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Chirurgie de Schwartz | La qualit de l'image vid oendoscopique est aussi bonne que le composant le plus faible de la cha ne d'imagerie (Fig. 14-15). Par cons quent, il est important d'utiliser un moniteur vid o dont la r solution est gale ou sup rieure celle de la cam ra utilis e.55 La r solution est la capacit du syst me optique distinguer les paires de lignes. Plus le nombre de paires de lignes par millim tre est grand, plus l image est nette et d taill e. La plupart des moniteurs haute r solution comportent jusqu' 700 lignes horizontales. La t l vision HD peut offrir une r solution jusqu' huit fois sup rieure celle des moniteurs standards ; lorsqu'elle est combin e l'am lioration num rique, une image tr s nette et bien d finie peut tre obtenue.52,55 Un affichage t te haute est un moniteur cristaux liquides haute r solution int gr aux lunettes port es par le chirurgien.56 Cette technologie permet au chirurgien pour visualiser simultan ment l'image endoscopique et le champ op ratoire. Les avantages propos s de l'affichage t te haute incluent une image monoculaire haute r solution, qui offre au chirurgien une mobilit et r duit les vertiges et la fatigue oculaire. Cependant, cette technologie n'a pas encore t largement adopt e. L'int r t pour la laparoscopie tridimensionnelle (3D) a connu des hauts et des bas. La laparoscopie 3D offre la profondeur de champ suppl mentaire perdue avec l'endochirurgie bidimensionnelle et am liore les performances des laparoscopistes d butants effectuant des t ches complexes de dext rit , notamment la suture et le nouage.57 Les avantages des syst mes 3D sont moins vidents pour Brunicardi_Ch14_p0453 exp riment . - p0478.indd 46401/03/19 16:58 465CHIRURGIE MINI-INVASIVECHAPITRE 14laparoscopistes. De plus, comme les syst mes 3D n cessitent le scintillement de deux images similaires, qui sont r solues avec des lunettes sp ciales, les bords des images deviennent flous et la r solution est perdue. L'accommodation optique n cessaire pour rectifier ces images l g rement diff rentes est fatigante et peut induire des maux de t te lorsqu'on utilise ces syst mes pendant une longue p riode. Le robot da Vinci utilise un laparoscope sp cialis dot de deux faisceaux optiques sur les c t s oppos s du t lescope. Un oculaire binoculaire sp cialis re oit les donn es de deux puces CCD, chacune capturant l'image de l'un des deux syst mes de lentilles tige de quartz, cr ant ainsi une v ritable 3D. l'imagerie sans avoir besoin d'employer des technologies actives ou passives qui ont rendu la laparoscopie 3D si d cevante. La laparoscopie incision unique pr sente de nouveaux d fis pour la visualisation du champ op ratoire. Dans le laparo-scope traditionnel, la source de lumi re p n tre dans le t lescope selon un angle de 90 . Cette position, associ e une poign e de lunette encombrante, cr e un encombrement dans un espace d j limit . De plus, tant donn que l'endoscope et les instruments p n trent dans l'abdomen au m me point, une perspective ad quate est souvent impossible obtenir, m me avec un endoscope 30 . L'av nement des laparoscopes de plus grande longueur avec un clairage venant de l'extr mit et une pointe d viable permet d sormais au chirurgien de recr er une sensation de triangulation interne avec peu de compromis externe. La possibilit de d placer l'arbre de l'oscilloscope hors ligne tout en conservant la m me image offre un plus grand degr de libert pour les ports de travail. Sources d' nergie pour la chirurgie endoscopique et endoluminale De nombreuses proc dures MIS utilisent des sources d' nergie conventionnelles, mais les avantages de la chirurgie sans effusion de sang pour maintenir une la visualisation a donn naissance de nouvelles fa ons d appliquer l nergie. La source d' nergie la plus courante est l' lectrochirurgie RF utilisant un courant alternatif d'une fr quence de 500 000 cycles/s (Hz). Le chauffage des tissus progresse travers les phases bien connues de coagulation (60 C [140 F]), de vaporisation et de dessiccation (100 C [212 F]) et de carbonisation (>200 C [392 F] ).58Les deux m thodes les plus courantes d lectrochirurgie RF sont les lectrodes monopolaires et bipolaires. Avec l lectrochirurgie monopolaire, une plaque de masse distante sur la jambe ou le dos du patient re oit le flux d lectrons provenant d une source ponctuelle, l lectrode chirurgicale. Une lectrode pointe fine provoque une densit de courant lev e sur le site d'application et un chauffement rapide des tissus. L' lectrochirurgie monopolaire est peu co teuse et facile moduler pour obtenir diff rents effets sur les tissus.59 Une d charge de courant haute tension de courte dur e (courant de coagulation) fournit un chauffement extr mement rapide des tissus. Un courant faible tension et puissance plus lev e (courant de coupe) est meilleur pour la dessiccation et la vaporisation des tissus. Lorsque le chirurgien souhaite diviser les tissus avec le moins de l sions thermiques et |
Chirurgie de Schwartz | le moins de n crose de coagulation, un courant de coupe est utilis . Avec l' lectrochirurgie bipolaire, les lectrons circulent entre deux lectrodes adjacentes. Le tissu situ entre les deux lectrodes est chauff et dess ch . Il y a peu de possibilit s de sectionner les tissus lorsque le courant bipolaire est utilis seul, mais la capacit de coapter les lectrodes travers un vaisseau constitue la meilleure m thode de coagulation des petits vaisseaux sans l sion thermique des tissus adjacents.60 Les fabricants de dispositifs laparoscopiques avanc s ont exploit la capacit de utiliser s lectivement l' nergie bipolaire et la combiner avec une force de compression et une lame contr lable pour cr er un certain nombre d'outils de dissection et de scellement de vaisseaux hautement fonctionnels (Fig. 14-16).Figure 14-16. Exemples de dispositifs bipolaires avanc s. Le flux d lectrons passe d une lectrode l autre, chauffant et dessicant les tissus. Une lame contr lable parcourt toute la longueur de la m choire pour diviser les tissus interm diaires. Pour viter les blessures thermiques aux structures adjacentes, le champ de vision laparoscopique doit inclure toutes les parties non isol es de l' lectrode lectrochirurgicale. De plus, l int grit de l isolation doit tre maintenue et assur e. Le couplage capacitif se produit lorsqu'un trocart en plastique isole la paroi abdominale du courant ; son tour, le courant est vacu d'un manchon m tallique ou d'un laparoscope dans les visc res54 (Fig. 14-17A). Cela peut entra ner une n crose thermique et une fistule f cale retard e. Un autre m canisme potentiel de l sion visc rale non reconnue peut survenir lors du couplage direct du courant au laparoscope et l'intestin adjacent58 (Fig. 14-17B). Une autre m thode d' lectrochirurgie RF est la coagulation par faisceau d'argon. Il s'agit d'un type d' lectrochirurgie monopolaire dans lequel un champ uniforme d' lectrons est distribu sur la surface d'un tissu l'aide d'un jet d'argon gazeux. Le jet de gaz argon distribue les lectrons de mani re plus uniforme sur la surface que ne le fait l' lectrofulguration par pulv risation. Cette technologie a sa plus grande application pour la coagulation de surfaces saignement diffus telles que le bord coup du foie ou de la rate. Son int r t est moindre dans les proc dures laparoscopiques car les pressions intra-abdominales accrues cr es par le jet de gaz argon peuvent augmenter les risques d'embolie gazeuse. Il est primordial de ventiler les ports et de surveiller troitement la pression d'insufflation lors de l'utilisation de cette source d' nergie dans le contexte de la laparoscopie. Avec la chirurgie endoluminale endoscopique, le courant alternatif RF sous la forme d'un circuit monopolaire repr sente le pilier pour des proc dures telles que la polypectomie au collet. , sphinct rotomie, ablation du sphincter sophagien inf rieur et biopsie.61,62 Une lectrode de mise la terre (de retour) est n cessaire pour cette forme de nergie. L' lectrocoagulation bipolaire est principalement utilis e pour l'h mostase thermique. Le g n rateur lectrochirurgical est activ par une p dale afin que l'endoscopiste puisse garder les deux mains libres pendant la proc dure endoscopique. Les lasers gaz, liquides et solides sont disponibles pour des applications m dicales depuis le milieu des ann es 1960.63 Le laser CO2 (longueur d'onde 10,6 m) est utilis de la mani re la plus appropri e pour couper Brunicardi_Ch14_p0453-p0478.indd 46501/03/19 16:58 466CONSID RATIONS DE BASEPART IFigure 14-17. A. Le couplage capacitif se produit en raison d'une densit de courant lev e saignement provenant d'un manchon de port ou d'un laparoscope dans l'intestin adjacent. B. Le couplage direct se produit lorsque le courant est transmis directement de l' lectrode un instrument m tallique ou un laparoscope, puis dans les tissus adjacents. (Reproduit avec la permission de Hunter JG, Sackier JM : Minimally Invasive Surgery. New York, NY : McGraw-Hill Education ; 1993.)Figure 14-18. Ce graphique montre l'absorption de la lumi re par divers compos s tissulaires (eau, m lanine et oxyh moglobine) en fonction de la longueur d'onde de la lumi re. Le nadir des courbes d oxyh moglobine et de m lanine est proche de 1064 nm, la longueur d onde du laser n odyme yttrium-grenat d aluminium. (Reproduit avec la permission de Hunter JG, Sackier JM : Minimally Invasive Surgery. New York, NY : McGraw-Hill Education ; 1993.) Conduction travers un t lescope non mis la terreCannulaCanule en plastiqueT lescopeBCondition de d faut coupl e capacitive nergie coupl e capacitive une canule m talliqueCollier en plastique sur un trocart m talliqueAet ablation superficielle des tissus. Il est particuli rement utile dans les endroits inaccessibles avec un scalpel, comme l'excision des granu-lomes des cordes vocales. Le faisceau laser CO2 doit tre livr avec une s rie de miroirs et est donc quelque peu fastidieux utiliser. Le |
Chirurgie de Schwartz | deuxi me laser le plus populaire est le laser n odyme yttrium-aluminium grenat (Nd:YAG). La lumi re laser Nd:YAG a une longueur d'onde de 1,064 m (1064 nm). Elle se situe dans la partie proche infrarouge du spectre et, comme la lumi re laser CO2, est invisible l il nu. Une caract ristique unique du laser Nd:YAG est que la lumi re de 1 064 nm est mal absorb e par la plupart des pigments tissulaires et p n tre donc profond ment dans les tissus.64 La p n tration profonde des tissus provoque un r chauffement profond des tissus (Fig. 14-18). Pour cette raison, le laser Nd:YAG est capable de d truire le plus grand nombre de tissus en une seule application.63 Coefficient d'absorptionLongueur d'onde (nm)10610510410310210110 110 211001000 10 000UV Infrarouge visibleHbO2H2OH2O1064 nmM lanine De telles capacit s en font le laser id al pour la destruction de grands tissus. fongage tumeurs du rectosigmo de, de l'arbre trach obronchique ou de l' sophage. Un inconv nient est que l' chauffement profond des tissus peut provoquer la perforation d'un visc re creux. Lorsqu'il est souhaitable de coaguler des l sions plates dans le caecum, un laser diff rent doit tre choisi. Le laser Nd:YAG fr quence doubl e, galement connu sous le nom de laser KTP (un cristal de phosphate de thionyle de potassium est utilis pour doubler la fr quence Nd:YAG), fournit une lumi re de 532 nm. C'est dans la partie verte du spectre, et cette longueur d'onde, l'absorption s lective des pigments rouges dans les tissus (tels que les h mangiomes et les malformations art rio-veineuses) est optimale. La profondeur d chauffement des tissus est interm diaire, entre celles des lasers CO2 et Nd:YAG. La coagulation (sans vaporisation) des l sions vasculaires superficielles peut tre obtenue sans perforation intestinale.64En endoscopie gastro-intestinale flexible, les lasers CO2 et Nd:YAG ont t largement remplac s par des sondes chauffantes et des stents endoluminaux. La sonde chauffante est une bille m tallique chauff e une temp rature (60-100 C [140 -212 F]) qui permet la coagulation des l sions h morragiques sans perforation. La th rapie photodynamique est un traitement palliatif pour les cancers obstructifs. du tractus gastro-intestinal.65 Les patients re oivent une dose IV de porfim re sodique, un agent photosensibilisant absorb par les cellules malignes. Deux jours apr s l'administration, le m dicament est activ par endoscopie l'aide d'un laser. Le porfim re de sodium activ g n re des radicaux libres d'oxyg ne qui tuent les cellules tumorales. La tumeur est ensuite d brid e par endoscopie. L'utilisation de cette modalit pour le traitement d finitif des cancers pr coces est limit e. Une application unique de la technologie laser permet une d charge extr mement rapide (<10 6 s) de grandes quantit s d' nergie (>103 volts). Ces lasers haute nergie, parmi lesquels le laser colorant puls a connu la plus grande utilisation clinique, permettent la conversion de l' nergie lumineuse en nergie m canique perturbatrice sous la forme d'une onde de choc. Une telle nergie peut tre d livr e travers une fibre de quartz et, avec des d charges rapides et r p titives, elle peut fournir une nergie d'onde de choc suffisante pour fragmenter les calculs r naux et biliaires.66 Des ondes de choc peuvent galement tre cr es avec des syst mes de d charge bougie lectrique miniature connus sous le nom de lithotripteurs lectrohydrauliques. Ces dispositifs Brunicardi_Ch14_p0453-p0478.indd 46601/03/19 4:58 PM 467CHIRURGIE MINI-INVASIVECHAPITRE 14sont galement ins r s travers des sondes fines pour une application endoscopique. Les lasers ont l'avantage de la s lectivit des pigments, mais les lithotripteurs lectrohydrauliques sont plus populaires car ils sont nettement moins chers et plus compacts. Les m thodes de production d'ondes de choc ou de chaleur avec l' nergie ultrasonique sont galement int ressantes. La lithotritie extracorporelle par ondes de choc cr e des ondes de choc focalis es qui s intensifient mesure que l on approche du point focal de la d charge. Lorsque le point focal se trouve l int rieur du corps, de grandes quantit s d nergie sont capables de fragmenter les calculs. Des configurations l g rement diff rentes de cette nergie peuvent tre utilis es pour fournir un chauffage interne cibl des tissus. Les applications potentielles de cette technologie incluent la capacit de produire de mani re non invasive un chauffage interne suffisant pour d truire les tissus sans incision. Un troisi me moyen d'utiliser l' nergie ultrasonique consiste cr er des instruments oscillation rapide capables de chauffer les tissus avec friction ; cette technologie repr sente une avanc e majeure dans la technologie nerg tique.67 Un exemple de son L'application laparoscopique est le dispositif de cisaillement de coagulation laparoscopique (Harmonic Scalpel), capable de coaguler et de diviser les vaisseaux sanguins en les obstruant d'abord, |
Chirurgie de Schwartz | puis en fournissant suffisamment de chaleur pour souder les parois des vaisseaux sanguins ensemble et diviser le vaisseau (Fig. 14-19). ). Cette m thode non lectrique de coagulation et de division des tissus avec un minimum de dommages collat raux a facilit la r alisation de nombreuses proc dures endochirurgicales.68 Elle est particuli rement utile pour contr ler les saignements provenant de vaisseaux de taille moyenne qui sont trop gros pour tre trait s avec lectrocaut re monopolaire. La capacit de serrer les tissus entre une lame active et une lame passive permet un recuit des tissus suivi d'une coupe.InstrumentationLes instruments main pour MIS sont g n ralement des duplications d'instruments chirurgicaux conventionnels plus longs, plus fins et plus petits la pointe. Il est important de rappeler que lors de la pr hension de tissus avec des instruments laparoscopiques, une force plus importante est appliqu e sur une surface plus petite, ce qui augmente le risque de perforation ou de blessure.69Certains instruments conventionnels comme les ciseaux sont faciles reproduire avec un diam tre de 3 5 mm et une longueur de 20 45 cm, mais d'autres instruments tels que les pinces et les pinces ne peuvent pas fournir un acc s distance. Diff rentes configurations de pinces ont t d velopp es pour remplacer les diff rentes configurations de pinces et de pinces chirurgicales. Les instruments main standard mesurent 5 mm de diam tre et 30 cm de longueur, mais des instruments main plus petits et plus courts sont d sormais disponibles pour la chirurgie p diatrique, la chirurgie microlaparoscopique et les proc dures arthroscopiques.69 Un instrument main laparoscopique unique est le crochet lectrique monopolaire. Ce dispositif est g n ralement configur avec un appareil d'aspiration et d'irrigation pour liminer la fum e et le sang de la zone op rationnelle Figure 14-19. Cisaille ultrasons. Lorsqu'elle est ferm e, la vibration du noir (lame active) contre le blanc (lame passive) coupe et caut rise le champ tissulaire interm diaire. Le crochet monopolaire permet de tendre les tissus sur un fil m tallique nu avec coagulation et division ult rieures des tissus. L'instrumentation pour NOTES est encore en volution, mais de nombreux micro-pr henseurs longs, microciseaux, adaptateurs d' lectrocaut risation, dispositifs de suture, applicateurs de clips et dispositifs de fermeture visc rale sont disponibles. conception et application. Ces instruments n cessitent souvent une plate-forme endoscopique totalement diff rente n cessitant une manipulation par un chirurgien et un assistant pour accomplir des man uvres complexes. Les techniques telles que la mucosotomie, l hydrodissection et l application de clips n cessitent une formation sp cialis e. La taille m me de l instrumentation n cessite souvent un surtube pour permettre un change facile tout au long de la proc dure. L instrumentation pour SILS vise restaurer la capacit du chirurgien trianguler les mains gauche et droite gr ce une variation de longueur, d articulation m canique ou de conception incurv e. De plus, une t te de cam ra profil plus bas contribue r duire l'encombrement des instruments qui se produit au point unique d'entr e abdominale. Chirurgie robotique Le terme robot d finit un appareil qui a t programm pour effectuer des t ches sp cifiques la place de celles habituellement effectu es par des personnes. Les appareils qui ont m rit le titre de robots chirurgicaux seraient plus justement appel s appareils chirurgicaux am lior s par ordinateur, car ils sont enti rement contr l s par le chirurgien dans le but d am liorer les performances. Le premier appareil chirurgical assist par ordinateur tait le support de cam ra laparoscopique (Aesop, Computer Motion, Goleta, CA), qui permettait au chirurgien de man uvrer le laparoscope soit avec une commande manuelle, une commande au pied ou une activation vocale. Des tudes randomis es avec de tels supports de cam ra ont d montr une r duction du temps op ratoire, une image plus stable et une r duction du nombre de nettoyages requis par le laparoscope.70 Cet appareil avait l'avantage d' liminer le besoin d'un support de cam ra humain, ce qui servait lib rer le personnel pr cieux du bloc op ratoire. pour d'autres t ches. Cette technologie a maintenant t clips e par des syst mes plus simples utilisant le positionnement passif de la cam ra avec un bras m canique, mais les avantages d'une image plus stable et d'un nombre r duit de membres de l' quipe du bloc op ratoire demeurent. La r volution majeure dans la chirurgie robotique a t le d veloppement d'un ma tre -plate-forme chirurgicale esclave qui a ramen le poignet la chirurgie laparoscopique et am lior la dext rit manuelle en d veloppant un poste de travail ergonomiquement confortable, avec imagerie 3D, limination des tremblements et mise l' chelle des mouvements (par exemple, des mouvements de main importants et gr |
Chirurgie de Schwartz | ossiers peuvent tre r duite pour permettre une suture avec une pr cision microchirurgicale) (Fig. 14-20). L'it ration la plus r cente de la plate-forme robotique comprend une deuxi me console chirurgicale permettant de plus grandes opportunit s d'assistance et d'enseignement. Le chirurgien est physiquement s par de la table d'op ration et les bras de travail de l'appareil sont plac s au-dessus du patient (Fig. 14-21). Un assistant reste au chevet et change les instruments selon les besoins, assurant la r traction au besoin pour faciliter l'intervention. La plateforme robotique (da Vinci, Intuitive Surgical, Sunnyvale, CA) a t initialement accueillie avec un certain scepticisme par les laparoscopistes experts, car il tait difficile de prouver une valeur suppl mentaire pour les op rations effectu es avec le robot da Vinci. Non seulement les op rations taient plus longues et les quipements plus chers, mais une qualit suppl mentaire n'a pas pu tre d montr e. Deux essais contr l s randomis s comparaient la robotique et la conventionnelle approches laparoscopiques de la fundoplicature de Nissen.71,72 Dans ces deux essais, la dur e op ratoire tait plus longue pour la chirurgie robotique et il n'y avait aucune diff rence dans le r sultat final. Des r sultats similaires ont t obtenus pour la chol cystectomie laparoscopique.73 N anmoins, la dext rit accrue fournie par le da Brunicardi_Ch14_p0453-p0478.indd 46701/03/19 4:58 PM 468CONSIDERATIONS DE BASE IFigure 14- 21. Configuration de la salle et position du chirurgien et de l'assistant pour chirurgie robotique. ( 2013 Intuitive Surgical, Inc. R imprim avec autorisation.) Le robot Vinci a convaincu de nombreux chirurgiens et administrateurs de sant que les plates-formes robotiques m ritaient d' tre investies, ne serait-ce qu' des fins de marketing. L'histoire succ s de la chirurgie assist e par ordinateur avec le Da Vinci a commenc avec la chirurgie cardiaque et a migr vers le bassin. La chirurgie de la valvule mitrale, r alis e avec un acc s thoracoscopique droit, est devenue l'une des proc dures les plus populaires r alis es avec le robot.74 ce jour, une myriade de publications ont d montr le succ s de proc dures allant de la thyro dectomie la colectomie avec excision m sorectale totale. Presque toutes les proc dures r alis es par laparoscopie ont t tent es par robot, bien que le v ritable avantage ne soit d montr que de mani re tr s mod r e. Dans la plupart des cas, l augmentation des co ts et de la dur e op ratoire remettent en question la notion de mieux . Le raz-de-mar e d enthousiasme pour la chirurgie robotique est survenu lorsque la plupart des urologues mini-invasifs ont d clar que la prostatectomie robotis e tait pr f rable la prostatectomie laparoscopique et ouverte.75 Le grand avantage : Il semblerait que la prostatectomie robotique soit la capacit de visualiser et d' pargner les nerfs pelviens responsables de la fonction rectile. De plus, la cr ation de la n ocystour trotomie, apr s une prostatectomie, a t grandement facilit e par les porte-aiguilles et les pinces munies d'un poignet. La chirurgie pelvienne f minine avec le robot da Vinci rencontre galement un grand succ s. L'imagerie agrandie fournie rend cette approche id ale pour les t ches microchirurgicales telles que la r anastomose des trompes de Fallope. En chirurgie g n rale, on voit appara tre 3Figure 14-20. Instruments robotiques et commandes manuelles. Le chirurgien est en position assise, les bras et les poignets sont dans une position ergonomique et d tendue. Brunicardi_Ch14_p0453- p0478.indd 46801/03/19 4:58 PM 469CHIRURGIE MINI-INVASIVECHAPITRE 14popularit de l'utilisation de la plateforme robotis e pour la chirurgie bariatrique r visionnelle et la reconstruction complexe de la paroi abdominale. La possibilit de fermer le d faut avant la mise en place du treillis dans les r parations de hernie ventrale ou de r aliser une herniorraphie complexe de lib ration transversale de l'abdomen r volutionne la r paration de hernie MIS. La derni re fronti re de la chirurgie assist e par ordinateur est la promesse de la t l chirurgie, dans laquelle le chirurgien est grande distance. du patient (par exemple, combat ou espace). Cette application a rarement t utilis e, car la s curit apport e par la pr sence du chirurgien au chevet du patient ne peut tre sacrifi e pour prouver le concept. Cependant, une chol cystectomie laparoscopique distance a t r alis e lorsqu'une quipe de chirurgiens situ e New York a r alis une chol cystectomie sur un patient situ en France.76Chirurgie endoluminale et endovasculaireLes domaines de la chirurgie vasculaire, de la radiologie interventionnelle, de la neu-roradiologie, de la gastro-ent rologie, de la chirurgie g n rale, la pneumologie et l'urologie rencontrent toutes des sc narios cliniques qui n cessitent la restauration urgente de la perm abilit luminale. Sur la base de ce besoin, des techniques fondamentales |
Chirurgie de Schwartz | ont t mises au point et sont applicables toutes les sp cialit s et pratiquement tous les syst mes organiques. En cons quence, toutes les proc dures chirurgicales mini-invasives, depuis l'angioplastie de l'art re coronaire jusqu' la palliation d'une tumeur maligne du pancr as, impliquent l'utilisation de dispositifs d'acc s, de cath ters, de fils guides, de dilatateurs ballonnet, de stents et d'autres dispositifs (par exemple, lasers, cath ters d'ath rectomie) capables d'ouvrir le cylindre biologique obstru 77 (Tableau 14-2). Les dilatateurs endoluminaux ballonnet peuvent tre ins r s travers un endoscope ou guid s par fluoroscopie. Les dilatateurs ballonnet ont tous une faible conformation, c'est- -dire que les ballons ne s' tirent pas lorsque la pression l'int rieur du ballon augmente. Les pressions lev es pouvant tre atteintes dans le ballon cr ent une expansion radiale du vaisseau ou de l'orifice r tr ci, perturbant g n ralement la plaque ath roscl reuse, la st nose fibreuse ou la bande musculaire (par exemple, l'achalasie sophagienne).78 Une fois la dilatation atteinte, elle est souvent b nigne. efficace pour maintenir la lumi re ouverte avec un stent.79 Le stenting est particuli rement utile dans le traitement des l sions malignes et de l'ath roscl rose. Figure 14-22. Le d ploiement d'un stent m tallique sur une st nose vasculaire isol e est illustr . (Reproduit avec la permission de Hunter JG, Sackier JM, eds. Minimally Invasive Surgery. New York : McGraw-Hill; 1993 : 235.)Fil-guideBallonGaineBallon avec stentStent tenduStent en placeTableau 14-2Modalit s et techniques de restauration de la perm abilit luminaleMODALIT TECHNIQUE liminationTh rapie photodynamiqueLaserCoagulationBiopsie endoscopique pinceChimique chographieFracture chographieBiopsie endoscopiqueBallonDilateBallonBougieAngioplastieEndoscopeBypassShunt portosyst mique intrah patique transveineuxChirurgical (conduit synth tique ou autologue)StentStent m tallique auto-expansibleOcclusions de stent en plastique ou maladie an vrismale (Fig. 14-22). Le stenting est galement utile pour sceller les cylindres qui fuient, y compris les cylindres aortiques. dissections, l sions vasculaires traumatiques, anastomoses gastro-intestinales qui fuient et fistules. Le stenting n'est g n ralement pas applicable pour la prise en charge long terme des st noses gastro-intestinales b nignes, sauf chez les patients dont l'esp rance de vie est limit e (Fig. 14-23).79 81Une vari t de stents est disponible, divis e en six cat gories de base : stents en plastique, stents m talliques, stents lution m dicamenteuse (pour diminuer l'hyperplasie fibrovasculaire), stents m talliques recouverts, stents-greffes ancr s et plastique recouvert amovible stents80 (Fig. 14-24). Les stents en plastique sont arriv s en premier et sont largement utilis s comme endoproth ses pour contourner temporairement les obstructions des syst mes biliaire ou urinaire. Les stents m talliques sont g n ralement livr s sur un ballon et dilat s avec le ballon jusqu' la taille souhait e. Ces stents m talliques sont g n ralement en titane ou en niti-nol et sont toujours utilis s dans le stenting coronarien. Un agent chimioth rapeutique a t ajout aux stents coronariens il y a plusieurs ann es pour diminuer la prolif ration endoth liale. Ces stents lution m dicamenteuse offrent une plus grande perm abilit long terme mais n cessitent une anticoagulation long terme avec des agents antiplaquettaires pour pr venir la thrombose.82 Des stents m talliques rev tus sont utilis s pour emp cher la croissance tissulaire. La croissance interne peut Brunicardi_Ch14_p0453-p0478.indd 46901/03/19 4:59 PM 470CONSID RATIONS DE BASEPART IFigure 14-23. Il s'agit d'un sophage chez un patient pr sentant une dysphagie s v re secondaire un cancer de l' sophage avanc (A) avant et (B) apr s la mise en place d'un stent m tallique auto-expansible couvert.ABFigure 14-24. Stents m talliques auto-expansibles couverts. Ces dispositifs peuvent tre plac s par voie fluoroscopique ou endoscopique. Cela constitue un avantage pour emp cher la migration du stent, mais une telle croissance tissulaire peut obstruer la lumi re et provoquer une nouvelle obstruction. Ceci constitue un probl me particulier lorsque les stents sont utilis s pour pallier une croissance maligne gastro-intestinale et peut constituer un probl me pour l'utilisation long terme de stents dans le traitement d'une maladie vasculaire. Le remplissage des interstices avec du Silastic ou d'autres mat riaux peut emp cher la croissance tumorale, mais rend galement la migration du stent plus probable. Dans un effort pour minimiser la migration du stent, des stents ont t incorpor s avec des crochets et des barbes l'extr mit proximale du stent pour l'ancrer la paroi du vaisseau. Le stenting endovasculaire des an vrismes de l'aorte a presque remplac la chirurgie ouverte pour cette affection. Enfin, des stents en plastique auto-ext |
Chirurgie de Schwartz | ensibles ont t d velopp s comme dispositifs temporaires utiliser dans le tractus gastro-intestinal pour fermer les fistules internes et combler les anastomoses qui fuient. Chirurgie endoscopique transluminale orifice naturel L'utilisation de l'endoscope flexible pour p n trer dans le tractus gastro-intestinal, urinaire ou reproducteur et puis traverser la paroi de la structure pour p n trer dans la cavit p riton ale, le m diastin ou le thorax pr sente un fort attrait pour les patients souhaitant viter les cicatrices et les douleurs caus e par un traumatisme de la paroi abdominale. En v rit , la chirurgie transluminale est pratiqu e dans l'estomac depuis longtemps, soit de l'int rieur vers l'ext rieur (par exemple, drainage percutan , PEG et transgastrique des pseudokystes), soit de l'ext rieur vers l'int rieur (par exemple, r section intragastrique de tumeur assist e par laparoscopie). Les v nements catalyseurs de NOTES ont t la d monstration qu'une v sicule biliaire porcine pouvait tre retir e avec un endoscope flexible pass travers la paroi de l'estomac puis retir par la bouche et la d monstration dans une s rie de 10 cas humains en Inde de la capacit r aliser une appendicectomie transgastrique. Depuis, beaucoup d'argent a t investi par les soci t s d'endoscopie et de MIS pour aider les chirurgiens et les gastro-ent rologues explorer ce nouveau territoire. Il a t d montr que les marqueurs inflammatoires syst miques tels que la prot ine C-r active, le facteur de n crose tumorale , l'interleukine (IL)-1 et l'IL-6 sont similaires dans les NOTES transgastriques et transcoliques par rapport la laparoscopie dans les mod les porcins.83 Pr occupations La s curit de l'acc s transluminal et les limitations des quipements restent les plus grands obstacles l'expansion. ce jour, les proc dures qui ont le plus fait la une des journaux ont t l'ablation transvaginale et transgastrique de la v sicule biliaire84-86 (Fig. 14-25). Pour garantir la s curit , tous les cas humains jusqu' pr sent ont n cessit une assistance laparoscopique pour faciliter la r traction et assurer une fermeture ad quate de l'estomac ou du vagin. ce jour, des milliers d interventions transvaginales et transgastriques ont t r alis es l chelle internationale, avec deux grands registres d montrant la non-inf riorit par rapport la laparoscopie conventionnelle.87 Le fait que la grande majorit de ces proc dures soient r alis es par voie transvaginale cr e une limitation vidente de leur applicabilit . La croissance rapide de la technologie endoscopique catalys e par NOTES a d j donn naissance de nouvelles technologies capables de r aliser une grande vari t d'interventions chirurgicales endoscopiques, depuis l'EMR jusqu' l'ablation de l'os de Barrett. l' sophage, la cr ation de valves antireflux comp tentes chez les patients atteints de reflux gastro- sophagien. La myotomie sophagienne p rorale (POEM) s'est r v l e prometteuse en tant que traitement NOTES de l'achalasie sophagienne.88 Dans cette proc dure, une mucosotomie de 1,5 2 cm est cr e dans l' sophage. sophage ant rieur 10 cm en amont de la jonction gastro- sophagienne. Un tunnel sous-muqueux est ensuite cr en utilisant une combinaison d' lectrocaut re, d'hydrodissection et d'insufflation de dioxyde de carbone. L' tendue est avanc e au-del de la jonction gastro- sophagienne et une myotomie circulaire est r alis e en vitant la rupture des fibres longitudinales. La mucosotomie est ensuite ferm e l'aide de clips endoscopiques (Fig. 14-26). Plus de 1 000 cas cliniques POEM ont t jou dans le monde entier. Les donn es des chirurgiens experts NOTES sugg rent que cette myotomie s lective vite les traumatismes abdominaux 4Brunicardi_Ch14_p0453-p0478.indd 47001/03/19 4:59 PM 471CHIRURGIE MINI-INVASIVECHAPITRE 14Figure 14-25. Une chol cystectomie transgastrique utilisant la technologie de chirurgie endoscopique transluminale orifice naturel et un trois ports laparoscopiques a t r alis e occasionnellement dans plusieurs endroits travers le monde. (Reproduit avec la permission de la facult de m decine de l'Universit Johns Hopkins, Baltimore, MD ; 2007. Illustration de Jennifer Fairman.) et perturbe de mani re minime les caract ristiques anatomiques normales de la jonction gastro- sophagienne tout en procurant un soulagement significatif des sympt mes.89 Essais cliniques randomis s et tudes long terme un suivi terme doit tre effectu pour valuer davantage l'efficacit . Bien que cette application soit toujours consid r e comme exp rimentale, il ne fait aucun doute que lorsque des op rations quivalentes peuvent tre effectu es avec moins de douleur, moins de cicatrices et moins de handicap, les patients y afflueront. Les proc dures NOTES sont associ es une charge de travail mentale accrue et une courbe d'apprentissage importante, m me pour les endoscopistes chirurgicaux exp riment s. Les chirurgiens ne doivent s'engager |
Chirurgie de Schwartz | que lorsqu'ils peuvent effectuer ces proc dures avec la s curit et l'efficacit exig es par notre profession. Chirurgie laparoscopique incision unique En tant que technique chirurgicale, le SILS semble tre une progression naturelle par rapport la chirurgie laparoscopique conventionnelle. Alors que les chirurgiens cherchaient r duire le nombre et la taille des trocarts de la paroi abdominale et que les proc dures NOTES n cessitaient une surveillance laparoscopique, l'id e d'une hybridation a pris son envol. On pense qu'une incision dans l'ombilic, une cicatrice pr existante, est moins douloureuse, entra ne moins de complications, conduit un retour l'activit plus rapide et a un meilleur aspect esth tique que la laparoscopie conventionnelle. L un des premiers exemples de SILS est peut- tre l application d instruments laparoscopiques pour r s quer des l sions du rectum ou du c lon sigmo de. En utilisant l'anus comme porte d'entr e, la microchirurgie endoscopique transanale (TEMS) utilise un trocart multicanal sp cialis pour atteindre les l sions situ es 8 18 cm de la marge anale (Fig. 14-27). Des versions plus d formables de ces trocarts complexes ont t d velopp s avec des caract ristiques permettant l'insufflation et permettant de maintenir une tanch it dans l'orifice naturel de l'ombilic (voir Fig. 14-11). Les ports contiennent g n ralement trois ou quatre canaux. Ce dernier offre souvent la possibilit de placer un carteur d di . Le chirurgien op ratoire est confront de nombreux d fis lors des proc dures SILS. Ceux-ci incluent un placement de trocarts encombr s, un manque de triangulation des instruments gauche et droit, des croisements ou des conflits fr quents d'instruments, une visualisation limit e et une capacit de r traction limit e. Ces d fis sont att nu s par l exp rience du chirurgien et le d veloppement d instruments sp cialis s. Des instruments articul s ou incurv s de diff rentes longueurs et d'une longueur tendue peuvent am liorer l'espace de travail. Les instruments incurv s sont g n ralement r utilisables et offrent moins d'encombrement que leurs homologues plus sophistiqu s, ce qui permet une certaine r duction des co ts (Fig. 14-28). Une lunette HD discr te avec ou sans pointe d flectable peut am liorer consid rablement la visualisation. M me avec un tel instrument, la courbe d'apprentissage est tr s abrupte, en particulier lorsque le chirurgien est oblig de travailler avec une technique mains crois es. Le chirurgien SILS accompli poss dera une trousse outils innovante 5Brunicardi_Ch14_p0453-p0478.indd 47101/03/19 4:59 PM 472CONSIDERATIONS DE BASE IFigure 14-28. Exemple d'instruments courbes utilis s en chirurgie laparoscopique incision unique. ( 2013 Intuitive Surgical, Inc. R imprim avec autorisation.)Figure 14-26. A. Myotomie sophagienne endoscopique perorale pour le traitement de l'achalasie. (Reproduit avec la permission de Inoue H, Minami H, Kobayashi Y, et al. Myot-omie endoscopique perorale (POEM) pour l'achalasie sophagienne, Endoscopy. Avril 2010; 42(4):265-271.) B. Images en s rie montrant un overtube dans le tunnel sous-muqueux, l'aide d'un couteau-aiguille pour diviser les fibres musculaires circulaires de l' sophage et fermeture de la myotomie avec des clips. (Reproduit avec la permission de Rieder E, Dunst CM, Kastenmeier AS, et al : D veloppement et technique de myotomie endoscopique per-orale (POEM) pour l'achala, Eur Surg 2011 juin ; 43(3):140 145.) ABFigure 14- 27. Lunette de microchirurgie endoscopique transanale. (Reproduit avec la permission de la facult de m decine de l'Universit Johns Hopkins, Baltimore, MD ; 2014. Illustration de Corinne Sandone.) strat gies pour loigner les structures comme la v sicule biliaire du champ op ratoire. Ces astuces peuvent aller de l utilisation d instruments aiguillescopiques percutan s l application de sutures transfasciales. Les recommandations consensuelles d'experts pour un SILS efficace sont pr sent es dans les tableaux 14-3 et 14-4.8 Lors de la r alisation de proc dures SILS, il est imp ratif de suivre des principes prouv s de conduite op ratoire, tels que la visualisation de la vision critique de la s curit lors d'une chol cystectomie laparoscopique. . Comme la s curit doit toujours tre la pr occupation primordiale, l'ajout de trocarts suppl mentaires ou la conversion la laparoscopie traditionnelle ne doit pas tre consid r e comme un chec. Les contre-indications incluent celles de la laparoscopie traditionnelle. Les contre-indications relatives incluent une intervention chirurgicale ant rieure et un indice de masse corporelle (IMC) lev . Les patients ayant un IMC lev ou l'ob sit centrale peut poser un d fi car l'ombilic peut tre situ loin de la cible op ratoire. La taille et la morphologie de l'organe cible doivent toujours tre prises en compte lors de la r alisation du SILS. De nombreuses tudes ont d montr l' quivalence avec les proc dures laparoscopiques sta |
Chirurgie de Schwartz | ndard en ce qui concerne les complications perop ratoires et postop ratoires. Cependant, on peut se demander quel est l'avantage total de la r duction spectaculaire de l'ergonomie et de l'augmentation de la complexit , au-del d'une apparence esth tique am lior e. Ceci est en grande partie d aux avantages d j am lior s de la chirurgie laparoscopique. Une m ta-analyse r alis e par Ahmed et ses coll gues en 2010 a r v l que le taux de conversion du SILS la laparoscopie conventionnelle tait de 0 % 24 % pour les chol cystectomies, de 0 % 41 % Tableau 14-3Recommandations du groupe d'experts pour r aliser efficacement une chirurgie laparoscopique incision uniquePort multicanal placer de pr f rence par voie intra-ombilicale, mais une approche extra-ombilicale peut tre utilis dans certains casDes ports suppl mentaires doivent tre utilis s l o il y a un besoin cliniqueLe cas ch ant, les sutures peuvent tre utiles pour une r traction suppl mentaireLa fermeture doit tre r alis e l'aide de sutures de mat riau r sorbable plac es en continu ou interrompuesLa peau doit tre ferm e avec des sutures r sorbables ou de la colleReproduit avec la permission d'Ahmed I , Cianco F, Ferrar V et al. tat actuel de la chirurgie laparoscopique incision unique : avis d experts europ ens, Surg Laparosc Endosc Percutan Tech. 2012 Jun;22(3):194-199.Brunicardi_Ch14_p0453-p0478.indd 47201/03/19 4:59 PM 473CHIRURGIE MINI-INVASIVECHAPITRE 14Figure 14-29. A et B. Plateforme chirurgicale robotique incision unique. ( 2013 Intuitive Surgical, Inc. R imprim avec autorisation.)ABTableau 14-4Recommandations du groupe d'experts pour l' quipement et les instruments de chirurgie laparoscopique incision unique QUIPEMENT/INSTRUMENTATION RECOMMAND SAVANTAGE POUR LES CHIRURGIENSInstruments fins avec une conception profil basR duit les conflits internes et externesInstruments de longueurs vari esR duit les conflits extracorporelsInstruments plus longsAvantage pour atteindre la chirurgie champInstruments articul s (ou pr courb s)Restaurer la triangulationLoscope d'angle de petit diam tre et profil basR duit les conflits en fournissant un espace suppl mentaireCam ra haute d finitionObtient des images de haute qualit pour la visualisation perop ratoireReproduit avec la permission de Ahmed I, Cianco F, Ferrar V et al. tat actuel de la chirurgie laparoscopique incision unique : avis d experts europ ens, Surg Laparosc Endosc Percutan Tech. 2012 Jun;22(3):194-199.pour les appendicectomies et de 0 % 33 % pour les n phrectomies.90 Les complications les plus courantes taient les abc s intra-abdominaux et les infections des plaies. Les plates-formes robotiques existantes et mergentes peuvent fournir le pont n cessaire pour contourner la courbe d'apprentissage des comp tences techniques importante requise pour op rer sur un seul site (Fig. 14-29). CONSID RATIONS PARTICULI RES Laparoscopie p diatrique Les avantages de la MIS chez les enfants peuvent tre plus importants que chez les enfants. population adulte. Le MIS chez l'adolescent est peu diff rent de celui de l'adulte, et les instruments standard et les positions des trocarts peuvent g n ralement tre utilis s. Cependant, la laparoscopie chez le nourrisson et le jeune enfant n cessite une instrumentation sp cialis e. Les instruments sont plus courts (15 20 cm) et beaucoup mesurent 3 mm de diam tre au lieu de 5 mm. L'abdomen de l'enfant tant beaucoup plus petit que celui de l'adulte, un t lescope de 5 mm fournit un clairage suffisant pour la plupart des op rations. Le d veloppement de tondeuses de 5 mm et de dispositifs bipolaires a rendu inutile l'utilisation de trocarts de 10 mm en laparoscopie p diatrique.91 La paroi abdominale tant beaucoup plus fine chez les nourrissons, une pression pneumop ritoine de 8 mmHg peut fournir une exposition ad quate. La TVP tant rare chez les enfants, la prophylaxie contre la thrombose n'est probablement pas n cessaire. Une grande vari t d'interventions chirurgicales p diatriques sont fr quemment r alis es avec un acc s MIS, depuis les proc dures de passage pour l'aganglionose colique (maladie de Hirschsprung) jusqu' la r paration des hernies diaphragmatiques cong nitales.92Laparoscopie pendant la grossesseDes inqui tudes concernant la s curit de la chol cystectomie ou de l'appendicectomie laparoscopique chez la patiente enceinte ont t font l'objet d'une enqu te approfondie et sont facilement g r es. L'acc s l'abdomen chez la patiente enceinte doit tenir compte de la hauteur du fond ut rin, qui atteint l'ombilic 20 semaines. Afin de ne pas endommager l'ut rus ou son apport sanguin, la plupart des chirurgiens estiment que l'approche ouverte (Hasson) devrait tre utilis e en faveur de la laparoscopie par ponction directe. La patiente doit tre positionn e l g rement sur le c t gauche pour viter une compression de la veine cave par l'ut rus. La grossesse pr sentant un risque de thromboembolie, les dispositifs de compression s |
Chirurgie de Schwartz | quentielle sont essentiels pour toutes les proc dures. L'acidose f tale induite par l'hypercapnie maternelle a galement t soulev e comme une pr occupation. Le pH art riel du f tus suit lin airement le pH de la m re ; et par cons quent, l'acidose f tale peut tre vit e en vitant une acidose respiratoire chez la m re.93 La pression pneumop ritoine induite par laparoscopie ne constitue pas non plus un probl me de s curit , car il a t prouv que les contractions ut rines en milieu de grossesse fournissent une pression beaucoup plus lev e. in utero qu'un pneumop ritoine de 15 mmHg. Plus de 100 cas de laparoscopie Des chol cystectomies pendant la grossesse ont t rapport es avec des r sultats uniform ment bons.94 L'op ration doit tre r alis e si possible au cours du deuxi me trimestre de la grossesse. La protection du f tus contre les rayons X perop ratoires Brunicardi_Ch14_p0453-p0478.indd 47301/03/19 4:59 PM 474CONSIDERATIONS DE BASE Iest imp rative. Certains estiment qu'il est conseill de suivre le pouls f tal l'aide d'une sonde chographique transvaginale ; cependant, la signification de la tachycardie ou de la bradycardie f tale est un peu floue au cours du deuxi me trimestre de la grossesse. Cependant, par prudence, des d c l rations de la fr quence cardiaque associ es de mani re r versible la cr ation d'un pneumop ritoine pourraient signaler la n cessit de passer une chol cystectomie ouverte ou une appendicectomie. Chirurgie mini-invasive et traitement du cancer Les techniques MIS sont utilis es depuis de nombreuses d cennies pour fournir des soins palliatifs au patient pr sentant une obstruction. cancer. Le traitement au laser, la radioth rapie intracavitaire, la pose de stents et la dilatation sont des techniques ambulatoires qui peuvent tre utilis es pour r tablir la continuit d'un sophage, d'une voie biliaire, d'un uret re ou d'une voie respiratoire obstru s. Les techniques MIS ont galement t utilis es dans la stadification du cancer. La m diastinoscopie est encore utilis e occasionnellement avant la thoracotomie pour valuer l' tat des ganglions lymphatiques m diastinaux. La laparoscopie est galement utilis e pour valuer le foie chez les patients valu s pour une r section pancr atique, gastrique ou h patique. Les nouvelles technologies et les comp tences chirurgicales sup rieures permettent une stadification mini-invasive pr cise du cancer.95 Parfois, il est appropri d'effectuer des mesures palliatives (par exemple, une gastroj junostomie laparoscopique pour contourner un cancer du pancr as) au moment de la laparoscopie diagnostique si les r sultats diagnostiques excluent tentatives de r section curative. Initialement controvers , le r le du MIS pour fournir un traitement curatif s r du cancer s'est av r n' tre pas diff rent des principes de la chirurgie ouverte. Toutes les tumeurs macroscopiques et microscopiques doivent tre retir es (une r section R0) et un lymphad nectomie ad quate doit tre r alis e pour permettre une stadification pr cise. G n ralement, ce nombre est de 10 15 ganglions lymphatiques, m me si l'int r t d'une lymphad nectomie plus tendue fait encore d bat. Toutes les op rations majeures du cancer de l'abdomen ont t r alis es par laparoscopie. Parmi les trois principales r sections du cancer gastro-intestinal (lobe du foie, t te pancr atique et sophage), seule l' sophagectomie est syst matiquement pratiqu e par un bon nombre de centres.96,97 L'h patectomie laparoscopique a attir un public fid le, et la pancr atectomie distale est fr quemment r alis e avec acc s laparoscopique. Au Japon, la gastrectomie laparoscopique est devenue tr s populaire pour le cancer gastrique pr coce, une pid mie au Japon d passant de loin celle du cancer du c lon en Am rique du Nord et en Europe du Nord. L'op ration anticanc reuse la plus courante pratiqu e par laparoscopie est la colectomie segmentaire, qui s'est r v l e s re et efficace dans un essai multicentrique, contr l et randomis .98Consid rations chez les personnes g es et les malades. La chol cystectomie laparoscopique a rendu possible l'ablation d'une v sicule biliaire symptomatique chez de nombreux patients. on pensait auparavant qu'elle tait trop g e ou trop malade pour subir une laparotomie. Les patients plus g s sont plus susceptibles de n cessiter une conversion en laparotomie en raison de la chronicit de la maladie.98 Les op rations sur ces patients n cessitent une surveillance troite de l'anesth sie. La prise en charge perop ratoire de ces patients peut tre plus difficile avec un acc s laparoscopique qu'avec un acc s ouvert. L avantage du MIS r side dans ce qui se passe apr s l op ration. Une grande partie de la morbidit chirurgicale chez les personnes g es est due une mobilit r duite. De plus, les complications pulmonaires, la septic mie des voies urinaires, la TVP, l'embolie pulmonaire, l'insuffisance cardiaque congestive et l'infarctus du myocarde sont souvent le r sultat d'une mau |
Chirurgie de Schwartz | vaise gestion des fluides et d'une mobilit r duite. En permettant une mobilisation rapide et pr coce, la chirurgie laparoscopique 7 a rendu possible la r alisation d'interventions en toute s curit chez les personnes g es et les infirmes. Cirrhose et hypertension portale Les patients souffrant d'insuffisance h patique posent un d fi important pour tout type d'intervention chirurgicale.99 Le r sultat chirurgical ultime dans ce domaine la population est directement li e au degr de dysfonctionnement h patique sous-jacent.100 Souvent, ce groupe de patients a une r serve minimale et le stress d'une op ration d clenchera une insuffisance h patique compl te. chec ou syndrome h pato-r nal. Ces patients pr sentent un risque d'h morragie majeure tous les niveaux, y compris l'insertion d'un trocart, la dissection op ratoire dans un champ de veines dilat es et secondaire une coagulopathie sous-jacente. De plus, une fuite ascitique d un site portuaire peut se produire, conduisant une p ritonite bact rienne. Par cons quent, une fermeture tanche du site portuaire doit tre effectu e chez tous les patients. Il est essentiel que le chirurgien soit conscient de la gravit de la cirrhose h patique, jug e par un score du mod le de maladie h patique en phase terminale (MELD) ou une classification de l'enfant. De plus, la pr sence d'une hypertension portale est une contre-indication relative la chirurgie laparoscopique jusqu' ce que les pressions portales soient r duites par d compression portale. Par exemple, si un patient pr sente une hernie ombilicale incarc r e et une ascite, une paracent se pr op ratoire ou une proc dure de shunt portosyst mique intrah patique transjugulaire en conjonction avec une diur se agressive peut tre envisag e. tant donn que ces patients pr sentent g n ralement une d pl tion intravasculaire, les pressions d'insufflation doivent tre r duites. pour viter une diminution du d bit cardiaque, des quantit s minimales de liquides IV pargnant le Na + doivent tre administr es. Aspects conomiques de la chirurgie mini-invasive Les proc dures chirurgicales mini-invasives r duisent davantage les co ts de la chirurgie lorsque la dur e du s jour l'h pital peut tre raccourcie et que le retour au travail est possible. acc l r . Par exemple, des s jours hospitaliers plus courts peuvent tre d montr s dans la chol cystectomie laparoscopique, la fundoplicature de Nissen, la spl nectomie et la surr nalectomie. Les proc dures telles que la herniorraphie inguinale qui sont d j r alis es en ambulatoire sont moins susceptibles de g n rer des conomies. Les proc dures qui n cessitent encore une hospitalisation de 4 7 jours, telles que la colectomie assist e par laparoscopie, sont moins susceptibles d'engendrer un r sultat inf rieur que leurs homologues de chirurgie ouverte. N anmoins, avec une utilisation responsable des instruments jetables et un engagement envers l'utilisation la plus efficace du milieu hospitalier, la plupart des proc dures laparoscopiques peuvent tre rendues moins co teuses que leurs quivalents conventionnels. ducation et acquisition de comp tences Historiquement, les chirurgiens en formation (r sidents, registraires et coll gues) ont acquis leurs comp tences dans les techniques mini-invasives travers une s rie d'exp riences op ratoires de complexit progressive. Cette formation s'est d roul e sur des patients. M me si un tel paradigme ne compromet pas la s curit des patients, l apprentissage en salle d op ration est co teux. En outre, la r cente contrainte mondiale impos e aux heures de travail des r sidents rend attrayant l'enseignement des comp tences laparoscopiques en dehors du bloc op ratoire. Des laboratoires de comp tences ont d but dans presque tous les centres de formation chirurgicale dans les ann es 1990 avec des formateurs de type bo te basse fid lit . Il s agissait de cavit s abdominales simul es rudimentaires avec une cam ra vid o, un moniteur, des trocarts, des instruments laparoscopiques et des mod les cibles. Ces cibles taient souvent aussi simples qu'un panneau perfor et des anneaux en caoutchouc, ou un drain en latex pour s'entra ner suturer et faire des n uds. Les appareils de formation en r alit virtuelle pr sentent une opportunit unique d'am liorer et de renforcer l'apprentissage exp rientiel en endoscopie et en laparoscopie Brunicardi_Ch14_p0453-p0478.indd 47401/03/19 4:59 PM 475CHIRURGIE MINI-INVASIVECHAPITRE 14Figure 14-30. Les progr s de la chirurgie g n rale peuvent tre refl t s par une s rie de courbes de performances. L'anesth sie g n rale et la technique st rile ont permis le d veloppement de la chirurgie ouverte extr mement invasive au cours des 125 derni res ann es. L'optique vid o a permis le d veloppement de la chirurgie mini-invasive au cours des 25 derni res ann es. Une chirurgie non invasive (sans couture) se produira lorsqu'un v nement transformationnel encore inconnu permettra la chirurgie de se produire sans incisi |
