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Pharmacologie fondamentale et clinique | ion des lymphocytes B en lymphocytes B m moires et en plasmocytes s cr tant des anticorps. La r ponse anticorps primaire se compose principalement d'immunoglobulines de classe IgM. La stimulation antig nique subs quente entra ne une r ponse vigoureuse de rappel accompagn e d'une commutation de classe (isotype) pour produire des anticorps IgG, IgA et IgE avec diverses fonctions effectrices (Figure 55 3). Ces anticorps subissent galement une maturation d'affinit , ce qui leur permet de se lier plus efficacement l'antig ne. Avec le temps, cela entra ne une limination acc l r e des micro-organismes dans les infections ult rieures. Les anticorps m dient leurs fonctions en agissant comme des opsonines pour am liorer la phagocytose et la cytotoxicit cellulaire et en activant pour provoquer une r ponse inflammatoire et induire une lyse bact rienne (Figure 55 4). Peptide IL-1, 6, 23 FIGURE 55 3 Sch ma des interactions cellulaires lors de la g n ration de r ponses immunitaires m diation cellulaire et humorale (voir texte). Le bras de la r ponse immunitaire m diation cellulaire implique l'ingestion et la digestion d'antig nes par des cellules pr sentatrices d'antig nes telles que les macrophages. Les cellules TH activ es s cr tent de l'IL-2, ce qui provoque la prolif ration et l'activation des lymphocytes T cytotoxiques ainsi que des sous-ensembles de cellules TH1 et TH2. LES CELLULES TH1 produisent galement de l'IFN- et du TNF- , qui peuvent activer directement les macrophages et les cellules NK. LES CELLULES TH17 peuvent tre induites par la s cr tion d'IL-1, -6, -23 ou de TGF- par des cellules pr sentatrices d'antig ne ; les cellules TH17 sont inflammatoires et s cr tent IL-17 et -22. La r ponse humorale est d clench e lorsque les lymphocytes B se lient l'antig ne via leur immunoglobuline de surface. Ils sont ensuite induits par l'IL-4 et l'IL-5 d riv es du TH2 prolif rer et se diff rencier en cellules m moires et en plasmocytes s cr tant des anticorps. Les cytokines r gulatrices telles que l'IFN- et l'IL-10 r gulent la baisse les r ponses TH2 et TH1, respectivement (fl ches en pointill s). Alors que la r ponse immunitaire qui fonctionne normalement peut r ussir, l'hypersensibilit peut tre class e comme m di e par les anticorps ou neutraliser avec succ s les toxines, inactiver les virus, d truire les transform s m di s. Trois types d'hypersensibilit sont des cellules m diation par anticorps, et liminent les agents pathog nes, des r ponses inappropri es peuvent conduire (types I III), tandis que le quatri me est m diation cellulaire (type IV). Les l sions tissulaires tendues (hypersensibilit ) ou la r activit contre la sitivit se produisent en deux phases : la phase de sensibilisation et les auto-antig nes effecteurs (auto-immunit ) ; l'inverse, la r activit la phase est alt r e. La sensibilisation se produit lors de la rencontre initiale avec un antig ne ; des cibles appropri es (immunod ficience) peuvent se produire et abroger la phase effectrice implique une m moire immunologique et entra ne des m canismes de d fense essentiels. pathologie tissulaire lors d'une rencontre ult rieure avec cet antig ne. S-S S-S R gion du r cepteur Fc Opsonisation R gion de liaison l'antig ne R gion charni re Bact rie BAEpitope Macrophage Lyse bact rienne Activation du compl ment S-S S-S R gion d terminant la compl mentarit (CdR) CH1 VH CH2 CH3 VL CL FIGURE 55 4 L'anticorps a de multiples fonctions. L'anticorps prototypique se compose de deux cha nes lourdes (H) et de deux cha nes l g res (L), chacune subdivis e en domaines constants (CL, CH) et variables (VL, VH). La structure est maintenue par des ponts disulfures intra et intercha nes. R : La r gion d terminant la compl mentarit (CdR) de la partie de liaison l'antig ne de l'anticorps engage le d terminant antig nique ( pitope) de mani re verrouill e. B : Les complexes antig ne-anticorps activent le compl ment pour produire des composants de compl ment fractionn s qui provoquent la lyse bact rienne. C : La partie Fc des anticorps se lie aux r cepteurs Fc sur les phagocytes (par exemple, les macrophages, les neutrophiles) et facilite l'absorption des bact ries (opsonisation). 1. L'hypersensibilit de type I, ou de type I, est induite par les IgE, les sympt mes se manifestant g n ralement dans les minutes qui suivent la nouvelle rencontre du patient avec l'antig ne. L'hypersensibilit de type I r sulte de la r ticulation des IgE li es la membrane sur les basophiles sanguins ou les mastocytes tissulaires par l'antig ne. Cette r ticulation provoque la d granulation des cellules, lib rant des substances telles que l'histamine, les leucotri nes et le facteur chimiotactique osinophile, qui induisent l'anaphylaxie, l'asthme, le rhume des foins ou l'urticaire (urticaire) chez les personnes touch es (Figure 55 5). Une r action d'hypersensibilit s v re de type I telle que l'anaphylaxie syst mique (par exemple, l'envenimation des ins |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ectes, l'ingestion de certains aliments ou l'hypersensibilit aux m dicaments) n cessite une intervention m dicale imm diate. 2. L'hypersensibilit de type II-Type II r sulte de la formation de complexes antig ne-anticorps entre l'antig ne tranger et les IgM ou Immunoglobulines IgG. Un exemple de ce type d'hypersensibilit est une r action de transfusion sanguine qui peut se produisent si le sang n'est pas appari correctement. Les anticorps pr form s se lient aux antig nes membranaires des globules rouges qui activent la cascade du compl ment, g n rant un complexe d'attaque membranaire qui lyse les globules rouges transfus s. Dans la maladie h molytique du nouveau-n , les anticorps IgG anti-Rh produits par une m re Rh-n gative traversent le placenta, se lient aux globules rouges d'un f tus Rh-positif et les endommagent. La maladie est pr venue lors des grossesses ult rieures par l'administration d'anticorps anti-Rh la m re 24 48 heures apr s l'accouchement (voir Anticorps immunosuppresseurs, ci-dessous). L'hypersensibilit de type II peut galement tre induite par un m dicament et peut survenir lors de l'administration de p nicilline (par exemple) des patients allergiques. Chez ces patients, la p nicilline se lie aux globules rouges ou un autre h te Cellule B na ve +IL-4, cellule auxiliaire -5 T L'omalizumab et le m polizumab emp chent les IgE de se lier aux cellules plasmatiques s cr tant des IgE du r cepteur IgE IgE est sp cifique des allerg nes Les allerg nes r ticulent les IgE sur les mastocytes (ou basophiles) et d clenchent la d granulation et la lib ration de m diateurs pharmacologiques FIGURE 55 5 M canisme d'hypersensibilit de type I. L'exposition initiale aux allerg nes (phase de sensibilisation) conduit la production d'IgE par les plasmocytes diff renci s des lymphocytes B sp cifiques aux allerg nes (non repr sent s). Les IgE s cr t es se lient aux r cepteurs sp cifiques des IgE (Fc R) sur les basophiles sanguins et les mastocytes tissulaires. La r exposition l'allerg ne entra ne une r ticulation des IgE li es la membrane (phase effectrice). Cette r ticulation provoque une d granulation des granules cytoplasmiques et la lib ration de m diateurs qui induisent une vasodilatation, une contraction des muscles lisses et une augmentation de la perm abilit vasculaire. Ces effets conduisent aux sympt mes cliniques caract ristiques de l'hypersensibilit de type I. L'omalizumab emp che les IgE de se lier aux r cepteurs des IgE sur les mastocytes et les basophiles, emp chant ainsi la d granulation. tissu pour former un n oantig ne qui voque la production d'anticorps capables d'induire la lyse des globules rouges induite par le compl ment. Dans certaines circonstances, l'administration ult rieure du m dicament peut entra ner une anaphylaxie syst mique (hypersensibilit de type I). 3. L'hypersensibilit de type III-Type III est due la pr sence de niveaux lev s de complexes antig ne-anticorps dans la circulation qui se d posent finalement sur les membranes basales dans les tissus et les vaisseaux. Le d p t de complexes immuns active le compl ment pour produire des composants ayant des activit s anaphylatoxiques et chimiotactiques (C5a, C3a, C4a) qui augmentent la perm abilit vasculaire et recrutent des neutrophiles sur le site du d p t complexe. Le d p t complexe et l'action des enzymes lytiques lib r es par les neutrophiles peuvent provoquer des ruptions cutan es, de la glom rulon phrite et de l'arthrite chez ces personnes. Si les patients pr sentent une hypersensibilit de type III un antig ne particulier, les sympt mes cliniques surviennent g n ralement 3 4 jours apr s l'exposition l'antig ne. 4. Type IV : Hypersensibilit de type retard - Contrairement aux hypersensibilit s de type I, II et III, l'hypersensibilit de type retard (DTH) est m diation cellulaire et les r ponses se produisent 2 3 jours apr s l'exposition l'antig ne sensibilisant. La DTH est caus e par des cellules DTH Th1 sp cifiques de l'antig ne et induit une r ponse inflammatoire locale qui provoque des l sions tissulaires caract ris es par l'afflux de cellules inflammatoires non sp cifiques de l'antig ne, en particulier les macrophages. Ces cellules sont recrut es sous l'influence de cytokines produites par Th1 (Figure 55 6), qui chimioattractent les monocytes et les neutrophiles circulants, induisent la my lopo se et activent les macrophages. Les macrophages activ s sont principalement responsables des l sions tissulaires associ es la DTH. Bien que largement consid r es comme d l t res, les r ponses DTH sont tr s efficaces pour liminer les infections caus es par des agents pathog nes intracellulaires tels que Mycobacterium tuberculosis et les esp ces de Leishmania. Les manifestations cliniques de la DTH comprennent la tuberculine et les hypersensibilit s de contact. L'exposition la tuberculose est d termin e l'aide d'un test cutan DTH. Les r ponses positives montrent un ryth me e |
Pharmacologie fondamentale et clinique | t une induration caus s par accumulation de macrophages et de cellules T DTH (TDTH) au site de l'injection de tuberculine. Le sumac v n neux est la cause la plus fr quente d'hypersensibilit de contact, dans laquelle le pentad cacat chol, le produit chimique lipophile du sumac v n neux, modifie les tissus cellulaires et entra ne une r ponse des lymphocytes T DTH. Phase de sensibilisation : Phase effectrice : contact initial contact secondaire avec l'antig ne avec l'antig ne Macrophage Cellule pr sentatrice d'antig ne (par exemple, macrophage, cellule de Langerhans) Classe II CMH TCR CD4 IL-1 IL-1 IL-2 IL-2 IL-2 M moire TDTH R cepteur IL-2 Allerg ne Prolif ration et diff renciation Cellule T auxiliaire (TH1) TDTH Chimiotaxie des macrophages Activation des macrophages (augmentation des activit s phagocytaires et microbicides) Induction de la my lopo se des pr curseurs des macrophages et des neutrophiles Chimiotaxie et extravasation des macrophages FIGURE 55 6 M canisme d'hypersensibilit de type IV (DTH). Dans la phase de sensibilisation, l'allerg ne trait (par exemple, du sumac v n neux) est pr sent aux cellules CD4 TH1 par des cellules pr sentatrices d'antig nes en association avec le CMH de classe II. Les lymphocytes T sont induits exprimer les r cepteurs IL-2 et sont stimul s prolif rer et se diff rencier en cellules TDTH m moire. Le contact secondaire avec l'antig ne d clenche la phase effectrice, au cours de laquelle les cellules TDTH m moire lib rent des cytokines qui attirent et activent les macrophages et les neutrophiles inflammatoires non sp cifiques. Ces cellules pr sentent des activit s phagocytaires et microbicides accrues et lib rent de grandes quantit s d'enzymes lytiques qui causent des dommages tissulaires importants. La maladie auto-immune survient lorsque le corps monte une r ponse immunitaire contre lui-m me en raison de l'incapacit distinguer les tissus et les cellules de soi des antig nes trangers (non soi) ou de la perte de tol rance soi. Ce ph nom ne provient de l'activation des lymphocytes T et B autor actifs qui g n rent des r ponses immunitaires m diation cellulaire ou humorale dirig es contre les auto-antig nes. Les cons quences pathologiques de cette r activit constituent plusieurs types de maladies auto-immunes. Les maladies auto-immunes sont tr s complexes en raison de la g n tique du CMH, des conditions environnementales, des entit s infectieuses et d'une r gulation immunitaire dysfonctionnelle. Des exemples de ces maladies comprennent la polyarthrite rhumato de, le psoriasis, le lupus ryth mateux diss min , la scl rose en plaques et le diab te sucr insulino-d pendant (diab te de type 1). Dans la polyarthrite rhumato de, des anticorps IgM (facteurs rhumato des) sont produits qui r agissent avec la partie Fc des IgG et peuvent former des complexes immuns qui activent la cascade du compl ment, provoquant une inflammation chronique des articulations et des reins. Dans le lupus ryth mateux diss min , les anticorps sont fabriqu s contre l'ADN, les histones, les globules rouges, les plaquettes et d'autres composants cellulaires. Dans la scl rose en plaques et le diab te de type 1, l'attaque auto-immune m diation cellulaire d truit respectivement la my line entourant les cellules nerveuses et les cellules b ta des lots productrices d'insuline du pancr as. Dans le diab te de type 1, les cellules TDTH CD4 activ es qui infiltrent les lots de Langerhans et reconnaissent les peptides des cellules b ta des lots sont cens es produire des cytokines qui stimulent les macrophages pour produire des enzymes lytiques, qui d truisent les cellules b ta des lots. Des auto-anticorps dirig s contre les antig nes des cellules b ta des lots sont produits mais ne contribuent pas de mani re significative la maladie. Les maladies immunod ficitaires r sultent d'une fonction inad quate du syst me immunitaire ; les cons quences comprennent une sensibilit accrue aux infections et une dur e et une gravit prolong es de la maladie. Les maladies immunod ficitaires sont cong nitales ou r sultent de facteurs extrins ques tels que des infections bact riennes ou virales ou un traitement m dicamenteux. Les personnes atteintes succombent fr quemment des infections caus es par des organismes opportunistes de faible pathog nicit pour l'h te immunocomp tent. Des exemples de maladies immunod ficitaires cong nitales comprennent l'agammaglobulin mie li e l'X, le syndrome de DiGeorge et la maladie d'immunod ficience combin e s v re (DICS) due un d ficit en ad nosine d saminase (ADA). L'agammaglobulin mie li e l'X est une maladie affectant les hommes qui se caract rise par un chec de B immature les lymphocytes m rir en cellules plasmatiques productrices d'anticorps. Ces individus sont sensibles aux infections bact riennes r currentes, bien que les r ponses m diation cellulaire dirig es contre les virus et les champignons soient pr serv es. Le syndrome de DiGeorge est d |
Pharmacologie fondamentale et clinique | l'incapacit du thymus se d velopper, entra nant une diminution des r ponses des lymphocytes T (TDTH, CTL), tandis que la r ponse humorale reste fonctionnelle mais ne b n ficie pas de l'aide des lymphocytes T. L'enzyme ADA emp che normalement l'accumulation de d soxy-ATP toxique dans les cellules. Le d soxy-ATP est particuli rement toxique pour les lymphocytes et entra ne la mort des lymphocytes T et B. L'absence de l'enzyme entra ne donc une DICS. La perfusion de l'enzyme purifi e (pegademase, partir de sources bovines) et le transfert de lymphocytes modifi s par le g ne ADA ont tous deux t utilis s avec succ s pour traiter cette maladie. Le sida repr sente l'exemple classique de la maladie d'immunod ficience caus e par une infection virale extrins que, en l'occurrence le virus de l'immunod ficience humaine (VIH). Ce virus pr sente un fort tropisme pour les cellules CD4 T auxiliaires ; celles-ci s' puisent, entra nant une fr quence accrue d'infections opportunistes et de tumeurs malignes chez les personnes infect es. Le sida est galement caract ris par un d s quilibre des cellules Th1 et Th2, et les rapports des cellules et de leurs fonctions sont biais s vers Th2. Cela entra ne une perte d'activit des lymphocytes T cytotoxiques, une perte d'hypersensibilit retard e et une hypergammaglobulin mie. Les agents immunosuppresseurs se sont r v l s tr s utiles pour minimiser l'apparition ou l'impact des effets d l t res des r ponses immunitaires exag r es ou inappropri es. Malheureusement, ces agents ont galement le potentiel de causer des maladies et d'augmenter le risque d'infection et de tumeurs malignes. Les glucocortico des (corticost ro des) ont t les premiers agents hormonaux reconnus comme ayant des propri t s lympholytiques. augment e en cas de co TABLEAU 55 1 Utilisations cliniques des agents immunosuppresseurs. tout glucocortico de r duit la taille et le contenu lympho de des ganglions lymphatiques et de la rate, bien qu'il n'ait aucun effet toxique sur la prolif ration des cellules souches my lo des ou rythro des dans la moelle osseuse. On pense que les glucocortico des interf rent avec le cycle cellulaire des cellules lympho des activ es. Le m canisme de leur action est d crit au chapitre 39. Les glucocortico des sont assez cytotoxiques pour certains sous-ensembles de cellules T, mais leurs effets immunologiques sont probablement dus leur capacit modifier les fonctions cellulaires plut t qu' diriger la cytotoxicit . Bien que l'immunit cellulaire soit plus affect e que l'immunit humorale, la r ponse anticorps primaire peut tre diminu e, et avec une utilisation continue, les r ponses anticorps pr c demment tablies sont galement diminu es. De plus, l'administration continue de corticost ro des augmente le taux catabolique fractionn d'IgG, la principale classe d'immunoglobulines d'anticorps, r duisant ainsi la concentration efficace d'anticorps sp cifiques. L'hypersensibilit de contact m di e par les lymphocytes T DTH, par exemple, est g n ralement abrog e par un traitement glucocortico de. Les glucocortico des sont utilis s dans une grande vari t de conditions (Tableau 55 1). On pense que les propri t s immunosuppressives et anti-inflammatoires des corticost ro des expliquent leurs effets b n fiques dans des maladies comme le purpura thrombocytop nique idiopathique et la polyarthrite rhumato de. Les glucocortico des modulent les r actions allergiques et sont utiles dans le traitement de maladies telles que Pr dnisone thrombocytop nique idiopathique1, vincristine, parfois cyclophosphamide, mercaptopurine ou azathioprine ; G n ralement un bon purpura (PTI), g n ralement une gamma-globuline forte dose, une immunoadsorption plasmatique ou un change plasmatique Prednisone h molytique auto-immune1, cyclophosphamide, chlorambucil, mercaptopurine, azathioprine, dose lev e G n ralement bonne an mie gamma globuline Glom rulon phrite aigu Prednisone,1 mercaptopurine, cyclophosphamide G n ralement bonne 1M dicament de choix. 2 Y compris le lupus ryth mateux diss min , la polyarthrite rhumato de, la scl rodermie, la dermatomyosite, les troubles tissulaires mixtes, la scl rose en plaques, la granulomatose de Wegener, l'h patite chronique active, la n phrose lipo de et la maladie inflammatoire de l'intestin. 3 Le basiliximab et le daclizumab sont approuv s pour la transplantation r nale uniquement. asthme ou comme pr m dication pour d'autres agents (par exemple, produits sanguins, chimioth rapie) qui pourraient provoquer des r ponses immunitaires ind sirables. Les glucocortico des sont un traitement immunosuppresseur de premi re intention pour les greff s d'organes solides et de cellules souches h matopo tiques, avec des r sultats variables. Les toxicit s du traitement glucocortico de long terme peuvent tre graves et sont discut es au chapitre 39. La cyclosporine (cyclosporine A, CSA) est un agent immunosuppresseur efficace dans la transplantation d'organes humains, |
Pharmacologie fondamentale et clinique | dans le traitement de la maladie du greffon contre l'h te (GVH) apr s une greffe de cellules souches h matopo tiques et dans le traitement de certaines maladies auto-immunes. La cyclosporine est un antibiotique peptidique qui semble agir un stade pr coce de la diff renciation des lymphocytes T induite par les r cepteurs antig niques et bloque leur activation. La cyclosporine se lie la cyclophiline, un membre d'une classe de prot ines intracellulaires appel es immunophilines. La cyclosporine et la cyclophiline forment un complexe qui inhibe la phosphatase cytoplasmique, la calcineurine, qui est n cessaire l'activation d'un facteur de transcription sp cifique des lymphocytes T. Ce facteur de transcription, NF-AT, est impliqu dans la synth se des interleukines (par exemple, IL-2) par les lymphocytes T activ s. Des tudes in vitro ont indiqu que la cyclosporine inhibe la transcription g nique de l'IL-2, de l'IL-3, de l'IFN- et d'autres facteurs produits par les lymphocytes T stimul s par l'antig ne, mais elle ne bloque pas l'effet de ces facteurs sur les lymphocytes T amorc s ni ne bloque l'interaction avec l'antig ne. La cyclosporine peut tre administr e par voie intraveineuse ou orale, bien qu'elle soit absorb e lentement et incompl tement (20 50 %). Le m dicament absorb est principalement m tabolis par le syst me enzymatique P450 3A dans le foie, ce qui entra ne de multiples interactions m dicamenteuses. Cette propension aux interactions m dicamenteuses contribue une variabilit importante de la biodisponibilit entre les patients, de sorte que la cyclosporine n cessite des ajustements posologiques individuels chez les patients en fonction des taux sanguins l' tat d' quilibre et des plages th rapeutiques souhait es pour le m dicament. La solution ophtalmique de cyclosporine est maintenant disponible pour le syndrome de l' il sec s v re, ainsi que pour la maladie oculaire de l'HVG. La cyclosporine inhal e est l' tude pour une utilisation dans la transplantation pulmonaire. Les toxicit s sont nombreuses et comprennent la n phrotoxicit , l'hypertension, l'hyperglyc mie, le dysfonctionnement h patique, l'hyperkali mie, l'alt ration de l' tat mental, les convulsions et l'hirsutisme. La cyclosporine provoque tr s peu de toxicit pour la moelle osseuse. Bien qu'une incidence accrue de lymphome et d'autres cancers (sarcome de Kaposi, cancer de la peau) ait t observ e chez les receveurs de greffe recevant de la cyclosporine, d'autres agents immunosuppresseurs peuvent galement pr disposer les receveurs au cancer. Certaines preuves sugg rent que des tumeurs peuvent survenir apr s le traitement par la cyclosporine parce que le m dicament induit le TGF- , qui favorise l'invasion tumorale et les m tastases. La cyclosporine peut tre utilis e seule ou en association avec d'autres immunosuppresseurs, en particulier les glucocortico des. Il a t utilis avec succ s comme seul immunosuppresseur pour la transplantation cadav rique du rein, du pancr as et du foie, et il s'est galement av r extr mement utile dans la transplantation cardiaque. En association avec le m thotrexate, la ciclosporine est un traitement prophylactique standard pour pr venir la maladie de l'HVG apr s une greffe allog nique de cellules souches. La cyclosporine s'est galement r v l e utile dans une vari t de troubles auto-immuns, notamment l'uv ite, la polyarthrite rhumato de, le psoriasis et l'asthme. Sa combinaison avec des agents plus r cents montre une efficacit consid rable dans des contextes cliniques et exp rimentaux o une immunosuppression efficace et moins toxique est n cessaire. Les nouvelles formulations de cyclosporine am liorent l'observance du patient (pilules plus petites et de meilleur go t) et augmentent la biodisponibilit . Le tacrolimus (FK 506) est un antibiotique macrolide immunosuppresseur produit par Streptomyces tsukubaensis. Il n'est pas chimiquement li la cyclosporine, mais leurs m canismes d'action sont similaires. Les deux m dicaments se lient aux peptidylprolyl isom rases cytoplasmiques qui sont abondantes dans tous les tissus. Alors que la cyclosporine se lie la cyclophiline, le tacrolimus se lie la prot ine de liaison l'immunophiline FK (FKBP). Complexes inhibe la calcineurine, qui est n cessaire l'activation du facteur de transcription NF-AT sp cifique des lymphocytes T. Sur une base pond rale, le tacrolimus est 10 100 fois plus puissant que la ciclosporine pour inhiber les r ponses immunitaires. Le tacrolimus est utilis pour les m mes indications que la cyclosporine, en particulier dans la transplantation d'organes et de cellules souches. Des tudes multicentriques aux tats-Unis et en Europe indiquent que la survie du greffon et celle du patient sont similaires pour les deux m dicaments. Le tacrolimus s'est av r tre un traitement efficace pour pr venir le rejet chez les patients transplant s d'organes solides, m me apr s l' chec du traitement de rejet standard, y compris l |
Pharmacologie fondamentale et clinique | es anticorps anti-cellules T. Il est maintenant consid r comme un agent prophylactique standard (g n ralement en association avec le m thotrexate ou le mycoph nolate mof til) pour la maladie de l'HVG. Le tacrolimus peut tre administr par voie orale ou intraveineuse. La demi-vie de la forme intraveineuse est d'environ 9 12 heures. Comme la ciclosporine, le tacrolimus est m tabolis principalement par les enzymes P450 dans le foie, et il existe un potentiel d'interactions m dicamenteuses. La posologie est d termin e par la concentration sanguine minimale l' tat d' quilibre. Ses effets toxiques sont similaires ceux de la cyclosporine et comprennent la n phrotoxicit , la neurotoxicit , l'hyperglyc mie, l'hypertension, l'hyperkali mie et les troubles gastro-intestinaux. En raison de l'efficacit du tacrolimus syst mique dans certaines maladies dermatologiques, une pr paration topique est maintenant disponible. La pommade au tacrolimus est actuellement utilis e dans le traitement de la dermatite atopique et du psoriasis. Une nouvelle classe d'agents immunosuppresseurs appel s inhibiteurs de signal de prolif ration (ISP) comprend le sirolimus (rapamycine) et son d riv , l' v rolimus. Le m canisme d'action des psi diff re de celui des inhibiteurs de la calcineurine. Les psi se lient la prot ine 12 de liaison l'immunophiline FK506 circulante, ce qui donne un complexe actif qui bloque la cible mol culaire de la rapamycine (mTOR). Le mTOR est un l ment cl d'une voie de signalisation intracellulaire complexe impliqu e dans des processus cellulaires tels que la croissance et la prolif ration cellulaires, l'angiogen se et le m tabolisme. Ainsi, le blocage de mTOR peut finalement conduire l'inhibition de la prolif ration des lymphocytes T induite par l'interleukine. L' v rolimus et le sirolimus peuvent galement inhiber la prolif ration des lymphocytes B et la production d'immunoglobulines. Le sirolimus n'est disponible que sous forme de m dicament oral. Sa demi-vie est d'environ 60 heures, tandis que celle de l' v rolimus est d'environ 43 heures. Les deux m dicaments sont rapidement absorb s et l' limination est similaire celle de la cyclosporine et du tacrolimus, tant des substrats pour le cytochrome P450 3A et la glycoprot ine P. Par cons quent, des interactions m dicamenteuses importantes peuvent se produire. Par exemple, l'utilisation avec la cyclosporine peut augmenter les taux plasmatiques de sirolimus et d' v rolimus, de sorte que les taux de m dicament doivent tre surveill s. Les plages de doses cibles de ces m dicaments varient en fonction de l'utilisation clinique. Le sirolimus a t utilis efficacement seul et en association avec d'autres immunosuppresseurs (corticost ro des, cyclosporine, tacrolimus et mycoph nolate mof til) pour pr venir le rejet des allogreffes d'organes solides. Il est utilis comme prophylaxie et comme traitement de la maladie aigu et chronique de l'HVG r fractaire aux st ro des chez les receveurs de greffe de cellules souches h matopo tiques. Le sirolimus topique est galement utilis dans certains troubles dermatologiques et, en association avec la cyclosporine, dans la prise en charge de l'uv or tinite. R cemment, il a t d montr que les endoproth ses coronariennes lution de sirolimus r duisent la rest nose et les v nements cardiaques ind sirables suppl mentaires chez les patients atteints de coronaropathie s v re, en raison des effets antiprolif ratifs du m dicament. L' v rolimus est un m dicament plus r cent qui a montr une efficacit clinique similaire celle du sirolimus chez les receveurs d'une greffe d'organe solide ; il est l' tude en tant qu'agent th rapeutique suppl mentaire pour le traitement de la vasculopathie chronique par allogreffe cardiaque. Les toxicit s des psi peuvent inclure une my losuppression profonde (en particulier une thrombocytop nie), une h patotoxicit , une diarrh e, une hypertriglyc rid mie, une pneumonie et des maux de t te. tant donn que la n phrotoxicit est une pr occupation majeure lors de l'administration d'inhibiteurs de la calcineurine et que la toxicit r nale est moins fr quente avec les ISP, il existe un int r t pour une utilisation pr coce accrue de ces derniers agents. Cependant, une utilisation accrue dans les sch mas de transplantation de cellules souches en tant que prophylaxie de la maladie de l'HVG, en particulier lorsqu'elle est associ e au tacrolimus, a r v l une incidence accrue du syndrome h molytique-ur mique. Le tofacitinib (Xeljanz) inhibe les enzymes JAK qui stimulent l'h matopo se et la fonction des cellules immunitaires en r ponse la signalisation des cytokines ou des facteurs de croissance. Le tofacitinib r duit les cellules NK circulantes, les immunoglobulines s riques et la prot ine C-r active. Il est approuv pour les adultes atteints de PR mod r e s v re. Il comporte un avertissement de bo te noire pour les infections graves et les tumeurs malignes, similaire aux Mabs anti TNF- |
Pharmacologie fondamentale et clinique | (voir ci-dessous). Le mycoph nolate mof til (MMF) est un d riv semi-synth tique de l'acide mycoph nolique, isol de la moisissure Penicillium glaucus. In vitro, il inhibe les r ponses des lymphocytes Tand B, y compris les r ponses mitog nes et lymphocytaires mixtes, probablement par inhibition de la synth se de novo des purines. Le mycoph nolate mof til est hydrolys en acide mycoph nolique, la fraction immunosuppressive active ; il est synth tis et administr sous forme de MMF pour am liorer la biodisponibilit . Le mycoph nolate mof til est disponible sous forme orale et intraveineuse. La forme orale est rapidement m tabolis e en acide mycoph nolique. Bien que le syst me cytochrome P450 3A ne soit pas impliqu , certaines interactions m dicamenteuses se produisent toujours. Les taux plasmatiques de m dicaments doivent tre surveill s fr quemment. Le mycoph nolate mof til est utilis chez les patients transplant s d'organes solides pour le rejet r fractaire et, en association avec la prednisone, comme alternative la cyclosporine ou au tacrolimus chez les patients qui ne tol rent pas ces m dicaments. Ses propri t s antiprolif ratives en font le m dicament de premi re intention pour pr venir ou r duire la vasculopathie chronique par allogreffe chez les receveurs de transplantation cardiaque. Le mycoph nolate mof til est utilis comme prophylaxie et traitement de la maladie aigu et chronique de l'HVG chez les patients transplant s de cellules souches h matopo tiques. Les nouvelles applications immunosuppressives du MMF comprennent la n phrite lupique, la polyarthrite rhumato de, les maladies inflammatoires de l'intestin et certains troubles dermatologiques. Les toxicit s comprennent les troubles gastro-intestinaux (naus es et vomissements, diarrh e, douleurs abdominales), les c phal es, l'hypertension et la my losuppression r versible (principalement la neutrop nie). La thalidomide est un m dicament s datif oral qui a t retir du march dans les ann es 1960 en raison d'effets t ratog nes d sastreux lorsqu'il est utilis pendant la grossesse. N anmoins, il a des actions immunomodulatrices significatives et est actuellement utilis activement ou dans des essais cliniques pour plus de 40 maladies diff rentes. Le thalidomide inhibe l'angiogen se et a des effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs. Il inhibe le facteur de n crose tumorale alpha (TNF- ), r duit la phagocytose par les neutrophiles, augmente la production d'IL-10, modifie l'expression des mol cules d'adh sion et am liore l'immunit m diation cellulaire via les interactions avec les lymphocytes T. Les actions complexes de la thalidomide continuent d' tre tudi es mesure que son utilisation clinique volue. Le thalidomide est actuellement utilis dans le traitement du my lome multiple au moment du diagnostic initial et pour la maladie r fractaire r cidivante. Les patients pr sentent g n ralement des signes de r ponse dans les 2 3 mois suivant le d but du traitement, avec des taux de r ponse de 20 70 %. Lorsqu'ils sont associ s la dexam thasone, les taux de r ponse dans le my lome sont de 90 % ou plus dans certaines tudes. De nombreux patients ont des r ponses durables - jusqu' 12 18 mois dans la maladie r fractaire et m me plus longtemps chez certains patients trait s au moment du diagnostic. Le succ s de la thalidomide dans le my lome a conduit de nombreux essais cliniques dans d'autres maladies telles que le syndrome my lodysplasique, la leuc mie my lo de aigu et la maladie de GVH, ainsi que dans des tumeurs solides comme le cancer du c lon, le carcinome cellules r nales, le m lanome et le cancer de la prostate, avec des r sultats variables ce jour. La thalidomide est utilis e depuis de nombreuses ann es dans le traitement de certaines manifestations de la l pre et a t r introduite aux tats-Unis pour l' ryth me noueux leprosum ; elle est galement utile dans la gestion des manifestations cutan es du lupus ryth mateux. Le profil des effets ind sirables du thalidomide est tendu. La toxicit la plus importante est la t ratogen se. En raison de cet effet, la prescription et l'utilisation de la thalidomide sont troitement r glement es par le fabricant. Les autres effets ind sirables de la thalidomide comprennent la neuropathie p riph rique, la constipation, les ruptions cutan es, la fatigue, l'hypothyro die et un risque accru de thrombose veineuse profonde. La thrombose est suffisamment fr quente, en particulier dans la population h matologique maligne, pour que la plupart des patients soient plac s sous un certain type d'anticoagulant lors de l'initiation du traitement par la thalidomide. En raison du profil de toxicit grave de la thalidomide, des efforts consid rables ont t consacr s au d veloppement d'analogues. Les d riv s immunomodulateurs de la thalidomide sont appel s IMiD. Certains IMiD sont beaucoup plus puissants que le thalidomide pour r guler les cytokines et affecter la prolif ration des lymphocy |
Pharmacologie fondamentale et clinique | tes T. Le l nalidomide est un IMiD oral qui, dans des tudes animales et in vitro, s'est av r similaire au thalidomide en action, mais avec moins de toxicit , en particulier la t ratog nicit . Le l nalidomide a t approuv par la FDA lorsque des essais ont montr son efficacit dans le traitement du syndrome my lodysplasique avec la d l tion du chromosome 5q31. Les essais cliniques utilisant le l nalidomide pour traiter le my lome multiple ont montr une efficacit similaire, conduisant l'approbation du my lome primaire et du my lome r cidivant/r fractaire. Le pomalidomide (appel l'origine CC-4047) est un IMiD oral plus r cent approuv par la FDA. Comme les autres IMiD, il poss de une myriade de m canismes d'action, notamment l'activit antiangiog nique, l'inhibition du TNF- et la stimulation de l'apoptose et de l'activit des lymphocytes T cytotoxiques. La plupart des essais cliniques du pomalidomide ont cibl des patients atteints de my lome multiple r cidivant/r fractaire, pour lesquels la FDA a approuv le m dicament en 2013. Le l nalidomide et le pomalidomide ont des profils d'effets secondaires similaires ceux du thalidomide. L'azathioprine est un prom dicament de la mercaptopurine et, comme la mercaptopurine, fonctionne comme un antim tabolite (voir chapitre 54). Bien que son action soit vraisemblablement m di e par la conversion en mercaptopurine et d'autres m tabolites, elle a t plus largement utilis e que la mercaptopurine pour l'immunosuppression chez l'homme. Ces agents repr sentent des prototypes du groupe antim tabolite des m dicaments immunosuppresseurs cytotoxiques, et de nombreux autres agents qui tuent les cellules prolif ratives semblent agir un niveau similaire dans la r ponse immunitaire. L'azathioprine est bien absorb e par le tractus gastro-intestinal et est principalement m tabolis e en mercaptopurine. La xanthine oxydase convertit une grande partie de la mati re active en acide 6-thiourique avant l'excr tion dans l'urine. Apr s l'administration d'azathioprine, de petites quantit s de m dicament inchang et de mercaptopurine sont galement excr t es par le rein, et jusqu' un doublement de la toxicit peut se produire chez les patients an phriques ou anuriques. tant donn qu'une grande partie de l'inactivation du m dicament d pend de la xanthine oxydase, les patients qui re oivent galement de l'allopurinol (voir les chapitres 36 et 54) pour le contr le de l'hyperuric mie devraient avoir la dose d'azathioprine r duite un quart un tiers de la quantit habituelle pour pr venir une toxicit excessive. L'azathioprine et la mercaptopurine semblent produire une immunosuppression en interf rant avec le m tabolisme des acides nucl iques puriques aux tapes n cessaires la vague de prolif ration des cellules lympho des qui suit la stimulation antig nique. Les analogues de la purine sont donc des agents cytotoxiques qui d truisent les cellules lympho des stimul es. Bien que la synth se continue de l'ARN messager soit n cessaire la synth se soutenue des anticorps par les plasmocytes, ces analogues semblent avoir moins d'effet sur ce processus que sur la synth se des acides nucl iques dans les cellules en prolif ration. L'immunit cellulaire ainsi que les r ponses en anticorps s riques primaires et secondaires peuvent tre bloqu es par ces agents. L'azathioprine et la mercaptopurine semblent tre d'un avantage certain dans le maintien des allogreffes r nales et peuvent tre utiles dans la transplantation d'autres tissus. Ces antim tabolites ont galement t utilis s avec un certain succ s dans la prise en charge de la glom rulon phrite aigu , de la composante r nale du lupus ryth mateux diss min et, dans certains cas, de la polyarthrite rhumato de, de la maladie de Crohn et de la scl rose en plaques. Les m dicaments ont t utilis s occasionnellement dans le purpura thrombocytop nique idiopathique m di par des anticorps r sistants la prednisone et les an mies h molytiques auto-immunes. Le principal effet toxique de l'azathioprine et de la mercaptopurine est la suppression de la moelle osseuse, qui se manifeste g n ralement par une leucop nie, bien que l'an mie et la thrombocytop nie puissent survenir. Des ruptions cutan es, de la fi vre, des naus es et des vomissements, et parfois de la diarrh e se produisent, les sympt mes gastro-intestinaux tant principalement observ s des doses plus lev es. Un dysfonctionnement h patique, se manifestant par des taux s riques tr s lev s de phosphatases alcalines et une l g re jaunisse, se produit occasionnellement, en particulier chez les patients pr sentant un dysfonctionnement h patique pr existant. L'agent alkylant cyclophosphamide est l'un des m dicaments immunosuppresseurs les plus efficaces disponibles. Le cyclophosphamide d truit les cellules lympho des prolif rantes (voir chapitre 54) mais semble galement s'alkyler quelques cellules au repos. Il a t observ que de tr s fortes doses (par exemple, >120 mg/kg par |
Pharmacologie fondamentale et clinique | voie intraveineuse pendant plusieurs jours) peuvent induire une tol rance sp cifique apparente un nouvel antig ne si le m dicament est administr simultan ment avec l'antig ne ou peu de temps apr s. plus petites doses, il s'est av r efficace contre les troubles auto-immuns (y compris le lupus ryth mateux syst mique) et chez les patients pr sentant des anticorps acquis contre le facteur XIII et des syndromes h morragiques, une an mie h molytique auto-immune, une aplasie rythrocytaire pure induite par les anticorps et une granulomatose de Wegener. Le traitement par de fortes doses de cyclophosphamide comporte un risque consid rable de pancytop nie et est donc g n ralement associ des proc dures de sauvetage (transplantation) de cellules souches. Bien que le cyclophosphamide semble induire une tol rance la greffe de moelle ou de cellules immunitaires, son utilisation n'emp che pas le syndrome ult rieur de GVH, qui peut tre grave ou mortel si le donneur pr sente une mauvaise correspondance d'histocompatibilit (malgr l'immunosuppression s v re induite par des doses lev es de cyclophosphamide). Le m dicament peut galement provoquer une cystite h morragique, qui peut tre pr venue ou trait e par mesna. Les autres effets ind sirables du cyclophosphamide comprennent les naus es, les vomissements, la toxicit cardiaque et les perturbations lectrolytiques. Le l flunomide est un prom dicament d'un inhibiteur de la synth se de la pyrimidine. Le t riflunomide est le principal m tabolite du l flunomide. Ils inhibent tous deux de mani re r versible l'enzyme mitochondriale dihydroorotate d shydrog nase, qui est impliqu e dans la synth se de la pyrimidine et entra ne finalement une diminution de l'activation des lymphocytes. Ils ont une activit anti-inflammatoire en plus des propri t s immunomodulatrices. Le l flunomide est actif par voie orale et son m tabolite actif a une longue demi-vie de plusieurs semaines. Ainsi, le m dicament doit tre d marr avec une dose de charge, mais il peut tre pris une fois par jour apr s avoir atteint l' tat d' quilibre. Il est approuv uniquement pour la polyarthrite rhumato de l'heure actuelle, bien que des tudes soient en cours combinant le l flunomide avec le mycoph nolate mof til pour une vari t de troubles cutan s auto-immuns et inflammatoires, ainsi que la pr servation des allogreffes dans la transplantation d'organes solides. Le l flunomide semble galement (d'apr s les donn es murines) avoir une activit antivirale. Les toxicit s comprennent une l vation des enzymes h patiques avec un certain risque de l sions h patiques et d'insuffisance r nale. Les patients atteints d'une maladie h patique s v re ne doivent pas recevoir de l flunomide. Ce m dicament est t ratog ne et contre-indiqu pendant la grossesse. Une faible fr quence d'effets cardiovasculaires (angor, tachycardie) a t rapport e. Le t riflunomide est approuv par la FDA pour le traitement de la scl rose en plaques r currente-r mittente. Bien qu'immunomodulateur, son m canisme d'action exact dans le traitement de la scl rose en plaques n'est pas clair. Il est suppos diminuer le nombre de lymphocytes activ s dans le syst me nerveux central. Il s'agit d'un m dicament oral une fois par jour qui, contrairement au l flunomide, ne n cessite pas de dose de charge. Le profil des effets secondaires du t riflunomide est similaire celui du l flunomide et il est contre-indiqu pendant la grossesse et en cas de maladie h patique grave. L'incidence de la neutrop nie chez les patients prenant le m dicament est de 15 %, et 10 % des patients ont une diminution du nombre de plaquettes. L'hydroxychloroquine est un agent antipaludique aux propri t s immunosuppressives. On pense qu'il supprime le traitement des antig nes intracellulaires et le chargement des peptides sur les mol cules de classe II du CMH en augmentant le pH des compartiments lysosomal et endosomal, diminuant ainsi l'activation des lymphocytes T. En raison de ces activit s immunosuppressives, l'hydroxychloroquine est utilis e pour traiter certaines maladies auto-immunes (voir chapitre 36), par exemple la polyarthrite rhumato de et le lupus ryth mateux diss min . Il a galement t utilis pour traiter et pr venir la maladie de l'HVG apr s une greffe allog nique de cellules souches. D'autres agents cytotoxiques, notamment le m thotrexate, la vincristine et la cytarabine (voir chapitre 54), ont galement des propri t s immunosuppressives. Le m thotrexate a t largement utilis dans la polyarthrite rhumato de (voir chapitre 36) et dans le traitement de la maladie de l'HVG. Bien que les autres agents puissent tre utilis s pour l'immunosuppression, leur utilisation n'a pas t aussi r pandue que les antagonistes des purines, et leurs indications pour l'immunosuppression sont moins certaines. L'utilisation du m thotrexate (qui peut tre administr par voie orale) semble raisonnable chez les patients pr sentant des r actions idiosyncrasiques aux anta |
Pharmacologie fondamentale et clinique | gonistes des purines. L'antibiotique dactinomycine a a galement t utilis avec un certain succ s au moment du rejet imminent de la greffe r nale. La vincristine semble tre tr s utile dans le purpura thrombocytop nique idiopathique r fractaire la prednisone. Il a t d montr que l'alcalo de vinca vinblastine associ emp che la d granulation des mastocytes in vitro en se liant aux unit s de microtubules l'int rieur de la cellule et emp che la lib ration d'histamine et d'autres compos s vasoactifs. La pentostatine est un inhibiteur de l'ad nosine d saminase qui a t utilis principalement comme agent antin oplasique pour les tumeurs malignes lympho des ; elle produit une lymphop nie profonde. Il est maintenant fr quemment utilis pour la maladie de la GVH r sistante aux st ro des apr s une greffe de cellules souches allog niques, ainsi que dans les r gimes pr paratoires avant ces greffes pour fournir une immunosuppression s v re afin de pr venir le rejet de l'allogreffe. Trois autres immunomodulateurs approuv s par la FDA sont utilis s exclusivement dans le traitement de la scl rose en plaques r currente-r mittente. Le fumarate de dim thyle (DMF) est l'ester m thylique de l'acide fumarique. Son m canisme d'action exact est inconnu, mais il semble activer la voie transcriptionnelle du facteur nucl aire (d riv de l' rythro de 2)-like 2 (NRF-2). L'activation de la voie NRF-2 entra ne une r duction du stress oxydatif qui contribue la d my linisation ; elle semble galement aider prot ger les cellules nerveuses de l'inflammation. Communiqu oralement La lymphop nie peut tre importante, de sorte que les num rations formule sanguines doivent tre surveill es r guli rement et le m dicament peut tre suspendu en cas d'infection active. Les bouff es vasomotrices sont fr quentes lors de l'initiation du traitement et s'am liorent g n ralement avec le temps. D'autres effets ind sirables moins fr quents comprennent les naus es, la diarrh e, les douleurs abdominales, l'augmentation des enzymes h patiques et l' osinophilie. L'ac tate de glatiram re (AG) est un m lange de polypeptides synth tiques et de quatre acides amin s (acide l-glutamique, l-alanine, l-lysine et l-tyrosine) dans un rapport molaire fixe. Son m canisme d'immunomodulation dans la scl rose en plaques est inconnu. Des tudes sugg rent que l'AG r gule la baisse la r ponse immunitaire aux antig nes de la my line par induction et activation des lymphocytes T suppresseurs qui migrent vers le syst me nerveux central. Il est administr par injection sous-cutan e (et non par voie intraveineuse) des doses et des calendriers variables. Les toxicit s comprennent l'hypersensibilit cutan e, et rarement la lipoatrophie et la n crose cutan e au site d'injection. Les autres effets ind sirables comprennent les bouff es vasomotrices, les douleurs thoraciques, la dyspn e, la constriction de la gorge et les palpitations, qui sont g n ralement l g res et auto-limit es. Le chlorhydrate de fingolimod (FH) est un modulateur du r cepteur de la sphingosine 1-phosphate (S1P) actif par voie orale qui est d riv du m tabolite fongique myriocine. Le r cepteur S1P (sous-type 1) contr le la lib ration des lymphocytes par les ganglions lymphatiques et le thymus. La FH est m tabolis e en phosphate de fingolimod, qui se lie ensuite au r cepteur S1P et diminue finalement le nombre de lymphocytes circulants dans la p riph rie et le syst me nerveux central. Les r cepteurs S1P sont galement exprim s sur les neurones, de sorte que la FH peut galement affecter la neurod g n rescence, la gliose et les m canismes de r paration endog nes, et entra ner une lymphop nie pour modifier l'activit de la maladie dans la scl rose en plaques. L'HF peut provoquer une toxicit cardiaque grave, notamment une bradycardie, un allongement de l'intervalle QT et d'autres anomalies. En raison de ces complications potentielles, le m dicament n cessite une surveillance cardiaque pendant 6 heures apr s l'administration de la premi re dose. L'HF est contre-indiqu e chez les patients pr sentant des affections pr existantes telles qu'un bloc cardiaque de type II ou III, un intervalle QTc prolong , un infarctus du myocarde r cent ou une insuffisance cardiaque. Les effets ind sirables moins fr quents comprennent l' d me maculaire, l' l vation des enzymes h patiques, les maux de t te, la diarrh e et la toux. Le m dicament est principalement m tabolis par le syst me du cytochrome P450 ; il faut donc faire preuve de prudence lorsqu'il est utilis en association avec d'autres m dicaments m tabolis s de la m me mani re. Le d veloppement de la technologie des hybridomes par Milstein et K hler en 1975 a r volutionn le domaine des anticorps et a radicalement augment la puret et la sp cificit des anticorps utilis s en clinique et pour les tests de diagnostic en laboratoire. Les hybridomes sont des cellules B fusionn es des cellules de plasmacytome immortelles qui s cr tent des anticorps monoclonaux s |
Pharmacologie fondamentale et clinique | p cifiques d'un antig ne cible. Les installations de culture d'hybridomes grande chelle sont utilis es par l'industrie pharmaceutique pour produire des anticorps monoclonaux de diagnostic et de qualit clinique. Plus r cemment, la biologie mol culaire a t utilis e pour d velopper des anticorps monoclonaux. Les banques combinatoires d'ADNc codant pour les cha nes lourdes et l g res des immunoglobulines exprim es sur les surfaces des bact riophages sont cribl es contre les antig nes purifi s. Le r sultat est un fragment d'anticorps avec une sp cificit et une affinit lev e pour l'antig ne d'int r t. Cette technique a t utilis e pour d velopper des anticorps sp cifiques des virus (par exemple, le VIH), des prot ines bact riennes, des antig nes tumoraux et m me des cytokines. De nombreux anticorps d velopp s de cette mani re sont approuv s par la FDA pour une utilisation chez l'homme. D'autres techniques de g nie g n tique impliquent la production de versions chim riques et humanis es d'anticorps monoclonaux murins afin de r duire leur antig nicit et d'augmenter la demi-vie de l'anticorps chez le patient. Les anticorps murins administr s en tant que tels des patients humains provoquent la production d'anticorps anti-souris humains (HAMA), qui liminent tr s rapidement les prot ines murines d'origine. L'humanisation consiste remplacer la majeure partie de l'anticorps murin par des r gions humaines quivalentes tout en ne conservant intactes que les r gions variables sp cifiques l'antig ne. Les anticorps chim riques souris-humain ont des propri t s similaires avec un remplacement moins complet des composants murins. La convention de d nomination actuelle pour ces substances modifi es utilise le suffixe -umab ou -zumab pour les anticorps humanis s, et -imab ou -ximab pour les produits chim riques. Ces proc dures d'ing nierie mol culaire ont r ussi r duire ou pr venir la production de HAMA pour bon nombre des anticorps discut s ci-dessous. Anticorps antilymphocytaires et antithymocytaires et mol cules chim riques Les antis rums dirig s contre les lymphocytes sont pr par s sporadiquement depuis plus de 100 ans. Avec l'av nement de la transplantation d'organes humains comme option th rapeutique r aliste, la globuline antilymphocytaire h t rologue (ALG) a pris une nouvelle importance. L'ALG et la globuline antithymocytaire (ATG) sont maintenant utilis es cliniquement dans de nombreux centres m dicaux, en particulier dans les programmes de transplantation. L'antis rum est g n ralement obtenu par immunisation de chevaux, de moutons ou de lapins avec des cellules lympho des humaines. L'ALG agit principalement sur les petits lymphocytes p riph riques longue dur e de vie qui circulent entre le sang et la lymphe. Avec une administration continue, les lymphocytes d pendants du thymus (T) des follicules lympho des sont galement puis s, car ils participent normalement au pool de recirculation. En raison de la destruction ou de l'inactivation des lymphocytes T, une alt ration de l'hypersensibilit retard e et de l'immunit cellulaire se produit alors que la formation d'anticorps humoraux reste relativement intacte. ALG et ATG sont utiles pour supprimer certains compartiments majeurs (c'est- -dire les lymphocytes T) du syst me immunitaire et jouent un r le certain dans la gestion de la transplantation d'organes solides et de moelle osseuse. Les anticorps monoclonaux dirig s contre des prot ines sp cifiques de la surface cellulaire telles que les r cepteurs CD2, CD3, CD25 ou des cytokines et diverses int grines influencent de mani re beaucoup plus s lective la fonction du sous-ensemble de lymphocytes T. La haute sp cificit de ces anticorps am liore la s lectivit et r duit la toxicit du traitement, modifiant l' volution de la maladie dans plusieurs troubles auto-immuns diff rents. Dans la prise en charge des greffes, l'ALG et les anticorps monoclonaux peuvent tre utilis s dans l'induction de l'immunosuppression, dans le traitement du rejet initial et dans le traitement du rejet r sistant aux st ro des. Il y a eu un certain succ s dans l'utilisation de l'ALG et de l'ATG plus la cyclosporine pour pr parer les receveurs la greffe de moelle osseuse. Dans cette proc dure, le receveur est trait par ALG ou ATG fortes doses pendant 7 10 jours avant la transplantation de cellules de moelle osseuse du donneur. L'ALG semble d truire les lymphocytes T dans le greffon de moelle du donneur, et la probabilit d'une maladie grave de l'HVG est r duite. Les effets ind sirables de l'ALG sont principalement ceux associ s l'injection d'une prot ine trang re. La douleur locale et l' ryth me surviennent souvent au site d'injection (hypersensibilit de type III). tant donn que la r ponse en anticorps humoraux reste active chez le receveur, des anticorps r actifs et pr cipitants cutan s peuvent tre form s contre l'ALG trang re. Des r actions similaires se produisent avec des anticorps m |
Pharmacologie fondamentale et clinique | onoclonaux d'origine murine caus s par la lib ration de cytokines par les lymphocytes T et les monocytes. Des r actions anaphylactiques et s riques l'ALG et aux anticorps monoclonaux murins ont t observ es et n cessitent g n ralement l'arr t du traitement. Des complexes d'anticorps de l'h te avec l'ALG du cheval peuvent pr cipiter et se localiser dans les glom rules r naux, causant des l sions r nales. Une approche diff rente de l'immunomodulation est l'utilisation intraveineuse d'immunoglobulines humaines polyclonales. Cette pr paration d'immunoglobulines (g n ralement des IgG) est pr par e partir de groupes de milliers de donneurs sains, et aucun antig ne sp cifique n'est la cible de l ' anticorps th rapeutique . On s'attend plut t ce que le pool de diff rents anticorps ait un effet normalisant sur les r seaux immunitaires du patient. L'IGIV fortes doses (2 g/kg) s'est av r efficace dans une vari t d'applications diff rentes allant des d ficiences en immunoglobulines aux troubles auto-immuns en passant par la maladie VIH et la greffe de moelle osseuse. Chez les patients atteints de la maladie de Kawasaki, il s'est av r s r et efficace, r duisant l'inflammation syst mique et pr venant les an vrismes des art res coronaires. Il a galement entra n de bonnes r ponses cliniques dans le lupus ryth mateux diss min et le purpura thrombocytop nique idiopathique r fractaire. Les m canismes d'action possibles de l'IGIV comprennent une r duction des lymphocytes T auxiliaires, une augmentation des lymphocytes T r gulateurs, une diminution de la production spontan e d'immunoglobulines, un blocage des r cepteurs Fc, une augmentation du catabolisme des anticorps et des interactions idiotypiques-anti-idiotypiques avec des anticorps pathologiques . Bien que son m canisme d'action pr cis soit encore inconnu, l'IGIV apporte un b n fice clinique ind niable de nombreux patients atteints de divers syndromes immunitaires. L'une des premi res avanc es majeures en immunopharmacologie a t le d veloppement d'une technique de pr vention de la maladie h molytique rh sus du nouveau-n . La technique est bas e sur l'observation qu'une r ponse anticorps primaire un antig ne tranger peut tre bloqu e si un anticorps sp cifique cet antig ne est administr passivement au moment de l'exposition l'antig ne. L'immunoglobuline Rho(D) est une solution concentr e (15 %) d'IgG humaines contenant des anticorps titre lev contre l'antig ne Rho(D) du globule rouge. La sensibilisation des m res Rh-n gatives l'antig ne D se produit g n ralement au moment de la naissance d'un nourrisson Rho(D)- positif ou Du-positif, lorsque les globules rouges f taux s'infiltrent dans la circulation sanguine de la m re. La sensibilisation peut galement se produire occasionnellement avec des fausses couches ou des grossesses extra-ut rines. Lors des grossesses ult rieures, l'anticorps maternel contre les cellules Rh-positives est transf r au f tus au cours du troisi me trimestre, entra nant le d veloppement de l' rythroblastose f tale (maladie h molytique du nouveau-n ). Si une injection d'anticorps Rho(D) est administr e la m re Rh-n gative dans les 24 72 heures suivant la naissance d'un nourrisson Rh-positif, la propre r ponse anticorps de la m re aux cellules trang res Rho(D) -positives est supprim e car les globules rouges du nourrisson sont limin s de la circulation avant que la m re ne puisse g n rer une r ponse des lymphocytes B contre Rho(D). Par cons quent, elle n'a pas de cellules B de m moire qui peuvent s'activer lors de grossesses ult rieures avec un f tus Rho(D)positif. Lorsque la m re a t trait e de cette mani re, la maladie h molytique rh sus du nouveau-n n'a pas t observ e lors des grossesses ult rieures. Pour que ce traitement prophylactique r ussisse, la m re doit tre Rho(D)-n gative et Du-n gative et ne doit pas d j tre immunis e contre le facteur Rho(D). Le traitement est galement souvent conseill pour les m res Rh n gatif antepartum 26 28 semaines de gestation qui ont eu des fausses couches, des grossesses extra-ut rines ou des avortements, lorsque le groupe sanguin du f tus est inconnu. Remarque : L'immunoglobuline Rho(D) est administr e la m re et ne doit pas tre administr e au nourrisson. La dose habituelle d'immunoglobuline Rho(D) est de 2 ml par voie intramusculaire, contenant environ 300 mcg d'IgG anti-Rho(D). Les effets ind sirables sont peu fr quents et consistent en une g ne locale au site d'injection ou, rarement, en une l g re l vation de la temp rature. Les immunoglobulines hyperimmunes sont des pr parations IGIV pr par es partir de pools de donneurs humains ou animaux s lectionn s avec des titres lev s d'anticorps contre des agents d'int r t particuliers tels que des virus ou des toxines (voir galement l'annexe). Divers IGIV hyperimmuns sont disponibles pour le traitement du virus respiratoire syncytial, cytom galovirus, varicelle zona, herp svirus humain 3, vi |
