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Obstétrique de Williams	e holoprosenc phalie lobaire ou une dysplasie septo-optique (syndrome de de Morsier). La vue transventriculaire comprend les ventricules lat raux, qui contiennent le plexus choro de chog ne (Fig. 10-6). Les ventricules sont mesur s au niveau de leur oreillette, qui est la confluence des cornes temporale et occipitale. La vue transc r belleuse est obtenue en inclinant le transducteur vers l'arri re travers la fosse post rieure (Fig. 10-7). Dans cette vue, le cervelet et la citerne grande sont mesur s, et entre 15 et 20 semaines environ, l' paisseur du pli cutan nucal peut galement tre mesur e. De 15 22 semaines de gestation, le diam tre c r belleux en millim tres est peu pr s quivalent l' ge gestationnel en semaines (Goldstein, 1987). La citerne magna mesure normalement entre 2 et 10 mm. L'exposition de la citerne magna est pr sente dans la maormation de Chiari II, dont il sera question plus loin (p. 193). L'imagerie de la colonne vert brale comprend l' valuation des r gions cervicale, thoracique, lombaire et sacr e (Fig. 10-8). Des images repr sentatives de la colonne vert brale pour la tenue de dossiers sont souvent obtenues dans le plan sagittal ou coronal, mais l'imagerie en temps r el de chaque segment de la colonne vert brale dans le plan transversal est plus sensible pour la d tection des anomalies. Les images transversales montrent trois centres d'ossification. Le centre d'ossiication ant rieur est le corps vert bral, et les centres d'ossification appari s post rieurs repr sentent le FIGURE 10-8 Colonne vert brale f tale normale. Dans cette image sagittale d'un f tus de 21 semaines, la colonne cervicale (, thoracique (, lombaire (, et sacr e (5) sont repr sent es. Les fl ches d signent les rang es parall les de centres d'ossification post rieurs appari s, repr sentant la jonction des vert bres et des p dicules. FIGURE 10-9 Anenc phalie/acranie. A. Acrania. Ce f tus d'une semaine a une absence du cr ne, avec une saillie d'une masse d sorganis e de tissu c r bral qui ressemble un bonnet de douche (fl ches) et une apparence faciale triangulaire caract ristique. B. Anenc phalie. Cette image sagittale montre l'absence de cerveau ant rieur et de cr ne au-dessus de la base et de l'orbite du cr ne. La longue fl che blanche pointe vers l'orbite f tale et la courte fl che blanche indique le nez. jonction des lames vert brales et des p dicules. L'ossiication de la colonne vert brale se d roule de mani re cr nio-caudale, de sorte que l'ossification du sacrum sup rieur (51-52) n'est g n ralement pas visible l' chographie avant 16 semaines de gestation, et que l'ossification de l'ensemble du sacrum peut ne pas tre visible avant 21 semaines (De Biasio, 2003). Ainsi, la d tection de certaines anomalies de la colonne vert brale peut tre difficile au d but du deuxi me trimestre. Si une anomalie c r brale ou vert brale est identifi e, une chographie cibl e est indiqu e. La Soci t internationale d' chographie en obst trique et gyn cologie (2007) a publi des lignes directrices pour un neurosonogramme f tal . L'imagerie IRM f tale peut galement tre utile (p. 217). Ces anomalies comprennent l'anenc phalie, le my lom ningoc le ( galement appel spina bifida), la c phaloc le et d'autres anomalies rares de la fusion vert brale (ou schisis). ils r sultent de la fermeture incompl te du tube neural par le ge embryonnaire de 26 28 jours. La pr valence la naissance est de 0,9 sur 1000 aux tats-Unis et dans la plupart des pays d'Europe et de 1,3 sur 1000 au Royaume-Uni (Cragan, 2009 ; Dolk, 2010). De nombreuses anomalies du tube neural peuvent tre vit es gr ce une suppl mentation en acide folique. Lorsqu'elle est isol e, l'h r dit de l'anomalie du tube neural est multifactorielle et le risque de r cidive sans suppl mentation en acide folique p riconceptionnel est de 3 5 % (Chap. 13, p. 270). Depuis les ann es 1980, le d pistage des anomalies du tube neural l'aide de l'alpha-f toprot ine s rique maternelle (MSAFP) est syst matiquement pratiqu dans le cadre des soins pr nataux (chap. 14, p. 283). l'heure actuelle, les femmes ont la possibilit de d pister les anomalies du tube neural l'aide d'une m thode MSAFP, d'une chographie ou des deux (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2016). Le d pistage s rique est g n ralement effectu entre 15 et 20 semaines de gestation. Et, si l'on utilise un seuil sup rieur de 2,5 multiples de la m diane (MoM), le taux de d tection pr vu est d'au moins 90 % pour l'anenc phalie f tale et de 80 % pour le my lom ningoc le. L' chographie cibl e est le test diagnostique privil gi et, en plus de caract riser l'anomalie du tube neural, elle peut identifier d'autres anomalies ou affections qui entra nent galement une l vation de la MSAFP (tableau 14-6, p. 283). L'anenc phalie se caract rise par l'absence de structures cr niennes et t lenc phales au-dessus du niveau de la base et des orbites du cr ne (Fig. 10-9). L'acranie est l'abs
Obstétrique de Williams	ence du cr ne avec saillie de tissu c r bral d sorganis . Les deux sont uniform ment l taux et sont g n ralement consid r s ensemble, l'anenc phalie tant le stade final de l'acranie (Bronshtein, 1991). Ces anomalies sont souvent diagnostiqu es la fin du premier trimestre et, avec une visualisation ad quate, pratiquement tous les cas peuvent tre diagnostiqu s au cours du deuxi me trimestre. L'incapacit imager le TPL veille les soup ons. Le visage appara t souvent triangulaire et les images sagittales d montrent facilement l'absence de cr ne ossifi . L'hydramnios d une ingestion f tale alt r e est fr quent au troisi me trimestre. Cphaocee est la hernie des m ninges par une anomalie cr nienne, situ e dans la r gion occipitale m diane (Fig. 10-10). FIGURE 10-10 Enc phaloc le. Cette image transversale repr sente un grand d faut dans la r gion occipitale du cr ne (fl ches) travers laquelle les m ninges et le tissu c r bral ont fait une hernie. FIGURE 10-1 1 My lom ningoc le, Dans cette image sagittale d'un my lom ningoc le lombo-sacr , les pointes de fl ches indiquent les racines nerveuses l'int rieur du sac herni an cho que. La peau sus-jacente est visible au-dessus du niveau de l'anomalie vert brale mais s'arr te brusquement au niveau de l'anomalie (fl che), Lorsque le tissu c r bral fait une hernie travers l'anomalie du cr ne, l'anomalie est appel e enc phaoc e. L'hernie du cervelet et d'autres structures de la fosse post rieure constitue un maomaion de Chiari II. L'hydroc phalie et la microc phalie associ es sont courantes, et les survivants ont une incidence lev e de d ficits neurologiques et de d ficience intellectuelle. La c phaloc le est une caract ristique importante du syndrome de Meckel-Guber autosomique r cessif, qui comprend la dysplasie r nale kystique et la polydactylie. Un c phaloc le non situ dans la ligne m diane occipitale fait suspecter une s quence de bande amnionique (Chap. 6, p. 116). Le spina-bia est un d faut des vert bres, g n ralement des arcs dorsaux, avec exposition des m ninges et de la moelle pini re. La pr valence la naissance est d'environ 1 sur 2000 (Cragan, 2009 ; Dolk, 2010). La plupart des cas sont des spina bia ouverts, le d faut comprend la peau et les tissus sot. La hernie d'un sac m ning contenant des l ments neuronaux est appel e my lom ningoc le (Fig. 10-1i1). Lorsqu'il n'y a qu'un sac m ning , il s'agit d'un m ningoc le. Bien que le sac puisse tre plus facile imager dans le plan sagittal, les images transversales montrent plus facilement la s paration ou l' vasement des processus lat raux. La d tection du spina bifida est facilit e par deux signes cr niens caract ristiques (Nicolaides, 1986). L' caillage des os frontaux est appel signe du citron, et la courbure ant rieure du cervelet avec l'apparition de la citerne magna est le signe de la banane (Fig. 10-12). Ces indings sont des manifestations de la malformation de Chiari II, galement appel e malformation d'Arnold-Chiari. Cela se d veloppe lorsque le d placement vers le bas de La moelle pini re tire une partie du cervelet travers le foramen magnum et dans le canal cervical sup rieur. La ventriculom gaie est un autre r sultat chographique fr quemment associ , en particulier apr s la mi-gestation. Plus de 80 % des nourrissons atteints de spina bifida ouvert n cessitent la mise en place d'une d rivation ventriculo-p riton ale. Un petit TPL est souvent pr sent galement. Les enfants atteints de spina biida n cessitent des soins multidisciplinaires pour r soudre les probl mes li s l'anomalie, la d rivation th rapeutique et aux d rives de la d glutition, de la fonction v sicale et intestinale et de la d ambulation. La chirurgie my lom ningoc le f tale est discut e Chapitre 16 (p. 319). Caract ris par une distension des ventricules c r braux par le liser c phalo-rachidien (LCR), ce r sultat est un marqueur non sp cifique d'un d veloppement c r bral anormal (Pilu, 2011). L'oreillette mesure normalement entre 5 et 10 mm partir de 15 semaines de gestation jusqu' terme (voir Fig. 10-6). Une ventriculom galie l g re est diagnostiqu e lorsque la largeur auriculaire mesure de 10 15 mm (Fig. 10-13), et une ventriculom galie manifeste ou s v re lorsqu'elle d passe 15 mm. Plus l'oreillette est grande, plus la probabilit d'une issue anormale est grande (Gaglioti, 2009 ; J06, 2008). Le LCR est produit dans les ventricules par le plexus choro de, qui est compos de tissu conjonctif l che entourant un noyau capillaire tapiss d' pith lium. Le plexus choro de semble souvent pendre l'int rieur du ventricule en cas de ventriculom galie s v re. La ventriculom galie peut tre caus e par diverses agressions g n tiques et environnementales. Elle peut tre due d'autres anomalies du syst me nerveux central (SNC), telles qu'une malformation de Dandy-Walker ou une holoprosenc phalie, un processus obstructif, tel qu'une st nose aqueducale, ou un processus destructeur, tel qu'une porenc p
Obstétrique de Williams	halie ou un t ratome intracr nien. L' valuation initiale comprend un examen cibl de l'anatomie f tale, des tests de d pistage d'infections cong nitales telles que le cytom galovirus et la toxoplasmose, et une analyse des micror seaux chromosomiques, qui est d crite au chapitre 13 (p. 271). L'imagerie IRM f tale doit tre envisag e pour valuer les anomalies associ es qui peuvent ne pas tre d tectables l' chographie. FIGURE 10-12 Signes cr niens chez le my lom ningoc le, A. L'image d'une t te f tale au niveau des ventricules lat raux d montre une courbure vers l'int rieur ou un festonnage des os frontaux (fl ches) - le signe du citron. B. L'image d'une t te f tale au niveau de la fosse post rieure montre la courbure ant rieure du cervelet (fl ches) avec effacement de la citerne magna - le signe de la banane. FIGURE 10-13 Ventriculom galie. Dans cette vue transversale du cr ne, la ligne blanche repr sente la mesure de l'oreillette du ventricule lat ral, qui mesurait 12 mm, ce qui correspond une ventriculom galie l g re. Le pronostic est g n ralement d termin par l' tiologie, la gravit et le taux de progression. Cependant, m me en cas de ventriculom galie l g re et isol e, le pronostic peut varier consid rablement. Dans une revue syst matique de pr s de 1500 cas l gers mod r s, 1 2 % taient associ s une infection cong nitale, 5 % une aneuplo die et 12 % une anomalie neurologique (Devaseelan, 2010). Une anomalie neurologique tait significativement plus fr quente si la ventricom trie progressait avec l'avancement de la gestation. Ag n sie du corps calleux Le corps calleux est le faisceau principal reliant les r gions r ciproques des h misph res c r braux. Avec une ag n sie compl te du corps calleux, un cavum septum pellucidum normal ne peut pas tre visualis par chographie. De plus, les cornes frontales sont d plac es lat ralement et les oreillettes pr sentent une l g re hypertrophie post rieure, de sorte que le ventricule a un aspect caract ristique de goutte d'eau (Fig. 10-14). La dysg n sie calleuse n'implique que les parties caudales - le corps et le spl nium - et peut donc tre plus difficile d tecter avant la naissance. Dans les tudes bas es sur la population, l'ag n sie du corps calleux a une pr valence de 1 sur 5000 naissances (Glass, 2008 ; Szabo, 2011). Dans un examen de cas apparemment isol s, l'imagerie IRM f tale a identifi d'autres cerveaux anomalies chez plus de 20 % (Sotiriadis, 2012). Si l'anomalie tait toujours consid r e comme isol e apr s l'imagerie par r sonance magn tique, un r sultat de d veloppement normal a t signal dans 75 % des cas, mais une invalidit s v re est survenue dans 12 %. L'ag n sie du corps calleux est associ e d'autres anomalies, l'aneuplo die et plus de 200 syndromes g n tiques. Ainsi, le conseil g n tique peut tre difficile. FIGURE 10-14 Ag n sie du corps calleux. Cette image montre un ventricule en forme de goutte d'eau avec une ventriculom galie l g re (ligne pointill e) et des cornes frontales d plac es lat ralement (fl che). Un cavum septum pellucidum normal ne peut pas tre visualis . Au d but du d veloppement normal du cerveau, le prosenc phale ou le cerveau ant rieur se divise pour devenir le t lenc phale et le dienc phale. Avec l'holoprosenc phalie, le prosenc phale ne parvient pas se diviser compl tement en deux h misph res c r braux distincts et en structures dienc phaliques appari es sous-jacentes. Les principales formes d'holoprosenc phalie sont un continuum qui contient, avec une gravit d croissante, les types alobar, semilobaire et lobaire. Dans la forme la plus s v re, l'holoprosenc phalie alopique, un seul monoventricule, avec ou sans manteau de cortex, entoure le thalami central fusionn (Fig. 10-15). Dans l'holoprosenc phalie semilobaire, une s paration partielle des h misph res se produit. L'holoprosenc phalie lobaire est caract ris e par un degr variable de fusion des structures frontales et doit tre envisag e lorsqu'une CSP normale ne peut pas tre observ e. La dif rentiation en deux h misph res c r braux est induite par le m senchyme pr chordal, qui est galement responsable de la dif rentiation de la face m diane. Ainsi, l'holoprosenc phalie peut tre associ e des anomalies des orbites et des yeuxhypot lorisme, cyclopie, ou micro-ophtalmie ; fente labiale-m diane ; ou nez : ethmoc phalie, c coc phalie ou arhinie avec trompe (voir Fig. 10-15). La pr valence de l'holoprosenc phalie la naissance n'est que de 1 sur 10 000 15 000. Cependant, l'anomalie a t identifi e chez pr s de 1 avortus pr coce sur 250, ce qui atteste de la l talit in utero extr mement lev e (Orioli, 2010 ; Yamada, 2004). La forme alobaire repr sente 40 75 % des cas, et 30 40 % pr sentent une anomalie chromosomique num rique, en particulier la trisomie 13 (Orioli, 2010 ; Solomon, 2010). l'inverse, les deux tiers des cas de trisomie 13 pr sentent une holoprosenc phalie. L'analyse du caryotype f tal ou des micror
Obstétrique de Williams	seaux chromosomiques doit tre effectu e lorsque cette anomalie est identifi e. Cette anomalie de la fosse post rieure est caract ris e par une ag n sie du vermis c r belleux, une hypertrophie de la fosse post rieure et une l vation du tentorium. chographiquement, luid dans l'hypertrophie FIGURE 10-15 Holoprosenc phalie alobare. A. Image cr nienne transversale d'un f tus atteint d'holoprosenc phalie alopique, repr sentant un thalami fusionn (Th) entour d'un monoventricule () avec un manteau couvrant (M) du cortex. La falx de la ligne m diane est absente. (Reproduit avec la permission de Rafael Levy, ROMS.) B. Dans cette vue de profil du visage, une masse de tissu mou - une trompe (fl che) - d passe de la r gion du front. la citerne grande communique visiblement avec le quatri me ventricule par le d faut du vermis c r belleux, avec une s paration visible des h misph res c r belleux (Fig. 10-16). La pr valence la naissance est d'environ 1 sur 12 000 (Long, 2006). Les anomalies associ es et l'aneuplo die sont fr quentes. Il s'agit notamment de la ventriculom galie chez 30 40 %, d'autres anomalies chez environ 50 % et de l'aneuplo die chez 40 % (Ecker, 2000 ; Long, 2006). La malformation de Dandy-Walker est galement associ e de nombreux syndromes g n tiques et sporadiques, des infections virales cong nitales et une exposition t ratog ne, qui affectent tous consid rablement le pronostic. Ainsi, l' valuation initiale refl te celle de la ventriculom galie (p. 193). L'ag n sie vermienne int riorique, galement appel e variante de Dandy-Walker, est un terme utilis lorsque seule la partie inf rieure du vermis est absente. Mais, m me lorsque l'ag n sie vermienne semble partielle et relativement subtile, la pr valence des anomalies associ es et de l'aneuplo die reste lev e, et le pronostic est souvent sombre (Ecker, 2000 ; Long, 2006). La schizenc phalie est une anomalie c r brale rare caract ris e par des fentes dans l'un ou les deux h misph res c r braux, impliquant g n ralement la fissure p risylvienne. La fente est tapiss e d'une mati re grise h t rotopique et communique avec le ventricule, s' tendant travers le cortex jusqu' la surface piale (Fig. 10-17). On pense que la schizenc phalie est une anomalie de la migration neuronale, ce qui explique sa reconnaissance g n ralement retard e jusqu'apr s le milieu de la grossesse (Howe, 2012). Il est associ l'absence de septum pellucidum du cavum, ce qui entra ne la communication frontale de la corne montr e sur l'image ci-dessous. FIGURE 10-16 Malformation de Dandy-Walker. Cette image transc r belleuse d montre l'ag n sie du vermis c r belleux. Les h misph res c r belleux (+) sont largement s par s par une collection de liquide qui relie le 4e ventricule (ast risque) la citerne magna largie (eM). FIGURE 10-17 Schizenc phalie. Cette image transversale de la t te f tale montre une grande fente qui s' tend du ventricule lat ral droit travers le cortex. Parce que les bords de la fente sont s par s, le d faut est appel l vres ouvertes. (Utilis avec la permission de Michael Davidson, ROMS.)FIGURE 10-19 Face m diane. Cette vue d montre l'int grit de la l vre sup rieure. FIGURE 10-18 T ratome sacro-coccygien. chographiquement, cette tumeur appara t comme une masse solide et/ou kystique qui provient du sacrum ant rieur et a tendance s' tendre vers le bas et vers l'ext rieur mesure qu'elle se d veloppe. Sur cette image, une masse solide inhomog ne de 7 x 6 cm est visible sous le sacrum d'apparence normale. Il existe galement un composant interne la tumeur. En revanche, la porenc phalie est un espace kystique dans le cerveau qui est tapiss de substance blanche et peut ne pas communiquer avec le syst me ventriculaire. Elle est g n ralement consid r e comme une l sion destructrice et peut se d velopper la suite d'une h morragie intracr nienne dans le cadre d'une thrombocytop nie allo-immune n onatale ou la suite du d c s d'un cojumeau monochorionique (Fig. 45-20, p. 878). L'imagerie IRM f tale doit tre envisag e lorsque l'une ou l'autre de ces anomalies du SNC est identifi e. sa tumeur germinale est l'une des tumeurs les plus courantes chez les nouveau-n s, avec une pr valence la naissance d'environ 1 sur 28 000 (Derikx, 2006 ; Swamy, 2008). On pense qu'il provient des cellules totipotentes le long du n ud de Hensen, en avant du coccyx. La classification du t ratome sacro-coccygien (TCS) comprend quatre types (Altman, 1974). Le type 1 est principalement externe avec une composante pr sacr e minimale ; le type 2 est principalement externe, mais avec une composante intrapelvienne importante ; le type 3 est principalement interne mais avec une extension abdominale ; et le type 4 est enti rement interne sans composant externe. Le type histologique de la tumeur peut tre mature, immature ou maligne. D'un point de vue chographique, la SCT se pr sente sous la forme d'une masse solide et/ou kystique qui appara t partir du sacru
Obstétrique de Williams	m ant rieur et s' tend g n ralement vers l'arri re et l'ext rieur au fur et mesure de sa croissance (Fig. 10-18). Les composants solides ont souvent une chog nicit variable, semblent d sorganis s et peuvent s'agrandir rapidement avec l'avancement de la gestation. Les composants internes du bassin peuvent tre plus difficiles visualiser, et l'imagerie par r sonance magn tique f tale doit tre envisag e. L'hydramnios est fr quent et l'anasarque peut se d velopper partir d'une insuffisance cardiaque haut rendement, soit la suite d'une vascularisation tumorale, soit la suite d'une h morragie dans la tumeur et de l'an mie qui en r sulte. Mentionn tout au long de ce chapitre, l'hydrops est d crit plus en d tail au chapitre 15 (p. 309). Les f tus atteints de tumeurs de >5 cm de diam tre n cessitent un accouchement par c sarienne, et une hyst rotomie classique peut tre n cessaire (Gucciardo, 2011). Comme le montre la figure 16-3 (p. 320), la chirurgie f tale convient certains cas de TCS. Son anomalie rare est caract ris e par l'absence de la colonne vert brale sacr e et souvent de parties de la colonne lombaire. Il est environ 25 fois plus fr quent chez les femmes diab tiques (Garne, 2012). Les endos chographiques comprennent une pine qui semble anormalement courte, sans courbure lombo-sacr e normale et se termine brusquement au-dessus du niveau des ailes iliaques. Parce que le sacrum ne se trouve pas entre les ailes iliaques, elles sont anormalement proches les unes des autres et peuvent appara tre comme un bouclier . membres inf rieurs et absence de d veloppement local normal des tissus mous. La r gression caudale doit tre diff renci e de la sir nom lie, qui est une anomalie rare caract ris e par une seule expulsion inf rieure fusionn e qui occupe la ligne m diane. Les l vres et le nez normaux du f tus sont illustr s la figure 10-19. Un profil f tal n'est pas un l ment requis de l'examen standard, mais peut tre utile pour identifier les cas de micrognathie - une m choire anormalement petite (Fig. 10-20). La micrognathie doit tre prise en compte dans l' valuation de l'hydramnios (Chap. 11, p. 227). L'utilisation de la proc dure de traitement intrapartum ex utero (IE) pour la micrognathie s v re est abord e au chapitre 16 (p. 327). Voici trois principaux types de fentes. Le premier type, la l vre et le palais CLT, implique toujours la l vre, peut galement impliquer le palais dur, peut tre unilat ral ou bilat ral, et a une pr valence la naissance qui est d'environ 1 sur 1000 (Cragan, 2009 ; Dolk, 2010). S'il est isol , l'h r dit est multifactorielle, avec un risque de r cidive de 3 5 % pour un enfant pr c demment affect . Si une fente est visible dans la l vre sup rieure, une image transversale au niveau de la cr te alv olaire peut d montrer que le d faut implique galement le palais primaire (Fig. 10-21). Dans une revue syst matique des grossesses faible risque, la fente labiale n'a t identifi e graphiquement que dans environ la moiti des cas FIGURE 10-20 Profil du f tus. Un. Cette image repr sente un profil f tal normal. B. Ce f tus souffre d'une micrognathie s v re, ce qui cr e un menton s v rement en retrait. (Maarse, 2010). Environ 40 % des cas d tect s dans les s ries pr natales sont associ s d'autres anomalies ou syndromes, et l'aneuplo die est fr quente (Maarse, 2011 ; Oferdal, 2008). Le taux d'anomalies associ es est le plus lev pour les d fauts bilat raux qui impliquent le palais. l'aide de donn es provenant de l'Utah Birth Defect Network, Walker et ses associ s (2001) ont identifi une aneuplo die chez 1 % des fentes labiales seules, 5 % des fentes labiales et palatines unilat rales et 13 % des fentes labiales et palatines bilat rales. Il est raisonnable d'effectuer une analyse par micror seau chromosomique f tal lorsqu'une fente est identifi e. Le deuxi me type de fente est le CLT papalais isol . Il commence la luette, peut impliquer le palais mou, et parfois implique le palais dur, mais n'implique pas la l vre. La pr valence la naissance est d'environ 1 sur 2000 (Dolk, 2010). L'identification d'une fente palatine isol e a t d crite l'aide d' chographies sp cialis es en 2 et 3 dimensions (Ramos, 2010 ; Wilhelm, 2010). Cependant, on ne s'attend pas ce qu'il soit visualis lors d'un examen chographique standard (Maarse, 2011 ; Oferdal, 2008). Un troisi me type de fente est le clt m dian lp, qui se trouve en association avec plusieurs conditions. Il s'agit notamment d'une ag n sie du palais primaire, d'un hypot lorisme et d'une holoprosenc phalie. FIGURE 10-21 Fente labiale/palatine. Un. Ce f tus a une fente labiale unilat rale pro minente (c t gauche). B. La vue transversale du palais chez le m me f tus montre un d faut dans la cr te alv olaire (fl che), La langue ) est galement visible. Les fentes m dianes peuvent galement tre associ es un hypert lorisme et une hyperplasie fronto-nasale, anciennement appel e syndrome de l'as du c
Obstétrique de Williams	lt m dian. Cette malformation veino-lymphatique est caract ris e par des sacs luidiln s qui s' tendent partir de la partie post rieure du cou (Fig. 10-22). Les hygromas kystiques peuvent tre diagnostiqu s d s le premier trimestre et varient consid rablement en taille. On pense qu'ils se d veloppent lorsque la lymphe de la t te ne s' coule pas dans la veine jugulaire et s'accumule la place dans les sacs lymphatiques jugulaires. Leur pr valence la naissance est d'environ 1 sur 5000. Mais, compte tenu de la l talit in utero lev e de la maladie, l'incidence au premier trimestre d passe 1 sur 300 (Malone, 2005). Jusqu' 70 % des hygromas kystiques sont associ s une aneuplo die. Lorsque les hygromas kystiques sont diagnostiqu s au cours du premier trimestre, la trisomie 21 est l'aneuplo die la plus courante, suivie de la trisomie 45,X et de la trisomie 18 (Kharrat, 2006; Malone, 2005). Les f tus du premier trimestre avec des hygromas kystiques sont plus susceptibles d' tre aneuplo des que les f tus avec une clart nucale paissie. Lorsque les hygromas kystiques sont diagnostiqu s au cours du deuxi me trimestre, environ 75 % des cas aneuplo des sont de 45 ans, syndrome de X-Turner Gohnson, 1993 ; Shulman, 1992). M me en l'absence d'aneuplo die, les hygromas kystiques conf rent un risque significativement plus lev d'autres anomalies, en particulier d'anomalies cardiaques li es au flux. Ceux-ci comprennent l'hypoplasie du c ur et la coarctation de l'aorte. Les hygromas kystiques peuvent galement faire partie d'un syndrome g n tique. L'un d'eux est l'yndrome de Noonan, une maladie autosomique dominante qui partage plusieurs caract ristiques avec le syndrome de Turner, notamment la petite taille, le lymph d me, le palais haut et la st nose de la valve pulmonaire. Les grands hygromas kystiques sont g n ralement associ s l'anasarque f tale, se r solvent rarement, FIGURE 10-22 Hygromas kystiques. Un. Ce f tus de 9 semaines avec un hygroma kystique (fl che) s'est av r plus tard atteint du syndrome de Noonan. B. Hygromas massifs multisept s (pointes de fl ches) dans le cadre de l'hydrops f tal 15 semaines de gestation. et ont un pronostic sombre. Les petits hygromas peuvent se r soudre spontan ment, et condition que les r sultats du caryotype f tal et de l' chocardiographie soient normaux, le pronostic peut tre bon. La probabilit d'un nouveau-n vivant non anormal avec un caryotype normal apr s l'identification de l'hygroma du premier trimestre est d'environ 1 sur 6 (Kharrat, 2006 ; Malone, 2005). Les poumons semblent homog nes et entourent le c ur. Dans la vue quatre chambres du c ur, ils repr sentent environ les deux tiers de la surface, le c ur occupant le tiers restant. La circonf rence thoracique est mesur e au niveau de la ligne de la peau dans un plan transversal au niveau de la vue quatre chambres. En cas de suspicion d'hypoplasie pulmonaire secondaire un petit thorax, comme en cas de dysplasie squelettique s v re, la comparaison avec une table de r f rence peut tre utile (annexe, p. 1266). Diverses anomalies peuvent appara tre de mani re graphique comme des l sions kystiques ou solides occupant de l'espace ou comme une fusion d limitant le c ur ou le(s) poumon(s). Le traitement f tal des anomalies thoraciques est abord au chapitre 16 (p. 324). Il s'agit d'un d faut du diaphragme travers lequel les organes abdominaux font une hernie dans le thorax. Il est laiss de c t dans environ 75 % des cas, du c t droit dans 20 % et bilat ral dans 5 % (Gallot, 2007). La pr valence de la hernie diaphragmatique cong nitale (CDH) est de 1 sur 3000 4000 naissances (Cragan, 2009 ; Dolk, 2010). Des anomalies associ es et une aneuplo die sont observ es dans 40 % des cas (Gallot, 2007 ; Stege, 2003). En cas de suspicion de CDH, une chographie cibl e et une chocardiographie f tale doivent tre effectu es, et une analyse des micror seaux chromosomiques f taux doit tre effectu e. Dans les s ries bas es sur la population, la pr sence d'une anomalie associ e r duit le taux de survie global des nouveau-n s atteints de CDH d'environ 50 % environ 20 % (Colvin, 2005 ; Gallot, 2007). S'il n'y a pas d'anomalies associ es, les principales causes de mortalit n onatale sont l'hypoplasie pulmonaire et l'hypertension pulmonaire. Sur le plan chographique, la CDH gauche montre g n ralement une dextroposition du c ur vers le c t droit du thorax et un axe cardiaque pointant vers la ligne m diane (Fig. 10-23). Les signes associ s comprennent la bulle gastrique ou p ristaltisme intestinal dans la poitrine et une masse cun iforme - le foie - situ ant rieurement dans l'h mithorax gauche. La hernie h patique complique au moins 50 % des cas et est associ e une r duction de 30 % du taux de survie (Mullassery, 2010). Avec de grandes l sions, une d glutition alt r e et un d calage m diastinal peuvent entra ner un hydramnios et un hydrops, respectivement. Les efforts visant r duire les taux de mortalit
Obstétrique de Williams	n onatale et la n cessit d'une oxyg nation par membrane extracorporelle (ECMO) se sont concentr s sur des indicateurs tels que le rapport chographique poumons/t te, les mesures d'imagerie IRM du volume pulmonaire et le degr de hernie h patique Gani, 2012 ; Oluyomi-Obi, 2016 ; Worley, 2009). Ceux-ci et la th rapie f tale pour la CDH sont examin s au chapitre 16 (p. 323). FIGURE 10-23 Hernie diaphragmatique cong nitale. Dans cette vue transversale du thorax, le c ur est d cal vers l'extr me droite du thorax par une hernie diaphragmatique demi-lat rale contenant l'estomac (5), le foie (, et l'intestin (B). Cette anomalie repr sente une prolif ration hamartomateuse des bronchioles terminales qui communique avec l'arbre trach obronchique. On l'appelle aussi maormation cong nitale des voies respiratoires pulmonaires (MPC), sur la base d'une compr hension que tous les types histopathologiques ne sont pas kystiques ou ad nomato des (Azizkhan, 2008 ; Stocker, 1977, 2002). La pr valence estim e est de 1 sur 6000 8000 naissances, et ce taux augmente en raison de l'am lioration de la d tection chographique des cas b nins (Burge, 2010 ; Duncombe, 2002). D'un point de vue chographique, la malformation ad nomato de kystique cong nitale (CCAM) est une masse thoracique bien circonscrite qui peut sembler solide et chog ne ou peut pr senter un ou plusieurs kystes de taille variable (Fig. 10-24). Il implique g n ralement un lobe, est aliment en sang par l'art re pulmonaire et se draine dans les veines pulmonaires. Les l sions avec kystes : 5 mm sont g n ralement FIGURE 10-24 Images transversales (A) et sagittales (8) d'un f tus de 26 semaines pr sentant une tr s grande malformation ad nomato de kystique cong nitale cong nitale du c t gauche (CCAM). La masse () remplit le thorax et a d plac le c ur vers l'extr me droite du thorax, avec d veloppement d'ascite (ast risques). Heureusement, la masse n'a pas continu cro tre, l'ascite a disparu et le nouveau-n a t mis au monde terme et s'est bien port apr s la r section. les l sions avec des kystes de <5 mm sont appel es microkystiques (Adzick, 1985). Dans un examen de 645 cas de CCM, le taux de survie global a d pass 95 %, et 30 % des cas ont montr une r solution pr natale apparente. Les 5 % restants des cas, g n ralement de tr s grandes l sions avec d calage m diastinal associ , taient compliqu es par l'anasarque et le pronostic tait sombre (Cavoretto, 2008). Les CCAM deviennent souvent moins visibles mesure que la gestation avance. Cependant, un sous-ensemble de CCAM pr sente une croissance rapide entre 18 et 26 semaines de gestation. des l sions qui emp chent la croissance et peuvent am liorer l'hydrops (Curran, 2010 ; Peranteau, 2016). Si un grand kyste dominant est pr sent, la mise en place d'un shunt thoracoamnionique peut entra ner une r solution de l'anasarque. La th rapie f tale pour la CCAM est abord e au chapitre 16 (p.i324). Aussi appel e s questration bronchopulmonaire, cette anomalie est un bourgeon pulmonaire accessoire s questr de l'arbre bronchique trach o, c'est- -dire une masse de tissu pulmonaire non fonctionnel. La plupart des cas diagnostiqu s avant la naissance sont extralobaires, c'est- -dire qu'ils sont envelopp s dans leur propre pl vre. Dans l'ensemble, cependant, la plupart des s questres sont pr sentes l' ge adulte et sont intralobaires l'int rieur de la pl vre d'un autre lobe. La s questration pulmonaire extralobaire est consid r e comme nettement moins fr quente que la CCAM, et aucune pr valence pr cise n'a t rapport e. Les l sions ont une pr dominance du c t gauche et impliquent le plus souvent le lobe inf rieur gauche. Parmi les cas, 10 20 % sont situ s sous le diaphragme, 10 % des cas (Yildirim, 2008). D'un point de vue chographique, la s questration pulmonaire se pr sente sous la forme d'une masse thoracique homog ne et chog ne (Fig. 10-25A). Ainsi, il peut ressembler un CCAM microkystique. Cependant, l'apport sanguin provient de la circulation syst mique, de l'aorte plut t que de l'art re pulmonaire (voir Fig. 10-25B). Dans 5 10 % des cas de s questration pulmonaire, une importante perfusion pleurale ipsilat rale se d veloppe, ce qui peut entra ner une hypoplasie pulmonaire ou un anasarque (voir Fig. 1 0-25C, D). La d rivation thoracoamnionique th rapeutique des perfusions est abord e au chapitre 16 (p. 324). L'hydrops peut galement r sulter d'un d calage m diastinal ou d'une insuffisance cardiaque haut d bit en raison du shunt gauche-droite impos par la masse. En l'absence d'une perfusion pleurale, le taux de survie rapport d passe 95 % et 40 % des cas pr sentent une apparente pr natale (Cavoretto, 2008). Cette anomalie rare r sulte g n ralement d'une atr sie laryng e ou trach ale. L' vacuation normale du liquide pulmonaire est obstru e, et l'arbre trach obronchique et les poumons deviennent massivement distendus. Sur le plan chographique, les poumons apparaissent vivement chog n
Obstétrique de Williams	es, les bronches sont dilat es, le diaphragme est aplati ou renvers et le c ur est comprim (Fig. 10-26). Le retour veineux est alt r et une ascite se d veloppe, g n ralement suivie d'un anasarque. Dans une revue portant sur 118 cas, des anomalies associ es ont t identifi es chez plus de 50 % des patients (Sanford, 2012). La s quence d'obstruction cong nitale des voies respiratoires lev es (CHAOS) est une caract ristique du syndrome de Fraser autosomique r cessif et a t associ e au syndrome de d l tion 22q 11.2. Dans certains cas, les voies respiratoires obstru es se manifestent spontan ment, ce qui peut conf rer un meilleur pronostic. La proc dure EIT a consid rablement am lior les r sultats dans certains cas (chap. 16, p. 327). FIGURE 10-25 S questration pulmonaire. Un. Cette image transversale au niveau de la vue 4 chambres du c ur repr sente une s questration pulmonaire impliquant le lobe inf rieur gauche chez un f tus de 25 semaines. L'effet de masse conduit la dextroposition du c ur vers le c t droit de la poitrine. B. Une image sagittale montre la s questration pulmonaire fournie par une branche de l'aorte abdominale. C. Au cours des 3 semaines suivantes, un important panchement pleural ipsilat ral se d veloppe (ast risque), entra nant un d calage m diastinal et une dextroposition du c ur vers l'extr me droite du thorax. D. Apr s la mise en place d'une d rivation en double queue de cochon travers la paroi thoracique et dans l' panchement, l' panchement s'est drain et le poumon s'est consid rablement dilat . Les fl ches pointent vers les bobines du shunt en queue de cochon. (Utilis avec la permission de la Dre Elaine Duryea.) FIGURE 10-26 S quence d'obstruction cong nitale des voies respiratoires sup rieures (CHAOS). Les poumons semblent brillamment chog nes, et l'un d'eux est marqu d'un L . Les bronches, dont l'une est not e par une fl che, sont dilat es avec du liquide. L'aplatissement et l' version du diaphragme sont courants, tout comme l'ascite (ast risques). Les malformations cardiaques sont la classe la plus courante d'anomalies cong nitales, et leur pr valence globale est de 8 sur 1000 naissances (Cragan, 2009). Pr s de 90 % des anomalies cardiaques sont d'origine multifactorielle ou polyg nique, 1 2 % r sultent d'une maladie monog nique ou d'un syndrome de d l tion g nique, et 1 2 % proviennent d'une exposition un t ratog ne tel que l'isotr tino ne, l'hydanto ne ou le diab te maternel. D'apr s les donn es des registres de population, environ 1 nouveau-n vivant et mort-n sur 8 atteint d'une malformation cardiaque cong nitale pr sente une anomalie chromosomique (Dolk, 2010 ; Hartman, 201l). Parmi les anomalies chromosomiques associ es des anomalies cardiaques, la trisomie 21 repr sente plus de 50 % des cas. D'autres sont la trisomie 18, la d l tion 22q 11.2, la trisomie 13 et la monosomie X (Hartman, 2011). Parmi ces f tus aneuplo des, 50 70 % pr sentent galement des anomalies extracardiaques. Des anomalies chromo sont trouv es. Traditionnellement, la d tection des anomalies cardiaques cong nitales est plus difficile que celle des anomalies d'autres syst mes organiques. 40 % des personnes pr sentant des anomalies cardiaques majeures avant 22 semaines de gestation, et une chographie sp cialis e peut identifier 80 % (Romosan, 2009 ; Trivedi, 2012). Pour certains mensonges anoma, la d tection pr natale peut am liorer la survie n onatale. il a besoin d'une perfusion de prostaglandine apr s la naissance pour maintenir le duc tus arteriosus ouvert (Franklin, 2002 ; Mahle, 2001 ; Tworetzky, 2001). L' valuation cardiaque standard comprend une vue quatre chambres, une valuation de la fr quence et du rythme, et une valuation des voies ventriculaires externes gauche et droite (Figs. 10-27 et 10-28A-C). L'examen des voies d' jection cardiaques permet de d tecter des anomalies qui pourraient ne pas tre appr ci es dans la vue quatre chambres. Il s'agit notamment de la t tralogie de Fallot, de la transposition des grands vaisseaux et du tronc art riel. La vue de la chambre de H our est une image transversale du chromo f tal un niveau imm diatement au-dessus du diaphragme. Il permet d' valuer la taille cardiaque, la position dans le thorax, l'axe cardiaque, les oreillettes et les ventricules, le foramen ovale, le septum primum auriculaire, le septum triculaire interauriculaire et les valves auriculo-ventriculaires (voir Fig. 10-27). Les oreillettes et les ventricules doivent tre de taille similaire, et l'apex du c ur doit former un angle de 45 degr s avec la paroi thoracique ant rieure gauche. Les anomalies de l'axe cardiaque sont souvent accompagn es d'anomalies cardiaques structurelles et se produisent chez plus d'un tiers (Shipp, 1995). La vue du tractus interventriculaire gauche est une image transversale juste au-dessus du diaphragme et d montre que l'aorte ascendante provient enti rement du ventricule gauche. Le septum inteventriculaire est en co
Obstétrique de Williams	ntinuit avec la paroi ant rieure de l'aorte, et la valve mitrale en continuit avec la paroi post rieure de l'aorte (voir Fig. 10-28B). Des malformations septales ventriculaires et des anomalies de la voie d' jection sont souvent visibles sur cette vue (Fig. 10-29). La vue du tractus ventricule droit montre le ventricule droit donnant naissance l'art re pulmonaire (voir Fig. 10-28C). Ensemble, les vues gauche et droite des voies d' coulement d montrent l'orientation perpendiculaire normale de l'aorte et de l'art re pulmonaire, ainsi que la taille comparable de ces grandes art res. Les structures visibles dans la vue du ventricule droit comprennent le ventricule droit et l'art re pulmonaire principale, qui se ramifie ensuite dans les art res pulmonaires droite et gauche. Ces structures sont galement visibles dans la vue axe court, illustr e la figure 10-28E. Il s'agit d'un examen sp cialis de la structure et de la fonction cardiaques f tales con u pour identifier et caract riser les anomalies. Des lignes directrices pour sa performance ont t labor es en collaboration par l'American Institute of Ultrasound in Medicine, FIGURE 10-27 La vue quatre chambres. A. Sch ma montrant la mesure de l'axe cardiaque partir de la vue quatre chambres du c ur f tal. B. L' chographie de la vue quatre chambres 22 semaines de gestation montre la sym trie normale des oreillettes et des ventricules, la position normale des valves mitrale et triscuspide, les veines pulmonaires entrant dans l'oreillette gauche et l'aorte descendante (Ao). L = gauche ; LA = oreillette gauche ; VG = ventricule gauche ; R = droite ; RA = oreillette droite ; RV = ventricule droit. Coll ge am ricain des obst triciens et gyn cologues, Soci t pour la maternit et le f tus. M decine, Soci t am ricaine d' chocardiographie et Coll ge am ricain de radiologie. Les indications de l' chocardiographie comprennent une anomalie cardiaque f tale, une anomalie extracardiaque ou une anomalie chromosomique suspect e ; arythmie f tale ; l'anasarque ; une paisse clart nucale ; gestation jumelle monochorionique ; au premier degr par rapport au f tus atteint d'une malformation cardiaque cong nitale ; f condation in vitro ; anticorps antiRo ou anti-La maternels ; l'exposition un m dicament associ des malformations cardiaques ; et les maladies m taboliques maternelles associ es des anomalies cardiaques, comme le diab te pr gestationnel ou la ph nylc tonurie (American Institute of Ultrasound in Medicine, 2013a). Les composantes de l'examen sont num r es dans la TABLEAU 10-9. Composants de l' chocardiographie f tale valuation des oreillettes valuation des ventricules valuation des grands vaisseaux Situs cardiaque et visc ral Jonctions auriculo-ventriculaires Jonctions ventrico-art rielles Jonctions ventricales Plans de balayage, niveaux de gris Voie d' jection ventriculaire droite Vue trois vaisseaux et trach e Vue court axe, bas (ventricules) Vue court axe, haut (voies d' jection) Arc aortique L' chographie Doppler ondes puls es doit tre utilis e en compl ment pour valuer ces structures. La biom trie cardiaque et l' valuation fonctionnelle sont facultatives, mais doivent tre envisag es en cas de suspicion d'anomalies structurelles/fonctionnelles. Adapt de l'American Institute of Ultrasound in Medicine, l201l3b. FIGURE 10-30 D faut du coussin endocardique. Un. Au cours de la systole ventriculaire, les feuillets lat raux des valves mitrale et triscuspide se rejoignent sur la ligne m diane. Mais le plan de la valve auriculo-ventriculaire est anormal, un oreillette commun (A) est observ et il y a un d faut visible (fl che) dans le septum interventriculaire. B. Lors du remplissage diastolique, l'ouverture des valves auriculo-ventriculaires d montre plus clairement l'absence de leurs feuillets m diaux. Le tableau 10-9 et des exemples de neuf vues d'imagerie en niveaux de gris requises sont pr sent s la figure 10-28. Des exemples d'anomalies cardiaques s lectionn es sont examin s ci-dessous. Communication interventriculaire. Il s'agit de l'anomalie cardiaque cong nitale la plus courante et on la retrouve dans environ 1 naissance sur 300 (Cragan, 2009 ; Dolk, 2010). M me avec une visualisation ad quate, le taux de d tection pr natale de la communication interventriculaire (VSD) est faible. Un d faut peut tre appr ci dans la partie membraneuse ou musculaire du septum interventriculaire dans la vue quatre chambres, et le Doppler couleur d montre l' coulement travers le d faut. L'imagerie de la voie d' jection ventriculaire gauche peut montrer une discontinuit du septum interventriculaire lorsqu'il devient la paroi de l'aorte (voir Fig. 10-29). La CIV f tale est associ e d'autres anomalies et une aneuplo die, et une analyse par micropuce chromosomique doit tre effectu e. Cela dit, le pronostic d'une anomalie isol e est bon. Plus d'un tiers des CIV diagnostiqu es avant la naissance se terminent in utero, et un a
Obstétrique de Williams	utre tiers se ferment au cours de la premi re ann e de vie (Axt-Fliedner, 2006 ; Paladini, 2002). D faut du coussin endocardique. C'est ce qu'on appelle aussi un dect septal auriculo-ventriculaire (A) ou un dect du canal A V. Elle a une pr valence d'environ 1 sur 2500 naissances et est associ e la trisomie 21 dans plus de la moiti des cas (Christensen, 2013 ; Cragan, 2009 ; Dolk, 2010). Les coussinets endocardiques sont le c ur du c ur, et les anomalies impliquent conjointement le septum primum auriculaire, le septum interventriculaire et les feuillets m diaux des valves mitrale et tricuspide (Fig. 10-30). Environ 6 % des cas surviennent avec des syndromes d'h t rotaxie, c'est- -dire ceux dans lesquels le c ur et/ou les organes abdominaux sont du mauvais c t . Les anomalies du coussin endocardique associ es l'h t rotaxie peuvent pr senter des anomalies comorbides du syst me de conduction entra nant un bloc AV du troisi me degr , ce qui conf re un mauvais pronostic (Chap. 16, p. 316). Syndrome d'hypoplasie du c ur de Let. Cette anomalie est observ e dans environ 1 naissance sur 4000 (Cragan, 2009 ; Dolk, 2010). D'un point de vue chographique, le c t gauche du c ur peut sembler repli ou le ventricule gauche peut tre si petit et att nu qu'une chambre ventriculaire est difficile appr cier (Fig. 10-31). Il peut n'y avoir pas d'inclinaison ou d'exfluence ventriculaire visible et l'inversion de la d pression peut tre document e dans l'arc aortique. Bien que cette anomalie ait t autrefois consid r e comme un pronostic mortel, 70 % des nourrissons atteints peuvent maintenant survivre jusqu' l' ge adulte (Feinstein, 2012). Le traitement postnatal consiste en une r paration palliative en trois tapes ou une transplantation cardiaque. Pourtant, la morbidit reste lev e et les retards de d veloppement sont fr quents (Lloyd, 2017 ; Paladini, 2017). Il s'agit d'une l sion canalaire pour laquelle l'administration n onatale d'un traitement par prostaglandines est essentielle. Le traitement f tal de l'hypoplasie du c ur gauche est abord au chapitre 16 (p. 326). FIGURE 10-28 Plans d'imagerie en chelle de gris de l' chocardiographie f tale. A. Vue quatre chambres. B. Vue de la voie d' jection ventriculaire gauche. La fl che blanche illustre la valve mitrale qui devient la paroi de l'aorte. La fl che avec un ast risque marque le septum interventriculaire devenant la paroi aortique oppos e. C. Vue de la voie d' jection ventriculaire droite. D. Vue de trois vaisseaux et de la trach e. E. Vue haute court axe (voies d' coulement). F. Vue basse et courte (ventricules). G. Vue de l'arc aortique. H. Vue de l'arc canalaire. I. Vues sup rieures et inf rieures de la veine cave. Ao = aorte ; IVC = veine cave inf rieure ; LA = oreillette gauche ; VG = ventricule gauche ; PA = art re pulmonaire ; RA = oreillette droite ; RV = ventricule droit ; SVC = veine cave sup rieure. branous) partie du septum interventriculaire. B.La vue de la voie d' jection ventriculaire gauche du m me f tus montre une rupture (fl che) en continuit entre le septum interventriculaire et la paroi ant rieure de l'aorte. FIGURE 10-29 Communication interventriculaire. Dans cette vue quatre chambres d'un f tus de 22 semaines, une anomalie (fl che) est not e chez le T tralogie de Fallot. Cette anomalie se produit dans environ 1 naissance sur 3000 (Cragan, 2009 ; Dolk, 2010 ; Nelson, 2016). Il comprend une communication interventriculaire ; une aorte dominante ; une anomalie de la valve pulmonaire, g n ralement une st nose ; et hypertrophie ventriculaire droite (Fig. 10-32). Le dernier n'est pas pr sent avant la naissance. En raison de l'emplacement de la communication interventriculaire, la vue quatre chambres peut sembler normale. Apr s la r paration postnatale, les taux de survie 20 ans d passent 95 % (Knott-Craig, 1998). Cependant, les cas d'atr sie pulmonaire ont une volution plus compliqu e. Il existe galement une variante dans laquelle la valve pulmonaire est absente. Ces f tus affect s sont risque d'anasarque et de trach omalacie en raison de la compression de la trach e par une art re pulmonaire hypertrophi e. Rhabdomyome cardiaque. C'est la tumeur cardiaque la plus courante. Environ 50 % des cas sont associ s la scl rose tub reuse, une maladie autosomique dominante avec des manifestations multivisc rales. La scl rose tub reuse est caus e par des mutations des g nes de l'hamartine (TSCl) et de la tub rine (TSC2). Les rhabdomyomes cardiaques se pr sentent sous la forme de masses chog niques bien circonscrites, le pler repr sente un coulement de l'oreillette droite au ventricule droit uniquement, et le remplissage ventriculaire gauche est g n ralement l'int rieur des ventricules ou non visible l'ext rieur. C. La vue de la voie d' jection ventriculaire gauche montre un r tr cissement marqu de l'aorte (Ao). RV = ventricule droit ; LA = basses tendues. Ils peuvent tre uniques ou tre la racine aortique hypoplas
