Title stringclasses 18 values | Content stringlengths 30 5k ⌀ |
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Chirurgie de Schwartz | un programme g n tiquement r gul pour liminer les cellules. Les cellules canc reuses doivent viter l apoptose si des tumeurs doivent appara tre. La croissance d une masse tumorale d pend non seulement d une augmentation de prolif ration des cellules tumorales mais galement sur une diminution de leur taux d'apoptose. L'apoptose se distingue de la n crose car elle entra ne plusieurs changements caract ristiques. Peu de temps apr s avoir subi l'apoptose, la phosphatidyls rine membranaire migre de la face interne de la membrane plasmique vers la surface cellulaire o elle peut tre d tect e via l'utilisation d'un conjugu fluorescent d'annexine V, une prot ine qui pr sente une forte affinit pour la phosphatidyls rine. la fin de l'apoptose, des changements caract ristiques se produisent dans la morphologie nucl aire, tels que la condensation de la chromatine, la fragmentation nucl aire et l' chelle d'ADN, ainsi que le saignement membranaire. Les cellules apoptotiques sont ensuite englouties et d grad es par les cellules phagocytaires. Les effecteurs de l'apoptose sont une famille de prot ases appel es caspases (prot ases d pendantes de la cyst ine et dirig es par l'aspartate). Les caspases initiatrices (par exemple, 8, 9 et 10), qui sont en amont, clivent les caspases ex cutrices en aval (par exemple, 3, 6 et 7) qui remplissent les fonctions destructrices de l'apoptose. Deux voies mol culaires principales signalent l'apoptose en clivant les caspases initiatrices avec un potentiel de diaphonie : la voie mitochondriale et la voie des r cepteurs de mort. Dans la voie mitochondriale (ou intrins que), la mort r sulte de la lib ration du cytochrome c par les mitochondries. Le cytochrome c, la procaspase 9 et le facteur 1 d'activation de la prot ase apoptotique (Apaf-1) forment un complexe enzymatique, appel apoptosome, qui active les caspases effectrices. En plus de ces prot ines, les mitochondries contiennent d'autres prot ines pro-apoptotiques telles que Smac/DIABLO (deuxi me activateur d riv des mitochondries de la cas-pase/inhibiteur direct de la prot ine de liaison l'apoptose avec un faible pI). La voie mitochondriale peut tre stimul e par de nombreux facteurs, notamment des dommages l'ADN, des esp ces r actives de l'oxyg ne ou le retrait de facteurs de survie. La perm abilit de la membrane s che des mitochons d termine si la voie apoptotique se poursuivra. La famille de prot ines r gulatrices Bcl-2 comprend la fois des prot ines pro-apoptotiques (par exemple Bax, BAD et Bak) et des prot ines anti-apoptotiques (par exemple Bcl-2 et Bcl-xL). L'activit des prot ines Bcl-2 est centr e sur les mitochondries, o elles r gulent les ligandsPI3KILKEZH2GSK3MDM2ForkheadCaspase-9CaspasesFas-LAktIKKBadI Bp27p214E BP1TSC1/2sosGrb2ShcsrcMEKKMEKSEKMAPKSAPKELKMYCCREBJUNS6KS6elF4EAalt rations dans l'expression des g nesMigrationCroissanceProlif rationAngiogen seSurvieNF- BBcl-xLPLC- IP31,2 diacyl glyc rolCa++mobilisationProt inkinase CRaf-1Adh sionmTORHER1/3/4HER2FAKRasFigure 10-7. La voie de signalisation HER2. HER2 peut interagir avec diff rents membres de la famille HER et activer les voies mitog nes et anti-apoptotiques. 4E-BP1 = prot ine de liaison 1 eIF4E ; CREB = liaison d' l ment ad nosine monophosphate cyclique ; eIF4E = facteur d'initiation eucaryote 4E ; EZH = activateur de l'homologue du zeste ; FAK = kinase d'adh sion focale ; Fas-L = ligand Fas ; GSK3 = glycog ne synthase kinase-3 ; HER = r cepteur de croissance pidermique humaine ; IKK = I B kinase ; ILK = kinase li e l'int grine ; IP3 = inositol triphosphate ; I B = inhibiteur de NF- B ; MAPK = prot ine kinase activ e par un mitog ne ; MDM2 = homologue de souris double minute 2 ; MEK = prot ine activ e par un mitog ne/kinase kinase r gul e par signal extracellulaire ; MEKK = MEK kinase ; mTOR = cible mammif re de la rapamycine ; NF- B = facteur nucl aire B ; PI3K = phosphoinositide-3 kinase ; PLC-y = phospholipase Cy; SAPK = prot ine kinase activ e par le stress ; SEK = SAPK/kinase kinase r gul e par signal extracellulaire ; TSC = scl rose tub reuse complexe. (Modifi avec la permission de Meric-Bernstam F, Hung MC. Avanc es dans le ciblage de la signalisation du r cepteur 2 du facteur de croissance pidermique humain pour le traitement du cancer, Clin Cancer Res. 1er novembre 2006;12(21):6326-6330.)Brunicardi_Ch10_p0305-p0354. indd 31422/02/19 14:14 315ONCOLOGIECHAPITRE 10perm abilit membranaire. Les facteurs de croissance favorisent la signalisation de survie via la voie PI3K/Akt, qui phosphoryle et inactive le BAD pro-apoptotique. En revanche, le retrait des facteurs de croissance peut favoriser l apoptose gr ce la signalisation du BAD non phosphoryl . Les prot ines de choc thermique, notamment Hsp70 et Hsp27, sont galement impliqu es dans l'inhibition des voies apoptotiques en aval en bloquant la formation du complexe apop-tosome et en inhibant la lib ration du cytochrome c par les mitochondries.19 La deuxi me voie apoptotique |
Chirurgie de Schwartz | principale est la r ception de la mort. voie tor, parfois appel e voie extrins que. Les r cepteurs de mort la surface cellulaire comprennent Fas/APO1/CD95, le r cepteur 1 du facteur de n crose tumorale et KILL-ER/DR5, qui se lient leurs ligands Fas-L, le facteur de n crose tumorale (TNF) et le ligand induisant l'apoptose li au TNF (TRAIL) , respectivement. Lorsque les r cepteurs sont li s par leurs ligands, ils forment un complexe de signalisation induisant la mort (DISC). Au niveau du DISC, la procaspase 8 et la procaspase 10 sont cliv es, produisant des caspases initiatrices actives.20 La voie des r cepteurs de mort peut tre r gul e la surface cellulaire par l'expression de r cepteurs leurres pour Fas (DcR3) et TRAIL (TRID et TRUNDD). . Les r cepteurs leurres sont troitement li s aux r cepteurs de mort mais ne poss dent pas de domaine de mort fonctionnel ; par cons quent, ils se lient aux ligands mortels mais ne transmettent pas de signal mortel. Un autre groupe r gulateur est celui des prot ines inhibitrices de la prot ase de l'interleukine-1 de type FADD (FLIP). Les FLIP ont une homologie avec la caspase 8 ; ils se lient au DISQUE et inhibent l'activation de la caspase 8. Enfin, les inhibiteurs des prot ines de l'apoptose (IAP) bloquent l'activation de la caspase 3 et ont la capacit de r guler la fois le r cepteur de mort et la voie mitochondriale. Dans les cancers humains, les aberrations du programme apoptotique incluent une expression accrue de Fas et r cepteurs leurres TRAIL ; expression accrue de Bcl-2 antiapoptotique ; expression accrue de la prot ine survivine li e l'IAP ; expression accrue de c-FLIP ; mutations ou r gulation n gative des r cepteurs pro-apoptotiques Bax, cas-pase 8, APAF1, XAF1 et de la mort CD95, TRAIL-R1 et TRAIL-R2 ; alt rations de la voie p53 ; surexpression de facteurs de croissance et de r cepteurs de facteurs de croissance ; et l'activation de la voie de survie PI3K/Akt.20Autophagie dans les cellules canc reusesL'autophagie (auto-alimentation) est une voie cellulaire majeure pour le renouvellement des prot ines et des organites. La voie autophagique est un m canisme permettant d'acheminer du mat riel cellulaire vers les lysosomes en vue de leur d gradation. Ce processus conduit au renouvellement basal des composants cellulaires et fournit de l' nergie et des pr curseurs macromol culaires. Ce processus aide maintenir un quilibre entre l anabolisme et le catabolisme pour une croissance et un d veloppement cellulaires normaux. L'incapacit activer l'autophagie en r ponse une privation de nutriments, ou l'activation constitutive de l'autophagie en r ponse au stress, peut conduire la mort cellulaire ; ainsi, l autophagie est parfois consid r e comme une deuxi me forme de mort cellulaire programm e. L'autophagie joue un r le essentiel lors de la famine, de la diff renciation cellulaire, de la mort cellulaire et du vieillissement. L'autophagie est galement impliqu e dans l' limination des cellules canc reuses en d clenchant un programme de mort cellulaire non apoptotique, ce qui sugg re un r le n gatif dans le d veloppement des tumeurs. Les mod les de souris h t rozygotes pour le g ne beclin 1, un g ne important pour l'autophagie, ont une r ponse autophagique alt r e et montrent une incidence lev e de tumeurs spontan es, ce qui tablit un r le pour l'autophagie dans la suppression des tumeurs.21 Cela sugg re galement que des mutations dans d'autres g nes op rant dans cette voie peut contribuer la formation de tumeurs par d r gulation de l autophagie. Cependant, l autophagie agit galement comme un m canisme de r ponse au stress pour prot ger les cellules canc reuses d un faible apport en nutriments ou d agressions th rapeutiques. Ainsi, dans le cancer, l autophagie peut jouer des r les oppos s et d pendants du contexte, et des interventions visant stimuler et inhiber l autophagie ont t propos es comme traitements anticanc reux possibles. Des tudes sur les contr les mol culaires de l autophagie sont en cours et devraient g n rer de nouvelles strat gies th rapeutiques. La chloroquine est un m dicament antipaludique qui agit comme un inhibiteur autophagique en bloquant l'autophagosome et a t test pour ses propri t s anticanc reuses. Invasion du cancer Une caract ristique des cellules malignes est leur capacit envahir les tissus normaux environnants. Les tumeurs dans lesquelles les cellules malignes semblent se trouver exclusivement au-dessus de la membrane basale sont appel es cancers in situ, tandis que les tumeurs dans lesquelles il est d montr que les cellules malignes traversent la membrane basale et p n trent dans le stroma environnant sont appel es cancer invasif. La capacit d'envahir implique des changements dans l'adh sion, l'initiation de la motilit et la prot olyse de la matrice extracellulaire (MEC). L'adh sion de cellule cellule dans les cellules normales implique des interactions entre les prot ines de la surface cel |
Chirurgie de Schwartz | lulaire. On pense que les mol cules d adh sion du calcium de la famille des cadh rines (E cadh rine, P-cadh rine et N-cadh rine) am liorent la capacit des cellules se lier les unes aux autres et supprimer l invasion. La migration se produit lorsque les cellules canc reuses p n trent et s'attachent la matrice basale du tissu envahi ; cela permet la cellule canc reuse de se d placer vers l'avant dans le tissu. L'attachement aux glycoprot ines de la MEC telles que la fibronectine, la laminine et le collag ne est m di par les r cepteurs de l'int grine des cellules tumorales. Les int grines sont une famille de glycoprot ines qui forment des r cepteurs h t rodim res pour les mol cules ECM. Les int grines peuvent former au moins 25 paires distinctes de leurs sous-unit s et , et chaque paire est sp cifique d'un ensemble unique de ligands. En plus de r guler l'adh sion cellulaire la MEC, les int grines relaient les signaux mol culaires concernant l'environnement cellulaire qui influencent la forme, la survie, la prolif ration, la transcription des g nes et la migration. On pense que les facteurs jouant un r le dans la motilit des cellules canc reuses comprennent le facteur de motilit autocrine. , l'autotaxine, le facteur de dispersion ( galement connu sous le nom de facteur de croissance des h patocytes), le TGF , l'EGF et les facteurs de croissance de type insuline. En outre, la s rine, la cyst ine, les prot inases aspartiques et les MMP ont toutes t impliqu es dans l invasion du cancer. L'urokinase et les activateurs tissulaires du plasminog ne (uPA et tPA) sont des s rine prot ases qui convertissent le plasminog ne en plasmine. La plasmine, en retour, peut d grader plusieurs composants de l'ECM. Plas-min peut galement activer les MMP. L'uPA a t plus troitement corr l e l'invasion tissulaire et aux m tastases que le tPA. Les inhibiteurs des activateurs du plasminog ne 1 et 2 (PAI-1 et PAI-2) sont produits dans les tissus et neutralisent l'activit des activateurs du plasminog ne. Les MMP comprennent une famille d'endopeptidases m tal-d pendantes. Lors de leur activation, les MMP d gradent une vari t de composants ECM. Bien que les MMP soient souvent d sign s par leurs noms communs, qui refl tent le composant ECM pour lequel ils ont une sp cificit , un syst me de num rotation s quentielle a t adopt des fins de normalisation. Par exemple, la collag nase-1 est d sormais appel e MMP-1. Les MMP sont en outre class es en MMP s cr t es et de type membranaire. La plupart des MMP sont synth tis s sous forme de zymog nes inactifs (pro-MMP) et sont activ s par l' limination prot olytique du domaine propeptide l'ext rieur de la cellule par d'autres MMP actives ou s rine prot inases. Les MMP sont r gul es positivement dans presque tous les types de cancer. Certaines MMP sont exprim es par les cellules canc reuses, tandis que d autres sont exprim es par les cellules stromales tumorales. Des mod les exp rimentaux ont d montr que les MMP favorisent la progression du cancer par Brunicardi_Ch10_p0305-p0354.indd 31522/02/19 2:14 PM 316BASIC CONSID RATIONS PART Iaugmentation de la croissance, de la migration, de l'invasion, de l'angiogen se et des m tastases des cellules canc reuses. Les MMP exercent ces effets en clivant non seulement les composants structurels de la MEC, mais galement les prot ines liant le facteur de croissance, les pr curseurs du facteur de croissance, les mol cules d adh sion cellulaire et d autres prot inases pour fournir un avantage de croissance. L'activit des MMP est r gul e par leurs inhibiteurs endog nes et tissulaires des MMP (TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 et TIMP-4). Angiogen se L'angiogen se est l' tablissement de nouveaux vaisseaux sanguins partir d'un lit vasculaire pr existant. Cette n ovascularisation est essentielle la croissance tumorale et aux m tastases. Les tumeurs d veloppent un ph notype angiog nique en raison d'alt rations g n tiques accumul es et en r ponse des pressions de s lection locales telles que l'hypoxie. Il a t d montr que de nombreux oncog nes et g nes suppresseurs de tumeurs courants jouent un r le dans l'induction de l'angiogen se. En r ponse au changement angiog nique, les p ricytes se r tractent et l'endoth lium s cr te plusieurs facteurs de croissance tels que le facteur de croissance basique des fibroblastes, le facteur de croissance d riv des plaquettes. -tor (PDGF) et facteur de croissance analogue l'insuline. La membrane basale et le stroma autour du capillaire sont d grad s prot olytiquement, un processus m di en grande partie par l'uPA. L'endoth lium migre ensuite travers la matrice d grad e, d'abord sous forme de cordon solide, puis pour former une lumi re. Enfin, les pointes germ es s'anastomosent pour former un r seau vasculaire entour d'une membrane basale. L'angiogen se est m di e par des facteurs produits par diverses cellules, notamment les cellules tumorales, les cellules endoth liales, les cellules stromales et |
Chirurgie de Schwartz | les cellules inflammatoires. Le premier facteur proangiog nique a t identifi par Folkman et ses coll gues en 1971.22 Depuis lors, plusieurs autres facteurs se sont r v l s proangiog niques ou antiangiog niques. Parmi les stimulateurs angiog niques, les mieux tudi s sont les facteurs de croissance endoth liaux vasculaires (VEGF). La famille VEGF comprend six facteurs de croissance (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E et facteur de croissance placentaire) et trois r cepteurs (VEGFR1 ou Flt-1, VEGFR2 ou KDR/ FLK-1 et VEGFR3 ou Flt-4).23 Les neuropilines 1 et 2 peuvent galement agir comme r cepteurs du VEGF.24 VEGF est induite par l'hypoxie et par diff rents facteurs de croissance et cytokines, notamment l'EGF, le PDGF, le TNF- , le TGF et l'interleukine-1 . Le VEGF a diverses fonctions, notamment l'augmentation de la perm abilit vasculaire, l'induction de la prolif ration des cellules endoth liales et de la formation de tubes, et l'induction de la synth se des cellules endoth liales d'enzymes prot olytiques telles que l'uPA, le PAI-1, le r cepteur activateur du plasminog ne uroki-nase et la MMP-1. De plus, le VEGF peut intervenir dans le flux sanguin par ses effets sur l'oxyde nitrique vasodilatateur et agir comme un facteur de survie endoth lial, prot geant ainsi l'int grit du syst me vasculaire. La prolif ration de nouveaux vaisseaux lymphatiques, la lymphangiogen se, serait galement contr l e par la famille VEGF. On pense que la signalisation dans les cellules lymphatiques est modul e par VEGFR3.25 Des tudes exp rimentales avec le VEGF-C et le VEGF-D ont montr qu'ils peuvent induire une lymphangiogen se tumorale et des m tastases directes via les vaisseaux lymphatiques et les ganglions lymphatiques.25,26PDGF A, B, C , et D jouent galement un r le important dans l'angiogen se. Les PDGF sont produits par les cellules tumorales ainsi que par les cellules de soutien du microenvironnement tumoral. Les PDGF peuvent am liorer directement la prolif ration des cellules endoth liales et r guler positivement l expression du VEGF dans les cellules musculaires lisses vasculaires, favorisant ainsi la survie des cellules endoth liales via un effet paracrine.23 Les angiopo tines, angiopo tine-1 et angiopo tine-2 (Ang-1 et Ang -2), r guleraient la maturation des vaisseaux sanguins. Ang-1 et Ang-2 se lient tous deux au r cepteur de l'angiopo tine-1 ( galement connu sous le nom de r cepteur tyrosine-prot ine kinase TIE-2), mais seule la liaison de l'Ang-1 active la transduction du signal ; ainsi Ang-2 est un antagoniste d'Ang-1. Ang-1, via le r cepteur Tie-2, induit un remodelage et une stabilisation des vaisseaux sanguins. Par cons quent, l quilibre entre ces facteurs d termine la capacit angiog n tique d une tumeur. L angiogen se tumorale est r gul e par plusieurs facteurs de mani re coordonn e. En plus de la r gulation positive des mol cules proangiog niques, l'angiogen se peut galement tre favoris e par la suppression des inhibiteurs naturels. De tels inhibiteurs de l'angiogen se comprennent la thrombospondine 1 et l'angiostatine. L'angiogen se est une condition pr alable non seulement la croissance tumorale primaire, mais galement aux m tastases. Il a t d montr que l'angiogen se dans la tumeur primitive, d termin e par la densit des microvaisseaux, est un pr dicteur ind pendant de la maladie m tastatique distance et de la survie dans plusieurs cancers. L'expression de facteurs angiog niques tels que les VEGF a eu une valeur pronostique dans de nombreuses tudes. Ces r sultats soulignent en outre l'importance de l'angiogen se dans la biologie du cancer.M tastasesLes m tastases r sultent de la propagation des cellules canc reuses partir du site primaire et de la formation de nouvelles tumeurs distance. sites. Le processus m tastatique consiste en une s rie d' tapes qui doivent tre compl t es avec succ s (Fig. 10-8).27 Premi rement, le cancer primitif doit d velopper un acc s la circulation soit par le syst me circulatoire sanguin, soit par le syst me lymphatique. Une fois que les cellules canc reuses sont rejet es dans la circulation, elles doivent survivre. Ensuite, les cellules circulantes se logent dans un nouvel organe et s extravasent dans le nouveau tissu. Ensuite, les cellules doivent initier la croissance du nouveau tissu et ventuellement tablir une vascularisation pour soutenir la nouvelle tumeur. Dans l'ensemble, les m tastases sont un processus inefficace, m me si l'on pense que les tapes initiales des m tastases h matog nes (arr t des cellules tumorales dans l'organe et extravasation) sont effectu es efficacement. Seul un petit sous-ensemble de cellules canc reuses est alors capable d initier des microm tastases, et une partie encore plus petite se transforme en macrom tastases. Les m tastases peuvent parfois survenir plusieurs ann es apr s le traitement des tumeurs primitives. Par exemple, bien que la plupart des r cidives du cancer du sein surviennent dans les 10 ann e |
Chirurgie de Schwartz | s suivant le traitement initial et que les r cidives soient rares apr s 20 ans, des r cidives du cancer du sein ont t signal es des d cennies apr s la tumeur initiale. Ce ph nom ne est appel dormance et reste l un des plus grands d fis de la biologie du cancer. La persistance de cellules canc reuses solitaires dans un site secondaire tel que le foie ou la moelle osseuse est un contributeur possible la dormance.28 Une autre explication de la dormance est que les cellules restent viables dans un tat de repos, puis sont r activ es par un v nement physiologiquement perturbateur. Il est int ressant de noter que l'ablation de la tumeur primaire a t propos e comme un facteur potentiellement perturbateur.29 Une autre explication est que les cellules tablissent des m tastases pr angiog niques dans lesquelles elles continuent de prolif rer mais que le taux de prolif ration est quilibr par le taux d'apoptose. Par cons quent, lorsque ces petites m tastases acqui rent la capacit de se vasculariser, une croissance tumorale importante peut tre obtenue au niveau du site m tastatique, conduisant une d tection clinique. Plus r cemment, il a t propos que la dormance puisse tre le r sultat de la perte par l'h te du contr le immunologique des foyers m tastatiques subcliniques de la maladie, soit par perte de populations de cellules immunitaires dot es de capacit s sp cifiques l'antig ne, soit par mutation de cellules tumorales telles que leur immunog nicit . est alt r e.30 Plusieurs types de tumeurs m tastasent selon un sch ma sp cifique un organe. Une explication cela est m canique et repose sur les diff rents sch mas de drainage circulatoire des tumeurs. Lorsque diff rents types de tumeurs et leurs sites m tastasiques pr f r s ont t compar s, 66 % des m tastases sp cifiques un organe ont t expliqu es uniquement sur la base du flux sanguin. L autre explication des m tastases pr f rentielles est ce que l on appelle la th orie de la graine et du sol , la d pendance de la graine (la cellule canc reuse) l gard du sol (l organe secondaire). Selon cette th orie, une fois que les cellules ont atteint un organe secondaire, leur efficacit de croissance dans cet organe repose sur la compatibilit de la biologie de la cellule canc reuse avec son nouveau microenvironnement. Par exemple, les cellules canc reuses du sein peuvent se d velopper plus efficacement dans les os que dans certains autres organes en raison des interactions mol culaires favorables qui se produisent dans le microenvironnement osseux. La capacit des cellules canc reuses se d velopper dans un site sp cifique d pend probablement des caract ristiques inh rentes la cellule canc reuse, des caract ristiques inh rentes l'organe et de l'interaction entre la cellule canc reuse et son microenvironnement.31 De nombreux oncog nes d couverts ce jour, tels que HER2 et ras, sont cens s potentialiser non seulement la transformation maligne, mais galement une ou plusieurs des tapes n cessaires au processus m tastatique. Des mod les exp rimentaux ont sugg r le r le de plusieurs mol cules, dont RhoC, l'ost opontine et l'interleukine-11, ainsi que Twist, dans les m tastases tumorales. Les m tastases peuvent galement impliquer la perte de g nes suppresseurs de m tastases. Des travaux de laboratoire impliquant des lign es de cellules canc reuses s lectionn es pour avoir un potentiel m tastatique plus lev ont permis de r aliser que ces cellules plus hautement m tastatiques ont un profil d'expression g nique diff rent de celui de leurs homologues parentales moins m tastatiques. Cela a conduit la croyance actuelle selon laquelle la capacit d'une tumeur primaire m tastaser peut tre pr dictive par l'analyse de son profil d'expression g n tique. En effet, plusieurs tudes se sont concentr es sur l'identification d'un profil d'expression g nique ou d'une signature mol culaire associ e aux m tastases. Il a t d montr qu'un tel profil d'expression g nique peut tre utilis pour pr dire la probabilit que le patient reste exempt de m tastases distance.32 Cela sugg re que le potentiel m tastatique d'une tumeur est d j pr d termin par les alt rations g n tiques que les cellules canc reuses acqui rent t t. dans la tumorigen se. Notamment, cette hypoth se diff re de la th orie de la tumorigen se plusieurs tapes en ce sens que la capacit de m tastaser est consid r e d s le d but comme une qualit inh rente la tumeur. On suppose que les m tastases ne se d veloppent pas partir de quelques cellules rares de la tumeur primitive qui acqui rent la capacit de m tastaser, mais que toutes les cellules des tumeurs pr sentant de telles signatures mol culaires d veloppent la capacit de m tastaser. La r alit se situe probablement entre les deux puisque certains changements g n tiques pr coces d tectables dans l'ensemble de la tumeur peuvent donner aux tumeurs un avantage dans le processus m tastatique, alors que des modifications g n tiques |
Chirurgie de Schwartz | suppl mentaires les changements peuvent donner un clone de cellules des avantages suppl mentaires, leur permettant ainsi de r ussir des m tastases. Transition pith liale-m senchymateuse Un programme de r gulation appel transition pith liale-m senchymateuse (EMT) est un v nement fondamental dans la morphogen se. Pendant l'EMT, les cellules pith liales sont converties en cellules migratrices et Figure 10-8. Une repr sentation sch matique du processus m tastatique. A. Le processus m tastatique commence par un cancer in situ entour d'une membrane basale intacte. B. L'invasion n cessite des changements r versibles dans l'adh sion cellule-cellule et cellule-matrice extracellulaire, la destruction des prot ines dans la matrice et le stroma et la motilit . C. Les cellules m tastas es peuvent p n trer dans la circulation via les lymphatiques. D. Ils peuvent galement entrer directement dans la circulation. E. S'ensuivent la survie intravasculaire des cellules tumorales et l'extravasation du syst me circulatoire. F. Les cellules m tastatiques uniques peuvent coloniser des sites et rester dormantes pendant des ann es sous forme de microm tastases occultes. G. La progression ult rieure et la n ovascularisation conduisent des m tastases cliniquement d tectables et des m tastases angiog niques croissance progressive. (Reproduit avec la permission de Steeg PS. Les suppresseurs de m tastases modifient la transduction du signal des cellules canc reuses, Nat Rev Cancer. 2003 Jan;3(1):55- 63.)Brunicardi_Ch10_p0305-p0354.indd 31722/02/19 2:14 PM 318BASIC CONSIDERATIONSPART Cellules m senchymateuses invasives.33 L'EMT a galement t impliqu e comme le m canisme par lequel les cellules pith liales acqui rent la capacit de migrer, d'envahir, de r sister l'apoptose et de m tastaser dans le contexte d'un cancer. L'EMT est un processus de d veloppement et un ensemble de processus transcriptionnels agissant de mani re pl iotropique. Des facteurs tels que Snail, Twist, Slug et Zeb1/2 orchestrent l'EMT. Plusieurs de ces facteurs de transcription peuvent r primer directement l'expression du g ne de la E-cadh rine, r duisant les niveaux de ce suppresseur cl de la motilit et du caract re invasif dans les cellules canc reuses. Ce processus implique galement l'induction de marqueurs m senchymateux tels que la vimentine. Il a t propos que le processus d'invasion et de m tastases n cessite une plasticit importante, ce qui sugg re que l'EMT est n cessaire pour l'invasion, l'intravasation et l'extravasation. Ainsi, la suppression des r gulateurs EMT (et par cons quent la r version EMT, ou MET) peut tre importante pour la croissance m tastatique.34-36Cellules souches canc reusesLes cellules souches sont des cellules qui ont la capacit de se perp tuer par auto-renouvellement et de g n rer des cellules matures d'une tissu particulier par diff renciation.37 Il a t propos que les cellules souches elles-m mes puissent tre la cible d'une transformation. Il a t d montr pour la premi re fois dans le cas de la leuc mie et du my lome multiple que seul un petit sous-ensemble de cellules canc reuses est capable de prolif rer grande chelle. Il a ensuite t montr galement pour de nombreux cancers solides que seule une faible proportion de cellules est clonog nique en culture et in vivo. De m me, dans de nombreux types de tumeurs solides, seule une petite proportion de cellules est clonog nique en culture et in vivo. Si effectivement la croissance tumorale et les m tastases sont provoqu es par une petite population de cellules souches canc reuses, cela pourrait modifier nos approches actuelles en mati re de traitement du cancer. Les m dicaments actuellement disponibles peuvent r duire les tumeurs m tastatiques mais ne peuvent souvent pas les radiquer. L' chec de ces traitements est g n ralement attribu l'acquisition d'une r sistance aux m dicaments par les cellules canc reuses ; cependant, l hypoth se des cellules souches canc reuses soul ve la possibilit que les th rapies existantes ne parviennent tout simplement pas tuer efficacement les cellules souches canc reuses. Des approches th rapeutiques ciblant sp cifiquement les cellules souches sont l' tude. TIOLOGIE DU CANCERG nomique du cancerUne opinion largement r pandue est que le cancer est une maladie g n tique r sultant d'une accumulation d'alt rations g nomiques conduisant la s lection de cellules au comportement de plus en plus agressif. Ces alt rations peuvent conduire soit un gain de fonction des g nes oncog nes, soit une perte de fonction des g nes suppresseurs de tumeurs. Ces alt rations g n tiques acquises pr sentes dans la tumeur sont appel es mutations somatiques pour les distinguer des mutations germinales h rit es des parents et transmises la prog niture. Les mutations somatiques dans le g nome d un cancer peuvent consister en plusieurs classes de modifications de s quence d ADN. Il s'agit notamment des substitutions d'une base par u |
Chirurgie de Schwartz | ne autre ; insertions ou d l tions de petits ou grands segments d'ADN ; les r arrangements, dans lesquels la s quence d'ADN a t bris e puis rejointe un autre segment d'ADN ; des pertes de nombre de copies pouvant entra ner l'absence totale d'une s quence d'ADN ; et le nombre de copies augmente au-del des deux copies pr sentes dans le g nome diplo de normal. Les mutations somatiques dans le g nome d'une cellule canc reuse se sont accumul es au cours de la vie du patient (Fig. 10-9).38 L'ADN des cellules normales est continuellement endommag par des mutag nes internes et externes. La plupart de ces d g ts sont r par s ; cependant, une petite fraction peut rester sous forme de mutations fixes. Les taux de mutation augmentent en pr sence d'expositions mutag nes exog nes importantes, telles que les canc rog nes du tabac ou diverses formes de rayonnement, y compris la lumi re ultraviolette. Ces expositions sont associ es des taux accrus de cancer du poumon et de la peau, respectivement, et les mutations somatiques au sein de ces cancers pr sentent souvent les signatures mutationnelles distinctives connues pour tre associ es au mutag ne.39 Les taux de mutations somatiques sont galement augment s dans plusieurs maladies h r ditaires rares. maladies cit es, telles que l'an mie de Fanconi, l'ataxie t langiectasie et le xeroderma pigmentosum, qui sont associ es risques accrus de cancer.40,41. Le reste des mutations somatiques dans une cellule canc reuse ont t acquises apr s que la cellule canc reuse pr sente d j des signes ph notypiques de changement n oplasique. Qu'il s'agisse de l' ge adulte somatiqueExpansion clonale pr coceTumeur b nigne ou Cancer invasif pr coce Cancer invasif tardif R sistant la chimioth rapie R cidive Oeuf f cond Processus de mutation intrins ques Mutation passag re Mutation motrice Chimioth rapie Mutation de r sistance Environnement et expositions au mode de vie 10 1 000 mitoses selon l'organe 10 100 mitoses selon le cancer10 100 000 ou plusmutations passag resMutateurph notypeChimioth rapie1 10 conducteurs ou plus mutationsGestationEnfanceEnfanceFigure 10-9. Accumulation de mutations somatiques acquises par la cellule canc reuse. Des mutations peuvent tre acquises alors que la lign e cellulaire est ph notypiquement normale, refl tant les mutations intrins ques acquises au cours de la division cellulaire normale ainsi que les effets de mutag nes exog nes. D'autres processus, tels que des d fauts de r paration de l'ADN, peuvent contribuer au fardeau mutationnel. Les mutations passag res n ont aucun effet sur la cellule canc reuse, mais les mutations conductrices provoquent une expansion clonale. Les rechutes apr s chimioth rapie peuvent tre associ es des mutations de r sistance pouvant tre ant rieures au d but du traitement. (Reproduit avec la permission de Stratton MR, Campbell PJ, Futreal PA. The cancer g nome, Nature. 9 avril 2009;458(7239):719-724.)Brunicardi_Ch10_p0305-p0354.indd 31822/02/19 14:14 319ONCOLOGYCHAPITRE 10mutation le taux est toujours plus lev pendant cette partie de la lign e est controvers e. C'est clairement le cas de certains cancers. Par exemple, les cancers colorectaux et de l endom tre pr sentant une r paration d fectueuse des m sappariements d ADN en raison d anomalies dans des g nes tels que MLH1 et MSH2 pr sentent des taux accrus de modifications d un seul nucl otide et de petites insertions/d l tions au niveau de bandes polynucl otidiques non codantes r p titives appel es microsatellites.42 Il a t propos que L une des premi res tapes de la progression tumorale est le d veloppement d un ph notype mutant qui est le r sultat de mutations dans des g nes qui fonctionnent normalement dans le maintien des g nes. stabilit . Cette hypoth se a t formul e afin de tenir compte de la disparit entre la faible fr quence des mutations spontan es dans les cellules normales et le grand nombre de mutations observ es dans les tumeurs humaines. ce jour, environ 300 g nes auraient t mut s et causalement impliqu s dans le d veloppement du cancer.43 Quatre-vingt-dix pour cent des g nes du cancer sont mut s au niveau somatique ou tumoral, 20 % pr sentent des mutations germinales et 10 % pr sentent les deux. La classe d alt rations g nomiques la plus courante parmi les g nes canc reux connus est une translocation chromosomique qui cr e un g ne chim rique. Beaucoup plus de g nes canc reux ont t d couverts dans les leuc mies, les lymphomes et les sarcomes que dans d'autres types de cancer ; et ces g nes sont g n ralement modifi s par translocation chromosomique. Les g nes canc reux les plus courants sont les prot ines kinases. Plusieurs domaines impliqu s dans la liaison l'ADN et la r gulation transcriptionnelle sont galement courants dans les prot ines cod es par les g nes du cancer. Les mutations somatiques dans le g nome d'un cancer peuvent tre class es en fonction de leurs cons quences sur le d veloppement du cancer. Les mutations |
Chirurgie de Schwartz | Driver conf rent un avantage de croissance aux cellules qui les portent et ont t positivement s lectionn es au cours de l volution du cancer. Le reste des mutations sont des spectateurs ou des passagers qui ne conf rent aucun avantage en mati re de croissance. Il est probable que la plupart des mutations somatiques soient des mutations passag res. Chaque tumeur peut pr senter des dizaines, voire des centaines d'alt rations g nomiques, ce qui rend essentiel de d terminer quelles alt rations sont effectivement des facteurs d terminants et potentiellement de meilleures cibles th rapeutiques. De nombreuses avanc es r centes ont t r alis es dans les bases de donn es et les outils grande chelle permettant de cataloguer et d'interpr ter les variantes g nomiques dans populations de patients atteints de cancer. Actuellement, le NCI Genomic Data Commons fournit un r f rentiel de donn es unifi , The Cancer Genome Atlas (TCGA), le NCI Center for Cancer Genomics (CCG) et l'initiative sur le cancer infantile intitul e Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments (TARGET), ainsi qu'une suite d'outils permettant aux utilisateurs d'interagir avec les donn es GDC et de fournir leurs propres donn es. Parmi les autres r f rentiels du g nome du cancer, citons le Catalogue of Somatic Mutations in Can-cer (COSMIC) et l International Cancer Genome Consor-tium (ICGC).44 L Initiative de m decine de pr cision lanc e en 2016 comprend le programme de recherche All of Us, qui collectera des donn es g n tiques. donn es, chantillons biologiques et autres informations cliniques provenant d'au moins 1 million de participants volontaires. Pour faciliter l'interpr tation clinique et biologique des variantes g nomiques des g nomes du cancer, plusieurs outils en libre acc s ont t d velopp s et tendus, notamment MuSiC, MutSigCV et OncodriveFM. D'autres ressources de bases de donn es organis es utilis es pour annoter les ph notypes cliniques des variantes observ es dans les g nomes du cancer comprennent ClinVAR, l'interpr tation clinique des variantes du cancer (CiVic) et la base de connaissances en m decine de pr cision (PMKB). Ces ressources et outils sont utilis s pour mener des analyses pan-cancer afin de caract riser la variation g nomique et d'autres aberrations mol culaires observ es dans les tumeurs afin de d finir les facteurs d terminants du cancer, les cibles cliniquement exploitables et les signatures pronostiques et pr dictives. Ce les informations sont int gr es dans la pratique clinique dans de nombreuses fusions InconnuKIF5B-RETROS1NRASMAP2K1AKT1PIK3CABRAFHER2ALKfusionsKRASEGFRFigure 10-10. Sous-ensembles mol culaires de l'ad nocarcinome du poumon. Le diagramme circulaire montre le pourcentage de tumeurs avec chaque modification potentiellement exploitable. (Reproduit avec la permission de Pao W, Hutchinson KE. Chipping away at the poumon cancer g nome, Nat Med. 2012 Mar 6;18(3):349-351.)H r ditaire :Nonh r ditaire :TumorTumorFigure 10-11. H t rog n it tumorale. A. Les patients atteints de tumeurs pr sentant des histologies similaires peuvent diff rer en termes de statut de mutation g n tique et d'autres caract ristiques mol culaires. B. Les cellules de la tumeur primitive peuvent acqu rir ou perdre des alt rations g nomiques dans diff rents sites m tastatiques. C. H t rog n it spatiale intra-tumorale : des v nements g nomiques initiateurs communs existent g n ralement dans toutes les cellules tumorales, mais des mutations somatiques h t rog nes suppl mentaires spatialement s par es ou des changements du nombre de copies peuvent s'accumuler au sein d'une tumeur individuelle. (Reproduit avec la permission de Knudson AG : Deux impacts g n tiques (plus ou moins) sur le cancer, Nat Rev Cancer. 2001 novembre ; 1(2) : 157-162.) types de tumeurs, comme le cancer du poumon, o les facteurs mol culaires sont tre pris en compte lors de la s lection des th rapies syst miques (Fig. 10-10). Les donn es TCGA ont r cemment t exploit es dans une tude visant identifier les fusions TRK dans des tumeurs de six types de cancer diff rents, ce qui a conduit au d veloppement de nouveaux traitements inhibiteurs de TRK. H t rog n it des tumeurs et volution mol culaire Il est de plus en plus reconnu que les tumeurs sont h t rog nes ; cela repr sente un d fi important dans l'utilisation des alt rations g nomiques pour personnaliser le traitement du cancer (Fig. 10-11).45 Premi rement, Brunicardi_Ch10_p0305-p0354.indd 31922/02/19 2:14 PM 320CONSIDERATIONS DE BASE Il peut y avoir une h t rog n it significative entre les patients atteints de cancer, comme que les patients pr sentant des tumeurs qui semblent similaires sur le plan histologique peuvent diff rer sur le plan g nomique alt rations et du potentiel malin.46-48 Deuxi mement, au cours de la progression du cancer, des sous-clones apparaissent fr quemment, entra nant des diff rences dans la proportion et le type d'alt rations g nomiques entre |
Chirurgie de Schwartz | la tumeur primitive et les m tastases ou les r cidives locales-r gionales.45 Troisi mement, il peut galement y avoir une h t rog n it significative au sein d'un m me d p t tumoral, avec des mutations somatiques h t rog nes spatialement s par es et des d s quilibres chromosomiques.49 Une telle h t rog n it spatiale des sous-clones au sein de la tumeur primaire ou des m tastases constitue un d fi suppl mentaire, car il a t propos que le s quen age d'un chantillon de biopsie ou seulement d'une partie de la tumeur pourrait manquer des alt rations g nomiques th rapeutiquement pertinentes. Les alt rations g nomiques trouv es dans une tumeur peuvent galement changer sous la pression s lective d'une th rapie cibl e, ce qui ajoute au d fi de la mise en uvre d'une th rapie personnalis e g nomiquement inform e. G nes associ s au risque de cancer h r ditaire La plupart de nos informations sur les g nes du cancer humain proviennent de cancers h r ditaires. Dans le cas des cancers h r ditaires, l individu est porteur d une mutation germinale particuli re dans chaque cellule. ce jour, plus de 70 g nes ont t associ s aux cancers h r ditaires (tableau 10-3).43 Quelques-uns de ces g nes de cancer h r ditaires sont des oncog nes, mais la plupart sont des g nes suppresseurs de tumeurs. Bien que les syndromes de cancer h r ditaires soient rares, il a t constat que les mutations somatiques qui surviennent dans les cancers sporadiques perturbent les voies cellulaires alt r es dans les syndromes de cancer h r ditaires, ce qui sugg re que ces voies sont essentielles la croissance, au cycle cellulaire et la prolif ration cellulaires normaux. R cemment, les r sultats d'une tude d'association pang nomique du cancer du sein portant sur plus de 120 000 cas et 100 000 t moins ont identifi 65 nouveaux loci associ s au risque global de cancer du sein.50Les facteurs suivants peuvent sugg rer la pr sence d'un cancer h r ditaire51:1. D veloppement de la tumeur un ge beaucoup plus jeune que d habitude2. Pr sence d'une maladie bilat rale3. Pr sence de multiples tumeurs malignes primitives4.Pr sentation d'un cancer chez le sexe le moins affect (par exemple, cancer du sein chez l'homme)5. Regroupement du m me type de cancer chez des proches6. Apparition d'un cancer en association avec d'autres affections telles qu'un retard mental ou des l sions cutan es pathognomoniques. Il est crucial que tous les chirurgiens qui s'occupent de patients atteints de cancer soient conscients des syndromes de cancer h r ditaires, car le bagage g n tique d'un patient a des implications significatives pour conseils aux patients et aux familles, planification du traitement chirurgical, ainsi que d pistage et pr vention du cancer. Certains des syndromes de cancer h r ditaire les plus fr quemment rencontr s sont abord s ici.rb1Gene. Le g ne rb1 du r tinoblastome a t le premier suppresseur de tumeur tre clon . Le produit du g ne rb1, la prot ine Rb, est un r gulateur de la transcription qui contr le le cycle cellulaire, la diff renciation et l'apoptose au cours du d veloppement normal.52 On sait depuis longtemps que le r tinoblastome se pr sente sous des formes h r ditaires et non h r ditaires. Il est int ressant de noter que bien que la plupart des enfants dont un parent est atteint d veloppent un r tinoblastome bilat ral, certains d veloppent un r tinoblastome unilat ral. De plus, certains enfants dont un parent est atteint ne sont pas eux-m mes atteints mais ont ensuite un enfant atteint, ce qui indique qu'ils sont porteurs de la mutation rb1. Ces r sultats ont conduit la th orie selon laquelle une seule mutation n est pas suffisante pour la tumorigen se. Alfred Knudson a mis l'hypoth se que le r tinoblastome h r ditaire implique deux mutations, l'une dont l'une est germinale et l'autre somatique, tandis que le r tinoblastome non h r ditaire est d deux mutations somatiques (Fig. 10-12).53 Ainsi, les formes h r ditaires et non h r ditaires de r tinoblastome impliquent le m me nombre de mutations, une hypoth se connue sous le nom de L'hypoth se des deux coups de Knudson. Un hit peut tre une mutation ponctuelle, une d l tion chromosomique appel e perte all lique, ou une perte d'h t ro-zygotie, ou l'inactivation d'un g ne existant. Environ 40 % des r tinoblastomes sont h r ditaires et dus des mutations germinales du g ne RB1. Les enfants atteints de RB h r ditaire courent galement un risque de d velopper une tumeur intracr nienne m diane, le plus souvent un pin oblastome.p53 et le syndrome de Li-Fraumeni. Le syndrome de Li-Fraumeni (LFS) a t d fini pour la premi re fois sur la base d'un regroupement observ de tumeurs malignes, notamment le cancer du sein apparition pr coce, les sarcomes des tissus mous, les tumeurs c r brales, les tumeurs corticosurr nales et la leuc mie.54 Crit res du syndrome de Li-Fraumeni (LFS) ) comprennent : (a) un sarcome des os ou des tissus mous g de moins de 45 ans, (b) un parent au prem |
Chirurgie de Schwartz | ier degr atteint d'un cancer avant l' ge de 45 ans, et (c) un autre parent du premier ou du deuxi me degr atteint d'un coma sarnique diagnostiqu tout ge ou d'un cancer diagnostiqu avant l' ge de 45 ans.55 Il a t d montr qu'environ 70 % des familles LFS pr sentaient des mutations germinales dans le g ne suppresseur de tumeur p53.56 Le carcinome du sein, le sarcome des tissus mous, l'ost osarcome, les tumeurs c r brales, le carcinome corticosurr nalien, la tumeur de Wilms et la tumeur phyllodes du sein sont fortement associ ; le cancer du pancr as est mod r ment associ ; et la leuc mie et le neuroblastome sont faiblement associ s aux mutations germinales de p53.57 Les mutations de p53 n'ont pas t d tect es dans environ 30 % des familles LFS, et on met l'hypoth se que des alt rations g n tiques dans d'autres prot ines interagissant avec la fonction de p53 pourraient jouer un r le dans ces mutations. familles. Parmi les g nes connus dans le cancer humain, p53 est le plus fr quemment mut dans les cellules canc reuses. La prot ine p53 r gule la progression du cycle cellulaire ainsi que la mort cellulaire apoptotique dans le cadre des voies de r ponse au stress apr s une exposition une irradiation ionisante ou ultraviolette (UV), une chimioth rapie, une acidose, une privation de facteurs de croissance ou une hypoxie. Lorsque les cellules sont expos es un stress, p53 agit comme un facteur de transcription pour les g nes qui induisent l'arr t du cycle cellulaire ou l'apoptose. La majorit des mutations de p53 se trouvent dans un motif central de reconnaissance de l'ADN et perturbent la liaison de l'ADN par p53. Les familles pr sentant des mutations faux-sens germinales dans le domaine de liaison l ADN pr sentent un ph notype plus p n trant que les familles pr sentant d autres mutations p53.58 De plus, les cancers probables sont li s un ge significativement plus jeune au moment du diagnostic chez les patients pr sentant des mutations faux-sens dans le domaine de liaison l ADN.58 Il est devenu vident que les enfants et les adultes atteints du LFS b n ficieront d'une surveillance intensive visant la d tection pr coce des cancers et d'une version modifi e du protocole de Toronto qui comprend une combinaison d'examens physiques, de tests sanguins, et l'imagerie est recommand e. BRCA1, BRCA2 et syndrome du cancer h r ditaire du sein et de l'ovaire. On estime que 5 10 % des cancers du sein sont h r ditaires. Parmi les femmes atteintes d'un cancer du sein un stade pr coce ( g es de 40 ans ou moins), pr s de 10 % pr sentent une mutation germinale dans l'un des g nes du cancer du sein BRCA1 ou BRCA2.59 Les porteuses de la mutation sont plus fr quentes chez les femmes qui ont un parent au premier ou au deuxi me degr . atteintes d'un cancer du sein pr m nopausique ou d'un cancer de l'ovaire, tout ge. La probabilit d'une mutation BRCA est plus lev e chez les patients appartenant une population dans laquelle le fondateur Brunicardi_Ch10_p0305-p0354.indd 32022/02/19 2:14 PM 321ONCOLOGIECHAPITRE 10Tableau 10-3G nes s lectionn s associ s au cancer h r ditaireSYMBOLENOMTYPES DE TUMEURS (MUTATIONS GERMINALES)SYNDROME DU CANCER Kanaplasique lymphome kinase (Ki-1)NeuroblastomeNeuroblastome familialAPPolypose ad nomateuse du g ne du c lonColorectal, pancr atique, desmo de, h patoblastome, gliome, autre CNSApolypose ad nomateuse coli; Syndrome de TurcotATMataxia t langiectasie mut Leuc mie, lymphome, m dulloblastome, gliomeAtaxie t langiectasieBLMBSyndrome de BloomLeuc mie, lymphome, cellules squameuses de la peau, autres cancersSyndrome de BloomBMPR1R cepteur de la prot ine morphog n tique osseuse, type IAGPolypes gastro-intestinauxPolypose juv nileBRCA1g ne familial du cancer du sein/de l'ovaire 1Sein, ovaireH r ditaire cancer du sein/de l'ovaireBRCA2g ne familial du cancer du sein/de l'ovaire g ne 2Sein, ovaire, pancr atiqueCancer h r ditaire du sein/de l'ovaireBRIP1BRCA1 prot ine d'interaction C-terminale h licase 1AML, leuc mie, seinAn mie de Fanconi J, susceptibilit au cancer du seinBUB1BBUB1 bourgeonnant non inhib par les benzimidazoles 1 homologue b ta (levure)RhabdomyosarcomeMosa que aneuplo die pancr atiqueCDH1cadh rine 1, type 1, E-cadh rine ( pith liale) (ECAD)Cancer gastrique, lobulaireCarcinome gastrique familialCDK4kinase d pendante de la cycline 4M lanomeM lanome malin familialCDKN2g ne inhibiteur de la kinase d pendant de l'acycline 2A (p16[INK4a])M lanome pancr atiqueM lanme familial m lanomeCDKN2a(p14)inhibiteur de la kinase d pendant de la cycline 2A p14Prot ine ARFM lanome pancr atiqueM lanome malin familialhomologue du point de contr le CHEK2CHK2 (S pombe)SeinCancer du sein familialCYLDg ne de cylindromatose familialeCylindromeFamilial cylindromatoseDDB2prot ine de liaison l'ADN sp cifique aux dommages 2Cellule basale cutan e, cellule pidermo de cutan e, m lanomeXeroderma pigmentosum (E)DICER1dicer 1, ribonucl ase de type IIIBlastome pleuropulmonaireBlastome pleuropu |
Chirurgie de Schwartz | lmonaire familialEGFRR cepteur du facteur de croissance pidermique (homologue de l'oncog ne viral de la leuc mie rythroblastique [v-erb-b], aviaire)NSCLCFcancer du poumon familialERCC2, 3, 4, 5r paration par excision compl tant de mani re crois e le d ficit de r paration des rongeurs, groupe de compl mentation Cellules basales cutan es, cellules squameuses cutan es, m lanomeXeroderma pigmentosum (D, B, F, G)EXT1exostoses multiples g ne de type 1exostoses, ost osarcomeexostoses, ost osarcomeFANCA, C , D2, E, F, GFan mie de Fanconi, groupe de compl mentationAML, leuc mieAn mie de Fanconi A, C, D2, E, F, GFHfumarate hydratas l iomyomatas, r nalL iomyomatose h r ditaire et cancer des cellules r nalesGPC3glypican 3Tumeur de WilmsSyndrome de Simpson-Golabi-BehmelHRASv-Ha-ras Sarcome de rat Harvey oncog ne viral homologue-Ha-ras Sarcome du rat Harvey homologue d'oncog ne viralSyndrome de CostelloHRPT2Hyperparathyro die 2 (parafibromine)ad nome parathyro dien, fibrome ossifiant multiple de la m choireHyperparathyro die-tumeur de la m choire syndrome(Suite)Brunicardi_Ch10_p0305-p0354.indd 32122/02/19 2:14 PM 322CONSID RATIONS DE BASEPART ITTableau 10-3G nes s lectionn s associ s au cancer h r ditaireNOM DU SYMBOLETYPES DE TUMEURS (MUTATIONS GERMINALES)SYNDROME DU CANCERECITv-kit Hardy-Zuckerman 4 sarcome f lin homologue d'oncog ne viralGIST, pith liomeTumeur stromale gastro-intestinale familialeMADH4Homologue des m res de drosophile contre le g ne d capentapl gique 4Polypes gastro-intestinauxPolypose juv nileMEN1g ne de n oplasie endocrinienne multiple de type 1Ad nome parathyro dien, ad nome hypophysaire, cellules des lots pancr atiques, carcino deAd nome parathyro dien, ad nome hypophysaire, pancr atique cellule d' lots carcino deMLH1E coli MutL g ne homologueColorectal, endom tre, ovaire, CNSHanc reux colorectal h r ditaire sans polypose, syndrome de TurcotMPLoncog ne du virus de la leuc mie my loprolif rative, r cepteur de la thrombopo tineMPDFthrombocyt mie essentielle familialeMSH2mutS homologue 2 (E coli)colorectal, endom tre, ovarienH r ditaire non polypose colorectale cancerMSH6mutS homologue 6 (E coli)colorectal, endom tre, ovaireCancer colorectal h r ditaire sans polyposeMUTYHmutY homologue (E coli)ColorectalPolypose ad nomateuse coliNBS1Syndrome de rupture de Nim gue 1 (nibrine)LNH, gliome, m dulloblastome, rhabdomyosarcomeSyndrome de rupture de Nim gueNF1neurofibromatose type 1 g neNeurofibrome, gliomeNeurofibromatose type 1NF2neurofibromatose type 2 g neM ningiome, neurinome acoustiqueNeurofibromatose type 2PALB2partenaire et localisateur de BRCA2Tumeur de Wilms, m dulloblastome, LMA, seinAn mie de Fanconi N, susceptibilit au cancer du seinPHOX2Bhom obox appari 2bNeuroblastomeFamilial neuroblastomePMS1 S gr gation postm iotique PMS1 augment e de 1 (S cerevisiae)Colorectal, endom trial, ovarienCancer colorectal h r ditaire sans polyposePMS2PMS2 s gr gation postm iotique augment e de 2 (S cerevisiae)Colorectal, endom tre, ovaire, m dulloblastome, gliomeCancer colorectal h r ditaire sans polypose, syndrome de TurcotPRKAR1Aprot ine kinase, AMPc-d pendante, r gulatrice, type I, alpha (extincteur sp cifique des tissus 1)Myxome, endocrinien, thyro de papillaireComplexe de CarneyPTCHHomologue de la drosophile G ne patch Peau basocellulaire, m dulloblastomeSyndrome de carcinome basocellulaire n vo dePTENphosphatase et g ne homologue de la tensineHamartome, gliome, prostate, endom treSyndrome de Cowden, Bannayan -Riley Ruvalcaba syndromeRB1g ne du r tinoblastomeR tinoblastome, sarcome, sein, poumon petites cellulesR tinoblastome familialRECQL4RecQ prot ine-like 4Ost osarcome, cellules basales et squameuses cutan esSyndrome de Rothmund ThompsonRETret proto-oncog neGro de m dullaire, thyro de papillaire, ph ochromocytomeN oplasie endocrinienne multiple 2A/2BSBDSProt ine du syndrome de Shwachman-Bodian-DiamondAML, MDSSyndrome de Schwachman-Diamond(Suite)(Suite)Brunicardi_Ch10_p0305- p0354.indd 32222/02/19 2:14 PM 323ONCOLOGIECHAPITRE 10Tableau 10-3G nes s lectionn s associ s l'h r dit cancerSYMBOLENOMTYPES DE TUMEURS (MUTATIONS GERMINALES)SYNDROMES DU CANCERDH5chromosome 11 cadre de lecture ouvert 79ParagangliomeParagangliome familialSHD, B, Complexe Dsuccinate d shydrog naseParagangliome, ph ochromocytomeFamilial paragangliomeSMARCB1SWI/SNF li , associ la matrice, r gulateur d pendant de l'actine de la chromatine, sous-famille b, membre 1Rhabdo de malinSyndrome de pr disposition rhabdo deSTK11g ne s rine/thr onine kinase 11 (LKB1)Hamartome j junal, ovarien, testiculaire, pancr atiqueSyndrome de Peutz-JeghersSUFUsuppresseur de l'homologue fusionn (Drosophile)M dulloblastomePr disposition au m dulloblastomeTCF1facteur de transcription 1, h patique (HNF1)Ad nome h patique, carcinome h patocellulaireAd nome h patique familialTP53prot ine tumorale p53Sein, sarcome, carcinome corticosurr nalien, gliome, plusieurs autres types de tumeursSyndrome de Li-FraumeniTSC1 g ne de la scl rose tub reuse 1Hamarto |
Chirurgie de Schwartz | me, r nal cellulaireScl rose tub reuse 1TSC2g ne 2 de la scl rose tub reuseHamartome, cellules r nalesScl rose tub reuse 2TSHRr cepteur de l'hormone stimulant la thyro deAd nome thyro dien VHLg ne du syndrome de von Hippel-LindauR nal, h mangiome, ph ochromocytomaSyndrome de von Hippel-LindauWRNSyndrome de Werner (RECQL2)Ost osarcome, m ningiome, autresWerner syndromeWT1G ne de la tumeur de Wilms 1Syndrome de Wilms'Denys Drash, syndrome de Frasier, tumeur familiale de WilmsXPA, Cxeroderma pigmentosum, groupe de compl mentation Cellule basale cutan e, cellule pidermo de cutan e, m lanomeXeroderma pigmentosum (A C)A = amplification ; AEL = leuc mie aigu osinophiles ; AL = leuc mie aigu ; ALCL = lymphome anaplasique grandes cellules ; LAL = leuc mie lympho de aigu ; AML = leuc mie my lo de aigu ; AML = leuc mie my lo de aigu (principalement associ e au traitement) ; APL = leuc mie promy locytaire aigu ; B-ALL = leuc mie lympho de aigu cellules B ; B-CLL = leuc mie lympho de cellules B ; B-NHL = lymphome non hodgkinien cellules B ; LLC = leuc mie lymphatique chronique ; LMC = leuc mie my lo de chronique ; CMML = leuc mie my lomonocytaire chronique ; CNS = syst me nerveux central ; D = suppression importante ; DFSP = dermatofibrosarcome protub rant ; DLBL = lymphome diffus grandes cellules B ; DLCL = lymphome diffus grandes cellules ; Dom = dominant ; E = pith lial ; F = d calage de cadre ; GIST = tumeur stromale gastro-intestinale ; JMML = leuc mie my lomonocytaire juv nile ; L = leuc mie/lymphome ; M = m senchymateux ; MALT = lymphome du tissu lympho de associ la muqueuse ; MDS = syndrome my lodysplasique ; Mis = faux-sens ; MLCLS = lymphome m diastinal grandes cellules avec scl rose ; MM = my lome multiple ; MPD = trouble my loprolif ratif ; N = non-sens ; LNH = lymphome non hodgkinien ; NK/T = cellule T tueuse naturelle ; NSCLC = cancer du poumon non petites cellules ; O = autre ; PMBL = lymphome m diastinal primitif cellules B ; pr -B All = leuc mie lymphoblastique aigu cellules pr -B ; Rec = r cessif ; S = site d' pissage ; T = translocation ; T-ALL = leuc mie lymphoblastique aigu cellules T ; T-CLL = leuc mie lympho de chronique cellules T ; TGCT = tumeur des cellules germinales testiculaires ; T-PLL = leuc mie prolymphocytaire cellules T. Adapt avec la permission de Futreal PA, Coin L, Marshall M et al. Un recensement des g nes du cancer humain. Nat Rev Cancer. 2004 mars;4(3):177-183.(Suite)des mutations peuvent tre r pandues, comme dans la population juive ashk naze. Pour une femme porteuse de la mutation BRCA1, les risques cumul s de d velopper un cancer du sein et un cancer de l'ovaire 70 ans ont t estim s 87 % et 44 %, respectivement.60 Les risques cumul s de cancer du sein et de cancer de l'ovaire 70 ans dans les familles avec la mutation BRCA2 ont t estim s 84 % et 27 %, respectivement.61 Bien que le cancer du sein masculin puisse survenir avec la mutation BRCA1 ou BRCA2, la majorit des familles (76 %) avec les deux Les cancers du sein masculins et f minins pr sentent des mutations BRCA2.61 Outre le cancer du sein et de l'ovaire, les mutations BRCA1 et BRCA2 peuvent tre associ es des risques accrus de plusieurs autres cancers. Les mutations BRCA1 conf rent un risque quatre fois plus lev de cancer du c lon et un risque trois fois plus lev de cancer de la prostate.60 Les mutations BRCA2 conf rent un risque cinq fois plus lev de cancer de la prostate, sept fois plus lev chez les hommes de moins de 65 ans.62 De plus, les mutations BRCA2 conf rent Brunicardi_Ch10_p0305-p0354.indd 32322 /02/19 14:14 324BASIQUE CONSIDERATIONSPART Ia un risque cinq fois plus lev de cancer de la v sicule biliaire et des voies biliaires, un risque quatre fois plus lev de cancer du pancr as et un risque trois fois plus lev de cancer gastrique et de m lanome malin.62BRCA1 a t le premier g ne de susceptibilit au cancer du sein identifi et a t cartographi en 17q21. BRCA2, cartographi en 13q12.3, a t signal peu de temps apr s. BRCA1 et BRCA2 codent pour de grandes prot ines nucl aires, respectivement de 208 kDa et 384 kDa, qui ont t impliqu es dans des processus fondamentaux pour toutes les cellules, notamment la r paration et la recombinaison de l'ADN, le contr le des points de contr le du cycle cellulaire et la transcription.63 Bien que les premi res tudes sugg rent que le deux prot ines fonctionnent ensemble comme un complexe, des donn es ult rieures ont d montr qu'elles ont des fonctions distinctes.64,65 En fait, les cancers du sein r sultant de mutations BRCA1 ou BRCA2 sont diff rents au niveau mol culaire. et se sont r v l s avoir des profils d'expression g nique distincts.66 Les tumeurs associ es BRCA1 sont plus susceptibles d' tre n gatives pour les r cepteurs d' strog nes, tandis que les tumeurs associ es BRCA2 sont plus susceptibles d' tre positives pour les r cepteurs d' strog nes. Actuellement, des tudes sont en cours p |
