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Gynécologie de Novak	ase S Le contenu en ADN nucl aire de la cellule est dupliqu pendant la phase S du cycle cellulaire. Le complexe CdkC de la phase S active les prot ines des complexes de pr r plication de l'ADN qui s'assemblent sur les origines de r plication de l'ADN au cours de G1. Le complexe de pr r plication active l'initiation de la r plication de l'ADN et inhibe l'assemblage de nouveaux complexes de pr r plication. Cette inhibition permet de s'assurer que chaque chromosome n'est r pliqu qu'une seule fois pendant la phase S. La synth se de l'ARN et des prot ines de la phase G2 se produit pendant la phase G2 du cycle cellulaire. L'explosion de l'activit biosynth tique fournit les substrats et les enzymes n cessaires pour r pondre aux besoins m taboliques des deux cellules filles. Un autre v nement important qui se produit pendant la phase G2 du cycle cellulaire est la r paration des erreurs de r plication de l'ADN qui ont pu se produire pendant la phase S. L'incapacit d tecter et corriger ces erreurs g n tiques peut entra ner un large ventail de cons quences n fastes pour l'organisme et la cellule individuelle (1). Les d fauts dans le m canisme de r paration de l'ADN sont associ s une incidence accrue de cancer (2). Les complexes mitotiques CdkC sont synth tis s pendant les phases S et G2, mais sont inactifs jusqu' ce que la synth se de l'ADN soit termin e. Phase M La division nucl o-chromosomique se produit pendant la mitose ou phase M. Au cours de cette phase, l'ADN cellulaire est distribu de mani re gale chacune des cellules filles. La mitose fournit un compl ment d'ADN diplo de (2n) chaque cellule fille somatique. Apr s la mitose, les cellules de mammif res eucaryotes contiennent des diplo des L'ADN, refl tant un caryotype qui comprend 44 chromosomes somatiques et un compl ment de chromosomes sexuels XX ou XY. Les exceptions au contenu cellulaire diplo de comprennent les h patocytes (4n) et le syncytium fonctionnel du placenta. La mitose est divis e en prophase, m taphase, anaphase et t lophase. Les complexes mitotiques CdkC induisent la condensation des chromosomes pendant la prophase, l'assemblage de l'appareil fusiforme mitotique et l'alignement des chromosomes pendant la m taphase. L'activation du complexe de promotion de l'anaphase (APC) conduit l'inactivation des complexes prot iques qui relient les chromatides s urs pendant la m taphase, permettant le d but de l'anaphase. Au cours de l'anaphase, les chromatides s urs se s parent en p les de fuseau oppos s. L'enveloppe nucl aire se d compose en plusieurs petites v sicules au d but de la mitose et se reforme autour des chromosomes s gr gu s lorsqu'ils se d condensent pendant la t lophase. La cytokin se est le processus de division du cytoplasme qui s pare le r ticulum endoplasmique et l'appareil de Golgi pendant la mitose. Une fois la mitose termin e, les cellules entrent dans la phase G1 et r int grent le cycle cellulaire ou restent en G0. Apr s la m iose, les cellules germinales contiennent un compl ment g n tique haplo de (1n). Apr s la f condation, un compl ment d'ADN diplo de 46,XX ou 46,XY est restaur . La restauration du contenu normal de l'ADN cellulaire est cruciale pour le fonctionnement normal. Les anomalies du contenu de l'ADN cellulaire provoquent des anomalies ph notypiques distinctes, comme en t moigne la grossesse molaire hydatiforme (voir chapitre 39). Dans un grain de beaut hydatiforme complet, un ovocyte sans mat riel g n tique nucl aire (par exemple, un ovule vide) est f cond par un seul spermatozo de. Le contenu g n tique haplo de de l'ovule f cond est ensuite dupliqu et le contenu de l'ADN cellulaire diplo de est restaur , ce qui donne un gam te homozygote 46,XX. Moins souvent, une m le hydatiforme compl te r sulte de la f condation d'un ovule vide par deux spermatozo des, ce qui donne un gam te h t rozygote 46,XX ou 46,XY. Dans les grossesses m laires compl tes, l'ADN nucl aire est g n ralement d riv du p re, les structures embryonnaires ne se d veloppent pas et une hyperplasie trophoblastique se produit. Rarement, les grains de beaut complets sont biparentaux. Ce caryotype semble tre trouv chez les patients atteints de grains de beaut hydatiformes r currents et est associ un risque plus lev de maladie trophoblastique persistante. Un grain de beaut hydatiforme partiel suit la f condation d'un ovule haplo de par deux spermatozo des, ce qui donne un caryotype 69,XXX, 69,XXY ou 69,XYY. Une taupe partielle contient de l'ADN paternel et maternel, et le d veloppement embryonnaire et placentaire se produit. Le caryotype 69,YYY et le caryotype 46,YY sont incompatibles avec le d veloppement embryonnaire et placentaire. Ces observations d montrent l'importance du mat riel g n tique maternel, en particulier du chromosome X, dans le d veloppement embryonnaire et placentaire normal. En plus du contenu total en ADN cellulaire, le nombre de chromosomes est un d terminant important de la fonction cellulaire. Les
Gynécologie de Novak	anomalies du nombre de chromosomes, qui sont souvent caus es par la non-disjonction au cours de la m iose, entra nent des syndromes cliniques bien caract ris s tels que la trisomie 21 (syndrome de Down), la trisomie 18 et la trisomie 13. Contr le g n tique du cycle cellulaire La prolif ration cellulaire doit se produire pour quilibrer la perte normale de cellules et maintenir l'int grit des tissus et des organes. Ce processus n cessite l'expression coordonn e de nombreux g nes des moments discrets du cycle cellulaire (3). En l'absence de facteurs de croissance, les cellules de mammif res en culture sont arr t es dans la phase G0. Avec l'ajout de facteurs de croissance, ces cellules quiescentes passent par ce que l'on appelle le point de restriction 14 16 heures plus tard et entrent dans la phase S 6 8 heures plus tard. Le point de restriction ou limite G1/S marque le point auquel une cellule s'engage dans la prolif ration. Un deuxi me point de contr le est la limite G2/M, qui marque le point auquel la r paration de tout dommage l'ADN doit tre termin e (4 7). Pour mener bien le cycle cellulaire, un certain nombre de g nes du cycle de division cellulaire (CDC) sont activ s. Parmi les facteurs qui r gulent les points de contr le du cycle cellulaire, les prot ines cod es par la famille de g nes cdc2 et les prot ines cyclines semblent jouer un r le particuli rement important (8,9). Les cellules de mammif res stimul es par le facteur de croissance expriment des g nes de r ponse pr coce ou de r ponse retard e, selon la s quence chronologique d'apparition d'ARN sp cifiques. Les g nes r ponse pr coce et retard e agissent comme des facteurs de transcription nucl aire et stimulent l'expression d'une cascade d'autres g nes. Les g nes r ponse pr coce tels que c-Jun et c-Fos am liorent la transcription des g nes r ponse retard e tels que E2Fs. Les facteurs de transcription E2F sont n cessaires l'expression de divers g nes du cycle cellulaire et sont fonctionnellement r gul s par la prot ine du r tinoblastome (Rb). La liaison de Rb E2F convertit E2F d'un activateur transcriptionnel en un r presseur de la transcription. La phosphorylation de Rb inhibe sa fonction r pressive et permet l'activation m di e par E2F des g nes n cessaires l'entr e dans la phase S. Les complexes Cdk4-cycline D, Cdk6-cycline D et Cdk2-cycline E provoquent la phosphorylation de Rb, qui reste phosphoryl tout au long des phases S, G2 et M du cycle cellulaire. Apr s la fin de la mitose, une baisse du taux de Cdk-cyclines conduit la d phosphorylation de Rb par les phosphatases et, par cons quent, une inhibition de E2F dans la phase G1 pr coce. Les Cdk sont valu s comme cibles pour les traitements du cancer parce qu'ils sont fr quemment hyperactifs dans les maladies canc reuses et que les prot ines inhibitrices de Cdk sont dysfonctionnelles. L'inhibiteur de Cdk4 P1446A-05, par exemple, inhibe sp cifiquement la transition de phase G1-S m di e par Cdk4, arr tant le cycle cellulaire et inhibant la croissance des cellules canc reuses (10). SNS-032 se lie s lectivement Cdk2, -7 et -9, emp chant leur phosphorylation et leur activation, puis emp chant la prolif ration cellulaire. Lorsque les cellules s'approchent de la transition de phase G1-S, la synth se de la cycline A est initi e. Le complexe Cdk2-cycline A peut d clencher l'initiation de la synth se de l'ADN en soutenant le complexe de pr r plication. La prot ine p34 cdc2 et les cyclines sp cifiques forment un h t rodim re complexe appel facteur favorisant la mitose (MPF), qui catalyse la phosphorylation des prot ines et entra ne la cellule dans la mitose. Cdk1 s'assemble avec la cycline A et la cycline B dans la phase G2 et favorise l'activit du MPF. La mitose est initi e par l'activation du g ne cdc au point de contr le G2-M (11,12). Une fois le point de contr le G2-M pass , la cellule subit une mitose. En pr sence de chromosomes anormalement r pliqu s, la progression au-del du point de contr le G2-M ne se produit pas. Le g ne suppresseur de tumeur p53 participe au contr le du cycle cellulaire. Les cellules expos es la radioth rapie pr sentent un arr t de la phase S qui s'accompagne d'une expression accrue de p53. Ce d lai permet de r parer les dommages l'ADN induits par les radiations. En pr sence de mutations p53, l'arr t de la phase S qui suit normalement la radioth rapie ne se produit pas (13,14). Le g ne p53 de type sauvage peut tre inactiv par la prot ine E6 du virus du papillome humain, emp chant l'arr t de la phase S en r ponse des dommages l'ADN (15). La r gulation et le maintien d'un tissu normal n cessitent un quilibre entre la prolif ration cellulaire et la mort cellulaire programm e, ou apoptose. Lorsque la prolif ration d passe la mort cellulaire programm e, il en r sulte une hyperplasie. Lorsque la mort cellulaire programm e d passe la prolif ration, il en r sulte une atrophie. La mort cellulaire programm e est un concomitant crucial
Gynécologie de Novak	du d veloppement embryologique normal. Ce m canisme explique la d l tion des toiles interdigitales, la fusion palatine et le d veloppement de la muqueuse intestinale (16-18). La mort cellulaire programm e est galement un ph nom ne important dans la physiologie normale (19). La r duction du nombre de cellules endom triales la suite d'alt rations des niveaux d'hormones st ro des pendant le cycle menstruel est, en partie, une cons quence de la mort cellulaire programm e (20,21). En r ponse aux androg nes, les cellules de la granulosa subissent une mort cellulaire programm e (par exemple, l'atr sie folliculaire) (22). La mort cellulaire programm e, ou apoptose, est un processus actif d pendant de l' nergie qui est initi par l'expression de g nes sp cifiques. Ce processus est distinct de la n crose cellulaire, bien que les deux m canismes entra nent une r duction du nombre total de cellules. Dans la mort cellulaire programm e, les cellules r tr cissent et subissent une phagocytose. l'inverse, des groupes de cellules se dilatent et se lysent lorsqu'ils subissent une n crose cellulaire. Le processus est ind pendant de l' nergie et r sulte de stimuli nocifs. La mort cellulaire programm e est d clench e par divers facteurs, notamment les signaux intracellulaires et les stimuli exog nes tels que l'exposition aux radiations, la chimioth rapie et les hormones. Les cellules subissant une mort cellulaire programm e peuvent tre identifi es sur la base de modifications histologiques, biochimiques et biologiques mol culaires. Histologiquement, les cellules apoptotiques pr sentent une condensation cellulaire et une fragmentation du noyau. Les corr lats biochimiques de la mort cellulaire programm e imminente comprennent une augmentation de l'expression de la transglutaminase et des flux de concentration intracellulaire de calcium (23). La mort cellulaire programm e est apparue comme un facteur important dans la croissance des n oplasmes. Historiquement, la croissance n oplasique tait caract ris e par une prolif ration cellulaire incontr l e qui entra nait une augmentation progressive de la charge tumorale. Il est reconnu que l'augmentation de la charge tumorale associ e la maladie progressive refl te un d s quilibre entre la prolif ration cellulaire et la mort cellulaire. Les cellules canc reuses ne r pondent pas aux signaux normaux pour cesser de prolif rer, et elles peuvent ne pas reconna tre les signaux physiologiques qui d clenchent la mort cellulaire programm e. Modulation de la croissance et de la fonction cellulaires La cellule normale pr sente une r ponse orchestr e l'environnement extracellulaire changeant. Les trois groupes de substances qui signalent ces changements extracellulaires sont les hormones st ro des, les facteurs de croissance et les cytokines. La capacit de r pondre ces stimuli n cessite un syst me de reconnaissance de la surface cellulaire, la transduction du signal intracellulaire et des r ponses nucl aires pour l'expression de g nes sp cifiques de mani re coordonn e. Parmi les g nes qui participent au contr le de la croissance et de la fonction cellulaires, les proto-oncog nes et les g nes suppresseurs de tumeurs sont particuli rement importants. Plus de 100 produits proto-oncog nes qui contribuent la r gulation de la croissance ont t identifi s (24) (tableau 6.1). En tant que groupe, les proto-oncog nes exercent des effets positifs sur la prolif ration cellulaire. En revanche, les g nes suppresseurs de tumeurs exercent des effets r gulateurs inhibiteurs sur la prolif ration cellulaire (tableau 6.2). Les hormones st ro des jouent un r le crucial dans la biologie de la reproduction et dans la physiologie g n rale. Parmi les diff rentes fonctions, les hormones st ro des influencent la grossesse, la fonction cardiovasculaire, les os le m tabolisme et le sentiment de bien- tre d'un individu. L'action des hormones st ro des est m di e par des signaux extracellulaires vers le noyau pour affecter une r ponse physiologique. Les strog nes exercent une vari t d'effets sur la croissance et le d veloppement de diff rents tissus. Les effets des strog nes sont m di s par les r cepteurs des strog nes (ER), des prot ines intracellulaires qui fonctionnent comme des facteurs de transcription activ s par le ligand et appartiennent la super-famille des r cepteurs nucl aires (25). Deux RE de mammif res ont t identifi s : ER et ER . La structure des deux r cepteurs est similaire et se compose de six domaines nomm s de A F de l'extr mit N- C-terminale, cod s par 8 9 exons (26). Les domaines A et B sont situ s l'extr mit N-terminale et contiennent un domaine d'activation transcriptionnelle ind pendant de l'agoniste (fonction d'activation 1, ou AF-1). Le domaine C est un domaine central de liaison l'ADN hautement conserv compos de deux doigts de zinc travers lesquels le RE interagit avec le sillon majeur et le squelette phosphate de l'h lice d'ADN. L'extr mit C- de la prot i
Gynécologie de Novak	ne contient les domaines E et F et fonctionne comme le domaine de liaison au ligand (LBD-domaine E) et AF-2-domaine F (Fig. 6.3). L'activation de la transcription via le RE est un processus en plusieurs tapes. La premi re tape n cessite l'activation du RE via diff rents m canismes (Fig. 6.4). Par exemple, les strog nes tels que le 17 - stradiol peuvent diffuser dans la cellule et se lier la DCL du RE. Lors de la liaison du ligand, le RE subit des changements conformationnels suivis d'une dissociation de diverses prot ines li es, principalement les prot ines de choc thermique 90 et 70 (Hsp90 et Hsp70). L'activation du RE n cessite galement la phosphorylation par plusieurs prot ines kinases, notamment la cas ine kinase II, la prot ine kinase A et les composants de la voie Ras/Mapk (prot ine kinase activ e par les mitog nes) (26). Quatre sites de phosphorylation du RE sont regroup s dans l'extr mit NH2 avec la r gion AF-1. Le RE activ provoque un certain nombre d'effets g nomiques et non g nomiques diff rents sur les voies de signalisation intracellulaires. La voie de signalisation st ro de classique implique la liaison du r cepteur d' strog ne activ un l ment sensible aux strog nes (ERE) sur le g nome en tant qu'homodim res et la stimulation ult rieure de la transcription (27,28). La s quence de consensus minimale pour Tableau 6.1 Proto-Oncog nes hst, int-2 Ha-ras, N-ras, N-ras fgr, lck, src, yes cot, plm-1, mos, raf/mil jun, ets-1, ets-2,fos, gil 1,rel, ski, vav lyl-1, maf, myb, myc, L-myc, N-myc, evi-1 l'ERE est une r p tition invers e palindromique (IR) de 13 pb et est d finie comme 5 - GGTCAnnnTGACC-3 . Les g nes r gul s par les RE activ s comprennent des r ponses g niques pr coces telles que c-myc, c-fos et d-jun, et des g nes codant pour des facteurs de croissance tels que le facteur de croissance de l'insuline (IGF-1 et IGF-2), le facteur de croissance pidermique (EGF), le facteur de croissance transformant- et le facteur de stimulation des colonies (CSF-1). Tableau 6.2 G nes suppresseurs de tumeurs Figure 6.3 Structure des deux r cepteurs d' strog nes de mammif res. ER (595 acides amin s) et ER (530 acides amin s) sont constitu s de six domaines (A-F de l'extr mit N-terminale l'extr mit C). Les domaines A et B l'extr mit N-terminale contiennent un domaine d'activation transcriptionnelle ind pendant de l'agoniste (fonction d'activation 1, ou AF-1). Le domaine C est la s quence centrale de liaison l'ADN (DBD). Les domaines E et F fonctionnent comme le domaine de liaison du ligand (LBD) et la fonction d'activation 2 (AF-2). La structure du ligand 17 - stradiol du RE est galement illustr e. En plus des effets g nomiques d crits des strog nes, il existe de plus en plus de preuves d'effets non g nomiques des strog nes sur les voies de transduction du signal intracellulaire. Ces effets comprennent l'activation rapide de l'ad nylate cyclase, qui entra ne l'activation d pendante de l'ad nosine monophosphate cyclique (AMPc) de la prot ine kinase A (PKA) (29). Les strog nes peuvent stimuler la voie MAPK et activer rapidement les prot ines Erk1/Erk2. Divers ligands ayant des affinit s diff rentes pour le RE ont t d velopp s et sont appel s modulateurs s lectifs des r cepteurs d' strog nes (SERM). Le tamoxif ne, par exemple, est un agoniste/antagoniste mixte de ER , mais c'est un antagoniste pur de ER . Le r cepteur ER est exprim de mani re ubiquitaire dans les tissus sensibles aux hormones, tandis que l'expression de ER fluctue en r ponse au milieu hormonal. Les effets cellulaires et tissulaires d'un compos strog nique semblent refl ter une interaction dynamique entre les actions de ces isoformes de r cepteurs d' strog nes. Ces observations soulignent la complexit des interactions des strog nes avec les tissus normaux et n oplasiques. Les mutations des r cepteurs hormonaux et leurs cons quences fonctionnelles illustrent leurs contributions importantes la physiologie normale. Par exemple, l'absence de ER chez un humain m le a t signal e (30). Les s quelles cliniques attribu es cette mutation comprennent une fermeture piphysaire incompl te, une augmentation du renouvellement osseux, une grande taille et une intol rance au glucose. Le syndrome d'insensibilit aux androg nes est caus par des mutations du r cepteur des androg nes (31). Les mutations des r cepteurs de l'hormone de croissance et de l'hormone stimulant la thyro de entra nent un spectre d'alt rations ph notypiques. Les mutations des r cepteurs hormonaux peuvent galement contribuer la progression de la maladie n oplasique et la r sistance l'hormonoth rapie (32,33). Les facteurs de croissance sont des polypeptides qui sont produits par divers types de cellules et qui pr sentent un large ventail d'actions biochimiques qui se chevauchent. Les facteurs de croissance se lient aux r cepteurs membranaires cellulaires de haute affinit et d clenchent des voies de signalisation positives et n gatives
Gynécologie de Novak	complexes qui r gulent la prolif ration et la diff renciation cellulaires (34). En g n ral, les facteurs de croissance exercent des effets positifs ou n gatifs sur le cycle cellulaire en influen ant l'expression des g nes li s aux v nements qui se produisent la limite du cycle cellulaire G1-S (35). En raison de leur courte demi-vie dans l'espace extracellulaire, les facteurs de croissance agissent sur des distances limit es par des m canismes autocrines ou paracrines. Dans la boucle autocrine, le facteur de croissance agit sur la cellule qui l'a produit. Le m canisme paracrine de contr le de la croissance implique l'effet des facteurs de croissance sur une autre cellule proximit . Les facteurs de croissance qui jouent un r le important dans la physiologie reproductive f minine sont num r s au tableau 6.3. La r ponse biologique d'une cellule ERE 5' GGTCAnnnTGACC 3' MAPKER A B C PKA IGF EGF c-myc, c-fos, c-jun,IGF, BCL-2 Figure 6.4 Activation de la transcription m di e par les r cepteurs d' strog nes. La signalisation des r cepteurs intracellulaires des strog nes est m di e par diff rentes voies. A : Le 17 - strodiol se diffuse travers la membrane cellulaire et se lie au RE cytoplasmique. Le RE est ensuite phosphoryl , subit une dim risation et se lie l' l ment de r ponse aux strog nes (ERE) sur le promoteur d'un g ne sensible aux strog nes. B : Le ligand d' strog ne se lie au RE li la membrane et active les voies de la prot ine kinase activ e par les mitog nes (MAPK) qui soutiennent la transcription m di e par le RE. C : La liaison de cytokines telles que le facteur de croissance analogue l'insuline (IGF) ou le facteur de croissance pidermique leur r cepteur membranaire peut provoquer l'activation de prot ines kinases comme la PKA, qui active ensuite le RE par phosphorylation. un facteur de croissance sp cifique d pend de divers facteurs, notamment le type de cellule, le microenvironnement cellulaire et l' tat du cycle cellulaire. La r gulation de la fonction ovarienne se produit par des m canismes autocrines, paracrines et endocriniens (36-42). La croissance et la diff renciation des cellules ovariennes sont particuli rement influenc es par les facteurs de croissance analogues l'insuline (IGF) (Fig. 6.5). Les IGF amplifient l'action des hormones gonadotrophines sur les facteurs de croissance autocrines et paracrines pr sents dans l'ovaire. L'IGF-1 agit sur les cellules de la granulosa pour provoquer une augmentation de l'AMPc, de la progest rone, de l'ocytocine, des prot oglycanes et de l'inhibine. Sur les cellules th ques, l'IGF-1 provoque une augmentation de la production d'androg nes. Les cellules th ques produisent le facteur de n crose tumorale (TNF- ) et l'EGF, qui sont r gul s par l'hormone folliculo-stimulante (FSH). Le facteur de croissance pidermique agit sur les cellules de la granulosa pour stimuler la mitog n se. Le liquide folliculaire contient de l'IGF-1, de l'IGF-2, du TNF- , du TNF- et de l'EGF. La perturbation de ces voies intra-ovariennes autocrines et paracrines peut tre la base de la maladie des ovaires polykystiques, des troubles de l'ovulation et de la maladie n oplasique ovarienne. Le facteur de croissance transformant (TGF- ) active les s rine thr onine kinases intracytoplasmiques et inhibe les cellules dans la phase tardive G1 du cycle cellulaire (42). Il semble jouer un r le important dans le remodelage embryonnaire. La substance inhibitrice de la m ll rienne (MIS), qui est responsable de la r gression du canal m ll rien, est structurellement et fonctionnellement li e au TGF- (43). Le TGF- est un homologue de l'EGF qui se lie au r cepteur de l'EGF et agit comme un facteur autocrine dans les cellules normales. Tableau 6.3 Facteurs de croissance qui jouent un r le important dans la physiologie reproductive f minine Comme pour l'EGF, le TGF- favorise l'entr e des cellules G0 dans la phase G1 du cycle cellulaire. Le r le des facteurs de croissance dans la croissance et la fonction de l'endom tre a fait l'objet de plusieurs revues (37-42). l'instar de l'ovaire, les m canismes de contr le autocrines, paracrines et endocriniens se produisent galement dans le tissu endom trial. Les facteurs de croissance d clenchent des signaux biochimiques intracellulaires en se liant aux r cepteurs membranaires cellulaires. En g n ral, ces r cepteurs membranaires sont des prot ines kinases qui convertissent un signal extracellulaire en un signal intracellulaire. L'interaction entre le ligand du facteur de croissance et son r cepteur entra ne la dim risation du r cepteur, l'autophosphorylation et l'activation de la tyrosine kinase. Les r cepteurs activ s phosphorylent leur tour les substrats du cytoplasme et d clenchent le syst me de transduction du signal intracellulaire (Fig. 6.6). Le syst me de transduction du signal intracellulaire repose sur les s rine thr onine kinases, les kinases li es src et les prot ines G. Les signaux intracellulaires act
Gynécologie de Novak	ivent les facteurs nucl aires qui r gulent l'expression des g nes. De nombreuses prot ines qui participent au syst me de transduction du signal intracellulaire sont cod es par des proto-oncog nes qui sont divis s en sous-groupes en fonction de leur emplacement cellulaire ou de leur fonction enzymatique (44,45) (Fig. 6.7). Les proto-oncog nes raf et mos codent pour des prot ines ayant une activit s rine thr onine kinase. Ces kinases int grent les signaux provenant de la membrane cellulaire avec ceux qui sont transmis au noyau (46,47). La prot ine kinase C (PKC) est un composant important d'un deuxi me syst me messager qui pr sente une activit s rine thr onine kinase. Cette enzyme joue un r le central dans la phosphorylation, qui est un m canisme g n ral d'activation et de d sactivation des prot ines. Il joue galement un r le important dans le m tabolisme et la division cellulaires (48). La famille des tyrosine kinases Scr est apparent e la PKC et comprend des produits prot iques cod s par les proto-oncog nes scr, yes, fgr, hck, lyn, fyn, lck, alt et fps/fes. Ces prot ines se lient la surface interne de la membrane cellulaire. Les prot ines G sont des prot ines de liaison aux nucl otides de guanyle. Les prot ines h t rotrim riques, ou grandes prot ines G, lient l'activation du r cepteur avec des prot ines effectrices telles que l'ad nylcyclase, qui active la cascade de signalisation kinase d pendante de l'AMPc (49). Les prot ines monom res ou petites prot ines G, cod es par la famille des proto-oncog nes ras, sont d sign es p21 et sont des r gulateurs particuli rement importants des signaux mitog nes. La prot ine p21 Ras pr sente une liaison au guanyl triphosphate (GTP) et une activit GTPase. L'hydrolyse du GTP en diphosphate de guanyle (GDP) met fin l'activit de p21 Ras. La prot ine p21 Ras influence la production de d soxyguanosine (dG) et d'inositol phosphate (IP) 3, la production d'acide arachidonique et le renouvellement de l'IP. Figure 6.5 La r gulation de la fonction ovarienne se produit par des m canismes autocrines, paracrines et endocriniens. La phosphoinositide 3 kinase (PI3) peut tre activ e par divers facteurs de croissance tels que le facteur de croissance d riv des plaquettes (PDGF) ou les r sultats de l'IGF. L'activation de la kinase PI3 entra ne une augmentation des lipides intracellulaires, li s la membrane, du phosphatidylinositol-(3,4)-diphosphate (PIP2) et du phosphatidylinositol-(3,4,5)-triphosphate (PIP3). La prot ine Akt est ensuite phosphoryl e par les kinases d pendantes de PIP3 (PDK) pour une activation compl te. L'Akt activ est lib r de la membrane et provoque des effets en aval qui conduisent une augmentation de la prolif ration cellulaire, la pr vention de l'apoptose, l'invasivit , la r sistance aux m dicaments et la n oangiogen se (50). La prot ine Pten (homologue de la phosphatase et de la tensine de poulet supprim e sur le chromosome 10) est un facteur important dans la voie de la kinase PI3, car elle contrecarre l'activation d'Akt en d phosphorylant PIP3. Les cellules avec un g ne suppresseur de tumeur mut Pten et un manque d'expression fonctionnelle de Pten pr sentent un taux de prolif ration accru et une apoptose diminu e, ce qui pourrait favoriser le d veloppement d'un ph notype malin. Pten est fr quemment mut dans l'ad nocarcinome endom trio de. De plus, un manque d'expression fonctionnelle de Pten a t d crit dans l'endom triose. La cible de la rapamycine chez les mammif res (mTOR) est r gul e par la voie kinase PI3. mTOR est une prot ine kinase s rine/thr onine qui r gule une vari t de processus cellulaires, notamment la prolif ration, la motilit et la traduction (51). mTOR int gre les intrants de diverses voies en amont, y compris l'insuline et les facteurs de croissance comme les prot ines IGF. La voie mTOR fournit des signaux de survie importants pour les cellules canc reuses et a donc t l'un des objectifs du d veloppement de m dicaments cibl s (52). Figure 6.6 Voies de transduction du signal intracellulaire. Par exemple, la rapamycine inhibe mTOR en s'associant son r cepteur intracellulaire FKBP12. Des d riv s de la rapamycine comme l' v rolimus (RAD001) et le temsirolimus (CCI779) ont montr des r sultats prometteurs dans les essais cliniques (53). mTOR fonctionne comme la sous-unit catalytique de deux complexes prot iques diff rents. Parmi les prot ines associ es au complexe mTOR 1 (mTORC1) figurent mTOR, la prot ine r gulatrice associ e mTOR (Raptor) et PRAS40. Ce complexe fonctionne comme un capteur de nutriments et d' nergie et contr le la synth se des prot ines (54). Alors que mTORC1 est activ par l'insuline, les facteurs de croissance, les acides amin s et le stress oxydatif, de faibles niveaux de nutriments, un stress r ducteur et une privation de facteurs de croissance inhibent son activit . Figure 6.7 Les proto-oncog nes sont divis s en sous-groupes en fonction de leur emplacement cellulaire ou de leur fonc
Gynécologie de Novak	tion enzymatique. En revanche, le complexe mTOR 2 (mTORC2) contient, entre autres, mTOR, la prot ine rictor, sensible la rapamycinine, et la prot ine kinase 1 activ e par le stress chez les mammif res (mSIN1). mTORC2 r gule le cytosquelette et phosphoryle Akt (55). Sa r gulation est complexe, mais implique l'insuline, les facteurs de croissance, le s rum et les niveaux de nutriments. Expression des g nes et des prot ines La r gulation de la transcription et de la r plication g n tiques est cruciale pour le fonctionnement normal des cellules filles, des tissus et, en fin de compte, de l'organisme. La transmission de signaux externes au noyau par le biais de la cascade de transduction du signal intracellulaire aboutit la transcription de g nes sp cifiques et la traduction de l'ARNm en prot ines qui affectent finalement la structure, la fonction et la prolif ration de la cellule. Le projet du g nome humain a permis de d terminer la s quence d'ADN de l'ensemble du g nome humain (56). Avec l'ach vement de ce projet, il semble que le g nome haplo de humain contienne 23 000 g nes codant pour des prot ines. Le s quen age du g nome humain est une r alisation scientifique majeure qui ouvre la voie la la porte des tudes plus d taill es de la g nomique structurale et fonctionnelle. La g nomique structurale implique l' tude des structures tridimensionnelles des prot ines en fonction de leurs s quences d'acides amin s. La g nomique fonctionnelle permet de corr ler la structure et la fonction. La prot omique implique l'identification et le catalogage de toutes les prot ines utilis es par une cellule, et la cytomique implique l' tude de la dynamique cellulaire, y compris la r gulation du syst me intracellulaire et la r ponse aux stimuli externes. Le transcriptome est l'ensemble de toutes les mol cules d'ARN, y compris l'ARNm, l'ARNr, l'ARNt et d'autres ARN non codants produits dans une ou une population de cellules. Le transcriptome varie en fonction des conditions environnementales externes et refl te les g nes activement exprim s. Le m tabolome d crit un ensemble de m tabolites petites mol cules, y compris des hormones et des mol cules de signalisation, que l'on trouve dans un seul organisme. Semblable au transcriptome et au prot ome, le m tabolome est sujet des changements rapides (57). Le kinome d'un organisme d crit un ensemble de prot ines kinases, des enzymes cruciales pour les r actions de phosphorylation. Figure 6.8 D veloppement d'un cancer h r ditaire et sporadique d'apr s le mod le g n tique de Knudson deux coups . Toutes les cellules h bergent un all le du g ne suppresseur de tumeur mutant dans le cancer h r ditaire. La perte du deuxi me all le entra ne le ph notype malin. Les cancers sporadiques se d veloppent dans des cellules au g nome normal, n cessitant ainsi l'inactivation des deux all les (deux coups). Le cancer est une maladie g n tique qui r sulte d'une s rie de mutations dans divers g nes du cancer. La croissance cellulaire incontr l e se produit en raison de l'accumulation de mutations somatiques ou de l'h r dit d'une ou plusieurs mutations par la lign e germinale, suivie de mutations somatiques suppl mentaires. La mutation dans des g nes qui sont directement impliqu s dans la croissance et la prolif ration cellulaires normales peut conduire au d veloppement d'une croissance incontr l e, d'une invasion et de m tastases. Selon l'hypoth se de Knudson, qui a t d crite pour la premi re fois chez des enfants atteints de r tinoblastome h r ditaire, deux coups ou mutations dans le g nome d'une cellule sont n cessaires pour qu'un ph notype malin se d veloppe (58). Dans les cancers h r ditaires, le premier coup est pr sent dans le g nome de chaque cellule. Un seul coup suppl mentaire est donc n cessaire pour perturber le bon fonctionnement du deuxi me all le du g ne du cancer. En revanche, les cancers sporadiques se d veloppent dans les cellules sans mutations h r ditaires dans les all les pr disposant au cancer. Dans ce cas, les deux coups doivent se produire dans une seule cellule somatique pour perturber les deux all les du g ne du cancer (Fig. 6.8). La plupart des tumeurs solides adultes n cessitent 5 10 mutations limitant le taux pour acqu rir le ph notype malin. Parmi ces mutations, certaines sont responsables du ph notype du cancer, tandis que d'autres peuvent tre consid r es comme des mutations occasionnelles, comme par exemple l'amplification de g nes adjacents un oncog ne. La preuve la plus convaincante du processus de d veloppement des tumeurs mutag nes est que les taux d'incidence sp cifiques l' ge pour la plupart des tumeurs pith liales humaines augmentent peu pr s la puissance quatre huit du temps coul . Les g nes de susceptibilit au cancer et de gardiens sont divis s en gardiens et gardiens (59). Porte- Les g nes des gardiens contr lent la prolif ration cellulaire et sont divis s en oncog nes et g nes suppresseurs de tumeurs. En g n ra
Gynécologie de Novak	l, les oncog nes stimulent la croissance et la prolif ration cellulaires, et les g nes suppresseurs de tumeurs r duisent le taux de prolif ration cellulaire ou induisent l'apoptose. Les gardiens emp chent le d veloppement de tumeurs en inhibant la croissance ou en favorisant la mort cellulaire. Des exemples de g nes gardiens comprennent le g ne suppresseur de tumeur p53 et le g ne du r tinoblastome. Les g nes gardiens pr servent l'int grit du g nome et sont impliqu s dans la r paration de l'ADN (g nes de stabilit ). L'inactivation des soignants augmente la probabilit de mutations persistantes dans les g nes gardiens et d'autres g nes li s au cancer. Les g nes de r paration des m sappariements de l'ADN, MLH1, MSH2 et MSH6, sont des exemples de g nes gardiens. Cancer h r ditaire La plupart des cancers sont caus s par des mutations somatiques spontan es. Cependant, un petit pourcentage de cancers surviennent sur un fond g nomique h r ditaire. Environ 12% de tous les cancers de l'ovaire et environ 5% des cancers de l'endom tre sont consid r s comme h r ditaires (60,61). Les mutations germinales n cessitent des mutations suppl mentaires un ou plusieurs loci pour que la tumorigen se se produise. Ceux-ci Tableau 6.4 Syndromes canc reux h r ditaires associ s aux tumeurs gyn cologiques Les mutations se produisent par diff rents m canismes, par exemple, par le biais de facteurs environnementaux tels que les rayonnements ionisants ou les mutations des g nes de stabilit . Les caract ristiques des cancers h r ditaires comprennent un diagnostic un ge relativement pr coce et des ant c dents familiaux de cancer, g n ralement d'un syndrome canc reux sp cifique, chez deux parents ou plus. Les syndromes de cancer h r ditaire associ s aux tumeurs gyn cologiques sont r sum s dans le tableau 6.4. Divers m canismes g n tiques et pig n tiques canc rig nes sont d crits. Au niveau g nomique, les mutations du g ne de gain de fonction peuvent conduire une conversion des proto-oncog nes en oncog nes, et les mutations du g ne de perte de fonction peuvent inactiver les g nes suppresseurs de tumeur. Les modifications pig n tiques comprennent la m thylation de l'ADN, qui peut provoquer l'inactivation de l'expression du g ne suppresseur de tumeur en emp chant le bon fonctionnement de la s quence promotrice associ e. Collectivement, ces changements g n tiques et pig n tiques sont responsables du d veloppement d'un cancer caract ris par la capacit des cellules envahir et m tastaser, se d velopper ind pendamment du soutien du facteur de croissance et chapper aux r ponses immunitaires antitumorales. Les oncog nes comprennent une famille de g nes qui r sultent de mutations de gain de fonction de leurs homologues normaux, les proto-oncog nes. La fonction normale des proto-oncog nes est de stimuler la prolif ration dans un contexte contr l . L'activation des oncog nes peut conduire la stimulation de la prolif ration cellulaire et au d veloppement d'un ph notype malin. Les oncog nes ont t initialement d couverts par tumorigen se r trovirale. L'infection virale des cellules de mammif res peut entra ner l'int gration des s quences virales dans la s quence proto-oncog ne de la cellule h te. Le promoteur viral int gr active la transcription de la s quences d'ADN environnantes, y compris le proto-oncog ne. L'am lioration de la transcription des s quences proto-oncog nes entra ne la surexpression des facteurs de croissance, des r cepteurs des facteurs de croissance et des prot ines de transduction du signal, ce qui entra ne une stimulation de la prolif ration cellulaire. L'un des groupes les plus importants d'oncog nes viraux est la famille des g nes ras, qui comprend c-H(Harvey)-ras, c-K(Kirsten)-ras et N(Neuroblastome)-ras. Les g nes suppresseurs de tumeurs sont impliqu s dans le d veloppement de la plupart des cancers et sont g n ralement inactiv s dans un processus en deux tapes dans lequel les deux copies du g ne suppresseur de tumeur sont mut es ou inactiv es par des m canismes pig n tiques tels que la m thylation (62). Le g ne suppresseur de tumeur le plus fr quemment mut dans les cancers humains est p53 (63). La prot ine p53 r gule la transcription d'autres g nes impliqu s dans l'arr t du cycle cellulaire, tels que p21. La r gulation la hausse de l'expression de p53 est induite par les dommages l'ADN et contribue l'arr t du cycle cellulaire, permettant la r paration de l'ADN de se produire. P53 joue galement un r le important dans l'initiation de l'apoptose. Le m canisme d'inactivation le plus courant de p53 diff re du mod le classique deux coups. Dans la plupart des cas, les mutations faux-sens qui modifient un seul acide amin dans le domaine de liaison l'ADN de p53 entra nent une surexpression de la prot ine p53 non fonctionnelle dans le noyau de la cellule. L'identification des g nes suppresseurs de tumeurs a t facilit e par des strat gies de clonage positionnel. Les principales approche
Gynécologie de Novak	s sont les tudes cytog n tiques pour identifier les alt rations chromosomiques dans les chantillons tumoraux, les techniques de liaison l'ADN pour localiser les g nes impliqu s dans la pr disposition h r ditaire au cancer, et l'examen de la perte d'h t rozygotie ou des alt rations all liques parmi les tudes dans les tumeurs sporadiques. L'hybridation g nomique comparative in situ (CGH) permet l'identification par fluorescence du gain et de la perte de chromosomes dans les cancers humains dans le cadre d'une exp rience similaire. La troisi me classe de g nes du cancer est celle des g nes de stabilit , qui favorise la tumorigen se d'une mani re diff rente des g nes suppresseurs de tumeurs ou des oncog nes amplifi s. La fonction principale des g nes de stabilit est la pr servation de la s quence d'ADN correcte lors de la r plication de l'ADN (fonction de gardien) (64). Les erreurs commises lors de la r plication normale de l'ADN ou induites par l'exposition des mutag nes peuvent tre r par es par divers m canismes impliquant des g nes de r paration des m sappariements, des g nes de r paration par excision de type nucl aire et des g nes de r paration par excision de base. L'inactivation des g nes de stabilit conduit potentiellement un taux de mutation plus lev dans tous les g nes. Cependant, seules les mutations dans les oncog nes et les g nes suppresseurs de tumeurs influencent la prolif ration cellulaire et conf rent un avantage de croissance s lective la cellule mutante. Semblable aux g nes suppresseurs de tumeur, les deux all les des g nes de stabilit doivent tre activ s pour provoquer une perte de fonction. La r plication, la transcription et la traduction des g nes sont des processus imparfaits, et la fid lit est inf rieure 100%. Les erreurs g n tiques peuvent entra ner une structure et une fonction anormales des g nes et des prot ines. Des alt rations g nomiques telles que l'amplification g nique, des mutations ponctuelles et des d l tions ou des r arrangements ont t identifi es dans les n oplasmes pr canc reux, malins et b nins de l'appareil g nital f minin (65) (Fig. 6.9). L'amplification fait r f rence une augmentation du nombre de copies d'un g ne. L'amplification am liore l'expression des g nes en augmentant la quantit d'ADN matrice disponible pour la transcription. L'amplification proto-oncog ne est un v nement relativement fr quent dans les tumeurs malignes de l'appareil g nital f minin. Le proto-oncog ne HER2/neu, galement connu sous le nom de c-erbB-2 et HER2, code pour une glycoprot ine transmembranaire de 185 kDa avec une activit tyrosine kinase intrins que. Il appartient une famille de g nes de r cepteurs transmembranaires qui comprend les r cepteurs du facteur de croissance pidermique (erbB-1), erbB-3 et erbB-4. HER2/neu interagit avec une vari t de prot ines cellulaires diff rentes qui augmentent la prolif ration cellulaire. La surexpression de HER2/neu a t d montr e dans environ 30% des cancers du sein, 20% des cancers de l'ovaire avanc s et jusqu' 50% des cancers de l'endom tre (66). Une expression tissulaire lev e de HER2/neu est corr l e une diminution de la survie globale, en particulier chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre. Les mutations ponctuelles d'un g ne peuvent rester sans aucune cons quence sur l'expression et la fonction de la prot ine (polymorphisme g nique). Cependant, les mutations ponctuelles peuvent modifier une s quence de codons et perturber par la suite le fonctionnement normal d'un produit g nique. La famille de g nes ras est un exemple de prot ines cod es par l'oncog ne qui perturbent le syst me de transduction du signal intracellulaire la suite de mutations ponctuelles. Les prot ines Ras transformantes contiennent des mutations ponctuelles dans les codons critiques (c'est- -dire les codons 11, 12, 59, 61) avec diminution de l'activit de la GTPase et expression ult rieure de Ras constitutivement actives. Les mutations ponctuelles du g ne p53 sont les mutations g n tiques les plus courantes d crites dans les tumeurs solides. Ces mutations se produisent des points chauds pr f rentiels qui co ncident avec les r gions les mieux conserv es du g ne. Le g ne suppresseur de tumeur p53 code pour une phosphoprot ine d tectable dans le noyau des cellules normales. Lorsque des dommages l'ADN se produisent, p53 peut arr ter la progression du cycle cellulaire pour permettre l'ADN d' tre r par ou de subir une apoptose. L'absence de fonction de p53 normale dans une cellule canc reuse entra ne une perte de contr le de la prolif ration cellulaire avec une r paration inefficace de l'ADN et une instabilit g n tique. Les mutations du g ne p53 se produisent dans environ 50 % des cancers de l'ovaire avanc s et 30 40 % des cancers de l'endom tre, mais sont rares dans le cancer du col de l'ut rus. Des mutations ponctuelles dans les g nes BRCA1 et BRCA2 peuvent modifier l'activit de ces g nes et pr disposer au
Gynécologie de Novak	d veloppement du cancer du sein et de l'ovaire (67). La fr quence des mutations BRCA1 et BRCA2 dans la population g n rale aux tats-Unis est estim e 1:250. Sp cifique Figure 6.9 Les g nes peuvent tre amplifi s ou subir une mutation, une d l tion ou un r arrangement. Des mutations fondatrices ont t signal es pour divers groupes ethniques. Par exemple, deux mutations BRCA1 (185delAG et 5382insC) et une mutation BRCA2 (6174delT) sont trouv es chez 2,5 % des Juifs ashk nazes d'origine d'Europe centrale et orientale. D'autres mutations fondatrices ont t d crites dans d'autres groupes ethniques, notamment aux Pays-Bas (BRCA1, 2804delAA et plusieurs grandes mutations de d l tion), en Islande (BRCA2, 995del5) et en Su de (BRCA1, 3171ins5). Les prot ines BRCA sont impliqu es dans la r paration de l'ADN. Si l'ADN est endommag , par exemple, par des rayonnements ionisants ou une chimioth rapie, la prot ine BRCA2 se lie la prot ine RAD51, qui est essentielle la r paration des cassures double brin par recombinaison homologue. BRCA2 r gule la disponibilit et l'activit de RAD51 dans cette r action cl . La phosphorylation du complexe BRCA2/RAD51 permet RAD51 de se lier au site de l'ADN et, en conjonction avec plusieurs autres prot ines, m die la r paration de l'ADN par recombinaison homologue. BRCA1 fonctionne au sein d'un r seau complexe d'interactions prot ine-prot ine, m diant la r paration de l'ADN par recombinaison homologue et r gulant la transcription via le complexe de surveillance associ BRCA1 (BASC). Les d l tions et les r arrangements refl tent des changements grossiers dans la matrice d'ADN qui peuvent entra ner la synth se d'un produit prot ique nettement alt r . Les mutations somatiques peuvent impliquer des translocations chromosomiques qui aboutissent des transcrits chim riques avec juxtaposition d'un g ne la r gion r gulatrice d'un autre g ne. Ce type de mutation est le plus souvent signal dans les leuc mies, les lymphomes et les tumeurs m senchymateuses. Le chromosome Philadelphie dans la leuc mie my lo de chronique, par exemple, est le r sultat d'une translocation r ciproque entre un chromosome 9 et un chromosome 22. La s quence d'ADN retir e du chromosome 9 contient le proto-oncog ne c-ABL et s'ins re dans la s quence du g ne BCR sur le chromosome 22 (chromosome Philadelphie). Le produit chim rique du g ne BCR-ABL qui en r sulte fonctionne comme une tyrosine kinase constitutivement active et stimule la prolif ration cellulaire par des m canismes tels que l'augmentation des facteurs de croissance. Le polymorphisme mononucl otidique (SNP) d crit une variation de la s quence d'ADN (68). Les nucl otides simples du g nome diff rent entre les chromosomes appari s chez un individu ou entre deux individus. Par exemple, les s quences TGACTA et TCACTA contiennent un seul changement dans le deuxi me nucl otide de la guanine (G) la cytosine (C). Il en r sulte un all le G et C pour cette s quence g n tique particuli re. Les SNP peuvent se produire dans des s quences codantes ou non codantes de g nes ou dans les r gions interg niques. Les SNP peuvent ne pas modifier la s quence d'acides amin s de la prot ine produite (SNP synonymes) ou produire un peptide diff rent (SNP non synonymes). Si les SNP sont situ s dans des r gions non codantes, divers autres processus tels que l' pissage des g nes ou la liaison aux facteurs de transcription peuvent tre affect s. La fr quence des SNP dans une population donn e est fournie par la fr quence de l'all le mineur. Cette fr quence diff re selon les groupes ethniques et les zones g ographiques. Les SNP taient associ s diverses maladies humaines, y compris le cancer. Ils influencent galement l'effet du traitement m dicamenteux et des r ponses aux agents pathog nes et aux produits chimiques (69). Les SNP sont importants pour la comparaison entre les g nomes de diff rentes populations, par exemple en fournissant des informations sur la susceptibilit de certaines populations d velopper des cancers sp cifiques (70). Le projet d'atlas du g nome du cancer En 2006, l'Institut national du cancer et l'Institut national de recherche sur le g nome humain ont lanc le projet d'atlas du g nome du cancer (TCGA). L'objectif du projet est de fournir une caract risation g nomique compl te et une analyse s quentielle des maladies canc reuses. La phase initiale comprenait le glioblastome multiforme, le cancer du poumon et de l'ovaire (71,72). De nombreux autres types de tumeurs seront ajout s l'analyse. Le TCGA tire parti des techniques d'analyse g nomique haut d bit, notamment le profilage de l'expression g nique, le g notypage SNP, le profilage de la variation du nombre de copies, le profilage de la m thylation l' chelle du g nome, le profilage des microARN et le s quen age des exons (73). Ces donn es sont accessibles aux chercheurs via la page Web TCGA (74). Le syst me immunitaire joue un r le essentiel dans les m canismes de d fense de l'h te, en