Obstétrique de Williams	ique. (Utilis avec la permission de Rafael Levy, ROMS.) multiple; peut grossir pendant la gestation ; et parfois, peut entra ner une obstruction de l' coulement vers l'entr e ou la sortie. Dans les cas sans obstruction ou grande taille de tumeur, le pronostic est relativement bon d'un point de vue cardiaque, car les tumeurs ont tendance r gresser apr s la p riode n onatale. tant donn que les signes extracardiaques de la scl rose tub reuse peuvent ne pas tre apparents l' chographie pr natale, l'imagerie par r sonance magn tique peut tre envisag e pour valuer l'anatomie du SNC f tal (p. 217). L'imagerie en mode mouvement ou en mode M est un affichage lin aire des v nements du cycle cardiaque, avec le temps sur l'axe des x et le mouvement sur l'axe des y. Il est souvent utilis pour mesurer la fr quence cardiaque embryonnaire ou f tale (Fig. 10-33). Si une anomalie de la fr quence ou du rythme cardiaque est identifi e, l'imagerie en mode M permet une valuation distincte des formes d'onde auriculaires et ventriculaires. Ainsi, il est particuli rement utile pour caract riser les arythmies et leur r ponse au traitement (Chap. 16, p. 316). Le mode M peut galement tre utilis pour valuer la fonction ventriculaire et les d bits auriculaires et ventriculaires. Contractions auriculaires pr matur es. Aussi appel es extrasystoles auriculaires, il s'agit de l'arythmie f tale la plus fr quente et d'une FIGURE 10-31 Syndrome d'hypoplasie du c ur gauche. Un. Dans cette vue 4 chambres 16 semaines, le ventricule gauche (L) semble rempli et est significativement plus petit que le ventricule droit (R). La valve tricuspide () est ouverte, tandis que la valve mitrale semble ferm e (ast risque). B. Couleur Dop laisser atrium. D. Le petit cercle (fl che) dans cette vue sur un petit axe FIGURE 10-32 T tralogie de Fallot. Cette image montre une communication interventriculaire avec une aorte dominante chez un f tus atteint de t tralogie de Fallot. La fl che pointe vers la valve aortique. Le ventricule gauche (VG) et le ventricule droit (R) sont tiquet s. FIGURE 10-33 Le mode M, ou mode de mouvement, est un affichage lin aire des v nements du cycle cardiaque, avec le temps sur l'axe des x et le mouvement sur l'axe des y. Le mode M est couramment utilis pour mesurer la fr quence cardiaque f tale, comme chez ce f tus de 12 semaines. trouvaille. Ils repr sentent l'immaturit du syst me de conduction cardiaque et se r solvent g n ralement plus tard pendant la gestation ou la p riode n onatale. Des contractions auriculaires pr matur es (PAC) peuvent tre provoqu es et ainsi ressembler un battement suppl mentaire. Cependant, ils sont plus souvent bloqu s, et avec le Doppler portable, ils sonnent comme un battement tomb . Comme le montre la figure 10-34, le battement perdu peut tre d montr avec l' valuation du mode M comme compensatoire FIGURE 10-34 Mode M. Sur cette image, il y a une concordance normale entre les contractions auriculaires (A) et ventriculaires (). Le mouvement de la valve tricuspide est galement montr . Il y a aussi une contraction auriculaire pr matur e (fl che) et une contraction ventriculaire pr coce ult rieure, suivie d'une pause compensatoire. pause qui suit la contraction pr matur e. Les AC P surviennent parfois avec un an vrisme septal auriculaire, mais ne sont pas associ s des anomalies cardiaques structurelles majeures. Des rapports de cas plus anciens d crivent une association avec la consommation de caf ine maternelle et avec l'hydralazine (Lodeiro, 1989 ; Oei, 1989). Dans environ 2 % des cas, on identifie plus tard que les f tus atteints d'une tachycardie supraventriculaire (S) n cessite un traitement d'urgence (Copel, 2000). En cons quence, les grossesses avec PAC f taux sont souvent suivies d'une valuation de la fr quence cardiaque f tale toutes les 1 2 semaines jusqu' ce que l'ectopie disparaisse. La r action de la TSV f tale et d'autres arythmies est abord e au chapitre 16 (p. 316). L'int grit de la paroi abdominale est valu e au niveau de l'insertion du cordon lors de l'examen standard (Fig. 10-35). Les anomalies de la paroi ventrale comprennent le gastroschisis, l'omphaloc le et l'anomalie de la tige. Le gastroschisis est une anomalie de la paroi abdominale de pleine paisseur situ e droite de l'insertion du cordon ombilical. L'intestin fait une hernie travers le d faut dans la cavit amnionique (Fig. 10-36). La pr valence est d'environ 1 sur 2000 naissances Oones, 2016 ; Nelson, 2015). Le gastroschisis est la principale anomalie la plus fr quente chez les f tus de m res plus jeunes, et l' ge moyen de la m re est de 20 ans (Santiago-Munoz, 2007). Des anomalies intestinales coexistantes telles que l'atr sie jjunale sont observ es dans environ 15 % des cas (Nelson, 2015 ; Overcash, 2014). Le gastroschisis n'est pas associ l'aneuplo die, et le taux de survie est de 90 95 % (Kitchanan, 2000 ; Nelson, 2015 ; Nembhard, 2001). Le retard de croissance f
Obstétrique de Williams	tale complique le gastroschisis dans 15 40 % des cas (Overcash, 2014 ; Santiago-Munoz, 2007). Le retard de croissance ne semble pas tre associ des effets ind sirables tels qu'une hospitalisation plus longue ou un taux de mortalit plus lev (Nelson, 2015 ; Overcash, 2014). Cependant, l' ge gestationnel pr coce au moment de l'accouchement pr sente un risque d'issue ind sirable en cas de gastroschisis, et l'accouchement planifi 36 ou 37 semaines ne conf re pas de b n fice n onatal (Al-Kaf, 2016 ; Surcaisse, 2014 ; South, 2013). L'omphaloc le complique 1 grossesse sur 3000 5000 (Canield, 2006 ; Dolk, 2010). Il se forme lorsque les plis ectom sodermiques lat raux ne se rencontrent pas sur la ligne m diane. Le contenu abdominal n'est donc recouvert que d'un sac deux couches d'amnios et de p ritoine dans lequel s'ins re le cordon ombilical (Fig. 10-37). Plus de la moiti des cas sont associ s d'autres anomalies majeures ou une aneuplo die. L'omphaloc le est galement une composante de syndromes tels que Beckwith-Wiedemann, l'exstrophie cloacale et le pentaloy de Cantrell. Des anomalies plus petites conf rent un risque plus lev d'aneuplo die (De Veciana, 1994). L'analyse des micror seaux chromosomiques doit tre effectu e dans tous les cas d'omphaloc le. FIGURE 10-35 Paroi ventrale normale. Vue transversale de l'abdomen chez un f tus du deuxi me trimestre avec une paroi abdominale ant rieure intacte et une insertion normale du cordon. L'anomay de la tige corporelle, galement connu sous le nom de complexe membre-corps-paroi ou cyllosoma, est une anomalie rare et mortelle caract ris par une formation anormale de la paroi corporelle. En r gle g n rale, aucune paroi abdominale n'est visible et les organes abdominaux s'extrudent dans le c lome extraamnionique. Il s'agit d'une approximation ou d'une fusion troite du corps avec le placenta, et le cordon ombilical est extr mement court. La scoliose aigu est une autre caract ristique. Les bandes amnioniques sont souvent identifi es. FIGURE 10-36 Gastroschisis. Ce f tus de 18 semaines pr sente un d faut de la paroi ventrale de pleine paisseur droite de l'insertion du cordon (arrowhea), travers lequel plusieurs anses de l'intestin gr le (B) ont p n tr dans la cavit amnionique. FIGURE 10-37 Omphaloc le. Vue transversale de l'abdomen montrant une omphaloc le comme une grande anomalie de la paroi abdominale avec un foie ext rioris recouvert d'une fine membrane. L'estomac est visible chez presque tous les f tus apr s 14 semaines de gestation. Si l'estomac n'est pas visible lors de l' valuation initiale, l'examen est r p t et une chographie cibl e doit tre envisag e. La non-visualisation de l'estomac peut tre secondaire une d glutition alt r e dans le cadre d'un oligohydramnios ou des causes sous-jacentes telles qu'une atr sie de l' sophage, une anomalie craniofaciale ou une anomalie du SNC ou de l'appareil locomoteur. Les f tus atteints d'anasarque peuvent galement avoir une d glutition alt r e. L'intestin, le foie, la v sicule biliaire et la rate peuvent tre identifi s chez de nombreux f tus du deuxi me et du troisi me trimestre. L'apparence intestinale change avec la maturation f tale. Parfois, il peut tre brillant ou chog ne, ce qui peut indiquer de petites quantit s de sang intraamnionique aval , en particulier avec une l vation comorbide de la MSAFP. Un intestin aussi brillant que l'os du f tus conf re un risque l g rement plus lev de malformations gastro-intestinales sous-jacentes, d'ibrose kystique, de trisomie 21 et d'infection cong nitale telle que le cytom galovirus (Fig. 14-3, p. 287). L'atr sie de l'intestin se caract rise par une obstruction et une dilatation de l'intestin proximal. En g n ral, plus l'obstruction est proximale, plus elle est susceptible d'entra ner un hydramnios. Parfois, l'hydramnios de l'occlusion proximale de l'intestin gr le peut tre d'une gravit suicidaire entra nant une insuffisance respiratoire maternelle ou un travail pr matur et peut n cessiter une amnior duction (Chap. 11, p. 230). L'atr sie de l' sophage survient dans environ 1 naissance sur 4000 (Cragan, 2009 ; Pedersen, 2012). Il peut tre suspect lorsque l'estomac ne peut pas tre visualis et que l'hydramnios est pr sent. Dans jusqu' 90 % des cas, une ischiose trach o- sophagienne concomitante permet la LUID de p n trer dans l'estomac, de sorte que la d tection pr natale est probl matique. Plus de la moiti ont des anomalies associ es ou des syndromes g n tiques. Des malformations multiples sont pr sentes dans 30 % des cas, et des aneuplo dies telles que le trisom) 18 ou 21, chez 10 % (Pedersen, 2012). Les anomalies cardiaques, urinaires et autres anomalies gastro-intestinales sont les anomalies les plus fr quemment associ es. Environ 10 % des FIGURE 10-38 Atr sie duod nale. Le signe de la double bulle repr sente la distension de l'estomac (5) et de la premi re partie du duod num (0), comme on le voit sur cette image abd
Obstétrique de Williams	ominale axiale. La d monstration de la continuit entre l'estomac et le duod num proximal confirme que la deuxi me bulle est le duod num proximal. les cas d'atr sie de l' sophage surviennent dans le cadre de l'association V ACTERL, qui comprend les anomalies y r t brales, l'atr sie anale, les anomalies r nales et les anomalies des membres (Pedersen, 2012). L'atr sie duod nale est observ e chez environ 1 naissance sur 10 000 (Best, 2012 ; Dolk, 2010). Elle est caract ris e par le sinus double bulle chographique, qui repr sente la distension de l'estomac et de la premi re partie du duod num (Fig. 10-38). Ce r sultat n'est g n ralement pas pr sent avant 22 24 semaines de gestation. La d monstration de la continuit entre l'estomac et le duod num proximal confirme que la deuxi me bulle est le duod num proximal. Environ 30 % des f tus atteints d'une anomalie chromosomique ou d'un syndrome g n tique associ , en particulier la trisomie 21. Parmi les cas sans anomalie g n tique, un tiers pr sentent des anomalies associ es, le plus souvent des malformations cardiaques et d'autres anomalies gastro-intestinales (Best, 2012). Les obstructions dans l'intestin gr le plus distal entra nent g n ralement plusieurs anses dilat es qui peuvent avoir une activit p ristaltique accrue. Les occlusions intestinales et l'atr sie anale sont moins facilement diagnostiqu es par chographie, car l'hydramnios n'est pas une caract ristique typique et l'intestin peut ne pas tre dilat de mani re significative. Une vue transversale travers le bassin peut montrer une hypertrophie du rectum sous la forme d'une structure an cho que entre la vessie et le sacrum. Les reins f taux sont visibles c t de la colonne vert brale, fr quemment au cours du premier trimestre et syst matiquement 18 semaines de gestation (Fig. 10-39). La longueur du rein est d'environ 20 mm 20 semaines et augmente d'environ 1,1 mm chaque semaine par la suite (Chitty, 2003). Avec l'avancement de la gestation, les reins deviennent relativement moins chog nes et un bord de graisse p rin phrique facilite la visualisation de leurs marges. La vessie f tale est facilement visible au deuxi me trimestre sous la forme d'une structure ronde et an cho que sur la ligne m diane ant rieure de la FIGURE 10-39 Reins f taux normaux. Les reins sont visibles c t de la colonne vert brale f tale chez ce f tus de 29 semaines. Avec l'avancement de la gestation, un rebord de graisse p rin phrique facilite la visualisation des marges r nales. Une quantit physiologique d'urine est visible dans les bassinets des reins et est marqu e dans un rein par une fl che. bassin. Avec l'application du Doppler, la vessie est d limit e par les deux art res v sicales sup rieures qui deviennent les art res ombilicales du cordon ombilical (Fig. 10-40 et Chap. 6, p. 1i17). Les uret res et l'ur tre f taux ne sont pas visibles l' chographie, sauf s'ils sont anormalement dilat s. Le placenta et les membranes sont les principales sources de liquide amnionique au d but de la grossesse. Cependant, apr s 18 semaines de gestation, la majeure partie du luid est produite par les reins (Chap. 11, p. 225). La production d'urine f tale passe de 5 mLlhr 20 semaines environ 50 mLlhr terme (Rabinowitz, 1989). Un volume de luin amnionique normal dans la seconde moiti de la grossesse sugg re une perm abilit des voies urinaires avec au moins un rein fonctionnel. Mais, un oligohydramnios inexpliqu sugg re une anomalie des voies urinaires ou une anomalie de la perfusion placentaire. FIGURE 10-40 Vessie f tale normale. La vessie f tale normale est facilement visible sous la forme d'une structure ronde remplie de liquide dans la partie ant rieure du bassin, d limit e par les deux art res v sicales sup rieures qui deviennent les art res ombilicales du cordon ombilical. FIGURE 10-41 Dilatation du bassinet du rein. Cette constatation commune est identifi e dans 1 5 % des grossesses. Chez ce f tus de 34 semaines pr sentant une l g re dilatation du bassinet du rein, le diam tre ant ro-post rieur du bassinet du rein mesurait 7 mm dans le plan transversal. B. Image sagittale du rein chez un f tus de 32 semaines pr sentant une dilatation s v re du bassinet du rein secondaire une obstruction de la jonction ur t ro-pelvienne. La fl che pointe vers l'un des calices arrondis. Cette constatation est pr sente chez 1 5 % des f tus. On l'appelle aussi dilatation des voies urinaires ou hydron phrose. Dans 40 90 % des cas, elle est transitoire ou physiologique et ne repr sente pas une anomalie sous-jacente (Ismaili, 2003 ; Nguyen, 2010). Dans environ un tiers des cas, une anomalie des voies urinaires est conirg e au cours de la p riode n onatale. Parmi ceux-ci, l'obstruction de la jonction ur t ro-pelvienne (UP) et le relux v sico-ur t ral UR) sont les plus fr quents. Le bassinet du rein f tal est mesur d'avant en arri re dans un plan transversal, et les pieds coulisse sont plac s sur le bord int
Obstétrique de Williams	erne de la collection de liquide (Fig. 10-41). Bien que divers seuils aient t d finis, le bassin est g n ralement consid r comme dilat s'il d passe 4 mm au deuxi me trimestre ou 7 mm environ 32 semaines de gestation (Reddy, 2014). En r gle g n rale, le seuil du deuxi me trimestre est utilis pour identifier les grossesses qui justifient une valuation ult rieure au troisi me trimestre. La Society for Fetal Urology a class la dilatation du bassinet du rein sur la base d'une m ta-analyse de plus de 100 000 grossesses d pist es (tableau 10-10) (Lee, 2006 ; Nguyen, 2010). Le degr de dilatation est corr l la probabilit d'une anomalie sous-jacente. Autres signes suggestifs de pathologie TABLEAU 10-10. Risque d'anomalie urinaire postnatale selon le degr de dilatation du bassinet du reina Deuxi me Troisi me Dilatation postnatale Anomalie du trimestre 4 <7 mm 7 <9 mm Mod r 7 1 0 mm 9 15 mm 45% aSoci t pour la classification de l'urologie f tale. Modifi d'apr s Lee, 2006 ; Nguyen, 2010. comprennent la dilatation du calice, l'amincissement cortical ou la dilatation ailleurs le long des voies urinaires. Une py lectasie l g re au cours du deuxi me trimestre est associ e un risque l g rement plus lev de syndrome de Down et est consid r e comme un marqueur mou de ce syndrome (Fig. 14-3, p.i287). Obstruction de la jonction ur t ro-pelvienne. Cette affection est l'anomalie la plus courante associ e la dilatation du bassinet du rein. La pr valence la naissance est de 1 sur 1000 2000, et les hommes sont touch s trois fois plus souvent que les femmes (Williams, 2007 ; Woodward, 2002). L'obstruction est g n ralement fonctionnelle plut t qu'anatomique, et elle est bilat rale dans jusqu' un quart des cas. La probabilit d'obstruction de la jonction ur t ro-pelvienne passe de 5 % avec une l g re dilatation du bassinet du rein plus de 50 % avec une dilatation s v re (Lee, 2006). Syst me de collecte r nale dupliqu . Dans cette anomalie anatomique, les p les sup rieur et inf rieur du rein, appel s moiti s, sont chacun drain s b) un uret re s par (Fig. 10-42). La duplication est observ e dans environ 1 grossesse sur 4000, est plus fr quente chez les femmes et est bilat rale dans 15 20 % des cas (James, 1998 ; Vergani, 1998 ; Whitten, 2001). Sur le plan chographique, une bande tissulaire interm diaire s pare deux bassins r naux distincts. Le d veloppement d'une hydron phrose ou d'une dilatation ur t rale peut survenir en raison de l'implantation anormale d'un ou des deux uret res dans la vessie, une relation qui refl te la r gle anatomique de Weigert-Meyer. L'uret re du p le sup rieur peut d velopper une obstruction due une ur t roc le dans la vessie, tandis que l'uret re du p le inf rieur a un segment intrav sical raccourci qui pr dispose au reflux v sico-ur t ral (voir Fig. 10-42B). Ainsi, les deux fractions peuvent se dilater partir d' tiologies diff rentes, et les deux sont risque de perte de fonction. La pr valence de l'ag n sie r nale bilat rale est d'environ 8000 naissances, alors que celle de l'ag n sie r nale unilat rale est de 1 chez les enfants. FIGURE 10-42 Syst me de collecte r nale dupliqu . Les moiti s sup rieure et inf rieure du rein sont chacune drain es par un uret re s par . La dilatation du bassinet du rein est visible dans les moiti s polaires sup rieure (U) et inf rieure (L), qui sont s par es par une bande interm diaire de tissu r nal (pointe de fl che). B.La vessie, encercl e par les art res ombilicales mises en vidence, contient une ur t roc le (pointe de fl che). 1000 naissances (Cragan, 2009 ; Dolk, 2010 ; Sheih, 1989 ; Wiesel, 2005). Lorsqu'un rein est absent, l'imagerie Doppler couleur de l'aorte descendante d montre l'absence de l'art re r nale ipsilat rale (Fig. 10-43). De plus, la glande surr nale ipsilat rale s' largit g n ralement la fosse r nale, appel e le ying down surr nalien (Hofman, 1992). Comme pour les autres anomalies f tales, l'amniocent se pour l'analyse des micror seaux chromosomiques doit tre envisag e. Si l'ag n sie r nale est bilat rale, aucune urine n'est produite et l'anhydramnios qui en r sulte entra ne une hypoplasie pulmonaire, des contractures des membres et un visage nettement comprim . Lorsque cette combinaison r sulte de ag n sie r nale, on l'appelle syndrome de Poter, du nom du Dr Edith Potter, qui l'a d crit en 1946. Lorsque ces anomalies r sultent d'une diminution s v re du volume de l'ammonium luidique d'une autre tiologie, telle qu'une dysplasie multikystique bilat rale ou une polykystose r nale autosomique r cessive, on parle de s quence de Poter. Le pronostic de ces anomalies est extr mement sombre. Cette forme s v re de dysplasie r nale entra ne un rein non fonctionnel. Les n phrons et les canaux collecteurs ne se forment pas normalement, de sorte que les canaux primitifs sont entour s de tissu ibromusculaire et que l'uret re est atr tique (Hains, 2009). Sur le plan chographique, le rein contient de nombre
Obstétrique de Williams	ux kystes paroi lisse de taille variable qui ne communiquent pas avec le bassinet du rein et sont entour s d'un cortex chog ne (Fig. 10-44). La pr valence de la dysplasie multikystique unilat rale (MCDK) est de 1 sur 4000 naissances. Des anomalies r nales controlat rales sont pr sentes dans 30 40 % des cas d'obstruction du relux v sico-ur t ral ou de la jonction ur t ro-pelvienne (Schreuder, 2009). Des anomalies non r nales ont t signal es dans 25 % des cas, et la dysplasie kystique peut survenir en tant que composante de nombreux syndromes g n tiques (Lazebnik, 1999 ; Schreuder, 2009). Si la MCDK est isol e et unilat rale, le pronostic est g n ralement bon. FIGURE 10-43 Ag n sie r nale. Sur cette image coronale de l'abdomen f tal, le Doppler couleur montre le parcours de l'aorte abdominale. Le faisceau d' chographie est perpendiculaire l'aorte, d montrant l'absence des art res r nales bilat ralement. B. Cette image coronale d'un f tus atteint d'ag n sie r nale unilat rale montre la glande surr nale (pointes de fl ches) remplissant la fosse r nale, appel e signe surr nalien couch . La glande surr nale a un cortex hypo chog ne et une moelle hyper cho que. FIGURE 10-44 Reins dysplasiques multikystiques. La vue coronale de l'abdomen f tal montre des reins nettement largis contenant plusieurs kystes de tailles variables qui ne communiquent pas avec un bassinet r nal. FIGURE 10-45 Valve ur trale post rieure. Chez ce f tus de 19 semaines pr sentant une obstruction s v re de la sortie de la vessie, la vessie est dilat e et paroi paisse, avec une dilatation de l'ur tre proximal qui ressemble un trou de serrure . c t de la vessie se trouve un rein hypertrophi avec des signes de dysplasie kystique, ce qui conf re un mauvais pronostic. La MCDK bilat rale est pr sente dans environ 1 naissance sur 12 000. Il est associ une diminution s v re du volume de l'ammonium partir du d but de la gestation. ses aboutissements une s quence de Potter et un pronostic sombre (Lazebnik, 1999). Parmi les polykystolyses h r ditaires, seule la forme infantile de l'insuffisance r nale poyystique autosomique r cessive (APD) peut tre diagnostiqu e de mani re fiable avant la naissance. La PKRA est une maladie chronique et progressive des reins et du foie qui entra ne une dilatation kystique des canaux collecteurs r naux et une ibrose h patique cong nitale (Turkbey, 2009). La fr quence des porteurs d'une mutation pathog ne du g ne PHDI est d'environ 1 sur 70, et la pr valence de la maladie est de 1 sur 20 000 (Zerres, 1998). La variabilit ph notypique de l'ARPKD va de l'hypoplasie pulmonaire l tale la naissance la pr sentation la fin de l'enfance ou m me l' ge adulte avec des manifestations principalement h patiques. Sur le plan chographique, l'ARPKD infantile pr sente des reins anormalement gros qui malades et distendent l'abdomen du f tus et ont une texture solide et d polie. Un oligohydramnios s v re engendre un mauvais pronostic. L'insuffisance r nale poyystique autosomique dominante (ADPD), qui est beaucoup plus fr quente, ne se manifeste g n ralement pas avant l' ge adulte (Chap. 53, p. 1031). Malgr cela, certains f tus atteints de MPR de la maladie d'Alzheimer pr sentent une l g re hypertrophie r nale et une chog nicit r nale accrue dans le cadre d'un volume de luis amnionique normal. Le diagnostic diff rentiel de ces r sultats comprend plusieurs syndromes g n tiques, une aneuplo die ou une variante normale. L'obstruction distale des voies urinaires est plus fr quente chez les f tus masculins, et l' tiologie la plus courante est celle des valves ur trales post rieures. De mani re caract ristique, la vessie et l'ur tre proximal sont dilat s, ce qu'on appelle le signe du trou de serrure , et la paroi de la vessie est paisse (Fig. 10-45). Oligohydramnios, en particulier avant en milieu de grossesse, laisse pr sager un mauvais pronostic en raison de l'hypoplasie pulmonaire. Malheureusement, le pronostic peut tre m diocre m me avec un volume normal de liquide amnionique. L' valuation comprend une recherche minutieuse des anomalies associ es, qui peuvent survenir dans 40 % des cas, et de l'aneuplo die, qui a t signal e dans 5 8 % des cas (Hayden, 1988 ; Hobbins, 1984 ; Mann, 2010). Si ni l'un ni l'autre ne sont pr sents, les f tus m les atteints d'oligohydramnios s v re qui ont des lectrolytes urinaires f taux sugg rant un pronostic potentiellement favorable peuvent tre des candidats au traitement f tal. L' valuation et le traitement de l'obstruction de la sortie de la vessie f tale sont abord s au chapitre 16 (p. 325). La r vision de 2015 de la Nosologie et de la Classification des troubles squelettiques g n tiques comprend un nombre impressionnant de 436 anomalies squelettiques dans 42 groupes, caract ris es par des anomalies g n tiques, des caract ristiques ph notypiques ou des crit res radiographiques (Bonafe, 2015). Les deux types de dysplasies squelettiques sont l'ost
Obstétrique de Williams	ochondrodyspasie, le d veloppement anormal g n ralis des os et / ou du cartilage, et les dysostoses, qui sont des anomalies des os individuels, par exemple, Poydacyy. En plus de ces maormations, les anomalies squelettiques comprennent des dormances, comme dans certains cas de pied bot, et des perturbations telles que des anomalies de r duction des membres. La pr valence des dysplasies squelettiques est d'environ 3 sur 10 000 naissances. Deux groupes repr sentent plus de la moiti de tous les cas : le groupe de chondrodysplasie de l'octog ne de croissance 3 de l'ibroblaste (FGF3) et le groupe de l'ost ogen se imp ecta et de la diminution de la densit osseuse. Chacun se produit chez 0,8 naissance sur 10 000 (Stevenson, 2012). L' valuation d'une grossesse avec suspicion de dysplasie squelettique comprend un examen de chaque os long, ainsi que des mains et des pieds, de la taille et de la forme du cr ne, des clavicules, des omoplates, du thorax et de la colonne vert brale. Des tables de r f rence sont utilis es pour d terminer quels os longs sont affect s et d terminer le degr de raccourcissement (Annexe, p. 1267). L'atteinte de tous les os longs est appel e microm lie, tandis que l'implication pr dominante des segments proximaux, interm diaires ou distaux des os longs est appel e rhizom lie, m so m lia et acrom lie, respectivement. Le degr d'ossiication doit tre not , ainsi que la pr sence d'une courbure ou de fractures. Chacun d'entre eux peut fournir des indices pour affiner le diagnostic diff rentiel et parfois sugg rer une dysplasie squelettique sp cifique. De nombreuses dysplasies squelettiques, sinon la plupart, ont une composante g n tique, et la connaissance de mutations sp cifiques a consid rablement progress (Bonafe, 2015). nosis, il est souvent possible de d terminer si une dysplasie squelettique est mortelle. Les dysplasies mortelles montrent un raccourcissement profond des os longs, avec des mesures <5e centile, et affichent cent (Nelson, 2014 ; Rahemtullah, 1997 ; Ramus, 1998). D'une mani re g n rale, d'autres anomalies chographiques sont videntes. L'hypoplasie pulmonaire est sugg r e par une circonf rence thoracique < 80 % de la circonf rence abdominale, par une circonf rence thoracique <2,5e percentile et une circonf rence cardiaque > 50 % de la circonf rence thoracique (annexe, p. 1266). Les grossesses afect es peuvent galement d velopper un hydramnios et/ou un anasarque (Nelson, 2014). es chondrodysplasies FGFR3 comprennent l'achondroplasie et la dysplasie thanatophorique. L'achondroplasie, galement appel e achondroplasie h t rozygote, est la dysplasie squelettique non l tale la plus courante. Un nombre impressionnant de 98 % des cas sont dus une mutation ponctuelle sp cique du g ne FGFJ. Il a une transmission autosomique dominante et 80 % des cas r sultent d'une nouvelle mutation. L'achondroplasie se caract rise par un raccourcissement des os longs qui est principalement rhizom lique, une t te hypertrophi e avec une bosse frontale, une ar te nasale d prim e, une lordose lombaire exag r e et une configuration tridente des mains. L'intelligence est g n ralement normale. Sur le plan chographique, les mesures du f mur et de l'hum rus ne peuvent pas tre inf rieures au 5e percentile avant le d but du troisi me trimestre. HUS, cette condition n'est g n ralement diagnostiqu e que tard dans la grossesse. Chez les homozygotes, qui repr sentent 25 % de la prog niture de parents h t rozygotes, la maladie se caract rise par un raccourcissement plus important des os longs et est mortelle. L'autre grande classe de dysplasies FGFR3, la dysplasie thanatophorique, est le trouble squelettique l tal le plus courant. Il se caract rise par une microm lie s v re et les f tus affect s, en particulier ceux de type II, peuvent d velopper une d formation caract ristique du cr ne en tr fle (Kleeblattschade) due une craniosynostose. Plus de 99 % des cas peuvent tre confirm s par des tests g n tiques. L'ost ogen se impeecta repr sente un groupe de dysplasies squelettiques caract ris es par une hypomin ralisation. il en existe plusieurs types, et plus de 90 % des cas sont caract ris s par une mutation du g ne COLIAI ou COLIA2. Le type IIa, aussi appel forme p rinatale, est mortel. Il pr sente une profonde absence d'ossification du cr ne, de sorte qu'une l g re pression sur l'abdomen maternel par le transducteur ultrasons entra ne une d formation visible du cr ne 10-46). FIGURE 10-46 Ost ogen se imparfaite. Le type Ila, qui est mortel, se caract rise par une absence si profonde d'ossification du cr ne qu'une l g re pression sur l'abdomen maternel par le transducteur ultrasons entra ne une d formation visible (aplatissement) du cr ne (pointes de fl ches). D'autres caract ristiques comprennent de multiples fractures in utero et des c tes qui semblent perl es . L'h r dit est autosomique dominante, de sorte que tous les cas r sultent soit de nouvelles mutations, soit d'un mosa cisme gonadique
Obstétrique de Williams	(Chap. 13, p. 264). Une autre dysplasie squelettique qui entra ne une hypomin ralisation s v re est l'hypophosphatasie, qui a une transmission autosomique r cessive. sa maladie se caract rise par une d formation du talus et un raccourcissement du tendon d'Achille. Le pied oppos est anormalement fixe et positionn avec l' quinus (pointage vers le bas), le varus (rotation vers l'int rieur) et l'adduction de l'avant-pied. La plupart des cas sont consid r s comme des malformations, avec une composante g n tique multifactorielle. Cependant, une association avec des facteurs environnementaux et avec une amniocent se pr coce sugg re que la d formation joue galement un r le (T redwell, 2001). chographiquement, l'empreinte est visible dans le m me plan que le tibia et l'ibula (Fig. 10-47). La pr valence du pied bot est d'environ 1 sur 1000 naissances, et le rapport hommes/femmes est de 2:1 (Carey, 2003 ; Pavone, 2012). Le pied bot est bilat ral chez environ 50 % des personnes atteintes, et les anomalies associ es sont pr sentes dans au moins 50 % de tous les cas (lvfammen, 2004 ; Sharma, 201i1). Les anomalies fr quemment associ es comprennent des anomalies du tube neural, une arthrogrypose, une dystrophie myotonique et d'autres syndromes g n tiques. Dans les cas d'anomalies associ es, l'aneuplo die est trouv e dans environ 30 pour cent. En revanche, le taux est de <4 % lorsque le pied bot semble isol (Lauson, 2010 ; Sharma, 2011). Une recherche minutieuse des anomalies structurelles associ es est justifi e, et une analyse des micror seaux chromosomiques peut tre envisag e. FIGURE 10-47 Position du pied. A. Bas de la jambe f tale normal, d montrant une position normale du pied. B. Avec le talipes equinovarus, l'empreinte du pied est visible dans le m me plan que le tibia et le p ron . La documentation des bras et des jambes fait partie de l'examen standard. L'absence ou l'hypoplasie de tout ou partie d'une ou plusieurs extr mit s est un dect de r duction des membres. La pr valence la naissance est de 4 8 sur 10 000 (Kucik, 2012 ; Stoll, 2010 ; Vasluian, 2013). Environ la moiti d'entre eux sont des anomalies isol es, jusqu' un tiers se produisent dans le cadre d'un syndrome reconnu, et les individus dans les autres cas pr sentent d'autres anomalies coexistantes (Stoll, 2010 ; Vasluian, 2013). Les membres sup rieurs sont plus fr quemment touch s que les membres inf rieurs. Parmi les cat gories, un membre transversal terminal dect manque d'une partie ou de la totalit d'un membre distal pour cr er un moignon (Fig. 10-48). Il est plus fr quent qu'un dect longitudinal, c'est- -dire l'absence totale ou partielle de l'os long d'un seul c t d'un membre donn . L'absence d'une extr mit enti re est appel e am lie. La phocom lie, associ e l'exposition la thalidomide, est l'absence d'un ou de plusieurs os longs avec les mains ou les pieds attach s au tronc (Chap. 12, p. 246). Les anomalies de r duction des membres sont associ es de nombreux syndromes g n tiques, tels que le syndrome de Roberts, une maladie autosomique r cessive caract ris e par une t traphocom lie. Un dortoir de la main bot, g n ralement d'un rayon absent, est associ la trisomie 18 et est galement une composante du syndrome de thrombocytop nie-rayon absent (Fig. 13-5B, p. 258). Des anomalies de r duction des membres peuvent survenir dans le cadre d'une perturbation telle qu'une s quence de bande amnionique (Chap. 6, p. 116). Ils ont galement t associ s un pr l vement de villosit s choriales lorsqu'ils taient effectu s avant 10 semaines de gestation (Fig. 14-6, p. 294). Au cours des deux derni res d cennies, l' chographie tridimensionnelle (3D) est pass e du statut de nouveaut celui de caract ristique standard de la plupart des appareils ultrasons modernes (Fig. 10-49). L' chographie 3D n'est pas couramment utilis e lors d'un examen standard et n'est pas consid r e comme une modalit requise. Cependant, il peut s'agir d'une composante d' valuations sp cialis es. La plupart des scans 3D utilisent un transducteur sp cial d velopp cet effet. Une fois qu'une r gion d'int r t est identifi e, un volume 3D est acquis qui peut tre rendu pour afficher des images axiales, sagittales, coronales ou obliques. Des coupes s quentielles peuvent tre g n r es, semblables des images tomodensitographiques (CT) ou IRM. Contrairement au balayage bidimensionnel (2D), qui semble tre en temps r el , l'imagerie 3D est statique et obtenue en traitant un volume d'images stock es. Avec notre chographie dimensionnelle ( chographie 4-DJ, galement connue sous le nom d' chographie 3D en temps r el), la reconstruction rapide des images rendues donne l'impression que le balayage est en temps r el. FIGURE 10-48 D faut de r duction transversale des membres. Un. 18 semaines de gestation, seule une main rudimentaire tait visible. B. 24 semaines, le radius et le cubitus taient normaux en taille et en apparence, et de petits doigts rudimen
Obstétrique de Williams	taires taient vidents. Pour l'imagerie 4D, une application connue sous le nom d'image spatio-temporelle co rrelatio n-S TIC am liore la visualisation de l'anatomie cardiaque. Au cours d'un balayage automatis du c ur, l'application STIC acquiert un volume qui comprend des milliers d'images 2D captur es une vitesse pouvant atteindre 150 images par seconde (Devore, 2003). Ces images individuelles sont obtenues diff rents endroits du c ur, mais au m me moment dans le temps. Ces vues sont ensuite organis es en fonction de leurs domaines spatiaux et temporels. il permet l'affichage d'une s quence ordonn e de jeux de volumes dans une boucle cin matographique continue (ou un clip vid o) du cycle cardiaque (Yeo, 2016). Par exemple, apr s avoir obtenu un balayage volumique sur l'apex cardiaque, une application telle que l' chocardiographie de navigation intelligente f tale (FINE) peut tre appliqu e FIGURE 10-49 Visage du f tus. Image tridimensionnelle rendue en surface d'un visage et d'une main f taux normaux 32 semaines. afficher des vid os de chacune des diff rentes vues cardiaques pr sent es dans Fig. 10-28 (Garcia, 2016). On esp re qu'une telle technologie pourra ventuellement am liorer la d tection des anomalies cardiaques f tales. Pour certaines anomalies, telles que celles du visage et du squelette, pour les tumeurs et pour certains cas d'anomalies du tube neural, l' chographie 3D peut ajouter des informations utiles (American College of Obst triciens et gyn cologues, 2016 ; Goncalves, 2005). Cela dit, les comparaisons entre l' chographie 3D et l' chographie 2D conventionnelle pour le diagnostic de la plupart des anomalies cong nitales n'ont pas d montr de meilleurs taux de d tection globaux (Goncalves, 2006 ; Reddy, 2008). L'American College of Obstetricians and Gynecolo gists (2016) conclut que la preuve d'un avantage clinique de l' chographie 3D S pour le diagnostic pr natal fait g n ralement d faut. Lorsque les ondes sonores frappent une cible en mouvement, la fr quence des ondes r fl chies est d cal e proportionnellement la vitesse et la direction de cette cible en mouvement - un ph nom ne connu sous le nom de Doppler sht. tant donn que l'amplitude et la direction du d calage de fr quence d pendent du mouvement relatif de la cible en mouvement, le Doppler peut aider valuer la faiblesse des vaisseaux sanguins. L' quation Doppler est illustr e la figure 10-50. n composante importante de l' quation est l'angle d'insonation, abr g en th ta (8). Il s'agit de l'angle entre les ondes sonores du transducteur et les ondes basses l'int rieur du r cipient. L'erreur de mesure devient importante lorsque 8 n'est pas proche de z ro, c'est- -dire lorsque le flux sanguin ne se dirige pas directement vers ou s' loigne du transducteur. Pour cette raison, les rapports sont souvent utilis s pour comparer diff rentes composantes de forme d'onde, ce qui permet au cosinus 8 de s'annuler hors de l' quation. La figure 10-51 est un sch ma de l'appareil Doppler forme d'onde et d crit les trois rapports couramment utilis s. Le plus simple est le rapport systolique-diastolique (rapport SID), qui compare le bas systolique maximal (ou de cr te) avec le d bit diastolique final pour valuer l'imp dance descendante l' coulement. Actuellement, deux types de modalit s Doppler sont disponibles pour une utilisation clinique. L' quipement Doppler ondes continues comporte deux types distincts de cristaux : l'un transmet des ondes sonores haute fr quence et l',,,I, FIGURE 10-50 quation Doppler. Les ultrasons manant du transducteur avec la fr quence initiale fo frappent le sang se d pla ant la vitesse v. La fr quence r fl chie fd d pend de l'angle e entre le faisceau du son et le r cipient. FIGURE 10-51 Indices de forme d'onde systolique-diastolique Doppler de la vitesse du flux sanguin. S repr sente le d bit systolique ou la vitesse maximale, et D indique le d bit ou la vitesse diastolique finale. La moyenne, qui est la vitesse moyenne dans le temps, est calcul e partir de formes d'onde num ris es par ordinateur. Un autre capte en permanence les signaux. Dans l'imagerie en mode M, le Doppler ondes continues est utilis pour valuer le mouvement dans le temps, mais il ne peut pas imager des vaisseaux individuels. Le Doppler ondes puls es n'utilise qu'un seul cristal, qui transmet le signal, puis attend que le signal de retour soit re u avant d'en transmettre un autre. Il permet un ciblage pr cis et une visualisation du navire d'int r t. Le Doppler ondes puls es peut tre conigu pour permettre une cartographie faible couleur, de sorte que le sang circulant vers le transducteur s'affiche en rouge et que celui qui s' loigne du transducteur appara t en bleu. Diverses combinaisons de Doppler ondes puls es, de Doppler flux de couleurs et d' chographie en temps r el sont disponibles dans le commerce. Le Doppler de l'art re ombilicale a fait l'objet d'une valuation plus rigoureuse que tout
Obstétrique de Williams	autre test ant rieur de la sant f tale. L'art re ombilicale se s pare d'autres vaisseaux en ce sens qu'elle a normalement un bas vers l'avant tout au long du cycle cardiaque. De plus, la quantit de d pression pendant la diastole augmente mesure que la gestation avance, ce qui refl te une diminution de l'imp dance placentaire. En cons quence, le rapport SID diminue normalement d'environ 4,0 20 semaines de gestation, g n ralement moins de 3,0 30 semaines et 2,0 terme. En raison de l'imp dance descendante faible, on observe plus de d pression diastolique terminale l'insertion du cordon placentaire qu' la paroi ventrale f tale. Les anomalies telles qu'une d pression enddiastolique absente ou invers e appara tront d'abord au site d'insertion du cordon f tal. La Soci t internationale d' chographie en obst trique et gyn cologie recommande que les mesures Doppler de l'art re ombilicale soient effectu es dans une boucle libre de cordon (Bhide, 2013). Cependant, une valuation proximit de l'insertion de la paroi ventrale peut optimiser la reproductibilit des mesures lorsque la faible est diminu e (Berkley, 2012). La forme d'onde est consid r e comme anormale si le rapport SID est >95e percentile pour l' ge gestationnel. Dans les cas extr mes de retard de croissance, le flux diastolique final peut devenir absent ou m me invers (Fig. 44-8, p. 854). Une telle inversion du flux diastolique final a t associ e une oblit ration de plus de 70 % des petites art res musculaires dans les villosit s tertiaires du bassin placentaire (Kingdom, 1997 ; Morrow, 1989). Comme d crit au chapitre 44 (p. 854), le Doppler de l'art re ombilicale facilite la gestion du retard de croissance f tale et a t associ une am lioration des r sultats dans ces cas (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2015). Il n'est pas recommand pour les complications autres que le retard de croissance. De m me, son utilisation pour le d pistage des retards de croissance n'est pas recommand e (Berkley, 2012). Des r sultats anormaux du Doppler de l'art re ombilicale devraient entra ner une valuation f tale compl te, si ce n'est d j fait, car des mesures anormales sont associ es des anomalies f tales majeures et une aneuplo die (Wenstrom, 1991). L' valuation Doppler du canal art riel a t utilis e principalement pour surveiller les f tus expos s l'indom tacine et d'autres agents anti-inflammatoires non st ro diens (AINS). L'indom tacine, qui est utilis e par certains pour la tocolyse, peut provoquer une constriction ou une fermeture canalaire, en particulier lorsqu'elle est utilis e au troisi me trimestre (Huhta, 1987). L'augmentation du d bit pulmonaire qui en r sulte peut provoquer une hypertrophie r active des art rioles pulmonaires et ventuellement le d veloppement d'une hypertension pulmonaire. Dans un examen de 12 essais contr l s randomis s portant sur plus de 200 grossesses expos es, Koren et ses coll gues (2006) ont signal que les AINS multipliaient par 15 les risques de constriction canalaire. Lorsque ces agents sont indiqu s, leur dur e est g n ralement limit e moins de 72 heures. De plus, les femmes qui prennent des AINS sont troitement surveill es afin qu'elles puissent tre arr t es si une constriction canalaire est identifi e. Heureusement, la constriction canalaire est souvent r versible apr s l'arr t de l'AINS. On estime que le taux de sang ut rin est pass de 50 mLlmin au d but de la gestation 500 750 mLlmin terme. La forme d'onde Doppler de l'art re ut rine est caract ris e par des vitesses diastoliques lev es, faibles vitesses et un coulement nettement turbulent. Une plus grande r sistance l' coulement et le d veloppement d'une encoche diastolique sont associ s au d veloppement ult rieur de l'hypertension gestationnelle, de la pr clampsie et du retard de croissance f tale. Zeeman et ses coll gues (2003) ont galement constat que les femmes souffrant d'hypertension chronique qui pr sentaient une imp dance art rielle ut rine lev e 16 ou 20 semaines de gestation taient plus risque de d velopper une pr clampsie superpos e. Cependant, la technique, le meilleur intervalle de test et la d finition des crit res pour cette indication n'ont pas t normalis s. Comme la valeur pr dictive du test Doppler de l'art re ut rine est consid r e comme faible, son utilisation pour le d pistage ou la prise de d cision clinique n'est pas recommand e dans les grossesses haut risque ou faible risque (Sciscione, 2009). L'interrogation Doppler de l'art re c r brale moyenne (ACM) a t tudi e et appliqu e cliniquement pour la d tection de l'an mie f tale et l' valuation du retard de croissance f tale. Anatomiquement, la trajectoire de l'ACM est telle que l' coulement s'approche souvent du transducteur de face , ce qui permet de d terminer avec pr cision la faible vitesse (Fig. 10-52). L'ACM est imag dans une vue axiale de la t te la base du cr ne, id alement moins de 2 mm d
Obstétrique de Williams	e l'origine de l'art re carotide interne. La mesure de la vitesse est optimale lorsque l'angle d'insonation est proche de z ro, et pas plus de 30 degr s de correction d'angle ne doivent tre utilis s. En g n ral, l' valuation de la vitesse n'est pas effectu e dans d'autres vaisseaux f taux, car un angle d'insonance plus grand est n cessaire et conf re une erreur de mesure importante. En pr sence d'an mie f tale, la vitesse systolique maximale est augment e en raison d'un d bit cardiaque plus lev et d'une diminution de la viscosit du sang (Segata, 2004). Cela a permis de d tecter de mani re fiable et non invasive l'an mie f tale dans les cas d'allo-immunisation du groupe sanguin. Mari et ses coll gues (2000) ont d montr qu'un seuil de vitesse systolique de pointe de 1,50 MoM pouvait identifier de mani re fiable les f tus atteints d'an mie mod r e ou s v re. Comme nous l'avons vu au chapitre 15 (p. 303), la vitesse systolique de pointe MCA a remplac FIGURE 10-52 Doppler de l'art re c r brale moyenne (ACM). A. Doppler couleur du cercle de Willis, montrant l'emplacement correct pour chantillonner le MCA. B. La forme d'onde d montre une vitesse systolique maximale sup rieure 70 cm/s chez un f tus de 32 semaines atteint d'an mie f tale s v re secondaire une allo-immunisation Rh. test invasif avec amniocent se comme test privil gi pour la d tection de l'an mie f tale (Society for Maternal-Fetal Medicine, 2015). Le MCA Doppler a galement t tudi en compl ment de l' valuation de la restriction de la croissance f tale. On pense que l'hypox mie f tale entra ne une augmentation du flux sanguin vers le cerveau, le c ur et les glandes surr nales, entra nant une baisse plus importante de la fin de la diastolique. son ph nom ne, pargne c r brale , est en fait un terme impropre, car il ne prot ge pas le f tus, mais est plut t associ la morbidit et la mortalit p rinatales (Bahado-Singh, 1999 ; CruzMartinez, 2011). L'utilit du Doppler MCA pour faciliter le moment de l'accouchement est incertaine. Il n'a pas t valu dans des essais randomis s ni adopt comme pratique standard dans la prise en charge du retard de croissance (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2015 ; Berkley, 2012). Le canal veineux est imag lorsqu'il se ramifie partir de la veine ombilicale peu pr s au niveau du diaphragme. La position f tale pose plus de d fis dans l'imagerie du canal veineux qu'avec l'art re ombilicale ou l'art re c r brale moyenne. La forme d'onde est biphasique et a normalement un flux vers l'avant tout au long du cycle cardiaque. Le premier pic refl te la systole ventriculaire, et le second est l'illage diastolique ventriculaire. Ceux-ci sont suivis d'un nadir pendant la contraction auriculaire, appel l'onde a. On pense que les anomalies Doppler chez les f tus pr matur s pr sentant un retard de croissance montrent une progression dans laquelle les anomalies Doppler de l'art re ombilicale sont suivies par celles de l'art re c r brale moyenne, puis du canal veineux. Cependant, les manifestations de ces anomalies varient consid rablement (Berkley, 2012). En cas de retard s v re de la croissance f tale, la dysfonction cardiaque peut entra ner une d pression de l'onde A qui est diminu e, absente et finalement invers e, ainsi qu'une d pression pulsatile de la veine ombilicale (Fig. 10-53). Les anomalies du canal veineux ont le potentiel d'identifier les f tus pr matur s croissance restreinte qui sont les plus risque d'effets ind sirables (Baschat, 2003, 2004 ; Bilardo, 2004 ; Figueras, 2009). Cependant, comme l'a not la Society for Maternal-Fetal Medicine, ils n'ont pas t valu s de mani re suicidaire dans des essais randomis s (Berkley, 2012). En somme, il n'a pas t d montr que l' valuation Doppler des vaisseaux autres que l'art re ombilicale am liore le pronostic p rinatal, et leur r le dans la pratique clinique reste donc incertain (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2015). La r solution de l'image avec l'IRM est souvent sup rieure celle de l' chographie car elle n'est pas entrav e par les interfaces osseuses, l'ob sit maternelle, l'oligohydramnios ou une t te f tale engag e. Ainsi, il peut servir d'adjuvant l' chographie pour valuer les anomalies f tales suspect es. Les exemples incluent des anomalies complexes du SNC f tal, du thorax, du syst me gastro-intestinal, du syst me g nito-urinaire et du syst me musculo-squelettique. L'IRM a galement t utilis e dans l' valuation des masses pelviennes maternelles et de l'invasion placentaire. L'imagerie par r sonance magn tique, cependant, n'est pas portable, elle prend du temps et son utilisation est g n ralement limit e aux centres de r f rence ayant une expertise en imagerie f tale. Pour guider l'utilisation clinique, l'American College of Radiology et la Society for Pediatric Radiology (2015) ont d velopp FIGURE 10-53 Anomalies veineuses du Doppler. A. Inversion du flux de l'onde A dans le cana
