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Pharmacologie fondamentale et clinique | le VHB aux tats-Unis : cinq analogues nucl osidiques/nucl otidiques oraux (lamivudine, ad fovir dipivoxil, t nofovir disoproxil, t nofovir alaf namide, ent cavir, telbivudine) et deux m dicaments injectables base d'interf ron (interf ron alfa-2b, interf ron alfa-2a p gyl ) (Tableau 49 6). L'utilisation de l'interf ron standard a t supplant e par l'interf ron p gyl action prolong e, permettant un dosage une fois par semaine plut t que quotidien ou trois fois par semaine. Les avantages de l'interf ron sont sa dur e de traitement finie, l'absence de s lection de variants r sistants et une r ponse plus durable. Cependant, les effets ind sirables de l'interf ron sont plus fr quents et peuvent tre graves. De plus, l'interf ron ne peut pas tre utilis chez les patients atteints d'une maladie d compens e. En g n ral, les th rapies par analogues nucl osidiques/nucl otidiques ont une meilleure tol rance et produisent un taux de r ponse plus lev que les interf rons, et sont maintenant consid r es comme la premi re ligne de traitement. Les polyth rapies peuvent r duire le d veloppement de la r sistance. La dur e optimale du traitement reste inconnue. Plusieurs agents anti-VHB ont galement une activit anti-VIH, notamment le t nofovir disoproxil, le t nofovir alaf namide, la lamivudine et l'ad fovir dipivoxil. L'emtricitabine, un INTI utilis dans l'infection par le VIH, a entra n une excellente am lioration biochimique, virologique et histologique chez les patients atteints d'une infection chronique par le VHB, bien qu'elle ne soit pas approuv e pour cette indication. Bien que les agents double activit VHB et VIH soient particuli rement utiles dans le cadre d'un traitement de premi re intention chez les patients co-infect s, il est important de noter qu'une exacerbation aigu de l'h patite peut survenir l'arr t ou l'interruption de ces agents ; cela peut tre grave, voire mortel. Bien qu'initialement et abortivement d velopp pour le traitement de l'infection par le VIH, l'ad fovir dipivoxil a obtenu l'approbation, des doses plus faibles et moins toxiques, pour le traitement de l'infection par le VHB. L'ad fovir dipivoxil est le prom dicament diester de l'ad fovir, un analogue nucl otidique d'ad nine phosphon e acyclique. Il est phosphoryl par les kinases cellulaires en m tabolite diphosphate actif, puis inhibe de mani re comp titive l'ADN polym rase du VHB et provoque la terminaison de la cha ne apr s incorporation dans l'ADN viral. L'ad fovir est actif in vitro contre un large ventail de virus ADN et ARN, y compris le VHB, le VIH et les herp svirus. La biodisponibilit orale de l'ad fovir dipivoxil est d'environ 59 % et n'est pas affect e par les repas ; il est rapidement et compl tement hydrolys en compos parent par les est rases intestinales et sanguines. La liaison aux prot ines est faible. La demi-vie intracellulaire du diphosphate est prolong e, allant de 5 18 heures dans diverses cellules ; cela rend possible un dosage une fois par jour. L'ad fovir est excr t la fois par filtration glom rulaire et par s cr tion tubulaire active et n cessite un ajustement de la dose en cas de dysfonctionnement r nal ; cependant, il peut tre administr aux patients atteints d'une maladie h patique d compens e. Parmi les agents oraux, l'ad fovir peut tre plus lent supprimer les taux d'ADN du VHB et le moins susceptible d'induire la s roconversion de l'AgHBe. L'apparition de r sistance est jusqu' 29% apr s 5 ans d'utilisation. Cependant, il n'y a pas de r sistance crois e entre l'ad fovir et la lamivudine ou l'ent cavir. L'ad fovir est bien tol r aux doses utilis es pour traiter l'infection par le VHB. Une augmentation r versible de la cr atinin mie a t rapport e chez 3 9 % des patients apr s 4 5 ans de traitement. Les autres effets ind sirables potentiels sont les maux de t te, la diarrh e, l'asth nie et les douleurs abdominales. Comme avec d'autres agents INTI, l'acidose lactique et la st atose h patique sont un risque d un dysfonctionnement mitochondrial. L'acide pivalique, un sous-produit du m tabolisme de l'ad fovir, peut est rifier la carnitine libre et entra ner une diminution des taux de carnitine. Cependant, il n'est pas n cessaire d'administrer une suppl mentation en carnitine avec les faibles doses utilis es pour traiter les patients atteints du VHB (10 mg/j). L'ad fovir est toxique pour les embryons chez le rat fortes doses et est g notoxique dans les tudes pr cliniques. L'ent cavir est un analogue de cyclopentyl guanosine nucl oside administr par voie orale qui inhibe de mani re comp titive les trois fonctions de l'ADN polym rase du VHB, y compris l'amor age de la base, la transcription inverse du brin n gatif et la synth se du brin positif de l'ADN du VHB. La biodisponibilit orale approche 100 % mais est diminu e par la nourriture ; par cons quent, l'ent cavir doit tre pris jeun. La demi-vie intracellulaire du compos phosphoryl actif est de 15 heures |
Pharmacologie fondamentale et clinique | et la demi-vie plasmatique est prolong e de 128 149 heures, ce qui permet une administration une fois par jour. Il est excr t par le rein, subissant la fois une filtration glom rulaire et une s cr tion tubulaire nette, et la posologie doit tre ajust e en cas d'insuffisance r nale. La suppression des taux d'ADN du VHB tait plus importante avec l'entecavir qu'avec la lamivudine ou l'ad fovir dans les essais comparatifs. L'ent cavir semble avoir une barri re plus lev e l' mergence de la r sistance que la lamivudine. Bien que la s lection d'isolats r sistants avec la mutation S202G ait t document e au cours du traitement, la r sistance clinique est rare (<1 % 5 ans). Cependant, la r sistance est plus fr quente chez les patients r fractaires la lamivudine (~ 50% 5 ans). L'ent cavir a une faible activit anti-VIH et peut induire le d veloppement du variant M184V chez les patients co-infect s VHB/VIH, entra nant une r sistance l'emtricitabine et la lamivudine. Est bien tol r Les v nements ind sirables potentiels sont les maux de t te, la fatigue, les tourdissements, les naus es et les douleurs abdominales sup rieures. La co-administration d'ent cavir avec des m dicaments qui r duisent la fonction r nale ou qui rivalisent pour la s cr tion tubulaire active peut augmenter les concentrations s riques d'ent cavir ou du m dicament co-administr . Une acidose lactique s v re a t rapport e dans une s rie de cas d'ent cavir ; il est donc conseill de faire preuve de prudence lors de l'administration dans le cadre d'une d compensation h patique s v re. Des ad nomes et des carcinomes pulmonaires chez la souris, des ad nomes et des carcinomes h patiques chez le rat et la souris, des tumeurs vasculaires chez la souris et des gliomes c r braux et des fibromes cutan s chez le rat ont t observ s diff rentes expositions, bien que leur pertinence clinique soit inconnue. La pharmacocin tique de la lamivudine est d crite plus haut dans ce chapitre (voir Inhibiteurs nucl osidiques et nucl otidiques de la transcriptase inverse). La demi-vie intracellulaire plus prolong e dans les lign es cellulaires infect es par le VHB (17 19 heures) que dans les lign es cellulaires infect es par le VIH (10,5 15,5 heures) permet des doses plus faibles et une administration moins fr quente. La lamivudine peut tre administr e en toute s curit aux patients atteints d'une maladie h patique d compens e. Il a t d montr que le traitement prolong diminue la progression clinique du VHB, ainsi que le d veloppement du cancer h patocellulaire d'environ 50 %. En outre, la lamivudine a t efficace dans la pr vention de la transmission verticale du VHB de la m re au nouveau-n lorsqu'elle a t administr e au cours des 4 derni res semaines de gestation. La lamivudine inhibe l'ADN polym rase du VHB et la transcriptase inverse du VIH en entrant en comp tition avec la d soxycytidine triphosphate pour l'incorporation dans l'ADN viral, entra nant la terminaison de la cha ne. Bien que la lamivudine entra ne une suppression rapide et puissante du virus, le traitement chronique est limit par l' mergence d'isolats de VHB lamivudin r sistants (par exemple, L180M ou M204I/V), estim s chez 15 30 % des patients 1 an et jusqu' 65 % apr s 5 ans de traitement. La r sistance a t associ e des pouss es d'h patite et une maladie h patique progressive. Une r sistance crois e entre la lamivudine et l'emtricitabine ou l'ent cavir peut survenir ; cependant, l'ad fovir et le t nofovir maintiennent une activit contre les souches du VHB r sistantes la lamivudine. Aux doses utilis es pour l'infection par le VHB, la lamivudine pr sente un excellent profil d'innocuit . Les maux de t te, les naus es, la diarrh e, les tourdissements, les myalgies et les malaises sont rares. La co-infection par le VIH peut augmenter le risque de pancr atite. La telbivudine est un analogue nucl osidique de synth se de la thymidine dot d une activit contre l ADN polym rase du VHB. Elle est efficacement phosphoryl e par les kinases cellulaires en une forme triphosphat e active, qui poss de une demi-vie intracellulaire de 14 heures. Le compos phosphoryl inhibe de mani re comp titive l'ADN polym rase du VHB, ce qui entra ne son incorporation dans l'ADN viral et la terminaison de la cha ne. Il n'est pas actif in vitro contre le VIH-1. La biodisponibilit orale n'est pas affect e par les aliments. La liaison aux prot ines plasmatiques est faible (3 %) et la distribution est large. La demi-vie s rique est d'environ 15 heures et l'excr tion est r nale. Il n'y a pas de m tabolites connus et aucune interaction connue avec le syst me CYP450 ou d'autres m dicaments. La telbivudine a induit des taux de r ponse virologique plus lev s que la lamivudine ou l'ad fovir dans les essais comparatifs. Cependant, l' mergence d'une r sistance, g n ralement due la mutation M204I, peut survenir chez jusqu' 22 % des patients dont la dur e du traitement d passe 1 an et |
Pharmacologie fondamentale et clinique | peut entra ner un rebond virologique. La telbivudine n'est pas efficace chez les patients atteints de VHB r sistant la lamivudine. Les effets ind sirables sont l gers ; ils comprennent la fatigue, les maux de t te, la toux, les naus es et la diarrh e. Des myalgies et des myopathies non compliqu es avec des taux lev s de cr atinine kinase ont t rapport es, tout comme une neuropathie p riph rique. Comme avec d'autres analogues nucl osidiques, une acidose lactique et une h patom galie s v re avec st atose peuvent survenir pendant le traitement ainsi que des pouss es d'h patite apr s l'arr t du traitement. Le t nofovir, un analogue nucl otidique de l'ad nosine utilis comme agent antir troviral, a une activit puissante contre le VHB. Les caract ristiques du t nofovir disoproxil sont d crites plus haut dans ce chapitre. Le t nofovir maintient son activit contre la lamivudine et les isolats du virus de l'h patite r sistants l'ent cavir. Bien que de structure similaire l'ad fovir dipivoxil, les essais comparatifs montrent un taux plus lev de r ponse virologique et d'am lioration histologique, et un taux d' mergence de r sistance plus faible chez les patients atteints d'une infection chronique par le VHB. La r sistance au t nofovir n'a pas t document e dans les essais cliniques, m me chez les patients qui ont t trait s par le t nofovir pendant une p riode allant jusqu' 8 ans. Cependant, l'efficacit est plus faible chez les patients r sistants l'ad fovir et aux doubles mutations (A181T/V et N236T). Les effets ind sirables les plus courants du t nofovir chez les patients infect s par le VHB sont les naus es, les douleurs abdominales, la diarrh e, les tourdissements et la fatigue. Une insuffisance r nale chronique secondaire une tubulopathie proximale peut survenir et voluer vers une insuffisance r nale. Les diminutions de la densit min rale osseuse et du syndrome de Fanconi, observ es chez les patients infect s par le VIH trait s par le t nofovir, n'ont pas t d crites chez les patients infect s par le VHB recevant du t nofovir disoproxil. Le fumarate de t nofovir alaf namide (TAF) est un prom dicament de t nofovir biodisponible par voie orale qui permet une administration am lior e du nucl otide parent et de son m tabolite diphosphate actif dans les cellules lympho des et les h patocytes, de sorte que la dose de t nofovir peut tre r duite et les toxicit s minimis es. L'analogue nucl osidique emtricitabine (voir VIH) fait l'objet d'une investigation clinique pour le traitement de l'infection par le VHB. Les inhibiteurs d'entr e Myrcludex B et la cyclosporine, ainsi que les inhibiteurs de l'ADNcc, sont en cours d' valuation. Des recherches sont galement en cours pour d velopper et tester de nouveaux agents qui peuvent gu rir le VHB en liminant toutes les formes r plicatives, y compris l'ADN circulaire ferm par covalence (ADNcc). Les strat gies antivirales globalement curatives comprennent des agents qui pourraient cibler directement les cellules infect es ainsi que de nouvelles strat gies immunoth rapeutiques qui stimulent R ponses immunitaires adaptatives sp cifiques au VHB ou activation de l'immunit intrah patique inn e. Les nouvelles mol cules l' tude comprennent les inhibiteurs d'entr e et les ARN interf rents courts (ARNsi) et les inhibiteurs de la capside Contrairement au traitement des patients atteints d'une infection chronique par le VHB, l'objectif principal du traitement chez les patients infect s par le VHC est l' radication virale. Dans les essais cliniques, le crit re principal d'efficacit est g n ralement l'obtention d'une r ponse virale soutenue (RVS), d finie comme l'absence de vir mie d tectable 24 semaines apr s la fin du traitement. La RVS est associ e une am lioration de l'histologie h patique, une r duction du risque de maladie h patique terminale et de carcinome h patocellulaire et, occasionnellement, une r gression de la cirrhose. La rechute tardive survient chez moins de 5 % des patients qui obtiennent une RVS. Dans l'h patite C aigu , le taux de clairance du virus sans traitement est estim 20 35%. Par cons quent, la plupart des praticiens choisissent de retarder le traitement d'au moins 6 mois apr s l'infection initiale. Si le traitement est initi par la suite en raison d'une vir mie ARN du VHC persistante, les sch mas th rapeutiques sont les m mes que ceux administr s ou d'une infection chronique par le VHC. L'av nement des agents antiviraux action directe (AAD) de premi re g n ration, le boc pr vir et le t lapr vir, a radicalement modifi le paysage pour le traitement optimal de l'infection chronique par le VHC, qui tait auparavant trait e avec l'association d'interf ronalfa (remplac par l'interf ron-alfa p gyl ) et de ribavirine. tant donn que les r gimes contenant de l'interf ron ont tendance tre associ s des taux plus lev s d' v nements ind sirables graves (y compris l'an mie et les ruptions cutan es), des dur es |
Pharmacologie fondamentale et clinique | de traitement plus longues, des posologies plus fr quentes et des interactions m dicamenteuses cliniquement significatives, ils sont progressivement remplac s par des r gimes combin s d'AAD (voir Tableau 49 7). De plus, alors que les inhibiteurs de la prot ase du VHC de premi re g n ration (c.- -d. le boc pr vir, le t lapr vir) ont nettement am lior l'efficacit de l'interf ron p gyl plus la ribavirine, ils ont t remplac s par de nouveaux AAD au cours des 2 derni res ann es, qui peuvent tre administr s dans des combinaisons enti rement orales et sans interf ron - avec ou sans ribavirine - avec une efficacit et une tol rabilit am lior es, des sch mas posologiques am lior s, une sp cificit g notypique moindre et moins d'interactions m dicamenteuses potentielles. Cependant, les traitements par AAD sont co teux. Il existe actuellement quatre classes d'AAD, qui sont d finies par leur m canisme d'action et leur cible th rapeutique : les inhibiteurs de la prot ase 3/4A de la prot ine non structurelle (NS), les inhibiteurs de la nucl oside polym rase NS5B, les inhibiteurs de la non nucl oside polym rase NS5B et les inhibiteurs de la NS5A. Les principales cibles des AAD sont les prot ines cod es par le VHC qui sont essentielles la r plication du virus (Figure 49 1). Les profils de s curit de tous les protocoles d'association (voir Tableau 49 7) sont g n ralement excellents, avec des v nements ind sirables de gravit l g re et de tr s faibles taux d'arr t en raison d' v nements ind sirables dans les essais cliniques en l'absence d'utilisation concomitante de ribavirine. La prot ine NS5A joue un r le la fois dans la r plication virale et dans l'assemblage du VHC ; cependant, le m canisme d'action exact des inhibiteurs de la NS5A du VHC reste incertain. Le daclatasvir est utilis en association avec le sofosbuvir pour le traitement des g notypes 1, 2 et 3 du VHC. Il peut tre pris avec ou sans nourriture et ne n cessite pas d'ajustement en cas d'insuffisance r nale ou h patique. L'exposition au daclatasvir tait similaire entre les sujets sains et les sujets infect s par le VHC. La liaison aux prot ines est faible. Il est m tabolis via le CYP3A et excr t principalement dans les selles. La demi-vie terminale d limination de l hydrochlorothiazide est de 10 15 heures. Il est g n ralement bien tol r ; Les effets ind sirables les plus fr quents chez les patients recevant du daclatasvir/sofosbuvir taient les maux de t te et la fatigue, g n ralement d'intensit l g re ou mod r e. Une bradycardie symptomatique grave a t rapport e chez des patients recevant du daclatasvir avec du sofosbuvir et de l'amiodarone. Le daclatasvir est principalement m tabolis par le m tabolisme du CYP3A et ne doit pas tre administr avec des inducteurs puissants de cette enzyme. De plus, un ajustement de la dose est n cessaire en cas de co-administration avec un CYP3A fort inhibiteurs ou inducteurs mod r s du CYP3A. Le daclatasvir est un inhibiteur de la P-gp, des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) 1B1, des OCT1 et de la prot ine de r sistance du cancer du sein (BCRP). L'elbasvir a une activit in vitro contre la plupart des g notypes majeurs du VHC, ainsi que contre certains variants viraux r sistants aux inhibiteurs ant rieurs de la NS5A. Il n'est disponible qu'en association fixe avec le grazopr vir, recommand pour le traitement des g notypes 1 et 4 du VHC (voir tableau 49 7). La pr sence de variants associ s la r sistance (RAV) la NS5A l'inclusion a significativement r duit les taux de RVS 12 semaines en utilisant le sch ma elbasvir/grazopr vir chez les patients de g notype 1a. tant donn que 10 15 % des patients sans exposition pr alable auront des RAV NS5A, un test de r f rence doit tre envisag avant le d but du traitement. L'absorption n'est pas d pendante des aliments. Les concentrations maximales apr s l'ingestion se produisent une m diane de 3 heures. L'elbasvir est fortement li aux prot ines plasmatiques (>99,9 %), partiellement limin par le m tabolisme oxydatif et principalement excr t dans les selles. L'elbasvir/ grazopr vir ne doit pas tre administr aux patients pr sentant une insuffisance h patique mod r e ou s v re ou en association avec des inhibiteurs des polypeptides transporteurs d'anions organiques 1B1/3 (OATP1B1/3), des inducteurs puissants ou des inhibiteurs du CYP3A, ou de l' favirenz. Les effets ind sirables les plus fr quemment rapport s pendant le traitement par elbasvir/grazopr vir taient la fatigue, les maux de t te et les naus es. Des l vations des aminotransf rases s riques peuvent survenir. Le l dipasvir a t le premier inhibiteur de la NS5A tre disponible aux tats-Unis. Il est disponible en association fixe avec le sofosbuvir. Le l dipasvir n'est pas recommand pour le traitement de l'infection par le VHC de g notype 2 (car la puissance est perdue en pr sence du polymorphisme L31M tr s r pandu) ou de g notype 3 (en raison de la dispo |
Pharmacologie fondamentale et clinique | nibilit de traitements plus efficaces (voir tableau 49 7). La biodisponibilit n est pas modifi e par la prise alimentaire. Les concentrations plasmatiques maximales m dianes se produisent 4-4,5 heures apr s l'administration orale de l dipasvir/sofosbuvir. Il est fortement li (>99,8 %) aux prot ines plasmatiques ; le l dipasvir inchang est la principale esp ce pr sente dans les selles. La demi-vie terminale m diane du l dipasvir chez les volontaires sains apr s administration de l dipasvir/sofosbuvir jeun tait de 47 heures. Aucune adaptation posologique n'est n cessaire en cas d'insuffisance r nale l g re ou mod r e ou d'insuffisance h patique l g re, mod r e ou s v re. La dose chez les patients pr sentant une insuffisance r nale s v re n'a pas encore t d termin e. Le l dipasvir est un inhibiteur des transporteurs de m dicaments P-gp et BCRP et peut augmenter l'absorption intestinale des substrats co-administr s pour ces transporteurs. De plus, la co-administration d'inducteurs de la P-gp (par exemple, la rifampicine ou le millepertuis) avec le l dipasvir/ sofosbuvir peut diminuer les concentrations plasmatiques de ces deux agents. Les effets ind sirables les plus fr quents chez les patients recevant du l dipasvir/sofosbuvir taient la fatigue, les maux de t te et l'asth nie. Une bradycardie symptomatique grave a t rapport e chez des patients recevant du l dipasvir avec du sofosbuvir et de l'amiodarone. L'ombitasvir est disponible uniquement en association dose fixe avec le paritapr vir et le ritonavir pour le traitement du VHC de g notype 4, et est administr en association avec le dasabuvir, le paritapr vir et le ritonavir pour le traitement du g notype 1 (voir Tableau 49 7). Comme dans le cas de l'infection par le VIH, le ritonavir est administr comme rappel pharmacologique pour augmenter les concentrations plasmatiques de paritapr vir via son effet sur le CYP3A, bien qu'il n'ait pas d'activit contre le VHC. La biodisponibilit absolue de l'ombitasvir est de 48 %. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 5 heures apr s l'ingestion de l'association. Il est li aux prot ines 99,9 % ; la voie m tabolique est l'excr tion biliaire. L'ombitasvir/paritapr vir/ritonavir est contre-indiqu chez les patients pr sentant une insuffisance h patique mod r e ou s v re. L'ombitasvir est un inhibiteur de l'UGT1A1. Bien que l'ombitasvir ne soit pas m tabolis par le syst me CYP3A, le paritapr vir, le ritonavir et le dasabuvir le sont, avec le potentiel d'interactions m dicamenteuses multiples qui en r sulte. La co-administration de l'association avec des m dicaments qui d pendent fortement du CYP3A pour la clairance, des inducteurs mod r s ou puissants du CYP3A, des inducteurs puissants du CYP2C8 ou des inhibiteurs puissants du CYP2C8 est contre-indiqu e. Les effets ind sirables les plus fr quemment rapport s chez les patients recevant de l'ombitasvir taient les naus es, le prurit et l'insomnie. Une augmentation des aminotransf rases s riques a galement t rapport e, en particulier chez les femmes utilisant des contraceptifs concomitants contenant de l' thinylestradiol. Le velpatasvir est disponible uniquement en association fixe avec le sofosbuvir. Il s'agit du premier sch ma posologique comprim unique une fois par jour pr sentant une activit pang notypique. Aucun ajustement de la dose n est n cessaire chez les patients pr sentant une insuffisance r nale l g re ou mod r e. L'exposition au sofosbuvir est augment e chez les patients pr sentant une insuffisance r nale s v re, y compris ceux sous dialyse. Le velpatasvir est administr sans tenir compte de la nourriture ; les concentrations plasmatiques maximales sont observ es 3 heures apr s la dose. Il est li plus de 99 % aux prot ines plasmatiques. Le m tabolisme est d au CYP2B6, au CYP2C8 et au CYP3A4. Sa demi-vie terminale m diane est de 15 heures. Le velpatasvir et le sofosbuvir sont des substrats de la P-gp et de la BCRP ; le velpatasvir est galement transport par OATP1B1 et OATP1B3. Les inducteurs de la P-gp et/ou les inducteurs mod r s ou puissants du CYP2B6, du CYP2C8 ou du CYP3A4 (par exemple, la rifampicine, le millepertuis, la carbamaz pine) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du velpatasvir et/ou du sofosbuvir ; la co-administration avec des m dicaments qui inhibent la P-gp et/ ou la BCRP peut augmenter les concentrations du velpatasvir et/ou du sofosbuvir et les m dicaments qui inhibent le CYP2B6, le CYP2C8 ou le CYP3A4 peuvent augmenter la concentration plasmatique du velpatasvir. Les effets ind sirables les plus fr quents chez les patients recevant du velpatasvir/sofosbuvir taient les maux de t te et la fatigue. NS5B est une ARN polym rase ARN-d pendante impliqu e dans le traitement post-traductionnel n cessaire la r plication du VHC. L'enzyme poss de un site catalytique pour la liaison aux nucl osides et au moins quatre autres sites au niveau desquels un compos non nucl osidique |
Pharmacologie fondamentale et clinique | peut se lier et provoquer une alt ration allost rique. La structure de l'enzyme est hautement conserv e dans tous les g notypes du VHC, ce qui donne des agents qui inhibent l'efficacit de NS5B contre les six g notypes. Il existe deux classes d'inhibiteurs de la polym rase ; ceux-ci agissent des stades distincts de la synth se de l'ARN. Les analogues nucl osidiques/nucl otidiques (par exemple, le sofosbuvir) ciblent le site catalytique de NS5B et sont activ s dans l'h patocyte par phosphorylation en nucl oside triphosphate, qui entre en comp tition avec les nucl otides, entra nant la terminaison de la cha ne. Les analogues non nucl osidiques (par exemple, le dasabuvir) agissent comme des inhibiteurs allost riques de la NS5B. Le dasabuvir est un inhibiteur de la polym rase NS5B non nucl osidique, disponible uniquement en association dose fixe avec l'ombitasvir, le paritapr vir et le ritonavir pour le traitement du VHC de g notype 1. Le ritonavir agit comme un rappel pharmacologique pour augmenter les concentrations plasmatiques de paritapr vir. La biodisponibilit absolue du dasabuvir est de 70 %. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 4 heures apr s l'ingestion de l'association. Il est >99,5 % li aux prot ines. La voie principale du m tabolisme est via le CYP2C8, ainsi que le CYP3A. Utilisation chez les patients ayant une insuffisance h patique mod r e ou s v re Le m tabolisme du paritapr vir, du ritonavir et du dasabuvir par le syst me CYP3A entra ne de multiples interactions m dicamenteuses potentielles. Co-administration de l'association avec des m dicaments qui d pendent fortement du CYP3A pour la clairance, des inducteurs mod r s ou puissants du CYP3A, des inducteurs puissants du CYP2C8 ou des inhibiteurs puissants du Le CYP2C8 est contre-indiqu . Les effets ind sirables les plus fr quemment rapport s chez les patients recevant du dasabuvir taient les naus es, le prurit et l'insomnie. Une augmentation des aminotransf rases s riques a galement t rapport e, en particulier chez les femmes utilisant des contraceptifs concomitants contenant de l' thinylestradiol. L'analogue nucl otidique sofosbuvir est administr en association avec plusieurs autres m dicaments anti-VHC, notamment le daclatasvir, le sim pr vir, le peginterf ron-alfa plus ribavirine ou la ribavirine seule. Il est galement disponible en association dose fixe avec le l dipasvir pour le traitement des g notypes 1, 4, 5 et 6 du VHC (voir tableau 49 7). Le sofosbuvir est un prom dicament qui est rapidement converti apr s ingestion en GS-331007, qui est efficacement absorb par les h patocytes et converti par la kinase cellulaire en son analogue d'uridine pharmacologiquement actif 5 - forme triphosphate GS-461203. Le triphosphate est incorpor par l'ARN polym rase du VHC dans le brin d'amorce d'ARN allong , ce qui entra ne la terminaison de la cha ne. Le sofosbuvir est administr sans tenir compte de la nourriture ; les concentrations plasmatiques maximales sont observ es 0,5 1 heure apr s la dose. Il est li 61 65% aux prot ines plasmatiques et est m tabolis dans le foie. Ces r sultats montrent que la clairance r nale est la principale voie d limination du GS-331007. Les demi-vies terminales m dianes du sofosbuvir et du GS-331007 sont 0,4 et 27 heures, respectivement. Aucun ajustement de la dose n est n cessaire chez les patients pr sentant une insuffisance r nale l g re ou mod r e. L'exposition au sofosbuvir est augment e chez les patients pr sentant une insuffisance r nale s v re, y compris ceux sous dialyse. Le sofosbuvir est un substrat de la P-gp du transporteur du m dicament ; par cons quent, de puissants inducteurs de la P-gp dans l'intestin peuvent diminuer les concentrations de sofosbuvir et ne doivent pas tre co-administr s. Il est g n ralement bien tol r ; Les effets ind sirables sp cifiques au m dicament sont difficiles discerner car il est toujours administr avec d'autres agents antiviraux. Chez les patients recevant du sofosbuvir avec du l dipasvir, les effets ind sirables les plus fr quemment rapport s taient la fatigue, les maux de t te et l'asth nie. De rares cas de bradycardie symptomatique ont t signal s chez des patients prenant du sofosbuvir et de l'amiodarone en association avec d'autres AAD, en particulier chez les patients recevant galement des b ta-bloquants ou chez ceux pr sentant des comorbidit s cardiaques sous-jacentes et/ou une maladie h patique avanc e. Les inhibiteurs de la prot ase NS3/4A sont des inhibiteurs de la s rine prot ase NS3/4A, une enzyme impliqu e dans le traitement post-traductionnel et la r plication du VHC (Figure 49 4). Capsid C Inhibiteurs de la prot ase NS3/4A ... previr Inhibiteurs de la NS5A ... asvir Inhibiteurs de la polym rase NS5B ... buvir E1 E2 NS1 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B glycoprot ines ARN h licase Cofacteurs polym rase FIGURE 49 4 G nome du VHC et cibles potentielles de l'action des m dicaments. C, E1, E2, etc., pro |
Pharmacologie fondamentale et clinique | duits prot iques de g nes sp cifiques ; Nucs, inhibiteurs nucl osidiques ; Non-Nucs, inhibiteurs non nucl osidiques. (Adapt , avec permission, de Asselah T, Marcellin P : Antiviraux action directe pour le traitement de l'h patite chronique C : Une pilule par jour pour demain. Liver Int 2012 ;32 Suppl 1:88.) Le grazopr vir est un puissant inhibiteur de prot ase pan-g notypique, se liant de mani re r versible la prot ase NS3/4A du VHC. Il est distinct des inhibiteurs de prot ase de g n ration ant rieure en raison de son activit pan-g notypique, ainsi que de son activit contre certaines des principales variantes associ es la r sistance (R155K et D168Y) entra nant un chec avec les inhibiteurs de prot ase de premi re g n ration. Il est uniquement disponible en association avec l'elbasvir pour le traitement des g notypes 1 et 4 du VHC. Le grazopr vir peut tre pris sans tenir compte de la nourriture. Apr s administration par voie orale, les expositions au grazoprevir sont environ deux fois plus lev es chez les patients infect s par le VHC que chez les volontaires sains. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes une m diane de 2 heures apr s l'ingestion Le grazopr vir est fortement li aux prot ines plasmatiques (98,8 %) et se distribue principalement dans le foie, probablement facilit par le transport actif via le transporteur d'absorption h patique OATP1B1/3. Il est partiellement limin par le m tabolisme oxydatif, principalement par le CYP3A et est principalement limin dans les selles. Sa demi-vie g om trique moyenne terminale est de 31 heures. L'elbasvir/grazopr vir ne doit pas tre administr des patients pr sentant une insuffisance h patique mod r e ou s v re, ou en association avec des inhibiteurs des polypeptides transporteurs d'anions organiques 1B1/3 (OATP1B1/3), des inducteurs puissants ou des inhibiteurs du CYP3A, ou de l' favirenz. Les effets ind sirables les plus fr quemment rapport s pendant le traitement par elbasvir/grazopr vir taient la fatigue, les maux de t te et les naus es. Des l vations des aminotransf rases s riques peuvent survenir. Le paritapr vir n'est disponible qu'en association fixe avec l'ombitasvir et le ritonavir pour le traitement du VHC de g notype 4, et est administr en association avec le dasabuvir pour l'infection de g notype 1. Le ritonavir agit comme un rappel pharmacologique des concentrations de paritapr vir par son effet sur le m tabolisme du CYP, bien qu'il n'ait pas d'activit contre le VHC. La biodisponibilit absolue du paritapr vir est de 53 %. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 4 5 heures apr s l'ingestion de l'association. Il est li aux prot ines ~98 %. La principale voie de m tabolisme est via CYP3A4, ainsi que CYP3A5. L'ombitasvir/ paritapr vir/ritonavir est contre-indiqu chez les patients pr sentant une insuffisance h patique mod r e ou s v re. Le m tabolisme du paritapr vir, du ritonavir et du dasabuvir par le syst me CYP3A entra ne de multiples interactions m dicamenteuses potentielles. La co-administration de l'association avec des m dicaments fortement d pendants du CYP3A pour la clairance, des inducteurs mod r s ou puissants du CYP3A, des inducteurs puissants du CYP2C8 ou des inhibiteurs puissants du CYP2C8 est contre-indiqu e. Les effets ind sirables les plus fr quemment rapport s chez les patients recevant du paritapr vir taient les naus es, le prurit et l'insomnie. Une augmentation des aminotransf rases s riques a galement t rapport e, en particulier chez les femmes utilisant des contraceptifs concomitants contenant de l' thinylestradiol. Le sim pr vir tait l'un des premiers inhibiteurs de prot ase disponibles ; cependant, il est consid r comme un inhibiteur de prot ase du VHC de deuxi me g n ration en raison de l'affinit et de la sp cificit de liaison am lior es pour NS3/4A. Il est utilis en association avec le sofosbuvir, avec ou sans ribavirine, pour le traitement du VHC de g notype 1, ou il peut tre administr en association avec le PEG interf ron-alfa et la ribavirine. Le sim pr vir doit tre pris avec de la nourriture pour maximiser l'absorption. La biodisponibilit absolue est de 20%. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 4 6 heures apr s l'ingestion. Il est largement li aux prot ines plasmatiques (>99 %), m tabolis dans le foie par les voies du CYP3A et subit une excr tion biliaire. Le sim pr vir n'est pas recommand chez les patients pr sentant une insuffisance h patique mod r e ou s v re en raison d'une augmentation de 2 5 fois de l'exposition. En outre, les expositions moyennes au sim pr vir sont plus de trois fois plus lev es chez les patients d'ascendance est-asiatique que chez les patients caucasiens, ce qui entra ne une fr quence potentiellement plus lev e d' v nements ind sirables. Le sim pr vir est un substrat et un inhibiteur l ger du CYP3A et un substrat et un inhibiteur de la P-gp et de l'OATP1B1/3. La co-administration avec |
Pharmacologie fondamentale et clinique | des inhibiteurs ou des inducteurs mod r s ou puissants du CYP3A peut augmenter ou diminuer de mani re significative la concentration plasmatique du sim pr vir. Chez les patients de g notype 1a, la pr sence d'un polymorphisme NS3A Q80K l'inclusion a t associ e une r duction significative de la RVS 12 semaines chez les patients trait s par sim pr vir plus peginterf ron et ribavirine. Par cons quent, un d pistage initial de la mutation Q80K est recommand avant le d but du traitement. Il est g n ralement bien tol r ; Une photosensibilit et une ruption cutan e ont t rapport es, parfois s v res ; un prurit ou des naus es peuvent galement survenir. Des l vations transitoires et l g res de la bilirubine ont t observ es avec sim pr vir en raison d'une diminution de l' limination de la bilirubine li e l'inhibition des transporteurs h patiques OATP1B1 et MRP2, mais aucun sch ma sugg rant une toxicit h patique n'a t observ . tant donn que le sim pr vir contient une fraction sulfa, des pr cautions doivent tre prises chez les patients ayant des ant c dents d'allergie au sulfa. La ribavirine est un analogue de la guanosine qui est phosphoryl intracellulairement par les enzymes des cellules h tes. Bien que son m canisme d'action n'ait pas t enti rement lucid , il semble interf rer avec la synth se du guano-sine triphosphate, inhiber le coiffage de l'ARN messager viral et inhiber la polym rase ARN-d pendante virale de certains virus. La ribavirine triphosphate inhibe la r plication d'un large ventail de virus ADN et ARN, notamment les virus de la grippe A et B, la parainfluenza, le virus respiratoire syncytial, les paramyxovirus, le VHC et le VIH-1. La biodisponibilit orale absolue de la ribavirine est de 45 64 %, augmente avec les repas riches en graisses et diminue avec la co-administration d'antiacides. La liaison aux prot ines plasmatiques est n gligeable, le volume de distribution est important et les niveaux de liquide c phalo-rachidien repr sentent environ 70 % de ceux du plasma. L' limination de la ribavirine se fait principalement par l'urine ; par cons quent, la clairance est diminu e chez les patients dont la clairance de la cr atinine est <30 ml/min. Des doses plus lev es de ribavirine (c'est- -dire 1000 1200 mg/j plut t que 800 mg/j) et/ou une dur e de traitement plus longue peuvent tre plus efficaces, mais le risque de toxicit est galement augment . Une an mie h molytique dose-d pendante survient chez 10 20 % des patients, g n ralement au cours des premi res semaines de traitement. Les autres effets ind sirables potentiels sont la d pression, la fatigue, l'irritabilit , les ruptions cutan es, la toux, l'insomnie, les naus es et le prurit. Les contre-indications comprennent l'an mie, l'insuffisance r nale terminale, la maladie vasculaire isch mique et la grossesse. La ribavirine est t ratog ne et embryotoxique chez les animaux ainsi que mutag ne dans les cellules de mammif res. Par cons quent, deux formes efficaces de contraception doivent tre utilis es par les deux partenaires sexuels pendant le traitement et pendant plusieurs mois par la suite. La co-administration de ribavirine avec la didanosine entra ne une augmentation significative des taux de didanosine ; la co-administration avec l'azathioprine peut entra ner une my lotoxicit due l'accumulation d'azathioprine. Les souches du virus de la grippe sont class es en fonction de leurs prot ines principales (c.- -d. A, B ou C), de leur esp ce d'origine (p. ex., aviaire, porcine) et de leur site g ographique d'isolement. La grippe A, seule souche l'origine des pand mies, est class e en sous-types connus 16 H (h magglutinine) et 9 N (neuraminidase) base de prot ines de surface. Bien que les virus de la grippe B n'infectent g n ralement que les humains, les virus de la grippe A peuvent infecter une vari t d'animaux h tes, y compris les oiseaux, fournissant un vaste r servoir. Les sous-types actuels de grippe A qui circulent parmi les populations mondiales comprennent le H1N1, le H1N2 et le H3N2. Les virus de la grippe aviaire sont sp cifiques chaque esp ce mais ont, en de rares occasions, franchi la barri re d esp ce et infect l homme Les virus des sous-types H5 et H7 (par exemple, H5N1, H7N9) peuvent muter rapidement au sein des troupeaux de volailles d'une forme faible hautement pathog ne et ont r cemment largi leur gamme d'h tes pour causer des maladies aviaires et humaines. Cependant, ce jour, la propagation de ces virus aviaires d'une personne l'autre a t rare, limit e et non soutenue. L'utilisation de 5 m dicaments antigrippaux est approuv e : 3 sont des inhibiteurs de la neuraminidase (oseltamivir oral, zanamivir inhal , peramivir IV) et 2 sont des adamantanes (amantadine, rimantadine). Le traitement est recommand pour les personnes atteintes d'une infection grave ou pr sentant un risque lev de complications. Les inhibiteurs de la neuraminidase ont une activit la fois contre la |
Pharmacologie fondamentale et clinique | grippe A et la grippe B, et il existe actuellement un faible niveau de r sistance. Les adamantanes n'ont d'activit que contre les virus de la grippe A, et au cours des derni res saisons, il y a eu un niveau lev de r sistance (>99 %) la fois chez les virus de la grippe H3N2 et de la grippe A H1N1. Les inhibiteurs de la neuraminidase oseltamivir et zanamivir, analogues de l'acide sialique, interf rent avec la lib ration des virus de la grippe A et B de la descendance partir des cellules h tes infect es, stoppant ainsi la propagation de l'infection dans les voies respiratoires. Ces agents interagissent de mani re comp titive et r versible avec le site de l'enzyme active pour inhiber l'activit de la neuraminidase virale de faibles concentrations nanomolaires, entra nant l'agr gation des virions grippaux nouvellement lib r s les uns aux autres et la membrane de la cellule infect e. Une administration pr coce est cruciale car la r plication du virus de la grippe culmine 24 72 heures apr s l'apparition de la maladie. Initiation d'un d lai de 5 jours cours du traitement dans les 48 heures suivant l'apparition de la maladie (75 mg deux fois par jour) diminue l g rement la dur e des sympt mes, ainsi que la dur e de l'excr tion virale et le titre viral ; certaines tudes ont galement montr une diminution de l'incidence des complications. La prophylaxie une fois par jour (75 mg une fois par jour) est efficace 70-90 % pour pr venir la maladie apr s l'exposition. L'oseltamivir est un prom dicament administr par voie orale qui est activ par les est rases h patiques et largement distribu dans tout le corps. La biodisponibilit orale est d'environ 80 %, la liaison aux prot ines plasmatiques est faible et les concentrations dans l'oreille moyenne et le liquide sinusal sont similaires celles du plasma. La demi-vie de l'oseltamivir est de 6 10 heures, et l'excr tion se fait par filtration glom rulaire et s cr tion tubulaire. Le prob n cide r duit la clairance r nale de 50 %. Les concentrations s riques d'oseltamivir carboxylate, le m tabolite actif de l'oseltamivir, augmentent avec la diminution de la fonction r nale ; par cons quent, la posologie doit tre ajust e chez les patients pr sentant une insuffisance r nale. Les effets secondaires comprennent naus es, vomissements, diarrh es et maux de t te. La prise d'oseltamivir avec de la nourriture n'interf re pas avec l'absorption et peut diminuer les naus es et les vomissements. Des cas de fatigue et de diarrh e ont galement t signal s et semblent tre plus fr quents en cas d'utilisation prophylactique. Elles sont rares. Des v nements neuropsychiatriques (automutilation ou d lire) ont t rapport s, en particulier chez les adolescents et les adultes vivant au Japon. Le zanamivir est administr directement dans les voies respiratoires par inhalation. De la substance active, 10 20 % atteignent les poumons ; le reste se d pose dans l'oropharynx. La concentration du m dicament dans les voies respiratoires est estim e plus de 1000 fois la concentration inhibitrice de 50 % pour la neuraminidase, et la demi-vie pulmonaire est de 2,8 heures. De la dose totale (10 mg deux fois par jour pendant 5 jours pour le traitement ou 10 mg une fois par jour pour la pr vention), 5 15 % sont absorb s et excr t s dans l'urine avec un m tabolisme minimal. Les effets ind sirables potentiels comprennent la toux, le bronchospasme (parfois grave), une diminution r versible de la fonction pulmonaire et une g ne transitoire au niveau du nez et de la gorge. L'administration de zanamivir n'est pas recommand e chez les patients pr sentant une maladie sous-jacente des voies respiratoires. Bien que la r sistance l'oseltamivir et au zanamivir puisse appara tre au cours du traitement et tre transmissible, >98 % des souches H1N1 et H3N2 ainsi que 100 % des virus de la grippe B test s par les Centers for Disease Control au cours de la saison 2014 2015 ont conserv une sensibilit aux deux agents. Le peramivir, un inhibiteur de la neuraminidase, un analogue du cyclopentane, a une activit contre les virus de la grippe A et B et est approuv en dose unique de 600 mg par voie intraveineuse pour le traitement de la grippe aigu non compliqu e chez l'adulte. Comme pour les autres inhibiteurs de la neuraminidase, un traitement pr coce est optimal (c'est- -dire dans les 48 heures). Moins de 30 % du peramivir est li aux prot ines. Le p ramivir n'est pas m tabolis de mani re significative chez l'homme et la principale voie d' limination est le rein. Un ajustement posologique est n cessaire en cas d'insuffisance r nale. La demi-vie d' limination apr s administration IV est d'environ20 heures. Le principal effet secondaire potentiel est la diarrh e, bien que des r actions graves de la peau ou d'hypersensibilit (par exemple, syndrome de Stevens-Johnson, ryth me polymorphe) aient t rarement rapport es. De plus, comme pour les autres inhibiteurs de la neuraminidase, un risque a |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ccru d'hallucinations, de d lire et de comportement anormal chez les patients atteints de grippe recevant du peramivir a t signal . L'amantadine (chlorhydrate de 1-aminoadamantane) et son d riv -m thyl, la rimantadine, sont des amines tricycliques de la famille des adamantanes qui bloquent le canal ionique du proton M2 de la particule virale et inhibent le d collement de l'ARN viral dans les cellules h tes infect es, emp chant ainsi sa r plication. Ils sont actifs contre la grippe A uniquement. La rimantadine est quatre dix fois plus active que l'amantadine in vitro. L'amantadine est bien absorb e et li e aux prot ines 67 %, avec une demi-vie plasmatique de 12 18 heures qui varie selon la clairance de la cr atinine. La rimantadine est li e environ 40 % aux prot ines et a une demi-vie de 24 36 heures. Les concentrations de mucus nasal de rimantadine sont en moyenne 50 % plus lev es que celles du plasma, et les niveaux de liquide c phalorachidien sont de 52 96 % de ceux du s rum. L'amantadine est excr t e sous forme inchang e dans l'urine, tandis que la rimantadine subit un m tabolisme tendu par hydroxylation, conjugaison et glucuronidation avant l'excr tion urinaire. Des r ductions de dose sont n cessaires pour les deux agents chez les personnes g es et chez les patients atteints de troubles r naux insuffisance h patique, et pour la rimantadine chez les patients atteints d'insuffisance h patique s v re. En l'absence de r sistance, l'amantadine et la rimantadine sont toutes deux protectrices 70-90 % dans la pr vention de la maladie clinique lorsqu'elles sont initi es avant l'exposition et limitent la dur e de la maladie clinique de 1 2 jours lorsqu'elles sont administr es en tant que traitement. Cependant, en raison des taux lev s de r sistance aux virus H1N1 et H3N2, ces agents ne sont plus recommand s pour la pr vention ou le traitement de la grippe. Les effets ind sirables les plus fr quents sont gastro-intestinaux (naus es, anorexie) et du syst me nerveux central (nervosit , difficult se concentrer, insomnie, tourdissements). Des effets secondaires plus graves (par exemple, des changements de comportement marqu s, un d lire, des hallucinations, une agitation et des convulsions) peuvent tre dus une alt ration de la neurotransmission de la dopamine (voir le chapitre 28) ; sont moins fr quents avec la rimantadine qu'avec l'amantadine ; sont associ s des concentrations plasmatiques lev es ; peuvent survenir plus fr quemment chez les patients pr sentant une insuffisance r nale, des troubles convulsifs ou un ge avanc ; et peuvent augmenter avec des antihistaminiques, des m dicaments anticholinergiques, l'hydrochlorothiazide et le trim thoprime-sulfam thoxazole concomitants. Les manifestations cliniques de l'activit anticholinergique ont tendance tre pr sentes en cas de surdosage aigu d'amantadine. Les deux agents sont t ratog nes et embryotoxiques chez les rongeurs, et des malformations cong nitales ont t signal es apr s une exposition pendant la grossesse. Une formulation IV de zanamivir est en cours d' valuation dans des essais cliniques et est disponible pour une utilisation compassionnelle aupr s du fabricant. Un inhibiteur de neuraminidase action prolong e, l'octanoate de laninamivir, peut conserver son activit contre le virus r sistant l'oseltamivir. DAS181 est un agent antiviral dirig par l'h te ayant une activit contre la grippe et la parainfluenza qui agit en liminant le r cepteur du virus, l'acide sialique, des structures de glycanes adjacentes. Les interf rons ont t tudi s pour de nombreuses indications cliniques. En plus des infections par le VHB et le VHC (voir Agents antih patite), l'injection intral sionnelle d'interf ron alfa-2b ou alfa-n3 peut tre utilis e pour le traitement des condylomes acumin s (voir Chapitre 61). En plus de l'administration orale pour l'infection par le VHC en association avec l'interf ron alfa (voir Agents antih patite), la ribavirine en a rosol est administr e par n buliseur (20 mg/mL pendant 12 18 heures en continu par jour) aux enfants et aux nourrissons atteints de bronchiolite ou de pneumonie s v re due au virus respiratoire syncytial (VRS) afin de r duire la gravit et la dur e de la maladie. L'absorption syst mique est faible (<1 %). La ribavirine en a rosol peut provoquer une irritation conjonctivale ou bronchique et le m dicament en a rosol peut pr cipiter sur les lentilles de contact. L'insuffisance r nale et l'an mie font augmenter le risque d'effets ind sirables de la ribavirine. Les travailleurs de la sant et les femmes enceintes doivent tre prot g s contre une exposition prolong e par inhalation. La ribavirine a une activit in vitro contre un certain nombre de virus, notamment Lassa, West Nile, la rougeole, la grippe et la parainfluenza. Cependant, les donn es cliniques concernant l'efficacit font d faut. Le palivizumab est un anticorps monoclonal humanis dirig contre un pitope dans le s |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ite de l'antig ne A sur la prot ine de surface F du VRS. Il est homologu pour la pr vention de l'infection par le VRS chez les nourrissons et les enfants haut risque, tels que les pr matur s et les personnes atteintes de dysplasie broncho-pulmonaire ou de cardiopathie cong nitale. Un essai contr l par placebo utilisant des injections intramusculaires une fois par mois (15 mg/kg) pendant 5 mois partir du d but de la saison du VRS a d montr une r duction de 55 % du risque d'hospitalisation pour le VRS chez les patients trait s, ainsi qu'une diminution du besoin d'oxyg ne suppl mentaire, du score de gravit de la maladie et du besoin de soins intensifs. Bien que des souches r sistantes aient t isol es en laboratoire, aucun isolat clinique r sistant n'a encore t identifi . Les effets ind sirables potentiels comprennent l'infection des voies respiratoires sup rieures, la fi vre, la rhinite, les ruptions cutan es, la diarrh e, les vomissements, la toux, l'otite moyenne et l' l vation des taux s riques d'aminotransf rases. Les agents l' tude pour le traitement ou la prophylaxie des patients infect s par le VRS comprennent les inhibiteurs petites mol cules qui interf rent avec la fusion du VRS par interaction avec la prot ine F du VRS (par exemple, GS-5806) et l'analogue nucl osidique oral ALS-008176. L'imiquimod est un modificateur de la r ponse immunitaire qui s'est av r efficace dans le traitement topique des verrues g nitales et p rianales (c.- -d. condylome acuminatum ; voir chapitre 61). La cr me 5 % est appliqu e trois fois par semaine et lav e 6 10 heures apr s chaque application. Les r cidives semblent tre moins fr quentes qu'apr s les traitements ablatifs. L'imiquimod peut galement tre efficace contre le molluscum contagiosum, mais n'est pas autoris aux tats-Unis pour cette indication. Les r actions cutan es locales sont l'effet ind sirable le plus courant ; elles ont tendance se r sorber dans les semaines qui suivent le traitement. Cependant, les modifications pigmentaires de la peau peuvent persister. Des effets ind sirables syst miques tels que la fatigue et le syndrome pseudo-grippal ont parfois t rapport s. NOM G N RIQUE DISPONIBLE EN tant que Abacavir/lamivudine Epzicom Acyclovir G n rique, Zovirax Amantadine G n rique, Symmetrel NOM G N RIQUE DISPONIBLE EN tant qu'Etravirine Intelence Fosampr navir Lexiva Ganciclovir G n rique, Cytovene Indinavir Crixivan Interf ron alfa-2a Roferon-A Abacavir Abacavir/lamivudine/zidovudine Ad fovir Atazanavir G n rique, Ziagen Trizivir G n rique, Hepsera Reyataz Cidofovir G n rique, Vistide Didanosine (did soxyinosine, ddI) G n rique, Videx, Videx-EC Ent cavir Baraclude Famciclovir G n rique, Famvir Foscarnet G n rique, Foscavir Imiquimod G n rique, Aldara, autres Lamivudine G n rique, Epivir, Epivir-VHB N virapine G n rique, Viramune NOM G N RIQUE DISPONIBLE EN tant que Palivizumab Synagis Peginterferon alfa-2a (interf ron alfa-2a p gyl ) Pegasys Peginterferon alfa-2b (interf ron alfa-2b p gyl ) PEG-Intron Penciclovir Denavir Raltegravir Isentress Ribavirin Generic, Rebetol Ribavirin/interferon alfa-2b Rebetron Ribavirin Aerosol Virazole Rilpivirine Edurant Rilpivirine/emtricitabine/-tenofovir Complera Rimantadine Generic, Flumadine Ritonavir Norvir Saquinavir Invirase NOM G N RIQUE DISPONIBLE EN tant que Sofosbuvir Sovaldi Stavudine Generic, Zerit, Zerit XR Telaprevir Incivek Telbivudine Tyzeka Tenofovir Viread Tipranavir Aptivus Trifluridine Generic, Viroptic Valacyclovir Generic, Valxtre Valciclovir Valcyte Zitabine (doxydcytidine, dC) (Hivid) retir Zanivir Relidenza Zovidine (AZymididine GenericT), Retrovidine Zidovidine/Lamidudine Zivudine/Trividivivirine American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) -InfectiousDiseases Society of America (IDSA) : Recommandations pour le d pistage, la gestion et le traitement de l'h patite C. www.hcvguidelines.org. G nthard HF et al : Antiretroviral Treatment of Adult HIV Infection : 2014 Recommendations of the International Antiviral Society USA Panel. JAMA 2014 ;312:410. Lettre m dicale : M dicaments antiviraux. Med Lett Drugs Ther 2013 ;11:19. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents : Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1 infected adults and adolescents. Minist re de la Sant et des Services sociaux. https://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines. Panel on Treatment of HIV-Infected Pregnant Women and Prevention of Perinatal Transmission : Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission in the United States. https ://www. aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/PerinatalGL.pdf. Terrault NA et al : AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B. Hepatology 2016 ;63:261. https://www.aidsinfo.nih.gov www.hiv-druginteractions.org www.hivinsite.com www.iasusa.org www.hepatitisc.uw.edu/page/treatment/drugs Un traitemen |
Pharmacologie fondamentale et clinique | t antiviral combin contre le VIH et le virus de l'h matite B (VHB) est indiqu chez ce patient, compte tenu de la charge virale lev e et du faible nombre de cellules CD4. Cependant, la consommation de m thadone et ventuellement une consommation excessive d'alcool n cessitent de la prudence. Le t nofovir et l'emtricitabine (deux inhibiteurs nucl osidiques/nucl otidiques de la transcriptase inverse) seraient d'excellents choix en tant que colonne vert brale des INTI d'un r gime enti rement sup-pressif, car les deux sont actifs contre le VIH-1 et le VHB, n'interagissent pas avec la m thadone et sont disponibles en une seule combinaison quotidienne dose fixe. Un inhibiteur de brin tel que le ralt gravir ou le dolut gravir, ou la combinaison stimul e de darunavir/ritonavir pourrait tre ajout . Il y a plein d'alternatives ! Avant le d but de ce r gime, la fonction r nale et h patique doit tre v rifi e, le taux d'ADN du VHB doit tre valu , le patient doit tre soumis un d pistage de l'h patite A et de l'infection par le VHC, et un test de densit min rale osseuse doit tre envisag . La grossesse doit tre exclue et la patiente doit tre inform e que l' favirenz ne doit pas tre pris pendant la grossesse. L' vitement de l'alcool devrait tre recommand . Le potentiel d'abaissement des taux de m thadone avec le darunavir, s'il est utilis , n cessite une surveillance troite et ventuellement une dose accrue de m thadone. Enfin, le patient doit tre inform que l'arr t brutal de ces m dicaments peut pr cipiter une pouss e aigu d'h patite. Agents antimicrobiens divers ; D sinfectants, antiseptiques et st rilisants Camille E. Beauduy, PharmD, et Lisa G. Winston, MD* Un homme de 56 ans est admis dans l'unit de soins intensifs d'un h pital pour le traitement de la pneumonie acquise dans la communaut . Il re oit de la ceftriaxone et de l'azithromycine son admission, s'am liore rapidement et est transf r dans une salle de service semi-priv e. Au jour 7 de son hospitalisation, il d veloppe une diarrh e copieuse avec huit selles mais est par ailleurs cliniquement stable. L'infection Clostridium difficile est confirm e par des tests de selles. Quel est le traitement acceptable pour la diarrh e du patient ? Le patient est transf r dans une chambre un lit. Le personnel d'entretien demande quel produit doit tre utilis pour nettoyer l'ancienne chambre du patient. M TRONIDAZOLE, FIDAXOMYCINE, RIFAXIMINE, MUPIROCINE, POLYMYXINES ET ANTISEPTIQUES URINAIRES Le m tronidazole est un m dicament antiprotozoaire base de nitroimidazole (voir chapitre 52) qui poss de galement une puissante activit antibact rienne contre les ana robies, y compris les esp ces Bacteroides et Clostridium. Le m tronidazole est absorb s lectivement par les bact ries ana robies et les protozoaires sensibles. Une fois absorb e par les ana robies, elle est r duite de mani re non enzymatique en r agissant avec une ferr doxine r duite. Cette r duction * Les auteurs remercient Henry F. Chambers, MD et Daniel H. Deck, PharmD, pour leurs contributions aux ditions pr c dentes de ce chapitre. se traduit par des produits qui s'accumulent et sont toxiques pour les cellules ana robies. Les m tabolites du m tronidazole sont absorb s dans l'ADN bact rien, formant des mol cules instables. Cette action ne se produit que lorsque le m tronidazole est partiellement r duit et, comme cette r duction ne se produit g n ralement que dans les cellules ana robies, elle a relativement peu d'effet sur les cellules humaines ou les bact ries a robies. Le m tronidazole est bien absorb apr s administration orale, est largement distribu dans les tissus et atteint des taux s riques de 4 6 mcg/mL apr s une dose orale de 250 mg. Il peut galement tre administr par voie intraveineuse. Le m dicament p n tre bien dans le liquide c phalo-rachidien et le cerveau, atteignant des niveaux similaires ceux du s rum. Le m tronidazole est m tabolis dans le foie et peut s'accumuler en cas d'insuffisance h patique. Le m tronidazole est indiqu pour le traitement des infections ana robies ou intra-abdominales mixtes (en association avec d'autres agents ayant une activit contre les organismes a robies), de la vaginite (infection trichomonas, infection bact rienne vaginose), infection Clostridium difficile et abc s c r bral. La posologie typique est de 500 mg trois fois par jour par voie orale ou intraveineuse (30 mg/kg/j). La vaginite peut r pondre une dose unique de 2 g. Un gel vaginal est disponible pour une utilisation topique. Les effets ind sirables comprennent les naus es, la diarrh e, la stomatite et la neuropathie p riph rique avec une utilisation prolong e. Le m tronidazole a un effet semblable celui du disulfirame, et les patients doivent tre inform s qu'ils doivent viter l'alcool. Bien que t ratog ne chez certains animaux, le m tronidazole n'a pas t associ cet effet chez l'homme. D'autres propri t s du m tronidazole sont discut es au chap |