Gynécologie de Novak	particulier la r ponse aux infections et la transformation n oplasique. Notre meilleure compr hension de la r gulation du syst me immunitaire ouvre la voie au d veloppement de nouvelles approches immunoth rapeutiques et immunodiagnostiques. Le syst me immunitaire humain a le potentiel de r pondre aux cellules anormales ou tumorales de diverses mani res. Certaines de ces r ponses immunitaires se produisent de mani re inn e ou non sp cifique l'antig ne, tandis que d'autres sont adaptatives ou sp cifiques l'antig ne. Les r ponses adaptatives sont sp cifiques un antig ne donn . L' tablissement d'une r ponse m moire permet une r ponse plus rapide et plus vigoureuse au m me antig ne lors de rencontres futures. Divers m canismes immunitaires inn s et adaptatifs sont impliqu s dans les r ponses aux tumeurs, y compris la cytotoxicit dirig e vers les cellules tumorales m di es par les lymphocytes T cytotoxiques, les cellules tueuses naturelles (NK), les macrophages et la cytotoxicit d pendante des anticorps m di e par l'activation de la compl mentation (75). Les r ponses immunitaires adaptatives ou sp cifiques comprennent les r ponses humorales et cellulaires. Les r ponses immunitaires humorales font r f rence la production d'anticorps. Les anticorps sont des mol cules bifonctionnelles compos es d'une r gion variable avec des sites de liaison l'antig ne sp cifiques, combin e une r gion constante qui dirige les activit s biologiques de l'anticorps, telles que la liaison aux cellules phagocytaires ou l'activation du compl ment. Les r ponses immunitaires cellulaires sont des r ponses immunitaires sp cifiques l'antig ne m di es directement par les cellules immunitaires activ es plut t que par la production d'anticorps. La distinction entre les r ponses humorale et cellulaire est historique et provient de l'observation exp rimentale selon laquelle la fonction immunitaire humorale peut tre transf r e par le s rum, tandis que la fonction immunitaire cellulaire n cessite le transfert de cellules. La plupart des r ponses immunitaires comprennent la fois des composants humoraux et cellulaires. Plusieurs types de cellules, y compris des cellules des lign es my lo des et lympho des, composent le syst me immunitaire. Des r ponses immunitaires humorales et cellulaires sp cifiques des antig nes trangers impliquent l'action coordonn e de populations de lymphocytes Les lymphocytes B, l'immunit hormonale et les anticorps monoclonaux fonctionnent de concert les uns avec les autres et avec les cellules phagocytaires (macrophages). Ces interactions cellulaires comprennent la fois les interactions apparent es directes impliquant un contact de cellule cellule et les interactions cellulaires impliquant la s cr tion et la r ponse des cytokines ou des lymphokines. Les cellules lympho des se trouvent dans les tissus lympho des, tels que les ganglions lymphatiques ou la rate, ou dans la circulation p riph rique. Les cellules qui composent le syst me immunitaire proviennent de cellules souches de la moelle osseuse. Les lymphocytes B synth tisent et s cr tent des anticorps. Les lymphocytes B matures, sensibles l'antig ne, se d veloppent partir de pr -lymphocytes B (prog niteurs de lymphocytes B engag s) et se diff rencient pour devenir des plasmocytes, qui produisent de grandes quantit s d'anticorps. Les cellules pr -B proviennent des cellules souches de la moelle osseuse chez l'adulte apr s r arrangement des g nes des immunoglobulines partir de leur configuration germinale. Les lymphocytes B matures expriment des mol cules d'immunoglobuline la surface des cellules qui fonctionnent comme des r cepteurs pour l'antig ne. Lors de l'interaction avec l'antig ne, les lymphocytes B matures r agissent pour devenir des cellules productrices d'anticorps. Le processus n cessite la pr sence de signaux de stimulation et de cytokines appropri s entre cellules. Les anticorps monoclonaux sont dirig s contre un d terminant antig nique sp cifique. En revanche, les anticorps polyclonaux d tectent plusieurs pitopes qui peuvent tre pr sent s par une seule prot ine ou un panel de prot ines. La production in vitro d'anticorps monoclonaux, mise au point par Kohler et Milstein dans les ann es 1970, est devenue un outil diagnostique et th rapeutique inestimable, en particulier pour la prise en charge des tumeurs malignes (76). L'antig ne tumoral CA125, par exemple, a t d tect dans un criblage d'anticorps g n r s contre des lign es cellulaires de cancer de l'ovaire. Un dosage radio-immunologique est largement utilis pour mesurer le CA125 dans le s rum des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire et guider les d cisions de traitement. Les approches th rapeutiques ont utilis des anticorps monoclonaux conjugu s des immunotoxines dirig s contre les antig nes de l'ad nocarcinome ovarien humain. Ces anticorps induisent la destruction des cellules tumorales et peuvent prolonger la survie chez les souris implant es avec u
Gynécologie de Novak	ne lign e cellulaire de cancer de l'ovaire humain. Cependant, certains obstacles limitent l'utilisation clinique des anticorps monoclonaux, notamment l'h t rog n it antig nique des cellules tumorales, la modulation des antig nes associ s la tumeur et la r activit crois e de l'h te normal et des antig nes associ s la tumeur. Aucun antig ne sp cifique de la tumeur n'a t identifi . Tous les antig nes tumoraux doivent tre consid r s comme des antig nes li s la tumeur car ils sont exprim s sur les tissus malins et non malins. tant donn que la plupart des anticorps monoclonaux sont murins, le syst me immunitaire de l'h te peut reconna tre et r pondre ces prot ines de souris trang res. L'utilisation d'anticorps monoclonaux g n tiquement modifi s compos s de r gions constantes humaines avec des r gions variables murines sp cifiques r actives l'antig ne peut entra ner une r duction de l'antig nicit . Les lymphocytes T jouent un r le central dans la g n ration des r ponses immunitaires en agissant comme des cellules auxiliaires dans les r ponses immunitaires humorales et cellulaires et en agissant comme des cellules effectrices dans les r ponses cellulaires. Les pr curseurs des lymphocytes T proviennent de la moelle osseuse et se d placent vers le thymus, o ils deviennent des lymphocytes T fonctionnels. Au cours de leur maturation thymique, les lymphocytes T capables de reconna tre l'antig ne dans le contexte des mol cules du complexe majeur d'histocompatibilit (CMH) sont s lectionn s, tandis que les lymphocytes T auto-r pondeurs sont limin s (75). Les lymphocytes T peuvent tre distingu s des autres types de lymphocytes par leur ph notype de surface cellulaire, bas sur le mod le d'expression de diverses mol cules et par des diff rences dans leurs fonctions biologiques. Tous les lymphocytes T matures expriment certaines mol cules de surface cellulaire, telles que le complexe mol culaire CD3 (Cluster Ded terminant 3) et le r cepteur antig nique des lymphocytes T, qui se trouve en troite association avec le complexe CD3. Les lymphocytes T reconnaissent l'antig ne par le r cepteur de l'antig ne des lymphocytes T (TCR) de surface cellulaire. La structure et l'organisation de cette mol cule sont similaires celles des mol cules d'anticorps, qui sont les r cepteurs des cellules B de l'antig ne. Au cours du d veloppement des lymphocytes T, le g ne du r cepteur des lymphocytes T subit des arrangements g n tiques similaires ceux observ s dans les lymphocytes B, mais il existe des diff rences importantes entre les r cepteurs antig niques des lymphocytes B et des lymphocytes T. Le r cepteur des lymphocytes T n'est pas s cr t et sa structure est quelque peu diff rente de celle des mol cules d'anticorps. La fa on dont les r cepteurs des cellules B et T interagissent avec les antig nes est tr s diff rente. Les lymphocytes T ne peuvent r pondre aux antig nes que lorsque ces antig nes sont pr sent s en association avec des mol cules du CMH sur les cellules pr sentatrices d'antig nes. La pr sentation efficace de l'antig ne implique le traitement de l'antig ne en petits fragments de peptide l'int rieur de la cellule pr sentatrice de l'antig ne et la pr sentation ult rieure de ces fragments d'antig ne en association avec des mol cules du CMH exprim es la surface de la cellule pr sentatrice d'antig ne. Les lymphocytes T ne peuvent r pondre aux antig nes que lorsqu'ils sont pr sent s de cette mani re, contrairement aux lymphocytes B, qui peuvent se lier directement aux antig nes, sans traitement ni pr sentation par les cellules pr sentatrices d'antig nes (75). Il existe deux sous-ensembles principaux de lymphocytes T matures qui sont ph notypiquement et fonctionnellement distincts : les lymphocytes T auxiliaires/inducteurs, qui expriment le marqueur de surface des cellules CD4, et le Cellules T-cytotoxiques, qui expriment le marqueur CD8. L'expression de ces marqueurs est acquise lors du passage des lymphocytes T travers le thymus. Les lymphocytes T CD4 peuvent aider les lymphocytes B, entra nant la production d'anticorps par les lymphocytes B, et interagir avec l'antig ne pr sent par les cellules pr sentatrices d'antig ne en association avec les mol cules du CMH de classe II. Les lymphocytes T CD4 peuvent agir comme des cellules auxiliaires pour d'autres lymphocytes T. Les lymphocytes T CD8 comprennent des cellules cytotoxiques (cellules capables de tuer les cellules cibles portant les antig nes appropri s) et interagissent avec l'antig ne pr sent sur les cellules cibles en association avec des mol cules du CMH de classe I. Ces lymphocytes T peuvent inhiber les fonctions biologiques des lymphocytes B ou d'autres lymphocytes T (75). Bien que le r le biologique principal des lymphocytes T cytotoxiques (CTL) semble tre la lyse des cellules autologues infect es par le virus, les lymphocytes T immunitaires cytotoxiques peuvent intervenir directement dans la lyse des cellules tumorales. On peut suppose
Gynécologie de Novak	r que les CTL reconnaissent les antig nes associ s aux mol cules du CMH de classe I sur les cellules tumorales par le biais de leur r cepteur de lymphocytes T sp cifique l'antig ne, d clenchant une s rie d' v nements qui aboutissent finalement la lyse de la cellule cible. Les monocytes et les macrophages, qui sont des cellules my lo des, jouent un r le important dans les r ponses immunitaires inn es et adaptatives. Les macrophages jouent un r le cl dans la g n ration des r ponses immunitaires. Les lymphocytes T ne r pondent pas aux antig nes trangers moins que ces antig nes ne soient trait s et pr sent s par les cellules pr sentatrices d'antig nes. Les macrophages (et les lymphocytes B et les cellules dendritiques) expriment des mol cules du CMH de classe II et sont des cellules pr sentatrices d'antig nes efficaces pour les lymphocytes T CD4. Les lymphocytes T inducteurs auxiliaires (CD4) qui portent un r cepteur de lymphocytes T d'antig ne et d'auto-sp cificit appropri s sont activ s par cette cellule pr sentatrice d'antig ne pour fournir de l'aide (divers facteurs lymphokines qui induisent l'activation d'autres lymphocytes). En plus de leur r le de cellules pr sentatrices d'antig nes, les macrophages jouent un r le important dans les r ponses inn es en ing rant et en tuant des micro-organismes. Les macrophages activ s, en plus de leurs nombreuses autres capacit s fonctionnelles, peuvent agir comme des cellules tueuses cytotoxiques et antitumorales. Les cellules tueuses naturelles sont des cellules effectrices d'un type inn de r ponse immunitaire : la destruction non sp cifique des cellules tumorales et des cellules infect es par le virus. Par cons quent, l'activit NK repr sente une forme inn e d'immunit qui ne n cessite pas de r ponse adaptative et m moire pour une fonction biologique optimale, mais l'activit antitumorale peut tre augment e par l'exposition plusieurs agents, en particulier des cytokines telles que l'interleukine-2 (IL-2). De mani re caract ristique, les cellules NK ont une morphologie lymphocytaire granulaire importante. Les cellules NK pr sentent un motif de marqueurs de surface cellulaire qui diff re de ceux caract ristiques des cellules T ou B. Les cellules NK peuvent exprimer un r cepteur pour la partie fragment cristallisable (Fc) des anticorps et d'autres marqueurs associ s aux NK. Les cellules NK semblent tre fonctionnellement et ph notypiquement h t rog nes par rapport aux cellules T ou B. Les cellules qui peuvent effectuer une cytotoxicit cellulaire d pendante des anticorps, ou cytotoxicit cibl e par les anticorps, sont des cellules de type NK. La cytotoxicit cellulaire d pendante des anticorps par les cellules de type NK a entra n la lyse des cellules tumorales in vitro. Les m canismes de cette destruction des cellules tumorales ne sont pas clairement compris, bien qu'un contact cellulaire troit entre la cellule effectrice et la cellule cible semble tre n cessaire. Cytokines, lymphokines et m diateurs immunitaires De nombreux v nements dans la g n ration des r ponses immunitaires (ainsi que pendant la phase effectrice des r ponses immunitaires) n cessitent ou sont renforc s par des cytokines, qui sont des mol cules m diatrices solubles (tableau 6.5) (77-92). Les cytokines sont pl iotropes en ce sens qu'elles ont de multiples fonctions biologiques qui d pendent du type de cellule cible ou de son tat de maturation. Les cytokines sont h t rog nes en ce sens que la plupart des cytokines partagent peu d'homologie structurelle ou d'acides amin s. Les cytokines sont appel es monokines si elles sont d riv es de monocytes, lymphokines si elles sont d riv es de lymphocytes, interleukines si elles exercent leur action sur les leucocytes, ou interf rons (IFN) si elles ont des effets antiviraux. Ils sont produits par une grande vari t de types de cellules et semblent jouer un r le important dans de nombreuses r ponses biologiques en dehors de la r ponse immunitaire, telles que l'inflammation ou l'h matopo se. Ils peuvent galement tre impliqu s dans la physiopathologie d'un large ventail de maladies et pr sentent un grand potentiel en tant qu'agents th rapeutiques dans l'immunoth rapie du cancer. Bien que les cytokines soient un groupe h t rog ne de prot ines, elles partagent certaines caract ristiques. Par exemple, la plupart des cytokines sont des prot ines glycosyl es s cr t es de poids mol culaire faible interm diaire (10-60 kd). Ils sont impliqu s dans l'immunit et l'inflammation, sont produits de mani re transitoire et locale (ils agissent de mani re autocrine et paracrine plut t qu'endocrinienne), sont extr mement puissants de petites concentrations et interagissent avec des r cepteurs cellulaires de haute affinit sp cifiques chaque cytokine. La liaison des cytokines la surface cellulaire par des r cepteurs sp cifiques entra ne une transduction du signal suivie de modifications de l'expression des g nes et, finalement, de modifications de
Gynécologie de Novak	la prolif ration cellulaire ou d'une alt ration du comportement cellulaire, ou des deux. Leurs actions biologiques se chevauchent, et l'exposition des cellules r actives plusieurs cytokines peut entra ner des effets biologiques synergiques ou antagonistes. Tableau 6.5 Sources, cellules cibles et activit s biologiques des cytokines impliqu es dans les r ponses immunitaires IL-1, interleukine-1 ; TH1, lymphocyte T auxiliaire de type 1 ; cellules NK, cellules tueuses naturelles ; TH2, lymphocyte T auxiliaire de type 2 ; IgE, immunoglobuline E ; MHCII, complexe majeur d'histocompatibilit de classe II ; Ag, antig ne ; IFN, interf ron ; TNF, facteur de n crose tumorale. Modifi de Berek JS, Martinez-Maza O. Immunologie et immunoth rapie. Arriv es : Lawton FG, Neijt JP, Swenerton KD. Cancer pith lial de l'ovaire. Londres, Angleterre : BMJ, 1995 : 224, avec autorisation. Des sous-ensembles de lymphocytes T caract ris s par la s cr tion de mod les distincts de cytokines ont t identifi s. TH1 et TH2 sont deux sous-populations de lymphocytes T auxiliaires qui contr lent la nature d'une r ponse immunitaire en s cr tant un ensemble caract ristique et mutuellement antagoniste de cytokines : les clones de TH1 produisent l'IL-2 et l'IFN- , tandis que les clones TH2 produisent l'IL-4, l'IL-5 et l'IL-10 (86). Une dichotomie similaire entre les r ponses de type TH1 et TH2 a t signal e chez l'homme (87,88). L'IL-10 humaine inhibe la production d'IFN- et d'autres cytokines par les cellules mononucl es du sang p riph rique humain et en supprimant la lib ration de cytokines (IL-1, IL-6, IL-8 et TNF- ) par les monocytes activ s (89-92). L'IL-10 r gule la baisse l'expression du CMH de classe II sur les monocytes, ce qui entra ne une forte r duction de la capacit de pr sentation de l'antig ne de ces cellules (92). Ensemble, ces observations soutiennent le concept selon lequel l'IL-10 joue un r le important en tant que cytokine immuno-inhibitrice. D'autres sous-ensembles de lymphocytes T ont t identifi s, notamment des lymphocytes Th17 et des lymphocytes T r gulateurs (Treg). Les cellules Th17 sont un sous-ensemble distinct et pro-inflammatoire des lymphocytes T, qui se caract rise fonctionnellement par une protection m diatrice contre les bact ries extracellulaires et par son r le pathog ne dans les maladies auto-immunes (93 98). Cellules Th17 produisent de mani re caract ristique l'IL-17, la CXCL13 (une chimiokine stimulatrice cellules B), l'IL-6 et le TNF- , contrairement aux cellules Th2, qui produisent de mani re caract ristique l'IL-4, l'IL-5, l'IL-9 et l'IL-13, ou les cellules Th1, qui produisent l'IFN- (Fig. 6.2). Les cellules Treg constituent un autre sous-ensemble de cellules T CD4 positives qui participe au maintien de l'autotol rance immunitaire en supprimant activement l'activation et l'expansion des lymphocytes autor actifs. Les cellules Treg sont caract ris es par l'expression de CD25 (la cha ne r ceptrice de l'IL-2) et du facteur de transcription FoxP3 (99,100). On pense que l'activit des cellules Treg est importante dans la pr vention du d veloppement de maladies auto-immunes. L' limination des Treg peut am liorer les r ponses immunitaires contre les agents infectieux ou le cancer. Bien qu'il reste encore beaucoup apprendre sur le r le de l'activit des Treg dans l'immunit antitumorale, il est clair que ces cellules peuvent jouer un r le dans la modulation des r ponses de l'h te au cancer. tant donn que les cancers pith liales de l'ovaire restent g n ralement confin s la cavit p riton ale, m me aux stades avanc s de la maladie, il a t sugg r que la croissance du cancer de l'ovaire intrap riton ale pourrait tre li e une d ficience locale des m canismes effecteurs immunitaires antitumoraux (102,103). Des tudes ont montr que le liquide ascitique de patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire contenait des concentrations accrues d'IL-10 (102). Diverses autres cytokines sont observ es dans le liquide ascitique obtenu chez les femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire, notamment l'IL-6, l'IL-10, le TNF- , le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) et le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) (103). Une tendance similaire a t observ e dans les chantillons de s rum de femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire pr sentant des l vations de l'IL-6 et de l'IL-10. Le TNF- est une cytokine qui peut tre directement cytotoxique pour les cellules tumorales, peut augmenter la cytotoxicit cellulaire m di e par les cellules immunitaires et peut activer les macrophages et induire la s cr tion de monokines. Les autres activit s biologiques du TNF- comprennent l'induction de la cachexie, de l'inflammation et de la fi vre ; C'est un m diateur important du choc endotoxique. Les cytokines sont extraordinairement pl iotropes avec un ventail d concertant d'activit s biologiques, y compris certaines en dehors du syst me immunitaire (55,56,77,83
Gynécologie de Novak	). tant donn que certaines cytokines ont des effets antitumoraux et immunitaires directs ou indirects, plusieurs de ces facteurs sont utilis s dans le traitement exp rimental du cancer. Les r les pr cis des cytokines dans les r ponses antitumorales n'ont pas t lucid s. Les cytokines peuvent exercer des effets antitumoraux par de nombreuses activit s directes ou indirectes diff rentes. Il est possible qu'une seule cytokine puisse augmenter directement la croissance tumorale en agissant comme un facteur de croissance tout en augmentant les r ponses immunitaires dirig es vers la tumeur. Le potentiel des cytokines augmenter les r ponses immunitaires antitumorales a t test dans le cadre d'une immunoth rapie adoptive exp rimentale en exposant les cellules sanguines p riph riques du patient ou les lymphocytes infiltrant la tumeur des cytokines telles que l'IL-2 in vitro, g n rant ainsi des cellules activ es avec des effets antitumoraux qui peuvent tre restitu es au patient (104 106). Certaines cytokines peuvent exercer des effets antitumoraux directs. Le facteur de n crose tumorale peut induire la mort cellulaire dans les cellules tumorales sensibles. Les effets des cytokines sur les patients atteints de cancer pourraient tre modul s par des r cepteurs solubles ou des facteurs bloquants. Par exemple, des facteurs bloquants pour le TNF et pour la lymphotoxine ont t trouv s dans le liquide ascitique de patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire (106). De tels facteurs pourraient inhiber les effets cytolytiques du TNF ou de la lymphotoxine et devraient tre pris en compte dans la conception des essais cliniques de perfusion intrap riton ale de ces cytokines. Les cytokines ont des effets d'augmentation de la croissance sur les cellules tumorales en plus d'induire des effets antitumoraux. Ils peuvent agir comme facteurs de croissance autocrines ou paracrines pour les cellules tumorales humaines, y compris celles d'origine non lympho de. Par exemple, l'IL-6 (qui est produite par divers types de cellules tumorales humaines) peut agir comme facteur de croissance pour le my lome humain, le sarcome de Kaposi, le carcinome r nal et les cellules canc reuses pith liales de l'ovaire (77-83). Les cytokines ont une grande valeur potentielle dans le traitement du cancer, mais en raison de leurs effets biologiques multiples, voire contradictoires, une compr hension approfondie de la biologie des cytokines est essentielle pour leur utilisation r ussie (104-117). La biologie cellulaire se caract rise par une redondance et un chevauchement fonctionnel consid rables, de sorte qu'un d faut dans un m canisme ne compromet pas invariablement la fonction de la cellule. Lorsqu'un nombre suffisant d'anomalies de structure et de fonction se produisent, l'activit cellulaire normale est compromise et il en r sulte une croissance ou une mort cellulaire incontr l e. L'un ou l'autre des param tres peut r sulter de mutations g n tiques accumul es au fil du temps. On identifie des facteurs qui augmentent la probabilit de mutations g n tiques, compromettent la biologie cellulaire normale et peuvent augmenter le risque de cancer. La chimioth rapie forte dose avec soutien par cellules souches peut pr senter un risque accru de d velopper une vari t de n oplasmes solides. Ces exemples illustrent l'importance de la fonction immunitaire dans la surveillance de l'h te pour les cellules transform es. Un autre exemple d'alt ration de la fonction immunitaire qui peut tre li au d veloppement de la dysplasie cervicale est l'alt ration de la fonction immunitaire de la muqueuse qui se produit chez les femmes qui fument des cigarettes (60). La population de cellules de Langerhans du col de l'ut rus est diminu e chez les femmes qui fument. Les cellules de Langerhans sont responsables du traitement de l'antig ne. On postule qu'une r duction de ces cellules augmente la probabilit de r ussite de l'infection par le VPH du col de l'ut rus. Le r le de l'alimentation dans la pr vention des maladies et la pr disposition est largement reconnu, mais mal compris (116,121). L'apport en graisses alimentaires est corr l au risque de cancer du c lon et du sein. Les fibres sont consid r es comme protectrices contre le cancer du c lon. En ce qui concerne le syst me reproducteur f minin, les tudes pid miologiques donnent des r sultats contradictoires. Les carences en acide folique et en vitamines A et C taient associ es au d veloppement de la dysplasie cervicale et du cancer du col de l'ut rus. Des recherches consid rables doivent tre men es pour clarifier l'impact de l'alimentation sur la pr vention et le d veloppement du cancer. 1. Taylor AM, McConville CM, Byrd PJ. Cancer et troubles du traitement de l'ADN. Br Med Bull 1994 ; 50:708 717. 2. Kraemer KH, Levy DD, Parris CN, et al. Xerodermapigmentosum et troubles apparent s : examen du lien entre la r paration d fectueuse de l'ADN et le cancer. J Invest Dermatol 1994 ; 103[Suppl 5] :96S 101S.
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Gynécologie de Novak	e d'ensemble : un aper u de la fa on dont le syst me reproducteur des femmes est con u pour fonctionner. La neuroendocrinologie repr sente des facettes de deux domaines traditionnels de la m decine : l'endocrinologie, qui est l' tude des hormones (c'est- -dire des substances s cr t es dans la circulation sanguine qui ont des actions diverses des sites loign s du point de s cr tion), et les neurosciences, qui sont l' tude de l'action des neurones. La d couverte de neurones qui transmettent des impulsions et s cr tent leurs produits dans le syst me vasculaire pour fonctionner comme des hormones, un processus connu sous le nom de neuros cr tion, d montre que les deux syst mes sont intimement li s. Par exemple, le cycle menstruel est r gul par la r troaction des hormones sur le tissu neural du syst me nerveux central (SNC). Hypothalamus L'hypothalamus est une petite structure neurale situ e la base du cerveau, au-dessus du chiasma optique et au-dessous du troisi me ventricule (Fig. 7.1). Il est connect directement l'hypophyse et est la partie du cerveau qui est la source de nombreuses s cr tions hypophysaires. Anatomiquement, l'hypothalamus est divis en trois zones : p riventriculaire (adjacente au troisi me ventricule), m diale (principalement des corps cellulaires) et lat rale (principalement axonale). Chaque zone est subdivis e en structures appel es noyaux, qui repr sentent des emplacements de concentrations de types similaires de corps cellulaires neuronaux (Fig. 7.2). L'hypothalamus n'est pas une structure isol e au sein du SNC ; Au lieu de cela, il a de multiples interconnexions avec d'autres r gions du cerveau. En plus des voies bien connues de sortie hypothalamique vers l'hypophyse, il existe de nombreuses voies de sortie moins bien caract ris es vers diverses r gions du cerveau, y compris le syst me limbique (amygdale et hippocampe), le thalamus et le pont (1). Beaucoup de ces voies forment des boucles de r troaction vers des zones fournissant des informations neuronales l'hypothalamus. Il existe plusieurs niveaux de r troaction l'hypothalamus et sont connus sous le nom de boucles de r troaction longues, courtes et ultracourtes. La longue boucle de r troaction est compos e d'une entr e endocrinienne Figure 7.1 L'hypothalamus et ses connexions neurologiques l'hypophyse. Figure 7.2 Les corps cellulaires neuronaux de l'hypothalamus. hormones circulantes, tout comme la r troaction des androg nes et des strog nes sur les r cepteurs st ro diens est pr sente dans l'hypothalamus (2,3). De m me, les hormones hypophysaires peuvent retourner l'hypothalamus et servir d'importants fonctions r gulatrices en r troaction en boucle courte. Enfin, les s cr tions hypothalamiques peuvent tre renvoy es directement l'hypothalamus lui-m me dans une boucle de r troaction ultracourte. Les principaux produits s cr toires de l'hypothalamus sont les facteurs de lib ration de l'hypophyse (Fig. 7.3) : 1. L'hormone de lib ration des gonadotrophines (GnRH), qui contr le la s cr tion de l'hormone lut inisante (LH) et de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) 2. L'hormone de lib ration de la corticotrophine (CRH), qui contr le la lib ration de l'hormone adr nocorticotrope (ACTH) 3. L'hormone de lib ration de l'hormone de croissance (GHRH), qui r gule la lib ration de l'hormone de croissance (GH) 4. L'hormone de lib ration de la thyrotropine (TRH), qui r gule la s cr tion de l'hormone stimulant la thyro de (TSH) L'hypothalamus est la source de toute la production d'hormones neurohypophysaires. L'hypophyse neurale post rieure peut tre consid r e comme une extension directe de l'hypothalamus reli par la tige infundibulaire en forme de doigt. Les capillaires de l' minence m diane diff rent de ceux des autres r gions du cerveau. Contrairement aux jonctions serr es habituelles qui existent entre les cellules adjacentes de la muqueuse endoth liale capillaire, les capillaires de cette r gion sont fenestr s de la m me mani re que les capillaires l'ext rieur du SNC. En cons quence, il n'y a pas de barri re h mato-enc phalique dans l' minence m diane. Hypophyse L'hypophyse est divis e en trois r gions ou lobes : ant rieur, interm diaire et post rieur. L'hypophyse ant rieure (ad nohypophyse) est tr s diff rente structurellement de l'hypophyse neurale post rieure (neurohypophyse), qui est une extension physique directe de l'hypothalamus. L'ad nohypophyse est d riv e embryologiquement de l'ectoderme pidermique partir d'un repliement de la poche de Rathke. Par cons quent, il n'est pas compos de tissu neural, comme l'est l'hypophyse post rieure, et n'a pas de connexions neuronales directes avec l'hypothalamus. Au lieu de cela, il existe une relation anatomique unique qui combine des l ments de production neuronale et de s cr tion endocrinienne. L'ad nohypophyse elle-m me n'a pas d'apport direct en sang art riel. Sa principale source de flux sanguin est galement sa source d'entr e hypothalamique, les va
Gynécologie de Novak	isseaux portes. Le flux sanguin dans ces vaisseaux portes se fait principalement de l'hypothalamus vers l'hypophyse. Le sang est fourni l'hypophyse post rieure par les art res hypophysaires sup rieures, moyennes et inf rieures. En revanche, l'hypophyse ant rieure n'a pas d'apport sanguin art riel direct. Au lieu de cela, il re oit du sang via un riche plexus capillaire des vaisseaux portes qui prend naissance dans l' minence m diane de l'hypothalamus et descend le long de la tige pituitaire. Ce sch ma n'est cependant pas absolu et un flux sanguin r trograde s'est produit (4). Ce flux sanguin, combin l'emplacement de l' minence m diane l'ext rieur de la barri re h mato-enc phalique, permet un contr le par r troaction bidirectionnelle entre les deux structures. Figure 7.3 Les produits s cr toires hypothalamiques fonctionnent comme des facteurs de lib ration de l'hypophyse qui contr lent la fonction endocrinienne des ovaires, de la thyro de et des glandes surr nales. Les cellules s cr toires sp cifiques de l'hypophyse ant rieure sont class es en fonction de leurs sch mas de coloration l'h matoxyline et l' osine. Les cellules acidophiles s cr tent principalement de la GH et de la prolactine et, un degr variable, de l'ACTH (5). Les gonadotrophines sont s cr t es par les cellules basophiles, et la TSH est s cr t e par les chromophobes coloration neutre. La GnRH ( galement appel e hormone de lib ration de l'hormone lut inisante, ou LHRH) est le facteur de contr le de la s cr tion de gonadotrophine (6). Il s'agit d'un d capeptide produit par des neurones avec des corps cellulaires principalement dans le noyau arqu de l'hypothalamus (7 9) (Fig. 7.4). Embryologiquement, ces neurones prennent naissance dans la fosse olfactive, puis migrent vers leurs emplacements adultes (10). Ces neurones s cr tant de la GnRH projettent des axones qui se terminent sur les vaisseaux portes l' minence m diane o la GnRH est s cr t e pour tre transmise l'hypophyse ant rieure. Moins claires en fonction sont de multiples autres projections secondaires de neurones GnRH vers des emplacements dans le SNC. Le g ne qui code pour la GnRH produit une prot ine pr curseur de 92 acides amin s, qui contient le d capeptide de la GnRH et un peptide de 56 acides amin s connu sous le nom de peptide associ la GnRH (GAP). Le GAP est un puissant inhibiteur de la s cr tion de prolactine et un stimulateur de la lib ration de gonadotrophines. La GnRH est unique parmi les hormones de lib ration en ce sens qu'elle r gule simultan ment la s cr tion de deux hormones : la FSH et la LH. Il est galement unique parmi les hormones du corps car il doit tre s cr t de mani re pulsatile pour tre efficace, et la lib ration pulsatile de GnRH influence la lib ration des deux gonadotrophines (11-13). En utilisant des animaux qui avaient subi une destruction lectrique du noyau arqu et qui ne pr sentaient pas de niveaux d tectables de gonadotrophines, une s rie d'exp riences a t r alis e avec des doses et des intervalles variables de perfusion de GnRH (13,14). Des perfusions continuelles n'ont pas entra n de s cr tion de gonadotrophine, tandis qu'un sch ma pulsatile a conduit des sch mas de s cr tion physiologique et une croissance folliculaire. L'exposition continue du gonadotrophe hypophysaire la GnRH entra ne un ph nom ne appel r gulation n gative, par lequel le nombre de r cepteurs GnRH de surface des cellules gonadotrophes est diminu (15). De m me, une exposition intermittente la GnRH va r guler la hausse ou amorcer automatiquement le gonadotrophe pour augmenter son nombre de r cepteurs GnRH (16). Cela permet la cellule d'avoir une plus grande r ponse l'exposition ult rieure la GnRH. Semblable aux cellules lectriques intrins ques du stimulateur cardiaque du c ur, cette action repr sente tr s probablement une propri t intrins que du neurone s cr tant de la GnRH, bien qu'elle soit sujette la modulation par diverses entr es neuronales et hormonales dans l'hypothalamus. La s cr tion pulsatile continue de GnRH est n cessaire car la GnRH a une demi-vie extr mement courte (seulement 2 4 minutes) en raison d'un clivage prot olytique rapide. La s cr tion pulsatile de GnRH varie en fr quence et en amplitude tout au long du cycle menstruel et est troitement r gul e (17,18) (Fig. 7.5). La phase folliculaire est caract ris e par des impulsions fr quentes de s cr tion de GnRH de faible amplitude. Dans la phase folliculaire tardive, il y a une augmentation de la fr quence et de l'amplitude des impulsions. Pendant la phase lut ale, Cependant, il y a un allongement progressif de l'intervalle entre les impulsions. L'amplitude dans la phase lut ale est plus lev e que celle dans la phase folliculaire, mais elle diminue progressivement au cours des 2 semaines. Cette variation de la fr quence du pouls permet de varier la fois la LH et la FSH tout au long du cycle menstruel. Par exemple, la diminution de la fr quence de
Gynécologie de Novak	s impulsions de la GnRH diminue la s cr tion de LH mais augmente la FSH, un aspect important de l'am lioration de la disponibilit de la FSH dans la phase lut ale tardive. La fr quence de l'impulsion n'est pas le seul d terminant de la r ponse hypophysaire ; des influences hormonales suppl mentaires, telles que celles exerc es par les peptides ovariens et les st ro des sexuels, peuvent moduler l'effet de la GnRH. Bien que la GnRH soit principalement impliqu e dans la r gulation endocrinienne de la s cr tion de gonadotrophine par l'hypophyse, il est vident que cette mol cule a des fonctions autocrines et paracrines dans tout le corps. Le d capeptide se trouve dans les tissus neuraux et non neuraux ; Les r cepteurs sont pr sents dans de nombreuses structures extra-hypophysaires, y compris l'ovaire et le placenta. Les donn es sugg rent que la GnRH pourrait tre impliqu e dans la r gulation de la s cr tion et de l'implantation de gonadotrophine chorionique humaine (hCG), ainsi que dans la diminution de la prolif ration cellulaire et la m diation de l'apoptose dans les cellules tumorales (19). Le r le de la GnRH dans les sites extra-hypophysaires reste lucider. Figure 7.4 L'hormone de lib ration des gonadotrophines est un d capeptide. Figure 7.5 La s cr tion pulsatile de l'hormone de lib ration des gonadotrophines dans les phases folliculaire et lut ale du cycle. M canisme d'action Utilis s en clinique, les agonistes de la GnRH sont des modifications de la mol cule native pour augmenter l'affinit du r cepteur ou diminuer la d gradation (20). Leur utilisation conduit une activation persistante des r cepteurs de la GnRH, comme s'il existait une exposition continue la GnRH. Comme on pourrait le pr dire par les exp riences de perfusion constante de GnRH, cela conduit la suppression de la s cr tion de gonadotrophine. Une lib ration initiale de gonadotrophines est suivie d'une suppression profonde de la s cr tion. La lib ration initiale de gonadotrophines repr sente la s cr tion de r serves hypophysaires en r ponse la liaison et l'activation des r cepteurs. Cependant, avec l'activation continue du r cepteur gonadotrophe GnRH, il y a un effet de r gulation n gative et une diminution de la concentration des r cepteurs GnRH. En cons quence, la s cr tion de gonadotrophines diminue et la production de st ro des sexuels tombe des niveaux de castration (21). Une modification suppl mentaire de la mol cule de GnRH aboutit un analogue qui n'a pas d'activit intrins que mais qui entre en comp tition avec la GnRH pour le m me site r cepteur (22). Ces antagonistes de la GnRH produisent un blocage comp titif des r cepteurs de la GnRH, emp chant la stimulation par la GnRH endog ne et provoquant une chute imm diate de la s cr tion de gonadotrophine et de st ro des sexuels (23). L'effet clinique est observ dans les 24 72 heures. De plus, les antagonistes peuvent ne pas fonctionner uniquement comme des inhibiteurs de la comp tition ; les preuves sugg rent qu'ils peuvent galement produire une r gulation n gative des r cepteurs de la GnRH, contribuant ainsi la perte d'activit des gonadotrophines (24). En tant qu'hormone peptidique, la GnRH est d grad e par le clivage enzymatique des liaisons entre ses acides amin s. Des alt rations pharmacologiques de la structure de la GnRH ont conduit la cr ation de agonistes et antagonistes (Fig. 7.4). Les principaux sites de clivage enzymatique se situent entre les acides amin s 5 et 6, 6 et 7, et 9 et 10. La substitution de l'acide amin position 6 glycine par de grands analogues d'acides amin s volumineux rend la d gradation plus difficile et cr e une forme de GnRH avec une demi-vie relativement longue. La substitution l'extr mit carboxyle produit une forme de GnRH avec une affinit accrue pour les r cepteurs. La haute affinit et la lente d gradation qui en r sultent produisent une mol cule qui imite une exposition continue la GnRH native (20). Ainsi, comme pour une exposition constante la GnRH, une r gulation la baisse se produit. Les agonistes de la GnRH sont largement utilis s pour traiter les troubles d pendants des hormones ovariennes (21). Ils sont utilis s pour contr ler les cycles d'induction de l'ovulation et pour traiter la pubert pr coce, l'hyperandrog nie ovarienne, les l iomyomes, l'endom triose et les cancers hormonaux-d pendants. Le d veloppement d'antagonistes de la GnRH s'est av r plus difficile car il fallait une mol cule qui maintenait la r sistance la liaison et la d gradation des agonistes, mais ne parvenait pas activer le r cepteur. Les premi res tentatives impliquaient la modification des acides amin s 1 et 2, ainsi que de ceux pr c demment utilis s pour les agonistes. Les antagonistes commerciaux ont des modifications structurelles aux acides amin s 1, 2, 3, 6, 8 et 10. Le spectre de traitement devrait tre similaire celui des agonistes de la GnRH, mais avec un d but d'action plus rapide. Des structures non peptidiques,
Gynécologie de Novak	de petites mol cules avec une grande affinit pour le r cepteur de la GnRH ont t d velopp es (25). Ces compos s ont d montr leur capacit supprimer l'axe reproducteur d'une mani re li e la dose par administration orale, contrairement l'approche parent rale requise avec les analogues peptidiques traditionnels (26). L'enqu te pourrait permettre d' lucider un r le th rapeutique largi pour ces antagonistes. Les opio des endog nes sont trois familles apparent es de substances naturelles produites dans le SNC qui repr sentent les ligands naturels des r cepteurs opio des (27-29). Il existe trois grandes classes d'opio des endog nes, chacune d riv e de mol cules pr curseurs : 1. Les endorphines sont nomm es d'apr s leur activit endog ne semblable celle de la morphine. Ces substances sont produites dans l'hypothalamus partir du pr curseur proopiom lanocortine (POMC) et ont diverses activit s, notamment la r gulation de la temp rature, de l'app tit, de l'humeur et du comportement (30). 2. Les enk phalines sont les peptides opio des les plus largement distribu s dans le cerveau, et ils fonctionnent principalement dans la r gulation du syst me nerveux autonome. La proenk phaline A est le pr curseur des deux enk phalines d'importance primaire : la m thionine-enk phaline et la leucine-enk phaline. 3. Les dynorphines sont des opio des endog nes produits partir du pr curseur proenk phaline B qui remplissent une fonction similaire celle des endorphines, produisant des effets comportementaux et pr sentant une puissance analg sique lev e. Les opio des endog nes jouent un r le important dans la r gulation de la fonction hypothalamo-hypophysaire. Les endorphines semblent inhiber la lib ration de GnRH dans l'hypothalamus, ce qui entra ne une inhibition de la s cr tion de gonadotrophine (31). Les st ro des sexuels ovariens peuvent augmenter la s cr tion d'endorphines centrales, ce qui r duit encore plus les niveaux de gonadotrophines (32). Les niveaux d'endorphine varient consid rablement tout au long du cycle menstruel, avec des pics dans la phase lut ale et un nadir pendant les r gles (33). Cette variabilit inh rente, bien qu'elle aide r guler les niveaux de gonadotrophines, peut contribuer aux sympt mes sp cifiques au cycle ressentis par les femmes ovulatoires. Par exemple, la dysphorie ressentie par certaines femmes dans la phase pr menstruelle du cycle peut tre li e un sevrage des opiac s endog nes (34). L'hypophyse ant rieure est responsable de la s cr tion des principaux facteurs de lib ration d'hormones - FSH, LH, TSH et ACTH - ainsi que de la GH et de la prolactine. Chaque hormone est lib r e par un type sp cifique de cellules hypophysaires. Les gonadotrophines FSH et LH sont produites par les cellules gonadotrophes hypophysaires ant rieures et sont responsables de la stimulation folliculaire ovarienne. Structurellement, il existe une grande similitude entre la FSH et la LH (Fig. 7.6). Ce sont deux glycoprot ines qui partagent des sous-unit s identiques Figure 7.6 La similitude structurelle entre l'hormone folliculo-stimulante (FSH), l'hormone lut inisante (LH) et l'hormone stimulant la thyro de (TSH). Les sous-unit s sont identiques, et les sous-unit s diff rent. et ne diff rent que par la structure de leurs sous-unit s , qui conf rent la sp cificit du r cepteur (35,36). La synth se des sous-unit s est l' tape de r gulation du taux de biosynth se des gonadotrophines (37). L'hormone stimulant la thyro de et l'hCG placentaire partagent galement des sous-unit s identiques avec les gonadotrophines. Il existe plusieurs formes de chaque gonadotrophine, dont la teneur en glucides diff re la suite d'une modification post-traduction. Le degr de modification varie avec les niveaux de st ro des et est un r gulateur important de la bioactivit des gonadotrophines. La prolactine, un polypeptide de 198 acides amin s s cr t par le lactotrophe hypophysaire ant rieur, est le principal facteur trophique responsable de la synth se du lait par le sein (38). Plusieurs formes de cette hormone, qui sont nomm es en fonction de leur taille et de leur bioactivit , sont normalement s cr t es (39). La transcription du g ne de la prolactine est principalement stimul e par les strog nes ; d'autres hormones favorisant la transcription sont la TRH et une vari t de facteurs de croissance. La s cr tion de prolactine est sous contr le inhibiteur tonique par la s cr tion hypothalamique de dopamine (40). Par cons quent, les tats pathologiques caract ris s par une diminution de la s cr tion de dopamine ou toute condition qui interrompt le transport de la dopamine le long de la tige infundibulaire vers l'hypophyse entra neront une synth se accrue de la prolactine. cet gard, la prolactine est unique par rapport toutes les autres hormones hypophysaires : elle est principalement sous inhibition tonique et la lib ration du contr le produit une augmentation de la s cr tion. Cliniquement, l'augmenta
Gynécologie de Novak	tion des taux de prolactine est associ e l'am norrh e et la galactorrh e, et l'hyperprolactin mie doit tre suspect e chez toute personne pr sentant des sympt mes de l'une ou l'autre de ces affections. Bien que la prolactine semble tre principalement sous contr le inhibiteur, de nombreux stimuli peuvent provoquer sa lib ration, notamment la manipulation mammaire, les m dicaments, le stress, l'exercice et certains aliments. Les hormones qui peuvent stimuler la lib ration de prolactine comprennent la TRH, la vasopressine, l'acide -aminobutyrique (GABA), la dopamine, la -endorphine, le peptide intestinal vasoactif (VIP), le facteur de croissance pidermique, l'angiotensine II et ventuellement la GnRH (41-43). Les contributions relatives de ces substances dans des conditions normales restent d terminer. Hormone stimulant la thyro de, hormone adr nocorticotrope et hormone de croissance Les autres hormones produites par l'hypophyse ant rieure sont la TSH, l'ACTH et la GH. L'hormone stimulant la thyro de est s cr t e par les thyrotrophes hypophysaires en r ponse la TRH. Comme pour la GnRH, la TRH est synth tis e principalement dans le noyau arqu de l'hypothalamus et est s cr t e dans la circulation porte pour tre transport e vers l'hypophyse. En plus de stimuler la lib ration de TSH, la TRH est un stimulus majeur pour la lib ration de prolactine. L'hormone stimulant la thyro de stimule la lib ration de T3 et T4 par la glande thyro de, ce qui a un effet de r troaction n gatif sur la s cr tion de TSH hypophysaire. Les anomalies de la s cr tion thyro dienne (hyperthyro die et hypothyro die) sont fr quemment associ es un dysfonctionnement ovulatoire la suite de diverses actions sur l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien (44). L'hormone adr nocorticotrophe est s cr t e par l'hypophyse ant rieure en r ponse un autre facteur de lib ration hypothalamologique, la CRH, et stimule la lib ration de glucocortico des surr naliens. Contrairement aux autres produits hypophysaires ant rieurs, la s cr tion d'ACTH a une variation diurne avec un pic t t le matin et un nadir tard le soir. Comme pour les autres hormones hypophysaires, la s cr tion d'ACTH est r gul e n gativement par la r troaction de son produit final primaire, qui dans ce cas est le cortisol. L'hormone hypophysaire ant rieure qui est s cr t e en grande quantit absolue est la GH. Il est s cr t en r ponse au facteur de lib ration hypothalamologique, GHRH, et par l'hormone thyro dienne et les glucocortico des. Cette hormone est s cr t e de mani re pulsatile, mais avec un pic de lib ration pendant le sommeil. En plus de son r le vital dans la stimulation de la croissance lin aire, la GH joue un r le diversifi dans l'h mostase physiologique. Le L'hormone joue un r le dans la mitog n se osseuse, la fonction du SNC (am lioration de la m moire, de la cognition et de l'humeur), la composition corporelle, le d veloppement des seins et la fonction cardiovasculaire. Il affecte galement la r gulation de l'insuline et agit de mani re anabolique. L'hormone de croissance semble jouer un r le dans la r gulation de la fonction ovarienne, bien que la mesure dans laquelle elle joue ce r le dans la physiologie normale ne soit pas claire (45). L'hypophyse post rieure (neurohypophyse) est compos e exclusivement de tissu neural et est une extension directe de l'hypothalamus. Elle se trouve directement c t de l'ad nohypophyse mais est embryologiquement distincte, d riv e d'une invagination de tissu neuroectodermique dans le troisi me ventricule. Les axones de l'hypophyse post rieure proviennent de neurones dot s de corps cellulaires situ s dans deux r gions distinctes de l'hypothalamus, les noyaux supraoptique et paraventriculaire, nomm s d'apr s leur relation anatomique avec le chiasma optique et le troisi me ventricule. Ensemble, ces deux noyaux composent le syst me magnocellulaire hypothalamique. Ces neurones peuvent s cr ter leurs produits synth tiques directement partir des boutons axonaux dans la circulation g n rale pour agir comme des hormones. Il s'agit du m canisme de s cr tion des hormones de l'hypophyse post rieure, de l'ocytocine et de l'arginine vasopressine (AVP). Bien qu'il s'agisse du principal mode de lib ration de ces hormones, de nombreuses autres voies secondaires ont t identifi es, notamment la s cr tion dans la circulation porte, la s cr tion intrahypothalamique et la s cr tion dans d'autres r gions du SNC (46). En plus des fonctions tablies de l'ocytocine et de la vasopressine, plusieurs autres r les divers ont t sugg r s dans des mod les animaux. Ces fonctions comprennent la modulation de l'activit sexuelle et de l'app tit, l'apprentissage et la consolidation de la m moire, la r gulation de la temp rature et la r gulation des comportements maternels (47). Chez l'homme, ces neuropeptides taient li s l'attachement social (48-50). Les variantes de r cepteurs de ces deux mol cules ont t li es au spectre des troubles autistiqu
