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Pharmacologie fondamentale et clinique | ux r sidant dans l'environnement. Les informations sur les mod les r gionaux de pharmacor sistance sont donc importantes dans le choix d'un agent th rapeutique. Les pr parations antibact riennes topiques pr emball es contenant plusieurs antibiotiques sont disponibles des doses fixes bien sup rieures au seuil th rapeutique. Ces formulations offrent les avantages d'une efficacit dans les infections mixtes, d'une couverture plus large des infections dues des agents pathog nes ind termin s et d'une r sistance microbienne retard e tout antibiotique composant unique. La bacitracine et la gramicidine sont des antibiotiques peptidiques, actifs contre les organismes Gram positif tels que les streptocoques, les pneumocoques et les staphylocoques. De plus, la plupart des cocci ana robies, des neisseriae, des bacilles du t tanos et des bacilles de la dipht rie sont sensibles. La bacitracine est compos e dans une base de pommade seule ou en combinaison avec la n omycine, la polymyxine B ou les deux. L'utilisation de bacitracine dans les narines ant rieures peut diminuer temporairement la colonisation par les staphylocoques pathog nes. Une r sistance microbienne peut se d velopper apr s une utilisation prolong e. Le syndrome d'urticaire de contact induit par la bacitracine, y compris l'anaphylaxie, se produit rarement. La dermatite allergique de contact est fr quente et l'urticaire allergique de contact immunologique est rare. La bacitracine est mal absorb e par la peau, de sorte que la toxicit syst mique est rare. La gramicidine est disponible uniquement pour une utilisation topique, en combinaison avec d'autres antibiotiques tels que la n omycine, la polymyxine, la bacitracine et la nystatine. La toxicit syst mique limite ce m dicament une utilisation topique. L'incidence de la sensibilisation apr s l'application topique est extr mement faible aux concentrations th rapeutiques. La mupirocine (acide pseudomonique A) est structurellement sans rapport avec d'autres agents antibact riens topiques actuellement disponibles. La plupart des bact ries a robies Gram positif, y compris le S. aureus r sistant la m thicilline (SARM), sont sensibles la mupirocine (voir chapitre 50). Il est efficace dans le traitement de l'imp tigo caus par S aureus et les streptocoques -h molytiques du groupe A. La pommade intranasale la mupirocine pour liminer le transport nasal de S aureus peut tre associ e une irritation des muqueuses caus e par le v hicule de poly thyl ne glycol. La mupirocine n'est pas absorb e de mani re appr ciable par voie syst mique apr s application topique sur une peau intacte. La r tapamuline (Altabax) est un d riv semi-synth tique de la pl romutiline efficace dans le traitement des infections cutan es superficielles non compliqu es caus es par des streptocoques -h molytiques du groupe A et S aureus, l'exclusion du SARM. La r tapamuline topique 1% pommade est indiqu e chez les patients adultes et p diatriques, g s de 9 mois ou plus, pour le traitement de l'imp tigo. Le sch ma th rapeutique recommand est une application biquotidienne pendant 5 jours. La r tapamuline est bien tol r e avec seulement une irritation locale occasionnelle du site de traitement. Bien que peu fr quente, une dermatite de contact allergique a t rapport e. La polymyxine B est un antibiotique peptidique efficace contre les organismes Gram n gatif, notamment Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Enterobacter et Klebsiella. La plupart des souches de Proteus et de Serratia sont r sistantes, comme tous les organismes Gram positif. Les pr parations topiques peuvent tre compos es dans une solution ou une base de pommade. De nombreuses combinaisons d'antibiotiques pr emball es contiennent de la polymyxine B. Les concentrations s riques d tectables sont difficiles obtenir par application topique, mais la dose quotidienne totale appliqu e sur la peau d nud e ou les plaies ouvertes ne doit pas d passer 200 mg afin de r duire le risque de neurotoxicit et de n phrotoxicit . La dermatite de contact allergique au sulfate de polymyxine B appliqu par voie topique est rare. La n omycine et la gentamicine sont des antibiotiques aminoglycosides actifs contre les organismes Gram n gatif, notamment E. coli, Proteus, Klebsiella et Enterobacter. La gentamicine montre g n ralement une plus grande activit contre P aeruginosa que la n omycine. La gentamicine est galement plus active contre les staphylocoques et les streptocoques -h molytiques du groupe A. L'utilisation topique g n ralis e de la gentamicine, en particulier dans un environnement hospitalier, doit tre vit e pour ralentir l'apparition d'organismes r sistants la gentamicine. La n omycine est disponible dans de nombreuses formulations topiques, seule ou en combinaison avec la polymyxine, la bacitracine et d'autres antibiotiques. Il est galement disponible sous forme de poudre st rile usage topique. La gentamicine est disponible sous forme de pomma |
Pharmacologie fondamentale et clinique | de ou de cr me. L'application topique de n omycine entra ne rarement des concentrations s riques d tectables. Cependant, dans le cas de la gentamicine, des concentrations s riques de 1 18 mcg/mL sont possibles si le m dicament est appliqu dans une pr paration miscible l'eau sur de grandes zones de peau d nud e, comme chez les patients br l s. Les deux m dicaments sont solubles dans l'eau et sont excr t s principalement dans l'urine. L'insuffisance r nale peut permettre l'accumulation de ces antibiotiques, avec une possible n phrotoxicit , neurotoxicit et ototoxicit . La n omycine provoque fr quemment une dermatite de contact allergique, en particulier si elle est appliqu e sur des dermatoses ecz mateuses ou si elle est m lang e dans un v hicule de pommade. En cas de sensibilisation, une sensibilit crois e la streptomycine, la kanamycine, la paromomycine et la gentamicine est possible. Les antibiotiques syst miques traditionnellement utilis s dans le traitement de l'acn vulgaire se sont r v l s efficaces lorsqu'ils sont appliqu s par voie topique. Actuellement, deux antibiotiques sont utilis s par voie topique pour cette indication : le phosphate de clindamycine et l' rythromycine base. L'efficacit du traitement topique est inf rieure celle obtenue par son administration orale. Par cons quent, le traitement topique ne convient g n ralement que dans les cas l gers mod r s d'acn inflammatoire. La clindamycine a une activit in vitro contre Propionibacterium acnes ; cela a t postul comme le m canisme de son effet b n fique dans le traitement de l'acn . Environ 10 % d'une dose appliqu e est absorb e, et de rares cas de diarrh e sanglante et de colite pseudo-membraneuse ont t rapport s apr s application topique. Le v hicule hydroalcoolique et la formulation de mousse (Evoclin) peuvent provoquer un dess chement et une irritation de la peau, avec des plaintes de br lures et de picotements. Les formulations de gel et de lotion base d'eau sont bien tol r es et moins susceptibles de provoquer des irritations. Dermatite allergique/ de contact La clindamycine est galement disponible en gels topiques combinaison fixe avec du peroxyde de benzoyle (Acanya, BenzaClin, Duac, Onexton) et avec de la tr tino ne (Velitin, Ziana). Dans les pr parations topiques, l' rythromycine base plut t qu'un sel est utilis e pour faciliter la p n tration. Le m canisme d'action de l' rythromycine topique dans l'acn vulgaire inflammatoire est inconnu mais est pr sum tre d ses effets inhibiteurs sur le P acn . Une complication du traitement topique est le d veloppement de souches d'organismes r sistantes aux antibiotiques, y compris les staphylocoques. Si cela se produit en association avec une infection clinique, l' rythromycine topique doit tre arr t e et un traitement antibiotique syst mique appropri doit tre instaur . Les r actions locales ind sirables la solution d' rythromycine peuvent inclure une sensation de br lure au moment de l'application et un dess chement et une irritation de la peau. Le gel topique base d'eau s che moins et peut tre mieux tol r . Dermatite allergique/ de contact L' rythromycine est galement disponible en association fixe avec le peroxyde de benzoyle (benzamycine) pour le traitement topique de l'acn vulgaire. Le m tronidazole topique est efficace dans le traitement de la rosac e. Le m canisme d'action est inconnu, mais il peut tre li aux effets inhibiteurs du m tronidazole sur Demodex brevis ; alternativement, le m dicament peut agir comme un agent anti-inflammatoire par effet direct sur la fonction cellulaire des neutrophiles. Il a t d montr que le m tronidazole oral tait canc rog ne chez les esp ces de rongeurs sensibles, et son utilisation topique pendant la grossesse et par les m res allaitantes et les enfants n'est donc pas recommand e. Les effets locaux ind sirables de la formulation de gel base d'eau (MetroGel) comprennent la s cheresse, les br lures et les picotements. Les formulations moins siccatives peuvent tre mieux tol r es (cr me MetroCream, MetroLotion et cr me Noritate). Des pr cautions doivent tre prises lors de l'application du m tronidazole pr s des yeux pour viter une d chirure excessive. L'ivermectine topique est disponible sous forme de cr me 1% (Soolantra) pour le traitement des l sions inflammatoires de la couperose. la m connaissance des m canismes d'action; L'ivermectine orale a une activit antiparasitaire contre les acariens Demodex et peut- tre un effet anti-inflammatoire. L'application topique est bien tol r e avec des plaintes occasionnelles de br lure et d'irritation. Le sulfac tamide topique est disponible seul sous forme de lotion 10% (Klaron) et de lavage 10% (Ovace), et dans plusieurs pr parations en association avec du soufre pour le traitement de l'acn vulgaire et de l'acn rosac e. On pense que le m canisme d'action est l'inhibition de P acnes par inhibition comp titive de l'utilisation de l'acide p-ami |
Pharmacologie fondamentale et clinique | nobenzo que. Environ 4 % du sulfac tamide appliqu par voie topique est absorb par voie percutan e, et son utilisation est donc contre-indiqu e chez les patients pr sentant une hypersensibilit connue aux sulfamides. La dapsone topique est disponible sous forme de gel 5 % et 7,5 % (Aczone) pour le traitement de l'acn vulgaire. la m connaissance des m canismes d'action; Il n'a pas t d montr que l'utilisation topique chez les patients pr sentant un d ficit en glucose-6-phosphate d shydrog nase (G6PD) provoque une h molyse ou une an mie cliniquement pertinente, mais une l g re diminution de la concentration d'h moglobine a t observ e chez les patients pr sentant un d ficit en G6PD, sugg rant une h molyse l g re. Des cas de m th moglobin mie ont t rapport s en association avec le gel de dapsone topique, et son utilisation doit tre vit e chez les patients atteints de m th moglobin mie cong nitale ou idiopathique. Les effets secondaires locaux ind sirables comprennent une l g re s cheresse, une rougeur, une onctuosit et un desquamation de la peau. L'application de gel de dapsone suivie de peroxyde de benzoyle peut entra ner une d coloration jaune temporaire de la peau et des cheveux. Le traitement des infections fongiques superficielles caus es par des champignons dermatophytes peut tre accompli (1) avec des agents antifongiques topiques, par exemple, le clotrimazole, l' finaconazole, l' conazole, le k toconazole, le luliconazole, le miconazole, l'oxiconazole, le sertaconazole, le sulconazole, le ciclopirox olamine, la naftifine, la terbinafine, la but nafine et le tolnaftate ; ou (2) avec des agents administr s par voie orale, savoir la gris ofulvine, la terbinafine, le fluconazole et l'itraconazole. Leurs m canismes d'action sont d crits au chapitre 48. Les infections superficielles caus es par les esp ces Candida peuvent tre trait es par des applications topiques de clotrimazole, miconazole, conazole, k toconazole, oxiconazole, ciclopirox olamine, nystatine ou amphot ricine B. Les imidazoles topiques, qui comprennent le clotrimazole, l' conazole, le k toconazole, le luliconazole, le miconazole, l'oxiconazole, le sertaconazole et le sulconazole, ont une large gamme d'activit contre les dermatophytes (Epidermophyton, Microsporum et Trichophyton) et les levures, y compris Candida albicans et Pityrosporum orbiculare (voir chapitre 48). Le miconazole (Monistat, Micatin) est disponible pour une application topique sous forme de cr me ou de lotion et sous forme de cr me vaginale ou de suppositoires pour une utilisation dans la candidose vulvo-vaginale. Le clotrimazole (Lotrimin, Mycelex) est disponible pour une application topique sur la peau sous forme de cr me ou de lotion et sous forme de cr me vaginale et de comprim s pour une utilisation dans la candidose vulvo-vaginale. L'efinaconazole (Jublia) est disponible sous forme de solution 10 % pour le traitement de l'onychomycose des ongles des orteils. L'application quotidienne sur les ongles des orteils touch s doit tre poursuivie pendant 48 semaines. Les taux de gu rison compl te dans les essais cliniques se situent entre 15 % et 18 %. L' conazole (Spectazole) est disponible sous forme de cr me pour application topique. L'oxiconazole (Oxistat) est disponible sous forme de cr me et de lotion usage topique. Le k toconazole (Nizoral) est disponible sous forme de cr me pour le traitement topique de la dermatophytose et de la candidose et sous forme de shampooing ou de mousse pour le traitement de la dermatite s borrh ique. Le luliconazole (Luzu) est disponible sous forme de cr me. Le sulconazole (Exelderm) est disponible sous forme de cr me ou de solution. Le Sertaconazole (Ertaczo) est disponible sous forme de cr me. Des associations topiques fixes antifongiques-corticost ro des ont t introduites sur la base d'une am lioration symptomatique plus rapide qu'un agent antifongique seul. La cr me de dipropionate de clotrimazole- b tam thasone (Lotrisone) est l'une de ces combinaisons. L'application une fois ou deux fois par jour sur la zone touch e entra nera g n ralement l' limination des infections dermatophytes superficielles en 2 3 semaines, bien que le m dicament doive tre poursuivi jusqu' ce que l' radication de l'organisme soit confirm e. La candidose paronychiale et intertriginale peut tre trait e efficacement par l'un des moyens suivants : ces agents lorsqu'ils sont appliqu s trois ou quatre fois par jour. La dermatite s borrh ique doit tre trait e avec des applications de k toconazole deux fois par jour jusqu' ce que la clairance clinique soit obtenue. Les r actions locales ind sirables aux imidazoles peuvent inclure des picotements, un prurit, un ryth me et une irritation locale. Dermatite allergique/ de contact Ciclopirox olamine est un agent antimycosique synth tique large spectre ayant une activit inhibitrice contre les dermatophytes, les esp ces de Candida et P orbiculare. Cet agent inhibe l'absorption des p |
Pharmacologie fondamentale et clinique | r curseurs de la synth se macromol culaire ; le site d'action est probablement la membrane cellulaire fongique. Les tudes pharmacocin tiques indiquent que 1 2 % de la dose est absorb e lorsqu'elle est appliqu e sous forme de solution sur le dos sous un pansement occlusif. Ciclopirox olamine est disponible sous forme de cr me et de lotion 1 % (Loprox) pour le traitement topique de la dermatomycose, de la candidose et du tinea versicolor. L'incidence des effets ind sirables a t faible. Des cas de prurit et d'aggravation de la maladie clinique ont t rapport s. Le potentiel de dermatite de contact allergique est faible. Le ciclopirox olamine topique 8 % (vernis ongles Penlac) est approuv pour le traitement de l'onychomycose l g re mod r e des ongles des doigts et des orteils. Bien que bien tol r s avec des effets secondaires minimes, les taux de gu rison compl te dans les essais cliniques se situent entre 5,5 % et 8,5 %. Le Tavaborole est le premier antifongique oxaborole approuv pour le traitement de l'onychomycose des ongles des orteils. Le tavaborole bloque la synth se des prot ines fongiques en inhibant l'aminoacyl-acide ribonucl ique synth tase de transfert. Le tavaborole est disponible sous la forme d'une solution 5 % (Kerydin) qui doit tre appliqu e sur les ongles des orteils touch s une fois par jour pendant 48 semaines. Les taux de gu rison compl te dans les essais cliniques se situent entre 6,5 % et 9,1 %. ALLYLAMINES : NAFTIFINE & TERBINAFINE Le chlorhydrate de naftifine et la terbinafine (Lamisil) sont des allylamines tr s actives contre les dermatophytes mais moins contre les levures. L'activit antifongique d coule de l'inhibition s lective de la squal ne poxydase, une enzyme cl pour la synth se de l'ergost rol (voir Figure 48 1). Ils sont disponibles sous forme de cr mes 1 % et d'autres formes pour le traitement topique de la dermatophytose, appliquer selon un sch ma posologique biquotidien pendant 1 2 semaines. Les effets ind sirables comprennent une irritation locale, une sensation de br lure et un ryth me. Le contact avec la peau et les muqueuses doit tre vit . Le chlorhydrate de but nafine (Mentax) est une benzylamine structurellement apparent e aux allylamines. Comme pour les allylamines, la but nafine inhibe l' poxydation du squal ne, bloquant ainsi la synth se de l'ergost rol, un composant essentiel des membranes cellulaires fongiques. La but nafine est disponible sous forme de cr me 1 % appliquer une fois par jour pour le traitement de la dermatophytose superficielle. Le tolnaftate est un compos antifongique synth tique efficace par voie topique contre les infections dermatophytes caus es par l' pidermophyton, le microsporum et le trichophyton. Il est galement actif contre P orbiculare mais pas contre Candida. Le tolnaftate (Aftate, Tinactin) est disponible sous forme de cr me, de solution, de poudre ou d'a rosol en poudre pour une application deux fois par jour sur les zones infect es. Les r cidives apr s l'arr t du traitement sont fr quentes et les infections de la paume des mains, de la plante des pieds et des ongles ne r pondent g n ralement pas au tolnaftate seul. La poudre ou l'a rosol en poudre peut tre utilis de mani re chronique apr s le traitement initial chez les patients sensibles aux infections cobaye. Le tolnaftate est g n ralement bien tol r et provoque rarement une irritation ou une dermatite de contact allergique. La nystatine et l'amphot ricine B sont utiles dans le traitement topique des infections C. albicans mais inefficaces contre les dermatophytes. La nystatine est limit e au traitement topique du candida cutan et muqueux infections en raison de son spectre troit et de son absorption n gligeable par le tractus gastro-intestinal apr s administration orale. L'amphot ricine B a un spectre antifongique plus large et est utilis e par voie intraveineuse dans le traitement de nombreuses mycoses syst miques (voir chapitre 48) et dans une moindre mesure dans le traitement des infections cutan es Candida. La posologie recommand e pour les pr parations topiques de nystatine dans le traitement de la candidose paronychiale et intertriginale est l'application deux ou trois fois par jour. La candidose buccale (muguet) est trait e en maintenant 5 ml (nourrissons, 2 ml) de suspension buvable de nystatine dans la bouche pendant plusieurs minutes quatre fois par jour avant d'avaler. Une th rapie alternative pour le muguet consiste conserver un comprim vaginal dans la bouche jusqu' ce qu'il soit dissous quatre fois par jour. La candidose p rianale, vaginale, vulvaire et de la r gion de la couche r currente ou r calcitrante peut r pondre la nystatine orale, 0,5 1 million d'unit s chez l'adulte (100 000 unit s chez l'enfant) quatre fois par jour, en plus du traitement local. La candidose vulvo-vaginale peut tre trait e par l'insertion d'un comprim vaginal deux fois par jour pendant 14 jours, puis tous les soirs pendant |
Pharmacologie fondamentale et clinique | 14 21 jours suppl mentaires. L'amphot ricine B (fongizone) est disponible pour une utilisation topique sous forme de cr me et de lotion. La posologie recommand e dans le traitement de la candidose paronychiale et intertriginale est l'application de deux quatre fois par jour sur la zone touch e. Les effets ind sirables associ s l'administration orale de nystatine comprennent des naus es l g res, de la diarrh e et des vomissements occasionnels. L'application topique est non irritante et l'hypersensibilit de contact allergique est extr mement rare. L'amphot ricine B topique est bien tol r e et seulement occasionnellement irritante localement. Le m dicament peut provoquer une coloration jaune temporaire de la peau, en particulier lorsque le v hicule de cr me est utilis . Les d riv s azol s actuellement disponibles pour le traitement oral des infections candida et dermatophytes comprennent le fluconazole (Diflucan) et l'itraconazole (Sporanox). Comme discut au chapitre 48, les d riv s d'imidazole agissent en affectant la perm abilit de la membrane cellulaire des cellules sensibles par des alt rations de la biosynth se des lipides, en particulier des st rols, dans la cellule fongique. Le fluconazole et l'itraconazole sont efficaces dans le traitement des infections cutan es caus es par les esp ces Epidermophyton, Microsporum et Trichophyton ainsi que Candida. Tinea versicolor r pond aux cours courts d'azoles oraux. Le fluconazole est bien absorb apr s administration orale, avec une demi-vie plasmatique de 30 heures. Compte tenu de cette longue demi-vie, des doses quotidiennes de 100 mg sont suffisantes pour traiter la candidose mucocutan e ; des doses altern es sont suffisantes pour les infections dermatophytes. La demi-vie plasmatique de l'itraconazole est similaire celle du fluconazole, et les concentrations th rapeutiques d tectables restent dans la couche corn e jusqu' 28 jours apr s la fin du traitement. L'itraconazole est efficace pour le traitement de l'onychomycose la dose de 200 mg par jour pris avec de la nourriture pour assurer une absorption maximale pendant 3 mois cons cutifs. Des rapports r cents d'insuffisance cardiaque chez des patients recevant de l'itraconazole pour une onychomycose ont donn lieu des recommandations selon lesquelles il ne devrait pas tre administr pour le traitement de l'onychomycose chez les patients pr sentant un dysfonctionnement ventriculaire. De plus, une valuation de routine de la fonction h patique est recommand e chez les patients recevant de l'itraconazole pour une onychomycose. L'administration d'azoles par voie orale avec du midazolam ou du triazolam a entra n des concentrations plasmatiques lev es et peut potentialiser et prolonger les effets hypnotiques et s datifs de ces agents. Il a t d montr que l'administration d'inhibiteurs de l'HMG-CoA r ductase entra ne un risque important de rhabdomyolyse. Par cons quent, l'administration des azoles oraux avec du midazolam, du triazolam ou des inhibiteurs de l'HMG-CoA est contre-indiqu e. La terbinafine (d crite ci-dessus) est efficace par voie orale pour le traitement de l'onychomycose. La posologie orale recommand e est de 250 mg par jour pendant 6 semaines pour les infections des ongles et 12 semaines pour les infections des ongles des orteils. Les patients recevant de la terbinafine pour une onychomycose doivent tre surveill s de pr s avec des valuations p riodiques en laboratoire pour un ventuel dysfonctionnement h patique. De rares cas d'insuffisance h patique sont survenus avec l'utilisation de la terbinafine par voie orale ; par cons quent, son utilisation n'est pas recommand e chez les patients atteints d'une maladie h patique chronique ou active. La gris ofulvine, efficace par voie orale contre les infections dermatophytes caus es par Epidermophyton, Microsporum et Trichophyton, est inefficace contre Candida et P orbiculare. Le m canisme d'action antifongique de la gris ofulvine n'est pas enti rement compris, mais il n'est actif que contre les cellules en croissance. Apr s l'administration orale de 1 g de gris ofulvine de taille microscopique, le m dicament peut tre d tect dans la couche corn e 4 8 heures plus tard. La r duction de la taille des particules du m dicament augmente consid rablement l'absorption du m dicament. Les formulations qui contiennent la plus petite taille de particule sont tiquet es ultramicrosize . Ultramicrosize griseofulvin atteint des taux plasmatiques bio quivalents avec la moiti de la dose de m dicament de taille micro. De plus, la solubilisation de la gris ofulvine dans le poly thyl ne glycol am liore encore davantage l'absorption. La gris ofulvine de taille microscopique est disponible sous forme de comprim s de 250 mg et de 500 mg, et le m dicament de taille microscopique sous forme de comprim s de 125 mg, 165 mg, 250 mg et 330 mg et de g lules de 250 mg. La posologie habituelle pour les adultes de la forme micro-dimensionn e du m di |
Pharmacologie fondamentale et clinique | cament est de 500 mg par jour en doses uniques ou fractionn es avec les repas ; occasionnellement, 1 g/j est indiqu dans le traitement des infections r calcitrantes. La posologie p diatrique est de 10 mg/kg de poids corporel par jour en doses uniques ou divis es avec les repas. Une suspension orale est disponible pour une utilisation chez les enfants. La gris ofulvine est la plus efficace dans le traitement des infections du cuir chevelu et de la peau glabre (non poilue). En g n ral, les infections du cuir chevelu r pondent au traitement en 4 6 semaines, et les infections de la peau glabre r pondent en 3 4 semaines. Les infections dermatophytes des ongles ne r pondent qu' une administration prolong e. Les ongles des doigts peuvent r pondre 6 mois de traitement, tandis que les ongles des orteils sont r calcitrants au traitement et peuvent n cessiter 8 18 mois de traitement ; une rechute se produit presque invariablement. Les effets ind sirables observ s avec le traitement par gris ofulvine comprennent les maux de t te, les naus es, les vomissements, la diarrh e, la photosensibilit , la n vrite p riph rique et parfois la confusion mentale. La gris ofulvine est d riv e d'un moule de Penicillium, et une sensibilit crois e avec la p nicilline peut survenir. Il est contre-indiqu chez les patients atteints de porphyrie ou d'insuffisance h patique ou ceux qui ont eu des r actions d'hypersensibilit dans le pass . La s curit d emploi n a pas t tablie chez des femmes enceintes. Une leucop nie et une prot inurie ont parfois t rapport es. Par cons quent, chez les patients subissant un traitement prolong , une valuation de routine des syst mes h patique, r nal et h matopo tique est recommand e. L'activit anticoagulante de la coumarine peut tre modifi e par la gris ofulvine, et la posologie des anticoagulants peut n cessiter un ajustement. ACYCLOVIR, VALACYCLOVIR, PENCICLOVIR ET FAMCICLOVIR L'acyclovir, le valacyclovir, le penciclovir et le famciclovir sont des analogues synth tiques de la guanine ayant une activit inhibitrice contre les membres de la famille des herp svirus, y compris l'herp s simplex de types 1 et 2. Leur m canisme d'action, leurs indications et leur utilisation par voie orale dans le traitement des infections cutan es sont discut s au chapitre 49. L'acyclovir topique (Zovirax) est disponible sous forme de pommade 5 % et de comprim buccal 50 mg ; le penciclovir topique (Denavir), sous forme de cr me 1 % pour le traitement de l'infection r currente par le virus de l'herp s simplex orolabial chez les adultes immunocomp tents. Les r actions locales ind sirables l'acyclovir et au penciclovir peuvent inclure un prurit et une l g re douleur avec des picotements ou des br lures transitoires. L'imiquimod est disponible sous forme de cr me 5 % (Aldara) pour le traitement des verrues g nitales et p rianales externes chez l'adulte, des k ratoses actiniques sur le visage et le cuir chevelu et des carcinomes basocellulaires superficiels primaires prouv s par biopsie sur le tronc, le cou et les extr mit s. Des cr mes plus faibles concentrations de 2,5 % et 3,75 % (Zyclara) sont disponibles pour le traitement des k ratoses actiniques du visage et du cuir chevelu. On pense que le m canisme de son action est li la capacit de l'imiquimod stimuler les cellules mononucl es p riph riques lib rer l'interf ron alpha et pour stimuler les macrophages produire des interleukines-1, -6 et -8 et le facteur de n crose tumorale- (TNF- ). L'imiquimod doit tre appliqu sur le tissu verruqueux trois fois par semaine et laiss sur la peau pendant 6 10 heures avant de le laver l'eau et au savon doux. Le traitement doit tre poursuivi jusqu' l' radication des verrues, mais pas plus de 16 semaines au total. Le traitement recommand des k ratoses actiniques consiste en des applications bihebdomadaires de la cr me 5% sur la zone contigu d'atteinte ou des applications nocturnes de la cr me 2.5% ou 3.75%. La cr me est retir e apr s environ 8 heures avec un savon doux et de l'eau. Le traitement du carcinome basocellulaire superficiel consiste en l'application cinq fois par semaine d'une cr me 5 % sur la tumeur, y compris une marge de 1 cm de la peau environnante, pour un traitement de 6 semaines. L'absorption percutan e est minime, avec moins de 0,9% absorb apr s une application dose unique. Les effets ind sirables consistent en des r actions inflammatoires locales, y compris le prurit, l' ryth me et l' rosion superficielle. Le tacrolimus (Protopic) et le pim crolimus (Elidel) sont des immunosuppresseurs macrolides dont l'efficacit dans le traitement de la dermatite atopique a t d montr e. Les deux agents inhibent l'activation des lymphocytes T et emp chent la lib ration de cytokines inflammatoires et de m diateurs partir des mastocytes in vitro apr s stimulation par des complexes antig ne-IgE. Le tacrolimus est disponible sous forme de pommades 0,03 % et 0,1 %, et le pi |
Pharmacologie fondamentale et clinique | m crolimus est disponible sous forme de cr me 1 %. Les deux sont indiqu s pour le traitement court terme et intermittent long terme de la dermatite atopique l g re mod r e. Tacrolimus 0,03% pommade et pimecrolimus 1% cr me sont approuv s pour une utilisation chez les enfants de plus de 2 ans, bien que tous les dosages soient approuv s pour une utilisation adulte. La posologie recommand e des deux agents est une application deux fois par jour sur la peau affect e jusqu' ce que le nettoyage soit not . Aucun des deux m dicaments ne doit tre utilis avec des pansements occlusifs. L'effet secondaire le plus courant des deux m dicaments est une sensation de br lure dans la zone appliqu e qui s'am liore avec l'utilisation continue. La Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis exige un avertissement de bo te noire concernant l'innocuit long terme du tacrolimus et du pim crolimus topiques en raison des donn es sur la tumorig nicit animale. La perm thrine est toxique pour Pediculus humanus, Pthirus pubis et Sarcoptes scabiei. Moins de 2 % d'une dose appliqu e est absorb e par voie percutan e. Le m dicament r siduel persiste jusqu' 10 jours apr s l'application. La r sistance la perm thrine est de plus en plus r pandue. Il est recommand d'appliquer la cr me de rin age 1% de perm thrine (Nix) non dilu e sur les zones touch es par la p diculose pendant 10 minutes, puis de rincer l'eau ti de. Pour le traitement de la gale, une application unique de cr me 5% (Elimite, Acticin) est appliqu e sur le corps du cou vers le bas, laiss e en place pendant 8 14 heures, puis lav e. Les r actions ind sirables la perm thrine comprennent des br lures transitoires, des picotements et un prurit. Une sensibilisation crois e aux pyr thrines ou aux chrysanth mes a t all gu e mais insuffisamment document e. La suspension de Spinosad (Natroba) est approuv e pour le traitement topique des poux de t te chez les patients g s de 4 ans et plus. Le spinosad est d riv de la fermentation d'une bact rie Actinomyces du sol et est toxique pour P humanus sans absorption appr ciable par application topique. Il est recommand d'appliquer la suspension 0,9 % sur les cheveux et le cuir chevelu pendant 10 minutes, puis de rincer. Un traitement r p t peut tre appliqu 1 semaine plus tard si des poux vivants sont pr sents. La lotion l'ivermectine (Sklice) 0,5 % est approuv e pour le traitement des poux de t te chez les patients g s de 6 mois et plus. L'ivermectine est toxique pour P humanus, entra nant la paralysie et la mort du parasite. La pharmacologie de l'ivermectine est discut e au chapitre 53. La lotion doit tre appliqu e sur les cheveux et le cuir chevelu et rinc e apr s 10 minutes. L'ivermectine est usage unique et ne doit pas tre r p t e sans la recommandation du fournisseur de soins de sant . L'isom re gamma de l'hexachlorocyclohexane tait commun ment appel hexachlorure de benz ne gamma, un impropre, puisqu' aucun cycle benz nique n'est pr sent dans ce compos . Des tudes d'absorption percutan e utilisant une solution de lindane dans l'ac tone ont montr que pr s de 10% d'une dose appliqu e sur l'avant-bras est absorb e, pour tre ensuite excr t e dans l'urine sur une p riode de 5 jours. Apr s absorption, le lindane est concentr dans les tissus adipeux, y compris le cerveau. Le lindane est disponible sous forme de shampooing ou de lotion 1 %. Pour la p diculose capitis ou le pubis, 30 ml de shampooing sont appliqu s sur les cheveux secs du cuir chevelu ou de la r gion g nitale pendant 4 minutes, puis rinc s. Aucune application suppl mentaire n'est indiqu e moins que des poux vivants ne soient pr sents 1 semaine apr s le traitement. Une nouvelle application peut alors tre n cessaire. Les pr occupations r centes concernant la toxicit du lindane ont modifi les directives de traitement pour son utilisation dans la gale ; la recommandation actuelle exige une seule application de 60 ml sur tout le corps, du cou vers le bas, laiss e allum e pendant 8 12 heures, puis lav e. Les patients ne doivent tre retrait s que si des acariens actifs peuvent tre d montr s, et jamais dans la semaine suivant le traitement initial. Les pr occupations concernant la neurotoxicit et l'h matotoxicit ont entra n des avertissements selon lesquels le lindane doit tre utilis avec prudence chez les nourrissons, les enfants et les femmes enceintes. La notice am ricaine actuelle recommande de ne pas l'utiliser comme scabicide chez les pr matur s et chez les patients pr sentant des troubles pileptiques connus. Une irritation locale peut survenir et le contact avec les yeux et les muqueuses doit tre vit . Le crotamiton, N- thyl-o-crotonotoluidide, est un scabicide aux propri t s antiprurigineuses ; son m canisme d'action n'est pas connu. Des tudes sur l'absorption percutan e ont r v l des niveaux d tectables de crotamiton dans l'urine apr s une seule application sur l'avant-bras. Crotamiton (Eurax) est |
Pharmacologie fondamentale et clinique | disponible sous forme de cr me ou de lotion 10 %. Les directives sugg r es pour le traitement de la gale n cessitent deux applications sur tout le corps, du menton vers le bas, des intervalles de 24 heures, avec un bain nettoyant 48 heures apr s la derni re application. Le crotamiton est un agent efficace qui peut tre utilis comme alternative au lindane. Une dermatite de contact allergique et une irritation primaire peuvent survenir, n cessitant l'arr t du traitement. L'application sur une peau fortement enflamm e ou sur les yeux ou les muqueuses doit tre vit e. Le soufre a une longue histoire en tant que scabicide. Bien que non irritant, il a une odeur d sagr able, se tache et est donc d sagr able utiliser. Il a t remplac par des scabicides plus esth tiques et plus efficaces ces derni res ann es, mais il reste un m dicament alternatif possible utiliser chez les nourrissons et les femmes enceintes. La formulation habituelle est 5% de soufre pr cipit dans la vaseline. Le malathion est un inhibiteur organophosphor de la cholinest rase qui est hydrolys et inactiv par les carboxylest rases plasmatiques beaucoup plus rapidement chez l'homme que chez les insectes, offrant ainsi un avantage th rapeutique dans le traitement de la p diculose (voir chapitre 7). Le malathion est disponible sous forme de lotion 0,5 % (Ovide) qui doit tre appliqu e sur les cheveux lorsqu'ils sont secs ; 4 6 heures plus tard, les cheveux sont peign s pour liminer les lentes et les poux. L'alcool benzylique (Ulesfia) est disponible sous forme de lotion 5 % pour le traitement des poux de t te chez les patients de plus de 6 mois. La lotion est appliqu e sur cheveux secs et laiss e pendant 10 minutes avant de rincer l'eau. Comme le m dicament n'est pas ovicide, le traitement doit tre r p t apr s 7 jours. Une irritation oculaire et une dermatite de contact allergique ont t rapport es. HYDROQUINONE, MONOBENZONE ET MEQUINOL L'hydroquinone, la monobenzone (Benoquin, l' ther monobenzylique de l'hydroquinone) et le m quinol (l' ther monom thylique de l'hydroquinone) sont utilis s pour r duire l'hyperpigmentation de la peau. L'hydroquinone et le m quinol topiques entra nent g n ralement un claircissement temporaire, tandis que la monobenzone provoque une d pigmentation irr versible. Le m canisme d'action de ces compos s semble impliquer l'inhibition de l'enzyme tyrosinase, donc interf rant avec la biosynth se de la m lanine. De plus, la monobenzone peut tre toxique pour les m lanocytes, entra nant une perte permanente de ces cellules. Une certaine absorption percutan e de ces compos s a lieu, car la monobenzone peut provoquer une hypopigmentation sur des sites loign s de la zone d'application. L'hydroquinone et la monobenzone peuvent provoquer une irritation locale. Une dermatite de contact allergique ces compos s peut survenir. Les combinaisons sur ordonnance d'hydroquinone, d'ac tonide de fluocinolone et d'acide r tino que (Tri-Luma) et de m quinol et d'acide r tino que (Solag ) sont plus efficaces que leurs composants individuels. Le trioxsal ne et le m thoxsal ne sont des psoral nes utilis s pour la repigmentation des macules d pigment es du vitiligo. Avec le d veloppement de lampes fluorescentes ultraviolettes ondes longues de haute intensit , la photochimioth rapie avec du m thoxsal ne oral pour le psoriasis et avec du trioxsal ne oral pour le vitiligo a fait l'objet d'une enqu te intensive. Les psoral nes doivent tre photoactiv s par une lumi re ultraviolette de grande longueur d'onde comprise entre 320 et 400 nm (ultraviolet A [UVA]) pour produire un effet b n fique. Les psoral nes s'intercalent avec l'ADN, et avec l'irradiation UVA subs quente, des adduits de cyclobutane sont form s avec des bases de pyrimidine. Des adduits monofonctionnels et bifonctionnels peuvent tre form s, ces derniers provoquant des r ticulations interbrins. Ces photoproduits d'ADN peuvent inhiber la synth se de l'ADN. Les principaux risques long terme de la photochimioth rapie par psoral ne sont la cataracte et le cancer de la peau. Les m dicaments topiques utiles dans la protection contre la lumi re du soleil contiennent soit des compos s chimiques qui absorbent la lumi re ultraviolette, appel s crans solaires, soit des mat riaux opaques tels que le dioxyde de titane qui r fl chissent la lumi re, appel s parasols. Les trois classes de compos s chimiques les plus couramment utilis s dans les crans solaires sont l'acide p-aminobenzo que (PABA) et ses esters, les benzoph nones et les dibenzoylm thanes. La plupart des pr parations d' cran solaire sont con ues pour absorber la lumi re ultraviolette dans la gamme de longueurs d'onde ultraviolette B (UVB) de 280 320 nm, qui est la gamme responsable de la plupart des ryth mes et coups de soleil associ s l'exposition au soleil et au bronzage. L'exposition chronique la lumi re dans cette plage induit le vieillissement de la peau et la photocarcinogen se. L'acide |
Pharmacologie fondamentale et clinique | para-aminobenzo que et ses esters sont les absorbeurs disponibles les plus efficaces dans la r gion B. Les ultraviolets dans la gamme UVA plus longue, 320 400 nm, sont galement associ s au vieillissement cutan et au cancer. Les benzoph nones comprennent l'oxybenzone, la dioxybenzone et la sulisobenzone. Ces compos s offrent un spectre d'absorption plus large de 250 360 nm, mais leur efficacit dans la gamme des ryth mes UVB est inf rieure celle du PABA. Les dibenzoylm thanes comprennent le Parsol et l'Eusolex. Ces compos s absorbent des longueurs d'onde dans toute la gamme UVA plus longue, avec une absorption maximale 360 nm. Les patients particuli rement sensibles aux longueurs d'onde UVA comprennent les personnes pr sentant une ruption lumineuse polymorphe, un lupus ryth mateux cutan et une photosensibilit induite par un m dicament. Chez ces patients, un cran solaire contenant du dibenzoylm thane peut am liorer la photoprotection. L' camsule (Mexoryl) semble offrir une plus grande protection contre les UVA que les dibenzoylm thanes et est moins sujette la photod gradation. Le facteur de protection solaire (FPS) d'un cran solaire donn , une mesure de son efficacit absorber la lumi re ultraviolette rythrog ne, est d termin en mesurant la dose minimale d' ryth me avec et sans cran solaire dans un groupe de personnes normales. Le rapport entre la dose minimale d' ryth me avec cran solaire et la dose minimale d' ryth me sans cran solaire est le FPS. Les r glementations de la FDA limitent la valeur maximale de FPS revendiqu e sur les tiquettes de protection solaire plus de 50 car les donn es sont insuffisantes pour montrer que les produits avec des valeurs de FPS sup rieures 50 offrent une plus grande protection aux utilisateurs. Ces r glements exigent que les crans solaires tiquet s large spectre passent un test standard comparant la quantit de protection contre les rayons UVA par rapport la quantit de protection UVB. Les crans solaires large spectre avec des valeurs de FPS de 15 ou plus aident prot ger non seulement contre les coups de soleil, mais aussi contre le cancer de la peau et le vieillissement pr coce de la peau lorsqu'ils sont utilis s comme indiqu . Les crans solaires avec une valeur de FPS comprise entre 2 et 14 ne peuvent pr tendre que Pr venir les coups de soleil De plus, les produits pr tendant tre r sistants l'eau doivent indiquer s'ils restent efficaces pendant 40 minutes ou 80 minutes en nageant ou en transpirant, sur la base des tests standard. Ces r glements sont appliqu s avec rigueur, et les contrevenants sont passibles de lourdes amendes. L'acide r tino que, galement connu sous le nom de tr tino ne ou acide r tino que tout-trans, est la forme acide de la vitamine A. C'est un traitement topique efficace contre l'acn vulgaire. Plusieurs analogues de la vitamine A, par exemple l'acide 13-cis-r tino que (isotr tino ne), se sont r v l s efficaces dans diverses maladies dermatologiques lorsqu'ils sont administr s par voie orale. La vitamine A alcool est la forme physiologique de la vitamine A. L'agent th rapeutique topique, l'acide r tino que, est form par l'oxydation du groupe alcool, avec les quatre doubles liaisons dans la cha ne lat rale en configuration trans comme indiqu . L'acide r tino que est insoluble dans l'eau mais soluble dans de nombreux solvants organiques. L'acide r tino que appliqu par voie topique reste principalement dans l' piderme, avec moins de 10% d'absorption dans la circulation. Les petites quantit s d'acide r tino que absorb es apr s application topique sont m tabolis es par le foie et excr t es dans la bile et l'urine. L'acide r tino que a plusieurs effets sur les tissus pith liaux. Il stabilise les lysosomes, augmente l'activit de l'acide ribonucl ique polym rase, augmente les taux de prostaglandine E2, d'AMPc et de GMPc, et augmente l'incorporation de la thymidine dans l'ADN. Son action dans l'acn a t attribu e une diminution de la coh sion entre les cellules pidermiques et une augmentation du renouvellement des cellules pidermiques. On pense que cela entra ne l'expulsion des com dons ouverts et la transformation des com dons ferm s en com dons ouverts. L'acide r tino que topique est appliqu initialement une concentration suffisante pour induire un l ger ryth me avec un l ger peeling. La concentration ou la fr quence d'application peut tre diminu e si une irritation trop importante se produit. L'acide r tino que topique doit tre appliqu uniquement sur les peaux s ches, et des pr cautions doivent tre prises pour viter tout contact avec les coins du nez, les yeux, la bouche et les muqueuses. Au cours des 4 6 premi res semaines de traitement, des com dons non vidents auparavant peuvent appara tre et donner l'impression que l'acn a t aggrav e par l'acide r tino que. Cependant, avec la poursuite du traitement, les l sions dispara tront et, dans 8 12 semaines, une am lioration cli |
Pharmacologie fondamentale et clinique | nique optimale devrait se produire. Une formulation lib ration retard e de microsph res contenant de la tr tino ne (Retin-A Micro) d livre le m dicament au fil du temps et peut tre moins irritante pour les patients sensibles. Les effets de la tr tino ne sur la k ratinisation et la desquamation offrent des avantages aux patients dont la peau est photo-inflig e. L'utilisation prolong e de la tr tino ne favorise la synth se du collag ne dermique, la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et l' paississement de l' piderme, ce qui contribue diminuer les ridules et les rides. Une cr me hydratante 0,05% sp cialement formul e (Renova, Refissa) est commercialis e cet effet. Les effets ind sirables les plus courants de l'acide r tino que topique sont l' ryth me et la s cheresse qui surviennent au cours des premi res semaines d'utilisation, mais on peut s'attendre ce qu'ils disparaissent avec la poursuite du traitement. Des tudes animales sugg rent que ce m dicament peut augmenter le potentiel tumorig ne du rayonnement ultraviolet. la lumi re de cela, il convient de conseiller aux patients utilisant de l'acide r tino que d' viter ou de minimiser l'exposition au soleil et d'utiliser un cran solaire protecteur. La dermatite de contact allergique l'acide r tino que topique est rare. L'adapal ne (Differin) est un d riv de l'acide naphto que qui ressemble l'acide r tino que par sa structure et ses effets. Il est disponible pour une application quotidienne sous forme de gel, de cr me ou de lotion 0,1 % et de gel 0,3 %. Le gel 0,1 % a r cemment t approuv par la FDA pour la vente en vente libre. Contrairement la tr tino ne, l'adapal ne est photochimiquement stable et montre peu de diminution de son efficacit lorsqu'il est utilis en association avec le peroxyde de benzoyle. L'adapal ne est moins irritant que la tr tino ne et est plus efficace chez les patients atteints d'acn vulgaire l g re mod r e. L'adapal ne est galement disponible dans un gel de combinaison dose fixe avec du peroxyde de benzoyle (Epiduo, Epiduo Forte). Le tazarot ne (Tazorac, Fabior) est un r tino de ac tyl nique disponible sous forme de gel, de cr me et de mousse 0,1% pour le traitement de l'acn faciale l g re mod r ment s v re. Le tazarot ne topique ne doit tre utilis par les femmes en ge de procr er qu'apr s un conseil en mati re de contraception. Ces baies ne doivent pas tre consomm es par les femmes enceintes. L'isotr tino ne est un r tino de synth tique actuellement limit au traitement oral de l'acn kystique s v re qui est r calcitrant aux th rapies standard. Le m canisme d'action pr cis de l'isotr tino ne dans l'acn kystique n'est pas connu, bien qu'il semble agir en inhibant la taille et la fonction des glandes s bac es. Le m dicament est bien absorb , est largement li l'albumine plasmatique et a une demi-vie d' limination de 10 20 heures. Une formulation solubilis e dans les lipides, la CIPisotr tino ne (Absorica), a t approuv e pour assurer une absorption plus constante et peut tre prise avec ou sans nourriture. La plupart des patients atteints d'acn kystique r pondent 1 2 mg/kg, administr s en deux doses fractionn es par jour pendant 4 5 mois. Si l'acn kystique s v re persiste apr s ce traitement initial, apr s une p riode de 2 mois, une deuxi me cure de traitement peut tre initi e. Les effets ind sirables courants ressemblent l'hypervitaminose A et comprennent la s cheresse et les d mangeaisons de la peau et des muqueuses. Les effets secondaires moins fr quents sont les maux de t te, les opacit s corn ennes, les pseudotumeurs c r brales, les maladies inflammatoires de l'intestin, l'anorexie, l'alop cie et les douleurs musculaires et articulaires. Ces effets sont tous r versibles l'arr t du traitement. Une hyperostose squelettique a t observ e chez les patients recevant de l'isotr tino ne avec fermeture pr matur e des piphyses observ e chez les enfants trait s par ce m dicament. Les anomalies lipidiques (triglyc rides, lipoprot ines de haute densit ) sont fr quentes ; leur pertinence clinique est actuellement inconnue. La t ratog nicit est un risque important chez les patientes prenant de l'isotr tino ne ; par cons quent, la FDA exige que les femmes en ge de procr er utilisent une forme efficace de contraception pendant au moins 1 mois avant, tout au long du traitement par isotr tino ne et pendant un ou plusieurs cycles menstruels apr s l'arr t du traitement. Un test de grossesse s rique n gatif doit tre obtenu dans les 2 semaines pr c dant le d but du traitement chez ces patientes, et le traitement ne doit tre initi que le deuxi me ou le troisi me jour de la prochaine p riode menstruelle normale. Aux tats-Unis, les professionnels de la sant , les pharmaciens et les patients doivent utiliser le syst me obligatoire d'enregistrement et de suivi iPLEDGE. Le peroxyde de benzoyle, un agent topique efficace dans le traitement de l'acn vulgaire, p n tre dans l |
Pharmacologie fondamentale et clinique | a couche corn e ou les ouvertures folliculaires sous forme inchang e et est transform m taboliquement en acide benzo que dans l' piderme et le derme. Moins de 5 % d'une dose appliqu e est absorb e par la peau en 8 heures. Il a t postul que le m canisme d'action du peroxyde de benzoyle dans l'acn est li son activit antimicrobienne contre P acnes et ses effets peeling et com dolytiques. Pour diminuer le risque d'irritation, l'application doit tre limit e une faible concentration (2,5 %) une fois par jour pendant la premi re semaine de traitement et sa fr quence et sa force doivent tre augment es si la pr paration est bien tol r e. Les formulations combinaison fixe de 5 % de peroxyde de benzoyle avec 3 % de base d' rythromycine (Benzamycine) ou 1 % de clindamycine (BenzaClin, Duac) ; 3,75 % de peroxyde de benzoyle avec 1,2 % de clindamycine (Onexton) ; et 2,5 % de peroxyde de benzoyle avec 1,2 % de clindamycine (Acanya) ou 0,1 % d'adapal ne (Epiduo) semblent tre plus efficaces que les agents individuels seuls. Le peroxyde de benzoyle est un puissant sensibilisant de contact dans les tudes exp rimentales, et cet effet ind sirable peut survenir chez jusqu' 1 % des patients atteints d'acn . Eviter tout contact avec les yeux et les muqueuses. Le peroxyde de benzoyle est un oxydant et peut rarement provoquer une d coloration des cheveux ou des tissus color s. L'acide az la que est un acide dicarboxylique satur cha ne droite qui est efficace dans le traitement de l'acn vulgaire (Azelex) et de l'acn rosac e (Finacea, mousse Finacea). Son m canisme d'action n'a pas t enti rement d termin , mais des tudes pr liminaires d montrent une activit antimicrobienne contre P acnes ainsi que des effets inhibiteurs in vitro sur la conversion de la testost rone en dihydrotestost rone. Le traitement initial commence par une fois par jour applications de la cr me 20 %, du gel 15 % ou de la mousse 15 % sur les zones touch es pendant 1 semaine et applications deux fois par jour par la suite. La plupart des patients ressentent une l g re irritation avec rougeur et s cheresse de la peau au cours de la premi re semaine de traitement. Une am lioration clinique est observ e apr s 6 8 semaines de traitement continu. La brimonidine (Mirvaso) est un agoniste 2-adr nergique indiqu pour le traitement topique de l' ryth me facial persistant de la rosac e chez les adultes g s de 18 ans ou plus. L'application topique quotidienne de gel de brimonidine 0,33 % peut r duire l' ryth me par vasoconstriction directe. Une exacerbation de l' ryth me facial et des bouff es vasomotrices peuvent survenir, allant de 30 minutes plusieurs heures apr s l'application. Les agonistes alpha2 peuvent abaisser la pression art rielle (voir chapitre 11) ; par cons quent, la brimonidine doit tre utilis e avec prudence chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire grave, instable ou incontr l e. L'acitr tine (Soriatane), un m tabolite de l' tr tinate r tino de aromatique, est efficace dans le traitement du psoriasis, en particulier des formes pustuleuses. Il est administr par voie orale la dose de 25 50 mg/j. Les effets ind sirables attribuables au traitement par acitr tine sont similaires ceux observ s avec l'isotr tino ne et ressemblent une hypervitaminose R. Des l vations du cholest rol et des triglyc rides peuvent tre observ es avec l'acitr tine, et une h patotoxicit avec des l vations des enzymes h patiques a t rapport e. L'acitr tine est plus t ratog ne que l'isotr tino ne chez les esp ces animales tudi es ce jour, ce qui est particuli rement pr occupant compte tenu du temps d' limination prolong du m dicament (plus de 3 mois) apr s une administration chronique. Dans les cas o l' tr tinate est form par l'administration concomitante d'acitr tine et d' thanol, l' tr tinate peut tre pr sent dans le plasma et la graisse sous-cutan e pendant de nombreuses ann es. L'acitr tine ne doit pas tre utilis e par les femmes enceintes ou susceptibles de le devenir pendant le traitement ou tout moment pendant au moins 3 ans apr s l'arr t du traitement. L' thanol doit tre strictement vit pendant le traitement par l'acitr tine et pendant 2 mois apr s l'arr t du traitement. Les patients ne doivent pas donner de sang pendant le traitement et pendant 3 ans apr s l'arr t de l'acitr tine. Le tazarot ne (Tazorac) est un prom dicament r tino de ac tyl nique topique qui est hydrolys en sa forme active par une est rase. Le m tabolite actif, l'acide tazarot nique, se lie aux r cepteurs de l'acide r tino que, entra nant une modification de l'expression g nique. Le m canisme d'action pr cis dans le psoriasis est inconnu, mais peut tre li la fois des actions anti-inflammatoires et antiprolif ratives. Le tazarot ne est absorb par voie percutan e et des concentrations syst miques t ratog nes peuvent tre atteintes si elles sont appliqu es sur plus de 20 % de la surface corporelle totale. Les femmes en |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ge de procr er doivent donc tre inform es du risque avant de commencer le traitement, et des mesures de contr le des naissances ad quates doivent tre utilis es pendant le traitement. Le traitement du psoriasis doit tre limit une application une fois par jour de gel 0,05 % ou 0,1 % ne d passant pas 20 % de la surface corporelle totale. Les effets locaux ind sirables comprennent une sensation de br lure ou de picotement (irritation sensorielle) et un desquamation, un ryth me et un d me localis de la peau (dermatite irritante). Une potentialisation des m dicaments photosensibilisants peut se produire, et les patients doivent tre avertis de minimiser l'exposition au soleil et d'utiliser des crans solaires et des v tements de protection. Le calcipotri ne (Dovonex, Sorilux) est un d riv synth tique de la vitamine D3 (disponible sous forme de cr me, de lotion pour le cuir chevelu et de mousse 0,005 %) qui est efficace dans le traitement du psoriasis vulgaire de type plaque de TABLEAU 61 2 Agents biologiques pour le psoriasis. s v rit mod r e. L'am lioration du psoriasis est g n ralement not e apr s 2 semaines de traitement, avec une am lioration continue jusqu' 8 semaines de traitement. Cependant, moins de 10 % des patients pr sentent une clairance totale sous calcipotri ne en monoth rapie. Les effets ind sirables comprennent des br lures, des d mangeaisons et une l g re irritation, avec s cheresse et ryth me de la zone trait e. Des pr cautions doivent tre prises pour viter le contact avec le visage, qui peut provoquer une irritation oculaire. Une pommade bi-compos e une fois par jour (Taclonex) ou une mousse (Enstilar) contenant du calcipotri ne et du dipropionate de b tam thasone sont disponibles. Cette combinaison est plus efficace que ses ingr dients individuels et est bien tol r e, avec un profil de s curit similaire dipropionate de b tam thasone Le calcitriol (Vectical) contient du 1,25-dihydroxychol calcif rol, la forme hormonalement active de la vitamine D3. Calcitriol 3 mcg/g pommade est similaire en efficacit au calcipotri ne 0,005% pommade pour le traitement du psoriasis en plaques sur le corps et est mieux tol r dans les zones intertrigineuses et sensibles de la peau. Les tudes cliniques montrent des donn es de s curit comparables concernant les r actions cutan es et syst miques ind sirables entre le calcitriol topique et la pommade au calcipotri ne. Les agents biologiques utiles dans le traitement des patients adultes atteints de psoriasis en plaques chronique mod r s v re comprennent les inhibiteurs du TNF- , l'adalimumab, l' tanercept et l'infliximab, ainsi que les inhibiteurs de la cytokine, l'ixekizumab, le s cukinumab et l'ustekinumab (tableau 61 2). La pharmacologie de ces agents est discut e dans les chapitres 36 et 55. L'apr milast (Otezla) est un inhibiteur oral de la phosphodiest rase 4 (PDE4) qui est efficace dans le traitement du psoriasis en plaques mod r s v re. L'inhibition s lective de la PDE4 sp cifique de l'ad nosine monophosphate cyclique (AMPc) entra ne une augmentation des taux d'AMPc intracellulaire. Le m canisme sp cifique par lequel l'apr milast exerce son effet th rapeutique dans le psoriasis n'est pas connu. La posologie initiale du jour 1 au jour 5, destin e r duire les sympt mes gastro-intestinaux associ s au d but du traitement, est indiqu e dans le tableau 61 3. Apr s la titration de 5 jours, une dose d'entretien de 30 mg deux fois par jour est d marr e le jour 6. Le traitement par l'apr milast est associ une incidence accrue de d pression. Le poids des patients doit tre surveill r guli rement en raison de la perte de poids possible associ e au traitement. L'utilisation d'inducteurs enzymatiques du cytochrome P450 (voir chapitre 4) peut entra ner une perte d'efficacit et n'est pas recommand e. L'apr milast est g n ralement bien tol r avec des troubles gastro-intestinaux l gers survenant au d but du traitement et qui disparaissent avec le temps. Les esters d'acide fumarique (Fumaderm) sont autoris s en Allemagne pour le traitement oral du psoriasis. Ils sont consid r s comme un traitement hom opathique aux tats-Unis et ne sont pas approuv s ou r glement s par la FDA pour le traitement du psoriasis. Le fumarate de dim thyle (Tecfidera) a r cemment t approuv par la FDA pour le traitement de la scl rose en plaques. Le m canisme d'action du fumarate de dim thyle dans le psoriasis peut tre d des effets immunomodulateurs sur les lymphocytes et les k ratinocytes, entra nant un loignement d'un profil de cytokines psoriasiques. Notez que quatre cas de leucoenc phalopathie multifocale progressive ont t rapport s chez des patients atteints de psoriasis trait s par des esters de l'acide fumarique. L'efficacit remarquable des corticost ro des topiques dans le traitement des dermatoses inflammatoires a t constat e peu apr s l'introduction de l'hydrocortisone en 1952. De nombreux analogues sont maintenant disponibles qu |