Chirurgie de Schwartz | on, et peut- tre sans anesth sie.PerformanceAnesth sie g n raleTechnique st rileOptique vid o ? tous les chirurgiens. Cette technologie a l avantage de permettre une mesure objective des comp tences psychomotrices, qui peut tre utilis e pour d terminer les progr s dans l acquisition des comp tences et, terme, des comp tences techniques.101 Plusieurs de ces appareils ont t valid s comme moyen de mesurer la ma trise de l ex cution des comp tences. Plus important encore, la formation sur les plateformes de r alit virtuelle s'est av r e se traduire par une am lioration des performances op rationnelles dans les essais randomis s.102,103 Actuellement, les laboratoires de comp tences chirurgicales sont obligatoires pour l'accr ditation du comit d'examen de la r sidence. La r ussite de l'examen technique et cognitif des principes fondamentaux de la chirurgie laparoscopique (FLS) est devenue une condition pr alable obligatoire pour l'examen de qualification de l'American Board of Surgery (ABS) en chirurgie g n rale en 2010. Les principes fondamentaux de la chirurgie endoscopique (FES) sont devenus une condition pr alable la qualification ABS. en 2015. l'avenir, les tablissements pourraient exiger une formation sur simulateur pour documenter les activit s professionnelles confiables (EPA) sp cifiques li es aux proc dures laparoscopiques avant de privil gier le bloc op ratoire. Un examen enjeux lev s sur les principes fondamentaux de la chirurgie robotique (FRS) se profile l horizon pour les futurs stagiaires en chirurgie. L'American College of Surgeons a pris une position de leader dans l'accr ditation des laboratoires de comp tences travers le monde en tant qu' tablissements d'enseignement accr dit s par l'American College of Surgeons.T l mentoratEn r ponse l'appel de l'Institute of Medicine pour le d veloppement de solutions technologiques uniques pour fournir des soins de sant Dans les zones rurales et mal desservies, les chirurgiens commencent explorer la faisabilit du t l mentorat. La t l consultation ou t l men-toring est une communication audio et visuelle bidirectionnelle entre deux prestataires g ographiquement s par s. Cette communication peut avoir lieu au bureau ou directement au bloc op ratoire lorsque des sc narios complexes sont rencontr s. Bien que les canaux de communication locaux puissent limiter ses performances dans les zones rurales, la technologie est disponible et est actuellement utilis e, en particulier dans les tats et les provinces comportant de grandes populations g ographiquement loign es.103Innovation et introduction de nouvelles proc duresLa r volution de la chirurgie g n rale mini-invasive, survenu en 1990, a cr des d fis thiques pour la profession. Le probl me tait le suivant : si la comp tence s acquiert par l exp rience, comment le chirurgien pouvait-il gravir la courbe de comp tence (autrement connue sous le nom de courbe d apprentissage) sans blesser les patients ? S'il tait effectivement impossible d'acqu rir une comp tence sans commettre des erreurs en cours de route, comment pourrait-on efficacement communiquer cela aux patients de mani re ce qu'ils comprennent le poids de leurs d cisions ? Il est encore plus important de d terminer le chemin suivre avant de recruter le premier patient pour une nouvelle proc dure. Bien que le d veloppement de proc dures soit fondamentalement diff rent du d veloppement de m dicaments (c'est- -dire qu'il existe de grandes variations individuelles dans la performance des proc dures, mais aucun diff rence entre un comprim et le suivant), le respect d'un processus similaire celui utilis pour d velopper un nouveau m dicament est une voie raisonnable pour un innovateur chirurgical. Le chirurgien doit d abord identifier le probl me qui n est pas r solu avec les proc dures chirurgicales actuelles. Par exemple, m me si l ablation d une v sicule biliaire par une incision de Kocher est certainement efficace, elle cr e beaucoup d invalidit , de douleur et de scarification. En raison de ces probl mes, de nombreux patients souffrant de coliques biliaires tr s symptomatiques ont retard l op ration jusqu ce que des complications potentiellement mortelles surviennent. De toute vidence, il tait n cessaire de d velopper une approche moins invasive (Fig. 14-30). Une fois l'opportunit tablie, l' tape suivante implique une recherche dans d'autres disciplines des technologies et des techniques qui pourraient tre appliqu es. Encore une fois, cela est analogue l industrie pharmaceutique, o les indications secondaires des m dicaments se sont souvent r v l es plus importantes sur le plan th rapeutique que l indication principale pour le d veloppement de m dicaments. La troisi me tape consiste en des tudes in vivo sur le mod le animal le plus appropri . Ces types d' tudes sont controvers s en raison de la r sistance l'exp rimentation animale, et pourtant, sans de telles tudes, de nombreux humains seraient bless s ou |
Chirurgie de Schwartz | tu s pendant la phase de d veloppement de m dicaments, de dispositifs et de techniques m dicales. Ces tapes sont souvent appel es la phase pr clinique du d veloppement des proc dures. Il est difficile de d cider quand ces proc dures seront pr tes sortir du laboratoire. En termes simples, la proc dure doit tre reproductible, produire l effet souhait et ne pas avoir d effets secondaires graves. Une fois ces trois crit res atteints, l heure de l application humaine est arriv e. Avant que le chirurgien discute de la nouvelle proc dure avec les patients, il est important d obtenir un soutien institutionnel total. L'implication du conseil m dical, du chef du personnel m dical et du comit d'examen de l' tablissement est essentielle avant d'entamer une nouvelle proc dure. Ces organismes sont responsables de l'utilisation de pratiques m dicales s res et de qualit au sein de leur tablissement et ils exigeront qu'une grande prudence et toutes les garanties possibles soient mises en place avant de proc der. Le dialogue avec le patient qui doit tre le premier doit tre approfondi, brutal. honn te et bien document . La psychologie Brunicardi_Ch14_p0453-p0478.indd 47501/03/19 4:59 PM 476CONSIDERATIONS DE BASE Iqui permet un patient de d cider d' tre le premier est assez int ressante et peut, dans certaines circonstances, n cessiter une valuation psychiatrique. Certes, si un patient atteint d un cancer mourant a une chance avec un nouveau m dicament, cela a du sens. De m me, si l intervention chirurgicale standard entra ne une morbidit lev e et que la nouvelle proc dure offre un r sultat nettement meilleur, la d cision d tre le premier est compr hensible. En revanche, lorsque les b n fices de la nouvelle approche sont faibles et que les risques sont largement inconnus, un profil psychologique plus complet peut tre n cessaire avant de proc der. Pour les nouvelles interventions chirurgicales, il est g n ralement sage de r unir la meilleure quipe op ratoire possible, comprenant un chirurgien exp riment avec l'ancienne technique et des assistants qui ont particip aux premiers travaux sur les animaux. Cette premi re quipe de m decins et d'infirmi res exp riment s doit rester ensemble jusqu' ce que la pleine comp tence avec la proc dure soit atteinte. Cela peut prendre 10 proc dures ou 50 proc dures. L quipe saura qu elle a atteint la comp tence lorsque la majorit des proc dures prendront la m me dur e et que l quipe sera d tendue et s re du d roulement de l op ration. Cela terminera la phase I du d veloppement de la proc dure. Dans la phase II, l'efficacit de la proc dure est test e de mani re non randomis e. Id alement, les r sultats des nouvelles techniques doivent tre aussi bons, voire meilleurs, que ceux de la proc dure remplac e. Cette phase devrait avoir lieu dans plusieurs centres m dicaux pour prouver que de bons r sultats peuvent tre obtenus en dehors de l'institution pionni re. Ces m mes exigences peuvent s appliquer l introduction de nouvelles technologies dans la salle d op ration. L quation de valeur exige que la qualit mesurable suppl mentaire de la proc dure d passe le co t mesurable suppl mentaire pour le patient ou le syst me de sant . Au cours de la phase III, un essai randomis oppose la nouvelle proc dure l'ancienne. Une fois la courbe de comp tence gravie, il convient que l' quipe s'engage dans l' ducation des autres. Au cours de l ascension de la courbe de comp tence, les autres apprenants de l tablissement (c est- -dire les r sidents en chirurgie) pourraient ne pas avoir l occasion de participer la premi re s rie de cas. M me si cela peut tre difficile pour eux, l'int r t sup rieur du patient doit passer avant l' ducation du r sident. La deuxi me tape de l'apprentissage a lieu lorsque la nouvelle proc dure a fait ses preuves et qu'une poign e d'experts existe, mais la majorit des chirurgiens n'ont pas t form s pour r aliser la nouvelle proc dure. Dans ce contexte, il est relativement contraire l' thique pour les chirurgiens de se lancer dans une nouvelle proc dure chez l'homme comme s'ils avaient pass le m me temps en soins intensifs. tude que la premi re quipe a faite. Le fait qu une ou plusieurs quipes chirurgicales aient pu r aliser une op ration ne garantit pas que toutes les autres quipes poss dant le m me dipl me en m decine puissent r aliser l op ration avec la m me comp tence. Il incombe aux apprenants de contacter les experts et de demander leur aide pour garantir un r sultat optimal dans le nouveau centre. S'il est important que les apprenants contactent les experts, il est tout aussi important que les experts soient dispos s partager leur exp rience avec leurs coll gues professionnels. De plus, les experts devraient fournir des commentaires aux apprenants pour leur indiquer s'ils estiment qu'ils sont quip s pour avancer par eux-m mes. Dans le cas contraire, une observation et une assistance suppl mentaires de la part des experts sont n cessaire |
Chirurgie de Schwartz | s. M me si cette approche peut para tre vidente, elle se heurte de nombreuses difficult s. Dans de nombreuses situations, l ego, la comp titivit et les pr occupations mon taires ont court-circuit ce processus et conduit de mauvais r sultats pour les patients. Dans une large mesure, le MIS s'est remis de l' il au beurre noir qu'il a re u au d but de son d veloppement, lorsque des chirurgiens insuffisamment form s ont provoqu un nombre excessif de complications importantes. Si l'on veut d velopper et appliquer des proc dures et des technologies innovantes sans commettre les erreurs du pass , les chirurgiens doivent tre honn tes lorsqu ils r pondent ces questions : cette proc dure est-elle s re ? Est-ce que j envisagerais de subir cette proc dure si je d veloppais une indication chirurgicale ? La proc dure est-elle aussi bonne ou meilleure que la proc dure qu elle remplace ? Ai-je les comp tences n cessaires pour appliquer cette proc dure en toute s curit et avec des r sultats quivalents ceux d'un chirurgien plus exp riment ? R pondre ces questions par l affirmative devrait constituer une obligation professionnelle. Une r ponse n gative devrait motiver le chirurgien rechercher une proc dure alternative ou une assistance ext rieure avant de soumettre un patient la nouvelle proc dure. R F RENCES Les entr es surlign es en bleu vif sont des r f rences cl s. 1. Hopkins HH. Principes optiques de l'endoscope. Dans : Berci G, d. Endoscopie. New York : Appleton-Century-Crofts ; 1976 : 3-27. 2. Katzir A. Fibres optiques en m decine. Sci Am. 1989 ; 260 : 120-125. 3. Hirschowitz BI. Une histoire personnelle du fibroscope. Gastro-ent rologie. 1979 ; 76 : 864-869. 4. Veritas TF. Coelioscopie : une synth se des travaux de Georg Kelling avec l'insufflation, l'endoscopie et la tamponnade luft. Dans : Litynski GS, d. Faits saillants de l histoire de la laparoscopie. Francfort/Main : Barbara Bernert Verlag ; 1996 : 3. 5. Ponsky JL, Gauderer MW. Gastrostomie endoscopique percutan e : une technique non op ratoire de gastrostomie alimentaire. Gastrointest Endosc. 1981;27 :9-11. 6. Lehman KS, Ritz JP, Wibmer A et al. Le registre allemand de la chirurgie endoscopique transluminale orifice naturel : le rapport des 551 premiers patients. Ann Surg. 2010;252(2):263-270. 7. Autorino R, White WM, Gettman MT et al. La perception publique de la chirurgie sans cicatrice : une analyse critique de la litt rature. Urologie. 2012;80(3):495-502. 8. Ahmed I, Ciancio F, Ferrar V et al. tat actuel de la chirurgie laparoscopique incision unique : avis d experts europ ens. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech. 2012;22(3):194-199. 9. Wood BJ, Ramkaransingh JR, Fogo T, Walther MM, Libutti SK. Ablation percutan e des tumeurs par radiofr quence. Cancer. 2002;94(2):443-451. 10. Smith RS, Fry WR, Tsoi EK et al. Laparoscopie sans gaz et instruments conventionnels : la prochaine phase de la chirurgie mini-invasive. Arch Surg. 1993;128(10):1102-1107. 11. Litynski GS. Faits saillants de l histoire de la laparoscopie. Francfort/Main : Barbara Bernert Verlag ; 1996 : 78. 12. Hunter JG, Staheli J, Oddsdottir M, Trus T. Pneumop ritoine au protoxyde d'azote revisit : existe-t-il un risque de combustion ? Chirurgie Endosc. 1995;9(5):501-504. 13. Tsereteli Z, Terry ML, Bowers S et al. Essai clinique prospectif randomis comparant le pneumop ritoine au protoxyde d'azote et au dioxyde de carbone pour la chirurgie laparoscopique. J Am Coll Surg. 2002;195(2):173-179. 14. D put Callery, Soper NJ. Physiologie du pneumop rito-neum. Dans : Hunter JG, d. Gastro-ent ro-logie clinique de Bailli re : Chirurgie laparoscopique. Londres/Philadelphie : Bailli re Tindall ; 1993 : 757. 15. Ho HS, Gunther RA, Wolfe B. Insufflation intrap riton ale de dioxyde de carbone et fonctions cardiopulmonaires. Arch Surg. 1992;127(8):928-932. 16. Wittgen CM, Andrus CH, Fitzgerald S, Baudendistel LJ, Dahms TE, Kaminski DL. Analyse des effets h modynamiques et ventilatoires de la chol cystectomie laparoscopique. Arch Surg. 1991;126(8):997-1000. 17. Cullen DJ, Eger EI. Effets cardiovasculaires du dioxyde de carbone chez l'homme. Anesth siologie. 1974;41(4):345-349. 18. Cunningham AJ, Turner J, Rosenbaum S et coll. valuation chocardiographique trans sophagienne de la fonction h modynamique au cours d'une chol cystectomie laparoscopique. F. J Anaesth. 1993;70(6):621- 625.8Brunicardi_Ch14_p0453-p0478.indd 47601/03/19 4:59 PM 477CHIRURGIE MINI-INVASIVECHAPITRE 14 19. Harris MNE, Plantevin OM, Crowther A, et al. Arythmies cardiaques pendant l'anesth sie pour laparoscopie. F. J Anaesth. 1984;56(11):1213-1217. 20. Borten M, Friedman EA. Choix de l'anesth sie. Dans : Complications laparoscopiques : pr vention et gestion. Toronto : BC Decker; 1986 : 173. 21. Jorgenson JO, Hanel K, Lalak NJ, Hunt Dr, North L, Morris DL. Thromboembolique complications de la chol cystectomie laparoscopique (lettre). Fr. Med J. 1993;306 :518-519. 22. Ho HS, Wolfe BM. La physiologie e |
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Chirurgie de Schwartz | T l chirurgie : application des connaissances distance en chirurgie clinique. Monde J Surg. 2007;31(8):1545-1550.Brunicardi_Ch14_p0453-p0478.indd 47801/03/19 16:59 Biologie mol culaire, th orie atomique des maladies et chirurgie de pr cision Xin-Hua Feng, Xia Lin, Xinran Li, Juehua Yu, John Nemunaitis et F. Charles Brunicardi 15 chapitre APER U DE LA BIOLOGIE CELLULAIRE MOL CULAIRE Les d buts de la m decine moderne remontent des si cles il y a longtemps, lorsque m decins et scientifiques ont commenc tudier l'anatomie humaine partir de cadavres dans les morgues et la physiologie animale la suite d'exp ditions de chasse. Progressivement, partir de l tude plus approfondie des animaux et des plantes et de la d couverte des microbes, les principes scientifiques r gissant la vie ont conduit l mergence des sciences biologiques. mesure que la science biologique se d veloppait et se d veloppait, les scientifiques et les m decins ont commenc utiliser ses principes pour r soudre les probl mes li s aux maladies humaines tout en continuant explorer plus en d tail les principes fondamentaux de la vie. Gr ce des outils scientifiques de pointe en constante volution, notre compr hension de la fa on dont les cellules, les tissus, les organes et l'ensemble de Le fonctionnement des organismes, jusqu au niveau de la structure mol culaire et subatomique, a abouti la biologie moderne avec un impact norme sur les soins de sant modernes et la d couverte de traitements tonnants contre les maladies un rythme exponentiel. Des progr s significatifs ont t r alis s dans les tudes mol culaires sur le d veloppement des organes, la signalisation cellulaire et la r gulation des g nes. L av nement de la technologie de l ADN recombinant, des techniques de r action en cha ne par polym rase (PCR) et du s quen age g nomique de nouvelle g n ration, qui ont abouti au s quen age du g nome humain, pourraient avoir une influence transformationnelle sur les soins de sant et la soci t au cours de ce si cle. non seulement en largissant notre compr hension de la physiopathologie des maladies, mais galement en apportant les changements n cessaires dans la m decine personnalis e. Les chirurgiens praticiens d'aujourd'hui sont de plus en plus conscients que de nombreuses proc dures chirurgicales modernes reposent sur les informations obtenues gr ce aux m thodes mol culaires. recherche (c.- -d. chirurgie de pr cision). Les informations g nomiques, telles que les mutations d l t res des proto-oncog nes BRCA et RET, sont utilis es pour aider orienter les proc dures prophylactiques afin d' liminer les tissus potentiellement nocifs avant qu'ils ne causent des dommages aux patients. L'ing nierie mol culaire a conduit une th rapie g nique sp cifique au cancer qui pourrait dans un avenir proche constituer un compl ment plus efficace la r duction chirurgicale des tumeurs que la radioth rapie ou la chimioth rapie. Les chirurgiens b n ficieront donc d'une introduction claire la fa on dont les principes biochimiques et biologiques de base sont li s au domaine en d veloppement de la biologie mol culaire. Ce chapitre passe en revue les informations actuelles sur la biologie mol culaire moderne destin es la communaut chirurgicale. Concepts de base de la recherche mol culaire L' re moderne de la biologie mol culaire, qui s'int resse principalement la fa on dont les g nes gouvernent l'activit cellulaire, a commenc en 1953 lorsque James D. Watson et Francis H. C. Crick a fait l'une des plus grandes d couvertes scientifiques en d duisant la structure en double h lice de l'acide d soxyribonucl ique (ADN).1,2 L'ann e 2003 a marqu le 50e anniversaire de cette grande d couverte. La m me ann e, le Projet G nome Humain a achev le s quen age d environ 20 000 25 000 g nes et 3 milliards de paires de bases dans l ADN humain.3 Avant 1953, l un des aspects les plus myst rieux de la biologie tait la fa on dont le mat riel g n tique tait pr cis ment dupliqu d une g n ration l autre. suivant. Bien que l ADN ait t impliqu en tant que mat riel g n tique, c est la structure de l ADN base de paires qui a fourni une interpr tation logique de la fa on dont une double h lice pouvait se d compresser pour faire des copies d elle-m me. Cette synth se d'ADN, appel e r plication, a imm diatement donn naissance l'id e qu'un mod le tait impliqu dans le transfert d'informations entre g n rations, confirmant ainsi la suspicion selon laquelle l'ADN transportait les informations h r ditaires d'un organisme. Dans les cellules, l'ADN est troitement emball dans les chromosomes. . Une caract ristique importante de l ADN en tant que mat riel g n tique est sa capacit coder des informations importantes pour toutes les fonctions d une cellule (Fig. 15-1). En s'appuyant sur les principes de compl mentarit des bases, les scientifiques ont galement d couvert comment les informations contenues dans l'ADN sont transf r es avec pr cisi |
Chirurgie de Schwartz | on dans la structure prot ique. L'ADN sert de mod le pour la synth se d'ARN, appel e transcription, y compris l'ARN messager (ARNm ou ARN codant pour la prot ine), l'ARN ribosomal (ARNr) et l'ARN de transfert (ARNt). L'ARNm transporte les informations de l'ADN pour fabriquer des prot ines, appel es traduction, avec l'aide de l'ARNr et de l'ARNt. Chacune de ces tapes est pr cis ment 12Aper u de la biologie cellulaire mol culaire 479Concepts de base de la recherche mol culaire/479Approches mol culaires de la recherche chirurgicale/480Fondements de la biologie mol culaire et cellulaire 480ADN et h r dit /480R gulation g nique/481G nome humain/485Cycle cellulaire et apoptose/486Voies de transduction du signal/487Th rapie g nique et m dicaments mol culaires contre le cancer /490Recherche sur les cellules souches /492Th orie atomique de la maladie /493Technologies de biologie mol culaire et cellulaire 493Clonage d'ADN /493D tection d'acides nucl iques et de prot ines /494Manipulations cellulaires /499Manipulations g n tiques /500M decine et chirurgie de pr cision /505 dition cibl e du g nome l'aide du Syst me CRISPR-Cas9 /506Brunicardi_Ch15_p0479-p0510.indd 47918/02/19 11:12 480Figure 15-1. Le flux d informations g n tiques de l ADN aux prot ines jusqu aux fonctions cellulaires. Le processus de transmission de l information g n tique de l ADN l ARN est appel transcription, et le processus de transmission de l ARN la prot ine est appel traduction. Les prot ines sont les composants essentiels du contr le de la structure cellulaire, de la signalisation cellulaire et du m tabolisme. La g nomique et la prot omique tudient la composition g n tique d'un organisme vivant, respectivement au niveau de l'ADN et des prot ines. L' tude de la relation entre les g nes et leurs fonctions cellulaires est appel e g nomique fonctionnelle. Points cl s1 Les sciences biologiques se sont consid rablement d velopp es au cours des 66 derni res ann es apr s la d couverte de la structure de l'ADN par Watson et Crick.2 L'ach vement de la s quence du g nome humain en 2003 repr sente une tape importante dans la science moderne.3 La technologie issue de la biologie mol culaire et cellulaire a r volutionn la compr hension des maladies et transformera radicalement la pratique de la chirurgie.4 L utilisation des donn es g n tiques des mod les de souris modifi s et des lign es cellulaires utilisant la th rapie g nique et la th rapie par interf rence ARN ont grandement contribu la compr hension de la base mol culaire des maladies humaines et des th rapies cibl es.5 Le s quen age du g nome de chaque individu a le potentiel d'am liorer la pr dication, la pr vention et le traitement cibl des maladies, ce qui aboutit une m decine et une chirurgie de pr cision.6 Des outils d' dition cibl s du g nome en d veloppement rapide, tels que le syst me CRISPR-Cas9 facilite grandement la recherche biom dicale dans des conditions natives et a montr son potentiel dans le traitement des maladies g n tiques, notamment les cancers, avec un degr lev de personnalisation et de pr cision.7 L'utilisation de la g nomique fonctionnelle et des analyses mol culaires modernes faciliteront la d couverte de g nes exploitables pour guider le choix des soins, y compris la pr cision chirurgie.G nomiqueProt omiqueG nomique fonctionnelleADN ARNProt inesTranscriptionTraductionStructureM tabolismeSignalisationFonctions cellulaires contr l es de telle mani re que les g nes soient correctement exprim s dans chaque cellule un moment et un endroit sp cifiques. Ces derni res ann es, de nouvelles classes d ARN non codants (ARNnc), par exemple les microARN (ou miARN), les ARN interagissant avec les piwis (ou piARN) et les longs ARN non codants interg niques (ou lincARN), ont t identifi es. Bien que le nombre d'ARNnc cod s dans le g nome humain soit inconnu et que de nombreux ARNnc n'aient pas t valid s pour leurs fonctions, les ARNnc ont t associ s pour r guler l'expression des g nes via une r gulation g nique post-transcriptionnelle telle que la d gradation de l'ARNm ou une r gulation pig n tique telle que la modification de la structure de la chromatine et Induction de la m thylation de l'ADN.4 Par cons quent, l'activit diff rentielle des g nes dans une cellule d termine ses actions, ses propri t s et ses fonctions.Approches mol culaires de la recherche chirurgicaleProgr s rapides Les progr s r alis s en biologie mol culaire et cellulaire au cours du dernier demi-si cle ont r volutionn la compr hension des maladies et transformeront radicalement la pratique de la chirurgie. l'avenir, les techniques mol culaires seront de plus en plus appliqu es aux maladies chirurgicales et conduiront de nouvelles strat gies pour la s lection et la mise en uvre du traitement op ratoire. Les chirurgiens doivent tre familiers avec les principes fondamentaux de la biologie mol culaire et cellulaire afin que les avanc es scientifiques mergentes puissent se traduire |
Chirurgie de Schwartz | par de meilleurs soins prodigu s au patient chirurgical. Les plus grands progr s dans le domaine de la biologie mol culaire ont t r alis s dans les domaines de l'analyse et de la manipulation des ADN.1 Depuis la d couverte de la structure de l'ADN par Watson et Crick, des efforts intensifs ont t d ploy s pour percer les secrets biologiques les plus profonds de l'ADN. Parmi l avalanche d avanc es techniques, une d couverte en particulier a radicalement chang le monde de la biologie mol culaire : la d couverte des techniques enzymatiques et microbiologiques qui produisent de l ADN recombinant. La technologie de l ADN recombinant implique la manipulation enzymatique de l ADN et, par la suite, le clonage de l ADN. Les mol cules d'ADN sont clon es diverses fins, notamment la sauvegarde des chantillons d'ADN, la facilitation du s quen age, la g n ration de sondes et l'expression de prot ines recombinantes dans un ou plusieurs organismes h tes. L'ADN peut tre produit par un certain nombre de moyens, notamment la digestion restreinte d'un vecteur existant, la PCR et la synth se d'ADNc. mesure que les techniques de clonage de l'ADN se sont d velopp es au cours du dernier quart de si cle, les chercheurs sont pass s de l' tude de l'ADN l' tude des fonctions des prot ines, et des mod les cellulaires et animaux aux th rapies mol culaires chez l'homme. L'expression de prot ines recombinantes fournit une m thode d'analyse de la r gulation, de la structure et de la fonction des g nes. Ces derni res ann es, les utilisations des prot ines recombinantes se sont largies pour inclure une vari t de nouvelles applications, notamment la th rapie g nique et les produits biopharmaceutiques. Les approches mol culaires de base pour la recherche chirurgicale moderne comprennent le clonage de l'ADN, la manipulation cellulaire, la mod lisation des maladies chez les animaux et les essais cliniques chez les patients humains. deux brins antiparall les de d soxyribonucl otides polym res non ramifi s li s par des liaisons phosphodiester entre le carbone 5 d'un fragment d soxyribose pour le carbone 3 du suivant (Fig. 15-2). L'ADN est compos de quatre types de d soxyribonucl otides : l'ad nine (A), la cytosine (C), la guanine (G) et la thy-mine (T). Les nucl otides sont reli s entre eux par des liaisons phosphodiester. Dans la structure en double h lice d duite par Watson et Crick, les deux brins d'ADN sont compl mentaires. Brunicardi_Ch15_p0479-p0510.indd 48018/02/19 11:12 AM 481BIOLOGIE MOL CULAIRE, TH ORIE ATOMIQUE DES MALADIES ET CHIRURGIE DE PR CISIONCHAPITRE 15 l ments constitutifs de ADNGTGGCCTAAA5'3'3'5'ATCGATGGCCTAGGCTTA3'5'5'3'5'3'GGGCTADNA brinCAGGCCTTTASucrephosphatePhosphateSucreBaseDouble brin ADNDouble h lice d'ADNSquelette de phosphate de sucrePaires li es l'hydrog ne+Nucl otideFigure 15-2. Repr sentation sch matique d'une mol cule d'ADN formant une double h lice. L ADN est compos de quatre types de nucl otides li s de mani re covalente dans un brin d ADN. Une mol cule d'ADN est compos e de deux brins d'ADN maintenus ensemble par des liaisons hydrog ne entre les paires de bases. Les pointes de fl ches aux extr mit s des brins d ADN indiquent les polarit s des deux brins, qui sont antiparall les l une par rapport l autre dans la mol cule d ADN. Le sch ma en bas gauche du La figure montre la mol cule d'ADN redress e. En r alit , la mol cule d'ADN est tordue en une double h lice, dont chaque spire d'ADN est constitu e de 10,4 paires de nucl otides, comme indiqu droite. En raison de sa taille, de sa forme et de sa composition chimique, A s'apparie toujours avec T, et C avec G, gr ce la formation de liaisons hydrog ne entre bases compl mentaires qui stabilisent la double h lice. La reconnaissance de la transmission h r ditaire de l'information g n tique est attribu e au moine autrichien Gregor Mendel. Son ouvrage fondateur, ignor lors de sa publication jusqu' sa red couverte en 1900, tablit les lois de la s gr gation et de l'assortiment ind pendant. Ces deux principes tablissent l'existence d'unit s l mentaires appari es de l'h r dit et d finissent les lois statistiques qui les r gissent.5 L'ADN a t isol en 1869, et un certain nombre d'observations importantes sur les bases h r ditaires de certaines maladies ont t faites au d but de l'ann e. le 20 me si cle. Bien qu il semble aujourd hui facile de comprendre comment l ADN se r plique, avant les ann es 1950, l id e de l ADN comme mat riel g n tique primaire n tait pas appr ci e. L re moderne de la biologie mol culaire a commenc en 1944 avec la d monstration que l ADN tait la substance qui transportait l information g n tique. La premi re preuve exp rimentale que l'ADN tait du mat riel g n tique est venue d'exp riences de transformation simples men es dans les ann es 1940 avec Streptococcus pneumoniae. Une souche de bact rie pourrait tre convertie en une autre en l'incubant avec l'ADN de l'autre, tout comme le traitement de l'ADN avec la |
Chirurgie de Schwartz | d soxyribonucl ase inactiverait l'activit transformatrice de l'ADN. De m me, au d but des ann es 1950, avant la d couverte de la structure en double h lice de l ADN, on pensait que l entr e de l ADN viral et non de la prot ine dans la bact rie h te tait n cessaire pour initier l infection par le virus bact rien ou le bact riophage. Les v nements historiques cl s concernant la g n tique sont d crits dans le tableau 15-1. Pour que les cellules transmettent le mat riel g n tique (ADN) chaque descendance, la quantit d'ADN doit tre doubl e. Watson et Crick ont reconnu que la structure compl mentaire de l'ADN en paires de bases impliquait l'existence d'un m canisme de type mod le pour la copie du mat riel g n tique.1 Le transfert du mat riel ADN de la cellule m re aux cellules filles a lieu au cours de la division cellulaire somatique ( galement appel e mitose). Avant qu une cellule ne se divise, l ADN doit tre dupliqu avec pr cision. Lors de la r plication, les deux brins d'ADN se s parent et chaque brin cr e un nouveau brin compl mentaire par une correspondance pr cise des paires de bases (Fig. 15-3). Les deux nouveaux ADN double brin portent la m me information g n tique, qui peut ensuite tre transmise deux cellules filles. Les m canismes de relecture garantissent que le processus de r plication se d roule de mani re tr s pr cise. La fid lit de la r plication de l ADN est absolument cruciale pour maintenir l int grit du g nome de g n ration en g n ration. Cependant, des erreurs peuvent encore se produire au cours de ce processus, entra nant des mutations pouvant entra ner une modification de la prot ine cod e par l ADN et, par cons quent, un changement du comportement de la cellule. La d pendance fiable de nombreuses caract ristiques des organismes modernes des changements subtils dans le g nome est li e l'h ritage mend lien et contribue galement aux processus d' volution darwinienne. En outre, des changements massifs, appel s instabilit g n tique, peuvent survenir dans le g nome des cellules somatiques telles que les cellules canc reuses. R gulation des g nes Les cellules vivantes disposent de la machinerie n cessaire pour transcrire enzymatiquement l'ADN en ARN et traduire l'ARNm en prot ine. Cette machinerie accomplit les deux tapes majeures n cessaires l'expression des g nes dans tous les organismes : la transcription et la traduction (Fig. 15-4). Cependant, la r gulation des g nes est bien plus complexe, en particulier chez les organismes eucaryotes. Par exemple, de nombreux transcrits de g nes doivent tre piss s pour supprimer les s quences interm diaires. Les s quences s par es sont appel es introns, ce qui semble inutile, mais peut en fait contenir des informations r glementaires. Les s quences qui sont r unies et finalement traduites en prot ines sont appel es exons. Une r gulation suppl mentaire de l'expression des g nes comprend la modification de l'ARNm, le contr le de la stabilit de l'ARNm et son exportation nucl aire dans le cytoplasme (o il est assembl en ribosomes pour la traduction). Une fois l ARNm traduit en prot ine, les niveaux et les fonctions des prot ines peuvent tre davantage r gul s apr s la traduction. Cependant, les sections suivantes se concentreront principalement sur la r gulation des g nes aux niveaux transcriptionnel et traductionnel.Transcription. La transcription est le processus enzymatique de synth se de l'ARN partir de l'ADN.6 Chez les bact ries, une seule ARN polym rase effectue toute la synth se de l'ARN, y compris celle de l'ARNm, de l'ARNr, de Brunicardi_Ch15_p0479-p0510.indd 48118/02/19 11:12 AM 482CONSID RATIONS DE BASEPART IFigure 15 -3. R plication de l'ADN. Comme le nucl otide A s'associe uniquement T et G C, chaque brin d'ADN peut d terminer la s quence nucl otidique de son brin compl mentaire. De cette fa on, l'ADN double h lice peut tre copi avec pr cision.Tableau 15-1 v nements historiques en g n tique et biologie mol culaireANN EENQU TEUR V NEMENT1865MendelLes lois de la g n tique tablies1869MiescherADN isol 1905GarrodErreurs inn es du m tabolisme humain1913SturtevantCarte lin aire des g nes1927MullerLes rayons X provoquent des dommages g n tiques h r ditaires1928GriffithTransformation d couvert1941Beadle et Tatum One g ne, une enzyme concept1944Avery, MacLeod, McCartyL'ADN comme mat riau de h r dit 1950McKlintockExistence de transposons confirm e1953Watson et CrickStructure en double h lice de l'ADN1957Benzer et KornbergRecombinaison et ADN polym rase1966Nirenberg, Khorana, HolleyCode g n tique d termin 1970Temin et BaltimoreTranscriptase inverse1972Cohen, Boyer, BergTechnologie de l'ADN recombinant1975SudTransfert de fragments d'ADN de gel d'encollage en nitrocellulose (Southern blot) 1977 Sanger, Maxim, Gilbert M thodes de s quen age de l'ADN 1982 Cr ation de la base de donn es GenBank 1985 R action en cha ne de la polym rase Mullis 1986 S quen age automatis de l'ADN 1989 Collins G ne de la fibrose kysti |
Chirurgie de Schwartz | que identifi par clonage positionnel et analyse de liaison 1990 Lancement du projet sur le g nome humain 1997 Institut Roslin Clonage de mammif res (Dolly)2001IHGSC et Celera GenomicsPublication de versions pr liminaires de la s quence du g nome humain2003 Projet sur le g nome humain termin IHGSC = International Human Genome Sequencing Consortium.GTGGCCTAAACAGGCCTTTACAGGCCTTTAGTGGGCCTAAACAGGCCTTTAGTGGCCTAAAS strandS strandNew S strandNew S strandTemplate S strandTemplate S strand5'3'3'5'5'5'5'5'3'3'3'3'Double h lice d'ADN parent (repr sent plat) : 3'L'ADN est un mod le pour le sien duplicationBrunicardi_Ch15_p0479-p0510.indd 48218/02/19 11:12 AM 483BIOLOGIE MOL CULAIRE, TH ORIE ATOMIQUE DES MALADIES ET CHIRURGIE DE PR CISIONCHAPITRE 15NoyauCytoplasmeTranscription d'ARNmARNARNmProt ineProt ine activeRenouvellement de l'ARNmRenouvellement des prot inesTr anscriptionTransport d'ARNContr le transcriptionnelContr le post-transcriptionnelContr le traductionnelContr le post-traductionnelNucl aire enveloppeD gradation de l'ARND gradation des prot inesModification post-traductionnelleTraductionTraitement de l'ARNFigur e 15-4. Quatre tapes majeures dans le contr le de l expression des g nes eucaryotes. Le contr le transcriptionnel et post-transcriptionnel d termine le niveau d'ARN messager (ARNm) disponible pour fabriquer une prot ine, tandis que le contr le traductionnel et post-traductionnel d termine le r sultat final des prot ines fonctionnelles. Notez que les contr les post-transcriptionnels et post-traductionnels se composent de plusieurs tapes et de l'ARNt. La transcription est souvent coupl e la traduction de telle mani re qu'une mol cule d'ARNm est compl tement accessible aux ribosomes et que la synth se des prot ines bact riennes commence sur une mol cule d'ARNm m me si elle est encore en cours de synth se. Par cons quent, une discussion sur la r gulation des g nes avec un regard sur le syst me procaryote plus simple pr c de celle de la transcription plus complexe et de la r gulation post-transcriptionnelle des g nes eucaryotes. Transcription chez les bact ries L'initiation de la transcription chez les pro-caryotes commence par la reconnaissance des s quences d'ADN par l'ARN. polym rase. Premi rement, l ARN polym rase bact rienne catalyse la synth se de l ARN par une liaison l che n importe quelle r gion de l ADN double brin, puis par une liaison sp cifique la r gion promotrice avec l aide de prot ines accessoires appel es facteurs (facteurs sigma). Une r gion promotrice est la r gion d ADN en amont du site d initiation de la transcription. L'ARN polym rase se lie troitement aux sites promoteurs et provoque le d roulement de la structure de l'ADN double brin. Par cons quent, peu de nucl otides peuvent tre appari s la matrice d ADN pour commencer la transcription. Une fois la transcription commenc e, le facteur est lib r . La cha ne d ARN en croissance peut commencer se d coller mesure qu elle s allonge. Cela se produit de telle mani re qu'il y a toujours environ 10 12 nucl otides des cha nes d'ARN en croissance qui sont appari es en bases avec la matrice d'ADN. Le promoteur bact rien contient une r gion d'environ 40 bases qui comprend deux l ments conserv s appel s r gion 35 et 10 r gion. Le syst me de num rotation commence au site d'initiation, qui est d sign position +1, et compte en arri re (en nombres n gatifs) sur le promoteur et en avant sur la r gion transcrite. Bien que les deux r gions sur des promoteurs diff rents ne soient pas les m mes s quences, elles sont assez conserv es et tr s similaires. Cette conservation permet l'initiation pr cise et rapide de la transcription pour la plupart des g nes bact riens. Il est galement courant chez les bact ries qu un promoteur serve transcrire une s rie de g nes regroup s, appel s op rons. Un seul ARNm transcrit contient une s rie de r gions codantes, dont chacune est ensuite traduite ind pendamment. De cette mani re, les produits prot iques sont synth tis s de mani re coordonn e. La plupart du temps, ces prot ines sont impliqu es dans la m me voie m tabolique, d montrant ainsi que le contr le par un op ron est un syst me efficace. Apr s le d but de la transcription, la polym rase se d place le long de l ADN pour allonger la cha ne d ARN, m me si un certain moment elle s arr te. Chaque tape de la synth se de l'ARN, y compris l'initiation, l' longation et la terminaison, n cessitera les fonctions int grales de l'ARN polym rase ainsi que les interactions de la polym rase avec les prot ines r gulatrices. Transcription chez les eucaryotes Les m canismes de transcription chez les eucaryotes diff rent de ceux des procaryotes. Les caract ristiques uniques de la transcription eucaryote sont les suivantes : (a) Trois ARN distincts les polym rases sont impliqu es chez les eucaryotes : l'ARN polym rase I transcrit le pr curseur des ARNr 5,8S, 18S et 28S ; L'ARN polym rase II synth tise les pr curseurs de l'ARNm ainsi que du |
Chirurgie de Schwartz | microARN ; et l'ARN polym rase III produit des ARNt et des ARNr 5S. (b) Chez les eucaryotes, la transcription initiale est souvent le pr curseur des ARNm, ARNt et ARNr finaux. Le pr curseur est ensuite modifi et/ou transform pour obtenir sa forme fonctionnelle finale. L' pissage d'ARN est un type de traitement permettant de supprimer les introns non codants (la r gion entre les exons codants) sur un ARNm. (c) Contrairement l'ADN bact rien, l'ADN eucaryote est souvent conditionn avec des prot ines histones et non histones dans des chromatines. La transcription n aura lieu que lorsque la structure de la chromatine change de telle mani re que l ADN soit accessible la polym rase. (d) L'ARN est produit dans le noyau et transport dans le cytoplasme, o la traduction a lieu. Par cons quent, contrairement aux bact ries, les eucaryotes subissent une transcription et une traduction non coupl es. La transcription des g nes eucaryotes implique galement la reconnaissance et la liaison de l'ARN polym rase l'ADN promoteur. Cependant, l interaction entre la polym rase et l ADN est bien plus complexe chez les eucaryotes que chez les procaryotes. tant donn que la majorit des tudes se sont concentr es sur la r gulation et les fonctions des prot ines, ce chapitre se concentre principalement sur la fa on dont l'ARNm codant pour les prot ines est fabriqu par l'ARN polym rase II. L'ADN dirige la synth se de l'ARN ; L ARN dirige son tour la synth se des prot ines. Les prot ines sont des polym res polypeptidiques de longueur variable compos s de diverses combinaisons de 20 acides amin s diff rents et constituent les mol cules actives de la cellule. Le processus de d codage des informations sur l'ARNm pour synth tiser des prot ines est appel traduction (voir Fig. 15-1). La traduction a lieu dans les ribosomes compos s d'ARNr et de prot ines ribosomales. Les nombreuses d couvertes faites au cours des ann es 1950 ont permis de comprendre facilement comment la r plication et la transcription de l'ADN impliquent des appariements de bases entre l'ADN et l'ADN ou l'ADN et l'ARN. Cependant, cette poque, il tait encore impossible de comprendre comment l ARNm transf re l information la machinerie de synth se des prot ines. L'information g n tique sur l'ARNm est compos e de Brunicardi_Ch15_p0479-p0510.indd 48318/02/19 11:12 AM 484CONSID RATIONS DE BASEPART ITTableau 15-2Le code g n tiqueDEUXI ME BASE DANS CODON U C A G Premi re base dans CodonUUUUPhe[F]UCUSer[S]UAUTyr[Y]UGUCys[C]UTroisi me base dans Codon UUCPhe[F]UCCSer[S]UACTyr[Y]UGCCys[C]C UUALeu[L]UCASer[S]UAASTOP UGASTOP A UUGLeu[L]UCGSer[S]UAGSTOP UGGTrp[W]G CCUULeu[L]CCUPro[P]CAUHis[H]CGUArg[R]U CUCLeu[L]CCCPro[P]CACHis[H]CGCArg[R]C C UALeu[L]CCAPro[P]CAAGln[Q ]CGAArg[R]A CUGLeu[L]CCGPro[P]CAGGln[Q]CGGArg[R]G AAUUIle[I]ACUth r[T]AAUAsn[N]AGUSer[S]U AUCIle[I]ACCthr[T]AACAsn[N]AGCSer[S ]C AUAIle[I]ACAThr[T]AAALys[K]AGAA rg[R]A AUGMet[M]ACGThr[T]AAGLys[K]AGGArg[R]G GGUUVal[V]GCUala[A]GAUAsp[D]GGUGly[G]U GU CVal[V]GCCAla[A]GACAsp[D]GGCGly[G]C GUAVal[V]GCAAla[A]GAAGlu[E]GGAGly[G]A GUGVal[V]GCGAla[ A]GAGGlu[E]GGGGly[G] G A = ad nine ; C = cytosine ; G = guanine ; U = uracile ; Ala = alanine ; Arg = arginine ; Asn = asparagine ; Asp = acide aspartique ; Cys = cyst ine ; Glu = acide glutamique ; Gln = glutamine ; Gly = glycine ; Son = histidine ; Ile = isoleucine ; Leu = leucine ; Lys = lysine ; Met = m thionine; Phe = ph nylalanine; Pro = proline ; Ser = s rine ; Thr = thr onine ; Trp = tryptophane ; Tyr = tyrosine ; Val = valine. La lettre entre [ ] indique un code une seule lettre pour les s quences arrang es d'acides amin s de quatre bases qui sont transf r es l'arrangement lin aire de 20 acides amin s sur une prot ine. Les acides amin s sont caract ris s par une unit carbon e centrale li e quatre cha nes lat rales : un groupe amino ( NH2), un groupe carboxy ( COOH), un hydrog ne et un groupe variable ( R). La cha ne d'acides amin s est assembl e via des liaisons peptidiques entre le groupe amino d'un acide amin et le groupe carboxy du suivant. En raison de ce d codage, les informations v hicul es par l ARNm reposent sur l ARNt. La traduction implique les trois ARN. Le transfert pr cis de l'information de l'ARNm vers la prot ine est r gi par le code g n tique, l'ensemble de r gles par lesquelles les codons sont traduits en acide amin (Tableau 15-2). Un codon, un triplet de trois bases, code pour un acide amin . Dans ce cas, les combinaisons al atoires des quatre bases forment 4 4 4, soit 64 codes. tant donn que 64 codes suffisent amplement pour 20 acides amin s, la plupart des acides amin s sont cod s par plus d un codon. Le codon d'initiation est AUG, qui correspond galement la m thionine ; par cons quent, presque toutes les prot ines commencent par cet acide amin . La s quence de triplets de nucl otides qui suit le signal du codon d'initiation est appel e cadre de lecture. Les codons de l'ARNm sont reconnus s quentiellement par les p |
Chirurgie de Schwartz | rot ines adaptatrices de l'ARNt. Des enzymes sp cifiques appel es aminoacyl-ARNt synth tases relient un acide amin sp cifique un ARNt sp cifique. La traduction de l ARNm en prot ine n cessite que le complexe ribosomal se d place progressivement le long de l ARNm jusqu ce que la s quence initiatrice de la m thionine soit identifi e. De concert avec divers facteurs initiateurs de prot ines, le m thionyl-ARNt est positionn sur l'ARNm et la synth se des prot ines commence. Chaque nouvel acide amin est ajout s quentiellement par l'ARNt appropri en conjonction avec des prot ines appel es longation. facteurs. La synth se des prot ines se d roule dans le sens de l'extr mit amino vers l'extr mit carboxy. La polyvalence biologique des prot ines est tonnante. Parmi de nombreuses autres fonctions, les prot ines servent d enzymes qui catalysent des r actions biochimiques critiques, transportent des signaux vers et depuis l environnement extracellulaire et assurent la m diation de diverses fonctions de signalisation et de r gulation dans l environnement intracellulaire. Ils transportent galement des ions et diverses petites mol cules travers les membranes plasmatiques. Les prot ines constituent les composants structurels cl s des cellules et de la matrice extracellulaire et sont responsables de la motilit cellulaire. Les propri t s fonctionnelles uniques des prot ines sont largement d termin es par leur structure (Fig. 15-5). R gulation de l'expression des g nes. L organisme humain est constitu d une myriade de types cellulaires diff rents qui, malgr leurs caract ristiques tr s diff rentes, contiennent le m me mat riel g n tique. Cette diversit cellulaire est contr l e par le g nome et s obtient gr ce une r gulation stricte de l expression des g nes. Cela conduit la synth se et l accumulation de diff rents compl ments d ARN et, finalement, aux prot ines pr sentes dans diff rents types cellulaires. Par exemple, les muscles et les os expriment des g nes diff rents ou les m mes g nes des moments diff rents. De plus, le choix des g nes exprim s dans une cellule donn e un instant donn d pend des signaux re us de son environnement. Il existe plusieurs niveaux auxquels l'expression des g nes peut tre contr l e tout au long du trajet allant de l'ADN l'ARN puis la prot ine (voir Fig. 15-4). Le contr le transcriptionnel fait r f rence au m canisme permettant de r guler le moment et la fr quence de transcription d'un g ne. pissage de la transcription primaire de l'ARN (contr le du traitement de l'ARN) et s lection des Brunicardi_Ch15_p0479-p0510.indd termin s 48418/02/19 11:12 AM 485BIOLOGIE MOL CULAIRE, TH ORIE ATOMIQUE DES MALADIES ET CHIRURGIE DE PR CISIONCHAPITRE 15Figure 15-5. Maturation d'une prot ine fonctionnelle. Bien que la s quence d'acides amin s lin aire d'une prot ine soit souvent montr e, la fonction d'une prot ine est galement contr l e par sa structure tridimensionnelle correctement pli e. En outre, de nombreuses prot ines pr sentent galement des modifications post-traductionnelles covalentes telles que la phosphorylation ou la liaison non covalente une petite mol cule ou une prot ine. contr le) repr sentent des tapes r glementaires potentielles suppl mentaires. Les ARNm du cytoplasme peuvent tre traduits s lectivement par les ribosomes (contr le traductionnel) ou s lectivement stabilis s ou d grad s (contr le de la d gradation de l'ARNm). Enfin, les prot ines r sultantes peuvent subir une activation, une inactivation ou une compartimentation s lective (contr le de l'activit prot ique). Comme un grand nombre de g nes sont r gul s au niveau transcriptionnel, la r gulation des transcrits g n tiques (c'est- -dire l'ARNm) est souvent appel e r gulation g nique dans une d finition troite. Chacune des tapes de la transcription est correctement r gul e dans les cellules eucaryotes. tant donn que les g nes sont r gul s diff remment les uns par rapport aux autres, un g ne peut tre r gul diff remment dans diff rents types de cellules ou diff rents stades de d veloppement. Par cons quent, la r gulation des g nes au niveau de la transcription d pend largement du contexte. Cependant, il existe un sch ma commun qui s'applique la transcription au niveau mol culaire (Fig. 15-6). Chaque promoteur de g ne poss de des s quences uniques appel es bo tes TATA qui peuvent tre reconnues et li es par un grand complexe contenant l'ARN polym rase II, formant la machinerie de transcription basale. Habituellement situ es en amont de la bo te TATA (mais parfois des distances plus longues) se trouvent un certain nombre de s quences r gulatrices appel es activateurs qui sont reconnues par des prot ines r gulatrices appel es facteurs de transcription. Ces facteurs de transcription se lient sp cifiquement aux amplificateurs, souvent en r ponse des signaux environnementaux ou d veloppementaux, et coop rent entre eux et avec les facteurs de transcription basaux pour initier la transcripti |
Chirurgie de Schwartz | on. Des s quences r gulatrices qui r gulent n gativement l initiation de la transcription sont galement pr sentes sur l ADN promoteur. Les facteurs de transcription qui se lient ces sites sont appel s r presseurs, contrairement aux activateurs qui activent la transcription. Les interactions mol culaires Figure 15-6. Contr le transcriptionnel par ARN polym rase. L'ADN est conditionn dans une structure chromatine. TATA = la s quence commune sur le promoteur reconnue par le TBP et l'holoenzyme polym rase II ; TBP = prot ine de liaison TATA et facteurs associ s ; TF = facteur de transcription hypoth tique ; TFBS = site de liaison au facteur de transcription ; structures en forme de boule = nucl osomes. Le coactivateur ou cor presseur est un facteur liant le TF au complexe Pol II. TFCoactivateur ou CorepressorPol IIHoloenzymeTBPTBPTATATFBSentre les facteurs de transcription et l'ADN promoteur, ainsi qu'entre les facteurs de transcription coop ratifs, sont hautement r gul s et d pendants du contexte. Plus pr cis ment, le recrutement de facteurs de transcription dans l ADN promoteur se produit en r ponse des signaux physiologiques. Un certain nombre de motifs structurels dans ces facteurs de transcription liant l ADN facilitent cette reconnaissance et cette interaction. Ceux-ci incluent le motif h lice-tour-h lice, le motif hom odo-principal, le doigt de zinc, la fermeture clair de leucine et les motifs h lice-boucle-h lice. G nome humainLe g nome est un terme collectif d signant tous les g nes pr sents dans un organisme. Le g nome humain contient S quences d'ADN de 3 milliards de paires de bases, port es par 23 paires de chromosomes. Le g nome humain compte environ 25 000 30 000 g nes et, dans l ensemble, il est identique 99,9 % chez tous les individus.7,8 Environ 3 millions d endroits o existent des diff rences d ADN base unique ont t identifi s et appel s polymorphismes mononucl otidiques. Les polymorphismes mononucl otidiques peuvent tre des d terminants essentiels de la variation humaine de la susceptibilit aux maladies et des r ponses aux facteurs environnementaux. L'ach vement de la s quence du g nome humain en 2003 a repr sent une autre tape importante dans la science moderne. Le Projet G nome Humain a cr le domaine de la g nomique, qui est l' tude d taill e du mat riel g n tique (voir Fig. 15-1). Le domaine m dical s'appuie sur les connaissances, les ressources et les technologies manant du g nome humain pour approfondir la compr hension de la relation entre les g nes et leurs mutations avec la sant et la maladie humaines. Cette expansion de la g nomique dans les applications en sant humaine a donn naissance au domaine de la m decine g nomique. L mergence de la g nomique en tant que science transformera la pratique de la m decine et de la chirurgie au cours de ce si cle. Cette perc e a permis aux scientifiques d acqu rir des connaissances remarquables sur la vie des humains. En fin de compte, l objectif est d utiliser ces informations pour d velopper de nouvelles fa ons de traiter, gu rir ou m me pr venir les milliers de maladies qui affligent l humanit . Au 21e si cle, les travaux commenceront int grer les informations contenues dans la s quence du g nome humain dans les pratiques chirurgicales. Ce faisant, les informations g nomiques peuvent tre utilis es pour diagnostiquer et pr dire la maladie et la susceptibilit la maladie. Des tests de diagnostic peuvent tre con us pour d tecter des g nes errants chez des patients soup onn s d' tre atteints de maladies particuli res ou d' tre risque de les d velopper. De plus, l'exploration de la fonction de chaque g ne humain est d sormais possible, ce qui permettra de mieux comprendre le r le des g nes d fectueux dans l'apparition des maladies. Ces connaissances permettent galement le d veloppement d une nouvelle g n ration de th rapies bas es sur les g nes. La conception des m dicaments est en train d' tre r volutionn e mesure que les chercheurs cr ent de nouvelles classes de m dicaments bas es sur une approche raisonn e de l'utilisation des informations sur la s quence des g nes et la fonction de la structure des prot ines plut t que sur la m thode traditionnelle d'essais et d'erreurs. Les m dicaments cibl s sur des sites sp cifiques du corps promettent d avoir moins d effets secondaires que la plupart des m dicaments actuels. Enfin, d'autres applications de la g nomique impliqueront le transfert de g nes pour remplacer des versions d fectueuses ou le recours la th rapie g nique pour am liorer des fonctions normales telles que l'immunit . La prot omique fait r f rence l' tude de la structure et de l'expression des prot ines ainsi que des interactions entre les prot ines. prot ines cod es par un g nome humain (voir Fig. 15-1).9 Il existe un certain nombre de d p ts de s quences de prot ines sur Internet, notamment Swiss-Prot (www.expasy.ch). Ces bases de donn es permettent des comparaisons de prot ines nouvellement identi |
Chirurgie de Schwartz | fi es avec des s quences pr c demment caract ris es pour permettre la pr diction des similitudes, l'identification des variantes d' pissage et la pr diction de la topologie membranaire et des modifications post-traductionnelles. Les outils de profilage prot omique comprennent l' lectrophor se sur gel bidimensionnelle, la spectrom trie de masse temps de vol, la d sorption/ionisation laser assist e par matrice et les micror seaux de prot ines. La prot omique structurale vise d crire la structure tridimensionnelle des prot ines qui est essentielle la compr hension de leur fonction. La g nomique fonctionnelle cherche attribuer une fonction biochimique, physiologique, biologique cellulaire et/ou d veloppementale chaque g ne pr dit. Un arsenal toujours croissant d'approches, notamment les animaux transg niques, l'interf rence ARN (ARNi) et diverses strat gies mutationnelles syst matiques, permettront la dissection des fonctions associ es aux g nes nouvellement d couverts. Bien que le potentiel de ce domaine d tude soit vaste, il n en est qu ses d buts. On s attend ce qu une approche g nomique et prot omique des maladies humaines conduise une nouvelle compr hension de la pathogen se qui facilitera le d veloppement de strat gies efficaces de diagnostic pr coce. et le traitement.10 Par exemple, l'identification d'une expression alt r e des prot ines dans les organes, les cellules, les structures subcellulaires ou les complexes prot iques peut conduire au d veloppement de nouveaux biomarqueurs pour la d tection des maladies. De plus, une meilleure compr hension de la fa on dont la structure des prot ines d termine la fonction permettra une identification rationnelle des cibles th rapeutiques, et ainsi non seulement d'acc l rer le d veloppement de m dicaments, mais galement de conduire de nouvelles strat gies pour valuer l'efficacit th rapeutique et la toxicit potentielle.9 Cycle cellulaire et apoptose Chaque organisme est compos de nombreux types de cellules diff rents diff rents stades de d veloppement. Certains types de cellules continuent de cro tre, tandis que d autres cessent de cro tre apr s un stade de d veloppement ou reprennent leur croissance apr s une interruption. Par exemple, les cellules souches embryonnaires se d veloppent continuellement, tandis que les cellules nerveuses et les cellules musculaires stri es cessent de se diviser apr s maturation. Le cycle cellulaire est le processus de chaque cellule, y compris la r plication de l'ADN et la synth se des prot ines, la s gr gation de l'ADN en deux et l'emballage de l'ADN et des prot ines dans deux cellules nouvellement form es pour permettre le passage d'informations g n tiques identiques d'une cellule parentale deux cellules filles. Ainsi, le cycle cellulaire est le m canisme fondamental pour maintenir l hom ostasie des tissus. Un cycle cellulaire comprend quatre p riodes : G1 (premi re phase de br che avant la synth se de l'ADN), S (phase de synth se au cours de laquelle la r plication de l'ADN se produit), G2 (la phase de br che avant la mitose) et M (mitose, la phase o deux cellules filles avec un ADN identique sont g n r es) (Fig. 15-7). Apr s un cycle complet, la fille Figure 15-7. Le cycle cellulaire et son syst me de contr le. M est la phase de mito-sis, lorsque le noyau et le cytoplasme se divisent ; S est la phase o l'ADN est dupliqu ; G1 est l' cart entre M et S ; G2 est l' cart entre S et M. Un complexe de cycline et de kinase d pendante de la cycline (CDK) contr le les v nements sp cifiques de chaque phase. Sans cycline, CDK est inactif. Diff rents complexes cycline/CDK sont pr sent s tout au long du cycle cellulaire. A, B, D et E repr sentent la cycline A, la cycline B, la cycline D et la cycline E, respectivement.B/CDK1A/CDK1A/CDK2E/CDK2D/CDK4D/CDK6G1G2SMMitoseLes cellules de r plication de l'ADN entrent nouveau dans G1 et lorsqu'elles re oivent les signaux appropri s, subissent un autre cycle, et ainsi de suite. La machinerie qui pilote la progression du cycle cellulaire est constitu e d un groupe d enzymes appel es kinases d pendantes des cyclines (CDK). L'expression des cyclines fluctue au cours du cycle cellulaire et les cyclines sont essentielles aux activit s de la CDK et forment des complexes avec la CDK. La cycline A/CDK1 et la cycline B/CDK1 d terminent la progression de la phase M, tandis que la cycline A/CDK2 est le complexe principal de la phase S. La cycline D/CDK4/6 du G1 pr coce ou la cycline E/CDK2 du G1 tardif contr lent la transition G1-S. Il existe galement des r gulateurs n gatifs de la CDK, appel s inhibiteurs de la CDK, qui inhibent l'assemblage ou l'activit du complexe cycline-CDK. L'expression des cyclines et des inhibiteurs de CDK est souvent r gul e par des facteurs d veloppementaux et environnementaux. Le cycle cellulaire est li aux voies de transduction du signal ainsi qu' l'expression des g nes. Bien que les phases S et M soient rarement soumises des changements impos |