Pharmacologie fondamentale et clinique | itre 52. Un agent structurellement similaire, le tinidazole, est un m dicament une fois par jour approuv pour le traitement de l'infection trichomonas, de la giardiase, de l'amibiase et de la vaginose bact rienne. Il est galement actif contre les bact ries ana robies, mais n'est pas approuv aux tats-Unis pour le traitement des infections ana robies. La fidaxomicine est un antibiotique macrocyclique spectre troit qui est actif contre les a robies et les ana robies Gram positif, mais qui manque d'activit contre les bact ries Gram n gatif. La fidaxomicine inhibe la synth se des prot ines bact riennes en se liant la sous-unit sigma de l'ARN polym rase. Lorsqu'elle est administr e par voie orale, l'absorption syst mique est n gligeable, mais les concentrations f cales sont lev es. Il a t approuv par les Am ricains. U.S. Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement de l'infection C difficile chez l'adulte. Il est aussi efficace que la vancomycine par voie orale et peut tre associ des taux plus faibles de maladie r currente. La fidaxomicine est administr e par voie orale sous forme de comprim 200 mg deux fois par jour pendant 10 jours. La rifaximine est un d riv de la rifampicine. Il est actif contre les a robies et ana robies Gram positif et Gram n gatif. La rifaximine inhibe la synth se des prot ines bact riennes en se liant la sous-unit b ta de l'ARN polym rase ADN-d pendante. Lorsqu'elle est administr e par voie orale, l'absorption syst mique est <0,5 %, mais les concentrations f cales sont lev es ; apr s un cours de trois jours pour la diarrh e du voyageur, les concentrations f cales taient de 8 000 mcg/g. La rifaximine a t initialement approuv e par la FDA pour le traitement de la diarrh e du voyageur, et elle est maintenant utilis e dans la prise en charge de l'enc phalopathie h patique, du syndrome du c lon irritable avec diarrh e et, occasionnellement, comme adjuvant en cas d'infection C difficile r currente ou r fractaire chez l'adulte. Les doses typiques de rifaximine varient de 200 mg 550 mg administr s par voie orale deux trois fois par jour selon l'indication. Contrairement d'autres rifamycines, la rifaximine n'est pas associ e aux interactions m dicamenteuses m di es par le cytochrome P450 en raison de son absorption limit e. La mupirocine (acide pseudomonique) est une substance naturelle produite par Pseudomonas fluorescens. Il est rapidement inactiv apr s absorption et les taux syst miques sont ind tectables. Il est disponible sous forme de pommade pour une application topique. La mupirocine est active contre les cocci Gram positif, y compris les souches de Staphylococcus aureus sensibles la m thicilline et r sistantes la m thicilline. La mupirocine inhibe la synth tase de l'ARNt isoleucyl staphylococcique. La r sistance de bas niveau, d finie comme une concentration minimale inhibitrice (CMI) allant jusqu' 100 mcg/mL, est due une mutation ponctuelle dans le g ne de l'enzyme cible. Une faible r sistance a t observ e apr s une utilisation prolong e. Cependant, les concentrations locales obtenues par application topique sont bien sup rieures cette CMI, et ce niveau de r sistance n'entra ne pas d' chec clinique. La r sistance de haut niveau, avec des CMI d passant 1000 mcg/mL, est due la pr sence d'un deuxi me g ne d'isoleucyl ARNt synth tase, qui est cod par un plasmide. Une r sistance de haut niveau entra ne une perte totale d'activit . Des souches pr sentant une r sistance lev e ont provoqu des pid mies d'infection staphylocoques et de colonisation associ es l'h pital. Bien que des taux de r sistance plus lev s soient observ s lors d'une utilisation intensive de mupirocine, la plupart des isolats de staphylocoques sont toujours sensibles. La mupirocine est indiqu e pour le traitement topique des infections cutan es mineures, telles que l'imp tigo (voir chapitre 61). L'application topique sur de grandes zones ouvertes, telles que les plaies de pression ou les plaies chirurgicales, est un facteur important conduisant l' mergence de souches r sistantes la mupirocine et n'est pas recommand e. La mupirocine limine temporairement le port nasal de S aureus par les patients ou les travailleurs de la sant , mais les r sultats sont mitig s en ce qui concerne sa capacit pr venir les infections ult rieures staphylocoques. Les patients les plus susceptibles de b n ficier de la d colonisation sont ceux qui subissent des interventions orthop diques ou cardiothoraciques. Les polymyxines sont un groupe de peptides de base actifs contre les bact ries Gram n gatif et comprennent la polymyxine B et la polymyxine E (colistine). Les polymyxines agissent comme des d tergents cationiques. Ils se fixent aux membranes cellulaires bact riennes et les perturbent. Ils lient et inactivent galement l'endotoxine. Les organismes Gram positif, Proteus sp et Neisseria sp sont r sistants. En raison de leur toxicit significa |
Pharmacologie fondamentale et clinique | tive avec l'administration syst mique (en particulier la n phrotoxicit ), les polymyxines taient, jusqu' r cemment, largement limit es une utilisation topique. Les pommades contenant de la polymyxine B, 5000 unit s/g, en m langes avec de la bacitracine ou de la n omycine (ou les deux) sont couramment appliqu es sur les l sions cutan es superficielles infect es. L' mergence de souches d'Acinetobacter baumannii, de Pseudomonas aeruginosa et d'Enterobacteriaceae r sistantes tous les autres agents a renouvel l'int r t pour les polymyxines en tant qu'agents parent raux pour le traitement de sauvetage des infections caus es par ces organismes. Les antiseptiques urinaires sont des agents oraux qui exercent une activit antibact rienne dans l'urine mais ont peu ou pas d'effet antibact rien syst mique. Leur utilit est limit e aux infections des voies urinaires inf rieures. Aux doses th rapeutiques, la nitrofuranto ne est bact ricide pour de nombreuses bact ries Gram positif et Gram n gatif ; cependant, P aeruginosa et de nombreuses souches de Proteus sont intrins quement r sistantes. La nitrofuranto ne a un m canisme d'action complexe qui n'est pas enti rement compris. L'activit antibact rienne semble tre en corr lation avec la conversion intracellulaire rapide de la nitrofuranto ne en interm diaires hautement r actifs par les r ductases bact riennes. Ces interm diaires r agissent de mani re non sp cifique avec de nombreuses prot ines ribosomales et perturbent les processus m taboliques et la synth se des prot ines, de l'ARN et de l'ADN. On ne sait pas laquelle des multiples actions de la nitrofuranto ne est principalement responsable de son activit bact ricide. Il n'y a pas de r sistance crois e entre la nitrofuranto ne et d'autres agents antimicrobiens, et la r sistance appara t lentement. Comme la r sistance au trim thoprime-sulfam thoxazole et aux fluoroquinolones est devenue plus fr quente chez Escherichia coli, la nitrofuranto ne est devenue un agent oral alternatif important pour le traitement des infections urinaires non compliqu es. La nitrofuranto ne est bien absorb e apr s ingestion. Il est m tabolis et excr t si rapidement qu'aucune action antibact rienne syst mique n'est obtenue. Le m dicament est excr t dans l'urine par filtration glom rulaire et s cr tion tubulaire. Avec des doses quotidiennes moyennes, des concentrations de 200 mcg/mL sont atteintes dans les urines. En cas d'insuffisance r nale, les taux d'urine sont insuffisants pour une action antibact rienne, mais des taux sanguins lev s peuvent entra ner une toxicit . Contre-indiqu chez les patients atteints d insuffisance r nale Les recommandations traditionnelles sont d' viter l'utilisation chez les patients ayant une clairance de la cr atinine <60 ml/min ; cependant, certaines donn es sugg rent qu'un traitement court terme par la nitrofuranto ne est acceptable chez les patients ayant une clairance de la cr atinine >30 ml/min. La posologie pour l'infection des voies urinaires chez l'adulte est de 100 mg par voie orale quatre fois par jour. Une formulation action prolong e (Macrobid) peut tre prise deux fois par jour. Chaque g lule action prolong e contient deux formes de nitrofuranto ne. La nitrofuranto ne macrocristalline, qui a une dissolution et une absorption plus lentes que le monohydrate de nitrofuranto ne, constitue 25 %. Les 75 % restants sont constitu s de monohydrate de nitrofuranto ne contenu dans un m lange de poudre qui, lorsqu'il est expos aux fluides gastriques et intestinaux, forme une matrice de gel qui lib re de la nitrofuranto ne au fil du temps. Le m dicament ne doit pas tre utilis pour traiter une infection des voies urinaires sup rieures. Il est souhaitable de maintenir le pH urinaire en dessous de 5,5, ce qui augmente consid rablement l'activit m dicamenteuse. Une dose quotidienne unique de nitrofuranto ne, 100 mg, peut pr venir les infections urinaires r currentes chez certaines femmes. L'anorexie, les naus es et les vomissements sont les principaux effets secondaires de la nitrofuranto ne. Neuropathies et des toxicit s pulmonaires peuvent survenir, en particulier en cas d'utilisation prolong e ou chez les patients atteints d'insuffisance r nale. Une an mie h molytique peut survenir chez les patients pr sentant un d ficit en glucose-6-phosphate d shydrog nase. La nitrofuranto ne antagonise l'action de l'acide nalidixique. Des ruptions cutan es, des infiltrations pulmonaires et des fibroses, ainsi que d'autres r actions d'hypersensibilit ont t rapport es. Le mand late de m th namine est le sel de l'acide mand lique et de la m th namine et poss de les propri t s de ces deux antiseptiques urinaires. L'hippurate de m th namine est le sel de l'acide hippurique et de la m th namine. En dessous de pH 5,5, la m th namine lib re du formald hyde, qui est antibact rien (voir Ald hydes, ci-dessous). L'acide mand lique ou l'acide hippurique oral est absorb et excr t sous forme inchang e d |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ans l'urine. Ces m dicaments sont bact ricides pour certaines bact ries Gram n gatif lorsque le pH de l'urine est inf rieur 5,5. Le mand late de m th namine, 1 g quatre fois par jour, ou l'hippurate de m th namine, 1 g deux fois par jour par voie orale (chez les enfants g s de 6 12 ans, 500 mg quatre fois par jour ou deux fois par jour, respectivement), est utilis uniquement comme antiseptique urinaire pour pr venir, et non pour traiter, une infection symptomatique des voies urinaires. Des agents acidifiants (par exemple, l'acide ascorbique, 4 12 g/j) peuvent tre administr s un pH urinaire inf rieur 5,5. Les sulfamides ne doivent pas tre administr s en m me temps car ils peuvent former un compos insoluble avec le formald hyde lib r par la m th namine. Les personnes prenant du mand late de m th namine peuvent pr senter des tests faussement lev s pour les m tabolites de la cat cholamine. D SINFECTANTS, ANTISEPTIQUES ET ST RILISANTS Les d sinfectants sont des agents chimiques ou des proc dures physiques qui inhibent ou tuent les micro-organismes (tableau 50 1). Les antiseptiques d sinfectent les agents chimiques avec une toxicit suffisamment faible pour les cellules h tes qu'ils peuvent tre utilis s directement sur la peau, les muqueuses ou les plaies. Les st rilisants tuent la fois les cellules v g tatives et les spores lorsqu'ils sont appliqu s sur des mat riaux pour des temps et des temp ratures appropri s. Certains des termes utilis s dans ce contexte sont d finis dans le tableau 50 2. La d sinfection pr vient l'infection en r duisant le nombre d'organismes potentiellement infectieux en les tuant, en les liminant ou en les diluant. La d sinfection peut tre r alis e par l'application d'agents chimiques ou l'utilisation d'agents physiques tels que les rayonnements ionisants, la chaleur s che ou humide, ou la vapeur surchauff e (autoclave, 120 C) pour tuer les micro-organismes. Souvent, une combinaison d'agents est utilis e, par exemple de l'eau et une chaleur mod r e au fil du temps (pasteurisation) ; de l'oxyde d' thyl ne et de la chaleur humide (un st rilisant) ; ou l'ajout d'un d sinfectant un d tergent. La pr vention de l'infection peut galement tre r alis e par lavage, ce qui dilue l'organisme potentiellement infectieux. L'hygi ne des mains est probablement le moyen le plus important de pr venir la transmission d'agents infectieux d'une personne l'autre ou partir de r gions forte charge microbienne, par exemple la bouche, le nez ou l'intestin, vers des sites d'infection potentiels. Des d sinfectants pour les mains base d'alcool et du savon et de l'eau chaude sont utilis s pour liminer les bact ries. Les d sinfectants pour la peau ainsi que le d tergent et l'eau sont g n ralement utilis s en pr op ratoire comme gommage chirurgical pour les mains des chirurgiens. L' valuation de l'efficacit des antiseptiques, des d sinfectants et des st rilisants, bien qu'apparemment simple en principe, est tr s complexe. Les facteurs dans toute valuation comprennent la r sistance intrins que du micro-organisme, le nombre de micro-organismes pr sents, les populations mixtes d'organismes, la quantit de mati re organique pr sente (par exemple, le sang, les mati res f cales, les tissus), la concentration et la stabilit du d sinfectant ou du st rilisant, le temps et la temp rature d'exposition, le pH, l'hydratation et la liaison de l'agent aux surfaces. Des dosages d'activit sp cifiques et standardis s sont d finis pour chaque utilisation. La toxicit pour l'homme doit galement tre valu e. Aux tats-Unis, l'Environmental Protection Agency (EPA) r glemente les d sinfectants et les st rilisants et la FDA r glemente les antiseptiques. Les utilisateurs d'antiseptiques, de d sinfectants et de st rilisants doivent tenir compte de leur toxicit court et long terme, car ils peuvent avoir une activit biocide g n rale et s'accumuler dans le TABLEAU 50 1 Activit s des d sinfectants. Bact ries Virus Autres Gram-Positif Gram-N gatif Acide-Rapide Spores Champignons lipophiles hydrophiles Kystes amibiens Prions Alcools (isopropanol, HS HS S R S V R conc, concentration ; HS, tr s sensible ; MS, mod r ment sensible ; , aucune donn e ; R, r sistant ; S, sensible ; V, variable. environnement ou dans le corps. Les d sinfectants et les antiseptiques peuvent galement tre contamin s par des micro-organismes r sistants - par exemple, des spores, P aeruginosa ou Serratia marcescens - et transmettre l'infection. La plupart des antiseptiques topiques interf rent dans une certaine mesure avec la cicatrisation des plaies. Le nettoyage des plaies avec de l'eau et du savon peut tre moins dommageable que l'application d'antiseptiques. Certaines des classes chimiques d'antiseptiques, de d sinfectants et de st rilisants sont d crites bri vement dans le texte qui suit. Le lecteur est renvoy aux r f rences g n rales pour les descriptions des m thodes de d sinfection physique et de st rilisa |
Pharmacologie fondamentale et clinique | tion. Les deux alcools les plus fr quemment utilis s pour l'antisepsie et la d sinfection sont l' thanol et l'alcool isopropylique (isopropanol). Ils sont rapidement actifs, tuant les bact ries v g tatives, Mycobacterium TABLEAU 50 2 Termes couramment utilis s li s la destruction chimique et physique des micro-organismes. Antisepsie Application d'un agent sur les tissus vivants dans le but de pr venir l'infection Processus de d contamination qui produit une r duction marqu e du nombre ou de l'activit des micro-organismes D sinfection Traitement chimique ou physique qui d truit la plupart des microbes et virus v g tatifs, mais pas les spores, dans ou sur des surfaces inanim es D sinfection R duction de la charge microbienne sur une surface inanim e un niveau jug acceptable des fins de sant publique St rilisation Proc d destin tuer ou liminer tous les types de micro-organismes, y compris les spores, et g n ralement les virus, avec une probabilit de survie acceptable de la tuberculose, et de nombreux champignons, et inactiver les virus lipophiles. La concentration bact ricide optimale est de 60 90 % en volume dans l'eau. Ils agissent probablement par d naturation des prot ines. Ils ne sont pas utilis s comme st rilisants car ils ne sont pas sporicides, ne p n trent pas dans les mati res organiques contenant des prot ines et peuvent ne pas tre actifs contre les virus hydrophiles. Leur effet dess chant sur la peau peut tre att nu par l'ajout d' mollients la formulation. Il a t d montr que l'utilisation de d sinfectants pour les mains base d'alcool r duit la transmission d'agents pathog nes bact riens associ s aux soins de sant et est recommand e par les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) comme m thode pr f r e de d contamination des mains dans les tablissements de soins de sant . Les massages des mains base d'alcool sont inefficaces contre les spores de C. difficile, et le lavage des mains avec du savon et de l'eau est n cessaire pour la d contamination apr s avoir soign un patient infect par cet organisme. Les alcools sont inflammables et doivent tre stock s dans des endroits frais et bien ventil s. On doit les laisser s' vaporer avant la caut risation, l' lectrochirurgie ou la chirurgie au laser. Les alcools peuvent tre nocifs s'ils sont appliqu s directement sur le tissu corn en. Par cons quent, les instruments tels que les tonom tres qui ont t d sinfect s dans de l'alcool doivent tre rinc s l'eau st rile, ou l'alcool doit pouvoir s' vaporer avant d' tre utilis . La chlorhexidine est un biguanide cationique tr s faible solubilit dans l'eau. Le digluconate de chlorhexidine soluble dans l'eau est utilis dans les formulations base d'eau comme antiseptique. Il est actif contre les bact ries v g tatives et les mycobact ries et a une activit variable contre les champignons et les virus. Il s'adsorbe fortement sur les membranes bact riennes, provoquant des fuites de petites mol cules et la pr cipitation de prot ines cytoplasmiques. Il est actif pH 5,5 -7,0 Le gluconate de chlorhexidine est plus lent dans son action que les alcools, mais, en raison de sa persistance, il a une activit r siduelle, produisant une action bact ricide quivalente celle des alcools. Il est le plus efficace contre Gram- cocci positifs et moins actifs contre les b tonnets Gram positif et Gram n gatif. La germination des spores est inhib e par la chlorhexidine. Le digluconate de chlorhexidine est r sistant l'inhibition par le sang et les mati res organiques. Cependant, les agents anioniques et non ioniques dans les hydratants, les savons neutres et les tensioactifs peuvent neutraliser son action. Les formulations de digluconate de chlorhexidine 4 % ont une activit antibact rienne l g rement sup rieure celle des formulations 2 % plus r centes. La combinaison de gluconate de chlorhexidine dans de l'alcool 70 %, disponible dans certains pays, y compris les tats-Unis, est l'agent pr f r pour l'antisepsie cutan e dans de nombreuses interventions chirurgicales et percutan es. L'avantage de cette association par rapport la povidone-iode peut provenir de son action plus rapide apr s application, de son activit conserv e apr s exposition aux fluides corporels et de son activit persistante sur la peau. La chlorhexidine a une tr s faible capacit de sensibilisation ou d'irritation cutan e. La toxicit orale est faible car elle est mal absorb e par le tube digestif. La chlorhexidine ne doit pas tre utilis e pendant la chirurgie de l'oreille moyenne car elle provoque une surdit neurosensorielle. Une toxicit neuronale similaire peut tre rencontr e pendant la neurochirurgie. L'iode dans une solution au 1:20 000 est bact ricide en 1 minute et tue les spores en 15 minutes. Teinture d'iode USP contient 2% d'iode et 2,4% d'iodure de sodium dans l'alcool. C'est l'antiseptique le plus actif pour une peau intacte. Il n'est pas couramment utilis en raison de r acti |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ons d'hypersensibilit graves et de taches sur les v tements et les pansements. Les iodophores sont des complexes d'iode avec un agent tensioactif tel que la polyvinylpyrrolidone (PVP ; povidone-iode). Les iodophores conservent l'activit de l'iode. Ils tuent les bact ries v g tatives, les mycobact ries, les champignons et les virus contenant des lipides. Ils peuvent tre sporicides avec une exposition prolong e. Les iodophores peuvent tre utilis s comme antiseptiques ou d sinfectants, ces derniers contenant plus d'iode. La quantit d'iode libre est faible, mais elle est lib r e au fur et mesure de la dilution de la solution. Une solution d'iodophore doit tre dilu e selon les instructions du fabricant pour obtenir une activit compl te. Les iodophores sont moins irritants et moins susceptibles de produire une hypersensibilit cutan e que la teinture d'iode. Ils n cessitent un temps de s chage sur la peau avant de devenir actifs, ce qui peut tre un inconv nient. Bien que les iodophores aient un spectre d'activit un peu plus large que la chlorhexidine, y compris une action sporicide, ils manquent de son activit persistante sur la peau. Le chlore est un agent oxydant puissant et un d sinfectant universel qui est g n ralement fourni sous forme de solution d'hypochlorite de sodium 5,25 %, une formulation typique pour l'eau de Javel domestique. tant donn que les formulations peuvent varier, la concentration exacte doit tre v rifi e sur l' tiquette. Une dilution 1:10 de l'eau de Javel domestique (produisant une concentration de 0,525%) fournit 5000 ppm de chlore disponible. Le CDC recommande cette concentration pour la d sinfection des d versements de sang. Moins de 5 ppm tue les bact ries v g tatives, alors que jusqu' 5000 ppm sont n cessaires pour tuer les spores bact riennes. Une concentration de 1000-10 000 ppm est tuberculocide. Cent ppm tuent les cellules fongiques v g tatives en 1 heure, mais les spores fongiques n cessitent 500 ppm. Les virus sont inactiv s par 200 500 ppm. Les dilutions d'hypochlorite de sodium compos es dans de l'eau du robinet pH 7,5-8,0 conservent leur activit pendant des mois lorsqu'elles sont conserv es dans des r cipients opaques bien ferm s. L'ouverture et la fermeture fr quentes du r cipient r duisent consid rablement l'activit . tant donn que le chlore est inactiv par le sang, le s rum, les mati res f cales et les mat riaux contenant des prot ines, les surfaces doivent tre nettoy es avant l'application du d sinfectant au chlore. L'acide hypochloreux non dissoci (HOCl) est l'agent biocide actif. Lorsque le pH est augment , l'ion hypochlorite moins actif, OCl , se forme. Lorsque les solutions d'hypochlorite entrent en contact avec le formald hyde, le bischlorom thyle canc rig ne se forme. L' volution rapide du chlore gazeux irritant se produit lorsque des solutions d'hypochlorite sont m lang es de l'acide et de l'urine. Les solutions sont corrosives pour l'aluminium, l'argent et l'acier inoxydable. Les autres compos s lib rant du chlore comprennent le dioxyde de chlore et la chloramine-T. Ces agents ont une action bact ricide prolong e. Le ph nol lui-m me (peut- tre le plus ancien des antiseptiques chirurgicaux) n'est plus utilis m me comme d sinfectant en raison de son effet corrosif sur les tissus, de sa toxicit lorsqu'il est absorb et de son effet canc rig ne. Ces les actions ind sirables sont diminu es par la formation de d riv s dans lesquels un groupe fonctionnel remplace un atome d'hydrog ne dans le cycle aromatique. Les agents ph noliques les plus couramment utilis s sont l'o-ph nylph nol, l'o-benzyl-p-chloroph nol et l'amylph nol p-tertiaire. Des m langes de d riv s ph noliques sont souvent utilis s. Certains d'entre eux sont d riv s de distillats de goudron de houille, par exemple, les cr sols et les xyl nols. L'absorption cutan e et l'irritation cutan e se produisent toujours avec ces d riv s, et des soins appropri s sont n cessaires lors de leur utilisation. Des d tergents sont souvent ajout s aux formulations pour nettoyer et liminer les mati res organiques qui peuvent diminuer l'activit d'un compos ph nolique. Les compos s ph noliques perturbent les parois et les membranes cellulaires, pr cipitent les prot ines et inactivent les enzymes. Ils sont bact ricides (y compris les mycobact ries) et fongicides et sont capables d'inactiver les virus lipophiles. Absolument pas. Les recommandations de dilution et de temps d'exposition du fabricant doivent tre suivies. Les d sinfectants ph noliques sont utilis s pour la d contamination des surfaces dures dans les h pitaux et les laboratoires, par exemple, les planchers, les lits et les comptoirs ou les paillasses. Leur utilisation n'est pas recommand e dans les cr ches et en particulier pr s des nourrissons, o leur utilisation a t associ e une hyperbilirubin mie. L'utilisation de l'hexachloroph ne comme d sinfectant cutan a provoqu un d me c r bral et des convulsions chez les pr ma |
Pharmacologie fondamentale et clinique | tur s et, occasionnellement, chez les adultes. Il n'est plus disponible aux tats-Unis. Les compos s d'ammonium quaternaire ( quats ) sont des d tergents tensioactifs cationiques. Le cation actif a au moins une longue cha ne hydrocarbon e hydrofuge, ce qui am ne les mol cules se concentrer comme une couche orient e sur la surface des solutions et des particules collo dales ou en suspension. La partie azote charg e du cation a une affinit lev e pour l'eau et emp che la s paration de la solution. L'action bact ricide des compos s quaternaires a t attribu e l'inactivation des enzymes productrices d' nergie, la d naturation des prot ines et la perturbation de la membrane cellulaire. Ces agents sont fongistatiques et sporistatiques et inhibent galement les algues. Ils sont bact ricides pour les bact ries Gram positif et mod r ment actifs contre les bact ries Gram n gatif. Les virus lipophiles sont inactiv s. Ils ne sont pas tuberculocides ou sporicides, et ils n'inactivent pas les virus hydrophiles. Les compos s d'ammonium quaternaire se lient la surface des prot ines collo dales dans le sang, le s rum et le lait et aux fibres du coton, des serpilli res, des chiffons et des serviettes en papier utilis s pour les appliquer, ce qui peut entra ner l'inactivation de l'agent en le retirant de la solution. Ils sont inactiv s par les d tergents anioniques (savons), par de nombreux d tergents non ioniques et par les ions calcium, magn sium, ferrique et aluminium. Les compos s quaternaires sont utilis s pour l'assainissement des surfaces non critiques (sols, paillasses, etc.). Leur faible toxicit a conduit leur utilisation comme d sinfectants dans les installations de production alimentaire. Le CDC recommande que les compos s d'ammonium quaternaire tels que le chlorure de benzalkonium ne soient pas utilis s comme antiseptiques car plusieurs pid mies d'infections se sont produites en raison de la croissance de Pseudomonas et d'autres bact ries Gram n gatif dans des solutions antiseptiques d'ammonium quaternaire. Le formald hyde et le glutarald hyde sont utilis s pour la d sinfection ou la st rilisation d'instruments tels que les endoscopes fibre optique, l' quipement de th rapie respiratoire, les h modialyseurs et les instruments dentaires qui ne peuvent pas r sister l'exposition aux temp ratures lev es de la st rilisation la vapeur. Ils ne sont pas corrosifs pour le m tal, le plastique ou le caoutchouc. Ces agents ont un large spectre d'activit contre les micro-organismes. Ils agissent par alkylation de groupes chimiques dans les prot ines et les acides nucl iques. Des checs de d sinfection ou de st rilisation peuvent survenir la suite d'une dilution en dessous de la concentration efficace connue, de la pr sence de mati re organique et de l'incapacit du liquide p n trer dans de petits canaux dans les instruments. Des bains circulation automatique sont disponibles qui augmentent la p n tration de la solution d'ald hyde dans l'instrument tout en r duisant l'exposition de l'op rateur aux vapeurs irritantes. Le formald hyde est disponible sous la forme d'une solution aqueuse 40 % en poids par volume (formol 100 %). Une solution de formald hyde 8 % dans l'eau pr sente un large spectre d'activit contre les bact ries, les champignons et les virus. L'activit sporicide peut prendre jusqu' 18 heures. Sa rapidit d'action est augment e par la solution 70% 2-Propanol Les solutions de formald hyde sont utilis es pour la d sinfection de haut niveau des h modialyseurs, la pr paration des vaccins et la conservation et l'embaumement des tissus. Les solutions de formald hyde 4% (formol 10%) utilis es pour la fixation des tissus et l'embaumement peuvent ne pas tre mycobact ricides. Le glutarald hyde est un diald hyde (1,5-pentanedial). Les solutions de 2 % en poids par volume de glutarald hyde sont les plus couramment utilis es. La solution doit tre alcalinis e pH 7,4-8,5 pour l'activation. Les solutions activ es sont bact ricides, sporicides, fongicides et viricides pour les virus lipophiles et hydrophiles. Le glutarald hyde a une plus grande activit sporicide que le formald hyde, mais il peut avoir moins d'activit tuberculocide. Une action l tale contre les mycobact ries et les spores peut n cessiter une exposition prolong e. Une fois activ es, les solutions ont une dur e de conservation de 14 jours, apr s quoi la polym risation r duit l'activit . D'autres moyens d'activation et de stabilisation peuvent augmenter la dur e de conservation. Parce que les solutions de glutarald hyde sont fr quemment r utilis es, la cause la plus fr quente de perte d'activit est la dilution et l'exposition aux mati res organiques. Des bandelettes de test pour mesurer l'activit r siduelle sont recommand es. Le formald hyde a une odeur piquante caract ristique et est tr s irritant pour les muqueuses respiratoires et les yeux des concentrations de 2 5 ppm. L'Occupational Safety and Heal |
Pharmacologie fondamentale et clinique | th Administration (OSHA) des tats-Unis a d clar que le formald hyde est un canc rog ne potentiel et a tabli une norme d'exposition des employ s qui limite l'exposition moyenne pond r e dans le temps (TWA) sur 8 heures 0,75 ppm. Il est conseill de prot ger les travailleurs de la sant contre l'exposition des concentrations de glutarald hyde sup rieures 0,2 ppm. Un change d'air accru, une enceinte dans des hottes avec des chappements, des couvercles herm tiques sur les dispositifs d'exposition et l'utilisation d' quipements personnels de protection tels que des lunettes, des respirateurs et des gants peuvent tre n cessaires pour atteindre ces limites d'exposition. L'ortho-phtalald hyde (OPA) est un st rilisant chimique diald hyde ph nolique avec un spectre d'activit comparable au glutarald hyde, bien qu'il soit plusieurs fois plus rapidement bact ricide. La solution OPA contient g n ralement 0,55 % d'OPA. L' tiquette indique qu'une d sinfection de haut niveau peut tre r alis e en 12 minutes temp rature ambiante, contre 45 minutes pour le glutarald hyde 2,4 %. Contrairement au glutarald hyde, l'OPA ne n cessite aucune activation, est moins irritant pour les muqueuses et ne n cessite pas de surveillance de l'exposition. Il a une bonne compatibilit des mat riaux et un profil de s curit environnementale acceptable. L'OPA est utile pour la d sinfection ou la st rilisation des endoscopes, des instruments chirurgicaux et d'autres dispositifs m dicaux. L' lectrolyse de la solution saline donne un m lange d'oxydants, principalement l'acide hypochloreux et le chlore, avec de puissantes propri t s d sinfectantes et st rilisantes. La solution g n r e par le proc d , qui a t commercialis e et commercialis e sous le nom de Sterilox pour la d sinfection des endoscopes et des mat riaux dentaires, est rapidement bact ricide, fongicide, tuberculocide et sporicide. La d sinfection de haut niveau est r alis e avec un temps de contact de 10 minutes. La solution est non toxique et non irritante et ne n cessite aucune pr caution particuli re d' limination. Les compos s peroxyg n s, le peroxyde d'hydrog ne et l'acide perac tique, ont une activit destructrice lev e et un large spectre contre les bact ries, les spores, les virus et les champignons lorsqu'ils sont utilis s en concentration appropri e. Ils ont l'avantage que leurs produits de d composition ne sont pas toxiques et ne nuisent pas l'environnement. Ce sont des oxydants puissants qui sont utilis s principalement comme d sinfectants et st rilisants. Le peroxyde d'hydrog ne est un d sinfectant tr s efficace lorsqu'il est utilis pour des objets inanim s ou des mat riaux faible teneur en mati res organiques tels que l'eau. Les syst mes qui produisent de la vapeur de peroxyde d'hydrog ne ou de la brume s che sont maintenant disponibles pour la d contamination des pi ces dans les tablissements de sant . Les organismes qui produisent les enzymes catalase et peroxydase d gradent rapidement le peroxyde d'hydrog ne. Les produits de d gradation inoffensifs sont l'oxyg ne et l'eau. Des solutions concentr es contenant 90 % en poids par volume de H2O2 sont pr par es lectrochimiquement. Lorsqu'ils sont dilu s dans de l'eau d sionis e de haute qualit 6 % et 3 % et mis dans des r cipients propres, les produits restent stables. Les concentrations de peroxyde d'hydrog ne de 10 25 % sont sporicides. Le peroxyde d'hydrog ne en phase vapeur (VPHP) est un st rilisant gazeux froid qui a le potentiel de remplacer les gaz toxiques ou canc rig nes que sont l'oxyde d' thyl ne et le formald hyde. VPHP ne n cessite pas de chambre sous pression et est actif des temp ratures aussi basses que 4 C et des concentrations aussi basses que 4 mg/L. Il est incompatible avec les liquides et Produit cellulosique Il p n tre la surface de certains plastiques. Des quipements automatis s utilisant du peroxyde d'hydrog ne vaporis ou du peroxyde d'hydrog ne m lang de l'acide formique sont disponibles pour st riliser les endoscopes. L'acide perac tique (CH3COOOH) est pr par commercialement partir de peroxyde d'hydrog ne, d'acide ac tique et d'un catalyseur tel que l'acide sulfurique. Il est explosif l' tat pur. Il est g n ralement utilis en solution dilu e et transport dans des conteneurs avec des bouchons ventil s pour viter une augmentation de la pression lorsque l'oxyg ne est lib r . L'acide perac tique est plus actif que le peroxyde d'hydrog ne en tant qu'agent bact ricide et sporicide. Des concentrations de 250 500 ppm sont efficaces contre une large gamme de bact ries en 5 minutes pH 7,0 20 C. Les spores bact riennes sont inactiv es par 500 30 000 ppm d'acide perac tique. Seules des concentrations l g rement augment es sont n cessaires en pr sence de mati re organique. Les virus n cessitent des expositions variables. Les ent rovirus n cessitent 2 000 ppm pendant 15 30 minutes pour tre inactiv s. Une machine automatis e utilisant un liquide d'acide |
Pharmacologie fondamentale et clinique | perac tique tamponn une concentration de 0,1-0,5 % a t d velopp e pour la st rilisation d'instruments m dicaux, chirurgicaux et dentaires. Des syst mes de st rilisation l'acide perac tique ont galement t adopt s pour les h modialyseurs. Les industries de la transformation des aliments et des boissons utilisent largement l'acide perac tique parce que les produits de d gradation en forte dilution ne produisent pas d'odeur, de go t ou de toxicit d sagr able, et le rin age n'est pas n cessaire. L'acide perac tique est un promoteur de tumeur puissant mais un canc rog ne faible. Non mutag ne dans le test d AMES. L'irradiation ultraviolette est utilis e dans certains tablissements de sant comme mode alternatif de d sinfection des zones de soins aux patients. Il est g n ralement utilis via un syst me automatis , ce qui permet de r duire l'exposition du personnel aux produits de d contamination. Il a une activit cidal rapide contre de nombreux agents pathog nes, fournissant une d contamination efficace pour la plupart des bact ries v g tatives en moins de 25 minutes et contre C. difficile en moins d'une heure. Les m taux lourds, principalement le mercure et l'argent, sont maintenant rarement utilis s comme d sinfectants. Le mercure est un danger pour l'environnement, et certaines bact ries pathog nes ont d velopp une r sistance aux substances mercurielles induite par les plasmides. L'hypersensibilit au thim rosal est fr quente et peut toucher jusqu' 40 % de la population. Ces compos s sont absorb s partir de la solution par des fermetures en caoutchouc et en plastique. Le thim rosal 0,001 0,004 % est toujours utilis en toute s curit comme conservateur des vaccins, des antitoxines et des s rums immunitaires. Bien qu'un lien de causalit avec l'autisme n'ait jamais t tabli et que l'all gation initiale ait t jug e frauduleuse, des vaccins sans thim rosal sont disponibles pour une utilisation chez les enfants et les femmes enceintes. Les sels d'argent inorganiques sont fortement bact ricides. Le nitrate d'argent, 1:1000, avait t le plus couramment utilis , en particulier comme agent pr ventif de l'ophtalmite gonococcique chez les nouveau-n s. Les onguents antibiotiques ont remplac le nitrate d'argent pour cette indication. La sulfadiazine d'argent lib re lentement de l'argent et est utilis e pour supprimer la croissance bact rienne dans les br lures (voir chapitre 46). Pendant de nombreuses ann es, la vapeur sous pression (autoclavage) 120 C pendant 30 minutes a t la m thode de base pour st riliser les instruments et autres mat riaux r sistants la chaleur. Lorsque l'autoclavage n'est pas possible, comme avec les instruments lentilles et les mat riaux contenant du plastique et du caoutchouc, l'oxyde d' thyl ne - dilu avec du fluorocarbone ou du dioxyde de carbone pour diminuer le risque d'explosion - a t utilis 440-1200 mg/L 45-60 C avec 30-60 % d'humidit relative. Les concentrations plus lev es ont t utilis es pour augmenter la p n tration. L'oxyde d' thyl ne est class comme mutag ne et canc rig ne. La limite d'exposition admissible OSHA (PEL) pour l'oxyde d' thyl ne est de 1 ppm calcul e comme une moyenne pond r e dans le temps. Les st rilisants alternatifs actuellement utilis s comprennent de plus en plus le peroxyde d'hydrog ne en phase vapeur, l'acide perac tique, l'ozone, le plasma gazeux, le dioxyde de chlore, le formald hyde et l'oxyde de propyl ne. Chacun de ces st rilisants pr sente des avantages et des probl mes potentiels. Les syst mes automatis s d'acide perac tique sont de plus en plus utilis s pour la d contamination et la st rilisation de haut niveau des endoscopes et des h modialyseurs en raison de leur efficacit , de leurs caract ristiques automatis es et de la faible toxicit des produits r siduels de la st rilisation. Les d sinfectants sont utilis s comme conservateurs pour pr venir la prolif ration de bact ries et de champignons dans les produits pharmaceutiques, les s rums et r actifs de laboratoire, les produits cosm tiques et les lentilles de contact. Les flacons multi-usages de m dicaments qui peuvent tre r introduits travers un diaphragme en caoutchouc, des gouttes ophtalmiques et des gouttes nasales n cessitent des conservateurs. Les conservateurs ne doivent pas tre irritants ou toxiques pour les tissus sur lesquels ils seront appliqu s, ils doivent tre efficaces pour pr venir la croissance de micro-organismes susceptibles de contaminer les solutions, et ils doivent avoir une solubilit et une stabilit suffisantes pour rester actifs. Les agents conservateurs couramment utilis s comprennent les acides organiques tels que l'acide benzo que et ses sels, les parab nes, les (esters alkyliques de l'acide p-hydroxybenzo que), l'acide sorbique et ses sels, les compos s ph noliques, les compos s d'ammonium quaternaire, les alcools et les compos s mercuriels tels que le thim rosal une concentration de 0,001-0,004 %. Tinidazole : v |
Pharmacologie fondamentale et clinique | oie orale ; similaire au m tronidazole mais administr une fois par jour ; approuv pour le trichomonas, la giardiase et l'amibiase Hippurate de m th namine et mand late de m th namine : voie orale ; lib ration de formald hyde pH acide dans l'urine ; utilis uniquement pour la prophylaxie, et non le traitement, des infections des voies urinaires Colistim thate sodique G n rique, Coly-Mycin M M th namine hippurate G n rique, Hiprex M tronidazole G n rique, Flagyl, Metro Nitrofuranto ne G n rique, Macrodantine, Macrobide Methenamine mandelate Generic, Mandelamine Mupirocin Generic, Bactroban, Centany Polymyxine B (sulfate de polymyxine B) D SINFECTANTS, ANTISEPTIQUES et ST RILISANTS g n riques Benzalkonium G n rique, Z phiran Gluconate de chlorhexidine topique G n rique, Hibiclens, Betasept, autres Gluconate de chlorhexidine, rin age oral : 0,12% Peridex, Periogard Iode aqueux G n rique, Solution de Lugol Nitrofurazone G n rique, Furacine Bischoff WE et al : Handwashing compliance by health care workers : The impact of introducing an accessible, alcohol-based hand antiseptic. Arch Intern Med 2000 ; 160: 221-227. Chambers HF, Winston LG : La prophylaxie la mupirocine manque par le nez. Ann Intern Med 2004 ;140:484. Gordin FM et al : Reduction in nosocomial transmission of drug-resistant bacteria after introduction of a alcohol-based hand-rub. Infect Control Hosp Epidemiol. Hoonmo LK, DuPont HL : Rifaximin : Un antibiotique gastro-intestinal s lectif unique pour les maladies ent riques. Curr Opin Gastroenterol 2010 ;26:17. Humphreys PN : Normes de test pour les sporicides. J Hosp Infect 2011 ;77:193. Louie TJ et al : Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. N Engl J Med 2011 ;364:422. Lettre m dicale : Tinidazole (Tindamax)- un nouveau m dicament anti-protozoaire. Med Lett Drugs Ther 2004 ;46:70. Meyer GW : D sinfection endoscopique. www.uptodate.com/contents/endoscopedisinfection. UpToDate 2017. Noorani A et al : Systematic review and meta-analysis of preoperative antisepsis with chlorhexidine versus povidone-iodine in clean-contaminated surgery. Br J Surg 2010 ;97:1614. Rutala WA, Weber DJ : D sinfection and sterilization in health care facilities : an overview and current issues. Infect Dis Clin N Am 2016 ;30:609. Rutala WA, Weber DJ : Nouvelles m thodes de d sinfection et de st rilisation. Emerg Infect Dis 2001 ;7:348. Widmer AF, Frei R : D contamination, d sinfection et st rilisation. In : Murray PR et al ( diteurs) : Manual of Clinical Microbiology, 7th ed. American Society for Microbiology (ASM). Povidone-iode G n rique, B tadine Nitrate d'argent G n rique Thim rosal G n rique, Mersol Le patient peut tre trait avec du m tronidazole oral, qui est un m dicament appropri pour les cas l gers mod r s d'infection C difficile. La vancomycine orale est galement une alternative raisonnable et est le traitement pr f r pour les cas graves et pour les patients plus g s. La fidaxomicine est un traitement efficace contre l'infection C. difficile, mais elle est plus co teuse que les autres m dicaments de premi re intention. La pi ce doit tre nettoy e avec une solution d'eau de Javel (5000 ppm) car elle est sporicide. D'autres d sinfectants sporicides peuvent galement tre efficaces. Utilisation clinique d'agents antimicrobiens Harry W. Lampiris, MD, et Daniel S. Maddix, PharmD Un homme de 65 ans subit une cystoscopie en raison de la pr sence d'une h maturie microscopique afin d'exclure une tumeur maligne urologique. Le patient pr sente une dysurie et une pyurie l g res et re oit empiriquement un traitement oral par cip-rofloxacine pour une infection pr sum e des voies urinaires avant la proc dure et tol re bien la proc dure. Environ 48 heures apr s l'intervention, le patient se pr sente aux urgences avec confusion, dysurie et frissons. L'examen physique r v le une pression art rielle de 90/50, un pouls de 120, une temp rature de 38,5 C et un taux de respiration de 24. Le patient est d sorient mais l'examen physique est autrement sans particularit . Les tests de laboratoire montrent des globules blancs de 24 000/mm3 et un taux lev de lactate s rique ; l'analyse d'urine montre 300 globules blancs par champ de haute puissance et plus de 4 bact ries. Quels organismes possibles sont susceptibles d' tre responsables des sympt mes du patient ? ce stade, quel (s) antibiotique(s) choisiriez-vous pour le traitement initial de cette infection potentiellement mortelle ? Le d veloppement de m dicaments antimicrobiens repr sente l'une des avanc es les plus importantes en th rapeutique, la fois dans le contr le ou la gu rison des infections graves et dans la pr vention et le traitement des complications infectieuses d'autres modalit s th rapeutiques telles que la chimioth rapie du cancer, l'immunosuppression et la chirurgie. Cependant, les preuves sont accablantes que les agents antimicrobiens sont largement sur-prescrits dans les milieux ambulatoires aux tats-U |
Pharmacologie fondamentale et clinique | nis, et la disponibilit des agents antimicrobiens sans ordonnance dans de nombreux pays en d veloppement a, en facilitant le d veloppement de la r sistance, d j s v rement limit les options th rapeutiques dans le traitement des infections mortelles. Par cons quent, le clinicien doit d'abord d terminer si un traitement antimicrobien est justifi pour un patient donn . Questions sp cifiques examin es : 1. Un agent antimicrobien est-il indiqu sur la base des r sultats cliniques ? Ou est-il prudent d'attendre que de tels r sultats cliniques deviennent apparents ? 2. Des chantillons cliniques appropri s ont-ils t obtenus pour tablir un diagnostic microbiologique ? 3. Quels sont les agents tiologiques probables pour la maladie du patient ? 4. Quelles mesures devraient tre prises pour prot ger les personnes expos es au cas index afin de pr venir les cas secondaires, et quelles mesures devraient tre mises en uvre pour pr venir toute exposition ult rieure ? 5. Existe-t-il des preuves cliniques (par exemple, partir d'essais cliniques bien ex cut s) que le traitement antimicrobien conf rera un avantage clinique au patient ? Une fois qu'une cause sp cifique est identifi e sur la base de tests microbiologiques sp cifiques, les questions suivantes doivent tre prises en compte : 1. Si un agent pathog ne microbien sp cifique est identifi , un agent spectre plus troit peut-il tre substitu au m dicament empirique initial ? 2. Un agent ou une combinaison d'agents est-elle n cessaire ? 3. Quelle est la dose optimale, la voie d'administration et la dur e du traitement ? 4. Quels tests sp cifiques (par exemple, des tests de sensibilit ) devraient tre entrepris pour identifier les patients qui ne r pondront pas au traitement ? 5. Quelles mesures d'appoint peuvent tre prises pour radiquer l'infection ? Par exemple, la chirurgie est-elle possible pour l'ablation de tissus d vitalis s ou de corps trangers - ou le drainage d'un abc s - dans lesquels les agents antimicrobiens peuvent tre incapables de p n trer ? Est-il possible de diminuer la posologie du traitement immunosuppresseur chez les patients ayant subi une transplantation d'organe ? Est-il possible de r duire la morbidit ou la mortalit due l'infection en r duisant la r ponse immunologique de l'h te l'infection (par exemple, en utilisant des corticost ro des pour le traitement de la pneumonie grave Pneumocystis jiroveci ou de la m ningite due Streptococcus pneumoniae) ? Les agents antimicrobiens sont fr quemment utilis s avant que l'agent pathog ne responsable d'une maladie particuli re ou la sensibilit un agent antimicrobien particulier ne soit connu. Cette utilisation d'agents antimicrobiens est appel e th rapie empirique (ou pr somptive) et est bas e sur l'exp rience avec une entit clinique particuli re. La justification habituelle du traitement empirique est l'espoir qu'une intervention pr coce am liorera les r sultats ; dans le meilleur des cas, cela a t tabli par des essais cliniques prospectifs, en double aveugle, contr l s par placebo. Par exemple, le traitement des pisodes f briles chez les patients atteints de cancer neutrop nique avec un traitement antimicrobien empirique a t d montr avoir des avantages impressionnants en mati re de morbidit et de mortalit , m me si l'agent bact rien sp cifique responsable de la fi vre n'est d termin que pour une minorit de ces pisodes. Enfin, il existe de nombreuses entit s cliniques, telles que certains pisodes de pneumonie communautaire, dans lesquelles il est difficile d'identifier un agent pathog ne sp cifique. Dans de tels cas, une r ponse clinique au traitement empirique peut tre un indice important de l'agent pathog ne probable. Fr quemment, les signes et sympt mes d'infection diminuent la suite d'un traitement empirique, et les r sultats des tests microbiologiques deviennent disponibles pour tablir un diagnostic microbiologique sp cifique. Au moment o l'organisme pathog ne responsable de la maladie est identifi , le traitement empirique est modifi de mani re optimale en traitement d finitif, dont la couverture est g n ralement plus troite et qui est administr pendant une dur e appropri e en fonction des r sultats des essais cliniques ou de l'exp rience lorsque les donn es des essais cliniques ne sont pas disponibles. Approche de la th rapie empirique L'initiation du traitement empirique doit suivre une approche sp cifique et syst matique. A. Formuler un diagnostic clinique de l'infection microbienne En utilisant toutes les donn es disponibles, le clinicien doit d terminer qu'il existe un syndrome clinique compatible avec l'infection (par exemple, pneumonie, cellulite, sinusite). B. Obtention d chantillons destin s au laboratoire d analyses, si n cessaire L'examen des chantillons color s par microscopie ou le simple examen d'un chantillon d'urine non centrifug la recherche de globules blancs et de bact ries peut fournir des indices tiologiq |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ues imm diats importants. Les cultures de sites anatomiques s lectionn s (sang, expectorations, urine, liquide c phalorachidien et selles) et les m thodes non culturales (test antig nique, r action en cha ne par polym rase et s rologie) peuvent galement confirmer des agents tiologiques sp cifiques. C. Formuler un diagnostic microbiologique Les ant c dents, l'examen physique et les r sultats de laboratoire imm diatement disponibles (par exemple, la coloration de Gram de l'urine ou des expectorations) peuvent fournir des informations tr s sp cifiques. Par exemple, chez un jeune homme souffrant d'ur trite et d'un frottis Gram- tach du m at ur tral d montrant des diplocoques Gram-n gatifs intracellulaires, l'agent pathog ne le plus probable est Neisseria gonorrhoeae. Dans ce dernier cas, cependant, le clinicien doit tre conscient qu'un nombre important de patients atteints d'ur trite gonococcique ont des taches de Gram n gatives pour l'organisme et qu'un nombre important de patients atteints d'ur trite gonococcique pr sentent une infection chlamydia concomitante qui n'est pas d montr e sur le frottis color au Gram. D. D terminer la n cessit d'une th rapie empirique La d cision d'initier ou non un traitement empirique est une d cision clinique importante bas e en partie sur l'exp rience et en partie sur les donn es des essais cliniques. Le traitement empirique est indiqu lorsqu'il existe un risque important de morbidit ou de mortalit grave si le traitement est interrompu jusqu' ce qu'un agent pathog ne sp cifique soit d tect par le laboratoire clinique. Dans d'autres contextes, le traitement empirique peut tre indiqu pour des raisons de sant publique plut t que pour des r sultats sup rieurs d montr s du traitement chez un patient sp cifique. Par exemple, l'ur trite chez un jeune homme sexuellement actif n cessite g n ralement un traitement pour N gonorrhoeae et Chlamydia trachomatis malgr l'absence de confirmation microbiologique au moment du diagnostic. tant donn que le risque de non-respect des visites de suivi dans cette population de patients peut entra ner une transmission suppl mentaire de ces agents pathog nes sexuellement transmissibles, un traitement empirique est justifi . E. Traitement en institut La s lection du traitement empirique peut tre bas e sur le diagnostic microbiologique ou un diagnostic clinique sans indices microbiologiques disponibles. Si aucune information microbiologique n'est disponible, le spectre antimicrobien de l'agent ou des agents choisis doit n cessairement tre plus large, en tenant compte des agents pathog nes les plus susceptibles d' tre responsables de la maladie du patient. Choix de l'agent antimicrobien La s lection parmi plusieurs m dicaments d pend de facteurs li s l'h te, notamment : (1) les tats pathologiques concomitants (par exemple, le sida, la neutrop nie due l'utilisation d'une chimioth rapie cytotoxique, d'une transplantation d'organe, d'une maladie h patique ou r nale chronique grave) ou l'utilisation de m dicaments immunosuppresseurs ; (2) les effets ind sirables ant rieurs du m dicament ; (3) l' limination ou la d sintoxication alt r e du m dicament (peut tre g n tiquement pr d termin e mais est plus fr quemment associ e une alt ration de la fonction r nale ou h patique due une maladie sous-jacente) ; (4) l' ge du patient ; (5) l' tat de grossesse ; et (6) l'exposition pid miologique (par exemple, l'exposition un membre de la famille ou un animal de compagnie malade, une hospitalisation r cente, un voyage r cent, une exposition professionnelle ou un nouveau partenaire sexuel). Les facteurs pharmacologiques comprennent (1) la cin tique d'absorption, de distribution et d' limination ; (2) la capacit du m dicament tre administr au site d'infection ; (3) la toxicit potentielle d'un agent ; et (4) les interactions pharmacocin tiques ou pharmacodynamiques avec d'autres m dicaments. La connaissance de la sensibilit d'un organisme un agent sp cifique dans un milieu hospitalier ou communautaire est importante dans le choix d'un traitement empirique. Les diff rences pharmacocin tiques entre les agents ayant des spectres antimicrobiens similaires peuvent tre exploit es pour r duire la fr quence d'administration (par exemple, la ceftriaxone, l'ertap n me ou la daptomycine peuvent tre administr s de mani re pratique une fois toutes les 24 heures). Enfin, le co t de la th rapie antimicrobienne est de plus en plus pris en compte, en particulier lorsque plusieurs agents d'efficacit et de toxicit comparables sont disponibles pour une infection sp cifique. Passer des antibiotiques intraveineux aux antibiotiques oraux pour une administration prolong e peut tre particuli rement rentable. Des guides succincts sur la th rapie empirique bas e sur le diagnostic microbien pr sum et le site d'infection sont donn s dans les tableaux 51 1 et 51 2. Des chantillons correctement obtenus et trait s pour la culture fournissent fr |
Pharmacologie fondamentale et clinique | quemment des informations fiables sur la cause de l'infection. L'absence de diagnostic microbiologique confirmatif peut tre due aux facteurs suivants : 1. Erreur d' chantillon, par exemple, obtention de cultures apr s l'administration d'agents antimicrobiens, volume ou quantit inad quat de l' chantillon obtenu ou contamination des chantillons envoy s pour la culture 2. Organismes non cultivables ou croissance lente (esp ces Histoplasma capsulatum, Bartonella ou Brucella), dans lesquels les cultures sont souvent limin es avant qu'une croissance suffisante ne soit apparue pour la d tection 3. Demander des cultures bact riennes lorsque l'infection est due d'autres organismes 4. Ne reconnaissant pas le besoin de milieux sp ciaux ou de techniques d'isolement (par exemple, g lose l'extrait de levure de charbon de bois pour l'isolement des esp ces de Legionella, syst me de culture de tissus en flacon coquille pour l'isolement rapide du cytom galovirus) M me dans le contexte d'une maladie infectieuse classique pour laquelle des techniques d'isolement ont t tablies depuis des d cennies (par exemple, pneumonie pneumococcique, tuberculose pulmonaire, pharyngite streptococcique), la sensibilit de la technique de culture peut tre insuffisante pour identifier tous les cas de la maladie. Tester la sensibilit des agents pathog nes bact riens in vitro aux agents antimicrobiens est extr mement utile pour confirmer la sensibilit , id alement un m dicament antimicrobien non toxique spectre troit. Les tests mesurent la concentration de m dicament n cessaire pour inhiber la croissance de l'organisme (concentration minimale inhibitrice [CMI]) ou pour tuer l'organisme (concentration minimale bact ricide [CSM]). Les r sultats de ces tests peuvent ensuite tre corr l s avec des concentrations de m dicament connues dans divers compartiments du corps. Seules les CMI sont syst matiquement mesur es dans la plupart des infections, alors que dans les infections pour lesquelles un traitement bact ricide est n cessaire pour l' radication de l'infection (par exemple, m ningite, endocardite, septic mie chez l'h te granulocytop nique), les mesures du CSM peuvent parfois tre utiles. A. b ta-lactamase Pour certaines bact ries (par exemple, les esp ces Haemophilus), les profils de sensibilit des souches sont similaires, l'exception de la production de lactamase. Dans ces cas, un test de sensibilit approfondi peut ne pas tre n cessaire et un test direct de la lactamase l'aide d'un substrat chromog ne de -lactame (disque de nitroc fine) peut tre substitu . B. tudes de synergie Les tudes de synergie sont des tests in vitro qui tentent de mesurer les interactions m dicamenteuses synergiques, additives, indiff rentes ou antagonistes. En g n ral, ces tests n'ont pas t normalis s et n'ont pas t bien corr l s avec les r sultats cliniques. (Voir la section sur les combinaisons de m dicaments antimicrobiens pour plus de d tails.) SUIVI DE LA REPONSE THERAPEUTIQUE : La r ponse th rapeutique peut tre surveill e microbiologiquement ou cliniquement. Les cultures d' chantillons pr lev s sur des sites infect s devraient ventuellement devenir st riles ou d montrer l' radication de l'agent pathog ne et sont utiles pour documenter la r cidive ou la rechute. Les cultures de suivi peuvent galement tre utiles pour d tecter des surinfections ou le d veloppement d'une r sistance. Cliniquement, les manifestations syst miques d'infection du patient (malaise, fi vre, leucocytose) devraient diminuer et les r sultats cliniques devraient s'am liorer (par exemple, comme le montre l' limination des infiltrats radiographiques ou la diminution de l'hypox mie dans la pneumonie). La dur e du traitement d finitif n cessaire la gu rison d pend de l'agent pathog ne, du site d'infection et des facteurs de l'h te (les patients immunod prim s n cessitent g n ralement des traitements plus longs). Des donn es pr cises sur la dur e du traitement existent pour certaines infections (par exemple, la pharyngite streptococcique, la syphilis, la gonorrh e, la tuberculose et la m ningite cryptococcique). Dans de nombreuses autres situations, la dur e du traitement est d termin e de mani re empirique. Minimiser la dur e du traitement antimicrobien pour des infections sp cifiques est une intervention qui peut aider pr venir le d veloppement de la r sistance aux antimicrobiens. Pour de nombreuses infections, une approche m dico-chirurgicale combin e peut tre n cessaire pour la gu rison clinique. chec clinique du traitement antimicrobien Lorsque le patient pr sente une r ponse clinique ou microbiologique inad quate au traitement antimicrobien s lectionn par des tests de sensibilit in vitro, une enqu te syst matique doit tre entreprise pour TABLEAU 51 1 Traitement antimicrobien empirique bas sur l' tiologie microbiologique. TABLEAU 51 1 Traitement antimicrobien empirique bas sur l' tiologie microbiologique. (Suite) M dicaments |