Pharmacologie fondamentale et clinique | i offrent un large choix de puissances, de concentrations et de v hicules. L'efficacit th rapeutique des corticost ro des topiques repose principalement sur leur activit anti-inflammatoire. Des explications d finitives sur les effets des corticost ro des sur les m diateurs endog nes de l'inflammation attendent d' tre clarifi es exp rimentalement. Les effets antimitotiques des corticost ro des sur l' piderme humain peuvent expliquer un m canisme d'action suppl mentaire dans le psoriasis et d'autres maladies dermatologiques associ es une augmentation du renouvellement cellulaire. La pharmacologie g n rale de ces agents endocriniens est discut e au chapitre 39. TABLEAU 61 3 Calendrier de titration de la dose d'Apr milast. Le glucocorticost ro de topique d'origine tait l'hydrocortisone, le glucocorticost ro de naturel du cortex surr nalien. Le d riv 9 -fluoro de l'hydrocortisone tait actif par voie topique, mais ses propri t s de r tention du sel le rendaient ind sirable m me pour une utilisation topique. La prednisolone et la m thylprednisolone sont aussi actives par voie topique que l'hydrocortisone (tableau 61 4). Les st ro des 9 -fluor s dexam thasone et b tam thasone n'avaient aucun avantage sur l'hydrocortisone. Cependant, la triamcinolone et la fluocinolone, les d riv s ac tonides des st ro des fluor s, ont un avantage d'efficacit distinct en th rapie topique. De m me, la b tam thasone n'est pas tr s active par voie topique, mais en attachant une cha ne de val rate de 5 carbones au 17-hydroxyle la position donne un compos plus de 300 fois plus actif que l'hydrocortisone pour une utilisation topique. Le fluocinonide est le d riv 21-ac tate de l'ac tonide de fluocinolone ; l'ajout du 21-ac tate augmente l'activit topique d'environ cinq fois. La fluoration du cortico de n'est pas n cessaire pour une puissance lev e. Les corticost ro des ne sont absorb s que de mani re minimale apr s application sur une peau normale ; par exemple, environ 1 % d'une dose de solution d'hydrocortisone appliqu e sur l'avant-bras ventral est absorb e. L'occlusion long terme avec un film imperm able tel qu'une pellicule de plastique est une m thode efficace pour am liorer la p n tration, ce qui multiplie par dix l'absorption. Il existe une variation anatomique r gionale marqu e de la p n tration des corticost ro des. Par rapport l'absorption de l'avant-bras, l'hydrocortisone est absorb e 0,14 fois travers la vo te plantaire, 0,83 fois travers la paume, 3,5 fois travers le cuir chevelu, 6 fois travers le front, 9 fois travers la peau vulvaire et 42 fois travers la peau du scrotum. La p n tration est multipli e par plusieurs dans la peau enflamm e de la dermatite atopique ; et dans les maladies exfoliatives graves, telles que le psoriasis rythrodermique, il semble y avoir peu de barri re la p n tration. TABLEAU 61 4 Efficacit relative de certains corticost ro des topiques dans diverses formulations. 0,25-2,5% 0,25% 0,1% 1,0% 0,5% 0,2% 0,01% 0,01% 0,025% 0,05% 0,025% 0,1% 0,03% 0,2% 0,1% 0,1% 0,1% 0,025% 0,025% 0,1% 0,1% Fluocinolone ac tonide1 (Fluonide, Synalar) B tam thasone val rate1 (Valisone) Fluorom tholone1 (Oxylone) Alclom tasone dipropionate (Aclovate) Triamcinolone ac tonide1 (Aristocort, Kenalog, Triacet) Pivalate de clocortolone1 (Cloderm) Pivalate de flum thasone1 (Locorten) 0,05 % 0,05 % 0,025 % 0,05 % 0,05 % 0,1 % 0,025 % 0,05 % 0,05 % 0,1 % 0,25 % 0,5 % 0,2 % 0,05 % 0,1 % 0,05 % 0,05 % 0,05 % 0,05 % Propionate de fluticasone (Cutivate) D sonide (Desowen) Halcinonide1 (Halog) D soxim tasone1 (Topicort L.P.) Flurandrenolide1 (Cordran) Triamcinolone ac tonide1 Fluocinolone ac tonide1 B tam thasone dipropionate1 (Diprosone, Maxivate) Amcinonide1 (Cyclocort) D soxim tasone1 (Topicort) Triamcinolone ac tonide1 Fluocinolone ac tonide1 (Synalar-HP) Diflorasone diac tate1 (Florone, Maxiflor) Halcinonide1 (Halog) 1St ro des fluor s. Les tudes exp rimentales sur l'absorption percutan e de l'hydro-cortisone ne r v lent pas d'augmentation significative de l'absorption lorsqu'elles sont appliqu es de mani re r p t e et une seule application quotidienne peut tre efficace dans la plupart des conditions. Les bases de pommade ont tendance donner une meilleure activit au corticost ro de que les v hicules de cr me ou de lotion. L'augmentation de la concentration d'un corticost ro de augmente la p n tration mais pas proportionnellement. Par exemple, environ 1 % d'une solution d'hydrocortisone 0,25 % est absorb e par l'avant-bras. Une augmentation d cupl e de la concentration ne provoque qu'une augmentation quadrupl e de l'absorption. La solubilit du corticost ro de dans le v hicule est un d terminant important de l'absorption percutan e d'un st ro de topique. Des augmentations marqu es de l'efficacit sont not es lorsque des v hicules optimis s sont utilis s, comme le d montrent les nouvelles formulations de dipropionate de b tam thasone et de diac tate de diflorasone. Le tableau 61 4 reg |
Pharmacologie fondamentale et clinique | roupe les formulations de corticost ro des topiques en fonction de leur efficacit relative approximative. Le tableau 61 5 r pertorie les principales maladies dermatologiques par ordre de r ponse ces m dicaments. TABLEAU 61 5 Troubles dermatologiques sensibles aux corticost ro des topiques class s par ordre de sensibilit . Phase ult rieure de la dermatite de contact allergique Phase ult rieure de la dermatite irritante Psoriasis, en particulier des organes g nitaux et du visage Psoriasis des paumes et des plantes Le moins r actif : Injection intral sionnelle requise Dans le premier groupe de maladies, les pr parations de corticost ro des d'efficacit faible moyenne produisent souvent une r mission clinique. Dans le deuxi me groupe, il est souvent n cessaire d'utiliser des pr parations haute efficacit , un traitement d'occlusion ou les deux. Une fois la r mission obtenue, tout doit tre mis en uvre pour maintenir l'am lioration avec un corticost ro de de faible efficacit . La p n tration limit e des corticost ro des topiques peut tre surmont e dans certaines circonstances cliniques par l'injection intral sionnelle de corticost ro des relativement insolubles, par exemple, l'ac tonide de triamcinolone, le diac tate de triamcinolone, l'hexac tonide de triamcinolone et l'ac tate-phosphate de b tam thasone. Lorsque ces agents sont inject s dans la l sion, des quantit s mesurables restent en place et sont progressivement lib r es pendant 3 4 semaines. Cette forme de traitement est souvent efficace pour les l sions r pertori es dans le tableau 61 5 qui ne r pondent g n ralement pas aux corticost ro des topiques. La posologie des sels de triamcinolone doit tre limit e 1 mg par site de traitement, soit 0,1 mL de suspension 10 mg/mL, pour diminuer l'incidence de l'atrophie locale (voir ci-dessous). Tous les corticost ro des topiques absorbables ont le potentiel de supprimer l'axe hypophyso-surr nalien (voir chapitre 39). Bien que la plupart des patients pr sentant une suppression de l'axe hypophysaire-surr nalien ne pr sentent qu'une anomalie des tests de laboratoire, des cas de r ponse au stress gravement alt r e peuvent survenir. Le syndrome de Cushing iatrog ne peut survenir la suite d'une utilisation prolong e de corticost ro des topiques en grande quantit . L'application de corticost ro des puissants sur de vastes zones du corps pendant de longues p riodes, avec ou sans occlusion, augmente la probabilit d'effets syst miques. Moins de ces facteurs sont n cessaires pour produire des effets syst miques ind sirables chez les enfants, et le retard de croissance est particuli rement pr occupant dans le groupe d' ge p diatrique. Les effets locaux ind sirables des corticost ro des topiques sont les suivants : atrophie, qui peut se pr senter sous la forme d'une peau d prim e, brillante, souvent rid e, avec des t langiectases pro minentes et une tendance d velopper le purpura et l'ecchymose ; rosac e cortico de, avec ryth me persistant, vaisseaux t langiectasiques, pustules et papules dans la distribution centrale du visage ; dermatite p riorale, acn st ro dienne, alt rations des infections cutan es, hypopigmentation et hypertrichose ; augmentation de la pression intraoculaire ; et dermatite de contact allergique. Ce dernier peut tre confirm par des tests de patch avec des concentrations lev es de corticost ro des, soit 1% dans la vaseline, car les corticost ro des topiques ne sont pas irritants. Le d pistage du potentiel de dermatite de contact allergique est effectu avec du pivalate de tixocortol, du bud sonide et du val rate ou butyrate d'hydrocortisone. Les corticost ro des topiques sont contre-indiqu s chez les personnes qui pr sentent une hypersensibilit . Certains sujets sensibilis s d veloppent une pouss e g n ralis e lorsqu'ils re oivent une dose d'hormone corticotrope ou de prednisone orale. L'utilisation de corticost ro des syst miques est discut e au chapitre 39. Crisaborole (Eucrisa) est un inhibiteur de la PDE4 benzoxaborole, non st ro dien, topique et anti-inflammatoire approuv comme onguent 2 % pour le traitement de la dermatite atopique l g re mod r e chez les patients g s de 2 ans et plus. L'effet ind sirable le plus fr quent est la br lure ou les picotements au site d'application. Le m canisme d'action sp cifique dans la dermatite atopique est inconnu. La s curit long terme dans l'application clinique reste d terminer. Les pr parations de goudron sont principalement utilis es dans le traitement du psoriasis, de la dermatite et du lichen simplex chronicus. Les constituants ph noliques conf rent ces compos s des propri t s antiprurigineuses, ce qui les rend particuli rement utiles dans le traitement de la dermatite lich nifi e chronique. La dermatite aigu avec v siculation et suintement peut tre irrit e par des pr parations de goudron m me faibles, ce qui doit tre vit . Cependant, aux stades subaigu et chronique de la dermatite et du psoriasis, ces pr paratio |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ns sont tr s utiles et offrent une alternative l'utilisation de corticost ro des topiques. La r action ind sirable la plus fr quente aux compos s du goudron de houille est une folliculite irritante, n cessitant l'arr t du traitement dans les zones touch es pendant une p riode de 3 5 jours. Une photo-irritation et une dermatite de contact allergique peuvent galement survenir. Les pr parations de goudron doivent tre vit es chez les patients qui y ont d j t sensibles. L'acide salicylique a t largement utilis en th rapie dermatologique comme agent k ratolytique. Le m canisme par lequel il produit ses effets k ratolytiques et autres effets th rapeutiques est mal compris. Le m dicament peut solubiliser les prot ines de surface cellulaire qui maintiennent la couche corn e intacte, entra nant ainsi une desquamation des d bris k ratotiques. L'acide salicylique est k ratolytique des concentrations de 3 6 %. des concentrations sup rieures 6 %, il peut tre destructeur pour les tissus. Un salicylisme et un d c s sont survenus la suite d'une application topique. Chez un adulte, 1 g d'une pr paration d'acide salicylique 6 % appliqu e localement augmentera le taux s rique de salicylate d'au plus 0,5 mg/ dL de plasma ; le seuil de toxicit est de 30 50 mg/dL. Des taux s riques plus lev s sont possibles chez les enfants, qui sont donc plus risque de salicylisme. En cas d'intoxication s v re, l'h modialyse est le traitement de choix (voir chapitre 58). Il est conseill de limiter la fois la quantit totale d'acide salicylique appliqu e et la fr quence d'application. Des r actions urticariennes, anaphylactiques et ryth mateuses peuvent survenir chez les patients allergiques aux salicyl s. L'utilisation topique peut tre associ e une irritation locale, une inflammation aigu et m me une ulc ration avec l'utilisation de concentrations lev es d'acide salicylique. Une attention particuli re doit tre exerc e lors de l'utilisation du m dicament sur les extr mit s des patients atteints de diab te ou de maladie vasculaire p riph rique. Le propyl ne glycol est largement utilis dans les pr parations topiques car c'est un excellent v hicule pour les compos s organiques. Il a t utilis seul comme agent k ratolytique des concentrations de 40 70 %, avec occlusion plastique, ou en gel avec 6 % d'acide salicylique. Seules des quantit s minimales d'une dose appliqu e localement sont absorb es par la couche corn e normale. Le propyl ne glycol absorb par voie percutan e est oxyd par le foie en acide lactique et en acide pyruvique, avec une utilisation ult rieure dans le m tabolisme g n ral du corps. Environ 12 45 % de l'agent absorb est excr t sous forme inchang e dans l'urine. Le propyl ne glycol est un agent k ratolytique efficace pour l' limination des d bris hyperk ratosiques. Il est galement un humectant efficace et augmente la teneur en eau de la couche corn e. Les caract ristiques hygroscopiques du propyl ne glycol peuvent l'aider d velopper un gradient osmotique travers la couche corn e, augmentant ainsi l'hydratation des couches les plus externes en tirant de l'eau des couches internes de la peau. Le propyl ne glycol est utilis sous occlusion de poly thyl ne ou avec 6 % d'acide salicylique pour le traitement de l'ichtyose, des k ratodermies palmaires et plantaires, du psoriasis, du pityriasis rubra pilaris, de la k ratose pilaris et du lichen plan hypertrophique. des concentrations sup rieures 10 %, le propyl ne glycol peut agir comme un irritant chez certains patients ; ceux atteints de dermatite ecz mateuse peuvent tre plus sensibles. Une dermatite de contact allergique se produit avec le propyl ne glycol, et une solution aqueuse de propyl ne glycol 4 % est recommand e aux fins des tests picutan s. L'ur e dans un v hicule de cr me ou une base de pommade compatible a un effet adoucissant et hydratant sur la couche corn e. Il a la capacit de rendre les cr mes et les lotions moins grasses, et cela a t utilis dans les pr parations dermatologiques pour diminuer la sensation huileuse d'une pr paration qui, autrement, pourrait tre d sagr able. C'est une poudre cristalline blanche avec une l g re odeur d'ammoniac lorsqu'elle est humide. L'ur e est absorb e par voie percutan e, bien que la quantit absorb e soit minime. Il est distribu principalement dans l'espace extracellulaire et excr t dans l'urine. L'ur e est un produit naturel du m tabolisme, et les toxicit s syst miques avec application topique ne se produisent pas. L'ur e augmente la teneur en eau de la couche corn e, probablement en raison des caract ristiques hygroscopiques de cette mol cule naturelle. L'ur e est galement k ratolytique. Le m canisme d'action semble impliquer des alt rations de la pr k ratine et de la k ratine, conduisant une solubilisation accrue. En outre, l'ur e peut rompre les liaisons hydrog ne qui maintiennent la couche corn e intacte. En tant qu'humectant, l'ur e est uti |
Pharmacologie fondamentale et clinique | lis e des concentrations de 2 20 % dans les cr mes et les lotions. En tant qu'agent k ratolytique, il est utilis 20 % dans des maladies telles que l'ichtyose vulgaire, l'hyperk ratose des paumes et de la plante des pieds, la x rose et la k ratose pilaire. Des concentrations de 30 50 % appliqu es sur la plaque ongles ont t utiles pour ramollir l'ongle avant l'avulsion. La r sine de Podophyllum, un extrait alcoolique de Podophyllum peltatum, commun ment appel e racine de mandragore ou pomme de mai, est utilis e dans le traitement du condylome acuminatum et d'autres verrues. Il s'agit d'un m lange de podophyllotoxine, de peltatine et , de d soxypodophyllotoxine, de d shydropodophyllotoxine et d'autres compos s. Il est soluble dans l'alcool, l' ther, le chloroforme et la teinture compos e de benzo ne. L'absorption percutan e de la r sine de podophylle se produit, en particulier dans les zones intertrigineuses et des applications aux grands condylomes humides. Il est soluble dans les lipides et est donc largement distribu dans tout le corps, y compris le syst me nerveux central. L'utilisation majeure de la r sine de podophyllum est dans le traitement du condylome acuminatum. La podophyllotoxine et ses d riv s sont des agents cytotoxiques actifs ayant une affinit sp cifique pour la prot ine micro-tubulaire du fuseau mitotique. L'assemblage normal du fuseau est emp ch et les mitoses pidermiques sont arr t es en m taphase. Une concentration de 25 % de r sine de podophylle dans la teinture compos e de benzo ne est recommand e pour le traitement du condylome acuminatum. L'application doit tre limit e au tissu verruqueux uniquement, afin de limiter la quantit totale de m dicament utilis e et d' viter de graves changements rosifs dans les tissus adjacents. Dans le traitement des cas de condylomes de grande taille, il est conseill de limiter l'application des sections de la zone touch e afin de minimiser l'absorption syst mique. Il est demand au patient de laver la pr paration 2 3 heures apr s l'application initiale, car la r action irritante est variable. En fonction de la r action du patient, cette p riode peut tre prolong e de 6 8 heures lors des applications ult rieures. Si trois cinq applications n'ont pas abouti une r solution significative, d'autres m thodes de traitement doivent tre envisag es. Les sympt mes toxiques associ s des applications trop importantes comprennent des naus es, des vomissements, des alt rations du sensorium, une faiblesse musculaire, une neuropathie avec une diminution des r flexes tendineux, un coma et m me la mort. L'irritation locale est fr quente et un contact involontaire avec l' il peut provoquer une conjonctivite s v re. L'utilisation pendant la grossesse est contre-indiqu e compte tenu des effets cytotoxiques possibles sur le f tus. La podophyllotoxine pure (podofilox) est approuv e pour une utilisation en solution 0,5 % ou en gel (Condylox) pour une application par le patient dans le traitement des condylomes g nitaux. La faible concentration de podofilox r duit consid rablement le potentiel de toxicit syst mique. La plupart des hommes atteints de verrues p niennes peuvent tre trait s avec moins de 70 L par application. cette dose, le podofilox n'est pas d tect syst matiquement dans le s rum. Le traitement est auto-administr dans des cycles de traitement d'application biquotidienne pendant 3 jours cons cutifs suivis d'une p riode sans m dicament de 4 jours. Les effets ind sirables locaux comprennent l'inflammation, les rosions, la douleur br lante et les d mangeaisons. Sinecatechins 15% pommade (Veregen) est un produit m dicamenteux botanique sur ordonnance d'une fraction partiellement purifi e de l'extrait aqueux de feuilles de th vert de Camellia sinensis contenant un m lange de cat chines. La pommade aux sin cat chines est indiqu e pour le traitement topique des verrues g nitales et p rianales externes chez les patients immunocomp tents g s de 18 ans et plus. la m connaissance des m canismes d'action; La pommade aux sin cat chines doit tre appliqu e trois fois par jour sur les verrues jusqu' limination compl te, sans d passer 16 semaines de traitement. Le fluorouracile est un antim tabolite de pyrimidine fluor qui ressemble l'uracile, avec un atome de fluor substitu au groupe 5-m thyl. Sa pharmacologie syst mique est d crite au chapitre 54. Le fluorouracile est utilis par voie topique pour le traitement de multiples k ratoses actiniques. Environ 6 % d'une dose appliqu e par voie topique est absorb e, une quantit insuffisante pour produire des effets syst miques ind sirables. La majeure partie du m dicament absorb est m tabolis e et excr t e sous forme de dioxyde de carbone, d'ur e et d' -fluoro- -alanine. Un petit pourcentage est limin sous forme inchang e dans l'urine. Le fluorouracile inhibe l'activit de la thymidylate synth tase, interf rant avec la synth se de l'ADN et, dans une moindre mesure, de l' |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ARN. Ces effets sont plus marqu s dans les cellules atypiques prolif ration rapide. Le fluorouracile est disponible en plusieurs formulations contenant des concentrations de 0,5 %, 1 %, 2 %, 4 % et 5 % (Carac, Efudex, Fluoroplex, Tolak). La r ponse au traitement commence par l' ryth me et progresse par la v siculation, l' rosion, l'ulc ration superficielle, la n crose et enfin la r pith lialisation. Le fluorouracile doit tre poursuivi jusqu' ce que la r action inflammatoire atteigne le stade d'ulc ration et de n crose, g n ralement en 3 4 semaines, date laquelle le traitement doit tre interrompu. Le processus de gu rison peut se poursuivre pendant 1 2 mois apr s l'arr t du traitement. Les effets ind sirables locaux peuvent inclure une douleur, un prurit, une sensation de br lure, une sensibilit et une hyperpigmentation post-inflammatoire r siduelle. Une exposition excessive au soleil pendant le traitement peut augmenter l'intensit de la r action et doit tre vit e. Une dermatite de contact allergique au fluorouracile a t rapport e et son utilisation est contre-indiqu e chez les patients pr sentant une hypersensibilit connue. Le m butate d'ing nol (Picato) est d riv de la s ve de la plante Euphorbia peplus et a r cemment t approuv pour le traitement topique des k ratoses actiniques. Le m canisme par lequel le m butate d'ing nol induit la mort des cellules k ratinocytaires est inconnu. Pour le traitement des k ratoses actiniques sur le visage et le cuir chevelu, le gel 0,015% doit tre appliqu une fois par jour pendant 3 jours cons cutifs. Pour les k ratoses actiniques sur le tronc et les extr mit s, le gel 0,05% doit tre appliqu quotidiennement sur la zone touch e pendant 2 jours cons cutifs. Des r actions cutan es locales sont pr voir avec cro tes, gonflement, v siculation et possible ulc ration. Des pr cautions doivent tre prises pour viter l'exposition des yeux. Les patients doivent bien se laver les mains apr s l'application du gel et viter le transfert du m dicament sur la zone p rioculaire pendant et apr s l'application. Une formulation topique en gel 3% du m dicament anti-inflammatoire non st ro dien diclof nac (Solaraze) a montr une efficacit mod r e dans le traitement des k ratoses actiniques. la m connaissance des m canismes d'action; Comme avec d'autres AINS, des r actions anaphylacto des peuvent survenir avec le diclof nac, et il doit tre administr avec prudence aux patients pr sentant une hypersensibilit connue l'aspirine (voir chapitre 36). L'acide aminol vulinique (ALA) est un pr curseur endog ne des m tabolites de la porphyrine photosensibilisante. Lorsque l'ALA exog ne est fournie la cellule par des applications topiques, la protoporphyrine IX (PpIX) s'accumule dans la cellule. Lorsqu'il est expos une lumi re de longueur d'onde et d' nergie appropri es, le PpIX accumul produit une r action photodynamique entra nant la formation de radicaux superoxyde et hydroxyle cytotoxiques. La photosensibilisation des k ratoses actiniques l'aide d'ALA (Levulan Kerastick) et l' clairage avec un illuminateur de th rapie photodynamique lumi re bleue (BLU-U) est la base de la th rapie photodynamique ALA. Le traitement consiste appliquer une solution topique d'ALA 20 % sur des k ratoses actiniques individuelles, suivie d'un clairage photodynamique en lumi re bleue 14 18 heures plus tard. Des picotements ou des br lures transitoires sur le site de traitement se produisent pendant la p riode d'exposition la lumi re. Les patients doivent viter toute exposition au soleil ou des lumi res int rieures vives pendant au moins 40 heures apr s l'application de l'ALA. Des rougeurs, des gonflements et des cro tes des k ratoses actiniques se produiront et se r soudront progressivement sur une p riode de 3 4 semaines. Une dermatite de contact allergique l'ester m thylique peut survenir. La cr me topique de chlorhydrate de dox pine 5 % (Zonalon) peut fournir une activit antiprurigineuse significative lorsque utilis dans le traitement du prurit associ la dermatite atopique ou au lichen simplex chronicus. Le m canisme d'action pr cis est inconnu, mais peut tre li aux puissantes propri t s antagonistes des r cepteurs H1 et H2 des compos s tricycliques de la dibenzox pine. L'absorption percutan e est variable et peut entra ner une somnolence importante chez certains patients. Compte tenu de l'effet anticholinergique de la dox pine, l'utilisation topique est contre-indiqu e chez les patients pr sentant un glaucome angle troit non trait ou une tendance la r tention urinaire. Des taux plasmatiques de dox pine similaires ceux obtenus pendant le traitement oral peuvent tre obtenus par application topique ; les interactions m dicamenteuses habituelles associ es aux antid presseurs tricycliques peuvent se produire. Par cons quent, les inhibiteurs de la monoamine oxydase doivent tre arr t s au moins 2 semaines avant l'initiation de la cr me l |
Pharmacologie fondamentale et clinique | a dox pine. L'application topique de la cr me doit tre effectu e quatre fois par jour pendant un maximum de 8 jours de traitement. La s curit et l efficacit de Lantus n ont pas t tablies. Les effets locaux ind sirables comprennent des br lures et des picotements marqu s du site de traitement, ce qui peut n cessiter l'arr t de la cr me chez certains patients. La dermatite de contact allergique semble tre fr quente et les patients doivent tre surveill s pour d tecter les sympt mes d'hypersensibilit . Le chlorhydrate de pramoxine est un anesth sique topique qui peut soulager temporairement le prurit associ des dermatoses ecz mateuses l g res. La pramoxine est disponible sous forme de cr me, de lotion ou de gel 1 % et en combinaison avec l'ac tate d'hydrocortisone. L'application sur la zone touch e deux quatre fois par jour peut apporter un soulagement court terme du prurit. Les effets ind sirables locaux comprennent des br lures et des picotements transitoires. Des pr cautions doivent tre prises pour viter tout contact avec les yeux. Le tableau 61 6 r pertorie les formulations topiques pour le traitement de la dermatite s borrh ique. Ceux-ci sont d'efficacit variable et peuvent n cessiter un traitement concomitant avec des corticost ro des topiques pour les cas graves. Le minoxidil topique (Rogaine) est efficace pour inverser la miniaturisation progressive des poils terminaux du cuir chevelu associ e l'alop cie androg nique. La calvitie du sommet est plus r active TABLEAU 61 6 Agents antiseborrh e. la th rapie que la calvitie frontale. Le m canisme d'action du minoxidil sur les follicules pileux est inconnu. Des tudes de dosage chroniques ont d montr que l'effet du minoxidil n'est pas permanent et que l'arr t du traitement entra nera une perte de cheveux en 4 6 mois. L'absorption percutan e du minoxidil dans le cuir chevelu normal est minime, mais les effets syst miques possibles sur la pression art rielle (voir chapitre 11) doivent tre surveill s chez les patients atteints de maladie cardiaque. Le finast ride (Propecia) est un inhibiteur de la 5 -r ductase qui bloque la conversion de la testost rone en dihydrotestost rone (voir chapitre 40), l'androg ne responsable de l'alop cie androg nique chez les hommes g n tiquement pr dispos s. Le finast ride oral, 1 mg/j, favorise la croissance des cheveux et pr vient la perte de cheveux chez une proportion importante d'hommes atteints d'alop cie androg nique. Un traitement pendant au moins 3 6 mois est n cessaire pour voir une croissance accrue des cheveux ou pr venir une perte de cheveux suppl mentaire. La poursuite du traitement par le finast ride est n cessaire pour maintenir le b n fice. Les effets ind sirables signal s comprennent une diminution de la libido, des troubles de l' jaculation et une dysfonction rectile, qui disparaissent chez la plupart des hommes qui restent sous traitement et chez tous les hommes qui arr tent le finast ride. Il n'existe aucune donn e l'appui de l'utilisation du finast ride chez les femmes atteintes d'alop cie androg nique. Les femmes enceintes ne doivent pas tre expos es au finast ride ni par l'utilisation ni par la manipulation de comprim s cras s en raison du risque d'hypospadias chez un f tus m le. Le bimatoprost (Latisse) est un analogue de la prostaglandine disponible sous forme de solution ophtalmique 0,03 % pour traiter l'hypotrichose des cils. la m connaissance des m canismes d'action; Le traitement consiste en une application nocturne sur la peau des bords sup rieurs des paupi res la base des cils l'aide d'un applicateur jetable s par pour chaque paupi re. Les lentilles de contact doivent tre retir es avant l'application du bimatoprost. Parmi les effets secondaires: prurit, hyper mie conjonctivale, pigmentation cutan e et ryth me des paupi res. Bien qu'aucun assombrissement de l'iris n'ait t signal avec des applications limit es la peau de la paupi re sup rieure, une augmentation de la pigmentation brune de l'iris, qui est susceptible d' tre permanente, s'est produite lorsque la solution ophtalmique de bimatoprost a t instill e sur l' il pour le glaucome. L' flornithine (Vaniqa) est un inhibiteur irr versible de l'ornithine d carboxylase, qui catalyse l' tape de limitation de la vitesse dans la biosynth se des polyamines. Les polyamines sont n cessaires la division et la diff renciation cellulaires, et l'inhibition de l'ornithine d carboxylase affecte le taux de croissance des cheveux. L' flornithine topique s'est r v l e efficace pour r duire la croissance des poils du visage chez environ 30 % des femmes lorsqu'elle est appliqu e deux fois par jour pendant 6 mois de traitement. La croissance capillaire peut revenir son niveau pr -traitement environ 8 semaines apr s l'interruption du traitement. Les effets ind sirables locaux comprennent les picotements, les br lures et la folliculite. Le r gime appliqu aux organismes de bienfaisance est abord au chapi |
Pharmacologie fondamentale et clinique | tre 12. L'alitr tino ne (Panretin) est une formulation topique d'acide 9-cisr tino que approuv e pour le traitement des l sions cutan es chez les patients atteints du sarcome de Kaposi li au sida. Les r actions localis es peuvent inclure un ryth me intense, un d me et une v siculation n cessitant l'arr t du traitement. Les patients qui appliquent de l'alitr tino ne ne doivent pas utiliser simultan ment des produits contenant du DEET, un composant courant des produits insectifuges. Le bexarot ne (Targretin), un membre d'une sous-classe de r tino des qui se lie s lectivement et active les sous-types de r cepteurs X des r tino des, est disponible la fois dans une formulation orale et sous forme de gel topique pour le traitement du lymphome cutan cellules T. La t ratog nicit est un risque important pour le traitement syst mique et topique par le bexarot ne, et les femmes en ge de procr er doivent viter de devenir enceintes tout au long du traitement et pendant au moins 1 mois apr s l'arr t du m dicament. Le bexarot ne peut augmenter les taux de triglyc rides et de cholest rol ; par cons quent, les taux de lipides doivent tre surveill s pendant le traitement. Le vismodegib (Erivedge) et le sonidegib (Odomzo) sont des inhibiteurs de la voie hedgehog par voie orale pour le traitement du carcinome basocellulaire m tastatique ou du carcinome basocellulaire localement avanc chez les adultes qui ne sont pas candidats la chirurgie ou la radioth rapie. Ils sont tr s efficaces chez les patients atteints du syndrome du naevus basocellulaire. La posologie recommand e du vismodegib est de 150 mg par jour et celle du sonidegib est de 200 mg par jour. Les effets ind sirables les plus courants comprennent la dysgueusie et l'ageusie, l'alop cie, la fatigue et les spasmes musculaires. Les taux s riques de cr atine kinase et de cr atinine de base avant le d but du traitement et pendant le traitement peuvent tre indiqu s pour des sympt mes musculo-squelettiques importants. Les inhibiteurs de la voie h risson sont embryotoxiques, f totoxiques et t ratog nes chez les animaux. L' tat de grossesse des femmes en ge de procr er doit tre v rifi dans les 7 jours pr c dant le d but du traitement. L'exposition peut se produire travers le liquide s minal. Le vorinostat (Zolinza) et la romidepsine (Istodax) sont des inhibiteurs de l'histone d sac tylase approuv s pour le traitement du lymphome cutan cellules T chez les patients atteints d'une maladie progressive, persistante ou r currente apr s un traitement syst mique ant rieur. Les effets ind sirables comprennent la thrombocytop nie, l'an mie et les troubles gastro-intestinaux. Aucune embolie pulmonaire, survenue avec le vorinostat, n'a t rapport e ce jour avec la romidepsine. Les m dicaments utilis s principalement pour d'autres affections peuvent galement tre utilis s comme agents th rapeutiques oraux pour des affections dermatologiques. Quelques-unes de ces pr parations sont num r es dans le tableau 61 7. TABLEAU 61 7 M dicaments divers et affections dermatologiques dans lesquelles ils sont utilis s. Bronaughs R, Maibach HI : Percutaneous Penetration : Principles and Practices, 4e d. Taylor & Francis. 2005. Lebwohl MG et al : Treatment of Skin Disease, 4e d. Elsevier-Saunders, 2014. Maibach HI, Gorouhi F : Evidence-Based Dermatology, 2e d. Peoples Medical Publishing, 2012. Wakelin S, Maibach HI, Archer CB : Systemic Drug Treatment in Dermatology, 2e d. CRC Press. Wilhem, KP, Zhai H, Maibach HI : Marzulli & Maibach Dermatotoxicology, 8th ed. Informa Healthcare, 2012. Wolverton S : Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 2e d. Saunders, 2007 M dicaments antibact riens, antifongiques et antiviraux Baddour LM : Abc s cutan s, furoncles et escarboucles. UpToDate 2014 ; sujet 7656. James WD : Pratique clinique. Acn N Engl J Med 2005 ;352:1463. Leone PA : Scabies and pediculosis pubis : An update of treatment regimens and general review. Clin Infect Dis 2007 ;44(Suppl 3) :S153. Levitt J : La s curit de l'hydroquinone. J Am Acad Dermatol 2007 ;57:854. Stolk LML, Siddiqui AH : Biopharmaceutics, pharmacokinetics, and pharmacology of psoralens. Gen Pharmacol 1988 ;19:649. Shalita AR et al : Le gel de tazarot ne est s r et efficace dans le traitement de l'acn vulgaire. tude de phase 2 multicentrique, en double aveugle, contr l e contre v hicule portant sur le SM04554 Cutis 1999 ;63:349. Thami GP, Sarkar R : Goudron de houille : pass , pr sent et futur. Clin Exp Dermatol 2002 ;27:99. Tzellos T et al : Topical retinoids for the treatment of acne vulgaris. Cochrane Database Syst Rev 2013 ;8 :CD009470. Brazzini B, Pimpinelli N : Corticost ro des topiques nouveaux et tablis en dermatologie : Pharmacologie clinique et usage th rapeutique. Am J Clin Dermatol 2002 ;3:47. Williams JD, Griffiths CE : Agents bloquant les cytokines en dermatologie. Clin Exp Dermatol 2002 ;27:585. Bhutani T, Hong J, Koo J : Contemporary Diagnosis and Management of Ps |
Pharmacologie fondamentale et clinique | oriasis, 5e d. Handbooks in Healthcare, 2011. Samarasekera EJ et al : Topical therapies for the treatment of plaque psoriasis : Systematic review and network meta-analyses. Br J Dermatol 2013 ;168:954. L'initiation du traitement par doxycycline par voie orale a t discut e avec le patient. Elle a exprim des inqui tudes concernant les effets ind sirables possibles d'un traitement syst mique prolong . la lumi re de cela, une application matinale quotidienne de gel de brimonidine 0,33 % a t ajout e son sch ma th rapeutique. La patiente a not une r ponse rapide avec une am lioration significative de sa rougeur faciale. M dicaments utilis s dans le traitement des maladies gastro-intestinales Kenneth R. McQuaid, MD Une femme de 21 ans vient avec ses parents pour discuter des options th rapeutiques pour sa maladie de Crohn. Elle a re u un diagnostic de maladie de Crohn il y a 2 ans, et il s'agit de son il on terminal et de son c lon proximal, comme le confirment la coloscopie et la radiographie de l'intestin gr le. Elle a d'abord t trait e avec de la m salamine et du bud sonide avec une bonne r ponse, mais au cours des 2 derniers mois, elle a eu une rechute de ses sympt mes. Elle souffre de fatigue, de crampes, de douleurs abdominales et de diarrh e non sanglante jusqu' 10 fois par jour, et elle a perdu 15 livres de poids. Elle n'a pas d'autre histoire m dicale ou chirurgicale significative. Ses m dicaments actuels sont la m salamine 2,4 g/j et le bud sonide 9 mg/j. Elle a l'air mince et fatigu e. L'examen abdominal r v le une sensibilit sans protection dans le quadrant inf rieur droit ; aucune masse n'est palpable. l'examen p rianal, il n'y a pas de sensibilit , de fissure ou de fistule. Ses donn es de laboratoire sont remarquables pour l'an mie et l' l vation de la prot ine C-r active. Quelles sont les options pour un contr le imm diat de ses sympt mes et de sa maladie ? Quelles sont les options de gestion long terme ? Bon nombre des groupes de m dicaments discut s ailleurs dans ce livre ont des applications importantes dans le traitement des maladies du tractus gastro-intestinal et d'autres organes. D'autres groupes sont utilis s presque exclusivement pour leurs effets sur l'intestin ; ceux-ci sont discut s dans le texte suivant en fonction de leurs utilisations th rapeutiques. Les maladies acido-peptiques comprennent le reflux gastro- sophagien, l'ulc re peptique (gastrique et duod nal) et les l sions muqueuses li es au stress. Dans toutes ces conditions, des rosions ou des ulc rations des muqueuses surviennent lorsque les effets caustiques de facteurs agressifs (acide, pepsine, bile) submergent les facteurs d fensifs de la muqueuse gastro-intestinale (s cr tion de mucus et de bicarbonate, prostaglandines, flux sanguin et processus de restitution et de r g n ration apr s une l sion cellulaire). Plus de 90 % des ulc res gastro-duod naux sont caus s par une infection par la bact rie Helicobacter pylori ou par l'utilisation d'anti-inflammatoires non st ro diens (AINS). Les m dicaments utilis s dans le traitement des troubles acido-peptiques peuvent tre divis s en deux classes : les agents qui r duisent l'acidit intragastrique et les agents qui favorisent la d fense des muqueuses. La cellule pari tale contient des r cepteurs de la gastrine (CCK-B), de l'histamine (H2) et de l'ac tylcholine (muscarinique, M3) (Figure 62 1). Lorsque l'ac tylcholine (des nerfs postganglionnaires vagaux) et la gastrine (lib r es des cellules G antrales dans le sang) se lient au syst me pari tal Antre de l'estomac Fundus de l'estomac FIGURE 62 1 Mod le sch matique pour le contr le physiologique de la s cr tion d'ions hydrog ne (acide) par les cellules pari tales des glandes fundiques gastriques. Les cellules pari tales sont stimul es pour s cr ter de l'acide (H+) par la gastrine (agissant sur le r cepteur de la gastrine/CCK-B), l'ac tylcholine (r cepteur M3) et l'histamine (r cepteur H2). L'acide est s cr t travers la membrane canaliculaire des cellules pari tales par la pompe protons H+/K+-ATPase dans la lumi re gastrique. La gastrine est s cr t e par les cellules G antrales dans les vaisseaux sanguins en r ponse aux peptides alimentaires intraluminaux. Dans le corps gastrique, la gastrine passe des vaisseaux sanguins dans le tissu sous-muqueux des glandes fundiques, o elle se lie aux r cepteurs de la gastrine-CCK-B sur les cellules pari tales et les cellules de type ent rochromaffine (ECL). Le nerf vague stimule les neurones post-ganglionnaires du syst me nerveux ent rique pour lib rer de l'ac tylcholine (ACh), qui se lie aux r cepteurs M3 sur les cellules pari tales et les cellules ECL. La stimulation des cellules ECL par la gastrine (r cepteur CCK-B) ou l'ac tylcholine (r cepteur M3) stimule la lib ration d'histamine. Dans l'antre gastrique, la stimulation vagale des neurones ent riques postganglionnaires am liore la lib ration de gastrine directement par la stimulation des cellules G antrale |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s (par l'interm diaire du peptide lib rant de la gastrine, GRP) et indirectement par l'inhibition de la s cr tion de somatostatine par les cellules D antrales. La s cr tion acide doit ventuellement tre d sactiv e. Les cellules D antrales sont stimul es pour lib rer de la somatostatine par l'augmentation de la concentration intraluminale de H+ et par la CCK qui est lib r e dans la circulation sanguine par les cellules I duod nales en r ponse aux prot ines et aux graisses (non repr sent es). La liaison de la somatostatine aux r cepteurs des cellules G antrales adjacentes inhibe la lib ration de gastrine. ATPase, pompe protons H+/K+-ATPase ; CCK, chol cystokinine ; M3-R, r cepteurs muscariniques. r cepteurs cellulaires, ils provoquent une augmentation du calcium cytosolique, qui son tour stimule les prot ines kinases qui stimuler la s cr tion acide partir d'une H+/K+-ATPase (la pompe protons) sur la surface canaliculaire. proximit imm diate des cellules pari tales se trouvent des cellules endocrines intestinales appel es cellules de type ent rochromaffine (ECL). Les cellules ECL ont galement des r cepteurs pour la gastrine et l'ac tylcholine, qui stimulent la lib ration d'histamine. L'histamine se lie au r cepteur H2 sur la cellule pari tale, ce qui entra ne l'activation de l'ad nylyl cyclase, qui augmente l'ad nosine monophosphate cyclique intracellulaire (AMPc) et active les prot ines kinases qui stimulent la s cr tion acide par l'H+/K+-ATPase. Chez l'homme, on pense que l'effet majeur de la gastrine sur la s cr tion acide est m di indirectement par la lib ration d'histamine des cellules ECL plut t que par la stimulation directe des cellules pari tales. En revanche, l'ac tylcholine fournit une puissante stimulation directe des cellules pari tales. Les antiacides sont utilis s depuis des si cles dans le traitement des patients atteints de dyspepsie et de troubles acido-peptiques. Ils ont t le pilier du traitement des troubles acido-peptiques jusqu' l'av nement des antagonistes des r cepteurs H2 et des inhibiteurs de la pompe protons (IPP). Ils continuent d' tre couramment utilis s par les patients comme rem des en vente libre pour le traitement des br lures d'estomac intermittentes et de la dyspepsie. Les antiacides sont des bases faibles qui r agissent avec l'acide chlorhydrique gastrique pour former un sel et de l'eau. Leur principal m canisme d'action est la r duction de l'acidit intragastrique. Apr s un repas, environ 45 mEq/h d'acide chlorhydrique sont s cr t s. Une dose unique de 156 mEq d'antiacide administr e 1 heure apr s un repas neutralise efficacement l'acide gastrique jusqu' 2 heures. Cependant, la capacit de neutralisation de l'acide entre les diff rentes formulations exclusives d'antiacides est tr s variable, en fonction de leur vitesse de dissolution (comprim ou liquide), de leur solubilit dans l'eau, de leur vitesse de r action avec l'acide et de leur vitesse de vidange gastrique. Le bicarbonate de sodium (par exemple, le bicarbonate de soude, Alka Seltzer) r agit rapidement avec l'acide chlorhydrique (HCl) pour produire du dioxyde de carbone et du chlorure de sodium. La formation de dioxyde de carbone entra ne une distension gastrique et des ructations. Les alcalis n'ayant pas r agi sont facilement absorb s, ce qui peut provoquer une alcalose m tabolique lorsqu'ils sont administr s fortes doses ou chez les patients atteints d'insuffisance r nale. L'absorption du chlorure de sodium peut exacerber la r tention d'eau chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, d'hypertension et d'insuffisance r nale. Le carbonate de calcium (par exemple, Tums, Os-Cal) est moins soluble et r agit plus lentement que le bicarbonate de sodium avec HCl pour former du dioxyde de carbone et du chlorure de calcium (CaCl2). Comme le bicarbonate de sodium, le carbonate de calcium peut provoquer des ructations ou une alcalose m tabolique. Le carbonate de calcium est utilis pour un certain nombre d'autres indications en dehors de ses propri t s antiacides (voir chapitre 42). Des doses excessives de bicarbonate de sodium ou de carbonate de calcium avec des produits laitiers contenant du calcium peuvent entra ner une hypercalc mie, une insuffisance r nale et une alcalose m tabolique (syndrome lait-alcali). Les formulations contenant de l'hydroxyde de magn sium ou de l'hydroxyde d'aluminium r agissent lentement avec HCl pour former du chlorure de magn sium ou du chlorure d'aluminium et de l'eau. Comme aucun gaz n'est g n r , il n'y a pas d' ructations. L'alcalose m tabolique est galement rare en raison de l'efficacit de la r action de neutralisation. tant donn que les sels de magn sium non absorb s peuvent causer une diarrh e osmotique et que les sels d'aluminium peuvent causer de la constipation, ces agents sont g n ralement administr s ensemble dans des formulations exclusives (par exemple, Gelusil, Maalox, Mylanta) pour minimiser l'impact sur la fonction intestinale. M dic |
Pharmacologie fondamentale et clinique | aments utilis s dans le traitement des maladies gastro-intestinales 1089 Le magn sium et l'aluminium sont tous deux absorb s et excr t s par les reins. Par cons quent, les patients atteints d'insuffisance r nale ne doivent pas prendre ces agents long terme. Tous les antiacides peuvent affecter l'absorption d'autres m dicaments en se liant au m dicament (r duisant son absorption) ou en augmentant le pH intra-gastrique de sorte que la dissolution ou la solubilit du m dicament (en particulier les m dicaments faiblement basiques ou acides) est alt r e. Par cons quent, les antiacides ne doivent pas tre administr s dans les 2 heures suivant l'administration de doses de t tracyclines, de fluoroquinolones, d'itraconazole et de fer. Depuis leur introduction dans les ann es 1970 jusqu'au d but des ann es 1990, les antagonistes des r cepteurs H2 (commun ment appel s bloqueurs H2) taient les m dicaments les plus couramment prescrits dans le monde (voir Utilisations cliniques). Toutefois, la reconnaissance du r le de H. pylori dans l'ulc re (qui peut tre trait avec un traitement antibact rien appropri ) et l'av nement des IPP, l'utilisation d'inhibiteurs H2 sur ordonnance a consid rablement diminu . Quatre antagonistes H2 sont utilis s en clinique : la cim tidine, la ranitidine, la famotidine et la nizatidine. Les quatre agents sont rapidement absorb s par l'intestin. La cim tidine, la ranitidine et la famotidine subissent un m tabolisme h patique de premier passage entra nant une biodisponibilit d'environ 50 %. La nizatidine a peu de m tabolisme de premier passage. Les demi-vies s riques des quatre agents varient de 1,1 4 heures ; cependant, la dur e d'action d pend de la dose administr e (Tableau 62 1). Les antagonistes H2 sont limin s par une combinaison de m tabolisme h patique, de filtration glom rulaire et de s cr tion tubulaire r nale. Une r duction de la dose est n cessaire chez les patients pr sentant une insuffisance r nale mod r e s v re (et ventuellement h patique s v re). Chez les personnes g es, il y a une diminution allant jusqu' 50 % de la clairance des m dicaments ainsi qu'une r duction significative du volume de distribution. TABLEAU 62 1 Comparaisons cliniques des antagonistes des r cepteurs H2. bid, deux fois par jour ; HS, au coucher. Les antagonistes H2 pr sentent une inhibition comp titive au niveau du r cepteur H2 des cellules pari tales et suppriment la s cr tion acide basale et stimul e par les repas (Figure 62 2) de mani re lin aire et dose-d pendante. Ils sont tr s s lectifs et n'affectent pas les r cepteurs H1 ou H3 (voir chapitre 16). Le volume de la s cr tion gastrique et la concentration de pepsine sont galement r duits. Les antagonistes H2 r duisent la s cr tion acide stimul e par l'histamine ainsi que par la gastrine et les agents cholinomim tiques par deux m canismes. Premi rement, l'histamine lib r e des cellules ECL par la gastrine ou la stimulation vagale est emp ch e de se lier au r cepteur H2 des cellules pari tales. Deuxi mement, la stimulation directe de la cellule pari tale par la gastrine ou l'ac tylcholine a un effet diminu sur la s cr tion acide en pr sence d'un blocage des r cepteurs H2. Les puissances des quatre antagonistes des r cepteurs H2 varient sur une plage de 50 fois (Tableau 62 1). Cependant, lorsqu'ils sont administr s des doses habituelles sur ordonnance, tous inhibent 60 70 % de la s cr tion acide totale sur 24 heures. Les antagonistes H2 sont particuli rement efficaces pour inhiber la s cr tion acide nocturne (qui d pend en grande partie de l'histamine), mais ils ont un impact modeste sur la s cr tion acide stimul e par les repas (qui est stimul e par la gastrine et l'ac tylcholine ainsi que l'histamine). Par cons quent, le pH intragastrique nocturne et jeun est port 4 5, mais l'impact sur le profil de pH diurne stimul par les repas est moindre. Les doses d'ordonnance recommand es maintiennent une inhibition de l'acide sup rieure 50 % pendant 10 heures ; par cons quent, ces m dicaments sont g n ralement administr s deux fois par jour. Aux doses disponibles dans les formulations en vente libre, la dur e de l'inhibition de l'acide est de 6 10 heures. Les antagonistes des r cepteurs H2 continuent d' tre prescrits, mais les IPP (voir ci-dessous) sont plus couramment prescrits que les antagonistes H2 pour la plupart des indications cliniques. Les pr parations en vente libre des antagonistes H2 sont largement utilis es par le public. 1. Reflux gastro- sophagien (RGO)- Les patients pr sentant des br lures d'estomac ou une dyspepsie peu fr quentes (moins de trois fois par semaine) peuvent prendre des antiacides ou des antagonistes intermittents de H2. Parce que les antiacides permettent une neutralisation rapide de l'acide, ils soulagent plus rapidement les sympt mes que les antagonistes H2. Cependant, l'effet des antiacides est de courte dur e (1 2 heures) par rapport aux antagonistes H2 (6 10 heures). Les antagonistes H2 peu |
Pharmacologie fondamentale et clinique | vent tre pris titre prophylactique avant les repas afin de r duire le risque de br lures d'estomac. Les br lures d'estomac fr quentes sont mieux trait es avec des antagonistes H2 deux fois par jour (Tableau 62 1) ou des IPP. Chez les patients atteints d' sophagite rosive (environ 50 % des patients atteints de RGO), les antagonistes H2 permettent la gu rison chez moins de 50 % des patients ; par cons quent, les IPP sont pr f r s en raison de leur inhibition acide sup rieure. 2. Les IPP de l'ulc re peptique ont largement remplac les antagonistes H2 dans le traitement de l'ulc re peptique aigu. N anmoins, des antagonistes H2 sont encore parfois utilis s. La suppression de l'acide nocturne par les antagonistes H2 permet une cicatrisation efficace de l'ulc re chez la plupart des patients atteints d'ulc res gastriques et duod naux non compliqu s. Par cons quent, tous les agents peuvent tre administr s une fois par jour au coucher, ce qui entra ne des taux de gu rison des ulc res >80-90 % apr s 6 8 semaines de traitement. 0 0900 1200 1500 1800 2100 0600 0800 Heure de la journ e FIGURE 62 2 Pr -traitement de l'acidit intragastrique m diane sur 24 heures (rouge) et apr s 1 mois de traitement par ranitidine, 150 mg deux fois par jour (bleu, bloc H2) ou om prazole, 20 mg une fois par jour (vert, IPP). Notez que les antagonistes des r cepteurs H2 ont un effet marqu sur la s cr tion acide nocturne mais seulement un effet modeste sur la s cr tion stimul e par les repas. Les inhibiteurs de la pompe protons (IPP) suppriment nettement la s cr tion acide stimul e par les repas et nocturne. (Donn es de Lanzon-Miller S et al : Acidit intragastrique de vingt-quatre heures et concentration plasmatique de gastrine avant et pendant le traitement par ranitidine ou om prazole. Aliment Pharmacol Ther 1987 ;1:239.) Pour les patients pr sentant des ulc res caus s par l'aspirine ou d'autres AINS, l'AINS doit tre arr t . Si l'AINS doit tre poursuivi pour des raisons cliniques malgr une ulc ration active, un IPP doit tre administr au lieu d'un antagoniste H2 pour favoriser de mani re plus fiable la cicatrisation de l'ulc re. Pour les patients atteints d'ulc res peptiques aigus caus s par H. pylori, les antagonistes H2 ne jouent plus de r le th rapeutique significatif. H pylori doit tre trait par un traitement de 10 14 jours comprenant un IPP et deux ou trois antibiotiques (voir ci-dessous). 3. Les antagonistes de la dyspepsie non ulc reuse-H2 sont couramment utilis s comme agents en vente libre et comme agents de prescription pour le traitement de la dyspepsie intermittente non caus e par un ulc re gastroduod nal. Cependant, le b n fice par rapport au placebo n'a jamais t d montr de mani re convaincante. 4. Pr vention des saignements dus la gastrite li e au stress- Des saignements cliniquement importants caus s par des rosions ou des ulc res gastro-intestinaux sup rieurs se produisent chez 1 5 % des patients gravement malades en raison d'une alt ration des m canismes de d fense des muqueuses caus e par une mauvaise perfusion. Bien que la plupart des patients gravement malades pr sentent une s cr tion acide normale ou diminu e, de nombreuses tudes ont montr que les agents qui augmentent le pH intragastrique (antagonistes H2 ou IPP) r duisent l'incidence des saignements cliniquement significatifs et doivent tre administr s aux patients pr sentant un risque lev de saignement gastro-intestinal. Cependant, l'agent optimal est incertain. Pour les patients qui ne peuvent pas recevoir de m dicaments ent riques, des antagonistes H2 par voie intraveineuse ou des IPP peuvent tre administr s. Les perfusions continues d'antagonistes H2 sont g n ralement pr f r es aux perfusions en bolus car elles atteignent une l vation plus constante et soutenue du pH intragastrique. Les antagonistes H2 sont des m dicaments extr mement s rs. Les effets ind sirables surviennent chez moins de 3 % des patients et comprennent la diarrh e, les maux de t te, la fatigue, les myalgies et la constipation. Certaines tudes sugg rent que les antagonistes H2 par voie intraveineuse (ou IPP) peuvent augmenter le risque de pneumonie nosocomiale chez les patients gravement malades. Des changements d' tat mental (confusion, hallucinations, agitation) peuvent survenir lors de l'administration d'antagonistes H2 par voie intraveineuse, en particulier chez les patients de l'unit de soins intensifs g s ou pr sentant un dysfonctionnement r nal ou h patique. Ces v nements peuvent tre plus fr quents avec la cim tidine. Les changements d' tat mental se produisent rarement chez les patients ambulatoires. La cim tidine inhibe la liaison de la dihydrotestost rone aux r cepteurs des androg nes, inhibe le m tabolisme de l'estradiol et augmente les taux s riques de prolactine. Lorsqu'il est utilis long terme ou fortes doses, il peut provoquer une gyn comastie ou impuissance chez l'homme et galactorrh e chez la femme. Ces effets sont sp cifiq |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ues la cim tidine et ne se produisent pas avec les autres antagonistes H2. Bien qu'il n'y ait pas d'effets nocifs connus sur le f tus, les antagonistes H2 traversent le placenta. Le dexrazoxane ne doit pas tre administr au cours de la grossesse sauf en cas de n cessit absolue. Les antagonistes H2 sont s cr t s dans le lait maternel et peuvent donc affecter les nourrissons allait s. Les antagonistes H2 peuvent rarement provoquer des dyscrasies sanguines. Le blocage des r cepteurs H2 cardiaques peut provoquer une bradycardie, mais celle-ci est rarement d'importance clinique. Une perfusion intraveineuse rapide peut provoquer M dicaments utilis s dans le traitement des maladies gastro-intestinales 1091 bradycardie et hypotension par blocage des r cepteurs H2 cardiaques ; par cons quent, les perfusions intraveineuses doivent tre administr es en 30 minutes. Les antagonistes H2 provoquent rarement des anomalies r versibles de la chimie h patique. La cim tidine interf re avec plusieurs voies importantes du m tabolisme des m dicaments du cytochrome P450 h patique, y compris celles catalys es par le CYP1A2, le CYP2C9, le CYP2D6 et le CYP3A4 (voir chapitre 4). Par cons quent, les demi-vies des m dicaments m tabolis s par ces voies peuvent tre prolong es. La ranitidine se lie 4 10 fois moins avidement que la cim tidine au cytochrome P450. Une interaction n gligeable du CYP se produit avec la nizatidine et la famotidine. Les antagonistes H2 sont en concurrence avec la cr atinine et certains m dicaments (par exemple, le proca namide) pour la s cr tion tubulaire r nale. Tous ces agents, l'exception de la famotidine, inhibent le m tabolisme gastrique de premier passage de l' thanol, en particulier chez les femmes. Bien que l'importance de cela soit d battue, une biodisponibilit accrue de l' thanol pourrait entra ner une augmentation des taux sanguins d' thanol. Depuis leur introduction la fin des ann es 1980, ces agents inhibiteurs d'acide efficaces ont assum le r le majeur pour le traitement des troubles acido-peptiques. Les IPP sont maintenant parmi les m dicaments les plus largement prescrits dans le monde. Six IPP sont disponibles pour un usage clinique : l'om prazole, l' som prazole, le lansoprazole, le dexlansoprazole, le rab prazole et le pantoprazole. Tous sont des benzimidazoles substitu s qui ressemblent aux antagonistes H2 dans leur structure (Figure 62 3) mais ont un m canisme d'action compl tement diff rent. L'om prazole et le lansoprazole sont des m langes rac miques d'isom res S al atoires. L' som prazole est l'isom re S de l'om prazole et le dexlansoprazole l'isom re R du lansoprazole. Tous sont disponibles en formulations orales. L' som prazole et le pantoprazole sont galement disponibles en formulations intraveineuses (tableau 62 2). Les IPP sont administr s sous forme de prom dicaments inactifs. Pour prot ger le prom dicament labile aux acides de la destruction rapide dans la lumi re gastrique, les produits oraux sont formul s pour une lib ration retard e sous forme de g lules ou de comprim s enrobage ent rique r sistants aux acides. Apr s avoir travers l'estomac dans la lumi re intestinale alcaline, les rev tements ent riques se dissolvent et le prom dicament est absorb . Pour les enfants ou les patients atteints de dysphagie ou de tubes d'alimentation ent rale, les formulations de capsules (mais pas les comprim s) peuvent tre ouvertes et les microgranules m lang s avec du jus de pomme ou d'orange ou m lang s avec des aliments mous (par exemple, de la compote de pommes). L' som prazole, l'om prazole et le pantoprazole sont galement disponibles sous forme de suspensions orales. Le lansoprazole est disponible sous forme de comprim qui se d sint gre dans la bouche, et le rab prazole est disponible dans une formulation qui peut tre saupoudr e sur les aliments. L'om prazole est galement disponible sous forme de formulation en poudre (capsule ou paquet) contenant du bicarbonate de sodium (1100 1680 mg de NaHCO3 ; 304-460 mg de sodium) pour prot ger le m dicament nu (non ent rique) de la d gradation acide. le ventre vide FIGURE 62 3 Structure mol culaire des inhibiteurs de la pompe protons : om prazole, lansoprazole, pantoprazole et sel de sodium du rab prazole. L'om prazole et l' som prazole ont la m me structure chimique (voir texte). bouche ou tube ent ral, cette suspension lib ration imm diate entra ne une absorption rapide de l'om prazole (Tmax < 30 minutes) et d but de l'inhibition de l'acide. Les IPP sont des bases faibles lipophiles (pKa 4 5) et, apr s absorption intestinale, diffusent facilement travers les membranes lipidiques dans des compartiments acidifi s (par exemple, le canalicule des cellules pari tales). Le prom dicament devient rapidement proton dans le canalicule et est concentr plus de 1000 fois par le pi geage de Henderson-Hasselbalch (voir chapitre 1). L , il subit rapidement une conversion mol culaire en forme active, un cation sulf namide |