Chirurgie de Schwartz | our d terminer si les statuts BRCA1 et BRCA2 peuvent tre utilis s pour guider les choix th rapeutiques syst miques pour le cancer du sein. Certaines th rapies cibl es montrent une activit chez les porteurs de mutations BRCA atteintes d'un cancer du sein, tels que les inhibiteurs de la PARP poly(ADP-ribose) polym rase. G ne APC et polypose ad nomateuse familialeLes patients atteints de polypose ad nomateuse familiale (PAF) d veloppent g n ralement des centaines, voire des milliers de polypes dans le c lon. et le rectum. Les polypes apparaissent g n ralement l adolescence et, s ils ne sont pas trait s, voluent vers un cancer colorectal. La FAP est associ e des manifestations extracoliques b nignes qui peuvent tre utiles pour identifier de nouveaux cas, notamment une hypertrophie cong nitale de l' pith lium pigmentaire r tinien, des kystes pidermo des et des ost omes. En plus du cancer colorectal, les patients atteints de FAP courent un risque de n oplasmes de l'intestin sup rieur (gastriques et gastriques). polypes duod naux, cancer duod nal et p riampullaire), tumeurs h patobiliaires (h patoblastome, cancer du pancr as et cholangiocarcinome), carcinomes de la thyro de, tumeurs desmo des et m dulloblastomes. Le produit du g ne suppresseur de tumeur (APC) de la polypose ad nomateuse coli joue un r le r le important dans les interactions cellule-cellule, l'adh sion cellulaire, la r gulation de -cat nine et entretien des microtubules cytosquelettiques. Les alt rations de l'APC conduisent une d r gulation de plusieurs processus physiologiques qui r gissent l'hom ostasie des cellules pith liales du c lon, notamment la progression du cycle cellulaire, la migration, la diff renciation et l'apoptose. Des mutations de l'APC ont t identifi es dans la FAP et dans 80 % des cancers colorectaux sporadiques.67 De plus, les mutations de l'APC sont les premi res alt rations g n tiques connues dans la progression du cancer colorectal, ce qui souligne son importance dans l'initiation du cancer. Les mutations germinales de l'APC peuvent provenir de mutations ponctuelles, d'insertions ou de d l tions conduisant un codon d'arr t pr matur et une prot ine tronqu e et fonctionnellement inactive. Le risque de d velopper des manifestations sp cifiques de la FAP est corr l la position des mutations de la FAP, ph nom ne appel corr lation g notype-ph notype. Par exemple, les desmo des sont g n ralement associ s des mutations entre les codons 1403 et 1578.68,69. Les mutations aux extr mit s extr mes 5 ou 3 de l'APC, ou dans la r gion alternativement piss e de l'exon 9, sont associ es une version att nu e de FAP. Une meilleure compr hension des corr lations g notype-ph notype peut aider au conseil aux patients et la planification th rapeutique. G nes de r paration des m sappariements et cancer colorectal h r ditaire sans polypose. Le cancer colorectal h r ditaire sans polypose (HNPCC), galement appel syndrome de Lynch, est un syndrome de cancer h r ditaire autosomique dominant qui pr dispose un large spectre de cancers, y compris le cancer colorectal sans polypose. Certains ont propos que le HNPCC soit constitu d'au moins deux syndromes : le syndrome de Lynch 1, qui entra ne une pr disposition h r ditaire au cancer colorectal avec un ge d'apparition pr coce (environ 44 ans) et un exc s de cancers du c lon synchrones et m tachrones ; et le syndrome de Lynch 2, pr sentant un ph notype colique similaire accompagn d'un risque lev de carcinome de l'endom tre, de carcinome cellules transitionnelles de l'uret re et du bassinet du rein, et de carcinome de l'estomac, de l'intestin gr le, de l'ovaire et du pancr as.70 Les crit res diagnostiques pour le HNPCC sont appel s crit res d Amsterdam, ou r gle 3-2-1-0. Les crit res classiques d'Amsterdam ont t r vis s pour inclure d'autres cancers li s au HNPCC (Tableau 10-4).71 Ces crit res sont remplis lorsque trois membres ou plus de la famille pr sentent des cancers associ s au HNPCC v rifi s histologiquement (dont l'un est un cancer du premier degr ). par rapport aux deux autres), deux g n rations ou plus sont impliqu es, au moins un individu a t diagnostiqu avant l' ge de 50 ans et aucun individu n'est atteint de FAP.71 Lors de la r plication de l'ADN, les ADN polym rases peuvent introduire un seul m sappariements de nucl otides ou petites boucles d insertion ou de d l tion. Ces erreurs sont corrig es via un processus appel r paration des incompatibilit s. Lorsque les g nes de r paration des m sappariements sont inactiv s, les mutations de l'ADN dans d'autres g nes essentiels la croissance et la prolif ration cellulaires s'accumulent rapidement. Dans HNPCC, des mutations germinales ont t identifi es dans plusieurs g nes qui jouent un r le cl dans la r paration des m sappariements de nucl otides de l'ADN : hMLH1 (homologue 1 de mutL humain), hMSH2 (homologue 2 de mutS humain), hMSH6, A H t rog n it parmi les patientsB H t rog n it entre les s |
Chirurgie de Schwartz | ites primaires et m tastatiquesC Intratumoral h t rog n it spatialeFigure 10-12. Formation de tumeurs deux coups dans les cancers h r ditaires et non h r ditaires. Un clone un coup est un pr curseur de la tumeur dans le cancer non h r ditaire, alors que toutes les cellules sont des clones un coup dans le cancer h r ditaire. (Reproduit avec la permission de Meric-Bernstam F, Mills GB. Surmonter les d fis de mise en uvre de la th rapie personnalis e contre le cancer, Nat Rev Clin Oncol. 2012 Sep;9(9):542-548.)Brunicardi_Ch10_p0305-p0354.indd 32422/02/19 2 :14 PM 325ONCOLOGIECHAPITRE 10et hPMS1 et hPMS2 (s gr gation postm iotique humaine 1 et 2), dont hMLH1 et hMSH2 sont les plus courants.72-77 La caract ristique du HNPCC est l'instabilit des microsatellites, qui se produit sur la base de m sappariements non r par s et de petites boucles d'insertion ou de suppression. L'instabilit des microsatellites peut tre test e en comparant l'ADN de la tumeur d'un patient avec l'ADN de l' pith lium normal adjacent, en amplifiant l'ADN par r action en cha ne par polym rase (PCR) l'aide d'un ensemble standard de marqueurs, en comparant les s quences d'ADN g nomique amplifi es et en classifiant le degr d instabilit des microsatellites est lev , faible ou stable. De tels tests d instabilit des microsatellites peuvent aider s lectionner les patients les plus susceptibles de pr senter des mutations germinales. Une analyse de patients atteints d'un cancer colorectal d but pr coce ( g s de moins de 50 ans) a montr que 8 % d'entre eux pr sentaient une mutation germinale insoup onn e dans un g ne de r paration des m sappariements et pouvaient tre consid r s comme atteints du syndrome de Lynch. Ainsi, un conseil g n tique et des tests avec un panel multig nique devraient tre envisag s pour ces patients.78PTEN et maladie de CowdenDes d l tions somatiques ou des mutations du g ne suppresseur de tumeur PTEN (homologue de la phosphatase et de la tensine d l t s sur le chromosome 10) ont t observ es dans un certain nombre de gliomes mammaires. , lign es cellulaires de carcinome de la prostate et du rein et plusieurs chantillons de tumeurs primaires.79PTEN code pour une prot ine de 403 acides amin s, la tyrosine phosphatase. PTEN contr le n gativement la voie de signalisation PI3K pour la r gulation de la croissance et de la survie cellulaire en d phosphorylant le phosphoinositol 3,4,5-triphosphate ; ainsi, la mutation de PTEN conduit l activation constitutive de la voie de signalisation PI3K/Akt. Le point chaud des mutations PTEN a t identifi dans l exon 5. Quarante-trois pour cent des mutations CD ont t identifi es dans cet exon, qui contient le domaine central de la tyrosine phosphatase. Cela sugg re que l'activit catalytique du PTEN est vitale pour sa fonction biologique. PTEN a t identifi comme le g ne de susceptibilit au syndrome autosomique dominant de la maladie de Cowden (MC) ou au syndrome des hamartomes multiples.80 Les trichilem-momas, les tumeurs b nignes de l'infundibulum du follicule pileux et la papillomatose cutan omuqueuse sont des pathognomoniques de la MC. D'autres caract ristiques communes incluent les ad nomes thyro diens et les goitres multinodulaires, les fibroad nomes du sein et les polypes gastro-intestinaux hamartomateux. Le diagnostic de MC est pos lorsqu'un individu ou une famille pr sente une combinaison de crit res pathognomoniques majeurs et/ou mineurs propos s par l'International Cowden Consortium.81 La MC est associ e un risque accru de cancer du sein et de la thyro de. Le cancer du sein se d veloppe chez 25 50 % des femmes touch es.81p16 et le m lanome malin h r ditaire. Le g ne p16, galement connu sous les noms d'INK4A, CDKN1, CDKN2A et MTS1, est un suppresseur de tumeur qui agit en liant CDK4 et CDK6 et en inhibant l'activit catalytique du complexe CDK4-CDK6/cycline D n cessaire la phosphorylation de Rb. et la progression ult rieure du cycle cellulaire. Des tudes sugg rent que des mutations germinales de p16 peuvent tre trouv es dans 20 % des familles sujettes au m lanome.82 Les mutations de p16 qui modifient sa capacit inhiber l'activit catalytique du complexe CDK4-CDK6/cycline D n'augmentent pas seulement le risque de m lanome. de 75 fois, mais augmentent galement le risque de cancer du pancr as de 22 fois.83 Il est int ressant de noter que les mutations de p16 qui ne semblent pas alt rer sa fonction augmentent le risque de cancer du pancr as. Le risque de m lanome est multipli par 38 et n'augmente pas le risque de cancer du pancr as.83 La caract risation g nomique des tumeurs primitives a r v l que p16 est inactiv par mutation ponctuelle, m thylation ou d l tion du promoteur dans une partie importante des tumeurs sporadiques, y compris les cancers. du pancr as, de l' sophage, de la t te et du cou, de l'estomac, du sein et du c lon, ainsi que des m lanomes.E-cadh rine et gastrique diffuse h r ditaire Cancer. La E-cadh rine est u |
Chirurgie de Schwartz | ne mol cule d adh sion cellulaire qui joue un r le important dans l architecture et le fonctionnement normaux des cellules pith liales. La fonction adh sive de la E-cadh rine d pend de l'interaction de son domaine cytoplasmique avec les et -cat nine et peut tre r gul e par la phosphorylation de la -cat nine. Le carcinome gastrique diffus h r ditaire est un syndrome de cancer autosomique dominant qui r sulte de mutations germinales dans le g ne de la E-cadh rine, CDH1. Les porteurs de mutations de CDH1 ont 70 80 % de chances de d velopper un cancer gastrique.84 De plus, des mutations de CDH1 ont t d crites dans des cancers sporadiques de l'ovaire, de l'endom tre, du sein et de la thyro de. Cependant, des mutations fr quentes ont t identifi es dans seulement deux tumeurs particuli res : les carcinomes gastriques diffus et les carcinomes lobulaires du sein. Les carcinomes lobulaires invasifs du sein pr sentent souvent des mutations inactivatrices associ es une perte d'h t rozygotie de l'all le CDH1 de type sauvage.85 Il est int ressant de noter que dans les carcinomes gastriques, les mutations pr dominantes sont des sauts d'exon provoquant des d l tions dans le cadre, alors que la plupart des mutations identifi es dans les cancers du sein lobulaires sont codons d'arr t pr matur s ; cela sugg re une corr lation entre les g notypes et les ph notypes.Proto-oncog ne RET et n oplasie endocrinienne multiple de type 2Le g ne RET (r arrang pendant la transfection) code pour un r cepteur transmembranaire tyrosine kinase qui joue un r le dans la prolif ration, la migration et la diff renciation des cellules d riv es de la cr te neurale. . Les mutations de gain de fonction du g ne RET sont associ es un carcinome m dullaire de la thyro de isol ou des syndromes de n oplasie endocrinienne multiple de type 2 (MEN2). Le NEM2A est associ au carcinome m dullaire de la thyro de et au ph ochromocytome (dans 50 %) ou l'ad nome parathyro dien (dans 20 %), tandis que le NEM2B est associ au carcinome m dullaire de la thyro de, l'habitus mar-fano de, aux n vromes des muqueuses et la ganglioneuromatose du tractus gastro-intestinal.86 Les mutations RET entra nent une croissance incontr l e des cellules C de la thyro de et, dans le cancer m dullaire familial, des cellules C l'hyperplasie volue vers un cancer m dullaire de la thyro de bilat ral et multicentrique. Des mutations du g ne RET ont galement t identifi es dans la moiti des cancers m dullaires sporadiques de la thyro de. Modificateurs g n tiques du risque. Les individus porteurs de mutations germinales identiques varient en ce qui concerne la p n trance du cancer (le d veloppement ou non du cancer) et le ph notype du cancer (les tissus impliqu s). On pense que cette variabilit peut tre due des influences environnementales ou, si elle est g n tique, des modificateurs g n tiques. Tableau 10-4Crit res r vis s du cancer du c lon h r ditaire sans polypose (HNPCC) (crit res d'Amsterdam II) Trois parents ou plus atteints d'un cancer associ au HNPCC (crit re colorectal cancer, cancer de l'endom tre, cancer de l'intestin gr le, de l'uret re ou du bassinet du rein), dont l'un est parent au premier degr des deux autresAu moins deux successifs g n rations concern esAu moins un cas diagnostiqu avant 50 ansPolypose ad nomateuse familiale exclusTumeurs v rifi es par examen pathologiqueReproduit avec la permission de Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, et al : Nouveaux crit res cliniques pour le cancer colorectal h r ditaire sans polypose (HNPCC, syndrome de Lynch) propos s par le groupe de collaboration internationale sur le HNPCC. Gastro-ent rologie. 1999 Jun;116(6):1453-1456.Brunicardi_Ch10_p0305-p0354.indd 32522/02/19 2:14 PM 326CONSID RATIONS DE BASEPART Idu risque. De m me, les modificateurs g n tiques du risque peuvent galement jouer un r le pour d terminer si un individu d veloppera un cancer apr s une exposition des agents canc rig nes. Produits chimiques canc rig nes Le premier rapport indiquant que le cancer pourrait tre caus par des facteurs environnementaux a t r dig par John Hill, qui, en 1761, a not l'association. entre le cancer du nez et la consommation excessive de tabac priser.87 Actuellement, on estime qu environ 60 90 % des cancers sont dus des facteurs environnementaux. Tout agent pouvant contribuer la formation de tumeurs est appel canc rig ne et peut tre un agent chimique, physique ou viral. Les produits chimiques sont class s en trois groupes en fonction de la mani re dont ils contribuent la formation de tumeurs. Le premier groupe d agents chimiques, les g notoxines, peuvent initier la canc rogen se en provoquant une mutation. Le deuxi me groupe, les cocanc rig nes, ne peut pas lui seul provoquer le cancer mais potentialiser la canc rogen se en renfor ant la puissance des g notoxines. Le troisi me groupe, les promoteurs de tumeurs, am liore la formation de tumeurs lorsqu'il est administr apr s une exposition |
Chirurgie de Schwartz | des g notoxines. Le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) tient un registre des canc rog nes humains disponible sur le World Wide Web (http://www. iarc.fr). Les compos s sont class s en cinq groupes sur la base d'une analyse d' tudes pid miologiques, de mod les animaux et de tests de mutagen se court terme. Le groupe 1 contient ce qui est consid r comme canc rog nes av r s pour l homme, sur la base d tudes pid miologiques formelles men es aupr s de travailleurs expos s pendant de longues p riodes (plusieurs ann es) aux produits chimiques.88 Le groupe 2A contient ce qui est consid r comme canc rog nes probables pour l homme. Il existe des preuves pid miologiques suggestives pour les compos s de ce groupe, mais les donn es sont insuffisantes pour tablir un lien de causalit . Il existe cependant des preuves de canc rog nicit provenant d' tudes sur des animaux r alis es dans des conditions pertinentes pour l'exposition humaine. Le groupe 2B contient ce qui est consid r comme des canc rog nes possibles car ces substances sont associ es une nette augmentation statistiquement et biologiquement significative de l'incidence des tumeurs malignes chez plus d'une esp ce ou souche animale. Les agents du groupe 3 ne sont pas classifiables et les agents du groupe 4 ne sont probablement pas canc rog nes pour l'homme. Les substances s lectionn es qui ont t class es comme canc rog nes av r s (groupe 1) par le CIRC lors d'un examen par un groupe d'experts sont r pertori es dans le tableau 10-5.89Canc rog nes physiquesLa carcinogen se physique peut se produire par induction d'une inflammation et d'une prolif ration cellulaire sur une p riode de temps ou par exposition. aux agents physiques qui induisent des dommages l ADN. Les corps trangers peuvent provoquer une irritation chronique pouvant exposer les cellules une carcinogen se due d'autres agents environnementaux. Dans les mod les animaux, par exemple, l implantation sous-cutan e d un corps tranger peut conduire au d veloppement de tumeurs attribu es une irritation chronique due aux corps trangers. Chez l'homme, les sc narios cliniques associ s une irritation et une inflammation chroniques, tels que des plaies chroniques non cicatrisantes, des br lures et un syndrome inflammatoire de l'intestin, ont tous t associ s un risque accru de cancer. L'infection H pylori est associ e la gastrite et au cancer gastrique et sa canc rog nicit peut donc tre consid r e comme une carcinogen se physique. L'infection par la douve du foie Opisthorchis viverrini entra ne galement une inflammation locale et un cholangiocarcinome. L'induction de cancers du poumon et m soth liaux par des fibres d'amiante et des particules non fibreuses telles que la silice sont d'autres exemples de carcinogen se physique induite par des corps trangers.90 Des exp riences sur des animaux ont d montr que les dimensions et la durabilit de l amiante et d autres min raux fibreux sont les principaux d terminants de leur canc rog nicit .91 Les fibres courtes peuvent tre inactiv es par la phagocytose, tandis que les fibres longues (> 10 m) sont limin es moins efficacement et sont entour es de cellules pith liales en prolif ration. Les fibres longues soutiennent la prolif ration cellulaire et il a t d montr qu elles induisent pr f rentiellement des tumeurs. Les effets biologiques associ s l amiante peuvent galement tre m di s par des esp ces r actives de l oxyg ne et de l azote. De plus, une interaction se produit entre l amiante, la silice et les composants de la fum e de cigarette. Les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) pr sents dans la fum e de cigarette sont m tabolis s par les cellules pith liales et forment des adduits l'ADN. Si des HAP sont appliqu s sur l'amiante, leur absorption est augment e.90 Les HAP et l'amiante alt rent la clairance pulmonaire, augmentant potentiellement encore leur absorption. Par cons quent, les canc rog nes physiques peuvent tre synergiques avec les canc rog nes chimiques. Les rayonnements sont l agent canc rog ne physique le plus connu et sont class s comme rayonnements ionisants (rayons X, rayons gamma et particules alpha et b ta) ou rayonnements non ionisants (UV). Le potentiel canc rog ne des rayonnements ionisants a t reconnu peu apr s la d couverte des rayons X par Wilhelm Conrad Roentgen en 1895. Au cours des 20 ann es suivantes, un grand nombre de cancers de la peau li s aux rayonnements ont t signal s. Suivi long terme des survivants de le bombardement atomique d'Hiroshima et de Nagasaki a r v l que pratiquement tous les tissus expos s aux rayonnements courent un risque de cancer. Les rayonnements peuvent induire un spectre de l sions de l'ADN qui comprend des dommages aux bases nucl otidiques et la r ticulation, ainsi que des cassures simple et double brin de l'ADN (DSB). ). Les DSB mal r par s sont les principales l sions importantes dans l induction d anomalies chromosomiques et de |
Chirurgie de Schwartz | mutations g n tiques. Les DSB dans les cellules irradi es sont r par s principalement par un processus de jonction d'extr mit non homologue, sujet aux erreurs ; ainsi, les DSB facilitent la production de r arrangements chromosomiques et d'autres changements grande chelle tels que des d l tions chromosomiques. On pense que les radiations pourraient d clencher le cancer en inactivant les g nes suppresseurs de tumeurs. L'activation des oncog nes semble jouer un r le moindre dans la carcinogen se radiologique. Bien qu'il ait t suppos que les v nements g n tiques initiaux induits par les rayonnements constituent une mutagen se directe due aux rayonnements, d'autres effets indirects peuvent contribuer la carcinogen se. Par exemple, les radiations provoquent une instabilit g nomique dans les cellules qui persiste pendant au moins 30 g n rations apr s l'irradiation. Par cons quent, m me si les cellules n acqui rent pas de mutations lors de l irradiation initiale, elles risquent de d velopper de nouvelles mutations pendant plusieurs g n rations. De plus, m me les cellules qui n'ont pas t directement irradi es semblent tre risque, un ph nom ne appel effet spectateur. Le rayonnement UV non ionisant est un puissant agent endommageant l'ADN et est connu pour provoquer le cancer de la peau chez les animaux de laboratoire. On pense que la plupart des cancers de la peau humaine autres que le m lanome sont induits par une exposition r p t e au soleil, ce qui entra ne une s rie de mutations permettant aux cellules d' chapper au contr le normal de leur croissance. Les patients atteints de xeroderma pigmentosum h r ditaire manquent d'une ou plusieurs voies de r paration de l'ADN, ce qui conf re une susceptibilit aux cancers induits par les UV, en particulier sur les parties du corps expos es au soleil. Les patients atteints du syndrome mut de l'ataxie t langiectasie pr sentent galement un ph notype sensible aux radiations. Canc rog nes viraux. L'une des premi res observations selon lesquelles le cancer peut tre caus par des agents transmissibles a t r alis e par Peyton Rous en 1910 lorsqu'il a d montr que des extraits acellulaires de sarcomes de poulets pourrait transmettre des sarcomes d'autres animaux ayant re u une injection de ces extraits.92 Il a t d couvert par la suite qu'il s'agissait d'une transmission virale du cancer par le sarcome de Rous. virus. l'heure actuelle, plusieurs virus humains sont connus pour avoir des propri t s oncog nes, et plusieurs Brunicardi_Ch10_p0305-p0354.indd 32622/02/19 2:14 PM 327ONCOLOGIECHAPITRE 10Tableau 10-5Canc rog nes chimiques du groupe 1 et preuves de canc rog nicit chez l'homme et de g notoxicit comme m canisme principal SITES OU TYPES DE TUMEURS AVEC SUFFISANT PREUVE CHEZ L'HOMME PREUVE DE LA G NOTOXICIT COMME M CANISME PRINCIPAL 4-aminobiph nyle Vessie Forte Benzidine Vessie Forte Colorants m tabolis s en benzidine Stronga4,4'-M thyl nebis(2-chloroaniline) Forta2-napthylamineVessieForteOrtho-toluidineVessieMod r eProduction d'auramineVessieFaible/manque de donn esbProduction de magentaVessieFaible/manque de donn esbBenzo[ ]pyr ne FortaSuie (ramonage)Peau, poumonMod r Gaz ification du charbonPoumonFortDistillation de goudron de houillePeauFortProduction de cokePoumonFortBois de goudron de houille (pavage, toiture)PoumonFortProduction d'aluminiumPoumon, vessieFaible/mod r b,cAflatoxinesCarcinome h patocellulaireFortBenz neANLLFortBis (chlorom thyl) ther/chlorom thyle m thyl therPoumonMod r /fort1,3-Butadi neOrganes h matolymphatiquesFortDioxine (2,3,7,8-TCDD)Tous cancers confondusaVoir texted2,3,4,7,8-Pentachlorodibenzofurane Voir texta,d3,3',4,4',5-Pentachlorobiph nyle (PCB-126) Voir textea,d thyl ne oxyde FortaFormald hydeNasopharynxLeuc miegFortMod r Moutarde soufr ePoumonFortChlorure de vinyleAngiosarcome h patique, carcinome h patocellulaireFortFer et acier fondateurPoumonFaible/mod r Fabrication d'alcool isopropylique l'aide d'acides fortsCavit nasaleFaible/manque de donn esHuiles min ralesPeauFaible/manque de donn esExposition professionnelle en tant que peintrePoumon, vessie, m soth liome pleuralFortcIndustrie de la fabrication du caoutchoucLeuc mie, lymphome,g vessie, poumon,g estomacgFortcHuiles de schistePeauFaible/manque de donn esFort brouillards d'acide inorganiqueLarynxFaible/manque de donn esANLL = leuc mie aigu non lymphocytaire ; LAL = leuc mie lympho de aigu ; LLC = leuc mie lympho de chronique ; MM = my lome multiple ; NH = lymphome non hodgkinien ; STS = sarcome des tissus mous.aAgents class s dans le groupe 1 sur la base d'informations m canistiques.bFaibles preuves chez les travailleurs, mais preuves solides pour certains produits chimiques de cette industrie.cEn raison de la diversit et de la complexit de ces expositions, d'autres m canismes peuvent galement tre pertinents. .dDes preuves solides d'un m canisme m di par les r cepteurs des hydrocarbures aryliques (AhR).eEn particulier la leuc mie my lo de.fApr s |
Chirurgie de Schwartz | une exposition maternelle (avant ou pendant la grossesse, ou les deux).gNouveau r sultats pid miologiques. Reproduit avec la permission de Baan R, Grosse Y, Straif K, et al. Une revue des canc rog nes humains partie F : agents chimiques et professions connexes, Lancet Oncol. 2009 d cembre;10(12):1143-1144.Brunicardi_Ch10_p0305-p0354.indd 32722/02/19 14:14 328BASIC CONSID RATIONSPARTIE ITTableau 10-6Canc rog nes viraux s lectionn saVIRUSTYPE DE TUMEUR PR DOMINANTEbVirus d'Epstein BarrLymphome de BurkittMaladie de HodgkinLymphome li l'immunosuppressionLymphome angiocentrique cellules T sinonasalCarcinome nasopharyng Virus de l'h patite BCarcinome h patocellulaireVirus de l'h patite CCarcinome h patocellulaireType de VIH 1Sarcome de Kaposi Cancer du col de l'ut rus Lymphome non hodgkinien Herp s virus humain 8 Sarcome de Kaposi Papillomavirus humain 16 et 18 Cancer du col de l'ut rus Cancer de la vulve et du vagin Cancer du p nis Cancer de l'oropharynx (g n ralement base de la langue et des amygdales) Cancer anal Cancer lymphotrope cellules T humaines Leuc mie/lymphome T de l'adulte Polyome cellules de Merkel Virus de Merkel carcinomeaDonn es bas es sur les informations contenues dans les monographies du Centre international de recherche sur le cancer.bSeuls les types de tumeurs pour lesquels des relations causales sont tablies sont r pertori s. D'autres types de cancer peuvent tre li s aux agents avec une fr quence plus faible ou avec des donn es insuffisantes pour prouver la causalit . virus.93 Les virus peuvent provoquer ou augmenter le risque de malignit par plusieurs m canismes, notamment la transformation directe, l'expression d'oncog nes qui interf rent avec les points de contr le du cycle cellulaire ou la r paration de l'ADN, l'expression de cytokines ou d'autres facteurs de croissance et l'alt ration du syst me immunitaire. syst me. Les virus oncog nes peuvent tre des virus ARN ou ADN. Les virus ARN oncog nes sont des r trovirus et contiennent une transcriptase inverse. Apr s l infection virale, le g nome viral ARN simple brin est transcrit en une copie d ADN double brin, qui est ensuite int gr e l ADN chromosomique de la cellule. L'infection r trovirale de la cellule est permanente ; ainsi, les s quences d'ADN int gr es restent dans le chromosome h te. Les r trovirus transformants oncog nes portent des oncog nes d riv s de g nes cellulaires. Ces g nes cellulaires, appel s proto-oncog nes, sont g n ralement impliqu s dans la signalisation mitog ne et le contr le de la croissance, et comprennent les prot ines kinases, les prot ines G, les facteurs de croissance et les facteurs de transcription (Tableau 10-7).93 Int gration du provirus en amont du un proto-oncog ne peut produire des transcrits chim riques virus-cellules et une recombinaison au cours du prochain cycle de r plication qui pourrait conduire l'incorporation du g ne cellulaire dans le virus. g nome.93 L encore, de nombreux r trovirus ne poss dent pas d oncog nes mais peuvent malgr tout provoquer des tumeurs chez les animaux. Cela se produit par l'int gration du provirus proximit d'un proto-oncog ne cellulaire normal et l'activation de l'expression de ces g nes par les s quences promotrices et activatrices fortes dans la s quence virale int gr e. Contrairement aux oncog nes des virus ARN, ceux des virus tumoraux ADN sont viraux. , et non cellulaire, d'origine. Ces g nes sont n cessaires la r plication virale l aide de la machinerie cellulaire h te. Chez les h tes permissifs, l infection par un virus ADN oncog ne peut entra ner une infection lytique productive, entra nant la mort cellulaire et la lib ration de virus nouvellement form s. Dans les cellules non permissives, l'ADN viral peut tre int gr dans l'ADN chromosomique cellulaire et certains des premiers g nes viraux peuvent tre synth tis s de mani re persistante, ce qui conduit la transformation des cellules vers un tat n oplasique. La liaison des oncoprot ines virales aux prot ines cellulaires suppressives de tumeurs p53 et Rb est fondamentale pour la carcinogen se induite par la plupart des virus ADN, bien que certains ciblent diff rentes prot ines cellulaires. Comme d'autres types de carcinogen se, la carcinogen se virale est un processus en plusieurs tapes. Certains r trovirus contiennent deux oncog nes cellulaires, plut t qu'un, dans leur g nome et sont plus rapidement tumorig nes que les r trovirus transformation monog nique, ce qui met l'accent sur la coop ration entre les g nes transformateurs. De plus, certains virus codent pour des g nes qui suppriment ou retardent l'apoptose. Bien que les individus immunod prim s courent un risque lev , la plupart des patients infect s par des virus oncog nes ne d veloppent pas de cancer. Lorsqu un cancer se d veloppe, il survient g n ralement plusieurs ann es apr s l infection virale. On estime, par exemple, que le risque de carcinome h patocellulaire (CHC) chez les individus infect s p |
Chirurgie de Schwartz | ar le virus de l'h patite C est de 1 3 % apr s 30 ans.94 Il pourrait y avoir une synergie entre divers facteurs environnementaux et virus dans la carcinogen se. L'origine virale de certaines tumeurs a conduit poursuivre la vaccination comme strat gie pr ventive. Le recours la vaccination infantile contre l'h patite B s'est d j traduit par une diminution de l'incidence du cancer du foie en Asie de l'Est.5 De m me, il est reconnu que le cancer du col de l'ut rus et ses pr curseurs obligatoires, les n oplasies intra pith liales cervicales de grades 2 et 3 et l'ad nocarcinome in situ , sont caus s par le virus du papillome humain oncog ne (VPH) ; L administration du vaccin contre le VPH des femmes na ves contre le VPH r duit consid rablement l incidence des pr cancers du col de l ut rus et du cancer du col de l ut rus li s au VPH16/18.95 Des tudes sugg rent que la vaccination contre le VPH peut galement r duire les infections orales au VPH qui constituent un facteur de risque de d veloppement de maladies oropharyng es. cancer.96 L American Cancer Society recommande la vaccination syst matique contre le VPH pour les filles et les gar ons partir de 11 ou 12 ans. La s rie de vaccinations peut tre commenc e d s l ge de 9 ans. la vaccination est galement recommand e pour les femmes de 13 26 ans et pour les hommes de 13 21 ans qui n'ont pas commenc les vaccins, ou qui ont commenc mais n'ont pas termin la s rie. Les hommes de 22 26 ans peuvent galement tre vaccin s. La vaccination contre le VPH est galement recommand e jusqu' l' ge de 26 ans pour les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes et pour les personnes dont le syst me immunitaire est affaibli (y compris les personnes infect es par le VIH), si elles n'ont pas t vaccin es auparavant. Il est important que les patients sachent que la vaccination un ge plus avanc est moins efficace pour r duire le risque de cancer.97 VALUATION DU RISQUE DE CANCER L' valuation du risque de cancer est une partie importante de l' valuation initiale de tout patient. Le risque de cancer d'un patient est non seulement un d terminant important des recommandations en mati re de d pistage du cancer, mais galement Brunicardi_Ch10_p0305-p0354.indd 32822/02/19 2:14 PM 329ONCOLOGIECHAPITRE 10Tableau 10-7Oncog nes cellulaires s lectionn s dans les r trovirusONCOG NENOM DU VIRUSORIGINEPROT INE PRODUITablVirus de la leuc mie murine d'AbelsonSourisTyrosine kinasefesSTvirus du sarcome f linChatTyrosine kinasefpsVirus du sarcome de FujinamiPouletTyrosine kinasesrcVirus du sarcome de RousPouletTyrosine kinaseerbBAVirus de l' rythroblastose aviairePouletR cepteur du facteur de croissance pidermiquefmsSarcome f lin de McDonough virusChatKit r cepteur du facteur de stimulation des coloniesVirus du sarcome f lin Hardy-Zuckerman 4ChatR cepteur du facteur de cellules souchesmilVirus du my locytome aviairePouletSerine/thr onine kinasemosVirus du sarcome murin de MoloneySourisS rine/thr onine kinas rafVirus du sarcome murin 3611SourisS rine/thr onine kinasesisSarcome simien virusSingeFacteur de croissance d riv des plaquettesH-rasVirus du sarcome murin de HarveyRatLiaison GDP/GTPK-rasVirus du sarcome murin de KirstenRatLiaison GDP/GTPbAAVirus de l' rythroblastose aviairePouletFacteur de transcription (r cepteur de l'hormone thyro dienne)etsVirus de la my loblastose aviaire E26PouletFacteur de transcriptionfosVirus de l'ost osarcome FBJSourisFacteur de transcription (AP1) composant)junVirus du sarcome aviaire 17PouletFacteur de transcription (composant AP1)mybVirus de la my loblastose aviairePouletFacteur de transcriptionmycVirus du my locytome MC29PouletFacteur de transcription (famille NF- B)AP1 = prot ine activatrice 1 ; FBJ = Finkel-Biskis-Jinkins ; PIB = guanosine diphosphate ; GTP = guanosine triphosphate ; NF- B = facteur nucl aire B. Donn es de Coffin JM, Hughes SH, Varmus HE : R trovirus. Cold Spring Harbor, New York : Cold Spring Harbor Laboratory Press ; 1997.peut modifier l'agressivit avec laquelle un r sultat ind terminant sera recherch pour le diagnostic. Une l sion mammographique probablement b nigne , par exemple, d finie comme ayant une probabilit < 2 % de malignit (cat gorie III de l'American College of Radiology) est g n ralement prise en charge par une mammographie de suivi 6 mois chez une patiente pr sentant un risque de cancer de base, mais l'obtention d'un diagnostic tissulaire peut tre pr f rable chez une patiente pr sentant un risque lev de cancer du sein.98 L' valuation du risque de cancer commence par l' tablissement d'un historique complet comprenant des ant c dents d'exposition environnementale des canc rog nes potentiels et des ant c dents familiaux d taill s. L' valuation du risque de cancer du sein, par exemple, comprend l'obtention d'ant c dents familiaux pour d terminer si un autre membre de la famille est porteur d'un g ne de susceptibilit au cancer du sein ; s'il existe un regroupement familial de cancer du s |
Chirurgie de Schwartz | ein, de cancer de l'ovaire, de cancer de la thyro de, de sarcome, de carcinome corticosurr nalien, de cancer de l'endom tre, de tumeurs c r brales, de manifestations dermatologiques, de leuc mie ou de lymphome ; et si le patient appartient une population risque accru, comme les individus d'origine juive ashk naze. Les patientes qui ont des ant c dents familiaux vocateurs d'un syndrome de susceptibilit au cancer tel que le syndrome h r ditaire sein-ovaire, le syndrome de Li-Fraumeni ou la maladie de Cowden b n ficieraient d'un conseil g n tique et ventuellement de tests g n tiques. Il existe plusieurs mod les permettant d'estimer le risque en fonction de ant c dents familiaux complexes et aider les cliniciens estimer le risque de cancer du sein ou la probabilit qu'une mutation BRCA soit pr sente, y compris le mod le Claus, le mod le Tyrer-Cuzick, le mod le BRCAPRO et le mod le Breast and Mod le BOADICEA (Ovarian Analysis of Dis-ease Incidence and Carrier Estimation Algorithm).99-102 Les patientes qui pr sentent une forte composante de risque h r ditaire peuvent tre valu es en fonction de leur ge, de leur race, de leurs ant c dents personnels et de leurs expositions. L'un des mod les les plus couramment utilis s pour l' valuation des risques de cancer du sein est le mod le de Gail.103 Gail et ses coll gues ont analys les donn es de 2 852 cas de cancer du sein et de 3 146 t moins du Breast Cancer Detection and Demonstration Project, un projet de d pistage par mammographie men dans les ann es 1970. et d velopp un mod le pour projeter l'incidence du cancer du sein. Le mod le utilise des facteurs de risque tels que l' ge d'un individu, l' ge la m narche, l' ge la premi re naissance vivante, le nombre de parents au premier degr atteints d'un cancer du sein, le nombre d' chantillons de biopsie mammaire ant rieures et si les r sultats des chantillons de biopsie ont r v l une hyperplasie canalaire atypique. (Tableau 10-8).103 Ce mod le a men au d veloppement d'un outil d' valuation du risque de cancer du sein, disponible sur le World Wide Web.104 Cet outil int gre les facteurs de risque utilis s dans le mod le de Gail, ainsi que la race et l origine ethnique, et permet un professionnel de la sant de projeter le risque estim individualis d une femme de cancer du sein invasif sur une p riode de 5 ans et tout au long de sa vie (jusqu l ge de 90 ans). Ces projections de risques supposent notamment que la femme subit r guli rement des examens cliniques des seins et des mammographies de d pistage. A noter galement est que ce programme sous-estime le risque pour les femmes ayant d j re u un diagnostic de cancer du sein invasif ou non invasif et ne prend pas en compte les pr dispositions g n tiques sp cifiques telles que les mutations de BRCA1 ou BRCA2. Cependant, de tels outils d valuation des risques ont t valid s et sont d sormais largement utilis s en clinique. Des mod les similaires sont en cours de d veloppement ou sont en cours de validation pour Brunicardi_Ch10_p0305-p0354.indd 32922/02/19 2:14 PM 330CONSID RATIONS DE BASEPART ITTableau 10- 8 valuation du risque de cancer du sein invasifFACTEUR DE RISQUERISQUE RELATIF (%) ge aux premi res r gles (ann es) >141,00 12 131,10 <121,21 ge la premi re naissance vivante (ann es) Patients sans parent au premier degr atteint d'un cancer <201,00 20 241,24 25 29 ou nullipare1,55 301,93Patients avec un parent au premier degr atteint d'un cancer <201,00 20 242,64 25 29 ou nullipares2,76 302,83Patients ayant 2 parents au premier degr atteints d'un cancer <206,80 20-245,78 25-29 ou nullipares4,91 304,17Biopsies mammaires (nombre) Patients g s de <50 ans au moment du conseil 01h00 11,70 22,88Patients g s de 50 ans au moment du conseil 01h00 11,27 21,62Hyperplasie atypique Pas de biopsie1,00 Au moins 1 biopsie, pas d'hyperplasie atypique0,93 Pas d'hyperplasie atypique, tat d'hyperplasie inconnu pour au moins 1 biopsie1,00 Hyperplasie atypique dans au moins 1 biopsie1. 82Modifi avec autorisation de Gail MH, Brinton LA, Byar DP et al. Projetant les probabilit s individualis es de d velopper un cancer du sein pour les femmes blanches examin es chaque ann e, J Natl Cancer Inst. 1989 Dec 20;81(24):1879-1886.comme pr sence ou absence de polymorphismes mononucl otidiques dont chacun peut conf rer un risque de cancer faible ou interm diaire. Les mod les de risque qui incluent des facteurs biologiques et environnementaux peuvent pr dire avec pr cision le risque de cancer, fournissant ainsi de meilleures indications quant aux patients qui devraient subir un d pistage plus intensif (par exemple, d pistage par imagerie par r sonance magn tique du sein, d pistage par tomodensitom trie du poumon) et qui devraient tre envisag pour les strat gies pr ventives. D PISTAGE DU CANCER La d tection pr coce est la cl du succ s du traitement du cancer. Le d pistage des cancers courants l'aide de tests relativement non invasifs devrait conduire un diag |
Chirurgie de Schwartz | nostic pr coce, permettre des th rapies chirurgicales plus conservatrices avec une morbidit r duite et potentiellement am liorer les taux de gu rison chirurgicale et les taux de survie globale. Les principaux facteurs qui influencent les lignes directrices en mati re de d pistage sont la pr valence du cancer dans la population, le risque associ la mesure de d pistage et la question de savoir si un diagnostic pr coce affecte r ellement les r sultats. La valeur d une mesure de d pistage g n ralis e est susceptible d augmenter avec la pr valence du cancer dans une population, ce qui d termine souvent les limites d ge pour le d pistage et explique pourquoi le d pistage n est effectu que pour les cancers courants. Les risques associ s la mesure de d pistage sont une consid ration importante, surtout avec des mesures de d pistage plus invasives comme la coloscopie. Les cons quences d un r sultat faussement positif un test de d pistage doivent galement tre prises en compte. Par exemple, lorsque 1 000 mammographies de d pistage sont r alis es, seuls 2 4 nouveaux cas de cancer seront identifi s ; ce nombre est l g rement plus lev (6 10 cancers pr valents pour 1 000 mammographies) pour les mammographies de d pistage initiales.106 Cependant, jusqu' 10 % des mammographies de d pistage peuvent potentiellement sugg rer une anomalie, qui n cessite une imagerie plus approfondie (c.- -d. un taux de rappel de 10 %). Parmi les femmes pr sentant des r sultats anormaux la mammographie, seulement 5 10 % seront diagnostiqu es comme ayant un cancer du sein. Parmi les femmes pour lesquelles une biopsie est recommand e, 25 40 % auront un cancer du sein. Un r sultat de d pistage faussement positif est susceptible d'induire une d tresse motionnelle importante chez les patients, d'entra ner des biopsies inutiles et d'avoir des implications financi res pour le syst me de sant . Les lignes directrices de l'American Cancer Society pour la d tection pr coce du cancer sont r pertori es dans le tableau 10. 9.96 Ces lignes directrices sont mises jour p riodiquement pour int grer les technologies mergentes et les nouvelles donn es sur l'efficacit des mesures de d pistage. Outre l'American Cancer Society, plusieurs autres organismes professionnels formulent des recommandations en mati re de d pistage. Bien que les lignes directrices en mati re de d pistage diff rent quelque peu, la plupart des organisations ne mettent pas l'accent sur une strat gie de d pistage comme tant sup rieure une autre, mais toutes soulignent l'importance d'un d pistage adapt l' ge. Les lignes directrices en mati re de d pistage sont labor es pour la population g n rale risque de base. Ces lignes directrices doivent tre modifi es pour les patients haut risque. Par exemple, un d pistage plus intensif du cancer colorectal est recommand pour les personnes pr sentant un risque accru en raison d'ant c dents de polypes ad nomateux, d'ant c dents personnels de cancer colorectal, d'ant c dents familiaux de cancer colorectal ou d'ad nomes colorectaux diagnostiqu s chez un parent au premier degr avant l' ge de 60 ans. ans, des ant c dents personnels de maladie inflammatoire de l'intestin d'une dur e significative, ou des ant c dents familiaux ou un r sultat de test g n tique indiquant une FAP ou un HNPCC. Pour certaines maladies, dans les populations risque plus lev , la modalit et l'intensit du d pistage peuvent tre modifi es. Par exemple, l imagerie par r sonance magn tique du sein est recommand e en compl ment d autres cancers. Par exemple, un mod le de pr diction du risque de cancer du poumon, qui inclut l' ge, le sexe, les ant c dents d'exposition l'amiante et les ant c dents de tabagisme, a t mis au point. 105 Il existe d sormais un int r t croissant pour l'utilisation du g notype de chaque individu, tel que Brunicardi_Ch10_p0305-p0354.indd 33022/02/19 2:14 PM 331ONCOLOGIECHAPITRE 10Tableau 10- 9Recommandations de l'American Cancer Society pour la d tection pr coce du cancer en moyenne -individus risque, asymptomatiquesSITE DU CANCERPOPULATIONTEST OU PROC DUREFR QUENCESeinFemmes g es de 40 ans et plusMammographieLes femmes pr sentant un risque moyen de cancer du sein devraient subir une mammographie de d pistage r guli re partir de 45 ans. Les femmes g es de 45 54 ans devraient subir un d pistage chaque ann e. Les femmes de 55 ans et plus devraient passer au d pistage biennal ou avoir la possibilit de poursuivre le d pistage chaque ann e. Les femmes devraient continuer passer des mammographies de d pistage tant que leur tat de sant g n ral est bon et qu elles ont une esp rance de vie de 10 ans ou plus. L'ACS ne recommande pas l'examen clinique des seins pour le d pistage du cancer du sein chez les femmes risque moyen, quel que soit leur ge. Col de l'ut rus Femmes, g es de 21 65 ans Test Pap et test ADN HPV Le d pistage du cancer du col de l'ut rus devrait commencer l' ge de 21 ans. Pour les femmes g |
Chirurgie de Schwartz | es de 21 29 ans, le d pistage doit tre effectu tous les 3 ans avec des tests Pap conventionnels ou en milieu liquide. Pour les femmes g es de 30 65 ans, le d pistage doit tre effectu tous les 5 ans avec le test HPV et le test Pap (de pr f rence), ou tous les 3 ans avec le test Pap seul (acceptable). Les femmes g es de > 65 ans qui ont subi 3 tests Pap n gatifs cons cutifs ou 2 tests HPV et Pap n gatifs cons cutifs au cours des 10 derni res ann es, le test le plus r cent ayant eu lieu au cours des 5 derni res ann es, et les femmes qui ont subi une hyst rectomie totale devraient arr ter le d pistage du cancer du col de l'ut rus.ColorectalHommes et femmes g s de 50 ygFOBT, ou FIT, ou ADNs avec une sensibilit lev e au cancerAnnuel, partir de 50 ans. FSIG, ouTous les 5 ans, partir de 50 ans. Le FSIG peut tre effectu seul, ou il peut tre envisag de combiner le FSIG effectu tous les 5 ans avec une FOBT ou un FIT base de ga ac tr s sensible effectu chaque ann e. DCBE, ouTous les 5 ans, partir de 50 ans. ColoscopieTous les 10 ans, partir de 50 ans. C lonographie CTTous les 5 ans, partir de 50 ans. Endom treFemmes, la m nopause Au moment de la m nopause, les femmes risque moyen doivent tre inform es des risques et des sympt mes du cancer de l'endom tre et fortement encourag es signaler tout saignement ou spotting inattendu leur m decin. PoumonFumeurs actuels ou anciens g s de 50 74 ans en bonne sant avec au moins 30 paquets/an d'ant c dentsLDCTCliniciens ayant acc s un traitement du cancer du poumon haut volume et de haute qualit Les centres de d pistage et de traitement devraient engager une discussion sur le d pistage du cancer du poumon avec des patients apparemment en bonne sant , g s de 55 74 ans, qui ont au moins 30 paquets de tabac et qui fument actuellement ou ont arr t au cours des 15 derni res ann es. Un processus de prise de d cision clair e et partag e avec un clinicien concernant les avantages, les limites et les inconv nients potentiels associ s au d pistage du cancer du poumon par TPMD devrait avoir lieu avant toute d cision de lancer un d pistage du cancer du poumon. Les conseils en mati re d'abandon du tabac restent une priorit lev e en termes d'attention clinique dans les discussions avec les fumeurs actuels, qui doivent tre inform s de leur risque continu de cancer du poumon. Le d pistage ne doit pas tre consid r comme une alternative au tabagisme cessation.(Suite)Brunicardi_Ch10_p0305-p0354.indd 33122/02/19 2:14 PM 332CONSID RATIONS DE BASEPART ITTableau 10-9Recommandations de l'American Cancer Society pour la d tection pr coce du cancer chez les individus asymptomatiques risque moyenSITE DU CANCERPOPULATIONTEST OU PROC DUREFR QUENCEProstateHommes, ge 50 yDRE et PSAMLes hommes qui ont une esp rance de vie d'au moins 10 ans devraient avoir la possibilit de prendre une d cision clair e avec leur fournisseur de soins de sant quant l'opportunit de subir un d pistage du cancer de la prostate, apr s avoir re u des informations sur les avantages potentiels, les risques et les incertitudes. associ s au d pistage du cancer de la prostate. Le d pistage du cancer de la prostate ne devrait pas avoir lieu sans un processus d cisionnel clair . Les hommes pr sentant un risque moyen devraient recevoir cette information partir de 50 ans. Les hommes appartenant des groupes risque plus lev devraient recevoir cette information avant l ge de 50 ans. Les hommes devraient soit recevoir ces informations directement de leurs prestataires de soins de sant , soit tre orient s vers des sources fiables et culturellement appropri es. Les outils d'aide la d cision pour les patients sont utiles pour pr parer les hommes prendre la d cision de se soumettre ou non un test. Bilan li au cancer Hommes et femmes g s de 20 ans l'occasion d'un examen de sant p riodique, le bilan de sant li au cancer doit inclure un examen des cancers de la thyro de, testicules, ovaires, ganglions lymphatiques, cavit buccale et peau, ainsi que des conseils de sant sur le tabac, l'exposition au soleil, l'alimentation et la nutrition, les facteurs de risque, les pratiques sexuelles et les expositions environnementales et professionnelles. ACS = American Cancer Society ; ESB = auto-examen des seins ; CBE = examen clinique des seins ; Pap = Papanicolaou; HPV = virus du papillome humain ; gFOBT = test de sang occulte f cal base de ga ac ; FIT = test immunochimique f cal ; ADNs, ADN des selles ; DRE = toucher rectal num rique ; FSIG = sigmo doscopie flexible ; DCBE = lavement baryt double contraste ; CT = tomodensitom trie ; LDCT = CT h lico dale faible dose ; PSA = antig ne sp cifique de la prostate. Reproduit avec la permission de Smith RA, Brooks D, Cokkinides V, et al : D pistage du cancer aux tats-Unis, 2013 : examen des lignes directrices actuelles de l'American Cancer Society, des probl mes actuels en mati re de d pistage du cancer et de nouve |
Chirurgie de Schwartz | lles orientations sur le d pistage du cancer du col de l'ut rus et du cancer du poumon, CA Cancer J Clin. 2013 mars-avril;63(2):88-105.mammographie pour le d pistage du cancer du sein chez les porteuses de la mutation BRCA, les parents au premier degr des porteuses et les femmes pr sentant un risque de cancer du sein au cours de leur vie de 20 25 % ou plus. 107L'essai national de d pistage du poumon a d montr une r duction de 20 % des d c s par cancer du poumon chez les adultes g s de 55 74 ans qui pr sentaient un risque lev de cancer du poumon et qui ont t randomis s pour recevoir des doses faibles. le d pistage par tomodensitom trie h lico dale (LDCT) par rapport au d pistage par CXR annuel.108 En 2013, l'American Cancer Society a mis jour ses recommandations en mati re de d pistage du cancer du poumon pour souligner que les cliniciens ayant acc s des centres de d pistage et de traitement du cancer du poumon volume lev et de haute qualit devraient v rifier les ant c dents de tabagisme de leurs patients g s de 55 74 ans et devraient discuter du d pistage du cancer du poumon avec ceux qui ont au moins 30 paquets de tabac par an, qui fument actuellement ou qui ont arr t au cours des 15 derni res ann es. ans et qui sont en relativement bonne sant .109 Il est recommand que cette discussion inclue les avantages, les incertitudes et les inconv nients associ s au d pistage du cancer du poumon par TPMD. DIAGNOSTIC DU CANCERLe diagnostic d finitif des tumeurs solides est obtenu en effectuant une biopsie de la l sion. Les r sultats de la biopsie d terminent l histologie et le grade de la tumeur et contribuent ainsi la planification th rapeutique d finitive. Les chantillons de biopsie des l sions muqueuses sont g n ralement obtenus par endoscopie (par exemple via un coloscope, un bronchoscope ou un cystoscope). Les l sions facilement palpables, comme celles de la peau, peuvent tre soit excis es, soit pr lev es par biopsie l'emporte-pi ce. Les l sions profondes peuvent tre localis es par tomodensitom trie (TDM) ou par guidage chographique pour l'acquisition d'un chantillon de biopsie. Un chantillon d'une l sion peut tre obtenu avec une aiguille ou avec un chantillon de biopsie ouverte par incision ou excision. L'aspiration l'aiguille fine est facile et relativement s re, mais pr sente l'inconv nient de ne pas donner d'information sur l'architecture tissulaire. Par exemple, une biopsie par aspiration l aiguille fine d une masse mammaire peut poser le diagnostic de malignit mais ne peut pas faire la diff rence entre une tumeur invasive et non invasive. Par cons quent, les chantillons de biopsie au trocart sont plus avantageux lorsque les r sultats histologiques affecteront le traitement recommand . Les chantillons de biopsie, comme l'aspiration l'aiguille fine, sont relativement s rs et peuvent tre r alis s soit par palpation directe (par exemple, une masse mammaire ou une masse de tissus mous), soit guid s par une tude d'imagerie (par exemple, un chantillon de biopsie st r otaxique). du sein). Les chantillons de biopsie, comme les aspirations l'aiguille fine, ont l'inconv nient d'introduire une erreur d' chantillonnage. Par exemple, 19 44 % des patientes avec un diagnostic d hyperplasie canalaire atypique bas sur les r sultats d une biopsie d une anomalie mammographique se r v lent avoir un carcinome apr s excision de la l sion enti re.110 Il est crucial de s assurer que les analyses histologiques les r sultats sont coh rents avec le sc nario clinique et conna tre l interpr tation appropri e de chaque r sultat histologique. Un chantillon de biopsie l'aiguille pour lequel le rapport ne correspond pas au sc nario clinique doit tre r p t ou suivi d'une proc dure de biopsie ouverte. Les chantillons de biopsie ouverte ont l'avantage de fournir plus de tissu pour l' valuation histologique et l'inconv nient d' tre une proc dure op ratoire. Les chantillons de biopsie incisionnelle sont (Suite)Brunicardi_Ch10_p0305-p0354.indd 33222/02/19 2:14 PM 333ONCOLOGIECHAPITRE 10r serv s aux tr s grandes l sions pour lesquelles un diagnostic d finitif ne peut tre tabli par un chantillon de biopsie l'aiguille. Des chantillons de biopsie excisionnelle sont effectu s pour des l sions pour lesquelles soit un chantillon de biopsie au trocart n'est pas possible, soit les r sultats ne sont pas diagnostiques. Les biopsies excisionnelles doivent tre r alis es dans un but curatif, c'est- -dire en obtenant un tissu ad quat autour de la l sion pour garantir des marges chirurgicales n gatives. Le marquage de l'orientation des marges par des sutures ou des clips par le chirurgien et l'encrage des marges de l' chantillon par le pathologiste permettront de d terminer les marges chirurgicales et guideront la r excision chirurgicale si une ou plusieurs des marges sont positives pour une tumeur microscopique. ou sont proches. L'incision de l' chantillon de biopsie doit tre orient e pou |