Pharmacologie fondamentale et clinique | suspects ou prouv s contre les maladies ou les agents pathog nes de premier choix M dicaments alternatifs 1Trim thoprime-sulfam thoxazole (TMP-SMZ) est un m lange d'une partie de trim thoprime et de cinq parties de sulfam thoxazole. 2C phalosporines de premi re g n ration : c fazoline pour administration parent rale ; c fadroxil ou c phalexine pour administration orale. C phalosporines de deuxi me g n ration : c furoxime pour administration par voie ent rale ; c faclor, c furoxime axetil, c fprozil pour administration orale. C phalosporines de troisi me g n ration c fotaxime, ceftriaxone pour l'administration parent rale ; c fixime, cefpodoxime, ceftibuten, cefdinir, cefditoren pour l'administration orale. C phalosporine de quatri me g n ration : c f pime pour administration parent rale. C phamycines : c foxitine et c fot tane pour administration parent rale. 3Quinolones : ciprofloxacine, gemifloxacine, l vofloxacine, moxifloxacine, norfloxacine, ofloxacine. La norfloxacine n'est pas efficace dans le traitement des infections syst miques. La g mifloxacine, la l vofloxacine et la moxifloxacine ont une excellente activit contre les pneumocoques. La ciprofloxacine et la l vofloxacine ont une bonne activit contre Pseudomonas aeruginosa. 4Macrolides : azithromycine, clarithromycine, dirithromycine, rythromycine. 5 G n ralement, la streptomycine et la gentamicine sont utilis es pour traiter les infections Gram positif, tandis que la gentamicine, la tobramycine et l'amikacine sont utilis es pour traiter les infections Gram n gatif. 6Carbap n mes : dorip n me, ertap n me, imip n me, m rop n me. L'ertap n me manque d'activit contre les ent rocoques, Acinetobacter et P aeruginosa. 7P nicilline anti-pseudomonale : pip racilline, pip racilline/tazobactam, ticarcilline/acide clavulanique. 8 Voir la note de bas de page 3 du tableau 51 2 pour les lignes directrices sur le traitement de la m ningite pneumococcique r sistante la p nicilline. 9 Nafcilline ou oxacilline parent rale ; dicloxacilline orale. 10Il n'existe aucun traitement bact ricide fiable pour les ent rocoques r sistants la vancomycine pour lequel il existe une vaste exp rience clinique ; la daptomycine a une activit bact ricide in vitro. Les protocoles qui ont t signal s comme efficaces comprennent la nitrofuranto ne (pour les infections des voies urinaires) ; les protocoles potentiels pour la bact ri mie comprennent la daptomycine, le lin zolide et la dalfopristine/quinupristine. 11 chinocandines : anidulafungine, caspofungine, micafungine. TABLEAU 51 2 Traitement antimicrobien empirique en fonction du site d'infection. Enfant H influenzae, pneumocoque, Ceftriaxone ou c fotaxime Chloramph nicol, m rop n me m ningocoque vancomycine3 1Voir note de bas de page 9, tableau 51 1. Note en bas de page 2 - Tableau 1 3Lorsqu' une m ningite pneumocoque r sistant la p nicilline est suspect e, un traitement empirique avec ce sch ma est recommand . 4 L' rythromycine, la clarithromycine ou l'azithromycine (un azalide) peuvent tre utilis es. 5 Les quinolones utilis es pour traiter les infections pneumonocoques comprennent la l vofloxacine, la moxifloxacine et la gemifloxacine. 6Les m dicaments immunomodulateurs adjuvants tels que la drotr cogine-alpha peuvent galement tre envisag s pour les patients pr sentant un sepsis s v re. Cause de l' chec Les erreurs dans les tests de sensibilit sont rares, mais les r sultats originaux doivent tre confirm s par des tests r p t s. La posologie et l'absorption du m dicament doivent tre examin es et test es directement l'aide de mesures s riques, du comptage des pilules ou d'un traitement directement observ . Les donn es cliniques doivent tre examin es pour d terminer si la fonction immunitaire du patient est ad quate et, dans la n gative, ce qui peut tre fait pour la maximiser. Par exemple, un nombre ad quat de granulocytes est-il pr sent et une immunod ficience, une tumeur maligne ou une malnutrition non diagnostiqu e est-elle pr sente ? La pr sence d'abc s ou de corps trangers doit galement tre prise en compte. Enfin, les tests de culture et de sensibilit doivent tre r p t s pour d terminer si une surinfection s'est produite avec un autre organisme ou si l'agent pathog ne d'origine a d velopp une r sistance aux m dicaments. L' volution dans le temps de la concentration du m dicament est troitement li e l'effet antimicrobien sur le site de l'infection et tout effet toxique. Les facteurs pharmacodynamiques comprennent les tests de sensibilit aux agents pathog nes, l'activit bact ricide par rapport l'activit bact riostatique, la synergie m dicamenteuse, l'antagonisme et les effets postantibiotiques. Avec la pharmacocin tique, les informations pharmacodynamiques permettent de s lectionner des sch mas posologiques antimicrobiens optimaux. Les agents antibact riens peuvent tre class s comme bact riostatiques ou bact ricides (tableau 51 3). Pour les agents principalement bact riostatiq |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ues, les concentrations de m dicaments inhibiteurs sont beaucoup plus faibles que les concentrations de m dicaments bact ricides. En g n ral, les agents actifs sur la paroi cellulaire sont bact ricides et les m dicaments qui inhibent la synth se des prot ines sont bact riostatiques. La classification des agents antibact riens comme bact ricides ou bact riostatiques a des limites. Certains agents consid r s comme bact riostatiques peuvent tre bact ricides contre certains organismes. D'autre part, les ent rocoques sont inhib s mais pas tu s par la vancomycine, la p nicilline ou l'ampicilline utilis es en monoth rapie. Les agents bact riostatiques et bact ricides sont quivalents pour le traitement de la plupart des maladies infectieuses chez les h tes immunocomp tents. Les agents bact ricides doivent tre choisis par rapport aux agents bact riostatiques dans des circonstances o les d fenses locales ou syst miques de l'h te sont alt r es. Des agents bact ricides sont n cessaires pour le traitement de l'endocardite et d'autres infections endovasculaires, de la m ningite et des infections chez les patients atteints de cancer neutrop nique. Les agents bact ricides peuvent tre divis s en deux groupes : les agents qui pr sentent une destruction d pendante de la concentration (par exemple, les aminoglycosides et les quinolones) et les agents qui pr sentent une destruction d pendante du temps Agents antibact riens bact ricides et bact riostatiques (par exemple, les -lactames et la vancomycine). Pour les m dicaments dont l'action de mise mort d pend de la concentration, le taux et l'ampleur de la mise mort augmentent avec l'augmentation des concentrations de m dicaments. L' limination d pendante de la concentration est l'un des facteurs pharmacodynamiques responsables de l'efficacit d'une dose quotidienne unique d'aminoglycosides. Pour les m dicaments dont l'action meurtri re d pend du temps, l'activit bact ricide se poursuit tant que les concentrations s riques sont sup rieures au CSM. La suppression persistante de la croissance bact rienne apr s une exposition limit e un agent antimicrobien est connue sous le nom d'effet post-antibiotique (PAE). L'EAP peut tre exprim math matiquement comme suit : o T est le temps n cessaire pour que le nombre viable dans la culture test (in vitro) augmente de dix fois au-dessus du nombre observ imm diatement avant le retrait du m dicament et C est le temps n cessaire pour que le nombre dans une culture non trait e augmente de dix fois au-dessus du nombre observ imm diatement apr s la fin de la m me proc dure utilis e sur la culture test. L'EAP refl te le temps n cessaire aux bact ries pour revenir la croissance logarithmique. Les m canismes propos s comprennent (1) une r cup ration lente apr s des dommages non l taux r versibles aux structures cellulaires ; (2) la persistance du m dicament sur un site de liaison ou dans l'espace p riplasmique ; et (3) la n cessit de synth tiser de nouvelles enzymes avant que la croissance puisse reprendre. La plupart des antimicrobiens poss dent des PAE in vitro significatifs ( 1,5 heure) contre les cocci Gram positif sensibles (Tableau 51 4). Antimicrobiens TABLEAU 51 4 Agents antibact riens ayant des effets postantibiotiques in vitro 1,5 heure. avec des PAE significatifs contre les bacilles Gram n gatif sensibles se limitent aux carbap n mes et aux agents qui inhibent la synth se des prot ines ou de l'ADN. Les PAE in vivo sont g n ralement beaucoup plus longs que les PAE in vitro. On pense que cela est d l'augmentation des leucocytes post-antibiotiques (PALE) et l'exposition des bact ries des concentrations d'antibiotiques subinhibitrices. L'efficacit des sch mas posologiques une fois par jour est en partie due l'EAP. Les aminoglycosides et les quinolones poss dent des PAE d pendants de la concentration ; ainsi, des doses lev es d'aminoglycosides administr es une fois par jour entra nent une activit bact ricide accrue et des PAE prolong s. Cette combinaison d'effets pharmacodynamiques permet aux concentrations s riques d'aminoglycosides inf rieures aux CMI des organismes cibles de rester efficaces pendant de longues p riodes. Voie d administration De nombreux agents antimicrobiens ont des propri t s pharmacocin tiques similaires lorsqu'ils sont administr s par voie orale ou parent rale (c'est- -dire les t tracyclines, le trim thoprime-sulfam thoxazole, les quinolones, le m tronidazole, la clindamycine, la rifampicine, le lin zolide et le fluconazole). Dans la plupart des cas, la th rapie orale avec ces m dicaments est tout aussi efficace, est moins co teuse et entra ne moins de complications que la th rapie parent rale. La voie intraveineuse est pr f r e dans les situations suivantes : pour les patients gravement malades ; (2) pour les patients atteints de m ningite bact rienne ou d'endocardite ; (3) pour les patients souffrant de naus es, de vomissements, de gastrectomie, d'il us ou de maladies |
Pharmacologie fondamentale et clinique | qui peuvent nuire l'absorption orale ; et lors de l'administration d'antimicrobiens qui sont mal absorb s apr s l'administration orale. Diverses maladies et tats physiologiques modifient la pharmacocin tique des agents antimicrobiens. Une alt ration de la fonction r nale ou h patique peut entra ner une diminution de l' limination. Le tableau 51 5 r pertorie les m dicaments qui n cessitent une r duction de la posologie chez les patients pr sentant une insuffisance r nale ou h patique. Le fait de ne pas r duire la posologie de l'agent antimicrobien chez ces patients peut entra ner des effets toxiques. Inversement, les patients souffrant de br lures, de mucoviscidose ou de traumatisme peuvent avoir des besoins posologiques accrus pour certains agents. La pharmacocin tique des antimicrobiens est galement alt r e chez les personnes g es (voir chapitre 60), chez les nouveau-n s (voir chapitre 59) et pendant la grossesse. La plupart des agents antimicrobiens sont bien distribu s dans la plupart des tissus et des fluides corporels. La p n tration dans le liquide c phalo-rachidien est une exception. La plupart ne p n trent pas les m ninges non enflamm es dans une mesure appr ciable. En pr sence de m ningite, cependant, les concentrations de liquide c phalo-rachidien de nombreux antimicrobiens augmentent (Tableau 51 6). Surveillance des concentrations s riques d'agents antimicrobiens Pour la plupart des agents antimicrobiens, la relation entre la dose et le r sultat th rapeutique est bien tablie, et la surveillance de la concentration s rique n'est pas n cessaire pour ces m dicaments. Pour justifier la surveillance syst matique des concentrations s riques, il convient d' tablir (1) qu'il existe une relation directe entre les concentrations du m dicament et l'efficacit ou la toxicit ; (2) qu'il existe une variabilit interpatiente substantielle des concentrations s riques par rapport aux doses standard ; (3) qu'il existe une petite diff rence entre les concentrations s riques th rapeutiques et toxiques ; (4) que l'efficacit clinique ou la toxicit du m dicament est retard e ou difficile mesurer ; et (5) qu'un dosage pr cis est disponible. Dans la pratique clinique, la surveillance de la concentration s rique est syst matiquement effectu e chez les patients recevant des aminosides ou de la vancomycine. Il a t d montr que la surveillance des concentrations s riques de flucytosine r duit la toxicit lorsque les doses sont ajust es pour maintenir les concentrations maximales en dessous de 100 mcg/mL. TABLEAU 51 5 Agents antimicrobiens n cessitant un ajustement posologique ou contre-indiqu s chez les patients atteints d'insuffisance r nale ou h patique. Acyclovir, amantadine, aminoglycosides, aztr onam, carbap n mes, c phalosporines,1 clarithromycine, colistine, cyclos rine, dalbavancine, daptomycine, didanosine, emtricitabine, thambutol, thionamide, famciclovir, fluconazole, flucytosine, foscarnet, ganciclovir, lamivudine, oseltamivir, p nicillines,2 peramivir, polymyxine B, pyrazinamide, quinolones,3 ribavirine, rifabutine, rimantadine, stavudine, t lavancine, t lbivudine, t lithromycine, t nofovir, terbinafine, trim thoprimsulfam thoxazole, valacyclovir, vancomycine, zidovudine Cidofovir, m th namine, Abacavir, atazanavir, caspofungine, acide nalidixique, nitrofuranto ne, chloramph nicol, clindamycine, sulfamides (longue dur e d'action), rythromycine, fosampr navir, indinavir, t tracyclines4 m tronidazole, rimantadine, tig cycline 1Sauf ceftriaxone. 2 l'exception des p nicillines antistaphylococciques (par exemple, la nafcilline et la dicloxacilline). 3 l'exception de la moxifloxacine. 4 l'exception de la doxycycline et de la minocycline. TABLEAU 51 6 P n tration du liquide c phalorachidien (LCR) de certains antimicrobiens. En raison du grand nombre d'antimicrobiens disponibles, il est g n ralement possible de choisir une alternative efficace chez les patients qui d veloppent une toxicit m dicamenteuse grave (Tableau 51 1). Cependant, pour certaines infections, il n'existe pas d'alternative efficace au m dicament de choix. Par exemple, chez les patients atteints de neurosyphilis qui ont des ant c dents d'anaphylaxie la p nicilline, il est n cessaire d'effectuer des tests cutan s et une d sensibilisation la p nicilline. Il est important d'obtenir des ant c dents clairs d'allergie aux m dicaments et d'autres effets ind sirables des m dicaments. Un patient pr sentant une allergie antimicrobienne document e doit porter une carte avec le nom du m dicament et une description de la r actions La r activit crois e entre p nicillines et c phalosporines est inf rieure 10 %. Les c phalosporines peuvent tre administr es aux patients pr sentant des ruptions maculopapuleuses induites par la p nicilline, mais doivent tre vit es chez les patients ayant des ant c dents de r actions d'hypersensibilit imm diates induites par la p nicilline. D'autre part, l'aztr onam ne r agit pas de mani re cro |
Pharmacologie fondamentale et clinique | is e avec les p nicillines et peut tre administr en toute s curit aux patients ayant des ant c dents d'anaphylaxie induite par la p nicilline. Pour les r actions l g res, il peut tre possible de poursuivre le traitement en utilisant des agents d'appoint ou en r duisant la posologie. Les r actions ind sirables aux antimicrobiens se produisent avec une fr quence accrue dans plusieurs groupes, y compris les nouveau-n s, les patients g riatriques, les patients atteints d'insuffisance r nale et les patients atteints du sida. L'ajustement posologique des m dicaments num r s dans le tableau 51 5 est essentiel pour la pr vention des effets ind sirables chez les patients atteints d'insuffisance r nale. De plus, plusieurs agents sont contre-indiqu s chez les patients atteints d'insuffisance r nale en raison de l'augmentation des taux de toxicit grave (Tableau 51 5). Voir les chapitres pr c dents pour des discussions sur des m dicaments sp cifiques. La plupart des infections doivent tre trait es avec un seul agent antimicrobien. Bien qu'il existe des indications pour la polyth rapie, les combinaisons antimicrobiennes sont souvent surutilis es dans la pratique clinique. L'utilisation inutile de combinaisons antimicrobiennes augmente la toxicit et les co ts et peut parfois entra ner une r duction de l'efficacit en raison de l'antagonisme d'un m dicament par un autre. Les combinaisons antimicrobiennes doivent tre s lectionn es pour une ou plusieurs des raisons suivantes : 1. Fournir un traitement empirique large spectre chez les patients gravement malades. 2. Pour traiter les infections polymicrobiennes (telles que les abc s intra-abdominaux, qui sont g n ralement dus une combinaison d'organismes Gram-n gatifs ana robies et a robies et d'ent rocoques). La combinaison antimicrobienne choisie doit couvrir les agents pathog nes connus ou suspect s les plus courants, mais ne doit pas n cessairement couvrir tous les agents pathog nes possibles. La disponibilit d'antimicrobiens avec une excellente couverture polymicrobienne (par exemple, des combinaisons d'inhibiteurs de la -lactamase ou des carbap n mes) peut r duire la n cessit d'une polyth rapie dans le cadre d'infections polymicrobiennes. 3. Pour diminuer l' mergence de souches r sistantes. La valeur de la polyth rapie dans ce contexte a t clairement d montr e pour la tuberculose. 4. Diminuer la toxicit li e la dose en utilisant des doses r duites d'un ou plusieurs composants du sch ma posologique. L'utilisation de la flucytosine en association avec l'amphot ricine B pour le traitement de la m ningite cryptococcique chez les patients non infect s par le VIH permet une r duction de la posologie de l'amphot ricine B avec une diminution de la n phrotoxicit induite par l'amphot ricine B. 5. Obtenir une inhibition ou une mise mort accrue. Cette utilisation de combinaisons antimicrobiennes est discut e dans les paragraphes qui suivent. Lorsque les effets inhibiteurs ou tueurs de deux antimicrobiens ou plus utilis s ensemble sont significativement plus importants que pr vu de leurs effets lorsqu'ils sont utilis s individuellement, on dit qu'il en r sulte une synergie. Le synergisme est marqu par une r duction de quatre fois ou plus de la CMI ou du CSM de chaque m dicament lorsqu'il est utilis en association par rapport lorsqu'il est utilis seul. L'antagonisme se produit lorsque les effets inhibiteurs ou meurtriers combin s de deux m dicaments antimicrobiens ou plus sont significativement inf rieurs ceux observ s lorsque les m dicaments sont utilis s individuellement. M canismes d'action synergique La n cessit de combinaisons synergiques d'antimicrobiens a t clairement tablie pour le traitement de l'endocardite ent rocoque. L'activit bact ricide est essentielle pour la prise en charge optimale de l'endocardite bact rienne. La p nicilline ou l'ampicilline en association avec la gentamicine ou la streptomycine est sup rieure la monoth rapie avec une p nicilline ou une vancomycine. Lorsqu'elles sont test es seules, les p nicillines et la vancomycine ne sont bact riostatiques que contre les isolats ent rocoques sensibles. Cependant, lorsque ces agents sont associ s un aminoglycoside, il en r sulte une activit bact ricide. L'ajout de gentamicine ou de streptomycine la p nicilline permet de r duire la dur e du traitement chez certains patients atteints d'endocardite streptocoque viridans. D'autres combinaisons antimicrobiennes synergiques se sont r v l es plus efficaces que la monoth rapie avec des composants individuels. Le trim thoprime-sulfam thoxazole a t utilis avec succ s dans le traitement des infections bact riennes et de la pneumonie P. jiroveci (carinii). * Les inhibiteurs de la -lactamase r tablissent l'activit des -lactames intrins quement actifs mais hydrolysables contre des organismes tels que Staphylococcus aureus et Bacteroides fragilis. Trois m canismes majeurs de synergie antimicrobienne ont t tablis |
Pharmacologie fondamentale et clinique | : 1. Blocage des tapes s quentielles dans une s quence m tabolique : Le trim thoprime-sulfam thoxazole est l'exemple le plus connu de ce m canisme de synergie (voir chapitre 46). Le blocage des deux tapes s quentielles de la voie de l'acide folique par le trim thoprimsulfam thoxazole entra ne une inhibition de la croissance beaucoup plus compl te que celle obtenue par l'un ou l'autre composant seul. 2. Inhibition de l'inactivation enzymatique : L'inactivation enzymatique des antibiotiques -lactamines est un m canisme majeur de r sistance aux antibiotiques. L'inhibition de la lactamase par les m dicaments inhibiteurs de la -lactamase (par exemple, le sulbactam) entra ne une synergie. 3. Am lioration de l'absorption des agents antimicrobiens : Les p nicillines et d'autres agents actifs sur la paroi cellulaire peuvent augmenter l'absorption des aminosides par un certain nombre de bact ries, notamment les staphylocoques, les ent rocoques, les streptocoques et P aeruginosa. On pense que les ent rocoques sont intrins quement r sistants aux aminoglycosides en raison des barri res de perm abilit . De m me, on pense que l'amphot ricine B am liore l'absorption de la flucytosine par les champignons. M canismes d'action antagoniste Il existe peu d'exemples cliniquement pertinents d'antagonisme antimicrobien. L'exemple le plus frappant a t rapport dans une tude portant sur des patients atteints de m ningite pneumocoque. Les patients trait s par l'association p nicilline et chlort tracycline pr sentaient un taux de mortalit de 79% compar un taux de mortalit de 21% chez les patients ayant re u la p nicilline en monoth rapie (illustrant le premier m canisme expos ci-dessous). L'utilisation d'une combinaison antimicrobienne antagoniste n'exclut pas d'autres interactions b n fiques potentielles. Par exemple, la rifampicine peut antagoniser l'action des p nicillines anti-staphylococciques ou de la vancomycine contre les staphylocoques. Cependant, les antimicrobiens susmentionn s peuvent emp cher l' mergence d'une r sistance la rifampicine. Deux m canismes majeurs de l'antagonisme antimicrobien ont t tablis : 1. Inhibition de l'activit cidre par les agents statiques : Les agents bact riostatiques tels que les t tracyclines et le chloramph nicol peuvent * Pneumocystis jiroveci est un organisme fongique pr sent chez l'homme (P carinii infecte les animaux) qui r pond aux m dicaments antiprotozoaires. Voir chapitre . antagoniser l'action des agents bact ricides actifs sur la paroi cellulaire, car les agents actifs sur la paroi cellulaire n cessitent que les bact ries se d veloppent et se divisent activement. 2. Induction de l'inactivation enzymatique : Certains bacilles Gram n gatif, y compris les esp ces Enterobacter, P aeruginosa, Serratia marcescens et Citrobacter freundii, poss dent des -lactamases inductibles. Les antibiotiques -lactames tels que l'imip n me, la c foxitine et l'ampicilline sont de puissants inducteurs de la production de -lactamases. Si un agent inducteur est associ un -lactame intrins quement actif mais hydrolysable tel que la pip racilline, un antagonisme peut en r sulter. Les agents antimicrobiens sont efficaces pour pr venir les infections dans de nombreux contextes. La prophylaxie antimicrobienne doit tre utilis e dans des circonstances o l'efficacit a t d montr e et o les avantages l'emportent sur les risques de la prophylaxie. La prophylaxie antimicrobienne peut tre divis e en prophylaxie chirurgicale et prophylaxie non chirurgicale. Les infections chirurgicales des plaies sont une cat gorie majeure d'infections nosocomiales. Le co t annuel estim des infections des plaies chirurgicales aux tats-Unis est de plus de 1,5 milliard de dollars. Les crit res de classification des plaies du Conseil national de recherches du Canada (CNRC) ont servi de base la recommandation d'une prophylaxie antimicrobienne. Les crit res du CNRC comprennent quatre classes (voir encadr : Crit res de classification des plaies du Conseil national de recherches du Canada [CNRC]). L' tude sur l'efficacit de la lutte contre les infections nosocomiales (SENIC) a identifi quatre facteurs de risque ind pendants d'infections des plaies postop ratoires : les op rations de l'abdomen, les op rations de plus de 2 heures, la classification des plaies contamin es ou sales et au moins trois diagnostics m dicaux. Les patients pr sentant au moins deux facteurs de risque SENIC qui subissent des interventions chirurgicales propres ont un risque accru de d velopper des infections des plaies chirurgicales et doivent recevoir une prophylaxie antimicrobienne. Les proc dures chirurgicales qui n cessitent l'utilisation d'une prophylaxie antimicrobienne comprennent les op rations contamin es et propres contamin es, les op rations s lectionn es dans lesquelles une infection postop ratoire peut tre catastrophique, telles que la chirurgie c ur ouvert, les proc dures propres qui impliquent la mi |
Pharmacologie fondamentale et clinique | se en place de mat riaux proth tiques et toute proc dure chez un h te immunod prim . L'op ration doit comporter un risque important d'infection postop ratoire du site ou provoquer une contamination bact rienne importante. Les principes g n raux de la prophylaxie chirurgicale antimicrobienne sont les suivants : 1. L'antibiotique doit tre actif contre les agents pathog nes courants des plaies chirurgicales ; une couverture inutilement large doit tre vit e. 2. L'antibiotique devrait avoir prouv son efficacit dans les essais cliniques. 3. L'antibiotique doit atteindre des concentrations sup rieures la CMI des agents pathog nes suspects, et ces concentrations doivent tre pr sentes au moment de l'incision. TABLEAU 51 7 Recommandations pour la prophylaxie chirurgicale antimicrobienne. Propre : proc dure lective, principalement ferm e ; voies respiratoires, gastro-intestinales, biliaires, g nito-urinaires ou oropharyng es non p n tr es ; pas d'inflammation aigu et pas de rupture de la technique ; infection attendue Taux 2 Nettoyer les voies respiratoires, gastro-intestinales, biliaires ou oropharyng es contamin es : cas urgent ou d'urgence qui est autrement propre ; ouverture lective et contr l e des voies respiratoires, gastro-intestinales, biliaires ou oropharyng es ; d versement minimal ou rupture mineure de la technique ; taux d'infection attendu 10 %. Contamin : Inflammation aigu non purulente ; rupture technique majeure ou d versement majeur d'un organe creux ; traumatisme p n trant de moins de 4 heures ; plaies ouvertes chroniques greffer ou couvrir ; taux d'infection attendu d'environ 20 %. Dirty : Purulence ou abc s ; perforation pr op ratoire des voies respiratoires, gastro-intestinales, biliaires ou oropharyng es ; traumatisme p n trant de plus de 4 heures ; taux d'infection attendu d'environ 40 %. 4. Le traitement le plus court possible - id alement une dose unique - de l'antibiotique le plus efficace et le moins toxique doit tre utilis . 5. Les antibiotiques large spectre les plus r cents doivent tre r serv s au traitement des infections r sistantes. 6. Si tous les autres facteurs sont gaux, l'agent le moins cher doit tre utilis . La s lection et l'administration appropri es de la prophylaxie antimicrobienne sont de la plus haute importance. Les indications courantes de la prophylaxie chirurgicale sont pr sent es dans le tableau 51 7. La c fazoline est l'agent prophylactique de choix pour les proc dures t te et cou, gastroduod nales, des voies biliaires, gyn cologiques et propres. Les sch mas d'infection locale des plaies doivent tre pris en compte lors du choix d'une prophylaxie antimicrobienne. La s lection de la vancomycine par rapport la c fazoline peut tre n cessaire dans les h pitaux pr sentant des taux lev s d'infections S aureus ou S epidermidis r sistantes la m thicilline. L'antibiotique doit tre pr sent des concentrations ad quates au site op ratoire avant l'incision et tout au long de la proc dure ; la posologie initiale d pend du volume de distribution, des pics, de la clairance, de la liaison aux prot ines et de la biodisponibilit . Les agents parent raux doivent tre administr s pendant l'intervalle commen ant 60 minutes avant l'incision. En c sarienne, l'antibiotique est administr apr s clampage du cordon ombilical. Pour de nombreux agents antimicrobiens, les doses doivent tre r p t es si la proc dure dure plus de 2 6 heures. La prophylaxie dose unique est efficace pour la plupart des proc dures et entra ne une diminution de la toxicit et de la r sistance aux antimicrobiens. Une mauvaise administration de la prophylaxie antimicrobienne entra ne des taux excessifs d'infection des plaies chirurgicales. Les erreurs courantes dans la prophylaxie antibiotique comprennent la s lection du mauvais antibiotique, l'administration de la premi re dose trop t t ou trop tard, le fait de ne pas r p ter les doses pendant les proc dures prolong es, la dur e excessive de la prophylaxie et l'utilisation inappropri e d'antibiotiques large spectre. La prophylaxie non chirurgicale comprend l'administration d'antimicrobiens pour pr venir la colonisation ou l'infection asymptomatique en association avec la pr paration m canique des intestins. TABLEAU 51 8 Recommandations pour la prophylaxie antimicrobienne non chirurgicale. 1La prophylaxie est recommand e pour ce qui suit : les proc dures dentaires qui impliquent une manipulation du tissu gingival ou de la r gion p riapicale des dents ou une perforation de la muqueuse buccale, et la proc dure invasive des voies respiratoires qui implique une incision ou une biopsie de la muqueuse respiratoire, telle qu'une amygdalectomie et une ad no dectomie. 2La prophylaxie doit tre cibl e sur les personnes pr sentant les facteurs de risque suivants : valvules cardiaques proth tiques, endocardite bact rienne ant rieure, malformations cardiaques cong nitales, patients transplant s cardiaques qui d veloppent une |
Pharmacologie fondamentale et clinique | valvulopathie cardiaque. 3Traitement antir troviral hautement actif. Voir aidsinfo.nih.gov/ pour les directives mises jour. ainsi que l'administration de m dicaments apr s la colonisation ou l'inoculation d'agents pathog nes mais avant le d veloppement de la maladie. La prophylaxie non chirurgicale est indiqu e chez les personnes pr sentant un risque lev d'exposition temporaire certains agents pathog nes virulents et chez les patients pr sentant un risque accru de d velopper une infection Baddour LM et al : Endocardite infectieuse : diagnostic, traitement antimicrobien et prise en charge des complications. Circulation 2015 ;132:1435. Baron EJ et al : Guide to use of the microbiology laboratory for diagnosis of infectious diseases : 2013 recommendations by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and the American Society for Microbiology (ASM). Clin Infect Dis 2013 ;57 :e22. Blumberg HM et al : American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America : Treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. Boucher HW : 10 20 Progress Development of new drugs active against gram-n gative bacilli : An update from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2013 ;56:1685. Bratzler DW et al : Clinical practice guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgery. Am J Health Syst Pharm. Chow AW et al : Guide de pratique clinique de l'IDSA pour la rhinosinusite bact rienne aigu chez les enfants et les adultes. Clin Infect Dis 2012 ;54 :e72. Holmes AH et al : Comprendre les m canismes et les facteurs de la r sistance aux antimicrobiens. Lancet 2016 ;387:176. Kalil AC et al : Management of adults with hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia : 2016 Clinical practice guidelines by the Infectious Disease Society of America and the American Thoracic Society. Clin Infect Dis 2016 ;63 :e61. Kaye KS, Kaye D : Th rapie antibact rienne et nouveaux agents. Infect Dis Clin North Am 2009 ;23:757. Les corticost ro des n ont pas d montr d avantage clinique sauf peut- tre les corticost ro des syst miques faibles doses lorsqu un choc septique r fractaire se conjugue au SDRA. Clin Infect Dis 2007 ;44 :S27. en raison d'une maladie sous-jacente (par exemple, les h tes immunod prim s). La prophylaxie est plus efficace lorsqu'elle est dirig e contre des organismes qui sont sensibles de mani re pr visible aux agents antimicrobiens. Les indications et les m dicaments courants pour la prophylaxie non chirurgicale sont num r s dans le tableau 51 8. Martin RF : Infections chirurgicales. Surg Clin North Am 2014 ;94:1135. Mirakian R et al : Management of allergergy to penicillins and other beta-lactams. Clin Exp Allergy 2015 ;45:300. National Nosocomial Infections Surveillance System : National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, Data Summary from January 1992-June 2004, publi en octobre 2004. Med J Aust. Panel on Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents : Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents : Recommendations from the Centers for Disease Control and Prevention, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. Disponible sur : https://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adult_oi.pdf. Peleg AY et al : Infections nosocomiales Pneumonie Gram n gatif SAI N. Engl. J Med 2010 ;362:1804. Simons FE : Anaphylaxie. |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||J Allergy Clin Immunol 2010;125(Suppl 2):S161. |||UNTRANSLATED_CONTENT_END|||Spellberg B et al : The future of antibiotics and resistance. N Engl J Med 2013;368:425-35. Tunkel AR et al : Directives de pratique pour la prise en charge de la m ningite bact rienne. Clin Infect Dis 2004 ;39:1267. Wilson W et al : Prevention of infective endocarditis : Guidelines from the American Heart Association. Circulation 2007 ;116:1736. Workowski KA, Bolan GA : Directives de traitement des maladies sexuellement transmissibles 2015. Centres de contr le et de pr vention des maladies |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2015;64(RR-3):1.|||UNTRANSLATED_CONTENT_END||| Ce patient souffre d'une infection urinaire postop ratoire qui peut avoir t introduite dans sa circulation sanguine au moment de sa cystoscopie. Il est probable que le patient souffre d'un syndrome septique et d'une infection syst mique par un uropathog ne r sistant l'antibiotique qu'il a re u. Les bact ries possibles qui peuvent tre responsables des sympt mes du patient sont Staphylococcus aureus r sistant la m thicilline, Enterococcus sp., et les b tonnets ent riques Gram n gatif qui sont r sistants la ciprofloxacine tels que E coli positif au BLSE ou Klebsiella pneumoniae, ou d'autres organismes Gram n gatif acquis l'h pital tels que Pseudomonas aeruginosa. La patiente a t trait e avec de la vancomycine et du m rop n |
Pharmacologie fondamentale et clinique | me, et les cultures de sang et d'urine taient toutes deux positives pour les E. coli BLSE positifs qui taient r sistants la ciprofloxacine. Le patient a diff r et s'est stabilis h modynamiquement au cours des 48 heures suivantes. E. coli BLSE positif est un pathog ne mergent des voies urinaires qui peut tre acquis en ambulatoire, et l'antibioth rapie orale peut ne pas tre efficace de mani re fiable ; un traitement empirique par un carbap n me (ertap n me, dorip n me, m rop n me, imip n me) est recommand pour les infections graves dues cet organisme. Philip J. Rosenthal, MD Une fillette am ricaine de 5 ans pr sente une histoire d'une semaine de frissons, de fi vre et de sueurs intermittents. Elle tait rentr e chez elle 2 semaines plus t t apr s avoir quitt les tats-Unis pour la premi re fois pour passer 3 semaines avec ses grands-parents au Nigeria. Elle a re u tous les vaccins standard pour les enfants, mais aucun traitement suppl mentaire avant le voyage, car ses parents sont souvent retourn s dans leur Nigeria natal sans cons quences m dicales. Il y a trois jours, l'enfant a t vu dans une clinique ambulatoire et on lui a diagnostiqu un syndrome viral. L'examen r v le un enfant l thargique, avec une temp rature de 39,8 C (103,6 F) et une spl nom galie. Elle n'a pas d' ruption cutan e ni d'ad nopathie. Les tudes de laboratoire initiales sont remarquables pour l'h matocrite 29,8 %, les plaquettes 45 000/mm3, la cr atinine 2,5 mg/dL (220 mol/L) et la bilirubine et les transaminases l g rement lev es. Un frottis sanguin montre des formes cycliques de Plasmodium falciparum 1,5 % de parasit mie. C Le paludisme est la maladie parasitaire la plus importante chez l'homme et cause des centaines de millions de maladies par an. Quatre esp ces de plasmodium causent g n ralement le paludisme humain : Plasmodium falciparum, P vivax, P malariae et P ovale. Une cinqui me esp ce, P knowlesi, est principalement un agent pathog ne des singes, mais il a r cemment t reconnu qu'elle causait des maladies, y compris des maladies graves, chez l'homme en Asie. Bien que toutes ces derni res esp ces puissent causer des maladies importantes, P falciparum est responsable de la majorit des complications graves et des d c s. La pharmacor sistance est un probl me th rapeutique important, notamment avec P falciparum. Un moustique anoph le inocule des sporozo tes de plasmodium pour initier une infection humaine (Figure 52 1). Les sporozo tes circulants envahissent rapidement les cellules du foie et les schizontes tissulaires au stade exo rythrocytaire m rissent dans le foie. Les m rozo tes sont ensuite lib r s du foie et envahissent les rythrocytes. Seuls les parasites rythrocytaires provoquent une maladie clinique. Des cycles r p t s d'infection peuvent entra ner l'infection de nombreux rythrocytes et une maladie grave. Les gam tocytes au stade sexuel se d veloppent galement dans les rythrocytes avant d' tre absorb s par les moustiques, o ils se transforment en sporozo tes infectieux. Dans les infections P. falciparum et P. malariae, un seul cycle d'invasion et de multiplication des cellules h patiques se produit, et l'infection h patique cesse spontan ment en moins de 4 semaines. Ainsi, un traitement qui limine les parasites rythrocytaires gu rira ces infections. Dans les infections P vivax et P ovale, stade h patique dormant, le l'hypnozo te, n'est pas radiqu e par la plupart des m dicaments, et des rechutes peuvent survenir apr s un traitement dirig contre les parasites rythrocytaires. L' radication des parasites rythrocytaires et h patiques est n cessaire pour gu rir ces infections. Plusieurs classes de m dicaments antipaludiques sont disponibles (Tableau 52 1 et Figure 52 2). Les m dicaments qui liminent les formes h patiques en d veloppement ou dormantes sont appel s schizonticides tissulaires ; ceux qui agissent sur les parasites rythrocytaires sont des schizonticides sanguins ; et ceux qui tuent les stades sexuels et emp chent la transmission aux moustiques sont des gam tocides. Aucun agent unique disponible ne peut effectuer de mani re fiable une gu rison radicale, c'est- -dire liminer les stades h patique et rythrocytaire. Peu d'agents disponibles sont des m dicaments prophylactiques causaux, c'est- -dire capables de pr venir l'infection rythrocytaire. Cependant, tous les agents chimioprophylactiques efficaces tuent les parasites rythrocytaires avant qu'ils n'augmentent suffisamment en nombre pour provoquer une maladie clinique. BloodschizonticideTissueschizonticideBloodGametocideLiverSchizontsHypnozoitesFIGURE 52 1 Cycle de vie des parasites du paludisme. Seul le stade rythrocytaire asexu de l'infection provoque un paludisme clinique. Tous les traitements antipaludiques efficaces sont des schizonticides sanguins qui tuent ce stade. (Reproduit de Baird JK : Efficacit des antipaludiques. N Engl J Med 2005 ;352:1565.) Lorsque les patients sont conseill s sur la pr vention du |
Pharmacologie fondamentale et clinique | paludisme, il est imp ratif de mettre l'accent sur les mesures de pr vention des piq res de moustiques (par exemple, avec des insectifuges, des insecticides et des moustiquaires), car les parasites sont de plus en plus r sistants plusieurs m dicaments et aucun traitement chimioprophylactique n'est enti rement protecteur. Les recommandations actuelles des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des tats-Unis comprennent l'utilisation de la chloroquine pour la chimioprophylaxie dans les quelques zones infest es uniquement par des parasites du paludisme sensibles la chloroquine (principalement Hispaniola et l'Am rique centrale l'ouest du canal de Panama), et la m floquine, la malarone * ou la doxycycline pour la plupart des autres zones impalud es, la doxycycline tant pr f r e pour les zones forte pr valence de paludisme falciparum multir sistant (principalement les zones frontali res de la Tha lande) (Tableau 52-2). Les recommandations des CDC doivent tre v rifi es r guli rement (t l phone : 770-488-7788 ; en dehors des heures de bureau : 770-488-7100 ; Internet : www.cdc.gov/malaria), car elles peuvent changer en fonction de l' volution des mod les de r sistance et de l'exp rience croissante avec de nouveaux m dicaments. Dans certaines circonstances, il peut tre appropri pour les voyageurs de transporter des fournitures de m dicaments avec eux au cas o ils d velopperaient une maladie f brile lorsque des soins m dicaux ne sont pas disponibles. Les sch mas th rapeutiques pour l'auto-traitement comprennent de nouvelles polyth rapies base d'art misinine (voir ci-dessous), qui sont largement disponibles l' chelle internationale (et, dans le cas de Coartem , aux tats-Unis) ; Malarone ; m floquine ; et quinine. La plupart des autorit s ne recommandent pas la chimioprophylaxie terminale de routine avec la primaquine pour radiquer les stades h patiques dormants de P vivax et de P ovale apr s le voyage, mais cela peut tre appropri dans certaines circonstances, en particulier pour les voyageurs fortement expos s ces parasites. Plusieurs m dicaments sont disponibles pour le traitement du paludisme pr sent aux tats-Unis (tableau 52 3). La plupart des infections non falciparum et le paludisme falciparum provenant de zones sans r sistance connue doivent tre trait s avec de la chloroquine. Pour le paludisme vivax provenant de zones o l'on soup onne une r sistance la chloroquine, y compris l'Indon sie et la Papouasie-Nouvelle-Guin e, d'autres traitements efficaces contre le paludisme falciparum peuvent tre utilis s. Vivax et le paludisme oval doivent ensuite tre trait s avec de la primaquine pour radiquer les formes h patiques. Le paludisme falciparum non compliqu de la plupart des r gions est le plus souvent trait avec de la Malarone, mais de nouvelles combinaisons base d'art misinine sont de plus en plus la norme internationale de soins, et une combinaison, Coartem, est maintenant disponible aux tats-Unis. D'autres agents qui sont g n ralement efficaces contre le paludisme falciparum r sistant comprennent la m floquine, la quinine et l'halofantrine, qui ont tous des probl mes de toxicit aux doses de traitement. Le paludisme grave falciparum est trait avec de l'art sunate, de la quinidine ou de la quinine par voie intraveineuse (la quinine par voie intraveineuse n'est pas disponible aux tats-Unis). La chloroquine est un m dicament de choix pour le traitement et la chimioprophylaxie du paludisme depuis les ann es 1940, mais son utilit contre P falciparum a t gravement compromise par la r sistance aux m dicaments. Il reste le m dicament de choix dans le traitement de P falciparum sensible et d'autres esp ces de parasites du paludisme humain. La chloroquine est une 4-aminoquinol ine synth tique (Figure 52 2) formul e sous forme de sel de phosphate usage oral. Il est rapidement et presque compl tement absorb par le tractus gastro-intestinal, atteint les concentrations plasmatiques maximales en environ 3 heures et est rapidement distribu dans les tissus. Il a un tr s grand volume apparent de distribution de 100 1000 L/kg et est lentement lib r des tissus et m tabolis . La chloroquine est principalement excr t e dans l'urine avec une demi-vie initiale de 3 5 jours, mais une demi-vie d' limination terminale beaucoup plus longue de 1 2 mois. Lorsqu'elle n'est pas limit e par la r sistance, la chloroquine est un schizonticide sanguin tr s efficace. La chloroquine n'est pas active de mani re fiable contre les parasites du stade h patique ou les gam tocytes. Le m dicament agit probablement en se concentrant dans les vacuoles alimentaires parasitaires, emp chant la biocristallisation * La malarone est une formulation exclusive de l'atovaquone plus le proguanil. Coartem est une formulation exclusive d'art m ther et de lum fantrine. FIGURE 52 2 Formules structurelles de certains m dicaments antipaludiques. du produit de d gradation de l'h moglobine, l'h m |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e, en h mozo ne, et provoquant ainsi une toxicit parasitaire due l'accumulation d'h me libre. La r sistance la chloroquine est maintenant tr s fr quente chez les souches de P. falciparum et peu fr quente mais augmente chez P. vivax. Chez P falciparum, les mutations dans un transporteur suppos , la PfCRT, sont les principaux m diateurs de la r sistance. La r sistance la chloroquine peut tre invers e par certains agents, notamment le v rapamil, la d sipramine et la chlorph niramine, mais la valeur clinique des m dicaments anti-r sistance n'est pas tablie. 1. Traitement La chloroquine est le m dicament de choix dans le traitement du paludisme non falciparum non compliqu et du paludisme falciparum sensible. Il met rapidement fin la fi vre (g n ralement en 24 48 heures) et limine la parasit mie (en 48 72 heures) caus e par des parasites sensibles. La chloroquine a t remplac e par d'autres m dicaments, principalement des polyth rapies base d'art misinine, en tant que traitement standard pour traiter le paludisme falciparum dans la plupart des pays end miques. La chloroquine n' limine pas les formes h patiques dormantes de P vivax et de P ovale, et pour cette raison, la primaquine doit tre ajout e pour la gu rison radicale de ces esp ces. 2. Chimioprophylaxie - La chloroquine est l'agent chimioprophylactique pr f r dans les r gions impalud es sans paludisme falciparum r sistant. L' radication de P vivax et P ovale n cessite une cure de primaquine pour d gager les stades h patiques. TABLEAU 52 1 Principaux antipaludiques. Non disponible aux Etats-Unis. 2Disponible aux tats-Unis uniquement en tant que combinaison fixe Coartem. 3. Abc s h patique amibien La chloroquine atteint des concentrations h patiques lev es et peut tre utilis e pour les abc s amibiens qui chouent au traitement initial par m tronidazole (voir ci-dessous). La chloroquine est g n ralement tr s bien tol r e, m me en cas d'utilisation prolong e. Le prurit est fr quent, principalement chez les Africains. Les naus es, les vomissements, les douleurs abdominales, les maux de t te, l'anorexie, les malaises, les troubles de la vision et l'urticaire sont rares. La posologie apr s les repas peut r duire certains effets ind sirables. Les r actions rares comprennent l'h molyse chez les personnes d ficientes en glucose-6-phosphate d shydrog nase (G6PD), les troubles de l'audition, la confusion, la psychose, les convulsions, l'agranulocytose, la dermatite exfoliative, l'alop cie, le blanchiment des cheveux, l'hypotension et les modifications lectrocardiographiques. L'administration long terme de fortes doses de chloroquine pour les maladies rhumatologiques (voir chapitre 36) peut entra ner une ototoxicit irr versible, une r tinopathie, une myopathie et une neuropathie p riph rique, mais celles-ci sont rarement observ es avec une dose hebdomadaire standard TABLEAU 52 2 M dicaments pour la pr vention du paludisme chez les voyageurs.1 1Les recommandations peuvent changer, car la r sistance tous les m dicaments disponibles augmente. Voir le texte pour plus d'informations sur les toxicit s et les mises en garde. Pour plus de d tails et le dosage p diatrique, voir les directives des CDC (t l phone : 877-FYI-TRIP ; www.cdc.gov). Les voyageurs qui se rendent dans des r gions loign es devraient envisager de suivre un traitement efficace (voir le texte) s'ils d veloppent une maladie f brile et ne peuvent pas consulter rapidement un m decin. 2Les r gions sans P falciparum r sistant la chloroquine connu sont l'Am rique centrale l'ouest du canal de Panama, Ha ti, la R publique dominicaine, l' gypte et les pays les plus impalud s du Moyen-Orient. La malarone ou la m floquine sont actuellement recommand es pour d'autres zones impalud es, l'exception des zones frontali res de la Tha lande, o la doxycycline est recommand e. 3Pour les m dicaments autres que la primaquine, commencez 1 2 semaines avant le d part (sauf 2 jours avant pour la doxycycline et le Malarone) et continuez pendant 4 semaines apr s avoir quitt la zone d'end mie (sauf 1 semaine pour le Malarone). Tous les dosages se r f rent aux sels. 4S lectionnez le d ficit en glucose-6-phosphate d shydrog nase (G6PD) avant d'utiliser la primaquine. TABLEAU 52 3 Traitement du paludisme. Infections non compliqu es r sistantes la chloroquine Infections graves ou compliqu es P. falciparum Coartem (art m ther, 20 mg, plus lum fantrine, 120 mg), quatre comprim s deux fois par jour pendant 3 jours Artesunate,2 2,4 mg/kg IV, toutes les 12 heures pendant 1 jour, puis tous les jours pendant 2 jours suppl mentaires ; suivre avec un traitement oral de 7 jours de doxycycline ou de clindamycine ou un traitement complet de Coartem, Malarone ou m floquine Gluconate de quinidine, 4,5 10 mg/kg IV sur 1 2 heures, puis 0,02 mg/kg IV/min Gluconate de quinidine 4,5 15 mg/kg IV sur 4 heures, puis 7,5 mg/kg IV sur 4 heures toutes les 8 heures Malarone, quatre comprim s (total de |
Pharmacologie fondamentale et clinique | 1 g d'atovaquone, 400 mg de proguanil) par jour pendant 3 jours M floquine, 15 mg/kg une fois ou 750 mg, puis 500 mg en 6 8 heures Sulfate de quinine, 650 mg 3 fois par jour pendant 3 jours, plus doxycycline, 100 mg 2 fois par jour pendant 7 jours, ou clindamycine, 600 mg 2 fois par jour pendant 7 jours Art m ther, 3 3,2 mg/kg IM, puis 1,6 mg/kg/j IM ; suivre avec un traitement oral comme pour l'art sunate Dichlorhydrate de quinine, 3-5 20 mg/kg IV, puis 10 mg/kg toutes les 8 heures 1Toutes les doses sont orales et se r f rent aux sels, sauf indication contraire. Voir le texte pour plus d'informations sur tous les agents, y compris les toxicit s et les mises en garde. Voir les directives des CDC (t l phone : 770-488-7788 ; www.cdc.gov) pour plus d'informations et le dosage p diatrique. 2Disponible aux tats-Unis uniquement sur une base exp rimentale via le CDC (t l phone : 770-488-7788). Non disponible aux Etats-Unis. 4La surveillance cardiaque doit tre mise en place lors de l'administration intraveineuse de quinidine ou de quinine. Passez un r gime oral d s que le patient peut le tol rer. 5 viter de charger des doses chez les personnes qui ont re u de la quinine, de la quinidine ou de la m floquine au cours des 24 heures pr c dentes. Glucose 6-phosphate dehydrogenase chimioprophylaxie Les injections intramusculaires ou les injections intraveineuses de chlorhydrate de chloroquine peuvent entra ner une hypotension s v re et un arr t respiratoire et cardiaque, et doivent tre vit es. L'amodiaquine est troitement li e la chloroquine, et elle partage probablement des m canismes d'action et de r sistance. L'amodiaquine a t largement utilis e pour traiter le paludisme en raison de son faible co t, de sa toxicit limit e et, dans certaines r gions, de son efficacit contre les souches r sistantes la chloroquine. La chloroquine est contre-indiqu e chez les patients atteints de psoriasis ou de P. falciparum, mais des toxicit s, notamment l'agranulocytose, la porphyrie aplasique. Il ne doit g n ralement pas tre utilis chez les personnes souffrant d'an mie r tinienne, et l'h patotoxicit a limit son utilisation. Cependant, des anomalies r centes ou du champ visuel ou une myopathie, et devraient tre utilis es, une r valuation a montr que la toxicit grave de l'amodiaquine est avec prudence chez les patients atteints de troubles h patiques, neurologiques ou h matologiques peu fr quents. L'utilisation actuelle la plus importante de l'amodiaquine est les troubles. L'agent antidiarrh ique kaolin et calcium et en association th rapeutique. Les antiacides contenant du magn sium de l'Organisation mondiale de la sant (OMS) interf rent avec l'absorption des listes art sunate et amodiaquine en tant que traitement recommand pour la chloroquine et ne doivent pas tre co-administr s. La chloroquine est le paludisme falciparum (tableau 52 4). Cette combinaison est maintenant disponible consid r e comme s re pendant la grossesse et pour les jeunes enfants. en un seul comprim (ASAQ, Arsucam, Coarsucam) et est la premi re ligne TABLEAU 52 4 Recommandations DE l'OMS pour le traitement du paludisme falciparum. Donn es de l'Organisation mondiale de la sant : Directives pour le traitement du paludisme, 3e d. Organisation mondiale de la sant . Gen ve, 2015 traitement du paludisme falciparum non compliqu dans de nombreux pays d'Afrique. Il est pr f rable d' viter la chimioprophylaxie long terme avec l'amodiaquine en raison de sa toxicit accrue apparente avec une utilisation long terme, mais la chimioprophylaxie saisonni re court terme du paludisme avec l'amodiaquine plus la sulfadoxine-pyrim thamine (doses de traitement mensuelles pendant 3 4 mois pendant la saison de transmission) est maintenant recommand e par l'OMS pour la sous-r gion sah lienne de l'Afrique. La pip raquine est une bisquinol ine qui a t largement utilis e pour traiter le paludisme falciparum r sistant la chloroquine en Chine dans les ann es 1970-1980, mais son utilisation a diminu apr s la g n ralisation de la r sistance. Plus r cemment, la pip raquine associ e la dihydroart misinine (Artekin, Duocotecxin) a montr une excellente efficacit et innocuit pour le traitement du paludisme falciparum, bien qu'une diminution tr s r cente de l'efficacit ait t observ e en Asie du Sud-Est, li e une diminution de l'activit des deux composants de l'association. La pip raquine a une demi-vie plus longue (~28 jours) que l'amodiaquine (~14 jours), la m floquine (~14 jours) ou la lum fantrine (~4 jours), ce qui entra ne une p riode de prophylaxie post-traitement plus longue avec la dihydroart misinine-pip raquine qu'avec les autres principales combinaisons base d'art misinine ; cette caract ristique devrait tre particuli rement avantageuse dans les zones haute transmission. La dihydroart misinine-pip raquine est maintenant le traitement de premi re intention pour le traitement du paludisme falciparum non compliqu d |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ans certains pays d'Asie. Comme la dihydroart misinine-pip raquine offre une protection tendue contre le paludisme, il existe un int r t pour la chimiopr vention avec un dosage mensuel du m dicament, qui a montr une excellente efficacit chez les enfants et les femmes enceintes en Afrique. L'art misinine (qinghaosu) est un endoperoxyde de lactone sesquiterp nique (Figure 52 2), le composant actif d'un m dicament base de plantes qui est utilis comme antipyr tique en Chine depuis plus de 2000 ans. L'art misinine est insoluble et ne peut tre utilis e que par voie orale. Des analogues ont t synth tis s pour augmenter la solubilit et am liorer l'efficacit antipaludique. Les plus importants de ces analogues sont l'art sunate (soluble dans l'eau ; administration orale, intraveineuse, intramusculaire et rectale), l'art m ther (soluble dans les lipides ; administration orale, intramusculaire et rectale) et la dihydroart misinine (soluble dans l'eau ; administration orale). L'art misinine et ses analogues sont des structures complexes 3 et 4 cycles (Figure 52-2). Ils sont rapidement absorb s, les pics plasmatiques se produisant rapidement. Les demi-vies apr s administration orale sont de 30 60 minutes pour art sunate et dihydroart misinine, et 2 3 heures pour l'art m ther. L'art misinine, l'art sunate et l'art m ther sont rapidement m tabolis s en dihydroart misinine, un m tabolite actif. Les niveaux de m dicament semblent diminuer apr s un certain nombre de jours de traitement. Les art misinines sont maintenant largement disponibles, mais la monoth rapie pour le traitement du paludisme simple est fortement d conseill e. Il est plut t recommand de co-formuler des polyth rapies base d'art misinine pour am liorer l'efficacit et pr venir la s lection de parasites r sistants l'art misinine. Le sch ma d'association orale Coartem (art m ther-lum fantrine) a t approuv par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis en 2009, et il peut tre consid r comme le nouveau traitement de premi re intention aux tats-Unis pour le paludisme falciparum non compliqu , bien qu'il ne soit pas largement disponible. L'art sunate par voie intraveineuse est disponible aupr s du CDC ; l'utilisation est initi e en contactant le CDC, qui le lib rera pour les indications appropri es (paludisme falciparum avec des signes de maladie grave ou incapacit prendre des m dicaments par voie orale) partir de stocks stock s aux tats-Unis. L'art misinine et ses analogues sont des schizonticides sanguins action tr s rapide contre tous les parasites du paludisme humain. Les art misinines n'ont aucun effet sur les stades h patiques. Ils sont actifs contre les gam tocytes jeunes, mais pas matures. L'activit antipaludique des art misinines semble r sulter de la production de radicaux libres qui suit le clivage catalys par le fer du pont endoperoxyde de l'art misinine. La r sistance l'art misinine n'est pas encore un probl me r pandu, mais la clairance tardive des infections P. falciparum et la diminution de l'efficacit du traitement dans certaines parties de l'Asie du Sud-Est d montrent un foyer de r sistance inqui tant. La polyth rapie base d'art misinine est maintenant la norme de soins pour le traitement du paludisme falciparum non compliqu dans presque toutes les zones d'end mie. Les principaux sch mas sont tr s efficaces, s rs et bien tol r s. Ces sch mas ont t d velopp s parce que les demi-vies plasmatiques courtes des art misinines ont conduit des taux de recrudescence inacceptables apr s un traitement de courte dur e, qui ont t invers s par l'inclusion de m dicaments action plus longue. La polyth rapie contribue galement prot ger contre la s lection de la r sistance l'art misinine. Cependant, avec la fin du dosage apr s 3 jours, les composants de l'art misinine sont rapidement limin s, et la s lection de la r sistance aux m dicaments partenaires est donc pr occupante. L'OMS recommande cinq associations base d'art misinine pour le traitement du paludisme falciparum non compliqu (Tableau 52 4). L'un d'entre eux, l'art sunate-sulfadoxine-pyrim thamine, n'est pas recommand dans de nombreuses r gions en raison de niveaux inacceptables de r sistance la sulfadoxine-pyrim thamine, mais c'est le traitement de premi re intention dans certains pays. Les autres sch mas th rapeutiques recommand s sont disponibles sous forme de formulations combin es, bien que les normes de fabrication puissent varier. L'art sunate-m floquine est tr s efficace en Asie du Sud-Est, o la r sistance de nombreux antipaludiques est courante ; c'est le traitement de premi re intention dans certains pays d'Asie du Sud-Est et d'Am rique du Sud. Ce r gime est moins pratique pour d'autres r gions, en particulier l'Afrique, en raison de son co t relativement lev et de sa faible tol rance. L'art sunate-amodiaquine ou l'art m therlumefantrine est le traitement standard du paludisme falciparum non compliqu da |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ns la plupart des pays d'Afrique et dans certains autres pays end miques d'autres continents. La dihydroart misininpip raquine est un nouveau sch ma th rapeutique qui a montr une excellente efficacit ; il s'agit d'un traitement de premi re intention contre le paludisme falciparum dans certaines parties de l'Asie du Sud-Est. L'art sunate-pyronaridine (Pyramax) a t r cemment approuv et semble offrir une efficacit similaire celle d'autres associations, mais les donn es sont limit es, en particulier pour les jeunes enfants. Il est pr occupant de noter que des taux d' chec accrus pour l'art sunate-m floquine et la dihydroart misinine-pip raquine ont t signal s r cemment dans certaines parties de l'Asie du Sud-Est, dans le cadre d'une diminution de l'activit des deux composants des sch mas th rapeutiques. Les art misinines ont galement une efficacit exceptionnelle dans le traitement du paludisme falciparum compliqu . De vastes essais randomis s et m ta-analyses ont montr que l'art m ther intramusculaire a une efficacit quivalente celle de la quinine et que l'art sunate par voie intraveineuse est sup rieur la quinine par voie intraveineuse en termes de temps de clairance du parasite et - le plus important - de survie du patient. L'art sunate par voie intraveineuse pr sente galement un profil d'effets secondaires sup rieur celui de la quinine ou de la quinidine par voie intraveineuse. Ainsi, l'art sunate par voie intraveineuse a remplac la quinine comme traitement standard pour le traitement du paludisme grave falciparum. Art sunate et l'art m ther a galement t efficace dans le traitement du paludisme grave lorsqu'il est administr par voie rectale, offrant une modalit de traitement pr cieuse en l'absence de traitement parent ral. Les art misinines sont g n ralement tr s bien tol r es. Les effets ind sirables les plus fr quemment signal s sont les naus es, les vomissements, la diarrh e et les tourdissements, qui peuvent souvent tre dus au paludisme sous-jacent plut t qu'aux m dicaments. Les toxicit s graves rares comprennent la neutrop nie, l'an mie, l'h molyse, l' l vation des enzymes h patiques et les r actions allergiques. En outre, l'h molyse retard e apr s les art misinines pour le paludisme s v re semble tre assez fr quente (estim e dans 13 % des cas), commen ant g n ralement 2 3 semaines apr s le traitement, 73 % des cas identifi s n cessitant une transfusion. Une neurotoxicit irr versible a t observ e chez les animaux, mais seulement apr s des doses beaucoup plus lev es que celles utilis es pour traiter le paludisme. Les art misinines ont t embryotoxiques dans les tudes animales, mais les taux d'anomalies cong nitales, de mortinaissances et d'avortements n' taient pas lev s chez les femmes ayant re u des art misinines pendant la grossesse, par rapport ceux des t moins. Sur la base de ces informations et du risque important de paludisme pendant la grossesse, l'OMS recommande des polyth rapies base d'art misinine pour le traitement du paludisme falciparum non compliqu au cours des deuxi me et troisi me trimestres de la grossesse (la quinine et la clindamycine sont recommand es au cours du premier trimestre) et l'art sunate par voie intraveineuse pour le traitement du paludisme grave tous les stades de la grossesse. La quinine et la quinidine restent des traitements importants contre le paludisme falciparum, en particulier la maladie grave, bien que la toxicit puisse compliquer le traitement. La quinine est d riv e de l' corce du quinquina, un rem de traditionnel contre les fi vres intermittentes d'Am rique du Sud. La quinine alcalo de a t purifi e en 1820 et est utilis e depuis lors dans le traitement et la pr vention du paludisme. La quinidine, le st r oisom re dextrogyre de la quinine, est au moins aussi efficace que la quinine parent rale dans le traitement du paludisme grave falciparum. Apr s administration orale, la quinine est rapidement absorb e, atteint les concentrations plasmatiques maximales en 1 3 heures et est largement distribu e dans les tissus corporels. L'utilisation d'une dose de charge dans le paludisme s v re permet d'atteindre des pics en quelques heures. Les personnes atteintes de paludisme d veloppent des taux plasmatiques de quinine plus lev s que les t moins sains, mais la toxicit n'est pas augment e, apparemment en raison d'une liaison accrue aux prot ines. La demi-vie de la quinine est galement plus longue chez les personnes atteintes de paludisme grave (18 heures) que chez les t moins sains (11 heures). La quinidine a une demi-vie plus courte que la quinine, principalement en raison d'une diminution de la liaison aux prot ines. La quinine est principalement m tabolis e dans le foie et excr t e dans l'urine. La quinine est un schizonticide sanguin action rapide et tr s efficace contre les quatre esp ces de parasites du paludisme humain. Le m dicament est gam tocide contre P vivax et P ovale mais pas contre P |