Pharmacologie fondamentale et clinique | rus de l'h patite B, rage, t tanos et surdosage de digoxine. L'administration intraveineuse des globulines hyperimmunes est un transfert passif d'anticorps titre lev qui r duit le risque ou la gravit de l'infection. La globuline hyperimmune antirabique est inject e autour de la plaie et administr e par voie intraveineuse. La globuline hyperimmune du t tanos est administr e par voie intraveineuse lorsqu'elle est indiqu e titre prophylactique. Les globulines hyperimmunes (antivenins) du serpent sonnettes et du serpent de corail sont d'origine quine ou ovine et sont efficaces pour les serpents sonnettes d'Am rique du Nord et du Sud et certains serpents de corail (mais pas le serpent de corail de l'Arizona). Les s rums antivenimeux quins et ovins sont disponibles pour les envenimations de serpents sonnette, mais seul le s rum antivenimeux quin est disponible pour les morsures de serpents corail. Un antivenin scorpion de l' corce d'Arizona est galement disponible en tant qu' quid (Fab) 2. Cette pr paration pr vient les manifestations neurologiques de l'envenimation du scorpion et est g n ralement utilis e chez les jeunes enfants et les nourrissons. Les progr s dans la capacit de manipuler les g nes des immunoglobulines ont abouti au d veloppement d'un large ventail d'anticorps monoclonaux humanis s et chim riques dirig s contre des cibles th rapeutiques. Comme d crit ci-dessus, les seuls l ments murins des anticorps monoclonaux humanis s sont les r gions d terminant la compl mentarit dans les domaines variables des cha nes lourdes et l g res des immunoglobulines. Les r gions d terminant la compl mentarit sont principalement responsables de la capacit de liaison l'antig ne des anticorps. Les anticorps chim riques contiennent g n ralement des r gions variables murines de liaison l'antig ne et des r gions constantes humaines. Voici de br ves descriptions des anticorps modifi s qui ont t approuv s pour un usage clinique ; ils sont pr sent s par ordre alphab tique titre indicatif. L'alemtuzumab est une IgG1 humanis e avec une cha ne kappa qui se lie CD52 trouv e sur les lymphocytes B et T normaux et malins, les cellules NK, les monocytes, les macrophages et une petite population de granulocytes. MabCampath est indiqu dans le traitement de la leuc mie lympho de chronique B (LLC B) chez des patients ayant t trait s par des agents alkylants et pour lesquels le traitement par la fludarabine a chou . L'alemtuzumab semble puiser les cellules leuc miques (et normales) par lyse directe d pendante des anticorps. Plus r cemment, l'alemtuzumab a t approuv par l'UE pour le traitement des patients atteints de scl rose en plaques r currente-r mittente. Dans ce dernier cas, l'alemtuzumab puise les lymphocytes T et B inflammatoires auto-immuns pendant que le m dicament est dans la circulation. Le repeuplement des lymphocytes semble r quilibrer temporairement le syst me immunitaire. Les patients recevant cet anticorps deviennent lymphop niques et peuvent galement devenir neutrop niques, an miques et thrombocytop niques. En cons quence, les patients doivent tre troitement surveill s pour d tecter les infections opportunistes et la toxicit h matologique. Le bevacizumab est un anticorps monoclonal humanis IgG1 qui se lie au facteur de croissance endoth lial vasculaire (VEGF) et emp che le VEGF de se lier son r cepteur, en particulier sur les cellules endoth liales. Il s'agit d'un m dicament antiangiog nique dont il a t d montr qu'il inhibe la croissance des vaisseaux sanguins (angiogen se) dans les tumeurs. Il est approuv pour le traitement de premi re et de deuxi me intention des patients atteints d'un cancer colorectal m tastatique, seul ou en association avec une chimioth rapie appropri e. Il est galement approuv pour le traitement du cancer du poumon non petites cellules, du glioblastome multiforme qui a progress apr s un traitement ant rieur et du cancer du rein m tastatique lorsqu'il est utilis avec l'IFN- . Le bevacizumab tant antiangiog nique, il ne doit pas tre administr avant que les patients ne gu rissent de la chirurgie. Les patients prenant le m dicament doivent tre surveill s pour d tecter les h morragies, les perforations gastro-intestinales et les probl mes de cicatrisation des plaies. Le b vacizumab a galement t utilis hors indication par injection intravitr enne pour ralentir la progression de la d g n rescence maculaire n ovasculaire (voir ranibizumab sous Autres Mabs, ci-dessous). Le catumaxomab est un anticorps monoclonal hybride recombinant trifonctionnel souris-rat IgG qui cible la mol cule d'adh sion des cellules pith liales (EpCAM) sur les cellules tumorales et la prot ine CD3 sur les cellules T. Cet anticorps monoclonal bi-sp cifique est approuv aux tats-Unis et dans l'UE en tant que m dicament orphelin pour le traitement de l'ascite abdominale dans les cancers de l'ovaire et de l'estomac. La raison d' tre des caract ristiques bi-sp cifiqu |
Pharmacologie fondamentale et clinique | es du catumaxomab est qu'il am ne les lymphocytes T anti-tumoraux exprimant CD3 proximit des cellules tumorales exprimant EpCAM. La partie Fc de l'anticorps recrute galement des cellules phagocytaires qui m dient la cytotoxicit cellulaire d pendante des anticorps et le compl ment, entra nant une cytotoxicit d pendante du compl ment des cellules tumorales. Le c tuximab est un anticorps monoclonal chim rique homme-souris qui cible le r cepteur du facteur de croissance pidermique EGFR La liaison du cetuximab l'EGFR inhibe la croissance des cellules tumorales par divers m canismes, notamment des diminutions de l'activit kinase, de l'activit m talloprot inase matricielle et de la production de facteurs de croissance, ainsi qu'une augmentation de l'apoptose. Il est approuv pour une utilisation chez les patients atteints d'un carcinome pidermo de de la t te et du cou EGFR positif en association avec une radioth rapie ou une chimioth rapie appropri e. Il est galement approuv pour le traitement du cancer colorectal m tastatique KRAS-n gatif, EGFR-positif en association avec une radioth rapie ou une chimioth rapie appropri e, ou en monoth rapie chez les patients qui ne peuvent pas tol rer certaines chimioth rapies. Le c tuximab peut tre administr en association avec l'irinot can ou seul chez les patients qui ne tol rent pas l'irinot can. Les HAMA sont g n r s par environ 4 % des patients trait s par le c tuximab. Le daratumumab se lie CD38, qui est surexprim sur les cellules du my lome. La liaison du daratumumab au CD38 sur les cellules de my lome induit probablement la mort cellulaire par apoptose, cytotoxicit d pendante du compl ment ou cytotoxicit d pendante des anticorps. Il est approuv par la FDA pour une utilisation chez les patients atteints de my lome multiple qui sont r fractaires aux traitements standard, bien que des essais de phase III soient en cours concernant son utilisation comme traitement de premi re ligne. L' lotuzumab est approuv par la FDA pour le traitement du my lome multiple r cidivant. Ce Mab se lie la mol cule d'activation lymphocytaire de signalisation F7 (SLAMF7) sur les cellules du my lome. Il permet de tuer les cellules tumorales du my lome multiple par cytotoxicit cellulaire d pendante des anticorps (ADCC). Le dinutuximab est un Mab se liant au ganglioside D2 (GD2) approuv pour les patients p diatriques atteints de neuroblastome haut risque en association avec le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF), l'interleukine-2 (IL-2) et l'acide 13-cis-r tino que (AR) qui obtiennent au moins une r ponse partielle au traitement de premi re intention par plusieurs agents et multimodalit s. Il comporte un avertissement de bo te noire pour les r actions graves la perfusion et la neurotoxicit chez la majorit des patients. Le n citumumab est un Mab dirig contre le r cepteur du facteur de croissance pidermique (EGFR) et approuv pour une utilisation chez les patients atteints de cancer bronchique non petites cellules pidermo de en association avec la gemcitabine et le cisplatine. Il y a un avertissement de bo te noire pour l'arr t cardio-pulmonaire et l'hypomagn s mie. L'ipilimumab (Yervoy) se lie CTLA-4 sur les lymphocytes T, emp chant CD80/86 de d livrer un signal suppressif aux lymphocytes T. Cela a pour effet de maintenir l'activation des lymphocytes T. Il est approuv pour le traitement du m lanome non r s cable ou m tastatique et le traitement du m lanome cutan avec ganglions r gionaux en chirurgie adjuvante. Le nivolumab, le pembrolizumab et l'at zolizumab permettent aux lymphocytes T antitumoraux potentiels de rester activ s. En se liant au marqueur PD-1 sur les lymphocytes T, le nivolumab et le pembrolizumab bloquent la liaison du ligand PD-1 (PD-L1) sur les cellules tumorales, ce qui supprime l'activit des lymphocytes T. L'at zolizumab et l'av lumab se lient PD-L1 sur les cellules tumorales, interf rant galement avec la signalisation PD-1 dans les cellules T. Le nivolumab est approuv pour le lymphome de Hodgkin, le carcinome cellules r nales, le cancer du poumon non petites cellules et le m lanome. Le pembrolizumab est approuv pour le traitement du cancer de la t te et du cou, du m lanome (et du m lanome r sistant l'ipilimumab), du carcinome cellules de Merkel, du cancer du poumon non petites cellules et des cancers chez les patients s ropositifs. L'at zolizumab est approuv pour le cancer de la vessie et en est un stade avanc des essais cliniques pour plusieurs autres types de cancer. Le panitumumab est un anticorps monoclonal cha ne l g re IgG2 kappa enti rement humain. Il est approuv pour le traitement du carcinome colorectal m tastatique exprimant l'EGFR avec progression de la maladie sur ou apr s des sch mas de chimioth rapie contenant de la fluoropyrimidine, de l'oxaliplatine et de l'irinot can. Le panitumumab se lie l'EGFR (similaire au cetuximab), inhibant la liaison du facteur |
Pharmacologie fondamentale et clinique | de croissance pidermique son r cepteur et emp chant l'autophosphorylation du r cepteur induite par le ligand et l'activation des kinases associ es au r cepteur. Il inhibe la croissance cellulaire, induit l'apoptose, diminue la production de facteur de croissance vasculaire et supprime l'internalisation de l'EGFR. Bien que les toxicit s dermatologiques et li es la perfusion soient courantes apr s la perfusion de panitumumab, l'avantage distinct par rapport au c tuximab est qu'il est enti rement humain (c'est- -dire qu'il ne provoque pas d'AAMH) et a donc une demi-vie prolong e dans la circulation. C'est le premier anticorps monoclonal approuv par la FDA produits partir de souris transg niques exprimant les loci du g ne de l'immunoglobuline humaine. Le pertuzumab est un anticorps monoclonal humanis recombinant IgG1. Il est approuv pour le traitement du cancer du sein m tastatique ou localement avanc HER-2/neu-positif en association avec le trastuzumab (voir ci-dessous) et le doc taxel en tant que traitement n oadjuvant. Cet anticorps supprime la croissance tumorale en emp chant l'h t rodim risation du r cepteur du facteur de croissance pidermique humain HER-2/neu avec d'autres membres de SA famille, inhibant ainsi la signalisation intracellulaire m di e par le ligand par les voies MAP kinase et PI3 kinase. Le pertuzumab induit galement une cytotoxicit cellulaire d pendante des anticorps sur les cellules tumorales HER-2/neu-positives. Ofatumumab est un anticorps monoclonal IgG1 humain dirig contre un pitope sur CD20 sur les lymphocytes. Le rituximab, le premier anticorps monoclonal CD20 approuv (voir ci-dessous), se lie galement CD20, mais un pitope diff rent. Ofatumumab est approuv pour les patients atteints de LLC qui sont r fractaires la fludarabine et l'alemtuzumab. Ofatumumab se lie toutes les cellules B, y compris la LLC-B. On pense qu'il lyse les cellules B-CLL en pr sence de compl ment et qu'il induit une cytotoxicit cellulaire d pendante des anticorps. Il existe un l ger risque de r activation du virus de l'h patite B chez les patients prenant de l'ofatumumab. Le ramucirumab est un Mab humain qui se lie au r cepteur 2 du VEGF sur les cellules tumorales en tant qu'antagoniste des r cepteurs, bloquant la liaison du VEGF au VEGFR2. Il est approuv par la FDA pour les indications suivantes : cancer du c lon m tastatique en association avec un sch ma de chimioth rapie FOLFIRI (acide folinique, fluorouracile et irinot can), cancer du poumon petites cellules m tastatique r sistant au platine en association avec le doc taxel et ad nocarcinome avanc de la jonction gastrique ou gastro- sophagienne avec ou sans paclitaxel. Le rituximab est une IgG1 monoclonale murine-humaine chim rique (Fc humaine) qui se lie la mol cule CD20 sur les lymphocytes B normaux et malins et est approuv pour le traitement des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien diffus grandes cellules B CD20 positif et d'un lymphome non hodgkinien cellules B de bas grade r cidivant ou r fractaire en monoth rapie ou en association avec une chimioth rapie appropri e. Il est approuv pour le traitement de la LLC en association avec une chimioth rapie. Il est galement approuv pour le traitement de la polyarthrite rhumato de en association avec le m thotrexate chez les patients pour lesquels le traitement anti-TNF- a chou . L'indication la plus r cente du rituximab est le traitement de la granulomatose de Wegener et de la polyang ite microscopique. Le m canisme d'action comprend la lyse m di e par le compl ment, la cytotoxicit cellulaire d pendante des anticorps et l'induction de l'apoptose dans les cellules de lymphome malin et dans les cellules B impliqu es dans la pathogen se de la polyarthrite rhumato de et de la granulomatose et de la polyang ite. Dans le lymphome, ce m dicament semble tre synergique avec la chimioth rapie (par exemple, fludarabine, CHOP ; voir chapitre 54). L'an mie ou la neutrop nie est un effet ind sirable important, qui peut tre contr par le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF). Les autres effets ind sirables comprennent l'hypotension, les ruptions cutan es, les troubles gastro-intestinaux, la fi vre et la fatigue. Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanis d riv de l'ADN recombinant qui se lie au domaine extracellulaire de HER-2/neu. Cet anticorps emp che le ligand naturel de se lier et r gule n gativement le r cepteur. Le trastuzumab est approuv pour le traitement des tumeurs HER-2/neu-positives chez les patientes atteintes d'un cancer du sein et les patientes atteintes d'un ad nocarcinome de la jonction gastrique ou gastro- sophagienne m tastatique. En tant qu'agent unique, il induit une r mission chez 15 20 % des patientes atteintes d'un cancer du sein ; en association avec la chimioth rapie, il augmente les taux de r ponse et la dur e ainsi que la survie 1 an. Le trastuzumab est l' tude pour d'autres tumeurs exprimant HER |
Pharmacologie fondamentale et clinique | -2/neu (voir chapitre 54). Les patients doivent tre surveill s pour d tecter une cardiomyopathie potentielle pendant la prise de ce m dicament. Tabs utilis s pour administrer des isotopes et des toxines aux tumeurs L'ado-trastuzumab emtansine est un conjugu anticorps-m dicament dans lequel l'anticorps anti-HER-2/neu, le trastuzumab (voir ci-dessus), est chimiquement li l'agent cytotoxique, la mertansine, un perturbateur des micro-tubules. L'ado-trastuzumab emtansine est approuv pour les patientes atteintes d'un cancer du sein HER-2/neu-positif qui ont pr c demment re u du trastuzumab et un taxane s par ment ou en combinaison, et dont la maladie est r apparue ou a progress lors d'un traitement ant rieur. Les toxicit s sont identiques celles du trastuzumab seul et comprennent galement l'h patotoxicit due l'emtansine. L'arcitumomab est un fragment Fab murin d'un anticorps anti-cancinoembryonnaire antig ne (CEA) marqu au techn tium 99m (99mTc) qui est utilis pour l'imagerie des patients atteints de carcinome colorectal m tastatique (immunoscintigraphie) afin de d terminer l' tendue de la maladie. L'ACE est souvent r gul e la hausse chez les patients atteints de carcinomes gastro-intestinaux. L'utilisation du fragment Fab diminue l'immunog nicit de l'agent afin qu'il puisse tre administr plus d'une fois ; des anticorps monoclonaux murins intacts provoqueraient un HAMA plus fort. Le brentuximab vedotin est un conjugu anticorps-m dicament qui se lie CD30, un marqueur de surface cellulaire de la superfamille des r cepteurs du TNF qui est exprim sur les lymphomes anaplasiques grandes cellules T et sur les cellules de Reed-Sternberg dans le lymphome de Hodgkin ; il peut galement tre exprim sur les leucocytes activ s. Le brentuximab vedotin se compose d'une IgG1 chim rique (souris-humaine) li e la monom thylauristatine E (MMAE), un agent perturbateur des microtubules qui induit l'arr t du cycle cellulaire et l'apoptose. Lorsque cet ADC se lie CD30 sur la surface cellulaire, le complexe est internalis suivi d'un clivage prot olytique de la MMAE partir de l'IgG. Le brentuximab est approuv pour le traitement des patients atteints de lymphome de Hodgkin apr s l' chec d'une greffe de cellules souches autologues ou apr s l' chec d'au moins deux traitements de chimioth rapie ant rieurs. Il est galement approuv pour les patients atteints de lymphome syst mique anaplasique grandes cellules apr s l' chec d'au moins un sch ma de chimioth rapie multiagent pr c dent. Les patients prenant du brentuximab vedotin doivent tre surveill s principalement pour la neutrop nie et la neuropathie sensorielle p riph rique. Le capromab pendetide est un anticorps monoclonal murin sp cifique de l'antig ne membranaire sp cifique de la prostate. Il est coupl l'indium isotopique (111In) et est utilis en immunoscintigraphie pour les patients atteints d'un cancer de la prostate confirm par biopsie et en post-prostatectomie chez les patients pr sentant un taux croissant d'anticorps sp cifiques de la prostate afin de d terminer l' tendue de la maladie. L'ibritumomab tiux tan est un anticorps monoclonal murin anti-CD20 marqu l'yttrium isotopique (90Y) ou 111In. Le rayonnement de l'isotope coupl l'anticorps fournit l'activit antitumorale majeure de ce m dicament. L'ibritumomab est approuv pour une utilisation chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien de bas grade, folliculaire ou cellules B r cidivant ou r fractaire, y compris les patients atteints d'une maladie folliculaire r fractaire au rituximab. Il est utilis en association avec le rituximab dans un sch ma th rapeutique en deux tapes. Mabs et prot ines de fusion utilis s comme agents immunomodulateurs et anti-inflammatoires L'adalimumab, le certolizumab pegol, l' tanercept, le golimumab et l'infliximab sont des anticorps qui se lient et neutralisent l'activit biologique du TNF- , une cytokine pro-inflammatoire importante dans la polyarthrite rhumato de adulte et juv nile et dans des maladies inflammatoires similaires telles que le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante, la maladie de Crohn et la colite ulc reuse. L'abatacept et le b latacept sont des prot ines de fusion recombinantes compos es du domaine extracellulaire de l'antig ne 4 associ aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) fusionn aux domaines Fc des IgG1 humaines (Figure 55-7). L'utilisation de l'abatacept est approuv e dans le traitement de l'arthrite rhumato de et d'autres formes d'arthrite et est abord e dans le chapitre 36. Le b latacept est approuv pour aider pr venir le rejet dans les greffes de rein. Les deux prot ines de fusion bloquent l'activation des cellules T en se liant CD80, bloquant le signal d'activation de CD28 dans les cellules T. L'anakinra est une forme recombinante de l'antagoniste naturel des r cepteurs de l'IL-1 qui emp che l'IL-1 de se lier son r cepteur, enrayant la cascade de cytokines qui seraient autremen |
Pharmacologie fondamentale et clinique | t lib r es. Anakinra est approuv pour une utilisation chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumato de qui ont chou au traitement avec un ou plusieurs m dicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie. Le rilonacept est une prot ine de fusion dim rique constitu e des domaines de liaison des parties extracellulaires du r cepteur de type I de l interleukine-1 (IL-1RI) et d une prot ine accessoire du r cepteur de l'IL-1 (IL-1RAcP) li s lin airement la portion Fc de l immunoglobuline humaine IgG1. Ces mol cules sont des prot ines. indiqu pour le traitement des syndromes p riodiques associ s la cryopyrine. L'ix kizumab, le s cukinumab et le brodalumab sont approuv s par la FDA pour le traitement des patients atteints de psoriasis en plaques mod r s v re. L'ix kizumab et le s cukinumab se lient la cytokine IL-17 et l'emp chent de se lier son r cepteur, tandis que le brodalumab bloque l'IL-17 en se liant au r cepteur IL-17 lui-m me. Le reslizumab se lie et neutralise l'activit biologique de l'IL-5, supprimant ainsi la production et la survie des osinophiles. Il est approuv pour les patients adultes atteints d'asthme osinophilique s v re. Le m polizumab se lie galement l'IL-5 et inhibe s lectivement l'inflammation osinophilique chez les patients atteints d'asthme osinophilique s v re. Le siltuximab est un Mab qui se lie l'IL-6 et l'emp che de se lier son r cepteur cellulaire. Il est approuv pour le traitement des patients atteints de la maladie de Castleman multicentrique qui sont s ron gatifs et s ron gatifs pour le HHV-8. Le tocilizumab est une IgG1 humanis e recombinante qui se lie aux r cepteurs IL-6 solubles et associ s la membrane. Il inhibe la signalisation m di e par l'IL-6 sur les lymphocytes, supprimant les processus inflammatoires. Comme pour les Mabs anti-TNF- , les patients recevant du tocilizumab doivent tre troitement surveill s pour les maladies infectieuses telles que la tuberculose et d'autres infections bact riennes, fongiques et virales invasives. Le basiliximab est une IgG1 chim rique souris-humaine qui se lie CD25, la cha ne du r cepteur de l'IL-2 sur les lymphocytes activ s. Le daclizumab est une IgG1 humanis e qui se lie galement la sous-unit du r cepteur IL-2. Les deux agents fonctionnent comme des antagonistes de l'IL-2, bloquant la liaison de l'IL-2 aux lymphocytes activ s, et sont donc immunosuppresseurs. Ils sont indiqu s pour la prophylaxie du rejet aigu d'organe chez les patients transplant s r naux, et l'un ou l'autre m dicament peut tre utilis dans le cadre d'un r gime immunosuppresseur qui comprend galement des glucocortico des et de la cyclosporine. Le b limumab est un Mab qui inhibe le facteur d'activation des lymphocytes B, galement connu sous le nom de stimulateur des lymphocytes B, emp chant les lymphocytes B d' tre stimul s. Il est approuv pour le traitement des adultes atteints de lupus ryth mateux syst mique (LED) actif et auto-anticorps positif qui re oivent galement un traitement standard. Le canakinumab est un anticorps monoclonal humain cha ne kappa IgG qui emp che l'IL-1 de se lier son r cepteur. Il est approuv pour les syndromes p riodiques associ s la cryopyrine (CAPS) chez les adultes et les enfants de 4 ans et plus. LES CAPS comprennent le syndrome autoinflammatoire familial du rhume, le syndrome de Muckle-Wells et l'arthrite juv nile idiopathique syst mique chez les enfants de 2 ans ou plus. Ces maladies sont caus es par des mutations dans un g ne (NLRP-3) qui code pour la cryopyrine, un composant important de l'inflammasome. Les mutations NLRP-3 provoquent des FIGURE 55 7 Actions de certains anticorps monoclonaux (illustr s en rouge). La prot ine de fusion CTLA-4-lgFc (CTLA-4-lg, abatacept) se lie CD80/86 sur DC et inhibe la costimulation des lymphocytes T. Alefacept inhibe l'activation des lymphocytes T en bloquant l'interaction du LFA-3 et du CD2. Le basiliximab et le daclizumab emp chent l'IL-2 de se lier au r cepteur de l'IL-2 (CD25) sur les cellules T, emp chant ainsi l'activation ; le CD25 est galement important pour la survie des cellules T r gulatrices. L'activation des lymphocytes T peut tre maintenue ou restaur e si l'interaction de CTLA-4 avec CD80/86 est bloqu e l'aide d'un anticorps anti CTLA-4 (ipilimumab) ; l'ipilimumab inhibe la signalisation de CTLA-4 et prolonge l'activation. Le pembrolizumab et le nivolumab se lient PD-1, tandis que l'at zolizumab se lie PD-L1. Chacun de ces trois Mab inhibe la d livrance du signal n gatif par PD-1, prolongeant galement l'activation des lymphocytes T. lib ration d'IL-1 , provoquant une inflammation auto-immune entra nant de la fi vre, une ruption urticarienne, une arthralgie, une myalgie, de la fatigue et une conjonctivite. Le natalizumab est un anticorps monoclonal humanis IgG4 qui se lie la sous-unit 4 des int grines 4 1 et 4 7 exprim es la surface de tous les leucocytes l'exception des neutrophil |
Pharmacologie fondamentale et clinique | es. Il inhibe l'adh sion m diation 4 des leucocytes leur r cepteur apparent . Il est indiqu pour les patients atteints de scl rose en plaques et Maladie de Crohn qui n'ont pas tol r ou ont eu des r ponses inad quates aux traitements conventionnels. Le natalizumab ne doit pas tre utilis avec l'un des m dicaments anti-TNF- num r s ci-dessus. Le natalizumab augmente le risque de leucoenc phalopathie multifocale progressive. L'omalizumab est un anticorps monoclonal humanis recombinant anti-IgE approuv pour le traitement de l'asthme allergique chez les patients adultes et adolescents dont les sympt mes sont r fractaires aux corticost ro des inhal s (voir chapitre 20). Le m dicament est galement approuv pour l'urticaire chronique. L'anticorps bloque la liaison des IgE au r cepteur Fc de haute affinit sur les basophiles et les mastocytes, ce qui supprime la lib ration m di e par les IgE de m diateurs d'allergie de type I tels que l'histamine et les leucotri nes. Les taux s riques totaux d'IgE peuvent rester lev s chez les patients jusqu' 1 an apr s l'administration d'omalizumab. L'ustekinumab est un anticorps monoclonal IgG1 humain qui se lie la sous-unit p40 des cytokines IL-12 et IL-23. Il emp che l'IL-12 et l'IL-23 de se lier leurs r cepteurs, inhibant ainsi la signalisation m di e par les r cepteurs dans les lymphocytes. L'ust kinumab est indiqu chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques mod r s v re, seuls ou avec du m thotrexate. L'avantage de l'ustekinumab par rapport aux m dicaments anti-TNF- pour le psoriasis est une am lioration plus rapide et plus long terme des sympt mes ainsi qu'un dosage tr s peu fr quent. Le v dolizumab est un anticorps monoclonal humanis qui cible l'int grine 4 7 dans le tractus gastro-intestinal. Il ne semble pas induire d'immunosuppression syst mique d'autres anticorps se liant l'int grine 4 7 tels que le natalizumab car il ne se lie pas la majorit de l'int grine 4 7 sur les lymphocytes. Il a t recommand pour approbation pour le traitement des adultes atteints de la maladie de Crohn et de la colite ulc reuse. L'abciximab est un fragment Fab d'un anticorps monoclonal murin-humain qui se lie au r cepteur de l'int grine GPIIb/IIIa sur les plaquettes activ es et emp che le fibrinog ne, le facteur von Willebrand et d'autres mol cules d'adh sion de se lier aux plaquettes activ es, emp chant ainsi leur agr gation. Il est indiqu en compl ment d'une intervention coronarienne percutan e en association avec l'aspirine et l'h parine pour la pr vention des complications isch miques cardiaques. Voir le chapitre 34 pour plus de d tails. L'alirocumab et l'Evolocumab sont des Mab anti-cholest rol (voir chapitre 35). Ils abaissent les taux de LDL en emp chant la proprot ine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) de se lier aux r cepteurs LDL (LDRL) et en provoquant la d gradation des r cepteurs LDL. Par cons quent, ces Mabs ont pour effet d'augmenter le LDLR sur les h patocytes, ce qui abaisse les taux de LDL dans la circulation. Ils sont approuv s en compl ment d'un r gime alimentaire et d'un traitement par statines tol r au maximum chez les adultes atteints d'hypercholest rol mie familiale h t rozygote ou de maladie cardiovasculaire ath roscl reuse qui n cessitent une r duction suppl mentaire du LDL-C. Le d nosumab est un anticorps monoclonal IgG2 humain sp cifique du RANKL humain (activateur du r cepteur du ligand du facteur nucl aire kappa-B ; voir chapitre 42). En se liant RANKL, il inhibe la maturation des ost oclastes, les cellules responsables de la r sorption osseuse. Le d nosumab est indiqu pour le traitement des femmes m nopaus es atteintes d'ost oporose haut risque de fracture. Avant de commencer le d nosumab, les patients doivent tre valu s pour s'assurer qu'ils ne sont pas hypocalc miques. Pendant le traitement, les patients doivent recevoir des suppl ments de calcium et de vitamine D. L'eculizumab est un anticorps monoclonal IgG humanis qui se lie au composant du compl ment C5, inhibant son clivage en C5a et C5b, inhibant ainsi l'activit lytique porog ne terminale du compl ment. L'eculizumab est approuv pour les patients atteints d'h moglobinurie paroxystique nocturne (HPN) et de syndrome h molytique et ur mique atypique (SHUa). Il r duit consid rablement le besoin de transfusions de globules rouges. Il pr vient les sympt mes d'an mie, de fatigue, de thrombose et d'h moglobin mie de l'HPN en inhibant l'h molyse intravasculaire. De m me, dans le SHUa, l'eculizumab pr vient la microangiopathie thrombotique induite par le compl ment. Les cliniciens doivent tre conscients du risque accru d'infection m ningococcique chez les patients recevant cet anticorps monoclonal anti-C5. Le palivizumab est un anticorps monoclonal humanis IgG1 qui se lie la prot ine de fusion du syst me respiratoire le virus syncytial (VRS), qui pr vient les maladies graves des voies respiratoires inf rieures. Il est utilis |
Pharmacologie fondamentale et clinique | chez les nouveau-n s risque de cette infection virale et r duit la fr quence de l'infection et de l'hospitalisation d'environ 50 % (voir chapitre 49). Le ranibizumab est une IgG1 Fab humaine recombinante qui se lie au VEGF-A. Il emp che la formation de nouveaux vaisseaux sanguins en bloquant la liaison du VEGF son r cepteur. Le ranibizumab est approuv pour l'injection intravitr enne chez les patients atteints de d g n rescence maculaire n ovasculaire li e l' ge, d' d me maculaire diab tique et de flou soudain ou de perte de vision secondaire un d me maculaire suite une occlusion veineuse r tinienne. Le pegaptanib est un oligonucl otide p gyl qui se lie au VEGF extracellulaire et est galement administr par injection intravitr enne pour ralentir la d g n rescence maculaire. L'obiltoxaximab et le raxibacumab sont des Mabs approuv s par la FDA pour le traitement des patients apr s une exposition par inhalation aux spores de Bacillus anthracis. Les deux Mabs bloquent la liaison de l ' antig ne protecteur de B anthracis son r cepteur cellulaire, emp chant l'entr e de facteurs mortels et d' d me de l'anthrax dans les cellules. Ils sont approuv s pour le traitement ou la prophylaxie des adultes et des enfants atteints d'anthrax par inhalation en association avec des m dicaments antibact riens appropri s. Fait int ressant, ces Mabs n'ont pas t test s chez l'homme parce que l'exposition d'une cohorte t moin la maladie du charbon par inhalation est contraire l' thique et qu'il y a trop peu de personnes naturellement infect es pour mener un essai clinique appropri . Les agents immunosuppresseurs sont couramment utilis s dans deux circonstances cliniques : la transplantation et les troubles auto-immuns. Les agents utilis s diff rent quelque peu pour les troubles sp cifiques trait s (voir agents sp cifiques et tableau 55 1), tout comme les sch mas d'administration. Parce que les maladies auto-immunes sont tr s complexes, des calendriers de traitement optimaux n'ont pas encore t tablis dans beaucoup d'entre elles. Dans la transplantation d'organes, le typage tissulaire bas sur l'histocompatibilit du donneur et du receveur correspondant au syst me d'haplotype de l'antig ne leucocytaire humain (HLA) est n cessaire. Une correspondance troite de l'histocompatibilit r duit la probabilit de rejet du greffon et peut galement r duire les exigences d'un traitement immunosuppresseur intensif. Avant la greffe, les patients peuvent recevoir un traitement immunosuppresseur, notamment de la globuline antithymocytaire, du daclizumab ou du basiliximab. Quatre types de rejet peuvent survenir chez un receveur de greffe d'organe solide : hyperaigu, acc l r , aigu et chronique. Le rejet hyperaigu est d des anticorps pr form s contre l'organe du donneur, tels que des anticorps anti-groupe sanguin. Le rejet hyperaigu se produit dans les heures suivant la greffe et ne peut pas tre arr t avec des m dicaments immunosuppresseurs. Il en r sulte une n crose rapide et une d faillance de l'organe transplant . Le rejet acc l r est m di la fois par les anticorps et les lymphocytes T, et il ne peut pas non plus tre arr t par les m dicaments immunosuppresseurs. Le rejet aigu d'un organe se produit en quelques jours quelques mois et implique principalement une immunit cellulaire. L'inversion du rejet aigu est g n ralement possible avec des m dicaments immunosuppresseurs g n raux tels que l'azathioprine, le mycoph nolate mof til, la cyclosporine, le tacrolimus, les glucocortico des, le cyclophosphamide, le m thotrexate et le sirolimus. R cemment, des agents biologiques tels que les anticorps monoclonaux anti-CD3 ont t utilis s pour endiguer le rejet aigu. Le rejet chronique survient g n ralement des mois, voire des ann es apr s la transplantation. Elle se caract rise par un paississement et une fibrose du syst me vasculaire de l'organe transplant , impliquant la fois une immunit cellulaire et humorale. Le rejet chronique est trait avec les m mes m dicaments que ceux utilis s pour le rejet aigu. La greffe allog nique de cellules souches h matopo tiques est un traitement bien tabli pour de nombreuses maladies malignes et non malignes. Un donneur compatible HLA, g n ralement un membre de la famille, est localis , les patients sont conditionn s avec une chimioth rapie et/ou une radioth rapie forte dose, puis les cellules souches du donneur sont perfus es. Le r gime de conditionnement est utilis non seulement pour tuer les cellules canc reuses en cas de maladie maligne, mais aussi pour supprimer totalement le syst me immunitaire afin que le patient ne rejette pas les cellules souches du donneur. mesure que la num ration globulaire des patients se r tablit (apr s r duction par le r gime de conditionnement), ils d veloppent un nouveau syst me immunitaire qui est cr partir des cellules souches du donneur. Le rejet des cellules souches du donneur est rare et ne peut tre trait que par perfusion d |
Pharmacologie fondamentale et clinique | 'un plus grand nombre de cellules souches provenant du donneur. La maladie de GVH, cependant, est tr s fr quente, survenant chez la majorit des patients qui re oivent une greffe allog nique. La maladie de l'HVG se produit parce que les cellules T du donneur ne reconnaissent pas la peau, le foie et les intestins du patient (g n ralement) en tant que soi et attaquent ces tissus. Bien que les patients re oivent un traitement immunosuppresseur (cyclosporine, m thotrexate et autres) au d but de la greffe pour aider pr venir ce d veloppement, il se produit souvent malgr ces m dicaments. La maladie aigu de l'HVG survient au cours des 100 premiers jours et se manifeste g n ralement par une ruption cutan e, une diarrh e s v re ou une h patotoxicit . Des m dicaments suppl mentaires sont ajout s, en commen ant invariablement par des corticost ro des forte dose et en ajoutant des m dicaments tels que le mycoph nolate mof til, le sirolimus, le tacrolimus, le daclizumab et d'autres, avec des taux de r ussite variables. Les patients voluent g n ralement vers une maladie chronique de l'HVG (apr s 100 jours) et n cessitent un traitement pendant des p riodes variables par la suite. Contrairement aux patients transplant s d'organes solides, cependant, la plupart des patients transplant s de cellules souches sont en mesure d' ventuellement interrompre les m dicaments immunosuppresseurs mesure que la maladie de l'HVG dispara t (g n ralement 1 2 ans apr s leur greffe). L'efficacit des m dicaments immunosuppresseurs dans les maladies auto-immunes varie consid rablement. N anmoins, avec un traitement immunosuppresseur, des r missions peuvent tre obtenues dans de nombreux cas d'an mie h molytique auto-immune, de purpura thrombocytop nique idiopathique, de diab te de type 1, de thyro dite de Hashimoto et d'art rite temporale. Une am lioration est galement souvent observ e chez les patients atteints de lupus ryth mateux diss min , de glom rulon phrite aigu , d'inhibiteurs du facteur VIII acquis (anticorps), de polyarthrite rhumato de, de myopathie inflammatoire, de scl rodermie et de certains autres tats auto-immuns. Le traitement immunosuppresseur est utilis dans l'asthme chronique s v re, o la cyclosporine est souvent efficace et le sirolimus est une autre alternative (voir chapitre 20). L'omalizumab (anticorps anti-IgE) a t approuv pour le traitement de l'asthme s v re (voir section pr c dente). Le tacrolimus fait actuellement l'objet d'une investigation clinique pour la prise en charge de l'h patite active chronique auto-immune et de la scl rose en plaques, o l'IFN- a un r le d finitif. Le d veloppement d'agents qui modulent la r ponse immunitaire plut t que de la supprimer est devenu un domaine important de la pharmacologie. La raison d' tre de cette approche est que ces m dicaments peuvent augmenter la r ponse immunitaire des patients qui ont une immunod ficience s lective ou g n ralis e. Les principales utilisations potentielles sont les troubles de l'immunod ficience, les maladies infectieuses chroniques et le cancer. L' pid mie de sida a consid rablement accru l'int r t pour le d veloppement de m dicaments immunomodulateurs plus efficaces. Les cytokines sont un groupe important et h t rog ne de prot ines aux fonctions diverses. Certaines sont des prot ines immunor gulatrices synth tis es par les leucocytes et jouent de nombreux r les en interaction dans la fonction du syst me immunitaire et dans le contr le de l'h matopo se. Les cytokines qui ont t clairement identifi es sont r sum es dans le tableau 55 2. Dans la plupart des cas, les cytokines m dient leurs effets par l'interm diaire des r cepteurs sur les cellules cibles pertinentes et semblent agir d'une mani re similaire au m canisme d'action des hormones. Dans d'autres cas, les cytokines peuvent avoir des effets antiprolif ratifs, antimicrobiens et antitumoraux. Le premier groupe de cytokines d couvert, les interf rons (IFN), a t suivi par les facteurs de stimulation des colonies (LCR, discut s TABLEAU 55 2 Les cytokines. Remarque : de nombreuses activit s li es l'interleukine se chevauchent et sont influenc es les unes par les autres. HCF, cofacteur h matopo tique ; LAK, lymphokine-activated killer cell. Chapter 33 Ces derniers r gulent la prolif ration et la diff renciation des cellules prog nitrices de la moelle osseuse. La plupart des cytokines d couvertes plus r cemment ont t class es comme interleukines (IL) et num rot es dans l'ordre de leur d couverte. Les cytokines pharmaceutiques sont produites l'aide de techniques de clonage de g nes. La plupart des cytokines (y compris le TNF- , l'IFN- , l'IL-2, le G-CSF et le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages) [GM-CSF]) ont des demi-vies s riques tr s courtes (minutes). La voie d'administration sous-cutan e habituelle permet une lib ration plus lente dans la circulation et une dur e d'action plus longue. Chaque cytokine a sa propre toxicit , m |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ais certaines toxicit s sont partag es. Par exemple, l'IFN- , l'IFN- , l'IFN- , l'IL-2 et le TNF- induisent tous de la fi vre, des sympt mes pseudo-grippaux, de l'anorexie, de la fatigue et un malaise. Les interf rons sont des prot ines qui sont actuellement regroup es en trois familles : IFN-`, IFN-a et IFN-f. Les familles IFN- et IFN- constituent des IFN de type I, c'est- -dire des prot ines stables l'acide qui se lient au m me r cepteur sur les cellules cibles. L'IFN- , un IFN de type II, est labile l'acide et se lie un r cepteur distinct sur les cellules cibles. Les IFN de type I sont g n ralement induits par des infections virales, les leucocytes produisant de l'IFN- . Les fibroblastes et les cellules pith liales produisent de l'IFN- . L'IFN- est g n ralement le produit de lymphocytes T activ s. Les IFN interagissent avec les r cepteurs cellulaires pour produire une grande vari t d'effets qui d pendent des types de cellules et d'IFN. Les IFN, en particulier l'IFN- , pr sentent des propri t s immunitaires, notamment une augmentation de la pr sentation des antig nes et de l'activation des macrophages, des cellules NK et des lymphocytes T cytotoxiques. d'inhiber la prolif ration cellulaire cet gard, l'IFN- et l'IFN- sont plus puissants que l'IFN- . Une autre action frappante de l'IFN est l'augmentation de l'expression des mol cules du CMH sur les surfaces cellulaires. Alors que les trois types d'IFN induisent des mol cules de classe I du CMH, seul l'IFN- induit une expression de classe II. Dans les cellules gliales, l'IFN- antagonise cet effet et peut, en fait, diminuer la pr sentation de l'antig ne dans le syst me nerveux. L'IFN- est approuv pour le traitement de plusieurs n oplasmes, notamment la leuc mie tricholeucocytes, la leuc mie my lo de chronique, le m lanome malin et le sarcome de Kaposi, et pour le traitement des infections par les h patites B et C. Il a galement montr une activit en tant qu'agent anticanc reux dans le carcinome cellules r nales, le syndrome carcino de et la leuc mie cellules T. L'IFN- est approuv pour une utilisation dans la scl rose en plaques de type r current. L'IFN- est approuv pour le traitement de la maladie granulomateuse chronique et de l'IL-2, pour le carcinome r nal m tastatique et le m lanome malin. Les investigations cliniques d'autres cytokines, y compris IL-1, -3, -4, -6, -10, -11 et -12, sont en cours. Les toxicit s des IFN, qui comprennent la fi vre, les frissons, les malaises, les myalgies, la my losuppression, les maux de t te et la d pression, peuvent restreindre s v rement leur utilisation clinique. Le TNF- a t largement test dans le traitement de diverses tumeurs malignes, mais les r sultats ont t d cevants en raison de toxicit s limitant la dose. Une exception est l'utilisation du TNF- intra-art riel forte dose pour le m lanome malin et le sarcome des tissus mous des extr mit s. Dans ces contextes, des taux de r ponse sup rieurs 80 % ont t not s. Denileukin diftitox est l'IL-2 fusionn e la toxine dipht rique, utilis e pour le traitement des patients atteints de lymphomes T cutan s CD25+. L'IL-12 et le GM-CSF ont galement montr des effets adjuvants avec les vaccins. Le GM-CSF pr sente un int r t particulier car il favorise le recrutement de cellules professionnelles pr sentatrices d'antig nes telles que les cellules dendritiques n cessaires l'amor age des r ponses lymphocytaires T sp cifiques des antig nes na fs. Certains rapports indiquent que le GM-CSF peut lui-m me stimuler une r ponse immunitaire antitumorale, entra nant une r gression tumorale dans le m lanome et le cancer de la prostate. Il est important de souligner que les interactions des cytokines avec les cellules cibles entra nent souvent la lib ration d'une cascade de diff rentes cytokines endog nes, qui exercent leurs effets s quentiellement ou simultan ment. Par exemple, l'exposition l'IFN- augmente le nombre de r cepteurs de surface cellulaire sur les cellules cibles pour le TNF- . La th rapie avec l'IL-2 induit la production de TNF- , tandis que la th rapie exp rimentale avec l'IL-12 induit la production d'IFN- . Le m canisme immunitaire de base et les fa ons dont il peut tre supprim ou stimul par les m dicaments ont t discut s dans les sections pr c dentes de ce chapitre. Les m dicaments activent galement le syst me immunitaire de mani re ind sirable, ce qui se manifeste par des r actions ind sirables aux m dicaments. Ces r actions sont g n ralement regroup es dans une classification g n rale en tant qu ' allergie aux m dicaments . En effet, de nombreuses r actions m dicamenteuses telles que celles la p nicilline, aux iodures, la ph nyto ne et aux sulfamides sont de nature allergique. Ces r actions m dicamenteuses se manifestent par des ruptions cutan es, un d me, des r actions anaphylacto des, une glom rulon phrite, de la fi vre et une osinophilie. Les r actions m dicamenteuses m di es par les r ponses immunita |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ires peuvent avoir plusieurs m canismes diff rents. Ainsi, l'un des quatre principaux types d'hypersensibilit discut s plus haut dans ce chapitre (pages 981 983) peut tre associ des r actions allergiques aux m dicaments : I : r actions allergiques aigu s m di es par les IgE aux piq res, aux pollens et aux m dicaments, y compris l'anaphylaxie, l'urticaire et l'angio- d me. Les IgE sont fix es aux mastocytes tissulaires et aux basophiles sanguins, et apr s interaction avec l'antig ne, les cellules lib rent de puissants m diateurs. II : Les m dicaments modifient souvent les prot ines de l'h te, provoquant ainsi des r ponses anticorps la prot ine modifi e. Ces r ponses allergiques impliquent des IgG ou des IgM dans lesquelles l'anticorps se fixe une cellule h te, qui est ensuite soumise une lyse d pendante du compl ment ou une cytotoxicit cellulaire d pendante des anticorps. III : Les m dicaments peuvent provoquer une maladie s rique, qui implique des complexes immuns contenant des IgG complex es avec un antig ne tranger et est une vascularite multisyst mique d pendante du compl ment qui peut galement entra ner une urticaire. IV : L'allergie m diation cellulaire est le m canisme impliqu dans la dermatite de contact allergique due l'application topique de m dicaments ou l'induration de la peau au site d'un antig ne inject par voie intradermique. Dans certaines r actions m dicamenteuses, plusieurs de ces r ponses d'hypersensibilit peuvent survenir simultan ment. Certaines r actions ind sirables aux m dicaments peuvent tre class es tort comme allergiques ou immunitaires lorsqu'elles sont en fait des tats de d ficience g n tique ou sont idiosyncratiques et non m di es par des m canismes immunitaires (par exemple, h molyse due la primaquine dans le d ficit en glucose-6-phosphate d shydrog nase ou an mie aplasique caus e par le chloramph nicol). Voir la figure 6. L'allergie de sensibilit de type I (imm diate) certains m dicaments se produit lorsque le m dicament, incapable d'induire une r ponse immunitaire par lui-m me, se lie de mani re covalente une prot ine porteuse h te (hapt ne). Lorsque cela se produit, le syst me immunitaire d tecte le conjugu m dicament-hapt ne en tant que soi modifi et r pond en g n rant des anticorps IgE sp cifiques pour le m dicament-hapt ne. On ne sait pas pourquoi certains patients montent une r ponse IgE un m dicament tandis que d'autres montent des r ponses IgG. Sous l'influence des IL-4, -5 et -13 s cr t es par les cellules Th2, les cellules B sp cifiques du m dicament s cr tent des anticorps IgE. Le m canisme de l'hypersensibilit imm diate induite par les IgE est sch matis la figure 55 5. La fixation de l'anticorps IgE aux r cepteurs Fc de haute affinit (Fc R) sur les basophiles sanguins ou leur quivalent tissulaire (mastocytes) ouvre la voie une r action allergique aigu . Les sites les plus importants pour la distribution des mastocytes sont la peau, l' pith lium nasal, les poumons et le tractus gastro-intestinal. Lorsque le m dicament incrimin est r introduit dans le corps, il se lie et r ticule les IgE basophiles et de surface des mastocytes pour signaler la lib ration des m diateurs (par exemple, l'histamine, les leucotri nes ; voir les chapitres 16 et 18) partir des granules. La lib ration du m diateur est associ e un afflux de calcium et une chute de l'AMPc intracellulaire dans les mastocytes. De nombreux m dicaments qui bloquent la lib ration du m diateur semblent agir par le biais du m canisme de l'AMPc (par exemple, les cat cholamines, les glucocortico des, la th ophylline), d'autres bloquent la lib ration d'histamine et d'autres encore bloquent les r cepteurs de l'histamine. D'autres substances vasoactives telles que les kinines peuvent galement tre g n r es lors de la lib ration d'histamine. Ces m diateurs initient une relaxation imm diate des muscles lisses vasculaires, une augmentation de la perm abilit vasculaire, une hypotension, un d me et une bronchoconstriction. Traitement m dicamenteux des allergies imm diates On peut tester une personne pour une sensibilit possible un m dicament par un simple test de rayure, c'est- -dire en appliquant une solution extr mement dilu e du m dicament sur la peau et en faisant une rayure avec la pointe d'une aiguille. En cas d'allergie, une pouss e ( d me) et une pouss e (augmentation du flux sanguin) imm diates (dans les 10 15 minutes) se produiront. Cependant, les tests cutan s peuvent tre n gatifs malgr l'hypersensibilit des IgE un hapt ne ou un produit m tabolique du m dicament, en particulier si le patient prend des st ro des ou des antihistaminiques. Les m dicaments qui modifient les r ponses allergiques agissent plusieurs maillons de cette cha ne d' v nements. La prednisone, souvent utilis e dans les r actions allergiques s v res, est immunosuppressive ; elle bloque la prolif ration des clones producteurs d'IgE et inhibe la production d'IL-4 pa |
Pharmacologie fondamentale et clinique | r les cellules T auxiliaires dans la r ponse aux IgE, car les glucocortico des sont g n ralement toxiques pour les lymphocytes. Dans le membre eff rent de la r ponse allergique, l'isoprot r nol, l' pin phrine et la th ophylline r duisent la lib ration de m diateurs par les mastocytes et les basophiles et produisent une bronchodilatation. L' pin phrine s'oppose l'histamine ; elle d tend le muscle lisse bronchiolaire et contracte le muscle vasculaire, soulageant la fois le bronchospasme et l'hypotension. Comme indiqu au chapitre 8, l' pin phrine est le m dicament de choix dans les r actions anaphylactiques. Les antihistaminiques inhibent de mani re comp titive l'histamine, qui produirait autrement une bronchoconstriction et une perm abilit capillaire accrue dans les organes terminaux. Les glucocortico des peuvent galement agir pour r duire les l sions tissulaires et l' d me dans les tissus enflamm s, ainsi que pour faciliter l'action des cat cholamines dans les cellules qui peuvent tre devenues r fractaires l' pin phrine ou l'isoprot r nol. Plusieurs agents dirig s vers l'inhibition des leucotri nes peuvent tre utiles dans les troubles allergiques et inflammatoires aigus (voir chapitre 20). D sensibilisation aux drogues Lorsque des alternatives raisonnables ne sont pas disponibles, certains m dicaments (par exemple, la p nicilline, l'insuline) doivent tre utilis s pour les maladies mortelles, m me en pr sence d'une sensibilit allergique connue. Dans de tels cas, la d sensibilisation ( galement appel e hyposensibilisation) peut parfois tre r alis e en commen ant par de tr s petites doses du m dicament et en augmentant progressivement la dose sur une p riode d'heures ou de jours jusqu' la gamme th rapeutique compl te (voir chapitre 43). Cette pratique est dangereuse et doit tre effectu e sous surveillance m dicale directe avec de l' pin phrine disponible pour une injection imm diate, car une anaphylaxie peut survenir avant que la d sensibilisation ne soit r alis e. On pense que l'administration lente et progressive du m dicament lie progressivement tous les IgE disponibles sur les mastocytes, d clenchant une lib ration progressive de granules. Une fois que toutes les IgE sur les surfaces des mastocytes ont t li es et que les cellules ont t d granul es, des doses th rapeutiques du m dicament incrimin peuvent tre administr es avec une r action immunitaire suppl mentaire minimale. Par cons quent, un patient n'est d sensibilis que pendant l'administration du m dicament. Certains syndromes auto-immuns peuvent tre induits par des m dicaments. Les exemples incluent le lupus ryth mateux syst mique suite un traitement par hydralazine ou proca namide, l'h patite lupo de due une sensibilit cathartique, l'an mie h molytique auto-immune r sultant de l'administration de m thyldopa, le purpura thrombocytop nique d la quinidine et l'agranulocytose due une vari t de m dicaments. Comme indiqu dans d'autres chapitres de ce livre, un certain nombre de m dicaments sont associ s des r actions de type I et de type II. Dans ces tats auto-immuns induits par le m dicament, les anticorps IgG se lient aux tissus modifi s par le m dicament et sont d truits par le syst me du compl ment ou par les cellules phagocytaires avec des r cepteurs Fc. Heureusement, les r actions auto-immunes aux m dicaments disparaissent g n ralement plusieurs mois apr s le retrait du m dicament incrimin . Un traitement immunosuppresseur n'est justifi que lorsque la r ponse auto-immune est exceptionnellement s v re. Les r actions immunologiques aux m dicaments entra nant une maladie s rique sont plus fr quentes que les r ponses anaphylactiques imm diates, mais les hypersensibilit s de type II et de type III se chevauchent souvent. Les caract ristiques cliniques de la maladie s rique comprennent les ruptions cutan es urticariennes et ryth mateuses, l'arthralgie ou l'arthrite, la lymphad nopathie, la glom rulon phrite, l' d me p riph rique et la fi vre. Les r actions durent g n ralement de 6 12 jours et disparaissent g n ralement une fois que le m dicament incrimin est limin . Les anticorps de la classe IgM ou IgG sont g n ralement impliqu s. Le m canisme de la l sion tissulaire est la formation et le d p t de complexes immuns sur les membranes basales (par exemple, les poumons, les reins), suivis de l'activation du compl ment et de l'infiltration des leucocytes, provoquant la destruction des tissus. Les glucocortico des sont utiles pour att nuer les r actions s riques graves aux m dicaments. Dans les cas graves, la plasmaph r se peut tre utilis e pour retirer le m dicament incrimin et les complexes immuns de la circulation. La vascularite immunitaire peut galement tre induite par des m dicaments. Les sulfamides, la p nicilline, le thiouracile, les anticonvulsivants et les iodures ont tous t impliqu s dans l'initiation de l'angiite d'hypersensibilit . L' ryth me polymorphe est un trouble cutan vasculaire r |
Pharmacologie fondamentale et clinique | elativement l ger qui peut tre secondaire une hypersensibilit aux m dicaments. Le syndrome de Stevens-Johnson est probablement une forme plus grave de cette r action d'hypersensibilit et consiste en un ryth me multiforme, arthrite, n phrite, anomalies du syst me nerveux central et myocardite. Il a souvent t associ un traitement par sulfamides. L'administration d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux non humains tels que l'antivenin de serpent sonnette peut provoquer une maladie s rique. L'hypersensibilit de type IV survient 24 48 heures apr s l'exposition l'allerg ne et est donc appel e hypersensibilit de type retard (DTH). Comme d'autres hypersensibilit s m dicamenteuses, le m dicament peut r agir chimiquement avec le tissu h te pour cr er un nouvel antig ne. Lors de la premi re exposition l'allerg ne (m dicament), les cellules pr sentatrices d'antig ne stimulent une r ponse des lymphocytes T sp cifique de cet allerg ne. Cela prend 1 2 semaines. Lors de la deuxi me exposition et de toutes les expositions ult rieures, les cellules pr sentatrices d'antig nes d riv es de tissus qui entrent en contact avec le nouvel antig ne (prot ine h te modifi e par un allerg ne) s cr tent des chimiokines et des cytokines qui attirent les lymphocytes T m moires sur le site de la r exposition aux allerg nes. Cela ne prend que 24 48 heures. Les lymphocytes et les cellules pr sentatrices d'antig nes telles que les macrophages s'accumulent sur le site, provoquant une induration, un ryth me et un gonflement. L'hypersensibilit de contact est une forme de DTH et se produit lorsqu'un allerg ne provoque une DTH sur la peau, entra nant une spongiose, par exemple lorsqu'une pommade contenant un allerg ne est appliqu e sur la peau. NOM G N RIQUE DISPONIBLE AS Abatacept Orencia Abciximab ReoPro Adalimumab Humira Ado- trastuzumab emtansine Kadcyla Alefacept Amevive Alemtuzumab Campath Alirocumab Praluent Anakinra Kineret NOM G N RIQUE DISPONIBLE AS Etanercept Enbrel Afinitor, Zortress Evolocumab Repatha Gilenya Glatiramer acetate Copaxone Simponi Ibritumomab tiuxetan Zevalin Divers Azathioprine G n rique, Imuran Cyclosporine G n rique, Sandimmune, Restasis Interf ron b ta-1a Avonex, Rebif Interf ron b ta-1b B taseron, Extavia Interleukine-2 (IL-2, aldesleukine) Proleukine Mycoph nolate mof til G n rique, CellCept NOM G N RIQUE DISPONIBLE EN tant que Pegademase bovine (ad nosine d saminase bovine) Adagen Pegaptanib Macugen Peginterf ron alfa-2a Pegasys Peginterf ron alfa-2b PEG-Intron Pembrolizumab Keytruda Pertuzumab Perjeta Pomalidomide Pomalyst Ramucirumab Cyramza Ranibizumab Lucentis Raxibacumab ABthrax Reslizumab Cinqair Rho(D) immunoglobuline micro-dose RhoGam, autres NOM G N RIQUE DISPONIBLE EN tant que Rilonacept Arcalyst Rituximab Rituxan Scorpion antivenom (equine (Fab) 2) Anascorp Siltuximab Sylvant Sirolimus Generic, Rapamune Tacrolimus (FK 506) Generic, Prograf, autres Teriflunomide Aubagio Thalidomide Thalomid Tocilizumab Actemra Trastuzumabceptin UstekinumabStelaraVedolizumabtyEnvio *Plusieurs m dicaments discut s dans ce chapitre sont disponibles en tant que m dicaments ou non disponibles ici. D'autres m dicaments non r pertori s ici se trouvent dans d'autres chapitres (voir Index). Levinson WE : Review of Medical Microbiology and Immunology, 13e d. McGraw Hill; 2014. Lubberts E : L'axe IL-23 IL-17 dans l'arthrite inflammatoire. Nat Rev Rheumatol 2015 ;11:415. Murphy KM, Travers P, Walport M ( diteurs) : Janeway's Immunobiology, 9th ed. Garland Science. Sharma P, Allison JP : The future of immune checkpoint therapy. Science 2015 ;348:56. Borroni RG : Role of dermatology in pharmacogenomics : Drug-induced skin injury. Pharmacogenomics 2015 ;16:401. De Groot AC : Nouveaux allerg nes de contact : 2008 2015. Dermatitis 2015 ;26:199. Aytan J : Use of biologics in SLE : A review of the evidence from a clinical perspective. Rhumatologie 2016 ;55:775 Cantini F et al : Traitement biologique de premi re intention sur mesure chez les patients atteints de polyarthrite rhumato de, de spondylarthrite et de rhumatisme psoriasique. Semin Arthritis Rheum. Marzano AV et al : Immune-mediated inflammatory reactions and tumors as skin side effects of inflammatory bowel disease therapy. Autoimmunity 2014 ;47:146. Tiligada E et al : The expanding role of immunopharmacology : IUPHAR review 16. Br J Pharmacol 2015 ;172:4217. Sriaroon P, Ballow M : Th rapie de remplacement des immunoglobulines pour l'immunod ficience primaire. Immunol Allergy Clin North Am 2015 ;35:713. Capron A et al : Surveillance des m dicaments immunosuppresseurs intracellulaires : un pas en avant vers une meilleure efficacit th rapeutique apr s une greffe d'organe ? Pharmacol Res 2016 ;111:610. Choi WE, Reddy P : Strat gies actuelles et mergentes pour la pr vention de la maladie du greffon-h te. Nat Rev Clin Oncol 2014 ;11:536. Lee JH et al : A comprehensive review of the treatment of atopic eczema. Allergy Asthma Immunol Res 2 |