Chirurgie de Schwartz | r permettre l'excision de la cicatrice de l' chantillon de biopsie si une nouvelle op ration est n cessaire. De plus, l'incision de l' chantillon de biopsie doit recouvrir directement la zone pr lever plut t que de la creuser depuis un autre site, ce qui risque de contaminer un champ plus vaste. Une h mostase m ticuleuse lors d'une biopsie est essentielle car un h matome peut entra ner une contamination des plans tissulaires et rendre le suivi ult rieur des examens physiques beaucoup plus difficile. Dans le cas o une hypertrophie ganglion lymphatique est recherch e en raison d'une suspicion En cas de lymphome, il sera g n ralement n cessaire que le chirurgien retire un ganglion lymphatique entier par une biopsie ouverte afin de permettre une analyse de l'architecture des ganglions lymphatiques et de fournir suffisamment de tissu pour les analyses mol culaires et cytom triques en flux.CANCER STAGELa stadification du cancer est un syst me utilis pour d crire l' tendue anatomique d'un processus malin chez un patient individuel. Les syst mes de stadification peuvent int grer des facteurs pronostiques cliniques pertinents tels que la taille, l'emplacement, l' tendue, le grade et la diss mination de la tumeur vers des ganglions lymphatiques r gionaux ou des sites distants. Une stadification pr cise est essentielle pour concevoir un sch ma th rapeutique appropri pour un patient individuel. La stadification du bassin ganglionnaire est consid r e comme un l ment standard du traitement chirurgical primaire pour la plupart des interventions chirurgicales et est abord e plus loin dans ce chapitre. Les patients canc reux consid r s comme pr sentant un risque lev de m tastases distance subissent g n ralement un bilan pr op ratoire de stadification. Cela implique un ensemble d tudes d imagerie des sites de m tastases pr f rentielles pour un type de cancer donn . Pour une patiente atteinte d'un cancer du sein, par exemple, un bilan de stadification comprendrait une radiographie thoracique, une scintigraphie osseuse et une chographie h patique, ou une tomodensitom trie pour valuer respectivement les m tastases pulmonaires, osseuses et h patiques. Un bilan d'extension distance n'est g n ralement r alis que pour les patients susceptibles de pr senter des m tastases en fonction des caract ristiques de la tumeur primitive ; par exemple, un bilan d'extension pour une patiente pr sentant un carcinome canalaire in situ du sein ou une petite tumeur invasive du sein est susceptible d' tre faible et peu rentable. R cemment, l'utilisation de l'imagerie mol culaire avec mission de positons a galement augment . tomographie (PET), ou PET/CT, pour la stadification du cancer. Le plus souvent, la TEP est r alis e avec du fluor 18 incorpor au fluorod soxy-glucose (FDG). Le FDG PET value le taux de glycolyse. L'absorption du FDG est augment e dans la plupart des tissus malins, mais galement dans les pathologies b nignes telles que les troubles inflammatoires, les traumatismes, les infections et les maladies granulomateuses. PET/CT combine un scanner TEP et un scanner rayons X dans un seul portique, afin d'acqu rir des images s quentielles des deux appareils au cours de la m me session. Ces images distinctes sont combin es en une seule image co-enregistr e qui donne des informations sur la taille et la forme des masses anormales en conjonction avec leur activit m tabolique. Il s est av r particuli rement utile dans la stadification et la gestion du lymphome, du cancer du poumon et du cancer colorectal. Le r le de la TEP dans l' valuation de nombreux autres cancers volue et des traceurs mol culaires suppl mentaires, tels que la 3 -d soxy-3 (18F)-fluorothymidine, utilis s pour valuer la prolif ration, sont activement recherch s. Une TEP peut tre utile pour stadifier un cancer. qui peuvent potentiellement tre trait s radicalement, comme le cancer du poumon petites cellules. Dans le cas de certains cancers tels que le GIST, une TEP peut tre utilis e pour tablir le stade de r f rence avant de commencer un traitement cibl et pour valuer la r ponse globale au traitement. Une autre utilisation de la TEP est l' valuation d'une l sion ind termin e, comme dans le cas d'un nodule pulmonaire solitaire suspect d' tre de nature maligne. Dans le cancer des testicules (s minome) et le lymphome, cette modalit d'imagerie s'est av r e efficace pour valuer les r cidives, les rechutes et/ou les maladies r siduelles suspect es. Enfin, les TEP se sont r v l s efficaces pour guider les biopsies dans le cadre du m soth liome. La normalisation des syst mes de classification est essentielle pour permettre la comparaison des r sultats de diff rentes tudes men es dans diff rentes institutions et dans le monde entier. Les syst mes de stadification propos s par l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) et l'Union Internationale Contre le Cancer (International Union Against Cancer, ou UICC) comptent parmi les syst mes de stadificat |
Chirurgie de Schwartz | ion les plus largement accept s. L'AJCC et l'UICC ont adopt un syst me commun de stadification des tumeurs, ganglions et m tastases (TNM) qui d finit le cancer en termes d' tendue anatomique de la maladie et repose sur l' valuation de trois l ments : la taille de la tumeur primaire (T ), la pr sence (ou l'absence) et l' tendue des m tastases ganglionnaires (N), et la pr sence (ou l'absence) et l' tendue des m tastases distance (M). La classification TNM s'applique uniquement aux tumeurs dont il a t confirm au microscope qu'elles sont malin. La stadification TNM standard (clinique et pathologique) est compl t e lors du diagnostic initial. La stadification clinique (cTNM ou TNM) est bas e sur les informations acquises jusqu'au traitement initial d finitif. La stadification pathologique (pTNM) comprend les informations cliniques et les informations obtenues partir de l'examen pathologique de la tumeur primaire r s qu e et des ganglions lymphatiques r gionaux. La taille de la tumeur apr s une chimioth rapie n o-adjuvante est d sign e par ypT et doit tre bas e sur le plus grand foyer de cancer invasif r siduel. D'autres classifications, telles que la stadification au moment du retraitement pour r cidive (rTNM) ou la stadification l'autopsie (aTNM), doivent tre clairement identifi es comme telles. La mesure clinique de la taille de la tumeur (T) est celle jug e la plus pr cise pour chaque cas individuel bas sur un examen physique et des tudes d imagerie. Par exemple, dans le cancer du sein, la taille de la tumeur peut tre obtenue partir d'un examen physique, d'une mammographie ou d'une chographie, et la taille de la tumeur est bas e uniquement sur la composante invasive. Si m me un ganglion lymphatique est impliqu par la tumeur, le N com- Le composant est au moins N1. Pour de nombreux types de tumeurs solides, l absence ou la pr sence d une atteinte ganglionnaire est simplement enregistr e et la tumeur est class e N0 ou N1. Pour d'autres types de tumeurs, il a galement t d montr que le nombre de ganglions lymphatiques impliqu s, la taille des ganglions lymphatiques ou les m tastases ganglionnaires, ou encore le bassin ganglionnaire r gional impliqu ont galement une valeur pronostique. Dans ces cancers, les d signations N1, N2 et N3 sugg rent un anomalie croissante des ganglions lymphatiques en fonction de leur taille, de leurs caract ristiques et de leur emplacement. NX indique que les ganglions lymphatiques ne peuvent pas tre compl tement valu s. Les cas dans lesquels il n'y a pas de m tastases distance sont d sign s M0, les cas dans lesquels une ou plusieurs m tastases distance sont d tect es. Brunicardi_Ch10_p0305-p0354.indd 33322/02/19 2:14 PM d sign M1, et les cas dans lesquels la pr sence de m tastases distance ne peut tre valu s sont d sign s MX. En pratique clinique, des r sultats n gatifs l anamn se et l examen clinique suffisent pour d signer un cas comme M0. Cependant, dans les essais cliniques, un suivi de routine est souvent effectu pour standardiser la d tection des m tastases distance. La pratique consistant diviser les cas de cancer en groupes selon le stade repose sur l'observation que les taux de survie sont plus lev s pour les cancers localis s (inf rieurs). stade) que pour les tumeurs qui se sont tendues au-del de l organe d origine. Par cons quent, la stadification aide la s lection du traitement, l'estimation du pronostic, l' valuation des traitements et l' change d'informations entre les centres de traitement. Notamment, l'AJCC met r guli rement jour son syst me de stadification pour int grer les progr s de la technologie pronostique afin d'am liorer la pr cision pr dictive du syst me TNM. Par cons quent, il est important de savoir quelle r vision d'un syst me de stadification est utilis e lors de l' valuation des tudes. MARQUEURS TUMORAUX Marqueurs tissulaires pronostiques et pr dictifs Les marqueurs tumoraux sont des substances qui peuvent tre d tect es en quantit s sup rieures la normale dans le s rum, l'urine ou les tissus des patients. avec certains types de cancer. Les marqueurs tumoraux sont produits soit par les cellules canc reuses elles-m mes, soit par l'organisme en r ponse au cancer. Au cours de la derni re d cennie, l'identification de marqueurs tumoraux tissulaires pouvant tre utilis s comme marqueurs pronostiques ou pr dictifs a suscit un int r t particuli rement lev . Bien que les termes marqueur pronostique et marqueur pr dictif soient parfois utilis s de mani re interchangeable, le terme marqueur pronostique est g n ralement utilis pour d crire des marqueurs mol culaires qui pr disent la survie sans maladie, la survie sp cifique une maladie et la survie globale, tandis que le terme marqueur pr dictif est souvent utilis . est utilis dans le contexte de la pr diction de la r ponse certaines th rapies. L'objectif est d'identifier des marqueurs pronostiques qui peuvent donner des informations sur le pro |
Chirurgie de Schwartz | nostic ind pendamment d'autres caract ristiques cliniques et peuvent donc fournir des informations pour compl ter les projections bas es sur les donn es cliniques. pr sentation. Cela permettrait aux praticiens de classer davantage les patients comme pr sentant un risque plus lev ou plus faible au sein de sous-groupes cliniques et d'identifier les patients qui pourraient b n ficier le plus d'un traitement adjuvant. Par exemple, des marqueurs tumoraux pronostiques id aux pourraient aider d terminer quelles patientes atteintes d'un cancer du sein sans ganglions pr sentent un risque plus lev de rechute, de sorte qu'un traitement syst mique adjuvant puisse tre administr uniquement ce groupe. Cependant, bien qu'un grand nombre d' tudes aient identifi de nouveaux marqueurs pronostiques potentiels, la plupart n'ont pas t test s avec suffisamment de vigueur pour d montrer leur utilit clinique. Dans les lignes directrices de 2017 de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO), il a t d cid que le niveau d'uPA/PAI-1 mesur par test immuno-enzymatique pourrait tre utilis pour d terminer le pronostic dans les cas de ganglions n gatifs nouvellement diagnostiqu s et positifs pour les r cepteurs hormonaux. cancer du sein.111 En revanche, les donn es sur de nombreux autres marqueurs, notamment Ki-67, p27, HER1/EGFR et p53, ont t jug es insuffisantes pour justifier leur utilisation dans le de ces patientes atteintes d'un cancer du sein.111 De m me, des lignes directrices sont disponibles pour la prise en charge des patientes atteintes d'un cancer colorectal et mettent l'accent sur les processus qui doivent tre en place pour une mesure pr cise des anomalies dans les g nes de r paration des m sappariements de l'ADN ainsi que des mutations EGFR et BRAF. 112Les marqueurs pr dictifs sont des marqueurs qui peuvent identifier de mani re prospective les patients qui b n ficieront d une certaine th rapie. Pour groupe faible risqueGroupe risque interm diaire lev groupe de risque005510101515202025253030353540404550Taux de r cidive distance 10 ans (% des patients)Score de r cidiveFigure 10-13. R cidive distance en fonction continue du score de r cidive d riv des niveaux tumoraux d'expression de 21 g nes. (Tir de Paik S, Shak S, Tang G et al : A multigene assay to pr dire la r currence du cancer du sein trait au tamoxif ne et sans ganglions, N Engl J Med. 30 d cembre 2004 ; 351(27) :2817-2826. )exemple dans le cancer du sein, l' valuation du r cepteur des strog nes (ER) et de HER2 peut identifier les patientes qui peuvent b n ficier de th rapies anti- strog nes (par ex. tamoxif ne) et les th rapies cibl es anti-HER2 (par exemple, trastuzumab), respectivement, et les lignes directrices de l'ASCO recommandent que ces marqueurs soient syst matiquement valu s.111 Les techniques haut d bit telles que le profilage transcriptionnel permettent d' valuer les niveaux relatifs d'ARNm de mille des sables de g nes simultan ment dans une tumeur donn e en utilisant la technologie des micro-r seaux. Avec l av nement de ces technologies de profilage mol culaire, les chercheurs se sont concentr s sur l identification de profils d expression pronostiques de diff rents types de cancer. Pour le cancer du sein, bien que de nombreux tests multiparam triques soient en cours de d veloppement, peu ont atteint le stade de la validation grande chelle.113 En 2007, les lignes directrices de l'ASCO ont sugg r que l'un d'entre eux, le test Oncotype DX, puisse tre utilis pour pr dire la r cidive chez les femmes atteintes de cancer du sein. cancer du sein sans ganglions, ER-positif qui sont trait s au tamoxif ne.111 Oncotype DX est un test quantitatif de r action en cha ne par polym rase par transcriptase inverse (RT-PCR) utilisant des tissus fix s en paraffine. Un score de r cidive (RS) de 21 g nes est g n r sur la base de l'expression de 16 g nes canc reux et de 5 g nes de r f rence. Les niveaux d'expression sont utilis s pour d river un RS compris entre 0 et 100, l'aide d'un algorithme math matique d fini de mani re prospective. Cette nouvelle approche quantitative de l valuation des voies mol culaires les plus connues du cancer du sein a produit des r sultats impressionnants. L'utilisation de ce test multig nique pour pr dire la r cidive a t valid e dans l'essai B-14 du National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), dans lequel des patients ER-positifs et sans ganglions avaient re u du tamoxif ne.114 Par analyse proportionnelle multivari e de Cox, La RS s'est r v l e tre associ e de mani re ind pendante au risque de r cidive, avec un risque relatif de 3,21 (intervalle de confiance 95 % de 2,23 4,65, P <.001). Le RS a en effet pu stratifier les patientes en fonction de l'absence de r cidive distance (Fig. 10-13).114 L'essai valuant les options individualis es de traitement du cancer du sein (TAILORx) value l'utilit de l'Oncotype DX pour pr dire le pronostic chez les patientes atteintes d' |
Chirurgie de Schwartz | ER- tumeurs positives et sans ganglions et se concentrera sur les femmes pr sentant des scores RS interm diaires chez lesquelles le r le de la chimioth rapie n'est pas clair. Plusieurs autres pr dicteurs multig niques du cancer du sein sont disponibles, notamment MammaPrint, une plateforme de profilage d'expression g nique valuant la signature transcriptionnelle du g ne Brunicardi_Ch10_p0305-p0354.indd 33422/02/19 2:14 PM 335ONCOLOGYCHAPTER 1070.115 Ce test a t approuv par le Food and Drug Administration (FDA) en f vrier 2007. L utilit de cet essai permettant de prendre des d cisions li es au traitement a t test de mani re prospective dans une tude grande chelle, l'essai Microarray in Node-Negative Disease May Eviter Chemotherapy (MIND-ACT). Chez les femmes atteintes d'un cancer du sein un stade pr coce qui pr sentaient un risque clinique lev et un risque g nomique faible de r cidive du cancer, l'absence de chimioth rapie adjuvante sur la base du r sultat de la signature de 70 g nes a conduit une m tastase 5 ans. taux de survie inf rieur de 1,5 % celui des patients ayant re u une chimioth rapie. la lumi re de ces r sultats, 45 % des femmes atteintes d'un cancer du sein consid r es comme pr sentant un risque clinique lev pourraient ne pas avoir besoin d'une chimioth rapie adjuvante.116 Des profils multig niques permettant de pr dire le pronostic sont en cours de d veloppement ou en phase de validation pour de nombreux autres types de tumeurs solides, notamment cancer du poumon, cancer des ovaires, cancer du pancr as, cancer colorectal et m lanome. Les signatures g n tiques et les alt rations g nomiques sont galement tudi es pour leur capacit pr dire la r ponse des sch mas de chimioth rapie sp cifiques ou des th rapies cibl es. Bon nombre de ces ensembles de marqueurs multig niques seront probablement int gr s la pratique clinique dans les ann es venir. Marqueurs s riques Les marqueurs s riques font l'objet d' tudes actives car ils peuvent permettre un diagnostic pr coce d'un nouveau cancer ou peuvent tre utilis s pour suivre la r ponse du cancer un traitement ou surveiller la r cidive. . Malheureusement, l identification de marqueurs s riques ayant une valeur clinique s est av r e difficile. De nombreux marqueurs tumoraux propos s jusqu pr sent avaient une sensibilit et une sp cificit faibles.113 Les niveaux de marqueurs tumoraux peuvent ne pas tre lev s chez tous les patients atteints d un cancer, en particulier aux stades pr coces, lorsqu un marqueur s rique serait le plus utile pour le diagnostic. Par cons quent, lorsqu un marqueur tumoral est utilis pour surveiller la r cidive, il est important de s assurer que le niveau du marqueur tumoral tait lev avant le traitement primaire. De plus, les niveaux de marqueurs tumoraux peuvent tre lev s dans des conditions b nignes. De nombreux marqueurs tumoraux ne sont pas sp cifiques d un certain type de cancer et peuvent tre lev s avec plusieurs types de tumeurs. Puisqu il peut y avoir une variabilit importante entre les laboratoires, il est important d obtenir des r sultats en s rie du m me laboratoire. Malgr ces nombreuses limitations cliniques, plusieurs marqueurs s riques sont utilis s en clinique. Quelques-uns des marqueurs tumoraux s riques couramment mesur s sont abord s dans les sections suivantes. Antig ne sp cifique de la prostate. L'antig ne sp cifique de la prostate (PSA) est une s rine prot ase r gul e par les androg nes et produite par l' pith lium de la prostate. Le PSA est normalement pr sent en faibles concentrations dans le sang de tous les hommes adultes. Les taux de PSA peuvent tre lev s dans le sang des hommes atteints d'affections b nignes de la prostate telles que la prostatite et l'hyperplasie b nigne de la prostate, ainsi que chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate. Il a t d montr que les taux de PSA sont utiles pour valuer l efficacit du traitement du cancer de la prostate et surveiller les r cidives apr s le traitement. Lors de la surveillance des r cidives, une tendance l'augmentation des taux est consid r e comme plus significative qu'une seule valeur absolue lev e. Bien que le PSA ait t largement utilis pour le d pistage du cancer de la prostate, l'utilit du d pistage du PSA reste controvers e. On s inqui te du fait que le nombre d hommes qui vitent de mourir du cancer de la prostate gr ce au d pistage est faible, alors que les m faits li s au traitement des cancers d tect s par le d pistage, notamment l incontinence et la dysfonction rectile, sont au moins mod r s. En 2012, le Groupe de travail sur les services pr ventifs des tats-Unis a conclu avec une certitude mod r e que les inconv nients du test PSA l'emportaient sur les avantages et, sur cette base, a recommand de ne pas proc der au d pistage bas sur le PSA pour tous les hommes.117 En 2010, l'American Cancer Society a mis jour ses lignes directrices pour le d pistage du PSA. d tection pr c |
Chirurgie de Schwartz | oce du cancer de la prostate pour indiquer que les hommes ayant une esp rance de vie d'au moins 10 ans devraient avoir la possibilit de prendre une d cision clair e avec leur fournisseur de soins de sant quant l'opportunit de subir un test de d pistage du cancer de la prostate par toucher rectal et taux s rique de PSA, apr s recevoir des informations sur les avantages, les risques et les incertitudes associ s au d pistage du cancer de la prostate118 ; cette recommandation a t renforc e dans leurs lignes directrices les plus r centes.96Antig ne carcinoembryonnaire. L'antig ne carcinoembryonnaire (CEA) est une glycoprot ine pr sente dans l' pith lium endodermique embryonnaire. Des taux lev s de CEA ont t d tect s chez des patients atteints d'un cancer colorectal primitif ainsi que chez des patients atteints d'un cancer du sein, du poumon, de l'ovaire, de la prostate, du foie et du pancr as. Les niveaux de CEA peuvent galement tre lev s dans des affections b nignes, notamment la diverticulite, l'ulc re gastroduod nal, la bronchite, l'abc s du foie et la cirrhose alcoolique, en particulier chez les fumeurs et les personnes g es. La mesure du CEA est le plus souvent utilis e dans la prise en charge du cancer colorectal. Cependant, l'utilisation appropri e du test CEA chez les patients atteints d'un cancer colorectal a t d battue. L utilisation du niveau de CEA comme test de d pistage du cancer colorectal n est pas recommand e. Les taux de CEA peuvent tre utiles s'ils sont obtenus en pr op ratoire et en postop ratoire chez les patients ayant re u un diagnostic de cancer colorectal. L' l vation pr op ratoire du taux de CEA est un indicateur de mauvais pronostic. Cependant, les lignes directrices de pratique clinique de l'ASCO indiquent que les donn es sont insuffisantes pour soutenir l'utilisation du CEA pour d terminer s'il convient d'administrer un traitement adjuvant un patient ; les donn es sont plus solides pour l'utilisation du CEA pour la surveillance des r cidives postop ratoires.111 La mesure du CEA est l'approche la plus rentable pour d tecter les m tastases, avec plus de 60 % des r cidives tant d tect es d'abord par une l vation du niveau de CEA. Par cons quent, dans les cas o le patient serait candidat une r section d un cancer colorectal r current ou un traitement syst mique, les lignes directrices de l ASCO recommandent que des tests CEA postop ratoires soient effectu s tous les 3 mois chez les patients pr sentant une maladie de stade II ou III pendant au moins 3 ans.112 Le CEA est le marqueur de choix pour surveiller le cancer colorectal m tastatique au cours d'un traitement syst mique.112Alpha-Fetoprotein. L'alpha-f toprot ine (AFP) est une glycoprot ine normalement produite par le f tus en d veloppement. Les niveaux d'AFP diminuent peu apr s la naissance chez les adultes en bonne sant . Un taux lev d'AFP sugg re la pr sence soit d'un cancer primitif du foie, soit d'une tumeur germinale de l'ovaire ou du testicule. Rarement, d'autres types de cancer, comme le cancer gastrique, sont associ s un taux lev d'AFP. Les affections b nignes qui peuvent provoquer des l vations de l'AFP comprennent la cirrhose, la n crose h patique, l'h patite aigu , l'h patite chronique active, l'ataxie-t langiectasie, le syndrome de Wiskott-Aldrich et la grossesse.119La sensibilit d'un taux lev d'AFP pour d tecter le CHC est d'environ 60 %. L'AFP est consid r e comme suffisamment sensible et sp cifique pour tre utilis e pour le d pistage du CHC dans les populations haut risque. Les recommandations consensuelles actuelles consistent d pister les porteurs sains du virus de l'h patite B avec une mesure annuelle ou semestrielle du niveau d'AFP et d pister les porteurs atteints de cirrhose ou d'h patite chronique et les patients atteints de cirrhose de toute tiologie avec une mesure semestrielle du niveau d'AFP et une chographie h patique.120 Bien que Le test AFP est largement utilis depuis longtemps, mais son efficacit dans le diagnostic pr coce du CHC est limit e. Gr ce aux am liorations de la technologie d'imagerie, une plus grande proportion de patients diagnostiqu s avec un CHC sont d sormais s ron gatifs pour l'AFP. Antig ne du cancer 19-9. L'antig ne du cancer 19-9 (CA 19-9) est un antig ne li la tumeur qui a t d fini l'origine par un anticorps monoclo-nal produit par un hybridome pr par partir de Brunicardi_Ch10_p0305-p0354.indd murin 33522/02/19 2:14 PM 336CONSID RATIONS DE BASE Cellules ispl niques immunis es avec une cellule de cancer colorectal humain line.112 Les donn es sont insuffisantes pour recommander l utilisation du CA 19-9 pour le d pistage, le diagnostic, la surveillance ou le suivi du traitement du cancer du c lon.112 Sur la base des lignes directrices de l ASCO de 2006, les donn es sont galement insuffisantes pour recommander l utilisation du CA 19- 9 pour le d pistage, le diagnostic ou la d termination de l'op rabilit du cancer pancr atique.1 |
Chirurgie de Schwartz | 12 Cependant, pour les patients atteints d'un cancer localement avanc ou m tastatique recevant un traitement actif, le CA 19-9 peut tre mesur au d but du traitement et tous les 1 3 mois pendant que le traitement est administr ; des l vations des taux en s rie de CA 19-9 peuvent indiquer une maladie volutive et doivent tre confirm es par des tudes suppl mentaires.112Antig ne du cancer 15-3. L'antig ne du cancer 15-3 (CA 15-3) est un pitope d'une grande glycoprot ine membranaire cod e par le g ne MUC1 que les cellules tumorales excr tent dans la circulation sanguine. L' pitope CA 15-3 est reconnu par deux anticorps monoclonaux dans un dosage radio-immunologique en sandwich. Les niveaux de CA 15-3 sont particuli rement utiles pour suivre le traitement chez les femmes diagnostiqu es avec un cancer du sein avanc . Les taux de CA 15-3 sont rarement lev s dans les cas de cancer du sein un stade pr coce. Les taux de CA 15-3 peuvent tre augment s dans des affections b nignes telles que l'h patite chronique, la tuberculose, la sarco dose, la maladie inflammatoire pelvienne, l'endom triose, le lupus ryth mateux diss min , la grossesse et l'allaitement, ainsi que dans d'autres types de cancer tels que le cancer du poumon, de l'ovaire et de l'endom tre. , et les cancers gastro-intestinaux. La sensibilit du CA 15-3 est plus lev e pour les maladies m tastatiques et, dans ces cas, des tudes ont montr que la sensibilit se situe entre 54 % et 87 %, avec une sp cificit comme atteint 96 %. Cela a suscit l'int r t d'utiliser le CA 15-3 pour surveiller la r cidive des patientes atteintes d'un cancer du sein avanc . Des taux lev s de CA 15-3 ont t rapport s avant la rechute chez 54 % des patients, avec un d lai de 4,2 mois. Par cons quent, la d tection de taux lev s de CA 15-3 au cours du suivi devrait inciter rechercher une maladie r currente. Cependant, 6 8 % des patients sans r cidive auront des taux de CA 15-3 lev s qui n cessiteront une valuation. De plus, la surveillance utilisant les niveaux de CA 15-3 n'a montr aucun impact d montr sur la survie. Par cons quent, les lignes directrices de l'ASCO de 2007 indiquent que l'utilisation syst matique du CA 15-3 pour le d pistage, le diagnostic, la stadification ou la surveillance du cancer du sein n'est pas recommand e car les donn es disponibles sont insuffisantes.111 Pour le suivi des patientes pendant un traitement actif, le CA 15- 3 peut tre utilis conjointement avec l imagerie diagnostique, les ant c dents et l examen physique.111 En l absence de maladie mesurable, une augmentation peut tre interpr t e comme indiquant un chec du traitement. Cependant, la prudence est de mise lors de l'interpr tation des niveaux croissants au cours des 4 6 premi res semaines de traitement.111Cancer Antigen 27-29. Le produit du g ne MUC-1 dans le s rum peut tre quantifi en utilisant un dosage radio-immunologique avec un anticorps monoclonal contre l'antig ne du cancer 27-29 (CA 27-29). Les niveaux de CA 27-29 peuvent tre lev s dans le cancer du sein ainsi que dans les cancers du c lon, de l'estomac, des reins, des poumons, des ovaires, du pancr as, de l'ut rus et du foie. La grossesse au premier trimestre, l'endom triose, les maladies b nignes du sein, les maladies r nales et les maladies du foie peuvent galement tre associ es des taux lev s de CA 27-29. Le CA 27-29 aurait une sensibilit de 57 %, une sp cificit de 98. %, une valeur pr dictive positive de 83 % et une valeur pr dictive n gative de 93 % pour la d tection des r cidives du cancer du sein.121 Bien qu'il ait t d montr que le CA 27-29 pr dit r cidive en moyenne 5,3 mois avant d'autres sympt mes ou tests, il n'a pas t d montr que le test des niveaux de CA 27-29 affecte les taux de survie sans maladie et global.121,122 Par cons quent, les lignes directrices de l'ASCO stipulent que, comme pour le CA 15-3, le L'utilisation syst matique du CA 27-29 pour le d pistage, le diagnostic, la stadification ou la surveillance du cancer du sein n'est pas recommand e car les donn es disponibles sont insuffisantes.111 Les niveaux de CA 27-29 peuvent tre utilis s avec imagerie diagnostique, ant c dents et examen physique pour surveiller les patients pendant le traitement actif.111 Lorsqu'aucune maladie mesurable n'est pr sente, une augmentation du niveau peut tre consid r e comme indiquant un chec du traitement. Cependant, l augmentation des taux au cours des 4 6 premi res semaines de traitement doit tre interpr t e avec prudence.111Cellules tumorales circulantesLes cellules tumorales circulantes (CTC) sont des cellules pr sentes dans le sang qui poss dent les caract ristiques antig niques ou g n tiques d un type de tumeur sp cifique.111 Une m thodologie de d tection des CTC. consiste capturer et quantifier les CTC avec des billes immunomagn tiques recouvertes d'anticorps sp cifiques des antig nes de surface cellulaire, pith liaux ou canc reux. Une autre m thodologie utilis e pour d |
Chirurgie de Schwartz | tecter les cellules canc reuses dans le sang p riph rique est la RT-PCR. Il a t sugg r que la mesure des CTC peut tre un outil efficace pour s lectionner les patientes pr sentant un risque lev de rechute et pour surveiller l'efficacit du traitement anticanc reux. Les CTC ont probablement t les plus tudi es dans le cancer du sein.111 Les donn es les plus prometteuses proviennent de l' tude utilisation des mesures CTC dans le cancer du sein m tastatique. Dans un essai multicentrique prospectif, le nombre de CTC ( 5 CTC contre <5 CTC par 7,5 ml de sang total) avant le traitement du cancer du sein m tastatique tait un pr dicteur ind pendant des taux de survie sans progression et globale.123 La pr sence de > 5 CTC apr s le premier traitement pr disaient une absence de r ponse au traitement. Cette technologie, connue sous le nom de CellSearch, a t approuv e par la FDA pour une utilisation clinique. Dans une tude institutionnelle unique et bien con ue, la d tection d'un ou plusieurs CTC chez les patientes atteintes d'un cancer du sein de stade I III a t associ e la fois une diminution de la survie sans progression et de la survie globale.124 Un vaste essai clinique a t lanc par l' tude allemande SUCCESS. groupe pour valuer la signification pronostique des CTC dans le cancer du sein pr coce. Des chantillons de sang ont t obtenus aupr s de plus de 2 000 patientes atteintes d'un cancer du sein non m tastatique risque moyen lev avant la chimioth rapie et de pr s de 1 500 patientes apr s la chimioth rapie et examin s pour d tecter les CTC. Les femmes pr sentant des CTC d tectables avant la chimioth rapie pr sentaient une survie sans maladie et globale significativement plus mauvaise, et celles pr sentant cinq CTC ou plus pr sentaient le risque de rechute le plus lev .125 Cependant, il existe peu de donn es prouvant que l'utilisation du test CTC entra ne une am lioration de la survie. ou une qualit de vie am lior e ; ainsi, la mise jour des lignes directrices de l'ASCO 2017 ne recommandait pas l'utilisation de la mesure du CTC dans aucun contexte clinique.111 L'utilit clinique de la mesure de la r ponse du CTC au traitement initial est actuellement test e de mani re prospective dans plusieurs essais cliniques. La capacit de mener des analyses compl tes des g nomes du cancer au sein de cellules individuelles devient une possibilit r elle, m me si l'utilit clinique de ces informations est encore en volution. En plus du CTC, il est devenu possible ces derni res ann es de r aliser ce que l on appelle une biopsie liquide de la tumeur en mesurant les niveaux d ADN tumoral circulant ainsi que les microARN circulants. Ces nouvelles techniques sont exp rimentales mais ont le potentiel de fournir des informations pronostiques et diagnostiques via leur corr lation pr sum e avec la progression tumorale et le d veloppement de alt rations g nomiques.126 Les implications pronostiques de la d tection des CTC par RT-PCR ont t tudi es de mani re intensive pour le m lanome. Dans le r cent essai multicentrique Sunbelt Melanoma Trial, une RT-PCR en s rie a t r alis e sur des chantillons de sang p riph rique l'aide de quatre marqueurs : la tyrosinase, l'antig ne du m lanome r agissant aux lymphocytes T (MART-1), l'antig ne du m lanome 3 (MAGE3) et le gp 100 - pour d tecter les ph nom nes occultes. Brunicardi_Ch10_p0305-p0354.indd 33622/02/19 14:14 337ONCOLOGIECHAPITRE 10cellules de m lanome dans la circulation sanguine.127 Bien qu'il n'y ait aucune diff rence dans les taux de survie entre les patients chez lesquels au moins un marqueur a t d tect et ceux chez qui aucun marqueur n'a t d tect , les taux de survie sans maladie et de survie sans maladie distance ont t pire pour les patients chez lesquels plus d'un marqueur a t d tect tout moment au cours du suivi.127 Microm tastases de la moelle osseuseMaladie microm tastatique de la moelle osseuse, galement appel e maladie r siduelle minimale maladie, continue d tre tudi e comme marqueur pronostique potentiel. La maladie microm tastatique de la moelle osseuse est g n ralement d tect e en colorant les aspirations de moelle osseuse avec des anticorps monoclonaux dirig s contre la cytok ratine, mais d'autres m thodologies telles que la cytom trie en flux et la RT-PCR sont utilis es. Les patientes atteintes d'un cancer du sein pr sentant une microm tastase m dullaire ont des tumeurs plus grosses, des tumeurs avec un grade histologique plus lev , plus de m tastases ganglionnaires et plus de tumeurs n gatives pour les r cepteurs hormonaux que les patientes sans microm tastase m dullaire. Chez 4 700 patientes atteintes d'un cancer du sein de stade I, II ou III, les microm tastases taient un facteur pronostique important associ une survie globale m diocre, une survie sp cifique au cancer du sein, une survie sans maladie et une survie sans maladie distance au cours d'une observation de 10 ans. p riode.128 L essai Z0010 de l |
Chirurgie de Schwartz | American College of Surgeons Oncology Group a recrut des femmes atteintes d un carcinome du sein invasif clinique T1 T2N0M0 dans une tude observationnelle prospective visant d terminer l association entre survie et m tastases d tect es par coloration immunochimique d' chantillons de moelle osseuse provenant de patientes atteintes d'un cancer du sein un stade pr coce.129 Sur 3 413 chantillons de moelle osseuse examin s par immunocytochimie, seuls 104 (3,0 %) taient positifs pour la tumeur. L atteinte m dullaire tait associ e une diminution de la survie globale, mais cette association n tait pas significative en analyse multivari e. L'implication pronostique de l'atteinte de la moelle osseuse continue d' tre tudi e par le National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project. l'heure actuelle, l'utilisation syst matique de tests de moelle osseuse n'est pas recommand e.111 Des essais cliniques en cours valuent le r le de l' valuation de routine de statut de la moelle osseuse dans les soins aux patientes atteintes d'un cancer du sein pr coce et avanc . L'utilit de l' valuation des microm tastases de la moelle osseuse a galement t valu e dans d'autres types de tumeurs, notamment le cancer gastrique, sophagien, colorectal, du poumon, du col de l'ut rus et de l'ovaire.130APPROCHES CHIRURGICALES DU TH RAPIE DU CANCERApproche multidisciplinaire du cancerBien que la chirurgie soit un traitement efficace pour la plupart des tumeurs solides, les patients qui meurent d un cancer meurent g n ralement d une maladie m tastatique. Par cons quent, pour am liorer les taux de survie des patients, une approche multimodale, comprenant une th rapie syst mique et une radioth rapie, est essentielle pour la plupart des tumeurs. Il est important que les chirurgiens impliqu s dans les soins contre le cancer connaissent non seulement les techniques permettant de r aliser une op ration contre le cancer, mais connaissent galement les alternatives la chirurgie et connaissent bien les options de reconstruction. Il est galement essentiel que le chirurgien connaisse les indications et les complications de la chimioth rapie et de la radioth rapie pr op ratoires et postop ratoires. M me si le chirurgien ne dispense pas ces autres traitements, en tant que premier m decin voir un patient ayant re u un diagnostic de cancer, il est en fin de compte responsable d'initier les consultations appropri es. Pour cette raison, le chirurgien est souvent charg de d terminer le traitement adjuvant le plus appropri pour un patient donn ainsi que la meilleure s quence th rapeutique. Dans la plupart des cas, une approche multidisciplinaire commen ant d s la pr sentation initiale du patient est susceptible de donner le meilleur r sultat. Prise en charge chirurgicale des tumeurs primaires L objectif du traitement chirurgical du cancer est de parvenir une gu rison oncologique. Une op ration curative suppose que la tumeur soit confin e l'organe d'origine ou l'organe et au bassin ganglionnaire r gional. Les patients dont la tumeur primitive n'est pas r s cable avec des marges chirurgicales n gatives sont consid r s comme ayant une maladie inop rable. L'op rabilit des tumeurs primitives est mieux d termin e avant la chirurgie avec des tudes d'imagerie appropri es qui peuvent d finir l' tendue de la maladie r gionale locale. Par exemple, un scanner pr op ratoire en coupe mince est obtenu pour d terminer la r s cabilit du cancer du pancr as, qui repose sur l'absence de maladie extrapancr atique, l'absence d'extension tumorale l'art re m sent rique sup rieure et l'axe coeliaque, et un brevet confluence veine m sent rique sup rieure-veine porte.131 La maladie impliquant de multiples m tastases distance est consid r e comme inop rable car elle n'est g n ralement pas gu rissable par la chirurgie de la tumeur primitive. Par cons quent, les patients qui pr sentent un risque lev de m tastases distance doivent subir un bilan de stadification avant une intervention chirurgicale pour la tumeur primitive. Parfois, des tumeurs primitives sont r s qu es chez ces patients pour des raisons palliatives, telles que l'am lioration de la qualit de vie. en soulageant la douleur, l'infection ou le saignement. Les mastectomies de toilette pour les grosses tumeurs ulc r es du sein en sont un exemple. Les patients pr sentant occasionnellement des m tastases limit es provenant d'une tumeur primitive sont consid r s comme des candidats chirurgicaux si l'histoire naturelle des m tastases isol es distance pour ce type de cancer est favorable ou si les complications potentielles associ es au fait de laisser la tumeur primaire intacte sont significatives. On pr sumait que plus l intervention chirurgicale tait radicale, meilleurs seraient les r sultats oncologiques. Au cours des trois derni res d cennies, il a t reconnu que cela n' tait pas n cessairement vrai, ce qui a conduit des op rations plus conservatrices, avec de larges excisions loca |
Chirurgie de Schwartz | les rempla ant les r sections compartiment es des sarcomes, et des mastectomies partielles, des mastectomies avec pr servation de la peau et des th rapies conservatrices du sein rempla ant les radicaux. mastectomies pour le cancer du sein. L'objectif uniforme de toutes les op rations oncologiques r ussies semble tre d'obtenir des marges largement n gatives sans signe de tumeur macroscopique ou microscopique aux marges chirurgicales. L'importance des marges chirurgicales n gatives pour le contr le local des tumeurs et/ou la survie a t document e pour de nombreux types de tumeurs, notamment le sarcome, le cancer du sein, le cancer du pancr as et le cancer rectal. Il est donc clair que tous les efforts doivent tre d ploy s pour obtenir des marges chirurgicales microscopiquement n gatives. L'encrage des marges, l'orientation de l' chantillon par le chirurgien et l' valuation brute imm diate des marges par un pathologiste utilisant une analyse par coupe congel e si n cessaire peuvent aider obtenir des marges n gatives d s la premi re op ration. En fin de compte, bien que la radioth rapie et la th rapie syst mique puissent contribuer r duire les taux de r cidive locale dans le cadre de marges positives, le traitement adjuvant ne peut pas remplacer une intervention chirurgicale ad quate. Bien qu'il soit clair que la r f rence chirurgicale en mati re de marges chirurgicales est n gative, le traitement appropri les marges chirurgicales pour un contr le local optimal sont controvers es pour de nombreux types de cancer. En revanche, dans le m lanome, la largeur optimale de la marge pour toute profondeur de tumeur a t mieux d finie, gr ce l' tude syst matique de cette question dans des essais cliniques randomis s.132,133 Bien que de telles tudes randomis es ne soient pas possibles pour tous les types de tumeurs, il est important d terminer les marges chirurgicales optimales pour chaque type de cancer afin qu'une radioth rapie adjuvante et une th rapie syst mique puissent tre propos es aux patients consid r s comme pr sentant un risque accru de traitement local Failure.Brunicardi_Ch10_p0305-p0354.indd 33722/02/19 2:14 PM 338CONSIDERATIONS DE BASEPART IFigure 10-14. Cartographie lymphatique et chantillon de biopsie du ganglion lymphatique sentinelle pour le cancer du sein. A. Injection p ritumorale de colorant bleu. B. Colorant bleu s' coulant dans le ganglion lymphatique sentinelle. Prise en charge chirurgicale du bassin ganglionnaire r gional La plupart des n oplasmes ont la capacit de m tastaser via les lymphatiques. Par cons quent, la plupart des op rations oncologiques ont t con ues pour liminer en bloc la tumeur primitive et les lymphatiques drainants. Ce type d'approche op ratoire est g n ralement entrepris lorsque les ganglions lymphatiques drainant le site tumoral primaire sont adjacents au lit tumoral, comme c'est le cas pour les cancers colorectaux et les cancers gastriques. Pour les tumeurs dans lesquelles le bassin ganglionnaire r gional n'est pas imm diatement adjacent la tumeur (par exemple, les m lanomes), la chirurgie des ganglions lymphatiques peut tre r alis e par une incision s par e. Contrairement la plupart des carcinomes, les sarcomes des tissus mous m tastasent rarement dans les ganglions lymphatiques (<5 %) ; par cons quent, la chirurgie des ganglions lymphatiques n'est g n ralement pas n cessaire. Il est g n ralement admis qu'une lymphad nectomie formelle est susceptible de minimiser le risque de r cidive r gionale de la plupart des cancers. Par exemple, l introduction de l excision m sorectale totale du cancer rectal a t associ e une forte diminution des r cidives locales et r gionales, et cette proc dure est devenue la nouvelle norme de prise en charge chirurgicale.134 D autre part, deux points de vue oppos s ont t exprim s concernant la r le de la lymphad nectomie dans la survie des patients atteints de cancer. Le point de vue traditionnel de Halsted affirme que la lymphad nectomie est importante pour la stadification et la survie. Le point de vue oppos estime que le cancer est syst mique d s son apparition et que la lymphad nectomie, bien qu'utile pour la stadification, n'affecte pas la survie. Pour la plupart des cancers, l atteinte des ganglions lymphatiques est l un des facteurs pronostiques les plus importants. Il est int ressant de noter que dans certaines tudes, l ablation d un plus grand nombre de ganglions lymphatiques s est av r e associ e un taux de survie global am lior pour de nombreuses tumeurs, notamment le cancer du sein, le cancer du c lon et le cancer du poumon. Bien que cela semble soutenir la th orie de Halsted selon laquelle une lymphad nectomie plus tendue r duisant les ganglions r duit le risque de r cidive r gionale, il peut y avoir d'autres explications pour le m me r sultat. Par exemple, le chirurgien qui pratique une lymphad nectomie plus tendue peut obtenir des marges plus larges autour de la tumeur ou m me fournir de meilleurs |
Chirurgie de Schwartz | soins globaux, par exemple en s'assurant que les patients re oivent le traitement adjuvant appropri ou subissent un bilan de stadification plus approfondi. Alternativement, le pathologiste peut effectuer un examen plus approfondi, identifiant davantage de ganglions et classant plus pr cis ment les ganglions. L effet d une stadification appropri e sur la survie est double. Les patients pr sentant des m tastases ganglionnaires peuvent se voir proposer un traitement adjuvant, ce qui am liore leurs chances de survie. De plus, la stadification am lior e peut am liorer les taux de survie per us gr ce un volont Effet Rogers. Un tel ph nom ne est observ lorsque le d placement d'un l ment d'un ensemble un autre augmente la valeur moyenne des deux ensembles. En commentant la migration, dans les ann es 1930, d agriculteurs pauvres d un tat poussi reux vers un tat de l Ouest plus prosp re, l humoriste Will Rogers a plaisant en disant que cet v nement avait lev l intelligence moyenne des deux tats. Ainsi, l'identification de petites m tastases auparavant silencieuses et non identifi es conduit une migration de stade pour ces patients et donc une am lioration per ue des chances de survie pour le stade sup rieur. De plus, la survie est am lior e pour le stade inf rieur, qui est d sormais r duit pour les patients pr sentant une maladie ganglionnaire de faible volume. Il est clair que l impact de la lymphad nectomie sur la survie continuera d tre un sujet de recherche clinique. La prise en charge chirurgicale du bassin ganglionnaire r gional cliniquement n gatif a volu avec l introduction de la technologie de cartographie lymphatique (Fig. 10-14).135 Lymphatique la cartographie et les chantillons de biopsie du ganglion sentinelle ont t signal s pour la premi re fois en 1977 par Cabanas pour le cancer du p nis.136 Aujourd'hui, l' chantillon de biopsie du ganglion sentinelle est la norme de soins pour la prise en charge des m lanome et cancer du sein. L utilit de la biopsie du ganglion sentinelle est l tude dans d autres types de cancer, tels que le cancer pidermo de de la t te et du cou et le cancer de la vulve. Le premier ganglion recevoir le drainage du site tumoral est appel ganglion sentinelle. Ce ganglion est le ganglion le plus susceptible de contenir des m tastases, si des m tastases dans ce bassin ganglionnaire r gional sont pr sentes. L objectif de la cartographie lymphatique et de la biopsie du ganglion lymphatique sentinelle est d identifier et d liminer le ganglion lymphatique le plus susceptible de contenir des m tastases de la mani re la moins invasive. La pratique de biopsies des ganglions lymphatiques sentinelles suivies d'un curage ganglionnaire r gional pour certains patients avec un ganglion sentinelle positif vite la morbidit des dissections des ganglions lymphatiques chez les patients avec des ganglions lymphatiques n gatifs. Un avantage suppl mentaire de la technique du ganglion lymphatique sentinelle est qu'elle attire l'attention sur un seul ganglion, ce qui permet une analyse plus minutieuse du ganglion lymphatique le plus susceptible d'avoir un rendement positif et augmente la pr cision de la stadification ganglionnaire. Deux crit res sont utilis s pour valuer l efficacit d une biopsie du ganglion sentinelle : le taux d identification du ganglion sentinelle et le taux de faux n gatifs. Le taux d'identification des ganglions lymphatiques sentinelles Brunicardi_Ch10_p0305-p0354.indd 33822/02/19 2:14 PM 339ONCOLOGIECHAPITRE 10est la proportion de patients chez lesquels un ganglion lymphatique sentinelle a t identifi et retir parmi tous les patients subissant une tentative de biopsie du ganglion lymphatique sentinelle. Le taux de faux n gatifs est la proportion de patients pr sentant des m tastases ganglionnaires r gionales chez lesquels le ganglion lymphatique sentinelle s'est r v l n gatif. Les r sultats faussement n gatifs des chantillons de biopsie peuvent tre dus l'identification du mauvais ganglion ou l'absence du ganglion sentinelle (c'est- -dire une erreur chirurgicale) ou ils peuvent tre dus l' tablissement de m tastases par les cellules canc reuses non pas dans le premier ganglion rencontr mais dans un ganglion de deuxi me chelon. (c'est- -dire, variation biologique). Alternativement, des r sultats de biopsie faussement n gatifs peuvent tre dus une valuation histologique inad quate du ganglion lymphatique. Les taux de faux n gatifs pour les chantillons de biopsie des ganglions lymphatiques sentinelles dans les s ries d' tudes varient entre 0 % et 11 %. Des augmentations du taux d'identification et des diminutions du taux de faux n gatifs ont t observ es mesure que les chirurgiens acqui rent de l'exp rience avec la technique. La cartographie lymphatique est r alis e l'aide d'un colorant bleu isosulfan, d'un collo de de soufre marqu au techn tium ou d'albumine, ou d'une combinaison des deux. techniques pour d tecter les n uds |
Chirurgie de Schwartz | sentinelles. Il a t rapport que la combinaison du colorant bleu et du techn tium am liore la capacit de d tection des ganglions lymphatiques sentinelles. Le sch ma de drainage ganglionnaire est g n ralement d termin par une lymphoscintigraphie pr op ratoire, et les ganglions chauds et/ou bleus sont identifi s l'aide d'une sonde gamma et d'une exploration minutieuse du bassin nodal. Une palpation manuelle minutieuse est une partie cruciale de la proc dure pour minimiser le taux de faux n gatifs. Les ganglions sont valu s par coupes en s rie, coloration l'h matoxyline et l' osine et analyse immunohistochimique avec la prot ine S-100 et la coloration au bromure de m thyle d'homatropine pour l'anomalie mel et la cytok ratine. coloration pour le cancer du sein. L'utilit des techniques mol culaires telles que la RT-PCR pour valuer les ganglions sentinelles est encore l' tude. Un autre domaine d'investigation actif est la valeur pronostique d'une atteinte ganglionnaire minimale. Par exemple, dans le cancer du sein, les ganglions pr sentant des d p ts de cellules tumorales isol es <0,2 mm sont consid r s comme N0 par la sixi me dition du manuel de stadification de l'AJCC. Cependant, certaines tudes r trospectives ont sugg r que m me une telle charge de morbidit ganglionnaire a des implications pronostiques n gatives.137 L ultrastage mol culaire par RT-PCR chez les patients pr sentant une maladie sans ganglions a t valu dans un essai multicentrique prospectif et s est r v l non pronostique. dans le m lanome malin.127 Cependant, une m ta-analyse r cente de 22 tudes portant sur 4 019 patients a r v l que la positivit de la PCR tait associ e une d t rioration globale et une absence de maladie. survie.138 Une autre tude sur l utilit de l ultrastadification des ganglions dans le cancer du sein, le m lanome et plusieurs autres types de tumeurs est en cours. Jusqu r cemment, dans la prise en charge du cancer du sein, lorsque la cartographie des ganglions sentinelles r v lait un ganglion sentinelle positif, cela tait suivi d'un curage ganglionnaire axillaire final. Les r sultats de l essai Z0011 de l American College of Surgeons Oncology Group ont remis en question cette pratique. ACOSOG Z11 tait un essai de non-inf riorit multicentrique de phase 3 men pour d terminer les effets de la dissection compl te des ganglions lymphatiques axillaires sur la survie des patientes pr sentant des m tastases ganglionnaires sentinelles du cancer du sein.129 Les patientes taient des femmes atteintes d'un cancer du sein invasif clinique T1-T2, sans copain -ad nopathie pable, et 1 2 SLN contenant des m tastases identifi es par coupe congel e, pr paration tactile ou h matoxyline- osine coloration sur coupe permanente. Toutes les patientes ont subi une chirurgie conservatrice du sein et une irradiation tangentielle de tout le sein. Les personnes pr sentant des m tastases du ganglion sentinelle identifi es par un chantillon de biopsie du ganglion sentinelle ont t randomis es pour subir une dissection des ganglions lymphatiques axillaires ou aucun autre traitement axillaire. Avec un suivi m dian de 6,3 ans, la survie globale 5 ans tait de 91,8 % (intervalle de confiance [IC] 95 %, 89,1 % 94,5 %) avec curage ganglionnaire axillaire et de 92,5 % (IC 95 %, 90,0 % 95,1 %) avec n ud sentinelle seul. La survie sans maladie 5 ans tait de 82,2 % (IC 95 %, 78,3 %-86,3 %) avec curage ganglionnaire axillaire et de 83,9 % (IC 95 %, 80,2 %-87,9 %) avec ganglion sentinelle seul. Ainsi, ACOSOGZ11 a d montr que parmi les patientes atteintes d'un cancer du sein pr sentant des m tastases limit es du ganglion sentinelle trait es par conservation du sein et th rapie syst mique, l'utilisation du ganglion sentinelle seul par rapport la dissection des ganglions lymphatiques axillaires n'entra nait pas de survie inf rieure. Cette tude remet en question le dicton chirurgical traditionnel de la prise en charge r gionale et a conduit une utilisation s lective du curage complet des ganglions lymphatiques axillaires chez les patientes atteintes d'un cancer du sein subissant une conservation du sein. Le r le des dissections ganglionnaires compl tes dans le m lanome est l' tude. Dans l'essai clinique MSLT-II, les patients atteints de m lanome pr sentant des m tastases du ganglion sentinelle ont t randomis s pour subir un curage ganglionnaire imm diat ou une observation ganglionnaire par chographie. Le crit re d valuation principal de cette tude tait la survie sp cifique au m la noma. La dissection imm diate des ganglions lymphatiques a conduit un meilleur contr le r gional de la maladie et a fourni des informations pronostiques, mais n'a pas augment la survie sp cifique au m lanome chez les patients pr sentant un m lanome d' paisseur interm diaire et des m tastases du ganglion sentinelle.139 Prise en charge chirurgicale des m tastases distanceLe traitement d'un patient avec des m tastases dis |
Chirurgie de Schwartz | tance Les m tastases d pendent du nombre et des sites des m tastases, du type de cancer, du taux de croissance tumorale, des traitements ant rieurs administr s et des r ponses ces traitements, ainsi que de la l ge, la condition physique et les d sirs du patient. Bien qu'une fois qu'une tumeur a m tastas , elle ne puisse g n ralement pas tre gu rie par un traitement chirurgical, un tel traitement a permis la gu rison de cas s lectionn s avec des m tastases isol es au foie, aux poumons ou au cerveau. La s lection des patients est la cl du succ s du traitement chirurgical des m tastases distance. . Le type de cancer est un d terminant majeur dans la prise de d cision chirurgicale. Une m tastase h patique d'un cancer du c lon est plus susceptible d' tre une l sion isol e et donc r s cable qu'une m tastase h patique d'un carcinome pancr atique. Le taux de croissance de la tumeur joue galement un r le important et peut tre d termin en partie par l'intervalle sans maladie et le temps entre le traitement de la tumeur primitive et la d tection de la r cidive distance. Les patients avec des intervalles sans maladie plus longs ont un taux de survie apr s m tastasectomie chirurgicale plus lev que ceux avec un intervalle sans maladie court. De m me, les patients qui pr sentent des m tastases synchrones (m tastases diagnostiqu es lors du diagnostic initial du cancer) ont des r sultats pires apr s une m tastasectomie que les patients qui d veloppent des m tastases m tachrones (m tastases diagnostiqu es apr s un intervalle sans maladie). L histoire naturelle de la maladie m tastatique est si pauvre pour certaines tumeurs (par exemple, le cancer du pancr as) que la m tastasectomie chirurgicale n a actuellement aucun r le jouer. Dans les cancers aux perspectives plus favorables, une observation pendant plusieurs semaines ou mois, ventuellement avec un traitement initial par th rapie syst mique, peut permettre au chirurgien de surveiller les m tastases sur d'autres sites. En chirurgie curative des m tastases distance, comme en chirurgie des tumeurs primitives , le but est de r s quer les m tastases avec des marges n gatives. Chez les patients pr sentant des m tastases h patiques non r s cables parce que leur emplacement proximit des vaisseaux sanguins intrah patiques exclut une r section marge n gative, ou parce qu'elles sont multifocales ou que la fonction h patique est insuffisante, l'ablation de la tumeur par cryoth rapie ou par radiofr quence est une alternative.140,141 Les r sections curatives ou des proc dures ablatives doivent tre tent es Brunicardi_Ch10_p0305-p0354.indd 33922/02/19 2:14 PM 340CONSID RATIONS DE BASEPART Iuniquement si les l sions sont accessibles et que la proc dure peut tre r alis e en toute s curit .CHIMOTH RAPIEUtilisation clinique de la chimioth rapieChez les patients pr sentant une maladie m tastatique distance document e, la chimioth rapie est g n ralement la principale modalit de traitement. L objectif du traitement dans ce contexte est de r duire la charge tumorale, prolongeant ainsi la survie. Il est rare de parvenir une gu rison gr ce la chimioth rapie pour les maladies m tastatiques de la plupart des tumeurs solides. La chimioth rapie administr e un patient pr sentant un risque lev de r cidive distance mais ne pr sentant aucun signe de maladie distance est appel e chimioth rapie adjuvante. Le but de la chimioth rapie adjuvante est radication de la maladie microm tastatique, dans le but de diminuer les taux de rechute et d'am liorer les taux de survie. Un traitement adjuvant peut tre administr apr s la chirurgie (chimioth rapie postop ratoire) ou avant la chirurgie (chimioth rapie pr op ratoire, chimioth rapie n oadjuvante ou th rapie d'induction). Une partie ou la totalit de la chimioth rapie adjuvante pr vue peut tre administr e avant l'ablation chirurgicale de la tumeur primitive. La chimioth rapie pr op ratoire pr sente trois avantages potentiels. La premi re est que la r gression pr op ratoire de la tumeur peut faciliter la r section de tumeurs initialement inop rables ou permettre une chirurgie plus conservatrice pour les patients dont le cancer tait initialement op rable. Dans le projet NSABP B-18, par exemple, des femmes ont t assign es au hasard pour recevoir de la doxorubicine et du cyclophosphamide en pr op ratoire ou postop ratoire. Un plus grand nombre de patientes trait es avant la chirurgie qu'apr s la chirurgie ont subi une chirurgie mammaire conservatrice (68 % contre 60 %).142 Le deuxi me avantage de la chimioth rapie pr op ratoire est le traitement des microm tastases sans retard de r cup ration postop ratoire. Le troisi me avantage est la capacit d valuer la r ponse d un cancer au traitement sur le plan clinique, apr s plusieurs traitements de chimioth rapie, et sur le plan pathologique, apr s une r section chirurgicale. Ceci est particuli rement important s il existe des sch mas th rapeutiques alternatifs proposer aux p |