Chirurgie de Schwartz | s par des signaux extracellulaires, les phases G1 et G2 sont les principales p riodes pendant lesquelles les cellules d cident de passer ou non la phase suivante. Pendant la phase G1, les cellules re oivent respectivement des signaux de lumi re verte ou rouge, d'entr e en phase S ou d'arr t G1. Les cellules en croissance ne prolif rent que lorsqu elles re oivent des facteurs de croissance mitog nes appropri s. Les cellules ne s'engagent dans l'entr e du cycle cellulaire que vers la fin de G1. Les signaux mitog nes stimulent l'activit des premi res CDK G1 (par exemple, la cycline D/CDK4) qui inhibent l'activit de la prot ine pRb et activent le facteur de transcription appel E2F pour induire l'expression de batteries de g nes essentiels la progression du G1-S. Pendant ce temps, les cellules re oivent galement des signaux antiprolif ratifs tels que ceux des suppresseurs de tumeurs. Ces signaux antiprolif ratifs agissent galement dans la phase G1 pour arr ter la progression des cellules vers la phase S en induisant la production de CKI. Par exemple, lorsque l ADN est endommag , les cellules r parent les dommages avant d entrer dans la phase S. Par cons quent, G1 contient l un des points de contr le les plus importants pour la progression du cycle cellulaire. Si l'on fait l'analogie selon laquelle CDK est une cellule ce qu'un moteur est une voiture, alors les cyclines et CKI sont respectivement la p dale d'acc l rateur et le frein. Une prolif ration acc l r e ou Brunicardi_Ch15_p0479-p0510.indd 48618/02/19 11:12 AM 487BIOLOGIE MOL CULAIRE, TH ORIE ATOMIQUE DES MALADIES ET CHIRURGIE DE PR CISIONCHAPITRE 15Une progression inappropri e du cycle cellulaire avec un ADN endommag serait d sastreuse. Les mutations g n tiques de gain de fonction dans les oncog nes (qui favorisent souvent l'expression ou l'activit du complexe cycline/CDK) ou les mutations de perte de fonction dans le suppresseur de tumeur (qui stimulent la production de CKI) sont des facteurs causals de transformation maligne. Pour contr ler le cycle cellulaire, les cellules utilisent des m canismes g n tiquement programm s pour tuer les cellules. Ce processus cellulaire, appel apoptose ou mort cellulaire programm e, est essentiel au maintien de l'hom ostasie des tissus (Fig. 15-8). Les tissus normaux subissent une apoptose appropri e pour liminer les cellules ind sirables, celles qui ont termin leur travail ou qui ont t endommag es ou endommag es. mal prolif r . L'apoptose peut tre activ e par de nombreux stimuli physiologiques tels que les signaux des r cepteurs de mort (par exemple, Fas ou facteur de n crose tumorale cytokine), la privation de facteurs de croissance, les dommages l'ADN et les signaux de stress. Deux voies majeures contr lent les m canismes biochimiques r gissant l'apoptose : le r cepteur de la mort et les mitochondries. Cependant, les progr s r cents dans la recherche sur l apoptose sugg rent une interconnexion entre les deux voies. Ce qui est au c ur de la machinerie apoptotique est l activation d une cascade de prot inases appel es caspases. Semblable au CDK dans le cycle cellulaire, les activit s et l expression des caspases sont bien contr l es par des r gulateurs positifs et n gatifs. La machinerie complexe de l apoptose doit tre troitement contr l e. Les perturbations de ce processus peuvent provoquer une transformation n oplasique ou d'autres maladies. Voies de transduction du signal L'expression des g nes dans un g nome est contr l e de mani re temporelle et spatiale, au moins en partie par des voies de signalisation.11 Une voie de signalisation commence g n ralement la surface cellulaire. et, apr s un relais de signalisation par une cascade d'effecteurs intracellulaires, aboutit dans le noyau (Fig. 15-9). Toutes les cellules ont la capacit de d tecter les changements dans leur environnement externe. Les substances bioactives auxquelles les cellules peuvent r pondre sont nombreuses et comprennent les prot ines, les peptides courts, les acides amin s, les nucl otides/nucl osides, les st ro des, les r tino des, les acides gras et les gaz dissous. Certaines de ces substances sont lipophiles et peuvent ainsi traverser la membrane plasmique par le signal NucleusDeath (par exemple, TNF ou Fas)R cepteur de mortMembrane plasmiqueActivation de la cascade de caspasesCytochrome clib rationVoie de signalisation des r cepteurs de mortMitochondrieCellule cible normaleCellule cible apoptotiqueFigure 15-8. Une vue simplifi e des voies de l'apoptose. Les voies des r cepteurs de mort extracellulaire comprennent l activation des r cepteurs Fas et du facteur de n crose tumorale (TNF) et l activation cons quente de la voie des caspases. La voie de mort intracellulaire indique la lib ration du cytochrome c par les mitochons-dries, qui d clenche galement l'activation de la cascade des caspases. Au cours de l'apoptose, les cellules subissent une fragmentation de l'ADN et une d gradation du noyau et de la membrane cel |
Chirurgie de Schwartz | lulaire et sont finalement dig r es par d'autres cellules. Voies des r cepteurs la surface cellulaire et intracellulaires. Voie de signalisation extracellulaire : la plupart des facteurs de croissance et autres mol cules de signalisation hydrophiles sont incapables de traverser la membrane plasmique et d'activer directement les r cepteurs de la surface cellulaire tels que les r cepteurs coupl s aux prot ines G et les r cepteurs li s aux enzymes. Le r cepteur sert de r cepteur et active son tour les signaux en aval dans la cellule. Voie de signalisation intracellulaire : les hormones ou autres mol cules diffusibles p n trent dans la cellule et se lient au r cepteur intracellulaire dans le cytoplasme ou dans le noyau. Des signaux extracellulaires ou intracellulaires atteignent souvent le noyau pour contr ler l'expression des g nes.Brunicardi_Ch15_p0479- p0510.indd 48718/02/19 11:12 AM 488CONSID RATIONS DE BASEPART Idiffusion pour se lier une prot ine cible sp cifique dans le cytoplasme (r cepteur intracellulaire). D'autres substances se lient directement une prot ine transmembranaire (r cepteur de surface cellulaire). La liaison du ligand au r cepteur initie une s rie de r actions biochimiques (transduction de signal) impliquant g n ralement des interactions prot ine-prot ine et le transfert de groupes phosphate de haute nergie, conduisant diverses r ponses cellulaires finales. Contr le et sp cificit via une simple prot ine-prot ine Les interactions appel es interactions adh sives sont une caract ristique commune des voies de transduction du signal dans les cellules.12 La signalisation implique galement les activit s catalytiques des mol cules de signalisation, telles que les prot ines. kinases/phosphatases, qui modifient les structures des prot ines de signalisation cl s. Lors de la liaison et/ou de la modification par des mol cules de signalisation en amont, les effecteurs en aval subissent un changement conformationnel (allost rique) et, par cons quent, un changement de fonction. Le signal qui provient de la surface cellulaire et est relay par les prot ines cytoplasmiques atteint souvent l appareil transcriptionnel du noyau. Il modifie la liaison l'ADN et les activit s des facteurs de transcription qui activent ou d sactivent directement les g nes en r ponse aux stimuli. Des alt rations anormales des activit s et des capacit s de signalisation de cellules par ailleurs normales peuvent conduire des maladies telles que le cancer. Les progr s de la biologie au cours des deux derni res d cennies ont consid rablement largi la vision de la mani re dont les cellules sont connect es aux voies de signalisation. Dans une cellule donn e, de nombreuses voies de signalisation fonctionnent simultan ment et se croisent. Une cellule peut g n ralement r agir un signal hormonal de diff rentes mani res : (a) en modifiant son m tabolite ou sa prot ine, (b) en g n rant un courant lectrique, ou (c) en se contractant. Les cellules sont continuellement soumises de multiples signaux d entr e qui activent simultan ment et s quentiellement plusieurs voies de transduction de signaux m di es par des r cepteurs et non m di es par des r cepteurs, qui forment un r seau de signalisation. Bien que les r gulateurs responsables du comportement cellulaire soient rapidement identifi s gr ce aux techniques g nomiques et prot omiques, les fonctions sp cifiques de chaque prot ine, la mani re dont elles s assemblent et les r seaux qui contr lent le comportement cellulaire restent d finir. Une meilleure compr hension des voies de r gulation cellulaire et de la mani re dont elles sont perturb es en cas de maladie r v lera probablement des th mes communs bas s sur les domaines d interaction prot ique qui dirigent les associations de prot ines avec d autres polypeptides, phospholipides, acides nucl iques et autres mol cules r gulatrices. Les progr s dans la compr hension des r seaux de signalisation n cessiteront des m thodes d investigation allant au-del des approches lin aires traditionnelles vers l informatique m dicale et la biologie computationnelle. La biocomplexit d concertante de tels r seaux impose une collaboration de recherche multidisciplinaire et transdisciplinaire. La grande quantit d informations qui merge rapidement de l exploration de donn es g nomiques et prot omiques n cessitera le d veloppement de nouvelles m thodologies de mod lisation au sein des disciplines mergentes des math matiques m dicales et de la physique. Les voies de signalisation sont souvent regroup es en fonction des propri t s des r cepteurs de signalisation. De nombreuses mol cules de signalisation hydrophobes sont capables de diffuser travers les membranes plasmiques et d'atteindre directement des cibles cytoplasmiques sp cifiques. Les hormones st ro des, les hormones thyro diennes, les r tino des et la vitamine D sont des exemples qui exercent leur activit en se liant des prot ines r ceptrices structurellement appa |
Chirurgie de Schwartz | rent es qui sont membres de la superfamille des r cepteurs d'hormones nucl aires. La liaison du ligand induit un changement conformationnel qui am liore l'activit transcriptionnelle de ces r cepteurs. La plupart des mol cules de signalisation extracellulaire interagissent avec des r cepteurs prot iques transmembranaires qui couplent la liaison du ligand aux signaux intracellulaires, conduisant aux actions biologiques. Il existe trois grandes classes de r cepteurs de surface cellulaire : les canaux ioniques d pendants du transmetteur, les r cepteurs coupl s aux prot ines G (GPCR) sept transmembranaires et les r cepteurs li s aux enzymes. La superfamille des GPCR est l une des plus grandes familles de prot ines, repr sentant plus de 800 g nes du g nome humain. Les membres de cette superfamille partagent une configuration caract ristique sept transmembranaires. Les ligands de ces r cepteurs sont divers et comprennent des hormones, des chimiokines, des neurotransmetteurs, des prot ines ases, des m diateurs inflammatoires et m me des signaux sensoriels tels que des substances odorantes et des photons. La plupart des GPCR signalent via des prot ines G h t rotrim riques, qui sont des complexes r gulateurs guanine-nucl otide. Ainsi, le r cepteur sert de r cepteur, la prot ine G sert de transducteur et l enzyme sert de bras effecteur. Les r cepteurs li s aux enzymes poss dent un domaine de reconnaissance de ligand extracellulaire et un domaine cytosolique qui poss de une activit enzymatique intrins que ou est directement li une enzyme. Structurellement, ces r cepteurs n ont g n ralement qu un seul domaine transmembranaire. Parmi au moins cinq formes de r cepteurs li s une enzyme class s selon la nature de l'activit enzymatique laquelle ils sont coupl s, les r cepteurs des facteurs de croissance tels que le r cepteur de la tyrosine kinase ou les r cepteurs de la s rine/thr onine kinase interviennent dans divers v nements cellulaires, notamment la croissance cellulaire, la diff renciation. , le m tabolisme et la survie/apoptose. On pense que la d r gulation (en particulier les mutations) de ces r cepteurs est l origine de conditions de prolif ration cellulaire anormale dans le contexte du cancer. Les sections suivantes examineront plus en d tail deux exemples de voies de signalisation des facteurs de croissance et leur lien avec les maladies humaines. La voie de l'insuline et le diab te.13 La d couverte de l'insuline au d but des ann es 1920 est l'un des v nements les plus dramatiques dans le traitement des maladies humaines. L'insuline est une hormone peptidique s cr t e par les cellules du pancr as. L'insuline est n cessaire la croissance et au m tabolisme de la plupart des cellules de mammif res, qui contiennent des r cepteurs d'insuline la surface des cellules (InsR). La liaison de l'insuline InsR active l'activit kinase d'InsR. InsR ajoute ensuite des groupes phosphoryle, un processus appel phosphorylation, et active ensuite son effecteur intracellulaire imm diat, appel substrat du r cepteur de l'insuline (IRS). L'IRS joue un r le central dans la coordination de la signalisation de l'insuline en activant des voies de signalisation distinctes, la voie PI3K-Akt et la voie MAPK, qui poss dent toutes deux plusieurs prot ines kinases capables de contr ler la transcription, la synth se des prot ines et la glycolyse (Fig. 15- 10).Le r le physiologique principal de l'insuline est dans l'hom ostasie du glucose, qui est accomplie par la stimulation de l'absorption du glucose dans les tissus sensibles l'insuline tels que la graisse et les muscles squelettiques. Les d fauts de synth se/s cr tion et/ou de r activit de l'insuline sont des facteurs causals majeurs du diab te, l'une des principales causes de d c s et d'invalidit aux tats-Unis, affectant environ 16 millions d'Am ricains. Le diab te de type 2 repr sente environ 90 % de tous les cas de diab te. Le regroupement du diab te de type 2 dans certaines familles et populations ethniques indique un fort bagage g n tique pour la maladie. Plus de 90 % des personnes atteintes pr sentent une r sistance l'insuline, qui se d veloppe lorsque l'organisme n'est plus en mesure de r pondre correctement l'insuline circulant dans le sang. Bien que l on sache relativement peu de choses sur les bases biochimiques de ce trouble m tabolique, il est clair que les voies de signalisation de l insuline fonctionnent mal dans cette maladie. On sait galement que des mutations g n tiques dans l InsR ou l IRS provoquent le diab te de type 2, sans que l on sache laquelle. La majorit des cas de diab te de type 2 peuvent r sulter de d fauts dans les composants de signalisation en aval de la voie de signalisation de l'insuline. Brunicardi_Ch15_p0479-p0510.indd 48818/02/19 11:12 AM 489BIOLOGIE MOL CULAIRE, TH ORIE ATOMIQUE DES MALADIES ET CHIRURGIE DE PR CISIONCHAPITRE 15Membrane plasmiqueNoyauR cepteur d'insuline (InsR)G neexpressionMAPKcascadeLipide & glucosem |
Chirurgie de Schwartz | tabolismeCellsurvieIRSInsulinAdaptorPI3KFigure 15-10. Voie de signalisation de l'insuline. L'insuline est un facteur de croissance peptidique qui se lie au complexe r cepteur h t rot tram re (InsR) et l'active. L'InsR poss de une activit prot ine tyrosine kinase et est capable de phosphoryler le substrat r cepteur de l'insuline (IRS) en aval. L'IRS phosphoryl sert d' chafaudage et contr le l'activation de plusieurs voies en aval pour l'expression des g nes, la survie cellulaire et le m tabolisme du glucose. L'inactivation de la voie de l'insuline peut conduire au diab te de type 2. Le diab te de type 2 est galement associ au d clin de la fonction des cellules , entra nant une r duction de la s cr tion d'insuline ; ces voies font l objet d tudes intenses. Une compr hension compl te des fondements de la r sistance l insuline est cruciale pour le d veloppement de nouveaux traitements contre le diab te de type 2. En outre, outre le diab te de type 2, la r sistance l insuline est une caract ristique centrale de plusieurs autres troubles humains courants, notamment l ath roscl rose et les maladies coronariennes, l hypertension et l ob sit . Voie et cancers du facteur de croissance transformant-a (TGF-a).14 Facteur de croissance la signalisation contr le la croissance cellulaire, la diff renciation et l'apoptose. Bien que l insuline et de nombreux facteurs de croissance mitog nes favorisent la prolif ration cellulaire, certains facteurs de croissance et hormones inhibent la prolif ration cellulaire. Le TGF- en fait partie. Le L' quilibre entre les mitog nes et le TGF- joue un r le important dans le contr le du bon rythme de progression du cycle cellulaire. La fonction d'inhibition de la croissance de la signalisation TGF- dans les cellules pith liales joue un r le majeur dans le maintien de l'hom ostasie tissulaire. La superfamille du TGF- comprend un grand nombre de facteurs de croissance et de diff renciation structurellement li s qui agissent par l'interm diaire d'un complexe r cepteur la surface cellulaire ( 15-11). Le complexe est constitu de s rine/thr onine kinases transmembranaires. Le r cepteur signale par l'activation de complexes h t rotrim riques d'effecteurs intracellulaires appel s SMAD (qui sont contract s partir de Caenorhabditis elegans homologues Sma et Drosophila Mad, deux g nes conserv s au cours de l' volution pour la signalisation TGF- ). Lors de la phosphorylation par les r cepteurs, les complexes SMAD se transf rent dans le noyau, o ils se lient aux promoteurs de g nes et coop rent avec des facteurs de transcription sp cifiques pour r guler l'expression des g nes qui contr lent la prolif ration et la diff renciation cellulaire. Par exemple, le TGF- induit fortement la transcription PlasmamembraneR cepteur TGF bG neexpressionNoyauSMADTGF bAnti-prolif rationFigure 15-11. Voie de signalisation du TGF . La famille TGF- compte au moins 29 membres cod s dans le g nome humain. Ce sont galement des facteurs de croissance peptidiques. Chaque membre se lie un complexe h t rot tram re constitu d'un ensemble distinct de r cepteurs de type I et de type II. Les r cepteurs TGF- sont des prot ines s rine/thr onine kinases et peuvent phosphoryler les substrats en aval appel s prot ines SMAD. Les SMAD phosphoryl s sont directement transport s dans le noyau, o ils se lient l'ADN et r gulent l'expression des g nes responsables de l'inhibition de la prolif ration cellulaire. L'inactivation de la voie TGF- par des mutations g n tiques dans les r cepteurs TGF ou SMAD est fr quente dans le cancer humain, conduisant la prolif ration incontr l e de cellules canc reuses. d'un g ne appel p15INK4B (un type de CKI) et, en m me temps, r duit l'expression de nombreux oncog nes tels que c-Myc. Le r sultat de la modification de l expression des g nes conduit l inhibition de la progression du cycle cellulaire. Parall lement, la force et la dur e de la signalisation du TGF- sont affin es par divers modulateurs positifs ou n gatifs, notamment les prot ines phosphatases. Par cons quent, l activation contr l e de la signalisation du TGF- est un m canisme intrins que permettant aux cellules d assurer une prolif ration contr l e. La r sistance l action anticanc reuse du TGF- est l une des caract ristiques des cellules canc reuses humaines. Les r cepteurs TGF- et SMAD sont identifi s comme suppresseurs de tumeurs. Le circuit de signalisation du TGF- peut tre perturb de diverses mani res et dans diff rents types de tumeurs humaines. Certains perdent la r activit du TGF- en raison d'une r gulation n gative ou de mutations de leurs r cepteurs TGF- . La prot ine cytoplasmique SMAD4, qui transduit les signaux des r cepteurs TGF- activ s par un ligand vers des cibles en aval, peut tre limin e par mutation de son g ne codant. Le locus codant pour l'inhibiteur du cycle cellulaire p15INK4B peut tre supprim . Alternativement, la cible imm diate en aval de ses actions, la kinase 4 d pen |
Chirurgie de Schwartz | dante de la cycline (CDK4), peut ne plus r pondre aux actions inhibitrices de p15INK4B en raison de mutations qui bloquent la liaison de p15INK4B. Les complexes cycline D/CDK4 r sultants inactivent de mani re constitutive le suppresseur de tumeur pRb par hyperphosphorylation. Enfin, le pRb fonctionnel, cible finale de cette voie, peut tre perdu par mutation de son g ne. Par exemple, dans les cancers pancr atiques et colorectaux, 100 % des cellules d riv es de ces cancers portent des d fauts g n tiques dans la voie de signalisation du TGF- . Par cons quent, la voie antiprolif rative convergeant vers pRb Brunicardi_Ch15_p0479- p0510.indd 48918/02/19 11:12 AM 490CONSID RATIONS DE BASEPART I et le cycle de division cellulaire est, d'une mani re ou d'une autre, perturb dans la majorit des cellules canc reuses humaines. Outre le cancer, la d r gulation de la signalisation TGF- a galement t associ e d'autres maladies humaines telles que le syndrome de Marfan et l'an vrisme de l'aorte thoracique. Th rapie g nique et m dicaments mol culaires contre le cancer Les progr s modernes dans l'utilisation de la biologie mol culaire pour manipuler les g nomes ont grandement contribu la compr hension des bases mol culaires de la fa on dont les cellules vivent, meurent ou se diff rencient. tant donn que les maladies humaines r sultent de modifications inappropri es du g nome, la compr hension continue du fonctionnement du g nome permettra d adapter la m decine sur une base individuelle. Bien que des obstacles importants subsistent, la voie vers l application th rapeutique de la biologie mol culaire a d j t trac e par de nombreuses tudes de preuve de principe dans la litt rature. Dans cette section, le cancer est utilis comme exemple pour laborer quelques applications th rapeutiques de la biologie mol culaire. La m decine mol culaire moderne comprend la th rapie g nique et les m dicaments mol culaires qui ciblent les g nes ou les produits g n tiques pr sents dans les cellules humaines. Le cancer est une maladie complexe, impliquant une croissance et une propagation incontr l es des cellules tumorales (Fig. 15-12). Le d veloppement du cancer d pend de l'acquisition et de la s lection de caract ristiques sp cifiques qui distinguent la cellule tumorale des cellules somatiques normales. Les cellules canc reuses pr sentent des d fauts dans les circuits de r gulation qui r gissent la prolif ration cellulaire normale et l'hom ostasie. De nombreuses sources de donn es indiquent que la tumorigen se chez l'homme est un processus en plusieurs tapes et que ces tapes refl tent des alt rations g n tiques qui conduisent la transformation progressive de cellules humaines normales en cellules hautement malignes. d riv s. Les g nomes des cellules tumorales sont invariablement modifi s sur de multiples sites, ayant subi des perturbations dues des l sions aussi subtiles que des mutations ponctuelles et aussi videntes que des modifications du compl ment chromosomique. Une succession de changements g n tiques, chacun conf rant l'un ou l'autre type d'avantages en mati re de croissance, conduit la conversion progressive de cellules humaines normales en cellules canc reuses. La recherche sur le cancer au cours des 20 derni res ann es a g n r un corpus de connaissances riche et complexe, r v lant que le cancer est une maladie impliquant des changements dynamiques dans le g nome. Les causes du cancer comprennent la pr disposition g n tique, les influences environnementales, les agents infectieux et le vieillissement. Celles-ci transforment les cellules normales en cellules canc reuses en faisant d railler un large spectre de voies de r gulation, notamment les voies de transduction du signal, la machinerie du cycle cellulaire ou les voies apoptotiques.15,16 La premi re notion selon laquelle le cancer tait caus par des mutations dans des g nes essentiels au contr le de la croissance cellulaire impliquait que la stabilit du g nome est importante pour pr venir l oncogen se. Il existe deux classes de g nes canc reux dans lesquels une alt ration a t identifi e dans les cellules canc reuses humaines et animales : les oncog nes, avec des mutations dominantes de gain de fonction, et les g nes suppresseurs de tumeurs, avec des mutations r cessives de perte de fonction. Dans les cellules normales, les oncog nes favorisent la croissance cellulaire en activant la progression du cycle cellulaire, tandis que les suppresseurs de tumeurs neutralisent les fonctions des oncog nes. Par cons quent, l quilibre entre les oncog nes et les suppresseurs de tumeur maintient un tat de croissance cellulaire bien contr l . Au cours du d veloppement de la plupart des types de cancer humain, les cellules canc reuses peuvent se d tacher des masses tumorales primaires, envahir les tissus adjacents et ainsi se d placer vers des sites distants o ils forment de nouvelles colonies. Ce processus de propagation des cellules tumorales, appel m tastase, est |
Chirurgie de Schwartz | l origine de 90 % des d c s par cancer chez l humain. Les cellules canc reuses m tastatiques qui p n trent dans la circulation sanguine peuvent atteindre pratiquement tous les tissus du corps. Les os sont l un des endroits les plus courants o ces cellules s installent et recommencent cro tre. Os Figure 15-12. Evolution clonale de la tumeur et m tastases. Une tumeur se d veloppe partir de cellules mutantes pr sentant de multiples mutations g n tiques. Gr ce des alt rations r p t es du g nome, les cellules pith liales mutantes sont capables de se d velopper en un groupe de cellules (appel clone tumoral) qui prolif rent de mani re incontr lable. D'autres changements dans les cellules tumorales peuvent transformer les cellules tumorales en une population de cellules qui peuvent p n trer dans les vaisseaux sanguins et se repeupler dans un nouvel emplacement. Les cellules tumorales s' chappent des vaisseaux sanguins et prolif rent pour former des tumeurs m tastatiques. Vaisseau sanguin Les cellules tumorales se d tachent et p n trent dans la circulation sanguine. avec deux mutationsCellule pith liale mutanteCellule pith liale normaleles m tastases sont l'une des causes les plus fr quentes de douleur chez l'homme avec un cancer. Cela peut galement provoquer des fractures osseuses et cr er d autres sympt mes et probl mes pour les patients. Les progr s des connaissances en biologie du cancer se sont acc l r s ces derni res ann es. Toutes les connaissances scientifiques Brunicardi_Ch15_p0479-p0510.indd 49018/02/19 11:12 AM 491BIOLOGIE MOL CULAIRE, TH ORIE ATOMIQUE DES MALADIES ET CHIRURGIE DE PR CISIONCHAPITRE 15acquises gr ce au travail acharn et aux d couvertes ont rendu possible le traitement et la pr vention du cancer. Gr ce de nouvelles d couvertes explosives, certains traitements modernes ont t d velopp s. Le succ s de ces th rapies, ainsi que des traitements traditionnels tels que les interventions chirurgicales, est encore soulign par le fait qu'en 2002, le taux de cancer a diminu aux tats-Unis. Les approches actuelles du traitement du cancer consistent tuer les cellules canc reuses avec des produits chimiques toxiques, des radiations ou une intervention chirurgicale. Alternativement, plusieurs nouvelles th rapies biologiques et g niques visent renforcer les d fenses naturelles de l organisme contre les cancers envahissants. La compr hension de la biologie des cellules canc reuses a conduit au d veloppement de th rapies innovantes pour la pr vention et le traitement du cancer. La th rapie g nique, la modulation du syst me immunitaire, les anticorps g n tiquement modifi s et les m dicaments chimiques de conception mol culaire sont tous des fronts prometteurs dans la guerre contre le cancer. L'immunoth rapie. La croissance du corps est contr l e par de nombreux signaux naturels via des voies de signalisation complexes. Certains de ces agents naturels ont t utilis s dans le traitement du cancer et se sont r v l s efficaces dans la lutte contre plusieurs cancers gr ce au processus d essais cliniques. Ces agents biologiques naturels, tels que les interf rons, les interleukines et d autres cytokines, peuvent d sormais tre produits en laboratoire. Ces agents, ainsi que les agents synth tiques qui imitent les signaux naturels, sont administr s aux patients pour influencer les agents de la r ponse immunitaire naturelle, soit en modifiant directement la croissance des cellules canc reuses, soit en agissant indirectement pour aider les cellules saines contr ler le cancer. L une des applications les plus int ressantes de l immunoth rapie est venue de l identification de certaines cibles tumorales appel es antig nes et du ciblage d un anticorps sur ces cibles. Cela a d'abord t utilis comme moyen de localiser les tumeurs dans le corps des fins de diagnostic et a t plus r cemment utilis pour attaquer les cellules canc reuses. Le trastuzumab (Herceptin) est un exemple d'un tel m dicament.17 Le trastuzumab est un anticorps monoclonal qui neutralise l'activit mitog ne du r cepteur du facteur de croissance de la surface cellulaire HER-2, qui est surexprim dans environ 25 % des cancers du sein. ELLE-2 les tumeurs surexprimant ont tendance se d velopper plus rapidement et sont g n ralement plus susceptibles de r cidiver que les tumeurs qui ne surproduisent pas HER-2. Le trastuzumab est con u pour attaquer les cellules canc reuses qui surexpriment HER-2 en ralentissant ou en emp chant la croissance de ces cellules, ce qui entra ne une augmentation de la survie des patientes atteintes d'un cancer du sein HER-2-positif. Un autre exemple significatif est l administration d interleukine-2 (IL-2) des patients atteints d un m lanome m tastatique ou d un cancer du rein, dont il a t d montr qu elle intervient dans la r gression durable du cancer m tastatique. L'IL-2, une cytokine produite par les lymphocytes T auxiliaires humains, a un large ventail d'effets de r gulation immunitaire, not |
Chirurgie de Schwartz | amment l'expansion des lymphocytes apr s activation par un antig ne sp cifique. Bien que l'IL-2 n'ait pas d'impact direct sur les cellules canc reuses, l'impact de l'IL-2 sur les cancers in vivo d coule de sa capacit d velopper des lymphocytes dot s d'une activit antitumorale. Le pool lymphocytaire largi permet la reconnaissance de l antig ne sur les cellules canc reuses. Ainsi, l identification mol culaire des antig nes du cancer a ouvert de nouvelles possibilit s pour le d veloppement d immunoth rapies efficaces pour les patients atteints de cancer. Des tudes cliniques utilisant l'immunisation avec des peptides d riv s d'antig nes canc reux ont montr que des taux lev s de lymphocytes dot s d'une activit antitumorale peuvent tre produits chez les patients atteints de cancer. Des lymphocytes antitumoraux tr s avides peuvent tre isol s de patients immunis s et cultiv s in vitro pour tre utilis s dans des th rapies de transfert cellulaire. Chimioth rapie. La fonction principale des produits chimiques anticanc reux est de bloquer diff rentes tapes impliqu es dans la croissance et la r plication cellulaire. Ces produits chimiques bloquent souvent une r action chimique critique dans une voie de transduction du signal ou pendant la r plication de l'ADN ou l'expression des g nes. Par exemple, STI571, galement connu sous le nom de Gleevec, est l un des premiers m dicaments ciblage mol culaire bas sur les changements que le cancer provoque dans les cellules.18 STI571 est prometteur pour le traitement de la leuc mie my lo de chronique (LMC) et pourrait bient t surpasser l interf ron- le traitement standard de la maladie. Dans la LMC, STI571 cible la kinase Bcr-Abl, un produit oncog ne activ dans la LMC (Fig. 15-13). Bcr-Abl est une prot ine kinase suractiv e r sultant d'une anomalie g n tique sp cifique g n r e par la translocation chromosomique que l'on retrouve dans les cellules des patients atteints de LMC. L'inhibition de l'activit de la kinase Bcr-Abl m di e par STI571 emp che non seulement la croissance cellulaire des cellules leuc miques transform es par Bcr-Abl, mais induit galement l'apoptose. Cliniquement, le m dicament corrige rapidement les anomalies des cellules sanguines caus es par la leuc mie chez la majorit des patients, obtenant une disparition compl te des cellules sanguines leuc miques et le retour des cellules sanguines normales. De plus, le m dicament semble avoir un effet sur d'autres cancers, notamment certaines tumeurs c r brales et tumeurs stromales gastro-intestinales (GI), un type tr s rare de cancer de l'estomac. Th rapie g nique. La th rapie g nique est un traitement exp rimental qui consiste modifier g n tiquement les cellules tumorales ou les lymphocytes d un patient (cellules du syst me immunitaire, dont certaines peuvent attaquer les cellules canc reuses). Pendant des ann es, le concept de th rapie g nique s est r v l prometteur en tant que nouvelle arme potentiellement puissante pour lutter contre le cancer. Bien qu'une progression rapide dans la compr hension des aspects mol culaires et cliniques de la th rapie g nique ait t observ e au cours de la derni re d cennie, la th rapie g nique ne s'est pas encore r v l e sup rieure aux traitements standards chez l'homme. Inactif (en l'absence d'ATP )Trop actifProlif ration cellulaire incontr l eProlif ration cellulaire bloqu eActivit bloqu eATPSubstrateBcr-AblkinasePO4TyrSTI571SubstrateBcr AblkinaseTyrSubstrateBcr-AblkinaseTyrFigure 15-13. M canisme du STI571 en tant que m dicament mol culaire. Bcr-Abl est un produit oncog ne suractiv r sultant d'une anomalie g n tique sp cifique g n r e par une translocation chromosomique trouv e dans les cellules de patients atteints de leuc mie my lo de chronique. Bcr-Abl est une prot ine kinase activ e et n cessite donc de l'ad nosine triphosphate (ATP) pour phosphoryler les substrats, ce qui favorise la prolif ration cellulaire. STI571 est une petite mol cule qui entre en comp tition avec le site de liaison de l'ATP et bloque ainsi le transfert du groupe phosphoryle vers le substrat. PO4 = phosphate ; Tyr = tyrosine.Brunicardi_Ch15_p0479-p0510.indd 49118/02/19 11:12 AM 492CONSID RATIONS DE BASEPART ISivers probl mes doivent tre r solus pour le transformer en une forme de th rapie cliniquement pertinente. Les principaux probl mes qui limitent sa traduction en clinique sont l'am lioration de la s lectivit du ciblage de la tumeur, l'am lioration de l'administration la tumeur et l'am lioration du taux de transduction des cellules d'int r t. Dans la plupart des essais de th rapie g nique pour les maladies malignes, les tumeurs peuvent tre accessibles et directement inject es (th rapie g nique in situ). La th rapie g nique in situ offre galement une meilleure r partition du virus vecteur dans la tumeur. Enfin, une combinaison de strat gies de th rapie g nique sera plus efficace que l utilisation d un seul syst me de th rapie g nique. Un aspect important d une th rapie |
Chirurgie de Schwartz | g nique efficace implique le choix des g nes appropri s manipuler. Les g nes qui favorisent la production de produits chimiques messagers ou d autres substances immunoactives peuvent tre transf r s dans les cellules du patient. Ceux-ci incluent des g nes qui inhibent la progression du cycle cellulaire, induisent l'apoptose, renforcent l'immunit de l'h te contre les cellules canc reuses, bloquent la capacit du cancer Les cellules m tastasent et provoquent le suicide des cellules tumorales. Le d veloppement r cent de la technologie ARNi, qui utilise une approche de perte de fonction pour bloquer les fonctions des g nes, garantit une nouvelle vague d'espoir pour la th rapie g nique. N anmoins, la th rapie g nique est encore exp rimentale et fait l objet d essais cliniques pour de nombreux types de cancer. La cartographie des g nes responsables du cancer humain fournira probablement de nouvelles cibles pour la th rapie g nique l'avenir. Les r sultats pr liminaires de la th rapie g nique contre le cancer sont encourageants et, mesure que des progr s sont r alis s dans la compr hension de la biologie mol culaire du cancer humain, l'avenir de ce domaine en d veloppement rapide rec le un grand potentiel pour le traitement du cancer. Les m thodes se sont r v l es plus puissantes qu une seule m thode. L utilisation de la chimioth rapie apr s une intervention chirurgicale pour d truire les quelques cellules canc reuses restantes dans le corps est appel e th rapie adjuvante. Le traitement adjuvant a t test pour la premi re fois et s'est r v l efficace dans le cancer du sein. Il a ensuite t adopt pour tre utilis dans d autres cancers. Une d couverte majeure en chimioth rapie est l avantage de plusieurs agents chimioth rapeutiques (connus sous le nom de chimioth rapie combin e ou cocktail) par rapport aux agents uniques. Certains types de leuc mies et de lymphomes croissance rapide (tumeurs impliquant les cellules de la moelle osseuse et des ganglions lymphatiques) ont extr mement bien r pondu la chimioth rapie combin e, et les essais cliniques ont conduit une am lioration progressive des associations m dicamenteuses utilis es. Beaucoup de ces tumeurs peuvent aujourd hui tre gu ries par une chimioth rapie combin e. tant donn que les cellules canc reuses sont porteuses de multiples anomalies g n tiques, le recours la chimioth rapie combin e, l immunoth rapie et aux th rapies g niques pourrait s av rer plus efficace dans le traitement des cancers. Recherche sur les cellules souches La biologie des cellules souches repr sente un domaine de recherche scientifique de pointe avec des applications cliniques potentielles.19 Elle pourrait ont un impact norme sur la sant humaine en offrant l'espoir de gu rir des maladies humaines telles que le diab te sucr , la maladie de Parkinson, la d g n rescence neurologique et les cardiopathies cong nitales. Les cellules souches sont dot es de deux propri t s remarquables (Fig. 15-14). Premi rement, les cellules souches peuvent prolif rer dans un tat indiff renci mais pluripotent et, par cons quent, s auto-renouveler. Deuxi mement, elles ont la capacit de se diff rencier en de nombreux types de cellules sp cialis es. Il existe deux groupes de cellules souches : les cellules souches embryonnaires (ES) et les cellules souches adultes. Les cellules ES humaines (CSEh) sont d riv es d'embryons pr coces pr implant s appel s blastocystes (5 jours apr s la f condation) et sont capables de g n rer toutes les couches germinales diff renci es dans le corps par des tests de chim res ou une diff renciation 2-D/3-D dans une cellule souche auto-renouvellementDiff renciationTerminalementdiff renci ecelluleFigure 15-14. Cellules souches. Une cellule souche est capable de s auto-renouveller (cycle cellulaire illimit ) et de se diff rencier (devenir des cellules non divis es dot es de fonctions sp cialis es). Les cellules souches diff renci es subissent souvent des divisions cellulaires suppl mentaires avant de devenir des cellules pleinement matures qui remplissent des fonctions tissulaires sp cifiques (ectoderme, m soderme et endoderme) et sont donc consid r es comme pluripotentes. Il existe deux tats pluripotents associ s aux CSEh, dont l'un est la culture classique avec bFGF (facteur de croissance basique des fibroblastes) et un substitut knock-out (KSR), appel tat pluripotent amorc . Plus r cemment, des m thodes de culture na ves de CSEh ont t introduites sur la base d' tudes sur la souris, en ajoutant des inhibiteurs 2i (inhibiteurs de MEK1 et GSK3 ) dans le milieu en plus du bFGF. Les cellules souches adultes sont pr sentes et peuvent tre isol es des tissus adultes. Ils sont souvent sp cifiques un tissu et ne peuvent g n rer que les types de cellules constituant un tissu particulier dans le corps ; par cons quent, ils sont consid r s comme multipotents. Cependant, dans certains cas, ils peuvent se transdiff rencier en types de cellules pr sents dan |
Chirurgie de Schwartz | s d autres tissus, ce qu on appelle la transdiff renciation. Par exemple, les cellules souches h matopo tiques sont des cellules souches adultes. Ils r sident dans la moelle osseuse et sont capables de g n rer tous les types de cellules du sang et du syst me immunitaire. Un autre exemple est celui des cellules souches m senchymateuses (CSM), qui sont initialement identifi es dans la moelle osseuse (BM) pour soutenir l'hom ostasie des cellules souches h matopo tiques. En plus de la BM, les CSM sont galement pr sentes dans le tissu adipeux, le cordon ombilical, le pla-centa, le liquide amniotique, la pulpe dentaire, les muscles squelettiques, les tendons et la synoviale, etc., et auraient la capacit de se diff rencier en ost og nes. , chondrog nes et adipog niques in vitro. En raison de leurs caract ristiques d'acquisition facile ( partir du tissu adipeux, par exemple), de leur forte prolif ration ex vivo, de leur fonction immunomodulatrice et de leur capacit migrer vers les tissus endommag s, les CSM ont t utilis es en m decine r g n rative. Les cellules souches peuvent tre cultiv es dans culture et tre induits se diff rencier en un type cellulaire particulier, soit in vitro, soit in vivo. Avec l'am lioration r cente et sans cesse croissante de la culture de cellules souches, les scientifiques commencent comprendre les m canismes mol culaires de l'auto-renouvellement et de la diff renciation des cellules souches en r ponse aux signaux environnementaux. On pense que la d couverte des signaux qui contr lent l auto-renouvellement par rapport la diff renciation sera extr mement importante pour l utilisation th rapeutique des cellules souches dans le traitement des maladies. Il est possible que le succ s de l tude des changements dans les voies de transduction du signal dans les cellules souches conduise au d veloppement de th rapies visant remplacer les cellules malades ou endommag es de l organisme l aide de d riv s de cellules souches. R cemment, la recherche sur les cellules souches a t transform e par la d couverte du groupe Shinya Yamanaka et du groupe James Thomsen, qui ont d couvert qu'une simple manipulation g n tique peut reprogrammer des cellules diff renci es adultes en cellules souches pluripotentes.20,21 Cette d couverte passionnante contourne non seulement les probl mes thiques li s l'utilisation pr coce de cellules souches pluripotentes. embryons pour g n rer des cellules ES, mais assure galement un Brunicardi_Ch15_p0479-p0510.indd 49218/02/19 11:12 AM 493BIOLOGIE MOL CULAIRE, TH ORIE ATOMIQUE DES MALADIES ET CHIRURGIE DE PR CISIONCHAPITRE 15source potentiellement illimit e de cellules souches sp cifiques au patient pour l'ing nierie tissulaire et la m decine r g n rative. est compos de particules indivisibles appel es atomes . Aux XVIIe et XVIIIe si cles, Isaac Newton d crivait l expansion des gaz comme la pr cipitation d atomes dans un espace vide. L'existence des atomes tait mise en doute jusqu' la d couverte des particules subatomiques au 20e si cle, qui d montra que l'atome tait r ellement divisible en protons, neutrons et lectrons. Plus de 100 ans apr s cette d couverte, les impacts directs de l'utilisation de particules subatomiques ont t r v l s. Cela a commenc avec la d couverte des rayons X. Les technologies atomiques les plus avanc es et les mieux appliqu es comprennent l'imagerie pr cise telle que la tomodensitom trie (TDM) aux rayons X, l'imagerie par r sonance magn tique (IRM), la tomodensitom trie par mission de photons uniques (SPECT) et la tomographie par mission de positons (TEP). D'autres applications incluent la radio-oncologie, qui utilise des particules ionisantes pour traiter les maladies malignes en induisant des cassures double brin de l'ADN entra nant une mort cellulaire programm e. Les progr s stup fiants en anatomie, en physiologie et en biologie mol culaire au cours des si cles pass s nous ont amen s notre tat actuel dans lequel l atome est d sormais l anatomie du 21e si cle. Comme 99 % du corps est compos de six l ments (oxyg ne, carbone, hydrog ne, azote, calcium et phosphore), la prochaine grande avanc e en m decine consistera relier les niveaux subatomique, mol culaire et g nomique en formant une th orie atomique. de la maladie, qui stipule que les alt rations dans la composition des particules subatomiques sont l origine de la maladie. La th orie atomique de la maladie inclurait des alt rations g n tiques au niveau atomique/subatomique qui s'apparentent aux polymorphismes mononucl otidiques (SNP), dans lesquels les all les d'un g ne diff rent sur le nucl otide exact en un seul endroit, ce qui peut modifier la prot ine ultime. structure. Cela peut entra ner des changements fonctionnels subtils ou des r sultats spectaculaires provoquant une pathologie. Nous mettons l hypoth se qu au niveau subatomique, il pourrait galement y avoir des polymorphismes, dans lesquels se produisent des changements subtils dans la mer de |
Chirurgie de Schwartz | particules subatomiques. Les isotopes, d couverts il y a 100 ans, entreraient dans cette cat gorie de polymorphisme subatomique, car ils diff rent par le nombre de neutrons pr sents dans l'atome. Les diff rences entre les autres particules peuvent ne pas modifier la masse de l atome, mais peuvent modifier certaines caract ristiques de l atome. C est de l que proviennent les variations humaines fondamentales, car un polym risme atomique entra nerait des changements g n tiques particuliers. Remarquablement, les mutations ponctuelles somatiques de KRAS et P53 sont provoqu es par un seul d placement de proton dans la cytosine, connu sous le nom de tautom risation de la cyto-sine. son tour, la cytosine tautom ris e se lie l ad nine et non la guanine, conduisant ainsi des mutations ponctuelles dans KRAS et P53, qui sont des mutations motrices bien connues pour de nombreux cancers. Il s'agit d'un autre exemple d'alt rations de particules subatomiques qui provoquent directement une maladie. Un exemple connu de changement dans le milieu subatomique d'un l ment conduisant un processus pathologique est celui de la m th moglobin mie, un trouble caract ris par une surabondance de m th moglobine. La m th moglobine contient une forme oxyd e de fer (portant un lectron suppl mentaire), par opposition la forme r duite de l'h moglobine normale. Cela entra ne un d placement de la courbe de dissociation de l'h moglobine de l'oxyg ne vers la gauche, provoquant une hypoxie. La m t-h moglobin mie peut tre cong nitale, due un d faut d'une enzyme qui r duit normalement la m th moglobine en h moglobine, ou acquise, caus e par les produits de d gradation de m dicaments susceptibles d'oxyder l'h moglobine. Bien qu'il y ait moins de 1 % de m th moglobine normalement pr sente dans les tissus humains, affectant le flux sanguin local et l'inflammation par ses effets sur l'oxyde nitrique et l'h me, de grandes quantit s peuvent entra ner une insuffisance respiratoire et la mort. Un autre exemple serait l'exposition une nergie externe telle que comme un rayonnement qui conduit l'instabilit du g nome nucl aire. Tchernobyl et Fukushima, les aliments radiomarqu s ont t m tabolis s et incorpor s dans les cellules du corps et se sont d sint gr s pour mettre des rayons gamma, provoquant des dommages l'ADN. Ces dommages radiologiques se produisent principalement un niveau subatomique d'un point de vue radiobiologique avec une ionisation directe ou indirecte des atomes. Les r sultats cliniques d pendent des caract ristiques des tissus et de l' quilibre entre les dommages caus s aux tissus normaux et malades. TECHNOLOGIES DE BIOLOGIE MOL CULAIRE ET CELLULAIRE Clonage de l'ADN Depuis l'av nement de la technologie de l'ADN recombinant il y a trente ans, des centaines de milliers de g nes ont t identifi s. La technologie de l ADN recombinant est la technologie qui utilise des techniques enzymatiques et microbiologiques avanc es pour manipuler l ADN.23 Des fragments purs de n importe quel ADN peuvent tre ins r s dans l ADN d un bact riophage ou d'autres ADN porteurs tels que des plasmides pour produire de l'ADN recombinant dans les bact ries. De cette fa on, l ADN peut tre reconstruit, amplifi et utilis pour manipuler les fonctions de cellules individuelles ou m me d organismes. Cette technologie, souvent appel e clonage d ADN, constitue la base de toutes les autres m thodes d analyse de l ADN. Ce n est que gr ce la puissance impressionnante de la technologie de l ADN recombinant que l ach vement du projet du g nome humain a t possible. Cela a galement conduit l'identification de l'int gralit des compl ments g n tiques d'organismes tels que des virus, des bact ries, des vers, des mouches et des plantes. Le clonage mol culaire fait r f rence au processus de clonage d'un fragment d'ADN d'int r t dans un vecteur d'ADN qui est finalement d livr . dans des cellules ou tissus bact riens ou mammif res24,25 (Fig. 15-15). Il s agit d une technique tr s basique largement utilis e dans presque tous les domaines de la recherche biom dicale. Les vecteurs d'ADN sont souvent appel s plasmides, qui sont des mol cules extrachromosomiques d'ADN de taille variable qui peuvent se r pliquer et tre transmises d'une cellule bact rienne l'autre. Les plasmides peuvent se propager soit dans le cytoplasme, soit apr s insertion, en tant que partie du chromosome bact rien d'Escherichia coli. Le processus de clonage mol culaire implique plusieurs tapes de manipulation de l'ADN. Tout d abord, l ADN plasmidique du vecteur est cliv avec une enzyme de restriction pour cr er des extr mit s compatibles avec le fragment d ADN tranger cloner. Le vecteur et le fragment d'ADN sont ensuite r unis in vitro par une ADN ligase. Alternativement, le clonage d'ADN peut tre simplement effectu via la technologie dite de passerelle qui permet le transfert rapide et efficace de fragments d'ADN entre diff rents vecteurs de clonage tout en cons |
Chirurgie de Schwartz | ervant le cadre de lecture et l'orientation, sans utiliser d'endonucl ases de restriction et d'ADN ligase. La technologie, bas e sur le syst me de recombinaison sp cifique au site du bact riophage I, est simple, rapide, robuste et automatisable et donc compatible pour le clonage d'ADN haut d bit. Enfin, le produit de ligature ou le produit de r action Gateway est introduit dans des bact ries h tes comp tentes ; cette proc dure est appel e transformation, qui peut tre effectu e soit par choc calcium/chaleur, soit par lectroporation. Des pr cautions doivent tre prises chaque tape du clonage pour g n rer la construction d'ADN souhait e. Brunicardi_Ch15_p0479- p0510.indd 49318/02/19 11:12 AM 494CONSID RATIONS DE BASEPART IFigure 15-15. G n ration d'ADN recombinant. Le vecteur est une mol cule d ADN circulaire capable de se r pliquer dans les cellules d Escherichia coli. L'ADN d'insertion (souvent votre g ne pr f r ) est ligatur au vecteur une fois que les extr mit s des deux ADN ont t correctement trait es avec des enzymes de restriction. L'ADN ligatur (c'est- -dire l'ADN plasmidique recombinant) est ensuite transform en cellules d'E. coli, o il se r plique pour produire des descendances recombinantes. Les cellules d'E. coli portant le plasmide recombinant peuvent tre multipli es pour produire de grandes quantit s d'ADN plasmidique. Ins rer l'ADN d'int r t Dig rer avec une enzyme de restriction Ligation vectorielle Plasmide recombinant Introduire dans E. coli E. coli contenant un plasmide recombinantPropagationE. coli contenantun plasmide recombinantLe vecteur doit tre correctement pr par pour maximiser la cr ation de recombinants ; par exemple, il doit tre trait enzymatiquement pour viter l'auto-ligature. Les bact ries h tes doivent tre suffisamment comp tentes pour permettre l entr e de plasmides recombinants dans les cellules. La s lection de E. coli porteurs de plasmides recombinants souhait s est normalement r alis e par la propri t de r sistance aux m dicaments conf r e par les vecteurs plasmidiques. Les plasmides codant pour les marqueurs conf rent une r sistance sp cifique (c'est- -dire la capacit de se d velopper en pr sence) aux antibiotiques tels que l'ampicilline, la kanamycine et la t tracycline. Le composant tranger dans le vecteur plasmidique peut tre une cassette d'expression de mammif re, qui peut diriger l'expression de g nes trangers dans des cellules de mammif re. Le vecteur plasmidique r sultant peut tre amplifi dans E. coli pour pr parer de grandes quantit s d'ADN pour ses applications ult rieures telles que la transfection, la th rapie g nique, les souris transg niques et knock-out. D tection des acides nucl iques et des prot ines Hybridation par transfert sud. Le Southern blot fait r f rence la technique de transfert de fragments d'ADN d'un gel d' lectrophor se vers un support membranaire et l'analyse ult rieure des fragments par hybridation avec une sonde marqu e radioactivement ou chimioluminescente (Fig. 15-16).26 Le Southern blot est nomm d'apr s E. M. Southern, qui, en 1975, a d crit pour la premi re fois la technique d'analyse de l'ADN. Il permet une analyse fiable et efficace des fragments d ADN fractionn s selon la taille dans un support membranaire immobilis . Le Southern Blot est compos de plusieurs tapes. Cela commence normalement par la digestion des chantillons d'ADN avec des enzymes de restriction appropri es, qui distingueront l'ADN sauvage et mutant par taille et la s paration des chantillons d'ADN dans un gel d'agarose par lectrophor se avec des marqueurs de taille d'ADN appropri s, appel s chelle d'ADN. Le gel d'ADN est color avec un colorant, g n ralement du bromure d' thidium, et photographi avec une r gle pos e c t du gel afin que les positions des bandes puissent ensuite tre identifi es sur la membrane. Le gel d'ADN est ensuite trait afin que les fragments d'ADN soient d natur s (c'est- -dire s paration des brins). L'ADN est ensuite transf r sur une membrane de nitrocellulose par diffusion capillaire ou sous lectricit . Apr s immobilisation, l'ADN peut tre soumis une analyse d'hybridation, permettant des bandes avec s quence similarit avec une sonde marqu e radioactivement ou par chimiluminescence. Le d veloppement du transfert de Southern et des techniques d'hybridation associ es a permis pour la premi re fois d'obtenir des informations sur l'organisation physique de s quences simples et multicopies dans des g nomes complexes. L'application ult rieure de l'hybridation par transfert de Southern l' tude des polymorphismes de longueur des fragments de restriction a ouvert de nouvelles possibilit s. L'ADN est dig r avec des enzymes de restriction. Les fragments d'ADN sont d natur s et s par s par lectrophor se sur gel. Sonde ADN. Le fragment d'ADN hybrid l'ADN radioactif est d tect par autoradiographie. Sonde radioactive Figure 15-16. Transfert du sud. Les fragments enzymatiques de restriction de l'ADN sont s |