Pharmacologie fondamentale et clinique | 016 ;8:181. Sharma P, Scott DG : Optimizing methotrexate treatment in rheumatoid arthritis : Before to biologics. Drugs 2015 ;75:1953. Waldner M et al : New perspectives on mTOR inhibitors (rapamycin, rapalogs, and TORKinibs) in transplantation. Br J Clin Pharmacol 2016 ;82:1158. Costa AG, Bilezikian JP : Combien de temps traiter avec le Denosumab. Curr Osteoporos Rep 2015 ;13:415. Cummings SR : Denosumab pour la pr vention des fractures chez les femmes m nopaus es atteintes d'ost oporose. N Engl J Med 2009 ;361:756. Spain L et al : Management of toxicities of immune checkpoint inhibitors. Cancer Treat Rev 2013 ;44:51. Wolf M et al : Peripheral administration of antithymocyte globulins : A review of current literature. Transplant Rev (Orlando) 2013 ;27:17. Akdis M et al : Interleukins (from IL-1 to IL-38), interferons, transforming growth factor and TNF- : Receptors, functions and roles in diseases. J Allergy Clin Immunol. Khan DA : Hypersensibilit et r actions immunologiques aux produits biologiques : opportunit s pour l'allergologue. Ann Allergy Asthma Immunol Macy E : Prise en charge pratique des patients ayant des ant c dents d'hypersensibilit imm diate aux m dicaments non b ta-lactamines courants. Curr Allergy Asthma Rep 2016 ;16:4. Wickner PG, Hong D : Immediate drug hypersensitivity Curr Allergy Asthma Rep 2016 ;16:49. Les glucocortico des (st ro des) sont un traitement de premi re intention pour la maladie aigu du greffon contre l'h te. La maladie aigu du greffon contre l'h te est le processus par lequel les lymphocytes T du donneur attaquent les tissus de l'h te receveur (y compris la peau), malgr le traitement immunosuppresseur en cours tel que le tacrolimus. L'ajout d'un st ro de (par exemple, la prednisone) peut am liorer la r ponse des lymphocytes T de la maladie du greffon contre l'h te dans la plupart des cas de maladie de grade II. Voir la section dans ce chapitre sur les utilisations cliniques des m dicaments immunosuppresseurs. Introduction la toxicologie : Professionnelle et environnementale Daniel T. Teitelbaum, MD* Une fillette de 6 ans est amen e aux urgences par ses parents. Elle est comateuse, tachypn ique (25 respirations par minute) et tachycardique (150 bpm), mais elle semble rouge et l'oxym trie de pouls du bout des doigts est normale (97 %). L'interrogatoire de ses parents r v le qu'ils sont sans abri et qu'ils vivent dans leur voiture (une petite camionnette). Les nuits ont t froides et ils ont utilis un petit br leur charbon de bois pour rester au chaud l'int rieur du v hicule. Quel est le diagnostic le plus probable ? Quel traitement doit tre instaur imm diatement ? Si sa m re est enceinte, quelles mesures suppl mentaires devraient tre prises ? Les humains vivent dans un monde chimique. Ils inhalent, ing rent et absorbent travers la peau bon nombre de ces produits chimiques. Le toxicologue de l'environnement professionnel est principalement concern par les effets ind sirables chez l'homme r sultant de l'exposition des produits chimiques rencontr s au travail ou dans l'environnement g n ral. En pratique clinique, le toxicologue de l'environnement du travail doit identifier et traiter les effets n fastes sur la sant de ceux-ci * L'auteur remercie feu Gabriel L. Plaa, PhD, auteur pr c dent de ce chapitre, pour ses contributions durables. Expositions En outre, le toxicologue de l'environnement professionnel form sera appel valuer et identifier les dangers associ s aux produits chimiques utilis s sur le lieu de travail ou introduits dans l'environnement humain. Les cas de toxicologie professionnelle et environnementale pr sentent des probl mes inhabituellement complexes. L'exposition professionnelle et environnementale est rarement limit e un seul type de mol cule. La plupart des mat riaux utilis s sur le lieu de travail ou dans l'environnement sont des compos s ou des m langes, et les ingr dients sont souvent mal d crits dans la documentation disponible pour examen par le m decin. De plus, bien que les organismes de r glementation de nombreux pays aient des exigences en mati re de divulgation des mati res dangereuses et de leurs impacts sur la sant , les exclusions d'informations exclusives rendent souvent difficile pour ceux qui traitent des patients empoisonn s par le travail et l'environnement de comprendre la nature et l' tendue de la maladie qui se pr sente. Parce que beaucoup de ces maladies ont de longues p riodes de latence avant qu'elles ne deviennent manifestes, il est souvent question de travail de d tective, lorsque les patients se pr sentent finalement avec la maladie, pour d terminer l'exposition pass e et la relier l'effet clinique actuel. La surveillance des concentrations d'exposition sur le lieu de travail et dans l'environnement g n ral est devenue plus courante, mais elle est loin d' tre g n ralis e, et il est donc souvent tr s difficile d' tablir l' tendue de l'exposition, sa dur e et son d bit de dose lorsque |
Pharmacologie fondamentale et clinique | cette information est essentielle l'identification du trouble toxique et sa prise en charge. La toxicologie professionnelle traite des produits chimiques pr sents sur le lieu de travail. L'accent principal de la toxicologie du travail est d'identifier les agents pr occupants, d'identifier les maladies aigu s et chroniques qu'ils causent, de d finir les conditions dans lesquelles ils peuvent tre utilis s en toute s curit et d'emp cher l'absorption de quantit s nocives de ces produits chimiques. Le toxicologue du travail sera galement appel traiter les maladies caus es par ces produits chimiques s'il est m decin. Les toxicologues du travail peuvent galement d finir et mettre en uvre des programmes de surveillance des travailleurs expos s et de l'environnement dans lequel ils travaillent. Ils travaillent souvent main dans la main avec des hygi nistes du travail, des professionnels de la s curit certifi s et des infirmi res de sant au travail dans le cadre de leurs activit s. Des limites r glementaires et des directives volontaires ont t labor es pour tablir des concentrations s res dans l'air ambiant pour de nombreux produits chimiques pr sents sur le lieu de travail.Les organismes gouvernementaux et supra-gouvernementaux du monde entier ont g n r des r gles de sant et de s curit au travail, y compris des limites d'exposition court et long terme pour les travailleurs.Ces limites d'exposition admissibles (PEL) ont force de loi aux tats-Unis. Des exemplaires des normes de l'Occupational Safety and Health Administration (OSHA) des tats-Unis peuvent tre consult s sur le site Web de l'OSHA l'adresse http://www.osha.gov. Des exemplaires des normes de l'US Mine Safety and Health Administration (MSHA) peuvent tre consult s l'adresse http://www.msha.gov. En plus des PEL qui apparaissent dans les publications de l'OSHA et sur le site Web, l'OSHA promulgue des normes pour des mat riaux sp cifiques d'une toxicit particuli rement grave. Ces normes sont labor es la suite d'une tude scientifique approfondie, de la participation des parties prenantes aux audiences, des commentaires du public et d'autres tapes telles que la publication dans le Federal Register. Ces normes ont force de loi et les employeurs qui utilisent ces mat riaux sont tenus de se conformer aux normes. Les normes de l'OSHA peuvent tre trouv es dans leur int gralit sur le site Web de l'OSHA l'adresse http ://www.osha.gov. Les organisations b n voles, telles que l'American Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH), pr parent p riodiquement des listes de valeurs limites recommand es (VLE) pour de nombreux produits chimiques. Ces directives sont p riodiquement mises jour. Les imp ratifs r glementaires aux tats-Unis peuvent galement tre mis jour de temps autre lorsque de nouvelles informations sur la toxicit deviennent disponibles. Cependant, ce processus est lent et n cessite la contribution de nombreuses sources, sauf dans certaines circonstances extraordinaires. Dans ces cas, des modifications d'urgence aux normes peuvent tre apport es et une norme temporaire d'urgence peut tre promulgu e apr s des proc dures r glementaires appropri es. Les directives TLV de l'ACGIH sont utiles comme points de r f rence dans l' valuation des expositions potentielles sur le lieu de travail. Le respect de ces directives volontaires ne remplace pas le respect des exigences de l'OSHA aux tats-Unis. Elles n ont pas force de loi. Les listes TLV actuelles peuvent tre obtenues aupr s de l'ACGIH l'adresse http://www.acgih.org. La toxicologie environnementale traite de l'impact potentiellement d l t re des produits chimiques, pr sents en tant que polluants de l'environnement, sur les organismes vivants. Le terme environnement comprend tout l'environnement d'un organisme individuel, mais en particulier l'air, le sol et l'eau. Bien que les humains soient consid r s comme une esp ce cible d'int r t particulier, d'autres esp ces rev tent une importance consid rable en tant que cibles biologiques potentielles. L' tude scientifique des occurrences de signaux chez les animaux fournit souvent une alerte pr coce des v nements humains imminents la suite d'impacts cotoxiques. La pollution de l'air est g n ralement le produit de l'industrialisation, du d veloppement technologique et de l'urbanisation accrue. En de rares occasions, des ph nom nes naturels tels que les ruptions volcaniques peuvent entra ner une pollution de l'air par des gaz, des vapeurs ou des particules nocifs pour l'homme. Les humains peuvent galement tre expos s des produits chimiques utilis s dans l'environnement agricole comme pesticides ou dans la transformation des aliments qui peuvent persister sous forme de r sidus ou d'ingr dients dans les produits alimentaires. Aux tats-Unis, les contaminants atmosph riques sont r glement s par l'Environmental Protection Agency (EPA) en fonction de consid rations la fois sanitaires et esth tiques. |
Pharmacologie fondamentale et clinique | Les tableaux des contaminants atmosph riques r glement s primaires et secondaires et d'autres questions r glementaires relatives aux contaminants atmosph riques aux tats-Unis peuvent tre consult s l'adresse http://www.epa.gov. De nombreux tats des tats-Unis ont galement des r glementations individuelles sur les contaminants atmosph riques qui peuvent tre plus rigoureuses que celles de l'EPA. De nombreux autres pays et certaines organisations supra-gouvernementales r glementent les contaminants atmosph riques. Dans le cas des pays limitrophes, les probl mes de pollution transfrontali re de l'air et de l'eau ont t pr occupants ces derni res ann es. Les particules, les radionucl ides, les pluies acides et des probl mes similaires ont entra n une contamination crois e de l'air et de l'eau dans diff rents pays. La contamination maritime a galement suscit des inqui tudes quant la pollution oc anique et a eu un impact sur les p cheries de certains pays. Ce type de pollution fait aujourd'hui l'objet de nombreuses recherches et de nouveaux trait s internationaux. La Commission mixte d'experts sur les additifs alimentaires de l'Organisation des Nations Unies pour l'alimentation et l'agriculture et de l'Organisation mondiale de la sant (FAO/OMS) a adopt le terme de dose journali re acceptable (DJA) pour d signer la consommation quotidienne d'un produit chimique provenant d'aliments qui, pendant toute une vie, semble tre sans risque appr ciable. Ces directives sont r valu es au fur et mesure que de nouvelles informations deviennent disponibles. p tes. Aux Etats-Unis, la perte de certaines marques de bagel et la Drug Administration (FDA) et le minist re de l'Agriculture sont responsables de la r glementation des contaminants tels que les pesticides, les m dicaments et les produits chimiques dans les aliments. Des probl mes internationaux majeurs sont survenus en raison du trafic entre les nations d'aliments contamin s ou falsifi s en provenance de pays dont la r glementation et l'application des lois sur les aliments purs et les drogues sont laxistes ou inexistantes. R cemment, par exemple, des maladies humaines et animales ont r sult de l'ingestion de produits import s de Chine contenant de la m lamine. L' cotoxicologie concerne les effets toxiques des agents chimiques et physiques sur les populations et les communaut s d'organismes vivants au sein d' cosyst mes d finis ; elle comprend les voies de transfert de ces agents et leurs interactions avec l'environnement. La toxicologie traditionnelle concerne les effets toxiques sur les organismes individuels ; l' cotoxicologie concerne l'impact sur les populations d'organismes vivants ou sur les cosyst mes. La recherche en cotoxicologie est devenue l'un des principaux domaines d' tude des toxicologues. Le danger est la capacit d'un agent chimique causer des blessures dans une situation ou un contexte donn ; les conditions d'utilisation et d'exposition sont des consid rations primordiales. Pour valuer le danger, il faut conna tre la fois la toxicit inh rente de la substance et les quantit s auxquelles les individus sont susceptibles d' tre expos s. Le danger est souvent une description bas e sur des estimations subjectives plut t que sur une valuation objective. Le risque est d fini comme la fr quence pr vue de survenue d'un effet ind sirable r sultant d'une exposition un agent chimique ou physique. L'estimation du risque utilise les donn es dose-r ponse et l'extrapolation des relations observ es aux r ponses attendues aux doses survenant dans des situations d'exposition r elles. La qualit et la pertinence des donn es biologiques utilis es dans ces estimations sont des facteurs limitatifs majeurs. L' valuation des risques est devenue une partie int grante du processus r glementaire dans la plupart des pays. Cependant, bon nombre des hypoth ses des scientifiques de l' valuation des risques restent non prouv es, et seule l'observation long terme des causes et des r sultats de la population fournira la base pour la validation des nouvelles technologies d' valuation des risques. Voies d exposition La voie d'entr e des produits chimiques dans le corps diff re selon les situations d'exposition. En milieu industriel, l'inhalation est la principale voie d'entr e. La voie transdermique est galement assez importante, mais l'ingestion orale est une voie relativement mineure. Par cons quent, la pr vention primaire doit tre con ue pour r duire ou liminer l'absorption par inhalation ou par contact topique. Les polluants atmosph riques p n trent par inhalation et par contact cutan . Les polluants de l'eau et du sol sont absorb s par inhalation, ingestion et contact cutan . Quantit , dur e et intensit de l'exposition Les r actions toxiques peuvent diff rer en fonction de la quantit d'exposition, de sa dur e et de la vitesse laquelle l'exposition a lieu. Une exposition une substance toxique qui est absorb e par l'humain ou l'animal cible |
Pharmacologie fondamentale et clinique | entra ne une dose. L'exposition aigu indique une exposition unique ou des expositions multiples qui se produisent sur une courte p riode allant de quelques secondes 1 2 jours. Des doses aigu s intenses et rapidement absorb es de substances qui peuvent normalement tre d toxifi es par des m canismes enzymatiques petites doses peuvent submerger la capacit du corps d toxifier la substance et peuvent entra ner une toxicit grave, voire mortelle. La m me quantit de la substance, absorb e lentement, peut entra ner peu ou pas de toxicit . C'est le cas de l'exposition au cyanure. Le rhodan se, une enzyme mitochondriale pr sente chez l'homme, d toxifie efficacement le cyanure en thiocyanate relativement non toxique lorsque le cyanure est pr sent en petites quantit s, mais l'enzyme est submerg e par de fortes doses de cyanure rapidement rencontr es, avec un effet l tal. Une exposition unique ou multiple sur une plus longue p riode de temps repr sente une exposition chronique. Dans le cadre professionnel, des expositions aigu s (par exemple, des rejets accidentels) et chroniques (par exemple, la manipulation r p titive d'un produit chimique) se produisent. Les expositions aux produits chimiques pr sents dans l'environnement tels que les polluants de l'air et de l'eau sont souvent chroniques, entra nant des maladies chroniques, comme dans la baie de Minamata, au Japon, une catastrophe li e au m thylmercure. Des rejets soudains de produits chimiques importants peuvent entra ner une exposition massive aigu de la population avec des cons quences graves ou mortelles. La trag die de Bhopal, en Inde, a t un tel v nement, au cours duquel de l'isocyanate de m thyle a t lib r dans une zone de population surpeupl e, entra nant pr s de 4 000 morts et plus d'un demi-million de bless s. La lib ration de dioxine Seveso, en Italie, a contamin une zone peupl e avec un produit chimique organique persistant ayant des effets chroniques aigus et long terme. Plus r cemment, le d versement massif de p trole caus par l'explosion de la plate-forme de forage Deepwater Horizon de BP dans le golfe du Mexique a mis en vidence le potentiel d'impacts cotoxiques long terme impliquant des zones g ographiques tendues. Certaines caract ristiques chimiques et physiques sont importantes pour l'estimation du danger potentiel des toxiques environnementaux. Les donn es sur les effets toxiques de diff rents organismes, ainsi que les connaissances sur la d gradabilit , la bioaccumulation, le transport et la bioamplification travers les cha nes alimentaires, aident cette estimation. (Voir encadr : Bioaccumulation et bioamplification pour un exemple classique impliquant les Grands Lacs.) Les produits chimiques mal d grad s (par des voies abiotiques ou biotiques) pr sentent une persistance dans l'environnement et peuvent s'accumuler. Ces produits chimiques comprennent les polluants organiques persistants (POP), les polychlorobiph nyles, les dioxines et les furannes, et des substances similaires. Les substances lipophiles telles que les pesticides organochlor s largement interdits ou abandonn s ont tendance se bioaccumuler dans la graisse corporelle. Il en r sulte des r sidus tissulaires qui sont lib r s lentement au fil du temps. Ces r sidus et leurs m tabolites peuvent avoir des effets ind sirables chroniques tels que la perturbation endocrinienne. Lorsque le toxique est incorpor dans la cha ne alimentaire, la bioamplification se produit lorsqu'une esp ce se nourrit des autres. Cela concentre le produit chimique dans les organismes situ s plus haut dans la cha ne alimentaire. Les humains se trouvent au sommet de la cha ne alimentaire. Ils peuvent tre expos s des charges de polluants tr s concentr es mesure que la bioaccumulation et la bioamplification se produisent. Les polluants qui ont l'impact environnemental le plus large sont faiblement d gradables ; sont relativement mobiles dans l'air, l'eau et le sol ; pr sentent une bioaccumulation ; et pr sentent galement une bioamplification. Si l'absorption d'un contaminant de longue dur e par un organisme d passe la capacit de ce dernier m taboliser ou excr ter la sous-position, le produit chimique s'accumule dans les tissus de l'organisme. C'est la bioaccumulation. Bien que la concentration d'un contaminant puisse tre virtuellement ind tectable dans l'eau, elle peut tre amplifi e des centaines ou des milliers de fois mesure que le contaminant remonte la cha ne alimentaire. C'est ce qu'on appelle la bioamplification. La bioamplification des biph nyles polychlor s (BPC) dans les Grands Lacs de l'Am rique du Nord est illustr e par les valeurs de r sidus suivantes disponibles dans un rapport classique d'Environnement Canada publi par le gouvernement canadien et ailleurs. La bioamplification de cette substance dans la cha ne alimentaire, commen ant avec le phytoplancton et se terminant avec le go land argent , est presque 50 000 fois sup rieure. Les animaux dome |
Pharmacologie fondamentale et clinique | stiques et les humains peuvent manger du poisson des Grands Lacs, ce qui entra ne galement des r sidus de BPC chez ces esp ces. Source Concentration de BPC (ppm)1 Concentration par rapport au phytoplancton Phytoplancton 0,0025 1 Zooplancton 0,123 49,2 perlan arc-en-ciel 1,04 416 touladi 4,83 1 932 Go land argent 124 49 600 1Sources : Environnement Canada, L' tat de l'environnement au Canada, 1991, gouvernement du Canada, Ottawa ; et d'autres publications. La pollution de l'air peut r sulter de vapeurs, d'a rosols, de fum es, de particules et de produits chimiques individuels. Cinq substances principales seraient responsables d'environ 98 % de la pollution atmosph rique : le monoxyde de carbone (environ 52 %) ; les oxydes de soufre (environ 14 %) ; les hydrocarbures (environ 14 %) ; les oxydes d'azote (environ 14 %) et l'ozone, leur produit de d gradation ; et les particules (environ 4 %). L'agriculture, en particulier l'agriculture l' chelle industrielle, contribue une vari t de polluants atmosph riques : poussi res sous forme de particules, produits chimiques pesticides, sulfure d'hydrog ne, etc. Les sources de polluants comprennent la combustion de combustibles fossiles, le transport, la fabrication, d'autres activit s industrielles, la production d' nergie lectrique, le chauffage des locaux, l' limination des d chets, etc. Des tudes men es Helsinki et dans d'autres villes ont montr que les missions de la circulation automobile non catalys es contribuent davantage la pollution atmosph rique au niveau du sol que toute autre source. L'introduction de convertisseurs catalytiques sur les automobiles et leur utilisation obligatoire dans de nombreux pays a consid rablement r duit la pollution de l'air lib r e par les automobiles. En outre, l'interdiction du plomb t tra thyle dans l'essence a limin une source majeure de contamination au plomb et d'intoxication au plomb chez les enfants en milieu urbain. Dans les conomies mergentes, l'utilisation de transports bas s sur des moteurs deux temps cr e une forte pollution de l'air au niveau du sol dans les villes tr s peupl es. L'introduction de propre, faible teneur en soufre les carburants diesel contribuent r duire les polluants urbains et routiers tels que les oxydes de soufre. Le dioxyde de soufre et la fum e provenant d'une combustion incompl te du charbon ont t associ s des effets ind sirables aigus chez les enfants, les personnes g es et les personnes atteintes d'une maladie cardiaque ou respiratoire pr existante. La pollution de l'air ambiant a t impliqu e comme cause de maladie cardiaque, de bronchite, de maladie respiratoire obstructive, d'emphys me pulmonaire, d'asthme bronchique et de cancer des voies respiratoires ou du poumon. Une vaste litt rature scientifique fondamentale et pid miologique clinique sur la toxicologie des polluants atmosph riques a t publi e et a conduit des modifications des normes r glementaires pour les polluants atmosph riques. Les normes de l'EPA pour ces substances s'appliquent l'environnement g n ral, et les normes OSHA s'appliquent l'exposition sur le lieu de travail. Les normes relatives l'air ambiant pour le monoxyde de carbone et cinq autres polluants nocifs, notamment les mati res particulaires, le dioxyde d'azote, l'ozone, le dioxyde de soufre et le plomb, peuvent tre consult es l'adresse https ://www.epa.gov/criteria-air-pollutants. Le monoxyde de carbone (CO) est un gaz incolore, insipide, inodore et non irritant, un sous-produit de la combustion incompl te. La concentration moyenne de CO dans l'atmosph re est d'environ 0,1 ppm ; dans le trafic lourd, la concentration peut d passer 100 ppm. Les valeurs actuelles de la limite d'exposition admissible recommand e (PEL) sont indiqu es dans le tableau 56 1 (voir galement http://www.osha.gov, num ro de norme 1910.1000, tableau Z-1). 1. M canisme d'action - Le CO se combine troitement mais de mani re r versible avec les sites de liaison l'oxyg ne de l'h moglobine et a une affinit pour l'h moglobine environ 220 fois sup rieure celle de l'oxyg ne. Le produit form - la carboxyh moglobine - ne peut pas transporter l'oxyg ne. De plus, la pr sence de carboxyh moglobine interf re avec la dissociation de l'oxyg ne de l'oxyh moglobine restante en raison de l'effet Bohr. Cela r duit le transfert d'oxyg ne vers les tissus. Les organes dont la demande en oxyg ne est la plus lev e (le cerveau, le c ur et les reins) sont les plus gravement touch s. Les adultes normaux non-fumeurs ont des taux de carboxyh moglobine inf rieurs 1% de saturation (1% de l'h moglobine totale est sous forme de carboxyh moglobine) ; cela a t attribu la formation endog ne de CO partir du catabolisme de l'h me. Les fumeurs peuvent pr senter une saturation en CO de 5 10 %. Le niveau d pend de leurs habitudes tabagiques. Une personne qui respire de l'air contenant 0,1 % de CO (1 000 ppm) aurait un taux de carboxyh moglobine d'environ 50 % en pe |
Pharmacologie fondamentale et clinique | u de temps. 2. Effets cliniques - Les principaux signes d'intoxication au CO sont ceux de l'hypoxie. Ils progressent dans l'ordre suivant : (1) d ficience psychomotrice ; (2) c phal es et tiraillements dans la zone temporale ; (3) confusion et perte d'acuit visuelle ; TABLEAU 56 1 Exemples de valeurs limites d'exposition admissibles (PEL) de certains polluants atmosph riques et solvants courants en parties par million (ppm).1 1Ces limites d'exposition peuvent tre consult es sur http://www.osha.gov, 1910.1000, tableaux Z-1 et Z-2. Les normes OSHA sont mises jour fr quemment et les lecteurs sont invit s consulter le site Web pour obtenir les informations les plus r centes. Les 2PEL sont des valeurs TWA (moyenne pond r e dans le temps) sur 8 heures pour une journ e de travail normale de 8 heures auxquelles les travailleurs peuvent tre expos s plusieurs reprises sans effets ind sirables. (4) tachycardie, tachypn e, syncope et coma ; et (5) coma profond, convulsions, choc et insuffisance respiratoire. Il existe une grande variabilit dans les r ponses individuelles la concentration de carboxyh moglobine. Des niveaux de carboxyh moglobine inf rieurs 15 % peuvent provoquer des maux de t te et des malaises ; 25 %, de nombreux travailleurs se plaignent de maux de t te, de fatigue, d'une diminution de la dur e d'attention et d'une perte de coordination motrice fine. L'effondrement et la syncope peuvent appara tre environ 40 % ; et avec des niveaux sup rieurs 60 %, la mort peut r sulter de dommages irr versibles au cerveau et au myocarde. Les effets cliniques peuvent tre aggrav s par un travail intense, des altitudes lev es et des temp ratures ambiantes lev es. L'intoxication au CO est g n ralement consid r e comme une forme de toxicit aigu . Il existe des preuves que l'exposition chronique de faibles niveaux de CO peut entra ner des effets cardiaques ind sirables, neurologiques perturbations et troubles motionnels. Le f tus en d veloppement est tr s sensible aux effets de l'exposition au CO. L'exposition d'une femme enceinte des niveaux lev s de CO des p riodes critiques du d veloppement f tal peut entra ner la mort f tale ou des malformations cong nitales graves et irr versibles mais survivables. 3. Traitement - Les patients qui ont t expos s au CO doivent tre imm diatement retir s de la source d'exposition. La respiration doit tre maintenue et un d bit et une concentration lev s d'oxyg ne - l'antagoniste sp cifique du CO - doivent tre administr s rapidement. En cas d'insuffisance respiratoire, une ventilation m canique est n cessaire. Des concentrations lev es d'oxyg ne peuvent tre toxiques et contribuer au d veloppement du syndrome de d tresse respiratoire aigu . Par cons quent, les patients ne doivent tre trait s avec des concentrations lev es que pendant une courte p riode. Avec de l'air ambiant 1 atm, la mi-temps d' limination du CO est d'environ 320 minutes ; avec 100% d'oxyg ne, la mi-temps est d'environ 80 minutes ; et avec de l'oxyg ne hyperbare (2 3 atm), la mi-temps peut tre r duite environ 20 minutes. Bien qu'il existe une certaine controverse au sujet de l'oxyg ne hyperbare pour l'empoisonnement au CO, il peut tre utilis s'il est facilement disponible. Il est particuli rement recommand pour la prise en charge des femmes enceintes expos es au CO. La th rapie hypothermique pour r duire la demande m tabolique du cerveau a galement t utile. L' d me c r bral r sultant d'une intoxication au CO ne semble pas r pondre au mannitol ou la corticoth rapie et peut tre persistant. La gu rison progressive d'une intoxication au CO trait e, m me un degr grave, peut tre compl te, mais certains patients pr sentent un dysfonctionnement neuropsychologique et moteur pendant une longue p riode apr s la gu rison d'une intoxication aigu au CO. Le dioxyde de soufre (SO2) est un gaz irritant incolore g n r principalement par la combustion de combustibles fossiles contenant du soufre. Le PEL actuel de l'OSHA (tableau 56 1) est donn sur le site Web de l'OSHA (voir http://www.osha.gov, num ro de norme 1910.1000, tableau Z-1). 1. M canisme d'action - temp rature ambiante, la solubilit du SO2 est d'environ 200 g de SO2/L d'eau. En raison de sa forte solubilit , lorsque le SO2 entre en contact avec des membranes humides, il forme transitoirement de l'acide sulfureux. Cet acide a de graves effets irritants sur les yeux, les muqueuses et la peau. Environ 90 % du SO2 inhal est absorb dans les voies respiratoires sup rieures, le site de son effet principal. L'inhalation de SO2 provoque une constriction bronchique et produit une bronchorrh e abondante ; des r flexes parasympathiques et une alt ration du tonus musculaire lisse semblent tre impliqu s. Le r sultat clinique est un asthme irritant aigu. L'exposition 5 ppm de SO2 pendant 10 minutes entra ne une r sistance accrue au flux d'air chez la plupart des humains. Des expositions de 5 10 ppm provoqueraient un |
Pharmacologie fondamentale et clinique | bronchospasme grave ; on estime que 10 20 % de la population de jeunes adultes en bonne sant r agit des concentrations encore plus faibles. Le ph nom ne d'adaptation aux concentrations irritantes a t rapport chez les travailleurs. Cependant, les tudes actuelles n'ont pas confirm ce ph nom ne. Les personnes asthmatiques sont particuli rement sensibles au SO2. 2. Effets cliniques et traitement - Les signes et sympt mes d'intoxication comprennent l'irritation des yeux, du nez et de la gorge, la bronchoconstriction r flexe et l'augmentation des s cr tions bronchiques. Chez les sujets asthmatiques, l'exposition au SO2 peut entra ner un pisode asthmatique aigu. En cas d'exposition s v re, un d me pulmonaire apparition retard e peut tre observ . Les effets cumulatifs d'une exposition chronique de faibles niveaux de SO2 ne sont pas frappants, en particulier chez l'homme, mais ces effets ont t associ s une aggravation de la maladie cardiopulmonaire chronique. En cas d'exposition combin e des charges particulaires respirables lev es et au SO2, la charge irritante mixte peut augmenter la r ponse respiratoire toxique. Le traitement n'est pas sp cifique du SO2 mais d pend des man uvres th rapeutiques utilis es pour traiter l'irritation des voies respiratoires et l'asthme. Dans certains bassins atmosph riques urbains gravement pollu s, des concentrations lev es de SO2 combin es des charges lev es de particules ont entra n des urgences de pollution atmosph rique et une augmentation marqu e des cas de bronchite asthmatique aigu . Les enfants et les personnes g es semblent tre les plus risque. La principale source de SO2 urbain est la combustion du charbon, la fois pour le chauffage domestique et dans les centrales lectriques au charbon. Les carburants de transport haute teneur en soufre y contribuent galement. Les deux contribuent galement la charge respirable de particules fines et l'augmentation de la morbidit cardiorespiratoire urbaine et la mortalit . Le dioxyde d'azote (NO2) est un gaz irritant brun tre parfois associ aux incendies. Il se forme galement partir d'ensilage frais ; l'exposition des agriculteurs au NO2 dans les limites d'un silo peut entra ner la maladie du silo de remplissage, une forme grave et potentiellement mortelle du syndrome de d tresse respiratoire aigu . La maladie est rare aujourd'hui. Les mineurs qui sont r guli rement expos s aux gaz d' chappement des quipements diesel ont t particuli rement touch s par les missions d'oxyde d'azote avec des effets respiratoires graves. Aujourd'hui, la source la plus courante d'exposition humaine aux oxydes d'azote, y compris le NO2, sont les missions du trafic automobile et routier. Les r cents inventaires de la pollution atmosph rique dans les villes forte congestion routi re ont d montr le r le important des moteurs combustion interne dans l'augmentation de la pollution atmosph rique urbaine par le NO2. Une vari t de troubles du syst me respiratoire, du syst me cardiovasculaire et d'autres probl mes ont t li s l'exposition au NO2. 1. M canisme d'action - Le NO2 est un irritant pulmonaire profond relativement insoluble. Il est capable de produire un d me pulmonaire et un syndrome de d tresse respiratoire aigu (SDRA) chez l'adulte. L'inhalation endommage l'infrastructure pulmonaire qui produit le tensioactif n cessaire pour permettre une expansion alv olaire pulmonaire lisse et faible effort. Les cellules de type I des alv oles semblent tre les cellules principalement affect es par une exposition aigu par inhalation faible mod r e. une exposition plus lev e, les cellules alv olaires de type I et de type II sont endommag es. Si seules les cellules de type I sont endommag es, apr s une p riode aigu de d tresse grave, il est probable qu'un traitement avec un quipement de ventilation moderne et des m dicaments entra nera une r cup ration. Certains patients d veloppent un asthme non allergique, ou une maladie des voies respiratoires contract es , apr s une telle insulte respiratoire. En cas de dommages graves aux cellules alv olaires de type I et de type II, le remplacement des cellules de type I peut tre alt r ; une fibrose progressive peut s'ensuivre, entra nant ventuellement une ablation bronchique et un collapsus alv olaire. Cela peut entra ner une maladie respiratoire restrictive permanente. En plus de l'effet pulmonaire profond direct, l'exposition long terme des concentrations plus faibles de dioxyde d'azote a t li e aux maladies cardiovasculaires, l'incidence accrue des accidents vasculaires c r braux et d'autres maladies chroniques. Le PEL actuel pour le NO2 est donn dans le tableau 56 1. L'exposition 25 ppm de NO2 est irritante pour certaines personnes ; 50 ppm est mod r ment irritant pour les yeux et le nez. Une exposition de 1 heure 50 ppm peut provoquer un d me pulmonaire et peut- tre des l sions pulmonaires subaigu s ou chroniques ; 100 ppm peuve |
Pharmacologie fondamentale et clinique | nt provoquer un d me pulmonaire et la mort. 2. Effets cliniques - Les signes et sympt mes d'une exposition aigu au NO2 comprennent l'irritation des yeux et du nez, la toux, la production d'expectorations muco des ou mousseuses, la dyspn e et les douleurs thoraciques. Un d me pulmonaire peut appara tre dans les 1 2 heures. Chez certaines personnes, les signes cliniques peuvent s'estomper en environ 2 semaines ; le patient peut alors passer un deuxi me stade de gravit brusquement croissante, comprenant un d me pulmonaire r current et une destruction fibrotique des bronchioles terminales (bronchiolite oblit rante). L'exposition chronique des animaux de laboratoire 10 25 ppm de NO2 a entra n des changements emphys mateux ; ainsi, les effets chroniques chez l'homme sont pr occupants. 3. Traitement - Il n'existe pas de traitement sp cifique pour l'intoxication aigu par le NO2 ; des mesures th rapeutiques pour la prise en charge de l'irritation pulmonaire profonde et de l' d me pulmonaire non cardiog nique sont utilis es. Ces mesures comprennent le maintien de l' change gazeux avec une oxyg nation ad quate et une ventilation alv olaire. Le traitement m dicamenteux peut inclure des bronchodilatateurs, des s datifs et des antibiotiques. De nouvelles approches de la prise en charge du SDRA induit par le NO2 ont t d velopp es et une controverse consid rable existe maintenant sur le protocole respiratoire pr cis utiliser chez un patient donn . L'ozone (O3) est un gaz irritant bleu tre pr sent dans l'atmosph re terrestre, o il est un absorbant important de ultraviolets haute altitude. l'inverse, l'ozone troposph rique est un polluant. La pollution atmosph rique par l'ozone est d riv e de la photolyse des oxydes d'azote, des compos s organiques volatils et du CO. Ces compos s sont produits principalement lorsque des combustibles fossiles tels que l'essence, le p trole ou le charbon sont br l s ou lorsque certains produits chimiques (par exemple, les solvants) s' vaporent. Les oxydes d'azote sont mis par les centrales lectriques, les v hicules moteur et d'autres sources de combustion haute temp rature. Les compos s organiques volatils sont mis par les v hicules moteur, les usines chimiques, les raffineries, les usines, les stations-service, la peinture et d'autres sources. De plus amples informations sur l'ozone troposph rique et ses sources et cons quences peuvent tre trouv es sur https ://www.epa.gov/arc-x/ climate- adaptation-ground-level-ozone-and-health. L'ozone peut tre g n r sur le lieu de travail par des quipements lectriques haute tension et autour des dispositifs de production d'ozone utilis s pour la purification de l'air et de l'eau. Les sources agricoles d'ozone sont galement importantes. Il existe un gradient quasi lin aire entre l'exposition l'ozone (niveau sur 1 heure, 20 100 ppb) et la r ponse du muscle lisse bronchique. Voir le tableau 56 1 pour le PEL actuel pour l'ozone. 1. M canisme d'action et effets cliniques - L'ozone est un irritant des muqueuses. Irritation des voies respiratoires Une exposition s v re peut provoquer une irritation profonde des poumons, avec d me pulmonaire lorsqu'elle est inhal e des concentrations suffisantes. La p n tration de l'ozone dans le poumon d pend du volume courant ; par cons quent, l'exercice peut augmenter la quantit d'ozone atteignant le poumon distal. Certains des effets de l'O3 ressemblent ceux observ s avec les radiations, ce qui sugg re que la toxicit de l'O3 peut r sulter de la formation de radicaux libres r actifs. Le gaz provoque une respiration peu profonde et rapide et une diminution de l'observance pulmonaire. Une sensibilit accrue du poumon aux bronchoconstricteurs est galement observ e. Une exposition autour de 0,1 ppm d'O3 pendant 10 30 minutes provoque une irritation et une s cheresse de la gorge ; au-dessus de 0,1 ppm, on constate des changements dans l'acuit visuelle, des douleurs substernales et une dyspn e. La fonction pulmonaire est alt r e des concentrations sup rieures 0,8 ppm. Une hyperr activit des voies respiratoires et une inflammation des voies respiratoires ont t observ es chez l'homme. La r ponse du poumon l'O3 est dynamique. Les changements morphologiques et biochimiques sont le r sultat la fois de blessures directes et de r ponses secondaires aux dommages initiaux. L'exposition long terme chez les animaux entra ne des changements morphologiques et pulmonaires fonctionnels. La bronchite chronique, la bronchiolite, la fibrose et les modifications emphys mateuses ont t rapport es chez diverses esp ces, y compris l'homme, expos es des concentrations sup rieures 1 ppm. Une augmentation des visites aux services d'urgence des h pitaux pour des maladies cardio-pulmonaires pendant les alertes l'ozone a t signal e. Une tude des r ponses physiologiques de base des humains l'exposition l'ozone et des biomarqueurs voqu s fournit un aper u utile des impacts to |
Pharmacologie fondamentale et clinique | xicologiques fondamentaux de l'ozone. 2. Traitement - Il n'existe pas de traitement sp cifique pour l'intoxication aigu l'ozone. La prise en charge d pend des mesures th rapeutiques utilis es pour l'irritation pulmonaire profonde et l' d me pulmonaire non cardiog nique qui ont entra n le SDRA. Les normes nationales actuelles de qualit de l'air ambiant pour l'ozone sont r pertori es sur https://www.epa.gov/ crit res-polluants-air. Ces agents halohydrocarbon s taient autrefois largement utilis s comme solvants industriels, agents de d graissage et agents de nettoyage. Les substances comprennent le t trachlorure de carbone, le chloroforme, le trichloro thyl ne, le t trachloro thyl ne (perchloro thyl ne) et le 1,1,1-trichloro thane (m thyle chloroforme). De nombreux hydrocarbures aliphatiques halog n s sont class s comme canc rog nes connus ou probables pour l'homme. Le t trachlorure de carbone et le trichloro thyl ne ont t en grande partie limin s du lieu de travail. Le perchloro thyl ne et le trichloro thane sont toujours utilis s pour le nettoyage sec et le d graissage au solvant, mais il est probable que leur utilisation sera tr s limit e l'avenir. En 2016, l'Institut national des sciences de l'environnement (NIEHS) a class le trichloro thyl ne comme canc rog ne connu. L'EPA consid re maintenant le perchloro thyl ne comme un canc rog ne probable pour l'homme. La fiche technique de l'EPA peut tre consult e l'adresse https ://www.epa.gov/haps/health-effectsnotebook- dangereux-air-polluants. Le nettoyage sec en tant que profession est r pertori comme une activit canc rog ne de classe 2B par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC). Le Centre canadien d'hygi ne et de s curit au travail r pertorie les professions et les expositions aux agents canc rig nes professionnels l'adresse http://www.ccohs.ca/oshanswers/ diseases/carcinogen_occupation.html. Les aliphatiques fluor s tels que les fr ons et les compos s troitement apparent s ont galement t utilis s sur le lieu de travail, dans les biens de consommation et dans les syst mes de climatisation fixes et mobiles. En raison des graves dommages qu'ils causent la couche d'ozone dans la troposph re, leur utilisation a t limit e ou limin e par des accords internationaux. Les solvants aliphatiques halog n s courants cr ent galement de graves probl mes en tant que polluants persistants de l'eau. Ils sont largement pr sents dans les eaux souterraines et l'eau potable en raison de mauvaises pratiques d' limination. Le tableau 56 1 comprend les PEL OSHA recommand es pour plusieurs de ces compos s (voir galement http://www.osha.gov, tableau Z-1). 1. M canisme d'action et effets cliniques Chez les animaux de laboratoire, les hydrocarbures halog n s provoquent une d pression du syst me nerveux central (SNC), des l sions h patiques, des l sions r nales et un certain degr de cardiotoxicit . Plusieurs sont galement canc rog nes chez les animaux et sont consid r s comme des canc rog nes probables pour l'homme. Le trichloro thyl ne et le t trachloro thyl ne sont r pertori s comme raisonnablement susceptibles d' tre canc rog nes pour l'homme par le National Toxicology Program des tats-Unis et comme canc rog nes probables pour l'homme de classe 2A par le CIRC. Ces substances sont des d presseurs du SNC chez l'homme. L'exposition chronique sur le lieu de travail des solvants hydrocarbon s halog n s peut provoquer une neurotoxicit importante avec une alt ration de la m moire et une neuropathie p riph rique. Tous les solvants halohydrocarbon s peuvent provoquer des arythmies cardiaques chez l'homme, en particulier dans les situations impliquant une excitation sympathique et une lib ration de noradr naline. L'h patotoxicit est galement un effet toxique courant qui peut survenir chez l'homme apr s une exposition aigu ou chronique aux halohydrocarbures. La n phrotoxicit peut survenir chez les humains expos s au t trachlorure de carbone, au chloroforme et au trichloro thyl ne. La canc rog nicit du chloroforme, du t trachlorure de carbone, du trichloro thyl ne et du t trachloro thyl ne a t observ e dans des tudes d'exposition vie r alis es chez le rat et la souris et dans certaines tudes pid miologiques humaines. Le dichlorom thane (chlorure de m thyl ne) est une neurotoxine puissante, un g n rateur de CO chez l'homme et un canc rog ne probable pour l'homme. Il a t largement utilis comme d capant de peinture, colle plastique et d'autres fins. Des tudes pid miologiques sur des travailleurs qui ont t expos s des solvants hydrocarbon s aliphatiques, notamment le dichlorom thane, le trichloro thyl ne et le t trachloro thyl ne, ont r v l des associations significatives entre les agents et les cancers du rein, de la prostate et des testicules. Le trichloro thyl ne est maintenant consid r comme un canc rog ne humain de classe 1 par le CIRC ; des cancers r naux et un lymphome non hodgkinien ont t signa |
Pharmacologie fondamentale et clinique | l s. D'autres cancers sont augment s mais leur incidence n'a pas atteint une signification statistique. 2. Traitement - Il n'existe pas de traitement sp cifique pour l'intoxication aigu r sultant de l'exposition aux hydrocarbures halog n s. La gestion d pend du syst me d'organes impliqu . Le benz ne est utilis pour ses propri t s de solvant et comme interm diaire dans la synth se d'autres produits chimiques. Il reste un composant important de l'essence. Le benz ne peut tre trouv dans les essences premium des concentrations d'environ 1,5 %. Dans les climats froids tels que l'Alaska, les concentrations de benz ne dans l'essence peuvent atteindre 5 % afin de stimuler l'octane. C'est l'un des produits chimiques industriels les plus utilis s dans le monde. Le PEL actuel est de 1,0 ppm dans l'air (voir tableau 56 1 et http://www.osha.gov, tableau Z-1), et une limite de 5 ppm est recommand e pour l'exposition cutan e. L'Institut national pour la s curit et la sant au travail (NIOSH) et d'autres ont recommand que les limites d'exposition au benz ne soient encore r duites 0,1 ppm car les cancers du sang en exc s se produisent au PEL actuel. L'effet toxique aigu du benz ne est la d pression du SNC. Une exposition 7500 ppm pendant 30 minutes peut tre fatale. L'exposition des concentrations sup rieures 3000 ppm peut causer de l'euphorie, des naus es, des probl mes locomoteurs et le coma. Des vertiges, de la somnolence, des maux de t te et des naus es peuvent survenir des concentrations allant de 250 500 ppm. Il n'existe pas de traitement sp cifique pour l'effet toxique aigu du benz ne. L'exposition chronique au benz ne peut entra ner des effets toxiques tr s graves, dont le plus important est l'os l sion m dullaire. L'an mie aplasique, la leucop nie, la pancytop nie et la thrombocytop nie se produisent, tout comme la leuc mie. L'exposition chronique de faibles niveaux de benz ne a t associ e une leuc mie de plusieurs types ainsi qu' des lymphomes, un my lome et un syndrome my lodysplasique. Des tudes r centes ont montr la survenue d'une leuc mie la suite d'expositions aussi faibles que 2 ppm-ann es. Les cellules souches pluripotentes de la moelle osseuse semblent tre des cibles du benz ne ou de ses m tabolites et d'autres cellules souches peuvent galement tre des cibles. Le benz ne est connu depuis longtemps pour tre un puissant clastog ne, c'est- -dire un mutag ne qui agit en provoquant une rupture chromosomique. Des tudes r centes ont sugg r une r organisation chromosomique sp cifique et des mod les g nomiques associ s la leuc mie induite par le benz ne. Les donn es pid miologiques confirment une association causale entre l'exposition au benz ne et la leuc mie et d'autres cancers de la moelle osseuse chez les travailleurs. Le CIRC classe le benz ne dans la classe 1 des canc rog nes connus pour l'homme. La plupart des organisations nationales et internationales classent le benz ne comme canc rog ne connu pour l'homme. Le tolu ne (m thylbenz ne) ne poss de pas les propri t s my lotoxiques du benz ne et n'a pas t associ la leuc mie. Il n'est pas canc rog ne et est class en classe 3 par le CIRC. Il s'agit cependant d'un d presseur du SNC et d'un irritant pour la peau et les yeux. Il est galement f totoxique. Voir le tableau 56 1 et les tableaux Z-1 et Z-2 de l'OSHA (http ://www.osha.gov) pour les PEL. L'exposition 800 ppm peut entra ner une fatigue s v re et une ataxie ; 10 000 ppm peuvent entra ner une perte de conscience rapide. Les effets chroniques de l'exposition long terme au tolu ne ne sont pas clairs car les tudes humaines indiquant des effets comportementaux concernent g n ralement des expositions plusieurs solvants. Dans des tudes professionnelles limit es, cependant, les interactions m taboliques et la modification des effets du tolu ne n'ont pas t observ es chez les travailleurs galement expos s d'autres solvants. Les qualit s de tolu ne moins raffin es contiennent du benz ne. Si le tolu ne de qualit technique doit tre utilis en cas de contact ou d'exposition humaine, l'analyse de la teneur en benz ne du mat riau est recommand e. Le xyl ne (dim thylbenz ne) a t substitu au benz ne dans de nombreuses op rations de d graissage au solvant. Comme le tolu ne, les trois xyl nes ne poss dent pas les propri t s my lotoxiques du benz ne et n'ont pas t associ s une leuc mie. Le xyl ne est un d presseur du SNC et un irritant cutan . Les qualit s de xyl ne moins raffin es contiennent du benz ne. La moyenne estim e de la VLE pond r e dans le temps et la limite d'exposition court terme de la VLE sont de 100 et 150 ppm, respectivement. Les PEL actuelles de l'OSHA peuvent tre consult es l'adresse http ://www. osha.gov, Tableau Z-1. TABLEAU 56 2 Pesticides organochlor s. Ces agents sont g n ralement class s en quatre groupes : le DDT (chloroph nothane) et ses analogues, les hexachlorures de benz ne, les cyclodi nes et les toxaph nes (ta |
Pharmacologie fondamentale et clinique | bleau 56 2). Il s'agit de compos s aryles, carbocycliques ou h t rocycliques contenant des substituants chlor s. Les compos s individuels diff rent largement dans leur biotransformation et leur capacit de stockage dans les tissus ; la toxicit et le stockage ne sont pas toujours corr l s. Ils peuvent tre absorb s par la peau ainsi que par inhalation ou ingestion orale. Il existe cependant des diff rences quantitatives importantes entre les diff rents d riv s ; le DDT en solution est mal absorb par la peau, alors que l'absorption de la dieldrine par la peau est tr s efficace. Les pesticides organochlor s ont t en grande partie abandonn s parce qu'ils causent de graves dommages l'environnement. Ils sont maintenant connus pour tre des perturbateurs endocriniens chez les animaux et les humains. Le DDT continue d'avoir une utilisation tr s restreinte pour l' limination des moustiques domestiques dans les zones d'Afrique infest es par le paludisme. Cette utilisation est controvers e, mais elle est tr s efficace et est susceptible de rester en place dans un avenir pr visible. Les r sidus de pesticides organochlor s chez les humains, les animaux et l'environnement pr sentent des probl mes long terme qui ne sont pas encore enti rement compris. 1. Toxicologie humaine - Les propri t s toxiques aigu s de tous les pesticides organochlor s chez l'homme sont qualitativement similaires. Ces agents interf rent avec l'inactivation du canal sodique dans les membranes excitables et provoquent des d charges r p titives rapides dans la plupart des neurones. Le transport des ions calcium est inhib . Ces v nements affectent la repolarisation et am liorent l'excitabilit des neurones. L'effet majeur est la stimulation du SNC. Avec le DDT, le tremblement peut tre la premi re manifestation, pouvant continuer provoquer des convulsions, tandis qu'avec les autres compos s, les convulsions apparaissent souvent comme le premier signe d'intoxication. Il n'existe pas de traitement sp cifique pour l' tat d' bri t aigu et la prise en charge est symptomatique. Les propri t s canc rog nes potentielles des pesticides organochlor s ont t largement tudi es, et les r sultats indiquent que 1 valuation de la toxicit : Posologie l tale orale probable chez l'homme pour la classe 3 = 500 5000 mg/kg, la classe 4 = 50 500 mg/kg et la classe 5 = 5 50 mg/kg. (Voir Gosselin et al, 1984.) 2 DJA, dose journali re acceptable (mg/kg/j). l'administration chronique des animaux de laboratoire sur de longues p riodes entra ne une canc rogen se accrue. La perturbation de la voie endocrinienne est le m canisme postul . De nombreux m canismes de canc rogen se des x noestrog nes (de type strog ne) ont t postul s. ce jour, cependant, plusieurs grandes tudes pid miologiques chez l'homme n'ont pas trouv d'association significative entre le risque de cancer et des compos s sp cifiques ou des taux s riques de m tabolites de pesticides organochlor s. Les r sultats d'une tude cas-t moins men e pour tudier la relation entre le dichlorodiph nyldichloro thyl ne (DDE, le m tabolite principal du DDT) et les taux de DDT dans le tissu adipeux du sein et le risque de cancer du sein n'ont pas confirm une association positive. En revanche, des travaux r cents soutiennent une association entre l'exposition pr pub re au DDT et le cancer du cerveau. Des tudes r centes sugg rent galement que le risque de cancer des testicules et de lymphome non hodgkinien est accru chez les personnes pr sentant des taux lev s d'organochlor s. Les crit res d' valuation non canc reux sont galement pr occupants. Des travaux r cents associent la cryptorchidie et l'hypospadias chez les nouveau-n s des taux adipeux maternels de m tabolites du chlordane. Ces r sidus sont galement li s au cancer des testicules. 2. Toxicologie environnementale - Les pesticides organochlor s sont consid r s comme des produits chimiques persistants. La d gradation est assez lente par rapport d'autres pesticides, et la bioaccumulation, en particulier dans les cosyst mes aquatiques, est bien document e. Leur mobilit dans le sol d pend de la composition du sol ; la pr sence de mati re organique favorise l'adsorption de ces produits chimiques sur les particules du sol, alors que l'adsorption est faible dans les sols sablonneux. Une fois adsorb es, elles ne se d sorbent pas facilement. Ces compos s induisent des anomalies significatives de l' quilibre endocrinien des esp ces animales et aviaires sensibles, en plus de leur impact n faste sur l'homme. Depuis le d but des ann es 1960, lorsque le travail de Rachel Carson et son livre ult rieur, Silent Spring, ont attir l'attention sur la question, les pesticides organochlor s ont t reconnus comme des toxines environnementales pernicieuses. Leur utilisation est interdite dans la plupart des juridictions. Ces agents, dont certains sont num r s dans le tableau 56 3, sont utilis s pour lutter contre une grande vari t d'organismes nuisibles. Ce |
Pharmacologie fondamentale et clinique | sont des pesticides utiles lorsqu'ils sont en contact direct avec des insectes ou lorsqu'ils sont utilis s comme syst me v g tal, o l'agent est transloc dans la plante et exerce ses effets sur les insectes qui se nourrissent de la plante. Les nombreuses vari t s actuellement utilis es sont appliqu es par des techniques de pulv risation, y compris des m thodes manuelles, tract es et a riennes. Ils sont souvent largement r pandus par le vent et les intemp ries et sont soumis une d rive g n ralis e. Les pesticides organophosphor s sont bas s sur des compos s tels que le soman, le sarin et le tabun, qui ont t d velopp s pour tre utilis s comme gaz de guerre. Certains des compos s organophosphor s les moins toxiques sont utilis s en m decine humaine et v t rinaire comme antiparasitaires locaux ou syst miques (voir chapitres 7 et 53). Les compos s sont absorb s par la peau ainsi que par les voies respiratoires et gastro-intestinales. La biotransformation est rapide, en particulier par rapport aux taux observ s avec les pesticides hydrocarbon s chlor s. Storm et ses collaborateurs ont examin les limites d'exposition professionnelle par inhalation humaine actuelles et sugg r es pour 30 pesticides organophosphor s (voir R f rences). TABLEAU 56 3 Pesticides organophosphor s. Trichlorfon 4 0,01 1 valuation de la toxicit : Posologie l tale orale probable chez l'homme pour la classe 4 = 50 500 mg/kg, la classe 5 = 5 50 mg/kg et la classe 6 = 5 mg/kg, ; , donn es non trouv es. (Voir Gosselin et al, 1984.) 2 DJA, dose journali re acceptable (mg/kg/j). 1. Toxicologie humaine - Chez les mammif res comme chez les insectes, l'effet majeur de ces agents est l'inhibition de l'ac tylcholinest rase par phosphorylation du site est rique. Les signes et sympt mes qui caract risent l'intoxication aigu sont dus l'inhibition de cette enzyme et l'accumulation d'ac tylcholine ; certains des agents poss dent galement une activit cholinergique directe. Traitement sp cifique avec des antidotes et des antagonistes est disponible. En outre, un pr traitement la physostigmine et d'autres compos s courte dur e d'action peut fournir une protection contre ces pesticides ou leurs analogues de gaz de guerre s'ils sont utilis s en temps opportun. Ces effets et leur traitement sont d crits aux chapitres 7 et 8 de ce livre. Des alt rations des fonctions neurologiques et cognitives, ainsi que des sympt mes psychologiques de dur e variable, ont t associ s l'exposition ces pesticides. De plus, il existe certaines indications d'une association entre une faible activit de l'arylest rase et des complexes de sympt mes neurologiques chez les anciens combattants de la guerre du Golfe. En plus et ind pendamment de l'inhibition de l'ac tylcholinest rase, certains de ces agents sont capables de phosphoryler une autre enzyme pr sente dans le tissu neuronal, la neuropathie cibl e par l'est rase (NTE). Il en r sulte une d my linisation progressive des nerfs les plus longs. Associ e la paralysie et la d g n rescence axonale, cette l sion est parfois appel e polyneuropathie retard e induite par l'ester organophosphor (PIDOP). Une neuropathie centrale et autonome retard e peut survenir chez certains patients empoisonn s. Les poules sont particuli rement sensibles ces propri t s et se sont r v l es tr s utiles pour tudier la pathogen se de la l sion et pour identifier des d riv s organophosphor s potentiellement neurotoxiques. Il n'existe pr sentement pas de traitement pour l'ent rovirus 71. Chez l'homme, une neurotoxicit axonale chronique progressive a t observ e avec le phosphate de triorthocr syle (TOCP), un compos organophosphor non insecticide. On pense galement qu'il se produit avec les pesticides dichlorvos, trichlorfon, leptophos, m thamidophos, mipafox, trichloronat et autres. La polyneuropathie commence g n ralement par des sensations de br lure et de picotement, en particulier dans les pieds, avec une faiblesse motrice survenant quelques jours plus tard. Des difficult s sensorielles et motrices peuvent s' tendre aux jambes et aux mains. La d marche est affect e et une ataxie peut tre pr sente. Le syst me nerveux central et les changements autonomes peuvent se d velopper encore plus tard. Il n'existe pas de traitement sp cifique pour cette forme de neurotoxicit retard e. Le pronostic long terme de l'inhibition des NTE est tr s variable. Des rapports sur ce type de neuropathie (et d'autres toxicit s) chez les travailleurs de la fabrication de pesticides et chez les applicateurs de pesticides agricoles ont t publi s (voir R f rences). Une observation clinique r cente a galement d fini un syndrome interm diaire chez les patients gravement empoisonn s aux organophosphates. Ce syndrome se caract rise par une d faillance de la transmission neuromusculaire et une insuffisance cardiaque plus typique d'un empoisonnement nicotinique que muscarinique. L'insuffisance neuromusculaire progressive entra ne une faiblesse |
Pharmacologie fondamentale et clinique | des muscles respiratoires et, ventuellement, la mort. Les anomalies physiologiques sont complexes mais impliquent une d cr mentation progressive de l'efficacit de transmission de la jonction neuromusculaire. Les patients qui d veloppent ce syndrome interm diaire courent un grand risque d'insuffisance cardiorespiratoire et peuvent n cessiter une ventilation m canique. Parce que l'empoisonnement organophosphor se produit fr quemment dans les r gions moins d velopp es du monde o les ressources m dicales sont tr s limit es, le d veloppement du syndrome interm diaire est souvent une complication mortelle. Il n'est pas trait efficacement avec le protocole de gestion habituel pour l'empoisonnement aux pesticides organophosphor s. 2. Toxicologie environnementale - Les pesticides organophosphor s ne sont pas consid r s comme des pesticides persistants. Ils sont relativement instables et se d composent dans l'environnement la suite de l'hydrolyse et de la photolyse. En tant que classe, ils sont consid r s comme ayant un faible impact permanent sur l'environnement, malgr leurs effets aigus sur les organismes. Ces compos s (Tableau 56 4) inhibent l'ac tylcholinest rase par carbamoylation du site est ratique. Ainsi, ils poss dent les propri t s toxiques associ es l'inhibition de cette enzyme comme d crit TABLEAU 56 4 Pesticides carbamates. 1 valuation de la toxicit : Posologie l tale orale probable chez l'homme pour la classe 4 = 50 500 mg/kg, la classe 5 = 5 50 mg/kg et la classe 6 = 5 mg/kg. (Voir Gosselin et al, 1984.) 2 DJA, dose journali re acceptable (mg/kg/j), donn es non trouv es. pour les pesticides organophosphor s. Cependant, comme d crit dans les chapitres 7 et 8, la liaison est relativement faible, la dissociation se produit apr s des minutes des heures, et les effets cliniques sont de dur e plus courte que ceux observ avec des compos s organophosphor s. La r activation spontan e de la cholinest rase est plus rapide apr s inhibition par les carbamates. L'indice th rapeutique, le rapport entre les doses qui provoquent une toxicit grave ou la mort et celles qui entra nent une intoxication mineure, est plus important avec les carbamates qu'avec les agents organophosphor s. Bien que l'approche clinique de l'intoxication aux carbamates soit similaire celle des organophosphor s, l'utilisation de la pralidoxime n'est pas recommand e. Les carbamates sont consid r s comme des pesticides non persistants. Ils n'exercent qu'un faible impact sur l'environnement. Les pesticides d riv s de sources naturelles comprennent la nicotine, le rote-none et le pyr thre. La nicotine est obtenue partir des feuilles s ch es de Nicotiana tabacum et de N rustica. Il est rapidement absorb par les muqueuses ; l'alcalo de libre, mais pas le sel, est facilement absorb par la peau. La nicotine r agit avec le r cepteur de l'ac tylcholine de la membrane postsynaptique (ganglions sympathiques et parasympathiques, jonction neuromusculaire), entra nant une d polarisation de la membrane. Les doses toxiques provoquent une stimulation rapidement suivie d'un blocage de la transmission. Ces dispositions sont d crites au chapitre II. Le traitement vise maintenir les signes vitaux et supprimer les convulsions. Des analogues de la nicotine (n onicotino des) ont t d velopp s pour tre utilis s comme pesticides agricoles et ont t accus s d'avoir jou un r le dans l'effondrement des colonies d'abeilles. La rot none (figure 56 1) est obtenue partir de Derris elliptica, D mallaccensis, Lonchocarpus utilis et L urucu. L'ingestion orale de rot none produit une irritation gastro-intestinale. Une conjonctivite, une dermatite, une pharyngite et une rhinite peuvent galement survenir. Le traitement est symptomatique. Le pyr thre se compose de six esters insecticides connus : la pyr thrine I (Figure 56 1), la pyr thrine II, la cin rine I, la cin rine II, la jasmoline I et la jasmoline II. Les pyr thro des synth tiques repr sentent un pourcentage croissant de l'utilisation mondiale de pesticides. Le pyr thre peut tre absorb apr s inhalation ou ingestion. Lorsqu'il est absorb en quantit s suffisantes, le principal site d'action toxique est le SNC ; une excitation, des convulsions et une paralysie t tanique peuvent survenir. Les canaux sodium, calcium et chlorure voltage-d pendants sont consid r s comme des cibles, ainsi que les r cepteurs des benzodiaz pines de type p riph rique. Le traitement de l'exposition est g n ralement ax sur la prise en charge des sympt mes. Les anticonvulsivants ne sont pas toujours efficaces. L'agoniste des canaux chlorures, l'ivermectine, est utile, tout comme le pentobarbital et la m ph n sine. Les pyr thrino des sont tr s irritants pour les yeux, la peau et l'arbre respiratoire. Ils peuvent provoquer un asthme irritant et, potentiellement, un syndrome de dysfonctionnement r actif des voies respiratoires (RADS) et m me une anaphylaxie. Les blessures les plus courantes rapport es chez l'homme |