Gynécologie de Novak	es, ce qui sugg re que le bon fonctionnement de ces deux neuropeptides avec leurs r cepteurs est n cessaire pour un comportement interactif de groupe positif. Cette relation est renforc e par une forte association entre le comportement altruiste et la longueur de la r gion promotrice du r cepteur AVP-1a (51). Il est la fois surprenant et humiliant que des comportements humains complexes puissent tre partiellement expliqu s par un syst me de neuropeptides aussi relativement simple. La poursuite des recherches devrait aider lucider cette physiologie et proposer des interventions th rapeutiques potentielles. L'ocytocine est un peptide 9 acides amin s principalement produit par le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus (Fig. 7.7). La fonction principale de cette hormone chez l'homme est la stimulation de deux types sp cifiques de contractions musculaires (Fig. 7.8). Le premier type, la contraction musculaire ut rine, se produit pendant la parturition. Le deuxi me type de contraction musculaire r gul e par l'ocytocine est la contraction myo pith liale du canal lactif re du sein, qui se produit pendant le r flexe d' jection du lait. La lib ration d'ocytocine peut tre stimul e par la succion, d clench e par un signal de stimulation du mamelon transmis par les nerfs thoraciques la moelle pini re, puis l'hypothalamus, o l'ocytocine est lib r e de mani re pisodique (45). La lib ration d'ocytocine peut galement tre d clench e par des indices olfactifs, auditifs et visuels, et elle peut jouer un r le dans le r flexe conditionn chez les animaux allait s. La stimulation du col de l'ut rus et du vagin peut provoquer une lib ration importante d'ocytocine, ce qui peut d clencher l'ovulation r flexe (r flexe de Ferguson) chez certaines esp ces. Figure 7.7 L'ocytocine et l'arginine-vasopressine (AVP) sont des peptides 9 acides amin s produits par l'hypothalamus. Ils ne diff rent que par deux acides amin s. Figure 7.8 L'ocytocine stimule les contractions musculaires de l'ut rus pendant la parturition et du canal lactif re du sein pendant le r flexe d' jection du lait. L'arginine-vasopressine (AVP) r gule le volume sanguin circulant, la pression et l'osmolalit . Arginine Vasopressine galement connue sous le nom d'hormone antidiur tique (ADH), l'AVP est le deuxi me produit s cr toire majeur de l'hypophyse post rieure (Fig. 7.7). Il est synth tis principalement par des neurones avec des corps cellulaires dans les noyaux supraoptiques (Fig. 7.8). Sa fonction principale est la r gulation du volume sanguin circulant, de la pression et de l'osmolalit (52). Des r cepteurs sp cifiques dans tout le corps peuvent d clencher la lib ration d'AVP. Les osmor cepteurs situ s dans l'hypothalamus d tectent les changements d'osmolalit sanguine partir d'une moyenne de 285 mOSM/kg. Les barocepteurs d tectent les changements de pression art rielle caus s par des alt rations du volume sanguin et sont situ s la p riph rie des parois de l'oreillette gauche, du sinus carotidien et de l'arc aortique (53). Ces r cepteurs peuvent r agir des changements de volume sanguin de plus de 10 %. En r ponse une diminution de la pression art rielle ou du volume, l'AVP est lib r e et provoque une vasoconstriction art riolaire et une conservation de l'eau libre r nale. Cela conduit son tour une diminution de l'osmolalit sanguine et une augmentation de la pression art rielle. L'activation du syst me r nal-angiotensine peut galement activer la lib ration d'AVP. Dans le cycle menstruel normal, la production ordonn e d'hormones cycliques et la prolif ration parall le de la muqueuse ut rine pr parent l'implantation de l'embryon. Les troubles du cycle menstruel et, de m me, les troubles de la physiologie menstruelle peuvent entra ner divers tats pathologiques, notamment l'infertilit , les fausses couches r currentes et la malignit . Le cycle menstruel humain normal peut tre divis en deux segments : le cycle ovarien et le cycle ut rin, en fonction de l'organe examin . Le cycle ovarien peut tre divis en phases folliculaire et lut ale, tandis que le cycle ut rin est divis en phases prolif ratives et s cr toires correspondantes (Fig. 7.9). Les phases du cycle ovarien sont caract ris es comme suit : 1. Phase folliculaire la r troaction hormonale favorise le d veloppement ordonn d'un seul follicule dominant, qui doit tre mature au milieu du cycle et pr par pour l'ovulation. La dur e moyenne de la phase folliculaire humaine varie de 10 14 jours, et la variabilit de cette dur e est responsable de la plupart des variations de la dur e totale du cycle. Figure 7.9 Le cycle menstruel. Le panneau du haut montre les changements cycliques de l'hormone folliculo-stimulante (FSH), de l'hormone lut inisante (LH), de l' stradiol (E2) et de la progest rone (P) par rapport au moment de l'ovulation. Le panneau inf rieur corr le le cycle ovarien dans les phases folliculaire et lut ale et le cycle endom trial dans les phases prolif
Gynécologie de Novak	rative et s cr toire. 2. Phase lut ale : la dur e moyenne de l'ovulation au d but des r gles est de 14 jours. Un cycle menstruel normal dure de 21 35 jours, avec 2 6 jours de flux et une perte de sang moyenne de 20 60 ml. Cependant, des tudes portant sur un grand nombre de femmes ayant des cycles menstruels normaux ont montr que seulement environ deux tiers des femmes adultes ont des cycles d'une dur e de 21 35 jours (54). Les extr mes de La vie reproductive (apr s la m narche et la p rim nopause) est caract ris e par un pourcentage plus lev de cycles anovulatoires ou irr guliers (55,56). Variations hormonales Le sch ma relatif des variations ovarienne, ut rine et hormonale le long du cycle menstruel normal est illustr la figure 7.9. 1. Au d but de chaque cycle menstruel mensuel, les niveaux de st ro des gonadiques sont faibles et diminuent depuis la fin de la phase lut ale du cycle pr c dent. 2. Avec la disparition du corps jaune, les niveaux de FSH commencent augmenter et une cohorte de follicules en croissance est recrut e. Ces follicules s cr tent chacun des niveaux croissants d' strog nes mesure qu'ils se d veloppent dans la phase folliculaire. L'augmentation des strog nes, son tour, est le stimulus de la prolif ration de l'endom tre ut rin. 3. L'augmentation des niveaux d' strog nes fournit une r troaction n gative sur la s cr tion de FSH hypophysaire, qui commence diminuer au milieu de la phase folliculaire. De plus, les follicules en croissance produisent de l'inhibine-B, qui supprime la s cr tion de FSH par l'hypophyse. l'inverse, la LH diminue initialement en r ponse l'augmentation des niveaux d' stradiol, mais vers la fin de la phase folliculaire, le niveau de LH augmente consid rablement (r ponse biphasique). 4. la fin de la phase folliculaire (juste avant l'ovulation), les r cepteurs de la LH induits par la FSH sont pr sents sur les cellules de la granulosa et, avec la stimulation de la LH, modulent la s cr tion de progest rone. 5. Apr s un degr suffisant de stimulation strog nique, la pouss e hypophysaire de LH est d clench e, qui est la cause imm diate de l'ovulation qui se produit 24 36 heures plus tard. L'ovulation annonce le passage la phase lut ale-s cr toire. 6. Le taux d' strog ne diminue au cours de la phase lut ale pr coce, juste avant l'ovulation jusqu' la phase lut ale m diane, lorsqu'il recommence augmenter la suite de la s cr tion du corps jaune. De m me, l'inhibine-A est s cr t e par le corps jaune. 7. Les niveaux de progest rone augmentent pr cipitamment apr s l'ovulation et peuvent tre utilis s comme un signe pr somptif que l'ovulation a eu lieu. 8. La progest rone, l' strog ne et l'inhibine-A agissent de mani re centrale pour supprimer la s cr tion de gonadotrophine et la nouvelle croissance folliculaire. Ces hormones restent lev es tout au long de la vie du corps jaune, puis diminuent avec sa disparition, pr parant ainsi le terrain pour le cycle suivant. Changements cycliques de l'endom tre En 1950, Noyes, Hertig et Rock ont d crit les changements histologiques cycliques dans l'endom tre humain adulte (57) (Fig. 7.10). Ces changements se produisent de mani re ordonn e en r ponse la production hormonale cyclique par les ovaires (Fig. 7.9). Le cycle histologique de l'endom tre peut tre visualis en deux parties : les glandes endom triales et le stroma environnant. Les deux tiers superficiels de l'endom tre sont la zone qui prolif re et qui finit par se d tacher chaque cycle si la grossesse ne se produit pas. Cette partie cyclique de l'endom tre est connue sous le nom de decidua functionalis et est compos e d'une zone interm diaire profond ment situ e (stratum spongiosum) et d'une zone compacte superficielle (stratum compactum). La d cidua basalis est la r gion la plus profonde de l'endom tre. Il ne subit pas de prolif ration mensuelle significative mais, au contraire, est la source de la r g n ration de l'endom tre apr s chaque menstruation (58). L'existence de cellules souches de l'endom tre a t suppos e, mais difficile documenter. Les chercheurs ont trouv une petite population de cellules pith liales et stromales humaines qui poss dent une clonog nicit , ce qui sugg re qu'elles repr sentent les cellules souches endom triales pr sum es (59). Une autre preuve de l'existence de ces cellules et de leur source a t fournie par une autre tude qui a montr que les cellules pith liales glandulaires de l'endom tre obtenues partir de biopsies de l'endom tre de femmes subissant une greffe de moelle osseuse expriment le type HLA de la moelle osseuse du donneur (60). Cette d couverte sugg re que les cellules souches de l'endom tre existent, qu'elles r sident dans la moelle osseuse et migrent vers la basale de l'endom tre. De plus, le moment de l'apparition de ces cellules apr s la greffe a t aussi long que plusieurs ann es. Ce fait peut s'av rer d'une importance clinique chez les patientes atteintes du
Gynécologie de Novak	syndrome d'Asherman qui ont pr sent une perte fonctionnelle de l'endom tre ; La r paration de l'anatomie ut rine peut ventuellement entra ner le fonctionnement d'une cavit endom triale. Figure 7.10 Le nombre d'ovocytes dans l'ovaire avant et apr s la naissance et pendant la m nopause. Par convention, le premier jour des saignements vaginaux est appel jour 1 du cycle menstruel. Apr s les r gles, le decidua basalis est compos de glandes primordiales et d'un stroma dense et maigre son emplacement adjacent au myom tre. La phase prolif rative est caract ris e par une croissance mitotique progressive de la d cidua functionalis en pr paration de l'implantation de l'embryon en r ponse l'augmentation des taux circulants d' strog nes (61). Au d but de la phase prolif rative, l'endom tre est relativement mince (1 2 mm). Le changement pr dominant observ au cours de cette p riode est l' volution des glandes endom triales initialement droites, troites et courtes en structures plus longues et tortueuses (62). Histologiquement, ces glandes prolif rantes ont plusieurs cellules mitotiques et leur organisation passe d'un mod le cylindrique bas au d but de la p riode prolif rative un motif pseudo-stratifi avant l'ovulation. Pendant tout ce temps, le stroma est une couche compacte dense et les structures vasculaires sont rarement observ es. Dans le cycle typique de 28 jours, l'ovulation se produit le 14e jour du cycle. Dans les 48 72 heures suivant l'ovulation, le d but de la s cr tion de progest rone produit un changement de l'apparence histologique de l'endom tre la phase s cr toire, ainsi nomm e pour la pr sence vidente de produits s cr toires riches en prot ines osinophiles dans la lumi re glandulaire. Contrairement la phase prolif rative, la phase s cr toire du cycle menstruel se caract rise par les effets cellulaires de la progest rone en plus de l' strog ne. En g n ral, les effets de la progest rone sont antagonistes de ceux de l' strog ne, et il y a une diminution progressive de la concentration des r cepteurs d' strog nes de la cellule endom triale. En cons quence, au cours de la seconde moiti du cycle, la synth se de l'ADN induite par les strog nes et la mitose cellulaire sont antagonis es (61). Au cours de la phase s cr toire, les glandes endom triales forment des vacuoles p riodiques caract ristiques contenant du glycog ne coloration acide positive de Schiff. Ces vacuoles apparaissent d'abord subnuclairement puis progressent vers la lumi re glandulaire (57) (Fig. 7.10). Les noyaux peuvent tre vus dans la partie m diane des cellules et subissent finalement une s cr tion apocrine dans la lumi re glandulaire, souvent au 19e ou 20e jour du cycle. Au 6e ou 7e jour postovulatoire, l'activit s cr toire des glandes est g n ralement maximale et l'endom tre est pr par de mani re optimale pour l'implantation du blastocyste. Le stroma de la phase s cr toire reste inchang histologiquement jusqu'au septi me jour postovulatoire environ, lorsqu'il y a une augmentation progressive de l' d me. Co ncidant avec l' d me stromal maximal dans la phase s cr toire tardive, les art res spirales deviennent clairement visibles, puis s'allongent et s'enroulent progressivement pendant le reste de la phase s cr toire. Vers le 24e jour, un motif de coloration osinophile, connu sous le nom de cuffing, est visible dans le stroma p rivasculaire. L' osinophilie progresse ensuite pour former des lots dans le stroma, suivis de zones de confluence. Ce mod le de coloration du stroma d mateux est appel pseudod cidual en raison de sa similitude avec le mod le qui se produit pendant la grossesse. Environ 2 jours avant les r gles, il y a une augmentation spectaculaire du nombre de lymphocytes polymorphonucl aires qui migrent du syst me vasculaire. Cette infiltration leucocytaire annonce l'affaissement du stroma endom trial et le d but du flux menstruel. En l'absence d'implantation, la s cr tion glandulaire cesse et une d gradation irr guli re de la d cidua functionalis se produit. L' limination r sultante de cette couche de l'endom tre est appel e menstruations. La destruction du corps jaune et sa production d' strog ne et de progest rone sont la cause pr sum e de l'excr tion. Avec le retrait des st ro des sexuels, il y a un spasme vasculaire profond de l'art re spirale qui conduit finalement une isch mie endom triale. Simultan ment, il y a une d gradation des lysosomes et une lib ration d'enzymes prot olytiques, ce qui favorise davantage la destruction locale des tissus. Cette couche d'endom tre est ensuite limin e, laissant la d cidue basale comme source de croissance ult rieure de l'endom tre. Les prostaglandines sont produites tout au long du cycle menstruel et sont leur concentration la plus lev e pendant les r gles (60). La prostaglandine F2 (PGF2 ) est un vasoconstricteur puissant, provoquant un vasospasme art riolaire et une isch mie endom triale suppl mentaires. PGF2 produit des contractions myom tria
Gynécologie de Novak	les qui diminuent le flux sanguin local de la paroi ut rine et peuvent servir expulser physiquement le tissu endom trial en perte de bras de l'ut rus. Datation de l'endom tre On pensait que les changements observ s dans l'endom tre s cr toire par rapport la pouss e de LH permettaient d' valuer la normalit du d veloppement de l'endom tre. Depuis 1950, on estimait qu'en sachant quand une patiente ovulait, il tait possible d'obtenir un chantillon d'endom tre par biopsie de l'endom tre et de d terminer si l' tat de l'endom tre correspondait au moment appropri du cycle. La pens e traditionnelle soutenait que tout cart de plus de 2 jours entre la date chronologique et la date histologique indiquait une condition pathologique appel e anomalie de la phase lut ale ; Cette anomalie tait li e la fois l'infertilit (via l' chec de l'implantation) et la perte de grossesse pr coce (63). Les preuves sugg rent un manque d'utilit de la biopsie de l'endom tre en tant que test de diagnostic de l'infertilit ou de la perte de grossesse pr coce (56). Dans une tude observationnelle randomis e portant sur des femmes fertiles et pratiquant r guli rement des cycles, il a t constat que la datation de l'endom tre est beaucoup moins pr cise que ce qui tait initialement affirm et ne fournit pas de m thode valable pour le diagnostic de l'anomalie de la phase lut ale (64). De plus, un vaste essai prospectif multicentrique parrain par les National Institutes of Health a montr que la datation histologique de l'endom tre ne fait pas de distinction entre les femmes fertiles et infertiles (65). Ainsi, apr s un demi-si cle d'utilisation de ce test dans l' valuation du couple hypofertile, il est devenu clair que la biopsie de l'endom tre n'a aucun r le dans l' valuation de routine de l'infertilit ou de la perte de grossesse pr coce. Le nombre d'ovocytes culmine chez le f tus 6 7 millions 20 semaines de gestation (66) (Fig. 7.10). Simultan ment (et culminant au 5e mois de gestation), une atr sie de l'oogonie se produit, rapidement suivie d'une atr sie folliculaire. la naissance, il ne reste que 1 2 millions d'ovocytes dans les ovaires, et la pubert , seuls 300 000 des 6 7 millions d'ovocytes d'origine sont disponibles pour l'ovulation (66,67). Parmi ceux-ci, seuls 400 500 seront finalement lib r s pendant l'ovulation. Au moment de la m nopause, l'ovaire sera compos principalement de tissu stromal dense avec seulement de rares ovocytes intercal s. Un dogme central de la biologie de la reproduction est que chez les femelles mammif res, il n'y a pas de capacit de production d'ovocytes apr s la naissance. tant donn que les ovocytes entrent dans la phase de repos du diplot ne de la m iose chez le f tus et persistent ce stade jusqu' l'ovulation, une grande partie de l'ADN, des prot ines et de l'ARN messager (ARNm) n cessaires au d veloppement de l'embryon pr implantatoire est synth tis e ce stade. Au stade diplot ne, une seule couche de 8 10 cellules de la granulosa entoure l'oogonie pour former le follicule primordial. Les oogonies qui ne parviennent pas tre correctement entour es de cellules de la granulosa subissent une atr sie (68). Le reste proc de au d veloppement folliculaire. Ainsi, la plupart des ovocytes sont perdus au cours du d veloppement f tal et les follicules restants sont r guli rement puis s tout au long des ann es qui suivent jusqu' la m nopause. Des preuves ont commenc remettre en question cette th orie. Des tudes chez la souris ont montr que la production d'ovocytes et la folliculogen se correspondante peuvent se produire jusqu' l' ge adulte (69). Le r servoir de cellules souches germinales responsable de ce d veloppement ovocytaire semble r sider dans la moelle osseuse (70). Il n'est pas clair si de telles cellules souches existent chez l'homme adulte, et si c'est le cas, quelle fonction clinique elles pourraient fournir. Arr t m iotique de l'ovocyte et reprise La m iose (le processus de division de r duction des cellules germinales) est divis e en quatre phases : la prophase, la m taphase, l'anaphase et la t lophase. La prophase de la m iose I est divis e en cinq stades : leptot ne, zygot ne, pachyt ne, diplot ne et diakin sie. Oogonia diff re de la spermatogonie en ce sens qu'une seule cellule fille finale (ovocyte) se forme partir de chaque cellule pr curseur, l'exc s de mat riel g n tique tant rejet dans trois globules polaires. Lorsque les ovogonies en d veloppement commencent entrer dans la prophase I m iotique, elles sont appel es ovocytes primaires (71). Ce processus commence environ 8 semaines de gestation. Seules les oogonies qui entrent en m iose survivront la vague d'atr sie qui balaie l'ovaire f tal avant la naissance. Les ovocytes arr t s en prophase (au stade diplot ne tardif ou dictyat ) le resteront jusqu'au moment de l'ovulation, lorsque le processus de m iose reprend. On pense que le m canisme de cette stase mitotique
Gynécologie de Novak	est un inhibiteur de la maturation des ovocytes (IMO) produit par les cellules de la granulosa (72). Cet inhibiteur acc de l'ovocyte par des jonctions lacunaires reliant l'ovocyte et le cumulus de granulosa qui l'entoure. Avec la pouss e de LH en milieu de cycle, les jonctions lacunaires sont perturb es, les cellules de la granulosa ne sont plus connect es l'ovocyte et la m iose I est autoris e reprendre. Le d veloppement folliculaire est un processus dynamique qui se poursuit de la m narche jusqu' la m nopause. Le processus est con u pour permettre le recrutement mensuel d'une cohorte de follicules et, en fin de compte, pour lib rer un seul follicule mature et dominant pendant l'ovulation chaque mois. Le recrutement initial et la croissance des follicules primordiaux sont ind pendants des gonadotrophines et affectent une cohorte sur plusieurs mois (73). Les stimuli responsables du recrutement d'une cohorte sp cifique de follicules dans chaque cycle sont inconnus. Au stade du follicule primordial, peu de temps apr s le recrutement initial, la FSH prend le contr le de la diff renciation et de la croissance folliculaires et permet une cohorte de follicules de poursuivre la diff renciation. Ce processus signale le passage d'une croissance ind pendante des gonadotrophines une croissance d pendante des gonadotrophines. Les premiers changements observ s sont la croissance de l'ovocyte et l'expansion de la couche unique de cellules de la granulosa folliculaire en une multicouche de cellules cubo des. La baisse de la production d' strog nes, de progest rone et d'inhibine-A en phase lut ale par le corps jaune du cycle pr c dent permet l'augmentation de la FSH qui stimule cette croissance folliculaire (74). Au cours des quelques jours qui suivent la d gradation du corps jaune, la croissance de la cohorte de follicules se poursuit, sous l'effet du stimulus de la FSH. L'ovocyte en expansion s cr te une substance riche en glycoprot ines, la zone pellucide, qui le s pare des cellules de la granulosa environnante ( l'exception de la jonction lacunaire susmentionn e). Avec la transformation d'un follicule primordial en un follicule pr antral, il y a une prolif ration mitotique continue des cellules de la granulosa englobantes. Simultan ment, les cellules th ques du stroma bordant les cellules de la granulosa prolif rent. Les deux types de cellules fonctionnent en synergie pour produire des strog nes qui sont s cr t s dans la circulation syst mique. ce stade de d veloppement, chacun des membres de la cohorte apparemment identique doit soit tre s lectionn pour sa dominance, soit subir une atr sie. Il est probable que le follicule destin ovuler ait t s lectionn avant ce point, bien que le m canisme de s lection reste obscur. Th orie des deux cellules et des deux gonadotrophines Le principe fondamental du d veloppement folliculaire est la th orie des deux cellules et deux gonadotrophines (73, 75, 76) (Fig. 7.11). Cette th orie affirme qu'il existe une subdivision et une compartimentation de l'activit de synth se des hormones st ro des dans le follicule en d veloppement. La plupart de l'activit de l'aromatase (pour la production d' strog nes) se trouve dans les cellules de la granulosa (77). L'activit de l'aromatase est renforc e par la stimulation de la FSH de r cepteurs sp cifiques sur ces cellules (78,79). Les cellules de la granulosa manquent de plusieurs enzymes qui Figure 7.11 La th orie du d veloppement folliculaire deux cellules et deux gonadotrophines, dans laquelle il y a compartimentation de la synth se des hormones st ro des dans le follicule en d veloppement. LH, hormone lut inisante ; FSH, hormone folliculo-stimulante. se produisent plus t t dans la voie st ro dog ne et n cessitent des androg nes comme substrat pour l'aromatisation. Les androg nes, leur tour, sont synth tis s principalement en r ponse la stimulation par la LH, et les cellules de la th que poss dent la plupart des r cepteurs de la LH ce stade (78,79). Par cons quent, une relation synergique doit exister : la LH stimule les cellules th ques produire des androg nes (principalement de l'androst nedione), qui sont leur tour transf r s aux cellules de la granulosa pour l'aromatisation stimul e par la FSH en strog nes. Ces strog nes produits localement cr ent un microenvironnement l'int rieur du follicule qui est favorable la croissance et la nutrition continues (80). La FSH et les strog nes locaux servent stimuler davantage la production d' strog nes, la synth se et l'expression des r cepteurs de la FSH, ainsi que la prolif ration et la diff renciation des cellules de la granulosa. Les androg nes ont deux r les r gulateurs positifs dans le d veloppement folliculaire. Dans l'ovaire, les androg nes favorisent la prolif ration des cellules granuleuses, l'activit de l'aromatase et inhibent la mort programm e de ces cellules (81). mesure que le niveau d' strog ne p riph rique augmente, il se r per
Gynécologie de Novak	cute n gativement sur l'hypophyse et l'hypothalamus pour diminuer les niveaux de FSH circulants (82). L'augmentation de la production ovarienne d'inhibine-B diminue encore la production de FSH ce stade. La baisse du taux de FSH qui se produit avec la progression de la phase folliculaire repr sente une menace pour la croissance folliculaire continue. L'environnement d favorable qui en r sulte ne peut tre r sist que par les follicules ayant un avantage s lectif pour la liaison des mol cules de FSH en diminution ; c'est- -dire ceux qui ont le plus grand nombre de r cepteurs FSH. Le follicule dominant peut donc tre per u comme celui avec un microenvironnement richement strog nique et le plus de r cepteurs FSH (83). Au fur et mesure qu'il grandit et se d veloppe, le follicule continue de produire des strog nes, ce qui entra ne une r duction suppl mentaire de la FSH circulante et cr e un environnement plus d favorable pour les follicules concurrents. Ce processus se poursuit jusqu' ce que tous les membres de la cohorte initiale, l'exception du follicule dominant unique, aient souffert d'atr sie. Le d cor est alors plant pour l'ovulation. L' l vation chronique des androg nes supprime la s cr tion hypothalamo-hypophysaire de FSH, ce qui nuit au d veloppement et la maturation d'un follicule dominant (81). Cliniquement, l'exc s d'androg nes entra ne une anovulation chronique, comme on le voit dans le syndrome des ovaires polykystiques. Les follicules pr ovulatoires sont caract ris s par un antre rempli de liquide compos de plasma avec des s cr tions de cellules de la granulosa. ce stade, les cellules de la granulosa se sont diff renci es en une population h t rog ne. L'ovocyte reste reli au follicule par une tige de granulosa sp cialis e connue sous le nom de cumulus oophorus. L'augmentation des niveaux d' strog nes a un effet de r troaction n gatif sur la s cr tion de FSH. l'inverse, la LH subit une r gulation biphasique par les strog nes circulants. des concentrations plus faibles, les strog nes inhibent la s cr tion de LH. des niveaux plus lev s, l' strog ne am liore la lib ration de LH. Cette stimulation n cessite un niveau lev soutenu d' strog nes (200 pg/mL) pendant plus de 48 heures (84). Une fois que l'augmentation du niveau d' strog ne produit une r troaction positive, une augmentation substantielle de la s cr tion de LH se produit. Concomitantes ces v nements, les interactions locales strog ne-FSH dans le follicule dominant induisent des r cepteurs LH sur les cellules de la granulosa. L'exposition des niveaux lev s de LH entra ne une r ponse sp cifique du follicule dominant, ce qui entra ne une lut inisation des cellules de la granulosa, une production de progest rone et l'initiation de l'ovulation. L'ovulation se produira dans le follicule mature unique, ou Graafien, 10 12 heures apr s le pic de LH ou 34 36 heures apr s l'augmentation initiale de la LH en milieu de cycle (85-87). Comme sugg r pr c demment, les st ro des sexuels ne sont pas les seuls r gulateurs de gonadotrophines du d veloppement folliculaire. Deux peptides apparent s d riv s de cellules de granulosa ont t identifi s qui jouent des r les oppos s dans la r troaction hypophysaire (88). Le premier de ces peptides, l'inhibine, est s cr t sous deux formes : l'inhibine-A et l'inhibine-B. L'inhibine-B est s cr t e principalement dans la phase folliculaire et est stimul e par la FSH, tandis que l'inhibine-A est principalement active dans la phase lut ale (89). Les deux formes d'inhibine inhibent la synth se et la lib ration de FSH (90,91). Le deuxi me peptide, l'activine, stimule la lib ration de FSH par l'hypophyse et potentialise son action dans l'ovaire (92,93). Il est probable qu'il existe de nombreux autres r gulateurs intra-ovariens similaires l'inhibine et l'activine, chacun d'entre eux pouvant jouer un r le cl dans la promotion du processus ovulatoire normal (94). Certains d'entre eux comprennent la follistatine, le facteur de croissance analogue l'insuline-1 (ILGF-1), le facteur de croissance pidermique (EGF)/facteur de croissance transformant- (TGF- ), le TGF- 1, le facteur de croissance des fibroblastes- (FGF- ), l'interleukine-1, le facteur de n crose tissulaire- , l'OMI et la r nine-angiotensine. La pouss e de LH en milieu de cycle est responsable d'une augmentation spectaculaire des concentrations locales de prostaglandines et d'enzymes prot olytiques dans la paroi folliculaire (95). Ces substances affaiblissent progressivement la paroi folliculaire et permettent finalement la formation d'une perforation. L'ovulation repr sente tr s probablement une extrusion lente de l'ovocyte travers cette ouverture dans le follicule plut t qu'une rupture de la structure folliculaire (96). Des mesures directes des pressions intrafolliculaires ont t enregistr es et n'ont pas permis de d montrer un v nement explosif. Phase lut ale Structure du corps jaune Apr s l'ovulation, la coquill
Gynécologie de Novak	e folliculaire restante se transforme en r gulateur primaire de la phase lut ale : le corps jaune. Les cellules de la granulosa membraneuse restantes dans le follicule commencent absorber les lipides et le pigment jaune caract ristique de lut ine qui a donn son nom la structure. Ces cellules sont des structures s cr toires actives qui produisent de la progest rone, qui soutient l'endom tre de la phase lut ale. De plus, l' strog ne et l'inhibine-A sont produits en quantit s importantes. Contrairement au processus qui se produit dans le follicule en d veloppement, la membrane basale du corps jaune d g n re pour permettre aux vaisseaux sanguins en prolif ration d'envahir les cellules granulosa-lut ales en r ponse la s cr tion de facteurs angiog niques tels que le facteur de croissance de l'endoth lium vasculaire (97). Cette r ponse angiog nique permet de grandes quantit s d'hormones lut ales d'entrer dans la circulation syst mique. Les changements hormonaux de la phase lut ale sont caract ris s par une s rie d'interactions de r troaction n gative con ues pour conduire la r gression du corps jaune si la grossesse ne se produit pas. Les st ro des du corps jaune ( stradiol et progest rone) fournissent une r troaction centrale n gative et provoquent une diminution de la s cr tion de FSH et de LH. La s cr tion continue des deux st ro des diminuera les stimuli pour le recrutement folliculaire ult rieur. De m me, la s cr tion lut ale d'inhibine potentialise galement le retrait de la FSH. Dans l'ovaire, la production locale de progest rone inhibe le d veloppement ult rieur et le recrutement de follicules suppl mentaires. La fonction continue du corps jaune d pend de la production continue de LH. En l'absence de cette stimulation, le corps jaune r gressera invariablement apr s 12 16 jours et formera des corps albicans cicatriciels (98). Le m canisme exact de la lut olyse n'est pas clair et implique tr s probablement des facteurs paracrines locaux. En l'absence de grossesse, le corps jaune r gresse, et les niveaux d' strog ne et de progest rone diminuent. Ceci, son tour, supprime l'inhibition centrale sur la s cr tion de gonadotrophine et permet aux niveaux de FSH et de LH d'augmenter nouveau et de recruter une autre cohorte de follicules. En cas de grossesse, l'hCG placentaire imite l'action de la LH et stimule continuellement le corps jaune s cr ter de la progest rone. Une implantation r ussie entra ne un soutien hormonal pour permettre le maintien continu du corps jaune et de l'endom tre. Des preuves provenant de patientes subissant des cycles de don d'ovocytes ont d montr que la poursuite de la fonction lut ale est essentielle la poursuite de la grossesse jusqu' environ 5 semaines de gestation, lorsque suffisamment de progest rone est produite par le placenta en d veloppement (99). Ce changement dans la source de la production r gulatrice de progest rone est appel le d calage lut al-placentaire. R sum de la r gulation du cycle menstruel Voici un r sum de la r gulation du cycle menstruel : 1. La GnRH est produite dans le noyau arqu de l'hypothalamus et s cr t e de mani re pulsatile dans la circulation porte, o elle se d place vers l'hypophyse ant rieure. 2. Le d veloppement folliculaire ovarien passe d'une p riode d'ind pendance des gonadotrophines une phase de d pendance la FSH. 3. Au fur et mesure que le corps jaune du cycle pr c dent s'estompe, la production lut ale de progest rone et d'inhibine-A diminue, ce qui permet aux niveaux de FSH d'augmenter. 4. En r ponse au stimulus de la FSH, les follicules se d veloppent, se diff rencient et s cr tent des quantit s croissantes d' strog ne et d'inhibine-B. 5. L' strog ne stimule la croissance et la diff renciation de la couche fonctionnelle de l'endom tre, qui pr pare l'implantation. Les strog nes agissent avec la FSH pour stimuler le d veloppement folliculaire. 6. La th orie des deux cellules et des deux gonadotrophines dicte qu'avec la stimulation de la LH, les cellules de la th que ovarienne produiront des androg nes qui sont convertis par les cellules de la granulosa en strog nes sous le stimulus de la FSH. 7. L'augmentation des niveaux d' strog ne et d'inhibine se r percute n gativement sur l'hypophyse et l'hypothalamus et diminue la s cr tion de FSH. 8. Le follicule destin ovuler chaque cycle est appel le follicule dominant. Il a relativement plus de r cepteurs FSH et produit une plus grande concentration d' strog nes que les follicules qui subiront une atr sie. Il est capable de continuer cro tre malgr la baisse des niveaux de FSH. 9. Des niveaux lev s d' strog nes soutenus provoquent une augmentation de la s cr tion de LH hypophysaire qui d clenche l'ovulation, la production de progest rone et le passage la phase s cr toire, ou lut ale. 10. La fonction lut ale d pend de la pr sence de LH. Le corps jaune s cr te de l' strog ne, de la progest rone et de l'inhibine-A, qui servent mainteni
Gynécologie de Novak	r la suppression des gonadotrophines. Sans s cr tion continue de LH, le corps jaune r gressera apr s 12 16 jours. La perte de s cr tion de progest rone qui en r sulte entra ne les menstruations. 11. En cas de grossesse, l'embryon s cr te de l'hCG, qui imite l'action de la LH en soutenant le corps jaune. Le corps jaune continue de s cr ter de la progest rone et soutient l'endom tre s cr toire, ce qui permet la grossesse de continuer se d velopper. 1. Bloom FE. M canismes neuroendocriniens : cellules et syst mes. Dans : Yen SCC, Jaffe RB, eds. Endocrinologie de la reproduction. Philadelphie, Pennsylvanie : Saunders, 1991 : 2-24. 2. Simerly RB, Chang C, Muramatsu M, et al. Distribution des cellules contenant des r cepteurs aux androg nes et aux strog nes dans le cerveau du rat : une tude d'hybridation in situ. J Comp Neurol 1990 ; 294:76 95. 3. Brown TJ, Hochberg RB, Naftolin F. D veloppement pubertaire des r cepteurs d' strog nes dans le cerveau du rat. Mol Cell Neurosci 1994 ; 5:475 483. 4. Bergland RM, Page RB. L'hypophyse peut-elle s cr ter directement dans le cerveau ? Preuve anatomique affirmative. Endocrinologie 1978 ; 102: 1325 1338. 5. Duello TM, Halmi NS. Localisation ultrastructurale-immunocytochimique de l'hormone de croissance et de la prolactine dans les hypophyses humaines. J Clin Endocrinol Metab 1979 ; 49:189 196. 6. Blackwell RE, Amoss M Jr, Vale W, et al. Lib ration concomitante de FSH et de LH induite par la LRF native et synth tique. Am J Physiol 1973 ; 224:170 175. 7. Krey LC, Butler WR, Knobil E. D connexion chirurgicale de l'hypothalamus basal m dial et de la fonction hypophysaire chez le singe rh sus. I. S cr tion de gonadotrophine. Endocrinologie 1975 ; 96:1073 1087. 8. Plant TM, Krey LC, Moossy J, et al. Le noyau arqu et le contr le de la s cr tion de gonadotrophine et de prolactine chez le singe rh sus femelle (Macaca mulatta). Endocrinologie 1978 ; 102:52 62. 9. Amoss M, Burgus R, Blackwell RE, et al. Purification, composition en acides amin s et N-terminus du facteur de lib ration de l'hormone lut inisante hypothalamique (LRF) d'origine ovine. Biochem Biophys Res Commun, 1971 ; 44:205 210. 10. Schwanzel-Fukuda M, Pfaff DW. Origine des neurones de l'hormone de lib ration de l'hormone lut inisante. Nature 1989 ; 338:161 164. 11. Dierschke DJ, Bhattacharya AN, Atkinson LE, et al. Oscillations circorales des niveaux plasmatiques de LH chez le singe rh sus ovariectomis . Endocrinologie 1970 ; 87:850 853. 12. Knobil E. Contr le neuroendocrinien du cycle menstruel. r cent Prog Horm Res 1980 ; 36:53 88. 13. Belchetz PE, Plant TM, Nakai Y, et al. R ponses hypophysaires l'administration continue et intermittente de l'hormone de lib ration de gonadotrophine hypothalamique. Sciences, 1978 ; 202:631 633. 14. Nakai Y, Plant TM, Hess DL, et al. Sur les sites des actions de r troaction n gative et positive de l' stradiol et du contr le de la s cr tion de gonadotrophine chez le singe rh sus. Endocrinologie 1978 ; 102:1008 1014. 15. Rabin D, McNeil LW. D sensibilisation hypophysaire et gonadique apr s perfusion continue d'hormone de lib ration de la lut inisante chez les femelles normales. J Clin Endocrinol Metab1980,51:873 876. 16. Hoff JD, Lasley BL, Yen SSC. Relation fonctionnelle entre les actions d'amor age et de lib ration de l'hormone lut inisante-hormone de lib ration. J Clin Endocrinol Metab 1979 ; 49:8 11. 17. Soules MR, Steiner RA, Cohen NL, et al. Ralentissement nocturne de la s cr tion pulsatile d'hormone lut inisante chez la femme pendant la phase folliculaire du cycle menstruel. J Clin Endocrinol Metab 1985 ; 61: 43 49. 18. Filicori M, Santoro N, Marriam GR, et al. Caract risation du sch ma physiologique de la s cr tion pisodique de gonadotrophine tout au long du cycle menstruel humain. J Clin Endocrinol Metab 1986 ; 62:1136 1144. 19. Yu B, Ruman J, Christman G. Le r le des r cepteurs p riph riques de l'hormone de lib ration des gonadotrophines dans la reproduction f minine. Fertil Steril 2011 ; 95:465 473. 20. Karten MJ, Rivier JE. Conception analogique de l'hormone de lib ration des gonadotrophines. tudes de la fonction structurelle vers le d veloppement des agonistes et des antagonistes : raison et perspective. Endocr Rev 1986 ; 7: 44 66. 21. Conn PM, Crowley WF Jr. Hormone de lib ration des gonadotrophines et ses analogues. Annu Rev Med 1994 ; 45:391 405. 22. Loy RA. La pharmacologie et les applications potentielles des antagonistes de la GnRH. Curr Opin Obstet Gynecol 1994 ; 6:262 268. 23. Analogues de Schally AV. LH-RH. I. Leur impact sur la m decine de la reproduction. Gynecol Endocrinol 1999 ; 13:401 409. 24. Halmos G, Schally AV, Pinski J, et al. R gulation n gative des r cepteurs hypophysaires de l'hormone de lib ration de l'hormone lut inisante (LH-RH) chez le rat par Cetrorelix, antagoniste de la LH-RH. Proc Natl Acad, SciUSA, 1996 ; 93:2398 2402. 25. Betz SF, Zhu YF, Chen C, Struthers RS. Antagonistes n
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Gynécologie de Novak	majeur sur la sant long terme. L' valuation, le conseil et l'orientation pour ces risques pour la sant font partie de l' valuation p riodique de la sant et des soins primaires. Bien que les obst triciens-gyn cologues se soient concentr s sur la prise en charge des affections gyn cologiques anormales, ils ont aussi traditionnellement pour r le de fournir des soins primaires et pr ventifs aux femmes, en particulier aux femmes en ge de procr er. L'obst tricien-gyn cologue est souvent le point d'entr e de la femme dans le syst me de sant , son clinicien de soins primaires et une source de continuit des soins (1). Les soins primaires mettent l'accent sur le maintien de la sant , les services pr ventifs, la d tection pr coce des maladies, ainsi que sur la disponibilit et la continuit des soins. La valeur des services pr ventifs est vidente dans des tendances telles que la r duction du taux de mortalit par cancer du col de l'ut rus qui a r sult , en grande partie, de l'utilisation accrue des tests de cytologie du col de l'ut rus. Le d pistage n onatal de la ph nylc tonurie (PCU) et de l'hypothyro die sont des exemples de m canismes efficaces de pr vention du retard mental. Les femmes consid rent souvent leur gyn cologue comme leur principal fournisseur de soins ; En effet, de nombreuses femmes en ge de procr er n'ont pas d'autre m decin. Les obst triciens-gyn cologues ont estim qu'au moins un tiers de leurs patientes non enceintes d pendent d'eux pour les soins primaires (2). En tant que m decins de soins primaires, les obst triciens-gyn cologues fournissent des soins continus aux femmes toutes les tapes de leur vie, de l' ge procr er la postm nopause. Dans ce r le, certains gyn cologues incluent syst matiquement dans leurs pratiques le d pistage de certaines conditions m dicales, telles que l'hypertension, le diab te sucr et les maladies thyro diennes, et la gestion de ces conditions en l'absence de complications. Certains aspects traditionnels de la pratique gyn cologique, tels que la planification familiale et le conseil pr conceptionnel, sont reconnus comme des mesures de sant pr ventives efficaces, bien que des directives et des objectifs nationaux clairs et coh rents pour pr venir les grossesses non d sir es n'aient pas t une priorit lev e aux tats-Unis (3). Les services m dicaux pr ventifs englobent le d pistage et le conseil pour un large ventail de comportements et de risques de sant , y compris les pratiques sexuelles ; la pr vention des maladies sexuellement transmissibles (MST) ; consommation de tabac, d'alcool et d'autres drogues ; di te; et l'exercice. L'Institute of Medicine a d fini les soins primaires comme la prestation de services de soins de sant int gr s et accessibles par des cliniciens qui sont responsables de r pondre la grande majorit des besoins personnels en mati re de soins de sant , d' tablir un partenariat durable avec les patients et d'exercer dans le contexte de la famille et de la communaut (4). Les soins int gr s sont galement d finis comme tant complets, coordonn s et continus. La d finition stipule que les cliniciens en soins primaires ont la formation appropri e pour g rer la plupart des probl mes qui affligent les patients (y compris les probl mes physiques, mentaux, motionnels et sociaux) et pour faire participer d'autres praticiens une valuation ou un traitement plus approfondi le cas ch ant. l'aide des donn es des enqu tes nationales sur les soins m dicaux ambulatoires, des groupes de m decins sp cialis s ont t analys s dans le cadre d'une tude afin de d terminer dans quelle mesure ces d finitions des soins primaires de l'Institute of Medicine s'appliquaient aux soins prodigu s par chaque sp cialit (5). Dans cette analyse, l'obst trique et la gyn cologie en tant que sp cialit ont d montr certaines caract ristiques des soins primaires qui s'appliquaient aux sp cialit s traditionnelles de la m decine interne, des m decins de famille et des m decins g n ralistes et de la p diatrie. En tant que cat gorie, cependant, l'obst trique et la gyn cologie taient plus troitement li es aux sous-sp cialit s m dicales et chirurgicales (5). Cette analyse serait accept e par de nombreux obst triciens et gyn cologues praticiens qui affirment que la sp cialit fournit la fois des soins primaires et sp cialis s. La d finition de l'Institute of Medicine inclut l'orientation, la coordination et les soins de suivi, mais n'inclut pas sp cifiquement la fonction de gardien comme essentielle pour un clinicien de soins primaires. Au fur et mesure de l' volution du syst me de sant am ricain, les organisations de maintien de la sant et les assureurs ont r agi au soutien r solu des femmes l'acc s direct aux obst triciens-gyn cologues, un concept galement fortement soutenu par le Congr s am ricain des obst triciens et gyn cologues (6). L'accent est de plus en plus mis sur la sant des femmes et la m decine sexosp cifique. Les m decins
Gynécologie de Novak	sont devenus mieux inform s sur les diff rences dans les aspects physiopathologiques des maladies chez les femmes par rapport aux hommes et sont donc mieux quip s pour les g rer. Par exemple, l'accent mis sur la sant cardiovasculaire des femmes avec des soins pr ventifs et le d pistage des facteurs de risque. Gyn cologue en tant que fournisseur de soins primaires L'obst tricien-gyn cologue sert souvent de ressource m dicale principale pour les femmes et leurs familles, fournissant des informations, des conseils et des r f rences au besoin. Les valuations de routine des soins de sant pour les femmes en bonne sant sont bas es sur les groupes d' ge et les facteurs de risque. Les conseils en mati re de sant prennent en compte les principales causes de morbidit et de mortalit dans les diff rents groupes d' ge. Le conseil et l' ducation des patients n cessitent une capacit valuer les besoins individuels, valuer les tapes de pr paration au changement et utiliser de bonnes comp tences en communication, y compris l'entretien motivationnel pour encourager les changements de comportement et les soins continus (7). Une approche d' quipe est souvent utile, en utilisant l'expertise des coll gues, comme les infirmi res ; les infirmi res en pratique avanc e, y compris les infirmi res sages-femmes et les infirmi res praticiennes ; ducateurs sanitaires ; d'autres professionnels param dicaux, tels que les di t tistes ou les physioth rapeutes ; les services sociaux comp tents ; et d'autres m decins sp cialistes. Tous les cliniciens, quelle que soit l' tendue de leur formation, ont des limites leurs connaissances et leurs comp tences et devraient demander une consultation des moments appropri s pour le bien de leurs patients dans la prestation de soins reproductifs et non reproductifs. Les enqu tes nationales sur les soins ambulatoires des Centers for Disease Control and Prevention incluent les obst triciens-gyn cologues parmi les sp cialit s de soins primaires par opposition aux sous-sp cialit s m dicales ou chirurgicales (8). Les besoins des femmes en mati re de soins primaires varient tout au long de leur vie. Une enqu te sur la satisfaction des femmes l' gard des soins primaires a r v l que les femmes au d but de leur procr ation ( g es de 18 34 ans) taient plus satisfaites de la coordination et de l'exhaustivit des soins lorsque leur fournisseur habituel tait un sp cialiste de la sant reproductive, principalement un obst tricien-gyn cologue, par rapport un g n raliste, un clinicien g n raliste et un obst tricien-gyn cologue, ou aucun fournisseur r gulier (9). L' tendue des services fournis par les obst triciens-gyn cologues varie d'un cabinet ou d'un clinicien l'autre et peut inclure plus ou moins d'aspects des soins de sant reproductive et des soins de sant reproductive. Il est important d' tablir avec chaque patiente si elle a un clinicien de soins primaires et qui fournira des soins primaires et des services de sant pr ventive (1). Des directives pour les services primaires et pr ventifs sont publi es par un certain nombre d'organismes m dicaux, notamment l'American College of Obstetricians and Gynecologists, l'American Academy of Family Physicians, l'U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) et l'American Medical Association (1,10 14). Les lignes directrices de diverses organisations diff rent quelque peu dans leurs d tails sp cifiques, et un centre national d' change d'informations pour les lignes directrices de pratique clinique fond es sur des donn es probantes, parrain par l'Agence pour la recherche et la qualit des soins de sant (AHRQ), est disponible pour fournir des comparaisons entre les lignes directrices pour une condition m dicale ou une intervention donn e (15). En 2006, aux tats-Unis, environ 660 millions de femmes ont consult des prestataires de soins m dicaux ambulatoires (16). Dans le pass , environ dix-huit pour cent des visites taient faites chez des gyn cologues (17). Moins du tiers des visites ambulatoires ont t effectu es par des personnes g es de 15 44 ans, et ce pourcentage diminue avec le vieillissement de la population (16). Une grossesse normale et un examen gyn cologique figuraient parmi les raisons les plus courantes de soins. Lorsqu'on leur demande de caract riser la nature d'une visite au cabinet ou la clinique, les obst triciens-gyn cologues peuvent ou non s'identifier comme fournisseurs de soins primaires, en fonction d'un certain nombre de variables (18). Ces variables peuvent inclure l' ge de la patiente, l' tat de grossesse, s'il s'agit d'une nouvelle visite ou d'une visite de retour, le diagnostic, l'assurance ou le statut de r f rence, et m me la r gion g ographique de la pratique. Les services primaires et pr ventifs qui rel vent clairement du domaine des obst triciens et des gyn cologues comprennent les tests de cytologie cervicale, l'examen pelvien et l'examen des seins, ainsi que les services de planification fami