Chirurgie de Schwartz | par s par lectrophor se sur gel d'agarose, transf r s sur un filtre membrane, puis hybrid s avec une sonde radioactive, comme les empreintes g n tiques et le diagnostic pr natal des maladies g n tiques. Hybridation Northern Blot. Le Northern Blot fait r f rence la technique de fractionnement selon la taille de l'ARN dans un gel et au transfert d'un chantillon d'ARN sur un support solide (membrane) de telle mani re que les positions relatives des mol cules d'ARN soient maintenues. La membrane r sultante est ensuite hybrid e avec une sonde marqu e compl mentaire de l'ARNm d'int r t. Les signaux g n r s par la d tection de la membrane peuvent tre utilis s pour d terminer la taille et l abondance de l ARN cible. En principe, Brunicardi_Ch15_p0479-p0510.indd 49418/02/19 11:12 AM 495BIOLOGIE MOL CULAIRE, TH ORIE ATOMIQUE DES MALADIES ET CHIRURGIE DE PR CISIONCHAPITRE 15L'hybridation par transfert Northern est similaire l'hybridation par transfert Southern (d'o son nom), l'exception que l'ARN, et non l'ADN, se trouve sur la membrane. Bien que la PCR par transcriptase inverse ait t utilis e dans de nombreuses applications (d crite dans la section suivante, R action en cha ne par polym rase ), l'analyse Northern est la seule m thode qui fournit des informations sur la taille de l'ARNm et est rest e une m thode standard pour la d tection et la quantification. tion de l ARNm. Le processus d'hybridation Northern implique plusieurs tapes, tout comme l'hybridation Southern, notamment l' lectrophor se d' chantillons d'ARN dans un gel d'agarose-formald hyde, le transfert sur un support membranaire et l'hybridation avec une sonde d'ADN marqu e radioactivement. Les donn es d'hybridation permettent Etc.ADN double brinChauffer pour s parer les brinsHybridation des amorces + ADN polym rase+dATP+dGTP+dCTP+dTTP5'5'ADN partir des amorces de synth se tape 1 tape 2 tape 3Premier cycleS parer les brins d'ADN et ajouter l'amorceSynth se d'ADNR gion d'ADN double brin amplifierOligonucl otides d'ADNamorcesBrins d'ADN s par s et amorce annuelleSynth se d'ADNBrins d'ADN s par s et amorce annuelleSynth se d'ADNPremier cycleProduire deux Mol cules d'ADN double brinDeuxi me cycleProduire quatre mol cules d'ADN double brinTroisi me cycleProduire huit mol cules d'ADN double brinABFigure 15-17. Amplification de l'ADN par la technique de r action en cha ne par polym rase (PCR). La connaissance de la s quence d'ADN amplifier est utilis e pour concevoir deux oligonucl otides d'ADN synth tiques, chacun compl mentaire de la s quence sur un brin de la double h lice d'ADN aux extr mit s oppos es de la r gion amplifier. Ces oligonucl otides servent d'amorces la synth se d'ADN in vitro, r alis e par une ADN polym rase, et d terminent le segment d'ADN qui est amplifi . A. La PCR commence avec un ADN double brin et chaque cycle de r action commence par un bref traitement thermique pour s parer les deux brins ( tape 1). Apr s s paration des brins, le refroidissement de l'ADN en pr sence d'un large exc s des deux oligonucl otides d'ADN amorce permet ces amorces de s'hybrider aux s quences compl mentaires dans les deux brins d'ADN ( tape 2). Ce m lange est ensuite incub avec l'ADN polym rase et les quatre d soxyribonucl oside triphosphates afin que l'ADN soit synth tis partir des deux amorces (Etape 3). L'ensemble du cycle est ensuite repris par un traitement thermique pour s parer les brins d'ADN nouvellement synth tis s. B. Au fur et mesure que la proc dure est r p t e, les fragments nouvellement synth tis s servent leur tour de matrice et, en quelques cycles, l'ADN pr dominant est identique la s quence encadr e par et incluant les deux amorces dans la matrice d'origine. Parmi l ADN introduit dans la r action d origine, seule la s quence encadr e par les deux amorces est amplifi e car aucune amorce n est attach e ailleurs. Dans l'exemple illustr en B, trois cycles de r action produisent 16 cha nes d'ADN, dont huit (encadr es en marron) ont la m me longueur et correspondent exactement l'un ou l'autre brin de la s quence originale entre parenth ses pr sent e l'extr me gauche ; les autres brins contiennent de l'ADN suppl mentaire en aval de la s quence originale, qui est r pliqu e au cours des premiers cycles. Apr s trois cycles suppl mentaires, 240 des 256 cha nes d'ADN correspondent exactement la s quence originale entre crochets, et apr s plusieurs cycles suppl mentaires, pratiquement tous les brins d'ADN ont cette longueur unique. quantification des niveaux d'ARNm l' tat d' quilibre et, en m me temps, fournit des informations relatives la pr sence, la taille et l'int grit d'esp ces d'ARNm discr tes. Ainsi, le transfert du Nord L'analyse, galement appel e analyse par transfert de gel d'ARN, est couramment utilis e dans les tudes de biologie mol culaire li es l'expression des g nes. R action en cha ne par polym rase. La PCR est une m thode in vitro pour l'amplification dirig e par polym rase |
Chirurgie de Schwartz | de s quences d'ADN sp cifiques utilisant deux amorces oligonucl otidiques qui s'hybrident des brins oppos s et flanquent la r gion d'int r t dans l'ADN cible (Fig. 15-17).27 Un cycle de PCR la r action implique la d naturation du mod le, le recuit de l'amorce et l'extension de Brunicardi_Ch15_p0479-p0510.indd 49518/02/19 11:12 AM 496CONSID RATIONS DE BASEPART Iles amorces recuites par l'ADN polym rase. tant donn que les produits d extension d amorce synth tis s au cours d un cycle peuvent servir de matrice au cours du cycle suivant, le nombre de copies d ADN cible double presque chaque cycle. Ainsi, une s rie r p t e de cycles entra ne l accumulation exponentielle d un fragment sp cifique dans lequel les terminaisons sont nettement d finies par les extr mit s 5 des amorces. L introduction de l ADN polym rase thermostable (par exemple la Taq polym rase) transforme la PCR en une r action simple et robuste. Les composants de la r action (par exemple, matrice, amorces, Taq polym rase, 2 -d soxynucl oside 5 -triphosphates et tampon) pourraient tous tre assembl s et la r action d'amplification r alis e en cyclant simplement les temp ratures dans le tube de r action. La sp cificit et le rendement de l'amplification d'un fragment d'ADN particulier par r action PCR sont affect s par le r glage appropri des param tres de r action (par exemple, enzyme, amorce et concentration de Mg2+, ainsi que le profil de cycle de temp rature). La modification de divers param tres de PCR pour optimiser la sp cificit de l'amplification donne des produits plus homog nes, m me dans des r actions mod les rares. L' mergence de la technique de PCR a radicalement modifi l'approche des probl mes biologiques fondamentaux et appliqu s. La capacit d amplifier un fragment d ADN sp cifique partir d un g ne ou du g nome entier fait progresser consid rablement l tude du g ne et de sa fonction. C est simple, mais robuste, rapide et surtout flexible. En tant qu outil d ADN recombinant, il est la base de presque toute la biologie mol culaire. Cette technique r volutionnaire a permis les m thodes modernes d'isolement des g nes, de construction d'un vecteur d'ADN, d'introduction d'alt rations dans l'ADN et de quantification de l'expression des g nes, ce qui en fait une pierre angulaire fondamentale de l'analyse g n tique et mol culaire. Immunoblot et immunopr cipitation. Les analyses de prot ines sont principalement r alis es par des techniques immunologiques dirig es contre les anticorps. Par exemple, le Western blot, galement appel immunoblot, est effectu pour d tecter les niveaux de prot ines dans une population de cellules ou de tissus, tandis que l'immunopr cipitation est utilis e pour concentrer les prot ines d'un plus grand pool. En utilisant des anticorps sp cifiques, une analyse microscopique appel e immunofluorescence et immunohistochimie est possible pour la localisation subcellulaire et l'expression de prot ines dans les cellules ou les tissus, respectivement. L'immunotransfert fait r f rence au processus d'identification d'une prot ine partir d'un m lange de prot ines (Fig. 15-18). Il comprend cinq tapes : (a) pr paration de l chantillon ; (b) lectrophor se (s paration d'un m lange de prot ines par lectrophor se sur gel de polyacrylamide de dod cylsulfate de sodium) ; (c) le transfert (le transfert lectrophor tique de prot ines du gel sur un support membranaire [par exemple, nitrocel-lulose, nylon ou difluorure de polyvinylid ne]); (d) coloration (immunod tection ult rieure de prot ines cibles avec un anticorps sp cifique) ; et (e) d veloppement (visualisation colorim trique, chimilumines-cent et r cemment fluorescente de la prot ine reconnue par l'anticorps). Ainsi, l immunotransfert combine la r solution de l lectrophor se sur gel avec la sp cificit de la d tection immunochimique. L immunotransfert est un outil puissant utilis pour d terminer un certain nombre de caract ristiques importantes des prot ines. Par exemple, l'analyse par immunoblot d terminera la pr sence et la quantit d'une prot ine dans une condition cellulaire donn e ainsi que son poids mol culaire relatif. L'immunotransfert peut galement tre utilis pour d terminer si une modification post-traductionnelle telle qu'une phosphorylation s'est produite sur une prot ine. Il est important de noter que gr ce l'analyse par immunoblot, une comparaison des niveaux de prot ines et des tats de modification dans les tissus normaux et malades est possible. Lysats de tissus cellulaires Pr paration des chantillons lectrophor se sur gel S paration des prot ines Transfert Western Transfert des prot ines vers la membrane Immunomarquage Bloquer la membrane 1 / 2 coloration des anticorps D veloppement D tection colorim trique/chimiluminescence123456123456Figure 15-18. Immunoblot. Les prot ines sont pr par es partir de cellules ou de tissus, s par es selon leur taille par lectrophor se sur gel de dod cylsulfate de sodium-polyacrylamide et tran |
Chirurgie de Schwartz | sf r es sur un filtre membrane. La d tection d'une prot ine d'int r t peut tre effectu e par incubation s quentielle avec un anticorps primaire dirig contre la prot ine, puis avec un anticorps secondaire conjugu une enzyme qui reconna t l'anticorps primaire. La visualisation de la prot ine est r alis e en utilisant des substrats colorim triques ou luminescents pour l'enzyme conjugu e. L'immunopr cipitation, une autre technique immunochimique largement utilis e, est une m thode qui utilise un anticorps pour enrichir une prot ine d'int r t et toute autre prot ine qui est qui lui est associ (Fig. 15-19). Le principe de la technique r side dans la propri t d'un affinit forte et sp cifique entre les anticorps et leurs antig nes pour localiser et extraire les prot ines cibles en solution. Une fois que les complexes anticorps-antig ne (prot ine cible) sont form s dans la solution, ils sont collect s et purifi s l aide de petites billes d agarose avec la prot ine A ou la prot ine G attach e de mani re covalente. La prot ine A et la prot ine G interagissent sp cifiquement avec les anticorps, Brunicardi_Ch15_p0479-p0510. indd 49618/02/19 11:12 AM 497BIOLOGIE MOL CULAIRE, TH ORIE ATOMIQUE DES MALADIES ET CHIRURGIE DE PR CISIONCHAPITRE 15YFP et YBP enrichisWashSDS-PAGEBilles anti-YFPAnti-YFP conjugu des billesVotre prot ine pr f r e (YFP)Prot ines de liaison l'YFP (YBP)Prot ines ind sirablesFigure 15-19. Immunopr cipitation. Les prot ines pr par es partir de cellules ou de tissus peuvent tre enrichies l'aide d'un anticorps dirig contre elles. L'anticorps est d'abord conjugu des billes d'agarose, puis incub avec un m lange de prot ines. En raison de l'interaction sp cifique de haute affinit entre l'anticorps et son antig ne (la prot ine), le complexe antig ne-anticorps peut tre collect sur des billes par centrifugation. La prot ine immunopr cipit e peut ensuite tre analys e par immunoblot. Alternativement, si les prot ines sont radiomarqu es dans des cellules ou des tissus, la d tection des prot ines immunopr cipit es peut tre obtenue par une simple lectrophor se sur gel de dod cylsulfate de sodium-polyacrylamide suivie d'une autoradiographie, formant ainsi un grand complexe immobilis d'antig ne anticorps li des billes. La prot ine purifi e peut ensuite tre analys e par un certain nombre de m thodes biochimiques. Lorsque l immunopr cipitation est combin e l immunoblot, elle peut tre utilis e pour la d tection sensible de prot ines en faibles concentrations, qui autrement seraient difficiles d tecter. De plus, l analyse combin e de l immunopr cipitation et de l immunotransfert est tr s efficace pour analyser les interactions prot ine-prot ine ou pour d terminer les modifications post-traductionnelles des prot ines. De plus, les prot ines immunopr cipit es peuvent tre utilis es comme tapes pr paratoires pour des tests tels que les activit s enzymatiques intrins ques ou associ es. Le succ s de l'immunopr cipitation est influenc par deux facteurs majeurs : (a) l'abondance de la prot ine dans la pr paration originale et (b) la sp cificit et l'affinit de l'anticorps pour cette prot ine. R cemment, l'immunopr cipitation est m me utilis e pour enrichir l'ADN modifi . (par exemple, 5-m thylcytosine) pour le s quen age du bisulfite. Outre les prot ines d int r t, des anticorps sp cifiques peuvent galement tre produits contre un ADN sp cialement modifi . Comme pour l'immunopr cipitation des prot ines, l'ADN modifi peut tre extrait, en profitant de la sp cificit et de l'affinit de l'anticorps pour l'antig ne. Micropuce ADN. Maintenant que la s quence du g nome humain est termin e, l objectif principal des biologistes s oriente rapidement vers la compr hension du fonctionnement des g nes. L une des d couvertes int ressantes concernant le g nome humain est qu il n existe qu environ 25 000 30 000 g nes codant pour des prot ines. Cependant, on sait que les g nes et leurs produits fonctionnent de mani re complexe et pourtant orchestr e et que le nombre tonnamment petit de g nes de la s quence du g nome est suffisant pour constituer un tre humain. N anmoins, avec les dizaines de milliers de g nes pr sents dans le g nome, les m thodes traditionnelles de biologie mol culaire, qui fonctionnent g n ralement sur la base d une exp rience un g ne dans une, ne peuvent pas g n rer une image compl te de la fonction du g nome. Au cours des derni res ann es, une nouvelle technologie appel e puce ADN a suscit un norme int r t parmi les biologistes et les cliniciens. Cette technologie promet de surveiller l'ensemble du g nome sur une seule puce afin que les chercheurs puissent avoir une meilleure image des interactions entre des milliers de g nes simultan ment. Les puces ADN, galement appel es puces ADN, puces ADN et matrices de g nes, font r f rence de grands ensembles de sondes de s quences connues dispos es de mani re ordonn e sur une petite puce, permettant de r aliser de |
Chirurgie de Schwartz | nombreuses r actions d'hybridation en parall le dans un petit appareil (Fig. 15-20).28 Comme l'hybridation du Sud et du Nord, le principe sous-jacent de cette technologie est la remarquable capacit de acides nucl iques pour former un duplex entre deux brins avec des s quences de bases compl mentaires. Les puces ADN fournissent un moyen de faire correspondre des chantillons d'ADN connus et inconnus sur la base de r gles d'appariement de bases et d'automatiser le processus d'identification des inconnues. Les puces ADN n cessitent un quipement robotique et d'imagerie sp cialis qui rep re les chantillons sur un substrat de verre ou de nylon, effectue l'hybridation et analyse les donn es g n r es. Des puces ADN contenant diff rents ensembles de g nes provenant d'une vari t d'organismes sont d sormais disponibles dans le commerce, permettant aux biologistes d'acheter simplement les puces et d'effectuer une hybridation et une collecte de donn es. Les exp riences grande chelle sur les puces ADN n cessitent l aide d ordinateurs. Ils sont utilis s lors de la capture de l'image de la cible hybrid e, de la conversion de l'image en mesures utilisables du degr d'hybridation et de l'interpr tation du degr d'hybridation en une mesure significative de la quantit de s quence compl mentaire dans la cible. Certains progiciels d'analyse de donn es sont disponibles dans le commerce ou peuvent tre trouv s dans les locaux de certaines institutions. La technologie des puces ADN a produit de nombreux r sultats importants dans des domaines d'application tr s diff rents. Il existe deux principales formes d application pour cette technologie : identification d'une s quence (g ne/mutation g nique) dans plusieurs r gions d'un g nome et d termination du niveau d'expression (abondance) d'un grand nombre de g nes simultan ment. Par exemple, l analyse de l ADN g nomique d tecte les amplifications et les d l tions trouv es dans les tumeurs humaines. L'analyse de l'expression diff rentielle des g nes a galement permis de d couvrir des r seaux de g nes pr sents diff remment dans les cancers qui ne peuvent tre distingu s par des moyens conventionnels. De mani re significative, les progr s r cents dans le s quen age de nouvelle g n ration (par exemple, la technologie Solexa et 454) ont d montr la pr cision et la rapidit n cessaires pour analyser l'expression des g nes dans n'importe quel g nome. S quen age de nouvelle g n ration.29,30 S quen age de premi re g n ration, galement appel s quen age de Sanger, n cessite une matrice d'ADN simple brin, une amorce d'ADN sp cifique, une ADN polym rase et un d soxynucl oside normal. les triphosphates (dNTP) et les di-d soxynucl otidetriphosphates modifi s (ddNTP). Dans le processus de s quen age de l'ADN, l'ADN polym rase ajoute du dNTP ou ddNTP al atoire Brunicardi_Ch15_p0479- p0510.indd 49718/02/19 11:12 AM 498CONSID RATIONS DE BASEPART ICell #1Cell #2mRNAcDNADNA microarrayDNA microarray datacDNAmRNAFigure 15-20. Puces ADN. Les puces ADN, galement appel es puces g nes, comportent des oligonucl otides ou des ADN compl mentaires (ADNc) dispos s en r seau correspondant des dizaines ou des centaines de g nes distincts. Les puces ADN sont utilis es pour analyser de mani re comparative l expression des g nes dans diff rentes cellules ou tissus. Les ARN messagers (ARNm) extraits de diff rentes sources sont convertis en ADNc, qui sont ensuite marqu s avec diff rents colorants fluorescents. Les deux sondes fluorescentes d'ADNc sont m lang es et hybrid es aux m mes puces ADN. Le rapport entre la fluorescence rouge et verte chaque endroit de la puce repr sente l'expression relative des niveaux de ce g ne entre deux cellules diff rentes. Dans l exemple pr sent sur la figure, l ADNc de la cellule n 1 est marqu avec une fluorescence rouge et celui de la cellule n 2 est marqu avec une fluorescence verte. Sur le micropuce, des points rouges d montrent que le g ne dans l chantillon cellulaire n 1 est exprim un niveau plus lev que le g ne correspondant dans l chantillon cellulaire n 2. Les points verts indiquent que le g ne dans l chantillon cellulaire n 2 est exprim un niveau plus lev que le g ne correspondant dans l chantillon cellulaire n 1. Les points jaunes repr sentent une expression gale du g ne dans les deux chantillons de cellules apr s l'amorce. Si le ddNTP est incorpor l extr mit de la cha ne, il termine la r action et donne des fragments d ADN de diff rentes tailles. Les ddNTP pourraient tre marqu s de mani re radioactive ou fluorescente pour une d tection automatique par machine. Habituellement, le s quen age de Sanger est capable de lire des s quences inf rieures 1 Ko, la qualit se d t riorant apr s 700 pb. La pr cision et le taux de r ussite d pendent en grande partie de l'ADN polym rase utilis e. La technologie de l'ADN recombinant a un impact consid rable sur l'ach vement du projet du g nome humain en raison de l'invention du s quen age p |
Chirurgie de Schwartz | ar fusil de chasse, qui consiste briser l'ADN du g nome en petits morceaux et cloner al atoirement ces morceaux en Des vecteurs d'ADN faciles s quencer. Sur la base de la s quence superpos e de chaque clone, une analyse informatique peut tre programm e pour cartographier et aligner la s quence d'ADN qui couvrira terme l'ensemble du g nome humain. Bas sur le s quen age par fusil de chasse, mesure que les technologies de s quen age progressent, le s quen age de nouvelle g n ration (NGS) , galement appel s quen age de deuxi me g n ration, est devenu l'un des outils les plus puissants pour analyser les mutations de l'ADN, identifier les modifications pig n tiques et profiler l'expression des g nes ou l'expression de l'ARNnc.31 Le processus de s quen age de nouvelle g n ration comprend g n ralement la construction de biblioth ques, s quen age et analyse des donn es. Il existe trois grandes plates-formes NGS : Roche 454, Life Technologies Ion Tor rent et Illumina Solexa. Prenons l'exemple du s quen age de nouvelle g n ration d'Illumina : l'ADN est partag ou dig r en petits morceaux, puis utilis pour g n rer une biblioth que d'ADN avec des adaptateurs aux deux extr mit s de chaque morceau d'ADN. Ensuite, la biblioth que d ADN est dilu e et charg e sur une chambre d une lame, appel e piste, pour une amplification en cluster. Des d soxyribonucl otides triphosphates fluorescents (dNTP) cycliques sont ensuite ajout s la chambre pour permettre la polym risation de l'ADN, ce qui entra ne diff rentes missions fluorescentes repr sentant diff rentes lectures de dNTP sur diff rents clusters, dans un microscope. Le signal fluorescent est transform en donn es de s quen age qui seront align es et cartographi es sur une base de donn es g nomique standard. Les avantages du s quen age de nouvelle g n ration sont les suivants : aucune n cessit de clonage d ADN ; rapide et rentable ; et une norme quantit de donn es pour donner une bonne profondeur et pr cision de la s quence. Sur la base des applications, les technologies de s quen age de nouvelle g n ration les plus courantes pour le s quen age du g nome entier sont le s quen age de l'ADN du g nome entier, le s quen age au bisulfite du g nome entier (BS-seq ), le s quen age d'ARN (RNA-seq) et le s quen age d'immunopr cipitation de chromatine (ChIP) (ChIP-seq). Le s quen age de l'ADN du g nome entier consiste uniquement s quencer la s quence d'ADN d'un g nome sans aucun pr traitement de l'ADN, refl tant les d l tions, r plications et mutations au sein de l'ADN g nomique. tant donn que les informations g nomiques humaines sont normes, pour obtenir une grande profondeur et pr cision, le g nome doit tre s quenc plusieurs fois pour atteindre une signification statistique et passer le contr le de qualit . Par cons quent, le s quen age de l ADN du g nome entier est encore consid r e comme co teuse tant pour le diagnostic que pour la recherche. En milieu clinique, l une des technologies de s quen age de l ADN les plus appliqu es est le s quen age de l exome entier, c est- -dire l utilisation de techniques permettant de capturer et d analyser les exons de tous les g nes codants, tant donn que la plupart des maladies connues sont dues des mutations dans des r gions piss es de g nes codants. Le s quen age de l'exome entier est principalement utilis pour d tecter des variantes de nucl otides uniques et est moins fiable pour d tecter des variantes d'insertion-d l tion ou des variantes petit nombre de copies. BS-seq est couramment utilis pour identifier la m thylation de l'ADN sur le g nome (5-m thylcytosine [ 5mC]). Le processus implique toujours un traitement au bisulfite de l'ADN avant la construction, au cours de laquelle la cytosine non m thyl e sera transform e en uracile. , ce qui donne lieu une lecture comme une thymine dans la sortie de donn es, alors que 5 mC est prot g et reste sous forme de cytosine dans la sortie de donn es. Ainsi, 5mC et la cytosine se distinguent ainsi. Pour effectuer la BS-seq du g nome entier, la construction de la biblioth que commence par une quantit d cente d'ADN suivie d'une conversion compl te de la cytosine non m thyl e. Comme il s agit galement d un s quen age du g nome entier, une certaine profondeur de donn es doit tre obtenue pour obtenir des r sultats pr cis et convaincants. Pour d velopper une analyse abordable de la m thylation de l'ADN l' chelle du g nome, l'approche de s quen age au bisulfite repr sentation r duite (RRBS) a t appliqu e pour enrichir les r gions du g nome denses en CpG en dig rant l'ADN g nomique l'aide d'une enzyme de restriction insensible la m thylation, g n ralement MspI. Cette m thode couvre une majorit de promoteurs ainsi que certaines r gions r p titives du g nome. Le s quen age d'ARN est g n ralement effectu pour analyser la transcription dans le m me but que la r alisation d'une puce ADN. Cependant, RNA-seq est plus pr cis et fournit plus d informations, telles |
Chirurgie de Schwartz | que les variantes d pissage, que les puces ADN traditionnelles. Habituellement, l ADNc transcrit de mani re inverse partir de l ARN extrait est utilis pour g n rer des biblioth ques. Selon les besoins, les ARNm et ncRNA peuvent tre enrichis dans diff rents protocoles d extraction d ARN. Actuellement, les techniques ont t am lior es pour effectuer le profilage de l ARN au niveau d une seule cellule. Le s quen age de l ARN unicellulaire (scRNA-seq) permet l analyse de l expression de cellules individuelles dans une population. Une utilisation consiste examiner l h t rog n it des cellules tumorales. Bien que les g nes faible nombre de copies soient g n ralement mal d tect s, le s quen age d'ARNc sur un grand nombre de cellules peut r v ler des sous-populations cellulaires rares et des mod les d'expression d'ARN inhabituels parmi diff rentes sous-populations. Le ChIP-seq est toujours utilis pour cartographier l'emplacement d'une liaison l'ADN. prot ine dans le g nome. Avant la construction de la biblioth que, une puce est r alis e pour enrichir l'ADN li par la prot ine d'int r t (POI). Premi rement, le POI et l ADN sont r ticul s avant la sonication. Ensuite, un anticorps sp cifique est utilis pour extraire les POI et les fragments d ADN attach s. Une fois la prot ine et l ADN r ticul s inversement, l ADN est purifi pour constituer la biblioth que ChIP-seq. Si vous utilisez un anticorps contre un facteur de transcription (TF) particulier, les s quences d'ADN li es par ce TF sont extraites. Isolation cellulaireCulture primairePropagationTissu chantillonProduction de prot ines recombinantesAnalyse de la fonction des g nesTransfectionavec ADNABFigure 15-21. Culture cellulaire et transfection. A. Les cellules primaires peuvent tre isol es des tissus et cultiv es dans un milieu pendant une p riode de temps limit e. Apr s des manipulations g n tiques visant surmonter le processus de vieillissement cellulaire, les cellules primaires peuvent tre immortalis es dans des lign es cellulaires pour une culture long terme. B. L'ADN peut tre introduit dans les cellules pour produire des produits g n tiques recombinants ou pour analyser les fonctions biologiques du g ne. Les s quences consensus de liaison du TF sont alors pr dites, et si le TF se lie une r gion promotrice, il est probable que le g ne utilisant ce promoteur soit r gul par ce TF. Si vous utilisez un anticorps contre une modification pig n tique, les r gions modifi es sont marqu es dans le g nome pour faciliter l'identification des m canismes de r gulation pig n tiques potentiels. En utilisant la technologie de s quen age de nouvelle g n ration, toute mutation potentielle chez un patient peut tre examin e ainsi que tout d fauts de modification pig n tique. En combinant les donn es de diff rents types de s quen age (ADN-seq, RNA-seq, ChIP seq), une meilleure compr hension des maladies caus es par des mutations ou des transcriptions align es sur la r gulation pig n tique peut tre obtenue, ce qui facilitera grandement le diagnostic des patients et leur personnalisation. de la m decine de mani re rapide et conomique en vitant les co ts et proc dures m dicales inutiles. Le s quen age de troisi me g n ration a merg rapidement au niveau de la recherche pour impliquer le s quen age en temps r el d'une seule mol cule (SMRT). Bien que d velopp e et commercialis e l'origine par Pacific Biosciences (Pac Bio), Roche est d sormais la pointe de cette technologie. Le s quen age de troisi me g n ration permet un s quen age de mol cule unique sans amplification avec une extension de la longueur de lecture jusqu' des m gabases et un biais de couverture de s quen age r duit. Il peut tre utilis pour combler le foss dans le g nome humain (par exemple, des r gions de faible complexit ), donner acc s des variantes g nomiques structurelles et analyser simultan ment la m thylation d'un seul nucl otide l' chelle du g nome. Jusqu' pr sent, les applications cliniques et la recherche d pendent fortement du NGS, en particulier la normalisation et la r duction du co t des analyse post-NGS. Le s quen age de troisi me g n ration est en cours de d veloppement rapide et a t adapt pour aider et ajouter NGS.Cell ManipulationsCell Culture. La culture cellulaire est devenue l'un des outils les plus puissants dans les laboratoires biom dicaux, car les cellules cultiv es sont utilis es dans divers domaines biologiques allant de la biochimie la biologie mol culaire et cellulaire.32 Gr ce leur capacit tre maintenues in vitro, les cellules peuvent tre manipul s par l'introduction de g nes d'int r t (transfection cellulaire) et transf r s dans des r cepteurs biologiques in vivo (greffe de cellules) pour tudier l'effet biologique des g nes int ress s (Fig. 15-21). Dans les conditions communes de Brunicardi_Ch15_p0479-p0510.indd 49918/02/19 11:12 AM 500CONSID RATIONS DE BASEPART En laboratoire, les cellules sont cultiv es soit en monocouche (d |
Chirurgie de Schwartz | ans laquelle les cellules se d veloppent en une seule couche sur des bo tes de culture), consid r es en 2D, ou en suspension ou squelette de mat riau biom dical tel que l'hydrogel, consid r en 3D. Il est important de conna tre la richesse d'informations concernant la culture cellulaire avant de tenter la proc dure. Par exemple, les conditions de culture d pendront des types de cellules cultiver (par exemple, origines des cellules telles que cellules pith liales ou fibroblastes, ou cellules primaires ou cellules immortalis es/transform es). Il est galement n cessaire d'utiliser un milieu de culture sp cifique au type de cellule qui varie en termes de combinaison de facteurs de croissance et de concentrations s riques. Si les cellules primaires proviennent de patients humains ou d animaux, certaines ressources commerciales proposent une vari t de milieux de culture des fins de test. G n ralement, les cellules sont manipul es sous une hotte st rile et les surfaces de travail sont essuy es avec une solution d'alcool thylique 70 80 %. Les cellules cultiv es sont g n ralement maintenues dans un incubateur humidifi 5 % de dioxyde de carbone 37 C (98,6 F) pour maintenir une valeur de pH comprise entre 7,2 et 7,2. 7.4 et doivent tre examin s quotidiennement au microscope invers pour v rifier une ventuelle contamination et confluence (la zone occup e par les cellules sur la bo te). Dans certains cas, les cellules doivent tre maintenues en hypoxie et l apport d oxyg ne peut tre r duit jusqu 1 %. En r gle g n rale, les cellules doivent tre nourries avec du milieu frais tous les 2 3 jours et divis es lorsqu elles atteignent la confluence. En fonction du taux de croissance des cellules, le temps r el et le nombre de plaques n cessaires pour diviser les cellules en deux varient d'une lign e cellulaire l'autre. La division d'une monocouche n cessite le d tachement des cellules des plaques l'aide d'un traitement la trypsine ou la collag nase, dont la concentration et la dur e varient en fonction des lign es cellulaires. Si les cellules cultiv es se d veloppent continuellement en suspension, elles sont divis es ou repiqu es par dilution. Etant donn que les lign es cellulaires peuvent modifier leurs propri t s lors de la culture, il n'est pas possible de maintenir ind finiment les lign es cellulaires en culture. Par cons quent, il est essentiel de stocker les cellules diff rents moments pour une utilisation future. La proc dure couramment utilis e est la cryoconservation. La solution pour la cryoconservation est g n ralement du s rum de veau f tal contenant 10 % de dim thylsulfoxyde ou de glyc rol, stock dans de l'azote liquide ( 196 C [ 320,8 F]) pendant des ann es de conservation. Cependant, la viabilit et la sant des cellules une fois d congel es diminueront avec le temps, m me dans l'azote liquide. Transfection cellulaire. Les cellules sont cultiv es pour deux raisons : pour les entretenir et pour les manipuler (voir Fig. 15-21). Le transfert de macromol cules trang res, telles que l acide nucl ique, dans des cellules vivantes constitue une m thode efficace pour tudier divers processus et fonctions cellulaires au niveau mol culaire. La transfection d'ADN est devenue un outil important pour tudier la r gulation et la fonction des g nes. L'ADNc exprimer doit se trouver dans un vecteur plasmidique, derri re un promoteur appropri agissant dans les cellules de mammif re (par exemple, le promoteur constitutivement actif du cytom galovirus ou le promoteur inductible). Selon le type de cellule, de nombreuses fa ons d'introduire l'ADN dans les cellules de mammif res ont t d velopp es. Les approches couramment utilis es comprennent le phosphate de calcium, l' lectroporation, la transfection m di e par les liposomes, la formulation non liposomale et l'utilisation de vecteurs viraux. Ces m thodes ont montr un succ s variable lorsqu on tentait de transfecter une grande vari t de cellules. La transfection peut tre r alis e en pr sence ou en absence de s rum. Il est sugg r de tester l efficacit de la transfection des lign es cellulaires d int r t en comparant la transfection avec plusieurs approches diff rentes. Pour un protocole de transfection d taill , il est pr f rable de suivre les instructions du fabricant pour le r actif particulier. Les consid rations g n rales pour une transfection r ussie d pendent de plusieurs param tres, tels que la qualit et la quantit d'ADN et la culture cellulaire (type de cellule et phase de croissance). Pour minimiser les variations de ces deux l ments dans les exp riences de transfection, il est pr f rable d utiliser des cellules saines, qui prolif rent bien et qui sont tal es une densit constante. Selon la m thode de transfection, l expression de l ADN peut tre transitoire ou stable. En utilisant le phosphate de calcium et la transfection m di e par les liposomes, une fois l'ADN introduit dans les cellules, il est normalement mainten |
Chirurgie de Schwartz | u de mani re pitopique dans les cellules et sera dilu pendant que les cellules h tes subissent une division cellulaire. Par cons quent, les tests fonctionnels doivent tre effectu s 24 72 heures apr s la transfection, galement appel e transfection transitoire. Dans de nombreuses applications, il est important d tudier les effets long terme de l ADN dans les cellules par transfection stable. Ainsi, l lectroporation et le vecteur viral sont souvent utilis s dans ces situations pour permettre l int gration de l ADN ectopique dans le g nome h te. Des clones de cellules stables peuvent tre s lectionn s lorsque les plasmides portent un marqueur r sistant aux antibiotiques. En pr sence d antibiotiques, seules les cellules qui portent continuellement le marqueur de r sistance aux antibiotiques (apr s des g n rations de division cellulaire) peuvent survivre. Une application de la transfection stable est la g n ration de mod les de souris transg niques ou knock-out, dans lesquels le transg ne doit tre int gr dans le g nome de la souris dans les cellules ES, suivi d'une micro-injection de ces cellules ES transg niques dans des blastocystes pour g n rer des souris chim res. Des cellules stables peuvent galement tre transplant es dans des organes h tes pour tester l'effet des cellules transg niques in vivo. Manipulations g n tiques Comprendre comment les g nes contr lent la croissance et la diff renciation de l'organisme mammif re a t le sujet le plus difficile de la recherche moderne. Il est essentiel pour nous de comprendre comment les mutations g n tiques et les produits chimiques conduisent l tat pathologique du corps humain. La connaissance et la capacit de modifier le programme g n tique auront in vitablement un impact consid rable sur la soci t et auront des effets consid rables sur la fa on dont nous nous percevons. La souris est devenue fermement tablie comme le principal mod le exp rimental pour tudier la mani re dont les g nes contr lent le d veloppement des mammif res. Les souris g n tiquement modifi es sont des outils puissants pour tudier la fonction et la r gulation des g nes ainsi que pour mod liser les maladies humaines.33 La fonction des g nes peut tre tudi e en cr ant des souris mutantes par recombinaison homologue (inactivation du g ne). Un g ne d'int r t (GOI) peut galement tre introduit chez la souris (souris transg nique) pour tudier son effet sur le d veloppement ou les maladies. tant donn que les mod les de souris ne repr sentent pas avec pr cision la biologie humaine, les manipulations g n tiques des cellules somatiques ou ES humaines constituent un excellent moyen de comprendre les r seaux mol culaires des cellules humaines en plus des mod les de souris. Dans tous les cas, le g ne manipuler doit au pr alable tre clon . Le clonage de g nes a t rendu facile gr ce la technologie de l'ADN recombinant et la disponibilit des g nomes humains et murins (voir G nome humain ). La section suivante d crit bri vement les technologies et les principes qui sous-tendent la combinaison de la g n tique de la souris et de la culture cellulaire humaine pour explorer la fonction des g nes et les m canismes des maladies.Souris transg niques. Au cours des 20 derni res ann es, le clonage de l'ADN et d'autres techniques ont permis l'introduction de nouveau mat riel g n tique dans la lign e germinale de la souris. D s 1980, le premier mat riel g n tique a t introduit avec succ s dans la lign e germinale de souris en utilisant une microinjection pronucl aire d'ADN (Fig. 15-22). Ces animaux, appel s transg niques, contiennent de l ADN tranger dans leur g nome. En termes simples, une souris transg nique est cr e par la microinjection d'ADN ectopique dans l'embryon unicellulaire de souris pour induire l'int gration, permettant ainsi au 4Brunicardi_Ch15_p0479-p0510.indd 50018/02/19 11:12 AM 501BIOLOGIE MOL CULAIRE, LA TH ORIE ATOMIQUE DE LA MALADIE , ET CHIRURGIE DE PR CISIONCHAPITRE 15ADNPronoyauADN microinject dans le pronoyau d'un uf f cond M re nourrici re portant de l'ADN microinject Souris transg niqueFigure 15-22. Technologie de la souris transg nique. L'ADN est micro-inject dans le noyau pro d'un ovule f cond , qui est ensuite transplant chez une m re adoptive. L uf microinject donne naissance une prog niture de souris. L'incorporation de l'ADN inject dans la prog niture est indiqu e par la couleur diff rente du pelage des souris issues de la prog niture. introduction efficace de g nes clon s dans les tissus somatiques de souris en d veloppement suivants, ainsi que dans la lign e germinale. Conceptions d'un transg ne La technique transg nique a s'est av r extr mement important pour les recherches fondamentales sur la r gulation g n tique, la cr ation de mod les animaux de maladies humaines et le g nie g n tique du b tail. La conception d une construction transg nique est une t che simple. Comme les constructions utilis es dans la transfection cellulaire, une cons |
Chirurgie de Schwartz | truction transg nique simple se compose d'un g ne codant pour une prot ine et d'un promoteur qui le pr c de. Les applications les plus courantes de l'utilisation de souris transg niques sont similaires celles du syst me de culture cellulaire : (a) pour tudier les fonctions des prot ines cod es par le transg ne, (b) pour analyser l'activit sp cifique du tissu et du stade de d veloppement de un promoteur de g ne, et (c) g n rer des lign es de rapporteurs pour faciliter les tudes biom dicales. Des exemples de la premi re application incluent la surexpression d oncog nes, de facteurs de croissance, d hormones et d autres g nes r gulateurs cl s, ainsi que des g nes d origine virale. La surexpression du transg ne repr sente normalement des mutations de gain de fonction. La distribution tissulaire ou l'expression d'un transg ne est d termin e principalement par des l ments promoteurs amplificateurs agissant en cis l'int rieur ou proximit imm diate des g nes eux-m mes. Ainsi, une expression contr l e du transg ne peut tre rendue possible en utilisant un promoteur inductible ou sp cifique d'un tissu. En outre, des souris transg niques porteuses de mutations n gatives dominantes d'un g ne r gulateur ont galement t g n r es. Par exemple, un r cepteur tronqu du facteur de croissance qui peut se lier au ligand, mais perd son activit catalytique lorsqu'il est exprim chez la souris, peut bloquer la liaison du facteur de croissance la prot ine endog ne. De cette mani re, les souris transg niques pr sentent une perte de fonction du ph notype, ressemblant peut- tre l'inactivation du g ne endog ne. La deuxi me application de l expression transg nique consiste analyser le promoteur du g ne d int r t. Le promoteur du g ne d'int r t est normalement fusionn un g ne rapporteur qui code pour la -galactosidase ( galement appel e LacZ), la lucif rase ou le vert. prot ine fluorescente. La coloration chimique de l'activit LacZ ou la d tection de la chimiluminescence/fluorescence peuvent facilement visualiser l'expression du g ne rapporteur. La troisi me application d coule de la seconde : lorsque l'activit du promoteur est connue, un g ne rapporteur fluorescent (tel que la GFP) sera pilot par le promoteur sp cifique du tissu, marquant ainsi un type particulier de cellules un stade particulier. Cette application est g n ralement utilis e pour isoler un type de cellule sp cial exprimant le rapporteur GFP par tri cellulaire activ par fluorescence (FACS), ainsi que par des exp riences de tra age de lign e. Production de souris transg niques Le succ s de la g n ration de souris transg niques d pend en grande partie de la qualit appropri e. et la concentration de l'ADN fourni pour la microinjection. Pour que l ADN soit microinject dans des embryons de souris, il doit tre lin aris par digestion par restriction afin d augmenter les chances d une bonne int gration du transg ne. La concentration d'ADN doit tre d termin e avec pr cision. Les souris qui se d veloppent partir d' ufs inject s sont souvent appel es souris fondatrices. G notypage des souris transg niques Le criblage des souris fondatrices et des lign es transg niques d riv es des fondateurs est r alis en d terminant l'int gration du g ne inject dans le g nome. Ceci est normalement r alis en effectuant une analyse PCR ou Southern blot avec une petite quantit d ADN extraite de la queue de la souris. Une fois qu une souris fondatrice donn e est identifi e comme tant transg nique, elle sera accoupl e pour commencer tablir une lign e transg nique. Habituellement, pour un g ne donn , plus d'une lign e transg nique est g n r e pour garantir que le ph notype est d au transg ne mais pas l'interruption du g ne dans lequel le transg ne s'int gre. Analyse du ph notype des souris transg niques Les ph notypes des souris transg niques sont dict s par la fois le mod le d'expression et les fonctions biologiques du transg ne. Selon le promoteur et le transg ne, les ph notypes peuvent tre pr visibles ou impr visibles. L' lucidation des fonctions de la prot ine cod e par le transg ne in vitro offre souvent des indices sur ce que la prot ine pourrait faire in vivo. Lorsqu un promoteur constitutivement actif est utilis pour piloter l expression de transg nes, les souris doivent exprimer le g ne dans chaque tissu ; cependant, ce mod le murin pourrait ne pas permettre l'identification et l' tude des premiers v nements dans la pathogen se de la maladie. Id alement, l utilisation d un promoteur sp cifique d un tissu ou inductible permet de d terminer si la prot ine pathog ne conduit un processus pathologique r versible ou irr versible de mani re cellulaire autonome. Par exemple, le promoteur de l insuline du rat peut cibler l expression du transg ne exclusivement dans les cellules des lots pancr atiques. Le ph notype des souris transg niques m di es par le promoteur de l'insuline devrait affecter la fonction des cellules humaines. Gene Knockout c |
Chirurgie de Schwartz | hez la souris. La premi re souris knock-out enregistr e a t cr e par Mario R. Capecchi, Sir Martin J. Evans et Oliver Smithies en 1989. Ils ont re u le prix Nobel 2007 de physiologie ou m decine. L'isolement et la manipulation g n tique des cellules ES de souris repr sentent l'une des tapes les plus importantes des technologies g n tiques modernes.34 Plusieurs propri t s uniques des cellules ES, telles que la pluripotence de se diff rencier en toutes les couches germinales d'un embryon, y compris la lign e germinale, font que en font un v hicule efficace pour introduire des alt rations g n tiques chez la souris. Une avanc e importante de cette id e est de g n rer une mutation cibl e sur un g ne chez la souris, d'abord en introduisant le vecteur de ciblage dans les cellules ES, permettant ainsi la s lection. Brunicardi_Ch15_p0479-p0510.indd 50118/02/19 11:12 AM culture tissulaireVersion modifi e du g ne cible construit par g nie g n tiqueLaissez chaque cellule se d velopper pour former une colonie Tester la colonie rare dans laquelle le fragment d'ADN a remplac une copie du g ne normal Cellules ES par une copie du g ne cible remplac e par un g ne mutant Injecter des cellules ES dans un embryon pr coce Souris femelle S'accoupler et attendre 3 jours Isoler un embryon pr coce Embryon pr coce partiellement form partir de cellules ES Introduire un embryon pr coce dans une souris pseudo-enceinte test de g n ine cellules germinalesSouris transg nique avec une copie du g ne cible remplac e par un g ne modifi dans la lign e germinaleABBNaissanceIntroduire un fragment d'ADN contenant un g ne modifi dans de nombreuses cellulesFigure 15-23. Technologie de souris knock-out. R sum des proc dures utilis es pour effectuer des remplacements de g nes chez la souris. Dans la premi re tape (A), une version modifi e du g ne est introduite dans des cellules souches embryonnaires (ES) cultiv es. Seules quelques rares cellules ES verront leurs g nes normaux correspondants remplac s par le g ne modifi via un v nement de recombinaison homologue. Bien que la proc dure soit souvent laborieuse, ces cellules rares peuvent tre identifi es et cultiv es pour produire de nombreux descendants, dont chacun porte un g ne alt r la place de l'un de ses deux g nes normaux correspondants. Dans l tape suivante de la proc dure (B), ces cellules ES modifi es sont inject es dans un embryon de souris tr s pr coce ; les cellules sont incorpor es dans l'embryon en croissance, et une souris produite par un tel embryon contiendra des cellules somatiques portant le g ne modifi . Certaines de ces souris contiendront galement des cellules germinales contenant le g ne modifi . Lorsqu'elles sont accoupl es avec une souris normale, une partie de la descendance de ces souris contiendra le g ne modifi dans toutes leurs cellules. Si deux de ces souris sont tour de r le lev s (non repr sent s), une partie de la descendance contiendra deux g nes alt r s (un sur chaque chromosome) dans toutes leurs cellules. Si l alt ration g n tique d origine inactive compl tement la fonction du g ne, ces souris sont appel es souris knock-out. Lorsqu il manque ces souris des g nes qui fonctionnent au cours du d veloppement, elles meurent souvent avec des d fauts sp cifiques bien avant d atteindre l ge adulte. Ces d fauts sont soigneusement analys s pour aider d chiffrer la fonction normale du g ne manquant. (Reproduit avec la permission de Alberts B, Johnson A, Lewis J et al : Molecular Biology of the Cell, 6e d. New York, NY : WW Norton Company ; 2015.) pour une recombinaison homologue r ussie dans une bo te, puis introduction le clone ES s lectionn dans les blastocystes, et enfin r cup rer les animaux portant l'all le mutant de la lign e germinale (Fig. 15-23). Cela fait non seulement de la g n tique de la souris une approche puissante pour traiter des fonctions g n tiques importantes, mais identifie galement la souris comme un excellent syst me pour mod liser la maladie humaine. Vecteur de ciblage Le concept de base dans la construction d'un vecteur cible pour liminer un g ne est d'utiliser deux segments de s quence homologue un GOI qui encadrent une partie du g ne essentiel aux fonctions (par exemple, la r gion codante). Dans le vecteur de ciblage, un marqueur s lectionnable positif (par exemple, le g ne neo) est plac entre les bras d'homologie. Lors de la recombinaison homologue entre les bras du vecteur et les r gions g nomiques correspondantes du GOI dans les cellules ES, le marqueur s lectionnable positif remplacera le segment essentiel du g ne cible, cr ant ainsi un all le nul. De plus, un marqueur s lectionnable n gatif peut galement tre utilis seul ou en combinaison avec le marqueur s lectionnable positif, mais doit tre plac l'ext rieur des bras homologues pour enrichir les bras homologues recombinaison. Pour cr er un knock-out conditionnel (c'est- -dire un knock-out g nique de mani re spatio-temporelle), des recombinases sp cifiques |
Chirurgie de Schwartz | un site telles que le syst me populaire cre-loxP sont utilis es. Si les s quences consensus loxP reconnues par les recombinases cre sont correctement con ues dans des locus de ciblage, l'expression contr l e de la recombinase en tant que transg ne peut entra ner une recombinaison sp cifique au site au bon moment et au bon endroit (c'est- -dire le type de cellule). ou des tissus). Cette m thode, souvent appel e knock-out conditionnel, est particuli rement utile pour emp cher les compensations d veloppementales et pour introduire des mutations nulles chez la souris adulte qui seraient autrement mortelles. Pour apporter un contr le suppl mentaire la cr me sp cifique au tissu, une cr me inductible pourrait tre adopt e au-dessus du promoteur sp cifique du tissu. Le cre inductible le plus populaire comprend CreER : CreER code pour un cre fusionn avec le r cepteur des strog nes situ dans le cytosol. Avec la signalisation du tamoxif ne, CreER est lib r puis se d place dans le noyau pour induire la recombinaison de loxP. Par cons quent, le moment de la recombinaison pourrait tre d termin avec pr cision en contr lant le moment de l administration du tamoxif ne. Dans l'ensemble, ce syst me cre-loxP permet un contr le spatial et temporel de l'expression du transg ne et tire parti des inducteurs avec des effets pl iotropiques minimes. Introduction du vecteur de ciblage dans les cellules ES Les lign es de cellules ES peuvent tre obtenues aupr s d'autres chercheurs ou de sources commerciales. ou tablis partir d'embryons au stade blastocyste. Pour maintenir les cellules ES leur plein potentiel de d veloppement, des conditions de croissance optimales doivent tre assur es en culture. Si les conditions de culture sont inappropri es ou inad quates, les cellules ES peuvent acqu rir des l sions g n tiques ou modifier leurs mod les d'expression g nique et, par cons quent, diminuer leur pluripotence. D'excellents protocoles sont disponibles dans le domaine public ou dans les installations pour souris de la plupart des institutions. Pour modifier le g nome des cellules ES, l'ADN du vecteur de ciblage est ensuite transfect dans les cellules ES. L lectroporation est la m thode de transfection la plus largement utilis e et la plus efficace pour les cellules ES. Des proc dures similaires pour la transfection de cellules stables sont utilis es pour s lectionner les cellules ES qui portent le vecteur de ciblage. Un ADN vectoriel de ciblage de haute qualit , exempt de produits chimiques contaminants, est d'abord lin aris puis lectropor dans des cellules ES. Les cellules ES stables sont s lectionn es en pr sence d'un antibiotique s lectionnable positif. Apr s un certain temps et selon le type d'antibiotiques, toutes les cellules sensibles meurent et les cellules r sistantes se d veloppent en colonies individuelles de taille appropri e pour le sous-clonage par pr l vement. Il est extr mement important de minimiser le temps pendant lequel les cellules ES sont en culture entre la s lection et l'injection dans les blastocystes. Avant d'injecter les cellules ES, l'ADN est pr par partir de colonies ES pour rechercher des cellules ES positives qui pr sentent l'int gration correcte ou la recombinaison homologue du vecteur de ciblage. Les colonies ES positives sont ensuite d velopp es et utilis es pour la cr ation de chim res. Cr ation de la chim re Un organisme chim rique est un organisme dans lequel les cellules proviennent de plus d'une source d'embryons. Ici, les souris chim riques sont d sign es comme celles qui contiennent certains tissus des cellules ES avec un g nome alt r . Lorsque ces cellules ES donnent naissance la lign e de la couche germinale, les cellules germinales portant le g nome modifi peuvent tre transmises la prog niture, cr ant ainsi la transmission de la lign e germinale partir des cellules ES. Il existe deux m thodes pour introduire des cellules ES dans des embryons au stade pr implantatoire : l'injection et agr gation. L'injection de cellules embryonnaires directement dans la cavit des blastocystes est l'une des m thodes fondamentales pour g n rer des chim res, mais les chim res d'agr gation sont galement devenues une alternative importante pour transmettre le g nome des cellules ES la souris. tant donn que chaque type de tissu d'une chim re doit contenir des cellules d'origines diff rentes, le m lange de marqueurs reconnaissables (par exemple, la couleur du pelage) sp cifiques la souris donneuse et aux cellules ES peut tre utilis pour identifier les souris chim riques. Cependant, la plupart des exp rimentateurs utilisent probablement les installations de souris existantes d j tablies dans certaines institutions ou engagent un fournisseur commercial pour la cr ation d'une chim re. G notypage et ph notypage des animaux knock-out La prochaine tape consiste analyser si la transmission germinale d'une mutation cibl e se produit chez la souris. . L'ADN d'une petite quantit de |