Pharmacologie fondamentale et clinique | r sultent de leurs effets allerg nes et irritants sur les voies respiratoires et la peau. Des paresth sies cutan es ont t observ es chez des travailleurs pulv risant des pyr thro des synth tiques. L'utilisation de pyr thro des synth tiques persistants pour exterminer les insectes bord des avions a caus des probl mes respiratoires et cutan s ainsi que certaines plaintes neurologiques chez les agents de bord et autres travailleurs de l'aviation. Expositions professionnelles graves aux pyr thro des synth tiques dans CH3N+2CI Paraquat dichloride H3C+NCIDichlorodiph nyltrichloro thane (DDT) CICCCI3H2,3,7,8- T trachlorodibenzodioxine (TCDD) CICIOOCICI2,4-Acide dichloroph noxyac tique (2,4-D) CIOCH2COOHCICIOCH2COOHCIOCH3OOOHOHCCH2H Rot none 2,4,5-acide trichloroph noxyac tique (2,4,5-T) FIGURE 56 1 Structures chimiques de certains herbicides et pesticides. La Chine a entra n des effets marqu s sur le SNC, y compris des convulsions. D'autres manifestations toxiques non signal es pr c demment ont t observ es chez des personnes expos es la pyr thrine. L'acide 2,4-dichloroph noxyac tique (2,4-D), l'acide 2,4,5-trichloroph noxyac tique (2,4,5-T) et leurs sels et esters ont t utilis s comme herbicides pour la destruction des mauvaises herbes (figure 56 1). Ces compos s pr sentent une toxicit aigu pour l'homme relativement faible. Cependant, malgr leur faible danger aigu, ils provoquent une toxicit humaine et environnementale grave long terme. Le 2,4-D reste largement utilis des fins commerciales et domestiques pour les mauvaises herbes de pelouse contr le. Le 2,4,5-T avait des utilisations similaires, mais il tait tristement c l bre pour avoir t incorpor l'agent orange, utilis comme d foliant pendant le conflit du Vietnam. L'agent Orange a t contamin par la 2,3,7,8-t trachlorodibenzo-p-dioxine (un canc rog ne animal puissant et probablement canc rog ne pour l'homme) et d'autres compos s polychlor s toxiques, persistants et ind sirables. Lorsque cette toxicit a t d couverte, le minist re am ricain de l'Agriculture a annul les homologations de pesticides domestiques pour les herbicides trichloroph noxy, et ces compos s ne sont plus utilis s. Cependant, d'autres compos s moins tudi s, par exemple les xanth nes chlor s, sont pr sents dans les herbicides dichloroph noxy et trichloroph noxy (voir ci-dessous). Chez l'homme, le 2,4-D fortes doses peut provoquer un coma et une hypotonie musculaire g n ralis e. Rarement, une faiblesse musculaire et une hypotonie marqu e peuvent persister pendant plusieurs semaines. Chez les animaux de laboratoire, des signes de dysfonctionnement h patique et r nal ont galement t rapport s avec des herbicides chlorph noxy. Plusieurs tudes pid miologiques r alis es par le National Cancer Institute des tats-Unis ont confirm le lien de causalit entre le 2,4-D et le lymphome non hodgkinien. Les preuves d'un lien de causalit avec le sarcome des tissus mous, cependant, sont consid r es comme quivoques. Le dichloroph noxy et les herbicides apparent s contiennent et g n rent de la dim thylnitrosamine (N-nitrosodim thylamine ; NDMA), un canc rog ne humain puissant, lors de la transformation environnementale ainsi que de la d sinfection de l'eau sans chlore. Des tudes men es par Environnement Canada et d'autres ont remis en question l'utilisation de ce compos en raison de la contamination de l'eau. Des tudes sur des compos s herbicides apparent s formant de la nitrosamine ont soulev des questions sur l'ad quation de ces compos s la lutte g n rale contre les mauvaises herbes. Cependant, en raison de la valeur conomique extr mement lev e des herbicides pour la communaut agricole, les d cisions long terme sur leur utilisation ont t retard es. Le glyphosate (N-[phosphonom thyl] glycine, Figure 56 1), ingr dient principal du Roundup, est maintenant l'herbicide le plus utilis au monde. Il fonctionne comme un herbicide de contact et est absorb par les feuilles et les racines des plantes. Il est g n ralement formul avec un tensioactif pour am liorer son effet pr vu sur les plantes nocives. Parce qu'il n'est pas s lectif, il peut endommager les cultures importantes et les plantes ornementales souhaitables, m me lorsqu'il est utilis comme indiqu . Par cons quent, des plantes g n tiquement modifi es telles que le soja, le ma s et le coton qui sont r sistantes au glyphosate ont t d velopp es et brevet es. Ils sont largement cultiv s dans le monde entier. Presque toutes les cultures de soja et de nombreuses cultures de ma s cultiv es aujourd'hui sont du type r sistant au glyphosate. Ces cultures g n tiquement modifi es (OGM) sont cultiv es partir de semences brevet es et ont une grande valeur conomique pour les producteurs, contribuant de mani re significative l'approvisionnement alimentaire. Cependant, dans certaines juridictions, leur utilisation est tr s controvers e. Bien qu'il n'y ait aucune preuve que les cultures modifi es soient toxi |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ques ou dangereuses pour les humains ou les animaux, l'impact agricole long terme de l'utilisation g n ralis e d'herbicides base de glyphosate sur les cultures r sistantes reste d terminer. De plus, l'impact d'une limination efficace des mauvaises herbes sur l'approvisionnement alimentaire et l'habitat des esp ces d'insectes critiques, par exemple les abeilles et certains oiseaux migrateurs, est une source de pr occupation croissante. En raison de la disponibilit et de l'utilisation g n ralis es de cet herbicide, les intoxications par des tensioactifs base de glyphosate sont courantes. Bon nombre des ingestions et des cas d'empoisonnement observ s proviennent de pays en d veloppement, o le suicide par pesticide est courant. De nombreuses blessures sont mineures, mais des empoisonnements graves et mortels ont t signal s. Le glyphosate est un irritant important pour les yeux et la peau. Lorsqu'il est ing r , il peut provoquer une rosion oesophagienne l g re mod r e. Il provoque galement une pneumonie par aspiration et une insuffisance r nale. Il y a eu des rapports de r sultats t ratog nes chez les travailleurs qui manipulent et appliquent du glyphosate, mais les preuves pid miologiques ne sont pas claires. Il existe une litt rature croissante sur la prise en charge de l'empoisonnement aigu au glyphosate. Le traitement est symptomatique et aucun protocole sp cifique n'est indiqu . L'h modialyse a t utilis e avec succ s en cas d'insuffisance r nale. Bien que le glyphosate semble avoir peu de persistance et une toxicit inf rieure celle des autres herbicides, les formulations commerciales contiennent souvent des tensioactifs et d'autres compos s actifs qui compliquent la toxicit du produit. Certains des effets toxiques sont li s au mat riau tensioactif. Le paraquat est l'agent le plus important de cette classe (Figure 56 1). Son m canisme d'action serait semblable chez les plantes et les animaux et implique une r duction un seul lectron de l'herbicide en esp ces radicalaires. L'ingestion (accidentelle ou suicidaire) est l'une des intoxications aux pesticides les plus graves et potentiellement mortelles. De nombreuses expositions graves ont lieu dans les pays en d veloppement o les ressources de traitement sont limit es. Le paraquat s'accumule lentement dans les poumons par un processus actif et provoque un d me pulmonaire, une alv olite et une fibrose progressive. Il inhibe probablement la superoxyde dismutase, ce qui entra ne une toxicit intracellulaire de l'oxyg ne par les radicaux libres. Chez l'homme, les premiers signes et sympt mes apr s une exposition orale sont l'h mat m se et des selles sanglantes. En quelques jours, cependant, une toxicit retard e se produit, avec une d tresse respiratoire et le d veloppement d'un d me pulmonaire h morragique congestif accompagn d'une prolif ration cellulaire g n ralis e. Pendant la p riode aigu , l'oxyg ne doit tre utilis avec prudence pour lutter contre la dyspn e ou la cyanose, car il peut aggraver les l sions pulmonaires. Une atteinte h patique, r nale ou myocardique peut se d velopper. L'intervalle entre l'ingestion et la mort peut tre de plusieurs semaines. En raison de la toxicit pulmonaire retard e, il est important d'immobiliser rapidement le paraquat pour emp cher son absorption. Des adsorbants (par exemple, du charbon actif, de la terre de Fuller) sont administr s r guli rement pour lier le paraquat et minimiser son absorption. Le lavage gastrique n'est pas recommand car il peut favoriser l'aspiration de l'estomac dans les poumons. Une fois le paraquat absorb , le traitement est efficace dans moins de 50 % des cas. La surveillance des concentrations plasmatiques et urinaires de paraquat est utile pour l' valuation pronostique. La tomodensitom trie a galement t utilis e pour suivre les l sions pulmonaires au fur et mesure qu'elles se d veloppent et pour aider au pronostic. La phase de prolif ration pulmonaire commence 1 2 semaines apr s l'ingestion de paraquat. Bien que quelques rapports indiquent un certain succ s avec la dialyse, l'h modialyse et l'h moperfusion changent rarement l' volution clinique. De nombreuses approches ont t utilis es pour ralentir ou arr ter la fibrose pulmonaire progressive. L'immunosuppression l'aide de corticost ro des et de cyclophosphamide est largement pratiqu e, mais les preuves d'efficacit sont faibles. Les antioxydants tels que l'ac tylcyst ine et le salicylate peuvent tre b n fiques par des actions anti-radicaux libres, anti-inflammatoires et inhibitrices du facteur nucl aire kappa-B. Cependant, il n'y a pas d'essais humains publi s. Le taux de l talit est lev dans tous les centres malgr de grandes variations dans le traitement. Les patients ont besoin d'une observation et d'un traitement prolong s pour l'insuffisance respiratoire et r nale s'ils survivent au stade aigu de l'intoxication. Les compos s de biph nyle hautement halog n s, qui ont des propri t s souhai |
Pharmacologie fondamentale et clinique | tables pour l'isolation, l'ignifugation et de nombreuses autres utilisations, ont t fabriqu s en grande quantit au milieu du XXe si cle. Les quantit s produites et la dispersion quasi universelle des mat riaux dans lesquels elles ont t incorpor es ont produit un norme probl me environnemental. Les biph nyles chlor s et brom s sont dangereux pour l'environnement et significativement toxiques, et sont maintenant interdits d'utilisation. Les polychlorobiph nyles (PCB, biph nyles coplanaires) ont t utilis s comme fluides di lectriques et de transfert de chaleur, huiles lubrifiantes, plastifiants, diluants de cire et retardateurs de flamme. Leur utilisation industrielle et leur fabrication aux tats-Unis ont pris fin en 1977. Les produits chlor s utilis s dans le commerce taient en fait des m langes d'isom res de PCB et d'homologues contenant 12 68 % de chlore. Ces produits chimiques sont tr s stables, tr s lipophiles, mal m tabolis s et tr s r sistants la d gradation de l'environnement ; ils se bioaccumulent donc dans les cha nes alimentaires. Les aliments sont la principale source de r sidus de PCB chez l'homme. L'accumulation de BPC dans les esp ces de poissons a conduit le Canada et les tats-Unis restreindre la p che commerciale et limiter la consommation de poisson des Grands Lacs d'Am rique du Nord (voir encadr : Bioaccumulation et bioamplification, plus t t). En outre, la contamination de grands sites industriels, le d versement ill gal, la migration partir de sites de d chets dangereux et d'autres sources grande chelle, et l'utilisation g n ralis e de PCB dans les transformateurs lectriques ont conduit de multiples zones localis es de contamination et d'exposition humaine. Les fuites de fluides di lectriques de transformateurs dans les quartiers et les cours arri re ont provoqu un nombre important d'expositions graves mais tr s localis es aux PCB. Il existe de nombreux rapports d'expositions importantes de la population aux PCB. Une exposition grave aux PCB - durable plusieurs mois - s'est produite au Japon en 1968 la suite d'une contamination de l'huile de cuisson par un milieu de transfert contenant des PCB (maladie de Yusho). Une pid mie similaire appel e maladie de Yucheng s'est produite peu pr s au m me moment Ta wan. Des effets sur le f tus et sur le d veloppement de la prog niture de femmes empoisonn es ont t rapport s. On sait maintenant que l'huile de cuisson contamin e contenait non seulement des PCB, mais aussi des polychlorodibenzofuranes (PCDF) et des polychloro-quaterph nyles (PCQ). Il est probable que les effets initialement attribu s aux PCB ont en fait t caus s par un m lange de contaminants. Les travailleurs expos s professionnellement aux PCB d veloppent des probl mes dermatologiques qui comprennent la chloracn , la folliculite, l' ryth me, la s cheresse, l' ruption cutan e, l'hyperk ratose et l'hyperpigmentation. Certaines anomalies h patiques ont t trouv es dans l'empoisonnement aux PCB, et les triglyc rides plasmatiques sont lev s. Les informations sur les effets des PCB sur la reproduction et le d veloppement s'accumulent. Les pesticides halog n s sont de puissants perturbateurs endocriniens et l'effet oestrog nique persistant de ces produits chimiques suscite de vives inqui tudes. Des effets nocifs des PCB sur la reproduction ont t observ s dans de nombreuses tudes animales. Les effets t ratog nes directs chez l'homme n'ont pas encore t tablis : les tudes chez les travailleurs et dans la population g n rale expos s des niveaux mod r s ou tr s lev s de PCB n'ont pas t concluantes. Certains effets ind sirables comportementaux chez les nourrissons ont t rapport s. Une association entre l'exposition pr natale aux PCB et les d ficits de la fonction intellectuelle chez l'enfant a t d crite pour les enfants n s de m res qui avaient mang de grandes quantit s de poisson contamin . Des tudes pid miologiques ont tabli des augmentations dans divers cancers, y compris les cancers du m lanome, du sein, du pancr as et de la thyro de. Ces r sultats et les tudes animales ont fourni une base suffisante pour que le CIRC classe certains PCB coplanaires en classe 1, canc rog nes pour l'homme, dans le volume 100 des monographies du CIRC. Introduction la toxicologie : Occupational & Environmental 1015 Une fiche d'information compl te de l'EPA sur les PCB peut tre consult e l'adresse https ://www.epa.gov/pcbs. Les polybromobiph nyles (PBB) et leurs thers (PBDE) partagent de nombreuses qualit s persistantes toxiques et dommageables pour l'environnement des PCB. Ils ont t introduits comme ignifugeants dans les ann es 1950 et ont t utilis s en quantit s massives depuis cette poque. Les biph nyles ne sont plus produits et ne peuvent plus tre utilis s, mais les biph nyl thers restent utilis s comme ignifugeants dans les plastiques pour la literie et dans les rev tements automobiles. La contamination par les ignifugeants base |
Pharmacologie fondamentale et clinique | de PBB a t importante dans la r gion des Grands Lacs, ce qui a entra n une forte exposition de la population. Les PBB sont consid r s comme relevant de la classe 2a du CIRC : probable human carcino gens. Les PBDE ne sont pas class s. Fiche de renseignements techniques LE PBB et les PBDE peuvent tre trouv s sur http://www2.epa.gov/fedfac/ polybromobiph nyles-pbbs. Les polychlorodibenzo-p-dioxines (PCDD), ou dioxines, sont un groupe de cong n res halog n s dont la t trachlorodibenzodioxine (TCDD) a t le plus soigneusement tudi . Il existe un grand groupe de compos s de type dioxine, y compris les biph nyles. Alors que les PCB taient utilis s commercialement, les PCDD et Les PCDF sont des sous-produits ind sirables qui apparaissent dans l'environnement et dans les produits manufactur s en tant que contaminants en raison de processus de combustion mal contr l s. Ils sont galement produits lorsqu'un chauffage inattendu des temp ratures sup rieures 600 C se produit, comme lors de coups de foudre ou d'incendies lectriques dans des transformateurs contenant des PCB. Comme les PCB, ces produits chimiques sont tr s stables et hautement lipophiles. Ils sont mal m tabolis s et tr s r sistants la d gradation de l'environnement. Plusieurs sites industriels importants de l'environnement se sont produits. Des publications r centes ont d montr une incidence lev e de maladies chroniques ult rieures (par exemple, le diab te, le syndrome m tabolique et l'ob sit ) chez les personnes expos es. Les tudes en laboratoire des concentrations sanguines de TCDD et de ses m tabolites ont permis de mieux comprendre la persistance et le m tabolisme des contaminants. Chez les animaux de laboratoire, la TCDD a produit une vari t d'effets toxiques. Le syndrome de d p rissement (perte de poids s v re accompagn e d'une r duction de la masse musculaire et du tissu adipeux), l'atrophie thymique, les changements pidermiques, l'h patotoxicit , l'immunotoxicit , les effets sur la reproduction et le d veloppement, la t ratog nicit et la canc rog nicit ont t produits. Les effets observ s chez les travailleurs impliqu s dans la fabrication du 2,4,5-T (et donc vraisemblablement expos s la TCDD) ont t la dermatite de contact et le chloracn . Chez les patients gravement intoxiqu s au TCDD, la chloracn discr te peut tre la seule manifestation. La pr sence de TCDD dans le 2,4,5-T, commercialement connu sous le nom de On pensait que Silvex tait responsable d'autres toxicit s humaines associ es l'herbicide. Il existe des preuves pid miologiques d'une association entre l'exposition professionnelle aux herbicides ph noxy et une incidence excessive de lymphome non hodgkinien. Le contaminant TCDD dans ces herbicides semble jouer un r le dans un certain nombre de cancers tels que les sarcomes des tissus mous, le cancer du poumon, Lymphomes de Hodgkin, et autres. La TCDD est consid r e comme un canc rog ne humain connu de classe 1 du CIRC. D'autres compos s halog n s de ce type ne sont actuellement pas classables quant leur canc rog nicit ; ils sont class s dans la classe 3 du CIRC. Les produits chimiques base d'hydrocarbures fluor s pr sentent un int r t commercial depuis le milieu du XXe si cle. Leurs utilisations ont inclus des mat riaux r frig rants dans les syst mes de climatisation ; des substances porteuses d'oxyg ne artificielles dans les tudes cliniques exp rimentales ; et des rev tements r sistants la chaleur, aux taches et aux b tons pour les ustensiles de cuisine, les tissus et d'autres mat riaux. Les fluorocarbures ont t produits en tr s grande quantit et se sont r pandus dans l'environnement. Lorsqu'il est apparu plus tard que la migration des fluorocarbones de faible poids mol culaire vers la troposph re avait un effet d l t re sur la couche d'ozone protectrice, ils ont t interdits d'utilisation. Les compos s de poids mol culaire plus lev et plus fluor s, maintenant appel s substances perfluor es (par exemple, le t flon), sont rest s largement utilis s. Comme les hydrocarbures fortement chlor s et brom s, leur utilit commerciale a t compliqu e par la reconnaissance des impacts environnementaux n fastes et des effets toxiques pr sum s pour l'homme qui ressemblent certaines des qualit s n fastes des autres hydrocarbures halog n s. Une r f rence utile est la fiche d'information des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) sur les PFC. Il se trouve l'adresse https://www.cdc.gov/biomonitoring/pdf/ PFCs_FactSheet.pdf. 1. Toxicologie humaine - Les pr occupations concernant la toxicologie des PFC se sont concentr es sur leurs propri t s strog niques, leur accumulation et leur persistance chez l'homme. L'exposition humaine aux compos s perfluor s se fait par ingestion et inhalation. tant donn que ces compos s p n trent dans la cha ne alimentaire et les sources d'eau et sont persistants, l'ingestion de produits alimentaires et hydriques contamin s est une source majeure d'accumulati |
Pharmacologie fondamentale et clinique | on humaine. La demi-vie humaine de l'APFO est estim e environ 3 ans. En tant que produit chimique persistant et perturbateur endocrinien, il est probable qu'il ait un impact n gatif long terme sur la fonction reproductive, la prolif ration cellulaire et d'autres m canismes hom ostatiques cellulaires. Plusieurs PFC (mais pas les compos s perfluor s d riv s de l'APFO) se sont av r s agir comme prolif rateurs des cellules canc reuses du sein. Cependant, une vaste tude pid miologique a r cemment d montr une association statistiquement significative entre des taux s riques lev s et tr s lev s d'APFO chez les travailleurs et le cancer du rein, et ventuellement le cancer de la prostate, le cancer de l'ovaire et le lymphome non hodgkinien. Il peut galement y avoir des associations modestes avec une l vation du cholest rol et des anomalies de l'acide urique. Enfin, un trouble pulmonaire aigu, la fi vre des vapeurs de polym res, est caus par la pyrolyse de l'APFO. Comme la fi vre des fum es de m tal, observ e chez les soudeurs la suite de la vaporisation de cadmium, la fi vre des fum es de polym re a un d but aigu plusieurs heures apr s l'exposition l'APFO vaporis et peut causer une d tresse respiratoire grave. L'apparition de sympt mes constitutionnels, de malaise, de frissons et de fi vre, et de d tresse respiratoire est caract ristique des fi vres des fum es. Alors que la fi vre de fum e polym re est g n ralement l g re et auto-limit e, un d me pulmonaire non cardiog ne s'est produit. Chaque fois que l'APFO est chauff une temp rature sup rieure 350-400 C, des vapeurs toxiques capables de provoquer une fi vre des vapeurs de polym res sont mises. Les ustensiles de cuisine m nagers surchauff s ou la combustion de tissus enduits pr sentent ce risque. Les autres effets sur l'homme ne sont pas clairement d finis, bien que des tudes animales aient montr des effets toxiques sur les fonctions immunitaire, h patique et endocrinienne, et une certaine augmentation des tumeurs et des d c s n onatals. Une fiche d'information utile de l'American Cancer Society sur le sujet peut tre consult e l'adresse https ://www.cancer.org/cancer/cancer-causes/teflon- andperfluorooctanoic-acid-pfoa.html. 2. Toxicologie environnementale - Les compos s perfluor s sont des produits chimiques environnementaux persistants ayant un large impact sur l'environnement. L'APFO et les compos s apparent s se trouvent maintenant largement dans l'eau, le sol et de nombreuses esp ces terrestres et aviaires. Les organismes aquatiques ont accumul des charges importantes de PFC. Une valuation approfondie des risques des produits chimiques perfluor s a t effectu e par Environnement Canada, et des lignes directrices ont t labor es pour la gestion de l'APFO et des compos s connexes. Ceux-ci peuvent tre trouv s http://www.ec.gc.ca/ese-ees/default. asp ?lang=En&n=451C95ED-1. Comme d crit ci-dessus, les effets dangereux potentiels de certains produits chimiques dans l'environnement font l'objet d'une attention consid rable en raison de leurs propri t s strog niques ou anti-androg niques. Les compos s qui affectent la fonction thyro dienne sont galement pr occupants. Depuis 1998, le processus de priorisation, de s lection et d'essai des produits chimiques pour de telles actions est en cours de d veloppement dans le monde entier. Ces produits chimiques imitent, am liorent ou inhibent une action hormonale. Ils comprennent un certain nombre de constituants v g taux (phytoestrog nes) et certains mycoestrog nes ainsi que des produits chimiques industriels, des agents organochlor s persistants (par exemple, le DDT), des PCB et des retardateurs de flamme brom s. Des pr occupations existent en raison de leur contamination croissante de l'environnement, de l'apparition de la bioaccumulation et de leur potentiel de toxicit . Les essais in vitro seuls ne sont pas fiables des fins r glementaires, et les tudes sur les animaux sont consid r es comme indispensables. Des r ponses endocriniennes modifi es chez les reptiles et les invert br s marins ont t observ es. Chez l'homme, cependant, une relation de cause effet entre l'exposition un agent environnemental sp cifique et un effet n faste sur la sant d la modulation endocrinienne n'a pas t enti rement tablie. Des tudes pid miologiques sur les populations expos es des concentrations plus lev es de produits chimiques environnementaux perturbant le syst me endocrinien sont en cours. Il y a des indications que les cancers du sein et d'autres cancers de la reproduction sont augment s chez ces patientes. La prudence impose de r duire l'exposition aux produits chimiques environnementaux qui perturbent la fonction endocrinienne. L'amiante sous plusieurs de ses formes est largement utilis dans l'industrie depuis plus de 100 ans. Il a t d montr que toutes les formes d'amiante provoquent une maladie pulmonaire fibrotique progressive (asbestose), un cancer du poumon et un m |
Pharmacologie fondamentale et clinique | soth liome. Chaque forme d'amiante, y compris l'amiante chrysotile, provoque une augmentation du cancer du poumon et du m soth liome. Le cancer du poumon survient chez les personnes expos es des concentrations de fibres bien inf rieures aux concentrations qui produisent l'asbestose. Des tudes tr s grande chelle sur les travailleurs de l'isolation ont montr que le tabagisme et l'exposition aux filles au radon augmentent l'incidence du cancer du poumon caus par l'amiante de mani re synergique. L'exposition l'amiante et le tabagisme sont une combinaison tr s dangereuse. Toutes les formes d'amiante provoquent un m soth liome de la pl vre ou du p ritoine tr s faibles doses. D'autres cancers (du c lon, du larynx, de l'estomac et peut- tre m me le lymphome) sont augment s chez les patients expos s l'amiante. Le m canisme du cancer caus par l'amiante n'est pas encore d fini. Les arguments selon lesquels l'amiante chrysotile ne cause pas de m soth liome sont contredits par de nombreuses tudes pid miologiques sur les populations de travailleurs. La reconnaissance du fait que toutes les formes d'amiante sont dangereuses et canc rig nes a conduit de nombreux pays interdire toutes les utilisations de l'amiante. Des pays comme le Canada, le Zimbabwe, la Russie, le Br sil et d'autres qui produisent encore de l'amiante soutiennent que l'amiante peut tre utilis en toute s curit avec des contr les environnementaux minutieux sur le lieu de travail. Cependant, les tudes sur les pratiques industrielles rendent l ' utilisation s re de l'amiante hautement improbable. Les r centes tentatives visant limiter le commerce international de l'amiante ont t contrecarr es par la forte pression de l'industrie de l'amiante et des pays producteurs. Des informations sur les pays qui interdisent actuellement l'amiante et le mouvement international d'interdiction de l'amiante peuvent tre trouv es sur http://ibasecretariat.org/ alpha_ban_list.php. L'intoxication professionnelle et environnementale par les m taux, les m tallo des et les compos s m talliques est un probl me de sant majeur. L'exposition aux m taux toxiques se produit dans de nombreuses industries, la maison et ailleurs dans l'environnement non professionnel. Les poisons m talliques classiques (arsenic, plomb et mercure) continuent d' tre largement utilis s. (Le traitement de leurs toxicit s est discut au chapitre 57.) L'exposition professionnelle et l'intoxication due au b ryllium, au cadmium, au mangan se et l'uranium sont des probl mes professionnels relativement nouveaux. En 2016, le cobalt et les compos s lib rant du cobalt ont t r pertori s par l'Institut national des sciences de la sant environnementale comme raisonnablement susceptibles d' tre canc rog nes pour l'homme. Le b ryllium (Be) est un m tal alcalin l ger qui conf re des propri t s particuli res aux alliages et c ramiques dans lesquels il est incorpor . Les alliages de b ryllium-cuivre trouvent une utilisation en tant que composants d'ordinateurs, dans l'enrobage du premier tage d'armes nucl aires, dans des dispositifs n cessitant un durcissement tels que les c nes de nez en c ramique pour missiles, et dans les carreaux de bouclier thermique utilis s dans les v hicules spatiaux. En raison de l'utilisation du b ryllium dans les appareils dentaires, les dentistes et les fabricants d'appareils dentaires sont souvent expos s la poussi re de b ryllium des concentrations toxiques et peuvent d velopper une maladie du b ryllium. Le b ryllium est tr s toxique par inhalation et est class par le CIRC comme canc rog ne humain de classe 1, connu. L'inhalation de particules de b ryllium produit la fois une maladie aigu du b ryllium et une maladie chronique caract ris e par une fibrose pulmonaire progressive. Une maladie de peau se d veloppe galement chez les travailleurs expos s au b ryllium. La maladie pulmonaire est appel e maladie chronique du b ryllium (CBD) et est une fibrose pulmonaire granulomateuse chronique. Dans les 5 15 % de la population immunologiquement sensible au b ryllium, le CBD est le r sultat de l'activation d'une attaque auto-immune sur la peau et les poumons. La maladie est progressive et peut entra ner une invalidit grave, Introduction to Toxicology : Occupational & Environmental 1017 cancer, and death. Bien que certaines approches th rapeutiques du CBD soient prometteuses, le pronostic est m diocre dans la plupart des cas. Les niveaux d'exposition autoris s actuels pour le b ryllium de 0,01 mcg/m3 en moyenne sur une p riode de 30 jours ou de 2 mcg/m3 sur une p riode de 8 heures ne sont pas suffisamment protecteurs pour pr venir le CBD. Le NIOSH et l'ACGIH ont recommand que la PEL et la TLV sur 8 heures soient r duites 0,05 mcg/m3. Ces recommandations n'ont pas t mises en uvre. Les informations actuelles de l'OSHA sur le b ryllium figurent sur https://www.osha.gov/SLTC/beryllium/index.html. L'exposition environnementale au b ryllium n'est |
Pharmacologie fondamentale et clinique | g n ralement pas consid r e comme un danger pour la sant humaine, sauf proximit des sites industriels o la pollution de l'air, de l'eau et du sol s'est produite. Le cadmium (Cd) est un m tal de transition largement utilis dans l'industrie. Les travailleurs sont expos s au cadmium dans la fabrication de batteries nickel-cadmium, de pigments, de mat riaux eutectiques bas point de fusion ; dans la soudure ; dans les phosphores de t l vision ; et dans les op rations de placage. Il est galement largement utilis dans les semi-conducteurs et dans les plastiques en tant que sta bilizer. La fusion du cadmium est souvent effectu e partir de poussi res r siduelles provenant des op rations de fusion du plomb, et les travailleurs des fonderies de cadmium sont souvent confront s la toxicit du plomb et du cadmium. Le cadmium est toxique par inhalation et par ingestion. Lorsque les SLA qui ont t plaqu es avec du cadmium ou soud es avec des mat riaux contenant du cadmium sont vaporis es par la chaleur des torches ou des outils de coupe, la poussi re fine et les fum es lib r es produisent un trouble respiratoire aigu appel fi vre des fum es de cadmium. Ce trouble, fr quent chez les soudeurs, se caract rise g n ralement par des frissons, de la toux, de la fi vre et un malaise. Bien qu'elle puisse produire une pneumonie, elle est g n ralement transitoire. Cependant, l'exposition chronique la poussi re de cadmium produit une fibrose pulmonaire progressive beaucoup plus grave. Le cadmium provoque galement de graves l sions r nales, y compris une insuffisance r nale si l'exposition se poursuit. Le cadmium est un canc rog ne humain et est class comme canc rog ne humain de classe 1 par le CIRC. La PEL actuelle de l'OSHA pour le cadmium est de 5 mcg/m3 mais ne prot ge pas suffisamment la sant des travailleurs. La norme OSHA sur le cadmium peut tre consult e l'adresse https ://www.osha.gov/pls/oshaweb/ owadisp.show_document?p_table=STANDARDS&p_id=10036. Les nanomat riaux sont d finis comme tout mat riau, naturel ou manufactur , ayant au moins une dimension comprise entre 1 et 100 nanom tres (nm). L'Universit de Stanford Sant et La Direction de la S curit donne une d finition plus pr cise sur https ://ehs. stanford.edu/topic/hazardous-materials/nanomaterials. Les nanomat riaux ont suscit un int r t commercial croissant et sont maintenant utilis s des fins extr mement diverses. Dans l'industrie pharmaceutique phar, les nanoparticules sont test es et utilis es pour administrer des m dicaments chimioth rapeutiques contre le cancer et d'autres m dicaments. Les nanomat riaux actuellement produits comprennent des nanofils d'or, d'argent, de cadmium, de germanium, de c ramique et d'oxyde d'aluminium ; des nanotubes de carbone, de silicium et de germanium ; des nanocristaux d'oxyde de zinc ; des nano-feuilles d'or ; et des nanocubes d'oxyde de cuivre. L'utilisation croissante de nanomat riaux a conduit la lib ration de ces substances l' chelle nanom trique sur le lieu de travail et dans l'environnement g n ral. Parce que les nanomat riaux se comportent selon des mod les uniques de r activit chimique et physique, leur toxicologie est souvent nouvelle et les informations sur l'impact humain ou environnemental probable de la dispersion de ces produits manufactur s dans l'environnement sont insuffisantes. Le manuel de s curit et de sant des laboratoires de l'Universit de Caroline du Nord d crit les probl mes de travail avec les nanomat riaux en laboratoire et leur utilisation en toute s curit sur http://ehs.unc.edu/manuals/laboratory/chapter-18/. 1. Toxicologie humaine - L'inhalation, l'ingestion orale, l'absorption cutan e et l'administration parent rale de nanomat riaux ont t les sources d'exposition humaine. En raison des propri t s physico-chimiques uniques des nanomat riaux, leur toxicit peut tre similaire ou tr s diff rente des plus grands mat riaux en vrac rencontr s dans les tudes toxicologiques traditionnelles. La nature de l'exposition aura un impact sur la probabilit que les nanomat riaux atteignent les organes ou les cellules cibles. Les nanomat riaux peuvent traverser les membranes cellulaires, p n trer le mat riel nucl aire et l'information g n tique, et peuvent avoir un impact sur la r ponse cellulaire l' chelle nanom trique. Il a t d montr que les nanoparticules de silice produisent une toxicit r nale chez l'homme, et les nanoparticules d'oxyde de zinc sont toxiques pour les cellules h patiques humaines. Des nanotubes de carbone parois multiples se sont r v l s cytotoxiques dans les cellules pulmonaires humaines. Les nanoparticules de dioxyde de titane qui sont largement utilis es dans les crans solaires, d'autres produits cosm tiques, pharmaceutiques et de nombreux autres produits ont t jug es toxiques dans les poumons et ailleurs. 2. Toxicologie environnementale - Les nanomat riaux peuvent p n trer dans l'environnement toutes les tapes de leur cycle de vie in |
Pharmacologie fondamentale et clinique | dustriel, y compris la fabrication, la livraison, l'utilisation et l' limination. Lorsque les nanomat riaux sont plac s dans les flux de d chets, ils peuvent p n trer dans les syst mes d'eau, ou tre transport s par le vent ou les sols, et entrer dans la cha ne alimentaire. Une fiche d'information de l'EPA sur les nanomat riaux dans l'environnement est disponible l'adresse https ://www .epa.gov/sites/production/files/2014-03/documents/ffrrofactsheet_ emergingcontaminant_nanomaterials_jan2014_final.pdf. La production croissante de nanomat riaux et leurs utilisations multiples ont conduit une contamination de l'environnement. De nombreuses esp ces, y compris les bact ries, les petits mammif res, les poissons et autres organismes aquatiques, ont t tudi es dans le cadre d' valuations en laboratoire de la toxicit des nanomat riaux. L' cotoxicologie des nanomat riaux reste un sujet de profonde pr occupation et de recherche en cours. Anonyme : Maladies aigu s associ es aux insecticides utilis s pour lutter contre les punaises de lit - sept tats, 2003-2010. MMWR 2011 ;60:1269. Brandt A et al : Les n onicotino des thiaclopride, imidaclopride et clothianidine affectent l'immunocomp tence des abeilles mellif res (Apis mellifera L.). J Insect Physiol 2016 ;86:40. Br uner EV et al : A prospective study of organochlorines in adipose tissue and risk of non-Hodgkin lymphoma. Environ Health Perspect. Buckley A et al : Hyperbaric oxygen for carbon monoxide poisoning : A systematic review and critical analysis of the evidence. Toxicol Rev 2005 ;24:75. Carlsen HK et al : Ozone is associated with cardiopulmonary and stroke emergency hospital visits in Reykjav k, Iceland 2003 2009. Environ Health 2013 ;12:28. Cattani D et al : Mechanisms underlying the neurotoxicity induced by glyphosate-based herbicide in immature rat hippocampus. Implication de l'excitotoxicit du glutamate. Toxicologie 2014 ;320C :34. Cha YS et al : Pyrethroid poisoning : Features and predictors of atypical presentations. Emerg Med J 2014 ;31:899. Cummings KJ et al : A reconsideration of acute beryllium disease. Environ Health Perspect. Dockery DW et al : Effet du contr le de la pollution atmosph rique sur la mortalit et les admissions l'h pital en Irlande. Res Rep Health Eff Inst 2013 ;176:3. Fanelli V et al : Syndrome de d tresse respiratoire aigu : nouvelle d finition, options th rapeutiques actuelles et futures. J Thorac Dis 2013 ;5:326. Fucic A et al : Exposition environnementale aux x noestrog nes et aux cancers li s aux strog nes : syst me reproducteur, sein, poumon, rein, pancr as et cerveau. Environ Health 2012 ;11(Suppl 1) :S8. Gawarammana IB, Buckley NA : Gestion m dicale de l'ingestion de paraquat. Br J Clin Pharmacol 2011 ;72:745. Geusau A et al : Intoxication grave la 2,3,7,8-t trachlorodibenzo-p-dioxine (TCDD) : effets cliniques et de laboratoire. Environ Health Perspect. Gosselin RE, Smith RP, Hodge HC : Clinical Toxicology of Commercial Products, 5e d. Williams & Wilkins, 2002. Goyal P, Mishra D, Kumar A : Vehicle emission inventory of criteria pollutants in Delhi. Springerplus 2013 ;2:216. Haley RW et al : Association of low PON1 type Q (type A) arylesterase activity with neurologic symptom complexes in Gulf War veterans. Toxicol Appl Pharmacol 1999 ;157:227. Hamm JI, Chen CY, Birnbaum LS : Un m lange de dioxines, de furannes et de PCB non ortho bas sur des facteurs d' quivalence toxiques consensuels produit des effets reproductifs de type dioxine. Toxicol Sci 2003 ;74:182. Hatch GE et al : Biomarkers of dose and effect of inhaled ozone in resting versus exercise human subjects : Comparison with resting rats. Biomark Insights 2013 ;8:53. Heinrich J et al : Long-term exposure to NO2 and PM10 and all-cause and cause-specific mortality in a prospective cohort of women. Occup Environ Med 2013 ;70:179. Jacobson JL, Jacobson SW : Association of prenatal exposure to an environmental contaminant with intellectual function in childhood. J Toxicol Clin Toxicol 2002 ;40:467. J rvholm B, Reuterwall C : Une comparaison de l'exposition professionnelle et non professionnelle aux gaz d' chappement diesel et ses cons quences pour l' tude des effets sur la sant . Occup Environ Med 2012 ;69:851. Kao JW, Nanagas KA : Empoisonnement au monoxyde de carbone. Emerg Med Clin North Am 2004 ;22:985. Kelleher P, Pacheco K, Newman LS : Inorganic dust pneumonias : The metal-related parenchymal disorders. Environ Health Perspect 2000 ;108(Suppl 4) :685. Lorenzoni PJ et al : An electrophysiological study of the intermediate syndrome of organophosphate poisoning. J Clin Neurosci 2010 ;17:1217. Lotti M, Moretto A : Polyneuropathie retard e induite par les organophosphates. Toxicol Rev 2005 ;24:37. Mann A, Early GL : Syndrome de d tresse respiratoire aigu . Mo Med 2012 ;109:371. Maras M et al : Propri t s strog niques des alcools fluorot l m res r v l es par la prolif ration des cellules canc reuses du sein mcg-7. Environ Health Per |
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Pharmacologie fondamentale et clinique | ncidence de l'intoxication reste importante et le besoin de strat gies pr ventives et d'un traitement efficace reste lev . Les m taux lourds toxiques interf rent avec la fonction des cations essentiels, provoquent une inhibition enzymatique, g n rent un stress oxydatif, modifient l'expression des g nes et la signalisation des cellules perturbatrices. En cons quence, les signes et sympt mes multisyst miques sont une caract ristique de l'intoxication aux m taux lourds. En cas d'intoxication, les mol cules ch latantes (provenant de la griffe de ch la) ou leur biotransformation in vivo produits, peut tre utilis pour lier le m tal et faciliter son excr tion du corps. Les m dicaments ch lateurs sont abord s dans la deuxi me partie de ce chapitre. L'intoxication au plomb est l'une des plus anciennes maladies professionnelles et environnementales au monde. Malgr ses dangers reconnus, le plomb continue d'avoir une application commerciale r pandue, notamment la production de batteries de stockage (pr s de 90 % de la consommation am ricaine), de munitions, d'alliages m talliques, de soudure, de verre, de plastiques, de pigments et de c ramiques. La corrosion de la plomberie en plomb dans les anciens b timents ou les conduites d'alimentation peut augmenter la concentration en plomb de l'eau du robinet. L'exposition environnementale au plomb, omnipr sente en raison de la distribution anthropique du plomb dans l'air, l'eau et les aliments, a consid rablement diminu au cours des trois derni res d cennies en raison de l' limination du plomb en tant qu'additif dans l'essence, ainsi que de la diminution du contact avec la peinture base de plomb et d'autres produits de consommation contenant du plomb, tels que la soudure au plomb dans les bo tes de conserve utilis es comme r cipients alimentaires. La l gislation aux tats-Unis en 2011 a encore r duit la teneur maximale autoris e en plomb des produits pour enfants 100 ppm. Le plomb continue d' tre utilis dans certaines formulations d'essence d'aviation pour les avions moteur piston. La pr sence de plomb dans certains m dicaments populaires (par exemple, les rem des mexicains azarcon et greta, et certaines pr parations ayurv diques) et dans les cosm tiques (par exemple, le kh l utilis autour des yeux dans certaines communaut s africaines et asiatiques) a contribu l'exposition au plomb chez les enfants et les adultes. Bien que les mesures de sant publique, associ es l'am lioration des conditions de travail, aient r duit l'incidence de l'intoxication grave par le plomb, les effets d'une faible exposition au plomb demeurent tr s pr occupants. De nombreuses preuves indiquent que de faibles niveaux d'exposition au plomb peuvent avoir des effets secondaires subtils sur la fonction neurocognitive chez les enfants et peuvent contribuer l'hypertension et aux maladies cardiovasculaires chez les adultes. Le plomb ne sert rien dans le corps humain. Dans les organes cibles cl s tels que le syst me nerveux central en d veloppement, aucun niveau d'exposition au plomb n'a t d montr sans effets d l t res. Le plomb inorganique est lentement mais constamment absorb par les voies respiratoires et gastro-intestinales. Il est galement absorb travers la peau. L'absorption de la poussi re de plomb par les voies respiratoires est la cause la plus fr quente d'intoxication industrielle. Le tractus intestinal est la principale voie d'entr e en cas d'exposition non industrielle (Tableau 57-1). L'absorption par le tractus gastro-intestinal varie selon la nature du compos principal, mais en g n ral, les adultes absorbent environ 10 15 % de la quantit ing r e, tandis que les jeunes enfants en absorbent jusqu' 50 %. Un faible apport alimentaire en calcium, une carence en fer et une ingestion jeun ont tous t associ s une augmentation de l'absorption du plomb. Une fois absorb par les voies respiratoires ou gastro-intestinales, le plomb p n tre dans la circulation sanguine, o environ 99 % est li aux rythrocytes et 1 % est pr sent dans le plasma. Le plomb est ensuite distribu aux tissus mous tels que la moelle osseuse, le cerveau, les reins, le foie, les muscles et les gonades ; puis la surface sous-p riost e de l'os ; et plus tard la matrice osseuse. Le plomb traverse galement le placenta et pr sente un danger potentiel pour le f tus. La cin tique de l' limination du plomb du corps suit un mod le plusieurs compartiments, compos principalement du sang et des tissus mous, avec une demi-vie de 1 2 mois ; et le squelette, avec une demi-vie de plusieurs ann es plusieurs d cennies. Environ 70 % du plomb limin appara t dans l'urine, avec des quantit s moindres excr t es par la bile, la peau, les cheveux, les ongles, la sueur et le lait maternel. La fraction ne subissant pas d'excr tion rapide, environ la moiti du plomb absorb , peut tre incorpor e dans le squelette, le d p t de plus de 90 % de la charge corporelle en plomb chez la plupart des adul |
Pharmacologie fondamentale et clinique | tes. Chez les patients pr sentant des charges osseuses lev es, une lib ration lente du squelette peut augmenter les concentrations de plomb dans le sang pendant des ann es apr s la fin de l'exposition, et des tats pathologiques de renouvellement osseux lev s tels que l'hyperthyro die ou une immobilisation prolong e peuvent entra ner une intoxication franche au plomb. La migration de fragments de balles de plomb retenus dans un espace articulaire ou adjacent un os a t associ e au d veloppement de signes et de sympt mes d'empoisonnement au plomb des ann es ou des d cennies apr s une blessure par balle initiale. Le plomb exerce des effets toxiques multisyst miques qui sont m di s par de multiples modes d'action, y compris l'inhibition de la fonction enzymatique ; l'interf rence avec l'action des cations essentiels, en particulier le calcium, le fer et le zinc ; la g n ration de stress oxydatif ; les changements dans l'expression des g nes ; les alt rations de la signalisation cellulaire ; et la perturbation de l'int grit des membranes dans les cellules et les organites intracellulaires. TABLEAU 57 1 Toxicologie de certains compos s de l'arsenic, du plomb et du mercure. A. Le syst me nerveux Le syst me nerveux central en d veloppement du f tus et du jeune enfant est l'organe cible le plus sensible l'effet toxique du plomb. Des tudes pid miologiques sugg rent que des concentrations de plomb dans le sang <5 mcg/dL peuvent entra ner des d ficits subcliniques de la fonction neurocognitive chez les jeunes enfants expos s au plomb, sans seuil d montrable ni niveau sans effet . La dose-r ponse entre les faibles concentrations de plomb dans le sang et la fonction cognitive chez les jeunes enfants est non lin aire, de sorte que la diminution de l'intelligence associ e une augmentation du plomb dans le sang de <1 10 mcg/dL (6,2 points de QI) d passe celle associ e un changement de 10 30 mcg/dL (3,0 points de QI). Les adultes sont moins sensibles aux effets du plomb sur le syst me nerveux central (SNC), mais une exposition long terme des concentrations de plomb dans le sang comprises entre 10 et 30 mcg/dL peut tre associ e des effets subcliniques sur la fonction neurocognitive. des concentrations de plomb dans le sang sup rieures 30 mcg/dL, des signes ou sympt mes comportementaux et neurocognitifs peuvent progressivement appara tre, notamment l'irritabilit , la fatigue, une diminution de la libido, l'anorexie, des troubles du sommeil, une alt ration de la coordination visuelle et motrice et un ralentissement du temps de r action. Les maux de t te, les arthralgies et les myalgies sont galement des plaintes courantes. Des tremblements se produisent mais sont moins fr quents. L'enc phalopathie au plomb, qui survient g n ralement des concentrations de plomb dans le sang sup rieures 100 mcg/dL, s'accompagne g n ralement d'une augmentation de la pression intracr nienne et peut provoquer une ataxie, une stupeur, un coma, des convulsions et la mort. Des tudes pid miologiques r centes sugg rent que le plomb peut accentuer un d clin de la fonction cognitive li l' ge chez les personnes g es. Chez les animaux de laboratoire, l'exposition au plomb dans le d veloppement, peut- tre par le biais de m canismes pig n tiques, a t associ e une augmentation de l'expression de la b ta-amylo de, une augmentation de la prot ine tau phosphoryl e, des dommages oxydatifs l'ADN et une pathologie de type Alzheimer dans le cerveau vieillissant. Il existe une grande variation interindividuelle dans l'ampleur de l'exposition au plomb n cessaire pour provoquer des signes et sympt mes manifestes li s au plomb. Une neuropathie p riph rique manifeste peut appara tre apr s une exposition chronique au plomb forte dose, g n ralement apr s des mois des ann es de concentrations de plomb dans le sang sup rieures 100 mcg/dL. De caract re principalement moteur, la neuropathie peut se pr senter cliniquement avec une faiblesse indolore des extenseurs, en particulier au niveau du membre sup rieur, entra nant une chute classique du poignet. Les signes pr cliniques de dysfonctionnement du nerf p riph rique induit par le plomb peuvent tre d tect s par des tests lectrodiagnostiques. B. Sang Le plomb peut induire une an mie qui peut tre normocytaire ou microcytaire et hypochromique. Le plomb interf re avec la synth se de l'h me en bloquant l'incorporation du fer dans la protoporphyrine IX et en inhibant la fonction des enzymes dans la voie de synth se de l'h me, y compris l'acide aminol vulinique d shydratase et la ferroch latase. Dans les 2 8 semaines suivant une l vation de la concentration de plomb dans le sang (g n ralement 30 50 mcg/dL ou plus), des augmentations des pr curseurs de l'h me, notamment de la protoporphyrine rythrocytaire libre ou de son ch late de zinc, la protoporphyrine de zinc, peuvent tre d tectables dans le sang total. Le plomb contribue galement l'an mie en augmentant |
Pharmacologie fondamentale et clinique | la fragilit de la membrane rythrocytaire et en diminuant le temps de survie des globules rouges. Une h molyse de Frank peut survenir avec une exposition lev e. Les picotements basophiles sur le frottis sanguin p riph rique, consid r s comme une cons quence de l'inhibition par le plomb de l'enzyme 3 ,5 -pyrimidine nucl otidase, sont parfois un indice diagnostique suggestif - bien qu'insensible et non sp cifique - de la pr sence d'une intoxication au plomb. C. Reins Exposition chronique des doses lev es de plomb, g n ralement associ e des mois des ann es de concentrations sanguines de plomb >80 mcg/dL, peut entra ner une fibrose interstitielle r nale et une n phroscl rose. La n phropathie au plomb peut avoir une p riode de latence de plusieurs ann es. Le plomb peut alt rer l'excr tion d'acide urique par le rein, entra nant des pisodes r currents de l'arthrite goutteuse ( goutte saturnine ). L'exposition aigu des doses lev es de plomb produit parfois une azot mie transitoire, peut- tre la suite d'une vasoconstriction intrar nale. Des tudes men es sur des chantillons de population g n rale ont document une association entre la concentration de plomb dans le sang et les mesures de la fonction r nale, y compris la cr atinine s rique et la clairance de la cr atinine. La pr sence d'autres facteurs de risque d'insuffisance r nale, y compris l'hypertension et le diab te, peut augmenter la sensibilit la dysfonction r nale induite par le plomb. D. les organes reproducteurs L'exposition au plomb forte dose est un facteur de risque reconnu de mortinatalit ou d'avortement spontan . Les tudes pid miologiques sur l'impact d'une faible exposition au plomb sur les r sultats en mati re de reproduction, tels que le faible poids la naissance, l'accouchement pr matur ou l'avortement spontan , ont donn des r sultats mitig s. Cependant, une tude cas-t moins imbriqu e bien con ue a d tect un rapport de cotes pour l'avortement spontan de 1,8 (IC 95 % 1,1-3,1) pour chaque augmentation de 5 mcg/dL du plomb dans le sang maternel sur une plage approximative de 5 20 mcg/dL. Des tudes r centes ont tabli un lien entre l'exposition pr natale de faibles niveaux de plomb (par exemple, des concentrations de plomb dans le sang maternel de 5 15 mcg/dL) et des diminutions du d veloppement physique et cognitif valu es pendant la p riode n onatale et la petite enfance. Chez les hommes, des concentrations de plomb dans le sang sup rieures 40 mcg/dL ont t associ es une diminution ou une aberration de la production de spermatozo des. E. appareill/syst me/tube digestif -tractus gastrointestinal Une intoxication mod r e au plomb peut entra ner une perte d'app tit, de la constipation et, moins fr quemment, de la diarrh e. forte dose, des pisodes intermittents de douleurs abdominales coliques s v res ( coliques de plomb ) peuvent survenir. Le m canisme de la colique de plomb n'est pas clair, mais on pense qu'il implique une contraction spasmodique des muscles lisses de la paroi intestinale, m di e par une alt ration de la transmission synaptique au niveau de la jonction musculo-neuromusculaire lisse. Chez les personnes fortement expos es ayant une mauvaise hygi ne dentaire, la r action du plomb circulant avec les ions soufre lib r s par l'action microbienne peut produire des d p ts sombres de sulfure de plomb la marge gingivale ( lignes de plomb gingivales ). Bien que souvent mentionn comme un indice diagnostique dans le pass , ces derniers temps, cela a t un signe relativement rare d'exposition au plomb. F. Syst me cardiovasculaire Les donn es pid miologiques, exp rimentales et m canistiques in vitro indiquent que l'exposition au plomb augmente la pression art rielle chez les animaux de laboratoire et chez les humains sensibles. L'effet presseur du plomb peut tre m di par une interaction avec la contraction du muscle lisse vasculaire m di e par le calcium, ainsi que par la g n ration d'un stress oxydatif et d'une interf rence associ e dans les voies de signalisation de l'oxyde nitrique. Dans les populations expos es au plomb dans l'environnement ou au travail, la concentration de plomb dans le sang est li e une augmentation de la pression art rielle systolique et diastolique. Des tudes sur des hommes et des femmes d' ge moyen et g s ont identifi des niveaux relativement faibles d'exposition au plomb soutenus par la population g n rale comme tant un facteur de risque ind pendant de l'hypertension. L'exposition au plomb a galement t associ e un allongement de l'intervalle QTc sur l' lectrocardiogramme. Des tudes pid miologiques ont tabli un lien entre l'exposition chronique au plomb dans l'environnement associ e des concentrations de plomb dans le sang de la population comprises entre 10 et 25 mcg/dL et un risque significativement accru de mortalit cardiovasculaire. C'est un probl me de sant publique consid rable car ces concentrations taient r pandues aux |
Pharmacologie fondamentale et clinique | tats-Unis avant les ann es 1980. Bien que les concentrations de plomb dans le sang de la population g n rale aient consid rablement diminu depuis (voir ci-dessous), l'exposition associ e au plomb dans le sang dans cette fourchette persiste dans les milieux professionnels du monde entier. Principales formes d'intoxication au plomb A. Intoxication inorganique au plomb (tableau 57 1) 1. Intoxication au plomb inorganique aigu -aigu est rare aujourd'hui. Elle r sulte g n ralement de l'inhalation industrielle de de grandes quantit s de vapeurs d'oxyde de plomb ou, chez les jeunes enfants, de l'ingestion d'une grande dose orale de plomb sous forme de copeaux de peinture base de plomb ; de petits objets, par exemple des jouets enrob s ou fabriqu s partir de plomb ; ou d'aliments ou de boissons contamin s. L'apparition de sympt mes graves n cessite g n ralement plusieurs jours ou semaines d'exposition r currente et se manifeste par des signes et des sympt mes d'enc phalopathie ou de coliques. Des signes d'an mie h molytique (ou d'an mie avec piq res basophiles si l'exposition a t subaigu ) et d' l vation des aminotransf rases h patiques peuvent tre pr sents. Le diagnostic d'intoxication aigu au plomb inorganique peut tre difficile et, en fonction des sympt mes, la maladie a parfois t confondue avec une appendicite, un ulc re gastroduod nal, une colique biliaire, une pancr atite ou une m ningite infectieuse. La pr sentation subaigu , caract ris e par des maux de t te, de la fatigue, des crampes abdominales intermittentes, des myalgies et des arthralgies, a souvent t confondue avec une maladie virale pseudo-grippale. Lorsqu'il y a eu ingestion r cente de copeaux de peinture, de gla ures, de granul s ou de poids contenant du plomb, des radiopacit s peuvent tre visibles sur les radiographies abdominales. 2. Chronique - Le patient pr sentant une intoxication chronique symptomatique au plomb pr sente g n ralement des r sultats multisyst miques, y compris des plaintes d'anorexie, de fatigue et de malaise ; des plaintes neurologiques, y compris des maux de t te, des difficult s de concentration et une irritabilit ou une humeur d pressive ; une faiblesse, des arthralgies ou des myalgies ; et des sympt mes gastro-intestinaux. Un empoisonnement au plomb doit tre fortement suspect chez tout patient pr sentant des maux de t te, des douleurs abdominales et une an mie ; et moins fr quemment une neuropathie motrice, la goutte et une insuffisance r nale. L'intoxication chronique au plomb doit tre envisag e chez tout enfant pr sentant des d ficits neurocognitifs, un retard de croissance ou un retard de d veloppement. Il est important de reconna tre que les effets ind sirables du plomb qui sont d'une importance consid rable pour la sant publique, tels que les diminutions subcliniques du d veloppement neurologique chez les enfants et l'hypertension chez les adultes, sont g n ralement non sp cifiques et peuvent ne pas faire l'objet d'une attention m dicale. Le diagnostic d'intoxication au plomb est le mieux confirm par la mesure du plomb dans le sang total. Bien que ce test refl te le plomb circulant actuellement dans le sang et les tissus mous et ne soit pas un marqueur fiable de l'exposition r cente ou cumulative au plomb, la plupart des patients atteints d'une maladie li e au plomb ont des concentrations de plomb dans le sang sup rieures la normale. Les concentrations moyennes de plomb dans le sang en Am rique du Nord et en Europe ont diminu de 90 % au cours des derni res d cennies, et la concentration moyenne g om trique de plomb dans le sang aux tats-Unis en 2011 2012 a t estim e 0,973 mcg/dL. Bien qu'il s'agisse principalement d'un outil de recherche, la concentration de plomb dans les os valu e par la mesure non invasive de la fluorescence K X du plomb a t corr l e l'exposition cumulative long terme au plomb, et sa relation avec de nombreux troubles li s au plomb fait l'objet d'une enqu te en cours. La mesure de l'excr tion de plomb dans l'urine apr s une dose unique d'un agent ch latant (parfois appel test de provocation la ch lation ) refl te principalement la teneur en plomb des tissus mous et peut ne pas tre un marqueur fiable de l'exposition au plomb long terme, de l'exposition pass e distance ou de la charge de plomb squelettique. En cons quence, ce test est rarement indiqu dans la pratique clinique. En raison du temps de latence associ des l vations induites par le plomb dans les pr curseurs de l'h me circulant, la d couverte d'une concentration de plomb dans le sang de 30 mcg/dL ou plus sans augmentation concomitante de la protoporphyrine de zinc sugg re que l'exposition au plomb tait d'apparition r cente. B. Intoxication par les organolees L'empoisonnement par les compos s organoleadiques est maintenant tr s rare, en grande partie en raison de l' limination mondiale du plomb t tra thyle et t tra-m thyle en tant qu'additifs antid tonants dans l'essence. Cependa |