Gynécologie de Novak	liale, y compris la contraception. Comparativement d'autres m decins, les obst triciens-gyn cologues sont plus susceptibles que les autres m decins d'effectuer des tests de cytologie cervicale, un examen pelvien et un examen des seins. Approches en mati re de soins pr ventifs Dans le domaine des soins de sant , l'accent est mis non plus sur la maladie, mais sur la pr vention. Des efforts sont en cours pour promouvoir des mesures de d pistage efficaces qui peuvent avoir un effet b n fique sur la sant publique et individuelle. Voici une br ve description des programmes labor s par l'American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), l'USPSTF et l'American Medical Association pour fournir des lignes directrices en mati re de soins pr ventifs. L' valuation initiale d'un patient comprend une anamn se compl te, un examen physique, des tudes de laboratoire de routine et indiqu es, une valuation et des conseils, des vaccinations appropri es et des interventions pertinentes. Les facteurs de risque doivent tre identifi s et des dispositions doivent tre prises pour des soins continus ou une orientation, au besoin. Les tableaux 8.1 8.4 (10) pr sentent les recommandations de l'ACOG concernant l' valuation, le d pistage et le conseil p riodiques par groupe d' ge, ainsi que les principales causes de d c s et de morbidit dans les diff rents groupes d' ge. Ces tableaux comprennent des recommandations pour les patients qui pr sentent des facteurs de risque lev s qui n cessitent un d pistage ou un traitement cibl ; les patients doivent tre inform s de toute affection risque lev qui n cessite un d pistage ou un traitement plus pr cis (tableau 8.5). Les recommandations en mati re d'immunisation, indiqu es selon le groupe d' ge, sont disponibles aupr s des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des tats-Unis. Les CDC recommandent le d pistage du VIH chez les femmes enceintes, les adultes et les adolescents dans tous les tablissements de soins de sant apr s que le patient a t inform que le test sera effectu , moins que le patient ne refuse (d pistage opt-out) (19). Les soins subs quents doivent suivre un calendrier pr cis, annuel ou appropri , en fonction des besoins et de l' ge du patient. Tableau 8.1 valuation p riodique ges 13 18 ans tat de sant : m dical, menstruel, chirurgical, familial Comportements haut risque Recours aux m decines compl mentaires et parall les Options contraceptives, y compris la contraception d'urgence Tabac, alcool, autres drogues Maladies sexuellement transmissibles Exercice en hauteur : discussion du programme Examen pelvien (lorsqu'il est indiqu par le Suicide : sympt mes d pressifs, ant c dents m dicaux) Hygi ne (y compris dentaire), suppl mentation en fluorure* Tableau 8.1 (Suite ) L'exposition cutan e aux rayons ultraviolets est la principale cause de d c s Consommation de tabac, d'alcool et d'autres drogues 1. Accidents (blessures non intentionnelles) Vaccinations 2. Tumeurs malignes P riodique 3. Automutilation intentionnelle (suicide) Dipht rie et anatoxines t tanos r duites et 4. Agression (homicide) rappel du vaccin acellulaire contre la coqueluche (une fois entre 11 et 18 ans)\|\| Vaccin contre l'h patite B (une s rie pour les moins de 5. Maladies cardiaques d j immunis es) Vaccin contre le papillomavirus humain (une s rie pour 6. Malformations cong nitales, d formations et anomalies chromosomiques chez les personnes non vaccin es auparavant, g es de 9 26 ans (an) Vaccin antigrippal (annuel) 7. Maladies chroniques des voies respiratoires inf rieures Le vaccin contre la rougeole, les oreillons et la rub ole (pour ceux qui ne sont pas g s de 8 ans. Maladies c r brovasculaires pr c demment immunis es) *Voir le tableau 8.5. Le d pistage des maladies sexuellement transmissibles bas sur l'urine est un moyen efficace d'effectuer un tel d pistage sans examen au sp culum. Les m decins doivent conna tre et respecter les exigences de leur tat en mati re de d pistage du VIH. Pour une discussion plus d taill e sur le d pistage du VIH, voir Branson BM, Handsfield HH, Lampe MA, Janssen RS, Taylor AW, Lyss SB, et al. Recommandations r vis es pour le d pistage du VIH chez les adultes, les adolescents et les femmes enceintes dans les tablissements de soins de sant . Centres de contr le et de pr vention des maladies (CDC). MMWR Recomm Rep 2006 ; 55(RR-14) :1-17 ; quiz CE1 4. Voir aussi D pistage syst matique du virus de l'immunod ficience humaine. Avis n 411 de la commission de l'ACOG. Coll ge am ricain des obst triciens et gyn cologues. Obstet Gynecol 2008 ; 112:401 3. Uniquement pour ceux qui ont des ant c dents familiaux de polypose ad nomateuse familiale ou 8 ans apr s le d but de la pancolite. Pour une discussion plus d taill e sur le d pistage du cancer colorectal, voir Levin B, Lieberman DA. McFarland B, Smith RA, Brooks D, Andrews KS, et al. D pistage et surveillance pour la d tection pr coce du cancer colorectal
Gynécologie de Novak	et des polypes ad nomateux, 2008 : une ligne directrice conjointe de l'American Cancer Society, du US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer et de l'American College of Radiology. Groupe consultatif sur le cancer colorectal de l'American Cancer Society ; Groupe de travail multi-soci t s des tats-Unis ; Comit du cancer du c lon de l'American College of Radiology. CA Cancer J Clin 2008 ; 58:130 60. \|\|Pour plus d'information sur l'utilisation de Td et de Tdap, voir Broder KR, Cortese MM, Iskander JK, Kretsinger K, Slade BA, Brown KH, et al. Pr vention du t tanos, de la dipht rie et de la coqueluche chez les adolescents : utilisation de l'anatoxine t tanique, de l'anatoxine dipht rique r duite et des vaccins acellulaires contre la coqueluche recommandations du Comit consultatif sur les pratiques d'immunisation (ACIP). Comit consultatif sur les pratiques d'immunisation (ACIP). MMWR Recomm Rep 2006 ; 55(RR-3) :1 34. Les principales causes de mortalit sont fournies par la Direction des statistiques de mortalit du National Center for Health Statistics. Les donn es datent de 2004, l'ann e la plus r cente pour laquelle des donn es d finitives sont disponibles. Les causes sont class es. De l'American College of Obstetricians and Gynecologists. Soins primaires et pr ventifs : bilans p riodiques. Avis n 452 de la commission de l'ACOG. Obstet Gynecol 2009 ; 144:1444 1451. Guide des services pr ventifs cliniques L'USPSTF a t mandat en 1984 en tant que groupe non gouvernemental de 20 membres d'experts en m decine de soins primaires, en pid miologie et en sant publique. L'USPSTF, qui comprend des prestataires de soins primaires, comprend d sormais des experts non f d raux en pr vention et en m decine fond e sur des preuves (tels que des internistes, des p diatres, des m decins de famille, des gyn cologues-obst triciens, des infirmi res et des sp cialistes du comportement de sant ) ; le groupe de travail effectue et publie des examens des donn es scientifiques sur une vari t de services de sant pr ventive avec le soutien administratif et de recherche de l'AHRQ. Les examens et les recommandations initiaux et subs quents sont r vis s et publi s p riodiquement sur le site Web parrain par l'AHRQ (15). Le comit avait pour mandat d' laborer des recommandations sur l'utilisation appropri e des interventions pr ventives en fonction d'un examen syst matique des preuves d'efficacit clinique. Le groupe a t charg d' valuer rigoureusement la recherche clinique afin d' valuer le bien-fond des mesures pr ventives, y compris les tests de d pistage, le counseling, les vaccinations et les m dicaments. Tableau 8.2 valuation p riodique ges 19-39 ans tat de sant : m dical, chirurgical, familial Recours la m decine compl mentaire et alternative Options contraceptives pour la pr vention des grossesses non d sir es, y compris la contraception d'urgence Consommation de tabac, d'alcool et d'autres drogues Discussion d'un plan de sant g n sique Exercice de la pression art rielle : discussion du programme Cou : ad nopathie, thyro de valuation di t tique/nutritionnelle Examen pelvien : pour les 19 20 ans, lorsque les ant c dents m dicaux de l' valuation psychosociale l'indiquent ; 21 ans ou plus, examen pelvien p riodique Cytologie cervicale : Satisfaction au travail ge 21 ans : d pistage tous les 2 ans Mode de vie/stress ge de 30 ans ou plus : Troubles du sommeil Option 1 : peut effectuer un d pistage tous les 3 ans apr s trois r sultats n gatifs cons cutifs aux facteurs de risque cardiovasculaires sans ant c dents de n oplasie intra- pith liale cervicale 2 ou 3, d'immunosuppression, d'infection par le virus de l'immunod ficience humaine (VIH) ou d'exposition au di thylstilbestrol in utero ; ou Option 2 : d pistage tous les 3 ans apr s un test ADN n gatif sur les ant c dents familiaux et une cytologie cervicale n gative Tableau 8.2 (Suite ) Ceintures de s curit et casques : principales causes de d c s** Exposition de la peau aux rayons ultraviolets 1. Tumeurs malignes Suicide : sympt mes d pressifs 2. Accidents (blessures non intentionnelles) Consommation de tabac, d'alcool et d'autres drogues 3. Maladies cardiaques Vaccinations 4. Automutilation intentionnelle (suicide) P riodique 5. Maladie du virus de l'immunod ficience humaine (VIH) Dipht rie et anatoxines t tanos r duites et acellulaires 6. Vaccin contre la coqueluche (agression (homicide) (remplacer la dose de rappel du Tdd par une dose unique de dcaT, puis administrer une dose de rappel du Td tous les 10 ans)# Vaccin contre le papillomavirus humain (une s rie pour les enfants de 7 ans. Maladies c r brovasculaires de 26 ans ou moins et non vaccin ) Vaccin contre la varicelle (une s rie pour les personnes sans preuve de 8. Diab te sucr immunit ) Groupes haut risque* 9. Maladies chroniques du foie et cirrhose Vaccin contre l'h patite A (envisager un vaccin combin pour les 10. Maladies chroniques des voies respiratoires inf
Gynécologie de Novak	rieures risque (h patites A et B) Voir tableau 8.5. Pour une discussion plus d taill e sur le d pistage cytologique du col de l'ut rus, y compris l'utilisation du test ADN du virus du papillome humain et le d pistage apr s une hyst rectomie, voir D pistage par cytologie du col de l'ut rus. Bulletin de pratique de l'ACOG n 109. Coll ge am ricain des obst triciens et gyn cologues. Obstet Gynecol 2009:114 : 1409-20. Les m decins doivent conna tre et respecter les exigences de leur tat en mati re de d pistage du VIH. Pour une discussion plus d taill e sur le d pistage du VIH, voir Branson BM, Handsfield HH, Lampe MA, Janssen RS, Taylor AW, Lyss SB, et al. Recommandations r vis es pour le d pistage du VIH chez les adultes, les adolescents et les femmes enceintes dans les tablissements de soins de sant . Centres de contr le et de pr vention des maladies (CDC). MMWR Recomm Rep 2006 ; 55(RR-14) :1-17 ; quiz CE1 4. Voir aussi D pistage syst matique du virus de l'immunod ficience humaine. Avis n 411 de la commission de l'ACOG. Coll ge am ricain des obst triciens et gyn cologues. Obstet Gynecol 2008 ; 112:401 3. Pour une discussion plus d taill e de la sant reproductive, voir L'importance des soins pr conceptionnels dans le continuum des soins de sant des femmes. Avis n 313 de la commission de l'ACOG. Coll ge am ricain des obst triciens et gyn cologues. Obstet Gynecol 2005 ; 106:665 6. \|\|Malgr l'absence de donn es d finitives pour ou contre l'auto-examen des seins, l'auto-examen des seins a le potentiel de d tecter un cancer du sein palpable et peut tre recommand . Pour une discussion plus d taill e de l' valuation des risques et du traitement de chimiopr vention, voir Modulateurs s lectifs des r cepteurs d' strog nes. Bulletin de pratique de l'ACOG n 39. Coll ge am ricain des obst triciens et gyn cologues. Obstet Gynecol 2002 ; 100:835 43. #For plus d'informations sur l'utilisation de Td et de Tdap, voir Kretsinger K, Broder KR, Cortese MM, Joyce MP, Ortega-Sanchez I, Lee GM, et al. Pr vention du t tanos, de la dipht rie et de la coqueluche chez les adultes : utilisation de l'anatoxine t tanique, de l'anatoxine dipht rique r duite et du vaccin anticoquelucheux acellulaire recommandations du Comit consultatif sur les pratiques d'immunisation (ACIP) et recommandation de l'ACIP, appuy e par le Comit consultatif sur les pratiques de contr le des infections en soins de sant (HICPAC), pour l'utilisation du dcaT chez le personnel de sant . Centres de contr le et de pr vention des maladies ; Comit consultatif sur les pratiques d'immunisation ; Comit consultatif sur les pratiques de contr le des infections dans le secteur de la sant . MMWR Recomm Rep 2006 ; 55(RR-17) :1-37. *Les principales causes de mortalit sont fournies par la Direction des statistiques de mortalit du National Center for Health Statistics. Les donn es datent de 2004, l'ann e la plus r cente pour laquelle des donn es d finitives sont disponibles. Les causes sont class es. De l'American College of Obstetricians and Gynecologists, Soins primaires et pr ventifs : valuations p riodiques. Avis n 452 de la commission de l'ACOG. Obstet Gynecol 2009 ; 144:1444 1451. Le groupe de travail utilise des revues syst matiques des donn es probantes sur des sujets sp cifiques de la pr vention clinique qui servent de base scientifique aux recommandations. Le groupe de travail examine les donn es probantes, estime l'ampleur des avantages et des inconv nients, parvient un consensus sur les avantages nets d'un service pr ventif donn et met une recommandation qui se voit attribuer une note allant de A (recommande fortement) B (recommande), C (aucune recommandation pour ou contre), D (recommande contre) I (preuves insuffisantes pour recommander pour ou contre) (tableau 8.6). Le syst me de notation comprend des suggestions de pratique, recommandant que le service soit fourni, d courag ou que l'incertitude quant l' quilibre entre les avantages et les inconv nients soit discut e. Les niveaux de certitude concernant l'avantage net sont class s de lev mod r faible. Le groupe de travail value les services en fonction de l' ge, du sexe et des facteurs de risque de maladie, et formule des recommandations sur les services pr ventifs qui devraient tre inclus dans les Tableau 8.3 valuation p riodique ges 40-64 ans tat de sant : m dical, chirurgical, familial Options contraceptives pour la pr vention des grossesses non d sir es, y compris la contraception d'urgence Recours aux m decines compl mentaires et parall les S lection des partenaires Consommation de tabac, d'alcool et d'autres drogues Protection barri re Sympt mes de la m nopause Exercice : discussion du programme Cou : ad nopathie, thyro de Troubles du sommeil Seins, aisselles Facteurs de risque cardiovasculaire Cytologie cervicale (peut d pister tous les 3 ans apr s trois r sultats n gatifs cons cutifs au test de mode de vie s'il n'y a pas d'an
Gynécologie de Novak	t c dents de n oplasie intra- pith liale cervicale 2 ou 3, d'immunosuppression, d'infection par le virus de l'immunod ficience humaine (VIH) ou d'exposition au di thylstilbestrol in utero, ou tous les 3 ans apr s un test ADN n gatif au virus du papillome humain et une cytologie cervicale n gative D pistage du cancer colorectal ( partir de 50 ans : Coloscopie de la sant et des comportements risque tous les 10 ans [de pr f rence]) Test de glyc mie jeun (tous les 3 ans apr s l' ge de 45 ans) Prophylaxie l'aspirine pour r duire le risque d'accident vasculaire c r bral (55 79 ans) Mammographie (tous les 1 2 ans partir de 40 ans, hormonoth rapie annuelle partir de 50 ans) Exposition cutan e aux rayons ultraviolets Test de l'hormone stimulant la thyro de Suicide : sympt mes d pressifs Tabagisme, alcool, autres drogues Tableau 8.3 (Suite ) Les vaccinations sont les principales causes de d c s... P riodique 1. Tumeurs malignes Dipht rie et anatoxines t tanos r duites et coqueluche acellulaire 2. Rappel du vaccin contre les maladies cardiaques (remplacer la dose de rappel du Td par une dose unique de Tdap, puis par une dose de rappel du Td tous les 10 ans) Herp s zoster (dose unique chez les adultes g s de 60 ans ou plus) 3. Accidents (blessures non intentionnelles) Vaccin antigrippal (chaque ann e partir de 50 ans) 4. Maladies chroniques des voies respiratoires inf rieures Vaccin contre la varicelle (une s rie pour ceux sans preuve de 5. Maladies c r brovasculaires (immunit ) Groupes haut risque* 6. Diab te sucr Vaccin contre l'h patite A (envisager un vaccin combin pour les personnes de 7 ans. Maladie chronique du foie et risque de cirrhose pour les h patites A et B) Vaccin contre l'h patite B (envisager un vaccin combin pour les personnes de 8 ans. Risque de septic mie pour les h patites A et B) Vaccin antigrippal 9. Automutilation intentionnelle (suicide) Vaccin contre la rougeole, les oreillons et la rub ole 10. Infection par le virus de l'immunod ficience humaine (VIH) Voir tableau 8.5. une discussion plus d taill e sur le d pistage par cytologie cervicale, y compris l'utilisation du test ADN du virus du papillome humain et le d pistage apr s une hyst rectomie, voir D pistage par cytologie cervicale. Bulletin de pratique de l'ACOG n 109. Coll ge am ricain des obst triciens et gyn cologues. Obstet Gynecol 2009:114 : 1409-20. Les m thodes comprennent : 1) un test de recherche de sang occulte dans les selles ou un test immunochimique dans les selles, pr lev chaque ann e par le patient (le test de recherche de sang occulte dans les selles et le test immunochimique dans les selles n cessitent deux ou trois chantillons de selles pr lev s par le patient la maison et renvoy s pour analyse. Un seul chantillon de selles obtenu par toucher rectal n'est pas ad quat pour la d tection du cancer colorectal) ; 2) sigmo doscopie flexible tous les 5 ans ; 3) lavement baryt double contraste tous les 5 ans ; 4) tomodensitom trie, colonographie tous les 5 ans ; et 5) l'ADN des selles. L'American College of Gastroenterology recommande que les Afro-Am ricains commencent le d pistage l' ge de 45 ans par coloscopie en raison de l'incidence accrue et de l' ge pr coce d'apparition du cancer colorectal. (Agrawal S, Bhupinderjit A, Bhutani MS, Boardman L, Nguyen C, Romero Y, et al. Cancer colorectal chez les Afro-Am ricains. Comit des affaires des minorit s et de la diversit culturelle, American College of Gastroenterology [erratum publi appara t dans Am J Gastroenterol 2005 ; 100:1432]. Am J Gastroenterol 2005 ; 100:515, 523; Discussion 514.) Les m decins doivent conna tre et suivre les exigences de leur tat en mati re de d pistage du VIH. Pour une discussion plus d taill e sur le d pistage du VIH, voir Branson BM, Handsfield HH, Lampe MA, Janssen RS, Taylor AW, Lyss SB, et al. Recommandations r vis es pour le d pistage du VIH chez les adultes, les adolescents et les femmes enceintes dans les tablissements de soins de sant . Centres de contr le et de pr vention des maladies (CDC). MMWR Recomm Rep 2006 ; 55(RR-14) :1-17 ; quiz CE1 4. Voir aussi D pistage syst matique du virus de l'immunod ficience humaine. Avis n 411 de la commission de l'ACOG. Coll ge am ricain des obst triciens et gyn cologues. Obstet Gynecol 2008 ; 112:401 3. \|\|La pr conception et le conseil g n tique conviennent certaines femmes de ce groupe d' ge. La recommandation pour la prophylaxie l'aspirine doit peser les avantages de la pr vention des accidents vasculaires c r braux par rapport aux dommages des saignements gastro-intestinaux. Voir l'aspirine pour la pr vention des maladies cardiovasculaires : d claration de recommandation du U.S. Preventive Services Task Force. Groupe de travail sur les services pr ventifs des tats-Unis. Ann Intern Med 2009 ; 150:396 404. #Despite l'absence de donn es d finitives pour ou contre l'auto-examen des seins, l'auto-examen des seins a le potentiel de d tecter un canc
Gynécologie de Novak	er du sein palpable et peut tre recommand . Pour une discussion plus d taill e de l' valuation des risques et de la th rapie de chimiopr vention, voir Modulateurs s lectifs des r cepteurs des strog nes. Bulletin de pratique de l'ACOG n 39. Coll ge am ricain des obst triciens et gyn cologues. Obstet Gynecol 2002 ; 100:835 43. Tdap non administr auparavant, donnez une fois, puis Td tous les 10 ans par la suite. Si le dcaT a d j t administr , donnez-le tous les 10 ans. Pour plus d'informations sur l'utilisation de Td et de Tdap, voir Kretsinger K, Broder KR, Cortese MM, Joyce MP, Ortega-Sanchez I, Lee GM, et al. Pr vention du t tanos, de la dipht rie et de la coqueluche chez les adultes : utilisation de l'anatoxine t tanique, de l'anatoxine dipht rique r duite et du vaccin anticoquelucheux acellulaire recommandations du Comit consultatif sur les pratiques d'immunisation (ACIP) et recommandation de l'ACIP, appuy e par le Comit consultatif sur les pratiques de contr le des infections dans les soins de sant (HICPAC), concernant l'utilisation du dcaT chez le personnel de sant . Centres de contr le et de pr vention des maladies ; Comit consultatif sur les pratiques d'immunisation ; Comit consultatif sur les pratiques de contr le des infections dans le secteur de la sant . MMWR Recomm Rep 2006 ; 55(RR- 17) :1-37. Les causes de mortalit sont fournies par la Direction des statistiques de mortalit du National Center for Health Statistics. Les donn es datent de 2004, l'ann e la plus r cente pour laquelle des donn es d finitives sont disponibles. Les causes sont class es. De l'American College of Obstetricians and Gynecologists, Soins primaires et pr ventifs : valuations p riodiques. Avis n 452 de la commission de l'ACOG. Obstet Gynecol 2009 ; 144:1444 1451. soins primaires de routine pour quelles populations. Les mesures pr ventives primaires sont celles qui consistent intervenir avant que la maladie ne se d veloppe, par exemple, arr ter de fumer, augmenter l'activit physique, avoir une alimentation saine, cesser de consommer de l'alcool et d'autres drogues, utiliser la ceinture de s curit et se faire vacciner. Les mesures pr ventives secondaires sont celles utilis es pour identifier et traiter les personnes asymptomatiques qui pr sentent des facteurs de risque ou une maladie pr clinique, mais chez lesquelles la maladie elle-m me n'est pas devenue cliniquement apparente. Exemples des mesures pr ventives secondaires sont bien connues en gyn cologie, telles que la mammographie de d pistage et les tests de cytologie cervicale. Tableau 8.4 valuation p riodique : 65 ans et plus tat de sant : m dical, chirurgical, familial D pistage du virus de l'immunod ficience humaine (VIH) Utilisation des m decines compl mentaires et alternatives Sexualit Tabac, alcool, autres utilisations de drjg et consommation concomitante de m dicaments Exercice de musculation : discussion du programme Cou : ad nopathie, thyro de N gligence/maltraitance Seins, aisselles Mode de vie/stress D pistage de la densit min rale osseuse (En l'absence de nouveaux facteurs de risque de dyslipid mie, ne pas d pister plus souvent que tous les 2 ans.) Cytologie cervicale : envisager l'arr t l' ge de 65 ans ou l'ob sit 70 ans si la patiente a eu trois r sultats normaux ou plus d'affil e, aucun r sultat anormal depuis 10 ans, aucun ant c dent de cancer du col de l'ut rus, aucun ant c dent d'exposition au di thylstilbestrol in utero, est n gative au virus de l'immunod ficience humaine (VIH), n'est pas immunod prim e ; Si la cytologie cervicale a t interrompue, examen annuel des facteurs de risque pour valuer la n cessit de recommencer le d pistage. Si une cytologie cervicale est n cessaire : peut effectuer un d pistage tous les 3 ans apr s trois r sultats n gatifs cons cutifs s'il n'y a pas d'ant c dents de n oplasie intra- pith liale cervicale 2 ou 3, d'immunosuppression, d'infection par le VIH ou d'exposition au di thylstilbestrol in utero ou tous les 3 ans apr s un test ADN n gatif au virus du papillome humain et une cytologie cervicale n gative. D pistage du cancer colorectal : coloscopie tous les 10 ans Diab te sucr (de pr f rence) Tableau 8.4 (Suite ) L'exercice et la pratique d'un sport sont les principales causes de d c s Armes feu 1. Maladies cardiaques Risques professionnels 2. Tumeurs malignes Pr vention des chutes 3. Maladies c r brovasculaires Risques r cr atifs 4. Maladies chroniques des voies respiratoires inf rieures Ceintures de s curit et casques 5. Maladie d'Alzheimer Exposition de la peau aux rayons ultraviolets 6. Grippe et pneumonie Suicide : sympt mes d pressifs 7. Diab te sucr Consommation de tabac, d'alcool et d'autres drogues 8. N phrite, syndrome n phrotique et n phrose Acuit visuelle/glaucome 9. Accidents (blessures non intentionnelles) Vaccinations 10. Septic mie Herp s zoster (dose unique, si vous n'avez pas d j t vaccin ) Vaccin contre la varicelle (une s ri
Gynécologie de Novak	e pour les personnes sans signe d'immunit ) Lorsque l' ge d'une femme ou d'autres probl mes de sant sont tels qu'elle ne choisirait pas d'intervenir en cas d'affection d tect e lors de l'examen de routine, il est raisonnable d'interrompre les examens pelviens Voir le tableau 8.5. Pour une discussion plus d taill e sur le d pistage cytologique du col de l'ut rus, y compris l'utilisation du test ADN du virus du papillome humain et le d pistage apr s une hyst rectomie, voir D pistage par cytologie cervicale. Bulletin de pratique de l'ACOG n 109. Coll ge am ricain des obst triciens et gyn cologues. Obstet Gynecol 2009:114 ; 1409 20. D'autres m thodes comprennent : 1) le test de recherche de sang occulte dans les selles ou le test immunochimique dans les selles, pr lev chaque ann e par le patient (le test de recherche de sang occulte dans les selles et le test immunochimique dans les selles n cessitent deux ou trois chantillons de selles pr lev s par le patient la maison et renvoy s pour analyse. Un seul chantillon de selles obtenu par toucher rectal n'est pas ad quat pour la d tection du cancer colorectal) ; 2) sigmo doscopie flexible tous les 5 ans ; 3) lavement baryt double contraste tous les 5 ans ; 4) tomodensitom trie, colonographie tous les 5 ans ; et 5) l'ADN des selles. Des tests plus fr quents sont recommand s pour les personnes pr sentant d'autres facteurs de risque. \|\|La recommandation pour la prophylaxie l'aspirine doit peser les avantages de la pr vention des accidents vasculaires c r braux par rapport aux m faits des saignements gastro-intestinaux. Voir l'aspirine pour la pr vention des maladies cardiovasculaires : d claration de recommandation du U.S. Preventive Services Task Force. Groupe de travail sur les services pr ventifs des tats-Unis. Ann Intern Med 2009 ; 150:396 404. Malgr l'absence de donn es d finitives pour ou contre l'auto-examen des seins, l'auto-examen des seins L'examen a le potentiel de d tecter un cancer du sein palpable et peut tre recommand . #For une discussion plus d taill e de l' valuation des risques et du traitement de chimiopr vention, voir Modulateurs s lectifs des r cepteurs d' strog nes. Bulletin de pratique de l'ACOG n 39. Coll ge am ricain des obst triciens et gyn cologues. Obstet Gynecol 2002 ; 100:835 43. Les principales causes de mortalit sont fournies par la Direction des statistiques de mortalit du Centre national des statistiques de sant . Les donn es datent de 2004, l'ann e la plus r cente pour laquelle des donn es d finitives sont disponibles. Les causes sont class es. De l'American College of Obstetricians and Gynecologists, Soins primaires et pr ventifs : valuations p riodiques. Avis n 452 de la commission de l'ACOG. Obstet Gynecol 2009 ; 144:1444 1451. L'USPSTF est soutenu par un centre de pratique fond e sur des preuves (EPC), qui effectue des examens syst matiques des preuves qui servent de base scientifique aux recommandations de l'USPSTF. Ces revues analysent l'efficacit de diverses mesures et tests de d pistage. La m decine pr ventive et la discipline de la m decine fond e sur les preuves ont pris de l'ampleur depuis la publication du premier Guide des services cliniques et pr ventifs en 1989. Ce document a acc l r la tendance remplacer le consensus ou l'opinion d'experts dans les recommandations cliniques par un examen plus syst matique et explicite des donn es probantes. L'USPSTF a reconnu que les preuves scientifiques, y compris les preuves d riv es d'une vari t de mod les de recherche autres que les essais cliniques randomis s, ne Tableau 8.5 Facteurs de risque lev s D pistage de la densit min rale osseuse Femmes m nopaus es de moins de 65 ans : ant c dents de fracture l' ge adulte ; ant c dents familiaux d'ost oporose ; Caucasien; d mence; une mauvaise alimentation ; tabagisme; faible poids et IMC ; carence en strog nes caus e par une m nopause pr coce (moins de 45 ans), une ovariectomie bilat rale ou une am norrh e pr m nopausique prolong e (plus de 1 an) ; faible apport en calcium tout au long de la vie ; alcoolisme; une alt ration de la vue malgr une correction ad quate ; l'histoire des chutes ; Activit physique insuffisante Toutes les femmes : certaines maladies ou affections m dicales et certains m dicaments associ s un risque accru d'ost oporose D pistage du cancer colorectal Cancer colorectal ou polypes ad nomateux chez un parent au premier degr de moins de 60 ans ou chez deux parents au premier degr ou plus de tout ge ; ant c dents familiaux de polypose ad nomateuse familiale ou de cancer du c lon h r ditaire non polypos e ; ant c dents de cancer colorectal, de polypes ad nomateux, de maladie inflammatoire de l'intestin, de colite ulc reuse chronique ou de maladie de Crohn Dipht rie et t tanos r duit Adultes qui ont ou qui pr voient avoir un contact troit avec un nourrisson g de moins de 12 ans Anatoxines et coqueluche acellulaire mois mois et fournisseurs de soins de sant . Dans l
Gynécologie de Novak	a mesure du possible, les femmes devraient recevoir le vaccin dcaT avant de devenir enceintes. Surpoids (IMC sup rieur ou gal 25) ; parent au premier degr atteint de diab te sucr ; l'inactivit physique habituelle ; race ou origine ethnique haut risque (par exemple, Afro-Am ricain, Latino-Am ricain, Am rindien, Am ricain d'origine asiatique, insulaire du Pacifique) ; avoir donn naissance un nouveau-n pesant plus de 9 lb ; avez des ant c dents de diab te sucr gestationnel ; hypertension; taux de cholest rol des lipoprot ines de haute densit inf rieur 35 mg/dL ; taux de triglyc rides sup rieur 250 mg/dL ; ant c dents d'intol rance au glucose ou d'alt ration de la glyc mie jeun ; syndrome des ovaires polykystiques ; ant c dents de maladie vasculaire ; Autres affections cliniques associ es la r sistance l'insuline Vivre dans une zone o la fluoration de l'eau est insuffisante (moins de 0,7 ppm) Envisage une grossesse et : patiente, partenaire ou membre de la famille ayant des ant c dents de maladie g n tique ou d'anomalie cong nitale ; exposition aux t ratog nes ; ou d'ascendance africaine, cajun, caucasienne, europ enne, juive d'Europe de l'Est (ashk naze), canadienne-fran aise, m diterran enne ou d'Asie du Sud-Est valuation du taux d'h moglobine d'ascendance carib enne, latino-am ricaine, asiatique, m diterran enne ou africaine ; ant c dents de flux menstruels excessifs Maladie h patique chronique, troubles des facteurs de coagulation, utilisateurs de drogues ill gales, personnes qui travaillent avec des primates non humains infect s par le VHA ou avec le VHA dans un laboratoire de recherche, personnes voyageant ou travaillant dans des pays o l'h patite A est lev e ou interm diaire end mique Vaccination contre le VHB Patients h modialys s ; patients qui re oivent des concentr s de facteurs de coagulation ; les travailleurs de la sant et de la s curit publique qui sont expos s du sang sur le lieu de travail ; les personnes en formation dans les coles de m decine, de dentisterie, de sciences infirmi res, de technologie de laboratoire et d'autres professions param dicales ; l'injection de drogues ; les personnes ayant eu plus d'un partenaire sexuel au cours des 6 derniers mois ; les personnes atteintes d'une MST r cemment contract e ; tous les clients des cliniques de MST ; contacts familiaux et partenaires sexuels de personnes atteintes d'une infection chronique par le VHB ; les clients et le personnel des institutions pour personnes handicap es du d veloppement ; les voyageurs internationaux qui se rendront dans des pays o la pr valence chronique de l'infection chronique par le VHB est lev e ou interm diaire pendant plus de 6 mois ; d tenus d' tablissements correctionnels Ant c dents d'injection de drogues illicites, receveurs de concentr s de facteurs de coagulation avant 1987, h modialyse chronique ( long terme), taux anormaux persistants d'alanine aminotransf rase, receveurs de sang provenant de donneurs qui ont par la suite obtenu un r sultat positif au test de d pistage de l'infection par le VHC, receveurs d'une transfusion de sang ou de composants sanguins ou d'une greffe d'organe avant juillet 1992, exposition percutan e ou muqueuse professionnelle du sang positif pour le VHC Plus d'un partenaire sexuel depuis le dernier test de d pistage du VIH ou un partenaire sexuel ayant plus d'un partenaire sexuel depuis le dernier test de d pistage du VIH, avoir re u un diagnostic d'une autre MST au cours de l'ann e coul e, usage de drogues par injection, ant c dents de prostitution, partenaire sexuel s ropositif ou s rotoxique ou s'injectant des drogues, r sidence ou naissance long terme dans une r gion forte pr valence d'infection par le VIH, ant c dents de transfusion de 1978 1985, cancer invasif du col de l'ut rus, adolescent sexuellement actif de moins de 19 ans, adolescent entrant dans des centres de d tention. Recommander aux femmes qui souhaitent une valuation pr conceptionnelle. Tableau 8.5 (Suite ) Tableau 8.5 (Suite ) Forte pr sence de maladies thyro diennes dans la famille ; maladie auto-immune (la preuve d'une hypothyro die lors d'essais subcliniques peut tre li e des profils lipidiques d favorables) Tuberculose, test cutan , infection par le VIH ; contact troit avec des personnes atteintes de tuberculose ou soup onn es d' tre atteintes de tuberculose ; facteurs de risque m dicaux connus pour augmenter le risque de maladie en cas d'infection ; n dans un pays forte pr valence de tuberculose ; m dicalement mal desservis ; faible revenu ; alcoolisme; l'usage de drogues par voie intraveineuse ; r sident d'un tablissement de soins de longue dur e (p. ex., tablissements correctionnels, tablissements psychiatriques, maisons et tablissements de soins infirmiers) ; les professionnels de sant travaillant dans des tablissements de sant haut risque ; convertisseur r cent du test cutan la tuberculine (personnes dont les r sultats de test
Gynécologie de Novak	de base ont augment de 10 mm ou plus de la taille de la r action au test cutan la tuberculine au cours d'une p riode de 2 ans) ; Preuve radiographique d'une tuberculose gu rie ant rieure Vaccination contre la varicelle : adultes et adolescents g s de 13 ans et plus ; tous les adolescents et adultes sans preuve d'immunit ; les tudiants de tous les niveaux scolaires et les personnes qui fr quentent un coll ge ou un autre tablissement d'enseignement postsecondaire ; les personnes r ceptives qui ont des contacts troits avec des personnes risque lev de complications graves, y compris les travailleurs de la sant ; contacts familiaux de personnes immunod prim es ; enseignant; les travailleurs des garderies ; les r sidents et le personnel des tablissements, des coll ges, des prisons ou des installations militaires ; les adolescents et les adultes vivant dans des m nages avec enfants ; les voyageurs internationaux ; femmes non enceintes en ge de procr er Abr viations : IMC, indice de masse corporelle ; VHA, virus de l'h patite A ; VHB, virus de l'h patite B ; VHC, virus de l'h patite C ; VIH, virus de l'immunod ficience humaine ; ROR, rougeole, oreillons-rub ole ; MST, maladies sexuellement transmissibles ; dcaT, dipht rie et anatoxines t tanos r duites et vaccin acellulaire contre la coqueluche. Pour une discussion plus d taill e sur le d pistage de la densit min rale osseuse, voir Ost oporose, Bulletin de pratique n 50 de l'ACOG. Coll ge am ricain des obst triciens et gyn cologues. Obstet Gynecol 2004 ; 103:203 16. Pour une discussion plus d taill e du d pistage du cancer colorectal, voir Levin B, Lieberman DA, McFarland B, Smith RA, Brooks D, Andrews KS, et al. D pistage et surveillance pour la d tection pr coce du cancer colorectal et des polypes ad nomateux, 2008 : une ligne directrice conjointe de l'American Cancer Society, de la US Mutti-Society Task Force on Colorectal Cancer et de l'American College of Radiology. Groupe consultatif sur le cancer colorectal de l'American Cancer Society ; Groupe de travail multi-soci t s des tats-Unis ; Comit du cancer du c lon de l'American College of Radiology. CA Cancer J Clin 2008 ; 58:130 60. Pour plus d'informations, voir Broder KR, Cortese MM, Iskander JK, Kretsinger K, Slade BA, Brown KH, et al. Pr vention du t tanos, de la dipht rie et de la coqueluche chez les adolescents : utilisation de l'anatoxine t tanique, de l'anatoxine dipht rique r duite et des vaccins acellulaires contre la coqueluche recommandations du Comit consultatif sur les pratiques d'immunisation (ACIP). Comit consultatif sur les pratiques d'immunisation (ACIP). MMWR Recomm Rep 2006 ; 55(RR-3) :1-34. ; Kretsinger K, Broder KR, Cortese MM, Joyce MP, Ortega-Sanchez I, Lee GM, et al. Pr vention du t tanos, de la dipht rie et de la coqueluche chez les adultes : utilisation de l'anatoxine t tanique, de l'anatoxine dipht rique r duite et du vaccin anticoquelucheux acellulaire recommandations du Comit consultatif sur les pratiques d'immunisation (ACIP) et recommandation de l'ACIP, appuy e par le Comit consultatif sur les pratiques de contr le des infections en soins de sant (HICPAC), pour l'utilisation du dcaT chez le personnel de sant . Centres de contr le et de pr vention des maladies ; Comit consultatif sur les pratiques d'immunisation ; Comit consultatif sur les pratiques de contr le des infections dans le secteur de la sant . MMWR Recomm Rep 2006 ; 55(RR-17) :1-37. Pour plus d'informations, voir D pistage post-partum de la tol rance anormale au glucose chez les femmes atteintes de diab te sucr gestationnel. Avis n 435 de la commission de l'ACOG. Coll ge am ricain des obst triciens et gyn cologues. Obstet Gynecol 2009 ; 113:1419 21. De l'American College of Obstetricians and Gynecologists, Soins primaires et pr ventifs : valuations p riodiques. Avis n 452 de la commission de l'ACOG. Obstet Gynecol 2009 ; 144:1444 1451. ne pas permettre une certitude, m me mod r e quant aux avantages nets du service pr ventif. Le groupe de travail reconna t le r le du jugement dans les domaines du fardeau vitable potentiel de la souffrance de la maladie, du pr judice potentiel de l'intervention, du co t, du contexte de la pratique actuelle et du r le potentiel d'autres domaines, avec la conclusion que la prise de d cision dans des conditions d'incertitude est un probl me r current en m decine (20). Les efforts internationaux visant cat goriser l'efficacit des traitements comprennent la Biblioth que Cochrane, qui produit et diffuse des revues syst matiques de haute qualit sur les interventions en mati re de soins de sant . Ces revues et r sum s sont publi s mensuellement et sont disponibles en ligne et sur DVD par abonnement (21). La Biblioth que Cochrane fournit des bases de donn es consultables en ligne et par le biais de l'achat de licences par des tablissements. Les lignes directrices fond es sur des donn es probantes sont publi es dans des revues imprim es et en
Gynécologie de Novak	ligne par discipline (c.- -d. m decine, sant mentale et soins infirmiers). Une autre source d'information fond e sur des preuves est Clinical Evidence, un service d'abonnement publi par le British Medical Journal en version imprim e, via PDA et en ligne (22). Ce service d crit son contenu comme tant motiv par des questions cliniques importantes plut t que par la disponibilit des donn es de recherche. Les avantages des sites Web sont la facilit de mise jour et la disponibilit des donn es probantes pour les cliniciens dans les sites de pratique clinique du monde entier. Parmi les autres sites Web qui fournissent des outils et de l'information sur les soins de sant fond s sur des donn es probantes, mentionnons l'Oxford Centre for Tableau 8.6 Cotes de la U.S. Preventive Services Task Force Le U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) classe ses recommandations selon l'une des cinq classifications (A, B, C, D, I) refl tant la force des preuves et l'ampleur des avantages nets (avantages moins inconv nients). Apr s mai 2007, les d finitions mises jour des notes qu'il attribue aux recommandations sont indiqu es ci-dessous avec des suggestions pour la pratique avec chaque niveau (50). Evidence-Based Medicine, la base de donn es des r sum s de revues d'effets (DARE) et le club de lecture de l'American College of Physicians (ACP) (23-25). peu pr s au moment o les cliniciens valuaient les besoins en soins de sant primaires des adultes, les cliniciens qui pratiquent la m decine de l'adolescence (avec une formation en p diatrie, en m decine interne, en m decine familiale, en gyn cologie, en soins infirmiers, en psychologie, en nutrition et dans d'autres professions) ont reconnu que les lignes directrices pour les services de sant adultes et p diatriques ne correspondaient pas toujours aux besoins et aux risques pour la sant de l'adolescence. Ni les lignes directrices de l'ACOG pour les soins pr ventifs primaires ni les recommandations de l'USPSTF ne sont suffisamment compl tes ou ax es sur ce groupe d' ge, bien que les deux documents incluent de nombreux aspects importants des soins de sant des adolescents (10,13). L'American Medical Association, avec l'aide d'un conseil consultatif scientifique national, a labor les Guidelines for Adolescent Preventive Services (GAPS) en r ponse ce besoin per u de recommandations pour la prestation de services pr ventifs complets aux adolescents (13,14,26). Les obst triciens-gyn cologues voient g n ralement des adolescentes en crise pour fournir des soins pour des grossesses non d sir es ou des MST, y compris les maladies inflammatoires pelviennes. L'urgence de pr venir ces crises est vidente. Le rapport GAPS largit le cadre des services fournis aux adolescents. L'impulsion qui a motiv la mise au point de GAPS tait la conviction qu'un changement fondamental dans la prestation des services de sant aux adolescents tait n cessaire. Ce concept est fortement soutenu par la Society for Adolescent Medicine, l'American Academy of Pediatrics et l'American Academy of Family Physicians (27). Les gyn cologues pourraient facilement fournir la plupart, sinon la totalit , des services recommand s. L'American College of Obstetricians and Gynecologists a mis au point une trousse d'outils sur les soins de sant primaires et pr ventifs pour les adolescentes en reconnaissance des besoins de cette population, et a recommand que la premi re visite chez l'obst tricien-gyn cologue pour des conseils de sant , un d pistage et la fourniture de services de soins de sant pr ventifs devrait avoir lieu entre l' ge de 13 ans et 15 ans (28,29). L'ACOG recommande des visites annuelles ult rieures pour fournir des conseils et des services pr ventifs, y compris la contraception et le traitement des MST, au besoin. Les directives et recommandations concernant les soins de sant aux adolescents portent sur la prestation des soins de sant , mettent l'accent sur l'utilisation de conseils en mati re de sant pour promouvoir la sant et le bien- tre des adolescents et de leur famille, encouragent l'utilisation du d pistage pour identifier les affections qui surviennent relativement fr quemment chez les adolescents et causent des souffrances importantes pendant l'adolescence ou plus tard dans la vie. et fournir des lignes directrices pour l'immunisation en vue de la pr vention primaire de certaines maladies infectieuses. Il existe des obstacles consid rables l'acc s des adolescents ces services, notamment des obstacles inh rents au syst me de soins de sant am ricain et des obstacles juridiques (30). Les recommandations pour les services pr ventifs pour les adolescents d coulent de la conclusion que les menaces actuelles pour la sant des adolescents sont principalement comportementales plut t que biom dicales, que davantage d'adolescents d'aujourd'hui sont impliqu s dans des comportements susceptibles d'avoir de graves cons quences sur la sant , que les adolescents sont
Gynécologie de Novak	impliqu s dans des comportements risque pour la sant un plus jeune ge que les g n rations pr c dentes, que de nombreux adolescents adoptent plusieurs comportements risque pour la sant , et que la plupart des adolescents adoptent au moins un certain type de comportement qui menace leur sant et leur bien- tre (26). Les gyn cologues sont bien plac s pour d tecter les comportements haut risque et pour d terminer s'il existe plusieurs comportements risque ; Par exemple, l'initiation pr coce l'activit sexuelle et les pratiques sexuelles non prot g es sont associ es la consommation de substances (30,31). Les adolescents sexuellement actifs sont beaucoup plus susceptibles que les adolescents non sexuellement actifs d'avoir consomm de l'alcool (risque 6,3 fois plus lev ), d'avoir consomm des drogues autres que la marijuana (risque quatre fois plus lev ) et d'avoir t passager d'un v hicule moteur avec un conducteur qui consommait des drogues (risque pr s de 10 fois plus lev ) (32). Ainsi, en tant conscients des comorbidit s, les gyn cologues peuvent d pister ces comportements et potentiellement intervenir avant que des cons quences n fastes graves pour la sant ne se produisent. En reconnaissance du r le que joue Les obst triciens-gyn cologues pourraient jouer dans la fourniture de services pr ventifs aux adolescents, l'ACOG a publi des directives qui sugg rent une visite initiale (n'incluant pas n cessairement un examen gyn cologique) chez l'obst tricien-gyn cologue pour des conseils de sant , un d pistage et la fourniture de services de soins de sant pr ventifs entre 13 et 15 ans et des visites annuelles ult rieures de soins de sant pr ventifs (29). Lors des valuations p riodiques, les patients doivent tre conseill s sur les soins pr ventifs en fonction de leur ge et de leurs facteurs de risque. L'ob sit , le tabagisme et l'abus d'alcool sont associ s des probl mes vitables qui peuvent avoir des impacts majeurs long terme sur la sant . Les patients devraient tre inform s sur l'abandon du tabagisme et la mod ration de leur consommation d'alcool, et ils devraient tre dirig s vers les ressources communautaires appropri es, au besoin. Les comportements positifs en mati re de sant , tels qu'une alimentation saine et une activit physique r guli re, doivent tre renforc s. Des ajustements peuvent tre n cessaires en fonction de la pr sence de facteurs de risque et du mode de vie et de l' tat actuels de la femme. Les efforts devraient se concentrer sur le contr le du poids, la forme cardiovasculaire et la r duction des facteurs de risque associ s aux maladies cardiovasculaires et au diab te (1). Nutrition Les patients doivent recevoir des informations nutritionnelles g n rales et tre orient s vers d'autres professionnels s'ils ont des besoins particuliers (1). L' valuation de l'indice de masse corporelle du patient (IMC ; poids [en kilogrammes] divis par la taille [en m tres] carr [kilogrammes par m tre carr ]) fournira des informations pr cieuses sur l' tat nutritionnel du patient. Des tableaux et des m thodes de calcul de l'IMC sont disponibles dans les ressources imprim es et lectroniques. Les patients qui sont 20% au-dessus ou en dessous de la normale n cessitent une valuation et des conseils et doivent tre valu s pour une maladie syst mique ou un trouble de l'alimentation. Parmi les femmes adultes aux tats-Unis, 64% sont en surpoids (IMC 25,0-29,9) ou ob ses (IMC 30) 36% sont ob ses (33,34). Le surpoids et l'ob sit augmentent consid rablement le risque de morbidit due l'hypertension, la dyslipid mie, au diab te de type 2, aux maladies coronariennes, aux accidents vasculaires c r braux, aux maladies de la v sicule biliaire, l'arthrose, l'apn e du sommeil et aux cancers de l'endom tre, du sein et du c lon (35). L'ACOG a mis l'accent sur le r le de l'obst tricien-gyn cologue dans l' valuation et la prise en charge de l'ob sit (36). L'ob sit centrale, mesur e par le rapport taille-hanche, est un facteur de risque ind pendant de la maladie. Les femmes dont le tour de taille est sup rieur 35 pouces courent un risque plus lev de diab te, de dyslipid mie, d'hypertension et de maladies cardiovasculaires (37). Le syndrome m tabolique est une complication de l'ob sit qui, bien que d finie de mani re quelque peu variable, comprend un regroupement de dyslipid mie ath rog ne, d'hypertension art rielle, de glyc mie lev e et d'ob sit abdominale et conf re un risque accru de maladie cardiovasculaire et de diab te (38). Un tiers la moiti des femmes pr m nopaus es atteintes du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) r pondent aux crit res du syndrome m tabolique (39). Figure 8.1 Ic ne MyPlate. Il s'agit d'une nouvelle initiative de communication bas e sur les directives di t tiques de 2010 pour les Am ricains, rempla ant la pyramide alimentaire. Il est con u pour rappeler aux Am ricains de manger sainement et illustre les cinq groupes d'aliments l'aide d'