Pharmacologie fondamentale et clinique | falciparum. Il n'est pas actif contre les parasites du stade h patique. Le m canisme d'action de la palip ridone est inconnu. La r sistance la quinine est fr quente dans certaines r gions d'Asie du Sud-Est, en particulier dans les r gions frontali res de la Tha lande, o le m dicament peut chouer s'il est utilis seul pour traiter le paludisme falciparum. Cependant, la quinine a toujours un effet th rapeutique au moins partiel chez la plupart des patients. 1. Traitement parent ral du paludisme grave falciparum - Pendant de nombreuses ann es, le dichlorhydrate de quinine ou le gluconate de quinidine taient les traitements de choix pour le paludisme grave falciparum, bien que l'art sunate par voie intraveineuse soit maintenant pr f r . La quinine peut tre administr e lentement par voie intraveineuse ou, dans une solution dilu e, par voie intramusculaire, mais les pr parations parent rales ne sont pas disponibles aux tats-Unis. La quinidine est disponible (bien que pas toujours facilement accessible) aux tats-Unis pour le traitement parent ral du paludisme grave falciparum. La quinidine peut tre administr e en doses fractionn es ou par perfusion intraveineuse continue ; le traitement doit commencer par une dose de charge pour atteindre rapidement des concentrations plasmatiques efficaces. En raison de sa toxicit cardiaque (voir chapitre 14) et de l'impr visibilit relative de sa pharmacocin tique, la quinidine par voie intraveineuse doit tre administr e lentement avec une surveillance cardiaque. Le traitement doit tre remplac par un agent oral efficace d s que le patient s'est suffisamment am lior . 2. Traitement oral du paludisme falciparum - Le sulfate de quinine est un traitement appropri pour le paludisme falciparum non compliqu , sauf lorsque l'infection a t transmise dans une zone sans r sistance document e la chloroquine. La quinine est couramment utilis e avec un deuxi me m dicament (le plus souvent la doxycycline ou, chez les enfants, la clindamycine) pour raccourcir la dur e d'utilisation (g n ralement 3 jours) et limiter la toxicit . La quinine n'est g n ralement pas utilis e pour traiter le paludisme non falciparum. 3. Chimioprophylaxie palud enne - La quinine n'est g n ralement pas utilis e en chimioprophylaxie en raison de sa toxicit , bien qu'une dose quotidienne de 325 mg soit efficace. 4. Babesiosis Quinine est un traitement de premi re intention, en association avec la clindamycine, dans le traitement de l'infection par Babesia microti ou d'autres infections bab siennes humaines. Les doses th rapeutiques de quinine et de quinidine provoquent g n ralement des acouph nes, des maux de t te, des naus es, des tourdissements, des bouff es vasomotrices et des troubles visuels, une constellation de sympt mes appel s cinchonisme. Les sympt mes l gers du cinchonisme ne justifient pas l'arr t du traitement. Les r sultats plus graves, souvent apr s un traitement prolong , comprennent des anomalies visuelles et auditives plus marqu es, des vomissements, de la diarrh e et des douleurs abdominales. Les r actions d'hypersensibilit comprennent les ruptions cutan es, l'urticaire, l'angio- d me et le bronchospasme. Les anomalies h matologiques comprennent l'h molyse (en particulier avec un d ficit en G6PD), la leucop nie, l'agranulocytose et la thrombocytop nie. Les doses th rapeutiques peuvent provoquer une hypoglyc mie par stimulation de la lib ration d'insuline ; c'est un probl me particulier dans les infections graves et chez les patientes enceintes, qui peuvent avoir une sensibilit accrue l'insuline. La quinine peut stimuler les contractions ut rines, en particulier au troisi me trimestre. Cependant, cet effet est l ger et la quinine et la quinidine restent appropri es pour le traitement du paludisme grave falciparum pendant la grossesse. Les perfusions intraveineuses des m dicaments peuvent provoquer une thrombophl bite. Une hypotension s v re peut suivre des perfusions intraveineuses trop rapides de quinine ou de quinidine. Les anomalies lectrocardiographiques (allongement de l'intervalle QT) sont assez fr quentes avec la quinidine intraveineuse, mais les arythmies dangereuses sont rares lorsque le m dicament est administr de mani re appropri e dans un cadre surveill . La fi vre des eaux noires est une maladie grave rare qui comprend une h molyse et une h moglobinurie marqu es dans le cadre d'un traitement la quinine contre le paludisme. Il semble tre d une r action d'hypersensibilit au m dicament, bien que sa pathogen se soit incertaine. La quinine (ou la quinidine) doit tre arr t e en cas de signes de cinchonisme s v re, d'h molyse ou d'hypersensibilit . Il doit tre vit si possible chez les patients pr sentant des probl mes visuels ou auditifs sous-jacents. Il doit tre utilis avec une grande prudence chez les personnes pr sentant des anomalies cardiaques sous-jacentes. La quinine ne doit pas tre administr e en m me temps que la m floqu |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ine et doit tre utilis e avec prudence chez un patient atteint de paludisme qui a r cemment re u de la m floquine. L'absorption peut tre bloqu e par des antiacides contenant de l'aluminium. La quinine peut augmenter les taux plasmatiques de warfarine et de digoxine. Posologie chez l insuffisant r nal La m floquine est un traitement efficace pour de nombreuses souches de P. falciparum r sistantes la chloroquine et contre d'autres esp ces. Bien que la toxicit soit pr occupante, la m floquine est l'un des m dicaments chimioprophylactiques recommand s pour une utilisation dans la plupart des r gions d'end mie palustre avec des souches r sistantes la chloroquine. Le chlorhydrate de m floquine est un m thanol 4-quinol ine synth tique chimiquement apparent la quinine. Il ne peut tre administr que par voie orale car une irritation locale s v re se produit lors de l'utilisation parent rale. Il est bien absorb , et le pic Les pics de concentrations plasmatiques sont atteints apr s 4,5 heures environ. La m floquine est fortement li e aux prot ines, largement distribu e dans les tissus et limin e lentement, ce qui permet un traitement dose unique. La demi-vie d' limination terminale est d'environ 20 jours, ce qui permet un dosage hebdomadaire pour la chimioprophylaxie. Avec un dosage hebdomadaire, les niveaux de m dicament l' tat d' quilibre sont atteints sur un certain nombre de semaines. La m floquine et ses m tabolites sont lentement excr t s, principalement dans les selles. La m floquine a une forte activit schizonticide sanguine contre P falciparum et P vivax, mais elle n'est pas active contre les stades h patiques ou les gam tocytes. la m connaissance des m canismes d'action; Une r sistance sporadique la m floquine a t signal e dans de nombreuses r gions, mais la r sistance semble tre rare, sauf dans les r gions de l'Asie du Sud-Est o les taux de multir sistance aux m dicaments sont lev s (en particulier les zones frontali res de la Tha lande). La r sistance la m floquine ne semble pas tre associ e la r sistance la chloroquine. 1. Chimioprophylaxie-M floquine est efficace dans la prophylaxie contre la plupart des souches de P. falciparum et probablement toutes les autres esp ces humaines de paludisme. La m floquine fait donc partie des m dicaments recommand s par le CDC pour la chimioprophylaxie dans toutes les zones impalud es sauf celles sans r sistance la chloroquine (o la chloroquine est pr f r e) et certaines zones rurales d'Asie du Sud-Est avec une pr valence lev e de r sistance la m floquine. Comme pour la chloroquine, l' radication de P vivax et P ovale n cessite un traitement par primaquine. 2. Traitement - La m floquine est efficace dans le traitement du paludisme falciparum non compliqu . Le m dicament n'est pas appropri pour traiter les personnes atteintes de paludisme grave ou compliqu , car la quinine, la quinidine et les art misinines sont plus rapidement actives et la r sistance aux m dicaments est moins probable avec ces agents. L'association de l'art sunate et de la m floquine a montr une excellente efficacit antipaludique dans les r gions de l'Asie du Sud-Est avec une certaine r sistance la m floquine, et ce sch ma est maintenant l'une des polyth rapies recommand es par l'OMS pour le traitement du paludisme falciparum non compliqu (Tableau 52 4). L'art sunate-m floquine est le traitement de premi re intention du paludisme falciparum non compliqu dans un certain nombre de pays d'Asie et d'Am rique du Sud. L'administration hebdomadaire de m floquine pour la chimioprophylaxie peut provoquer des naus es, des vomissements, des tourdissements, des troubles du sommeil et du comportement, des douleurs pigastriques, de la diarrh e, des douleurs abdominales, des maux de t te, des ruptions cutan es et des tourdissements. Les toxicit s neuropsychiatriques ont fait l'objet d'une grande publicit , mais malgr de fr quents rapports anecdotiques de convulsions et de psychoses, un certain nombre d' tudes contr l es ont montr que la fr quence des effets ind sirables graves de la m floquine tait similaire celle des autres traitements chimioprophylactiques antipaludiques courants. Cependant, les pr occupations concernant les effets long terme signal s de l'utilisation court terme de la m floquine ont conduit la FDA ajouter en 2013 un avertissement de bo te noire concernant les toxicit s neurologiques et psychiatriques potentielles. Des l vations de la leucocytose, de la thrombocytop nie et des aminotransf rases ont galement t rapport es. Les effets ind sirables sont plus fr quents avec les doses plus lev es de m floquine requises pour le traitement. Ces effets peuvent tre att nu s en administrant le m dicament en deux doses s par es de 6 8 heures. L'incidence des sympt mes neuropsychiatriques semble tre environ dix fois sup rieure celle de la chimioprophylaxie, avec des fr quences tr s variables allant jusqu' environ 50 %. Des |
Pharmacologie fondamentale et clinique | toxicit s neuropsychiatriques graves (d pression, confusion, psychose aigu ou convulsions) ont t rapport es dans moins de 1 traitement sur 1000, mais certaines autorit s estiment que ces toxicit s sont en fait plus fr quentes. La m floquine peut galement alt rer la conduction cardiaque, et des arythmies et une bradycardie ont t rapport es. La m floquine est contre-indiqu e chez un patient ayant des ant c dents d' pilepsie, de troubles psychiatriques, d'arythmie, de troubles de la conduction cardiaque ou de sensibilit aux m dicaments apparent s. Il ne doit pas tre co-administr avec la quinine, la quinidine ou l'halofantrine, et la prudence est requise si la quinine ou la quinidine est utilis e pour traiter le paludisme apr s la chimioprophylaxie la m floquine. Le CDC ne d conseille plus l'utilisation de la m floquine chez les patients recevant de la - antagonistes des r cepteurs adr nergiques. La m floquine est galement maintenant consid r e comme s re chez les jeunes enfants, et c'est la seule chimioprophylactique autre que la chloroquine approuv e pour les enfants pesant moins de 5 kg et pour les femmes enceintes. Les donn es disponibles sugg rent que la m floquine est sans danger tout au long de la grossesse, bien que l'exp rience au cours du premier trimestre soit limit e. Une recommandation plus ancienne visant viter l'utilisation de la m floquine chez les personnes n cessitant une motricit fine (par exemple, les pilotes de ligne) est controvers e. La chimioprophylaxie la m floquine doit tre arr t e si des sympt mes neuropsychiatriques importants se d veloppent. La primaquine est le m dicament de choix pour l' radication des formes h patiques dormantes de P vivax et de P ovale et peut galement tre utilis e pour la chimioprophylaxie contre toutes les esp ces palud ennes. Le phosphate de primaquine est une 8-aminoquinol ine synth tique (Figure 52 2). Le m dicament est bien absorb par voie orale, atteignant les concentrations plasmatiques maximales en 1 2 heures. La demi-vie plasmatique est de 8 10 heures. La primaquine est largement distribu e dans les tissus, mais seule une petite quantit y est li e. Il est rapidement m tabolis et est limin principalement dans les urines. La primaquine est active contre les stades h patiques de tous les parasites du paludisme humain. C'est le seul agent disponible actif contre les stades hypnozo tes dormants de P vivax et P ovale. Le m dicament est galement gam tocide contre les quatre esp ces humaines de paludisme et il a une faible activit contre les parasites du stade rythrocytaire. la m connaissance des m canismes d'action; Certaines souches de P vivax en Nouvelle-Guin e, en Asie du Sud-Est, en Am rique centrale et du Sud et dans d'autres r gions sont relativement r sistantes la primaquine. Les formes h patiques de ces souches peuvent ne pas tre radiqu es par un seul traitement standard et peuvent n cessiter un traitement r p t . 1. Traitement (gu rison radicale) du paludisme aigu vivax et oval Le traitement standard de ces infections comprend la chloroquine pour radiquer les formes rythrocytaires et la primaquine pour radiquer les hypnozo tes h patiques et pr venir une rechute ult rieure. La chloroquine est administr e de mani re aigu et le traitement par primaquine est suspendu jusqu' ce que le statut G6PD du patient soit connu. Si le taux de G6PD est normal, un traitement de 14 jours par primaquine est administr . Une valuation rapide du taux de G6PD est utile, car la primaquine semble tre la plus efficace lorsqu'elle est administr e avant la fin de l'administration de chloroquine. 2. Prophylaxie terminale du paludisme vivax et ovale- La chimioprophylaxie standard n'emp che pas une rechute du paludisme vivax ou ovale, car les formes hypnozo tes de ces parasites ne sont pas radiqu es par les schizonticides sanguins disponibles. Pour diminuer la probabilit de rechute, certaines autorit s pr conisent l'utilisation de la primaquine apr s la fin du voyage dans une zone end mique. 3. Chimioprophylaxie du paludisme - Le traitement quotidien avec 30 mg (0,5 mg/kg) de primaquine base a fourni une bonne protection contre le falciparum et le paludisme vivax, et le m dicament est maintenant r pertori comme un sch ma chimioprophylactique alternatif par le CDC. 4. Action gam tocide - La primaquine rend les gam tocytes de P. falciparum non infectieux pour les moustiques. L'inclusion de la primaquine dans le traitement du paludisme falciparum est utilis e dans certaines r gions pour r duire la transmission, et l'inclusion syst matique de faibles doses uniques de primaquine (qui peut tre s re sans test de d ficit en G6PD) est l' tude. 5. Infection Pneumocystis jiroveci - L'association de clindamycine et de primaquine est un traitement alternatif dans le traitement de la pneumocystose, en particulier de la maladie l g re mod r e. Ce sch ma offre une tol rance am lior e par rapport au trim thoprime-sulf |
Pharmacologie fondamentale et clinique | am thoxazole ou la pentamidine forte dose, bien que son efficacit contre la pneumonie grave pneumocystis ne soit pas bien tudi e. La primaquine aux doses recommand es est g n ralement bien tol r e. Il provoque rarement des naus es, des douleurs pigastriques, des crampes abdominales et des maux de t te, et ces sympt mes sont plus fr quents des doses plus lev es et lorsque le m dicament est pris jeun. Les effets ind sirables plus graves mais rares sont la leucop nie, l'agranulocytose, la leucocytose et les arythmies cardiaques. Les doses standard de primaquine peuvent provoquer une h molyse ou une m th moglobin mie (se manifestant par une cyanose), en particulier chez les personnes pr sentant un d ficit en G6PD ou d'autres anomalies m taboliques h r ditaires. La primaquine doit tre vit e chez les patients ayant des ant c dents de granulocytop nie ou de m th moglobin mie, chez ceux recevant des m dicaments potentiellement my losuppresseurs (par exemple, la quinidine) et chez ceux pr sentant des troubles qui incluent g n ralement la my losuppression. Les patients doivent tre test s pour un d ficit en G6PD avant que la primaquine ne soit prescrite. Lorsqu'un patient pr sente une d ficience en G6PD, les strat gies de traitement peuvent inclure l'arr t du traitement et le traitement des rechutes ult rieures, le cas ch ant, avec de la chloroquine ; le traitement des patients avec une posologie standard, en accordant une attention particuli re leur tat h matologique ; ou le traitement par primaquine hebdomadaire (45 mg de base) pendant 8 semaines. Les individus d ficients en G6PD d'ascendance m diterran enne et asiatique sont les plus susceptibles d'avoir une carence grave, alors que ceux d'ascendance africaine ont g n ralement un d faut biochimique plus l ger. Cette diff rence peut tre prise en compte dans le choix d'une strat gie de traitement. Dans tous les cas, la primaquine doit tre arr t e en cas de signes d'h molyse ou d'an mie. La primaquine doit tre vit e pendant la grossesse car le f tus est relativement d ficient en G6PD et donc risque d'h molyse. L'atovaquone, une hydroxynaphtoquinone (figure 52 2), est un composant de la malarone, qui est recommand e pour le traitement et la pr vention du paludisme. L'atovaquone a galement t approuv e par la FDA pour le traitement de la pneumonie P. jiroveci l g re mod r e. Le m dicament est administrer par voie orale. Sa biodisponibilit est faible et erratique, mais l'absorption est augment e par les aliments gras. Le m dicament est fortement li aux prot ines, a une demi-vie de 2 3 jours et est principalement limin sous forme inchang e dans les selles. L'atovaquone agit contre les plasmodes en perturbant le transport des lectrons mitochondriaux. Il est actif contre les schizontes tissulaires et rythrocytaires, permettant d'arr ter la chimioprophylaxie seulement 1 semaine apr s la fin de l'exposition (contre 4 semaines pour la m floquine ou la doxycycline, qui manquent d'activit contre les schizontes tissulaires). L'utilisation initiale de l'atovaquone pour traiter le paludisme a donn des r sultats d cevants, avec des checs fr quents en raison de la s lection de parasites r sistants pendant le traitement. En revanche, la malarone, une combinaison fixe d'atovaquone (250 mg) et de proguanil (100 mg), est tr s efficace la fois pour le traitement et la chimioprophylaxie du paludisme falciparum, et elle est maintenant approuv e pour les deux indications aux tats-Unis. Pour la chimioprophylaxie, la malarone doit tre prise quotidiennement (Tableau 52 2). Il a un avantage sur la m floquine et la doxycycline en n cessitant des p riodes de traitement plus courtes avant et apr s la p riode risque de transmission du paludisme, mais il est plus cher que les autres agents. Il doit tre pris au cours des repas. L'atovaquone est un traitement alternatif de l'infection P. jiroveci, bien que son efficacit soit inf rieure celle du trim thoprime-sulfam thoxazole. La posologie standard est de 750 mg pris avec de la nourriture deux fois par jour pendant 21 jours. L'atovaquone a galement t efficace chez un petit nombre de patients immunod prim s atteints de toxoplasmose ne r pondant pas d'autres agents. Il est g n ralement bien tol r ; Les effets ind sirables comprennent les douleurs abdominales, les naus es, les vomissements, la diarrh e, les maux de t te, l'insomnie et les ruptions cutan es, qui sont plus fr quents avec la dose plus lev e requise pour le traitement. Des l vations r versibles des enzymes h patiques ont t rapport es. L'innocuit de l'atovaquone pendant la grossesse est inconnue et son utilisation n'est pas recommand e chez la femme enceinte. Il est consid r comme s r pour une utilisation chez les enfants dont le poids corporel est sup rieur 5 kg. Les concentrations plasmatiques d'atovaquone sont diminu es d'environ 50 % par l'administration concomitante de t tracycline ou de rifampicine. Les inh |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ibiteurs des enzymes impliqu es dans le m tabolisme des folates sont utilis s, g n ralement en association, dans le traitement et la pr vention du paludisme. La pyrim thamine est une 2,4-diaminopyrimidine apparent e au trim thoprime (voir chapitre 46). Le proguanil est un d riv du biguanide (Figure 52 2). Les deux m dicaments sont lentement mais ad quatement absorb s par le tractus gastro-intestinal. La pyrim thamine atteint son pic plasmatique 2 6 heures apr s une dose orale, est li e aux prot ines plasmatiques et a une demi-vie d' limination d'environ 3,5 jours. Le proguanil atteint son pic plasmatique environ 5 heures apr s une dose orale et a une demi-vie d' limination d'environ 16 heures. Par cons quent, le proguanil doit tre administr quotidiennement pour la chimioprophylaxie, alors que la pyrim thamine peut tre administr e une fois par semaine. La pyrim thamine est largement m tabolis e avant excr tion. Le proguanil est un prom dicament ; son m tabolite triazine, le cycloguanil, est actif. Le fansidar, une association fixe de sulfonamide sulfadoxine (500 mg par comprim ) et de pyrim thamine (25 mg par comprim ), est bien absorb . Ses composants pr sentent des concentrations plasmatiques maximales dans les 2 8 heures et sont excr t s principalement par les reins. La demi-vie moyenne de la sulfadoxine est d'environ 170 heures. La pyrim thamine et le proguanil agissent lentement contre les formes rythrocytaires des souches sensibles des quatre esp ces humaines de paludisme. Proguanil a galement une activit contre les formes h patiques. Aucun des deux m dicaments n'est suffisamment gam tocide ou efficace contre les hypnozo tes de P vivax ou de P ovale. Les sulfamides et les sulfones sont faiblement actifs contre les schizontes rythrocytaires mais pas contre les stades h patiques ou les gam tocytes. La pyrim thamine et le proguanil inhibent la dihydrofolate r ductase plasmodiale, une enzyme cl dans la voie de synth se du folate. Les sulfamides et les sulfones inhibent une autre enzyme dans la voie des folates, la dihydropt roate synthase. Comme d crit au chapitre 46, les inhibiteurs de ces deux enzymes fournissent une activit synergique lorsqu'ils sont utilis s ensemble (voir Figure 46 2). La r sistance de P falciparum aux antagonistes des folates et aux sulfamides est fr quente dans de nombreuses r gions. La r sistance est principalement due des mutations de la dihydrofolate r ductase et de la dihydropt roate synthase, avec un nombre croissant de mutations conduisant des niveaux croissants de r sistance. La r sistance limite s rieusement l'efficacit de la sulfadoxine-pyrim thamine pour le traitement du paludisme dans la plupart des r gions, mais en Afrique, la plupart des parasites pr sentent un niveau de r sistance interm diaire, de sorte que les antifolates peuvent continuer offrir une certaine efficacit pr ventive. 1. Chimioprophylaxie - La chimioprophylaxie avec des antagonistes des folates simples n'est plus recommand e en raison de la r sistance et de la toxicit fr quentes. Cependant, l'association antifolate trim thoprime-sulfam thoxazole est couramment utilis e comme traitement prophylactique quotidien pour les patients infect s par le VIH dans les pays en d veloppement, et ce sch ma offre une efficacit pr ventive partielle contre le paludisme en Afrique. 2. Traitement pr ventif intermittent - Une nouvelle strat gie de lutte contre le paludisme est le traitement pr ventif intermittent, dans lequel les patients haut risque re oivent un traitement intermittent pour le paludisme, quel que soit leur statut infectieux. Cette pratique est la plus accept e pendant la grossesse, avec l'utilisation de deux doses ou plus de la sulfadoxinepyrim thamine apr s le premier trimestre est maintenant une politique standard en Afrique, bien que son efficacit soit limit e. Chez les enfants, le traitement pr ventif intermittent n'a pas t largement accept , mais l'OMS recommande maintenant la chimiopr vention du paludisme saisonnier avec de l'amodiaquine plus de la sulfadoxine-pyrim thamine dans la sous-r gion sah lienne de l'Afrique, o le paludisme est tr s saisonnier et la r sistance aux antifolates relativement rare. Dans la plupart des autres domaines, la r sistance aux m dicaments limite s rieusement l'efficacit pr ventive des antifolates. 3. Traitement du paludisme falciparum r sistant la chloroquine - Fansidar n'est plus un traitement recommand pour le paludisme, et en particulier, il ne doit pas tre utilis pour le paludisme grave, car il a une action plus lente que les autres agents disponibles. Le fansidar n'est pas non plus efficace de mani re fiable dans le paludisme vivax, et son utilit contre le P ovale et le P malariae n'a pas t suffisamment tudi e. L'art sunate et la sulfadoxine-pyrim thamine sont r pertori s par l'OMS pour traiter le paludisme falciparum (tableau 52 4), mais d'autres combinaisons base d'art misinine sont g n ralement pr f r es. |
Pharmacologie fondamentale et clinique | 4. Toxoplasmose - La pyrim thamine, en association avec la sulfadiazine, est un traitement de premi re intention dans le traitement de la toxoplasmose, y compris l'infection aigu , l'infection cong nitale et la maladie chez les patients immunod prim s. Pour les patients immunod prim s, un traitement forte dose est n cessaire, suivi d'un traitement suppressif chronique. L'acide folinique est inclus pour limiter la my losuppression. Le remplacement de la sulfadiazine par la clindamycine constitue un traitement alternatif efficace. Des probl mes r cents de tarification et de disponibilit de la pyrim thamine aux tats-Unis ont rendu l'utilisation de ce m dicament plus difficile. 5. La pneumocystose-P jiroveci est la cause de la pneumocystose humaine et est maintenant reconnue comme un champignon, mais cet organisme est abord dans ce chapitre car il r pond aux m dicaments antiprotozoaires, et non aux antifongiques. Le traitement de premi re intention de la pneumocystose est le trim thoprime plus le sulfam thoxazole (voir galement le chapitre 46). Le traitement standard comprend un traitement intraveineux ou oral haute dose (15 mg/kg de trim thoprime et 75 mg/kg de sulfam thoxazole par jour en trois ou quatre doses fractionn es) pendant 21 jours. Le traitement forte dose entra ne une toxicit importante, en particulier chez les patients atteints du sida. Les toxicit s importantes comprennent les naus es, les vomissements, la fi vre, les ruptions cutan es, la leucop nie, l'hyponatr mie, l' l vation des enzymes h patiques, l'azot mie, l'an mie et la thrombocytop nie. Les effets moins fr quents comprennent les r actions cutan es graves, les changements d' tat mental, la pancr atite et l'hypocalc mie. Le trim thoprime-sulfam thoxazole est galement le m dicament chimioprophylactique standard pour la pr vention de l'infection P. jiroveci chez les personnes immunod prim es. La posologie est d'un comprim double dosage par jour ou trois fois par semaine. Le sch ma posologique chimioprophylactique est beaucoup mieux tol r que le traitement forte dose, mais les ruptions cutan es, la fi vre, la leucop nie ou l'h patite peuvent n cessiter le passage un autre m dicament. La plupart des patients tol rent bien la pyrim thamine et le proguanil. Les sympt mes gastro-intestinaux, les ruptions cutan es et les d mangeaisons sont rares. Des ulc res buccaux et une alop cie ont t d crits avec le proguanil. Le fansidar provoque rarement des r actions cutan es graves, notamment un ryth me polymorphe, un syndrome de Stevens-Johnson et une n crolyse pidermique toxique. Les r actions graves semblent tre beaucoup moins fr quentes avec un traitement dose unique ou intermittent, par rapport la chimioprophylaxie r guli re, et l'utilisation du m dicament a t justifi e par les risques associ s au paludisme falciparum. Les effets ind sirables rares avec Fansidar sont ceux associ s d'autres sulfamides, y compris la toxicit h matologique, gastro-intestinale, du syst me nerveux central, dermatologique et r nale. Les antagonistes des folates doivent tre utilis s avec prudence en pr sence d'un dysfonctionnement r nal ou h patique. Bien que la pyrim thamine soit t ratog ne chez les animaux, Fansidar a t utilis en toute s curit pendant la grossesse. Proguanil est consid r comme s r pendant la grossesse. Chez les femmes enceintes recevant un traitement pr ventif par Fansidar, une suppl mentation en folate forte dose (par exemple, 5 mg par jour) doit tre remplac e par la posologie recommand e standard (0,4-0,6 mg par jour) pour viter une perte potentielle de Efficacit protectrice Un certain nombre d'antibiotiques sont des antipaludiques modestement actifs. Les inhibiteurs de la synth se des prot ines bact riennes semblent agir contre les parasites du paludisme en inhibant la synth se des prot ines dans un organite plasmodial de type procaryote, l'apicoplaste. Aucun des antibiotiques ne doit tre utilis en monoth rapie dans le traitement du paludisme car son action est beaucoup plus lente que celle des antipaludiques standard. La t tracycline et la doxycycline (voir chapitre 44) sont actives contre les schizontes rythrocytaires de tous les parasites humains du paludisme. Ils ne sont pas actifs contre les stades h patiques. La doxycycline est utilis e dans le traitement du paludisme falciparum en association avec la quinine, ce qui permet un traitement plus court et mieux tol r de ce m dicament. La doxycycline est galement utilis e pour compl ter les cycles de traitement apr s le traitement initial du paludisme grave avec de la quinine, de la quinidine ou de l'art sunate par voie intraveineuse. Dans tous ces cas, un traitement d'une semaine par la doxycycline est effectu . La doxycycline est galement devenue un m dicament chimioprophylactique standard, en particulier pour une utilisation dans les r gions d'Asie du Sud-Est avec des taux lev s de r sistance d'autres antipaludiques, y compris l |
Pharmacologie fondamentale et clinique | a m floquine. Les effets ind sirables de la doxycycline comprennent les sympt mes gastro-intestinaux, l' sophagite, la vaginite candidose et la photosensibilit . La clindamycine (voir chapitre 44) est lentement active contre les schizontes rythrocytaires et peut tre utilis e apr s les cycles de traitement par la quinine, la quinidine ou l'art sunate chez ceux pour lesquels la doxycycline n'est pas recommand e, tels que les enfants et les femmes enceintes. L'activit antipaludique de l'azithromycine et des fluoroquinolones a galement t d montr e, mais l'efficacit pour le traitement ou la chimioprophylaxie du paludisme a t sous-optimale. Les antibiotiques sont galement actifs contre d'autres protozoaires. La t tracycline et l' rythromycine sont des th rapies alternatives pour le traitement de l'amibiase intestinale. La clindamycine, en association avec d'autres agents, est un traitement efficace contre la toxoplasmose, la pneumocystose et la bab siose. La spiramycine est un antibiotique macrolide utilis pour traiter la toxoplasmose primaire acquise pendant la grossesse. Le traitement r duit le risque de d veloppement d'une toxoplasmose cong nitale. HALOFANTRINE, LUM FANTRINE ET PYRONARIDINE Le chlorhydrate d'halofantrine, un ph nanthr ne-m thanol, est efficace contre les stades rythrocytaires (mais pas les autres) des quatre esp ces humaines de paludisme. L'absorption orale est variable et am lior e par la nourriture. En raison de probl mes de toxicit , il ne doit pas tre pris avec les repas. La demi-vie est d'environ 4 jours et l'excr tion se fait principalement dans les selles. L'halofantrine n'est pas disponible aux tats-Unis (bien qu'elle ait t approuv e par la FDA), mais elle est disponible dans les pays o le paludisme est end mique. L'halofantrine (trois doses de 500 mg 6 heures d'intervalle, r p t es en 1 semaine pour les personnes non immunis es) est rapidement efficace contre P falciparum, mais son utilisation est limit e par la toxicit cardiaque. Il est g n ralement bien tol r ; Les effets ind sirables les plus courants sont les douleurs abdominales, la diarrh e, les vomissements, la toux, les ruptions cutan es, les maux de t te, le prurit et l' l vation des enzymes h patiques. Plus pr occupant, le m dicament modifie la conduction cardiaque, avec un allongement li la dose des intervalles QT et PR. De rares cas d'arythmies et de d c s dangereux ont t signal s. Le m dicament est contre-indiqu chez les patients qui ont des troubles de la conduction cardiaque ou qui ont r cemment pris de la m floquine. L'halofantrine est embryotoxique chez l'animal et donc contre-indiqu e pendant la grossesse. La lum fantrine, un alcool arylique, est disponible uniquement en association dose fixe avec l'art m ther (Coartem, Riamet), qui est maintenant le traitement de premi re intention du paludisme falciparum non compliqu dans de nombreux pays. En outre, Coartem est approuv dans de nombreux pays non end miques, y compris les tats-Unis. La demi-vie de la lum fantrine, lorsqu'elle est utilis e en association, est de 3 4 jours. Les taux de m dicaments peuvent tre modifi s par des interactions avec d'autres m dicaments, y compris ceux qui affectent le m tabolisme du CYP3A4. L'absorption orale est variable et am lior e lorsque le m dicament est pris avec de la nourriture. tant donn que la lum fantrine n'est pas associ e aux probl mes de toxicit de l'halofantrine, Coartem doit tre administr avec des aliments gras pour maximiser l'efficacit antipaludique. Coartem est tr s efficace dans le traitement du paludisme falciparum lorsqu'il est administr deux fois par jour pendant 3 jours. Coartem peut entra ner un allongement mineur de l'intervalle QT, mais cela semble cliniquement insignifiant, et le m dicament ne comporte pas le risque d'arythmies dangereuses observ es avec l'halofantrine et la quinidine. Coartem est tr s bien tol r . Les v nements ind sirables les plus fr quemment signal s ont t des troubles gastro-intestinaux, des maux de t te, des tourdissements, des ruptions cutan es et des prurits, et dans de nombreux cas, ces toxicit s peuvent tre dues au paludisme sous-jacent ou des m dicaments concomitants plut t qu' Coartem. La pyronaridine, une acridine base de Mannich, est tudi e comme antipaludique depuis de nombreuses ann es et utilis e en monoth rapie en Chine. Il est maintenant disponible en combinaison avec l'art sunate sous forme de Pyramax. La pyronaridine est bien absorb e par voie orale sans effets alimentaires importants. Il a une demi-vie d'environ 8 jours, avec une limination principalement r nale. L'art sunate-pyronaridine a g n ralement d montr une excellente efficacit contre le paludisme falciparum et vivax, bien qu'un rapport r cent ait montr une efficacit plus faible au Cambodge. Il est g n ralement bien tol r ; Les v nements ind sirables ont inclus l' osinophilie et la transaminite. Une recommandation g n rale pour l'utilisation d |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e l'art sunatepyronaridine pour traiter le paludisme attend une valuation plus approfondie de l'efficacit chez les enfants et de la toxicit h patique potentielle. L'amibiase est une infection par Entamoeba histolytica. Cet organisme peut causer une infection intestinale asymptomatique, une colite l g re mod r e, une infection intestinale grave (dysenterie), un amibome, un abc s du foie et d'autres infections extra-intestinales. Le choix des m dicaments pour l'amibiase d pend de la pr sentation clinique (Tableau 52 5). Traitement des formes sp cifiques d'amibiase 1. Infection intestinale asymptomatique - Les porteurs asymptomatiques ne sont g n ralement pas trait s dans les zones end miques, mais dans les zones non end miques, ils sont trait s avec un amibicide luminal. Un m dicament amibicide tissulaire n'est pas n cessaire. Les am bicides luminaux standard sont le furoate de diloxanide, l'iodoquinol et la paromomycine. Chaque m dicament radique le portage chez environ 80 90 % des patients. Un traitement par un amibicide luminal est galement n cessaire dans le traitement de toutes les autres formes d'amibiase. 2. Colite amibienne - Le m tronidazole plus un amibicide luminal est le traitement de choix pour la colite amibienne et la dysenterie. Les t tracyclines et l' rythromycine sont des m dicaments alternatifs pour la colite mod r e, mais ne sont pas efficaces contre les maladies extra-intestinales. La d hydro m tine ou l' m tine peuvent galement tre utilis es, mais il est pr f rable de les viter en raison de leur toxicit . 3. Infections extra-intestinales - Le traitement de choix pour les infections extra-intestinales est le m tronidazole plus un amibicide luminal. Un traitement de 10 jours au m tronidazole gu rit plus de 95 % des abc s h patiques non compliqu s. Dans les cas inhabituels o le traitement initial par le m tronidazole a chou , l'aspiration de l'abc s et l'ajout de chloroquine un traitement r p t par le m tronidazole doivent tre envisag s. La d hydro m tine et l' m tine sont des drogues alternatives toxiques. TABLEAU 52 5 Traitement de l'amibiase. Toutes les pr parations ne sont pas disponibles aux tats-Unis.1 Param tres cliniques M dicaments de choix et posologie pour adultes M dicaments alternatifs et posologie pour adultes Infection intestinale l g re mod r e Abc s h patique, am bome et autres maladies extra-intestinales Agent luminal : furoate de diloxanide,2 500 mg 3 fois par jour pendant 10 jours Iodoquinol, 650 mg 3 fois par jour pendant 21 jours Paromomycine, 10 mg/kg 3 fois par jour pendant 7 jours M tronidazole, 750 mg 3 fois par jour (ou 500 mg IV toutes les 6 heures) pendant 10 jours Tinidazole, 2 g par jour pendant 3 jours M tronidazole, 750 mg 3 fois par jour (ou 500 mg IV toutes les 6 heures) pendant 10 jours Tinidazole, 2 g par jour pendant 3 jours M tronidazole, 750 mg 3 fois par jour (ou 500 mg IV toutes les 6 heures) pendant 10 jours Tinidazole, 2 g par jour pendant 5 jours T tracycline, 250 mg 3 fois par jour pendant 10 jours rythromycine, 500 mg 4 fois par jour pendant 10 jours T tracycline, 250 mg 3 fois par jour pendant 10 jours D hydro m tine2 ou m tine,2 1 mg/kg SC ou IM pendant 3 5 jours D hydro m tine2 ou m tine2, 1 mg/kg SC ou IM pendant 8 10 jours, suivie de (abc s h patique uniquement) chloroquine, 500 mg deux fois par jour pendant 2 jours, puis 500 mg par jour pendant 21 jours 1Route par voie orale sauf indication contraire. Voir le texte pour plus de d tails et les mises en garde. Non disponible aux Etats-Unis. Le m tronidazole, un nitroimidazole (Figure 52 3), est le m dicament de choix dans le traitement de l'amibiase extraluminale. Il tue les trophozo tes mais pas les kystes de E. histolytica et radique efficacement les infections intestinales et des tissus extra-intestinaux. Le tinidazole, un nitroimidazole apparent , semble avoir une activit similaire et un meilleur profil de toxicit . Il offre des sch mas posologiques plus simples et peut tre substitu aux indications num r es ci-dessous. Pharmacocin tique et m canisme d'action Le m tronidazole et le tinidazole par voie orale sont facilement absorb s et p n trent dans tous les tissus par simple diffusion. Les concentrations intracellulaires approchent rapidement les niveaux extracellulaires. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1 3 heures. La liaison aux prot ines des deux m dicaments est faible (10 20 %) ; la demi-vie du m dicament inchang est de 7,5 heures pour le m tronidazole et de 12 14 heures pour le tinidazole. Le thiabendazole et ses metabolites sont par cons quent excr t es principalement dans l'urine. La clairance plasmatique du m tronidazole est diminu e chez les patients pr sentant une insuffisance h patique. Le groupe nitro du m tronidazole est chimiquement r duit chez les bact ries ana robies et les protozoaires sensibles. Les produits r ducteurs r actifs semblent tre responsables de l'activit antiprotozoaire et antib |
Pharmacologie fondamentale et clinique | act rienne. Le m canisme du tinidazole est suppos tre le m me. 1. Amibiase - Le m tronidazole ou le tinidazole est le m dicament de choix dans le traitement de toutes les infections tissulaires par E histolytica. Aucun des deux m dicaments n'est efficace de mani re fiable contre les parasites luminaux et doit donc tre utilis avec un amibicide luminal pour assurer l' radication de l'infection. 2. Giardiasis Metronidazole est le traitement de choix pour la giardiase. La posologie de la giardiase est beaucoup plus faible que celle de l'amibiase, et le m dicament est donc mieux tol r . L'efficacit apr s un seul traitement est d'environ 90 %. Le tinidazole est au moins aussi efficace et peut tre utilis en dose unique. 3. Trichomonase - Le m tronidazole est le traitement de choix. Une dose unique de 2 g est efficace. Les organismes r sistants au m tronidazole peuvent entra ner des checs du traitement. Le tinidazole peut tre efficace contre certains de ces organismes r sistants. Des naus es, des maux de t te, une s cheresse de la bouche et un go t m tallique dans la bouche sont fr quents. Les effets ind sirables peu fr quents comprennent les vomissements, la diarrh e, l'insomnie, la faiblesse, les tourdissements, le muguet, les ruptions cutan es, la dysurie, les urines fonc es, les vertiges, les paresth sies, l'enc phalopathie et la neutrop nie. La prise du m dicament avec les repas diminue l'irritation gastro-intestinale. FIGURE 52 3 Formules structurelles d'autres m dicaments antiprotozoaires. La pancr atite et la toxicit s v re pour le syst me nerveux central (ataxie, enc phalopathie, convulsions) sont rares. Le m tronidazole a un effet disulfirame, de sorte que des naus es et des vomissements peuvent survenir si de l'alcool est ing r pendant le traitement. Le m dicament doit tre utilis avec prudence chez les patients atteints d'une maladie du syst me nerveux central. Les perfusions intraveineuses ont rarement provoqu des convulsions ou une neuropathie p riph rique. La posologie doit tre ajust e pour les patients atteints d'une maladie h patique ou r nale s v re. Le tinidazole a un profil d'effets ind sirables similaire, bien qu'il semble tre un peu mieux tol r que le m tronidazole. Il a t rapport que le m tronidazole potentialisait l'effet anticoagulant des anticoagulants de type coumarine. La ph nyto ne et le ph nobarbital peuvent acc l rer l' limination du m dicament, tandis que la cim tidine peut diminuer la clairance plasmatique. Une toxicit au lithium peut survenir lorsque le m dicament est utilis avec le m tronidazole. Le m tronidazole et ses m tabolites sont mutag nes chez les bact ries et tumorig nes chez la souris. Les donn es sur la t ratog nicit sont incoh rentes. Il est donc pr f rable d' viter le m tronidazole chez les femmes enceintes ou allaitantes, bien que des anomalies cong nitales n'aient pas t clairement associ es une utilisation chez l'homme. L'iodoquinol (diiodohydroxyquine), une hydroxyquinol ine halog n e, est un amibicide luminal efficace. Les donn es pharmacocin tiques sont incompl tes, mais 90 % du m dicament est retenu dans l'intestin et excr t dans les selles. Le reste entre dans la circulation, a une demi-vie de 11 14 heures et est excr t dans l'urine sous forme de glucuronides. L'iodoquinol est efficace contre les organismes pr sents dans la lumi re intestinale, mais pas contre les trophozo tes. Les effets ind sirables peu fr quents comprennent la diarrh e, qui s'arr te g n ralement apr s plusieurs jours : anorexie, naus es, vomissements, douleurs abdominales, maux de t te, ruption cutan e et prurit. Certaines hydroxyquinol ines halog n es peuvent produire une neurotoxicit s v re avec une utilisation prolong e. L'iodoquinol n'est pas connu pour produire ces effets sa posologie recommand e, et cette posologie (Tableau 52-5) ne doit jamais tre d pass e. L'iodoquinol doit tre pris avec les repas pour limiter la toxicit gastro-intestinale. Il doit tre utilis avec prudence chez les patients atteints de neuropathie optique, de maladie r nale ou thyro dienne ou de maladie h patique non nombique. Le m dicament doit tre arr t s'il produit une diarrh e persistante ou des signes de toxicit l'iode (dermatite, urticaire, prurit, fi vre). Il est contre-indiqu chez les patients pr sentant une intol rance l'iode. Le furoate de diloxanide est un d riv du dichloroac tamide. C'est un amibicide luminal efficace mais qui n'est pas actif contre les trophozo tes. Dans l'intestin, le furoate de diloxanide est divis en diloxanide et acide furo que ; environ 90 % du diloxanide est rapidement absorb puis conjugu pour former le glucuronide, qui est rapidement excr t dans l'urine. Le diloxanide non absorb est la substance antiamibienne active. Le furoate de diloxanide n'est pas disponible commercialement aux tats-Unis, mais peut tre obtenu aupr s de certaines pharmacies de pr paration. Il ne produit pas d'effets ind sirables graves. Les f |
Pharmacologie fondamentale et clinique | latulences sont courantes, mais les naus es et les crampes abdominales sont rares et les ruptions cutan es sont rares. Competact n est pas recommand pendant la grossesse. Le sulfate de paromomycine est un antibiotique aminoglycoside (voir galement le chapitre 45) qui n'est pas absorb de mani re significative par le tractus gastro-intestinal. Il est utilis comme amibicide luminal et n'a aucun effet contre les organismes extraintestinaux. La petite quantit absorb e est lentement excr t e sous forme inchang e, principalement par filtration glom rulaire. Cependant, le m dicament peut s'accumuler avec l'insuffisance r nale et contribuer la toxicit r nale. La paromomycine semble avoir une efficacit similaire et moins de toxicit que les autres agents luminaux ; dans une tude, elle tait sup rieure au furoate de diloxanide pour liminer les infections asymptomatiques. Comme il est facilement disponible, la paromomycine peut tre consid r e comme l'agent luminal antiamibien de choix aux tats-Unis. Les effets ind sirables comprennent une d tresse abdominale occasionnelle et de la diarrh e. La paromomycine parent rale est maintenant utilis e pour traiter la leishmaniose visc rale et est discut e s par ment dans le texte qui suit. L' m tine, un alcalo de d riv de l'ip cac, et la d hydro m tine, un analogue synth tique, sont efficaces contre les trophozo tes tissulaires de E. histolytica, mais en raison de pr occupations majeures en mati re de toxicit , leur utilisation est limit e des circonstances inhabituelles dans lesquelles une amibiase s v re n cessite un traitement efficace et le m tronidazole ne peut pas tre utilis . La d hydro m tine est pr f r e en raison de son profil de toxicit quelque peu meilleur. Les m dicaments doivent tre utilis s pendant la p riode minimale n cessaire pour soulager les sympt mes graves (g n ralement 3 5 jours) et administr s par voie sous-cutan e (de pr f rence) ou par voie intramusculaire dans un cadre supervis . Les effets ind sirables, qui sont g n ralement l gers avec une utilisation pendant 3 5 jours, mais qui augmentent avec le temps, comprennent la douleur, la sensibilit et les abc s st riles au site d'injection ; la diarrh e, les naus es et les vomissements ; la faiblesse et l'inconfort musculaires ; et des changements lectrocardiographiques mineurs. Les toxicit s graves comprennent les arythmies cardiaques, l'insuffisance cardiaque et l'hypotension. Les principaux m dicaments utilis s pour traiter la trypanosomiase africaine sont num r s dans le tableau 52 6, et ceux pour d'autres infections protozoaires sont num r s dans le tableau 52 7. Les m dicaments antiprotozoaires importants qui ne sont pas couverts ailleurs sont discut s ci-dessous. La pentamidine a une activit contre les protozoaires trypanosomatides et contre P jiroveci, mais la toxicit est importante. La pentamidine est une diamidine aromatique (Figure 52 3) formul e sous forme de sel d'is thionate. Le m dicament n'est administr que par voie parent rale. Il quitte rapidement la circulation, avec une demi-vie initiale d'environ 6 heures, mais est li avidement par les tissus. La pentamidine s'accumule ainsi et est limin e tr s lentement, avec une demi-vie d' limination terminale d'environ 12 jours. Seules des traces de pentamidine apparaissent dans le syst me nerveux central, elle n'est donc pas efficace contre la trypanosomiase africaine du SNC. La pentamidine peut galement tre inhal e sous forme de poudre n bulis e pour la pr vention de la pneumocystose. L'absorption dans la circulation syst mique apr s inhalation semble tre minime. Le m canisme d'action de la palip ridone est inconnu. 1. Pneumocystose-Pentamidine est une th rapie alternative bien tablie pour les maladies pulmonaires et extrapulmonaires caus es par P jiroveci. Le m dicament a une efficacit l g rement inf rieure et une toxicit sup rieure celle du trim thoprime-sulfam thoxazole. La posologie standard est de 3 mg/kg/j par voie intraveineuse pendant 21 jours. Les effets ind sirables importants sont fr quents, et avec plusieurs protocoles maintenant disponibles pour traiter l'infection P. jiroveci, la pentamidine est mieux r serv e aux patients atteints d'une maladie grave qui ne peuvent pas tol rer ou chouer d'autres m dicaments. La pentamidine est galement un agent alternatif pour la prophylaxie primaire ou secondaire contre la pneumocystose chez les personnes immunod prim es, y compris les patients atteints du sida un stade avanc . Pour cette indication, la pentamidine est administr e en a rosol inhal (300 mg inhal s par mois). Le m dicament est bien tol r sous cette forme. Son efficacit est bonne mais inf rieure celle du trim thoprime-sulfam thoxazole quotidien. TABLEAU 52 6 Traitement de la trypanosomiase africaine. 1Disponible aux tats-Unis aupr s du Drug Service, CDC, Atlanta, G orgie (t l phone : 404-639-3670 ; www.cdc.gov/laboratory/drugservice/). TABLEAU 52 7 Traitement d'autres |
Pharmacologie fondamentale et clinique | infections protozoaires. Toutes les pr parations ne sont pas disponibles aux tats-Unis.1 Visc rale (L donovani, L chagasi, L infantum) ou muqueuse (L braziliensis) Stigbogluconate de sodium (L major, L tropica, L mexicana, L braziliensis), 20 mg/kg/j par voie IV ou IM pendant 28 jours Amphot ricine (pr parations liposomales pr f r es (3 mg/kg/j IV les jours 1 5, 14 et 21)) ; divers autres sch mas posologiques, y compris une dose unique Milt fosine, 2,5 mg/kg/j pendant 28 jours Paromomycine, 15 mg/kg pendant 21 jours Stigbogluconate de sodium, 20 mg/kg/j IV ou IM pendant 20 jours Antimoniate de m glumine Pentamidine, 2 4 mg/kg IM par jour ou tous les deux jours jusqu' 15 doses Combinaisons de m dicaments r pertori s Grossesse Spiramycine, 3 g par jour jusqu' l'accouchement TABLEAU 52 7 Traitement d'autres infections protozoaires. Toutes les pr parations ne sont pas disponibles aux tats-Unis.1 (Suite) Tinidazole, 2 g une fois 1 Des informations suppl mentaires peuvent tre obtenues aupr s du Parasitic Disease Drug Service, Parasitic Diseases Branch, CDC, Atlanta, G orgie (t l phone : 404-639-3670 ; www.cdc.gov/ laboratoire/drug-service/). 2 Des sch mas posologiques tablis et relativement simples sont fournis. La voie est orale sauf indication contraire. Voir le texte pour plus d'informations, les toxicit s, les mises en garde et les discussions sur le dosage des m dicaments les plus rarement utilis s, dont beaucoup sont tr s toxiques. 3Les recommandations sp cifiques pour la leishmaniose varient g ographiquement. Les sch mas de combinaison sont de plus en plus utilis s. 4P jiroveci (carinii chez les animaux) a traditionnellement t consid r comme un protozoaire en raison de sa morphologie et de sa sensibilit aux m dicaments, mais les analyses mol culaires ont montr qu'il tait le plus troitement li aux champignons. 2. Trypanosomiase africaine (maladie du sommeil)- La pentamidine est utilis e depuis 1940 et est le m dicament de choix pour traiter le stade h molymphatique pr coce de la maladie caus e par Trypanosoma brucei gambiense (maladie du sommeil de l'Afrique de l'Ouest). Le m dicament est inf rieur la suramine pour le traitement de la maladie du sommeil pr coce en Afrique de l'Est. La pentamidine ne doit pas tre utilis e pour traiter la trypanosomiase tardive avec atteinte du syst me nerveux central. Un certain nombre de sch mas posologiques ont t d crits, fournissant g n ralement 2 4 mg/kg par jour ou deux jours sur deux pour un total de 10 15 doses. La pentamidine a galement t utilis e pour la chimioprophylaxie contre la trypanosomiase africaine, avec une dose de 4 mg/kg tous les 3 6 mois. 3. La leishmaniose-Pentamidine est une alternative au stibogluconate de sodium et aux agents plus r cents pour le traitement de la leishmaniose visc rale. Le m dicament a t couronn de succ s dans certains cas o le traitement par antimoniaux a chou . La posologie est de 2 4 mg/kg par voie intramusculaire par jour ou tous les deux jours jusqu' 15 doses, et un deuxi me traitement peut tre n cessaire. La pentamidine a galement montr un succ s contre la leishmaniose cutan e, mais elle n'est pas couramment utilis e cette fin. La pentamidine est un m dicament tr s toxique, avec des effets ind sirables observ s chez environ 50 % des patients recevant 4 mg/kg/j. L'administration intraveineuse rapide peut entra ner une hypotension s v re, une tachycardie, des tourdissements et une dyspn e. Le m dicament doit donc tre administr lentement (plus de 2 heures) et les patients doivent tre couch s et surveill s de pr s pendant le traitement. Avec l'administration intramusculaire, la douleur au site d'injection est fr quente et des abc s st riles peuvent se d velopper. La toxicit pancr atique est fr quente. L'hypoglyc mie due une lib ration inappropri e d'insuline appara t souvent 5 7 jours apr s le d but du traitement, peut persister pendant des jours plusieurs semaines et peut tre suivie d'une hyperglyc mie. L'insuffisance r nale r versible est galement fr quente. Les autres effets ind sirables comprennent les ruptions cutan es, le go t m tallique, la fi vre, les sympt mes gastro-intestinaux, les tests anormaux de la fonction h patique, la pancr atite aigu , l'hypocalc mie, la thrombocytop nie, les hallucinations et les arythmies cardiaques. La pentamidine inhal e est g n ralement bien tol r e, mais peut provoquer une toux, une dyspn e et un bronchospasme. Les antimoniaux pentavalents, y compris le stibogluconate de sodium (pentostam ; figure 52 3) et l'antimoniate de m glumine, sont des agents de premi re intention pour la leishmaniose cutan e et visc rale, sauf dans certaines r gions de l'Inde, o l'efficacit de ces m dicaments a consid rablement diminu . Les m dicaments sont rapidement absorb s et distribu s apr s administration intraveineuse (de pr f rence) ou intramusculaire et limin s en deux phases, avec une demi-vie initiale courte (environ 2 heures) |
Pharmacologie fondamentale et clinique | et une demi-vie terminale beaucoup plus longue (>24 heures). Le traitement est administr la dose de 20 mg/kg une fois par jour par voie intraveineuse ou intramusculaire pendant 20 jours dans la leishmaniose cutan e et 28 jours dans la maladie visc rale et mucocutan e. Le m canisme d'action de la palip ridone est inconnu. Leur efficacit contre diff rentes esp ces peut varier, ventuellement en fonction des mod les locaux de r sistance aux m dicaments. Les taux de gu rison sont g n ralement assez bons, mais la r sistance au stibogluconate de sodium augmente dans certaines zones end miques, notamment en Inde o d'autres agents (par exemple, l'amphot ricine ou la milt fosine) sont g n ralement recommand s. Peu d'effets ind sirables se produisent initialement, mais la toxicit du stibogluconate augmente au cours du traitement. Les plus courants sont les sympt mes gastro-intestinaux, la fi vre, les maux de t te, les myalgies, les arthralgies et les ruptions cutan es. Les injections intramusculaires peuvent tre tr s douloureuses et conduire des abc s st riles. Des modifications lectrocardiographiques peuvent survenir, le plus souvent des modifications de l'onde T et un allongement de l'intervalle QT. Ces changements sont g n ralement r versibles, mais la poursuite du traitement peut entra ner des arythmies dangereuses. Ainsi, l' lectrocardiogramme doit tre surveill pendant le traitement. L'an mie h molytique et les effets h patiques, r naux et cardiaques graves sont rares. Le nitazoxanide est un prom dicament de nitrothiazolyl-salicylamide. Il est approuv aux tats-Unis pour une utilisation contre Giardia lamblia et Cryptosporidium parvum. Il est rapidement absorb et converti en conjugu s de tizoxanide et de tizoxanide, qui sont ensuite excr t s dans l'urine et les selles. Le m tabolite actif, le tizoxanide, inhibe la voie de la pyruvate-ferr doxine oxydor ductase. Le nitazoxanide semble avoir une activit contre les souches protozoaires r sistantes au m tronidazole et est bien tol r . Contrairement au m tronidazole, le nitazoxanide et ses m tabolites semblent tre exempts d'effets mutag nes. D'autres organismes qui peuvent tre sensibles au nitazoxanide comprennent E. histolytica, Helicobacter pylori, Ascaris lumbricoides, plusieurs t nias et Fasciola hepatica. La dose orale d oseltamivir recommand e pour un adulte est de 75 mg deux fois par jour pendant cinq jours. Les traitements actuels pour toutes les formes de trypanosomiase sont gravement d ficients en termes d'efficacit , d'innocuit ou les deux. La disponibilit de ces th rapies est galement pr occupante, car elles sont fournies principalement par des dons ou production but non lucratif par des soci t s pharmaceutiques. Pour la leishmaniose visc rale, l'amphot ricine liposomale, la milt fosine et la paromomycine sont efficaces, et les combinaisons de ces agents ont montr des r sultats prometteurs. La suramine est une naphtylamine sulfat e qui a t introduite dans les ann es 1920. Il s'agit du traitement de premi re intention de la trypanosomiase h molymphatique pr coce de l'Afrique de l'Est (infection T brucei rhodesiense), mais comme il ne p n tre pas dans le syst me nerveux central, il n'est pas efficace contre la maladie avanc e. La suramine est moins efficace que la pentamidine pour la trypanosomiase pr coce en Afrique de l'Ouest. la m connaissance des m canismes d'action; Il est administr par voie intraveineuse et pr sente une pharmacocin tique complexe avec une liaison tr s troite aux prot ines. La demi-vie initiale de la suramine est courte, mais sa demi-vie d' limination terminale est d'environ 50 jours. Le m dicament est lentement limin par excr tion r nale. La suramine est administr e apr s une dose d'essai intraveineuse de 200 mg. Les sch mas qui ont t utilis s comprennent 1 g les jours 1, 3, 7, 14 et 21 ou 1 g chaque semaine pendant 5 semaines. L'association avec la pentamidine peut am liorer l'efficacit . La suramine peut galement tre utilis e pour la chimioprophylaxie contre la trypanosomiase africaine. Les effets ind sirables sont fr quents. Les r actions imm diates peuvent inclure de la fatigue, des naus es, des vomissements et, plus rarement, des convulsions, un choc et la mort. Les r actions ult rieures comprennent la fi vre, les ruptions cutan es, les maux de t te, les paresth sies, les neuropathies, les anomalies r nales, y compris la prot inurie, la diarrh e chronique, l'an mie h molytique et l'agranulocytose. Le m larsoprol est un arsenical trivalent disponible depuis 1949. Il s'agit d'un traitement de premi re intention pour la trypanosomiase avanc e du syst me nerveux central d'Afrique de l'Est et d'un traitement de deuxi me intention (apr s l' flornithine) pour la trypanosomiase avanc e d'Afrique de l'Ouest. Apr s administration intraveineuse, il est excr t rapidement, mais des concentrations cliniquement pertinentes s'accumulent dans le syst me nerveux central dans les 4 jours. Le m larsop |