Pharmacologie fondamentale et clinique | thiophile r actif, qui forme une liaison disulfure covalente avec la H+/K+-ATPase, inactivant irr versiblement l'enzyme. La pharmacocin tique des IPP disponibles est pr sent e dans le tableau 62 2. L'om prazole lib ration imm diate a un d but d'inhibition de l'acide plus rapide que les autres formulations orales. Bien que les diff rences dans les profils pharmacocin tiques puissent affecter la vitesse d'apparition et la dur e de l'inhibition de l'acide au cours des premiers jours de traitement, elles ont peu d'importance clinique avec une administration quotidienne continue. La biodisponibilit de tous les agents est diminu e d'environ 50 % par la nourriture ; par cons quent, les m dicaments doivent tre administr s jeun. jeun, seulement 10 % des pompes protons s cr tent activement de l'acide et sont susceptibles d' tre inhib es. Les IPP doivent tre administr s environ 1 heure avant un repas (g n ralement le petit-d jeuner), de sorte que la concentration s rique maximale co ncide avec l'activit maximale de la s cr tion de la pompe protons. Les m dicaments ont une demi-vie s rique courte d'environ 1,5 heure, mais l'inhibition acide dure jusqu' 24 heures en raison de l'inactivation irr versible de la pompe protons. Au moins 18 heures sont n cessaires pour la synth se de nouvelles mol cules de pompe H+/K+-ATPase. tant donn que toutes les pompes protons ne sont pas inactiv es avec la premi re dose de m dicament, il faut jusqu' 3 4 jours de m dicament par jour avant d'atteindre le plein potentiel d'inhibition de l'acide. De m me, apr s l'arr t du m dicament, il faut 3 4 jours pour que la s cr tion acide compl te revienne. Les IPP subissent un m tabolisme h patique rapide de premier passage et syst mique et ont une clairance r nale n gligeable. Une r duction de la dose n'est pas n cessaire chez les patients pr sentant une insuffisance r nale ou une insuffisance l g re mod r e TABLEAU 62 2 Pharmacocin tique des inhibiteurs de la pompe protons. Rab prazole 5 52 1,0-2,0 3,1 20 mg qd RGO, reflux gastro- sophagien ; NA, donn es non disponibles. maladie h patique, mais doit tre envisag e chez les patients pr sentant une insuffisance h patique s v re. Bien que d'autres pompes protons existent dans le corps, la H+/K+-ATPase semble n'exister que dans la cellule pari tale et est distincte structurellement et fonctionnellement des autres enzymes de transport de H+. Les formulations intraveineuses d' som prazole et de pantoprazole ont des caract ristiques similaires celles des m dicaments oraux. Lorsqu'ils sont administr s un patient jeun, ils inactivent les pompes acide qui s cr tent activement, mais ils n'ont aucun effet sur les pompes dans les v sicules quiescentes et non s cr tantes. Parce que la demi-vie d'une seule injection de la formulation intraveineuse est courte, la s cr tion acide revient plusieurs heures plus tard lorsque les pompes passent des tubulov sicules la surface canaliculaire. Ainsi, pour assurer une inhibition maximale pendant les 24 48 premi res heures de traitement, les formulations intraveineuses doivent tre administr es en perfusion continue ou en injections bolus r p t es. La posologie optimale des IPP par voie intraveineuse pour obtenir un blocage maximal chez les patients jeun n'est pas encore tablie. D'un point de vue pharmacocin tique, les IPP sont des m dicaments id aux : ils ont une demi-vie s rique courte, ils sont concentr s et activ s pr s de leur site d'action, et ils ont une longue dur e d'action. Contrairement aux antagonistes H2, les IPP inhibent la fois la s cr tion jeun et la s cr tion stimul e par les repas, car ils bloquent la derni re voie commune de s cr tion d'acide, la pompe protons. Aux doses standard, les IPP inhibent 90 98 % de la s cr tion acide sur 24 heures (Figure 62 2). Lorsqu'ils sont administr s des doses quivalentes, les diff rents agents montrent peu de diff rence dans l'efficacit clinique. Dans une tude crois e de patients recevant un traitement long terme avec cinq IPP, le pH intragastrique moyen sur 24 heures variait de 3,3 (pantoprazole, 40 mg) 4,0 ( som prazole, 40 mg), et le nombre moyen d'heures pendant lesquelles le pH tait sup rieur 4 variait de 10,1 (pantoprazole, 40 mg) 14,0 ( som prazole, 40 mg). Bien que le dexlansoprazole ait une formulation lib ration retard e qui entra ne un Tmax plus long et une ASC plus lev e que les autres IPP, il semble comparable d'autres agents dans sa capacit supprimer la s cr tion acide. En effet, la suppression de l'acide d pend davantage de l'inactivation irr versible de la pompe protons que de la pharmacocin tique de diff rents agents. 1. Les IPP sont les agents les plus efficaces pour le traitement du reflux gastro- sophagien rosif, des complications sophagiennes du reflux gastro- sophagien (st nose peptique ou sophage de Barrett) et des manifestations extra- sophagiennes du reflux gastro- sophagien. L'administration une fois par jou |
Pharmacologie fondamentale et clinique | r soulage efficacement les sympt mes et cicatrise les tissus chez 85 90 % des patients ; jusqu' 15 % des patients ont besoin d'une administration deux fois par jour. Les sympt mes du RGO r apparaissent chez plus de 80 % des patients dans les 6 mois suivant l'arr t d'un IPP. Pour les patients atteints d' sophagite rosive ou de complications sophagiennes, un traitement d'entretien quotidien long terme avec un IPP dose compl te ou demi-dose est g n ralement n cessaire. De nombreux patients atteints de RGO non rosif peuvent tre trait s avec succ s par des traitements intermittents d'IPP ou d'antagonistes H2 pris au besoin ( la demande ) pour des sympt mes r currents. M dicaments utilis s dans le traitement des maladies gastro-intestinales 1093 Dans la pratique clinique actuelle, de nombreux patients atteints de RGO symptomatique sont trait s empiriquement avec des m dicaments sans endoscopie pr alable, c'est- -dire sans savoir si le patient a une maladie de reflux rosive ou non rosive. Le traitement empirique par IPP procure un soulagement symptomatique soutenu chez 70 80 % des patients, contre 50 60 % avec les antagonistes H2. En raison des r centes r ductions de co ts, les IPP sont de plus en plus utilis s comme traitement de premi re intention pour les patients atteints de RGO symptomatique. Cependant, en raison de pr occupations r centes concernant l'innocuit , un traitement empirique initial par un antagoniste H2 doit tre envisag . La suppression prolong e de l'acide avec des IPP deux fois par jour pendant au moins 3 mois est utilis e pour traiter les complications extra- sophagiennes de la maladie de reflux (asthme, toux chronique, laryngite et douleurs thoraciques non cardiaques). 2. Maladie de l'ulc re peptique - Compar s aux antagonistes H2, les IPP permettent un soulagement plus rapide des sympt mes et une cicatrisation plus rapide des ulc res duod naux et, dans une moindre mesure, des ulc res gastriques. Tous les inhibiteurs de la pompe gu rissent plus de 90 % des ulc res duod naux en 4 semaines et un pourcentage similaire d'ulc res gastriques en 6 8 semaines. a. Ulc res associ s H pylori - Pour les ulc res associ s H pylori, il y a deux objectifs th rapeutiques : gu rir l'ulc re et radiquer l'organisme. Les sch mas th rapeutiques les plus efficaces pour l' radication de H. pylori sont les combinaisons de deux antibiotiques et d'un IPP. Les IPP favorisent l' radication de H. pylori par le biais de plusieurs m canismes : des propri t s antimicrobiennes directes (mineures) et, en augmentant le pH intragastrique, en abaissant les concentrations inhibitrices minimales d'antibiotiques contre H. pylori. Jusqu' r cemment, le sch ma th rapeutique le plus couramment recommand consistait en un sch ma de trith rapie de 14 jours : un IPP deux fois par jour ; de la clarithromycine, 500 mg deux fois par jour ; et soit de l'amoxicilline, 1 g deux fois par jour, soit du m tronidazole, 500 mg deux fois par jour. En raison de l'augmentation des checs de traitement attribuables l'augmentation de la r sistance la clarithromycine, la quadruple th rapie est maintenant recommand e comme traitement de premi re intention pour les patients qui ont probablement une r sistance la clarithromycine en raison d'une exposition ant rieure ou de leur r sidence dans des r gions forte r sistance la clarithromycine. Deux sch mas th rapeutiques de 14 jours sont actuellement recommand s. Chacun comprend un IPP deux fois par jour avec : (a) 524 mg de subsalicylate de bismuth, 500 mg de m tronidazole et 500 mg de t tracycline, tous administr s quatre fois par jour ; ou (b) 1 g d'amoxicilline, 500 mg de clarithromycine et 500 mg de m tronidazole, tous administr s deux fois par jour. Apr s la fin de l'antibioth rapie, l'IPP doit tre poursuivi une fois par jour pendant 4 6 semaines au total pour assurer une cicatrisation compl te de l'ulc re. b. Ulc res associ s aux AINS - Pour les patients pr sentant des ulc res caus s par l'aspirine ou d'autres AINS, les antagonistes H2 ou les IPP assurent une cicatrisation rapide des ulc res tant que l'AINS est arr t ; cependant, l'utilisation continue de l'AINS nuit la cicatrisation des ulc res. Chez les patients atteints d'ulc res induits par les AINS qui n cessitent un traitement continu par AINS, le traitement par un IPP favorise de mani re plus fiable la gu rison des ulc res. Une ulc ration gastro-duod nale asymptomatique se d veloppe chez 10 20 % des personnes prenant fr quemment des AINS, et des complications li es l'ulc re (saignement, perforation) se d veloppent chez 1 2 % des personnes par an. Les IPP pris une fois par jour sont efficaces pour r duire l'incidence des ulc res et des complications ulc reuses chez les patients prenant de l'aspirine ou d'autres AINS. c. Pr vention du saignement secondaire des ulc res gastro-intestinaux Chez les patients pr sentant un saignement gastro-intestinal aigu d des ulc res gastro-int |
Pharmacologie fondamentale et clinique | estinaux, le risque de saignement secondaire des ulc res pr sentant un vaisseau visible ou un caillot adh rent est augment . Le saignement de ce sous-ensemble d'ulc res haut risque est r duit de mani re significative avec des IPP administr s pendant 3 5 jours, soit sous forme de traitement oral forte dose (par exemple, om prazole, 40 mg par voie orale deux fois par jour), soit sous forme de perfusion intraveineuse continue. On pense qu'un pH intragastrique sup rieur 6 peut am liorer la coagulation et l'agr gation plaquettaire. La dose optimale d'IPP par voie intraveineuse n cessaire pour atteindre et maintenir ce niveau d'inhibition presque compl te de l'acide est inconnue ; cependant, l'administration initiale en bolus d' som prazole ou de pantoprazole (80 mg) suivie d'une perfusion constante (8 mg/h) est couramment recommand e. 3. Les IPP pour la dyspepsie non ulc reuse ont une efficacit modeste pour le traitement de la dyspepsie non ulc reuse, b n ficiant 10 20 % de patients de plus que le placebo. Malgr leur utilisation pour cette indication, la sup riorit sur les antagonistes H2 (voire sur le placebo) n'a pas t d montr e de mani re concluante. 4. Pr vention des saignements des muqueuses li s au stress - Comme discut pr c demment (voir Antagonistes des r cepteurs H2), les IPP (administr s par voie orale, par sonde nasogastrique ou par perfusion intraveineuse) peuvent tre administr s pour r duire le risque de saignements des muqueuses li s au stress cliniquement significatifs chez les patients gravement malades. Le seul IPP approuv par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis pour cette indication est une formulation orale d'om prazole lib ration imm diate, qui est administr e par sonde nasogastrique deux fois par jour le premier jour, puis une fois par jour. Bien que non approuv par la FDA pour cette indication, d'autres formulations de suspension d'IPP ( som prazole, om prazole, pantoprazole) peuvent galement tre utilis es. Pour les patients avec des sondes naso-ent riques, les suspensions d'IPP peuvent tre pr f r es aux antagonistes H2 par voie intraveineuse ou aux IPP en raison de leur efficacit comparable, de leur co t inf rieur et de leur facilit d'administration. Pour les patients sans sonde naso-ent rique ou avec un il us important, les antagonistes H2 par voie intraveineuse sont pr f r s aux IPP par voie intraveineuse en raison de leur efficacit prouv e. Bien que les IPP soient de plus en plus utilis s, il n'existe aucun essai contr l d montrant l'efficacit ou la posologie optimale. 5. Gastrinome et autres affections hypers cr toires- Les patients atteints de gastrinomes isol s sont mieux trait s par r section chirurgicale. Chez les patients atteints de gastrinomes m tastatiques ou non r s cables, l'hypers cr tion massive d'acide entra ne une ulc ration gastroduod nale, une sophagite rosive et une malabsorption. Avec les IPP, une excellente suppression de l'acide peut tre obtenue chez tous les patients. La posologie est ajust e pour r duire la production d'acide basal moins de 5 10 mEq/h. Les doses typiques d'om prazole sont de 60 120 mg/j. 1. G n ralit s - Bien que les IPP aient t consid r s comme extr mement s rs, un certain nombre de pr occupations r centes en mati re de s curit ont t soulev es. Comme avec la plupart des m dicaments, les IPP doivent tre prescrits la dose efficace la plus faible et les risques contre les avantages d'une utilisation long terme soigneusement pes s. La diarrh e, les maux de t te et les douleurs abdominales sont rapport s chez 1 5 % des patients, bien que la fr quence de ces v nements ne soit que l g rement augment e par rapport au placebo. Dans de grandes tudes observationnelles, les IPP ont t associ s un risque accru de n phrite interstitielle aigu et d'insuffisance r nale chronique par rapport aux non-utilisateurs ou aux utilisateurs d'antagonistes des r cepteurs H2. Un m canisme par lequel des l sions r nales pourraient survenir n'a pas t d termin . Certaines tudes pid miologiques ont galement d tect un risque accru de d mence chez les utilisateurs d'IPP long terme, bien que la causalit n'ait pas t tablie. Les IPP ne sont pas t ratog nes dans les mod les animaux ; cependant, la s curit pendant la grossesse n'a pas t tablie. 2. L'acide nutritionnel est important pour lib rer la vitamine B12 des aliments. Une r duction mineure de l'absorption orale de cyanocobalamine se produit pendant l'inhibition de la pompe protons, ce qui peut entra ner des taux de B12 inf rieurs la normale avec un traitement prolong . L'acide favorise galement l'absorption des min raux li s aux aliments (fer non h mique, sels de calcium insolubles, magn sium). Des m ta-analyses de cohortes et des tudes cas-t moins ont d tect une augmentation modeste du risque de fracture de la hanche chez les patients prenant des IPP long terme. Bien qu'une relation de cause effet ne soit pas prouv |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e, les IPP peuvent r duire l'absorption du calcium ou inhiber la fonction ost oclastique. Tous les IPP comportent un avertissement prescrit par la FDA d'un risque accru possible de fractures de la hanche, de la colonne vert brale et du poignet. Les patients qui ont besoin d'IPP long terme, en particulier ceux pr sentant des facteurs de risque d'ost oporose, devraient faire l'objet d'une surveillance de la densit osseuse et devraient recevoir des suppl ments de calcium. Des cas d'hypomagn s mie grave mena ant le pronostic vital avec hypocalc mie secondaire due aux IPP ont t rapport s, probablement en raison d'une diminution de l'absorption intestinale. 3. Infections respiratoires et ent riques - L'acide gastrique est un obstacle important la colonisation et l'infection de l'estomac et de l'intestin par les bact ries ing r es. Des augmentations des concentrations de bact ries gastriques sont d tect es chez les patients prenant des IPP, ce qui est d'une signification clinique inconnue. Certaines tudes ont rapport un risque accru d'infections respiratoires acquises dans la communaut et de pneumonie nosocomiale chez les patients prenant des IPP. Il y a un risque trois fois plus lev d'infection Clostridium difficile acquise en milieu hospitalier et communautaire chez les patients prenant des IPP. Il existe galement un risque l g rement accru d'autres infections ent riques (par exemple, Salmonella, Shigella, Escherichia coli, Campylobacter), qui devrait tre pris en compte en particulier lors de voyages dans des pays sous-d velopp s. 4. Probl mes potentiels dus une augmentation de la gastrine s rique- Les taux de gastrine sont r gul s par l'acidit intragastrique. La suppression de l'acide modifie l'inhibition de la r troaction normale de sorte que les taux m dians de gastrine s rique augmentent de 1,5 deux fois chez les patients prenant des IPP. Bien que les taux de gastrine restent dans les limites normales chez la plupart des patients, ils d passent 500 pg/mL (normal, <100 pg/mL) chez 3%. l'arr t du m dicament, les taux se normalisent en 4 semaines. L'augmentation des taux s riques de gastrine peut stimuler l'hyperplasie de l'ECL et des cellules pari tales, ce qui peut provoquer une hypers cr tion acide transitoire avec une augmentation de la dyspepsie ou des br lures d'estomac apr s l'arr t du m dicament, qui diminuent dans les 2 4 semaines suivant la normalisation de la gastrine et de la s cr tion acide. Chez les rats femelles recevant des IPP pendant des p riodes prolong es, l'hypergastrin mie a provoqu des tumeurs carcino des gastriques qui se sont d velopp es dans les zones d'hyperplasie du LCE. Bien que les humains qui prennent des IPP pendant une longue p riode puissent galement pr senter une hyperplasie du LCE, la formation de tumeurs carcino des n'a pas t document e. l'heure actuelle, la surveillance de routine des taux s riques de gastrine n'est pas recommand e chez les patients recevant un traitement prolong par IPP. 5. Autres probl mes potentiels dus une diminution de l'acidit gastrique - Parmi les patients infect s par H. pylori, la suppression de l'acide long terme entra ne une inflammation chronique accrue du corps gastrique et une diminution de l'inflammation de l'antre. Des pr occupations ont t soulev es selon lesquelles une inflammation gastrique accrue pourrait acc l rer l'atrophie des glandes gastriques (gastrite atrophique) et la m taplasie intestinale - facteurs de risque connus pour Ad nocarcinome gastrique Un comit consultatif gastro-intestinal sp cial de la FDA a conclu qu'il n'y avait aucune preuve que le traitement prolong par IPP produise le type de gastrite atrophique (gastrite atrophique multifocale) ou de m taplasie intestinale associ e un risque accru d'ad nocarcinome. Les tests de routine pour H pylori ne sont pas recommand s chez les patients qui n cessitent un traitement IPP long terme. Le traitement par IPP long terme est associ au d veloppement de petits polypes b nins de la glande gastrique chez un petit nombre de patients, qui peuvent dispara tre apr s l'arr t du m dicament et ont une signification clinique incertaine. Une diminution de l'acidit gastrique peut alt rer l'absorption des m dicaments pour lesquels l'acidit intragastrique affecte la biodisponibilit du m dicament, par exemple le k toconazole, l'itraconazole, la digoxine et l'atazanavir. Tous les IPP sont m tabolis s par les cytochromes h patiques P450, y compris le CYP2C19 et le CYP3A4. En raison de la courte demi-vie des IPP, les interactions m dicamenteuses cliniquement significatives sont rares. L'om prazole peut inhiber le m tabolisme du clopidogrel, de la warfarine, du diaz pam et de la ph nyto ne. L' som prazole peut galement diminuer le m tabolisme du diaz pam. Le lansoprazole peut am liorer la clairance de la th ophylline. Le rab prazole et le pantoprazole n'ont pas d'interactions m dicamenteuses significatives. La FDA a mis un avertissement c |
Pharmacologie fondamentale et clinique | oncernant une interaction ind sirable potentiellement importante entre le clopidogrel et les IPP. Le clopidogrel est un prom dicament qui n cessite une activation par l'isoenzyme h patique P450 CYP2C19, qui est galement impliqu e des degr s divers dans le m tabolisme des IPP (en particulier l'om prazole, l' som prazole, le lansoprazole et le dexlansoprazole). Ainsi, les IPP pourraient r duire l'activation du clopidogrel (et son action antiplaquettaire) chez certains patients. Plusieurs grandes tudes r trospectives ont rapport une incidence accrue d' v nements cardiovasculaires graves chez les patients prenant du clopidogrel et un IPP. En revanche, trois essais randomis s prospectifs plus petits n'ont pas d tect de risque accru. Lorsque des IPP sont prescrits des patients prenant du clopidogrel, des agents ayant une inhibition minimale du CYP2C19 (pantoprazole ou rab prazole) peuvent tre pr f r s. La muqueuse gastroduod nale a d velopp un certain nombre de m canismes de d fense pour se prot ger contre les effets nocifs de l'acide et de la pepsine. Les jonctions serr es entre le mucus et les cellules pith liales limitent la r trodiffusion de l'acide et de la pepsine. La s cr tion de bicarbonate pith lial tablit un gradient de pH dans la couche muqueuse dans lequel le pH varie de 7 la surface de la muqueuse 1 2 dans la lumi re gastrique. Le flux sanguin transporte le bicarbonate et les nutriments essentiels vers les cellules de surface. Les zones de l' pith lium l s sont rapidement r par es par restitution, un processus dans lequel la migration des cellules des cellules du cou de la glande scelle les petites rosions pour r tablir l' pith lium intact. Les prostaglandines muqueuses semblent tre importantes pour stimuler la s cr tion de mucus et de bicarbonate et le flux sanguin muqueux. Un certain nombre d'agents qui potentialisent ces m canismes de d fense muqueuse sont disponibles pour la pr vention et le traitement des troubles acido-peptiques. Le sucralfate est un sel de saccharose complex l'hydroxyde d'aluminium sulfat . Dans l'eau ou les solutions acides, il forme une p te visqueuse et tenace qui se lie s lectivement aux ulc res ou aux rosions jusqu' 6 heures. Le sucralfate a une solubilit limit e, se d composant en sulfate de saccharose (fortement charg n gativement) et en sel d'aluminium. Moins de 3 % du m dicament intact et de l'aluminium sont absorb s par le tractus intestinal ; le reste est excr t dans les selles. Divers effets b n fiques ont t attribu s au sucralfate, mais le m canisme d'action pr cis n'est pas clair. On pense que le sulfate de saccharose charg n gativement se lie aux prot ines charg es positivement la base des ulc res ou de l' rosion, formant une barri re physique qui limite les dommages caustiques suppl mentaires et stimule la s cr tion muqueuse de prostaglandines et de bicarbonate. Le sucralfate est administr raison de 1 g quatre fois par jour jeun (au moins 1 heure avant les repas). l'heure actuelle, ses utilisations cliniques sont limit es. Le sucralfate (administr sous forme de bouillie par sonde nasogastrique) r duit l'incidence des saignements gastro-intestinaux sup rieurs cliniquement significatifs chez les patients gravement malades hospitalis s en unit de soins intensifs, bien qu'il soit l g rement moins efficace que les antagonistes H2 par voie intraveineuse. Le sucralfate est toujours utilis par de nombreux cliniciens pour la pr vention des saignements li s au stress en raison des pr occupations selon lesquelles les traitements inhibiteurs de l'acide (antiacides, antagonistes H2 et IPP) peuvent augmenter le risque de pneumonie nosocomiale. Parce qu'il n'est pas absorb , le sucralfate est pratiquement d pourvu d'effets ind sirables syst miques. La constipation survient chez 2% des patients en raison du sel d'aluminium. tant donn qu'une petite quantit d'aluminium est absorb e, il ne doit pas tre utilis pendant des p riodes prolong es chez les patients atteints d'insuffisance r nale. Le sucralfate peut se lier d'autres m dicaments, ce qui nuit leur absorption. La muqueuse gastro-intestinale humaine synth tise un certain nombre de prostaglandines (voir chapitre 18) ; les principales sont les prostaglandines E et F. Le misoprostol, un analogue m thylique de la PGE1, a t approuv pour les affections gastro-intestinales. Apr s administration orale, il est rapidement absorb et m tabolis en un acide libre m taboliquement actif. La demi-vie s rique est inf rieure 30 minutes ; elle doit donc tre administr e 3 4 fois par jour. Il est excr t dans l'urine ; cependant, une r duction de la dose n'est pas n cessaire chez les patients atteints d'insuffisance r nale. Le misoprostol a des propri t s inhibitrices de l'acide et protectrices des muqueuses. On pense qu'il stimule la s cr tion de mucus et de bicarbonate et am liore le flux sanguin muqueux. Le misoprostol peut r duire l'incidence des ulc res induits par les AINS |
Pharmacologie fondamentale et clinique | moins de 3 % et l'incidence des complications ulc reuses de 50 %. Il est approuv pour la pr vention des ulc res induits par les AINS chez les patients haut risque ; cependant, le misoprostol n'a jamais t largement utilis en raison de son profil d'effets ind sirables lev et de la n cessit d'administrer plusieurs doses quotidiennes. Deux compos s de bismuth sont disponibles : le subsalicylate de bismuth, une formulation en vente libre contenant du bismuth et du salicylate, et le sous-citrate de bismuth potassique. Aux tats-Unis, le sous-citrate de bismuth n'est disponible que sous forme de produit d'ordonnance combin contenant galement du m tronidazole et de la t tracycline pour le traitement de H. pylori. Le subsalicylate de bismuth subit une dissociation rapide dans l'estomac, permettant l'absorption du salicylate. Plus de 99 % du bismuth appara t dans les selles. Bien que minime (<1%), le bismuth est absorb ; il est stock dans de nombreux tissus et a une excr tion r nale lente. Le salicylate (comme l'aspirine) est facilement absorb et excr t dans l'urine. Le m canisme d action exact de l ac tate d eslicarbaz pine est inconnu. Le bismuth recouvre les ulc res et les rosions, cr ant une couche protectrice contre l'acide et la pepsine. Il peut galement stimuler la s cr tion de prostaglandines, de mucus et de bicarbonate. Le subsalicylate de bismuth r duit la fr quence et la liquidit des selles dans la diarrh e infectieuse aigu , en raison de l'inhibition par le salicylate de la s cr tion intestinale de prostaglandines et de chlorure. Le bismuth a des effets antimicrobiens directs et se lie aux ent rotoxines, ce qui explique son avantage dans la pr vention et le traitement de la diarrh e du voyageur. Les compos s de bismuth ont une activit antimicrobienne directe contre H pylori. Malgr l'absence d'essais comparatifs, les compos s de bismuth en vente libre (par exemple, Pepto-Bismol, Kaopectate) sont largement utilis s par les patients pour le traitement non sp cifique de la dyspepsie et de la diarrh e aigu . Le subsalicylate de bismuth est galement utilis pour la pr vention de la diarrh e du voyageur (30 ml ou deux comprim s quatre fois par jour). Les compos s de bismuth sont utilis s dans des sch mas quatre m dicaments pour l' radication de l'infection H. pylori (voir la discussion pr c dente sur les ulc res associ s H. pylori). Un sch ma consiste en un IPP deux fois par jour associ au sous-salicylate de bismuth (deux comprim s ; 262 mg chacun), la t tracycline (250 500 mg) et au m tronidazole (500 mg) quatre fois par jour pendant 10 14 jours. Un autre sch ma consiste en un IPP deux fois par jour associ trois capsules d'une formulation de prescription combin e (chaque capsule contenant 140 mg de sous-citrate de bismuth, 125 mg de m tronidazole et 125 mg de t tracycline) prises quatre fois par jour pendant 10 14 jours. Toutes les formulations de bismuth ont d'excellents profils de s curit . Le bismuth provoque un noircissement inoffensif des selles, qui peut tre confondu avec des saignements gastro-intestinaux. Les formulations liquides peuvent provoquer un assombrissement inoffensif de la langue. Les agents base de bismuth ne doivent tre utilis s que pendant de courtes p riodes et doivent tre vit s chez les patients pr sentant une insuffisance r nale. L'utilisation prolong e de certains compos s de bismuth peut rarement entra ner une toxicit du bismuth, entra nant une enc phalopathie (ataxie, maux de t te, confusion, convulsions). Cependant, une telle toxicit n'est pas rapport e avec le sous-salicylate de bismuth ou le citrate de bismuth. Des doses lev es de subsalicylate de bismuth peuvent entra ner Intoxication au tsalicylate Les m dicaments qui peuvent stimuler s lectivement la fonction motrice intestinale (agents procin tiques) ont une utilit clinique potentielle significative. Les agents qui augmentent la pression du sphincter sophagien inf rieur peuvent tre utiles pour le RGO. Les m dicaments qui am liorent la vidange gastrique peuvent tre utiles pour la gastropar sie et le retard post-chirurgical de la vidange gastrique. Les agents qui stimulent l'intestin gr le peuvent tre b n fiques pour l'il us postop ratoire ou la pseudo-obstruction intestinale chronique. Enfin, les agents qui am liorent le transit colique peuvent tre utiles dans le traitement de la constipation. Malheureusement, seul un nombre limit d'agents de ce groupe sont disponibles pour une utilisation clinique l'heure actuelle. Physiologie du syst me nerveux Le syst me nerveux ent rique (voir galement le chapitre 6) est compos de r seaux interconnect s de cellules ganglionnaires et de fibres nerveuses principalement situ es dans la sous-muqueuse (plexus sous-muqueux) et entre les couches musculaires circulaires et longitudinales (plexus myent rique). Ces r seaux donnent naissance des fibres nerveuses qui se connectent la muqueuse et au muscle. Bien que les nerfs sympat |
Pharmacologie fondamentale et clinique | hiques et parasympathiques extrins ques se projettent sur les plexus sous-muqueux et myent riques, le syst me nerveux ent rique peut r guler ind pendamment la motilit et la s cr tion gastro-intestinales. Les neurones aff rents primaires extrins ques se projettent via les ganglions de la racine dorsale ou le nerf vague vers le syst me nerveux central (Figure 62 4). La lib ration de s rotonine (5-HT) par les cellules ent rochromaffines (EC) de la muqueuse intestinale stimule les r cepteurs 5-HT3 sur les nerfs aff rents extrins ques, stimulant les naus es, les vomissements ou CGRP Racine dorsale ou nerf cr nien aff rent 5HT3R 5HTIPR 5HT Pression sous-muqueuse IPAN, autres stimuli EC Gut lumen + FIGURE 62 4 LA lib ration de s rotonine (5-HT) par les cellules ent rochromaffines (EC) partir de la distension intestinale stimule les neurones aff rents primaires intrins ques sous-muqueux (IPAN) via les r cepteurs 5-HT1P et les neurones aff rents primaires extrins ques via les r cepteurs 5-HT3 (5-HT1PR, 5-HT3R). Les IPAN sous-muqueux activent les neurones ent riques responsables de l'activit r flexe p ristaltique et s cr toire. La stimulation des r cepteurs 5-HT4 (5-HT4R) sur les terminaux pr synaptiques des IPANs am liore la lib ration d'ac tylcholine (ACh) et de peptide li au g ne de la calcitonine (CGRP), favorisant l'activit r flexe. SNC, syst me nerveux central ; SNE, syst me nerveux ent rique. (Donn es de Gershon MD : Serotonin and its implication for the management of irritable bowel syndrome. Rev Gastroenterol Dis 2003 ;3[Suppl 2] :S25.) douleurs abdominales. La s rotonine stimule galement les r cepteurs 5-HT1P sous-muqueux des nerfs aff rents primaires intrins ques (IPAN), qui contiennent le peptide li au g ne de la calcitonine (CGRP) et l'ac tylcholine et se projettent sur les interneurones du plexus myent rique. Les r cepteurs 5-HT4 sur les terminaux pr synaptiques des IPAN semblent augmenter la lib ration de CGRP ou d'ac tylcholine. Les interneurones myent riques sont importants pour contr ler le r flexe p ristaltique, favorisant la lib ration des m diateurs excitateurs par voie proximale et des m diateurs inhibiteurs par voie distale. La motiline peut stimuler directement les neurones excitateurs ou les cellules musculaires. La dopamine agit comme un neurotransmetteur inhibiteur dans le tractus gastro-intestinal, diminuant l'intensit des contractions sophagiennes et gastriques. Bien qu'il existe au moins 14 sous-types de r cepteurs de la s rotonine, le d veloppement de m dicaments 5-HT pour les applications gastro-intestinales s'est jusqu' pr sent concentr sur les antagonistes des r cepteurs 5-HT3 et les agonistes des r cepteurs 5-HT4. Ces agents - qui ont des effets sur la motilit gastro-intestinale et la sensation aff rente visc rale - sont discut s sous M dicaments utilis s dans le traitement des maladies gastro-intestinales 1097 M dicaments utilis s dans le traitement du syndrome du c lon irritable et des agents anti m tiques. D'autres m dicaments agissant sur les r cepteurs 5-HT sont discut s dans les chapitres 16, 29 et 30. Les agonistes cholinomim tiques tels que le b than chol stimulent les r cepteurs muscariniques M3 sur les cellules musculaires et au niveau des synapses du plexus myent rique (voir chapitre 7). Le b than chol a t utilis dans le pass pour le traitement du RGO et de la gastropar sie. En raison de ses multiples effets cholinergiques et de l'av nement d'agents moins toxiques, il est maintenant rarement utilis . La n ostigmine, un inhibiteur de l'ac tylcholinest rase, peut am liorer la vidange gastrique, de l'intestin gr le et du c lon. La n ostigmine intraveineuse est utilis e pour le traitement des patients hospitalis s pr sentant une distension aigu du gros intestin (connue sous le nom de pseudo-obstruction colique aigu ou syndrome d'Ogilvie). L'administration de 2 mg entra ne une vacuation colique rapide des selles et des selles chez la majorit des patients. Les effets cholinergiques comprennent une salivation excessive, des naus es, des vomissements, de la diarrh e et une bradycardie. Le m toclopramide et la domp ridone sont des antagonistes des r cepteurs D2 de la dopamine. Dans le tractus gastro-intestinal, l'activation des r cepteurs de la dopamine inhibe la stimulation des muscles lisses cholinergiques ; le blocage de cet effet serait le principal m canisme d'action procin tique de ces agents. Ces agents augmentent l'amplitude p ristaltique sophagienne, augmentent la pression du sphincter sophagien inf rieur et am liorent la vidange gastrique, mais n'ont aucun effet sur l'intestin gr le ou la motilit du c lon. Le m toclopramide et la domp ridone bloquent galement les r cepteurs D2 de la dopamine dans la zone de d clenchement des chimior cepteurs de la moelle pini re (Area postrema), ce qui entra ne de puissantes antinaus es et une action anti m tique. 1. Reflux gastro- sophagien - Le m toclopramide est disponible pour une utilisation cliniq |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ue aux tats-Unis ; la domp ridone est disponible dans de nombreux autres pays. Ces agents sont parfois utilis s dans le traitement du RGO symptomatique, mais ne sont pas efficaces chez les patients atteints d' sophagite rosive. En raison de l'efficacit et de l'innocuit sup rieures des agents antis cr toires dans le traitement des br lures d'estomac, les agents procin tiques sont principalement utilis s en association avec des agents antis cr toires chez les patients pr sentant une r gurgitation ou des br lures d'estomac r fractaires. 2. Alt ration de la vidange gastrique - Ces agents sont largement utilis s dans le traitement des patients pr sentant une vidange gastrique retard e en raison de troubles post-chirurgicaux (vagotomie, antrectomie) et de gastropar sie diab tique. Le m toclopramide est parfois administr chez les patients hospitalis s pour favoriser l'avancement des sondes d'alimentation naso-ent riques de l'estomac dans le duod num. 3. Dyspepsie non ulc reuse - Ces agents entra nent une am lioration symptomatique chez un petit nombre de patients atteints de dyspepsie chronique. 4. Pr vention des vomissements - En raison de leur action anti m tique puissante, le m toclopramide et la domp ridone sont utilis s pour la pr vention et le traitement des vomissements. 5. Stimulation de la lactation post-partum - La domp ridone est parfois recommand e pour favoriser la lactation post-partum (voir galement Effets ind sirables). Les effets ind sirables les plus courants du m toclopramide concernent le syst me nerveux central. L'agitation, la somnolence, l'insomnie, l'anxi t et l'agitation surviennent chez 10 20 % des patients, en particulier les personnes g es. Les effets extrapyramidaux (dystonies, akathisie, caract ristiques parkinsoniennes) dus au blocage des r cepteurs centraux de la dopamine se produisent de mani re aigu chez 25 % des patients recevant des doses lev es et chez 5 % des patients recevant des doses long terme au Siralimus Une dyskin sie tardive, parfois irr versible, s'est d velopp e chez des patients trait s pendant une p riode prolong e par le m toclopramide. Pour cette raison, l'utilisation long terme doit tre vit e sauf en cas d'absolue n cessit , en particulier chez les personnes g es. Des taux lev s de prolactine (caus s la fois par le m toclopramide et la domp ridone) peuvent provoquer une galactorrh e, une gyn comastie, une impuissance et des troubles menstruels. La domp ridone est extr mement bien tol r e. Parce qu'il ne traverse pas la barri re h mato-enc phalique un degr significatif, les effets neuropsychiatriques et extrapyramidaux sont rares. Les antibiotiques macrolides tels que l' rythromycine stimulent directement les r cepteurs de la motiline sur le muscle lisse gastro-intestinal et favorisent l'apparition d'un complexe moteur migrant. L' rythromycine par voie intraveineuse (3 mg/kg) est b n fique chez certains patients atteints de gastropar sie ; cependant, la tol rance se d veloppe rapidement. Il peut tre utilis chez les patients pr sentant une h morragie gastro-intestinale sup rieure aigu pour favoriser la vidange gastrique du sang avant l'endoscopie. L' crasante majorit des gens n'ont pas besoin de laxatifs ; pourtant, ils sont prescrits par une grande partie de la population. Pour la plupart des gens, la constipation intermittente est mieux vit e avec un r gime riche en fibres, un apport hydrique ad quat, de l'exercice r gulier et l' coute de l'appel de la nature. Les patients qui ne r pondent pas aux changements alimentaires ou aux suppl ments de fibres doivent subir une valuation m dicale avant de commencer un traitement laxatif long terme. Les laxatifs peuvent tre class s selon leur principal m canisme d'action, mais beaucoup fonctionnent selon plus d'un m canisme. Les laxatifs volumineux sont des collo des hydrophiles indigestibles qui absorbent l'eau, formant un gel encombrant et mollient qui distend le c lon et favorise le p ristaltisme. Les pr parations courantes comprennent les produits v g taux naturels (psyllium, m thylcellulose) et les fibres synth tiques (polycarbophiles). La digestion bact rienne des fibres v g tales dans le c lon peut entra ner une augmentation des ballonnements et des aphtes. Ces agents ramollissent les selles, permettant l'eau et aux lipides de p n trer. Il peut tre administr par voie orale ou rectale. Les agents courants comprennent le docusate (oral ou lavement) et le suppositoire de glyc rine. Chez les patients hospitalis s, le docusate est couramment prescrit pour pr venir la constipation et minimiser les efforts. L'huile min rale est une huile limpide et visqueuse qui lubrifie les mati res f cales, retardant l'absorption de l'eau par les selles. Il est utilis pour pr venir et traiter l'impaction f cale chez les jeunes enfants et les adultes d bilit s. Il n'est pas agr able au go t, mais peut tre m lang avec des jus. L'aspiration peut entra ner une pneumopathie lipidique s v |
Pharmacologie fondamentale et clinique | re. L'utilisation long terme peut nuire l'absorption des vitamines liposolubles (A, D, E, K). Le c lon ne peut ni concentrer ni diluer le liquide f cal : l'eau f cale est isotonique dans tout le c lon. Les laxatifs osmotiques sont des compos s solubles mais non absorbables qui entra nent une augmentation de la liquidit des selles en raison d'une augmentation obligatoire du liquide f cal. Ces agents peuvent tre utilis s pour le traitement de la constipation aigu ou la pr vention de la constipation chronique. L'hydroxyde de magn sium (lait de magn sie) est un laxatif osmotique couramment utilis . Il ne doit pas tre utilis pendant des p riodes prolong es chez les patients pr sentant une insuffisance r nale en raison du risque d'hypermagn s mie. Le sorbitol et le lactulose sont des sucres non absorbables qui peuvent tre utilis s pour pr venir ou traiter la constipation chronique. Ces sucres sont m tabolis s par les bact ries du c lon, produisant des flatulences et des crampes s v res. Des doses lev es d'agents osmotiquement actifs produisent une vacuation intestinale rapide (purgation) dans les 1 3 heures. Le mouvement rapide de l'eau dans l'intestin gr le distal et le c lon conduit un volume lev de selles liquides suivi d'une vacuation intestinale. Plusieurs purgatifs sont disponibles, qui peuvent tre utilis s pour le traitement de la constipation aigu ou pour nettoyer l'intestin avant les proc dures m dicales (par exemple, la coloscopie). Il s'agit notamment du citrate de magn sium, de la solution de sulfate et d'une combinaison exclusive d'oxyde de magn sium, de picosulfate de sodium et de citrate (Prepopik). Lors de la prise de ces purgatifs, il est tr s important que les patients maintiennent une hydratation ad quate en prenant une augmentation des liquides oraux pour compenser la perte de liquide f cal. Le phosphate de sodium est galement disponible sur ordonnance sous forme de comprim s, mais il est rarement utilis en raison de la risque d'hyperphosphat mie, d'hypocalc mie, d'hypernatr mie et d'hypokali mie. Bien que ces anomalies lectrolytiques soient cliniquement insignifiantes chez la plupart des patients, elles peuvent entra ner des arythmies cardiaques ou une insuffisance r nale aigu en raison du d p t tubulaire de phosphate de calcium (n phrocalcinose). Les pr parations de phosphate de sodium ne doivent pas tre utilis es chez les patients fragiles ou g s, pr sentant une insuffisance r nale, une maladie cardiaque importante ou incapables de maintenir une hydratation ad quate pendant la pr paration des intestins. Les solutions de lavage contenant du poly thyl ne glycol (PEG) sont couramment utilis es pour le nettoyage complet du c lon avant les proc dures endoscopiques gastro-intestinales. Ces solutions isotoniques quilibr es contiennent un sucre inerte, non absorbable et osmotiquement actif (PEG) avec du sulfate de sodium, du chlorure de sodium, du bicarbonate de sodium et du chlorure de potassium. La solution est con ue de mani re ce qu'aucun d placement important de liquide intravasculaire ou d' lectrolyte ne se produise. Par cons quent, ils sont sans danger pour tous les patients. Pour un nettoyage optimal des intestins, 1 2 L de solution doivent tre ing r s rapidement (plus de 1 2 heures) la veille de la proc dure et nouveau 4 6 heures avant la proc dure. Pour le traitement ou la pr vention de la constipation chronique, de plus petites doses de poudre de PEG peuvent tre m lang es de l'eau ou des jus (17 g/8 oz) et ing r es quotidiennement. Contrairement au sorbitol ou au lactulose, le PEG ne produit pas de crampes ou de flatulences importantes. Les laxatifs stimulants (cathartiques) induisent des selles par un certain nombre de m canismes mal compris. Il s'agit notamment de la stimulation directe du syst me nerveux ent rique et de l' lectrolyte colique et de la s cr tion de liquide. On craint que l'utilisation long terme de cathartiques ne conduise la d pendance et la destruction du plexus myent rique, entra nant une atonie et une dilatation du c lon. Des recherches plus r centes sugg rent que l'utilisation long terme de ces agents est probablement sans danger chez la plupart des patients. Des cathartiques peuvent tre n cessaires long terme, en particulier chez les patients pr sentant une d ficience neurologique et chez les patients alit s dans les tablissements de soins de longue dur e. L'alo s, le s n et le cascara se trouvent naturellement dans les plantes. Ces laxatifs sont mal absorb s et apr s hydrolyse dans le c lon, produisent un transit intestinal en 6 12 heures lorsqu'ils sont administr s par voie orale et dans les 2 heures lorsqu'ils sont administr s par voie rectale. L'utilisation chronique conduit une pigmentation brune caract ristique du c lon connue sous le nom de m lanose colique . Certains craignent que ces agents soient canc rog nes, mais les tudes pid miologiques ne sugg rent pas de lien avec le cancer c |
Pharmacologie fondamentale et clinique | olorectal. Le bisacodyl est disponible sous forme de comprim s et de suppositoires pour le traitement de la constipation aigu et chronique. Il est galement utilis en conjonction avec des solutions de PEG pour le nettoyage du c lon avant la coloscopie. Il induit une selle dans les 6 10 heures lorsqu'il est administr par voie orale et 30 60 minutes lorsqu'il est pris par voie rectale. Il a une absorption syst mique minimale et semble tre sans danger pour une utilisation aigu et long terme. Lubiprostone est un d riv de l'acide prostano que marqu pour une utilisation dans la constipation chronique et le syndrome du c lon irritable (SCI) avec constipation pr dominante. Il agit en stimulant le canal chlorure de type 2 (ClC-2) dans l'intestin gr le. Cela augmente la s cr tion de liquide riche en chlorure dans l'intestin, ce qui stimule la motilit intestinale et raccourcit le temps de transit intestinal. Plus de 50 % des patients subissent des selles dans les 24 heures suivant la prise d'une dose. Une dose de 24 mcg par voie orale deux fois par jour est la dose recommand e pour le traitement de la constipation chronique. Il ne semble pas y avoir de perte d'efficacit avec un traitement long terme. Apr s l'arr t du m dicament, la constipation peut revenir sa gravit avant le traitement. Lubiprostone a une absorption syst mique minimale, mais est d sign e cat gorie C pour la grossesse en raison de l'augmentation de la perte f tale chez les cobayes. Lubiprostone peut provoquer des naus es chez jusqu' 30 % des patients en raison d'un retard de vidange gastrique. Le linaclotide et le plecanatide sont des peptides d'acides amin s courts peu absorb s qui stimulent la s cr tion intestinale de chlorure par un m canisme diff rent en se liant la guanylate cyclase-C et en l'activant sur la surface luminale. Cela conduit une augmentation de la guanosine monophosphate cyclique intracellulaire et extracellulaire (GMPc) avec activation du r gulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR), suivie d'une s cr tion riche en chlorure et d'une acc l ration du transit intestinal. Les deux agents sont approuv s pour le traitement de la constipation chronique (linaclotide 145 mcg par voie orale une fois par jour ; plecanatide 3 mg par voie orale une fois par jour) ; le linaclotide est galement approuv pour le traitement du syndrome du c lon irritable avec constipation (290 mcg (mg, par voie orale une fois par jour) Ces agents entra nent une augmentation moyenne de 1 2 selles par semaine qui se produit g n ralement au cours de la premi re semaine de traitement. l'arr t du m dicament, la fr quence des selles revient la normale dans la semaine. L'effet secondaire le plus courant est la diarrh e, qui survient chez jusqu' 20 % des patients, avec une diarrh e s v re chez 2 %. Ces m dicaments ont une absorption n gligeable aux doses standard. Les deux m dicaments sont contre-indiqu s chez les patients p diatriques en raison de rapports d'augmentation de la mortalit chez les souris juv niles en raison de la d shydratation. (Le crofelemer est une petite mol cule avec l'effet inverse : il est un inhibiteur du canal CFTR et a r cemment t approuv pour le traitement de la diarrh e induite par le VIH.) Un traitement aigu et chronique aux opio des peut causer de la constipation en diminuant la motilit intestinale, ce qui entra ne un temps de transit prolong et une absorption accrue de l'eau f cale (voir chapitre 31). L'utilisation d'opio des apr s une intervention chirurgicale pour le traitement de la douleur ainsi que d'opio des endog nes peut galement prolonger la dur e de l'il us postop ratoire. Ces effets sont principalement m di s par les r cepteurs mu ( )-opio des intestinaux. Deux antagonistes s lectifs du r cepteur -opio de sont disponibles dans le commerce : le bromure de m thylnaltrexone et l'alvimopan. Parce que ces agents ne traversent pas facilement la barri re h mato-enc phalique, ils inhibent les r cepteurs - opio des p riph riques sans avoir d'impact sur les effets analg siques dans le syst me nerveux central. La m thylnaltrexone est approuv e pour le traitement de la constipation induite par les opio des chez les patients recevant des soins palliatifs pour une maladie avanc e qui ont eu une r ponse inad quate d'autres agents. Il est administr par injection sous-cutan e (0,15 mg/ kg) tous les 2 jours. L'alvimopan est approuv pour une utilisation court terme afin de raccourcir la p riode d'il us postop ratoire chez les patients hospitalis s qui ont subi une r section intestinale petite ou grande. L'alvimopan (g lule de 12 mg) est administr par voie orale dans les 5 heures pr c dant la chirurgie et deux fois par jour apr s la chirurgie jusqu' ce que la fonction intestinale se r tablisse, mais pas plus de 7 jours. En raison d'une toxicit cardiovasculaire possible, l'alvimopan est actuellement limit une utilisation court terme chez les patients hospitalis s un |
Pharmacologie fondamentale et clinique | iquement. La stimulation des r cepteurs 5-HT4 sur la terminaison pr synaptique des nerfs aff rents primaires intrins ques sous-muqueux am liore la lib ration de leurs neurotransmetteurs, y compris le peptide li au g ne de la calcitonine, qui stimule les neurones ent riques de deuxi me ordre pour favoriser le r flexe p ristaltique (Figure 62 4). Ces neurones ent riques stimulent la contraction intestinale proximale (via l'ac tylcholine et la substance P) et la relaxation intestinale distale (via l'oxyde nitrique et le peptide intestinal vasoactif). Tegaserod est un agoniste partiel de la s rotonine 5-HT4 qui a une affinit lev e pour les r cepteurs 5-HT4 mais aucune liaison appr ciable aux r cepteurs 5-HT3 ou la dopamine. Tegaserod a t approuv pour le traitement des patients souffrant de constipation chronique et du SCI avec constipation pr dominante. Elle a depuis t retir e. Prucalopride est un agoniste 5-HT4 de haute affinit qui est disponible en Europe (mais pas aux tats-Unis) pour le traitement de la constipation chronique chez les femmes. Contrairement au cisapride et au t gas rod, il ne semble pas avoir d'affinit s significatives pour les canaux hERG K+ ou les r cepteurs 5-HT1B. Dans trois essais cliniques de 12 semaines sur des patients souffrant de constipation chronique s v re, il a entra n une augmentation significative des selles par rapport au placebo. L'efficacit et l'innocuit long terme de cet agent n cessitent une tude plus approfondie. Les agents antidiarrh iques peuvent tre utilis s en toute s curit chez les patients pr sentant une diarrh e aigu l g re mod r e. Cependant, ces agents ne doivent pas tre utilis s chez les patients pr sentant une diarrh e sanglante, une forte fi vre ou une toxicit syst mique en raison du risque d'aggravation de la maladie sous-jacente. Ils doivent tre arr t s chez les patients dont la diarrh e s'aggrave malgr le traitement. Les antidiarrh iques sont galement utilis s pour contr ler la diarrh e chronique caus e par des affections telles que le SCI ou les maladies inflammatoires de l'intestin (MII). Comme indiqu pr c demment, les opio des ont des effets constipants importants (voir chapitre 31). Ils augmentent l'activit de segmentation phasique colique par l'inhibition des nerfs cholinergiques pr synaptiques dans les plexus sous-muqueux et myent riques et entra nent une augmentation du temps de transit colique et de l'absorption d'eau f cale. Ils diminuent galement les mouvements coliques de masse et le r flexe gastrocolique. Bien que tous les opio des aient des effets antidiarrh iques, les effets sur le syst me nerveux central et le potentiel de d pendance limitent l'utilit de la plupart. Le lop ramide est un agoniste opio de en vente libre qui ne traverse pas la barri re h mato-enc phalique et n'a pas de propri t s analg siques ni de potentiel de d pendance. Aucune tol rance une utilisation long terme n'a t rapport e. Il est g n ralement administr des doses de 2 mg prises une quatre fois par jour. Le diph noxylate est un agoniste opio de sur ordonnance qui n'a pas de propri t s analg siques des doses standard ; cependant, des doses plus lev es ont des effets sur le syst me nerveux central et une utilisation prolong e peut entra ner une d pendance aux opio des. Les pr parations commerciales contiennent g n ralement de petites quantit s d'atropine pour d courager le surdosage (2,5 mg de diph noxylate avec 0,025 mg d'atropine). Les propri t s anticholinergiques de l'atropine peuvent contribuer l'action antidiarrh ique. L'eluxadoline est un agoniste opio de sur ordonnance ayant une forte affinit pour le r cepteur mu (ainsi qu'une faible affinit pour le r cepteur delta). Lorsqu'elle est prise par voie orale, l'eluxadoline se lie aux r cepteurs opio des intestinaux, ce qui ralentit le transit colique et augmente l'absorption des liquides f caux. L'eluxadoline est approuv e pour le traitement des patients atteints d'un SCI pr dominance diarrh ique une dose de 75 100 mg deux fois par jour. Dans deux essais randomis s contr l s contre placebo, l'eluxadoline 100 mg deux fois par jour a entra n une am lioration significative des douleurs abdominales et de la diarrh e chez 30 % des patients, contre 16 % pour le placebo. La constipation peut survenir chez 8 % des patients. Environ 1 % des patients peuvent pr senter un spasme du sphincter d'Oddi (g n ralement au cours de la premi re semaine de traitement) entra nant des douleurs abdominales, une pancr atite et/ou une l vation des enzymes pancr atiques ou h patiques. L'eluxadoline ne doit pas tre utilis e chez les patients ayant des ant c dents de pancr atite, d'alcoolisme ou de sphincter connu de la maladie d'Oddi. La prudence est recommand e chez les patients ayant subi une chol cystectomie ant rieure, chez lesquels le risque de complications dues au spasme du sphincter d'Oddi peut atteindre 5 %. Eluxadoline 75 mg deux fois par jour est recommand pour les patient |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s ayant d j subi une chol cystectomie, une maladie h patique l g re mod r e ou des effets secondaires la dose la plus lev e. Voir la section sous Agents de protection des muqueuses dans le texte pr c dent. Les sels biliaires conjugu s sont normalement absorb s dans l'il on terminal. La maladie de l'il on terminal (par exemple, la maladie de Crohn) ou la r section chirurgicale entra ne une malabsorption des sels biliaires, ce qui peut provoquer une diarrh e s cr toire colique. Les r sines liant les sels biliaires, la cholestyramine, le colestipol ou le colesevelam, peuvent diminuer la diarrh e caus e par un exc s d'acides biliaires f caux (voir chapitre 35). Ces produits sont disponibles dans une vari t de formulations de poudre et de pilules qui peuvent tre prises une trois fois par jour avant les repas. Les effets ind sirables comprennent les ballonnements, les flatulences, la constipation et l'impaction f cale. Chez les patients pr sentant une diminution des pools d'acides biliaires circulants, une limination plus pouss e des acides biliaires peut entra ner une exacerbation de la malabsorption des graisses. La cholestyramine et le colestipol se lient un certain nombre de m dicaments et r duisent leur absorption ; par cons quent, ils ne doivent pas tre administr s dans les 2 heures suivant l'administration d'autres m dicaments. Le colesevelam ne semble pas avoir d'effets significatifs sur l'absorption d'autres m dicaments. La somatostatine est un peptide 14-amino-acide qui est lib r dans le tractus gastro-intestinal et le pancr as par les cellules paracrines, les cellules D et les nerfs ent riques ainsi que par l'hypothalamus (voir chapitre 37). La somatostatine est un peptide r gulateur cl qui a de nombreux effets physiologiques : 1. Il inhibe la s cr tion de nombreuses hormones et transmetteurs, notamment la gastrine, la chol cystokinine, le glucagon, l'hormone de croissance, l'insuline, la s cr tine, le polypeptide pancr atique, le peptide intestinal vasoactif et la 5-HT. 2. Il r duit la s cr tion de liquide intestinal et la s cr tion pancr atique. 3. Il ralentit la motilit gastro-intestinale et inhibe la contraction de la v sicule biliaire. 4. Il r duit le flux sanguin portail et splanchnique. 5. Il inhibe la s cr tion de certaines hormones hypophysaires ant rieures. L'utilit clinique de la somatostatine est limit e par sa courte demi-vie dans la circulation (3 minutes) lorsqu'elle est administr e par injection intraveineuse. L'octr otide est un octapeptide synth tique dont les actions sont similaires celles de la somatostatine. Lorsqu'il est administr par voie intraveineuse, il a une demi-vie s rique de 1,5 heure. Il peut galement tre administr par injection sous-cutan e, ce qui entra ne une dur e d'action de 6 12 heures. Une formulation action plus longue est disponible pour une injection intramusculaire de d p t une fois par mois. 1. Inhibition des effets des tumeurs endocriniennes - Deux tumeurs neuroendocrines gastro-intestinales (carcino de, VIPome) provoquent une diarrh e s cr toire et des sympt mes syst miques tels que des bouff es vasomotrices et une respiration sifflante. Pour les patients atteints de tumeurs symptomatiques avanc es qui ne peuvent pas tre compl tement limin es par chirurgie, l'octr otide diminue la diarrh e s cr toire et les sympt mes syst miques par inhibition de la s cr tion hormonale et peut ralentir la progression de la tumeur. 2. Autres causes de diarrh e - L'octr otide inhibe la s cr tion intestinale et a des effets li s la dose sur la motilit intestinale. faibles doses (50 mcg par voie sous-cutan e), il stimule la motilit , alors qu' des doses plus lev es (par exemple, 100 250 mcg par voie sous-cutan e), il inhibe la motilit . L'octr otide est efficace des doses plus lev es pour le traitement de la diarrh e due la vagotomie ou au syndrome de dumping ainsi que pour la diarrh e caus e par le syndrome de l'intestin court ou le sida. L'octr otide a t utilis faibles doses (50 mcg par voie sous-cutan e) pour stimuler la motilit de l'intestin gr le chez les patients pr sentant une prolif ration bact rienne de l'intestin gr le ou une pseudo-obstruction intestinale secondaire la scl rodermie. 3. Autres utilisations - Parce qu'il inhibe la s cr tion pancr atique, l'octr otide peut tre utile chez les patients atteints de fistule pancr atique. Le r le de l'octr otide dans le traitement des tumeurs hypophysaires (par exemple, l'acrom galie) est discut au chapitre 37. L'octr otide est parfois utilis dans les saignements gastro-intestinaux (voir ci-dessous). Une alt ration de la s cr tion pancr atique peut provoquer une st atorrh e, ce qui peut entra ner une carence en vitamines liposolubles. Les alt rations de la motilit gastro-intestinale provoquent des naus es, des douleurs abdominales, des flatulences et de la diarrh e. En raison de l'inhibition de la contractilit de la v sicule biliaire et des alt rations de |