Chirurgie de Schwartz | tissu provenant de la prog niture de la chim re est extrait et soumis une PCR g nomique ou une hybridation d'ADN par transfert de Southern. Des souris positives (c'est- -dire celles dont le vecteur de ciblage est correctement int gr dans le g nome) seront utilis es pour la propagation d'un plus grand nombre de souris knock-out pour l'analyse ph notypique. Lorsque les g nes knock-out sont cruciaux pour l embryogen se pr coce, les souris meurent souvent in utero, un ph nom ne appel l talit embryonnaire. Lorsque cela se produit, seuls le ph notype des embryons de souris knock-out homozygotes (les deux all les ayant subi une ablation) et le ph notype des souris adultes h t rozygotes (un seul all le ayant subi une ablation) peuvent tre tudi s. tant donn que la plupart des chercheurs s'int ressent au ph notype des souris adultes, en particulier lorsqu'ils utilisent des souris comme mod les de maladies, il est recommand de cr er l'inactivation conditionnelle l'aide du syst me cre-loxP afin que le GOI puisse tre inactiv volont . , plus de 5 000 g nes ont t perturb s par recombinaison homologue et transmis via la lign e germinale. Les tudes ph notypiques de ces souris fournissent de nombreuses informations sur les fonctions de ces g nes dans la croissance et la diff renciation des organismes et lors du d veloppement de maladies humaines.Interf rence ARN. Bien que l'ablation de g nes dans des mod les animaux constitue un moyen important de comprendre les fonctions in vivo du GOI, les mod les animaux peuvent ne pas repr senter de mani re ad quate la biologie humaine. Alternativement, le ciblage g nique peut tre utilis pour liminer des g nes dans des cellules humaines, y compris des cellules ES humaines. Le ciblage des g nes dans les cellules ES humaines par recombinaison homologue a une efficacit extr mement faible, bien que de nouvelles techniques mergent visant augmenter l'efficacit du ciblage. Un certain nombre de progr s r cents ont rendu le ciblage des g nes dans les cellules somatiques aussi simple que celui des cellules ES murines.33 Cependant, le ciblage des g nes ( limination des deux all les) dans les cellules somatiques est un processus qui prend du temps. D veloppement de la technologie ARNi au cours des derni res ann es a fourni une approche plus prometteuse pour comprendre les fonctions biologiques des g nes humains dans les cellules humaines.35 L'ARNi est un m canisme naturel ancien par lequel un petit ARN double brin (ARNdb) agit comme un guide pour un complexe enzymatique qui d truit l ARN compl mentaire et r gule n gativement l expression des g nes d une mani re sp cifique la s quence. Bien que le m canisme par lequel l ARNdb supprime l expression des g nes ne soit pas enti rement compris, les donn es exp rimentales fournissent des informations importantes. Dans les syst mes non mammif res tels que la drosophile, il semble que les ARNdb plus longs soient transform s en ARNdb de 21 23 nt (appel s petits ARN interf rents ou siARN) par une enzyme appel e Dicer contenant des motifs RNase III. Le siARN agit apparemment alors comme une s quence guide au sein d un complexe nucl ase plusieurs composants pour cibler l ARNm compl mentaire en vue de sa d gradation. tant donn que les ARNdb longs induisent une puissante voie de r ponse antivirale dans les cellules de mammif res, des siARN courts sont utilis s pour effectuer des exp riences de silen age g nique dans les cellules de mammif res (Fig. 15-24). Brunicardi_Ch15_p0479-p0510.indd 50318/02/19 11:12 AM IIITTTTTshRNAsiRNADicerRISCUUUUUUmRNAm7GAAAAAAmRNA cibl par siRNAUUm7GAAAAAAmRNA cliv et d grad m7GAAAAAAAFigure 15-24. Interf rence ARN dans les cellules de mammif res. De petits ARN interf rents (ARNsi) peuvent tre produits partir d un vecteur d expression pilot par la polym rase III. Un tel vecteur synth tise d'abord une tige d'ARN (ds) double brin de 19 29 nt et une boucle (appel e shRNA sur la figure), puis le complexe RNase appel Dicer transforme l'ARN en pingle cheveux en un petit ARNdb (appel siARN dans le chiffre). le siARN peut tre synth tis chimiquement et directement introduit dans la cellule cible. Dans la cellule, gr ce au complexe de silen age induit par l'ARN (RISC), le siARN reconna t et d grade les ARN messagers cibles (ARNm). Pour les tudes sur les siARN dans les cellules de mammif res, les chercheurs ont utilis deux ARN 21-m res avec 19 nucl otides compl mentaires et 3 dim res non compl mentaires terminaux de thymidine ou uri-dine. Le brin antisens siARN est enti rement compl mentaire de la s quence cible de l ARNm. Les s quences cibles d'un siARN sont identifi es visuellement ou par logiciel. Les 19 nucl otides cibles doivent tre compar s une base de donn es g nomique appropri e afin d' liminer toute s quence pr sentant une homologie significative avec d'autres g nes. Les s quences qui semblent sp cifiques au GOI sont les sites cibles potentiels des siARN. Quelques-uns de ces si |
Chirurgie de Schwartz | tes cibles sont s lectionn s pour la conception de siRNA. Le brin antisens siRNA est le compl ment inverse de la cible s quence. Le brin sens du siARN est la m me s quence que la s quence d ARNm cible. Un dim re de d soxythymidine est r guli rement incorpor l'extr mit 3 du brin sens siARN, bien qu'on ne sache pas si ce dinu-cl otide non compl mentaire est important pour l'activit des siARN. Il existe deux mani res d'introduire le siARN pour inhiber l'expression des g nes chez l'homme. cellules : 1. Transfection d'ARN : les siARN peuvent tre fabriqu s chimiquement ou l'aide d'une m thode de transcription in vitro. Comme les oligos d ADN, les oligos siARN synth tis s chimiquement peuvent tre command s dans le commerce. Cependant, les siARN synth tiques sont co teux et il faudra peut- tre essayer plusieurs siARN avant de r ussir inhiber un g ne particulier. La transcription in vitro offre une approche plus conomique. Les ARN courts et longs peuvent tre synth tis s l aide de l ARN polym rase du bact riophage T7, T3 ou SP6. Dans le cas d'ARNdb longs, des RNases telles que les Dicers recombinants seront utilis es pour traiter l'ARNdb long en un m lange de siARN de 21 23 nt. Les oligos ou m langes d'ARNsi peuvent tre transfect s dans quelques lign es cellulaires caract ris es telles que les cellules HeLa (carcinome cervical humain) et 293T (carcinome r nal humain). La transfection de siARN directement dans des cellules primaires peut tre difficile.2. Transfection d'ADN : des vecteurs d'expression pour l'expression du siARN ont t cr s l'aide de promoteurs de l'ARN polym rase III tels que U6 et H1. Ces promoteurs transcrivent pr cis ment une structure en pingle cheveux de l'ARNdb, qui sera transform en siARN dans la cellule (voir Fig. 15-24). Par cons quent, des oligos d ADN correctement con us correspondant au siARN souhait seront ins r s en aval du promoteur U6 ou H1. Les vecteurs d expression siARN pr sentent deux avantages par rapport aux oligos siARN. Premi rement, il est plus facile de transfecter l ADN dans les cellules. Deuxi mement, des populations stables de cellules peuvent tre g n r es pour maintenir l inactivation long terme des g nes cibles. De plus, la cassette d'expression d'ARNsi peut tre incorpor e dans un vecteur r troviral ou ad noviral pour fournir un large spectre d'applications en th rapie g nique. Il y a eu un d veloppement rapide et fructueux d'outils d'ARNi pour une utilisation in vitro et in vivo chez les mammif res. Ces nouvelles approches, ainsi que les d veloppements futurs, seront cruciales pour utiliser la technologie ARNi pour un traitement efficace des maladies ou pour exercer le pouvoir impressionnant de la g n tique des mammif res. Les applications de l ARNi la sant humaine sont donc normes. Les siARN peuvent tre utilis s comme nouvel outil pour la r gulation sp cifique une s quence de l expression des g nes dans les tudes g nomiques fonctionnelles et biom dicales. Avec la disponibilit des s quences du g nome humain, les approches ARNi sont extr mement prometteuses pour lib rer le potentiel dormant des g nomes s quenc s. Les applications pratiques de l ARNi donneront probablement lieu de nouvelles interventions th rapeutiques. En 2002, le concept d utilisation des siARN dans la lutte contre les maladies infectieuses et la canc rogen se s est av r efficace. Il s agit notamment de succ s notables dans le blocage de la r plication de virus, tels que le VIH, le virus de l h patite B et le virus de l h patite C, dans des cellules cultiv es l aide d ARNsi cibl s sur le g nome viral ou sur le g ne humain codant pour les r cepteurs viraux. Il a t d montr que l ARNi s oppose aux effets du virus de l h patite C dans des mod les murins. Dans les cancers, l inactivation d oncog nes tels que c Myc ou Ras peut ralentir le taux de prolif ration des cellules canc reuses. Enfin, les siARN ont galement des applications potentielles pour certaines maladies g n tiques dominantes. Le 21e si cle, d j annonc comme le si cle du g ne , est tr s prometteur pour soulager les souffrances li es la maladie et am liorer la sant humaine. Dans l'ensemble, l'ach vement de Brunicardi_Ch15_p0479-p0510.indd 50418/02/19 11:12 AM 505BIOLOGIE MOL CULAIRE, TH ORIE ATOMIQUE DES MALADIES ET CHIRURGIE DE PR CISIONCHAPITRE 15le mod le du g nome humain, la promesse de la th rapie g nique et des th rapies mol culaires, et l'existence de les cellules souches ont captiv l imagination du public et du communaut biom dicale. Outre leur potentiel gu rir les maladies humaines, ces technologies mergentes ont galement suscit de nombreux d bats politiques, conomiques, religieux et thiques. mesure que l on conna t mieux les progr s scientifiques technologiques, il faut galement accorder davantage d attention aux pr occupations concernant leurs risques inh rents et leurs implications sociales. Il est important que les chirurgiens jouent un r le de premier plan dans l |
Chirurgie de Schwartz | mergence de la m decine et de la chirurgie personnalis es, car ils ont acc s aux tissus malades. Les chirurgiens devraient tablir des collaborations avec les scientifiques g nomiques et mol culaires pour d velopper des biobanques g nomiques afin d' tudier le g nome et la signalisation mol culaire des tissus pathologiques, ce qui aidera comprendre la cause sous-jacente de la maladie d'un individu et, terme, m nera une approche efficace. , th rapies cibl es. Les chirurgiens doivent saisir cette norme opportunit de collaborer avec les scientifiques fondamentaux et cliniques pour d velopper le domaine de la m decine et de la chirurgie de pr cision au cours de ce si cle. Technologie ARNi bifonctionnelle.36 Au cours des 20 derni res ann es, le domaine a travaill pour d finir la d pendance aux oncog nes et aux non-oncog nes, la discrimination entre les g nes du conducteur et du passager, et appr cier la complexit des interactions r seau complexes et robustes. Ces connaissances ont conduit une compr hension pr liminaire des mod les de signaux de voies de sensibilit et de r sistance th rapeutiquement pertinents n cessitant une modulation cibles multiples. Cependant, ces connaissances n ont pas t cliniquement utilis es de mani re efficace ou reproductible. traduit. La r ponse clinique est g n ralement bien meilleure lorsqu une combinaison de th rapies mol culaires cible unique est administr e. Cependant, il faut galement comprendre que le ciblage de deux voies ou plus peut galement augmenter le profil de toxicit , en particulier si la sp cificit de la cible est limit e. Une fois tent e, une toxicit hors cible a t d montr e avec une th rapie combin e petites mol cules. En revanche, les vecteurs d'ADN bifonctionnels en pingle cheveux courts (bi-shRNA) ciblage multiple sont con us pour limiter les effets hors cible tant donn la haute sp cificit des g nes qu'ils sont con us pour cibler. Les constructions en pingle cheveux appliqu es de mani re exog ne peuvent tre con ues pour tre incorpor es dans un RISC d pendant du clivage. ou des complexes RISC ind pendants de l' ge de clivage, ou les deux. Le concept d'un shRNA37 bifonctionnel est d'augmenter l'efficacit de l'inactivation sans perte de sp cificit de s quence en engageant la fois les siARN et les miARN (c'est- -dire une voie biog nique commune mais compl mentaire la s quence cible), activant ainsi simultan ment les nucl olytiques (Ago2-RISC). ) et non nucl olytiques (Ago1, 3, 4 Ago2-RISC).38 Chaque bi-shARN contient la fois une s quence souche correspondante pour promouvoir le clivage du brin passager m di par Ago2 et une deuxi me s quence de tiges partiellement incompatible pour le d part du brin passager ind pendant du clivage. Ainsi, la fonctionnalit des effecteurs est d finie par le chargement RISC guid par le brin passager programm plut t que par la distribution du sous-ensemble Ago dans la cellule canc reuse. Les deux composants ARNi Ago2 et Ago (1, 2, 4 3) sont enti rement compl mentaires de la s quence cible de l'ARNm. Les donn es pr liminaires indiquent une r duction des effets hors cible des shARN par rapport aux siARN cible identique. Plus de deux disparit s dans les s quences au sein de la r gion cible r duisent consid rablement l effet d inactivation des niveaux ind tectables (r sultats non publi s). Le processus de conception implique une analyse silico de l int gralit de la base de donn es d ARNm humain RefSeq pour viter tout effet hors cible potentiel li la s quence. Les donn es publi es indiquent galement une susceptibilit persistante l'inactivation du g ne 5 m di e par le shRNA malgr des preuves r centes d'une expression r duite de Dicer dans les cellules canc reuses humaines.39 La premi re exp rience clinique avec la plateforme bi shRNA impliquait l'inactivation ex vivo de la furine, une proprot ine convertase non redondante d pendante du Ca2+ qui est essentiel pour le traitement maturationnel prot olytique des isoformes immunosuppressives du TGF- ( 1 et 2). Un vaccin autologue contre le cancer cellules enti res, FANG (furin-knockdown et GMCSF augment ),40 a t produit sur la base d'un principe d'immunosensibilisation double fonction consistant augmenter l'expression, la pr sentation et le traitement de l'antig ne tumoral via un facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages ( GMCSF) expression du transg ne cytokine et att nuation du TGF- immunosuppresseur s cr toire. Les cellules canc reuses autologues r colt es sont transfect es avec le plasmide d expression GMCSF/bi-shRNAfurin (FANG) par lectroporation. Un essai clinique de phase I (BB-IND 14205) portant sur 52 patients atteints de cancer s'est r cemment achev . Les r sultats ont d montr une inhibition sup rieure 90 % de la cible bi-shARN, la furine, et une inhibition sup rieure 90 % des prot ines r gul es par la furine, TGF- 1 et TGF- 2, confirmant ainsi les attentes m canist |
Chirurgie de Schwartz | es de cette nouvelle plateforme d'ARNi. De plus, l'expression tendue pr vue du GMCSF a v rifi notre capacit construire avec succ s des vecteurs multi-cassettes avec des techniques de bonnes pratiques de fabrication r pondant aux exigences de la Food and Drug Administration en mati re d'essais cliniques. Vingt-sept patients ont re u une ou plusieurs doses de vaccin et 23 patients ont atteint une maladie stable. comme leur meilleure r ponse. Aucun effet toxique n'a t identifi . La survie m diane des patients trait s par FANG partir du moment de l'obtention tait de 554 jours et n'a pas t atteinte depuis le d but du traitement. La survie attendue de patients similaires est historiquement inf rieure 1 an. L'analyse s quentielle des points immuno-enzymatiques (ELISPOT) a r v l une augmentation spectaculaire et significative de la r ponse immunitaire entre le d but et le quatri me mois chez la moiti des patients trait s par FANG . La comparaison de la survie entre les patients ELISPOT-positifs et ELISPOT-n gatifs a d montr une augmentation statistiquement significative de la survie partir du moment du pr l vement (P = 0,045) et du moment du traitement (P = 0,025). Les r sultats de cette tude de phase 1 ont d montr le m canisme, la s curit , et l'efficacit de la technologie bi-shRNA et la fonctionnalit clinique d'un vecteur d'expression d'ADN ciblage multiple (double). Une utilisation plus pouss e de la technologie bi-shRNAi est en cours en clinique (ciblant STMN1, un programme de modulation des microtubules essentiel au programme de lutte contre le cancer) et en ciblant de mani re pr clinique PDX141 (un facteur de transcription de type oncog ne pour l'embryogen se pancr atique utilisant des m canismes de d livrance de nanoparticules non virales).42M decine de pr cision et chirurgie43G nes. d terminer notre sensibilit aux maladies et orienter la r ponse de notre corps aux m dicaments. tant donn que les g nes d un individu diff rent de ceux d un autre, la d termination du g nome de chaque individu a le potentiel d am liorer la pr diction, la pr vention et le traitement des maladies. Le s quen age des g nomes individuels est la cl de la r alisation de cette r volution appel e m decine et chirurgie de pr cision. Le s quen age de nouvelle g n ration, tel que le s quen age Illumina et la technologie de pyros quen age 454, promet de r duire les d lais et les co ts afin que le s quen age du g nome puisse tre abordable dans le secteur des soins de sant . syst mes. L objectif de la m decine et de la chirurgie de pr cision est d identifier les variations g n tiques chez chaque individu et de cibler les variations g n tiques sp cifiques l origine de la maladie en choisissant des traitements personnalis s qui fonctionnent efficacement en association avec le profil g nomique de l individu. L'importance des chirurgiens dans ce domaine transformationnel de Brunicardi_Ch15_p0479-p0510.indd 50518/02/19 11:12 AM 506BASIC CONSIDERATIONSPART La science biom dicale est que les chirurgiens ont acc s quotidiennement aux tissus malades. Les chirurgiens devraient s'associer aux scientifiques en g nomique pour d velopper des biobanques g nomiques afin d' tudier le g nome des tissus pathologiques et de d terminer comment ces informations peuvent am liorer les r sultats de la chirurgie, c'est- -dire la chirurgie de pr cision. Ces tudes de d couverte conduisent rapidement la d couverte de mutations et de SNP qui sont la cause sous-jacente de la maladie d un individu et conduisent finalement des th rapies cibl es. Bien que la m decine et la chirurgie de pr cision aient le potentiel de r volutionner la pratique de la m decine moderne, il existe actuellement un cart entre notre capacit s quencer le g nome d un individu donn et la mani re dont les cliniciens peuvent appliquer ces informations pour orienter les soins. Il existe une liste de g nes uniques qui orientent actuellement les soins, et ces g nes sont r pertori s comme g nes de pr cision de type 1. Des exemples de ces g nes sont BRCA1, le proto-oncog ne RET et la mutation CHD1, qui guident respectivement l'utilisation potentielle de la mastectomie, de la thyro dectomie et de la gastrectomie ; cependant, le grand d fi auquel est confront e la communaut scientifique et m dicale de ce si cle est d'apprendre utiliser l'int gralit du g nome pour guider les soins de pr cision. dition cibl e du g nome l'aide du syst me CRISPR-Cas9 Les manipulations g n tiques conventionnelles ont prouv leur valeur dans la recherche biom dicale. Les chercheurs d'aujourd'hui d pendent de la manipulation de mat riel g n tique dans des cellules ou dans des mod les animaux dans presque tous les projets sur lesquels ils travaillent. Ces techniques de manipulation g n tique (voir Manipulations g n tiques ), bien que suffisantes des fins de recherche en g n ral, souffrent d'inconv nients. La transfection des g nes cibles dans les cellules est rapide et sp cifiq |
Chirurgie de Schwartz | ue, mais non native. L interf rence ARN (ARNi) est facile r aliser et cible les g nes natifs, mais l ARNi n limine jamais compl tement le g ne cible, et des effets hors cible sont couramment observ s avec l ARNi. Les souris knock-out g n tiques constituent une plate-forme id ale pour tudier les g nes natifs avec un arri re-plan propre, mais les m thodes knock-out conventionnelles prennent du temps et sont co teuses. Une toute nouvelle m thode d' dition de g nes, d sormais connue sous le nom de syst me CRISPR-Cas9, a merg depuis 201344-46 et a rapidement a gagn en popularit parmi les biologistes pour la modification g n tique. Cette nouvelle m thode est facile mettre en uvre, peut fonctionner sp cifiquement sur le g ne ou la s quence d'ADN souhait et peut g n rer une knock-out, une knock-in, une mutation ponctuelle ou l'insertion d'une tiquette pitopique dans presque toutes les lign es cellulaires ou mod les animaux avec haute efficacit .CRISPR signifie Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats.47 Il s'agit d'une r gion de l'ADN g nomique d couverte pour la premi re fois dans les microbes en tant que syst me immunitaire adapt contre l'ADN exog ne. Une r gion CRISPR typique contient un groupe de courtes r p titions d'ADN (21 48 pb) (allant de 2 des centaines) espac es par des s quences non r p titives appel es espaceurs.47 Dans une r gion CRISPR, bien que chaque espaceur ait sa s quence unique, la s quence des r p titions est hautement conserv . Plusieurs g nes, appel s g nes associ s CRISPR (Cas), se trouvent presque toujours directement c t de la r gion CRISPR. Des tudes approfondies men es au cours de la derni re d cennie ont r v l le r le du syst me CRISPR-cas dans l'interf rence avec l'ADN. Lorsque des bact ries ou des arch es portant le syst me CRISPR-cas sont envahies par un phage ou un ADN plasmidique, un nouvel espaceur peut tre ajout la r gion CRISPR avec sa s quence identique au proto-espaceur , un fragment de l ADN envahisseur.47 Il a t d couvert que le proto-espaceur doit tre suivi d'une s quence de reconnaissance (NGG dans le cas de Cas9) appel e motif associ au proto-espaceur 67 (PAM).46 Avec la transcription constitutive, le La r gion CRISPR est transcrite sous forme d'ARNm et coup e par les prot ines Cas pour g n rer des fragments d'ARN contenant au minimum un espaceur et des parties de la s quence r p titive.47 Ce fragment s'associe l'ADN cible via l'appariement de bases Watson-Crick et dirige la coupure de l'ADN cible par Cas. prot ines ayant une activit nucl ase. Plusieurs syst mes CRISPR-Cas ont t caract ris s, avec une vari t de prot ines Cas trouv es dans ces syst mes. Cas9 dans le syst me de type II de Streptococcus pyogenes est le Cas le plus couramment utilis pour l' dition de g nes.46,48 Cas9 contient un domaine nucl ase de type RuvC pr s de son extr mit N-terminale et un domaine nucl ase de type HNH au milieu de la prot ine. Le domaine de type RuvC coupe le brin proto-espaceur (le brin avec PAM) et le domaine de type HNH coupe l'appariement des brins avec l'espaceur, ce qui entra ne une cassure double brin (DSB) sur l'ADN cible. On sait que Cas9 coupe une extr mit franche de 3 pb en 5' de la s quence PAM.46 La sp cificit fournie par l'espaceur, ou ce qu'on appelle l'ARN guide , et la capacit de Cas9 couper l'ADN double brin signifie que ce syst me peut cibler sp cifiquement n'importe o dans un g nome avec une s quence connue.CRISPR Cas9 dition guid e des g nes. Le syst me CRISPR-Cas9 a t rendu adapt l' dition g n tique dans les lign es cellulaires de mammif res et dans les mod les animaux gr ce plusieurs ann es d'optimisation. Le concept cl de CRISPR-Cas9 l' dition g n tique m di e consiste introduire une cassure de brin d'ADN et laisser la cellule r parer la cassure. Gr ce au processus de r paration, des d l tions, des insertions et des mutations de s quence peuvent tre appliqu es au g ne cible. Deux voies de r paration de l'ADN sont utilis es dans l' dition g nique m di e par CRISPR-Cas9 : la voie de jonction d'extr mit non homologue (NHEJ) et la r paration dirig e par l'homologie. (HDR).49 Lorsqu'un mod le de r paration homologue n'est pas disponible, le chemin NHEJ relie les extr mit s du DSB, g n ralement avec une insertion/suppression al atoire. (indel) mutations. De telles mutations dans un cadre de lecture ouvert peuvent provoquer un d calage du cadre de lecture et/ou des codons d'arr t pr matur s. Cependant, lorsqu'un mod le de r paration est disponible, la cellule peut choisir HDR et r parer le DSB via l'association avec le mod le. La voie HDR peut introduire des mutations d'insertion/d l tion plus longues que NHEJ et peut sp cifier la s quence mut e (en revanche, NHEJ cr e des mutations al atoires). Cependant, le HDR n est g n ralement actif que dans la division des cellules et est d une efficacit inf rieure celle du NHEJ. Son efficacit d pend galement de la localisation du g ne, |
Chirurgie de Schwartz | du type de cellule et du mod le de r paration.50 Par cons quent, le choix de la voie d pend de la n cessit du r sultat : pour simplement cr er un g ne knock-out, NHEJ est beaucoup plus simple et tr s efficace. ; pour r aliser une dition g n tique pr cise (introduire une mutation sp cifique, ajouter ou supprimer une s quence sp cifique), le HDR doit tre utilis . Les deux voies ont des protocoles similaires, mais elles diff rent sur certains d tails dans les conceptions exp rimentales. dition de g nes via NHEJ Les outils d' dition de g nes m di s par NHEJ peuvent tre incorpor s sur un plasmide simple, y compris une s quence d'ARN guide unique (sgRNA) contenant l'ARN guide. , un promoteur U6 pilotant l'expression du sgRNA et une cassette d'expression comprenant Cas9 optimis en codons fusionn avec des s quences de localisation nucl aire (NLS) et un marqueur de s lection facultatif (r sistance la puromycine ou un GFP).46 NHEJ est habituellement utilis pour neutraliser un g ne cible (Fig. 15-24). G n ralement, une s quence de 20 pb pr c dant une s quence PAM (NGG pour Cas9) est s lectionn e comme s quence d'ARN guide. Cette s quence peut tre choisie dans les deux premiers exons en ex cutant des moteurs de recherche en ligne sur le g nome cible afin de minimiser les probabilit s hors cible. La s quence d'ARN guide est ensuite ins r e dans le Brunicardi_Ch15_p0479-p0510.indd 50618/02/19 11:12 AM 507BIOLOGIE MOL CULAIRE, TH ORIE ATOMIQUE DES MALADIES ET CHIRURGIE DE PR CISIONCHAPITRE 15Figure 15-25. dition g n tique m di e par CRISPR-Cas9 via NHEJ ou HDR. La prot ine Cas9 clive l'ADN cible via ses domaines de type RuvC et HNH, guid s par le sgRNA. La cellule r pare la rupture double brin via NHEJ ou HDR. Dans NHEJ, les extr mit s cass es sont reconnues, li es et attach es par des complexes prot iques de liaison aux extr mit s. Les extr mit s sont ensuite trait es et ligatur es, mais peuvent entra ner des mutations al atoires d'insertion/d l tion (exp rimentalement, les d l tions sont plus fr quemment observ es) au site de cassure. Le processus de r paration en HDR ne g n re cependant aucune erreur al atoire du fait de la pr sence d un gabarit de r paration homologue. Lors de la r paration, les brins cass s trouvent la matrice homologue et proc dent la synth se de l'ADN l'aide de la matrice. Il en r sulte un ADN r par qui a la m me s quence que la matrice de r paration. Par cons quent, les mutations ponctuelles, les insertions ou les d l tions port es sur la matrice seront h rit es par l'ADN r par et permettront ainsi d'obtenir une dition g n tique pr cise. Un site con u au sein du sgARN et le plasmide construit est transfect dans des cellules cibles. Les prot ines Cas9 exprim es s'associeraient aux sgARN exprim s pour m dier le DSB dirig par la s quence d'ARN guide. Pour les lign es cellulaires, des clones mutants purs peuvent tre g n r s en s parant des colonies uniques. Les mutations knock-out peuvent tre confirm es par amplification PCR de la r gion cible et s quen age. Si des anticorps contre la prot ine cible sont disponibles, le Western Blot peut tre utilis comme m thode compl mentaire aux r sultats du s quen age de l'ADN pour confirmer l'inactivation du g ne. L' dition de g nes via HDR HDR n cessite un mod le homologue pour r parer le DSB. Par cons quent, outre l'ARN guide, une autre s quence homologue aux r gions flanquantes du DSB doit tre pr sente (Fig. 15-25). La s quence homologue peut porter des insertions, des d l tions et des mutations pour remplacer la s quence au niveau du DSB, r alisant ainsi une dition g n tique pr cise sur la cible. La s quence homologue peut tre introduite dans la cellule soit sous forme de matrice sur un plasmide, soit sous forme d'oligonucl otide simple brin.46 Apr s l'induction du DSB, la matrice homologue s'associe aux r gions adjacentes du DSB et sert de matrice pour le DSB. r paration du site de rupture. Le HDR se produit avec une efficacit inf rieure celle du NHEJ et a donc un taux de r ussite inf rieur celui de l' dition g n tique m di e par le NHEJ. Par cons quent, le HDR n est recommand que lorsque des mutations pr cises sont souhait es. Un criblage rapide des clones mutants positifs peut tre obtenu en incorporant des sites de coupe d'enzymes de restriction dans le mod le homologue. R duire les effets hors cible l'aide de Cas9 Nickase Le syst me CRISPR-Cas9 utilise un ARN guide de 20 pb pour la reconnaissance de s quence. En raison de la longueur similaire de la s quence de reconnaissance par rapport aux techniques ARNi, le syst me CRISPR-Cas9 souffre galement d effets hors cible. tant donn que CRISPR-Cas9 n cessite un site PAM suivant directement la s quence d'ARN guide, une fa on de r duire les hors-cibles consiste parcourir en ligne bases de donn es sur le g nome de la cellule cible pour s lectionner une s quence cible avec le moins de nombres possibles de hors-cibles (le syst me CRISPR-Cas9 ne tol re pas plus de trois m s |
Chirurgie de Schwartz | appariements). D'un autre c t , une version mutante de Cas9 appel e Cas9 nickase peut tre utilis e pour minimiser le risque de hors-cible. Comme mentionn , Cas9 contient un domaine nucl ase de type RuvC et un domaine de nucl ase de type HNH, chacun tant responsable de la coupure d'un brin. 49 Le mutant D10A Cas9 (Cas9 nickase) n'a pas l'activit du domaine de type RuvC, laissant le brin proto-espaceur intact et une entaille sur l'antisens. brin.46 En utilisant deux ARN guides correctement espac s (0 20 pb) et orient s de mani re oppos e, la nickase Cas9 laissera deux entailles simple brin sur les deux brins proximit , cr ant une cassure double brin avec des surplombs de 5' sur les deux brins. Cela conduit NHEJ ou HDR sur ce site de rupture, tandis que d'autres entailles monobrin hors cible seront r par es sans impact. Cette strat gie double le nombre de paires de bases requises pour la reconnaissance de sites, r duisant presque z ro les possibilit s hors cible (d'environ 1 hors cible sur 30 millions de pb 1 sur 1 000 billions de pb).Application du syst me CRISPR Cas9 dans les sciences biom dicales. Le plus grand avantage du syst me CRISPR-Cas9 est sa capacit modifier les g nes de presque tous les types de cellules et de tous les mod les animaux avec une efficacit et une pr cision lev es. De plus, il est facile concevoir et utiliser. En quelques ann es, une dition g n tique r ussie chez C. elegans51, le poisson z bre52, la mouche des fruits53, la souris54, les chiens55 et m me les primates non humains56 a t r alis e. CRISPR-Cas9 s'est galement r v l efficace dans divers types de cellules, y compris les cellules souches. Actuellement, CRISPR-Cas9 est principalement utilis pour l' dition de g nes uniques, via l'inactivation d'un g ne, une mutation g nique ou l'ajout d'une tiquette pitopique un g ne natif. , pour la caract risation fonctionnelle du g ne d'int r t. Par exemple, des oncog nes ou des g nes suppresseurs de tumeurs peuvent tre limin s pour identifier le g ne responsable d'un type de cancer particulier ; mutations ponctuelles dans les domaines fonctionnels mod le homologue dition pr ciseNHEJ5'3'5'3'5'3'5'3'5'3'3'5'3'5'3'5'3'5'3'5'3'Cas9 Domaine RuvCHNHdomainPAMsgRNA5'5'3'HDRRinsertion/suppression al atoireBrunicardi_Ch15_p0479- p0510.indd 50718/02/19 11:12 AM 508CONSID RATIONS DE BASEPART Je peux illustrer le m canisme d'action d'une prot ine ; pour les prot ines sans anticorps disponibles, des tiquettes pitopiques peuvent tre ins r es sur le g ne natif pour la d tection de la prot ine native. Outre l' dition d'un seul g ne, CRISPR-Cas9 peut tre utilis pour le criblage g n tique de perte de fonction grande chelle. Plusieurs biblioth ques d ARN guides lentiviraux ont t tablies couvrant l ensemble du g nome humain/souris ou des sous-ensembles particuliers. En raison de sa capacit se lier des s quences nucl otidiques sp cifiques, CRISPR-Cas9 a galement t utilis des fins autres que l dition de g nes. Pour y parvenir, les domaines de type RuvC et HNH sont mut s pour donner un Cas9 catalytiquement inactif (dCas9). Dirig par l'ARN guide, ce dCas9 peut se lier des g nes particuliers pour supprimer ou activer de mani re r versible la transcription g nique par la fusion d'activateurs ou de suppresseurs de transcription avec dCas9. Les modulateurs pig n tiques (par exemple, l'ADN m thylase) peuvent galement tre fusionn s avec dCas9 pour obtenir des modulations pig n tiques contr l es. De plus, dCas9 peut galement tre fusionn avec des marqueurs fluorescents tels que GFP pour suivre une r gion particuli re de l'ADN dans des cellules vivantes. L'application potentielle la plus int ressante du syst me CRISPR-Cas9 est peut- tre la correction ou la modification de g nes responsables de maladies chez l'homme. des embryons ou chez des patients humains pour radiquer les g nes responsables de maladies. Cependant, l extension de cette application pourrait conduire la cr ation de ce que l on appelle l humain parfait , soulevant ainsi d normes pr occupations et controverses thiques.57 En raison de ces consid rations thiques, l dition g n tique dans les embryons humains doit tre men e avec prudence. N anmoins, des rapports ont montr le grand potentiel de cette puissante technique d' dition de g nes pour corriger les mutations g n tiques.58-60En conclusion, le syst me CRISPR-Cas9 est le syst me d' dition de g nes le plus puissant caract ris jusqu' pr sent, d montrant sa forte capacit diter des g nes. g nes de mani re efficace et pr cise. Ses applications profitent grandement la recherche biom dicale et, avec une solution aux probl mes thiques, peuvent galement b n ficier grandement la m decine clinique. R F RENCES Les entr es surlign es en bleu vif sont des r f rences cl s. 1. Watson JD, Crick FH. Structure mol culaire des acides nucl iques : une structure pour l'acide nucl ique d soxyribose. Nature. 1953;171(4356):737-738. 2. Alberts B, J |
Chirurgie de Schwartz | ohnson A, Lewis J et al. Biologie mol culaire de la cellule. 4e d. New York : Garland Science ; 2002. 3. Consortium international de s quen age du g nome humain. Finir la s quence euchromatique du g nome humain. Nature. 2004;431(7011):931-945. 4. Consortium du projet ENCODE, Birney E, Stamatoyannopou-los JA, et al. Identification et analyse d' l ments fonctionnels dans 1% du g nome humain par le projet pilote ENCODE. Nature. 2007;447(7146):799-816. 5. Mendel G. Exp riences sur les hybrides v g taux. N gociations de l'association de recherche naturelle, trait s. Brno : 4, 3, 1866. 6. Carey M, Smale ST. R gulation transcriptionnelle chez les eucaryotes. New York : Presse du laboratoire Cold Spring Harbor ; 2000. 7. Wolfsberg TG, Wetterstrand KA, Guyer MS, Collins FS, Baxevanis AD. Un guide de l utilisateur du g nome humain. Nat Genet. 2002;32(suppl ment):1-79. 8. D partement am ricain de nergie. La g nomique et son impact sur la science et la soci t : le projet du g nome humain et au-del . Publi en ligne par Human Genome Management Information System (HGMIS). Disponible sur : http://web.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/publicat/primer2001/primer11.pdf. 9. Simpson, RJ. Prot ines et prot omique. New York : Presse CSHL ; 2003. 10. Hanash S. Prot omique de la maladie. Nature. 2003;422(6928):226-232. 11. Ptashne M, Gann A. G nes et signaux. New York : Presse CSHL ; 2002. 12. Pawson T, Nash P. Assemblage de syst mes de r gulation cellulaire via des domaines d'interaction prot ique. Science. 2003;300(5618) : 445-452. 13. Lizcano JM, Alessi DR. La voie de signalisation de l'insuline. Curr Biol. 2002;12(7):R236-R238. 14. Feng X-H, Derynck R. Sp cificit et polyvalence de la signalisation TGF-b ta via Smads. Ann Rev Cell Dev Biol. 2005;21 : 659-693. 15. Hanahan D, Weinberg RA. Les caract ristiques du cancer. Cellule. 2000;100(1):57-70. 16. Hanahan D, Weinberg RA. Caract ristiques du cancer : la prochaine g n ration. Cellule. 2011;144(5):646-674. 17. McNeil C. Herceptin vise au-del du cancer du sein avanc . J Natl Cancer Inst. 1998;90:882. 18. Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E et al. Effets d'un inhibiteur s lectif de la tyrosine kinase Abl sur la croissance des cellules positives Bcr-Abl. Nat Med. 1996;2(5):561. 19. Kiessling AA, Anderson SC. Cellules souches embryonnaires humaines : une introduction la science et au potentiel th rapeutique. Boston : Pub Jones & Bartlett ; 2003. 20. Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M et al. Induction de cellules souches pluripotentes partir de fibroblastes humains adultes par des facteurs d finis. Cellule. 2007;131(5):861-872.21. Yu J, Vodyanik MA, Smuga-Otto K et al. Lign es de cellules souches pluripotentes induites d riv es de cellules somatiques humaines. Science. 2007;318(5858):1917-1920. 22. Orcutt S, Nguyen T, Harring TR. M decine subatomique et th orie atomique des maladies. Trad Med. 2012;2:2. 23. Cohen SN, Chang AC, Boyer HW et Helling RB. Construction de plasmides bact riens biologiquement fonctionnels in vitro. Proc Natl Acad Sci USA. 1973;70(11):3240-3244. 24. Green MR, Sambrook J. Clonage mol culaire : un manuel de laboratoire. 4e d. New York : Presse du laboratoire Cold Spring Harbor ; 2012. 25. Ausubel FM, Brent R, Kingston RE et coll. Protocoles actuels en biologie mol culaire. 3e d. New York : John Wiley & Fils ; 1995. 26. ME du Sud. D tection de s quences sp cifiques parmi les fragments d'ADN s par s par lectrophor se sur gel. J Mol Biol. 1975;98(3):503. 27. Mullis K, Faloona F, Scharf S, Saiki R, Horn G, Erlich H. Amplification enzymatique sp cifique de l'ADN in vitro : la r action en cha ne par polym rase. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1986;51(partie 1):263-273. 28. Bowtell D, Sambrook J. Puces ADN : un manuel de clonage mol culaire. 1 re d. New York : Presse du laboratoire Cold Spring Harbor ; 2002. 29. Caruccio N. Pr paration de biblioth ques de s quen age de nouvelle g n ration utilisant la technologie Nextera : fragmentation simultan e de l'ADN et marquage de l'adaptateur par transposition in vitro. M thodes Mol Biol. 2011;733 : 241-255. 30. Pettersson E, Lundeberg J, Ahmadian A. G n rations de technologies de s quen age. G nomique. 2009;93(2):105-111. 31. Biankin AV, Waddell N, Kassahn KS et al. Les g nomes du cancer du pancr as r v lent des aberrations dans les g nes de la voie de guidage des axones. Nature. 2012;491(7424):399-405. 32. Bonifacino JS, Dasso M, Harford JB et al. Protocoles actuels en biologie cellulaire. New York : John Wiley & Fils ; 2003. 33. Nagy A. Manipulation de l'embryon de souris : un manuel de laboratoire. 3e d. New York : Presse du laboratoire Cold Spring Harbor ; 2002. 34. Evans M. la d couverte de la pluripotence : 30 ans de cellules souches embryonnaires de souris. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011;12(10):680-686. 35. Le juge Steitz. Dans : Hannon GH, d. ARNi : un guide sur la d sactivation des g nes. New York : Presse du laboratoire Cold Spring Harbor ; 2003.Brunicardi_Ch15_p0479-p0510.indd 50818/02 |
Chirurgie de Schwartz | /19 11:12 AM 509BIOLOGIE MOL CULAIRE, TH ORIE ATOMIQUE DE LA MALADIE ET CHIRURGIE DE PR CISIONCHAPITRE 15 36. Rao DD, Senzer N, Wang Z, Kumar P, Jay CM, Nemunaitis J. Bifonctionnel pingle cheveux courte ARN (bi-shRNA) : conception et voie d application clinique. M thodes Mol Biol. 2013 ; 942 : 259-278. 37. Rao DD, Maples PB, Senzer N et al. Inactivation am lior e du g ne cible par un shRNA bifonctionnel : une nouvelle approche de l'interf rence ARN. G ne du cancer Ther. 2010;17(11):780-791. 38. MacRae IJ, Zhou K, Li F et al. Base structurelle pour le traitement de l'ARN double brin par dicer. Science. 2006;311(5758) : 195-198. 39. Senzer N, Rao D, Nemunaitis J. Lettre l' diteur : l'expression de Dicer affecte-t-elle le traitement des shARN ? Bio du syst me Gene Regul. 2009;3:103-104. 40. Senzer N, Barve M, Kuhn J et al. Essai de phase I du vaccin bi-shRNAi(furin)/GMCSF DNA/autologous tumor cell (FANG) dans le cancer avanc . Mol Ther. 2012;20(3):679-686. 41. Liu SH, Patel S, Gingras MC et coll. PDX-1 : d monstration de propri t s oncog nes dans le cancer du pancr as. Cancer. 2011;117(4):723-733. 42. Templeton NS, Lasic DD, Frederik PM et coll. ADN am lior : complexes liposomaux pour une administration syst mique et une expression g n tique accrues. Nat Biotechnologie. 1997;15(7):647-652. 43. Nemunaitis J, Rao DD, Liu SH, Brunicardi FC. Approche personnalis e du cancer : utilisation de la technologie d interf rence ARN. Monde J Surg. 2011;35(8):1700-1714. 44. Mali P, Yang L, Esvelt KM et al. Ing nierie du g nome humain guid e par l'ARN via Cas9. Science. 2013;339(6121):823-826. 45. Cong L, Ran FA, Cox D et al. Ing nierie du g nome multiplex l'aide des syst mes CRISPR/Cas. Science. 2013;339(6121):819-823. 46. Ran FA, Hsu PD, Wright J, Argarwala V, Scott DA, Zhang F. Ing nierie du g nome utilisant le syst me CRISPR-Cas9. Protocole Nat. 2013;8(11):2281-2308. 47. Deveau H, Garneau JE, Moineau S. Syst me CRISPR/Cas et son r le dans les interactions phages-bact ries. Annuel Rev Microbiol. 2010;64 : 475-493. 48. Ma Y, Zhang L, Huang X. Modification du g nome par CRISPR/Cas9. FEBS J.2014;281(23):5186-5193. 49. Lu XJ, Xue HY, Ke ZP, Jin Lian C, Li-Juan J. CRISPR-Cas9 : un nouvel acteur prometteur en th rapie g nique. J Med Genet. 2015;52(5):289- 296. 50. Saleh-Gohari N, Helleday T. La recombinaison homologue conservatrice r pare pr f rentiellement les cassures double brin de l'ADN dans la phase S du cycle cellulaire des cellules humaines. Acides nucl iques Res. 2004;32(12):3683-3688.51. Farboud B. dition cibl e du g nome chez Caenorhabditis elegans l aide de CRISPR/Cas9. Wiley Interdiscip Rev Dev Biol. 2017 ;6(6). 52. Liu J, Zhou Y, Qi X et al. CRISPR/Cas9 chez le poisson z bre : une combinaison efficace pour la mod lisation des maladies g n tiques humaines. Hum Genet. 2017;136(1):1-12. 53. Ren X, Holsteens K, Li H et al. dition du g nome chez Dro-sophila melanogaster : de l ing nierie de base du g nome au syst me polyvalent CRISPR-Cas9. Sci Chine Life Sci. 2017;60(5):476-489. 54. Chadwick AC, Musunuru K. Traitement de la dyslipid mie l'aide de l' dition du g nome CRISPR/Cas9. Curr Atheroscler Rep.2017;19(7):32. 55. Zou Q, Wang X, Liu Y et al. G n ration de chiens cibles g n tiques l'aide du syst me CRISPR/Cas9. J Mol Cell Biol. 2015;7(6):580-583. 56. Niu Y, Shen B, Cui Y et al. G n ration de singe cyno-molgus modifi par un g ne via un ciblage g nique m di par Cas9/ARN dans des embryons unicellulaires. Cellule. 2014;156(4):836-843. 57. Krishan K, Kanchan T, Singh B. dition du g nome humain et consid rations thiques. thique des sciences et de l'ing nierie. 2016;22(2):597-599. 58. Ma H, Marti-Gutierrez N, Park SW et al. Correction d'une mutation g n tique pathog ne chez les embryons humains. Nature. 2017 ; 548(7668):413-419. 59. Ledford H. CRISPR corrige le g ne de la maladie dans des embryons humains viables. Nature. 2017;548(7665):13-14. 60. Ormond KE, Mortlock DP, Scholes DT et al. dition du g nome germinal humain. Suis J Hum Genet. 2017;101(2):167-176.Brunicardi_Ch15_p0479-p0510.indd 50918/02/19 11:12 Brunicardi_Ch15_p0479-p0510.indd 51018/02/19 11:12 AMCette page est intentionnellement laiss e vierge Consid rations sp cifiques la IIPartBrunicardi_Ch16_p0511-p0540.indd 51119/02/19 3:08 PM Brunicardi_Ch16_p0511-p0540.indd 51219/02/19 15:08Cette page est intentionnellement laiss e vierge La peau et les tissus sous-cutan sPatrick Harbor et David H. Song 16chapitreINTRODUCTIONLa peau est un organe complexe englobant la surface du corps et en continuit avec les muqueuses. Repr sentant environ 15 % du poids corporel total, c est le plus grand organe du corps humain. Gr ce un large ventail de types de tissus et de cellules, une peau intacte prot ge le corps des agressions ext rieures. Mais la peau est galement l origine d une multitude de pathologies : troubles inflammatoires, blessures m caniques et thermiques, maladies infectieuses, tumeurs b nignes et malignes. Les sub |
Chirurgie de Schwartz | tilit s et complexit s de cet organe et les pathologies associ es sont les raisons pour lesquelles la peau et les tissus sous-cutan s restent d'un grand int r t et n cessitent l'attention de diverses disciplines chirurgicales, notamment la chirurgie plastique, la dermatologie, la chirurgie g n rale et l'oncologie chirurgicale.ANATOMIE ET HISTOLOGIEContexteIl est important que les chirurgiens comprennent parfaitement l'anatomie cutan e et sa variabilit car elles jouent un r le norme dans la sant et la satisfaction des patients. La peau est constitu e de tissus d riv s des couches de cellules germinales ectodermiques et m sodermiques.1 Trois couches de tissus distinctes composent l'organe et diff rent par leur composition en fonction de l'emplacement, de l' ge, du sexe et de l'origine ethnique, entre autres variables. La couche la plus externe est l piderme, qui est principalement caract ris par une couche de cellules protectrices hautement k ratinis es. La couche suivante est le derme, qui est constitu d'un r seau de collag ne organis pour soutenir les nombreux appendices pidermiques, les structures neurovasculaires et les cellules de soutien de la peau. La couche graisseuse situ e sous le derme est collectivement connue sous le nom d hypoderme et fonctionne, entre autres, dans les processus corporels de thermor gulation et de stockage d nergie. Ces trois couches distinctes fonctionnent ensemble harmonieusement et participent de nombreuses activit s essentielles la vie.2 pidermeL' piderme est la couche la plus externe du tissu cutan et est principalement constitu de k ratinocytes en r g n ration continue. Le tissu est galement stratifi , formant quatre cinq couches histologiquement distinctes, selon l'emplacement dans le corps. Ces couches sont, de profondes superficielles, la couche basale, la couche spinosum, la couche granulosum, la couche lucidum et la couche corn e (Fig. 16-1). Les diff rentes couches de l' piderme repr sentent des couches de k ratinocytes diff rents stades de leur cycle de vie d'environ trente jours. Une minorit d autres types de cellules se trouvent galement dans diff rentes couches de l piderme. Certaines de ces cellules sont des r sidents permanents, tandis que d autres sont des visiteurs d autres parties du corps. Tous les appendices pidermiques, tels que les glandes sudoripares et les follicules pilo-s bac s, d rivent de ce tissu. L' paisseur de l' piderme est assez variable en fonction de la localisation et de l' ge, allant de 75 150 m dans la peau fine (paupi res) 0,4 1,5 mm dans la peau paisse (paumes et plantes).2 L' piderme est d pourvu de toute vascularisation. Introduction513Anatomie et histologie513Contexte / 513 piderme / 513Composants pidermiques / 514Appendices pidermiques / 515 Composants dermiques / 516 Cellules / 516 Syst me vasculaire cutan / 516 Innervation cutan e / 517 Hypoderme / 517 Conditions inflammatoires517 Hidrosad nite suppur e / 517 Pyoderma gangrenosum / 517 N crolyse pidermique / 517 Blessures 518 L sions induites par les radiations / 518Blessures provoqu es par un traumatisme / 519Blessures caustiques / 520Blessures thermiques / 521Blessures de pression / 523Substituts cutan s issus de la bioing nierie524Infections bact riennes de la peau et des tissus sous-cutan s524Introduction / 524Infections cutan es non compliqu es / 524Infections cutan es compliqu es / 524 Actinomycose / 526 Infections virales implications chirurgicales 526 Infections papillomavirus humain / 526 Manifestations cutan es du virus de l'immunod ficience humaine / 527 Tumeurs b nignes 527 H mangiome / 527 Naevus / 527 L sions kystiques / 527 K ratose / 528 Tumeurs des tissus mous / 528 Tumeurs neurales / 528 Tumeurs malignes 528 Carcinome basocellulaire / 528 Carcinome pidermo de / 529 M lanome / 530 Carcinome cellules de Merkel / 534 Sarcome de Kaposi / 535 Dermatofibrosarcome protub rant / 535 Histiocytome fibreux malin (pl omorphe indiff renci ) Sarcome et Myxofibrosarcome) / 535Angiosarcome / 535Maladie de Paget extramammaire / 536Conclusion536Brunicardi_Ch16_p0511-p0540.indd 51319/02/19 3:08 PM 514Tibre capillaireStratum corneumLigament pigmentaireStratum germinativumStratum spinosumStratum basaleMuscle arrecteur piliGlande s bac eFollicle pileuxPapille des cheveuxVaisseaux sanguins et lymphatiquesNerf berSweatporeDermalpapilleTerminaison nerveuse sensorielle pour toucher pidermeDermeSous-cutan (hypoderme)VeineArt reCorpuscule pacinienGlande sudoripareFigure 16-1. Repr sentation sch matique de la peau et de ses annexes. Notez que la racine du follicule pileux peut s' tendre sous le derme dans les structures sous-cutan es et obtient tous les nutriments du syst me vasculaire dermique par diffusion.3Composants pidermiquesK ratinocytes. Les k ratinocytes repr sentent g n ralement environ 90 % des cellules de l' piderme. Ces cellules ont quatre cinq tapes distinctes dans leur cycle de vie, chacune visiblement diff rente en microsc |
Chirurgie de Schwartz | opie optique. La couche basale, ou couche germinative, est une couche unique et profonde de cellules pith liales cubiques colonnaires asynchrones, se r pliquant continuellement et constitue le premier d but du cycle de vie des k ratinocytes de l' piderme. Cette couche est li e sa membrane basale par des complexes constitu s de filaments k ratiniques et de structures d'ancrage appel es h midesmosomes. Ils sont li s aux autres k ratinocytes par des structures appel es desmosomes. Une activit mitotique lev e et donc de gros noyaux et une coloration basophile caract risent la couche basale en microscopie optique. Cette couche tapisse galement les appendices pidermiques qui r sident en grande partie dans la substance du derme et sert plus tard de source r g n ratrice d' pith lium en cas de plaies d' paisseur partielle.Points cl s1 L' piderme est constitu d'un pith lium stratifi en r g n ration continue, et 90 % des cellules sont des k ratinocytes d riv s de l'ectoderme.2 Les unit s pilo-s bac es sont tapiss es par l' pith lium germinal de l' piderme et constituent ainsi une source importante de r g n ration pidermique apr s une l sion d' paisseur partielle ou une greffe de peau en paisseur partielle.3 Les fibres dermiques sont principalement constitu es de collag ne de type I et III dans un rapport 4:1. rapport. Ils sont responsables de la r sistance m canique de la peau.4 Les m dicaments les plus fr quemment associ s la n crolyse pidermique comprennent les anticonvulsivants aromatiques, les sulfamides, l'allopurinol, les oxicams (anti-inflammatoires non st ro diens) et la n virapine.5 Dans les plaies pouvant cicatriser secondairement, une pression n gative le traitement des plaies peut augmenter le taux de formation de tissu de granulation.6 Staphylococcus aureus est l'isolat le plus courant de toutes les infections cutan es. L'imp tigo, la cellulite, l' rysip le, la folliculite, les furoncles et les abc s simples sont des exemples d'infections simples, tandis que les infections des tissus profonds, la cellulite tendue, la fasciite n crosante et la myon crose sont des exemples d'infections compliqu es.7 Les h mangiomes proviennent de prolif ration b nigne de cellules endoth liales entourant des cavit s remplies de sang. Ils se pr sentent le plus souvent apr s la naissance, se d veloppent rapidement au cours de la premi re ann e de vie et voluent progressivement dans la plupart des cas.8 Le carcinome basocellulaire repr sente la tumeur la plus fr quemment diagnostiqu e aux tats-Unis, et la variante nodulaire est le sous-type le plus courant. La progression naturelle du carcinome basocellulaire est celle d'une invasion locale plut t que de m tastases distance.9 Le carcinome pidermo de est le deuxi me cancer de la peau le plus courant et r sulte g n ralement d'un pr curseur de la k ratose actinique. Les modalit s de traitement primaires sont l'excision chirurgicale et la microchirurgie de Mohs. La caut risation et l'ablation, la cryoth rapie, la pharmacoth rapie et la radioth rapie sont des traitements alternatifs.10 L' paisseur de la tumeur, l'ulc ration et le taux de mitose sont les indicateurs pronostiques les plus importants de la survie dans le m lanome. La biopsie du ganglion lymphatique sentinelle est souvent utilis e pour classer les individus pr sentant un m lanome haut risque prouv par biopsie et cliniquement n gatif pour les ganglions. Disease.Brunicardi_Ch16_p0511-p0540.indd 51419/02/19 3:08 PM 515LA PEAU ET LE TISSU SOUS-CUTAN CHAPITRE 16La couche suivante est la couche pineuse, ou couche pineuse . Cette couche a une paisseur de cinq quinze cellules et est ainsi nomm e en raison de l'aspect pineux des attaches intercellulaires des-mosomales en microscopie optique. La production de k ratine dans cette couche cellulaire est responsable de leur aspect osinophile lors de la coloration l'h matoxyline et l' osine (H&E). mesure que les k ratinocytes continuent de migrer superficiellement, ils commencent s'aplatir et d velopper des granules basophiles de k ratohyaline. Il existe galement des structures appel es granules lamellaires au sein de ces cellules qui contiennent les lipides et les glycolipides qui finiront par subir une exocytose pour produire la couche lipidique autour des cellules. C'est dans cette couche que les k ratinocytes fabriquent de nombreuses structures qui serviront ventuellement prot ger la peau et les tissus sous-jacents des agressions environnementales.4 l'aspect superficiel de cette couche, les k ratinocytes commencent subir une mort cellulaire programm e, perdant tout structures cellulaires l'exception des filaments k ratiniques et de leurs prot ines associ es. Dans la peau paisse, comme celle des paumes et des plantes, se trouve une couche de k ratinocytes plats et translucides appel e stratum lucidum. La derni re tape du cycle de vie des k ratinocytes aboutit la couche de l' piderme connue sous le nom de couche corn e, |