Chirurgie de Schwartz | atients dont la maladie n a pas r pondu de mani re ad quate. La caract risation mol culaire de la maladie r siduelle peut galement donner un aper u des m canismes de chimior sistance et des cibles th rapeutiques possibles. La chimioth rapie pr op ratoire pr sente cependant certains inconv nients potentiels. Bien que la progression de la maladie pendant que le patient re oit une chimioth rapie pr op ratoire soit rare dans les tumeurs sensibles la chimioth rapie telles que le cancer du sein, elle est plus fr quente dans les tumeurs relativement r sistantes la chimioth rapie telles que les sarcomes.143 Ainsi, la s lection des patients est essentielle pour garantir que la possibilit de traiter la maladie chirurgicalement n est pas perdu en administrant une chimioth rapie pr op ratoire. Souvent, les taux d'infection postop ratoire de la plaie, de n crose du lambeau et de retards dans le traitement adjuvant postop ratoire ne diff rent pas entre les patients trait s par chimioth rapie pr op ratoire et les patients trait s d'abord par chirurgie. Cependant, la chimioth rapie pr op ratoire peut pr senter des d fis particuliers en mati re de localisation tumorale, d'analyse des marges, de cartographie lymphatique et de stadification pathologique. La r ponse la chimioth rapie est surveill e cliniquement par des tudes d'imagerie ainsi que par des examens physiques. La r ponse est g n ralement d finie comme une r ponse compl te, une r ponse partielle, une maladie stable ou une progression. La r ponse est g n ralement valu e l'aide des crit res RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).144 L' valuation objective de la r ponse tumorale est essentielle car la r ponse tumorale est utilis e comme crit re d' valuation prospectif dans les essais cliniques et la r ponse tumorale est un guide pour les cliniciens concernant la poursuite des traitements actuels. th rapie.Principes de la chimioth rapieLa chimioth rapie d truit les cellules selon une cin tique de premier ordre, ce qui signifie qu'avec l'administration d'un m dicament, un pourcentage constant de cellules est tu , et non un nombre constant de cellules. Si un patient pr sentant 1 012 cellules tumorales est trait avec une dose entra nant une destruction cellulaire de 99,9 % (tuation cellulaire de 3 log), la charge tumorale sera r duite de 1 012 109 cellules (ou 1 kg 1 g). Si le patient est retrait avec le m me m dicament, ce qui pourrait th oriquement entra ner une autre destruction cellulaire de 3 log, le nombre de cellules diminuerait de 109 106 (1 g 1 mg) plut t que d' tre totalement limin es. Les agents chimioth rapeutiques peuvent tre class s selon la phase du cycle cellulaire pendant laquelle ils sont efficaces. Les agents non sp cifiques aux phases du cycle cellulaire (par exemple les agents alkylants) ont une courbe dose-r ponse lin aire, de sorte que la fraction de cellules tu es augmente avec la dose du m dicament.145 En revanche, les m dicaments sp cifiques aux phases du cycle cellulaire ont une courbe dose-r ponse lin aire. plateau en ce qui concerne la capacit de destruction cellulaire, et la destruction cellulaire n'augmentera pas avec de nouvelles augmentations de la dose du m dicament.Agents anticanc reuxAgents alkylants. Les agents alkylants sont des agents non sp cifiques du cycle cellulaire, c'est- -dire qu'ils sont capables de tuer les cellules n'importe quelle phase du cycle cellulaire. Ils agissent en r ticulant les deux brins de l h lice d ADN ou en causant d autres dommages directs l ADN. Les dommages caus s l ADN emp chent la division cellulaire et, s ils sont suffisamment graves, conduisent l apoptose. Les agents alkylants sont compos s de trois sous-groupes principaux : les alkylateurs classiques, les nitrosour es et divers agents liant l'ADN (tableau 10-10).Antibiotiques antitumoraux. Les antibiotiques antitumoraux sont les produits de la fermentation des organismes microbiens. Comme les agents alkylants, ces agents ne sont pas sp cifiques du cycle cellulaire. Les antibiotiques antitumoraux endommagent la cellule en interf rant avec la synth se de l'ADN ou de l'ARN, bien que le m canisme d'action exact puisse diff rer selon l'agent.Antim tabolites. Les antim tabolites sont g n ralement des agents sp cifiques du cycle cellulaire qui ont leur activit principale pendant la phase S du cycle cellulaire et ont peu d'effet sur les cellules en G0. Ces m dicaments sont donc plus efficaces dans les tumeurs qui ont une fraction de croissance lev e. Les antim tabolites sont des analogues structurels des m tabolites naturels impliqu s dans la synth se de l'ADN et de l'ARN. Par cons quent, ils interf rent avec la synth se normale des acides nucl iques en se substituant aux purines ou aux pyrimidines dans la voie m tabolique pour inhiber les enzymes critiques dans la synth se des acides nucl iques. Les antim tabolites comprennent les antagonistes des folates, les antagonistes des purines et la pyrimidine. antag |
Chirurgie de Schwartz | onistes.Alcalo des v g taux. Les alcalo des v g taux sont d riv s de plantes telles que la pervenche, Vinca rosea (par exemple, la vincristine, un alcalo de de la vinca) ou la racine de mandragore am ricaine, Podophyllum peltatum (par exemple, l' toposide, une podophyllotoxine).145 Les alcalo des de Vinca affectent la cellule en se liant la tubuline en phase S. Cela bloque la polym risation des microtubules, ce qui entra ne une alt ration de la formation du fuseau mitotique dans la phase M. Les taxanes tels que le paclitaxel, en revanche, provoquent une polym risation excessive et une stabilit des microtubules, ce qui bloque le cycle cellulaire lors de la mitose. Les pi-podophyllotoxines (par exemple l' toposide) agissent en inhibant une enzyme de l'ADN appel e topoisom rase II en stabilisant le complexe ADN-topoisom rase II. Cela entra ne une incapacit synth tiser l'ADN et le cycle cellulaire est donc arr t dans la phase G1.145Brunicardi_Ch10_p0305- p0354.indd 34022/02/19 2:14 PM 341ONCOLOGIECHAPITRE 10Chimioth rapie combin eLa chimioth rapie combin e peut fournir une plus grande efficacit que la th rapie agent unique de trois m canismes : (a) il assure une destruction cellulaire maximale dans la plage de toxicit de chaque m dicament pouvant tre tol r e par l'h te, (b) il offre une couverture plus large de lign es cellulaires r sistantes dans une population h t rog ne, et (c) il pr vient ou retarde l' mergence de cellules r sistantes aux m dicaments. 145 Lorsque des sch mas th rapeutiques combin s sont con us, des m dicaments connus pour tre actifs en tant qu'agents uniques sont g n ralement s lectionn s. Des m dicaments dot s de diff rents m canismes d action sont combin s pour permettre des effets additifs ou synergiques. La combinaison d agents sp cifiques du cycle cellulaire et d agents non sp cifiques du cycle cellulaire peut tre particuli rement avantageuse. Des m dicaments ayant diff rents effets toxiques limitant la dose sont combin s pour permettre chaque m dicament d' tre administr des doses th rapeutiques. Les m dicaments pr sentant diff rents types de r sistance sont combin s autant que possible afin de minimiser la r sistance crois e. L'intervalle sans traitement entre les cycles est maintenu au plus court possible pour permettre la r cup ration des tissus normaux les plus sensibles. Toxicit des m dicaments Les tumeurs sont plus sensibles que les tissus normaux aux agents chimioth rapeutiques, en partie parce qu'elles ont une proportion plus lev e de divisions. cellules. Les tissus normaux forte fraction de croissance, tels que la moelle osseuse, les muqueuses buccale et intestinale et les follicules pileux, sont sensibles aux effets chimioth rapeutiques. Par cons quent, le traitement avec des agents chimioth rapeutiques peut produire des effets toxiques tels qu une suppression de la moelle osseuse, une stomatite, une ulc ration du tractus gastro-intestinal et une alop cie. Les effets toxiques sont g n ralement not s de 0 4 sur la base des crit res standard de l'Organisation mondiale de la sant .146 Une toxicit importante du m dicament peut n cessiter une r duction de la dose. Un effet toxique n cessitant une modification de la dose ou un changement de l intensit de la dose est appel effet toxique limitant la dose. Parce qu'il est important de maintenir l'intensit de la dose pour pr server une destruction aussi lev e que possible des cellules tumorales, plusieurs strat gies de soutien ont t d velopp es, telles que l'administration de facteurs de stimulation des colonies et d' rythropo tine pour traiter une mauvaise r serve m dullaire et l'administration de cytoprotecteurs tels que la mesna et l'amifostine pour pr venir le dysfonctionnement r nal. Certaines toxicit s, telles que la neuropathie, ne sont pas aussi facilement r versibles et leurs effets potentiels sur le mode de vie doivent tre pris en compte lors de l' valuation d'un patient avant le d but de la chimioth rapie. Administration de la chimioth rapieLa chimioth rapie est g n ralement administr e par voie syst mique (IV, IM, SC ou PO). L'administration syst mique traite les microm tastases sur des sites tendus et pr vient la r cidive syst mique. Cependant, cela augmente la toxicit du m dicament sur un large ventail d organes du corps. Une m thode permettant de minimiser la toxicit syst mique tout en am liorant l administration de la chimioth rapie aux organes cibles est l administration r gionale de la chimioth rapie. Bon nombre de ces approches n cessitent un acc s chirurgical, comme l'administration intrah patique d'une chimioth rapie pour les carcinomes h patiques ou le cancer colorectal m tastatique l'aide d'une pompe perfusion de l'art re h patique, la perfusion des membres pour le m lanome et le sarcome des extr mit s et l'hyperthermie intrap riton ale. Agents alkylants classiques Busulfan Chlorambucil Cyclophosphamide Ifosfamide M chlor thamine (moutarde azot e) Melphalan Mitomycine C |
Chirurgie de Schwartz | Tri thyl ne thiophosphoramide (thiot pa) Nitrosour es Carmustine (BCNU) Lomustine (CCNU) S mustine (MeCCNU) Streptozocine Divers agents liant l'ADN Carboplatine Cisplatine Dacarbazine (DTIC) Hexam thylm lamine ProcarbazineAntibiotiques antitumoraux Bl omycine Dactinomycine (actinomycine D) Daunorubicine Doxorubicine Idarubicine Plicamycine (mithramycine)Antim tabolites Analogues du folate M thotrexate Analogues de purine Azathioprine Mercaptopurine Thioguanine Cladribine (2-chlorod soxyad nosine) Fludarabine Pentostatine Analogues de pyrimidine Cap citabine Cytarabine Floxuridine Gemcitabine Inhibiteurs de la ribonucl otide r ductase Hydroxyur e Alcalo des v g taux Alcalo des de Vinca Vinblastine Vincristine Vind sine Vinorelbine pipodophyllotoxines toposide T niposide Taxanes Paclitaxel Doc taxel Agents divers Asparaginase Estramustine MitotaneBrunicardi_Ch10_p0305-p0354.indd 34122/02/19 14:14 PM 342CONSID RATIONS DE BASEPART Iperfusion pour pseudomyxome p riton al. Alternativement, un acc s percutan peut tre utilis , comme la perfusion d'un membre avec des cath ters plac s de mani re percutan e. TH RAPIE HORMONALE Certaines tumeurs, notamment les cancers du sein et de la prostate, proviennent de tissus dont la croissance est sous contr le hormonal. Les premi res tentatives d'hormonoth rapie ont consist en une ablation chirurgicale de l'organe produisant les hormones impliqu es, comme l'ovariectomie pour le cancer du sein. Actuellement, les agents anticanc reux hormonaux comprennent les androg nes, les antiandrog nes, les anti- strog nes, les strog nes, les glucocortico des, les inhibiteurs des gonadotrophines, les progestatifs, les inhibiteurs de l'aromatase et les analogues de la somatostatine. Des hormones ou des agents de type hormonal peuvent tre administr s pour inhiber la croissance tumorale en bloquant ou en antagonisant la substance naturelle, comme avec le tamoxif ne, un antagoniste des strog nes. D autres substances bloquant la synth se de l hormone naturelle peuvent tre administr es comme alternative. Les inhibiteurs de l'aromatase, par exemple, bloquent la conversion p riph rique des androg nes endog nes en strog nes chez les femmes m nopaus es. L'hormonoth rapie constitue une forme de th rapie hautement sp cifique la tumeur pour les tissus sensibles. Dans le cancer du sein, le statut des r cepteurs aux strog nes et la progest rone est utilis pour pr dire le succ s de l hormonoth rapie. Le r cepteur androg ne est galement recherch comme cible th rapeutique pour le traitement du cancer du sein.TH RAPIE CIBL EAu cours de la derni re d cennie, une meilleure compr hension de la biologie du cancer a favoris le domaine mergent de la th rapie mol culaire. Le principe de base de la th rapie mol culaire est d exploiter les diff rences mol culaires entre les cellules normales et les cellules canc reuses pour d velopper des th rapies cibl es. Ainsi, les th rapies cibl es visent g n ralement les processus impliqu s dans la croissance tumorale plut t que de cibler directement les cellules tumorales. La cible mol culaire id ale serait exclusivement exprim e dans les cellules canc reuses, serait le moteur de la prolif ration des cellules canc reuses et serait essentielle leur survie. Un grand nombre de cibles mol culaires sont actuellement explor es, tant au niveau pr clinique que dans le cadre d essais cliniques. Les principaux groupes d'agents th rapeutiques cibl s sont les inhibiteurs des r cepteurs des facteurs de croissance, les inhibiteurs de la transduction du signal intracellulaire, les inhibiteurs du cycle cellulaire, les th rapies bas es sur l'apoptose et les compos s anti-angiog niques. Les prot ines kinases sont devenues des agents th rapeutiques int ressants. cibles avec le succ s du m sylate d'imatinib (Gleevec) dans le traitement de la leuc mie my lo de chronique et des tumeurs stromales gastro-intestinales, et du trastuzumab (Herceptin) dans le traitement du cancer du sein et le v murafanib dans le traitement du m lanome. Ces m dicaments agissent en ciblant respectivement le bcr-abland c-kit (imatinib) et HER2 et BRAF. Par exemple, un essai randomis de phase 3 a d montr que, par rapport la dacarbazine, option de chimioth rapie standard pour les patients atteints d'un m lanome m tastatique avec une mutation V600E BRAF, l'inhibiteur de BRAF, le v muraf nib, entra nait des taux de r ponse significativement plus lev s (48 % contre 5 %). 147 6 mois, la survie globale tait de 84 % (IC 95 %, 78-89) dans le groupe v muraf nib et de 64 % (IC 95 % CI, 56 73) dans le groupe dacarba-zine. Le rapport de risque de progression tumorale dans le groupe v mu-rafenib tait de 0,26 (IC 95 %, 0,20 0,33 ; P < 0,001). La survie m diane sans progression estim e tait de 5,3 mois dans le groupe v muraf nib et de 1,6 mois dans le groupe dacarbazine. Cet essai met en vidence le fait que, dans au moins certains types de tumeurs, les th rapies cibl es qui inhibent une alt rati |
Chirurgie de Schwartz | on g nomique d terminante sont susceptibles d' tre plus efficaces qu'une option th rapeutique non s lectionn e. Le s quen age du g nome humain a r v l environ 500 prot ines kinases. . Il a t d montr que plusieurs tyrosine kinases ont des propri t s oncog nes et que de nombreuses autres prot ines kinases sont activ es de mani re aberrante dans les cellules canc reuses.93 Par cons quent, les prot ines kinases impliqu es dans ces voies activ es de mani re aberrante sont activement recherch es en th rapie mol culaire. Des cibles potentielles telles que HER2 peuvent tre cibl es via diff rentes strat gies, telles que la r gulation transcriptionnelle n gative, le ciblage de l'ARNm, l'inhibition de l'ARN, les strat gies antisens, l'inhibition directe de l'activit prot ique et l'induction de l'immunit contre la prot ine. La plupart des compos s en d veloppement sont des anticorps monoclonaux comme le trastuzumab ou des inhibiteurs de kinases petites mol cules comme l'ima-tinib ou le v murafanib. Certains autres agents, comme le sunitinib, sont des inhibiteurs de kinases multi-cibles. Les th rapies cibl es s lectionn es et approuv es par la FDA sont r pertori es dans le tableau 10-11. De nombreuses voies prometteuses, telles que la voie PI3K/Akt/mTOR, sont poursuivies en tant que cibles th rapeutiques avec plusieurs m dicaments en d veloppement, ciblant diff rents aspects de la voie (Fig. 10-15).148D veloppement d'agents mol culairement cibl s pour l utilisation clinique pr sente plusieurs d fis uniques. Une fois qu'un compos appropri est identifi et confirm comme ayant une activit lors des tests pr cliniques, des marqueurs pr dictifs de l'activit dans le cadre pr clinique doivent tre d finis. L'expression d'une cible peut ne pas tre suffisant pour pr dire la r ponse, car la voie d int r t peut ne pas tre activ e ou essentielle la survie du cancer. Bien que dans les essais traditionnels de phase 1, l'objectif soit d'identifier la dose maximale tol r e, la dose maximale d'agents biologiques peut ne pas tre n cessaire pour obtenir la dose biologique souhait e. effet. Ainsi, des tests permettant de v rifier la modulation de la cible doivent tre d velopp s pour d terminer quelle dose l'effet souhait est obtenu. Lorsque les essais cliniques de phases 2 et 3 sont lanc s, des tudes de modulation de biomarqueurs doivent tre int gr es l'essai pour d terminer si la r ponse clinique est en corr lation avec la modulation cible et ainsi identifier des param tres suppl mentaires qui ont un impact sur la r ponse. La s lection rationnelle de la dose et la limitation des populations tudi es aux patients les plus susceptibles de r pondre la th rapie mol culaire, telle que d termin e par des marqueurs pr dictifs, sont les plus susceptibles de conduire une traduction clinique r ussie d'un produit. Enfin, la plupart des agents biologiques sont cytostatiques et non cytotoxiques. Ainsi, une th rapie combin e rationnelle m langeant de nouveaux agents biologiques avec des agents chimioth rapeutiques tablis qui ont une synergie ou avec d'autres agents biologiques est plus susceptible de conduire des gu risons du cancer. IMMUNOTH RAPIE L'objectif de l'immunoth rapie est d'induire ou de potentialiser l'immunit antitumorale inh rente qui peut d truire les cellules canc reuses. Au c ur du processus d immunit antitumorale se trouve la capacit du syst me immunitaire reconna tre les antig nes associ s aux tumeurs pr sents dans les cancers humains et diriger les r ponses cytotoxiques par le biais de l immunit humorale ou m di e par les lymphocytes T. Dans l ensemble, l immunit m di e par les lymphocytes T semble avoir le plus grand potentiel des deux pour radiquer les cellules tumorales. Les lymphocytes T reconnaissent les antig nes la surface des cellules cibles sous forme de petits peptides pr sent s par des mol cules du CMH de classe I et de classe II. Plusieurs strat gies antitumorales sont l' tude. Une approche de l'immunit antitumorale est l'immunoth rapie non sp cifique, qui stimule le syst me immunitaire dans son ensemble par l'administration d'agents bact riens ou de leurs produits, tels que le bacille Brunicardi_Ch10_p0305-p0354.indd 34222/02/19 2:14 PM 343ONCOLOGIECHAPITRE 10Tableau 10-11Selected Th rapies cibl es approuv es par la FDAG N RIQUE NOMNOM COMMERCIALCIBLEINDICATIONS APPROUV ES PAR LA FDAAdo-trastuzumab emtansineKadcylaHER2Cancer du seinAxitinibInlytaKIT, FDGFR , VEGFR1/2/3RCCBevacizumabAvastinVEGFCancer colorectal, cancer du poumon, glioblastome, NSCLCRCCBort zomibVelcadeProt asomeMy lomeBosutinibBosulifABLCML (Philadelphia chromosome+)CabozantinibCometriqFLT3, KIT, MET, RET, VEGR2Cancer m dullaire de la thyro deCetuximabErbituxEGFRCancer colorectal (KRAS de type sauvage)Cancer pidermo de de la t te et du couCrizotinibXalkoriALK (lymphome anaplasique kinase) et inhibiteur de ROS1 (oncog ne c-ros 1)Carcinome pulmonaire non petites cellulesDabrafenibTafinolarMutation BRF |
Chirurgie de Schwartz | V600EM lanomeDasatinibSprycelABL, famille src, KIT, EPHA2, PDGFR- CMLErlotinibTarcevaEGFRNSCLC,Pancreatique cancerEverolimusAfinitormTORPNET,RCC,Breast cancer.Astrocytome sous- pendymaire cellules g antes non r s cable associ la scl rose tub reuse de BournevilleGefitinibIressaEGFRNSLCLC avec b n fice connu/ant rieur du g fitinib (approbation limit e)IbrutinibImbruvicaTyrosine kinase de BrutonLeuc mie lympho de chroniqueImatinibGleevecKIT, ABL, PDGFRCML,GIST (KIT+),Dermatofibrosarcome protuberansLapatinibTykerbEGFR et HER2Cancer du sein (HER2+)NilotinibTasignaABLCML (Chromosome de Philadelphie+)PanitumumabVectibixEGFRCancer colorectal (KRAS type sauvage)PazopanibVotrientVEGFR, PDGFR, KITRCCPertuzumabPerjetaHER2Cancer du sein (HER+)PonatinibIclusigABL, FGFR1-3, FLT3, VEGFR2CML, ALL (chromosome de Philadelphie+)RegorafenibStivargaKIT, PDGFR , RAF, RET, VEGFR1/2/3Cancer colorectal, GISTSorafenibNexavarVEGFR, PDGFR, KIT, RAFHCCRCCSunitinibSutentVEGFR PDGFR KIT, Flt-3, RETGIST,RCC,PNETTemsirolimusToriselmTORRCCTrastuzumabHerceptinHER2Cancer du sein (HER2+)Cancer gastrique (HER2+)VandetanibCaprelsaEGFR, RET, VEGFR2Thro de m dullaire cancerVemurafenibZelborafBRAFM lanome (mutant BRAF V600E)VorinostatZolinzaHistone d sac tylasesLymphome cutan cellules TLMC = leuc mie my lo de chronique ; EGFR = r cepteur du facteur de croissance pidermique ; EPHA2 = phrine A2; FDA = Administration des aliments et des m dicaments ; Flt-3 = tyrosine kinase 3 li e au fms ; GIST = tumeur stromale gastro-intestinale ; HCC = cancer h patocellulaire, HER2 = r cepteur 2 du facteur de croissance pidermique humain ; mTOR = cible mammif re de la rapamycine ; NSCLC = cancer du poumon non petites cellules, PDGF = facteur de croissance d riv des plaquettes ; PDGFR = r cepteur du facteur de croissance d riv des plaquettes ; PNET = tumeur neuroendocrine pancr atique ; RCC = carcinome r nal ; RET = r arrang pendant la transfection ; VEGF = facteur de croissance endoth lial vasculaire ; VEGFR = r cepteur du facteur de croissance endoth lial vasculaire.Brunicardi_Ch10_p0305- p0354.indd 34322/02/19 14:14 PM 344BASIC CONSID RATIONSPART IGlucoseAcides amin sIRS1PI3KPDK1PIP2PIP3ATPAMPKActivateursMAP4K3AMPKRapa journauxFKBP12AktTSC2TSC1PI3KInhibiteursAktInhibiteursPTENmTORC2ProctorRICTORmTORmLST8SIN1GSK3FO XOBADASK1GDPGTPRhebRhebmTORC1PRAS40mTORRAPTORmLST84EBP1S6KeIF4EPDCD4eEF3KS6eIF4Bm Inhibiteurs de TORKinaseInhibiteurs doubles de Pl3K/mTORKinasePPFigure 10-15. Ciblage de la signalisation PI3K/Akt/mTOR. Cette voie centrale est modifi e dans de nombreux types de tumeurs et est recherch e comme cible th rapeutique gr ce d veloppement de nombreux inhibiteurs de voies ciblant PI3K, Akt, mTOR et des inhibiteurs doubles ainsi que plusieurs r gulateurs en amont et en aval. (Reproduit avec la permission de McAuliffe PF, Meric Bernstam F, Mills GB, et al : Deciphering the role of PI3K/Akt/mTOR way in breast cancer biologie and pathogenesis, Clin Breast Cancer. 2010 Nov; 10 Suppl 3:S59-S65. )Calmette-Gu rin. On pense que cette approche active les effets de la r ponse antitumorale tels que les cellules tueuses naturelles et les macrophages, ainsi que les lymphocytes polyclonaux.149 Une autre approche de l'immunoth rapie non sp cifique consiste en l'administration syst mique de cytokines telles que l'interleukine-2, l'interf ron- , et l'interf ron- . L'interleukine-2 stimule la prolif ration des lymphocytes T cytotoxiques et la maturation des effecteurs tels que les cellules tueuses naturelles en cellules tueuses activ es par les lymphokines. Les interf rons, quant eux, exercent des effets antitumoraux directement en inhibant la prolif ration des cellules tumorales et indirectement en activant les cellules immunitaires de l'h te, notamment les macrophages, les cellules dendritiques et les cellules tueuses naturelles, et en am liorant l'expression de l'antig ne leucocytaire humain (HLA) de classe I. sur les cellules tumorales.149L immunoth rapie sp cifique d un antig ne peut tre active, comme c est le cas avec les vaccins antitumoraux, ou passive. En immunoth rapie passive, des anticorps dirig s contre des antig nes sp cifiques associ s une tumeur peuvent tre produits par la technique des hybridomes, puis administr s aux patients dont les cancers expriment ces antig nes, induisant une cytotoxicit cellulaire d pendante des anticorps. Les premi res tentatives de vaccination contre les cancers utilisaient des cellules canc reuses allog niques cultiv es. , y compris les cellules irradi es, les lysats cellulaires et les antig nes excr t s isol s des surnageants de cultures tissulaires. Une strat gie alternative consiste utiliser des vaccins antitumoraux autologues. Ceux-ci ont l'avantage potentiel d' tre plus susceptibles de contenir des antig nes pertinents pour chaque patient, mais ont l'inconv nient de n cessiter une grande quantit de tissu tumoral pour la pr paration, ce qui limite l' ligibilit des patients cette modalit . |
Chirurgie de Schwartz | Les strat gies visant am liorer l'immunog nicit des cellules tumorales comprennent l'introduction de g nes codant pour des cytokines ou des chimiokines et la fusion des cellules tumorales avec des cellules allog niques porteuses du CMH de classe II.150 Alternativement, des prot ines de choc thermique d riv es de la tumeur d'un patient peuvent tre utilis es car la prot ine de choc thermique Les complexes peptidiques sont facilement absorb s par les cellules dendritiques pour tre pr sent s aux cellules T.150 L'identification des antig nes tumoraux a permis de r aliser une vaccination sp cifique l'antig ne. Par exemple, dans le cas du m lanome, plusieurs antig nes ont t identifi s et peuvent tre reconnus la fois par les lymphocytes T cytotoxiques CD8+ et par les lymphocytes T auxiliaires CD4+, notamment MART-1, gp 100, MAGE1, tyrosinase, TRP-1, TRP 2 et NY-ESO-1.151 Les antig nes test s sont g n ralement surexprim s ou mut s dans les cellules canc reuses. La sp cificit tissulaire et l'immunog nicit sont des d terminants importants dans le choix d'une cible appropri e. Les vaccins dirig s contre des antig nes tumoraux d finis visent combiner des antig nes tumoraux s lectionn s et des voies appropri es pour administrer ces antig nes au syst me immunitaire afin d'optimiser l'immunit antitumorale.152 Plusieurs approches de vaccination diff rentes ont t tudi es, notamment les vaccins base de cellules tumorales, les vaccins base de peptide. , les vaccins base de virus recombinants, les vaccins base d'ADN et les vaccins base de cellules dendritiques. Lors du transfert adoptif, les cellules effectrices sp cifiques de l'antig ne (c'est- -dire les lymphocytes T cytotoxiques) ou les cellules effectrices non sp cifiques de l'antig ne Brunicardi_Ch10_p0305-p0354.indd 34422/02/19 2:14 PM 345ONCOLOGIECHAPITRE 10 (c'est- -dire les cellules tueuses naturelles) peuvent tre transf r es un patient. Ces cellules effectrices peuvent tre obtenues partir de la tumeur (lymphocytes infiltrant la tumeur) ou du sang p riph rique. L'exp rience clinique chez les patients atteints d'une maladie m tastatique a montr des r ponses tumorales objectives diverses modalit s immunoth rapeutiques. On pense cependant que le syst me immunitaire est submerg par la charge tumorale dans ce contexte et qu'un traitement adjuvant peut donc tre pr f rable, l'immunoth rapie tant r serv e la diminution des r cidives tumorales. Les essais men s ce jour sugg rent que l'immunoth rapie est une approche potentiellement utile dans un contexte adjuvant. La meilleure fa on de s lectionner les patients pour cette approche et la mani re d'int grer l'immunoth rapie d'autres th rapies ne sont pas bien comprises pour la plupart des types de cancer. La tol rance aux auto-antig nes exprim s dans les tumeurs constitue une limitation dans la g n ration de r ponses antitumorales.153 R cemment, plusieurs voies qui modulent la tol rance et les approches pour manipuler ces voies ont t identifi es : voies qui activent les cellules professionnelles pr sentatrices d'antig nes telles que les r cepteurs Toll-like, les facteurs de croissance et la voie CD40 ; des cytokines pour am liorer l'immunoactivation ; et les voies qui inhibent les signaux inhibiteurs des lymphocytes T ou bloquent l'activit des lymphocytes T r gulateurs immunosuppresseurs (Tregs).153Une nouvelle strat gie tr s efficace pour activer le bras des lymphocytes T de l'immunit anticanc reuse consiste utiliser des anticorps monoclonaux pour bloquer les voies de signalisation inhibitrices. utilis par le syst me immunitaire pour emp cher la suractivation des lymphocytes T et le d veloppement de l auto-immunit . CTLA-4 et PD-1 sont deux points de contr le inhibiteurs importants des lymphocytes T qui peuvent tre bloqu s avec des anticorps neutralisants et entra ner une r ponse antitumorale sp cifique l'antig ne efficace. CTLA-4 est un r cepteur inhibiteur exprim par les lymphocytes T activ s qui appartient au superfamille des immunoglobulines. CTLA4 est li au r cepteur costimulateur des lymphocytes T, CD28, et tous deux sont li s par CD80 et CD86 ( galement appel s B7-1 et B7-2) qui sont exprim s sur les cellules pr sentatrices d'antig ne. CTLA-4 transmet un signal inhibiteur aux lymphocytes T, tandis que l'engagement du CD28 avec le ligand envoie un signal stimulant. CTLA-4 est capable de supplanter le CD28 pour les ligands CD80 et CD86 et est donc capable de dominer la signalisation immunitaire dans le cadre de la reconnaissance des antig nes. CTLA-4 est galement exprim par les lymphocytes T r gulateurs, ce qui contribue leur capacit inhiber la fonction des lymphocytes T.154 Le ligand de mort programm e 1 (PD-L1) est une prot ine transmembranaire de type 1 de 40 kDa dont on pense qu'elle joue un r le important. r le dans la suppression du syst me immunitaire. PD-L1 se lie son r cepteur, PD-1, qui se trouve sur les cellules T activ es. La voie PD1/PDL1 e |
Chirurgie de Schwartz | st de plus en plus reconnue comme un contributeur cl la suppression immunitaire m di e par les tumeurs. L'interaction entre PD-1 entra ne une prolif ration r duite, une production alt r e de cytokines stimulantes et une activit lytique r duite des lymphocytes T. Ainsi, les strat gies anti-PD1 et anti PD-L1 sont activement poursuivies pour le traitement du cancer.155L'anticorps bloquant le CTLA-4 approuv par la FDA, ipi-limumab, a montr son efficacit chez les patients atteints de m lanome m tastatique.156,157 Le nivolumab et le pembrolizumab sont des anticorps qui cibler PD-1, alors que le blocage de PD-L1 est r alis avec des agents tels que l'atezolizumab.158 Cancers pour lesquels les inhibiteurs de points de contr le ont Les utilit s trouv es comprennent le m lanome, le carcinome r nal, le carcinome de la vessie, le carcinome pidermo de de la t te et du cou et le carcinome du poumon. Ces agents provoquent une diminution durable de la maladie avanc e chez 20 40 % des patients, et des strat gies combin es utilisant des inhibiteurs de points de contr le avec des cytokines, des vaccins, des th rapies cellulaires et d'autres agents cibl s sont en cours d'investigation active. une approche possible pour modifier le programme g n tique des cellules canc reuses ainsi que pour traiter les maladies m taboliques. Le domaine de la th rapie g nique du cancer utilise diverses strat gies, allant du remplacement de g nes suppresseurs de tumeurs mut s ou supprim s l'am lioration des r ponses immunitaires aux cellules canc reuses.159 En effet, dans les mod les pr cliniques, des approches telles que le remplacement de g nes suppresseurs de tumeurs conduisent arr t de croissance ou apoptose. Cependant, la traduction de ces r sultats en outils cliniquement utiles pr sente des d fis particuliers. L'une des principales difficult s rencontr es pour faire passer la technologie de th rapie g nique du laboratoire la clinique est l'absence d'un syst me de distribution parfait. Un vecteur id al serait administr par une voie non invasive et transduirait toutes les cellules canc reuses et aucune des cellules normales. De plus, le vecteur id al aurait un degr lev d'activit , c'est- -dire qu'il produirait une quantit ad quate du produit g nique souhait pour tuer les cellules cibles. Contrairement aux maladies g n tiques dans lesquelles l'administration du g ne d'int r t dans une partie seulement des cellules peut suffire obtenir un effet clinique, le cancer n cessite soit que le g ne th rapeutique soit d livr toutes les cellules canc reuses, soit qu'un effet th rapeutique soit obtenu sur des cellules non transfect es. cellules ainsi que les cellules transfect es par un effet spectateur. Cependant, le traitement d'une maladie m tabolique n cessite une expression g nique prolong e, alors qu'une expression transitoire peut tre suffisante pour le traitement du cancer. Plusieurs syst mes vectoriels sont l' tude pour la th rapie g nique ; cependant, aucun n est consid r comme id al. L une des approches prometteuses pour augmenter le nombre de cellules tumorales transduites est l utilisation d un virus comp tent pour la r plication, tel qu un parvovirus, un r ovirus humain ou un virus de la stomatite v siculaire, qui se r plique s lectivement dans les cellules malignes et les lyse plus efficacement que les cellules normales. Une autre strat gie pour tuer les cellules tumorales avec des g nes suicides exploite des l ments d'expression sp cifiques la tumeur, tels que les promoteurs MUC-1, PSA, CEA ou VEGF, qui peuvent tre utilis s pour obtenir une expression sp cifique un tissu ou une tumeur du g ne souhait . L objectif de la th rapie anticanc reuse tant d radiquer les maladies syst miques, l optimisation des syst mes d administration est la cl du succ s des strat gies de th rapie g nique. La th rapie g nique est susceptible d' tre plus efficace lorsqu'elle est combin e avec des th rapies standard, mais elle offrira l'avantage de personnaliser la th rapie en fonction de l' tat mol culaire de la tumeur d'un individu. M CANISMES DE R SISTANCE INTRINS QUE ET ACQUISE AUX M DICAMENTS Plusieurs facteurs tumoraux influencent la destruction des cellules tumorales. Les tumeurs sont h t rog nes et, selon l'hypoth se de Goldie-Coldman, les cellules tumorales sont g n tiquement instables et ont tendance muter pour former diff rents clones cellulaires. Cela a t utilis comme argument pour administrer la chimioth rapie le plus t t possible dans le traitement afin de r duire la probabilit d' mergence de clones r sistants. La taille de la tumeur est une autre variable importante. Les tumeurs plus grosses peuvent avoir une plus grande h t rog n it , bien que l'h t rog n it puisse galement diff rer en fonction du sous-type biologique. La croissance tumorale peut tre d crite par une courbe de Gompertz, du nom de Benjamin Gompertz, qui a la forme d'une fonction sigmo de. Mod les gompertziens ont ainsi t utilis s p |
Chirurgie de Schwartz | our d crire les changements dans le nombre de cellules tumorales au fil du temps, o la croissance est la plus lente au d but et la fin d'une p riode, mais assez rapide au milieu. Th oriquement, pour toute tumeur, il existe une p riode de temps pendant laquelle les cellules canc reuses se d veloppent rapidement (croissance exponentielle Brunicardi_Ch10_p0305-p0354.indd 34522/02/19 2:14 PM 346CONSID RATIONS DE BASEPART Iphase), puis la croissance ralentit en raison de l'hypoxie et diminue apport de nutriments. En raison de la plus grande proportion de cellules en division, les tumeurs plus petites peuvent tre plus chimiosensibles. De multiples m canismes de r sistance au traitement syst mique ont t identifi s (Tableau 10-12).160 Les cellules peuvent pr senter une sensibilit r duite aux m dicaments en raison de la r partition de leur cycle cellulaire. . Par exemple, les cellules en phase G0 sont r sistantes aux m dicaments actifs en phase S. Ce ph nom ne de r sistance cin tique est g n ralement temporaire et si le niveau de m dicament peut tre maintenu, toutes les cellules finiront par passer par la phase vuln rable du cycle cellulaire.145 Alternativement, les cellules tumorales peuvent pr senter une r sistance pharmacologique , dans laquelle l' chec la destruction des cellules est due une concentration insuffisante du m dicament. Cela peut se produire lorsque les cellules tumorales sont situ es dans des sites o des concentrations efficaces du m dicament sont difficiles atteindre (comme le syst me nerveux central) ou peut tre d une augmentation du m tabolisme du m dicament apr s son administration, une diminution de la conversion du m dicament en sa forme active, ou une diminution du niveau de m dicament intracellulaire provoqu e par une limination accrue du m dicament de la cellule associ e une expression accrue de la glycoprot ine P (Pgp). La Pgp est le produit prot ique du g ne 1 de r sistance multidrogue et extrude les m dicaments cytotoxiques aux d pens de l'hydrolyse de l'ATP. D'autres m canismes de r sistance comprennent une diminution de l'affinit de l'enzyme cible pour le m dicament, une quantit modifi e de l'enzyme cible ou une r paration am lior e du d faut induit par le m dicament. Pour les cancers sensibles aux m dicaments, un autre facteur limitant une destruction optimale est un dosage inad quat. L'intensit de dose relative (RDI) est d finie comme la quantit r elle d'une chimioth rapie particuli re administr e sur une p riode de temps sp cifique par rapport ce qui a t ordonn et est g n ralement exprim e en pourcentage. Un RDI inf rieur 80 % est consid r comme sous-optimal et peut avoir un impact sur la survie en milieu adjuvant.145 Les cellules canc reuses d montrent des r ponses adaptatives une th rapie cibl e, comme l'activation de voies alternatives de survie ; ainsi, ces modifications peuvent att nuer l efficacit th rapeutique. Les cellules canc reuses acqui rent galement une r sistance lors d un traitement prolong avec une th rapie cibl e par divers m canismes. Un m canisme consiste perdre la cible. Par exemple, cela a t observ dans une tude portant sur des patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif et trait es par chimioth rapie n oadjuvante base de trastuzumab.161 Apr s le traitement n oadjuvant, un tiers des chantillons provenant de patientes n'ayant pas pr sent de r ponse pathologique compl te ont pr sent perte de l'amplification HER2 qui tait pr sente dans leurs chantillons de biopsie avant traitement.161 Un autre moyen par lequel les cancers d veloppent une r sistance est l'acquisition de donn es g nomiques suppl mentaires. aberrations. Dans le cancer du poumon, une deuxi me mutation de l'EGFR (T790M) et l'amplification du MET ont t d crites comme deux m canismes principaux de r sistance aux m dicaments aux inhibiteurs de l'EGFR, l'erlotinib et le gefinitib.162-164. D'autres m canismes tels que de nouveaux changements g n tiques, notamment l'amplification de HER2 et de l'EGFR, Des mutations PIK3CA et des marqueurs de la transition pith liale-m senchymateuse ont galement t rapport s chez des patients r sistants aux inhibiteurs de l'EGFR. poumon.165,166 L analyse des m tastases de patients atteints d un cancer colorectal ayant d velopp une r sistance au cetuximab ou au panitumumab a montr l mergence d une amplification de KRAS dans un chantillon et l acquisition de mutations secondaires de KRAS dans 60 % des cas.167 Ces tudes soulignent l utilit de r p ter la biopsie tumorale. des chantillons au moment de la rechute ou de la progression pour identifier les m canismes de r sistance et les meilleures th rapies combinatoires.RADIOTH RAPIEBase physique de Radioth rapieLe rayonnement ionisant est une nergie suffisamment puissante pour retirer un lectron orbital d'un atome. Ce rayonnement peut tre lectromagn tique, comme un photon haute nergie, ou particulaire, comme un lectron, un proton, un neutron ou |
Chirurgie de Schwartz | une particule alpha. La radioth rapie est administr e principalement sous forme de photons haute nergie (rayons gamma et rayons X) et de particules charg es ( lectrons). Les rayons gamma sont des photons mis par le noyau d'un atome radioactif. Les rayons X sont des photons cr s lectroniquement, par exemple avec un acc l rateur lin aire clinique. Actuellement, les rayonnements haute nergie sont d livr s aux tumeurs principalement l aide d acc l rateurs lin aires. Les rayons X traversent les tissus, d posent la dose maximale sous la surface et pargnent ainsi la peau. Les lectrons sont utilis s pour traiter des l sions cutan es superficielles, des tumeurs superficielles ou des lits chirurgicaux jusqu' une profondeur de 5 cm. Les rayons gamma sont g n ralement produits par des sources radioactives utilis es en curieth rapie. La dose de rayonnement absorb e est en corr lation avec l' nergie du faisceau. L'unit de base est la quantit d' nergie absorb e par unit de masse (joules par kilogramme) et est connue sous le nom de gray (Gy). Un gray quivaut 100 rads, l'unit de mesure des radiations utilis e dans le pass . Base biologique de la radioth rapie Les d p ts de radiations entra nent des dommages l'ADN se manifestant par des cassures simple et double brin du sucre phosphate. l' pine dorsale de la mol cule d'ADN.168 Des liaisons crois es entre les brins d'ADN et les prot ines chromosomiques se produisent galement. Le m canisme des dommages l ADN diff re selon le type de rayonnement d livr . Le rayonnement lectromagn tique est indirectement ionisant par l'action de radicaux hydroxyles courte dur e de vie, qui sont produits principalement par l'ionisation du peroxyde d'hydrog ne cellulaire (H2O2).168 Les protons et autres particules lourdes sont directement ionisants et endommagent directement l'ADN.Tableau 10 -12M canismes g n raux de r sistance aux m dicamentsM canismes cellulaires et biochimiques Diminution de l'accumulation de m dicament Diminution de l'afflux de m dicament Augmentation de l'efflux de m dicament Modification du trafic intracellulaire de m dicament Diminution activation du m dicament Inactivation accrue du m dicament ou de l'interm diaire toxique R paration accrue des dommages induits par le m dicament sur : Les membranes prot iques de l'ADN Alt ration des cibles du m dicament (quantitativement ou qualitativement) Alt ration des niveaux de cofacteur ou de m tabolite Alt ration de l'expression g nique Mutation, amplification ou d l tion de l'ADN Transcription alt r e, traitement post-transcription ou traduction Alt ration de la stabilit des macromol cules M canismes pertinents in vivo Barri res m dicamenteuses pharmacologiques et anatomiques (sanctuaires tumoraux) Interactions h te-m dicament Augmentation du m dicament inactivation par les tissus normaux Diminution de l'activation du m dicament par les tissus normaux Augmentation relative de la sensibilit des tissus normaux aux m dicaments (toxicit ) Interactions h te-tumeur Reproduit avec la permission de Bast R, Kufe D, Pollock R: Cancer Medicine. Hamilton : BC Decker, Inc. ; 2000.Brunicardi_Ch10_p0305-p0354.indd 34622/02/19 2:14 PM 347ONCOLOGIECHAPITRE 10Les dommages radiologiques se manifestent principalement par la perte de l'int grit reproductive cellulaire. La plupart des types de cellules ne pr sentent pas de signes de dommages caus s par les radiations jusqu' ce qu'elles tentent de se diviser, de sorte que les tumeurs prolif ration lente peuvent persister pendant des mois et para tre viables. Certains types de cellules subissent cependant l apoptose. L tendue des dommages l ADN apr s une exposition aux radiations d pend de plusieurs facteurs. Le plus important d entre eux est l oxyg ne cellulaire. Les cellules hypoxiques sont nettement moins radiosensibles que les cellules a r es. On pense que la pr sence d oxyg ne prolonge la demi-vie des radicaux libres produits par l interaction des rayons X et du H2O2 cellulaire, et que les rayonnements ionisants indirectement sont donc moins efficaces dans les tumeurs pr sentant des zones d hypoxie.168 En revanche, les dommages caus s par les rayonnements Les rayonnements directement ionisants sont ind pendants des niveaux d oxyg ne cellulaire. L tendue des dommages l ADN caus s par les rayonnements indirectement ionisants d pend de la phase du cycle cellulaire. Les phases les plus sensibles aux rayonnements sont G2 et M, tandis que les phases G1 et S tardives sont moins sensibles. Ainsi, l irradiation d une population de cellules tumorales entra ne la destruction d une plus grande proportion de cellules en phases G2 et M. Cependant, l'administration de rayonnements en doses divis es, un concept appel fractionnement, permet aux cellules survivantes des phases G1 et S de progresser vers des phases plus sensibles, un processus appel r assortiment. Contrairement aux dommages l'ADN caus s par un rayonnement indirectement ionisant, ceux qui surviennent apr s une |
Chirurgie de Schwartz | exposition un rayonnement directement ionisant d pendent moins de la phase du cycle cellulaire.169 Plusieurs produits chimiques peuvent modifier les effets des rayonnements ionisants. Il s agit notamment des sensibilisants des cellules hypoxiques tels que le m tronida-zole et le misonidazole, qui imitent l oxyg ne et augmentent la destruction cellulaire des cellules hypoxiques.168 Une deuxi me cat gorie de sensibilisants aux radiations est constitu e des analogues de la thymidine, l iodod soxyuridine et la bromo-d soxyuridine. Ces mol cules sont incorpor es dans l'ADN la place de la thymidine et rendent les cellules plus sensibles aux dommages caus s par les radiations ; cependant, ils sont associ s une toxicit aigu consid rable. Plusieurs autres agents chimioth rapeutiques sensibilisent les cellules aux rayonnements par divers m canismes, notamment le 5-fluorouracile, l'actinomycine D, la gemcitabine, le paclitaxel, le topot can, la doxorubicine et la vinorelbine.168 Le d veloppement de nouveaux radiosensibilisants est un domaine de recherche actif et de nombreux petits des mol cules ainsi que de nouveaux nanomat riaux sont l' tude.170 Planification de la radioth rapieLa radioth rapie est administr e dans un dose homog ne une r gion bien d finie qui comprend la tumeur et/ou les tissus environnants risque de maladie subclinique. La premi re tape de la planification consiste d finir la cible irradier ainsi que les organes limitant la dose proximit .171 La planification du traitement comprend l' valuation des techniques de traitement alternatives, qui se fait au moyen d'un processus appel simulation. Une fois d termin e la distribution du faisceau qui permettra d'obtenir une administration homog ne au volume cible et de minimiser la dose aux tissus normaux, des dispositifs d'immobilisation et des marquages ou tatouages sur la peau du patient sont utilis s pour garantir que chaque traitement quotidien est administr de la m me mani re. chemin. Le fractionnement conventionnel est de 1,8 2 Gy/j, administr 5 jours par semaine pendant 3 7 semaines. La radioth rapie peut tre utilis e comme modalit principale de soins palliatifs chez certains patients atteints d'une maladie m tastatique, principalement des patients pr sentant des m tastases osseuses. Dans ces cas, la radioth rapie n est recommand e que pour les m tastases symptomatiques. Cependant, les m tastases lytiques dans les os porteurs tels que le f mur, le tibia ou l'hum rus sont galement prises en compte pour l'irradiation. Une autre circonstance dans laquelle la radioth rapie pourrait tre appropri e est la compression de la moelle pini re due des m tastases au corps vert bral. qui s' tendent en arri re jusqu'au canal rachidien. L'objectif de la radioth rapie adjuvante est de diminuer les taux de r cidive r gionale locale. Une radioth rapie adjuvante peut tre administr e avant la chirurgie, apr s la chirurgie ou, dans certains cas, pendant la chirurgie. La radioth rapie pr op ratoire pr sente plusieurs avantages. Cela peut minimiser l'ensemencement de la tumeur pendant l'intervention chirurgicale et permet des champs de traitement plus petits car le lit op ratoire n'a pas t contamin par des cellules tumorales. En outre, la radioth rapie des tumeurs inop rables peut permettre une r duction ad quate pour les rendre op rables. Les inconv nients de la th rapie pr op ratoire sont un risque accru de probl mes de cicatrisation postop ratoire et la difficult de planifier une radioth rapie ult rieure chez les patients pr sentant des marges chirurgicales positives. Si la radioth rapie est administr e en postop ratoire, elle est g n ralement administr e 3 4 semaines apr s l'intervention chirurgicale pour permettre la cicatrisation de la plaie. L'avantage de la radioth rapie postop ratoire est que la pi ce chirurgicale peut tre valu e histologiquement et que la radioth rapie peut tre r serv e aux patients les plus susceptibles d'en b n ficier. De plus, la radioth rapie peut tre modifi e en fonction de l' tat des marges. Les inconv nients de la radioth rapie postop ratoire sont que le volume de tissu normal n cessitant une irradiation peut tre plus important en raison de la contamination chirurgicale des plans tissulaires et que la tumeur peut tre moins sensible aux radiations en raison d'une mauvaise oxyg nation. Les adh rences postlapa-rotomie peuvent diminuer la mobilit des anses de l'intestin gr le, augmentant ainsi le risque de radiol sion lors d'une irradiation abdominale ou pelvienne. Compte tenu des avantages et des inconv nients potentiels des deux approches, les r les de la radioth rapie pr op ratoire et postop ratoire sont activement valu s et compar s pour de nombreux types de cancer. La curieth rapie est un autre mode de radioth rapie postop ratoire. En curieth rapie, contrairement la th rapie par faisceau externe, la source de rayonnement est en contact avec le tissu irradi . La source de rayonnement p |
Chirurgie de Schwartz | eut tre du c sium, de l'or, de l'iridium ou du radium. La curieth rapie est administr e via des implants temporaires ou permanents tels que des aiguilles, des graines ou des cath ters. Les cath ters de curieth rapie temporaires sont plac s soit pendant une chirurgie ouverte, soit par voie percutan e peu apr s la chirurgie. Les implants sont charg s de mani re interstitielle et le traitement est g n ralement administr postop ratoirement pendant une courte dur e, par exemple 1 3 jours. Bien que la curieth rapie pr sente l'inconv nient de laisser des cicatrices au site d'insertion du cath ter et de n cessiter des installations sp ciales pour la curieth rapie en milieu hospitalier, l'avantage de commodit pour le patient en raison de la dur e de traitement plus courte a rendu les approches de traitement intracavitaires populaires pour le traitement du cancer du sein. L approche th rapeutique est la radioth rapie perop ratoire (IORT), souvent utilis e en association avec une th rapie par faisceau externe. Les cons quences oncologiques du volume et de la dur e limit s du traitement associ s la curieth rapie et l'IORT ne sont pas bien comprises. L'irradiation partielle acc l r e du sein avec curieth rapie interstitielle, curieth rapie intracavitaire (MammoSite), IORT et radioth rapie externe conformationnelle tridimensionnelle est compar e l'irradiation du sein entier dans un essai intergroupe de phase 3 (NSABP B-39/Radiation Therapy Oncology Group 0413). ). Plusieurs tudes suppl mentaires sur l IORT adjuvant sont galement en cours l chelle internationale. L utilisation de la radioth rapie intensit modul e (IMRT) suscite galement un int r t accru. L'IMRT est une technique complexe permettant d'administrer une radioth rapie de pr f rence aux structures cibles tout en minimisant les doses aux structures critiques normales adjacentes.172 Elle est largement utilis e pour le traitement de divers types de tumeurs, notamment Brunicardi_Ch10_p0305-p0354.indd 34722/02. /19 14:14 348CONSID RATIONS DE BASEPART Ile syst me nerveux central, la t te et le cou, la poitrine, prostate, du tractus gastro-intestinal et des organes gyn cologiques, ainsi que chez les patients ayant d j re u une radioth rapie. La radiochirurgie st r otaxique utilise un guidage par image et un positionnement du patient extr mement pr cis pour administrer une dose lev e de rayonnement une petite tumeur aux marges bien d finies. De cette mani re, la dose de rayonnement appliqu e aux tissus normaux peut tre minimis e. Il est le plus souvent utilis pour le traitement des tumeurs du cerveau et de la colonne vert brale. Les protons sont des particules charg es qui peuvent galement tre utilis es en radioth rapie externe. La protonth rapie utilise un faisceau de protons pour irradier une tumeur. Contrairement aux photons, qui d posent de l' nergie en continu lors de leur passage travers les tissus, les protons d posent une grande quantit de leur nergie vers la fin de leur trajet (appel pic de Bragg) et lib rent moins d' nergie en cours de route. Ainsi, la protonth rapie pourrait th oriquement r duire l exposition des tissus normaux aux rayonnements, permettant ainsi l administration de doses plus lev es de rayonnement une tumeur. On pense que la chimioth rapie administr e en m me temps que la radioth rapie am liore les taux de survie. La chimioth rapie avant la radioth rapie pr sente l'avantage de r duire la charge tumorale, ce qui facilite la radioth rapie. D un autre c t , certains sch mas de chimioth rapie, lorsqu ils sont administr s en m me temps qu une radioth rapie, peuvent sensibiliser les cellules la radioth rapie. La chimioradioth rapie est tudi e dans de nombreux types de tumeurs, notamment le cancer rectal, le cancer du pancr as et le cancer de l' sophage.173-175 Dans une revue Cochrane de six tudes randomis es Dans des essais contr l s, il a t d montr que chez les patients atteints d'un cancer rectal T3/4, la chimioradioth rapie tait associ e un taux de r cidive locale significativement plus faible par rapport la radioth rapie seule (RC 0,56, IC 95 % 0,42-0,75, P <0,0001), mais n' tait pas associ e avec une survie am lior e.173Effets secondairesLa tumeur et les tissus normaux ont des relations dose-r ponse de rayonnement qui peuvent tre trac es sous la forme d'une courbe sigmo dale. courbe (Fig. 10-16).171 Une dose minimale de rayonnement doit tre administr e avant qu'une r ponse ne soit observ e. La r ponse aux radiations augmente ensuite lentement avec l augmentation de la dose. un certain niveau de dose, les courbes deviennent exponentielles, avec une augmentation de la r ponse tumorale et de la toxicit tissulaire normale chaque augmentation de dose. Les effets secondaires de la radioth rapie peuvent tre aigus, survenant pendant ou 2 3 semaines apr s le traitement, ou chroniques, survenant des semaines, voire des ann es apr s le traitement. Les effets secondaires d pendent du tissu incl |