Obstétrique de Williams	l veineux. Les fl ches repr sentent des ondes a sous la ligne de fond. Ce r sultat peut tre identifi avec un dysfonctionnement cardiaque dans le cadre d'un retard s v re de la croissance f tale. B. Flux pulsatile dans la veine ombilicale. La forme d'onde veineuse ombilicale ondul e sous la ligne de base indique une r gurgitation tricuspide. Au-dessus de la ligne de base se trouve la forme d'onde de l'art re ombilicale, dans laquelle il n'y a pas de flux diastolique final visible. tant donn que la forme d'onde veineuse est inf rieure la ligne de base dans cette image, il n'est pas possible de d terminer si le flux de fin de diastolique de l'art re ombilicale est invers . un guide de pratique pour l'imagerie IRM f tale. Ce document reconna t la primaut de l' chographie comme modalit de d pistage privil gi e. De plus, il recommande que l'imagerie IRM f tale soit utilis e pour la r solution de probl mes afin de contribuer id alement au diagnostic pr natal, au conseil, au traitement et la planification de l'accouchement. Les indications sp cifiques de l'imagerie IRM f tale sont num r es dans le tableau 10-11 et sont discut es par la suite. L'imagerie par r sonance magn tique n'utilise pas de rayonnement ionisant, mais les pr occupations th oriques incluent les effets des champs lectromagn tiques luctuants et des niveaux d'intensit sonore lev s. La force du magn tique TABLEAU 10-11. Affections f tales pour lesquelles l'imagerie par r sonance magn tique peut tre indiqu eag n sie du corps calleuxMasses solides ou cyJtiques Malformations vasculaires Hydranenc phalie Infarctue. H morragie du cr ne, du visage et du cou Autres anomalies avec obstruction potentielle des voies respiratoires valuation de l'hypoplasie pulmonaire secondaire une hernie diaphragmatique, un oligohydramnios, une masse thoracique ou une dysplasie sk tytique Abdomen, bassin et r trop ritoine valuation de la masse kystique abdomino-pelvienne valuation tumorale (t ratome sacro-coccygien, neuroblastome, h mangiome, masses surr nales ou r nales) Anomalies g nito-urinaires complexes (syndromes d'obstruction de la sortie de la vessie, exstrophie de la vessie, exstrophie cloacale) valuez le reina ! Anomalies avec Oligohydramnios Diagnostiquer des anomalies intestinales (malformations anorectales, Complications des jumeaux monochorioniques D terminer l'anatomie vasculaire avant le traitement au laser valuer la morbidit apr s le d c s d'un cojumeau monochorionique Anatomie du cerveau f tal avant et apr s intervention chirurgicale Anomalies pour lesquelles une chirurgie f tale est pr vue Dans certains cas, l'imagerie par r sonance magn tique (IRM) n'est indiqu e que si l'anomalie est ed mais ne peut pas tre caract ris e ad quatement par chographie, qui est valu e au cas par cas. Donn es de l'American College of Radiology, 2015. est mesur en tesLa (), et la plupart des tudes d'imagerie pendant la grossesse sont effectu es l'aide de 1,5 T. Quelques tudes pr liminaires pr conisent l'utilisation du 3 T pour l'imagerie f tale afin d'am liorer potentiellement les rapports signal/bruit et donc la clart de l'image (Victoria, 2016). Pour des raisons de s curit , tous les examens cliniques doivent respecter le taux d'absorption sp cique, qui est r glement par la Food and Drug Administration, et le principe ALARA doit tre suivi. Ainsi, pour les examens cliniques de routine, la force inf rieure de 1,5 T est recommand e (Prayer, 2017). Des tudes humaines et tissulaires soutiennent l'innocuit de l'imagerie IRM f tale. L'exposition r p t e de fibroblastes pulmonaires humains un IELD magn tique statique de 1,5 T n'affecte pas la prolif ration cellulaire (Wiskirchen, 1999). Les tendances de la fr quence cardiaque f tale ont t valu es avant et pendant l'imagerie par r sonance magn tique, et aucune diff rence significative n'a t observ e (Vadeyar, 2000). Les enfants expos s la RM en tant que f tus ne pr sentent pas une incidence plus lev e de maladie ou d'incapacit lorsqu'ils sont test s l' ge de 9 mois ou de 3 ans (Baker, 1994 ; Clements, 2000). Glover et ses associ s (1995) ont tent d'imiter le niveau sonore ressenti par l'oreille f tale en demandant un volontaire adulte d'avaler un microphone pendant que l'estomac tait malade avec un litre de luid pour repr senter le sac amnionique. L'intensit sonore a t att nu e d'au moins 30 dB de la surface du corps l'estomac rempli de liquide et a r duit la pression acoustique de 120 dB moins de 90 dB. Ce niveau est consid rablement inf rieur aux 135 dB obtenus lors de la stimulation vibroacoustique utilis e dans les valuations du bien- tre antepartum (Chap. 17, p. 337). Les tests de la fonction cochl aire chez les nourrissons expos s l'imagerie IRM 1,5-T en tant que f tus n'ont montr aucune d ficience auditive (Reeves, 2010). L'American College of Radiology (2013) conclut que, sur la base des preuves disponibles, l'imagerie par r sonance magn tique
Obstétrique de Williams	n'a pas d'effets d l t res document s sur le f tus en d veloppement. Par cons quent, l'imagerie par r sonance magn tique peut tre r alis e pendant la grossesse si des donn es sont n cessaires pour prendre soin du f tus ou de la m re. Les fournisseurs de soins de sant qui sont enceintes peuvent travailler l'int rieur et autour d'un appareil d'IRM, mais il est recommand de ne pas rester dans la salle d'aimants du scanner IRM, connue sous le nom de zone IV, pendant qu'un examen est en cours. Les agents de contraste IRM base de gadolinium sont des ch lates de gadolinium (Gd3+). Ces agents de contraste p n trent facilement dans la circulation f tale et sont excr t s par la urine f tale dans le liquide amnionique, o ils peuvent rester pendant une p riode ind termin e avant d' tre ing r s et r absorb s. Plus la mol cule de ch late de gadolinium reste longtemps dans un espace prot g tel que le sac amnionique, plus le potentiel de dissociation de l'ion toxique Gd3+ est grand. En cons quence, le produit de contraste au gadolinium doit tre vit pendant la grossesse en raison de ce potentiel de dissociation. L'utilisation syst matique du gadolinium n'est pas recommand e moins qu'il n'y ait des avantages potentiels crasants (American College of Radiology, 2013). Chez les adultes atteints d'insuffisance r nale, cet agent de contraste a t associ au d veloppement d'une fibrose syst mique n phrog nique, une complication potentiellement grave. Avant l'examen IRM, toutes les femmes remplissent un questionnaire d'innocuit crit qui comprend des informations sur les implants m talliques, les stimulateurs cardiaques ou d'autres dispositifs contenant du m tal ou du fer qui peuvent modifier l' tude (American College of Radiology, 2013). La suppl mentation en fer peut provoquer des artefacts dans le c lon, mais n'affecte g n ralement pas la r solution des images f tales. Au cours des 15 derni res ann es, l'anxi t maternelle secondaire la claustrophobie et/ou la peur de l' quipement d'IRM s'est d velopp e chez moins de 1 % de nos patients. Pour r duire l'anxi t maternelle dans ce petit groupe, une dose orale unique de diaz pam, 5 10 mg, ou de loraz pam, 1 2 mg, peut tre administr e. Pour commencer un examen IRM, les femmes sont plac es en position couch e ou en position de d cubitus lat ral gauche. Une bobine de torse est utilis e dans la plupart des circonstances pour envoyer et recevoir les impulsions de radiofr quence, mais une bobine de corps peut tre utilis e seule pour accueillir un grand habitus mat riel. Une s rie de localisateurs trois plans, ou vues claireuses, sont obtenus par rapport aux plans coronal, sagittal et axial maternels. L'ut rus gravide est imag dans le plan axial maternel (coupes de 7 mm, 0 espace) avec une acquisition rapide pond r e en T2. En r gle g n rale, il peut s'agir d'une s quence d' cho de spin rapide un coup (SSFSE), d'un cho de spin turbo un coup acquisition demi-Fourier (HASTE) ou d'une acquisition rapide avec am lioration de la relaxation (AE), selon la marque de la machine. Ensuite, un Une acquisition pond r e T1 telle qu'un cho de gradient g t (SPGR) est effectu e (7 mm d' paisseur, 0 cart). Ces acquisitions large champ de vision travers l'abdomen et le bassin maternels sont particuli rement bonnes pour identifier l'anatomie f tale et maternelle. Des images orthogonales des structures f tales ou maternelles cibl es sont ensuite obtenues. Dans ces cas, des acquisitions pond r es en tranches de 3 5 mm ou en T2 sont effectu es dans les plans coronal, sagittal et axial. Selon l'anatomie et l'anomalie sous-jacente suspect e, des images pond r es en T1 peuvent tre r alis es pour valuer l'h morragie subaigu , la graisse ou l'emplacement de structures normales qui apparaissent brillantes sur ces s quences, telles que le foie et le m conium dans le c lon (Brugger, 2006 ; Zaretsky, 2003b). La r cup ration d'inversion Tl courte (STIR) et les images pond r es en T2 satur es de graisse s lectives en fr quence peuvent fournir une diff renciation dans les cas o la teneur en eau de l'anomalie est similaire celle de la structure normale. Un exemple est une masse thoracique par rapport un poumon normal. L'imagerie pond r e par la difusion peut tre utilis e pour valuer la difusion restreinte, qui peut tre observ e dans l'isch mie, les tumeurs cellulaires ou le sang coagul (Brugger, 2006 ; Zaretsky, 2003b). Notre s rie comprend galement une s quence c r brale axiale pond r e en T2 de 3 5 mm pour obtenir une biom trie de la t te pour l'estimation de l' ge gestationnel l'aide du diam tre bipari tal et de la circonf rence de la t te (Reichel, 2003). Chaque fois qu'une anomalie f tale est identifi e, les empreintes de l'organe affect et d'autres syst mes organiques doivent tre soigneusement caract ris es. En cons quence, un relev anatomique f tal est g n ralement effectu lors de chaque examen IRM. Dans une tude prospective r cente, pr s
Obstétrique de Williams	de 95 % des composants anatomiques recommand s par la Soci t internationale d' chographie en obst trique et gyn cologie taient visibles 30 semaines de gestation (Millischer, 2013). L'aorte et l'art re pulmonaire ont t les plus difficiles valuer. Zaretsky et ses coll gues (2003a) ont galement constat qu' l'exclusion des structures cardiaques, les L' valuation anatomique tait possible dans 99 % des cas. Pour les anomalies intracr niennes, des images tr s rapides pond r es en T2 produisent un excellent contraste tissulaire, et les structures contenant des eSF sont hyperintenses ou lumineuses. Cela permet des d tails exquis de la fosse post rieure, des structures de la ligne m diane et du cortex c r bral. Les images pond r es en T1 sont utilis es pour identifier l'h morragie. La biom trie eNS obtenue par imagerie par r sonance magn tique est comparable celle obtenue par chographie (Twickler, 2002). Des nomogrammes ont t publi s pour de multiples structures intracr niennes, y compris les longueurs du corps calleux et du vermis c r belleux (Garel, 2004 ; Tilea, 2009). L'imagerie par r sonance magn tique fournit des informations suppl mentaires pr cieuses pour les anomalies c r brales suspect es l' chographie (Benacerraf, 2007 ; Li, 2012). Dans les premi res tudes, l'imagerie par r sonance magn tique a modifi le diagnostic dans 40 50 % des cas et a affect la prise en charge dans 15 50 % (Levine, 1999b ; Simon, 2000 ; Twickler, 2003). Il est plus probable d'obtenir des informations suppl mentaires lorsque l'examen est effectu au-del de 24 semaines de gestation. Plus r cemment, Griiths et associ s (2017) ont rapport que l' valuation par RM des anomalies c r brales f tales suspect es a identifi des anomalies suppl mentaires chez pr s de 50 % et un pronostic modifi chez 20 %. Les f tus pr sentant une anomalie c r brale peuvent avoir un retard significatif dans le d veloppement cortical. Levine et ses coll gues (l999a) ont d montr que l'imagerie par r sonance magn tique d crit avec pr cision les mod les de giration c r brale et de sulcation (Fig. 10-54). L' chographie permet une valuation limit e des anomalies migratoires subtiles, et l'imagerie par r sonance magn tique offre une plus grande pr cision, en particulier plus tard dans la gestation. Pour la ventriculom galie, l'imagerie IRM f tale est s lectionn e pour aider identifier la dysmorphologie eNS sous-jacente associ e (p. 193). Dans les cas de dysplasie septo-optique, l'imagerie par r sonance magn tique peut confirmer l'absence de septum pellucidum et mettre en vidence une hypoplasie FIGURE 10-54 Les images axiales du cerveau f tal 23 semaines de gestation (A) et 33 semaines (8) d montrent la progression normale de la giration et de la sulcation au cours du d veloppement f tal. Ces images ont t obtenues l'aide d'une s quence d' cho de spin turbo un seul coup (HASTE) acquisition de Fourier, car elle est relativement insensible au mouvement. faisceaux optiques (Fig. 10-55). Chez d'autres f tus, l'imagerie par r sonance magn tique peut galement aider identifier l'ag n sie ou la dysg n sie du corps calleux et caract riser les anomalies migratoires (Benacerraf, 2007 ; Li, 2012 ; Twickler, 2003). Une autre indication de l'imagerie IRM f tale est l' valuation d'une h morragie intraventriculaire (IVH) suspect e. Les facteurs de risque d'h morragie intraveineuse f tale comprennent une ventriculom galie d'apparence atypique, une thrombocytop nie allo-immune n onatale et une gestation multif tale monochorionique compliqu e par la mort d'un f tus ou par un transu jumeau s v re FIGURE 10-55 Dysplasie septo-optique. Images axiales (A) et coronales (B) au syndrome de 30 semaines (Hu, 2006). En cas d'h morragie, confirmer l'absence du cavum septum pellucidum (pointes de fl ches) dans les deux cas. Il est observ , les caract ristiques de l'imagerie IRM peuvent galement tre associ es une ventriculom galie l g re (fl che). FIGURE 10-56 My locystoc le terminal, 36 semaines de gestation. Un. Dans cette image sagittale pond r e en T2, la moelle pini re est attach e, s' tendant dans le kyste terminal (fl che). B. Sur cette image pond r e Tl, le m ningoc le et le kyste terminal sont recouverts de graisse sous-cutan e (fl ches) et de peau. Indiquez quelles structures sont impliqu es et quel moment approximatif l'h morragie s'est produite. Dans le cadre d'infections f tales cong nitales, l'imagerie ,1R peut d limiter les degr s variables d'anomalie parenchymateuse neurale et de mal-d veloppement ult rieur (Soares de Oliveira-Szejnfeld, 2016). Outre la structure c r brale, les dysraphismes spinaux suspect s, y compris les anomalies du tube neural, peuvent galement tre caract ris s davantage pour la planification chirurgicale. La figure 10-56 montre un dysraphisme complexe recouvert de peau avec attache associ e de la moelle pini re. Son my locystoc le en phase terminale b n ficiera d'une intervention pr coce apr
Obstétrique de Williams	s l'accouchement. De nombreuses anomalies thoraciques sont facilement visibles avec une chographie cibl e. Cependant, l'imagerie par r sonance magn tique peut aider d terminer l'emplacement et la taille des l sions thoraciques occupant de l'espace et les volumes quantitatifs restants des tissus pulmonaires. L'imagerie par r sonance magn tique peut aider caract riser le type de malformation ad nomato de kystique cong nitale et visualiser l'apport sanguin de la s questration pulmonaire (p. 200). Avec la hernie diaphragmatique cong nitale, l'imagerie par r sonance magn tique peut aider les organes abdominaux du thorax. cela comprend le volume de la hernie h patique et les volumes de tissu pulmonaire comprim (Fig. 10-57) (Debus, 2013 ; Lee, 2011 ; Mehollin-Ray, 2012). De plus, chez les f tus atteints d'une hernie diaphragmatique, l'imagerie par r sonance magn tique peut aider identifier d'autres anomalies du syst me organique, ce qui peut grandement affecter le pronostic f tal (Kul, 2012). De m me, l'imagerie par r sonance magn tique est utilis e pour l' valuation thoracique dans la dysplasie squelettique et pour mesurer les volumes pulmonaires lors de grossesses avec oligohydramnios prolong s secondaires une maladie r nale ou une rupture des membranes (Messerschmidt, 2011 ; Zaretsky, 2005). Lorsque l'observation chographique d'anomalies abdominales f tales est limit e par l'oligohydramnios ou l'ob sit maternelle, l'imagerie par r sonance magn tique peut ajouter de la valeur (Caire, 2003). Hawkins et ses coll gues (2008) ont constat que l'absence de signal dans une vessie f tale contract e sur les s quences pond r es en T2 tait associ e des anomalies r nales l tales (Fig. 10-58). Des diff rences dans les caract ristiques du signal entre le m conium dans le c lon f tal et l'urine dans la vessie peuvent permettre de d terminer des anomalies abdominales kystiques (Farhataziz, 2005). Compte tenu du mod le pr visible d'accumulation de m conium dans le tractus gastro-intestinal et de l'intensit lev e du signal sur les s quences pond r es en T1, l'imagerie par r sonance magn tique est un outil compl mentaire dans le diagnostic des anomalies gastro-intestinales et des malformations cloacales complexes (Furey, 2016). Les calcications p riton ales li es la p ritonite m coniale sont plus facilement apparentes FIGURE 10-57 A. Image coronale de poumons normaux sur une s quence quilibr e 29 semaines de gestation. Le foie (L) et l'estomac (5) se trouvent sous le diaphragme. B. Hernie diaphragmatique cong nitale gauche (CDH) (ellipse pointill e) observ e sur s quence quilibr e 33 semaines. C. La s quence pond r e en T1o confirme la position sous-diaphragmatique du foie et d limite mieux l'intestin gr le (fl che) et le c lon contenant du m conium (pointe de fl che) qui ont fait une hernie dans le thorax. D. Une autre image d'une CDH du c t gauche 22 semaines montre l'absence de poumon normal, le c ur (H) d plac dans le thorax droit et un foie lev (ellipse pointill e). chographiquement, tandis que les pseudokystes et les anomalies r sultantes de la migration du m conium sont mieux d limit s par l'imagerie par r sonance magn tique. Compl ment la th rapie f tale Au fur et mesure que les indications de la th rapie f tale se sont d velopp es, l'imagerie IRM est utilis e en pr op ratoire pour mettre en vidence les anomalies. Dans certains centres, avant l'ablation au laser des anastomoses placentaires pour le syndrome de transfusion de jumeaux-jumeaux, l'imagerie par r sonance magn tique est r alis e pour valuer le cerveau f tal la recherche d'une HVI ou d'une leucomalacie p riventriculaire (Chap. 45, p. 878) (Hu, 2006 ; Kline-Fath, 2007). En raison de sa pr cision dans la visualisation des troubles du cerveau et de la colonne vert brale dans les cas de my lom ningoc le, il est souvent utilis en pr op ratoire. Pour les t ratomes sacro-coccygiens, si la chirurgie f tale est envisag e, l'imagerie par r sonance magn tique peut identifier l'extension de la tumeur dans le bassin f tal (Avni, 2002 ; Neubert, 2004 ; Perrone, 2017). Dans le cas d'une masse cervicale f tale pour laquelle une EIT est envisag e, l'imagerie par r sonance magn tique peut aider d limiter l' tendue de la l sion et son effet sur la cavit buccale, l'hypopharynx et la trach e (Hirose, 2003 ; Lazar, 2012 ; Ogamo, 2005 ; Shiraishi, 2000). Enfin, l'imagerie vfR peut galement calculer un indice de m choire lorsqu'une proc dure EIT peut tre n cessaire pour une micrognathie s v re (MacArthur, 2012 ; Morris, 2009). La th rapie f tale est abord e au chapitre 16 (p. 327). FIGURE 10-58 A. Image sagittale de r cup ration de l'inversion T1 courte (STIR) travers un f tus avec valve ur trale post rieure 23 semaines de gestation. Remarquez la dilatation caract ristique de l'ur tre post rieur (pointe de fl che). B. 31 semaines, une image coronale montre la progression d'une hydron phrose s v re, de modifications kysti
Obstétrique de Williams	ques du parenchyme, d'un hydro-uret re et d'un anhydramnios. Les poumons (L) montrent une diminution du signal et sont petits. C. Une s quence axiale quilibr e montre une vessie distendue (B) avec une paroi paissie (fl ches). L'importance clinique de l'identification des femmes atteintes de placenta accreta est discut e au chapitre 41 (p. 777). L' chographie est g n ralement utilis e pour identifier l'invasion placentaire dans le myom tre, cependant, l' valuation par IRM est un compl ment pour les cas ind termin s. bandes sur les images pond r es en T2, renflement focal et h t rog n it placentaire (Leyendecker, 2012). Lorsqu'elle est utilis e dans un r le compl mentaire, la sensibilit de l'imagerie par r sonance magn tique est lev e pour la d tection de l'invasion placentaire, bien que la profondeur de l'invasion soit difficile pr voir. Les facteurs de risque cliniques et les r sultats chographiques doivent tre pris en compte lors de l'interpr tation des images placentaires par IRM. Parmi ceux-ci, l'imagerie du tenseur de difusion et la tractographie par IRM peuvent permettre une meilleure compr hension du d veloppement neuronal et une d finition plus pr cise de l'anomalie et de la pathologie (Kasprian, 2008 ; Mitter, 2015). L'extraction automatique et semi-automatis e de donn es quantitatives partir d'acquisitions volum triques d'imagerie par r sonance magn tique du cerveau et du placenta f taux peut permettre des sous-analyses d'ensembles de donn es massifs qui n' taient pas possibles auparavant avec une segmentation manuelle laborieuse (Tourbier, 2017 ; Wang, 2016). L'utilisation de l'IRM multiparam trique du placenta in vivo largira notre compr hension de la fonction et de la pathologie sans risque pour la m re ou le f tus. Enfin, bien que l' chocardiographie soit toujours primordiale dans l' valuation cardiaque f tale, l'imagerie par r sonance magn tique peut contribuer l'analyse cardiaque volum trique et incitera l' valuation de l'aorte, qui est souvent difficile examiner compl tement par chographie (Lloyd, 2017). Adzick NS, Harrison MR, Glick PL, et al : Malformation ad nomato de kystique f tale : diagnostic pr natal et histoire naturelle. J Pediatr Surg 20:483, 1985 Al-Kaf A, MacDonald Sc, Kent N, et al : Planification de l'accouchement pour les grossesses avec gastroschisis : r sultats d'un registre national prospectif. Am J Obstet Gynecole213(4) :557.e1,e2015 Altman P, Randolph JG, Lilly JR : T ratome sacro-coccygien : enqu te sur la section chirurgicale de l'American Academy of Pediatrics-1973. J Pediatr Surg 9:389, 1974 Coll ge am ricain des obst triciens et gyn cologues : Restriction de la croissance f tale. Bulletin de pratique n 134, mai 2013, Reairmed 2015 American College of Obstetricians and Gynecologists : chographie pendant la grossesse. Bulletin de pratique n 175, d cembre 2016 Coll ge am ricain des obst triciens et gyn cologues : Prise en charge des grossesses dat es de mani re sous-optimale. Avis de la commission n 688, mars 2017a American College of Obstetricians and Gynecologists : M thodes d'estimation de la date d'accouchement. Avis du comit n 700, mai 2017b American College of Radiology : Groupe d'experts sur la s curit en RM : document d'orientation de l'ACR sur les pratiques s res en mati re d'IRM. J Magn Reson Imaging 37:501,e2013 American College of Radiology et Society for Pediatric Radiology : Guide de pratique ACR-SPR pour la performance s re et optimale de l'imagerie par r sonance magn tique f tale. R solution n 11, 2015. Disponible l'adresse : https://www.acr.org/ -/ medilCB384A65345F402083639E6756CE513F .pdf Consult le 10 juillet 2017 American Institute of Ultrasound in Medicine (AlUM) : D clarations officielles. Utilisation prudente pendant la grossesse. 2012. Disponible l'adresse : http://www.aium.org/oicalStatements/33. Consult le H juillet), 2017 American Institute of Ultrasound in Medicine (AlUM) : D clarations officielles. D claration sur l'utilisation en toute s curit de l' chographie Doppler pendant les chographies de 11 14 semaines (ou plus t t dans la grossesse). 2016. Disponible l'adresse : http://ww.aium.org/ oicialStatements/42. Consult le 16 septembre 2017 American Institute of Ultrasound in Medicine (AlUM) : Guide de pratique pour l' chocardiographie offetal de performance. J Ultrasound Med 32(6) : 1067, 2013a American Institute of Ultrasound in Medicine (AlUM) : Guide de pratique pour la r alisation d'examens chographiques obst tricaux. J chographie Med 32(6) :1083,E2013B Avni FE, Guibaus L, Robert Y, et al : Imagerie par r sonance magn tique du t ratome sacro-coccygien f tal : diagnostic et valuation. AJR Am J Roentgenol 178(1) : 179, 2002 Axt-Fliedner R, Schwarze A, Smrcek J, et al : D fauts septaux ventriculaires isol s dat s par imagerie Doppler couleur : volution au cours de la vie f tale et premi re ann e de la vie postnatale. chographie Obstet Gynecol 27:266, 2006 Azizkhan RG, Crombleholme
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Obstétrique de Williams	rt de l'eau travers la peau du f tus se poursuit jusqu' ce que la k ratinisation se produise 22 25 semaines. Cela explique pourquoi les nouveau-n s extr mement pr matur s peuvent subir une perte de lumi re significative sur leur peau. Avec l'avancement de la gestation, quatre voies jouent un r le majeur dans la r gulation du volume lunaire amnionique (Tableau Tout d'abord, la miction f tale est la principale source de luid amnionique dans la seconde moiti de la grossesse. terme, la production d'urine f tale peut d passer 1 litre par jour, et la totalit du volume de liquide amnionique est recircul e quotidiennement. L'osmolalit de l'urine f tale est similaire celle de l'ammonium et significativement hypotonique celle du plasma maternel et f tal. Sp cifiquement, l'osmolalit de la TABLEAU 11-1. R gulation du volume de liquide amnionique en fin de grossesse Donn es de Magann, 201l1 ; Mod ne, 2004 ; Moore, 201l0. et le plasma f tal est d'environ 280 mOsm/mL, tandis que celui du liquide amnionique est d'environ 260 mOsm/L. L'hypotonicit de l'acide lamnionien explique un transfert important de liquide intramembraneux travers et dans les vaisseaux f taux la surface du placenta. Ce transfert atteint 400 mL par jour et constitue un deuxi me r gulateur du volume de liquide (Mann, 1996). Dans le cadre de la d shydratation maternelle, l'augmentation de l'osmolalit maternelle qui en r sulte favorise le transfert de liquide du f tus la m re, puis du compartiment lamellaire amnionique au f tus (Moore, 2010). n Une troisi me source importante de r gulation du liquide amnionique est les voies respiratoires. Environ 350 ml de liquide pulmonaire sont produits quotidiennement la fin de la gestation, et la moiti de cette quantit est imm diatement aval e. Enfin, l'ingestion f tale est le principal m canisme de r sorption amnionique et est en moyenne de 500 1000 ml par jour (Mann, 1996). Une d glutition alt r e, secondaire une anomalie du syst me nerveux central ou une obstruction du tractus gastro-intestinal, peut entra ner un degr impressionnant d'hydramnios. Les voies restantes sont transmembraneuses et transcutan es basses, qui repr sentent ensemble une proportion beaucoup plus faible du transport de liquide dans la seconde moiti de la grossesse. D'un point de vue pratique, le volume r el de luid amnionique est rarement mesur en dehors du cadre de la recherche. Cela dit, les m thodes de mesure directe et de dilution du colorant de quantification du luid ont contribu notre compr hension de la physiologie normale. Ces mesures ont ensuite t utilis es pour valider les techniques d' valuation des fluides chographiques. La dilution du colorant consiste injecter une petite quantit d'un colorant tel que l'aminohippurate dans la cavit amnionique sous guidage chographique, puis pr lever un chantillon du liquide amnionique pour d terminer la concentration du colorant et donc calculer le volume. Brace et Wolf (1989) ont pass en revue 12 tudes r alis es dans les ann es 1960 dans lesquelles le volume de liquide amnionique a t valu l'aide de ces techniques de mesure. Bien que le volume de liquide ait augment tout au long de la gestation, ils ont constat que la valeur moyenne n'a pas chang de mani re significative entre 22 et 39 semaines - elle tait d'environ 750 ml. Il y avait des variations consid rables chaque semaine de gestation, en particulier au milieu du troisi me trimestre, lorsque le 5e centile tait de 300 ml et le 95e centile de pr s de 2000 ml. En revanche, Magann et ses coll gues (1997), en utilisant des mesures de dilution de colorant, ont constat que le volume de liquide amnionique augmentait avec l'avancement de la gestation. Plus pr cis ment, le volume moyen de liquide tait d'environ 400 ml entre 22 et 30 semaines, doublant par la suite pour atteindre une moyenne de 800 ml. Le volume de l'HE est rest ce niveau jusqu' 40 semaines, puis a diminu d'environ 8 % par semaine. Les deux rapports ont diverg dans la m thodologie de r gression employ e et, malgr des conclusions diff rentes, les deux ont identifi une large fourchette normale, en particulier au troisi me trimestre. Cette variation normale est observ e de la m me mani re l' chographie. L' valuation du volume de liquide amnionique est un l ment de chaque chographie standard effectu e au cours du deuxi me ou du troisi me trimestre (Chap. 10, p. 188). Il peut tre mesur l'aide de l'une ou l'autre des deux techniques semi-quantitatives, la poche de liquide la plus profonde ou l'indice de liquide amnionique (API), qui a t d crit par Phelan et ses associ s (1987). Les deux mesures sont reproductibles et, dans le cas d'une anomalie hydrique, peuvent tre suivies en s rie au fil du temps pour valuer les tendances et faciliter la communication entre les prestataires. Pour ces raisons, l' valuation semi-quantitative de l'acide ammonique est pr f r e l'estimation qualitative ou subjective
Obstétrique de Williams	(American College of Obstetricians and Gynecologists, 2016). En utilisant l'une ou l'autre technique, une poche de fluide doit avoir au moins 1 em de largeur pour tre consid r e comme ad quate. Des parties f tales ou des boucles de cordon ombilical peuvent tre visibles dans la poche, mais elles ne sont pas incluses dans la mesure. Le Doppler couleur est g n ralement utilis pour v rifier que le cordon ombilical n'est pas dans la mesure. On l'appelle aussi la poche verticale la plus grande ou maximale de liquide amnionique. Le transducteur ultrasons est tenu perpendiculairement au sol et parall lement l'axe long de la femme. Ensuite, en balayant dans le plan sagittal, la plus grande poche verticale de luid est identifi e et mesur e. La mesure de la poche la plus profonde est consid r e comme normale f au-dessus de 2 cm et inf rieure 8 cm, les valeurs inf rieures et sup rieures cette plage indiquant respectivement l'oligohydramnios et l'hydramnios. Ces seuils sont bas s sur les donn es de Chamberlain et associ s (1984) et correspondent aux 3e et 97e percentiles. Lors de l' valuation des grossesses g mellaires et d'autres grossesses multif tales, une seule poche la plus profonde de liquide amnionique est valu e dans chaque sac gestationnel, encore une fois en utilisant une plage normale de plus de 2 em moins de 8 em (Hernandez, 2012 ; Soci t de m decine materno-f tale, 2013). De m me, le profil biophysique f tal utilise un seul seuil de poche verticale le plus profond de plus de 2 em pour indiquer un volume de luin amnionique normal. Ceci est discut plus en d tail au chapitre 17 (p. 337). 28 Hydramnios doux 26 24E 22> ;' 20 ) 180. 16Q :J=14= > 12 c0 10 cE 8 6 4 2 0 FIGURE 11-1 Indice du liquide amnionique (AFI) selon les valeurs sp cifiques l' ge gestationnel et les valeurs seuils. Les courbes bleues repr sentent les 25e, 50e et 975e centiles AFI, bas es sur le nomogramme de Moore (1o990). Les courbes rouge et beige repr sentent les valeurs du 50e centile de l'AFI de Machado (2007) et de Hinh et Ladinsky (2005), respectivement. Les barres ombr es bleu clair et jaune indiquent les valeurs seuils utilis es pour d finir respectivement l'hydramnios et l'oligohydramnios. ou une fourchette de r f rence centile sp cifique l' ge gestationnel. L'AFI est g n ralement consid r e comme normale si elle est plus grande inf rieure 5 cm et inf rieure 24 ou 25 cm. Les valeurs en dehors de ces plages indiquent respectivement l'oligohydramnios et l'hydramnios. Le seuil sup rieur de 24 cm est utilis dans les documents de consensus (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2016 ; Reddy, 2014). Le seuil de 25 cm est souvent appliqu dans les tudes de recherche (Khan, 2017 ; Luo, 2017 ; Pri-Paz, 2012). Moore et Cayle (1990) ont fourni des courbes normales pour les valeurs AFI bas es sur une valuation transversale de pr s de 800 grossesses sans complications. L'AFI moyenne se situait entre 12 et 15 cm de 16 40 semaines de gestation. D'autres chercheurs ont publi des nomogrammes avec des valeurs moyennes similaires (Hinh, 2005 ; Machado, 2007). La figure 11-1 illustre ces valeurs de r f rence de nomogramme AFI par rapport aux seuils couramment utilis s pour l'hydramnios et l'oligohydramnios. Il s'agit d'une augmentation anormale du volume de l'ammonium et complique 1 2 % des grossesses uniques (Dashe, 2002 ; Khan, 2017 ; Pri-Paz, 2012). Il est plus fr quemment observ dans les gestations multif tales (Hernandez, 2012). L'hydramnios peut tre suspect si la taille de l'ut rus d passe celle attendue pour l' ge gestationnel. L'ut rus peut tre tendu et la palpation des petites parties du f tus ou l'auscultation des tons cardiaques du f tus peut tre diicult e. La figure 11-2 en montre un exemple extr me. Hydramnios peut tre class selon son degr . Une telle cat gorisation est principalement utilis e dans les tudes de recherche pour stratifier les risques. Plusieurs groupes ont qualifi l'hydramnios de moyen si l'AFI est de 25 29,9 cm ; mod r , si 30 34,9 cm ; et graves, si elles mesurent 35 cm ou plus (Lazebnik, 1999 ; Luo, 2016 ; Odibo, 2016 ; Pri-Paz, 2012). L'hydramnios l ger est le plus courant, comprenant Comme pour la mesure unique de la poche de lude la plus profonde, le transducteur ultrasons est tenu perpendiculairement au loor et parall lement l'axe long de la femme. L'ut rus est divis en quatre quadrants gaux - les quadrants sup rieur et inf rieur droit et gauche, respectivement. L'AFI est la somme de la poche la plus profonde de chaque quadrant. La variabilit intra-observateur de l'AFI est d'environ 1 cm, et la variabilit interobservateur est d'environ 2 cm. Les variations sont plus importantes lorsque les volumes de luin sont sup rieurs la normale (Moore, 1990 ; Rutherford, 1987). Une ligne directrice utile est que l'AFI est environ trois fois plus profonde que la poche de liquide la plus profonde (Hill, 2003). La d termination de la normalit de l'AFI peu
Obstétrique de Williams	t tre bas e sur un seuil num rique statique FIGURE 11-2 Hydramnios s v re-5500 mL de liquide amnionique a t mesur l'accouchement.97,5e percentile 2,5e percentile FIGURE "-3 chographie d'hydramnios s v re 35 semaines dans une grossesse compliqu e par une st nose aqueducale f tale. Cette poche de liquide amnionique mesure> 15 cm, et l'indice de liquide amnionique mesurait pr s de 50 cm. environ deux tiers des cas ; l'hydramnios mod r repr sente environ 20 pour cent ; et hydramnios s v re pour environ 15 pour cent. En utilisant la poche la plus profonde de liquide amnionique, l'hydramnios l ger est d fini comme 8 9,9 cm, mod r comme 10 11,9 cm et l'hydramnios s v re comme 12 cm ou plus 11-3). En g n ral, l'hydramnios s v re est beaucoup plus susceptible d'avoir une tiologie sous-jacente et d'avoir des cons quences sur la grossesse que l'hydramnios l ger, qui est souvent idiopathique et b nin. Les causes sous-jacentes de l'hydramnios comprennent des anomalies f tales - soit des anomalies structurelles ou des syndromes g n tiques - chez environ 15 pour cent, et le diab te chez 15 20 pour cent (tableau 11-2). L'infection cong nitale, l'allo-immunisation des globules rouges et le chorioangiome placentaire sont des tiologies moins fr quentes. Les infections qui peuvent se pr senter avec l'hydramnios comprennent le cytom galovirus, la toxoplasmose, la syphilis et le parvovirus. Hydramnios est galement un composant de l'hydrops etalis, et plusieurs des causes ci-dessus - anomalies, infections et allo-immunisation - peuvent entra ner un f tus hydropique et un placenta. La physiopathologie sous-jacente dans de tels cas est complexe mais est souvent li e un tat de d bit cardiaque lev . Forte douleur L'an mie f tale en est un exemple classique. Parce que les tiologies de l'hydramnios sont si vari es, le traitement de l'hydramnios est galement diff rent et est adapt dans la plupart des cas la cause sous-jacente. Le tableau 11-3 pr sente certaines anomalies et le m canisme probable par lequel elles provoquent des hydramnios. Beaucoup de ces anomalies sont d crites et discut es au chapitre 10. En raison de cette association, une chographie cibl e est indiqu e chaque fois que l'hydramnios est identifi . Si une anomalie f tale est rencontr e en m me temps qu'un hydramnios, une amniocent se avec analyse par micropuce chromosomique doit tre effectu e, car le risque d'aneuplo die est significativement lev (Dashe, 2002 ; Pri-Paz, 2012). Il est important de noter que le degr d'hydramnios est corr l la probabilit d'un nourrisson anormal (Lazebnik, 1999 ; Pri-Paz, 2012). l'h pital Parkland, la pr valence d'un nouveau-n anormal tait d'environ 8 % chez les hydramnios l gers, de 12 % chez les hydramnios mod r s et de plus de 30 % chez les hydramnios s v res (Dashe, 2002). M me si aucune anomalie n'a t d tect e avec l' chographie cibl e, la probabilit d'une anomalie majeure identifi e la naissance tait de 1 2 % si l'hydramnios tait l ger ou mod r et de 10 % si l'hydramnios tait s v re. Le risque global signal qu'une anomalie sous-jacente soit d couverte apr s l'accouchement varie de 9 % au cours de la p riode n onatale 28 % chez les nourrissons suivis jusqu' l' ge de 1 an (Abele, 2012 ; Dorleijn, 2009). Le risque d'anomalie est particuli rement lev , l'hydramnios coexistant avec le retard de croissance f tale (Lazebnik, 1999). Bien que des anomalies du volume lunaire amnionique soient associ es des malformations f tales, l'inverse n'est g n ralement pas le cas. Dans l' tude collaborative espagnole sur les malformations cong nitales, qui a port sur plus de 27 000 nourrissons anormaux, seulement 4 % des grossesses ont t compliqu es par l'hydramnios et 3 % par l'oligohydramnios (Martinez-Frias, 1999). La concentration de glucose urinaire amionique est plus lev e chez les femmes diab tiques que chez celles non diab tiques, et l'AFI peut TABLEAU "e-2. Hydramnios : pr valence et tiologies-valeurs associ es en pourcentage aUne corr lation significative a t identifi e entre la gravit de l'hydramnios et la probabilit d'un nourrisson anormal. TABLEAU 11-3. Anomalies s lectionn es et m canisme pour Hydramnios Malformation ad nomato de kystique ? T tralogie de Fallet avec absence de thyroto/icose tiologie cardiaque fonctionnelle : cardiom' apathie, myocardite, arythmie cardiaque, flutter tnali, fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire, bradyarythmie. tiologie neurologique ou musculaire Arthrogrypose, s quence d'akin sie Dystrophie myotonique tiologie n oplasique T ratome sacro-coccygien N phrome m soblastique aPr sente un risque d'anasarse. CHAOS = s quence cong nitale d'obstruction des voies respiratoires sup rieures ; GI = gastro-intestinal. corr l e avec la concentration de glucose dans le liquide amnionique (Dashe, Idiopathic Hydramnios 2000 ; Spellacy, 1973 ; Weiss, 1985). De tels r sultats soutiennent que cela repr sente jusqu' 70 % des ca
Obstétrique de Williams	s d'hydramnios et l'hypoth se selon laquelle l'hyperglyc mie maternelle provoque une hyperglyc mie f tale identifi e dans jusqu' 1 % des grossessesc mie, avec pour cons quence une diur se osmotique f tale dans l'amnionique (Panting-Kemp, 1999 ; Pri-Paz, 2012 ; Wiegand, 2016). Compartiment luid idiopathique. Cela dit, le d pistage du diahydramnios gestationnel est rarement identifi lors de l' chographie du milieu du trimestre dans les grossesses avec hydramnios ne semble pas tre et est souvent un incident plus tard dans la gestation. L' ge de tol rance au glucose du deuxi me trimestre au moment de la d tection chographique se situe g n ralement entre 32 et 35 normal (rang F Wolf, 2017). semaines (Abele, 2012 ; Odibo, 2016 ; Wiegand, 2016). Bien qu'il s'agisse d'un diagnostic d'exclusion, une anomalie f tale sous-jacente peut par la suite devenir apparente avec l'avancement de la gestation, en particulier Hydramnios est g n ralement d fini dans les gestations multif tales comme plus souvent si le degr d'hydramnios devient s v re. En l'absence d'une seule poche de luid amnionique la plus profonde mesurant 8 cm ou d'une tiologie, l'hydramnios idiopathique est b nin chez environ 80 autres. Elle peut tre qualifi e de mod r e si le pourcentage unique de cas et de r solution signal e dans plus d'un tiers de la poche la plus profonde est d'au moins 10 cm et s v re si cette poche est li e des grossesses afcess es (Odibo, 2016 ; Wiegand, 2016). Doux, au moins 12 cm. Dans une revue de pr s de 2000 gestations g mellaires, l'hydramnios idiopathique est le plus souvent une d couverte b nigne, et Hernandez et ses coll gues (20i12) ont identifi que les hydramnios dans les issues de grossesse associ es sont g n ralement bonnes. 18 % des grossesses monochorioniques et dichorioniques. Comme chez les singletons, l'hydramnios s v re tait plus fortement associ des anomalies f tales. Dans les gestations monochorioniques, l'hydramnios d'un sac et l'oligohydramnios de l'autre sont des crit res diagnostiques pour la transfusion jumeau-jumeau. Avec hydramnios, luid drome chronique (TTTS), discut au chapitre 45 (p. 878). L'isol s'accumule progressivement, et une femme peut tol rer un hydramnios excessif d'un sac peut galement pr c der le d veloppement de la distension abdominale avec relativement peu d'inconfort. Aigu de ce syndrome (Chon, 2014). En l'absence de STT, l'hydramnios a cependant tendance se d velopper plus t t dans la grossesse. hydramnios n'augmente g n ralement pas les risques de grossesse dans nonIl peut entra ner un travail pr matur avant 28 semaines ou des sympt mes jumeaux anormaux (Hernandez, 2012). qui deviennent si d bilitantes qu'elles n cessitent une intervention. Les sympt mes peuvent r sulter d'une pression exerc e dans l'ut rus trop distendu et sur les organes adjacents. Lorsque la distension est excessive, comme celle illustr e la figure 11-2, la m re peut ressentir une dyspn e et une orthopn e un degr tel qu'elle ne peut respirer confortablement qu'en position verticale. L' d me peut se d velopper la suite d'une compression majeure du syst me veineux par l'ut rus hypertrophi , et il a tendance tre plus prononc dans les membres inf rieurs, la vulve et la paroi abdominale. Rarement, l'oligurie peut r sulter d'une obstruction ur t rale par l'ut rus hypertrophi (Chap. 53, p. 1037). De telles complications maternelles sont g n ralement associ es des hydramnios s v res partir d'une tiologie sous-jacente. Les complications maternelles associ es l'hydramnios comprennent le d collement placentaire, le dysfonctionnement ut rin pendant le travail et l'h morragie post-partum. Le d collement placentaire est heureusement peu fr quent. Elle peut r sulter de la d compression rapide d'un ut rus trop distendu qui suit une rupture de la membrane f tale ou une amnior duction th rapeutique. Avec des membranes rompues pr matur ment, un d collement placentaire se produit parfois des jours ou des semaines apr s l'amniorrhexie. Un dysfonctionnement ut rin r sultant d'une distension excessive peut entra ner une atonie post-partum et, son tour, une h morragie post-partum. Parmi les r sultats les plus fr quents avec l'hydramnios, citons le poids de naissance >4000 g, l'accouchement par c sarienne et, surtout, la mortalit p rinatale. Les grossesses avec un hydramnios idiopathique sont associ es un poids la naissance sup rieur 4000 g dans pr s de 25 % des cas, et la probabilit semble tre plus lev e si l'hydramnios est mod r ou s v re (Luo, 2016 ; Odibo, 2016 ; Wiegand, 2016). Cette association s'explique par le fait que les f tus plus gros ont une production d'urine plus lev e, en raison de leur volume de distribution accru, et que l'urine f tale est le plus grand contributeur au volume de luid amnionique. Les taux d'accouchement par c sarienne sont galement plus lev s dans les grossesses avec hydramnios idiopathique, avec des taux rapport s de 35 55 % (Dorleijn, 2009 ; K
Obstétrique de Williams	han, 2017 ; Odibo, 2016). Une question non r solue est de savoir si l'hydramnios seul augmente le risque de mortalit p rinatale. Certaines tudes n'ont trouv aucune augmentation des taux de mortinatalit ou de mortalit n onatale avec l'hydramnios idiopathique, tandis que d'autres pr sentent un risque plus lev (Khan, 2017 ; Pilliod, 2015 ; Wiegand, 2016). l'aide des donn es du certificat de naissance de l' tat de Californie, Pilliod et ses coll gues (2015) ont identifi des hydramnios dans 0,4 % des grossesses uniques et non anormales, et les grossesses secondaires avaient des taux de mortinatalit significativement plus lev s. 37 semaines, le risque de mortinatalit tait sept fois plus lev dans les grossesses avec hydramnios. 40 semaines, ce risque tait plus de dix fois plus lev - 66 pour 10 000 naissances contre 6 pour 10 000 sans hydramnios. Les isks semblent tre aggrav s lorsqu'un f tus croissance restreinte est identifi hydramnios (Erez, 2005). La combinaison a galement une association reconnue avec la trisomie 18. Lorsqu'une cause sous-jacente est identifi e, le degr d'hydramnios a t associ la probabilit d'accouchement pr matur , de nouveau-n de petite taille pour l' ge gestationnel et de mortalit p rinatale (Pri-Paz, 2012). Cependant, l'hydramnios idiopathique n'est g n ralement pas associ la naissance pr matur e (Magann, 2010 ; Beaucoup, 1995 ; PantingKemp, 1999). , le traitement vise la cause sous-jacente. Parfois, un hydramnios s v re peut entra ner un travail pr matur pr coce ou le d veloppement d'une insuffisance respiratoire maternelle. Dans de tels cas, une amniocent se de grand volume, appel e amnior duction, peut tre n cessaire. La technique est similaire celle de l'amniocent se g n tique, d crite au chapitre 14 (p. 292). L'une des diff rences est qu'elle est g n ralement effectu e avec une aiguille plus grosse, de calibre 18 ou 20, et utilise soit une bouteille de r cipient sous vide, soit une seringue plus grande. Environ 1000 2000 ml de luid sont retir s lentement sur une p riode de 20 30 minutes, selon la gravit de l'hydramnios et l' ge gestationnel. L'objectif est de restaurer le volume de liquide amnionique dans la plage normale sup rieure. L'hydramnios suffisamment grave pour n cessiter une amnior duction a presque invariablement une cause sous-jacente, et des proc dures d'amnior duction ult rieures peuvent tre n cessaires aussi souvent qu'une fois par semaine ou m me toutes les deux semaines. Dans une revue de 138 grossesses uniques n cessitant une amnior duction pour hydramnios, une malformation gastro-intestinale f tale a t identifi e chez 20 %, une anomalie chromosomique ou une condition g n tique chez pr s de 30 % et une anomalie neurologique chez 8 % (Dickinson, 2014). Dans seulement 20 % des cas, l'hydramnios tait idiopathique. La proc dure d'amnior duction initiale dans cette s rie a t r alis e 31 semaines de gestation, et l' ge gestationnel m dian l'accouchement tait de 36 semaines. Les complications dans les 48 heures suivant l'amnior duction comprenaient la dystrophie chez 4 % et la rupture des membranes chez 1 %. il n'y avait aucun cas de chorioamnionite, de d collement placentaire ou de bradycardie n cessitant un accouchement (Dickinson, 2014). Il s'agit d'une quantit anormalement diminu e de luid amnionique. L'oligohydramnios complique environ 1 2 % des grossesses (Casey, 2000 ; Petrozella, 2011). Lorsqu'aucune poche mesurable de liquide amnionique n'est identifi e, le terme anhydramnios peut tre utilis . Contrairement l'hydramnios, qui est souvent b nin et conf re souvent un pronostic b nin en l'absence d'un tiolo)i sous-jacent, l'oligohydramnios est toujours une source de pr occupation, comme nous l'avons vu la page 231. Le diagnostic chographique de l'oligohydramnios est g n ralement bas sur un API inf rieur 5 cm ou une seule poche la plus profonde de luid amnionique inf rieure 2 cm (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2016). l'aide du nomogramme de Moore, un seuil API de 5 em est inf rieur au 2,5e percentile tout au long des deuxi me et troisi me trimestres (voir Fig. 11-1). L'un ou l'autre crit re est consid r comme acceptable. Cependant, l'utilisation de l'API plut t que de la poche la plus profonde identifiera davantage de grossesses comme ayant un oligohydramnios, sans preuve d'am lioration des r sultats de la grossesse (Kehl, 2016 ; Nabhan, 2010). Lors de l' valuation des grossesses multif tales pour le STT, une seule poche la plus profonde inf rieure 2 em est utilis e pour d finir l'oligohydramnios (Society for Maternal-Fetal Medicine, 2013). Les grossesses compliqu es par un oligohydramnios comprennent celles dans lesquelles le volume de l'acide ammonionique a t s v rement diminu depuis le d but du deuxi me trimestre et celles dans lesquelles le volume liquidien tait normal jusqu' court terme ou m me terme. Le pronostic d pend fortement de la cause sous-