Pharmacologie fondamentale et clinique | nt, des compos s organoleadiques tels que le st arate de plomb ou le napht nate de plomb sont toujours utilis s dans certains proc d s commerciaux. En raison de leur volatilit ou de leur solubilit lipidique, les compos s organoleadiques ont tendance tre bien absorb s par les voies respiratoires ou la peau. Les compos s organoleadiques ciblent principalement le SNC, produisant des effets dose-d pendants pouvant inclure des d ficits neurocognitifs, de l'insomnie, du d lire, des hallucinations, des tremblements, des convulsions et la mort. A. Intoxication au plomb inorganique Le traitement de l'intoxication au plomb inorganique implique l'arr t imm diat de l'exposition, des soins de soutien et l'utilisation judicieuse du traitement par ch lation. Nous examinerons ce fait plus loin dans le pr sent chapitre. L'enc phalopathie au plomb est une urgence m dicale qui n cessite des soins de soutien intensifs. L' d me c r bral peut s'am liorer avec les corticost ro des et le mannitol ou une solution saline hypertonique, et des anticonvulsivants peuvent tre n cessaires pour traiter les crises. Les radiopacit s sur les radiographies abdominales peuvent sugg rer la pr sence d'objets en plomb retenus n cessitant une d contamination gastro-intestinale. Un d bit urinaire ad quat doit tre maintenu, mais une surhydratation doit tre vit e. L' d tate de calcium disodique par voie intraveineuse (CaNa2EDTA) est administr une dose de 1 000 1 500 mg/m2/j (environ 30 50 mg/kg/j) par perfusion continue pendant 5 jours maximum. Certains cliniciens pr conisent La production de plomb a commenc il y a 6000 ans, et l'intoxication au plomb est l'une des plus anciennes maladies professionnelles connues. Dans le monde entier, la production de plomb a doubl au cours des deux derni res d cennies, en partie cause de la demande croissante de batteries de stockage au plomb acide. Les efforts visant pr venir l'empoisonnement au plomb provenant de multiples sources industrielles, commerciales et environnementales restent un objectif actif de la sant publique aux tats-Unis. que le traitement par ch lation de l'enc phalopathie au plomb soit initi par une injection intramusculaire de dimercaprol, suivie en 4 heures d'une administration concomitante de dimercaprol et d'EDTA. La ch lation parent rale est limit e 5 jours ou moins, date laquelle un traitement oral avec un autre ch lateur, le succim re (DMSA), peut tre instaur . En cas d'intoxication symptomatique au plomb sans enc phalopathie, le traitement peut parfois tre initi avec du succim re. Le point final de la ch lation est g n ralement la r solution des sympt mes ou le retour de la concentration de plomb dans le sang la plage pr morbide. Chez les patients pr sentant une exposition chronique, l'arr t de la ch lation peut tre suivi d'un rebond la hausse de la concentration de plomb dans le sang lorsque le plomb se r quilibre partir des r serves de plomb osseux. Bien que la plupart des cliniciens soutiennent la ch lation pour les patients symptomatiques pr sentant des concentrations lev es de plomb dans le sang, la d cision de ch later les sujets asymptomatiques est plus controvers e. Depuis 1991, les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) recommandent la ch lation pour tous les enfants ayant des concentrations sanguines de plomb de 45 mcg/dL ou plus. Cependant, un essai clinique randomis , en double aveugle, contr l par placebo du succimer chez des enfants avec des concentrations de plomb dans le sang comprises entre 25 et 44 mcg/dL n'a trouv aucun avantage sur la fonction neurocognitive ou la r duction long terme du plomb dans le sang. L'utilisation prophylactique d'agents ch latants sur le lieu de travail ne doit jamais se substituer la r duction ou la pr vention d'une exposition excessive. La gestion des niveaux lev s de plomb dans le sang chez les enfants et les adultes doit inclure un effort consciencieux pour identifier et r duire toutes les sources potentielles d'exposition future au plomb. De nombreuses agences gouvernementales locales, tatiques ou nationales maintiennent des programmes de pr vention de l'intoxication au plomb qui peuvent aider la gestion des cas. Le d pistage sanguin du plomb chez les membres de la famille ou les coll gues d'un patient atteint d'intoxication au plomb est souvent indiqu pour valuer l' tendue de l'exposition. En 2012, le CDC a adopt une nouvelle politique qui d finissait comme lev e toute concentration de plomb dans le sang des enfants gale ou sup rieure une valeur de r f rence correspondant au 97,5e percentile des rapports quadriennaux de l'Enqu te nationale sur l'examen de la sant et de la nutrition (NHANES). La valeur de r f rence de plomb dans le sang tablie en 2012 tait de 5 mcg/dL, et elle devrait diminuer l'avenir. Parce qu'il n'y a pas de concentration de plomb dans le sang connue pour tre d pourvue d'effets d l t res, la d couverte d'une concentration de plomb dans le |
Pharmacologie fondamentale et clinique | sang d passant la valeur de r f rence (c'est- -dire lev e par rapport la population g n rale) devrait inciter une enqu te clinique et environnementale (https ://www.cdc.gov/nceh/lead/acclpp/final_document_030712.pdf). Bien que la r glementation am ricaine sur le plomb de l'Occupational Safety and Health Administration (OSHA) introduite la fin des ann es 1970 exige que les travailleurs soient retir s de l'exposition au plomb pour des niveaux de plomb dans le sang sup rieurs 50 60 mcg/dL, un groupe d'experts en 2007 a recommand que le retrait soit initi pour un seul niveau de plomb dans le sang >30 mcg/dL ou lorsque deux niveaux de plomb dans le sang successifs mesur s sur un intervalle de 4 semaines sont de 20 mcg/dL ou plus (https ://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC1849937/pdf/ehp0115-000463.pdf). plus long terme l'objectif devrait tre que les travailleurs maintiennent des niveaux de plomb dans le sang <10 mcg/dL et que les femmes enceintes vitent une exposition professionnelle ou professionnelle qui entra nerait des niveaux de plomb dans le sang sup rieurs 5 mcg/dL. Les r glementations de l'Environmental Protection Agency (EPA) en vigueur depuis 2010 exigent que les entrepreneurs qui effectuent des projets de r novation, de r paration et de peinture qui perturbent la peinture base de plomb dans les r sidences d'avant 1978 et les installations occup es par des enfants doivent tre certifi s et doivent suivre des pratiques de travail sp cifiques pour pr venir la contamination au plomb (voir Encadr : Pr vention de l'empoisonnement au plomb : un effort continu). B. Intoxication au plomb organique Le traitement initial consiste d contaminer la peau et pr venir toute exposition ult rieure. Le traitement des convulsions n cessite l'utilisation appropri e d'anticonvulsivants. Une ch lation empirique peut tre tent e si des concentrations lev es de plomb dans le sang sont pr sentes. L'arsenic est un l ment naturel de la cro te terrestre utilis depuis longtemps comme constituant de produits commerciaux et industriels, comme composant de produits pharmaceutiques et comme agent d'intoxication d lib r e. Parmi les applications commerciales r centes de l'arsenic, citons son utilisation dans la fabrication de semi-conducteurs, de produits de pr servation du bois pour des applications industrielles (par exemple, le bois marin ou les poteaux lectriques), d'alliages non ferreux, de verre et de l'herbicide arsonate de m thane monosodique (MSMA). L'utilisation de compos s ph nylars niques comme additifs alimentaires pour les volailles et les porcs a t arr t e aux tats-Unis en 2015. Dans certaines r gions du monde, les eaux souterraines peuvent contenir des niveaux lev s d'arsenic qui s'est lixivi partir de gisements min raux naturels. L'arsenic dans l'eau potable dans le delta du Gange en Inde et au Bangladesh est maintenant reconnu comme l'un des probl mes de sant environnementale les plus urgents au monde. Les valuations des risques environnementaux ont sugg r que l'arsenic migrant des d chets de combustion du charbon (par exemple, les cendres de charbon) d pos s dans les d charges non doubl es peut contaminer les eaux souterraines sous-jacentes. L'arsine, un gaz d'hydrure d'ars ne (AsH3) aux effets h molytiques puissants, est fabriqu e principalement pour une utilisation dans l'industrie des semi-conducteurs, mais peut galement tre g n r e accidentellement lorsque des minerais contenant de l'arsenic ou des d chets de semi-conducteurs d'ars niure de gallium entrent en contact avec des solutions acides. Il est d'int r t historique que la solution de Fowler, qui contient 1% d'ars nite de potassium, ait t largement utilis e comme m dicament pour de nombreuses affections du XVIIIe si cle au milieu du XXe si cle. Les arsenicaux organiques ont t les premiers antimicrobiens pharmaceutiques * et ont t largement utilis s pendant la premi re moiti du XXe si cle jusqu' ce qu'ils soient supplant s par les sulfamides et d'autres agents plus efficaces et moins toxiques. D'autres compos s organo-ars nicaux, notamment la lewisite (dichloro[2-chlorovinyl]arsine), ont t d velopp s au d but du XXe si cle en tant qu'agents de guerre chimique. Le trioxyde d'arsenic a t r introduit dans la pharmacop e des tats-Unis en 2000 en tant que m dicament orphelin pour le traitement de la leuc mie promy locytaire aigu r cidivante et trouve une utilisation largie dans les protocoles exp rimentaux de traitement du cancer. Le m larsoprol, un autre arsenical trivalent, est utilis dans le traitement de la trypanosomiase africaine avanc e (voir chapitre 52). Les compos s solubles de l'arsenic sont bien absorb s par les voies respiratoires et gastro-intestinales (Tableau 57 1). L'absorption percutan e est limit e mais peut tre cliniquement significative apr s une forte exposition des r actifs d'arsenic concentr s. La majeure partie de l'arsenic inorganique absorb subit une m thylation, princ |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ipalement dans le foie, en acide monom thylarsonique et en acide dim thylarsinique, qui sont excr t s, avec l'arsenic inorganique r siduel, dans l'urine. Lorsque l'absorption quotidienne chronique est <1 000 mcg d'arsenic inorganique soluble, environ les deux tiers de la dose absorb e sont excr t s dans l'urine en 2 3 jours. Apr s des ingestions massives, la demi-vie d' limination est prolong e. L'inhalation de compos s d'arsenic de faible solubilit peut entra ner une r tention prolong e dans les poumons et peut ne pas tre refl t e par l'excr tion urinaire d'arsenic. L'arsenic se lie aux groupes sulfhydryles pr sents dans les tissus k ratinis s et, apr s la cessation de l'exposition, les cheveux, les ongles et la peau peuvent contenir des niveaux lev s apr s le retour la normale des valeurs urinaires. Cependant, l'arsenic dans les cheveux et les ongles la suite d'un d p t externe peut tre indiscernable de celui incorpor apr s absorption interne. On pense que les compos s de l'arsenic exercent leurs effets toxiques par plusieurs modes d'action. L'interf rence avec la fonction enzymatique peut r sulter de la liaison du groupe sulfhydryle par l'arsenic trivalent ou par * La solution miracle de Paul Ehrlich pour la syphilis (arsph namine, Salvarsan) tait un arsenical. substitution au phosphate. L'arsenic inorganique ou ses m tabolites peuvent induire un stress oxydatif, modifier l'expression des g nes et interf rer avec la transduction du signal cellulaire. Bien que sur une base molaire, l'arsenic trivalent inorganique (As3+, ars nite) soit g n ralement deux dix fois plus toxique que l'arsenic pentavalent inorganique (As5+, ars niate), une interconversion in vivo est connue et tout le spectre de toxicit de l'arsenic s'est produit apr s une exposition suffisante l'une ou l'autre forme. Des tudes r centes sugg rent que la forme trivalente des m tabolites m thyl s (par exemple, l'acide monom thylarsonique [MMAIII]) peut tre plus toxique que les compos s inorganiques parents. Une diminution de l'efficacit de la m thylation du MMA en acide dim thylarsonique (DMA), entra nant un pourcentage lev de MMA dans l'urine, a t associ e un risque accru d'effets ind sirables chroniques. La m thylation de l'arsenic n cessite de la S-ad nosylm thionine, un donneur de m thyle universel dans le corps, et des perturbations associ es l'arsenic dans le m tabolisme d'un carbone peuvent sous-tendre certains effets pig n tiques induits par l'arsenic tels que la modification de l'expression g nique. Le gaz arsine est oxyd in vivo et exerce un puissant effet h molytique associ une alt ration du flux ionique travers la membrane rythrocytaire ; il perturbe galement la respiration cellulaire dans d'autres tissus. L'arsenic est un canc rog ne humain reconnu et a t associ au cancer du poumon, de la peau et de la vessie. Les organismes marins peuvent contenir de grandes quantit s d'un organoars nique trim thyl bien absorb , l'ars nob ta ne, ainsi qu'une vari t d'ars nosucres et d'ars nolipides. L'arsenob ta ne n'exerce aucun effet toxique connu lorsqu'elle est ing r e par les mammif res et est excr t e dans l'urine sous forme inchang e ; les arsenosucres sont partiellement m tabolis s en acide dim thylarsinique. Les compos s thioars nites qui se pr sentent sous forme de m tabolites mineurs de l'arsenic inorganique et des compos s d'arsenic m thyl s in vivo peuvent contribuer la toxicit . Principales formes d'intoxication l'arsenic A. Intoxication aigu l'arsenic inorganique En quelques minutes quelques heures apr s l'exposition de fortes doses (des dizaines des centaines de milligrammes) de compos s inorganiques solubles de l'arsenic, de nombreux syst mes sont affect s. Les premiers signes et sympt mes gastro-intestinaux comprennent des naus es, des vomissements, de la diarrh e et des douleurs abdominales. Une fuite capillaire diffuse, combin e une perte de liquide gastro-intestinal, peut entra ner une hypotension, un choc et la mort. La toxicit cardiopulmonaire, y compris la cardiomyopathie congestive, l' d me pulmonaire cardiog nique ou non cardiog nique et les arythmies ventriculaires (en particulier en association avec un allongement de l'intervalle QTc sur l' lectrocardiogramme) peut survenir rapidement ou apr s un retard de plusieurs jours. La pancytop nie se d veloppe g n ralement en une semaine, et des picotements basophiles des rythrocytes peuvent tre pr sents peu de temps apr s. Les effets sur le syst me nerveux central, y compris le d lire, l'enc phalopathie et le coma, peuvent survenir dans les premiers jours suivant l'intoxication. Une neuropathie p riph rique sensorimotrice ascendante peut commencer se d velopper apr s un d lai de 2 6 semaines. Cette neuropathie peut finalement impliquer la musculature proximale et entra ner une insuffisance respiratoire neuromusculaire. Des mois apr s une intoxication aigu , des stries blanches transversales (lignes d'Aldric |
Pharmacologie fondamentale et clinique | h-Mees) peuvent tre visibles dans les ongles. Une intoxication aigu l'arsenic inorganique doit tre envisag e chez un individu pr sentant une gastro-ent rite soudaine en association avec une hypotension et une acidose m tabolique. La suspicion doit tre encore renforc e lorsque ces premiers r sultats sont suivis d'un dysfonctionnement cardiaque, d'une pancytop nie et d'une neuropathie p riph rique. Le diagnostic peut tre confirm par la mise en vidence de quantit s lev es d'arsenic inorganique et de ses m tabolites dans l'urine (g n ralement de l'ordre de plusieurs milliers de microgrammes dans les 2 3 premiers jours apr s une intoxication symptomatique aigu ). L'arsenic dispara t rapidement du sang et, sauf chez les patients anuriques, les taux sanguins d'arsenic ne doivent pas tre utilis s des fins diagnostiques. Le traitement est bas sur une d contamination intestinale appropri e, des soins intensifs de soutien et une ch lation rapide avec de l'unithiol, 3 5 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 6 heures, ou du dimercaprol, 3 5 mg/kg par voie intramusculaire toutes les 4 6 heures. Dans les tudes animales, l'efficacit de la ch lation a t la plus lev e lorsqu'elle est administr e en quelques minutes quelques heures apr s l'exposition l'arsenic ; par cons quent, si la suspicion diagnostique est lev e, le traitement ne doit pas tre interrompu pendant les plusieurs jours ou semaines souvent n cessaires pour obtenir la confirmation du laboratoire. Le succim re a galement t efficace dans des mod les animaux et a un indice th rapeutique plus lev que le dimercaprol. Cependant, comme il n'est disponible aux tats-Unis que pour une administration orale, son utilisation peut ne pas tre recommand e dans le traitement initial de l'empoisonnement aigu l'arsenic, lorsque la gastro-ent rite s v re et l' d me splanchnique peuvent limiter l'absorption par cette voie. B. Intoxication chronique l'arsenic inorganique L'empoisonnement chronique l'arsenic inorganique entra ne galement des signes et des sympt mes multisyst miques. Des effets non canc rog nes manifestes peuvent tre vidents apr s une absorption chronique de plus de 0,01 mg/kg/j (~500 1000 mcg/j chez les adultes). Le d lai d'apparition des sympt mes varie en fonction de la dose et de la tol rance interindividuelle. Des sympt mes constitutionnels de fatigue, de perte de poids et de faiblesse peuvent tre pr sents, ainsi qu'une an mie, des troubles gastro-intestinaux non sp cifiques et une neuropathie p riph rique sensorimotrice, en particulier avec un motif de gants de stockage de dysesth sie. Les changements cutan s - parmi les effets les plus caract ristiques - se d veloppent g n ralement apr s des ann es d'exposition et comprennent un sch ma d'hyperpigmentation sous forme de gouttes de pluie et des hyperk ratoses impliquant les mains et les pieds (Figure 57 1). Une maladie vasculaire p riph rique et une hypertension portale non cirrhotique peuvent galement survenir. Des tudes pid miologiques sugg rent un lien possible avec l'hypertension, la mortalit due aux maladies cardiovasculaires, le diab te, les maladies respiratoires chroniques non malignes et les effets ind sirables sur la reproduction. Le cancer du poumon, de la peau, de la vessie et ventuellement d'autres sites, y compris les reins et le foie, peut appara tre des ann es apr s l'exposition des doses d'arsenic qui ne sont pas suffisamment lev es pour provoquer d'autres effets aigus ou chroniques. Certaines tudes sugg rent que le tabagisme peut interagir de mani re synergique avec l'arsenic pour augmenter le risque de certains effets ind sirables sur la sant . L'administration d'ars nite dans les sch mas de chimioth rapie anticanc reuse, souvent une dose quotidienne de 10 20 mg pendant des semaines quelques mois, a t associ e un allongement de l'intervalle QT sur l' lectrocardiogramme et a parfois entra n des arythmies ventriculaires malignes telles que des torsades de pointes. Le diagnostic d'empoisonnement chronique l'arsenic implique l'int gration des r sultats cliniques avec la confirmation de l'exposition. La concentration urinaire de la somme de l'arsenic inorganique et de ses m tabolites primaires, le MMA et le DMA, est <20 mcg/L dans la population g n rale. Des taux urinaires lev s associ s des effets ind sirables manifestes peuvent revenir la normale quelques jours quelques semaines apr s la fin de l'exposition. Comme il peut contenir de grandes quantit s d'organoars niques non toxiques tels que l'ars nob ta ne ou les ars nosucres m tabolis s en DMA, tous les fruits de mer doivent tre vit s pendant au moins 3 jours avant la soumission d'un chantillon d'urine des fins de diagnostic. La teneur en arsenic des cheveux et des ongles (normalement <1 ppm) peut parfois r v ler une exposition pass e lev e, mais les r sultats doivent tre interpr t s avec prudence compte tenu du potentiel de contamination externe. L'analys |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e segmentaire des cheveux ou des ongles l'aide de m thodes sensibles telles que l'analyse d'activation des neutrons ou les sources de rayonnement synchrotron peut parfois avoir une valeur m dico-l gale pour l'enqu te sur le sch ma temporel de l'empoisonnement l'arsenic. FIGURE 57 1 L sions dermatologiques associ es l'ingestion chronique d'arsenic dans l'eau potable. (Photo gracieuset de Dipankar Chakraborti, PhD.) La prise en charge de l'empoisonnement chronique l'arsenic consiste principalement en la cessation de l'exposition et en des soins de soutien non sp cifiques. Bien qu'une ch lation orale empirique court terme avec de l'unithiol ou du succim re pour les personnes symptomatiques pr sentant des concentrations urinaires lev es d'arsenic puisse tre envisag e, elle n'a aucun avantage prouv au-del de l' limination de l'exposition seule. Des tudes pr liminaires sugg rent que la suppl mentation alimentaire en folate - consid r e comme un cofacteur de la m thylation de l'arsenic - pourrait tre utile chez les personnes expos es l'arsenic, en particulier les hommes, qui sont galement d ficients en folate. C. Intoxication au gaz arsine L'intoxication au gaz arsine produit un sch ma distinctif d'intoxication domin par des effets h molytiques profonds. Apr s une p riode de latence pouvant aller de 2 24 heures apr s l'inhalation (en fonction de l'ampleur de l'exposition), une h molyse intravasculaire massive peut survenir. Les sympt mes initiaux peuvent inclure un malaise, des maux de t te, une dyspn e, une faiblesse, des naus es, des vomissements, des douleurs abdominales, une jaunisse et une h moglobinurie. L'insuffisance r nale oligurique, cons quence du d p t d'h moglobine dans les tubules r naux, appara t souvent dans les 1 3 jours. Lors d'expositions massives, des effets l taux sur la respiration cellulaire peuvent survenir avant que l'insuffisance r nale ne se d veloppe. Les taux urinaires d'arsenic sont lev s mais sont rarement disponibles pour confirmer le diagnostic pendant la p riode critique de la maladie. Les soins intensifs de soutien, y compris la transfusion d' change, l'hydratation vigoureuse et, en cas d'insuffisance r nale aigu , l'h modialyse, sont le pilier du traitement. Il n'a pas t d montr que les agents ch latants actuellement disponibles ont une valeur clinique dans l'empoisonnement l'arsine. Le mercure m tallique en tant que vif-argent - le seul m tal liquide dans des conditions ordinaires - a suscit l'int r t des chercheurs et des scientifiques de l'Antiquit . L'extraction du mercure a t reconnue tr s t t comme tant dangereuse pour la sant . Comme l'utilisation industrielle du mercure est devenue courante au cours des 200 derni res ann es, de nouvelles formes de toxicit ont t reconnues et associ es diverses transformations du m tal. Au d but des ann es 1950, une myst rieuse pid mie de malformations cong nitales et de maladies neurologiques s'est produite dans le village de p cheurs japonais de Minamata. L'agent causal a t d termin comme tant le m thylmercure dans les fruits de mer contamin s, provenant de rejets industriels dans la baie partir d'une usine voisine. En plus du mercure l mentaire et de l'alkylmercure (y compris le m thylmercure), d'autres mercuriels cl s comprennent les sels de mercure inorganiques et les compos s d'arylmercure, chacun exer ant un sch ma relativement unique de toxicit clinique. Le mercure est extrait principalement sous forme de HgS dans le minerai de cinabre et est ensuite converti commercialement en une vari t de formes chimiques. Les principales applications industrielles et commerciales du mercure se trouvent dans la production lectrolytique de chlore et de soude caustique ; la fabrication d' quipements lectriques, de thermom tres et d'autres instruments ; de lampes fluorescentes ; et d'amalgames dentaires. L'utilisation g n ralis e du mercure l mentaire dans la production artisanale d'or est un probl me croissant dans de nombreux pays en d veloppement. L'utilisation du mercure dans les produits pharmaceutiques et dans les biocides a consid rablement diminu ces derni res ann es, mais une utilisation occasionnelle dans les antiseptiques, les m dicaments populaires et les cr mes cosm tiques claircissantes pour la peau est encore rencontr e. Le thim rosal, un conservateur organomercurial m tabolis en partie en thylmercure, a t retir de presque tous les vaccins dans lesquels il tait auparavant pr sent. Les rejets environnementaux de mercure provenant de la combustion de combustibles fossiles, qui contribuent la bioaccumulation du m thylmercure dans les poissons, restent une pr occupation dans certaines r gions du monde. Une faible exposition au mercure lib r par les amalgames dentaires se produit, mais la toxicit syst mique de cette source n'a pas t tablie. Les tats-Unis ont interdit l'exportation de mercure l mentaire en 2013. Une fois pleinement mise en uvre, la Convention in |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ternationale de Minamata sur le mercure, sign e par 128 pays depuis 2013, se traduira par une limination mondiale d'ici 2020 du mercure dans de nombreux produits, notamment les batteries, les interrupteurs et les relais, les lampes fluorescentes, les pesticides, les biocides et les antiseptiques, les instruments de mesure (par exemple, les thermom tres, les sphygmomanom tres) et les proc d s de fabrication tels que la production de chloralcali (d'ici 2025) L'absorption du mercure varie consid rablement en fonction de la forme chimique du m tal. Le mercure l mentaire est assez volatil et peut tre absorb par les poumons (Tableau 57 1). Il est mal absorb par le tractus gastro-intestinal intact. Le mercure inhal est la principale source d'exposition professionnelle. Les compos s organiques d'alkylmercure cha ne courte sont volatils et potentiellement nocifs par inhalation ainsi que par ingestion. L'absorption percutan e de mercure m tallique et de mercure inorganique peut tre une pr occupation clinique la suite d'une exposition chronique aigu ou long terme massive. Les compos s d'alkylmercure semblent tre bien absorb s par la peau, et un contact aigu avec quelques gouttes de dim thylmercure a entra n une toxicit s v re et retard e. Apr s absorption, le mercure est distribu dans les tissus en quelques heures, la concentration la plus lev e se produisant dans les reins. Le mercure inorganique est excr t par l'urine et les selles. L'excr tion du mercure inorganique suit un mod le plusieurs compartiments : la plupart sont excr t s en quelques semaines quelques mois, mais une fraction peut tre retenue dans les reins et le cerveau pendant des ann es. Apr s l'inhalation de l' l mental vapeur de mercure, les niveaux de mercure urinaire diminuent avec une demi-vie d'environ 1 3 mois. La concentration de mercure dans l'urine est <3 mcg/L chez la plupart des personnes sans exposition professionnelle, et la concentration m diane de mercure dans l'urine de la population g n rale dans le NHANES 2011 2012 tait de 0,324 mcg/L. Le m thylmercure, qui a une demi-vie sanguine et corporelle d'environ 50 jours, subit une excr tion biliaire et une circulation ent ro-h patique, avec plus des deux tiers finalement excr t s dans les selles. La moyenne g om trique de la concentration totale de mercure dans le sang dans la population am ricaine dans le NHANES 2011 2012 tait de 0,703 mcg/L ; le 95e percentile tait de 4,40 mcg/L (~90 % pr sent sous forme de m thylmercure). Le mercure se lie aux groupes sulfhydryles dans les tissus k ratinis s et, comme pour le plomb et l'arsenic, des traces apparaissent dans les cheveux et les ongles. Le mercure dans les cheveux a servi de biomarqueur valide de l'exposition au m thylmercure sur un intervalle de semaines mois dans les tudes pid miologiques. Principales formes d'intoxication au mercure Le mercure interagit avec les groupes sulfhydryles in vivo, inhibant les enzymes et alt rant les membranes cellulaires. Le sch ma d'intoxication clinique par le mercure d pend dans une large mesure de la forme chimique du m tal et de la voie et de la gravit de l'exposition. A. Aigu L'inhalation aigu de vapeurs de mercure l mentaires peut provoquer une pneumopathie chimique et un d me pulmonaire non cardiog ne. Une gingivostomatite aigu peut survenir et des s quelles neurologiques (voir le texte suivant) peuvent galement s'ensuivre. L'ingestion aigu de sels de mercure inorganiques, tels que le chlorure mercurique, peut entra ner une gastro-ent rite h morragique corrosive, potentiellement mortelle, suivie en quelques heures quelques jours d'une n crose tubulaire aigu et d'une insuffisance r nale oligurique. B. Chroniques L'empoisonnement chronique par inhalation de vapeur de mercure entra ne une triade classique de tremblements, de troubles neuropsychiatriques et de gingivostomatite. Le tremblement commence g n ralement par un tremblement d'intention fine des mains, mais le visage peut galement tre impliqu , et la progression vers des mouvements chor iformes des membres peut se produire. Les manifestations neuropsychiatriques, y compris la perte de m moire, la fatigue, l'insomnie et l'anorexie, sont courantes. Il peut y avoir un changement insidieux d'humeur la timidit , au retrait et la d pression, ainsi qu'une col re explosive ou un rougissement (un mod le comportemental appel ryth me). Des tudes r centes sugg rent que l'exposition de faibles doses peut produire des effets neurologiques subcliniques. Une gingivostomatite, parfois accompagn e d'un desserrement des dents, peut tre signal e apr s une exposition des doses lev es. Des signes de l sions nerveuses p riph riques peuvent tre d tect s lors des tests d' lectrodiagnostic, mais la neuropathie p riph rique manifeste est rare. L'acrodynie est une r action idiosyncratique rare une exposition subaigu ou chronique au mercure et survient principalement chez les enfants. Elle se caract rise par |
Pharmacologie fondamentale et clinique | un ryth me douloureux des extr mit s et peut tre associ e une hypertension, une diaphor se, une anorexie, une insomnie, une irritabilit ou une apathie et une ruption miliaire. L'exposition chronique aux sels inorganiques de mercure, parfois par application topique dans des cr mes cosm tiques claircissantes pour la peau, a t associ e des sympt mes neurologiques et une toxicit r nale dans les rapports de cas et les s ries de cas. L'intoxication au m thylmercure affecte principalement le SNC et entra ne des paresth sies, une ataxie, une d ficience auditive, une dysarthrie et une constriction progressive des champs visuels. Les signes et sympt mes d'intoxication au m thylmercure peuvent appara tre plusieurs semaines ou mois apr s le d but de l'exposition. Le m thylmercure est une toxine reproductive. Une exposition pr natale forte dose de m thylmercure peut entra ner un retard mental et un syndrome de type paralysie c r brale chez la prog niture. Des expositions pr natales de faible niveau au m thylmercure ont t associ es un risque de d ficits neurod veloppementaux subcliniques. Un rapport de 2004 du Comit d'examen de l'innocuit de l'immunisation de l'Institute of Medicine a conclu que les preuves disponibles favorisaient le rejet d'une relation de cause effet entre les vaccins contenant du thim rosal et l'autisme. De la m me mani re, une tude de cohorte r trospective r cente men e par le CDC n'a pas soutenu un lien de causalit association entre l'exposition pr natale ou postnatale pr coce au mercure des vaccins contenant du thim rosal et le fonctionnement neuropsychologique plus tard dans l'enfance. Le dim thylmercure est une forme d'organomercure rarement rencontr e mais extr mement neurotoxique qui peut tre mortelle en petites quantit s. Le diagnostic d'intoxication au mercure implique l'int gration des ant c dents et des r sultats physiques avec des tests de laboratoire de confirmation ou d'autres preuves d'exposition. En l'absence d'exposition professionnelle, la concentration de mercure dans l'urine est g n ralement <5 mcg/L et le mercure dans le sang total est <5 mcg/L. En 1990, le Comit de l'indice d'exposition biologique (BEI) de l'American Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH) a recommand que LES expositions sur le lieu de travail entra nent des concentrations urinaires de mercure <35 mcg par gramme de cr atinine et des concentrations de mercure dans le sang total en fin de semaine de travail <15 mcg/L. Pour minimiser le risque de neurotoxicit d veloppementale du m thylmercure, l'EPA et la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis ont conseill aux femmes enceintes, aux femmes qui pourraient devenir enceintes, aux m res allaitantes et aux jeunes enfants d' viter de consommer du poisson avec des niveaux lev s de mercure (par exemple, l'espadon) et de limiter la consommation de thon albacore 6 onces par semaine, mais de consommer 8 12 onces de poisson par semaine (voir http://www.fda.gov/Food/FoodborneIllnessContaminants/Metals/ucm393070.htm). A. Exposition aigu : En plus des soins de soutien intensifs, une ch lation rapide avec de l'unithiol oral ou intraveineux, du dimercaprol intramusculaire ou du succim re oral peut tre utile pour diminuer la n phrotoxicit apr s une exposition aigu aux sels de mercure inorganiques. Une hydratation vigoureuse peut aider maintenir le d bit urinaire, mais si une insuffisance r nale aigu s'ensuit, des jours ou des semaines d'h modialyse ou d'h modiafiltration en conjonction avec une ch lation peuvent tre n cessaires. tant donn que l'efficacit de la ch lation diminue avec le temps depuis l'exposition, le traitement ne doit pas tre retard jusqu' l'apparition d'une oligurie ou d'autres effets syst miques majeurs. B. Exposition chronique L'unithiol et le succim re augmentent l'excr tion urinaire de mercure apr s une inhalation aigu ou chronique de mercure l mentaire, mais l'impact d'un tel traitement sur les r sultats cliniques est inconnu. Il a t d montr que le dimercaprol redistribue le mercure au syst me nerveux central partir d'autres sites tissulaires, et comme le cerveau est un organe cible cl , le dimercaprol ne doit pas tre utilis dans le traitement de l'exposition au mercure l mentaire ou organique. Des donn es limit es sugg rent que le succim re, l'unithiol et la N-ac tyl-l-cyst ine (NAC) peuvent am liorer la clairance corporelle du m thylmercure. Les agents ch latants sont des m dicaments utilis s pour pr venir ou inverser les effets toxiques d'un m tal lourd sur une enzyme ou une autre cible cellulaire, ou pour acc l rer l' limination du m tal du corps. En formant un complexe avec le m tal lourd, l'agent ch latant rend le m tal indisponible pour des interactions toxiques avec des groupes fonctionnels d'enzymes ou d'autres prot ines, des coenzymes, des nucl ophiles cellulaires et des membranes. Les agents de ch lation contiennent un ou plusieurs atomes de coordination, |
Pharmacologie fondamentale et clinique | g n ralement de l'oxyg ne, du soufre ou de l'azote, qui donnent une paire d' lectrons un ion m tallique cationique pour former une ou plusieurs liaisons coordinentes-covalentes. En fonction du nombre de liaisons m tal-ligand, le complexe peut tre appel mono-, bi- ou polydent . La figure 57 2 repr sente le ch late d'hexadentate form par interaction de l' d tate ( thyl nediaminet traac tate) avec un atome de m tal, tel que le plomb. Dans certains cas, l'effet mobilisateur de m tal d'un agent ch latant th rapeutique peut non seulement am liorer l'excr tion de ce m tal - un effet souhait - mais peut galement redistribuer une partie du m tal d'autres organes vitaux. Cela a t d montr pour le dimercaprol, FIGURE 57 2 Formation de sel et de ch late avec l' d tate ( thyl nediaminet traac tate, EDTA). A - Dans l'entreprise solution du sel disodique de l'EDTA, les ions sodium et hydrog ne sont disponibles chimiquement et biologiquement. B : Dans les solutions d' d tate disodique de calcium, le calcium est li par des liaisons coordinentes-covalentes avec les azotes ainsi que par les liaisons ioniques habituelles. C : Dans le ch late d' d tate de plomb, le plomb est incorpor dans cinq cycles h t rocycliques. (Adapt , avec permission, de Meyers FH, Jawetz E, Goldfien A : Review of Medical Pharmacology, 7th ed. Publi l'origine par Lange Medical Publications. McGrawHill. Copyright The McGraw-Hill Companies, Inc.) qui redistribue le mercure et l'arsenic au cerveau tout en am liorant l'excr tion urinaire de mercure et d'arsenic. Bien que plusieurs agents ch latants aient la capacit de mobiliser le cadmium, leur tendance redistribuer le cadmium au rein et augmenter la n phrotoxicit a ni leur valeur th rapeutique dans l'intoxication au cadmium. En plus d' liminer le m tal cible qui exerce des effets toxiques sur le corps, certains agents ch latants peuvent am liorer l'excr tion de cations essentiels, tels que le zinc dans le cas de l'EDTA calcique et de l'acide di thyl netriaminepentaac tique (DTPA), et le zinc et le cuivre dans le cas du succim re. Aucune signification clinique de cet effet n'a t d montr e, bien que certaines donn es animales sugg rent la possibilit d'un impact n gatif sur le d veloppement. Si une ch lation prolong e pendant la p riode pr natale ou la p riode de la petite enfance est n cessaire, une suppl mentation judicieuse en zinc du r gime alimentaire peut tre envisag e. Plus la demi-vie d'un m tal dans un organe particulier est longue, moins il sera limin efficacement par ch lation. Par exemple, dans le cas de la ch lation du plomb avec de l'EDTA calcique ou du succim re, ou de la ch lation du plutonium avec du DTPA, le m tal est plus efficacement limin des tissus mous que des os, o l'incorporation dans la matrice osseuse entra ne une r tention prolong e. Dans la plupart des cas, la capacit des agents ch latants pr venir ou r duire les effets ind sirables des m taux toxiques semble tre la plus grande lorsque ces agents sont administr s tr s peu de temps apr s une exposition aigu aux m taux. L'utilisation d'agents ch latants des jours des semaines apr s la fin d'une exposition aigu aux m taux - ou leur utilisation dans le traitement de l'intoxication chronique aux m taux - peut encore tre associ e une augmentation de l'excr tion de m taux. Cependant, ce stade, la capacit d'une telle excr tion accrue att nuer l'effet pathologique de l'exposition au m tal peut tre r duite. Les agents ch latants les plus importants actuellement utilis s aux tats-Unis sont d crits ci-dessous. DIMERCAPROL (2,3-DIMERCAPTOPROPANOL, BAL) Le dimercaprol (Figure 57 3), un liquide huileux incolore forte odeur de mercaptan, a t d velopp en Grande-Bretagne pendant la Seconde Guerre mondiale comme antidote th rapeutique contre l'intoxication par le (2,3-dimercaptopropanol) (DMSA) FIGURE 57 3 Structures chimiques de plusieurs ch lateurs. La ferroxamine (ferrioxamine) sans le fer ch lat est la d f roxamine. Il est repr sent ici pour montrer les groupes fonctionnels ; le fer est en fait maintenu dans un syst me en cage. Les structures des complexes ch lateurs de m taux in vivo pour le dimercaprol, le succim re, la p nicillamine et l'unithiol (voir le texte) ne sont pas connues et peuvent impliquer la formation de disulfures m lang s avec des acides amin s. (Adapt , avec la permission de Meyers FH, Jawetz E, Goldfien A : Review of Medical Pharmacology, 7e d. Publi l'origine par Lange Medical Publications. McGrawHill. Copyright The McGraw-Hill Companies, Inc.) agent de guerre contenant de l'arsenic lewisite. Il est ainsi connu sous le nom d'anti-lewisite britannique, ou BAL. Parce que les solutions aqueuses de dimercaprol sont instables et s'oxydent facilement, il est distribu en solution 10% dans l'huile d'arachide et doit tre administr par injection intramusculaire, ce qui est souvent douloureux. Dans les mod les animaux, le dimercaprol pr vient et inverse |
Pharmacologie fondamentale et clinique | l'inhibition induite par l'arsenic des enzymes contenant du sulfhydryle et, s'il est administr peu de temps apr s l'exposition, peut prot ger contre les effets l taux des arsenicaux inorganiques et organiques. Les donn es humaines indiquent qu'il peut augmenter le taux d'excr tion de l'arsenic et du plomb et peut offrir b n fice th rapeutique dans le traitement de l'intoxication aigu par l'arsenic, le plomb et le mercure. Le dimercaprol est approuv par la FDA en tant que traitement en monoth rapie de l'intoxication aigu par l'arsenic et le mercure inorganique et pour le traitement de l'intoxication grave au plomb lorsqu'il est utilis en association avec l' d tate de calcium disodique (EDTA ; voir ci-dessous). Bien que les tudes de son m tabolisme chez l'homme soient limit es, le dimercaprol administr par voie intramusculaire semble tre facilement absorb , m tabolis et excr t par le rein dans les 4 8 heures. Les mod les animaux indiquent qu'il peut galement subir une excr tion biliaire, mais le r le de cette voie excr trice chez l'homme et d'autres d tails de sa biotransformation sont incertains. Lorsqu'il est utilis des doses th rapeutiques, le dimercaprol est associ une incidence lev e d'effets ind sirables, notamment l'hypertension, la tachycardie, les naus es, les vomissements, les larmoiements, la salivation, la fi vre (en particulier chez les enfants) et la douleur au site d'injection. Son utilisation a galement t associ e une thrombocytop nie et une augmentation des facteurs temporels de la prothrombine qui peuvent limiter l'injection intramusculaire en raison du risque de formation d'h matome au site d'injection. Malgr ses effets protecteurs chez les animaux en tat d' bri t aigu , le dimercaprol peut redistribuer l'arsenic et le mercure au syst me nerveux central, et il n'est pas pr conis pour le traitement de l'intoxication chronique. Les analogues hydrosolubles du dimercaprol unithiol et du succim re ont des indices th rapeutiques plus lev s et ont remplac le dimercaprol dans de nombreux contextes. SUCCIMER (ACIDE DIMERCAPTOSUCCINIQUE, DMSA) Le succim re est un analogue hydrosoluble du dimercaprol, et comme cet agent, il a t montr dans des tudes animales pour pr venir et inverser l'inhibition induite par les m taux des enzymes contenant du sulfhydryle et pour prot ger contre les effets l taux aigus de l'arsenic. Chez l'homme, le traitement par succim re est associ une augmentation de l'excr tion urinaire de plomb et une diminution de la concentration sanguine de plomb. Il peut galement diminuer la teneur en mercure du rein, un organe cible cl des sels inorganiques de mercure. Aux tats-Unis, le succimer est formul exclusivement pour un usage oral, mais des formulations intraveineuses ont t utilis es avec succ s ailleurs. Il est absorb rapidement mais de mani re quelque peu variable apr s administration orale. Les concentrations sanguines maximales de succim re se produisent environ 3 heures. Le m dicament se lie in vivo l'acide amin cyst ine pour former des disulfures mixtes 1: 1 et 1:2, ventuellement dans le rein, et ce peuvent tre ces complexes qui sont les fractions ch latantes actives. Les donn es exp rimentales sugg rent que la prot ine de multir sistance 2 (Mrp2), l'une d'un groupe de prot ines transporteuses impliqu es dans l'excr tion cellulaire des x nobiotiques, facilite l'excr tion r nale des compos s du mercure qui sont li s au succim re transform et l'unithiol. La mi-temps d' limination du succim re transform est d'environ 2 4 heures. Le succim re est actuellement approuv par la FDA pour le traitement des enfants pr sentant des concentrations de plomb dans le sang >45 mcg/dL, mais il est galement couramment utilis chez les adultes. La posologie typique est de 10 mg/kg par voie orale trois fois par jour. L'administration orale de succim re est comparable l'EDTA par voie parent rale dans la r duction de la concentration de plomb dans le sang et a supplant l'EDTA dans le traitement ambulatoire des patients capables d'absorber le m dicament par voie orale. Cependant, malgr la capacit d montr e du succim re et de l'EDTA am liorer l' limination du plomb, leur valeur pour inverser la toxicit tablie du plomb ou pour am liorer les r sultats th rapeutiques n'a pas encore t tablie par un essai clinique contr l par placebo. Dans une tude r cente chez des rats juv niles expos s au plomb, le succim re forte dose a r duit les troubles neurocognitifs induits par le plomb lorsqu'il est administr des animaux expos s des doses mod r es et lev es de plomb. Inversement, lorsqu'il tait administr au groupe t moin qui n' tait pas expos au plomb, le succimer tait associ une diminution des performances neurocognitives. En raison de ses effets protecteurs contre l'arsenic chez les animaux et de sa capacit mobiliser le mercure des reins, le succim re a galement t utilis dans le traitement de l'empoisonnement |
Pharmacologie fondamentale et clinique | l'arsenic et au mercure. Dans des essais cliniques limit s, le succim re a t bien tol r . Il a un impact n gligeable sur les r serves corporelles de calcium, de fer et de magn sium. Il induit une l g re augmentation de l'excr tion urinaire du zinc et, moins r guli rement, du cuivre. Cet effet sur l' quilibre des m taux traces n'a pas t associ des effets ind sirables manifestes, mais son impact long terme sur le neurod veloppement est incertain. Les troubles gastro-intestinaux, y compris l'anorexie, les naus es, les vomissements et la diarrh e, sont les effets secondaires les plus fr quents, survenant chez <10 % des patients. ruptions cutan es parfois n cessitant l'arr t du m dicament, ont t rapport s chez <5 % des patients. Des augmentations l g res et r versibles des aminotransf rases h patiques ont t observ es chez <5 % des patients, et des cas isol s de neutrop nie l g re mod r e ont t rapport s. ED TATE DE CALCIUM DISODIQUE (ACIDE THYL NEDIAMINET TRAAC TIQUE, EDTA) L'acide thyl nediaminet traac tique (Figure 57 2) est un ch lateur efficace de nombreux m taux divalents et trivalents in vitro. Pour pr venir une d pl tion potentiellement mortelle en calcium, le traitement de l'intoxication aux m taux ne doit tre effectu qu'avec le sel disodique de calcium sous forme d'EDTA ( d tate de calcium disodique). L'EDTA p n tre relativement mal les membranes cellulaires et ch late donc les ions m talliques extracellulaires beaucoup plus efficacement que les ions intracellulaires. Le caract re ionique hautement polaire de l'EDTA limite son absorption orale. De plus, l'administration orale peut augmenter l'absorption du plomb par l'intestin. La ciprofloxacine doit tre administr e en perfusion intraveineuse. Chez les patients ayant une fonction r nale normale, l'EDTA est rapidement excr t par filtration glom rulaire, 50 % d'une dose inject e apparaissant dans l'urine en 1 heure. L'EDTA mobilise le plomb des tissus mous, entra nant une augmentation marqu e de l'excr tion urinaire de plomb et une diminution correspondante de la concentration sanguine de plomb. Chez les patients atteints d'insuffisance r nale, l'excr tion du m dicament et ses effets mobilisateurs de m taux peuvent tre retard s. L' d tate de calcium disodique est indiqu principalement pour la ch lation du plomb, mais il peut galement tre utile dans l'empoisonnement par le zinc, le mangan se et certains radionucl ides lourds. Un r cent essai prospectif randomis , en double aveugle, contr l par placebo sur l' d tate disodique (et non sur l' d tate de calcium disodique) a observ une diminution significative des v nements cardiovasculaires dans un sous-groupe compos de patients diab tiques ayant des ant c dents d'infarctus du myocarde. Une tude plus approfondie est indiqu e pour reproduire les r sultats et explorer les m canismes potentiels de b n fice. Parce que le m dicament et les m taux mobilis s sont excr t s par l'urine, le m dicament est relativement contre-indiqu chez les patients anuriques. Dans de tels cas, l'utilisation de faibles doses d'EDTA en combinaison avec une h modialyse ou une h mofiltration haut d bit a t d crite. Une n phrotoxicit due l'EDTA a t rapport e, mais dans la plupart des cas, elle peut tre vit e en maintenant un d bit urinaire ad quat, en vitant des doses excessives et en limitant le traitement 5 jours cons cutifs ou moins. L'EDTA peut entra ner une d pl tion temporaire en zinc dont la signification clinique est incertaine. Des analogues de l'EDTA, les sels disodiques de calcium et de zinc du DTPA, le pent tate, ont t utilis s pour l' limination ( d corporation ) de certains radio-isotopes transuraniens, des terres rares et des m taux de transition, et en 2004 ont t approuv s par la FDA pour le traitement de la contamination par le plutonium, l'am ricium et le curium. UNITHIOL (ACIDE DIMERCAPTOPROPANESULFONIQUE, DMPS) L'unithiol, un agent ch latant du dimercapto qui est un analogue hydrosoluble du dimercaprol, est disponible dans les formulaires officiels de la Russie et d'autres anciens pays sovi tiques depuis 1958 et en Allemagne depuis 1976. Il est l galement disponible dans les pharmacies de pr paration aux tats-Unis depuis 1999. Unithiol peut tre administr par voie orale et intraveineuse. La biodisponibilit par voie orale est d'environ 50 %, les pics sanguins se produisant en environ 4 heures. Plus de 80 % d'une dose intraveineuse est excr t e dans l'urine, principalement sous forme de sulfures DMP cycliques. La mi-temps d' limination de l'unithiol total (m dicament parent et ses produits de transformation) est d'environ 20 heures. L'unithiol pr sente des effets protecteurs contre l'action toxique du mercure et de l'arsenic chez les mod les animaux, et il augmente l'excr tion du mercure, de l'arsenic et du plomb chez l'homme. Des tudes animales et quelques rapports de cas sugg rent que l'unithiol peut galement tre utile dans le traitement de l'empoison |
Pharmacologie fondamentale et clinique | nement par les compos s du bismuth. Unithiol n'a pas d'indications approuv es par la FDA, mais des tudes exp rimentales et son profil pharmacologique et pharmacodynamique sugg rent que l'unithiol par voie intraveineuse offre des avantages par rapport la voie intramusculaire dimercaprol ou succim re oral dans le traitement initial de l'intoxication aigu s v re par le mercure inorganique ou l'arsenic. Les pr parations aqueuses d'unithiol (g n ralement 50 mg/ml dans de l'eau st rile) peuvent tre administr es une dose de 3 5 mg/kg toutes les 4 heures par perfusion intraveineuse lente pendant 20 minutes. Si quelques jours de traitement s'accompagnent d'une stabilisation de l' tat cardiovasculaire et gastro-intestinal du patient, il peut tre possible de passer une administration orale de 4 8 mg/kg toutes les 6 8 heures. L'unithiol oral peut galement tre consid r comme une alternative au succim re oral dans le traitement de l'intoxication au plomb. L'unithiol intraveineux en conjonction avec l'h modialyse haut flux ou l'h modiafiltration peut tre utile dans le traitement des patients atteints d'insuffisance r nale anurique caus e par les sels de mercure et le bismuth. Il a t rapport que l'incidence globale des effets ind sirables de l'unithiol tait faible (<4 %). Les r actions dermatologiques auto-limit es (exanth mes m dicamenteux ou urticaire) sont les effets ind sirables les plus fr quemment rapport s, bien que des cas isol s de r actions allergiques majeures, y compris l' ryth me polymorphe et le syndrome de Stevens-Johnson, aient t rapport s. tant donn que la perfusion intraveineuse rapide peut provoquer une vasodilatation et une hypotension, l'unithiol doit tre perfus lentement pendant 15 20 minutes. La p nicillamine (figure 57 3) est un d riv blanc, cristallin et hydrosoluble de la p nicilline. La d-p nicillamine est moins toxique que l'isom re l et constitue par cons quent la forme th rapeutique pr f r e. La p nicillamine est facilement absorb e par l'intestin et r siste la d gradation m tabolique. La p nicillamine est principalement utilis e pour le traitement de l'intoxication au cuivre ou pour pr venir l'accumulation de cuivre, comme dans la maladie de Wilson (d g n rescence h patol nticulaire). Il est galement utilis occasionnellement dans le traitement de la polyarthrite rhumato de s v re (voir chapitre 36). Sa capacit augmenter l'excr tion urinaire de plomb et de mercure avait occasionn son utilisation dans le traitement ambulatoire de l'intoxication par ces m taux, mais le succim re, avec sa capacit de mobilisation des m taux plus forte et son profil d'effets ind sirables plus faible, a g n ralement remplac la p nicillamine ces fins. Des effets ind sirables ont t observ s chez jusqu' un tiers des patients recevant de la p nicillamine. Les r actions d'hypersensibilit comprennent les ruptions cutan es, le prurit et la fi vre m dicamenteuse, et le m dicament doit tre utilis avec une extr me prudence, voire pas du tout, chez les patients ayant des ant c dents d'allergie la p nicilline. Une n phrotoxicit avec prot inurie a galement t rapport e, et une utilisation prolong e du m dicament peut entra ner une insuffisance r nale. La pancytop nie a t associ e une prise prolong e de m dicaments. La carence en pyridoxine est un effet toxique fr quent d'autres formes du m dicament, mais elle est rarement observ e avec l'isom re d. Un d riv ac tyl , la N-ac tylp nicillamine, a t utilis exp rimentalement dans l'empoisonnement au mercure et peut avoir une capacit sup rieure de mobilisation des m taux, mais il n'est pas disponible dans le commerce. La d f roxamine est isol e de Streptomyces pilosus. Il se lie avidement au fer (Figure 57 3) mais se lie mal aux m taux traces essentiels. De plus, bien qu'il soit en concurrence pour le fer faiblement li dans les prot ines porteuses de fer (h mosid rine et ferritine), il ne parvient pas concurrencer le fer biologiquement ch lat , comme dans les cytochromes microsomiques et mitochondriaux et les h moprot ines. Par cons quent, il est le ch lateur parent ral de choix pour l'empoisonnement au fer (voir chapitres 33 et 58). La d f roxamine et l'h modialyse peuvent galement tre utiles dans le traitement de la toxicit de l'aluminium en cas d'insuffisance r nale. La d f roxamine est mal absorb e lorsqu'elle est administr e par voie orale et peut augmenter l'absorption du fer lorsqu'elle est administr e par cette voie. Il doit donc tre administr par voie intramusculaire ou, de pr f rence, par voie intraveineuse. On pense qu'il est m tabolis , mais les voies sont inconnues. Le complexe de ch lateur du fer est excr t dans l'urine, transformant souvent l'urine en une couleur orange-rouge. Une administration intraveineuse rapide peut entra ner une hypotension. Des r actions idiosyncratiques ind sirables telles que bouff es vasomotrices, g ne abdominale et ruption cutan e ont galement t observ es |
Pharmacologie fondamentale et clinique | . Des complications pulmonaires (par exemple, syndrome de d tresse respiratoire aigu ) ont t rapport es chez certains patients subissant des perfusions de d f roxamine d'une dur e sup rieure 24 heures, et une neurotoxicit et une sensibilit accrue certaines infections (par exemple, avec Yersinia enterocolitica) ont t d crites apr s un traitement long terme des conditions de surcharge en fer (par exemple, thalass mie majeure). Le d f rasirox est un ch lateur trident ayant une forte affinit pour le fer et une faible affinit pour d'autres m taux, par exemple le zinc et le cuivre. Il est actif par voie orale et bien absorb . Dans la circulation, il se lie au fer et le complexe est excr t dans la bile. Le d f rasirox a t approuv par la FDA en 2005 pour le traitement oral de la surcharge en fer caus e par les transfusions sanguines, un probl me dans le traitement de la thalass mie et du syndrome my lodysplasique. Plus de 5 ans d'exp rience clinique sugg rent que l'utilisation quotidienne long terme est g n ralement bien tol r e, les effets ind sirables les plus courants tant des troubles gastro-intestinaux l gers mod r s et des ruptions cutan es. La surveillance de la fonction h patique et r nale a t recommand e car une insuffisance r nale et h patique et une insuffisance associ e au d f rasirox ont t rapport es pendant le traitement des personnes g es atteintes de syndromes my lodysplasiques. La d f riprone, un ch lateur bident du fer limin principalement par le rein, a t approuv e par la FDA en 2011 en tant que ch lateur oral de deuxi me intention pour les patients pr sentant une surcharge transfusionnelle en fer due une thalass mie. Par rapport au d f rasirox, la d f riprone semble tre relativement plus efficace pour diminuer le fer cardiaque, mais moins efficace pour diminuer le fer h patique. tant donn que la neutrop nie est survenue chez 5 10 % des patients, avec une agranulocytose chez environ 1 %, une surveillance h matologique r guli re est recommand e. L'imagerie par r sonance magn tique est de plus en plus utilis e pour valuer la charge en fer cardiaque et h patique et pour guider le traitement par ch lation du fer. Des protocoles associant des agents ch lateurs du fer ont t utilis s dans les cas o la monoth rapie a donn des r sultats sous-optimaux. L'hexacyanoferrate ferrique (bleu de Prusse insoluble) est un compos cristallin hydrat dans lequel les atomes Fe2+ et Fe3+ sont coordonn s avec des groupes cyanure dans une structure de r seau cubique. Bien qu'utilis comme pigment commercial bleu fonc pendant pr s de 300 ans, ce n'est qu'il y a trois d cennies que son utilit potentielle en tant que ch lateur pharmaceutique a t reconnue. Principalement par change d'ions, et secondairement par pi geage m canique ou adsorption, le compos pr sente une affinit lev e pour certains cations univalents, en particulier le c sium et le thallium. Utilis comme m dicament oral, le bleu de Prusse insoluble subit une absorption gastro-intestinale minimale (<1 %). Parce que les complexes qu'il forme avec le c sium ou le thallium sont non absorbables, l'administration orale du ch lateur diminue l'absorption intestinale ou interrompt la circulation ent ro-h patique et ent ro-ent rique de ces cations, acc l rant ainsi leur limination dans les mati res f cales. Dans les s ries de cas cliniques, l'utilisation du bleu de Prusse a t associ e une diminution de la demi-vie biologique (c'est- -dire la r tention in vivo) du c sium et du thallium radioactifs. En 2003, la FDA a approuv le bleu de Prusse pour le traitement de la contamination par le c sium radioactif (137Cs) et de l'intoxication par les sels de thallium. L'approbation a t motiv e par la pr occupation concernant la contamination humaine g n ralis e potentielle par le c sium radioactif caus e par l'utilisation terroriste d'un dispositif de dispersion radioactif ( bombe sale ). Le m dicament fait partie de la r serve nationale strat gique de produits pharmaceutiques et de mat riel m dical maintenue par le CDC (https ://www.cdc.gov/phpr/stockpile/). (Remarque : bien que les formes solubles du bleu de Prusse, telles que l'hexacyanoferrate ferrique de potassium, puissent tre plus utiles dans l'empoisonnement au thallium, seule la forme insoluble est actuellement disponible en tant que produit pharmaceutique.) Apr s exposition au 137Cs ou aux sels de thallium, la posologie approuv e pour le bleu de Prusse chez l'adulte est de 3 g par voie orale trois fois par jour ; la posologie p diatrique correspondante (2 12 ans) est de 1 g par voie orale trois fois par jour. La surveillance en s rie de la radioactivit urinaire et f cale (137Cs) et des concentrations urinaires de thallium peut guider la dur e recommand e du traitement. Des soins de soutien adjuvants pour une ventuelle maladie radioactive aigu (137Cs) ou une toxicit syst mique du thallium doivent tre instaur s au besoin. Le bleu de Prusse n'a pas |