Chirurgie de Schwartz | us dans le volume cible. Certaines des principales s quelles aigu s et chroniques de la radioth rapie sont r sum es dans le tableau 10-13.171,176 En plus de ces effets, une l g re augmentation du risque de tumeurs malignes secondaires est imputable la radioth rapie. PR VENTION DU CANCER La v rit du vieil axiome Une Mieux vaut pr venir que gu rir est de plus en plus reconnu en oncologie. La pr vention du cancer peut tre divis e en trois cat gories : (a) la pr vention primaire (c'est- -dire la pr vention des cancers initiaux chez les individus en bonne sant ), (b) la pr vention secondaire (c'est- -dire la pr vention du cancer chez les individus atteints de maladies pr canc reuses) et ( c) la pr vention tertiaire (c'est- -dire la pr vention des seconds cancers primitifs chez les patients gu ris de leur maladie initiale). L'administration syst mique ou locale d'agents th rapeutiques pour pr venir le d veloppement du cancer, appel e chimiopr vention, est activement explor pour plusieurs types de cancer. Dans le domaine du cancer du sein, l essai NSABP Breast Cancer Prevention Trial a d montr que l administration de tamoxif ne r duit de moiti le risque de cancer du sein et r duit de 69 % le risque de tumeurs positives pour les r cepteurs des strog nes chez les patientes haut risque.177 Par cons quent, le tamoxif ne a t approuv par la FDA pour la chimiopr vention du cancer du sein. L'essai NSABP P-2 qui a suivi a d montr que le raloxif ne est aussi efficace que le tamoxif ne pour r duire le risque de cancer du sein invasif et qu'il est associ un risque plus faible d' v nements thromboemboliques et de cataractes, mais un risque plus lev , non statistiquement significatif, de cancer du sein non invasif ; ces r sultats ont conduit la FDA approuver galement le raloxif ne des fins pr ventives. Plusieurs autres agents sont galement l' tude.178 Il a t d montr que le c l coxib (un inhibiteur de la cyclooxyg nase 2 [COX-2]) r duit le nombre et la charge de polypes chez les patients atteints de FAP, ce qui a conduit son approbation par la FDA pour ces patients. Cependant, le c l coxib n'est plus largement utilis comme traitement pr ventif primaire dans ce contexte en raison de l'association entre les inhibiteurs de la COX-2 et la maladie coronarienne. Dans le cancer de la t te et du cou, il a t d montr que l'acide 13-cis-r tino que inverse la leucoplasie buccale et r duit le d veloppement d'une seconde tumeur primaire.179,180 Cependant, un vaste essai clinique de phase 3 utilisant de faibles doses d'acide 13-cis-r tino que chez les patients atteints d'un carcinome pidermo de de la t te et du cou un stade pr coce n'a montr aucune diff rence significative dans l'incidence de la r cidive tumorale ou des secondes tumeurs primaires entre le pla-cebo et bras de chimiopr vention.181 Ainsi, les essais de chimiopr vention r alis s jusqu pr sent ont eu des r sultats mitig s. Il reste beaucoup faire au cours des prochaines ann es pour am liorer les r sultats et diminuer les effets toxiques li s au traitement. Il est important que les chirurgiens soient conscients de ces options pr ventives, car ils sont susceptibles d' tre impliqu s dans le diagnostic des affections pr canc reuses et malignes et seront ceux qui conseilleront les patients sur leurs options chimiopr ventives. Dans certaines circonstances, le risque du cancer est suffisamment lev pour justifier une pr vention chirurgicale. Ces contextes haut risque comprennent les syndromes de cancer h r ditaire tels que le syndrome de cancer du sein-ovaire h r ditaire, le cancer gastrique diffus h r ditaire, la n oplasie endocrinienne multiple de type 2, la FAP et le cancer colorectal h r ditaire sans polypose, ainsi que certains contr les tumoraux non h r ditairesComplicationsABDosePercentFigure 10-16. La probabilit de contr le de la tumeur et de complications diff rentes doses de rayonnement. R. des doses plus faibles, la probabilit de complications est faible, avec une chance mod r e de contr le de la tumeur. B. L'augmentation de la dose peut augmenter les chances de contr le de la tumeur au prix de risques de complications significativement plus lev s. (Reproduit avec la permission de Eisbruch A, Lichter AS. Ce qu'un chirurgien doit savoir sur les radiations, Ann Surg Oncol. 1997 Sep;4(6):516-522.)Brunicardi_Ch10_p0305-p0354.indd 34822/02/19 2:14 PM 349ONCOLOGIECHAPITRE 10conditions telles que la colite ulc reuse chronique. La plupart des chirurgies prophylactiques sont des chirurgies ablatives de grande envergure (par exemple, mastectomie bilat rale r duisant le risque ou proctocolectomie totale). Il est donc important que le patient soit pleinement inform des complications chirurgicales potentielles ainsi que des cons quences long terme sur son mode de vie. En outre, les options conservatrices de surveillance troite et de chimiopr vention doivent tre discut es. Le risque de cancer du patient doit tre valu avec pr c |
Chirurgie de Schwartz | ision et les implications pour la survie doivent tre discut es. En fin de compte, la d cision de proc der une pr vention chirurgicale doit tre individualis e et formul avec prudence.TENDANCES EN ONCOLOGIED pistage et diagnostic du cancerIl est clair que la pratique de l'oncologie va changer radicalement au cours des prochaines d cennies, car notre compr hension des bases mol culaires du cancer et les technologies disponibles voluent rapidement. L un des changements critiques attendus est la d tection plus pr coce des cancers. Avec l am lioration des modalit s d imagerie disponibles et le d veloppement de nouvelles techniques d imagerie fonctionnelle, il est probable que de nombreuses tumeurs seront d tect es des stades plus pr coces et plus curables dans un avenir proche. Un autre domaine de d veloppement rapide est l identification de marqueurs s riques. Les technologies haut d bit telles que la spectroscopie de masse temps de vol par d sorption et ionisation laser assist e par matrice et la spectroscopie de masse en tandem par pulv risation ionique par chromatographie liquide ont r volutionn le domaine de la prot omique et sont d sormais utilis es pour comparer les profils de prot ines s riques de patients atteints de cancer avec ceux des individus sans cancer. L'identification de prot ines uniques ainsi que de profils prot omiques uniques pour la plupart des types de cancer est activement recherch e par de nombreux chercheurs et, en cas de succ s, pourrait consid rablement am liorer notre capacit d tecter les cancers un stade pr coce.182Fragments d'ADN d riv s de tumeurs et circulant dans la circulation sanguine sont appel s ADN tumoral circulant (ADNc). L analyse de l ADNct peut potentiellement fournir des informations sur l ensemble du g nome tumoral et pr sente une utilit clinique potentielle en tant que biopsie liquide lorsque des chantillons de sang sont obtenus des moments importants d un sc nario clinique. L'ADNc peut provenir directement de la tumeur ou de cellules tumorales circulantes, ce qui fait r f rence des cellules tumorales intactes excr t es par des tumeurs primaires et p n trant dans la circulation sanguine. Le m canisme pr cis de lib ration de l ADNc n a pas t d termin ; cependant, il existe des preuves montrant que la longueur des fragments d'ADN est similaire celle observ e au cours du processus d'apoptose. L ADNc peut tre obtenu de mani re fiable partir du sang p riph rique et analys via un certain nombre de techniques avanc es, notamment le s quen age de nouvelle g n ration. Les principaux avantages de l'utilisation de l'ADNc dans les tudes g nomiques sont la possibilit d'obtenir des informations sur l'ensemble du g nome tumoral, vitant ainsi les difficult s d'h t rog n it tumorale rencontr es avec les biopsies l'aiguille, et la possibilit d'obtenir plusieurs chantillons avec beaucoup moins de risques pour le patient.181Th rapie chirurgicaleLa tendance actuelle en chirurgie est vers des r sections plus conservatrices. Avec une identification pr coce des tumeurs, des op rations plus conservatrices peuvent tre possibles. L objectif est cependant toujours d enlever la tumeur en bloc avec de larges marges n gatives. Un autre domaine int ressant explor est la destruction des tumeurs par des techniques telles que l ablation par radiofr quence, la cryoablation et les technologies produisant de la chaleur comme les lasers, les micro-ondes ou les ultrasons focalis s. Le d bat sur la mani re de g rer les bassins ganglionnaires r gionaux pour certains types de cancer se poursuit. Avec une meilleure compr hension du processus m tastatique, les chirurgiens pourraient tre en mesure de stratifier les patients en fonction de la probabilit que leur maladie se propage de mani re m tastatique, en fonction du profil d'expression g nique de leurs tumeurs primaires, et de proposer une th rapie r gionale en cons quence. Il existe galement un int r t croissant pour les traitements chirurgicaux mini-invasifs pour divers types de cancer. Th rapie syst mique La tendance actuelle en mati re de th rapie syst mique est vers une th rapie individualis e. Par cons quent, l intention est de d terminer la biologie sous-jacente de chaque tumeur pour adapter le traitement en cons quence. Des approches de profilage g nomique, transcriptionnel et prot omique sont utilis es pour identifier les signatures mol culaires qui sont en corr lation. perforation, h matoch zieRein N phropathie, insuffisance r naleVessieDysurieH maturie, ulc ration, perforationGonadesSt rilit Atrophie, insuffisance ovarienneTissu h matopo tiqueLymphop nie, neutrop nie, thrombocytop niePancytop nieOsArr t de croissance piphysaireN crosePoumonPneumoniteFibrose pulmonaireC ur P ricardite, dommages vasculairesSup rieur voies a rodigestivesMucite, x rostomie, anosmieX rostomie, carie dentaire ilConjonctiviteCataracte, k ratite, atrophie du nerf optiqueSyst me nerveux d me c r bralN crose, my liteBrunic |
Chirurgie de Schwartz | ardi_Ch10_p0305-p0354.indd 34922/02/19 2:14 PM 350BASIC CONSID RATIONSPARTIE Iavec r ponse certains agents. Il est probable que dans un avenir proche, toutes les tumeurs pourront tre test es et les traitements individualis s. Les patients qui r pondront aux th rapies conventionnelles peuvent tre trait s avec ces sch mas th rapeutiques, alors que les patients qui n'y r pondront pas ne le feront pas, ce qui leur pargne la toxicit . Au lieu de cela, ces derniers patients peuvent se voir proposer de nouvelles th rapies. De plus, avec l av nement de th rapies immunitaires efficaces, il est probable que les patients recevront des traitements capables de cibler sp cifiquement les alt rations l origine de la croissance tumorale, en association avec des m dicaments susceptibles d am liorer la r ponse immunitaire anticanc reuse. Les patients peuvent tre g notyp s pour des all les critiques susceptibles d'affecter le m tabolisme des m dicaments et ainsi d'influencer l'efficacit ainsi que les effets secondaires des m dicaments administr s. Enfin, la stratification des patients par Le profil d'expression g nique pour le pronostic peut aider d terminer quels patients pr sentent un risque plus lev de rechute afin que les patients dont les tumeurs ont des caract ristiques biologiques moins agressives puissent tre pargn s par un traitement ult rieur. R F RENCES Les entr es surlign es en bleu vif sont des r f rences cl s. 1. Siegel R, Miller KD, Jemal A. Statistiques sur le cancer, 2017. CA Cancer J Clin. 2017;67 : 7-30. 2. Ravdin PM, Cronin KA, Howlader N et al. La diminution de l'incidence du cancer du sein en 2003 aux tats-Unis. N Engl J Med. 2007 ; 356 : 1670-1674. 3. Siegel R, Miller KD, Jemal A. Statistiques sur le cancer, 2016. CA : Cancer J Clin. 2016;66 : 7-30. 4. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM ; Centre international de recherche sur le cancer. GLO-BOCAN 2008 v2.0, Incidence et mortalit du cancer dans le monde. Disponible sur : https://www.iarc.fr/en/media-centre/iarcnews/2010/globocan2008.php. Consult le 1er juillet 2018. 5. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Statistiques mondiales sur le cancer, 2002. CA Cancer J Clin. 2005;55:74-108. 6. Hanahan D, Weinberg RA. Les caract ristiques du cancer. Cellule. 2000;100 :57-70. 7. Hanahan D, Weinberg RA. Caract ristiques du cancer : la prochaine g n ration. Cellule. 2011;144 :646-674. 8. Pelengaris S, Khan M, Evan G. c-MYC : plus qu'une simple question de vie ou de mort. Nat Rev Cancer. 2002;2:764-776. 9. Li CJ, Zhang, X, Fan GW. Mises jour dans la recherche sur les cellules souches du cancer colorectal. J Cancer Res Ther. 2014;10:233-239. 10. Kastan M, Skapek S. Biologie mol culaire du cancer : le cycle cellulaire. Dans : DeVita V, Hellman S, Rosenberg S, d. Cancer : principes et pratique de l'oncologie. 7e d. Philadelphie : Lippincott Williams & Wilkins ; 2005. 11. Eccles SA. Le r le de c-erbB-2/HER2/neu dans la progression et les m tastases du cancer du sein. J Glande Mammaire Biol Neopla-sia. 2001;6:393-406. 12. Wang SC, Hung MC. Surexpression de HER2 et ciblage du cancer. Semin Oncol. 2001;28 : 115-124. 13. Schechter AL, Stern DF, Vaidyanathan L et al. Le g ne neu onco : un g ne li erb-B codant pour un antig ne tumoral de 185 000 Mr. Nature. 1984 ; 312 : 513-516. 14. Arcila ME, Chaft JE, Nafa K et al. Pr valence, associations clinicopathologiques et spectre mol culaire des mutations de la tyrosine kinase ERBB2 (HER2) dans les ad nocarcinomes du poumon. Clin Cancer R s. 2012;18 : 4910-4918. 15. Wang SE, Narasanna A, Perez-Torres M et al. La mutation du domaine HER2 kinase entra ne une phosphorylation constitutive et l'activation de HER2 et de l'EGFR ainsi qu'une r sistance aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR. Cellule canc reuse. 2006;10 :25-38. 16. Li D, Ambrogio L, Shimamura T et al. BIBW2992, un inhibiteur irr versible d'EGFR/HER2 tr s efficace dans les mod les pr cliniques de cancer du poumon. Oncog ne. 2008;27:4702-4711. 17. Shimamura T, Ji H, Minami Y et al. Le cancer du poumon non petites cellules et les cellules transform es Ba/F3 h bergeant la mutation ERBB2 G776insV_G/C sont sensibles au r cepteur du facteur de croissance pidermique double sp cifique et l'inhibiteur ERBB2 HKI-272. Cancer R s. 2006;66 :6487-6491. 18. Ma CX, Bose R, Gao F et al. Efficacit du n ratinib et d tection de l'ADN tumoral circulant des mutations HER2 dans le cancer du sein m tastatique non amplifi HER2. Clin Cancer R s. 2017;23 : 5687-5695. 19. Kim R, Tanabe K, Uchida Y, Emi M, Inoue H, Toge T. Statut actuel des m canismes mol culaires de l'apoptose induite par les m dicaments anticanc reux. La contribution de l analyse au niveau mol culaire la chimioth rapie anticanc reuse. Cancer Chemother Phar-macol. 2002;50 : 343-352. 20. Igney FH, Krammer PH. Mort et anti-mort : r sistance des tumeurs l'apoptose. Nat Rev Cancer. 2002;2:277-288. 21. Levy JMM, Towers CG, Thorburn A. Cibler l'autophagie dans le canc |
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Chirurgie de Schwartz | nsplantation, ils sont associ s des cons quences significatives court et long terme. morbidit .3 Les infections opportunistes peuvent tre consid rablement r duites par l'utilisation d'agents antimicrobiens appropri s.4 La transplantation r nale repr sente le traitement de choix pour presque tous les patients atteints d'insuffisance r nale terminale. L cart entre la demande (patients sur liste d attente) et l offre (reins disponibles) continue de se creuser.5 La transplantation de pancr as repr sente le moyen le plus fiable d atteindre l euglyc mie chez les patients dont le diab te est mal contr l .6Les r sultats de la transplantation d lots continuent de se creuser. am liorent mais restent la tra ne par rapport la transplantation du pancr as.7 La transplantation h patique est devenue la norme de soins pour de nombreux patients atteints d'insuffisance h patique terminale et/ou de cancer du foie (une autre localisation anatomique). Les greffes orthotopiques n cessitent l'ablation de l'organe malade (c ur, poumons, foie ou intestin) ; dans les transplantations h t rotopiques, l'organe malade est maintenu en place (rein, pancr as). Selon le degr de similarit immunologique entre le donneur et le receveur, les greffes sont divis es en trois cat gories principales : (a) une autotransplantation est le transfert de cellules, de tissus , ou un organe d'une partie du corps une autre chez la m me personne, donc aucune immunosuppression n'est requise ; ce type de greffe comprend les greffes de peau, d'art re ou de veine, d'os, de cartilage, de nerfs et de cellules d' lots ; (b) une allogreffe est le transfert de cellules, de tissus ou d'un organe d'une personne une autre de la m me esp ce ; l'exception des vrais jumeaux, le syst me immunitaire du receveur reconna t l'organe donn comme un corps tranger, une immunosuppression est donc n cessaire pour viter le rejet ; et (c) une x notransplantation est le transfert de cellules, de tissus ou d'un organe d'un organisme un autre d'une esp ce diff rente. ce jour, les transplantations d'animaux humains restent des proc dures exp rimentales, tant donn les probl mes immunologiques et infectieux tr s complexes qui restent encore r soudre.HISTOIREAu fil des si cles, de nombreuses r f rences diff rentes la transplantation peuvent tre trouv es dans la litt rature mondiale, mais la transplantation car un domaine scientifique et m dical reconnu n'a commenc merger qu'en 2000200120022003200420052006200720082009010,00020,00030,00040,00050,00060,00070,00080,000 90,000100,000110,000Nombre de patients# En attente# Transplant au milieu du 20e si cle. Deux v nements majeurs ont conduit l'essor de la transplantation. Premi rement, la technique chirurgicale de l'anastomose vasculaire a t d velopp e par le chirurgien fran ais Alexis Carrel.1 Cela a conduit une augmentation de l'activit de transplantation, notamment sur des mod les animaux. Le chirurgien russe Yu Yu Voronoy a t le premier signaler une s rie de transplantations r nales interhumaines dans les ann es 1940.2 Mais les r sultats ont t lamentables, principalement en raison du manque de compr hension des processus immunologiques sous-jacents. les d couvertes du scientifique britannique Sir Peter B. Medawar dans les ann es 1940 ont galement t essentielles.3 Dans ses travaux sur les greffes de peau sur des mod les animaux et sur des patients humains br l s, il a appris que le syst me immunitaire joue un r le crucial. dans l' chec des greffes de peau. Ses recherches ont conduit une meilleure compr hension du syst me immunitaire et sont consid r es comme la naissance de l'immunobiologie des transplantations. La premi re transplantation humaine avec succ s long terme a t r alis e par Joseph Murray Boston, Massachusetts, en 1954.4 Parce qu'il s'agissait d'un rein vivant. greffe entre vrais jumeaux, aucune immunosuppression n a t n cessaire ; le receveur a v cu encore 8 ans avant de mourir de probl mes sans rapport avec le rein transplant . D'autres centres ont r alis des greffes similaires et ont pu reproduire de bons r sultats similaires. Finalement, des tentatives ont t faites pour r aliser des greffes de rein entre individus non identiques. Pour l'immunosuppression, l'irradiation du corps entier et un agent anticanc reux appel Brunicardi_Ch11_p0355- p0396.indd 35601/03/19 6:53 PM 357TRANSPLANTATIONCHAPITRE 11Figure 11-2. Patients sur liste d'attente et nombre de transplantations d'organes r alis es, 2009. KP = rein et pancr as. (Donn es am ricaines tir es du rapport annuel du Scientific Registry of Transplant Recipients, http://srtr.org)TotalKidneyPancreas et KPLiverIntestineHeartLungsHeart/Lung010,00020,00030,00040,00050,00060,00070,00080,00090,000100, 000110,000Nombre de patients# En attente# Transplant s6-mercaptopurine ont t utilis s, mais tant donn la profonde toxicit de ces deux m thodes de immunosuppression, les r sultats taient d courageants. Une perc e |
Chirurgie de Schwartz | a t r alis e au d but des ann es 1960 avec l introduction de l immunosuppression d entretien gr ce une combinaison de corticost ro des et d un d riv moins toxique de la 6-mercaptopurine, l azathioprine.5,6 L exp rience croissante en mati re de transplantation r nale et les meilleurs r sultats obtenus avec l immunosuppression d entretien ont ouvert la voie l immunosuppression d entretien. l re des transplantations non r nales (tableau 11-1). En 1963, la premi re transplantation h patique a t r alis e par Thomas Starzl Denver, Colorado, et la premi re transplantation pulmonaire a t r alis e par James Hardy Jackson, Mississippi. En 1966, la premi re greffe de pancr as a t r alis e par William Kelly et Richard Lillehei Minneapolis, Minnesota. En 1967, la premi re transplantation cardiaque r ussie a t r alis e par Christiaan Barnard au Cap, en Afrique du Sud. Les premi res ann es de transplantation ont t marqu es par une mortalit lev e, principalement due des rejets irr versibles. Cependant, des progr s spectaculaires ont eu lieu gr ce au d veloppement de nouvelles formes d immunosuppression. L' v nement r volutionnaire a t l'introduction du premier m dicament anti-lymphocytes T (cellules T), la cyclosporine, au d but des ann es 1980.7 Depuis lors, gr ce une meilleure compr hension des processus immunologiques, de nombreux autres m dicaments ont t introduits ciblant des voies sp cifiques qui conduire au rejet. En cons quence, les taux de rejet ont a diminu consid rablement, permettant un taux de survie du greffon un an sup rieur 80 % dans tous les types de transplantations. MNHeart1967Christiaan N. BarnardCape Town, Afrique du SudIntestin gr le1967Richard C. LilleheiMinneapolis, MNHeart/poumon1981Bruce ReitzStanford, CAMultivisc ral1989Thomas E. StarzlPittsburgh, PAL'augmentation progressive de la p nurie d'organes a conduit des techniques chirurgicales innovantes. Par exemple, les greffes de foie fractionn de donneurs d c d s et les greffes de foie de donneurs vivants ont contribu largir le bassin de donneurs de foie. De m me, des techniques d intestin et de pancr as provenant de donneurs vivants ont t d velopp es. L' volution de la n phrectomie par donneur d'une proc dure ouverte une proc dure mini-invasive (laparoscopique ou robotique) a contribu augmenter le bassin de donneurs de rein vivants. IMMUNOBIOLOGIE DES TRANSPLANTATIONS Les r sultats des premi res transplantations taient loin d' tre satisfaisants. Le facteur limitant tait le manque de compr hension des processus immunologiques, et un rejet irr versible tait la raison de la perte du greffon chez la grande majorit des receveurs. Une meilleure compr hension de l'immunobiologie des greffes a conduit des am liorations significatives des taux de survie des patients et des greffons.8,9 Le syst me immunitaire est con u comme un syst me de d fense visant prot ger l'organisme contre les agents pathog nes trangers, tels que les virus, les bact ries et les champignons. mais il agit galement en rejetant les cellules, tissus et organes transplant s, les reconnaissant comme trangers. Il intervient galement dans d autres processus complexes, tels que la r ponse du corps un traumatisme ou la croissance d une tumeur. Quel que soit le type d'agent, le syst me immunitaire le reconna t comme tranger et d clenche une r ponse forte destin e soit radiquer les organismes pathog nes, soit rejeter les cellules ou tissus trangers.Brunicardi_Ch11_p0355-p0396.indd 35701/03/19 6:53 PM 358BASIQUE CONSID RATIONSPARTIE ANTIG NES DE TRANSPLANTATIONLes transplantations entre personnes g n tiquement non identiques conduisent la reconnaissance et au rejet de l'organe par le syst me immunitaire du receveur, si aucune intervention n'est entreprise. Les principaux antig nes responsables de ce processus font partie du complexe majeur d'histocompatibilit (CMH). Chez l'homme, ces antig nes constituent le syst me de l'antig ne leucocytaire humain (HLA). Les g nes codant pour l'antig ne sont situ s sur le chromosome 6. Deux grandes classes d'antig nes HLA sont reconnues. Ils diff rent par leur structure, leur fonction et leur r partition tissulaire. Les antig nes de classe I (HLA-A, HLA-B et HLA-C) sont exprim s par toutes les cellules nucl es. Les antig nes de classe II (HLA-DR, HLA-DP et HLA-DQ) sont exprim s par les cellules pr sentatrices d'antig nes (APC) telles que les lymphocytes B, les cellules dendritiques, les macrophages et autres cellules phagocytaires. La fonction principale des antig nes HLA est de pr senter les fragments de prot ines trang res aux lymphocytes T. Ceci conduit la reconnaissance et l' limination de l'antig ne tranger avec une grande sp cificit . Les mol cules HLA jouent galement un r le crucial chez les receveurs de greffe. Ils peuvent d clencher le rejet d un greffon via deux m canismes diff rents. Le m canisme le plus courant est le rejet cellulaire, dans lequel les dommages |
Chirurgie de Schwartz | sont caus s par des lymphocytes T activ s. Le processus d activation et de prolif ration est d clench par l exposition des lymphocytes T aux mol cules HLA du donneur. L autre m canisme est le rejet humoral, dans lequel les dommages sont m di s par des anticorps circulants contre les mol cules HLA du donneur. Les anticorps sp cifiques du donneur peuvent tre pr sents soit avant la greffe, en raison d'une exposition ant rieure (en raison d'une greffe ant rieure, d'une grossesse, d'une transfusion sanguine ou d'une vaccination), soit apr s la greffe. Apr s la liaison de l'anticorps aux mol cules HLA du donneur, la cascade du compl ment est activ e, conduisant la lyse cellulaire. ALLORECOGNITION ET ACTIVATION DES LYMPHOCYTES Le syst me immunitaire de chaque personne est con u pour faire la distinction entre les cellules et tissus du soi et du non-soi. Ce processus est appel allorecognition, dans lequel les lymphocytes T jouent un r le crucial. La reconnaissance des antig nes HLA trangers par les cellules T du receveur peut se faire par une voie directe ou indirecte. La reconnaissance directe se produit lorsque les cellules T du receveur sont activ es par interaction directe avec les mol cules HLA du donneur. La reconnaissance indirecte se produit lorsque les lymphocytes T du receveur sont activ s par interaction avec les APC qui ont trait et pr sent l antig ne tranger. L'antig ne tranger peut tre excr t par le greffon dans la circulation, ou il peut tre identifi par les APC dans le greffon lui-m me. Ind pendamment de la voie de pr sentation de l'antig ne HLA tranger, l'activation des cellules T qui s'ensuit est similaire et implique des r cepteurs complexes la surface des cellules. et des marqueurs, c'est- -dire le r cepteur des lymphocytes T (TCR) et un ensemble de marqueurs de diff renciation de cluster (CD). Mod le deux signaux, l activation des lymphocytes T commence par l engagement du complexe TCR/CD3 avec la mol cule trang re. Cette interaction provoque la transmission du signal dans la cellule, savoir le signal 1. Cependant, ce signal lui seul n'est pas suffisant pour activer le lymphocyte T. Un signal costimulateur suppl mentaire est requis, c'est- -dire le signal 2. Deux interactions costimulatoires bien caract ris es sont les voies CD40/CD154 et B7/CD28. Le interrupteur principal est activ par l'interaction de la prot ine CD40 avec les APC, ainsi que l'interaction de la prot ine CD154 avec les lymphocytes T ; cette ligature induit la r gulation positive d'autres mol cules co-stimulatrices. La transmission du signal 1 et du signal 2 dans le noyau cellulaire conduit une r gulation positive de la transcription de g nes pour plusieurs cytokines, y compris le facteur de croissance des lymphocytes T, l'interleukine-2 (IL-2). son tour, l IL-2 active un certain nombre de voies conduisant la prolif ration et la diff renciation des cellules T. Le rejet est le r sultat d une attaque de lymphocytes T activ s sur l organe transplant . Bien que l activation des lymphocytes T soit le principal responsable du rejet, l activation des lymphocytes B et la production ult rieure d anticorps jouent galement un r le. Une fois que l'antig ne HLA tranger est trait par les lymphocytes B, il interagit avec les lymphocytes T auxiliaires activ s, conduisant la diff renciation des lymphocytes B en plasmocytes, puis leur prolif ration et leur production d'anticorps. REJET CLINIQUE Le rejet du greffon est d une interaction complexe de diff rents composants du syst me immunitaire, notamment les lymphocytes B et T, les APC et les cytokines. Le r sultat final est des dommages au greffon caus s par une l sion inflammatoire. Selon son apparition et sa pathogen se, le rejet est divis en trois types principaux : hyperaigu, aigu et chronique, et chacun est d crit dans les sections suivantes. HyperaiguLe rejet hyperaigu, un type de rejet tr s rapide, entra ne des dommages irr versibles et une perte du greffon en quelques minutes. quelques heures apr s la reperfusion d'un organe. Elle est d clench e par des anticorps pr form s contre les antig nes des groupes sanguins HLA ou ABO du donneur. Ces anticorps activent une s rie d' v nements qui aboutissent une coagulation intra-vasculaire diffuse, provoquant une n crose isch mique du greffon. Heureusement, le typage des groupes sanguins et la compatibilit crois e avant la transplantation (dans lesquels les cellules du donneur sont m lang es avec le s rum du receveur, puis les cellules sont observ es pour d tecter toute destruction) ont pratiquement limin l'incidence du rejet suraigu.AiguLe rejet aigu, le plus courant Ce type de rejet survient g n ralement quelques jours ou semaines apr s la greffe. Selon le m canisme impliqu , il est divis en rejet cellulaire ( m diation par les lymphocytes T), rejet humoral ( m diation par les anticorps), ou une combinaison des deux. Le diagnostic repose sur les r sultats des biopsies de l'organe transp |
Chirurgie de Schwartz | lant , des colorations immunologiques sp ciales et des tests de laboratoire (tels que des taux lev s de cr atinine chez les greff s r naux, des valeurs lev es des tests h patiques chez les greff s h patiques et des taux lev s de glucose, d'amylase). , et lipase chez les receveurs de greffe de pancr as).ChroniqueLe rejet chronique se produit lentement et est g n ralement progressif. Elle peut se manifester au cours de la premi re ann e apr s la greffe, mais se d roule le plus souvent progressivement sur plusieurs ann es. Les m canismes ne sont pas bien compris, mais les changements pathologiques conduisent finalement une fibrose tissulaire et une perte de fonction du greffon. mesure que les progr s de l'immunosuppression ont diminu l'incidence du rejet aigu, cette forme de rejet devient de plus en plus courante. IMMUNOSUPPRESSION CLINIQUE Une greffe r ussie d pend d'un quilibre entre l' tendue de la r ponse immunitaire du receveur, la sant et la viabilit de l'allogreffe du donneur, et immunosuppression pharmacologique. Les sch mas immunosuppresseurs sont essentiels la survie du greffon et du patient apr s la greffe. L'immunosuppression a volu depuis l'utilisation de l'azathioprine et des st ro des dans les ann es 1960 et 1970 jusqu'au d veloppement dans les ann es 1980 de la cyclosporine, cette derni re ayant consid rablement augment la survie des allogreffes.10,11 L'introduction du tacrolimus et du mycoph nolate mof til (MMF) dans les ann es 1990 a fait progresser le domaine de la transplantation, permettant d'utiliser une vari t de combinaisons pour l'immunosuppression est souvent adapt e chaque receveur (tableau 11-2). Actuellement, les immunosuppresseurs sont utilis s dans des sch mas th rapeutiques multidrogues visant accro tre l'efficacit en ciblant plusieurs voies pour abaisser la r ponse immunitaire et diminuer la toxicit des agents individuels. Certains r gimes peuvent impliquer le retrait, l' vitement ou la minimisation de certaines classes de m dicaments. Les centres de transplantation mettent g n ralement en place leurs protocoles immunosuppresseurs en fonction de l'exp rience, des profils de risque, des consid rations de co ts et des r sultats. L'immunosuppression est administr e en deux phases : l'induction (d marrant imm diatement apr s la greffe, lorsque le risque de rejet est le plus lev ) et l'entretien (d marrant g n ralement quelques jours apr s la greffe et se poursuivant g n ralement pendant toute la vie du greffon et du receveur). Ainsi, le degr d immunosuppression est le plus lev dans les 3 6 premiers mois suivant la transplantation ; pendant cette p riode, une prophylaxie contre un certain nombre d'agents pathog nes opportunistes bact riens, viraux ou m me antifongiques diff rents est administr e.12,13Un protocole immunosuppresseur conventionnel pourrait inclure (a) l'induction avec des anticorps anti-d pl tionnant ou non les lymphocytes T et (b) l'entretien. avec des inhibiteurs de la calcineurine, des agents antiprolif ratifs et des corticost ro des. Les caract ristiques des agents immunosuppresseurs les plus courants sont r pertori es dans le Tableau 11-3.2. Anticorps polyclonaux Atgam Immunoglobuline antithymocytaire Anticorps monoclonaux Muromonab-CD3 Basiliximab Belatacept Alemtuzumab Rituximab Bort zomib EculizumabAutres corticost ro desINDUCTIONL'induction comprend l'utilisation d'anticorps d pl tifs (polyclonaux) ou d'anticorps non d pl tifs au cours du premier mois suivant la transplantation. Des tudes ont montr que l'induction avec des sch mas th rapeutiques d'anticorps peut emp cher un rejet aigu, conduisant potentiellement une meilleure survie du greffon et une utilisation moindre d'immunosuppression d'entretien. La globuline antithymocytaire de lapin (Thymoglobuline) est une gammaglobuline purifi e obtenue en immunisant des lapins avec des thymocytes humains. L'Atgam, qui a t largement remplac par la Thy-moglobuline, est une gammaglobuline purifi e obtenue en immunisant des chevaux avec des thymocytes humains. Ces agents contiennent des anticorps dirig s contre les lymphocytes T et les lymphocytes B (cellules B), des int grines et d'autres mol cules d'adh sion, entra nant ainsi une d pl tion rapide des lymphocytes p riph riques. En r gle g n rale, la dose totale de Thymo-globuline est d'environ 6 mg/kg, une dose qui s'est av r e entra ner une d pl tion lymphocytaire ad quate et une meilleure survie des allogreffes. Des doses de 3 mg/kg peuvent ne pas pr venir efficacement le rejet aigu, mais des doses plus lev es et une administration prolong e augmentent le risque d'infection et la survenue potentielle d'un lymphome. L'administration de thymoglobuline provoque un syndrome de lib ration de cytokines, c'est pourquoi des pr m dications (ac taminoph ne et diphenhydramine) sont g n ralement administr es. Les principaux effets secondaires de Thymoglobuline comprennent la fi vre, les frissons, les arthralgies, la thrombocytop nie, |
Chirurgie de Schwartz | la leucop nie et une incidence accrue de diverses infections.14,15Anticorps non d pl tantsLe basiliximab (Simulect) est un anticorps monoclonal anti-CD25. La sous-unit alpha du r cepteur IL-2, galement connue sous le nom de Tac ou CD25, se trouve exclusivement sur les lymphocytes T activ s. Le blocage de ce composant par cet anticorps monoclonal emp che s lectivement l activation des lymphocytes T induite par l IL-2. Aucune d pl tion lymphocytaire ne se produit avec le basiliximab ; ainsi, il n est pas con u pour tre utilis pour traiter le rejet aigu. Sa s lectivit dans le blocage des r ponses m di es par l'IL-2 en fait un puissant agent d'induction sans risques suppl mentaires d'infections, de tumeurs malignes ou d'autres effets secondaires majeurs. Actuellement, le basiliximab est le seul anticorps monoclonal anti-CD25 disponible approuv pour une utilisation clinique. Habituellement, elle est suivie par l'utilisation d'inhibiteurs de la calcineurine, de corticost ro des et de MMF comme immunosuppression d'entretien.16 L'alemtuzumab (Campath, Lemtrada), un autre anticorps monoclonal anti-CD52, a t initialement utilis pour traiter la leuc mie lymphocytaire chronique. L utilisation de l alemtuzumab s est d velopp e dans le domaine de la transplantation, en raison de ses profonds effets de d pl tion lymphocytaire. Il provoque la mort cellulaire par cytolyse m di e par le compl ment, cytotoxicit m di e par les anticorps et apoptose. Une dose seule (30 mg) puise 99 % des lymphocytes. La r cup ration des monocytes peut tre observ e 3 mois apr s la transplantation ; R cup ration des lymphocytes B 12 mois ; et r cup ration des lymphocytes T, bien que seulement 50 % de la valeur de base, 36 mois. L'alemtuzumab provoque une r action importante de lib ration de cytokines et n cessite souvent des pr m dications (st ro des et antihistaminiques). En raison de la d pl tion prolong e des lymphocytes T, les risques d infection et de troubles lymphoprolif ratifs post-transplantation demeurent. Initialement, l'alemtuzumab n' tait disponible que par le biais d'un programme de distribution limit , mais a plus r cemment t tudi dans un certain nombre d' tudes cliniques. essais.17,18ENTRETIENCorticost ro desLes corticost ro des jouent un r le dans l'immunosuppression depuis le d but du domaine de la transplantation. Malgr de nombreux Brunicardi_Ch11_p0355-p0396.indd 35901/03/19 6:53 PM 360CONSID RATIONS DE BASEPART ITTableau 11-3R sum des principaux m dicaments immunosuppresseursM CANISME D'ACTIONEFFETS IND SIRABLESUTILISATION SCLINIQUEDOSAGECyclosporine (CSA)Se lie cyclophilineInhibe la calcineurine et l'IL-2 synth seN phrotoxicit TremorementsHypertensionHirsutismeAm lioration de la biodisponibilit de la forme de micro mulsionDose orale 5 mg/kg par jour (administr e en deux doses fractionn es)Tacrolimus (FK506)Se lie au FKBPInhibe la synth se de la calcineurine et de l'IL-2N phrotoxicit HypertensionNeurotoxicit Toxicit gastro-intestinale (naus es, diarrh e)Am lioration de la survie du patient et du greffon dans les phases primaires (foie) immunosuppression et th rapie de secoursUtilis comme pilier de l'entretien protocolesIV 0,015 mg/kg par jour en perfusion continuePO 0,05 mg/kg par jour (administr toutes les 12 h)Mycoph nolate mof tilAntim taboliteInhibe l'enzyme n cessaire la synth se des purines de novoLeucop nieToxicit GIEfficace pour l'immunosuppression primaire en association avec le tacrolimus1 g bid POSirolimusInhibe les effets lymphocytaires induits par l'IL-2 r cepteurThrombocytop nieAugmentation du taux de cholest rol s rique/LDL Mauvaise cicatrisation des plaiesPeut permettre un arr t pr coce des st ro des et une diminution des doses de calcineurine2 4 mg/j, ajust es aux niveaux minimaux du m dicamentCorticost ro desActions multiplesAnti-inflammatoireInhibe la production de lymphokine tat cushingo deIntol rance au glucoseOst oporoseUtilis pour l'induction, l'entretien et le traitement du rejet aiguVarie de milligrammes plusieurs grammes par jourDoses d'entretien, 5 10 mg/dAzathioprineAntim taboliteInterf re avec l'ADN et l'ARN synth seThrombocytop nieNeutrop nieDysfonctionnement h patiqueUtilis dans les protocoles d'entretien ou en cas d'intol rance au mycoph nolate mof til1 3 mg/kg par jour pour l'entretienBelataceptBloqueur des lymphocytes TRisque accru d'infections bact riennesNouveau m dicament pour l'immunosuppression d'entretien dans les transplantations r nales uniquement5 10 mg/kg par jour en perfusionFKBP = prot ine de liaison au FK506 ; GI = gastro-intestinal ; IL = interleukine ; IV = intraveineuse ; LDL = lipoprot ine de basse densit ; PO = oralTentatives de limitation ou d'arr t de leur utilisation, ils restent une composante int grante de la plupart des protocoles immunosuppresseurs, tant pour l'induction que pour l'entretien. De plus, ils constituent souvent les agents de premi re intention dans le traitement du rejet aigu. Les st ro des se lient |
Chirurgie de Schwartz | aux l ments de l'ADN sensibles aux glucocortico des qui emp chent la transcription des g nes de cytokines et des r cepteurs de cytokines. De plus, les st ro des ont un impact sur la d pl tion lymphocytaire, sur la diminution de l immunit m diation cellulaire et sur l activation des lymphocytes T dans de nombreuses phases de rejet. N anmoins, les nombreux effets ind sirables de la corticoth rapie contribuent de mani re significative la morbidit chez les receveurs de greffe.19 les effets secondaires comprennent l'acn , l'augmentation de l'app tit et la prise de poids associ e, les changements d'humeur, le diab te, l'hypertension et une cicatrisation alt r e des plaies. L'un des r gimes immunosuppresseurs d'entretien les plus courants consiste en une triple th rapie m dicamenteuse : la prednisone, un inhibiteur de la cal-cineurine et un antim tabolite. De fortes doses de st ro des sont g n ralement administr es en p riop ratoire et dans la p riode postop ratoire imm diate. Les protocoles varient selon le centre, mais la dose de st ro des est g n ralement r duite une dose adulte d'environ 5 15 mg par jour, ou compl tement arr t e un moment donn . Les st ro des sont des substrats des voies du CYP3A4, du CYP3A5 et de la glycoprot ine P o les interactions m dicamenteuses pourraient devoir tre surveill es.20,21AzathioprineUn antim tabolite, l'azathioprine (AZA), est convertie en 6-mercaptopurine et inhibe la fois la synth se de novo des purines et la purine de r cup ration. synth se. L'AZA diminue l'activit des lymphocytes T et diminue la production d'anticorps. Il est utilis comme agent de premi re intention chez les greff s depuis plus de 40 ans, mais il est devenu un agent d'appoint apr s l'introduction de la cyclosporine. Avec le d veloppement de nouveaux agents tels que le MMF, l utilisation de l AZA a consid rablement diminu . Cependant, il est pr f r chez les receveuses qui envisagent de concevoir un enfant car le MMF est t ratog ne et peut provoquer des malformations cong nitales. L'utilisation de l'AZA reste une option pour les receveurs qui ne peuvent pas tol rer les effets secondaires gastro-intestinaux (GI) du MMF. L'effet secondaire le plus important de l'AZA, souvent li la dose, est la suppression de la moelle osseuse. La leucop nie est souvent r versible avec une r duction de la dose ou un arr t temporaire du m dicament. D'autres effets secondaires importants comprennent l'h patotoxicit , la pancr atite, la n oplasie, l'an mie et la fibrose pulmonaire. Son interaction m dicamenteuse la plus importante est avec l'allopurinol, qui bloque le m tabolisme de l'AZA, augmentant ainsi le risque de pancytop nie. Il est recommand de ne pas utiliser l'AZA et l'allopurinol ensemble ou, si cela est in vitable, de diminuer la dose d'AZA de 75 %. La Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis, destin e pr venir le rejet aigu apr s une transplantation r nale, a d sormais int gr le MMF aux sch mas th rapeutiques d'entretien de routine apr s de nombreuses transplantations d'organes solides. Le mycoph nolate est le prom dicament de l'acide mycoph nolate, d riv du champignon Penicillium. L'acide mycoph nolate est un inhibiteur de l'inosine monophosphate d shydrog nase (IMPDH) impliqu dans la voie de novo de la synth se des purines.23 Le MMF est disponible en g lules (250 et 500 mg) ; la dose initiale est de 1 g deux fois par jour. Dans l'espoir de diminuer les effets secondaires gastro-intestinaux, une formulation enrobage ent rique appel e Myfortic a t d velopp e ; ses avantages n'ont pas t clairement d montr s dans les tudes, mais dans certaines tudes de conversion, les patients ont signal moins d'intol rance gastro-intestinale. La pharmacocin tique du MMF est complexe ; Les taux d'acide mycoph nolique (MPA) ne sont pas syst matiquement mesur s dans la plupart des centres de transplantation. Des tudes ont montr que les niveaux de MPA et l'incidence du rejet ne sont pas significativement corr l s.24 Les effets secondaires les plus courants du MMF sont de nature gastro-intestinale, le plus souvent diarrh e, naus es, dyspepsie et ballonnements. L' sophagite et la gastrite surviennent chez environ 5 % des receveurs et peuvent tre dues un cytom galovirus (CMV). Tableau 11-4Effets secondaires et interactions m dicamenteuses des principaux m dicaments immunosuppresseurs. )Hypertension, n phrotoxicit , hirsutisme, neurotoxicit , hyperplasie gingivale, hypomagn s mie, hyperkali mieV rapamil, diltiazem, clarithromycine, azithromycine, rythromycine, antifongiques azol s, inhibiteurs de prot ase, jus de pamplemousseIsoniazide, carbamaz pine, ph nobarbital, ph nyto ne, rifampine, millepertuisN phrotoxicit : ganciclovir, aminoglycosides, AINS, IECA et ARATacrolimus (FK506)Hypertension, n phrotoxicit , alop cie, hyperglyc mie, neurotoxicit , hypomagn s mie, hyperkali mieV rapamil, diltiazem, clarithromycine, azithromycine, rythromycine, antifongiques azol s, inhibiteurs de prot a |
Chirurgie de Schwartz | se, pamplemousse jusIsoniazide, carbamaz pine, ph nobarbital, ph nyto ne, rifampicine, St. John's mo tN phrotoxicit : ganciclovir, aminoglycosides, AINS, IECA et ARASirolimusThrombocytop nie et neutrop nie, taux de cholest rol lev , d me des extr mit s, alt ration de la cicatrisation des plaiesV rapamil, diltiazem, clarithromycine, azithromycine, rythromycine, antifongiques azol s, inhibiteurs de prot ase, pamplemousse jusIsoniazide, carbamaz pine, ph nobarbital, ph nyto ne, rifampicine, millepertuis mycoph nolate mof tilLeucop nie, thrombocytop nie, troubles gastro-intestinaux cholestyramine, antiacidesSuppression de la moelle osseuse : valganciclovir, ganciclovir, TMP-SMXCorticost ro desHyperglyc mie, ost oporose, cataractes, myopathie, poids gain AzathioprineLeucop nie, an mie, thrombocytop nie, n oplasie, h patite, cholestase Suppression de la moelle osseuse : allopurinol, sulfamidesACE-I = inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ; ARB = bloqueur des r cepteurs de l'angiotensine ; AINS = anti-inflammatoire non st ro dien ; TMP-SMX = infection de la famille du trim thoprime-sulfam thoxazole ou de l'herp svirus. Les autres effets secondaires importants sont la leucop nie, l'an mie et la thrombocytop nie (Tableau 11-4). La leucop nie peut parfois tre invers e en r duisant la dose de MMF et en arr tant d'autres agents comme le valganciclovir. Le MMF n'a pas d'interactions m dicamenteuses significatives, mais les cliniciens doivent veiller viter les toxicit s additives avec d'autres m dicaments qui pourraient conduire une leucop nie et une thrombocytop nie. Sirolimus La premi re cible mammif re des inhibiteurs de la rapamycine (mTOR) entrer en utilisation clinique tait le sirolimus (Rapamune). Kinase r gulatrice cl , mTOR fait passer les cellules de la phase G1 la phase S dans le cycle cellulaire, en r ponse aux signaux de prolif ration fournis par des cytokines comme l'IL-2. Les inhibiteurs de mTOR se lient la prot ine de liaison FK506 (FKBP) et le complexe sirolimus-FKBP se lie mTOR. Le sirolimus inhibe galement la prolif ration des cellules musculaires lisses vasculaires, att nuant ventuellement la vasculopathie et la fibrose progressive qui peuvent affecter les allogreffes. Le sirolimus est un substrat du CYP3A4/4 et entra ne de nombreuses interactions m dicamenteuses importantes (voir Tableau 11-4). ce jour, le sirolimus a t utilis dans diverses associations pour l'immunosuppression d'entretien, seul ou dans Brunicardi_Ch11_p0355- p0396.indd 36101/ 19/03 18:53 362CONSID RATIONS DE BASEPART ITTable 11-5Interactions m dicamenteuses et effets secondaires associ s aux inhibiteurs de la calcineurineINTERACTIONM DICAMENTSInhibition du m tabolismeClarithromycine, rythromycine, antifongiques azol s, diltiazem, v rapamil, nicardipine, amiodarone, jus de pamplemousse, ritonavir, azithromycineInduction du m tabolismeN virapine, rifampine, millepertuis, carbamaz pine, ph nobarbital, ph nyto ne, caspofungineHyperkali mieDiur tiques pargneurs de potassium, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE-Is), bloqueurs des r cepteurs de l'angiotensine (ARA), -bloquants, trim thoprime-sulfam thoxazoleN phrotoxicit Anti-inflammatoires non st ro diens, aminosides, amphot ricine, IECA, ARAsconjonction avec l'un des inhibiteurs de la calcineurine. Dans de telles combinaisons, le sirolimus est g n ralement utilis pour aider arr ter ou viter compl tement l'utilisation de st ro des. Il a galement t utilis comme alternative au tacrolimus ou la cyclosporine, dans le cadre d'un protocole d' pargne de la calcineurine. L'un des effets secondaires les plus importants du siro-limus est l'hypertriglyc rid mie, une maladie qui peut tre r sistante aux statines et aux fibrates. Des troubles de la cicatrisation des plaies (imm diatement apr s la transplantation en particulier), une thrombocytop nie, une leucop nie et une an mie sont galement associ s au sirolimus, et ces probl mes sont exacerb s lorsqu'il est utilis en association avec le MMF.25,26CyclosporineL'introduction de la cyclosporine au d but des ann es 1980 a radicalement modifi le domaine de la transplantation en am liorant consid rablement les r sultats apr s une transplantation r nale. La cyclosporine se lie sa prot ine r ceptrice cytoplasmique, la cyclophiline, qui inhibe ensuite l'activit de la calcineurine, diminuant ainsi l'expression de plusieurs g nes critiques d'activation des lymphocytes T, le plus important tant l'IL-2. En cons quence, l activation des lymphocytes T est supprim e.27 De nombreuses formulations de cyclosporine existent, il est donc important de savoir laquelle prend le greff . Sandim-mune, une formulation plus ancienne base d'huile, a une faible biodisponibilit et une absorption variable. Les formulations les plus r centes, Gengraf et Neoral, sont micro mulsionn es avec une biodisponibilit am lior e. La cyclosporine peut tre administr e par voie intraveineuse ou oral |
Chirurgie de Schwartz | e pour maintenir des niveaux minimums de 250 350 ng/mL pendant les 3 premiers mois suivant la greffe ; elle peut ensuite tre r duite 150 250 ng/mL.28Le m tabolisme de la cyclosporine s'effectue via le syst me du cytochrome P450, ce qui entra ne de nombreuses interactions m dicamenteuses importantes (voir tableau 11-4). Les inhibiteurs de la calcineurine sont n phrotoxiques et resserrent l'art riole aff rente de mani re r versible et d pendante de la dose (Tableau 11-5). Ils peuvent galement provoquer une hyperkali mie et une hypomagn s mie. Plusieurs complications neurologiques, notamment des maux de t te, des tremblements et des convulsions, ont galement t rapport es.29 La cyclosporine a plusieurs effets cosm tiques ind sirables, notamment l'hirsutisme et l'hyperplasie gingivale. Il est associ une incidence plus lev e d'hypertension et d'hyperlipid mie que le tacrolimus.TacrolimusLe tacrolimus, inhibiteur de la calcineurine (Prograf), constitue d sormais l' pine dorsale de la plupart des r gimes immunosuppresseurs. Le tacrolimus agit en se liant aux FKBP, provoquant une inhibition environ 10 100 fois plus puissante de la production d'IL-2 que la cyclosporine. (qui agit en liant les cyclophilines). Il peut tre administr par voie intraveineuse, orale ou sublinguale pour maintenir des niveaux minimaux de 8 12 ng/mL pendant les 3 premiers mois apr s la greffe ; elle peut ensuite tre r duite 6 10 ng/mL. Le m tabolisme du tacrolimus s'effectue via le syst me du cytochrome P450, ce qui entra ne de nombreuses interactions m dicamenteuses importantes (voir Tableau 11-4). Le tacrolimus entra ne une incidence plus lev e d'apparition d'un diab te post-transplantation que la cyclosporine. D'autres effets secondaires comprennent l'alop cie, la n phrotoxicit , la neurotoxicit , l'hypertension, l'hyperkali mie, l'hypomagn s mie et une incidence accrue de certains types d'infection.30BelataceptLa voie la mieux caract ris e de costimulation des lymphocytes T comprend le CD28 ; son homologue, la prot ine 4 associ e aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA4) ; et leurs ligands, CD80 et CD86. Le b latacept ( galement connu sous le nom de LEA29Y) a t d velopp gr ce deux substitutions d'acides amin s l'abatacept ( galement connu sous le nom de CTLA4-Ig), une prot ine de fusion constitu e du domaine extracellulaire de CTLA4 et du domaine Fc de l'immunoglobuline G (IgG). Il s'agit d'une mol cule de haute avidit avec des taux de dissociation plus lents. Des essais cliniques ont compar l'utilisation du b latacept un protocole standard de cyclosporine chez des receveurs de reins de donneurs vivants, de donneurs d c d s et de donneurs crit res tendus. Belata-cept n' tait pas inf rieur la cyclosporine en termes de taux de survie des patients et des allogreffes, mais tait associ un taux plus lev de rejet cellulaire aigu prouv par biopsie. En termes d'effets ind sirables, le b latacept diff re des sch mas th rapeutiques standards base de calcineurine en raison d'un risque accru de trouble lymphoprolif ratif post-transplantation (PTLD) ; le plus grand risque concerne les receveurs s ron gatifs avant la greffe pour le virus d'Epstein Barr (EBV). La FDA recommande l'utilisation du b latacept uniquement chez les receveurs s ropositifs. Les tudes chez les receveurs de transplantation h patique ont t interrompues pr matur ment en raison de l'augmentation des taux de mortalit . Cependant, le b latacept pr sente une incidence plus faible de facteurs de risque cardiovasculaire, notamment les troubles m taboliques des lipides, l'hypertension, la neurotoxicit , les anomalies du glucose et les effets cosm tiques ind sirables. Hormis le risque accru de tumeur maligne, le profil d'effets ind sirables plus favorable du b latacept et son sch ma posologique mensuel pratique peuvent en faire une option int ressante pour le maintien de l'immunosuppression, am liorant ventuellement l'observance.31,32REJET HUMORALRituximabA anti CD20 chim rique (anti-B cellulaire) anticorps monoclonal, le ritux-imab est actuellement approuv par la FDA pour le traitement de plusieurs types de lymphomes. L'antig ne CD20 est exprim au d but du cycle des cellules B mais est absent sur les plasmocytes matures. La r gion variable se lie au CD20 par trois m canismes diff rents : (a) la cytotoxicit cellulaire d pendante des anticorps, (b) la destruction cellulaire d pendante du compl ment et (c) l'induction de la mort cellulaire apoptotique. L'utilisation du Brunicardi_Ch11_p0355-p0396.indd 36201/03/19 6:53 PM 363TRANSPLANTATIONCHAPITRE 11le rituximab s'est d velopp e pour inclure le traitement du rejet m di par les anticorps et son utilisation dans les protocoles de d sensibilisation. Jusqu' pr sent, les tudes ont t limit es, le rituximab tant g n ralement utilis en association avec la plasmaph r se, les st ro des et les immunoglobulines intraveineuses (IVIG).33-35BortezomibInhibiteur du prot asome, le bort zomib est |
Chirurgie de Schwartz | approuv par la FDA pour le traitement du my lome multiple. Il peut cibler directement les plasmocytes. Les traitements traditionnels ont r ussi liminer les anticorps, inhiber l'activit des anticorps ou r duire la production d'anticorps ; cependant, cibler la production d anticorps matures dans les plasmocytes n a pas rencontr de succ s. Il a t d montr que le bort zomib provoque l'apoptose des plasmocytes normaux, diminuant ainsi la production d'alloanticorps chez les patients sensibilis s. Plusieurs rapports de cas et s ries ont d crit l'utilisation du bort zomib pour le traitement du rejet m di par les anticorps et dans les protocoles de d sensibilisation.34,36,37EculizumabAnticorps monoclonal humanis avec une affinit lev e pour C5, l' culizumab est un premier de sa classe, approuv par la FDA. agent approuv pour le traitement de l'h moglobinurie paroxystique nocturne, du syndrome h molytique et ur mique et du syndrome h molytique et ur mique g n ralis . myasth nie grave. Il bloque l activation de la cascade du compl ment terminal. La plupart des pisodes de rejet m di s par les anticorps sont associ s une activation pr coce du compl ment, comme en t moignent les biopsies de transplantation r nale par la pr sence d'une coloration C4d+ des capillaires p ritubulaires. Compte tenu de son m canisme d'action hautement s lectif, cet agent devrait tre utile pour traiter le rejet m di par les anticorps et pour d sensibiliser les patients avant la greffe. Cependant, ses effets ind sirables graves incluent un risque accru d infections, notamment dues des bact ries encapsul es telles que Neisseria meningitidis. Les patients doivent tre vaccin s contre le m ningocoque au moins 2 semaines avant l'administration de l' culizumab.34,38,39INFECTIONS ET MALIGNIT S Les progr s de l'immunosuppression ont conduit une am lioration des taux de survie des greffons. Cependant, la population croissante de patients immunod prim s a entra n son tour une augmentation de l incidence des infections opportunistes et des tumeurs malignes. De telles complications post-transplantation sont devenues des obstacles importants la survie long terme sans maladie. Infections Les receveurs de greffe sont pr dispos s diverses infections. L'immunosuppression en est la raison vidente. De plus, ces patients ont d j endur une maladie d'organe en phase terminale avant la transplantation, puis le stress d'une op ration de transplantation invasive. Apr s la transplantation, ils continuent pr senter des comorbidit s importantes. Les infections pr coces (c'est- -dire les infections survenant dans le mois suivant la transplantation) peuvent tre dues un large spectre d'agents pathog nes (bact riens, viraux et fongiques). Dans la p riode postop ratoire imm diate, les receveurs sont consid rablement compromis par le stress de l'op ration, par l'immunosuppression d'induction et souvent par une fonction du greffon initialement alt r e. Les infections durant cette p riode peuvent tre d vastatrices. Il est imp ratif de faire la diff rence entre les infections m dicales et chirurgicales. Les infections chirurgicales sont les plus courantes et n cessitent une intervention chirurgicale rapide. Les exemples typiques incluent la p ritonite g n ralis e, les abc s intra-abdominaux et les infections de plaies. Chez les receveurs du foie et du pancr as, les infections chirurgicales sont les plus graves. L'incidence des infections intra-abdominales diminue, mais elles restent un probl me important : elles constituent la deuxi me cause la plus fr quente (apr s la thrombose vasculaire) de perte de greffon chez les receveurs de pancr as. Op rations longues avec perte de sang importante, p riodes isch miques chaudes et froides prolong es, et le d versement de liquide contamin (bile, urine ou contenu intestinal) pr dispose les patients aux infections intra-abdominales. D'autres facteurs de risque importants sont le niveau lev d'immunosuppression d'induction imm diatement apr s la transplantation et les fuites anastomotiques. De plus, des infections pr -greffe peuvent r appara tre ou s'aggraver. Les signes et sympt mes des infections intra-abdominales sont ceux de la p ritonite : fi vre, hypotension, il us et douleurs abdominales, m me si ces derni res peuvent tre masqu es par l'immunosuppression. Le traitement implique un retour rapide la salle d op ration. Les infections intra-abdominales sont g n ralement polymicrobiennes et impliquent plusieurs esp ces bact riennes et fongiques. Les isolats bact riens courants comprennent Escherichia coli, ainsi que les esp ces Enterococcus, Klebsiella et Pseudomonas. Les isolats fongiques courants sont Candida albicans, Candida krusei et Candida glabrata. Les infections ou abc s localis s peuvent tre trait s par drainage percutan et antibiotiques. Les infections m dicales comprennent les infections des voies respiratoires, des voies urinaires et du sang. Le traitement m dical doit galeme |