Pharmacologie fondamentale et clinique | l'absorption des graisses, l'utilisation long terme de l'octr otide peut provoquer la formation de boues ou de calculs biliaires chez plus de 50 % des patients, ce qui entra ne rarement le d veloppement d'une chol cystite aigu . tant donn que l'octr otide modifie l' quilibre entre l'insuline, le glucagon et l'hormone de croissance, une hyperglyc mie ou, moins fr quemment, une hypoglyc mie (g n ralement l g re) peut survenir. Un traitement prolong par l'octr otide peut entra ner une hypothyro die. L'octr otide peut galement provoquer une bradycardie. Le SCI est un trouble chronique r current idiopathique caract ris par une g ne abdominale (douleur, ballonnements, distension ou crampes) associ e des modifications des habitudes intestinales (diarrh e, constipation ou les deux). En cas d' pisodes de douleurs ou d'inconfort abdominaux, les patients constatent un changement dans la fr quence ou la consistance de leurs selles. Les th rapies pharmacologiques contre le SCI visent soulager les douleurs et l'inconfort abdominaux et am liorer la fonction intestinale. Pour les patients souffrant de diarrh e pr dominante, les agents antidiarrh iques, en particulier le lop ramide, sont utiles pour r duire la fr quence des selles et l'urgence f cale. Pour les patients souffrant de constipation pr dominante, les suppl ments de fibres peuvent entra ner un ramollissement des selles et une r duction des efforts ; cependant, une production accrue de gaz peut exacerber les ballonnements et l'inconfort abdominal. Par cons quent, les laxatifs osmotiques, en particulier le lait de magn sie, sont couramment utilis s pour ramollir les selles et favoriser une augmentation de la fr quence des selles. Pour les douleurs abdominales chroniques, de faibles doses d'antid presseurs tricycliques (par exemple, amitriptyline ou d sipramine, 10 50 mg/j) semblent tre utiles (voir chapitre 30). ces doses, ces agents n'ont aucun effet sur l'humeur mais peuvent modifier le traitement central des informations aff rentes visc rales. Les propri t s anticholinergiques de ces agents peuvent galement avoir des effets sur la motilit et la s cr tion gastro-intestinales, r duisant la fr quence et la liquidit des selles. Enfin, les antid presseurs tricycliques peuvent modifier les r cepteurs des neurotransmetteurs ent riques tels que la s rotonine, affectant la sensation d'aff rence visc rale. Plusieurs autres agents sp cifiquement destin s au traitement du SCI sont disponibles. Certains agents sont promus comme soulageant les douleurs abdominales ou l'inconfort par des actions antispasmodiques. Cependant, les spasmes du petit ou du gros intestin ne se sont pas r v l s tre une cause importante de sympt mes chez les patients atteints du SCI. Les antispasmodiques agissent principalement par le biais d'activit s anticholinergiques. Les m dicaments couramment utilis s dans cette classe comprennent la dicyclomine et l'hyoscyamine (voir chapitre 8). Ces m dicaments inhibent les r cepteurs cholinergiques muscariniques dans le plexus ent rique et sur le muscle lisse. L'efficacit des antispasmodiques pour soulager les sympt mes abdominaux n'a jamais t d montr e de mani re convaincante. faibles doses, ils ont des effets autonomes minimes. Cependant, des doses plus lev es, ils pr sentent des effets anticholinergiques suppl mentaires importants, notamment une s cheresse de la bouche, des troubles visuels, une r tention urinaire et une constipation. Pour ces raisons, les antispasmodiques sont rarement utilis s. Les r cepteurs 5-HT3 dans le tractus gastro-intestinal activent la sensation de douleur aff rente visc rale via des neurones sensoriels extrins ques de l'intestin la moelle pini re et au syst me nerveux central. L'inhibition des r cepteurs 5-HT3 gastro-intestinaux aff rents peut r duire la sensation aff rente visc rale d sagr able, y compris les naus es, les ballonnements et la douleur. Le blocage des r cepteurs 5-HT3 centraux r duit galement la r ponse centrale la stimulation aff rente visc rale. De plus, le blocage des r cepteurs 5-HT3 aux extr mit s des neurones cholinergiques ent riques inhibe la motilit du c lon, en particulier dans le c lon gauche, augmentant le temps de transit total du c lon. L'alos tron est un antagoniste 5-HT3 qui a t approuv pour le traitement des patients atteints de SII s v re avec diarrh e (Figure 62 5). Quatre autres antagonistes 5-HT3 (ondans tron, granis tron, dolas tron et palonos tron) ont t approuv s pour la pr vention et le traitement des naus es et des vomissements (voir Anti m tiques) ; cependant, leur efficacit dans le traitement du SII n'a pas t d termin e. Les diff rences entre ces antagonistes 5-HT3 qui d terminent leurs effets pharmacodynamiques n'ont pas t bien tudi es. L'alos tron est un antagoniste tr s puissant et s lectif du r cepteur 5-HT3. Il est rapidement absorb par le tractus gastro-intestinal avec une biodisponibilit de 50 60% et a une demi-vie plasmatiq |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ue de 1,5 heure mais une dur e d'effet beaucoup plus longue. Il subit un m tabolisme h patique tendu du cytochrome P450 avec excr tion r nale de la plupart des m tabolites. L'alos tron se lie avec une affinit plus lev e et se dissocie plus lentement des r cepteurs 5-HT3 que les autres antagonistes 5-HT3, ce qui peut expliquer sa longue dur e d'action. L'alos tron est approuv pour le traitement des femmes atteintes d'un SCI s v re chez qui la diarrh e est le sympt me pr dominant FIGURE 62 5 Structure chimique de la s rotonine ; les antagonistes 5-HT3 ondans tron, granis tron, dolas tron et alos tron ; et l'agoniste partiel 5-HT4 t gas rode. La diarrh e pr dominante (SII-D) Son efficacit chez l'homme n'a pas t tablie. une dose de 1 mg une ou deux fois par jour, il r duit les douleurs abdominales inf rieures, les crampes, l'urgence et la diarrh e li es au SCI. Environ 50 60 % des patients signalent un soulagement ad quat de la douleur et de l'inconfort avec l'alos tron, contre 30 40 % des patients trait s par placebo. Elle entra ne galement une r duction du nombre moyen de selles par jour et une am lioration de la consistance des selles. L'alos tron n'a pas t valu pour le traitement d'autres causes de diarrh e. Contrairement l'excellent profil d'innocuit des autres antagonistes des r cepteurs 5-HT3, l'alos tron est associ une toxicit gastro-intestinale rare mais grave. La constipation survient chez jusqu' 30 % des patients atteints de SII pr dominance diarrh ique, n cessitant l'arr t du m dicament dans 10 % des cas. Des complications graves de la constipation n cessitant une hospitalisation ou une intervention chirurgicale sont survenues chez 1 patient sur 1 000. Des pisodes de colite isch mique, parfois mortelle, ont t rapport s chez jusqu' 3 patients sur 1 000. Compte tenu de la gravit de ces effets ind sirables, l'alos tron est r serv aux femmes atteintes d'un SCI pr dominance diarrh ique s v re qui n'ont pas r pondu aux traitements conventionnels et qui ont t inform es des risques et des avantages relatifs. Bien qu'il soit m tabolis par un certain nombre d'enzymes CYP, l'alos tron ne semble pas avoir d'interactions cliniquement significatives avec d'autres m dicaments. Comme discut pr c demment, la lubiprostone est un d riv de l'acide prostano que qui stimule le canal chlorure de type 2 (ClC-2) dans l'intestin gr le. Lubiprostone est approuv pour le traitement des femmes atteintes du SCI avec constipation pr dominante. Son efficacit chez les hommes atteints du SCI n'est pas prouv e. La dose approuv e pour le SCI est de 8 mcg deux fois par jour (contre 24 mcg deux fois par jour pour la constipation chronique). Dans les essais cliniques, le lubiprostone a entra n un b n fice clinique modeste - seulement 8 % de patients de plus qu'avec le placebo. Lubiprostone est class dans la cat gorie C pour la grossesse et doit tre vit chez les femmes en ge de procr er. galement discut pr c demment, le linaclotide est un agoniste de la guanylyl cyclase-C qui conduit l'activation du CFTR dans l'intestin gr le avec stimulation de la s cr tion intestinale riche en chlorure. Il est approuv pour le traitement des adultes atteints de SCI avec constipation une dose approuv e de 290 mcg une fois par jour (contre 145 mcg une fois par jour pour la constipation chronique). Dans les essais cliniques, jusqu' 25 % plus de patients trait s par linaclotide qu'avec le placebo ont d montr une am lioration clinique significative. Le linaclotide est r pertori dans la cat gorie C pour la grossesse et est contre-indiqu pour les patients p diatriques. En raison de leur co t lev et du manque d'informations sur l'innocuit et l'efficacit long terme, le r le de ces agents dans le traitement du SCI avec constipation est incertain. Aucun des deux agents n'a t compar d'autres laxatifs moins chers (par exemple, le lait de magn sie). Les naus es et les vomissements peuvent tre des manifestations d'une grande vari t de conditions, y compris les effets ind sirables des m dicaments ; troubles syst miques ou infections ; grossesse ; dysfonctionnement vestibulaire ; infection du syst me nerveux central ou augmentation de la pression ; p ritonite ; troubles h patobiliaires ; radioth rapie ou chimioth rapie ; et obstruction gastro-intestinale, dysmotilit ou infections. Le centre des vomissements du tronc c r bral est une r gion neuronale vaguement organis e au sein de la formation r ticulaire m dullaire lat rale et coordonne l'acte complexe des vomissements par le biais d'interactions avec les nerfs cr niens VIII et X et les r seaux neuronaux du noyau du tractus solitaire qui contr lent les centres respiratoire, salivaire et vasomoteur. Des concentrations lev es de r cepteurs muscariniques M1, histamine H1, neurokinine 1 (NK1) et s rotonine 5-HT3 ont t identifi es dans le centre des vomissements (Figure 62 6). Il existe quatre sources importantes d'apport aff rent au |
Pharmacologie fondamentale et clinique | centre des vomissements : 1. La zone de d clenchement des chimior cepteurs ou zone post-r cepteur est situ e l'extr mit caudale du quatri me ventricule. C'est en dehors de la barri re h mato-enc phalique et est accessible aux stimuli m tog nes dans le sang ou le liquide c phalo-rachidien. La zone de d clenchement des chimior cepteurs est riche en r cepteurs D2 de la dopamine et en r cepteurs opio des, et ventuellement en r cepteurs 5-HT3 de la s rotonine et en r cepteurs NK1. 2. Le syst me vestibulaire est important dans le mal des transports via le nerf cr nien VIII. Il est riche en r cepteurs muscariniques M1 et histaminiques H1. 3. Les nerfs aff rents vagaux et rachidiens du tractus gastro-intestinal sont riches en r cepteurs 5-HT3. L'irritation de la muqueuse gastro-intestinale par la chimioth rapie, la radioth rapie, la distension ou la gastro-ent rite infectieuse aigu entra ne la lib ration de s rotonine muqueuse et l'activation de ces r cepteurs, qui stimulent l'entr e aff rente vagale dans le centre des vomissements et la zone de d clenchement des chimior cepteurs. 4. Le syst me nerveux central joue un r le dans les vomissements dus aux troubles psychiatriques, au stress et aux vomissements anticip s avant la chimioth rapie anticanc reuse. L'identification des diff rents neurotransmetteurs impliqu s dans les vomissements a permis le d veloppement d'un groupe diversifi d'agents anti m tiques qui ont une affinit pour divers r cepteurs. Des combinaisons d'agents anti m tiques avec diff rents m canismes d'action sont souvent utilis es, en particulier chez les patients souffrant de vomissements dus des agents chimioth rapeutiques. Les antagonistes s lectifs des r cepteurs 5-HT3 ont de puissantes propri t s anti m tiques qui sont m di es en partie par le blocage central des r cepteurs 5-HT3 dans le centre des vomissements et le chimior cepteur Syst me nerveux central Tractus gastro-intestinal et c ur Syst me vestibulaire Quatri me ventricule Medulla oblongata Activit parasympathique et eff rente motrice Centre de vomissements Zone de d clenchement du ch mor cepteur R cepteur H1 R cepteur M1 R cepteur NK1 ? (r cepteur 5-HT3) Centre des vomissements (noyau du tractus solitaire) R cepteur des ch mor cepteurs D2 r cepteur NK1 ? (5-HT3 receptor) Chemoreceptor trigger zone (area postrema) H1 receptor ? R cepteur M1 M canor cepteurs Ch mor cepteurs R cepteur 5-HT3 Cortex Thalamus Hypothalamus Meninges Cranialnerve IXorX FIGURE 62 6 Voies neurologiques impliqu es dans la pathogen se des naus es et vomissements (voir texte). (Adapt , avec permission, de Krakauer EL et al : Dossiers du Massachusetts General Hospital. N Engl J Med 2005 ;352:817. Copyright 2018 Massachusetts Medical Society. Reproduit avec l'autorisation. Massachusetts Medical Society.) mais principalement par le blocage des r cepteurs 5-HT3 p riph riques sur les nerfs aff rents vagaux et spinaux intestinaux extrins ques. L'action anti m tique de ces agents est limit e aux vomissements attribuables la stimulation vagale (par exemple, postop ratoire) et la chimioth rapie ; d'autres stimuli m tiques tels que le mal des transports sont mal contr l s. Quatre agents sont disponibles aux tats-Unis : l'ondans tron, le granis tron, le dolas tron et le palonos tron. (Tropisetron est disponible en dehors des tats-Unis.) Les trois premiers agents (ondans tron, granis tron et dolas tron, figure 62 5) ont une demi-vie s rique de 4 9 heures et peuvent tre administr s une fois par jour par voie orale ou intraveineuse. Les trois m dicaments ont une efficacit et une tol rabilit comparables lorsqu'ils sont administr s des doses quipotentes. Le palonos tron est un agent intraveineux plus r cent qui a une plus grande affinit pour le r cepteur 5-HT3 et une longue demi-vie s rique de 40 heures. Les quatre m dicaments subissent un m tabolisme h patique tendu et sont limin s par excr tion r nale et h patique. Cependant, une r duction de la dose n'est pas n cessaire chez les patients g riatriques ou les patients pr sentant une insuffisance r nale. Pour les patients pr sentant une insuffisance h patique, une r duction de la dose peut tre n cessaire avec l'ondans tron. Les antagonistes des r cepteurs 5-HT3 n'inhibent pas les r cepteurs dopaminergiques ou muscariniques. Ils n'ont pas d'effets sur la motilit sophagienne ou gastrique mais peuvent ralentir le transit colique. 1. Les naus es et vomissements induits par la chimioth rapie et les antagonistes des r cepteurs 5-HT3 sont les principaux agents de pr vention des naus es et vomissements aigus induits par la chimioth rapie. Lorsqu'ils sont utilis s seuls, ces m dicaments ont peu ou pas d'efficacit pour la pr vention des naus es et vomissements retard s (c'est- -dire survenant plus de 24 heures apr s la chimioth rapie). Les m dicaments sont plus efficaces lorsqu'ils sont administr s en dose unique par injection intraveineuse 30 minutes avant l'administration de la chimiot |
Pharmacologie fondamentale et clinique | h rapie aux doses suivantes : ondans tron, 8 mg ; granis tron, 1 mg ; dolas tron, 100 mg ; ou palonos tron, 0,25 mg. Une dose orale unique administr e 1 heure avant la chimioth rapie peut tre tout aussi efficace dans les sch mas suivants : ondans tron 8 mg deux fois par jour ou 24 mg une fois ; granis tron, 2 mg ; dolas tron, 100 mg. Bien que les antagonistes des r cepteurs 5-HT3 soient efficaces en tant qu'agents uniques pour la pr vention des naus es et des vomissements induits par la chimioth rapie, leur efficacit est renforc e par une th rapie combin e avec un corticost ro de (dexam thasone), un antagoniste des r cepteurs NK1 et un antagoniste de la dopamine D2 (antipsychotiques ; voir ci-dessous). 2. Les antagonistes des r cepteurs 5-HT3 sont utilis s pour pr venir ou traiter les naus es et vomissements postop ratoires et postradiation. En raison des effets ind sirables et des restrictions accrues sur l'utilisation d'autres agents anti m tiques, les antagonistes des r cepteurs 5-HT3 sont de plus en plus utilis s pour cette indication. Ils sont galement efficaces dans la pr vention et le traitement des naus es et des vomissements chez les patients subissant une radioth rapie sur tout le corps ou l'abdomen. Les antagonistes des r cepteurs 5-HT3 sont des agents bien tol r s avec d'excellents profils de s curit . Les effets ind sirables les plus fr quemment rapport s sont les maux de t te, les tourdissements et la constipation. Les quatre agents entra nent un allongement faible mais statistiquement significatif de l'intervalle QT, mais cela est plus prononc avec le dolas tron. Bien que les arythmies cardiaques n'aient pas t li es au dolas tron, il ne doit pas tre administr aux patients ayant un intervalle QT prolong ou en association avec d'autres m dicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QT (voir chapitre 14). Un syndrome s rotoninergique a t rapport chez des patients prenant des antagonistes des r cepteurs 5-HT3 en association avec d'autres m dicaments s rotoninergiques (inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine [ISRS] et inhibiteurs de la recapture de la s rotonine-nor pin phrine [IRSN] ; voir chapitre 30). Aucune interaction m dicamenteuse significative n'a t rapport e avec les antagonistes des r cepteurs 5-HT3. Les quatre agents subissent un certain m tabolisme par le syst me du cytochrome P450 h patique, mais ils ne semblent pas affecter le m tabolisme d'autres m dicaments. Cependant, d'autres m dicaments peuvent r duire la clairance h patique des antagonistes des r cepteurs 5-HT3, modifiant leur demi-vie. Les corticost ro des (dexam thasone, m thylprednisolone) ont des propri t s anti m tiques, mais la base de ces effets est inconnue. La pharmacologie de cette classe de m dicaments est discut e au chapitre 39. Ces agents semblent am liorer l'efficacit des antagonistes des r cepteurs 5-HT3 pour la pr vention des naus es et vomissements aigus et retard s chez les patients recevant des protocoles de chimioth rapie mod r ment hautement m tisants. Bien qu'un certain nombre de corticost ro des aient t utilis s, la dexam thasone, 8 20 mg par voie intraveineuse avant la chimioth rapie, suivie de 8 mg/j par voie orale pendant 2 4 jours, est couramment administr e. Les antagonistes des r cepteurs de la neurokinine 1 (NK1) ont des propri t s anti m tiques qui sont m di es par un blocage central dans la zone postrema. L'apr pitant, le n tupitant et le rolapitant (toutes les formulations orales) sont des antagonistes tr s s lectifs des r cepteurs NK1 qui traversent la barri re h mato-enc phalique et occupent les r cepteurs NK1 du cerveau. Ils n'ont aucune affinit pour les r cepteurs de la s rotonine, de la dopamine ou des corticost ro des. Le n tupitant (300 mg) n'est disponible qu'en association avec le palonos tron (0,5 mg). Le fosapr pitant est une formulation intraveineuse qui est convertie en apr pitant dans les 30 minutes suivant la perfusion. La biodisponibilit orale de l'apr pitant est de 65 % et la demi-vie s rique est de 12 heures. N tupitant et rolapitant ont des demi-vies plus longues (90 et 180 heures, respectivement), ce qui permet l'administration d'une dose unique. Les trois agents sont m tabolis s par le foie, principalement par la voie du CYP3A4. Les antagonistes des r cepteurs NK1 sont utilis s en association avec les antagonistes des r cepteurs 5-HT3 et les corticost ro des pour la pr vention des naus es et vomissements aigus et retard s r sultant de sch mas chimioth rapeutiques hautement m tisants. Le traitement combin avec un antagoniste des r cepteurs NK1, un antagoniste des r cepteurs 5-HT3 et la dexam thasone pr vient les vomissements aigus chez 80 90 % des patients, contre moins de 70 % des patients trait s sans antagoniste NK1. La pr vention des vomissements retard s se produit chez plus de 70 % des patients recevant un traitement combin contre 30 50 % des patients trait s sans antagoniste NK1. Les antagonistes des r cepteurs |
Pharmacologie fondamentale et clinique | NK1 oraux peuvent tre administr s comme suit : apr pitant 125 mg administr 1 heure avant la chimioth rapie, suivi d'apr pitant oral 80 mg/j pendant 2 jours apr s la chimioth rapie ; rolapitant 180 mg ; ou n tupitant 300 mg/palonos tron 0,5 mg administr en dose unique 1 2 heures avant la chimioth rapie. Pour les patients incapables de tol rer le traitement par voie orale, le fosapr pitant intraveineux 115 mg peut tre administr en une seule dose intraveineuse 1 heure avant la chimioth rapie. L'ajout de l'agent antipsychotique olanzapine 10 mg aux jours 1 4 diminue encore l'incidence des naus es et vomissements aigus et retard s avec des sch mas chimioth rapeutiques hautement m tisants de 15 30 %. Les antagonistes des r cepteurs NK1 sont bien tol r s avec une faible incidence de fatigue et de vertiges. Les m dicaments sont m tabolis s par le CYP3A4 et peuvent inhiber le m tabolisme d'autres m dicaments m tabolis s par la voie du CYP3A4. Plusieurs agents chimioth rapeutiques sont m tabolis s par le CYP3A4, notamment le doc taxel, le paclitaxel, l' toposide, l'irinot can, l'imatinib, la vinblastine et la vincristine. Les m dicaments qui inhibent le m tabolisme du CYP3A4 peuvent augmenter consid rablement les taux plasmatiques d'apr pitant (par exemple, le k toconazole, la ciprofloxacine, la clarithromycine, la n fazodone, le ritonavir, le nelfinavir, le v rapamil et la quinidine). L'apr pitant diminue le rapport international normalis (INR) chez les patients prenant de la warfarine. AGENTS ANTIPSYCHOTIQUES (PH NOTHIAZINES, BUTYROPH NONES ET THI NOBENZODIAZ PINES) Plusieurs classes d'agents antipsychotiques peuvent tre utilis es pour leurs propri t s anti m tiques et s datives (voir chapitre 29). Les propri t s anti m tiques des ph nothiazines sont m di es par l'inhibition des r cepteurs dopaminergiques et muscariniques. Les propri t s s datives sont dues leur activit antihistaminique. Les agents les plus couramment utilis s comme anti m tiques sont la prochlorp razine, la prom thazine et la thi thylp razine. Les propri t s anti m tiques de l'olanzapine (une thi nobenzodiaz pine) peuvent tre attribu es l'inhibition des r cepteurs de la dopamine D2 et de la s rotonine 5-HT1c et 5-HT3. Les butyroph nones antipsychotiques poss dent galement des propri t s anti m tiques en raison de leur blocage dopaminergique central (voir chapitre 29). Le principal agent utilis est le drop ridol, qui peut tre administr par injection intramusculaire ou intraveineuse. Aux doses anti m tiques, le drop ridol est extr mement s datif. Auparavant, il tait largement utilis pour les naus es et vomissements postop ratoires, en association avec les opiac s et les benzodiaz pines pour la s dation pour les proc dures chirurgicales et endoscopiques, pour la neuroleptanalg sie et pour l'induction et le maintien de l'anesth sie g n rale. Des effets extrapyramidaux et une hypotension peuvent survenir. Le drop ridol peut prolonger l'intervalle QT, entra nant rarement des pisodes mortels de tachycardie ventriculaire, y compris des torsades de pointes. Par cons quent, le drop ridol ne doit pas tre utilis chez les patients pr sentant un allongement de l'intervalle QT et ne doit tre utilis que chez les patients qui n'ont pas r pondu de mani re ad quate aux autres agents. Les benzamides substitu s comprennent le m toclopramide (discut pr c demment) et le trim thobenzamide. Leur principal m canisme d'action anti m tique serait le blocage des r cepteurs de la dopamine. Le trim thobenzamide a galement une faible activit antihistaminique. Pour la pr vention et le traitement des naus es et des vomissements, le m toclopramide peut tre administr une dose relativement lev e de 10 20 mg par voie orale ou intraveineuse toutes les 6 heures. La dose habituelle de trim thobenzamide est de 300 mg par voie orale ou de 200 mg par injection intramusculaire. Les principaux effets ind sirables de ces antagonistes centraux de la dopamine sont extrapyramidaux : agitation, dystonies et sympt mes parkinsoniens. La pharmacologie des agents anticholinergiques est discut e au chapitre 8 et celle des agents antihistaminiques H1 au chapitre 16. En tant qu'agents uniques, ces m dicaments ont une faible activit anti m tique, bien qu'ils soient particuli rement utiles pour la pr vention ou le traitement du mal des transports. Leur utilisation peut tre limit e par des vertiges, une s dation, une confusion, une bouche s che, une cyclopl gie et une r tention urinaire. La diph nhydramine et l'un de ses sels, le dimenhydrinate, sont des antagonistes de l'histamine H1 de premi re g n ration qui ont galement des propri t s anticholinergiques significatives. En raison de ses propri t s s datives, la diph nhydramine est couramment utilis e en conjonction avec d'autres anti m tiques pour le traitement des vomissements dus la chimioth rapie. La m clizine est un agent antihistaminique H1 aux propri t s anticholinergiques minimales qui provoque |
Pharmacologie fondamentale et clinique | galement moins de s dation. Il est utilis pour la pr vention du mal des transports et le traitement des vertiges dus un dysfonctionnement du labyrinthe. L'hyoscine (scopolamine), un antagoniste des r cepteurs muscariniques prototypiques, est l'un des meilleurs agents pour la pr vention du mal des transports. Cependant, il a une incidence tr s lev e d'effets anticholinergiques lorsqu'il est administr par voie orale ou parent rale. Il est mieux tol r sous forme de dispositif transdermique. La sup riorit du dimenhydrinate n'a pas t prouv e. Les benzodiaz pines telles que le loraz pam ou le diaz pam sont utilis es avant le d but de la chimioth rapie pour r duire les vomissements anticip s ou les vomissements caus s par l'anxi t . La pharmacologie de ces agents est pr sent e au chapitre 22. Le dronabinol est le 9-t trahydrocannabinol (THC), le principal produit chimique psychoactif de la marijuana (voir chapitre 32). Apr s ingestion orale, le m dicament est presque compl tement absorb mais subit un m tabolisme h patique de premier passage important. Ses m tabolites sont excr t s lentement au fil des jours ou des semaines dans les mati res f cales et l'urine. Comme la marijuana brute, le dronabinol est un agent psychoactif utilis m dicalement comme stimulant de l'app tit et comme anti m tique, mais les m canismes de ces effets ne sont pas compris. En raison de la disponibilit d'agents plus efficaces, le dronabinol est maintenant rarement utilis pour la pr vention des naus es et des vomissements induits par la chimioth rapie. La th rapie combin e avec les ph nothiazines fournit une action anti m tique synergique et semble att nuer les effets ind sirables des deux agents. Le dronabinol est g n ralement administr une dose de 5 mg/m2 juste avant la chimioth rapie et toutes les 2 4 heures au besoin. Les effets ind sirables comprennent l'euphorie, la dysphorie, la s dation, les hallucinations, la s cheresse de la bouche et l'augmentation de l'app tit. Il a des effets autonomes qui peuvent entra ner une tachycardie, une injection conjonctivale et une hypotension orthostatique. Le dronabinol n'a pas d'interactions m dicamenteuses significatives, mais peut potentialiser les effets cliniques d'autres agents psychoactifs. Le nabilone est un analogue du THC troitement apparent qui a t disponible dans d'autres pays et dont l'utilisation est maintenant approuv e aux tats-Unis. La MII comprend deux troubles distincts : la colite ulc reuse et la maladie de Crohn. L' tiologie et la pathogen se de ces troubles restent inconnues. Pour cette raison, le traitement pharmacologique des troubles inflammatoires de l'intestin implique souvent des m dicaments qui appartiennent diff rentes classes th rapeutiques et ont des m canismes d'action anti-inflammatoire diff rents mais non sp cifiques. Les m dicaments utilis s dans les MICI sont choisis en fonction de la gravit de la maladie, de la r activit et de la toxicit du m dicament (Figure 62 7). Les m dicaments contenant de l'acide 5-aminosalicylique (5-ASA) sont utilis s avec succ s depuis des d cennies dans le traitement des MICI (Figure 62 8). Le 5-ASA ne diff re de l'acide salicylique que par l'ajout d'un groupe amino en position 5 (m ta). On pense que les aminosalicylates Gravit de la r activit au traitement FIGURE 62 7 Approche pyramidale th rapeutique des maladies inflammatoires de l'intestin. Le choix du traitement d pend la fois de la gravit de la maladie et de la r activit au traitement. Les agents situ s au bas de la pyramide sont moins efficaces, mais pr sentent un risque plus faible d'effets ind sirables graves. Ces techniques peuvent tre utilis es seules ou combin es de diff rentes fa ons. Les patients atteints d'une maladie l g re peuvent tre trait s par des 5-aminosalicylates (avec colite ulc reuse ou colite de Crohn), des corticost ro des topiques (colite ulc reuse), des antibiotiques (colite de Crohn ou Maladie p rianale de Crohn), ou bud sonide (il ite de Crohn). Les patients atteints d'une maladie mod r e ou les patients qui chouent au traitement initial pour une maladie l g re peuvent tre trait s avec des corticost ro des oraux pour favoriser la r mission de la maladie ; des immunomodulateurs (azathioprine, mercaptopurine, m thotrexate) pour favoriser ou maintenir la r mission de la maladie ; ou des anticorps anti-TNF. Les patients atteints d'une maladie mod r e qui chouent d'autres traitements ou les patients atteints d'une maladie grave peuvent n cessiter des corticost ro des intraveineux, des anticorps anti-TNF ou une intervention chirurgicale. Le natalizumab est r serv aux patients atteints de la maladie de Crohn s v re dont les immunomodulateurs et les antagonistes du TNF ont chou . La cyclosporine est principalement utilis e chez les patients atteints de rectocolite h morragique s v re qui ont chou un traitement par corticost ro des intraveineux. Cachectine Les m dicaments utilis s dans le traitement des mal |
Pharmacologie fondamentale et clinique | adies gastro-intestinales 1107 agissent par voie topique (et non syst mique) dans les zones de la muqueuse gastro-intestinale malade. Jusqu' 80 % du 5-ASA aqueux non formul est absorb par l'intestin gr le et n'atteint pas l'intestin gr le distal ou le c lon en quantit s appr ciables. Pour surmonter l'absorption rapide du 5-ASA de l'intestin gr le proximal, un certain nombre de formulations ont t con ues pour administrer le 5-ASA divers segments distaux de l'intestin gr le ou du c lon. Ceux-ci comprennent la sulfasalazine, l'olsalazine, le balsalazide et diverses formes de m salamine. 1. Compos s azo ques - La sulfasalazine, le balsalazide et l'olsalazine contiennent du 5-ASA li par une liaison azo que (N=N) un compos inerte ou une autre mol cule de 5-ASA (Figure 62 8). Dans la sulfasalazine, le 5-ASA est li la sulfapyridine ; dans le balsalazide, le 5-ASA est li la 4-aminobenzoyl- -alanine ; et dans l'olsalazine, deux mol cules de 5-ASA sont li es ensemble. La structure azo que r duit consid rablement l'absorption du m dicament parent par l'intestin gr le. Dans l'il on terminal et le c lon, les bact ries r sidentes clivent la liaison azo que au moyen d'une enzyme azor ductase, lib rant le 5-ASA actif. Par cons quent, des concentrations lev es de m dicament actif sont mises disposition dans l'il on terminal ou le c lon. 2. Compos s de m salamine - D'autres formulations exclusives ont t con ues pour emballer le 5-ASA lui-m me de diverses mani res afin de l'administrer diff rents segments du petit ou du gros intestin. Ces formulations de 5-ASA sont connues sous le nom g n rique de m salamine. Pentasa est une formulation de m salamine qui contient des microgranules lib ration retard e qui lib rent du 5-ASA dans tout l'intestin gr le (Figure 62 9). Asacol et Apriso ont 5-ASA enrob dans une r sine sensible au pH qui se dissout pH 6 7 (le pH de l'il on distal et du c lon proximal). Lialda utilise galement une r sine d pendante du pH qui enveloppe un noyau multimatrice. Lors de la dissolution de la r sine sensible au pH dans le c lon, l'eau p n tre lentement dans son noyau hydrophile et lipophile, entra nant une lib ration lente de m salamine dans tout le c lon. FIGURE 62 8 Structures chimiques et m tabolisme des aminosalicylates. Les compos s azo ques (balsalazide, olsalazine, sulfasalazine) sont convertis par l'azor ductase bact rienne en acide 5-aminosalicylique (m salamine), la fraction th rapeutique active. Sulfasalazine Balsalazide 5-ASA lib ration d pendante du pH (Asacol, Lialda) 5-ASA g lules lib ration retard e (Pentasa) FIGURE 62 9 Sites de lib ration d'acide 5-aminosalicylique (5-ASA) partir de diff rentes formulations dans l'intestin gr le et le gros intestin. le c lon. Le 5-ASA peut galement tre administr des concentrations lev es dans le rectum et le c lon sigmo de au moyen de formulations de lavement (Rowasa) ou de suppositoires (Canasa). Bien que le 5-ASA non formul soit facilement absorb par l'intestin gr le, l'absorption du 5-ASA par le c lon est extr mement faible. En revanche, environ 20 30 % de la 5-ASA de la m salamine orale actuelle les formulations sont absorb es par voie syst mique dans l'intestin gr le. Le 5-ASA absorb subit une N-ac tylation dans l' pith lium intestinal et le foie en un m tabolite qui ne poss de pas d'activit anti-inflammatoire significative. Le m tabolite ac tyl est excr t par les reins. Parmi les compos s azo ques, 10 % de sulfasalazine et moins de 1 % de balsalazide sont absorb s sous forme de compos s natifs. Apr s la d gradation de l'azor ductase de la sulfasalazine, plus de 85 % de la mol cule porteuse sulfapyridine est absorb e par le c lon. La sulfapyridine subit un m tabolisme h patique (y compris l'ac tylation) suivi d'une excr tion r nale. En revanche, apr s la d gradation de l'azor ductase du balsalazide, plus de 70 % du peptide porteur est r cup r intact dans les selles et seule une petite quantit d'absorption syst mique se produit. Le m canisme d'action de la 5-ASA n'est pas certain. L'action principale du salicylate et d'autres AINS est due au blocage de la synth se des prostaglandines par inhibition de la cyclooxyg nase. Cependant, les aminosalicylates ont des effets variables sur la production de prostaglandines. On pense que le 5-ASA module les m diateurs inflammatoires d riv s la fois des voies de la cyclooxyg nase et de la lipoxyg nase. D'autres m canismes d'action potentiels des m dicaments 5-ASA concernent leur capacit interf rer avec la production de cytokines inflammatoires. Le 5-ASA inhibe l'activit du facteur nucl aire- B (NF- B), un facteur de transcription important pour les cytokines pro-inflammatoires. Le 5-ASA peut galement inhiber les fonctions cellulaires des cellules tueuses naturelles, des lymphocytes muqueux et des macrophages, et il peut pi ger les m tabolites r actifs de l'oxyg ne. Les m dicaments 5-ASA induisent et maintiennent la r mission dans la colite ulc re |
Pharmacologie fondamentale et clinique | use et sont consid r s comme les agents de premi re intention pour le traitement de la colite ulc reuse active l g re mod r e. Leur efficacit dans la maladie de Crohn n'est pas prouv e, bien que de nombreux cliniciens utilisent des agents 5-ASA comme traitement de premi re intention pour une maladie l g re mod r e impliquant le c lon ou l'il on distal. L'efficacit du traitement par 5-ASA d pend en partie de l'obtention d'une concentration lev e de m dicament au site de la maladie active. Ainsi, les suppositoires ou lavements 5-ASA sont utiles chez les patients atteints de colite ulc reuse ou de maladie de Crohn confin e au rectum (proctite) ou au c lon distal (proctosigmo dite). Chez les patients atteints de colite ulc reuse ou de colite de Crohn qui s' tend jusqu'au c lon proximal, les compos s azo ques et les formulations de m salamine sont utiles. Pour le traitement de la maladie de Crohn impliquant l'intestin gr le, les compos s de m salamine, qui lib rent du 5-ASA dans l'intestin gr le, ont un avantage th orique sur les compos s azo ques. La sulfasalazine a une incidence lev e d'effets ind sirables, dont la plupart sont attribuables aux effets syst miques de la mol cule de sulfapyridine. Les ac tylateurs lents de la sulfapyridine ont des effets ind sirables plus fr quents et plus graves que les ac tylateurs rapides. Jusqu' 40 % des patients ne tol rent pas les doses th rapeutiques de sulfasalazine. Les probl mes les plus courants sont li s la dose et comprennent les naus es, les troubles gastro-intestinaux, les maux de t te, les arthralgies, les myalgies, la suppression de la moelle osseuse et les malaises. L'hypersensibilit la sulfapyridine (ou, rarement, la 5-ASA) peut entra ner de la fi vre, une dermatite exfoliative, une pancr atite, une pneumopathie, une an mie h molytique, une p ricardite ou une h patite. La sulfasalazine a galement t associ e une oligospermie, qui s'inverse l'arr t du m dicament. La sulfasalazine alt re l'absorption et le traitement du folate ; par cons quent, une suppl mentation alimentaire avec 1 mg/j d'acide folique est recommand e. Contrairement la sulfasalazine, d'autres formulations d'aminosalicylate sont bien tol r es. Dans la plupart des essais cliniques, la fr quence des effets ind sirables m dicamenteux est similaire celle des patients trait s par placebo. Pour des raisons peu claires, l'olsalazine peut stimuler une diarrh e s cr toire - qui ne doit pas tre confondue avec une MII active - chez 10 % des patients. De rares r actions d'hypersensibilit peuvent survenir avec tous les aminosalicylates, mais elles sont beaucoup moins fr quentes qu'avec la sulfasalazine. Des tudes minutieuses ont document des changements subtils indiquant des l sions tubulaires r nales chez les patients recevant de fortes doses d'aminosalicylates. De rares cas de n phrite interstitielle sont signal s, en particulier en association avec des doses lev es de formulations de m salamine ; cela peut tre attribuable aux taux s riques plus lev s de 5-ASA atteints avec ces m dicaments. La sulfasalazine et d'autres aminosalicylates provoquent rarement une aggravation de la colite, qui peut tre interpr t e tort comme une colite r fractaire. Dans la pratique gastro-intestinale, la prednisone et la prednisolone sont les glucocortico des oraux les plus couramment utilis s. Ces m dicaments ont une dur e d'activit biologique interm diaire permettant un dosage une fois par jour. Les lavements l'hydrocortisone, la mousse ou les suppositoires sont utilis s pour maximiser les effets sur les tissus du c lon et minimiser l'absorption syst mique via un traitement topique des MICI actives dans le rectum et le c lon sigmo de. L'absorption de l'hydrocortisone est r duite avec l'administration rectale, bien que 15 30 % de la dose administr e soit toujours absorb e. Le bud sonide est un puissant analogue synth tique de la prednisolone qui a une forte affinit pour le r cepteur des glucocortico des, mais qui est soumis un m tabolisme h patique rapide de premier passage (en partie par le CYP3A4), ce qui entra ne une faible biodisponibilit orale. Deux formulations orales de bud sonide lib ration retard e pH contr l sont disponibles qui lib rent le m dicament soit dans l'il on distal et le c lon (pH > 5,5, Entocort), soit dans le c lon (pH > 7, Uceris), o il est absorb . La biodisponibilit des capsules de bud sonide lib ration contr l e est d'environ 10 %. Comme dans d'autres tissus, les glucocortico des inhibent la production de cytokines inflammatoires (facteur de n crose tumorale [TNF]- , interleukine [IL]-1) et de chimiokines (IL-8) ; r duisent l'expression des mol cules d'adh sion cellulaire inflammatoire ; et inhibent la transcription g nique de l'oxyde nitrique synthase, de la phospholipase A2, de la cyclooxyg nase-2 et du NF- B. Les glucocortico des sont couramment utilis s dans le traitement des patients atteints d'une MICI active mod r e s v re. La mal |
Pharmacologie fondamentale et clinique | adie active est g n ralement trait e avec une dose orale initiale de 40 60 mg/j de prednisone ou de prednisolone. Il n'a pas t d montr que des doses plus lev es taient plus efficaces, mais elles ont des effets ind sirables significativement plus importants. Une fois qu'un patient r pond au traitement initial (g n ralement dans les 1 2 semaines), la posologie est r duite pour minimiser le d veloppement d'effets ind sirables. Chez les patients gravement malades, les m dicaments sont g n ralement administr s par voie intraveineuse. Pour le traitement des MICI impliquant le rectum ou le c lon sigmo de, les glucocortico des administr s par voie rectale sont pr f r s en raison de leur absorption syst mique plus faible. Les formulations orales de bud sonide lib ration contr l e (9 mg/j) d crites ci-dessus sont utilis es dans le traitement de la maladie de Crohn l g re mod r e impliquant l'il on et le c lon proximal (Entocort) et la colite ulc reuse (Uceris). Ils sont l g rement moins efficaces que la prednisolone pour obtenir une r mission clinique, mais ont beaucoup moins d'effets syst miques ind sirables. Les corticost ro des ne sont pas utiles pour maintenir la r mission de la maladie. D'autres m dicaments tels que les aminosalicylates ou les agents immunosuppresseurs doivent tre utilis s cette fin. Les formulations orales de bud sonide lib ration contr l e sont largement m tabolis es dans le foie par le CYP3A4. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent multiplier par plusieurs les taux plasmatiques de bud sonide, augmentant ainsi la probabilit d'effets ind sirables. Les effets ind sirables g n raux des glucocortico des sont examin s au chapitre 39. ANALOGUES DE LA PURINE : AZATHIOPRINE ET 6-MERCAPTOPURINE L'azathioprine et la 6-mercaptopurine (6-MP) sont des antim tabolites puriques qui ont des propri t s immunosuppressives (voir chapitres 54 et 55). La biodisponibilit de l'azathioprine (80 %) est sup rieure celle de la 6-MP (50 %). Apr s absorption, l'azathioprine est rapidement convertie par un processus non enzymatique en 6-MP. La 6-mercaptopurine subit ensuite une biotransformation complexe via des enzymes cataboliques concurrentes (xanthine oxydase et thiopurine m thyltransf rase) qui produisent des m tabolites inactifs et des voies anaboliques qui produisent des nucl otides de thioguanine actifs. L'azathioprine et la 6-MP ont une demi-vie s rique inf rieure 2 heures ; cependant, la les nucl otides actifs de la 6-thioguanine sont concentr s dans les cellules, ce qui entra ne une demi-vie prolong e de jours. La cin tique prolong e du nucl otide 6-thioguanine entra ne un d lai m dian de 17 semaines avant l'apparition du b n fice th rapeutique de l'azathioprine orale ou de la 6-MP chez les patients atteints de MICI. L'azathioprine et la 6-MP sont des agents importants dans l'induction et le maintien de la r mission de la colite ulc reuse et de la maladie de Crohn. Bien que la dose optimale soit incertaine, la plupart des patients ayant une activit normale de thiopurine- S-m thyltransf rase (TPMT) (voir ci-dessous) sont trait s par 6-MP, 1-1,5 mg/kg/j, ou azathioprine, 2 2,5 mg/kg/j. Apr s 3 6 mois de traitement, 50 60 % des patients atteints d'une maladie active obtiennent une r mission. Ces agents aident maintenir la r mission chez jusqu' 80 % des patients. Parmi les patients qui d pendent d'un traitement glucocortico de long terme pour contr ler la maladie active, les analogues de la purine permettent la r duction de la dose ou l' limination des st ro des dans la majorit des cas. Les toxicit s li es la dose d'azathioprine ou de 6-MP comprennent les naus es, les vomissements, la d pression de la moelle osseuse (entra nant une leucop nie, une macrocytose, une an mie ou une thrombocytop nie) et la toxicit h patique. Une surveillance de routine en laboratoire avec num ration formule sanguine compl te et des tests de la fonction h patique est n cessaire chez tous les patients. La leucop nie ou les l vations des chimies h patiques r pondent g n ralement la r duction de la dose de m dicament. La leucop nie s v re peut pr disposer aux infections opportunistes ; la leucop nie peut r pondre au traitement par le facteur de stimulation des granulocytes. Le catabolisme de la 6-MP par la TPMT est faible chez 11 % et absent chez 0,3 % de la population, entra nant une production accrue de m tabolites actifs de la 6-thioguanine et un risque accru de d pression de la moelle osseuse. Les taux de TPMT peuvent tre mesur s avant le d but du traitement. Ces m dicaments ne doivent pas tre administr s aux patients sans activit TPMT et doivent tre initi s des doses plus faibles chez les patients ayant une activit interm diaire. Des r actions d'hypersensibilit l'azathioprine ou la 6-MP surviennent chez 5 % des patients. Il s'agit notamment de la fi vre, des ruptions cutan es, de la pancr atite, de la diarrh e et de l'h patite. Comme chez les greff s recevant un traitem |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ent long terme par 6-MP ou azathioprine, il semble y avoir un risque accru de lymphome chez les patients atteints de MII, dont certains peuvent tre li s une infection par le virus d'Epstein-Barr. Les m dicaments sont galement associ s un risque accru de cancers de la peau non m lanomes. Ces m dicaments traversent le placenta ; cependant, de nombreux rapports font tat de grossesses r ussies chez les femmes prenant ces agents, et le risque de t ratog nicit semble faible. L'allopurinol r duit consid rablement le catabolisme de l'oxyde de xanthine des analogues de la purine, augmentant potentiellement les nucl otides actifs de la 6-thioguanine qui peuvent entra ner une leucop nie s v re. L'allopurinol ne doit pas tre administr aux patients prenant de la 6-MP ou de l'azathioprine, sauf dans des situations soigneusement surveill es. Le m thotrexate est un autre antim tabolite qui a des effets b n fiques dans un certain nombre de maladies inflammatoires chroniques, y compris la maladie de Crohn et la polyarthrite rhumato de (voir chapitre 36), et dans le cancer (voir chapitre 54). Le m thotrexate peut tre administr par voie orale, sous-cutan e ou intramusculaire. La biodisponibilit orale d clar e est de 50 90 % aux doses utilis es dans les maladies inflammatoires chroniques. Le m thotrexate intramusculaire et sous-cutan pr sente une biodisponibilit presque compl te. Le principal m canisme d'action est l'inhibition de la dihydrofolate r ductase, une enzyme importante dans la production de thymidine et de purines. Aux doses lev es utilis es pour la chimioth rapie, le m thotrexate inhibe la prolif ration cellulaire. Cependant, aux faibles doses utilis es dans le traitement des MICI (12 25 mg/semaine), les effets antiprolif ratifs peuvent ne pas tre vidents. Le m thotrexate peut interf rer avec les actions inflammatoires de l'IL-1. Il peut galement stimuler une lib ration accrue d'ad nosine, un autacide anti-inflammatoire endog ne. Le m thotrexate peut galement stimuler l'apoptose et la mort des lymphocytes T activ s. Le m thotrexate est utilis pour induire et maintenir une r mission chez les patients atteints de la maladie de Crohn. Son efficacit dans la colite ulc reuse est incertaine. Pour induire une r mission, les patients sont trait s avec 15 25 mg de m thotrexate une fois par semaine par injection sous-cutan e. Si une r ponse satisfaisante est obtenue dans les 8 12 semaines, la dose est r duite 15 mg/semaine. des doses plus lev es, le m thotrexate peut provoquer une d pression de la moelle osseuse, une an mie m galoblastique, une alop cie et une mucite. Aux doses utilis es dans le traitement des MII, ces v nements sont peu fr quents mais justifient une r duction de la dose s'ils se produisent. La suppl mentation en folate r duit le risque de ces v nements sans alt rer l'action anti-inflammatoire. Chez les patients atteints de psoriasis trait s par m thotrexate, les l sions h patiques sont fr quentes ; cependant, chez les patients atteints de MII et de polyarthrite rhumato de, le risque est significativement plus faible. L'insuffisance r nale peut augmenter le risque d'accumulation h patique et de toxicit . Une d r gulation de la r ponse des lymphocytes T auxiliaires de type 1 (Th1) et des lymphocytes T r gulateurs (Treg) est pr sente dans les MII, en particulier la maladie de Crohn. L'une des cytokines pro-inflammatoires cl s dans les MII est le facteur de n crose tumorale (TNF). Le TNF est produit par le syst me immunitaire inn (par exemple, les cellules dendritiques, les macrophages), le syst me immunitaire adaptatif (en particulier les cellules Th1) et les cellules non immunitaires (fibroblastes, cellules musculaires lisses). Le TNF existe sous deux formes biologiquement actives : le TNF soluble et le TNF li la membrane. L'activit biologique du TNF soluble et li la membrane est m di e par la liaison aux r cepteurs du TNF (TNFR) pr sents sur certaines cellules (en particulier les cellules Th1, les cellules immunitaires inn es et les fibroblastes). La liaison du TNF au TNFR active initialement des composants, y compris NF- B, qui stimulent la transcription, la croissance et l'expansion. Les actions biologiques attribu es l'activation du TNFR comprennent la lib ration de cytokines pro-inflammatoires partir des macrophages, l'activation et la prolif ration des lymphocytes T, la production de collag ne fibroblastique, la r gulation positive des mol cules d'adh sion endoth liale responsables de la migration des leucocytes et la stimulation des r actifs de phase aigu h patique. L'activation du TNFR peut ensuite conduire l'apoptose (mort cellulaire programm e) des cellules activ es. Quatre anticorps monoclonaux dirig s contre le TNF humain sont approuv s pour le traitement des MII : infliximab, adalimumab, golimumab et certolizumab (tableau 62 3). L'infliximab, l'adalimumab et le golimumab sont des anticorps de la sous-classe IgG1. Le certolizumab est un antic |
Pharmacologie fondamentale et clinique | orps recombinant qui contient un fragment Fab conjugu au poly thyl ne glycol (PEG) mais d pourvu de partie Fc. La partie Fab de l'infliximab est un anticorps chim rique souris-homme, mais l'adalimumab, le certolizumab et le golimumab sont enti rement humanis s. Caelyx est administr par perfusion intraveineuse. Aux doses th rapeutiques de 5 10 mg/kg, la demi-vie de l'infliximab est d'environ 8 10 jours, entra nant la disparition plasmatique des anticorps sur 8 12 semaines. L'adalimumab, le golimumab et le certolizumab sont administr s par injection sous-cutan e. Leur demi-vie est d'environ 2 semaines. Les quatre agents se lient au TNF soluble et li la membrane avec une grande affinit , emp chant la cytokine de se lier ses r cepteurs. La liaison des trois anticorps au TNF li la membrane provoque galement une signalisation inverse qui supprime la lib ration de cytokines. Lorsque l'infliximab, l'adalimumab ou le golimumab se lient au TNF li la membrane, la partie Fc de la r gion IgG1 humaine favorise l'apoptose m di e par les anticorps, l'activation du compl ment et la cytotoxicit cellulaire des lymphocytes T et des macrophages activ s. Le certolizumab, sans portion Fc, est d pourvu de ces propri t s. TABLEAU 62 3 Anticorps anti-TNF utilis s dans les maladies inflammatoires de l'intestin. Cachectine L'infliximab, l'adalimumab et le certolizumab sont approuv s pour le traitement aigu et chronique des patients atteints de la maladie de Crohn mod r e s v re qui ont eu une r ponse inad quate aux traitements conventionnels. L'infliximab, l'adalimumab et le golimumab sont approuv s pour le traitement aigu et chronique de la rectocolite h morragique mod r e s v re. Avec le traitement d'induction, ces agents approuv s entra nent une am lioration symptomatique de 60 % et une r mission de la maladie chez 30 % des patients atteints de la maladie de Crohn mod r e s v re, y compris les patients qui ont t d pendants des glucocortico des ou qui n'ont pas r pondu la 6-MP ou au m thotrexate. Le d lai m dian de r ponse clinique est de 2 semaines. Le traitement d'induction est g n ralement administr comme suit : infliximab 5 mg/kg en perfusion intraveineuse 0, 2 et 6 semaines ; adalimumab 160 mg (en doses fractionn es) initialement et 80 mg en injection sous-cutan e 2 semaines ; et certolizumab 400 mg en injection sous-cutan e 0, 2 et 4 semaines. Les patients qui r pondent peuvent tre trait s par un traitement d'entretien chronique, comme suit : infliximab 5 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les 8 semaines ; adalimumab 40 mg en injection sous-cutan e toutes les 2 semaines ; certolizumab 400 mg en injection sous-cutan e toutes les 4 semaines. Avec un traitement chronique et r gulier, la r ponse clinique est maintenue chez plus de 60 % des patients et la r mission de la maladie chez 40 %. Cependant, un tiers des patients finissent par perdre la r ponse malgr des doses plus lev es ou des injections plus fr quentes. La perte de r ponse chez de nombreux patients peut tre due au d veloppement d'anticorps anti-TNF ou d'autres m canismes. L'infliximab est approuv pour le traitement des patients atteints de rectocolite h morragique mod r e s v re qui ont eu une r ponse inad quate la m salamine ou aux corticost ro des. Apr s un traitement d'induction de 5 10 mg/semaine 0, 2 et 6 semaines, 70 % des patients ont une r ponse clinique et un tiers obtiennent une r mission clinique. Avec des perfusions d'entretien continues toutes les 8 semaines, environ 50 % des patients ont une r ponse clinique continue. L'adalimumab et le golimumab sont galement approuv s pour le traitement de la colite ulc reuse mod r e s v re, mais semblent moins efficaces que l'infliximab par voie intraveineuse. Apr s le traitement d'induction, moins de 55 % des patients ont une r ponse clinique et moins de 20 % obtiennent une r mission. La raison pour laquelle les formulations sous-cutan es d'anti-TNF sont moins efficaces que l'infliximab par voie intraveineuse est incertaine. Des v nements ind sirables graves surviennent chez jusqu' 6 % des patients trait s par anti-TNF. L'effet ind sirable le plus important de ces m dicaments est l'infection due la suppression de la r ponse inflammatoire Th1. Cela peut entra ner des infections graves telles que la septic mie bact rienne, la tuberculose, les organismes fongiques invasifs, la r activation de l'h patite B, la list riose et d'autres infections opportunistes. Une r activation de la tuberculose latente, avec diss mination, s'est produite. Avant d'administrer un traitement anti-TNF, tous les patients doivent subir des tests cutan s la tuberculine ou des tests de lib ration d'interf ron gamma. Le traitement prophylactique de la tuberculose est justifi pour les patients dont les r sultats aux tests sont positifs avant de commencer le traitement anti-TNF. Les infections plus fr quentes mais g n ralement moins graves comprennent les infections des voies respiratoire |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s sup rieures (sinusite, bronchite et pneumonie) et la cellulite. Le risque d'infections graves est nettement augment chez les patients prenant des corticost ro des concomitants. Des anticorps dirig s contre l'anticorps (ATA) peuvent se d velopper avec les quatre agents. Ces anticorps peuvent att nuer ou liminer la r ponse clinique et augmenter la probabilit de d velopper des r actions aigu s ou retard es la perfusion ou l'injection. La formation d'anticorps est beaucoup plus probable chez les patients recevant un traitement anti-TNF pisodique que les injections r guli res programm es. Chez les patients sous traitement d'entretien chronique, la pr valence de l'ATA avec l'infliximab est de 10 %, avec le certolizumab de 8 % et avec l'adalimumab ou le golimumab de 3 %. Le d veloppement d'anticorps est galement moins probable chez les patients qui re oivent un traitement concomitant avec des immunomodulateurs (c.- -d. 6-MP ou m thotrexate). Un traitement concomitant avec des agents anti-TNF et des immunomodulateurs peut augmenter le risque de lymphome. Les perfusions intraveineuses d'infliximab entra nent des r actions ind sirables aigu s la perfusion chez jusqu' 10 % des patients, mais l'arr t de la perfusion en cas de r actions graves est n cessaire chez moins de 2 % des patients. Les r actions la perfusion sont plus fr quentes avec la deuxi me perfusion ou les suivantes qu'avec la premi re. Les r actions b nignes pr coces comprennent de la fi vre, des maux de t te, des tourdissements, de l'urticaire ou des sympt mes cardiopulmonaires l gers tels que des douleurs thoraciques, une dyspn e ou une instabilit h modynamique. Les r actions aux perfusions ult rieures peuvent tre r duites avec l'administration prophylactique d'ac taminoph ne, de diph nhydramine ou de corticost ro des. Les r actions aigu s graves comprennent une hypotension importante, un essoufflement, des spasmes musculaires et une g ne thoracique ; de telles r actions peuvent n cessiter un traitement l'oxyg ne, l' pin phrine et aux corticost ro des. Une r action s rique retard e de type maladie peut survenir 1 2 semaines apr s le traitement par anti-TNF chez 1 % des patients. Ces r actions consistent en une myalgie, une arthralgie, une oppression de la m choire, de la fi vre, une ruption cutan e, une urticaire et un d me et n cessitent g n ralement l'arr t de cet agent. Des anticorps antinucl aires positifs et de l'ADN double brin se d veloppent chez un petit nombre de patients. Le d veloppement d'un syndrome de type lupus est rare et dispara t apr s l'arr t du m dicament. Les effets ind sirables rares mais graves de tous les agents anti-TNF comprennent galement des r actions h patiques graves conduisant insuffisance h patique aigu , troubles d my linisants, r actions h matologiques et insuffisance cardiaque congestive nouvelle ou aggrav e chez les patients atteints d'une maladie cardiaque sous-jacente. Les agents anti-TNF peuvent provoquer une vari t d' ruptions cutan es psoriasiques, qui disparaissent g n ralement apr s l'arr t du m dicament. Le lymphome semble tre augment chez les patients atteints de MII non trait es. Les agents anti-TNF peuvent encore augmenter le risque de lymphome dans cette population, bien que le risque relatif soit incertain. Un nombre accru de cas de lymphome h patospl nique cellules T, une maladie rare mais g n ralement mortelle, a t observ chez les enfants et les jeunes adultes, qui ont pratiquement tous suivi un traitement combin avec des immunomodulateurs, des agents anti-TNF ou des corticost ro des. Les agents anti-TNF peuvent galement tre associ s un risque accru de cancers de la peau autres que le m lanome. Les int grines sont une famille de mol cules d'adh sion la surface des leucocytes qui peuvent interagir avec une autre classe de mol cules d'adh sion la surface de l'endoth lium vasculaire appel es s lectines, permettant aux leucocytes circulants d'adh rer l'endoth lium vasculaire et de se d placer ensuite travers la paroi vasculaire dans le tissu. Les int grines sont constitu es d'h t rodim res qui contiennent deux sous-unit s, alpha et b ta. Deux anticorps monoclonaux dirig s contre les int grines sont disponibles pour le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin : le natalizumab et le vedolizumab. Les deux sont administr s par voie intraveineuse. Le natalizumab est un anticorps monoclonal humanis IgG4 cibl uniquement contre la sous-unit 4 ; ainsi, il bloque plusieurs int grines sur les cellules inflammatoires circulantes et emp che la liaison aux mol cules d'adh sion vasculaire et la migration ult rieure dans les tissus environnants, y compris l'intestin et le syst me nerveux central. Malheureusement, les patients trait s par natalizumab peuvent d velopper une leucoenc phalopathie multifocale progressive (LEMP) en raison de la r activation par le syst me nerveux central d'un polyomavirus humain (virus JC), pr sent sous forme latente chez |