Obstétrique de Williams	jacente et varie donc. Chaque fois que l'oligohydramnios est diagnostiqu , il devient une consid ration importante dans la prise en charge clinique. Lorsque le volume de liquide amnionique est anormalement diminu partir du d but du deuxi me trimestre, cela peut refl ter une anomalie f tale qui emp che une miction normale, ou cela peut repr senter une anomalie placentaire suicidaire s v re alt rer la perfusion. Dans les deux cas, le pronostic est mauvais. Les membranes rompues doivent tre exclues et une chographie cibl e est effectu e pour valuer les anomalies f tales et placentaires. Lorsque le volume de l'ammonium diminue anormalement la fin du deuxi me ou au troisi me trimestre, il est tr s souvent associ un retard de croissance f tale, une anomalie placentaire ou une complication maternelle telle qu'une pr clampsie ou une maladie vasculaire (tableau 11-4). La cause sous-jacente dans de tels cas est souvent l'insuffisance ut roplacentaire, qui peut entraver la croissance f tale et r duire la production d'urine f tale. L'exposition certains m dicaments a galement t associ e l'oligohydraminios, comme nous le verrons plus loin. L'investigation de l'oligohydramnios du troisi me trimestre comprend g n ralement l' valuation de la rupture des membranes et l' chographie pour valuer la croissance f tale. L' tude Doppler de l'art re ombilicale est recommand e si un retard de croissance est identifi (Chap. 10, p. 213). L'oligohydramnios est couramment rencontr dans les grossesses tardives et post-termi res (Chap. 43, p. 837). Magann et ses coll gues (1997) ont constat que le volume de luid amniaque diminuait d'environ 8 % par semaine au-del de 40 semaines. Vers 18 semaines, les reins f taux sont le principal contributeur au volume de luis amnionique. Certaines anomalies r nales qui entra nent une absence de production d'urine f tale comprennent l'ag n sie r nale bilat rale, le rein dysplasique multikystique bilat ral, l'ag n sie r nale unilat rale avec rein dysplasique multikystique controlat ral et la forme infantile de maladie r nale poykystique autosomique r cessive. Les anomalies urinaires peuvent galement entra ner un oligohydramnios en raison de l'obstruction de la sortie de la vessie f tale. Des exemples de cela sont les valves ur trales post rieures, l'atr sie ou la st nose ur trale, ou le syndrome d'hypop ristaltisme intestinal du microc lon m gacystis. Des anomalies g nito-urinaires f tales complexes telles que le cloaque persistant et la sir nom lie peuvent galement entra ner une absence de lu d amnionique. Bon nombre de ces anomalies r nales et urinaires sont discut es et d crites au chapitre 10 (p. 208). Si aucun eude amnionique n'est visible au-del du milieu du deuxi me trimestre en raison d'une tiologie g nito-urinaire, le pronostic est extr mement sombre, moins qu'une th rapie f tale ne soit une option. Les f tus pr sentant une obstruction de la sortie de la vessie peuvent tre candidats la mise en place d'une d rivation v sico-amnionique (Chap. 16, p. 325). L'oligohydramnios a t associ l'exposition des m dicaments qui bloquent le syst me r nine-angiotensine. Il s'agit notamment des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), des antagonistes des r cepteurs de l'angiotensine et des anti-inflammatoires non st ro diens (AINS). Lorsqu'ils sont pris au cours du deuxi me ou du troisi me trimestre, les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des r cepteurs de l'angiotensine peuvent cr er une hypotension f tale, une hypoperfusion r nale et une isch mie r nale, avec une insuffisance r nale anurique ult rieure (Bullo, 2012 ; Guron, 2000). Une hypoplasie osseuse du cr ne f tal et des contractures des membres ont galement t d crites (Schaefer, 2003). Les AINS peuvent tre associ s la constriction du canal art riel f tal et une production d'urine f tale plus faible. Chez les nouveau-n s, leur utilisation peut entra ner une insuffisance r nale aigu et chronique (Fanos, 2011). Ces agents sont discut s au chapitre 12 (p. 241). L'oligohydramnios est associ des issues d favorables de la grossesse. Casey et ses coll gues (2000) ont constat qu'un AFI 5 em TABLEAU 11-4. Issues de la grossesse chez les femmes diagnostiqu es avec un oligohydramnios entre 24 et 34 semaines de gestation AFI 5 em AFI 8 24 em Facteur (n = 166) (n = 28,1s85) Valeur P Malformation majeure 42 (25) 634 (2) <.00l1 1) <.001 ge gestationnel l'accouchementa 35.1 3.3 39.2 2.0 <.001 Naissance pr matur e, spontan e 49 (42) 1698 (6) <.001 Naissance pr matur e, indiqu a 20) 405 (2) <.001Accouchement par c sarienne pour non rassurant 10l(9) 1083 (4) <.001Poids la naissance < 10e centilea 61 (53) 3388 (12) <.001 <3e percentilea 43 (37) 1130 ( 4) <.001 1) <. OOllb Donn es exprim es par le N . (%) et la moyenne cart-type. a Nourrissons anormaux exclus.b Cette diff rence n' tait plus significative apr s ajustement pour tenir compte de l' ge gestationnel l'accouche
Obstétrique de Williams	ment. Donn es de 2011. compliqu e 2% des grossesses subissant une chographie l'h pital Parkland apr s 34 semaines de gestation. Les taux de malformations f tales taient lev s chez les personnes atteintes d'oligohydramnios. M me en leur absence, les taux de mortinaissance, de retard de croissance, de rythme cardiaque non r ajust et de syndrome d'aspiration du m conium taient plus lev s que dans les grossesses non affam es. Petrozella et ses associ s (2011) ont galement signal qu'un AFI :; 5 Em identifi entre 24 et 34 semaines tait associ des risques accrus de mortinaissance, d'accouchement pr matur spontan ou m dicalement indiqu , d'anomalies de la fr quence cardiaque et de retard de croissance (voir tableau 11-4). Dans une m ta-analyse portant sur plus de 10 000 grossesses, les femmes atteintes d'oligohydramnios pr sentaient un risque deux fois plus lev d'accouchement par c sarienne en raison d'une d tresse f tale et un risque plus lev d'un score d'Apgar <7 5 minutes par rapport aux grossesses avec un AFI normal (Chauhan, 1999). Comme nous l'avons vu, les preuves sugg rent que si l'oligohydramnios est d fini comme un AFI :; 5 em plut t qu'une seule poche la plus profonde :; 2 em, plus de grossesses seront class es comme telles. Une revue d'essais portant sur plus de 3200 grossesses haut risque et faible risque a compar les crit res de jugement en fonction de la d finition utilis e (Nabhan, 2008). Les taux d'accouchement par c sarienne, d'admission en unit de soins intensifs n onatals, de pH de l'art re ombilicale <7,1 ou de score d'Apgar <7 5 minutes n'ont pas diverg entre les groupes. En utilisant les crit res AFI, cependant, deux fois plus de grossesses ont t diagnostiqu es avec un oligohydramnios. Dans ce groupe, il y a eu un doublement du taux de d clenchement du travail et une augmentation de 50% du taux d'accouchement par c sarienne pour d tresse f tale. Kehl et ses coll gues (2016) ont r alis un essai prospectif avec plus de 1000 grossesses terme dans lequel des femmes atteintes d'oligohydramnios, d termin es soit par un AFI < 5 em, soit par une seule poche la plus profonde <2 em, ont t randomis es pour d clencher le travail ou recevoir des soins expectatives. De mani re significative, un plus grand nombre de grossesses ont t diagnostiqu es avec un oligohydramnios en utilisant le crit re AFI - 10% contre seulement 2% - lorsque la poche la plus profonde tait utilis e. Cela a conduit un taux plus lev de d clenchement du travail dans le groupe AFI, mais aucune diff rence dans les r sultats n onatals. Lorsque la diminution de la liose amnionique est identifi e pour la premi re fois avant le milieu du deuxi me trimestre, en particulier avant 20 22 semaines, l'hypoplasie pulmonaire est une pr occupation importante. L' tiologie sous-jacente est un facteur majeur dans le pronostic de ces grossesses. L'oligohydramnios s v re secondaire une anomalie r nale a g n ralement un pronostic mortel. Si un h matome placentaire ou un d collement chronique est suffisamment grave pour entra ner un oligohydramnios - la s quence de d collement chronique - oligohydramnios (CAOS) - il provoque galement un retard de croissance (Chap. 41, p. 768). Le pronostic pour cette constellation est tout aussi sombre. L'oligohydramnios qui r sulte d'une rupture membranaire au cours du deuxi me trimestre est examin au chapitre 42 (p. 821). Initialement, une valuation des anomalies f tales et de la croissance est essentielle. Dans une grossesse compliqu e par un oligohydramnios et un retard de croissance f tale, une surveillance f tale troite est importante en raison de la morbidit et de la mortalit associ es (Chap. 44, p. 855). L'oligohydramnios d tect avant 36 semaines de gestation en pr sence d'une anatomie et d'une croissance f tales normales est g n ralement pris en charge de mani re expectative en conjonction avec une surveillance f tale accrue. Cependant, les signes d'atteinte f tale ou maternelle l'emporteront sur les complications potentielles d'un accouchement pr matur . La prise en charge antepartum de l'oligohydramnios peut inclure l'hydratation maternelle. Dans une revue r cente de 16 essais portant sur des grossesses avec oligohydramnios isol apparent, l'hydratation orale ou intraveineuse a t associ e une am lioration significative de l'AFI. Cependant, il n' tait pas clair si cela se traduisait par de meilleurs r sultats de grossesse (Gizzo, 2015). L'amnioinfusion, dont il est question au chapitre 24 (p. 475), peut tre utilis e intrapartum pour aider r soudre les d c l rations variables de la fr quence cardiaque f tale. Il n'est pas consid r comme un traitement pour l'oligohydramnios en soi, bien que les d c l rations soient pr sum es secondaires la compression du cordon ombilical r sultant d'un manque de luis amnionique. L'amnioinfusion n'est pas la norme de soins pour les autres tiologies de l'oligohydramnios et n'est g n ralement pas recommand e. L
Obstétrique de Williams	e terme AFI limite ou oligohydramnios limite est quelque peu controvers . Il s'agit g n ralement d'un AFI compris entre 5 et 8 em (Magann, 2011 ; Petrozella, 2011). Jusqu'au milieu du troisi me trimestre, une valeur AFI de 8 em est inf rieure au 5e percentile sur le nomogramme de Moore (voir Fig. 11-1). Petrozella et ses coll gues (2011) ont constat que les grossesses entre 24 et 34 semaines avec un AFI entre 5 et 8 em n' taient pas plus susceptibles que celles avec un AFI sup rieur 8 em d' tre compliqu es par l'hypertension maternelle, la mortinaissance ou le d c s n onatal. Cela dit, des taux plus lev s d'accouchement pr matur , d'accouchement par c sarienne pour un sch ma de fr quence cardiaque f tale non rassurant et de restriction de la croissance f tale ont t constat s. Wood et ses coll gues (2014) ont galement signal un taux plus lev de retard de croissance f tale chez les femmes enceintes la limite de la FAI. Ainsi, les r sultats valuant les issues de la grossesse avec l'AFI limite ont t mitig s. Magann et ses associ s (2011) ont conclu qu'il n'y avait pas suffisamment de preuves l'appui des tests f taux ou de l'accouchement dans ce contexte. Abele H, Starz S, Hoopmann M, et al : Polyhydramnios idiopathique et anomalies postnatales. Fetal Diagn Ther 32(4) :251, 2012 Coll ge am ricain des obst triciens et gyn cologues : chographie pendant la grossesse. Bulletin de pratique n 175, d cembre 2016 Biggio JR Jr, Wenstrom D, Dubard MB, et al : Pr diction Hydramnios de l'issue p rinatale d favorable. Obstet Gynecol 94:773, 1999 Orth se A, Wolf EJ : Le volume normal de l'amniose change tout au long de la grossesse. Am J Obstet Gynecol 161 (2) :382, 1989 Bulla M, Tschumi S, Bucher BS : Issue de la grossesse suite une exposition des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou des antagonistes des r cepteurs de l'angiotensine : une revue syst matique. Hypertension 60:444, 2012 Casey BM, Mcintire DO, Bloom SL, et al : Issues de la grossesse apr s le diagnostic antepartum d'oligohydramnios 34 semaines de gestation ou au-del . Am J Obstet GynecoIo182:909, 2000 Chamberlain PF, Manning FA, Morrison I, et al : valuation chographique du liquide amniotique. La relation entre les volumes de liquide amniotique marginaux et diminu s et l'issue p rinatale. Am J Obstet GynecoIo150:245, 1984 Chauhan Sp, Sanderson M, Hendrix NW, et al : R sultat p rinatal et indice de liquide amniotique dans les p riodes antepartum et intrapartum : une m ta-analyse. Am J Obstet Gynecol 181 : 1473, 1999 Chon AH, Korst LM, Llanes A, et al : Polyhydramnios isol au milieu du trimestre dans les grossesses multiples diamniotiques monochorioniques. Am J Obstet Gynecol 211(3) :303.e1,o2014 Dashe ]S, McIntire DO, Ramus M, et al : Hydramnios : pr valence des anomalies et d tection chographique. Obstet Gynecolo100(l) :134, 2002 Dashe ]S, Nathan L, McIntire DO, et al : Corr lation entre la concentration de glucose dans le liquide amniotique et le volume de liquide amniotique pendant la grossesse compliqu e par le diab te. Amo] obstet gynecol 182(4) :901,o2000 Dickinson ]E, Tjioe , Jude E, et al : Amnior duction dans la prise en charge du polyhydramnios compliquant les grossesses uniques. Amo] obstet gynecol 211:434.e.1,o2014 Dorleijn OM, Cohen-Overbeek TE, Groenendaal F, et al : Polyhydramnios idiopathique et indings postnatals.] Matern Fetal Neonatal Med 22(4) :315, 2009 Erez 0, Shoham-Vardi I, Sheiner E, et al : Hydramnios et small pour l' ge gestationnel sont des facteurs de risque ind pendants de mortalit n onatale et de morbidit maternelle. Arch Gynecol Obstet 271 (4) :296,o2005 Fanos V, Marcialis MA, Bassareo PP, et al : S curit r nale des anti-inflammatoires non st ro diens (AINS) dans le traitement pharmacologique de la persistance du canal art riel.] Matern Fetal Neonatal Med 24(S1) :50, 201O1 Frank Wolf M, Peleg 0, Stahl-Rosenzweig T, et al : Polyhydramnios isol au troisi me trimestre : une valuation du diab te gestationnel a-t-elle de la valeur ? Gynecol EndocrinoIo33(1l) :849,o2017 Gizzo S, Noventa M, Vitagliano A, et al : Une mise jour sur les strat gies d'hydratation maternelle pour l'am lioration de l'hydratation amniotique dans l'oligohydramnios isol et le normohydramnios : preuves d'une revue syst matique de la litt rature et de la m ta-analyse. PLoS One 10(12) :e0144334, 2015 Golan A, Wolman I, Saller Y, et al : Hydramnios dans la grossesse unique : pr valence chographique et tiologie. Gynecol Obstet Invest 35:91, 1993 Guron G, Friberg P : Un syst me r nine-angiotensine intact est une condition pr alable un d veloppement r nal normal.] Hypertens 18(2) :123,o2000 Hernandez ]S, Twickler OM, McIntire OM, et al : Hydramnios in twin gestations. Obstet GynecoIo120(4) :759, 2012 Hill LM, Sohaey R, Nyberg DA : Anomalies du liquide amniotique. Dans Nyberg DA, McGahan ]P, Pretorius DH, et al (eds) : Imagerie diagnostique des anomalies f tales. Philadelphie, Lippincott
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Obstétrique de Williams	f tal et amniotique. Obstet GynecoIo41:323, 1973 Weiss PA, Hofmann H, Winter R, et al : Valeurs de glucose de luide amniotique dans les grossesses normales et anormales. Obstet Gynecol 65:333, 1985 Wiegand SL, Beamon q, Chescheir NC, et al : Polyhydramnios idiopathique : gravit et morbidit p rinatale. Ami] Perinatol 33(7) :658, 2016 Wood SL, Newton ]M, Wang L, et al : Indice de luid amniotique limite et sa relation avec l'intol rance f tale du travail : une tude de cohorte r trospective 2 centres. ] chographie Med 33(4) :705, 2014 CHAPITRE 12 T ratologie, t ratog nes et agents f totoxiques T RATOLOGIE. 235 CRIT RES DE D TERMINATION DE LA T RATOG NICIT .e... 235 CONSEILS POUR L'EXPOSITION AUX M DICAMENTS . .. e... e. 238 T RATOG NES CONNUS ET SUSPECTS .e.. .e. 239 Les maladies infectieuses ont tendance entra ner la mort de l'enfant et son expulsion ult rieure de l'ut rus. Le r sultat atal est g n ralement d la transmission de toxines, et parfois de micro-organismes sp ciques de la m re l'enfant. L'empoisonnement au phosphore, au plomb, au gaz d' clairage et d'autres substances peut conduire des r sultats similaires. -J. Whitridge Williams (1903) part faire r f rence aux malformations f tales qui pourraient entraver l'accouchement vaginal, peu de choses sont crites dans la premi re dition de ce livre concernant les t ratog nes et les malformations f tales. Et ce, malgr le fait que les malformations cong nitales sont courantes et que 2 3 % de tous les nouveau-n s pr sentent une anomalie cong nitale majeure d tectable la naissance (Cragan, 2009 ; Dolk, 2010). Il existe sans aucun doute des m dicaments qui pr sentent un risque important pour l'embryon ou le f tus en d veloppement (tableau 12-1). Cependant, 80 % des malformations cong nitales n'ont pas d' tiologie vidente, et parmi celles dont la cause est identifi e, pr s de 95 % des cas ont des origines chromosomiques ou g n tiques (Feldkamp, 2017). La Food and Drug Administration (FDA) (2005) estime que moins de 1 % de toutes les malformations cong nitales sont caus es par des m dicaments. Leur contribution remarquablement faible aux anomalies cong nitales est illustr e la figure Cela dit, l'utilisation de m dicaments pendant la grossesse suscite une pr occupation importante. En effet, de nombreuses femmes enceintes se voient prescrire des m dicaments et les donn es de s curit font souvent d faut. Les chercheurs de l' tude nationale sur la pr vention des malformations cong nitales ont constat que les femmes prennent en moyenne deux trois m dicaments par grossesse et que 70 % d'entre elles prennent des m dicaments au cours du premier trimestre (Mitchell, 2011). Et, dans un examen des m dicaments approuv s par la FDA entre 2000 et 2010, le conseil consultatif du syst me d'information t ratog ne (TERIS) a jug que le TABLEAU 12-1. Agents t ratog nes et f totoxiques s lectionn s T ratologie, t ratog nes et f totoxiques 235 t ratog ne peut tre d fini comme tout agent qui agit au cours du d veloppement embryonnaire ou f tal pour produire une alt ration permanente de la forme ou de la fonction. Ainsi, un t ratog ne peut tre un m dicament ou une autre substance chimique, un facteur physique ou environnemental tel que la chaleur ou les radiations, un m tabolite maternel comme dans le diab te ou la ph nylc tonurie, ou une infection telle que le cytom galovirus. M me l'ob sit est consid r e comme t ratog ne (Stothard, 2009 ; Waller, 2007). Au sens strict, un t ratog ne ne provoque que des anomalies structurelles. Un hadegen - d'apr s le dieu Had s - est un agent qui interf re avec la maturation et le fonctionnement des organes, et d'apr s un examen bas sur la population de 270 878 naissances. le risque de grossesse est ind termin pour plus de 95 % de ces agents (Adam, 2011). L' tude des malformations cong nitales et de leur tiologie est appel e t ratologie, d riv e du grec teratos, qui signifie monstre. Un TABLEAU 12-2. Crit res de d termination de la t ratog nicit Crit res essentiels : 1. D limitation minutieuse des cas cliniques, en particulier s'il s'agit d'une anomalie ou d'un syndrome sp cique 2. Preuve que l'exposition s'est produite un moment critique du d veloppement (voir Fig. 12-2) 3. Des r sultats concordants d'au moins deux tudes pid miologiques avec : a. Exclusion de la partialit , b. ajustement pour les variables confondantes, c. taille d' chantillon ad quate (puissance), d. une d termination prospective si possible, et e. risque relatif (RR) de 3,0 ou plus, certains recommandent un RR de 6,0 ou plus Pour une exposition environnementale rare associ e un d faut rare, au moins trois cas rapport s. C'est plus facile si le d faut est grave Crit res auxiliaires : 4.L'association est biologiquement plausible 5.La t ratog nicit chez les animaux de laboratoire est importante mais pas essentielle 6. L'agent agit sous une forme inchang e dans un mod le exp rimentalDonn es de Shepard 1994, 200
Obstétrique de Williams	2a.Le terme t ratog ne est utilis pour d signer les trois types d'agents. Les lignes directrices pr sent es dans le tableau 12-2 ont t propos es par Shepard (1994) comme cadre de discussion et se sont av r es utiles depuis plus de 25 ans. Bien qu'il ne soit pas n cessaire d' tablir la t ratog nicit de chacun d'entre eux, il faut tenir compte des principes suivants (Shepard, 2002a) : Le d faut a t compl tement caract ris . Ceci est fait de pr f rence par un g n ticien ou un dysmorphologiste car divers facteurs g n tiques et environnementaux peuvent produire des anomalies similaires. Il est plus facile de prouver l'existence d'un lien de causalit lorsqu'une exposition rare produit un d faut rare, lorsqu'au moins trois cas d'exposition identique ont t identifi s et lorsque le d faut est grave. L'agent doit traverser le placenta. Bien que presque tous les m dicaments traversent le placenta, le transport doit tre en quantit suicidaire pour influencer directement le d veloppement embryonnaire ou f tal ou pour modifier le m tabolisme maternel ou placentaire afin d'exercer un effet indirect. Le transfert placentaire d pend du m tabolisme maternel ; sur les caract ristiques sp ciques du m dicament, telles que la liaison et le stockage des prot ines, la taille mol culaire, la charge lectrique et la solubilit des lipides ; et sur le m tabolisme placentaire, par exemple par le syst me enzymatique du cytochrome P 450. En d but de grossesse, le placenta poss de galement une membrane relativement paisse qui ralentit la difusion. L'exposition doit se produire pendant une p riode critique de d veloppement. o La p riode pr implantatoire est les 2 semaines entre la f condation et l'implantation et est connue sous le nom de p riode tout ou rien . Lorsque le zygote subit un clivage, une insulte endommageant un grand nombre de cellules provoque g n ralement la mort embryonnaire. Cependant, si seulement quelques cellules sont bless es, une compensation peut tre possible et permettre un d veloppement normal (Clayton-Smith, 1996). D'apr s les donn es animales, les insultes qui diminuent sensiblement le nombre de cellules dans la masse cellulaire interne peuvent produire une diminution dose-d pendante de la longueur ou de la taille du corps (Iahnaccone, 1987). Fertilisation jusqu' la formation de disques bilaminaires FIGURE 12-2 Chronologie de l'organogen se au cours de la p riode embryonnaire. (Reproduit avec la permission de Salder W : Langman's Medical Embryologie, 6e d. Baltimore, Williams & Wilkins ; 1990.) La p riode embyonique s' tend de la deuxi me la huiti me semaine apr s la conception. Elle englobe l'organogen se et constitue donc la p riode la plus cruciale en ce qui concerne les malformations structurelles. Les p riodes critiques de d veloppement de chaque syst me organique sont illustr es la figure 12-2. La p riode heetale, qui dure au-del de 8 semaines apr s la conception, est caract ris e par une maturation continue et un d veloppement onctionnel. Pendant ce temps, certains organes restent vuln rables. Une association biologiquement plausible est favorable. tant donn que les malformations cong nitales et l'exposition aux m dicaments sont toutes deux courantes, elles peuvent tre temporellement mais non causalement. Les indicateurs pid miologiques doivent tre coh rents. tant donn que l' valuation initiale de l'exposition aux t ratog nes est souvent r trospective, elle peut tre entrav e par un biais de rappel, des rapports inad quats et une valuation incompl te de la population expos e. Les facteurs de confusion potentiels comprennent des doses variables, un traitement m dicamenteux concomitant et une ou plusieurs maladies maternelles comorbides. Les variables familiales et environnementales peuvent galement influer sur le d veloppement de malformations cong nitales. Un crit re important de t ratog nicit est que deux tudes pid miologiques de haute qualit ou plus rapportent des r sultats similaires. Enfin, un risque relatif de 3,0 ou plus est g n ralement consid r comme n cessaire pour tayer l'hypoth se, tandis qu'un risque moindre est interpr t avec prudence (Khoury, 1992). La suspicion que t ratog ne est l'origine d'un d faut dans les tudes animales. Son crit re n'est pas obligatoire. En fait, la Teratology Society (2005) affirme que l' tablissement de la causalit dans les litiges li s la t ratologie n cessite des donn es humaines. Le fait de ne pas avoir utilis ces principes et crit res a contribu des conclusions erron es concernant l'innocuit de certains m dicaments largement utilis s. L'enfant mod le de cela est le m decin l giste qui entoure Bendectin. Cet anti m tique tait une combinaison de doxylamine et de pyridoxine, avec ou sans dicyclomine, et tait s r et efficace pour les naus es et les vomissements en d but de grossesse. Plus de 30 millions de femmes ont utilis ce m dicament dans le monde, et le taux d'anomalies cong nitales d
Obstétrique de Williams	e 3 % chez les f tus expos s n' tait pas diff rent du taux de fond (McKeigue, 1994). Malgr de nombreuses preuves que cette combinaison d'un antihistaminique et d'une vitamine B n'est pas t ratog ne, la bendectine a fait l'objet de nombreuses poursuites judiciaires, et le fardeau financier de les d fendre a forc son retrait du march . En cons quence, les hospitalisations pour hyper m se ont doubl (Koren, 1998). Ironiquement, la combinaison de doxylamine et de pyridoxine a ensuite t recommercialis e sous le nom de marque Diclegis et a t approuv e par la FDA en 2013. L' tude de l'innocuit ou de la t ratog nicit des m dicaments chez les femmes enceintes est sem e d'emb ches. Premi rement, les tudes sur les animaux sont consid r es comme n cessaires mais insuffisantes. Par exemple, la thalidomide est inoffensive chez plusieurs esp ces animales, mais a entra n une phocom lie chez des milliers d'enfants n s travers l'Europe la fin des ann es 1950 et au d but des ann es 1960. Deuxi mement, les m dicaments sont rarement approuv s par la FDA pour une indication li e la grossesse. Au lieu de cela, les femmes enceintes sont consid r es comme une population sp ciale et sont sommairement exclues des essais de m dicaments. Enfin, la concentration du m dicament et donc l'exposition l'embyo-fetl sont influenc es par la physiologie de la grossesse. Ces changements comprennent des modifications du volume de distribution, du d bit cardiaque, de l'absorption gastro-intestinale, du m tabolisme h patique et de la clairance r nale. En l'absence d'essais de recherche, le conseil est bas sur des rapports ou des s ries de cas, des tudes cas-t moins, des tudes de cohorte et des donn es de registre de grossesse. De nombreux t ratog nes majeurs, sinon la plupart, ont t d crits pour la premi re fois par des cliniciens qui ont observ un d faut rare survenant apr s une exposition rare. Ce mod le a t qualifi de mod le du clinicien astucieux (Carey, 2009). Le syndrome de rub ole cong nitale a t identifi de cette mani re par Gregg (1941), un ophtalmologiste australien dont les observations ont remis en question l'opinion selon laquelle l'environnement ut rin tait imperm able aux agents nocifs. D'autres t ratog nes identifi s par des s ries de cas comprennent la thalidomide et l'alcool a, 1973 ; Lenz, 1962). Shepard (2002a) a recommand que l' tablissement de la t ratog nicit de cette mani re n cessite une exposition prouv e un moment critique du d veloppement et probablement au moins trois cas de ce type, chacun soigneusement d limit . Malheureusement, les t ratog nes sont moins susceptibles d' tre identifi s si l'exposition est rare, si les anomalies sont relativement non sp ciques ou si des anomalies ne se d veloppent que chez une petite proportion de f tus expos s. L'une des principales limites des s ries de cas est l'absence d'un groupe t moin. Ces tudes commencent avec des groupes de nourrissons touch s (cas) et de t moins non affect s et sont structur es de mani re permettre une valuation r trospective de l'exposition pr natale des substances particuli res. Les tudes cas-t moins sont un moyen efficace d' tudier des r sultats rares (Alwan, 2015). Ceux-ci permettent aux chercheurs d' valuer les associations et de g n rer des hypoth ses utiles. Cependant, les tudes cas-t moins pr sentent un potentiel inh rent de biais de calecin. En effet, les parents d'un nourrisson atteint sont souvent plus susceptibles de se souvenir de l'exposition que ceux dont l'enfant n'est pas malade. La confusion par indication est une autre pr occupation, c'est- -dire que l'indication du m dicament peut tre la cause de l'anomalie cong nitale. Et surtout, les registres d'anomalies cong nitales ont la puissance statistique n cessaire pour d tecter de petites diff rences qui peuvent ne pas tre cliniquement significatives. Grimes et Schulz (2012) ont mis en garde contre le fait que, moins que les rapports de cotes dans les tudes cas-t moins ne soient sup rieurs trois ou quatre, les associations observ es peuvent ne pas tre correctes. L' tude nationale sur la pr vention des anomalies cong nitales est un excellent exemple d' tude cas-t moins bas e sur la population est l' tude nationale sur la pr vention des malformations cong nitales (NBDPS). Financ par le Congr s et coordonn par le National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities, le NBDPS . s'est d roul e entre 1997 et 2013 dans dix tats dot s de programmes actifs de surveillance des malformations cong nitales. Des g n ticiens cliniciens ont examin chaque cas potentiel, et des entrevues t l phoniques normalis es ont t men es aupr s de m res dont la grossesse a t affect e ou non afin d'obtenir de l'information sur l'exposition aux m dicaments et les facteurs de risque (Mitchell, 2011i ; Reehuis, 2015). Les naissances vivantes, les mortinaissances et les grossesses interrompues ont t incluses et ont totalis environ 32 000 cas et pr s
Obstétrique de Williams	de 12 000 t moins. Le NBDPS a livr plus de 200 manuscrits scientifiques. Il a identifi de nouvelles associations - bien que souvent faibles - entre les anomalies cong nitales individuelles et les classes de m dicaments suivantes : antibiotiques, antid presseurs, anti m tiques, antihypertenseurs, m dicaments contre l'asthme, anti-inflammatoires non st ro diens (AINS) et opio des (Ailes, 2016 ; Broussard, 2011 ; Fisher, 2017 ; Hernandez, 2012 ; Lin T ratologie, t ratog nes et agents f totoxiques 237 2012 ; Munsie, 201i1). Le NBDPS a galement trouv des associations entre les malformations cong nitales et les expositions telles que la fum e secondaire, les pesticides et l'oxyde d'azote, qui est un marqueur de la pollution atmosph rique li e au traic (Hoyt, 2016 ; Rocheleau, 2015 ; Stingone,i2017). Le NBDPS comportait des limites li es la conception de l' tude. Tout d'abord, les entrevues ont t men es de 6 semaines 2 ans apr s l'accouchement, ce qui a augment la probabilit d'un biais de rappel. Par exemple, 25 % des femmes ne se souvenaient pas de l'antibiotique qu'elles avaient pris (Ailes, 2016). Une autre faiblesse tait que seulement deux tiers des femmes acceptaient de participer, et qu'il y avait des diff rences d'origine ethnique et de statut socio- conomique entre les cas et les t moins. Ces facteurs ont potentiellement conduit un biais de s lection (Reefhuis, 2015). De plus, les dossiers m dicaux n'ont pas t examin s pour d terminer la posologie r elle, ce qui a emp ch l' valuation des relations dose-r ponse. De plus, comme le NBDPS n'incluait qu'un petit nombre de cas de chaque anomalie cong nitale et les analysait pour de multiples expositions maternelles, il n' tait pas possible d'ajuster les comparaisons multiples. Par cons quent, certaines des associations observ es taient probablement dues au hasard (Alwan, 2015). Par exemple, l' tude des antibiotiques et des malformations cong nitales a inclus 43 comparaisons et identifi quatre associations significatives, mais le hasard seul a pr dit que deux associations seraient identifi es (Ailes, 2016). Enfin, le faible risque absolu d'anomalie complique le conseil et la prise en charge pr natale. Dans de nombreux cas, le risque identifi par le NBDPS tait aussi faible que 1 cas pour 1000 grossesses expos es. Ces tudes commencent avec des cohortes de femmes enceintes expos es ou non un m dicament particulier. Le pourcentage de nourrissons ou d'enfants atteints de malformations cong nitales est examin dans chaque cohorte. Parce que les malformations cong nitales individuelles sont rares, les tudes de cohorte n cessitent un chantillon tr s important. Les ensembles de donn es de Medicaid et les bases de donn es sur les r clamations d'assurance priv e sont couramment utilis s pour les tudes de cohorte sur la t ratog nicit aux tats-Unis (Ehrenstein, 2010). L'incapacit tenir compte des variables confondantes, comme l'indication pour laquelle le m dicament tait n cessaire, pourrait tre une limitation importante de la conception de cette tude. Les agents potentiellement dangereux peuvent tre surveill s par des cliniciens qui inscrivent prospectivement les grossesses expos es dans un registre. La FDA (20, 17b) tient jour une liste active sur sa page Web intitul e Registres de grossesse. En 2017, cela comprenait des registres pour 100 m dicaments individuels et pour des groupes de m dicaments utilis s pour traiter l'asthme, les maladies auto-immunes, le cancer, l' pilepsie, l'infection par le virus de l'immunod ficience humaine (VIH) et le rejet de greffe. l'instar des s ries de cas, les registres d'exposition sont entrav s par l'absence d'un groupe t moin. La pr valence d'une anomalie identifi e par un registre n cessite la connaissance de la pr valence de base de cette anomalie dans la population. Les enqu teurs utilisent g n ralement un registre des anomalies cong nitales pour valuer la pr valence de la population. Un exemple est le programme de malformations cong nitales de la r gion m tropolitaine d'Atlanta, qui est un programme de surveillance active tabli en 1967 pour les f tus et les nourrissons atteints de malformations cong nitales. m dicaments pendant la grossesse. Cinq cat gories - A, B, C, D et X - ont t con ues pour r sumer les preuves disponibles de Les questions relatives aux m dicaments et l'usage de drogues illicites doivent faire l'objet d' tudes humaines ou animales sur le risque embryonnaire-f tal. Ceux-ci font partie des soins pr conceptionnels et pr nataux de routine. Les maladresses ont galement transmis les avantages du m dicament donn une formation quilibr e est courante. Les individus ont tendance sous-estimer les risques potentiels. Le syst me, pr sent au tableau 12-3, portait sur le risque de base pour les malformations cong nitales dans la population g n rale et visait simplifier les donn es sur les risques et les avantages. Exag rer les risques potentiels associ s l'exposit
Obstétrique de Williams	ion aux m dicaments. Malheureusement, les informations concernant le risque m dicamenteux ont t tr s incompl tes et ont conduit une d pendance excessive l' gard de la d finition de l'Utah qui comprenait 5500 f tus et nourrissons, la majeure partie de la seule cat gorie des lettres tant attribu e la population. Cependant, une malformation cong nitale de grade alphab tique plus lev e, seulement 4 cas ont t attribu s l'exposition de m dicaments, ne signifiait pas n cessairement un risque plus lev , et les m dicaments dans la m me cat gorie (voir Fig. 12-1) (Feldkamp, 2017). Et pourtant, Koren et le sanglant oten avaient des risques tr s diff rents. Tr s peu de m dicaments - moins de coll gues (1989) ont rapport qu'un quart des femmes expos es plus de 1 % - avaient d montr leur innocuit pendant la grossesse humaine Les m dicaments non t ratog nes pensaient qu'ils pr sentaient un risque de 25 % (cat gorie A), et la plupart n'avaient aucune donn e sur l'innocuit des anomalies f tales humaines ou animales. La d sinformation peut tre amplifi e par des tudes inexactes (cat gorie C). Une autre difficult tait que la classification rapportait dans la presse profane. Un conseil comp tent peut apaiser le syst me n'a pas abord l'exposition par inadvertance, une raison courante d'anxi t consid rablement et peut m me viter l'interruption de grossesse. pour des conseils. En fin de compte, c'est la responsabilit du clinicien Plusieurs sources sont disponibles pour aider les fournisseurs interpr ter avec pr cision les informations sur les cat gories de lettres dans le contexte des informations m dianes et mises jour sur les risques. PubMed est un outil gratuit de la posologie et de la voie d'exposition des cations, du moment de l'exposition pendant la grossesse, du Centre national d'information biom dicale qui aide rapidement d'autres m dicaments utilis s et de la ou des conditions m dicales sous-jacentes. Recherche de recherches publi es. Pour rem dier ces probl mes, de nouvelles exigences d' tiquetage ont t impos es par TERIS et le catalogue en ligne des agents t ratog nes de Shepard, cr et entr en vigueur en 2015. Mises jour des anciennes revues m diocres sur les risques li s aux m dicaments. Ils r sument l'homme et les cations seront introduits progressivement au fil du temps (Food and Drug Admin tudes animales sur la t ratog nicit et la f totoxicit , aborder l'estimation, 2014). Avec les nouvelles exigences, la FDA lettre la qualit des preuves disponibles et fournir l'ampleur du risque. cat gories ont t (ou seront) supprim es de toutes les ordonnances Lactmed, une base de donn es de la National Library of Medicine, sur l' tiquetage des m dicaments et des produits biologiques. Le format de fourniture traite sp cifiquement de l'utilisation de m dicaments par les femmes qui allaitent. L'information comprend un r sum des risques, des consid rations cliniques, des informations sur les m dicaments sp ciques d crivant les niveaux dans le lait maternel et les donn es disponibles. La sous-section sur la grossesse a des informations sur le registre et des effets potentiels sur le nourrisson. Enfin, avec les changements r cents, les informations sur le travail, le cas ch ant, ainsi que les informations sur le travail et l'accouchement. aux exigences d' tiquetage de la FDA, discut es ci-dessous, le fabricantPour chaque m dicament, une sous-section de lactation - anciennement appel e informations de prescription de Turer est devenue de plus en plus utile. m res allaitantes - est inclus. Il y a aussi une section pour aborder les risques potentiels chez les femelles et les m les ayant un potentiel reproducteur. La Food and Drug Administration : En 1979, la FDA a mis au point un syst me de classification par lettres. En plus des risques potentiels embryonnaires et f taux li s aux m dicaments, dans le but de fournir des conseils th rapeutiques pour la prescription d'exposition, les conseils devraient discuter des risques et/ou des risques g n tiques. TABLEAU 12-3. Cat gories de lettres de la Food and Drug Administration pour les m dicaments et les m dicaments (1 979-2015)a Cat gorie A : Les tudes chez les femmes enceintes n'ont pas montr de risque accru d'anomalies f tales si l'administration est administr e au cours du premier (deuxi me, troisi me ou tous) trimestre(s) de la grossesse, et la possibilit de l sions f tales semble faible. Cat gorie B : Des tudes sur la reproduction animale ont t r alis es et n'ont r v l aucun signe d'alt ration de la fertilit ou d'atteinte au f tus. Des tudes animales ont montr un effet ind sirable, mais des tudes ad quates et bien contr l es chez les femmes enceintes n'ont pas r ussi d montrer un risque pour le f tus au cours du premier trimestre de la grossesse, et il n'y a aucune preuve d'un risque au cours des trimestres ult rieurs. Cat gorie C : Des tudes sur la reproduction animale ont montr que ce m dicament est t ratog ne (
Obstétrique de Williams	ou embryocide ou a d'autres effets ind sirables), et il n'existe pas d' tudes ad quates et bien contr l es chez les femmes enceintes. Il n'y a pas d' tudes sur la reproduction animale ni d' tudes ad quates et bien contr l es chez l'homme. Cat gorie 0 : Ce m dicament peut causer des dommages au f tus lorsqu'il est administr une femme enceinte. Si ce m dicament est utilis pendant la grossesse ou si une femme tombe enceinte pendant qu'elle prend ce m dicament, elle doit tre inform e du danger potentiel pour le f tus. Cat gorie X : Ce m dicament est contre-indiqu chez les femmes enceintes ou susceptibles de le devenir. Cela peut causer des dommages au f tus. aLes m dicaments approuv s apr s juin 2015 ne se voient pas attribuer de cat gorie de lettres, tandis que les m dicaments plus anciens auront des cat gories de lettres limin es progressivement apr s cette date. implications de l'affection sous-jacente pour laquelle le m dicament est administr . Les risques associ s l'absence de traitement de la maladie sont galement d crits. M me la mani re dont l'information est pr sent e affecte la perception. Par exemple, les femmes qui re oivent des informations n gatives, comme une probabilit de 2 % d'avoir un nouveau-n malform , sont plus susceptibles de percevoir un risque exag r que les femmes qui re oivent des informations positives, comme une probabilit de 98 % d'avoir un nourrisson non affect (Gasper, 2001). Au lieu de citer un rapport de cotes plus lev , il peut tre utile de fournir le risque absolu pour un d faut particulier ou le risque attribuable, qui est la diff rence entre la pr valence chez les individus expos s et non expos s (Conover, 2011). L'association entre les corticost ro des oraux et la fente labiale semble beaucoup plus pr occupante lorsqu'elle est pr sent e comme un triplement ou une augmentation de 200 pour cent du risque que lorsqu'elle est d crite comme une augmentation de 1 pour 1000 3 pour 1000 ou comme une probabilit de 99,7 pour cent qu'il n'y ait pas de d veloppement de fente apr s l'exposition. quelques exceptions notables, les m dicaments les plus couramment prescrits et les m dicaments peuvent tre utilis s avec une relative s curit pendant la grossesse. De nombreux m dicaments dont il est question dans ce chapitre sont des t ratog nes faible risque, c'est- -dire des m dicaments qui produisent des anomalies dans moins de 10 pour 1000 expositions maternelles (Shepard, 2002a). tant donn que les risques conf r s par les t ratog nes faible risque sont si proches du taux d'anomalies f tales de fond de la population, ils peuvent ne pas tre un facteur majeur dans la d cision d'interrompre le traitement d'une affection importante (Shepard, 2002b). N'oubliez pas que toutes les femmes ont environ 3 % de chances d'avoir un nouveau-n avec un cancer de la naissance. Bien que l'exposition un t ratog ne confirm puisse augmenter ce risque, l'ampleur de l'augmentation n'est g n ralement que de 1 ou 2 pour cent ou, tout au plus, du double ou du triple. Le concept de risque par rapport au b n fice est souvent au c ur du conseil. Certaines maladies non trait es repr sentent une menace plus grave pour la m re et le f tus que les risques d'exposition aux m dicaments. Compte tenu des milliers de compos s disponibles, relativement peu de m dicaments et d'autres substances sont consid r s comme des t ratog nes humains majeurs. Les exemples les plus courants sont num r s dans le Tableau 12-1. quelques exceptions pr s, dans toutes les situations cliniques n cessitant potentiellement un traitement avec un t ratog ne connu, des m dicaments alternatifs peuvent tre administr s avec une relative s curit . Consciente des limites des preuves disponibles, il faut conseiller aux femmes enceintes de ne prendre tout m dicament que lorsqu'il est clairement n cessaire. En g n ral, l' chographie cibl e est indiqu e s'il y a eu exposition un t ratog ne majeur pendant la p riode embryonnaire. L' thanol est un t ratog ne puissant et r pandu. Il est consid r comme la principale cause de troubles du d veloppement vitables dans le monde (Hoyme, 2016). Aux tats-Unis, 8 % des femmes enceintes d clarent boire de l'alcool et entre 1 et 2 % admettent avoir consomm de l'alcool de mani re excessive (Centers for Disease Control and Prevention, 2012). Les effets f taux de l'abus d'alcool sont reconnus depuis les ann es 1800. Lemoine (1968) et Jones (1973) et leurs coll gues sont cr dit s d'avoir d crit le spectre des T ratologie, t ratog nes et agents f totoxiques 239 anomalies f tales connues syndrome de l'acohol asetal (tableau 12-4). Pour chaque enfant atteint du syndrome, beaucoup d'autres naissent avec des troubles neurocomportementaux dus l'exposition l'alcool (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2013). Le trouble du spectre de l'alcoolisation f tale est un terme g n rique qui comprend quatre affections attribu es aux dommages pr nataux caus s par l'alcool :
Obstétrique de Williams	(1) le syndrome d'alcoolisation f tale, le syndrome d'alcoolisation f tale partielle, (3) les malformations cong nitales li es l'alcool, (4) le trouble neurod veloppemental li l'alcool et le trouble neurocomportemental associ l'exposition pr natale l'alcool (Williams, 2015). On estime que la pr valence du syndrome d'alcoolisation f tale la naissance atteint 1 % aux tats-Unis (Centers for Disease Control, 2012 ; Guerri, 2009). TABLEAU 12-4. Crit res relatifs l'exposition pr natale l'alcool, au syndrome d'alcoolisation f tale et aux malformations cong nitales li es l'alcool 1. ::6 verres par semaine pendant ::2 semaines 2. ::3 boissons par occasion pour ::2 occasions 3. Risque identifi l'aide d'un questionnaire de d pistage valid 4. 5. Documentation d'un acte juridique ou social li l'alcool 1. Traits faciaux dysmorphiques ( ::2 requis) a. b. Mince bordure vermillon de la l vre sup rieure c. 2. Troubles de la croissance pr natale et/ou postnatale, 10e centile 3. Croissance, morphogen se ou physiologie c r brales anormales ( ::1 requis) a. b. c. 4. D ficience neurocomportementale (d finie comme > 1,5 SO en dessous de la moyenne) a. Enfant <3 ans : retard de d veloppement b. Enfant ::3 ans : d ficience cognitive globale, diagnostic cognitif dans au moins 1 domaine neurocomportemental ou diagnostic comportemental dans au moins 1 domaine Cardiaque : communication interauriculaire ou ventriculaire, grands vaisseaux aberrants, malformations cardiaques conostr ncales Squelettique : synostose radio-ulnaire, troubles de la segmentation vert brale, contractures articulaires, scoliose R nal : reins aplasiques ou hypoplasiques, reins dysplasiques, rein en fer cheval, duplication ur t rale Yeux : strabisme, ptose, anomalies vasculaires r tiniennes, hypoplasie du nerf optique Oreilles : perte auditive de transmission ou neurosensorielle Donn es de Hoyme, 2016. FIGURE 12-3 Syndrome d'alcoolisation f tale. A.At 2 ans et 2 ans. B. 12 ans. Notez la persistance de courtes fissures palp brales, de plis picanthaux, d'un milieu de face plat, d'un philtrum hypoplasique et d'une fine bordure vermillon sup rieure. (Reproduit avec la permission de Streissguth AP, Clarren, SK, Jones KL. Histoire naturelle du syndrome d'alcoolisation f tale : un suivi d'un an de onze patients, Lancet. 13 juillet 1985 ; 2(8446):85-91.) Cependant, des tudes portant sur des enfants scolaris s ont identifi un trouble du spectre de l'alcoolisation f tale chez 2 5 % (mai 2009, 2014). Le syndrome d'alcoolisation f tale comporte des crit res sp ciques (voir le tableau 12-4). Il s'agit notamment d'anomalies du syst me nerveux central (SNC), d'un retard de croissance pr ou ou postnatal et d'un sch ma caract ristique d'anomalies faciales mineures (Fig. 12-3). Des crit res similaires ont t tablis pour les autres affections qui composent l'ensemble des troubles caus s par l'alcoolisation f tale (Hoyme, 2016). Des crit res d'exposition pr natale l'alcool sont galement disponibles pour faciliter l' valuation. Les anomalies cong nitales li es l'alcool comprennent des anomalies cardiaques et r nales, des probl mes orthop diques et des anomalies des yeux et des oreilles (voir le tableau 12-4). Une association a galement t signal e entre la consommation d'alcool p riconceptionnelle et l'omphaloc le et le gastroschisis (Richardson, 2011). Il n'existe pas de crit res chographiques tablis pour le diagnostic pr natal du syndrome d'alcoolisation f tale. Cela dit, dans certains cas, des anomalies majeures ou un retard de croissance peuvent tre vocateurs (Paintner, 2012). La vuln rabilit du f tus l'alcool est modifi e par des composants g n tiques, l' tat nutritionnel, des facteurs environnementaux, des maladies maternelles coexistantes et l' ge maternel (Abel, 1995). Les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) et l'American Academy of Pediatrics ont soulign qu'aucune quantit d'alcool ne peut tre consid r e comme s re pendant la grossesse (Williams, 2015). Cependant, on croit que la consommation excessive d'alcool pr sente un risque particuli rement lev de malformations cong nitales li es l'alcool et a galement t associ e un risque plus lev de mortinatalit (Centers for Disease Control, 2012 ; Maier, 2001 ; Strandberg-Larsen, 2008). Traditionnellement, les femmes atteintes d' pilepsie n cessitant un traitement m dicamenteux taient inform es que leur risque de malformations f tales tait accru. Des donn es plus r centes sugg rent que le risque n'est peut- tre pas aussi important qu'on le pensait, en particulier pour les nouveaux agents. Les anomalies les plus fr quemment signal es sont les taquets orofaciaux, les malformations cardiaques et les anomalies du tube neural. Parmi les agents actuellement utilis s, l'acide valpro que pr sente le plus grand risque (Vajda, 2014). Le registre nord-am ricain des m dicaments anti pileptiques (NAAED) a signal que des malformations majeures