Chirurgie de Schwartz | nt tre agressif, comprenant souvent des antibiotiques empiriques et des m dicaments antifongiques avant m me que les r sultats des cultures ne soient disponibles. Les receveurs d'organes provenant de donneurs infect s doivent tre trait s selon les r sultats de la sp ciation de la culture du donneur et du profil de sensibilit aux antibiotiques.Tardif. Les infections tardives sont principalement dues une immunosuppression chronique, en particulier la d pression de l'immunit m diation cellulaire qui rend les receveurs sensibles aux virus, aux champignons et aux parasites. Les membres du groupe des virus de l'herp s sont les agents tiologiques les plus courants des infections virales apr s la transplantation, avec Le virus Herpes Simplex (HSV), le CMV et l'EBV sont les plus r pandus. L exposition aux virus avant la transplantation peut conf rer une immunit . Les receveurs s ron gatifs pour le HSV, le CMV et/ou l'EBV ont une incidence plus lev e d'infections post-transplantation, surtout s'ils re oivent des allogreffes de donneurs s ropositifs. Le CMV est une infection latente qui peut tre transmise aux receveurs s rona fs par les organes de donneurs s ropositifs. individus, peuvent se r activer pendant l immunosuppression, ou les deux. Les infections surviennent g n ralement 3 6 mois apr s la greffe ou pendant le traitement du rejet. L'incidence du CMV a t consid rablement r duite gr ce une prophylaxie par acyclovir de 12 semaines.40 Les infections CMV vont d'un syndrome grippal asymptomatique ou l ger une maladie invasive des tissus entra nant une pneumopathie, une h patite et des ulc rations gastro-intestinales. Les infections symptomatiques et toutes les maladies CMV invasives dans les tissus doivent tre trait es avec du ganciclovir intraveineux (IV), une r duction de l'immunosuppression, ou les deux, bien qu'un traitement efficace du rejet l ger mod r et de la maladie concomitante CMV l g re mod r e ait t d crit. un syndrome de mononucl ose l ger une h patite s v re et un PTLD hautement morbide. Le PTLD va d'une tumeur localis e une infiltration progressive et diffuse de divers organes, dont le cerveau. Elle r sulte de la prolif ration de cellules B EBV-positives chez des patients immunod prim s. Les principaux facteurs de risque sont un degr lev d'immunosuppression et un statut s rologique pr disposant l'EBV (receveur s rona f, donneur s ropositif). Chez les patients pr sentant des l sions pr coces, la premi re intention de traitement consiste r duire l immunosuppression. Pour les personnes atteintes de PTLD plus avanc es, le rituximab est utilis . Apr s 6 mois apr s la transplantation, le risque d'infections fongiques invasives est troitement associ aux expositions environnementales. Blastomyces dermatitidis pousse dans les sols humides des r gions du Midwest et du Sud-Est des tats-Unis. Le diagnostic est confirm par biopsie ; le traitement pr f r est l'amphot ricine B IV. Coccidioides immitis peut provoquer une coccidio domie invasive apr s l'inhalation de particules infectieuses en a rosol. Il est end mique dans le sud-ouest, le nord du Mexique et dans diverses r gions d Am rique centrale et d Am rique du Sud. Cette infection peut tre r siliente et difficile traiter. La premi re ligne de traitement est l'amphot ricine B haute dose. Histoplasma capsulatum se trouve dans les excr ments de poulet, de pigeon et de chauve-souris dans les vall es de la rivi re Ohio et du Mississippi. La diffusion est monnaie courante ; jusqu' un quart des patients ont un syst me nerveux central (SNC) participation. Le traitement consiste en une administration prolong e (3 13 mois) d'itraconazole par voie orale. Les infections opportunistes Aspergillus, Cryptococcus, Mucor et Rhizopus sont rares mais peuvent provoquer des infections graves. Les patients atteints d infections invasives Candida ou Aspergillus pr sentent un taux de mortalit de 20 %. Il a t d montr que la prophylaxie au fluconazole r duit les infections fongiques invasives chez les receveurs du foie.41 Pneumocystis jiroveci ( galement connu sous le nom de PCP) est omnipr sent et peut provoquer une maladie pulmonaire chez les patients immunod prim s. Cependant, le trim thoprime-sulfam thoxazole (TMP-SMX) constitue une prophylaxie efficace contre la PCP, et son administration quotidienne vie a pratiquement limin cette infection chez les greff s. Tumeurs L'immunosuppression chronique augmente le risque de d velopper certains types de tumeurs malignes. Les donn es les plus compl tes, issues d une tude de cohorte portant sur plus de 175 000 receveurs de greffe d organe solide, ont montr que 10 656 d entre eux ont d velopp des tumeurs malignes. Le rapport d'incidence standardis tait de 2 : 10 (par rapport la population g n rale). Les receveurs pr sentaient au moins cinq fois plus (par rapport la population g n rale) ces types de tumeurs malignes : sarcome de Kaposi, cancer de la peau au |
Chirurgie de Schwartz | tre que le m lanome, lymphome non hodgkinien et cancer du foie, de l'anus, de la vulve et de la l vre. De plus, les receveurs pr sentaient une augmentation statistiquement significative (par rapport la population g n rale) de m lanome, de lymphome de Hodgkin et de cancer du poumon, du rein, du c lon, du rectum et du pancr as.42 PR L VEMENT ET PR SERVATION D'ORGANES Le pr l vement d'organes est un l ment cl de la transplantation d'organes. . Actuellement, il existe aux tats-Unis plus de 100 organisations de pr l vement d organes (OPO), toutes membres du R seau de pr l vement et de transplantation d organes (OPTN), qui est un r seau mandat par le gouvernement f d ral, cr et supervis par l UNOS. Chaque OPO est responsable de l valuation et de l obtention d organes de donneurs d c d s en vue d une transplantation dans une r gion g ographique sp cifique. Les h pitaux recevant tout type de remboursement f d ral pour leurs services (qu ils soient li s ou non une transplantation) sont tenus de signaler tous les d c s leur OPO en temps opportun. Chaque OPO d termine ensuite l aptitude m dicale du d funt au don d organes ; demande le consentement des membres de la famille pour un don ; si le consentement est donn , contacte l'OPTN pour analyser et identifier les receveurs potentiels dont les antig nes HLA correspondent le plus ceux du donneur ; et organise la r cup ration et le transport de tout organe donn . Des strat gies visant accro tre le don et l'utilisation d'organes ont t mises en uvre avec succ s au cours des 10 15 derni res ann es. Le projet national Organ Donation Breakthrough Collaborative , parrain par le minist re am ricain de la Sant et des Services sociaux en 2003, a r uni les OPO et les communaut s de transplantation dans un seul programme concert pour d velopper des lignes directrices sur les meilleures pratiques. Cependant, une grave p nurie de donateurs demeure. Le nombre de donneurs d'organes vivants a culmin en 2007 et a diminu depuis. Les options alternatives incluent l'ing nierie tissulaire et la recherche sur les cellules souches, mais ces domaines en sont leurs balbutiements en termes de production d'organes humains enti rement fonctionnels et vascularis s. Avec le d veloppement de porcs g n tiquement knock-out , la x notransplantation semble toujours prometteuse, mais deux probl mes en particulier les barri res immunologiques et la x nose ( galement connue sous le nom de zoonose) des r trovirus porcins endog nes doivent encore tre r solus de mani re satisfaisante. de patients en attente d'une greffe d'organe et le nombre d'organes disponibles continue de cro tre. Plus de 118 000 patients sont sur la liste d attente pour une greffe d organe solide, mais seulement 33 611 greffes ont t r alis es en 2016. Donateurs d c d s La plupart des greffes utilisent aujourd hui des organes provenant de donneurs d c d s. Autrefois, la mort tait d termin e par l'arr t des fonctions cardiaque et respiratoire.Don apr s mort c r brale. En 1968, le concept de coma irr versible a t introduit par un rapport d'un comit ad hoc de la Harvard Medical School ; ce concept a jou un r le central dans l acceptation d finitive, en 1981, de la mort c r brale comme d finition juridique aux tats-Unis. Le langage juridique stipule que la d claration de mort c r brale doit tre conforme des normes m dicales acceptables mais ne pr cise pas la m thodologie clinique. Il est habituel que les h pitaux tablissent leurs propres politiques pour d clarer la mort c r brale, conform ment leurs normes de soins et aux r glementations locales. En r gle g n rale, la mort c r brale est d finie comme la cessation irr versible des fonctions c r brales, y compris du tronc c r bral. La pr sence de conditions m dicales imitant la mort c r brale, telles qu'une surdose de m dicaments, les effets secondaires des m dicaments, une hypothermie s v re, une hypoglyc mie, un coma provoqu et un tat v g tatif chronique, doivent tre exclues. Les derni res lignes directrices fond es sur des donn es probantes sur la d termination de la mort c r brale chez l'adulte ont r affirm la validit de la pratique clinique actuelle.43 En bref, le diagnostic clinique de la mort c r brale comprend quatre tapes essentielles : (a) l' tablissement de la cause imm diate de l'atteinte neurologique ; (b) des examens cliniques pour d terminer le coma, l'absence de r flexes du tronc c r bral et l'apn e ; (c) utilisation de tests auxiliaires, tels que l' lectroenc phalographie (EEG), l'angiographie c r brale ou la scintigraphie nucl aire, chez les patients qui ne r pondent pas aux crit res cliniques ; et (d) une documentation appropri e. Une ligne directrice similaire sur la d termination du cerveau La mort c r brale chez les patients p diatriques a t r cemment d velopp e.44Une fois le diagnostic de mort c r brale tabli, l OPO local assume les soins du donneur potentiel et lance le processus d valuation du donneur |
Chirurgie de Schwartz | et de don d organes, et le donneur potentiel est examin pour d tecter les contre-indications au don. Les ant c dents m dicaux et sociaux sont obtenus aupr s des membres de la famille disponibles. Une batterie de tests, notamment s rologiques ou la d tection mol culaire du virus de l'immunod ficience humaine (VIH) et de l'h patite virale, sont effectu s. Les conditions m dicales exactes qui emp chent le don varient ; n anmoins, aux tats-Unis, les infections et autres conditions m dicales qui d terminent l ligibilit sont dict es par les statuts de l UNOS et r guli rement r vis es et mises jour. L OPO se concentre sur la pr servation de la fonction des organes et l optimisation de l administration p riph rique d oxyg ne jusqu au d but du pr l vement d organes.45 Chez tous les d funts donneurs, la temp rature centrale, la pression art rielle syst mique, la saturation art rielle en oxyg ne et le d bit urinaire doivent tre d termin s r guli rement et fr quemment. Les gaz du sang art riel, les lectrolytes s riques, l'azote ur ique du sang, la cr atinine s rique, les enzymes h patiques, l'h moglobine et les tests de coagulation doivent tre surveill s r guli rement. Chez tous les donneurs en tat de mort c r brale, une pression intracr nienne lev e d clenche une r ponse compensatoire cat chol-amine pour maintenir la pression de profusion c r brale. Les l sions isch miques de la moelle pini re et du syst me sympathique peuvent entra ner une profonde vasodilatation. En cons quence, les donneurs en tat de mort c r brale pr sentent souvent de graves troubles h modynamiques et m taboliques, de sorte qu'une surveillance et une intervention agressives sont n cessaires pour viter la perte d'organes pr cieux. augmentation du nombre d organes transplant s. Les derniers d veloppements se concentrent sur les protocoles multisyst mes pour augmenter le nombre d'organes transplant s par donneur (OTPD).46,47 Les objectifs sont de maintenir une temp rature centrale entre 36,0 C et 37,5 C, une pression art rielle moyenne >70 mmHg ou une pression systolique >100 mmHg et un taux d'h moglobine compris entre 7 et 10 g/dL ; Une th rapie hormonale et un traitement agressif des arythmies et des troubles m taboliques sont galement n cessaires.47Technique chirurgicale. Le pr l vement d'organes multiples (c ur, poumons, reins, foie, pancr as et/ou intestin gr le), ou pr l vement multivisc ral, a t d crit pour la premi re fois par le groupe de Pittsburgh en 1987.48 Depuis lors, la plupart des centres ont int gr des changements, notamment en ce qui concerne le moment et le lieu de la dissection et du rin age.49,50 Les tapes de base impliquent une longue incision pour fournir une large exposition de tous les organes thoraciques et abdominaux (Fig. 11-3). Une man uvre de Cattell-Braasch (mobilisation compl te de l'intestin gr le distal, du c lon droit et du duod num) est r alis e pour permettre l'identification de l'aorte distale et iliaque Figure 11-3. Exposition pour le pr l vement d'organes thoraciques et abdominaux, la bifurcation et la veine cave inf rieure distale (VCI). L'aorte infrar nale est le site d'insertion de la canule qui permettra le rin age des organes avec une solution de conservation au froid. Parfois, la section de l art re m sent rique inf rieure est n cessaire pour faciliter l exposition de l aorte distale. La troisi me partie du duod num est r tract e vers le haut pour exposer la racine de l'art re m sent rique sup rieure (SMA). Une dissection limit e est r alis e la racine du SMA, qui est entour e d'une anse vasculaire pour permettre son occlusion temporaire au moment du rin age, r duisant ainsi l'incidence des l sions par surperfusion du pancr as. Une grosse art re h patique droite anormale ou remplac e est typique. merge automatiquement du SMA, et celui-ci doit tre identifi et pr serv . La veine m sent rique inf rieure (IMV) se trouve lat ralement la SMA, qui peut tre canul e pour le rin age portal. La dissection du hile h patique et du pancr as doit tre limit e l'art re h patique commune (CHA), et les branches de la CHA (par exemple, les art res spl nique, gastrique gauche et gastroduod nale) sont expos es. Le ligament gastro-h patique est soigneusement examin pour pr server une grosse art re h patique gauche anormale ou remplac e, le cas ch ant. L'aorte suprac liaque peut tre expos e en divisant le ligament triangulaire gauche du foie et le ligament gastro-h patique. Le canal biliaire principal est sectionn au bord sup rieur de la t te du pancr as. La v sicule biliaire est incis e et rinc e avec une solution saline glac e pour liminer la bile et la boue. Si le pancr as doit tre pr lev , le duod num est rinc avec une solution antimicrobienne. Avant la canulation de l'aorte distale, une h parinisation syst mique (300 unit s/kg) est administr e. L'aorte supracoeliaque est clamp e ; Le liquide de conservation du froid est perfus via les canules aortique (syst mique) et IMV (portale). Les |
Chirurgie de Schwartz | organes thoraciques, le foie, le pancr as et les reins sont ensuite retir s. Don apr s une mort cardiaque. Compte tenu de la grave p nurie de donneurs d organes, le don apr s mort cardiaque (DCD) galement connu sous le nom de don par donneur sans c ur (NHBD) a t r introduit dans la communaut des greff s dans les ann es 1990.51 La cat gorie des dons d organes (Classification de Maastricht) a t initialement propos e lors d'un atelier international et est maintenant largement adopt e pour le pr l vement d'organes.52 Actuellement, la plupart des NHBD aux tats-Unis r pondent la classification III de Maastricht ; c'est- -dire qu'ils ont subi une blessure d vastatrice sans aucune chance de gu rison significative, mais ne r pondent pas aux crit res de mort c r brale. Une fois le consentement du plus proche parent au don obtenu, le syst me de survie du donneur est retir . Apr s l arr t des fonctions cardiaques et respiratoires, le pr l vement d organes commence. Les protocoles de passation des march s DCD varient selon les tats ; les diff rences religieuses et culturelles doivent tre prises en consid ration. L' quipe chirurgicale doit conna tre et respecter le protocole local. En cas de mort cardiaque (par opposition la mort c r brale), des l sions isch miques chaudes des organes peuvent survenir entre l'arr t circulatoire et le refroidissement rapide du noyau par perfusion de solution de conservation. Cependant, la diff rence dans les r sultats long terme est n gligeable pour les receveurs d organes des deux types de donneurs. Pourtant, un pourcentage important de greffes de foie pr lev es apr s une mort cardiaque, en particulier celles pr sentant un temps d'isch mie chaude de plus de 25 minutes, d veloppent une cholangiopathie isch mique d vastatrice et chouent.53 Un nouveau d veloppement visant minimiser les l sions isch miques des organes pr lev s apr s une mort cardiaque a t le application de l oxyg nation extra-corporelle par membrane (ECMO). Avec l'ECMO, le DCD diff re de deux mani res principales : (a) la canulation se produit avant le retrait du syst me de survie et (b) les organes sont perfus s via ECMO avec du sang chaud oxyg n apr s la d claration de mort cardiaque. Brunicardi_Ch11_p0355-p0396.indd 36501/03/19 6:53 PM 366CONSID RATIONS DE BASEPART ILes premi res exp riences avec des organes pr lev s par ECMO ont t encourageantes. Technique chirurgicale. Les chirurgiens qui effectuent le pr l vement d'organes multiples doivent tre familiers et exp riment s avec la technique ultra-rapide d crite par le groupe de Pittsburgh.54 De pr f rence, les NHBD subissent le retrait du syst me de r animation dans la salle d'op ration apr s que le site chirurgical soit pr par et drap , d s que l'intervention chirurgicale est termin e. l' quipe est pr te. Alternativement, le NHBD est transport la salle d'op ration apr s d claration de mort cardiaque. Une incision m diane est utilis e pour acc der rapidement la cavit abdominale. Un assistant r tracte lat ralement l'intestin gr le et le c lon sigmo de, de sorte que la bifurcation de l'aorte puisse tre facilement identifi e sur le c t gauche de la colonne vert brale. Un court segment de l'aorte distale est diss qu du r tro-p ritoine. Un ruban ombilical humide est pass autour de l'aorte, qui sert fixer une canule. L'aorte distale est clamp e. Ensuite, une canule est pass e c phaliquement travers une aortotomie et s curis e. Le rin age avec une solution de conservation froide commence imm diatement, suivi d'un clampage crois de l'aorte proximal (aorte thoracique) et d'une ventilation par la veine cave. Le rin age portal est alors institu . Le reste de la proc dure est similaire celui effectu apr s une mort c r brale, avec deux diff rences notables. Premi rement, pour viter de blesser une grosse art re h patique gauche anormale ou remplac e, le ligament gastro-h patique et l'art re gastrique gauche sont s par s de l'estomac au niveau de la petite courbure. Deuxi mement, pour viter de blesser une grosse art re h patique droite anormale ou remplac e, la SMA est examin e avant d' tre divis e. Si le pancr as n'est pas pr lev , un patch aortique commun englobant la fois l'AMS et l'art re coeliaque peut tre pr lev avec le foie. Donateurs vivants La maxime de l' thique m dicale est primum non nocere (premi rement, ne pas nuire), et pour cette raison , le don d organes vivants pr sente des d fis thiques et juridiques uniques. R aliser des op rations potentiellement dangereuses pour pr lever des organes sur des individus en bonne sant semble, premi re vue, contredire cette maxime. Mais en r alit , le cadre thique du don d organes vivants repose sur trois principes directeurs respect s dans toutes les discussions sur la pratique m dicale : la bienfaisance envers le receveur, la non-malfaisance envers le donneur et le droit du donneur l autonomie.55 Afin d obtenir des r sultats optimaux (le bien commun), les professionnels |
Chirurgie de Schwartz | de la transplantation devraient se concentrer sur la maximisation des b n fices pour le receveur et la minimisation des dommages pour le donneur. L'Uniform Anatomical Gift Act, adopt e par tous les tats des tats-Unis (avec de l g res variations), fournit le cadre juridique permettant aux donneurs adultes vivants comp tents de d cider de faire ou non un don. Il est du devoir fiduciaire des professionnels de la transplantation d expliquer les risques du don d organes. Toute d cision de donner doit tre libre et aucune incitation ne doit tre offerte. Le recours des donneurs vivants offre de nombreux avantages aux receveurs dans le besoin. Il y a avant tout la disponibilit d organes vitaux pour ceux qui, autrement, succomberaient la progression de leur maladie en phase terminale. Dans certaines r gions du monde, comme en Asie de l Est, le concept de mort c r brale et le recours des donneurs d c d s entrent en conflit avec la culture ou la religion dominante. M me dans les pays o le recours des donneurs d c d s est accept , le recours des donneurs vivants peut r duire consid rablement le temps d attente des receveurs. Un temps d attente plus court implique g n ralement un receveur en meilleure sant un receveur dont le corps n a pas t ravag par une d faillance organique terminale prolong e. De plus, avec le recours des donneurs vivants, les greffes sont des proc dures planifi es (plut t qu en urgence), permettant une meilleure pr paration pr op ratoire du receveur. Recevoir un organe d'un parent troitement apparent peut galement avoir des avantages immunologiques. Et les r sultats long terme peuvent tre sup rieurs avec le recours des donneurs vivants, comme c'est certainement le cas avec les transplantations r nales. L'inconv nient majeur est le risque au donneur vivant. M dicalement, il n y a aucune possibilit de b n fice pour le donneur, seulement un potentiel de pr judice. Le risque de d c s associ au don d pend de l organe pr lev . Pour une n phrectomie, le risque de mortalit estim est inf rieur 0,05 % ; pour une h patectomie partielle, environ 0,2 %. Le risque de complications chirurgicales et m dicales d pend galement de l intervention pratiqu e. De plus, des complications long terme peuvent tre associ es une perte partielle de la fonction d un organe apr s un don. Le principe directeur devrait tre la minimisation des risques pour le donneur. Tous les risques potentiels doivent tre soigneusement expliqu s au donneur potentiel et un consentement clair crit doit tre obtenu.56Technique chirurgicale. Le rein, premier organe transplant partir de donneurs vivants, reste l organe le plus souvent donn par ces personnes. Le rein gauche du donneur est g n ralement pr f rable en raison de son long p dicule vasculaire. L utilisation de reins de donneurs vivants pr sentant plusieurs art res r nales doit tre vit e afin de diminuer la complexit de la reconstruction vasculaire et d viter la thrombose du greffon. La plupart des n phrectomies avec donneur sont d sormais r alis es via des techniques mini-invasives, c'est- -dire par laparoscopie, avec ou sans assistance manuelle. Avec les techniques laparoscopiques, l'approche intrap riton ale est la plus courante : elle implique la mobilisation du c lon, l'isolement de l'uret re et des vaisseaux r naux, la mobilisation du rein, la division des vaisseaux r naux et de l'uret re distal et l'ablation du rein (Fig. 11-4). . Une dissection tendue autour de l'uret re doit tre vit e et le chirurgien doit s'efforcer de pr server autant que possible la longueur de l'art re et de la veine r nales. Les greffes de foie avec des donneurs vivants ne sont pas aussi couramment pratiqu es, tant donn les taux significativement plus lev s de mortalit et de mortalit des donneurs. morbidit . Initialement, seuls les donneurs adultes pour les receveurs p diatriques taient s lectionn s, mais d sormais, les greffes de foie de donneurs vivants impliquent galement des donneurs adultes pour les receveurs adultes. Dans les greffes de foie de donneurs vivants double greffe, des greffons segmentaires provenant de deux donneurs vivants augmentent la taille du greffon du receveur.57 L'h patectomie du donneur est similaire une h patectomie lobaire majeure, sauf qu'il est important de pr server l'int grit de la structure vasculaire jusqu' la r section du greffon. (Fig. 11-5). Les transplantations d'organes autres que le rein et le foie avec un donneur vivant sont assez rares, mais certains centres pratiquent de telles transplantations. Les greffes de pancr as provenant d'un donneur vivant impliquent la r alisation d'une pancr atectomie distale, le greffon tant constitu du corps et de la queue du pancr as ; L'afflux et la sortie vasculaires sont assur s par l'art re spl nique et la veine spl nique. Les greffes intestinales d un donneur vivant impliquent g n ralement l ablation d environ 200 cm de l il on du donneur, l entr e et la sorti |
Chirurgie de Schwartz | e tant assur es par les vaisseaux il ocoliques. Les transplantations pulmonaires d'un donneur vivant impliquent le retrait d'un lobe d'un poumon de chacun des deux donneurs ; les deux greffons sont ensuite transplant s chez le receveur.Pr servation des organesLe d veloppement et le perfectionnement continu des m thodes de pr servation des organes ont compl tement r volutionn le domaine de la transplantation. Prolonger la dur e pendant laquelle les organes peuvent tre conserv s en toute s curit apr s le pr l vement a permis une meilleure utilisation des organes et de meilleurs r sultats pour les receveurs.58,59 L'hypothermie et l'inhibition pharmacologique sont les deux m thodes les plus fr quentes. Les deux ralentissent, mais ne peuvent pas Brunicardi_Ch11_p0355-p0396.indd 36601/03/19 6:53 PM 367TRANSPLANTATIONCHAPITRE 11ABCDEFFigure 11-4. N phrour t rectomie laparoscopique du donneur gauche. A. Retrait de l angle spl nique du c lon pour exposer le hile r nal gauche. B. Dissection de l'uret re gauche du muscle psoas. C. Dissection de la veine r nale gauche et de la veine gonadique. Uret re gauche vu lat ralement la dissection. D. Dissection de l'art re r nale gauche. Veines lombaires coup es et divis es. E. Section avec agrafeuse Endo-TA de l'art re r nale gauche. F. Placement des ports et incision de Pfannenstiel pour l'extraction du rein du donneur.ABFigure 11-5. H patectomie d'un donneur (h patectomie droite). A. La ligne de transection du parenchyme h patique (c, la ligne de Cantlie) marqu e au caut re. Veine porte droite (p) et art re h patique droite (a) isol es. b = canal biliaire. Le canal cystique a t canul pour une cholangiographie perop ratoire. B. Exposition des veines h patiques apr s section du parenchyme. VCI = veine cave inf rieure ; L = veine h patique gauche ; M = veine h patique moyenne ; R = veine h patique droite.Brunicardi_Ch11_p0355-p0396.indd 36701/03/19 6:54 PM 368CONSID RATIONS DE BASEPART J'ai compl tement arr t l'activit m tabolique de l'organe retir , les deux ont donc des effets ind sirables, tels que le gonflement et la d gradation cellulaire. Des solutions de stockage au froid ont t introduites pour att nuer certains des effets ind sirables de l hypothermie ou de l inhibition pharmacologique seule. De telles solutions aident pr venir le gonflement cellulaire et la perte de potassium cellulaire. L une des solutions de conservation, et peut- tre la plus efficace, a t d velopp e l Universit du Wisconsin et reste largement utilis e.60 Ses ingr dients comprennent le lactobionate (qui aide pr venir le gonflement cellulaire et la perte de potassium cellulaire). l sions de reperfusion), le raffinose et l'amidon hydroxy thylique (qui aide r duire le gonflement des cellules endoth liales, diminuant ainsi l' d me). La solution d'histidine-tryptophane-c toglutarate est galement largement utilis e l'heure actuelle.61Malgr les am liorations apport es aux m thodes de conservation, la dur e pendant laquelle un organe peut tre conserv en toute s curit reste relativement courte (des heures et non des jours), en particulier pour les organes provenant de donneurs marginaux. Chez les receveurs de rein, greffe retard e la fonction devient significativement plus fr quente apr s des p riodes d'isch mie froide de plus de 24 heures, n cessitant une dialyse temporaire, qui est associ e des risques accrus de perte de greffon et des co ts plus lev s.62 Chez les receveurs h patiques, un dysfonctionnement primaire et des complications biliaires surviennent apr s une exposition prolong e au froid. p riodes isch miques. Dans le cas des receveurs cardiaques et pulmonaires, les dur es isch miques doivent tre inf rieures 6 heures. Toutes ces poques supposent le recours des donneurs normaux. Il existe un regain d int r t pour l utilisation de la pompe perfusion pulsatile, une m thode de pr servation des greffons r naux disponible depuis plus de 40 ans.63 Avec la p nurie croissante d organes de donneurs et Avec l'augmentation de l'utilisation d'organes apr s une mort cardiaque, la pompe perfusion pulsatile suscite un regain d'enthousiasme en tant que m thode compl mentaire de conservation, m me pour les organes de donneurs autres que les reins.64,65REINS. TRANSPLANTATIONIntroductionUllman a rapport la premi re tentative de transplantation r nale humaine en 1902.66 Au cours des 50 ann es suivantes, les tentatives sporadiques se sont toutes sold es soit par un chec technique, soit par un chec du greffon suite un rejet. Joseph Murray a r alis avec succ s la premi re transplantation r nale en 1954, un v nement historique dans l'histoire de la transplantation d'organes. Dans ce premier cas, la barri re immunologique a t contourn e par la transplantation d un rein entre jumeaux identiques.67 Pour sa contribution essentielle, Murray a partag le prix Nobel de physiologie ou m decine en 1990 avec E. Donnall Thomas pour leurs d couvertes concernant la transplantat |
Chirurgie de Schwartz | ion d organes et de cellules en le traitement des maladies humaines. L introduction de l AZA (Imuran) en 1960 a marqu le d but d une nouvelle re dans la transplantation r nale. Avec la combinaison de st ro des et d'AZA pour l'immunosuppression d'entretien, le taux de survie du greffon un an avec un rein de donneur vivant apparent approchait 80 % ; avec un rein d'un donneur d c d , le taux tait de 65 %.68 Dans les ann es qui ont suivi, des tapes majeures ont t l'introduction de m dicaments immunosuppresseurs plus efficaces avec des profils de toxicit plus faibles, tels que la globuline antilymphocytaire polyclonale dans les ann es 1970, la cyclosporine dans les ann es 1980, le tacrolimus dans les ann es 1980. ann es 1990, et les produits biologiques dans la premi re d cennie du 21e si cle, comme mentionn pr c demment. Les progr s de la science m dicale sont les efforts concert s de la communaut des transplant s pour am liorer l utilisation des ressources de sant . Aux tats-Unis, les modifications de la s curit sociale de 1972 ont pr vu une couverture Medicare pour les patients atteints d'insuffisance r nale terminale (IRT). La loi nationale sur la transplantation d'organes de 1984 a lanc le processus de cr ation de ce qui est devenu plus tard UNOS, une organisation fa ti re charg e de garantir l'acc s aux organes aux patients dans le besoin, d'am liorer l'obtention et l'attribution d'organes et d'am liorer les r sultats post-transplantation. Cette infrastructure est ensuite devenue un mod le suivre pour d autres pays. En cons quence, la transplantation d organes est le domaine m dical le plus transparent. Des donn es telles que les performances des centres de transplantation sont facilement disponibles sur les sites Web publics ; les sanctions en cas de violation des r glementations et de sous-performance entra nent souvent l'arr t des programmes de transplantation. Aujourd'hui, une greffe de rein reste le traitement de remplacement r nal le plus d finitif et le plus durable pour les patients atteints d'IRT. Elle offre une meilleure survie et une meilleure qualit de vie et est consid rablement plus rentable que la dialyse.69,70 Selon le rapport annuel 2016 du Registre scientifique des receveurs de transplantation (SRTR), pr s de 100 000 patients adultes taient sur la liste d'attente pour une transplantation r nale, tandis que pr s de 20 000 patients ont subi une transplantation r nale. Les tendances au cours de la derni re d cennie ont indiqu que les greffes li es des donneurs vivants sont rest es relativement stables, tandis que le nombre de greffes de donneurs d c d s a augment . Les r sultats post-transplantation ont continu de s'am liorer : en 2015, le taux de survie du greffon un an avec un rein de donneur vivant tait de pr s de 98 % ; dans le cas d'un rein provenant d'un donneur d c d , le taux tait d'environ 95,0 %71. Les avantages d'une greffe de rein provenant d'un donneur vivant comprennent de meilleurs r sultats post-transplantation, l' vitement d'un temps d'attente prolong et d'une dialyse, et la capacit de coordonner les proc dures du donneur et du receveur en temps opportun. Les receveurs de rein d'un donneur vivant b n ficient de meilleurs r sultats long terme, d'une faible incidence de retard de fonction du greffon et de risques r duits de complications post-transplantation. En outre, la nature facultative des greffes de rein provenant de donneurs vivants offre des opportunit s uniques pour le traitement de d sensibilisation du receveur si le donneur et le receveur sont ABOincompatibles ou si les r sultats de compatibilit crois e HLA sont positifs. Certains des d fis auxquels les professionnels de la transplantation sont aujourd'hui confront s consistent r duire l' cart croissant entre l'offre et la demande, r duisant ainsi les d lais d'attente prolong s actuels ; affiner les m dicaments immunosuppresseurs pour obtenir de meilleurs r sultats avec une toxicit r duite ; et prendre soin des patients qui d veloppent un rejet, en particulier un rejet m di par les anticorps. valuation pr -transplantation Une infection active ou la pr sence d'une tumeur maligne, un abus de substances actives et une maladie psychiatrique mal contr l e sont les quelques contre-indications absolues une transplantation r nale. Des tudes ont d montr les avantages consid rables des transplantations r nales en termes de survie des patients, de qualit de vie et de rentabilit . C'est pourquoi la plupart des patients atteints d'IRT sont orient s vers une transplantation r nale. Cependant, pour obtenir des r sultats de transplantation optimaux, les nombreux risques (tels que le stress chirurgical sur le syst me cardiovasculaire, le d veloppement d'infections ou de tumeurs malignes avec immunosuppression long terme et les impacts psychosociaux et financiers sur l'observance) doivent tre soigneusement quilibr s. Tout probl me d tect lors de l' valuation des candidats la greffe |
Chirurgie de Schwartz | sont communiqu s leur m decin traitant et/ou un sp cialiste si une valuation et un traitement avanc s sont n cessaires, am liorant ainsi les soins globaux. Essentiellement, l' valuation pr -transplantation est une approche multidimensionnelle de l' ducation du patient et de la gestion de la maladie. Avant le d but de l' valuation m dicale pr -transplantation, les candidats la transplantation r nale sont encourag s assister une r union de groupe 4Brunicardi_Ch11_p0355- p0396.indd 36801/03/19 6:54 PM 369TRANSPLANTATIONCHAPITRE 11ax e sur ducation des patients. La rencontre est coordonn e par un m decin transplanteur ou un chirurgien. L'objectif est de familiariser les patients avec le processus d' valuation pr -transplantation et avec les concepts et termes m dicaux pertinents. Dans un format de forum ouvert, des d cisions importantes telles que le type de donneur (vivant ou d c d ) sont discut es. La r union de groupe permet aux patients de participer pleinement leurs soins et sert d'impulsion un dialogue significatif avec les professionnels de la sant . valuation m dicaleMaladies cardiovasculaires. Le diab te et l'hypertension sont les principales causes d'insuffisance r nale chronique. Les maladies cardiovasculaires (MCV) concomitantes sont courantes dans cette population. On estime que 30 42 % des d c s li s un greffon r nal fonctionnel sont dus des maladies cardiovasculaires.72,73 Par cons quent, l' valuation de l' tat cardiovasculaire du candidat potentiel une greffe de rein est une partie importante de l' valuation pr alable la greffe. En fait, l'American Heart L'Association et l'American College of Cardiology Foundation ont r cemment publi leur consensus d'experts sur l' valuation et la prise en charge des maladies cardiovasculaires chez les candidats une transplantation d'organe solide.74 Le processus devrait se concentrer sur un d pistage minutieux de la pr sence de maladies cardiaques importantes (par ex. angine de poitrine, maladie valvulaire et arythmies) et pour des ant c dents d'insuffisance cardiaque congestive, d'interventions coronariennes ou de chirurgie valvulaire. L' valuation des risques p riop ratoires est bas e sur les sympt mes du patient et sa tol rance l'exercice. Pour tous les candidats une transplantation r nale, un lectrocardiogramme (ECG) au repos 12 d rivations doit tre obtenu. De plus, dans cette population, l'utilisation de l' chocardiographie pour analyser la fonction ventriculaire gauche et valuer l'hypertension pulmonaire est utile. Des tests d'effort peuvent tre envisag s chez les patients sans maladie cardiaque active mais pr sentant des facteurs de risque tels que le diab te, l'h modialyse pour plus sup rieur 1 an, hypertrophie ventriculaire gauche, ge sup rieur 60 ans, tabagisme, hypertension et dyslipid mie. L'utilit des tests d'effort non invasifs (par rapport aux tudes angiographiques) pour valuer la maladie coronarienne est controvers e ; un marqueur pronostique suppl mentaire est le niveau de troponine T (cTnT).Tumeurs malignes. En raison de l utilisation long terme de m dicaments immunosuppresseurs, les greff s courent un risque accru de d velopper des tumeurs malignes. Les tumeurs malignes non trait es et/ou actives sont des contre-indications absolues une greffe ( deux exceptions pr s : le cancer de la peau non m lanocytaire et le cancer accidentel des cellules r nales identifi s au moment d'une n phrectomie concomitante [c'est- -dire pour la maladie polykystique des reins] et d'une transplantation r nale). Pour la plupart des patients qui ont subi un traitement pour des tumeurs de bas grade pr sentant un faible risque de r cidive (par exemple, cancer pidermo de de bas grade de la peau de bas grade enti rement excis localement, cancer du c lon dans un polype sans invasion de la tige), une attente d'au moins 2 Des ann es apr s la r ussite du traitement sont recommand es avant de pouvoir envisager une greffe de rein. Cependant, pour certains types de tumeurs, notamment un stade avanc ou pr sentant un risque lev de r cidive (par exemple, m lanome, lymphome, cancer du rein, cancer du sein, cancer du c lon), un d lai d'au moins 5 ans est conseill . Selon le Israel Penn International Transplant Tumor Registry, la r cidive tumorale apr s la transplantation n'est pas rare : le taux de r cidive est de 67 % chez les patients atteints de my lome multiple, de 53 % dans le cancer de la peau non m lanocytaire, de 29 % dans le cancer de la vessie et de 23 % dans le cancer de la vessie. cancer du sein.75Infections. Un historique complet des infections et des vaccinations doit tre obtenu aupr s des candidats la transplantation, qui ont besoin de tous les vaccins recommand s en fonction de leur ge, conform ment aux directives des Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Id alement, les vaccinations devraient tre compl t es au moins 4 6 semaines avant la transplantation r nale. Les m dicaments immunosupp |
Chirurgie de Schwartz | resseurs att nuent la r ponse immunitaire et r duisent l efficacit des vaccinations ; Plus important encore, avec les vaccins att nu s, des infections d riv es des vaccins pourraient survenir. Si une spl nectomie est pr vue (par exemple chez les receveurs dont le donneur est incompatible avec le syst me ABO ou dont les r sultats de compatibilit crois e HLA sont positifs), ils doivent alors tre immunis s contre les organismes encapsul s (tels que Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae et Streptococcus pneumoniae). bien avant la spl nectomie. Les candidats la transplantation doivent subir un d pistage syst matique de la tuberculose (TB). Selon les Centers for Disease Control (CDC), en 2016, 9 272 cas de tuberculose ont t diagnostiqu s aux tats-Unis, dont 68,5 pour cent chez des personnes n es l' tranger.76 D pistage s rologique combin une analyse thoracique. Une radiographie pour les infections fongiques telles que la coccidio domycose ou l'histoplasmose, chez les patients ayant des ant c dents de ces infections ou provenant d'une zone end mique, est recommand e. Les infections chroniques telles que l'ost omy lite ou l'endocardite doivent tre enti rement trait es ; une p riode d'attente appropri e doit tre respect e apr s un traitement r ussi, afin de garantir qu'aucune rechute ne se produise. L'h patite peut tre caus e par cinq types diff rents de virus, les virus de l'h patite A, B, C, D et E, les trois premiers tant les le plus courant. L'h patite virale aigu est une contre-indication une greffe de rein ; cependant, l h patite virale chronique (le plus souvent caus e par l h patite B [VHB] ou C [VHC]) n emp che pas un receveur de subir une greffe de rein. Chez ces candidats, l obtention d une biopsie h patique est essentielle pour valuer la gravit de la maladie. Les receveurs infect s par le VHB doivent suivre un traitement antiviral (par exemple, lamivudine) pour pr venir la r activation et la progression de la maladie h patique. Notez que le VHB est un virus non cytopathique ; les l sions h patiques sont le r sultat d'un processus m diation immunitaire.77 De plus, la pr sence d'enzymes h patiques normales chez les patients pr sentant une antig n mie du VHB ne permet pas de pr dire la gravit des l sions parenchymateuses. Les candidats la transplantation atteints d'une infection chronique par le VHC pr sentent souvent une glom rulon phrite li e au VHC. Comme pour l infection par le VHB, la pr sentation clinique et les r sultats biochimiques de l infection par le VHC ne sont souvent pas fiables pour pr dire les l sions h patiques. Chez ces patients qui pr sentent galement des signes de cirrhose, une greffe combin e foie-rein doit tre envisag e. Chez les candidats appropri s, un traitement antiviral pr -greffe par interf ron- peut tre envisag . Cependant, apr s une transplantation r nale, le traitement par interf ron n'est pas recommand car il s'agit d'un immunostimulant et le VIH peut donc pr cipiter le rejet du greffon. Gr ce aux excellents r sultats de la th rapie antir trovirale hautement active (HAART), l'infection par le VIH est n est plus consid r e comme une contre-indication une greffe de rein. Les candidats une transplantation r nale s ropositifs doivent avoir une charge virale VIH ind tectable et un nombre de lymphocytes CD4 sup rieur 200/mm3 ; de plus, ils ne doivent pas avoir d velopp d'infection opportuniste au cours de l'ann e pr c dente.78Les infections virales latentes telles que le CMV et l'EBV sont particuli rement int ressantes dans le domaine de la transplantation, compte tenu des risques de r activation post-transplantation et de leurs effets n fastes sur le greffon et le patient. survie. Conna tre le statut s rologique CMV et EBV du receveur et du donneur aide les professionnels de la transplantation valuer le risque des r gimes immunosuppresseurs par rapport une infection potentielle, orientant ainsi les plans de traitement prophylactique antiviral post-greffe ou, comme indiqu pr c demment, Brunicardi_Ch11_p0355-p0396. .indd 36901/03/19 18:54 370BASIQUE CONSIDERATIONSPART Iviter les greffes entre un donneur s ropositif et un receveur s ro-na f.Maladie r nale. La troisi me cause la plus fr quente de perte de greffon chez les receveurs de greffe de rein est la r cidive de maladies glom rulaires telles que la glom ruloscl rose segmentaire focale (FSGS), la n phropathie immunoglobuline A (IgA), le syndrome h molytique et ur mique, le lupus ryth mateux diss min et la glom rulon phrite membranoprolif rative. Le FSGS m rite une mention sp ciale en raison de sa fr quence fr quente et de la pr sentation dramatique de la perte pr coce du greffon. On estime que 30 40 % des patients FSGS d veloppent une maladie r currente apr s la transplantation ; parmi ceux-ci, jusqu' la moiti finissent par perdre leur greffon.79 Chez les receveurs ayant des ant c dents de FSGS, la prot inurie n phrotique post-transplantation doit tre rapidement tu |
Chirurgie de Schwartz | di e ; si le diagnostic est confirm par une biopsie r nale apr s transplantation, une plasmaph r se de secours doit tre institu e imm diatement. Un traitement adjuvant par rituximab a t propos .80Hypercoagulopathie. Les candidats une transplantation r nale ayant des ant c dents d' v nements thrombotiques, de fausses couches r p t es ou des ant c dents familiaux de thrombophilie doivent tre d pist s pour les troubles coagulopathiques suivants : rapport de r sistance la prot ine C activ e, mutation du facteur V Leiden, mutation du g ne facteur II 20210, antiphospholipide. anticorps, anticoagulant lupique, d ficit en prot ine C ou S, d ficit en antithrombine III et hyperhomocyst -in mie. Chez les receveurs risque d'hypercoagulopathie, les greffes r nales p diatriques et toute allogreffe r nale pr sentant une anatomie vasculaire complexe doivent tre vit es.81 Un protocole d'anticoagulation p riop ratoire est recommand dans cette population. valuation chirurgicale valuation urologique. Les candidats une greffe de rein (patients p diatriques en particulier) atteints d'une maladie r nale chronique r sultant d'anomalies cong nitales ou g nito-urinaires doivent subir une valuation urologique approfondie. Une cystour thrographie mictionnelle et une valuation compl te des voies urinaires inf rieures pour exclure toute obstruction la sortie sont essentielles. Les indications d'une n phrectomie native comprennent la py lon phrite chronique, les gros reins polykystiques avec perte du domaine intra-abdominal, le reflux v sico-ur t ral important ou l'hypertension r novasculaire incontr lable. valuation vasculaire. Les sites d implantation potentiels pour une greffe de rein comprennent les vaisseaux iliaques du receveur et, plus rarement, l aorte et la veine cave. Un examen physique minutieux r v le souvent une maladie vasculaire centrale et/ou p riph rique importante. Les signes tels qu'une masse intra-abdominale pulsatile, une diminution ou une absence de pouls p riph rique, une claudication, des douleurs au repos et une perte de tissu dans les membres inf rieurs doivent tre valu s plus en d tail par une analyse abdominale. tomographie ou chographie, tudes Doppler et/ou angiographie. Avec la popularit des interventions endovasculaires, les chirurgiens transplanteurs devraient galement se familiariser avec cette technologie et obtenir des tudes anatomiques d taill es des patients porteurs de stents vasculaires. valuation immunologique. Le groupe sanguin ABO et le groupe HLA (HLA-A, -B et -DR) sont requis avant une greffe de rein. La m thode de d pistage des anticorps pr form s contre les antig nes HLA (en raison de greffes, de transfusions sanguines ou de grossesses ant rieures) continue d' voluer. Le test d'anticorps r actifs sur panel (PRA) est un test de d pistage qui examine la capacit du s rum d'un candidat une transplantation r nale lyser les lymphocytes d'un panel de donneurs typ s HLA. Une valeur num rique, exprim e en pourcentage, indique la probabilit d'une compatibilit crois e positive avec un donneur. Un niveau de PRA plus lev identifie les patients pr sentant un risque lev de compatibilit crois e positive et sert donc de marqueur de substitution pour mesurer la difficult de trouver un donneur appropri et le risque ult rieur de rejet du greffon. Un d veloppement important dans le d pistage des anticorps anti-HLA est la technologie Luminex, utilisant des microbilles fluorescentes recouvertes de HLA et la cytom trie en flux, qui est consid r e comme la r f rence . Cette technologie identifie les anticorps sp cifiques du donneur (DSA) dans le s rum d'un candidat une transplantation r nale pr sentant un taux lev de PRA. tant donn que tous les donneurs d organes doivent subir un typage HLA, une compatibilit crois e n gative pour les receveurs pr sentant un niveau lev de PRA peut tre assur e en vitant la s lection de donneurs porteurs d antig nes inacceptables (c est- -dire une compatibilit crois e virtuelle).82 Transplantation r nale les donn es des candidats (y compris les groupes sanguins ABO, les types HLA et les DSA) sont saisies dans une base de donn es centrale l' chelle nationale pour faciliter l'attribution des reins d'un donneur d c d , comme d crit pr c demment. valuation psychosociale. Les troubles psychiatriques ont t reconnus comme d importants facteurs contribuant aux mauvais r sultats post-transplantation. Les patients souffrant de troubles psychiatriques incontr l s courent un risque lev de non-observance du traitement m dicamenteux, d'alt ration des fonctions cognitives et de d veloppement d'une toxicomanie. Une valuation psychosociale solide est essentielle pour garantir que les candidats la greffe comprennent les risques et les avantages de la proc dure et qu'ils adh rent au r gime m dicamenteux immunosuppresseur vie. Op ration du receveur Les allogreffes r nales sont g n ralement transplant es par voie h t rotopique. La fosse |
Chirurgie de Schwartz | iliaque est reconnue comme la position id ale en raison de sa proximit avec la vessie et les vaisseaux iliaques du receveur.83,84La mise en place d'une allogreffe r trop riton ale permet galement un acc s facile aux biopsies percutan es et aux interventions en cas de complications ur t rales. La fosse iliaque droite est le site privil gi en raison de son acc s facile aux vaisseaux iliaques du receveur. Cependant, si une greffe de pancr as est pr vue l'avenir ou si des greffons r naux ont chou au niveau de la fosse iliaque droite, la fosse iliaque gauche est utilis e pour l'implantation. La technique chirurgicale actuelle pour les transplantations r nales a t d velopp e et popularis e dans les ann es 1950 et 1960 et a peu chang depuis.85Un cath ter urinaire de gros calibre trois lumi res est ins r apr s que le receveur soit anesth si , et il est obstru avec une pince sous les champs chirurgicaux. Les receveurs dont les reins natifs produisent de l'urine rempliront naturellement la vessie ; les personnes dont les reins ne le font pas n cessiteront une insufflation de solution saline avant la cr ation de l'anastomose ur t rale. L'exposition du champ op ratoire commence par une incision cutan e curviligne, une deux largeurs de doigt au-dessus de la ligne m diane de l'os pubien et du bord lat ral de la gaine du droit. Sup rieurement, l extension de l incision d pend de l habitus corporel du receveur et de la taille du rein du donneur. La gaine du droit ant rieur est incis e, m dialement lat ralement, jusqu' ce que le bord lat ral de la gaine du droit soit expos . La gaine du droit post rieur est absente sous la ligne arqu e, offrant ainsi un acc s direct l'espace extrap riton al. Le muscle droit peut tre facilement mobilis m dialement sans tre divis . Le reste de l'incision fasciale se situe le long du bord lat ral de la gaine du droit jusqu' ce que l'exposition souhait e soit obtenue (Fig. 11-6). L'espace r trop riton al de la fosse iliaque est p n tr en mobilisant le p ritoine m dialement. Les vaisseaux pigastriques inf rieurs, le ligament rond (chez les femelles) et le cordon spermatique et son syst me vasculaire (chez les m les) se rencontrent dans cet espace ; les deux premi res structures sont divis es, tandis que la seconde est r tract e avec une boucle vasculaire. Un carteur auto-stabilis est utilis pour exposer Brunicardi_Ch11_p0355- p0396.indd 37001/03/19 6:54 PM 371TRANSPLANTATIONCHAPITRE 11ABCABFigure 11-6. Incision et exposition pour une transplantation r nale. A. Marquez l incision cutan e. B. Gaine du droit ant rieur incis e obliquement. Le muscle abdominal est sectionn lat ralement au muscle droit. C. Art re et veine iliaques externes diss qu es. Figure 11-7. Anastomoses vasculaires de transplantation r nale. A. Anastomose art rielle : art re r nale du donneur avec patch Carrel sur l'art re iliaque externe du receveur, bout c t . B. Anastomose veineuse : veine r nale du donneur avec conduit d'extension cave vers la veine iliaque externe du receveur, de bout en bout du champ chirurgical. Les vaisseaux iliaques doivent tre diss qu s avec beaucoup de soin. Pour minimiser le risque de d veloppement d'une lymphoc le en postop ratoire, la dissection de l'art re iliaque doit tre limit e ; les lymphatiques entrelac s autour du les vaisseaux iliaques doivent tre ligatur s. En g n ral, l art re et la veine r nales du donneur sont anastomos es aux vaisseaux iliaques externes du receveur de mani re bout c t (Fig. 11-7). Chez les receveurs pr sentant une art re iliaque s v rement calcifi e, l art re iliaque interne peut tre utilis e comme alternative et, dans certains cas, une endart riectomie doit tre r alis e. Apr s avoir r tabli la circulation vers le rein du donneur, la continuit urinaire peut tre tablie via plusieurs approches. L'approche choisie d pend de facteurs tels que la longueur de l'uret re du donneur et les ant c dents du receveur en mati re de chirurgie de la vessie, de n phrectomie native ou de radioth rapie pelvienne. Les deux proc dures les plus courantes pour restaurer la continuit urinaire sont la Leadbetter-Politano et une modification de l'ur t ron ocystostomie de Lich (par exemple extrav sicale). Au cours de la premi re proc dure, une grande cystotomie est cr e dans le d me de la vessie et le donneur l'uret re est amen travers un tunnel sous-muqueux lat ral et quelque peu inf rieur de 1 cm dans la vessie, dont l'extr mit est spatul e puis cousue en place sans tension avec des sutures r sorbables interrompues plac es travers la muqueuse et la sous-muqueuse l'int rieur de la vessie. Une ur t ron ocystostomie extrav sicale est r alis e par dissection minutieuse d'une partie de 1 cm des couches musculaires sur la partie ant rolat rale de la vessie jusqu' ce qu'une bulle de muqueuse soit expos . L'uret re du donneur est spatul en forme de losange, la muqueuse v sicale est incis e, des sutures interrompues r sorbables sont plac es d |
Chirurgie de Schwartz | ans quatre quadrants et une anastomose muqueuse muqueuse est cr e l'aide de sutures r sorbables en cours d'ex cution avec un stent ur t ral temporaire la place du les trois premiers quarts de l anastomose. Les couches musculaires de la vessie sont ensuite soigneusement rapproch es au-dessus de l'anastomose pour viter le reflux. La d cision de poser un stent ur t ral d pend du chirurgien, qui doit essayer d' quilibrer le risque de complications infectieuses avec les ventuelles complications techniques. d'une anastomose ur t rale, mais en g n ral, cela n'est pas n cessaire sauf lors de l'anastomose uret re donneur-uret re receveur, rarement r alis e, ou dans le cas d'une transplantation r nale p diatrique. La fixation des reins du donneur n'est pas n cessaire, sauf dans le cas de petits reins (g n ralement issus d'un donneur p diatrique) ou de reins en bloc.Brunicardi_Ch11_p0355-p0396.indd 37101/03/19 6:54 PM 372BASIC CONSID RATIONSPART IFigure 11-8. Reconstruction art rielle et veineuse. A. Deux art res r nales combin es en un seul patch de Carrel (fl che). Conduit d'extension de la veine r nale droite construit avec un patch cave agraf . VCI = veine cave inf rieure ; R = veine r nale droite. B. Trois art res r nales anastomos es s par ment l'art re iliaque externe.ABABFigure 11-9. Greffe de rein en bloc (reins d'un donneur de 3 mois). A. Reins en bloc mis sur banc. Int grit vasculaire test e au bleu de m thyl ne (teinte bleue des reins). B. Reins en bloc transplant s chez une femme de 62 ans. Aorte du donneur anastomos e l art re iliaque externe du receveur ; cava du donneur, la veine iliaque externe du receveur. Greffes avec plusieurs art res r nalesDans 10 30 % des reins de donneurs, plusieurs art res r nales sont rencontr es. moins que les candidats une transplantation r nale ne pr sentent une hypercoagulation, les greffons comportant plusieurs art res r nales s'en sortent aussi bien que ceux comportant un seul vaisseau.86 Les options de reconstruction vasculaire comprennent l'implantation des art res du donneur s par ment, la reconstruction des art res multiples dans un canal commun ou la combinaison de plusieurs art res dans un canal commun. patch commun de Carrel (Fig. 11-8).En Bloc GraftsLe d bat persiste quant l'opportunit d'implanter des reins obtenus de jeunes donneurs (<5 ans ou dont le poids corporel est inf rieur 20 kg) en un seul en bloc dans un seul r cipient ou s par ment dans deux r cipients. Les probl mes sous-jacents sont la p nurie d'organes de donneurs, la complexit de la proc dure chirurgicale, les risques de thrombose du greffon, les complications ur t rales et les r sultats long terme. Dans les transplantations r nales en bloc, l'aorte et la veine cave du donneur sont utilis es comme afflux vasculaire. et conduits de sortie. Par cons quent, la reconstruction du greffon en bloc avant la greffe est la cl d une greffe r ussie. La veine cave surr nale et l aorte du donneur sont sutur es. Les branches lombaires du caveau et de l'aorte sont ligatur es. La dissection autour du hile r nal doit tre vit e. L'orientation de la cave et de l'aorte doit tre clairement marqu e afin d' viter la torsion de l'anastomose. Si la couleur des deux reins semble diff rente apr s reperfusion, un repositionnement doit tre tent pour exclure une torsion vasculaire ; une fixation des reins en bloc au r trop ritoine est souvent n cessaire. Les uret res du donneur sont implant s dans la vessie du receveur, soit sous forme de deux anastomoses distinctes, soit sous la forme d'un patch commun (Fig. 11-9). Seule une poign e de centres ont r alis des transplantations r nales en bloc, mais les r sultats long terme sont encourageant.87,88Brunicardi_Ch11_p0355-p0396.indd 37201/03/19 18:54 373TRANSPLANTATIONCHAPITRE 11Soins p riop ratoiresEn pr op ratoire, une anamn se et un examen physique approfondis doivent tre effectu s. Tout changement dans les ant c dents m dicaux r cents des candidats la greffe doit faire l objet d une enqu te tr s d taill e. Chez les receveurs pr sentant un taux de PRA historiquement n gatif et ayant r cemment subi des transfusions sanguines, une compatibilit crois e prospective des tissus est n cessaire pour viter le rejet du greffon. Les panneaux lectrolytiques doivent tre v rifi s. Une dialyse d'urgence peut tre n cessaire pour les candidats la greffe pr sentant une hyperkali mie ou une surcharge liquidienne. Pour les candidats la greffe d pendant de la dialyse, les sites du cath ter doivent tre examin s en pr op ratoire pour exclure toute infection. L'acc s vasculaire pour l'h modialyse est essentiel pour viter les complications li es la n crose tubulaire aigu (NTA) post-transplantation. L' valuation vasculaire est obligatoire ; tout changement dans les r sultats doit tre tudi par des tudes d'imagerie appropri es. Comme c'est le cas pour d'autres interventions chirurgicales majeures, les candidats la greffe doivent subir en |