Pharmacologie fondamentale et clinique | plus de 80 % des adultes. Les patients positifs pour les anticorps du virus JC ont un risque moyen de LEMP de 3,9 pour 1 000 patients ; cependant, le risque est nettement augment chez les patients trait s pendant plus de 24 mois ou recevant d'autres immunosuppresseurs. Le v dolizumab est un anticorps monoclonal ayant une activit dirig e sp cifiquement contre l'int grine 4/ 7, bloquant ainsi l'interaction des leucocytes avec les mol cules d'adh sion des cellules endoth liales vasculaires intestinales. Parce que le trafic de lymphocytes vers le cerveau n'est pas affect , le risque de r activation du virus JC et de la LEMP est consid r comme extr mement faible. Avec l'av nement du vedolizumab, le natalizumab n'est presque jamais utilis pour le traitement des MII. Le v dolizumab est de plus en plus utilis comme traitement de deuxi me intention chez les patients atteints de colite ulc reuse mod r e s v re ou de la maladie de Crohn qui ne peuvent pas prendre d'agents anti-TNF en raison d'effets secondaires, d'un manque d'efficacit ou d'une perte de r ponse. Apr s un traitement d'induction intraveineux de 300 mg 0, 2 et 6 semaines, les patients pr sentant une r ponse clinique sont trait s par un traitement d'entretien intraveineux toutes les 8 semaines. Le v dolizumab semble avoir une tr s faible incidence d'effets secondaires graves. Des anticorps neutralisants peuvent se d velopper chez 2 10 % des patients. L'insuffisance pancr atique exocrine est le plus souvent caus e par la mucoviscidose, la pancr atite chronique ou la r section pancr atique. Lorsque la s cr tion d'enzymes pancr atiques tombe en dessous de 10 % de la normale, la digestion des graisses et des prot ines est alt r e et peut entra ner une st atorrh e, une azotorrh e, une malabsorption des vitamines et une perte de poids. Les suppl ments d'enzymes pancr atiques, qui contiennent un m lange d'amylase, de lipase et de prot ases, sont le pilier du traitement de l'insuffisance enzymatique pancr atique. Les deux principaux types de pr parations utilis es sont la pancr atine et la pancr lipase. La pancr atine est un extrait de pancr as de porc d riv de l'alcool avec des concentrations relativement faibles de lipase et d'enzymes prot olytiques, tandis que la pancr lipase est une pr paration enrichie. Sur une base pond rale, la pancr lipase a environ 12 fois l'activit lipolytique et plus de 4 fois l'activit prot olytique de la pancr atine. Par cons quent, la pancr atine n'est plus d'usage clinique courant. Seule la pancr lipase est discut e ici. La pancr lipase est disponible dans le monde entier dans les pr parations enrobage non ent rique et enrobage ent rique. Les formulations sont disponibles en tailles contenant des quantit s variables de lipase, d'amylase et de prot ase. Cependant, les listes de contenu enzymatique des fabricants ne refl tent pas toujours une v ritable activit enzymatique. Les enzymes pancr lipases sont rapidement et d finitivement inactiv es par les acides gastriques. Viokace est un comprim enrob non ent rique qui doit tre administr en m me temps qu'un traitement antiacide (IPP ou antagoniste H2) pour r duire la destruction induite par l'acide dans l'estomac. Les formulations enrobage ent rique sont plus couramment utilis es car elles ne n cessitent pas de traitement antiacide concomitant. l'heure actuelle, cinq formulations lib ration retard e c tes ent riques sont approuv es pour l'utilisation (Creon, Pancreaze, Zenpep, Ultresa et Pertyze). Les pr parations de pancr lipase sont administr es chaque repas et collation. L'activit enzymatique peut tre indiqu e en unit s internationales (UI) ou en unit s USP. Une UI quivaut 2 3 unit s USP. La posologie doit tre individualis e en fonction de l' ge et du poids du patient, du degr d'insuffisance pancr atique et de la quantit d'apport en graisses alimentaires. Le traitement est initi une dose qui fournit 60 000 90 000 unit s USP (20 000 30 000 UI) d'activit lipasique au cours de la p riode prandiale et postprandiale - un niveau suffisant pour r duire la st atorrh e un niveau cliniquement insignifiant dans la plupart des cas. La r ponse sous-optimale aux formulations enrobage ent rique peut tre due un mauvais m lange des granules avec de la nourriture ou une dissolution et une lib ration lentes des enzymes. Une augmentation progressive de la dose, le passage une formulation diff rente ou l'ajout d'un traitement antiacide peuvent am liorer la r ponse. Pour les patients avec des tubes d'alimentation, les microsph res peuvent tre m lang es l'alimentation ent rale avant l'administration. Les suppl ments d'enzymes pancr atiques sont bien tol r s. Les g lules doivent tre aval es, pas m ch es, car les enzymes pancr atiques peuvent provoquer une mucite oropharyng e. Des doses excessives peuvent causer de la diarrh e et des douleurs abdominales. La teneur lev e en purine des extraits de pancr as peut entra ner une hyperuricos |
Pharmacologie fondamentale et clinique | urie et des calculs r naux. Plusieurs cas de st noses coliques ont t rapport s chez des patients atteints de mucoviscidose ayant re u de fortes doses de pancr lipase avec une activit lipasique lev e. Ces formulations forte dose ont depuis t retir es du march . Une r section chirurgicale tendue ou une maladie de l'intestin gr le peut entra ner un syndrome de l'intestin court avec malabsorption des nutriments et des liquides. Les patients ayant moins de 200 cm d'intestin gr le (avec ou sans r section du c lon) d pendent g n ralement d'un soutien nutritionnel parent ral partiel ou complet pour maintenir l'hydratation et la nutrition. Le t duglutide est un analogue du peptide 2 de type glucagon qui se lie aux neurones ent riques et aux cellules endocriniennes, stimulant la lib ration d'un certain nombre d'hormones trophiques (y compris le facteur de croissance de type insuline) qui stimulent la croissance pith liale des muqueuses et am liorent l'absorption des fluides. Dans les essais cliniques, 54 % des patients trait s par teduglutide (0,05 mg/kg une fois par jour par injection sous-cutan e) ont r duit leur besoin de soutien parent ral d'au moins 1 jour/ semaine par rapport 23 % trait s par placebo. Le t duglutide peut tre associ un risque accru de n oplasie, y compris les polypes colorectaux. L'ursodiol (acide ursod soxycholique) est un acide biliaire naturel qui repr sente moins de 5 % de la masse de sel biliaire en circulation chez l'homme et un pourcentage beaucoup plus lev chez l'ours. Apr s administration orale, il est absorb , conjugu dans le foie avec de la glycine M dicaments utilis s dans le traitement des maladies gastro-intestinales 1113 ou de la taurine, et excr t s dans la bile. L'ursodiol conjugu subit une recirculation ent ro-h patique tendue. La demi-vie est d'environ 8 heures. Avec une administration quotidienne long terme, l'ursodiol constitue 30 50 % du pool d'acides biliaires circulants. Une petite quantit d'ursodiol conjugu ou non conjugu non absorb passe dans le c lon, o il est excr t ou subit une d shydroxylation par les bact ries coliques en acide lithocholique, une substance potentiellement toxique pour le foie. La solubilit du cholest rol dans la bile est d termin e par les proportions relatives d'acides biliaires, de l cithine et de cholest rol. Bien que le traitement prolong par l'ursodiol largisse le pool d'acides biliaires, cela ne semble pas tre le principal m canisme d'action pour la dissolution des calculs biliaires. L'ursodiol diminue la teneur en cholest rol de la bile en r duisant la s cr tion h patique de cholest rol. L'ursodiol semble galement stabiliser les membranes canaliculaires des h patocytes, ventuellement par une r duction de la concentration d'autres acides biliaires endog nes ou par l'inhibition de la destruction des h patocytes m diation immunitaire. L'ursodiol est utilis pour la dissolution de petits calculs biliaires de cholest rol chez les patients atteints d'une maladie symptomatique de la v sicule biliaire qui refusent la chol cystectomie ou qui sont de mauvais candidats chirurgicaux. une dose de 10 mg/kg/j par voie orale pendant 12 24 mois, la dissolution se produit chez jusqu' 50 % des patients pr sentant de petits calculs biliaires non calcifi s (<5 10 mm). Il est galement efficace pour la pr vention des calculs biliaires chez les patients ob ses subissant un traitement de perte de poids rapide. L'ursodiol est galement l'agent de premi re intention utilis pour le traitement de la cirrhose biliaire primitive pr coce (CBP). En tant qu'acide biliaire non toxique, l'ursodiol est cens r duire les l sions h patiques en rempla ant les acides biliaires endog nes plus toxiques et par des effets anti-inflammatoires. une dose de 13 15 mg/kg/j, l'ursodiol am liore les anomalies biochimiques du foie, ralentit le taux de progression clinique et histologique, r duit le besoin de transplantation h patique et am liore la survie long terme. Environ 35 % des patients atteints de CBP ne r pondent pas l'ursodiol. L'ursodiol est pratiquement exempt d'effets ind sirables graves. La diarrh e induite par le sel biliaire est rare. Contrairement son pr d cesseur, le ch nod soxycholate, l'ursodiol n'a pas t associ une h patotoxicit . L'acide obeticholique est un d riv synth tique du ch nod soxycholate d'acide biliaire naturel. Comme l'ursodiol, c'est un acide biliaire non toxique et on pense qu'il r duit les l sions h patiques en diminuant les concentrations h patiques d'acides biliaires endog nes plus toxiques. C'est galement un ligand du r cepteur nucl aire du farn so de X, qui module l'inflammation h patique, la fibrose, la glucon ogen se, la synth se des lipides et la sensibilit l'insuline. L'acide obeticholique a r cemment t approuv pour le traitement de la CBP une dose de 5 10 mg/j par voie orale en association avec l'ursodiol chez les patients qui ont eu une r ponse inad quate l'ursodiol en |
Pharmacologie fondamentale et clinique | monoth rapie. Dans un essai randomis , en double aveugle, contr l contre placebo, d'une dur e de 12 mois, pr s de 50 % des patients trait s par polyth rapie ont pr sent une r ponse clinique, contre 10 % des patients trait s par ursodiol seul. L'acide obeticholique provoque un prurit s v re chez jusqu' 25 % des patients (en particulier la dose de 10 mg), entra nant l'arr t du traitement chez jusqu' 10 % des patients. L'hypertension portale survient le plus souvent la suite d'une maladie chronique du foie. L'hypertension portale est caus e par une augmentation du flux sanguin dans le syst me veineux porte et une r sistance accrue au flux porte dans le foie. Le d bit sanguin splanchnique est augment chez les patients atteints de cirrhose en raison d'une faible r sistance art riolaire m di e par une augmentation des vasodilatateurs circulants et une diminution de la sensibilit vasculaire aux vasoconstricteurs. La r sistance vasculaire intrah patique est augment e dans la cirrhose en raison d'une fibrose fixe dans les espaces du Disse et des veines h patiques ainsi que d'une vasoconstriction r versible des sinuso des et des veinules h patiques. Parmi les cons quences de l'hypertension portale figurent l'ascite, l'enc phalopathie h patique et le d veloppement de collat raux portosyst miques, en particulier les varices gastriques ou sophagiennes. Les varices peuvent se rompre, entra nant des saignements gastro-intestinaux sup rieurs massifs. Plusieurs m dicaments sont disponibles pour r duire les pressions portales. Ceux-ci peuvent tre utilis s court terme pour le traitement de l'h morragie variqueuse active ou long terme pour r duire le risque d'h morragie. La pharmacologie de l'octr otide est discut e ci-dessus sous Agents antidiarrh iques. Chez les patients atteints de cirrhose et d'hypertension portale, la somatostatine intraveineuse (250 mcg/h) ou l'octr otide (50 mcg/h) r duit le flux sanguin porte et les pressions variqueuses ; le m canisme par lequel ils le font est mal compris. Ils ne semblent pas induire de contraction directe du muscle lisse vasculaire. Leur activit peut tre m di e par l'inhibition de la lib ration de glucagon et d'autres peptides intestinaux qui modifient le flux sanguin m sent rique. Bien que les donn es des essais cliniques soient contradictoires, ces agents sont probablement efficaces pour promouvoir l'h mostase initiale des varices sophagiennes h morragiques. Ils sont g n ralement administr s pendant 3 5 jours. La vasopressine (hormone antidiur tique) est une hormone polypeptidique s cr t e par l'hypothalamus et stock e dans l'hypophyse post rieure. Sa pharmacologie est discut e dans les chapitres 17 et 37. Bien que son r le physiologique principal soit de maintenir l'osmolalit s rique, il est galement un puissant vasoconstricteur art riel. Lorsqu'elle est administr e par voie intraveineuse par perfusion continue, la vasopressine provoque une vasoconstriction art rielle splanchnique qui entra ne une r duction de la perfusion splanchnique et une baisse de la pression veineuse porte. Avant l'av nement de l'octr otide, la vasopressine tait couramment utilis e pour traiter les h morragies variqueuses aigu s. Cette derni re n'atteint profil d'effet ind sirable lev , il n'est plus utilis cette fin. En revanche, pour les patients pr sentant des saignements gastro-intestinaux aigus dus des ectasies vasculaires de l'intestin gr le ou du gros intestin ou une diverticulose, la vasopressine peut tre perfus e - pour favoriser le vasospasme - dans l'une des branches de l'art re m sent rique sup rieure ou inf rieure par un cath ter plac par angiographie. Les effets ind sirables de la vasopressine syst mique sont fr quents. La vasoconstriction syst mique et p riph rique peut entra ner une hypertension, une isch mie ou un infarctus du myocarde ou un infarctus m sent rique. Ces effets peuvent tre r duits par l'administration concomitante de nitroglyc rine, ce qui peut r duire davantage les pressions veineuses portales (en r duisant la r sistance vasculaire portohepatique) et peut galement r duire le vasospasme vasculaire coronarien et p riph rique caus par la vasopressine. Les autres effets ind sirables courants sont les naus es, les crampes abdominales et la diarrh e (due l'hyperactivit intestinale). De plus, les effets antidiur tiques de la vasopressine favorisent la r tention d'eau libre, ce qui peut entra ner une hyponatr mie, une r tention d'eau et un d me pulmonaire. La terlipressine est un analogue de la vasopressine qui semble avoir une efficacit similaire celle de la vasopressine avec moins d'effets ind sirables. Bien que cet agent soit disponible dans d'autres pays, son utilisation n'a jamais t approuv e aux tats-Unis. La pharmacologie des agents bloquant les r cepteurs est discut e au chapitre 10. Les antagonistes des r cepteurs b ta r duisent les pressions veineuses portales via une diminution de l'influx veineux porte. Cette dimin |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ution est due une diminution du d bit cardiaque (blocage 1) et une vasoconstriction splanchnique (blocage 2) provoqu e par l'effet sans opposition des cat cholamines syst miques sur les r cepteurs . Ainsi, les -bloquants non s lectifs tels que le propranolol et le nadolol sont plus efficaces que les 1-bloquants s lectifs pour r duire les pressions portales. Parmi les patients atteints de cirrhose et de varices sophagiennes qui n'ont jamais eu d' pisode d'h morragie variqueuse, l'incidence des saignements chez les patients trait s par des -bloquants non s lectifs est de 15 % contre 25 % dans les groupes t moins. Chez les patients ayant des ant c dents d'h morragie variqueuse, la probabilit d'h morragie r currente est de 80 % dans les 2 ans. Les -bloquants non s lectifs r duisent consid rablement le taux de saignements r currents, bien qu'une r duction de la mortalit ne soit pas prouv e. Bloqueurs des r cepteurs H2, par exemple, la cim tidine : R duction efficace de l'acide nocturne mais moins efficace contre la s cr tion stimul e ; tr s s r, disponible en vente libre (OTC). La cim tidine, mais pas les autres inhibiteurs de H2, est un agent antiandrog ne faible et un puissant inhibiteur de l'enzyme CYP Sucralfate : polym rise sur le site des l sions tissulaires (lit d'ulc re) et prot ge contre d'autres dommages ; tr s insoluble sans effets syst miques ; doit tre administr quatre fois par jour Antiacides : M dicament en vente libre populaire pour le soulagement symptomatique des br lures d'estomac ; pas aussi utile que les IPP et les inhibiteurs de H2 dans les maladies peptiques Domp ridone : comme le m toclopramide, mais moins d'effet sur le SNC ; non disponible aux tats-Unis Cholinomim tiques : N ostigmine souvent utilis e pour la pseudo-obstruction colique chez les patients hospitalis s Macrolides : rythromycine utile dans la gastropar sie diab tique mais une tol rance se d veloppe M DICAMENTS STIMULANT LA MOTILIT M toclopramideBloquant des r cepteurs D2 limine l'inhibition des neurones de l'ac tylcholine dans le syst me nerveux ent rique Augmente la vidange gastrique et la motilit intestinale Par sie gastrique (par exemple, dans le diab te) anti m tique(voir ci-dessous) Sympt mes parkinsoniens dus au blocage des r cepteurs D2 du syst me nerveux central (SNC) hydroxyde, autres sels et sucres non absorbables Les agents osmotiques augmentent la teneur en eau des selles Provoque g n ralement une vacuation dans les 4 6 heures, plus t t fortes doses Constipation simple ; Laxatifs formant du volume : M thylcellulose, psyllium, etc. : augmenter le volume du contenu du c lon, stimuler l' vacuation Stimulants : s n , cascara ; stimuler l'activit ; peut provoquer des crampes Tensioactifs des selles : docusate, huile min rale ; lubrifier les selles, faciliter le passage Activateurs des canaux chlor s : Lubiprostone, d riv de l'acide prostano que, stimule la s cr tion de chlorure dans l'intestin, augmentant la teneur en liquide ; linaclotide, agoniste de la guanylyl cyclase-C, stimule la s cr tion de chlorure par CFTR Antagonistes des r cepteurs opio des : Alvimopan, m thylnaltrexone ; bloquent les r cepteurs -opio des intestinaux mais ne p n trent pas dans le SNC, de sorte que l'analg sie est maintenue Compos s collo daux du bismuth : sels de subsalicylate et de citrate disponibles. Les pr parations en vente libre sont populaires et ont une certaine valeur dans la diarrh e des voyageurs en raison de l'adsorption des toxines Kaolin + pectine : Compos s adsorbants disponibles en vente libre dans certains pays Anticholinergiques : Action non s lective sur l'activit intestinale, g n ralement associ e une toxicit antimuscarinique typique Activateur des canaux chlor s : Lubiprostone (voir ci-dessus) ; utile dans le SCI pr dominance de constipation chez les femmes ; linaclotide (voir ci-dessus) : utile chez les adultes atteints de SCI pr dominance de constipation Corticost ro des : M canisme inconnu mais utile dans les cocktails IV anti m tiques Antimuscariniques (scopolamine) : Efficaces dans les vomissements dus au mal des transports ; pas d'autres types Antihistaminiques : Efficacit mod r e dans le mal des transports et les vomissements induits par la chimioth rapie Ph nothiazines : Agissent principalement par blocage des r cepteurs D2 et muscariniques Cannabino des : le dronabinol est disponible pour une utilisation dans les naus es et les vomissements induits par la chimioth rapie, mais il est associ aux effets de la marijuana sur le SNC Corticost ro des : effet anti-inflammatoire g n ralis ; voir chapitre 39 COMPL MENTS PANCR ATIQUES Pancr lipaseEnzymesde remplacement partir d'extraits pancr atiques animaux Am liore la digestion des graisses, des prot ines et des glucides alimentaires Insuffisance pancr atique due la mucoviscidose, la pancr atite, la pancr atectomie Prise de farine peut augmenter l'incidence de la goutte Pancr atine : extraits panc |
Pharmacologie fondamentale et clinique | r atiques similaires mais beaucoup moins puissants ; rarement utilis s Gel d'hydroxyde d'aluminium * G n rique, AlternaGEL, autres Carbonate de calcium *G n rique, Tums, autres Famotidine Generic, Maalox, Mylanta, Gaviscon, Gelusil, autres Generic, Pepcid, Pepcid AC, * Pepcid Complete * Nizatidine Generic, Axid, Axid AR* Ranitidine Generic, Zantac, Zantac 75 * Dicyclomine Generic, Bentyl, autres Glycopyrrolate Generic, Robinul Hyoscyamine Anaspaz, Levsin, autres Scopolamine Generic, Transderm Scop Omeprazole Generic, Prilosec, Prilosec OTC* Lansoprazole Generic, Prevacid * Pantoprazole Generic, Protonix Granis tron G n rique, Kytril Ondans tron G n rique, Zofran Dronabinol G n rique, Marinol Fosapr pitant Emend, Emend IV Metoclopramide Generic, Reglan, autres N tupitant/palonos tron Akynz o Prochlorp razine G n rique, Compazine Prom thazine G n rique, Phenergan, autres Trim thobenzamide G n rique, Tigan, autres Bud sonide Entocort, Uceris Hydrocortisone Cortenema, Cortifoam, Proctofoam HC Rectal : Rowasa, Canasa Sulfasalazine G n rique, Azulfidine Diph noxylate G n rique, Lomotil, autres M thylcellulose G n rique, Citrucel Bisacodyl *G n rique, Dulcolax, autres Docusate*G n rique, Colace, autres Lactulose G n rique, Chronulac, C phulac, autres Hydroxyde de magn sium (lait de magn sie, sel d'Epsom) * Polycarbophile g n rique *Equalactin, Mitrolan, FiberCon, Fiber Lax Electrolyte de poly thyl ne glycol Co-Lyte, GoLYTELY, HalfLytely, solution Moviprep, autres Senna *Senokot, ExoLax, autres Sodium Phosphate Fleets Phospho-soda, OsmoPrep, Visicol Ursodiol Generic, Actigall, URSO * Formulations en vente libre. 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Pharmacologie fondamentale et clinique | es agents comme ingr dients principaux. Ils sont rendus diff rents les uns des autres par l'ajout d'ingr dients douteux tels que la caf ine ou les antihistaminiques ; par des noms de marque choisis pour sugg rer une utilisation ou une force sp cifique (par exemple, femmes , migraine , arthrite , maximum ) ; ou par des formulations posologiques sp ciales (par exemple, comprim s enrobage ent rique, languettes de gel, liquides, bandes et comprim s d sint gration orale, produits lib ration prolong e, poudres, seltzers). G n ralement, un prix est attach toutes ces fonctionnalit s, et dans la plupart des cas, un produit g n rique moins cher peut tre tout aussi efficace. Il est probablement prudent de supposer que le public est g n ralement submerg et confus par le large ventail de produits pr sent s et utilisera probablement ceux qui font le plus l'objet d'une publicit . Depuis 1972, la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis a t engag e dans un examen m thodique des ingr dients en vente libre la fois pour l'innocuit et l'efficacit . Il y a eu deux r sultats principaux de cette revue : (1) les ingr dients d sign s comme inefficaces ou dangereux pour leur utilisation th rapeutique all gu e sont limin s des formulations de produits en vente libre (par exemple, les agents antimuscariniques ont t limin s des somnif res en vente libre ; l'attapulgite et le polycarbophile ne peuvent plus tre commercialis s en tant que produits antidiarrh iques en vente libre) ; et (2) les agents pr c demment disponibles sur ordonnance seulement ont t mis disposition pour une utilisation en vente libre parce qu'ils ont t jug s par le comit d'examen comme tant g n ralement s rs et efficaces pour une utilisation par le consommateur sans surveillance m dicale (Tableau 63 1). Le processus de passage de la prescription l'ordonnance a consid rablement am lior et largi les options d'autosoins pour les consommateurs am ricains. Plus de 100 ingr dients actifs ou dosages en vente libre sont sur le march aujourd'hui et n' taient auparavant disponibles que sur ordonnance. D'autres ingr dients en vente libre auparavant disponibles en faibles doses uniquement sont maintenant disponibles dans les formulations originales de dosage sur ordonnance (par exemple, ranitidine 150 mg, famotidine 20 mg). Les contraceptifs oraux, la th rapie de remplacement de la nicotine (inhalateur oral, vaporisateur nasal) pour arr ter de fumer, les inhibiteurs de la pompe protons (pantoprazole) pour les br lures d'estomac et les antihistaminiques non s datifs de deuxi me g n ration (desloratadine) pour soulager les sympt mes d'allergie et de rhume sont des exemples d'autres m dicaments sur ordonnance susceptibles d' tre reclassifi s l'avenir. Le processus de reclassification de la prescription en vente libre est la fois co teux et rigoureux, et seuls certains m dicaments sur ordonnance sont des candidats appropri s pour un changement (par exemple, un consommateur peut s'auto-diagnostiquer et traiter la maladie en toute s curit ). Par exemple, les agents hypocholest rol miants lovastatine et pravastatine se sont vu refuser le statut OTC au motif que ces agents ne pouvaient pas tre utilis s de mani re s re et efficace dans un cadre OTC. Le comit consultatif sur les m dicaments en vente libre a estim que le diagnostic et la prise en charge continue par un professionnel de la sant taient n cessaires pour la prise en charge de l'hyperlipid mie, une maladie chronique asymptomatique aux cons quences potentiellement mortelles. Dans une recommandation similaire, l'acyclovir oral pour une utilisation en vente libre dans le traitement de l'herp s g nital r current n'a pas t approuv en raison de pr occupations concernant un mauvais diagnostic et une utilisation inappropri e entra nant une augmentation de la r sistance virale. Il y a trois raisons pour lesquelles il est essentiel pour les cliniciens de se familiariser avec la classe de produits en vente libre. Tout d'abord, de nombreux m dicaments en vente libre sont efficaces pour traiter les affections courantes, et il est important de pouvoir aider le patient choisir un produit s r et efficace. Parce que les pratiques d'assurance maladie encouragent les cliniciens r duire les co ts, de nombreux fournisseurs recommanderont des traitements efficaces en vente libre, car ces m dicaments sont rarement pay s par les r gimes de sant . Deuxi mement, de nombreux ingr dients actifs contenus dans les m dicaments en vente libre peuvent aggraver les conditions m dicales existantes ou interagir avec les m dicaments sur ordonnance (voir le chapitre 66, Interactions m dicamenteuses importantes et leurs m canismes). Enfin, l'utilisation abusive ou abusive de produits en vente libre peut en fait entra ner des complications m dicales importantes. La ph nylpropanolamine, par exemple, un sympathomim tique pr c demment pr sent dans de nombreux produits contre le rhume, les allerg |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ies et le contr le du poids, a t retir e du march am ricain par la FDA sur la base de rapports selon lesquels le m dicament augmentait le risque d'accident vasculaire c r bral h morragique. Le dextrom thorphane, un antitussif pr sent dans de nombreuses pr parations contre la toux et le rhume, est de plus en plus abus fortes doses (par exemple, >5 10 fois la dose antitussive recommand e) par les adolescents en tant qu'hallucinog ne. Bien que les complications graves associ es au dextrom thorphane en monoth rapie en cas de surdosage soient rares, de nombreux produits contenant du dextrom thorphane TABLEAU 63 1 Les agents s lectionn s sont pass s du statut de prescription au statut de vente libre par la Food and Drug Administration des tats-Unis (2006 2017). sont formul s avec d'autres ingr dients (ac taminoph ne, antihistaminiques et sympathomim tiques) qui peuvent tre mortels en cas de surdosage. Le lop ramide est parfois utilis fortes doses pour cr er un effet lev semblable celui des opio des ou pour traiter soi-m me les sympt mes de sevrage aux opio des. fortes doses, le lop ramide peut traverser la barri re h mato-enc phalique et provoquer une alt ration de l' tat mental et une d pression respiratoire ; en outre, le lop ramide peut induire des arythmies ventriculaires des doses suprath rapeutiques. La pseudo ph drine, un d congestionnant contenu dans de nombreuses pr parations froides en vente libre, a t utilis e dans la fabrication illicite de m thamph tamine. Une prise de conscience g n rale de ces produits et de leurs formulations permettra aux cliniciens d'appr cier plus pleinement le potentiel de probl mes li s aux m dicaments en vente libre chez leurs patients. Le tableau 63 2 r pertorie des exemples de produits en vente libre qui peuvent tre utilis s efficacement pour traiter des probl mes m dicaux courants. Le choix d'un ingr dient par rapport un autre peut tre important chez les patients atteints de certaines conditions m dicales ou chez les patients prenant d'autres m dicaments. Ceux-ci sont discut s en d tail dans d'autres chapitres. TABLEAU 63 2 Ingr dients d'efficacit connue pour certaines classes en vente libre (OTC). Ranitidine (Zantac 75, Zantac 150) Fexof nadine (Allegra 12 heures, Allegra 24 heures) Loratadine (Alavert, Claritin) Soulagement et pr vention des br lures d'estomac associ es l'indigestion acide. Traitement des br lures d'estomac fr quentes (survenant 2 jours ou plus par semaine). Soulagement temporaire des sympt mes suivants dus au rhume des foins ou aux allergies des voies respiratoires sup rieures : ternuements, coulement nasal, d mangeaisons, larmoiement des yeux, d mangeaisons du nez ou de la gorge. viter l'utilisation : chez les enfants de <12 ans ; si le patient a de la difficult ou de la douleur avaler de la nourriture, vomir avec du sang ou des selles sanglantes ou noires ; avec d'autres r ducteurs d'acide ; si les sympt mes comprennent des br lures d'estomac avec des tourdissements, des sueurs, des tourdissements ou des douleurs thoraciques ; pour des dur es de traitement >14 jours. Les effets ind sirables comprennent : naus es, agitation, maux de t te, tourdissements, agitation et gyn comastie (cim tidine ; rare). viter l'utilisation : chez les enfants de moins de 18 ans ; si le patient a des difficult s ou des douleurs avaler de la nourriture, des vomissements avec du sang, ou des selles sanglantes ou noires ; si les sympt mes comprennent des br lures d'estomac avec des tourdissements, des sueurs, des tourdissements ou des douleurs thoraciques ; pour des dur es de traitement >14 jours. Les effets ind sirables comprennent : maux de t te, douleurs abdominales, naus es, diarrh e et flatulences. viter l'utilisation : chez les enfants <2 ans ; en association avec d'autres s datifs et de l'alcool, car les effets s datifs peuvent tre potentialis s. tre prudent lors de l'utilisation de machines. Les effets ind sirables comprennent : somnolence, vertiges, fatigue, naus es et r tention urinaire. Les antihistaminiques sont contenus dans de nombreuses pr parations en vente libre en combinaison avec des analg siques, des d congestionnants et des expectorants. Voir la section avertissements pour chaque formulation. Pour pr venir les sympt mes, prenez 30 60 minutes avant de consommer des aliments ou des boissons qui provoquent des br lures d'estomac. La cim tidine peut augmenter les concentrations s riques de th ophylline, de warfarine et de ph nyto ne. Non destin un soulagement imm diat (les produits prennent 1 4 jours pour un effet complet). Prendre avec de l'eau avant de manger le matin. Les patients peuvent r p ter un traitement de 2 semaines tous les 4 mois. Le traitement par IPP peut augmenter le risque de diarrh e associ e Clostridium difficile et le risque de fracture. L' som prazole, le lansoprazole et l'om prazole peuvent interagir avec la warfarine, le clopidogrel, le cilostazol, les m dicaments |
Pharmacologie fondamentale et clinique | antifongiques, le diaz pam, la digoxine, le tacrolimus et les antir troviraux anti-VIH. La diph nhydramine est l'antihistaminique le plus s datif. Consulter l' tiquetage du produit avant utilisation chez les enfants g s de 2 11 ans. Les antihistaminiques de premi re g n ration (chlorph niramine, cl mastine, diph nhydramine) peuvent provoquer une excitabilit chez les enfants. Les antihistaminiques de deuxi me g n ration (c tirizine, fexof nadine, l voc tirizine, loratadine) ont des effets anticholinergiques minimes et sont associ s des risques plus faibles de s dation. TABLEAU 63 2 Ingr dients d'efficacit connue pour certaines classes en vente libre (OTC). (Suite) Soulagement temporaire des maux d'estomac avec des br lures d'estomac, une indigestion acide et un estomac aigre. Les produits contenant de la sim thicone sont utilis s pour soulager les ballonnements, la pression ou les sympt mes de gaz. Pour contr ler les sympt mes de la diarrh e (y compris la diarrh e du voyageur). Les produits contenant du bismuth sont galement utilis s pour soulager les sympt mes de maux d'estomac (indigestion, br lures d'estomac, naus es, gaz, ructations). viter l'utilisation chez les patients pr sentant : une insuffisance r nale s v re (produits contenant de l'aluminium et du sodium) ; une insuffisance cardiaque ou une pression art rielle lev e (produits contenant du sodium). Les effets ind sirables comprennent : la diarrh e (pr parations de magn sium) et la constipation (pr parations d'aluminium). viter l'utilisation chez les patients : prenant des produits base de salicylate ; avec des allergies l'aspirine ; avec des troubles de la coagulation ; avec ulc re gastro-duod nal ; avec des selles sanglantes ou noires ; chez les enfants ou les adolescents pr sentant la varicelle ou des sympt mes pseudo-grippaux en raison d'un risque accru de syndrome de Reye. Les combinaisons de magn sium et d'hydroxyde d'aluminium sont moins susceptibles de causer de la constipation ou de la diarrh e et offrent une capacit de neutralisation lev e. En cas d'utilisation prolong e, les antiacides peuvent provoquer un rebond acide ( tat hyper-s cr toire acide paradoxal associ une augmentation des taux de gastrine). Les antiacides peuvent r duire consid rablement l'absorption de nombreux m dicaments sur ordonnance. Les agents antidiarrh iques ne doivent pas tre utilis s si la diarrh e survient avec une fi vre >100 F ou si du sang ou du mucus est pr sent dans les selles. Les produits contenant du bismuth peuvent tre utilis s dans le cadre d'une polyth rapie pour l' radication d'Helicobacter pylori. Le lop ramide, un opio de synth tique, n'est pas consid r comme une substance contr l e, mais il est parfois abus fortes doses pour des effets euphorisants semblables ceux des opio des. TABLEAU 63 2 Ingr dients d'efficacit connue pour certaines classes en vente libre (OTC). (Suite) Miconazole (Desenex, Lotrimin AF) Miconazole (Monistat-1, Monistat-3, Monistat-7, Vagistat-3) Tioconazole (Monistat-1 1-Day, Vagistat-1) Dextrom thorphane (Delsym, Robitussin Cough, Vicks 44) Soulage les d mangeaisons, les br lures, les desquamations, les irritations et l'inconfort associ s la tinea pedis (pied d'athl te), la tinea cruris (d mangeaison du jock) et la tinea corporis (teigne). Traitement des infections vaginales levures (candidose) et pour le soulagement des d mangeaisons et irritations vulvaires externes associ es aux infections vaginales levures. Soulagement temporaire de la toux due une irritation mineure de la gorge et des bronches avec le rhume ou les irritants inhal s. Usage externe uniquement. viter le contact avec les yeux ou les muqueuses. viter l'utilisation : chez les enfants <2 ans (clotrimazole, miconazole, tolnaftate) ou les enfants <12 ans (but nafine, terbinafine). Les effets ind sirables comprennent : ryth me, irritation, d mangeaisons et br lures. Conseils pour l'utilisation vaginale viter l'utilisation : chez les enfants de moins de 12 ans ; si la patiente a des douleurs au bas de l'abdomen, au dos ou aux paules, ou de la fi vre, des frissons, des naus es, des vomissements ou des pertes vaginales naus abondes ; en combinaison avec des tampons, des douches, des spermicides ou d'autres produits vaginaux. Les effets ind sirables comprennent : d mangeaisons vaginales, br lures, douleurs vaginales et gonflement. viter l'utilisation : chez les patients prenant un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), ou pendant 2 semaines apr s l'arr t d'un IMAO. utiliser avec prudence chez les patients souffrant d'une toux chronique qui survient avec le tabagisme, l'asthme et l'emphys me et chez les patients souffrant de toux avec production de mucus. Les effets ind sirables comprennent : confusion, excitation, irritabilit , nervosit et syndrome s rotoninergique (peu fr quent). Pour le traitement du pied d'athl te, appliquez le produit sur les espaces entre les orteils et changez d |
Pharmacologie fondamentale et clinique | e chaussures et de chaussettes tous les jours. Les antifongiques vaginaux topiques ne doivent tre utilis s que pour le traitement de la candidose vulvo-vaginale r currente chez les femmes en bonne sant non enceintes qui ont d j t diagnostiqu es par un clinicien. Le traitement doit tre interrompu si les sympt mes ne s'am liorent pas dans les 3 jours ou si les sympt mes persistent apr s 7 jours de traitement. Les produits vaginaux (traitement de 7 jours pr f r ) peuvent tre utilis s pour le traitement des femmes enceintes. Les produits de marques similaires peuvent contenir diff rents produits antifongiques ; lisez attentivement les tiquettes et le mode d'emploi. Les pr servatifs et les diaphragmes peuvent tre endommag s par les produits et ne parviennent pas pr venir la grossesse ou les maladies sexuellement transmissibles. Le dextrom thorphane est un cong n re non opio de du l vorphanol sans propri t s analg siques ou addictives. Les prestataires de soins de sant doivent tre attentifs aux probl mes d'abus ou de mauvaise utilisation. Souvent utilis avec des antihistaminiques, des d congestionnants et des expectorants dans les produits combin s. Aviser le fournisseur si les sympt mes ne s'am liorent pas en 7 jours ou s'ils sont accompagn s de fi vre, d' ruption cutan e ou de c phal es persistantes. TABLEAU 63 2 Ingr dients d'efficacit connue pour certaines classes en vente libre (OTC). (Suite) D congestionnants, Ph nyl phrine syst mique (PE Sudafed) Pr parations de polycarbophiles, de psyllium et de m thylcellulose (Citrucel, Fibercon, Metamucil) Soulagement temporaire de la congestion et de la pression des sinus. Soulage temporairement la congestion nasale due au rhume, au rhume des foins ou d'autres allergies des voies respiratoires sup rieures. Pr venir la grossesse la suite de rapports sexuels non prot g s ou d'un ventuel chec contraceptif. Utilis pour aider desserrer le flegme (mucus) et les s cr tions bronchiques fines pour rendre la toux plus productive. Soulagement temporaire de la constipation et des irr gularit s occasionnelles. viter l'utilisation : chez les patients prenant un IMAO ou pendant 2 semaines apr s l'arr t de l'IMAO. utiliser avec prudence chez les patients atteints de maladie cardiaque ; d'hypertension art rielle ; de diab te ; de maladie thyro dienne ; de difficult uriner en raison d'une hypertrophie de la prostate. Les effets ind sirables comprennent : arythmies, tachycardie, hypertension art rielle, anxi t , maux de t te, tourdissements, tremblements et insomnie. - si vous tes enceinte ou s il existe un risque que vous soyez enceinte. Les effets ind sirables comprennent : des saignements menstruels plus abondants, des naus es, des douleurs abdominales inf rieures, de la fatigue, des maux de t te, des tourdissements et une sensibilit des seins. viter l'utilisation chez les enfants de <2 ans. Les effets ind sirables comprennent : naus es, vomissements, douleurs l'estomac et tourdissements. viter l'utilisation chez les patients ayant des difficult s avaler. Patients atteints d insuffisance r nale Peut tre trouv en association avec des antihistaminiques, des antitussifs, des expectorants et des analg siques. Les produits base de pseudo ph drine lib ration prolong e ne doivent pas tre utilis s chez les enfants de <12 ans. Les r glementations f d rales tablies pour d courager la fabrication illicite de m thamph tamine pr cisent que tous les produits m dicamenteux contenant de la pseudo ph drine doivent tre stock s dans des armoires verrouill es ou derri re le comptoir de la pharmacie et ne peuvent tre vendus en quantit limit e aux consommateurs qu'apr s avoir fourni une pi ce d'identit avec photo et tre inscrits dans un registre. Disponible uniquement sur ordonnance pour les femmes <17 ans. Doit tre pris d s que possible dans les 72 heures suivant un rapport sexuel non prot g . Si des vomissements surviennent dans les 2 heures suivant la prise du comprim , il peut tre n cessaire de r p ter la dose. Utilisez un contraceptif de secours apr s l'administration. Les patientes prenant r guli rement des contraceptifs oraux doivent galement utiliser une contraception de secours, telle que le pr servatif, jusqu'au d but du cycle menstruel suivant. Le seul expectorant en vente libre reconnu comme s r et efficace par la FDA. Souvent utilis avec des antihistaminiques, des d congestionnants et des antitussifs dans les produits combin s. Administrer avec une grande quantit de liquides pour de meilleurs r sultats. Lorsqu'il est utilis pour les soins personnels, n'utilisez pas de comprim s lib ration prolong e chez les enfants de moins de 12 ans. Les laxatifs les plus s rs pour une utilisation chronique comprennent les agents de formation en vrac et les assouplissants pour selles. Les agents de formation en vrac dans la formulation en poudre doivent tre pris avec un liquide ad quat pour un effet optimal et pour viter l |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ' touffement. TABLEAU 63 2 Ingr dients d'efficacit connue pour certaines classes en vente libre (OTC). (Suite) Pyr thrines associ es au butoxyde de pip ronyle (RID) Traitement de la vessie hyperactive chez les femmes pr sentant des sympt mes d'incontinence par imp riosit et d'urgence et de fr quence urinaires pendant au moins 3 mois. Traitement des poux de t te (produits contenant des permissions) ; et des poux du pubis et du corps (produits contenant des pip ronyl butoxydes). viter l'utilisation chez : les hommes ; les femmes <18 ans ; les patients pr sentant des sympt mes d'une infection des voies urinaires (douleur ou br lure en urinant, sang dans l'urine, douleurs lombaires inexpliqu es, urine trouble ou mauvaise odeur). Les effets ind sirables comprennent : somnolence, vertiges, confusion, s cheresse de la bouche, constipation et vision floue. Usage externe uniquement. viter l'utilisation : si allergique l'herbe poux ; chez les enfants de moins de 2 ans ; pr s des yeux ; l'int rieur du nez, de la bouche ou du vagin ; sur les poux dans les sourcils ou les cils. Les effets ind sirables comprennent : d mangeaisons et rougeurs aux sites d'application. Les femmes doivent consulter leur m decin au sujet des sympt mes avant d'utiliser ce produit. Les femmes qui ne subissent qu'une perte accidentelle d'urine lorsqu'elles toussent, ternuent ou rient peuvent souffrir d'incontinence d'effort ; ce produit n'est pas efficace pour cette condition. La formulation du patch OTC contient la m me posologie que le produit de prescription. Un patch doit tre appliqu sur l'abdomen, les hanches ou les fesses tous les 4 jours ; sites altern s. Une utilisation correcte n cessite une inspection minutieuse et une application minutieuse des produits (10 minutes) sur les zones touch es. Apr s l'application, les poux et les lentes ( ufs) doivent tre enlev s avec un peigne dents fines. Tue les poux vivants (neurotoxique), mais n'est pas efficace pour les ufs (lentes). Par cons quent, r p tez le processus dans 7 10 jours pour tuer les lentes nouvellement closes. Les v tements, le linge de lit et les autres articles que la personne infest e portait ou utilisait pendant les 2 jours pr c dant le traitement doivent tre lav s l'aide du cycle d'eau chaude (130 F) et s ch s l'aide du cycle de chaleur lev e. CHAPITRE 63 Potentiel th rapeutique et toxique des agents en vente libre 1127 TABLEAU 63 2 Ingr dients d'efficacit connue pour certaines classes en vente libre (OTC). (Suite) Les recommandations num r es dans le tableau 63 2 sont bas es sur l'efficacit des ingr dients et sur les principes nonc s dans les paragraphes suivants. 1. S lectionnez le produit dont la formulation est la plus simple ; en g n ral, les produits ingr dient unique sont pr f r s. Les produits combin s peuvent contenir des doses efficaces de certains ingr dients et des doses sous-th rapeutiques d'autres. En outre, il peut y avoir des dur es d'action diff rentes entre les ingr dients, et il est toujours possible que le clinicien ou le patient ne soit pas au courant de la pr sence de certains ingr dients actifs dans le produit. 2. S lectionnez un produit qui contient une dose th rapeutiquement efficace. 3. Les consommateurs et les fournisseurs doivent lire attentivement l' tiquette Faits sur les m dicaments (Figure 63 1) pour d terminer quels ingr dients sont appropri s en fonction des sympt mes du patient, des probl mes de sant sous-jacents et de tout ce qui est connu sur les m dicaments que le patient prend d j . De nombreux produits portant le m me nom de marque contiennent diff rents ingr dients tiquet s pour diff rents usages. Par exemple, plusieurs produits (avec diff rents ingr dients actifs) portent le nom Allegra, notamment Allegra Allergy (fexof nadine), Allegra-D (fexof nadine et pseudo ph drine) et Allegra Anti-Itch Cream (allanto ne et diph nhydramine). 4. Recommander un produit g n rique s'il est disponible. 5. M fiez-vous des revendications de sup riorit sp cifique sur des produits similaires. 6. Pour les enfants, la dose, la forme posologique et l'app tence du produit sont des consid rations primordiales. Certains ingr dients des produits en vente libre doivent tre vit s ou utilis s avec prudence chez certains patients, car ils peuvent exacerber les probl mes m dicaux existants ou interagir avec d'autres m dicaments que le patient prend. La pr sence de nombreux ingr dients en vente libre parmi les plus puissants peut tre cach e de mani re inattendue dans les produits (Tableau 63 3). Bien que les m dicaments en vente libre aient des exigences normalis es en mati re de format et de contenu de l' tiquette (figure 63 1), de nombreux consommateurs ne lisent pas ou ne comprennent pas attentivement ces informations. Le manque de sensibilisation aux ingr dients des produits en vente libre et la croyance de nombreux patients et fournisseurs que les produits en vente libre sont inefficaces et inoff |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ensifs peuvent causer une confusion diagnostique et compromettre la gestion th rapeutique. Par exemple, d'innombrables produits en vente libre, y compris les analg siques et les pr parations contre les allergies, la toux et le rhume, contiennent des sympathomim tiques. Ces agents doivent tre vit s ou utilis s avec prudence par les patients atteints de diab te de type 1 et les patients souffrant d'hypertension, d'angine de poitrine ou d'hyperthyro die. L'aspirine ne doit pas tre utilis e chez les enfants et les adolescents pour des infections virales (avec ou sans fi vre) en raison d'un risque accru de syndrome de Reye. L'aspirine et les autres AINS doivent tre vit s chez les personnes atteintes d'ulc re gastro-duod nal actif, de certains troubles plaquettaires et chez les patients prenant des anticoagulants oraux. La cim tidine, un antagoniste de H2, est un inhibiteur bien connu du m tabolisme des m dicaments h patiques et peut augmenter les taux sanguins et la toxicit d'agents tels que la ph nyto ne, la th ophylline et la warfarine. La surutilisation ou la mauvaise utilisation des produits en vente libre peut causer des probl mes m dicaux importants. Un excellent exemple est la rhinite m dicamenteuse ou rhinite rebondissante , une affection qui se manifeste par une congestion nasale sans rhinorrh e, associ e l'utilisation r guli re de sprays nasaux d congestionnants topiques pendant plus de 3 jours. L'utilisation inappropri e et long terme de certains antiacides (par exemple, l'hydroxyde d'aluminium) peut provoquer une constipation et m me une impaction chez les personnes g es, ainsi qu'une hypophosphat mie. L'utilisation long terme de laxatifs peut entra ner des crampes abdominales et des troubles hydriques et lectrolytiques. Une affection connue sous le nom de syndrome d'abus de laxatifs est souvent observ e chez les femmes souffrant d'anorexie mentale. L'insomnie, la nervosit et l'agitation peuvent r sulter de l'utilisation de sympathomim tiques ou de caf ine pr sents dans de nombreux produits en vente libre (tableau 63 3). L'utilisation long terme d'analg siques contenant de la caf ine peut d clencher des maux de t te de rebond l'arr t. Les produits en vente libre contenant de l'aspirine, d'autres salicylates, de l'ac taminoph ne, de l'ibuprof ne ou du naprox ne peuvent augmenter le risque d'h patotoxicit et d'h morragie gastro-intestinale chez les personnes qui consomment trois boissons alcoolis es ou plus par jour, et l'utilisation long terme de ces produits a t associ e une n phrite interstitielle. Ingestion aigu de grandes quantit s de Mal ate de chlorph niramine 2 mg Antihistaminique Les utilisations soulagent temporairement ces sympt mes en raison du rhume des foins ou d'autres allergies des voies respiratoires sup rieures : ternuements Nez qui coule D mangeaisons, yeux larmoyants D mangeaisons de la gorge Un probl me respiratoire tel qu'un emphys me ou une bronchite chronique Difficult uriner en raison d'une hypertrophie de la prostate Demandez un m decin ou un pharmacien avant utilisation si vous prenez des tranquillisants ou des s datifs viter les boissons alcoolis es L'alcool, les s datifs et les tranquillisants peuvent augmenter la somnolence Soyez prudent lorsque vous conduisez un v hicule moteur ou utilisez des machines L'excitation peut survenir, en particulier chez les enfants En cas de grossesse ou d'allaitement, demandez conseil un professionnel de la sant avant utilisation. Garder hors de port e des enfants. En cas d ingestion, consulter un m decin ou contacter imm diatement un centre de contr le anti-poison. Ingr dients inactifs D&C jaune n 10, lactose, st arate de magn sium, cellulose microcristalline, amidon pr g latinis FIGURE 63 1 tiquetage typique requis par la FDA pour un antihistaminique en vente libre. L' tiquette doit contenir, dans l'ordre suivant : ingr dient(s) actif (s), y compris la quantit dans chaque unit posologique ; but du produit (action pharmacologique) ; utilisation(s) pour le produit (indication) ; avertissements sp cifiques, y compris quand le produit ne doit pas tre utilis et informations sur la grossesse ; quand la patiente doit consulter un fournisseur de soins de sant ; effets secondaires et substances ou activit s viter ; instructions de dosage (quand, comment et quelle fr quence prendre des m dicaments) ; et ingr dients inactifs. Les exigences suppl mentaires comprennent, mais sans s'y limiter, les suivantes : la taille du type doit tre suffisamment grande pour tre facilement lisible, le type de police >6 points pour les informations dans la section des faits sur les m dicaments ; les puces doivent tre de type carr plein ou cercle 5 points ; et les instructions sous forme de tableau pour les instructions de dosage lorsqu'elles sont pr sent es pour trois groupes d' ge ou populations ou plus. Image de http://www.fda.gov/Drugs/ResourcesForYou/Consumers/ ucm143551.htm TABLEAU 63 3 Ingr |
Pharmacologie fondamentale et clinique | dients cach s dans les produits en vente libre (OTC). l'ac taminoph ne par les adultes ou les enfants peut provoquer une h patotoxicit grave, et souvent mortelle (voir chapitre 4). Les antihistaminiques peuvent provoquer une s dation ou une somnolence, en particulier lorsqu'ils sont pris en m me temps que des s datifs-hypnotiques, des tranquillisants, de l'alcool ou d'autres d presseurs du syst me nerveux central. Enfin, l'utilisation de pr parations contre la toux et le rhume en vente libre dans la population p diatrique a t examin e par la FDA en raison d'un manque de donn es d'efficacit chez les enfants de moins de 12 ans et de rapports de toxicit grave chez les enfants. Apr s un examen approfondi, la FDA recommande que les agents contre la toux et le rhume en vente libre (par exemple, les produits contenant des antitussifs, des expectorants, des d congestionnants et des antihistaminiques) ne soient pas utilis s chez les nourrissons et les enfants de moins de 2 ans en raison d' v nements ind sirables graves et potentiellement mortels associ s une surdose accidentelle, y compris les arythmies, les hallucinations et l'enc phalopathie. Les sources d'information sur les m dicaments en vente libre comprennent le Handbook of Nonprescription Drugs, la ressource la plus compl te pour les m dicaments en vente libre. Il value les ingr dients contenus dans les principales classes de m dicaments en vente libre et r pertorie les ingr dients inclus dans de nombreux produits en vente libre. Faits et comparaisons eAnswers est une r f rence en ligne mise jour mensuellement ; elle fournit des informations d taill es sur les produits en vente libre et des instructions de conseil aux patients. Tout fournisseur de soins de sant qui cherche des informations plus sp cifiques concernant les produits en vente libre peut trouver utiles les r f rences num r es ci-dessous. US Food and Drug Administration : Drug applications for over-the-counter drugs. http://www.fda.gov/Drugs/ResourcesForYou/Consumers/ucm143551. Site Web de l'Association des produits de sant grand public : http://www.chpa.org/. htm Handbook of Nonprescription Drugs, 13i me d. American Pharmacists Association, US National Library of Medicine : DailyMed. https://dailymed.nlm.nih.gov/ 2015. dailymed/index.cfm. Facts and Comparisons eAnswers (en ligne). 2016 Wolters Kluwer Health, Inc. Les m dicaments combin s en vente libre contre le rhume et la grippe contiennent g n ralement des analg siques (par exemple, l'ac taminoph ne, l'aspirine), des antihistaminiques (par exemple, la chlorph niramine, la diph nhydramine), des antitussifs (par exemple, le dextrom thorphane), des expectorants (par exemple, la gua f n sine) et des d congestionnants nasaux (par exemple, la ph nyl phrine, la pseudo ph drine). Les m dicaments d'ordonnance chroniques de KH comprennent un produit de combinaison analg sique narcotique qui fournit 2600 mg d'ac taminoph ne et 40 mg d'hydrocodone. Au cours des derniers jours, KH a ajout deux produits diff rents contenant de l'ac taminoph ne en vente libre, notamment Alka-Seltzer Plus Severe Cold + Flu (650 mg d'ac taminoph ne/2 comprim s) toutes les 4 heures et Tylenol PM (1000 mg d'ac taminoph ne/2 comprim s) au coucher. Le clinicien doit obtenir un historique d taill des m dicaments pour d terminer la dose totale r elle d'ac taminoph ne consomm e, mais il est probable que KH ait ing r plus de 6 g d'ac taminoph ne par jour au cours des 72 derni res heures. Ce dosage cumul , coupl la consommation chronique d' thanol de KH (trois quatre verres de vin par jour), potentialise consid rablement le risque d'h patotoxicit de l'ac t-aminoph ne. Aux tats-Unis, un surdosage involontaire d'ac t-aminoph ne est l'une des principales causes d'insuffisance h patique aigu . La section des mises en garde sur tous les produits contenant de l'ac taminoph ne en vente libre indique clairement que des l sions h patiques graves peuvent survenir lorsque les consommateurs : (1) prennent des doses >4 000 mg en 24 heures ; (2) utilisent de l'ac taminoph ne en association avec d'autres m dicaments contenant de l'ac taminoph ne ; ou (3) prennent de l'ac taminoph ne et boivent trois boissons alcoolis es ou plus par jour. Malheureusement, de nombreux consommateurs ne lisent pas attentivement les tiquettes des m dicaments en vente libre, et beaucoup n'appr cient pas la quantit d'ac taminoph ne cach e dans les produits combin s sur ordonnance et en vente libre. Cathi E. Dennehy, PharmD, et Candy Tsourounis, PharmD Une femme de 53 ans ayant des ant c dents d'arthrose du genou, d'hypercholest rol mie, de diab te de type 2 et d'hypertension pr sente une nouvelle apparition de bouff es de chaleur et une question sur un compl ment alimentaire. Elle est ob se (indice de masse corporelle [IMC] 33), ne fait pas d'exercice et passe une bonne partie de sa journ e de travail en position assise. Elle suit un r gime pauvre en sucre et mange r guli rement des r |
Pharmacologie fondamentale et clinique | epas surgel s emball s pour le d ner parce qu'elle n'a pas le temps de cuisiner r guli rement. Ses valeurs de laboratoire les plus r centes comprennent un taux de cholest rol des lipoprot ines de basse densit (LDL) sup rieur l'objectif 160 mg/dL (objectif < 100 mg/dL) et un taux d'h moglobine A1c bien contr l 6 %. Sa pression art rielle est lev e 160/100 mm Hg. Ses m dicaments d'ordonnance comprennent la simvastatine, la metformine et le b naz pril. Elle prend galement de l'ibuprof ne en vente libre pour des douleurs occasionnelles au genou et un suppl ment de multivitamines une fois par jour. Elle a entendu de bonnes choses sur les produits naturels et vous demande si la prise quotidienne d'un suppl ment d'ail pourrait aider contr ler son sang et son cholest rol. Elle est galement tr s int ress e par le millepertuis apr s qu'un ami lui ait dit que cela l'aidait soulager ses bouff es de chaleur et pourrait galement aider am liorer son humeur. Comment devriez-vous la conseiller ? Y a-t-il des suppl ments qui pourraient augmenter le risque de saignement s'ils sont pris avec de l'ibuprof ne ? L'utilisation m dicale des plantes sous leur forme naturelle et non transform e a sans aucun doute commenc lorsque les premiers animaux intelligents ont remarqu que certaines plantes alimentaires alt raient des fonctions corporelles particuli res. Bien qu'il existe de nombreuses informations historiques sur l'utilisation de suppl ments base de plantes, il existe galement de nombreuses informations peu fiables en raison de formulations de produits naturels inconnues ou de mauvaise qualit , d' tudes cliniques mal con ues qui ne tiennent pas compte des erreurs de randomisation, des facteurs de confusion et, surtout, d'un effet placebo pouvant contribuer 30 50% de la r ponse observ e. tant donn que la litt rature sur les compl ments alimentaires volue, des ressources fiables fond es sur des preuves devraient tre utilis es pour valuer les all gations et guider D cisions relatives au traitement m dical Un recueil impartial et r guli rement mis jour d'informations de base et cliniques concernant les plantes est Natural Medicines by Therapeutic Research Center (voir R f rences), qui comprend un examen du contenu par un organisme international *. La Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis reconna t les m dicaments base de plantes et les m dicaments botaniques comme des compl ments alimentaires . Aux fins du pr sent chapitre , on entend par : comit d'experts pluridisciplinaire et collaboratif. Les recommandations de cette base de donn es sont limit es par la qualit de la recherche existante et la qualit du compl ment alimentaire utilis au moment du rapport. Par cons quent, toutes les d clarations concernant les avantages positifs doivent tre consid r es comme pr liminaires et les conclusions concernant la s curit doivent tre consid r es comme provisoires pour le moment. des fins juridiques, les compl ments alimentaires se distinguent des m dicaments sur ordonnance d riv s de plantes (morphine, digitaline, atropine, etc.) en raison de leur disponibilit sans ordonnance et, contrairement aux m dicaments en vente libre , sont l galement consid r s comme des compl ments alimentaires plut t que comme des m dicaments. Cette distinction limine la n cessit de prouver l'efficacit et l'innocuit avant la commercialisation et place galement la charge de la preuve sur la FDA pour prouver qu'un suppl ment est nocif avant qu'il puisse tre retir du march ou que son utilisation puisse tre restreinte. En outre, les compl ments alimentaires commercialis s ne sont pas test s pour les relations dose-r ponse ou la toxicit , et il y a un manque de tests ad quats pour la mutag nicit , la canc rog nicit et la t ratog nicit . Bien qu'il soit interdit aux fabricants de commercialiser des produits dangereux ou inefficaces, la FDA a rencontr des d fis importants de la part de l'industrie des suppl ments, en grande partie en raison du fort effort de lobbying des fabricants de suppl ments et de la variabilit dans l'interpr tation de la loi sur la sant et l' ducation aux suppl ments alimentaires (DSHEA). La DSHEA d finit les compl ments alimentaires comme des vitamines, min raux, herbes ou autres plantes, acides amin s ou compl ments alimentaires utilis s pour compl ter l'alimentation en augmentant l'apport alimentaire, ou des concentr s, m tabolites, constituants, extraits ou toute combinaison de ces ingr dients. Aux fins du pr sent chapitre, les substances d'origine v g tale et certains produits chimiques synth tiques purifi s seront appel s compl ments alimentaires. Parmi les produits chimiques purifi s, la glucosamine, la coenzyme Q10 et la m latonine pr sentent un int r t pharmacologique important. L' ph drine, le principe actif de Ma-huang, est abord au chapitre 9. Ce chapitre fournit une perspective historique et d crit les preuves fournies par des essais rando |