Pharmacologie fondamentale et clinique | rol est administr dans du propyl ne glycol par perfusion intraveineuse lente une dose de 3,6 mg/kg/j pendant 3 4 jours, avec des cours r p t s intervalles hebdomadaires, si n cessaire. Un nouveau sch ma de 2,2 mg/kg par jour pendant 10 jours a eu une efficacit et une toxicit similaires celles observ es avec trois cures sur 26 jours. Le m larsoprol est extr mement toxique. L'utilisation d'un tel m dicament toxique n'est justifi e que par la gravit de la trypanosomiase avanc e et le manque d'alternatives disponibles. Les effets ind sirables imm diats comprennent la fi vre, les vomissements, les douleurs abdominales et les arthralgies. La toxicit la plus importante est une enc phalopathie r active qui appara t g n ralement au cours de la premi re semaine de traitement (chez 5 10% des patients) et est probablement due une perturbation des trypanosomes dans le syst me nerveux central. L'administration concomitante de corticost ro des peut diminuer le risque d'enc phalopathie. Les cons quences courantes de l'enc phalopathie comprennent l' d me c r bral, les convulsions, le coma et la mort. D'autres toxicit s graves comprennent les maladies r nales et cardiaques et les r actions d'hypersensibilit . Les taux d' chec avec le m larsoprol semblent avoir augment r cemment dans certaines r gions d'Afrique, ce qui sugg re une r sistance aux m dicaments. L' flornithine (difluorom thylornithine), un inhibiteur de l'ornithine d carboxylase, est le seul nouveau m dicament enregistr pour traiter la trypanosomiase africaine au cours du dernier demi-si cle. C'est maintenant le m dicament de premi re intention pour la trypanosomiase avanc e de l'Afrique de l'Ouest, mais il n'est pas efficace pour la maladie de l'Afrique de l'Est. L' flornithine est administr e par voie intraveineuse et de bons taux de m dicaments du syst me nerveux central sont atteints. La demi-vie d' limination est d'environ 3 heures. Le sch ma habituel est de 100 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 6 heures pendant 7 14 jours (14 jours taient sup rieurs pour une infection nouvellement diagnostiqu e). L' flornithine semble tre aussi efficace que le m larsoprol contre l'infection avanc e T brucei gambiense, mais son efficacit contre T brucei rhodesiense est limit e par la r sistance aux m dicaments. L'association de l' flornithine avec un traitement de 10 jours de nifurtimox a permis d'obtenir une efficacit contre la trypanosomiase ouest-africaine similaire un r gime de 14 jours d' flornithine seule, avec un traitement plus simple et plus court (injections toutes les 12 heures pendant 7 jours). La toxicit de l' flornithine est significative, mais consid rablement inf rieure celle du m larsoprol. Les effets ind sirables comprennent la diarrh e, les vomissements, l'an mie, la thrombocytop nie, la leucop nie et les convulsions. Ces effets sont en g n ral r versibles. Une exp rience accrue avec l' flornithine et une disponibilit accrue du compos dans les zones end miques peuvent conduire son remplacement de la suramine, de la pentamidine et du m larsoprol dans le traitement de l'infection T brucei gambiense. Le benznidazole est un nitroimidazole administr par voie orale pour le traitement de la trypanosomiase am ricaine (maladie de Chagas) qui a probablement am lior son efficacit et sa s curit par rapport au nifurtimox. Ces m dicaments sont liminer les parasites et pr venir la progression lorsqu'il est utilis pour traiter une infection aigu , mais l'activit contre la maladie de Chagas chronique est sous-optimale. Dans un essai randomis r cent, le traitement de la cardiomyopathie de Chagas par le benznidazole n'a pas offert de b n fice clinique. La posologie standard est de 5 mg/kg/j en deux ou trois doses fractionn es pendant 60 jours, administr es au cours des repas. Les toxicit s importantes, g n ralement r versibles, comprennent les ruptions cutan es (chez 20 30 % des personnes trait es), la neuropathie p riph rique, les sympt mes gastro-intestinaux et la my losuppression. Le nifurtimox, un nitrofurane, est un m dicament standard pour la maladie de Chagas. Le nifurtimox est galement utilis dans le traitement de la trypanosomiase africaine en association avec l' flornithine. Le nifurtimox est bien absorb apr s administration orale et limin avec une demi-vie plasmatique d'environ 3 heures. Le m dicament est administr une dose de 8 10 mg/kg/j en trois doses divis es avec les repas pendant 60 90 jours. La toxicit li e au nifurtimox est fr quente. Les effets ind sirables comprennent des naus es, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fi vre, des ruptions cutan es, des maux de t te, de l'agitation, de l'insomnie, des neuropathies et des convulsions. Ces effets sont g n ralement r versibles, mais conduisent souvent l'arr t du traitement avant la fin d'un traitement standard. Cet important antifongique (voir chapitre 48) est une th rapie alternative pour la leishmaniose visc rale, en particul |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ier dans les r gions de l'Inde pr sentant une r sistance lev e au stibogluconate de sodium. L'amphot ricine liposomale a montr une excellente efficacit une dose de 3 mg/kg/j par voie intraveineuse les jours 1 5, 14 et 21. D'autres sch mas qui ont montr une bonne efficacit en Inde comprennent 4 doses de 5 mg/kg sur 4 10 jours et une dose unique de 15 mg/kg. Avec un traitement dose unique, une mulsion lipidique d'amphot ricine avait une efficacit similaire celle de la formulation liposomale. L'efficacit de l'amphot ricine semble tre plus faible en Afrique. L'amphot ricine non liposomale (1 mg/kg par voie intraveineuse tous les deux jours pendant 30 jours) est plus toxique, moins co teuse, galement efficace et largement utilis e en Inde. Cependant, dans un essai indien, une seule perfusion d'amphot ricine liposomale a montr une efficacit non inf rieure et un co t r duit par rapport un traitement standard de 30 jours d'amphot ricine. L'amphot ricine est galement utilis e pour la leishmaniose cutan e dans certaines r gions. L'utilisation de l'amphot ricine, et en particulier des pr parations liposomales, est limit e dans les pays en d veloppement en raison de la difficult d'administration, du co t et de la toxicit . La milt fosine est un analogue de l'alkylphosphocholine qui est le premier m dicament oral efficace contre la leishmaniose visc rale. Il a r cemment montr une excellente efficacit dans le traitement de la leishmaniose visc rale en Inde, o il est administr par voie orale (2,5 mg/kg/j avec des posologies vari es) pendant 28 jours. Il s'est galement r cemment av r efficace dans des sch mas th rapeutiques comprenant une dose unique d'amphot ricine liposomale suivie de 7 14 jours de milt fosine. Une cure de milt fosine de 28 jours (2,5 mg/kg/j) a galement t efficace pour le traitement de la leishmaniose cutan e du Nouveau Monde. Les vomissements et la diarrh e sont des toxicit s courantes mais g n ralement de courte dur e. Des l vations transitoires des enzymes h patiques et une n phrotoxicit sont galement observ es. Le m dicament doit tre vit pendant la grossesse (ou chez les femmes susceptibles de devenir enceintes dans les 2 mois suivant le traitement) en raison de ses effets t ratog nes. La milt fosine est homologu e pour le traitement de la leishmaniose visc rale en Inde et dans d'autres pays, et - compte tenu des graves limitations d'autres m dicaments, y compris l'administration parent rale, la toxicit et la r sistance - elle peut devenir le traitement de choix pour cette maladie. La milt fosine peut galement jouer un r le dans le traitement de la leishmaniose cutan e ; le m dicament n' tait pas inf rieur l'antimoniate de m glumine pour cette indication chez les enfants sud-am ricains. La r sistance la milt fosine se d veloppe facilement in vitro. Le sulfate de paromomycine est un antibiotique aminoglycosidique qui, jusqu' r cemment, n' tait utilis en parasitologie que pour le traitement oral des infections parasitaires intestinales (voir texte pr c dent). Il a r cemment t d velopp pour le traitement de la leishmaniose visc rale. Il est beaucoup moins cher que l'amphot ricine ou la milt fosine. Un essai en Inde a montr une excellente efficacit , avec une dose intramusculaire quotidienne de 11 mg/kg pendant 21 jours donnant un taux de gu rison de 95 %, et une non inf riorit par rapport l'amphot ricine. Cependant, un essai r cent a montr une efficacit plus faible en Afrique, avec un taux de gu rison de la paromomycine significativement inf rieur celui du stibogluconate de sodium. Dans les tudes initiales, la paromomycine a t bien tol r e, avec des douleurs d'injection l g res courantes, une ototoxicit peu fr quente et des l vations r versibles des enzymes h patiques, et aucune n phrotoxicit . La paromomycine a galement montr une bonne efficacit lorsqu'elle est appliqu e localement, seule ou avec de la gentamicine, pour le traitement de la leishmaniose cutan e. Associations m dicamenteuses utilis es dans le traitement de la leishmaniose visc rale L'utilisation de combinaisons de m dicaments pour am liorer l'efficacit du traitement, raccourcir les cycles de traitement et r duire la s lection de parasites r sistants a t un domaine de recherche actif.Dans un essai r cent en Inde, par rapport une cure standard de 30 jours (traitement tous les deux jours) d'amphot ricine, une efficacit non inf rieure et une diminution des v nements ind sirables ont t observ s avec une dose unique d'amphot ricine liposomale plus une cure de 7 jours de milt fosine, une dose unique d'amphot ricine liposomale plus une cure de 10 jours de paromomycine, ou une cure de 10 jours de milt fosine plus paromomycine. Dans un essai en Afrique de l'Est, par rapport une cure standard de 30 jours de stibogluconate de sodium, une efficacit similaire a t observ e avec une cure de 17 jours de stibogluconate de sodium plus paromomycine. Art m ther/lum fantri |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ne Coartem, Riamet Atovaquone G n rique, Mepron Chloroquine G n rique, Aralen Clindamycine G n rique, Cleocin Doxycycline G n rique, Vibramycine Eflornithine Vaniqa, Ornidyl Iodoquinol Diquinol, Yodoxin Mefloquine G n rique, Lariam Metronidazole G n rique, Flagyl Paromomycine G n rique, Humatine Pentamidine Pentam 300, Pentacarinat, pentami-dine is thionate, N bupent (a rosol) Tinidazole Generic, Tindamax *Disponible aux tats-Unis uniquement aupr s du Drug Service, CDC, Atlanta, G orgie (t l phone : 404-639-3670 ; www.cdc.gov/laboratory/drugservice/). Kappagoda S, Singh U, Blackburn BG : Traitement antiparasitaire. Mayo Clin Proc 2011 ;86:561. Lettre m dicale : M dicaments pour les infections parasitaires. Med Lett Drugs Ther 2013 ;Suppl ment. Ashley EA et al : Tracking Resistance to Artemisinin Collaboration (trac). Propagation de la r sistance l'art misinine dans le paludisme Plasmodium falciparum. N Engl J Med 2014 ;371:411. Baird KJ, Maguire JD, Price RN : Diagnostic et traitement du paludisme Plasmodium vivax. Adv Parasitol 2012 ;80:203. Boggild AK et al : Atovaquone-proguanil : Rapport de la r union d'experts du CDC sur la chimioprophylaxie du paludisme (II). Am J Trop Med Hyg 2007 ;76:208. Bukirwa H et al : Artesunate plus pyronaridine pour traiter le paludisme Plasmodium falciparum non compliqu . Cochrane Database Syst Rev 2014 ;(3) :CD006404. Dondorp AM et al : Artesunate versus quinine in the treatment of severe falciparum malaria in African children (AQUAMAT) : An open-label, randomized trial. Lancet 2010 ;376:1647. Efferth T, Kaina B : Toxicity of the antimalarial artemisinin and its derivatives. Crit Rev Toxicol 2010 ;40:405. German PI, Aweeka FT : Clinical pharmacology of artemisinin-based combination therapies. Clin Pharmacokinet 2008 ;47:91. Hill DR et al : Primaquine : Report from CDC expert meeting on malaria chemoprophylaxis I. Am J Trop Med Hyg 2006 ;75:402. John GK et al : Primaquine radical cure of Plasmodium vivax : A critical review of the literature. Malar J 2012 ;11:280. McGready R et al : Adverse effects of falciparum and vivax malaria and the safety of antimalarial treatment in early pregnancy : A population-based study. Lancet Infect Dis 2012 ;12:388. Morris CA et al : Review of the clinical pharmacokinetics of artesunate and its active metabolite dihydroartemisinin following intravenous, intramuscular, oral or rectal administration. Malar J 2011 ;10:263. Nadjm B, Behrens RH : Paludisme : une mise jour pour les m decins. Infect Dis Clin North Am 2012 ;26:243. Nosten F et al : M dicaments antipaludiques pendant la grossesse : une revue. Curr Drug Saf 2006 ;1:1. Rehman K, et al : Haemolysis associated with the treatment of malaria with artemisinin derivatives : a systematic review of current evidence. Int J Infect Dis 2014 ;29:268. Rosenthal PJ : Artesunate pour le traitement du paludisme grave falciparum. N Engl J Med 2008 ;358:1829. Rosenthal PJ : L'interaction entre la r sistance aux m dicaments et la condition physique chez les parasites du paludisme. Mol Microbiol 2013 ;89:1025. Stepniewska K, White NJ : Pharmacokinetic determinants of the window of selection for antimalarial drug resistance. Antimicrob Agents Chemother. Taylor WR, White NJ : Toxicit des m dicaments antipaludiques : une revue. Drug Saf 2004 ; 27:25. Tilley L et al : Artemisinin Action and Resistance in Plasmodium falciparum. Tendances Parasitol 2016 32:682. NJ blanc : Cardiotoxicit des antipaludiques. Lancet Infect Dis 2007 ;7:549. White NJ et al : Malaria. Lancet 2014 ;383:723. Whitty CJ, Chiodini PL, Lalloo DG : Enqu te et traitement du paludisme import dans les pays non end miques. BMJ 2013 ;346 :f2900. Organisation mondiale de la sant : Directives pour le traitement du paludisme. Gen ve, 2015. www.who.int/malaria/publications/atoz/9789241549127/en/. Fox LM, Saravolatz LD : Nitazoxanide : Un nouvel agent antiparasitaire thiazolide. Clin Infect Dis 2005 ;40:1173. Granados CE et al : M dicaments pour le traitement de la giardiase. Cochrane Database Syst Rev 2012 ;(12) :CD007787. Leitsch D : R sistance aux m dicaments chez le parasite microa rophile Giardia lamblia. Curr Trop Med Rep 2015 ;2:128. Marcos LA, Gotuzzo E : Intestinal protozoan infections in the immunocompromised host. Curr Opin Infect Dis 2013 ;26:295. Pierce KK et al : Update on human infections caused by intestinal protozoa. Curr Opin Gastroenterol 2009 ;25:12. Pritt BS, Clark DG : Amebiasis. Mayo Clin Proc 2008 ;83:1154. Ross AG et al : Enteropathogens and chronic disease in returning travelers. N Engl J Med 2013;368:425-35. Rossignol JF : Cryptosporidium and Giardia : Treatment options and prospects for new drugs. Exp Parasitol 2010 ;124:45. Wright SG : Infections protozoaires du tractus gastro-intestinal. Infect Dis Clin North Am 2012 ;26:323. Aronson NE et al : A randomized controlled trial of local heat therapy versus intravenous sodium stibogluconate for the treatment of cutaneous Leishmania ma |
Pharmacologie fondamentale et clinique | jor infection. PLoS Negl Trop Dis 2010 ;4 :e628. Ben Salah A et al : Paromomycine topique avec ou sans gentamicine pour la leishmaniose cutan e. N Engl J Med 2013;368:425-35. c) La maladie de Chagas : N Engl J Med 2015 ;373:456. Bhattacharya SK et al : essai de phase 4 de la milt fosine pour le traitement de la leishmaniose visc rale indienne. J Infect Dis 2007 ;196:591. Bisser S et al : Essai d' quivalence du m larsoprol et du nifurtimox en monoth rapie et en association pour le traitement de la maladie du sommeil de Trypanosoma brucei gambiense de deuxi me stade. J Infect Dis 2007 ;195:322. Brun R, Blum J : Trypanosomiase humaine africaine. Infect Dis Clin North Am 2012 ;26:261. Brun R et al : Trypanosomiase humaine africaine. Lancet 2010 ;375:148. Burza S et al : Five-year field results and long-term effectiveness of 20 mg/kg liposomal amphotericin B (Ambisome) for visceral leishmaniasis in Bihar, India. PLoS Negl Trop Dis 2014 ;8 :e2603. Goto H, Lauletta Lindoso JA : Leishmaniose cutan e et mucocutan e. Infect Dis Clin North Am 2012 ;26:293. Hailu A et al : Variation g ographique de la r ponse de la leishmaniose visc rale la paromomycine en Afrique de l'Est : un essai multicentrique, ouvert et randomis . PLoS Negl Trop Dis 2010 ;4 :e709. Jackson Y et al : Tol rance et innocuit du nifurtimox chez les patients atteints de maladie de Chagas chronique. Clin Infect Dis 2010 ;51 :e69. Kennedy PG : Caract ristiques cliniques, diagnostic et traitement de la trypanosomiase humaine africaine (sommeil la maladie. Lancet Neurol 2013 ;12:186. Lescure FX et al : Chagas disease : Changes in knowledge and management. Lancet Infect Dis 2010 ;10:556. Lutje V, Seixas J, Kennedy A : Chimioth rapie pour la trypanosomiase humaine africaine de deuxi me stade. Cochrane Database Syst Rev 2013 ;(6) :CD006201. Morillo CA et al : Essai randomis de benznidazole pour la cardiomyopathie chronique de Chagas. N Engl J Med 2015 ;373:1295. Murray HW : Leishmaniose aux tats-Unis : Traitement en 2012. Am J Trop Med Hyg 2012 ;86:434. Murray HW et al : Advances in leishmaniasis. Lancet 2005 ;366:1561. Musa A et al : Sodium stibogluconate (SSG) & paromomycin combination compared to SSG for visceral leishmaniasis in East Africa : A randomized controlled trial. PLoS Negl Trop Dis 2012 ;6 :e1674. Priotto G et al : Nifurtimox-eflornithine combination therapy for second-stage African Trypanosoma brucei gambiense trypanosomiasis : A multicentre, randomized, phase III, non-inferiority trial. Lancet 2009 ;374:56. Rassi A Jr, Rassi A, Marcondes de Rezende J : trypanosomiase am ricaine (maladie de Chagas). Infect Dis Clin North Am 2012 ;26:275. Rassi A et al : maladie de Chagas. Lancet 2010 ;375:1388. Rubiano LC et al : Non inf riorit de la milt fosine par rapport l'antimoniate de m glumine pour la leishmaniose cutan e chez l'enfant. J Infect Dis 2012 ;205:684. Sosa N et al : Randomized, double-blinded, phase 2 trial of WR 279,396 (paromomycin and gentamicin) for cutaneous leishmaniasis in Panama. Am J Trop Med Hyg 2013 ;89:557. Sundar S et al : Comparison of short-course multidrug treatment with standard therapy for visceral leishmaniasis in India : An open-label, non-inferiority, randomized controlled trial. Lancet 2011 ;377:477. Sundar S et al : Efficacit de la milt fosine dans le traitement de la leishmaniose visc rale en Inde apr s une d cennie d'utilisation. Clin Infect Dis 2012 ;55:543. Sundar S et al : Efficacy and safety of amphotericin B emulsion versus liposomal formulation in Indian patients with visceral leishmaniasis : a randomized, open-label study. PLoS Negl Trop Dis 2014 ;8 :e3169. Sundar S, Singh A : D veloppements r cents et perspectives d'avenir dans le traitement de la leishmaniose visc rale. Ther Adv Infect Dis 2016 ;3:98. Sundar S et al : Amphot ricine B liposomale dose unique pour la leishmaniose visc rale en Inde. N Engl J Med 2010 ;362:504. van Griensven J, Diro E : Leishmaniose visc rale. Infect Dis Clin North Am 2012 ;26:309. van Griensven J et al : Traitement combin de la leishmaniose visc rale. Lancet Infect Dis 2010 ;10:184. V lez I et al : Efficacit de la milt fosine pour le traitement de la leishmaniose cutan e am ricaine. Am J Trop Med Hyg. Hyg 2010 ;83:351. Cet enfant a un paludisme aigu falciparum, et sa l thargie et ses tests de laboratoire anormaux sont compatibles avec une progression vers une maladie grave. Elle doit tre hospitalis e et trait e d'urgence avec de l'art sunate par voie intraveineuse ou, en cas d'indisponibilit , de la quinine ou de la quinidine par voie intraveineuse. Elle doit tre suivie de pr s pour la progression du paludisme grave, en particulier les complications neurologiques, r nales ou pulmonaires, et si elle est trait e avec de la quinine ou de la quinidine, elle doit faire l'objet d'une surveillance cardiaque pour d tecter d' ventuelles toxicit s. Pharmacologie clinique des m dicaments antihelminthiques Philip J. Rosenthal, MD Un P ruvien de 2 |
Pharmacologie fondamentale et clinique | 9 ans se pr sente avec la d couverte fortuite d'un kyste h patique de 10 8 8 cm sur une tomodensitom trie abdominale. Le patient avait not 2 jours de douleurs abdominales et de fi vre, et son valuation clinique et sa tomodensitom trie taient compatibles avec une appendicite. Ses constatations cliniques se sont r solues apr s une appendicectomie laparoscopique. Le patient a immigr aux tats-Unis il y a 10 ans en provenance d'une zone rurale du P rou o sa famille fait du commerce de peaux de mouton. Son p re et sa s ur ont subi une r section des masses abdominales, mais les d tails de leurs diagnostics ne sont pas disponibles. |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||What is your differential diagnosis? |||UNTRANSLATED_CONTENT_END|||Quels sont vos plans diagnostiques et th rapeutiques ? Les helminthes (vers) sont des organismes multicellulaires qui infectent un tr s grand nombre d'humains et provoquent un large ventail de maladies. Plus d'un milliard de personnes sont infect es par des n matodes intestinaux, et plusieurs millions sont infect es par des n matodes filariens, des douves et des t nias dans d'autres organes. De nombreux m dicaments, dirig s contre un certain nombre de cibles diff rentes, sont disponibles pour traiter les infections helminthiques. Dans de nombreux cas, en particulier dans les pays en d veloppement, l'objectif est le contr le de l'infection, avec l' limination de la plupart des parasites, l'att nuation des sympt mes de la maladie et la diminution de la transmission de l'infection. Dans d'autres cas, l' limination compl te des parasites est l'objectif du traitement, bien que cet objectif puisse tre difficile avec certaines infections helminthiques, en raison de l'efficacit limit e des m dicaments et de la r infection fr quente apr s le traitement dans les zones end miques. Le tableau 53 1 r pertorie les principales infections helminthiques et fournit un guide sur le m dicament de choix et les m dicaments alternatifs pour chaque infection. Dans le texte qui suit, ces m dicaments sont class s par ordre alphab tique. En g n ral, les parasites doivent tre identifi s avant le d but du traitement. L'albendazole, un antihelminthique oral large spectre, est le m dicament de choix et est approuv aux tats-Unis pour le traitement de la maladie hydatique et de la cysticercose. Il est galement utilis dans le traitement des infections oxyures et ankylostomes, de l'ascariase, de la trichurie et de la strongylo diose. L'albendazole est un carbamate de benzimidazole. Apr s administration orale, il est absorb de mani re erratique (augment avec un repas gras), puis subit rapidement un m tabolisme de premier passage dans le foie en m tabolite actif, l'albendazole sulfoxyde. Il atteint des concentrations plasmatiques maximales variables environ 3 heures apr s une dose orale de 400 mg et sa demi-vie plasmatique est de 8 12 heures. Le sulfoxyde est principalement li aux prot ines, se distribue bien aux tissus et p n tre dans la bile, le liquide c phalo-rachidien et les kystes hydatiques. Ces m tabolites sont excr t s dans les urines. On pense que les benzimidazoles agissent contre les n matodes en inhibant la synth se des microtubules. L'albendazole a galement des effets larvicides dans les maladies hydatiques, la cysticercose, l'ascariose et l'infection par l'ankylostome et des effets ovicides dans l'ascariose, l'ancylostomiase et la trichurie. TABLEAU 53 1 M dicaments pour le traitement des infections helminthiques1. Des informations suppl mentaires peuvent tre obtenues aupr s du Parasitic Disease Drug Service, Parasitic Diseases Branch, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, G orgie, 30333. T l phone : (404) 639-3670. Certains des m dicaments num r s ne sont g n ralement pas disponibles aux tats-Unis. est une dose unique de 400 mg par voie orale (r p t e quotidiennement pendant 2 3 jours pour les infections lourdes et en 2 semaines pour les infestations par les oxyures). L'albendazole est administr jeun lorsqu'il est utilis . Ces traitements atteignent g n ralement de bons taux de gu rison et sont marqu s contre les parasites intraluminaux, mais avec un repas gras lorsqu'ils sont utilis s, la r duction du nombre d' ufs chez ceux qui ne sont pas gu ris. Pour l'ankylostome contre les parasites tissulaires. infections et trichurie, albendazole 400 mg par voie orale une fois 1. L'ascariose, la trichurie, l'ankylostome et l'oxyures tous les jours pendant 3 jours sont maintenant recommand s, l'albendazole pr sentant des infections - Pour les adultes et les enfants de plus de 2 ans avec une efficacit am lior e par rapport au m bendazole. Pour la trichurie, la combinaascariose et les infections oxyures, le traitement de l'ascariose par le m bendazole ou l'albendazole avec l'ivermectine et l'association de l'albendazole avec le pamoate d'oxantel a nettement am lior les r sultats du traitement. 2. Maladie hydatique - L'albendazole est le traitement de choi |
Pharmacologie fondamentale et clinique | x pour le traitement m dical et constitue un compl ment utile l'ablation chirurgicale ou l'aspiration des kystes. Il est plus actif contre Echinococcus granulosus que contre Echinococcus multilocularis. La posologie est de 400 mg deux fois par jour avec des repas pendant 1 mois ou plus. Le traitement quotidien jusqu' 6 mois a t bien tol r . Une strat gie th rapeutique rapport e consiste traiter avec de l'albendazole et du praziquantel, valuer la r ponse apr s 1 mois ou plus, puis, en fonction de la r ponse, prendre en charge le patient avec une chimioth rapie continue ou un traitement chirurgical et m dicamenteux combin . 3. Neurocysticercose - Les indications pour le traitement m dical de la neurocysticercose sont controvers es, car le traitement antihelminthique n'est pas clairement sup rieur au traitement par les corticost ro des seuls et peut exacerber la maladie neurologique. Le traitement est probablement le plus appropri pour les kystes parenchymateux ou intraventriculaires symptomatiques. Les corticost ro des sont g n ralement administr s avec le m dicament antihelminthique pour diminuer l'inflammation caus e par les organismes mourants. L'albendazole est maintenant g n ralement consid r comme le m dicament de choix par rapport au praziquantel en raison de son cours plus court, de son co t inf rieur, de sa p n tration am lior e dans l'espace sous-arachno dien et de l'augmentation des taux de m dicament (par opposition une diminution des taux de praziquantel) lorsqu'il est administr avec des corticost ro des. L'albendazole est administr la dose de 400 mg deux fois par jour pendant un maximum de 21 jours. L'albendazole associ au praziquantel am liore l'efficacit chez les patients atteints de kystes c r braux multiples. 4. Autres infections L'albendazole est le m dicament de choix dans le traitement des larves migrans cutan es (400 mg par jour pendant 3 jours), des larves migrans visc rales (400 mg deux fois par jour pendant 5 jours), de la capillariose intestinale (400 mg par jour pendant 10 jours), des infections microsporidiennes (400 mg deux fois par jour pendant 2 semaines ou plus) et de la gnathostomiase (400 mg deux fois par jour pendant 3 semaines). Il a galement une activit contre la taeniasis (400 mg par jour pendant 3 jours), la trichinose (400 mg deux fois par jour pendant 1 2 semaines) et la clonorchiasis (400 mg deux fois par jour pendant 1 semaine). Il y a eu des rapports d'efficacit dans le traitement de l'opisthorchiasis, de la toxocariose et de la loiasis. L'albendazole est inclus dans les programmes de contr le de la filariose lymphatique. Il semble tre moins actif que la di thylcarbamazine ou l'ivermectine cette fin, mais il est inclus en combinaison avec l'un ou l'autre de ces m dicaments dans les programmes de contr le. L'albendazole a t recommand comme traitement empirique pour traiter ceux qui reviennent des tropiques avec une osinophilie inexpliqu e persistante. L'albendazole a une activit contre la giardiase, mais avec une efficacit r duite par rapport au tinidazole. Effets ind sirables, contre-indications et pr cautions Lorsqu'il est utilis pendant 1 3 jours, l'albendazole est presque exempt d'effets ind sirables significatifs. Une d tresse pigastrique l g re et transitoire, de la diarrh e, des maux de t te, des naus es, des tourdissements, de la lassitude et de l'insomnie peuvent survenir. En cas d'utilisation long terme pour une maladie hydatique, l'albendazole est bien tol r , mais il peut provoquer une d tresse abdominale, des maux de t te, de la fi vre, de la fatigue, de l'alop cie, une augmentation des enzymes h patiques et une pancytop nie. La num ration globulaire et la fonction h patique doivent tre surveill es pendant le traitement long terme. Le m dicament ne doit pas tre administr aux patients pr sentant une hypersensibilit connue d'autres m dicaments base de benzimidazole ou ceux atteints de cirrhose. La s curit de l'albendazole pendant la grossesse et chez les enfants de moins de 2 ans n'a pas t tablie. L'exposition l'albendazole est augment e par la dexam thasone, le praziquantel et la cim tidine, et diminu e par la ph nyto ne, le ph nobarbital, la carbamaz pine et le ritonavir. Le bithionol est une alternative au triclabendazole pour le traitement de la fascioliase (douve du foie de mouton) et une alternative au praziquantel pour le traitement de la paragonimiase. Apr s ingestion, le bithionol atteint son pic sanguin en 4 8 heures. L'excr tion semble se faire principalement par le rein. Pour le traitement de la paragonimiase et de la fascioliase, la posologie du bithionol est de 30 50 mg/kg en deux ou trois doses fractionn es, administr es par voie orale apr s les repas tous les deux jours pendant 10 15 doses. Pour la paragonimose pulmonaire, les taux de gu rison sont sup rieurs 90 %. Pour la paragonimiase c r brale, des cours r p t s peuvent tre n cessaires. Effets ind sirables, |
Pharmacologie fondamentale et clinique | contre-indications et pr cautions Les effets ind sirables, qui surviennent chez jusqu' 40 % des patients, sont g n ralement l gers et transitoires, mais leur gravit n cessite parfois l'interruption du traitement. Ces probl mes comprennent la diarrh e, les crampes abdominales, l'anorexie, les naus es, les vomissements, les tourdissements et les maux de t te. Des ruptions cutan es peuvent survenir apr s une semaine ou plus de traitement, sugg rant une r action aux antig nes lib r s par les vers mourants. Le bithionol doit tre utilis avec prudence chez les enfants de moins de 8 ans, car l'exp rience est limit e dans ce groupe d' ge. La di thylcarbamazine est un m dicament de choix dans le traitement de la filariose, de la loiase et de l' osinophilie tropicale. Il a t remplac par l'ivermectine pour le traitement de l'onchocercose. La di thylcarbamazine, un d riv synth tique de la pip razine, est rapidement absorb e par le tractus gastro-intestinal ; apr s une dose de 0,5 mg/kg, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1 2 heures. La demi-vie plasmatique est de 2 3 heures en pr sence d'urine acide mais d'environ 10 heures si l'urine est alcaline, un effet de pi geage de Henderson-Hasselbalch (voir chapitre 1). Le m dicament s' quilibre rapidement avec tous les tissus sauf la graisse. Il est excr t , principalement dans l'urine, sous forme de m dicament inchang et de m tabolite N-oxyde. Posologie chez les patients atteints d'insuffisance r nale La di thylcarbamazine immobilise les microfilaires et modifie leur structure de surface, les d pla ant des tissus et les rendant plus vuln rables la destruction par les m canismes de d fense de l'h te. Le mode d'action contre les vers adultes est inconnu. Le m dicament doit tre pris apr s les repas. 1. Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, Brugia timori et Loa loa-Di thylcarbamazine est le m dicament de choix pour le traitement des infections par ces parasites en raison de son efficacit et de son absence de toxicit grave. Les microfilaires de toutes les esp ces sont rapidement tu s ; les parasites adultes sont tu s plus lentement, n cessitant souvent plusieurs traitements. Le m dicament est tr s efficace contre le L loa adulte. La mesure dans laquelle les adultes W bancrofti et B malayi sont tu s n'est pas connue, mais apr s un traitement appropri , les microfilaires ne r apparaissent pas dans le pour la grande majorit des patients. La filariose lymphatique est trait e avec 2 mg/kg trois fois par jour pendant 12 jours, et la loiasis est trait e avec le m me sch ma pendant 2 3 semaines. Les antihistaminiques peuvent tre administr s pendant les premiers jours de traitement pour limiter les r actions allergiques, et les corticost ro des doivent tre initi s et les doses de di thylcarbamazine r duites ou interrompues en cas de r actions s v res. Les traitements peuvent n cessiter plusieurs cycles de traitement. Pour les patients avec des charges lev es de vers L loa (plus de 2500 parasites circulants/mL), les strat gies pour diminuer les risques de toxicit s v re comprennent (a) l'aph r se, si disponible, pour liminer les microfilaires avant le traitement par la di thylcarbamazine, ou (b) le traitement par l'albendazole, qui est plus lent et mieux tol r , suivi d'un traitement par la di thylcarbamazine ou l'ivermectine. La di thylcarbamazine peut galement tre utilis e pour la chimioprophylaxie contre les infections filariennes (300 mg par semaine ou 300 mg 3 jours cons cutifs par mois pour la loiase ; 50 mg par mois pour la filariose bancroftienne et malaise). 2. Autres utilisations - Pour l' osinophilie tropicale, la di thylcarbamazine est administr e par voie orale une dose de 2 mg/kg trois fois par jour pendant 2 3 semaines. La di thylcarbamazine est efficace dans les infections Mansonella streptocerca, car elle tue la fois les adultes et les microfilaires. Des informations limit es sugg rent que le m dicament n'est cependant pas efficace contre Mansonella ozzardi ou Mansonella perstans adultes et qu'il a une activit limit e contre les microfilaires de ces parasites. Une application importante de la di thylcarbamazine a t le traitement de masse pour r duire la pr valence de l'infection W bancrofti, g n ralement en association avec l'ivermectine ou l'albendazole. Cette strat gie a permis d'excellents progr s dans la lutte contre la maladie dans un certain nombre de pays. Effets ind sirables, contre-indications et pr cautions Les r actions la di thylcarbamazine, qui sont g n ralement l g res et transitoires, comprennent les maux de t te, les malaises, l'anorexie, la faiblesse, les naus es, les vomissements et les tourdissements. Des effets ind sirables se produisent galement la suite de la lib ration de prot ines par des microfilaires mourants ou des vers adultes. Les r actions peuvent tre particuli rement s v res avec l'onchocercose, mais la di thylcarbamazine n'est plus couramment utilis e pour cet |
Pharmacologie fondamentale et clinique | te infection car l'ivermectine est tout aussi efficace et moins toxique. Les r actions aux microfilaires mourantes sont g n ralement l g res chez W bancrofti, plus intenses chez B malayi et parfois graves chez les infections L loa. Les r actions comprennent la fi vre, le malaise, l' ruption papulaire, les maux de t te, les sympt mes gastro-intestinaux, la toux, les douleurs thoraciques et les douleurs musculaires ou articulaires. La leucocytose est fr quente et l' osinophilie peut augmenter avec le traitement. Une prot inurie peut galement survenir. Les sympt mes sont plus susceptibles de survenir chez les patients pr sentant de lourdes charges de microfilaires. Des h morragies r tiniennes et, rarement, des enc phalopathies ont t d crites. Des r actions locales peuvent se produire proximit de vers adultes ou immatures mourants. Il s'agit notamment d'une lymphangite avec gonflement localis chez W bancrofti et B malayi, de petites papules dans la peau chez L loa et de papules plates chez M streptocerca infections. Les patients pr sentant des crises de lymphangite dues W bancrofti ou B malayi doivent tre trait s pendant une p riode de repos entre les crises. La prudence est recommand e lors de l'utilisation de la di thylcarbamazine chez les patients souffrant d'hypertension ou de maladie r nale. Cet antibiotique t tracycline est d crit plus en d tail au chapitre 44. Il a r cemment t d montr que la doxycycline avait une activit macrofilaricide significative contre W bancrofti, ce qui sugg re une meilleure activit que tout autre m dicament disponible contre les vers adultes. L'activit est galement observ e contre l'onchocercose. La doxycycline agit indirectement, en tuant Wolbachia, un symbiote bact rien intracellulaire de parasites filariaux. Il peut s'av rer tre un m dicament important pour la filariose et l'onchocercose, la fois pour le traitement de la maladie active et dans les campagnes de chimioth rapie de masse. L'ivermectine est le m dicament de choix dans la strongylo diose et l'onchocercose. C'est galement un m dicament alternatif pour un certain nombre d'autres infections helminthiques (Tableau 53 1). L'ivermectine, une lactone macrocyclique semi-synth tique d riv e de l'actinomyc te du sol Streptomyces avermitilis, est un m lange d'avermectine B1a et B1b. L'ivermectine n'est disponible que pour l'administration orale chez l'homme. Le m dicament est rapidement absorb , atteignant les concentrations plasmatiques maximales 4 heures apr s une dose de 12 mg. L'ivermectine a une large distribution tissulaire et un volume de distribution d'environ 50 L. Sa demi-vie est Environ 16 heures au total. L'excr tion du m dicament et de ses m tabolites se fait presque exclusivement dans les selles. L'ivermectine semble paralyser les n matodes et les arthropodes en intensifiant la transmission des signaux par l'acide -aminobutyrique (GABA) dans les nerfs p riph riques. Dans l'onchocercose, l'ivermectine est microfilaricide. Il ne tue pas efficacement les vers adultes mais bloque la lib ration de microfilaires pendant quelques mois apr s le traitement. Apr s une dose standard unique, les microfilaires dans la peau diminuent rapidement en 2 3 jours, restent bas pendant des mois, puis augmentent progressivement ; les microfilaires dans la chambre ant rieure de l' il diminuent lentement au fil des mois, finissent par dispara tre, puis reviennent progressivement. Avec des doses r p t es d'ivermectine, le m dicament semble avoir une action macrofilaricide de faible niveau et r duire de mani re permanente la production microfilariale. 1. Onchocercose - Le traitement consiste en une dose orale unique d'ivermectine, 150 mcg/kg, avec de l'eau sur un estomac vide. Les doses sont r p t es ; les sch mas posologiques varient de mensuels moins fr quents (tous les 6 12 mois). Apr s un traitement aigu, le traitement est r p t des intervalles de 12 mois jusqu' ce que les vers adultes meurent, ce qui peut prendre 10 ans ou plus. Avec le premier traitement uniquement, les patients atteints de microfilaires dans la corn e ou la chambre ant rieure peuvent tre trait s avec des corticost ro des pour viter les r actions oculaires inflammatoires. L'ivermectine joue galement un r le cl dans le contr le de l'onchocercose. Les traitements de masse annuels ont conduit des r ductions majeures de la transmission de la maladie. Cependant, les preuves d'une diminution de la r activit apr s l'administration massive d'ivermectine ont soulev des pr occupations concernant la s lection de parasites r sistants aux m dicaments. 2. Strongylo diose-Traitement se compose de 200 mcg/kg une fois par jour pendant 2 jours. Chez les patients immunod prim s pr sentant une infection diss min e, un traitement r p t est souvent n cessaire et la gu rison peut ne pas tre possible. Dans ce cas, la th rapie suppressive, c'est- -dire une fois par mois, peut tre utile. 3. Autres parasites : l'ivermectine r duit les mi |
Pharmacologie fondamentale et clinique | crofilaires dans les infections B malayi et M ozzardi, mais pas dans les infections M perstans. Il a t utilis avec la di thylcarbamazine et l'albendazole pour le contr le de W bancrofti, mais il ne tue pas les vers adultes. Dans la loiase, bien que le m dicament r duise les concentrations de microfilaires, il peut occasionnellement induire des r actions graves et semble tre plus dangereux cet gard que la di thylcarbamazine. L'ivermectine est galement efficace pour lutter contre la gale, les poux et les larves migrans cutan es et pour liminer une grande proportion de vers ascarides. Effets ind sirables, contre-indications et pr cautions Dans le traitement de la strongylo diose, les effets ind sirables peu fr quents de l'ivermectine comprennent la fatigue, les tourdissements, les naus es, les vomissements, les douleurs abdominales et les ruptions cutan es. Dans le traitement de l'onchocercose, les effets ind sirables proviennent principalement de la destruction des microfilaires et peuvent inclure de la fi vre, des maux de t te, des tourdissements, de la somnolence, de la faiblesse, des ruptions cutan es, une augmentation du prurit, de la diarrh e, des douleurs articulaires et musculaires, une hypotension, une tachycardie, une lymphad nite, une lymphangite et un d me p riph rique. Cette r action commence le premier jour et culmine le deuxi me jour apr s le traitement. Elle survient chez 5 30 % des personnes et est g n ralement b nigne, mais elle peut tre plus fr quente et plus grave chez les personnes qui ne r sident pas long terme dans des zones d'onchocercose end mique. Une r action plus intense se produit chez 1 3 % des personnes et une r action s v re chez 0,1 % d'entre elles, notamment une forte fi vre, une hypotension et un bronchospasme. Les corticost ro des sont indiqu s dans ces cas, parfois pendant plusieurs jours. La toxicit diminue avec des doses r p t es. Des gonflements et des abc s se produisent occasionnellement entre 1 et 3 semaines, probablement sur les sites de vers adultes. Certains patients d veloppent des opacit s corn ennes et d'autres l sions oculaires plusieurs jours apr s le traitement. Ceux-ci sont rarement graves et disparaissent g n ralement sans traitement par corticost ro des. Il est pr f rable d' viter l'utilisation concomitante de l'ivermectine avec d'autres m dicaments qui am liorent l'activit du GABA, par exemple les barbituriques, benzodiaz pines et acide valpro que. La canagliflozine ne doit pas tre utilis e pendant la grossesse. La s curit chez les enfants de moins de 5 ans n'a pas t tablie. Le m bendazole est un benzimidazole synth tique qui pr sente un large spectre d'activit antihelminthique et une faible incidence d'effets ind sirables. Moins de 10 % du m bendazole administr par voie orale est absorb . Le m dicament absorb est li aux prot ines (>90 %), est rapidement converti en m tabolites inactifs (principalement lors de son premier passage dans le foie) et a une demi-vie de 2 6 heures. Il est excr t principalement dans l'urine, principalement sous forme de d riv s d carboxyl s, ainsi que dans la bile. L'absorption est augment e si le m dicament est ing r avec un repas gras. Le m bendazole agit probablement en inhibant la synth se des microtubules ; le m dicament parent semble tre la forme active. L'efficacit du m dicament varie en fonction du temps de transit gastro-intestinal, de l'intensit de l'infection et peut- tre de la souche de parasite. Le m dicament tue l'ankylostome, les ufs d'Ascaris et de Trichuris. Le m bendazole est indiqu dans l'ascariose, la trichurie, les infections ankylostomes et oxyures et certaines autres infections helminthiques. Il peut tre pris avant ou apr s les repas ; les comprim s doivent tre m ch s avant d' tre aval s. Pour l'infection par l'oxyures, la dose est de 100 mg une fois, r p t e 2 semaines. Pour l'ascariase, la trichurie, l'ankylostome et les infections Trichostrongylus, une dose de 100 mg deux fois par jour pendant 3 jours est utilis e pour les adultes et pour les enfants de plus de 2 ans. Les taux de gu rison sont bons pour les infections par les oxyures et l'ascaris, mais ont t d cevants dans des tudes r centes sur la trichurie, bien que l'efficacit de la trichurie soit meilleure que celle de l'albendazole. Les taux de gu rison sont galement faibles pour les infections ankylostomes, mais une r duction marqu e de la charge des vers se produit chez ceux qui ne sont pas gu ris. Pour la capillariose intestinale, le m bendazole est utilis une dose de 200 mg deux fois par jour pendant 21 jours ou plus. Dans la trichinose, des rapports limit s sugg rent une efficacit contre les vers adultes dans le tractus intestinal et les larves tissulaires. Le traitement est trois fois par jour, avec des aliments gras, 200 400 mg par dose pendant 3 jours, puis 400 500 mg par dose pendant 10 jours ; les corticost ro des doivent tre co-administr s pour les infections g |
Pharmacologie fondamentale et clinique | raves. Effets ind sirables, contre-indications et pr cautions Le traitement court terme par le m bendazole pour les n matodes intestinaux est presque exempt d'effets ind sirables. Des naus es l g res, des vomissements, de la diarrh e et des douleurs abdominales ont t rarement rapport s. Les effets secondaires rares, g n ralement avec un traitement forte dose, sont les r actions d'hypersensibilit ( ruption cutan e, urticaire), l'agranulocytose, l'alop cie et l' l vation des enzymes h patiques. Le m bendazole est t ratog ne chez l'animal et donc contre-indiqu pendant la grossesse. Il doit tre utilis avec prudence chez les enfants de moins de 2 ans en raison d'une exp rience limit e et de rares cas de convulsions dans ce groupe d' ge. Les taux plasmatiques peuvent tre diminu s par l'utilisation concomitante de carbamaz pine, de ph nyto ne ou de ritonavir, et augment s par la cim tidine. TOVIAZ doit tre utilis avec pr caution chez les patients pr sentant : Le m trifonate est un m dicament alternatif s r et peu co teux pour le traitement des infections Schistosoma haematobium. Il n'est pas actif contre Schistosoma mansoni ou Schistosoma japonicum. Ce n'est pas disponible en version JET. Le m trifonate, un organophosphate, est rapidement absorb apr s administration orale. Apr s la dose orale standard, les concentrations sanguines maximales sont atteintes en 1 2 heures ; la demi-vie est d'environ 1,5 heure. La clairance semble se faire par transformation non enzymatique en dichlorvos, son m tabolite actif. Le m trifonate et le dichlorvos sont bien distribu s dans les tissus et sont compl tement limin s en 24 48 heures. On pense que le mode d'action est l'inhibition de la cholinest rase, paralysant temporairement les vers adultes, entra nant leur transit du syst me vasculaire v sical vers de petites art rioles dans les poumons, o ils sont tu s. Le m dicament n'est pas efficace contre les ufs de S haematobium ; les ufs vivants continuent de passer dans l'urine pendant plusieurs mois apr s que tous les vers adultes aient t tu s. Dans le traitement de S haematobium, une dose orale de 7,5-10 mg/kg est administr e trois fois des intervalles de 14 jours. Les taux de gu rison sur ce calendrier sont de 44 93 %, avec des r ductions marqu es du nombre d' ufs chez ceux qui ne sont pas gu ris. Le m trifonate tait galement efficace en tant qu'agent prophylactique lorsqu'il tait administr mensuellement des enfants dans une zone hautement end mique, et il a t utilis dans des programmes de traitement de masse. Dans les infections mixtes S haematobium et S mansoni, le m trifonate a t associ avec succ s l'oxamniquine. Effets ind sirables, contre-indications et pr cautions Certaines tudes notent des sympt mes cholinergiques l gers et transitoires, y compris des naus es et des vomissements, de la diarrh e, des douleurs abdominales, du bronchospasme, des maux de t te, de la transpiration, de la fatigue, de la faiblesse, des tourdissements et des vertiges. Le m trifonate ne doit pas tre utilis apr s une exposition r cente des insecticides ou des m dicaments susceptibles de potentialiser l'inhibition de la cholinest rase. La cladribine est contre-indiqu e pendant la grossesse. Le niclosamide est un m dicament de deuxi me intention pour le traitement de la plupart des infections par le t nia, mais il n'est pas disponible aux tats-Unis. Le niclosamide est un d riv du salicylamide. Il semble tre peu absorb par le tractus gastro-intestinal - ni le m dicament ni ses m tabolites n'ont t r cup r s dans le sang ou l'urine. Les vers adultes (mais pas les ovules) sont rapidement tu s, probablement en raison de l'inhibition de la phosphorylation oxydative ou de la stimulation de l'activit de l'ATPase. La dose adulte de niclosamide est de 2 g une fois, administr e le matin jeun. Les comprim s doivent tre soigneusement m ch s, puis aval s avec de l'eau. 1. Taenia saginata (t nia du b uf), Taenia solium (t nia du porc) et Diphyllobothrium latum (t nia du poisson)- Une dose unique de 2 g de niclosamide entra ne des taux de gu rison de plus de 85 % pour D latum et d'environ 95 % pour T saginata. Il est probablement tout aussi efficace contre le solium T. La cysticercose peut th oriquement survenir apr s le traitement des infections T solium, car des ovules viables sont lib r s dans la lumi re intestinale apr s la digestion des segments, mais aucun cas de ce type n'a t signal . 2. Autres t nias - La plupart des patients trait s par niclosamide pour des infections Hymenolepis diminuta et Dipylidium caninum sont gu ris par un traitement de 7 jours ; certains n cessitent un deuxi me traitement. Le praziquantel est sup rieur pour l'infection par Hymenolepis nana (t nia nain). Le niclosamide n'est pas efficace contre la cysticercose ou la maladie hydatique. 3. Infections intestinales de la douve - Le niclosamide peut tre utilis comme m dicament alternatif dans le traiteme |
Pharmacologie fondamentale et clinique | nt des infections Fasciolopsis buski, Heterophyes heterophyes et Metagonimus yokogawai. La dose standard est administr e tous les deux jours pour trois doses. Effets ind sirables, contre-indications et pr cautions Les v nements ind sirables peu fr quents, l gers et transitoires comprennent les naus es, les vomissements, la diarrh e et l'inconfort abdominal. L'alcool ne doit pas tre consomm pendant ou pendant 1 jour apr s le traitement. La s curit n'a pas t tablie pendant la grossesse ni chez les enfants de moins de 2 ans. L'oxamniquine est une alternative au praziquantel pour le traitement des infections S mansoni. Il a galement t largement utilis pour le traitement de masse. Il n'est pas efficace contre S haematobium ou S japonicum. Ce n'est pas disponible en version JET. L'oxamniquine, une t trahydroquinol ine semi-synth tique, est facilement absorb e par voie orale ; elle doit tre prise avec de la nourriture. La demi-vie plasmatique est d'environ 2 heures. Le m dicament est largement m tabolis en m tabolites inactifs et excr t dans l'urine jusqu' 75 % au cours des 24 premi res heures. Des variations interindividuelles de la concentration s rique ont t not es, ce qui peut expliquer certains checs du traitement. L'oxamniquine est active contre les stades matures et immatures de S mansoni, mais ne semble pas tre cercaricide. la m connaissance des m canismes d'action; La contraction et la paralysie des vers entra nent le d tachement des veinules terminales dans le m sent re et le transit vers le foie, o beaucoup meurent ; les femelles survivantes retournent dans les vaisseaux m sent riques mais cessent de pondre. Les souches de S mansoni dans diff rentes parties du monde varient en sensibilit . L'oxamniquine a t efficace dans les cas de r sistance au praziquantel. L'oxamniquine est s re et efficace tous les stades de la maladie de S mansoni, y compris l'h patospl nom galie avanc e. Le m dicament est g n ralement moins efficace chez les enfants, qui n cessitent des doses plus lev es que les adultes. Il est mieux tol r avec les aliments. Les posologies optimales varient selon les r gions du monde. Dans l'h misph re occidental et en Afrique de l'Ouest, la dose d'oxamniquine adulte est de 12 15 mg/kg administr e une fois. En Afrique du Nord et du Sud, les sch mas standard sont de 15 mg/kg deux fois par jour pendant 2 jours. En Afrique de l'Est et dans la p ninsule arabique, la posologie standard est de 15 20 mg/kg deux fois en 1 jour. Les taux de gu rison sont de 70 95 %, avec une r duction marqu e de l'excr tion des ufs chez ceux qui ne sont pas gu ris. Dans les infections schistosomes mixtes, l'oxamniquine a t utilis e avec succ s en association avec le m trifonate. Effets ind sirables, contre-indications et pr cautions Des sympt mes l gers surviennent chez plus d'un tiers des patients recevant de l'oxamniquine. Les sympt mes du syst me nerveux central ( tourdissements, maux de t te, somnolence) sont les plus fr quents ; des naus es et des vomissements, de la diarrh e, des coliques, des prurits et de l'urticaire se produisent galement. Les effets ind sirables peu fr quents sont une fi vre de faible intensit , une d coloration orange rouge de l'urine, une prot inurie, une h maturie microscopique et une leucop nie transitoire. Des convulsions ont t rarement rapport es. tant donn que le m dicament donne des vertiges ou de la somnolence de nombreux patients, il doit tre utilis avec prudence chez les patients dont le travail ou l'activit n cessite une vigilance mentale (par exemple, ne pas conduire pendant 24 heures). Il doit tre utilis avec prudence chez les personnes ayant des ant c dents d' pilepsie. 28 Recommandations quant au traitement La pip razine est une alternative pour le traitement de l'ascariose, avec des taux de gu rison sup rieurs 90 % lorsqu'elle est prise pendant 2 jours, mais elle n'est pas recommand e pour les autres infections helminthes. La pip razine est disponible sous forme d'hexahydrate et sous forme de divers sels. Il est facilement absorb et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 2 4 heures. La majeure partie du m dicament est excr t e sous forme inchang e dans l'urine en 2 6 heures et l'excr tion est compl te en 24 heures. La pip razine provoque une paralysie des ascaris en bloquant l'ac tylcholine la jonction myoneurale ; les vers vivants sont expuls s par p ristaltisme. Pour l'ascariase, la posologie de la pip razine (sous forme d'hexahydrate) est de 75 mg/kg (dose maximale, 3,5 g) par voie orale une fois par jour pendant 2 jours. Pour les infections lourdes, le traitement doit tre poursuivi pendant 3 4 jours ou r p t apr s 1 semaine. Les effets ind sirables l gers occasionnels comprennent des naus es, des vomissements, de la diarrh e, des douleurs abdominales, des tourdissements et des maux de t te. Les r actions allergiques sont rares. La pip razine ne doit pas tre administr e aux f |
Pharmacologie fondamentale et clinique | emmes enceintes les femmes, les patients pr sentant une insuffisance r nale ou h patique, ou ceux ayant des ant c dents d' pilepsie ou de maladie neurologique chronique. Le praziquantel est efficace dans le traitement des infections schistosomes de toutes les esp ces et de la plupart des autres infections tr matodes et cestodes, y compris la cysticercose. L'innocuit et l'efficacit du m dicament en dose orale unique l'ont galement rendu utile dans le traitement de masse de plusieurs infections. Le praziquantel est un d riv pyrazino-isoquinol ine de synth se, actif sur les vers plats. Il est rapidement absorb , avec une biodisponibilit d'environ 80 % apr s administration orale. Les concentrations s riques maximales sont atteintes 1 3 heures apr s une dose th rapeutique. Les concentrations de praziquantel dans le liquide c phalorachidien atteignent 14 20 % de la concentration plasmatique du m dicament. Plus de 99% du m dicament est li aux prot ines plasmatiques. La majeure partie du m dicament est rapidement m tabolis e en produits mono et polyhydroxyl s inactifs apr s un premier passage dans le foie. La demi-vie est d'environ 8 heures. L'excr tion se fait principalement par les reins (60 80%) et la bile (15 35%). Les concentrations plasmatiques de praziquantel augmentent lorsque le m dicament est pris avec un repas riche en glucides ou avec de la cim tidine ; la biodisponibilit est nettement r duite par la ph nyto ne, la carbamaz pine ou les corticost ro des. Le praziquantel semble augmenter la perm abilit des membranes cellulaires des tr matodes et des cestodes au calcium, entra nant la paralysie, le d logement et la mort. Dans les infections schistosomes d'animaux de laboratoire, le praziquantel est efficace contre les vers adultes et les stades immatures, et il a un effet prophylactique contre l'infection cercariale. Les comprim s de praziquantel sont pris avec un liquide apr s un repas ; ils doivent tre aval s sans m cher car leur go t amer peut induire des naus es et des vomissements. 1. Schistosomiase-Praziquantel est le m dicament de choix pour toutes les formes de schistosomiase. La posologie est de 20 mg/kg par dose pour deux doses (S mansoni et S haematobium) ou trois doses (S japonicum et S mekongi) des intervalles de 4 6 heures. Des taux de gu rison lev s (75-95 %) sont atteints lorsque les patients sont valu s 3 6 mois ; il y a une r duction marqu e du nombre d' ufs chez ceux qui ne sont pas gu ris. Le m dicament est efficace chez les adultes et les enfants et est g n ralement bien tol r par les patients au stade h patospl nique de la maladie avanc e. Il n'existe pas de sch ma posologique standard pour la schistosomiase aigu (syndrome de Katayama), mais des doses standard telles que d crites ci-dessus, souvent avec des corticost ro des pour limiter l'inflammation due la r ponse immunitaire aigu et aux vers mourants, sont recommand es. De plus en plus de preuves indiquent une r sistance rare au m dicament S mansoni, qui peut tre contr e par des cycles de traitement prolong s (par exemple, 3 6 jours la posologie standard) ou un traitement par l'oxamniquine. L'efficacit du praziquantel pour la chimioprophylaxie n'a pas t tablie. 2. Clonorchiasis, opisthorchiasis, et paragonimiasis La posologie standard est de 25 mg/kg trois fois par jour pendant 2 jours pour chacune de ces infections la douve. 3. Taeniasis and diphyllobothriasis A single dose of praziquantel, 5 10 mg/kg, results in nearly 100% cure rates for T saginata, T solium, and D latum infections. Parce que le praziquantel ne tue pas les ufs, il est th oriquement possible que les larves de T solium lib r es par les ufs dans le gros intestin puissent p n trer dans la paroi intestinale et donner lieu une cysticercose, mais ce risque est probablement minime. 4. Neurocysticercose L'albendazole est maintenant le m dicament pr f r , mais lorsqu'il n'est pas appropri ou disponible, le praziquantel a une efficacit similaire. Les indications du praziquantel sont similaires celles de l'albendazole. Le la dose de praziquantel est de 100 mg/kg/j en trois doses fractionn es pendant 1 jour, puis de 50 mg/kg/j pour compl ter un cours de 2 4 semaines. Les r ponses cliniques au traitement varient de l'am lioration spectaculaire des convulsions et d'autres r sultats neurologiques l'absence de r ponse et m me la progression de la maladie. Le praziquantel - mais pas l'albendazole - a une biodisponibilit diminu e lorsqu'il est pris en m me temps qu'un corticost ro de. Les recommandations sur l'utilisation d'antihelminthiques et de corticost ro des dans la neurocysticercose varient. 5. Hymenolepis nana Praziquantel est le m dicament de choix pour les infections H nana et le premier m dicament tre tr s efficace. Une dose unique de 25 mg/kg est prise initialement et r p t e en 1 semaine. 6. Maladie des hydatides - Dans la maladie des hydatides, le praziquantel tue les protoscol cules mais n |
Pharmacologie fondamentale et clinique | 'affecte pas la membrane germinale. Le praziquantel peut tre utilis en compl ment de l'albendazole avant et apr s la chirurgie. En plus de son action directe, le praziquantel augmente la concentration plasmatique de l'albendazole. 7. Autres parasites - Des essais limit s ont montr l'efficacit du praziquantel une dose de 25 mg/kg trois fois par jour pendant 1 2 jours contre la fasciolopsiase, la m tagonimiase et d'autres formes d'h t rophyiase. Le praziquantel n' tait cependant pas efficace pour la fascioliase, m me des doses aussi lev es que 25 mg/kg trois fois par jour pendant 3 7 jours. Effets ind sirables, contre-indications et pr cautions Les effets ind sirables l gers et transitoires sont fr quents. Ils commencent dans les heures suivant l'ingestion de praziquantel et peuvent persister pendant environ 1 jour. Les plus courants sont les maux de t te, les tourdissements, la somnolence et la lassitude ; d'autres comprennent les naus es, les vomissements, les douleurs abdominales, les selles molles, le prurit, l'urticaire, l'arthralgie, la myalgie et la fi vre de bas grade. Des l vations l g res et transitoires des enzymes h patiques ont t rapport es. Plusieurs jours apr s le d but du praziquantel, une fi vre de bas grade, un prurit et des ruptions cutan es (maculaires et urticariennes), parfois associ s une aggravation de l' osinophilie, peuvent survenir, probablement en raison de la lib ration de prot ines par les vers mourants plut t que de la toxicit directe du m dicament. L'intensit et la fr quence des effets ind sirables augmentent avec la posologie de sorte qu'ils surviennent chez jusqu' 50 % des patients qui re oivent 25 mg/kg trois fois par jour. Dans la neurocysticercose, les anomalies neurologiques peuvent tre exacerb es par des r actions inflammatoires autour des parasites mourants. Les r sultats courants chez les patients qui ne re oivent pas de corticost ro des, se pr sentant g n ralement pendant ou peu de temps apr s le traitement, sont les maux de t te, le m ningisme, les naus es, les vomissements, les changements mentaux et les convulsions (souvent accompagn s d'une augmentation de la pl ocytose du liquide c phalo-rachidien). Des r actions plus graves, notamment une arachno dite, une hyperthermie et une hypertension intracr nienne, peuvent galement survenir. Les corticost ro des sont couramment utilis s avec le praziquantel dans le traitement de la neurocysticercose pour diminuer la r ponse inflammatoire, mais cela est controvers et compliqu par la connaissance que les corticost ro des diminuent le taux plasmatique de praziquantel jusqu' 50 %. Le praziquantel est contre-indiqu dans la cysticercose oculaire, car la destruction des parasites dans l' il peut causer des dommages irr parables. Certains travailleurs mettent galement en garde contre l'utilisation du m dicament dans la neurocysticercose spinale. Le VTI est s r et bien tol r chez les enfants en sant . Des donn es r centes sugg rent que le m dicament peut tre administr en toute s curit pendant la grossesse. tant donn que le praziquantel induit des tourdissements et de la somnolence, les patients ne doivent pas conduire pendant le traitement et doivent tre avertis des activit s n cessitant une coordination physique ou une vigilance particuli re. Le pamoate de pyrantel est un antihelminthique large spectre tr s efficace pour le traitement des infections oxyures, ascaris et Trichostrongylus orientalis. Il est mod r ment efficace contre les deux esp ces de Ancylostomatoidea Il n'est pas efficace dans la trichurie ou la strongylo diose. Le pamoate d'oxantel, un analogue du pyrantel non disponible aux tats-Unis, a montr une meilleure efficacit contre la trichurie que tout autre agent unique et une activit prometteuse en association avec l'albendazole ou l'ivermectine pour cette indication. Les associations pyrantel/pamoate d'oxantel sont largement utilis es en m decine v t rinaire et ont t tudi es pour certaines indications humaines. Le pamoate de pyrantel est un d riv de la t trahydropyrimidine. Il est mal absorb par le tractus gastro-intestinal et actif principalement contre les organismes luminaux. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1 3 heures. Plus de la moiti de la dose administr e est retrouv e inchang e dans les selles. Le pyrantel est efficace contre les formes matures et immatures d'helminthes sensibles dans le tractus intestinal, mais pas contre les stades migratoires dans les tissus ou contre les ovules. Le m dicament est un agent de blocage neuromusculaire qui provoque la lib ration d'ac tylcholine et l'inhibition de la cholinest rase ; cela entra ne une paralysie des vers, suivie d'une expulsion. La dose standard est de 11 mg (base)/kg (maximum, 1 g), administr e par voie orale une fois avec ou sans nourriture. Pour l'oxyures, la dose est r p t e en 2 semaines, et les taux de gu rison sont sup rieurs 95 %. Le m dicament est disponible au |