Chirurgie de Schwartz | pr op ratoire une radiographie pulmonaire, un ECG 12 d rivations, un groupe sanguin, des tests de compatibilit crois e et une prophylaxie. contre l'infection du site op ratoire (par l'administration d'un antibiotique non n phrotoxique ayant une activit contre la microflore cutan e commune et les agents pathog nes Gram n gatif) ; les candidats ne doivent rien recevoir manger ni boire. En perop ratoire, les greff s doivent tre bien hydrat s pour viter l'ATN et doivent recevoir de l'h parine avant l'occlusion vasculaire. Avant la reperfusion du rein transplant , la pression veineuse centrale souhait e doit tre maintenue environ 10 mmHg et la pression art rielle systolique doit tre sup rieure 120 mmHg. Chez les receveurs p diatriques d'un greffon adulte, un tat superphysiologique peut tre n cessaire pour viter une ATN ou une thrombose du greffon. Le mannitol est souvent administr avant la reperfusion en tant qu'agent anti-radicalaire et diur tique, et un diur tique tel que le furos mide est galement administr . En postop ratoire, les principes directeurs pour les soins des receveurs de greffe de rein sont les m mes que pour les autres patients chirurgicaux. Les l ments cruciaux comprennent la stabilit h modynamique et l quilibre hydro lectrolytique. Pour atteindre un tat euvol mique, le d bit urinaire du receveur est remplac par un volume gal ou r duit de liquide IV toutes les heures, en fonction de l tat m dical. Chez les receveurs subissant une di r se rapide, un remplacement agressif des lectrolytes (y compris le calcium, le magn sium et le potassium) peut tre n cessaire. Cependant, chez les receveurs pr sentant une ATN, une surcharge hydrique ou une hyperkali mie, une restriction hydrique, un traitement pour l'hyperkali mie et m me une h modialyse peuvent tre n cessaires. L'hypotension est un v nement inhabituel imm diatement apr s la transplantation. Les diagnostics diff rentiels incluent l'hypovol mie, la vasodilatation et l'infarctus du myocarde avec insuffisance cardiaque. Des mesures imm diates doivent tre prises pour viter des complications potentiellement mortelles. L'hypertension post-transplantation peut tre m di e par les cat cholamines, une surcharge liquidienne ou des agents immunosuppresseurs. En postop ratoire, le d bit urinaire est utilis comme marqueur de substitution pour surveiller la fonction du greffon. Chez les receveurs dont les reins natifs produisent des quantit s importantes d'urine, un d bit urinaire normal ou accru peut tre trompeur ; pour eux, les taux s riques d'azote ur ique et de cr atinine dans le sang sont des indicateurs plus fiables de la fonction du greffon r nal. Une diminution soudaine ou minimale du d bit urinaire n cessite une attention imm diate. Un changement dans l' tat vol mique est la cause la plus fr quente, mais d'autres causes incluent le blocage du cath ter urinaire, les fuites urinaires, la thrombose vasculaire, l'hypotension, la n phrotoxicit li e aux m dicaments, l'ATN et le rejet (qui doivent tous faire l'objet d'une enqu te approfondie). Des tudes diagnostiques telles que l' chographie Doppler, les renogrammes nucl aires ou les biopsies doivent tre envisag es. Les saignements postop ratoires sont un v nement rare apr s une transplantation r nale. Les receveurs sous traitement anticoagulant ou antiplaquettaire courent un risque accru. Les signes et sympt mes (tels qu'un h matome en expansion sur le site chirurgical, une douleur accrue au niveau du greffon, une baisse du taux d'h moglobine, une hypotension et une tachycardie) doivent veiller des soup ons d'h morragie. L' chographie Doppler est utile pour tablir la cause sous-jacente. Une exploration chirurgicale est rarement n cessaire car l h matome accumul tamponne le saignement. Les indications d'exploration chirurgicale comprennent la n cessit d'une transfusion continue, l'instabilit h modynamique et le dysfonctionnement du greffon d la compression d'un h matome. Pour les receveurs sous traitement anticoagulant ou antiplaquettaire, le seuil d exploration chirurgicale est plus bas. Les petits vaisseaux non ligatur s au niveau du hile r nal du donneur ou du r trop ritoine du receveur sont probablement des sources de saignement. L'une des complications postop ratoires les plus d vastatrices chez les receveurs de rein est la thrombose du greffon. C'est rare, survenant chez moins de 1% des receveurs. Les facteurs de risque du receveur comprennent des ant c dents d'hypercoagulopathie du receveur et de maladie vasculaire p riph rique grave ; Les facteurs de risque li s au donneur comprennent l'utilisation de reins de donneurs en bloc ou p diatriques, les dommages au pr l vement, les facteurs techniques tels que la dissection de l'intima ou la torsion des vaisseaux et le rejet suraigu. La thrombose du greffon survient g n ralement dans les premiers jours suivant la transplantation. L'arr t brutal du d bit urinaire chez les receveurs pr sentant une diur se pos |
Chirurgie de Schwartz | t-transplantation fragile et l'apparition soudaine d'une h maturie ou d'une douleur du greffon devraient veiller une suspicion de thrombose du greffon. L' chographie Doppler peut aider confirmer le diagnostic. En cas de thrombose du greffon, une thrombectomie urgente est indiqu e ; cependant, cela entra ne rarement une r cup ration du greffon. Des complications urologiques sont observ es chez jusqu' 5 % des receveurs. La cause est souvent li e une isch mie ur t rale, des dommages lors du pr l vement de l uret re distal du donneur ou des erreurs techniques. Les sympt mes de fuite urinaire comprennent de la fi vre, des douleurs, un gonflement au niveau du site de greffe, une augmentation de la cr atinine. niveau, diminution du d bit urinaire et drainage urinaire cutan . Le diagnostic peut tre confirm par une combinaison d' chographie, de renographie nucl aire, de drainage de la collection de liquide p rin phrique et de comparaison des taux de cr atinine s rique et liquide. En fonction de la localisation et du volume de la fuite urinaire, des r sultats satisfaisants peuvent tre obtenus par exploration et r paration chirurgicales ou par la pose percutan e d'une n phrostomie et d'un stenting ur t ral. Une obstruction urinaire pr coce peut tre due un d me, des caillots sanguins, une torsion de l'uret re. , ou compression d'un h matome. Une obstruction urinaire tardive est souvent li e une isch mie. L apparition d une hydron phrose l chographie est un bon premier indicateur. Le traitement comprend la pose percutan e d'une n phrostomie et d'un stenting ur t ral. Si l'intervention transluminale choue, une intervention chirurgicale (telle qu'une r implantation ur t rale ou une ur t ropy lotomie) peut tre entreprise. R sultatsUne greffe de rein reste aujourd'hui la greffe d'organe solide la plus courante dans le monde. Avec l introduction d un traitement immunosuppresseur d induction et de m dicaments immunosuppresseurs en constante am lioration et moins toxiques, les r sultats post-transplantation sont devenus de mieux en mieux. Et, comme indiqu ci-dessus, les r sultats post-transplantation ont continu s'am liorer : en 2014, les taux d'allogreffe et de survie des patients taient bien sup rieurs 90 %, et en 2015, le taux de survie du greffon un an avec un rein de donneur vivant tait proche de Brunicardi_Ch11_p0355-p0396.indd 37301. /03/19 18:54 374BASIQUE CONSID RATIONSPART I98 % ; dans le cas d'un rein provenant d'un donneur d c d , le taux tait d'environ 95 %71,89. Les plus grandes am liorations ont t la r duction des checs de greffe un an. Avec un rein de donneur d c d , le taux d' chec du greffon un an est pass d'environ 20 % en 1989 moins de 7 % en 2009, puis 4,8 % en 2015 ; avec un rein d'un donneur vivant, le taux est pass de 8,5 % en 1989 moins de 3 % en 2015.89 De plus, des protocoles sans st ro des90 et sans calcineurine91 ont t valid s et mis en uvre au cours des derni res d cennies, r duisant encore davantage les effets secondaires li s aux m dicaments. et am liorant consid rablement la qualit de vie de dizaines de milliers de receveurs. Actuellement, la cause la plus fr quente de perte de greffon est le d c s du receveur (g n ralement d causes cardiovasculaires) avec un greffon fonctionnel. La deuxi me cause la plus fr quente est la n phropathie chronique par allogreffe ; caract ris e par une d t rioration lente et incessante de la fonction du greffon, elle a probablement de multiples causes ( la fois immunologiques et non immunologiques).92,93 Le taux d' chec du greffon d des complications li es la technique chirurgicale est rest entre 1 % et 2 % environ. TRANSPLANTATIONUne greffe de pancr as r ussie est actuellement le seul traitement d finitif long terme pour les patients atteints de diab te sucr insulino-d pendant (IDDM) qui (a) r tablit l'h mostase normale du glucose sans exposer les patients au risque de graves l hypoglyc mie et (b) pr vient, arr te ou, dans certains cas, inverse le d veloppement ou la progression des complications secondaires du diab te.94 Compte tenu de ses vastes implications m dicales, sociales et financi res, le diab te sucr repr sente un norme fardeau pour les patients et pour la soci t en tant que maladie. entier. On estime que 10 15 % de la population am ricaine en est touch e ; parmi tous les patients diab tiques, 10 % souffrent d une maladie pr coce. Aux tats-Unis, le diab te sucr est la cause la plus fr quente d'insuffisance r nale terminale, de c cit , d'impuissance, d'amputations majeures d'un membre et de pontages vasculaires coronariens ou p riph riques. C est l une des causes de d c s les plus fr quentes, avec l infarctus du myocarde et les accidents vasculaires c r braux. Le diab te diminue consid rablement non seulement la qualit de vie, mais galement l esp rance de vie. Malgr les am liorations apport es l administration d insuline exog ne (y compris l utilisation d appareils tels que |
Chirurgie de Schwartz | les pompes insuline), de grandes fluctuations des taux de glucose et le risque d pisodes d hypoglyc mie sont fr quents. Le Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) a d montr la fin des ann es 1990 qu une insulinoth rapie intensive pouvait ralentir le taux de complications secondaires du diab te, mais au d triment d une hypoglyc mie iatrog ne (mena ant le pronostic vital). Le taux de mortalit annuel des patients souffrant d'hypoglyc mie accidentelle induite par l'insuline est estim entre 2 et 3 %. Depuis la premi re greffe de pancr as en d cembre 1966, r alis e par William Kelly et Richard Lillehei l'Universit du Minnesota, plus de 25 000 greffes de pancr as aux tats-Unis et plus de 10 000 greffes de pancr as du monde entier ont t signal es l'International Registre des greffes de pancr as (IPTR).94,95Les greffes de pancr as sont r alis es dans trois cat gories de receveurs : Greffe simultan e de pancr as et de rein (SPK) chez les patients diab tiques et ur miques. Pr s de 80 % des greffes de pancr as sont r alis es dans cette cat gorie. Le receveur est d j oblig de suivre un traitement immunosuppresseur vie, en raison de la n cessit d'une greffe de rein, de sorte que seul le risque chirurgical d'une greffe de pancr as s'ajoute. Une greffe SPK r ussie rend le receveur sans dialyse et ind pendant de l'insuline. Greffe de pancr as apr s rein (PAK) chez les patients diab tiques et postur miques. Environ 15 % de toutes les greffes de pancr as entrent dans cette cat gorie. Ces patients ont d j subi une greffe de rein avec un donneur vivant ou d c d , mais sont candidats une greffe de pancr as ult rieure en raison d'un mauvais contr le de la glyc mie ou d'un progression des complications diab tiques secondaires (pouvant inclure le d veloppement d'une n phropathie diab tique dans le rein transplant ). Greffe de pancr as seule (PTA) chez les patients non ur miques atteints de diab te sucr fragile. Seulement environ 5 % de toutes les greffes de pancr as entrent dans cette cat gorie. Ces patients n'ont pas encore d velopp de n phropathie diab tique avanc e, mais leurs taux de glucose sont extr mement labiles malgr tous les efforts de contr le. En raison du besoin permanent d'un traitement immunosuppresseur, le risque chirurgical doit tre mis en balance avec les risques m dicaux du diab te fragile (par exemple, des pisodes fr quents d'hypoglyc mie et d'inconscience hypoglyc mique). Chez les receveurs de SPK, il existe une pl thore de litt rature d montrant une am liorations des complications diab tiques secondaires (dans tous les syst mes organiques) apr s la transplantation. Des am liorations ont t rapport es dans la n phropathie diab tique, la neuropathie (autonomique et p riph rique), les maladies micro et macrovasculaires, la r tinopathie, la gastropar sie et d'autres complications secondaires.96 Actuellement, plus de 1 000 greffes de pancr as sont r alis es chaque ann e aux tats-Unis, dans le but de de conf rer les b n fices suivants : excellent contr le de la glyc mie (similaire celui d'un pancr as natif fonctionnel), pr vention ou am lioration des complications diab tiques secondaires et qualit accrue de vie et esp rance de vie. De plus, les greffes de pancr as peuvent tre r alis es avec succ s chez des patients ayant subi une pancr atectomie totale pour une maladie b nigne (telle que la pancr atite chronique) afin de traiter la fois un d ficit endocrinien et exocrine apr s une intervention chirurgicale.97Op ration du donneurLes crit res g n raux de s lection des donneurs d c d s pour le pr l vement du pancr as sont les suivants : semblables ceux d autres organes solides ; des ant c dents de diab te sucr de type 1 constituent videmment une contre-indication. Les contre-indications relatives incluent les interventions pancr atiques ant rieures, ainsi que les troubles pancr atiques, tels que la pancr atite chronique et le n oplasme mucineux papillaire intracanalaire. L'hyperglyc mie en elle-m me n'est pas une contre-indication au pr l vement du pancr as car sa cause chez les donneurs en tat de mort c r brale est g n ralement une r sistance s v re l'insuline, rarement observ e chez les receveurs. la lumi re d'une meilleure compr hension anatomique et de comp tences chirurgicales am lior es, les trois organes abdominaux qui partagent un apport sanguin commun (pancr as, foie et intestin) peut tre pr lev en m me temps et transplant chez trois receveurs diff rents (Fig. 11-10). Lors du pr l vement du pancr as, une technique sans contact avec la glande est pr f rable ; la dissection du pancr as est effectu e de mani re viter toute manipulation directe de l'organe, de sorte qu'il se produise un pr l vement simultan de la rate, du duod num et des tissus conjonctifs environnants. Contrairement au foie et aux reins, le pancr as ne doit pas tre largement rinc au niveau du pancr as. fin de la passation des march s. Pour minimiser la quantit de liquide |
Chirurgie de Schwartz | de conservation qui atteint le pancr as, l'art re spl nique et la SMA peuvent tre temporairement clamp es. Brunicardi_Ch11_p0355- p0396.indd 37401/03/19 6:54 PM 375TRANSPLANTATIONCHAPITRE 11MHVLHVRHVIPDAMCARCAFigure 11-10. Pancr as simultan , pr l vement de foie divis in situ et d'intestin. IPDA = art re pancr aticoduod nale inf rieure ; LHV = veine h patique gauche ; MCA = art re c r brale moyenne ; MHV = veine h patique moyenne ; RCA = art re coronaire droite ; RHV = veine h patique droite. (Reproduit de Gruessner RWG, Sutherland DER : Transplantation of the Pancreas. New York, NY : Springer, 2004.) leur origine partir de l'aorte. Habituellement, l'axe coeliaque avec un patch de Carrel aortique est retenu avec le foie. L'art re spl nique est divis e pr s de son origine et est retenue avec le pancr as. Le SMA est galement obtenu avec un patch aortique de Carrel et est retenu avec le pancr as. En cas d'art re h patique droite remplac e ou aberrante, cette premi re branche du SMA est soigneusement diss qu e de la surface post rieure du pancr as. Une art re h patique droite remplac e ou aberrante ne traverse pas le pancr as et ne constitue pas une contre-indication au pr l vement combin pancr as-foie. Mais avec cette variante anatomique, un patch aortique de Carrel avec le SMA proximal et l'art re h patique droite remplac e ou aberrante reste avec le foie ; la SMA distale avec l'art re pancr ato-duo-d nale inf rieure reste avec le pancr as. Dans le cas relativement rare o le foie n'est pas pr lev , ni les art res spl niques ni les art res gastroduod nales ne doivent tre sectionn es lors de leur d collage respectif ; l axe coeliaque du donneur et le SMA sont inclus sur un patch Carrel commun. Cette technique permet de r aliser une seule anastomose art rielle chez le receveur sans reconstruction. la fin du pr l vement, le pancr as est attach la rate, au duod num et au j junum proximal, qui sont agraf s aux deux extr mit s.98 Pr paration sur table arri re de la greffe de pancr as La pr paration sur table arri re de la greffe de pancr as comprend quatre tapes : (a) le retrait de la rate; (b) raccourcissement, r agrafage et/ou renforcement par suture de la racine m sent rique ; (c) coupe de tout exc s de duod num distal et proximal, ainsi que renforcement de la ligne d'agrafes proximale ; et (d) reconstruction art rielle. La pr paration de la table arri re est effectu e dans un bassin rempli de solution de conservation r frig r e. La technique la plus courante pour cr er un afflux art riel unique vers la greffe de pancr as est la reconstruction en Y , utilisant un segment r s qu du pancr as. bifurcation de l art re iliaque donneuse. Dans cette technique, l'art re iliaque externe du donneur est anastomos e bout bout l'AMS du donneur, et l'art re iliaque interne du donneur est anastomos e bout bout l'art re spl nique (Fig. 11-11). Cette proc dure permet l art re iliaque commune du donneur d tre anastomos e comme un seul vaisseau l art re iliaque commune du receveur. Pour l' coulement veineux, la veine porte est relativement courte, afin d' viter le risque de thrombose veineuse par torsion ou conflit.98Op ration du receveurAu fil des ann es, diff rentes techniques chirurgicales ont t d crites pour (a) la gestion des s cr tions pancr atiques exocrines et (b ) le type de drainage veineux. Pour les s cr tions, les deux techniques les plus courantes sont le drainage du segment duod nal vers la vessie (drainage v sical) ou vers l'intestin gr le (drainage ent rique) (Fig. 11-12 et 11-13). Pour le drainage veineux, le drainage veineux syst mique est pr f r au drainage veineux porte. La greffe de pancr as est g n ralement plac e par voie intra-abdominale et de pr f rence du c t droit car les vaisseaux iliaques sont Brunicardi_Ch11_p0355-p0396.indd 37501/03/19 6:54 PM 376CONSID RATIONS DE BASE IFigure 11-11. Vue post rieure du greffon pancr atique avec reconstruction par greffe en Y. EIA = art re iliaque externe ; IIA = art re iliaque interne ; SA = art re spl nique ; SMA = art re m sent rique sup rieure. (Reproduit de Gruessner RWG, Sutherland DER : Transplantation du pancr as. New York, NY : Springer, 2004.)Figure 11-12. Greffe d'organe entier avec drainage exocrine syst mique des veines et de la vessie. (Reproduit de Gruessner RWG, Sutherland DER : Transplantation of the Pancreas. New York, NY : Springer, 2004.)SAIIAEIASMASMAdans une position plus peu profonde droite que sur le c t gauche ; de plus, les vaisseaux sont d j correctement align s pour les anastomoses vasculaires (c'est- -dire une position lat rale pour la veine iliaque commune, une position m diale pour l'art re iliaque commune). Les anastomoses veineuses et art rielles sont r alis es bout bout. Apr s r tablissement du flux sanguin vers le greffon, l h mostase doit tre m ticuleusement entretenue. La veine porte du donneur tant volontairement courte, la ligature et la section de toutes les branches de la veine ili |
Chirurgie de Schwartz | aque interne du receveur sont fr quemment r alis es afin d' viter toute tension sur l'anastomose veineuse. Le pancr as est g n ralement plac avec la t te pancr atique et le duod num point s vers le bas. Le drainage v sical est r alis l'aide d'une anastomose cousue la main ou agraf e dans laquelle le c t antim sent rique du duod num donneur est cousu la partie sup rieure du d me du donneur. vessie. La technique agraf e n cessite qu'une agrafeuse circulaire soit ins r e travers l'extr mit distale ouverte du duod num donneur, qui est ensuite ferm . Le drainage v sical pr sente deux avantages principaux. Premi rement, le rejet du pancr as exocrine pr c de le rejet du pancr as endocrinien de 5 7 jours. Les niveaux d amylase sont mesur s r guli rement dans l urine du receveur. Avec le drainage v sical, un traitement antirejet peut tre mis en uvre avec succ s lorsque le receveur est encore normoglyc mique et uniquement hypoamylasurique. En l absence d hyperglyc mie, plus de 90 % des pisodes de rejet pancr atique sont r versibles. Deuxi mement, le drainage v sical vite la contamination bact rienne qui se produit lors du drainage ent rique. Si une fuite anastomotique se produit, elle est plus facile traiter car l'infection reste g n ralement localis e dans le quadrant inf rieur droit. Le drainage ent rique est plus physiologique et pr sente galement des avantages. Le c t antim sent rique du duod num du donneur est anastomos lat ralement la partie antim sent rique du j junum du receveur. L'anastomose ent rique peut galement impliquer une anse de Roux-en-Y d fonctionnelle, ce qui minimise les complications potentielles en cas de fuite ent rique.98 Actuellement, aux tats-Unis, plus de 80 % de toutes les greffes de pancr as sont r alis es avec drainage ent rique pour le s cr tions pancr atiques exocrines, et plus de 90 % emploient un drainage veineux syst mique.95Brunicardi_Ch11_p0355-p0396.indd 37601/03/19 18:54 377TRANSPLANTATIONCHAPITRE 11Figure 11-13. Greffe d'organe entier avec veine syst mique et drainage exocrine ent rique. (Reproduit de Gruessner RWG, Sutherland DER : Transplantation of the Pancreas. New York, NY : Springer, 2004.) Complications Le taux de complications techniques pour les transplantations de pancr as est plus lev que pour toute autre transplantation d'organe solide. Quatre facteurs contribuent au taux lev de complications chirurgicales99 : (a) la nature de l'organe lui-m me avec des complications chirurgicales inh rentes certains organes (par exemple, pancr atite, abc s, n crose, fistules et pseudokystes) et son faible d bit sanguin (qui consid rablement augmente le risque de thrombose, par rapport une greffe de rein ou de foie) ; (b) le risque de fuite ou d'infection apr s la connexion de deux visc res creux (le duod num et soit la vessie, soit l'intestin gr le) ; (c) l'incidence accrue des pisodes de rejet, car le pancr as est l'un des organes solides les plus immunog nes ; et (d) la maladie sous-jacente du diab te sucr , pr disposant les patients non seulement aux infections mais galement aux complications cardiovasculaires et autres. Les complications chirurgicales les plus courantes sont la thrombose (une incidence de 5 15 %), les complications intra-abdominales. abc s (5 10 %) et saignements (6 8 %). D'autres complications sp cifiques au pancr as comprennent la pancr atite du greffon (souvent due une blessure de gu rison ou de reperfusion), les fistules pancr atiques et les pseudokystes pancr atiques. Les fuites anastomotiques ne n cessitent pas toujours une pancr atectomie par greffon, mais les pseudo-an vrismes art riels, les fistules art rioveineuses et la d hiscence de la plaie peuvent le faire. Les saignements n cessitent fr quemment une relaparotomie. La thrombose survient g n ralement au cours de la premi re semaine apr s la transplantation. Elle se manifeste par une augmentation brutale des besoins en insuline ou par une forte baisse des taux d'amylase urinaire. La thrombose veineuse, qui est plus fr quente que la thrombose art rielle, est associ e des sympt mes cliniques distincts, notamment un greffon enfl et sensible, une h maturie, un d me des membres inf rieurs et une thrombose veineuse profonde, ces deux derni res survenant ipsilat ralement. La thrombose art rielle est moins symptomatique et peut ne pas provoquer de douleur au d part ; son diagnostic est g n ralement confirm par chographie Doppler. L'exploration chirurgicale chez les receveurs atteints de thrombose n cessite g n ralement une pancr atectomie par greffon. Avec l'av nement des proc dures radiologiques interventionnelles avanc es pour drainer les abc s intra-abdominaux, le taux de r intervention a nettement diminu . Les receveurs de greffe de pancr as sont g n ralement soumis des agents antimicrobiens large spectre pendant les 7 premiers jours suivant la transplantation. La complication non chirurgicale la plus courante apr s la transplantation est le reje |
Chirurgie de Schwartz | t. L'incidence du rejet est d'environ 30 % au cours de la premi re ann e. Le diagnostic repose g n ralement sur une augmentation des taux s riques d'amylase et de lipase et, chez les receveurs v sicaux vid s, sur une diminution des taux d'amylase urinaire. Une baisse soutenue des taux d'amylase urinaire sup rieure 25 % par rapport la valeur initiale devrait inciter une biopsie du greffon pancr atique pour exclure un rejet. Chez les receveurs drain s ent riques, il faut se fier uniquement aux taux s riques d'amylase et de lipase. D'autres signes et sympt mes de rejet comprennent une sensibilit au niveau du greffon, une fi vre inexpliqu e et une hyperglyc mie, qui est g n ralement une d couverte tardive ; moins de 5 % de tous les pisodes de rejet peuvent tre invers s en sa pr sence. Le diagnostic de rejet doit tre confirm par une biopsie percutan e d'un greffon de pancr as. D'autres complications non chirurgicales comprennent les infections par le CMV, le VHC ou des bact ries ou champignons extra-abdominaux ; les affections malignes, telles que le PTLD ; et, rarement, la maladie du greffon contre l'h te. Pour de telles complications, le diagnostic et le traitement sont similaires ceux recommand s apr s d'autres transplantations d'organes solides. Les receveurs de pancr as drain s par la vessie peuvent pr senter toute une gamme de complications urologiques uniques. G n ralement r sultant du caract re irritant des enzymes pancr atiques sur l'uroth lium de la vessie et de l'ur tre, ces complications urologiques peuvent entra ner une cystite, une h maturie et une dysurie. Avec la perte de bicarbonate des s cr tions pancr atiques, la d shydratation et l'acidose m tabolique ne sont pas rares. Bon nombre de ces complications sont chroniques, de sorte qu'environ 20 30 % de tous les receveurs ayant subi un drainage v sical n cessitent une conversion en drainage ent rique dans les 5 premi res ann es suivant la transplantation.100Greffes de pancr as provenant de donneurs vivantsLes greffes de pancr as utilisant des donneurs vivants peuvent galement tre r alis es en toute s curit et avec succ s dans certains cas. donateurs et b n ficiaires. Depuis 1979, environ 150 greffes de ce type ont t r alis es dans le monde, avec des taux de survie des greffons un an sup rieurs 85 % au cours de la derni re d cennie. Une valuation m ticuleuse du donneur l'aide de crit res standards reste la cl d'un faible taux de complications m taboliques et chirurgicales chez le donneur. Le concept de pr l vement du pancr as distal aupr s d'un donneur vivant repose sur l'observation selon laquelle les patients atteints de troubles pancr atiques b nins ou malins peuvent subir une h mipancr atectomie distale sans modification s rieuse de la fonction endocrinienne. Les greffes de pancr as d'un donneur vivant sont id ales pour les patients ayant un jumeau identique, mais d autres membres de la famille peuvent galement tre des donneurs appropri s. En particulier, les patients pr sentant des niveaux lev s de PRA doivent tre envisag s pour une greffe de pancr as avec donneur vivant. Les greffes de pancr as avec donneur vivant diminuent le nombre de d c s de patients diab tiques sur la liste d'attente, aident surmonter la p nurie d'organes, r duisent la mortalit et la morbidit et am liorent la qualit des la vie des patients souffrant des effets secondaires d bilitants du diab te. Le recours des donneurs vivants r duit galement le risque de rejet du greffon, par rapport au recours des donneurs d c d s. Pourtant, les greffes de pancr as provenant de donneurs vivants restent relativement rares, r alis es dans des circonstances tr s s lectives. En termes de technique chirurgicale, l'art re et la veine spl nique du donneur sont anastomos es bout c t avec l'art re et la veine iliaques externes du receveur, et un drainage exocrine peut avoir lieu via une anastomose. Brunicardi_Ch11_p0355-p0396.indd 37701/03/19 6 :54 PM 378CONSID RATIONS DE BASEPART IFigure 11-14. Greffe segmentaire avec veine syst mique et drainage exocrine du limbe. L art re spl nique et la veine spl nique du donneur sont anastomos es bout c t avec l art re et la veine iliaques externes du receveur. L'anastomose de l'art re spl nique est lat rale et proximale l'anastomose de la veine spl nique. Une ductocystostomie deux couches est construite. (Reproduit de Gruessner RWG, Sutherland DER : Transplantation of the Pancreas. New York, NY : Springer, 2004.) du canal pancr atique et de l'extr mit sectionn e du pancr as jusqu' la vessie ou l'intestin101 (Fig. 11-14).R sultatsEn d cembre 2010, plus de 35 000 greffes de pancr as ont t d clar es l'IPTR : plus de 25 000 greffes aux tats-Unis et plus de 10 000 dans d'autres pays. Selon les donn es IPTR, l' ge du b n ficiaire au moment de la Le nombre de greffes a consid rablement augment , tout comme le nombre de greffes de patients atteints de diab te de type 2. Au fil du temps, la tendance a |
Chirurgie de Schwartz | t vers des crit res de donneurs plus stricts, avec une concentration sur les donneurs plus jeunes, de pr f rence victimes de traumatismes, et sur une dur e de conservation courte du greffon pancr atique. Les techniques de drainage ont galement volu au fil du temps : le drainage ent rique des s cr tions pancr atiques exocrines est d sormais pr dominant. , en association avec un drainage syst mique de l'effluent veineux du greffon pancr atique. Des protocoles immunosuppresseurs se sont d velopp s vers un traitement d'induction d'anticorps, suivi de l'administration de tacrolimus et de MMF pour l'entretien. L' vitement des st ro des a augment au fil du temps dans les trois cat gories de receveurs. Entre 2005 et 2009 et 2010 et 2014, le nombre de greffes de pancr as aux tats-Unis a diminu de plus de 20 %, tandis que le nombre global de greffes de pancr as r alis es en dehors des tats-Unis a augment . La baisse des chiffres aux tats-Unis est principalement due au d clin du pancr as primaire et secondaire apr s une transplantation r nale (PAK). Au cours de la p riode tudi e, le nombre de greffes de PAK a chut de 50 %. En revanche, le nombre de greffes simultan es de pancr as et de rein (SPK) n'a diminu que de 10 %, et le nombre de greffes de pancr as seules (PTA) de 20 %. Plus de 90 % des greffes de pancr as dans le monde ont t r alis es, avec une greffe de rein simultan e et d excellents r sultats. Les r sultats des greffes dans le SPK se sont am lior s de mani re significative en raison d'une diminution des taux de perte de greffon technique et immunologique. De 2010 2014 par rapport 2005 2009, la survie des patients am ricains transplant s SPK un an apr s la greffe a augment de 95,7 % 97,4 %, la fonction du greffon pancr atique a augment de 88,3 % 91,3 % et la fonction r nale de 93,6 % 95,5 %. Une am lioration significative a galement t constat e dans les greffes PAK. La survie des patients un an est pass e de 96,4 % 97,9 % et la fonction du greffon pancr atique est pass e de 81,0 % 86,0 %. La survie des patients PTA un an est rest e constante 97 % et la survie du greffon pancr atique un an s'est am lior e de 81,0 % 85,7 %. Les donn es IPTR montrent des am liorations significatives de la survie des patients et des taux de fonction du greffon pancr atique depuis la cr ation de l'UNOS, sur une p riode de 24 ans.92,95,99,102 De toute vidence, les greffes de pancr as offrent d sormais d'excellents r sultats pour les patients atteints de DSID. Greffes de pancr asLes greffes de pancr as sont fr quemment compar es aux greffes d' lots (voir infra), qui sont moins invasives et donc plus attrayantes. Il est important de souligner que ces deux types de greffes ne s excluent pas mutuellement mais sont plut t compl mentaires. Les r sultats des greffes d' lots se sont am lior s au cours de la derni re d cennie, mais la fonction globale du greffon d' lots, en particulier la fonction long terme, reste encore nettement inf rieure la fonction globale du greffon pancr atique.103 Les greffes d' lots impliquent le pr l vement du pancr as (comme d crit pr c demment), puis la s paration des lots du pancr as. tissus pancr atiques exocrines l'aide d'enzymes prot olytiques (comme d crit plus loin). Le pancr as humain contient environ un million d lots, dont la moiti sont perdus lors du processus d isolement. Environ 10 000 lots par kilo de poids corporel sont n cessaires pour obtenir une ind pendance vis- -vis de l'insuline lors d'une transplantation dans le foie. Souvent, un seul donneur de pancr as ne suffit pas ; en fait, jusqu' quatre pancr as de donneurs ont t utilis s pour un receveur d' lots. En raison des r sultats long terme relativement d cevants, les assureurs aux tats-Unis ne remboursent pas les greffes d' lots. Les centres de transplantation dot s de programmes de transplantation de pancr as et d' lots suivent un algorithme qui favorise les greffes d' lots chez les patients pr sentant un risque chirurgical lev et les greffes de pancr as chez les patients pr sentant un faible risque chirurgical. Bien que les pancr as de donneurs solitaires ne soient pas rares, un seul pancr as de donneur est requis pour une greffe de pancr as r ussie ; en revanche, deux quatre pancr as de donneurs sont couramment utilis s pour un receveur d' lots avec des r sultats long terme moins favorables. Il convient de noter que l'objectif principal des essais actuels de transplantation d' lots n'est pas l'ind pendance l'insuline mais plut t une r duction de l'incidence et gravit des v nements hypoglyc miques, une r duction des besoins exog nes en insuline et une am lioration des taux d'h moglobine A1c. Les greffes d lots maintiennent rarement une ind pendance insulinique long terme. Une tude r cente a montr un taux d'ind pendance insulinique plus lev chez les receveurs de PTA que chez les receveurs d'une greffe d' lots seuls, malgr l'utilisation de jusqu' trois pancr a |
Chirurgie de Schwartz | s de donneurs chez chacun des receveurs d' lots.104 Jusqu' ce que les r sultats de la greffe d' lots s'am liorent de mani re significative et incluent des En termes d'ind pendance vis- -vis de l'insuline, la greffe de pancr as reste le traitement de choix pour la th rapie de remplacement des cellules chez les patients atteints de DID. TRANSPLANTATION D' LOTS Transplantation d' lots de Langerhans isol s d'un donneur d c d Le pancr as est une option int ressante pour les patients atteints de diab te de type 1. Une greffe d' lots implique l'obtention d'un pancr as d'un donneur et son transport vers une installation sp cialis e d'isolement des lots, o le pancr as est dig r enzymatiquement ; ensuite, les lots sont purifi s du reste du pancr as dig r l aide de gradients de densit . Les lots purifi s sont ensuite cultiv s et valu s pour leur identit , leur viabilit et leur puissance, avant d' tre infus s dans la veine porte d'un receveur diab tique. Lorsque la proc dure r ussit, ces cellules d' lots se greffent sur le receveur et s cr tent de l'insuline, offrant ainsi un excellent contr le instantan de la glyc mie, comme c'est le cas avec une greffe de pancr as entier. Une greffe d' lots r ussie offre des avantages par rapport l'insuline exog ne. injections des avantages similaires ceux d une greffe de pancr as entier. Ces avantages incluent la restauration de la capacit de s cr tion des cellules , l'am lioration de la contre-r gulation du glucose, la restauration de la conscience de l'hypoglyc mie, l'obtention d'une hom ostasie parfaite ou presque parfaite du glucose et, potentiellement, la pr vention des complications diab tiques secondaires. Contrairement une greffe de pancr as entier, une greffe d' lots n implique pas une intervention chirurgicale majeure avec la mortalit et la morbidit qui y sont associ es. Au lieu de cela, elle peut g n ralement tre r alis e en ambulatoire en utilisant une th rapie percutan e bas e sur un cath ter pour canuler une branche de la veine porte, avec un temps de r cup ration minimal pour le receveur. Les complications potentielles associ es l'injection d' lots comprennent l'hypertension portale, la thrombose de la veine porte, les abc s h patiques et la bact ri mie. Th oriquement, les greffes d' lots pourraient avoir une application plus large (par rapport la pratique actuelle et aux greffes de pancr as entier), tant donn le risque chirurgical significativement plus faible, le volume de tissu transplant relativement faible et le potentiel d'immunomodulation ou d'immunoisolement des lots, qui pourrait minimiser ou liminer le besoin d'immunosuppression. La premi re tentative signal e de transplantation d' lots remonte 1893 par Watson Williams et Harsant : ils ont transplant un pancr as hach de mouton dans le tissu sous-cutan de un jeune gar on atteint d'acidoc tose.105 La d couverte de l'insuline a peut- tre r duit l'int r t pour les greffes d' lots comme traitement du diab te, au moins jusqu' la prise de conscience que l'insuline ne pouvait pas assurer un contr le glyc mique parfait et que, par cons quent, les patients souffraient finalement de d vastations. complications secondaires. Plusieurs tapes ont suivi : les premi res greffes de pancr as entier106, les premiers succ s des greffes d' lots de rongeurs107, puis, dans les ann es 1970, les autotransplantations d' lots humains apr s pancr atectomie, afin de traiter la douleur insurmontable associ e la pancr atite chronique, par Sutherland, Najarian et ses coll gues du Minnesota.108Jusqu' r cemment, les tentatives d' tendre ces d couvertes pionni res sur les autotransplantations cliniques d' lots Les allotransplantations cliniques d' lots chez les patients atteints de diab te de type 1 ont g n ralement rencontr un succ s tr s m diocre. Par exemple, en 1995, un rapport de l'International Islet Transplant Registry indiquait que sur 270 receveurs, seulement 5 % taient insulino-ind pendants un an apr s la transplantation. En 2000, Shapiro et ses coll gues ont rapport les r sultats du protocole d'Edmonton, qui a permis un diab te constant. inversion de l'insuline et ind pendance court terme (<1 an).109-111 Le protocole d'Edmonton pr voyait la transplantation d'un grand nombre d' lots fra chement isol s. (> 10 000 quivalents d' lots par kilogramme de poids corporel, n cessitant g n ralement l'utilisation de deux quatre pan-plis) avec un protocole immunosuppresseur sp cialis d' pargne des lots , sans st ro des, compos de tacrolimus faible dose, de sirolimus et d'IL- 2 induction d anticorps r cepteurs. Ces r sultats ont t reproduits dans d autres centres de transplantation exp riment s112,113, mais les taux d ind pendance insulinique long terme (> 5 ans) sont rest s faibles, bien inf rieurs ceux des transplantations de pancr as entier.114 Pourtant, malgr les faibles taux d ind pendance insulinique long terme , la plupart des receveurs d' lots taient positifs au pep |
Chirurgie de Schwartz | tide C et conservaient une conscience de l'hypoglyc mie, indiquant une fonction et un b n fice r siduels des lots. En fait, neuf ans apr s la greffe, 15 % restaient insulino-ind pendants et 73 % avaient conscience de leur hypoglyc mie et corrigeaient leurs taux d'h moglobine A1c.115 Au milieu des ann es 2000, de nouveaux essais ont commenc dans le but d' tablir des protocoles permettant l'ind pendance insulinique. , en utilisant des lots provenant d'un seul pancr as donneur ; les r sultats ont t bons, surtout avec une s lection stricte des donneurs et des receveurs.116,117 Dans les centres les plus exp riment s, les taux d'inversion du diab te long terme sont maintenant d'environ 50 % cinq ans apr s la transplantation. Les raisons incluent des am liorations dans la pr servation du pancr as, l'isolement des lots et les protocoles de culture, ainsi que l'utilisation de nouvelles combinaisons d'agents immunosuppresseurs d'induction, telles qu'un anticorps anti-cellules T (anticorps anti-CD3, alemtuzumab ou antithymocyte). globuline) et un inhibiteur du facteur de n crose tumorale alpha (TNF- ) ( tanercept ou infliximab). Vraisemblablement, la masse viable de cellules est d sormais pr serv e, la fois avant et apr s la transplantation.116-120 Ainsi, les r sultats des greffes d' lots se rapprochent de ceux des greffes de pancr as entier ; cependant, comme des lots provenant de plus d'un pancr as sont g n ralement n cessaires, ces r sultats ne peuvent pas tre directement compar s ceux des greffes de pancr as entier.121,122 Aux tats-Unis, une greffe d' lots est encore officiellement consid r e comme une proc dure exp rimentale. En revanche, depuis 2001, elle est consid r e comme une norme de soins et est enti rement rembours e au Canada et, plus r cemment, au Royaume-Uni, en Su de, en Suisse, en France et en Italie.118 Le plein potentiel des greffes d lots reste exploiter. se r aliser, mais l avenir est passionnant. Alors que les derni res am liorations en mati re de pr servation du pancr as, d'isolement et de purification des lots, de culture et d'immuno-isolement des lots sont mises en uvre cliniquement, l'espoir est qu'une ind pendance soutenue l'insuline puisse devenir syst matiquement possible avec un seul donneur de pancr as et sans avoir recours une immunosuppression syst mique. TRANSPLANTATION DU FOIE Les premi res tentatives de transplantation h patique entre la fin des ann es 1960 et les ann es 1980 taient en grande partie exp rimentales, avec un taux de survie un an de seulement 30 %. Mais les progr s r alis s dans les domaines de l immunosuppression, des techniques chirurgicales, de la pr servation des organes, de l anesth sie et des soins intensifs ont am lior ce taux jusqu environ 85 % aujourd hui. Les greffes de foie restent intimidantes, surtout face une p nurie d organes qui rend les candidats potentiels plus malades. Malheureusement, le taux de mortalit p riop ratoire et le taux de mortalit un an sont parmi les plus lev s de toutes les op rations chirurgicales actuellement pratiqu es.HistoriqueLes premi res transplantations h patiques exp rimentales chez le chien sont souvent attribu es C. Stuart Welch en 1955 puis Jack Cannon en 1956. Cependant, les tudes actuelles r v lent que Vittorio Staudacher a d crit la technique pour la premi re fois en 1952.123 Une s rie d'exp riences canines a suivi, qui ont affin la technique chirurgicale pour garantir une survie. L obstacle suivant le rejet immunologique a t surmont par l immunosuppression m dicamenteuse avec l AZA et la predni-sone. Les premiers essais de transplantation de foie humain ont d but en 1963 avec Thomas Starzl, mais une s rie de d c s a conduit un moratoire volontaire de 3,5 ans. Avec la reprise des transplantations cliniques en 1967, Starzl r alisa la premi re transplantation h patique r ussie. Brunicardi_Ch11_p0355-p0396.indd 37901/03/19 6:54 PM 380CONSID RATIONS DE BASEPART IS Pourtant, au cours de la d cennie suivante, les taux de survie taient lamentables : seulement 20 % des 170 greff s du foie participant au programme de Starzl l'Universit du Colorado ont surv cu plus de 5 ans. .124Plusieurs innovations ont consid rablement am lior les r sultats. L av nement de meilleurs m dicaments immunosuppresseurs a jou un r le d terminant. En 1978, la cyclosporine a t introduite cliniquement en Angleterre. Il fut bient t combin avec la prednisone avec un grand effet. L'arriv e du tacrolimus dans les ann es 1990 a encore am lior la survie du greffon. Les progr s techniques ont galement t significatifs. Les techniques de pr l vement des donneurs et les protocoles de conservation des organes froid ont t standardis s, et le fonctionnement du receveur a galement t affin . La chol dochol dochotomie ou la chol dochoj junostomie sur un membre de Roux-en-Y sont devenues la norme et ont significativement diminu la fr quence des complications biliaires. Les innovations, notamme |
Chirurgie de Schwartz | nt les greffes de foie de donneurs vivants et les greffes de foie fractionn de donneurs d c d s, ont permis de transplanter davantage de receveurs p diatriques. Les am liorations du shunt portosyst mique et des soins intensifs p riop ratoires ont galement contribu .IndicationsEn g n ral, toute forme de maladie h patique irr versible est une indication pour une transplantation h patique. La maladie alcoolique chronique et le VHC sont les indications les plus courantes aux tats-Unis. Une liste compl te des maladies aigu s et chroniques du foie qui peuvent tre trait es par une greffe du foie est fournie dans le tableau 11-6. L'offre de greffes des patients alcooliques a toujours suscit une certaine opposition en raison de la perception qu'il s'agit d'une maladie auto-inflig e, car ainsi que des pr occupations concernant la r cidive et l'incapacit possible du receveur maintenir une immunosuppression et des soins postop ratoires. Pourtant, des tudes ont montr que ces patients ont d'excellents r sultats et que les transplantations h patiques pour Tableau 11-6Maladies pouvant tre trait es par une greffe du foieMaladies auto-immunes du foieMaladies auto-immunesH patite auto-immune Cirrhose biliaire primitive Cholangite scl rosante primitiveAtr sie biliaire cong nitaleH patite virale H patite B H patite CMaladie alcoolique du foieMaladies m taboliquesD ficit en 1-Antitrypsine Mucoviscidose H mochromatose Tyrosin mie Maladie de WilsonMignit h patiqueCarcinome h patocellulaireTumeur neuroendocrine m tastatique au foieInsuffisance h patique fulminanteAutre syndrome d'Alagille Cirrhose cryptog nique Syndrome de Budd-Chiari Maladie h patique polykystique Les amylo dosisth mes sont rentables.125-127 Parce que les patients qui boivent 4 8 onces d'alcool par jour pendant 10 15 ans ont une augmentation risque de d velopper une cirrhose, l'exigence g n rale d'acceptation en tant que Le candidat la greffe est de 6 mois d'abstinence. De plus, la plupart des centres de transplantation recommandent les programmes de r adaptation et les programmes des Alcooliques anonymes. Les transplantations pour le VHC ont donn de pires r sultats que les transplantations pour d'autres maladies.128 La raison en est la r currence universelle du virus apr s la transplantation. Les niveaux viraux atteignent les niveaux d'avant la greffe d s 72 heures apr s la greffe.129 L' volution de l'infection virale est souvent acc l r e apr s la greffe : 10 20 % des receveurs d veloppent une cirrhose apr s seulement 5 ans.130 Des tudes ont sugg r que le recours des donneurs plus g s pourrait augmenter. le risque de r cidive agressive.131 La meilleure m thode pour pr venir la r cidive serait d' radiquer l'infection avant la transplantation, mais cela n'est pas toujours possible car les patients atteints de d compensation la cirrhose ne peut souvent pas tol rer le traitement. En cas de r cidive, les m thodes de traitement sont limit es. Une tude a r v l que le traitement par interf ron p gyl et ribavirine entra nait une r ponse virale durable chez 44 % des patients.132 Un nombre important de patients subissent une transplantation h patique pour des troubles cholestatiques. La cirrhose biliaire primitive, une maladie auto-immune, se caract rise par des l sions des voies biliaires intralobulaires qui voluent vers une cirrhose du foie. Tendances un traitement plus pr coce peut expliquer la l g re diminution des transplantations h patiques pour ce trouble.133 Les r sultats post-transplantation chez les patients atteints de ce trouble ont t excellents, de nombreux centres atteignant des taux de survie un an de 90 95 %. La r cidive est relativement rare : une grande s rie a signal un taux de r cidive de 30 % 10 ans apr s la transplantation.134Le deuxi me trouble cholestatique le plus courant chez les candidats une greffe du foie est la cholangite scl rosante primitive. Elle se caract rise par une inflammation et une fibrose des grandes voies biliaires intra et extrah patiques ; 70 % de ces patients souffrent galement d une maladie inflammatoire de l intestin. La cholangite r currente est courante et augmente les taux de mortalit au-del de ce quoi on pourrait s'attendre sur la base des valeurs de laboratoire. Au nom de ces patients, des appels peuvent souvent tre lanc s pour que l'attribution soit prioritaire aux comit s d'examen r gionaux de l'UNOS. Les r sultats post-transplantation pour ces patients ont t excellents. La cholangite scl rosante primitive est un facteur de risque important de cholangiocarcinome, c'est pourquoi des d pistages annuels (y compris l'imagerie et la mesure des taux s riques de CA 19-9) doivent tre effectu s. La r cidive est assez rare : des tudes ont rapport un taux de r cidive allant jusqu' 20 % 10 ans post-transplantation.135Les troubles m taboliques progressifs peuvent galement tre trait s par des transplantations h patiques. L'h mochromatose, une maladie h r ditaire, entra n |
Chirurgie de Schwartz | e une absorption intestinale excessive du fer. Les d p ts de fer peuvent provoquer une cirrhose et une cardiomyopathie grave. Une valuation cardiaque minutieuse est n cessaire avant la transplantation. Un autre trouble m tabolique, le d ficit en 1-antitrypsine, se caract rise par des taux insuffisants d'un inhibiteur de prot ase, entra nant un emphys me et une cirrhose pr coces. Une valuation pulmonaire minutieuse est n cessaire avant la transplantation. La maladie de Wilson, une maladie autosomique r cessive caract ris e par une alt ration du transport cellulaire du cuivre, entra ne une accumulation de cuivre dans le foie, le cerveau et la corn e. Les patients peuvent d velopper des complications neurologiques importantes et une cirrhose. Plusieurs rapports sugg rent une am lioration des d ficits neurologiques apr s la transplantation.136,137 Des transplantations peuvent galement tre r alis es chez des patients atteints de tumeurs h patiques malignes, mais uniquement selon des crit res stricts. Brunicardi_Ch11_p0355-p0396.indd 38001/03/19 6:54 PM 381TRANSPLANTATIONCHAPITRE 11Le carcinome h patocellulaire (CHC), une complication de la cirrhose, est le type de malignit h patique le plus courant. La r section est la premi re intention de traitement si possible, mais souvent, la cirrhose est trop avanc e. Si la tumeur r pond aux crit res de Milan, une greffe du foie peut tre r alis e. Ces crit res ont t tablis par un article historique de 1996 montrant que les patients pr sentant une seule tumeur de moins de 5 cm de diam tre, ou trois tumeurs de moins de 3 cm de diam tre, en l'absence d'invasion vasculaire, avaient un taux de survie 4 ans de 85 %. .138 Les patients atteints de telles tumeurs re oivent des points d'exception, en fonction de leur r gion UNOS, permettant une greffe en temps opportun avant que leurs tumeurs ne se propagent. Les greffes pour cholangiocarcinome restent controvers es mais peuvent tre r alis es. si le centre dispose d'un protocole exp rimental qui implique une s lection stricte des receveurs. L'utilisation d'une approche oncologique multimodale comprenant une chimioradioth rapie n oadjuvante suivie d'une OLT permet d'obtenir d'excellents r sultats pour les patients pr sentant une phCCA localis e et r gionale sans ganglions lymphatiques. La survie des patients apr s OLT est comparable aux r sultats de l'OLT pour d'autres causes.139 L'insuffisance h patique fulminante aigu est galement une indication pour une transplantation h patique ; en fait, ces patients constituent la priorit absolue pour le prochain foie disponible dans leur r gion UNOS. Cette maladie d vastatrice est d finie par une l sion h patique aigu et grave avec alt ration de la fonction synth tique et une enc phalopathie chez une personne ayant une fonction h patique normale. Elle est souvent caus e par une surdose d ac taminoph ne ; h patite virale aigu fulminante A, B et E ; d'autres infections virales ; toxicit des m dicaments; ingestion de champignons Amanita; st atose h patique aigu de la grossesse ; ou la maladie de Wilson. Un nombre important de patients se r tabliront gr ce des soins de soutien. La difficult est de pr dire qui ne s en remettra pas et b n ficiera donc d une greffe du foie. Les crit res du King's College ont t labor s cet effet : les patients pr sentant une maladie induite par l'ac taminoph ne, un pH < 7,3 ou une enc phalopathie de grade III/IV, un temps de prothrombine > 100 secondes et une cr atinine s rique > 3,4 mg/dL r pondent ces crit res.140 La prise en charge de l'insuffisance h patique aigu est tr s intensive. Ces patients souffrent de coagulopathie s v re, d'hypoglyc mie, d'acidose lactique et de dysfonctionnement r nal. Ils sont sensibles aux infections, qui sont souvent tr s graves. L' d me c r bral, une complication grave de l'insuffisance h patique aigu , est l'une des principales causes de d c s par hernie c r brale. Une surveillance de la pression intracr nienne et une imagerie en s rie sont souvent n cessaires ; si un patient d veloppe des l sions c r brales irr versibles, aucune greffe n'est effectu e. S lection du receveur Le diagnostic de cirrhose en lui-m me ne constitue pas une indication pour une greffe. Les patients peuvent avoir une cirrhose compens e depuis des ann es, de sorte que l'indication traditionnelle d'une greffe est une cirrhose d compens e, se manifestant par une enc phalopathie h patique, une ascite, une p ritonite bact rienne spontan e, un saignement hypertensif portal et un syndrome h pato-r nal (chacun tant d crit ci-dessous). L'enc phalopathie h patique est une maladie alt r e. tat neuropsychiatrique caus par le m tabolisme anomalies r sultant d une insuffisance h patique. Les premiers stades entra nent des troubles du sommeil et une d pression. mesure que la maladie du foie progresse, les patients peuvent devenir somnolents et confus et, la fin, devenir comateux. L'ammoniac est produit par les ent rocytes partir de la |