Pharmacologie fondamentale et clinique | mis s, en double aveugle, contr l s par placebo, des m ta-analyses et des revues syst matiques impliquant plusieurs des agents les plus couramment utilis s dans cette classe. Les prestataires de soins de sant doivent adh rer aux principes de ne pas nuire , mais aussi, parce que les patients sont fortement influenc s par l'opinion populaire et les reportages des m dias, tre ouverts aux th rapies qui favorisent une sant int grative en toute s curit et de mani re responsable. Les th rapies non prouv es qui sont commercialis es comme des alternatives la m decine conventionnelle doivent tre consid r es avec prudence, mais les th rapies qui sont soutenues par une m decine fond e sur des preuves et dont les avantages et les risques ont t valu s lorsqu'elles sont utilis es en combinaison avec la m decine conventionnelle peuvent tre consid r es favorablement, en particulier si un patient exprime un int r t et un d sir d'utiliser des approches de double traitement. En vertu de la DSHEA, les compl ments alimentaires ne sont pas consid r s comme des m dicaments en vente libre aux tats-Unis, mais plut t comme des compl ments alimentaires utilis s pour le maintien de la sant . L galement, les compl ments alimentaires sont destin s compl ter le r gime alimentaire, mais les consommateurs peuvent les utiliser de la m me mani re que les m dicaments et m me les utiliser la place des m dicaments ou en combinaison avec des m dicaments. En 1994, le Congr s am ricain, influenc par un consum risme croissant ainsi que par de solides efforts de lobbying des fabricants, a adopt la DSHEA. La DSHEA a exig l' tablissement de normes de bonnes pratiques de fabrication (BPF) pour l'industrie des suppl ments ; cependant, ce n'est qu'en 2007 que la FDA a publi une r gle finale sur les normes BPF propos es. Ce retard de 13 ans a permis aux fabricants de suppl ments de s'autor guler dans le processus de fabrication et a entra n de nombreux cas de falsification, de mauvaise image de marque et de contamination. Par exemple, une tude utilisant le codage barres d'ADN pour confirmer le contenu botanique a valu 44 plantes contenant 30 esp ces v g tales et a trouv des substitutions de produits dans 32 % des chantillons (voir la r f rence Newmaster). Par cons quent, une grande partie de la critique concernant l'industrie des compl ments alimentaires implique des probl mes d'ordre botanique une mauvaise identification, un manque de puret du produit et des variations de puissance et de purification, qui continuent de poser probl me m me avec les normes BPF en place. Lorsque les nouvelles normes BPF sont respect es, les fabricants de compl ments alimentaires doivent se conformer cette l gislation. Cependant, la FDA dispose de ressources limit es pour enqu ter et superviser la conformit aux normes de fabrication, d'autant plus que de nombreux fournisseurs d'ingr dients sont bas s l' tranger. En outre, la cha ne d'approvisionnement en ingr dients des compl ments alimentaires est complexe et les r gulateurs f d raux ne sont pas en mesure d'inspecter toutes les installations de fabrication en temps opportun et de mani re efficace. Enfin, l'incitation financi re maximiser les ventes (32 milliards de dollars de ventes de suppl ments aux tats-Unis en 2012) est tr s importante, ind pendamment du manque de preuves de l'innocuit ou de l'efficacit du produit. En raison des probl mes r sultant de l'autor gulation, une autre loi, la Loi sur la protection des consommateurs de suppl ments alimentaires et de m dicaments sans ordonnance, a t approuv e en 2006. Cette loi oblige les fabricants, les emballeurs ou les distributeurs de suppl ments soumettre des rapports d' v nements ind sirables graves la FDA. Les v nements ind sirables graves sont d finis comme le d c s, un v nement mettant la vie en danger, une hospitalisation, une invalidit ou une incapacit persistante ou importante, une anomalie cong nitale ou une malformation cong nitale, ou un v nement ind sirable qui n cessite une intervention m dicale ou chirurgicale pour pr venir de tels r sultats sur la base d'un jugement m dical raisonnable. Ces rapports visent identifier les tendances en mati re d'effets ind sirables et aideraient alerter le public sur les probl mes de s curit . De nombreux consommateurs am ricains ont adopt l'utilisation de compl ments alimentaires comme une approche naturelle de leurs soins de sant . Malheureusement, les id es fausses concernant la s curit et l'efficacit des agents sont courantes, et le fait qu'une substance puisse tre qualifi e de naturelle ne garantit bien s r pas sa s curit . En fait, les plantes peuvent tre intrins quement inertes ou toxiques. Si un fabricant ne respecte pas les BPF, cela peut galement entra ner des substitutions intentionnelles ou involontaires d'esp ces v g tales (par exemple, une mauvaise identification), une falsification avec des produits pharmaceutiques ou une conta |
Pharmacologie fondamentale et clinique | mination. Des effets ind sirables ont t document s pour une vari t de compl ments alimentaires ; cependant, la sous-d claration des effets ind sirables est probable car les consommateurs ne signalent pas syst matiquement et ne savent pas comment signaler un effet ind sirable s'ils soup onnent que l' v nement a t caus par la consommation d'un suppl ment. De plus, l'analyse chimique est rarement effectu e sur les produits concern s, y compris les produits d crits dans la litt rature comme tant li s un v nement ind sirable. Cela conduit une confusion quant savoir si l'ingr dient principal ou un adult rant a caus l'effet ind sirable. Dans certains cas, les constituants chimiques de l'herbe peuvent clairement entra ner une toxicit . Certaines des herbes qui doivent tre utilis es avec prudence ou pas du tout sont num r es dans le tableau 64 1. Un facteur de risque important dans l'utilisation des compl ments alimentaires est le manque de tests ad quats pour les interactions m dicamenteuses. tant donn que les produits botaniques peuvent contenir des centaines d'ingr dients actifs et inactifs, il est tr s difficile et co teux d' tudier les interactions m dicamenteuses potentielles lorsqu'ils sont combin s avec d'autres m dicaments. Cela peut pr senter des risques importants pour les patients. TABLEAU 64 1 Suppl ments divers et certains risques associ s. 1Des cas d'h patotoxicit sont survenus ; ces cas sont rares compte tenu de l'utilisation g n ralis e de l'act e grappes noires. Les trois esp ces d'Echinacea les plus utilis es sont Echinacea purpurea, E pallida et E angustifolia. Les constituants chimiques comprennent les flavono des, les constituants lipophiles (par exemple, les alcamides, les polyac tyl nes), les polysaccharides solubles dans l'eau et les conjugu s caf oyl solubles dans l'eau (par exemple, l' chinacoside, l'acide cichorique, l'acide caf ique). Dans toute formulation d' chinac e commercialis e, les quantit s relatives de ces composants d pendent de l'esp ce utilis e, du proc d de fabrication et des parties de la plante utilis es. E purpurea, la fleur c ne violette, a t la plus largement tudi e dans les essais cliniques. Bien que les constituants actifs de l' chinac e ne soient pas compl tement connus, l'acide cichorique de E purpurea et l' chinacoside de E pallida et E angustifolia, ainsi que les alcamides et les polysaccharides, sont le plus souvent not s comme ayant des propri t s immunomodulatrices. La plupart des formulations commerciales, cependant, ne sont pas normalis es pour un constituant particulier. 1. Modulation immunitaire - L'effet de l' chinac e sur le syst me immunitaire est controvers . Des tudes humaines in vivo utilisant des formulations commercialis es de E purpurea ont montr une augmentation de la phagocytose, des monocytes circulants totaux, des neutrophiles et des cellules tueuses naturelles, indiquant une modulation immunitaire g n rale. In vitro, un extrait l' thanol standardis des parties a riennes (a riennes) d'E purpurea, connu sous le nom d'Echinaforce, a inhib l'augmentation des cytokines pro-inflammatoires et des interleukines-6 et -8, et a galement inhib la s cr tion de mucine caus e par l'exposition au rhinovirus de type 1A dans un mod le tissulaire 3D de l' pith lium des voies respiratoires humaines. Ce type de mod le est destin imiter ce qui serait vu in vivo. L'extrait n'a eu aucun effet sur les actions des cytokines. 2. Effets anti-inflammatoires - Certains constituants de l' chinac e ont d montr des propri t s anti-inflammatoires in vitro. L'inhibition de la cyclooxyg nase, de la 5-lipoxyg nase et de l'hyaluronidase peut tre impliqu e. Chez les animaux, l'application de E purpurea avant l'application d'un irritant topique a r duit l' d me de la patte et de l'oreille. Malgr ces r sultats pr cliniques, des essais cliniques randomis s et contr l s impliquant l' chinac e pour la cicatrisation des plaies n'ont pas t r alis s chez l'homme. 3. Effets antibact riens, antifongiques, antiviraux et antioxydants - Des tudes in vitro ont rapport une certaine activit antibact rienne, antifongique, antivirale et antioxydante avec les constituants de l' chinac e. Par exemple, Echinaforce a d montr une activit virucide (MIC100 < 1 mcg/mL) contre les virus de la grippe et de l'herp s simplex et une activit bact ricide contre Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae et Legionella pneumophila dans les cellules bronchiques humaines. In vitro, Echinaforce a inactiv le virus de la grippe aviaire (H5N1, H7N7) et le virus de la grippe d'origine porcine (H1N1) des doses compatibles avec la consommation orale recommand e. L'extrait a bloqu les tapes cl s (c'est- -dire l'activit d'h magglutination virale et l'activit de neuraminidase in vitro) impliqu es dans la r plication virale pr coce et l'entr e cellulaire. Il tait moins efficace contre le virus intracellulaire. De nouvelles recherches in vitro sur les fibrob |
Pharmacologie fondamentale et clinique | lastes cutan s humains sugg rent galement une activit bact ricide et une inhibition de la s cr tion de cytokines inflammatoires produites par Propionibacterium acnes avec Echinaforce. L' chinac e est le plus souvent utilis e pour am liorer la fonction immunitaire chez les personnes atteintes de rhume et d'autres infections des voies respiratoires. Deux revues ont valu l'efficacit de l' chinac e pour cette indication primaire. Une revue de la Collaboration Cochrane a port sur 24 essais randomis s en double aveugle avec 33 comparaisons des mono-pr parations de l' chinac e, qui sont des pr parations d' chinac e ingr dient unique, et un placebo. Des essais ont t inclus s'ils concernaient l' chinac e pour le traitement ou la pr vention du rhume, o le principal crit re d' valuation de l'efficacit tait l'incidence du rhume dans les essais de pr vention et la dur e des sympt mes dans les essais de traitement. Dans l'ensemble, la revue n'a pas trouv de preuves significatives d'avantages pour l' chinac e (parmi toutes les esp ces) dans le traitement du rhume. Les pr parations faites partir des parties a riennes des plantes E purpurea et pr par es sous forme d'extraits alcooliques ou de jus press s ont t discut es comme pouvant tre pr f r es d'autres formulations pour le traitement froid chez l'adulte, mais ayant toujours un faible effet global sur le traitement. Dans les essais de pr vention, la mise en commun des r sultats a sugg r une faible r duction du risque relatif de 10 20 %, mais aucun b n fice statistiquement significatif dans les essais individuels. Une m ta-analyse distincte portant sur 14 essais randomis s contr l s par placebo sur l' chinac e pour le traitement ou la pr vention du rhume a t publi e dans Lancet. Dans cette revue, l' chinac e a diminu le risque de d velopper des signes et sympt mes clairs d'un rhume de 58 % et a diminu la dur e des sympt mes de 1,25 jour. Cette revue, cependant, a t confondue par l'inclusion de quatre essais cliniques portant sur des pr parations d' chinac e multi-ingr dients, ainsi que de trois tudes utilisant l'inoculation de rhinovirus par rapport au d veloppement naturel du rhume. L' chinac e a t utilis e des fins exp rimentales pour am liorer la r cup ration h matologique apr s une chimioth rapie. Il a galement t utilis comme adjuvant dans le traitement des infections des voies urinaires et des champignons vaginaux. Ces indications n cessitent des recherches suppl mentaires avant de pouvoir tre accept es dans la pratique clinique. E purpurea est inefficace dans le traitement de l'herp s g nital r current. Les effets ind sirables des formulations commerciales orales sont minimes et comprennent le plus souvent un go t d sagr able, des troubles gastro-intestinaux ou des r actions allergiques (par exemple, une ruption cutan e). Dans un grand essai clinique, les patients p diatriques utilisant un produit oral base d' chinac e taient significativement plus susceptibles de d velopper une ruption cutan e que ceux prenant un placebo. Dans une petite tude norv gienne de cohorte m re-enfant, 0,5 % des femmes ont d clar avoir pris une formulation d' chinac e au d but de la grossesse (conception jusqu' la semaine 17 de la grossesse) ou un stade avanc de la grossesse et n'avoir eu aucun effet ind sirable sur la grossesse par rapport aux femmes enceintes qui n'ont pas utilis d' chinac e. Les suppl ments base de plantes, et en particulier ceux fabriqu s partir d'extraits alcooliques, ne doivent tre utilis s pendant la grossesse et l'allaitement qu'apr s consultation du prestataire de soins de sant primaires. Jusqu' ce que le r le de l' chinac e dans la modulation immunitaire soit mieux d fini, cet agent doit tre vit chez les patients atteints de troubles de l'immunod ficience (par exemple, le sida, le cancer) ou de troubles auto-immuns (par exemple, la scl rose en plaques, la polyarthrite rhumato de). Bien qu'il n'y ait pas d'interactions herbes-m dicaments bien document es pour l' chinac e, en th orie, elle devrait galement tre vit e chez les personnes prenant des m dicaments immunosuppresseurs (par exemple, les receveurs de greffes d'organes). La co-administration d'un produit base d' chinac e contenant E purpurea et E angustifolia root n'a eu aucun effet sur la pharmacodynamique de la warfarine, l'agr gation plaquettaire ou la coagulation initiale chez les sujets sains. Les tudes chez l'homme n'ont montr aucun effet de diverses pr parations d'E purpurea sur la pharmacocin tique du lopinavir, du ritonavir, de l' travirine et du darunavir. Il est recommand de suivre le dosage sur l' tiquette de l'emballage, car il peut y avoir des variations de dose en fonction de la proc dure utilis e dans la fabrication du produit. Les pr parations standardis es faites partir des parties a riennes d'E purpurea (Echinaforce, Echinaguard) sous forme d'extrait alcoolique ou de jus press frais peuvent tre pr f r es chez l |
Pharmacologie fondamentale et clinique | es adultes pour le traitement du rhume commun si elles sont prises dans les 24 premi res heures des sympt mes du rhume. Il ne doit pas tre utilis en continu pendant plus de 10 14 jours. L'activit pharmacologique de l'ail implique une vari t de compos s organosoufr s. Les formulations s ch es et en poudre contiennent de nombreux compos s pr sents dans l'ail cru et seront g n ralement normalis es en fonction de la teneur en allicine ou en alliine. L'allicine est responsable de l'odeur caract ristique de l'ail, et l'alliine est son pr curseur chimique. Les formulations en poudre s ch es sont souvent ent rosolubles pour prot ger l'enzyme allinase (l'enzyme qui convertit l'alliine en allicine) de la d gradation par l'acide gastrique. L'extrait d'ail vieilli (AGE) a galement t tudi dans des essais cliniques, mais dans une moindre mesure que l'ail en poudre s ch (GP). AGE ne contient ni alliine ni allicine et est inodore. Ses constituants primaires sont des compos s organosoufr s solubles dans l'eau, et les emballages peuvent apporter une normalisation au compos S-allylcyst ine. 1. Effets cardiovasculaires : in vitro, l'allicine et les compos s apparent s inhibent la HMG-CoA r ductase, qui est impliqu e dans la biosynth se du cholest rol (voir chapitre 35), et pr sentent des propri t s antioxydantes. Plusieurs essais cliniques ont tudi le potentiel hypolip miant de l'ail. La m ta-analyse la plus r cente (Ried et al, 2013) portait sur 39 essais randomis s, en double aveugle, contr l s par placebo portant sur environ 2 300 patients. Les chercheurs ont tudi l'effet des mono-pr parations de l'ail sur les param tres lipidiques et ont constat une r duction mod r e et significative du cholest rol s rique total ( 17 6 mg/dL) et du cholest rol LDL ( 9 6 mg/dL) lorsque l'ail a t pris pendant 2 mois ou plus par des patients pr sentant un taux de cholest rol lev au d part (>200 mg/dL). L'analyse en sous-groupes a montr un effet plus important sur la r duction du cholest rol lorsque les pr parations AGE taient utilis es que lorsque les pr parations GP taient utilis es. Bien que l'avantage de l'ail dans la r duction du cholest rol total et du cholest rol LDL soit cliniquement pertinent, le traitement m dicamenteux optimal sur ordonnance est beaucoup plus efficace (voir chapitre 35). Les essais cliniques rapportent des effets antiplaquettaires ( ventuellement par inhibition de la synth se du thromboxane ou stimulation de la synth se de l'oxyde nitrique) suite l'ingestion d'ail. Une majorit d' tudes chez l'homme sugg rent galement une augmentation de l'activit fibrinolytique. Ces effets en combinaison avec des effets antioxydants (par exemple, une r sistance accrue l'oxydation des LDL) et des r ductions du cholest rol total pourraient tre b n fiques chez les patients atteints d'ath roscl rose. Un essai contr l randomis chez des personnes atteintes de coronaropathie avanc e qui ont consomm du GP pendant 4 ans a montr des r ductions significatives des marqueurs secondaires (accumulation de plaque dans les art res carotides et f morales) par rapport aux patients sous placebo, mais les crit res d' valuation principaux (d c s, accident vasculaire c r bral, infarctus du myocarde) n'ont pas t valu s. Les pr parations AGE ont galement montr des effets favorables dans trois petits essais (<100 patients) randomis s, en double aveugle, contr l s par placebo dans la r duction de la progression de la calcification des art res coronaires (CAC) sur 1 an. Tous les essais portaient sur des patients pr sentant une coronaropathie connue ou qui taient consid r s comme pr sentant un risque moyen lev de coronaropathie l'inclusion. Les constituants de l'ail peuvent affecter l' lasticit des vaisseaux sanguins et la pression art rielle. Plusieurs hypoth ses de m canismes ont t propos es pour expliquer cet effet. Vingt tudes contr l es contre placebo utilisant des pr parations ingr dient unique de GP (13 tudes), d' GE (5 tudes) ou d'autres pr parations (2 tudes) ont t incluses dans une m ta-analyse. Des r ductions significatives de la pression art rielle systolique (pas) et de la pression art rielle diastolique (PAD) taient pr sentes lorsque tous les essais taient consid r s. Les b n fices taient les plus prononc s chez les sujets pr sentant une hypertension art rielle l'inclusion (r duction moyenne de la pas de 8,6 2,2 mm Hg et r duction de la PAD de 6,1 1,3 mm Hg), et aucun effet significatif n'a t observ chez les sujets ayant une pression art rielle normale ou pr hypertensive (<140/90 mm Hg) l'inclusion. Une revue Cochrane sur l'effet de la monoth rapie l'ail pour la pr vention de la morbidit et de la mortalit cardiovasculaires chez les patients hypertendus a galement identifi une r duction significative de la pression systolique et diastolique par rapport au placebo. Un examen Cochrane s par de l'effet de l'ail sur la maladie occlusive p riph rique a r v l un soutie |
Pharmacologie fondamentale et clinique | n insuffisant pour cette indication. 2. Effets endocriniens - L'effet de l'ail sur l'hom ostasie du glucose ne semble pas tre significatif chez les personnes atteintes de diab te. Certains constituants organosulfur s de l'ail ont cependant d montr des effets hypoglyc miques chez des mod les animaux non diab tiques. 3. Effets antimicrobiens - L'effet antimicrobien de l'ail n'a pas t largement tudi dans les essais cliniques. L'allicine aurait une activit in vitro contre certaines bact ries gram-positives et gram-n gatives ainsi que contre les champignons (Candida albicans), les protozoaires (Entamoeba histolytica) et certains virus. Le m canisme principal implique l'inhibition des enzymes contenant du thiol n cessaires ces microbes. Une revue Cochrane tudiant l'effet de l'ail sur la pr vention et le traitement du rhume a r v l une r duction significative du nombre total de rhumes en utilisant un suppl ment d'ail (contenant 180 mg d'allicine) une fois par jour pendant 12 semaines. Des conclusions limit es peuvent toutefois tre tir es concernant les effets observ s, car un seul essai r pondait aux crit res d'inclusion. Compte tenu de la disponibilit d'antimicrobiens sur ordonnance s rs et efficaces, l'utilit de l'ail dans ce domaine semble limit e. 4. Effets antin oplasiques - Dans les tudes sur les rongeurs, l'ail inhibe les agents procarcinog nes pour le cancer du c lon, de l' sophage, du poumon, du sein et de l'estomac, ventuellement par la d toxification des agents canc rig nes et la r duction de l'activation des agents canc rig nes. Plusieurs tudes pid miologiques cas-t moins d montrent une r duction de l'incidence des cancers de l'estomac, de l' sophage et colorectal chez les personnes ayant une consommation alimentaire lev e d'ail. Les tudes anticanc reuses actuelles se concentrent sur des compos s organosoufr s sp cifiques de l'ail dans des mod les animaux in vivo de cancer et sur les effets in vitro sur les lign es cellulaires canc reuses humaines. Apr s ingestion orale, les effets ind sirables des produits base d'ail peuvent inclure des naus es (6 %), une hypotension (1,3 %), une allergie (1,1 %) et des saignements (rares). La respiration et les odeurs corporelles ont t signal es avec une incidence de 20 40 % aux doses recommand es l'aide de formulations d'ail en poudre enrobage ent rique. Une dermatite de contact peut survenir lors de la manipulation de l'ail cru. En raison des effets antiplaquettaires signal s, les patients utilisant des m dicaments anticoagulants (par exemple, la warfarine, l'aspirine, l'ibuprof ne) doivent utiliser l'ail avec prudence. Une surveillance suppl mentaire de la pression art rielle et des signes et sympt mes de saignement est justifi e. L'ail peut r duire la biodisponibilit du saquinavir, un inhibiteur antiviral de la prot ase, mais il ne semble pas affecter la biodisponibilit du ritonavir. Les produits base d'ail en poudre s ch s doivent tre standardis s pour contenir 1,3 % d'alliine (le pr curseur de l'allicine) ou avoir un potentiel allicog ne de 0,6 %. Les formulations enrobage ent rique sont recommand es pour minimiser la d gradation des substances actives. Une dose quotidienne de 600 900 mg/j d'ail en poudre est la plus courante. Cela quivaut une gousse d'ail cru (2 4 g) par jour. Un bulbe d'ail peut contenir jusqu' 1,8 % d'alliine. Les doses d' GE varient le plus souvent de 600 1800 mg/j, mais des doses allant jusqu' 7200 mg par jour ont t utilis es en toute s curit dans les essais cliniques pendant une p riode allant jusqu' 6 mois. L'extrait de ginkgo biloba est pr par partir des feuilles du ginkgo. La formulation la plus courante est pr par e en concentrant 50 parties de la feuille brute pour pr parer une partie de l'extrait. Les constituants actifs du ginkgo sont les flavones glycosides et les terp no des, y compris les ginkgolides A, B, C et J et le bilobalide. 1. Effets cardiovasculaires - Dans des mod les animaux et certaines tudes humaines, il a t d montr que le ginkgo augmente le flux sanguin, r duit la viscosit du sang et favorise la vasodilatation, am liorant ainsi la perfusion tissulaire. Une augmentation des effets de l'oxyde nitrique endog ne (voir chapitre 19) et un antagonisme du facteur d'activation plaquettaire ont t observ s dans des mod les animaux. Le ginkgo biloba a t tudi pour ses effets sur la maladie art rielle p riph rique occlusive l g re mod r e. Parmi 11 tudes randomis es, contr l es contre placebo, portant sur 477 participants utilisant un extrait de feuille de ginkgo standardis (EGb761) pendant une p riode allant jusqu' 6 mois, une tendance non significative l'am lioration de la distance de marche sans douleur (augmentation de 64,5 m tres) a t observ e (P = 0,06). Les auteurs ont conclu que l'extrait standardis n' tait pas b n fique pour cette indication. L' tude Ginkgo Evaluation of Memory (GEM) et l' tude GuidAge r cemment publi e ont valu les |
Pharmacologie fondamentale et clinique | r sultats cardiovasculaires ainsi que l'incidence et le temps moyen jusqu' la d mence d'Alzheimer associ s l'utilisation long terme du ginkgo pendant 5 6 ans chez environ 3000 adultes g s ( ge 70) pr sentant une cognition normale ou une d ficience cognitive l g re. L'utilisation quotidienne de 240 mg/j d'EGb761 n'a pas affect l'incidence de l'hypertension ni r duit la pression art rielle chez les personnes souffrant d'hypertension ou de pr hypertension. Aucun effet significatif sur la mortalit par maladie cardiovasculaire, accident vasculaire c r bral ou v nement isch mique, ou accident vasculaire c r bral h morragique n'a t observ . 2. Effets m taboliques Des propri t s antioxydantes et anti-radicalaires ont t observ es pour la fraction flavono de du ginkgo ainsi que pour certains constituants terp niques. In vitro, il a t rapport que le ginkgo avait une activit de type superoxyde dismutase et des propri t s de pi geage des radicaux hydroxyle et anion superoxyde. La fraction flavono de a galement t observ e comme ayant des propri t s anti-apoptotiques. Dans certaines tudes, il a galement d montr un effet protecteur en limitant la formation de radicaux libres dans des mod les animaux de l sion isch mique et en r duisant les marqueurs du stress oxydatif chez les patients subissant une chirurgie de pontage coronarien. 3. Effets sur le syst me nerveux central - Dans les mod les animaux g s, l'administration chronique de ginkgo pendant 3 4 semaines a entra n des modifications des r cepteurs et des neurotransmetteurs du syst me nerveux central. Les densit s de r cepteurs ont augment pour les r cepteurs muscariniques, 2 et 5-HT1a, et diminu pour les adr nocepteurs . Augmentation des taux s riques d'ac tylcholine et de noradr naline et augmentation de la recapture synaptosomale de la s rotonine et Des convulsions ont galement t rapport es. D'autres effets possibles comprennent l'inhibition de la formation de fibrilles b ta-amylo des et les effets protecteurs d'Egb761 sur les neurones de l'hippocampe contre la mort cellulaire induite par la b ta-amylo de. Le ginkgo a t utilis pour traiter l'insuffisance c r brale et la d mence de type Alzheimer. Le terme insuffisance c r brale, cependant, comprend une vari t de manifestations allant d'une faible concentration et de la confusion l'anxi t et la d pression, ainsi que des plaintes physiques telles que la perte auditive et les maux de t te. Pour cette raison, les tudes valuant l'insuffisance c r brale ont tendance tre plus inclusives et difficiles valuer que les essais valuant la d mence. Une m ta-analyse du ginkgo pour les troubles cognitifs ou la d mence a t r alis e par la Collaboration Cochrane. Ils ont pass en revue 36 essais randomis s, en double aveugle, contr l s par placebo d'une dur e allant de 3 52 semaines. Des am liorations significatives de la cognition et des activit s de la vie quotidienne ont t observ es 12 mais pas 24 semaines. Cependant, des am liorations significatives de l' valuation clinique globale ont t observ es 24 semaines mais pas 12 semaines. Les auteurs ont conclu que les effets du ginkgo dans le traitement des troubles cognitifs et de la d mence taient impr visibles et peu susceptibles d' tre cliniquement pertinents. Cependant, des m ta-analyses r centes d'essais contr l s randomis s, d'une dur e de 22 26 semaines, utilisant EGb761 qui limitaient les crit res d'inclusion aux patients atteints de d mence de type Alzheimer (dans huit tudes), de d mence vasculaire ou mixte (dans six tudes) ou de d mence avec des caract ristiques neuropsychiatriques (dans quatre tudes) ont montr des r sultats favorables. Des am liorations significatives de la cognition et des activit s de la vie quotidienne ont t observ es pour le ginkgo par rapport au placebo. L' valuation clinique globale de l'am lioration a galement t significativement am lior e lorsque des doses d'EGb761 de 240 mg/j ont t utilis es, mais pas des doses de 120 mg/j. En raison des crit res d'inclusion plus stricts utilis s, la qualit m thodologique globale des tudes tait sup rieure celle de la revue Cochrane, lors de la d termination d'un b n fice chez les patients atteints de d mence. Cela sugg re que les patients ayant re u un diagnostic de d mence sont plus susceptibles d'en b n ficier que les patients ayant une d ficience cognitive plus l g re. Dans les tudes GEM et GuidAge qui ont inclus des personnes pr sentant une d ficience cognitive normale ou l g re, les effets du ginkgo en tant qu'agent prophylactique pour pr venir la progression vers la d mence ont t valu s. Aucun b n fice n'a t observ apr s 5 6 ans de traitement par le ginkgo. 4. Effets divers - Le ginkgo a t tudi pour ses effets sur la schizophr nie, la dyskin sie tardive, la bronchoconstriction allergique et asthmatique, la m moire court terme chez les adultes sains et non malmen s, la dysfonction rectile, les acouph n |
Pharmacologie fondamentale et clinique | es et la perte auditive, et la d g n rescence maculaire. Les donn es pr liminaires de huit essais randomis s, en double aveugle, contr l s par placebo sugg rent que EGb761 peut r duire de mani re significative les sympt mes de la schizophr nie chronique lorsqu'il est utilis en association avec un traitement standard (par exemple, clozapine, halop ridol, olanzapine). Ces essais ont t men s en Chine, de sorte que des conclusions fermes sur les avantages dans une population plus large font d faut. Les preuves sont insuffisantes pour justifier une utilisation clinique pour les autres affections num r es. Des effets ind sirables du ginkgo ont t rapport s avec une fr quence comparable celle du placebo. Il s'agit notamment de naus es, de maux de t te, de maux d'estomac, de diarrh e, d'allergie, d'anxi t et d'insomnie. Quelques rapports de cas ont not des complications h morragiques chez les patients utilisant du ginkgo. Dans certains de ces cas, les patients utilisaient galement de l'aspirine ou de la warfarine. Le ginkgo peut avoir des propri t s antiplaquettaires et ne doit pas tre utilis en association avec des m dicaments antiplaquettaires ou anticoagulants. D'autres rapports de cas uniques ont not un chec virologique lorsque le ginkgo tait associ l' favirenz, une s dation lorsqu'il tait associ la trazodone, un priapisme lorsqu'il tait associ la risp ridone et une crise lorsqu'il tait associ l'acide valpro que et la ph nyto ne ; tous justifient d'autres tudes pharmacocin tiques avant de pouvoir tirer des conclusions d finitives. Des convulsions ont t signal es comme un effet toxique du ginkgo, probablement li la contamination des graines dans les formulations foliaires. Les graines de ginkgo non cuites sont pileptog nes en raison de la pr sence de ginkgotoxine. Les formulations de ginkgo doivent tre vit es chez les personnes pr sentant des troubles pileptiques pr existants. L'extrait de feuilles s ch es de ginkgo biloba est g n ralement standardis pour contenir 24 % de glycosides de flavone et 6 % de lactones terp niques. La dose quotidienne la plus couramment tudi e et associ e un b n fice dans les essais cliniques sur la d mence est de 240 mg par jour de l'extrait s ch en deux doses fractionn es. Le ginseng peut tre d riv de plusieurs esp ces du genre Panax. Parmi ceux-ci, des pr parations brutes ou des extraits de Panax ginseng, la vari t chinoise ou cor enne, et de P quinquefolium, la vari t am ricaine, sont le plus souvent disponibles pour les consommateurs aux tats-Unis. Les principes actifs semblent tre les glycosides triterp no des de saponine appel s gins nosides ou panaxosides, dont il existe environ 30 types diff rents. Il est recommand que les formulations commerciales de ginseng P soient normalis es pour contenir 4 10 % de gins nosides. D'autres mati res v g tales sont couramment vendues sous le nom de ginseng mais ne sont pas de l'esp ce Panax. Il s'agit notamment du ginseng de Sib rie (Eleutherococcus senticosus) et du ginseng br silien (Pfaffia paniculata). Parmi ceux-ci, le ginseng de Sib rie pourrait tre plus largement disponible aux tats-Unis. Le ginseng de Sib rie contient des leuth rosides mais pas de gins nosides. Actuellement, il n'y a pas de normalisation recommand e pour la teneur en leutherosides des produits base de ginseng de Sib rie. Il existe une vaste litt rature sur les effets pharmacologiques potentiels des gins nosides. Malheureusement, les tudes diff rent largement quant aux esp ces de Panax utilis es, aux gins nosides tudi s, au degr de purification appliqu aux extraits, aux esp ces animales tudi es, aux doses ou concentrations impliqu es, et aux mesures utilis es pour valuer les r ponses. Les effets pharmacologiques b n fiques signal s comprennent la modulation de la fonction immunitaire (expression induite de l'ARNm pour les interleukines-2 et -1 , l'interf ron- et le facteur de stimulation des colonies de granulocyt macrophages ; cellules B et T activ es, cellules tueuses naturelles et macrophages). Les effets sur le syst me nerveux central comprenaient une capacit de prolif ration accrue des prog niteurs neuronaux et une augmentation des taux centraux d'ac tylcholine, de s rotonine, de nor- pin phrine et de dopamine dans le cortex c r bral. Les effets divers comprenaient l'activit antioxydante ; les effets anti-inflammatoires (inhibition du facteur de n crose tumorale- , de l'interleukine-1 et des mol cules d'adh sion des cellules vasculaires et intracellulaires) ; l'activit antistress (c.- -d., stimulation du syst me hypophysaire et corticosurr nalien, agoniste du r cepteur des glucocortico des) ; l'analg sie (inhibition de la substance P) ; les effets vasor gulateurs (augmentation de l'oxyde nitrique endoth lial, inhibition de la production de prostacycline) ; l'activit cardioprotectrice (r duction du remodelage ventriculaire et de l'hypertrophie cardiaque dans les mod les animaux d'isch m |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ie myocardique) ; l'activit antiplaquettaire ; l'am lioration de l'hom ostasie du glucose (r duction de la mort cellulaire dans les cellules b ta pancr atiques ; augmentation de la lib ration d'insuline, du nombre de r cepteurs de l'insuline et de la sensibilit l'insuline) ; et les propri t s anticanc reuses (r duction de l'angiogen se tumorale, augmentation de l'apoptose des cellules tumorales). De telles affirmations tendues suscitent naturellement le scepticisme et n cessitent une r plication minutieuse. Le ginseng est le plus souvent revendiqu pour aider am liorer les performances physiques et mentales ou pour fonctionner comme un adaptog ne , un agent qui aide le corps revenir la normale lorsqu'il est expos des stimuli stressants ou nocifs. Cependant, les essais cliniques valuant le ginseng pour ces indications ont montr peu d'avantages, voire aucun. Certains essais contr l s randomis s valuant la qualit de vie et la cognition ont revendiqu des avantages significatifs dans certaines mesures de sous- chelle du comportement, de la fonction cognitive ou de la qualit de vie, mais rarement dans les scores composites globaux utilisant le ginseng P. De meilleurs r sultats ont t observ s avec P quinquefolium et P ginseng dans l'abaissement des indices de glucose postprandiaux chez les sujets avec et sans diab te. Cela a fait l'objet d'une revue syst matique dans laquelle 15 tudes (13 randomis es et 2 non randomis es) ont t valu es. Neuf des tudes ont rapport des r ductions significatives de la glyc mie. Certains essais randomis s contr l s contre placebo ont rapport des avantages immunomodulateurs du P quinquefolium et du P ginseng dans la pr vention des infections des voies respiratoires sup rieures. L'utilisation du ginseng pendant 2 4 mois chez les personnes g es en bonne sant peut r duire le risque de contracter le rhume ainsi que la dur e des sympt mes. En raison de l'h t rog n it de ces essais, cependant, les r sultats sont insuffisants pour justifier une recommandation de ginseng pour la pr vention du rhume. Pour valuer les effets sur la sant cardiovasculaire, une revue syst matique et une m ta-analyse de 17 essais contr l s randomis s portant principalement sur des esp ces de P ginseng (12 tudes) et de P quinquefolium (5 tudes) chez des personnes avec et sans hypertension ont t r alis es. Sur une p riode moyenne de 9 semaines, aucun effet significatif du ginseng n'a t observ sur la pas, la PAD et la pression art rielle moyenne par rapport aux t moins. Enfin, deux tudes cas-t moins et une tude de cohorte sugg rent un effet pr ventif du cancer non sp cifique un organe avec l'administration long terme de P. ginseng. Des avantages significatifs dans certains sympt mes de fatigue li s au cancer ont t observ s la fois dans une tude de d termination de la dose et dans une tude multisite, en double aveugle, essai randomis utilisant P quinquefolium, 2 g par jour, versus placebo sur une p riode de 2 mois. En r sum , le soutien le plus fort l'utilisation du P ginseng ou du P quinquefolium concerne actuellement ses effets sur la pr vention du rhume, la r duction de la glyc mie postprandiale, la pr vention du cancer non sp cifique et le soulagement de la fatigue li e au cancer. Des saignements vaginaux et des mastalgies ont t d crits dans les rapports de cas, sugg rant des effets strog niques possibles. Une stimulation du syst me nerveux central (par exemple, insomnie, nervosit ) et une hypertension ont t rapport es chez des patients utilisant de fortes doses (>3 g/j) de P ginseng. Les m thylxanthines pr sentes dans la plante de ginseng peuvent contribuer cet effet. Les effets vasor gulateurs n'ont pas t jug s cliniquement significatifs. L'irritabilit , l'insomnie et le comportement maniaque ont t signal s chez des patients psychiatriques utilisant du ginseng en association avec d'autres m dicaments (ph nelzine, lithium, neuroleptiques). Le ginseng doit tre utilis avec prudence chez les patients prenant des m dicaments psychiatriques, oestrog niques ou hypoglyc miques. Le ginseng a des propri t s antiplaquettaires et ne doit pas tre utilis en association avec la warfarine. La stimulation par les cytokines a t revendiqu e la fois pour le P ginseng et le P quinquefolium in vitro et dans des mod les animaux. Dans une tude randomis e, en double aveugle, contr l e par placebo, le ginseng P a significativement augment l'activit des cellules tueuses naturelles par rapport au placebo apr s 8 et 12 semaines d'utilisation. Les personnes immunod prim es, celles qui prennent des stimulants immunitaires et celles qui souffrent de troubles auto-immuns doivent utiliser les produits base de ginseng avec prudence. Une dose de 1 2 g/j de racine de ginseng P brut ou son quivalent est consid r e comme une dose standard. Deux cents milligrammes d'extrait standardis de ginseng P quivalent 1 g de racine brute. La pr paration d pos e G |
Pharmacologie fondamentale et clinique | insana a t utilis e comme extrait standardis dans certains essais cliniques et est disponible aux tats-Unis. Les fruits et les graines du chardon-Marie contiennent un m lange lipophile de flavonolignanes connu sous le nom de silymarine. La silymarine repr sente 2 3 % de l'herbe s ch e et est compos e de trois isom res principaux : la silybine ( galement connue sous le nom de silybinine ou silibinine), la silychristine (silichristine) et la silydianine (silidianine). La silybine est le plus r pandu et le plus puissant des trois isom res et repr sente 50 70 % du complexe silymarine. Les produits doivent tre standardis s pour contenir 70 80 % de silymarine. 1. Maladie du foie - Dans les mod les animaux, le chardon-Marie limite pr tendument les l sions h patiques associ es une vari t de toxines, y compris les champignons Amanita, la galactosamine, le t trachlorure de carbone, l'ac taminoph ne, les radiations, l'isch mie froide et l' thanol. Des tudes in vitro et certaines tudes in vivo indiquent que la silymarine r duit la peroxydation des lipides, pi ge les radicaux libres et augmente les niveaux de glutathion et de superoxyde dismutase. Cela peut contribuer la stabilisation de la membrane et r duire l'entr e de toxines. Le chardon-Marie semble avoir des propri t s anti-inflammatoires. In vitro, la silybine inhibe fortement et de mani re non comp titive l'activit de la lipoxyg nase et r duit la formation de leucotri nes. Une inhibition de la migration des leucocytes a t observ e in vivo et peut tre un facteur en pr sence d'une inflammation aigu . La silymarine inhibe le facteur nucl aire kappa B (NF- B), un m diateur de la r ponse inflammatoire. L'un des m canismes les plus inhabituels revendiqu s pour le chardon-Marie implique une augmentation de l'activit de l'ARN polym rase I dans les h patocytes non malins, mais pas dans l'h patome ou d'autres lign es cellulaires malignes. En augmentant l'activit de cette enzyme, la synth se des prot ines et la r g n ration cellulaire pourraient tre am lior es dans les cellules saines, mais pas dans les cellules malignes. Dans un mod le animal de cirrhose, il a r duit l'accumulation de collag ne, et dans un mod le in vitro, il a r duit l'expression du facteur de croissance transformant la cytokine fibrog ne- . S'il est confirm , le chardon-Marie peut jouer un r le dans le traitement de la fibrose h patique. Dans les mod les animaux, la silymarine a un effet stimulant dose-d pendant sur le flux biliaire qui pourrait tre b n fique en cas de cholestase. ce jour, cependant, il n'y a pas suffisamment de preuves pour justifier l'utilisation du chardon-Marie pour ces indications. 2. Effets chimioth rapeutiques - Des tudes pr liminaires in vitro et animales des effets de la silymarine et de la silybinine ont t r alis es avec plusieurs lign es cellulaires canc reuses.Dans les mod les murins de cancer de la peau, la silybinine et la silymarine auraient r duit l'initiation et la promotion de la tumeur.L'induction de l'apoptose a galement t rapport e en utilisant la silymarine dans une vari t de lign es cellulaires humaines malignes (par exemple, m lanome, prostate, c lon, cellules leuc miques, cellules de papillome cellules transitionnelles de la vessie, cellules cervicales et h patomes). L'inhibition de la croissance et de la prolif ration cellulaires en induisant un arr t du cycle cellulaire G1 a galement t revendiqu e dans des lign es cellulaires humaines de cancer du sein et de la prostate en culture. L'utilisation du chardon-Marie dans le traitement clinique du cancer n'a pas encore t suffisamment tudi e, mais des essais pr liminaires chez des patients subissant une chimioth rapie montrent qu'il peut am liorer la fonction h patique (c'est- -dire r duire les concentrations de transaminases h patiques dans le sang). Les donn es sont insuffisantes pour soutenir l'utilisation chez les patients atteints de cancer. Le potentiel antioxydant du chardon-Marie doit tre pris en compte avant l'administration d'agents chimioth rapeutiques susceptibles d' tre affect s par des compos s antioxydants. 3. Allaitement - Historiquement, le chardon-Marie a t utilis par les herboristes et les sages-femmes pour induire l'allaitement chez les femmes enceintes ou post-partum. Chez les rats femelles, le chardon-Marie augmente la production de prolactine. En tant que tel, il est possible qu'il puisse avoir un effet sur la production de lait maternel humain. Cependant, les donn es des essais cliniques manquent pour cette indication, tout comme les donn es de s curit sur les m res allaitantes et les nourrissons. Jusqu' ce que d'autres donn es soient disponibles, le chardon-Marie ne doit pas tre utilis pour cette indication. Le chardon-Marie oral a t utilis pour traiter l'h patite virale aigu et chronique, la maladie alcoolique du foie et les l sions h patiques induites par les toxines chez les patients humains. Une revue syst matique de 13 essais |
Pharmacologie fondamentale et clinique | randomis s portant sur 915 patients atteints de maladie h patique alcoolique ou d'h patite B ou C n'a r v l aucune r duction significative de la mortalit toutes causes confondues, de l'histopathologie h patique ou des complications de la maladie h patique apr s 6 mois d'utilisation. Une r duction significative de la mortalit li e au foie a t revendiqu e en utilisant les donn es de tous les essais tudi s, mais pas lorsque les donn es taient limit es des essais de meilleure conception et de meilleurs contr les. Il a t conclu que les effets du chardon-Marie oral sur l'am lioration de la fonction h patique ou la mortalit due une maladie du foie sont actuellement mal tay s. Un essai clinique multicentrique r cent, en double aveugle, contr l contre placebo chez des patients atteints d'h patite C r fractaires au traitement par interf ron n'a pas montr de b n fice avec 24 semaines de chardon-Marie, 420 mg/j et 700 mg/j, sur la r duction des taux s riques d'alanine aminotransf rase. Le chardon-Marie n'a galement eu aucun effet sur les taux s riques moyens d'ARN du virus de l'h patite C (VHC) 24 semaines. En revanche, l'utilisation intraveineuse de succinate de silybinine a montr un certain avantage dans la r duction des taux d'ARN du VHC et des taux d'alanine aminotransf rase chez les patients atteints d'une infection par l'h patite C r sistante au traitement. Des tudes pilotes prospectives ont galement montr des avantages avec la silybinine par voie intraveineuse avant et apr s le traitement par transplantation h patique chez les patients atteints de cirrhose du VHC. Une activit antivirale puissante a t d montr e avec des r ductions significatives des taux d'ARN-VHC pendant le traitement par rapport au placebo ou aux t moins non trait s lorsqu'ils sont administr s pendant au moins 14 jours avant la transplantation et 7 jours apr s la transplantation h patique. Cependant, l'ARN-VHC a r cidiv apr s le sevrage de la silibinine. Cela sugg re que la formulation et la faible biodisponibilit orale peuvent influencer les r sultats du traitement. Bien que le chardon-Marie n'ait pas t confirm comme antidote la suite d'une exposition aigu aux toxines h patiques chez l'homme, la silybinine par voie intraveineuse est commercialis e et utilis e en Europe (Legalon sil) comme antidote dans l'intoxication aux champignons Amanita phalloides. Cette utilisation est bas e sur les r sultats favorables rapport s dans les tudes cas-t moins. Il a rarement t rapport que le chardon-Marie provoque des effets ind sirables lorsqu'il est utilis aux doses recommand es. Dans les essais cliniques, l'incidence des effets ind sirables (par exemple, troubles gastro-intestinaux, dermatologiques, c phal es) tait comparable celle du placebo. fortes doses (>1500 mg), il peut avoir un effet laxatif caus par la stimulation du flux et de la s cr tion biliaires. Interactions m dicamenteuses, pr cautions et posologie Le chardon-Marie ne modifie pas de mani re significative la pharmacocin tique d'autres m dicaments transport s par le transporteur de la glycoprot ine P ou m tabolis s par les enzymes cytochromes. Dans une tude r cente, l'impact de l'herbe a t r pertori comme ne posant aucun risque d'interactions m dicamenteuses chez l'homme . La posologie orale recommand e est de 280-420 mg/j, calcul e en silybine, en trois doses divis es. rifampicine millepertuis (Hypericum perforatum) Le millepertuis, galement connu sous le nom d'hypericum, contient une vari t de constituants qui pourraient contribuer son activit pharmacologique revendiqu e dans le traitement de la d pression. L'hypericine, un marqueur de normalisation pour les produits actuellement commercialis s, tait consid r e comme le principal constituant antid presseur. L'attention r cente s'est concentr e sur l'hyperforine, mais une combinaison de plusieurs compos s est probablement impliqu e. Les formulations commerciales sont g n ralement pr par es en trempant les fleurs hach es s ch es dans du m thanol pour cr er un extrait hydroalcoolique qui est ensuite s ch . 1. Action antid pressive - La fraction d'hypericine a initialement t signal e comme ayant des propri t s inhibitrices de la MAO-A et de la -B. Des tudes ult rieures ont montr que la concentration requise pour cette inhibition tait sup rieure celle obtenue avec les doses recommand es. Des tudes in vitro utilisant l'extrait hydroalcoolique formul commercialement ont montr une inhibition de la recapture terminale nerveuse de la s rotonine, de la noradr naline et de la dopamine. Bien que le constituant hypericine n'ait montr d'inhibition de la recapture pour aucun de ces syst mes, le constituant hyperforine l'a fait. L'administration chronique de l'extrait commercial a galement t signal e comme r gulant significativement la baisse l'expression des adr nor cepteurs corticaux et la hausse l'expression des r cepteurs de la s rotonine (5-HT2) dans un mod le de ronge |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ur. D'autres effets observ s in vitro comprennent la liaison au r cepteur sigma l'aide de la fraction hypericine et la liaison au r cepteur GABA l'aide de l'extrait commercial. La production d'interleukine-6 est galement r duite en pr sence de l'extrait. a. Essais cliniques sur la d pression - La revue syst matique et la m ta-analyse les plus r centes ont port sur 29 essais randomis s, en double aveugle et contr l s (18 ont compar le millepertuis un placebo, 5 des antid presseurs tricycliques et 12 des inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine [ISRS]). Seules les tudes r pondant des crit res de classification d finis pour la d pression majeure ont t incluses. Il a t rapport que le millepertuis tait plus efficace que le placebo et quivalent aux traitements de r f rence sur ordonnance, y compris les ISRS, pour le trouble d pressif majeur l ger mod r , mais avec moins d'effets secondaires. La plupart des essais ont utilis 900 mg/j de millepertuis pendant 4 12 semaines. La s v rit de la d pression tait l g re mod r e dans 19 essais, mod r e s v re dans 9 essais et non indiqu e dans 1 essai. Dans un essai plus long mais non contr l , l'utilisation de l'herbe jusqu' 52 semaines a t signal e pour r duire les scores de d pression chez les patients souffrant de d pression majeure l g re mod r e. Ces donn es et les donn es sur le m canisme d'action rapport es ci-dessus sugg rent un r le potentiel du millepertuis dans le soulagement des sympt mes de d pression majeure l g re mod r e. En raison de la courte dur e de ces essais cliniques, l'efficacit au-del de 12 semaines n cessite encore une tude plus approfondie. b. Autres affections li es l'humeur Le millepertuis a t tudi pour plusieurs autres indications li es l'humeur, notamment le trouble dysphorique pr menstruel, les affections climat riques, les troubles somatoformes et l'anxi t . Pour la plupart de ces indications, les tudes sont trop peu nombreuses pour tirer des conclusions d finitives sur l'efficacit . Les preuves de plaintes climat riques ont fait l'objet d'une m ta-analyse r cente. Six essais ont t inclus o deux ont utilis des mono-pr parations de millepertuis et quatre des combinaisons de ST. Millepertuis et act e grappes noires, Cimicifuga rac mose (notez l'avertissement sur l'act e grappes noires dans le tableau 64-1). Le millepertuis a consid rablement r duit les bouff es de chaleur (gravit , dur e et fr quence) par rapport au placebo lorsqu'il est utilis jusqu' 16 semaines. L'h t rog n it de ces essais limite le fait de tirer des conclusions fermes sur l'efficacit pour cette indication particuli re. 2. Effets antiviraux et anticanc rig nes - Le constituant hypericine du millepertuis est photolabile et peut tre activ par l'exposition certaines longueurs d'onde de la lumi re visible ou ultraviolette A. Des formulations parent rales d'hypericine (photoactiv e juste avant l'administration) ont t utilis es titre exp rimental pour traiter l'infection par le VIH (administr e par voie intraveineuse) et le carcinome basocellulaire et pidermo de (administr par injection intral sionnelle). In vitro, l'hypericine photoactiv e inhibe une vari t de virus envelopp s et non envelopp s ainsi que la croissance de certaines cellules n oplasiques. L'inhibition de la prot ine kinase C et l'inhibition de la g n ration de radicaux oxyg ne singulets ont t propos es comme m canismes possibles. Ce dernier pourrait inhiber la croissance cellulaire ou provoquer une apoptose cellulaire. Ces tudes ont t r alis es en utilisant le constituant hypericine isol du millepertuis ; l'extrait hydroalcoolique habituel du millepertuis n'a pas t tudi pour ces indications et ne doit pas tre recommand pour les patients atteints d'une maladie virale ou d'un cancer. La photosensibilisation est li e aux constituants hypericine et pseudohyp ricine du millepertuis. Les consommateurs doivent tre inform s qu'ils doivent porter un cran solaire et une protection oculaire lorsqu'ils utilisent ce produit lorsqu'ils sont expos s au soleil. Rarement, des sympt mes gastro-intestinaux l gers, de la fatigue, de la s dation, de l'agitation, des tourdissements, des maux de t te et une bouche s che ont t observ s. Une hypomanie, une manie et une excitation autonome ont galement t rapport es chez des patients utilisant le millepertuis. Compar aux ISRS, le millepertuis semble tre mieux tol r lorsqu'il est utilis pour soutenir le traitement m dical de la d pression majeure. L'inhibition de la recapture de divers metteurs d'amines a t mise en vidence comme un m canisme d'action potentiel pour le millepertuis. Les m dicaments ayant des m canismes similaires (antid presseurs, stimulants) doivent tre utilis s avec prudence ou vit s chez les patients utilisant du millepertuis en raison du risque de syndrome s rotoninergique (voir chapitres 16 et 30). Il a t d montr que le constituant hyperfori |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ne du millepertuis active le r cepteur du pr gnane X (PXR), ce qui conduit finalement de nombreuses interactions m dicamenteuses en induisant des enzymes CYP h patiques (3A4, 2C9, 1A2) et le transporteur de m dicaments de la glycoprot ine P. Un autre constituant, l'hypericine, qui peut ne pas tre pr sent dans toutes les formulations commerciales, n'a aucun effet sur la PXR, le CYP ou la glycoprot ine P. Les rapports de cas impliquant l'utilisation du millepertuis ont sugg r que l'herbe a entra n des niveaux sous-th rapeutiques de nombreux m dicaments, y compris la digoxine, les m dicaments contraceptifs (et la grossesse subs quente), la cyclosporine, la prot ase du VIH et les inhibiteurs non nucl osidiques de la transcriptase inverse, la warfarine, l'irinot can, la th ophylline et les anticonvulsivants. Sans savoir quel constituant est pr sent dans une formulation de millepertuis, l'utilisation combin e sans discrimination avec d'autres m dicaments doit tre vit e. La formulation commerciale la plus courante du millepertuis est l'extrait hydroalcoolique s ch . Les produits doivent tre standardis s 2 5% d'hyperforine, bien que la plupart portent encore l'ancien marqueur standardis de 0,3% d'hypericine. La posologie recommand e pour la d pression l g re mod r e est de 900 mg de l'extrait sec par jour en trois doses fractionn es. L'apparition de l'effet peut prendre de 2 4 semaines. Les b n fices long terme au-del de 12 semaines n'ont pas t tudi s. Les constituants actifs dans les baies de palmier nain ne sont pas bien d finis. Les phytost rols (par exemple, le -sitost rol), les alcools aliphatiques, les compos s polypr niques et les flavono des sont tous pr sents. Les pr parations commercialis es sont des extraits lipophiles s ch s qui sont g n ralement standardis s pour contenir 85 95 % d'acides gras et de st rols. Le palmier nain est le plus souvent promu pour le traitement de l'hyperplasie b nigne de la prostate (HBP). La conversion enzymatique de la testost rone en dihydrotestost rone (DHT) par la 5 -r ductase est inhib e par le palmier nain in vitro. Plus pr cis ment, le palmier nain montre une inhibition non comp titive des isoformes I et II de cette enzyme, r duisant ainsi la production de DHT. In vitro, le palmier nain inhibe galement la liaison de la DHT aux r cepteurs aux androg nes. Les effets suppl mentaires observ s in vitro comprennent l'inhibition des facteurs de croissance prostatique, le blocage des adr nor cepteurs 1 et l'inhibition des m diateurs inflammatoires produits par la voie de la 5-lipoxyg nase. La pharmacologie clinique du palmier nain chez l'homme n'est pas bien d finie. Une semaine de traitement en les volontaires sains n'ont pas r ussi influencer l'activit de la 5 -r ductase, la concentration de DHT ou la concentration de testost rone. Six mois de traitement chez les patients atteints d'HBP n'ont pas non plus eu d'effet sur les taux d'antig ne prostatique sp cifique (PSA), un marqueur qui est g n ralement r duit par l'inhibition enzymatique de la 5 -r ductase. En revanche, d'autres chercheurs ont signal une r duction du facteur de croissance pidermique, des taux de DHT et de l'activit antagoniste du r cepteur nucl aire des strog nes dans la prostate apr s 3 mois de traitement par le palmier nain chez les patients atteints d'HBP. Des rapports r cents sugg rent que le palmier nain quotidien, par rapport la tamsulosine quotidienne (voir chapitre 10), a une plus grande activit anti-inflammatoire sur l'infiltration des cellules prostatiques chez les hommes pr sentant des sympt mes des voies urinaires inf rieures li s l'HBP 3 mois. Les effets anti-inflammatoires sur les cellules prostatiques infiltrantes peuvent servir de lien entre les changements hormonaux et le processus de remodelage favoris par les facteurs de croissance. Les effets anti-inflammatoires du palmier nain soul vent galement des questions quant la valeur d'une initiation pr coce du traitement de l'HBP ainsi que la valeur d'un traitement combin pr coce avec des inhibiteurs de la 5 -r ductase (voir chapitre 40). La revue la plus r cente portait sur 32 essais contr l s randomis s portant sur 5666 hommes pr sentant des sympt mes compatibles avec l'HBP. Dix-sept essais ont compar le palmier nain en monoth rapie avec un placebo et n'ont trouv aucune am lioration significative de la plupart des sympt mes urologiques (par exemple, scores internationaux des sympt mes de la prostate, d bit de pointe, taille de la prostate). Des effets ind sirables sont rapport s avec une incidence de 1 3%. Les plus courantes comprennent les douleurs abdominales, les naus es, la diarrh e, la fatigue, les maux de t te, la diminution de la libido et la rhinite. Le palmier nain a t associ quelques rares cas de pancr atite, de l sions h patiques et de risque accru de saignement, mais en raison de facteurs de confusion, la causalit reste incertaine. Par rapport la tamsulosine et au finast |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ride, le palmier nain tait moins susceptible d'affecter la fonction sexuelle (par exemple, l' jaculation). Interactions m dicamenteuses, pr cautions et posologie Aucune interaction m dicamenteuse n'a t rapport e pour le palmier nain. Parce que le palmier nain n'a aucun effet sur le marqueur PSA, il n'interf rera pas avec le d pistage du cancer de la prostate l'aide de ce test. La posologie recommand e d'un extrait s ch standardis (contenant 85-95 % d'acides gras et de st rols) est de 160 mg par voie orale deux fois par jour. L'absence de r sultats positifs, comme indiqu dans la revue des tudes contr l es randomis es cit es ci-dessus, indique que l'utilisation du palmier nain dans la maladie de la prostate ne peut pas tre recommand e. La coenzyme Q10, galement connue sous le nom de CoQ, CoQ10 et ubiquinone, se trouve dans les mitochondries de nombreux organes, notamment le c ur, les reins, le foie et le muscle squelettique. Apr s ingestion, la forme r duite de la coenzyme Q10, l'ubiquinol, pr domine dans la circulation syst mique. La coenzyme Q10 est un antioxydant puissant et a t fortement promue pour cette raison. Il peut jouer un r le dans le maintien d'une fonction musculaire saine, bien que la signification clinique de cet effet soit inconnue. Des taux s riques r duits ont t rapport s dans la maladie de Parkinson. 