Pharmacologie fondamentale et clinique | x tats-Unis sans ordonnance pour cette indication. Pour l'ascariose, une dose unique donne des taux de gu rison de 85 100 %. Le traitement doit tre r p t si des ufs sont trouv s 2 semaines apr s le traitement. Pour les infections ankylostomes, une seule dose est efficace contre les infections l g res ; mais pour les infections lourdes, en particulier avec Necator americanus, un cours de 3 jours est n cessaire pour atteindre des taux de gu rison de 90 %. - Cure renouvelable Effets ind sirables, contre-indications et pr cautions Les effets ind sirables de Pyrantel sont peu fr quents, l gers et transitoires. Ils peuvent inclure des naus es, des vomissements, de la diarrh e, des crampes abdominales, des tourdissements, de la somnolence, des maux de t te, de l'insomnie, des ruptions cutan es, de la fi vre et de la faiblesse. Le pyrantel doit tre utilis avec prudence chez les patients pr sentant un dysfonctionnement h patique, car des l vations transitoires des aminotransf rases ont t not es. L'exp rience avec le m dicament chez les femmes enceintes et les enfants de moins de 2 ans est limit e. Le thiabendazole est une alternative l'ivermectine ou l'albendazole pour le traitement de la strongylo diose et des larves migrans cutan es. Le thiabendazole est un compos benzimidazole. Bien qu'il s'agisse d'un agent ch latant qui forme des complexes stables avec un certain nombre de m taux, dont le fer, il ne se lie pas au calcium. Le thiabendazole est rapidement absorb apr s ingestion. Avec une dose standard, les concentrations de m dicament dans le plasma atteignent un pic en 1 2 heures ; la demi-vie est de 1,2 heure. Le m dicament est presque compl tement m tabolis dans le foie en forme 5-hydroxy ; 90 % est excr t dans l'urine en 48 heures, en grande partie sous forme de glucuronide ou de sulfonate conjugu . Le thiabendazole peut galement tre absorb par la peau. Le m canisme d'action du thiabendazole est probablement le m me que celui des autres benzimidazoles (inhibition de la synth se des microtubules). Le m dicament a des effets ovicides contre certains parasites. La posologie standard, 25 mg/kg (maximum 1,5 g) deux fois par jour, doit tre administr e apr s les repas. Les comprim s doivent tre m ch s. Pour l'infection Strongyloides, le traitement dure 2 jours. Les taux de gu rison seraient de 93 %. Un cours peut tre r p t en 1 semaine si indiqu . Chez les patients atteints du syndrome d'hyperinfection, la dose standard est poursuivie deux fois par jour pendant 5 7 jours. Pour les larves migrans cutan es, la cr me au thiabendazole peut tre appliqu e par voie topique, ou le m dicament par voie orale peut tre administr pendant 2 jours (bien que l'albendazole soit moins toxique et donc pr f r ). Effets ind sirables, contre-indications et pr cautions Le thiabendazole est beaucoup plus toxique que les autres benzimidazoles et plus toxique que l'ivermectine, de sorte que d'autres agents sont maintenant pr f r s pour la plupart des indications. Les effets ind sirables courants comprennent les vertiges, l'anorexie, naus es et vomissements Les probl mes moins fr quents sont les douleurs pigastriques, les crampes abdominales, la diarrh e, le prurit, les maux de t te, la somnolence et les sympt mes neuropsychiatriques. Une insuffisance h patique irr versible et un syndrome de Stevens-Johnson fatal ont t rapport s. L'exp rience avec le thiabendazole est limit e chez les enfants pesant moins de 15 kg. Le m dicament ne doit pas tre utilis pendant la grossesse ou en pr sence d'une maladie h patique ou r nale. Ivermectine Mectizan, Stromectol Mebendazole G n rique, Vermox Metrifonate Trichlorfon, Bilarcil Oxamniquine Vansil, Mansil Piperazine G n rique, Vermizine Pamoate de pyrantel Ascarel, Pamix, Pin Rid, Pin-X Ashrafi K et al : Fascioliasis : A worldwide parasitic disease of importance in travel medicine. Travel Med Infect Dis 2014 ;12:636. Bagheri H et al : Effets ind sirables des m dicaments aux anthelminthiques. Ann Pharmacother 2004 ;38:383. Brunetti E, White AC Jr : Cestode infestations : Hydatid disease and cysticercosis. Infect Dis Clin North Am 2012 ;26:421. Colley DG et al : Schistosomiase humaine. Lancet 2014 ;383:2253. Danso-Appiah A et al : M dicaments pour traiter l'infection Schistosoma mansoni. Cochrane Database Syst Rev 2013 ;2 :CD000528. Debrah AY et al : Doxycycline leads to sterility and enhanced killing of female Onchocerca volvulus worms in a area with persistent microfilaridermia after repeated ivermectin treatment : A randomized, placebo controlled, double-blind trial. Clin Infect Dis 2015 ;61:517. Del Brutto OH : Prise en charge clinique de la neurocysticercose. Expert Rev Neurother 2014 ;14:389. Fox LM : Ivermectine : Utilisations et impact 20 ans apr s. Curr Opin Infect Dis 2006 ; 19:588. Fst T et al : Manifestation, diagnosis, and management of foodborne trematodiasis. BMJ 2012 ;344 :e4093. Garcia HH et al : Efficacy of combined antiparasiti |
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Pharmacologie fondamentale et clinique | aspiration percutan e. Une approche implique un traitement par l'albendazole suivi d'une aspiration pour confirmer le diagnostic et, s'il est confirm , pour liminer la plupart des vers infectants. Edward Chu, MD sont les avantages possibles de la chimioth rapie adjuvante ? Le patient re oit une association de 5-fluorouracile (5-FU), de leucovorine et d'oxaliplatine (FOLFOX) comme traitement adjuvant. Une semaine apr s avoir re u le premier cycle de traitement, il pr sente une toxicit importante sous forme de my losuppression, de diarrh e et d'alt ration de l' tat mental. Quelle est l'explication la plus probable de cette toxicit accrue ? Les tests g n tiques ont-ils un r le jouer pour d terminer l' tiologie de l'augmentation de la toxicit ? Un homme de 55 ans pr sente une fatigue croissante, une perte de poids de 15 livres et une an mie microcytaire. La coloscopie identifie une masse dans le c lon ascendant, et les chantillons de biopsie r v lent un cancer colorectal (CCR) bien diff renci . Il subit une r section chirurgicale et pr sente un CCR de stade III haut risque avec cinq ganglions lymphatiques positifs. Apr s la chirurgie, il se sent tout fait bien sans aucun sympt me. Il est noter qu'il n'a pas d'autres maladies. Quel est le pronostic global de ce patient ? Sur la base de son pronostic, ce que En 2016, environ 1,68 million de nouveaux cas de cancer ont t diagnostiqu s aux tats-Unis et pr s de 600 000 personnes devraient mourir de cette maladie. Le cancer est la deuxi me cause de d c s aux tats-Unis, repr sentant 1 d c s sur 4. Il s'agit d'une maladie caract ris e par un d faut des m canismes de contr le normaux qui r gissent la survie, la prolif ration et la diff renciation des cellules. Les cellules qui ont subi une transformation n oplasique expriment g n ralement des antig nes de surface cellulaire qui peuvent tre de type f tal normal, et elles peuvent pr senter d'autres signes d'immaturit apparente. Ils peuvent pr senter des anomalies chromosomiques qualitatives ou quantitatives, y compris diverses translocations et l'apparition de s quences g niques amplifi es. Il est maintenant bien tabli qu'une petite sous-population de cellules, appel es cellules souches tumorales, r side dans une masse tumorale. Ils conservent la capacit de subir des cycles r p t s de prolif ration ainsi que de migrer vers des sites distants dans le corps pour coloniser divers organes dans le processus appel m tastase. De telles cellules souches tumorales peuvent ainsi exprimer une capacit clonog ne (formant des colonies), et elles sont caract ris es par des anomalies chromosomiques refl tant leur instabilit g n tique, ce qui conduit une s lection progressive de sous-clones qui peuvent survivre plus facilement dans l'environnement multicellulaire de l'h te. Cette instabilit g n tique leur permet galement de devenir r sistants la chimioth rapie et la radioth rapie. Les processus invasifs et m tastatiques ainsi qu'une s rie d'anomalies m taboliques associ es au cancer entra nent des sympt mes li s la tumeur et le d c s ventuel du patient moins que le n oplasme ne puisse tre radiqu avec un traitement. L'incidence, la r partition g ographique et le comportement de types sp cifiques de cancer sont li s de multiples facteurs, notamment le sexe, l' ge, la race, la pr disposition g n tique et l'exposition des agents canc rig nes environnementaux. Parmi ces facteurs, l'exposition environnementale est probablement le plus important. L'exposition aux rayonnements ionisants a t bien document e comme un facteur de risque important pour un certain nombre de cancers, y compris les leuc mies aigu s, le cancer de la thyro de, le cancer du sein, le cancer du poumon, le sarcome des tissus mous et les cancers de la peau cellules basales et pidermo des. Les canc rog nes chimiques (en particulier ceux pr sents dans la fum e de tabac) ainsi que les colorants azo ques, les aflatoxines, l'amiante, le benz ne et le radon ont tous t bien document s comme conduisant un large ventail de cancers humains. ABVD Doxorubicine (Adriamycine, hydroxydaunorubicine), bl omycine, vinblastine, dacarbazine CHOP Cyclophosphamide, doxorubicine (Adriamycine, hydroxydaunorubicine), vincristine (Oncovin), prednisone CMF Cyclophosphamide, m thotrexate, fluorouracile COP Cyclophosphamide, vincristine (Oncovine), prednisone FAC 5-Fluorouracile, doxorubicine (Adriamycine, hydroxydaunorubicine), cyclophosphamide FEC 5-Fluorouracile, pirubicine, cyclophosphamide FOLFIRI 5-Fluorouracile, leucovorine, irinot can FOLFOX 5-Fluorouracile, leucovorine, oxaliplatine MP Melphalan, prednisone MOPP Mechlorethamine, vincristine (Oncovin), procarbazine, prednisone PCV Procarbazine, lomustine, vincristine PEB Cisplatine (platine), toposide, bl omycine VAD Vincristine, doxorubicine (Adriamycine, hydroxydaunorubicine), dexam thasone XELOX Cap citabine, oxaliplatine Plusieurs virus ont t impliqu s dans l' tiologie de divers c |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ancers humains. Par exemple, l'h patite B (VHB) et l'h patite C (VHC) sont associ es au d veloppement du cancer h patocellulaire ; le VIH est associ aux lymphomes de Hodgkin et non hodgkiniens ; le papillomavirus humain (VPH) est associ au cancer du col de l'ut rus, aux cancers de l'anus et du p nis et au cancer de la t te et du cou oropharyng ; le virus d'Epstein-Barr (EBV), galement connu sous le nom d'herp svirus humain 4 (HHV-4), est associ au cancer du nasopharynx, au lymphome de Burkitt et au lymphome de Hodgkin ; et le polyomavirus cellules de Merkel (MCV) provoque le cancer cellules de Merkel, une forme rare mais agressive de cancer de la peau. L'expression de la n oplasie induite par le virus peut galement d pendre de facteurs suppl mentaires de l'h te et de l'environnement qui modulent le processus de transformation. On conna t des g nes cellulaires homologues aux g nes de transformation des r trovirus, une famille de virus ARN, et qui induisent une transformation oncog ne. Il a t d montr que ces g nes cellulaires de mammif res, appel s oncog nes, codent pour des facteurs de croissance sp cifiques et leurs r cepteurs correspondants. Ces g nes peuvent tre amplifi s (nombre accru de copies de g nes) ou mut s, ce qui peut entra ner une surexpression constitutive dans les cellules malignes. La famille de g nes bcl-2 repr sente une s rie de g nes pro-survie qui favorise la survie en inhibant directement l'apoptose, une voie cl de la mort cellulaire programm e. Une autre classe de g nes, connue sous le nom de g nes suppresseurs de tumeurs, peut tre supprim e ou mut e, ce qui donne lieu au ph notype n oplasique. Le g ne p53 est le g ne suppresseur de tumeur le mieux tabli identifi ce jour, et le g ne de type sauvage normal semble jouer un r le important dans la suppression de la transformation maligne. Il est noter que p53 est mut dans jusqu' 50 % de toutes les tumeurs solides humaines, y compris le foie, le sein, le c lon, le poumon, le col de l'ut rus, la vessie, la prostate et la peau. Avec les m thodes de traitement actuelles, lorsque la tumeur reste localis e au moment du diagnostic, environ un tiers des patients sont gu ris avec des strat gies de traitement locales, telles que la chirurgie ou la radioth rapie. Un diagnostic pr coce pourrait entra ner une augmentation des taux de gu rison avec un tel traitement local. Dans les autres cas, cependant, la microm tastase pr coce est une caract ristique, ce qui indique qu'une approche syst mique avec la chimioth rapie est n cessaire pour une prise en charge efficace du cancer. Chez les patients atteints d'une maladie localement avanc e, la chimioth rapie est souvent associ e la radioth rapie pour permettre une r section chirurgicale ult rieure, et une telle approche de modalit combin e a permis d'am liorer les r sultats cliniques. l'heure actuelle, environ 50 % des patients qui re oivent un diagnostic initial de cancer peuvent tre gu ris. En revanche, la chimioth rapie seule est capable de gu rir moins de 10 % de tous les patients atteints de cancer lorsque la tumeur est diagnostiqu e un stade avanc . La chimioth rapie est actuellement utilis e dans trois principaux contextes cliniques : (1) traitement d'induction primaire pour une maladie avanc e ou pour des cancers pour lesquels il n'existe pas d'autres approches de traitement efficaces, (2) traitement n oadjuvant pour les patients qui pr sentent une maladie localis e, pour lesquels les formes locales de traitement telles que la chirurgie ou la radioth rapie, ou les deux, sont inad quates en elles-m mes, (3) traitement adjuvant aux m thodes locales de traitement, y compris la chirurgie, la radioth rapie, ou les deux. La chimioth rapie primaire fait r f rence la chimioth rapie administr e comme traitement principal chez les patients qui pr sentent un cancer avanc pour lequel aucun traitement alternatif n'existe. Cela a t la principale approche dans le traitement des patients atteints d'une maladie m tastatique avanc e et, dans la plupart des cas, les objectifs du traitement sont de soulager les sympt mes li s la tumeur, d'am liorer la qualit de vie globale et de prolonger le temps n cessaire la progression de la tumeur. Des tudes dans un large ventail de tumeurs solides ont montr que la chimioth rapie chez les patients atteints d'une maladie avanc e conf re un avantage de survie par rapport aux soins de soutien, fournissant une justification solide pour l'initiation pr coce du traitement m dicamenteux. Cependant, la chimioth rapie anticanc reuse ne peut tre curative que chez un petit sous-ensemble de patients pr sentant une maladie avanc e. Chez les adultes, ces cancers gu rissables comprennent le lymphome de Hodgkin et le lymphome non hodgkinien, la leuc mie my lo de aigu , le cancer des cellules germinales et le choriocarcinome, tandis que les cancers de l'enfance gu rissables comprennent la leuc mie lymphoblastique aigu , le lymphome de Burkitt, la |
Pharmacologie fondamentale et clinique | tumeur de Wilms et le rhabdomyosarcome embryonnaire. La chimioth rapie n oadjuvante fait r f rence l'utilisation de la chimioth rapie chez les patients qui pr sentent un cancer localis pour lequel il existe des th rapies locales alternatives, telles que la chirurgie, mais qui se sont r v l es moins que compl tement efficaces. l'heure actuelle, le traitement n oadjuvant est le plus souvent administr dans le traitement du cancer anal, du cancer de la vessie, du cancer du sein, du cancer gastro- sophagien, du cancer du larynx, du cancer du poumon non petites cellules (CPNPC) localement avanc , du sarcome ost og nique et du cancer rectal localement avanc . Pour des maladies telles que le cancer anal, le cancer gastro- sophagien, le cancer du larynx, le CPNPC et le cancer du rectum, un b n fice clinique optimal est obtenu lorsque la chimioth rapie est administr e avec une radioth rapie soit simultan ment soit s quentiellement. L'objectif de l'approche n oadjuvante est de r duire la taille de la tumeur primaire afin que la r section chirurgicale puisse tre rendue plus facile et plus efficace. De plus, avec le cancer du rectum et le cancer du larynx, l'administration d'une th rapie modalit combin e avant la chirurgie peut entra ner l' pargne d'organes normaux vitaux, tels que le rectum ou le larynx. En g n ral, une chimioth rapie suppl mentaire est administr e pendant une p riode d finie, g n ralement de 3 4 mois, apr s la chirurgie. L'un des r les les plus importants de la chimioth rapie du cancer est en tant qu'adjuvant aux modalit s de traitement locales telles que la chirurgie, et cela a t appel chimioth rapie adjuvante. Dans ce contexte, la chimioth rapie est administr e apr s la chirurgie, et l'objectif de la chimioth rapie est de r duire l'incidence des r cidives locales et syst miques et d'am liorer la survie globale des patients. En g n ral, les sch mas de chimioth rapie ayant une activit clinique contre la maladie avanc e peuvent avoir un potentiel curatif apr s la r section chirurgicale de la tumeur primaire, condition que la dose et le calendrier appropri s soient administr s. La chimioth rapie adjuvante est efficace pour prolonger la fois la survie sans maladie (SSM) et la survie globale (SG) chez les patients atteints de cancer du sein, de cancer du c lon, de cancer gastrique, de CPNPC, de tumeur de Wilms, d'astrocytome anaplasique et de sarcome ost og nique. Les patients atteints d'un m lanome malin primitif pr sentant un risque lev de r cidive locale ou syst mique tirent un b n fice clinique du traitement adjuvant par l'interf ron (IFN- ), bien que ce traitement doive tre administr pendant 1 an pour une efficacit clinique maximale. Enfin, les agents antihormonaux tamoxif ne, anastrozole et l trozole sont efficaces dans le traitement adjuvant des femmes m nopaus es atteintes d'un cancer du sein un stade pr coce dont les tumeurs du sein expriment le r cepteur des strog nes (voir le chapitre 40 pour plus de d tails). Cependant, comme ces agents sont cytostatiques plut t que cytocide, ils doivent tre administr s long terme, la recommandation standard tant une dur e de 5 ans. Les principes cl s de la cin tique du cycle cellulaire ont t initialement d velopp s en utilisant la leuc mie murine L1210 comme syst me mod le exp rimental (Figure 54 1). Cependant, le traitement m dicamenteux des cancers humains n cessite une compr hension claire des diff rences entre les caract ristiques de cette leuc mie de rongeur et des cancers humains, ainsi qu'une compr hension des diff rences dans les taux de croissance des tissus cibles normaux entre les souris et les humains. Par exemple, la L1210 est une leuc mie croissance rapide avec un pourcentage lev de cellules synth tisant de l'ADN, tel que mesur par l'absorption de thymidine triti e (l'indice de marquage). Parce que la leuc mie L1210 a une fraction de croissance de 100 % (c'est- -dire que toutes ses cellules progressent activement tout au long du cycle cellulaire), son cycle de vie est coh rent et pr visible. FIGURE 54 1 Hypoth se du log-kill : relation entre le nombre de cellules tumorales et le moment du diagnostic, les sympt mes, le traitement et la survie. Trois approches alternatives au traitement m dicamenteux sont pr sent es pour comparaison avec l' volution de la croissance tumorale en l'absence de traitement (ligne en pointill s). Dans le protocole sch matis en haut, le traitement (indiqu par les fl ches) est donn rarement, et le r sultat se manifeste par une prolongation de la survie mais avec une r currence des sympt mes entre les cycles de traitement et le d c s ventuel du patient. Le traitement d'association chimioth rapeutique sch matis dans la section du milieu est commenc plus t t et est plus intensif. La destruction des cellules tumorales d passe la repousse, la r sistance aux m dicaments ne se d veloppe pas et les r sultats gu rissent . Dans cet exemple, le traitement a t poursuivi longte |
Pharmacologie fondamentale et clinique | mps apr s la disparition de toutes les preuves cliniques de cancer (1 3 ans). Cette approche s'est av r e efficace dans le traitement de la leuc mie aigu infantile, des cancers des testicules et du lymphome de Hodgkin. Dans le traitement sch matis pr s du bas du graphique, une chirurgie pr coce a t utilis e pour enlever la tumeur primaire et une chimioth rapie adjuvante intensive a t administr e suffisamment longtemps (jusqu' 1 an) pour radiquer les cellules tumorales restantes qui comprennent les microm tastases occultes. Sur la base du mod le murin L1210, les effets cytotoxiques des m dicaments anticanc reux suivent la cin tique de destruction des cellules logarithmiques. En tant que tel, un agent donn serait pr dit pour tuer une fraction constante de cellules par opposition un nombre constant. Ainsi, si une dose particuli re d'un m dicament individuel entra ne une destruction de 3 log des cellules canc reuses et r duit la charge tumorale de 1010 107 cellules, la m me dose utilis e une charge tumorale de 105 cellules r duit la masse tumorale 102 cellules. La destruction cellulaire est donc proportionnelle, quelle que soit la charge tumorale. La r gle cardinale de la chimioth rapie - la relation inverse invariable entre le nombre de cellules et la curabilit - a t tablie avec le mod le murin de leuc mie L1210, et cette relation est clairement applicable aux tumeurs malignes h matologiques, telles que les leuc mies aigu s et les lymphomes. Bien que la croissance des leuc mies murines simule une cin tique cellulaire exponentielle, les donn es de mod lisation math matique sugg rent que la plupart des tumeurs solides humaines ne se d veloppent pas de mani re aussi exponentielle. Au contraire, les donn es exp rimentales dans les cancers solides humains soutiennent un mod le gompertzien de croissance et de r gression tumorales. La distinction essentielle entre la croissance gompertzienne et la croissance exponentielle est que la fraction de croissance de la tumeur n'est pas constante avec la cin tique gompertzienne mais diminue plut t de mani re exponentielle avec le temps (la croissance exponentielle est compens e par un retard de croissance exponentiel, en raison des limitations de l'approvisionnement en sang et d'autres facteurs). La fraction de croissance culmine lorsque la tumeur atteint environ un tiers de sa taille maximale. Selon le mod le gompertzien, lorsqu'un patient atteint d'un cancer avanc est trait , la masse tumorale est plus grande, sa fraction de croissance est faible et la fraction de cellules tu es est donc petite. Une caract ristique importante de la croissance gompertzienne est que la r ponse la chimioth rapie dans les tumeurs sensibles aux m dicaments d pend, dans une large mesure, de l'endroit o la tumeur se trouve dans sa courbe de croissance particuli re. Les informations sur la cin tique cellulaire et d mographique des cellules canc reuses expliquent, en partie, l'efficacit limit e de la plupart des m dicaments anticanc reux disponibles. Un r sum sch matique de la cin tique du cycle cellulaire est pr sent la figure 54 2. Ces informations sont pertinentes pour le mode d'action, les indications et la programmation des m dicaments sp cifiques au cycle cellulaire (CCS) et non sp cifiques au cycle cellulaire (CCNS). Les agents entrant dans ces deux grandes classes sont r sum s dans le tableau 54 1. Le r le des associations m dicamenteuses de rares exceptions pr s (par exemple, le choriocarcinome et le lymphome de Burkitt), les m dicaments uniques sont incapables de gu rir les cancers lorsqu'ils sont un stade avanc . La densit de popula tion est la plus lev e sur la c te du golfe de Botnie. Synth se des composants cellulaires n cessaires la synth se de l'ADN R plication du g nome de l'ADN FIGURE 54 2 Cycle cellulaire et cancer. Une repr sentation conceptuelle des phases du cycle cellulaire que toutes les cellules - normales et n oplasiques - doivent traverser avant et pendant la division cellulaire. Les pourcentages donn s repr sentent le pourcentage approximatif du temps pass dans chaque phase par une cellule maligne typique ; la dur e de G1, cependant, peut varier consid rablement. De nombreux m dicaments anticanc reux efficaces exercent leur action sur les cellules traversant le cycle cellulaire et sont appel s m dicaments sp cifiques du cycle cellulaire (SCC) (voir tableau 54 1). Un deuxi me groupe d'agents appel s m dicaments non sp cifiques du cycle cellulaire (CCNS) peut st riliser les cellules tumorales, qu'elles soient en cycle ou au repos dans le compartiment G0. Les m dicaments CCNS peuvent tuer la fois les cellules G0 et les cellules cycliques (bien que les cellules cycliques soient plus sensibles). TABLEAU 54 1 Effets du cycle cellulaire des principales classes de m dicaments anticanc reux. les sch mas th rapeutiques combin s ont t d velopp s en fonction des actions biochimiques connues des m dicaments anticanc reux disponibl |
Pharmacologie fondamentale et clinique | es plut t que de leur efficacit clinique. De tels sch mas taient cependant largement inefficaces. L' re de la chimioth rapie combin e efficace a commenc lorsqu'un certain nombre de m dicaments actifs de diff rentes classes sont devenus disponibles pour une utilisation combin e dans le traitement des leuc mies aigu s et des lymphomes. Suite ce succ s initial avec les tumeurs malignes h matologiques, la chimioth rapie combin e a t tendue au traitement des tumeurs solides. L'utilisation de la chimioth rapie combin e est importante pour plusieurs raisons. Tout d'abord, il fournit une destruction cellulaire maximale dans la plage de toxicit tol r e par l'h te pour chaque m dicament tant que la posologie n'est pas compromise. Deuxi mement, il offre une gamme plus large d'interactions entre les m dicaments et les cellules tumorales pr sentant diff rentes anomalies g n tiques dans une population tumorale h t rog ne. Enfin, il peut pr venir et/ou ralentir le d veloppement ult rieur de la r sistance aux m dicaments cellulaires. Il convient de noter que ces m mes concepts s'appliquent au traitement des infections chroniques, telles que le VIH et la tuberculose. Certains principes ont guid la s lection des m dicaments dans les combinaisons de m dicaments les plus efficaces, et ils fournissent un paradigme pour le d veloppement de nouveaux programmes th rapeutiques m dicamenteux. 1. Efficacit : seuls les m dicaments connus pour avoir un certain niveau d'efficacit clinique lorsqu'ils sont utilis s seuls contre une tumeur donn e doit tre s lectionn pour une utilisation en combinaison. S'ils sont disponibles, les m dicaments qui produisent une r mission compl te chez une certaine fraction des patients sont pr f r s ceux qui ne produisent que des r ponses partielles. 2. Toxicit : Lorsque plusieurs m dicaments d'une classe donn e sont disponibles et sont galement efficaces, un m dicament doit tre s lectionn sur la base d'une toxicit qui ne chevauche pas la toxicit d'autres m dicaments de l'association. Bien qu'une telle s lection entra ne un plus large ventail d'effets ind sirables, elle minimise le risque d'un effet l tal caus par de multiples insultes au m me syst me organique par diff rents m dicaments et permet de maximiser l'intensit de la dose. 3. Calendrier optimal : les m dicaments doivent tre utilis s leur dose et leur horaire optimaux, et les combinaisons de m dicaments doivent tre administr es intervalles r guliers. tant donn que de longs intervalles entre les cycles affectent n gativement l'intensit de la dose, l'intervalle sans traitement entre les cycles devrait tre le temps le plus court n cessaire la r cup ration du tissu cible normal le plus sensible, qui est g n ralement la moelle osseuse. 4. M canisme d'interaction : Il devrait y avoir une compr hension claire des m canismes biochimiques, mol culaires et pharmacocin tiques d'interaction entre les m dicaments individuels dans une combinaison donn e, pour permettre un effet antitumoral maximal. L'omission d'un m dicament d'une combinaison peut permettre une prolif ration par un clone tumoral sensible ce m dicament seul et r sistant d'autres m dicaments de la combinaison. 5. viter les changements de dose arbitraires : une r duction arbitraire de la dose d'un m dicament efficace afin d'ajouter d'autres m dicaments moins efficaces peut r duire la dose de l'agent le plus efficace en dessous du seuil d'efficacit et d truire la capacit de l'association gu rir la maladie chez un patient donn . L'intensit de la dose est l'un des principaux facteurs limitant la capacit de la chimioth rapie ou de la radioth rapie gu rir. Comme d crit au chapitre 2, la courbe dose-r ponse dans les syst mes biologiques est g n ralement de forme sigmo dale, avec un seuil, une phase lin aire et une phase plateau. Pour la chimioth rapie, la s lectivit th rapeutique d pend de la diff rence entre les courbes dose-r ponse des tissus normaux et tumoraux. Dans les mod les animaux exp rimentaux, la courbe dose-r ponse est g n ralement abrupte dans la phase lin aire, et une r duction de la dose lorsque la tumeur est dans la phase lin aire de la courbe dose-r ponse entra ne presque toujours une perte de la capacit de gu rir efficacement la tumeur avant qu'une r duction de l'activit antitumorale ne soit observ e. Bien que des r missions compl tes puissent continuer tre observ es avec des r ductions de dose jusqu' 20% de la dose optimale, les cellules tumorales r siduelles peuvent ne pas tre enti rement limin es, permettant ainsi une ventuelle rechute. tant donn que les toxicit s sont g n ralement associ es aux m dicaments anticanc reux, il est souvent int ressant pour les cliniciens d' viter la toxicit aigu en r duisant simplement la dose et/ou en augmentant l'intervalle de temps entre chaque cycle de traitement. Cependant, de telles modifications empiriques de la dose repr sentent une cause majeure d' chec du traitemen |
Pharmacologie fondamentale et clinique | t, en particulier chez les patients atteints de tumeurs sensibles aux m dicaments. Une relation positive entre l'intensit de la dose et l'efficacit clinique a t document e dans plusieurs tumeurs solides, y compris les cancers avanc s de l'ovaire, du sein, du poumon et du c lon, ainsi que dans les tumeurs malignes h matologiques, telles que les lymphomes. l'heure actuelle, il existe trois approches principales pour l'administration de chimioth rapie dose intense. La premi re approche, l'augmentation de la dose, consiste augmenter les doses des agents anticanc reux respectifs. La deuxi me strat gie consiste administrer des agents anticanc reux de mani re intensive en r duisant l'intervalle entre les cycles de traitement, tandis que la troisi me approche implique la programmation s quentielle d'agents uniques ou de sch mas th rapeutiques combin s. Chacune de ces strat gies est actuellement appliqu au traitement d'un large ventail de cancers solides, y compris le cancer du sein, le cancer colorectal et le CBNPC, et en g n ral, de tels sch mas posologiques intenses ont consid rablement am lior les r sultats cliniques. Un probl me fondamental dans la chimioth rapie du cancer est le d veloppement de la r sistance aux m dicaments cellulaires. La r sistance primaire ou inh rente fait r f rence la r sistance aux m dicaments en l'absence d'exposition pr alable aux agents standard disponibles. La pr sence d'une r sistance inh rente aux m dicaments a t propos e pour la premi re fois par Goldie et Coleman au d but des ann es 1980 et on pensait qu'elle r sultait de l'instabilit g nomique associ e au d veloppement de la plupart des cancers. Par exemple, des mutations dans le g ne suppresseur de tumeur p53 se produisent dans jusqu' 50 % de toutes les tumeurs humaines. Des tudes pr cliniques et cliniques ont montr que la perte de la fonction p53 entra ne une r sistance la radioth rapie ainsi qu' un large ventail d'agents anticanc reux. Les d fauts de la famille des enzymes de r paration des m sappariements, qui sont troitement li s au d veloppement du cancer colorectal familial et sporadique, sont associ s une r sistance plusieurs agents anticanc reux non apparent s, notamment les fluoropyrimidines, les thiopurines et le cisplatine/carboplatine. Contrairement la r sistance primaire, la r sistance acquise se d veloppe en r ponse l'exposition un agent anticanc reux donn . Exp rimentalement, la r sistance aux m dicaments peut tre tr s sp cifique un seul m dicament et est g n ralement bas e sur un changement sp cifique dans la machinerie g n tique d'une cellule tumorale donn e avec une amplification ou une expression accrue d'un ou plusieurs g nes. Dans d'autres cas, un ph notype multir sistant se produit, associ une expression accrue du g ne MDR1, qui code pour une glycoprot ine transporteuse de surface cellulaire (glycoprot ine P, voir chapitre 5). Cette forme de r sistance aux m dicaments entra ne une augmentation de l'efflux de m dicaments et une r duction de l'accumulation intracellulaire d'un large ventail d'agents anticanc reux structurellement ind pendants, y compris les anthracyclines, les alcalo des vinca, les taxanes, les camptoth cines, les pipodophyllotoxines et m me les inhibiteurs de petites mol cules, tels que l'imatinib. Les principaux agents alkylants cliniquement utiles (figure 54 3) ont une structure contenant une fraction bis(chloro thyl)amine, thyl neimine ou nitrosour e, et ils sont class s en plusieurs groupes diff rents. Parmi les bis(chloro thyl)amines, le cyclophosphamide, la m clor thamine, le melphalan et le chlorambucil sont les plus utiles. L'ifosfamide est troitement li au cyclophosphamide, mais son spectre d'activit et de toxicit est quelque peu diff rent. Le thiot pa et le busulfan sont utilis s pour traiter respectivement le cancer du sein et de l'ovaire et la leuc mie my lo de chronique. Les principales nitrosour es sont la carmustine (BCNU) et la lomustine (CCNU). M canisme d action En tant que classe, les agents alkylants exercent leurs effets cytotoxiques via le transfert de leurs groupes alkyles divers constituants cellulaires. L'alkylation de l'ADN dans le noyau repr sente probablement l'interaction majeure conduisant la mort cellulaire. Cependant, ces m dicaments r agissent chimiquement avec les groupes sulfhydryle, amino, hydroxyle, carboxyle et phosphate d'autres nucl ophiles cellulaires. Le m canisme g n ral d'action de ces m dicaments implique une cyclisation intramol culaire pour former un ion thyl ne-imonium qui peut directement ou par la formation d'un ion carbonium transf rer un groupe alkyle un constituant cellulaire. En plus de l'alkylation, un m canisme secondaire qui se produit avec les nitrosour es implique la carbamoylation des r sidus de lysine des prot ines par la formation d'isocyanates. Le principal site d'alkylation dans l'ADN est la position N7 de la guanine ; cependant, d'autres bases sont galement alkyl |
Pharmacologie fondamentale et clinique | es, bien qu' des degr s moindres, y compris N1 et N3 de l'ad nine, N3 de la cytosine et O6 de la guanine, ainsi que des atomes de phosphate et des prot ines associ es l'ADN. Ces interactions peuvent se produire sur un seul brin ou sur les deux brins d'ADN par r ticulation, car la plupart des principaux agents alkylants sont bifonctionnels, avec deux groupes r actifs. L'alkylation de la guanine peut entra ner un mauvais codage par appariement anormal des bases avec la thymine ou une d purination par excision des r sidus de guanine. FIGURE 54 3 Structures des principales classes d'agents alkylants. Ce dernier effet entra ne la rupture du brin d'ADN par scission de l' pine dorsale sucre-phosphate de l'ADN. La r ticulation de l'ADN semble tre d'une importance majeure pour l'action cytotoxique des agents alkylants, et les cellules qui se r pliquent sont les plus sensibles ces m dicaments. Ainsi, bien que les agents alkylants ne soient pas sp cifiques du cycle cellulaire, les cellules canc reuses sont les plus sensibles cette classe de m dicaments la fin des phases G1 et S du cycle cellulaire. Le m canisme de r sistance acquise aux agents alkylants peut impliquer une capacit accrue r parer les l sions de l'ADN par une augmentation de l'expression et de l'activit des enzymes de r paration de l'ADN, une diminution du transport cellulaire du m dicament alkylant et une augmentation de l'expression ou de l'activit du glutathion et des prot ines associ es au glutathion, qui sont n cessaires pour conjuguer l'agent alkylant, ou une augmentation de l'activit de la glutathion S-transf rase, qui catalyse la conjugaison. Les effets ind sirables associ s aux agents alkylants sont g n ralement li s la dose et se produisent principalement dans les tissus croissance rapide tels que la moelle osseuse (my losuppression), le tractus gastro-intestinal (diarrh e) et le syst me reproducteur. Les naus es et les vomissements peuvent galement tre un probl me grave avec un certain nombre de ces agents. De plus, ils sont des v sicants puissants et peuvent endommager les tissus au site d'administration ainsi que produire une toxicit syst mique. En tant que classe, les agents alkylants sont de nature canc rig ne et il existe un risque accru de tumeurs malignes secondaires, en particulier de leuc mie my lo de aigu . Le cyclophosphamide est l'un des agents alkylants les plus utilis s. Un avantage important de ce compos r side dans sa biodisponibilit orale lev e. En cons quence, il peut tre administr par voie orale et intraveineuse avec une efficacit clinique gale. Il est inactif sous sa forme parentale et doit tre activ en m tabolites cytotoxiques par des enzymes microsomiques h patiques (Figure 54 4). Le syst me oxydase fonctions mixtes du cytochrome P450 convertit le cyclophosphamide en 4-hydroxycyclophosphamide, qui est en quilibre avec l'aldophosphamide. Ces m tabolites actifs sont administr s la fois la tumeur et aux tissus normaux, o un clivage non enzymatique de l'aldophosphamide en formes cytotoxiques - moutarde phosphoramide et acrol ine - se produit. Le foie semble tre prot g par la formation enzymatique des m tabolites inactifs 4-c tocyclophosphamide et carboxyphosphamide. Les principales toxicit s des agents alkylants individuels sont d crites dans le tableau 54 2 et discut es ci-dessous. Ces m dicaments semblent tre non r sistants aux autres agents alkylants ; tous n cessitent une biotransformation, qui se produit par d composition non enzymatique, en m tabolites ayant la fois des activit s alkylantes et carbamoylantes. Les nitrosour es sont hautement liposolubles et sont capables de traverser facilement la barri re h mato-enc phalique, ce qui les rend efficaces dans le traitement des tumeurs c r brales. Bien que la majorit des alkylations par les nitrosour es soient sur la position N7 de la guanine dans l'ADN, l'alkylation critique responsable de la cytotoxicit semble tre sur la position O6 de la guanine, ce qui conduit FIGURE 54 4 M tabolisme du cyclophosphamide. TABLEAU 54 2 Agents alkylants et analogues du platine : Activit clinique et toxicit s. LLC, leuc mie lympho de chronique ; LMC, leuc mie my lo de chronique. Les r ticulations G-C dans l'ADN. Apr s administration orale de lomustine, les concentrations plasmatiques maximales de m tabolites apparaissent dans les 1 4 heures ; les concentrations du syst me nerveux central atteignent 30 40 % de l'activit pr sente dans le plasma. L'excr tion urinaire semble tre la principale voie d' limination de l'organisme. Une nitrosour e naturelle contenant du sucre, la streptozocine, est int ressante car elle pr sente une toxicit minimale pour la moelle osseuse. Cet agent a une activit dans le traitement du carcinome des cellules des lots s cr tant de l'insuline du pancr as. Plusieurs autres compos s ont des m canismes d'action qui impliquent l'alkylation de l'ADN comme m canisme d'action cytotoxique. Ces agents compre |
Pharmacologie fondamentale et clinique | nnent la procarbazine, la dacarbazine et la bendamustine. Leurs activit s cliniques et leurs toxicit s sont r pertori es dans le tableau 54 2. La procarbazine est un d riv de m thylhydrazine actif par voie orale, et dans le cadre clinique, elle est utilis e dans sch mas th rapeutiques combin s pour le lymphome de Hodgkin et le lymphome non hodgkinien ainsi que pour les tumeurs c r brales. Le m canisme d'action pr cis de la procarbazine est incertain ; cependant, elle inhibe la biosynth se de l'ADN, de l'ARN et des prot ines, prolonge l'interphase et produit des cassures chromosomiques. Le m tabolisme oxydatif de ce m dicament par des enzymes microsomiques g n re de l'azoprocarbazine et du H2O2, qui peuvent tre responsables de la scission des brins d'ADN. Il se forme une vari t d'autres m tabolites m dicamenteux qui peuvent tre cytotoxiques. Un m tabolite est un faible inhibiteur de la monoamine oxydase (MAO), et des v nements ind sirables peuvent survenir lorsque la procarbazine est administr e avec d'autres inhibiteurs de la MAO ainsi qu'avec des agents sympathomim tiques, des antid presseurs tricycliques, des antihistaminiques, des d presseurs du syst me nerveux central, des agents antidiab tiques, de l'alcool et des aliments contenant de la tyramine. Il existe un risque accru de cancers secondaires sous forme de leuc mie aigu , et son potentiel canc rog ne est consid r comme plus lev que celui des autres agents alkylants. La dacarbazine est un compos synth tique qui fonctionne comme un agent alkylant apr s activation m tabolique dans le foie par N-d m thylation oxydative en d riv monom thylique. Ce m tabolite se d compose spontan ment en diazom thane, qui g n re un ion m thylcarbone qui est consid r comme l'esp ce cytotoxique cl . La dacarbazine est administr e par voie parent rale et est utilis e dans le traitement du m lanome malin, du lymphome de Hodgkin, des sarcomes des tissus mous et du neuroblastome. La principale toxicit limitant la dose est la my losuppression, mais les naus es et les vomissements peuvent tre graves dans certains cas. Cet agent est un v sicant puissant, et des pr cautions doivent tre prises pour viter l'extravasation pendant l'administration du m dicament. La bendamustine est un agent d'alkylation bifonctionnel compos d'un cycle purine benzimidazole et d'une fraction moutarde azot e. Comme avec d'autres agents alkylants, il forme des liaisons crois es avec l'ADN entra nant des cassures simple brin double brin, conduisant l'inhibition de la synth se et de la fonction de l'ADN. Cette mol cule inhibe galement les points de contr le mitotiques et induit une catastrophe mitotique, qui conduit la mort cellulaire. Il convient de noter que la r sistance crois e entre la bendamustine et d'autres agents alkylants n'est que partielle, ce qui justifie son activit clinique malgr le d veloppement d'une r sistance d'autres agents alkylants. Cet agent est approuv pour une utilisation dans la leuc mie lympho de chronique, avec une activit galement observ e dans le lymphome de Hodgkin et le lymphome non hodgkinien, le my lome multiple et le cancer du sein. Les principales toxicit s limitant la dose comprennent la my losuppression et de l g res naus es et vomissements. Des r actions d'hypersensibilit la perfusion, des ruptions cutan es et d'autres r actions cutan es se produisent rarement. Trois analogues du platine sont actuellement utilis s en pratique clinique : le cisplatine, le carboplatine et l'oxaliplatine. Le cisplatine (cis-diamminedichloroplatine [II]) est un complexe m tallique inorganique qui a t initialement d couvert par une observation fortuite que les complexes de platine neutres inhibaient la division et la croissance filamenteuse d'Escherichia coli. Plusieurs analogues du platine ont ensuite t synth tis s. Bien que le m canisme d'action pr cis des analogues du platine ne soit pas clair, ils exercent leurs effets cytotoxiques de la m me mani re que les agents alkylants. En tant que tels, ils tuent les cellules tumorales tous les stades du cycle cellulaire et se lient l'ADN par la formation de liaisons crois es intrastrand et interstrand, conduisant ainsi l'inhibition de la synth se et de la fonction de l'ADN. Le site de liaison principal est la position N7 de la guanine, mais une interaction covalente avec la position N3 de l'ad nine et la position O6 de la cytosine peut galement se produire. En plus de cibler l'ADN, il a t d montr que les analogues du platine se lient la fois aux prot ines cytoplasmiques et nucl aires, ce qui peut galement contribuer leurs effets cytotoxiques et antitumoraux. Les complexes de platine semblent cr er une synergie avec certains autres m dicaments anticanc reux, notamment les agents alkylants, les fluoropyrimidines et les taxanes. Les principales toxicit s des analogues individuels du platine sont d crites dans le tableau 54 2. Le cisplatine a une activit antitumorale majeure dans un large v |
Pharmacologie fondamentale et clinique | entail de tumeurs solides, y compris le cancer du poumon non petites cellules et petites cellules, le cancer de l' sophage et de l'estomac, le cholangiocarcinome, le cancer de la t te et du cou et les cancers g nito-urinaires, en particulier les cancers des testicules, des ovaires et de la vessie. Lorsqu'il est utilis en association, le traitement base de cisplatine a conduit la gu rison du cancer du testicule non s minomateux. Le cisplatine et les autres analogues du platine sont limin s par les reins et excr t s dans l'urine. En cons quence, une modification de la dose est n cessaire chez les patients pr sentant un dysfonctionnement r nal. Le carboplatine est un analogue du platine de deuxi me g n ration dont les m canismes d'action cytotoxique, les m canismes de r sistance et la pharmacologie clinique sont identiques ceux d crits pour le cisplatine. Comme le cisplatine, le carboplatine a une activit large spectre contre un large ventail de tumeurs solides. Cependant, contrairement au cisplatine, il pr sente significativement moins de toxicit r nale et gastro-intestinale. Sa principale toxicit dose-limitante est la my losuppression. Il a donc t largement utilis dans les sch mas de transplantation pour traiter les tumeurs h matologiques malignes r fractaires. De plus, tant donn qu'une hydratation intraveineuse vigoureuse n'est pas n cessaire pour le traitement par carboplatine, le carboplatine est consid r comme un agent plus facile administrer aux patients et, ce titre, il a remplac le cisplatine dans divers sch mas de chimioth rapie combin e. L'oxaliplatine est un analogue du diaminocyclohexane platine de troisi me g n ration. Son m canisme d'action et sa pharmacologie clinique sont identiques ceux du cisplatine et du carboplatine. Cependant, les tumeurs qui sont r sistantes au cisplatine ou au carboplatine sur la base de d fauts de r paration de m sappariement ne sont pas r sistantes l'oxaliplatine, et cette d couverte peut expliquer l'activit clinique de ce compos de platine dans le cancer colorectal. L'utilisation de l'oxaliplatine en tant que traitement de deuxi me intention en association avec le fluoropyrimidine 5-fluorouracile a t initialement approuv e (5-FU) et la leucovorine, appel e r gime FOLFOX, pour le cancer colorectal m tastatique. Il existe diverses it rations du sch ma FOLFOX, qui sont maintenant devenues les combinaisons les plus largement utilis es dans le traitement de premi re intention du cancer colorectal avanc . Ce sch ma joue galement un r le majeur dans l'adjuvant traitement du cancer du c lon de stade III et du cancer du c lon de stade II haut risque. Une activit clinique a galement t observ e dans d'autres cancers gastro-intestinaux, tels que les cancers pancr atiques, gastro- sophagiens et h patocellulaires. La neurotoxicit est la principale toxicit limitant la dose, et elle se manifeste par une neuropathie sensorielle p riph rique. Il existe deux formes de neurotoxicit , une forme aigu souvent d clench e et aggrav e par l'exposition au froid et une forme chronique dose-d pendante. Bien que la forme chronique de toxicit de l'oxaliplatine d pende de la dose cumul e de m dicament administr e, elle a tendance tre plus facilement r versible que celle observ e avec la neurotoxicit induite par le cisplatine. Les antim tabolites repr sentent une classe importante d'agents qui ont t rationnellement con us et synth tis s sur la base de la connaissance des processus cellulaires critiques impliqu s dans la biosynth se de l'ADN. Les antim tabolites individuels, leur spectre clinique respectif et leurs toxicit s sont pr sent s dans le tableau 54 3 et sont discut s ci-dessous. Le m thotrexate (MTX) est un analogue de l'acide folique qui se lie avec une grande affinit au site catalytique actif de la dihydrofolate r ductase (DHFR). Il en r sulte une inhibition de la synth se du t trahydrofolate (THF), le principal vecteur un carbone des processus enzymatiques impliqu s dans la synth se de novo du thymidylate, des nucl otides puriques et des acides amin s s rine et m thionine. L'inhibition de ces processus m taboliques interf re avec la formation de l'ADN, de l'ARN et des prot ines cellulaires cl s (voir Figure 33 3). La formation intracellulaire de m tabolites de polyglutamate, avec l'ajout de jusqu' 5 7 r sidus de glutamate, est d'une importance critique pour l'action th rapeutique du MTX, et ce processus est catalys par l'enzyme folylpolyglutamate synthase (FPGS). Les polyglutamates de MTX sont s lectivement retenus dans les cellules canc reuses et pr sentent des effets inhibiteurs accrus sur les enzymes impliqu es dans la biosynth se de novo des nucl otides puriques et des thymidylates, ce qui en fait des d terminants importants de l'action cytotoxique du MTX. Plusieurs m canismes de r sistance au MTX ont t identifi s, et ils comprennent (1) une diminution du transport du m dicament via le transporteur de folate r duit ou |
Pharmacologie fondamentale et clinique | la prot ine du r cepteur de folate, (2) une diminution de la formation de polyglutamates de MTX cytotoxiques, (3) des niveaux accrus de l'enzyme cible DHFR par amplification g nique et d'autres m canismes g n tiques, et (4) une prot ine DHFR modifi e avec une affinit r duite pour le MTX. Des tudes r centes ont sugg r qu'une diminution de l'accumulation de m dicament par l'activation de la glycoprot ine P170, transporteur de multir sistance aux m dicaments, peut galement entra ner une r sistance aux m dicaments. Le MTX est administr par voie intraveineuse, intrath cale ou orale. Cependant, la biodisponibilit orale est saturable et erratique des doses sup rieures 25 mg/m2. L'excr tion r nale est la principale voie d' limination et est m di e par la filtration glom rulaire et la s cr tion tubulaire. En cons quence, une modification de la dose est n cessaire dans le contexte de dysfonctionnement r nal. Des pr cautions doivent galement tre prises lorsque le MTX est utilis en pr sence de m dicaments tels que l'aspirine, les anti-inflammatoires non st ro diens, la p nicilline et les c phalosporines, car ces agents inhibent l'excr tion r nale du MTX. Les effets biologiques du MTX peuvent tre invers s par l'administration de la leucovorine folate r duite (5-formylt trahydrofolate) ou par la L-leucovorine, qui est l' nantiom re actif. Le sauvetage par leucovorine est utilis conjointement avec un traitement par MTX forte dose pour sauver les cellules normales d'une toxicit excessive, et il a galement t utilis en cas de surdosage accidentel. Les principaux effets ind sirables sont num r s dans le tableau 54-3. Le pemetrexed est un analogue de l'antifolate de pyrrolopyrimidine ayant une activit dans la phase S du cycle cellulaire. Comme dans le cas du MTX, c'est TABLEAU 54 3 Antim tabolites : Activit clinique et toxicit s. M canisme d'action des m dicaments Applications cliniques Toxicit La cap citabine inhibe le TS ; incorporation de FUTP dans l'ARN Cancer du sein, can-Diarrh e colorectale, syndrome main-pied, entra nant une alt ration du traitement par l'ARN ; cer, cancer gastro- sophagien, my losuppression, naus es et incorporation de FdUTP dans l'ADN entra nant un cancer h patocellulaire, vomissements pancr atiques dans l'inhibition de la synth se de l'ADN et cancer fonctionnel Le 5-fluorouracile inhibe le TS ; incorporation de FUTP dans l'ARN Cancer colorectal, cancer anal, cancer du sein Naus es, mucosite, diarrh e, os entra nant une alt ration du traitement par l'ARN ; cancer, cancer gastro- sophagien, d pression m dullaire, neurotoxicit incorporation de FdUTP dans l'ADN entra nant un cancer de la t te et du cou, h patocellulaire dans l'inhibition de la synth se de l'ADN et cancer fonctionnel Le m thotrexate inhibe le DHFR ; inhibe le TS ; inhibe le cancer du sein de novo, le cancer de la t te et du cou, la mucite, la diarrh e, le sarcome ost og nique de synth se de nucl otides puriques my losup, la pression centrale primaire avec neutrop nie et lymphome du syst me nerveux, le lymphome de Hodgkin non thrombocytop nique, le cancer de la vessie, le choriocarcinome P m trexed Inhibe le TS, le DHFR et le nucl otide purique M soth liome, poumon non petites cellules My losuppression, ruption cutan e, mucosite canc reuse de synth se, diarrh e, fatigue, syndrome main-pied Cytarabine Inhibe l'allongement de la cha ne d'ADN, la synth se et la r paration de l'ADN ; inhibe la ribonucl otide r ductase avec une formation r duite de dNTP ; incorporation de cytarabine triphosphate dans l'ADN La gemcitabine inhibe la synth se et la r paration de l'ADN ; inhibe la ribonucl otide r ductase avec une formation r duite de dNTP ; l'incorporation de gemcitabine triphosphate dans l'ADN entra ne une inhibition de la synth se et de la fonction de l'ADN Fludarabine Inhibe la synth se et la r paration de l'ADN ; inhibe la ribonucl otide r ductase ; incorporation de fludarabine triphosphate dans l'ADN ; induction de l'apoptose Lam, LAL, LMC en crise blastique Cancer du pancr as, cancer de la vessie, cancer du sein, cancer du poumon non petites cellules, cancer de l'ovaire, lymphome non hodgkinien, sarcome des tissus mous Lymphome non hodgkinien, LLC Naus es et vomissements, my losuppression avec neutrop nie et thrombocytop nie, ataxie c r belleuse : naus es, vomissements, diarrh e. My losuppression, immunosuppression, naus es et vomissements, fi vre, myalgies, arthralgies La cladribine inhibe la synth se et la r paration de l'ADN ; inhibe la leuc mie tricholeucocytes, la LLC, la my losuppression, nauribonucl otide r ductase ; incorporation du lymphome non hodgkinien Sea et des vomissements, et de la cladribine triphosphate dans l'ADN ; immunosuppression d'induction de l'apoptose 6-Mercaptopurine Inhibit de novo purine nucl otide synth tis -AML My losuppression, immunosuppression (6-MP) sis ; incorporation de triphosphate dans l'ARN ; pression et h patotoxicit incorporation de triphosphate dans |
Pharmacologie fondamentale et clinique | l'ADN 6-Thioguanine Identique 6- MP ALL, AML Identique 6-MP LAL, leuc mie lymphoblastique aigu ; Lam, leuc mie my lo de aigu ; LLC, leuc mie lympho de chronique ; LMC, leuc mie my lo de chronique ; DHFR, dihydrofolate r ductase ; dNTP, d soxyribonucl otide triphosphate ; FdUTP, 5-fluorod soxyuridine-5 -triphosphate ; FUTP, 5-fluorouridine-5 -triphosphate ; TS, thymidylate synthase. transport dans la cellule via le transporteur de folate r duit et n cessite une activation par FPGS pour produire des formes de polyglutamate plus lev es. Alors que cet agent cible le DHFR et les enzymes impliqu es dans la biosynth se des nucl otides puriques de novo, son principal m canisme d'action est l'inhibition de la thymidylate synthase (TS). Le pemetrexed est actuellement approuv pour une utilisation en association avec le cisplatine dans le traitement du m soth liome, en tant qu'agent unique dans le traitement de deuxi me intention du CPNPC, en association avec le cisplatine pour le traitement de premi re intention du CPNPC et, plus r cemment, en tant que traitement d'entretien chez les patients atteints de CPNPC dont la maladie n'a pas progress apr s quatre cycles de chimioth rapie base de platine. Comme avec le MTX, le p m trexed est principalement excr t dans l'urine, et une modification de la dose est n cessaire chez les patients pr sentant un dysfonctionnement r nal. Les principaux effets ind sirables comprennent la my losuppression, les ruptions cutan es, la mucite, la diarrh e, la fatigue et le syndrome main-pied. Il est noter qu'il a t d montr que la suppl mentation en vitamines avec de l'acide folique et de la vitamine B12 r duit consid rablement les toxicit s associ es au p m trexed, sans interf rer avec l'efficacit clinique. Le syndrome main-pied se manifeste par un ryth me douloureux et un gonflement des mains et des pieds, et le traitement par le st ro de dexam thasone est efficace pour r duire l'incidence et la gravit de cette toxicit cutan e. Le pralatrexate est un analogue de l'antifolate de 10-d saza-aminopt rine, et comme dans le cas du MTX, il est transport dans la cellule via le transporteur de folate r duit (RFC) et n cessite une activation par FPGS pour produire des formes de polyglutamate plus lev es. Cette mol cule a t con ue l'origine pour tre un substrat plus puissant pour la prot ine porteuse RFC-1 et pour servir de substrat am lior pour la FPGS. Cet agent inhibe le DHFR, inhibe les enzymes impliqu es dans la biosynth se des nucl otides puriques de novo et inhibe galement la TS. L'utilisation du pralatrexate est actuellement approuv e dans le traitement du lymphome cellules T p riph rique r cidivant ou r fractaire. Conform ment d'autres analogues de l'antifolate, le pralatrexate est principalement excr t dans l'urine et une modification de la dose est n cessaire en cas de dysfonctionnement r nal. Les principaux effets ind sirables comprennent la my losuppression, les ruptions cutan es, la mucite, la diarrh e et la fatigue. Comme avec le pemetrexed, la suppl mentation en vitamines avec de l'acide folique et de la vitamine B12 semble r duire les toxicit s associ es au pralatrexate, sans interf rer avec l'efficacit clinique. Le 5-fluorouracile (5-FU) est inactif sous sa forme parentale et n cessite une activation via une s rie complexe de r actions enzymatiques aux m tabolites nucl otidiques ribosyle et d soxyribosyle. L'un de ces m tabolites, le 5-fluoro-2 -d soxyuridine-5 -monophosphate (FdUMP), forme un complexe ternaire li de mani re covalente avec l'enzyme TS et le 5,10-m thyl ne-t trahydrofolate de folate r duit, une r action critique pour la synth se de novo du thymidylate. La formation de ce complexe ternaire entra ne l'inhibition de la synth se de l'ADN par mort sans thymine . Le 5-FU est converti en 5-fluorouridine-5 triphosphate (FUTP), qui est ensuite incorpor dans l'ARN, o il interf re avec le traitement de l'ARN et la traduction de l'ARNm. Le 5-FU est galement converti en 5-fluorod soxyuridine-5 -triphosphate (FdUTP), qui est ensuite incorpor dans l'ADN cellulaire, entra nant une inhibition de la synth se et de la fonction de l'ADN. Ainsi, on pense que la cytotoxicit du 5-FU est m di e par les effets combin s des v nements m di s par l'ADN et l'ARN. Le 5-FU est administr par voie intraveineuse, et l'activit clinique de ce m dicament d pend fortement du calendrier. En raison de sa demi-vie extr mement courte, d'environ 10 15 minutes, les sch mas d'administration par perfusion ont g n ralement t pr f r s aux sch mas en bolus. Jusqu' 80 85% d'une dose administr e de 5-FU est catabolis e par l'enzyme dihydropyrimidine d shydrog nase (DPD). Il existe un syndrome pharmacog n tique r cessif autosomique impliquant une d ficience partielle ou compl te de l'enzyme DPD qui est observ en haut 25% des patients atteints de cancer Dans ce contexte particulier, une toxicit s v re et excessive est observ e avec la triade classique |