Gynécologie de Novak	un visuel familier et familier d'un couvert. (Du minist re de l'Agriculture des tats-Unis, http://www. ChoseMyPlate.gov) Des recommandations nutritionnelles cl s ont t mises par le Dietary Guidelines Advisory Committee au minist re am ricain de l'Agriculture (40). Ces recommandations sont incluses dans les lignes directrices MyPlate 2010, qui mettent l'accent sur les fruits, les l gumes, les grains entiers et le lait et les produits laitiers sans gras ou faibles en gras (Fig. 8.1) (41). Les directives comprennent des recommandations pour quilibrer l'alimentation et l'activit physique et respecter les besoins caloriques quotidiens. La teneur en fibres de l'alimentation est tudi e pour son r le potentiel dans la pr vention de plusieurs troubles, en particulier le cancer du c lon. Il est recommand que l'alimentation moyenne des femmes contienne 25 g de fibres par jour (40). Les aliments grains entiers, les l gumes, les agrumes et certaines l gumineuses sont riches en fibres et sont mis en vidence dans les directives pour des aliments sains. Un apport ad quat en calcium est important dans la pr vention de l'ost oporose. Une femme m nopaus e devrait ing rer 1 500 mg par jour. Les adolescents ont besoin de 1 300 mg par jour. Parce qu'il peut tre difficile d'ing rer une quantit ad quate de calcium par jour dans un r gime alimentaire moyen, des suppl ments peuvent tre n cessaires. Le Service de sant publique des tats-Unis a recommand aux femmes en ge de procr er qui sont capables de tomber enceintes de prendre un suppl ment d'acide folique (0,4 mg par jour) pour aider pr venir les anomalies du tube neural chez leurs nourrissons. Des enqu tes indiquent qu'en 2007, 40 % des femmes en ge de procr er consommaient un suppl ment, un pourcentage qui ne repr sente que la moiti de l'objectif de 80 % fix par Healthy people 2010 (42). Les femmes qui envisagent une grossesse devraient tre inform es du risque d'anomalies du tube neural f tal et du r le de la suppl mentation en acide folique avant la conception dans leur pr vention (43). Alcool Les boissons alcoolis es doivent tre limit es un verre par jour pour les femmes (40). Un dispositif simple appel le questionnaire T-ACE (Tol rance ; t agac par la critique de la consommation d'alcool ; besoin ressenti de r duire ; besoin d'ouvrir les yeux) peut tre utilis pour obtenir des informations sur la consommation d'alcool et identifier les buveurs probl matiques (44). Les femmes devraient tre interrog es sans porter de jugement sur leur consommation d'alcool et dirig es vers des services de counseling au besoin. L'exercice peut aider contr ler ou pr venir l'hypertension, le diab te sucr , l'hypercholest rol mie et les maladies cardiovasculaires et aide promouvoir une bonne sant g n rale, le bien- tre psychologique et un poids corporel sain. L'exercice mod r associ une suppl mentation en calcium peut aider retarder la perte osseuse chez les femmes m nopaus es. Au d but de la m nopause, l'exercice de mise en charge seul n'est pas suffisant pour pr venir la perte osseuse, bien qu'il ralentisse le taux de perte osseuse (45). L'exercice aide promouvoir la perte de poids, la force et la forme physique, ainsi que la r duction du stress. Les directives f d rales du minist re am ricain de la Sant et des Services sociaux en mati re d'exercice notent que l'activit physique r guli re r duit le risque de nombreux effets n fastes sur la sant ; Une certaine activit physique vaut mieux que rien ; Pour la plupart des probl mes de sant , des avantages suppl mentaires se manifestent mesure que la quantit d'activit physique augmente en raison d'une intensit plus lev e, d'une fr quence plus lev e et/ou d'une dur e plus longue ; La plupart des bienfaits pour la sant se manifestent avec au moins 150 minutes (2 heures et 30 minutes) par semaine d'activit physique d'intensit mod r e, comme la marche rapide. Des avantages suppl mentaires se produisent avec plus d'activit physique ; L'activit physique a robique (endurance) et l'activit physique de renforcement musculaire (r sistance) sont b n fiques ; Les avantages pour la sant sont pour les enfants et les adolescents, les jeunes et les adultes d' ge moyen, les personnes g es et les personnes de tous les groupes raciaux et ethniques tudi s ; les bienfaits de l'activit physique pour la sant des personnes handicap es ; et le les avantages de l'activit physique l'emportent de loin sur la possibilit d'effets ind sirables (46). Pour maintenir la perte de poids l' ge adulte, 60 90 minutes d'activit physique quotidienne d'intensit mod r e sont recommand es. Le conditionnement cardiovasculaire, les exercices d' tirement pour la souplesse, les exercices de r sistance ou la gymnastique su doise pour la force musculaire et l'endurance sont recommand s pour la plupart des gens. La plupart des adultes en bonne sant n'ont pas besoin de consulter un m decin avant de commencer un pr
Gynécologie de Novak	ogramme d'exercice d'intensit mod r e, bien que les personnes atteintes de maladies chroniques et les femmes de plus de 50 ans qui pr voient un programme vigoureux aient t conseill es de le faire (40). Les femmes devraient tre inform es des consignes de s curit pour l'exercice. Les facteurs qui doivent tre pris en compte dans l' tablissement d'un programme d'exercice comprennent les limitations m dicales, telles que l'ob sit ou l'arthrite, et une s lection minutieuse d'activit s qui favorisent la sant et am liorent l'observance (1). La forme cardiovasculaire peut tre valu e par la mesure de la fr quence cardiaque pendant l'exercice. Au fur et mesure que le conditionnement s'am liore, la fr quence cardiaque se stabilise un niveau fixe. La fr quence cardiaque laquelle le conditionnement se d veloppera est appel e fr quence cardiaque cible (1). La formule traditionnelle de calcul de la fr quence cardiaque cible est de 220 moins l' ge du patient multipli par 0,75. Une tude de 2010 a examin la d finition d'une r ponse de fr quence cardiaque normale un test d'effort chez les femmes et a not que le calcul traditionnel de la fr quence cardiaque cible bas sur les hommes peut ne pas convenir aux femmes (47). La nouvelle formule de fr quence cardiaque cible, bas e sur cette recherche, est de 206 moins l' ge du patient multipli par 0,88. Le tabagisme est l'une des principales causes de maladies vitables, et il faut saisir toutes les occasions d'encourager les patients fumeurs cesser de fumer. L' ducation des patients sur les avantages de l'abandon du tabac, des conseils clairs pour arr ter de fumer et le soutien des m decins am liorent les taux d'abandon du tabac, bien que 95 % des fumeurs qui r ussissent cesser de fumer le fassent par eux-m mes. Du mat riel d'auto-assistance est disponible aupr s du National Cancer Institute, des groupes de soutien communautaires et des sections locales de l'American Cancer Society et de l'American Lung Association. La combinaison de conseils et de m dicaments (options nicotiniques et non nicotiniques) est plus efficace que l'un ou l'autre utilis seul, et les lignes directrices de pratique clinique sur le traitement de l'usage du tabac et de la d pendance l' gard du tabac Le minist re am ricain de la Sant et des Services sociaux fournit des recommandations (48). Les 5 A demander, conseiller, valuer, aider et organiser sont con us pour tre utilis s avec les fumeurs qui sont pr ts arr ter de fumer (49). Le composant Assist comprend g n ralement une pharmacoth rapie de premi re intention avec du bupropion ou un substitut nicotinique sous forme de gomme, d'inhalateur, de spray nasal ou de patch. De plus, les visites continues pour obtenir des conseils et du soutien sont essentielles et peuvent inclure des conseils pratiques et de l'aide pour les comp tences de r solution de probl mes et un soutien social pendant et apr s le traitement. La pr vention des rechutes est importante, avec des f licitations pour tous les succ s et des encouragements rester abstinents. Les patients qui consomment du tabac mais qui ne veulent pas arr ter au moment de la visite doivent tre trait s avec l'intervention motivationnelle 5 R : pertinence, risques, r compenses, obstacles et r p tition (48). 1. Comit de r daction de l'ACOG pour les lignes directrices pour les soins de sant des femmes. Lignes directrices pour les soins de sant des femmes : un manuel de r f rence. 3e d. Washington, D.C. : ACOG, 2007 : 573. 2. Coleman VH, Laube DW, Hale RW, et al. Obst tricien-gyn cologue et soins primaires : formation lors de l'internat en obst trique-gyn cologie et modes de pratique actuels. Acad Med 2007 ; 82:602 607. 3. Taylor D, Levi A, Simmonds K. Recadrer la pr vention des grossesses involontaires : un mod le de sant publique. Contraception 2010 ; 81:363 366. 4. Donaldson M, Yordy N, Vanselow N, ds. D finition des soins primaires : rapport provisoire. Institut de m decine. Washington, DC : National Academy Press, 1994. 5. Franks P, Clancy CM, Nutting PA. D finition des soins primaires. Analyse empirique de l'Enqu te nationale sur les soins m dicaux ambulatoires. Soins m dicaux, 1997 ; 35:655 668. 6. Coll ge am ricain des obst triciens et gyn cologues. Priorit s l gislatives de l'ACOG. ACOG, 2011. Disponible dans http://www.acog.org/ d partements/d partements web.cfm ?recno = 44 7. Comit de l'ACOG. Avis n 423 de la commission ACOG : l'entretien motivationnel : un outil de changement de comportement. Obstet Gynecol 2009 ; 113:243 246. 8. Hing E, Burt CW. Caract ristiques des m decins en cabinet et autres pratiques : tats-Unis, 2003-04. Hyattsville, MD : Centre national des statistiques de sant , 2007. 9. Henderson JT, Weisman CS. Mod les d'utilisation des prestataires de soins par les femmes tout au long de la vie et satisfaction l' gard de la coordination et de l'exhaustivit des soins primaires. Med Care 2005 ; 43:826 833. 10. Comi
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Gynécologie de Novak	es personnes diagnostiqu es avec le diab te. Le dosage de la thyr ostimuline (TSH) sensible est le meilleur test de d pistage de l'hyperthyro die et de l'hypothyro die : dans l'hypothyro die clinique, le traitement standard est le remplacement de la l vothyroxine, qui doit tre adapt chaque patient. En tant que prestataires de soins de sant pour les femmes, les gyn cologues sont charg s de fournir des soins qui vont au-del des maladies des organes reproducteurs pour inclure une grande partie des soins m dicaux g n raux de leurs patients. L' largissement du spectre des soins n cessite des ajustements dans la pratique, en mettant moins l'accent sur les aspects chirurgicaux de la sp cialit . Le diagnostic et le traitement pr coces des maladies peuvent avoir un impact majeur sur la impact sur la sant d'une femme. Bien qu'il soit important d'orienter rapidement les patients vers des maladies complexes et avanc es, de nombreuses affections peuvent tre reconnues et trait es initialement par les gyn cologues. Les probl mes respiratoires sont les raisons les plus courantes pour lesquelles les patients consultent un m decin, les gyn cologues doivent donc tre conscients de leur physiopathologie. Les maladies cardiovasculaires ont un impact significatif sur la morbidit globale et sont la principale cause de d c s chez les femmes. Les maladies cardiovasculaires sont associ es au tabagisme, l'hypertension, l'hypercholest rol mie et au diab te sucr . Ces conditions sont sensibles au d pistage, la modification du comportement et au contr le des facteurs de risque plus faibles. Les maladies thyro diennes sont une cause majeure de morbidit chez les femmes. En raison de l'interaction des hormones et de l'effet global sur le syst me endocrinien, les maladies thyro diennes peuvent tre d'une importance particuli re chez les femmes. Le gyn cologue doit fournir un d pistage et un traitement initial pour ces affections et valuer la n cessit d'une r f rence. Les infections du syst me respiratoire peuvent aller du rhume une maladie potentiellement mortelle. Les personnes pr sentant des facteurs de risque doivent tre conseill es sur les mesures pr ventives. Les vaccins contre la grippe et la pneumonie doivent tre propos s comme indiqu . Sinusite Un probl me fr quemment rencontr chez les femmes est l'auto-diagnostic de probl mes de sinus . De nombreux probl mes m dicaux - maux de t te, douleurs dentaires, drainage postnasal, halitose et dyspepsie - peuvent tre li s des affections sinusales. Les sinus ne sont pas un organe isol , et les maladies des sinus sont souvent li es des affections qui affectent d'autres parties du syst me respiratoire (c'est- -dire le nez, l'arbre bronchique et les poumons). L'ensemble du syst me respiratoire peut tre infect par un virus ou un agent pathog ne particulier (le syndrome sinobronchique ou sino-pulmonaire) ; Cependant, les sympt mes les plus importants sont g n ralement produits dans une zone anatomique. Par cons quent, lors de l' valuation des sympt mes attribuables la sinusite, la pr sence d'autres infections doit tre recherch e. De multiples agents infectieux et chimiques ou des r actions des stimuli nerveux, physiques, motionnels ou hormonaux peuvent provoquer une r ponse inflammatoire dans le syst me respiratoire (1). Les maladies syst miques telles que les syndromes du tissu conjonctif et la malnutrition peuvent contribuer la sinusite chronique. Les facteurs environnementaux sur le lieu de travail et les conditions g ographiques (p. ex., temps froid et humide) peuvent aggraver ou acc l rer le d veloppement de la sinusite. Les facteurs contribuant au d veloppement de la maladie des sinus comprennent les polluants atmosph riques, les allergies, la fum e de tabac, les d formations squelettiques, les affections dentaires, les barotraumatismes caus s par la plong e sous-marine ou les voyages en avion et les n oplasmes. La plupart des infections aigu s (qui durent moins de 4 semaines) commencent par un agent viral dans le nez ou le nasopharynx qui provoque une inflammation, bloquant les osties drainants (1). L'emplacement des sympt mes varie selon le site anatomique de l'infection sinus maxillaire sur les joues, sinus ethmo dal sur le nez, sinus frontal dans la r gion sus-orbitaire et sinus sph no dal sur le sommet de la t te et durent g n ralement de 7 10 jours, disparaissant avec rien de plus qu'un d congestionnant. Les agents viraux entravent le mouvement de balayage de la fonction ciliaire dans les sinus et, en combinaison avec un d me d l'inflammation, peuvent parfois entra ner une surinfection par des bact ries. Les agents bact riens les plus courants infectant les sinus sont Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae. Les organismes Gram n gatif sont g n ralement limit s aux h tes compromis dans les unit s de soins intensifs. Bien que moins de 2 % des cas de sinusite aigu passent d'une infection virale une infection bact
Gynécologie de Novak	rienne N cessitant des antibiotiques, plus de 85 % des patients re oivent des ordonnances d'antibiotiques. La sinusite chronique (qui dure plus de 12 semaines) se d veloppe soit cause d'un drainage inad quat, soit de m canismes de d fense locaux compromis. La flore est g n ralement polymicrobienne, compos e d'organismes a robies et ana robies. Les affections des sinus surviennent fr quemment chez les personnes d' ge moyen. L'infection aigu est g n ralement localis e dans les sinus maxillaires et frontaux. Classiquement, l'infection du sinus maxillaire r sulte d'une obstruction des ostiums situ s dans la paroi m diale du nez. La fi vre, un malaise, un vague mal de t te et une douleur dans les dents maxillaires sont des sympt mes pr coces. Des rapports de pl nitude dans le visage ou d'explosion de la pression derri re les yeux sont souvent provoqu s, ainsi qu'une douleur croissante lorsque l'on se penche. La pression et la percussion sur les zones malaires peuvent causer une douleur intense. Des exsudats purulents dans le m at moyen du nez ou dans le nasopharynx sont souvent pr sents. Cinq signes cliniques sont les plus utiles pour le diagnostic : (i) mal de dents maxillaires, (ii) mauvaise r ponse aux d congestionnants nasaux, (iii) transillumination anormale, (iv) s cr tions nasales purulentes visibles color es et (v) ant c dents d' coulement nasal color . Lorsque quatre caract ristiques ou plus sont pr sentes, la probabilit de sinusite est lev e, et lorsqu'il n'y en a pas, la sinusite est tr s peu probable (2). Les premiers pisodes de sinusite ne n cessitent pas d' tudes d'imagerie ; Cependant, lorsque des infections persistantes se produisent, des tudes et une orientation sont indiqu es. La tomodensitom trie des sinus a d montr que 90% des patients atteints de rhume pr sentent des signes radiologiques de maladie des sinus qui disparaissent g n ralement en 2 3 semaines. Les modifications radiographiques ne permettent pas d'identifier de mani re fiable la sinusite secondaire des bact ries. Apr s une ponction l'aiguille sinusale, environ 60% des patients pr sentant des images radiographiques anormales ont des cultures positives (3). moins que les chantillons de culture ne soient obtenus par drainage direct l'aiguille, ils sont contamin s par la flore oropharyng e et n'ont donc aucune valeur. Pour cette raison, la th rapie est g n ralement empirique. Les d congestionnants syst miques contenant de la pseudo ph drine sont utiles pour r duire les osties obstructifs et favoriser le drainage des sinus et la ventilation. Les d congestionnants topiques ne doivent pas tre utilis s pendant plus de 3 jours car une utilisation prolong e peut entra ner une vasodilatation de rebond et une aggravation des sympt mes. Les mucolytiques comme la guaif n sine peuvent aider fluidifier les s cr tions des sinus et favoriser le drainage. Les antihistaminiques doivent tre vit s en cas de sinusite aigu en raison de leurs effets dess chants, qui peuvent entra ner des s cr tions paissies et un mauvais drainage des sinus. Les analg siques sont recommand s pour soulager la douleur. Les th rapies pour soulager les sympt mes comprennent les compresses chaudes pour le visage et les analg siques. Les st ro des nasaux topiques peuvent acc l rer la r cup ration chez les patients atteints de sinusite virale et ceux ayant des ant c dents de rhinite chronique ou de sinusite r currente qui cherchent un traitement de rhinosinusite aigu (4,5). L'am lioration devrait tre apparente dans les 48 heures suivant le traitement, mais 10 jours peuvent tre n cessaires pour la disparition compl te des sympt mes. Lorsque l'am lioration n'est pas rapide, une r sistance doit tre pr sum e et d'autres classes d'antibiotiques doivent tre administr es (6). Dans les cas persistants, il peut tre n cessaire de consulter un oto-rhino-laryngologiste pour l'irrigation des sinus (7). Une large couverture antibiotique des a robies et des ana robies courants est n cessaire, mais doit tre limit e aux patients souffrant de douleurs aigu s, en particulier de douleurs unilat rales aux dents maxillaires, au visage ou aux sinus, et d' coulements purulents, en particulier si les sympt mes se sont initialement am lior s puis s'aggravent. Cet ensemble de sympt mes est plus vocateur d'une sinusite aigu bact rienne que virale. Il est noter que la majorit des cas de sinusite bact rienne aigu se r solvent en 7 10 jours sans antibiotiques, de la m me mani re que la forme virale. Pour les infections bact riennes aigu s des sinus, l'amoxicilline (500 mg trois fois par jour) ou le trim thoprime/sulfam thoxazole (1 comprim deux fois par jour) restent le traitement de choix. L'amoxicilline est peu co teuse, p n tre bien dans les tissus des sinus et peut tre remplac e par un autre antibiotique si les sympt mes ne se sont pas am lior s en 48 72 heures. Si ceux-ci ne donnent qu'une r ponse minime ou aucune r ponse apr s 7 jours, envisagez des an
Gynécologie de Novak	tibiotiques plus large spectre. Si une r sistance aux b ta-lactamines est probable, l'amoxicilline/acide clavulanique (875 mg deux fois par jour) ou l'azithromycine (cure de 5 jours une fois par jour) peuvent tre utilis s. Les autres m dicaments de deuxi me intention comprennent le c furoxime (250 mg deux fois par jour), la ciprofloxacine (500 mg deux fois par jour), la clarithromycine (500 mg deux fois par jour), la l vofloxacine (500 mg une fois par jour) et le loracarbef (400 mg deux fois par jour). Le traitement habituel dure de 10 14 jours, et les patients doivent tre inform s que des rechutes peuvent survenir si le traitement n'est pas termin . La sinusite chronique peut r sulter d'infections r p t es avec un drainage inad quat. L'intervalle entre les infections devient de plus en plus court jusqu' ce qu'il n'y ait plus de r missions. Les sympt mes pr sent s sont une douleur r currente dans la r gion malaire ou un coulement postnasal chronique. l' re pr antibiotique, la sinusite chronique tait le r sultat d'une sinusite aigu r p t e avec une r solution incompl te, alors que l'allergie est actuellement une cause plus fr quente. Les l sions de l' pith lium cili de surface entra nent une alt ration de l' limination du mucus. Il s'ensuit un cercle vicieux de r solution incompl te de l'infection, suivie d'une r infection, et se terminant par l' mergence d'organismes opportunistes. Les allergies sont devenues un facteur important dans la sinusite chronique. L'enflure et l' d me de la muqueuse, associ s l'hypers cr tion de mucus, entra nent une obstruction canalaire et une infection. La sinusite chronique est associ e la toux chronique et la laryngite aux infections aigu s intermittentes. Le traitement vise l' tiologie sous-jacente : soit le contr le des allergies, soit la gestion agressive des infections. Les cas r sistants n cessitent une tomodensitom trie et une chirurgie endoscopique pour l'ablation des polypes. La formation de la fen tre nasoantrale est une intervention chirurgicale radicale qui est parfois n cessaire. Aucun crit re clinique ne permet d'identifier de mani re fiable les patients qui pourraient b n ficier d'un traitement antibiotique. Il est raisonnable de traiter les femmes atteintes d'une sinusite bact rienne pr sum e si elles pr sentent une forte fi vre, une toxicit syst mique, une d ficience immunitaire ou une ventuelle atteinte orbitaire ou intracr nienne (6). Bien que tr s rares, les infections des sinus non trait es peuvent avoir des cons quences d sastreuses, telles que la cellulite orbitaire, entra nant un abc s orbitaire, la formation d'un abc s sous-p riost des os du visage, une thrombose du sinus caverneux et une m ningite aigu . Les abc s c r braux et duraux sont rares ; Lorsqu'ils se produisent, c'est g n ralement le r sultat d'une propagation directe partir d'un sinus. Un patient se plaignant d'une vision anormale telle qu'une diplopie, des changements dans l' tat mental et un d me p riorbitaire doit inciter tre r f r aux urgences pour une valuation de l'extension intracr nienne ou orbitaire. La tomodensitom trie est l'outil de diagnostic le plus pr cis. L'utilisation d'approches chirurgicales agressives avec des antibiotiques large spectre est n cessaire pour un drainage ad quat. L'otite moyenne reste principalement une maladie des enfants, mais peut toucher les adultes, souvent secondaire une infection virale concomitante des voies respiratoires sup rieures. Dans la plupart des cas, le diagnostic r v le la pr sence de liquide derri re la membrane tympanique. Le traitement est ax sur les sympt mes et implique l'utilisation d'antihistaminiques et de d congestionnants, malgr le peu de donn es l'appui de leur utilisation. L'otite moyenne aigu est g n ralement une infection bact rienne ; Streptococcus pneumoniae et Hemophilus influenza sont les agents pathog nes les plus courants. Les sympt mes comprennent une otorrh e purulente aigu , de la fi vre, une perte auditive et une leucocytose. L'examen physique de l'oreille r v le une membrane rouge, bomb e ou perfor e. Le traitement indiqu est des antibiotiques large spectre tels que l'amoxicilline/acide clavulanique, le c furoxime axetil et le trim thoprime-sulfam thoxazole. Bronchite La bronchite aigu est une affection inflammatoire de l'arbre trach obronchique. Le plus souvent, il est d'origine virale et se produit en hiver. Les virus du rhume (rhinovirus et coronavirus), l'ad novirus, le virus de la grippe et Mycoplasma pneumoniae (un agent pathog ne non viral) sont les agents pathog nes les plus couramment impliqu s. Les infections bact riennes sont moins fr quentes et peuvent tre des agents pathog nes secondaires. La toux, l'enrouement et la fi vre sont les sympt mes habituels. Au cours des 3 4 premiers jours, les sympt mes de rhinite et de mal de gorge sont pro minents ; La toux peut durer jusqu' 3 semaines. La nature prolong e de ces infections favorise l'utilisation d'antib
Gynécologie de Novak	iotiques pour liminer l'infection (8). La production d'expectorations se produit fr quemment et peut tre prolong chez les fumeurs de cigarettes. Les infections bact riennes les plus graves surviennent chez les fumeurs de cigarettes, qui ont des dommages la muqueuse de l'arbre des voies respiratoires sup rieures et des changements dans la flore h te. L'examen physique r v le une vari t de bruits des voies respiratoires sup rieures, g n ralement des rhonchi grossiers. Les r les ne sont g n ralement pas pr sents l'auscultation, et les signes de consolidation et d'atteinte alv olaire sont absents. Lors de l'auscultation de la poitrine, des signes de pneumonie tels que des r les fins, une diminution des bruits respiratoires et une euphonie ( changements de E A ) doivent tre recherch s. Si les r sultats de l'examen physique sont incertains ou si l' tat du patient semble tre en d tresse respiratoire, une radiographie thoracique doit tre effectu e pour d tecter la pr sence d'une maladie parenchymateuse. Paradoxalement, mesure que le syndrome aigu initial dispara t, la production d'expectorations peut devenir plus purulente. Les cultures d'expectorations ont une valeur limit e en raison de la nature polymicrobienne des infections. En l'absence de complications, le traitement vise soulager les sympt mes. L'utilisation d'antibiotiques est r serv e aux patients chez qui les r sultats de la radiographie thoracique sont compatibles avec une pneumonie. La toux est g n ralement le sympt me le plus aggravant et peut tre trait e avec des pr parations antitussives contenant soit du dextrom thorphane, soit de la cod ine. L'efficacit d'un expectorant n'est pas prouv e. La bronchite chronique est d finie comme une toux productive due des s cr tions excessives pendant au moins 3 mois dans un an pendant 2 ann es cons cutives. On estime que la pr valence se situe entre 10 % et 25 % de la population adulte qui fume. Auparavant, l'incidence tait plus faible chez les femmes que chez les hommes, mais mesure que la pr valence du tabagisme chez les femmes augmentait, l'incidence de la bronchite chez les femmes augmentait galement. La bronchite chronique est class e comme une forme de bronchopneumopathie chronique obstructive (MPOC ; par exemple, ballonnements bleus ). D'autres causes incluent les infections chroniques et les agents pathog nes environnementaux pr sents dans la poussi re. La manifestation cardinale de la maladie est une toux incessante, g n ralement le matin, avec expectoration des expectorations. En raison des exacerbations fr quentes, des hospitalisations et de la complexit de la prise en charge m dicale, ces patients doivent tre orient s vers un interniste. Pneumonie La pneumonie est d finie comme une inflammation du poumon distal qui comprend les voies respiratoires terminales, les espaces alv olaires et l'interstitium. La pneumonie peut avoir plusieurs causes, notamment des infections virales et bact riennes ou l'aspiration. La pneumonie par aspiration est g n ralement le r sultat d'une conscience d pressive g n ralement associ e la consommation de drogues et d'alcool ou d'anesth sie. Les pneumonies virales sont caus es par plusieurs agents infectieux, notamment la grippe A ou B, le virus parainfluenza ou le virus respiratoire syncytial. La plupart des syndromes viraux se propagent par a rosolisation associ e la toux, aux ternuements et m me la conversation. L'incubation est courte, ne n cessitant que 1 3 jours avant l'apparition aigu de la fi vre, des frissons, des maux de t te, de la fatigue et des myalgies. L'intensit des sympt mes est directement li e l'intensit de la r action f brile de l'h te. La pneumonie ne se d veloppe que chez 1 % des patients atteints d'un syndrome viral, mais les taux de mortalit peuvent atteindre 30 % chez les personnes immunod prim es et les personnes g es. Un risque suppl mentaire est le d veloppement de pneumonies bact riennes secondaires apr s l'agression virale initiale. Ces infections sont plus fr quentes chez les patients g s et peuvent expliquer le taux de l talit lev dans ce groupe (8). Les pneumonies staphylocoques, qui r sultent souvent d'une infection virale ant rieure, sont extr mement mortelles, quel que soit l' ge du patient. Le meilleur traitement de la pneumonie virale est la pr vention par l'immunisation. Le traitement est de soutien et consiste principalement en l'administration d'antipyr tiques et de liquides. La pneumonie bact rienne est class e comme acquise dans la communaut ou nosocomiale et, dans de nombreux cas, la classification d termine le pronostic et l'antibioth rapie. Les facteurs de risque qui contribuent la mortalit sont les maladies cardio-pulmonaires chroniques, l'alcoolisme, le diab te, l'insuffisance r nale, la malignit et la malnutrition. Les caract ristiques pronostiques associ es un mauvais pronostic comprennent une atteinte sup rieure deux lobes, une fr quence respiratoire su
Gynécologie de Novak	p rieure 30 respirations par minute lors de la pr sentation, une hypox mie s v re (<60 mm Hg l'air ambiant), une hypoalbumin mie et une septic mie. La pneumonie est une cause fr quente de syndrome de d tresse respiratoire chez l'adulte (SDRA), avec un taux de mortalit compris entre 50% et 70% (9,10). Les signes et sympt mes de la pneumonie varient en fonction de l'organisme infectieux et de l' tat immunitaire du patient. Dans les pneumonies typiques, la pr sentation habituelle est un patient avec une forte fi vre, des frissons, une toux productive, des frissons et des douleurs thoraciques pleur tiques. La radiographie thoracique montre souvent des infiltrats (11). Les agents suivants, num r s par ordre d croissant, sont l'origine des deux tiers de toutes les pneumonies bact riennes : Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza, Klebsiella pneumoniae, organismes Gram n gatif et bact ries ana robies. Les pneumonies atypiques sont plus insidieuses que les pneumonies typiques. Les patients ont une fi vre mod r e sans les frissons et les frissons caract ristiques. D'autres sympt mes comprennent une toux non productive, des maux de t te, des myalgies et une l g re leucocytose. La radiographie thoracique r v le une bronchopneumonie avec un motif interstitiel diffus ; De mani re caract ristique, le patient ne semble pas tre aussi malade que la radiographie le sugg re. Les causes courantes de pneumonie atypique comprennent les virus, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae ( galement appel agent TWAR) et d'autres agents rares. Un indice de suspicion lev est n cessaire pour le diagnostic, en particulier chez les personnes g es et immunod prim es, qui ont des m canismes de r ponse alt r s. C'est le cas des agents typiques . Des indices subtils chez les personnes g es comprennent des changements dans la mentalit , la confusion et l'exacerbation d'autres maladies. La r ponse f brile peut tre totalement absente et les r sultats de l'examen physique ne sont pas pr dictifs de pneumonie. Dans les groupes haut risque, une augmentation de la fr quence respiratoire sup rieure 25 respirations par minute reste le signe le plus fiable d'infection. La mortalit dans ces groupes de patients haut risque est fortement corr l e la capacit de l'h te monter des d fenses normales contre les sympt mes de fi vre, de frissons et de tachycardie. Toutes les femmes suspect es d'avoir une pneumonie doivent subir une radiographie pulmonaire pour tablir le diagnostic et d tecter d'autres diagnostics tels que l'insuffisance cardiaque congestive et les tumeurs. La radiographie thoracique peut d tecter des complications telles que des panchements pleuraux et une maladie multilobaire. Les tudes de laboratoire utiles l'identification de la pneumonie communautaire sont la coloration de Gram des expectorations, la culture des expectorations et deux s ries d'h mocultures. Il peut tre difficile d'obtenir un chantillon d'expectoration ad quat (d fini comme plus de 25 neutrophiles avec moins de 10 cellules pith liales par champ de faible puissance l'examen microscopique). Les inhaloth rapeutes sont une excellente ressource pour induire des expectorations. Les patients hospitalis s subissent une valuation des changes gazeux sanguins par oxym trie ou analyse art rielle des gaz sanguins. Le diagnostic de Legionella pneumoniae n cessite une technique de laboratoire diff rente : la mesure des taux d'antig nes urinaires. Mycoplasma pneumoniae doit tre suspect lorsque les r sultats de l'agglutinine froide sont positifs en pr sence des sympt mes cliniques appropri s. L'American Thoracic Society a mis jour ses directives originales en 2001 (10). Ces recommandations cliniques utilisent une approche fond e sur des donn es probantes pour le diagnostic et la prise en charge de la pneumonie communautaire. Le traitement doit viser l'agent pathog ne responsable ou le plus probable, mais dans de nombreux cas de pneumonie, la cause exacte ne peut tre d termin e et un traitement empirique doit tre instaur . Le L'American Thoracic Society recommande un traitement empirique bas sur quatre groupes de profils de patients sp cifiques, la pr sence de facteurs modificateurs et la gravit de la pneumonie (tableau 9.1). Groupe I. Patients externes sans maladie cardio-pulmonaire (insuffisance cardiaque congestive ou BPCO) et sans facteurs modificateurs. Ces patients font partie du groupe le moins risque et sont g n ralement infect s par des agents pathog nes tels que Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae ou Streptococcus pneumoniae. Les patients doivent tre trait s avec un macrolide de g n ration avanc e tel que l'azithromycine, la clarithromycine ou la doxycycline. Groupe II. Patients externes atteints d'une maladie cardiopulmonaire ou de facteurs modificateurs. Les patients de ce groupe pr sentent g n ralement des comorbidit s et sont g s de plus de 50 ans. Bacilles a robies Gram
Gynécologie de Novak	n gatif, infections mixtes avec des agents pathog nes atypiques et r sistants aux m dicaments S. pneumoniae (DRSP) doit tre envisag dans cette population de patients. Les recommandations m dicamenteuses comprennent la monoth rapie avec un fluoroquinolone antipneumococcique, comme la gatifloxacine ou la l vofloxacine ; une combinaison d'un macrolide (ou doxycycline) avec un b talactame tel que la cefpodoxime, la c furoxime ou l'amoxicilline-clavulanate ; ou la ceftriaxone parent rale suivie de la cefpodoxime. Tableau 9.1 Facteurs modificateurs qui augmentent le risque d'infection par des agents pathog nes sp cifiques Traitement par b ta-lactamines au cours des 3 derniers mois Maladie immunosuppressive (y compris le traitement par corticost ro des) Exposition un enfant dans une cr che Corticoth rapie (>10 mg de prednisone par jour) Antibioth rapie large spectre pendant >7 jours au cours du dernier mois Adapt de l'American Thoracic Society. Lignes directrices pour la prise en charge des adultes atteints de pneumonie communautaire. Am J Respir Crit Care Med 2001 ; 163:1730 1754. Groupe III. Les patients hospitalis s qui ne sont pas l'unit de soins intensifs et qui pr sentent des facteurs cardiorespiratoires ou modificateurs. Les m dicaments pour ces patients comprennent la fluoroquinolone intraveineuse en monoth rapie ou une combinaison d'un agent b ta-lactame intraveineux et de l'administration intraveineuse ou orale d'un macrolide avanc ou de doxycycline. Pour le petit groupe de patients hospitalis s qui ne pr sentent pas de maladies cardiopulmonaires ou de facteurs modificateurs, l'azithromycine intraveineuse seule peut tre utilis e. Les alternatives comprennent la doxycycline plus un agent b ta-lactame (en cas d'allergie ou d'intol rance aux macrolides) ou la monoth rapie avec un fluoroquinolone antipneumococcique. Groupe IV. Patients hospitalis s l'unit de soins intensifs. Ces patients ont g n ralement la pneumonie la plus s v re et tous les antibiotiques sont administr s par voie intraveineuse. Une consultation imm diate avec un interniste, un hospitalier ou un sp cialiste des maladies infectieuses est recommand e. L'oxyg noth rapie et l'hydratation doivent tre initi es en plus de l'antibioth rapie. La plupart des patients auront une r ponse clinique ad quate dans les 3 jours suivant le traitement. Des antibiotiques oraux peuvent tre administr s lorsque les patients r pondent aux crit res suivants : capacit manger et boire, am lioration de la toux et de la dyspn e, af brile (<100 F) deux reprises 8 heures d'intervalle et diminution du nombre de globules blancs. Si d'autres caract ristiques cliniques sont favorables, les patients peuvent passer des antibiotiques oraux m me s'ils sont f briles. Ils peuvent tre lib r s le jour m me o les antibiotiques oraux sont commenc s si d'autres facteurs m dicaux et sociaux sont favorables. Vaccination Le vaccin contre le pneumocoque doit tre administr aux personnes risque lev de pneumonie, y compris les adultes de 65 ans ou plus et les personnes ayant des probl mes de sant particuliers, tels que les maladies cardiaques ou pulmonaires, l'alcoolisme, l'insuffisance r nale, le diab te, l'infection par le VIH ou certains types de cancer. Il est recommand de r p ter la vaccination 5 ans apr s l'administration de la premi re dose. Le vaccin est actif contre 23 types de souches de pneumocoques, et la plupart des individus d veloppent une protection dans les 2 3 semaines suivant les inoculations. Le vaccin antigrippal devrait tre administr chaque automne aux groupes risque lev : les personnes g es de 50 ans ou plus ; toute personne souffrant de graves probl mes de sant long terme tels que des maladies cardiaques, pulmonaires, r nales, diab tiques et un syst me immunitaire affaibli comme le VIH et le sida ; Tableau 9.2 Principaux facteurs de risque de coronaropathie Ant c dents familiaux de maladie cardiovasculaire (hommes <55 ans ; femmes <65 ans) Adapt de Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Le septi me rapport du Comit national mixte sur la pr vention, la d tection, l' valuation et le traitement de l'hypertension art rielle (JNC VII). JAMA 2003 ; 289:2560 2572. les personnes prenant des st ro des long terme ou recevant un traitement contre le cancer ; les femmes enceintes pendant la saison de la grippe (de novembre avril) ; et toute personne entrant en contact troit avec des personnes risque de grippe grave, comme les m decins, les infirmi res et les membres de la famille. Il est pr f rable de se faire vacciner d'octobre mi-novembre. Les agents antiviraux ne doivent pas tre utilis s comme substitut la vaccination, mais peuvent tre un compl ment utile. Les quatre agents dont l'utilisation est approuv e aux tats-Unis sont l'amantadine, la rimantadine, le zanamivir et l'oseltamivir. Ces m dicaments doivent tre administr s dans les 2 jours suivant l'apparition des sympt mes afin de raccour
Gynécologie de Novak	cir la dur e de la maladie non compliqu e caus e par la grippe (11 13). Les facteurs de risque de coronaropathie sont pr sent s au tableau 9.2. Le contr le des maladies et des facteurs de risque contributifs par des modifications du mode de vie est essentiel au traitement des maladies cardiovasculaires (tableau 9.3). L'exercice a robique prot ge contre les maladies cardiovasculaires (14). D'autres aspects de la pr vention des maladies myocardiques, des maladies r nales et des accidents vasculaires c r braux comprennent le contr le de l'hypertension, l'identification et le contr le du diab te et de l'ob sit , et le contr le des graisses alimentaires, en particulier du cholest rol, chez les personnes sensibles (Fig. 9.1). La pr sence ou l'absence de l sions aux organes cibles indiqu e dans le tableau 9.4 d termine galement le risque de maladie coronarienne chez les patients hypertendus. La relation entre l'hypertension et les v nements cardiovasculaires tels que les accidents vasculaires c r braux, les maladies coronariennes, les cardiopathies congestives et les maladies r nales est bien connue. Plus de 50 millions de personnes aux tats-Unis souffrent d'hypertension. On le retrouve chez 15% de la population g e de 18 74 ans ; L'incidence augmente avec l' ge et varie avec la race. La contribution de l'hypertension la morbidit et la mortalit cardiovasculaires globales chez les femmes tait Tableau 9.3 Adaptation du mode de vie pour g rer l'hypertension R duction de poids pour maintenir un indice de masse corporelle de 18,5 24,9 Limitez la consommation d'alcool 2 verres par jour pour les hommes (24 oz de bi re, 10 oz de vin, 3 oz de whisky 80 degr s) et pas plus de 1 verre par jour pour les femmes et les personnes plus l g res Exercice a robique r gulier (au moins 30 minutes par jour de marche rapide la plupart des jours de la semaine) R duire la consommation de sel moins de 2,4 g de sodium ou 6 g de chlorure de sodium par jour Adoptez une alimentation riche en fruits, en l gumes et en produits laitiers faibles en gras avec une teneur r duite en graisses satur es et totales Adapt de Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Le septi me rapport du Comit national mixte sur la pr vention, la d tection, l' valuation et le traitement de l'hypertension art rielle (JNC VII). JAMA 2003 ; 289:2560 2572. Figure 9.1 Maladie et facteurs de risque contribuant aux maladies cardiovasculaires. consid r e comme moins importante que celle des hommes, mais cela peut refl ter l'absence relative de recherche chez les femmes (15). Apr s 50 ans, les femmes ont une incidence d'hypertension plus lev e que les hommes ; Il peut s'agir d'une variable confondante li e la mortalit globale des hommes un ge plus pr coce (16). Plus de 60% des personnes de plus de 60 ans peuvent tre class es comme hypertendues (17). La reconnaissance et le traitement de l'hypertension peuvent diminuer le d veloppement de maladies r nales et cardiaques. pid miologie L'incidence de l'hypertension est deux fois plus lev e chez les Afro-Am ricains que chez les Blancs. Il existe des variations g ographiques : le sud-est des tats-Unis a une pr valence plus lev e d'hypertension et d'accidents vasculaires c r braux, quelle que soit la race (16). Une tude multi-institutionnelle a confirm une incidence accrue de l'hypertension chez les Afro-Am ricains et que l'incidence est accrue chez les personnes ayant un faible niveau d' ducation (17). Les mesures pr ventives peuvent tre plus efficaces chez les personnes les plus risque, comme les femmes afro-am ricaines et les personnes appartenant aux niveaux socio- conomiques les plus bas (17). L'influence de la pr disposition g n tique est mal comprise. Les tudes sur les femmes se limitent celles qui d terminent les effets secondaires des m dicaments et l'impact de certains m dicaments sur l' tat lipidique long terme (13). Classiquement, l'hypertension est d finie comme des niveaux de pression art rielle sup rieurs 140/90 lorsqu'ils sont mesur s deux occasions distinctes. Les m dicaments ne peuvent tre indiqu s que pour les personnes risque lev . Les personnes faible risque, telles que les femmes blanches sans autres facteurs de risque, peuvent b n ficier uniquement d'une modification du mode de vie. Les tables de risque d'assurance-vie indiquent que lorsque la pression art rielle est contr l e moins de 140/90, la survie normale se produit sur un suivi de 10 20 ans, quel que soit le sexe. Les recommandations actuelles sont bas es sur des pressions art rielles soutenues sup rieures 140/90 (18). Tableau 9.4 L sions aux organes cibles Adapt de Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Le septi me rapport du Comit national mixte sur la pr vention, la d tection, l' valuation et le traitement de l'hypertension art rielle (JNC VII). JAMA 2003 ; 289:2560 2572. Tableau 9.5 Tests et proc dures de laboratoire recommand s pour l' valuation de l'hypertension non compl
Gynécologie de Novak	iqu ea Profil lipidique qui comprend des HDL, des LDL et des triglyc rides apr s un je ne de 9 12 heures HDL, lipoprot ines de haute densit ; LDL, lipoprot ine de basse densit . aSi l'un ou l'autre des l ments ci-dessus est anormal, la consultation ou l'orientation vers un interniste est indiqu e. Adapt de Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Le septi me rapport du Comit national mixte sur la pr vention, la d tection, l' valuation et le traitement de l'hypertension art rielle (JNC VII). JAMA 2003 ; 289:2560 2572. Plus de 95 % des personnes souffrant d'hypertension souffrent d'hypertension primaire ou essentielle (cause inconnue), tandis que moins de 5 % souffrent d'hypertension secondaire r sultant d'un autre trouble. Les facteurs cl s d terminer dans l'anamn se et l'examen physique comprennent la pr sence de lectures lev es ant rieures, l'utilisation ant rieure d'agents antihypertenseurs, des ant c dents familiaux de d c s cardiovasculaires avant l' ge de 55 ans et une consommation excessive d'alcool ou de sodium. La modification du mode de vie est consid r e comme importante dans le traitement de l'hypertension ; Ainsi, un historique d taill de l'alimentation et de l'activit physique doit tre obtenu (14). Le tableau 9.5 pr sente les valuations de laboratoire de base visant exclure les causes r versibles de l'hypertension (hypertension secondaire). Le diagnostic et la prise en charge sont bas s sur la classification des lectures de la pression art rielle, comme pr sent dans le tableau 9.6. Le Comit national mixte sur la pr vention, la d tection, l' valuation et le traitement de l'hypertension art rielle (JNC 7) a publi son septi me rapport en 2003. L'objectif tait de fournir une approche fond e sur des donn es probantes pour la pr vention et la prise en charge de l'hypertension. Voici les points cl s de ce rapport : La pression art rielle systolique chez les personnes de plus de 50 ans est un facteur de risque cardiovasculaire plus important que la pression art rielle diastolique. partir de 115/75 mm Hg, le risque de maladie cardiovasculaire double pour chaque augmentation de 20/10 mm Hg. Les personnes qui sont normotendues 55 ans auront un risque de 90% au cours de leur vie de d velopper de l'hypertension. Les patients atteints de pr hypertension (pression art rielle systolique 120-139 mm Hg ou pression art rielle diastolique 80-89 mm Hg) n cessitent des modifications du mode de vie b n fiques pour la sant afin de pr venir l'augmentation progressive de la pression art rielle et les maladies cardiovasculaires. Pour l'hypertension non compliqu e, le diur tique thiazidique doit tre utilis dans la plupart des cas pour le traitement m dical, seul ou associ des m dicaments d'autres classes. Tableau 9.6 Classification de la pression art rielle (PA) (adultes de 18 ans et plus) Modifi d'apr s Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Le septi me rapport du Comit national mixte sur la pr vention, la d tection, l' valuation et le traitement de l'hypertension art rielle (JNC VII). JAMA 2003 ; 289:2560 2572. Tableau 9.7 Choix de m dicaments contre l'hypertension avec des indications convaincantes ECA, enzyme de conversion de l'angiotensine ; ARA, antagoniste des r cepteurs de l'angiotensine ; CCB, inhibiteur des canaux calciques ; IM, infarctus du myocarde. Adapt de Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Le septi me rapport du Comit national mixte sur la pr vention, la d tection, l' valuation et le traitement de l'hypertension art rielle (JNC VII). JAMA 2003 ; 289:2560 2572. D'autres classes de m dicaments antihypertenseurs (inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, antagonistes des r cepteurs de l'angiotensine, b ta-bloquants, inhibiteurs calciques) devraient tre utilis s en pr sence de conditions sp cifiques risque lev (tableau 9.7). Deux m dicaments antihypertenseurs ou plus sont n cessaires pour atteindre des niveaux de pression art rielle optimaux (<140/90 mm Hg ou <130/80 mm Hg, respectivement) pour les patients atteints de diab te ou d'insuffisance r nale chronique. Pour les patients dont la pression art rielle est sup rieure de plus de 20 mm Hg l'objectif de pression art rielle systolique ou de plus de 10 mm Hg l'objectif de pression art rielle diastolique, l'instauration d'un traitement l'aide de deux agents, dont l'un sera un diur tique thiazidique, doit tre envisag e. Ind pendamment de la th rapie ou des soins, l'hypertension ne sera contr l e que si les patients sont motiv s maintenir leur plan de traitement. S'il n'est pas facile de contr ler la pression art rielle, si la pression art rielle systolique est sup rieure 180 mm Hg ou si la lecture diastolique est sup rieure 110 mm Hg, il est recommand de consulter un interniste. L'orientation est indiqu e si une hypertension secondaire est suspect e ou si des signes de l sions des organes cibles (insuffisance r nale ou insuffisance cardiaque congestive) sont pr sents.