Chirurgie de Schwartz | ou couche cor-nifi e. Les k ratinocytes aplatis, riches en prot ines, sont d sormais anucl s et entour s d'une matrice riche en lipides. Ensemble, les cellules et la matrice environnante de cette couche servent prot ger les tissus des perturbations m caniques, chimiques et bact riennes tout en emp chant les pertes d'eau insensibles travers la peau.4,5Cellules de Langerhans. Parmi les cellules de l' piderme, 3 6 % sont des cellules immunitaires appel es cellules de Langerhans.6 G n ralement pr sentes dans la couche pidermique, ces cellules dendritiques mobiles s'interdigisent entre les k ratinocytes de l' piderme pour cr er un r seau dense, chantillonnant tous les antig nes. qui tentent de traverser le tissu cutan . Gr ce l utilisation de leurs granules de Birbeck caract ristiques en forme de raquette, ils absorbent les antig nes pour la pr -sentation aux lymphocytes T.7 Ces cellules d riv es de monocytes repr sentent une grande partie de l immunit adaptative de la peau. En raison de l'efficacit de leur pr sentation antig nique, les cellules de Langerhans pourraient tre utilis es comme v hicules de vaccins l'avenir.8 Les cellules de Langerhans sont fonctionnellement alt r es par les rayons UV, en particulier les rayons UVB, et peuvent jouer un r le dans le d veloppement de tumeurs malignes cutan es apr s Exposition aux rayons UV.9M lanocytes. Au sein de la couche basale se trouvent les m lanocytes, les cellules responsables de la production du pigment m lanine dans la peau. Ces cellules d riv es de la cr te neurale sont pr sentes selon une densit de quatre dix k ratinocytes par m lanocytes et d'environ 500 2 000 m lanocytes par mm2 de tissu cutan . Cette densit varie en fonction de l'emplacement dans le corps, mais les diff rences de pigmentation cutan e sont bas es sur l'activit des m lanocytes individuels et non sur le nombre de m lanocytes. Dans les ethnies la peau plus fonc e, les m lanocytes cr ent et stockent des m lanosomes dans les k ratinocytes un rythme plus lev , mais ont toujours un cytoplasme p le en microscopie optique. Les h midesmosomes attachent galement ces cellules la membrane basale, mais les connexions desmosomales intercellulaires ne sont pas pr sentes. Les m lanocytes interagissent avec les k ratinocytes de la couche basale et du spinosum via de longues extensions cytoplasmiques conduisant des invaginations de plusieurs k ratinocytes. La tyrosinase est cr e et distribu e dans les m lanosomes, et ces organites voyagent le long des processus dendritiques pour finalement tre phagocyt s par les k ratinocytes et distribu s dans une orientation supranucl aire. Ce capuchon en forme de parapluie sert alors prot ger la mati re nucl aire des dommages caus s par les radiations ; cela pourrait expliquer pourquoi les ethnies la peau claire sont plus sujettes au d veloppement de tumeurs cutan es malignes.10,11 Les m lanocytes expriment la prot ine bcl-2, la prot ine S100 et la vimentine, qui sont importantes dans la pathologie et le diagnostic histologique des troubles des m lanocytes.Merkel Cellules. Les cellules de Merkel sont des m canor cepteurs adaptation lente, d'origine incertaine, essentiels la sensation de toucher l ger. Ainsi, ils s'agr gent g n ralement parmi les k ratinocytes basaux de la peau dans les zones o une l g re sensation tactile est garantie, comme les chiffres, l vres et bases de certains follicules pileux.12-14 Ils sont joints aux k ratinocytes dans la couche basale par des desmosomes et poss dent des granules neuros cr toires denses contenant des peptides. Ces granules neu-ros cr teurs permettent la communication avec le SNC via des fibres nerveuses aff rentes non my linis es qui entrent en contact avec la partie basolat rale de la cellule via des disques terminaux expans s.3 L'importance clinique des cellules de Merkel appara t dans le contexte du carcinome cellules de Merkel, une maladie rare mais difficile. -pour traiter les tumeurs malignes.Lymphocytes. Moins de 1 % des cellules de l piderme sont des lymphocytes, et ceux-ci se trouvent principalement dans la couche basale des k ratinocytes. Ils expriment g n ralement un ph notype de lymphocytes T m moire effecteurs.15,16Cellules Toker. Les cellules de Toker se trouvent dans l' piderme du mamelon chez 10 % des hommes et des femmes et ont t d crites pour la premi re fois en 1970. Bien que distinctes des cellules de Paget, des tudes immunohistochimiques les ont impliqu es comme une source possible de la maladie de Paget du mamelon.17 -20Appendices pidermiquesGlandes sudoripares. Les glandes sudoripares, comme les autres appendices pidermiques, d rivent de l ectoderme embryonnaire, mais la majeure partie de leur substance r side dans le derme. Leur structure est constitu e d'une glande exocrine de forme tubulaire et d'un canal excr teur. Les glandes sudoripares eccrines constituent la majorit des glandes sudoripares du corps et sont extr mement importantes pour le process |
Chirurgie de Schwartz | us de thermor gulation. Les solut s sont lib r s dans la glande par exocytose. Ils sont pr sents en plus grand nombre sur les paumes, la plante des pieds, les aisselles et le front. Collectivement, ils produisent environ 10 L/j chez un adulte. Ces glandes constituent le moyen le plus efficace de r gulation de la temp rature chez l'homme via la perte de chaleur par vaporation. Un deuxi me type de glande sudoripare, connue sous le nom de glande sudoripare apocrine, se trouve autour de l'aisselle, de l'anus, de l'ar ole, de la paupi re et du conduit auditif externe. Les cellules de cette glande subissent un processus d excr tion qui implique la d capitation d une partie de la cellule. Ces glandes apocrines sont g n ralement activ es par les hormones sexuelles et s'activent donc au moment de la pubert . La s cr tion des glandes apocrines est initialement inodore, mais les bact ries pr sentes dans la r gion peuvent provoquer le d veloppement d'une odeur. La production de ph romones tait peut- tre une fonction des glandes apocrines, mais elle pourrait maintenant tre r siduelle. Alors que les glandes sudoripares eccrines sont activ es par le syst me cholinergique, les glandes apocrines sont activ es par le syst me adr nergique. Il existe galement un troisi me type de glandes sudoripares appel es apoeccrines. Ceci est similaire une glande apocrine mais s'ouvre directement la surface de la peau et n'appara t qu' la pubert . 21 Les deux types de glandes sont entour s d'une couche de cellules myo pith liales qui peuvent se contracter et aider l'excr tion du contenu glandulaire vers la surface de la peau. Unit s pilos bac es. Une unit pilo-s bac e est une unit plusieurs composants compos e d'un follicule pileux, d'une glande s bac e, d'un muscle pili recteur et d'un organe sensoriel. Ces unit s sont responsables de la production de cheveux et de s bum et sont pr sentes presque enti rement dans tout le corps, pargnant les paumes, la plante des pieds et les muqueuses. Ils sont tapiss s par l' pith lium germinal de l' piderme et constituent ainsi une source importante de r g n ration pidermique apr s une l sion d' paisseur partielle ou une greffe de peau d' paisseur fractionn e. Les glandes s bac es s cr tent du s bum dans le follicule et la peau via un canal. Les glandes s cr tant des lipides sont largement influenc es par les androg nes et deviennent fonctionnellement actives pendant la pubert . Ils sont pr sents en plus grand nombre sur le visage et le cuir chevelu.Ongles. Les ongles sont des structures k ratiniques recouvrant les phalanges distales des doigts et des orteils. Le clou est compos de trois parties principales. La partie proximale de l ongle, en continuit avec la matrice germinale de l ongle, est la racine de l ongle. La racine est un point d adh rence pour l ongle. La plaque ongles est la partie de l ongle situ e au-dessus du lit de l ongle, dont la forme est d termin e par la phalange sous-jacente. La troisi me partie de l ongle est le bord libre, qui recouvre une partie paissie de l piderme appel e hyponychium. Le clou a pour fonction de prot ger les doigts distaux et d'augmenter la fonction de la pulpe des doigts comme source de contre-pression. Le derme est un tissu d riv du m soderme qui prot ge et soutient l piderme tout en l ancrant au tissu sous-cutan sous-cutan . Il se compose principalement de trois composants uniques : une structure fibreuse, la substance fondamentale qui entoure ces fibres et la population cellulaire soutenue par le derme. De plus, le derme abrite le syst me neurovasculaire qui soutient l' piderme et facilite l'interaction avec l'environnement ext rieur, ainsi que les annexes pidermiques d crites pr c demment. Le derme varie en paisseur en fonction de la r gion du corps, le plus fin au niveau des paupi res et atteignant une paisseur allant jusqu' 4 mm sur le dos, et est compos de deux couches distinctes, la couche papillaire et la couche r ticulaire. La couche papillaire est constitu e de papilles qui s'interdigisent avec les cr tes rete de la partie profonde de l' piderme. Cette structure augmente la surface entre le derme et l' piderme, augmentant ainsi la r sistance aux forces de cisaillement et facilitant une plus grande diffusion des nutriments travers la jonction dermo- pidermique. La couche papillaire est caract ris e par une plus grande densit de cellules et la couche r ticulaire est presque enti rement constitu d'un r seau grossier de fibres et de la substance fondamentale qui l'entoure.Fibres et substance fondamentale. Quatre-vingt-dix-huit pour cent du poids sec du derme est constitu de collag ne, g n ralement 80 90 % de collag ne de type I et 8 12 % de collag ne de type III. Les types de collag ne IV et VII se retrouvent galement en quantit s beaucoup plus faibles au niveau de la jonction dermo- pidermique. La structure des fibres varie selon la profondeur du derme. Dans la partie superficielle du derme, dans la couche papil |
Chirurgie de Schwartz | laire, les faisceaux de collag ne sont dispos s de mani re plus l che et sont principalement constitu s de collag ne de type III.22 Plus profond ment dans la couche r ticulaire du derme, les fibrilles de collag ne ont un diam tre plus grand et organis s en faisceaux entrelac s entour s de fibres lastiques, le tout dans la substance fondamentale hydrat e. Chez un adulte en bonne sant , ces fibres dermiques sont dans un tat constant de d gradation et de production, dict respectivement par l'activit des m talloprot ases matricielles et des fibroblastes. L'activit des MMP est induite par le rayonnement UV, entra nant ainsi une d gradation et une d sorganisation accrues des fibres de collag ne, entra nant des rides et un affaiblissement du derme dans les zones expos es au soleil. Les propri t s r tractiles de la peau sont dues en partie l' lastomie. -fibres tiques pr sentes dans tout le derme. Ces fibres, comme les fibres de collag ne, sont plus fines et orient es plus perpendiculairement dans le derme papillaire et deviennent plus paisses et parall les dans le derme r ticulaire. Ces fibres lastiques sont galement produites par les fibroblastes, mais elles sont uniques en ce sens qu'elles peuvent s' tirer jusqu' deux fois leur longueur d'origine et revenir leur configuration d'origine. Les fibres lastiques sont galement dans un tat de renouvellement constant qui peut tre affect n gativement par les effets du rayonnement UV. Le r seau fibreux du derme se trouve dans une substance fondamentale amorphe hydrat e compos e d'une vari t de prot oglycanes et de glycosaminoglycanes, des mol cules pouvant contenir jusqu' jusqu' 1000 fois leur poids en eau. Cette substance fondamentale facilite le d veloppement de la structure du derme et la migration cellulaire au sein du derme. Il aide galement redistribuer les forces exerc es sur les tissus cutan s.CellulesFibroblastes. Les fibroblastes, comme la plupart des cellules du derme, se trouvent dans la couche papillaire l che et constituent les cellules fondamentales du derme. Ils sont responsables de la production de toutes les fibres cutan es et de la substance fondamentale dans laquelle r sident ces fibres. Ils sont g n ralement en forme de fuseau ou d' toile et poss dent un r ticulum endoplasmique rugueux bien d velopp , typique des cellules engag es dans la production active de prot ines. Les fibroblastes peuvent galement se diff rencier en myofibroblastes, types de cellules qui h bergent des myofilaments d'actine des muscles lisses et, plus rarement, de desmine, qui contribuent diminuer la surface de la plaie par contraction.23 En raison de ces fonctions fondamentales des fibroblastes, ils sont les b tes de somme de la cicatrisation des plaies, tandis que les macrophages sont les orchestrateurs.Dendrocytes cutan s. Les dendrocytes dermiques sont constitu s d'une vari t de cellules dendritiques m senchymateuses reconnaissables principalement par immunohistochimie. Ils sont responsables de l absorption et du traitement des antig nes avant leur pr sentation au syst me immunitaire, ainsi que de l orchestration des processus impliqu s dans la cicatrisation des plaies et le remodelage des tissus. On les trouve g n ralement dans le derme papillaire autour des structures vasculaires ainsi que dans les glandes sudoripares et les unit s pilos bac es. Mastocytes. Les mastocytes sont des cellules effectrices s cr toires du syst me immunitaire responsables de r actions imm diates d'hypersensibilit de type 1. Lorsqu'elle est amorc e avec des anticorps IgE, la rencontre avec un antig ne provoquant provoque la lib ration d'histamine et de cytokines, conduisant une vasodilatation et une dermatite fr quemment observ es dans les r actions allergiques. sang et nutriments soutenus par des plexus appari s reli s par un syst me de shunts art rio-veineux. Le plexus superficiel sous-papillaire est situ entre le derme papillaire et le derme r ticulaire et fournit une boucle vasculaire chaque papille du derme papillaire.24 Le plexus dermique profond est situ la jonction du derme r ticulaire et de l'hypoderme et tire son apport sanguin de art res perforantes des gros vaisseaux situ es sous les tissus cutan s. Les shunts art rio-veineux reliant les deux plexus horizontaux peuvent d tourner le flux sanguin vers ou loin de la peau si n cessaire pour conserver ou lib rer la chaleur corporelle, ou pour d tourner le flux sanguin vers les organes vitaux si n cessaire. Aux boucles vasculaires des papilles dermiques sont associ s les d buts aveugles des vaisseaux lymphatiques, qui servent transporter le liquide extravas et les prot ines des tissus mous vers le syst me circulatoire veineux.23Brunicardi_Ch16_p0511-p0540.indd 51619/02/19 3 : 20H00 517LA PEAU ET LE TISSU SOUS-CUTAN CHAPITRE 16Innervation cutan eLa peau est un outil hautement sp cialis pour interagir avec notre environnement et, ce titre, elle est porteuse d'un riche r seau de tissus nerveux pour fa |
Chirurgie de Schwartz | ciliter cette action. Un composant aff rent compos de terminaisons nerveuses libres et de r cepteurs corpusculaires sp cialis s est charg de transmettre notre cerveau des informations sur l'environnement, tandis que de nombreuses fonctions des tissus cutan s, telles que le shunt AV, l'horripilation et la s cr tion sudorale, sont contr l es par le fibres my linis es et non my linis es d'un composant eff rent de le SNC.25HypodermisL'hypoderme, ou tissu sous-cutan , est un tissu conjonctif l che richement vascularis qui s pare et attache le derme au muscle et au fascia sous-jacents. Il est principalement constitu de poches d'adipocytes charg s de lipides s par es par des septa qui contiennent des composants cellulaires similaires au derme, des structures neurovasculaires alimentant le tissu cutan et les parties les plus profondes des glandes sudoripares.26 L'hypoderme remplit de multiples fonctions : savoir l'isolation, le stockage de l' nergie et la protection contre les forces m caniques, permettant la peau de glisser sur les tissus sous-jacents. CONDITIONS INFLAMMATOIRES Hydrad nite suppur e Hidrad nite suppurativa, galement connue sous le nom d'acn inverse, est une affection cutan e douloureuse affectant g n ralement les zones du corps portant des glandes apocrines, g n ralement les aisselles, le p rin e et les plis sous-mammaires et inguinaux. Elle se caract rise par des nodules sensibles et profonds qui peuvent se dilater, fusionner, s' couler spontan ment et former des voies sinusales persistantes, entra nant dans certains cas des cicatrices et une hyperk ratose importantes. Il peut galement y avoir une infection bact rienne superpos e lors des pouss es pisodiques de la maladie. Chez les femmes, les pouss es surviennent souvent avant les menstruations. L hidrad nite suppur e touche g n ralement les femmes (rapport femmes/hommes de 3 : 1), le plus souvent au cours de la troisi me d cennie de la vie et a d montr des associations avec le tabagisme et l ob sit .27 Bien que l tiologie de l hidrad nite soit incompl tement comprise , on pense qu'elle serait la cons quence d'une pr disposition g n tique exacerb e par des facteurs environnementaux. Environ un tiers des patients concern s ont des ant c dents familiaux de la maladie. Un locus g n tique sp cifique n'a pas t identifi , mais des mutations du g ne de la -s cr tase ont t li es la maladie dans certains cas familiaux.28 La progression histologique de la maladie est caract ris e par une atrophie de la glande s bac e, suivie d'une inflammation de la glande pilo-s bac e. unit du syst me immunitaire inn et adaptatif, provoquant une hyperk ratose et ventuellement la formation de granulomes.29 Certaines tudes ont montr l'implication de la voie IL12-IL23 et TNF- , confortant la th orie selon laquelle la maladie est au moins en partie caus e par un trouble inflammatoire.30,31Le diagnostic de l'hidrad nite est clinique et la pr sentation est le plus souvent class e par le syst me de classification Hurley, divis en trois tapes. Des nodules ou abc s simples ou multiples sans sinus ni cicatrice seraient class s comme une maladie de stade 1. mesure que les abc s r apparaissent et que des voies sinusales et des cicatrices se forment, la maladie est class e au stade 2 de Hurley. Le stade 3 est le stade le plus avanc , avec une maladie diffuse et des voies sinusales et des abc s interconnect s. Le traitement est g n ralement bas sur le stade de Hurley, avec des topi- les antibiotiques cal et syst miques (g n ralement la clindamycine) sont utilis s pour les maladies de stade I et II,32 tandis que l'excision radicale, le traitement au laser et les agents biologiques sont r serv s aux stades II et II plus avanc s. III.33-36 M me avec une r section chirurgicale compl te, les taux de r cidive restent lev s, atteignant jusqu' 50 % dans les r gions infra-mammaire et inguino-p rin ale. En raison des risques accrus de r cidive avec la fermeture primaire, il est pr f rable d'avoir recours d'autres m thodes de fermeture de plaie, comme la greffe de peau en deux paisseurs, les lambeaux locaux ou r gionaux et la cicatrisation par intention secondaire. Des cr mes antimicrobiennes topiques doivent tre utilis es pendant le processus de gu rison. Pyoderma GangrenosumPyoderma gangrenosum est une affection inflammatoire rare de la peau caract ris e par le d veloppement de pustules st riles qui voluent vers des l sions douloureuses et ulc reuses avec des bordures violettes. Cette maladie est g n ralement diagnostiqu e entre 40 et 60 ans et sa pr valence est l g rement plus lev e chez les femmes. Bien que l' tiologie exacte soit actuellement inconnue, elle survient g n ralement chez les personnes atteintes d'une h mopathie maligne ou d'un trouble inflammatoire, tel qu'une maladie inflammatoire de l'intestin ou une polyarthrite rhumato de. Les sites les plus fr quemment touch s sont les jambes, mais les l sions peuvent survenir n'importe o . Des m |
Chirurgie de Schwartz | anifestations extracutan es sont galement possibles et peuvent affecter les tissus muqueux et les organes solides. Si la pathologie initiale est st rile, elle peut facilement s infecter secondairement. Le diagnostic de cette affection repose sur l'histoire et la pr sentation clinique apr s exclusion des tiologies infectieuses. Il existe cinq types distincts de pyoderma gangrenosum d crits : v g tatif, pustuleux, p ristomial, ulc reux et bulleux. La pathogen se de cette maladie est incompl tement comprise, mais on pense qu'il s'agit d'une pr disposition g n tique d clench e par une influence environnementale. Une l sion cutan e incitant peut souvent tre identifi e avant l ulc ration. Des tudes histopathologiques ont d montr des taux significativement lev s de cytokines inflammatoires, ainsi que des neutrophiles pr sentant une signalisation chimiotactique aberrante.37-39 Le traitement de la pyoderma gangrenosum implique g n ralement le traitement du trouble sous-jacent (c'est- -dire la prise en charge de la maladie de Crohn) ainsi que le traitement syst mique. m dicaments anti-inflammatoires tels que les st ro des ou les immunosuppresseurs comme les inhibiteurs de la calcineurine. Les patients atteints de la maladie de Crohn et de PG trait s par infliximab (inhibiteur du facteur de n crose tumorale [TNF]- ) et tanercept (antagoniste du TNF- ) ont pr sent une am lioration marqu e de leur PG.40,41 les inhibiteurs se sont r v l s utiles.42 Un traitement concomitant avec des antimicrobiens syst miques et topiques, ainsi que des soins locaux des plaies, y compris le d bridement de l'exsudat purulent et des tissus d vitalis s, sont galement b n fiques. Un traitement chirurgical sans traitement syst mique appropri entra nera g n ralement une maladie r currente. La fermeture d finitive de la plaie peut tre obtenue par fermeture primaire ou par greffes. N crolyse pidermique La n crolyse pidermique (EN) est une maladie cutan o-muqueuse rare caract ris e par une destruction cutan e au niveau de la jonction dermo- pidermique. L'EN est commun ment appel e syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou n crolyse pidermique toxique (NET) en fonction de l' tendue de l'atteinte cutan e pr sente. SJS fait r f rence aux cas dans lesquels <10 % de la surface corporelle totale est impliqu e, tandis que les cas avec >30 % d'implication sont consid r s comme TEN, avec un syndrome de chevauchement SJS-TEN faisant r f rence tous les cas interm diaires. Ces deux troubles sont d sormais consid r s comme une m me entit clinique qui varie simplement selon l' tendue de l'atteinte cutan e. L' ryth me polymorphe tait autrefois consid r comme faisant partie du sous-groupe clinique Brunicardi_Ch16_p0511-p0540.indd 51719/02/19 3:08 PM 518CONSID RATIONS SP CIFIQUESPART IIFigure 16-2. Cloques sur l'avant-bras d'un patient plusieurs jours apr s exposition la vancomycine. Notez le pansement anticisaillement transparent et le pansement antimicrobien impr gn d'argent fonc (Acticoat). englobant le SJS et le TEN, mais on pense maintenant qu'il s'agit d'une entit distincte li e aux infections herp tiques ou Mycoplasma. La pr sentation clinique survient g n ralement dans les 8 semaines suivant d but d'un nouveau traitement m dicamenteux et se caract rise par une ruption maculaire commen ant au visage et au tronc et voluant vers les extr mit s en quelques heures, voire quelques jours. Un signe Nikolsky positif est souvent pr sent, dans lequel une pression lat rale sur la peau provoque la s paration de l' piderme du derme. (Fig. 16-2). Les ruptions maculaires commencent alors former des cloques et fusionner, formant des bulles qui finissent par clater, laissant des plaies d' paisseur partielle avec le derme expos . L'atteinte des muqueuses est observ e dans 90 % des cas et peut concerner les muqueuses buccale, g nitale et oculaire, ainsi que les voies respiratoires et gastro-intestinales. Les manifestations cutan es peuvent galement tre associ es une forte fi vre et des douleurs. Il est important de distinguer l'EN des tiologies infectieuses comme le syndrome cutan chaud staphylocoques en raison de leur pr sentation clinique similaire. Bien que l' tiologie ne soit pas enti rement claire, il est bien document qu'il s'agit d'une r action divers m dicaments. Bien que plus de 100 m dicaments aient t impliqu s comme agents incitant l'EN,43,44 il existe une poign e de m dicaments haut risque qui repr sentent la majorit des cas.45 Les m dicaments les plus fr quemment associ s l'EN comprennent les anticonvulsivants aromatiques, les sulfamides, l'allopurinol. , les oxi-cams (anti-inflammatoires non st ro diens) et la n virap-ine. La physiopathologie est galement incompl tement comprise, mais il a t g n ralement admis qu'elle implique une cytotoxicit m diation cellulaire cibl e sur les k ratinocytes et l'expression induite par les cytokines de r cepteurs de mort comme Fas-L. R cemment, des tudes ont d m |
Chirurgie de Schwartz | ontr des concentrations consid rablement accrues de granuly-sin, une prot ine apoptotique s cr t e par les cellules T cytotoxiques, dans les l sions EN, et cette prot ine pourrait donc tre impliqu e dans la pathogen se de l'EN.46 Une composante g n tique peut galement exister, et des tests g n tiques avant le traitement par la carbamaz pine sont recommand s chez les personnes d'ascendance chinoise Han afin d'exclure les porteurs du HLA B1502.47 Le pronostic de l'EN est g n ralement li la surface affect e et aux complications secondaires d'une infection tendue. dommages cutan s, tels que infections secondaires et perte de stabilit h modynamique due une augmentation des pertes insensibles et un troisi me espacement de liquide. Les soins modernes pour br lures et soins intensifs ont r duit la mortalit 4 de mani re significative.48 Le premier principe de prise en charge de l'EN est l'arr t de l'agent incrimin , et dans le cas des m dicaments demi-vie courte, cela peut augmenter consid rablement les chances de survie.49 D'autres principes de prise en charge incluent l'entretien. d'euvol mie, d'alimentation ent rale pr coce et de mesures visant r duire le risque d'infection. Cela comprend le d bridement chirurgical des tissus d vitalis s, l'utilisation d'antibiotiques topiques ou de pansements antimicrobiens, de pansements non adh rents ou de greffes biologiques ou synth tiques temporaires jusqu' ce que le derme sous-jacent puisse se r pith lialiser. La corn e doit tre r guli rement inspect e avec une lampe de Wood pour valuer la desquamation corn enne. L utilisation de corticost ro des syst miques en situation aigu est controvers e car les r sultats sont mitig s. Certaines tudes ont montr un ralentissement de la progression de la maladie lorsqu une corticoth rapie tait administr e pr cocement50, tandis que d autres ont montr une augmentation des taux de sepsis et de mortalit globale sans effet sur la progression de la maladie. Les IgIV ont galement t utilis es pour tenter d'inhiber la voie cytotoxique Fas-L, avec des r sultats mitig s. Une m ta-analyse de 2007 portant sur neuf essais sur les IgIV a conclu qu'une dose lev e d'IgIV am liorait la survie51, tandis qu'une vaste analyse r trospective r alis e en 2013 a conclu qu'il n'y avait aucun b n fice en mati re de mortalit .52 D'autres agents, comme la cyclosporine A, la plasmaph r se et les anti-TNF- , ont ont t tudi es avec des r sultats mitig s.48 Des lignes directrices r centes en provenance du Royaume-Uni confirment qu'il n'existe toujours pas de traitement avec un b n fice clairement d montr dans la prise en charge de l'EN.53 Les manifestations cutan es de l'EN progressent g n ralement pendant 7 10 jours, tandis que la r pith lialisation se produit g n ralement sur 3 semaines. . Cela est particuli rement vrai dans le r le en constante volution de la radioth rapie dans l'approche multidisciplinaire des maladies oncologiques et d'autres affections cutan es. En plus du traitement des lymphomes, des carcinomes pidermo des de la t te et du cou et de l'ad nocarcinome de la prostate, il s'agit souvent d'un composant adjuvant ou n oadjuvant du traitement chirurgical des cancers du rectum, du sein, de l' sophage et du col de l'ut rus. Bien que les nouvelles modalit s et principes de radioth rapie aient permis une administration plus pr cise de cette th rapie, des dommages collat raux subsistent dans les tissus cutan s et visc raux entourant le site de traitement. Les sources environnementales de dommages caus s par les radiations proviennent g n ralement des rayons UV. Les rayons UVC sont filtr s par la couche d'ozone, de sorte que les seuls rayons UV que les humains rencontrent g n ralement sont les UVA (320 400 nm) et les UVB (290 320 nm).54 Le degr d'exposition aux rayons UV d pend des facteurs saisonniers, temporels, variables g ographiques et environnementales. Quatre-vingt-quinze pour cent des rayons UV qui atteignent la surface de la Terre sont des rayons UVA. Ce rayonnement est moins nerg tique (longueur d onde plus longue) que les rayons UVB et affecte diff remment les tissus cutan s. Les ondes UVA p n trent plus profond ment dans les tissus, 20 30 % atteignant le derme profond. Les rayons UVB sont principalement absorb s dans l piderme, 70 % atteignant la couche corn e, 20 % atteignant l piderme profond et seulement 10 % atteignant le derme papillaire. Les principaux chromophores du tissu cutan comprennent les acides nucl iques, les acides amin s aromatiques et la m lanine. Les effets court terme du rayonnement solaire comprennent l' ryth me et la pigmentation. L' ryth me qui en r sulte culmine entre 6 et 24 heures apr s l'exposition. La pigmentation se produit diff remment pour les rayons UVA et UVB. La pigmentation se produit en raison de la photooxydation de la m lanine par les rayons UVA. Une d coloration partielle de ce changement de pigment se produit dans l'heure qui suit l'exposition, mais avec de |
Chirurgie de Schwartz | s doses plus lev es et r p t es d'UVA, une pigmentation r siduelle stable est observ e. Les ondes UVB induisent une n om lanisation, augmentant la quantit totale de m lanine dans les tissus pidermiques et entra nant un effet observable 72 heures apr s l'exposition. L'augmentation de la m lanine r sultant de l'exposition aux UVB sert de m canisme de protection pour d fendre les noyaux des k ratinocytes basaux contre d'autres dommages induits par les radiations en absorbant le rayonnement haute nergie lors des expositions futures. Les effets long terme de l'exposition aux rayons UV peuvent entra ner des modifications cutan es chroniques, telles qu'une pigmentation irr guli re, un m lasma, une pigmentation post-inflammatoire et des lentigines actiniques (taches solaires). Le lysozyme, une enzyme s cr t e par les cellules du syst me immunitaire, inhibe g n ralement l'activit de la collag nase et de l' lastase, jouant un r le dans le renouvellement du r seau d' lastine et de collag ne du derme. L'exposition long terme aux rayons UV augmente l'activit du lysozyme, alt rant ainsi le renouvellement naturel de ces fibres, entra nant une accumulation d sorganis e d' lastine et une augmentation du rapport entre le collag ne de type III et le collag ne de type I. Cela entra ne une perte de fermet et de r silience de la peau, entra nant l'apparition de rides et d'un aspect vieilli. L'autre source majeure de l sions radiologiques qu'un chirurgien sera probablement confront est la radioth rapie th rapeutique. Les diff rentes formes de rayonnement ont pour effet de d truire le potentiel de r plication des cellules cibles en endommageant les structures d'acide nucl ique de la cellule. Ceci est g n ralement utilis pour traiter les maladies oncologiques, mais il peut galement tre utilis pour traiter des maladies b nignes comme l'ecz ma, le psoriasis et les cicatrices ch lo des des expositions relativement faibles. M me si cet objectif est atteint, les tissus environnants sont galement affect s et endommag s. Les composants les plus radiosensibles du tissu cutan sont les k ratinocytes basaux, les cellules souches des follicules pileux et les m lanocytes. L'exposition ce rayonnement intense entra ne une mort cellulaire d sorganis e et incontr l e, entra nant la lib ration d'esp ces r actives de l'oxyg ne et des dommages et une inflammation suppl mentaires du r seau cellulaire environnant. Les dommages caus s aux k ratinocytes basaux et aux fibroblastes entravent respectivement la capacit de r plication de l' piderme et du derme. Des modifications cutan es aigu s de ces structures se manifestent en quelques semaines par un ryth me, un d me et une alop cie. Une hyperpigmentation permanente, un raffermissement, un paississement et une fibrose de la peau deviennent apparents mesure que le tissu tente de gu rir. En cas de l sion radiologique grave, il peut y avoir une perte totale de l' piderme, entra nant des plaies d' paisseur partielle et un exsudat fibrineux. La r pith lialisation survient g n ralement 14 jours apr s la blessure initiale, condition que d'autres variables affectant la cicatrisation des plaies soient optimis es (colonisation bact rienne, nutrition). Les effets long terme incluent la compromission de l'int grit fonctionnelle de la peau secondaire la thrombose et la n crose des capillaires, l'hypovascularisation, t langi-ectasie, ulc ration, fibrose, mauvaise cicatrisation des plaies et infection. Ceux-ci peuvent appara tre des semaines, voire des ann es apr s l'exposition. Le traitement des l sions radiologiques mineures comprend des hydratants cutan s et des soins locaux des plaies lorsque appropri . Des l sions radiologiques graves peuvent justifier une excision chirurgicale et une reconstruction avec transfert de tissus libres partir d'une partie du corps non affect e par les radiations.Blessures induites par un traumatismeBlessures m caniques. Une perturbation physique de la peau peut survenir via de nombreux m canismes. Le traitement de la plaie d pend de la taille du d faut laiss par l'insulte, des structures expos es qui restent dans le lit de la plaie et de la pr sence de d bris contaminants ou d'une infection. Les lac rations propres et simples peuvent tre irrigu es, d brid es et ferm es en premier lieu. Il n existe aucune preuve syst matique permettant de d terminer le moment optimal de fermeture dans les 24 heures55, mais de nombreux chirurgiens ferment principalement dans les 6 heures suivant la blessure. Les plaies fortement contamin es ou infect es doivent pouvoir gu rir par une intention secondaire ou par une fermeture primaire retard e.56 Dans les plaies qui peuvent gu rir secondairement, le traitement des plaies par pression n gative peut augmenter le taux de formation de tissu de granulation.57 Les abrasions tangentielles sont trait es de la m me mani re que les br lures. blessures, la profondeur de la blessure dictant la gestion. Les blessures d' pai |
Chirurgie de Schwartz | sseur partielle avec pr servation des unit s pilo-s bac es r g n ratives peuvent gu rir d'elles-m mes tout en maintenant un environnement de plaie humide et antimicrobien. Les plaies de pleine paisseur peuvent n cessiter une reconstruction avec une greffe de peau divis e ou de pleine paisseur en fonction de la taille du d faut et du besoin d'esth tique et de durabilit futures. Dans le cadre de la d vitalisation de tissus de pleine paisseur, le tissu endommag peut tre utilis comme greffon de pleine paisseur, condition que la plaie soit correctement nettoy e. Les morsures de chiens ont r cemment repr sent elles seules 4,5 millions de morsures d'humains en une seule ann e. Les morsures de chiens, d'humains et d'autres animaux peuvent rapidement entra ner de graves infections des tissus profonds si elles ne sont pas correctement reconnues et trait es.58 L'endroit le plus courant des morsures est la main. Cette zone est particuli rement importante, car l'anatomie de la main permet une progression rapide d'une infection profonde de structures longues relativement avasculaires et peut conduire une morbidit long terme si elle n'est pas correctement trait e.59 La bact riologie des morsures est galement influenc e par la flore buccale normale. ainsi que le contenu de l'alimentation de l'animal incrimin . Les morsures de pr sentation pr coce donnent des cultures polymicrobiennes, tandis que les cultures provenant d'une infection tardive pr senteront g n ralement un agent pathog ne dominant. Les bact ries a robies courantes comprennent Pasteurella multocida, Streptococcus, Staphylococcus, Neisseria et Corynebacterium ; les organismes ana robies comprennent Fusobacterium, Porphyromonas, Prevotella, Propionibacterium, Bacteroides et Peptostreptococcus. Les bact ries Capnocytophaga canimorsus apr s une morsure de chien sont rares et il semble que les patients immunod prim s soient les plus sensibles ce type d'infection et ses complications. La charge bact rienne dans les morsures de chien est fortement influenc e par le dernier repas de l'animal, augmentant avec la nourriture humide et le temps coul depuis le dernier repas60 (Fig. 16-3). La bact riologie des morsures de chat est similaire, avec une pr valence l g rement plus lev e des esp ces de Pasturella. Des infections Francisella tularensis (tular mie) et Yersinia pestis (peste humaine) ont t rapport es. Les bact ries colonisant les piq res humaines sont celles pr sentes sur la peau ou dans la bouche. Il s'agit notamment des organismes a robies Gram positif Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis et Streptococcus, ainsi que des ana robies, notamment les esp ces Peptococ-cus, Peptostreptococcus, Bacteroides et Eikenella corrodens (ana robie facultative). Les piq res humaines sont caract ris es par une charge bact rienne plus lev e (>105). La prophylaxie antibiotique apr s une morsure humaine est recommand e car il a t d montr qu'elle diminue consid rablement le taux d'infection.61 Une cure de 3 7 jours d'amoxicilline/clavulanate est g n ralement utilis e. Les substituts naturels sont la doxycycline ou la clindamycine avec la ciprofloxacine. Il existe une controverse sur la fermeture des plaies par morsure. En r gle g n rale, dans les zones d'importance esth tique, la plaie est soigneusement irrigu e et d brideuse et principalement ferm e avec une courte cure d'antibiotiques et un suivi troit pour surveiller les signes d'infection. Dans les zones moins sensibles sur le plan esth tique et les morsures qui semblent gravement contamin es ou infect es, les plaies 5Brunicardi_Ch16_p0511-p0540.indd 51919/02/19 3:08 PM 520SPECIFIC CONSIDERATIONSPART IIABCFigure 16-3. A. Morsure de chien au visage impliquant la l vre. B. Fermeture multicouche primaire apr s d bridement et irrigation. La fermeture a t r alis e pour des raisons esth tiques et fonctionnelles. C. Suivi 1 semaine apr s la blessure apr s le retrait des sutures. Ils sont autoris s se fermer secondairement. Une attention particuli re doit tre accord e aux plaies perforantes dans des zones telles que les mains, qui comportent plusieurs petits compartiments. Certains groupes ont constat que tant que les plaies sont correctement irrigu es et nettoy es avec une solution de povidone iod e tandis qu'un traitement antibiotique de courte dur e est prescrit, il n'y a pas de diff rence dans les taux d'infection dans les plaies de morsures de chien principalement ferm es.62 La rage chez les animaux domestiques aux tats-Unis est rare et la plupart des cas sont contract s par des morsures de chauves-souris. Dans les pays en d veloppement, les morsures de chien restent la source la plus courante de rage. La gestion de ce ph nom ne d passe la port e de ce chapitre. Blessures caustiquesLes br lures chimiques repr sentent jusqu' 10,7 % de toutes les br lures, mais repr sentent jusqu' 30 % de tous les d c s li s aux br lures.63 Le nombre de cas de br lures chimiques indus |
Chirurgie de Schwartz | trielles est en baisse tandis que les br lures chimiques dans le cadre domestique est en augmentation. L' tendue de la destruction des tissus suite une br lure chimique d pend, entre autres variables, du type d'agent chimique, de la concentration, du volume et de la dur e d'exposition. Les blessures caus es par des solutions acides ne sont g n ralement pas aussi graves que celles caus es par des solutions basiques. Cela est d au m canisme de blessure de chacun. Les blessures acides entra nent g n ralement la formation d'escarres superficielles, car la n crose coagulante provoqu e par les acides limite la p n tration des tissus. Les acides peuvent provoquer des l sions thermiques en plus de la n crose coagulative due des r actions exothermiques. Sans traitement, les l sions acides volueront vers un ryth me et des ulc res travers le tissu sous-cutan . Les l sions caus es par les solutions basiques subissent une n crose liqu factive, contrairement aux acides, et n'ont donc aucune barri re les emp chant de provoquer des l sions tissulaires plus profondes. Brunicardi_Ch16_p0511-p0540.indd 52019/02/19 3:08 PM 521LA PEAU ET LE TISSU SOUS-CUTAN CHAPITRE 16Figure 16-4. Br lure alcaline auto-inflig e avec un liquide nettoyant. (Fig. 16-4). Des exemples courants d'agents qui provoquent souvent des br lures chimiques alcalines sont l'hydroxyde de sodium (d bouchants pour canalisations et d capants pour peinture) et l'hydroxyde de calcium (ciment). Le traitement des br lures chimiques acides ou alcalines est avant tout centr sur la dilution de l'agent incrimin , g n ralement en utilisant eau distill e ou solution saline pendant 30 minutes pour les br lures acides et 2 heures pour les blessures alcalines. Il est g n ralement d conseill de tenter de neutraliser l'agent incrimin , car cela n'offre pas d'avantage par rapport la dilution et la r action de neutralisation pourrait tre exothermique, augmentant ainsi l'ampleur des dommages tissulaires. Apr s limination de l'agent caustique, la br lure est trait e comme les autres br lures et est bas e sur la profondeur de la l sion tissulaire. Des antimicrobiens topiques et des pansements non adh rents sont utilis s pour les plaies d' paisseur partielle avec d bridement chirurgical et reconstruction si n cessaire pour les blessures de pleine paisseur. La liposuccion et la dilution saline ont t utilis es dans les cas o des l sions de structures plus profondes taient suspect es.64 L'utilisation prophylactique d'antibiotiques est g n ralement vit e. Il existe plusieurs agents chimiques qui ont des traitements sp cifiques, notamment l'utilisation de gluconate de calcium pour les br lures l'acide fluorhydrique et de poly thyl ne. glycol pour les br lures au ph nol. Ces types de traitements sont sp cifiques l'agent incrimin et sortent du cadre de ce chapitre. Un type de blessure caustique couramment observ l'h pital est la blessure par extravasation, en particulier dans le cadre de l'administration chimioth rapeutique. On estime qu une extravasation se produit dans 0,1 % 0,7 % de toutes les administrations de m dicaments cytotoxiques. Comme les autres br lures chimiques, les blessures par extravasation d pendent des propri t s de l'agent incrimin , du temps d'exposition, de la concentration et du volume de m dicament d livr aux tissus. Les blessures par extravasation causent g n ralement peu de d g ts, mais elles peuvent entra ner une morbidit importante chez les personnes ayant une peau fine, des veines fragiles et une mauvaise perfusion tissulaire, comme les nouveau-n s et les personnes gravement malades. (Fig. 16-5).La pr sentation initiale des l sions par extravasation implique g n ralement un gonflement, une douleur, un ryth me et des cloques. Cela peut prendre des jours ou plus pour que l tendue des l sions tissulaires soit d limit e. Une valuation approfondie doit tre effectu e pour exclure toute blessure des tissus plus profonds. Le traitement des blessures par extravasation est g n ralement une gestion conservatrice avec l vation des membres, mais l'aspiration d'une solution saline avec une canule de liposuccion dans le but de diluer et d' liminer l'agent incrimin a t utilis e peu de temps apr s la pr sentation de la blessure.65 Infiltration d'antidotes sp cifiques dirig s vers le L agent incrimin a t d crit, mais il ne b n ficie pas du soutien d essais contr l s randomis s et aucun consensus sur le traitement n a t atteint.66 Il est pr f rable d viter la compression froid ou chaud car la r gulation de la temp rature des tissus endommag s est alt r e. peut entra ner des blessures thermiques. Une fois la plaie d limit e, la peau morte sur toute l' paisseur doit tre d brid e chirurgicalement et vieillie par l'homme comme les autres plaies en fonction de la profondeur de la blessure. Blessure thermiqueLa blessure thermique implique l'endommagement ou la destruction des tissus mous en raison de temp ratures extr mes et de l' ten |
Chirurgie de Schwartz | due de la blessure. d pend du degr de temp rature auquel le tissu est expos et de la dur e de l'exposition. La physiopathologie et la prise en charge sont discut es en d tail dans un chapitre s par . En bref, la prise en charge des plaies thermiques est initialement guid e par le concept de trois zones de blessure distinctes. Le foyer de l sion thermique ayant d j subi une n crose est connu sous le nom de zone de coagulation. Bien en dehors de la zone de coagulation se trouve la zone d'hyper mie, qui pr sente des signes d'inflammation mais Brunicardi_Ch16_p0511-p0540.indd 52119/02/19 3:08 PM 522CONSID RATIONS SP CIFIQUESPART IIABCFigure 16-5. A. Infiltrat intraveineux de chlorure de potassium chez un patient gravement malade sous vasopresseurs multiples. B. Apr s d bridement op ratoire de la couche de paratenon. C. Une couverture temporaire avec le substitut cutan Integra restera probablement viable. Entre ces deux zones se trouve une zone de stase avec une viabilit tissulaire douteuse, et c'est dans cette zone que des soins appropri s des br lures peuvent sauver des tissus viables et r duire l' tendue de la blessure67 (Fig. 16-6). Les m canismes de blessure en situation d'hypothermie diff rer. Des dommages cellulaires directs peuvent survenir la suite de la cristallisation des composants intracellulaires et extracellulaires, entra nant une d shydratation de la cellule et une perturbation des prot ines lipidiques. Brunicardi_Ch16_p0511-p0540.indd 52219/02/19 3:08 PM TISSUSCHAPITRE 16complexes. Pendant le r chauffement, d'autres dommages se produisent en raison des d placements de fluide en r ponse la fonte des glaces. Les effets indirects des l sions hypothermiques comprennent la thrombose microvasculaire et l'isch mie cutan e. Ceci, combin l' d me et l'inflammation qui s'ensuivent lors du r chauffement, propage encore plus les l sions tissulaires.68 Malgr cela, le traitement standard des engelures commence par un r chauffement rapide entre 40 C et 42 C. En outre, le traitement ult rieur comprend le d bridement de tous les tissus d vitalis s, l'hydroth rapie, l' l vation, les antimicrobiens topiques, les antithromboxanes topiques (aloe vera) et les antiprostaglandines syst miques (aspirine). L sions de pression Un probl me que tous les chirurgiens rencontreront tr s t t dans leur carri re est la n crose de pression. Le d veloppement des escarres est de plus en plus consid r comme un marqueur de la qualit des soins, et les strat gies visant la pr vention ont t l'origine d' tudes r centes. On sait que les escarres affectent les personnes gravement malades (22 49 % de tous les patients gravement malades sont touch s), mais les sources de pression peuvent galement affecter les patients chroniquement endormis ou en fauteuil roulant, les patients subissant des interventions chirurgicales et ceux quip s de cath ters de Foley, de voies respiratoires artificielles. , ou tout autre quipement m dical (Fig. 16-7). Les escarres peuvent se pr senter de plusieurs mani res selon le stade de pr sentation. Ils sont g n ralement regroup s en 4 stades : stade 1, ryth me non blanchissant sur peau intacte ; stade 2, l sion d' paisseur partielle avec cloques ou derme expos ; stade 3, blessure de pleine paisseur s' tendant jusqu'au fascia, mais sans l'inclure, et sans fragiliser les tissus adjacents ; et stade 4, l sion cutan e sur toute l' paisseur avec destruction Figure 16-6. Br lure du haut du bras, du dos et des fesses. Les zones roses correspondent des br lures superficielles d' paisseur partielle, tandis que les zones plus blanches correspondent des br lures plus profondes du derme.ABFigure 16-7. A. Plaie par pression apr s retrait d un pl tre mal rembourr . Le stade ne peut tre d termin qu apr s le d bridement, mais il s agit d au moins une l sion de grade 2. B. Ulc re de d cubitus de la r gion sacr e, stade 4, aux couches tendineuses et osseuses, ou n crose du muscle, de l'os, du tendon ou de la capsule articulaire. La destruction des tissus se produit plus facilement au niveau des pro minences osseuses en raison de l'incapacit de redistribuer les forces sur une plus grande surface. La pression moyenne de perfusion de la microcirculation est d'environ 30 mmHg et des pressions sup rieures celle-ci provoquent une isch mie tissulaire locale. Dans les mod les animaux, une pression sup rieure deux fois la pression de perfusion capillaire produit une n crose tissulaire irr versible en seulement 2 heures. Les zones les plus fr quemment touch es sont la tub rosit ischiatique (28 %), le grand trochanter (19 %), le sacrum (17 %) et le talon (9 %). Les pressions tissulaires peuvent mesurer jusqu' 300 mmHg dans la r gion ischiatique en position assise et 150 mmHg au-dessus du sacrum en position couch e.69 Les tissus ayant une demande m tabolique plus lev e sont Brunicardi_Ch16_p0511-p0540.indd 52319/02/19 3:09 PM 524SPECIFIC CONSID RATIONSPARTIE IIg n ralement sensibles aux agressions d |
Chirurgie de Schwartz | ues l'hypoperfusion tissulaire plus rapidement que les tissus ayant une demande m tabolique plus faible. De ce fait, il est possible d'avoir une n crose musculaire sous des tissus cutan s sans encore d velopper de signes de dommages irr versibles. La prise en charge des escarres consiste avant tout viter une pression prolong e sur les zones risque. Les strat gies g n ralement utilis es sont les lits d'h pitaux ou les dispositifs d'assistance permettant de soulager la pression, le repositionnement du patient toutes les 2 heures, la mobilisation pr coce, les pansements prophylactiques en silicone et la formation infirmi re.70 Du point de vue de la cicatrisation des plaies, les patients doivent tre optimis s sur le plan nutritionnel et d brid s chirurgicalement, le cas ch ant. 71,72 La pr sence d'escarres de stade III ou IV n'est pas n cessairement une indication chirurgicale, et les fi vres chez un patient pr sentant des escarres chroniques sont souvent d'origine urinaire ou pulmonaire. source.73-75 Les objectifs de l'intervention chirurgicale sont le drainage des collections de fluides, le d bridement large des tissus d vitalis s et cicatriciels, l'excision de la pseudo-bourse, l'ostectomie des os impliqu s, l'h mostase et la fermeture sans tension de l'espace mort avec du tissu bien vascularis ( lambeaux musculaires, musculo-cutan s ou fascio-cutan s). Les ulc res de stade 2 et 3 peuvent gu rir secondairement apr s le d bridement. Les appareils de traitement des plaies par pression subatmosph rique (fermeture assist e par vide) jouent un r le dans la gestion des plaies en liminant l'exc s de liquide interstitiel, en favorisant la circulation capillaire, en diminuant la colonisation bact rienne, en augmentant la vascularisation et la formation de tissu de granulation et en contribuant la r duction de la taille de la plaie.57 SUBSTITUTS CUTAN S BIO-ING NI SLe la prise en charge des d fauts des tissus mous inclut le plus souvent l utilisation de substituts cutan s issus de la bio-ing nierie. Ces produits sont g n ralement d riv s ou con us pour imiter le tissu cutan , fournissant une matrice r g n ratrice ou stimulant la r g n ration cutan e autog ne tout en prot geant les tissus mous et les structures sous-jacents. Il existe g n ralement quatre types de substituts cutan s : (a) les autogreffes, qui sont pr lev es sur le patient et plac es sur un d faut des tissus mous (greffes de peau divis es en paisseur et en pleine paisseur) ; (b) les allogreffes, qui proviennent de donneurs d'organes humains ; (c) les x nogreffes, qui sont pr lev es sur des membres d'autres esp ces animales ; et (d) des biomat riaux synth tiques et semi-synth tiques qui sont construits de novo et peuvent tre combin s avec des mat riaux biologiques.76 Les matrices dermiques acellulaires sont un type de substitut cutan et sont assez souvent utilis es pour la cicatrisation des plaies et le soutien de la peau. reconstruction des tissus mous. Ils proviennent de sources allog niques ou x nog niques et sont compos s de collag ne, d' lastine, de laminine et de glycosaminoglycanes. L'incorporation des tissus se produit g n ralement en 1 2 semaines.77 Il a t d montr que les matrices dermiques constituent un pont efficace vers une greffe de peau faible paisseur pour les plaies qui ont expos des nerfs, des vaisseaux, des tendons, des os ou du cartilage.78 Les matrices bicouches peuvent galement tre utilis pour favoriser la r g n ration cutan e dans les plaies aigu s ou chroniques. Ces produits peuvent tre temporaires, devant tre retir s avant la greffe, ou permanents, s'int grant dans le tissu h te et tant greff s directement.INFECTIONS BACT RIENNES DE LA PEAU ET DU TISSU SOUS-CUTAN IntroductionEn 1998, la Food and Drug Administration (FDA) a cat goris les infections de la peau et les structures cutan es des fins d'essais cliniques. Une r vision de cette cat gorisation en 2010 a exclu les diagnostics sp cifiques tels que les morsures, les ulc res de d cubitus, les ulc res du pied diab tique, les abc s p rirectaux et la fasciite n crosante. La division g n rale en infections cutan es non compliqu es et compliqu es peut tre appliqu e pour aider guider la prise en charge.79 L'agent le plus souvent responsable des infections de la peau et des tissus mous est S aureus et est isol dans 44 % des esp ces.80 Moins fr quent les isolats comprennent d'autres bact ries Gram positif telles que les esp ces Enterococcus (9 %), les streptocoques -h molytiques (4 %) et les staphylocoques coagulase n gative (3 %). S aureus est le plus souvent responsable des abc s. Les patients dont le syst me immunitaire est affaibli (patients diab tiques, cirrhotiques ou neutrop niques) courent un risque plus lev d'infection par des esp ces Gram n gatif comme Pseudomonas aeruginosa (11 %), Esche-richia coli (7,2 %), Enterobacter (5 %), Klebsiella. (4 %) et Serratia (2 %), entre autres. Infections cutan es non compliqu es Les in |
Chirurgie de Schwartz | fections non compliqu es impliquent une surface relativement petite (<75 cm2) et des bact ries invasion limit e la peau et ses annexes. L'imp tigo, l' rysip le, la cellulite, la folliculite et l'abc s simple entrent dans cette cat gorie. L'imp tigo est une infection superficielle, g n ralement du visage, qui survient le plus souvent chez les nourrissons ou les enfants, entra nant l'apparition de cro tes de couleur miel. Erysip elas est une infection cutan e localis e dans les couches sup rieures du derme, tandis que la cellulite est une infection plus profonde, affectant le derme plus profond et le tissu sous-cutan . La folliculite d crit une inflammation du follicule pileux et un furoncle d crit un follicule pr sentant un gonflement et une collection de mati re purulente. Ces l sions peuvent parfois fusionner en un anthrax, un abc s avec plusieurs voies sinusales drainantes diff rentes. Il est recommand de cultiver les l sions infectieuses pour aider identifier l'agent causal, mais un traitement sans ces tudes est raisonnable dans les cas typiques. Les infections mineures peuvent tre trait es en toute s curit avec des antimicrobiens topiques comme la mupirocine 2 % pour assurer une couverture contre le S aureus r sistant la m thicilline (SARM). La fol-liculite se r sout g n ralement avec une hygi ne ad quate et des bains chauds. Les furoncles, anthrax et autres abc s simples peuvent tre incis s, drain s et emball s, g n ralement sans utilisation d'antibiotiques syst miques. La d cision d'utiliser des antibiotiques syst miques apr s l'incision et le drainage d'un abc s doit tre prise en fonction de la pr sence ou de l'absence de crit res du syndrome de r ponse inflammatoire syst mique (SIRS).81 Pour la cellulite non purulente et non compliqu e dans laquelle il n'y a pas de collection drainable, une couverture antibiotique syst mique pour le streptocoque h molytique est recommand . S il n y a pas d am lioration dans les 48 72 heures ou d aggravation des sympt mes, une couverture antibiotique doit tre ajout e pour le SARM. Le traitement syst mique de la cellulite purulente, qui comprend les abc s cutan s, devrait couvrir le SARM, et une couverture empirique du streptocoque est probablement inutile. La couverture antibiotique contre le streptocoque est g n ralement r alis e avec des antibiotiques -lactamines comme les p nicillines ou les c phalosporines de premi re g n ration. La couverture du SARM est assur e par la clindamycine, le trim thoprime-sulfam thoxazole, le lin zolide et les t tracyclines. La clindamycine, le trim thoprime-sulfam thoxazole, le lin zolide ou la t tracycline associ s une -lactamine peuvent tous tre utilis s pour une double couverture contre le streptocoque et le SARM. Infections cutan es compliqu es Les infections cutan es compliqu es comprennent une cellulite superficielle couvrant une grande surface (> 75 cm2) ou une infection plus profonde. tion s' tendant au-dessous du derme. Les infections n crosantes des tissus mous (INST), y compris la fasciite n crosante, peuvent rapidement entra ner une morbidit et une mortalit importantes. Leur diagnostic rapide et leur prise en charge appropri e sont donc cruciaux. Une anamn se et un examen approfondis doivent tre effectu s pour obtenir des informations (par exemple, ant c dents de traumatisme, diab te sucr , cirrhose, neutrop nie, morsures, m dicament intraveineux ou sous-cutan ). abus) ainsi tels que des signes physiques tels qu'un cr pitement (organisme g n rateur de gaz), une fluctuation (abc s), un purpura (septic mie dans les infections streptococciques), des bulles (streptocoques, Vibrio vulnificus), une lymphangite et des signes de r ponse inflammatoire syst mique. Une cellulite tendue est g r e de mani re de la m me mani re qu une simple cellulite. Le traitement initial consiste en des antibiotiques intraveineux qui couvrent le streptocoque -h molytique, tels que les c ph-alosporines, avec l'ajout d'une couverture par le SARM s'il n'y a pas d'am lioration des sympt mes. La vancomycine est g n ralement le premier choix pour la couverture du SARM, mais ce m dicament est inf rieur aux -lactamines pour la couverture du MSSA. Les antibiotiques alternatifs g n ralement efficaces contre le SARM sont le lin zolide, la daptomycine, la tig cycline et la t lavancine. La clindamycine est approuv e pour une utilisation contre le SARM, mais les taux de r sistance augmentent et son utilisation est d conseill e si les taux institutionnels de r sistance la clindamycine sont > 15 %.81 Les infections n crosantes des tissus mous surviennent 500 1 500 fois par an aux tats-Unis82 et sont fr quemment associ s au diab te sucr , l abus de drogues intraveineuses, l ob sit , l abus d alcool, la suppression immunitaire et la malnutrition.83 Parce que les NSTI peuvent souvent se manifester initialement par En cas de r sultats non sp cifiques, le m decin doit toujours faire preuve d un indice de suspicion lev lo |