Pharmacologie fondamentale et clinique | de la my losuppression, de la toxicit gastro-intestinale sous forme de diarrh e et/ou de mucite et de la neurotoxicit . Le 5-FU reste l'agent le plus largement utilis dans le traitement du cancer colorectal, la fois comme traitement adjuvant et pour la maladie avanc e. Il a galement une activit contre un large ventail de tumeurs solides, y compris les cancers du sein, de l'estomac, du pancr as, de l' sophage, du foie, de la t te et du cou et de l'anus. Les principales toxicit s comprennent la my losuppression, la toxicit gastro-intestinale sous forme de mucosite et de diarrh e, la toxicit cutan e manifest e par le syndrome main-pied et la neurotoxicit . La cap citabine est un prom dicament base de carbamate de fluoropyrimidine dont la biodisponibilit orale est de 70 80 %. Comme avec le 5-FU, la cap citabine est inactive sous sa forme parentale et subit un m tabolisme tendu dans le foie par l'enzyme carboxylest rase en un interm diaire, la 5 -d soxy-5-fluorocytidine. Ce m tabolite est ensuite converti en 5 -d soxy-5-fluorouridine par l'enzyme cytidine d saminase. Ces deux tapes initiales se produisent principalement dans le foie. Le m tabolite 5 -d soxy5-fluorouridine est finalement hydrolys par la thymidine phosphorylase en 5-FU directement dans la tumeur. Il a t d montr que l'expression de la thymidine phosphorylase tait significativement plus lev e dans un large ventail de tumeurs solides que dans les tissus normaux correspondants, en particulier dans le cancer du sein et le cancer colorectal (CCR). La cap citabine est utilis e dans le traitement du cancer du sein m tastatique, soit en monoth rapie, soit en association avec d'autres agents anticanc reux, notamment le doc taxel, le paclitaxel, le lapatinib, l'ixab pilone et le trastuzumab. Il est galement approuv pour une utilisation dans le traitement adjuvant du cancer du c lon de stade III et de stade II haut risque, et utilis dans le traitement du CCR m tastatique en monoth rapie ou en association avec d'autres agents cytotoxiques actifs, y compris l'irinot can et l'oxaliplatine. Le sch ma cap citabine/oxaliplatine (XELOX) est maintenant largement utilis pour le traitement de premi re intention du CCR m tastatique ainsi que dans le cadre d'un traitement adjuvant pour les patients atteints d'un cancer du c lon de stade III et de stade II haut risque. Les principales toxicit s de la cap citabine comprennent la diarrh e et le syndrome main-pied. Bien que la my losuppression, les naus es et vomissements, la mucosite et l'alop cie soient galement observ s avec la cap citabine, leur incidence est significativement inf rieure celle observ e avec le 5-FU par voie intraveineuse. Le TAS-102 est un analogue oral de la fluoropyrimidine approuv en 2015 par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis pour le traitement du CCR m tastatique progressif et r fractaire. Comme pour le 5-FU, le TAS-102 est inactif sous sa forme m re. Il est compos de trifluridine, un analogue nucl osidique de pyrimidine fluor , et de tipiracil, un inhibiteur de la thymidine phosphorylase (TP), dans un rapport de 1/0,5. La trifluridine est m tabolis e en la forme monophosphate, qui inhibe la TS, bien qu'un inhibiteur de TS beaucoup plus faible que FdUMP, et galement en la forme triphosphate, qui est directement incorpor e dans l'ADN, conduisant l'inhibition de la synth se et de la fonction de l'ADN. Le r le du tipiracil est d'inhiber le TP, une enzyme cl qui d grade la trifluridine en formes inactives. Ainsi, le tipiracil permet des niveaux plus lev s de trifluridine, qui peuvent ensuite tre activ s en formes m tabolites actives. Les avantages du TAS-102 sont qu'il conserve une activit clinique dans les tumeurs r sistantes au 5-FU et qu'il pr sente une activit clinique similaire dans le contexte du cancer colorectal RAS de type sauvage et mutant. La principale toxicit dose-limitante est la my losuppression, avec une neutrop nie plus fr quemment observ e que l'an mie et la thrombocytop nie. Les autres effets ind sirables couramment observ s avec cette fluoropyrimidine orale sont la toxicit gastro-intestinale avec diarrh e et naus es/vomissements, fatigue et anorexie. La cytarabine (ara-C) est un antim tabolite sp cifique de la phase S qui est converti par la d soxycytidine kinase en 5 -mononucl otide (ara-CMP). L'ara-CMP est ensuite m tabolis en m tabolites diphosphate et triphosphate, et l'ara-CTP triphosphate est consid r comme le principal m tabolite cytotoxique. L'Ara-CTP inhibe de mani re comp titive l'ADN polym rase- et l'ADN polym rase- , entra nant ainsi un blocage de la synth se de l'ADN et de la r paration de l'ADN, respectivement. Ce m tabolite est galement incorpor dans l'ARN et l'ADN. L'incorporation dans l'ADN entra ne une interf rence avec l'allongement de la cha ne et une ligature d fectueuse des fragments d'ADN nouvellement synth tis s. La r tention cellulaire de l'ara-CTP semble tre en corr lation avec sa l tal |
Pharmacologie fondamentale et clinique | it pour les cellules malignes. Apr s l'administration intraveineuse, le m dicament est limin rapidement, la majeure partie d'une dose administr e tant d samin s en formes inactives. L' quilibre st chiom trique entre le niveau d'activation et le catabolisme de la cytarabine est important pour d terminer sa cytotoxicit ventuelle. L'activit clinique de la cytarabine d pend fortement du calendrier et, en raison de sa d gradation rapide, elle est g n ralement administr e par perfusion continue sur une p riode de 5 7 jours. Son activit se limite exclusivement aux tumeurs malignes h matologiques, y compris la leuc mie my lo de aigu et le lymphome non hodgkinien. Cet agent n'a absolument aucune activit dans les tumeurs solides. Les principaux effets ind sirables associ s au traitement par cytarabine comprennent la my losuppression, la mucosite, les naus es et vomissements et la neurotoxicit lors de l'administration d'un traitement forte dose. La gemcitabine est un analogue de la d soxycytidine substitu par du fluor qui est phosphoryl initialement par l'enzyme d soxycytidine kinase en forme monophosphate, puis par d'autres nucl osides kinases en formes nucl otidiques diphosphate et triphosphate. L'effet antitumoral est consid r comme r sultant de plusieurs m canismes : l'inhibition de la ribonucl otide r ductase par la gemcitabine diphosphate, qui r duit le niveau de d soxyribonucl oside triphosphates requis pour la synth se de l'ADN ; l'inhibition par la gemcitabine triphosphate de l'ADN polym rase- et de l'ADN polym rase- , entra nant ainsi un blocage de la synth se de l'ADN et de la r paration de l'ADN ; et l'incorporation de la gemcitabine triphosphate dans l'ADN, entra nant l'inhibition de la synth se et de la fonction de l'ADN. Contrairement la cytarabine, qui n'a aucune activit dans les tumeurs solides, la gemcitabine a une activit large spectre contre les tumeurs solides et les tumeurs malignes h matologiques. En fait, cet analogue nucl osidique a t initialement approuv pour une utilisation dans le cancer du pancr as avanc et est maintenant largement utilis pour traiter un large ventail de tumeurs malignes, y compris le CPNPC, le cancer de la vessie, le cancer de l'ovaire, le sarcome des tissus mous et le lymphome non hodgkinien. La my losuppression sous forme de neutrop nie est la principale toxicit limitant la dose. Des naus es et des vomissements surviennent chez 70 % des patients, et un syndrome pseudo-grippal a galement t observ . Dans de rares cas, des syndromes de microangiopathie r nale, y compris le syndrome h molytique-ur mique (Shu) et le purpura thrombocytop nique thrombotique (PTT), ont t rapport s. La 6-mercaptopurine (6-MP) a t le premier des analogues de la thiopurine avoir une efficacit clinique dans le traitement du cancer. Cet agent est principalement utilis dans le traitement de la leuc mie aigu infantile, et un analogue troitement apparent , l'azathioprine, est utilis comme agent immunosuppresseur (voir chapitre 55). Comme avec les autres thiopurines, la 6-MP est inactive sous sa forme parentale et doit tre m tabolis e par l'hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transf rase (HGPRT) pour former le monophosphate nucl otide acide 6-thioinosinique, qui son tour, inhibe plusieurs enzymes de synth se de novo purine nucl otide (Figure 54 6). La forme monophosphate est ventuellement m tabolis e en forme triphosphate, qui peut ensuite tre incorpor e dans l'ARN et l'ADN. Des niveaux significatifs d'acide thioguanylique et de ribotide de 6-m thylmercaptopurine (MMPR) sont galement form s partir de 6-MP. Ces m tabolites peuvent contribuer son action cytotoxique. La 6-thioguanine (6-TG) inhibe galement plusieurs enzymes dans la voie biosynth tique des nucl otides puriques de novo. Diverses l sions m taboliques en r sultent, notamment l'inhibition de l'interconversion des nucl otides puriques ; la diminution des niveaux intracellulaires de nucl otides guanine, ce qui entra ne l'inhibition de la synth se des glycoprot ines ; l'interf rence avec la formation de l'ADN et de l'ARN ; et l'incorporation de nucl otides thiopurine dans l'ADN et l'ARN. La 6-TG a une action synergique lorsqu'elle est utilis e avec la cytarabine dans le traitement de la leuc mie aigu de l'adulte. La 6-MP est convertie en un m tabolite inactif (acide 6-thiourique) par une r action d'oxydation catalys e par la xanthine oxydase, tandis que la 6-TG subit une d samination. Il s'agit d'une diff rence importante car l'allopurinol analogue de la purine, un puissant inhibiteur de la xanthine oxydase, est fr quemment utilis comme mesure de soins de soutien dans le traitement des leuc mies aigu s pour pr venir le d veloppement de l'hyperuric mie qui survient souvent avec la lyse des cellules tumorales. tant donn que l'allopurinol inhibe la xanthine oxydase, un traitement simultan par l'allopurinol et la 6-MP entra nerait une augmentation des taux de 6-MP, entra nant ainsi un |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e toxicit excessive. Dans ce contexte, la dose de mercaptopurine doit tre r duite de 50 75 %. En revanche, une telle interaction ne se produit pas avec la 6-TG, qui peut tre utilis e pleine dose avec l'allopurinol. Les thiopurines sont galement m tabolis es par l'enzyme thiopurine m thyltransf rase (TPMT), dans laquelle un groupe m thyle est attach au cycle thiopurine. Les patients atteints d'un syndrome pharmacog n tique impliquant une d ficience partielle ou compl te de cette enzyme courent un risque accru de d velopper des toxicit s graves sous forme de my losuppression et de toxicit gastro-intestinale avec mucosite et diarrh e. Le phosphate de fludarabine est rapidement d phosphoryl en 2-fluoroarabinofuranosylad nosine, puis phosphoryl intracellulairement par la d soxycytidine kinase en monophosphate, qui est finalement converti en triphosphate. Le triphosphate de fludarabine interf re avec les processus de synth se et de r paration de l'ADN par inhibition de l'ADN polym rase- et de l'ADN polym rase- . La forme triphosphate peut galement tre directement incorpor e dans l'ADN, entra nant une inhibition de la synth se et de la fonction de l'ADN. Le m tabolite diphosphate de la fludarabine inhibe la ribonucl otide r ductase, conduisant l'inhibition des d soxyribonucl otides triphosphates essentiels. Enfin, la fludarabine induit l'apoptose des cellules sensibles par des m canismes encore ind termin s. Cet analogue nucl otidique de purine est principalement utilis dans le traitement du lymphome non hodgkinien de bas grade et de la leuc mie lympho de chronique (LLC). Il est administr par voie parent rale et jusqu' 25 30 % du m dicament parent est excr t dans l'urine. La principale toxicit dose-limitante est la my losuppression. Cet agent est un puissant immunosuppresseur ayant des effets inhibiteurs sur les lymphocytes T CD4 et CD8. Les patients courent un risque accru d'infections opportunistes, y compris les champignons, l'herp s et la pneumonie Pneumocystis jiroveci (PCP). Les patients doivent recevoir une prophylaxie par PCP avec du trim thoprime-sulfam thoxazole (double dosage) au moins trois fois par semaine, et cela doit se poursuivre jusqu' 1 an apr s l'arr t du traitement par fludarabine. La cladribine (2-chlorod soxyad nosine) est un analogue de nucl oside purique avec une haute sp cificit pour les cellules lympho des. Inactif sous sa forme parentale, il est initialement phosphoryl par la d soxycytidine kinase en forme monophosphate et ventuellement m tabolis en forme triphosphate, qui peut ensuite tre incorpor dans l'ADN. Le m tabolite triphosphate peut galement interf rer avec la synth se de l'ADN et la r paration de l'ADN en inhibant l'ADN polym rase- et l'ADN polym rase- , respectivement. La cladribine est indiqu e pour le traitement de la leuc mie tricholeucocytes, avec une activit dans d'autres tumeurs malignes lympho des de bas grade telles que la LLC et le lymphome non hodgkinien de bas grade. Il est normalement administr en une seule perfusion continue de 7 jours ; dans ces conditions, il a un profil de s curit tr s g rable avec la toxicit principale consistant en une my losuppression transitoire. Comme avec d'autres analogues de nucl osides puriques, il a des effets immunosuppresseurs, et une diminution des lymphocytes T CD4 et CD8, d'une dur e de plus d'un an, est observ e chez les patients. Les alcalo des vinca inhibent le processus de polym risation de la tubuline, ce qui perturbe l'assemblage des microtubules, en particulier ceux impliqu s dans l'appareil du fuseau mitotique. Cet effet inhibiteur entra ne un arr t mitotique en m taphase, arr tant la division cellulaire, ce qui entra ne ensuite la mort cellulaire. Ainsi, les alcalo des vinca travaillent dans la phase M du cycle cellulaire. Les microtubules jouent galement un r le important dans le maintien de la forme cellulaire et de la motilit cellulaire, et ils facilitent le transport intracellulaire des prot ines cellulaires. En tant que telle, l'inhibition de la formation de microtubules a des cons quences importantes qui peuvent entra ner la mort cellulaire. Les principaux effets ind sirables sont d crits dans le tableau 54 4 et comprennent les naus es et les vomissements, la suppression de la moelle osseuse et La vinblastine est un alcalo de d riv de l'alop cie de la plante pervenche. Cet agent est galement un v sicant puissant, et les soins doivent Catharanthus roseus La vinblastine et d'autres alcalo des vinca sont m tabo prendre dans son administration. Il a une activit clinique dans le lized par le syst me h patique P450, et la majorit du traitement m dicamenteux des lymphomes de Hodgkin et non de Hodgkin, le sein est excr t dans les selles via le syst me h patobiliaire. En tant que tel, dosez le cancer et le cancer des cellules germinales. modification est n cessaire dans le cadre d'un dysfonctionnement h patique. TABLEAU 54 4 Produits naturels de chimioth rapie antic |
Pharmacologie fondamentale et clinique | anc reuse : Activit clinique et toxicit s. M canisme d'action du m dicament Applications cliniques Toxicit aigu Toxicit retard e Bl omycine Les radicaux libres d'oxyg ne se lient aux r actions allergiques de Hodgkin et non hodgkiniennes, la toxicit cutan e, l'ADN pulmoto causant un lymphome simple et, au cancer des cellules germinales, la fi vre de la t te, la fibrose naire hypotensionnelle, la mucite, aux cassures d'ADN double brin et l'alop cie du cancer du cou Daunorubicine Les radicaux libres d'oxyg ne se lient la Lam, TOUTES LES naus es et vomissements-Cardiotoxicit (voir l'ADN provoquant un texte unique, de la fi vre, de l'urine rouge), alop cie, cassures d'ADN double brin ; Doxorubicine Les radicaux libres d'oxyg ne se lient l'ADN, provoquant des ruptures d'ADN simple brin double brin ; inhibe la topoisom rase II ; s'intercale dans l'ADN Etoposide Inhibe la topoisom rase II Cancer du sein, poumon non petites cellules Hypersensibilit Neurotoxicit , r tenteur de liquide, cancer de la prostate, cancer gastrique, tion, my losuppression cancer de la t te et du cou, cancer de l'ovaire, Cancer du sein, naus e de Hodgkin et non hodgienne, rougeur de l'urine Cardiotoxicit (voir texte), lymphome kin, sarcome des tissus mous, (pas d'h maturie) alop cie, cancer my losuppresovarien, non petites cellules et petite sion, cancer du poumon cellules stomatitiques, cancer de la thyro de, tumeur de Wilms, neuroblastome LAL, leuc mie lymphoblastique aigu ; Lam, leuc mie my lo de aigu ; LMC, leuc mie my lo de chronique. La vincristine est un autre d riv alcalo de de Vinca rosea et sa structure est troitement li e celle de la vinblastine. Son m canisme d'action, son m canisme de r sistance et sa pharmacologie clinique sont identiques ceux de la vinblastine. Malgr ces similitudes avec la vinblastine, la vincristine a un spectre d'activit clinique et de profil de s curit remarquablement diff rent, ce qui r sulte, en grande partie, de son affinit plus lev e pour les microtubules axonaux. La vincristine a t efficacement associ e la prednisone pour l'induction de la r mission dans la leuc mie lymphoblastique aigu chez les enfants. Il est galement actif dans diverses tumeurs malignes h matologiques telles que les lymphomes de Hodgkin et non de Hodgkin et le my lome multiple, ainsi que dans plusieurs tumeurs p diatriques, notamment le rhabdomyosarcome, le neuroblastome, le sarcome d'Ewing et la tumeur de Wilms. La principale toxicit limitant la dose est la neurotoxicit , g n ralement exprim e sous forme de neuropathie sensorielle p riph rique, bien qu'un dysfonctionnement du syst me nerveux autonome avec hypotension orthostatique, r tention urinaire et il us ou constipation paralytique, paralysie du nerf cr nien, ataxie, convulsions et coma aient t observ s. Bien que la my losuppression se produise, elle est g n ralement plus douce et beaucoup moins importante qu'avec la vinblastine. L'autre effet ind sirable qui peut se d velopper est le syndrome de s cr tion inappropri e d'hormone antidiur tique (SIADH). La vinorelbine est un d riv semi-synth tique de la vinblastine dont le m canisme d'action est identique celui de la vinblastine et de la vincristine, c'est- -dire l'inhibition de la mitose des cellules en phase M par inhibition de la polym risation de la tubuline. Cet agent a une activit dans le CBNPC, le cancer du sein et le cancer de l'ovaire. La my losuppression avec neutrop nie est la toxicit limitant la dose, mais d'autres effets ind sirables comprennent les naus es et les vomissements, les l vations transitoires des tests de la fonction h patique, la neurotoxicit et le SIADH. Le paclitaxel est un ester alcalo de d riv de l'if du Pacifique (Taxus brevifolia) et de l'if europ en (Taxus baccata). Le m dicament fonctionne comme un poison du fuseau mitotique par liaison haute affinit aux microtubules avec une am lioration de la polym risation de la tubuline. Cette promotion de l'assemblage des microtubules par le paclitaxel entra ne une inhibition de la mitose et de la division cellulaire. En tant que tel, le paclitaxel et les autres taxanes travaillent dans la phase M du Cycle cellulaire Le paclitaxel a une activit significative dans un large ventail de tumeurs solides, y compris les cancers de l'ovaire, du sein avanc , du CPNPC et du poumon petites cellules (CPPC), de la t te et du cou, de l' sophage, de la prostate et de la vessie, ainsi que le sarcome de Kaposi li au sida. Il est largement m tabolis par le syst me h patique P450, et pr s de 80 % du m dicament est excr t dans les selles par la voie h patobiliaire. Une r duction de la dose est n cessaire chez les patients pr sentant un dysfonctionnement h patique. Les principales toxicit s dose-limitantes sont r pertori es dans le tableau 54 4. Des r actions d'hypersensibilit peuvent tre observ es chez jusqu' 5 % des patients, mais l'incidence est significativement r duite par une pr m |
Pharmacologie fondamentale et clinique | dication avec de la dexam thasone, de la diph nhydramine et un inhibiteur de H2. Une formulation de nanoparticules de paclitaxel li e l'albumine (Abraxane) est approuv e pour plusieurs tumeurs solides, notamment le cancer du sein, le cancer du pancr as et le cancer du poumon non petites cellules. Contrairement au paclitaxel, cette formulation de nanoparticules n'est pas associ e des r actions d'hypersensibilit , et une pr m dication pour pr venir de telles r actions n'est pas n cessaire. De plus, cet agent a consid rablement r duit les effets my losuppresseurs par rapport au paclitaxel, et la neurotoxicit qui en r sulte semble tre plus facilement r versible que ce qui est g n ralement observ avec le paclitaxel. Le doc taxel est un taxane semi-synth tique d riv de l'if europ en. Son m canisme d'action, son m tabolisme et son limination sont identiques ceux du paclitaxel. Il est approuv pour une utilisation comme traitement de deuxi me intention dans le cancer du sein avanc et le CPNPC, et il a galement une activit majeure dans le cancer de la t te et du cou, le cancer du poumon petites cellules, le cancer gastrique, le cancer de l'ovaire avanc r fractaire au platine et le cancer de la vessie. Ses principales toxicit s sont r pertori es dans le tableau 54 4. Le cabazitaxel est un taxane semi-synth tique et son m canisme d'action, de m tabolisme et d' limination sont identiques ceux des autres taxanes. Cependant, contrairement d'autres taxanes, le cabazitaxel est un mauvais substrat pour la pompe d'efflux de la glycoprot ine P multir sistante aux m dicaments et peut donc tre utile pour traiter les tumeurs multir sistantes aux m dicaments. Il est approuv pour une utilisation en association avec la prednisone dans le traitement de deuxi me intention du cancer de la prostate m tastatique hormono-r sistant pr c demment trait par un traitement contenant du doc taxel. Ses principales toxicit s comprennent la my losuppression, la neurotoxicit et les r actions allergiques. L'ixab pilone est un analogue semi-synth tique de l' pothilone B, et non un taxane, qui fonctionne comme un inhibiteur des microtubules et se lie directement aux sous-unit s de -tubuline sur les microtubules, conduisant l'inhibition de la dynamique normale des microtubules. En tant que tel, il est actif dans la phase M du cycle cellulaire. Cet agent est actuellement approuv pour le cancer du sein m tastatique en association avec la fluoropyrimidine cap citabine orale ou en monoth rapie. Il est noter que cet agent continue d'avoir une activit dans les tumeurs pharmacor sistantes qui surexpriment des mutations de la glycoprot ine P ou de la tubuline. Les principaux effets ind sirables comprennent la my losuppression, les r actions d'hypersensibilit et la neurotoxicit sous forme de neuropathie sensorielle p riph rique. L' ribuline est un analogue synth tique de l'halichondrine B, et elle inhibe la fonction des microtubules, conduisant un blocage dans la phase G2-M du cycle cellulaire. Cet agent semble tre moins sensible la pompe d'efflux de la glycoprot ine P m di e par la multir sistance aux m dicaments, et l'un des avantages de cet agent est qu'il a une activit dans les tumeurs r sistantes aux m dicaments qui surexpriment la glycoprot ine P. Il est actuellement approuv pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein m tastatique. L' toposide est un d riv semi-synth tique de la podophyllotoxine, qui est extraite de la racine de pomme de terre (Podophyllum peltatum). Les formulations intraveineuses et orales d' toposide sont approuv es pour une utilisation clinique aux tats-Unis. La biodisponibilit orale est d'environ 50 %, ce qui n cessite une dose orale deux fois sup rieure la dose intraveineuse. Jusqu' 30-50 % d'une dose administr e de m dicament est excr t e dans l'urine, et une r duction de la dose est n cessaire chez les patients pr sentant un dysfonctionnement r nal. L' toposide forme un complexe avec la topoisom rase II, l'enzyme responsable de la coupure et de la religiosation de l'ADN double brin, et l'ADN, conduisant l'inhibition de l'activit fonctionnelle de la topoisom rase II avec inhibition de la synth se et de la fonction de l'ADN. L' toposide a une activit clinique dans le cancer des cellules germinales, le CPNPC petites cellules, les lymphomes de Hodgkin et non hodgkiniens et le cancer gastrique. Toxicit s majeures Ils sont num r s au tableau 4. Les camptoth cines sont des produits naturels d riv s de l'arbre Camptotheca acuminata trouv l'origine en Chine ; elles inhibent l'activit de la topoisom rase I, l'enzyme cl responsable de la coupe et de la religiosit des brins d'ADN uniques. L'inhibition de cette enzyme entra ne des dommages l'ADN. Le topot can et l'irinot can sont les deux analogues de la camptoth cine utilis s en pratique clinique aux tats-Unis. Bien qu'ils inhibent tous les deux la m me cible mol culaire, leur spectre d'activit cliniq |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ue est assez diff rent. Topotecan est indiqu dans le traitement du cancer de l'ovaire avanc en tant que traitement de deuxi me intention apr s le traitement initial par chimioth rapie base de platine. Il est galement approuv comme traitement de deuxi me intention du cancer du poumon petites cellules. La principale voie d' limination est l'excr tion r nale, et la posologie doit tre ajust e chez les patients pr sentant une insuffisance r nale. L'irinot can est un prom dicament qui est converti principalement dans le foie par l'enzyme carboxylest rase en m tabolite SN-38, qui est 1000 fois plus puissant en tant qu'inhibiteur de la topoisom rase I que le compos parent. Contrairement au topot can, l'irinot can et le SN-38 sont principalement limin s dans la bile et les selles, et une r duction de la dose est n cessaire dans le cadre d'un dysfonctionnement h patique. L'irinot can a t initialement approuv en monoth rapie de deuxi me intention chez les patients atteints d'un cancer colorectal m tastatique qui avaient chou au traitement base de fluorouracile. Il est maintenant approuv comme traitement de premi re intention lorsqu'il est utilis en association avec le 5-FU et la leucovorine, et cette association est connue sous le nom de FOLFIRI. La my losuppression et la diarrh e sont les deux effets ind sirables les plus fr quents (Tableau 54 4). Il existe deux formes de diarrh e : une forme pr coce qui survient dans les 24 heures suivant l'administration et qui est consid r e comme un v nement cholinergique trait efficacement par l'atropine, et une forme tardive qui survient g n ralement 2 10 jours apr s le traitement. La diarrh e tardive peut tre grave, entra nant un d s quilibre lectrolytique important et une d shydratation dans certains cas. L'irinot can liposomal est approuv en association avec le 5-FU et la leucovorine pour le traitement de l'ad nocarcinome m tastatique du pancr as apr s progression de la maladie suite un traitement base de gemcitabine. Les principaux effets ind sirables associ s la formulation liposomale sont la my losuppression et la toxicit gastro-intestinale avec diarrh e, naus es et vomissements. On sait relativement peu de choses sur la pharmacologie clinique et le m tabolisme de cette formulation liposomale d'irinot can. Le d pistage de produits microbiens a conduit la d couverte d'un certain nombre de compos s inhibiteurs de croissance qui se sont r v l s cliniquement utiles dans la chimioth rapie du cancer. Beaucoup de ces antibiotiques se lient l'ADN par intercalation entre des bases sp cifiques et bloquent la synth se de l'ARN, de l'ADN ou des deux ; provoquent une scission des brins d'ADN ; et interf rent avec la r plication cellulaire. Tous les antibiotiques anticanc reux actuellement utilis s dans la pratique clinique sont des produits de diverses souches du microbe du sol Streptomyces. Ceux-ci comprennent les anthracyclines, la bl omycine et la mitomycine. Les antibiotiques anthracyclines, isol s de Streptomyces peucetius var caesius, sont parmi les m dicaments anticanc reux cytotoxiques les plus utilis s. Les structures des deux anthracyclines originales, la doxorubicine et la daunorubicine, sont pr sent es ci-dessous. Plusieurs autres analogues d'anthracycline sont entr s dans la pratique clinique, notamment l'idarubicine, l' pirubicine et la mitoxantrone. Les anthracyclines exercent leur action cytotoxique par le biais de quatre m canismes principaux : (1) l'inhibition de la topoisom rase II ; (2) la g n ration de radicaux libres semiquinone et de radicaux libres oxyg ne par le biais d'un processus r ducteur d pendant du fer et m di par les enzymes ; (3) la liaison de haute affinit l'ADN par intercalation, avec pour cons quence le blocage de la synth se de l'ADN et de l'ARN, et la scission des brins d'ADN ; et (4) la liaison aux membranes cellulaires pour alt rer la fluidit et le transport des ions. Alors que les m canismes pr cis par lesquels les anthracyclines exercent leurs effets cytotoxiques restent d finir dans des tumeurs particuli res, le m canisme radicalaire est bien tabli pour tre la cause de la cardiotoxicit associ e aux anthracyclines (Tableau 54 4). R : Les anthracyclines sont administr es par voie intraveineuse. Ils sont largement m tabolis s dans le foie, avec r duction et hydrolyse des substituants cycliques. Le m tabolite hydroxyl est une esp ce active, alors que l'aglycone est inactive. Jusqu' 50 % du m dicament est limin dans les selles par excr tion biliaire, et une r duction de la dose est n cessaire chez les patients pr sentant un dysfonctionnement h patique. Bien que les anthracyclines soient g n ralement administr es selon un sch ma toutes les 3 semaines, d'autres sch mas tels que des perfusions hebdomadaires faible dose ou des perfusions continues de 72 96 heures ont montr une efficacit clinique quivalente avec une toxicit r duite. La doxorubicine est l'un des m dicaments anticanc reu |
Pharmacologie fondamentale et clinique | x les plus importants dans la pratique clinique, avec une activit clinique majeure dans les cancers du sein, de l'endom tre, de l'ovaire, du testicule, de la thyro de, de l'estomac, de la vessie, du foie et du poumon ; dans les sarcomes des tissus mous ; et dans plusieurs cancers infantiles, y compris le neuroblastome, le sarcome d'Ewing, l'ost osarcome et le rhabdomyosarcome. Il a galement une activit clinique dans les tumeurs malignes h matologiques, y compris la leuc mie lymphoblastique aigu , le my lome multiple et les lymphomes de Hodgkin et non hodgkiniens. Il est g n ralement utilis en combinaison avec d'autres agents anticanc reux (par exemple, cyclophosphamide, cisplatine et 5-FU), et l'activit clinique est am lior e avec des sch mas th rapeutiques combin s par opposition un traitement agent unique. La daunorubicine a t le premier agent de cette classe tre isol , et elle est toujours utilis e dans le traitement de la leuc mie my lo de aigu . Contrairement la doxorubicine, son efficacit dans les tumeurs solides est limit e. L'idarubicine est un analogue glycosidique d'anthracycline semi-synth tique de la daunorubicine, et son utilisation en association avec la cytarabine est approuv e pour le traitement d'induction de la leuc mie my lo de aigu . Lorsqu'elle est associ e la cytarabine, l'idarubicine semble tre plus active que la daunorubicine dans la production de r missions compl tes et dans l'am lioration de la survie chez les patients atteints de leuc mie my lo de aigu . L' pirubicine est un analogue des anthracyclines dont le m canisme d'action et la pharmacologie clinique sont identiques ceux de toutes les autres anthracyclines. Il a t initialement approuv pour une utilisation en tant que composant du traitement adjuvant dans le cancer du sein un stade pr coce et ganglion positif, mais il est galement utilis dans le traitement du cancer du sein m tastatique et du cancer gastro- sophagien. La mitoxantrone (dihydroxyanthrac nedione) est un compos anthrac nique dont la structure ressemble au cycle anthracycline. Il se lie l'ADN pour produire une rupture de brin et inhibe la fois la synth se de l'ADN et de l'ARN. Il est actuellement utilis dans le traitement du cancer de la prostate avanc , hormono-r sistant et du lymphome non hodgkinien de bas grade. Il est galement indiqu dans le cancer du sein et dans les leuc mies my lo des aigu s p diatriques et adultes. La my losuppression avec leucop nie est la toxicit limitant la dose, et des naus es et vomissements l gers, une mucosite et une alop cie se produisent galement. Bien que le m dicament soit consid r comme moins cardiotoxique que la doxorubicine, des toxicit s cardiaques aigu s et chroniques sont observ es. Une d coloration bleue des ongles, de la scl rotique et de l'urine est observ e 1 2 jours apr s l'administration du m dicament. La principale toxicit dose-limitante de toutes les anthracyclines est la my losuppression, avec une neutrop nie plus fr quemment observ e que la thrombocytop nie. Dans certains cas, la mucosite limite la dose. Deux formes de cardiotoxicit sont observ es. La forme aigu survient dans les 2 3 premiers jours et se pr sente sous forme d'arythmies et d'anomalies de la conduction, d'autres modifications lectrocardiographiques, de p ricardite et de myocardite. Cette forme est g n ralement transitoire et, dans la plupart des cas, asymptomatique. La forme chronique est une cardiomyopathie dilat e dose-d pendante associ e une insuffisance cardiaque. La toxicit cardiaque chronique semble r sulter d'une production accrue de radicaux libres d'oxyg ne dans le myocarde. Cet effet est rarement observ des doses totales de doxorubicine inf rieures 400 450 mg/m2. L'utilisation de doses hebdomadaires plus faibles ou de perfusions continues de doxorubicine semble r duire l'incidence de la toxicit cardiaque. De plus, le traitement par l'agent ch lateur du fer dexrazoxane (ICRF-187) est actuellement approuv pour pr venir ou r duire la cardiotoxicit induite par les anthracyclines chez les femmes atteintes d'un cancer du sein m tastatique qui ont re u une dose cumulative totale de doxorubicine de 300 mg/m2. Les anthracyclines peuvent galement produire une r action de rappel de rayonnement , avec ryth me et desquamation de la peau observ s sur les sites de radioth rapie ant rieure. La mitomycine (mitomycine C) est un antibiotique isol de Streptomyces caespitosus. Il subit une activation m tabolique par le biais d'une r duction enzymatique pour g n rer un agent alkylant qui r ticule l'ADN. Les cellules souches tumorales hypoxiques des tumeurs solides existent dans un environnement propice aux r actions r ductrices et sont plus sensible aux effets cytotoxiques de la mitomycine que les cellules normales et les cellules tumorales oxyg n es. Cet agent est actif dans toutes les phases du cycle cellulaire et est le meilleur m dicament disponible pour une utilisation en combinaiso |
Pharmacologie fondamentale et clinique | n avec la radioth rapie pour attaquer les cellules tumorales hypoxiques. Son utilisation clinique est principalement limit e au traitement du cancer pidermo de de l'anus en association avec le 5-FU et la radioth rapie. Une application sp ciale de la mitomycine a t dans le traitement intrav sical du cancer superficiel de la vessie. Comme pratiquement aucun agent n'est absorb , il y a peu ou pas de toxicit syst mique lorsqu'il est utilis de cette mani re. Les effets ind sirables courants de la mitomycine sont d crits dans le tableau 54 4. Un syndrome h molytique-ur mique, se manifestant par une an mie h molytique microangiopathique, une thrombocytop nie et une insuffisance r nale, ainsi que des cas occasionnels de pneumonie interstitielle ont t signal s. La bl omycine est un petit peptide qui contient une r gion de liaison l'ADN et un domaine de liaison au fer aux extr mit s oppos es de la mol cule. Il agit en se liant l'ADN, ce qui entra ne des ruptures simple et double brin suite la formation de radicaux libres, et l'inhibition de la biosynth se de l'ADN. La fragmentation de l'ADN est due l'oxydation d'un complexeADN-bleomycine-Fe (II) et conduit des aberrations chromosomiques. La bl omycine est un m dicament sp cifique du cycle cellulaire qui provoque l'accumulation de cellules dans la phase G2 du cycle cellulaire. La bl omycine est indiqu e pour le traitement des lymphomes de Hodgkin et non hodgkiniens, des tumeurs germinales, des cancers de la t te et du cou et des cancers pidermo des de la peau, du col de l'ut rus et de la vulve. L'un des avantages de cet agent est qu'il peut tre administr par voie sous-cutan e, intramusculaire ou intraveineuse. L' limination de la bl omycine se fait principalement par excr tion r nale, et une modification de la dose est recommand e chez les patients pr sentant un dysfonctionnement r nal. La toxicit pulmonaire limite la dose de bl omycine et se pr sente g n ralement sous forme de pneumopathie avec toux, dyspn e, cr pitements inspiratoires secs l'examen physique et infiltrats la radiographie pulmonaire. L'incidence de la toxicit pulmonaire est augment e chez les patients g s de plus de 70 ans, chez ceux qui re oivent des doses cumul es sup rieures 400 unit s, chez ceux qui souffrent d'une maladie pulmonaire sous-jacente et chez ceux qui ont d j re u une irradiation m diastinale ou thoracique. Un grand nombre de m dicaments anticanc reux qui ne correspondent pas aux m dicaments traditionnels Dans de rares cas, la toxicit pulmonaire peut tre fatale. D'autres cat gories de toxicit ont t approuv es pour une utilisation clinique ; elles sont num r es dans le tableau 54 4. Tableau 54. TABLEAU 54 5 M dicaments anticanc reux divers : Activit clinique et toxicit s. 1Voir le texte pour les acronymes. L'imatinib est un inhibiteur du domaine tyrosine kinase de l'oncoprot ine Bcr-Abl et emp che la phosphorylation du substrat de la kinase par l'ATP. Il est indiqu pour le traitement de la leuc mie my lo de chronique (LMC), un trouble des cellules souches h matopo tiques pluripotentes caract ris par la translocation chromosomique t(9:22) de Philadelphie. Cette translocation se traduit par la prot ine de fusion Bcr-Abl, l'agent causal de la LMC, et est pr sente chez jusqu' 95 % des patients atteints de cette maladie. Cet agent inhibe galement d'autres r cepteurs tyrosine kinases pour le r cepteur du facteur de croissance d riv des plaquettes (PDGFR) et le c-kit. L'imatinib est bien absorb par voie orale et il est m tabolis dans le foie, l' limination des m tabolites se produisant principalement dans les selles par excr tion biliaire. Cet agent est approuv pour une utilisation en traitement de premi re intention dans la LMC en phase chronique, en crise blastique et en traitement de deuxi me intention pour la LMC en phase chronique qui a progress sous traitement ant rieur par IFN- . L'imatinib est galement efficace dans le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) exprimant la tyrosine kinase c-kit. Les principaux effets ind sirables sont list s dans le Tableau 54 5. Le dasatinib est un inhibiteur oral de plusieurs tyrosine kinases, notamment Bcr-Abl, Src, c-kit et PDGFR- . Il diff re de l'imatinib en ce qu'il se lie aux conformations actives et inactives du domaine de la kinase Abl et surmonte la r sistance l'imatinib r sultant de mutations de la kinase Bcr-Abl. Il est approuv pour une utilisation dans la LMC et la leuc mie lymphoblastique aigu (LAL) chromosomiquement positive (Ph+) de Philadelphie avec r sistance ou intol rance au traitement par imatinib. Le nilotinib est une mol cule de ph nylamino-pyrimidine de deuxi me g n ration qui inhibe les tyrosine kinases Bcr-Abl, c-kit et PDGFR- . Il a une affinit de liaison plus lev e (jusqu' 20 50 fois) pour la kinase Abl par rapport l'imatinib, et il surmonte la r sistance l'imatinib r sultant des mutations Bcr-Abl. Il a t initialement approuv pour la L |
Pharmacologie fondamentale et clinique | MC en phase chronique et en phase acc l r e avec r sistance ou intol rance au traitement ant rieur comprenant l'imatinib et a r cemment t approuv comme traitement de premi re intention de la LMC en phase chronique. Le bosutinib est un inhibiteur puissant de la tyrosine kinase Bcr-Abl, et il conserve son activit dans 16 des 18 mutations Bcr-Abl r sistantes l'imatinib. Cependant, il n'est pas efficace contre les mutations T315I et V299L, qui r sident dans le domaine de liaison l'ATP de la tyrosine kinase Abl. Il est actuellement approuv pour le traitement des patients adultes atteints de LMC positive au chromosome Ph en phase chronique, acc l r e ou blastique avec r sistance ou intol rance au traitement ant rieur. Le ponatinib est un puissant inhibiteur de la tyrosine kinase Bcr-Abl, et il inhibe toutes les formes mutantes connues de BCR-ABL, y compris la mutation du gatekeeper T315I. Il inhibe d'autres kinases, y compris les membres de VEGF-R, PDGF, FGF, Flt3, TIE-2, les kinases de la famille Src, Kit, TET et EPH. Cet agent est actuellement approuv par la FDA pour les patients adultes atteints de LMC en phase chronique, acc l r e ou blastique qui est r sistante ou intol rante au traitement ant rieur par ITK et galement approuv pour la LAL Ph+ qui est r sistante ou intol rante au traitement ant rieur par ITK. L'imatinib et les autres ITK sont m tabolis s dans le foie, principalement par les enzymes microsomales h patiques du CYP3A4, puis limin s dans les f ces par voie h patobiliaire. Il est galement important de revoir la liste actuelle des m dicaments sur ordonnance et en vente libre du patient, car ces agents ont des interactions m dicamenteuses potentielles, en particulier avec ceux qui sont galement m tabolis s par le syst me CYP3A4. De plus, les patients doivent viter les produits base de pamplemousse, d' toile et de pom los, car ils peuvent inhiber le m tabolisme de ces petites mol cules inhibitrices, entra nant une augmentation des taux de m dicaments et de la toxicit (voir chapitre 4). C tuximab, panitumumab et n citumumab Le r cepteur du facteur de croissance pidermique (EGFR) est un membre de la famille erb-B des r cepteurs du facteur de croissance, et il est surexprim dans un certain nombre de tumeurs solides, y compris le cancer colorectal, le cancer de la t te et du cou, le CBNPC et le cancer du pancr as. L'activation de la voie de signalisation de l'EGFR entra ne l'activation en aval de plusieurs v nements cellulaires cl s impliqu s dans la croissance et la prolif ration cellulaires, l'invasion et la m tastase et l'angiogen se. En outre, cette voie inhibe l'activit cytotoxique de divers agents anticanc reux et de la radioth rapie, probablement par la suppression des m canismes apoptotiques cl s, conduisant ainsi au d veloppement d'une r sistance aux m dicaments cellulaires. Le c tuximab est un anticorps monoclonal chim rique dirig contre le domaine extracellulaire de l'EGFR, et il est actuellement approuv pour une utilisation en association avec l'irinot can pour le cancer du c lon m tastatique en milieu r fractaire ou en monoth rapie chez les patients consid r s comme r fractaires l'irinot can. tant donn que le cetuximab est de l'isotype G1, son activit antitumorale peut galement tre m di e, en partie, par des m canismes m diation immunologique. Il existe de plus en plus de preuves que le cetuximab peut tre associ efficacement et en toute s curit l'irinot can et la chimioth rapie base d'oxaliplatine dans le traitement de premi re intention du cancer colorectal m tastatique. Il convient de noter que l'efficacit du cetuximab est limit e aux patients dont les tumeurs expriment le g ne RAS de type sauvage, qui comprend la fois KRAS et NRAS. Les sch mas d'association du cetuximab avec une chimioth rapie cytotoxique peuvent tre particuli rement b n fiques dans le traitement n oadjuvant des patients atteints d'une maladie h patique limit e. Bien que cet anticorps ait t initialement approuv pour tre administr selon un sch ma hebdomadaire, des tudes pharmacocin tiques ont montr qu'un sch ma toutes les 2 semaines fournit le m me niveau d'activit clinique que le sch ma hebdomadaire. Cet agent est galement approuv pour une utilisation en association avec la radioth rapie chez les patients atteints d'un cancer de la t te et du cou localement avanc . Le c tuximab est bien tol r , les principaux effets ind sirables tant une ruption cutan e acn iforme, une r action d'hypersensibilit la perfusion et une hypomagn s mie. Cependant, lorsque le cetuximab est associ la radioth rapie pour le cancer de la t te et du cou, il y a une tr s faible mais r elle risque accru (1 %) de mort subite, ce qui a entra n un avertissement de bo te noire pour le m dicament. Le panitumumab est un anticorps monoclonal enti rement humain dirig contre l'EGFR et agit par inhibition de la voie de signalisation de l'EGFR. Contrairement au cetuximab, cet anticorps est |
Pharmacologie fondamentale et clinique | de l'isotype G2 et, ce titre, ne devrait pas exercer d'effets immunologiques. Le panitumumab a t initialement approuv pour les patients atteints d'un CCR m tastatique r fractaire qui ont t trait s avec tous les autres agents actifs. Cependant, il est maintenant galement approuv pour une utilisation en association avec la chimioth rapie FOLFOX dans le traitement de premi re ligne du CCR m tastatique. Comme avec le c tuximab, cet anticorps n'est efficace que chez les patients dont les tumeurs expriment un SRA de type sauvage. Des tudes cliniques r centes ont montr que cet anticorps peut galement tre associ de mani re efficace et s re une chimioth rapie base d'irinot can dans le traitement de deuxi me intention du CCR m tastatique. L' ruption cutan e acn iforme et l'hypomagn s mie sont les deux principaux effets ind sirables associ s son utilisation. Bien qu'il s'agisse d'un anticorps enti rement humain, des r actions li es la perfusion peuvent encore tre observ es, bien que beaucoup moins fr quemment que le cetuximab. Le n citumumab est un anticorps monoclonal IgG1 enti rement humain dirig contre l'EGFR. Comme le cetuximab et le panitumumab, il agit par inhibition de la voie de signalisation de l'EGFR. Cependant, comme avec le cetuximab, le n citumumab est de l'isotype G1, et en tant que tel, son activit antitumorale peut galement tre m di e, au moins en partie, par des m canismes m diation immunologique. Il est approuv pour une utilisation en association avec la gemcitabine et la chimioth rapie au cisplatine pour le traitement du CPNPC pidermo de. Les principaux effets ind sirables sont ceux d crits pr c demment pour d'autres anticorps anti-EGFR, et des v nements veinothromboliques et art rio-emboliques ont galement t d crits. L'erlotinib est une petite mol cule inhibitrice du domaine tyrosine kinase associ l'EGFR. Il est maintenant approuv comme traitement de premi re intention du CPNPC m tastatique chez les patients dont les tumeurs pr sentent des d l tions de l'exon 19 de l'EGFR ou des mutations de l'exon 21 (L858R) et sont r fractaires au moins un sch ma de chimioth rapie ant rieur. Il est galement approuv pour le traitement d'entretien des patients atteints de CPNPC m tastatique dont la maladie n'a pas progress apr s quatre cycles de chimioth rapie base de platine. Les patients qui ne fument pas et qui ont un sous-type histologique bronchoalv olaire semblent tre plus sensibles ces agents. De plus, l'erlotinib a t approuv pour une utilisation en association avec la gemcitabine pour le traitement du cancer du pancr as avanc . Il est m tabolis dans le foie par le syst me enzymatique CYP3A4, et l' limination est principalement h patique avec excr tion dans les selles. Des pr cautions doivent tre prises lors de l'utilisation de ces agents avec des m dicaments qui sont galement m tabolis s par le syst me h patique CYP3A4, tels que la ph nyto ne et la warfarine, et l'utilisation de produits base de pamplemousse doit tre vit e. Une ruption cutan e acn iforme, de la diarrh e, de l'anorexie et de la fatigue sont les effets ind sirables les plus fr quents observ s avec ces petites mol cules (Tableau 54 5). L'afatinib est une petite mol cule inhibitrice des domaines tyrosine kinase associ s l'EGFR, HER2 et HER4, et provoque l'inhibition de la signalisation ErbB en aval. Il est approuv pour le traitement de premi re intention du CPNPC m tastatique avec des d l tions de l'exon 19 de l'EGFR ou des mutations de substitution de l'exon 21. Les toxicit s associ es cet agent sont similaires celles observ es avec l'erlotinib. L'osimertinib est un inhibiteur de petite mol cule approuv en 2015 pour le traitement du CBNPC mutant EGFR T790M m tastatique suite une progression pendant ou apr s le traitement par inhibiteur de l'EGFR tyrosine kinase. En plus de cibler le mutant T790M, cet agent cible les mutations EGFR L858R et exon 19. Le profil des effets ind sirables est similaire celui de l'erlotinib et de l'afatinib, mais des toxicit s cardiaques uniques sont associ es cet agent, notamment un allongement de l'intervalle QTc et une cardiomyopathie. B vacizumab, Ziv-Aflibercept, Ramucirumab, Soraf nib, Sunitinib et Pazopanib Le facteur de croissance endoth lial vasculaire (VEGF) est l'un des facteurs de croissance angiog niques les plus importants. La croissance des tumeurs solides primaires et m tastatiques n cessite un syst me vasculaire intact ; ainsi, la voie de signalisation du VEGF repr sente une cible attrayante pour la chimioth rapie. Plusieurs approches ont t adopt es pour inhiber la signalisation du VEGF ; elles comprennent l'inhibition des interactions du VEGF avec son r cepteur en ciblant soit le VEGF ligand avec des anticorps ou des r cepteurs de leurres chim riques solubles, ou par inhibition directe de l'activit tyrosine kinase associ e au r cepteur VEGF par de petites mol cules inhibitrices. Le bevacizumab est un anticorps monocl |
Pharmacologie fondamentale et clinique | onal humanis recombinant qui cible toutes les formes de VEGF-A. Cet anticorps se lie et emp che le VEGF-A d'interagir avec les r cepteurs VEGF cibles. Le b vacizumab peut tre associ de mani re s re et efficace une chimioth rapie base de 5-FU, d'irinot can et d'oxaliplatine dans le traitement du cancer colorectal m tastatique. Le bevacizumab est approuv par la FDA en tant que traitement de premi re intention du cancer colorectal m tastatique en association avec tout sch ma th rapeutique contenant de la fluoropyrimidine par voie intraveineuse et est maintenant galement approuv en association avec une chimioth rapie pour le CPNPC m tastatique et le cancer du sein. L'un des avantages potentiels de cet anticorps est qu'il ne semble pas exacerber les toxicit s g n ralement observ es avec la chimioth rapie cytotoxique. Les principaux probl mes de s curit associ s au bevacizumab comprennent l'hypertension, une incidence accrue d' v nements thromboemboliques art riels (accident isch mique transitoire, accident vasculaire c r bral, angine de poitrine et infarctus du myocarde), des complications de la cicatrisation des plaies, des perforations gastro-intestinales et une prot inurie. Ziv-aflibercept est une prot ine de fusion recombinante compos e de parties des domaines extracellulaires des r cepteurs VEGF humains (VEGFR) 1 et 2 fusionn s la partie Fc de la mol cule IgG1 humaine. Cette mol cule sert de r cepteur soluble au VEGFA, au VEGF-B et au facteur de croissance placentaire (PlGF), et elle se lie avec une affinit significativement plus lev e au VEGF-A que le bevacizumab. Vraisemblablement, la liaison des ligands VEGF emp che leurs interactions ult rieures avec les r cepteurs VEGF cibles, ce qui entra ne ensuite une inhibition de la signalisation VEGFR en aval. Cet agent est approuv par la FDA en association avec le sch ma FOLFIRI pour les patients atteints d'un cancer colorectal m tastatique ayant progress sous chimioth rapie base d'oxaliplatine. Les principaux effets ind sirables sont similaires ceux observ s avec le bevacizumab. Le ramucirumab est un anticorps IgG1 qui cible le r cepteur VEGFR2. Cet agent inhibe la liaison des ligands VEGF, VEGF-A, VEGF-C et VEGF-D, au r cepteur VEGF-R2 cible, ce qui entra ne ensuite l'inhibition de la signalisation VEGFR en aval. Cet agent est maintenant approuv par la FDA pour l'ad nocarcinome avanc de la jonction gastrique ou gastro- sophagienne, le CPNPC m tastatique et le CCR m tastatique. Les principaux effets ind sirables sont similaires ceux observ s avec le bevacizumab et d'autres inhibiteurs de l'anti-VEGF. Le soraf nib est une petite mol cule qui inhibe les tyrosine kinases r cepteurs multiples (RTK), en particulier le VEGF-R2 et le VEGF-R3, le facteur de croissance d riv des plaquettes- (PDGFR- ) et la kinase raf. Il a t initialement approuv pour le cancer du rein avanc et est galement approuv pour le cancer h patocellulaire avanc . Le sunitinib est similaire au soraf nib en ce sens qu'il inhibe plusieurs RTK, bien que les types sp cifiques soient quelque peu diff rents. Ils comprennent PDGFR- et PDGFR- , VEGF-R1, VEGF-R2, VEGFR3 et c-kit. Il est approuv pour le traitement du cancer du rein un stade avanc et pour le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales apr s progression de la maladie avec ou sans intol rance l'imatinib. Le pazopanib est une petite mol cule qui inhibe plusieurs RTK, en particulier VEGF-R2 et VEGF-R3, PDGFR- et la kinase raf. Cet agent oral est approuv pour le traitement du cancer du rein avanc . Le soraf nib, le sunitinib et le pazopanib sont m tabolis s dans le foie par le syst me CYP3A4, et l' limination est principalement h patique avec excr tion dans les selles. Par cons quent, chacun de ces agents a des interactions potentielles avec des m dicaments qui sont galement m tabolis s par le syst me CYP3A4, en particulier la warfarine. De plus, les patients doivent viter les produits base de pamplemousse, d' toile, de pomelos et de millepertuis, car ils peuvent alt rer le m tabolisme de ces agents. L'hypertension, les complications h morragiques et la fatigue sont les effets ind sirables les plus fr quents observ s avec ces m dicaments. En ce qui concerne le soraf nib, des ruptions cutan es et le syndrome main-pied sont observ s chez jusqu' 30 50 % des patients. Pour le sunitinib, il existe galement un risque accru de dysfonctionnement cardiaque, qui, dans certains cas, peut entra ner une insuffisance cardiaque congestive. L'utilisation d'agents cytotoxiques et biologiques sp cifiques pour chacun des principaux cancers est discut e dans ce qui suit sections suppl mentaires. La leuc mie lymphoblastique aigu (LAL) est la principale forme de leuc mie chez l'enfant, et c'est la forme de cancer la plus courante chez les enfants. Les enfants atteints de cette maladie ont maintenant un relativement bon pronostic. Un sous-ensemble de patients pr sentant des lymphocytes n oplasiques |
Pharmacologie fondamentale et clinique | exprimant des caract ristiques antig niques de surface des lymphocytes T a un mauvais pronostic (voir chapitre 55). Une enzyme cytoplasmique exprim e par les thymocytes normaux, la d soxycytidyl transf rase terminale (transf rase terminale), est galement exprim e dans de nombreux cas de LAL. Les lymphocytes T expriment galement des niveaux lev s de l'enzyme ad nosine d saminase (ADA). Cela a conduit l'int r t pour l'utilisation de l'inhibiteur de l'ADA pentostatine (d soxycoformycine) pour le traitement de ces cas de lymphocytes T. Jusqu'en 1948, la dur e m diane de survie TOTALE tait de 3 mois. Avec l'av nement du m thotrexate, la dur e de survie a t consid rablement augment e. Par la suite, les corticost ro des, la 6-mercaptopurine, le cyclophosphamide, la vincristine, la daunorubicine et l'asparaginase se sont tous r v l s actifs contre cette maladie. Une combinaison de vincristine et de prednisone ainsi que d'autres agents est actuellement utilis e pour induire une r mission. Plus de 90 % des enfants entrent en r mission compl te avec ce traitement avec une toxicit minime. Cependant, les cellules leuc miques circulantes migrent souvent vers des sites sanctuaires situ s dans le cerveau et les testicules. La valeur du traitement prophylactique par m thotrexate intrath cal pour la pr vention de la leuc mie du syst me nerveux central (un m canisme majeur de rechute) a t clairement d montr e. Le traitement intrath cal par le m thotrexate doit donc tre consid r comme un l ment standard du sch ma d'induction chez LES enfants atteints de LAL. La leuc mie my lo de aigu (LMA) est la leuc mie la plus fr quente chez l'adulte. Le seul agent le plus actif pour la Lam est la cytarabine ; cependant, il est pr f rable de l'utiliser en association avec une anthracycline, ce qui conduit des r missions compl tes chez environ 70 % des patients. Bien qu'il existe plusieurs anthracyclines qui peuvent tre efficacement associ es la cytarabine, l'idarubicine est pr f r e. Les patients ont souvent besoin de soins de soutien intensifs pendant la p riode de chimioth rapie d'induction. Ces soins comprennent des transfusions plaquettaires pour pr venir les saignements, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes filgrastim pour raccourcir les p riodes de neutrop nie et des antibiotiques pour lutter contre les infections. Les patients plus jeunes (par exemple, g s de < 55 ans) qui sont en r mission compl te et qui ont un donneur compatible HLA sont candidats une greffe allog nique de moelle osseuse. La proc dure de greffe est pr c d e d'une chimioth rapie forte dose et d'une irradiation totale du corps suivie d'une immunosuppression. Cette approche peut gu rir jusqu' 35-40 % des patients ligibles. Les patients de plus de 60 ans r pondent moins bien la chimioth rapie, principalement parce que leur tol rance au traitement agressif et leur r sistance l'infection sont plus faibles. Une fois la r mission de la Lam obtenue, une chimioth rapie de consolidation est n cessaire pour maintenir une r mission durable et induire la gu rison. La leuc mie my lo de chronique (LMC) provient d'une cellule souche h matopo tique chromosomiquement anormale dans laquelle une translocation quilibr e entre les bras longs des chromosomes 9 et 22, t(9:22), est observ e dans 90 95 % des cas. Cette translocation entra ne l'expression constitutive de l'oncoprot ine de fusion Bcr-Abl avec un poids mol culaire de 210 kDa. Les sympt mes cliniques et l' volution sont li s au nombre de globules blancs et son taux d'augmentation. La plupart des patients dont le nombre de globules blancs est sup rieur 50 000/ L doivent tre trait s. Les objectifs du traitement sont de r duire les granulocytes des niveaux normaux, d'augmenter la concentration d'h moglobine la normale et de soulager les sympt mes li s la maladie. L'inhibiteur de la tyrosine kinase, l'imatinib, est consid r comme un traitement de premi re intention standard chez les patients atteints de LMC en phase chronique non trait s auparavant. Presque tous les patients trait s par imatinib pr sentent une r ponse h matologique compl te, et jusqu' 40-50 % des patients pr sentent une r ponse cytog n tique compl te. Comme d crit pr c demment, ce m dicament est g n ralement bien tol r et est associ des effets ind sirables relativement mineurs. Initialement, le dasatinib et le nilotinib ont t approuv s pour les patients intol rants ou r sistants l'imatinib ; chacun pr sente une activit clinique, et les deux sont maintenant galement indiqu s comme traitement de premi re intention de la LMC en phase chronique. En plus de ces inhibiteurs de la tyrosine kinase, d'autres options de traitement comprennent l'IFN- , le busulfan, d'autres agents alkylants oraux et l'hydroxyur e. Les patients atteints de leuc mie lympho de chronique (LLC) un stade pr coce ont un relativement bon pronostic, et le traitement DE L VOLUTION DE LA MALADIE. Cependant, en cas de mala |