Gynécologie de Novak	Mesure de la pression art rielle Une variable essentielle dans l' valuation de l'hypertension est la fa on dont les mesures sont obtenues et la n cessit de normaliser les mesures (19). L'hypertension en blouse blanche ou en cabinet (c'est- -dire lev e simplement en voyant un m decin) peut survenir chez jusqu' 30 % des patients. Pour les patients qui ont des mesures normales r p t es en dehors du cabinet, il est raisonnable d'utiliser des appareils de surveillance ambulatoire ou domicile. tant donn la variation de la pr cision et de l'interpr tation du patient, il est conseill au patient d'apporter son appareil de pression art rielle au cabinet pour le calibrer par rapport aux mesures effectu es en cabinet. Chez la plupart des patients, les lectures en cabinet sont suffisantes pour diagnostiquer et surveiller ad quatement l'hypertension et liminer les probl mes de fiabilit des appareils commerciaux et des comp tences d'interpr tation des patients. Les protocoles de mesure de la pression art rielle doivent tre normalis s. Le patient doit tre laiss au repos pendant 5 minutes en position assise et le bras droit doit tre utilis pour les mesures (pour des raisons inconnues, le bras droit a des lectures plus lev es). Le brassard doit tre appliqu 2 cm au-dessus du pli du coude et le bras positionn parall lement au sol. Le brassard doit tre gonfl 30 mm Hg au-dessus de la disparition du pouls brachial, soit 220 mm Hg. Le brassard doit tre d gonfl lentement un taux ne d passant pas 2 mm Hg par seconde. La taille du brassard est importante, et la plupart des brassards sont marqu s de limites normales pour la taille relative qu'ils peuvent accueillir. Le probl me clinique le plus courant rencontr est celui des petits brassards utilis s chez les patients ob ses, entra nant une hypertension du brassard . La phase IV des sons de Korotkoff est d crite comme le point o les pulsations sont touff es, tandis que la phase V est la disparition compl te. La plupart des experts en hypertension pr conisent l'utilisation des sons de Korotkoff de phase V, mais les sons de phase IV peuvent tre utilis s dans des circonstances particuli res, avec la raison document e. L'utilisation d'appareils automatis s peut aider liminer les carts dans les mesures. Quelle que soit la m thode ou l'appareil utilis , deux mesures avec une disparit inf rieure 10 mm Hg doivent tre jug es ad quates. Lorsque des mesures r p t es sont effectu es, il doit y avoir une p riode de repos de 2 minutes entre les lectures. La pression art rielle a un sch ma diurne, de sorte que les d terminations doivent de pr f rence tre effectu es en m me temps. La surveillance ambulatoire n'est pas rentable chez tous les patients, mais peut tre utilis e pour valuer la r sistance au traitement, pour valuer l'hypertension blouse blanche et pour d terminer si les pisodes syncopaux sont li s l'hypotension ou l'hypertension pisodique (20). Des interventions non pharmacologiques ou des modifications du mode de vie doivent tre tent es avant de commencer le traitement, moins que la pression art rielle systolique ne d passe 139 mm Hg ou que la pression art rielle diastolique ne d passe 89 mm Hg. Un traitement m dicamenteux doit tre instaur pour une pression art rielle systolique sup rieure 130 mm Hg ou une pression art rielle diastolique sup rieure 80 mm Hg chez les personnes atteintes de diab te ou d'insuffisance r nale chronique. Un l ment important dans les modifications du mode de vie est de modifier tous les facteurs contribuant aux maladies cardiovasculaires. Chez les patients ob ses, la perte de poids, en particulier chez les personnes souffrant d'ob sit tronculaire et abdominale, peut jouer un r le important dans la pr vention de l'ath roscl rose (14,21). Une perte de seulement 10 livres a t signal e pour abaisser la tension art rielle (22). Des enqu tes sur les pratiques alimentaires doivent tre men es pour liminer l'exc s de sel dans l'alimentation, en particulier certains groupes d'aliments riches en sodium, tels que les conserves, les collations, les produits base de porc et la sauce soja (23). L'apport en cholest rol et en graisses dans l'alimentation doit tre limit . Les interventions di t tiques utilisant des suppl ments de calcium, de magn sium et de potassium n'ont pas entra n de r duction cliniquement significative de la pression (24). Un programme d'exercices, une perte de poids et une consommation mod r e d'alcool (jusqu' un maximum de deux boissons alcoolis es par jour) contribuent la sant cardiovasculaire globale. L'exercice a robique seul peut pr venir l'hypertension chez 20% 50% des personnes normotendues (14). L'objectif de la th rapie est d'abaisser la pression art rielle dans la plage normale : une lecture systolique inf rieure ou gale 120 mm Hg et une lecture diastolique inf rieure ou gale 80 mm Hg. Si les modifications du mode de vie ne sont pas suffisantes
Gynécologie de Novak	pour contr ler la pression art rielle, une intervention pharmacologique est indiqu e (Fig. 9.2). Hypertension sans indications convaincantes Hypertension avec indications convaincantes (voir tableau 9.7) Si la tension art rielle n'est pas atteinte, optimisez les doses ou ajoutez des m dicaments suppl mentaires jusqu' ce que l'objectif soit atteint. Envisagez de consulter un sp cialiste de l'hypertension. Hypertension de stade I Hypertension systolique 140-159 mm Hg ou PA diastolique 90-99 mm Hg Diur tiques de type thiazidique pour la plupart Peut envisager un inhibiteur de l'ECA, un ARA, un b ta-bloquant, un ICC ou une combinaison de TA systolique 160 mm Hg ou PA diastolique 100 mm Hg Combinaison de deux m dicaments pour la plupart (g n ralement un diur tique de type thiazidique et un inhibiteur de l'ECA, un ARA, un b ta-bloquant ou un CCB) Figure 9.2 Algorithme pour les choix de m dicaments chez les patients hypertendus ne r pondant pas aux changements de mode de vie. La pression art rielle cible (PA) est de <140/90 mm Hg, ou <130/80 mm Hg pour les personnes atteintes de diab te ou d'insuffisance r nale chronique, respectivement. ECA, enzyme de conversion de l'angiotensine ; ARA, antagoniste des r cepteurs de l'angiotensine ; CCB, inhibiteur des canaux calciques. (Modifi de Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Le septi me rapport du Comit national mixte sur la pr vention, la d tection, l' valuation et le traitement de l'hypertension art rielle (JNC VII). JAMA 2003 ; 289:2560-2572, avec permission.) Le m dicament le plus couramment utilis pour la r duction initiale de la pression art rielle est un diur tique thiazidique. Le m canisme d'action est de r duire le volume plasmatique et liquide extracellulaire. On pense que cette r duction du volume diminue la r sistance p riph rique. Le d bit cardiaque diminue d'abord puis se normalise (25). L'effet important long terme est une l g re diminution du volume de liquide extracellulaire. La dose th rapeutique maximale de thiazidiques doit tre abaiss e 25 mg, au lieu des 50 mg couramment utilis s. L'avantage des doses plus lev es est limin par l'augmentation correspondante des effets secondaires. Les diur tiques d' pargne potassique (spironolactone, triamt r ne ou amiloride) sont disponibles doses fixes et doivent tre prescrits pour pr venir le d veloppement de l'hypokali mie. La suppl mentation en potassium est moins efficace que l'utilisation d'agents d' pargne potassique. Les diur tiques thiazidiques sont mieux utilis s chez les patients dont le taux de cr atinine est inf rieur 2,5 g/L. Les diur tiques de l'anse (furos mide) fonctionnent mieux que les diur tiques thiazidiques des taux de filtration glom rulaire plus faibles et des taux de cr atinine s rique plus lev s. Le contr le de l'hypertension avec insuffisance r nale concomitante est difficile et est probablement mieux g r par un interniste ou un n phrologue. Les thiazidiques et les diur tiques de l'anse ne doivent pas tre utilis s simultan ment car une diur se profonde peut survenir et entra ner une insuffisance r nale. L'utilisation concomitante d'anti-inflammatoires non st ro diens (AINS) limite l'efficacit de cette classe de m dicaments. D'autres effets secondaires qui limitent davantage l'utilit des diur tiques thiazidiques comprennent l'hyperuric mie, qui peut contribuer des crises de goutte aigu s, l'intol rance au glucose et les hyperlipid mies (26). Les effets secondaires m taboliques de ces m dicaments limitent leur popularit . Les b ta-bloquants ont t largement utilis s pendant des ann es comme agents antihypertenseurs. Le m canisme d'action est une diminution du d bit cardiaque et de l'activit de la r nine plasmatique, avec une certaine augmentation de la r sistance p riph rique totale. En tant que Ils sont une excellente source de traitement de premi re intention, en particulier pour les personnes souffrant de migraine. La formulation originale, le propranolol, est hautement soluble dans les lipides et a contribu des effets secondaires g nants tels que la d pression, les troubles du sommeil (cauchemars chez les personnes g es) et la constipation des doses plus lev es. Le propranolol a un manque relatif de s lectivit b ta, ce qui favorise d'autres ph nom nes ind sirables. Les formulations telles que l'at nolol sont solubles dans l'eau, sont s lectives l' gard de la b ta1 et ont moins d'effets secondaires que le propranolol. des doses plus lev es, des effets b ta2 apparaissent. Il n'y a aucune preuve l'appui de l'hypoth se selon laquelle les agents s lectifs b ta1 pourraient tre sans danger pour les personnes asthmatiques. L'un des avantages des agents solubles dans l'eau est une demi-vie plus longue. La r duction des sch mas posologiques am liore l'observance. Les effets secondaires des b ta-bloquants comprennent une augmentation des taux de triglyc rides et une diminution du cholest rol des lipoprot ines de haute densit (HDL)
Gynécologie de Novak	et un affaiblissement de la lib ration adr nergique en r ponse l'hypoglyc mie. Les AINS peuvent diminuer l'efficacit des b ta-bloquants. Les contre-indications aux b ta-bloquants sont l'asthme, le syndrome des sinus malades ou la bradyarythmie. Les b ta-bloquants sont souvent utilis s pour le traitement de l'angine de poitrine et apr s les infarctus du myocarde. Cependant, si ces m dicaments sont retir s de mani re aigu , un ph nom ne de rebond d'isch mie peut se produire, conduisant un infarctus aigu du myocarde. Malgr ces probl mes potentiels, les b ta-bloquants continuent d' tre utiles pour contrer la tachycardie r flexe, qui se produit souvent avec l'utilisation de m dicaments relaxants pour les muscles lisses. L'utilisation de m dicaments alpha1-adr nergiques est devenue populaire chez les hommes en raison de leurs effets minimes sur la puissance et de leur relation unique avec les lipides. Ils peuvent contribuer l'incontinence urinaire d'effort chez les femmes en raison d'une alt ration du tonus ur tral. En tant qu'agents uniques, ils diminuent le cholest rol total et le cholest rol des lipoprot ines de basse densit (LDL) tout en augmentant le cholest rol HDL, contrairement aux effets m taboliques des agents b ta-bloquants. Leur mode d'action est de favoriser la relaxation vasculaire en bloquant la vasoconstriction postganglionnaire de la noradr naline dans le muscle lisse vasculaire p riph rique. La prazosine et la doxazosine sont deux pr parations disponibles dans cette classe. Un effet secondaire grave de ces m dicaments, qui est couramment d crit chez les patients g s, est appel effet de premi re dose . Chez les personnes sensibles, une orthostase s v re a t signal e au d but du traitement, mais a disparu apr s plusieurs jours. Lorsque des m dicaments alpha1-adr nergiques sont utilis s en association avec des diur tiques, l'hypotension peut tre encore exacerb e. Le traitement doit commencer par de petites doses prises au coucher, suivies d'augmentations progressives. D'autres effets secondaires qui peuvent limiter l'utilit de ces agents chez certains patients comprennent la tachycardie, la faiblesse, les tourdissements et une l g re r tention d'eau. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) sont des m dicaments de premi re intention dans le traitement de l'hypertension. Leur popularit croissante est due l'introduction de nouvelles formulations, qui permettent de doser une ou deux fois par jour avec une bonne r ponse th rapeutique. Il y a relativement peu d'effets secondaires ; La toux chronique est la raison la plus inqui tante et constitue une raison fr quente d'arr t de l'utilisation de ce groupe de m dicaments. D'autres effets secondaires sont l'hypotension occasionnelle la premi re dose et les dyscrasies sanguines. Parfois, les patients souffriront d' ruptions cutan es, de perte de go t, de fatigue ou de maux de t te. D'autres agents doivent tre envisag s pour les patientes risque de grossesse (contre-indication stricte). Les inhibiteurs de l'ECA peuvent tre utilis s en combinaison avec d'autres agents, notamment des diur tiques, des antagonistes des canaux calciques et des agents b ta-bloquants. Contrairement aux agents b ta-bloquants, ces m dicaments peuvent tre utilis s chez les patients souffrant d'asthme, de d pression et de maladies vasculaires p riph riques. Pour des raisons inconnues, ils sont moins efficaces chez les Afro-Am ricains moins qu'un diur tique ne soit utilis en concomitance. L'utilisation de diur tiques augmente l'efficacit des deux m dicaments, mais une hypovol mie peut en r sulter. En cas d'insuffisance r nale, une hyperkali mie peut r sulter d'une suppl mentation en potassium et d'une alt ration du m tabolisme tubulaire. Tout AINS, y compris l'aspirine, peut diminuer l'efficacit antihypertensive. L'utilisation d'AINS, la d pl tion vol mique et la st nose de l'art re r nale peuvent pr cipiter l'insuffisance r nale aigu lorsque l'administration d'un inhibiteur de l'ECA est initi e. Les taux de cr atinine doivent tre mesur s au d but du traitement et 1 semaine apr s le d but de tout inhibiteur de l'ECA. Une augmentation allant jusqu' 35 % de la valeur de base de la cr atinine est acceptable, et le traitement doit tre poursuivi moins qu'une hyperkali mie ne se d veloppe. Les antagonistes des r cepteurs de l'angiotensine tels que le losartan et le valsartan interf rent avec la liaison de l'angiotensine II aux r cepteurs AT1. Comme pour les inhibiteurs de l'ECA, ils sont efficaces pour abaisser la tension art rielle sans provoquer l'effet secondaire de la toux. Les antagonistes des r cepteurs de l'angiotensine ont des effets favorables sur la progression de la maladie r nale chez les personnes atteintes de diab te et sur celles qui ne sont pas diab tiques et ne souffrent pas d'insuffisance cardiaque congestive. Les inhibiteurs calciques repr sentent une perc e th rapeutique majeure pour les patients atteints
Gynécologie de Novak	de coronaropathie. Ils sont efficaces chez les patients souffrant d'hypertension et de maladies vasculaires p riph riques. Le m canisme d'action est de bloquer le mouvement du calcium travers les muscles lisses, favorisant ainsi le rel chement de la paroi des vaisseaux. Les inhibiteurs calciques sont utiles dans le traitement de l'hypertension concomitante et des cardiopathies isch miques comme alternative aux b ta-bloquants, si n cessaire. De plus, ces m dicaments sont particuli rement efficaces chez les personnes g es et les Afro-Am ricains. Les effets secondaires not s comprennent des maux de t te, des tourdissements, de la constipation, un reflux gastro- sophagien et un d me p riph rique. L'ajout d'inhibiteurs calciques action prolong e a rendu ces pr parations plus propices l'utilisation dans l'hypertension. Une contre-indication relative l'utilisation de ces m dicaments est la pr sence d'une insuffisance cardiaque congestive ou de troubles de la conduction. L'hydralazine est un puissant vasodilatateur utilis depuis des ann es en obst trique pour l'hypertension s v re associ e la pr clampsie et l' clampsie. Le m canisme d'action est la relaxation directe du muscle lisse vasculaire, principalement art riel. Les principaux effets secondaires comprennent des maux de t te, une tachycardie et une r tention d'eau (sodium) qui peuvent entra ner une hypertension paradoxale. Plusieurs combinaisons sont utilis es pour contrer les effets secondaires et renforcer les effets antihypertenseurs. Des diur tiques peuvent tre ajout s pour inverser la r tention d'eau caus e par un exc s de sodium. Lorsqu'il est utilis en combinaison avec des b ta-bloquants, la tachycardie et les maux de t te peuvent tre contr l s sans compromettre l'objectif d'abaisser la pression art rielle. Le lupus d'origine m dicamenteuse a t largement pr sent comme un effet secondaire potentiel, mais il est rare avec des doses th rapeutiques normales de 25 50 mg trois fois par jour. Le minoxidil est un autre m dicament extr mement puissant de cette classe, mais il est d'une utilit limit e pour les gyn cologues en raison de ses effets secondaires chez les femmes (croissance de la barbe). En raison de la puissance du minoxidil, seuls les praticiens exp riment s devraient l'utiliser. Les agents action centrale (m thyldopa et clonidine) sont utilis s depuis longtemps en obst trique. Le m canisme d'action est d'inhiber les sympathiques dans le syst me nerveux central, ce qui entra ne une relaxation vasculaire p riph rique. Les effets secondaires, notamment les troubles du go t, la s cheresse de la bouche, la somnolence et la n cessit d'administrer fr quemment des doses ( l'exception de la forme transdermique de la clonidine), ont limit la popularit de ce groupe de m dicaments. L'arr t soudain de la clonidine peut pr cipiter une crise d'hypertension et induire une angine de poitrine. Le syndrome de sevrage de la clonidine est plus susceptible de se produire avec l'utilisation concomitante de b ta-bloquants. L'observance est toujours un probl me majeur, et les profils d'effets secondaires contribuent de mani re significative la non-observance des patients. Avec l'introduction de nouvelles classes de m dicaments l'efficacit accrue et aux effets secondaires r duits, l'utilisation des m dicaments de cette classe devrait diminuer. Les lectures de la pression art rielle doivent tre surveill es fr quemment par une infirmi re, le patient ou au cabinet des intervalles de 1 2 semaines. Si le patient souffre d'autres maladies (cardiovasculaires, r nales), le traitement doit tre initi plus t t et dirig vers l'organe cible. Si la modification du mode de vie elle seule est efficace, une surveillance troite est n cessaire des intervalles de 3 6 mois. Lorsque la modification du mode de vie n' choue pas, un m dicament contre l'hypertension art rielle doit tre commenc pour diminuer la maladie de l'organe cible. Au d but du traitement, il faut rechercher des affections concomitantes pouvant tre trait es avec un agent commun. Le sexe n'est pas une consid ration importante dans le choix d'un agent antihypertenseur. Les maladies concomitantes et la race sont importantes pour les patients qui : Souffrez de migraines, pour lesquelles les b ta-bloquants ou les agonistes calciques peuvent tre le meilleur choix Sont afro-am ricains et sont susceptibles de mieux r pondre une combinaison de diur tiques et d'inhibiteurs calciques Souffrez de diab te, d'insuffisance r nale chronique et d'insuffisance cardiaque, pour lesquels des inhibiteurs de l'ECA doivent tre utilis s Ont eu des infarctus du myocarde et devraient recevoir des b ta-bloquants car ils r duisent le risque de mort subite et d'infarctus du myocarde r currents. Le tableau 9.7 pr sente un r sum des indications convaincantes pour les diff rentes classes de m dicaments. Une fois que les m dicaments antihypertenseurs sont commenc s, une surveillance doit tre
Gynécologie de Novak	instaur e intervalles mensuels approximatifs pour d terminer la pression art rielle et valuer les effets secondaires. Les patients souffrant d'hypertension de stade II ou de maladies comorbides compliqu es peuvent n cessiter une surveillance plus fr quente. Les taux s riques de cr atinine et de potassium doivent tre surveill s 1 2 fois par an. Lorsque les objectifs de tension art rielle sont atteints, les patients peuvent tre vus au cabinet des intervalles de 3 6 mois. Les patients capables de surveiller leur tension art rielle domicile doivent tre encourag s mesurer leur tension art rielle en m me temps deux fois par semaine (20). Si des effets secondaires intol rables se d veloppent, une classe diff rente de m dicaments doit tre utilis e et les progr s du patient doivent tre surveill s. Les patients dont la tension art rielle est difficile contr ler avec deux agents doivent tre consid r s pour l'orientation. Les causes de r sistance au traitement comprennent les maladies manqu es lors de l' valuation initiale, la maladie pr coce non reconnue en phase terminale et une mauvaise observance. Les patients pr sentant des signes de maladie de l'organe cible doivent tre orient s vers le sp cialiste appropri pour un diagnostic et un traitement plus intensifs. L'influence alimentaire du cholest rol sur l'ath roscl rose et sa relation avec l'hypertension et les v nements cardiovasculaires (infarctus du myocarde et accident vasculaire c r bral) est largement d battue dans les communaut s scientifiques et profanes. La controverse porte sur l'effet du cholest rol alimentaire dans l' valuation du risque et la pr vention des maladies cardiovasculaires (26,27). Beaucoup supposent que tous les cholest rols et graisses dans l'alimentation ont une sant n gative cons quences (28). Le m tabolisme du cholest rol est complexe, et certaines de nos connaissances sont extrapol es partir de mod les animaux. Le r le des tests de cholest rol (qui, quand et quel ge) fait l'objet d'un vif d bat parmi les professionnels de la sant , et le test lui-m me comporte de multiples variables qui affectent les r sultats. La compr hension du m tabolisme du cholest rol aidera identifier et traiter les patients risque de complications de l'hypercholest rol mie. Le cholest rol se trouve g n ralement sous une forme est ris e avec diverses prot ines et glyc rides qui caract risent le stade du m tabolisme. Les composants suivants sont des particules lipidiques importantes dans le m tabolisme du cholest rol : Chylomicrons Cette grosse particule de lipoprot ine se compose de triglyc rides alimentaires et de cholest rol. Les chylomicrons sont s cr t s dans la lumi re intestinale, absorb s dans la lymphe et pass s dans la circulation g n rale. Dans le tissu adipeux et les muscles squelettiques, ils adh rent aux sites de liaison de la paroi capillaire et sont m tabolis s pour la production d' nergie. Les particules de lipoprot ines sont s par es en cinq classes en fonction de leurs caract ristiques physiques. Les diff rents m tabolites du cholest rol sont s par s par densit . Au fur et mesure que les particules de lipoprot ines sont m tabolis es et que les lipides sont limin s pour la production d' nergie, elles deviennent plus denses. Figure 9.3 Voies m taboliques du m tabolisme des lipides. Apo, apoprot ine ; LP, lipoprot ines ; AGL, acide gras libre ; IDL, lipoprot ine de densit interm diaire ; LDL, lipoprot ines de basse densit ; VLDL, lipoprot ine de tr s basse densit ; HDL, lipoprot ines de haute densit ; LCAT, l cithine cholest rol acyltransf rase. Les apoprot ines attach es sont modifi es lorsque le cholest rol passe de la voie dite exog ne (alimentaire) la voie endog ne (postabsorption et m tabolisation par le foie). Voici les subdivisions des classes de lipoprot ines (Fig. 9.3). Les chylomicrons et les restes sont compos s de lipides et d'apoprot ines majeurs des classes A, B-48, C et E. Il s'agit de grosses particules constitu es de mol cules de cholest rol alimentaire qui sont absorb es par les triglyc rides. Les lipoprot ines de tr s basse densit (VLDL) sont des restes transitoires trouv s apr s le m tabolisme h patique initial et ne composent que 10 15 % des particules de cholest rol. Ils sont constitu s de triglyc rides synth tis s de mani re endog ne. Les lipoprot ines de densit interm diaire (LDI) sont constitu es d'esters de cholest rol, qui sont des restes posth patiques d riv s de sources alimentaires. Les m tabolites de l'IDL sont des lipoprot ines transitoires mesur es uniquement dans certaines conditions pathologiques. Les lipoprot ines de basse densit (LDL) sont principalement compos es de l'ester de cholest rol et sont associ es l'apoprot ine B-100. Le cholest rol LDL repr sente environ 60 % 70 % du cholest rol total. Des taux lev s de cholest rol LDL sont associ s une augmentation de l'infarctus du myocarde chez les femmes de plus de 65 ans. Il existe une classe s
Gynécologie de Novak	tructurelle appel e LDL (a) qui est associ e l'infarctus du myocarde. Les lipoprot ines de haute densit (HDL) sont compos es d'esters de cholest rol avec les apoprot ines A-I et A-II. Ces particules repr sentent 20 30 % du cholest rol total et sont les plus denses. Le m tabolisme Le m tabolisme du cholest rol est divis en deux voies : (i) la voie exog ne d riv e de sources alimentaires, et (ii) la voie endog ne ou la voie de transport des lipides. Les individus varient dans leur capacit m taboliser le cholest rol, les patients tant class s comme normaux, hypor pondeurs et hyperr pondeurs (29). Les hypor pondeurs peuvent recevoir des r gimes riches en cholest rol sans effet sur les mesures de cholest rol s rique. Les hyperr pondeurs, en revanche, ont des taux de cholest rol s rique lev s, quel que soit l'apport alimentaire. Les explications de ces diff rences sont bien d crites dans les mod les animaux, mais pas chez l'homme. Lorsqu'un repas est consomm , le cholest rol est transport sous forme de graisse alimentaire. Le r gime alimentaire quotidien moyen des Am ricains contient environ 100 g de triglyc rides et environ 1 g de cholest rol. Les triglyc rides se trouvent dans les particules de lipoprot ines centrales et sont limin s par l'endoth lium capillaire et le chylomicron. Les th ories sugg rent que des hypor ponses et des hyperr ponses au cholest rol alimentaire peuvent se produire la suite de la capacit du foie reconna tre et m taboliser l'apoprot ine E. Dans le mod le animal, les populations avec un grand nombre de r cepteurs h patiques pour l'apoprot ine E m tabolisent facilement le cholest rol et sont tiquet es comme hypor pondeurs. Les individus ayant un nombre r duit de r cepteurs de l'apoprot ine E sont incapables de m taboliser le cholest rol aussi facilement, ce qui augmente le nombre de particules lipidiques. Ces personnes sont consid r es comme des hyperr pondeurs. Malgr la modification du cholest rol alimentaire, ces personnes continuent d'avoir des taux de cholest rol s rique lev s. Apr s la d gradation m tabolique des chylomicrons alimentaires, la substitution des apoprot ines se produit et le m tabolisme h patique des esters de cholest rol commence. Le transport des lipides se fait maintenant dans la voie endog ne. Les glucides sont synth tis s en acides gras et est rifi s avec du glyc rol pour former des triglyc rides. Ces triglyc rides nouvellement form s ne sont pas d'origine alimentaire et sont plac s au c ur des VLDL. Ces particules sont relativement grosses et transportent cinq dix fois plus de triglyc rides que les esters de cholest rol avec l'apoprot ine B-100. L'hypertriglyc rid mie est un facteur de risque ind pendant des maladies cardiovasculaires. La relation entre l'hypertriglyc rid mie et les maladies cardiovasculaires est bien connue, mais mal d finie. Les particules VLDL sont transport es vers les capillaires tissulaires, o elles sont d compos es en carburants utilisables, en monoglyc rides et en acides gras. Apr s d gradation enzymatique m tabolique dans les tissus p riph riques, l'IDL reste et est soit catabolis e dans le foie en se liant aux r cepteurs LDL, soit modifi e dans le p riph rique Tissus. Comme indiqu pr c demment, ils sont associ s aux r cepteurs de l'apoprot ine E, les r cepteurs de reconnaissance du foie. Le cholest rol LDL, ou cholest rol dit haut risque, se trouve des niveaux circulants lev s. Malgr la connotation n gative du LDL dans les maladies cardiovasculaires, il s'agit d'un m tabolite cellulaire tr s important et d'un pr curseur des cellules corticosurr nales, des lymphocytes et des cellules r nales. Le foie utilise le LDL pour la synth se des acides biliaires et du cholest rol libre, qui est s cr t dans la bile. Chez l'homme normal, 70 80 % du LDL est limin du plasma chaque jour et s cr t dans la bile par l'utilisation de la voie des r cepteurs LDL. La derni re voie m tabolique est la transformation du cholest rol HDL dans le tissu extrah patique. Le cholest rol HDL porte l'enzyme plasmatique l cithine cholest rol acyltransf rase (LCAT). LCAT permet au cholest rol HDL de resynth tiser les lipides en cholest rol VLDL et de recycler la cascade de lipides. Le cholest rol HDL agit comme un pi geur et inverse donc le d p t de cholest rol dans les tissus. Il existe de bonnes preuves que le cholest rol HDL est responsable de l'inversion des changements ath roscl reux dans les vaisseaux, d'o le terme bon cholest rol (27). Hyperlipoprot in mie Lorsque le cholest rol est mesur , diff rentes fractions sont rapport es. Le cholest rol plasmatique ou cholest rol total est constitu de cholest rol et de fractions de cholest rol non est rifi es. Si les triglyc rides sont analys s en conjonction avec le cholest rol, des hypoth ses peuvent tre faites concernant la voie m tabolique qui peut tre anormale. L' l vation du cholest rol total et des triglyc rides signifie un probl me de synth se des chylomicrons
Gynécologie de Novak	et des VLDL. Si le rapport triglyc rides/cholest rol est sup rieur 5:1, les fractions pr dominantes sont les chylomicrons et les VLDL. Un rapport triglyc rides/cholest rol inf rieur 5:1 signifie un probl me dans les fractions VLDL et LDL. Les hyperlipoprot in mies sont d finies par l' tablissement d'une population normale , puis par la fixation de diverses limites aux 10e et 90e centiles. Les normes pour les femmes fixent le 80e centile pour le cholest rol 240 mg/dL et le 50e centile 200 mg/dL (tableau 9.8). Une alimentation pauvre en graisses animales et riche en l gumes et en fibres aide contr ler le taux de cholest rol (27-29). Les l vations plasmatiques des chylomicrons, LDL, VLDL, divers restes d'IDL et VLDL sont class es par la fraction lev e. Tableau 9.8 Classification initiale bas e sur les taux de cholest rol total, de LDL, de HDL et de triglyc rides LDL, lipoprot ines de basse densit ; HDL, lipoprot ine de haute densit . Adapt du groupe d'experts sur la d tection, l' valuation et le traitement de l'hypercholest rol mie chez les adultes. R sum du troisi me rapport du groupe d'experts du National Cholesterol Education Program (NCEP) sur la d tection, l' valuation et le traitement de l'hypercholest rol mie chez les adultes. JAMA 2001 ; 285:2486 2497. Il existe de multiples causes de variation dans les mesures du cholest rol (30,31). Les principales sources de variation au sein des individus comprennent l'alimentation, l'ob sit , le tabagisme, la consommation d' thanol et les effets de l'exercice. Autres cliniques Les affections qui affectent les mesures du cholest rol comprennent l'hypothyro die, le diab te, l'infarctus du myocarde aigu ou r cent et les changements de poids r cents. Les mesures peuvent tre modifi es par le je ne, la position du patient pendant le pr l vement de l' chantillon, l'utilisation et la dur e de l'occlusion veineuse, divers anticoagulants et les conditions de stockage et d'exp dition. La variation intrapersonnelle est bien d crite. Si plusieurs chantillons sont pr lev s au cours d'une m me journ e, les variations hebdomadaires et mensuelles peuvent atteindre 6 %. Au moins deux chantillons doivent tre pr lev s 1 mois d'intervalle et doivent tre pr lev s dans le m me tat alimentaire afin qu'une valeur lipidique soit consid r e comme exacte. L' ge et le sexe contribuent aux variations dans les mesures du cholest rol total. Avant 50 ans, les femmes ont des valeurs lipidiques inf rieures celles des hommes, apr s quoi le taux chez les femmes est plus lev que chez les hommes. Ce r sultat peut tre modifi par des strog nes conjugu s oraux exog nes. Des variations saisonni res se produisent galement, les chantillons de lipides en d cembre ou janvier tant environ 2,5 % plus lev s que ceux mesur s en juin ou juillet. L'effet de l'alimentation et de l'ob sit est bien tabli. La perte de poids chez une personne ob se affecte le taux de triglyc rides, qui peut diminuer jusqu' 40%. Le cholest rol total et le LDL diminuent de moins de 10 % avec l'alimentation ; cependant, le HDL augmente d'environ 10 %. La prise de poids annule tout avantage de la perte de poids ant rieure. La pr cision des mesures lipidiques d pend de la stabilit du poids du patient. L'alcool et le tabagisme sont des modificateurs bien connus du cholest rol. Une consommation mod r e et soutenue d'alcool augmente le HDL et diminue le LDL ; Il y a une augmentation compl mentaire des triglyc rides. L'alcool a un effet protecteur lorsqu'il est consomm avec mod ration (d fini comme environ 2 boissons alcoolis es [2 onces d'alcool absolu] par jour), mais cet effet est annul en quantit s plus lev es. L'augmentation du HDL se situe dans la fraction HDL3, qui est importante dans le m canisme de pi geage de l' limination du LDL. Le tabagisme a l'effet inverse, augmentant les taux de LDL et de triglyc rides et diminuant le HDL. Le HDL3 diminue avec le tabagisme. Le nombre critique de cigarettes fum es est de 15 20 par jour, quel que soit le sexe, et une variation du nombre de cigarettes fum es affectera les r sultats. La caf ine a un effet mitig sur les mesures des lipoprot ines et doit tre vit e pendant 12 heures avant le pr l vement sanguin. L'exercice est une variable importante dans la gestion globale du risque de maladie cardiaque. Des niveaux mod r s d'exercice sont aussi importants pour la sant cardiovasculaire globale que le contr le de l'hypertension et l'arr t du tabagisme. L'exercice intense abaisse les concentrations de triglyc rides et de LDL et augmente le HDL dans le s rum. En raison de ces changements sanguins aigus, l'exercice vigoureux doit tre vit dans les 12 heures suivant le pr l vement sanguin pour les tests. Certains tats pathologiques et certains m dicaments affectent les mesures du cholest rol. L'utilisation de diur tiques et de propranolol augmente les triglyc rides et diminue le HDL. Les diur tiques peuvent augmenter le taux de cholest rol to
Gynécologie de Novak	tal. Le diab te, en particulier en pr sence d'un mauvais contr le, peut tre associ des taux tr s lev s de triglyc rides et de LDL et une diminution des taux de HDL. Cela peut expliquer pourquoi ces personnes sont sujettes aux maladies cardiovasculaires. Les patients atteints de diab te sous contr le troit ont des profils lipoprot iques am lior s. La grossesse est associ e une diminution du cholest rol total au cours du premier trimestre et une augmentation continue de toutes les fractions au cours des deuxi me et troisi me trimestres (32). Les concentrations de LDL et de triglyc rides sont les lipoprot ines les plus affect es par la grossesse. Les patients atteints d'hypothyro die ont des taux accrus de cholest rol total et de LDL. En raison de la variation diurne des triglyc rides sanguins, les chantillons de sang doivent tre pr lev s le matin apr s un je ne de 12 heures. Des quantit s excessives d'eau ne doivent pas tre consomm es avant la prise de sang. Apr s 2 minutes d'occlusion veineuse, le taux de cholest rol s rique peut augmenter de 2 % 5 %. Par cons quent, l' chantillon utilis pour le test de cholest rol doit tre pr lev en premier si plusieurs chantillons de sang sont n cessaires. L'un des aspects les plus importants de la normalisation globale des mesures des lipoprot ines est le laboratoire utilis . Il peut tre utile de consulter un pathologiste clinique pour d terminer si le laboratoire est conforme aux normes des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) pour les mesures du cholest rol et des lipoprot ines. Lorsque l'hyperlipid mie est confirm e au moins deux reprises, les causes secondaires doivent tre diagnostiqu es ou exclues en prenant des ant c dents m dicaux et m dicamenteux d taill s, en mesurant la cr atinine s rique et la glyc mie jeun, et en testant les fonctions thyro dienne et h patique. Les causes de la dyslipid mie secondaire comprennent le diab te, l'hypothyro die, la maladie h patique obstructive, l'insuffisance r nale chronique et l'utilisation de m dicaments tels que les progestatifs, les st ro des anabolisants et les corticost ro des. Des changements th rapeutiques du mode de vie doivent tre initi s chez tous les patients afin de r duire leur risque de maladie coronarienne : 1. R duction de l'apport en graisses satur es (<7 % des calories totales) et en cholest rol (<200 mg par jour) 2. Options th rapeutiques pour am liorer l'abaissement des LDL, telles que les stanols/st rols v g taux (2 g par jour) et l'augmentation des fibres visqueuses (solubles) (10 25 g par jour) 3. 4. LDL 190 mg/dL Pharmacoth rapie Mode de vie LDL >100 mg/dL quivalents de risque de coronaropathie ou de coronaropathie Mode de vie V rifier le cholest rol total, les HDL, les LDL et les triglyc rides dans 5 ans Changements de pharmacoth rapie Th rapie m dicamenteuse Changements de mode de vie quivalents de risque de coronaropathie ou de coronaropathie ? Non Oui non Facteurs de risque de coronaropathie ou de coronaropathie et aucun changement 0 1 Facteur de risque et quivalents* 2 ou plus de risque de coronaropathie ou quivalents de risque de coronaropathie LDL 160 mg/dL LDL 130 mg/dL Non Figure 9.4 D cisions de traitement bas es sur le cholest rol LDL. LDL, lipoprot ines de basse densit ; HDL, lipoprot ines de haute densit . * quivalents de risque de maladie coronarienne (CHD) : Diab te ou d'autres formes de maladie ath roscl reuse comme la maladie art rielle p riph rique, l'an vrisme de l'aorte abdominale et la maladie symptomatique de l'art re carotide. (Adapt de The Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of Blood Cholesterol in Adults. R sum du troisi me rapport du groupe d'experts du National Cholesterol Education Program [NCEP] sur la d tection, l' valuation et le traitement de l'hypercholest rol mie chez les adultes. JAMA 2001 ; 285:2486 2497.) La figure 9.4 est un algorithme sugg r pour le contr le du cholest rol bas sur les niveaux de LDL. Les livres de r gime hypocholest rol miant abondent dans la plupart des librairies et permettent la patiente de choisir un r gime qu'elle suivra le mieux. Le r le de l'exercice et de l'arr t de la cigarette doit tre soulign tous les patients. Les patients ayant des ant c dents familiaux de maladie cardiovasculaire (ant c dents de probl mes coronariens pr matur s et d'accidents vasculaires c r braux) devraient tre test s et commencer des programmes conservateurs dans la vingtaine. Apr s 3 6 mois, si le LDL reste sup rieur 160 mg/dL avec z ro un facteur de risque ou sup rieur 130 mg/dL avec deux facteurs de risque ou plus, un traitement m dical doit tre initi . Toute femme atteinte d'une maladie coronarienne ou d' quivalents tels que le diab te ou d'autres formes de maladie ath roscl reuse (maladie art rielle p riph rique, an vrisme de l'aorte abdominale et maladie symptomatique de l'art re carotide) doit initier des changements de mode de vie si son LDL est de 100 mg / dL ou
Gynécologie de Novak	plus et un traitement m dicamenteux si son LDL est de 130 mg / dL ou plus. Toute personne ayant un LDL de 190 mg/dL ou plus devrait tre envisag e pour un traitement m dicamenteux (33). Les r sines liant les acides biliaires, la cholestyramine et le colestipol, taient le pilier du traitement. Leur utilit est limit e par des effets secondaires tels que la constipation, les ballonnements, les naus es et les br lures d'estomac, et par leur tendance interf rer avec l'absorption d'autres m dicaments. L'acide nicotinique (500 mg trois fois par jour) diminue les triglyc rides, les LDL et les lipoprot ines (a) et augmente les HDL plus que tout autre m dicament. Les bouff es vasomotrices, le prurit, les troubles gastro-intestinaux et, rarement, l'h patotoxicit sont quelques-uns des effets ind sirables de l'acide nicotinique. Commencer une faible dose et pr traiter avec de l'aspirine 325 mg ou de l'ibuprof ne 200 mg peut minimiser les rougeurs du visage. Les d riv s de l'acide fibrique comme le clofibrate et le gemfibrozil sont utilis s pour r duire les triglyc rides et augmenter le HDL, mais peuvent augmenter le LDL chez certains patients. Les inhibiteurs de la r ductase HMG-CoA (3-hydroxy-3m thyl-glutaryl-coenzyme A) (statines) comprennent l'atorvastatine, la fluvastatine, la lovastatine, la pravastatine et la simvastatine. Ces m dicaments inhibent l'HMG-CoA r ductase, l'enzyme qui catalyse l' tape limitant le taux de synth se du cholest rol. Plusieurs essais cliniques ont montr que la pravastatine, la simvastatine et la lovastatine ont un effet b n fique sur les maladies cardiovasculaires. Les statines sont mieux tol r es que d'autres m dicaments hypolipid miants, mais les effets secondaires signal s comprennent des myalgies s v res, une faiblesse musculaire avec une augmentation de la cr atine phosphokinase et, rarement, une rhabdomyolyse, entra nant une insuffisance r nale. Le diab te sucr (DM) est un trouble chronique de l'alt ration du m tabolisme des glucides, des prot ines et des graisses r sultant d'une d ficience de la s cr tion ou de la fonction de l'insuline. La maladie est d finie par la pr sence d'une hyperglyc mie jeun ou d'une glyc mie lev e bas e sur un test de tol rance au glucose oral (OGTT). Les principales complications du diab te sucr sont principalement vasculaires et m taboliques. La pr valence du diab te sucr est plus lev e chez les les femmes et certains groupes ethniques, bien que le taux d'origine dans la population g n rale soit de 6,29 %, ce qui a tripl en 15 ans (34). Les facteurs de risque du diab te sucr sont les suivants : 1. 2. 3. Des ant c dents familiaux de diab te 4. 5. 6. Cholest rol HDL inf rieur ou gal 35 mg/dL et/ou taux de triglyc rides sup rieur ou gal 250 mg/dL 7. Ant c dents de diab te gestationnel ou d'accouchement d'un b b pesant plus de 9 livres Les principales complications du diab te sucr comprennent la c cit , les maladies r nales, la gangr ne d'une extr mit , les maladies cardiaques et les accidents vasculaires c r braux. Le diab te est l'un des quatre principaux facteurs de risque de maladies cardiovasculaires. Classification En janvier 1999, le Comit d'experts sur le diagnostic et la classification du diab te sucr a publi un rapport r visant le syst me utilis depuis 1979 (35,36). L'objectif de la r vision tait de fournir des lignes directrices pour la nomenclature et les tests qui pourraient r duire la confusion diagnostique et am liorer le bien- tre des patients (tableau 9.9). Les termes diab te sucr insulinod pendant (IDDM) et diab te sucr non insulinod pendant (NIDDM) ont t remplac s par les termes diab te sucr de type 1 et de type 2. Avec le diab te de type 1, la principale perturbation m tabolique est l'absence d'insuline due la destruction des cellules b ta du pancr as. L'insuline est n cessaire au m tabolisme du glucose et la respiration cellulaire. Lorsque l'insuline est absente, il en r sulte une c tose. La cause du diab te de type 1 est inconnue ; Les donn es sugg rent une association auto-immune provenant soit d'une infection virale, soit de composants toxiques dans l'environnement. tudes au cours de la derni re d cennie a montr une corr lation entre de nombreuses maladies auto-immunes et les antig nes leucocytaires humains (HLA). Les tissus sensibles l'insuline (muscles, foie et graisse) ne parviennent pas m taboliser efficacement le glucose en l'absence d'insuline. Dans le diab te de type 1 non contr l , un exc s d'hormones contre-r gulatrices (cortisol, cat cholamines et glucagon) contribue un dysfonctionnement m tabolique suppl mentaire. En l'absence de quantit s ad quates d'insuline, on reconna t l'augmentation des produits de d gradation des muscles (prot olyse des acides amin s), des graisses (lipolyse des acides gras) et du glycog ne (glycog nolyse du glucose). Il y a une augmentation de la production de glucose partir de pr curseurs non glucidiques la suite de la glucon ogen se
Gynécologie de Novak	et de la c togen se dans le foie. En l'absence d'un traitement rapide, une d compensation m tabolique s v re (c'est- -dire une acidoc tose diab tique) se produira et peut entra ner la mort. Diab te sucr de type 2 Le diab te sucr de type 2 est une forme h t rog ne de diab te qui survient g n ralement dans les groupes d' ge plus g s (>40 ans) et a plus souvent une tendance familiale que le diab te de type 1. Cette forme de diab te sucr repr sente environ 90 95 % des personnes atteintes de diab te. La pr sence de facteurs de risque influence fortement le d veloppement du diab te de type 2 dans les populations sensibles. Les facteurs de risque du diab te de type 2 comprennent l'origine ethnique, l'ob sit , les ant c dents familiaux de diab te sucr , le mode de vie s dentaire, l'intol rance au glucose, l'adiposit du haut du corps et des ant c dents de diab te gestationnel et d'hyperinsulin mie. Contrairement l'absence d'insuline qui se produit avec le diab te de type 1, dans le diab te de type 2, le m tabolisme alt r de l'insuline entra ne une r sistance l'insuline. Cette affection se caract rise par Tableau 9.9 Classification du diab te sucr 1. Diab te de type 1 Caract ris par une destruction pancr atique entra nant une carence en insuline A. Idiopathique B. M diation immunitaire 2. Diab te de type 2 Une combinaison de r sistance l'insuline et d'un certain degr de s cr tion d'insuline inad quate 3. Autres types de diab te : A. Alt ration de la tol rance au glucose (IGT) B. Endocrinopathies (maladie de Cushing, acrom galie, ph ochromocytome, hyperaldost ronisme) C. D'origine m dicamenteuse ou chimique D. Maladies du pancr as exocrine (pancr atite, n oplasie) E. Infections F. D fauts g n tiques de la fonction des cellules b ta et de l'action de l'insuline G. Diab te sucr gestationnel Adapt du Comit d'experts sur le diagnostic et la classification du diab te sucr . Rapport du Comit d'experts sur le diagnostic et la classification du diab te sucr . Soins du diab te 2000 ; 23 :S4 S42. alt ration de l'absorption du glucose dans les tissus cibles. Il en r sulte une augmentation compensatoire de la s cr tion d'insuline, provoquant des taux d'insuline circulante sup rieurs la normale (36). L'ob sit est pr sente chez 85% des patients atteints. La cause du diab te de type 2 est inconnue, mais des d fauts dans la s cr tion et l'action de l'insuline sont suspect s. De nombreux patients diagnostiqu s avec un diab te de type 2 un ge pr coce finissent par puiser l'insuline pancr atique endog ne et n cessitent une injection d'insuline. Lorsqu'ils sont soumis un stress s v re, tel qu'une infection ou une intervention chirurgicale, ils peuvent d velopper une acidoc tose diab tique ou un tat hyperosmolaire non c totique hyperglyc mique. Diagnostic Trois m thodes sont disponibles pour diagnostiquer le diab te sucr chez les femmes non enceintes : 1. Une seule glyc mie jeun sup rieure ou gale 126 mg/dL deux occasions distinctes 2. Une glyc mie al atoire gale ou sup rieure 200 mg/dL chez un individu pr sentant des signes et sympt mes classiques de diab te (polydipsie, polyurie, polyphagie et perte de poids) 3. Une HGPO de 2 heures sup rieure ou gale 200 mg/dL ( chantillon jeun, chantillons de 60 et 120 minutes) apr s une charge de 75 g de glucose. Un HGPO de 2 heures ne doit pas tre effectu si les deux premiers crit res sont pr sents. Le crit re diagnostique de l'intol rance au glucose alt r e (IGT) est une glyc mie jeun sup rieure ou gale 100 mg/dL mais inf rieure 126 mg/dL (36). Une OGTT de 2 heures doit tre effectu e dans les conditions suivantes : 1. Un je ne de 10 heures doit pr c der le test du matin. 2. Le patient doit rester assis tout au long de la proc dure. valuation du contr le glyc mique 3. Il est interdit de fumer pendant l'intervalle d'essai. 4. Les boissons contenant de la caf ine ne doivent pas tre consomm es. 5. Plus de 150 g de glucides doivent tre ing r s pendant 3 jours avant le test. 6. Aucun m dicament ne doit tre pris avant le test. 7. Le patient ne doit pas tre alit ou stress . Les patients qui devraient tre pris en compte pour le d pistage du diab te sont : Toutes les personnes g es de 45 ans ou plus (r p ter intervalles de 3 ans) Personnes pr sentant des signes et sympt mes classiques de diab te (c'est- -dire polyurie, polydipsie, polyphagie et perte de poids) Groupes ethniques haut risque (insulaires du Pacifique, Am rindiens, Afro-Am ricains, Hispaniques am ricains et Am ricains d'origine asiatique) Ob sit (indice de masse corporelle >27 kg/m2) Ant c dents d'un parent au premier degr atteint de diab te Femmes atteintes de diab te gestationnel ou ayant accouch d'un b b pesant plus de 9 livres Personnes souffrant d'hypertension (pression art rielle >140/90 mm Hg) Un taux de cholest rol HDL inf rieur ou gal 35 mg/dL ou un taux de triglyc rides sup rieur ou gal 250 mg/dL Pr sence d'une into
Gynécologie de Novak	l rance au glucose alt r e lors des tests pr c dents La seule m thode acceptable pour l' valuation du contr le glyc mique est la d termination de la glyc mie par analyse enzymatique directe, et non par la mesure des valeurs urinaires, qui ne sont pas corr l es. Les glucom tres avec m moire ont rendu la surveillance de la glyc mie domicile plus fiable. Les lignes directrices pour le traitement par les m decins se trouvent au tableau 9.10 et les lignes directrices l'intention des patients au tableau 9.11. Dans une tude multicentrique men e aupr s de 10 pays, l'essai DCCT (Diabetes Control and Complication Trial), r alis sous les auspices des National Institutes of Health, a montr une r duction marqu e (40 % 50 %) des complications de la neuropathie, de la r tinopathie et de la n phropathie lorsque les patients atteints de diab te de type 1 recevaient un traitement intensif (r alis par une approche d' quipe) par rapport ceux qui recevaient un traitement standard. Les agents hypoglyc miants oraux sont recommand s pour de nombreux patients diab tiques de type 2. Les premiers hypoglyc miants oraux introduits taient les sulfonylur es de premi re et de deuxi me g n ration. D'autres classes de m dicaments qui ont des effets diff rents chez les patients atteints de diab te de type 2, tels que les biguanides, des thiazolidinediones, des inhibiteurs de l'alpha-glucosidase et des s cr tagogues de l'insuline ont t introduits. Le mode d'action des sulfonylur es repose sur deux m canismes diff rents : (i) une s cr tion accrue d'insuline par le pancr as, et (ii) un effet extrapancr atique mal compris. La s cr tion endog ne d'insuline (mesur e par le peptide C) est n cessaire l'action des agents hypoglyc miants oraux. Si la glyc mie jeun avec un r gime diab tique ad quat est sup rieure 250 mg / dL, il y a peu d'effet. Une valuation fr quente pour surveiller le contr le (tous les 3 4 mois) est importante. Si la glyc mie ne peut pas tre contr l e l'aide d'hypoglyc miants oraux (c.- -d. sulfonylur es) ou d'autres Tableau 9.10 Lignes directrices des m decins dans le traitement du diab te sucr Etablir le diagnostic et classer le type de diab te sucr (DM). Le test de tol rance au glucose par voie orale (HGPO) n'est pas recommand pour une utilisation clinique de routine en raison de son co t plus lev , de son temps requis et de sa reproductibilit limit e. Initier des cours d' ducation sur le diab te pour apprendre la surveillance de la glyc mie et les m dicaments contre le diab te ; pour apprendre les signes, les sympt mes et les complications ; et d'apprendre g rer les jours de maladie. Placez le patient sur un r gime ADA avec des restrictions caloriques, sodiques et lipidiques appropri es. tablir les facteurs de risque cardiaques, la fonction r nale (cr atinine s rique, urine pour la microalbuminurie). En cas de neuropathie, consultez un neurologue. tablir l' tendue de la l sion fundoscopique (consulter un ophtalmologiste au besoin). V rifiez les pieds et les ongles des orteils au moins une fois par an et r f rez-vous un sp cialiste des pieds. Utilisez la glyc mie par piq re au doigt pour le contr le quotidien du diab te. Suivre un contr le glyc mique chronique par HgA1c tous les 2 3 mois au cabinet. L' valuation g n rale initiale de l' tat de sant doit consister en une anamn se compl te, un examen physique et les tests de laboratoire suivants : FSC avec diff rentiel, profil chimique, profil lipidique, analyse d'urine, tests de la fonction thyro dienne, microalbuminurie dans l'urine et ECG (au d part 40 ans ou plus, r p t chaque ann e). Des agents hypoglyc miants oraux comme les sulfonylur es peuvent tre envisag s si la glyc mie jeun ne diminue pas ou n'augmente pas et si le patient souffre de diab te depuis moins de 10 ans, n'a pas de maladie h patique ou r nale grave et n'est pas enceinte ou allergique aux sulfamides. Pendant que vous prenez des hypoglyc miants oraux, v rifiez le HgA1C tous les 3 mois et au moins deux fois par an s'il est stable. Si le HgA1C est de <7 % ou si la glyc mie postprandiale est de <200 mg/dL, omettez les hypoglyc miants oraux, appliquez uniquement un r gime alimentaire et suivez-le tous les 3 mois. Si la glyc mie jeun est de >200 mg/dL de mani re constante ou si le HgA1C est sup rieur 10 %, envisagez de commencer l'insuline et d'orienter le patient vers un interniste. Administrer le vaccin contre la grippe tous les automnes et le vaccin contre le pneumocoque tous les 6 ans. ADA, Association am ricaine des diab tiques ; HgA1c, h moglobine A1C ; FSC, formule sanguine compl te ; ECG, lectrocardiogramme. Adapt du Comit d'experts sur le diagnostic et la classification du diab te sucr . Rapport du Comit d'experts sur le diagnostic et la classification du diab te sucr . Soins du diab te 2000 ; 23 :S4-S42. Tableau 9.11 Lignes directrices pour le traitement du diab te de type 2 Instaurez un r gime r duisant l'ADA (50 % de CHO, 30 %
Gynécologie de Novak	de mati res grasses, 20 % de prot ines, riche en fibres) avec trois repas par jour. Maintenir un poids corporel id al ou r duire son poids de 5% 15% en 3 mois si ob se. Modifier les facteurs de risque (tabagisme, exercice, consommation de graisses). V rifiez la glyc mie jeun par piq re au doigt tous les jours pendant 2 mois. Si le FBS d cline, aucun autre traitement n'est n cessaire. Si le FBG ne diminue pas ou n'augmente pas, l'utilisation d'un agent hypoglyc miant oral peut tre envisag e. ADA, Association am ricaine des diab tiques ; CHO, glucide ; FBS, glyc mie jeun. Adapt du Comit d'experts sur le diagnostic et la classification du diab te sucr . Rapport du Comit d'experts sur le diagnostic et la classification du diab te sucr . Soins du diab te 2000 ; 23 :S4-S42. Les m dicaments (c.- -d. la metformine, un biguanide), l'insulinoth rapie doivent tre initi s et une r f rence doit tre envisag e en raison du taux accru de complications. Les troubles thyro diens sont plus fr quents chez les femmes et certaines familles, bien que le taux exact de transmission soit inconnu (38,39). Dans les populations g es, l'incidence peut atteindre 5 % (40). Le diagnostic en laboratoire d'une maladie thyro dienne peut tre difficile en raison de l'alt ration des tats hormonaux tels que la grossesse et les hormones exog nes. Les hormones thyro diennes agissent dans les tissus cibles en se liant aux r cepteurs nucl aires, ce qui induit un changement dans l'expression des g nes. La conversion extrathyro dienne de la thyroxine (T4) en triiodothyronine (T3) a lieu dans le tissu cible. La T3 se lie au r cepteur nucl aire avec une affinit plus lev e que la T4, ce qui rend la T3 plus active biologiquement. L'hormone hypophysaire stimulant la thyro de (TSH) et l'hormone de lib ration de la thyrotropine hypothalamique (TRH) r gulent la production d'hormones et la croissance de la thyro de par une physiologie de r troaction normale. Les immunoglobulines stimulant la thyro de (TSI), autrefois connues sous le nom de stimulateur thyro dien longue dur e d'action (LATS), se lient au r cepteur de la TSH, ce qui entra ne une hyperthyro die de la maladie de Basedow. Plus de 99 % des concentrations circulantes de T4 et T3 sont li es par des prot ines plasmatiques, principalement la globuline liant la thyroxine (TBG), et le 1 % restant des hormones thyro diennes sont libres. Les niveaux libres d'hormones thyro diennes restent constants malgr les alt rations physiologiques ou pharmacologiques. Ind pendamment des taux de prot ines s riques totales, l'hormone thyro dienne active reste stable. Chez les femmes en bonne sant , les transitions de la pubert la m nopause ne modifient pas les concentrations d'hormones thyro diennes libres. L'exc s de sources endog nes ou exog nes d' strog nes augmente la concentration plasmatique de TBG en diminuant la clairance h patique. Les androg nes (en particulier la testost rone) et les corticost ro des ont l'effet inverse en augmentant la clairance h patique du TBG. Les tests de la fonction thyro dienne peuvent tre trompeurs chez les femmes recevant des sources exog nes d' strog nes en raison de caract ristiques de liaison modifi es. Chez les individus euthyro diens, l' l vation des concentrations d'hormones thyro diennes r sulte de trois m canismes : (i) l'augmentation de la liaison aux prot ines en raison de l'alt ration de l'albumine et des strog nes, (ii) la diminution de la conversion p riph rique de T4 en T3, ou (iii) la r sistance cong nitale des tissus aux hormones thyro diennes, ce qui est rare. L'hormonoth rapie postm nopausique et la grossesse modifient les r sultats de laboratoire et compliquent l'interpr tation des tudes de la fonction thyro dienne. La plupart des laboratoires compensent en d clarant une T4 libre niveau qui corrige math matiquement les alt rations physiologiques. Si des questions se posent, un pathologiste clinique doit tre consult . L'hypothyro die manifeste survient chez 2 % des femmes, et au moins 5 % suppl mentaires d veloppent une hypothyro die subclinique. Il s'agit d'une autre maladie qui touche de mani re disproportionn e les femmes de cinq huit fois plus souvent que les hommes. Cela est particuli rement vrai chez les personnes g es, chez qui de nombreux signes et sympt mes sont subtils. La principale cause d'hypothyro die est la thyro dite auto-immune (thyro dite de Hashimoto). Une pr disposition familiale est observ e dans de nombreux cas, mais le d clencheur g n tique ou environnemental sp cifique est inconnu. L'incidence de la thyro dite auto-immune augmente avec l' ge, touchant jusqu' 15 % des femmes de plus de 65 ans. Beaucoup souffrent d'hypothyro die subclinique, qui est d finie comme une concentration s rique lev e de TSH avec un taux s rique normal de T4 libre. Il n'est pas certain que le traitement am liorera la qualit de vie chez les patients par ailleurs en bonne sant qui souffrent d'hypothyro die subclinique (41,42).