Chirurgie de Schwartz | rs de l valuation d un patient. Le seuil d exploration chirurgicale et de d bridement doit tre bas, en particulier chez un h te affaibli. Parfois, un v nement incitateur ou un point d entr e peut tre identifi , mais dans 20 50 % des cas, la cause exacte est inconnue. Ces infections sont associ es une mortalit lev e, allant de 25 40 %, avec des taux plus lev s dans les cas tronculaires et p rin aux. Les NSTI sont class s en fonction du site anatomique, des tissus impliqu s et des organismes incrimin s. Les NSTI proviennent g n ralement des organes g nitaux, du p rin e (gangr ne de Fournier) et de la paroi abdominale. Les tissus sous-cutan s, les fascias et les muscles peuvent tous tre touch s. La fasciite n crosante implique une infection du fascia, et l infection peut rapidement se propager le long des plans avasculaires facilement s parables. Il existe trois types d'ISTN selon la classification de l'agent incrimin . Le plus courant est le type 1, qui est caus par une source polymicrobienne comprenant des coques Gram positif, des b tonnets Gram n gatif et des bact ries ana robies, en particulier Clostridium perfringens et C septicum. Le type 2 est caus par une source monomicrobienne d'esp ces -h molytiques de Strepto-coccus ou de Staphylococcus, le SARM contribuant au nombre croissant d'ISTS contract es dans la communaut .84 Des ant c dents de traumatisme sont souvent voqu s et peuvent tre associ s au syndrome de choc toxique. . Le type 3 est un sous-ensemble rare mais fulminant r sultant d'une infection V vulnificus d'une peau traumatis e expos e une masse d'eau sal e. En plus des signes de SIRS, les patients peuvent pr senter des modifications cutan es comme un ryth me, des bulles, une n crose, des douleurs, et des cr pitements. (Fig. 16-8). Ils peuvent pr senter des signes d instabilit h modynamique et les gaz pr sents dans les tissus mous l imagerie sont pathognomoniques. Les patients peuvent pr senter une gamme de sympt mes, allant d'un changement cutan minime une n crose franche, et le d lai d' volution vers une maladie fulminante varie d'un patient l'autre. Les valeurs de laboratoire ne sont pas sp cifiques et ressemblent aux valeurs observ es en cas de sepsis. Il y a eu des tentatives pour cr er des syst mes de notation pour aider au diagnostic du NSTI. Une tude r alis e en 2000 a utilis les crit res d'un nombre de globules blancs > 15 400 et d'un taux de sodium s rique < 135 mmol/L. Ce test s'est av r avoir une valeur pr dictive n gative de 99 %, mais une valeur pr dictive positive de seulement 26 %.85 En 2004, six crit res ABFigure 16-8. A. Pr sentation initiale d une infection n crosante probl me mou chez un patient ob se et diab tique. B. Apr s le d bridement op ratoire de la couche musculaire, ils ont t utilis s et appel s indicateur de risque en laboratoire pour la fasciite n crosante, ou LRINEC, et comprenaient la prot ine C-r active (CRP), le nombre de globules blancs (WBC), l'h moglobine, le sodium plasmatique. , cr atinine et glucose.86 Un score de 8 ou plus Brunicardi_Ch16_p0511-p0540.indd 52519/02/19 15:09 PM 526CONSID RATIONS SP CIFIQUESPART IIsugg re une forte probabilit de NSTI, 6 ou 7 une probabilit interm diaire et <5 une faible probabilit . Ce test a t valid en interne et s'est av r avoir une VPP de 92 % et une VAN de 96 %. Cependant, certains ont critiqu cette tude en raison de la petite taille de son chantillon et de sa d pendance excessive la CRP, qui peut tre lev e dans de nombreuses autres conditions. Les h mocultures ne sont pas toujours positives et les chantillons de tissus mettront en vidence une n crose, une infiltration de globules blancs, une thrombose, une angiite et des micro-organismes. L'utilisation de l'imagerie transversale dans le diagnostic des NSTI est limit e et ne devrait pas retarder un traitement chirurgical appropri . Trois principes constituent le fondement de la prise en charge des NSTI : (a) le contr le de la source avec un d bridement chirurgical tendu, (b) antibiotiques intraveineux large spectre, et (c) soins de soutien et r animation. D s que le diagnostic est clair ou que la suspicion est forte, le patient doit tre emmen pour une exploration op ratoire et un d bridement. Les incisions doivent tre pratiqu es parall lement aux structures neurovasculaires et travers le plan fascial, en liminant tout tissu purulent ou d vitalis jusqu' ce qu'un tissu viable et saignant soit rencontr . l inspection, le tissu appara tra n crotique avec des muscles morts, des vaisseaux thrombos s, du liquide classique eau de vaisselle et un test au doigt positif, dans lequel les couches de tissus peuvent tre facilement s par es les unes des autres. Dans la gangr ne de Fournier, il faut viser pr server le sphincter anal ainsi que les testicules (l apport sanguin est ind pendant du tissu sus-jacent et n est g n ralement pas infect ). Le retour au bloc op ratoire doit tre planifi dans les procha |
Chirurgie de Schwartz | ines 24 48 heures pour v rifier le contr le de la source et l' tendue des dommages. Une antibioth rapie large spectre doit tre instaur e d s que possible, dans le but de couvrir les organismes Gram positifs (y compris le SARM), les Gram n gatifs et les organismes ana robies. L'Infec-tious Diseases Society of America recommande d'initier un traitement par vancomycine intraveineuse et pip racilline/tazobactam, moins qu'un un agent monomicrobien est identifi , auquel cas un traitement plus cibl serait appropri .81 Le traitement antibiotique doit se poursuivre jusqu' ce que le patient ne n cessite plus de d bridement, qu'il s'am liore cliniquement et qu'il soit apyr tique depuis 48 72 heures. Les compl ments la chirurgie comprennent un antimicrobien topique. cr mes, subatmosph riques pansements par pression et optimisation de la nutrition. Les sujets controvers s incluent le r le de l oxyg ne hyperbare87 (peut inhiber l infection en cr ant une explosion oxydative, avec moins de d bridements n cessaires et une survie am lior e, mais une disponibilit limit e) et les IgIV (peut moduler la r ponse immunitaire aux superantig nes streptococciques). La fermeture de la plaie est effectu e une fois les quilibres bact riologiques, m taboliques et nutritionnels obtenus. ActinomycoseLes actinomyc tes sont un genre de b tonnets Gram positif qui habitent l'oropharynx, le tractus gastro-intestinal et le tractus g nital f minin. L esp ce la plus fr quemment isol e provoquant des maladies chez l homme est A isrealii. La forme cervico-faciale de l'infection Actinomyc tes est la pr sentation la plus fr quente, repr sentant 55 % des cas, et se pr sentant g n ralement comme une infection pyog ne aigu de la r gion sous-maxillaire ou paramandibulaire. Les patients peuvent galement pr senter un gonflement chronique des tissus mous, une fibrose et un coulement sinusal de granules de soufre.88 La mise en vidence d'organismes filamenteux Gram positif et de granules de soufre l'examen histologique est fortement en faveur d'un diagnostic d'actinomycose.89 Ces infections sont g n ralement trait es avec des doses lev es. d'une th rapie intraveineuse suivie d'un traitement oral la p nicilline. Le traitement chirurgical est utilis en cas de tissu n crotique tendu, de mauvaise r ponse aux antibiotiques ou de n cessit d'une biopsie tissulaire pour exclure une tumeur maligne. INFECTIONS VIRALES AVEC IMPLICATIONS CHIRURGICALES Infections virus du papillome humain Les virus du papillome humain repr sentent un groupe de plus de 100 types isol s de petit ADN. virus de la famille des Papovavirus qui sont hautement sp cifiques l'h te humain.90 Ces virus se transmettent par contact cutan avec les personnes pr sentant une infection clinique ou subclinique et surviennent plus fr quemment chez les personnes immunod prim es. Les virus sont responsables du d veloppement des verrues, ou verrues. Ceux-ci sont caract ris s histologiquement par des signes non sp cifiques d'hyperk ratose, de papillomatose et d'acanthose, ainsi que par les ko locytes caract ristiques (halo clair autour du noyau). Cliniquement, celles-ci se pr sentent g n ralement sous la forme de papules croissance lente sur la peau ou sur les muqueuses. La r gression des l sions du VPH est souvent un v nement spontan m diation immunitaire, illustr par la manifestation persistante et tendue de ce virus chez le patient immunod prim . Les sous-types sont g n ralement regroup s, en fonction de leur pr sentation, comme cutan s ou muqueux. Les types cutan s affectent le plus souvent les mains et les doigts. Les verrues vulgaires, ou verrues vulgaires, sont caus es par les types de VPH 1, 2 et 4, avec une pr valence allant jusqu' 33 % chez les coliers et 3,5 % chez les adultes, et une pr valence plus lev e dans la population immunod prim e.91 Les verrues plantaires et palmaires (HPV-1 et -4) surviennent g n ralement des points de pression et sont caract ris s par un bouchon k ratosique entour d'un anneau hyperk ratosique avec des points noirs. (capillaires thrombos s) en surface. Les verrues planes apparaissent sur le visage, le dos des mains et les tibias. Elles sont caus es par les HPV-3 et -10 et ont tendance tre de multiples l sions sommet plat avec une surface lisse et une couleur brun clair. Les verrues cutan es r gressent g n ralement spontan ment chez le patient immunocomp tent. L' pidermodysplasie verruci-formis est une maladie g n tique cutan e h r ditaire autosomique r cessive rare qui conf re une susceptibilit accrue certains types de VPH. Cela se traduit par des verrues difficiles traiter et souvent r pandues qui comportent un risque plus lev de transformation maligne (risque de 30 50 % de carcinome pidermo de), en particulier lorsqu'elles sont caus es par les types 5 et 8 du VPH.92 Un tableau clinique similaire a t d crit dans le virus de l'immunod ficience humaine (VIH) et les patients transplant s.93,94Les types de |
Chirurgie de Schwartz | VPH des muqueuses provoquent des l sions dans les zones muqueuses ou g nitales et se comportent comme des infections sexuellement transmissibles. Les types de muqueuses les plus courants sont les HPV-6, -11, -16, -18, -31 et -33. Ces l sions se pr sentent sous la forme de condylomes acumin s, de verrues g nitales ou v n rales, de papules qui apparaissent sur le p rin e, les organes g nitaux externes, l'anus et peuvent s' tendre aux surfaces muqueuses du vagin, de l'ur tre et du rectum. Ces l sions pr sentent un risque de transformation maligne, les types 6 et 11 conf rant un faible risque et les types 16, 18, 31 et 33 conf rant un risque lev . Le vaccin quadrivalent contre le VPH r cemment d velopp , ciblant les types de VPH -6, -11, -16 et -18, est d sormais disponible pour les hommes et les femmes g s de 9 26 ans et est associ une r duction allant jusqu' 90 % des infections dues ces VPH. types.95Le traitement vise la destruction physique des cellules affect es. Les enfants n ont souvent besoin d aucun traitement car la r gression spontan e est fr quente. Dans les cas provoquant un inconfort physique ou motionnel, ou en cas d'immunod pression ou de risque de transmission, un traitement peut tre indiqu . La cryoth rapie utilisant de l'azote liquide est un traitement efficace pour la plupart des verrues, mais il faut veiller ne pas endommager les structures sous-jacentes.96 Les pr parations topiques d'acide salicylique, de nitrate d'argent et de glutarald hyde peuvent galement tre Brunicardi_Ch16_p0511-p0540.indd 52619/02/19 3 : 21H00 527LA PEAU ET TISSU SOUS-CUTAN CHAPITRE 16utilis . Le traitement des l sions r calcitrantes comprend une vari t d'options th rapeutiques visant d truire physiquement les l sions par lectrodessication, cryoablation et th rapie au laser colorant puls . Des modalit s suppl mentaires telles que les antagonistes H2 et le sulfate de zinc peuvent jouer un r le dans l'augmentation de la r ponse immunitaire et la r duction des taux de r cidive. Manifestations cutan es du virus de l'immunod ficience humaine Le patient infect par le VIH est significativement plus sensible aux affections cutan es infectieuses et inflammatoires que le reste de la population. la population.97 Ces troubles cutan s peuvent tre dus l infection par le VIH elle-m me ou des infections opportunistes secondaires l immunosuppression. Aux stades pr coces, des manifestations cutan es non sp cifiques peuvent survenir. Le syndrome r troviral aigu survient apr s l'inoculation chez la moiti deux tiers des patients, et 30 50 % de ces patients peuvent pr senter un exanth me viral aigu.98 Il s'agit g n ralement d'une ruption cutan e morbilliforme affectant le visage, le tronc et les membres sup rieurs. . D'autres modifications cutan es, ainsi que des troubles cutan s courants pr sentant des caract ristiques atypiques, peuvent survenir, notamment la varicelle-zona r currente, les verrues hyperk ratosiques et la dermatite s borrh ique. Les condylomes acumin s et les verrues apparaissent pr cocement ; cependant, leur fr quence et leur gravit ne changent pas avec la progression de la maladie. Les manifestations cutan es tardives comprennent le virus de l'herp s simplex (HSV) chronique, le cytom galovirus et, dans une moindre mesure, le molluscum contagiousum, qui peut g n ralement tre trait par l'imiquimod. Le HSV est l'infection virale la plus courante chez les patients infect s par le VIH ; il est plus susceptible de pr senter des caract ristiques atypiques et moins susceptible de se r soudre spontan ment chez ces patients.99 Des infections mycobact riennes et des candidoses cutan o-muqueuses surviennent galement. Les infections bact riennes telles que l'imp tigo et la folliculite peuvent tre plus persistantes et plus r pandues. Des l sions malignes telles que le sarcome de Kaposi surviennent chez moins de 5 % des patients infect s par le VIH aux tats-Unis, bien que la pr valence mondiale chez les patients atteints du syndrome d'immunod ficience acquise (SIDA) d passe 30%. Le sarcome de Kaposi est une tumeur vasculaire pouvant affecter les tissus cutan s et visc raux. Alors que les taux de d veloppement du sarcome de Kaposi ont fortement diminu depuis l utilisation g n ralis e du traitement antir troviral, les taux d autres tumeurs malignes cutan es sont rest s stables. Le risque qu'un patient infect par le VIH d veloppe une tumeur maligne cutan e est d'environ 5,7 %, le carcinome basocellulaire tant le type le plus fr quemment rencontr .100En ce qui concerne les consid rations chirurgicales g n rales chez les patients VIH, les morbidit s associ es telles que la malnutrition, la diminution du nombre de CD4 , et la pr sence d'une infection opportuniste peut entra ner un retard et une att nuation de la capacit de cicatrisation des plaies.101 TUMEURS B NIGNES H mangiome Les h mangiomes sont des tumeurs vasculaires b nignes qui r sultent de la prolif ration de cellules endoth lial |
Chirurgie de Schwartz | es qui entourent les cavit s remplies de sang. Ils surviennent chez environ 4 % des enfants avant l ge d un an. Leur histoire naturelle se pr sente g n ralement peu de temps apr s la naissance, une p riode de croissance rapide au cours de la premi re ann e, puis une involution progressive au cours de l'enfance dans plus de 90 % des cas. Ces h mangiomes sont g n ralement pris en charge de mani re non chirurgicale avant l'involution. Parfois, pendant la phase de croissance rapide, les l sions peuvent obstruer les voies respiratoires, le tractus gastro-intestinal, la vision et la fonction musculo-squelettique. Dans ces cas, une r section chirurgicale est indiqu e avant la phase d'involution. Les h mangiomes peuvent parfois consommer un pourcentage important du d bit cardiaque, entra nant une insuffisance cardiaque haut d bit ou une coagulopathie consommatrice, qui peut galement n cessiter une r section. Ces l sions expriment de mani re caract ristique la prot ine du transporteur de glucose GLUT-1, qui est absente dans les cellules du syst me vasculaire cutan normal.102 Le traitement de premi re intention de ces h mangiomes infantiles est le propranolol, qui provoque un arr t de la croissance et, dans la plupart des cas, une v ritable r gression. des l sions.103,104 Les corticost ro des syst miques et l'interf ron- peuvent entraver la progression de la tumeur, et la th rapie au laser a galement t utilis e. Si les tumeurs persistent jusqu l adolescence laissant un d faut esth tiquement ind sirable, une r section chirurgicale peut tre envisag e. Lorsqu'une r section chirurgicale ou une r duction de volume est envisag e, une embolisation s lective initiale peut faciliter la r section planifi e. Les NeviNevi (singulier, naevus) sont des zones d'hyperplasie ou de n oplasie m lanocytaire. Ces collections peuvent tre trouv es dans l' piderme (jonctionnel), partiellement dans le derme (compos ) ou compl tement l'int rieur du derme (dermique). Ils se d veloppent g n ralement pendant l enfance et au d but de l ge adulte et r gressent parfois spontan ment. L'exposition aux rayons UV est associ e une densit accrue de ces l sions.105 Les naevus sont g n ralement sym triques et petits. Les naevus cong nitaux sont le r sultat d un d veloppement anormal des m lanocytes. Les v nements conduisant ce d veloppement anormal peuvent galement affecter les cellules environnantes, entra nant des cheveux plus longs et plus fonc s. Les naevus cong nitaux se retrouvent chez moins de 1 % des nouveau-n s et, lorsqu'ils sont caract ris s comme des naevus cong nitaux g ants, ils ont jusqu' 5 % de chances de se transformer en m lanome malin, et ce, m me au cours des premi res ann es de l'enfance. .106,107 Le traitement consiste donc en une excision chirurgicale de la l sion le plus t t possible. Pour les l sions plus importantes, une excision en s rie et une expansion tissulaire peuvent tre n cessaires, dans le but d'excier la l sion. tant le maintien de la fonction et de la forme tout en diminuant le risque oncologique. L sions kystiques Les kystes cutan s sont des l sions b nignes caract ris es par une prolif ration de l' piderme vers le centre de la l sion, entra nant une accumulation de k ratine. Les kystes pidermo des (souvent appel s tort kystes s bac s) sont classiquement le r sultat d'unit s pilos bac es obstru es par la k ratine. Ils affectent g n ralement les hommes et les femmes adultes et se pr sentent sous la forme d'un kyste cutan ou sous-cutan avec un seul point lacrymal bouch la k ratine la surface de la peau, souvent au niveau ou au-dessus de la partie sup rieure de la poitrine et du dos. Les kystes pidermo des sont les kystes cutan s les plus courants et sont caract ris s histologiquement par un piderme mature dot d'une couche granuleuse. Un autre type de l sion kystique est connu sous le nom de kyste trichilemmal. Ces kystes proviennent de la gaine externe des follicules pileux et, contrairement aux kystes pidermo des, sont d pourvus de couche granuleuse. On les retrouve presque toujours sur le cuir chevelu et plus fr quemment chez les femmes. Un troisi me type de kyste cutan est le kyste dermo de. Les kystes dermo des sont des variantes cong nitales qui r sultent d'un pith lium persistant au sein de lignes de fusion embryonnaires. Ils surviennent le plus souvent entre le front et le bout du nez, et le site le plus fr quent est le sourcil. Ils peuvent se trouver dans le tissu sous-cutan ou intracr nien et communiquer souvent avec la surface de la peau via une petite fistule. Ces structures kystiques contiennent du tissu pith lial, des cheveux et divers appendices pidermiques. Le traitement de ces structures kystiques comprend l'excision chirurgicale en prenant soin d'enlever la muqueuse du kyste pour viter la r cidive. Les k ratoses actiniques sont des n oplasmes des k ratinocytes pidermiques qui repr sentent une gamme de maladies allant des dommages caus s par le soleil au ca |
Chirurgie de Schwartz | rcinome pidermo de. Ils surviennent g n ralement chez les personnes g es la peau claire, dans les zones principalement expos es au soleil, et l'exposition aux rayons UV constitue le facteur de risque le plus important. Il existe de multiples variantes, et elles peuvent se pr senter sous la forme de l sions ryth mateuses et squameuses hypertrophiques et k ratinis es. Ils peuvent devenir symptomatiques, provoquant des saignements, du prurit et des douleurs. Ils peuvent r gresser spontan ment, persister sans changement et se transformer en carcinome pidermo de invasif. On estime qu environ 10 % des k ratoses actiniques se transformeront en carcinome pidermo de invasif, et que la progression prendra environ 2 ans en moyenne.108 On pense qu environ 60 65 % des carcinomes pidermo des proviendront de k ratoses actiniques. La pr sence de k ratoses actiniques sert galement de pr dicteur du d veloppement d'autres carcinomes pidermo des et basocellulaires.109 Les options de traitement sont l'excision, le fluorouracile, la caut risation et la destruction, ainsi que la dermabrasion.110,111K ratose s borrh ique. Les k ratoses s borrh iques sont des l sions b nignes de l piderme qui se pr sentent g n ralement sous la forme de papules ou de plaques bien d limit es, coll es sur les personnes g es. L'expansion clonale des k ratinocytes et des m lanocytes constitue l'essentiel de ces l sions. Ils ne comportent aucun potentiel malin et le traitement est principalement des fins esth tiques. Tumeurs des tissus mousAcrochordons. Les acrochordons, galement appel s acrochordons, sont des l sions b nignes et p dicul es de la peau constitu es de k ratinocytes de l' piderme mal entourant un noyau collag ne. Bien qu'ils puissent devenir irrit s ou n crotiques, leur limination est g n ralement cosm tique. Dermatofibromes. Les dermatofibromes sont des prolif rations cutan es b nignes qui apparaissent le plus souvent au niveau des membres inf rieurs de la femme. Ils apparaissent sous forme de papules roses brunes qui se plissent ou se creusent au centre lorsque la l sion est pinc e. On ne sait pas clairement si ces l sions ont une tiologie n oplasique ou si elles sont le r sultat d'un traumatisme mineur ou d'une infection.112 Ces l sions sont g n ralement asymptomatiques et le traitement n'est indiqu que pour des probl mes esth tiques ou lorsqu'un diagnostic histologique est requis. L'excision chirurgicale est le traitement recommand , bien que la cryoth rapie et le traitement au laser puissent tre utilis s.113 Dans de rares cas, un carcinome basocellulaire peut se d velopper au sein d'un dermatofibrome.Lipomes. Les lipomes sont la tumeur sous-cutan e la plus courante et n'ont aucun potentiel malin.114 Ils se pr sentent comme une masse mobile indolore, croissance lente, du tissu sous-cutan . G n ralement inf rieurs 5 cm de diam tre, ces n oplasmes peuvent atteindre des tailles beaucoup plus grandes. Les lipomes sont en grande partie asymptomatiques mais peuvent provoquer des douleurs dues une d formation nerveuse r gionale. La r section chirurgicale est indiqu e en cas de douleur locale, d'effet de masse ou de zones esth tiquement sensibles. Les tumeurs sont g n ralement bien circonscrites et se pr tent une r section chirurgicale. Le liposarcome est une tumeur graisseuse maligne qui peut imiter un lipome, mais qui est souvent profonde, croissance rapide, douloureuse et invasive. Dans ces cas, une imagerie transversale est recommand e avant toute r section chirurgicale. Tumeurs neurales N vromes. Les n vromes ne repr sentent pas une v ritable prolif ration clonale du tissu neural, mais plut t une croissance d sordonn e des cellules de Schwann et des axones nerveux, souvent sur le site d'un traumatisme ant rieur. Ils peuvent se pr senter dans les lignes cicatricielles chirurgicales ou sur le site d'un traumatisme ant rieur sous forme de papules ou de nodules de couleur chair et sont g n ralement douloureux.Schwannomes. Un schwannome est une prolif ration b nigne des cellules de Schwann de la gaine nerveuse p riph rique et peut survenir sporadiquement ou en association avec une neurofibromatose de type 2. Il ne contient pas d'axones, mais peut d placer le nerf affect et provoquer des douleurs le long de la distribution du nerf.Neurofibromes. Les neurofibromes, en revanche, sont des prolif rations b nignes constitu es de tous les l ments nerveux et se pr sentent sous la forme de masses charnues et non douloureuses, sessiles ou p dicul es sur la peau. Ils peuvent appara tre sporadiquement ou en association avec une neurofibromatose de type 1 et sont dans ces cas associ s des taches caf au lait et des nodules de Lisch. Ils sont souvent asymptomatiques, mais peuvent tre prurigineux. L'apparition d'une douleur au site d'un neurofibrome auparavant asymptomatique peut indiquer une transformation maligne rare et n cessite une excision chirurgicale et une biopsie. TUMEURS MALIGNESCarcinome basocellulair |
Chirurgie de Schwartz | eLe carcinome basocellulaire (CBC) est la tumeur la plus fr quemment diagnostiqu e aux tats-Unis, avec une estimation un million de nouveaux cas surviennent chaque ann e. Il repr sente 75 % des cancers de la peau autres que le m lanome et 25 % de tous les cancers diagnostiqu s chaque ann e.115 Le CBC est observ l g rement plus fr quemment chez les hommes et les individus de plus de 60 ans, bien que l'incidence dans les groupes d' ge plus jeunes augmente. Le principal facteur de risque de d veloppement de la maladie est l exposition au soleil (rayons UVB plus que rayons UVA), en particulier l adolescence. La pathogen se du CBC provient de mutations de g nes impliqu s dans la suppression des tumeurs, souvent provoqu es par les rayonnements ionisants. Le g ne suppresseur de tumeur p53 est d fectueux dans environ 50 % des cas.116 Il existe une p riode de latence de 20 50 ans. Le CBC a tendance se produire sur les zones de la peau expos es au soleil, le plus souvent le nez et d'autres parties du visage. Une l sion maligne de la l vre sup rieure est presque toujours un CBC, et le CBC est la tumeur maligne des paupi res la plus courante. En raison de l effet photoprotecteur de la m lanine, les personnes la peau fonc e sont beaucoup moins fr quemment touch es. D'autres facteurs de risque de d veloppement du CBC comprennent la suppression immunitaire, l'exposition des produits chimiques et l'exposition aux rayonnements ionisants. Il existe galement des susceptibilit s g n tiques au d veloppement du CBC dans des affections telles que la x rodermie porcine menteuse, le syndrome du naevus basocellulaire unilat ral et le syndrome du CBC n vo de.115 L'histoire naturelle du CBC est g n ralement celle d'une invasion locale plut t que de m tastases distance, mais un CBC non trait peut entra nent souvent une morbidit importante. Il existe de multiples variantes de CBC, et la pr sentation peut varier d'une macule ou d'une papule rouge, de couleur chair ou blanche, des nodules et l sions ulc r es. Les sch mas de croissance de ces l sions peuvent tre bien circonscrits ou diffus et les types de CBC les plus courants sont nodulaires et micronodulaires, superficiels et infiltrants.117 Le sous-type le plus courant est la variante nodulaire, caract ris e par des papules rose nacr en relief. avec des t langiectasies et parfois un centre tumoral d prim avec des bords sur lev s donnant l'aspect classique d'un ulc re de rongeur . Le CBC propagation superficielle se limite l' piderme sous la forme d'une l sion plate, rose, squameuse ou cro teuse, souvent confondue avec de l'ecz ma, une k ratose actinique, une infection fongique ou du psoriasis. Ce sous-type appara t g n ralement sur le tronc ou les extr mit s et l' ge moyen du diagnostic est de 57 ans. La forme infiltrante appara t sur la t te et le cou la fin des ann es 60, souvent au niveau de lignes de fusion embryonnaire117, avec une couleur jaune-blanc opaque qui se confond avec peau environnante et n'a pas de bords sur lev s.118 Le Le sous-type morpheaform repr sente 2 3 % de tous les CBC et est le sous-type le plus agressif. Il se pr sente g n ralement sous la forme d une macule ou d une papule indur e avec l apparence d une cicatrice largie. Les marges cliniques sont souvent floues et le taux de marges positives apr s excision est lev . Il existe galement une variante pigment e du CBC qui peut tre difficile distinguer de certains sous-types de m lanome. Le traitement du CBC varie en fonction de la taille, de l'emplacement, du type et du risque lev ou faible. Les options de traitement comprennent l'excision chirurgicale, les th rapies m dicales ou destructrices. L'excision chirurgicale doit inclure des marges de 4 mm pour les petits CBC primaires sur les zones esth tiquement sensibles, et des marges de 10 mm dans le cas contraire.119 L'excision microchirurgicale de Mohs est une excision horizontale s quentielle et s'est av r e rentable et associ e de faibles taux de r cidive pour le CBC ( 1%).120,121 C'est le traitement de choix pour les mor-pheaform ou autres CBC pr sentant des caract ristiques agressives, des marges mal d limit es, des tumeurs r currentes ou des CBC esth tiquement sensibles. zones, en particulier au milieu du visage. Une approche couramment utilis e par les dermatologues pour les l sions tr s petites (<2 mm) et faible risque est la caut risation et la destruction, m me s'il convient de garder l'esprit que les taux de gu rison locaux peuvent d pendre de l'op rateur et de l' tablissement. D'autres techniques destructrices comprennent la cryochirurgie et l'ablation au laser. La radioth rapie peut tre utilis e comme traitement adjuvant apr s une intervention chirurgicale ou comme traitement primaire chez les candidats chirurgicaux pauvres pr sentant des l sions faible risque. Le praticien doit tre conscient des cons quences potentielles de la radioth rapie, notamment de mauvais r sultats esth tiques et un risque fut |
Chirurgie de Schwartz | ur de cancer. Les th rapies m dicales superficielles sont g n ralement r serv es aux patients pour lesquels la chirurgie et la radioth rapie ne sont pas une option. L'imiquimod topique ou le 5-fluorouracile ont t utilis s pendant des p riodes de 6 16 semaines pour de petits CBC superficiels du cou, du tronc ou des extr mit s.122-126 Enfin, la th rapie photodynamique topique a montr certains avantages dans le traitement des l sions pr canc reuses ou superficielles faible risque. Les patients atteints de CBC doivent faire l'objet d'un suivi r gulier avec des examens cutan s complets tous les 6 12 mois. Soixante-six pour cent des r cidives se d veloppent dans les 3 ans et, quelques exceptions pr s, des d cennies apr s le traitement initial, les autres r cidivent dans les 5 ans suivant le traitement initial.121,127 Un deuxi me CBC primaire peut se d velopper apr s le traitement et, dans 40 % des cas. , se pr sente dans les 3 premi res ann es suivant le traitement.Carcinome pidermo deLe carcinome pidermo de (CSC) est le deuxi me cancer de la peau le plus fr quent et repr sente environ 100 000 cas chaque ann e. Le principal facteur de risque de d veloppement du CSC est l exposition aux rayons UV128 ; cependant, d'autres risques incluent le type de peau Fitzpatrick l ger (I ou II), des facteurs environnementaux tels que des agents chimiques, des agents physiques (rayonnements ionisants), le psoral ne, les infections aux HPV-16 et -18, l'immunosuppression, le tabagisme, les plaies chroniques, cicatrices de br lures et dermatoses chroniques. Les facteurs de risque h r ditaires comprennent le xeroderma pigmentosum, l' pidermolyse bulleuse et l'albinisme oculocutan . Le CSC appara t classiquement sous la forme d'une papule ou d'une plaque squameuse ou ulc r e, et le saignement de la l sion avec un traumatisme minime n'est pas rare, mais la douleur est rare. Elle peut pr senter des sous-types in situ (confin s l piderme) ou invasifs. La variante in situ la plus courante du CSC est la k ratose actinique, d crite pr c demment dans ce chapitre. Les carcinomes pidermo des invasifs peuvent survenir de novo, mais voluent le plus souvent partir de ces pr curseurs. Un autre dans la 9Figure 16-9. Le carcinome pidermo de se formant dans une variante de plaie chronique est connu sous le nom de maladie de Bowen. Ceci est caract ris par une dysplasie pidermique sur toute l' paisseur et appara t cliniquement comme une plaque ryth mateuse et squameuse souvent pigment e et fissur e. Lorsqu'elle survient au niveau du gland, on parle d' rythroplasie de Queyrat. Dix pour cent de ces cas finiront par devenir invasifs.129 En dehors de ces cas, la plupart des cas in situ se d veloppent lentement et n' voluent pas vers une maladie invasive. Le CSC invasif se caract rise par une invasion travers la membrane basale dans le derme de la peau. Elle provient g n ralement d'un pr curseur de la k ratose actinique, mais des vari t s de novo surviennent et pr sentent un risque plus lev . Les CSC invasifs de novo surviennent fr quemment chez les patients transplant s d'organes et chez les patients immunod prim s, et ont un taux m tastatique pouvant atteindre 14 %.130 Les CSC invasifs de novo apparaissant dans des zones de plaies chroniques ou de cicatrices de br lure sont connus sous le nom d'ulc res de Marjolin et ont un potentiel m tastatique plus lev . (Fig. 16-9). Le k ratoacanthome est maintenant accept comme un sous-type de CSC caract ris par un nodule croissance rapide avec un bouchon k ratinique central.131 L'histoire naturelle de la maladie invasive d pend de l'emplacement et des caract ristiques inh rentes de la tumeur. Les facteurs de risque cliniques de r cidive comprennent la pr sentation de sympt mes neurologiques, l'immunosuppression, une tumeur aux limites mal d finies et une tumeur apparaissant sur un site de radioth rapie ant rieure. L'atteinte p rineurale entra ne galement une survie plus faible avec une augmentation des r cidives locales et des m tastases ganglionnaires. Les degr s de diff renciation sont bas s sur le rapport entre les cellules diff renci es et indiff renci es, un rapport plus faible tant associ un potentiel m tastatique et r current plus lev . Des l sions de grande taille (> 2 cm), une profondeur d'invasion > 4 mm, une croissance rapide et une localisation sur l'oreille, les l vres, le nez, le cuir chevelu ou les organes g nitaux sont galement des indicateurs d'un pire pronostic. Lorsque cela est possible, une large excision chirurgicale, y compris une excision sous-cutan e. la graisse est le traitement de choix pour le CSC. Des marges de 4 mm sont recommand es pour les l sions faible risque et de 6 mm pour les l sions haut risque.128 L'excision microchirurgicale de Mohs est indiqu e pour les marges positives, les tumeurs r currentes, les sites o l'esth tique ou la pr servation de la fonction est critique, les tumeurs peu diff renci es, les l sions invasives. , et les tu |
Chirurgie de Schwartz | meurs verruqueuses. L'utilisation de cette modalit entra ne souvent des taux de r cidive plus faibles.127,130 Elle a galement t utilis e dans les l sions du lit de l'ongle et dans celles survenant dans un contexte d'ost omy lite. Le r le du curage ganglionnaire dans le contexte du CEC continue d' voluer. La lymphad nectomie est indiqu e apr s une aspiration l'aiguille fine ou une biopsie au trocart pour des ganglions lymphatiques cliniquement palpables ou d tect s par imagerie transversale. Les n uds Brunicardi_Ch16_p0511-p0540.indd 52919/02/19 3:09 PM 530CONSID RATIONS SP CIFIQUESPART IIdoivent galement tre retir s des bassins ganglionnaires r gionaux sensibles chez les patients atteints de CEC dans le cadre de plaies chroniques. Les patients atteints de maladie parotide b n ficient d une parotidectomie superficielle ou totale (avec pr servation du nerf facial) et d une radioth rapie adjuvante. Le curage des ganglions lymphatiques sentinelles peut tre utilis dans les cas haut risque pr sentant une maladie ganglionnaire cliniquement n gative. La radioth rapie est g n ralement r serv e comme traitement primaire aux personnes qui ne sont pas de bons candidats chirurgicaux, et comme traitement adjuvant apr s une r section chirurgicale pour les tumeurs volumineuses haut risque. Lorsqu'il est utilis comme traitement primaire, les taux de gu rison peuvent approcher 90 %.121M lanomeContexte. En 2017, on estime que 87 110 nouveaux cas de m lanome ont t diagnostiqu s, ainsi que 9 730 d c s li s au m lanome. L'incidence du m lanome augmente plus rapidement que celle de la plupart des autres tumeurs malignes solides, et ces chiffres repr sentent probablement une sous-estimation tant donn les nombreux cas de m lanome in situ et minces qui sont sous-estim s. Ces tumeurs proviennent principalement des m la-nocytes situ s la jonction pidermique-dermique, mais peuvent galement provenir des surfaces muqueuses du oropharynx, nasopharynx, yeux, sophage proximal, anorectum et organes g nitaux f minins. Le m la-noma se m tastase assez souvent et peut se d placer vers la plupart des autres tissus du corps. Ces m tastases conf rent un mauvais pronostic aux patients, avec une dur e de vie m diane de 6 8 mois apr s le diagnostic.132Le facteur de risque le plus important pour le d veloppement d'un m lanome est l'exposition aux rayons UV. Il a t r cemment rapport que plus de 10 s ances de bronzage chez les adolescents et les jeunes adultes multipliaient par deux leur risque relatif de d velopper un m lanome133, et il existe une association positive avec les coups de soleil intermittents chez l'enfant et le d veloppement du m lanome.134 Il existe galement une association avec r sidence en haute altitude ou proximit imm diate de l' quateur. Les ant c dents personnels et familiaux de m lanome augmentent le risque de d veloppement d'un m lanome primaire. Les personnes atteintes de naevus dysplasiques ont un risque global de m lanome au cours de leur vie de 6 10 %, avec des tumeurs r sultant de naevus pr existants ou de novo. Les personnes atteintes du syndrome de m lanome multiple atypique familial pr sentent de nombreux naevus m lanocytaires et un risque consid rablement accru de m lanome cutan . Les naevus cong nitaux augmentent le risque de m lanome proportionnellement leur taille, et les naevus cong nitaux g ants (g n ralement consid r s comme > 20 cm de diam tre) sont associ s un risque de 5 8 % au cours de la vie. Le d veloppement du m lanome est fortement associ aux voies suppresseurs de tumeurs p16/CDK4,6/Rb et p14ARF/HMD2/p53 et aux voies oncog nes RAF-MEK-ERK et PI3K-Akt.135Pr sentation clinique. La pr sentation du m lanome est couramment utilis e pour d terminer le sous-type, mais commence souvent par une phase de croissance radiale localis e suivie d'une phase de croissance verticale plus agressive. Environ 30 % des l sions de m lanome proviennent d un naevus m lanocytaire pr existant. Le sous-type de m lanome le plus courant est celui propagation superficielle (Fig. 16-10). Cela repr sente 50 70 % des m lanomes et r sulte g n ralement d un naevus m lanocytaire pr curseur. Le sous-type nodulaire repr sente 15 30 % des m lanomes et appara t g n ralement de novo, le plus souvent chez l'homme et sur le tronc (Fig. 16-11 et 16-12). Ce sous-type est agressif avec un sch ma de croissance verticale pr coce et est souvent diagnostiqu un stade ult rieur. Jusqu' 5 % de ces l sions manquent de m lanine et peuvent tre confondues avec d'autres l sions cutan es. Le lentigo malin repr sente 10 % des cas de m lanome et est un sous-type moins agressif de m lanome in situ qui appara t g n ralement sur les zones expos es au soleil de la t te et du cou. Acral Figure 16-10. M lanome cutan primitif observ sur le cuir chevelu d'un homme de 61 ans.Figure 16-11. Le m lanome nodulaire observ dans la jambe d'un homme de 55 ans. Le m lanome lentigineux repr sente 29 72 % des m lanomes chez les |
Chirurgie de Schwartz | individus peau fonc e, est parfois observ chez les personnes de race blanche et se retrouve sur les surfaces palmaires, plantaires et sous-ungu ales. On ne pense pas que ce sous-type soit d l'exposition au soleil. Le m lanome se manifeste le plus souvent par une maladie cutan e et les caract ristiques cliniques de la transformation maligne sont souvent rappel es par le sigle ABCDE. Ces l sions sont g n ralement asym triques avec des bordures irr guli res, des variations de couleur, un diam tre sup rieur 6 mm et subissent une sorte d' volution ou de changement. D autres caract ristiques cliniques cl s incluent une l sion pigment e largie, ulc r e ou saignante. Les l sions amela-notiques apparaissent sous la forme de papules cutan es sur lev es roses, violettes ou de couleur chair et sont souvent diagnostiqu es tardivement. Diagnostic et stadification. Le bilan doit commencer par une anamn se et un examen physique. La peau enti re doit tre v rifi e pour d tecter les primaires synchrones, les l sions satellites et les m tastases en transit, et tous les bassins ganglionnaires doivent tre examin s pour d tecter une lymphad nopathie. Les l sions suspectes doivent subir une biopsie excisionnelle avec des marges de 1 3 mm ; cependant, les tumeurs volumineuses ou situ es dans une zone esth tiquement ou anatomiquement difficile peuvent tre approch es par biopsie incisionnelle, y compris la biopsie l'emporte-pi ce.136 Brunicardi_Ch16_p0511-p0540.indd 53019/02/19 3:09 PM 531LA PEAU ET LE TISSU SOUS-CUTAN CHAPITRE 16ABCFigure 16-12 . A. Vue AP d'un m lanome avanc chez un homme de 59 ans. B. Vue lat rale C. Apr s r section et reconstruction avec greffe de peau. L' chantillon de tissu doit inclure toute l' paisseur de la l sion et une petite section de peau adjacente normale pour aider le pathologiste tablir un diagnostic. Les ganglions lymphatiques cliniquement suspects doivent subir une aspiration l'aiguille fine (FNA), car il a t d montr que cette m thode pr sente une sensibilit et une sp cificit lev es pour la d tection du m lanome dans les gros ganglions lymphatiques.136-139Le m lanome est caract ris selon l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) comme une maladie localis e (stade I et II), une maladie r gionale (stade III) ou une maladie m tastatique distance (stade IV). L' paisseur de la tumeur de Breslow a remplac le niveau de Clark comme indicateur pronostique le plus important de la stagnation du m lanome.132,140 L' paisseur de la tumeur de Breslow mesure la profondeur de p n tration des l sions depuis le sommet de la couche granulaire de l' piderme dans la couche dermique et est directement li s au risque de progression de la maladie. L'ulc ration tumorale, le taux mitotique 1 par mm2 et les m tastases sont galement associ s un pire pronostic. En pr sence de m tastases ganglionnaires r gionales, le nombre de ganglions touch s est l'indicateur pronostique le plus important. Pour la maladie de stade IV, le site de les m tastases sont fortement associ es au pronostic, et un taux lev de lactate d shydrog nase (LDH) est associ un pire pronostic.141 Il n'existe aucune preuve l'appui d'une radiographie pulmonaire ou d'une tomodensitom trie (TDM) pour la stadification des patients, moins qu'il n'y ait une lymphe r gionale positive. maladie ganglionnaire, bien qu'il puisse tre utilis pour valuer des signes et sympt mes sp cifiques lorsqu'une maladie m tastatique est suspect e.136 Chez les patients atteints d'une maladie de stade III ou plus, il existe un risque lev de m tastases distance et d'imagerie. est recommand pour la stadification de base. Ces patients doivent recevoir une imagerie suppl mentaire comprenant une tomodensitom trie de la poitrine, de l'abdomen et du bassin ; tomographie par mission de positions (TEP)-CT du corps entier ; ou l'imagerie par r sonance magn tique c r brale (IRM).136La technique de biopsie des ganglions lymphatiques sentinelles (SLNB) pour le m lanome a t introduite en 1992 et est devenue la pierre angulaire de la prise en charge du m lanome, bien que son r le dans la prise en charge continue d' tre affin . SLNB est une proc dure de stadification standard pour valuer les ganglions r gionaux chez les patients atteints de m lanome malin cliniquement n gatif. La d tection de m tastases ganglionnaires subcliniques peut b n ficier d'une lymphad nectomie ou d'un traitement adjuvant. Cette technique identifie le premier ganglion lymphatique drainant de la l sion primaire et a montr une excellente pr cision et une morbidit significativement inf rieure par rapport la r section compl te des bassins ganglionnaires. Il est presque toujours r alis au moment de l'excision large initiale, car la cartographie du SLN apr s une violation lymphatique due une excision chirurgicale pourrait diminuer la pr cision du test. R cemment, les r sultats de MSLT-1, un essai international multicentrique de phase III, ont t publi s. Cette tude a ra |
Chirurgie de Schwartz | ndomis les patients cliniquement n gatifs pour les ganglions soit dans le groupe SLNB au moment de l'excision du m lanome primaire (et de la lymphad nectomie compl te si positif) soit dans la surveillance du bassin ganglionnaire (et a retard la lymphad nectomie compl te en cas de maladie ganglionnaire r currente).142 Les r sultats de cette tude d montr que le SLNB, avec une lymphad nectomie imm diate si positif, am liorait la survie sans maladie de 7 % et 10 % chez les patients d' paisseur interm diaire (1,2 3,5 mm) et d' paisseur (> 3,5 mm) respectivement. L'utilisation de SLNB dans des l sions <1,2 mm d' paisseur n'a pas affect la survie sans maladie. Le SLNB doit galement tre propos pour les l sions minces pr sentant des caract ristiques haut risque ( paisseur > 0,75, ulc ration, mitoses 1 par mm2.136 Le SLNB implique une lymphoscintigraphie pr op ratoire avec des injections intradermiques de collo de techn tium-soufre pour d limiter le drainage lymphatique et une injection intradermique perop ratoire de 1 mL d'isosulfan ou de bleu de m thyl ne pr s de la tumeur ou du site de biopsie (Fig. 16-13 et 16-14). L'association traceur radioactif-colorant permet d'identifier le ganglion sentinelle dans 98 % des cas. Une incision sur le bassin ganglionnaire d'int r t permet d'exciser et d' tudier les ganglions par h matoxyline et osine et immunohistochimie. (S100, HMB45 et MART-1/Melan-A) (Fig. 16-15). 10Brunicardi_Ch16_p0511-p0540.indd 53119/02/19 3:09 PM 532CONSID RATIONS SP CIFIQUESPART IIABGanglion lymphatique sentinelleSite d'injectionExposition chirurgicale du ganglion lymphatique sentinelleCanaux lymphatiques aff rentsGanglion lymphatique sentinelleM lanome primaireGanglion lymphatique sentinelleGanglions inguinauxABCFLOWINJ SITEAxillaireNODEANTFLOWPOSTTymphoM lanome Site d'injection primaireGanglions lymphatiques sous-manibulairesGanglions poplit sFigure 16-13. Apr s injection de traceur collo dal soufr radioactif marqu au techn tium 99 au niveau du site primitif du m lanome cutan , les bassins des ganglions sentinelles sont identifi s. A. Lymphoscintigraphie d'un homme de 67 ans atteint d'un m lanome malin du talon droit ; ganglions lymphatiques sentinelles dans la fosse poplit e droite et dans la r gion inguinale. B. Lymphoscintigraphie d'un homme de 52 ans pr sentant un m lanome malin de la partie post rieure droite du bras ; ganglion lymphatique sentinelle dans la r gion axillaire droite. C. Lymphoscintigraphie d'un homme de 69 ans atteint d'un m lanome facial ; ganglions lymphatiques sentinelles dans la r gion sous-maxillaire. ANT = ant rieur ; INJ = injection ; POST = post rieur. Les risques de cette technique sont rares mais incluent la n crose cutan e pr s du site d'injection, le choc anaphylactique, le lymph d me, les infections du site chirurgical, les s romes et les h matomes. Prise en charge chirurgicale des tumeurs primaires et des ganglions lymphatiques. La marge d'excision appropri e est bas e sur l' paisseur de la tumeur primaire. Plusieurs tudes r trospectives sugg rent que pour le m lanome in situ, des marges de 0,5 1 cm sont suffisantes.143-145 Nous pensons que des marges de 1 cm devraient tre obtenues dans les zones anatomiquement r alisables tant donn la possibilit de d couverte fortuite d'un petit composant invasif dans sections permanentes. Plusieurs tudes ont compar des marges de 1 3 cm et des marges de 2 5 cm dans les m lanomes < 2 mm d' paisseur, et des marges de 2 4 cm dans les l sions de m lanome de 1 4 mm d' paisseur et n'ont trouv aucune diff rence. 146-149 Un essai britannique a sugg r qu'il existe une limite l' troitesse des marges pour les m lanomes d' paisseur > 2 mm en montrant que les marges de 1 cm donnent de moins bons r sultats que les marges de 3 cm.150 Les tumeurs < 1 mm d' paisseur n cessitent 0,5 Marges de 1 cm. Les tumeurs de 1 2 mm d' paisseur n cessitent des marges de 1 2 cm et les tumeurs > 2 mm d' paisseur n cessitent des marges de 2 cm. Une lymphad nectomie compl te est couramment r alis e en cas de ganglions sentinelles atteints d'une maladie m tastatique, mais il a t d montr que la plupart de ces bassins nodaux ne souffrez pas d une maladie suppl mentaire. Ainsi, de nombreux chirurgiens ne effectuer une lymphad nectomie compl te de routine pour les ganglions positifs, et les donn es du MSLT-2 peuvent fournir des conseils. Il a t d montr que les patients pr sentant une positivit des ganglions lymphatiques non sentinelles la fin du curage ganglionnaire apr s un SLN positif ont des taux de r cidive plus lev s et des taux de survie plus faibles. La valeur th rapeutique n a cependant pas t clairement d montr e. Chez les patients pr sentant des ganglions lymphatiques cliniquement positifs mais en l'absence de signes de m tastases distance sur la TEP-TDM, le curage th rapeutique des ganglions lymphatiques est associ des taux de survie 5 ans de 30 % 50 %. Dans ces cas, une r section de la l sion p |
Chirurgie de Schwartz | rimaire du m lanome et une lymphad nectomie compl te doivent tre r alis es. Les personnes pr sentant des primaires du visage, du cuir chevelu ant rieur et des oreilles qui ont un SLNB positif doivent subir une parotidectomie superficielle en plus d'une dissection radicale modifi e du cou. Figure 16-14. Technique de biopsie du ganglion sentinelle pour m lanome cutan . A. Apr s injection d'un traceur collo de de soufre radioactif marqu au techn tium-99 sur un site de m lanome cutan primaire de la paroi abdominale inf rieure, B. les bassins des ganglions lymphatiques sentinelles sont identifi s. (Reproduit avec la permission de Gershenwald JE, Ross MI : Sentinel-lymph-gande biopsy for cutane-ous m lanome, N Engl J Med. 2011 5 mai;364(18):1738-1745.)Brunicardi_Ch16_p0511-p0540.indd 53219/02 /19 15:09 533LA PEAU ET TISSU SOUS-CUTAN CHAPITRE 16ABFigure 16-15. Op ration de biopsie du ganglion sentinelle pour m lanome cutan . Apr s injection pr op ratoire d'un traceur collo de de soufre radioactif marqu au techn tium-99 et injection perop ratoire de colorant bleu Lymphazurin autour du site d'excision primaire du m lanome, le bassin nodal d'int r t est identifi . Une incision est pratiqu e directement au-dessus du bassin ganglionnaire dans l'espace axillaire post rieur. Les ganglions sentinelles sont identifi s et excis s. Les patients pr sentant des ganglions sentinelles positifs dans le bassin ganglionnaire inguino-f moral doivent subir une lymphad nectomie inguino-f morale qui comprend l'ablation du ganglion de Cloquet. Si le ganglion de Cloquet est positif ou si le patient a trois ganglions ou plus contenant des m tastases de m lanome, la probabilit de ganglions pelviens positifs cliniquement occultes est augment e. L'effet de la dissection des ganglions lymphatiques il o-obturateurs sur la survie de ces patients est inconnu. Chirurgie des m tastases r gionales et distance. La maladie non m tastatique en transit doit subir une excision pour d gager les marges lorsque cela est possible. Cependant, les maladies qui ne se pr tent pas une excision compl te b n ficient de la perfusion de membre isol (ILP) et de la perfusion de membre isol (ILI) (Fig. 16-16). Ces deux modalit s sont utilis es pour traiter les maladies r gionales et leur objectif est d'administrer de fortes doses de chimioth rapie, g n ralement du melphalan, un membre affect tout en vitant la toxicit syst mique des m dicaments. Il a t d montr que le SG a fourni un taux de r ponse de 31 % dans une tude, tandis que la PLI hyperthermique a fourni un taux de r ponse compl te de 63 % dans une tude ind pendante.151-154Les sites de m tastases du m lanome les plus courants sont le poumon et le foie. Viennent ensuite le cerveau, le tractus gastro-intestinal, la peau distante et le tissu sous-cutan . Un sous-ensemble limit de patients pr sentant des m tastases distance limit es et de petit volume au cerveau, au tractus gastro-intestinal ou la peau distance peuvent tre trait s par r section chirurgicale ou par radioth rapie dirig e. Les m tastases h patiques sont mieux trait es sans r section chirurgicale, sauf si elles proviennent d'une primaire oculaire. Le traitement adjuvant apr s r section de l sions m tastatiques ne constitue pas la norme de soins. Cependant, des essais cliniques sont en cours pour d terminer si les m dicaments et les vaccins seront b n fiques dans ce contexte.115 La chirurgie peut apporter une palliation aux patients pr sentant une obstruction gastro-intestinale, une h morragie gastro-intestinale et une h morragie non gastro-intestinale. La radioth rapie des m tastases osseuses ou c r brales symptomatiques apporte une palliation aux maladies diffuses. Th rapies adjuvantes et palliatives. Les essais 1684, 1690 et 1694 de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) taient des essais contr l s randomis s prospectifs d montrant un chauffage a rienCouverture d'air chaudCath ter veineuxCath ter art rielGarrot pneumatiqueChambre de pompeSeringue de 25 ccBobine chauffanteEsmarchbandageM dicament dans une solution saline pr chauff eFigure 16-16. Perfusion de membre isol . Sch ma de perfusion d un membre isol d un membre inf rieur. (Adapt avec la permission de Testori A, Verhoef C, Kroon HM, et al : Traitement des m tastases du m lanome dans un membre par perfusion de membre isol et perfusion de membre isol , J Surg Oncol. 2011 Sep;104(4):397 -404.)Brunicardi_Ch16_p0511-p0540.indd 53319/02/19 15:09 534 CONSID RATIONS SP CIFIQUES PARTIE II Avantages de la survie sans maladie chez les patients atteints d'un m lanome d' paisseur > 4 mm avec ou sans atteinte des ganglions lymphatiques s'ils ont re u un traitement adjuvant avec de l'interf ron haute dose (IFN).155-157 Organisation europ enne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC) a galement montr un b n fice en mati re de survie sans r cidive avec l'IFN p gyl .158 Il est important de noter que le traitement par l'IFN n'est pas bien tol r et que le |