Obstétrique de Williams	se sont d velopp es chez 9 % des f tus expos s au valproate au cours du premier trimestre. le sien incluait un risque de 4% d'anomalies du tube neural (Hernandez-Diaz, 2012). Les enfants d' ge scolaire expos s in utero l'acide valpro que ont un d veloppement cognitif plus faible, y compris des scores de quotient intellectuel (I) significativement plus faibles, que les enfants expos s d'autres m dicaments anti pileptiques (Bromley, 2014 ; Meador, 2009). En ce qui concerne d'autres anticonvulsivants sp ciques, une m ta-analyse r cente a identifi des taux de malformations plus lev s chez les enfants expos s par rapport aux taux chez les enfants n s de femmes atteintes d' pilepsie non trait e. Les taux taient deux fois plus lev s chez les enfants expos s la carbamaz pine ou la ph nyto ne, trois fois plus lev s chez ceux expos s au ph nobarbital et quatre fois plus lev s chez ceux expos s au topiramate en monoth rapie (Weston, 2016). Le risque de malformations f tales est environ doubl si plusieurs agents sont n cessaires (Vajda, 2016). Plusieurs anticonvulsivants plus g s produisent galement une constellation de malformations similaires au syndrome d'hydanto ne f tale, qui est d crit dans Figure 1i2-4. FIGURE 12-4 Syndrome d'hydanto ne f tale. A. Les traits du visage, y compris le nez retrouss , une l g re hypoplasie m dio-faciale et une l vre sup rieure longue avec une fine bordure vermillon. B. Hypoplasie digitale distale. (Reproduit avec la permission de Buehler BA 1, Delimont D, van Waes M, et al : Pr diction pr natale du risque du syndrome d'hydanto ne f tale, N Engl J Med. 1990 31 mai ; 322(22):1567-1572.) Ces risques ne semblent pas tre le cas pour les nouveaux agents que sont le tirac tam et la lamotrigine, bien que le nombre de grossesses signal es ce jour soit plus faible (M0Igaard-Nielsen, 2011 ; Weston, 2016). Le programme Motherisk a examin huit tudes sur le l v tirac tam et a conclu que le mono le traitement tait associ un taux de malformations majeures de 2 %, ce qui n'est pas diff rent de celui de la population g n rale (Chaudhry, 2014). Les prestataires sont encourag s inscrire les femmes enceintes trait es avec des m dicaments anti pileptiques dans le registre de grossesse de la NAAED. La prise en charge de l' pilepsie pendant la grossesse est abord e dans Chapitre 60 (p. 1159). Ces m dicaments peuvent entra ner une topathie inhibitrice de l'ECA. Le d veloppement r nal normal d pend du syst me r nine-angiotensine f tal. Les inhibiteurs de l'ECA peuvent provoquer une hypotension f tale et une hypoperfusion r nale, suivies d'une isch mie et d'une anurie (Guron, 2000 ; Pryde, 1993). Une perfusion r duite peut entra ner un retard de croissance f tale et un mauvais d veloppement du calvarium, et l'oligohydramnios peut entra ner une hypoplasie pulmonaire et des contractures des membres (Barr, 1991). tant donn que les antagonistes des r cepteurs de l'angiotensine ont un m canisme d'action similaire, les pr occupations concernant la f totoxicit ont t g n ralis es pour inclure toute cette classe de m dicaments. Des pr occupations ont galement t soulev es au sujet de l'embryotoxicit des inhibiteurs de l'ECA, bien que celles-ci aient t largement r fut es. En 2006, un examen de 29 000 nourrissons de la base de donn es Medicaid du Tennessee a r v l un risque deux trois fois plus lev d'anomalies cardiaques et du SNC n onatales parmi les 209 nourrissons expos s un inhibiteur pr natal de l'ECA (Cooper, 2006). Des tudes ult rieures de plus grande envergure n'ont pas corrobor ces observations. Tout d'abord, dans une tude de cohorte r trospective portant sur plus de 460 000 grossesses, les risques de malformations cong nitales n' taient pas plus lev s avec les inhibiteurs de l'ECA qu'avec d'autres m dicaments antihypertenseurs (Li, 201i1). De m me, Bateman et ses coll gues (2017) ont examin 1,3 million de grossesses partir du Medicaid Analytic eXtract et n'ont trouv aucun risque plus lev de malformation avec l'exposition l'inhibiteur de l'ECA apr s ajustement pour les facteurs de confusion tels que le diab te. Les femmes ayant t expos es par inadvertance ces m dicaments au cours du premier trimestre peuvent tre rassur es. Cependant, compte tenu des nombreuses options th rapeutiques pour traiter l'hypertension pendant la grossesse, discut es au chapitre 50 (p. 980), il est recommand d' viter les inhibiteurs de l'ECA et les m dicaments bloquant les r cepteurs de l'angiotensine pendant la grossesse. partir de cette classe de m dicaments, le fluconazole a t associ un mod le de malformations cong nitales ressemblant au syndrome autosomique r cessif d'Antly-Bixler. Les anomalies comprennent les clets buccaux, les faci s anormaux et les anomalies cardiaques, cr niennes, articulaires. De tels probl mes n'ont t signal s qu'avec un traitement chronique, au premier trimestre et forte dose, des doses de 400 800 mg par jour. En ce qu
Obstétrique de Williams	i concerne le traitement faible dose de la candidose vulvovaginale, le Programme Motherisk a r cemment effectu un examen syst matique des grossesses ayant t expos es 150 personnes au fluconazole au cours du premier trimestre T ratologie, t ratog nes et agents f totoxiques 241 ou 300 mg au total (Alsaad, 2015). Le risque global de malformations cong nitales n' tait pas plus lev , bien qu'une l g re augmentation des taux de malformations cardiaques ne puisse tre exclue. Une tude de cohorte men e au Danemark a r v l un risque trois fois plus lev de t tralogie de FaIlor la suite d'une exposition de faibles doses de fluconazole (M0Igaard-Nielsen, 2013). La pr valence la naissance de la t tralogie de Fallot est pass e de 3 10 cas pour 10 000. Il s'agit d'un risque si faible que nous n'approuverions pas l' chographie sp cialis e pour cette indication. Notamment, les chercheurs n'ont pas identifi de risques accrus pour 14 autres anomalies cong nitales pr c demment associ es l'exposition des agents antifongiques azol s forte dose (M0IgaardNielsen,i20l3). tels que l'ibuprof ne et l'indom tacine. Ils exercent leurs effets en inhibant la synth se des prostaglandines. Dans un rapport de la NBDPS, au moins 20 % des femmes enceintes se souviennent de l'utilisation d'AINS au premier trimestre, en particulier l'ibuprof ne et l'aspirine, et une telle exposition n'est pas un facteur de risque majeur de malformations cong nitales (Her nandez, 2012). Cependant, lorsqu'elle est prise en fin de grossesse, l'indom tacine peut provoquer une constriction du canal art riel f tal et une hypertension pulmonaire ult rieure. La constriction canalaire f tale est plus probable lorsque le m dicament est pris au troisi me trimestre pendant plus de 72 heures. Le risque est plus lev chez les femmes expos es l'indom tacine (Koren, 2006). Le m dicament peut galement diminuer la production d'urine f tale et le volume de l'urine amnionique (Rasanen, 1995 ; van der Heijden, 1994 ; Walker, 1994). Dans une revue syst matique, la tocolyse l'indom tacine tait associ e la morbidit n onatale (Hammers, 2015a,b). Plus pr cis ment, le risque de dysplasie bronchopulmonaire, d'h morragie intraventriculaire s v re et d'ent rocolite n crosante a augment d'environ 50 % (rapport de cotes 1,5). Dans le cas de l'aspirine, une faible dose de 100 mg par jour ou moins ne conf re pas un risque accru de constriction du canal art riel ou d'effets ind sirables chez le nourrisson (Di Sessa, 1994 ; Grab, 2000). Cependant, comme pour les autres AINS, l'utilisation d'aspirine forte dose doit tre vit e, en particulier au troisi me trimestre. Il s'agit d'un inhibiteur de la synth se de la pyrimidine utilis pour traiter l'arthrite rhumato de, mais il est contre-indiqu pendant la grossesse. Chez plusieurs esp ces animales, elle entra ne une hydroc phalie f tale, des anomes oculaires, des anomalies squelettiques et la mort de l'embryon lorsqu'elle est administr e des doses quivalentes l'homme ou en dessous (Sanoi-Aventis, 2016). Le m tabolite actif, le t rilunomide, est d tectable dans le plasma jusqu' 2 ans apr s l'arr t du m dicament. Il est recommand aux femmes qui tombent enceintes pendant qu'elles prennent du l flunomide, et m me celles en ge de procr er qui l'ont arr t , de subir une proc dure acc l r e d' limination du m dicament avec de la cholestyramine ou du charbon actif (Sanoi-Aventis, 2016). Il est rassurant de constater que dans une cohorte de 60 femmes expos es au leunomide au cours du premier trimestre qui ont termin leur limination de la cholestyramine, le taux d'anomalies cong nitales n'a pas augment (Chambers, 2010). Les m dicaments utilis s pour traiter les infections sont parmi ceux les plus fr quemment administr s pendant la grossesse. Au fil des ans, l'exp rience s'est accumul e en ce qui concerne leur s curit g n rale. quelques exceptions pr s cit es ci-dessous, la plupart des agents antimicrobiens couramment utilis s sont consid r s comme sans danger pour l'embryo-f tus. Certains nouveau-n s pr matur s trait s par la gentamicine ou la streptomycine ont d velopp une n phrotoxicit et une otoroxicit . Malgr la crainte th orique d'une toxicit f tale potentielle, aucun effet nocif n'a t d montr et aucune anomalie cong nitale r sultant d'une exposition pr natale n'a t identifi e. Cet antimicrobien n'est pas consid r comme t ratog ne et n'est pas utilis couramment aux tats-Unis. Il y a plus de 50 ans, une constellation de d couvertes appel e syndrome du b b gris a t d crite chez les nouveau-n s qui ont re u le m dicament. Pr .. Les nouveau-n s terme taient incapables de conjuguer et d'excr ter le m dicament et pr sentaient une distension abdominale, des anomalies respiratoires, une couleur gris cendr et un collapsus vasculaire (Weiss, 1960). en raison de pr occupations th oriques. D'apr s les r sultats du NBDPS, l'exposition la nitrofuranto ne au premier trimestre est
Obstétrique de Williams	li e un double risque de fente labiale (Ailes, 2016 ; Crider, 2009). Si l'on consid re que la pr valence des fentes la naissance est d'environ 1 cas pour 1000, la probabilit qu'un f tus expos la nitrofuranto ne n'ait pas de fente serait donc de 998 pour 1000. Pour d'autres anomalies cong nitales, les associations initiales avec cet antibiotique n'ont pas persist dans la cohorte initiale du NBDPS (Ailes, 2016). Dans une revue syst matique de l'exposition la nitrofuranto ne pendant la grossesse, les r sultats des tudes de cohorte et des tudes cas-t moins ont diverg (Goldberg, 2015). Cinq tudes de cohorte ont port sur 9275 grossesses expos es et pr s de 1,5 million de grossesses non expos es, et la revue n'a r v l aucun risque plus lev de malformation. Cependant, parmi les trois tudes cas-t moins portant sur pr s de 40 000 cas appari s 130 000 t moins, le taux de syndrome d'hypoplasie du c ur gauche tait trois fois plus lev (Goldberg, 2015). titre de comparaison, cette augmentation du risque se traduirait par une pr valence la naissance de moins de 1 cas pour 1000 nourrissons expos s. L'American College of Obstetricians and Gynecologists (2017 e) a conclu que l'utilisation de la nitrofuranto ne au cours du premier trimestre est appropri s'il n'existe pas d'autres solutions appropri es. Ces m dicaments sont souvent associ s au trim thoprime et utilis s pour traiter les infections pendant la grossesse. L'une des indications est le traitement de l'infection Staphylococcus aureus r sistant la m thicilline (SARM). Le NBDPS, qui comprenait 107 grossesses avec exposition p riconceptionnelle au trim thoprime-sulfam thoxazole et malformations cong nitales, a identifi un risque cinq fois plus lev d'avoir un printemps avec atr sie de l' sophage ou hernie diaphragmatique (Ailes, 2016). l'instar des r sultats obtenus lors de l'exposition la nitrofuranto ne, ce degr d'augmentation conf rerait un risque d'environ 1 cas pour 1000 nourrissons expos s pour ces anomalies cong nitales s lectionn es. Cependant, ces constatations n'ont pas t corrobor es par d'autres rapports. Une tude du Programme d' valuation du risque d'exposition aux m dicaments pendant la grossesse a port sur plus de 7500 nourrissons expos s au trim thoprime-sulfam thoxazole au cours du premier trimestre (Hansen, 2016). Comparativement aux nourrissons non expos s ou ceux expos s des p nicillines ou des c phalosporines, aucun risque accru d'anomalie cong nitale n'a t identifi . L'American College of Obstetricians and Gynecologists (2017 e) consid re que les sulfamides conviennent une utilisation au cours du premier trimestre s'il n'existe pas d'alternatives appropri es. Les sulfamides d placent la bilirubine des sites de liaison aux prot ines. Ainsi, s'ils sont administr s pr s du moment de l'accouchement pr matur , ces agents pourraient th oriquement aggraver l'hyperbilirubin mie n onatale. Cependant, un examen bas sur la population de plus de 800 000 naissances au Danemark n'a r v l aucune association entre l'exposition au sulfam thoxazole en fin de grossesse et la jaunisse n onatale (Klarskov, 2013). Ces m dicaments ne sont plus couramment utilis s chez les femmes enceintes. Ils sont associ s une d coloration brun jaun tre des dents de lait lorsqu'ils sont utilis s apr s 25 semaines de gestation. Le risque de caries dentaires ult rieures ne semble pas plus lev (Billings, 2004 ; Kutscher, 1966). En revanche, une r cente revue syst matique de la doxycycline pendant la grossesse n'a identifi aucun taux plus lev de malformations cong nitales ou de coloration des dents de lait (Cross, 2016). La prise en charge du cancer pendant la grossesse comprend de nombreux agents chimioth rapeutiques g n ralement consid r s comme au moins potentiellement toxiques pour l'embryon, le f tus ou les deux. Pour les nombreuses nouvelles th rapies par anticorps polyclonaux d sign es comme antin oplasiques, il existe peu de donn es concernant leur innocuit . Certains risques li s ces agents et d'autres agents antin oplasiques sont examin s au chapitre 63 (p. 1191). Quelques-uns des agents les plus courants pour lesquels l'exp rience de la grossesse a t accumul e sont examin s ci-dessous. Cet agent alkylant inflige une agression chimique aux tissus f taux en d veloppement et entra ne la mort cellulaire et des alt rations h r ditaires de l'ADN dans les cellules survivantes. Les taux de perte de grossesse sont plus lev s et les malformations signal es comprennent des anomalies squelettiques, des malformations des membres, des fentes palatines et des anomalies oculaires (Enns, 1999 ; Kirshon, 1988). Les nourrissons survivants peuvent pr senter des anomalies de croissance et des retards de d veloppement. L'exposition environnementale des agents de sant est associ e un risque plus lev d'avortement spontan (chap. 18, p. 348). Cet antagoniste de l'acide folique est un puissant t rarog ne. Il est utilis pou
Obstétrique de Williams	r la chimioth rapie anticanc reuse, l'immunosuppression des maladies auto-immunes et du psoriasis, le traitement non chirurgical de la grossesse piopique et l'avortement m dicamenteux. Son action est similaire celle de l'aminopt rine, qui n'est plus utilis e en clinique, et peut provoquer des anomalies connues sous le nom de syndrome f tal de m thotrexate-aminopt rine. Il s'agit notamment d'une craniosynosrose avec un cr ne en forme de tr fle, d'une ar te nasale large, d'oreilles basses, d'une micrognathie et d'anomalies des membres (Del Campo, 1999). T ratologie, t ratog nes et agents f totoxiques 243 on pense que l'embryon est le plus vuln rable 8 10 semaines apr s la conception et des doses d'au moins 10 mg par semaine. Cependant, cela n'est pas universellement accept (Feldkamp, 1993). La dose standard de 50 mg/m2 administr e pour traiter une grossesse extra-ut rine ou pour provoquer un avortement lectif d passe cette dose seuil. Certains rapports ont sugg r une association avec des anomalies cardiaques, en particulier des anomalies connotruncales, dans les grossesses intra-ut rines trait es par inadvertance avec du m thotrexate pour une grossesse extra-ut rine suspect e (Dawson, 2014 ; Hyoun, 2012). Ainsi, les grossesses en cours apr s un traitement au m thotrexate, en particulier s'il est utilis en conjonction avec le misoprostol, soul vent de graves pr occupations concernant les malformations f tales (N urmohamed, 2011). Ce modulateur s lectif non st ro dien des r cepteurs d' strog nes (SERM) est utilis comme adjuvant pour traiter le cancer du sein. Aucun mod le d'anomalies cong nitales n'a t d crit dans des rapports de cas et des s ries limit s (Braems, 2011). Cependant, le tamoxif ne a t associ des malformations similaires celles caus es par l'exposition au di thylstilbestrol (DES) chez les rongeurs, y compris l'ad nose vaginale. Par cons quent, les femmes qui tombent enceintes pendant le traitement ou dans les 2 mois suivant son arr t doivent tre inform es des risques potentiels long terme d'un syndrome de type DES. Il s'agit d'un anticorps monoclonal recombinant dirig contre la prot ine HER2 (Human Epidermal Growth Factor receptor 2). Utilis pour traiter les cancers du sein qui expriment la prot ine HER2, ce m dicament n'a pas t associ des malformations f tales. Cependant, des cas de s quence d'oligohydramnios entra nant une hypoplasie pulmonaire, une insuffisance r nale, des anomalies squelettiques et des d c s n onatals ont t rapport s (Genentech, 2017). La surveillance de ces complications est recommand e pour les grossesses expos es et pour celles trait es tout moment dans les 7 mois pr c dant la conception. Un registre d'exposition au trastuzumab pendant la grossesse et un programme de pharmacovigilance pendant la grossesse ont t tablis pour surveiller l'issue de la grossesse. Ces mises en garde s'appliquent galement aux personnes trait es par l'ado-trastuzumab emtansine. Le nombre de m dicaments utilis s pour traiter les infections virales a augment rapidement au cours des 20 derni res ann es. Pour la plupart, l'exp rience chez les femmes enceintes est limit e. Cet analogue nucl osidique est un composant du traitement de l'infection par le virus de l'h patite C, dont il est question au chapitre 55 (p. 1065). La ribavirine provoque des malformations cong nitales chez plusieurs esp ces animales des doses nettement inf rieures celles recommand es pour l'homme. Les malformations signal es comprennent des anomalies du cr ne, du palais, de l' il, du squelette et des anomalies gastro-intestinales. Le m dicament a une demi-vie de 12 jours et persiste dans les compartiments extravasculaires apr s l'arr t du traitement. Les femmes trait es doivent utiliser deux formes de contraception et subir des tests de grossesse mensuels pendant le traitement et pendant 6 mois apr s l'arr t du m dicament (Genentech, 2015). L'utilisation de la ribavirine est galement contre-indiqu e chez les hommes dont la partenaire est enceinte. Il s'agit d'un inhibiteur non nucl osidique de la transcriptase inverse utilis pour traiter l'infection par le VIH (Chap. 65, p. 1249). Des anomalies du SNC et de l' il ont t signal es chez des macaques de Buffon trait s des doses comparables celles utilis es chez l'homme. Plusieurs rapports de cas d crivent galement des anomalies du tube neural la suite d'une exposition humaine l' favirenz. Il est rassurant de constater que le registre des grossesses antir trovirales n'a identifi aucune augmentation des taux d'anomalies cong nitales dans plus de 800 grossesses expos es au cours du premier trimestre (Bristol-Meyers Squibb, 2017b). Le bosentan, l'ambrisentan et le macitentan sont trois antagonistes des r cepteurs de l'endoth line utilis s pour traiter l'hypertension art rielle pulmonaire (Chap. 49, p. 962). La voie de signalisation des r cepteurs de l'endoth line est importante pour le d veloppement de la cr te neurale. Les
Obstétrique de Williams	souris d pourvues des r cepteurs de l'endoth line d veloppent des anomalies des cellules de la cr te neurale qui incluent des anomalies craniofaciales et cardiaques des voies d' jection (de Raaf, 2015). Chacun de ces trois agents s'est av r provoquer des malformations cong nitales similaires chez plusieurs esp ces animales (Actelion, 2017). Aucune donn e humaine n'est disponible. Les antagonistes des r cepteurs de l'endoth line ne peuvent tre obtenus que dans le cadre de programmes d'acc s restreint, chacun d'entre eux tant assorti d'exigences strictes, notamment la contraception et les tests de grossesse mensuels (Actelion, 2016, 2017 ; Gilead, 2015). Certaines des fonctions et des effets des hormones m les et femelles sur le f tus en d veloppement sont discut s au chapitre 3 (p. 38). Il est intuitif que l'exposition des f tus f minins des hormones sexuelles m les excessives - et vice versa - puisse tre pr judiciable. L'exposition aux androg nes chez les femmes en ge de procr er provient g n ralement de l'utilisation de st ro des anabolisants pour augmenter la masse corporelle maigre et la force musculaire. L'exposition d'un f tus f minin peut provoquer divers degr s de virilisation et peut entra ner des organes g nitaux ambigus similaires ceux rencontr s dans l'hyperplasie cong nitale des surr nales. Les r sultats peuvent inclure une fusion labioscrotale avec une exposition au premier trimestre et une hypertrophie phallique due une exposition f tale ult rieure (Grumbach, 1960 ; Schardein, 1980). Ce d riv de l' thinyltestost rone a une faible activit androg ne. Il est utilis pour traiter l'endom triose, le purpura thrombocytop nique immunitaire, les migraines, le syndrome pr menstruel et la maladie fibrokystique du sein. Dans une tude sur l'exposition par inadvertance au d but de la grossesse, Brunskill (1992) a signal que 40 % des f tus f minins expos s taient virilis s. Il y avait un profil dose-li la clitorom galie, des l vres fusionn es et une malformation du sinus urog nital. Ce m dicament est inclus pour le contexte historique. De 1940 1971, entre 2 et 10 millions de femmes enceintes ont re u cet strog ne synth tique pour des indications peu judicieuses. Il a t retir du march apr s que Herbst et associ s (1971) ont signal une s rie de huit femmes expos es au DES in utero qui ont d velopp un n oplasme par ailleurs rare, l'ad nocarcinome vaginal cellules claires. En l'absence de relation avec la posologie du m dicament, le risque absolu de cancer est d'environ 1 cas pour 1000 f tus expos s au DES. Des taux deux fois plus lev s de n oplasie intra- pith liale vaginale et cervicale ont galement t d crits (Vessey, 1989). L'exposition au DES a galement t associ e des anomalies de l'appareil g nital chez les f tus expos s des deux sexes. Les femmes peuvent avoir une cavit ut rine hypoplasique en forme de T ; colliers cervicaux, capuchons, septa et peignes de barreur ; et les trompes de Fallope fl tries (Goldberg, 1999 ; Salle, 1996). Certains sont d crits et illustr s au chapitre 3 (p. 45). Plus tard dans la vie, les femmes expos es in utero ont des taux l g rement plus lev s de m nopause pr coce et de cancer du sein (Hoover, 2011). Les hommes peuvent d velopper des kystes pididymaires, un microphallus, un hypospadias, une cryptorchidie et une hypoplasie testiculaire (Klip, 2002 ; Stillman, 1982). Certaines des fonctions immunitaires n cessaires au maintien de la grossesse sont abord es au chapitre 5 (p. 95). Compte tenu de ces interactions importantes, les m dicaments immunosuppresseurs pourraient logiquement favoriser la grossesse. Ces m dicaments comprennent les glucocortico des et les min ralocortico des, qui ont des actions anti-inflammatoires et immunosuppressives. Ils sont fr quemment utilis s pour traiter des troubles graves tels que l'asthme et les maladies auto-immunes. Les corticost ro des ont t associ s aux fentes dans des tudes animales. Dans une m ta-analyse d' tudes cas-t moins men e par le programme Motherisk, l'exposition syst mique aux corticost ro des a t associ e une multiplication par trois du taux de fentes latentes. Il y a un risque absolu de 3 cas pour 1000 f tus expos s (Park-Wyllie, 2000). Une tude de cohorte prospective de 10 ans men e par le m me groupe n'a toutefois pas identifi de risques plus lev s de malformations majeures. Sur la base de ces r sultats, les corticost ro des ne sont pas consid r s comme repr sentant un risque t ratog ne majeur. Contrairement d'autres corticost ro des, le m tabolite actif de la prednisone, qui est la prednisolone, est inactiv par l'enzyme placentaire 11-hydroxyst ro de d shydrog nase 2. Ainsi, il peut ne pas atteindre efficacement le f tus. Cet inhibiteur de l'inosine monophosphate d shydrog nase et un agent apparent , l'acide mycoph nolique, sont des immunosuppresseurs. Ils sont utilis s pour pr venir le rejet chez les receveurs de greffe d'organe et pour traiter les maladies
Obstétrique de Williams	auto-immunes (Chap. 59, p. 1142). Le mycoph nolate est un t ratog ne puissant. D'apr s le registre national des grossesses par transplantation, des grossesses dans lesquelles le mycoph nolate n'a t arr t qu'apr s le premier trimestre, des malformations cong nitales compliqu es 30 % et 30 % ont avort spontan ment (ing, 2017). Une tude prospective r alis e par le R seau europ en des services d'information t ratologique a galement identifi un taux de perte spontan e de pr s de 30 % dans les grossesses expos es. Plus de 20 % des nourrissons n s vivants pr sentaient des anomalies majeures (Hoeltzenbein, 2012). De nombreux nourrissons atteints pr sentent un sch ma de malformations appel embyopathie mycoph nolate. Il comprend la microtie, l'atr sie du conduit auditif, les fentes, le colobome et d'autres anomalies oculaires, les ing rences courtes avec des ongles hypoplasiques et les malformations cardiaques (Anderka, 2009 ; Merlob, 2009). Une strat gie d' valuation et d'att nuation des risques (REMS) a t labor e pour les prescripteurs de mycoph nolates qui traitent les femmes en ge de procr er. Les REMS sont des strat gies de s curit mandat es par la FDA pour aider g rer les risques connus associ s un m dicament tout en permettant aux patients d'avoir acc s aux avantages d'un m dicament donn . L'iode radioactif 131 est utilis pour le traitement du cancer de la thyro de et de la thyrotoxicose et pour la scintigraphie diagnostique de la thyro de. C'est aussi un composant de la th rapie l'iode-131 tositumomab, qui est utilis e pour traiter un type de lymphome non hodgkinien. L'iode radioactif est contre-indiqu pendant la grossesse car il traverse facilement le placenta et est ensuite concentr dans la glande thyro de f tale 12 semaines de gestation. Il peut provoquer une hypothyro die f tale et n onatale s v re ou irr versible, qui peut entra ner une diminution des capacit s mentales et un retard de la maturation squelettique Qubilant DraxImage, 2016). Un test de grossesse doit tre effectu avant l'administration d'iode radioactif 131. L'exposition pr natale au plomb est associ e des anomalies de la croissance f tale, un retard de d veloppement et des anomalies comportementales chez l'enfant. Selon les CDC (2010), aucun niveau d'exposition au plomb n'est consid r comme sans danger pendant la grossesse. Les soins et le d pistage des grossesses risque sont abord s au chapitre 9 (p. 170). Les d versements de m thylmercure dans la baie de Minamata, au Japon, et dans les r gions rurales de l'Irak ont d montr que le syst me nerveux en d veloppement est particuli rement sensible ce m tal lourd. L'exposition pr natale provoque des perturbations de la division et de la migration des cellules neuronales. Cela conduit une gamme d'anomalies allant d'un retard de d veloppement une microc phalie et de graves l sions c r brales (Choi, 1978). La principale pr occupation en mati re d'exposition pr natale au mercure est la consommation de certaines esp ces de gros poissons (chap. 9, p. 170). La FDA (2017a) conseille aux femmes enceintes et aux m res qui allaitent d' viter de consommer du maquereau royal, du marlin, de l'hoplost te orange, du requin, de l'espadon, du tilefish et du thon ob se. Le traitement des maladies psychiatriques pendant la grossesse, y compris une discussion des risques et des avantages de divers m dicaments psychiatriques, est d crit au chapitre 61 (p. 1173). Une s lection de malformations cong nitales et d'effets ind sirables associ s des m dicaments sp cifiques est pr sent e ici. Ce m dicament a t associ l'anomalie d'Ebstein, une anomalie cardiaque rare qui ne complique que 1 naissance sur 20 000. L'anomalie d'Ebstein est caract ris e par une anomalie apicale T ratologie, t ratog nes et agents f totoxiques 245 d placement de la valve tricuspide, entra nant souvent une morbidit significative trois conf res. Un reportage du Lithium Baby Le registre a d'abord sugg r que le risque d'anomalie d'Ebstein tait aussi lev que 3 %. Cependant, les s ries ult rieures n'ont identifi que des anomalies cardiaques du c t droit de 1 4 pour 1000 grossesses expos es (Patorno, 2017 ; Yacobi, 2008). Dans une revue d' tudes cas-t moins portant sur plus de 200 nourrissons atteints de Anomalie d'Ebstein, aucun cas n'a t attribu l'exposition au lithium (Cohen, 1994). Ery. Le fabricant recommande que, dans la mesure du possible, la posologie soit diminu e ou que le m dicament soit arr t 2 3 jours avant l'administration afin de r duire ce risque (West-Ward, 2016). Les signes persistent g n ralement pendant 1 2 semaines et peuvent inclure une hypothyro die n onatale, un diab te insipide, une cardiom galie, un bradycardia, des anomalies de l' lectrocardiogramme, une cyanose et une hypotonie (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2016). En tant que classe, ces m dicaments ne sont pas consid r s comme des t ratog nes majeurs (American College of
Obstétrique de Williams	Obstetricians and Gynecologists, 2016). La seule exception est la parox tine, qui a t associ e un risque plus lev de anomalies cardiaques, en particulier les communications interauriculaires et ventriculaires. Trois grandes bases de donn es un registre national su dois, une base de donn es sur les r clamations d'assurance aux tats-Unis et le programme Motherisk ont chacune identifi un risque de malformations cardiaques de 1,5 deux fois plus lev apr s une exposition la parox tine au premier trimestre (Bar-Oz, 2007 ; Sebela, 2017). Pour ces raisons, l'American College of Obstetricians and Gynecologists (2016) recommande d' viter la parox tine chez les femmes qui planifient une grossesse. L' chocardiographie f tale doit tre envisag e pour les personnes expos es la parox tine au cours du premier trimestre. Des effets n onatals ont t associ s l'exposition pr natale des inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine (ISRS) et des inhibiteurs s lectifs de la recapture de la noradr naline (IRSN). Environ 25 % des nouveau-n s expos s aux ISRS en fin de grossesse pr sentent un ou plusieurs signes non sp cifiques consid r s comme une mauvaise adaptation n onatale (Chambers, 2006 ; Costei, 2002 ; Jordan, 2008). Collectivement appel syndrome comportemental n onatal, les r sultats peuvent inclure la nervosit , l'irritabilit , l'hypertonie ou l'hypotonie, les anomalies de l'alimentation, les vomissements, l'hypoglyc mie, l'instabilit thermor gulatrice et les anomalies respiratoires. Heureusement, ces comportements n onatals sont g n ralement b nins et spontan ment r solutifs et durent environ 2 jours. Jordan et ses coll gues (2008) ont signal que les nouveau-n s atteints n' taient pas plus susceptibles d'avoir besoin d'un niveau de soins plus lev , de pr senter des anomalies respiratoires ou d' tre hospitalis s pendant une p riode prolong e. Rarement, les nouveau-n s expos s aux ISRS en fin de grossesse pr sentaient des anomalies d'adaptation plus graves (Ornoy, 2017). Une autre pr occupation concernant l'exposition en fin de grossesse est l'association possible des ISRS avec l'hypertension pulmonaire persistante du nouveau-n (HPP). L'incidence de base est d'environ 2 cas pour 1000 nouveau-n s terme. L'HAPPN se caract rise par une r sistance vasculaire pulmonaire lev e avec d rivation droite et une hypox mie qui en r sulte. Deux tudes de cohorte r centes bas es sur la population, portant sur plus de 5 millions de grossesses, ont identifi un risque attribuable de seulement 1 2 cas pour 1000 naissances (Huybrechts, 2015 ; Kieler, 2012). Non seulement le risque de cette maladie est assez faible, mais les cas associ s aux m dicaments ISRS n'ont pas t graves (Ornoy, i2017). Aucun m dicament antipsychotique n'est consid r comme t ratog ne. Les nouveau-n s expos s peuvent manifester des mouvements musculaires extrapyramidaux anormaux et des sympt mes de sevrage, notamment de l'agitation, un tonus musculaire anormalement accru ou diminu , des tremblements, de la somnolence, une difficult d'alimentation et des anomalies respiratoires. Ces sympt mes sont non sp ciques et transitoires, similaires au syndrome comportemental n onatal qui peut suivre l'exposition aux ISRS. Une alerte de la FDA (2011) cite tous les m dicaments de cette classe. Il s'agit notamment de m dicaments plus anciens tels que l'halop ridol et la chlorpromazine, ainsi que de m dicaments plus r cents tels que l'aripiprazole, l'olanzapine, la qu tiapine et la risp ridone. Ces d riv s de la vitamine A sont parmi les t ratog nes humains les plus puissants. Les trois r tino des disponibles aux tats-Unis sont hautement t ratog nes lorsqu'ils sont administr s par voie orale : isotr tino ne, acitr tine et bexarot ne. En inhibant la migration des cellules de la cr te neurale au cours de l'embryogen se, ils cr ent un mod le d'anomalies de la cr te neurale cr nienne, appel es embryopathes de l'acide r tino que, qui impliquent le SNC, le visage, le c ur et le thymus (Fig. 12-5). Les anomalies sp cifiques peuvent inclure la ventriculom galie, le mauvais d veloppement des os du visage ou du cr ne, la microtie ou l'anotie, la micrognathie, la fente palatine, les malformations cardiaques connotruncales et l'aplasie ou l'hypoplasie thymique. L'acide 13-cis-r tino que est un isom re de la vitamine A qui stimule la diff renciation des cellules pith liales et est utilis pour les troubles dermatologiques, en particulier l'acn nodulaire kystique. L'exposition au premier trimestre est associ e un taux lev de pertes de grossesse, et jusqu' un tiers des f tus pr sentent des malformations (Lammer, 1985). Le programme iPLEDGE est un REMS mandat par la FDA pour l'isotr tino ne et se trouve l'adresse suivante : ww.ipledgeprogram.com.ihis programme de distribution restreinte en ligne exige la participation de tous les patients, m decins et pharmacies pour aider liminer l'exposition embryonnaire-f tale. Bien que d'autr
Obstétrique de Williams	es pays aient mis en place des programmes similaires, l'exposition par inadvertance demeure une pr occupation mondiale (Crijns, 201l). Ce r tino de est utilis pour traiter le psoriasis s v re et a t introduit pour remplacer l' tretinate. Ce dernier est un r tino de lipophile avec une dur e de vie si longue (120 jours) que des malformations cong nitales sont apparues plus de 2 ans apr s Le traitement a t interrompu. Bien que l'acir tine ait une courte demi-vie, elle est m tabolis e en tr tinate et reste donc dans le corps pendant de longues p riodes (Stiefel Laboratories, 2015). Pour viter l'exposition, le fabricant de l'acitr tine a mis au point un programme de gestion du risque de grossesse. Appel Do Your P.A.R.T - Pr vention de l' geance Activement N cessaire pendant FIGURE 12-5 Embryopathie l'isotr tino ne. A. Microtie ou anotie bilat rale avec st nose externe (Kaplan, 2015). Ces r sultats peuvent tre rassurants pour les femmes enceintes expos es par inadvertance. Notamment, le fabricant du tazarot ne met en garde contre le fait que l'application sur une surface corporelle suicidaire pourrait tre comparable un traitement oral. Par cons quent, son utilisation pendant la grossesse n'est pas recommand e (Allergan, 2017). Il existe deux formes naturelles de vitamine A. Le b ta-carot ne, qui est un pr curseur de la provitamine A, se trouve dans les fruits et les l gumes et il n'a jamais t d montr qu'il provoque des malformations cong nitales (Oakley, 1995). Le r tinol est de la vitamine A pr form e, conduit auditif. B. Ar te nasale plate et d prim e et hypert lorisme oculaire. (Utilis avec la permission de Dr Edward Lammer.) et apr s l'ireatment, ce programme favorise un retard de conception d'au moins 3 ans suite l'arr t du traitement. Ce r tino de est utilis pour traiter le lymphome cutan cellules T. Lorsqu'ils ont t administr s des rats des doses comparables celles du traitement humain, les f tus ont d velopp des anomalies oculaires et auriculaires, une fente palatine et une ossification incompl te. Pour qu'une femme re oive ce m dicament, le fabricant exige deux formes de contraception qui sont initi es 1 mois avant le traitement et qui sont poursuivies pendant 1 mois apr s l'arr t du bexarot ne. Ceci est coupl des tests de grossesse mensuels pendant le traitement (Valeant Pharmaceuticals, 2015). Il est conseill aux hommes qui ont des partenaires susceptibles de tomber enceintes d'utiliser des pr servatifs pendant les rapports sexuels pendant les rapports sexuels pendant la prise de bexarot ne et pendant 1 mois apr s l'arr t du traitement. Ces compos s, initialement utilis s pour traiter l'acn , sont devenus si populaires pour le traitement des dommages caus s par le soleil qu'ils sont appel s cosm ceutiques (Panchaud, 2012). Les agents topiques les plus couramment utilis s sont la tr tino ne, l'isotr tino ne et l'adapal ne. L'absorption syst mique est faible, ce qui plaide contre une t ratog nicit plausible. Des rapports de cas isol s ont d crit des malformations apr s l'administration de la tr tino ne topique, et on ne sait pas si cela est d la variabilit de l'absorption ou peut- tre une susceptibilit individuelle potentielle (Kaplan, 2015). Une tude prospective men e par le R seau europ en des services d'information t ratologique n'a r v l aucun taux plus lev de malformations cong nitales ou de pertes spontan es, ni aucun cas d'embryopathie r tino de (Panchaud, 2012). Une revue syst matique du programme Motherisk a port sur 635 grossesses avec exposition des r tino des topiques. De m me, les chercheurs n'ont identifi aucun risque plus lev de malformations cong nitales, d'avortement spontan , de mortinaissance, d'insuffisance pond rale la naissance ou d'anomalies de la cr te neurale cr nienne lors d'un accouchement pr matur lorsque plus de 10 000 UI par jour sont consomm es au cours du premier trimestre (Rothman, 1995). Il semble raisonnable d' viter les doses de pr parations pr form es qui d passent l'apport journalier recommand de 3000 UI (American Academy of Pediatrics, 2017). Peut- tre le t ratog ne humain le plus notoire, la thalidomide provoque des malformations chez 20% des f tus expos s entre 34 et 50 jours d' ge menstruel. La malformation caract ristique est la phocom lie, c'est- -dire l'absence d'un ou de plusieurs os longs. En cons quence, les mains ou les pieds sont attach s au tronc, parfois par un petit os rudimentaire. Les malformations cardiaques, les anomalies gastro-intestinales, les malformations de l'oreille externe, les anomalies oculaires et d'autres anomalies de r duction des membres sont galement courantes apr s une exposition la thalidomide. Le fabricant rapporte que jusqu' 40 % des nouveau-n s atteints ne survivent pas la p riode n onatale (Celgene, 2017 a). La thalidomide a t commercialis e l'ext rieur des tats-Unis de 1956 1960, avant que sa t ratog nicit ne soit appr ci . La catastrophe
Obstétrique de Williams	qui s'ensuivit, avec des milliers d'enfants atteints, fut instructive sur plusieurs principes t ratologiques importants. Premi rement, le placenta n'est pas un obstacle efficace au transfert de substances toxiques de la m re l'embryon (Dally, 1998). Deuxi mement, diff rentes esp ces pr sentent une sensibilit extr me aux m dicaments et aux produits chimiques. Plus pr cis ment, la thalidomide ne produisait aucun d faut chez plusieurs esp ces de rongeurs et tait suppos e sans danger pour les humains. Enfin, le moment de l'exposition et le type de d faut sont souvent troitement li s (Vargesson, 2015). Par exemple, l'amim lie des membres sup rieurs peut se d velopper avec l'exposition la thalidomide pendant les jours 24 30 apr s la conception, une phocom lie des membres sup rieurs avec l'exposition pendant les jours 24 33 et une phocom lie des membres inf rieurs avec l'exposition pendant les jours 27 33. L'halidomide a t approuv pour la premi re fois aux tats-Unis en 1999 et est actuellement utilis pour traiter l' ryth me, le l pros noueux et le my lome multiple (Celgene, 2017a). La FDA a mandat un programme de distribution restreinte de la thalidomide sur le Web, appel THALOMID REMS, qui est requis avant que les patients, les m decins et les pharmacies puissent acc der au m dicament. Le l nalidomide est un analogue de la thalidomide qu'on utilise pour traiter certains types de my lodys my lome. Il traverse le placenta chez plusieurs esp ces animales, et le g ne, 2017b). En raison de pr occupations videntes en mati re de t ratog nicit , un mod le similaire celui utilis pour le thalido mide a t mis au point. Cet anticoagulant est un antagoniste de la vitamine K avec une longue demi-vie. En raison de son faible poids mol culaire, il traverse facilement le placenta et peut provoquer des effets embryotoxiques et f totoxiques. Les analogues de la warfarine, tels que le Coumadin, sont consid r s comme contre-indiqu s pendant la grossesse. Une exception, comme nous l'avons vu au chapitre 49 (p. 954), est le traitement des femmes porteuses de valves cardiaques m caniques qui pr sentent un risque lev de thromboembolie (Bristol-Myers Squibb, i2017a). L'embryopathie de Waarin est caract ris e par des piphyses pointill es et une hypoplasie nasale (Fig. 12-6). Dans une revue de 63 cas attribu s l'exposition la warfarine, 80 % pr sentaient des intailles caract ristiques, notamment une ar te nasale d prim e avec hypoplasie nasale et une atr sie choanale, ainsi que des piphyses pointill es du f mur, de l'hum rus, du calcanei et des phalanges distales (Van Driel, 2002). Elle peut r sulter d'une exposition entre la 6e et la 9e semaine de gestation (Hall, 1980). La pr valence de l'embryopathie de la warfarine la suite d'une exposition au cours de cette p riode critique est estim e 6 pour cent (van Driel, 2002). Une m ta-analyse des cas dans lesquels la dose de warfarine tait de ; 5 mg/j ont permis d'identifier une embryopathie chez 1 % des f tus expos s. cela sugg re que le risque peut d pendre de la dose (Hassouna, 2014). Si elle est utilis e au-del du premier trimestre, la warfarine peut entra ner une h morragie dans les structures f tales, ce qui peut provoquer une croissance anormale et une d formation due la cicatrisation (Warkany, 1976). Pr s de 50 % des cas d'embryopathie signal s pr sentent galement des anomalies du SNC (van Driel, 2002). Les anomalies peuvent inclure une ag n sie du corps calleux ; l'ag n sie vermienne c r belleuse, qui est la malformation de Dandy-Walker ; microphtalmie ; et l'atrophie optique (Hall, 1980). Les nourrissons atteints sont galement risque de c cit , de surdit et de retards de d veloppement. Avec divers rem des base de plantes, les risques associ s sont plus difficiles estimer car les tudes sont peu nombreuses et parce que ces compos s ne sont pas r glement s par la FDA. Le Comit europ en des m dicaments base de plantes fournit des rapports d' valuation et T ratologie, t ratog nes et agents f totoxiques 247 FIGURE 12-6 Embryopathie de warfarine ou syndrome de warfarine f tale : hypoplasie nasale et ar te nasale d prim e observ es sur une image chographique f tale (A) et chez le m me nouveau-n (8). monographies sur certaines substances et pr parations base de plantes, mais les donn es sur l'innocuit sont g n ralement limit es (Wiesner, 2017). Aucune tude n'a t men e sur les animaux, de sorte que la connaissance des complications d coule souvent des rapports de toxicit aigu (Hepner, 2002 ; Sheehan, 1998). De plus, l'identit , la quantit et La puret de chaque ingr dient est g n ralement inconnue. Compte tenu de ces incertitudes, il semble prudent de conseiller aux femmes enceintes d' viter ces substances. Le tableau 12-5 pr sente une liste de compos s d'herbes s lectionn s et de leurs effets potentiels. Il n'est pas rare que les f tus soient expos s une ou plusieurs drogues illicites. L' valuation des r sultats attr