Gynécologie de Novak	La thyro dite auto-immune chronique (maladie de Hashimoto) est la cause la plus fr quente d'hypothyro die dans les pays sans carence en iode. Dans ce processus, on assiste une destruction de la thyro de la fois cellulaire et par des anticorps, ce qui peut entra ner un goitre ou une thyro de atrophique. La thyro dite auto-immune peut tre associ e d'autres troubles endocriniens (par exemple, le diab te de type 1, l'insuffisance ovarienne primaire, l'insuffisance surr nalienne et l'hypoparathyro die) et non endocriniens (par exemple, le vitiligo et l'an mie pernicieuse) (43). En pr sence de maladies auto-immunes, il devrait y avoir un degr lev de suspicion de troubles thyro diens concomitants. Avec la thyro dite post-partum, il y aura une phase d'hyperthyro die suivie d'une phase d'hypothyro die qui peut durer des mois. Les causes iatrog nes de l'hypothyro die surviennent apr s une ablation chirurgicale ou un traitement l'iode radioactif pour l'hyperthyro die (Graves) ou le cancer de la thyro de. Les radiations taient utilis es pour traiter l'acn et d'autres troubles dermatologiques il y a 45 ans ; Les patients qui suivent un tel traitement pr sentent un risque accru de cancer de la thyro de et n cessitent une surveillance troite. Bien que le goitre carenc en iode soit la forme la plus courante d'hypothyro die dans le monde, il est rare en Am rique du Nord compte tenu de la suppl mentation en iode en sel ainsi que d'autres sources alimentaires. L'hypothyro die survient rarement la suite de maladies hypophysaires ou hypothalamiques dues un d ficit en TSH ou en TRH, mais elle doit tre envisag e si des sympt mes apparaissent apr s des interventions neurochirurgicales. Les manifestations de l'hypothyro die comprennent un large ventail de signes et de sympt mes : fatigue, l thargie, intol rance au froid, cauchemars, peau s che, perte de cheveux, constipation, d p t de carot ne p riorbitaire (provoquant une d coloration jaune), syndrome du canal carpien, prise de poids (g n ralement inf rieure 5 10 kg), d pression, irritabilit , hyperlipid mie et troubles de la m moire. Le dysfonctionnement menstruel est courant, soit sous forme de m norragie, soit d'am norrh e. L'infertilit peut r sulter de l'anovulation, mais l'hormone thyro dienne exog ne n'est pas utile pour les femmes euthyro diennes anovulatoires. La d couverte d'une hyperlipid mie peut tre la premi re indication d'une hypothyro die, en particulier la pr sence de triglyc rides lev s. L'utilisation empirique de l'extrait thyro dien doit tre d courag e. L'hypothyro die n'est pas une cause du syndrome pr menstruel (SPM), mais l'aggravation du SPM peut tre une manifestation subtile de l'hypothyro die (44). L'hypothyro die peut provoquer une pubert pr coce ou retard e. L'hyperprolactin mie et la galactorrh e sont des manifestations inhabituelles de l'hypothyro die ; Cependant, une valuation de la fonction thyro dienne doit tre envisag e. Pour distinguer l'hypothyro die primitive d'un ad nome hypophysaire s cr tant de la prolactine, les taux de TSH doivent tre valu s chez les femmes atteintes d'am norrh e, de galactorrh e et d'hyperprolactin mie. Les recommandations pour le d pistage des troubles thyro diens chez les femmes varient de tous les 5 ans partir de l' ge de 35 ans chez les femmes (American Thyroid Association), 50 ans (American College of Physicians), p riodiquement chez les femmes plus g es (American Academy of Family Physicians et American Association of Clinical Endocrinologist), des preuves insuffisantes pour recommander pour ou contre le d pistage (United States Preventive Services Task Force) (45-49). Une suspicion d'hypothyro die doit toujours tre confirm e par des tudes de laboratoire. L'hypothyro die primaire est caract ris e par l'association d'une TSH s rique lev e et d'un faible taux s rique de T4 libre. La thyro dite auto-immune peut tre confirm e par la pr sence d'anticorps s riques antithyro diens peroxydase (anciennement appel s antimicrosomiques). Une TSH lev e avec un taux de T4 libre normal implique une hypothyro die subclinique. L'hypothyro die centrale, bien que rare, se distingue par un taux s rique libre de T4 faible ou faible-normal avec une concentration s rique normale de TSH faible ou inappropri e. La L-thyroxine synth tique (T4) est le traitement de choix pour l'hypothyro die et est disponible sous forme de l vothyroxine g n rique. Il y a un d bat sur la valeur de remplacer la thyroxine chez le patient hypothyro die subclinique. Un tel remplacement n'a pas entra n d'am lioration de la survie, de diminution de la morbidit cardiovasculaire ou d'am lioration de la qualit de vie (44). Le mode d'action est la conversion de T4 en T3 dans les tissus p riph riques. La l vothyroxine doit tre prise jeun. L'absorption peut tre mauvaise lorsqu'il est pris en combinaison avec de l'hydroxyde d'aluminium (courant dans les antiacides), de la cholestyramine, du sulfate ferreux ou des
Gynécologie de Novak	repas gras. Les besoins habituels en T4 sont li s au poids (environ 1,6 g/kg) mais diminuent chez les personnes g es. La dose quotidienne normale est de 0,1 0,15 mg, mais doit tre ajust e pour maintenir les niveaux de TSH dans la plage normale. Les niveaux de TSH doivent tre v rifi s dans les 6 semaines et lorsque les dosages ou les marques sont modifi s. Au d but des ann es 1980, de nombreux cliniciens pensaient que l'augmentation de la T4 s rique des niveaux l g rement lev s am liorerait la conversion de la T4 en T3. Des donn es ult rieures ont prouv que m me une l g re augmentation de la T4 tait associ e la perte osseuse corticale et la fibrillation auriculaire, en particulier chez les femmes g es (44). Une faible dose initiale de T4 (0,025 mg par jour) doit tre instaur e chez les personnes g es ou les patients atteints d'une maladie coronarienne connue ou suspect e. Un remplacement rapide peut aggraver l'angine de poitrine et, dans certains cas, provoquer un infarctus du myocarde. L'hyperthyro die touche 2 % des femmes au cours de leur vie, le plus souvent pendant leurs ann es de procr ation, et touche cinq fois plus souvent les femmes que les hommes. La maladie de Basedow repr sente la maladie la plus courante ; Il est associ une inflammation orbitaire, provoquant l'exophtalmie classique associ la maladie et une dermopathie caract ristique, le myx d me pr tibial. Il s'agit d'une maladie auto-immune caus e par des anticorps r cepteurs de TSH qui stimulent la croissance des glandes et la synth se hormonale. L' tiologie de la maladie de Basedow chez les femmes g n tiquement pr ceptives est inconnue. Les n oplasies b nignes de la thyro de fonctionnant de mani re autonome sont des causes moins fr quentes d'hyperthyro die et sont associ es des ad nomes toxiques et un goitre multinodulaire toxique. La thyrotoxicose transitoire peut tre le r sultat d'une lib ration glandulaire non r gul e d'hormones thyro diennes dans la thyro dite post-partum (indolore, silencieuse ou lympho de) et la thyro dite subaigu (douloureuse). D'autres causes rares d'hyperactivit thyro dienne comprennent le choriocarcinome s cr tant de la gonadotrophine chorionique humaine, l'ad nome hypophysaire s cr tant de la TSH et le struma ovarien. L'ingestion factice ou la surprescription iatrog ne doivent tre envisag es chez les patients pr sentant des troubles de l'alimentation. Les sympt mes de la thyrotoxicose comprennent la fatigue, la diarrh e, l'intol rance la chaleur, les palpitations, la dyspn e, la nervosit et la perte de poids. Chez les jeunes patients, il peut y avoir une prise de poids paradoxale due une augmentation de l'app tit. La thyrotoxicose peut provoquer des vomissements chez les femmes enceintes, qui peuvent tre confondus avec l'hyper m se gravidique (50). La tachycardie, le d calage des paupi res, les tremblements, la faiblesse musculaire proximale et la peau chaude et humide sont des signes physiques classiques. Les changements physiques les plus spectaculaires sont ophtalmologiques et comprennent la r traction des paupi res, l' d me p riorbitaire et l'optose. Ces signes oculaires surviennent chez moins d'un tiers des femmes. Chez les personnes g es, les sympt mes sont souvent plus subtils, avec des pr sentations de perte de poids inexpliqu e, de fibrillation auriculaire ou d'angine de poitrine nouvellement apparue. Les anomalies menstruelles vont des r gles r guli res aux flux l gers en passant par les r gles anovulatoires et l'infertilit associ e. Le goitre est fr quent chez les jeunes femmes atteintes de la maladie de Basedow, mais peut tre absent chez les femmes plus g es. Le goitre nodulaire toxique est associ une hypertrophie glandulaire non homog ne, tandis que dans la thyro dite subaigu , la glande est sensible, dure et hypertrophi e. Diagnostic : La plupart des patients thyrotoxiques pr sentent des concentrations lev es de T4 et T3 totales et libres (mesur es par dosage radio-immun). Dans la thyrotoxicose, les concentrations s riques de TSH sont pratiquement ind tectables, m me avec des dosages tr s sensibles (sensibilit mesur e 0,1 unit ). Des mesures sensibles de la TSH s rique peuvent aider au diagnostic de l'hyperthyro die. Les scintigraphies d'absorption d'iode radioactif sont utiles dans le diagnostic diff rentiel de l'hyperthyro die tablie. Les scintigraphies avec une absorption homog ne de l'iode radioactif sugg rent la maladie de Graves, tandis que l'absorption h t rog ne du traceur sugg re un diagnostic de goitre nodulaire toxique. La thyro dite et la thyrotoxicose induite par les m dicaments ont une diminution de la concentration de radio-isotopes glandulaires. Des m dicaments antithyro diens, soit du propylthiouracile (PTU 50 300 mg toutes les 6 8 heures) ou du m thimazole (10 30 mg par jour) sont utilis s pour le traitement initial. Une fois le contr le m tabolique atteint, le traitement d finitif est obtenu par ablation de la thyro de
Gynécologie de Novak	l'iode radioactif, ce qui entra ne une hypothyro die permanente. Les deux m dicaments antithyro diens bloquent la biosynth se des hormones thyro diennes et peuvent avoir des effets immunosuppresseurs suppl mentaires sur la glande. La principale diff rence entre les m dicaments oraux est que le PTU inhibe partiellement la conversion extrathyro dienne de la T4 en T3, ce qui n'est pas le cas du m thimazole. Le m thimazole a une demi-vie plus longue et permet une dose quotidienne unique, ce qui peut encourager l'observance. L'euthyro die est g n ralement r tablie en 3 10 semaines, et le traitement par des agents antithyro diens oraux est poursuivi pendant 6 24 mois, moins qu'une ablation totale l'iode radioactif ou une r section chirurgicale ne soit effectu e. La chirurgie est moins populaire parce qu'elle est invasive et peut entra ner l'ablation accidentelle de la parathyro de, ce qui oblige le patient suivre un traitement vie contre le calcium. Le taux de rechute avec les m dicaments antithyro diens oraux est de 50 % au cours de la vie. Le suivi vie est important lorsque le traitement m dical est utilis uniquement en raison du taux lev de rechutes. Les deux m dicaments ont des effets secondaires mineurs peu fr quents (5%), notamment de la fi vre, des ruptions cutan es ou des arthralgies. Une toxicit majeure (p. ex., h patite, vascularite et agranulocytose) se produit chez moins de 1 %. L'agranulocytose ne peut pas tre pr dite par des num rations sanguines compl tes p riodiques ; Par cons quent, les patients qui ont mal la gorge ou qui ont de la fi vre doivent arr ter de prendre le m dicament et appeler leur m decin imm diatement. Le traitement l'iode 131 permet une gu rison permanente de l'hyperthyro die chez 90% des patients. Le principal inconv nient du traitement l'iode radioactif est le taux lev d'hypothyro die post-ablative, qui survient chez au moins 50 % des patients imm diatement apr s le traitement, avec des cas suppl mentaires se d veloppant un moment donn . taux de 2% 3% par an. Sur la base de l'hypoth se qu'une hypothyro die se d veloppera, ces patients devraient recevoir un traitement de remplacement de la thyro de vie. Les agents bloquants b ta-adr nergiques tels que le propranolol ou l'at nolol sont un traitement d'appoint utile pour le contr le des sympt mes sympathomim tiques tels que la tachycardie (51). Un avantage suppl mentaire des b ta-bloquants est le blocage de la conversion p riph rique de T4 en T3. Dans de rares cas d'orage thyro dien, le PTU, les b ta-bloquants, les glucocortico des et les pr parations d'iode forte dose (iodure de sodium intraveineux) doivent tre administr s imm diatement, et il est conseill de l'orienter vers une unit de soins intensifs. Les nodules thyro diens et les nodules thyro diens sont fr quents et d tect s l'examen physique chez jusqu' 5% des patients. Les nodules canc reux peuvent tre mis en vidence l' chographie chez environ 50 % des personnes de 60 ans. La grande majorit des nodules, lorsqu'ils sont d couverts, sont asymptomatiques et b nins ; Cependant, la malignit et l'hyperthyro die doivent tre exclues (52). L'aspiration l'aiguille fine guid e par ultrasons est recommand e en pr sence des facteurs suivants : ant c dents de radiation la t te, au cou ou au haut du thorax ; ant c dents familiaux de cancer de la thyro de ; r sultats chographiques sugg rant une tumeur maligne ; ou un nodule de plus de 1,5 cm de diam tre(53). Des tests de la fonction thyro dienne doivent tre effectu s avant l'aspiration l'aiguille fine et, si les r sultats sont anormaux, la maladie sous-jacente doit tre trait e. tant donn que la plupart des nodules sont froids lors de l'examen, il est plus rentable de proc der l' chantillonnage des tissus plut t qu' l'examen. La biopsie l'aiguille permet un diagnostic dans 95% des cas ; Chez les 5% de patients chez qui le diagnostic ne peut tre tabli, une biopsie excisionnelle est n cessaire. Seulement 20 % des biopsies excisionnelles d'une aspiration ind termin e s'av rent malignes (54). Les l sions malignes confirm es la biopsie doivent tre trait es par une chirurgie extirpative, et les nodules b nins doivent tre palp s tous les 6 12 mois. Le traitement suppresseur de la thyroxine pour les nodules b nins n'est pas recommand (53). Le carcinome papillaire de la thyro de est la tumeur maligne la plus courante, pr sente dans 75 % des cancers de la thyro de. Pour des raisons peu claires, l'incidence du cancer papillaire a presque tripl au cours des 30 derni res ann es, passant de 2,7 7,7 pour 100 000 personnes (55). Cela peut repr senter le diagnostic plus facile des cancers plus petits. La majorit des cancers sont d tect s fortuitement lors des examens de routine. Les facteurs de risque comprennent des ant c dents d'exposition aux rayonnements pendant l'enfance et des ant c dents familiaux. Les signes comprennent une croissance rapide de la masse cer
Gynécologie de Novak	vicale, un enrouement r apparu ou une paralysie des cordes vocales. Dans le cadre d'une croissance rapide, d'un nodule fixe, d'un enrouement d'apparition r cente ou de la pr sence d'une lymphad nopathie, il est important de s'assurer qu'une aspiration l'aiguille fine est effectu e. La thyro dectomie est le traitement principal par l'iode radioactif et la suppression de la TSH par la thyroxine. Les patients de moins de 50 ans avec une tumeur primitive de moins de 4 cm la pr sentation, m me avec des m tastases associ es aux ganglions lymphatiques cervicaux, sont g n ralement gu ris. Chez les personnes g es, les tumeurs anaplasiques ont un mauvais pronostic et progressent rapidement malgr le traitement. Le cancer folliculaire de la thyro de est le deuxi me cancer de la thyro de le plus fr quent, repr sentant jusqu' 10% des cas. Ceux-ci ont tendance se produire dans une population plus g e avec des ges maximaux de 40 60 ans. Sa pr valence est trois fois plus lev e chez les femmes que chez les hommes. Cette forme de cancer a tendance avoir une invasion vasculaire, souvent avec des m tastases distance. Le pronostic a tendance tre moins favorable avec cette forme de cancer qu'avec les cancers papillaires, bien que les femmes aient un meilleur pronostic que les hommes. Le syndrome du c lon irritable (SCI) est un probl me courant, affectant environ 10% 15% de la population, les femmes tant deux fois plus susceptibles d'avoir le diagnostic (56). tant donn que son sympt me principal est g n ralement une douleur abdominale chronique crampe, le SCI est souvent dans le diagnostic diff rentiel pour les patients souffrant de douleurs pelviennes chroniques. Le stress et certains aliments d clenchent souvent la douleur, et la d f cation soulage souvent la douleur. D'autres sympt mes gastro-intestinaux comprennent la diarrh e et la constipation, le reflux gastro- sophagien, les naus es, les ballonnements et les flatulences. Ce qui rend ce diagnostic plus difficile, c'est le spectre des sympt mes suppl mentaires, y compris la dysm norrh e, la dyspareunie, les plaintes de fibromyalgie, les sympt mes urinaires fr quents et urgents, et m me la dysfonction sexuelle. Ce spectre de sympt mes rend le diagnostic difficile et a conduit un groupe de consensus qui a cr les crit res de Rome en 1992, r vis s en 2005 (57). Les crit res de Rome III qui en r sultent sont les suivants : douleurs ou inconforts abdominaux r currents pendant au moins 3 jours par mois pendant 3 mois associ s deux ou plusieurs des l ments suivants : Am lioration avec la d f cation Apparition associ e un changement de la fr quence des selles Apparition associ e un changement dans l'apparence des selles Le SCI devrait tre un diagnostic d'exclusion, en tenant compte initialement d'autres causes du sympt me dominant. S'il s'agit de diarrh e, il faut tenir compte de l'intol rance au lactose, de l' tiologie infectieuse, de la malabsorption ou de la maladie c liaque. Les sympt mes qui entra nent une perte de poids, des saignements rectaux, une an mie ou qui sont nocturnes ou progressifs pourraient indiquer autre chose que le SCI, sauf preuve du contraire. Un bilan de base peut inclure une num ration globulaire compl te et des analyses chimiques. L' valuation de la diarrh e, si c'est le sympt me dominant, devrait ventuellement inclure des cultures de selles si une tiologie infectieuse est suspect e ou une collecte de selles (si osmotique) de diarrh e s cr toire est suspect e. La sigmo doscopie flexible n'est pas pratiqu e syst matiquement, sauf si n cessaire pour exclure des affections inflammatoires ou une tumeur maligne dans les familles atteintes du syndrome de Lynch. Initier des examens di t tiques pour l'intol rance au lactose ou la sensibilit au gluten. La gestion g n rale du SCI peut tre extr mement difficile. Souvent, la premi re tape consiste rassurer le patient en lui disant qu'il s'agit d'une maladie fonctionnelle qui n'est pas li e au cancer ou une tumeur maligne, en supposant que ceux-ci ont t limin s par l'anamn se et l'examen. De nombreuses personnes ont des inqui tudes sous-jacentes selon lesquelles des tests de diagnostic doivent tre effectu s ou que quelque chose est manqu . La r assurance constante est un aspect important de la gestion. La patiente doit participer activement ses soins et comprendre la nature chronique de la maladie. Un journal des sympt mes de plusieurs semaines peut montrer un lien entre divers aliments et facteurs de stress qui peut tre modifiable. Certaines personnes sont capables d'associer divers facteurs de stress dans leur vie des sympt mes, tandis que d'autres n'auront pas de causes identifiables. Les d clencheurs courants comprennent le stress, l'anxi t , les m dicaments (antibiotiques, antiacides), les cycles menstruels, les relations abusives, certains aliments (lactose, sorbitol) et les voyages. Les patients doivent tre conseill s sur les interventions di t tiq
Gynécologie de Novak	ues, y compris l'augmentation des fibres alimentaires, la diminution de l'apport total en mati res grasses et l' vitement des aliments qui d clenchent des sympt mes. Les mollients f caux sont recommand s pour les personnes ayant des selles dures, et les agents d'aide en vrac peuvent tre utiles pour les personnes souffrant de constipation. L'utilisation excessive de laxatifs est d courager. Les bonnes habitudes intestinales doivent tre discut es. Les patients ayant de mauvaises habitudes devraient r server un moment calme chaque jour pour tenter de d f quer. De nombreuses personnes prennent l'habitude d'ignorer les sympt mes des selles, ce qui entra ne d'autres probl mes de maladies gastro-intestinales inf rieures. Les agents antidiarrh iques, en particulier le lop ramide ou le diph noxylate, sont souvent utiles chez les patients atteints d'une maladie b nigne. L'objectif est de r duire le nombre de selles et d'aider soulager l'urgence rectale. Les anticholinergiques, y compris l'hyoscyamine et le chlorhydrate de dicyclomine, sont souvent utiles. L'opium en poudre, un antidiarrh ique, combin un antispasmodique (alcalo de de la belladone), est une autre option pour les maladies r fractaires. Les agents antispasmodiques ont des agents anticholinergiques comme ingr dient principal, et l'observance peut tre un probl me car les effets secondaires comprennent la bouche s che, les troubles visuels et la constipation. Ces agents peuvent pr cipiter un m gac lon toxique, ce qui peut entra ner une colite grave. Le m gac lon toxique est une urgence m dicale et chirurgicale potentielle, n cessitant dans certains cas une colectomie. M me si ces patients peuvent tre extr mement difficiles traiter, une utilisation judicieuse d'approches pharmacologiques bas es sur les sympt mes, le r confort et la perspicacit du patient peuvent tre utiles. La qualit de vie de certaines personnes atteintes du SCI est extr mement compromise, ce qui n cessite des conseils intensifs. Il peut tre difficile de les traiter dans un cabinet de soins primaires tr s fr quent . Les personnes atteintes d'une maladie psychiatrique concomitante, telle que la d pression, b n ficieront souvent d'une consultation psychiatrique et d'un traitement pharmacologique de la maladie sous-jacente dans la prise en charge globale. Les personnes atteintes d'un syndrome chronique et d bilitant de l'intestin irritable doivent tre orient es vers un gastro-ent rologue. Toute suspicion de maladie organique avec des changements syst miques, y compris une perte de poids et une diarrh e sanglante, doit tre prise en compte pour l'orientation. Des tudes sugg rent une relation entre les sympt mes du SCI et un d s quilibre des neurotransmetteurs du syst me nerveux central li au stress dans l'environnement (58,59). Les s rotonines (5hydroxytryptamine ou 5-HT) sont importantes dans le d veloppement des troubles intestinaux. Seulement 5% de la s rotonine totale du corps se trouve dans le syst me nerveux central, tandis que 95% se trouve dans le tractus gastro-intestinal. D'autres neurotransmetteurs associ s aux troubles gastro-intestinaux comprennent la calcitonine, la neurotensine, la substance P, l'oxyde nitrique, le peptide intestinal vasoactif et l'ac tylcholine. Ces neurotransmetteurs fonctionnent au niveau de l'intestin et du syst me nerveux central. Plusieurs compos s ont t tudi s qui interagissent avec les r cepteurs de la s rotonine dans l'intestin (5 HT-3 et 5 HT-4). L'antagoniste 5-HT-3, l'alosetron, a t introduit pour traiter les patients atteints de diarrh e. Les patients pr sentant d'autres sympt mes, notamment l'alternance de diarrh e et de constipation, et les personnes souffrant de constipation primaire ont re u le m dicament, entra nant une constipation s v re chez environ un tiers des patients. Des cas de colite isch mique ont t signal s lors de l'utilisation de ce m dicament. Bien que le m dicament ait t retir pendant un certain temps, la Food and Drug Administration des tats-Unis a autoris sa r introduction. Tegaserod est un agoniste du r cepteur 5-HT-4 (r cepteur de la s rotonine) qui est approuv pour une utilisation court terme chez les patients souffrant de constipation. Il a des effets stimulants gastro-intestinaux facilit s par la transmission intercolonergique comme principal mode d'action. Il existe de nombreux m dicaments 5-HT en cours de d veloppement qui seront introduits au cours des 2 5 prochaines ann es. Le terme maladie du r flexe gastro- sophagien (RGO) est une tiquette couramment utilis e pour de nombreuses formes d'indigestion et de br lures d'estomac. L'American College of Gastroenterology le d finit comme des sympt mes ou des l sions de la muqueuse produits par le reflux anormal du contenu gastrique dans l' sophage (60). Le terme anormal est essentiel car certains reflux sont physiologiques, survenant g n ralement apr s le proprandial et tant g n ralement asymptomatiques. Compte tenu de la variat
Gynécologie de Novak	ion de d finition, sa pr valence est difficile d terminer, mais il est clair que le RGO est plus fr quent dans le monde occidental. Les sympt mes du RGO comprennent des br lures d'estomac (sensation de br lure dans la r gion r trosternale), g n ralement postprandiales, une r gurgitation, des contenus gastriques dans la bouche, une dysphagie due une inflammation de l' sophage et des douleurs thoraciques qui peuvent tre confondues avec une angine de poitrine. La dysphagie progressive est pr occupante pour la m taplasie de Barrett ou l'ad nocarcinome et m rite une valuation endoscopique (61). Le traitement du RGO comporte de multiples facettes avec la modification du mode de vie et l'utilisation d'antiacides et d'antagonistes des r cepteurs H2 en vente libre ou d'inhibiteurs de la pompe protons (IPP). Les modifications du mode de vie comprennent l'arr t du tabac, l' vitement de manger tard le soir, l' vitement d' tre couch sur le dos apr s avoir mang , la perte de poids, l' vitement des v tements serr s et la restriction de la consommation d'alcool. Les modifications di t tiques sont utiles mais ne doivent pas tre draconiennes, ce qui garantira la non-conformit . Les principaux aliments essayer de minimiser sont les aliments gras, le chocolat, la menthe poivr e et l'alcool excessif. La patiente peut surveiller ses propres sympt mes pour les aliments qui lui posent le plus de probl mes. Les m dicaments qui r duisent les s cr tions acides sont les meilleurs et comprennent les bloqueurs H2 ou les inhibiteurs de la pompe protons. Ils n'emp chent pas le reflux mais diminuent les dommages caus s par l'acide lors du reflux. Le m dicament doit tre ajust en fonction de la gravit des sympt mes. Les anti-H2 fonctionnent g n ralement bien pour la douleur aigu , mais dans des tudes contr l es par placebo dans des cas chroniques sans r solution des br lures d'estomac apr s l' volution commune de 6 semaines, il a t constat que les patients sous IPP s'en sortent mieux. Le traitement d'entretien est recommand pour les patients qui pr sentent une r currence rapide des sympt mes (en moins de 2 3 mois) apr s l'arr t de leur m dicament. Sinon, les patients peuvent tre pris en charge par des traitements pisodiques. Le lien entre les infections Helicobacter pylori et le RGO est mal compris, mais semble tre m di par une s cr tion accrue d'acide gastrique. Le traitement peut initialement aggraver le RGO et peut ne pas l'am liorer (62). Les avantages et les risques doivent tre discut s avec le patient avant le test et le traitement de H. pylori. La prise en charge du RGO pendant la grossesse est similaire au traitement chez la patiente non enceinte. Le syndrome du canal carpien (SCC) est l'ensemble de sympt mes provoqu s par la compression dans le canal carpien du nerf m dian. Il s'agit de la paresth sie, de la douleur et de la faiblesse. Les sympt mes s'aggravent g n ralement la nuit et peuvent r veiller le patient. On pense que les femmes peuvent tre plus susceptibles de se plaindre du SCC en raison de leurs petits poignets, de blessures dues des mouvements r p titifs au travail (taper, tenir le t l phone et lire) et d'une grossesse avec un d me accru. La douleur et la paresth sie peuvent tre localis es dans le poignet ou la main ou dans l'avant-bras. La faiblesse peut amener un patient avoir des difficult s ouvrir des bocaux, soulever une assiette, tourner une poign e de porte ou tenir un verre. Une anamn se d taill e est tr s diagnostique, mais l'utilisation de quelques tests simples peut aider la confirmer (63). La plus courante est la man uvre de Phalen, dans laquelle le patient fl chit ses paumes au niveau du poignet aussi pr s que possible de 90 degr s. Ensuite, avec la partie dorsale des mains en contact et les bras parall les au sol, le patient presse les mains fl chies l'une contre l'autre pendant environ 1 minute. Cela devrait reproduire ses sympt mes le long du nerf m dian. Le test Tinel implique une percussion sur le dessus du canal carpien o se d place le nerf m dian. Un test positif se produit lorsque la percussion reproduit la douleur et la paresth sie. Des tests suppl mentaires tels que des tudes de conduction nerveuse doivent tre r serv s aux patients qui ne r pondent pas la prise en charge conservatrice ou qui pr sentent une faiblesse musculaire importante. Le traitement implique une modification du mode de vie pour r duire les blessures dues aux mouvements r p titifs ou la flexion marqu e prolong e du poignet. Une attelle du canal carpien peut tre tr s utile pour maintenir une extension ad quate au poignet, ouvrant ainsi le tunnel et r duisant la compression sur le nerf m dial. Ce n'est que si ces strat gies ne fonctionnent pas qu'une intervention chirurgicale est indiqu e. Syndrome de prolapsus de la valve mitrale, dysautonomie et syndrome de tachycardie orthostatique posturale Les termes syndrome de prolapsus de la valve mitrale (MVPS), dysautonomi
Gynécologie de Novak	e et syndrome de tachycardie orthostatique posturale (POTS) font tous r f rence un syndrome dans lequel le patient a des probl mes de palpitations, d'hypotension, de syncope, de dyspn e, de trouble panique/anxieux, d'engourdissement, d'articulations hyperflexibles, de pectus excavatum et de troubles de la vidange gastrique. Au d part, on pensait que les patients (g n ralement cinq fois plus susceptibles d' tre des femmes) qui pr sentaient ces sympt mes somatisaient leur trouble anxieux. Il est maintenant admis qu'il s'agit d'un syndrome qui semble impliquer le syst me nerveux autonome (64). Cela se manifestera souvent d'abord au d but de l'adolescence avec une aggravation progressive des sympt mes. Les patients sont tr s minces et perdent du poids un faible indice de masse corporelle sur un certain nombre de mois mesure que le syndrome volue. Cette perte de poids est la cause probable de l'am norrh e secondaire qui incite ces femmes consulter un gyn cologue. Les sympt mes ne sont pas clairement expliqu s par le degr de prolapsus de la valve mitrale, de sorte que beaucoup pensent que le MVPS est un marqueur pour les personnes risque de ce complexe de sympt mes. L'augmentation de l'activit sympathique est la voie commune la plupart des m canismes propos s pour le POTS ou le MVPS. Il semble y avoir une composante g n tique, avec plus de 10% des patients rapportant le diagnostic chez des membres de la famille avec une intol rance orthostatique (65,66). Un test de table basculante est souvent la cl du diagnostic. Le traitement se concentre sur les sympt mes et le maintien du volume intravasculaire en encourageant la prise orale d'eau et de sels (67). Forme physique avec des exercices a robiques pour augmenter la masse musculaire et r duire l'accumulation de sang d pendante ; viter de fumer, de caf ine et d'alcool ; Et limiter les glucides simples minimisera les sympt mes au fil du temps. Des m dicaments suppl mentaires, notamment des agonistes des r cepteurs adr nergiques, des inhibiteurs de l'ac tylcholinest rase, des agonistes min ralocortico des, des b ta-bloquants et des inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine, peuvent tre n cessaires. Comme il s'agit d'une maladie multiples facettes, il peut tre pr f rable d'orienter le patient pendant la phase aigu vers un m decin exp riment avec ce syndrome. 1. Piccirillo JR. Sinusite bact rienne aigu . N Eng J Med 2004 ; 351:902 910. 2. Williams JN, Simel DL. Ce patient souffre-t-il d'une sinusite ?: Diagnostic de la sinusite aigu par l'anamn se et l'examen physique. JAMA 1993 ; 270:1242 1246. 3. Hirschmann JV. Antibiotiques pour les infections courantes des voies respiratoires. Arch Intern Med 2002 ; 162:256 264. 4. Zalmanovici TA, Yaphe J. St ro des intranasaux pour la sinusite aigu . Base de donn es Cochrane Syst Rev 2009 ; 4 h CD005149. 5. Dolor RJ, Witsell DL, Hellkamp AS, et al. Comparaison du c furoxime avec ou sans fluticasone intranasale pour le traitement de la rhinosinusite. JAMA 2001 ; 286:3097 3105. 6. Ahovuo-Saloranta A, Borisenko OV, Kovanen N, et al. Antibiotiques pour la sinusite maxillaire aigu . Base de donn es Cochrane Syst Rev 2008 ; 2 :CD000243. 7. Kassel JC, King D, Spurling GKP et al. Irrigation nasale saline pour les infections aigu s des voies respiratoires sup rieures. Base de donn es Cochrane Syst Rev 2010 ; 3 :CD0068921. 8. Smith SM, Fahay T, Smucny J, et al. Antibiotiques pour la bronchite aigu . Base de donn es Cochrane Syst Rev 2004 ; 4 :CD000245. 9. Nolan TE, Hankins GDV. D tresse respiratoire chez l'adulte. Dans : Pastorek J, d. Maladies infectieuses en obst trique et gyn cologie. Rockville, MD : Aspen Publications, 1994 : 197-206. 10. Niederman MS, Mandell LA, Bass JB, et al. Lignes directrices de l'American Thoracic Society pour la prise en charge des adultes atteints de pneumonie communautaire : diagnostic, valuation de la gravit , traitement antimicrobien et pr vention. Am J Respir Crit Care Med 2001 ; 163:1730 1754. 11. Halm EA, Teirstein AS. Prise en charge de la pneumonie communautaire. N Engl J Med 2002 ; 347:2039 2045. 12. Bjerre LM, Verheij TJM, Kochen MM. Antibiotiques pour la pneumonie communautaire chez les patients externes adultes. Base de donn es Cochrane Syst Rev 2009 ; 4 :CD002109. 13. Centres de contr le et de pr vention des maladies. Pr vention et contr le de la grippe : recommandations du Comit consultatif sur les pratiques d'immunisation (ACIP). MMWR Morbid Mortal Wkly Rep 2000 ; 49[RR3] :1 38. 14. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Le septi me rapport du Comit national mixte sur la pr vention, la d tection, l' valuation et le traitement de l'hypertension art rielle (JNC VII). JAMA 2003 ; 289:2560 2572. 15. Powrie RO. Une femme de 30 ans souffrant d'hypertension chronique qui essaie de concevoir. JAMA 2007 ; 298:1548 1559. 16. Roccella EJ, Lenfant C. Diff rences r gionales et raciales parmi les victimes d'AVC aux tats-Unis. Cli
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Gynécologie de Novak	n lorsqu'ils sont utilis s correctement, mais tous augmentent le risque de thrombose veineuse et de thromboembolie. Les associations actuelles d' strog ne et de progestatif faible dose n'augmentent pas le risque de crise cardiaque chez les non-fumeurs de moins de 35 ans qui ne pr sentent pas d'autres risques de maladie vasculaire. Les contraceptifs oraux n'augmentent pas le risque de cancer du sein. L'utilisation de contraceptifs hormonaux injectables et implantaires progestatifs seuls entra ne de tr s faibles taux de grossesse sans risque de thrombose associ aux strog nes. Les contraceptifs hormonaux offrent de nombreux avantages pour la sant contraceptifs et non contraceptifs, y compris une r duction du risque de cancer de l'endom tre et de l'ovaire. Le l vonorgestrel 1,5 mg (Plan B) et l'ac tate d'ulipristal sont les moyens hormonaux de contraception d'urgence les plus efficaces. L'efficacit est maximale dans les 24 heures suivant les rapports sexuels, mais reste lev e 5 jours. Le st rilet au cuivre T380A ins r 5 jours apr s les rapports sexuels est encore plus efficace que les m thodes hormonales. Les m thodes contraceptives r versibles longue dur e d'action (LARC) comprennent les progestatifs injectables, les implants progestatifs sous-cutan s et les dispositifs intra-ut rins lib rant du cuivre ou du l vonorgestrel. Celles-ci offrent des taux de grossesse comparables ceux de la st rilisation et font partie des m thodes les plus s res. Une contraception s re et long terme est fournie avec une laparoscopie et une application d' lectrocaut risation bipolaire sur trois sites adjacents sur chaque tube, la bande Silastic ou le Clip Filshie. Les techniques de st rilisation hyst roscopique offrent une contraception permanente tr s efficace pour les femmes sans l'utilisation d'une anesth sie g n rale ou d'une incision abdominale. La vasectomie offre une st rilisation tr s efficace et peu co teuse pour les hommes et n'est associ e ni aux maladies cardiaques ni au cancer de la prostate. Les taux de mortalit par avortement ont chut rapidement avec la l galisation ; l'heure actuelle, le risque global de mortalit est inf rieur 1 pour 100 000, bien en de du taux de mortalit maternelle de 12,7 pour 100 000 naissances vivantes. Le risque de mortalit par avortement augmente avec l' ge gestationnel, passant de 0,1 pour 100 000 8 semaines ou moins. M me 16 20 semaines, l'avortement est plus s r que la poursuite de la grossesse. L'histoire de la contraception est longue, elle remonte l'Antiquit . Le contr le volontaire de la fertilit est particuli rement important dans la soci t moderne (1). Une femme qui ne s'attend pas avoir plus d'un ou deux enfants passe la plupart de ses ann es de procr ation essayer d' viter une grossesse. Un contr le efficace de la reproduction est essentiel la capacit d'une femme atteindre ses objectifs individuels. D'un point de vue plus large, la croissance rapide de la population humaine au cours de ce si cle menace la survie de tous. Au rythme actuel, la population mondiale doublera en 66 ans, et celle des tats-Unis doublera en 75 ans (2). Pour l'individu et pour la plan te, la sant reproductive exige l'utilisation prudente de moyens efficaces pour pr venir la fois la grossesse et les maladies sexuellement transmissibles (MST) (3). Tableau 10.1 Nombre de femmes g es de 15 44 ans et pourcentage de femmes qui utilisent actuellement M thodes de contraception selon l' ge au moment de l'entretien, tats-Unis 2006-2008a aLes femmes pourraient num rer jusqu' quatre m thodes actuelles. La m thode illustr e ci-dessus a t la m thode la plus efficace utilis e. b Comprend le diaphragme (avec ou sans gel e ou cr me), la contraception d'urgence, le pr servatif f minin, la mousse, la cape cervicale, l' ponge TodayTM, le suppositoire ou l'insert, la gel e ou la cr me (sans diaphragme) et d'autres m thodes. De la statistique de l' tat civil et de la sant . Utilisation de la contraception aux tats-Unis, 1982-2008. Enqu te nationale sur la croissance de la famille. S rie 23. Num ro 29. Mai 2010, tableaux 6 et 14. Figure 10.1 Taux d'avortement, ratio+ et pourcentage du nombre total d'avortements par groupe d' ge des femmes ayant obtenu un avortement, tats-Unis, 2006 . Nombre d'avortements pour 1 000 femmes g es de 15 44 ans. +Nombre d'avortements pour 1 000 naissances vivantes. Les donn es provenant de 48 zones de d claration excluent la Californie, la Floride, la Louisiane et le New Hampshire. (D'apr s Pazol K, Gamble SB, Parker WY, et al. Surveillance de l'avortement tats-Unis 2005. MMWR Surveil Sum 2009 ; 58(SS08) :35 [Figure 2]. De la pubert la m nopause, les femmes sont confront es des inqui tudes quant la procr ation ou l' vitement de l'enfant : les seules options sont l'abstinence sexuelle, la contraception ou la grossesse. Les choix de contraceptifs faits par les couples aux tats-Unis en 2008 sont pr sent s dans le
Gynécologie de Novak	tableau 10.1 (4). Les contraceptifs oraux (contraceptifs) taient le premier choix des femmes, utilis s par 17,3 %. La st rilisation f minine tait le deuxi me choix, utilis e par 16,7 %. Si l'on ajoute les 6,1 % de couples qui d pendent de la st rilisation masculine, 22,8 % des couples comptent sur la st rilisation, ce qui en fait le premier choix des couples. Les pr servatifs taient le troisi me choix, utilis s par 10 %. L'utilisation de contraceptifs oraux diminue avec l' ge et le taux de st rilisation augmente. Vingt pour cent des femmes de moins de 25 ans qui utilisent des contraceptifs oraux utilisent des contraceptifs oraux et seulement 0,7 % sont st rilis es. Parmi les femmes g es de 35 44 ans qui utilisent une contraception, 17,3 % utilisent des contraceptifs oraux et 33,8 % sont st rilis es, tout comme 13,9 % de leurs consorts (tableau 10.1). Environ 10 % des femmes utilisent plus d'une m thode de contraception. Bien que l'utilisation de la contraception soit lev e, une proportion importante de couples sexuellement actifs (7,4 %) n'utilise pas de contraception, et chaque ann e, 2 femmes sur 100 g es de 15 44 ans subissent un avortement provoqu (4,5). L'avortement est un indicateur vident de grossesse non planifi e. Les ratios d'avortement par groupe d' ge indiquent que le recours l'avortement est le plus lev chez les femmes les plus jeunes et le moins chez les femmes la fin de la vingtaine et au d but de la trentaine qui sont les plus susceptibles de poursuivre leur grossesse (Fig. 10.1). Le recours l'avortement augmente partir de la fin des ann es 30. Les jeunes femmes sont beaucoup plus susceptibles d'avoir des grossesses non planifi es parce qu'elles sont plus fertiles que les femmes plus g es et parce qu'elles sont plus susceptibles d'avoir des rapports sexuels sans contraception. L'effet de l' ge sur les taux de grossesse avec diff rentes m thodes contraceptives est illustr la figure 10.2. Les facteurs qui d terminent si une grossesse se produira comprennent la f condit des deux partenaires, le moment des rapports sexuels par rapport au moment de l'ovulation, la m thode de contraception utilis e, l'efficacit intrins que de la m thode contraceptive et l'utilisation correcte de la m thode. Il est impossible d' valuer l'efficacit d'une m thode contraceptive ind pendamment des autres facteurs. La meilleure fa on d' valuer l'efficacit est d' valuer long terme un groupe de femmes sexuellement actives l'aide d'une m thode particuli re pendant une p riode d termin e afin d'observer la fr quence des grossesses. Un taux de grossesse pour 100 femmes par an peut tre calcul l'aide de la formule Pearl (en divisant le nombre de grossesses par le nombre total de mois contributifs de tous les couples, puis en multipliant le quotient par 1 200). Avec la plupart des m thodes, les taux de grossesse diminuent avec le temps, mesure que les couples les plus fertiles ou les moins prudents tombent enceintes et abandonnent les calculs. Figure 10.2 Pourcentage de femmes ayant subi une grossesse accidentelle, au cours des deux premi res ann es d'utilisation, selon la m thode, combin e de l'Enqu te nationale sur la croissance de la famille de 1988 et de 1995. (D'apr s Ranjit N, Bankole A, Forrest JD, et al. chec de la contraception au cours des deux premi res ann es d'utilisation : diff rences entre les sous-groupes socio- conomiques. Fam Plann Perspect 2001 ; 33:25 [Tableau 6.]). Des informations plus pr cises sont fournies par la m thode de la table de mortalit . Cette m thode calcule la probabilit de grossesse en mois successifs, qui sont ensuite additionn s sur un intervalle donn . Les probl mes concernent les grossesses qui sont compt es : celles qui surviennent chez tous les couples ou celles chez les femmes dont les chercheurs estiment qu'elles ont utilis correctement la m thode. En raison de cette complexit , la meilleure fa on de calculer les taux de grossesse l'aide de diff rentes m thodes est de d clarer deux taux diff rents tir s de plusieurs tudes (c.- -d. le taux le plus bas et le taux habituel), comme le montre le tableau 10.2. S curit Certaines m thodes contraceptives pr sentent des risques pour la sant ; les secteurs pr occupants sont num r s au tableau 10.3. Toutes les m thodes sont plus s res que l'alternative (grossesse avec accouchement), l'exception peut- tre des contraceptifs hormonaux contenant des strog nes (pilules, patchs et anneau) utilis s par les femmes de plus de 35 ans qui fument (6). La plupart des m thodes offrent des avantages non contraceptifs pour la sant en plus de la contraception. Les contraceptifs oraux r duisent le risque de cancers de l'ovaire et de l'endom tre et de grossesse extra-ut rine. Les m thodes de barri re offrent une certaine protection contre les MST, notamment le VIH, le cancer du col de l'ut rus et l'infertilit tubaire. Tableau 10.2 Pourcentage de femmes ayant connu un chec contraceptif au cours de la pre
Gynécologie de Novak	mi re ann e d'utilisation et pourcentage de femmes continuant l'utiliser la fin de la premi re ann e Femmes ayant une grossesse accidentelle au cours de la premi re ann e d'utilisation continue (%) 1 an (%) Pilule combin e et pilule progestative 8 0,3 68 Correctif (EvraTM) 8 0,3 68 NuvaRing 8 0.3 68 ParaGardTM (Cuivre T380A) 0,8 0,6 78 Myrena (l vonorgestrel T) 0,1 0,1 81 DepoProvera 3 0.3 70 Lunelle 3 0.05 56 Norplanta et Norplant II 0,05 0,05 84 ImplanonTM 0,05 0,05 84 St rilisation f minine 0,5 0,5 100 St rilisation masculine 0,15 0,10 100 aTaux cumulatif de grossesse 5 ans pour les tubulures souples, divis par 5. De Hatcher RA, Trussell J, Stewart F, et al. Technologie contraceptive. 18e d. New York : Ardent Media, 2004 : 226, avec autorisation. Les m thodes actuelles de contraception sont class es dans l'une des quatre cat gories d'aptitude l'utilisation par les femmes pr sentant plus de 60 caract ristiques ou conditions. Les cat gories sont les suivantes : 1. Une condition pour laquelle il n'existe aucune restriction l'utilisation de la m thode contraceptive ; 2. Une condition pour laquelle les avantages de l'utilisation de la m thode l'emportent g n ralement sur les risques th oriques ou prouv s ; Tableau 10.3 Aper u des m thodes contraceptives VIH, virus de l'immunod ficience humaine ; DIU, dispositif intra-ut rin ; MIP, maladie inflammatoire pelvienne ; IM, infarctus du myocarde ; DMPA, ac tate de d pomedroxyprogest rone ; MST, maladies sexuellement transmissibles. 3. Une condition pour laquelle les risques th oriques ou av r s l'emportent g n ralement sur les avantages de l'utilisation de la m thode ; 4. Une condition qui repr sente un risque inacceptable pour la sant si la m thode contraceptive est utilis e. Co t Certaines m thodes, telles que les dispositifs intra-ut rins (DIU) et les implants sous-cutan s, n cessitent un investissement initial lev mais offrent une protection prolong e pour un faible co t annuel. Une analyse complexe des co ts bas e sur le co t de la m thode plus le co t de la grossesse en cas d' chec de la m thode conclut que la st rilisation et les m thodes action prolong e sont les moins co teuses long terme (8) (tableau 10.4). Tableau 10.4 Co t par patiente et par ann e des m thodes contraceptives a Pour chaque dollar d pens pour la vasectomie, le montant indiqu serait d pens pour la m thode indiqu e. D'Ashraf T, Arnold SB, Maxfield M. Rentabilit des implants sous-cutan s au l vonorgestrel : comparaison avec d'autres m thodes contraceptives disponibles aux tats-Unis. J Reprod Med 1994 ; 39:791-798, avec permission. Plusieurs m thodes contraceptives sont aussi efficaces que la st rilisation, mais sont totalement r versibles. Tous ont l'avantage important d' tre oubliables , c'est- -dire qu'on exige peu de chose de l'utilisateur apr s le d but de la m thode, contrairement des m thodes comme le pr servatif qui doit tre utilis chaque rapport sexuel, ou le CO, qui doit tre pris quotidiennement. Ces m thodes oubliables ont des taux de grossesse en utilisation typique de moins de 2 pour 100 femmes-ann es, sont efficaces pendant au moins 3 mois sans attention de l'utilisateur et font partie des m thodes les plus s res. Ils comprennent les progestatifs injectables, l'ac tate de d pomedroxyprogest rone (DMPA) et l' nanthate de nor thindrone, les implants sous-cutan s l' tonogestrel et au l vonorgestrel, les dispositifs intra-ut rins contenant du cuivre tels que le T380A en cuivre et le syst me intra-ut rin lib rant du l vonorgestrel (9,10). Co t interrompu Le co t interrompu est le retrait du p nis du vagin avant l' jaculation. Cette m thode, ainsi que l'avortement provoqu et le mariage tardif, seraient l'origine de la majeure partie du d clin de la f condit dans l'Europe pr industrielle (11). Le co t interrompu reste un moyen tr s important de contr le de la fertilit dans de nombreux pays. On estime que quatre-vingt-cinq millions de couples utilisent la m thode dans le monde, mais elle a fait l'objet de peu d' tudes formelles r centes. Cette m thode pr sente des avantages vidents : une disponibilit imm diate et sans frais. Le p nis doit tre compl tement retir la fois du vagin et des organes g nitaux externes. La grossesse est survenue partir de l' jaculation sur les organes g nitaux externes f minins sans p n tration. Le co t interrompu r duit la transmission du virus de l'immunod ficience humaine (VIH) chez les couples mutuellement monogames (12). Th oriquement, on s'attendrait une certaine r duction du risque d'autres MST, mais ce ph nom ne n'a apparemment pas t tudi . On estime que l'efficacit potentielle varie de 4 grossesses pour 100 femmes au cours de la premi re ann e avec une utilisation parfaite 27 pour 100 avec une utilisation typique (tableau 10.2). Jones et ses coll gues proposent une revue moderne de cette pratique et concluent qu'elle est probablement aussi efficace que le pr servatif (13).