Pharmacologie fondamentale et clinique | t associ des effets ind sirables significatifs. La constipation, qui peut survenir dans certains cas, doit tre trait e avec des laxatifs ou une augmentation des fibres alimentaires. NOM G N RIQUE DISPONIBLE EN tant que Deferasirox Exjade, Jadenu Deferiprone Ferriprox Deferoxamine Generic, Desferal P nicillamine Cuprimine, Depen Succimer Chemet, Succicaptal (en Europe) Advisory Committee on Childhood Lead Poisoning Prevention of the Centers for Disease Control and Prevention. L'exposition au plomb de faible niveau nuit aux enfants : un appel renouvel la pr vention primaire. Atlanta, GA: 2012. http ://www.cdc.gov/nceh/lead/ACCLPP/Final_Document_030712.pdf. Brubaker CJ et al : The influence of age of lead exposure on adult gray matter volume. Neurotoxicology 2010 ;31:259. Burns MS et al : Implications of the new Centers for Disease Control and Prevention blood lead reference value. Am J Publ Health 2014 ;104 :e27. Carlisle JC et al : A blood lead benchmark for assessing risks from childhood lead exposure. J Environ Sci Health Part A 2009 ;44:1200. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) : Directives pour l'identification et la gestion de l'exposition au plomb chez les femmes enceintes et allaitantes. CDC, 2010. http://www.cdc.gov/nceh/lead/publications/LeadandPregnancy2010.pdf. Environmental Protection Agency. valuation scientifique int gr e pour le plomb. Research Triangle Park, NC : 2013. http://epa.gov/ncea/isa/lead.htm. Kosnett MJ et al : Recommandations pour la gestion m dicale de l'exposition au plomb chez l'adulte. Environ Health Perspect. Lanphear BP et al : Low-level environmental lead exposure and children's intellectual development : An international pooled analysis. Environ Health Perspect. Weisskopf MG et al : Biased exposure-health effect estimates from selection in cohort studies : are environmental studies at particular risk ? Environ Health Perspect. [Remarque : L' tude rapporte une relation entre la concentration de plomb dans les os et la mortalit cardiovasculaire.] Antonelli R et al : AS3MT, GSTO, and PNP polymorphisms : Impact on arsenic methylation and implications for disease susceptibility. Environ Res 2014 ;132:156. Caldwell KL et al : Levels of urinary total and speciated arsenic in the US population : National Health and Nutrition Examination Survey 2003 2004. J Exp Sci Environ Epid 2009 ;19:59. James KA et al : Association between lifetime exposure to inorganic arsenic in drinking water and coronary heart disease in Colorado residents. Environ Health Perspect. National Research Council : Critical Aspects of EPA's IRIS Assessment of Inorganic Arsenic : Interim Report. Washington, DC, The National Academies Press. Naujokas MF et al : The wide scope of health effects from chronic arsenic exposure : Update on a worldwide public health problem. Environ Health Perspect. Parvez F et al : A prospective study of respiratory symptoms associated with chronic arsenic exposure in Bangladesh : Findings from the Health Effects of Arsenic Longitudinal Study (HEALS). Thorax 2010 ;65:528. Quansah R et al : Association of arsenic with adverse pregnancy outcomes/infant mortality : A systematic review and meta-analysis. Environ Health Perspect. Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR) : Niveaux d'action pour les d versements de mercure l mentaire. ATSDR : Atlanta, GA 2012. http ://www .atsdr.cdc.gov/emergency_response/action_levels_for_elemental_mercury_ spills_2012.pdf. Al-Saleh I : Potential health consequences of applying mercury containing skin-lightening creams during pregnancy and lactation periods Int J Hyg Environ Health 2016 ;219:468. Beasley DMG et al : R cup ration compl te d'une dose potentiellement mortelle de chlorure mercurique. J Med Toxicol 2014 ;10:40. Bellinger DC et al. Dental amalgam restorations and children's neuropsychological function : The New England Children's Amalgam Trial. Environ Health Perspect. Environmental Protection Agency : Ce que vous devez savoir sur le mercure dans les poissons et les crustac s. http://water.epa.gov/scitech/swguidance/fishshellfish/outreach/advice_index.cfm. Franzblau A et al : Low-level mercury exposure and peripheral nerve function. Neurotoxicology 2012 ;33:299. Grandjean P et al : Effets ind sirables du m thylmercure : Implications de la recherche en sant environnementale. Environ Health Perspect. Hertz-Picciotto I et al : Blood mercury concentrations in CHARGE study children with and without autism. Environ Health Perspect. Mortensen ME : Total and methyl mercury in whole blood measured for the first time in the U.S. population : NHANES 2011-2012. Environ Res 2014 ;134:257. Yorifuji T et al : Exposition long terme au m thylmercure et aux signes neurologiques Minamata et dans les communaut s voisines. Epidemiology 2008 ;19:3. Bradberry S, Vale A : A comparison of sodium calcium edetate (edetate calcium disodium) and succimer (DMSA) in the treatment of inorganic lead poi |
Pharmacologie fondamentale et clinique | soning. Clin Toxicol 2009 ;47:841. Dargan PI et al : Rapport de cas : Empoisonnement s v re au sulfate mercurique trait au 2,3-dimercaptopropane-1-sulfonate et h modiafiltration. Crit Care 2003 ;7 :R1. Escolar E et al : The effect of a EDTA-based chelation regimen on patients with diabetes mellitus and prior myocardial infarctus in the Trial to Assess Chelation Therapy (TACT). Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2014 ;7(1) :15. Kosnett MJ : Ch lation des m taux lourds (arsenic, plomb, mercure) : protectrice ou p rilleuse ? Clin Pharmacol Ther 2010 ;88:412. Kosnett MJ : Le r le de la ch lation dans le traitement de l'empoisonnement l'arsenic et au mercure. J Med Toxicol 2013 ;9:347. Sheth S : Ch lation du fer : mise jour. Curr Opin Hematol 2014 ;21:179-185. Thompson DF, Called ED : Soluble or insoluble Prussian blue for radiocesium and thallium poisoning ? Ann Pharmacother 2004 ;38:1509. Thurtle N et al : Description of 3,180 courses of chelation with dimercaptosuccinic acid in children 5 y with severe lead poisoning in Zamfara, Northern Nigeria : a retrospective analysis of programme data. PLOS Med 2014 ;11(10) :e1001739. L'intoxication alimentaire bact rienne est la cause la plus fr quente de signes et de sympt mes gastro-intestinaux apparaissant dans un groupe de personnes dans les heures qui suivent un repas commun. La consommation d'aliments contamin s par des toxines bact riennes pr form es telles que les toxines de Staphylococcus ou de Bacillus cereus peut entra ner des vomissements apr s un intervalle d'incubation aussi court que 1 2 heures. Cependant, l'apparition de vomissements chez certaines personnes en 15 minutes et la progression vers l'hypotension et l'acidose m tabolique chez plusieurs personnes ne sont pas typiques d'une intoxication alimentaire bact rienne et sont plus vocatrices d'une intoxication par certains produits chimiques ou m dicaments toxiques, y compris l'arsenic inorganique et les sels de mercure (par exemple, l'ars nite de sodium ou le chlorure mercurique). L'absence d'h mat m se, de diarrh e sanglante ou d'insuffisance r nale a r duit la probabilit que le mercure inorganique soit responsable. Une enqu te pid miologique a r v l par la suite que toutes les personnes touch es avaient consomm du caf d lib r ment falsifi , qui contenait 6 300 ppm d'arsenic inorganique. L'analyse de l'urine pour l'arsenic et le mercure et les selles et vomissements pour les agents pathog nes bact riens seraient des tests diagnostiques initiaux raisonnables. En attendant les r sultats des tests, un traitement empirique rapide de cette constellation de r sultats avec les agents ch latants unithiol, succim re ou dimercaprol serait appropri . [Sur la base d'un incident r el, voir : Gensheimer KF et al : Empoisonnement l'arse-nic caus par une contamination intentionnelle du caf lors d'un rassemblement l' glise : une approche pid miologique d'une enqu te m dico-l gale. J Forensic Sci 2010 ;55:1116]. Prise en charge du patient empoisonn Kent R. Olson, MD Une femme de 62 ans ayant des ant c dents de d pression est retrouv e dans son appartement dans un tat l thargique. Une bouteille vide de bupro-pion est sur la table de chevet. Au service des urgences, elle ne r pond pas aux stimuli verbaux et douloureux. Elle a une br ve crise g n ralis e, suivie d'un arr t respiratoire. Le m decin urgentiste effectue une intubation endotrach ale et administre un m dicament par voie intraveineuse, suivie d'une autre sous-position via une sonde nasogastrique. Le patient est admis l'unit de soins intensifs pour des soins de soutien continus et se r tablit le lendemain matin. Quel m dicament pourrait tre utilis par voie intraveineuse pour pr venir d'autres crises ? Quelle substance est couramment utilis e pour adsorber les m dicaments encore pr sents dans le tractus gastro-intestinal ? Plus d'un million de cas d'intoxication aigu se produisent aux tats-Unis chaque ann e, bien que seul un petit nombre d'entre eux soient mortels. La plupart des d c s sont dus une surdose suicidaire intentionnelle d'un adolescent ou d'un adulte. Les d c s d'enfants dus l'ingestion accidentelle d'un m dicament ou d'un produit m nager toxique ont t consid rablement r duits au cours des 50 derni res ann es gr ce des emballages de s curit et une ducation efficace en mati re de pr vention des intoxications. M me en cas d'exposition grave, l'empoisonnement est rarement mortel si la victime re oit rapidement des soins m dicaux et de bons soins de soutien. Une gestion minutieuse de l'insuffisance respiratoire, de l'hypotension, des convulsions et des troubles thermor gulateurs a permis d'am liorer la survie des patients qui arrivent vivants l'h pital. Ce chapitre passe en revue les principes de base de l'empoisonnement, de la prise en charge initiale et du traitement sp cialis de l'empoisonnement, y compris les m thodes permettant d'accro tre l' limination des m dicaments et des toxines. Le terme tox |
Pharmacologie fondamentale et clinique | icocin tique d signe l'absorption, la distribution, l'excr tion et le m tabolisme des toxines, des doses toxiques d'agents th rapeutiques et de leurs m tabolites. Le terme toxicodynamique est utilis pour d signer les effets nocifs de ces substances sur les fonctions corporelles. Bien qu'il existe de nombreuses similitudes entre la pharmacocin tique et la toxicocin tique de la plupart des substances, il existe galement des diff rences importantes. The same la prudence s'applique la pharmacodynamique et la toxicodynamique. Volume de distribution Le volume de distribution (Vd) est d fini comme le volume apparent dans lequel une substance est distribu e dans le corps (voir chapitre 3). Un Vd important implique que le m dicament n'est pas facilement accessible aux mesures visant purifier le sang, telles que l'h modialyse. Des exemples de m dicaments avec de grands volumes de distribution (>5 L/kg) comprennent les antid presseurs, les antipsychotiques, les antipaludiques, les opio des, le propranolol et le v rapamil. Les m dicaments ayant un Vd relativement faible (<1 L/kg) comprennent le salicylate, l' thanol, le ph nobarbital, le lithium, l'acide valpro que et la ph nyto ne (voir tableau 3 1). La clairance est une mesure du volume de plasma qui est d barrass du m dicament par unit de temps (voir chapitre 3). La clairance totale pour la plupart des m dicaments est la somme des clairances via l'excr tion par les reins et le m tabolisme par le foie. Lors de la planification d'une strat gie de d sintoxication, il est important de conna tre la contribution de chaque organe la clairance totale. Par exemple, si un m dicament est limin 95 % par le m tabolisme h patique et seulement 5 % par l'excr tion r nale, m me une augmentation spectaculaire de la concentration urinaire du m dicament aura peu d'effet sur l' limination globale. Le surdosage d'un m dicament peut modifier les processus pharmacocin tiques habituels, et cela doit tre pris en compte lors de l'application de la cin tique des patients empoisonn s. Par exemple, la dissolution des comprim s ou le temps de vidange gastrique peuvent tre ralentis de sorte que l'absorption et les effets toxiques maximaux sont retard s. Les m dicaments peuvent endommager la barri re pith liale du tractus gastro-intestinal et augmenter ainsi l'absorption. Si la capacit du foie m taboliser un m dicament est d pass e, l'effet de premier passage sera r duit et davantage de m dicament sera d livr la circulation. Avec une augmentation spectaculaire de la concentration de m dicament dans le sang, la capacit de liaison aux prot ines peut tre d pass e, ce qui entra ne une augmentation de la fraction de m dicament libre et un effet toxique plus important. la dose normale, la plupart des m dicaments sont limin s un taux proportionnel la concentration plasmatique (cin tique de premier ordre). Si la concentration plasmatique est tr s lev e et que le m tabolisme normal est satur , le taux d' limination peut se fixer (cin tique d'ordre z ro). Ce changement de cin tique peut prolonger consid rablement la demi-vie s rique apparente et augmenter la toxicit . Les principes g n raux dose-r ponse d crits au chapitre 2 sont pertinents pour estimer la gravit potentielle d'une intoxication. Lors de l'examen des donn es quantitatives dose-r ponse, l'indice th rapeutique et le chevauchement des courbes de r ponse th rapeutique et toxique doivent tre pris en compte. Par exemple, deux m dicaments peuvent avoir le m me indice th rapeutique mais des plages de posologie s res in gales si les pentes de leurs courbes dose-r ponse ne sont pas les m mes. Pour certains m dicaments, par exemple les s datifs-hypnotiques, l'effet toxique majeur est une extension directe de l'action th rapeutique, comme le montre leur courbe dose-r ponse gradu e (voir Figure 22 1). Dans le cas d'un m dicament avec une courbe dose-r ponse lin aire (m dicament A), des effets l taux peuvent survenir 10 fois la dose th rapeutique normale. En revanche, un m dicament dont la courbe atteint un plateau (m dicament B) peut ne pas tre l tal 100 fois la dose normale. Pour de nombreux m dicaments, au moins une partie de l'effet toxique peut tre diff rente de l'action th rapeutique. Par exemple, l'intoxication par des m dicaments qui ont des effets semblables l'atropine (par exemple, les antid presseurs tricycliques) r duit la transpiration, ce qui rend plus difficile la dissipation de la chaleur. En cas d'intoxication aux antid presseurs tricycliques, il peut galement y avoir une augmentation de l'activit musculaire ou des convulsions ; la production de chaleur du corps est ainsi accrue et une hyperpyrexie l tale peut en r sulter. Les surdoses de m dicaments qui d priment le syst me cardiovasculaire, par exemple, les -bloquants ou les bloqueurs des canaux calciques, peuvent modifier profond ment non seulement la fonction cardiaque, mais toutes les fonctions qui d pendent du flux sanguin. Il s' |
Pharmacologie fondamentale et clinique | agit notamment de l' limination r nale et h patique de la toxine et de celle de tout autre m dicament pouvant tre administr . COMMENT MEURT LE PATIENT EMPOISONN ? Une compr hension des m canismes courants de d c s par empoisonnement peut aider pr parer le soignant traiter efficacement les patients. De nombreuses toxines d priment le syst me nerveux central (SNC), entra nant une obtundation ou un coma. Les patients comateux perdent fr quemment leurs r flexes de protection des voies respiratoires et leur pulsion respiratoire. Ainsi, ils peuvent mourir la suite d'une obstruction des voies respiratoires par la langue flasque, d'une aspiration du contenu gastrique dans l'arbre trach obronchique ou d'un arr t respiratoire. Ce sont les causes les plus fr quentes de d c s dus des surdoses de stup fiants et de s datifs-hypnotiques (par exemple, les barbituriques et l'alcool). La toxicit cardiovasculaire est galement fr quemment rencontr e en cas d'empoisonnement. L'hypotension peut tre due une diminution de la contractilit cardiaque ; une hypovol mie r sultant de vomissements, de diarrh e ou de s questration de liquide ; un collapsus vasculaire p riph rique d au blocage du tonus vasculaire m di par les -adr nocepteurs ; ou des arythmies cardiaques. L'hypothermie ou l'hyperthermie due l'exposition ainsi que les effets de d r gulation de la temp rature de nombreux m dicaments peuvent galement produire une hypotension. Des arythmies l tales telles que la tachycardie ventriculaire et la fibrillation peuvent survenir avec des surdoses de nombreux m dicaments cardioactifs tels que l' ph drine, les amph tamines, la coca ne, la digitale et la th ophylline ; et des m dicaments qui ne sont g n ralement pas consid r s comme cardioactifs, tels que les antid presseurs tricycliques, les antihistaminiques et certains analogues opio des. Une hypoxie cellulaire peut survenir malgr une ventilation et une administration d'oxyg ne ad quates lorsque l'intoxication est due au cyanure, au sulfure d'hydrog ne, au monoxyde de carbone et d'autres poisons qui interf rent avec le transport ou l'utilisation de l'oxyg ne. Ces patients peuvent ne pas tre cyanotiques, mais l'hypoxie cellulaire est vidente par le d veloppement d'une tachycardie, d'une hypotension, d'une acidose lactique s v re et de signes d'isch mie l' lectrocardiogramme. Les convulsions, l'hyperactivit musculaire et la rigidit peuvent entra ner la mort. Les convulsions peuvent provoquer une aspiration pulmonaire, une hypoxie et des l sions c r brales. L'hyperthermie peut r sulter d'une hyperactivit musculaire soutenue et peut entra ner une d gradation musculaire et une myoglobinurie, une insuffisance r nale, une acidose lactique et une hyperkali mie. Les m dicaments et les poisons qui provoquent souvent des crises comprennent les antid presseurs, l'isoniazide (INH), la diph nhydramine, la coca ne et les amph tamines. D'autres dommages au syst me organique peuvent survenir apr s l'empoisonnement et leur apparition est parfois retard e. Le paraquat attaque le tissu pulmonaire, entra nant une fibrose pulmonaire, plusieurs jours apr s l'ingestion. Une n crose h patique massive due une intoxication par l'ac taminoph ne ou certains champignons entra ne une enc phalopathie h patique et la mort 48 72 heures ou plus apr s l'ingestion. Enfin, certains patients peuvent mourir avant l'hospitalisation car les effets comportementaux du m dicament ing r peuvent entra ner des l sions traumatiques. L'intoxication par l'alcool et d'autres s datifs-hypnotiques est un facteur contributif commun aux accidents de la route. Les patients sous l'influence d'hallucinog nes tels que la phencyclidine (PCP) ou l'acide lysergique di thylamide (LSD) peuvent subir un traumatisme lorsqu'ils deviennent combatifs ou tombent d'une hauteur. La prise en charge initiale d'un patient atteint de coma, de convulsions ou d'un autre tat mental alt r doit suivre la m me approche, quel que soit le poison impliqu : les mesures de soutien sont les bases ( ABCD ) du traitement de l'empoisonnement. Tout d'abord, les voies respiratoires doivent tre d barrass es du vomissement ou de toute autre obstruction et une voie a rienne orale ou une sonde endotrach ale doit tre ins r e si n cessaire. Pour de nombreux patients, un simple positionnement en position lat rale, c t gauche vers le bas est suffisant pour d placer la langue flasque hors des voies respiratoires. La respiration doit tre valu e par observation et oxym trie de pouls et, en cas de doute, par mesure des gaz du sang art riel. Les patients pr sentant une insuffisance respiratoire doivent tre intub s et ventil s m caniquement. La circulation doit tre valu e par une surveillance continue du pouls, de la pression art rielle, du d bit urinaire et de la perfusion p riph rique. Une ligne intraveineuse doit tre plac e et le sang pr lev pour la glyc mie et d'autres d terminations de routine. ce stade, chaque pat |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ient pr sentant une alt ration de l' tat mental devrait recevoir un test avec du dextrose concentr , moins qu'un test rapide de glyc mie au chevet du patient ne d montre que le patient n'est pas hypoglyc mique. Les adultes re oivent 25 g (50 ml de solution de dextrose 50 %) par voie intraveineuse, les enfants 0,5 g/kg (2 ml/kg de dextrose 25 %). Les patients hypoglyc miques peuvent sembler tre intoxiqu s, et il n'existe aucun moyen rapide et fiable de les distinguer des patients intoxiqu s. Les patients alcooliques ou malnutris doivent galement recevoir 100 mg de thiamine par voie intramusculaire ou dans la solution pour perfusion intraveineuse ce moment-l pour pr venir le syndrome de Wernicke. L'antagoniste opio de naloxone peut tre administr la dose de 0,4-2 mg par voie intraveineuse. La naloxone inverse la d pression respiratoire et du SNC due toutes les vari t s de m dicaments opio des (voir chapitre 31). Il est utile de se rappeler que ces m dicaments causent la mort principalement par d pression respiratoire ; par cons quent, si les voies respiratoires et l'assistance respiratoire ont d j t institu es, la naloxone peut ne pas tre n cessaire. Des doses plus importantes de naloxone peuvent tre n cessaires pour les patients pr sentant un surdosage impliquant du propoxyph ne, de la cod ine et d'autres opio des. L'antagoniste des benzodiaz pines flumaz nil (voir chapitre 22) peut tre utile chez les patients soup onn s de surdosage en benzodiaz pines, mais il ne doit pas tre utilis s'il y a des ant c dents de surdosage en antid presseurs tricycliques ou un trouble pileptique, car il peut induire des convulsions chez ces patients. Une fois que les interventions ABCD initiales essentielles ont t institu es, on peut commencer une valuation plus d taill e pour tablir un diagnostic sp cifique. Cela comprend la collecte de tous les ant c dents disponibles et la r alisation d'un examen physique ax sur la toxicologie. D'autres causes de coma ou de convulsions telles qu'un traumatisme cr nien, une m ningite ou des anomalies m taboliques doivent tre recherch es et trait es. Certaines intoxications courantes sont d crites sous Syndromes toxiques courants. A. Historique Les d clarations orales sur la quantit et m me le type de m dicament ing r en cas d'urgence toxique peuvent ne pas tre fiables. M me dans ce cas, les membres de la famille, la police et les pompiers ou le personnel param dical doivent tre invit s d crire l'environnement dans lequel l'urgence toxique s'est produite et doivent apporter au service des urgences des seringues, des bouteilles vides, des produits m nagers ou des m dicaments en vente libre proximit imm diate du patient ventuellement empoisonn . B. Examen physique Un bref examen doit tre effectu , en mettant l'accent sur les zones les plus susceptibles de donner des indices sur le diagnostic toxicologique. Ceux-ci comprennent les signes vitaux, les yeux et la bouche, la peau, l'abdomen et le syst me nerveux. 1. Signes vitaux - Une valuation attentive des signes vitaux (tension art rielle, pouls, respirations et temp rature) est essentielle dans toutes les urgences toxicologiques. L'hypertension et la tachycardie sont typiques des amph tamines, de la coca ne et des m dicaments antimuscariniques (anticholinergiques). L'hypotension et la bradycardie sont des caract ristiques du surdosage avec des inhibiteurs calciques, des -bloquants, de la clonidine et des hypnotiques s datifs. L'hypotension avec tachycardie est fr quente avec les antid presseurs tricycliques, la trazodone, la qu tiapine, les vasodilatateurs et les agonistes. Les respirations rapides sont typiques des salicylates, du monoxyde de carbone et d'autres toxines qui produisent une acidose m tabolique ou une asphyxie cellulaire. L'hyperthermie peut tre associ e des sympathomim tiques, des anticholinergiques, des salicylates et des m dicaments produisant des convulsions ou une rigidit musculaire. L'hypothermie peut tre caus e par tout m dicament d presseur du SNC, en particulier lorsqu'elle est accompagn e d'une exposition un environnement froid. 2. Yeux - Les yeux sont une source pr cieuse d'informations toxicologiques. La constriction des pupilles (myosis) est typique des opio des, de la clonidine, des ph nothiazines et des inhibiteurs de la cholinest rase (par exemple, les organophosphor s insecticides) et un coma profond d aux s datifs. La dilatation des pupilles (mydriase) est fr quente avec les amph tamines, la coca ne, le LSD, l'atropine et d'autres m dicaments anticholinergiques. Le nystagmus horizontal est caract ristique de l'intoxication la ph nyto ne, l'alcool, aux barbituriques et d'autres m dicaments s datifs. La pr sence de nystagmus vertical et horizontal est fortement vocatrice d'un empoisonnement la phencyclidine. La ptose et l'ophtalmopl gie sont des caract ristiques du botulisme. 3. Bouche - La bouche peut montrer des signes de br lures due |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s des substances corrosives ou de la suie provenant de l'inhalation de fum e. Des odeurs typiques d'alcool, de solvants hydrocarbon s ou d'ammoniac peuvent tre not es. L'intoxication au cyanure peut tre reconnue par certains examinateurs comme une odeur comme les amandes am res. 4. Peau - La peau semble souvent rouge, chaude et s che en cas d'empoisonnement par l'atropine et d'autres antimuscariniques. La transpiration excessive se produit avec les organophosphor s, la nicotine et les m dicaments sympathomim tiques. La cyanose peut tre caus e par une hypox mie ou par une m th moglobin mie. Icterus peut sugg rer une n crose h patique due une intoxication par l'ac taminoph ne ou les champignons Amanita phalloides. 5. L'examen de l'abdomen et de l'oreillette peut r v ler un il us, qui est typique d'une intoxication par des m dicaments antimuscariniques, opio des et s datifs. Les bruits intestinaux hyperactifs, les crampes abdominales et la diarrh e sont fr quents dans les intoxications aux organophosphor s, au fer, l'arsenic, la th ophylline, aux phallo des A et la muscaire A. 6. Syst me nerveux - Un examen neurologique attentif est essentiel. Les crises focales ou les d ficits moteurs sugg rent une l sion structurelle (par exemple, une h morragie intracr nienne due un traumatisme) plut t qu'une enc phalopathie toxique ou m tabolique. Le nystagmus, la dysarthrie et l'ataxie sont typiques de la ph nyto ne, de la carbamaz pine, de l'alcool et d'autres intoxications s datives. Les tremblements et l'hyperactivit musculaire sont fr quents avec l'atropine et d'autres agents anticholinergiques, ainsi qu'avec la coca ne et d'autres m dicaments sympathomim tiques. La rigidit musculaire peut tre caus e par l'halop ridol et d'autres agents antipsychotiques, ainsi que par la strychnine ou le t tanos. L'hypertonicit g n ralis e des muscles et le clonus des membres inf rieurs sont typiques du syndrome s rotoninergique. Les crises sont souvent caus es par un surdosage d'antid presseurs (en particulier d'antid presseurs tricycliques et de bupropion [comme dans l' tude de cas]), de coca ne, d'amph tamines, de th ophylline, d'isoniazide et de diph nhydramine. Un coma flasque avec des r flexes absents et m me un lectroenc phalogramme iso lectrique peut tre observ avec un coma profond d une intoxication s dative-hypnotique ou un autre d presseur du SNC et peut tre confondu avec une mort c r brale. A. Gaz du sang art riel L'hypoventilation entra ne une Pco2 lev e (hypercapnie) et un faible Po2 (hypoxie). Le Po2 peut galement tre faible chez un patient pr sentant une pneumonie par aspiration ou un d me pulmonaire induit par un m dicament. Une mauvaise oxyg nation des tissus due une hypoxie, une hypotension ou une intoxication au cyanure entra nera une acidose m tabolique. Le Po2 ne mesure que l'oxyg ne dissous dans le plasma et non la teneur totale en oxyg ne dans le sang ou la saturation en oxyh moglobine et peut sembler normal chez les patients pr sentant une intoxication s v re au monoxyde de carbone. L'oxym trie de pouls peut galement donner des r sultats faussement normaux en mati re d'intoxication au monoxyde de carbone. B. lectrolytes Le sodium, le potassium, le chlorure et le bicarbonate doivent tre mesur s. Le gap anionique est ensuite calcul par soustraire les anions mesur s des cations : Normalement, la somme des cations ne d passe pas la somme des anions de plus de 12 16 mEq/L (ou 8 12 mEq/L si la formule utilis e pour estimer le gap anionique omet le taux de potassium). Un cart anionique plus important que pr vu est caus par la pr sence d'anions non mesur s (lactate, etc.) accompagnant l'acidose m tabolique. Cela peut se produire avec de nombreuses affections, telles que l'acidoc tose diab tique, l'insuffisance r nale ou l'acidose lactique induite par un choc. M dicaments pouvant induire une acidose m tabolique d ficit anionique lev TABLEAU 58 1 Exemples d'acidose par lacune anionique induite par un m dicament. Remarque : Le gap anionique normal calcul partir de (Na++ K+) (HCO 3 + Cl ) est de 12 16 mEq/L ; calcul partir de (Na+) (HCO3 + Cl ), il est de 8 12 mEq/L. (Tableau 58 1) comprennent l'aspirine, la metformine, le m thanol, l' thyl ne glycol, l'isoniazide et le fer. Les alt rations du taux de potassium s rique sont dangereuses car elles peuvent entra ner des arythmies cardiaques. Les m dicaments qui peuvent provoquer une hyperkali mie malgr une fonction r nale normale comprennent le potassium lui-m me, les -bloquants, les glycosides digitaliques, les diur tiques pargneurs de potassium et le fluorure. Les m dicaments associ s l'hypokali mie comprennent le baryum, les agonistes, la caf ine, la th ophylline et les diur tiques thiazidiques et de l'anse. C. Tests de la fonction r nale : Certaines toxines ont des effets n phrotoxiques directs ; dans d'autres cas, l'insuffisance r nale est due au choc ou la myoglobinurie. Les taux sangui |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ns d'azote ur ique et de cr atinine doivent tre mesur s et une analyse d'urine doit tre effectu e. Une cr atine kinase (CK) s rique lev e et de la myoglobine dans l'urine sugg rent une n crose musculaire due des convulsions ou une rigidit musculaire. Des cristaux d'oxalate en grand nombre dans l'urine sugg rent une intoxication l' thyl ne glycol. D. Osmolalit s rique L'osmolalit s rique calcul e d pend principalement du sodium et du glucose s riques et de l'azote ur ique sanguin et peut tre estim e partir de la formule suivante : Cette valeur calcul e est normalement de 280 290 mOsm/L. L' thanol et d'autres alcools peuvent contribuer de mani re significative l'osmolalit s rique mesur e mais, comme ils ne sont pas inclus dans le calcul, ils provoquent un cart d'osmol : Les substances qui sont souvent associ es un cart anormal d'osmol comprennent l'ac tone, l' thanol, l' thyl ne glycol, l'alcool isopropylique, le m thanol et le propyl ne glycol. E. lectrocardiogramme L' largissement de la dur e du complexe QRS ( plus de 100 millisecondes) est typique d'une surdose d'antid presseurs tricycliques et d'autres m dicaments qui bloquent le canal sodique dans le tissu conducteur cardiaque (Figure 58 1). L'intervalle QTc peut tre prolong dans de nombreuses intoxications, y compris les antid presseurs et les antipsychotiques, FIGURE 58 1 Modifications de l' lectrocardiogramme en cas de surdosage d'antid presseurs tricycliques. R : Un ralentissement de la conduction intraventriculaire entra ne un allongement de l'intervalle QRS (0,18 seconde ; normal, 0,08 seconde). B et C : La tachycardie supraventriculaire avec largissement progressif des complexes QRS imite la tachycardie ventriculaire. (Reproduit, avec permission, de Benowitz NL, Goldschlager N : Troubles cardiaques. Dans : Haddad LM, Shannon MW, Winchester JF [ diteurs]. Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose, 3e d. WB Saunders, 1998. Elsevier.) au lithium et l'arsenic (voir aussi https://www.crediblemeds.org/ tout le monde/composite-list-all-qtdrugs/). Le bloc auriculo-ventriculaire variable (AV) et une vari t d'arythmies auriculaires et ventriculaires sont fr quents avec une intoxication par la digoxine et d'autres glycosides cardiaques. HYPOXEMIE en raison d'une intoxication au monoxyde de carbone peut entra ner des changements isch miques sur l' lectrocardiogramme. F. R sultats d'imagerie Un film simple de l'abdomen peut tre utile car certains comprim s, en particulier le fer et le potassium, peuvent tre radio-opaques. Les radiographies thoraciques peuvent r v ler une pneumonie par aspiration, une pneumonie aux hydrocarbures ou un d me pulmonaire. Lorsqu'un traumatisme cr nien est suspect , une tomodensitom trie (TDM) est recommand e. C'est une id e fausse commune qu'un d pistage toxicologique est le meilleur moyen de diagnostiquer et de g rer un empoisonnement aigu. Malheureusement, les d pistages rapides des drogues d'abus urinaires sont limit s quelques classes de m dicaments et sont soumis de nombreux r sultats faussement positifs et faussement n gatifs, et un d pistage toxicologique complet plus fiable prend du temps et co te cher et les r sultats des tests peuvent ne pas tre disponibles pendant des jours. De plus, de nombreux m dicaments hautement toxiques tels que les inhibiteurs calciques, les -bloquants et l'isoniazide ne sont pas inclus dans le processus de d pistage. L'examen clinique du patient et des tests de laboratoire de routine s lectionn s sont g n ralement suffisants pour g n rer un diagnostic provisoire et un plan de traitement appropri . Bien que les tests de d pistage (appel s panels drogues d'abus ) puissent tre utiles pour confirmer une suspicion d'intoxication, ils ne doivent pas retarder le traitement n cessaire. Un d pistage plus formel et complet peut tre n cessaire en cas de suspicion de mort c r brale (pour exclure les m dicaments comme cause de coma), de maltraitance d'enfants ou dans le cadre d'un examen post-mortem. Lorsqu'un antidote sp cifique ou un autre traitement est envisag , des tests de laboratoire quantitatifs peuvent tre indiqu s. Par exemple, la d termination du taux d'ac taminoph ne est utile pour valuer la n cessit d'un traitement antidotal par ac tylcyst ine. Les taux s riques de salicylate (aspirine), d' thyl ne glycol, de m thanol, de th ophylline, de carbamaz pine, de lithium, d'acide valpro que et d'autres m dicaments et poisons peuvent indiquer la n cessit d'une h modialyse (tableau 58 2). Les proc dures de d contamination doivent tre entreprises simultan ment avec la stabilisation initiale, l' valuation diagnostique et l' valuation en laboratoire. La d contamination consiste liminer les toxines de la peau ou du tractus gastro-intestinal. A. Peau Les v tements contamin s doivent tre compl tement enlev s et mis en double sac pour pr venir les maladies chez les prestataires de soins de sant et pour une ventuelle analyse |
Pharmacologie fondamentale et clinique | en laboratoire. Laver la peau contamin e l'eau et au savon. B. appareill/syst me/tube digestif -tractus gastrointestinal Une controverse subsiste quant l'efficacit de la d contamination gastro-intestinale, en particulier lorsque le traitement est initi plus d'une heure apr s l'ingestion. Pour la plupart des ingestions, les toxicologues cliniques recommandent une simple administration de charbon actif pour lier les poisons ing r s dans l'intestin avant qu'ils ne puissent tre absorb s (comme dans l' tude de cas). Dans des circonstances inhabituelles, un lavage gastrique ou une irrigation intestinale compl te peut galement tre utilis . TABLEAU 58 2 H modialyse en cas de surdosage et d'intoxication m dicamenteuse.1 L'h modialyse peut tre indiqu e en fonction de la gravit de l'intoxication ou de la concentration sanguine : L'h modialyse est inefficace ou n'est pas utile : 1Cette liste n'est pas exhaustive. 1. m se - L' m se induite par le sirop d'ip cac tait auparavant utilis e pour traiter certaines ingestions infantiles la maison sous la supervision t l phonique d'un m decin ou du personnel du centre antipoison. Cependant, les risques li s une utilisation inappropri e l'emportent sur les avantages non prouv s, et ce traitement n'est plus utilis la maison ou l'h pital. D'autres m thodes d'induction des vomissements telles que la stimulation du bout des doigts du pharynx, de l'eau sal e et de l'apomorphine sont inefficaces ou dangereuses et ne doivent pas tre utilis es. 2. Lavage gastrique - Si le patient est veill ou si les voies respiratoires sont prot g es par une sonde endotrach ale, le lavage gastrique peut tre effectu l'aide d'une sonde orogastrique ou nasogastrique aussi grande que possible. Les solutions de lavage (g n ralement une solution saline 0,9 %) doivent tre la temp rature du corps pour pr venir l'hypothermie. 3. Charbon actif - En raison de sa grande surface, le charbon actif peut adsorber de nombreux m dicaments et poisons. Il est plus efficace s'il est administr dans un rapport d'au moins 10:1 de charbon de bois la dose estim e de toxine en poids. Le charbon de bois ne lie pas le fer, le lithium ou le potassium, et il ne lie que faiblement les alcools et le cyanure. Il ne semble pas tre utile dans l'empoisonnement d aux acides min raux corrosifs et aux alcalis. Des doses r p t es de charbon actif oral peuvent am liorer l' limination syst mique de certains m dicaments (y compris la carbamaz pine, la dapsone et le ph nobarbital) par un m canisme appel dialyse intestinale , bien que le b n fice clinique ne soit pas prouv . 4. Cathartique - L'administration d'un agent cathartique (laxatif) peut acc l rer l' limination des toxines du tractus gastro-intestinal et r duire l'absorption, bien qu'aucune tude contr l e n'ait t r alis e. L'irrigation de l'intestin entier avec une solution quilibr e d' lectrolyte de poly thyl ne glycol (GoLYTELY, CoLyte) peut am liorer la d contamination intestinale apr s l'ingestion de comprim s de fer, de m dicaments ent rosolubles, de sachets remplis de m dicaments illicites et de corps trangers. La solution est administr e par voie orale 1 2 L/h (500 mL/h chez les enfants) pendant plusieurs heures jusqu' ce que l'effluent rectal soit limpide. Il existe une id e fausse populaire selon laquelle il existe un antidote chaque poison. En fait, des antidotes s lectifs ne sont disponibles que pour quelques classes de toxines. Les principaux antidotes et leurs caract ristiques sont r pertori s dans le tableau 58 3. M thodes pour am liorer l' limination des toxines Apr s des proc dures de diagnostic et de d contamination appropri es et l'administration d'antidotes, il est important de d terminer si des mesures visant am liorer l' limination, telles que l'h modialyse ou l'alcalinisation urinaire, peuvent am liorer le r sultat clinique. Le tableau 58 2 r pertorie les intoxications pour lesquelles la dialyse peut tre b n fique. A. Une puration extrar nale La dialyse p riton ale - Bien qu'il s'agisse d'une technique relativement simple et disponible, la dialyse p riton ale est inefficace pour liminer la plupart des m dicaments. 2. H modialyse - L'h modialyse est plus efficace que la dialyse p riton ale et a t bien tudi e. Il aide corriger le d s quilibre des fluides et des lectrolytes et peut galement am liorer l' limination des m tabolites toxiques (par exemple, l'acide formique dans l'intoxication au m thanol ; les acides oxalique et glycolique dans l'intoxication l' thyl ne glycol). L'efficacit de la dialyse p riton ale et de l'h modialyse est fonction du poids mol culaire, de la solubilit dans l'eau, de la liaison aux prot ines, de la clairance endog ne et de la distribution dans le corps de la toxine sp cifique. L'h modialyse est particuli rement utile dans les cas de surdosage dans lesquels le m dicament pr cipitant peut tre retir et des d s quilibres liquides et lectrolytiques sont pr sen |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ts et peuvent tre corrig s (par exemple, une intoxication au salicylate). B. Diur se forc e et manipulation du pH urinaire Auparavant populaire mais d'une valeur non prouv e, la diur se forc e peut provoquer une surcharge volumique et des anomalies lectrolytiques et n'est pas recommand e. L' limination r nale de quelques toxines peut tre am lior e par une modification du pH urinaire. Par exemple, l'alcalinisation urinaire est utile en cas de surdosage en salicylate. L'acidification peut augmenter la concentration urinaire de m dicaments tels que la phencyclidine et les amph tamines, mais n'est pas conseill e car elle peut aggraver les complications r nales de la rhabdomyolyse, qui accompagne souvent l'intoxication. L'ac taminoph ne est l'un des m dicaments couramment impliqu s dans les tentatives de suicide et les empoisonnements accidentels, la fois en tant que seul agent et en combinaison avec d'autres m dicaments. L'ingestion aigu de plus de 150 200 mg/kg (enfants) ou de 7 g au total (adultes) est consid r e comme potentiellement toxique. Un m tabolite hautement toxique est produit dans le foie (voir Figure 4 5). Initialement, le patient est asymptomatique ou pr sente de l gers troubles gastro-intestinaux (naus es, vomissements). Apr s 24 36 heures, des signes de l sion h patique apparaissent, avec des taux lev s d'aminotransf rases et une hypoprothrombin mie. Une insuffisance h patique fulminante peut s'ensuivre, entra nant une acidose m tabolique, une hypoglyc mie, une enc phalopathie et la mort. Une insuffisance respiratoire peut galement survenir. En cas d'ingestion massive aigu et de taux s riques tr s lev s, une acidose m tabolique peut survenir en l'absence d'insuffisance h patique. Rarement, l'ingestion d'ac taminoph ne peut provoquer une 5- oxoprolinurie due l' puisement du glutathion. La gravit de l'intoxication est estim e partir d'une mesure de la concentration s rique d'ac taminoph ne. Si le taux est sup rieur 150 mg/L environ 4 heures apr s l'ingestion, le patient est risque de l sion h patique. (Les alcooliques chroniques ou les patients prenant des m dicaments qui augmentent la production de m tabolites toxiques du P450 peuvent tre risque avec des niveaux plus faibles.) L'antidote ac tylcyst ine agit comme un substitut du glutathion, se liant au m tabolite toxique au fur et mesure de sa production. Il est plus efficace lorsqu'il est administr t t et doit tre commenc dans les 8 10 heures si possible. Une transplantation h patique peut tre n cessaire chez les patients pr sentant une insuffisance h patique fulminante. TABLEAU 58 3 Exemples d'antidotes sp cifiques. Ac tylcyst ine Ac taminoph ne (Ac tadote, Mucomyst) Meilleurs r sultats si administr dans les 8 10 heures suivant le surdosage. Suivez les tests de la fonction h patique et les taux sanguins d'ac taminoph ne. L'ac tadote est administr par voie intraveineuse ; le Mucomyst est administr par voie orale. Les m dicaments stimulants couramment utilis s aux tats-Unis comprennent la m thamph tamine ( manivelle , cristal ), la m thyl nedioxym thamph tamine (MDMA, ecstasy ) et la coca ne ( crack ), ainsi que des produits pharmaceutiques tels que la pseudo ph drine (Sudafed) et l' ph drine (en tant que telles et dans l'agent base de plantes Ma-huang) (voir chapitre 32). La caf ine est souvent ajout e aux compl ments alimentaires vendus comme activateurs m taboliques ou br leurs de graisse . Les nouveaux analogues synth tiques des amph tamines (souvent vendus dans la rue comme sels de bain ) et les agonistes synth tiques des r cepteurs cannabino des endog nes (vendus comme produits chimiques de recherche ou pices ) deviennent des drogues d'abus populaires. Aux doses habituellement utilis es par les consommateurs de stimulants, l'euphorie et l' veil s'accompagnent d'un sentiment de puissance et de bien- tre. des doses plus lev es, une agitation, une agitation et une psychose aigu peuvent survenir, accompagn es d'hypertension et de tachycardie. Une hyperactivit musculaire prolong e ou des convulsions peuvent contribuer l'hyperthermie et la rhabdomyolyse. Des temp ratures corporelles allant jusqu' 42 C (107,6 F) ont t enregistr es. L'hyperthermie peut causer des l sions c r brales, une hypotension, une coagulopathie et une insuffisance r nale. Le traitement de la toxicit des stimulants comprend des mesures g n rales de soutien, comme indiqu pr c demment. Il n'y a pas d'antidote sp cifique. Les convulsions et l'hyperthermie sont les manifestations les plus dangereuses et doivent tre trait es de mani re agressive. Les crises sont g n ralement g r es avec des benzodiaz pines intraveineuses (par exemple, le loraz pam). La temp rature est r duite en enlevant les v tements, en pulv risant de l'eau ti de et en encourageant le refroidissement par vaporation avec ventilation. Pour des temp ratures corporelles tr s lev es (par exemple, > 40-41 C [104-105,8 F |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ]), la paralysie neuromusculaire (par exemple, avec le v curonium) est utilis e pour abolir rapidement l'activit musculaire. Un grand nombre de m dicaments sur ordonnance et en vente libre, ainsi qu'une vari t de plantes et de champignons, peuvent inhiber les effets de l'ac tylcholine sur les r cepteurs muscariniques. Certains m dicaments utilis s d'autres fins (par exemple, les antihistaminiques) ont galement des effets anticholinergiques, en plus d'autres actions potentiellement toxiques. Par exemple, les antihistaminiques tels que la diph nhydramine peuvent provoquer des convulsions ; les antid presseurs tricycliques, qui ont des effets anticholinergiques, de type quinidine et -bloquants, peuvent provoquer une toxicit cardiovasculaire grave. On se souvient du syndrome anticholinergique classique (techniquement, antimuscarinique ) comme tant rouge comme une betterave (peau rouge), chaud comme un li vre (hyperthermie), sec comme un os (muqueuses s ches, pas de transpiration), aveugle comme une chauve-souris (vision floue, cyclopl gie) et fou comme un chapelier (confusion, d lire). Les patients pr sentent g n ralement une tachycardie sinusale, et les pupilles sont g n ralement dilat es (voir chapitre 8). Un d lire ou un coma agit peut tre pr sent. Les contractions musculaires sont courantes, mais les crises sont inhabituelles moins que le patient n'ait ing r un antihistaminique ou un antid presseur tricyclique. La r tention urinaire est fr quente, en particulier chez les hommes plus g s. Le traitement du syndrome anticholinergique est largement favorable. Les patients agit s peuvent n cessiter une s dation avec une benzodiaz pine ou un agent antipsychotique (par exemple, halop ridol ou olanzapine). L'antidote sp cifique au syndrome anticholinergique p riph rique et central est la physostigmine, qui a un effet rapide et dramatique et est particuli rement utile pour les patients tr s agit s. La physostigmine est administr e par petites doses intraveineuses (0,5 1 mg) avec une surveillance troite, car elle peut provoquer une bradycardie et des convulsions si elle est administr e trop rapidement. La physostigmine ne doit pas tre administr e un patient pr sentant un surdosage grave en antid presseurs tricycliques, car elle peut aggraver la cardiotoxicit , entra nant un bloc cardiaque ou une asystole. Un cath t risme peut tre n cessaire pour viter une distension excessive de la vessie. Les antid presseurs tricycliques (par exemple, l'amitriptyline, la d sipramine, la dox pine, bien d'autres ; voir le chapitre 30) sont parmi les m dicaments d'ordonnance les plus courants impliqu s dans une surdose de m dicament potentiellement mortelle. L'ingestion de plus de 1 g d'un tricyclique (soit environ 15 20 mg/kg) est consid r e comme potentiellement l tale. Les antid presseurs tricycliques sont des antagonistes comp titifs des r cepteurs cholinergiques muscariniques, et les r sultats anticholinergiques (tachycardie, pupilles dilat es, bouche s che) sont fr quents m me des doses mod r es. Certains tricycliques sont galement de puissants -bloquants, ce qui peut entra ner une vasodilatation. L'agitation et les convulsions m diation centrale peuvent tre suivies de d pression et d'hypotension. Le plus important est le fait que les tricycliques inhibent le canal sodique cardiaque, provoquant une conduction ralentie avec un large intervalle QRS et une contractilit cardiaque r duite. Cette toxicit cardiaque peut entra ner des arythmies graves (Figure 58 1), y compris un blocage de la conduction ventriculaire et une tachycardie ventriculaire. Le traitement d'un surdosage d'antid presseurs tricycliques comprend des soins de soutien g n raux, comme indiqu pr c demment. Une intubation endotrach ale et une ventilation assist e peuvent tre n cessaires. Des liquides intraveineux sont administr s pour l'hypotension, et de la dopamine ou de la noradr naline est ajout e si n cessaire. De nombreux toxicologues recommandent la noradr naline comme m dicament initial de choix pour l'hypotension induite par les tricycliques. L'antidote la toxicit cardiaque (manifest e par un large complexe QRS) est le bicarbonate de sodium : un bolus de 50 100 mEq (ou 1 2 mEq/kg) fournit une augmentation rapide du sodium extracellulaire qui aide surmonter le blocage des canaux sodiques. Bien que la physostigmine inverse efficacement les signes anticholinergiques, elle peut aggraver la d pression de la conduction cardiaque et provoquer des convulsions et n'est pas recommand e. Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (par exemple, la tranylcypromine, la ph nelzine) sont des antid presseurs plus anciens qui sont parfois utilis s pour la d pression r sistante. Ils peuvent provoquer des r actions hypertensives graves lors de la prise d'aliments ou de m dicaments en interaction (voir les chapitres 9 et 30), et ils peuvent interagir avec les inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine (ISRS) |
Pharmacologie fondamentale et clinique | . Les antid presseurs plus r cents (par exemple, la fluox tine, la parox tine, le citalopram, la venlafaxine) sont pour la plupart des ISRS et sont g n ralement plus s rs que les antid presseurs tricycliques et les inhibiteurs de la monoamine oxydase, bien qu'ils puissent provoquer des crises. Le bupropion (pas un ISRS) a provoqu des convulsions m me des doses th rapeutiques. Certains antid presseurs ont t associ s un allongement de l'intervalle QT et des torsades de pointes arythmie. Les ISRS peuvent interagir les uns avec les autres ou en particulier avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase pour provoquer le syndrome s rotoninergique, caract ris par une agitation, une hyperactivit musculaire et une hyperthermie (voir chapitre 16). Les m dicaments antipsychotiques comprennent les ph nothiazines et les butyroph nones plus anciennes, ainsi que les nouveaux m dicaments dits atypiques . Tout cela peut provoquer une d pression du SNC, des convulsions et une hypotension. Certains peuvent entra ner un allongement de l'intervalle QT. Les puissants bloqueurs de la dopamine D2 sont galement associ s des troubles du mouvement parkinsoniens (r actions dystoniques) et, dans de rares cas, au syndrome malin des neuroleptiques, caract ris par une rigidit du tuyau de plomb , une hyperthermie et une instabilit autonome (voir chapitres 16 et 29). L'intoxication par les salicylates (voir le chapitre 36) est une cause beaucoup moins fr quente de d c s par empoisonnement chez les enfants depuis l'introduction de contenants l' preuve des enfants et la r duction de l'utilisation de l'aspirine chez les enfants. Cela explique encore de nombreux empoisonnements suicidaires et accidentels. L'ingestion aigu de plus de 200 mg/kg est susceptible de produire une intoxication. L'intoxication peut galement r sulter d'une surm dication chronique ; cela se produit le plus souvent chez les patients g s utilisant des salicylates pour la douleur chronique qui deviennent confus quant leur posologie. L'intoxication provoque le d couplage de la phosphorylation oxydative et la perturbation du m tabolisme cellulaire normal. Le premier signe de toxicit des salicylates est souvent une hyperventilation et une alcalose respiratoire dues une stimulation m dullaire. L'acidose m tabolique s'ensuit, et un cart anionique accru r sulte de l'accumulation de lactate ainsi que de l'excr tion de bicarbonate par le rein pour compenser l'alcalose respiratoire. Les tests de gaz du sang art riel r v lent souvent une alcalose respiratoire et une acidose m tabolique mixtes. La temp rature corporelle peut tre lev e en raison du d couplage de la phosphorylation oxydative. Une hyperthermie s v re peut survenir dans les cas graves. Les vomissements et l'hyperpn e ainsi que l'hyperthermie contribuent la perte de liquide et la d shydratation. En cas d'intoxication tr s grave, une acidose m tabolique profonde, des convulsions, un coma, un d me pulmonaire et un collapsus cardiovasculaire peuvent survenir. L'absorption du salicylate et les signes de toxicit peuvent tre retard s apr s de tr s gros surdosages ou l'ingestion de comprim s enrob s ent riques. Des soins de soutien g n raux sont essentiels. Apr s des injections massives d'aspirine (par exemple, plus de 100 comprim s), une d contamination intestinale agressive est recommand e, y compris un lavage gastrique, des doses r p t es de charbon actif et la prise en compte de l'irrigation de l'intestin entier. Les liquides intraveineux sont utilis s pour remplacer les pertes de liquide caus es par la tachypn e, les vomissements et la fi vre. Pour les intoxications mod r es, le bicarbonate de sodium par voie intraveineuse est administr pour alcaliniser l'urine et favoriser l'excr tion du salicylate en pi geant le salicylate sous sa forme ionis e et polaire. En cas d'intoxication grave (par exemple, chez les patients pr sentant une acidose s v re, un coma et un taux de salicylate s rique >90 100 mg/dL), une h modialyse d'urgence est effectu e pour liminer le salicylate plus rapidement et r tablir l' quilibre acido-basique et l' tat hydrique. En cas de surdosage, les -bloquants inhibent la fois les adr nor cepteurs 1 et 2 ; la s lectivit , le cas ch ant, est perdue forte dose. Le -bloquant le plus toxique est le propranolol. Aussi peu que deux trois fois la dose th rapeutique peuvent causer une toxicit grave. Cela peut tre d au fait que le propranolol fortes doses peut provoquer des effets de blocage des canaux sodiques similaires ceux observ s avec les antid presseurs tricycliques, et qu'il est lipophile, ce qui lui permet de p n trer dans le SNC (voir chapitre 10). La bradycardie et l'hypotension sont les manifestations les plus courantes de la toxicit . Les agents ayant une activit agoniste partielle (par exemple, le pindolol) peuvent provoquer une tachycardie et une hypertension. Des convulsions et un bloc de conduction cardiaque (complexe QRS large) peu |
Pharmacologie fondamentale et clinique | vent tre observ s en cas de surdosage en propranolol. Des soins de soutien g n raux doivent tre fournis comme indiqu pr c demment. Les mesures habituelles utilis es pour augmenter la pression art rielle et la fr quence cardiaque, telles que les liquides intraveineux, les m dicaments -agonistes et l'atropine, sont g n ralement inefficaces. Le glucagon est un antidote utile qui, comme les agonistes, agit sur les cellules cardiaques pour augmenter aMPc mais le fait ind pendamment des adr nocepteurs . Il peut am liorer la fr quence cardiaque et la pression art rielle lorsqu'il est administr fortes doses (5 20 mg par voie intraveineuse). Les antagonistes du calcium peuvent provoquer une toxicit grave ou la mort avec des surdosages relativement faibles. Ces bloqueurs de canaux diminuent l'automaticit du n ud sinusal et ralentissent la conduction du n ud AV (voir le chapitre 12). le syst me nerveux sympathique. Une hypotension grave est principalement observ e avec la nif dipine et les dihydropyridines apparent es, mais en cas de surdosage grave, tous les effets cardiovasculaires num r s peuvent survenir avec l'un des inhibiteurs calciques. Le traitement n cessite des soins de soutien g n raux. tant donn que la plupart des antagonistes du calcium ing r s sont sous forme lib ration prolong e, il peut tre possible de les expulser avant qu'ils ne soient compl tement absorb s ; lancer l'irrigation de l'intestin entier et le charbon actif oral d s que possible, avant que l'il us induit par l'antagoniste du calcium n'intervienne. Le calcium, administr par voie intraveineuse des doses de 2 10 g, est un antidote utile pour la contractilit cardiaque d prim e, mais moins efficace pour le blocage ganglionnaire ou l'effondrement vasculaire p riph rique. D'autres traitements signal s comme tant utiles dans la gestion de l'hypotension associ e l'intoxication par les inhibiteurs calciques comprennent l'insuline forte dose (0,5-1 unit /kg/h) plus une suppl mentation en glucose pour maintenir l'euglyc mie ; le glucagon ; l'oxyg nation de la membrane extracorporelle veino-art rielle (ECMO-VA) ; et le bleu de m thyl ne. Quelques rapports de cas ont sugg r un b n fice de l'administration d'une mulsion lipidique (normalement utilis e comme suppl ment de graisse alimentaire par voie intraveineuse) en cas de surdosage s v re en v rapamil. Le monoxyde de carbone (CO) est un gaz incolore et inodore qui est omnipr sent car il est cr chaque fois que des mat riaux contenant du carbone sont br l s. L'intoxication au monoxyde de carbone est la principale cause de d c s par intoxication aux tats-Unis. La plupart des cas surviennent chez les victimes d'incendies, mais les expositions accidentelles et suicidaires sont galement courantes. Le diagnostic et le traitement de l'intoxication au monoxyde de carbone sont d crits au chapitre 56. De nombreux autres gaz toxiques sont produits lors d'incendies ou lib r s lors d'accidents industriels (tableau 58 4). Les inhibiteurs de la cholinest rase organophosphat s et carbamat s (voir chapitre 7) sont largement utilis s pour tuer les insectes et autres ravageurs. La plupart des cas d'empoisonnement grave aux organophosphates ou aux carbamates r sultent d'une ingestion intentionnelle par une personne suicidaire, mais un empoisonnement s'est galement produit au travail (application ou emballage de pesticides) ou, rarement, la suite d'une contamination alimentaire ou d'une attaque terroriste (par exemple, lib ration de l'agent neurotoxique de guerre chimique sarin dans le m tro de Tokyo en 1995). La stimulation des r cepteurs muscariniques provoque des crampes abdominales, de la diarrh e, une salivation excessive, de la transpiration, une fr quence urinaire et une augmentation des s cr tions bronchiques (voir chapitres 6 et 7). La stimulation des r cepteurs nicotiniques provoque une activation ganglionnaire g n ralis e, qui peut entra ner une hypertension et une tachycardie ou une bradycardie. Les contractions musculaires et les fasciculations peuvent voluer vers une faiblesse et une paralysie des muscles respiratoires. Les effets sur le SNC comprennent l'agitation, la confusion et les convulsions. Les DUMBELS mn moniques (diarrh e, miction, myosis et faiblesse musculaire, bronchospasme, excitation, larmoiement et convulsions, transpiration et salivation) aident rappeler les r sultats courants. Les analyses de sang peuvent tre utilis es pour documenter l'activit d prim e des globules rouges (ac tylcholinest rase) et TABLEAU 58 4 Caract ristiques de l'intoxication par certains gaz. les enzymes plasmatiques (butyrylcholinest rase), qui fournissent une estimation indirecte de l'activit de la cholinest rase synaptique. Des soins de soutien g n raux doivent tre fournis comme indiqu ci-dessus. Des pr cautions doivent tre prises pour s'assurer que les sauveteurs et les prestataires de soins de sant ne sont pas eux-m mes empoisonn s par l'exposition des v tem |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ents ou une peau contamin s. Ceci est particuli rement critique pour les substances les plus puissantes telles que le parathion ou les agents neurotoxiques. Le traitement antidotal consiste en atropine et pralidoxime (voir Tableau 58 3). L'atropine est un inhibiteur comp titif efficace sur les sites muscariniques mais n'a aucun effet sur les sites nicotiniques. Le pralidoxime administr suffisamment t t peut tre capable de restaurer l'activit de la cholinest rase et est actif la fois sur les sites muscariniques et nicotiniques ; cependant, les tudes sont contradictoires quant son effet sur les r sultats cliniques. Les sels de cyanure (CN ) et le cyanure d'hydrog ne (HCN) sont des produits chimiques hautement toxiques utilis s dans la synth se chimique, comme rodenticides (par exemple, getter gopher ), autrefois comme m thode d'ex cution, et comme agents de suicide ou d'homicide. Le cyanure d'hydrog ne est form partir de la combustion des plastiques, de la laine et de nombreux autres produits synth tiques et naturels. Le cyanure est galement lib r apr s l'ingestion de diverses plantes (par exemple, le manioc) et de graines (par exemple, la pomme, la p che et l'abricot). Le cyanure se lie facilement la cytochrome oxydase, inhibant l'utilisation de l'oxyg ne dans la cellule et entra nant une hypoxie cellulaire et une acidose lactique. Les sympt mes de l'empoisonnement au cyanure comprennent l'essoufflement, l'agitation et la tachycardie, suivis de convulsions, du coma, de l'hypotension et de la mort. L'acidose m tabolique s v re est caract ristique. La teneur en oxyg ne veineux peut tre lev e car l'oxyg ne n'est pas absorb par les cellules. Le traitement de l'intoxication au cyanure comprend l'administration rapide de charbon actif (bien que le charbon se lie mal au cyanure, il peut r duire l'absorption) et des soins de soutien g n raux. Le kit antidote conventionnel disponible aux tats-Unis comprend deux formes de nitrite (nitrite d'amyle et nitrite de sodium) et de thiosulfate de sodium. Les nitrites induisent une m th moglobin mie, qui se lie au CN , cr ant la cyanom th moglobine moins toxique ; le thiosulfate est un cofacteur dans la conversion enzymatique du CN en thiocyanate beaucoup moins toxique (SCN ). En 2006, la FDA a approuv un nouvel antidote au cyanure, une forme concentr e d'hydroxocobalamine, qui est maintenant disponible sous le nom de Cyanokit (EMD Pharmaceuticals, Durham, Caroline du Nord). L'hydroxocobalamine (une forme de vitamine B12) se combine rapidement avec le CN pour former de la cyanocobalamine non toxique (une autre forme de vitamine B12). Les digitaliques et autres glycosides et card nolides cardiaques se retrouvent dans de nombreuses plantes (voir chapitre 13) et dans la peau de certains crapauds. Une toxicit peut survenir la suite d'un surdosage aigu ou d'une accumulation de digoxine chez un patient souffrant d'insuffisance r nale ou de la prise d'un m dicament qui interf re avec l' limination de la digoxine. Les patients recevant un traitement long terme la digoxine prennent souvent galement des diur tiques, ce qui peut entra ner une d pl tion lectrolytique (en particulier du potassium). Les vomissements sont fr quents chez les patients avec un surdosage digitalique. L'hyperkali mie peut tre caus e par un surdosage aigu de la digitale ou une intoxication grave, tandis que l'hypokali mie peut tre pr sente chez les patients la suite d'un traitement diur tique long terme. (La digitale ne provoque pas d'hypokali mie.) Une vari t de troubles du rythme cardiaque peuvent survenir, notamment une bradycardie sinusale, un bloc AV, une tachycardie auriculaire avec bloc, un rythme jonctionnel acc l r , des battements ventriculaires pr matur s, une tachycardie ventriculaire bidirectionnelle et d'autres arythmies ventriculaires. Des soins de soutien g n raux doivent tre fournis. L'atropine est souvent efficace pour la bradycardie ou le bloc AV. L'utilisation d'anticorps contre la digoxine (voir chapitre 13) a r volutionn le traitement de la toxicit de la digoxine ; ils doivent tre administr s par voie intraveineuse la posologie indiqu e dans la notice. Les sympt mes s'am liorent g n ralement dans les 30 60 minutes suivant l'administration d'anticorps. Les anticorps contre la digoxine peuvent galement tre essay s en cas d'intoxication par d'autres glycosides cardiaques (par exemple, la digitoxine, le laurier-rose), bien que des doses plus lev es puissent tre n cessaires en raison d'une r activit crois e incompl te. Un surdosage avec de l' thanol et des s datifs-hypnotiques (par exemple, les benzodiaz pines, les barbituriques, le -hydroxybutyrate [GHB], le carisoprodol [Soma] ; voir les chapitres 22 et 23) se produit fr quemment en raison de leur disponibilit et de leur utilisation courantes. Les patients avec de l' thanol ou un autre surdosage s datif-hypnotique peuvent tre euphoriques et turbulents ( ivres ) ou dans un ta |