Chirurgie de Schwartz | glutamine et du catabolisme bact rien du c lon, et l'utilisation des taux s riques d'ammoniac comme marqueur de l'enc phalopathie est controvers e car divers facteurs peuvent influencer les niveaux. L'hyperammoni mie sugg re une aggravation de la fonction h patique et un contournement du flux sanguin porte autour du foie. Les saignements gastro-intestinaux et les infections peuvent exacerber l'enc phalopathie h patique. L'ascite (accumulation de liquide dans la cavit abdominale) provoqu e par la cirrhose est un transsudat avec un gradient d'ascite s rique lev (> 1,1 g/dL). Associ e une hypertension portale, elle est trait e dans un premier temps par une restriction sod e et des diur tiques. L'ascite r fractaire n cessite une paracent se de grand volume et ventuellement un shunt portosyst mique intrah patique transjugulaire (TIPS). Les contre-indications au placement des TIPS comprennent une enc phalopathie h patique importante, une maladie h patique avanc e, une insuffisance cardiaque congestive, une insuffisance r nale et une hypertension pulmonaire s v re.141La p ritonite bact rienne spontan e, une infection du liquide ascitique sans source intra-abdominale vidente, est caract ristique. caract ris par de la fi vre, des douleurs abdominales et une num ration polymorphonucl aire du liquide ascitique 250 cellules/mm3 au paracent se. La premi re ligne de traitement empirique repose sur une c phalosporine de troisi me g n ration, car la majorit des cas sont caus s par des microbes a robies Gram n gatif tels que E. coli, bien que les r sultats de la coloration de Gram et de la culture doivent tre utilis s pour guider le traitement. Saignement hypertensif portal peut tre un v nement d vastateur pour les patients atteints de cirrhose. Chaque v nement h morragique entra ne un taux de mortalit de 30 % et repr sente un tiers de tous les d c s li s la cirrhose. Seulement 50 % des v nements h morragiques cessent spontan ment, le traitement doit donc tre rapide. Le traitement m dical initial repose sur la vasopressine et l'octr otide. L'intervention initiale est l'endoscopie avec scl roth rapie et ligature des varices h morragiques. Si ces tentatives initiales chouent, un traitement plus agressif est n cessaire avec une tamponnade par ballonnet ( l'aide d'un tube Sengstaken-Blakemore) et avec la mise en place d'un TIPS en urgence. La derni re ligne de traitement est la chirurgie d'urgence pour placer un shunt portosyst mique, sectionner l' sophage ou d vasculariser la jonction gastro- sophagienne (proc dure de Sugiura). La pr vention des saignements variqueux est essentielle et peut tre obtenue, avec un certain succ s, l'aide de -bloquants. Le syndrome h pato-r nal est une forme d'insuffisance r nale aigu qui se d veloppe mesure que la maladie du foie s'aggrave. L' tiologie n'est pas claire, mais la vasodilatation splanchnique due l'hypertension portale et la production accrue de vasodilatateurs circulants entra nent une diminution de la perfusion r nale. Caract ris par une oligurie (<500 mL d'urine/jour) et de faibles taux de sodium dans les urines (<10 mEq/L), le syndrome h pato-r nal est souvent invers par une transplantation h patique, m me apr s une d pendance la dialyse. Avant la transplantation, les autres causes d'insuffisance r nale doivent tre exclues, notamment l'ATN, la n phrotoxicit m dicamenteuse et l'insuffisance r nale chronique. Le traitement m dical initial comprend des analogues de l'octr otide, de la midodrine et de la vasopressine, mais le syndrome volue souvent vers une d pendance la dialyse. Le mod le pour la maladie h patique en phase terminale (MELD) a t d velopp l'origine pour valuer le risque de placement du TIPS.142 Une analyse ult rieure a r v l qu'il tait un excellent mod le pour pr dire la survie des patients atteints de cirrhose, en particulier ceux inscrits sur la liste d'attente pour une transplantation h patique.143 En 2002, l'attribution des greffes h patiques a t restructur e pour tre bas e sur le MELD. Bien que l'indication historique d'une transplantation h patique soit la cirrhose d compens e, une analyse historique comparant la mortalit sur liste d'attente avec la mortalit post-transplantation a tabli qu'un score MELD minimum de 18 est n cessaire pour avoir un b n fice de survie apr s la transplantation. Un score MELD compris entre 15 et 18 ne conf re pas d'avantage en termes de survie, mais une transplantation peut tre justifi e si le patient pr sente une morbidit importante due la cirrhose.144 L'insuffisance h patique aigu est elle-m me une indication pour une transplantation h patique. Pour b n ficier du statut 1 (premi re priorit pour un donneur de foie dans la r gion UNOS), le candidat la greffe doit r pondre aux crit res suivants : (a) apparition d'une enc phalopathie h patique dans les 8 semaines suivant les premiers sympt mes d'une maladie du foie ; Brunicardi_Ch11_p0355- p0396.indd 38101/03/19 6:54 PM 38 |
Chirurgie de Schwartz | 2 CONSID RATIONS DE BASE PART I (b) absence de maladie h patique pr existante ; et (c) d pendance respiratoire, dialyse ou rapport international normalis (INR) > 2,0. Contre-indications En termes g n raux, les contre-indications une transplantation h patique comprennent une r serve cardiopulmonaire insuffisante, une tumeur maligne ou une infection incontr l e et une non-observance r fractaire. L' ge avanc n'est qu'une contre-indication relative : des receveurs soigneusement s lectionn s g s de plus de 70 ans peuvent obtenir des r sultats satisfaisants.145 Il est peu probable que les patients pr sentant une r serve cardio-pulmonaire r duite survivent une transplantation h patique. Les candidats doivent avoir une fraction d' jection normale. En cas de maladie coronarienne, ils doivent subir une revascularisation avant la greffe. La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) s v re avec d pendance l'oxyg ne est une contre-indication. Une hypertension pulmonaire s v re avec une pression art rielle pulmonaire moyenne sup rieure 35 mmHg et r fractaire au traitement m dical est galement une contre-indication. Les candidats souffrant d'hypertension pulmonaire doivent tre valu s par un cath t risme cardiaque droit. Pour les candidats atteints d'une maladie alcoolique du foie, il existe peu de pr dicteurs fiables de rechute post-transplantation.146 La plupart des centres exigent 6 mois d'abstinence de drogues et d'alcool. Les compagnies d'assurance imposent souvent des exigences plus strictes, notamment un d pistage al atoire des drogues et un an d'abstinence. Les infections non contr l es avant la greffe repr sentent un risque important apr s la greffe lorsque le patient devient immunod prim de mani re significative. Les infections fongiques et bact riennes multir sistantes sont des contre-indications relatives. Certains centres n cessitent une p riode de traitement prolong e et une radication document e avant la transplantation. L'infection par le VIH est une contre-indication relative ; certains centres ont des protocoles stricts qui excluent les patients ayant des ant c dents de maladies li es au syndrome d'immunod ficience acquise (SIDA) ainsi que ceux qui sont co-infect s par le VHC. Id alement, les patients ayant des ant c dents de tumeur maligne ( l'exception du CHC) devraient tre gu ris. la pr -transplantation du cancer. Dans la plupart des cas, cela signifie l' radication, l'ach vement du traitement curatif et l'absence de r cidive sur une certaine p riode de temps, qui varie selon le type de tumeur, mais peut aller jusqu' 5 ans ou plus pour les tumeurs agressives (voir Tumeurs malignes ). ).Proc dure chirurgicaleUne transplantation h patique fait partie des op rations les plus tendues r alis es et elle peut tre associ e une perte de sang consid rable. Une incision sous-costale bilat rale avec extension m diane est utilis e. La r traction m canique carte la cage thoracique pour permettre l'acc s. Les attaches ligamentaires du foie sont diss qu es librement. Les structures vasculaires sont isol es, notamment la veine cave sus-h patique et sous-h patique, la veine porte et l'art re h patique (Fig. 11-15). Le canal biliaire, les structures portes et la veine cave sont sectionn s, compl tant ainsi l'h patectomie (Fig. 11-16), qui constitue souvent la partie la plus sanglante et la plus difficile de l'op ration, en particulier en pr sence de varices tendues et d'une coagulopathie s v re. retir e, la phase anh patique commence. Cette phase est caract ris e par l'absence de retour de la veine cave inf rieure vers le c ur et par une congestion portale due au clampage de la veine porte. Une instabilit h modynamique importante et une augmentation des saignements variqueux peuvent survenir. Les patients qui ne peuvent pas tol rer cette phase peuvent tre plac s sous pontage veino-veineux, avec des canules pr levant le sang de la VCI via la veine f morale et via la veine porte, le renvoyant dans la circulation syst mique via la veine sous-clavi re. Le pontage veino-veineux lui-m me peut provoquer des complications, notamment une embolie gazeuse, une thromboembolie et un traumatisme des vaisseaux canul s.Figure 11-15. Foie cirrhotique immobilis en pr paration d'une h patectomie compl te.Figure 11-16. Isolement et division des structures hilaires en art re h patique-h patique, veine porte et canal biliaire principal malades. Le foie du donneur est plac en position orthotopique. L'anastomose de la veine cave sus-h patique est r alis e d'abord de mani re bout bout, suivie de l'anastomose de la veine cave sous-h patique et de l'anastomose portale, toutes deux galement de bout en bout. Le foie est alors reperfusion, conduisant souvent une p riode d'instabilit h modynamique et d'arythmies cardiaques dues la lib ration de sous-produits d'isch mie du foie du donneur. La coagulopathie peut galement s'aggraver cause de ces sous-produits ainsi que de la fibrinolyse. L'anastomose art |
Chirurgie de Schwartz | rielle entre le tronc h patique commun ou coeliaque du donneur est le plus souvent r alis e avec le CHA receveur de bout en bout. Bien entendu, de nombreuses variantes sont possibles. Apr s reperfusion art rielle, l'anastomose des voies biliaires est r alis e entre les canaux communs du donneur et du receveur, galement de fa on bout bout. Si n cessaire pour des raisons techniques, le canal commun receveur peut tre joint une branche de Roux-en-Y. Certains chirurgiens choisissent d'ins rer un tube en T ou de placer des stents internes dans le canal biliaire principal pour prot ger l'anastomose. La technique du ferroutage est une variante courante de la technique standard. La VCI du receveur est pr serv e en diss quant soigneusement la face post rieure du foie. Cette dissection suppl mentaire est un inconv nient de cette variation, augmentant souvent la dur e de l'h patectomie et la perte de sang. Le foie du receveur est retir en le divisant au confluent des veines h patiques. La VCI pr serv e est un avantage de cette variation, permettant le retour veineux du bas du corps vers le c ur pendant la phase anh patique et am liorant la perfusion r nale. Aucune tude randomis e, cependant, n'a d montr la sup riorit de la technique pig-gyback sur la technique standard. Transplantations p diatriques Les r sultats apr s une transplantation h patique p diatrique sont parmi les meilleurs apr s tout type de transplantation, avec un taux de survie un an de 90 %. L'indication la plus courante est l'atr sie des voies biliaires. Une fois le diagnostic confirm , une proc dure du Kasa est rapidement r alis e : une anse intestinale de Roux-en-Y est directement anastomos e au hile du foie. La proc dure du Kasa laisse souvent le temps aux enfants de grandir, r duisant ainsi le risque de greffe lorsqu'elle est n cessaire, comme c'est le cas chez 75 % de ces enfants. L'autre indication courante pour une transplantation h patique p diatrique est un trouble m tabolique, tel qu'un d ficit en 1-antitrypsine, des d ficits du m tabolisme de la tyrosine et une oxalose primaire. Depuis que le score MELD a t d velopp pour les adultes, le foie p diatrique alloue cation est bas sur un mod le analogue, le score PELD (Pediatric End-Stage Liver Disease), qui int gre les taux de bilirubine, l'INR, les taux d'albumine, l' ge et le retard de croissance. La proc dure chirurgicale est similaire la proc dure adulte. L implantation du greffon est plus difficile, tant donn les structures vasculaires plus petites du receveur p diatrique. En cons quence, les complications chirurgicales sont beaucoup plus fr quentes chez les receveurs p diatriques. La thrombose de l'art re h patique est environ trois fois plus fr quente. L'appariement de la taille des donneurs est tr s important dans la population p diatrique et limite souvent le bassin de donneurs pour les receveurs p diatriques. Pour r soudre ce probl me, des greffes de foie fractionn de donneur d c d et des greffes de donneur vivant (toutes deux d crites dans les sections suivantes) ont t d velopp es. Greffes de foie fractionn de donneur d c d Une allogreffe de donneur d c d peut tre divis e en deux greffons, le plus souvent en un greffon gauche. segment lat ral pour un enfant et un segment droit tendu pour un adulte (Fig. 11-17). Cela peut tre fait in vivo (pendant l'op ration du donneur) ou ex vivo (sur la table arri re apr s le retrait du foie du donneur). Les deux techniques ont des r sultats similaires. Une morbidit accrue est associ e au fractionnement des allogreffes, que ce soit pour des receveurs adultes ou p diatriques ; cependant, la technique est justifi e compte tenu de la p nurie de donneurs et a jou un r le important dans l'am lioration de l'acc s aux greffes pour les receveurs p diatriques.147Greffes avec donneur vivantLe don effectu par un donneur vivant adulte un receveur adulte n cessite soit le lobe droit, soit le lobe gauche du foie (Fig. 11- 18). Le don par un donneur adulte vivant un receveur p diatrique n cessite le lobe lat ral gauche (Fig. 11-19). La s curit des donneurs est primordiale. Le taux global de mortalit des donneurs apr s don tait de 0,4 % et le taux global de complications tait de 40 %, avec des complications multiples survenant chez 19 % des patients. Le taux de complications graves entra nant une invalidit durable tait de 1,1 %, avec une insuffisance h patique ou un d c s dans 0,4 %148. Une s lection minutieuse des donneurs est vitale. Les donneurs potentiels doivent tre en bonne sant m dicale et psychologique, leur anatomie h patique doit pouvoir permettre un don et absolument aucune coercition ne peut se produire. Une quipe de donateurs distincte devrait servir de d fenseur des donateurs et expliquer en d tail tous les risques. Une s lection minutieuse des b n ficiaires est essentielle. Les candidats la greffe doivent galement tre admissibles une greffe de foie d'un donneur d c d , car un nombre important de |
Chirurgie de Schwartz | donneurs vivants sont transplant s. DonateurVeine h patique gaucheVeine porte gaucheArt re h patique gaucheReceveurArt re h patiqueVeine porteMembre RouxFigure 11-17. Proc dure entre donneur et receveur pour une greffe de foie d'un donneur vivant chez un receveur p diatrique. Les receveurs auront ventuellement besoin d'une retransplantation. Les candidats la greffe doivent tre suffisamment aptes m dicalement r sister aux rigueurs de l'op ration et du d roulement postop ratoire avec une greffe partielle. Une contre-indication absolue est une maladie grave : le succ s limit de telles greffes ne justifie pas les risques pour le donneur vivant. Les avantages vidents d'une greffe avec donneur vivant sont qu'elle peut tre r alis e rapidement (en vitant la mortalit sur liste d'attente associ e aux candidats une greffe avec donneur d c d ) et qu'elle peut tre planifi e. Soins postop ratoires Une greffe du foie impose un traumatisme important l'organe principal. syst mes. Imm diatement apr s la transplantation, le premier objectif est de stabiliser ces syst mes. L' quilibre acido-basique et la stabilit h modynamique sont souvent difficiles maintenir mais sont essentiels. Les p riodes d'hypotension peuvent augmenter le risque de thrombose de l'art re h patique. Une attention particuli re doit tre port e aux saignements continus. Des niveaux d'h moglobine appropri s doivent tre maintenus. Un saignement continu n cessite un retour la salle d'op ration ; le taux de r op ration peut atteindre 25 % chez les patients haut risque. La transfusion de plaquettes et de plaza fra chement congel e doit tre effectu e avec prudence car th oriquement leur administration peut augmenter le risque de thrombose de l'art re h patique. La fonction du greffon doit tre valu e fr quemment ; si elle est alt r e, une chographie est n cessaire en urgence pour valuer la pr sence de complications vasculaires.Brunicardi_Ch11_p0355-p0396.indd 38301/03/19 6:55 PM 384BASIC CONSIDERATIONSPART ICHARHVMPVMHVLHVLHVS4S2FLS3IVCIVCLHVRHVMHVLHDLHALPVMPVPHACBDR. P.V.R.P.A.RHDC.A.C.D.ABFigure 11-18. A. Transection h patique termin e pour l ablation du lobe droit. CA = art re kystique ; CBD = canal biliaire principal ; CD = canal cystique ; FL = ligament falciforme ; VCI = veine cave inf rieure ; LHD = canal h patique gauche ; LHV = veine h patique gauche ; MHV = veine h patique moyenne ; MPV = veine porte principale ; PHA = art re h patique propre ; RHA = art re h patique droite ; RHV = veine h patique droite ; RPV = veine porte droite ; S2, S3, S4 = segments 2, 3 et 4. B. Implantation du lobe droit du donneur avec le MHV. CHA = art re h patique commune. (Reproduit avec la permission de Gruessner RWG, Benedetti E : Living Donor Organ Transplantation. New York, NY : McGraw-Hill Education ; 2008.) valuation de la fonction du greffon L' valuation du greffon commence dans la salle d'op ration. Son aspect g n ral, tout gonflement ainsi que la quantit et la qualit de la production de bile apr s reperfusion peuvent aider valuer la fonction. En unit de soins intensifs, la stabilit h modynamique, la correction de la coagulopathie, de l'euglyc mie, une r gulation r ussie de la temp rature, l' limination de l'acide lactique et la restauration de l' tat neurologique sont autant de signes d'un greffon fonctionnel, avant m me la premi re s rie de soins. les r sultats des tests de la fonction h patique sont obtenus. Les trans-aminases culminent g n ralement au deuxi me jour postop ratoire. Un taux d'aspartate transaminase (AST) sup rieur 2 500 UI/L est vocateur d'une blessure importante. La cholestase culmine g n ralement partir de Brunicardi_Ch11_p0355-p0396.indd 38401/03/19 6:55 PM 385TRANSPLANTATIONCHAPITRE 11Figure 11-19. A. Transection h patique r alis e pour l'ablation des segments lat raux gauches (S2 et S3). Conduits biliaires divis s en segments 2 et 3 ; structures vasculaires encore intactes. B. Implantation du lobe gauche du donneur. (Reproduit avec la permission de Gruessner RWG, Benedetti E : Living Donor Organ Transplantation. New York, NY : McGraw-Hill Education ; 2008.) S2 + 3AB jours postop ratoires 7 12. L'INR devrait s'am liorer peu de temps apr s la reperfusion. De 3 % 4 % de patients subissant une transplantation h patique, le greffon ne fonctionne pas pour une raison identifiable, condition appel e non-fonctionnement primaire ; dans de tels cas, une retransplantation est la seule option. Certaines tudes sugg rent qu'un niveau maximal d'AST de 5 000 UI/L peut tre pr dictif d'un non-fonctionnement primaire.149-151. Les facteurs associ s au non-fonctionnement primaire comprennent la macrost atose du donneur, les p riodes isch miques froides et chaudes prolong es et le s jour prolong du donneur l'h pital.151ComplicationsDes complications vasculaires surviennent chez environ 8 12 % des receveurs et comprennent la thrombose, la st nose et la formation de pseudo-an vrisme. la complication est la throm |
Chirurgie de Schwartz | bose de l art re h patique. Les premi res analyses sugg rent que son incidence se situe entre 1,6 % et 4 %152 ; le taux de mortalit est de 50 %, m me apr s un traitement d finitif.153 La pr sentation pr coce peut tre assez dramatique, avec une n crose h patique fulminante, un dysfonctionnement primaire, une transamini-te ou de la fi vre. Cependant, la pr sentation tardive peut tre asymptomatique ou subtile, avec une cholangite, une fuite biliaire, une l g re transaminite, des abc s h patiques ou un retard de croissance. L imagerie diagnostique par ultrasons a une sensibilit et une sp cificit de plus de 90 %. Si une thrombose de l'art re h patique est identifi e, une r exploration urgente est n cessaire. Une thrombectomie ou une r vision d'une anastomose peut r ussir, mais en cas de n crose h patique importante, une retransplantation est n cessaire. La thrombose de la veine porte est tr s rare. Les signes de thrombose pr coce comprennent un dysfonctionnement h patique, une ascite et un saignement variqueux. D s le diagnostic, une thrombectomie op ratoire doit tre tent e. Les complications biliaires restent le talon d Achille de la transplantation h patique, touchant 10 35 % de ces receveurs d organes. Les signes comprennent de la fi vre et des douleurs abdominales, accompagn es d'un coulement bilieux provenant des drains chirurgicaux. Le diagnostic repose sur la cholangiographie. Les complications se manifestent par des fuites ou des st noses. Les fuites n cessitent une r intervention et une correction chirurgicale, alors que les st noses peuvent le plus souvent tre g r es par des interventions radiologiques ou endoscopiques. Deux reconstructions courantes sont la chol dochostomie et la chol dochoj junostomie. Certains centres utilisent galement r guli rement des stents en tube en T ou des stents internes. Aucun consensus n a t atteint quant la technique de reconstruction la plus efficace. Les complications infectieuses pr coces sont souvent associ es la fonction initiale du greffon et aux facteurs de risque pr -transplantation. Les infections intra-abdominales devraient faire craindre une ventuelle fuite de bile. Les infections fongiques sont souvent associ es un mauvais fonctionnement du greffon. tant donn l tat immunod prim et compromis des receveurs du foie, les complications infectieuses pr coces peuvent tre d vastatrices. Les types d infections opportunistes qui surviennent chez les receveurs de greffe du foie sont similaires ceux qui surviennent chez d autres types de receveurs de greffe d organe solide et sont dus la suppression des cellules. -immunit m di e par l'administration chronique de m dicaments immunosuppresseurs. Un rejet aigu survient chez environ 20 % des receveurs h patiques. La premi re intention de traitement consiste administrer une dose lev e de corticost ro de, qui est g n ralement efficace ; dans le cas contraire, un traitement antilymphocytaire est instaur . Le rejet du foie (contrairement d autres organes transplant s) n a pas d effet n gatif sur les taux de survie des patients ou des greffons. L'immunosuppression d'entretien consiste en un corticost ro de, du tacrolimus et du mycoph nolate. TRANSPLANTATION INTESTINALE ET MULTIVISC RALE Apr s l'introduction de la nutrition parent rale totale (NPT) long terme la fin des ann es 1970 et le succ s pr coce des transplantations h patiques, r nales et cardiaques, les premi res tentatives de transplantation intestinale des greffes ont t faites. Au cours des deux premi res d cennies, les r sultats furent d sastreux. Mais l introduction du tacrolimus, un m dicament immunosuppresseur, la fin des ann es 1980, a conduit une am lioration significative des taux de survie des greffons et des patients. N anmoins, les greffes d'intestin restent les moins fr quemment pratiqu es de toutes les greffes, avec les taux de survie des greffons les plus faibles. Le principal obstacle est la forte immunog nicit de l'intestin, caus e par son tissu lympho de abondant. Des niveaux lev s d immunosuppression sont n cessaires, mais le taux de rejet reste lev . La colonisation microbienne de l intestin entra ne un risque de translocation de micro-organismes pathog nes dans la circulation du receveur, provoquant de graves infections syst miques. Au cours de la premi re d cennie du 21e si cle, la survie des patients sous TPN long terme tait sup rieure la survie des receveurs de greffe d'intestin, de sorte qu'une greffe n' tait consid r e que comme une th rapie de secours pour les patients atteints d'une TPN potentiellement mortelle. complications.Brunicardi_Ch11_p0355-p0396.indd 38501/03/19 18:55 386BASIC CONSID RATIONS PART IAu cours des derni res ann es, les am liorations des techniques chirurgicales, des soins p riop ratoires et postop ratoires, et en particulier des protocoles immunosuppresseurs, ont conduit des taux de survie des patients et des greffons significativement meilleurs apr s la transpl |
Chirurgie de Schwartz | antation.154 Des donn es r centes indiquent que les taux de survie apr s une transplantation intestinale sont souvent meilleurs, ou du moins similaires, aux taux de survie chez les patients recevant une NPT chronique domicile avec une qualit de vie am lior e chez des patients s lectionn s.155 Aujourd'hui, un intestin ou la transplantation multivisc rale est reconnue comme un traitement r alisable.Indications et s lection des receveursUne transplantation intestinale est indiqu e pour les patients pr sentant une insuffisance intestinale irr versible en association avec un chec du TPN. La d finition de l insuffisance intestinale ne pr cise pas la longueur exacte de l intestin restant. L insuffisance intestinale est g n ralement multifactorielle. Les variables incluent quelle partie de l'intestin gr le est absente, si la valvule il o-c cale est pr sente ou non, si le patient a subi ou non une stomie et combien de temps dure le c lon restant. L' chec du TPN est d fini comme une preuve biochimique ou pathologique significative d'une l sion h patique, une perte d'acc s la veine centrale avec thrombose d'au moins deux veines centrales, une infection fr quente du cath ter demeure ou un pisode unique d'infection fongique et des pisodes r currents de d shydratation s v re malgr une intraveineuse. suppl mentation liquidienne. Les indications d une greffe diff rent entre la population adulte et p diatrique. Les principales causes d'insuffisance intestinale sont r sum es dans le tableau 11-7. L implication de la maladie dans des organes autres que l intestin dicte l tendue de l op ration requise. L'insuffisance h patique est souvent observ e chez les patients sous TPN long terme. Si des signes pathologiques ou biochimiques de l sions h patiques graves sont associ s des signes d hypertension portale, alors une greffe combin e foie-intestin est le traitement de choix. Cependant, une greffe multivisc rale (foie, pancr as, estomac, duod num et/ou intestin gr le) pourrait tre n cessaire chez les enfants souffrant de syndromes de dysmotilit intestinale diffuse et chez les adultes d veloppant une thrombose portom sent rique diffuse, une maladie desmo de intra-abdominale tendue englobant les principales voies vasculaires visc rales. structures concomitantes pr sentant un syndrome de l'intestin court ou un traumatisme abdominal massif.Tableau 11-7Principales causes d'insuffisance intestinaleENFANTSADULTESGastroschisisVisc ral isch mie secondaire une thrombose SMA/SMVVolvulus de l'intestin moyenMaladie de CrohnAtr sie intestinaleTraumatismeEnt rocolite n crosanteTumeurs desmo des m sent riquesMaladie de l'involution des microvillosit sEnt rite radiqueMaladie de HirschsprungR section massive secondaire des tumeursMaladie de CrohnPseudo-obstruction intestinale chroniquePseudo-obstructionEnt ropathie auto-immuneSMA = art re m sent rique sup rieure ; SMV = veine m sent rique sup rieureProc dure chirurgicalePour l'intervention chirurgicale du donneur et du receveur, la d cision cl est de savoir quels organes seront transplant s.156 Pour une transplantation intestinale isol e, l'apport sanguin est bas sur l'afflux art riel de l'AMS et sur l' coulement veineux de l'intestin sup rieur. veine m sent rique (SMV). Les deux vaisseaux sont isol s la racine du m sent re. Pour une greffe combin e foie-intestin, l'apport sanguin repose sur l'afflux art riel de l'axe coeliaque et du SMA, qui sont pr lev s en bloc avec un patch aortique. Le foie, le duo-d num, le pancr as et l'intestin gr le, en raison de leurs relations anatomiques troites, sont pr lev s en bloc. Si le ligament h patoduo-d nal est laiss intact, aucune reconstruction biliaire n'est n cessaire, ce qui limine pratiquement le risque de complications biliaires postop ratoires.157 tant donn que l'ensemble du syst me splanchnique se draine dans le foie, le drainage veineux est r alis par anastomose des veines h patiques pour la veine cave du receveur. Pour une transplantation intestinale isol e et une transplantation combin e foie-intestin, la section proximale du tractus gastro-intestinal se produit au niveau de la veine cave du receveur. premi re partie du duod num. Pour une greffe multivisc rale, l estomac fait partie du greffon ; par cons quent, la section du tractus gastro-intestinal se produit au niveau de l sophage distal. Les figures 11-20 11-22 montrent ces trois principaux types de transplantations. La grande majorit des transplantations intestinales utilisent un organe d'un donneur d c d . Cependant, les progr s des techniques chirurgicales ont fait du recours des donneurs vivants une alternative r alisable soit pour une transplantation intestinale isol e, soit pour une transplantation combin e foie-intestin. Chez un donneur vivant, l op ration du donneur est l g rement diff rente : pour une transplantation intestinale isol e, on utilise 150 200 cm de l il on du donneur, sur un p dicule vasculaire comprenant l art re et la veine il o- |
Chirurgie de Schwartz | colique158 (Fig. 11-23) ; pour une greffe combin e foie-intestin, r alis e presque exclusivement chez des receveurs p diatriques, les segments II et III du foie du donneur sont utilis s, en plus de l'intestin (Fig. 11-24).Figure 11-20. Greffe d'intestin isol .Brunicardi_Ch11_p0355-p0396.indd 38601/03/19 6:55 PM 387TRANSPLANTATIONCHAPITRE 11Figure 11-21. Greffe combin e foie-intestin.Figure 11-22. Greffe multivisc rale.ABFigure 11-23. A. Op ration du donateur. Environ 180 200 cm d'il on distal sur un p dicule vasculaire comprenant l'art re et la veine il ocolique sont retir s. B. Fonctionnement du destinataire. L art re et la veine il o-colique du donneur (ou les branches terminales de l art re et de la veine m sent riques sup rieures du donneur) sont anastomos es bout c t l aorte sous-r nale et la veine cave du receveur. (Reproduit avec la permission de Gruessner RWG, Benedetti E : Living Donor Organ Transplantation. New York, NY : McGraw-Hill Education ; 2008.)Brunicardi_Ch11_p0355-p0396.indd 38701/03/19 6:55 PM 388CONSIDERATIONS DE BASEPART IFigure 11-24. Fonctionnement du destinataire. Pour une greffe combin e d'intestin h patique d'un donneur vivant chez un receveur p diatrique, les segments h patiques 2 et 3 sont implant s de fa on standard (la veine h patique gauche du donneur jusqu' la veine cave du receveur, l'art re h patique gauche du donneur jusqu' l'art re h patique propre ou commune du receveur, la branche gauche de la veine porte du donneur jusqu'au tronc de la veine porte du receveur). L art re et la veine il o-colique du donneur sont anastomos es l aorte sous-r nale et au caveau du receveur. Chez le receveur, une anastomose il on duod num-donneur et une il ostomie distale Bishop-Coop sont construites pour r tablir la continuit intestinale. Une anse de Roux-en-Y tr s courte (10 20 cm) est anastomos e au(x) canal(s) biliaire(s) du donneur. (Reproduit avec la permission de Gruessner RWG, Benedetti E : Living Donor Organ Transplantation. New York, NY : McGraw-Hill Education ; 2008.) De m me, l'op ration du receveur varie galement en fonction des organes transplant s. G n ralement, l aorte sous-r nale du receveur est utilis e pour r aliser l afflux art riel vers le greffon. Pour une transplantation intestinale isol e, le drainage veineux est r alis par drainage syst mique ou portom sent rique ; pour une greffe combin e foie-intestin ou une greffe multivisc rale, le drainage veineux est r alis via les veines h patiques. Le drainage veineux syst mique, compte tenu de sa moindre difficult technique, est pr f r au drainage portom sent rique. Le d tournement du flux splanchnique vers la circulation veineuse syst mique peut provoquer plusieurs anomalies m taboliques, mais aucune preuve tangible ne montre un impact clinique n gatif sur le receveur. Une fois les organes perfus s, la continuit du tractus gastro-intestinal du receveur est restaur e, ce qui comprend la mise en place d'une sonde d'alimentation par gastrostomie ou j junostomie et d'une il ostomie. En p riode postop ratoire pr coce, l'il ostomie permet une surveillance endoscopique r guli re et une biopsie de la muqueuse intestinale. Une fois le receveur r tabli, l'il ostomie peut tre retir e. La derni re partie, mais souvent la plus difficile, de l'op ration du receveur est la fermeture de la paroi abdominale. Cela est particuli rement difficile chez les receveurs de transplantation intestinale, car ils ont g n ralement subi plusieurs proc dures ant rieures, entra nant de nombreuses cicatrices, stomies, sondes d'alimentation et perte du domaine abdominal. Pour assurer une couverture suffisante des organes transplant s, l'utilisation d'un treillis proth tique est souvent n cessaire. Soins postop ratoires Les soins postop ratoires initiaux pour les receveurs de greffe d'intestin ne diff rent pas de mani re significative de ceux des autres receveurs de greffe d'organe. En unit de soins intensifs, la fonction cardio-vasculaire, pulmonaire et r nale de chaque receveur est troitement surveill e ; une r animation agressive avec des liquides, des lectrolytes et des produits sanguins est effectu e. Les antibiotiques large spectre font partie int grante des soins. De toutes les greffes d organes solides, les greffes d intestins pr sentent le taux de rejet le plus lev . Avec les transplantations intestinales, aucun marqueur s rologique de rejet n'est disponible, c'est pourquoi des biopsies fr quentes et une valuation histologique de la muqueuse intestinale sont de la plus haute importance. Le rejet entra ne des l sions structurelles de la muqueuse intestinale. La translocation d'agents pathog nes endoluminaux dans la circulation peut provoquer des infections syst miques. Gr ce l'introduction de nouveaux protocoles immunosuppresseurs, les taux de rejet et les taux de survie globaux des patients et des greffons se sont consid rablement am lior s. Des variations entre les protocoles existent, mais le concept g n ral est d |
Chirurgie de Schwartz | 'induire une immunosuppression avec un anticorps polyclonal cellules T et des doses lev es d'un corticost ro de, suivi de doses d'entretien de corticost ro des et de tacrolimus, un inhibiteur de la calcineurine. Imm diatement, apr s la transplantation, les receveurs sont maintenus. sur TPN. La nutrition ent rale est initi e le plus t t possible, mais elle est avanc e avec beaucoup de prudence. Cela peut prendre plusieurs semaines pour que l'intestin greff atteigne son int grit structurelle et sa fonctionnalit et que le receveur tol re toute la puissance de l'alimentation par sonde. Malgr tous les progr s r cents, le taux de complications apr s la transplantation reste lev . Les complications les plus courantes comprennent les abc s intra-abdominaux, les fuites ent riques, la septic mie intra-abdominale, la n cessit d'une r intervention, la thrombose du greffon, les saignements potentiellement mortels et les probl mes de cath ter central. Les complications sp cifiques l'immunosuppression comprennent le rejet, le PTLD, la maladie du greffon contre l'h te (GVHD), les infections et les tumeurs malignes. L'adaptation de l'immunosuppression du receveur joue un r le essentiel dans la pr vention de ces complications : un faible niveau d'immunosuppression entra ne un rejet du greffon, mais un niveau trop lev conf re un risque lev de complications infectieuses, de PTLD et, plus rarement, de GVHD, qui sont toutes associ es. avec un risque significativement accru d' chec du greffon et de mortalit . Les r sultats long terme des transplantations d'intestins se sont consid rablement am lior s, m me s'ils restent inf rieurs aux r sultats d'autres organes abdominaux. transplantations.159,160GREFFE DE COEUR ET DE POUMONHistoriqueLa premi re transplantation cardiaque h t rotopique r ussie, sur un mod le animal, a t r alis e par Carrel et Guthrie en 1905.161 Les progr s ult rieurs en mati re de pontage cardio-pulmonaire et de modulation immunologique ont facilit la premi re transplantation cardiaque humaine adulte r ussie, r alis e par Christiaan Barnard en 1967 Cape Town, en Afrique du Sud.162 Cependant, c'est Norman Shumway de Stanford qui a persist dans les transplantations cardiaques, malgr les r sultats d cevants des patients dans un certain nombre de premiers centres. Brunicardi_Ch11_p0355-p0396.indd 38801/03/19 6:55 PM 389TRANSPLANTATIONCHAPITRE 11Gr ce la diligence de Shumway et de ses coll gues dans le perfectionnement des techniques de transplantation cardiaque, ainsi qu'au d veloppement, par Caves, de la biopsie endomyocardique comme m thode de surveillance des rejets d'allogreffe, les transplantations de c ur humain ont commenc appara tre ann es 1980 comme solution viable l insuffisance cardiaque terminale. En 1981, l'introduction de la cyclosporine A a finalement cr la modulation immunologique clinique n cessaire pour faire de la survie long terme des receveurs cardiaques une r alit .161 Les transplantations pulmonaires ont une histoire similaire. Dans les ann es 1950, Metras en France et Hardin et Kittle aux tats-Unis ont r alis des transplantations pulmonaires canines, d montrant qu'une technique anastomotique m ticuleuse pouvait produire des pressions pulmonaires normales. Hardy a r alis la premi re greffe de poumon humain en 1963, m me si le patient n'a v cu que 18 jours. La premi re transplantation pulmonaire long terme r ussie a t r alis e en 1983 Toronto. Ces premiers receveurs de poumons ont cependant t en proie une infection, un rejet et, de mani re plus significative, une d hiscence anastomotique bronchique. Cooper et ses coll gues ont rapidement d termin que les corticost ro des haute dose utilis s pour l'immunosuppression taient responsables de l'apparition fr quente de d hiscence. La combinaison de corticost ro des haute dose et de bronches isch miques d'un donneur tait mortelle pour les receveurs de poumons. Cooper, Morgan et leurs coll gues ont montr que l'anastomose bronchique pouvait tre prot g e en l'enveloppant d'un p dicule vasculaire omental, ce qui non seulement procurait une n ovascularisation mais offrait galement un contrefort contre toute d hiscence partielle.163 Une fois que la cyclosporine est devenue disponible pour les receveurs pulmonaires, des doses de corticost ro des pourraient tre rapidement r duit et arr t ; la cyclosporine ne pr sente aucun danger pour l'int grit de l'anastomose bronchique. En fait, l'introduction de la cyclosporine a permis le succ s de la premi re transplantation combin e c ur-poumon Stanford en 1981 (apr s les tentatives infructueuses de Cooley en 1969, Lillehei en 1970 et Barnard en 1981, qui n'utilisaient que des corticost ro des forte dose pour immunosuppression). Les ann es 1980 ont marqu le d but de l re moderne des transplantations thoraciques. Transplantations cardiaquesIndications. Le diagnostic le plus courant conduisant une transplantation cardiaque est la cardiomyopathie dila |
Chirurgie de Schwartz | t e isch mique, qui d coule d'une maladie coronarienne, suivie de la myopathie dilat e idiopathique et de la cardiopathie cong nitale. Environ 3000 patients s'ajoutent chaque ann e la liste d'attente. valuation. Avant la transplantation, les candidats et les donneurs potentiels sont valu s pour garantir leur ad quation la proc dure. Les candidats la transplantation subissent une chocardiographie, un cath t risme cardiaque droit et gauche, une valuation de toute tumeur maligne non diagnostiqu e, des tests de laboratoire pour valuer la fonction d'autres organes (tels que le foie, les reins et le syst me endocrinien), un examen dentaire, une valuation psychosociale et un examen appropri . d pistage (tel que mammographie, coloscopie et test d'antig ne sp cifique de la prostate). Une fois l' valuation termin e, le comit de s lection d termine, lors d'une conf rence multidisciplinaire, si une transplantation cardiaque est n cessaire ou non et si elle a des chances de r ussir. Les candidats la greffe qui r pondent tous les crit res du centre sont ajout s la liste d'attente, selon les crit res de l'UNOS, qui sont bas s sur l' tat de sant . Une fois qu'un donneur potentiel d c d est identifi , le chirurgien examine le rapport de situation et les r sultats de l'examen de d pistage. Le donneur est initialement appari au receveur en fonction du statut du receveur sur la liste d attente de l UNOS, de la correspondance de taille et du groupe sanguin. Les r sultats des tests s rologiques, de l' chocardiographie, de la radiographie pulmonaire, des tests h modynamiques et ventuellement de l' valuation de l'art re coronaire du donneur sont valu s afin de d terminer si le c ur du donneur peut ou non r sister jusqu' 4 heures de temps isch mique froid pendant le pr l vement, le transport, et chirurgie.Proc dure. Les transplantations cardiaques sont le plus souvent r alis es par voie orthotopique (Fig. 11-25). Le c ur natif du receveur est retir , laissant la veine cave sup rieure, la VCI, le brassard auriculaire gauche, l aorte et l art re pulmonaire in situ, afin de permettre l anastomose du c ur du donneur. Habituellement, le brassard auriculaire gauche est anastomos en premier, permettant un afflux cardiaque gauche. L afflux cardiaque droit est obtenu l aide d une technique bicave, en cousant directement la veine cave sup rieure et la VCI du donneur la veine cave du receveur ou en cr ant une anastomose de l oreillette droite un brassard auriculaire droit. L'art re pulmonaire principale du donneur est reli e l'art re pulmonaire du receveur et enfin, l'anastomose aortique est termin e (Fig. 11-26). Une fois la pince transversale retir e, le c ur peut recevoir la circulation du receveur et commence fonctionner normalement. Un soutien inotrope avec de l'isoprot r nol, de la dobutamine ou de l' pin phrine est souvent n cessaire pendant 3 5 jours, afin de favoriser la r cup ration apr s une isch mie froide.164 Dans de rares occasions, un c ur h t rotopique ou de ferroutage peut tre transplant , laissant le c ur natif en place. Mais ce sc nario devient tr s rare avec l utilisation croissante de assistance circulatoire m canique en cas d'insuffisance ventriculaire unique. Soins post-transplantation. Les taux de survie des receveurs cardiaques diff rent l g rement entre les transplantations primaires et les retransplantations. En 2016, 3 209 transplantations cardiaques ont t r alis es aux tats-Unis. Les nouvelles inscriptions actives ont augment de 57 % depuis 2005. La survie globale un an des patients ayant subi une transplantation cardiaque entre 2009 et 2011 tait de 90,1 %, la survie 3 ans tait de 83,5 % et la survie 5 ans tait de 83,5 %. C ur d'un donneur avanc pour anastomose.Brunicardi_Ch11_p0355-p0396.indd 38901/03/19 6:55 PM 390CONSIDERATIONS DE BASEPART IFigure 11-26. Lignes de suture pour l'anastomose bicave (a), l'anastomose biauriculaire (b), l'anastomose aortique (c) et l'anastomose de l'art re pulmonaire (d). La survie de l'aacbd tait de 78,3 % et la cause de d c s la plus fr quente au cours de la premi re ann e apr s la transplantation tait infection.165 Un nombre croissant de receveurs cardiaques ont maintenant surv cu plus de 15 20 ans avec leur premi re greffe, en particulier ceux qui n'ont pas d'ant c dents significatifs de soit un rejet cellulaire, soit un rejet m di par des anticorps. Les receveurs de c ur doivent tre surveill s pour d celer les complications pr coces et tardives. Les complications pr coces comprennent un dysfonctionnement primaire du greffon, un rejet aigu cellulaire ou m di par des anticorps, une insuffisance cardiaque droite secondaire une hypertension pulmonaire et une infection. Les valeurs h modynamiques sont surveill es pour valuer la fonction pr coce du greffon ; un soutien pharmacologique et parfois m canique est instaur si n cessaire. Le but de l'immunosuppression est de pr venir le rejet, qui est valu par les taux d'i |
Chirurgie de Schwartz | mmunosuppresseurs et, d s le d but, par une biopsie endomyocardique. Les rejets m di s par les lymphocytes T (cellulaires) et les rejets m di s par les lymphocytes B (m di s par les anticorps) sont surveill s. La plupart des immunosuppressions utilis es visent les lymphocytes T ; cependant, si le receveur poss de de nombreux anticorps pr form s ou d veloppe des anticorps sp cifiques du donneur, d autres strat gies (telles que la plasmaph r se ou le rituximab) sont utilis es pour r duire la charge d anticorps. Les sch mas immunosuppresseurs peuvent varier selon les centres, mais comprennent le plus souvent trois cat gories de m dicaments : un inhibiteur de la calcineurine (g n ralement du tacrolimus ou de la cyclosporine), un agent antiprolif ratif (MMF ou AZA) et un corticost ro de (prednisone). D'autres agents immunosuppresseurs peuvent tre utilis s, en fonction des besoins de chaque receveur. Les receveurs sont galement valu s pour toute infection, avec une inspection visuelle de la cicatrisation de la plaie et avec une surveillance de la formule sanguine compl te et des cultures si n cessaire. D'autres s quelles pr coces courantes comprennent la n phrotoxicit d'origine m dicamenteuse, l'intol rance au glucose, l'hypertension, l'hyperlipid mie, l'ost oporose, les tumeurs malignes et les maladies biliaires. Les complications tardives comprennent une vasculopathie de transplantation acquise, une insuffisance r nale progressive et, le plus souvent, des tumeurs malignes, en particulier cancer de la peau et PTLD. La maladie coronarienne acc l r e est la troisi me cause de d c s apr s la transplantation (apr s les infections et le rejet aigu) et la cause la plus fr quente apr s la premi re ann e. La maladie coronarienne peut commencer se d velopper d s un an apr s la transplantation. Sa pathogen se est inconnue, mais on pense qu'elle est immunologique. En raison de ces complications tardives, la plupart des centres de transplantation continuent effectuer des tests de d pistage et des examens des receveurs au moins une fois par an apr s la premi re ann e. Les indications d'une transplantation pulmonaire comprennent les maladies cong nitales, l'emphys me, la BPCO, la mucoviscidose, la fibrose pulmonaire idiopathique, l'hypertension pulmonaire primitive, le d ficit en 1-antitrypsine et la n cessit d'une retransplantation apr s un chec primaire du greffon. Chaque ann e aux tats-Unis, environ 1 600 patients sont ajout s la liste d attente ; pr s d un tiers d entre eux souffrent de BPCO et/ou d emphys me. Le deuxi me diagnostic le plus courant parmi les patients sur la liste d attente est la fibrose kystique. Un score d'allocation pulmonaire (LAS) a t institu en 2005. Le candidat moyen une transplantation pulmonaire a besoin d'oxyg ne (souvent 4 L/min ou plus au repos) et a une qualit de vie consid rablement compromise, comme le montrent les r sultats de la fonction pulmonaire et Tests de marche de 6 minutes. valuation. L' valuation d'une transplantation pulmonaire est tr s similaire l' valuation d'une transplantation cardiaque, sauf que les candidats la transplantation pulmonaire subissent des tests de fonction pulmonaire plus approfondis, un test de marche de 6 minutes, une tomodensitom trie thoracique, une scintigraphie par ventilation-perfusion (V-Q) et des gaz du sang art riel. valuation. De plus, tous les candidats une transplantation pulmonaire doivent avoir une fonction cardiaque ad quate et r pondre des exigences psychosociales. Les donneurs de poumons potentiels sont galement examin s pour d terminer leur groupe sanguin et leur taille. Des poumons plus gros sont accept s pour les patients atteints de BPCO ; des poumons plus petits sont choisis pour la cavit thoracique restreinte des patients fibrotiques. Les donneurs doivent avoir une pression partielle d'oxyg ne dans le sang art riel (Pao2) > 300 mmHg sur une fraction d'oxyg ne inspir e (Fio2) de 100 % et une valeur de pression expiratoire positive (PEP) de 5. Id alement, les donneurs auront une valeur normale r sultats de radiographie pulmonaire, mais des exceptions pour des anomalies isol es qui n'affecteront pas la fonction ult rieure du greffon peuvent tre faites. Les donneurs vivants peuvent donner un seul lobe un receveur plus petit, comme un enfant. Les transplantations d'un seul poumon sont courantes dans de nombreux centres et peuvent servir augmenter la disponibilit de poumons pour plusieurs receveurs. Des concepts plus r cents, tels que la perfusion pulmonaire extracorporelle poumon dans la bo te et les technologies de cellules souches, peuvent encore am liorer la disponibilit des poumons de donneurs en optimisant l'utilisation de m thodes autrement marginales. greffes.Proc dure. Les transplantations pulmonaires peuvent tre r alis es soit sous la forme (a) de transplantations d'un seul poumon (de chaque c t via une thoracotomie) ou (b) de transplantations pulmonaires bilat rales s quentielles (via |
Chirurgie de Schwartz | des thoracotomies bilat rales ou via une seule incision en coquille qui divise le sternum ; Fig. 11- 27). Ils peuvent tre r alis s sans perfusion cardiopulmonaire m canique extracorporelle (pontage), le poumon ayant la pire fonction (comme le pr dit la ventilation pr op ratoire et l'analyse de perfusion) tant transplant en premier. Malgr une technique chirurgicale minutieuse et une excellente anesth sie, la mauvaise r serve pulmonaire de certains receveurs pulmonaires peut n cessiter la mise en place d'un pontage cardio-pulmonaire pour terminer la greffe. Le pontage est initi par la poitrine par canulation cardiaque directe ou p riph riquement via les vaisseaux f moraux. Une fois la thoracotomie r alis e, une pneumonectomie du receveur est r alis e avec pr caution, afin d' viter une l sion des nerfs phr niques ou laryng s r currents. Les veines pulmonaires et l'art re pulmonaire principale sont encercl es l'ext rieur du p ricarde. ce stade, une fois les principaux vaisseaux pulmonaires obstru s, la n cessit d un pontage cardio-pulmonaire peut tre valu e. Brunicardi_Ch11_p0355-p0396.indd 39001/03/19 6:55 PM 391TRANSPLANTATIONCHAPITRE 11Figure 11-27. Incision clapet. Anastomose bronchique avec art res et veines pulmonaires ligatur es.Figure 11-28. Anastomose bronchique. Les vaisseaux et les bronches sont ligatur s ; le poumon du donneur est pr par et amen table envelopp dans une gaze glac e, afin de prolonger le temps de conservation au froid. L'anastomose bronchique (Fig. 11-28) est r alis e en premier puis recouverte de tissu p ribronchique ou p ricarde. L'art re pulmonaire et enfin la veine sont anastomos es. Le poumon est ensuite d sa r avant que la suture anastomotique finale ne soit resserr e, avec une l g re insufflation pulmonaire. Toutes les pinces sont retir es et le poumon est a r . Au moins deux drains thoraciques sont laiss s en place. Une fois la greffe termin e, une bronchoscopie est r alis e pour d gager les voies respiratoires du sang et des s cr tions. Soins post-transplantation. Les taux de survie des receveurs de poumon varient consid rablement apr s une transplantation primaire ou une transplantation r p t e. Apr s des greffes primaires, les taux de survie des patients 1, 3 et 5 ans sont respectivement de 83 %, 62 % et 46 % ; apr s les retransplantations, les taux sont de 64 %, 38 % et 28 %. Les soins postop ratoires des receveurs pulmonaires peuvent demander beaucoup de travail. Ces patients n cessitent une gestion m ticuleuse du ventilateur, afin de maintenir la Fio2 au minimum et la Pao2 70 mmHg. La plupart des patients sont extub s dans les 24 48 premi res heures. Les receveurs peuvent avoir besoin de plusieurs bronchoscopies pour la gestion des voies respiratoires et les biopsies de surveillance. Les diur tiques sont g n reusement utilis s pour contrecarrer tout bilan hydrique positif r sultant de l'op ration et pour aider la r cup ration pulmonaire. Les premi res complications comprennent les complications techniques, le dysfonctionnement du greffon, les infections et le rejet. Les complications techniques impliquent souvent une st nose d'une ou plusieurs anastomoses conduisant un dysfonctionnement du greffon. La bronchoscopie, l'analyse V-Q, l' chocardiographie et l'imagerie radiologique sont utiles pour identifier les causes du dysfonctionnement du greffon. Chez jusqu 20 % des receveurs, un dysfonctionnement primaire et pr coce du greffon peut survenir sans cause vidente. Un tel dysfonctionnement peut tre d une pathologie du donneur, peut- tre une aspiration, une infection ou une contusion inconnue ; ou cela pourrait r sulter d une mauvaise conservation du greffon au moment du pr l vement de l organe. Dans l'unit de soins intensifs, une prise en charge agressive par ventilateur et pharmacologique peut aider, mais les receveurs peuvent n anmoins voluer vers le besoin d'une assistance m canique sous forme d'ECMO. Les infections sont trait es avec des antibiotiques appropri s, ce qui peut s'av rer difficile chez les patients atteints de mucoviscidose et ayant des ant c dents d'organismes multir sistants. Le rejet est surveill par des biopsies et trait si n cessaire. Les complications tardives comprennent les complications des voies respiratoires, telles que les r tr cissements et, rarement, la d hiscence, la bronchiolite oblit rante et les tumeurs malignes. Les st noses sont trait es par dilatation et intervention bronchoscopique. La bronchiolite oblit rante est souvent une s quelle d'un rejet chronique, mais peut tre due une aspiration, des infections chroniques ou diverses autres causes. Chez les receveurs pr sentant une baisse progressive de leur volume expiratoire maximal par seconde (VEMS), une bronchiolite oblit rante est suspect e. Tous les receveurs doivent apprendre effectuer une microspirom trie domicile comme outil de d pistage apr s la transplantation. Des biopsies sont r alis es pour confirmer le diagnostic de tout |
Chirurgie de Schwartz | e complication et, si possible, la cause. Malgr un d pistage et un traitement agressifs, plus de 50 % des receveurs d velopperont un dysfonctionnement du greffon. La plupart, sinon la totalit , des s quelles de l'immunosuppression chronique qui surviennent chez les receveurs de transplantation pulmonaire sont similaires celles qui surviennent dans d'autres groupes de transplantations d'organes solides. Transplantations c ur-poumonChaque ann e aux tats-Unis, 30 50 patients sont ajout s la liste. de patients en attente de recevoir une transplantation c ur-poumon simultan e. Le diagnostic le plus courant est la fibrose pulmonaire idiopathique, suivie de l'hypertension pulmonaire primitive. Les candidats c ur-poumon sont souvent plus jeunes que leurs homologues organe unique. Les taux de survie des patients 1, 3 et 5 ans sont respectivement de 66 %, 48 % et 39 %. Souvent, les complications pulmonaires conduisent finalement un chec du greffon. L'immunosuppression est la m me que celle des receveurs d'un seul organe thoracique, l'accent tant mis sur le sevrage du Le patient doit cesser de prendre des corticost ro des le plus t t possible. L'un des principaux obstacles est la formidable barri re immunologique entre les esp ces, en particulier Brunicardi_Ch11_p0355-p0396.indd 39101/03/19 6:55 PM 392CONSIDERATIONS FONDAMENTALESPARTI I avec des organes entiers vascularis s.161-170 D'autres probl mes incluent le risque potentiel de transmission d'infections (connues sous le nom de zoono- ses ou x noses) et les probl mes thiques li s l utilisation des animaux des fins Les porcs sont g n ralement accept s comme l'esp ce donneuse la plus probable pour les x notransplantations chez les tres humains.173 Les porcs seraient galement plus faciles transplanter. augmenter grande chelle. Des lignes directrices pour l levage de porcs dans des installations sp cialis es d sign es comme indemnes d agents pathog nes ont t tablies ; en pr vision des essais cliniques, de telles installations ont d j t cr es et peupl es.171,172La barri re immunologique dans les x nogreffes de porc humain est tr s complexe, mais implique g n ralement quatre sous-types de rejet.166 Le premier est le rejet hyperaigu (HAR), qui est m di e par la pr sence de x noanticorps naturels (pr form s) chez l homme. Ces anticorps se lient aux antig nes trouv s principalement sur les cellules endoth liales vasculaires des organes de donneurs porcins, conduisant l'activation du compl ment, la coagulation intravasculaire et une isch mie rapide du greffon peu apr s la greffe. Le deuxi me sous-type est le rejet aigu de x nogreffe humorale (AHXR), une forme retard e de rejet m di par les anticorps observ dans les greffes de porc primate non humain apr s des tapes visant pr venir le HAR, telles que l' puisement des anticorps anti-porc ou du compl ment provenant de non-humains. s rum d'homme primates. Les noms alternatifs pour AHXR incluent le rejet vasculaire aigu ou le rejet retard de x nogreffe. Le troisi me sous-type est un processus de rejet cellulaire aigu (similaire au rejet aigu classique m di par les lymphocytes T observ chez les receveurs d'allogreffe). Le quatri me sous-type est le rejet chronique des greffons qui survivent pendant plus de quelques semaines (similaire au rejet chronique observ chez les receveurs d'allogreffe survivant longtemps, avec des caract ristiques de vasculopathie chronique). De nombreuses options diff rentes sont test es pour surmonter cette barri re immunologique. , y compris le g nie g n tique des porcs, l'utilisation d'agents pour inhiber l'agr gation plaquettaire et l'activation du compl ment, et l'administration de m dicaments immunosuppresseurs puissants.166-173Au cours de la premi re d cennie Au XXIe si cle, le domaine de la x notransplantation d organes entiers a progress de mani re significative, gr ce la disponibilit croissante de porcs g n tiquement modifi s et de nouveaux protocoles immunosuppresseurs. Lors d'un r cent symposium organis par l'Association internationale de x notransplantation, les donn es pr sent es ont d montr une dur e de survie prolong e des organes solides de porc chez les primates non humains : d'environ 30 jours une moyenne de 60 jours et m me jusqu' 250 jours (selon le mod le). ).166,169,174,175 Cependant, l'application clinique est encore limit e par la microangiopathie thrombotique et la coagulopathie consommatrice ; De nouvelles m thodes permettant de pr venir ces complications seront n cessaires pour poursuivre les progr s. Les x nogreffes cellulaires ont fait de grands progr s et en sont actuellement aux premiers stades des essais cliniques. Les x nogreffes d lots porcins constituent la forme la plus avanc e ; cinq groupes ind pendants ont maintenant d montr la survie et la fonction des lots porcins chez les primates non humains pendant plus de 100 jours.166,175-181 Pour les essais cliniques, des mod les co ts-avantages ont t d velo |
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