1. Hypertension - Dans les essais cliniques, des r ductions faibles mais significatives de la pression art rielle systolique et diastolique ont t rapport es apr s 8 10 semaines de suppl mentation en coenzyme Q10. Le m canisme exact est inconnu, mais pourrait tre li aux propri t s antioxydantes et vasodilatatrices de la coenzyme Q10. Dans trois essais randomis s contr l s contre placebo, il a t rapport que la coenzyme Q10 abaissait significativement la pression art rielle systolique et diastolique de 11 mm Hg et 7 mm Hg, respectivement, par rapport l'absence de changement dans les groupes placebo. Cependant, un effet de traitement exag r peut s' tre produit car une randomisation ad quate, l'insu et la dissimulation de l'attribution ont t remis en question pour ces tudes. Il n'est pas clair si la coenzyme Q10 peut tre utilis e pour abaisser la pression art rielle. 2. Insuffisance cardiaque - De faibles taux de coenzyme Q10 endog ne ont t associ s une insuffisance cardiaque plus grave r sultats, mais cette association est probable parce que de faibles niveaux sont un marqueur d'insuffisance cardiaque plus avanc e, plut t qu'un pr dicteur de la maladie. Malgr ces r sultats, la coenzyme Q10 est souvent pr conis e pour am liorer la fonction du muscle cardiaque chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque. Selon la m ta-analyse la plus r cente, il a t d montr que la coenzyme Q10 am liore la fraction d' jection de 3,7 % lorsqu'elle est utilis e court terme (2 28 semaines). Il n'est pas clair si les am liorations de la fraction d' jection sont applicables tous les patients atteints d'insuffisance cardiaque, y compris ceux recevant la norme de soins actuelle pour la prise en charge de l'insuffisance cardiaque. D'autres recherches sont n cessaires pour valuer le r le de la coenzyme Q10 dans l'insuffisance cardiaque et son impact sur la gravit de la maladie, en particulier avec les m dicaments d'ordonnance concomitants. 3. Cardiopathie isch mique - Les effets de la coenzyme Q10 sur la coronaropathie et l'angor stable chronique sont modestes mais semblent prometteurs. Une base th orique d'un tel b n fice pourrait tre la protection m tabolique du myocarde isch mique en r duisant les marqueurs pro-inflammatoires (y compris l'interleukine-6 et la prot ine C-r active) qui contribuent au stress oxydatif. Des essais en double aveugle contr l s par placebo ont sugg r que la suppl mentation en coenzyme Q10 am liorait un certain nombre de mesures cliniques chez les patients ayant des ant c dents d'infarctus aigu du myocarde (IAM). Des am liorations ont t observ es en ce qui concerne la lipoprot ine (a), le cholest rol des lipoprot ines de haute densit , la tol rance l'exercice et le d lai de d veloppement des changements isch miques sur l' lectrocardiogramme lors des tests d'effort. De plus, de tr s faibles r ductions des d c s cardiaques et du taux de r infartion chez les patients ayant un IAM ant rieur ont t rapport es (r duction du risque absolu de 1,5 %). 4. Pr vention de la myopathie induite par les statines - Les statines r duisent le cholest rol en inhibant l'enzyme HMG-CoA r ductase (voir chapitre 35). Cette enzyme est galement n cessaire la synth se de la coenzyme Q10. Il a t d montr que l'initiation d'un traitement par statines r duit les niveaux de coenzyme Q10 endog ne, ce qui peut bloquer les tapes de la g n ration d' nergie des cellules musculaires, pouvant entra ner une myopathie li e aux statines. On ne sait pas si une r duction des taux de coenzyme Q10 intramusculaire entra ne une myopathie aux statines ou si la myopath |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ie provoque des dommages cellulaires qui r duisent les taux de coenzyme Q10 intramusculaire. Une m ta-analyse valuant l'effet de la coenzyme Q10 sur la myopathie induite par les statines, mesur e par la douleur musculaire et l'activit de la cr atine kinase plasmatique, a r v l que la suppl mentation en coenzyme Q10 (30 jours 3 mois) n'a d montr aucun avantage dans la r duction de la myopathie. Plus d'informations sont n cessaires pour d terminer quels patients, le cas ch ant, atteints de myopathie li e aux statines pourraient b n ficier d'une suppl mentation en coenzyme Q10, en particulier en ce qui concerne la statine sp cifique, la dose et la dur e du traitement. La coenzyme Q10 est bien tol r e, entra nant rarement des effets ind sirables des doses aussi lev es que 3000 mg/j. Dans les essais cliniques, des troubles gastro-intestinaux, y compris la diarrh e, les naus es, les br lures d'estomac et l'anorexie, ont t signal s avec une incidence inf rieure 1 %. Des cas d' ruption maculopapuleuse et de thrombocytop nie ont t tr s rarement observ s. D'autres effets ind sirables rares comprennent l'irritabilit , les tourdissements et les maux de t te. La coenzyme Q10 partage une similitude structurelle avec la vitamine K, et une interaction a t observ e entre la coenzyme Q10 et la warfarine. Les suppl ments de coenzyme Q10 peuvent diminuer les effets du traitement par la warfarine. Cette association doit tre vit e ou tr s attentivement surveill e. En tant que compl ment alimentaire, 30 mg/j de coenzyme Q10 sont suffisants pour remplacer les faibles niveaux endog nes. Pour les effets cardiaques, les doses typiques sont de 100 600 mg/j en deux ou trois doses fractionn es. Ces doses augmentent les niveaux endog nes 2 3 mcg/mL (normal pour les adultes en bonne sant , 0,7-1 mcg/mL). La glucosamine se trouve dans les tissus humains, est un substrat pour la production de cartilage articulaire et sert de nutriment pour le cartilage. La glucosamine est d riv e commercialement de crabes et d'autres crustac s. En tant que compl ment alimentaire, la glucosamine est principalement utilis e pour soulager les douleurs associ es l'arthrose du genou. Des formes de sulfate et de chlorhydrate sont disponibles, mais des recherches r centes ont montr que la forme de chlorhydrate est inefficace - sans effets La glucosamine endog ne est utilis e pour la production de glycosaminoglycanes et d'autres prot oglycanes dans le cartilage articulaire. Dans l'arthrose, le taux de production de nouveau cartilage est d pass par le taux de d gradation du cartilage existant. On pense que la suppl mentation en glucosamine augmente l'apport des blocs de construction glycosaminoglycane n cessaires, conduisant un meilleur entretien et renforcement du cartilage existant. De nombreux essais cliniques ont t men s sur les effets de l'administration orale et intra-articulaire de glucosamine. Les premi res tudes ont rapport des am liorations significatives de la mobilit globale, de l'amplitude des mouvements et de la force chez les patients atteints d'arthrose. Des tudes plus r centes ont rapport des r sultats mitig s, avec des r sultats positifs et n gatifs. L'un des essais cliniques les plus importants et les mieux con us, qui comparait la glucosamine, le sulfate de chondro tine, l'association, le c l coxib et le placebo, n'a trouv aucun b n fice pour le traitement par glucosamine dans les maladies l g res mod r es. Malheureusement, les chercheurs ont tudi la formulation de chlorhydrate de glucosamine, qui s'est r v l e inf rieure la formulation de sulfate. La formulation de la glucosamine semble jouer un r le essentiel en ce qui concerne l'efficacit , et cela peut tre un facteur contribuant la variabilit observ e dans les tudes publi es. La recherche sugg re que l'utilisation d'une formulation cristalline de sulfate de glucosamine entra ne moins de douleur, des am liorations fonctionnelles de l'arthrose du genou et une am lioration du r tr cissement de l'espace articulaire 3 ans. Actuellement, les soci t s orthop diques et rhumatismales nationales ne recommandent pas la glucosamine pour l'arthrose du genou principalement en raison de la variabilit de la formulation et de l'h t rog n it de l' tude. Des recherches suppl mentaires sont n cessaires pour mieux d finir la formulation id ale de glucosamine et les populations de patients susceptibles de b n ficier du sulfate de glucosamine. Le sulfate de glucosamine oral est tr s bien tol r . Dans les essais cliniques, des diarrh es l g res, des crampes abdominales et des naus es ont t occasionnellement rapport es. L'allerg nicit crois e chez les personnes allergiques aux mollusques et crustac s est une pr occupation potentielle ; cependant, cela est peu probable si la formulation a t correctement fabriqu e et purifi e. Le sulfate de glucosamine peut augmenter le rapport normalis international (INR) chez les patients prenant de la warfarine, ce |
Pharmacologie fondamentale et clinique | qui augmente le risque d'ecchymoses et de saignements. Le m canisme n'est pas bien compris et peut tre li la dose, car des augmentations de l'INR se sont produites lorsque la dose de glucosamine a t augment e. Jusqu' ce que l'on en sache plus, l'association doit tre vit e ou tr s attentivement surveill e. La posologie orale utilis e le plus souvent dans les essais cliniques est de 500 mg trois fois par jour ou 1500 mg une fois par jour. La glucosamine n'a pas d'effets analg siques directs et les am liorations fonctionnelles, le cas ch ant, peuvent ne pas tre observ es pendant 1 2 mois. On pense que la m latonine, un d riv de la s rotonine produit par la glande pin ale et certains autres tissus (voir galement le chapitre 16), est responsable de la r gulation des cycles veille-sommeil. La lib ration co ncide avec l'obscurit ; elle commence g n ralement vers 21 heures et dure jusqu' environ 4 heures du matin. La lib ration de m latonine est supprim e par la lumi re du jour. La m latonine a galement t tudi e pour un certain nombre d'autres fonctions, notamment la contraception, la protection contre les oxydants endog nes, la pr vention du vieillissement, le traitement de la d pression, l'infection par le VIH et divers cancers. Actuellement, la m latonine est le plus souvent utilis e pour pr venir le d calage horaire et induire le sommeil. 1. Jet lag - Le jet lag, une perturbation du cycle veille-sommeil, se produit lorsqu'il existe une disparit entre l'heure ext rieure, c'est- -dire les heures de lumi re du jour ou d'obscurit , et l'horloge circadienne endog ne du voyageur (heure interne). Le temps interne r gule non seulement les rythmes quotidiens du sommeil, mais aussi la temp rature corporelle et de nombreux syst mes m taboliques. La synchronisation de l'horloge circadienne repose sur la lumi re comme le zeitgeber (donneur de temps) le plus puissant. Le d calage horaire est particuli rement fr quent chez les voyageurs fr quents et les quipages de cabine des avions. LES SYMPT MES TYPIQUES le d calage peut inclure une somnolence diurne, une insomnie, des r veils fr quents et des troubles gastro-intestinaux. Des tudes cliniques sur la m latonine ont rapport une r duction subjective de la fatigue diurne, une am lioration de l'humeur et un temps de r cup ration plus rapide (retour des habitudes de sommeil normales, l' nergie et la vigilance). Ces r sultats sont galement tay s par une revue syst matique qui a montr que la m latonine tait meilleure que le placebo pour aider les patients s'endormir plus rapidement et mieux dormir leur destination. Lorsque vous voyagez travers cinq fuseaux horaires ou plus, les sympt mes de d calage horaire sont r duits lorsque vous prenez de la m latonine proximit de l'heure cible du coucher (22 h minuit) la nouvelle destination. On pense que le b n fice de la m latonine est plus important mesure que de plus en plus de fuseaux horaires sont franchis. De plus, la m latonine semble plus efficace pour les voyages vers l'est que pour les voyages vers l'ouest. Enfin, maximiser l'exposition la lumi re du jour l'arriv e la nouvelle destination peut galement aider r initialiser l'horloge interne. 2. Insomnie - La m latonine a t tudi e dans le traitement de divers troubles du sommeil, y compris l'insomnie et le syndrome de phase retard e du sommeil. Il a t rapport qu'il am liore l'apparition, la dur e et la qualit du sommeil lorsqu'il est administr des volontaires sains, ce qui sugg re un effet hypnotique pharmacologique. Il a galement t d montr que la m latonine augmente le sommeil paradoxal (REM). Ces observations ont t appliqu es au d veloppement du ramelt on, un hypnotique de prescription qui est un agoniste des r cepteurs de la m latonine (voir chapitre 22). Des tudes cliniques chez des patients atteints d'insomnie primaire ont montr que la suppl mentation orale en m latonine peut modifier l'architecture du sommeil. La m latonine semble efficace chez certains patients qui d veloppent une insomnie due aux -bloquants. Des am liorations subjectives et objectives de la qualit du sommeil et des am liorations de l'apparition et de la dur e du sommeil ont t rapport es. Plus pr cis ment, il a t d montr que la m latonine prise l'heure du coucher souhait e, avec les lumi res de la chambre teintes, am liore la vigilance matinale et la qualit du sommeil par rapport au placebo. Ces effets ont t observ s chez les adultes jeunes et plus g s (18 80 ans). Fait int ressant, les taux de m latonine endog ne l'inclusion n' taient pas pr dictifs de l'efficacit de la m latonine exog ne. 3. Anxi t pr et postop ratoire chez l'adulte - Il a t d montr que la m latonine administr e en pr m dication r duit l'anxi t pr op ratoire chez l'adulte. La m latonine peut tre aussi efficace que le midazolam pour r duire l'anxi t avant une intervention chirurgicale (mesur e 50 100 minutes apr s l'administra |
Pharmacologie fondamentale et clinique | tion). L'effet de la m latonine sur l'anxi t postop ratoire chez les adultes est mitig , mais les tudes soutiennent une r duction globale de l'anxi t par rapport aux niveaux d'anxi t pr op ratoire. 4. Fonction reproductrice f minine - La pr sence de m latonine dans le syst me reproducteur f minin semble r pandue chez les mammif res, et la recherche sugg re qu'elle joue un r le dans la r duction du stress oxydatif. Des r cepteurs de la m latonine ont t identifi s dans les membranes des cellules de la granulosa ovarienne, et des quantit s importantes de m latonine ont t d tect es dans le liquide folliculaire. Certaines tudes sugg rent qu'il peut tre utilis comme traitement d'appoint dans le traitement de l'infertilit pendant la f condation in vitro en r duisant le stress oxydatif et en am liorant ainsi la qualit des ovocytes et des embryons pendant l'induction de l'ovulation et la r cup ration des ovules. Les besoins en m latonine augmentent pendant la grossesse, et les chercheurs valuent le r le de la m latonine dans la pr clampsie et la morbidit neurologique n onatale. Fait important, il a t d montr que la m latonine n'a pas d'effets t ratog nes lorsqu'elle est prise pendant la grossesse. La suppl mentation en m latonine peut diminuer la lib ration de prolactine chez les femmes et doit donc tre utilis e avec prudence ou pas du tout pendant l'allaitement. 5. Fonction reproductive masculine - Des r cepteurs de la m latonine ont t identifi s sur les spermatozo des, ce qui sugg re la m latonine peut jouer un r le dans la fonction des spermatozo des. Lorsque la m latonine a t ajout e des chantillons de sperme, la motilit des spermatozo des a t augment e et l'apoptose pr coce a t inhib e. Ces r sultats sugg rent que la m latonine peut tre importante dans la fertilit masculine ; cependant, des recherches suppl mentaires sont n cessaires. La m latonine semble tre bien tol r e et est souvent utilis e de pr f rence aux m dicaments somnif res en vente libre. Bien que la m latonine soit associ e peu d'effets ind sirables, une somnolence le lendemain a t rapport e ainsi que de la fatigue, des tourdissements, des maux de t te et de l'irritabilit . Des sympt mes d pressifs transitoires et une dysphorie ont t rarement rapport s. La m latonine peut affecter la pression art rielle car des augmentations et des diminutions de la pression art rielle ont t observ es. Une surveillance attentive est recommand e, en particulier chez les patients qui commencent un traitement la m latonine tout en prenant des m dicaments antihypertenseurs. Les interactions m dicamenteuses de la m latonine n'ont pas t formellement tudi es. Diverses tudes, cependant, sugg rent que les concentrations de m latonine sont modifi es par une vari t de m dicaments, y compris les anti-inflammatoires non st ro diens, les antid presseurs, les agonistes et antagonistes des -adr nor cepteurs, la scopolamine et le valproate de sodium. La pertinence clinique de ces effets est inconnue. La m latonine est m tabolis e par le CYP450 1A2 et peut interagir avec d'autres m dicaments qui inhibent ou induisent l'isoenzyme 1A2, y compris la fluvoxamine. La m latonine peut diminuer le temps de prothrombine et peut th oriquement diminuer les effets du traitement par la warfarine. Une relation dose-r ponse entre la concentration plasmatique de m latonine et l'activit de coagulation a t sugg r e selon une analyse in vitro. Si une polyth rapie est souhait e, une surveillance troite est recommand e, en particulier si la m latonine est utilis e court terme. La m latonine peut interagir avec la nif dipine, ce qui peut entra ner une augmentation de la pression art rielle et de la fr quence cardiaque. 1 La date de naissance exacte de Norval Morrisseau est inconnue. 1. Jet lag - Des doses quotidiennes de 0,5 5 mg semblent tre tout aussi efficaces pour le jet lag ; cependant, la dose de 5 mg a entra n un d but de sommeil plus rapide et une meilleure qualit de sommeil que des doses plus faibles. La formulation lib ration imm diate est pr f r e et doit tre administr e l'heure de sommeil souhait e (22 h minuit) l'arriv e la nouvelle destination et pendant 1 3 nuits apr s l'arriv e. Un environnement de pi ce sombre est important lors de la prise de m latonine et, lorsque cela est possible, les lumi res de la pi ce doivent tre teintes. La valeur des formulations lib ration prolong e reste inconnue, car les preuves sugg rent que l'effet courte dur e d'action et pic lev de la formulation lib ration imm diate est plus efficace. L'exposition la lumi re du jour au nouveau fuseau horaire est galement importante pour r guler le cycle veille-sommeil. 2. Insomnie - Des doses de 0,3 10 mg de la formulation lib ration imm diate administr e par voie orale une fois par nuit ont t utilis es. La dose efficace la plus faible doit tre utilis e en premier et peut tre r p t e en 30 minutes jusqu' un |
Pharmacologie fondamentale et clinique | maximum de 10 20 mg. Les formulations lib ration prolong e sont efficaces et peuvent tre utilis es, mais, comme indiqu ci-dessus, peuvent tre inf rieures aux formulations lib ration imm diate. Les formulations lib ration prolong e sont galement plus co teuses. Agbabiaka TB et al : Serenoa repens (saw palmetto) : A systematic review of adverse events. Drug Saf 2009 ;32:637. Ardjomand-Woelkart K, Bauer R : Examen et valuation des donn es de s curit des pr parations d' chinac e utilis es par voie orale. Planta Med 2016 ;82:17. Banach M et al : Effects of coenzyme Q10 on statin- induced myopathy : a meta- analysis of randomized controlled trials. Mayo Clin Proc 2015 ;90:24. Barnes J et al., Esp ces d'Echinacea pallida (Echinacea angustifolia (DC.) Hell., Echinacea pallida (Nutt.) Echinacea purpurea (L.) Moench) : Un examen de leur chimie, de leur pharmacologie et de leurs propri t s cliniques. Pharmacol 2005 ;57:929. Barton DL et al : Wisconsin ginseng (Panax quinquefolius) pour am liorer la fatigue li e au cancer : A randomis , Essai double insu J Natl Cancer Inst 2013 ;105:1230. Birks J, Evans JG : Ginkgo biloba pour les troubles cognitifs et la d mence. Cochrane Database Syst Rev 2009 ;1 :CD003120. Brzezinski A et al : Effects of exogenous melatonin on sleep : A meta-analysis. Sleep Med Rev 2005 ;9:41. Buck AC : Existe-t-il une base scientifique pour les effets th rapeutiques de Serenoa repens dans l'hyperplasie b nigne de la prostate ? Les m canismes d'action J Urol 2004 ;172:1792. Butterweck V, Schmidt M : St John's wort : Role of active compounds for its mechanism of action and effectiveness. Wien Med Wochenschr 2007 ;157:356. Capasso A : Action antioxydante et efficacit th rapeutique d'Allium sativum L. Molecules 2013 ;18:690. Chen X, Hong Y, Zheng P : Efficacy and safety of gingko biloba as an adjunct therapy in chronic schizophrenia : A systematic review of randomized, double-blind, placebo-controlled studies with meta- analysis. Psychiatry Res 2015 ;228:121. Fotino AD, Thompson-Paul AM, Bazzano LA : Effet de la suppl mentation en coenzyme Q10 sur l'insuffisance cardiaque : une m ta-analyse. Am J Clin Nutr 2013 ;97:268. Franco OH et al : Utilisation de th rapies base de plantes et sympt mes de la m nopause. |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||A systematic review and meta- analysis. |||UNTRANSLATED_CONTENT_END|||JAMA 2016 ;315:2554. Fried MW et al : Effet de la silymarine (chardon-Marie) sur la maladie du foie chez les patients atteints d'h patite C chronique trait s sans succ s par un traitement l'interf ron. JAMA 2012 ;308:274. Garcia-Cazarin ML et al : Portefeuille de recherche sur les compl ments alimentaires au NIH, 20092011. J Nutri 2014 ;144:414. Geller AI, et al : visites aux urgences pour les v nements ind sirables li s aux compl ments alimentaires. N Engl J Med 2015 ;373:1531. Hansen MV, et al : Melatonin for preand postoperative anxiety in adults. Cochrane Database Syst Rev 2015 ;4 :CD009861. Heitmann K et al : R sultats de la grossesse apr s une exposition pr natale l' chinac e : L' tude norv gienne de cohorte m re-enfant. Eur J Clin Pharmacol 2016 ;72:623. Acupuncture pour le traitement du TDAH chez l'enfant et l'adolescent Cochrane Database Syst Rev 2002 ;2 :CD001520. Ho MJ, Bellusci A, Wright JM : Blood pressure lowering efficacy of coenzyme Q10 for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2009;4:CD004080. Hudson JB : Applications of phytomedicine Echinacea purpurea (Purple Coneflower) in infectious diseases. J Biomed Biotechnol 2012 ;2012:769896. Izzo AA et al : Une approche critique pour valuer l'efficacit clinique, les effets ind sirables et les interactions m dicamenteuses des rem des base de plantes. Phytother Res 2016 ;30:4691. Kang S, Min H : Ginseng, the immunity boost : Effects of Panax ginseng on the immune system. J Ginseng Res 2012 ;36:354. Kantor ED et al : Trends in dietary supplement use among US adults from 1999-2012. JAMA 2016 ;316:1464. Karsch-V lk M et al : Echinacea for preventing and treatment the common cold. Cochrane Database Syst Rev 2014;8:CD005355; 2. Kim HJ, Kim P, Shin CY : A comprehensive review of the therapeutic and pharmacologic effects of ginseng and ginsenosides in central nervous system. J Ginseng Res 2013 ;37:8. Komishono AM, et al : The effect of ginseng (genus Panax) on blood pressure : A systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. J Hum Hypertension 2016 ;30:619. Linde K et al : St. John's wort for major depression. Cochrane Database Syst Rev 2008 ;4 :CD000448. Liu YR et al : Hypericum perforatum L. pr parations pour la m nopause : une m ta-analyse de l'efficacit et de l'innocuit . Climacteric 2014 ;17:325. Loguercio C, Festi D : Silybin and the liver : From basic research to clinical practice. World J Gastroenterol 2011 ;17:2288. Mastron JK et al : Silymarin and hepatocellular carcinoma : A systematic, comprehensive, and critical review. Anticancer Drugs |
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Pharmacologie fondamentale et clinique | ntra nant une diminution de l'effet de la warfarine, ou avec la glucosamine (augmentation du ratio normalis international), entra nant une augmentation de l'effet de la warfarine. Paul W. Lofholm, PharmD, et Bertram G. Katzung, MD, PhD Une fois qu'un patient pr sentant un probl me clinique a t valu et qu'un diagnostic a t atteint, le le praticien peut souvent choisir parmi une vari t d'approches th rapeutiques. Les m dicaments, la chirurgie, le traitement psychiatrique, la radioth rapie, la physioth rapie, l' ducation la sant , le conseil, une consultation suppl mentaire (deuxi me avis) et l'absence de traitement sont quelques-unes des options disponibles. Parmi ces options, la pharmacoth rapie est de loin la plus fr quemment choisie. Dans la plupart des cas, cela n cessite la r daction d'une ordonnance. Une ordonnance crite est l'ordre du prescripteur de pr parer ou de dispenser un traitement sp cifique - g n ralement un m dicament - pour un patient sp cifique. Lorsqu'un patient vient pour une visite au bureau, le m decin ou un autre professionnel de la sant autoris prescrit des m dicaments 67 % du temps, et une moyenne d'une ordonnance est r dig e par visite au bureau parce que plus d'une ordonnance peut tre r dig e en une seule visite. Dans ce chapitre, un plan de prescription est pr sent . La forme physique de la prescription, les erreurs courantes de prescription et les exigences l gales qui r gissent diverses caract ristiques du processus de prescription sont ensuite discut es. Enfin, certains des facteurs sociaux et conomiques impliqu s dans la prescription et la consommation de drogues sont d crits. Comme tout autre processus de soins de sant , la r daction d'une ordonnance doit tre bas e sur une s rie d' tapes rationnelles comme suit : 1. Faire un diagnostic sp cifique : Les prescriptions bas es uniquement sur le d sir de satisfaire le besoin psychologique du patient pour un certain type de traitement sont souvent insatisfaisantes et peuvent entra ner des effets ind sirables. Un diagnostic sp cifique, m me s'il est provisoire, est n cessaire pour passer l' tape suivante. Par exemple, chez un patient avec un diagnostic probable de polyarthrite rhumato de, le diagnostic et le raisonnement sous-jacent doivent tre clairs et doivent tre partag s avec le patient. 2. Consid rez les implications physiopathologiques du diagnostic : si le trouble est bien compris, le prescripteur est dans une bien meilleure position pour offrir un traitement efficace. Par exemple, l'augmentation des connaissances sur les m diateurs de l'inflammation permet une utilisation plus efficace des anti-inflammatoires non st ro diens (AINS) et d'autres agents utilis s dans la polyarthrite rhumato de. Le patient doit recevoir le niveau et la quantit d'informations appropri s sur la physiopathologie. De nombreuses pharmacies, sites Web et agences publiques et priv es ax es sur les maladies (par exemple, Arthritis Foundation, American Heart Association, American Cancer Society, etc.) fournissent des fiches d'information adapt es aux patients. 3. S lectionner un objectif th rapeutique sp cifique : Un objectif th rapeutique doit tre choisi pour chacun des processus physiopathologiques d finis l' tape pr c dente. Chez un patient atteint de polyarthrite rhumato de, le soulagement de la douleur par la r duction du processus inflammatoire est l'un des principaux objectifs th rapeutiques qui identifie les groupes de m dicaments prendre en compte. L'arr t du processus de la maladie dans la polyarthrite rhumato de est un objectif th rapeutique diff rent, qui pourrait conduire envisager des groupes de m dicaments et des prescriptions suppl mentaires. 4. S lectionnez un m dicament de votre choix : un ou plusieurs groupes de m dicaments seront sugg r s par chacun des objectifs th rapeutiques sp cifi s l' tape pr c dente. La s lection d'un m dicament de choix parmi ces groupes d coule d'une prise en compte des caract ristiques sp cifiques du patient et de la pr sentation clinique, un processus de s lection qui a t mis en avant dans le cadre de la m decine de pr cision . Pour certains m dicaments, des caract ristiques telles que l' ge, d'autres maladies et d'autres m dicaments pris (en raison du risque de traitement en double ou d'interactions m dicamenteuses) sont extr mement importantes pour d terminer le m dicament le plus appropri pour la prise en charge de la Avec comme motif de consultation, mesure que les outils de la m decine de pr cision fourniront des informations plus d taill es (par exemple, les mutations des enzymes m tabolisant les m dicaments-pharmacog nomique), le processus de s lection deviendra plus cibl . Dans l'exemple du patient atteint de polyarthrite rhumato de probable, il serait important de savoir si le patient a des ant c dents d'intol rance l'aspirine ou d'ulc re, si le co t des m dicaments est un facteur particuli rement important et la nature de la couverture d'assura |
Pharmacologie fondamentale et clinique | nce du patient, et s'il est n cessaire d'administrer une dose quotidienne unique. Sur la base de ces informations, un m dicament serait probablement s lectionn dans le groupe des AINS. Si le patient n'a pas d'ulc re mais a besoin d'un traitement faible co t, l'ibuprof ne ou le naprox ne serait un choix rationnel. 5. D terminer le sch ma posologique appropri : Le sch ma posologique est d termin principalement par la pharmacocin tique du m dicament chez ce patient. Si le patient est connu pour avoir une maladie des organes n cessaires l' limination du m dicament s lectionn , un ajustement du r gime moyen est n cessaire. Pour un m dicament tel que l'ibuprof ne, qui est limin principalement par les reins, la fonction r nale doit tre valu e. Si la fonction r nale est normale, la demi-vie de l'ibuprof ne (environ 2 heures) n cessite une administration trois ou quatre fois par jour. La dose sugg r e dans ce livre, les manuels de m dicaments et la litt rature du fabricant est de 400 800 mg quatre fois par jour. 6. Concevoir un plan pour surveiller l'action du m dicament et d terminer un point final pour le traitement : Le prescripteur doit tre en mesure de d crire au patient les types d'effets du m dicament qui seront surveill s et de quelle mani re, y compris les tests de laboratoire (si n cessaire) et les signes et sympt mes que le patient doit signaler. Pour les affections n cessitant un traitement limit (par exemple, la plupart des infections), la dur e du traitement doit tre pr cis e afin que le patient n'arr te pas pr matur ment de prendre le m dicament et comprenne pourquoi l'ordonnance n'a probablement pas besoin d' tre renouvel e. Pour le patient atteint de polyarthrite rhumato de, la n cessit d'un traitement prolong , voire ind fini, doit tre expliqu e, y compris comment obtenir des recharges. Le prescripteur doit galement pr ciser tout changement dans l' tat du patient qui n cessiterait des changements de traitement. Par exemple, chez le patient atteint de polyarthrite rhumato de, le d veloppement d'un saignement gastro-intestinal n cessiterait un changement imm diat du traitement m dicamenteux et un traitement rapide du saignement. Les toxicit s majeures qui n cessitent une attention imm diate doivent tre expliqu es clairement au patient. 7. Planifier un programme d' ducation des patients : Le prescripteur et les autres membres de l' quipe de sant doivent tre pr ts r p ter, tendre et renforcer les informations transmises au patient aussi souvent que n cessaire. Plus le m dicament prescrit est toxique, plus ce programme ducatif est important. L'importance d'informer et d'impliquer le patient dans chacune des tapes ci-dessus doit tre reconnue, comme le montre l'exp rience des m dicaments t ratog nes (voir chapitre 59). De nombreuses pharmacies fournissent r guli rement ce type d'informations avec chaque ordonnance remplie, mais le prescripteur ne doit pas supposer que cela se produira. Bien qu'une ordonnance puisse tre crite sur n'importe quel morceau de papier (tant que tous les l ments juridiques sont pr sents), elle prend g n ralement une forme sp cifique. Un formulaire d'ordonnance imprim typique pour les patients externes est illustr la figure 65 1. Dans le cadre hospitalier traditionnel, les m dicaments ont t prescrits sur une page particuli re du tableau hospitalier du patient appel e feuille de commande du m decin (pos) ou ordre du tableau. lectronique m dicale JOHN B. DOE, MD 1234 SUD NORD-EST DR WEST CITY, CA 94999 (234) 555 6789 POUR : AD1234567 LICENCE D' TAT N ADRESSE : RECHARGE SIG : AVERTISSEMENT : OU JUSQU' CE QU'AUCUN CONTENEUR L' PREUVE DES ENFANTS DATE D'HEURS : , MD (NOM ET DOSAGE DU M DICAMENT) (QUANTIT ) 10 11 98 1 2 3 4 6 7 5 12 13 14 15 16 17 FIGURE 65 1 Forme courante de prescription ambulatoire. Les nombres encercl s sont expliqu s dans le texte. l'environnement des enregistrements, les ordonnances sont ex cut es via la saisie lectronique des commandes. Le contenu de cette prescription est pr cis dans le r glement du personnel m dical par le comit de pharmacie et de th rapeutique de l'h pital ou une autorit similaire. Le nom du patient est dactylographi ou crit sur le formulaire ; les ordonnances comprennent le nom et le dosage du m dicament, la dose, la voie et la fr quence d'administration, la date, d'autres informations pertinentes et la signature du prescripteur. Si la dur e du traitement ou le nombre de doses n'est pas sp cifi (ce qui est souvent le cas), le m dicament est poursuivi jusqu' ce que le prescripteur interrompe l'ordonnance ou jusqu' ce qu'il y soit mis fin dans le cadre d'une politique de routine, par exemple, une politique d'arr t d'ordonnance. Un ordre de graphique typique peut tre le suivant : 10H30 Aspirin 0.6 g per rectum q6h prn temp over 101 [Sign ] Janet B. Doe, MD Ainsi, les l ments de l'ordre du tableau hospitalier sont quivalents aux l ments centraux (5, 8 11, 15) de la prescription am |
Pharmacologie fondamentale et clinique | bulatoire. Les quatre premiers l ments (voir les chiffres encercl s la figure 65 1) de la prescription ambulatoire tablissent l'identit du prescripteur : nom, classification de la licence (c.- -d. dipl me professionnel), adresse et num ro de t l phone du bureau. Avant de d livrer une ordonnance, le pharmacien doit tablir la bonne foi du prescripteur et doit pouvoir contacter le prescripteur par t l phone si des questions se posent. L' l ment [5] est la date laquelle l'ordonnance a t r dig e. Il doit se trouver pr s du haut du formulaire de prescription ou au d but (marge de gauche) de l'ordre du tableau. tant donn que la commande a une signification juridique et a g n ralement un lien temporel avec la date de l'entretien patient-prescripteur, un pharmacien doit refuser de remplir une ordonnance sans v rification par t l phone si trop de temps s'est coul depuis sa r daction. Les l ments [6] et [7] identifient le patient par son nom et son adresse. Le nom et l'adresse compl te du patient doivent tre clairement indiqu s. Le corps de la prescription contient les l ments [8] [11] qui sp cifient le m dicament, la force et la quantit distribuer, le dosage et le mode d'emploi complet. Lors de l' criture du nom du m dicament ( l ment [8]), le nom de marque (nom commercial) ou le nom g n rique (nom non commercial) peut tre utilis . Les raisons d'utiliser l'un ou l'autre sont discut es ci-dessous. La force du m dicament [9] doit tre crite en unit s m triques. Cependant, le prescripteur doit tre familier avec les deux syst mes actuellement utilis s : m trique et apothicaire. Pour des raisons pratiques, les conversions approximatives suivantes sont utiles : 1 grain (gr) = 0,065 gramme (g), souvent arrondi 60 milligrammes (mg) 15 gr = 1 g 1 once (oz) en volume = 30 millilitres (mL) 1 cuill re caf (c. th ) = 5 mL 1 cuill re soupe (c. soupe) = 15 mL 1 litre (qt) = 1000 mL 1 min = 1 goutte (gtt) 20 gouttes = 1 mL 2,2 livres (lb) = 1 kilogramme (kg) La force d'une solution est g n ralement exprim e comme la quantit de solut dans un solvant suffisant pour obtenir 100 ml ; par exemple, une solution de chlorure de potassium 20 % est de 20 grammes de KCl par d cilitre (g/dL) de solution finale. La concentration et le volume doivent tre explicitement crits. La quantit de m dicament prescrite doit refl ter la dur e pr vue du traitement, le co t, la n cessit d'un contact continu avec la clinique ou le m decin, le potentiel d'abus et le potentiel de toxicit ou de surdosage. Il faut galement tenir compte des tailles standard dans lesquelles le produit est disponible et s'il s'agit de la prescription initiale du m dicament, d'une prescription r p t e ou d'une recharge. Si 10 jours de traitement sont n cessaires pour gu rir efficacement une infection streptococcique, une quantit appropri e pour le traitement complet doit tre prescrite. Les pilules contraceptives sont souvent prescrites pendant 1 an ou jusqu' ce que le prochain examen soit d ; cependant, certains patients peuvent ne pas tre en mesure de se permettre un approvisionnement d'un an la fois ; par cons quent, un approvisionnement de 3 mois pourrait tre command , avec des instructions de remplissage renouveler trois fois ou pour 1 an ( l ment [12]). Certains r gimes (d'assurance) de tiers limitent la quantit de m dicaments pouvant tre distribu e - souvent seulement un mois d'approvisionnement. Enfin, lors de la premi re prescription de m dicaments destin s au traitement d'une maladie chronique, la quantit initiale doit tre faible, avec des recharges pour des quantit s plus importantes. Le but de commencer le traitement avec une petite quantit de m dicament est de r duire le co t si le patient ne peut pas le tol rer. Une fois qu'il est d termin que l'intol rance n'est pas un probl me, une plus grande quantit achet e moins fr quemment est parfois moins ch re. Le mode d'emploi ( l ment [11]) doit tre la fois sp cifique au m dicament et sp cifique au patient. Plus les instructions sont simples, mieux c'est ; et moins il y a de doses (et de m dicaments) par jour, mieux c'est. La non-observance du patient ( galement connue sous le nom de non-observance, non-respect du sch ma th rapeutique) est une cause majeure d' chec du traitement. Pour aider les patients se rappeler de prendre leurs m dicaments, les prescripteurs donnent souvent des instructions pour que les m dicaments soient pris au moment des repas ou aux alentours et au coucher. Cependant, il est important de se renseigner sur les habitudes alimentaires du patient et d'autres modes de vie, car de nombreux patients ne mangent pas trois repas r guli rement espac s par jour. Les instructions sur la fa on et le moment de prendre des m dicaments, la dur e du traitement et le but du m dicament doivent tre expliqu es chaque patient la fois par le prescripteur et par le pharmacien. (Ni l'un ni l'autre ne doit supposer que l'autre le fera.) En outre, |
Pharmacologie fondamentale et clinique | le nom du m dicament, le but pour lequel il est donn et la dur e du traitement doivent tre crits sur chaque tiquette afin que le m dicament puisse tre identifi facilement en cas de surdosage. Une instruction de prendre comme indiqu peut conomiser du temps pour r diger les commandes, mais entra ne souvent une non-conformit , une confusion chez le patient et une erreur de m dication. Le mode d'emploi doit tre clair et concis pour pr venir la toxicit et tirer le meilleur parti du traitement. Bien que le mode d'emploi ne soit plus crit en latin, de nombreuses abr viations latines de l'apothicaire (et certaines autres incluses ci-dessous) sont toujours utilis es. La connaissance de ces abr viations est essentielle pour le pharmacien dispensateur et souvent utile pour le prescripteur. Certaines des abr viations encore utilis es sont num r es dans le tableau 65-1. Remarque : Il est toujours plus s r d' crire la direction sans abr ger. Les l ments [12] [14] de l'ordonnance comprennent des informations sur le remplissage, la dispense de l'exigence de contenants l' preuve des enfants et des instructions d' tiquetage suppl mentaires (par exemple, des avertissements tels que peut causer de la somnolence , ne pas boire d'alcool ). Les pharmaciens mettent le nom du m dicament sur l' tiquette, sauf indication contraire du prescripteur, et certains m dicaments ont le nom du m dicament estampill ou imprim sur le comprim ou la capsule. Les pharmaciens doivent indiquer la date de p remption du m dicament sur l' tiquette. Si le patient ou le prescripteur ne demande pas la renonciation aux contenants l' preuve des enfants, le pharmacien ou le distributeur doit placer le m dicament dans un tel contenant. Les pharmaciens ne peuvent pas renouveler un m dicament d'ordonnance sans l'autorisation du prescripteur. Les prescripteurs peuvent accorder l'autorisation de renouveler les ordonnances au moment de la r daction de l'ordonnance ou par t l phone ou par voie lectronique. Les l ments [15] [17] sont la signature du prescripteur et d'autres donn es d'identification telles que l'identification nationale du fournisseur (NPI), le num ro de la Drug Enforcement Administration (DEA) ou le num ro de licence de l' tat. Malheureusement, les erreurs de prescription sont courantes. Plusieurs groupes fournissent des informations en ligne concernant les pratiques con ues pour r duire ou documenter ces erreurs, par exemple, l'Institute for Safe Medication Practices (ISMP ; http://www.ismp.org/) et le National Coordinating Council for Medication Error Reporting and Prevention Program (MERP ; http://www.nccmerp.org/about-medication-errors). TABLEAU 65 1 Abr viations utilis es dans les ordonnances et les tableaux. agiter agiter, remuer D5W, D5W dextrose 5% in water disp, dis dispense mEq, meq milliequivalent qh, q1h rept, repet tbsp, T (ne pas utiliser) Tr, tinct i, ii, iii, iv, etc. par voie orale un, deux, trois, quatre, etc. dram (en mesure de liquide 3,7 mL) once (en mesure de liquide 29,6 mL) capsule capsule toutes les 2 h, toutes les 3 h, etc. toutes les 2 heures, toutes les 3 heures, etc. gouttes gtt SC, SQ hs sous-cutan e au coucher Sig, S tiquette IM intramusculaire ss, ss demi IVPB IV piggyback sup, supp suppositoire mcg, g (ne pas utiliser) microgramme (toujours crire microgramme ) comprim comprim SG, OL il gauche vaginal Tous les ordres de prescription doivent tre lisibles, sans ambigu t , dat s (et chronom tr s dans le cas d'un ordre de tableau) et sign s clairement pour une communication optimale entre le prescripteur, le pharmacien et l'infirmi re. En outre, une bonne ordonnance ou un bon ordre de tableau doit contenir suffisamment d'informations pour permettre au pharmacien ou l'infirmi re de d couvrir d' ventuelles erreurs avant que le m dicament ne soit d livr ou administr . Certains types d'erreurs de prescription sont particuli rement fr quents. Il s'agit notamment d'erreurs impliquant l'omission des informations n cessaires ; une mauvaise r daction pouvant entra ner des erreurs de dose ou de calendrier du m dicament ; et la prescription de m dicaments inappropri s pour la situation sp cifique. Les erreurs d'omission sont courantes dans les ordonnances hospitali res et peuvent inclure des instructions pour reprendre les m dicaments pr op ratoires , ce qui suppose qu'un enregistrement complet et pr cis des m dicaments pr op ratoires est disponible ; continuer les liquides IV pr sents , ce qui ne permet pas d'indiquer exactement quels liquides doivent tre administr s, dans quel volume et sur quelle p riode ; ou continuer les gouttes ophtalmiques , ce qui omet de mentionner quel il doit tre trait ainsi que le m dicament, la concentration et la fr quence d'administration. Les commandes de tableau peuvent galement ne pas interrompre un m dicament ant rieur lorsqu'un nouveau est commenc ; peuvent ne pas indiquer si une forme action r guli re ou action p |
Pharmacologie fondamentale et clinique | rolong e doit tre utilis e ; peuvent ne pas sp cifier de force ou de notation pour les formes action prolong e ; ou peuvent autoriser une utilisation au besoin (prn) qui ne pr cise pas quelles conditions justifieront le besoin. Une mauvaise r daction des ordonnances est traditionnellement illustr e par une criture illisible. Cependant, d'autres types de mauvaise criture sont courants et souvent plus dangereux. L'un des plus importants est le point d cimal mal plac ou ambigu. Ainsi, .1 est facilement interpr t tort comme 1 , une surdose de dix fois, si le point d cimal n'est pas clairement d fini. Ce danger est facilement vit en faisant toujours pr c der la virgule d'un z ro. D'autre part, l'ajout d'un z ro inutile apr s une virgule d cimale augmente le risque d'un surdosage de dix fois, car 1,0 mg est facilement mal interpr t comme 10 mg , alors que 1 mg ne l'est pas. La barre oblique ou virgule ( / ) tait traditionnellement utilis e comme substitut un point d cimal. Cela devrait tre abandonn car il est trop facilement mal interpr t comme le chiffre 1 . De m me, l'abr viation U pour les unit s ne doit jamais tre utilis e car 10 U est facilement mal interpr t comme 100 ; le mot unit s doit toujours tre crit. Les doses en microgrammes doivent toujours avoir cette unit crite parce que la forme abr g e ( g ) est tr s facilement mal interpr t e comme mg , un surdosage de 1000 fois ! Les commandes de m dicaments sp cifiant uniquement le nombre d'unit s de dosage et non la dose totale requise ne doivent pas tre remplies s'il existe plus d'une unit de dosage de taille pour ce m dicament. Par exemple, commander une ampoule de furos mide est inacceptable car le furos mide est disponible en ampoules contenant 20, 40 ou 100 mg du m dicament. L'abr viation DO ne doit tre utilis e (le cas ch ant) que pour signifier l' il droit ; elle a t utilis e pour tous les jours et a provoqu une administration inappropri e de m dicaments dans l' il. De m me, Q.D. ou QD ne doit pas tre utilis car il est souvent lu comme QID , ce qui entra ne quatre doses quotidiennes au lieu d'une. Les acronymes et abr viations tels que ASA (aspirine), 5-ASA (acide 5-aminosalicylique), 6MP (6-mercaptopurine), etc., ne doivent pas tre utilis s ; les noms des m dicaments doivent tre crits. Une criture manuscrite peu claire peut tre mortelle lorsque des m dicaments portant des noms similaires, mais des effets tr s diff rents sont disponibles, par exemple, l'ac tazolamide et l'ac tohexamide, le m thotrexate et la m tolazone. Dans cette situation, il est pr f rable d' viter les erreurs en notant les indication du m dicament dans le corps de l'ordonnance, par exemple, ac tazolamide, pour le glaucome . Les comit s de pharmacie et de th rapeutique ont d velopp des principes suppl mentaires pour r duire les erreurs, tels qu'une liste de m dicaments haute alerte et l'utilisation d'une virgule (aux tats-Unis) lorsque la dose d passe 999. La prescription d'un m dicament inappropri un patient particulier r sulte souvent de l'incapacit reconna tre les contre-indications impos es par d'autres maladies que le patient peut avoir, de l'incapacit obtenir des informations sur d'autres m dicaments que le patient prend (y compris les m dicaments en vente libre) ou de l'incapacit reconna tre d' ventuelles incompatibilit s physico-chimiques entre des m dicaments qui peuvent r agir les uns avec les autres. Les contre-indications aux m dicaments en pr sence d'autres maladies ou caract ristiques pharmacocin tiques sont num r es dans les discussions sur les m dicaments d crits dans ce livre. La notice du fabricant contient g n ralement des informations similaires. Bon nombre des interactions m dicamenteuses importantes sont num r es au chapitre 66 de ce livre ainsi que dans les notices. Les incompatibilit s physico-chimiques sont particuli rement pr occupantes lors de la planification de l'administration parent rale. Par exemple, certaines pr parations d'insuline ne doivent pas tre m lang es. De m me, l'administration simultan e d'antiacides ou de produits riches en m taux peut compromettre l'absorption de nombreux m dicaments dans l'intestin, par exemple les t tracyclines. La notice et le Manuel sur les drogues injectables (voir R f rences) sont de bonnes sources pour cette information. Soixante-dix pour cent des ordonnances aux tats-Unis sont maintenant prescrites en ligne. Le Congr s a adopt une l gislation relative la prescription lectronique, y compris la Medicare Improvement for Patients and Providers Act (MIPPA) et le Medicare and Medicaid Electronic Health Record Incentive Program ou le programme d'utilisation significative . La prescription lectronique fournit un flux lectronique d'informations entre le prescripteur, l'interm diaire, la pharmacie et le plan de sant . Le plan de sant peut fournir des information |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s sur l'admissibilit des patients, le formulaire, les avantages, les co ts et, parfois, les ant c dents m dicamenteux. Le prescripteur s lectionne le m dicament, la concentration, la forme posologique, la quantit et le mode d'emploi et l'ordonnance est transmise la pharmacie o les champs de donn es appropri s sont remplis. Le pharmacien r vise la commande et, le cas ch ant, d livre l'ordonnance. Le syst me lectronique doit tre conforme la Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA), et il existe souvent un accord d'association commerciale entre les parties concern es. Les prescripteurs peuvent obtenir des informations d'aide la d cision telles que des informations sur les maladies et les interactions m dicamenteuses ou des informations sur les co ts avant de prescrire dans le cadre des informations sur le plan de sant . Les ordonnances peuvent tre claires dans leur r daction, mais les listes d roulantes de m dicaments peuvent cr er de nouvelles erreurs. Les renouvellements d'ordonnance peuvent tre trait s lectroniquement et l'abus ou l'abus de drogues peut tre identifiable. Th oriquement, le temps de traitement des ordonnances devrait tre r duit et les patients auraient leurs m dicaments pr ts leur arriv e la pharmacie. La DEA a publi des r gles pour la prescription lectronique de substances contr l es. l'heure actuelle, seuls les prescripteurs enregistr s peuvent prescrire en ligne, et plusieurs sources de preuve d'identification ind pendantes seront requises : un num ro d'identification personnel unique, un scan r tinien ou une empreinte digitale. L'objectif est de pr venir le d tournement de m dicaments. Les d clarants de la DEA, y compris les pharmacies et les m decins, peuvent commander des m dicaments contr l s par ordinateur en utilisant un formulaire sp cifique une fois qu'ils sont certifi s (Syst me de commande de substances contr l es, OSC). L'observance ( galement appel e observance) est la mesure dans laquelle les patients suivent les instructions de traitement. Il existe quatre types de non-conformit entra nant des erreurs de m dication et une augmentation des co ts des soins de sant , comme indiqu ci-dessous : 1. Le patient ne parvient pas obtenir le m dicament. Certaines tudes sugg rent qu'un tiers des patients ne voient jamais leurs ordonnances remplies. Les patients quittent g n ralement l'h pital sans obtenir leurs m dicaments de sortie parce que l'h pital n'est pas rembours par l'assureur ; d'autres quittent l'h pital sans avoir repris leurs m dicaments de pr hospitalisation. Dans de nombreux cas, les patients ne peuvent pas se permettre les m dicaments prescrits. 2. Le patient ne prend pas le m dicament comme prescrit. Les exemples incluent un mauvais dosage, une mauvaise fr quence d'administration, un mauvais moment ou un mauvais s quen age de l'administration, une mauvaise voie ou technique d'administration, ou la prise de m dicaments dans le mauvais but. Cela r sulte g n ralement d'une communication inad quate entre le patient, le prescripteur et le pharmacien. 3. Le patient arr te pr matur ment le m dicament. Cela peut se produire, par exemple, si le patient suppose tort que le m dicament n'est plus n cessaire parce que le flacon est vide ou qu'une am lioration symptomatique s'est produite. 4. Le patient (ou une autre personne) prend des m dicaments de mani re inappropri e. Par exemple, le patient peut partager un m dicament avec d'autres pour plusieurs raisons. Plusieurs facteurs encouragent la non-conformit . Certaines maladies ne provoquent aucun sympt me (par exemple, l'hypertension) ; les patients atteints de ces maladies n'ont donc aucun sympt me pour leur rappeler de prendre leurs m dicaments. Les patients souffrant de maladies douloureuses telles que l'arthrite peuvent changer continuellement de m dicament dans l'espoir d'en trouver un meilleur. Les caract ristiques du traitement lui-m me peuvent limiter le degr d'observance ; les patients prenant un m dicament une fois par jour sont beaucoup plus susceptibles d' tre conformes que ceux prenant un m dicament quatre fois par jour. Divers facteurs li s au patient jouent galement un r le dans l'observance. Les patients vivant seuls sont beaucoup moins susceptibles de se conformer que les patients mari s du m me ge. L'emballage peut galement tre dissuasif pour l'observance - les patients arthritiques g s ont souvent de la difficult ouvrir leurs contenants de m dicaments. Le manque de transport ainsi que diverses croyances culturelles ou personnelles sur les m dicaments sont galement des obstacles l'observance. Par exemple, certains parents refusent que leurs enfants soient vaccin s en raison d'une peur malavis e de l'autisme. Les strat gies pour am liorer l'observance comprennent une meilleure communication entre le patient et les membres de l' quipe de soins de sant ; l' valuation des conditions personnelles, sociales et conomiques (souvent refl t es dans le |
Pharmacologie fondamentale et clinique | mode de vie du patient) ; l' laboration d'une routine pour la prise de m dicaments (par exemple, au moment des repas si le patient a des repas r guliers) ; la fourniture de syst mes pour aider prendre des m dicaments (c.- -d., des contenants qui s parent les doses de m dicaments par jour de la semaine, ou des r veils de m dicaments qui rappellent aux patients de prendre leurs m dicaments) ; et l'envoi de rappels de remplissage par le pharmacien aux patients prenant des m dicaments de fa on chronique. Le patient qui est susceptible d'interrompre un m dicament en raison d'un probl me per u li au m dicament doit recevoir des instructions sur la fa on de surveiller et de comprendre les effets du m dicament. L'observance peut souvent tre am lior e en faisant participer activement le patient au traitement. Le gouvernement des tats-Unis reconna t deux classes de m dicaments : (1) les m dicaments en vente libre et (2) ceux qui n cessitent une ordonnance d'un prescripteur agr (Rx uniquement). Les m dicaments en vente libre sont ceux qui peuvent tre auto-administr s en toute s curit par le profane pour des conditions auto-limitantes et pour lesquels des tiquettes appropri es peuvent tre crites pour la compr hension des profanes (voir chapitre 63). La moiti de toutes les doses de m dicaments consomm es par le public am ricain sont des m dicaments en vente libre. En 2014, aux tats-Unis, 373,9 milliards de dollars ont t d pens s en m dicaments sur ordonnance et 30,7 milliards de dollars ont t d pens s en m dicaments en vente libre, plus que tout autre pays. Les m decins, les dentistes, les podiatres et les v t rinaires - et, dans de nombreux tats, les pharmaciens sp cialis s, les infirmi res, les assistants m dicaux et les optom tristes - sont autoris s prescrire certains m dicaments (ceux portant la l gende f d rale, Rx uniquement ) sur la base de leur formation au diagnostic et au traitement (voir encadr : Qui peut prescrire ?). Selon l' tat, les praticiens de niveau interm diaire peuvent prescrire/fournir des ordonnances. Les pharmaciens sont autoris s d livrer des ordonnances en vertu d'un ordre du prescripteur condition que l'ordre des m dicaments soit appropri et rationnel pour le patient. Les infirmi res sont autoris es administrer des m dicaments aux patients soumis l'ordonnance d'un prescripteur. En raison de la multiplicit des tiers payeurs (assureurs maladie) et des demandeurs Medicare et Medicaid, le concept de traitement lectronique des ordonnances ( e-prescription ) est devenu urgent. (De plus amples informations sur les ordonnances lectroniques peuvent tre trouv es l'adresse http ://www.cms.gov/Medicare/E-Health/Eprescribing/.) Pour normaliser davantage la transmission et la facturation lectroniques des ordonnances, les Centers for Medicare and Medicaid (CMS) ont publi des r glements en vigueur en 2008 exigeant que tous les prestataires de soins de sant am ricains obtiennent un num ro national d'identification du prestataire (NPI). Cet identifiant 10 chiffres est mis par le National Plan and Provider Enumeration System (NPPES) l'adresse https://NPPES.cms.hhs.gov. Le but du NPI est d'identifier toutes les transactions de soins de sant (et les co ts associ s) encourues par un praticien particulier avec un seul num ro. En plus du num ro d'identification unique d'un fournisseur de soins de sant , certains tats exigent que les ordonnances pour les substances contr l es soient crites sur des formulaires d'ordonnance de s curit inviolables. L'objectif de cette l gislation est de pr venir les contrefa ons et de renforcer le contr le des bons de commande sur ordonnance. Le concept d'un formulaire d'ordonnance s curis a t tendu par le gouvernement f d ral en 2008 toutes les ordonnances r dig es pour les patients Medicaid. Toute ordonnance pour un patient Medicaid doit tre crite sur un formulaire de garantie si le pharmacien doit tre indemnis pour le service d'ordonnance. son tour, l'utilisation de formulaires d'ordonnance en trois exemplaires a t limin e et remplac e par un syst me de transmission lectronique en ligne par lequel les ordonnances pour les ordonnances de l'annexe II, de l'annexe III et de l'annexe IV sont transmises une entreprise qui agit comme r f rentiel pour ces transactions. En Californie, on l'appelle le programme CURES (Controlled Substances Utilization Review and Evaluation System). Les prescripteurs re oivent un dossier indiquant qui a prescrit quel m dicament contr l quel patient. Des informations suppl mentaires sur LES REM DES peuvent tre trouv es sur http://oag.ca.gov/cures-pdmp. Aux tats-Unis, les m dicaments sur ordonnance sont contr l s par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis, comme d crit au chapitre 1. La d claration de l gende f d rale ainsi que la notice font partie des exigences d'emballage pour tous les m dicaments sur ordonnance. La notice est la brochure officielle indiqua |