Obstétrique de Williams	ibuables ces m dicaments peut tre fauss e par des facteurs tels que la mauvaise sant maternelle, la malnutrition, les maladies infectieuses et la polytoxicomanie. De plus, les substances ill gales peuvent contenir des contaminants toxiques tels que le plomb, le cyanure, les herbicides et les pesticides. Les impuret s ajout es comme diluants peuvent ind pendamment avoir des effets n fastes graves sur la dur e de la vie. Comme nous l'avons not la page 239, l'alcool est un t ratog ne important. Parce qu'il est obtenu l galement et omnipr sent, son utilisation confond galement l' tude de la t ratog nicit des drogues illicites. Ces amines sympathomim tiques ne sont pas consid r es comme des t ratog nes majeurs. La m thamph tamine am liore la lib ration de dopamine et bloque sa recapture. Il est prescrit pour traiter le trouble de l'attention/hyperactivit et la narcolepsie. L'abus de m thamph tamine est en hausse aux tats-Unis depuis la fin des ann es 1980 (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2017b). L'exposition in utero a t syst matiquement associ e des taux plus lev s de nouveau-n s de petite taille pour l' ge gestationnel (Gorman, 2014 ; Smith, 2006). Les complications hypertensives, le d collement placentaire, l'accouchement pr matur et la mortinatalit sont d'autres complications associ es (Gorman, 2014). Des anomalies comportementales ont t d crites chez les nourrissons et les enfants d' ge scolaire (Eze, 2016). TABLEAU 12-5. Actions pharmacologiques et effets ind sirables de certains m dicaments base de plantes chinac e : racine d' chinac e pourpre ph dra : ma huangAil : ajo Kava : awa, poivre enivrant, kawa Val riane : tout gu rir, h liotrope de jardin, racine de vandale Yohimbe Contient des acides linol iques, un pr curseur de la prostaglandineInhibiteur de la cyclooxyg nase, inhibiteur de la thromboxane synth taseAbaisse la glyc mie ; Inhibition de l'agr gation plaquettaire S dation, anxiolyse Donn es d'Ang-Lee, 2001 ; Briggs, 2015 ; Hall, 2012 ; Wiesner, 2017. Avec ce stimulant du SNC, la plupart des effets ind sirables r sultent de ses effets vasoconstricteurs et hypertenseurs. Les complications maternelles potentielles graves sont l'h morragie c r brovasculaire, les l sions myocardiques et le d collement placentaire. Des tudes sur les anomalies cong nitales et l'exposition la coca ne ont donn des r sultats contradictoires, mais des associations avec la fente palatine, les anomalies cardiovasculaires et les anomalies des voies urinaires ont t signal es (Chasnof, 1988 ; Lipshultz, 1991 ; van Gelder, 2009). La consommation de coca ne est galement associ e au retard de croissance f tale et l'accouchement pr matur . Les enfants expos s en tant que f tus pr sentent des risques d'anomalies comportementales et de troubles cognitifs (Bada, 2011 ; Gouin, 2011). L'augmentation spectaculaire de la consommation de stup fiants chez les personnes non enceintes et enceintes a t qualifi e juste titre d' pid mie. Les opio des ne sont pas consid r s comme des t ratog nes majeurs. Le NBDPS a identifi un risque l g rement plus lev de spina biida, de gastroschisis et d'anomalies cardiaques avec l'exposition p riconceptionnelle aux opio des (Broussard, 2011). L'American College of Obstetricians R actions allergiques ; diminue l'efficacit des immunosuppresseurs ; immunosuppression possible avec arythmies, isch mie myocardique, accident vasculaire c r bral ; appauvrit les cat cholamines endog nes ; Interaction potentiellement mortelle avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase Complications possibles en cas d'utilisation pour le d clenchement du travail Risque d'h morragie, en particulier lorsqu'il est associ d'autres inhibiteurs de l'agr gation plaquettaire Risque d'h morragie ; interf re avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase Hypoglyc mie ; hypertension; risque d'h morragie S dation; h patotoxicit , sevrage aigu de type benzodiaz pine Hypertension, arythmies et gyn cologues (2017 c) souligne que cette l g re augmentation potentielle des malformations cong nitales avec le traitement d'entretien devrait tre mise en balance avec les risques associ s l'abus incontr l d'opio des. La d pendance l'h ro ne est associ e des issues d favorables de la grossesse en raison des effets du sevrage r p t des narcotiques sur le f tus et le placenta (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2017 c). Il s'agit notamment de l'accouchement pr matur , du d collement placentaire, du retard de croissance f tale et de la mort f tale. Le sevrage n onatal des narcotiques, appel syndrome d'abstinence n onatale, peut se manifester chez 40 90 % des nouveau-n s expos s (Blinick, 1973 ; Creanga, 2012 ; Dashe, 2002 ; Zelson, 1973). Comme nous l'avons vu au chapitre 33 (p. 625), l'irritabilit du SNC peut voluer vers des convulsions si elle n'est pas trait e et peut s'accompagner d'une tachypn e, d' pisodes apn iques, d'une mauvaise alimentation et d'un
Obstétrique de Williams	retard de croissance. Les nouveau-n s risque sont surveill s de pr s l'aide d'un syst me de notation, et ceux qui sont gravement touch s sont trait s avec des opio des (Finnegan, 1975). La proportion de nouveau-n s expos s d veloppant un syndrome d'abstinence n onatale a consid rablement augment ces derni res ann es (Creanga, 2012 ; Lind, 2015). L'American College of Obstetricians and Gynecologists (2017 c) recommande que les femmes enceintes atteintes d'un trouble li l'utilisation d'opio des continuent de suivre un traitement par agonistes opio des afin de r duire les risques associ s l'abus illicite d'opio des et aux comportements associ s. Le traitement comprend soit de la m thadone, g n ralement dans le cadre d'un programme de traitement ambulatoire agr des opio des, soit de la bupr norphine, qui peut tre administr e dans un cadre bas sur l'oice par un prescripteur de bupr norphine agr . Un programme de traitement multidisciplinaire est recommand pour r duire la probabilit d'abus suppl mentaire d'opio des pendant le traitement d'entretien. Le Coll ge (2017 c) d courage le sevrage de la m thadone pendant la grossesse en raison des taux lev s de rechutes. l'H pital Parkland, les utilisatrices d'opio des enceintes qui refusent le traitement d'entretien sont hospitalis es pour une r duction contr l e de la m thadone, dans le but de r duire la probabilit de syndrome d'abstinence n onatale (Dashe, 2002 ; Stewart, 2013). Il s'agit de la drogue illicite la plus couramment utilis e pendant la grossesse (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2017a). D'apr s les donn es de l'Enqu te nationale sur la consommation de drogues et la sant , la pr valence de la consommation de marijuana pendant la grossesse tait de pr s de 4 % en 2014 (Brown, 2017). Les cannabino des ne sont pas consid r s comme des t ratog nes majeurs, mais il y a des inqui tudes car les cannabino des endog nes jouent un r le cl dans le d veloppement du cerveau humain. Dans une m ta-analyse portant sur pr s de 8000 grossesses expos es, les effets ind sirables tels que la naissance pr matur e et l'insuffisance pond rale la naissance n'ont augment qu'en pr sence d'une consommation concomitante de tabac (Conner, 2016). La phencyclidine (PCP) ou poussi re d'ange n'est pas associ e des anomalies cong nitales. Cependant, plus de la moiti des nouveau-n s expos s pr sentent des sympt mes de sevrage caract ris s par des tremblements, de la nervosit et de l'irritabilit . Le tolu ne est un solvant couramment utilis dans les peintures et la colle. L'exposition professionnelle pr senterait des risques importants pour le f tus (Wilkins-Haug, 1997). Lorsqu'il est maltrait par des femmes en d but de grossesse, il est associ l'embyopathie au tolu ne, qui est ph notypiquement similaire au syndrome d'alcoolisation f tale. Les anomalies comprennent le retard de croissance pr natal et postnatal, la microc phalie, l'hypoplasie du milieu du visage, les fissures palp brales courtes et l'ar te nasale large (Pearson, 1994). Jusqu' 40 % des enfants expos s pr sentent des retards de d veloppement (Arnold, 1994). La fum e de cigarette contient un m lange complexe de nicotine, de cotinine, de cyanure, de thiocyanate, de monoxyde de carbone, de cadmium, de plomb et de divers hydrocarbures (Stillerman, 2008). En plus d' tre f totoxiques, bon nombre de ces substances ont des effets vasoactifs ou r duisent les niveaux d'oxyg ne. Le tabac n'est pas consid r comme un t ratog ne majeur, bien que certaines anomalies cong nitales aient t signal es plus fr quemment chez les nouveau-n s de femmes fumeuses. Il est plausible que les propri t s vasoactives de la fum e de tabac puissent produire des malformations cong nitales li es des troubles vasculaires. Par exemple, la pr valence de la s quence de Poland, qui est caus e par une interruption de l'approvisionnement vasculaire d'un c t de la poitrine f tale et du bras ipsilat ral, est deux fois plus lev e chez les fumeurs (Martinez-Frias, 1999). Une l g re augmentation du risque d'anomalies cardiaques a galement t signal e et pourrait tre li e la dose (Alverson, 2011 ; Malik, 2008 ; Sullivan T ratologie, t ratog nes et agents f totoxiques 249 2015). Une tude analysant plus de 6 millions de naissances a r v l une association entre le tabagisme maternel et l'hydroc phalie, la microc phalie, l'omphaloc le, le gastroschisis, les fentes labiales et palatines et les anomalies de la main (Honein, 2001). Les syst mes lectroniques d'administration de nicotine ne sont pas consid r s comme s rs, car la nicotine peut avoir des effets n fastes sur le d veloppement du cerveau et des poumons du f tus (American College of 0bstetricians and Gynecologists, 2017 d). L'effet ind sirable le mieux document du tabagisme sur la reproduction est une r duction de la croissance f tale en fonction de la dose-r ponse. Les nouveau-n s de m res fumeuses p sent en moyenne 200 g de moins que les nouveau-n s
Obstétrique de Williams	de non-fumeurs (D'Souza, 1981). Le tabagisme double le risque d'insuffisance pond rale la naissance et multiplie par deux ou trois le risque de retard de croissance f tale (Werler, 1997). M me la fum e secondaire augmente le risque d'insuffisance pond rale la naissance (Hegaard, 2006). Les femmes qui arr tent de fumer au d but de la grossesse peuvent avoir des nouveau-n s de poids normal la naissance (Cliver, 1995). Parmi les autres effets ind sirables associ s au tabagisme, citons l'accouchement pr matur , le placenta praevia, le d collement du placenta, l'avortement spontan et le syndrome de mort subite du nourrisson (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2017d). Les risques d'asthme et d'ob sit infantiles sont galement accrus. Abel EL, Hannigan ]H : Facteurs de risque maternels dans le syndrome d'alcoolisation f tale : inluences provocatrices et permissives. Neurotoxicol Teratolo17(4) :445, 1995 Actelion Pharmaceuticals : Informations posologiques sur Opsumit (Macitentan), 2017. Disponible l'adresse : http://www.opsumit.com/opsumit-prescribing-information. . Consult le 24 septembre 2017 Actelion Pharmaceuticals : Informations posologiques sur le T racleer (Bosentan), 2016. Disponible l'adresse : www.tracleer.com/assets/Rs/T racleer_Full_Prescribin d'informations. PDF. Consult le 24 septembre 2017 Adam MP, Polifka ]E, Friedman ]M : volution des connaissances sur la t ratog nicit des m dicaments pendant la grossesse humaine. Am] Med Genet C Semin Med Genet 157(3) :175,o2011 Ailes EC, Gilboa SM, Gill SK, et al : Association entre l'utilisation d'antibiotiques chez les femmes enceintes et les infections des voies urinaires au cours du premier trimestre et les malformations cong nitales, tude nationale sur la pr vention des malformations cong nitales de 1997 2011. Malformations cong nitales Res A Clin Mol Teratol 106(1o1) :940, 2016 Allergan : Renseignements posologiques pour Tazorac (Tazarotene), 2017. Disponible l'adresse : https :/ /www.allergan.com/assets/pdfltazorac_cream_pi.. Consult le 24 septembre 201o7 Alsaad AM, Kaplan YC, Koren G : Exposition au luconazole et risque de malformations cong nitales chez la prog niture : une revue syst matique et une m ta-analyse. Reprod Toxicol 52:78, 2015 Alverson q, Strickland M], Gilboa SM, et al : Tabagisme maternel et malformations cardiaques cong nitales dans l' tude infantile de Baltimore-Washington. P diatrie 12 (3) :e647,o2011 Alwan S, Chambers CD : R sultats de l' tude nationale sur la pr vention des malformations cong nitales : interpr tation et traduction pour le clinicien. Malformations cong nitales Res A Clin Mol Teratolo103(8) :721, 2015 Acad mie am ricaine de p diatrie et Coll ge am ricain des obst triciens et gyn cologues : Lignes directrices pour les soins p rinataux, 8e d. Elk Grove Village, AAP,o2017 American College of Obstetricians and Gynecologists : Consommation d'alcool risque et d pendance l'alcool : implications obst tricales et gyn cologiques. Avis de commission n 496, ao t 2013 American College of Obstetricians and Gynecologists : Utilisation de m dicaments psychiatriques pendant la grossesse et l'allaitement. Bulletin de pratique n 92, avril 2008, Reairmed 2016 American College of Obstetricians and Gynecologists : Consommation de marijuana pendant la grossesse et l'allaitement. Avis de commission n 722, 20 octobre 17a American College of Obstetricians and Gynecologists : Abus de m thamph tamine chez les femmes en ge de procr er. Avis de commission n 479, mars 2011, Reairmed 2017b American College of Obstetricians and Gynecologists : Utilisation d'opio des et trouble de l'utilisation d'opio des pendant la grossesse. Avis de commission n 71o1, ao t 2017c American College of Obstetricians and Gynecologists : Arr t du tabagisme pendant la grossesse. Avis de commission n 721, octobre 20017 d Coll ge am ricain des obst triciens et gyn cologues : sulfamides, nitrofuranto ne et risque de malformations cong nitales. Avis du comit n 717, septembre 2017e Anderka MT, Lin AE, Abuelo ON, et al : Examen des preuves de l'existence du mycoph nolate mof til en tant que nouveau t ratog ne : rapport de cas et revue de la litt rature. Am J Med Genet A 149A( 6) : 1241, 2009 Ang-Lee MK, Moss J, Yuan CS : Phytoth rapies et soins p riop ratoires. JAMA 286(2) :208,o2001 Arnold GL, Kirby RS, Langendoerfer S, et al : Embryopathie tolu ne : d limitation clinique et suivi du d veloppement. P diatrie 93(2) :216, 1994 Bada HS, Bann CM, Bauer CR, et al : Probl mes de comportement pr adolescent apr s une exposition pr natale la coca ne : relation entre les valuations de l'enseignant et du gardien (Maternal Lifestyle Study). Neurotoxicol Teratol 33(1) : 8,o201o1 Bar-Oz B, Einarson T, Einarson A, et al : Parox tine et malformations cong nitales : m ta-analyse et prise en compte des facteurs de confusion potentiels. Clin her 29(5) :918,o2007 Barr M, Cohen MM : Inhibiteur de l'ECA f topathie et hypo
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Obstétrique de Williams	es, Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), est un catalogue complet de g nes et de ph notypes humains qui permet aux cliniciens de rechercher des syndromes bas s sur des traits ou des anomalies particuliers. Au d but de 2017, OMIM comprenait plus de 15 000 g nes et pr s de 5000 affections mend liennes et mitochondriales avec une base mol culaire connue (Oohns Hopkins University, 2017). La National Library of Medicine (2017) a galement cr une base de donn es d'informations g n tiques destin e aux patients - une base de donn es que les stagiaires peuvent trouver particuli rement utile - la Genetics Home Reerence (GHR). Sa base de donn es contient des donn es sur plus de 2400 maladies g n tiques et g nes, y compris des ressources pour les familles. Les anomalies chromosomiques occupent une place importante dans les maladies g n tiques. L'aneuplo die est responsable de plus de 50 % des fausses couches au cours du premier trimestre, d'environ 20 % des pertes au cours du deuxi me trimestre et de 6 8 % des mortinaissances et des d c s dans la petite enfance (Reddy, 2012 ; Stevenson, 2004 ; Wou, 2016). Dans le r seau europ en de surveillance des anomalies cong nitales (EUROCAT), des anomalies chromosomiques ont t identifi es dans 0,4 % des naissances (Wellesley, 2012). Parmi les grossesses reconnues avec aneuplo die, la trisomie 21 repr sente un peu plus de la moiti de tous les cas. La trisomie 18 repr sente pr s de 15 % et la trisomie 13 5 % (Fig. Les caryotypes sont d crits l'aide du Syst me international de nomenclature cytog nomique humaine (McGowan-Jordan, Trisomie 21 (23:10,000) 0 45,X (3:10,000)Trisomie 18 (6 : 1 0,000) o 47,XXX ; 47,XXY ; 47,XYY (2:1e0,000) o Trisomie 13 (2:10,000) o Autre (23 : 10,000) FIGURE 13-1 Pr valence et proportion relative de certaines anomalies chromosomiques tir es des registres de population EUROCAT (European Surveillance of Congenital Anomalies) comprenant > 10 000 naissances vivantes aneuplo des, morts f tales et interruptions de grossesse, 2000-2006. (Donn es de Wellesley, 2012.) 2016). Les anomalies se divisent en deux grandes cat gories : celles du nombre de chromosomes, comme le trisom)i, et celles de la structure des chromosomes, comme une d l tion ou une translocation. Chaque chromosome a un bras court, appel p ou petit bras, et un bras long, connu sous le nom de bras q , choisi parce qu'il s'agit de la lettre suivante de l'alphabet. Les deux bras sont s par s par le centrom re. Lors de la d claration d'un caryotype, le nombre total de chromosomes est indiqu en premier, correspondant au nombre de centrom res. Viennent ensuite les chromosomes sexuels, X ou Y, puis une description de toute variation structurelle. Les anomalies sp ciques sont indiqu es par des abr viations standard, telles que del (d l tion) et inv (inversion). La r gion ou les bandes affect es des bras P ou Q sont ensuite d sign es, de sorte que le lecteur saura exactement l'emplacement et le type d'anomalie. Des exemples sont pr sent s dans le tableau La terminologie est similaire pour l'hybridation in situ en fluorescence. D crite la page 270, cette technique permet d'identifier rapidement une anomalie chromosomique sp cifique et des syndromes de microd l tion ou de microduplication vraiment suspect s. Le rapport commence par la d signation ish pour l'hybridation in situ r alis e sur cellules m taphasiques et nuc ish pour l'hybridation r alis e sur des noyaux interphasiques. Si aucune anomalie n'est identifi e, elle est suivie de la r gion chromosomique sp cifique de la sonde, telle que 22q 11i.2, puis du nom de la sonde et du nombre de signaux visualis s, par exemple, HIRAx2. Si une d l tion est identifi e, del est inclus avant la r gion chromosomique, et le nom de la sonde est suivi d'un signe moins (HIRA-), comme l'indique le tableau 13-1. Le syndrome de microd l tion 22q 11.2 est discut la page 260. Un ajout r cent la nomenclature standard est la terminologie pour repr senter les variantes du nombre de copies identifi es par l'analyse des micror seaux chromosomiques, qui est discut e la page 271. La variante du nombre de copies est un autre terme d signant une microd l tion ou une microduplication d'ADN trop petite pour tre visualis e avec un caryotype standard. La d signation du r seau commence par l'abr viation arr et la version de la construction du g nome sur laquelle les d signations nucl otidiques sont align es, par exemple GRCh38 pour Genome Reference Consortium human build 38. Il est suivi par le num ro du chromosome sur lequel l'anomalie est identifi e, par le bras P ou Q, et par les bandes sp ciques en question. Les rapports de r seau incluent ensuite les coordonn es de la paire de bases affect es, transmettant ainsi la taille et l'emplacement exacts dans le g nome pour chaque anomalie identifi e, y compris les variantes du nombre de copies de signification incertaine. Anomalies du nombre de chromosomes Les anomalies chromosomiques les plus facile
Obstétrique de Williams	ment reconnues sont num riques. L'aneuplo die est l'h r dit d'un chromosome suppl mentaire, entra nant une trisomie, ou la perte d'une monosomie chromosomique. Ceux-ci diff rent de la poyplo die, qui est un nombre anormal d'ensembles de chromosomes haplo des, tels que la triplo die. L'incidence estim e de diverses anomalies chromosomiques num riques est illustr e la figure 13-1. Ceux-ci repr sentent environ la moiti de toutes les anomalies chromosomiques. Dans la plupart des cas, la trisomie r sulte d'une non-disjonction, TABLEAU 13-1. Exemples de d signations de caryotypes l'aide du Syst me international de nomenclature cytog n tique humaine 2016 46,XX Constitution chromosomique f minine normale 47,XY,+21 M le atteint de trisomie 21 47,XX,+21/46,XX Femelle qui est une mosa que de cellules de trisomie 21 et de cellules de constitution normale 46,XY,del(4)(p 14) M le avec d l tion terminale (del) du bras court du chromosome 4 la bande p 14 46, XX,dup(5)(p 14p 15.3) Femelle avec duplication (dup) du bras court du chromosome 5 de la bande p14 la bande p15.3 45,XY,derCi 3 ; 14)(q1 O ; q 10) M le avec translocation robertsonienne quilibr e (der) des bras longs des chromosomes 13 et 14 - le caryotype a maintenant un 13 normal, un 14 normal et le chromosome de translocation. r duire le compl ment normal des 46 chromosomes 45 46,XX,t(11 ; 22)(q23 ; q 11l.2) Femelle avec une translocation r ciproque quilibr e (t) entre les chromosomes 11 et 22, avec des points de rupture 11 q23 et 22q 11l.2 46,XY,inv(3)(p21 q 13) M le avec inversion (inv) du chromosome 3 qui s' tend de p21 q 13-a inversion p ricentrique parce qu'elle comprend le centrom re 46,X,r(X)(p22.1 q27) Femelle avec un chromosome X normal et un chromosome X annulaire (r), avec les r gions distales p22.1 et q27 supprim es de l'anneau 46,X,i(X)(q 10) Femme avec un chromosome X normal et un isochromosome (i) du bras long de l'ish 22q11l.2(HIRAx2) FISH des cellules m taphasiques l'aide d'une sonde pour le locus HIRA de la r gion 22q 11l.2, avec 2 signaux identifi s (aucun signe de microd l tion) ish del(22)(q 11.2q 11l.2) (HIRA-) FISH des cellules m taphasiques l'aide d'une sonde pour le locus HIRA de la r gion 22q11l.2, avec un seul signal identifi , compatible avec la microd l tion arr[GRCh38] 18p 11.32q23 Analyse des micror seaux (arr), construction du g nome GRCh38, montrant un gain de copie unique sur le chromosome 18 (102328_79093443)x3 de la bande p11.32 la bande q23 (essentiellement le chromosome entier), compatible avec la trisomie 18 arr[GRCh38] 4q32.2q35.1 Analyse des micror seaux (arr), construction du g nome GRCh38, montrant une perte de copie sur le bras long du chromosome 4 (163146681_183022312)x1 aux bandes q32.2 q35.1 (19,9 Mb) arr[GRCh38] 15q 11l.2q26 Analyse des micror seaux SNP (arr), construction du g nome GRCh 38, montrant l'homozygotie pour l'ensemble du bras long (23123715_101888908)x2 du r gulateur de cycle du chromosome 15 ; SNP = pl omorphisme nucl otidique unique. Utilis avec la permission de la Dre Kathleen S. Wilson. qui est l' chec de l'appariement chromosomique normal et de la s paration au cours de la m iose. La non-disjonction peut se produire si les chromosomes : (1) ne parviennent pas s'apparier, (2) s'apparient correctement mais se s parent pr matur ment, ou (3) ne se s parent pas. Le risque de trisomie autosomique augmente fortement avec l' ge maternel, en particulier apr s 35 ans (Fig. 13-2). Les ovocytes sont suspendus en mi-prophase de la m iose I de la naissance jusqu' l'ovulation, dans certains cas pendant 50 ans. Apr s la fin de la m iose l'ovulation, la non-disjonction fait qu'un gam te a deux copies du chromosome affect , conduisant la trisomie s'il est f cond . L'autre gam te, ne recevant aucune copie du chromosome affect , sera monosomique s'il est f cond . On estime que 10 20 % des ovocytes sont aneuplo des secondaires des erreurs m iotiques, contre 3 4 % des spermatozo des. Bien que chaque paire de chromosomes soit galement susceptible d'avoir une erreur de s gr gation, les programmes aux tats-Unis, 2006-2010, qui incluaient en direct, il est rare que des trisomies autres que 21, 18 ou 13 entra nent des naissances, des mortinaissances et des interruptions de grossesse. (Donn es de mai, 2013. grossesse terme, et la plupart des f tus atteints de trisomies 18 et 13 meurent Redessin avec la permission de Dashe JS : D pistage de l'aneuplo die. avant terme. Obstet GynecoIo128(1) :181, 2016.) 6 10 11'.13 14 16 19 FIGURE 13-3 Caryotype masculin anormal avec trisomie 21, compatible avec le syndrome de Down (47,XY,+21). (Utilis avec la permission de Dr Frederick Elder.) Dans le cas d'une grossesse avec une trisomie autosomique, le risque de trisomie autosomique lors d'une grossesse future est d'environ 1 % jusqu' ce que le risque li l' ge de la femme d passe ce risque. En cons quence, le diagnostic pr natal par pr l vement de villosit s choriales ou amniocent se
Obstétrique de Williams	est op r lors de ces grossesses ult rieures (Chap. 14, p. 292). Les tudes chromosomiques parentales ne sont pas indiqu es, sauf si la grossesse provoqu e a t caus e par une translocation d s quilibr e ou un autre r arrangement structurel. Trisomie 21-Syndrome de Down. En 1866, ]. L. H. Down a d crit un groupe d'enfants handicap s intellectuels avec des caract ristiques physiques distinctives. Pr s de 100 ans plus tard, Lejeune (1959) a d montr que le syndrome de Down est caus par une trisomie autosomique (Fig. 13-3). La trisomie 21 est l'origine de 95 % des cas de syndrome de Down, tandis que 3 4 % des cas sont dus une translocation robertsonienne, d crite plus loin (p. 262). il Les 1 2 % restants r sultent d'un isochromosome ou d'un mosa cisme. La non-disjonction qui conduit la trisomie 21 se produit pendant la m iose I dans environ 75 % des cas, et les autres v nements se produisent pendant la m iose II. Le syndrome de Down est la trisomie non l tale la plus courante. Sa pr valence est approximative de 1 grossesse sur 500 reconnues. Cependant, les pertes f tales et les interruptions de grossesse ont une pr valence estim e 13,5 pour 10 000 naissances aux tats-Unis, soit 1 pour 740 (Mai, 2013 ; Parker, 2010). Le taux de mortalit f tale au-del de 20 semaines de gestation est d'environ 5 % (Loane, 2013). Co ncidant avec l'augmentation de la r partition par ge des m res au cours des quatre derni res d cennies, la pr valence du syndrome de Down a augment d'environ 33 % (Loane, 2013 ; Parker, 2010 ; Shin, 2009). Notamment, les femmes adultes atteintes du syndrome de Down sont fertiles et un tiers de leur prog niture sera atteinte du syndrome de Down (Scharrer, 1975). Les hommes atteints du syndrome de Down sont presque toujours st riles en raison de la spermatogen se nettement r duite. Environ 30 % des f tus du deuxi me trimestre atteints du syndrome de Down pr sentent une malformation majeure qui peut tre identifi e par chographie (Hussamy, 2017 ; Vintzileos, 1995). Comme nous l'avons vu au chapitre 14 (p. 286), lorsque l'on consid re la fois les anomalies majeures et les marqueurs aneuplo diques mineurs, on estime que 50 60 % des grossesses trisomiques peuvent tre d tect es par chographie (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2016d). Environ la moiti des nouveau-n s n s vivants atteints du syndrome de Down pr sentent des malformations cardiaques, en particulier des communications interventriculaires et des anomalies du coussin endocardique (Figs. 10-29 et 10-30, p. 202) (Bergstrom, 2016 ; Freeman, 2008). Les anomalies gastro-intestinales sont identifi es chez 12 % et comprennent l'atr sie de l' sophage, la maladie de Hirschsprung et l'atr sie duod nale (Fig. 10-38, p. 207) (Bull, 2011). Les traits caract ristiques du syndrome de Down sont illustr s dans Graphique 13-4. Les affections typiques comprennent la brachyc phalie ; plis picantha des et issures palp brales obliques vers le haut ; Taches Brushield, qui sont des taches gris tres la p riph rie de l'iris ; une ar te nasale latte ; et l'hypotonie. Les nourrissons ont souvent une peau l che au niveau de la nuque, des ing rences courtes, un seul pli palmaire, une hypoplasie de la phalange moyenne du cinqui me doigt et un espace pro minent entre le premier et le deuxi me orteil. Certains de ces r sultats sont des marqueurs chographiques pr nataux du syndrome de Down, examin s au chapitre 14 (p. 286). Les probl mes de sant courants chez les enfants atteints du syndrome de Down comprennent une perte auditive chez 75 pour cent, une r fraction optique s v re FIGURE 13-4 Trisomie 21-Syndrome de Down. A. Aspect facial caract ristique. B. Tissu nucal redondant. C. Pli palmaire transversal unique. (Utilis avec la permission du Dr Charles P. Read et du Dr Lewis Waber.) des erreurs chez 50 %, des cataractes chez 15 %, de l'apn e obstructive du sommeil chez 60 %, des maladies thyro diennes chez 15 % et une incidence plus lev e de leuc mie (Bull, 2011). Le degr de d ficience mentale est g n ralement l ger mod r , avec un quotient intellectuel (QI) moyen de 35 70. Les comp tences sociales des enfants atteints sont souvent plus lev es que ne le pr dit leur QI. Les donn es sugg rent qu'environ 95 % des nourrissons n s vivants atteints du syndrome de Down survivent la premi re ann e. Le taux de survie 10 ans est d'au moins 90 % dans l'ensemble et de 99 % en l'absence de malformations majeures (Rankin, 2012 ; Vendola, 2010). Plusieurs organismes offrent de l' ducation et du soutien aux futurs parents confront s au diagnostic pr natal du syndrome de Down. Il s'agit notamment de la Marche des dix sous, du Congr s national sur le syndrome de Down (ww.ndsccenter.org) et de la National Down Syndrome Society (ww.ndss.org). Trisomie l8-Syndrome d'Edwards. l'association entre cette constellation d'anomalies et une La trisomie autosomique a t d crite pour la premi re fois par Edwards (1960). Dans les s ries
Obstétrique de Williams	bas es sur la population, la pr valence de la trisomie 18 est d'environ 1 grossesse reconnue sur 2000, y compris les avortements, les mortinaissances et les naissances vivantes, et d'environ 1 nouveau-n sur 6600 (Loane, 2013 ; Parker, 2010). La diff rence de pr valence s'explique par la l talit lev e in utero de la maladie et l'interruption de nombreuses grossesses aff rentes. Il n'est peut- tre pas surprenant que la survie des nouveau-n s vivants soit galement sombre. 0,10 plus de la moiti meurent au cours de la premi re semaine, et le taux de survie un an n'est que d'environ 2 % (Tennant, 2010 ; Vendola, 2010). Le syndrome est trois quatre fois plus fr quent chez les femmes (Lin, 2006 ; Rosa, 2011) . Contrairement aux syndromes de Down et de Patau, qui impliquent des chromosomes acrocentriques et peuvent donc provenir d'une translocation robertsonienne, le syndrome d'Edwards r sulte rarement d'un r arrangement chromosomique. Pratiquement tous les syst mes organiques peuvent tre affect s par la trisomie 18. Les anomalies majeures courantes comprennent des malformations cardiaques dans plus de 90 % des communications interventriculaires, ainsi que l'ag n sie vermienne c r belleuse, le my lom ningoc le, la hernie diaphragmatique, l'omphaloc le, l'anus imperfor et les anomalies r nales telles que le rein en fer cheval (Lin, 2006 ; Rosa, 2011 ; Yeo, 2003). Des images chographiques de plusieurs d'entre eux sont pr sent es au chapitre 10. Les anomalies du cr ne et des extr mit s sont galement fr quentes et comprennent un occiput pro minent, des oreilles tourn es vers l'arri re et malform es, une micrognathie, des mains crisp es avec des doigts qui se chevauchent, une aplasie radiale avec hyperflexion des poignets et des pieds bascule ou bots (Fig. 13-5). Un cr ne en forme de fraise est observ dans environ 40 % des cas, un cavum septum pellucidum anormalement large dans plus de 90 % et des kystes du plexus choro de jusqu' 50 % (Abele, 2013 ; Yeo, 2003). Il est important de noter que les kystes isol s du plexus choro de ne sont pas associ s la trisomie 18. Ces kystes n'augmentent le risque de trisomie 18 que si des anomalies structurelles f tales ou un r sultat anormal au test de d pistage de l'aneuplo die sont galement pr sents (Reddy, 2014). Les grossesses avec trisomie 18 qui atteignent le troisi me trimestre d veloppent souvent un retard de croissance f tale, et le poids moyen la naissance est de <2500 g (Lin, 2006 ; Rosa, 201l). tant donn que les trac s anormaux de la fr quence cardiaque f tale sont fr quents pendant le travail, le mode d'accouchement et la gestion des anomalies de la fr quence cardiaque doivent tre discut s l'avance. Dans des rapports plus anciens, plus de la moiti des f tus non diagnostiqu s ont subi une c sarienne pour d tresse f tale (Schneider, 1981). Syndrome de trisomie l3-Patau. Cette constellation d'anomalies f tales et leur association avec une trisomie autosomique ont t d crites pour la premi re fois par Patau et ses coll gues (1960). La pr valence de la trisomie 13 est d'environ 1 sur 12 000 naissances vivantes et de 1 sur 5000 grossesses reconnues, ce qui comprend les avortements et les mortinaissances (Loane, 2013 ; Parker, 2010). Comme pour la trisomie 18, la trisomie 13 est tr s mortelle et la plupart des f tus affect s sont perdus ou limin s. Environ 80 % des grossesses avec le syndrome de Patau r sultent de la trisomie 13. Le reste est caus par une translocation robertsonienne impliquant le chromosome 13. Le r arrangement chromosomique structurel le plus fr quent est une translocation entre les chromosomes 13 et 14, der(l3 ; 14) (q 1 O ; question 10). Cette translocation est port e par environ 1 individu sur 1300, bien que le risque d'un nouveau-n n vivant soit inf rieur 2 % (Nussbaum, 2007). FIGURE 13-5 Trisomie 18-Syndrome d'Edwards. Un. Cette chographie transventriculaire montre des kystes du plexus choro de f tal et un cr ne angul en forme de fraise . B. La main bot radiale se manifeste par un seul os de l'avant-bras (radius), avec les mains dans une position fixe et hyperfl chie perpendiculairement aux avant-bras. C. Cette image chographique tridimensionnelle (3-) montre la position caract ristique des mains des poings serr s avec des doigts qui se chevauchent. D. L'image chographique 3D montre un pied basculant. La trisomie 13 est associ e des anomalies de pratiquement tous les syst mes organiques. L'holoprosenc phalie est une caract ristique (Fig. 10-15, p. 195). La sienne est pr sente dans environ deux tiers des cas et peut tre accompagn d'une microc phalie, d'un hypot lorisme et d'anomalies nasales allant d'une seule narine une trompe. Des anomalies cardiaques sont observ es chez jusqu' 90 % des f tus atteints de trisomie 13 (Shipp, 2002). D'autres anomalies sugg rant une trisomie 13 comprennent des anomalies du tube neural, en particulier la c phaloc le, la microphtalmie, la fente labiale-palatin
Obstétrique de Williams	e, l'omphaloc le, la dysplasie r nale kystique, la polydactylie, les pieds bascule et les zones d'aplasie cutan e (Lin, 2007). Pour le f tus ou le nouveau-n atteint d'une c phaloc le, de reins kystiques et d'une polydactylie, le diagnostic diff rentiel inclut la trisomie 13 et le syndrome de Meckel-Gruber autosomique. Des images chographiques de plusieurs d'entre eux sont pr sent es au chapitre 10 (p. 192). Peu de f tus atteints de trisomie 13 survivent jusqu' la naissance. Parmi ceux qui le font, le taux de survie d'une semaine I est d'environ 40 %, et le taux de survie d'une ann e I n'est que d'environ 3 % (Tennant, 2010 ; Vendola, 2010). Les conseils concernant le diagnostic pr natal et les options de prise en charge sont similaires ceux d crits pour la trisomie 18. Contrairement d'autres aneuplo dies, la trisomie f tale 13 pr sente un risque pour la femme enceinte. L'hyperplacentose et la pr clampsie se d veloppent dans jusqu' la moiti des grossesses, la trisomie 13 se prolongeant au-del du deuxi me trimestre (Tuohy, 1992). Le chromosome 13 contient le g ne de la tyrosine kinase-1 soluble de type fms (sFlt-l), qui est une prot ine anti-angiog nique associ e la pr clampsie (Chap. 40, p. 716). Les chercheurs ont document la surexpression de la prot ine slt-1 par les placentas trisomiques 13 et dans le s rum de femmes atteintes de pr clampsie (Bdolah, 2006 ; Silasi, 2011). Autres trisomies. En l'absence de mosa cisme, dont il est question plus loin (p. 263), les autres trisomies autosomiques produisent rarement un nouveau-n n vivant. Des cas de naissances vivantes avec trisomie 9 et avec trisomie 22 ont t not s (Kannan, 2009 ; Tinkle, 2003). La trisomie 16 est la trisomie la plus courante avec les pertes du premier trimestre et repr sente 16% de ces pertes. Cependant, il n'est pas identifi plus tard dans la gestation. La trisomie 1 n'a jamais t signal e. La non-disjonction cr e un nombre gal de gam tes nullisomiques et disomiques. En r gle g n rale, le mat riel chromosomique manquant est plus d vastateur que le mat riel chromosomique suppl mentaire, et presque tous les concepts monosomiques sont perdus avant l'implantation. La seule exception est la monosomie du chromosome X (45,X), le syndrome de Turner, qui est discut plus loin. Malgr la forte association entre l' ge maternel et la trisomie, l' ge maternel et la monosomie ne sont pas li s. Il s'agit d'un nombre anormal d'ensembles chromosomiques haplo des complets. La polyplo die repr sente environ 20 % des avortements spontan s, mais elle est rare dans les gestations ult rieures. Les grossesses triplo des ont trois ensembles haplo des - 69 chromosomes. Un parent doit apporter deux ensembles, et la pr sentation ph notypique diff re selon le parent d'origine. Avec la triplo die diandrique, galement connue sous le nom de triplo die de type I, l'ensemble chromosomique suppl mentaire est paternel, r sultant de la f condation d'un ovule par deux spermatozo des ou par un seul spermatozo de diplo de et donc anormal. La triplo die diandrique produit une grossesse molaire partielle, discut e au chapitre 20 (p. 389). La triplo die diandrique est l'origine de la plupart des conceptions triplo des, mais leur taux de perte au premier trimestre est extr mement lev . En cons quence, les deux tiers des grossesses triplo des identifi es au-del du premier trimestre sont caus es par une triplo die diynique (Qauniaux, 1999). Dans le cas d'une grossesse triplo de digynique, galement connue sous le nom de triplo die de type II, l'ensemble chromosomique suppl mentaire est maternel et l'ovule ne subit pas la premi re ou la deuxi me division m iotique avant la f condation. Les placentas triplo des digynes ne d veloppent pas de modifications molaires. Cependant, le f tus pr sente g n ralement un retard de croissance asym trique. La pr valence des grossesses triplo des reconnues est d'environ 1 sur 5000 grossesses (Zalel, 2016). La triplo die est une aneuplo die mortelle, et plus de 90 % des f tus atteints de forme diandrique ou digyne pr sentent de multiples anomalies structurelles. Ces anomalies comprennent des anomalies du syst me nerveux central, en particulier de la fosse post rieure, ainsi que des anomalies cardiaques, r nales et des extr mit s Qauniaux, 1999 ; Zalel, 2016). Le conseil, le diagnostic pr natal et les options d'accouchement sont similaires ceux des trisomies 18 et 13. Le risque de r cidive pour une femme dont le f tus triplo de a surv cu au-del du premier trimestre est de 1 1,5 %, de sorte que le diagnostic pr natal est propos lors des grossesses futures (Gardner, 1996). Les grossesses t traplo des ont quatre ensembles haplo des de chromosomes, ce qui donne soit 92,XXsoit 92,YY. Cela sugg re un chec postzygotique compl ter une division de clivage pr coce. Le conceptus succombe invariablement, et le risque de r cidive est minime. 45 ans, syndrome de X-Turner. D crit pour la premi re fois par Turner (1938), ce syn
Obstétrique de Williams	drome s'est av r plus tard tre caus par la monosomie X (Ford, 1959). La pr valence du syndrome de Turner est d'environ 1 sur 2500 filles n es vivantes (Cragan, 2009 ; Dolk, 2010). Le chromosome X manquant est d'origine paternelle dans 80 % des cas (Cockwell, 1991 ; Hassold, 1990). Le d pistage du syndrome de Turner avec de l'ADN acellulaire est discut au chapitre 14 (p. 284). Le syndrome de Turner est la seule monosomie compatible avec la vie, mais c'est aussi l'aneuplo die la plus courante dans les pertes du premier trimestre, repr sentant 20%. Cela s'explique par la large gamme de ph notypes. Environ 98 % des conceptus affect s sont si anormaux qu'ils avortent au d but du premier trimestre. Parmi les autres, beaucoup manifestent de grands hygromas kystiques cloisonn s la fin du premier ou au d but du deuxi me trimestre (Fig. 10-22, p. 198). Lorsque les hygromas kystiques sont accompagn s d'un anasarque f tal, les f tus meurent presque toujours in utero (Chap 15, p. 309). Moins de 1% des grossesses avec le syndrome de Turner donnent naissance un nouveau-n vivant. Et, seulement la moiti d'entre eux ont en fait une monosomie X. Environ un quart ont un mosa cisme, comme 45,X/46,XX ou 45,Xl46,XY, et 15 pour cent ont un isochromosome X, c'est- -dire 46,X,i(Xq) (Milunsky, 2004 ; Nuss baum, 2007). Les anomalies associ es au syndrome de Turner comprennent des anomalies cardiaques du c t gauche, telles que la coarctation de l'aorte, le syndrome hypoplasique du c ur gauche ou la valve aortique bicuspide dans 30 50 pour cent ; anomalies r nales, en particulier le rein en fer cheval ; et l'hypothyro die. D'autres caract ristiques sont une petite taille, une poitrine large avec des mamelons largement espac s, un lymph d me cong nital sur le dos des mains et des pieds, et un cou post rieur palm r sultant d'hygromas kystiques. Les scores d'intelligence se situent g n ralement dans la fourchette normale, mais les individus affect s sont risque de difficult s avec l'organisation visuo-spatiale, la r solution de probl mes non verbaux et l'interpr tation des indices sociaux Q ones, 2006). L'hormone de croissance est g n ralement administr e dans l'enfance pour am liorer la petite taille (Kappelgaard, 201i1). Plus de 90 partir de la veille de l'adolescence. Une exception est le mosa cisme impliquant le chromosome Y, car cela conf re un risque de n oplasme des cellules germinales, que l'enfant soit ph notypiquement masculin ou f minin. Par cons quent, une gonadectomie bilat rale prophylactique ventuelle est indiqu e (Cools, 2011 ; Schorge, 2016). 47,XXX. Environ 1 nouveau-n de sexe f minin sur 1000 a un chromosome X suppl mentaire-47,XXX. Le X suppl mentaire est d'origine maternelle dans plus de 90 % des cas (Milunsky, 2004). Les nourrissons afparfaits n'ont pas une apparence caract ristique et, dans le pass , la plupart des enfants n'attiraient pas l'attention avant l' ge scolaire. Cependant, l'incidence de 47,XXi est faiblement associ e l' ge maternel, et le d pistage de l'ADN acellulaire a entra n une augmentation des diagnostics (tableau 14-5, p. 281). Les caract ristiques fr quentes comprennent une grande taille, un hypert lorisme, des plis picanthaux, une cyphoscoliose, une clinodactylie et une hypotonie (Tartaglia, 2010 ; Wigby, 2016). Plus d'un tiers sont diagnostiqu s avec un trouble d'apprentissage, la moiti ont un trouble de l'attention d icit et les scores cognitifs globaux se situent dans la moyenne basse. Aucun mod le sp cique de malformations n'a t d crit, mais les probl mes g nito-urinaires et les troubles convulsifs sont plus fr quents (Wigby, 2016). Le d veloppement pubertaire n'est pas affect . Une insuffisance ovarienne primaire a t signal e (Holland, 2001). En raison de la pr sentation variable et des anomalies subtiles, on estime que ce diagnostic n'est cliniquement tabli que chez 10 % des enfants atteints. Les femmes avec deux chromosomes X suppl mentaires ou plus - 48, XXior 49, XXXX - sont susceptibles de pr senter des anomalies physiques apparentes la naissance. Ces compl ments X anormaux sont associ s une d ficience intellectuelle. Pour les hommes et les femmes, le score de QI est plus faible avec chaque chromosome X suppl mentaire. 47,XXY-Syndrome de Klinefelter. Il s'agit de l'anomalie chromosomique sexuelle la plus courante et on la trouve chez environ 1 nourrisson de sexe masculin sur 600. Le chromosome X suppl mentaire est d riv de la m re ou du p re avec une propension gale Qacobs, 1995 ; Lowe, 2001). L'association avec l' ge maternel ou paternel avanc est faible (Milunsky, 2004). Comme 47,XX, les nouveau-n s avec 47,Y semblent g n ralement ph notypiquement normaux et n'ont pas une incidence plus lev e d'anomalies. Enfants, les gar ons sont g n ralement plus grands que la moyenne et ont un d veloppement pr pub re normal. Cependant, ils souffrent de dysg n sie gonadique, ne subissent pas de virilisation normale et n cessitent une suppl mentatio
Obstétrique de Williams	n en testost rone partir de l'adolescence. Ils peuvent d velopper une gyn comastie. Les scores de QI se situent g n ralement dans la moyenne moyenne basse, et beaucoup pr sentent des retards dans le d veloppement du langage et la lecture (Boada, 2009 ; Girardin, 2011). 47,XY. Cette aneuplo die survient chez environ 1 nouveau-n de sexe masculin sur 1000. Comme pour les individus 47, XX et Y, les gar ons afparfaits ont tendance tre grands. Un tiers d'entre eux souffrent de macroc phalie, pr s des deux tiers pr sentent une hypotonie et des tremblements sont galement fr quents (Bardsley, 2013). Les taux d'anomalies majeures ne sont pas lev s, bien que l'hypert lorisme et la clinodactylie puissent tre identifi s dans plus de la moiti . Le d veloppement de la pubert est normal et la fertilit n'est pas alt r e. Les enfants atteints de troubles du langage oral et crit courent des risques de troubles du langage oral et crit, le trouble de l'attention est diagnostiqu chez plus de la moiti d'entre eux et le taux de troubles du spectre autistique est galement plus lev (Bardsley, 2013 ; Ross, 2009). Les scores d'intelligence se situent g n ralement dans la fourchette normale. Les hommes ayant plus de deux chromosomes Y - 48 ans ou avec des chromosomes X et Y suppl mentaires - 48, YY ou 49, XYY - sont plus susceptibles d'avoir des anomalies cong nitales, des probl mes m dicaux et une d ficience intellectuelle (Tartaglia, 2011). Anomalies de la structure chromosomique Les anomalies chromosomiques structurelles comprennent les d l tions, les duplications, les translocations, les isochromosomes, les inversions, les chromosomes en anneau et le mosa cisme (voir le tableau 13-1). leur pr valence globale la naissance est d'environ 0,3 % (Nussbaum, 2007). L'identification d'une anomalie chromosomique structurelle soul ve deux questions principales. Tout d'abord, quelles anomalies ph notypiques ou anomalies ult rieures du d veloppement sont associ es cette d couverte ? Deuxi mement, l' valuation du caryotype parental est-elle indiqu e - sp ciemment, les parents courent-ils un risque accru de porter cette anomalie ? Si oui, quel est leur risque d'avoir un effet futur sur le printemps ? Une d l tion chromosomique indique qu'une partie d'un chromosome est manquante, tandis qu'une duplication signifie qu'une partie a t incluse deux fois. La plupart des d l tions et des duplications se produisent pendant la m iose et r sultent d'un mauvais alignement ou d'une discordance lors de l'appariement des chromosomes homologues. Le segment mal align peut alors tre supprim , ou si le d calage persiste lorsque les deux chromosomes se recombinent, il peut entra ner une d l tion dans un chromosome et une duplication dans l'autre (Fig. 13-6). Lorsqu'une d l tion ou une duplication est identifi e chez un f tus ou un nourrisson, le caryotype parental doit tre pr conis , car si l'un des parents porte une translocation quilibr e, le risque de r cidive lors des grossesses ult rieures est consid rablement augment . Des d l tions impliquant des segments d'ADN suffisamment grands pour tre observ s avec le caryotype cytog n tique standard sont identifi es dans environ 1 naissance sur 7000 (Nussbaum, 2007). Commun FIGURE 13-6 Une discordance lors de l'appariement de chromosomes homologues peut entra ner une d l tion dans un chromosome et une duplication dans l'autre. Del = suppression ; Duplication de duplication. Les d l tions peuvent tre d sign es par des ponymes - par exemple, DEL 5P est appel syndrome du Cri du Chat. Microd l tions et microduplications. Ces d l tions ou duplications chromosomiques - inf rieures 3 5 millions de paires de bases - sont trop petites pour tre d tect es avec le caryotype standard. Cependant, l'analyse pr natale des micropuces chromosomiques (CMA), d crite plus loin (p. 271), permet d'identifier les syndromes associ s ces microd l tions ou duplications. Lorsque la CMA est utilis e, la r gion de l'ADN qui est manquante ou dupliqu e est appel e variante du nombre de copies g nomiques. Malgr sa taille relativement petite, une microd l tion ou la duplication peut impliquer un tron on d'ADN contenant plusieurs g nes, provoquant un syndrome de g ne contigu, qui peut englober des anomalies ph notypiques graves mais non apparent es (Schmickel, 1986). Dans certains cas, une microduplication peut impliquer la r gion exacte de l'ADN qui cause un syndrome de microd l tion reconnu (tableau 13-2). Lorsqu'un syndrome de microd l tion sp cique est suspect cliniquement, il est confirm par hybridation in situ par CMA ou par luorescence. 22qlel.2 Syndrome de microd l tion. son syndrome est galement connu sous le nom de syndrome de DiGeorge, syndrome de Shprintzen et syndrome v locardiofacial. C'est la microd l tion la plus courante, avec une pr valence de 1 sur 3000 6000 naissances. Bien qu'ils soient h rit s sur le mode autosomique dominant, plus de 90 % des cas proviennent de mutations