Pharmacologie fondamentale et clinique | t de stupeur ou de coma ( ivres morts ). Les patients comateux ont souvent une pulsion respiratoire d prim e. Une d pression des r flexes de protection des voies respiratoires peut entra ner une aspiration pulmonaire du contenu gastrique, entra nant une pneumonie. L'hypothermie peut tre pr sente en raison de l'exposition environnementale et des frissons d prim s. Les taux sanguins d' thanol sup rieurs 300 mg/dL provoquent g n ralement un coma profond, mais les utilisateurs r guliers sont souvent tol rants aux effets de l' thanol et peut tre ambulatoire malgr des niveaux encore plus lev s. Les patients avec un surdosage de GHB sont souvent profond ment comateux pendant 3 4 heures, puis se r veillent compl tement en quelques minutes. Des soins de soutien g n raux doivent tre fournis. Avec une attention particuli re la protection des voies respiratoires (y compris l'intubation endotrach ale) et l'assistance la ventilation, la plupart des patients se r tablissent mesure que les effets du m dicament s'estompent. L'hypotension r agit g n ralement aux liquides intraveineux, au r chauffement du corps s'il fait froid et, si n cessaire, la dopamine. Les patients pr sentant un surdosage isol en benzodiaz pines peuvent se r veiller apr s le flumaz nil par voie intraveineuse, un antagoniste des benzodiaz pines. Cependant, ce m dicament n'est pas largement utilis comme traitement empirique en cas de surdosage, car il peut pr cipiter les crises chez les patients d pendants aux benzodiaz pines ou ayant ing r un m dicament convulsif (par exemple, un antid presseur tricyclique). Il n'y a pas d'antidote pour l' thanol, les barbituriques ou la plupart des autres s datifs-hypnotiques. L' thyl ne glycol et le m thanol sont des alcools qui sont des toxines importantes en raison de leur m tabolisme en acides organiques hautement toxiques (voir chapitre 23). Ils sont capables de provoquer une d pression du SNC et un tat d'ivresse similaire un surdosage d' thanol. De plus, leurs produits d'acide m tabolique-formique ( partir du m thanol) ou d'acides hippurique, oxalique et glycolique ( partir de l' thyl ne glycol)provoquent une acidose m tabolique s v re et peuvent entra ner un coma et une c cit (dans le cas de l'acide formique) ou une insuffisance r nale ( partir de l'acide oxalique et de l'acide glycolique). Au d but, le patient semble ivre, mais apr s un d lai pouvant aller jusqu' plusieurs heures, une acidose m tabolique anionique grave appara t, accompagn e d'une hyperventilation et d'une alt ration de l' tat mental. Les patients atteints d'intoxication au m thanol peuvent pr senter des troubles visuels allant de la vision floue la c cit . Le m tabolisme de l' thyl ne glycol et du m thanol en leurs produits toxiques peut tre bloqu en inhibant l'enzyme alcool CHAPITRE 58 Gestion de la 1045 d shydrog nase du patient empoisonn avec un m dicament concurrent, tel que le fom pizole (4-m thylpyrazole). L' thanol est galement un antidote efficace, mais il peut tre difficile d'atteindre un taux sanguin s r et efficace. Le fer est largement utilis dans les pr parations vitaminiques en vente libre et est l'une des principales causes de d c s par empoisonnement chez les enfants. Aussi peu que 10 12 multivitamines pr natales avec du fer peuvent causer une maladie grave chez un petit enfant. L'empoisonnement par d'autres m taux (plomb, mercure, arsenic) est galement important, en particulier dans l'industrie. Voir les chapitres 33, 56 et 57 pour des discussions d taill es sur l'empoisonnement par le fer et d'autres m taux. Les opio des (opium, morphine, h ro ne, m p ridine, m thadone, etc.) sont des drogues d'abus courantes (voir chapitres 31 et 32), et une surdose est un r sultat courant de l'utilisation de pr parations mal standardis es vendues dans la rue. Voir le chapitre 31 pour une discussion d taill e de la surdose d'opio des et de son traitement. Aux tats-Unis, les serpents sonnettes sont les reptiles venimeux les plus courants. Les morsures sont rarement mortelles et 20 % n'impliquent pas d'envenimation. Cependant, environ 60 % des piq res provoquent une morbidit importante en raison des enzymes digestives destructrices pr sentes dans le venin. Les preuves de l'envenimation par le serpent sonnettes comprennent une douleur intense, un gonflement, des ecchymoses, la formation de bulles h morragiques et des marques videntes de crocs. Les effets syst miques comprennent des naus es, des vomissements, des fasciculations musculaires, des picotements et un go t m tallique dans la bouche, un choc et une coagulopathie syst mique avec un temps de coagulation prolong et une num ration plaquettaire r duite. Des tudes ont montr que les rem des d'urgence sur le terrain tels que l'incision et l'aspiration, les garrots et les packs de glace sont beaucoup plus dommageables qu'utiles. viter les mouvements inutiles, d'autre part, aide limiter la propagation du venin. Le traitement d finitif r |
Pharmacologie fondamentale et clinique | epose sur un antivenin intraveineux ( galement appel antivenin), qui doit tre commenc d s que possible. Bien qu'elle ait t largement remplac e par des agonistes inhal s, la th ophylline continue d' tre utilis e pour le traitement du bronchospasme chez certains patients souffrant d'asthme et de bronchite (voir chapitre 20). Une dose de 20 30 comprim s peut provoquer une intoxication grave ou mortelle. Une intoxication chronique ou subaigu la th ophylline peut galement survenir la suite d'une surm dication accidentelle ou de l'utilisation d'un m dicament qui interf re avec le m tabolisme de la th ophylline (par exemple, la cim tidine, la ciprofloxacine, l' rythromycine ; voir le chapitre 4). La caf ine produit des effets toxiques similaires et elle est disponible dans plusieurs suppl ments nerg tiques . En plus de la tachycardie sinusale et des tremblements, les vomissements sont fr quents apr s un surdosage. Une hypotension, une tachycardie, une hypokali mie et une hyperglyc mie peuvent survenir, probablement en raison de l'activation 2-adr nergique. La cause de cette activation n'est pas enti rement comprise, mais les effets peuvent tre att nu s par les -bloquants (voir ci-dessous). Les arythmies cardiaques comprennent les tachycardies auriculaires, les contractions ventriculaires pr matur es et la tachycardie ventriculaire. En cas d'intoxication grave (par exemple, un surdosage aigu avec un taux s rique >100 mg/L), des convulsions surviennent souvent et sont g n ralement r sistantes aux anticonvulsivants courants. L'apparition de la toxicit peut tre retard e de plusieurs heures apr s l'ingestion de formulations de comprim s lib ration prolong e. Des soins de soutien g n raux doivent tre fournis. Une d contamination intestinale agressive doit tre effectu e l'aide de doses r p t es de charbon actif et d'irrigation intestinale compl te. Le propranolol ou d'autres -bloquants (par exemple, l'esmolol) sont des antidotes utiles pour l'hypotension m diation et la tachycardie. Le ph nobarbital est pr f r la ph nyto ne pour les convulsions ; la plupart des anticonvulsivants sont inefficaces. L'h modialyse est indiqu e pour les concentrations s riques >100 mg/L et pour les crises intraitables chez les patients pr sentant des taux plus faibles. DART RD ( diteur) : Medical Toxicology, 3e d. |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||Lippincott Williams & Wilkins, 2004. |||UNTRANSLATED_CONTENT_END|||Goldfrank LR et al ( diteurs) : Goldfrank's Toxicologic Emergencies, 10th ed. McGrawHill. Olson KR et al ( diteurs) : Poisoning & Drug Overdose, 6th ed. McGrawHill. POISINDEX. (R vis trimestriellement.) Thomson/Micromedex. Un surdosage de bupropion peut provoquer des convulsions souvent r currentes ou prolong es. Les crises induites par le m dicament sont trait es avec une benzodiaz pine intraveineuse telle que le loraz pam ou le diaz pam. Si cela n'est pas efficace, le ph nobarbital ou un autre d presseur plus puissant du syst me nerveux central peut tre utilis . Pour viter que les m dicaments et les poisons ing r s ne soient absorb s par voie syst mique, une suspension de charbon actif est souvent administr e par voie orale ou par sonde nasogastrique. Aspects sp ciaux de la pharmacologie p rinatale et p diatrique Gideon Koren, MD, FRCPC, FACMT Les effets des m dicaments sur le f tus et le nouveau-n sont bas s sur les principes g n raux nonc s dans les chapitres 1 4 de ce livre. Cependant, les contextes physiologiques dans lesquels ces lois pharmacologiques op rent sont diff rents chez les femmes enceintes et chez les nourrissons maturation rapide. l'heure actuelle, les facteurs pharmacocin tiques sp ciaux qui interviennent chez ces patients commencent tre compris, alors que les informations concernant les diff rences pharmacodynamiques (par exemple, les caract ristiques et les r ponses des r cepteurs) sont encore incompl tes. La plupart des m dicaments pris par les femmes enceintes peuvent traverser le placenta et exposer l'embryon et le f tus en d veloppement leurs effets pharmacologiques et t ratog nes. Les facteurs critiques affectant le transfert de m dicament placentaire et les effets du m dicament sur le f tus comprennent les suivants : les propri t s physico-chimiques du m dicament ; (2) la vitesse laquelle le m dicament traverse le placenta et la quantit de m dicament atteignant le f tus ; (3) la dur e d'exposition au m dicament ; les caract ristiques de distribution dans diff rents tissus f taux ; (5) le stade de d veloppement placentaire et f tal au moment de l'exposition au m dicament ; et (6) les effets des m dicaments utilis s en combinaison. A. Solubilit des lipides Comme c'est galement le cas pour d'autres membranes biologiques, le passage du m dicament travers le placenta d pend de la solubilit des lipides et du degr d'ionisation du m dicament. Les m dicaments lipophiles ont tendance se diffuser facilement travers le placenta et p n trer d |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ans la circulation f tale. Par exemple, le thiopental, un m dicament couramment utilis pour les c sariennes, croise le placenta presque imm diatement et peut produire une s dation ou une apn e chez le nouveau-n . Les m dicaments hautement ionis s tels que la succinylcholine et la tubocurarine, galement utilis s pour les c sariennes, traversent lentement le placenta et atteignent de tr s faibles concentrations chez le f tus. L'imperm abilit du placenta aux compos s polaires est relative plut t qu'absolue. Si des gradients de concentration materno-f tale suffisamment lev s sont atteints, les compos s polaires traversent le placenta en quantit s mesurables. Le salicylate, qui est presque compl tement ionis pH physiologique, traverse rapidement le placenta. Cela se produit parce que la petite quantit de salicylate qui n'est pas ionis e est hautement soluble dans les lipides. B. Taille mol culaire et pH Le poids mol culaire du m dicament influence galement le taux de transfert et la quantit de m dicament transf r e travers le placenta. Les m dicaments dont le poids mol culaire est compris entre 250 et 500 peuvent facilement traverser le placenta, en fonction de leur solubilit lipidique et de leur degr d'ionisation ; ceux dont le poids mol culaire est compris entre 500 et 1 000 traversent le placenta avec plus de difficult ; et ceux dont le poids mol culaire est >1 000 traversent tr s mal. Une application clinique importante de cette propri t est le choix de l'h parine comme anticoagulant chez la femme enceinte. Parce qu'il s'agit d'une tr s grande mol cule (et polaire), l'h parine est incapable de traverser le placenta. Contrairement la warfarine, qui est t ratog ne et doit tre vit e au cours du premier trimestre et m me au-del ( mesure que le cerveau continue de se d velopper), l'h parine peut tre administr e en toute s curit aux femmes enceintes qui ont besoin d'anticoagulation. Pourtant, le placenta contient des transporteurs de m dicaments, qui peuvent transporter des mol cules plus grosses vers le f tus. Par exemple, une vari t d'anticorps maternels traversent le placenta et peuvent causer une morbidit f tale, comme dans l'incompatibilit Rh. partir du deuxi me trimestre de la grossesse, le placenta d veloppe des transporteurs qui permettent aux immunoglobulines de passer de la m re au f tus malgr leur grande taille mol culaire. Cela a des implications cliniques importantes, car il a t d montr qu'un nombre croissant de m dicaments biologiques (par exemple, le traitement par le facteur de n crose antitumorale) traversent le placenta. En plus de la d tection de produits biologiques dans le sang de cordon, des cas de neutrop nie n onatale s v re et de diss mination f tale de bacille de Calmette-Gu rin (BCG) ont t rapport s. Avec un nombre croissant de nourrissons expos s aux immunoglobulines biologiques in utero, il est n cessaire de relever les d fis de la vaccination de ces nourrissons. Parce que le sang maternel a un pH de 7,4, alors que le sang f tal est de 7,3, les m dicaments de base avec un pKa sup rieur 7,4 seront plus ionis s dans le compartiment f tal, conduisant un pi geage des ions et, par cons quent, des niveaux f taux plus lev s (voir le chapitre 1, Ionisation des acides faibles et des bases faibles). C. Transporteurs placentaires Au cours de la derni re d cennie, de nombreux transporteurs de m dicaments ont t identifi s dans le placenta, avec une reconnaissance croissante de leurs effets sur le transfert du m dicament au f tus. Par exemple, le transporteur de la glycoprot ine P cod par le g ne MDR1 pompe de nouveau dans la circulation maternelle une vari t de m dicaments, y compris des m dicaments contre le cancer (par exemple, la vinblastine, la doxorubicine) et d'autres agents. De m me, les inhibiteurs de prot ase virale, qui sont des substrats de la glycoprot ine P, n'atteignent que de faibles concentrations f tales, un effet qui peut augmenter le risque d'infection verticale par le VIH de la m re au f tus. Le m dicament hypoglyc mique glyburide a des taux plasmatiques plus faibles chez le f tus par rapport la m re. Des travaux r cents ont document que cet agent est vacu de la circulation f tale par le transporteur BCRP ainsi que par le transporteur MRP3 situ dans la membrane de bordure de la brosse placentaire. De plus, la liaison tr s lev e du glyburide aux prot ines maternelles (>98,8 %) contribue galement r duire les concentrations f tales par rapport aux concentrations maternelles. D. Fixation aux prot ines Le degr de liaison d'un m dicament aux prot ines plasmatiques (en particulier l'albumine) peut galement affecter le taux de transfert et la quantit transf r e. Cependant, si un compos est tr s soluble dans les lipides (par exemple, certains gaz anesth siques), il ne sera pas grandement affect par la liaison aux prot ines. Le transfert de ces m dicaments plus solubles dans les lipides et leurs taux globaux d' quilibrati |
Pharmacologie fondamentale et clinique | on d pendent davantage du flux sanguin placentaire (et sont proportionnels celui-ci). En effet, les m dicaments tr s liposolubles se diffusent travers les membranes placentaires si rapidement que leur les taux d' quilibration ne d pendent pas du fait que les concentrations de m dicament libre deviennent gales des deux c t s. Si un m dicament est peu soluble dans les lipides et est ionis , son transfert est lent et sera probablement entrav par sa liaison aux prot ines plasmatiques maternelles. La liaison diff rentielle aux prot ines est galement importante car certains m dicaments pr sentent une plus grande liaison aux prot ines dans le plasma maternel que dans le plasma f tal en raison d'une affinit de liaison plus faible des prot ines f tales. Cela a t d montr pour les sulfamides, les barbituriques, la ph nyto ne et les agents anesth siques locaux. E. M tabolisme placentaire et foetal des m dicaments Deux m canismes aident prot ger le f tus des m dicaments dans la circulation maternelle : (1) Le placenta lui-m me joue un r le la fois en tant que barri re semi-perm able et en tant que site de m tabolisme de certains m dicaments qui le traversent. Il a t d montr que plusieurs types de r actions d'oxydation aromatiques (par exemple, hydroxylation, N-d salkylation, d m thylation) se produisent dans le tissu placentaire. Le pentobarbital est oxyd de cette mani re. Inversement, il est possible que la capacit m tabolique du placenta puisse conduire la cr ation de m tabolites toxiques, et le placenta peut donc augmenter la toxicit (par exemple, l' thanol, les benzpyr nes). (2) En raison de la capacit du placenta convertir la prednisolone en prednisone inactive, la prednisolone peut tre utilis e chez les patientes enceintes n cessitant un traitement par corticost ro des sans risque d'exposition f tale un corticost ro de actif. Les m dicaments qui ont travers le placenta p n trent dans la circulation f tale par la veine ombilicale. Environ 40 60 % du flux sanguin veineux ombilical p n tre dans le foie du f tus ; le reste contourne le foie et p n tre dans la circulation g n rale du f tus. Un m dicament qui p n tre dans le foie peut y tre partiellement m tabolis avant d'entrer dans la circulation f tale. De plus, une grande partie du m dicament pr sent dans l'art re ombilicale (retournant au placenta) peut tre d tourn e travers le placenta vers la veine ombilicale et dans le foie. Il convient de noter que les m tabolites de certains m dicaments peuvent tre plus actifs que le compos parent et peuvent affecter n gativement le f tus. A. Actions m dicamenteuses maternelles Les effets des m dicaments sur les tissus reproducteurs (sein, ut rus, etc.) de la femme enceinte sont parfois alt r s par l'environnement endocrinien appropri au stade de la grossesse. Les effets des m dicaments sur les autres tissus maternels (c ur, poumons, reins, syst me nerveux central, etc.) ne sont pas modifi s de mani re significative par la grossesse, bien que le contexte physiologique (d bit cardiaque, d bit sanguin r nal, etc.) puisse tre modifi , n cessitant l'utilisation de m dicaments dont la m me femme n'a pas besoin lorsqu'elle n'est pas enceinte. Par exemple, les glycosides cardiaques et les diur tiques peuvent tre n cessaires pour l'insuffisance cardiaque pr cipit e par la charge de travail cardiaque accrue de la grossesse, ou l'insuline peut tre n cessaire pour le contr le de la glyc mie dans le diab te induit par la grossesse. B. Actions m dicamenteuses th rapeutiques chez le f tus La th rapeutique f tale est un domaine mergent en pharmacologie p rinatale. Cela implique l'administration du m dicament, principalement la femme enceinte, avec le f tus comme cible du m dicament. l'heure actuelle, les corticost ro des sont utilis s pour stimuler la maturation pulmonaire f tale lorsque l'on s'attend une naissance pr matur e. Le ph nobarbital, lorsqu'il est administr aux femmes enceintes court terme, peut induire des enzymes h patiques f tales responsables de la glucuronidation de la bilirubine, et l'incidence de la jaunisse est plus faible chez les nouveau-n s lorsque les m res re oivent du ph nobarbital que lorsque le ph nobarbital n'est pas utilis . Avant que la phototh rapie ne devienne le mode de traitement pr f r pour l'hyperbilirubin mie indirecte n onatale, le ph nobarbital tait utilis pour cette indication. L'administration de ph nobarbital la m re a t sugg r e r cemment comme moyen de diminuer le risque de saignement intracr nien chez les pr matur s. Cependant, de grandes tudes randomis es n'ont pas confirm cet effet. Des m dicaments antiarythmiques ont galement t administr s aux m res pour le traitement des arythmies cardiaques f tales. Bien que leur efficacit n'ait pas encore t tablie par des tudes contr l es, la digoxine, la fl ca nide, le proca namide, le v rapamil et d'autres agents antiarythmiques se sont r v l s efficaces dans les s ries de cas. De |
Pharmacologie fondamentale et clinique | m me, il a t d montr que l'utilisation maternelle de la zidovudine et d'autres m dicaments anti-VIH diminue consid rablement la transmission du VIH de la m re au f tus, et l'utilisation de combinaisons de trois agents antir troviraux peut liminer presque enti rement l'infection f tale (voir Chapitre 49 C. Actions pr visibles des m dicaments toxiques chez le f tus L'utilisation chronique d'opio des par la m re produit souvent une d pendance chez le f tus et le nouveau-n . Cette d pendance peut se manifester apr s l'accouchement par un syndrome de sevrage n onatal. Une toxicit f tale des m dicaments moins bien comprise est caus e par l'utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine en fin de grossesse. Ces m dicaments peuvent entra ner des l sions r nales importantes et irr versibles chez le f tus et sont donc contre-indiqu s chez la femme enceinte. Les effets ind sirables peuvent galement tre retard s, comme dans le cas des f tus f minins expos s au di thylstilbestrol, qui peuvent pr senter un risque accru d'ad nocarcinome du vagin apr s la pubert . D. Actions m dicamenteuses t ratog nes Une seule exposition intra-ut rine un m dicament peut affecter les structures f tales en d veloppement rapide au moment de l'exposition. La thalidomide est un exemple de m dicament qui peut affecter profond ment le d veloppement des membres apr s seulement une br ve exposition. Cette exposition doit cependant se situer un moment critique du d veloppement des membres. La phocom lie induite par la thalidomide se produit de la quatri me la septi me semaine de gestation, car c'est pendant cette p riode que les bras et les jambes se d veloppent (figure 59 1). 1. M canismes t ratog nes - Les m canismes par lesquels diff rents m dicaments produisent des effets t ratog nes sont mal compris et sont probablement multifactoriels. Par exemple, les m dicaments peuvent avoir un effet direct sur les tissus maternels avec des effets secondaires ou indirects sur les tissus f taux. Les m dicaments peuvent interf rer avec le passage de l'oxyg ne ou des nutriments travers le placenta et ont donc des effets sur les tissus du f tus qui m tabolisent le plus rapidement. Enfin, les m dicaments peuvent avoir des actions directes importantes sur les processus de diff renciation dans les tissus en d veloppement. Par exemple, vitamine A (r tinol) 20-38 P riode f tale terme (semaines) P riode embryonnaire (semaines) 3816987654321 C ur CNS Oeil Oeil C ur Bras Jambe Dents Oreille Organes g nitaux externes Syst me nerveux central Bras Oeils Jambes Dents Bouche Organes g nitaux externes Oreille Anomalies morphologiques majeures Mort pr natale Habituellement non sensible aux t ratog nes Cerveau Anomalies physiologiques et anomalies morphologiques mineures P riode de division du zygote, implantation et embryon bilaminaire Bouche Indique le site d'action commun des t ratog nes C ur FIGURE 59 1 Diagramme sch matique des p riodes critiques du d veloppement humain. (Reproduit, avec permission, de Moore KL : The Developing Human : Clinically Oriented Embryology, 4th ed. Saunders Elsevier.) s'est av r avoir des actions importantes de direction de la diff renciation dans les tissus normaux. Plusieurs analogues de la vitamine A (isotr tino ne, etr tinate) sont de puissants t ratog nes, ce qui sugg re qu'ils modifient les processus normaux de diff renciation. Enfin, la carence d'une substance critique semble jouer un r le dans certains types d'anomalies. Par exemple, la suppl mentation en acide folique pendant la grossesse semble r duire l'incidence des anomalies du tube neural (voir encadr , page 599). L'exposition continue un t ratog ne peut produire des effets cumulatifs ou affecter plusieurs organes passant par diff rents stades de d veloppement. La consommation chronique de fortes doses d' thanol pendant la grossesse, en particulier au cours des premier et deuxi me trimestres, peut entra ner le trouble du spectre de l'alcoolisation f tale (voir chapitre 23). Dans ce syndrome, le syst me nerveux central, la croissance et le d veloppement du visage peuvent tre affect s. 2. D finition d'un t ratog ne - Pour tre consid r e comme t ratog ne, une substance ou un processus candidat doit (1) entra ner un ensemble caract ristique de malformations, indiquant une s lectivit pour certains organes cibles ; (2) exercer ses effets un stade particulier du d veloppement f tal, par exemple, pendant la p riode limit e de l'organogen se des organes cibles (Figure 59 1) ; et (3) montrer une incidence dose-d pendante. Certains m dicaments ayant des effets t ratog nes ou d'autres effets ind sirables connus pendant la grossesse sont num r s dans le tableau 59 1. Les effets t ratog nes ne se limitent pas aux malformations majeures, mais comprennent galement la restriction de la croissance intra-ut rine (par exemple, la cigarette tabagisme), fausse couche (par exemple, alcool), mortinatalit (par exemple, fum e de cigarette) et |
Pharmacologie fondamentale et clinique | retard neurocognitif (par exemple, alcool, acide valpro que). En plus des m dicaments t ratog nes, la t ratog nicit peut tre induite par un grand groupe d'agents pathog nes infectieux, y compris des virus tels que la rub ole, le cytom galovirus, l'herp s et, r cemment, le virus Zika. De m me, de nombreux produits chimiques, tels que les m taux lourds (par exemple, le mercure, le plomb) et les facteurs environnementaux (par exemple, les radiations, l'hyperthermie) peuvent endommager le f tus. Il est important de tenir compte de ces facteurs non m dicamenteux dans le diagnostic diff rentiel des effets f taux ind sirables induits par les m dicaments. Le syst me largement cit de la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis pour le potentiel t ratog ne (tableau 59 2) a t une tentative de quantifier le risque t ratog ne de A (s r) X (risque t ratog ne humain d fini). Ce syst me a t critiqu comme inexact et peu pratique. Par exemple, plusieurs m dicaments ont t tiquet s X malgr de nombreuses donn es de s curit humaine oppos es (par exemple, les contraceptifs oraux). Le diaz pam et les autres benzodiaz pines sont tiquet s D malgr l'absence de preuves positives de risque f tal humain. La FDA a r cemment chang son syst me de classement A, B, C en d clarations narratives qui r sument les connaissances fond es sur des preuves concernant chaque m dicament en termes de risque et de s curit pour le f tus. 3. Conseiller les femmes sur le risque t ratog ne - Depuis la catastrophe de la thalidomide, la m decine a t pratiqu e comme si chaque m dicament tait un t ratog ne humain potentiel alors qu'en fait, moins de 30 m dicaments de ce type ont t identifi s, des centaines d'agents s' tant av r s sans danger pour l'enfant na tre. En raison des niveaux lev s d'anxi t chez les femmes enceintes - et parce que la moiti des grossesses en Am rique du Nord ne sont pas planifi es - chaque ann e, plusieurs milliers de femmes ont besoin de conseils sur l'exposition f tale aux drogues, aux produits chimiques et aux radiations. La capacit d'un conseil appropri pour pr venir les avortements inutiles a t document e. Les cliniciens qui souhaitent fournir de tels conseils aux femmes enceintes doivent s'assurer que leurs informations sont jour et fond es sur des preuves et que la femme comprend que le risque t ratog ne de base pendant la grossesse (c'est- -dire le risque d'anomalie n onatale en l'absence d'exposition t ratog ne connue) est d'environ 3 %. Il est galement essentiel de traiter les risques materno-f taux de l'affection non trait e si un m dicament est vit . Des tudes r centes montrent une morbidit grave chez les femmes qui ont arr t le traitement par inhibiteur s lectif de la recapture de la s rotonine pour la d pression pendant la grossesse. Les processus physiologiques qui influencent les variables pharmacocin tiques chez le nourrisson changent de mani re significative au cours de la premi re ann e de vie, en particulier au cours des premiers mois. Par cons quent, une attention particuli re doit tre accord e la pharmacocin tique dans ce groupe d' ge. Les diff rences pharmacodynamiques entre les patients p diatriques et les autres patients n'ont pas t explor es en d tail, mais elles sont probablement importantes pour les tissus cibles sp cifiques qui m rissent la naissance ou imm diatement apr s (par exemple, le canal art riel). L'absorption du m dicament chez les nourrissons et les enfants suit les m mes principes g n raux que chez les adultes. Les facteurs uniques qui influencent l'absorption du m dicament comprennent le flux sanguin au site d'administration, tel que d termin par l' tat physiologique du nourrisson ou de l'enfant ; et, pour les m dicaments administr s par voie orale, la fonction gastro-intestinale, qui change rapidement au cours des premiers jours apr s la naissance. L' ge apr s la naissance influence galement la r gulation de l'absorption des m dicaments. A. Flux sanguin au site d'administration L'absorption apr s injection intramusculaire ou sous-cutan e d pend principalement, chez le nouveau-n comme chez l'adulte, du d bit sanguin vers le muscle ou la zone sous-cutan e inject e. Les conditions physiologiques qui pourraient r duire le flux sanguin vers ces zones sont le choc cardiovasculaire, la vasoconstriction due des agents sympathomim tiques et l'insuffisance cardiaque. Cependant, les nourrissons pr matur s malades n cessitant des injections intramusculaires peuvent avoir tr s peu de masse musculaire. Ceci est encore compliqu par une diminution de la perfusion p riph rique dans ces zones. Dans de tels cas, l'absorption devient irr guli re et difficile pr voir, car le m dicament peut rester dans le muscle et tre absorb plus lentement que pr vu. Si la perfusion s'am liore soudainement, il peut y avoir une augmentation soudaine et impr visible de la quantit de m dicament entrant dans la circulation, entra nant une augmentation lev |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e et potentiellement concentrations toxiques du m dicament. Des exemples de m dicaments particuli rement dangereux dans de telles situations sont les glycosides cardiaques, les antibiotiques aminoglycosides et les anticonvulsivants. B. PROMOTEUR DE LA FONCTION GASTRO-INTESTINALE Des changements biochimiques et physiologiques importants se produisent dans le tractus gastro-intestinal n onatal peu de temps apr s la naissance. Chez les nourrissons terme, la s cr tion d'acide gastrique commence peu apr s la naissance et augmente progressivement sur plusieurs heures. Chez les pr matur s, la s cr tion d'acide gastrique se produit plus lentement, les concentrations les plus lev es apparaissant au quatri me jour de la vie. TABLEAU 59 1 M dicaments ayant des effets t ratog nes ou d'autres effets ind sirables importants sur le f tus. TABLEAU 59 2 CAT GORIES de risques t ratog nes de la FDA1 1Ce syst me a t modifi partir de 2014 en liminant les qualifications A, B, C et en les rempla ant par des r cits structur s sp cifiques pour chaque m dicament. Le temps de vidange gastrique est prolong (jusqu' 6 ou 8 heures) le premier jour environ apr s l'accouchement. Par cons quent, les m dicaments qui sont absorb s principalement dans l'estomac peuvent tre absorb s plus compl tement que pr vu. Dans le cas des m dicaments absorb s dans l'intestin gr le, l'effet th rapeutique peut tre retard . Le p ristaltisme chez le nouveau-n est irr gulier et peut tre lent. La fraction de m dicament absorb e dans l'intestin gr le peut donc tre impr visible ; plus que la quantit habituelle de m dicament peut tre absorb e si le p ristaltisme est ralenti, ce qui pourrait entra ner une toxicit partir d'une dose par ailleurs standard. Le tableau 59 3 r sume les donn es sur la biodisponibilit orale de divers m dicaments chez les nouveau-n s par rapport aux enfants plus g s et aux adultes. Une augmentation du p ristaltisme, comme dans les conditions diarrh iques, tend diminuer le degr d'absorption, car le temps de contact avec la grande surface d'absorption de l'intestin est diminu . Les activit s enzymatiques gastro-intestinales ont tendance tre plus faibles chez le nouveau-n que chez l'adulte. Les activit s de l' - amylase et d'autres enzymes pancr atiques dans le duod num sont faibles chez les nourrissons jusqu' l' ge de 4 mois. Les nouveau-n s ont galement de faibles concentrations d'acides biliaires et de lipase, ce qui peut diminuer l'absorption des m dicaments liposolubles. TABLEAU 59 3 Absorption orale (biodisponibilit ) de divers m dicaments chez le nouveau-n par rapport aux enfants plus g s et aux adultes. Au fur et mesure que la composition corporelle change avec le d veloppement, les volumes de distribution des m dicaments sont galement modifi s. Le nouveau-n a un pourcentage plus lev de son poids corporel sous forme d'eau (70 75%) que l'adulte (50 60%). Des diff rences peuvent galement tre observ es entre le nouveau-n terme (70 % du poids corporel sous forme d'eau) et le petit nouveau-n pr matur (85 % du poids corporel sous forme d'eau). De m me, l'eau extracellulaire repr sente 40 % du poids corporel chez le nouveau-n , contre 20 % chez l'adulte. La plupart des nouveau-n s subiront une diur se au cours des 24 48 premi res heures de leur vie. tant donn que de nombreux m dicaments sont distribu s dans tout l'espace d'eau extracellulaire, la taille (volume) du compartiment d'eau extracellulaire peut tre importante pour d terminer la concentration du m dicament au niveau des sites r cepteurs. Ceci est particuli rement important pour les m dicaments hydrosolubles (tels que les aminoglycosides) et moins crucial pour les agents liposolubles. Les nourrissons pr matur s ont beaucoup moins de graisse que les nourrissons n s terme. La graisse corporelle totale chez les pr matur s repr sente environ 1 % du poids corporel total, contre 15 % chez les nouveau-n s n s terme. Par cons quent, les organes qui accumulent g n ralement des concentrations lev es de m dicaments liposolubles chez les adultes et les enfants plus g s peuvent accumuler de plus petites quantit s de ces agents chez les nourrissons moins matures. Un autre facteur majeur d terminant la distribution du m dicament est la liaison du m dicament aux prot ines plasmatiques. L'albumine est la prot ine plasmatique ayant la plus grande capacit de liaison. En g n ral, la liaison des m dicaments aux prot ines est r duite chez le nouveau-n , comme on le voit avec les anesth siques locaux, le diaz pam, la ph nyto ne, l'ampicilline et le ph nobarbital. Par cons quent, la concentration de m dicament libre (non li ) dans le plasma est augment e initialement. Parce que le m dicament gratuit exerce l'effet pharmacologique, cela peut entra ner un effet ou une toxicit plus important du m dicament malgr une concentration plasmatique normale ou m me faible du m dicament total (li plus non li ). titre d'exemple, consid rons une do |
Pharmacologie fondamentale et clinique | se th rapeutique d'un m dicament (par exemple, le diaz pam) administr un patient. La concentration de m dicament total dans le plasma est de 300 mcg/L. Si le m dicament est li aux prot ines 98 % chez un enfant plus g ou un adulte, alors 6 mcg/L est la concentration de m dicament libre. Supposons que cette concentration de m dicament libre produise l'effet souhait chez le patient sans produire de toxicit . Cependant, si ce m dicament est administr un nourrisson pr matur une dose ajust e en fonction du poids corporel et qu'il produit une concentration totale de m dicament de 300 mcg/L - et que la liaison aux prot ines n'est que de 90 %- alors la concentration de m dicament libre sera de 30 mcg/L, soit cinq fois plus lev e. Bien que la concentration libre plus lev e puisse entra ner une limination plus rapide (voir chapitre 3), cette concentration peut tre assez toxique au d part. Certains m dicaments rivalisent avec la bilirubine s rique pour se lier l'albumine. Les m dicaments administr s un nouveau-n atteint de jaunisse peuvent remplacer la bilirubine de l'albumine. En raison de la plus grande perm abilit de la barri re h mato-enc phalique n onatale, des quantit s importantes de bilirubine peuvent p n trer dans le cerveau et provoquer un kernicterus. Cela a en fait t observ lorsque des antibiotiques sulfonamides ont t administr s des nouveau-n s pr matur s titre prophylactique contre la septic mie. Inversement, lorsque la bilirubine s rique augmente pour des raisons physiologiques ou en raison d'une incompatibilit de groupe sanguin, la bilirubine peut d placer un m dicament de l'albumine et augmenter consid rablement la concentration du m dicament libre. Cela peut se produire sans modifier la concentration totale du m dicament et entra nerait un effet th rapeutique ou une toxicit plus important des concentrations normales, comme cela a t d montr avec la ph nyto ne. Le m tabolisme de la plupart des m dicaments se produit dans le foie (voir chapitre 4). Les activit s de m tabolisation des m dicaments de la super-famille du cytochrome P450 et des enzymes conjuguantes sont consid rablement plus faibles (50 70 % des valeurs chez l'adulte) au d but de la vie n onatale que plus tard. Le point de d veloppement auquel l'activit enzymatique atteint les niveaux adultes d pend du syst me enzymatique sp cifique en question. La formation de glucuronides atteint les valeurs adultes (par kilogramme de poids corporel) entre la troisi me et la quatri me ann e de vie. En raison de la diminution de la capacit du nouveau-n m taboliser les m dicaments, de nombreux m dicaments ont des taux de clairance lents et des demi-vies d' limination prolong es au d but de la vie. Si les doses et les sch mas posologiques des m dicaments ne sont pas modifi s de mani re appropri e, cette immaturit pr dispose le nouveau-n aux effets ind sirables des m dicaments m tabolis s par le foie. Le tableau 59 4 montre comment TABLEAU 59 4 Comparaison des demi-vies d' limination de divers m dicaments chez les nouveau-n s et les adultes. les demi-vies d' limination des m dicaments n onatals et adultes peuvent diff rer et comment les demi-vies du ph nobarbital et de la ph nyto ne diminuent mesure que le nouveau-n vieillit. Le processus de maturation doit tre pris en compte lors de l'administration de m dicaments ce groupe d' ge, en particulier dans le cas de m dicaments administr s sur de longues p riodes. Une autre consid ration pour le nouveau-n est de savoir si la m re recevait ou non des m dicaments (par exemple, du ph nobarbital) qui peuvent induire une maturation pr coce des enzymes h patiques f tales. Dans ce cas, la capacit du nouveau-n m taboliser certains m dicaments sera plus grande que pr vu, et on peut voir moins d'effet th rapeutique et des concentrations plasmatiques de m dicament plus faibles lorsque la dose n onatale habituelle est administr e. Pendant la petite enfance (12 36 mois), le taux m tabolique de nombreux m dicaments d passe les valeurs adultes, ce qui n cessite souvent des doses par kilogramme plus lev es que plus tard dans la vie. Le taux de filtration glom rulaire est beaucoup plus faible chez les nouveau-n s que chez les nourrissons plus g s, les enfants ou les adultes, et cette limitation persiste pendant les premiers jours de la vie. Calcul e sur la base de la surface corporelle, la filtration glom rulaire chez le nouveau-n ne repr sente que 30 40 % de la valeur adulte. Le taux de filtration glom rulaire est encore plus faible chez les nouveau-n s n s avant 34 semaines de gestation. La fonction s'am liore consid rablement au cours de la premi re semaine de vie. la fin de la premi re semaine, le d bit de filtration glom rulaire et le d bit plasmatique r nal ont augment de 50 % d s le premier jour. la fin de la troisi me semaine, la filtration glom rulaire repr sente 50 60 % de la valeur adulte ; 6 12 mois, elle atteint les valeurs adultes (par u |
Pharmacologie fondamentale et clinique | nit de surface). Par la suite, pendant la petite enfance, il d passe les valeurs adultes, n cessitant souvent des doses par kilogramme plus lev es que chez les adultes, comme d crit pr c demment pour le taux m tabolique des m dicaments. Par cons quent, les m dicaments qui d pendent de la fonction r nale pour leur limination sont limin s de l'organisme tr s lentement au cours des premi res semaines de vie. Les p nicillines, par exemple, sont limin es par les nourrissons pr matur s 17 % du taux adulte bas sur une surface comparable et 34 % du taux adulte ajust en fonction du poids corporel. La posologie de l'ampicilline pour un nouveau-n de moins de 7 jours est de 50 100 mg/kg/j en deux prises 12 heures d'intervalle. La posologie pour un nouveau-n de plus de 7 jours est de 100 200 mg/kg/j en trois prises 8 heures d'intervalle. Une diminution du taux d' limination r nale chez le nouveau-n a galement t observ e avec les antibiotiques aminoglycosides (kanamycine, gentamicine, n omycine et streptomycine). La posologie de la gentamicine pour un nouveau-n de moins de 7 jours est de 5 mg/kg/j en deux prises 12 heures d'intervalle. La posologie pour un nouveau-n de plus de 7 jours est de 7,5 mg/ kg/j en trois prises 8 heures d'intervalle. La clairance corporelle totale de la digoxine d pend directement d'une fonction r nale ad quate, et l'accumulation de digoxine peut se produire lorsque la filtration glom rulaire est diminu e. tant donn que la fonction r nale chez un nourrisson malade peut ne pas s'am liorer au rythme pr vu au cours des premi res semaines et des premiers mois de la vie, des ajustements appropri s de la posologie et des sch mas posologiques peuvent tre tr s difficiles. Dans cette situation, il est pr f rable d'effectuer les ajustements sur la base des concentrations plasmatiques du m dicament d termin es intervalles r guliers tout au long du traitement. Bien qu'une grande attention soit naturellement concentr e sur le nouveau-n , il est important de se rappeler que les tout-petits peuvent avoir une demi-vie d' limination des m dicaments plus courte que les enfants plus g s et les adultes, probablement en raison de l'augmentation de l' limination r nale et du m tabolisme. Par exemple, la dose par kilogramme de digoxine est beaucoup plus lev e chez les tout-petits que chez les adultes. Les m canismes de ces changements d veloppementaux sont encore mal compris. Caract ristiques pharmacodynamiques sp ciales chez le nouveau-n L'utilisation appropri e de m dicaments a permis la survie de nouveau-n s pr sentant des anomalies graves qui, autrement, mourraient dans les jours ou les semaines suivant la naissance. Par exemple, l'administration d'indom tacine (voir chapitre 36) provoque la fermeture rapide d'un canal art riel perm able, ce qui n cessiterait autrement une fermeture chirurgicale chez un nourrisson ayant un c ur normal. La perfusion de prostaglandine E1, d'autre part, fait en sorte que le canal reste ouvert, ce qui peut sauver la vie d'un nourrisson avec la transposition des grands vaisseaux ou la t tralogie de Fallot (voir chapitre 18). Un effet inattendu d'une telle perfusion a t d crit lorsque le m dicament a provoqu une hyperplasie antrale avec obstruction de la sortie gastrique comme manifestation clinique chez 6 des 74 nourrissons qui l'ont re u. Ce ph nom ne semble tre dose-d pendant. Les nouveau-n s sont galement plus sensibles aux effets d presseurs centraux des opio des que les enfants plus g s et les adultes, ce qui n cessite une prudence suppl mentaire lorsqu'ils sont expos s certains stup fiants (par exemple, la cod ine) par le lait maternel. la naissance, la fonction des transporteurs de m dicaments peut tre tr s faible ; par exemple, la glycoprot ine P, qui pompe la morphine de la barri re h mato-enc phalique vers la circulation syst mique. La fonction de faible niveau de la glycoprot ine P la naissance peut expliquer pourquoi les nouveau-n s sont beaucoup plus sensibles que les enfants plus g s aux effets d presseurs de la morphine sur le syst me nerveux central. La forme sous laquelle un m dicament est fabriqu et la fa on dont le parent distribue le m dicament l'enfant d terminent la dose r elle administr e. De nombreux m dicaments pr par s pour les enfants se pr sentent sous forme d' lixirs ou de suspensions. Les lixirs sont des solutions alcooliques dans lesquelles les mol cules du m dicament sont dissoutes et r parties uniform ment. Aucune agitation n'est n cessaire et, moins qu'une partie du v hicule ne se soit vapor e, la premi re dose du flacon et la derni re dose doivent contenir des quantit s quivalentes de m dicament. Les suspensions contiennent des particules non dissoutes de m dicament qui doivent tre r parties dans tout le v hicule en les secouant. Si l'agitation n'est pas compl te chaque fois qu'une dose est administr e, les premi res doses du flacon peuvent contenir moins de m dicament que les derni res |
Pharmacologie fondamentale et clinique | doses, de sorte qu'une concentration plasmatique ou un effet du m dicament inf rieur la concentration plasmatique attendue peut tre obtenu t t au cours du traitement. Inversement, la toxicit peut survenir tardivement au cours du traitement, alors qu'elle n'est pas attendue. Cette r partition in gale est une cause potentielle d'inefficacit ou de toxicit chez les enfants prenant des suspensions de ph nyto ne. Il est donc essentiel que le prescripteur connaisse la forme sous laquelle le m dicament sera d livr et fournisse les instructions appropri es au pharmacien et au patient ou au parent. L'observance (anciennement appel e observance) peut tre plus difficile atteindre dans la pratique p diatrique que sinon, puisqu' il s'agit non seulement de l'effort consciencieux du parent pour suivre les instructions, mais aussi de questions pratiques telles que la mesure des erreurs, les d versements et les crachats. Par exemple, le volume mesur de cuill res caf peut varier de 2,5 7,8 ml. Les parents doivent obtenir une cuill re ou une seringue de m dicament calibr e aupr s de la pharmacie, car ces dispositifs am liorent la pr cision des mesures de dose et simplifient l'administration de m dicaments aux enfants. Lors de l' valuation de l'observance, il est souvent utile de demander si une tentative a t faite pour donner une dose suppl mentaire apr s que l'enfant a renvers la moiti de ce qui a t offert. Les parents peuvent ne pas toujours tre en mesure de dire avec confiance quelle dose l'enfant a r ellement re ue. Il faut dire aux parents s'ils doivent ou non r veiller le nourrisson pour sa dose de jour ou de nuit toutes les 6 heures. Ces questions doivent tre discut es et clarifi es, et aucune hypoth se ne doit tre faite sur ce que les parents peuvent ou ne peuvent pas faire. La non-observance se produit fr quemment lorsque des antibiotiques sont prescrits pour traiter l'otite moyenne ou les infections des voies urinaires et que l'enfant se sent bien apr s 4 ou 5 jours de traitement. Les parents peuvent penser qu'il n'y a aucune raison de continuer donner le m dicament m me s'il a t prescrit pendant 10 ou 14 jours. Cette situation courante doit tre anticip e afin que les parents puissent savoir pourquoi il est important de continuer donner le m dicament pendant la p riode prescrite, m me si l'enfant semble tre gu ri . Des formes posologiques et des sch mas posologiques pratiques et pratiques doivent tre choisis dans la mesure du possible. Plus il est facile d'administrer et de prendre le m dicament et plus le sch ma posologique est facile suivre, plus il est probable que l'observance sera atteinte. Conform ment leur capacit comprendre et coop rer, les enfants devraient galement tre responsables de leurs propres soins de sant et de la prise de m dicaments. Cela doit tre discut en termes appropri s la fois avec l'enfant et avec les parents. Les effets ind sirables possibles et les interactions m dicamenteuses avec des m dicaments ou des aliments en vente libre doivent galement tre discut s. Chaque fois qu'un m dicament n'atteint pas son effet th rapeutique, la possibilit de non-observance doit tre envisag e. Il existe de nombreuses preuves que, dans de tels cas, les rapports des parents ou des enfants peuvent tre extr mement inexacts. Le comptage al atoire des pilules et la mesure des concentrations s riques peuvent aider divulguer la non-adh rence L'utilisation de contenants de pilules informatis s, qui enregistrent chaque ouverture du couvercle, s'est r v l e tr s efficace pour mesurer l'adh rence. tant donn que de nombreuses doses p diatriques sont calcul es - par exemple, en utilisant le poids corporel - plut t que de simplement lire partir d'une liste, des erreurs de dosage majeures peuvent r sulter de calculs incorrects. En r gle g n rale, des erreurs de dix fois dues un placement incorrect de la virgule d cimale ont t d crites. Dans le cas de la digoxine, par exemple, une dose pr vue de 0,1 ml contenant 5 mcg de m dicament, lorsqu'elle est remplac e par 1,0 ml, ce qui reste un petit volume, peut entra ner un surdosage fatal. Diff rentes strat gies ont t d velopp es pour pr venir ces erreurs potentiellement fatales. Pour les m dicaments ayant des fen tres th rapeutiques troites (par exemple, la digoxine, l'insuline, le potassium), une double v rification ind pendante des calculs de dose et de volume est largement pratiqu e. Une bonne r gle pour viter de telles erreurs de virgule d cimale est d'utiliser un 0 en t te plus une virgule d cimale lorsqu'il s'agit de doses inf rieures 1 et d' viter d'utiliser un z ro apr s une virgule d cimale (voir le chapitre 65). rappelez-vous que, par rapport l'allaitement maternel, l'allaitement au lait maternis est associ une morbidit et une mortalit infantiles plus lev es dans tous. Malgr le fait que la plupart des m dicaments sont excr t s dans le lait maternel dans les groupes |
Pharmacologie fondamentale et clinique | socio- conomiques. quantit s trop petites pour nuire la sant n onatale, des milliers La plupart des m dicaments administr s aux femmes allaitantes sont d tectables chez les femmes prenant des m dicaments qui n'allaitent pas cause du lait maternel. Heureusement, la concentration de m dicaments a atteint dans la crainte de nuire au b b et la perception erron e du risque. Le lait maternel malheureux est g n ralement faible (Tableau 59 5). Par cons quent, le montant total nately, les m decins contribuent souvent ce biais. Il est important pour le nourrisson de recevoir dans une journ e est consid rablement inf rieur ce que TABLEAU 59 5 M dicaments souvent utilis s pendant l'allaitement et effets possibles sur le nourrisson qui allaite. serait consid r e comme une dose th rapeutique . Si la m re allaitante doit prendre des m dicaments et que le m dicament est relativement s r, elle doit le prendre de mani re optimale 30 60 minutes apr s l'allaitement et 3 4 heures avant le prochain repas - nourrir Dans certains cas, cela peut laisser le temps aux m dicaments d' tre partiellement limin s du sang de la m re, et les concentrations dans le lait maternel seront relativement faibles. La plupart des antibiotiques pris par les m res qui allaitent peuvent tre d tect s dans le lait maternel. Les concentrations de t tracycline dans le lait maternel repr sentent environ 70 % des concentrations s riques maternelles et pr sentent un risque de coloration dentaire permanente chez le nourrisson. L'isoniazide atteint rapidement l' quilibre entre le lait maternel et le sang maternel. Les concentrations atteintes dans le lait maternel sont suffisamment lev es pour que des signes de carence en pyridoxine puissent survenir chez le nourrisson si la m re ne re oit pas de suppl ments de pyridoxine. La plupart des s datifs et des hypnotiques atteignent des concentrations dans le lait maternel suffisantes pour produire un effet pharmacologique chez certains nourrissons. Les barbituriques pris doses hypnotiques par la m re peuvent produire de la l thargie, de la s dation et de mauvais r flexes de succion chez le nourrisson. L'hydrate de chloral peut produire une s dation si le nourrisson est nourri aux concentrations maximales de lait. Le diaz pam peut avoir un effet s datif sur le nourrisson, mais surtout, sa longue demi-vie peut entra ner une accumulation importante de m dicaments. Les opio des tels que l'h ro ne, la m thadone et la morphine p n trent dans le lait maternel en quantit s potentiellement suffisantes pour prolonger l' tat de d pendance n onatale aux stup fiants si le m dicament a t pris de mani re chronique par la m re pendant la grossesse. Si les conditions sont bien contr l es et qu'il existe une bonne relation entre la m re et le m decin, un nourrisson pourrait tre allait pendant que la m re prend de la m thadone. Elle ne doit cependant pas arr ter brusquement de prendre le m dicament ; le nourrisson peut tre effil de la m thadone mesure que la dose de la m re diminue. Le nourrisson doit tre surveill pour d tecter tout signe de sevrage narcotique. Bien que la cod ine ait t consid r e comme s re, un cas de d c s n onatal d la toxicit des opio des a r v l que la m re tait un m taboliseur ultra rapide des substrats du cytochrome 2D6, produisant des quantit s sensiblement plus lev es de morphine. Par cons quent, le polymorphisme dans le m tabolisme des m dicaments maternels peut affecter l'exposition et la s curit n onatales. Une tude cas-t moins ult rieure a montr que cette situation n'est pas rare. La FDA a publi un avertissement aux m res allaitantes pour qu'elles fassent preuve d'une prudence suppl mentaire lorsqu'elles utilisent des analg siques contenant de la cod ine. Des recherches plus r centes ont galement montr que les niveaux de la barri re h mato-enc phalique de la glycoprot ine P sont plus bas la naissance, permettant plus de morphine de p n trer dans le cerveau, que plus tard dans la petite enfance et l'enfance. Cela peut expliquer la s dation chez les nouveau-n s allait s, m me en l'absence de variabilit g n tique du CYP2D6. La consommation minimale d'alcool par la m re n'a pas t signal e comme nuisible aux nourrissons. Cependant, des quantit s excessives d'alcool peuvent produire des effets de l'alcool chez le nourrisson. Les concentrations de nicotine dans le lait maternel des m res qui fument sont faibles et ne produisent pas d'effets chez le nourrisson. De tr s petites quantit s de caf ine sont excr t es dans le lait maternel des m res qui boivent du caf . Le lithium p n tre dans le lait maternel des concentrations gales celles du s rum maternel. La clairance de ce m dicament d pend presque enti rement de l' limination r nale, et les femmes qui re oivent du lithium peuvent exposer le nourrisson des quantit s relativement importantes du m dicament. Les substances radioactives telles que l'albumine 125I iod e et l'iode radioactif peuvent p |
Pharmacologie fondamentale et clinique | rovoquer une suppression de la thyro de chez les nourrissons et peuvent multiplier par dix le risque de cancer de la thyro de ult rieur. L'allaitement est contre-indiqu apr s de fortes doses et doit tre interrompu pendant des jours ou des semaines apr s de faibles doses. De m me, l'allaitement doit tre vit chez les m res recevant une chimioth rapie anticanc reuse ou trait es avec des agents cytotoxiques ou immunomodulateurs pour des maladies du collag ne telles que le lupus ryth mateux ou apr s une transplantation d'organe. En raison des diff rences de pharmacocin tique chez les nourrissons et les enfants, une simple r duction proportionnelle de la dose adulte peut ne pas tre ad quate pour d terminer une dose p diatrique s re et efficace. Les informations de dose p diatriques les plus fiables sont g n ralement celles fournies par le fabricant dans la notice. Cependant, ces informations ne sont pas disponibles pour la majorit des produits, m me lorsque des tudes ont t publi es dans la litt rature m dicale, ce qui refl te la r ticence des fabricants tiqueter leurs produits pour les enfants. R cemment, la FDA s'est orient e vers des attentes plus explicites que les fabricants testent leurs nouveaux ur t ral idiopathique du nourrisson et de l'enfant. Pourtant, la plupart des m dicaments dans les formulaires courants, par exemple, Physicians Desk Reference, ne sont pas sp cifiquement approuv s pour les enfants, en partie parce que les fabricants manquent souvent d'incitations conomiques pour valuer les m dicaments utiliser sur le march p diatrique. La plupart des m dicaments approuv s pour une utilisation chez les enfants ont des doses p diatriques recommand es, g n ralement exprim es en milligrammes par kilogramme ou par livre. En l'absence de recommandations de dose p diatriques explicites, une approximation peut tre effectu e par l'une des m thodes suivantes en fonction de l' ge, du poids ou de la surface. Ces r gles ne sont pas pr cises et ne doivent pas tre utilis es si le fabricant fournit une dose p diatrique. Lorsque les doses p diatriques sont calcul es (soit partir de l'une des m thodes d crites ci-dessous, soit partir de la dose d'un fabricant), la dose p diatrique ne doit jamais d passer la dose adulte. Les proportions pid miques actuelles de l'ob sit infantile n cessitent un regard neuf et attentif sur les doses de m dicaments p diatriques. Des tudes chez l'adulte indiquent que le dosage bas sur le poids corporel par kilogramme peut constituer un surdosage, car chez les sujets ob ses, les m dicaments sont distribu s en fonction du poids corporel maigre. Surface, ge et poids Les calculs de la posologie en fonction de l' ge ou du poids (voir ci-dessous) sont prudents et ont tendance sous-estimer la dose requise. Les doses bas es sur la surface (tableau 59 6) sont plus susceptibles d' tre ad quates. ge (r gle de Young) : Poids (la r gle de Clark est un peu plus pr cise) : TABLEAU 59 6 D termination de la posologie du m dicament partir de la surface1. 1Par exemple, si la dose adulte est de 1 mg/kg, la dose pour un nourrisson de 3 mois serait de 0,18 mg/kg ou 1,1 mg au total. Reproduit, avec permission, de Silver HK, Kempe CH, Bruyn HB : Handbook of Pediatrics, 14th ed. Publi l'origine par Lange Medical Publications. 1983 par McGraw-Hill Companies, Inc. Malgr ces approximations, ce n'est qu'en menant des tudes chez les enfants que des doses s res et efficaces pour un groupe d' ge et une condition donn s peuvent tre d termin es. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ : Drugs in Pregnancy and Lactation : A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk, 10th ed. Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2015. de Wildt SN et al : Ontogeny of midazolam glucuronidation in preterm infants. Eur J Clin Pharmacol 2010 ;66:165. Gavin PJ, Yogev R : The role of protease inhibitor therapy in children with HIV infection. Paediatr Drugs 2002 ;4:581. Hansten PD, Horn JR : Interactions m dicamenteuses, analyse et gestion. Faits et comparaisons. Trimestriel(le) International Liaison Committee on Resuscitation : The International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR) consensus on science with treatment recommendations for pediatric and neonatal patients : pediatric basic and advanced life support. Pediatrics 2006 ;117 :e955. Iqbal MM, Sohhan T, Mahmud SZ : The effects of lithium, valproic acid, and carbamazepine during pregnancy and lactation. J Toxicol Clin Toxicol 2001 ;39:381. ITO S : Th rapie m dicamenteuse pour les femmes qui allaitent. N Engl J Med 2000 ;343:118. Kearns GL et al : pharmacologie du d veloppement - limination, action et traitement des m dicaments chez les nourrissons et . N Engl J Med 2003 ;349:1157. Koren G, Nordeng H : Utilisation d'antid presseurs pendant la grossesse : le rapport b n fice/risque. 101 (Suppl. Koren G, Pastuszak A : Pr vention des interruptions de grossesse inutiles en conseillant les femmes sur l'exposition aux |