Pharmacologie fondamentale et clinique | die haut risque ou en pr sence de sympt mes li s la maladie, le traitement est indiqu . Le chlorambucil et le cyclophosphamide sont les deux agents alkylants les plus utilis s pour cette maladie. Le chlorambucil est fr quemment associ la prednisone, bien qu'il n'existe aucune preuve claire que l'association donne de meilleurs taux de r ponse ou de survie par rapport au chlorambucil seul. Dans la plupart des cas, le cyclophosphamide est associ la vincristine et la prednisone (COP), ou il peut galement tre administr avec ces m mes m dicaments avec la doxorubicine (CHOP). La bendamustine est le plus r cent agent alkylant tre approuv pour une utilisation dans cette maladie, soit en monoth rapie, soit en association avec la prednisone. La fludarabine, analogue du nucl oside purique, est galement efficace dans le traitement de la LLC. Cet agent peut tre administr seul, en association avec le cyclophosphamide et avec la mitoxantrone et la dexam thasone, ou en association avec le rituximab. Les th rapies cibl es par anticorps monoclonaux sont largement utilis es dans la LLC, en particulier dans les maladies r cidivantes ou r fractaires. Le rituximab est un anticorps anti-CD20 qui a une activit clinique document e dans ce contexte. Cet anticorps chim rique semble renforcer les effets antitumoraux de la chimioth rapie cytotoxique et est galement efficace dans les contextes o une r sistance la chimioth rapie s'est d velopp e. Ofatumumab est un anticorps IgG1 enti rement humain qui se lie un pitope CD20 diff rent de celui du rituximab. Il convient de noter qu'il maintient son activit dans les tumeurs r sistantes au rituximab et qu'il est actuellement approuv pour la LLC qui est r fractaire au traitement par fludarabine et alemtuzumab. Le traitement du lymphome de Hodgkin a connu une volution spectaculaire au cours des 40 derni res ann es. Ce lymphome est maintenant largement reconnu comme un n oplasme des cellules B dans lequel les cellules malignes de Reed-Sternberg ont r arrang les g nes VH. De plus, le g nome du virus d'Epstein-Barr a t identifi dans jusqu' 80 % des chantillons de tumeurs. Une valuation compl te de la stadification est n cessaire avant qu'un plan de traitement d finitif puisse tre tabli. Pour les patients atteints d'une maladie de stade I et de stade IIA, il y a eu un changement significatif dans l'approche th rapeutique. Au d part, ces patients ont t trait s par radioth rapie champ tendu. Cependant, tant donn les effets tardifs bien document s de la radioth rapie, qui comprennent l'hypothyro die, un risque accru de cancers secondaires et de coronaropathie, la th rapie modalit combin e avec un bref traitement de chimioth rapie combin e et une radioth rapie de terrain impliqu e est maintenant l'approche recommand e. La principale avanc e pour les patients atteints de lymphome de Hodgkin de stade avanc III et IV est venue avec le d veloppement de la chimioth rapie MOPP (m clor thamine, vincristine, procarbazine et prednisone) dans les ann es 1960. Ce sch ma a initialement entra n des taux de r ponse compl te lev s, de l'ordre de 80 90 %, avec des gu risons chez jusqu' 60 % des patients. Plus r cemment, le r gime contenant de l'anthracycline appel ABVD (doxorubicine, bl omycine, vinblastine et dacarbazine) s'est av r plus efficace et moins toxique que le MOPP, en particulier en ce qui concerne l'incidence de l'infertilit et des tumeurs malignes secondaires. En g n ral, quatre cycles d'ABVD sont administr s aux patients. Un autre sch ma, appel Stanford V, utilise une chimioth rapie combin e de 12 semaines (doxorubicine, vinblastine, m chlor thamine, vincristine, bl omycine, toposide et prednisone), suivie d'une radioth rapie impliqu e. Avec tous ces sch mas, plus de 80 % des patients atteints d'un lymphome de Hodgkin avanc (stades III et IV) qui n'avaient pas encore t trait s devraient entrer en r mission compl te, avec la disparition de tous les sympt mes li s la maladie et des signes objectifs de la maladie. En g n ral, environ 50 60 % de tous les patients atteints de lymphome de Hodgkin sont gu ris de leur maladie. Le lymphome non hodgkinien est une maladie h t rog ne, et les caract ristiques cliniques des sous-ensembles de lymphomes non hodgkiniens sont li es aux caract ristiques histopathologiques sous-jacentes et l' tendue de l'implication de la maladie. En g n ral, les lymphomes nodulaires (ou folliculaires) ont un bien meilleur pronostic, avec une survie m diane jusqu' 7 ans, par rapport aux lymphomes diffus, qui ont une survie m diane d'environ 1 2 ans. La chimioth rapie combin e est la norme de traitement pour les patients atteints de lymphome diffus non hodgkinien. Le r gime contenant de l'anthracycline CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone) a t consid r comme le meilleur traitement en termes de traitement initial. Des tudes cliniques de phase III randomis es ont maintenant montr qu |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e l'association de CHOP avec le rituximab am liore les taux de r ponse, la survie sans maladie et la survie globale par rapport la chimioth rapie CHOP seule. Les lymphomes folliculaires nodulaires sont des tumeurs de bas grade croissance relativement lente qui ont tendance se pr senter un stade avanc et se limitent g n ralement aux ganglions lymphatiques, la moelle osseuse et la rate. Cette forme de lymphome non hodgkinien, lorsqu'elle se pr sente un stade avanc , est consid r e comme incurable et le traitement est g n ralement palliatif. ce jour, il n'existe aucune preuve que le traitement imm diat par chimioth rapie combin e offre un avantage clinique par rapport une observation troite et une attente vigilante avec l'initiation de la chimioth rapie au d but des sympt mes de la maladie. Cette tumeur maligne des plasmocytes est l'un des mod les de maladie n oplasique chez l'homme, car elle provient d'une seule cellule souche tumorale. De plus, les cellules tumorales produisent une prot ine marqueur (immunoglobuline de my lome) qui permet de quantifier la charge corporelle totale des cellules tumorales. Le my lome multiple implique principalement la moelle osseuse et les os, provoquant des douleurs osseuses, des l sions lytiques, des fractures osseuses et une an mie, ainsi qu'une sensibilit accrue l'infection. La plupart des patients atteints de my lome multiple sont symptomatiques au moment du diagnostic initial et n cessitent un traitement par chimioth rapie cytotoxique. Le traitement par l'association de l'agent alkylant melphalan et prednisone (protocole MP) est un traitement standard depuis pr s de 30 ans. Environ 40 % des patients r pondent l'association MP, et la dur e m diane de r mission est de 2 2,5 ans. Chez les patients consid r s comme candidats un traitement haute dose avec greffe de cellules souches, le melphalan et d'autres agents alkylants doivent tre vit s, car ils peuvent affecter le succ s de la r colte des cellules souches. Le thalidomide est un agent bien tabli pour le traitement de la maladie r fractaire ou en rechute, et environ 30 % des patients obtiendront une r ponse ce traitement. Plus r cemment, le thalidomide a t utilis en association avec la dexam thasone, et des taux de r ponse proches de 65 % ont t observ s. Des tudes sont actuellement en cours pour comparer directement l'association de la vincristine, de la doxorubicine et de la dexam thasone (protocole VAD) l'association de la thalidomide et de la dexam thasone. Chez certains patients, en particulier ceux dont l' tat de performance est m diocre, la dexam thasone puls e administr e en monoth rapie sur une base hebdomadaire peut tre efficace pour pallier les sympt mes. Le l nalidomide et le pomalidomide sont deux analogues immunomodulateurs (IMiD) du thalidomide. Le l nalidomide est approuv en association avec la dexam thasone pour les patients atteints de my lome multiple qui ont re u au moins un traitement ant rieur, et les donn es cliniques montrent que cette association est efficace en traitement de premi re intention. Le pomalidomide est le plus r cent IMiD recevoir l'approbation, et ce m dicament peut tre en mesure de surmonter la r sistance au thalidomide et au l nalidomide. Les profils d'effets secondaires de ces IMiD semblent tre similaires, bien que la neurotoxicit soit observ e plus fr quemment avec le thalidomide, un peu moins souvent avec le pomalidomide et rarement avec le l nalidomide. Le bort zomib a d'abord t approuv pour une utilisation dans le my lome multiple r current ou r fractaire et est maintenant largement utilis comme traitement de premi re intention. On pense que cet agent exerce ses principaux effets cytotoxiques par l'inhibition du prot osome 26S, entra nant une r gulation la baisse de la voie de signalisation du facteur nucl aire kappa B (NF- B), qui est consid r e comme une voie de signalisation majeure pour cette maladie. Il a galement t d montr que l'inhibition de NF- B restaure la chimiosensibilit . L'un des avantages potentiels du bort zomib est qu'il peut tre administr par voie intraveineuse ou sous-cutan e. Le carfilzomib est un inhibiteur du prot osome 26S de l' poxyc tone qui est approuv pour les patients atteints de my lome multiple qui ont re u au moins deux traitements ant rieurs, y compris le bort zomib et un agent immunomodulateur. Cet agent est important car il est capable de surmonter la r sistance au bort zomib, et des tudes pr cliniques et cliniques sugg rent qu'il a une activit large spectre dans les tumeurs h matologiques malignes et les tumeurs solides. L'ixazomib est le plus r cent inhibiteur du prot osome tre approuv dans le my lome multiple et, contrairement aux autres inhibiteurs du prot osome, il est administr par voie orale avec une bonne biodisponibilit orale. Cet agent peut provoquer une neuropathie sensorielle p riph rique, mais il est galement associ une toxicit gastro-intestina |
Pharmacologie fondamentale et clinique | le sous forme de diarrh e, de naus es et de vomissements, de thrombocytop nie et d'h patotoxicit . La prise en charge du cancer du sein primitif a connu une volution remarquable la suite d'efforts importants en mati re de diagnostic pr coce (en encourageant l'auto-examen ainsi que l'utilisation de centres de d tection du cancer) et de la mise en uvre d'approches modalit s combin es int grant la chimioth rapie syst mique comme adjuvant la chirurgie et la radioth rapie. Les femmes atteintes d'une maladie de stade I (petites tumeurs primaires et dissections ganglionnaires axillaires n gatives) sont actuellement trait es par chirurgie seule et ont 80 % de chances de gu rir. Les femmes atteintes d'une maladie ganglionnaire positive pr sentent un risque lev de r cidive locale et syst mique. Ainsi, l' tat des ganglions lymphatiques indique directement le risque de microm tastase distance occulte. Dans cette situation, il a t d montr que l'utilisation postop ratoire d'une chimioth rapie adjuvante syst mique avec six cycles de cyclophosphamide, de m thotrexate et de fluorouracile (protocole CMF) ou de fluorouracile, de doxorubicine et de cyclophosphamide (FAC) r duit consid rablement le taux de rechute et prolonge la survie. Les autres sch mas th rapeutiques avec un b n fice clinique quivalent comprennent quatre cycles de doxorubicine et de cyclophosphamide et six cycles de fluorouracile, d' pirubicine et de cyclophosphamide (FEC). Chacun de ces sch mas de chimioth rapie a b n fici aux femmes atteintes d'un cancer du sein de stade II avec un trois ganglions lymphatiques impliqu s. Les femmes ayant quatre ganglions ou plus impliqu s ont eu un b n fice limit jusqu' pr sent de la chimioth rapie adjuvante. L'analyse long terme a clairement montr une am lioration des taux de survie chez les femmes pr m nopaus es ganglionnaires qui ont t trait es de mani re agressive avec une polychimioth rapie. Les r sultats de trois essais cliniques randomis s montrent clairement que l'ajout de trastuzumab, un anticorps monoclonal dirig contre le r cepteur HER-2/neu, une chimioth rapie adjuvante contenant de l'anthracycline et du taxane est b n fique pour les femmes atteintes d'un cancer du sein surexprimant HER-2 en ce qui concerne la survie sans maladie et globale. Le cancer du sein a t le premier n oplasme r pondre la manipulation hormonale. Le tamoxif ne est b n fique chez les femmes m nopaus es lorsqu'il est utilis seul ou en association avec une chimioth rapie cytotoxique. La pr sente recommandation est d'administrer le tamoxif ne pendant 5 ans de traitement continu apr s la r section chirurgicale. Des dur es plus longues de traitement par tamoxif ne ne semblent pas offrir d'avantage clinique suppl mentaire. Les femmes m nopaus es qui terminent 5 ans de traitement par tamoxif ne doivent tre plac es sous un inhibiteur de l'aromatase tel que l'anastrozole pendant au moins 2,5 ans, bien que la dur e optimale soit inconnue. Chez les femmes qui ont termin 2 3 ans de traitement par tamoxif ne, un traitement par un inhibiteur de l'aromatase pendant un total de 5 ans de traitement hormonal est maintenant recommand (voir chapitre 40). Les r sultats de plusieurs essais randomis s sur le cancer du sein ont tabli que la chimioth rapie adjuvante pour les femmes pr m nopaus es et le tamoxif ne adjuvant pour les femmes m nopaus es sont b n fiques pour les femmes atteintes d'un cancer du sein de stade I (ganglion n gatif). Bien que ce groupe de patients pr sente le risque global de r cidive le plus faible apr s la chirurgie seule (environ 35 50 % sur 15 ans), ce risque peut tre encore r duit avec un traitement adjuvant. L'approche des femmes atteintes d'un cancer du sein avanc reste un d fi majeur, car les options de traitement actuelles ne sont que palliatives. La chimioth rapie combin e, l'endocrinoth rapie ou une combinaison des deux entra ne des taux de r ponse globale de 40 50 %, mais seulement un taux de r ponse compl te de 10 20 %. Les cancers du sein exprimant les r cepteurs des strog nes (RE) ou les r cepteurs de la progest rone (RP) conservent les sensibilit s hormonales intrins ques du sein normal, y compris la r ponse stimulant la croissance aux hormones ovariennes, surr nales et hypophysaires. Les patients qui montrent une am lioration avec les proc dures d'ablation hormonale r pondent galement l'ajout de tamoxif ne. Les inhibiteurs de l'aromatase anastrozole et l trozole sont maintenant approuv s comme traitement de premi re intention chez les femmes atteintes d'un cancer du sein avanc dont les tumeurs sont positives aux r cepteurs hormonaux. De plus, ces agents et l'ex mestane sont approuv s comme traitement de deuxi me intention apr s le traitement par le tamoxif ne. Les patients pr sentant une atteinte importante du poumon, du foie ou du cerveau et ceux pr sentant une maladie progression rapide b n ficient rarement de man uvres hormonales, et une chimioth rapie syst |
Pharmacologie fondamentale et clinique | mique initiale est indiqu e dans de tels cas. Pour les 25 30 % de patientes atteintes d'un cancer du sein dont les tumeurs expriment le r cepteur de surface des cellules HER-2/neu, le trastuzumab est disponible pour un usage th rapeutique seul ou en association avec une chimioth rapie cytotoxique. Autre les agents qui ciblent la signalisation HER-2/neu comprennent le pertuzumab, l'ado-trastuzumab emtansine et la petite mol cule lapatinib. Le pertuzumab est un anticorps IgG1 humanis qui cible un pitope diff rent sur le r cepteur HER- 2/neu que le trastuzumab, et cet anticorps inhibe l'h t rodim risation de HER2 avec d'autres membres de SA famille, y compris EGFR, HER3 et HER4. Ce m dicament est utilis en association avec le trastuzumab et le doc taxel pour le cancer du sein m tastatique HER2-positif chez les patientes qui n'ont pas d j re u de chimioth rapie anti HER pour une maladie m tastatique. L'ado-trastuzumab emtansine est un conjugu anticorps-m dicament compos de trastuzumab et de l'inhibiteur de microtubules petite mol cule DM1 ; il est approuv pour les femmes atteintes d'un cancer du sein m tastatique HER2-positif qui ont re u un traitement ant rieur par trastuzumab et une chimioth rapie base de taxane. Enfin, le lapatinib est une petite mol cule inhibitrice des tyrosine kinases associ es l'EGFR (ErbB1) et HER2 (ErbB2), entra nant une inhibition de la signalisation en aval. Cet agent est utilis en association avec la fluoropyrimidine cap citabine orale pour le cancer du sein m tastatique dont les tumeurs surexpriment HER2 et qui ont re u un traitement ant rieur par une anthracycline, un taxane et le trastuzumab. Environ 50 60 % des patients atteints d'une maladie m tastatique r pondent la chimioth rapie initiale. Un large ventail d'agents anticanc reux sont actifs dans cette maladie, notamment les anthracyclines (doxorubicine, mitoxantrone et pirubicine) et les taxanes (doc taxel, paclitaxel et paclitaxel li l'albumine), ainsi que l'inhibiteur des microtubules ixabepilone, navelbine, cap citabine, gemcitabine, cyclophosphamide, m thotrexate et cisplatine. Les anthracyclines et les taxanes sont deux des classes de m dicaments cytotoxiques les plus actives. Il a t constat que la chimioth rapie combin e induit des r missions plus lev es et plus durables chez jusqu' 50 80 % des patients, et les sch mas th rapeutiques contenant des anthracyclines sont maintenant consid r s comme la norme de soins dans le traitement de premi re intention. Avec la plupart des r gimes combin s, les r missions partielles ont une dur e m diane d'environ 10 mois et les r missions compl tes ont une dur e d'environ 15 mois. Malheureusement, seulement 10 20 % des patients obtiennent une r mission compl te avec l'un de ces sch mas, et comme indiqu , les r missions compl tes ne durent g n ralement pas longtemps. Le cancer de la prostate tait le deuxi me cancer r pondre la manipulation hormonale. Le traitement de choix pour les patients atteints d'un cancer de la prostate m tastatique est l' limination de la production de testost rone par les testicules par castration chirurgicale ou chimique. L'orchidectomie bilat rale ou l'oestrog noth rapie sous forme de di thylstilbestrol tait auparavant utilis e comme traitement de premi re intention. Actuellement, l'utilisation d'agonistes de l'hormone de lib ration de l'hormone lut inisante (LHRH) - y compris les agonistes du leuprolide et de la gos r line, seuls ou en combinaison avec un antiandrog ne (par exemple, le flutamide, le bicalutamide ou le nilutamide) est l'approche pr f r e (voir chapitre 40). Il ne semble pas y avoir d'avantage de survie du blocage total des androg nes en utilisant une combinaison d'agoniste de la LHRH et d'agent anti-androg ne par rapport au traitement en monoth rapie. L'abirat rone, un inhibiteur de la synth se des st ro des (voir chapitre 39), a r cemment t approuv e. Le traitement hormonal r duit les sympt mes - en particulier les douleurs osseuses - chez 70 80 % des patients et peut entra ner une r duction significative du taux d'antig ne prostatique sp cifique (PSA), qui est maintenant largement accept comme marqueur de substitution pour la r ponse au traitement du cancer de la prostate. Bien que la manipulation hormonale initiale soit capable de contr ler les sympt mes jusqu' 2 ans, les patients d veloppent g n ralement une maladie progressive. Les hormonoth rapies de deuxi me intention comprennent l'aminoglut thimide plus l'hydrocortisone, l'agent antifongique k toconazole plus l'hydrocortisone ou l'hydrocortisone seule. Malheureusement, presque tous les patients atteints d'un cancer de la prostate avanc finissent par devenir r fractaires l'hormonoth rapie. Un r gime de mitoxantrone et de prednisone est approuv chez les patients atteints d'un cancer de la prostate r fractaire aux hormones, car il fournit des soins palliatifs efficaces chez ceux qui ressentent des douleurs osseuses importantes. L'es |
Pharmacologie fondamentale et clinique | tramustine est un agent antimicrotubule qui produit un taux de r ponse de pr s de 20 % en monoth rapie. Cependant, lorsqu'il est utilis en association avec l' toposide ou un taxane tel que le doc taxel ou le paclitaxel, les taux de r ponse sont plus que doubl s, passant 40-50 %. Il a r cemment t d montr que l'association du doc taxel et de la prednisone conf re un avantage de survie par rapport au traitement par mitoxantroneprednisone, et cette association est maintenant devenue la norme de soins pour le cancer de la prostate hormono-r sistant. Le cancer colorectal (CCR) est le type de malignit gastro-intestinale le plus courant. Pr s de 150 000 nouveaux cas sont diagnostiqu s chaque ann e aux tats-Unis ; dans le monde, pr s de 1,2 million de cas sont diagnostiqu s chaque ann e. Au moment de la pr sentation initiale, seulement environ 40 45 % des patients sont potentiellement gu rissables par chirurgie. Les patients pr sentant une maladie de stade II et une maladie de stade III haut risque sont candidats une chimioth rapie adjuvante avec un sch ma base d'oxaliplatine en association avec le 5-FU plus leucovorine (FOLFOX) ou avec la cap citabine orale (XELOX) et sont g n ralement trait s pendant 6 mois apr s la r section chirurgicale. Le traitement avec ce sch ma combin r duit le taux de r cidive apr s la chirurgie de 35% et am liore clairement la survie globale du patient par rapport la chirurgie seule. Des progr s significatifs ont t r alis s au cours des 10 derni res ann es en ce qui concerne le traitement du CCR m tastatique. Cinq agents cytotoxiques actifs ont t approuv s au cours de cette p riode : le 5-FU, les analogues de la fluoropyrimidine par voie orale cap citabine et TAS-102, l'oxaliplatine et l'irinot can. En outre, 5 nouveaux agents biologiques et un inhibiteur de petite mol cule ont t approuv s, y compris l'anticorps anti-VEGF bevacizumab ; la prot ine de fusion recombinante ziv-aflibercept, qui cible VEGF-A, VEGF-B et PlGF ; l'anticorps anti-VEGF-R2 ramucirumab, qui inhibe la liaison des ligands VEGF VEGF-A, VEGF-C et VEGF-D ; les deux anticorps anti-EGFR cetuximab et panitumumab ; et la petite mol cule TKI inhibiteur regorafenib. En g n ral, une fluoropyrimidine - 5-FU par voie intraveineuse ou cap citabine par voie orale - constitue la base principale des sch mas de chimioth rapie cytotoxique. Des tudes cliniques r centes ont montr que dans les tumeurs avec KRAS et NRAS DE type sauvage, les r gimes FOLFOX/FOLFIRI en association avec l'anticorps anti-VEGF bevacizumab ou avec l'anticorps anti-EGFR cetuximab ou panitumumab entra nent une am lioration significative de l'efficacit clinique sans aggravation des toxicit s normalement observ es avec la chimioth rapie. Pour que les patients en retirent un b n fice maximal, ils doivent tre trait s avec chacun de ces agents actifs dans le cadre d'une approche de continuum de soins. Le r goraf nib et le TAS102 sont approuv s pour le traitement de la maladie chimio-r fractaire, mais malheureusement, chaque m dicament est associ des toxicit s importantes et une efficacit clinique limit e avec des taux de r ponse globale tr s faibles ; la survie sans progression m diane est d'environ 2 mois. Compte tenu de tous les sch mas th rapeutiques disponibles, la survie globale m diane pour le CCR m tastatique se situe maintenant entre 28 et 30 mois et, dans certains cas, approche ou d passe m me 3 ans. L'incidence du cancer gastrique, du cancer de l' sophage et du cancer du pancr as est beaucoup plus faible que pour le CCR, mais ces tumeurs malignes ont tendance tre plus agressives et entra nent des sympt mes li s la tumeur plus importants. Dans la plupart des cas, ils ne peuvent pas tre compl tement r s qu s chirurgicalement, car la plupart des patients pr sentent une maladie localement avanc e ou m tastatique au moment de leur diagnostic initial. La chimioth rapie base de 5-FU, utilisant du 5-FU par voie intraveineuse ou de la cap citabine par voie orale, est g n ralement consid r e comme l' pine dorsale principale des sch mas th rapeutiques ciblant les cancers gastro- sophagiens. De plus, les r gimes base de cisplatine en association avec l'irinot can ou l'un des taxanes (paclitaxel ou doc taxel) pr sentent galement une activit clinique. Des taux de r ponse de l'ordre de 40 50 % sont maintenant signal s. L'ajout de l'agent biologique trastuzumab aux sch mas de chimioth rapie contenant du cisplatine offre un avantage clinique significatif chez les patients atteints de cancer gastrique m tastatique dont les tumeurs surexpriment le r cepteur HER-2/neu. l'heure actuelle, le squelette optimal de la fluoropyrimidine n'a pas t tabli, et le 5-FU perfus ou la cap citabine orale peut tre associ au cisplatine plus trastuzumab. Pour le traitement de deuxi me intention, l'association du ramucirumab et du paclitaxel est recommand e pour les patients ayant un bon tat de performance et un profil de comorbidit favor |
Pharmacologie fondamentale et clinique | able. Chez les patients qui ne peuvent pas tol rer un traitement plus intensif, le ramucirumab en monoth rapie ou le paclitaxel en monoth rapie sont des options de traitement plus appropri es. Bien que l'utilisation de la gemcitabine en monoth rapie dans le cancer du pancr as m tastatique soit approuv e, le taux de r ponse global est faible, inf rieur 10 %, les r ponses compl tes tant extr mement rares. Des efforts intenses ont t d ploy s pour incorporer la gemcitabine dans divers sch mas th rapeutiques combin s, et actuellement, le sch ma th rapeutique le plus couramment utilis pour le traitement de premi re intention du cancer du pancr as m tastatique est la gemcitabine plus le paclitaxel li l'albumine nanoparticulaire (nab-paclitaxel [Abraxane]). Chez les patients capables de tol rer une approche plus agressive, le sch ma FOLFIRINOX, qui comprend le 5-FU par voie intraveineuse, l'irinot can et l'oxaliplatine, est devenu un traitement largement utilis . L'irinot can en monoth rapie ou l'irinot can liposomal en association avec le 5-FU par voie intraveineuse sont des options de traitement appropri es en deuxi me intention. Chez les patients atteints d'un cancer du pancr as un stade pr coce qui ont subi une r section chirurgicale r ussie, adjuvant une chimioth rapie avec de la gemcitabine en monoth rapie ou du 5-FU/leucovorine est recommand e. Le cancer h patocellulaire (CHC) a t une tumeur relativement difficile traiter car il survient fr quemment dans le contexte d'une maladie h patique chronique et d'une cirrhose. Il est g n ralement diagnostiqu tardivement au cours d'une maladie chronique du foie, et une grande majorit de patients ont une mauvaise fonction h patique sous-jacente et une r serve h patique limit e. En g n ral, le CHC est consid r comme une maladie r sistante la chimioth rapie, et la chimioth rapie palliative n'est g n ralement pas recommand e en traitement de premi re intention chez les patients atteints d'un CHC non r s cable ou avanc . Le soraf nib en monoth rapie est actuellement approuv pour le CHC avanc ou non r s cable, et chez les patients qui ont progress sous soraf nib en premi re ligne, le r goraf nib, inhibiteur de la tyrosine kinase petite mol cule, est recommand . Le cancer du poumon est divis en deux principaux sous-types histopathologiques, non petites cellules et petites cellules. Le cancer du poumon non petites cellules (CPNPC) repr sente environ 75 80 % de tous les cas de cancer du poumon, et ce groupe comprend l'ad nocarcinome, le cancer pidermo de et le cancer grandes cellules, tandis que le cancer du poumon petites cellules (CPPC) repr sente les 20 25 % restants. Lorsque le CPNPC est diagnostiqu un stade avanc avec une maladie m tastatique, le pronostic est extr mement mauvais, avec une survie m diane d'environ 8 mois. Il est clair que la pr vention (principalement par l' vitement du tabagisme) et la d tection pr coce restent les moyens de contr le les plus importants. Lorsqu'elle est diagnostiqu e un stade pr coce, la r section chirurgicale entra ne la gu rison du patient. De plus, des tudes r centes ont montr que la chimioth rapie adjuvante base de platine offre un avantage de survie chez les patients atteints d'une maladie pathologique de stade IB, II et IIIA. Cependant, dans la plupart des cas, des m tastases distance se sont produites au moment du diagnostic. Dans certains cas, la radioth rapie peut tre propos e pour pallier la douleur, l'obstruction des voies respiratoires ou les saignements et pour traiter les patients dont l' tat de performance ne permettrait pas des traitements plus agressifs. Chez les patients un stade avanc de la maladie, une chimioth rapie syst mique est g n ralement recommand e. Les sch mas de combinaison qui comprennent un agent de platine ( doublets de platine ) semblent sup rieurs aux doublets sans platine, et le cisplatine ou le carboplatine sont des agents de platine appropri s pour de tels sch mas. Pour le deuxi me m dicament, le paclitaxel et la vinorelbine semblent avoir une activit ind pendante de l'histologie, tandis que l'antifolate pemetrexed doit tre utilis pour le cancer non pidermo de et la gemcitabine pour le cancer pidermo de. Pour les patients ayant un bon tat de performance et ceux ayant une histologie non pidermo de, l'association de l'anticorps anti-VEGF bevacizumab avec le carboplatine et le paclitaxel est une option de traitement standard. Chez les patients jug s non appropri s pour le traitement par bevacizumab et ceux pr sentant une histologie pidermo de, un sch ma de chimioth rapie base de platine en association avec l'anticorps anti-EGFR cetuximab est une strat gie de traitement raisonnable. La chimioth rapie d'entretien avec le p m trexed est maintenant utilis e chez les patients atteints de CPNPC non pidermo de dont la maladie est rest e stable apr s quatre cycles de chimioth rapie de premi re intention base de platine. Les patients att |
Pharmacologie fondamentale et clinique | eints d'un CBNPC avanc doivent subir un test mol culaire de leur tumeur. Les patients dont les tumeurs contiennent une mutation actionnable doivent ensuite recevoir un traitement cibl . Par exemple, le traitement de premi re intention par l'erlotinib am liore significativement les r sultats chez les patients atteints de CBNPC avanc pr sentant des mutations sensibilisantes de l'EGFR, qui comprennent des d l tions de l'exon 19 ou des mutations de substitution de l'exon 21 (L858R). L'afatinib est une petite mol cule inhibitrice de l'EGFR, de HER2 et de HER4, et il est approuv pour le traitement de premi re intention du CPNPC m tastatique dont les tumeurs pr sentent des d l tions de l'exon 19 de l'EGFR ou des mutations de l'exon 21. L'osimertinib est approuv pour le traitement du CBNPC mutation EGFR T790M m tastatique suite une progression pendant ou apr s le traitement par ITK EGFR. Cette petite mol cule est importante car elle est capable de surmonter la r sistance qui d coule de l' mergence de la mutation du gatekeeper T790M, soit de novo, soit apr s un traitement ant rieur par l'EGFR TKI. Dans le CPNPC ALK-positif, trois nouvelles petites mol cules ont t d velopp es : le crizotinib, le c ritinib et l'alectinib. Le crizotinib est l'inhibiteur de l'ALK de premi re g n ration, tandis que le c ritinib et l'alectinib ont une efficacit clinique chez les patients dont la maladie a progress ou qui sont devenus intol rants au crizotinib. Le CBNPC pidermo de repr sente environ 30 % du CBNPC. Cette forme de CPNPC r pond une chimioth rapie base de platine avec du cisplatine ou du carboplatine en association avec la gemcitabine. Des tudes r centes ont montr une activit clinique sup rieure lorsque le cisplatine et la gemcitabine sont associ s l'anticorps anti-EGFR n citumumab par rapport l'association cisplatine-gemcitabine dans le traitement de premi re intention de la maladie m tastatique. En 2015, l'inhibiteur du point de contr le immunitaire nivolumab a t approuv pour traiter le CBNPC pidermo de m tastatique dont le cancer a progress pendant ou apr s une chimioth rapie standard base de platine. Cet agent se lie au r cepteur PD-1 et inhibe la voie de signalisation immunitaire PD-1, ce qui conduit ensuite l'activation et la prolif ration des cellules T ainsi qu' l'inhibition des cellules T r gulatrices. Le cancer du poumon petites cellules est la forme la plus agressive de cancer du poumon. Il est g n ralement extr mement sensible, au moins au d but, aux combinaisons base de platine, y compris le cisplatine et l' toposide ou le cisplatine et l'irinot can. Malheureusement, la r sistance aux m dicaments finit par se d velopper chez presque tous les patients atteints d'une maladie tendue. Lorsqu'elle est diagnostiqu e un stade pr coce, cette maladie est potentiellement curable en utilisant une chimioth rapie et une radioth rapie combin es. Topotecan est utilis en monoth rapie de deuxi me intention chez les patients qui ont chou un traitement base de platine. Chez la majorit des patientes, le cancer de l'ovaire reste occulte et ne devient symptomatique qu'apr s avoir d j m tastas dans la cavit p riton ale. ce stade, il se pr sente g n ralement avec des ascites malignes. Il est important de diagnostiquer avec pr cision ce cancer par laparoscopie, l' chographie et la tomodensitom trie. Les patients atteints d'une maladie de stade I semblent b n ficier d'une radioth rapie de l'ensemble de l'abdomen et peuvent b n ficier d'une chimioth rapie combin e avec le cisplatine et le cyclophosphamide. La chimioth rapie combin e est l'approche standard pour les maladies de stade III et de stade IV. Des tudes cliniques randomis es ont montr que l'association de paclitaxel et de cisplatine procure un b n fice de survie par rapport l'association standard pr c dente de cisplatine et de cyclophosphamide. Plus r cemment, le carboplatine plus paclitaxel est devenu le traitement de choix. Chez les patients pr sentant une maladie r currente, le topot can, l'altr tamine ou la doxorubicine liposomale sont utilis s en monoth rapie. L'introduction de la chimioth rapie combin e base de platine a apport un changement impressionnant dans le traitement des patients atteints d'un cancer des testicules avanc . Actuellement, la chimioth rapie est recommand e pour les patients atteints de s minomes de stade IIC ou de stade III et de maladie non s minomateuse. Plus de 90 % des patients r pondent la chimioth rapie et, selon l' tendue et la gravit de la maladie, des r missions compl tes sont observ es chez 70 80 % des patients. Plus de 50 % des patients en r mission compl te sont gu ris par chimioth rapie. Chez les patients pr sentant de bonnes caract ristiques de risque, trois cycles de cisplatine, d' toposide et de bl omycine (protocole PEB) ou quatre cycles de cisplatine et d' toposide donnent des r sultats pratiquement identiques. Chez les patients pr sentant une maladie haut risqu |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e, l'association de cisplatine, d' toposide et d'ifosfamide peut tre utilis e ainsi que l' toposide et la bl omycine avec du cisplatine forte dose. Le m lanome malin est gu rissable par r section chirurgicale lorsqu'il se pr sente localement (voir galement le chapitre 61). Cependant, une fois que la m tastase s'est produite, c'est l'un des cancers les plus difficiles traiter en raison de la r sistance aux m dicaments. Bien que la dacarbazine, le t mozolomide et le cisplatine soient les agents cytotoxiques les plus actifs pour cette maladie, les taux de r ponse globale ces agents restent faibles. Les agents biologiques, y compris l'IFN- et l'interleukine 2 (IL-2), ont une activit plus importante que les agents cytotoxiques traditionnels, et le traitement avec de fortes doses d'IL-2 a conduit des gu risons, bien que chez un sous-ensemble relativement petit de patients. L'ipilimumab se lie l'antig ne 4 associ aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), qui est exprim la surface des lymphocytes T CD4 et CD8 activ s. CTLA-4 agit normalement comme un frein sur l'activit antitumorale des lymphocytes T. La liaison de l'ipilimumab entra ne l'inhibition de l'interaction entre CTLA-4 et ses ligands cibles CD80/CD86 et am liore ainsi les r ponses immunitaires des lymphocytes T, qui comprennent l'activation et la prolif ration des lymphocytes T. Cet agent est approuv pour le traitement du m lanome m tastatique. Plus r cemment, l'ipilimumab est recommand comme traitement adjuvant du m lanome cutan apr s une r section chirurgicale compl te, avec un traitement allant jusqu' 3 ans. Le nivolumab et le pembrolizumab sont des anticorps IgG4 qui se lient au r cepteur de la mort programm e (PD)-1, qui est exprim sur les lymphocytes T, et ils inhibent l'interaction entre le ligand de la mort programm e 1 (PD-L1) et le ligand 2 (PD-L2) et le r cepteur PD-1. La voie de signalisation PD-1 m diatise un m canisme d' chappement immunitaire, et l'inhibition de cette voie am liore la r ponse immunitaire des lymphocytes T, conduisant l'activation et la prolif ration des lymphocytes T. Chacun de ces agents est approuv pour le m lanome non r s cable ou m tastatique en monoth rapie. De plus, le nivolumab est galement approuv en association avec l'ipilimumab pour le m lanome non r s cable ou m tastatique porteur de la mutation BRAF V600. La mutation BRAF V600E a t identifi e dans la grande majorit des m lanomes. Cette mutation entra ne une activation constitutive de la kinase BRAF, qui conduit ensuite l'activation des voies de signalisation en aval impliqu es dans la croissance et la prolif ration cellulaires. Deux petites mol cules inhibitrices orales et hautement s lectives de BRAF V600E sont approuv es pour le m lanome m tastatique : le vemurafenib et le dabrafenib. Des tudes sont en cours pour d terminer leur activit en association avec d'autres agents cytotoxiques et biologiques pour le m lanome m tastatique ainsi que leur r le potentiel dans le traitement adjuvant et n oadjuvant du m lanome un stade pr coce. Le trametinib et le cobimetinib sont des inhibiteurs r versibles de la kinase 1 (MEK1) et de la kinase 2 (MEK2) r gul es par le signal extracellulaire activ es par les mitog nes, et en association avec une mol cule inhibitrice de BRAF, ils sont approuv s pour les patients atteints de m lanome m tastatique dont les tumeurs expriment la mutation BRAF V600E ou V600K. Bien que ces agents aient une activit clinique en tant que monoth rapies, les tudes cliniques sugg rent que l'activit clinique la plus prometteuse est observ e lorsqu'ils sont utilis s en association avec un inhibiteur de BRAF. En g n ral, la chimioth rapie n'a eu qu'une efficacit limit e dans le traitement des gliomes malins. En raison de leur capacit traverser la barri re h mato-enc phalique, les nitrosour es ont toujours t les agents les plus actifs de cette maladie. La carmustine (BCNU) a t utilis e en monoth rapie, ou la lomustine (CCNU) peut tre utilis e en association avec la procarbazine et la vincristine (sch ma PCV). En outre, l'agent alkylant t mozolomide est actif lorsqu'il est associ une radioth rapie et est galement utilis chez les patients atteints d'un glioblastome multiforme (GBM) nouvellement diagnostiqu ainsi que chez ceux atteints d'une maladie r currente. L'oligodendrogliome de sous-type histopathologique s'est av r particuli rement chimiosensible, et le sch ma de combinaison de PCV est le traitement de choix pour cette maladie. Il est maintenant bien tabli que l'anticorps anti-VEGF bevacizumab seul ou en association avec une chimioth rapie a une activit clinique document e dans le GBM adulte. Le b vacizumab est actuellement approuv en monoth rapie pour le GBM adulte dans le cadre d'une maladie progressive apr s une chimioth rapie de premi re intention. Le d veloppement de tumeurs malignes secondaires est une complication tardive des agents alkylants et de l' pipodophyllotoxine toposide. |
Pharmacologie fondamentale et clinique | Pour les deux classes de m dicaments, la tumeur maligne secondaire la plus fr quente est la leuc mie my lo de aigu (LMA). La Lam se d veloppe chez jusqu' 15 % des patients atteints de lymphome de Hodgkin qui ont re u une radioth rapie plus une chimioth rapie MOPP et chez les patients atteints de my lome multiple, de carcinome ovarien ou de carcinome du sein trait s par melphalan. Le risque accru de Lam est observ d s 2 4 ans apr s le d but de la chimioth rapie et atteint g n ralement son maximum 5 et 9 ans. Avec l'am lioration de l'efficacit clinique de divers sch mas de chimioth rapie combin e entra nant une survie prolong e et, dans certains cas, une gu rison r elle du cancer, la question de savoir comment les seconds cancers peuvent affecter la survie long terme rev t une plus grande importance. Certains agents alkylants (par exemple, le cyclophosphamide) peuvent tre moins canc rig nes que d'autres (par exemple, le melphalan). En plus de la Lam, d'autres tumeurs malignes secondaires ont t bien d crites, notamment le lymphome non hodgkinien et le cancer de la vessie, ce dernier tant le plus souvent associ au traitement par cyclophosphamide. L' toposide peut donner lieu une translocation 11:23, qui a t associ e au d veloppement des sous-types histologiques de LMA M4 et M5. Voir les tableaux 54 2, 3, 4 et 5. Le lecteur est renvoy Internet et la litt rature des fabricants pour obtenir les informations les plus r centes sur les pr parations disponibles. Abeloff MD et al : Clinical Oncology, 5e d. Elsevier. Barakat RR et al : Principles and Practice of Gynecologic Oncology, 5e d. |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||Lippincott Williams & Wilkins, 2009.|||UNTRANSLATED_CONTENT_END||| Chabner BA, Longo DL : Cancer Chemotherapy and Biotherapy : Principles and Practice, 5th ed. |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||Lippincott Williams & Wilkins, 2011.|||UNTRANSLATED_CONTENT_END||| Chu E, DeVita VT Jr : Cancer Chemotherapy Drug Manual 2017, 17e d. Jones & Bartlett Learning, 2012. DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA : Cancer : Principles and Practice of Oncol ogy, 10e d. |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||Lippincott Williams & Wilkins, 2015.|||UNTRANSLATED_CONTENT_END||| Harris JR et al : Diseases of the Breast, 4e d. |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||Lippincott Williams & Wilkins, 2009. |||UNTRANSLATED_CONTENT_END|||Hoppe R et al : Textbook of Radiation Oncology, 3e d. Elsevier. Kantoff PW et al : Prostate Cancer : Principles and Practice. |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||Lippincott Williams & Wilkins, 2001.|||UNTRANSLATED_CONTENT_END||| Kelsen DP et al : Gastrointestinal Oncology : Principles and Practices, 2e d. |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||Lippincott Williams & Wilkins, 2007.|||UNTRANSLATED_CONTENT_END||| Kufe D et al : Cancer Medicine, 7e d. BC Decker, 2006. Mendelsohn J et al : The Molecular Basis of Cancer, 3e d. Saunders Pass HI et al : Principles and Practice of Lung Cancer : The Official Reference Text of the International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC), 4th ed. |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||Lippincott Williams & Wilkins, 2010.|||UNTRANSLATED_CONTENT_END||| Pizzo PA, Poplack AG : Principes et pratique de l'oncologie p diatrique, 6e d. |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||Lippincott Williams & Wilkins, 2010.|||UNTRANSLATED_CONTENT_END||| Weinberg RA : Biology of Cancer, 2e d. Taylor & Francis. DeVita VT, Chu E : The history of cancer chemotherapy. Cancer Res 2008 ;68:8643. Redmond KM et al : M canismes de r sistance la chimioth rapie du cancer. Front Biosci 2008 ;13:5138. Le taux de survie 5 ans des patients atteints d'un CCR de stade III haut risque est de l'ordre de 25 30 %. tant donn que le patient ne pr sente aucun sympt me apr s la chirurgie et ne pr sente aucune maladie comorbide, il serait un candidat appropri pour recevoir une chimioth rapie adjuvante agressive. La chimioth rapie adjuvante est g n ralement commenc e 4 6 semaines apr s la chirurgie pour laisser suffisamment de temps la plaie chirurgicale pour gu rir. La recommandation habituelle serait d'administrer 6 mois de chimioth rapie base d'oxaliplatine en utilisant du 5-FU par voie intraveineuse ou de la cap citabine par voie orale comme base de fluoropyrimidine en association avec l'oxaliplatine. Les patients pr sentant un d ficit partiel ou complet en enzyme dihydropyrimidine d shydrog nase (DPD) exp rimentent une incidence accrue de toxicit s v re aux fluoropyrimidines sous forme de my losuppression, de toxicit gastro-intestinale sous forme de mucosite et de diarrh e et de neurotoxicit . Il s'agit d'un syndrome pharmacoge-n tique autosomique r cessif pr sent chez jusqu' 10 % de la population nord-am ricaine (voir chapitre 5). Bien que des mutations de la DPD puissent tre identifi es dans les cellules mononucl es du sang p riph rique, pr s de 50 % des patients qui pr sentent une toxicit s v re du 5-FU n'ont pas de mutation d finie dans le g ne de la DPD. En outr |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e, de telles mutations peuvent ne pas entra ner une diminution de l'expression de la prot ine DPD ou une alt ration de l'activit enzymatique. Pour cette raison, les tests g n tiques ne sont pas recommand s pour le moment dans le cadre de la pratique clinique de routine. Il y a maintenant un immu- noassay qui peut mesurer les niveaux de m dicament 5-FU dans le sang p riph rique qui peut aider guider le dosage de 5-FU m me chez les patients pr sentant un d ficit en DPD. Douglas F. Lake, PhD et Adrienne D. Briggs, MD Un homme de 45 ans pr sentant une leu-k mie my log ne aigu haut risque subit une chimioth rapie forte dose suivie d'une greffe allog nique de cellules souches provenant d'un donneur non apparent . Il re oit du tacrolimus et du m thotrexate faible dose en prophylaxie de la maladie du greffon contre l'h te. Un mois apr s la r cup ration de la num ration globulaire, il d veloppe une ruption cutan e malgr le traitement par tacrolimus en cours. Une biopsie cutan e confirme une maladie aigu du greffon contre l'h te de grade II. Comment ce cas devrait-il tre pharmacologiquement d' ge humain ce stade ? Les agents qui suppriment le syst me immunitaire jouent un r le important dans la pr vention du rejet des greffes d'organes ou de tissus et dans le traitement de certaines maladies r sultant d'un d r glement de la r ponse immunitaire. Bien que les d tails pr cis des m canismes d'action d'un certain nombre de ces agents soient encore obscurs, la connaissance des l ments du syst me immunitaire est utile pour comprendre leurs effets. Les agents qui augmentent la r ponse immunitaire ou modifient s lectivement l' quilibre de divers composants du syst me immunitaire deviennent galement importants dans la gestion de certaines maladies telles que le cancer, le sida et les maladies auto-immunes ou inflammatoires. Un nombre croissant d'autres affections (infections, maladies cardiovasculaires, transplantation d'organes) sont galement des domaines de manipulation immunitaire. Le syst me immunitaire a volu pour prot ger l'h te contre les agents pathog nes envahissants et pour liminer les maladies. Lorsqu'il fonctionne au mieux, le syst me immunitaire r agit de mani re exquise aux agents pathog nes envahissants tout en conservant la capacit de reconna tre les tissus et les antig nes auxquels il est tol rant. La protection contre les infections et les maladies est assur e par les efforts de collaboration des syst mes immunitaires inn et adaptatif. Syst me immunitaire inn Le syst me immunitaire inn est la premi re ligne de d fense contre les agents pathog nes envahissants (par exemple, les bact ries, les virus, les champignons, les parasites) et se compose de composants m caniques, biochimiques et cellulaires. Les composants m caniques comprennent la peau/l' piderme et le mucus ; les composants biochimiques comprennent les peptides et les prot ines antimicrobiens (par exemple, les d fensines), le compl ment, les enzymes (par exemple, le lysozyme, les hydrolases acides), les interf rons, le pH acide et les radicaux libres (par exemple, le peroxyde d'hydrog ne, les anions superoxydes) ; les composants cellulaires comprennent les neutrophiles, les monocytes, les macrophages, les cellules tueuses naturelles (NK) et les cellules tueuses naturelles-T (NKT). Contrairement l'immunit adaptative, la r ponse immunitaire inn e existe avant l'infection, n'est pas renforc e par une infection r p t e et n'est g n ralement pas sp cifique l'antig ne. Une peau ou une muqueuse intacte est la premi re barri re l'infection. Lorsque cette barri re est franchie, une r ponse immunitaire inn e imm diate, appel e inflammation , est provoqu e et conduit finalement la destruction de l'agent pathog ne. Le processus de destruction des agents pathog nes peut tre accompli, par exemple, par des composants biochimiques tels que le lysozyme (qui d compose les parois cellulaires des peptidoglycanes bact riens) et l'activation du compl ment. Les composants du compl ment (Figure 55 1) am liorent la phagocytose des macrophages et des neutrophiles en agissant comme opsonines (C3b) et chimioattractants (C3a, C5a), qui recrutent les cellules immunitaires de la circulation sanguine vers le site d'infection. L'activation du compl ment conduit finalement la lyse de l'agent pathog ne via la g n ration d'un complexe d'attaque membranaire qui cr e des trous dans la membrane de l'agent pathog ne, le tuant. Bien que la cascade du compl ment aide Compl ment (C1 C9) C5 C5a, C5b L'eculizumab bloque le clivage des sites C5 C3a, 3 C3a, C5a Monocyte Bloodstream 1 C3a, C5a C5b, C6, C7, C8, C9 (MAC) Lib ration de sels, de prot ines, d'eau, etc. FIGURE 55 1 R le du compl ment dans l'immunit inn e. Le compl ment est compos de neuf prot ines (C1 C9), qui sont divis es en fragments lors de l'activation. A : Les composants du compl ment (C3a, C5a) attirent les phagocytes (1) vers les sites inflammatoires (2), o ils ing rent et d |
Pharmacologie fondamentale et clinique | gradent les agents pathog nes (3). B : Les composants compl mentaires C5b, C6, C7, C8 et C9 s'associent pour former un complexe d'attaque membranaire (MAC) qui lyse les bact ries, provoquant leur destruction. L'eculizumab est un anticorps monoclonal qui bloque le clivage de la C5. C : Le composant compl mentaire C3b est une opsonine qui enrobe les bact ries (1) et facilite leur ingestion (2) et leur digestion (3) par les phagocytes. liminer les agents pathog nes envahissants de l'h te, chez certaines personnes pr sentant un d ficit en inhibiteurs du compl ment, le compl ment peut lyser les globules rouges de l'h te et provoquer une maladie appel e h moglobinurie paroxystique nocturne (HPN). Ces patients peuvent tre trait s avec un anticorps monoclonal (Mab) qui se lie au composant C5 du compl ment (voir la section Mab ci-dessous), perturbant la cascade lytique. Les patients prenant un inhibiteur de la C5 sont risque d'infections m ningococciques potentiellement mortelles. Au cours de la r ponse inflammatoire d clench e par l'infection, les neutrophiles et les monocytes p n trent dans les sites tissulaires partir de la circulation p riph rique. Cet afflux cellulaire est m di par l'action des cytokines chimioattractantes (chimiokines) (par exemple, l'interleukine-8 [IL-8 ; CXCL8], la prot ine chimiotactique-1 des macrophages [MCP-1 ; CCL2] et la prot ine inflammatoire-1 des macrophages [MIP-1 ; CCL3]) lib r es par les cellules endoth liales activ es et les cellules immunitaires (principalement les macrophages tissulaires) au niveau du site inflammatoire. La sortie des cellules immunitaires des vaisseaux sanguins vers le site inflammatoire est m di e par des interactions adh sives entre les r cepteurs de la surface cellulaire (par exemple, la l-s lectine, les int grines) sur les cellules immunitaires et les ligands (par exemple, sialyl-Lewis x, mol cule d'adh sion intercellulaire-1 [ICAM-1]) sur la surface cellulaire endoth liale activ e. Les macrophages tissulaires ainsi que les cellules dendritiques expriment des r cepteurs de reconnaissance de formes (PRR) qui comprennent des r cepteurs de type Toll (TLR), des r cepteurs de type domaine d'oligom risation de liaison aux nucl otides (NLR), des r cepteurs pi geurs, des r cepteurs de mannose et des prot ines de liaison aux lipopolysaccharides (LPS), qui reconnaissent les principaux composants pathog nes conserv s au cours de l' volution, appel s mod les mol culaires associ s aux pathog nes (PAMP). Des exemples de PAMP comprennent l'ADN CpG non m thyl d riv de microbes, la flagelline, l'ARN double brin, le peptidoglycane et le LPS. Les PRR reconnaissent les PAMP dans divers composants des agents pathog nes et stimulent la lib ration de cytokines, de chimiokines et d'interf rons pro-inflammatoires. Si la r ponse immunitaire inn e est ex cut e avec succ s, l'agent pathog ne envahissant est ing r , d grad et limin , et la maladie est soit pr venue, soit de courte dur e. En plus des monocytes et des neutrophiles, les cellules tueuses naturelles (NK), tueuses naturelles-T (NKT) et gamma-delta T (fc T) recrut es sur le site inflammatoire contribuent la r ponse inn e en s cr tant de l'interf ron gamma (IFN- ) et de l'interleukine-17 (IL-17) *, qui activent les macrophages tissulaires r sidents et les cellules dendritiques et recrutent des neutrophiles, respectivement, pour liminer avec succ s les agents pathog nes envahissants. Les cellules NK sont appel es ainsi parce qu'elles sont capables de reconna tre et de d truire les cellules normales infect es par le virus ainsi que les cellules tumorales sans stimulation pr alable. Cette activit est r gul e par les r cepteurs de type immunoglobuline des cellules tueuses (KIR) la surface des cellules NK qui sont sp cifiques des mol cules de classe I du complexe majeur d'histocompatibilit (CMH). Lorsque les cellules NK se lient aux prot ines du CMH de classe I (exprim es sur toutes les cellules nucl es), ces r cepteurs d livrent des signaux inhibiteurs, les emp chant de tuer les cellules h tes normales. Les cellules tumorales ou les cellules infect es par un virus qui ont une expression r gul e la baisse du CMH de classe I n'engagent pas ces KIR, ce qui entra ne l'activation des cellules NK et la destruction ult rieure de la cellule cible. Les cellules NK tuent les cellules cibles en lib rant des granules cytotoxiques tels que les perforines et les granzymes qui induisent la mort cellulaire programm e. Les cellules NKT expriment les r cepteurs des cellules T ainsi que les r cepteurs couramment trouv s sur les cellules NK. Les cellules NKT reconnaissent les antig nes lipidiques microbiens pr sent s par une classe unique de mol cules de type CMH * Les interf rons et les interleukines sont des cytokines, qui sont discut es plus loin dans ce chapitre. connus sous le nom de CD1 et ont t impliqu s dans la d fense de l'h te contre les agents microbiens, les maladies auto-immunes et les tumeurs. Le sy |
Pharmacologie fondamentale et clinique | st me immunitaire adaptatif Le syst me immunitaire adaptatif est mobilis par des signaux de la r ponse inn e lorsque les processus inn s sont incapables de faire face une infection. Le syst me immunitaire adaptatif pr sente un certain nombre de caract ristiques qui contribuent son succ s dans l' limination des agents pathog nes. Il s'agit notamment de la capacit (1) r pondre une vari t d'antig nes, chacun d'une mani re sp cifique ; (2) faire la distinction entre les antig nes trangers ( non-soi ) (pathog nes) et les auto-antig nes de l'h te ; et (3) r pondre un antig ne pr c demment rencontr d'une mani re apprise en initiant une r ponse de m moire vigoureuse. Cette r ponse adaptative aboutit la production d'anticorps, qui sont les effecteurs de l'immunit humorale ; et l'activation des lymphocytes T, qui sont les effecteurs de l'immunit m diation cellulaire. L'induction d'une immunit adaptative sp cifique n cessite la participation de cellules professionnelles pr sentatrices d'antig nes (APC), qui comprennent les cellules dendritiques (DC), les macrophages et les lymphocytes B. Ces cellules jouent un r le central dans l'induction d'une r ponse immunitaire adaptative en raison de leur capacit phagocyter des antig nes particulaires (par exemple, des agents pathog nes) ou des antig nes prot iques d'endocytose, et les dig rer enzymatiquement pour g n rer des peptides, qui sont ensuite charg s sur les prot ines du CMH de classe I ou de classe II et pr sent s au r cepteur des lymphocytes T de surface cellulaire (TCR) (Figure 55 2). Les lymphocytes T CD8 reconnaissent les complexes peptidiques de classe I-MHC tandis que les lymphocytes T CD4 reconnaissent les complexes peptidiques de classe II-MHC. Au moins deux signaux sont n cessaires pour l'activation des lymphocytes T. Le premier signal est d livr apr s l'engagement du TCR avec les mol cules du CMH li es aux peptides. En l'absence d'un second signal, les cellules T deviennent FIGURE 55 2 L'activation des lymphocytes T par une cellule pr sentatrice d'antig ne n cessite l'engagement du r cepteur des lymphocytes T par le complexe MHC-peptide (signal 1) et la liaison des mol cules costimulatrices (CD80, CD86) sur la cellule dendritique CD28 sur le lymphocyte T (signal 2). Les signaux d'activation sont renforc s par les interactions CD40/CD40L et ICAM-1/ LFA-1. Dans une r ponse immunitaire normale, l'activation des lymphocytes T est r gul e par CTLA-4 et PD-1 d riv s des lymphocytes T. CTLA-4 se lie CD80 ou CD86 avec une affinit plus lev e que CD28 et envoie des signaux inhibiteurs au noyau du lymphocyte T, tandis que la ligature de PD-1 par PD-L1 ou -L2 inhibe galement la prolif ration des lymphocytes T. ne r pond pas (anergique) ou subit une apoptose. Le second signal implique la liaison de mol cules costimulatrices (CD40, CD80 [ galement connu sous le nom de B7-1] et CD86 [ galement connu sous le nom de B7-2]) sur l'APC leurs ligands respectifs (CD40L pour CD40, CD28 pour CD80 ou CD86). L'activation des lymphocytes T est r gul e via une boucle de r troaction n gative impliquant une autre mol cule connue sous le nom d'antig ne 4 associ aux lymphocytes T (CTLA-4). Apr s l'engagement de CD28 avec CD80 ou CD86, CTLA-4 dans le cytoplasme est mobilis la surface de la cellule o , en raison de son affinit plus lev e de liaison CD80 et CD86, il compense ou d place CD28, entra nant la suppression de l'activation et de la prolif ration des lymphocytes T. Cette propri t de CTLA-4 a t exploit e comme une strat gie pour maintenir une r ponse immunitaire souhaitable telle que celle dirig e contre le cancer. Un anticorps humanis recombinant (ipilimumab) qui se lie CTLA-4 emp che son association avec CD80/CD86. Ce faisant, l' tat activ des lymphocytes T est maintenu. La prot ine-1 de mort cellulaire programm e (PD-1) est un autre r gulateur n gatif des lymphocytes T. La ligature de PD-1 avec ses ligands (PD-L1 ou PD-L2) supprime l'activit des lymphocytes T. Comme CTLA-4, les Mabs ont t d velopp s pour bloquer l'interaction de PD-1 avec PD-L1, ayant pour effet une activation soutenue des lymphocytes T. Les Mabs contre CTLA-4 et PD-1/PD-L1 sont des inhibiteurs des points de contr le immunitaires. Ils ont t associ s chez certains patients au d veloppement d'une toxicit auto-immune qui dispara t l'arr t du traitement par Mab. Les lymphocytes T se d veloppent et apprennent reconna tre les antig nes de soi et de non-soi dans le thymus ; les lymphocytes T qui se lient avec une forte affinit aux antig nes de soi dans le thymus subissent une apoptose (s lection n gative), tandis que ceux qui sont capables de reconna tre des antig nes trangers en pr sence de mol cules de soi CMH sont retenus et tendus (s lection positive) pour tre export s vers la p riph rie (ganglions lymphatiques, rate, tissu lympho de associ la muqueuse, sang p riph rique), o ils s'activent apr s avoir rencontr des peptides pr sent s par le |
Pharmacologie fondamentale et clinique | CMH (figures 55 2 et 55 3). Des tudes utilisant des clones de cellules T murines ont d montr la pr sence de deux sous-ensembles de T helper lymphocytes (Th1 et Th2) en fonction des cytokines qu'ils s cr tent apr s activation. Le sous-ensemble Th1 produit de mani re caract ristique l'IFN- , l'IL-2 et l'IL-12 et induit une immunit m diation cellulaire par l'activation des macrophages, des lymphocytes T cytotoxiques (CTL) et des cellules NK. Le sous-ensemble Th2 produit de l'IL-4, de l'IL-5, de l'IL-6 et de l'IL-10 (et parfois de l'IL-13), qui induisent la prolif ration et la diff renciation des lymphocytes B en plasmocytes s cr tant des anticorps. L'IL-10 produite par les cellules Th2 inhibe la production de cytokines par les cellules Th1 via la r gulation n gative de l'expression du CMH par les APC. Inversement, l'IFN- produit par les cellules Th1 inhibe la prolif ration des cellules Th2 (Figure 55 3). Bien que ces sous-ensembles aient t bien d crits in vitro, la nature de la provocation antig nique qui provoque un ph notype Th1 ou Th2 est moins claire. Les bact ries extracellulaires provoquent g n ralement l' laboration de cytokines Th2, aboutissant la production d'anticorps neutralisants ou opsoniques. En revanche, les organismes intracellulaires (par exemple, les mycobact ries) provoquent la production de cytokines Th1, qui conduisent l'activation de cellules effectrices telles que les macrophages. Un autre sous-ensemble de lymphocytes T CD4 qui s cr tent l'IL-17 (Th17) est important dans le recrutement des leucocytes vers les sites d'agents pathog nes bact riens et fongiques. Les cellules Th17 contribuent galement la pathogen se de maladies auto-immunes telles que le psoriasis, les maladies inflammatoires de l'intestin, la polyarthrite rhumato de et la scl rose en plaques. En fait, de nouveaux Mabs pour certaines de ces maladies qui neutralisent l'IL-17 en se liant la cytokine elle-m me ou son r cepteur (voir la section Mab ci-dessous) ont r cemment t approuv s par la FDA. Les cellules T r gulatrices (Treg) constituent une population de cellules T CD4 essentielle pour pr venir l'auto-immunit et l'allergie, ainsi que pour maintenir l'hom ostasie et la tol rance aux auto-antig nes. Cette population cellulaire existe sous forme de Treg naturel (nTreg), d riv directement du thymus, et de Treg induit (adaptatif) (iTreg), g n r partir de lymphocytes T CD4 na fs en p riph rie. Il a galement t d montr que les deux populations inhibent les r ponses immunitaires antitumorales et sont impliqu es dans la stimulation de la croissance et de la progression tumorales. Des tentatives r centes pour distinguer les deux populations ont abouti la d couverte d'un facteur de transcription, Helios, dans nTreg mais pas dans les cellules iTreg. Les lymphocytes T CD8 reconnaissent les peptides trait s de mani re endog ne pr sent s par des cellules infect es par un virus ou des cellules tumorales. Ces peptides sont g n ralement des fragments de neuf acides amin s d riv s d'antig nes tumoraux de virus ou de prot ines dans le cytoplasme et sont charg s sur des mol cules de classe I du CMH (figure 55 2) dans le r ticulum endoplasmique. En revanche, les mol cules du CMH de classe II pr sentent des peptides (g n ralement 11 22 acides amin s) d riv s d'agents pathog nes extracellulaires (exog nes) aux cellules auxiliaires T CD4. Dans certains cas, les antig nes exog nes, lors de l'ingestion par les APC, peuvent tre pr sent s sur les mol cules du CMH de classe I aux lymphocytes T CD8. Ce ph nom ne, appel pr sentation crois e , implique une r trotranslocation des antig nes de l'endosome au cytosol pour la g n ration de peptides dans le prot osome et est consid r comme utile pour g n rer des r ponses immunitaires efficaces contre les cellules h tes infect es qui sont incapables d'amorcer les lymphocytes T. Lors de l'activation, les lymphocytes T CD8 induisent la mort des cellules cibles via les enzymes des granules lytiques ( granzymes ), la perforine et les voies d'apoptose du ligand Fas-Fas (Fas-FasL). Les lymphocytes B subissent une s lection dans la moelle osseuse, au cours de laquelle les lymphocytes B autor actifs sont supprim s par clonage tandis que les clones de cellules B sp cifiques d'antig nes trangers sont conserv s et d velopp s. Le r pertoire des sp cificit s des antig nes par les lymphocytes T est g n tiquement d termin et provient du r arrangement du g ne du r cepteur des lymphocytes T tandis que les sp cificit s des lymphocytes B proviennent du r arrangement du g ne de l'immunoglobuline ; pour les deux types de cellules, ces d terminations se produisent avant les rencontres avec l'antig ne. Lors d'une rencontre avec un antig ne, une cellule B mature se lie l'antig ne, l'int riorise et le traite, et pr sente son peptide li aux cellules auxiliaires MHC CD4 de classe II, qui s cr tent leur tour IL-4 et IL-5. Ces interleukines stimulent la prolif ration et la diff renciat |
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