tabolis par glucuronidation, en particulier UGT1A1. Par cons quent, l'utilisation concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs de l'UGT1A1 tels que la rifampicine et la rifapentine peut n cessiter un ajustement posologique du ralt gravir. Les comprim s croquer contiennent de la ph nylalanine, qui peut tre nocive pour les patients atteints de ph nylc tonurie. Le ralt gravir est l'un des agents antir troviraux recommand s pour une utilisation pendant la grossesse (Tableau 49 5). Les effets ind sirables du ralt gravir sont rares, mais comprennent des naus es, des maux de t te, de la fatigue, des douleurs musculaires et une augmentation des taux s riques d'amylase et d'aminotransf rase. Des r actions cutan es graves, potentiellement mortelles et mortelles ont t rapport es, notamment le syndrome de Stevens-Johnson, une r action d'hypersensibilit et une n crolyse pidermique toxique. Les avantages du traitement de l'h patite par des analogues nucl osidiques/nucl otidiques (AN) par rapport aux interf rons (IFN) comprennent moins d'effets ind sirables et une administration orale d'une pilule par jour. Les principaux avantages de l'IFN par rapport aux AN sont l'absence de r sistance et l'obtention de taux plus lev s de r duction de l'agglutinine virale. Cependant, les inconv nients de l'IFN sont que moins de 50 % des personnes trait es r pondront, son co t lev , son administration par injection et ses effets ind sirables courants, ce qui exclut son utilisation chez de nombreuses personnes, en particulier dans des environnements ressources limit es. Il existe galement un certain nombre de contre-indications relatives et absolues l'IFN, notamment la pr sence d'une cirrhose d compens e et d'un hyperspl nisme, d'une maladie thyro dienne, de maladies auto-immunes, d'une coronaropathie s v re, d'une transplantation r nale, d'une grossesse, de convulsions et d'une maladie psychiatrique, de l'utilisation concomitante de certains m dicaments, d'une r tinopathie, d'une thrombocytop nie et d'une leucop nie. L'IFN ne peut pas non plus tre utilis chez les nourrissons de moins de 1 an et chez les femmes enceintes. Les interf rons sont des cytokines h tes qui exercent des actions antivirales, immunomodulatrices et antiprolif ratives complexes (voir chapitre 55). L'interf ron alfa semble fonctionner par induction de signaux intracellulaires apr s liaison des r cepteurs membranaires cellulaires sp cifiques, entra nant une inhibition de la p n tration virale, de la traduction, de la transcription, du traitement prot ique, de la maturation et de la lib ration, ainsi qu'une augmentation de l'expression par l'h te des principaux antig nes du complexe d'histocompatibilit , une activit phagocytaire accrue des macrophages et une augmentation de la prolif ration et de la survie des lymphocytes T cytotoxiques. L'interf ron alfa-2b est autoris pour le traitement de l'infection chronique par le VHB ; l'interf ron alfa-2a, l'interf ron alfa-2b et l'interf ron alfacon-1 sont autoris s pour le traitement de l'infection chronique par le VHC (tableau 49 6). L'interf ron alfa-2a et l'interf ron alfa-2b peuvent tre administr s par voie sous-cutan e ou intramusculaire ; la demi-vie est de 2 5 heures, selon la voie d'administration. Les interf rons
Pharmacologie fondamentale et clinique	alpha sont filtr s au niveau du glom rule et subissent une d gradation prot olytique rapide lors de la r absorption tubulaire, de sorte que la d tection dans la circulation syst mique est n gligeable. Le m tabolisme h patique et l'excr tion biliaire subs quente sont consid r s comme des voies mineures. La p gylation (la fixation du poly thyl ne glycol une prot ine) r duit le taux d'absorption apr s l'injection sous-cutan e, r duit la clairance r nale et cellulaire et diminue TABLEAU 49 6 M dicaments utilis s pour traiter l'infection chronique par le virus de l'h patite B. TABLEAU 49 7 Sch mas d'association antivirale action directe pour le traitement de l'h patite C chronique chez les patients adultes sans cirrhose.1 1 Les sch mas peuvent diff rer en pr sence de cirrhose. 2 Comme traitement alternatif, l'elbasvir 50 mg/grazopr vir 100 mg une fois par jour peut tre administr en association avec la ribavirine en fonction du poids pendant 16 semaines. 