Obstétrique de Williams	de novo. La d l tion compl te comprend 3 millions de paires de bases, englobe 40 g nes, peut inclure 180 caract ristiques diff rentes, et pose donc quelques d fis de conseil (Shprintzen, 2008). Les caract ristiques peuvent varier consid rablement, m me parmi les membres de la famille concern s. Auparavant, on pensait que diff rentes constellations de caract ristiques caract risaient les ph notypes de DiGeorge et de Shprintzen, mais il est maintenant admis qu'elles repr sentent la m me microd l tion (McDonald-McGinn, 2015). Chez environ 75 % des personnes atteintes, les anomalies associ es comprennent des anomalies cardiaques conostuncales, La pr valence refl te les naissances vivantes. Donn es de la National Library of Medicine, 2017 ; Universit Johns Hopkins, 2017. tels que la t tralogie de Fallot, le tronc art riel, l'arc aortique interrompu et les malformations septales ventriculaires (McDonald-McGinn, 2015). La d ficience immunitaire, telle que la lymphop nie cellules T, se d veloppe galement chez environ 75 %. Plus de 70 % souffrent d'insuffisance v lopharyng e ou de fente palatine. Les troubles d'apprentissage, les troubles du spectre autistique et la d ficience intellectuelle sont galement courants. D'autres manifestations comprennent l'hypocalc mie, les anomalies r nales, la dysmotilit sophagienne, la perte auditive, les troubles du comportement et les maladies psychiatriques, en particulier la schizophr nie. Des issures palp brales courtes, une pointe nasale bulbeuse, une micrognathie, un philtrum court et des oreilles petites ou tourn es vers l'arri re sont des traits faciaux caract ristiques. Il s'agit de r arrangements de l'ADN dans lesquels un segment d'ADN se s pare d'un chromosome et se fixe un autre. Les chromosomes r arrang s sont appel s chromosomes d riv s (DER). Il en existe deux types : les translocations r ciproques et les translocations robertsoniennes. Translocations r ciproques. Une translocation double segment ou r ciproque commence lorsque des cassures se produisent dans deux chromosomes diff rents. Les fragments bris s sont ensuite chang s, de sorte que chaque chromosome affect contient un fragment de l'autre. Si aucun mat riel chromosomique n'est gagn ou perdu dans ce processus, la translocation est consid r e comme quilibr e. La pr valence des translocations r ciproques est d'environ 1 sur 600 naissances (Nussbaum, 2007). Bien que le porteur de translocation quilibr soit g n ralement ph notypique normal, le repositionnement de g nes sp cifiques dans des segments chromosomiques peut provoquer des anomalies. Le risque d'une anomalie structurelle ou d veloppementale majeure chez un porteur de translocation apparemment quilibr est d'environ 6 %. Il est int ressant de noter qu'en utilisant la technologie CMA, jusqu' 20 % des individus qui semblent avoir une translocation quilibr e ont plut t des segments d'ADN manquants ou redondants (Manning, i2010). Les porteurs de translocation quilibr e risquent de produire des gam tes d s quilibr s, ce qui entra ne une procr ation anormale. Comme le montre le FIGURE 13-7 Un porteur d'une translocation quilibr e peut produire une prog niture qui est galement porteuse du r arrangement quilibr (8), d'une prog niture avec des translocations d s quilibr es (C, D) ou d'une prog niture avec des compl ments chromosomiques normaux (A). n.N Figure 13-7, si un ovocyte ou un spermatozo de contient un chromosome transloqu , la f condation entra ne une translocation-monosomie d s quilibr e pour une partie d'un chromosome affect et une trisomie pour une partie de l'autre. Le risque observ d'une translocation sp cifique peut souvent tre estim par un conseiller en g n tique. En g n ral, les porteurs de translocation identifi s apr s la naissance d'un enfant anormal ont un risque de 5 30 % de produire des naissances vivantes avec une translocation d s quilibr e. Les porteurs identifi s pour d'autres raisons, par exemple lors d'une valuation de l'infertilit , n'ont qu'un risque de 5 %. C'est probablement parce que les gam tes sont si anormaux que les conceptions ne sont pas viables. Translocations robertsoniennes. Ceux-ci n'impliquent que des chromosomes acrocentriques, qui sont les chromosomes 13, 14, 15, i21 et 22. Les chromosomes acrocentriques ont des bras P extr mement courts. Dans une translocation robertsonienne, les bras q de deux chromosomes acrocentriques fusionnent au niveau d'un centrom re pour former un chromosome d riv . L'autre centrom re et les deux paires de bras P sont perdus. Parce que le nombre de centrom res d termine le nombre de chromosomes, un porteur de translocation robertsonienne n'a que 45 chromosomes. Heureusement, les bras p des chromosomes acrocentriques - les r gions satellites - contiennent des copies redondantes de g nes qui codent pour l'ARN ribosomique. Comme ceux-ci sont pr sents en plusieurs copies sur d'autres chromosomes acrocentriques, leur perte n'affecte pas le porteur de la tra
Obstétrique de Williams	nslocation, qui est g n ralement ph notypiquement normal. Cependant, lorsque le chromosome d riv est appari pendant la f condation avec un chromosome haplo de du partenaire, le r sultat de la sortie sera trisomique pour ce chromosome. Les translocations robertsoniennes sont trouv es chez 1 individu sur 1000. L'incidence d'une profusion anormale est d'environ 15 % si une translocation robertsonienne est port e par la m re et de 2 % si elle est port e par le p re. Les translocations robertsoniennes ne sont pas une cause majeure de fausse couche et sont trouv es chez moins de 5% des couples avec des pertes de grossesse r currentes. Lorsqu'un f tus ou un enfant est atteint d'une trisomie de translocation, les deux parents doivent faire l'objet d'une analyse du caryotype. Si aucun des parents n'est porteur, le risque de r cidive est extr mement faible. Les porteurs robertsoniens quilibr s ont des difficult s de reproduction pour un certain nombre de raisons. Si les chromosomes fusionn s sont homologues, c'est- -dire partir de la m me paire de chromosomes, le porteur ne peut produire que des gam tes d s quilibr s. Chaque ovule ou spermatozo de contient soit les deux copies du chromosome transloqu , ce qui entra nerait une trisomie s'il tait f cond , soit aucune copie, ce qui entra nerait une monosomie. Si les chromosomes fusionn s ne sont pas homologues, quatre des six gam tes possibles seraient anormaux. La translocation robertsonienne la plus courante est der(13 ; 14) (ql0 ; ql0), qui repr sente jusqu' 20 % des cas de ndrome de Patau (p. 257). Ces chromosomes anormaux sont compos s soit de deux bras q, soit de deux bras p d'un chromosome fusionn s ensemble. On pense que les isochromosomes apparaissent lorsque le centrom re se brise transversalement plut t que longitudinalement lors de la m iose II ou de la mitose. Ils peuvent galement r sulter d'une erreur m iotique dans un chromosome avec une translocation robertsonienne. Un isochromosome contenant les bras q d'un chromosome acrocentrique se comporte comme une translocation robertsonienne homologue, et un tel porteur ne peut produire que des gam tes anormaux d s quilibr s. Lorsqu'un isochromosome implique des chromosomes non acrocentriques, avec des bras p contenant du mat riel g n tique important, la fusion et la rupture anormale du centrom re aboutissent deux isochromosomes. L'un est compos des deux bras p, et l'autre est compos des deux bras q. Il est probable que l'un de ces isochromosomes soit perdu lors de la division cellulaire, entra nant la suppression de tous les g nes situ s sur le bras perdu. Ainsi, un porteur est g n ralement ph notypiquement anormal et produit des gam tes anormaux. L'isochromosome le plus courant implique le bras long du chromosome X, i(Xq), qui est l' tiologie de 15% des cas de syndrome Tumer. Lorsqu'il y a deux cassures dans le m me chromosome et que le mat riel g n tique interm diaire est invers avant que les cassures ne soient r par es, le r sultat est une inversion chromosomique. Bien qu'aucun mat riel g n tique ne soit perdu ou dupliqu , le r arrangement peut alt rer la fonction du g ne. Il en existe deux types : les inversions p ricentriques et paracentriques. Inversion p ricentrique. Cela r sulte de cassures dans les bras p et q d'un chromosome, de sorte que le mat riel invers comprend le centrom re (Fig. 13-8). Une inversion p ricentrique provoque des probl mes d'alignement chromosomique au cours de la m iose et conf re au porteur un risque important de produire des gam tes anormaux et une prog niture anormale. En g n ral, le risque observ d'anomalie chez un porteur d'inversion p ricentrique est de 5 10 % si la d termination a t faite apr s la naissance d'un enfant anormal. Mais le risque n'est que de 1 3 % si une autre indication est provoqu e. Une exception importante est une inversion p ricentrique sur le chromosome 9. Il s'agit d'Inv(9)(PLLQ12), qui est une variante normale pr sente chez environ 1 % de la population. Si l'on trouve deux cassures dans un bras d'un chromosome, p ou q, le mat riel invers n'inclut pas le centrom re, et l'inversion est paracentrique (voir Fig. 13-8). Le porteur produit soit des gam tes quilibr s normaux, soit des gam tes qui sont si anormaux qu'ils emp chent la f condation. Ainsi, bien que l'infertilit puisse tre un probl me, le risque d'avoir une suralimentation anormale est extr mement faible. S'il y a des d l tions chaque extr mit du m me chromosome, les extr mit s peuvent se r unir pour former un chromosome en anneau. Les r gions t lom res, qui sont les extr mit s d'un chromosome, contiennent des complexes nucl oprot iques sp cialis s qui stabilisent le chromosome. Si seuls les t lom res sont perdus, tout le mat riel g n tique n cessaire est conserv et le transporteur est essentiellement quilibr . Si une d l tion s' tend plus proximale que le t lom re, le porteur est susceptible d' tre ph notypiquement anormal. Un exemple de ceci est un chromosom
Obstétrique de Williams	e X en anneau, qui peut entra ner le syndrome Tumer. l'inversion centr e (impliquant le centrom re) ou l'inversion paracentrique (n'impliquant pas le centrom re). Les individus pr sentant des inversions p ricendr es courent un risque accru de produire une prog niture avec une duplication/d l tion. Les personnes atteintes d'inversions paracentriques courent un risque accru de perte de grossesse pr coce. Un individu mosa que poss de deux ou plusieurs lign es cellulaires cytog n tiquement distinctes d riv es d'un seul zygote. L'expression ph notypique du mosa cisme d pend de plusieurs facteurs, notamment du fait que les cellules cytog n tiquement anormales impliquent le f tus, une partie du f tus, seulement le placenta ou une combinaison. Parmi les cultures de luid amnioniques, le mosa cisme est pr sent dans environ 0,3 %, mais peut ne pas refl ter le compl ment chromosomique f tal (Carey, 2014). Lorsque les cellules anormales sont pr sentes dans une seule flasque de luid amnionique, l'inding est probablement un pseudo-mosa cisme, caus par un artefact de culture cellulaire (Bui, 1984 ; Hsu, 1984). Cependant, lorsque des cellules anormales impliquent plusieurs cultures, un v ritable mosa cisme est plus probable et des tests suppl mentaires peuvent tre justifi s. Une deuxi me lign e cellulaire est v rifi e chez 60 70 % de ces f tus (Hsu, 1984 ; Worton, 1984). Avec l' chantillonnage des villosit s choriales, des tudes d montrent que jusqu' 2 % des placentas sont en mosa que, le mosa cisme tant limit la dans la plupart de ces cas (Bafero, 2012 ; Henderson, 1996). L'amniocent se doit tre pratiqu e. Dans une s rie de plus de 1000 grossesses avec mosa cisme trouv es partir d'un chantillonnage de villosit s choriales, l'amniocent se ult rieure a identifi un v ritable mosa cisme f tal chez 13%. La disomie uniparentale, dont il est question plus loin (p. 268), a t observ e chez 2 %, et le reste a r sult d'un mosa cisme placentaire confin (Malvestiti, 2015). Si le mosa cisme est d tect pour un chromosome connu pour contenir des g nes imprim s, tels que les chromosomes 6, 7, 11, 14 ou 15, le d pistage de la disomie uniparentale doit tre envisag , car il peut y avoir des cons quences f tales (Grati, 2014a). Bien que les r sultats du mosa cisme placentaire conn soient g n ralement bons, le retard de croissance f tale est plus fr quent et le risque de mortinatalit est galement plus lev (Reddy, 2009). Le retard de croissance f tale peut provenir d'un fonctionnement alt r des cellules placentaires aneuplo des (Bafero, 2012). Le mosa cisme placentaire pour la trisomie 16 conf re un pronostic particuli rement sombre. Le mosa cisme confin aux gonades provient probablement d'une erreur mitotique dans les cellules destin es devenir la gonade, entra nant une population de cellules germinales anormales. Parce que les spermatogonies et les ovogonies se divisent tout au long de la vie f tale, et que les spermatogonies continuent de se diviser tout au long de l' ge adulte, le mosa cisme gonadique peut galement suivre une erreur m iotique dans des cellules germinales auparavant normales. Le mosa cisme gonadique peut expliquer les maladies de novo chez la prog niture de parents normaux. Les exemples autosomiques dominants sont l'achondroplasie et l'ost ogen se imparfaite, et les exemples li s l'X incluent la dystrophie musculaire de Duchenne. Le mosa cisme gonadial explique galement le risque de r cidive de 6 % apr s la naissance d'un enfant atteint d'une maladie caus e par une nouvelle mutation. Une maladie monog nique ou mend lienne est caus e par une mutation ou une alt ration d'un seul locus ou g ne chez l'un ou les deux membres d'une paire de g nes. Les types de transmission mend lienne comprennent l'autosomique dominant, l'autosomique r cessif, l'autosomique li l'X et le li l'Y. D'autres modes d'h r dit monog niques, d crits ci-apr s, comprennent l'h r dit mitochondriale, la disomie uniparentale, l'empreinte et l'expansion r p t e des trinucl otides, galement appel e anticipation. l' ge de 25 ans, environ 0,4 % de la population pr sente une anomalie attribu e une maladie monog nique, et 2 % aura au moins une telle maladie au cours de sa vie (tableau 13-3). En ce qui concerne l'h r dit , c'est le ph notype qui est dominant ou r cessif, et non le g notype. Avec une maladie dominante, le g ne normal peut diriger la production de prot ines normales, mais le ph notype est anormal car il est d termin par les prot ines produites par le g ne anormal. Dans le cas d'une maladie r cessive, un porteur h t rozygote peut produire des niveaux d tectables d'un produit g nique anormal, mais ne pr senter aucune caract ristique de la maladie, car le ph notype est dirig par le produit du cog ne normal. Par exemple, les rythrocytes des porteurs de la dr panocytose contiennent environ 30 % d'h moglobine S, mais comme les 70 % restants sont de l'h moglobine A, ces cellules ne sont g n ralement
Obstétrique de Williams	pas dr panocytaires in vitro. L'h t rog n it g n tique explique comment diff rents m canismes g n tiques peuvent aboutir au m me ph notype. L'h t rog n it des locus indique TABLEAU 13-3. Maladies monog niques (mend liennes) s lectionn es dont le ph notype d'une maladie sp cique peut tre caus par des mutations dans diff rents loci g n tiques. Cela explique galement pourquoi certaines maladies semblent suivre plus d'un type de h r dit . Un exemple est la r tinite pigmentaire, qui peut se d velopper la suite de mutations dans au moins 35 g nes ou loci diff rents et peut entra ner des formes autosomiques dominantes, autosomiques r cessives ou li es l'X. L'h t rog n it alelique d crit comment diff rentes mutations d'un m me g ne peuvent affecter la pr sentation d'une maladie particuli re. Par exemple, bien qu'un seul g ne ait t associ l'ibrose kystique - le g ne r gulateur transmembranaire de la conductance de l'ibrosis kystique - plus de 2000 mutations de ce g ne ont t d crites et entra nent une gravit variable de la maladie (Chap. 14 et 51, pp. 289 et 997). peut r sulter de diff rentes mutations dans le m me g ne. titre d'exemple, des mutations dans le g ne du r cepteur 3 de l'acteur de croissance de l'ibroblaste (FGF3) peuvent entra ner plusieurs troubles squelettiques diff rents, notamment l'achondroplasie et la dysplasie thanatophorique, qui sont toutes deux abord es au chapitre 10 (p. 210). Si une seule copie d'une paire de g nes d termine le ph notype, ce g ne est consid r comme dominant. Les porteurs ont 50% de chances de transmettre le g ne affect chaque conception. Un g ne avec une mutation dominante sp cifie g n ralement le ph notype de pr f rence au g ne normal. Cela dit, tous les individus ne manifesteront pas n cessairement une maladie autosomique dominante de la m me mani re. Les facteurs qui influent sur le ph notype d'une maladie autosomique dominante comprennent la p n trance, l'expressivit et, parfois, la pr sence de g nes codominants. Sa caract ristique d crit si un g ne dominant est exprim ou non. Un g ne avec une expression ph notypique reconnaissable chez tous les individus est p n trant 100 %, tandis que la p n trance est incompl te si certains porteurs expriment le g ne mais pas d'autres. Il peut tre exprim quantitativement, par exemple, un g ne qui s'exprime d'une mani re ou d'une autre chez 80 % des individus qui ont ce g ne est 80 % p n trant. Il est important de noter que la p n trance incompl te explique pourquoi certaines maladies autosomiques dominantes peuvent sembler sauter des g n rations. Les individus ayant le m me caract re autosomique dominant peuvent manifester la maladie diff remment, m me au sein d'une m me famille. Les g nes expressivit variable peuvent produire des manifestations de maladie allant de l g res graves. Les exemples incluent la neuroibromatose, la scl rose tub reuse et la polykystose r nale chez l'adulte. Si deux all les diff rents d'une paire de g nes sont tous deux exprim s dans le ph notype, ils sont consid r s comme codominants. Le groupe sanguin, par exemple, est d termin par l'expression d'antig nes dominants des globules rouges A et B qui peuvent tre exprim s simultan ment. Un autre exemple de codominance est le groupe de g nes responsables de la production d'h moglobine. Un individu avec un g ne dirigeant la production d'h moglobine S et l'autre dirigeant la production d'h moglobine C produira la fois de l'h moglobine Siet C (Chap. 56, p. 1082). L' ge paternel sup rieur 40 ans est associ un risque accru de mutations g n tiques spontan es, en particulier de substitutions de base unique. Cela peut entra ner une prog niture avec de nouvelles maladies autosomiques dominantes ou des tats porteurs li s l'X. En particulier, l' ge paternel avanc a t associ des mutations du g ne du r cepteur 2 de l'acteur de croissance de l'ibroblaste (FGF2), qui peut provoquer des syndromes de craniosynostose tels que les syndromes d'Apert, de Crouzon et de Pfeifer ; mutations du g ne FGF3, qui peuvent entra ner le proto-oncog ne ET, qui peut provoquer plusieurs syndromes de n oplasie endocrine Qung, 2003 ; Toriello, 2008). En utilisant le s quen age du g nome entier, d crit plus loin (p. 272), Kong et utes une augmentation du taux de polymorphismes mononucl otidiques chez la prog niture. Son taux est d'environ deux mutations pour chaque ann e d' ge paternel. tant donn que les maladies autosomiques individuelles sont rares, le risque r el de toute affection sp cique est faible et aucun d pistage ou test n'est sp cifiquement recommand . L' ge avanc du p re a galement t associ des anomalies structurelles (Grewal, 2012 ; Toriello, 2008 ; Yang, 2007). Il n'est g n ralement pas consid r comme pr sentant un risque lev pour d'autres aneuplo dies, probablement parce que les spermatozo des aneuplo des ne peuvent pas f conder un ovule. Les maladies r cessives ne se d veloppent que lorsque les deux c
Obstétrique de Williams	opies du g ne sont anormales. De nombreuses maladies par d ficit enzymatique pr sentent une transmission autosomique r cessive et l'activit enzymatique chez le porteur est g n ralement environ la moiti de la normale. moins que les porteurs ne soient d pist s pour une maladie sp cifique, comme l'ibrose kystique, ils ne sont g n ralement reconnus qu'apr s la naissance d'un enfant atteint ou le diagnostic d'un membre de la famille atteint (Chap. 14, p. 289). Si un couple a un enfant atteint d'une maladie autosomique r cessive, le risque de r cidive est de 25 % pour chaque grossesse ult rieure. HUS, 1/4 de la prog niture sera homozygote normale, 2/4 seront des porteurs h t rozygotes et 114 seront homozygotes anormaux. En d'autres termes, trois enfants sur quatre seront ph notypiquement normaux, et les 2/3 des fr res et s urs ph notypiquement normaux sont en fait porteurs. Un porteur h t rozygote d'une maladie r cessive n'est risque d'avoir des enfants affect s que si son partenaire est h t rozygote ou homozygote pour la maladie. Les g nes des maladies autosomiques r cessives rares ont une faible pr valence dans la population g n rale. Ainsi, la probabilit qu'un partenaire soit porteur du g ne est faible, moins qu'il n'y ait consanguinit ou que le partenaire soit membre d'un groupe risque. Les porteurs h t rozygotes sont g n ralement ind tectables cliniquement, mais peuvent pr senter des anomalies des tests biochimiques qui peuvent tre utilis es pour le d pistage des porteurs. D'autres affections r cessives ne peuvent tre identifi es que par des tests de g n tique mol culaire (Chap. 14, p. 288). Erreurs inn es du m tabolisme La plupart de ces maladies autosomiques r cessives r sultent de l'absence d'une enzyme cruciale, entra nant un m tabolisme incomplet des prot ines, des lipides ou des glucides. Les interm diaires m taboliques qui s'accumulent sont toxiques pour divers tissus et peuvent entra ner une d ficience intellectuelle ou d'autres anomalies. Ph nylc tonurie. Aussi connue sous le nom de d ficit en ph nylalanine hydroxylase (HAP), cette maladie autosomique r cessive est caus e par des mutations du g ne HAP. L'HAP m tabolise la ph nylalanine en tyrosine, et les homozygotes ont une activit enzymatique diminu e ou absente. Cela conduit des niveaux anormalement lev s de ph nylalanine, entra nant une d ficience intellectuelle progressive, l'autisme, des convulsions, des d ficits moteurs et des anomalies neuropsychologiques (Blau, 2010). Parce que la ph nylalanine inhibe de mani re comp titive la tyrosine hydroxylase, qui est essentielle la production de m lanine, les personnes atteintes souffrent galement d'hypopigmentation des cheveux, des yeux et de la peau. Plus de 500 mutations du g ne de l'HTAP ont t caract ris es, et la fr quence des porteurs est de 1 sur 60, de sorte que la maladie affecte environ 1 nouveau-n sur 15 000 (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2017 c). Un diagnostic rapide et une restriction de la ph nylalanine alimentaire d s le d but de la petite enfance sont essentiels pour pr venir les dommages neurologiques, et tous les tats imposent le d pistage n onatal de la ph nylc tonurie (PCU). La restriction de la ph nylalanine elle seule entra nerait une consommation insuffisante de prot ines, et une suppl mentation base d'acides amin s sans ph nylalanine est n cessaire. Ainsi, en 2007, une forme synth tique du cofacteur P AH t trahydrobiopt rine (sapropt rine) a t approuv e pour le traitement de la PCU. Environ 25 50 % des personnes touch es sont sensibles la sapropt rine et peuvent pr senter une baisse significative des niveaux de ph nylalanine et une am lioration des sympt mes neuropsychiatriques (Vockley, 2014). Le maintien vie de concentrations de ph nylalanine dans la plage de 2 6 mg/dL (120 360 mol/L) est n cessaire pour pr venir l'aggravation des probl mes neurocognitifs et psychiatriques (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2017 c). Heureusement, m me ceux qui ont d j interrompu le traitement peuvent ressentir une am lioration de la fonction neuropsychologique avec le traitement. Pendant la grossesse, les femmes atteintes de PCU dont les taux de ph nylalanine restent sup rieurs la plage recommand e risquent d'avoir une prog niture par ailleurs normale (h t rozygote) qui subit des l sions in utero la suite d'une exposition des concentrations toxiques de ph nylalanine. La ph nylalanine est activement transport e vers le f tus. L'hyperph nylalanin mie augmente le risque de fausse couche et d'embryopathie de la PCU, caract ris e par une d ficience intellectuelle, une microc phalie, des convulsions, des troubles de la croissance et des anomalies cardiaques. Chez les femmes suivant un r gime sans restriction, le risque d'avoir un enfant atteint de d ficience intellectuelle d passe 90 %, la microc phalie survient dans plus de 70 % et jusqu' 1 enfant sur 6 souffre de malformations cardiaques (Lenke, 1980)
Obstétrique de Williams	. L' tude collaborative sur la ph nylc tonurie maternelle, qui comprenait 572 grossesses suivies pendant plus de 18 ans, a r v l que le maintien des taux s riques de ph nylalanine dans la plage recommand e entre 2 et 6 mg/dL r duisait consid rablement le risque d'anomalie f tale et entra nait des scores de QI infantiles dans la plage normale (Koch, 2003 ; Platt, 2000). Il est recommand de consulter des prestataires de soins de sant pr conceptionnels aupr s de centres exp riment s de PCU. Deux individus sont consid r s comme consanguins s'ils ont au moins un anc tre r cent en commun. Bien que cela soit rare dans les pays occidentaux, on estime que plus d'un milliard de personnes vivent dans des pays o 20 50 % des mariages sont consanguins (Romeo, 2014). En g n tique m dicale, une union est consanguine si elle est entre cousins germains ou parents proches. Les parents au premier degr partagent la moiti de leurs g nes, les parents au deuxi me degr en partagent un quatri me et les parents au troisi me degr - cousins germains - en partagent un huiti me. En raison de la possibilit de g nes d l t res partag s, la consanguinit conf re un risque accru d'avoir une prog niture atteinte de maladies autosomiques r cessives ou de troubles multifactoriels par ailleurs rares. Dans les s ries bas es sur la population, les cousins germains pr senteraient un risque deux fois plus lev d'anomalies cong nitales (Sheridan, 2013 ; Stoltenberg, 1997). La consanginit est galement associ e un taux plus lev de mortinatalit (Kapurubandara, 2016). tant donn que l'AMC r alis e l'aide d'une plateforme de polymorphisme mononucl otidique peut identifier la consanguinit , il est important que le conseil pr op ratoire inclue cette possibilit . L'inceste est d fini comme une relation sexuelle entre parents au premier degr , tels qu'un parent ou un enfant ou un fr re et une s ur, et est universellement ill gal. La prog niture de ces unions comporte le risque le plus lev d'issues anormales, et des tudes plus anciennes ont rapport que jusqu' 40 % de la prog niture tait anormale la suite de troubles r cessifs et multifactoriels (Baird, 1982 ; Freire-Maia, 1984). La plupart des maladies li es l'X sont r cessives. Les exemples courants incluent le daltonisme, l'h mophilie A et B, et la dystrophie musculaire de Duchenne et Becker. Les hommes avec un g ne r cessif li l'X sont g n ralement affect s par la maladie qu'il provoque, car ils n'ont pas de deuxi me chromosome X pour exprimer le g ne dominant normal. Un homme atteint d'une maladie li e l'X ne peut pas avoir de fils affect s parce qu'ils ne peuvent pas recevoir son chromosome X. Lorsqu'une femme est porteuse d'un g ne causant une maladie r cessive li e l'X, chacun de ses fils a 50 % de risque d' tre affect et chaque fille a 50 % de chances d' tre porteuse. Les femmes porteuses d'un g ne r cessif li l'X ne sont g n ralement pas affect es par la maladie qu'il provoque. Dans certains cas, cependant, l'inactivation al atoire d'un chromosome X dans chaque cellule - appel e lyonisation - est fauss e, et les porteuses f minines peuvent pr senter des caract ristiques de la maladie. Par exemple, environ 10 % des femmes porteuses de l'h mophilie A auront un taux de facteur VIII inf rieur 30 % de la normale, et une proportion similaire de femmes porteuses de l'h mophilie B ont un taux de facteur IX inf rieur 30 %. Des niveaux inf rieurs ces seuils conf rent un risque plus lev de saignements anormaux lorsque les femmes atteintes accouchent (Plug, 2006). En effet, m me avec des niveaux plus lev s, les porteurs courent un risque accru de complications h morragiques (Olsson, 2014). De m me, les femmes porteuses de la dystrophie musculaire de Duchenne ou de Becker pr sentent un risque lev de cardiomyopathie, et une valuation p riodique de la dysfonction cardiaque et des troubles neuromusculaires est recommand e (American Academy of Pediatrics, 2008). Les troubles dominants li s l'X affectent principalement les femelles, car ils ont tendance tre l taux chez les m les. Deux exemples sont le rachitisme r sistant la vitamine D et l'incontinentia pigmenti. Une exception est le syndrome de l'X fragile, qui est discut plus loin. La pr valence des troubles chromosomiques li s l'Y est faible. Ce chromosome porte des g nes importants pour la d termination du sexe et diverses fonctions cellulaires li es la spermatogen se et au d veloppement osseux. La d l tion de g nes sur le bras long de Y entra ne de graves d fauts spermatog nes, tandis que les g nes l'extr mit du bras court sont essentiels pour l'appariement chromosomique au cours de la m iose et pour la fertilit . Les cellules humaines contiennent des centaines de mitochondries, chacune avec son propre g nome et son propre syst me de r plication associ . Les ovocytes contiennent environ 100 000 mitochondries. Les spermatozo des n'en contiennent qu'environ 100, et ceux-ci sont d truits ap
Obstétrique de Williams	r s la f condation. Chaque drion mitochon poss de plusieurs copies d'une mol cule d'ADN circulaire de 16,5 kb qui contient 37 g nes. L'ADN mitochondrial code pour des peptides et des ARN de transfert. Les mitochondries sont h rit es exclusivement de la m re. Bien que les hommes et les femmes puissent tre affect s par un trouble mitochondrial, la transmission ne se fait que par la m re. Lorsqu'une cellule se r plique, l'ADN mitochondrial se classe au hasard dans chacune des cellules filles, un processus appel s gr gation r plicative. Une cons quence de la s gr gation r plicative est que toute mutation mitochondriale se propagera de mani re al atoire dans les cellules filles. Parce que chaque cellule contient plusieurs copies de l'ADN mitochondrial, la mitochondrie peut ne contenir que de l'ADN normal ou anormal, appel homoplasmie. Alternativement, il peut contenir la fois de l'ADN normal et mut , savoir de l'h t roplasmie. Si un ovocyte h t roplasmique est f cond , la proportion relative d'ADN mut peut d terminer si l'individu manifeste une maladie mitochondriale donn e. Il n'est pas possible de pr dire le degr potentiel d'h t roplasmie chez la source, ce qui pose des d fis pour le conseil g n tique. En 2016, 33 maladies ou affections mitochondriales base mol culaire connue ont t d crites dans Online Mendelian Inheritance in Man Qohns Hopkins University, 2017). Les exemples incluent l' pilepsie myoclonique avec fibres rouges d chiquet es (MERRF), l'atrophie optique de Leber, le syndrome de Kearns-Sayre, le syndrome de Leigh, plusieurs formes de myopathie mitochondriale et de cardiomyopathie, et la sensibilit la toxicit du chloramph nicol. La premi re loi de Mendel est que les g nes sont transmis inchang s du parent la descendance, et moins de nouvelles mutations, C'est vrai pour de nombreux g nes ou traits. Cependant, certains g nes sont instables et leur taille, et donc leur fonction, peuvent tre modifi es lors de la transmission parent-enfant. Cela se manifeste cliniquement par l'anticipation, un ph nom ne dans lequel les sympt mes de la maladie semblent tre plus graves et appara tre un ge plus pr coce chaque g n ration successive. Le tableau 13-4 pr sente des exemples de maladies r p t es par triplet d'ADN (trinucl otides). Il s'agit de la forme h r ditaire la plus courante de d ficience intellectuelle et touche environ 1 homme sur 3600 et 1 femme sur 4000 6000 (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2017a). Le syndrome de l'X fragile est caus par l'expansion TABLEAU 13-4. Certains troubles caus s par l'expansion r p t e d'un segment d'ADN trinucl otidique r p t - cytosine-guanineguanine (CGG)-au chromosome Xq27.3. Lorsque le nombre de r p titions CGG atteint une taille critique - la mutation compl te - le g ne ragile X mental retardation 1 (FMR1) devient m thyl . La m thylation inactive le g ne, ce qui arr te l'expression de la prot ine FMR1. Cette prot ine est plus abondante dans les cellules nerveuses et est essentielle au d veloppement cognitif normal. Bien que la transmission du syndrome soit li e l'X, le sexe de l'individu affect et le nombre de r cisitions de CGG d terminent le degr de normalit clinique ou d'alt ration. La d ficience intellectuelle est g n ralement plus s v re chez les hommes, chez qui le QI moyen est de 35 45 (Nelson, 1995). Trouble affect -deicite/hyperactivit . Le syndrome de l'X fragile est galement la cause connue la plus fr quente d'autisme ou de comportement autiste . Les anomalies ph notypiques associ es deviennent plus importantes avec l' ge et comprennent un visage troit avec une grande m choire, des oreilles pro minentes, des anomalies du tissu conjonctif et un macro-chidisme chez les hommes postpub res. Cliniquement, quatre groupes ont t d crits (American College of Obstetricians and Gyne cologists, 2017a) : Pr mutation-55 200 r p titions Interm diaire-45 54 r p titions Les mutations compl tes sont exprim es (p n trant) chez tous les m les et chez de nombreuses femelles. Lorsqu'une mutation compl te est pr sente, les m les pr sentent g n ralement des anomalies cognitives et comportementales importantes et des caract ristiques ph notypiques. Chez les femelles, l'inactivation al atoire de l'X entra ne toutefois une expression variable, et l'incapacit peut tre beaucoup moins grave. de rares exceptions pr s, le parent d'origine de l'expansion r p t e qui conduit une mutation compl te est femelle (Monaghan, 2013). Pour les personnes ayant une pr mutation, l' valuation et le conseil sont plus complexes. Une femelle avec la pr mutation fragile de l'X risque d'avoir un printemps avec la mutation compl te, en fonction du nombre de r p titions. Le risque d'une mutation compl te chez une prog niture est de 5 % ou moins si le nombre de r p titions CGG est de <70 mais d passe 95 % avec 100 200 r p titions CGG (Nolin, 2003). L'expansion est extr mement improbable chez un homme porteur de la pr mutatio
Obstétrique de Williams	n, mais toutes ses filles seront porteuses de la pr mutation. Parmi les femmes sans facteurs de risque, environ 1 sur 250 est porteuse d'une pr mutation de l'X fragile, et le risque est d'environ 1 sur 90 chez celles ayant des ant c dents familiaux de d ficience intellectuelle (Cronister, 2008). Les porteurs de la pr mutation peuvent eux-m mes subir des cons quences importantes sur la sant . Les hommes atteints de la pr mutation courent un risque accru de syndrome d'ataxie du tremblement de l'X fragile (FXTAS). Ce syndrome se caract rise par une perte de m moire, des d ficits des fonctions ex cutives, de l'anxi t et de la d mence (Monaghan, 2013). Les femmes sont galement risque de contracter le FXTAS, bien que dans une moindre mesure. Ils ont galement un risque de 20 % d'insuffisance ovarienne primaire associ e l'X fragile. L'American College of Obstetricians and Gynecologists (2016c, 2017a) recommande le d pistage des porteurs pour les femmes atteintes d'un histof) familial du syndrome de l'X fragile ; les personnes atteintes d'une d ficience intellectuelle inexpliqu e, d'un retard de d veloppement ou d'autisme ; et les femmes atteintes d'insuffisance ovarienne primaire. Le diagnostic pr natal peut tre r alis par amniocent se ou pr l vement de villosit s choriales. chantillons obtenus par l'un ou l'autre peut d finir le nombre de r p titions CGG, bien que l' chantillonnage des villosit s choriales puisse ne pas d terminer avec pr cision l' tat de m thylation du g ne FMRl. Son terme d crit certains g nes qui sont h rit s mais non exprim s, selon qu'ils sont h rit s de la m re ou du p re. HUS, le ph notype r sultant varie selon le parent d'origine. L'empreinte affecte l'expression des g nes par le contr le pig n tique, qui modifie la structure g n tique l'aide de m thodes autres que la modification de la s quence nucl otidique sous-jacente. Par exemple, l'ajout de groupes m thyles peut modifier l'expression des g nes et ainsi affecter le ph notype sans changer le g notype. Il est important de noter que l'effet peut tre invers dans une g n ration ult rieure, car une femelle qui h rite d'un g ne imprim de son p re le transmettra dans ses ovocytes avec une empreinte maternelle plut t que paternelle, et vice versa. Certaines maladies pouvant impliquer une empreinte sont illustr es dans Tableau 13-5. Un exemple utile comprend deux maladies tr s diff rentes qui affectent la m me r gion de l'ADN. Tout d'abord, le syndrome de Prader-Willi se caract rise par l'ob sit et l'hyperphagie ; petite taille ; petites mains, pieds et organes g nitaux externes ; et un l ger retard mental. Dans plus de 70 % des cas, le syndrome de PraderWilli est caus par une microd l tion ou une perturbation pour le 15q paternel 11.2-q 13. Les autres cas sont dus une disomie uniparentale maternelle ou une empreinte g n tique maternelle avec le g ne paternel inactiv . En revanche, le syndrome d'Angelman comprend une d ficience intellectuelle s v re ; taille et poids normaux ; absence de parole ; trouble convulsif ; ataxie et mouvements saccad s des bras ; et des paroxysmes de rires inappropri s. Dans environ 70 % des cas, le syndrome d'Angelman est caus par une microd l tion pour le 15q 11.2-q 13 maternel. Chez 2 %, le syndrome est caus par une disomie uniparentale paternelle, et 2 3 % sont dus l'empreinte g n tique paternelle avec les g nes maternels inactiv s. Voici d'autres exemples d'empreintes importantes pour l'obst trique. La m le hydatiforme compl te, avec un compl ment chromosomique diplo de d'origine paternelle, se caract rise par une abondance de TABLEAU 13-5. Quelques troubles pouvant impliquer l'empreinte Angelman lSq11.2-q13 MaternelleBeckwith-Wiedemann 11 p1S.5 PaternellePrader-Willi lSq11l.2-q13 Pseudohypoparathyro die paternelle 20q13.2 Syndrome de Russell-Silver variable 7p1l1.2 Maternelle Donn es tir es de l'h r dit mend lienne en ligne chez l'homme (Universit Johns Hopkins, 201l7) croissance placentaire sans structures f tales (Chap. 20, p. 389). l'inverse, un t ratome ovarien, avec un compl ment chromosomique diplo de d'origine maternelle, est caract ris par la croissance de divers tissus f taux mais pas de tissu placentaire (Porter, 1993). Cela se produit lorsque les deux membres d'une paire de chromosomes sont h rit s du m me parent. Souvent, la disomie uniparentale n'a pas de cons quences cliniques. Bien que les deux copies soient h rit es d'un parent, elles ne sont pas identiques. Cependant, si les chromosomes 6, 7, 11, 14 ou 15 sont impliqu s, la prog niture court un risque accru d'anomalie en raison des diff rences d'expression g nique entre les parents d'origine (Shafer, 2001). Plusieurs m canismes g n tiques peuvent provoquer une disomie uniparentale, dont le plus courant est le sauvetage trisomique, illustr la figure 13-9. Apr s qu'un v nement de non-disjonction ait produit un conceptus trisomique, l'un des trois homologues peut tre perdu. Il en r sultera une disomi
Obstétrique de Williams	e uniparentale pour ce chromosome chez environ un tiers des cas. L'isodisomie est la situation unique dans laquelle un individu re oit deux copies identiques d'un chromosome dans une paire d'un parent. Son m canisme explique certains cas d'ibrose kystique, dans lesquels un seul parent est porteur mais le f tus h rite de deux copies du m me chromosome anormal de ce parent (Spence, 1988 ; Spotila, 1992). Il a galement t impliqu dans une croissance anormale li e au mosa cisme placentaire. Les traits ou les maladies sont consid r s comme ayant une transmission multifactorielle s'ils sont d termin s par la combinaison de plusieurs g nes et facteurs environnementaux (tableau 13-6). Les traits polyg niques sont d termin s par les effets combin s de plus d'un g ne. La plupart des affections cong nitales et acquises, ainsi que des traits communs, pr sentent une h r dit multifactorielle. Il s'agit par exemple de malformations telles que les fentes et les anomalies du tube neural, de maladies telles que le diab te et les maladies cardiaques, et de caract ristiques ou de traits tels que la t te TABLEAU 13-6. Caract ristiques des maladies multifactorielles Il y a une contribution g n tique :Pas de mode de transmission mend lienPas de signe de maladie monog nique Des facteurs non g n tiques sont galement impliqu s dans la causalit de la maladie : Manque de p n trance malgr un g notype pr disposant Les jumeaux monozygotes peuvent tre discordants Une agr gation familiale peut tre pr sente :Les parents sont plus susceptibles d'avoir des all les pr disposant la maladie L'expression est plus fr quente chez les parents proches :Adapt de Nussbaum, 2007. G n tique 269 FIGURE 13-9 M canisme de disomie uniparentale r sultant d'un sauvetage trisomique. Dans la m iose normale, un membre de chaque paire de chromosomes homologues est h rit de chaque parent. B. Si la non-disjonction aboutit un conceptus trisomique, un homologue est parfois perdu. Dans un tiers des cas, la perte d'un homologue entra ne une disomie uniparentale. taille ou hauteur. Les anomalies qui pr sentent une h r dit multifactorielle ont tendance se reproduire dans les familles, mais pas selon un mod le mend lien. Si un couple a eu un enfant atteint d'une anomalie cong nitale multifactorielle, leur risque empirique d'avoir un autre enfant atteint est de 3 5 %. Ce risque diminue de fa on exponentielle avec des relations de plus en plus loign es. Les traits multifactoriels qui ont une distribution normale dans la population sont appel s variables continues. Une mesure qui est sup rieure ou inf rieure de plus de deux carts-types la moyenne de la population est consid r e comme anormale. Les traits continuellement variables ont tendance tre moins extr mes chez la prog niture des individus affect s, en raison du principe statistique de la r gression vers la moyenne. Certains traits multifactoriels n'apparaissent que lorsqu'un seuil est d pass . Les facteurs g n tiques et environnementaux qui cr ent une propension ou une responsabilit pour le caract re sont eux-m mes normalement distribu s, et seuls les individus l'extr mit de la distribution d passent le seuil et pr sentent le caract re ou le d faut. L'anomalie ph notypique est donc un ph nom ne du tout ou rien. Les exemples incluent la fente labiale-palatine et la st nose pylorique. Certains traits seuils ont une nette pr dominance masculine ou f minine. Si un individu du sexe le moins commun pr sente la caract ristique ou le d faut, le risque de r cidive est plus lev dans sa prog niture (Fig. 13-10). Un exemple est la st nose pylorique, qui est environ quatre fois plus fr quente chez les hommes (Krogh, 2012). Une femelle atteinte de st nose pylorique a probablement h rit de plus de facteurs g n tiques pr disposants que n cessaire pour produire l'anomalie chez un m le, et le risque de r cidive pour ses enfants ou ses fr res et s urs est donc plus lev que les 3 5 % attendus. Ses fr res et s urs m les ou sa prog niture masculine auraient la plus grande responsabilit parce qu'ils h riteront non seulement de plus que le nombre habituel de g nes pr disposants, mais sont galement le sexe le plus sensible. Le risque de r cidive des traits seuils est galement plus lev si le d faut est s v re. Par exemple, le risque de r cidive apr s la naissance d'un enfant atteint d'une fente labiale et palatine bilat rale est d'environ 8 %, mais il n'est que d'environ 4 % apr s un enfant atteint d'une fente labiale unilat rale seule. Les anomalies cardiaques structurelles sont les anomalies cong nitales les plus courantes, avec une pr valence la naissance de 8 cas pour 1000. Plus de o.c 5. o.. = FIGURE 13-10 Exemple sch matique d'un trait seuil, tel que la st nose pylorique, qui a une pr dilection pour les m les. Chaque sexe est normalement distribu , mais au m me seuil, plus d'hommes que de femmes d velopperont la maladie. 100 g nes que l'on croyait impliqu s dans la morphogen
Obstétrique de Williams	se cardiovasculaire ont t identifi s, y compris ceux qui dirigent la production de diverses prot ines, r cepteurs prot iques et facteurs de transcription (Olson, 2006 ; Weismann, 2007). Le risque d'avoir un enfant atteint d'une anomalie cardiaque est d'environ 5 6 % si la m re est atteinte d'une anomalie et de 2 3 % si le p re est atteint d'une anomalie cardiaque (Burn, 1998). Certaines l sions du c t gauche, y compris le syndrome d'hypoplasie du c ur gauche, la coarctation de l'aorte et la valve aortique bicuspide, peuvent pr senter des risques de r cidive quatre six fois plus lev s (Lin, 1988 ; Lupton, 2002 ; Nora, 1988). Les risques de r cidive observ s pour des malformations cardiaques sp cifiques sont num r s dans le tableau 49-4 (p. 953). Ces troubles sont galement des exemples classiques d'h r dit multifactorielle. Le d veloppement d'anomalies du tube neural (ATN) peut tre influenc par l'hyperthermie, l'hyperglyc mie, l'exposition aux t ratog nes, l'origine ethnique, les ant c dents familiaux, le sexe f tal et divers g nes. Certains risques sont plus fortement associ s l'emplacement sp cifique du d faut. L'hyperthermie a t associ e un risque d'anenc phalie ; diab te pr gestationnel avec anomalies cr niennes et cervicalthoraciques ; et l'exposition l'acide valpro que avec des anomalies lombo-sacr es (Becerra, 1990 ; Hunter, 1984 ; Lindhout, 1992). Les caract ristiques chographiques des ATN sont d crites au chapitre 10 (p. 192), leur pr vention par l'acide folique est abord e au chapitre 9 (p. 169) et le traitement f tal du my lom ningoc le est examin au chapitre 16 (p. 319). Il y a plus de 50 ans, Hibbard et Smithells (1965) ont postul qu'un m tabolisme anormal du folate tait responsable de nombreuses MTN. Pour une femme ayant d j eu un enfant, le risque de r cidive de 3 5 % est r duit d'au moins 70 % - et potentiellement de 85 90 % - avec une suppl mentation orale p riconceptionnelle en acide folique une dose de 4 mg/j (Grosse, 2007 ; Groupe de recherche sur l' tude des vitamines du MRC, 1991). Cependant, la plupart des cas d'ATN ne se produisent pas dans le cadre de la d ficience maternelle en acide folique, et il est devenu clair que les interactions g ne-nutriment sous-jacentes aux ATN sensibles au folate sont complexes. Le risque d'ATN peut tre agit par une variation g n tique du transport ou de l'accumulation de folate, une alt ration de l'utilisation de l'folate par des carences en nutriments secondaires tels que la vitamine BI2 ou la carence en choline, et une variation g n tique de l'activit des enzymes m taboliques d pendantes du folate (Beaudin, 2009). Toutes les femmes enceintes devraient avoir la possibilit de subir un d pistage pr natal de l'aneuplo die et des tests g n tiques pr nataux. diagnostic (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2016b). Le d pistage de l'aneuplo die peut tre effectu avec un d pistage bas sur les analytes s riques ou avec un d pistage bas sur l'ADN, c'est- -dire l'ADN acellulaire pr sent dans la circulation maternelle. Le d pistage g n tique pr natal des parents facilite galement la d termination du statut de porteur chez les individus risque (Chap. 14, p. 288). Pour le diagnostic g n tique pr natal, les tests les plus couramment utilis s sont l'analyse cytog n tique (caryotype), l'hybridation in situ par luorescence (FISH) et l'analyse des micror seaux chromosomiques. Les tests peuvent tre effectu s sur du liquide amnionique ou des villosit s choriales. Dans certaines circonstances, le s quen age du g nome entier ou de l'exome entier peut tre envisag , mais il n'est pas recommand pour une utilisation r guli re. Pour diagnostiquer une maladie sp cifique dont la base g n tique est connue, des tests bas s sur l'ADN sont souvent utilis s, g n ralement en utilisant la r action en cha ne par polym rase (PCR) pour l'amplification rapide des s quences d'ADN. L'analyse du caryotype est couramment effectu e pour tester les anomalies chromosomiques. Tout tissu contenant des cellules en division ou des cellules qui peuvent tre stimul es se diviser convient l'analyse cytog n tique. Le caryotype d tecte des anomalies num riques, c'est- -dire une aneuplo die. Il identifie galement des r arrangements structurels quilibr s ou d s quilibr s d'au moins 5 10 m gabases. Le caryotype a une pr cision diagnostique sup rieure 99 %. Les cellules en division sont arr t es en m taphase et leurs chromosomes sont color s pour r v ler des bandes claires et sombres. La technique la plus couramment utilis e est la coloration Giemsa, qui donne les bandes G illustr es la figure 13-3. Chaque chromosome a un motif de bandes unique qui permet son identification et la d tection des segments supprim s, dupliqu s ou r arrang s. La pr cision de l'analyse cytog n tique augmente avec le nombre de bandes produites. Le bandelage en m taphase haute r solution produit r guli rement 450 550 bandes visibles par ensemble de ch