Chirurgie de Schwartz | L'analyse group e de ces essais n'a pas montr d'am lioration du b n fice global en mati re de survie. La plupart des patients atteints de m lanome ne seront pas candidats la chirurgie. Bien que les options m dicales pour le m lanome aient toujours t m diocres, plusieurs tudes r centes se sont r v l es prometteuses en mati re de traitement m dicamenteux du m lanome m tastatique. Inhibiteurs de BRAF (sorafenib), anticorps anti-PD1, anticorps CTLA (ipilimumab) et l'interleukine-2 (IL-2) haute dose, avec ou sans vaccins, ont t d montr s dans des tudes randomis es comme procurant des b n fices en termes de survie dans les maladies m tastatiques.159-165 Malgr l'enthousiasme suscit par les m dicaments r cents, la chirurgie jouera probablement un r le compl mentaire r le dans le traitement des personnes qui d veloppent une r sistance ces m dicaments au fil du temps. Circonstances particuli res. Les circonstances particuli res noter sont les m lanomes chez la femme enceinte, les m lanomes primaires inconnus et les m lanomes non cutan s. Le pronostic des patientes enceintes est similaire celui des femmes non enceintes. L'extrapolation des tudes examinant la technique SLNB chez les femmes enceintes atteintes d'un cancer du sein sugg re que la lymphoscintigraphie peut tre r alis e en toute s curit pendant la grossesse sans risque pour le f tus (le colorant bleu est contre-indiqu ). L'anesth sie g n rale doit tre vit e pendant le premier trimestre et des anesth siques locaux doivent tre utilis s pendant cette p riode. Certains ont sugg r qu'apr s l'excision de la tumeur primitive pendant la grossesse, le SLNB puisse tre r alis apr s l'accouchement. Un m lanome primitif inconnu survient dans 2 5 % des cas et survient le plus souvent dans les ganglions lymphatiques. Dans ces cas, une recherche approfondie de la l sion primaire doit tre recherch e, y compris l'obtention d'un historique de l sions cutan es ant rieures, d'interventions cutan es (par exemple, curetage et lectrodessication, excision, laser) et l'examen de toute pathologie b nigne ant rieure. Le chirurgien doit tre conscient que le m lanome r gresse spontan ment en raison d une r ponse immunitaire. Le m lanome primitif inconnu a des taux de survie comparables ceux diagnostiqu s avec un m lanome primaire connu du m me stade. Le si ge de la maladie non cutan e le plus courant est le m lanome oculaire, et le traitement de cette affection comprend la photocoagulation, la r section partielle, la radioth rapie ou l' nucl ation. 166-168 Les m lanomes oculaires m tastasent exclusivement dans le foie et non dans les ganglions lymphatiques r gionaux, et certains patients b n ficient d'une r section h patique. Le m lanome des muqueuses se pr sente le plus souvent dans la cavit buccale, l'oropharynx, le nasopharynx, les sinus paranasaux, l'anus, le rectum et les organes g nitaux f minins. Les patients pr sentant cette pr sentation ont un pronostic plus sombre (10 % de survie 5 ans) que les patients pr sentant un m lanome cutan . La prise en charge doit tre l'excision aux marges n gatives et les r sections radicales doivent tre vit es car le r le de la chirurgie est de contr ler locor gional et non de gu rir. D'une mani re g n rale, la dissection des ganglions lymphatiques doit tre vit e car le b n fice n'est pas clair. Carcinome cellules de Merkel Le carcinome cellules de Merkel (CCM) est une tumeur neuroendocrine agressive de la peau dont l'incidence augmente rapidement. Bien qu'il s'agisse d'une tumeur maligne beaucoup plus rare que le m lanome, le pronostic est bien pire, avec une survie 5 ans de 46 %.169 Les cellules de Merkel sont des appendices pidermiques impliqu s dans la sensation Figure 16-17. Le carcinome cellules de Merkel observ juste au-dessus du genou gauche chez une femme de 44 ans. Au toucher l ger, ainsi que le carcinome cellules de Merkel, sont positifs au cyto-k ratine 20. Cette coloration est d sormais utilis e pour confirmer le diagnostic. Les autres facteurs de risque comprennent l' ge > 65 ans (l' ge m dian du diagnostic est de 70 ans), l'exposition aux UV, le virus du polyome cellules de Merkel et l'immunosuppression. Le CCM se pr sente g n ralement sous la forme d'une papule ou d'une plaque croissance rapide, de couleur chair rouge ou violette (Fig. 16-17). Les ganglions r gionaux sont impliqu s chez 30 % des patients au moment du diagnostic, et 50 % d velopperont une maladie syst mique (peau, ganglions lymphatiques, foie, poumons, os et cerveau).170,171 Il n'existe pas d' tudes d'imagerie diagnostique standardis es pour la stadification, mais la tomodensitom trie des les scintigraphies du thorax, de l'abdomen, du bassin et de l'octr otide peuvent fournir des informations utiles lorsque cela est cliniquement indiqu . Apr s un examen cutan approfondi, le traitement doit commencer par l' valuation des bassins ganglionnaires. Les patients sans atteinte ganglionnaire clinique doivent |
Chirurgie de Schwartz | subir une SLNB avant une large excision locale, car les tudes sugg rent un b n fice.172 Chez les patients pr sentant des ganglions sentinelles atteints d'une maladie m tastatique, une lymphad nectomie compl te et/ou une radioth rapie peuvent suivre, et chez les patients pr sentant une maladie ganglionnaire -une maladie n gative, une observation ou une radioth rapie doivent tre envisag es.172 Le SLNB est important pour la stadification et le traitement, et la litt rature sugg re qu'il pr dit la r cidive et la survie sans rechute. Le curage lectif des ganglions lymphatiques peut diminuer la r cidive ganglionnaire r gionale et les m tastases en transit. Les patients pr sentant des ganglions cliniquement positifs doivent subir une FNA pour confirmer la maladie. En cas de r sultat positif, un bilan de stadification m tastatique doit suivre et, en cas de r sultat n gatif, un traitement du bassin primaire et nodal tel que pris en charge pour une maladie des ganglions lymphatiques sentinelles positifs doit tre envisag . Une FNA n gative et une maladie biopsie ouverte n gative doivent tre prises en charge par le traitement seul de la maladie primaire. Brunicardi_Ch16_p0511-p0540.indd 53419/02/19 3:09 PM 535LA PEAU ET LE TISSU SOUS-CUTAN CHAPITRE 16Les patients atteints d'une maladie m tastatique doivent tre pris en charge selon le consensus d'un comit multidisciplinaire des tumeurs. Les principes chirurgicaux importants pour l'excision de la l sion primaire sont d'exciser avec de larges marges. jusqu'au fascia et la circonf rence compl te et valuation des marges profondes p riph riques. La gestion recommand e pour les marges est de 1 3 cm, mais il n'existe aucun essai randomis d finissant ces marges. La chimioth rapie et la radioth rapie adjuvante sont couramment utilis es, mais il n'existe aucune donn e appuyant un r gime sp cifique ou d montrant un b n fice d finitif en termes de survie. La r cidive du MCC est fr quente. Une tude portant sur 95 patients a montr une r cidive de 47 %, avec 80 % des r cidives survenant dans les 2 ans et 96 % dans les 5 ans.173,174 La maladie des ganglions lymphatiques r gionaux est courante et 70 % des patients pr senteront une propagation ganglionnaire dans les 2 ans suivant l'apparition de la maladie. La survie globale cinq ans des maladies de la t te et du cou chez les patients trait s chirurgicalement se situe entre 40 % et 68 %. Sarcome de KaposiLe sarcome de Kaposi est caract ris par la prolif ration et l'inflammation de l sions cellules fusiformes d'origine endoth liale. Il existe cinq formes principales de ce trouble angioprolif ratif : classique (m diterran enne), end mique africaine, associ e aux hommes s ron gatifs ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH) et associ e l'immunosuppression. Ils sont tous provoqu s par l herp svirus humain (HHV-8).175 Le sarcome de Kaposi est diagnostiqu apr s la cinqui me d cennie de la vie et se retrouve principalement sur la peau, mais peut survenir n importe o dans le corps. En Am rique du Nord, le virus de l herp s du sarcome de Kaposi se transmet par des voies sexuelles et non sexuelles et affecte principalement les personnes dont le syst me immunitaire est affaibli, comme les personnes s ropositives et les receveurs de greffe prenant des m dicaments immunosuppresseurs. Cliniquement, le sarcome de Kaposi appara t sous la forme de nodules multifocaux caoutchouteux bleu-rouge. Le traitement du sarcome de Kaposi associ au SIDA repose sur un traitement antiviral, et de nombreux patients pr sentent une r ponse spectaculaire au traitement.176,177 Les personnes qui ne r pondent pas et qui souffrent d'une maladie muco-cutan e limit e peuvent b n ficier de la cryoth rapie, de la th rapie photodynamique, de la radioth rapie, des injections intral sionnelles et th rapie topique. La biopsie chirurgicale est importante pour le diagnostic de la maladie, mais tant donn la forte r cidive locale et le fait que le sarcome de Kaposi repr sente davantage une maladie syst mique que locale, le b n fice de la chirurgie est limit et ne doit g n ralement pas tre poursuivi, sauf des fins palliatives. Un sarcome rare et de bas grade, d'origine fibroblastique, touche g n ralement les individus au cours de la troisi me d cennie de leur vie. Il a un faible potentiel m tastatique distance, mais il se comporte localement de mani re agressive avec des extensions en forme de doigt. La profondeur de la tumeur est la variable pronostique la plus importante. La pr sentation est typiquement une plaque violac e, asymptomatique, croissance lente, impliquant le tronc, la t te, le cou ou les extr mit s (Fig. 16-18). Presque tous les cas sont positifs pour CD34 et n gatifs pour le facteur XIIIa.178,179 Le traitement consiste en une large excision locale avec des marges de 3 cm jusqu'au fascia sous-jacent profond ou une microchirurgie de Mohs dans les zones esth tiquement sensibles o la pr servation maximale des tissus en b n fic |
Chirurgie de Schwartz | iera.180 Aucun ganglion une dissection est n cessaire, et les deux approches fournissent un contr le local similaire.181 Certains cliniciens ont utilis la radioth rapie et des agents biologiques (imatinib) comme traitement adjuvant avec un certain succ s dans patients pr sentant une maladie avanc e. Une r cidive locale survient dans 50 75 % des cas, g n ralement dans les 3 ans suivant le traitement. Le suivi clinique est donc important. Les tumeurs r currentes doivent tre r s qu es autant que possible.Figure 16-18. Dermatofibrosarcome protuberans du flanc gauche. Histiocytome fibreux malin (sarcome pl omorphe indiff renci et myxofibrosarcome) Ce sarcome cutan rare, cellules fusiformes, des tissus mous survient dans les extr mit s, la t te et le cou des patients g s. Ils se pr sentent sous la forme de nodules sous-cutan s solitaires, mous fermes, de couleur peau. La r section chirurgicale compl te est le traitement de choix et la radioth rapie adjuvante assure un contr le local ; les patients pr sentant des marges positives b n ficient le plus de cette combinaison. N anmoins, les patients subissant une r section macroscopique compl te conna tront une r cidive dans 30 35 % des cas.135 Jusqu' 50 % des patients peuvent pr senter des m tastases distance, ce qui constitue une contre-indication la chirurgie. r section.AngiosarcomeL'angiosarcome est un cancer rare et agressif qui provient des cellules endoth liales vasculaires et se pr sente sous quatre variantes, qui ont toutes un mauvais pronostic.182 L'estimation de la survie 5 ans est de 15 %.183 La variante t te et cou se pr sente chez les individus plus g s plus de 40 ans sous la forme d'une tache rouge mal d finie sur le visage ou le cuir chevelu, souvent accompagn e de l sions satellites et de m tastases distance, et a une survie m diane de 18 28 ans mois. L'angiosarcome associ au lymph d me (Stewart-Treves) se d veloppe sur une extr mit ipsi-lat rale une lymphad nectomie axillaire. Il appara t sur le bras sup rieur m dial sous la forme d'une plaque violac e chez un individu pr sentant un d me non piquant et a une faible survie. L'angio-sarcome radio-induit survient 4 25 ans apr s la radioth rapie pour des affections b nignes et malignes. Enfin, la variante pith lio de de l'angiosarcome touche les membres inf rieurs et a galement un mauvais pronostic. L'excision chirurgicale larges marges est le traitement de choix pour les maladies localis es, mais le taux de r cidive est lev . La radioth rapie adjuvante peut tre envisag e de mani re multidisciplinaire. Les cas de maladies des extr mit s peuvent tre envisag s pour une amputation. Pour les maladies largement m tastatiques, la chimioth rapie et la radioth rapie peuvent fournir des soins palliatifs, mais ces modalit s ne prolongent pas la survie globale.115Maladie de Paget extramammaireCet ad nocarcinome rare des glandes apocrines appara t dans les r gions axillaires, p rianales et g nitales des hommes et des femmes.184 La pr sentation clinique est la suivante de plaques ryth mateuses ou non pigment es avec un ecz ma- semblable une apparence qui persiste souvent apr s l chec d un traitement par d autres th rapies. Une caract ristique importante dont le chirurgien doit tre parfaitement conscient est l'incidence lev e d'autres tumeurs malignes concomitantes avec cette maladie cutan e. Quarante pour cent des cas sont associ s des tumeurs malignes primitives gastro-intestinales et g nito-urinaires, et une recherche diligente doit tre effectu e apr s un diagnostic de maladie de Paget extramammaire. Le traitement est une r section chirurgicale avec des marges microscopiques n gatives, et une radioth rapie adjuvante peut apporter un contr le loco-r gional suppl mentaire. CONCLUSIONLa peau est le plus grand organe du corps humain et est compos e de trois couches organis es qui sont l'origine de nombreuses pathologies. La reconnaissance et la gestion des maladies cutan es et sous-cutan es n cessitent un clinicien avis pour optimiser les r sultats cliniques. Les am liorations des m dicaments, des th rapies et des pratiques de soins de sant ont facilit la gu rison des blessures cutan es. Les maladies cutan es et sous-cutan es sont souvent prises en charge m dicalement, m me si la chirurgie compl te souvent le traitement. Les tumeurs b nignes sont des maladies chirurgicales, tandis que les tumeurs malignes sont principalement trait es chirurgicalement et des modalit s suppl mentaires, notamment la chimioth rapie et la radioth rapie, sont parfois n cessaires. La prise en charge du m lanome se trouve une phase passionnante, n cessitant les soins multidisciplinaires coordonn s d'oncologues m dicaux, de chirurgiens-oncologues, de radio-oncologues, de der matopathologistes et de chirurgiens plasticiens et reconstructeurs. L'av nement de nouveaux traitements m dicamenteux red finira le r le de la chirurgie dans cette maladie dans les ann es venir. R F RENCES Les entr |
Chirurgie de Schwartz | es surlign es en bleu vif sont des r f rences cl s. 1. Kanitakis J. Anatomie, histologie et immunohistochimie de la peau humaine normale. Eur J Dermatologie. 2002;12(4):390-401. 2. Chug D, Hake A, Holbrook K. La structure et le d veloppement de la peau. Dans : Freedberg I, Eisen A, Wolff K, d. Dermatologie de Fitzpatrick en m decine g n rale. 6e d. New York : McGraw-Hill ; 2003 : 47-88. 3. Michael Weitz, Brian Kearns, d. Peau. Dans : Histologie de base de Junqueira. 14e d. New York : ducation McGraw-Hill ; 2016. 4. Segre JA. Formation et r cup ration de la barri re pidermique en cas de troubles cutan s. J Clin Invest. 2006;116(5):1150-1158. 5. lias PM. Fonctions d fensives de la couche corn e : une vue int gr e. J Invest Dermatol. 2005;125(2):183-200. 6. Girolomoni G, Caux C, Dezutter-Dambuyant C, Dezutter-Dambuyant C, Ricciardi-Castagnoli P. Cellules de Langerhans : encore un paradigme fondamental pour l' tude de l'immunobiologie des cellules dendritiques. Tendances Immunol. 2002;23(1):6-8.7. Mutyambizi K, Berger CL, Edelson RL. L quilibre entre immunit et tol rance : le r le des cellules de Langerhans. Cell Mol Life Sci. 2009;66(5):831-840. 8. Lori F, Kelly LM, Lisziewicz J. Immunisation cibl e APC pour le traitement du VIH-1. Expert Rev Vaccins. 2004 ; 3 (4 suppl ment) : S189-S198. 9. Yu SH, Bordeaux JS, Baron ED. Le syst me immunitaire et le cancer de la peau. Adv Exp Med Biol. 2014;810 : 182-191. 10. Lens MB, Dawes M. Perspectives mondiales des tendances pid miologiques contemporaines du m lanome malin cutan . Fr. J Dermatol. 2004;150(2):179-185. 11. Lock-Andersen J, Drzewiecki KT, Wulf HC. La couleur des yeux et des cheveux, le type de peau et la pigmentation constitutive de la peau comme facteurs de risque de carcinome basocellulaire et de m lanome cutan malin. Une tude cas-t moins danoise. Acta Derm V n r ol. 1999;79(1):74-80. 12. Tachibana T. La cellule Merkel : d couvertes r centes et probl mes non r solus. Arch Histol Cytol. 1995;58(4):379-396.13. Munde PB, Khandekar SP, Dive AM, Aparna Sharmal. Physiopathologie de la cellule de Merkel. J Oral Maxillofac Pathol. 2013;17(3):408-412. 14. Ogawa H. La cellule de Merkel comme cellule m canor ceptrice possible. Prog Neurobiol. 1996;49(4):317-334. 15. Bos JD, Zonneveld I, Das PK, Krieg SR, van der Loos CM, Kapsenberg ML. Le syst me immunitaire cutan (SIS) : r partition et immunoph notype des sous-populations lymphocytaires dans la peau humaine normale. J Invest Dermatol. 1987;88(5):569-573. 16. Spetz AL, Strominger J, Groh-Spies V. Sous-ensembles de cellules T dans l' piderme humain normal. Je suis J Pathol. 1996;149(2):665-674. 17. Toker C. Cellules claires de l' piderme du mamelon. Cancer. 1970;25(3):601-610.18. Garijo MF, Val D, Val-Bernal JF. Un aper u des cellules p les et claires de l' piderme du mamelon. Histol Histopathol. 2009;24(3):367-376. 19. Dillon DA, Lester SC. L sions du mamelon. Surg Pathol Clin. 2009;2(2):391- 412. 20. Lundquist K, Kohler S, Rouse R V. L'expression intra pidermique de la cytok ratine 7 n'est pas limit e aux cellules de Paget mais est galement observ e dans les cellules de Toker et de Merkel. Je suis J Surg Pathol. 1999;23(2):212-219. 21. Sato K, Leidal R, Sato F. Morphologie et d veloppement d'une glande sudoripare apoeccrine dans les aisselles humaines. Suis J Physiol. 1987;252(1 Pt 2):R166-80. 22. Burgeson RE, Nimni ME. Types de collag ne. Structure mol culaire et distribution tissulaire. Clin Orthop Relat Res. 1992;(282):250-272. 23. Eyden B. Le myofibroblaste : une valuation des questions controvers es et une d finition utile dans le diagnostic et la recherche. Pathol ultra-struct. 25(1):39-50.24. Braverman IM. La microcirculation cutan e. J Investig Dermatologie Symp Proc. 2000;5:3-9. 25. Johansson O. L'innervation de l' piderme humain. J. Neurol Sci. 1995;130(2):228. [ PubMed ] 26. Avram AS, Avram MM, James WD. Graisse sous-cutan e l' tat normal et malade : 2. Anatomie et physiologie du tissu adipeux blanc et brun. J Suis Acad Dermatol. 2005;53(4):671-683. [ Article gratuit PMC ] [ PubMed ] 27. K nig A, Lehmann C, Rompel R, Happle R. Le tabagisme comme facteur d clenchant de l'hidrad nite suppur e. Dermatologie. 1999;198(3):261-264. [ PubMed ] 28. Pink AE, Simpson MA, Desai N, Trembath RC, Barker JNW. Mutations de la -s cr tase dans l'hidrad nite suppur e : nouvelles connaissances sur la pathogen se de la maladie. J Invest Dermatol. 2013;133(3):601-607. 29. Jemec EN DIRECT. Pratique clinique. Hidrad nite suppur e. N Engl J Med. 2012;366(2):158-164. [ PubMed ] 30. Matusiak L, Bieniek A, Szepietowski JC. Augmentation du facteur de n crose tumorale alpha s rique chez les patients atteints d'hidrad nite suppur e : existe-t-il une base pour un traitement avec des agents anti-facteur de n crose tumorale alpha ? Acta Derm V n r ol. 2009;89(6):601-603.Brunicardi_Ch16_p0511-p0540.indd 53619/02/19 3:09 PM 537LA PEAU ET LES TISSUS SOUS-CUTAN SCHAPITRE 16 31. Schlapbach C, H nni T, Yawalkar N, |
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Chirurgie de Schwartz | 592 Reconstruction du sein et de la paroi thoracique / 593 Th rapies non chirurgicales contre le cancer du sein 594 Radioth rapie / 594 Adjuvant de chimioth rapie / 594 Anti- strog nes Th rapie / 597 Th rapie endocrinienne ablative / 598 Th rapie anti-HER2 / 598 Situations cliniques particuli res 599 coulement mamelon / 599 M tastases des ganglions axillaires en cas de cancer primitif inconnu / 600 Cancer du sein pendant la grossesse / 600 Cancer du sein chez l'homme / 600 Tumeurs phyllodes / 600 Carcinome inflammatoire du sein / 601Rare Breast Cancers / 602Brunicardi_Ch17_p0541-p0612.indd 54101/03/19 5:04 PM 542 vidence et a lanc une id e qui a persist jusqu'au 20 me si cle parmi certains profanes. La majorit des chirurgiens respect s consid raient l intervention chirurgicale comme une entreprise futile et peu judicieuse. La Renaissance et les guerres des XVIe et XVIIe si cles ont apport des progr s en chirurgie, notamment en mati re de compr hension anatomique. Cependant, aucune nouvelle th orie n a t adopt e concernant le cancer. partir de Morgagni, les r sections chirurgicales furent plus fr quemment entreprises, y compris quelques premi res tentatives de mastectomie et de dissection axillaire. Le XVIIe si cle marque le d but du si cle des Lumi res, qui durera jusqu au XIXe si cle. En termes de m decine, cela a abouti l abandon de la pathologie humorale de Galien, r pudi e par Le Dran, et l essor ult rieur de la pathologie cellulaire telle que d fendue par Virchow. Le Dran a d clar que le cancer du sein tait une maladie locale qui se propageait par les vaisseaux lymphatiques jusqu'aux ganglions lymphatiques axillaires. Lorsqu'il op rait une femme atteinte d'un cancer du sein, il enlevait syst matiquement tous les ganglions lymphatiques axillaires hypertrophi s.4 Au XIXe si cle, Moore, de l'h pital Middlesex de Londres, mettait l'accent sur la r section compl te du sein en cas de cancer et affirmait que les ganglions lymphatiques axillaires palpables devaient galement tre supprim .5 Dans une pr sentation devant la British Medical Association en 1877, Banks a soutenu les concepts de Moore et pr conis la r section des ganglions lymphatiques axillaires m me lorsque la lymphad nopathie palpable n' tait pas vidente, reconnaissant qu'une atteinte occulte des ganglions lymphatiques axillaires tait fr quemment pr sente. En 1894, Halsted et Meyer ont rapport leurs op rations pour le traitement du cancer du sein.6 En d montrant des taux de contr le local-r gional sup rieurs apr s r section radicale, ces chirurgiens ont tabli la mastectomie radicale comme traitement de pointe pour ce cancer. re. Halsted et Meyer ont pr conis une dissection compl te des ganglions lymphatiques axillaires de niveaux I III. Tous deux ont r guli rement r s qu le nerf thoracique long et le faisceau neurovasculaire thoracodorsal avec le contenu axillaire. En 1943, Haagensen et Stout ont d crit les signes graves du cancer du sein, notamment : (a) un d me de la peau du sein, (b) une ulc ration cutan e, (c) une fixation de la paroi thoracique, (d) un ganglion lymphatique axillaire > 2,5. cm de diam tre, et (e) des ganglions lymphatiques axillaires fixes. Les femmes pr sentant deux signes ou plus avaient un taux de r cidive locale de 42 % et un taux de survie sans maladie 5 ans de seulement 2 %.7 Sur la base de ces r sultats, ils ont d clar que les femmes pr sentant des signes graves ne pouvaient tre gu ries par une chirurgie radicale. En 1948, Patey et Dyson du Middlesex Hospital de Londres pr conis rent une mastectomie radicale modifi e pour la prise en charge du cancer du sein avanc op rable, expliquant : Jusqu' ce qu'un agent g n ral efficace pour le traitement du carcinome du sein soit d velopp , un Une forte proportion de ces cas sont condamn s mourir. 8 Leur technique comprenait l ablation du sein et des ganglions lymphatiques axillaires avec pr servation du muscle grand pectoral. Ils ont montr que l'ablation du muscle petit pectoral permettait l'acc s et le d gagement des ganglions lymphatiques axillaires de niveaux I III. Au cours des ann es 1970, il y a eu une transition de la mastectomie radicale de Halsted la mastectomie radicale modifi e comme proc dure chirurgicale la plus fr quemment utilis e par les Am ricains. chirurgiens pour traiter le cancer du sein. Cette transition reconnaissait que : (a) moins de patientes pr sentaient une maladie locale avanc e avec ou sans les signes graves d crits par Haagensen, (b) l'extirpation du muscle grand pectoral n' tait pas essentielle pour le contr le local-r gional des stades I et II du cancer du sein. , et (c) ni la mastectomie radicale modifi e ni la mastectomie radicale de Halsted n'ont syst matiquement permis de contr ler localement et r gionalement le cancer du sein de stade III. La radioth rapie a t int gr e la prise en charge du cancer du sein avanc et a d montr des am liorations dans le contr le local-r gional. Les points cl s |
Chirurgie de Schwartz | chirurgicaux nationaux1 Le sein re oit son apport sanguin principal des branches perforantes de l'art re mammaire interne, des branches lat rales des art res intercostales post rieures et des branches de l'art re axillaire, y compris les branches thoraciques les plus hautes, thoraciques lat rales et pectorales. branches de l'art re thoracoacromiale.2 Les ganglions lymphatiques axillaires re oivent g n ralement > 75 % du drainage lymphatique du sein, et le reste s' coule travers les vaisseaux lymphatiques qui accompagnent les branches perforantes de l'art re mammaire interne et p n trent dans le groupe parasternal (mammaire interne) de ganglions lymphatiques.3 Le d veloppement et la fonction mammaire sont initi s par une vari t de stimuli hormonaux, les principaux effets trophiques tant modul s par les strog nes. , progest rone et prolactine.4 Les troubles et maladies b nignes du sein sont li s aux processus normaux de la vie reproductive et l'involution, et il existe un spectre d'affections mammaires allant de normales troubles en passant par maladie (aberrations du d veloppement normal et classification de l involution).5 Pour calculer le risque de cancer du sein l aide du mod le de Gail, les facteurs de risque d une femme sont traduits en un score de risque global en multipliant ses risques relatifs dans plusieurs cat gories. Ce score de risque est ensuite compar un risque ajust de cancer du sein dans la population afin de d terminer le risque individuel de la femme. Ce mod le ne convient pas aux femmes pr sentant une mutation connue de BRCA1 ou BRCA2 ou aux femmes atteintes d'un carcinome lobulaire ou canalaire in situ.6 L'utilisation syst matique de la mammographie de d pistage chez les femmes de 50 ans r duit la mortalit par cancer du sein de 25 %. Le d pistage par imagerie par r sonance magn tique (IRM) est recommand chez les femmes pr sentant des mutations BRCA et peut tre envisag chez les femmes pr sentant un risque au cours de leur vie sup rieur 20 25 % de d velopper un cancer du sein.7 La biopsie l'aiguille est la m thode privil gi e pour le diagnostic du cancer du sein. anomalies mammaires palpables ou non palpables.8 Lorsqu'un diagnostic de cancer du sein est pos , le chirurgien doit d terminer le stade clinique, les caract ristiques histologiques et les niveaux de biomarqueurs appropri s avant de lancer un traitement local.9 La dissection des ganglions sentinelles est la m thode privil gi e pour la stadification des ganglions lymphatiques r gionaux chez les femmes. atteintes d'un cancer du sein invasif cliniquement sans ganglions. La dissection axillaire peut tre vit e chez les femmes pr sentant un deux ganglions sentinelles positifs qui sont trait es par chirurgie conservatrice du sein, radioth rapie du sein entier et th rapie syst mique.10 Les d cisions th rapeutiques locales, r gionales et syst miques pour une patiente individuelle atteinte d'un cancer du sein sont mieux fait en utilisant une approche th rapeutique multidisciplinaire. Le s quen age des th rapies d pend de facteurs li s au patient et la tumeur, notamment le sous-type de cancer du sein.Brunicardi_Ch17_p0541- p0612.indd 54201/03/19 5:04 PM 543THE BREASTCHAPITRE 17Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) a men un essai randomis au d but ann es 1970 pour d terminer l impact des traitements locaux et r gionaux sur la survie cancer du sein op rable. Dans l'essai B-04, 1 665 femmes ont t recrut es et stratifi es par valuation clinique des ganglions lymphatiques axillaires. Les femmes cliniquement sans ganglions ont t randomis es en trois groupes de traitement : (a) mastectomie radicale de Halsted ; (b) mastectomie totale plus radioth rapie ; et (c) mastectomie totale seule. Les femmes pr sentant des ganglions cliniques positifs ont t randomis es pour Mastectomie radicale interrompue ou mastectomie totale plus radioth rapie. Cet essai a port sur des patients entre 1971 et 1974, une poque ant rieure la disponibilit g n ralis e d'un traitement syst mique efficace pour le cancer du sein et refl tant donc la survie associ e au traitement local-r gional seul. Il n'y avait aucune diff rence de survie entre les trois groupes de femmes sans ganglions ou entre les deux groupes de femmes avec ganglions positifs. Ces sch mas d' quivalence de survie globale ont persist apr s 25 ans de suivi.9 La prochaine avanc e majeure dans la prise en charge chirurgicale du cancer du sein a t le d veloppement de la chirurgie conservatrice du sein. La chirurgie conservatrice du sein et le traitement au radium ont t rapport s pour la premi re fois par Geoffrey Keynes du St Bartholomew's Hospital de Londres dans le British Medical Journal en 1937.10 Plusieurs d cennies plus tard, le NSABP a lanc l'essai B-06, une tude de phase 3 qui a randomis 1 851 patientes pour une mastectomie totale. tomie, tumorectomie seule ou tumorectomie avec irradiation mammaire. Les r sultats n'ont montr aucune diff rence en ter |
Chirurgie de Schwartz | mes de survie sans maladie, sans maladie distance et globale entre les trois groupes ; cependant, l'omission de la radioth rapie a entra n des taux significativement plus lev s de r cidive de tumeur du sein homolat rale chez celles ayant subi une tumorectomie seule.11 L'essai B-06 a exclu les patientes qui avaient des ganglions lymphatiques axillaires palpables, et les patientes randomis es pour une chirurgie conservatrice du sein avaient coupes gel es r alis es. Si sur coupe congel e les marges taient atteintes, le chirurgien proc dait une mastectomie, mais la patiente tait incluse dans l'analyse comme ayant subi une op ration conservatrice du sein. De plus, dans l tude B-06, les r cidives locales dans le sein taient consid r es comme des non- v nements en termes de survie sans maladie. Les essais NSABP B-04 et B 06 ont tous deux t men s pour r futer le concept halst dien selon lequel le cancer se propage dans une r gion du sein jusqu'aux lymphatiques, puis vers des sites distants. Bernard Fisher a propos l'hypoth se alternative selon laquelle le cancer du sein tait une maladie syst mique au moment du diagnostic et que les cellules tumorales avaient acc s la fois aux syst mes sanguin et lymphatique et que les ganglions lymphatiques r gionaux taient un marqueur d'une maladie syst mique et non un obstacle la diss mination du cancer. cellules. Il a propos que les facteurs de l'h te taient importants dans le d veloppement des m tastases et que les variations dans l'approche locale-r gionale du traitement du cancer du sein n' taient pas susceptibles d'avoir un impact substantiel sur la survie. Cette id e a domin pendant un certain nombre d ann es, mais a t remise en question par l analyse g n rale du Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG), qui a rapport que l vitement de la r cidive dans un sein conserv . . . vite environ un d c s par cancer du sein au cours des 15 prochaines ann es pour quatre r cidives vit es ,12 ce qui indique que tous les cancers du sein ne sont pas une maladie syst mique au moment de leur pr sentation. Au cours des ann es 1970, des essais cliniques ont t lanc s pour d terminer la valeur du traitement syst mique dans le cadre postop ratoire comme adjuvant la chirurgie. L'EBCTCG a t cr en 1985 pour coordonner la m ta-analyse des donn es provenant d'essais cliniques randomis s afin d'examiner l'impact des traitements adjuvants du cancer du sein sur la r cidive et la mortalit . L aper u de l EBCTCG a d montr que les sch mas th rapeutiques contenant des anthracyclines sont sup rieurs au cyclophosphamide, au m thotrexate et au 5-fluorouracile (CMF), et plus r cemment, que l ajout d un taxane un sch ma th rapeutique base d anthracyclines r duit d un tiers la mortalit par cancer du sein.11 L'aper u a galement d montr que le tamoxif ne est b n fique uniquement chez les patientes atteintes d'un cancer du sein positif aux r cepteurs des strog nes (RE) et que le tamoxif ne peut r duire la mortalit due cancer du sein jusqu' 30 %.13 Il est important de noter que les donn es de l'EBCTCG ont montr que la r duction proportionnelle du risque n' tait pas significativement affect e par les facteurs cliniques et pathologiques standards tels que la taille de la tumeur, l' tat des urgences et l' tat des ganglions.14 Cela souligne l'importance du stratification du risque dans la d termination des d cisions th rapeutiques adjuvantes afin de minimiser les toxicit s des th rapies chez les personnes peu susceptibles d'en b n ficier, tout en r alisant les avantages substantiels acquis en mati re de contr le local-r gional et de survie chez les personnes pr sentant un risque plus lev . les essais cliniques randomis s ont examin toutes les patientes de la m me mani re en termes de traitement, consid rant le cancer du sein comme une maladie plut t homog ne. Le cancer du sein a traditionnellement t d fini par des d terminants pathologiques en utilisant la microscopie optique conventionnelle et des techniques histologiques de base. Dans les ann es 1980, l immunohistochimie a permis d valuer l expression de marqueurs tumoraux individuels (le plus souvent des prot ines), tandis que l ADN tait initialement valu en fonction de son statut de plo die. Par la suite, des chantillons de cancer du sein ont t interrog s au niveau de l'ADN en marquant les g nes d'int r t et en permettant aux colorants fluorescents de quantifier l'abondance d'un g ne particulier et en comparant simultan ment un grand nombre de g nes dans un seul chantillon de cancer du sein. Les tableaux d'expression g nique ont montr que les cancers du sein se regroupent en fonction de leurs mod les d'expression g n tique intrins ques en au moins cinq sous-types intrins ques et que ces sous-types intrins ques sont en corr lation avec les r sultats du cancer du sein.15 Les cancers du sein sont d sormais class s par sous-types mol culaires et ceux-ci sont utilis s pour la strati |
Chirurgie de Schwartz | fication des risques et prise de d cision en termes de th rapies locales, r gionales et syst miques. Actuellement, 50 % des femmes am ricaines le feront consulter un chirurgien concernant une maladie du sein, 25 % subiront une biopsie du sein pour le diagnostic d'une anomalie et 12 % d velopperont une variante du cancer du sein. Des progr s consid rables ont t r alis s dans l'int gration de la chirurgie, de la radioth rapie et de la th rapie syst mique pour contr ler les maladies locales et r gionales, am liorer la survie et la qualit de vie des survivantes du cancer du sein. Les chirurgiens sont traditionnellement les premiers m decins consult s pour les soins du sein, et il est essentiel qu ils soient bien form s tous les aspects du sein, du d veloppement embryonnaire la croissance et au d veloppement, en passant par les processus pathologiques b nins et malins. Cela permettra d'obtenir la plus grande opportunit d'obtenir des r sultats optimaux pour les patientes et leurs familles.EMBRYOLOGIE ET ANATOMIE FONCTIONNELLE DU SEIN Embryologie la cinqui me ou sixi me semaine de d veloppement f tal, deux bandes ventrales d'ectoderme paissi (cr tes mammaires, lignes de lait) sont videntes dans l'embryon. .16 Chez la plupart des mammif res, des seins appari s se d veloppent le long de ces cr tes, qui s' tendent de la base du membre ant rieur (futur aisselle) jusqu'au r gion du membre post rieur (zone inguinale). Ces cr tes ne sont pas pro minentes chez l'embryon humain et disparaissent apr s un court laps de temps, l'exception de petites portions qui peuvent persister dans la r gion pectorale. Les seins accessoires (polymastie) ou les mamelons accessoires (polyth lie) peuvent Brunicardi_Ch17_p0541-p0612.indd 54301/03/19 5:04 PM 544CONSID RATIONS SP CIFIQUESPART IIFigure 17-1. La ligne de lait mammaire. (Art visuel : 2013. Centre de lutte contre le cancer MD Anderson de l'Universit du Texas.)Figure 17-2. Anatomie du sein. Vues tangentielle et transversale (sagittale) du sein et de la paroi thoracique associ e. (Reproduit avec la permission de Bland KI, Copeland EMI : The Breast : Comprehensive Management of Benign and Malignant Diseases, 4e d. Philadelphie, PA : Elsevier/Saunders ; 2009.) se produisent le long de la ligne de lait (Fig. 17-1) lorsque cela est normal. la r gression choue. Chaque sein se d veloppe lorsqu'une croissance interne de l'ectoderme forme un bourgeon tissulaire primaire dans le m senchyme. Le bourgeon primaire, son tour, initie le d veloppement de 15 20 bourgeons secondaires. Des cordons pith liaux se d veloppent partir des bourgeons secondaires et s' tendent dans le m senchyme environnant. Des canaux majeurs (lactif res) se d veloppent et s'ouvrent dans une fosse mammaire peu profonde. Durant la petite enfance, une prolif ration de m senchyme transforme la fosse mammaire en mamelon. Si une fosse ne parvient pas s lever au-dessus du niveau de la peau, il en r sulte un mamelon invers . Cette malformation cong nitale survient chez 4 % des nourrissons. A la naissance, les seins sont identiques chez les hommes et les femmes, d montrant seulement la pr sence de canaux majeurs. Une hypertrophie mammaire peut tre vidente et une s cr tion, historiquement appel e lait de sorci re, peut tre produite. Ces v nements transitoires se produisent en r ponse aux hormones maternelles qui traversent le placenta. Le sein reste sous-d velopp chez la femme jusqu' la pubert , lorsqu'il grossit en r ponse aux strog nes et la progest rone ovariens, qui d clenchent la prolif ration des l ments pith liaux et du tissu conjonctif. Cependant, les seins restent incompl tement d velopp s jusqu ce qu une grossesse survienne. L'absence du sein (amastie) est rare et r sulte d'un arr t du d veloppement de la cr te mammaire survenant au cours de la sixi me semaine f tale. Le syndrome de Poland comprend une hypoplasie ou une absence totale du sein, des anomalies du cartilage costal et des c tes, une hypoplasie des tissus sous-cutan s de la paroi thoracique et une brachysyndactylie. L'hypoplasie mammaire peut galement tre induite par iatrog ne avant la pubert par un traumatisme, une infection ou une radioth rapie. La symmastie est une anomalie rare reconnue par une sangle entre les seins sur la ligne m diane. Les mamelons accessoires (polyth lies) surviennent chez <1 % des nourrissons et peuvent tre associ s des anomalies des syst mes urinaire et cardiovasculaire. Les seins surnum raires peuvent appara tre dans n'importe quelle configuration le long de la ligne de lait mammaire, mais se produisent le plus souvent entre l'emplacement normal du mamelon et la symphyse pubienne. Le syndrome de Turner (ag n sie et dysg n sie ovarienne) et le syndrome de Fleischer (d placement des mamelons et hypoplasie r nale bilat rale) peuvent avoir une polymastie comme composante. Le tissu mammaire axillaire accessoire est rare et est g n ralement bilat ral.Anatomie fonctionnelleLe sein est compos de |
Chirurgie de Schwartz | 15 20 lobes (Fig. 17-2), chacun compos de plusieurs lobules.17 Des bandes fibreuses de tissu conjonctif se d placent travers le sein ( Ligaments suspenseurs de Cooper), s'ins rent perpendiculairement dans le derme et assurent un soutien structurel. Le sein f minin mature s' tend du niveau de la deuxi me ou de la troisi me c te jusqu'au pli sous-mammaire de la sixi me ou de la septi me c te. Il s' tend transversalement du bord lat ral du sternum jusqu' la ligne axillaire ant rieure. La surface profonde ou post rieure du sein repose sur l'apon vrose du grand pectoral, du grand dentel ant rieur et des muscles abdominaux obliques externes, ainsi que sur l' tendue sup rieure de la gaine du droit. La bourse r tro-mammaire peut tre identifi e sur la face post rieure du sein entre le fascia investissant du sein et le fascia des muscles grands pectoraux. La queue axillaire de Spence s' tend lat ralement travers le pli axillaire ant rieur. Le quadrant sup rieur externe du sein contient un plus grand volume de tissu que les autres quadrants. Le sein a une forme conique protub rante. La base du c ne est peu pr s circulaire et mesure 10 12 cm de diam tre. Des variations consid rables dans la taille, le contour et la densit du sein sont videntes selon les individus. Le sein nullipare a une configuration h misph rique avec un aplatissement distinct au-dessus du mamelon. Avec la stimulation hormonale qui accompagne la grossesse et l'allaitement, le sein devient plus gros et augmente en volume et en densit , tandis qu'avec la s nescence, il prend une configuration aplatie, flasque et plus pendante avec une diminution de volume. Complexe Mamelon-Ar ole. L' piderme du complexe mamelon-are-ola est pigment et ondul de mani re variable. Pendant la pubert , le pigment devient plus fonc et le mamelon prend une configuration sur lev e. Tout au long de la grossesse, l'ar ole Brunicardi_Ch17_p0541-p0612.indd 54401/03/19 5:04 PM 545LE SEINCHAPITRE 17Figure 17-3. Sein humain inactif (100x). L' pith lium, principalement canalaire, est noy dans du tissu conjonctif l che. Un tissu conjonctif dense entoure les unit s lobulaires des canaux terminaux (TDLU). (Utilis avec la permission du Dr Sindhu Menon, histopathologiste consultant et du Dr Rahul Deb, histopathologiste consultant et pathologiste principal du sein, Royal Derby Hospital, Derby, Royaume-Uni.)Figure 17-4. Sein humain actif : grossesse et allaitement (160x). L' pith lium alv olaire devient visible au d but de la p riode de prolif ration. L'alv ole est entour e de tissu conjonctif cellulaire. (Utilis avec la permission du Dr Sindhu Menon, histopathologiste consultant et du Dr Rahul Deb, histopathologiste consultant et pathologiste principal du sein, Royal Derby Hospital, Derby, Royaume-Uni.) s'agrandit et la pigmentation est encore am lior e. L'ar ole contient des glandes s bac es, des glandes sudoripares et des glandes accessoires, qui produisent de petites l vations la surface de l'ar ole (tubercules de Montgomery). Les fibres du faisceau musculaire lisse, qui se trouvent circonf rentiellement dans le tissu conjonctif dense et longitudinalement le long des principaux conduits, s' tendent vers le haut dans le mamelon, o elles sont responsables de l' rection du mamelon qui se produit avec divers stimuli sensoriels. La papille dermique l extr mit du mamelon contient de nombreuses terminaisons nerveuses sensorielles et des corpuscules de Meiss-ner. Cette riche innervation sensorielle est d'une importance fonctionnelle car la succion du nourrisson initie une cha ne d' v nements neurohumoraux qui entra nent une baisse du lait. Sein inactif et actif. Chaque lobe du sein se termine par un canal majeur (lactif re) (de 2 4 mm de diam tre), qui s'ouvre par un orifice r tr ci (de 0,4 0,7 mm de diam tre) dans l'ampoule du mamelon (voir Fig. 17- 2). Imm diatement sous le complexe de l'ar ole du mamelon, chaque canal principal poss de une partie dilat e (sinus lactif re), qui est tapiss e d'un pith lium pavimenteux stratifi . Les conduits principaux sont bord s de deux couches de cellules cubo des, tandis que les conduits mineurs sont bord s d'une seule couche de cellules colonnaires ou cubo des. Les cellules myo pith liales d'origine ectoder-mal r sident entre les cellules pith liales de la lame basale et contiennent des myofibrilles. Dans le sein inactif, l' pith lium est clairsem et consiste principalement en pith lium canalaire (Fig. 17-3). Au d but du cycle menstruel, les conduits mineurs ressemblent des cordons avec de petites lumi res. Avec la stimulation des strog nes au moment de l'ovulation, l' pith lium alv olaire augmente en hauteur, la lumi re des conduits devient plus pro minente et certaines s cr tions s'accumulent. Lorsque la stimulation hormonale diminue, l pith lium alv olaire r gresse. Avec la grossesse, le sein subit une maturation prolif rative et d veloppementale. mesure que le sein grossit en r ponse une stimulation hormonal |
Chirurgie de Schwartz | e, les lymphocytes, les plasmocytes et les osine-ophiles s'accumulent dans les tissus conjonctifs. Les conduits mineurs se ramifient et les alv oles se d veloppent. Le d veloppement des alv oles est asym trique et des variations du degr de d veloppement peuvent survenir au sein d'un m me lobule (Fig. 17-4). Lors de l'accouchement, l'hypertrophie mammaire se produit via une hypertrophie de l' pith lium alv olaire et une accumulation de produits de s cr tion dans la lumi re des conduits mineurs. L' pith lium alv olaire contient un r ticulum endoplasmique abondant, de grandes mitochondries, des complexes de Golgi et des lysosomes denses. Deux substances distinctes sont produites par l' pith lium alv olaire : (a) le composant prot ique du lait, qui est synth tis dans le r ticulum endoplasmique (s cr tion m rocrine) ; et (b) le composant lipidique du lait (s cr tion apocrine), qui se forme sous forme de gouttelettes lipidiques libres dans le cytoplasme. Le lait lib r dans les premiers jours apr s la parturition est appel colostrum et a une faible teneur en lipides mais contient des quantit s consid rables d'anticorps. Les lymphocytes et les plasmocytes qui s accumulent dans les tissus conjonctifs du sein sont l origine du composant anticorps. Avec la r duction ult rieure du nombre de ces cellules, la production de colostrum diminue et du lait riche en lipides est lib r . Approvisionnement sanguin, innervation et syst me lymphatique. Le sein re oit son principal apport sanguin : (a) des branches perforantes de l'art re mammaire interne ; (b) les branches lat rales des art res intercostales post rieures ; et (c) les branches de l'art re axillaire, y compris les branches thoraciques les plus hautes, thoraciques lat rales et pectorales de l'art re thoracoacromiale (Fig. 17-5). Les deuxi me, troisi me et quatri me perforantes intercostales ant rieures et branches de l'art re mammaire interne s'arborent dans le sein sous forme d'art res mammaires m diales. L'art re thoracique lat rale d gage des branches vers le dentel ant rieur, le pectoral. muscles majeurs, petits pectoraux et sous-scapulaires. Elle donne galement naissance des branches mammaires lat rales. Les veines du sein et de la paroi thoracique suivent le trajet des art res, le drainage veineux se faisant vers l'aisselle. Les trois principaux groupes de veines sont : (a) les branches perforantes de la veine thoracique interne, (b) les branches perforantes des veines intercostales post rieures et (c) les affluents de la veine axillaire. Le plexus veineux vert bral de Batson, qui investit les vert bres et s tend de la base du cr ne au sacrum, peut fournir une voie aux m tastases du cancer du sein vers les vert bres, le cr ne, les os pelviens et le syst me nerveux central. Les vaisseaux lymphatiques sont g n ralement parall les au trajet des vaisseaux sanguins.1Brunicardi_Ch17_p0541-p0612.indd 54501/03/19 5:04 PM 546CONSID RATIONS SP CIFIQUESPART IIFigure 17-5. Apport art riel au sein, l'aisselle et la paroi thoracique. (Reproduit avec la permission de Bland KI, Copeland EMI : The Breast : Comprehensive Management of Benign and Malignant Diseases, 4e d. Philadelphie, PA : Elsevier/Saunders ; 2009.)Figure 17-6. Voies lymphatiques du sein. Les fl ches indiquent la direction du flux lymphatique. (Art visuel : 2013. Centre de lutte contre le cancer MD Anderson de l'Universit du Texas.)Figure 17-7. Groupes de ganglions lymphatiques axillaires. Le niveau I comprend les ganglions lymphatiques situ s lat ralement au muscle petit pectoral ; le niveau II comprend les ganglions lymphatiques situ s profond ment jusqu'au petit pectoral ; et le niveau III comprend les ganglions lymphatiques situ s en dedans du petit pectoral. La veine axillaire avec ses principaux affluents et le groupe des ganglions lymphatiques supraclaviculaires sont galement illustr s. (Art visuel : 2013. MD Anderson Cancer Center de l'Universit du Texas.) Les branches cutan es lat rales du troisi me au sixi me nerf intercostal assurent l'innervation sensorielle du sein (branches mammaires lat rales) et de la paroi thoracique ant rolat rale. Ces branches sortent des espaces intercostaux entre les lamelles du muscle grand dentel ant rieur. Les branches cutan es issues du plexus cervical, en particulier les branches ant rieures du nerf supraclaviculaire, irriguent une zone limit e de peau sur la partie sup rieure du sein. Le nerf intercostobrachial est la branche cutan e lat rale du deuxi me nerf intercostal et peut tre visualis lors de la dissection chirurgicale de l'aisselle. La r section du nerf intercostobrachial entra ne une perte de sensation sur la face m diale du haut du bras. Les limites du drainage lymphatique de l'aisselle ne sont pas bien d limit es et il existe des variations consid rables dans la position des ganglions lymphatiques axillaires. Les six groupes de ganglions axillaires reconnus par les chirurgiens (Fig. 17-6 et 17-7) sont : (a) le groupe de veines ax |
Chirurgie de Schwartz | illaires (lat rales), qui comprend quatre six ganglions lymphatiques situ s en dedans ou en arri re de la veine et recevoir la majeure partie du drainage lymphatique du membre sup rieur ; (b) le groupe mammaire externe (groupe ant rieur ou pectoral), qui comprend cinq six ganglions lymphatiques situ s le long du bord inf rieur du muscle petit pectoral, contigus aux vaisseaux thoraciques lat raux et recevant la majeure partie du drainage lymphatique du muscle lat- aspect g n ral du sein ; (c) le groupe scapulaire (post rieur ou sous-scapulaire), qui se compose de cinq sept ganglions lymphatiques situ s le long de la paroi post rieure de l'aisselle, au bord lat ral de la scapula, contigus aux vaisseaux sous-scapulaires et recevant un drainage lymphatique principalement de la partie post rieure inf rieure. le cou, le tronc post rieur et l' paule post rieure ; (d) le groupe central, qui se compose de trois ou quatre ensembles de ganglions lymphatiques incrust s dans la graisse de l'aisselle situ e imm diatement en arri re du muscle petit pectoral et recevant un drainage lymphatique de la veine axillaire, des groupes mammaires externes et scapulaires des ganglions lymphatiques, et directement du sein ; (e) le groupe sous-claviculaire (apical), qui comprend six douze ensembles de ganglions lymphatiques situ s en arri re et au-dessus du bord sup rieur du muscle petit pectoral et recevant le drainage lymphatique de tous les autres groupes de ganglions axillaires. ganglions lymphatiques; et (f) le groupe interpectoral (ganglions lymphatiques de Rotter), qui consiste en un quatre ganglions lymphatiques interpos s entre les muscles grand pectoral et mineur pectoral et recevant le drainage lymphatique directement du sein. Le liquide lymphatique qui passe Brunicardi_Ch17_p0541-p0612.indd 54601/03/19 5:04 PM 547LE SEINCHAPITRE 17 travers le groupe interpectoral de ganglions lymphatiques passe directement dans les groupes centraux et sous-claviculaires. Comme indiqu sur la Fig. 17-7, les groupes de ganglions lymphatiques se voient attribuer des niveaux en fonction de leur relation anatomique avec le muscle petit pectoral. Les ganglions lymphatiques situ s lat ralement ou en dessous du bord inf rieur du muscle petit pectoral sont appel s ganglions lymphatiques de niveau I, qui comprennent la veine axillaire, les groupes mammaires externes et scapulaires. Les ganglions lymphatiques situ s superficiellement ou profond ment par rapport au muscle petit pectoral sont appel s ganglions lymphatiques de niveau II, qui comprennent les groupes centraux et interpectoraux. Les ganglions lymphatiques situ s au milieu ou au-dessus du bord sup rieur du muscle petit pectoral sont appel s ganglions lymphatiques de niveau III, qui constituent le groupe sous-claviculaire. Le plexus des vaisseaux lymphatiques du sein na t dans le tissu conjonctif interlobulaire et dans les parois des canaux lactif res et communique avec le plexus sous-ar olaire des vaisseaux lymphatiques. Les vaisseaux lymphatiques eff rents du sein passent autour du bord lat ral du grand pectoral muscle et percer le fascia clavipectoral, se terminant par le groupe mammaire externe (ant rieur, pectoral) de ganglions lymphatiques. Certains vaisseaux lymphatiques peuvent se rendre directement au groupe de ganglions lymphatiques sous-scapulaires (post rieurs, scapulaires). De la partie sup rieure du sein, quelques vaisseaux lymphatiques passent directement au groupe sous-claviculaire (apical) de ganglions lymphatiques. Les ganglions lymphatiques axillaires re oivent g n ralement > 75 % du drainage lymphatique du sein. Le reste provient principalement de la face m diale du sein, circule travers les vaisseaux lymphatiques qui accompagnent les branches perforantes de l'art re mammaire interne et p n tre dans le groupe parasternal (mammaire interne) de ganglions lymphatiques. PHYSIOLOGIE DU SEIN D veloppement et FonctionLe d veloppement et la fonction des seins sont initi s par divers stimuli hormonaux, notamment les strog nes, la progest rone, la prolactine, l'ocytocine, les hormones thyro diennes, le cortisol et hormone de croissance.17,18 Les strog nes, la progest rone et la prolactine ont en particulier des effets trophiques profonds qui sont essentiels au d veloppement et au fonctionnement normaux des seins. L' strog ne initie le d veloppement canalaire, tandis que la progest rone est responsable de la diff renciation de l' pith lium et du d veloppement lobulaire. La prolactine est le principal stimulus hormonal de la lactogen se en fin de grossesse et pendant la p riode post-partum. Il r gule positivement les r cepteurs hormonaux et stimule le d veloppement pith lial. La figure 17-8 repr sente la s cr tion d'hormones neurotrophiques par l'hypothalamus, qui est responsable de la r gulation de la s cr tion des hormones qui affectent les tissus mammaires. Les gonadotrophines, l'hormone lut inisante (LH) et l'hormone folliculo-stimulante (FSH) r gulent la lib ra |
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