Pharmacologie fondamentale et clinique | drogues, aux produits chimiques et aux rayonnements au cours du premier trimestre. T ratologie 1990 ;41:657. Koren G, Pastuszak A, Ito E : Drogues pendant la grossesse. |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||N Engl J Med 1998; 338:1128.|||UNTRANSLATED_CONTENT_END||| Koren G et al : Sex differences in the pharmacokinetics and bioequivalence of the delayed-release combination of doxylamine succinate-pyridoxine hydrochloride : Implications for pharmacotherapy in pregnancy. J Clin Pharmacol 2013 ;53:1268. Madadi P et al : Pharmacogenetics of neonatal opioid toxicity following maternal use of cod ine during breastfeeding : A case control study. Clin Pharmacol Ther 2009 ;85:31. Namouz-Haddad S, Koren G : Pharmacoth rapie f tale 2 : Arythmie f tale. J Obstet Gynaecol Can 2013 ;35:1023. Pauwels S, Allegaert K : Therapeutic drug monitoring in neonates. Arch Dis Child 2016 ;101:377. Peled N et al : Obstruction de la sortie gastrique induite par le traitement par prostaglandine chez les nouveau-n s. N Engl J Med 1992 ; 327:1899-1905. SickKids Drug Handbook and Formulary 2015/2016. Le Hospital for Sick Children of Toronto). Tetelbaum M et al : Back to basics : Understanding drugs in children : Pharmacokinetic maturation. Pediatr Rev 2005 ;26:321. Van Lingen RA et al : The effects of analgesia in the vulnerable infant during the perinatal period. Clin Perinatol 2002 ;29:511. Aspects sp ciaux de la pharmacologie g riatrique Bertram G. Katzung, MD, PhD Un homme de 77 ans vient votre bureau sur l'insistance de sa femme. Il a une hypertension mod r e document e depuis 18 ans mais n'aime pas prendre ses m dicaments. Il dit qu'il n'a pas de v ritables plaintes, mais sa femme remarque qu'il est devenu beaucoup plus oublieux ces derniers temps et a presque cess de lire le journal et de regarder la t l vision. Un mini-examen de l' tat mental r v le qu'il est orient vers le nom et le lieu, mais qu'il est incapable de donner le mois ou l'ann e. La soci t a traditionnellement class toutes les personnes de plus de 65 ans comme g es , mais la plupart des autorit s consid rent que le domaine de la g riatrie s'applique aux personnes de plus de 75 ans, m me si cela aussi est une d finition arbitraire. De plus, l' ge chronologique n'est qu'un des d terminants des changements pertinents pour le traitement m dicamenteux qui se produisent chez les personnes g es. En plus des maladies chroniques de l' ge adulte, les personnes g es ont une incidence accrue de nombreuses affections, notamment la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la d mence vasculaire ; les accidents vasculaires c r braux ; les d ficiences visuelles, en particulier les cataractes et la d g n rescence maculaire ; l'ath roscl rose, les maladies vasculaires coronariennes et p riph riques et l'insuffisance cardiaque ; le diab te ; l'arthrite, l'ost oporose et les fractures ; le cancer ; et l'incontinence. En cons quence, le besoin de traitement m dicamenteux est important dans ce groupe d' ge. Et mesure que la dur e de vie moyenne approche (et dans certains pays, d passe d j ) 80 ans, ce besoin augmentera consid rablement. Lorsque tous les facteurs de confusion sont pris en compte, l' ge lui-m me reste le facteur de risque le plus lev de maladies cardiovasculaires et neurod g n ratives et de la plupart des formes de cancer. La recherche sur les bases mol culaires du vieillissement a r pondu quelques questions et en a ouvert beaucoup d'autres. On sait depuis longtemps que la restriction calorique seule peut prolonger la dur e de vie des animaux, y compris les mammif res. Les donn es disponibles sugg rent que : Il ne peut pas se souvenir des noms de ses trois enfants adultes ou de trois mots al atoires (par exemple, arbre, drapeau, chaise) pendant plus de 2 minutes. Aucune cataracte n'est visible, mais il est incapable de lire le papier journal standard sans une loupe puissante. Pourquoi ne prend-il pas ses m dicaments antihypertenseurs ? Quelles sont les mesures th rapeutiques disponibles pour le traitement de la maladie d'Alzheimer ? Comment traiter la d g n rescence maculaire ? que les souris restriction calorique restent galement en meilleure sant plus longtemps. Il a t d montr que les m dicaments qui imitent la restriction calorique augmentent la dur e de vie chez le n matode Caenorhabditis elegans, ainsi que chez d'autres esp ces, y compris les souris. La metformine et la rapamycine augmentent chacune la dur e de vie de ces esp ces lorsqu'elles sont administr es seules et semblent avoir des effets synergiques lorsqu'elles sont administr es ensemble. Les sirtuines, une classe d'enzymes prot iques d sac tylases endog nes, peuvent tre li es la dur e de vie chez certaines esp ces, mais il n'a pas t d montr que les activateurs (tels que le resv ratrol) de certaines sirtuines prolongent la vie chez la souris. En supposant que des alternatives plus s res la metformine ou la rapamycine puissent tre trouv es, toutes les personne |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s de plus de 40 ou 60 ans devraient-elles prendre un tel m dicament ? Peu de gens soutiendraient qu'une simple augmentation de la dur e de vie est souhaitable, moins qu'elle ne s'accompagne d'une augmentation de la dur e de vie en bonne sant . Des recherches provocatrices sugg rent que des variables telles que la longueur des t lom res sur les chromosomes peuvent pr dire la dur e de vie prospective et que les prot ines dans le sang des jeunes animaux peuvent rajeunir les animaux plus g s, mais ces tudes ne fournissent aucune indication sur le traitement actuel des maladies chez les patients plus g s. Des changements importants dans les r ponses certains m dicaments se produisent avec l' ge chez de nombreuses personnes. Pour les autres m dicaments, les changements li s l' ge sont minimes, en particulier chez les personnes g es en bonne sant . Les habitudes d'utilisation des m dicaments changent galement en raison de l'incidence croissante de la maladie avec l' ge et de la tendance prescrire lourdement aux patients dans les maisons de retraite. Les changements g n raux dans la vie des personnes g es ont des effets importants sur la fa on dont les m dicaments sont utilis s. Parmi ces changements avec l' ge, citons l'incidence accrue de plusieurs maladies simultan es, des probl mes nutritionnels, une r duction des ressources financi res et, chez certains patients, une diminution de l'observance de la posologie ( galement appel e observance) pour diverses raisons. Le professionnel de la sant doit tre conscient des changements dans les r ponses pharmacologiques qui peuvent survenir chez les personnes g es et doit savoir comment faire face ces changements. Enfin, les personnes g es d pendantes sont parfois maltrait es physiquement ou financi rement par des soignants la maison ou dans des maisons de retraite, et le professionnel de la sant doit enqu ter sur les abus comme cause de non-observance, ainsi que sur les ecchymoses, la d shydratation et d'autres morbidit s. Dans la population g n rale, les mesures de la capacit fonctionnelle de la plupart des principaux syst mes d'organes montrent un d clin commen ant au d but de l' ge adulte et se poursuivant tout au long de la vie. Comme le montre la figure 60 1, il n'y a pas de plateau d' ge moyen , mais plut t une diminution lin aire commen ant au plus tard 45 ans. Cependant, ces donn es refl tent la moyenne et ne s'appliquent pas toutes les personnes au-dessus d'un certain ge ; environ un tiers des sujets en bonne sant n'ont pas de diminution li e l' ge, par exemple, de la clairance de la cr atinine jusqu' l' ge de 75 ans. Certains de ces changements entra nent une modification de la pharmacocin tique. FIGURE 60 1 Effet de l' ge sur certaines fonctions physiologiques. (Adapt , avec permission, de Kohn RR : Principles of Mammalian Aging. Copyright copy ; 1978 par Prentice-Hall, Inc. Utilis avec la permission de Pearson Education, Inc.) CHAPITRE 60 Aspects particuliers de la pharmacologie g riatrique 1059 Pour le pharmacologue et le clinicien, le plus important d'entre eux est la diminution de la fonction r nale. D'autres changements et maladies concomitantes peuvent modifier les caract ristiques pharmacodynamiques de m dicaments particuliers chez certains patients. A. Absorption Il y a peu de preuves d'une alt ration majeure de l'absorption du m dicament avec l' ge. Cependant, les conditions associ es l' ge peuvent modifier la vitesse laquelle certains m dicaments sont absorb s. Ces conditions comprennent des habitudes nutritionnelles modifi es, une plus grande consommation de m dicaments en vente libre (par exemple, des antiacides et des laxatifs) et des changements dans la vidange gastrique, qui est souvent plus lente chez les personnes g es, en particulier chez les diab tiques plus g s. B. Distribution Par rapport aux jeunes adultes, les personnes g es ont une masse corporelle maigre r duite, une eau corporelle r duite et une augmentation de la graisse en pourcentage de la masse corporelle. Quelques-unes de ces normes sont pr sent es au tableau 1. Il y a g n ralement une diminution de l'albumine s rique, qui se lie de nombreux m dicaments, en particulier les acides faibles. Il peut y avoir une augmentation simultan e de l'orosomuco de s rique ( -glycoprot ine acide), une prot ine qui se lie de nombreux m dicaments de base. Ainsi, le rapport entre le m dicament li et le m dicament libre peut tre modifi de mani re significative. Comme expliqu au chapitre 3, ces changements peuvent modifier la dose de charge appropri e d'un m dicament. Cependant, tant donn que la clairance et les effets des m dicaments sont li s la concentration libre, les effets l' tat d' quilibre d'un sch ma posologique d'entretien ne doivent pas tre modifi s par ces seuls facteurs. Par exemple, la dose de charge de digoxine chez un patient g souffrant d'insuffisance cardiaque doit tre r duite (si elle est utilis e) en r |
Pharmacologie fondamentale et clinique | aison de la diminution du volume apparent de distribution. La dose d'entretien peut devoir tre r duite en raison de la clairance r duite du m dicament. C. M tabolisme La capacit du foie m taboliser les m dicaments diminue avec l' ge pour certains m dicaments, mais pas pour tous. Des tudes animales et certaines tudes cliniques ont sugg r que certains m dicaments sont m tabolis s plus lentement TABLEAU 60 1 Quelques changements li s au vieillissement qui affectent la pharmacocin tique des m dicaments. TABLEAU 60 2 Effets de l' ge sur la clairance h patique de certains m dicaments. chez les personnes g es ; certains de ces m dicaments sont r pertori s dans le tableau 60 2. Les changements les plus importants concernent les r actions de phase I, c'est- -dire celles effectu es par les syst mes microsomiques P450. Il y a des changements beaucoup plus petits dans la capacit du foie effectuer des r actions de conjugaison (phase II) (voir chapitre 4). Certains de ces changements peuvent tre caus s par une diminution du d bit sanguin h patique (Tableau 60 1), une variable importante dans la clairance des m dicaments qui ont un taux d'extraction h patique lev . En outre, il y a une diminution avec l' ge de la capacit du foie se remettre d'une blessure, par exemple, celle caus e par l'alcool ou l'h patite virale. Par cons quent, des ant c dents de maladie h patique r cente chez une personne g e devraient conduire la prudence dans l'administration de m dicaments qui sont limin s principalement par le foie, m me apr s une gu rison apparemment compl te de l'insulte h patique. Enfin, la malnutrition et les maladies qui affectent la fonction h patique - par exemple, l'insuffisance cardiaque - sont plus fr quentes chez les personnes g es. L'insuffisance cardiaque peut modifier consid rablement la capacit du foie m taboliser les m dicaments en r duisant le flux sanguin h patique. De m me, des carences nutritionnelles graves, qui surviennent plus souvent chez les personnes g es, peuvent alt rer la fonction h patique. D. limination Parce que le rein est le principal organe d' limination des m dicaments du corps, le d clin de la capacit fonctionnelle r nale li l' ge est tr s important. Une diminution de la clairance de la cr atinine (Clcr)- la mesure habituelle du d bit de filtration glom rulaire estim (DFGe) - se produit dans environ deux tiers de la population. Il est important de noter que ce d clin ne se traduit pas par une augmentation quivalente de la cr atinine s rique, car la production de cr atinine est galement r duite mesure que la masse musculaire diminue avec l' ge ; par cons quent, la cr atinine s rique seule n'est pas une mesure ad quate de la fonction r nale. Le r sultat pratique de ce changement est une prolongation marqu e de la demi-vie de nombreux m dicaments et la possibilit d'une accumulation des niveaux toxiques si la posologie n'est pas r duite ou fr quence Les recommandations posologiques pour les personnes g es comprennent souvent une allocation pour la clairance r nale r duite. Si seule la posologie du jeune adulte est connue pour un m dicament n cessitant une clairance r nale, une correction grossi re peut tre effectu e en utilisant la formule de Cockcroft-Gault pour estimer le DFG et en multipliant la posologie recommand e pour le jeune adulte par eGFR/100. La formule Cockcroft-Gault est applicable aux patients g s de 40 80 ans : Pour les femmes, le r sultat doit tre multipli par 0,85 (en raison de la r duction de la masse musculaire). Il convient de souligner que cette estimation est, au mieux, une estimation de la population et peut ne pas s'appliquer un patient particulier. Si le patient a une fonction r nale normale (jusqu' un tiers des patients g s), une dose corrig e sur la base de cette estimation sera trop faible, mais une faible dose est initialement souhaitable si l'on est incertain de la fonction r nale chez un patient. Des calculatrices en ligne simples utilisant la formule MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) plus moderne sont disponibles, par exemple, http://nkdep.nih.gov/ lab-evaluation/gfr-calculators.shtml. Si une mesure pr cise est n cessaire, une d termination standard de la clairance de la cr atinine sur 12 ou 24 heures doit tre obtenue. Comme indiqu ci-dessus, les changements nutritionnels modifient les param tres pharmacocin tiques. Un patient qui est gravement d shydrat (ce qui n'est pas rare chez les patients pr sentant un accident vasculaire c r bral ou une autre d ficience motrice) peut pr senter une r duction suppl mentaire marqu e de la clairance r nale du m dicament qui est compl tement r versible par r hydratation. Les poumons sont importants pour l'excr tion des m dicaments volatils. En raison de la capacit respiratoire r duite (Figure 60 1) et de la pr valence accrue de la maladie pulmonaire active chez les personnes g es, l'utilisation de l'anesth sie par inhalation est moins fr quente et les agents |
Pharmacologie fondamentale et clinique | intraveineux plus fr quents dans ce groupe d' ge. (Chapitre 25) On a longtemps cru que les patients g riatriques taient beaucoup plus sensibles l'action de nombreux m dicaments, ce qui impliquait un changement dans l'interaction pharmacodynamique des m dicaments avec leurs r cepteurs. Il est maintenant reconnu que bon nombre - peut- tre la plupart - de ces changements apparents r sultent d'une modification de la pharmacocin tique ou d'une diminution des r ponses hom ostatiques. Des tudes cliniques ont soutenu l'id e que les personnes g es sont plus sensibles certains s datifs-hypnotiques et analg siques. En outre, certaines donn es provenant d' tudes animales sugg rent des changements r els avec l' ge dans les caract ristiques ou le nombre de quelques r cepteurs. Les tudes les plus approfondies sugg rent une diminution de la r ponse aux agonistes des -adr nor cepteurs. Les cas sont discut s plus bas. D'importants m canismes de contr le hom ostatique semblent tre mouss s chez les personnes g es. tant donn que les r ponses hom ostatiques contribuent souvent de mani re significative la r ponse globale un m dicament, ces alt rations physiologiques peuvent modifier le sch ma ou l'intensit de la r ponse au m dicament. Dans le syst me cardiovasculaire, l'augmentation du d bit cardiaque requise par un exercice l ger ou mod r est assur e avec succ s jusqu' au moins 75 ans (chez les personnes sans maladie cardiaque vidente), mais l'augmentation est principalement le r sultat d'une augmentation du volume de l'AVC chez les personnes g es et non d'une tachycardie, comme chez les jeunes adultes. La pression art rielle moyenne augmente avec l' ge (dans la plupart des pays occidentaux), mais l'incidence de l'hypotension orthostatique symptomatique augmente galement consid rablement. Il est donc particuli rement important de v rifier l'hypotension orthostatique (chute de la pression art rielle systolique >20 mm Hg en position debout) chaque visite. De m me, la glyc mie postprandiale moyenne sur 2 heures augmente d'environ 1 mg/ dL pour chaque ann e d' ge sup rieure 50 ans. La r gulation de la temp rature est galement alt r e et l'hypothermie est mal tol r e par les personnes g es. Des changements majeurs dans les conditions de la vie quotidienne accompagnent le processus de vieillissement et ont un impact sur la sant . Certains d'entre eux (par exemple, oublier de prendre ses pilules) sont le r sultat de changements cognitifs associ s une pathologie vasculaire ou autre. L'un des changements les plus importants est la perte d'un conjoint. D'autres concernent les contraintes conomiques associ es une r duction consid rable des revenus et, souvent, une augmentation des d penses dues la maladie. Les demi-vies de nombreuses benzodiaz pines et barbituriques augmentent de 50 150 % entre 30 et 70 ans. Une grande partie de ce changement se produit au cours de la d cennie allant de 60 70 ans. Pour certaines des benzodiaz pines, la mol cule m re et ses m tabolites (produits dans le foie) sont pharmacologiquement actifs (voir chapitre 22). Le d clin li l' ge de la fonction r nale et de la maladie du foie, s'ils sont pr sents, contribuent tous deux la r duction de l' limination de ces compos s. De plus, un volume de distribution accru a t signal pour certains de ces m dicaments. Le loraz pam et l'oxaz pam peuvent tre moins affect s par ces changements que les autres benzodiaz pines. En plus de ces facteurs pharmacocin tiques, on pense g n ralement que les personnes g es varient davantage dans leur sensibilit aux m dicaments s datifs-hypnotiques sur une base pharmacodynamique. Parmi les toxicit s de ces m dicaments, l'ataxie et d'autres troubles de la stabilit entra nent une augmentation des chutes et des fractures. Les analg siques opio des montrent des changements variables de la pharmacocin tique avec l' ge. Cependant, les personnes g es sont souvent nettement plus sensibles aux effets respiratoires de ces agents en raison des modifications de la fonction respiratoire li es l' ge. Par cons quent, ce groupe de m dicaments doit tre utilis avec prudence jusqu' ce que la sensibilit du patient particulier ait t valu e, et le patient doit ensuite tre dos de mani re appropri e pour un effet complet. Les opio des ne sont pas aussi efficaces dans les syndromes de douleur chronique que dans les douleurs aigu s, par exemple les douleurs de fracture (voir chapitre 31). Malheureusement, des tudes montrent que les opio des sont syst matiquement sous-utilis s chez les patients qui n cessitent des analg siques puissants pour CHAPITRE 60 Aspects sp ciaux de la pharmacologie g riatrique 1061 affections chroniques douloureuses telles que le cancer. De bons plans de gestion de la douleur sont facilement disponibles (voir Morrison, 2006 ; Rabow et Pantilat, 2011). Les agents antipsychotiques traditionnels (ph nothiazines et halo p ridol) ont t tr s largement utilis s (et sou |
Pharmacologie fondamentale et clinique | vent mal utilis s) dans la prise en charge de diverses affections psychiatriques chez les personnes g es. Il ne fait aucun doute qu'ils sont utiles dans la prise en charge de la schizophr nie chez les personnes g es, ainsi que dans le traitement de certains sympt mes associ s au d lire, la d mence, l'agitation, l'ivresse de combat et un syndrome parano de qui survient chez certains patients g riatriques (voir chapitre 29). Cependant, ils ne sont pas enti rement satisfaisants dans ces conditions g riatriques, et la posologie ne doit pas tre augment e en supposant qu'un contr le complet est possible. Il n'y a pas de d mence Evi et, pour des raisons th oriques, on pourrait s'attendre ce que les effets antimuscariniques des ph nothiazines aggravent les troubles de la m moire et les dysfonctionnements intellectuels (voir ci-dessous). Une grande partie de l'am lioration apparente produite par ces m dicaments en termes d'effets. Lorsqu'un antipsychotique s datif est souhait , une ph nothiazine telle que la thioridazine est appropri e. Si la s dation doit tre vit e, l'halop ridol ou un antipsychotique de deuxi me g n ration (atypique) est plus appropri . Cependant, l'halop ridol a augment la toxicit extrapyramidale et doit tre vit chez les patients atteints d'une maladie extrapyramidale pr existante. Les ph nothiazines, en particulier les m dicaments plus anciens tels que la chlorpromazine, induisent souvent une hypotension orthostatique en raison de leurs effets de blocage des -adr nocepteurs. Ils sont encore plus enclins le faire chez les personnes g es. La posologie de ces m dicaments doit g n ralement tre commenc e une fraction de celle utilis e chez les jeunes adultes. Les antipsychotiques de deuxi me g n ration (clozapine, olanzapine, qu tiapine, risperi done, aripiprazole) ne semblent pas significativement sup rieurs aux effets. Les preuves l'appui des avantages de l'olanzapine sont un peu plus solides que celles des autres agents de deuxi me g n ration. Le lithium est souvent utilis dans le traitement de la manie chez les personnes g es. Parce qu'il est limin par les reins, les doses doivent tre ajust es de mani re appropri e et les taux sanguins surveill s. L'utilisation concomitante de diur tiques thiazidiques r duit la clairance du lithium et doit tre mesur e dans le sang. On pense que la d pression psychiatrique est sous-diagnostiqu e et insuffisamment trait e chez les personnes g es. Le taux de suicide dans le groupe des plus de 65 ans (deux fois la moyenne nationale) corrobore ce point de vue. De mani re unfor tunely, l'apathie, l'affect plat et le retrait social de la d pression majeure peuvent tre confondus avec la d mence s nile. Les donn es cliniques sugg rent que les personnes g es sont aussi sensibles aux antid presseurs (de tous types) que les patients plus jeunes, mais sont plus susceptibles de subir des effets ind sirables. Ce facteur, ainsi que la clairance r duite de certains de ces m dicaments, souligne l'importance d'une posologie prudente et d'une attention stricte la surveillance des effets toxiques. Certains aux antid presseurs tricycliques parce que les ISRS ont moins d'effets ind sirables auto-nomiques. Si un tricyclique doit tre utilis , un m dicament ayant des effets antimuscariniques r duits doit tre s lectionn , par exemple, la nortriptyline ou la d sipramine (voir Tableau 30 2). La maladie d'Alzheimer (MA) se caract rise par une alt ration progressive de la m moire, une d mence et un dysfonctionnement cognitif, et peut conduire un tat compl tement v g tatif, entra nant une mort pr coce. La pr valence augmente avec l' ge et peut atteindre 20 % chez les personnes de plus de 85 ans, bien que des tudes pid miologiques long terme sugg rent que la pr valence globale de la d mence a diminu aux tats-Unis et en Europe au cours des 15 30 derni res ann es (voir Langa 2017). Le co t annuel de la d mence aux tats-Unis est estim 150 215 milliards de dollars par an. Des formes familiales et sporadiques ont t identifi es. L'apparition pr coce de la maladie d'Alzheimer est associ e plusieurs anomalies g n tiques, notamment la trisomie 21 (chromosome 21), une mutation du g ne de la pr s niline-1 sur le chromosome 14 et un all le anormal, 4, pour la prot ine associ e aux lipides, ApoE, sur le chromosome 19. Contrairement aux formes communes (ApoE 2 et 3), la forme 4 est fortement corr l e la formation de d p ts amylo des (voir ci-dessous). Les changements pathologiques comprennent une augmentation des d p ts de peptide b ta-amylo de (Aa) dans le cortex c r bral, qui finit par former des plaques extracellulaires et des l sions vasculaires c r brales, et des enchev trements fibrillaires intra et interneuronaux constitu s de la prot ine tau (Figure 60 2). Il y a une perte progressive de neurones, en particulier de neurones cholinergiques, et un amincissement du cortex. Un processus inflammatoire impliquant l'inflammasome N |
Pharmacologie fondamentale et clinique | LRP3 semble contribuer cette pathologie, et les anti-inflammatoires non st ro diens (AINS), par exemple l'acide m f namique, inversent certains des marqueurs de la maladie d'Alzheimer chez les mod les animaux. La perte de neurones cholinergiques entra ne une diminution marqu e de la choline ac tyltransf rase et d'autres marqueurs de l'activit cholinergique. Les patients atteints de la maladie d'Alzheimer sont souvent extr mement sensibles aux toxicit s du syst me nerveux central des m dicaments ayant des effets antimuscariniques. Certaines preuves impliquent une excitation excessive par le glutamate en tant que contributeur la mort neuronale. De plus, des anomalies de la fonction mitochondriale peuvent contribuer la mort neuronale. De nombreuses m thodes de traitement de la maladie d'Alzheimer ont t explor es (Tableau 60 3). Une grande attention a t port e aux m dicaments cholinomim tiques en raison des preuves de perte de neurones cholinergiques not es pr c demment. L'inhibition de la monoamine oxydase (MAO) de type B avec la s l giline (l-d pr nyl) a t sugg r e comme ayant des effets b n fiques. Un m dicament qui inhibe les r cepteurs du glutamate N-m thyld-aspartate (NMDA) est disponible (voir ci-dessous), et les ampakines , substances qui facilitent l'activit synaptique au niveau des r cepteurs AMPA du glutamate, font l'objet d' tudes intensives. Certaines donn es sugg rent que les statines hypolip miantes sont b n fiques. Les vasodilatateurs c r braux sont inefficaces. FIGURE 60 2 Certains processus impliqu s dans la maladie d'Alzheimer. De gauche droite : dysfonctionnement mitochondrial, impliquant ventuellement une utilisation du glucose ; synth se de la prot ine tau et agr gation dans les enchev trements filamenteux ; synth se de la b ta-amylo de (A ) et s cr tion dans l'espace extracellulaire, o elle peut interf rer avec la signalisation synaptique et s'accumuler dans les plaques. (Reproduit, avec permission, de Roberson ED, Mucke L : 100 ans et plus : Perspectives de vaincre la maladie d'Alzheimer. Science 2006 ;314:781. Reproduit avec l'autorisation. TABLEAU 60 3 Quelques strat gies potentielles pour la pr vention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer. A , b ta-amylo de ; IL, interleukine ; PERK, prot ine kinase ARN-like ER kinase ; PPAR- , r cepteur gamma activ par les prolif rateurs de peroxysomes. La tacrine (t trahydroaminoacridine, THA), un inhibiteur de la cholinest rase action prolong e et un modulateur muscarinique, a t le premier m dicament pr senter un avantage dans la maladie d'Alzheimer. En raison de sa toxicit h patique, la tacrine a t remplac e en clinique par de nouveaux inhibiteurs de la cholinest rase : le don p zil, la rivastigmine et la galantamine. Ces agents sont actifs par voie orale, ont une p n tration ad quate dans le syst me nerveux central et sont beaucoup moins toxiques que la tacrine. Bien que des preuves en faveur des inhibiteurs de la cholinest rase (et m mantine ; voir ci-dessous) est statistiquement significatif, le montant du b n fice est modeste et n'emp che pas la progression de la maladie. Les inhibiteurs de la cholinest rase provoquent des effets ind sirables importants, notamment des naus es et des vomissements, de la diarrh e et d'autres effets cholinomim tiques p riph riques. Ces m dicaments doivent tre utilis s avec prudence chez les patients recevant d'autres m dicaments qui inhibent les enzymes du cytochrome P450 (par exemple, le k toconazole, la quinidine ; voir le chapitre 4). Les pr parations disponibles sont num r es au chapitre 7. Il a t postul que l'activation excitotoxique de la transmission du glutamate via les r cepteurs NMDA contribuait la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer. La m mantine se lie aux canaux des r cepteurs NMDA d'une mani re d pendante de l'utilisation et produit un blocage non comp titif. CHAPITRE 60 Aspects particuliers de la pharmacologie g riatrique 1063 Son efficacit modeste dans la maladie d'Alzheimer mod r e s v re est similaire ou inf rieure celle des inhibiteurs de la cholinest rase. En revanche, une petite tude sur la m mantine dans la maladie d'Alzheimer chez les personnes atteintes de Le syndrome de Down n'a trouv aucun b n fice. Cependant, ce m dicament peut tre mieux tol r et moins toxique que les inhibiteurs de la cholinest rase. La th rapie d'association avec la m mantine et l'un des inhibiteurs de la cholinest rase a produit des r sultats mitig s. Memantine est disponible en tant que Namenda en comprim s oraux de 5 et 10 mg. Des recherches r centes se sont concentr es sur la b ta-amylo de, car les plaques act ristiques de char se composent principalement de ce peptide. Malheureusement, deux anticorps anti-amylo des, le solanezumab et le bapineuzumab, n'ont pas r ussi am liorer la cognition ou ralentir la progression dans des essais cliniques r cents. Le verubecestat, un inhibiteur de l'enzyme de clivage des prot ines pr -curseur amylo de d |
Pharmacologie fondamentale et clinique | u site b ta (BACE1), r duit la production de -amylo de. Ce m dicament a montr son innocuit lors d'un essai clinique pr coce, et des essais de phase 3 plus long terme sur son efficacit sont en cours. Un autre effort sugg re que l'accumulation d'enchev trements filamenteux de prot ine tau est un l ment essentiel des l sions neuronales dans la maladie d'Alzheimer et plusieurs autres maladies neurod g n ratives. L'accumulation de tau semble tre associ e la dissociation des microtubules dans les neurones, ce qui a stimul l'int r t pour les m dicaments qui inhibent le d sassemblage des microtubules, tels que l' pothilone-D. La pression art rielle, en particulier la pression systolique, augmente avec l' ge dans les pays occidentaux et dans la plupart des cultures o la consommation de sel est lev e. Chez la femme, l'augmentation est plus marqu e apr s 50 ans. Bien que souvent ignor s dans le pass , les cliniciens croient maintenant que l'hypertension devrait tre trait e chez les personnes g es. En fait, un traitement plus agressif de l'hypertension est un facteur qui peut contribuer la baisse signal e de l'incidence de la d mence. Les principes de base du traitement ne sont pas diff rents dans le groupe d' ge g riatrique de ceux d crits au chapitre 11, mais les mises en garde habituelles concernant une pharmacocin tique alt r e et des m canismes compensatoires mouss s s'appliquent. En raison de son innocuit , un traitement non m dicamenteux (perte de poids chez les ob ses et restriction mod r e en sel) doit tre encourag . Les thiazidiques sont une premi re tape raisonnable dans le traitement m dicamenteux. L'hypokali mie, l'hyperglyc mie et l'hyperuric mie caus es par ces agents sont plus pertinentes chez les personnes g es en raison de la pr valence plus lev e chez ces patients d'arythmies, de diab te de type 2 et de goutte. Ainsi, l'utilisation de faibles doses antihypertensives - plut t que de doses diur tiques maximales - est importante. Les inhibiteurs calciques sont efficaces et s rs s'ils sont titr s en fonction de la r ponse appropri e. Ils sont particuli rement utiles chez les patients qui souffrent galement d'angor ath roscl rotique (voir chapitre 12). Les b ta-bloquants sont potentiellement dangereux chez les patients atteints de maladie obstructive des voies respiratoires et sont consid r s comme moins utiles que les inhibiteurs calciques chez les patients plus g s, sauf en cas d'insuffisance cardiaque chronique. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine sont galement consid r s comme moins utiles chez les personnes g es, sauf en cas d'insuffisance cardiaque ou de diab te. Les m dicaments les plus puissants, tels que le minoxidil, sont rarement n cessaires. Chaque patient recevant des m dicaments antihypertenseurs doit tre contr l r guli rement pour l'hypotension orthostatique en raison du risque d'isch mie c r brale et de chutes. L'insuffisance cardiaque est une maladie fr quente et particuli rement mortelle chez les personnes g es. La peur de cette maladie est l'une des raisons pour lesquelles les m decins abusent des glycosides cardiaques dans ce groupe d' ge. Les effets toxiques de la digoxine sont particuli rement dangereux dans la population g riatrique, car les personnes g es sont plus sensibles aux arythmies. La clairance de la digoxine est g n ralement diminu e dans le groupe d' ge plus g , et bien que le volume de distribution soit souvent diminu , la demi-vie de ce m dicament peut tre augment e de 50 % ou plus. tant donn que le m dicament est limin principalement par les reins, la fonction r nale doit tre prise en compte lors de la conception d'un sch ma posologique. Il n'y a aucune preuve qu'il y ait une augmentation de la sensibilit pharmacodynamique aux effets th rapeutiques des glycosides cardiaques ; en fait, des tudes animales sugg rent une diminution possible de la sensibilit th rapeutique. D'autre part, il y a probablement une augmentation de la sensibilit aux actions arythmog nes toxiques. L'hypokali mie, l'hypomagn s mie, l'hypox mie (due une maladie pulmonaire) et l'ath roscl rose coronaire contribuent toutes la forte incidence d'arythmies induites par les digitaliques chez les patients g riatriques. Les toxicit s moins courantes des digitaliques telles que le d lire, les changements visuels et les anomalies endocriniennes (voir chapitre 13) se produisent galement plus souvent chez les patients plus g s que chez les patients plus jeunes. Le traitement des arythmies chez les personnes g es est particuli rement difficile en raison du manque de bonne r serve h modynamique, de la fr quence des perturbations lectrolytiques et de la pr valence lev e de maladies coronariennes importantes. Les clairances de la quinidine et du proca namide diminuent et leurs demi-vies augmentent avec l' ge. Le disopyramide devrait probablement tre vit dans la population g riatrique car ses principales toxicit s - action antimuscarini |
Pharmacologie fondamentale et clinique | que, entra nant des probl mes de miction chez les hommes ; et effets cardiaques inotropes n gatifs, entra nant une insuffisance cardiaque - sont particuli rement ind sirables chez ces patients. La clairance de la lidoca ne semble peu modifi e, mais la demi-vie est augment e chez les personnes g es. Il est recommand de r duire la dose de charge de ce m dicament chez les patients g riatriques en raison de leur plus grande sensibilit ses effets toxiques. Des preuves r centes indiquent que de nombreux patients atteints de fibrillation auriculaire - une arythmie tr s fr quente chez les personnes g es - le font aussi bien avec un contr le simple de la fr quence ventriculaire qu'avec une conversion au rythme sinusal normal. Des mesures (telles que des m dicaments anticoagulants) doivent tre prises pour r duire le risque de thromboembolie dans la fibrillation auriculaire chronique. Plusieurs changements li s l' ge contribuent la forte incidence des infections chez les patients g riatriques. Une r duction des d fenses de l'h te chez les personnes g es se manifeste par l'augmentation des infections graves et du cancer. Cela peut refl ter une alt ration de la fonction des lymphocytes T. Dans les poumons, un ge important et une diminution de la clairance mucociliaire d pendante du tabac augmentent consid rablement la sensibilit l'infection. Dans les voies urinaires, l'incidence des infections graves est fortement augment e par la r tention urinaire et le cath t risme chez les hommes. Les vaccinations pr ventives doivent tre maintenues : le vaccin antigrippal doit tre administr chaque ann e, l'anatoxine t tanique tous les 10 ans et les vaccins contre le pneumocoque et le zona une fois. Depuis 1940, les m dicaments antimicrobiens ont contribu davantage la prolongation de la vie que tout autre groupe de m dicaments, car ils peuvent compenser dans une certaine mesure cette d t rioration des d fenses naturelles. Les principes de base du traitement des personnes g es avec ces agents ne sont pas diff rents de ceux applicables aux patients plus jeunes et ont t pr sent s au chapitre 51. Les principaux changements pharmacocin tiques sont li s une diminution de la fonction r nale ; tant donn que la plupart des antibiotiques -lactame, aminoglycoside et fluoroquinolone sont excr t s par cette voie, des changements importants dans la demi-vie peuvent tre attendus. Ceci est particuli rement important dans le cas des aminoglycosides, car ils provoquent une toxicit d pendante de la concentration et du temps dans les reins et dans d'autres organes. Les demi-vies de la gentamicine, de la kanamycine et de la n tilmicine sont plus que doubl es. L'augmentation peut tre moins marqu e pour la tobramycine. L'arthrose est une maladie tr s fr quente chez les personnes g es. La polyarthrite rhumato de est moins exclusivement un probl me g riatrique, mais le m me traitement m dicamenteux est g n ralement applicable aux deux types de maladie. Les principes de base nonc s au chapitre 36 et les propri t s des anti-inflammatoires qui y sont d crits s'appliquent pleinement ici. Les anti-inflammatoires non st ro diens (AINS) doivent tre utilis s avec un soin particulier chez les patients g riatriques car ils provoquent des toxicit s auxquelles les personnes g es sont tr s sensibles. Dans le cas de l'aspirine, le plus l'irritation gastro-intestinale et les saignements sont importants. Dans le cas des AINS les plus r cents, le plus important est l'atteinte r nale, qui peut tre irr versible. Parce qu'ils sont limin s principalement par les reins, ces m dicaments s'accumulent plus rapidement chez le patient g riatrique et surtout chez le patient dont la fonction r nale est d j compromise au-del de la moyenne de son ge. Un cercle vicieux est facilement mis en place dans lequel le cumul de l'AINS provoque plus de l sions r nales, ce qui provoque plus de cumul. Il n'y a aucune preuve que les AINS s lectifs de la cyclooxyg nase (COX)-2 sont plus s rs en ce qui concerne la fonction r nale. Les patients g s recevant des doses lev es de tout AINS doivent faire l'objet d'une surveillance troite des modifications de la fonction r nale. Les corticost ro des sont extr mement utiles chez les patients g s qui ne peuvent pas tol rer des doses compl tes d'AINS. Cependant, ils provoquent syst matiquement une augmentation de l'ost oporose li e la dose et la dur e, un effet toxique particuli rement dangereux chez les personnes g es. Il n'est pas certain que cet effet induit par le m dicament puisse tre r duit par une augmentation de l'apport en calcium et en vitamine D, mais il serait prudent de consid rer ces agents (et les bisphosphonates si l'ost oporose est d j pr sente, voir r f rence Qaseem) et d'encourager l'exercice fr quent chez tout patient prenant des corticost ro des. Le glaucome est plus fr quent chez les personnes g es, mais son traitement ne diff re pas de celui du glaucome d'apparition plus pr coce. |
Pharmacologie fondamentale et clinique | La prise en charge du glaucome est abord e au chapitre 10. La d g n rescence maculaire li e l' ge (DMLA) est la cause la plus fr quente de c cit chez les personnes g es dans les pays d velopp s. Deux formes de DMLA avanc e sont reconnues : la forme n ovasculaire humide , qui est associ e l'intrusion de nouveaux vaisseaux sanguins dans l'espace sous-r tinien, et une forme plus courante s che , qui n'est pas associ e une vascularisation anormale. Bien que la cause de la DMLA ne soit pas connue, le tabagisme est un facteur de risque document et on pense depuis longtemps que le stress oxydatif joue un r le. Sur cette base, les antioxydants ont t utilis s pour pr venir ou retarder l'apparition de la DMLA. Des formulations orales exclusives de vitamines C et E, de -carot ne, d'oxyde de zinc et d'oxyde cuivrique sont disponibles. Certains comprennent les carot no des lut ine et z axanthine, et les acides gras polyinsatur s om ga-3 longue cha ne. Les preuves de l'efficacit de ces antioxydants sont modestes. Dans la DMLA n ovasculaire avanc e, le traitement a connu un succ s mod r . Cette forme de DMLA peut maintenant tre trait e par phototh rapie au laser ou avec des anticorps contre le facteur de croissance endoth lial vasculaire (VEGF). Deux anticorps sont disponibles - le evacizumab (Avastin, utilis hors indication) et le ranibizumab (Lucentis)- ainsi que l'aflibercept (Eylea, un r cepteur de la prot ine leurre qui se lie au VEGF) et l'oligopeptide pegaptanib (Macugen). Aflibercept est galement approuv pour le traitement de la d g n rescence maculaire diab tique. Ces agents sont inject s dans le vitr pour un effet local. Le ranibizumab est extr mement co teux. D'autres agents qui lient le VEGF sont l' tude. La relation entre le nombre de m dicaments pris et l'incidence des effets ind sirables des m dicaments (EIM) a t bien document e. Dans les tablissements de soins de longue dur e, o un pourcentage lev de la population est g e, le nombre moyen d'ordonnances par patient varie entre 6 et 8. Des tudes ont montr que le pourcentage de patients pr sentant des effets ind sirables passe d'environ 10 % lorsqu'un seul m dicament est pris pr s de 100 % lorsque 10 m dicaments sont pris. Ainsi, on peut s'attendre ce qu'environ la moiti des patients dans les tablissements de soins de longue dur e aient des effets ind sirables reconnus ou non reconnus un moment donn . Les patients vivant domicile peuvent voir plusieurs praticiens diff rents pour diff rentes conditions et accumuler plusieurs ordonnances de m dicaments avec des actions qui se chevauchent. Il est utile de proc der une analyse en sac brun chez ces patients. L'analyse du sac brun consiste demander au patient d'apporter au praticien un sac contenant tous les m dicaments, suppl ments, vitamines, etc., qu'il prend actuellement. Certaines prescriptions seront consid r es comme des doublons et d'autres comme inutiles. Le nombre total de m dicaments pris peut souvent tre r duit de 30 50 %. L'incidence globale des effets ind sirables chez les patients g riatriques est estim e au moins deux fois celle de la population plus jeune. Les raisons de cette incidence lev e comprennent des erreurs de prescription de la part des praticiens et des erreurs dans l'utilisation des m dicaments par le patient. Les erreurs du praticien se produisent parfois parce que le m decin n'appr cie pas l'importance des changements dans la pharmacocin tique avec l' ge et les maladies li es l' ge. Certaines erreurs se produisent parce que le praticien n'est pas au courant des m dicaments incompatibles prescrits par d'autres praticiens pour le m me patient. Par exemple, la cim tidine, un m dicament anti-H2 fortement prescrit (ou recommand sous sa forme en vente libre) aux personnes g es, provoque une incidence plus lev e d'effets ind sirables (par exemple, confusion, troubles de l' locution) dans la population g riatrique que chez les patients plus jeunes. Il inhibe galement le m tabolisme h patique de nombreux m dicaments, notamment la ph nyto ne, la warfarine, les -bloquants et d'autres agents. Un patient qui a pris l'un de ces derniers agents sans effet ind sirable peut d velopper des taux sanguins nettement lev s et une toxicit s v re si la cim tidine est ajout e au r gime sans ajustement de la posologie des autres m dicaments. Des exemples suppl mentaires de m dicaments qui inhibent les enzymes microsomiques h patiques et entra nent des effets ind sirables sont d crits aux chapitres 4 et 66. Des erreurs du patient peuvent r sulter du non-respect pour les raisons d crites ci-dessous. De plus, ils r sultent souvent de l'utilisation de m dicaments en vente libre pris l'insu du m decin. Comme indiqu dans les chapitres 63 et 64, de nombreux agents en vente libre et m dicaments base de plantes contiennent des ingr dients cach s ayant de puissants effets pharmacologiques. Par exemple, de nombreux antihistaminiques cont |
Pharmacologie fondamentale et clinique | enus dans les m dicaments en vente libre ont des effets s datifs importants et sont intrins quement plus dangereux chez les patients pr sentant une alt ration de la fonction cognitive. De m me, leur action antimuscarinique peut pr cipiter la r tention urinaire chez les hommes g riatriques ou le glaucome chez les patients ayant un angle troit de la chambre ant rieure. Si le patient prend galement un inhibiteur du m tabolisme tel que la cim tidine, la probabilit d'un effet ind sirable est consid rablement augment e. Un patient prenant un m dicament base de plantes contenant du gingko est plus susceptible de pr senter des saignements tout en prenant de faibles doses d'aspirine. La qualit de vie des patients g s peut tre grandement am lior e et la dur e de vie peut tre prolong e par l'utilisation intelligente de m dicaments. Cependant, le prescripteur doit reconna tre plusieurs obstacles pratiques la conformit . Le co t des m dicaments peut tre un facteur dissuasif majeur chez les patients recevant des revenus de retraite marginaux qui ne sont pas couverts ou insuffisamment couverts par l'assurance maladie. Le prescripteur doit tre conscient du co t de la prescription et des th rapies alternatives moins ch res. Par exemple, le co t mensuel du traitement de l'arthrite avec des AINS plus r cents peut d passer 100 $ , alors que celui de l'ibuprof ne et du naprox ne g n riques, deux AINS plus anciens mais tout aussi efficaces, est d'environ 20 $ . La non-observance peut r sulter d'un oubli ou d'une confusion, surtout si le patient a plusieurs ordonnances et diff rents intervalles posologiques. Une enqu te r alis e en 1986 a montr que la population de plus de 65 ans repr sentait 32% des m dicaments prescrits aux tats-Unis, bien que ces patients ne repr sentaient que 11 12% de la population cette poque. tant donn que les ordonnances sont souvent r dig es par plusieurs praticiens diff rents, il n'y a g n ralement aucune tentative de concevoir des r gimes int gr s qui utilisent des m dicaments avec des intervalles de dosage similaires pour les diff rentes affections trait es. Les patients peuvent oublier les instructions concernant la n cessit de compl ter une dur e de traitement fixe lorsqu'un traitement anti-infectieux est administr . La disparition des sympt mes est souvent consid r e comme la meilleure raison d'arr ter la prise de m dicaments, surtout si la prescription tait co teuse. Le non-respect peut galement tre d lib r . La d cision de ne pas prendre un m dicament peut tre fond e sur une exp rience ant rieure avec celui-ci. Il peut y avoir d'excellentes raisons pour une telle non-conformit intelligente , et le praticien doit essayer de les obtenir. De tels efforts peuvent galement am liorer l'observance des sch mas th rapeutiques alternatifs, car l'enr lement du patient en tant que participant aux d cisions th rapeutiques augmente la motivation r ussir. Certaines erreurs dans la prise de m dicaments sont caus es par des handicaps physiques. L'arthrite, les tremblements et les probl mes visuels peuvent tous y contribuer. Les m dicaments liquides qui doivent tre mesur s la cuiller e sont particuli rement inappropri s pour les patients souffrant de tout type de tremblement ou d'incapacit motrice. L'utilisation d'une seringue doseuse est essentielle dans de tels cas. En raison de la diminution de la production de salive, les patients g s ont souvent des difficult s avaler de gros comprim s. Les contenants l' preuve des enfants sont souvent l' preuve des personnes g es si le patient souffre d'arthrite. La cataracte et la d g n rescence maculaire surviennent chez un grand nombre de patients de plus de 70 ans. Par cons quent, les tiquettes sur les flacons de prescription doivent tre suffisamment grandes pour que le patient ayant une vision diminu e puisse lire ou doivent tre cod es par couleur si le patient peut voir mais ne peut plus lire. En raison d'une d ficience auditive, m me des instructions soigneusement donn es concernant l'utilisation de m dicaments peuvent ne pas tre comprises par le patient ; des instructions crites peuvent tre utiles. Le traitement m dicamenteux a un potentiel consid rable d'effets utiles et nocifs chez le patient g riatrique. L' quilibre peut tre bascul dans la bonne direction en adh rant quelques principes : 1. Prenez un historique de m dicaments minutieux. La maladie traiter peut tre d'origine m dicamenteuse, ou la prise de m dicaments peut entra ner des interactions avec les m dicaments prescrire. 2. Ne prescrire que pour une indication sp cifique et rationnelle. Ne pas prescrire d'om prazole pour la dyspepsie . Des directives d'experts sont publi es r guli rement par des organisations nationales et des sites Web tels que UpToDate.com. 3. l'objectif de la th rapie Commencez ensuite par de petites doses et titrez en fonction de la r ponse souhait e. Attendez au moins trois demi-vies (ajust es en |
Pharmacologie fondamentale et clinique | fonction de l' ge) avant d'augmenter la dose. Si la r ponse attendue ne se produit pas la posologie adulte normale, v rifiez les taux sanguins. Si la r ponse attendue ne se produit pas au niveau sanguin appropri , passez un autre m dicament. 4. Maintenir un indice lev de suspicion concernant les r actions et les interactions m dicamenteuses. Sachez quels autres m dicaments le patient prend, y compris les m dicaments en vente libre et les m dicaments botaniques ( base de plantes). 5. Simplifiez le r gime autant que possible. Lorsque plusieurs m dicaments sont prescrits, essayez d'utiliser des m dicaments qui peuvent tre pris au m me moment de la journ e. Dans la mesure du possible, r duisez le nombre de m dicaments pris. American College of Cardiology Foundation Task Force : ACCF/AHA 2011 Expert consensus document on hypertension in the elderly. J Am Coll Cardiol 2011 ;57:2037. American Geriatrics Society 2015 Beers Update Expert Panel : American Geriatrics use in older adults. J Am Geriatr Soc 2015 ;63:2227. Ancolli-Israel S, Ayalon L : Diagnostic et traitement des troubles du sommeil chez les personnes g es. Am J Geriatr Psychiatry 2006 ;14:95. Aronow WS : Traitement m dicamenteux de l'insuffisance cardiaque systolique et diastolique chez les personnes g es. J Gerontol A Biol Med Sci 2005 ;60:1597. Blackburn EH, Epel ES, Liu J : Human telomere biology : A contributory and interactive factor in aging, disease risks, and protection. Science 2015 ; 350:1193. Calcado RT, Young NS : Maladies t lom riques. N Engl J Med 2009 ;361:2353. Chatap G, Giraud K, Vincent JP : Atrial fibrillation in the elderly : Facts and management. M dicaments Vieillissement 2002 ;19:819. Cockcroft DW, Gault MH : Pr diction de la clairance de la cr atinine partir de la cr atinine s rique. Nephron 1976 ;16:31. Dergal JM et al : Interactions potentielles entre les m dicaments base de plantes et les pharmacoth rapies conventionnelles utilis es par les personnes g es fr quentant une clinique de la m moire. Drugs Aging 2002 ;19:879. Docherty JR : Changements li s l' ge dans la transmission des neuroeffecteurs adr nergiques. Auton Neurosci 2002 ;96:8. M dicaments pour la perte cognitive et la d mence. Treat Guidel Med Lett 2013 ;11:95. Epstein NU et al : M dicaments pour la maladie d'Alzheimer et le risque de chute associ : Une tude de cohorte r trospective de l'initiative de neuroimagerie de la maladie d'Alzheimer. Drugs Aging 2014 ;31:125. Ferrari AU : Modifications du syst me cardiovasculaire avec le vieillissement. Am J Geriatr Cardiol 2002 ;11:30. Gandy S : Gestion vie du m tabolisme b ta-amylo de pour pr venir la maladie d'Alzheimer. N Engl J Med 2012;367:1626-35. Guarente L : Sirtuines, vieillissement et m decine. N Engl J Med 2011 ;364:2235. Hubbard BP, Sinclair DA : Small molecule SIRT1 activators for the treatment of aging and age-related diseases. Trends Pharmacol Sci 2014 ;35:146. Jager RD, Mieler WF, Miller JW : D g n rescence maculaire li e l' ge. N Engl J Med 2008 ;358:2606. Japp D et al : Mineralocorticoid receptor antagonists in elderly patients with heart failure : a systematic review and meta-analysis. Ageing 2017 ; 46:18. Kelly AS, Morrison RS : Soins palliatifs pour les personnes gravement malades. N Engl J Med 2015 ;373:747. Kennedy BK, Pennypacker JK : M dicaments qui modulent le vieillissement : la voie prometteuse mais difficile suivre. Translat Res 2013 ;163:1. Kirby J et al : A systematic review of the clinical and costectiveness of memantine in patients with moderately severe to severe Alzheimer's disease. Drugs Aging 2006 ;23:227. Lachs MS, Pillemer KA : Maltraitance des personnes g es. N Engl J Med 2015 ;373:1947. Lamming DW et al : La r sistance l'insuline induite par la rapamycine est m di e par la perte de mTORC2 et d coupl e de la long vit . Science 2012 ;335:1638. Langa KM et al : A comparison of the prevalence of dementia in the United States in 2000 and 2012. JAMA Intern Med 2017 ;177:51. Levey AS et al : Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate. Ann Int Med 2006 ;145:247. Lipska KJ et al : Polypharmacy in the aging patient. Une revue du contr le glyc mique chez les personnes g es atteintes de diab te de type 2. JAMA 2016 ;315:1034. Mangoni AA : Traitement m dicamenteux cardiovasculaire chez les patients g s : Consid rations pharmacocin tiques, pharmacodynamiques et th rapeutiques sp cifiques li es l' ge. Drugs Aging 2005 ;22:913. Moreno JA et al : Le traitement oral ciblant la r ponse prot ique d pli e pr vient la neurod g n rescence et la maladie clinique chez les souris infect es par des prions. Sci Transl Med 2013 ;5:206ra138. Morrison LJ, Morrison RS : Soins palliatifs et gestion de la douleur. Med Clin N Am 2006 ;90:983. Palmer AM : Neuroprotective therapeutics for Alzheimer's disease : Progress and prospects. Trends Pharmacol Sci 20 |
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Pharmacologie fondamentale et clinique | au agit comme un r servoir pour de nombreux m dicaments. En cons quence, la demi-vie locale peut tre suffisamment longue pour permettre l'application une fois par jour de m dicaments demi-vie syst mique courte. Par exemple, l'application une fois par jour de corticost ro des semble tre tout aussi efficace que plusieurs applications dans de nombreuses conditions. 4. V hicules et occlusion : Un v hicule appropri maximise la capacit du m dicament p n trer les couches externes de la peau. De plus, par leurs propri t s physiques (effets humidifiants ou dess chants), les v hicules peuvent eux-m mes avoir des effets th rapeutiques importants. L'occlusion (application d'une pellicule plastique pour maintenir le m dicament et son v hicule en contact troit avec la peau) est extr mement efficace pour maximiser l'efficacit . La peau r agit de nombreux m dicaments syst miques avec une vari t de r ponses g n ratrices de sympt mes. De plus, certains m dicaments dermatologiques provoquent eux-m mes des r actions cutan es. Les principaux types de r actions sont r sum s dans le tableau 61 1. Les m dicaments topiques sont g n ralement constitu s d'ingr dients actifs incorpor s dans un v hicule qui facilite l'application cutan e. Les consid rations importantes dans la s lection des v hicules comprennent la solubilit de l'actif M tabolisme Membrane basale zone Le m dicament se lie au r cepteur Le m dicament se lie au r cepteur FIGURE 61 1 Sch ma de principe de l'absorption percutan e. (Redessin partir de Orkin M, Maibach HI, Dahl MV : Dermatologie. Appleton et Lange, 1991.) dans le v hicule ; la vitesse de lib ration de l'agent par le v hicule ; la capacit du v hicule hydrater la couche corn e, am liorant ainsi la p n tration ; la stabilit de l'agent th rapeutique dans le v hicule ; et les interactions, chimiques et physiques, du v hicule, de la couche corn e et de l'agent actif. Selon le v hicule, les formulations dermatologiques peuvent tre class es comme des teintures, des pansements humides, des lotions, des gels, des a rosols, des poudres, des p tes, des cr mes, des mousses et des onguents. La capacit du v hicule retarder l' vaporation de la surface de la peau augmente dans cette s rie, tant moins importante dans les teintures et les pansements humides et plus importante dans les pommades. En g n ral, l'inflammation aigu avec suintement, v siculation et formation de cro tes est mieux trait e avec des pr parations siccatives telles que des teintures, des pansements humides et des lotions, tandis que l'inflammation chronique avec x rose, desquamation et lich nification est mieux trait e avec des pr parations plus lubrifiantes telles que des cr mes et des onguents. Les teintures, lotions, gels, mousses et a rosols sont pratiques pour une application sur le cuir chevelu et les zones poilues. Les cr mes mulsifi es de type vanescent peuvent tre utilis es dans les zones intertrigineuses sans provoquer de mac ration. Les agents mulsifiants fournissent des pr parations homog nes et stables lorsque des m langes de liquides non miscibles tels que des cr mes huile-dans-eau TABLEAU 61 1 R actions cutan es locales aux m dicaments topiques. sont compos s. Certains patients d veloppent une irritation due ces agents. La substitution d'une pr paration qui ne les contient pas ou l'utilisation d'une pr paration contenant une concentration plus faible peut r soudre le probl me. Les agents antibact riens topiques peuvent tre utiles dans la pr vention des infections dans les plaies propres, dans le traitement pr coce des dermatoses et des plaies infect es, dans la r duction de la colonisation des narines par les staphylocoques, dans la d sodorisation axillaire et dans la gestion de l'acn vulgaire. L'efficacit des antibiotiques dans ces applications topiques n'est pas uniforme. La pharmacologie g n rale des m dicaments antimicrobiens est discut e dans les chapitres 43 51. Certains anti-infectieux topiques contiennent des corticost ro des en plus des antibiotiques. Il n'existe aucune preuve convaincante que les corticost ro des topiques inhibent l'effet antibact rien des antibiotiques lorsque les deux sont incorpor s dans la m me pr paration. Dans le traitement des dermatoses secondairement infect es, qui sont g n ralement colonis es par des streptocoques, des staphylocoques ou les deux, la polyth rapie peut s'av rer sup rieure la corticoth rapie seule. Les combinaisons d'antibiotiques et de corticost ro des peuvent tre utiles dans le traitement de la dermatite de la couche, de l'otite externe et de l'ecz ma imp tiginis . Le choix d'un antibiotique particulier d pend du diagnostic et, le cas ch ant, de la culture in vitro et tudes de sensibilit d' chantillons cliniques.Les agents pathog nes isol s de la plupart des dermatoses infect es sont les streptocoques -h molytiques du groupe A, Staphylococcus aureus, ou les deux.Les agents pathog nes pr sents dans les plaies chirurgicales seront ce |
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