Pharmacologie fondamentale et clinique | nt les indications, les contre-indications, les avertissements et la posologie du m dicament. Le prescripteur, en crivant et en signant un ordre de prescription, contr le qui peut obtenir des m dicaments sur ordonnance. Le pharmacien peut acheter ces m dicaments, mais ils ne peuvent tre d livr s que sur l'ordre d'un prescripteur l galement qualifi . Ainsi, une ordonnance est en fait trois choses : l'ordre du prescripteur dans le dossier du patient, l'ordre crit auquel le pharmacien se r f re lors de la d livrance, et le r cipient de m dicament du patient avec une tiquette appos e. Qui peut prescrire ? Le droit de prescrire des m dicaments rel ve traditionnellement de la responsabilit du m decin, du dentiste, du podiatre ou du v t rinaire. La prescription comprend maintenant - dans un certain nombre d' tats et des degr s divers - les pharmaciens, les infirmi res praticiennes, les infirmi res sages-femmes, les assistants des m decins et les optom tristes (voir ci-dessous ; Tableau 65 2). l'avenir, les physioth rapeutes pourront tre autoris s prescrire des m dicaments pertinents pour leur pratique. Le d veloppement de grandes organisations de maintenance sanitaire a consid rablement renforc cette expansion des droits de prescription car elle offre ces organismes conomiques extr mement puissants un moyen de r duire leurs d penses. Les principales organisations contr lant le privil ge de prescrire aux tats-Unis sont les conseils d' tat, en vertu des pouvoirs qui leur sont d l gu s par les l gislatures des tats. De nombreux conseils d' tat ont tent de r server une certaine mesure de la responsabilit principale de la prescription aux m decins en exigeant que le professionnel auxiliaire travaille avec ou sous un m decin selon un protocole sp cifique. Dans l' tat de Californie, ce protocole doit inclure un nonc des exigences de formation, de supervision et de documentation de l'arrangement et doit pr ciser les exigences de r f rence, les limitations la liste des m dicaments qui peuvent tre prescrits (c'est- -dire un formulaire) et une m thode d' valuation par le m decin superviseur. Le protocole doit tre crit et mis jour p riodiquement. Les r gles suivantes r gissent la prescription par des non-m decins dans les diff rents tats au moment de la r daction du pr sent document. Dans presque tous les tats, les infirmi res praticiennes (IP) et les assistants m dicaux (AP) peuvent prescrire avec ou sans supervision m dicale en fonction de l' tat. De m me, les optom tristes peuvent prescrire des m dicaments s lectionn s pour des indications ophtalmologiques. Les pharmaciens peuvent initier des ordonnances dans trois tats : le Montana, le Nouveau-Mexique et la Caroline du Nord. Ils peuvent pratiquer avec des m decins dans le cadre de programmes collaboratifs de gestion des pharmacoth rapies (CDTM) dans 47 tats, l'exception de New York, du Maine, de l'Oklahoma et de l'Alabama. Les pharmaciens peuvent prescrire des substances contr l es sous la supervision d'un m decin en Californie, au Massachusetts, au Montana, au Nouveau-Mexique, en Caroline du Nord, en Ohio et Washington. Le Nouveau-Mexique accorde le pouvoir de prescription aux psychologues m dicaux ayant une formation avanc e. Alors que la FDA am ricaine contr le les m dicaments, leur tiquetage et leur distribution, les l gislatures des tats contr lent qui peut prescrire des m dicaments par l'interm diaire de leurs conseils d'homologation, par exemple, le Board of Medical Examiners. Les prescripteurs doivent passer des examens, payer des frais et, dans le cas de certains tats et de certaines professions, satisfaire d'autres exigences pour TABLEAU 65 2 Pouvoir de prescription de certains professionnels de la sant alli s dans certains tats. 1Sous protocole ; voir Encadr : Qui peut prescrire ? 2En collaboration avec ou sous la supervision d'un m decin. TABLEAU 65 3 Classification des substances contr l es. (Voir l'int rieur de la couverture pour des exemples.) des licences telles que la formation continue. Si ces exigences sont remplies, le prescripteur est autoris ordonner la d livrance de m dicaments. La FDA Amendments Act de 2007 a donn la FDA le pouvoir d'exiger une strat gie d' valuation et d'att nuation des risques (rems) des fabricants pour s'assurer que les avantages d'un m dicament ou d'un produit biologique l'emportent sur ses risques. L'objectif de cette strat gie est d'informer les m decins des risques et des avantages mis en vidence. En outre, certains m dicaments ont des avertissements encadr s pour lucider leurs risques dans le cadre de l' tiquetage prescrit par la FDA. Le gouvernement f d ral et les tats imposent en outre des restrictions sp ciales sur les drogues en fonction de leur potentiel per u d'abus (tableau 65 3). Ces m dicaments comprennent les opio des, les hallucinog nes, les stimulants, les d presseurs et les st ro des anabolisants. Des exigences particuli res doivent tre remp |
Pharmacologie fondamentale et clinique | lies lorsque ces m dicaments doivent tre prescrits. La Loi r glementant certaines drogues exige que les prescripteurs et les distributeurs s'inscrivent aupr s de la Drug Enforcement Agency (DEA), paient des frais, re oivent un num ro d'enregistrement personnel et tiennent des registres de toutes les drogues contr l es prescrites ou distribu es. Chaque fois qu'un m dicament contr l est prescrit, un num ro DEA valide doit appara tre sur l'ordonnance. Aux tats-Unis, il existe une pid mie d'opio des avec une augmentation des surdoses. Pour lutter contre cette tendance en mati re de sant publique, l' ducation des prescripteurs, le suivi des sch mas de prescription, les limitations des quantit s prescrites et l' ducation cibl e sont mis en place. Les ordonnances pour les substances haut potentiel d'abus (m dicaments de l'annexe II) ne peuvent pas tre renouvel es sans une nouvelle ordonnance. Cependant, plusieurs ordonnances pour le m me m dicament peuvent tre r dig es avec des instructions de ne pas d livrer avant une certaine date et jusqu' un total de 90 jours. Les ordonnances pour les Annexes III, IV et V peuvent tre renouvel es si elles sont command es, mais il y a un maximum de cinq renouvellements, et en aucun cas l'ordonnance ne peut tre renouvel e apr s 6 mois compter de la date de r daction. Les ordonnances de m dicaments de l'annexe II ne peuvent pas tre transmises par t l phone, et certains tats exigent une ordonnance de s curit inviolable pour r duire les risques de d tournement de m dicaments. Ces lois de prescription restrictives visent limiter la quantit de drogues d'abus qui sont mises la disposition du public. Malheureusement, les inconv nients occasionn s par ces lois - et une crainte injustifi e des professionnels de la sant eux-m mes concernant le risque de tol rance et de d pendance des patients - continuent d'entraver un traitement ad quat des patients en phase terminale. Cela s'est av r particuli rement vrai chez les enfants et les patients g s atteints de cancer. Il n'y a aucune excuse pour un traitement inad quat de la douleur dans un patient en phase terminale ; non seulement la d pendance n'est pas pertinente chez un tel patient, mais elle est en fait peu fr quente chez les patients qui sont trait s pour une douleur (voir chapitre 31). Malheureusement, l'initiative lanc e il y a plusieurs ann es pour g rer plus activement la douleur a conduit la surconsommation d'opio des chez les patients souffrant de douleur chronique, une maladie qui ne r pond pas bien ces m dicaments. L'utilisation chronique d'oxycodone, d'hydrocodone et de m thadone a entra n une augmentation marqu e de l'accoutumance, des surdoses et des d c s. En cons quence, la plupart des autorit s professionnelles recommandent maintenant de limiter l'utilisation de tout opio de la douleur aigu et l'utilisation d'AINS et d'autres th rapies non addictives dans les maladies chroniques. Certains tats ont reconnu la sous-utilisation des analg siques dans le traitement de la douleur associ e des affections chroniques et terminales. En Californie, sur r ception d'une copie de la commande du prescripteur, par exemple, par t l copie, un pharmacien peut r diger une ordonnance pour une substance de l'annexe II pour un patient sous soins palliatifs ou vivant dans un tablissement de soins infirmiers qualifi ou dans les cas o le patient est cens vivre moins de 6 mois, condition que le prescripteur contresigne la commande (par t l copie) ; le mot exemption avec le num ro de code r glementaire est crit sur une ordonnance typique, offrant ainsi un acc s plus facile aux malades en phase terminale. Utilisations de m dicaments tiquet es et non tiquet es Aux tats-Unis, la FDA n'approuve un m dicament que pour les utilisations sp cifiques propos es et document es par le fabricant dans sa demande de nouveau m dicament (voir chapitre 1). Ces utilisations ou indications approuv es ( tiquet es) sont indiqu es dans la notice qui accompagne le m dicament. Pour diverses raisons, ces indications tiquet es peuvent ne pas inclure toutes les conditions dans lesquelles le m dicament pourrait tre utile. Par cons quent, un clinicien peut souhaiter prescrire l'agent pour un autre tat clinique non approuv (hors AMM), souvent sur la base de preuves scientifiques ad quates ou m me convaincantes. Les lois f d rales r gissant les r glements de la FDA et l'utilisation des m dicaments n'imposent aucune restriction une telle utilisation non approuv e. * M me si le patient souffre de blessures caus es par le m dicament, son utilisation des fins non tiquet es ne constitue pas en soi une faute professionnelle . Cependant, les tribunaux peuvent consid rer l' tiquetage de la notice comme une liste compl te des indications pour lesquelles le m dicament est consid r comme s r, moins que le clinicien ne puisse d montrer qu'une autre utilisation est consid r e comme s re par un t moignage d'expert comp tent |
Pharmacologie fondamentale et clinique | . Les organismes gouvernementaux de r glementation des m dicaments ont la responsabilit de surveiller l'innocuit des m dicaments. Aux tats-Unis, le programme Med Watch parrain par la FDA recueille des donn es sur l'innocuit et les effets ind sirables des m dicaments (ADE) * Une fois qu'un produit a t approuv pour la commercialisation, un m decin peut le prescrire pour des utilisations ou dans des sch mas th rapeutiques ou des populations de patients qui ne sont pas inclus dans l' tiquetage approuv . De telles utilisations non approuv es ou, plus pr cis ment, non tiquet es peuvent tre appropri es et rationnelles dans certaines circonstances et peuvent, en fait, refl ter des approches de la pharmacoth rapie qui ont t largement rapport es dans la litt rature m dicale. FDA Drug Bull 1982 ;12:4. gr ce la d claration obligatoire par les fabricants de m dicaments et la d claration volontaire par les professionnels de la sant . Les praticiens peuvent soumettre des rapports sur tout effet ind sirable pr sum d'un m dicament (ou d'un dispositif m dical) l'aide d'un formulaire simple disponible sur http://www.fda.gov/ medwatch/index.html. La FDA devrait utiliser ces donn es pour tablir un taux d'effets ind sirables. Il n'est pas clair que la FDA dispose actuellement de ressources suffisantes pour mener bien ce mandat, mais elle est habilit e prendre d'autres mesures r glementaires si elle le juge n cessaire. Un programme similaire de d claration des vaccins est en place pour surveiller l'innocuit des vaccins (VAERS, syst me de d claration des effets ind sirables des vaccins). La page d'accueil de la FDA peut tre consult e l'adresse https://vaers.hhs.gov. La FDA a galement augment les exigences en mati re d' tiquetage des m dicaments pr sentant des risques particuliers. Les distributeurs de m dicaments sont tenus de distribuer des guides m dicaux aux patients lorsque ces m dicaments sont distribu s. Ces guides sont g n r s par les fabricants des m dicaments. En outre, les pharmaciens fournissent souvent du mat riel ducatif pour les patients qui d crit le m dicament, son utilisation, ses effets ind sirables, les exigences de stockage, les m thodes d'administration, ce qu'il faut faire en cas d'oubli d'une dose et le besoin potentiel de Th rapie continue de drogue Le co t des ordonnances Plusieurs facteurs interviennent dans la tarification des produits pharmaceutiques. Les co ts de recherche, les co ts de marketing, les co ts de production, les co ts d'exp dition, les co ts r glementaires et les b n fices contribuent tous au prix d'un m dicament. Les compagnies d'assurance paient pour le m dicament parce qu'un formulaire complet est requis par la r glementation. La loi et la r glementation f d rales exigent que les comit s pharmaceutiques et th rapeutiques de Medicare Part D prennent des d cisions en mati re de couverture des m dicaments sur ordonnance sur la base de preuves scientifiques et de normes de pratique, ainsi que pour pr venir la discrimination dans le traitement m dicamenteux d'un patient. Parce que ces soci t s sont publiques, les actionnaires exercent une forte influence pour maximiser les b n fices. Bien que le co t de fabrication du m dicament puisse tre de 20 % (ou moins) du prix de gros, les co ts susmentionn s contribuent au co t du m dicament pour le pharmacien ou le m decin. La cupidit et l'influence excessive des fonds des actionnaires (par opposition aux int r ts des consommateurs) ajoutent une autre composante au co t et ont parfois entra n des augmentations surprenantes du prix des m dicaments tablis de longue date (qui n'ont pas de co ts de d veloppement actuels) ainsi que des m dicaments plus r cents. Dans le cas de la pyrim thamine, un m dicament simple et tabli de longue date utilis pour la toxoplasmose, le prix am ricain est pass d'environ 13 $ / comprim 750 $ / comprim en 2015 lorsqu'une nouvelle soci t a acquis les droits de ce m dicament. En 2016, le prix de la formulation d' pin phrine la plus couramment utilis e pour l'anaphylaxie (Epi-Pen) est pass de 50 $ 300 $ par dose unique, m me si aucune modification n'a t apport e au m dicament, au v hicule ou l'unit d'injection. Une situation plus complexe s'applique la tarification de nouvelles mol cules complexes qui, contrairement aux exemples ci-dessus, n cessitaient des investissements massifs en recherche, d veloppement et fabrication, par exemple, les nouveaux agents utilis s pour les h patites B et C. Ces agents sont extr mement chers aux tats-Unis (75 000 $ 120 000 $ pour un traitement), mais les fabricants justifient le co t comme tant inf rieur l'alternative (qui est souvent une greffe du foie). En fait, ces m dicaments de sp cialit repr sentent un tiers des d penses en m dicaments aux tats-Unis. Parce que le Congr s am ricain interdit actuellement la n gociation des prix par le plus grand acheteur de m dicaments (Medicare), le public n'a aucune |
Pharmacologie fondamentale et clinique | protection contre les prix excessifs par les fabricants. Actuellement, seules l'administration des anciens combattants et les plus grandes agences de gestion des prestations pharmaceutiques priv es (PBM) sont en mesure de n gocier les prix et, par cons quent, les d penses en m dicaments constituent un fardeau important et croissant pour les patients, l'assurance-maladie et les assureurs-maladie priv s. La distribution de m dicaments g n riques repr sente 10 % des d penses totales en m dicaments aux tats-Unis, mais 90 % des m dicaments distribu s. La prescription par nom g n rique offre au pharmacien une flexibilit dans la s lection du produit m dicamenteux particulier pour remplir la commande et offre au patient une conomie potentielle en cas de concurrence sur les prix. Par exemple, le nom de marque d'un s datif populaire est Valium. Le nom g n rique (public non exclusif) de la m me substance chimique adopt par United States Adopted Names (USAN) et approuv par la FDA est diaz pam. Tous les m dicaments base de diaz pam aux tats-Unis r pondent aux normes pharmaceutiques exprim es dans la Pharmacop e des tats-Unis (USP). Cependant, il existe plusieurs fabricants et les prix varient. Pour les m dicaments d'usage courant, la diff rence de co t entre le produit de marque et les produits g n riques varie de moins de deux fois plus de 100 fois. Pour les m dicaments dont le march est limit (par exemple, la pyrim thamine, Epi-Pen), l'incitation la fabrication et la commercialisation de g n riques est tr s faible, de sorte que seuls un ou deux g n riques (ou aucun) peuvent tre disponibles, et la concurrence par les prix est faible ou absente. Dans la plupart des tats et dans la plupart des h pitaux, les pharmaciens ont la possibilit de fournir un produit m dicamenteux g n riquement quivalent m me si un nom de marque d pos e a t sp cifi dans la commande. Si le prescripteur veut qu'une marque particuli re de produit m dicamenteux soit distribu e, des instructions manuscrites distribuer tel qu' crit ou des mots de signification similaire sont n cessaires. Certains programmes de soins de sant subventionn s par le gouvernement et de nombreux tiers payeurs d'assurance exigent que les pharmaciens distribuent le produit g n rique quivalent le moins cher dans l'inventaire (substitution g n rique). Cependant, les principes de s lection des m dicaments par les pharmaciens priv s ne permettent pas de substituer un agent th rapeutique un autre (substitution th rapeutique) ; c'est- -dire que la d livrance de trichlorm thiazide l'hydrochlorothiazide ne serait pas autoris e sans l'autorisation du prescripteur, m me si ces deux diur tiques peuvent tre consid r s comme pharmacodynamiquement quivalents. Les pharmaciens au sein des organisations de soins g r s peuvent suivre diff rentes politiques ; voir ci-dessous. On ne peut pas supposer que chaque produit m dicamenteux g n rique est aussi satisfaisant que le produit de marque, bien que les exemples de g n riques insatisfaisants soient rares. La biodisponibilit - l'absorption efficace du m dicament - varie entre les fabricants et parfois entre diff rents lots d'un m dicament produit par le m me fabricant. Malgr les preuves, de nombreux praticiens vitent la prescription de m dicaments g n riques, ce qui augmente les co ts m dicaux. Dans le cas d'un tr s petit nombre de m dicaments, qui ont g n ralement un faible indice th rapeutique, une faible solubilit ou un rapport lev entre les ingr dients inertes et la teneur en m dicament actif, le produit d'un fabricant sp cifique peut donner des r sultats plus coh rents. Dans le cas de maladies potentiellement mortelles, les avantages de la substitution g n rique peuvent tre compens s par l'urgence clinique, de sorte que l'ordonnance doit tre remplie telle qu'elle est crite. Dans le but de codifier les informations de bio quivalence, la FDA publie des produits pharmaceutiques approuv s avec des valuations d' quivalence th rapeutique, avec des suppl ments mensuels, commun ment appel s le livre orange . Le livre contient des listes de produits multisources dans l'une des deux cat gories suivantes : Les produits auxquels est attribu un code commen ant par la lettre A sont consid r s comme bio quivalents une formulation standard de r f rence du m me m dicament et toutes les autres versions de ce produit avec un code A similaire. Les produits non consid r s comme bio quivalents sont cod s B . Sur les quelque 8 000 produits actuellement r pertori s, 90 % sont cod s A . Des lettres de code et des chiffres suppl mentaires sont ajout s l'initiale A ou B et indiquent la voie d'administration approuv e et d'autres variables. La s lection obligatoire des produits pharmaceutiques sur la base du prix est une pratique courante aux tats-Unis, car les tiers payeurs (compagnies d'assurance, organismes de soins de sant , etc.) appliquent des r glementations permettant d' conomis |
Pharmacologie fondamentale et clinique | er de l'argent. En dehors d'un organisme de soins g r s, le prescripteur peut parfois outrepasser ces contr les en crivant dispenser tel quel sur une ordonnance qui n cessite un produit de marque. Cependant, dans de tels cas, le patient peut avoir payer la diff rence entre le produit distribu et le moins cher. Au sein de la plupart des organisations de soins g r s, des contr les sur la liste ont t mis en place qui obligent choisir des m dicaments moins co teux chaque fois qu'ils sont disponibles. Dans un environnement de soins g r s, le prescripteur s lectionne souvent le groupe de m dicaments plut t qu'un agent sp cifique, et le pharmacien distribue le m dicament du formulaire Aiken M, IMS Institute for Health Care Informatics : Medicines use and spending shifts : A review of the use of medicines in the U.S. in 2014. http ://www.imshealth.com/en/thought-leadership/quintilesims- institute/reports/ medicines-use-in-the-us-2014. Allen L Jr : Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 22e d. Oxon, Royaume-Uni : American Pharmacists Association et The National Association of Chain Drug Stores : MTM in Pharmacy Practice, Core Elements v. 2, 2008. Bell D : Un ensemble d'outils pour la mise en uvre de la prescription lectronique. Rand Health, US AHRQ, 2011. California Business and Professions Code, Chapter 9, Division 2, Pharmacy Law. Department of Consumer Affairs, Sacramento, Californie, 2016. Consumer Healthcare Products Association : OTC Retail Sales 1964-2015. http :// chpa.org/OTCRetailSales.aspx. de Oliveira, DJ, Brummel AR, Miller DR : Gestion des traitements m dicamenteux : 10 ans d'exp rience dans un grand syst me de sant int gr . J Managed Care Pharm 2010 ;3:185. Department of Health and Human Services : About the (opioid) epidemic. https ://www.hhs.gov/opioids/about-the-epidemic/. de ce groupe. Par exemple, si un prescripteur d'une telle organisation d cide qu'un patient a besoin d'un diur tique thiazidique, le pharmacien distribue automatiquement le diur tique thiazidique unique figurant sur le formulaire de l'organisation. Comme indiqu ci-dessous, le choix des m dicaments pour le formulaire de l'organisation peut changer de temps autre, en fonction de la n gociation des prix et des remises avec diff rents fabricants. La pharmacie priv e base ses frais sur le co t du m dicament plus des frais pour fournir un service professionnel. Chaque fois qu'une ordonnance est d livr e, des frais sont factur s. Le prescripteur contr le la fr quence de remplissage des ordonnances en autorisant les recharges et en pr cisant la quantit d livrer. Cependant, pour les m dicaments utilis s pour les maladies chroniques, la quantit couverte par l'assurance peut tre limit e la quantit utilis e dans 1 mois ou 30 jours. Ainsi, le prescripteur peut faire conomiser de l'argent au patient en prescrivant des tailles standard (afin que les m dicaments n'aient pas tre reconditionn s) et, en cas de traitement chronique, en commandant la plus grande quantit compatible avec la s curit , les d penses et le plan tiers. La prescription optimale pour des conomies de co ts implique souvent une consultation entre le prescripteur et le pharmacien. En raison de l'augmentation continue des prix de gros des m dicaments aux tats-Unis, les co ts des ordonnances ont consid rablement augment au cours des trois derni res d cennies, et avec l'adoption de l'Affordable Care Act (ACA), le volume des ordonnances a augment tandis que les services hospitaliers ont diminu . Drug Enforcement Administration : Mid-Level Practitioners Authorized by State, Title 21, Code of Federal Regulations, Section 1300.01 (b28), 5-24-16. Gabriel MH : E-Prescribing Trends in the US, ONC Data Brief, 18 juillet 2014. Graber MA, Easton-Carr R : Poverty and pain : Ethics and the lack of opioid pain drugs in fixed-price, low-cost prescription plans. Ann Pharmacother 2008 ;42:1913. |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||Institute for Safe Medication Practices. http://www.ismp.org.|||UNTRANSLATED_CONTENT_END||| Jerome JB, Sagan P : Le syst me de nomenclature USAN. JAMA 1975 ;232:294. Kesselheim AS, Avorn J, Sarpatwari JD : Le co t lev des m dicaments sur ordonnance aux tats-Unis. Perspectives de r formes JAMA 2016 ;316:858. Kesselheim AS et al : Clinical equivalence of generic and brand-name drugs used in cardiovascular disease : A systematic review and meta-analysis. JAMA 2008 ;300:2514. Levinson DR. Gaps in Oversight of Conflicts of Interest in Medicare Prescription Drug Decisions, DHHS, Office of Inspector General, mars 2013. https :// oig.hhs.gov/oei/reports/oei-05-10-00450.pdf. Schnipper JL et al : Role of pharmacist counseling in preventing adverse drug events after hospitalization. Arch Intern Med 2006; 166(5):565 71. Trissel LA : Handbook on Injectable Drugs, 19e d. American Society of Hospital Pharmacists, 2016. John R. Horn, PharmD, FCCP L'un des facteurs qui peuvent modifier la r ponse aux m dicaments est l'administr |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ation concomitante d'autres m dicaments. Il existe plusieurs m canismes par lesquels les m dicaments peuvent interagir, mais la plupart peuvent tre class s en interactions pharmacocin tiques (absorption, distribution, m tabolisme, excr tion), pharmacodynamiques (effets additifs, synergiques ou antagonistes) ou combin es. Les principes g n raux de la pharmacocin tique sont discut s dans les chapitres 3 et 4 ; les principes g n raux de la pharmacodynamique sont discut s dans le chapitre 2. Les m dicaments botaniques ( herbes ) peuvent interagir les uns avec les autres ou avec des m dicaments conventionnels. H las, les plantes sont beaucoup moins bien tudi es que les autres m dicaments, de sorte que les informations sur leurs interactions sont rares. Les interactions pharmacodynamiques base de plantes sont d crites au chapitre 64. Les interactions pharmacocin tiques qui ont t document es (par exemple, le millepertuis) sont r pertori es dans le tableau 66 1. La connaissance du m canisme par lequel une interaction m dicamenteuse donn e se produit est souvent cliniquement utile, car le m canisme peut influencer la fois le cours du temps et les m thodes de contournement de l'interaction. Certaines interactions m dicamenteuses importantes se produisent la suite de deux m canismes ou plus. Les d signations num r es dans le tableau 66 1 sont utilis es ici pour estimer la pr visibilit des interactions m dicamenteuses. Ces estimations sont destin es indiquer simplement si l'interaction se produira ou non, et elles ne signifient pas toujours que l'interaction est susceptible de produire un effet ind sirable. Que l'interaction se produise ou non (le m dicament pr cipitant produit un changement mesurable dans l'action du m dicament objet) et produise un effet ind sirable d pend la fois des facteurs sp cifiques au patient et au m dicament. Les facteurs du patient peuvent inclure la clairance intrins que du m dicament, la g n tique, le sexe, les maladies concomitantes et le r gime alimentaire. Les facteurs sp cifiques au m dicament comprennent la dose, la voie d'administration, la formulation du m dicament et la s quence d'administration du m dicament. Le facteur le plus important qui peut att nuer le risque de pr judice pour le patient est la reconnaissance par le prescripteur d'une interaction potentielle suivie d'une action appropri e. L'absorption gastro-intestinale des m dicaments peut tre affect e par l'utilisation simultan e d'autres agents qui (1) ont une grande surface sur laquelle le m dicament peut tre adsorb , (2) se lient ou ch latent, modifient le pH gastrique, (4) modifient la motilit gastro-intestinale ou affectent les prot ines de transport telles que la glycoprot ine P et les transporteurs d'anions organiques. Il faut faire la distinction entre les effets sur le taux d'absorption et les effets sur le degr d'absorption. Une r duction du seul taux d'absorption d'un m dicament est rarement cliniquement importante, alors qu'une r duction du degr d'absorption est cliniquement importante si elle entra ne des concentrations s riques sous-th rapeutiques. De m me, une augmentation de l' tendue de l'absorption peut entra ner des r sultats ind sirables pour les patients. Les m canismes par lesquels les interactions m dicamenteuses modifient la distribution des m dicaments comprennent (1) la comp tition pour la liaison aux prot ines plasmatiques, le d placement des sites de liaison aux tissus et (3) les alt rations des barri res tissulaires locales, par exemple l'inhibition de la glycoprot ine P dans la barri re h mato-enc phalique. Bien que la comp tition pour la liaison aux prot ines plasmatiques puisse augmenter la concentration libre (et donc l'effet) du m dicament d plac dans le plasma, l'augmentation sera transitoire en raison d'une augmentation compensatoire de la disposition du m dicament. L'importance clinique du d placement de la liaison aux prot ines a t surestim e ; les donn es actuelles sugg rent que de telles interactions sont peu susceptibles d'entra ner des effets ind sirables. Le d placement des sites de liaison tissulaire aurait tendance augmenter transitoirement la concentration sanguine du m dicament d plac . (Le texte continue la page 17) TABLEAU 66 1 Interactions m dicamenteuses importantes. gastro-intestinal, r duisant ainsi l'absorption. Certains antiacides (par exemple, l'hydroxyde de magn sium avec de l'hydroxyde d'aluminium) alcalinisent quelque peu l'urine, modifiant ainsi l'excr tion de m dicaments sensibles au pH urinaire. Les antagonistes H2 et les inhibiteurs de la pompe protons peuvent alt rer l'absorption des m dicaments n cessitant une acidit gastrique pour leur dissolution. Alcool L'alcoolisme chronique entra ne une induction enzymatique. L'intoxication alcoolique aigu a tendance inhiber le m tabolisme des drogues (que la personne soit alcoolique ou non). Un dysfonctionnement h patique s v re induit par l'alcool peut inhiber la capacit |
Pharmacologie fondamentale et clinique | m taboliser les m dicaments. R action de type disulfirame en pr sence de certains m dicaments. D pression additive du syst me nerveux central avec d'autres d presseurs du syst me nerveux central. L'allopurinol inhibe les enzymes h patiques m tabolisant les m dicaments. Le f buxostat inhibera galement le m tabolisme de l'azathioprine et de la mercaptopurine. Antiviraux : [P] Diminution de l'absorption des antiviraux qui n cessitent de l'acide pour se dissoudre, y compris l'atazanavir, fosampr navir, indinavir, nelfinavir, rilpivirine. Antifongiques azol s : [P] R duction de l'absorption gastro-intestinale de l'itraconazole, du k toconazole et du posaconazole en raison de l'augmentation du pH gastrique. Digoxine : [NP] Diminution de l'absorption gastro-intestinale de la digoxine. Fer : [P] Diminution de l'absorption gastro-intestinale du fer avec des antiacides contenant du calcium. INHIBITEURS DE KINASE [P] R duction de l'absorption gastro-intestinale du bosutinib, du dabrafenib, du dasatinib, de l'erlotinib, de l'idelalisib et du lapatinib en raison de l'augmentation du pH gastrique. Quinolones : [HP] Diminution de l'absorption gastro-intestinale de la ciprofloxacine, de la norfloxacine et de l' noxacine (et probablement d'autres quinolones). Rosuvastatine : [P] Diminution de l'absorption de la rosuvastatine. Salicylates : [P] Augmentation de la clairance r nale des salicylates due une augmentation du pH de l'urine ; ne se produit qu'avec de fortes doses de salicylates. T tracyclines : [HP] Diminution de l'absorption gastro-intestinale des t tracyclines. Thyroxine : [NP] R duction de l'absorption gastro-intestinale de la thyroxine. Ac taminoph ne : [NE] Augmentation de la formation de m tabolites h patotoxiques de l'ac taminoph ne (chez les alcooliques chroniques). Acitr tine : [P] Augmentation de la conversion de l'acitr tine en tr tinate (t ratog ne). Anticoagulants oraux : [NE] Augmentation de l'effet hypoprothrombin mique avec intoxication alcoolique aigu . D presseurs du syst me nerveux central : [HP] D pression additive ou synergique du syst me nerveux central. Insuline : [NE] La consommation aigu d'alcool peut augmenter l'effet hypoglyc mique de l'insuline (en particulier chez les patients jeun). M dicaments pouvant provoquer une r action de type disulfirame : C phalosporines : des r actions de type [NP] disulfirame sont not es avec le c famandole, la c fop razone, le c fot tan et le moxalactam. Hydrate de chloral : [NP] M canisme non tabli. Disulfirame : [HP] Ald hyde d shydrog nase inhib e. M tronidazole : [NP] M canisme non tabli. Sulfonylur es : [NE] Le chlorpropamide est le plus susceptible de produire une r action de type disulfirame ; la consommation aigu d'alcool peut augmenter l'effet hypoglyc mique (en particulier chez les patients jeun). Anticoagulants oraux : [NP] Augmentation de l'effet hypoprothrombin mique. Azathioprine : [P] Diminution de la d toxification de l'azathioprine entra nant une augmentation de la toxicit de l'azathioprine. Mercaptopurine : [P] Diminution du m tabolisme de la mercaptopurine entra nant une augmentation de la toxicit de la mercaptopurine. E, Attendu ; HP, Tr s pr visible. L'interaction se produit chez presque tous les patients recevant l'association en interaction ; P, pr visible. L'interaction se produit chez la plupart des patients recevant l'association ; NP, non pr visible. L'interaction ne se produit que chez certains patients recevant l'association ; NE, non tabli. Donn es disponibles insuffisantes sur lesquelles baser l'estimation de la pr visibilit . TABLEAU 66 1 Interactions m dicamenteuses importantes. (Suite) E, Attendu ; HP, Tr s pr visible. L'interaction se produit chez presque tous les patients recevant l'association en interaction ; P, pr visible. L'interaction se produit chez la plupart des patients recevant l'association ; NP, non pr visible. L'interaction ne se produit que chez certains patients recevant l'association ; NE, non tabli. Donn es disponibles insuffisantes sur lesquelles baser l'estimation de la pr visibilit . TABLEAU 66 1 Interactions m dicamenteuses importantes. Antid presseurs, tricycliques et h t rocycliques Inhibition de l'absorption de l' metteur dans les neurones 5-HT et NE. Les effets antimuscariniques peuvent tre additifs avec d'autres m dicaments antimuscariniques. Susceptible d'induction et d'inhibition du m tabolisme via le CYP2D6, le CYP3A4 et d'autres enzymes du CYP450. Inhibition du CYP3A4 (itraconazole = k toconazole > posaconazole > voriconazole > fluconazole). Inhibition du CYP2C9 (fluconazole, voriconazole). Inhibition de la glycoprot ine P (itraconazole, k toconazole, posaconazole). Sensible aux inducteurs enzymatiques (itraconazole, k toconazole, voriconazole). Amiodarone : [P] Diminution du m tabolisme des antid presseurs. Attendez-vous des interactions similaires avec la dron darone. Barbituriques : [P] Augmentation du m tabolisme des antid presseurs. Bupropion : [NE |
Pharmacologie fondamentale et clinique | ] Diminution du m tabolisme des antid presseurs. Carbamaz pine : [NP] Am lioration du m tabolisme des antid presseurs. Cim tidine : [P] Diminution du m tabolisme des antid presseurs. Clonidine : [P] Diminution de l'effet antihypertenseur de la clonidine. Diph nhydramine [P] Diminution du m tabolisme des antid presseurs m tabolis s par le CYP2D6. Guanadrel : [P] Diminution de l'absorption du guanadrel dans les sites d'action. Halop ridol : [P] Diminution du m tabolisme des antid presseurs m tabolis s par le CYP2D6. Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) : [NP] Certains cas d'excitation, d'hyperpyrexie, de manie et de convulsions, en particulier avec des antid presseurs s rotoninergiques tels que la clomipramine et l'imipramine, mais de nombreux patients ont re u une combinaison sans effets n fastes. Quinidine : [NP] Diminution du m tabolisme des antid presseurs m tabolis s par le CYP2D6. Rifampicine : [P] Augmentation du m tabolisme des antid presseurs. Inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine (ISRS) : [P] La fluox tine et la parox tine inhibent CYP2D6 et diminuer le m tabolisme des antid presseurs m tabolis s par cette enzyme (par exemple, la d sipramine). Le citalopram, la sertraline et la fluvoxamine ne sont que de faibles inhibiteurs du CYP2D6, mais la fluvoxamine inhibe le CYP1A2 et le CYP3A4 et peut donc inhiber le m tabolisme des antid presseurs m tabolis s par ces enzymes. Sympathomim tiques : [P] Augmentation de la r ponse pressive la noradr naline, l' pin phrine et la ph nyl phrine. Terbinafine : [P] Diminution du m tabolisme des antid presseurs. Antiviraux : [P] Diminution du m tabolisme de l'ampr navir, de l'atazanavir, du boc pr vir, du daclatasvir, du darunavir, de la d lavirdine, de l' travirine, du fosampr navir, de l'indinavir, du lopinavir, du maraviroc, du nelfinavir, de la rilpivirine, du ritonavir, du saquinavir et du tipranavir. Barbituriques : [P] Augmentation du m tabolisme de l'itraconazole, du k toconazole, du voriconazole. Benzodiaz pines : [P] Diminution du m tabolisme de l'alprazolam, du midazolam, du triazolam. Inhibiteurs des canaux calciques : [P] Diminution du m tabolisme des inhibiteurs des canaux calciques. Carbamaz pine : [P] Diminution du m tabolisme de la carbamaz pine. Augmentation potentielle du m tabolisme de l'itraconazole, du k toconazole et du voriconazole. Cisapride : [NP] Diminution du m tabolisme du cisapride. Colchicine : [P] Diminution du m tabolisme et du transport de la colchicine. Cyclosporine : [P] Diminution de l' limination de la cyclosporine. Digoxine : [NE] Augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine avec l'itraconazole, le posaconazole et le k toconazole. E, Attendu ; HP, Tr s pr visible. L'interaction se produit chez presque tous les patients recevant l'association en interaction ; P, pr visible. L'interaction se produit chez la plupart des patients recevant l'association ; NP, non pr visible. L'interaction ne se produit que chez certains patients recevant l'association ; NE, non tabli. Donn es disponibles insuffisantes sur lesquelles baser l'estimation de la pr visibilit . TABLEAU 66 1 Interactions m dicamenteuses importantes. Barbituriques Induction d'enzymes h patiques microsomiques m tabolisant les m dicaments et de la glycoprot ine P. D pression additive du syst me nerveux central avec d'autres d presseurs du syst me nerveux central. Antiviraux : Augmentation du m tabolisme des antiviraux ampr navir, atazanavir, boc pr vir, darunavir, d lavirdine, fosampr navir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, sim pr vir et t lapr vir avec les barbituriques. B tabloquants : [P] Augmentation du m tabolisme des -bloquants. Inhibiteurs des canaux calciques : [P] Augmentation du m tabolisme des inhibiteurs des canaux calciques. D presseurs du syst me nerveux central : [HP] D pression additive du syst me nerveux central. Corticost ro des : [P] Augmentation du m tabolisme des corticost ro des. Cyclosporine : [NE] Augmentation du m tabolisme de la cyclosporine. Doxycycline : [P] Augmentation du m tabolisme de la doxycycline. Oestrog nes : [P] Augmentation du m tabolisme des strog nes. Inhibiteurs de la kinase : [P] Augmentation du m tabolisme de l'axitinib, du bosutinib, du c ritinib, du cabozantinib, du cobimetinib, du crizotinib, du dabrafenib, du dasatinib, de l'erlotinib, du gefitinib, de l'ibrutinib, de l'idelalisib, de l'imatinib, de l'ixazomib, du lapatinib, du nilotinib, du nintedanib, de l'olaparib, de l'osimertinib, du palbociclib, du pazopanib, du ponatinib, du regorafenib, du ruxolitinib, du sunitinib, du tofacitinib, du vandetanib, du vemurafenib. M thadone : [NE] Augmentation du m tabolisme de la m thadone. Analg siques opio des : [P] limination accrue de l'alfentanil, du fentanyl, de la m thadone, de l'oxycodone et du sufentanil. Ph nothiazine : [P] Augmentation du m tabolisme de la ph nothiazine. Ph nyto ne : [P] Augmentation du m tabolisme de la ph nyto ne. Quinidine : [P] Augmentation |
Pharmacologie fondamentale et clinique | du m tabolisme de la quinidine. Sirolimus : [NE] Augmentation du m tabolisme du sirolimus. Tacrolimus : [NE] Augmentation du m tabolisme du tacrolimus. Th ophylline : [NE] Augmentation du m tabolisme de la th ophylline. Acide valpro que : [P] Diminution du m tabolisme du ph nobarbital. Voir aussi Anticoagulants oraux ; Antid presseurs tricycliques. E, Attendu ; HP, Tr s pr visible. L'interaction se produit chez presque tous les patients recevant l'association en interaction ; P, pr visible. L'interaction se produit chez la plupart des patients recevant l'association ; NP, non pr visible. L'interaction ne se produit que chez certains patients recevant l'association ; NE, non tabli. Donn es disponibles insuffisantes sur lesquelles baser l'estimation de la pr visibilit . TABLEAU 66 1 Interactions m dicamenteuses importantes. Ac taminoph ne : [NE] Diminution de l'absorption gastro-intestinale de l'ac taminoph ne. Glycosides digitaux : [NE] Diminution de l'absorption gastro-intestinale de la digitoxine ( ventuellement aussi de la digoxine). Furos mide : [P] Diminution de l'absorption gastro-intestinale du furos mide. M thotrexate : [NE] R duction de l'absorption gastro-intestinale du m thotrexate. Mycoph nolate : [P] Absorption gastro-intestinale r duite du mycoph nolate. Diur tiques thiazidiques : [P] R duction de l'absorption gastro-intestinale des thiazidiques. Hormones thyro diennes : [P] Absorption thyro dienne r duite. Voir aussi Anticoagulants, voie orale. E, Attendu ; HP, Tr s pr visible. L'interaction se produit chez presque tous les patients recevant l'association en interaction ; P, pr visible. L'interaction se produit chez la plupart des patients recevant l'association ; NP, non pr visible. L'interaction ne se produit que chez certains patients recevant l'association ; NE, non tabli. Donn es disponibles insuffisantes sur lesquelles baser l'estimation de la pr visibilit . TABLEAU 66 1 Interactions m dicamenteuses importantes. Induction de la carbamaz pine par les enzymes h patiques microsomiques m tabolisant les m dicaments et la glycoprot ine P. Sensible l'induction et l'inhibition du m tabolisme, principalement par le CYP3A4. Amiodarone : [P] Diminution du m tabolisme de la carbamaz pine ; augmentation du m tabolisme de l'amiodarone. Attendez-vous des interactions similaires avec la dron darone. Antiviraux : [P] Ampr navir, atazanavir, boc pr vir, darunavir, d lavirdine, fosampr navir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, sim pr vir et t lapr vir inhibent le m tabolisme de la carbamaz pine. Augmentation du m tabolisme des antiviraux par la carbamaz pine. Cim tidine : [P] Diminution du m tabolisme de la carbamaz pine. Corticost ro des : [P] Augmentation du m tabolisme des corticost ro des. Cyclosporine : [P] Augmentation du m tabolisme de la cyclosporine et possible diminution du m tabolisme de la carbamaz pine. Danazol : [P] Diminution du m tabolisme de la carbamaz pine. Digitalis glycosides : [P] Augmentation de l' limination de la digoxine. Fluvoxamine : [NE] Diminution du m tabolisme de la carbamaz pine. Oestrog nes : [P] Augmentation du m tabolisme des strog nes. E, Attendu ; HP, Tr s pr visible. L'interaction se produit chez presque tous les patients recevant l'association en interaction ; P, pr visible. L'interaction se produit chez la plupart des patients recevant l'association ; NP, non pr visible. L'interaction ne se produit que chez certains patients recevant l'association ; NE, non tabli. Donn es disponibles insuffisantes sur lesquelles baser l'estimation de la pr visibilit . TABLEAU 66 1 Interactions m dicamenteuses importantes. carbamaz pine La cim tidine inhibe les enzymes h patiques microsomiques m tabolisant les m dicaments. (La ranitidine, la famotidine et la nizatidine ne le font pas.) Peut inhiber la s cr tion tubulaire r nale des bases faibles. Cisapride Sensible l'induction et l'inhibition du m tabolisme par les inhibiteurs du CYP3A4. Des concentrations s riques lev es de cisapride peuvent entra ner des arythmies ventriculaires. Halop ridol : [P] Augmentation du m tabolisme de l'halop ridol. Isoniazide : [P] Diminution du m tabolisme de la carbamaz pine. Inhibiteurs de la kinase : [P] Diminution du m tabolisme de la carbamaz pine avec le c ritinib, le dasatinib, l'imatinib, l'id lalisib et le lapatinib. Augmentation du m tabolisme des inhibiteurs de kinase. Antibiotiques macrolides : la [P] clarithromycine et l' rythromycine inhibent le m tabolisme de la carbamaz pine. N fazodone : [NE] Diminution du m tabolisme de la carbamaz pine. Analg siques opio des : [P] limination accrue de l'alfentanil, du fentanyl, de la m thadone, de l'oxycodone et du sufentanil. Rifampicine : [P] Augmentation du m tabolisme de la carbamaz pine. Inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine (ISRS) : [NE] La fluox tine et la fluvoxamine diminuent le m tabolisme de la carbamaz pine. Sirolimus : [P] Augmentation du m tabolisme du sirolimus. Millepertuis : [P] |
Pharmacologie fondamentale et clinique | Augmentation du m tabolisme des carbamaz pines. Tacrolimus : [P] Augmentation du m tabolisme du tacrolimus. Th ophylline : [NE] Augmentation du m tabolisme de la th ophylline. Voir aussi Anticoagulants oraux ; Antid presseurs tricycliques ; Antifongiques azol s ; Bloqueurs des canaux calciques. Antiviraux : [P] Diminution du m tabolisme de l'ampr navir, de l'atazanavir, du boc pr vir, du daclatasvir, du darunavir, de la d lavirdine, de l' travirine, du fosampr navir, de l'indinavir, du lopinavir, du maraviroc, du nelfinavir, de la rilpivirine, du ritonavir, du saquinavir et du tipranavir. Benzodiaz pines : [P] Diminution du m tabolisme de l'alprazolam, du chlordiaz poxyde, du diaz pam, de l'halaz pam, du praz pam et du cloraz pate, mais pas de l'oxaz pam, du loraz pam ou du t maz pam. Carmustine : [NE] Augmentation de la suppression de la moelle osseuse. Dof tilide : [NP] Diminution de l'excr tion r nale du dof tilide. Lidoca ne : [P] Diminution du m tabolisme de la lidoca ne. Analg siques opio des : [P] Diminution de l' limination de l'alfentanil, du fentanyl, de la m thadone, de l'oxycodone et du sufentanil. Ph nyto ne : [NE] Diminution du m tabolisme de la ph nyto ne. Proca namide : [P] Diminution de l'excr tion r nale du proca namide. Quinidine : [P] Diminution du m tabolisme de la quinidine. Th ophylline : [P] Diminution du m tabolisme de la th ophylline. Voir aussi Anticoagulants oraux ; Antid presseurs tricycliques ; Antifongiques azol s ; B tabloquants ; Bloqueurs des canaux calciques ; Carbamaz pine. Amiodarone : [NP] Diminution du m tabolisme du cisapride. Attendez-vous une interaction similaire avec la dron darone. Antiviraux : [P] Ampr navir, atazanavir, boc pr vir, darunavir, d lavirdine, fosampr navir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, sim pr vir et t lapr vir inhibent la m tabolisme du cisapride. Cobicistat : [P] Diminution du m tabolisme du cisapride. Conivaptan : [P] Diminution du m tabolisme du cisapride. Cyclosporine : [NE] Diminution du m tabolisme du cisapride. Inhibiteurs de la kinase : [P] Diminution du m tabolisme du cisapride avec le c ritinib, le dasatinib, l'imatinib, l'id lalisib et le lapatinib. E, Attendu ; HP, Tr s pr visible. L'interaction se produit chez presque tous les patients recevant l'association en interaction ; P, pr visible. L'interaction se produit chez la plupart des patients recevant l'association ; NP, non pr visible. L'interaction ne se produit que chez certains patients recevant l'association ; NE, non tabli. Donn es disponibles insuffisantes sur lesquelles baser l'estimation de la pr visibilit . TABLEAU 66 1 Interactions m dicamenteuses importantes. E, Attendu ; HP, Tr s pr visible. L'interaction se produit chez presque tous les patients recevant l'association en interaction ; P, pr visible. L'interaction se produit chez la plupart des patients recevant l'association ; NP, non pr visible. L'interaction ne se produit que chez certains patients recevant l'association ; NE, non tabli. Donn es disponibles insuffisantes sur lesquelles baser l'estimation de la pr visibilit . TABLEAU 66 1 Interactions m dicamenteuses importantes. Cyclosporine Statines : [NP] Diminution du m tabolisme de l'atorvastatine, de la lovastatine et de la simvastatine. Myopathie et rhabdomyolyse not es chez les patients prenant des statines et de la cyclosporine. M dicaments susceptibles de diminuer l'effet de la cyclosporine : Bosentan : [P] Augmentation de l' limination de la cyclosporine. Dexam thasone : [NP] Augmentation du m tabolisme de la cyclosporine. favirenz : [P] Augmentation du m tabolisme de la cyclosporine. Etravirine : [NP] Augmentation du m tabolisme de la cyclosporine. N virapine : [NP] Augmentation du m tabolisme de la cyclosporine. Ph nyto ne : [P] Augmentation du m tabolisme de la cyclosporine. Rifabutine : [NP] Augmentation du m tabolisme de la cyclosporine. Rifampicine : [P] Augmentation de l' limination de la cyclosporine. Millepertuis : [NP] Augmentation de l' limination de la cyclosporine. Voir aussi Antifongiques azol s ; Barbituriques ; Bloqueurs des canaux calciques ; Carbamaz pine. M dicaments susceptibles d'augmenter l'effet de la digitale : Amiodarone : [P] Augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine. Attendez-vous une interaction similaire avec la dron darone. Antiviraux : le [P] daclatasvir, l'indinavir, le nelfinavir, le paritapr vir, le ritonavir, le saquinavir et le t lapr vir r duisent l' limination de la digoxine. Conivaptan : [P] Augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine. Cyclosporine : [P] Augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine. Antibiotiques macrolides : la [P] azithromycine, la clarithromycine et l' rythromycine inhibent l' limination de la digoxine. M dicaments appauvrissant le potassium : [P] augmente la probabilit de toxicit de la digitale. Propaf none : [P] augmente les concentrations plasmatiques de digoxine. Quinidine : [HP] Augmentation des concentrations plasmatique |
Pharmacologie fondamentale et clinique | s de digoxine ; d place la digoxine des sites de liaison tissulaire. Spironolactone : [NE] Augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine. Tacrolimus : [P] Augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine. Ticagr lor : [P] Augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine. Voir aussi Antifongiques azol s ; Inhibiteurs des canaux calciques. M dicaments susceptibles de diminuer l'effet de la digitale : Kaolin-pectine : [P] Diminution de l'absorption gastro-intestinale de la digoxine. Rifampicine : [NE] Augmentation du m tabolisme de la digitoxine et limination de la digoxine. Millepertuis : [NP] Augmentation de l' limination de la digoxine. Sulfasalazine : [NE] Diminution de l'absorption gastro-intestinale de la digoxine. Voir aussi Agents r ducteurs d'acide ; R sines liant les acides biliaires ; Carbamaz pine. E, Attendu ; HP, Tr s pr visible. L'interaction se produit chez presque tous les patients recevant l'association en interaction ; P, pr visible. L'interaction se produit chez la plupart des patients recevant l'association ; NP, non pr visible. L'interaction ne se produit que chez certains patients recevant l'association ; NE, non tabli. Donn es disponibles insuffisantes sur lesquelles baser l'estimation de la pr visibilit . TABLEAU 66 1 Interactions m dicamenteuses importantes. Le disulfirame inhibe le CYP2C9. ALDH Oestrog nes M tabolisme des strog nes (CYP3A4) susceptible d'induction et d'inhibition. La circulation ent roh patique des strog nes peut tre interrompue par une alt ration de la flore intestinale (par exemple, en raison d'antibiotiques). Benzodiaz pines : [P] Diminution du m tabolisme du chlordiaz poxyde et du diaz pam, mais pas du loraz pam et de l'oxaz pam. M tronidazole : [NE] Confusion et psychoses rapport es chez les patients recevant cette association ; m canismes inconnus. Ph nyto ne : [P] Diminution du m tabolisme de la ph nyto ne. Voir aussi Alcool ; Anticoagulants, voie orale. Ampicilline : [NP] Interruption de la circulation ent roh patique des strog nes ; r duction possible de l'efficacit contraceptive orale. Certains autres antibiotiques oraux peuvent avoir un effet similaire. Bexarot ne : [P] Augmentation du m tabolisme des strog nes, r duction possible de l'efficacit contraceptive orale. Bosentan : [NP] Induction enzymatique entra nant une r duction de l'effet des strog nes. Corticost ro des : [P] Diminution du m tabolisme des corticost ro des entra nant une augmentation de l'effet des corticost ro des. La dexam thasone peut augmenter le m tabolisme des strog nes. favirenz : [P] Augmentation du m tabolisme des strog nes, r duction possible de l'efficacit contraceptive orale. Gris ofulvine : [NP] Augmentation du m tabolisme des strog nes, r duction possible de l'efficacit contraceptive orale. Nelfinavir : [P] Augmentation du m tabolisme des strog nes, r duction possible de l'efficacit contraceptive orale. N virapine : [NP] Augmentation du m tabolisme des strog nes, r duction possible de l'efficacit contraceptive orale. Ph nyto ne : [P] Augmentation du m tabolisme des strog nes ; r duction possible de l'efficacit contraceptive orale. Primidone : [P] Augmentation du m tabolisme des strog nes ; r duction possible de l'efficacit contraceptive orale. Rifabutine : [P] Augmentation du m tabolisme des strog nes ; r duction possible de l'efficacit contraceptive orale. Rifampicine [P] Augmentation du m tabolisme des strog nes ; r duction possible de l'efficacit contraceptive orale. Millepertuis : [P] Augmentation du m tabolisme des strog nes ; r duction possible de l'efficacit contraceptive orale. Voir aussi Barbituriques ; Carbamaz pine. Amiodarone : [NP] Diminution du m tabolisme de l'atorvastatine, de la lovastatine et de la simvastatine. Attendez-vous des interactions similaires avec la dron darone. Antiviraux : [P] Ampr navir, atazanavir, boc pr vir, darunavir, d lavirdine, fosampr navir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, sim pr vir et t lapr vir inhibent le m tabolisme de l'atorvastatine, de la lovastatine et de la simvastatine. Bosentan : [P] Augmentation du m tabolisme de l'atorvastatine, de la lovastatine et de la simvastatine. Carbamaz pine : [P] Augmentation du m tabolisme de l'atorvastatine, de la lovastatine et de la simvastatine. Clofibrate : [NP] Risque accru de myopathie. Cobicistat : [P] Diminution du m tabolisme de l'atorvastatine, de la lovastatine et de la simvastatine. Conivaptan [P] Diminution du m tabolisme de l'atorvastatine, de la lovastatine et de la simvastatine. Cyclosporine : [P] Diminution de l'atorvastatine, de la lovastatine, de la rosuvastatine, de la pitavastatine et de l' limination de la simvastatine. E, Attendu ; HP, Tr s pr visible. L'interaction se produit chez presque tous les patients recevant l'association en interaction ; P, pr visible. L'interaction se produit chez la plupart des patients recevant l'association ; NP, non pr visible. L'interaction ne se prod |
Pharmacologie fondamentale et clinique | uit que chez certains patients recevant l'association ; NE, non tabli. Donn es disponibles insuffisantes sur lesquelles baser l'estimation de la pr visibilit . TABLEAU 66 1 Interactions m dicamenteuses importantes. Inhibiteurs de l HMG-CoA r ductase (statines) Le fer se lie aux m dicaments dans le tractus gastro-intestinal, r duisant l'absorption. Levodopa La l vodopa s'est d grad e dans l'intestin avant d'atteindre les sites d'absorption. Les agents qui modifient la motilit gastro-intestinale peuvent modifier le degr de d gradation intraluminale. Effet antiparkinsonien de la l vodopa susceptible d' tre inhib e par d'autres m dicaments. Lithium L'excr tion r nale du lithium est sensible aux changements de l' quilibre sodique. (L'appauvrissement en sodium a tendance provoquer la r tention du lithium.) Sensible aux m dicaments am liorant la toxicit du lithium du syst me nerveux central. Gemfibrozil : [NP] Augmentation de la lovastatine et de la simvastatine plasmatiques et risque accru de myopathie. Inhibiteurs de la kinase : [P] Diminution du m tabolisme de l'atorvastatine, de la lovastatine et de la simvastatine par le c ritinib, le dasatinib, l'imatinib, l'id lalisib et le lapatinib. Antibiotiques macrolides : la [P] clarithromycine et l' rythromycine inhibent l' limination des statines. N fazodone : [NP] Diminution du m tabolisme de l'atorvastatine, de la lovastatine et de la simvastatine. Ph nyto ne : [P] Augmentation du m tabolisme de l'atorvastatine, de la lovastatine et de la simvastatine. Rifampicine : [P] Augmentation du m tabolisme de l'atorvastatine, de la lovastatine et de la simvastatine. Millepertuis : [NP] Augmentation du m tabolisme de l'atorvastatine, de la lovastatine et de la simvastatine. Voir aussi Antifongiques azol s ; Inhibiteurs calciques ; Cyclosporine. M thyldopa : [NE] Diminution de l'absorption de la m thyldopa. Mycoph nolate : [P] Diminution de l'absorption du mycoph nolate. Quinolones : [P] Diminution de l'absorption de la ciprofloxacine et d'autres quinolones. T tracyclines : [P] Diminution de l'absorption des t tracyclines ; diminution de l'efficacit du fer. Hormones thyro diennes : [P] Diminution de l'absorption de la thyroxine. Voir aussi Antiacides. Clonidine : [NE] Effet antiparkinsonien inhib . Halop ridol : [NP] Effet antiparkinsonien inhib . M toclopramide : [NP] Effet antiparkinsonien inhib . Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) : [P] R action hypertensive (la carbidopa emp che l'interaction). Papav rine : [NE] Effet antiparkinsonien inhib . Ph nothiazines : [P] Effet antiparkinsonien inhib . Ph nyto ne : [NE] Effet antiparkinsonien inhib . Pyridoxine : [P] Effet antiparkinsonien inhib (la carbidopa emp che l'interaction). Inhibiteurs de l'ECA (IECA) : [NE] R duire la clairance r nale du lithium ; augmenter l'effet du lithium. Bloqueurs des r cepteurs de l'angiotensine II (ARA) : [NE] R duire la clairance r nale du lithium ; augmenter l'effet du lithium. Diur tiques (en particulier thiazidiques) : [P] Diminution de l'excr tion du lithium ; le furos mide peut tre moins susceptible de produire cet effet que les diur tiques thiazidiques. Halop ridol : [NP] Cas occasionnels de neurotoxicit chez les patients maniaques, en particulier avec de fortes doses d'un ou des deux m dicaments. M thyldopa : [NE] Probabilit accrue de toxicit du lithium pour le syst me nerveux central. Anti-inflammatoires non st ro diens (AINS) : [NE] R duction de l'excr tion r nale de lithium (sauf sulindac et salicylates). Th ophylline : [P] Augmentation de l'excr tion r nale du lithium ; effet r duit du lithium. E, Attendu ; HP, Tr s pr visible. L'interaction se produit chez presque tous les patients recevant l'association en interaction ; P, pr visible. L'interaction se produit chez la plupart des patients recevant l'association ; NP, non pr visible. L'interaction ne se produit que chez certains patients recevant l'association ; NE, non tabli. Donn es disponibles insuffisantes sur lesquelles baser l'estimation de la pr visibilit . TABLEAU 66 1 Interactions m dicamenteuses importantes. Macrolides Les macrolides clarithromycine et rythromycine sont connus pour inhiber le CYP3A4 et la glycoprot ine P. L'azithromycine ne semble pas inhiber le CYP3A4 mais est un inhibiteur modeste de la glycoprot ine P. Monoamine Augmentation de la noradr naline stock e dans le neurone adr nergique oxydase. Les inhibiteurs du d placement de ces r serves par d'autres m dicaments (IMAO) peuvent produire une r ponse hypertensive aigu . Les IMAO ont une activit hypoglyc mique intrins que. Benzodiaz pines : [P] Diminution du m tabolisme de l'alprazolam, du midazolam, du triazolam. pl r none : [P] Diminution du m tabolisme de l' pl r none. Alcalo des de l'ergot de seigle : [P] Diminution de l' limination des alcalo des de l'ergot de seigle. Inhibiteurs de la kinase : [P] Diminution du m tabolisme de l'axitinib, du bosutinib, du c ritinib, du cabozantinib, du cobimetinib, du crizotinib, du dab |
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