Obstétrique de Williams	romosomes haplo des. Les bandes des chromosomes de prophase donnent g n ralement 850 bandes. tant donn que seules les cellules en division peuvent tre valu es, la rapidit avec laquelle les r sultats sont obtenus est corr l e la rapidit de la croissance cellulaire en culture. Le liquide amnionique, qui contient des cellules pith liales, des cellules de la muqueuse gastro-intestinale et des amniocytes, donne g n ralement des r sultats en 7 10 jours. Les cellules sanguines f tales peuvent fournir des r sultats en 36 48 heures, mais sont rarement n cessaires (Chap. 14, p. 294). Si les fibroblastes de la peau f tale sont valu s post-mortem, la stimulation de la croissance cellulaire peut tre plus difficile et l'analyse cytog n tique peut prendre 2 3 semaines (Chap. 35, p. 647). Cette technique peut tre utilis e pour l'identification rapide d'une anomalie chromosomique sp cique et pour la v rification de syndromes de microd l tion ou de duplication suspect s, tels que la microd l tion 22q 11.2 d crite pr c demment (p. 260). En raison de son d lai d'ex cution de 1 2 jours, la FISH est souvent s lectionn e pour les cas o les indives peuvent alt rer la prise en charge de la grossesse. Pour effectuer la FISH, les cellules sont ix es sur une lame de verre, et des sondes marqu es par fluorescence sont hybrid es aux chromosomes ixed (Figs. 13-11 et 13-12). Chaque sonde est une s quence d'ADN compl mentaire une r gion du chromosome ou du g ne tudi . Si la s quence d'ADN est pr sente, l'hybridation est d tect e sous la forme d'un signal lumineux visible au microscope. Le nombre de signaux indique le nombre de chromosomes ou de g nes de ce type dans la cellule analys e. Les r sultats sont sp cifiques la sonde. En effet, FISH ne fournit pas d'informations sur l'ensemble du compl ment chromosomique, mais simplement sur la r gion chromosomique ou g nique d'int r t. L'application pr natale la plus courante de la FISH consiste tester des chromosomes interphasiques avec des s quences d'ADN sp cifiques aux chromosomes 21, 18, 13, X et Y. La figure 13-12 montre un exemple de FISH interphase l'aide de sondes a-satellites pour les chromosomes 18, X et Y jusqu' la trisomie 18. Dans une revue de FIGURE 13-1 1 Etapes de l'hybridation in situ en fluorescence (FISH). plus de 45 000 chantillons, la concordance entre l'analyse FISH et le caryotype cytog n tique standard tait de 99,S pour cent (Tepperberg, 2001). L'American College of Obstetricians and Gynecologists (20, 16b) recommande que la prise de d cision clinique fond e sur la FISH int gre des informations cliniques compatibles avec le diagnostic suspect , tel qu'un r sultat anormal d'un test de d pistage de l'aneuplo die ou un indation chographique, ou incorporer un test diagnostique conirmatoire tel que le caryotype ou l'ALV. Son test est 100 fois plus sensible que le caryotype standard et d tecte des microduplications et des microd l tions aussi petites que FIGURE 13-12 Hybridation in situ en fluorescence interphase (FISH) l'aide de sondes satellitaires a pour les chromosomes 18, X et Y. Dans ce cas, les trois signaux bleu clair, les deux signaux verts et l'absence de signaux rouges indiquent qu'il s'agit d'un f tus f minin atteint de trisomie 18. (Utilis avec la permission du Dr Frederick Elder.) La sonde fluorescente claire la r gion chromosomique d'int r t de 50 100 kilobases. L'ALV directe peut donner des r sultats en 3 5 jours, alors que si des cellules en culture sont n cessaires, les r sultats peuvent prendre de 10 14 jours (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2016b). Les micror seaux utilisent soit une plateforme d'hybridation g nomique comparative (CGH), soit une plateforme de polymorphisme mononucl otidique (SNP), soit une combinaison des deux. La plateforme de micror seaux CGH compare l'ADN d'un chantillon d'essai avec un chantillon de contr le normal. Comme le montre la figure 13-13, la puce CGH contient des fragments d'ADN de r f rence d'oligonucl otides de s quence connus. L'ADN f tal de l' chantillon d'amniocent se ou de villosit s choriales est marqu avec un colorant fluorescent, puis hybrid l'ADN de la puce. L'ADN de contr le normal est marqu l'aide d'une sonde diff rente et galement hybrid la puce. Ensuite, l'intensit des signaux luorescents des deux chantillons est compar e. Avec une puce SNP, la puce contient des variantes de s quence d'ADN connues-polymorphismes mononucl otidiques. Lorsque l'ADN f tal est marqu et hybrid la puce, l'intensit du signal luorescent indique une variation du nombre de copies. Les deux types de plateformes d tectent l'aneuplo die, les translocations d s quilibr es et les microd l tions et microduplications. Aucun des deux types de plate-forme de r seau ne d tecte actuellement de r arrangements chromosomiques quilibr s. Pour cette raison, les couples souffrant de pertes de grossesse r currentes devraient se voir offrir le caryotype comme test d
Obstétrique de Williams	e premi re intention (Society for Maternal-Fetal Medicine, 2016). De plus, les r seaux SNP sont capables d'identifier la triplo die et peuvent d tecter l'absence d'h t rozygosie. Cette derni re peut survenir avec une disomie uniparentale lorsque les deux copies d'un chromosome sont h rit es d'un parent. De plus, l'absence d'h t rozygotie peut se produire lorsqu'il y a consanguinit , et le conseil avant la r alisation d'une puce SNP devrait inclure cette possibilit . Les puces peuvent tre l' chelle du g nome ou cibler des syndromes g n tiques connus. Les r seaux l' chelle du g nome sont g n ralement utilis s dans les milieux de recherche, par exemple, pour identifier de nouveaux syndromes de microd l tion chez les personnes ayant une d ficience intellectuelle (Slavotinek, 200S). Les puces cibl es sont g n ralement pr f r es avant la naissance car la probabilit de d tecter une variante du nombre de copies de signification clinique incertaine est plus faible. Dans un format syst matique de 1,28 cm A Taille r elle de la puceDes milliers de brins d'ADN nucl otidique identiques sur une cellule B 500 000 cellules sur chaque puceC Une cellule sur puce L'ADN f tal marqu est pr sent aux cellules FIGURE 13-13 Analyse des micror seaux chromosomiques. A. Taille r elle de la puce de la puce de micror seau. B. Chaque puce contient des milliers de cellules (carr s). C & D. Chaque cellule contient des milliers d'oligonucl otides identiques sa surface, et chaque cellule est unique dans sa teneur en nucl otides. E. Lors de l'analyse g n tique, un m lange contenant de l'ADN f tal marqu est pr sent la puce. Les s quences d'ADN compl mentaires se lient. F. Si un laser est braqu sur la puce, les s quences d'ADN qui se sont li es brilleront. Cela permet d'identifier une s quence correspondante. (Modifi avec la permission de Doody J : Traitement du couple infertile. Dans Hofman BL, Schorge JO, Schaffer JI, et al ( ds) : Williams Gynecology, 2e d. New York, McGraw-Hili, 2012.) , Hillman et ses coll gues (2013) ont identifi des variantes du nombre de copies de signification incertaine dans 1 2 % des chantillons pr nataux. Il n'est pas surprenant que cela puisse tre une source de d tresse importante pour les familles, m me avec des conseils complets avant le test. Dans les grossesses risque accru de trisomie autosomique, le d pistage de l'aneuplo die devrait tre offert par le caryotype ou la FISH plus le caryotype, et l'AMC devrait tre disponible (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2016b). Lorsque le caryotype est normal, l'AMC a identifi des variantes cliniquement pertinentes du nombre de copies dans environ 6,5 % des grossesses pr sentant des anomalies f tales et chez 1 2 % sans anomalie f tale vidente (Callaway, 2013). L'American College of Obstetricians and Gynecologists (2016b) et la Society for Maternal-Fetal Medicine (2016) recommandent que l'AML soit un test de premier niveau lorsque des anomalies structurelles f tales sont identifi es, rempla ant ainsi le caryotype f tal dans ces cas. Si une anomalie particuli re sugg rant fortement une aneuplo die sp cique est identifi e, telle qu'une anomalie du coussin endocardique (trisomie 21) ou une holoprosenc phalie alobarle (trisomie 13), le caryotype ou la FISH peuvent tre propos s comme test initial. Il est recommand que le conseil g n tique comprenne des informations sur les avantages et les limites de l'AMC et du caryotype, et que chacun soit mis la disposition des femmes qui choisissent un diagnostic pr natal (Society for Maternal-Fetal Medicine, 2016). La CMA peut identifier des cas de maladies g n tiques autosomiques dominantes qui ne se sont pas encore manifest es chez un parent atteint, et elle peut galement identifier des cas de non-paternit . Pour l' valuation de la mortinaissance, l'ALV est plus susceptible que le caryotype standard de fournir un diagnostic g n tique, en partie parce qu'il ne n cessite pas de division des cellules. Le Stillbirth Collaborative Research Network a constat que lorsque le caryotype n' tait pas informatif, environ 6 % des cas pr sentaient soit une aneuplo die, soit une variante pathog ne du nombre de copies identifi e avec l'AML (Reddy, 2012). Dans l'ensemble, l'AMC donne des r sultats pr s de 25 % plus souvent que le caryotype standard seul. La plupart des f tus pr sentant des anomalies structurelles ont un caryotype normal et un r sultat CMA normal. Le s quen age du g nome entier (WGS) est une technique d'analyse de l'ensemble du g nome. Le s quen age de l'exome entier (WES) n'analyse que les r gions codantes de l'ADN, qui repr sentent environ 1 % du g nome. Ces outils de s quen age de nouvelle g n ration sont de plus en plus utilis s dans le cadre postnatal pour valuer les syndromes g n tiques suspect s et la d ficience intellectuelle. Le conseil d'administration de l'American College of Medical Genetics (2012) indique que le WGS et le WES peuvent tre pris en compte pour l' valua
Obstétrique de Williams	tion du f tus atteint d'une maladie g n tique probable dans laquelle l'AMC n'a pas r ussi poser un diagnostic. L'American College of 0bstetricians and Gynecologists (201i6a) sugg re que cela ne soit fait que dans certaines circonstances, par exemple, avec des anomalies r currentes ou l tales dans lesquelles d'autres approches ont t non informatives. Il est important de noter que le WGS et le WES pr sentent des limites importantes dans leur forme actuelle, notamment des d lais d'ex cution qui peuvent tre prohibitifs et un taux lev de variantes de signification incertaine (American College of 1edical Genetics, 2012 ; Atwal, 2014). Par cons quent, l'utilit clinique de cette technologie prometteuse pour les cas pr nataux est actuellement limit e. Les cellules f tales sont pr sentes dans le sang maternel une tr s faible concentration, seulement 2 6 cellules par millilitre (Bianchi, 2006). Parfois, des cellules f tales intactes peuvent persister dans la circulation maternelle pendant des d cennies apr s l'accouchement. Des cellules f tales persistantes peuvent se greffer chez la m re et entra ner un microchim risme, qui a t impliqu dans des maladies auto-immunes maternelles telles que la scl rodermie, le lupus ryth mateux diss min et la thyro dite de Hashimoto. Pour le diagnostic pr natal, l'utilisation de cellules f tales intactes du sang maternel est limit e par la faible concentration cellulaire, la persistance cellulaire dans les grossesses successives et les difficult s distinguer les cellules f tales des cellules maternelles. Dans ces cas, cependant, l'ADN acellulaire surmonte ces limitations. Ces fragments d'ADN sont d riv s de cellules maternelles et de cellules trophoblastiques placentaires apoptotiques, bien que l'ADN de ces derni res soit souvent qualifi de f tal . L'ADN acellulaire peut tre g notypage de mani re fiable PCR quantitative en temps r el D tection de troubles monog niques G n tique 273 d tect e dans le sang maternel apr s 9 10 semaines de gestation (American College of 0bstetricians and Gynecologists, 20 17b). La proportion d'ADN acellulaire qui est placentaire est appel e fraction f tale, et elle compose environ 10% de l'ADN acellulaire circulant total dans le plasma maternel. Contrairement aux cellules f tales intactes, l'ADN acellulaire est limin en quelques minutes du sang maternel. Dans le cadre de la recherche, les L'ADN libre a t utilis pour d tecter de nombreuses maladies monog niques transmises par des all les h rit s du p re. Il s'agit notamment de la dystrophie myotonique, de l'achondroplasie, de la maladie de Huntington, de l'hyperplasie cong nitale des surr nales, de la fibrose kystique et de l'a-thalass mie (Wright, 2009). Les applications cliniques de l'ADN acellulaire sont le d pistage de l'aneuplo die, la d termination du sexe f tal et le g notypage h D (Fig. 13-14). D pistage de l'aneuplo die. Plusieurs diff rents types de tests sont utilis s pour d pister les trisomies autosomiques f tales et les aneuplo dies chromosomiques sexuelles. Il s'agit notamment du s quen age du g nome entier, galement appel s quen age massivement parall le ou s quen age shotgun ; s quen age s lectif ou cibl des chromosomes ; et l'analyse des SNP (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2016a,b). En s quen ant simultan ment des millions de fragments d'ADN, les chercheurs peuvent d terminer si la proportion ou le rapport de fragments d'un chromosome est plus lev que pr vu. Les s quences d'ADN f tal sont sp cifiques des chromosomes individuels. Dans le m me temps, les chantillons pr lev s chez les femmes atteintes d'un f tus trisomique pr sentent une plus grande proportion de s quences d'ADN du chromosome 21. Les performances de criblage de l'ADN acellulaire sont excellentes. Dans une m ta-analyse de 37 tudes portant sur des grossesses haut risque, la sensibilit combin e pour d tecter le syndrome de Down tait de 99 % et pour identifier les trisomies 18 et 13, 96 et 91 %, respectivement. Pour chacun, la sp cicit tait de 99,9 % (Gil, 2015). Le taux de faux positifs est cumulatif pour chaque aneuplo die pour laquelle un d pistage est effectu , mais il est g n ralement inf rieur 1 %. Par cons quent, le d pistage de l'ADN acellulaire est recommand comme ! Isolement de l'ADN D termination de l'ADN f tal acellulaire S quen age g nomique massivement parall le Trisomie 21, 18 et 13 D pistage FIGURE 13-14 L'ADN acellulaire est en fait d riv du trophoblaste apoptotique. L'ADN est isol du plasma maternel, et la r action en cha ne par polym rase quantitative (PCR) en temps r el peut tre utilis e pour cibler des r gions ou des s quences sp cifiques. Cela peut tre utilis pour le g notypage Rh D, la d tection de troubles monog niques h rit s du p re ou la d termination du sexe f tal. Le d pistage des trisomies autosomiques et des aneuplo dies chromosomiques sexuelles est effectu l'aide du s quen age du g nome entier, du s quen age s lectif ou
Obstétrique de Williams	cibl des chromosomes et de l'analyse des polymorphismes mononucl otidiques. une option de d pistage chez les personnes les plus risque de trisomie autosomique f tale (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2017b ; Soci t de m decine materno-f tale, 2015). Malheureusement, les d pistages d'ADN acellulaire ne donnent pas de r sultat dans 4 8 % des cas. Cela peut tre d l' chec du test, une variance lev e du test ou une faible fraction f tale (Norton, 2012 ; Pergame nt, 2014 ; Quezada, 2015). De telles grossesses comportent un risque plus lev d'aneuplo die f tale. De plus, les r sultats peuvent ne pas refl ter le compl ment d'ADN f tal, mais plut t indiquer un mosa cisme placentaire conin , la disparition pr coce d'un cotwin aneuplo de, un mosa cisme maternel ou rarement une malignit maternelle occulte (Bianchi, 2015 ; Curnow, 2015 ; Grati, 2014b ; Wang, 2014). Les recommandations pour le conseil sont discut es au chapitre 14 (p. 285). D termination du sexe f tal. Du point de vue des maladies g n tiques, la d termination du sexe du f tus peut tre cliniquement utile si le f tus est risque de souffrir d'un trouble li l'X. Elle peut galement tre b n fique si le f tus est risque d'hyperplasie cong nitale des surr nales, car la corticoth rapie maternelle peut tre vit e si le f tus est un homme (Chap. 16, p. 317). Dans une m ta-analyse de plus de 6000 grossesses par Devaney et ses associ s (201i1), la sensibilit des tests d'ADN acellulaire pour la d termination du sexe f tal tait d'environ 95 % entre 7 et 12 semaines de gestation et s'est am lior e 99 % apr s 20 semaines. La sp cificit du test tait de 99 % aux deux p riodes, ce qui sugg re que l'ADN f tal acellulaire est une alternative raisonnable aux tests invasifs dans certains cas. Dans une population majoritairement blanche, pr s de 40 % des f tus de femmes h D n gatives sont eux-m mes h D n gatifs. L' valuation du g notype f tal h D partir du sang maternel peut liminer l'administration d'immunoglobulines anti-D dans ces grossesses, r duisant ainsi les co ts et les risques potentiels. Avec l'allo-immunisation h D, l'identification pr coce d'un f tus h D-n gatif pourrait viter une valuation Doppler inutile de l'art re c r brale moyenne ou une amniocent se. L' valuation l'aide de l'ADN acellulaire se fait par PCR en temps r el pour cibler plusieurs exons du g ne MH. Il s'agit g n ralement des exons 4, i5 et 7. h Le g notypage D est effectu r guli rement avec de l'ADN acellulaire au Danemark et aux Pays-Bas (Clausen, 2012 ; de Haas, 2016). Dans une tude de population portant sur plus de 25 000 femmes, D-n gatives d pist es 27 semaines, le taux de faux n gatifs - dans lesquels le statut h D n gatif a t manqu - n' tait que de 0,03 %. Le taux de faux positifs - dans lequel l'immunoglobuline h serait administr e inutilement - tait inf rieur 1% (de Haas, 2016). Des r sultats similaires ont t signal s au Royaume-Uni, bien que le taux de faux n gatifs ait t plus lev au cours du premier trimestre (Chitty, 2014). Les chercheurs ont conclu que les r sultats de d pistage faussement n gatifs pourraient augmenter le risque d'allo-immunisation, mais de moins de 1 cas par million de naissances (Chitty, 2014). h D L'allo-immunisation est abord e au chapitre 15 (p. 301). Abele H, Babiy-Pachomow 0, Sonek J, et al : Le septum pellucidi du cavum chez les f tus euplo des et aneuplo des. chographie Obstet Gynecol 2013 ; 42(2) :156,o2013 American Academy of Pediatrics : Rapport clinique : surveillance de la sant cardiovasculaire pour les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne ou de Becker. P diatrie 116(6) :1569,o2005, r a r en d cembre 2008 Conseil d'administration de l'American College of Medical Genetics (ACMG) : Points prendre en compte dans l'application clinique du s quen age g nomique. Genet Med 14(8) :759,o2012 American College of Obstetricians and Gynecologists : Microarrays et technologie de s quen age de nouvelle g n ration : l'utilisation d'outils de diagnostic g n tique avanc s en obst trique et gyn cologie. Avis de commission n 682, d cembre 20o16a American College of Obstetricians and Gynecologists : Tests de diagnostic pr natal pour les troubles g n tiques. Bulletin de pratique n 162, mai 2016b Coll ge am ricain des obst triciens et gyn cologues : insuffisance ovarienne primaire. Avis de la commission n 605, juillet 2014, Reairmed 2016c American College of Obstetricians and Gynecologists : D pistage de l'aneuplo die f tale. Bulletin de pratique n 163, mai 2016d Coll ge am ricain des obst triciens et gyn cologues : d pistage des porteurs de maladies g n tiques. Avis de la commission n 69o1, 20 mars 17a Coll ge am ricain des obst triciens et gyn cologues : D pistage de l'ADN libre pour l'aneuplo die f tale. Avis de commission n 640, septembre 2015, confirm en 2017b Coll ge am ricain des obst triciens et gyn cologues : Prise en charge des femmes atteintes de
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Obstétrique de Williams	e.e.e.e284D PISTAGE SONOGRAPHIQUE ... e.. e.. e.e. e.e... e286D PISTAGE DES PORTEURS DE MALADIES G N TIQUES... 288 AMNIOCENT SE ET CHANTILLONNAGE DES VILLOSIT S CHORIALES. .e291 TESTS G N TIQUES PR IMPLANTATOIRES .e.e..... e.. 295 L'examen de Carul doit normalement conduire un diagnostic correct d'hydroc phalie dans les derni res semaines de la grossesse. Dans de nombreux cas, le dortoir peut tre d tect par la papation externe. -]. Whitridge Williams (1903) Dans l' dition initiale de Williams Obstetrics, tr s peu de troubles f taux pouvaient tre identifi s avant l'accouchement. Aujourd'hui, plus de 100 ans plus tard, le diagnostic pr natal est devenu un domaine part enti re. proprement parler, le diagnostic pr natal est la science de l'identification des anomalies cong nitales, des aneuplo dies et d'autres syndromes g n tiques chez le f tus. Il englobe le diagnostic des malformations structurelles avec une chographie sp cialis e ; des tests de d pistage r guliers de l'aneuplo die et des anomalies du tube neural ; des tests diagnostiques tels que le caryotypage et l'analyse de micror seaux chromosomiques effectu s sur des chantillons de villosit s choriales et d'amniocent se ; et des tests de d pistage et de diagnostic suppl mentaires offerts aux femmes enceintes risque de troubles g n tiques sp ciques. L'objectif du diagnostic pr natal est de fournir des informations pr cises sur le pronostic court et long terme, le risque de r cidive et le traitement potentiel, am liorant ainsi le conseil aux patients et optimisant les r sultats. La prise en charge d'une grossesse affam e, y compris la question de savoir si une femme choisirait l'interruption de grossesse, peut tre int gr e la discussion sur le d pistage et les options de d pistage. Cependant, le conseil non directif est essentiel au diagnostic pr natal. sa pratique fournit la patiente une connaissance impartiale d'un diagnostic et pr serve son autonomie (Flessel, 2011). L'imagerie f tale des anomalies cong nitales est abord e au chapitre 10, et l'interruption de grossesse est abord e au chapitre 18. Il y a plus de 40 ans, Brock (1972, 1973) a observ que les grossesses compliqu es par des anomalies du tube neural avaient des niveaux plus lev s d'alpha-f toprot ine (AFP) dans le s rum maternel et le luid amnionique. Il a constitu la base du premier test de d pistage s rique maternel pour une affection f tale. Le d pistage s rique grande chelle a commenc en 1977, apr s qu'un essai collaboratif men au Royaume-Uni a tabli l'association entre des taux lev s d'AFP s rique maternelle (MSAFP) et des anomalies du tube neural ouvert f tal (Wald, 1977). Lorsque le d pistage a t effectu entre 16 et 18 semaines de gestation, la d tection approchait 90 % pour les grossesses avec anenc phalie f tale et 80 % pour celles atteintes de my lom ningoc le (spina biida). Ces sensibilit s sont comparables celles des tests actuels (American College of Obstetricians and Gynecologists, 20 16a). C'est dans ce contexte que les termes chographie de niveau I et de niveau II ont t invent s. Dans le cadre du programme de d pistage MSAFP de Californie des ann es 1980 et du d but des ann es 1990, les femmes subissaient un d pistage s rique avant l' chographie, et celles qui avaient un taux lev de MSAFP subissaient une chographie de niveau I pour identifier un ge gestationnel incorrect, une gestation mulrif te ou une mort f tale (Filly, 1993). Un tiers des grossesses avec un niveau lev de MSAFP pr sentaient l'une de ces trois tiologies. Bien que des malformations cong nitales aient parfois t d tect es lors de l' chographie de niveau I, ce n' tait pas ce quoi on s'attendait. Si l' chographie de niveau I n'identifiait pas d' tiologie pour l' l vation du niveau MSAFP, l'amniocent se serait propos e. Ensuite, ce n'est que si la concentration amnionique d'AFP tait lev e que la femme subirait une chographie de niveau II. Son tude plus d taill e et plus compl te de l'anatomie f tale a t r alis e pour d tecter et caract riser l'anomalie f tale. Si le taux d'AFP dans le liquide amnionique tait lev , un dosage de la luid ac tylcholinest rase amnionique tait effectu en m me temps. Il a capitalis sur la tendance de l'ac tylcholinest rase s' couler directement du tissu neural expos dans le Luid amnionique. La pr sence des deux analytes dans le tube amnionique a t consid r e comme un diagnostic d'anomalies du tube neural (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2016a). La sensibilit globale de l'amniocent se pour diagnostiquer les anomalies ouvertes du tube neural est d'environ 98 %, avec un taux de faux positifs de 0,4 % (Milunsky, 2004). Il est important de noter que d'autres anomalies f tales sont associ es des taux lev s d'AFP dans le liquide amnionique et des r sultats positifs pour l'ac tylcholinest rase. Il s'agit notamment d'anomalies de la paroi ventrale, d'une atr sie de l' sophage, d'un t ratome f ta
Obstétrique de Williams	l, d'une exstrophie cloacale et d'une peau anomalies telles que l' pidermolyse bulleuse. Selon les normes actuelles, ces analytes lamnioniques de Luid seraient consid r s comme des tests de d pistage auxiliaires, tant entendu qu'un r sultat positif entra nerait une imagerie f tale suppl mentaire. Avec la technologie d'imagerie actuelle, la plupart des anomalies du tube neural sont d tect es par chographie, et l' chographie cibl e est le test diagnostique de choix (Dashe, 2006). Les femmes enceintes ont maintenant la possibilit de d pister les anomalies du tube neural par MSAFP ou chographie (American College of Obstetricians and Gynecologists, 20 16c). Bien que le niveau II soit utilis comme synonyme d' chographie cibl e, il est pr f rable de supprimer le premier de notre lexique. savoir, l' chographie cibl e d'aujourd'hui comprend une valuation beaucoup plus compl te de l'anatomie f tale (Chap. 10, p. 187). Avec l'adoption du d pistage MSAFP, l'appellation ge maternel avanc (AMA) est devenue populaire. En 1979, une conf rence de consensus des National Institutes of Health a recommand d'informer les femmes enceintes de 35 ans et plus de la possibilit d'amniocent se pour le caryotype f tal. Le seuil tait bas sur le risque plus lev d'anomalies chromosomiques f tales s lectionn es avec l' ge maternel et sur l'hypoth se qu' ce moment-l , le taux de perte attribuable l'amniocent se tait quivalent au risque f tal de syndrome de Down l' ge de 35 ans. Remarquons, ce n'est plus le cas, comme nous le verrons plus loin (p. 293). Le d pistage de l'aneuplo die s rique est rapidement devenu disponible pour les femmes qui auraient moins de 35 ans au moment de l'accouchement. En 1984, Merkatz et ses coll gues ont rapport que les niveaux de MSAFP taient plus faibles dans les grossesses avec trisomies 21 et 18 15 21 semaines de gestation. L' ge de la m re a t pris en compte dans le calcul, de sorte qu'un risque sp cique a pu tre attribu (DiMaio, 1987 ; New England Regional Geneties Group, 1989). Le d pistage MSAFP a d tect environ 25 % des cas de trisomie f tale 21 lorsque le rapport seuil pour un r sultat positif a t fix 1:270. Ce rapport correspond au risque approximatif de syndrome de Down au deuxi me trimestre l' ge de 35 ans. Cette trisomie 21 FIGURE 14-1 volution du pourcentage de naissances chez les femmes g es de 35 44 ans. (Donn es des Centers for Disease Control and Prevention, 201o5.) Le seuil de risque et le taux de faux positifs de 5 % associ sont devenus des normes qui restent utilis es dans certains laboratoires aujourd'hui. Pendant plus d'une d cennie apr s son introduction, le d pistage de l'aneuplo die s rique tait destin aux femmes de moins de 35 ans, car il n'avait tout simplement pas de sensibilit suicidaire pour tre offert aux femmes qui pr sentaient un risque a priori plus lev . Ce n'est plus le cas non plus. Et, parce que la pr valence de l'aneuplo die f tale augmente fortement avec l' ge de la m re, la valeur pr dictive positive de tous les tests de d pistage de l'aneuplo die, qu'il s'agisse de tests bas s sur des analytes ou des tests d'ADN acellulaire, est plus lev e chez les femmes g es de 35 ans ou plus. Les femmes de 35 ans et plus repr sentent maintenant plus de 15 % des accouchements aux tats-Unis (Fig. 14-1). l'h pital Parkland, ce groupe d' ge repr sente la moiti des naissances atteintes du syndrome de Down (Hussamy, 2017). L'aneuplo die est la pr sence d'un ou plusieurs chromosomes suppl mentaires, entra nant g n ralement une trisomie ou la perte d'une chromosomemonosomie. Les donn es provenant de registres bas s sur la population qui incluent les naissances, les d c s f taux et les interruptions de grossesse indiquent une pr valence globale de 4 anomalies de ce type pour 1000 naissances (Wellesley, 2012). L'aneuplo die est responsable de plus de 50 % des avortements au cours du premier trimestre, d'environ 20 % des pertes au cours du deuxi me trimestre et de 6 8 % des mortinaissances et des d c s dans la petite enfance (Reddy, 2012 ; Stevenson, 2004 ; Wou, 2016). Parmi les grossesses reconnues avec des anomalies chromosomiques, la trisomie 21 repr sente environ la moiti des cas ; la trisomie 18 repr sente 15 % ; trisomie 13, pour 5 pour cent ; et les anomalies chromosomiques sexuelles - 45, X, 47, XX, 47, Y et 47, XY - pour environ 12 % (Wellesley, 2012). Le risque de trisomie f tale augmente avec l' ge de la m re, en particulier apr s l' ge de 35 ans (Fig. 13-2, p. 255). Lors du conseil, un prestataire inclut des risques sp cifiques d'aneuplo die li s l' ge maternel (tableaux 14-1 et 14-2). D'autres facteurs de risque importants d'aneuplo die f tale comprennent une anomalie chromosomique num rique ou R arrangement chromosomique chez la femme ou son partenaire, comme une translocation quilibr e, ou une grossesse ant rieure avec trisomie autosomique ou triplo die. D'une mani re g n rale, il existe deux types de tes
Obstétrique de Williams	ts de d pistage de l'aneuplo die, ceux qui sont traditionnels ou bas s sur des analytes et ceux qui sont bas s sur l'ADN acellulaire. Toutes les femmes enceintes doivent tre TABLEAU 14-1. L'analyse du risque maternel li l' ge du syndrome de Down et de toute aneuplo die au milieu du trimestre et terme dans les grossesses uniques fournit des informations sur les affections g n tiques que les tests de d pistage et le caryotype seuls ne permettent pas actuellement (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2016b). Ceci est discut plus en d tail la page 291 et au chapitre 13 (p. 271). 3. S'agit-il d'une gestation multiple ? Tous les tests de d pistage de l'aneuplo die traditionnels (bas s sur des analytes) sont nettement moins efficaces dans les gestations multif tales, et le d pistage de l'ADN acellulaire n'est actuellement pas recommand pour les gestations multif tales (p. 285). 37 1/149 1/227 1/83 1/1l30 4. Quelle m thode sera utilis e pour le d pistage du deect du tube neural ? 1/89 1/137 1/53 1/81 qui n'inclut pas les analytes s riques du deuxi me trimestre, 41 1/53 1/81 1131 1/50 arately, soit avec valuation MSAFP ou avec chographie 42 1/41 1/64 1/25 1/39 (American College of Obstetricians and Gynecologists, 43 1/31 1/50 1/19 1/30 2016c). 44 1/25 1/38 1/15 1/24 5. L'etus a-t-il un anomay majeur ? Si c'est le cas, il est recommand de faire un test diagnostique 1/19 1/30 1/12 1/19 plut t que de d pister la maladie. Donn es de Hook EB, Cross PK, Schreinemachers DM : nourrissons n s vivants, JAMA. 1983 15 avril ; 249(15):2034- 2038. d pistage de l'aneuplo die ou test diagnostique au d but de la grossesse (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2016c). Les consid rations pr alables au d pistage sont les suivantes : 1. Le patient a-t-il choisi le d pistage ? Au moins 20 % des femmes choisissent de ne pas subir de d pistage de l'aneuplo die, m me lorsque les obstacles financiers sont limin s. Moins de 40 % des femmes dont le r sultat de d pistage est positif choisissent un diagnostic pr natal (Dar, 2014 ; Kuppermann, 2014). 2. QUEL EST LE DIAGNOSTIC PR NATAL DU PATIENT ? Les tests de diagnostic sont s rs et efficaces, et les puces chromosomiques TABLEAU 14-2. Risque maternel li l' ge de syndrome de Down et de toute aneuplo die au milieu du trimestre et terme dans les grossesses g mellaires dizygotesa L'American College of Obstetricians and Gynecologists (2016c) a d clar que le d pistage de l'aneuplo die devrait tre un choix clair de la patiente, avec un fondement sous-jacent de prise de d cision partag e selon laquelle ce sont ses circonstances cliniques, ses valeurs, ses int r ts et ses objectifs. Les l ments de counseling avant le d pistage de l'aneuplo die sont num r s dans le tableau 14-3. Le d pistage de l'aneuplo die peut tre difficile car les caract ristiques de chaque option peuvent varier selon l' ge de la m re et selon que le test est bas sur un analyte ou sur de l'ADN acellulaire. La sensibilit du test est le taux de d tection, c'est- -dire la proportion de f tus aneuplo des identifi s par le test de d pistage. Son inverse, le taux de faux n gatifs, est le pourcentage de cas que le test devrait manquer. Un test de d pistage du premier trimestre avec une sensibilit de 80 % devrait manquer 1 cas sur 5. La sensibilit des tests de d pistage pour Le syndrome de Down n'a cess d'augmenter au cours des 30 derni res ann es, passant de seulement 25 % avec l'AFP s rique seule plus de 90 % avec le d pistage int gr ou s quentiel. Une autre caract ristique cl est le taux de faux positifs, c'est- -dire le pourcentage de grossesses non affect es qui seront faussement diagnostiqu es positives. Cela repr sente environ 5 % pour le d pistage au premier trimestre, le d pistage quatre marqueurs ou les options de d pistage int gr (Baer, 2015 ; Kazerouni, 2011 ; Malone, 2005b ; Ni 1/160 1/257 1/91 1/126 tonne, 2015). L'inverse du taux de fausses positions est le pourcentage sp cifique de grossesses non affect es. Bien que la sensibilit des tests 1177 1/118 1/44 1/67 se soit am lior e, le taux de faux positifs est rest constant pour de nombreux tests de d pistage de l'aneuplo die diff rents (tableau 14-4). 1/47 1172 1/27 1/44 Les deux statistiques sont pertinentes pour le conseil. Un risque suppl mentaire s'applique l'un ou aux deux f tus. Donn es de Meyers C, Adam R, Dungan J, et al : Aneuplo die dans les gestations g mellaires : quand l' ge maternel est-il avanc ? Obstet Gyn col. 1997 f v ; 89(2) :248 251L. En revanche, avec tous les tests de d pistage bas s sur des analytes, les femmes de 35 ans et plus ont des taux plus lev s de r sultats positifs (Kazerouni, 2011 ; Malone, 2005b). Il est important de noter que ni la sensibilit ni le taux de faux positifs ne traduisent le risque individuel. La statistique que les patients et les prestataires consid rent g n ralement comme le r sultat du test est la valeur pr dictive positive, c'
Obstétrique de Williams	est- -dire la proportion de ceux qui ont un r sultat de d pistage positif et qui ont en fait un f tus aneuplo de. Il peut tre exprim TABLEAU 14-3. Aneuplo die D pistage Counseling Elements 1. Toutes les femmes enceintes ont 3 options : le d pistage, les tests de diagnostic et l'absence de d pistage ou de test. Le but d'un test de d pistage est de fournir des informations, et non de dicter un plan d'action. Les tests de diagnostic sont s rs et efficaces et fournissent des informations que le d pistage ne fournit pas. 2. La diff rence entre un test de d pistage et un test de diagnostic. Le d pistage permet d' valuer si la grossesse pr sente un risque accru et d'estimer le degr de risque. Le taux de d tection, le taux de faux n gatifs et le taux de faux positifs sont fournis. Le d pistage de l'ADN acellulaire ne donne pas toujours un r sultat. Les d cisions de gestion irr versibles ne doivent pas tre fond es sur les r sultats des tests de d pistage. Avec un r sultat de d pistage positif, un test diagnostique est recommand si le patient veut savoir si le f tus est affect . 3. Des renseignements de base sont fournis sur chaque affection couverte par le test de d pistage (pr valence, anomalies associ es, pronostic) et les limites du test de d pistage. L'un des avantages du diagnostic comprend l'identification pr coce des anomalies associ es. En cas de trisomie 18 ou 13, le diagnostic peut affecter la prise en charge de la grossesse si des complications surviennent telles qu'un retard de croissance ou une fr quence cardiaque f tale non rassurante. Avec les aneuplo dies des chromosomes sexuels, l'expression ph notypique varie consid rablement. Plusieurs sont si b nins qu'ils ne seraient pas diagnostiqu s autrement. 4. Le risque a priori d'aneuplo die f tale de la patiente peut affecter ses options de test de d pistage ou son choix. Les renseignements sur les risques li s l' ge se trouvent dans les tableaux de r f rence. Si un patient a d j eu un f tus atteint de trisomie autosomique, de translocation de sonian robe ou d'une autre abnorrnalit chromosomique, une valuation et des conseils suppl mentaires sont sugg r s. Modifi avec la permission de Dashe JS : D pistage de l'aneuplo die pendant la grossesse, Obstet Gynecol. 2016 Jul ; 128(1) :181L-194. sous forme de rapport l :X ou en pourcentage. La valeur pr dictive positive rapport e dans un essai de recherche est la proportion de femmes directement influenc es par la pr valence de la maladie, de sorte qu'elle est beaucoup plus lev e avec des r sultats de d pistage positifs qui ont affect des f tus chez les femmes g es de 35 ans et plus que chez les femmes plus jeunes (voir tableau 14-4). La valeur pr dictive n gative est la proportion de (tableau 14-5). Des valeurs pr dictives positives peuvent galement tre rapport es chez les personnes dont le r sultat au test de d pistage est n gatif et qui n'ont pas eu d'effet pour des cohortes de grossesses. Par exemple, les f tus pr dictifs positifs (euplo des). Parce que la pr valence de l'aneuplo die est si TABLEAU 14-4. Caract ristiques des tests de d pistage de la trisomie 21 chez les singletons Taux de test de d pistage Valeur pr dictivea Quadruple d pistage : AFP, hCG, estriol, inhibine 80-82 % 5 % 3 % D pistage du premier trimestre : NT, hCG, PAPP-A 80-84 % 5 % 3-4 % D pistage s quentiel :Pas pas 92 % 5,1 % 5 % Contingent 91 % 4,5 % 5 % D pistage de l'ADN acellulaire : R sultat positif 99 % 0,1 % Tableau 14-5 aLa valeur pr dictive positive repr sente la population globale tudi e et ne peut pas tre appliqu e un patient individuel. NT = clart nucale PA. PP-A = prot ine plasmatique associ e la grossesse A.Donn es de Baer, 2015f Gil, 2015 ; Malone, 200Sb ; J\Lorton, 2015 ; 2014; Quezada, 2015 ; Dashe, 201l6. TABLEAU 14-5. Valeur pr dictive positive du d pistage de l'ADN libre pour les trisomies autosomiques et certaines anomalies des chromosomes sexuels, en fonction de l' ge maternel ge maternel Trisomie 21 Trisomie 18 Trisomie 13 45,X 47,XXY NA = non disponible ; IPT = test pr natal non invasif. Des valeurs pr dictives positives ont t obtenues l'aide du calculateur de valeurs pr dictives de d pistage ADN gratuit NIPT/Cel1 de la Fondation pour la qualit p rinatale, 2017. Les calculs sont bas s sur la pr valence 16 semaines de gestation l'aide des sensibilit s et des sp cificit s de Gil, 2015. faible, la valeur pr dictive n gative de tous les tests de d pistage de l'aneuplo die d passe g n ralement 99 % (Gil, 2015 ; Norton, 2015). sont galement appel s conventionnels ou traditionnels pour les diff rencier du criblage bas sur l'ADN acellulaire. Il en existe trois cat gories : les crans du premier trimestre, les crans du deuxi me trimestre et les combinaisons d' crans du premier et du deuxi me trimestre. Si le test a une composante du premier trimestre, il comprend presque toujours une mesure de la clart nucale chographique, qui est abord e dans la section suivante.
Obstétrique de Williams	Chaque analyte s rique maternel est mesur en concentration, par exemple en nanogrammes par millilitre d'AFP. La concentration est convertie en un multiple de la m diane (MoM) en tenant compte de l' ge maternel, du poids maternel et de l' ge gestationnel. La mesure de la clart nucale augmente avec la longueur de la couronne et de la croupe (CRL), et sa valeur est donc ajust e pour la CRL et galement signal e comme un MoM. L'analyte de l'AFP est ajust en fonction de la race et de l'origine ethnique de la m re et de la pr sence de diab te, ce qui influe sur le calcul du risque d'anomalie du tube neural plut t que sur le risque d'aneuplo die (Greene, 1988 ; Huttly, 2004). La pr sentation de ces r sultats sous forme de MoM de la population non affect e normalise la distribution des niveaux d'analytes et permet de comparer les r sultats de diff rents laboratoires et populations. Le r sultat du d pistage de l'aneuplo die base d'analytes est bas sur un rapport de vraisemblance composite, et le risque li l' ge de la m re est multipli par ce rapport. Son principe s'applique galement la modification du risque de syndrome de Down f tal par des marqueurs chographiques s lectionn s, dont il est question plus loin la page 286. Chaque femme pr sente un risque sp cique de trisomie 21 et de trisomie 18 ou, au cours du premier trimestre, de trisomie 18 ou 13 dans certains cas. Le r sultat est exprim sous la forme d'un rapport qui repr sente la valeur pr dictive positive. Il est important de noter que chaque test de d pistage a galement une valeur pr d termin e laquelle ou au-dessus de laquelle il est consid r comme positif ou anormal. Pour les tests du deuxi me trimestre, ce seuil a traditionnellement t fix au risque de syndrome de Down f tal chez une femme g e de 35 ans, soit environ 1 sur 270 au deuxi me trimestre (voir le tableau 14-1). Le seuil choisi pour un d pistage positif refl te les exigences du laboratoire, mais il est quelque peu probl matique, car il peut n'avoir aucun rapport avec la pr f rence du patient. Cependant, un r sultat de d pistage positif peut d terminer si le patient est consid r comme haut risque , re oit un conseil g n tique formel et subit des tests de diagnostic avec pr l vement de villosit s choriales ou amniocent se. Ainsi, il incombe au fournisseur de discuter des pr f rences du patient avant le d pistage. Aussi appel d pistage combin au premier trimestre, ce test combine deux analytes s riques maternels, la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) et la prot ine plasmatique associ e la grossesse A (PAPP-A), avec la mesure chographique de la clart nucale (NT). Elle est r alis e entre 11 et 14 semaines de gestation. Dans les cas de syndrome de Down f tal, le taux s rique libre de 3-hCG du premier trimestre est plus lev et le taux de PAPP-A est plus bas. Avec la trisomie 18 et la trisomie 13, les taux des deux analytes sont plus faibles (Cuckle, 2000 ; Malone, 2005b). La clart nucale. Il s'agit de l' paisseur maximale de la zone translucide sous-cutan e entre la peau et les tissus mous recouvrant la colonne vert brale f tale l'arri re du cou (Fig. 14-2). Une augmentation de l' paisseur du NT n'est pas une anomalie f tale, mais plut t un marqueur qui conf re un risque accru. Elle est mesur e dans le plan sagittal et est valable lorsque la valeur CRL se situe entre 38 et 45 mm et 84 mm, la limite inf rieure variant selon les laboratoires. Les crit res sp ciques pour la mesure du NT sont num r s dans le Tableau 10-4 (p. 186). Dans la mesure du possible, il est utile de diff rencier l'augmentation du NT de l'hygroma kystique, qui est une malformation veino-lymphatique qui se manifeste par un espace hypo chog ne cloisonn derri re le cou, s' tendant sur toute la longueur du dos (Fig. 10-22, p. 198). L'hygroma kystique conf re un risque d'aneuplo die plus lev lorsqu'il est identifi au cours du premier trimestre (Malone, 2005a). En plus de l'aneuplo die, une augmentation de l' paisseur du NT est associ e d'autres syndromes g n tiques et diverses malformations cong nitales, en particulier des anomalies cardiaques f tales (Simpson, 2007). Et, si la mesure NT atteint 3 mm ou plus, le risque d'aneuplo die FIGURE 14-2 Image sagittale d'un f tus normal de 12 semaines montrant le placement correct de l' trier (+) pour la mesure de la clart nucale. L'os nasal du f tus et la peau sus-jacente sont indiqu s. L'extr mit nasale et les 3e et 4e ventricules (ast risque), qui sont d'autres points de rep re qui devraient tre visibles dans l'os nasal image, sont galement montr es. (Utilis avec la permission du Dr Michael Zaretsky.) est peu susceptible de se normaliser l'aide de l' valuation de l'analyte s rique (Comstock, 2006). Pour cette raison, si la mesure du NT est d'au moins 3 mm ou d passe le 99e centile, le patient doit recevoir des conseils et subir une chographie cibl e avec chocardiographie f tale. De plus, elle devrait faire l'objet d'un
Obstétrique de Williams	d pistage de l'ADN acellulaire et d'un diagnostic pr natal (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2016c). Le NT doit tre imag et mesur avec un haut degr de pr cision pour que la d tection de l'aneuplo die soit pr cise. Cela a conduit des programmes de formation standardis s, de certification et d'examen continu de la qualit . Aux tats-Unis, la formation, l'accr ditation et la surveillance sont disponibles dans le cadre du programme d'examen de la qualit de la clart nucale de la Perinatal Quality Foundation et de la Fetal Medicine Foundation. Efficacit du d pistage au premier trimestre. Avant que le d pistage au premier trimestre ne soit largement adopt , quatre grands essais prospectifs ont t men s, portant sur plus de 100 000 grossesses (Reddy, 2006). Lorsque le taux de faux positifs a t fix 5 %, le taux global de d tection de la trisomie 21 tait de 84 %, ce qui est comparable au d pistage quatre marqueurs (voir le tableau 14-4). Le taux de d tection est environ 5 % plus lev s'il est effectu 11 semaines par rapport 13 semaines de gestation, et l g rement inf rieur (80 82 %) lorsque les cas d'hygroma kystique sont analys s s par ment (Malone, 2005a). Dans un essai multicentrique r cent, le d pistage au premier trimestre a d tect environ 80 % des f tus atteints de trisomie 21, 80 % de trisomie 18 et 50 % de trisomie 13 (Norton, 2015). En tant que marqueur isol , le NT d tecte environ deux tiers des f tus atteints du syndrome de Down, avec un taux de faux positifs de 5 % (Malone, 2005b). Cependant, le NT n'est g n ralement utilis comme marqueur isol que dans le d pistage des gestations multif tales, dans lesquelles le d pistage s rique est moins pr cis ou peut ne pas tre disponible. La distribution du NT est similaire chez les jumeaux et les singletons (Cleary-Goldman, 2005). Dans les grossesses g mellaires, les taux s riques de 3-hCG libre et de PAPP-A sont environ le double des valeurs singleton (Vink, 2012). M me avec des courbes sp ciques, un cotwin dichorionique normal aura tendance normaliser les r sultats du d pistage, et donc, le taux de d tection de l'aneuplo die est inf rieur d'au moins 15 % (Bush, 2005). L' ge maternel affecte la performance du d pistage de l'aneuplo die au premier trimestre. Des essais prospectifs ont d montr des taux de d tection du syndrome de Down de 67 75 % chez les femmes de moins de 35 ans au moment de l'accouchement, ce qui est inf rieur de 10 % aux taux de d tection globaux dans ces tudes (Malone, 2005b ; Wapner, 2003). Chez les femmes de plus de 35 ans l'accouchement, la d tection du syndrome de Down atteignait 90 95 %, bien qu' un taux plus lev de faux positifs de 15 22 %. Anomalies inexpliqu es des ana ytes du premier trimestre. Il existe une association significative entre les taux s riques de PAPPA inf rieurs au 5e percentile et la naissance pr matur e, le retard de croissance, la pr clampsie et la mort f tale (Cignini, 2016 ; Dugof, 2004 ; Jellife-Pawlowski, 2015). De m me, de faibles niveaux de 3-hCG libre ont t associ s la mort f tale (Goetzl, 2004). La sensibilit et les valeurs pr dictives positives des marqueurs isol s sont g n ralement trop faibles pour les rendre cliniquement utiles comme tests de d pistage. Il y a eu un regain d'int r t pour l'aspirine faible dose pour la pr vention de la pr clampsie pr coce chez les femmes identifi es comme risque sur la base de la pression art rielle moyenne, des valeurs Doppler de l'art re ut rine et des niveaux de PAPP-A. Cependant, ces observations sont pr liminaires (Park, 2015). l'heure actuelle, le seul test marqueurs multiples du deuxi me trimestre largement utilis aux tats-Unis est le test de d pistage quatre marqueurs ou quadruple . Elle est r alis e de 15 21 semaines de gestation, et les tranches d' ge gestationnelles incluses varient selon les laboratoires. Les grossesses atteintes du syndrome de Down f tal sont caract ris es par une AFP s rique maternelle plus faible, une hCG plus lev e, un striol non conjugu plus faible et des taux d'inhibine dim rique plus lev s. Lorsque le quadruple cran a t d crit pour la premi re fois, le taux de d tection du syndrome de Down tait d'environ 70 %. Mais, au d but des ann es 2000, le taux de d tection signal dans deux grands essais prospectifs s' tait am lior 81 83 %, avec un taux de d pistage positif de 5 % (Malone, 2005b ; Wald, 1996, 2003). L'am lioration du taux de d tection est attribuable, du moins en partie, une valuation pr cise de l' ge gestationnel avec chographie. Dans un examen de plus de 500 000 grossesses ayant b n fici d'un d pistage quatre marqueurs dans le cadre du programme de d pistage pr natal de Californie l' chelle de l' tat, la d tection de la trisomie 21 tait de 78 % avec l' valuation chographique de l' ge gestationnel, mais seulement de 67 % lorsque le d pistage a t calcul sur la base de la derni re p riode menstruelle uniquement (Kaz

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