3 Un ajustement de la dose peut tre n cessaire en cas d'administration concomitante avec un substrat du CYP 3A. l'immunog nicit de la prot ine, entra nant une demi-vie plus longue et des concentrations plasmatiques plus stables. L' limination r nale de l'interf ron alfa-2a p gyl et de l'interf ron alfa-2b p gyl repr sente environ 30 % de la clairance ; la dose doit tre ajust e en cas d'insuffisance r nale due une alt ration de la clairance. La fraction poly thyl ne glycol est un polym re non toxique qui est facilement excr t dans l'urine. L'interf ron alfa-2a p gyl est autoris traiter l'infection chronique par le VHB et le VHC ; l'interf ron alfa-2b p gyl est autoris traiter l'infection chronique par le VHC. Cependant, la disponibilit d'agents antiviraux plus r cents et tr s efficaces pour l'infection par le VHC a consid rablement diminu l'utilisation des interf rons pour cette indication. Les effets ind sirables de l'interf ron alfa comprennent un syndrome pseudo-grippal (c.- -d. maux de t te, fi vres, frissons, myalgies et malaises) qui survient dans les 6 heures suivant l'administration chez plus de 30 % des patients ; il a tendance se r sorber apr s une administration continue. Des l vations transitoires des enzymes h patiques peuvent survenir au cours des 8 12 premi res semaines de traitement et semblent tre plus fr quentes chez les r pondeurs. Les effets ind sirables potentiels du traitement chronique comprennent les neurotoxicit s (troubles de l'humeur, d pression, somnolence, confusion, convulsions), la my losuppression, la fatigue profonde, la perte de poids, les ruptions cutan es, la toux, la myalgie, l'alop cie, les acouph nes, la perte auditive r versible, la r tinopathie, la pneumopathie et ventuellement la cardiotoxicit . L'induction d'auto-anticorps peut se produire, provoquant une exacerbation ou le d masquage d'une maladie auto-immune (en particulier la thyro dite). Les contre-indications au traitement par interf ron alfa comprennent la d compensation h patique, les maladies auto-immunes et les ant c dents d'arythmie cardiaque. La prudence est recommand e en cas de maladie psychiatrique, d' pilepsie, de maladie thyro dienne, de cardiopathie isch mique, d'insuffisance r nale s v re et de cytop nie. Les interf rons alpha sont abortifs chez les primates et ne doivent pas tre administr s pendant la grossesse. Les interactions m dicamenteuses potentielles comprennent une augmentation des taux de th ophylline et de m thadone. La co-administration avec la didanosine n'est pas recommand e en raison d'un risque d'insuffisance h patique, et la co-administration avec la zidovudine peut exacerber les cytop nies. Aucun traitement sp cifique n'est disponible pour le traitement de l'h patite B aigu , qui dispara t le plus souvent spontan ment. Les objectifs du traitement chronique du VHB sont la suppression de l'ADN du VHB des niveaux ind tectables, la s roconversion de l'AgHBe (ou plus rarement, de l'AgHBs) de positif n gatif et la r duction des taux lev s d'aminotransf rases s riques. Ces crit res d' valuation sont corr l s une am lioration de la maladie n cro-inflammatoire, une diminution du risque de carcinome h patocellulaire et de cirrhose et une diminution du besoin de transplantation h patique. Toutes les th rapies actuellement autoris es atteignent ces objectifs. Contrairement au traitement de l'infection par le VHC (voir ci-dessous), la gu rison est rare. De plus, comme les traitements actuels suppriment la r plication du VHB sans radiquer le virus, les r ponses initiales peuvent ne pas tre durables. L'ADN viral circulaire ferm de mani re covalente (ccc) existe sous forme stable ind finiment dans la cellule, servant de r servoir pour le VHB tout au long de la vie de la cellule et entra nant la capacit de r activer. La rechute est plus fr quente chez les patients co-infect s par le virus de l'h patite D. En 2017, huit m dicaments ont t approuv s pour le traitement de l'infection chronique par

Subsets and Splits

No community queries yet

The top public SQL queries from the community will appear here once available.