Gynécologie de Novak	L'allaitement peut tre utilis comme une forme de contraception et peut tre efficace en fonction de variables individuelles. L'utilisation de la contraception pendant l'allaitement doit tenir compte des besoins des femmes et de la n cessit de maintenir l'allaitement. L'ovulation est supprim e pendant la lactation. La succion du nourrisson augmente les niveaux de prolactine et r duit l'hormone de lib ration des gonadotrophines (GnRH) de l'hypothalamus, r duisant la lib ration d'hormone lut inisante (LH) et inhibant ainsi la maturation folliculaire (14). M me avec une allaitement continu, l'ovulation finit par r appara t, mais est peu probable avant 6 mois, surtout si la femme est am norrh e et qu'elle allaite compl tement sans qu'aucun aliment suppl mentaire ne soit administr au nourrisson (15). Pour une fiabilit contraceptive maximale, les intervalles d'alimentation ne doivent pas d passer 4 heures pendant la journ e et 6 heures la nuit, et l'alimentation suppl mentaire ne doit pas d passer 5% 10% de la quantit totale d'alimentation (16). Des taux de grossesse six mois de 0,45 % 2,45 % sont rapport s pour les couples qui s'appuient uniquement sur cette m thode (17). Pour pr venir une grossesse, une autre m thode de contraception doit tre utilis e partir de 6 mois apr s la naissance ou plus t t si les menstruations reprennent. L'allaitement maternel r duit le risque de cancer du sein au cours de la vie de la m re (18). L'utilisation de m thodes hormonales combin es strog ne-progestatif (CO, patch et anneau) n'est g n ralement pas recommand e pendant l'allaitement car elles r duisent la quantit et la qualit du lait maternel. Des m thodes hormonales combin es peuvent tre utilis es apr s 6 semaines, une fois la production de lait tablie. Les contraceptifs oraux progestatifs, les implants et la contraception injectable n'affectent pas la qualit ou la quantit de lait (16). L' tiquetage de la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis et les directives de l'American College of Obstetricians and Gynecologists sugg rent que les contraceptifs oraux progestatifs peuvent tre commenc s 2 3 jours apr s l'accouchement, tandis que les injections ou les implants d'ac tate de m droxyprogest rone effet retard (Depo Provera) peuvent commencer 6 semaines (19). Ces recommandations ne sont pas fond es sur un effet ind sirable observ d'une administration pr coce, et de nombreux programmes de maternit commencent la contraception injectable avec progestatif au moment de la sortie de l'h pital. Les m thodes de barri re, les spermicides et le dispositif intra-ut rin (DIU) en cuivre T380A (ParaGard) sont de bonnes options pour les m res qui allaitent. tant donn que les implants au l vonorgestrel n'ont aucun effet ind sirable sur l'allaitement, il ne faut s'attendre aucun effet du st rilet au l vonorgestrel, qui lib re du l vonorgestrel mais produit des taux sanguins inf rieurs ceux des implants. L'abstinence p riodique, d crite comme une contraception naturelle ou une conscience de la fertilit , n cessite d' viter les rapports sexuels pendant la p riode fertile au moment de l'ovulation. Diverses m thodes sont utilis es : la m thode calendaire, la m thode muqueuse (m thode de Billings ou m thode d'ovulation) et la m thode symptothermique, qui est une combinaison des deux premi res m thodes. Avec la m thode muqueuse, la femme tente de pr dire la p riode fertile en palpant la glaire cervicale avec ses doigts. Sous l'influence des strog nes, la quantit de mucus augmente et devient progressivement plus glissante et lastique jusqu' ce qu'un jour de pic soit atteint. Le mucus devient alors rare et sec sous l'influence de la progest rone jusqu'au d but des prochaines r gles. Les rapports sexuels peuvent tre autoris s pendant les jours secs imm diatement apr s les r gles jusqu' ce que du mucus soit d tect . Par la suite, le couple doit s'abstenir jusqu'au quatri me jour apr s le jour de pointe . Dans la m thode symptothermique, le premier jour d'abstinence est pr dit soit partir du calendrier, en soustrayant 21 de la dur e du cycle menstruel le plus court au cours des 6 mois pr c dents, soit le premier jour o le mucus est d tect , selon le premier ventualit . La fin de la p riode fertile est pr dite par l'utilisation de la temp rature corporelle basale. La femme prend sa temp rature tous les matins et reprend les rapports sexuels 3 jours apr s le changement thermique, l'augmentation de la temp rature corporelle qui signale que le corps jaune produit de la progest rone et que l'ovulation a eu lieu. La m thode postovulatoire est une variante dans laquelle le couple n'a des rapports sexuels qu'apr s la d tection de l'ovulation. Un syst me de surveillance hormonale con u pour mieux d finir la p riode fertile implique le placement de b tonnets de test jetables dans un petit appareil aliment par batterie pour d tecter l' strone-3, le glucuronide et la LH urinaires. Les chan
Gynécologie de Novak	gements dans ces hormones pr disent de mani re fiable la p riode fertile. Ces appareils (PersonaTM et Clearblue Easy Fertility MonitorTM) peut servir d'aide la fois pour tomber enceinte et pour l' viter (20). PersonaTM est commercialis en Europe pour la contraception. Il aurait une efficacit d'utilisation correcte de 94% pour viter la grossesse. Clearblue EasyTM (CEFM) est approuv aux tats-Unis comme aide la grossesse, mais est utilis hors AMM pour viter une grossesse. Les taux d'efficacit exacts ne sont pas connus. Les MEPF sont utilis s dans la m thode Marquette, qui combine l'observation des changements de la glaire cervicale avec les r sultats des MEPF. Un taux de grossesse de 2 % et un taux de grossesse de 12 % ont t rapport s (21). La m thode d'ovulation a t valu e par l'Organisation mondiale de la sant dans une tude men e dans cinq pays. Les femmes qui ont termin avec succ s trois cycles mensuels d'enseignement ont t inscrites une tude d'efficacit de 13 cycles. Il y avait une probabilit de grossesse de 3,1 % en 1 an pour la petite proportion de couples qui utilisaient parfaitement la m thode et de 86,4 % de probabilit de grossesse pour le reste (22). Un examen de 15 enqu tes nationales men es dans des pays en d veloppement a permis d'estimer un taux d' chec brut 12 mois de 24 grossesses pour 100 (23). Les conceptions r sultant de rapports sexuels loign s du moment de l'ovulation conduisent plus souvent un avortement spontan que les conceptions r sultant de rapports sexuels en milieu de cycle (24). Les malformations ne sont pas plus fr quentes (18). Dans les ann es 1700, les pr servatifs fabriqu s partir d'intestins d'animaux taient utilis s par l'aristocratie europ enne, mais les pr servatifs n' taient pas largement disponibles jusqu' la vulcanisation du caoutchouc dans les ann es 1840 (1). Les pr servatifs modernes sont g n ralement faits de caoutchouc latex, bien que les pr servatifs fabriqu s partir d'intestins d'animaux soient toujours vendus et sont pr f r s par certains qui pensent qu'ils offrent de meilleures sensations. De nouveaux pr servatifs fabriqu s partir de mat riaux sans latex, tels que le polyur thane ou les lastom res synth tiques qui sont minces, inodores, transparents et transmettent la chaleur corporelle, sont disponibles. Bien que les pr servatifs sans latex puissent se d chirer plus facilement que les vari t s en latex, un nombre important de participants l' tude les pr f raient et les recommanderaient d'autres (25). Le risque de rupture du pr servatif est d'environ 3% et est li aux frottements (26). L'utilisation de lubrifiants base d'eau peut r duire le risque de casse. Les produits base de p trole tels que l'huile min rale doivent tre vit s, car m me une br ve exposition ceux-ci r duit consid rablement la r sistance des pr servatifs (27). La gonorrh e, l'ur aplasme et la maladie inflammatoire pelvienne (MIP) et ses s quelles (infertilit tubaire) sont r duites gr ce l'utilisation syst matique de m thodes de barri re (28 30). Test s in vitro, Chlamydia trachomatis, le virus de l'herp s de type 2, le VIH et l'h patite B n'ont pas p n tr les pr servatifs en latex, mais ont travers les pr servatifs fabriqu s partir d'intestin animal (31). Le suivi des partenaires sexuels de personnes infect es par le VIH a montr que l'utilisation du pr servatif offre une protection consid rable (32). L'utilisation r guli re du pr servatif offre plus de protection que l'utilisation irr guli re (33). Dans une tude, les couples qui utilisaient des condoms 0 % 50 % du temps avaient un taux de s roconversion du VIH de 20,8 pour 100 ann es de couple, tandis que ceux qui utilisaient des condoms 100 % du temps avaient un taux de conversion de seulement 2,3 pour 100 ann es de couple (34). Le nonoxynol-9 ne doit pas tre utilis avec des pr servatifs pour se prot ger contre le VIH, car il est associ des l sions g nitales. Le nonoxynol-9 n'ajoute pas la protection offerte par les pr servatifs seuls (35). Les pr servatifs offrent une protection contre la n oplasie cervicale (36). Le risque relatif de cancer invasif du col de l'ut rus tait de 0,4 lorsque ceux qui utilisaient des pr servatifs ou des diaphragmes taient compar s ceux qui ne les utilisaient jamais (37). Le m canisme de protection pr sum est la r duction de la transmission du virus du papillome humain (VPH). L'allergie au latex peut entra ner une anaphylaxie potentiellement mortelle chez l'un ou l'autre des partenaires cause des pr servatifs en latex. Des pr servatifs sans latex de polyur thane et de Tactylon doivent tre propos s aux couples qui ont des ant c dents vocateurs d'allergie au latex. Le pr servatif f minin original introduit en 1992 tait une poche vaginale en polyur thane attach e un rebord qui couvrait partiellement la vulve. Le pr servatif f minin FC2 r cemment approuv par la FDA est une version am lior e fabriqu e partir de latex synth ti
Gynécologie de Novak	que plus doux qui ne n cessite pas d'assemblage manuel lors de la fabrication et est donc moins cher (38). Il est recommand pour la pr vention de la grossesse et des MST, y compris le VIH. La rupture peut se produire moins souvent avec le pr servatif f minin qu'avec le pr servatif masculin ; Le glissement semble tre plus courant, en particulier pour ceux qui d butent dans son utilisation (39). L'exposition au liquide s minal est l g rement plus lev e qu'avec le pr servatif masculin (40). Les premiers essais am ricains ont montr un taux de grossesse de 15 % en 6 mois. Une analyse ult rieure a r v l qu'avec une utilisation parfaite, le taux de grossesse pourrait n' tre que de 2,6 %. Ce taux est comparable l'utilisation parfaite du diaphragme et de la cape cervicale, les autres m thodes de barri re f minine (41). Comme pour le pr servatif masculin, les taux d' chec diminuent avec l'exp rience. Des tudes colposcopique portant sur des femmes utilisant le pr servatif f minin ne montrent aucun signe de traumatisme ou de modification de la flore bact rienne (42). Les spermicides vaginaux actuellement disponibles combinent un produit chimique spermicide, soit le nonoxynol-9 (N9) ou l'octoxynol, avec une base de cr me, de gel e, de mousse a rosol, de pastille moussante, de film, de suppositoire ou d' ponge en polyur thane. Le nonoxynol-9 est un d tergent tensioactif non ionique qui immobilise les spermatozo des. Les spermicides nonoxynol-9 seuls semblent beaucoup moins efficaces pour pr venir la grossesse que les pr servatifs ou les diaphragmes. Les femmes qui utilisent des spermicides base de nonoxynol-9 pr sentent souvent des taux plus lev s de l sions g nitales que les femmes qui n'en utilisent pas. Ces l sions peuvent augmenter leur risque de MST et de VIH (43). Dans les m mes tudes portant sur des couples s rodiff rents dans lesquelles les pr servatifs se sont r v l s efficaces pour pr venir la transmission du VIH, les spermicides base de nonoxynol-9 seuls n' taient pas efficaces (34). Des pr occupations ont t soulev es quant la t ratog nicit possible des spermicides. Le nonoxynol-9 n'est pas absorb par le vagin humain (44). Plusieurs grandes tudes n'ont pas r v l de risque plus lev de fausse couche, de malformations cong nitales ou de faible poids la naissance chez les utilisatrices de spermicides que chez les autres femmes (45,46). Le nonoxynol-9 est toxique pour les lactobacilles qui colonisent normalement le vagin. Les femmes qui utilisent r guli rement des spermicides ont une colonisation vaginale accrue par la bact rie Escherichia coli et peuvent tre pr dispos es la bact riurie E. coli apr s les rapports sexuels (47). Au d but du 20e si cle, quatre types de barri res vaginales taient utilis s en Europe : le diaphragme vaginal, la cape cervicale, la cape vo ti re et le Vimule. Les diaphragmes vaginaux, les nouvelles vari t s de capes cervicales et l' ponge synth tique sont utilis s aux tats-Unis. Lorsqu'elles sont utilis es r guli rement, les barri res vaginales peuvent tre raisonnablement efficace. Ils sont s rs et, comme les pr servatifs, ils ont l'avantage non contraceptif d'une protection relative contre les MST, l'infertilit tubaire et la n oplasie cervicale. Une recherche r cente d'alternatives au pr servatif pour la pr vention du VIH dans les zones forte pr valence a raviv l'int r t pour les autres barri res vaginales (48). Diaphragme Le diaphragme est constitu d'un ressort circulaire recouvert de caoutchouc latex fin (Fig. 10.3). Il existe plusieurs types de diaphragmes, d termin s par la jante ressort : bobine, plat ou arc. Les diaphragmes ressort h lico dal et ressort plat deviennent un ovale plat lorsqu'ils sont comprim s pour l'insertion. Les diaphragmes en arc forment un arc ou une demi-lune lorsqu'ils sont comprim s ; Ils sont plus faciles ins rer correctement. Le praticien doit adapter le diaphragme la patiente, lui donner des instructions pour son insertion et v rifier par examen qu'elle peut l'ins rer correctement pour couvrir le col de l'ut rus et la partie sup rieure du vagin. Un spermicide est toujours prescrit pour une utilisation avec le diaphragme ; La question de savoir si cette pratique est n cessaire n'est pas bien tudi e. Le montage d'un diaphragme doit tre effectu comme suit : 1. Un examen vaginal doit tre effectu . Avec le premier et le deuxi me doigts dans le fornix post rieur, le pouce de la main examinatrice est plac contre le premier doigt pour marquer l'endroit o le premier doigt touche l'os pubien. La distance entre le bout du majeur et le bout du pouce est le diam tre du premier diaphragme qu'il faut essayer. 2. Un ensemble de diaphragmes de test de diff rentes tailles est utilis , et le diaphragme de test est ins r et v rifi par palpation. Le diaphragme doit s'ouvrir facilement dans le vagin et remplir les fornices sans pression. Il convient de choisir le diaphragme le plus grand qui s'adapte confortablemen
Gynécologie de Novak	t. Un diaphragme de taille 65, 70 ou 75 conviendra la plupart des femmes. 3. Le patient doit pratiquer l'insertion et doit tre r examin pour confirmer la bonne position de l'appareil. Environ 1 cuill re caf de gel e ou de cr me spermicide soluble dans l'eau est plac e dans la cavit du d me. Le diaphragme est ins r avec le d me vers le bas de sorte que le col de l'ut rus se trouve dans une flaque de spermicide. 4. Le diaphragme peut tre ins r plusieurs heures avant les rapports sexuels. Si les rapports sexuels sont r p t s, une gel e spermicide suppl mentaire doit tre ins r e dans le vagin sans retirer le diaphragme. Le diaphragme doit tre laiss en place au moins 6 heures apr s les rapports sexuels pour permettre l'immobilisation des spermatozo des. Une fois retir , il est lav l'eau et au savon, laiss s cher et stock l'abri de la chaleur. Il ne doit pas tre saupoudr de talc car l'exposition g nitale au talc peut augmenter le risque de cancer de l'ovaire. Figure 10.3 Diaphragme joint large. A : Face caudale externe. B : C t c phalique interne. L'utilisation du diaphragme, en particulier l'utilisation prolong e lors de rapports sexuels multiples, semble augmenter le risque d'infections de la vessie. Le risque de cystite augmente avec le nombre de jours d'utilisation du diaphragme dans une semaine (49). Un diaphragme de plus petite taille et large tanch it ou une cape cervicale peuvent tre utilis s si une cystite r currente est un probl me, bien que le probl me puisse tre li non seulement une obstruction m canique, mais aussi des alt rations de la flore vaginale produites par le spermicide. Une tude pid miologique comparant des cas de choc toxique avec des t moins n'a r v l aucun risque accru li l'utilisation du diaphragme (50). La cape cervicale Prentif en caoutchouc latex n'est plus disponible aux tats-Unis. Il a t utilis de mani re continue pendant la majeure partie du XXe si cle, mais la concurrence d'autres m thodes a rendu sa production impraticable. Le FemCap Cette nouvelle version de la cape cervicale en caoutchouc de silicone a t approuv e par la FDA en 2003. Il ressemble un chapeau de marin avec le d me couvrant le col de l'ut rus et le bord s'adaptant aux fornics vaginaux (51). Il est fabriqu en trois tailles (22, 26 et 30 mm de diam tre) et devrait tre r utilisable pendant 2 ans. Il est utilis avec un spermicide et doit tre laiss en place pendant au moins 6 heures apr s les rapports sexuels, mais il peut tre laiss en place jusqu' 48 heures la fois. D'autres rapports sexuels n cessitent l'insertion d'un spermicide suppl mentaire. Femcap n cessite l'ajustement et la prescription d'un clinicien pour tre utilis . La seule tude d'efficacit disponible a compar le FemCap au diaphragme vaginal. Le taux de gestation 6 mois pour le FemCap tait de 13,5 %, nettement sup rieur au taux de 7,9 % pour le diaphragme. Les deux groupes ont utilis le spermicide N-9 avec les dispositifs (52). Lea's Shield, approuv par la FDA en 2002, est un autre dispositif de barri re vaginale en caoutchouc de silicone. Il est destin tre utilis avec un spermicide. Il a la forme d'un bol elliptique avec une soupape d'air centrale d'environ la taille d'un diaphragme, dot e d'une boucle ant rieure pour faciliter son retrait. L'extr mit post rieure est plus paisse et donc moins susceptible de tourner lorsqu'elle est en place. Il existe en taille unique ; Un bon ajustement exige seulement qu'il couvre le col de l'ut rus, qu'il soit assis derri re la symphyse et qu'il soit confortable. Le bouclier doit tre ins r avant chaque rapport sexuel et ne doit pas tre laiss dans le vagin pendant plus de 48 heures (53). Une ordonnance est requise. Environ 87 % des personnes ayant r pondu une question sur leur utilisation de l' cran ont d clar qu'elles recommanderaient son utilisation un ami (51). Sur 59 femmes qui ont utilis le dispositif avec le spermicide N-9, le taux de grossesse 6 mois tait de 15% (54). L' ponge L' ponge Today est un dispositif en forme de d me en polyur thane contenant du nonoxynol-9. Il est humidifi avec de l'eau puis ins r haut dans le vagin pour couvrir le col de l'ut rus. Il combine les avantages d'une barri re jetable avec un spermicide et offre une protection pendant 24 heures. L'efficacit contraceptive semble diff rer avec la parit . Les femmes nullipares ont un taux de grossesse parfaite de 9 % par an, tandis que les femmes pares ont un taux de grossesse de 20 % (tableau 10.2). Les taux d'utilisation typique sont estim s 16 par an dans les nullipara et 32% dans les multipara (55). Un essai comparant l' ponge une pr paration de spermicide vaginal utilis e seule sans barri re a montr que l' ponge avait un taux de grossesse l g rement inf rieur (56). Figure 10.4 Dispositif intra-ut rin en cuivre T380A (ParaGard). Dans le monde, plus de 15% des femmes mari es utilisent la contraception intra-ut rine (57). Aux tats-
Gynécologie de Novak	Unis, l'utilisation augmente, mais on estime que seulement 3,4 % des femmes et seulement 5,0 % des femmes mari es utilisent la contraception intra-ut rine (4). Les candidatures comprennent les femmes nullipares, les adolescentes et les femmes immunod prim es. Utilisation imm diate post-partum ou apr s un avortement au premier ou au deuxi me trimestre utilisation largie. Deux DIU sont utilis s aux tats-Unis : le T380A en cuivre (ParaGard) et le T lib rant du l vonorgestrel (Mirena). Le cuivre T380A a des bandes de cuivre sur les bras transversaux du T en plus du fil de cuivre autour de la tige, fournissant une surface totale de 380 mm de cuivre, soit pr s du double de la surface du cuivre dans les dispositifs en cuivre ant rieurs (Fig. 10.4). Il est approuv pour une utilisation continue allant jusqu' 10 ans. Le l vonorgestrel T (Fig. 10.5) est approuv aux tats-Unis pour 5 ans d'utilisation, bien que les tudes men es pendant 7 ans d'utilisation ne montrent aucune perte d'efficacit (58). Les deux fournissent une contraception s re long terme avec une efficacit quivalente la st rilisation tubaire. M canisme d'action Les dispositifs intra-ut rins provoquent la formation d'une mousse biologique dans la cavit ut rine qui contient des brins de fibrine, des cellules phagocytaires et des enzymes prot olytiques. Tous les DIU stimulent la formation de prostaglandines dans l'ut rus, ce qui correspond la fois la contraction des muscles lisses et l'inflammation. Les DIU au cuivre lib rent en permanence une petite quantit de m tal, produisant une r ponse inflammatoire encore plus importante. Des tudes de microscopie lectronique balayage de l'endom tre de femmes portant des DIU non m dicamenteux montrent des alt rations de la morphologie de surface des cellules, en particulier des microvillosit s des cellules cili es (59). Il y a des alt rations majeures dans la composition des prot ines dans la cavit ut rine et de nouvelles prot ines et inhibiteurs de prot inase sont trouv s dans les lavages de l'ut rus (60). L'environnement intra-ut rin alt r interf re avec le passage des spermatozo des dans l'ut rus, emp chant la f condation. Figure 10.5 Dispositif intra-ut rin de Levonorgestrel T (MirenaTM). Le l vonorgestrel contenu dans le dispositif T est beaucoup plus puissant que la progest rone naturelle et a un effet puissant sur l'endom tre. L'hormone est lib r e un taux initial de 20 g par jour, qui diminue de moiti 5 ans. Les taux d'hormones sanguines sont significativement plus bas qu'avec d'autres contraceptifs base de progest rone seule et restent stables environ 150 200 pg/mL (61). Environ 85 % des cycles sont ovulatoires. L'effet contraceptif du dispositif intra-ut rin au l vonorgestrel est le r sultat d'une glaire cervicale paissie et rare, d'une atrophie de l'endom tre et d'une r ponse inflammatoire intra-ut rine (62). Le st rilet n'est pas un abortif. L'efficacit contraceptive ne d pend pas de l'interf rence avec l'implantation, bien que ce ph nom ne se produise et soit la base de l'utilisation de DIU en cuivre pour la contraception d'urgence. Les spermatozo des peuvent tre obtenus par laparoscopie dans les lavages des trompes de Fallope des femmes t moins au milieu du cycle ; moins de spermatozo des sont pr sents dans les lavages trompeux des femmes portant des DIU (63). Les ovules rinc s des trompes lors de la st rilisation tubaire n'ont montr aucun signe de f condation chez les femmes portant des DIU (64). Les tudes des taux s riques de gonadotrophine chorionique humaine -HCG ( -HCG) chez les femmes portant un DIU n'indiquent pas de grossesse (65). Le cuivre T380A et le l vonorgestrel T ont des taux de grossesse remarquablement bas, moins de 0,2 pour 100 ann es-femmes. Le nombre total de grossesses sur une p riode de 7 ans n' tait que de 1,1 pour 100 pour le l vonorgestrel T et de 1,4 pour le cuivre T380A (58). Les donn es sur douze ans sur le cuivre T380A ont montr un taux de grossesse cumul de seulement 1,9 pour 100 femmes et aucune grossesse apr s l'ann e 8 (66). Les DIU modernes offrent une excellente contraception sans effort continu de la part de l'utilisateur. Le cuivre T380A et le l vonorgestrel T prot gent tous deux contre les grossesses extra-ut rines. Le l vonorgestrel T, en lib rant du l vonorgestrel, r duit les saignements menstruels et les crampes. Il est largement utilis pour traiter les saignements menstruels abondants et est utilis en Europe et au Royaume-Uni comme alternative l'hyst rectomie pour la m norragie (67). Le l vonorgestrel T a galement un effet b n fique sur la m norragie des fibromes ut rins ; Le b n fice peut tre diminu avec des fibromes sous-muqueux d formant (68,69). Le l vonorgestrel T est un moyen efficace d'administrer le traitement progestatif n cessaire chez les femmes m nopaus es sous strog ne (70). Parmi les autres avantages non contraceptifs, citons une r duction du risque de cancer de l'endom tre et une am
Gynécologie de Novak	lioration des sympt mes de l'endom triose et de l'ad nomyose (71-74). L' tude sur la sant des femmes a r v l que le dispositif Dalkon Shield (maintenant retir du march ) multipliait par huit le risque de MIP lorsque les femmes hospitalis es pour une MIP taient compar es aux femmes t moins hospitalis es pour d'autres maladies (75). En revanche, le risque associ aux autres DIU tait nettement moindre. L'augmentation du risque n'a t d tect e que dans les 4 mois suivant l'insertion du DIU. Une tude prospective de l'Organisation mondiale de la sant a r v l que la MIP n'augmentait que pendant les 20 premiers jours suivant l'insertion. Par la suite, le taux de diagnostic d'AIP tait d'environ 1,6 cas pour 1 000 femmes par an, soit le m me taux que dans la population g n rale (76). L'exposition des agents pathog nes sexuellement transmissibles est le d terminant le plus important du risque d'AIP que le port d'un DIU. Dans l' tude sur la sant des femmes, les femmes qui taient mari es ou qui cohabitaient et qui ont d clar n'avoir un partenaire sexuel au cours des 6 derniers mois n'a pas pr sent d'augmentation de la MIP (75). En revanche, les femmes pr c demment mari es ou c libataires pr sentaient une augmentation marginale du risque, m me si elles n'avaient eu qu'un seul partenaire au cours des 6 mois pr c dents (77). La seule infection pelvienne qui tait sans quivoque li e l'utilisation d'un st rilet est l'actinomycose (78). Il semble que la MIP avec actinomycose n'ait t signal e que chez les femmes portant un st rilet. Les taux de colonisation par actinomycose augmentent avec la dur e d'utilisation des dispositifs en plastique, mais semblent tre beaucoup moins importants pour les DIU lib rant du cuivre. Les actinomyces peuvent tre trouv s dans la cytologie cervicale de jusqu' 7% des femmes portant un st rilet. En raison de la faible valeur pr dictive positive et du manque de sensibilit et de sp cificit de la cytologie cervicale pour diagnostiquer cet organisme, le traitement antibiotique et le retrait du st rilet doivent tre r serv s aux femmes symptomatiques (79). Lorsqu'une MIP est suspect e chez une femme portant un DIU, des cultures appropri es doivent tre obtenues et une antibioth rapie doit tre administr e. Le retrait du st rilet n'est pas n cessaire moins que les sympt mes ne s'am liorent pas apr s 72 heures de traitement (80). L'abc s pelvien, s'il est suspect , doit tre cart par chographie. Grossesse extra-ut rine Toutes les m thodes contraceptives prot gent contre la grossesse extra-ut rine en pr venant la grossesse. Mais lorsque la m thode choue et qu'une grossesse se produit, le risque d'ectopie est affect par la m thode de contraception. Les DIU et la st rilisation tubaire augmentent la probabilit que la grossesse soit extra-ut rine lorsque la grossesse se produit, mais le taux de toute grossesse est si faible que les femmes utilisant l'une ou l'autre de ces m thodes ont des taux de grossesse extra-ut rine beaucoup plus faibles que les femmes n'utilisant pas de contraception (81). Le risque de grossesse avec un st rilet au l vonorgestrel se situe entre 0,1 et 0,2 pour 100 femmes-ann es. Le taux d'ectopie chez les porteurs de ce dispositif est de 0,02 pour 100 ann es-femmes (82). Dans une vaste tude sur le cuivre T380A, le taux de grossesse au cours de la premi re ann e tait de 0,5 pour 100 ann es-femmes et le taux d'ectopie tait de 0,1 pour 100 ann es-femmes (83). L'ectopie est un v nement tr s rare avec l'un ou l'autre DIU, mais si une femme qui en porte un pr sente des douleurs pelviennes et un -HCG positif, une ectopie doit tre exclue. Un risque accru d'ectopie chez les anciens utilisateurs de DIU plus anciens a t signal . Le cuivre T380A et le l vonorgestrel T n'ont pas t inclus (81). L'infertilit tubaire n'augmente pas chez les femmes nulligravides qui ont utilis des DIU au cuivre, mais l'exposition des agents pathog nes sexuellement transmissibles tels que C. trachomatis augmente le risque (84). L' tude d'Oxford a r v l que les femmes accouchaient aussi rapidement apr s le retrait du st rilet qu'apr s avoir cess d'utiliser le diaphragme (85). Le taux d'expulsion avec le cuivre T380A serait de 2,5 pour 100 ann es-femmes au cours de la premi re ann e, et s'accumule 8 pour 100 ann es-femmes apr s 8 ans (83). Les taux d'expulsion avec le l vonorgestrel T ont t signal s 4,2 % au cours des ann es 1 et 2, 1,3 % au cours des ann es 3 5 et 0 % au cours des ann es 6 et 7 (86). Le risque de perforation ut rine associ l'insertion d pend de l'ins rateur. Le risque entre des mains exp riment es est de l'ordre de 1 pour 1 000 insertions ou moins (87). Il n'y a pas d' tudes portant sp cifiquement sur la perforation chez les nullipares par rapport aux femmes pares (88). Les contre-indications l'utilisation du st rilet r pertori es par l'Organisation mondiale de la sant comprennent la grossesse, la septic mie puerp rale, la MIP ou l
Gynécologie de Novak	es MST actuelles ou au cours des 3 derniers mois, le cancer de l'endom tre ou du col de l'ut rus, les saignements g nitaux non diagnostiqu s, les anomalies ut rines et les tumeurs fibro des qui d forment la cavit endom triale (87). L'infection par le VIH n'est pas consid r e comme une contre-indication l'utilisation d'un st rilet. Pas d'augmentation du bassin l'infection, la transmission de femme homme ou l'excr tion virale ont t observ es chez les femmes infect es par le VIH-1 (89,90). L'allergie au cuivre et la maladie de Wilson sont des contre-indications l'utilisation des DIU au cuivre. Les DIU sont appropri s pour la contraception long terme chez la plupart des femmes compte tenu de leur facilit d'utilisation, de leur grande efficacit et de leur profil d'effets secondaires favorable. Les femmes nullipares, les adolescentes, les femmes subissant un avortement chirurgical au premier ou au deuxi me trimestre, les femmes ayant r cemment subi un avortement m dicamenteux et les femmes imm diatement post-partum devraient toutes tre consid r es comme candidates au DIU (91). Il y a un regain d'int r t pour l'insertion post-partum et post-abortale des DIU. Dans les deux cas, la femme n'est clairement plus enceinte, elle peut tre tr s motiv e accepter la contraception et le cadre est pratique pour la femme et le prestataire (92,93). Les insertions post-partum et post-abortales sont sans danger. Les complications ne sont pas augment es par rapport l'insertion d'intervalles. Le seul inconv nient est que le taux d'expulsion est plus lev . En comparant l'insertion post-partum l'insertion par intervalle, toutes les femmes demandant un DIU post-partum ont re u le dispositif, mais de nombreuses femmes programm es pour l'insertion intervalle ne sont pas revenues. Lorsqu'elles ont t interrog es 6 mois apr s l'accouchement, plus de femmes qui avaient eu une insertion post-partum portaient des DIU que celles qui avaient pr vu une insertion par intervalle (94). Goodman et ses coll gues ont constat beaucoup moins d'avortements r p t s chez les femmes suivies apr s l'insertion d'un DIU post-abortal par rapport une cohorte de femmes choisissant des m thodes de contraception sans DIU apr s un avortement provoqu (94). Lors de la visite contraceptive, les ant c dents de la patiente sont obtenus et un examen physique, un d pistage de Neisseria gonorrhoeae et de la chlamydia chez les femmes haut risque, ainsi que des conseils d taill s sur les risques et les alternatives sont fournis. Le st rilet est g n ralement ins r pendant les r gles pour s'assurer que la patiente n'est pas enceinte, mais il peut tre ins r tout moment du cycle si une grossesse peut tre exclue (95). Le DIU au cuivre-T380A peut tre ins r dans les 5 jours suivant un rapport sexuel non prot g pour une contraception d'urgence efficace 100 %. Il existe peu de donn es sur le traitement efficace de la douleur lors de l'insertion d'un DIU. Une tude randomis e sans insu a sugg r un b n fice avec un gel de lidoca ne 2 % appliqu sur le canal cervical 5 minutes avant l'insertion. D'autres techniques telles que le bloc paracervical n'ont pas t valu es. La pr m dication avec des inhibiteurs oraux de la prostaglandine tels que l'ibuprof ne est fortement conseill e, bien que les preuves de son b n fice avec les DIU modernes soient limit es (96). L'antibioprophylaxie n'est pas b n fique, probablement parce que le risque d'infection pelvienne avec l'insertion d'un DIU est tr s faible. Un vaste essai randomis portant sur 1 985 patients recevant de l'azithromycine par voie orale ou un placebo n'a r v l aucune diff rence dans les taux de retrait du DIU au cours des 90 premiers jours suivant l'insertion et aucune diff rence dans les taux de salpingite (97). Ces femmes n'ont t d pist es pour les MST qu'en fonction de leurs ant c dents personnels. Le d pistage de la gonorrh e et de la chlamydia au moment de l'insertion est recommand pour les adolescents, mais il n'est pas n cessaire d'attendre les r sultats avant l'insertion, car les patients dont les r sultats sont positifs n'ont pas d'effets ind sirables s'ils sont trait s rapidement (98). La MIP, la septic mie puerp rale ou la septic mie post-avortement au cours des 3 derniers mois sont consid r es comme des contre-indications et les patientes atteintes de cervicite purulente doivent tre test es et trait es avant l'insertion. La technique d'insertion est la suivante : 1. Le col de l'ut rus est expos l'aide d'un sp culum. La vo te vaginale et le col de l'ut rus sont nettoy s avec une solution bact ricide, telle qu'une solution contenant de l'iode. 2. La cavit ut rine doit tre mesur e avec un son ut rin. La profondeur de la cavit doit mesurer au moins 6 cm de l'orifice externe. Un ut rus plus petit n'est probablement pas susceptible de tol rer les st rilets actuellement disponibles. 3. L'utilisation d'un tenaculum pour l'insertion est obligatoire pour viter la
Gynécologie de Novak	perforation. Le col de l'ut rus est saisi l'aide d'un tenaculum et doucement tir vers le bas pour redresser l'angle entre le canal cervical et la cavit ut rine. Le st rilet, pr alablement charg dans son ins rateur, est ensuite introduit doucement par le canal cervical. 4. Avec le cuivre T380A, la gaine ext rieure de l'ins reur est retir e sur une courte distance pour lib rer les bras du T et est doucement pouss e vers l'int rieur pour lever le T maintenant ouvert contre le fond d' il. La gaine ext rieure et le stylet int rieur de l'ins reur sont retir s, et les cordes sont coup es pour faire saillie environ 2 cm de l'orifice cervical externe. 5. Le DIU au l vonorgestrel T est ins r quelque peu diff remment du T380A au cuivre. Le tube d'insertion est introduit dans l'ut rus jusqu' ce que la bride coulissante pr r gl e de l'appareil d'insertion se trouve 1,5 2 cm de l'orifice externe du col de l'ut rus. Les bras du dispositif T sont rel ch s vers le haut dans la cavit ut rine, et l'ins rateur est pouss vers le haut en dessous d'eux pour lever le DIU contre le fond de l'ut rus. Chez les femmes nullipares, l'insertion peut tre plus difficile en raison d'un canal cervical plus troit que chez les femmes pares. Une dilatation m canique peut tre n cessaire. Un pr traitement au misoprostol peut tre b n fique dans les insertions difficiles de DIU (99). Si une grossesse intra-ut rine est diagnostiqu e et que les fils du DIU sont visibles, le DIU doit tre retir d s que possible pour pr venir un avortement septique ult rieur, une rupture pr matur e des membranes et une naissance pr matur e (100). Lorsque les fils du st rilet ne sont pas visibles, une chographie doit tre effectu e pour localiser le st rilet et d terminer s'il y a eu expulsion. Si le st rilet est pr sent, il existe trois options de prise en charge : 1. 2. Retrait intra-ut rin du DIU 3 guid par chographie. Poursuite de la grossesse avec le dispositif laiss en place Si la patiente souhaite poursuivre la grossesse, une valuation chographique de l'emplacement du DIU doit tre envisag e (101). Si le DIU n'est pas dans un endroit fundique, l'ablation guid e par chographie l'aide de petites pinces crocodiles peut tre r ussie. Si l'emplacement est fundique, le st rilet doit tre laiss en place. Lorsque la grossesse se poursuit avec un DIU en place, la patiente doit tre avertie des sympt mes d'infection intra-ut rine et doit tre avertie de consulter rapidement pour de la fi vre ou des sympt mes pseudo-grippaux, des crampes abdominales ou des saignements. D s les premiers signes d'infection, une antibioth rapie intraveineuse forte dose doit tre administr e et la grossesse vacu e rapidement. Dur e d'utilisation Les taux annuels de grossesse, d'expulsions et d'expulsions pour raisons m dicales diminuent chaque ann e d'utilisation (102,103). Par cons quent, une femme qui n'a aucun probl me la 5e ann e, par exemple, est tr s peu susceptible d'avoir des probl mes dans les ann es suivantes. Le cuivre T380A est approuv par la FDA pour 10 ans et le l vonorgestrel T pour 5 ans, bien que, comme indiqu pr c demment, de bonnes donn es soutiennent l'utilisation du cuivre T380A pendant 12 ans et du l vonorgestrel T pendant 7 ans (66,86). Choix des appareils Les deux DIU disponibles aux tats-Unis, le T380A au cuivre et le l vonorgestrel T, offrent une protection pendant de nombreuses ann es, ont des taux de grossesse remarquablement bas et r duisent consid rablement le risque de grossesse extra-ut rine. Le l vonorgestrel T r duit la quantit de saignements menstruels et la dysm norrh e. On peut s'attendre ce que le cuivre T380A augmente initialement les saignements menstruels. C'est le moyen le plus efficace de contraception d'urgence. Prise en charge des saignements et des crampes l'aide de dispositifs intra-ut rins La raison m dicale la plus importante invoqu e par les femmes pour demander le retrait d'un st rilet est les saignements et les douleurs pelviennes. Ces sympt mes sont fr quents au cours des premiers mois, mais diminuent. Les anti-inflammatoires non st ro diens sont g n ralement utiles. Lorsque la douleur et le saignement surviennent plus tard, le patient doit tre examin pour d tecter des signes de MIP, d'expulsion partielle du dispositif ou de fibrome intracavitaire. Deux tudes chographiques comparant des femmes pr sentant ces sympt mes apr s 6 mois des femmes sans plaintes h morragiques montrent un d placement vers le bas des DIU dans le canal cervical chez de nombreuses femmes symptomatiques et, dans certains cas, des fibromes intracavitaires (104,105). Lorsque la patiente souhaite continuer avec un st rilet, il est conseill de retirer le dispositif d plac et d'en ins rer un nouveau. Dans les situations o les DIU sont peu co teux et que l' chographie est ch re ou indisponible, la meilleure solution consiste proposer le retrait et le remplacement imm diats du DIU sans preuve chographique
Gynécologie de Novak	de d placement. Les contraceptifs hormonaux sont les st ro des sexuels f minins, les strog nes synth tiques et la progest rone synth tique (progestatif), ou les progestatifs uniquement sans strog ne. Ils peuvent tre administr s sous forme de contraceptifs oraux, de patchs, d'implants et d'injectables. Le contraceptif hormonal le plus largement utilis est la combinaison de contraceptifs oraux contenant la fois des strog nes et des progestatifs. Les contraceptifs oraux combin s peuvent tre monophasiques, avec la m me dose d' strog ne et de progestatif administr s chaque jour, ou multiphasiques, dans lesquels des doses variables de st ro des sont administr es au cours d'un cycle de 21 jours ou de 24 jours. Les CO combin s sont emball s avec 21 comprim s actifs et 7 placebos, ou 24 comprim s actifs et 4 comprim s placebo. L'inclusion de placebos permet l'utilisateur de prendre une pilule par jour sans avoir compter. L'intervalle sans m dicament pendant que l'utilisateur prend les comprim s placebo permet des saignements de privation qui imitent un cycle menstruel de 28 jours. Pour commencer utiliser le CO, l'utilisatrice prend la premi re pilule tout moment du premier jour des r gles jusqu'au dimanche apr s le d but des menstruations, puis commence une nouvelle plaquette d s que la premi re plaquette est termin e. L'intervalle de 7 jours sans m dicament a t la norme pendant des ann es, mais des tudes ont montr qu'un intervalle sans m dicament plus court est suffisant pour d clencher des saignements de privation cycliques et maintenir une meilleure suppression de l'ovulation. Les follicules ovariens m rissent davantage pendant l'intervalle de 7 jours sans m dicament que pendant l'intervalle de 4 jours. Par cons quent, la nouvelle combinaison 24/4 pourrait th oriquement tre plus efficace pour pr venir la grossesse que la combinaison 21/7, mais cela n'a pas t d montr . D'autres variantes de l'administration de CO sont le cycle prolong et les m thodes cycle continu. Les utilisateurs prennent des pilules actives contenant une combinaison strog ne-progestatif pendant 3 mois la fois (cycle prolong ) ou ind finiment pendant un an ou plus (cycle continu). Les utilisateurs qui suivent ces r gimes ont plus de jours impr vus de saignements ou de saignements que ceux qui suivent des cycles de 28 jours au d but, mais deviennent am norrh iques. En cons quence, elles ressentent moins de sympt mes d clench s par le cycle, tels que des maux de t te et des douleurs menstruelles. Les r gimes combin s continus sont pr f r s pour les femmes souffrant de douleurs pelviennes chroniques ou lorsque la dysm norrh e n'est pas soulag e par des contraceptifs oraux pris en cycles de 28 jours (106). Les contraceptifs oraux progestatifs sont pris tous les jours sans interruption. D'autres formes de contraception hormonale comprennent l'administration transdermique avec le patch, les progestatifs injectables, les combinaisons strog nes-progestatif injectables, les implants sous-cutan s qui lib rent des progestatifs et les anneaux vaginaux qui lib rent soit des strog nes-progestatifs, soit des progestatifs seuls (107). Les st ro des sexuels se caract risent par leur affinit pour des r cepteurs sp cifiques d' strog nes, de progest rone ou d'androg nes, et par leurs effets biologiques dans diff rents syst mes (108). Les st ro des sont rapidement absorb s dans l'intestin, mais vont directement dans le foie par la circulation porte, o ils sont rapidement m tabolis s et inactiv s. Par cons quent, de fortes doses de st ro des sont n cessaires lorsqu'ils sont administr s par voie orale. L'ajout du groupe thinyle au carbone 17 de la mol cule st ro de entrave la d gradation par l'enzyme h patique 17-hydroxyst ro de d shydrog nase et permet une activit biologique puissante apr s des doses orales de seulement quelques microgrammes. Progestatifs Les progestatifs sont des compos s synth tiques qui imitent l'effet de la progest rone naturelle mais en diff rent structurellement. Les progestatifs diff rent les uns des autres par leurs affinit s pour les r cepteurs des strog nes, des androg nes et de la progest rone ; leur capacit inhiber l'ovulation ; et leur capacit substituer la progest rone et antagoniser les strog nes. Certains sont directement li s au r cepteur (l vonorgestrel, nor thindrone), tandis que d'autres n cessitent une bioactivation comme, par exemple, le d sogestrel, qui est converti dans l'organisme en son m tabolite actif, l' tonogestrel. Les progestatifs 17-ac toxy (par exemple, l'ac tate de m droxyprogest rone) sont li s par le r cepteur de la progest rone. Le norgestrel existe sous la forme de deux st r oisom res, identifi s comme le dextronorgestrel et le l vonorgestrel. Seul le l vonorgestrel est biologiquement actif. Trois nouveaux progestatifs (norgestimate, d sogestrel et gestod ne) sont consid r s comme plus s lectifs que les autres progestatifs, en ce sens qu'ils ont peu ou pas d'
Gynécologie de Novak	effet androg ne des doses qui inhibent l'ovulation (109). Les CO contenant du norgestimate et du d sogestrel, approuv s par la FDA, et le gestod ne est disponible en Europe. Le gestod ne est un d riv du l vonorgestrel qui est plus puissant que les autres pr parations (c'est- -dire qu'il faut tr s peu de celui-ci pour des effets anti-fertilit ). De m me, la norelgestromine est un m tabolite actif de la norgestimate et plus puissant que le compos d'origine. Il est utilis dans le patch transdermique. La drospir none, un progestatif introduit aux tats-Unis, est un d riv du diur tique spironolactone. Il a une grande affinit pour les r cepteurs de la progest rone, les r cepteurs des min ralocortico des et les r cepteurs des androg nes. Il agit comme un agoniste de la progest rone, mais est un antagoniste min ralocortico de et un antagoniste des androg nes (110). Des tudes comparatives sugg rent une l g re diminution du poids corporel et de la pression art rielle, avec un contr le du cycle et une efficacit contraceptive quivalents, chez les femmes prenant une contraceptive dominante contenant 3 mg de drospir none/30 g d' thinylestradiol par rapport aux femmes prenant une pr paration de 150 g de l vonorgestrel/30 g d' thinylestradiol (EE) (111). Des tudes pilotes portant sur des femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques ont montr un bon contr le du cycle et une r duction des taux d'androg nes sans changement du poids, de la pression art rielle ou du m tabolisme du glucose (112). La FDA a approuv l'OC de 20 g d'EE/3 mg de drospir none pour le trouble dysphorique pr menstruel (TDPM) chez les femmes qui choisissent des contraceptifs oraux pour la contraception. Par rapport un CO avec 30 g EE / 150 g de l vonorgestrel, les femmes prenant la drospir none OC ont eu un meilleur soulagement des sympt mes menstruels, une meilleure am lioration de l'acn , une r duction des affects n gatifs pendant la phase menstruelle et une plus grande sensation de bien- tre (113). Le di nogest, un autre progestatif introduit aux tats-Unis, est associ du val rate d' stradiol, et non de l' thinylestradiol. Il n'est pas encore vident qu'il offre un avantage par rapport aux combinaisons de CO d j commercialis es. L'association di nogest/val rate d' stradiol est aussi efficace que le l vonorgestrel/ thinylestradiol comme contraceptif et dans le traitement des saignements ut rins anormaux (114). Aux tats-Unis, la plupart des contraceptifs oraux contiennent l'un ou l'autre des deux strog nes : le mestranol et l' thinylestradiol (EE). Le mestranol est un EE avec un groupe m thyle suppl mentaire. Il n cessite une bioactivation dans le foie, o le groupe m thyle est cliv , lib rant l'agent actif, EE. Les contraceptifs oraux contenant 35 g d'EE fournissent les m mes taux sanguins d'hormones que les contraceptifs oraux contenant 50 g de m stranol. (115). L' stradiol cypionate et l' stradiol val rate sont des esters du 17- -estradiol naturel galement utilis s pour la contraception. L'ovulation peut tre inhib e par l' strog ne ou par le progestatif seul. Une synergie pharmacologique se manifeste lorsque les deux hormones sont combin es et que l'ovulation est supprim e une dose beaucoup plus faible de chaque agent. Les CO combin s, les patchs et le NuvaRing suppriment l'hormone folliculo-stimulante basale (FSH) et la LH. Ils diminuent la capacit de l'hypophyse synth tiser les gonadotrophines lorsqu'elle est stimul e par la GnRH hypothalamique (116). Les follicules ovariens ne m rissent pas, peu d' stradiol est produit et il n'y a pas de pouss e de LH en milieu de cycle. L'ovulation ne se produit pas, le corps jaune ne se forme pas et la progest rone n'est pas produite. Ce blocage de l'ovulation est li la dose. Les nouveaux CO faible dose ne fournissent pas un bloc aussi dense et permettent des niveaux de base de FSH et de LH un peu plus lev s que les formulations dose plus lev e (117). Cela rend l'ovulation un peu plus susceptible de se produire si les pilules sont oubli es ou si la patiente prend un autre m dicament qui r duit les taux sanguins de st ro des contraceptifs. Une contraception tr s efficace peut tre fournie par le progestatif seul, vitant ainsi les risques d' strog ne. Le mode d'action des contraceptifs progestatifs seuls d pend fortement de la dose du compos (118). Avec de faibles niveaux de progestatif dans le sang, l'ovulation se produira une partie du temps. des taux mod r s de progestatif dans le sang, des taux basaux normaux de FSH et de LH sont pr sents, et une certaine maturation folliculaire peut se produire. des taux sanguins plus lev s, comme on le voit avec DepoProvera, la FSH basale est r duite, et il y a moins d'activit folliculaire, moins de production d' stradiol et pas de pouss e de LH. Le patch (OrthoEvra), qui adh re la peau de l'utilisateur, et le NuvaRing vaginal contiennent tous deux Combinaison contraceptive d'EE et d'un progestatif puissan
Gynécologie de Novak	t. Les deux fournissent une lib ration prolong e des st ro des et entra nent des taux s riques relativement constants qui sont inf rieurs aux niveaux maximaux observ s avec les contraceptifs oraux mais suffisants pour emp cher l'ovulation. Avec les implants sous-cutan s au l vonorgestrel, il y a une certaine maturation folliculaire et une production d' strog nes, mais les niveaux de pointe de LH sont faibles et l'ovulation est souvent inhib e. Au cours de la premi re ann e d'utilisation, on estime que l'ovulation se produit dans environ 20 % des cycles. La proportion de cycles ovulatoires augmente avec le temps, probablement en raison de la baisse de la lib ration d'hormones. la quatri me ann e d'utilisation, 41 % des cycles sont ovulatoires. Le progestatif plus puissant lib r par l'implant d' tonogestrel est encore plus efficace pour pr venir l'ovulation (119). Les m canismes d'action des progestatifs faible dose comprennent des effets sur la glaire cervicale, l'endom tre et la motilit des trompes. La glaire cervicale peu abondante et s che qui se produit chez les femmes utilisant des implants inhibe la migration des spermatozo des dans les voies sup rieures. Les progestatifs diminuent les niveaux de r cepteurs nucl aires d' strog nes, diminuent les r cepteurs de la progest rone et induisent l'activit de l'enzyme 17-hydroxyst ro de d shydrog nase, qui m tabolise le 17- -estradiol naturel (118). La lib ration prolong e offerte par les implants contraceptifs permet une contraception tr s efficace des taux sanguins de st ro des relativement faibles. La figure 10.6 illustre les taux sanguins attendus de st ro des avec des implants, des injectables et des contraceptifs oraux. Un m canisme suppl mentaire de contraception a t d couvert avec l'antiprogest rone mif pristone (RU486). Dans le cycle normal, il y a une petite quantit de production de progest rone par le follicule juste avant l'ovulation. Cette progest rone semble essentielle l'ovulation, car si la mif pristone est administr e avant l'ovulation, celle-ci peut tre retard e de plusieurs jours (120,121). Efficacit de la contraception hormonale Lorsqu'ils sont utilis s r guli rement, les contraceptifs oraux combin s ont des taux de grossesse aussi bas que 2 3 pour 100 femmes par an. Les contraceptifs oraux progestatifs sont moins efficaces que les pr parations combin es d' strog nes et de progestatifs, les meilleurs r sultats tant de 3 4 grossesses pour 100 femmes-ann es. Toutes les m thodes sont susceptibles de provoquer des erreurs de l'utilisateur. par cons quent, il peut y avoir une diff rence de 10 fois entre les meilleurs r sultats et les r sultats chez les utilisateurs typiques de CO. Les progestatifs et les implants injectables sont beaucoup moins sujets aux erreurs de l'utilisateur que les CO. La diff rence entre les meilleurs r sultats et les r sultats chez les utilisateurs typiques est faible et est comparable aux taux de grossesse apr s la st rilisation tubaire (tableau 10.2). Les taux de grossesse avec le patch OrthoEvra et le NuvaRing taient quivalents ceux des CO ; cependant, comme il est plus facile d'utiliser ces m thodes de mani re coh rente, des tudes de plus grande envergure pourraient bien d montrer de meilleurs r sultats pour les utilisateurs typiques qu'avec les CO (122,123). Les taux de grossesse typiques avec DMPA sont plus faibles. Les implants sous-cutan s ont les taux les plus bas de toutes les m thodes contraceptives hormonales. Le taux actuel d'ob sit en Europe et aux tats-Unis est de 30% et ne cesse d'augmenter. La plupart des tudes sur l'efficacit contraceptive ont intentionnellement exclu les femmes ob ses, de sorte que les informations disponibles sont limit es. Les femmes ob ses ne sont pas moins susceptibles que les autres femmes de tomber enceintes, mais elles pr sentent un risque accru de complications de la grossesse (124). Une revue syst matique de la contraception hormonale pour les femmes en surpoids et ob ses n'a trouv que sept tudes pertinentes (125). Les femmes en surpoids et ob ses semblent pr senter un risque similaire ou l g rement plus lev de grossesse avec des contraceptifs oraux. Le risque attribuable est minime (124). L'efficacit de l'AMPR ne semble pas tre r duite chez les femmes plus lourdes. Une possible augmentation des grossesses a t signal e chez les utilisatrices du patch contraceptif pesant plus de 90 kg. Les femmes plus lourdes utilisant l'anneau vaginal Figure 10.6 Repr sentation sch matique des profils pharmacocin tiques attendus des progestatifs administr s dans diff rentes formulations. (D'apr s Landgren BM. M canisme d'action des gestag nes. Int J Gynaecol Obstet 1990 ; 32:95-110, avec permission.) n'a pas eu d'augmentation du nombre de grossesses. Peu de femmes lourdes ont t tudi es avec l'implant l' tonogestrel, car les tudes excluaient les femmes dont le poids corporel tait sup rieur 130% du poids corporel id al. Le taux de grossesse sem
Gynécologie de Novak	ble augmenter avec le poids chez les femmes utilisant les implants de l vonorgestrel 70 kg ou plus, mais il reste faible. Il n'y a eu aucune grossesse dans aucun groupe de poids au cours des 3 premi res ann es d'utilisation dans une grande tude (125,126). Thrombose veineuse Les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux contenant des strog nes courent un risque accru de thrombose veineuse et de thromboembolie. Normalement, le syst me de coagulation maintient un quilibre dynamique entre les syst mes procoagulants et anticoagulants. Les strog nes affectent les deux syst mes d'une mani re li e la dose. Pour la plupart des femmes, la fibrinolyse (anticoagulation) est augment e autant que la coagulation, maintenant l' quilibre dynamique des niveaux accrus de production et de destruction du fibrinog ne (127,128) (Fig. 10.7). Des tudes plus anciennes ont port sur des femmes pr sentant ce qui est maintenant consid r comme des contre-indications l'utilisation de contraceptifs hormonaux contenant des strog nes : thrombose ant rieure, maladie vasculaire pr existante, maladie coronarienne, cancers et traumatisme grave (127,128). Les contraceptifs oraux faible dose actuels ont un effet moins mesurable sur le syst me de coagulation, et les facteurs fibrinolytiques augmentent au m me rythme que les facteurs procoagulants. Les contraceptifs oraux faible dose d' strog ne (30 35 g EE) r duisent le risque d' v nement thromboembolique par rapport aux contraceptifs oraux dose plus lev e (50 g d' strog ne) (129) (tableau 10.5). Une tr s vaste tude danoise a montr pour la premi re fois que Les CO combin s avec 20 g d' thinylestradiol ont une r duction suppl mentaire de 18 % du risque de thrombose par rapport 30 40 g de CO apr s ajustement en fonction de la dur e d'utilisation (130). Les contraceptifs oraux contenant uniquement de la progest rone et le dispositif intra-ut rin lib rant du l vonorgestrel n' taient pas associ s la thrombose veineuse. Figure 10.7 quilibre dynamique de l'h mostase. (D'apr s Winkler UH, Buhler K, Schlinder AE. L' quilibre dynamique de l'h mostase : implications pour le risque d'utilisation de contraceptifs oraux. Dans : Runnebaum B, Rabe T, Kissel L, eds. Contraception f minine et r gulation de la fertilit masculine. Dans la s rie Advances in Gynecological and Obstetric Research. Confort, Angleterre : Parthenon Publishing Group, 1991 : 85-92, avec autorisation.) Le risque absolu de thrombose veineuse profonde tait fortement influenc par l' ge, passant de 1,84 pour 10 000 femmes g es de 15 19 ans 6,59 pour 10 000 chez les femmes g es de 45 49 ans avec des utilisateurs actuels, des anciens utilisateurs et des jamais utilisateurs combin s. Avec tous les types de contraceptifs oraux combin s, le taux absolu global de thrombose veineuse profonde tait de 6,29 pour 10 000 femmes-ann es chez les utilisatrices actuelles de contraceptifs oraux, contre 3,01 chez les non-utilisatrices, ce qui donne un rapport de taux ajust de 2,83 (intervalle de confiance [IC] 95 %, 2,65-3,01) (tableau 10.6). Il s'agit d'un risque absolu plus lev que les 3 pour 10 000 ann es-femmes estim s pr c demment et peut refl ter, entre autres, l'utilisation de meilleurs moyens pour diagnostiquer la thrombose veineuse profonde (131). Cette tude bas e sur la population comprend toutes les femmes danoises g es de 15 49 ans, l'exclusion des femmes ayant re u un diagnostic de cancer ou de maladie cardiovasculaire diagnostiqu avant l'intervalle d' tude. Le risque de thrombose tait le plus lev au cours de la premi re ann e d'utilisation et a diminu par la suite (tableau 10.6). Thrombophilie Les changements dans le syst me de coagulation sont d tectables chez toutes les femmes, y compris celles qui prennent des contraceptifs oraux faible dose ; Certaines femmes sont g n tiquement pr dispos es la thrombose lorsqu'elles sont confront es la grossesse ou l'administration d' strog nes exog nes. Les femmes pr sentant des d ficiences h r ditaires en antithrombine III, en prot ine C ou en prot ine S courent un risque tr s lev de thrombose pendant la grossesse ou l' strog noth rapie, mais elles repr sentent une tr s faible proportion des utilisatrices potentielles de contraceptifs oraux. Une variation beaucoup plus courante, le facteur V de Leiden existe dans 3 5 % des Tableau 10.5 Dose d' strog ne contraceptif oral et risque de thrombose veineuse profonde aRisque de base utilis pour calculer le risque pour des doses plus lev es. D'apr s Gerstman BB, Piper JM, Tomita DK, et al. La dose contraceptive orale et le risque de thrombose veineuse profonde. Am J Epidemiol 1991 ; 133:32-37, avec permission. Tableau 10.6 Taux bruts d'incidence et rapports de taux ajust s de thrombose veineuse chez les femmes utilisant diff rents types de contraception hormonale CO, contraceptif oral ; DIU, dispositif intra-ut rin. a Ajust en fonction de l'utilisation actuelle des contracepti
Gynécologie de Novak	fs oraux, de l'ann e civile et du niveau d'instruction. b Ajust en fonction de l' ge, de l'ann e civile et du niveau d'instruction. D'apr s Lidegaard O, Lokkegaard E, Svendsen AL, et al. Contraception hormonale et risque de thromboembolie veineuse : tude nationale de suivi. BMJ 2009 ; 339 :b2890 [Tableau I la page 3], avec permission. Population caucasienne. Il code pour une mutation d'un acide amin dans la prot ine du facteur V, inhibant le clivage de la prot ine par la prot ine C activ e, qui est une tape essentielle dans le maintien de l' quilibre entre la coagulation et la fibrinolyse (109,132). Le risque d'un premier pisode thromboembolique chez les femmes utilisant des contraceptifs oraux tait de 2,2 pour 10 000 femmes-ann es pour les femmes sans mutation du facteur V et de 27,7 pour 10 000 femmes-ann es pour les femmes porteuses de la mutation (133). Le tabagisme n'a pas affect ce risque. Il existe des diff rences ethniques prononc es dans la pr sence de cette mutation. L'all le de Leiden se trouve chez 3% 5% des Blancs, mais est rare chez les Africains, les Asiatiques, les Am rindiens, les Esquimaux et les Polyn siens (134). Une mutation similaire est trouv e dans le g ne de la prothrombine en position 20210 et est d crite comme la prothrombine G20210A. Cette mutation se produit chez 3% de la population europ enne et est fortement associ e la thrombose veineuse chez les femmes prenant des contraceptifs oraux (135). De nombreuses autres conditions g n tiques pr disposant la thrombose ont t d crites. La grossesse est un d fi encore plus grand pour les femmes atteintes de malformations h r ditaires de l'anticoagulation (136). Une femme qui subit un v nement veineux pendant qu'elle utilise des contraceptifs oraux doit tre valu e minutieusement apr s s' tre r tablie. L' valuation doit comprendre au minimum la mesure des taux d'antithrombine III, de prot ine C et de prot ine S, de la r sistance la prot ine C activ e, de l'homocyst ine s rique, de la mutation du facteur V de Leiden, de la mutation de la prothrombine G20210A et du d pistage du syndrome des antiphospholipides. Il ne faut pas supposer que la contraception hormonale tait la seule cause de l' pisode thrombotique. Le d pistage syst matique pour toutes les femmes avant de prescrire une contraception hormonale n'est pas justifi car une contraception efficace serait refus e 5% des femmes caucasiennes, et seul un petit nombre d'embolies pulmonaires mortelles seraient vit es (137,138). Il est fortement recommand de d pister les femmes ayant des ant c dents personnels ou familiaux de thrombose veineuse profonde avant de commencer une contraception hormonale contenant des strog nes ou une grossesse. Les femmes d j diagnostiqu es comme ayant le facteur V de Leiden ne devraient pas recevoir de contraceptifs contenant des strog nes, c'est- -dire la pilule, le patch ou l'anneau. Plusieurs tudes ont r v l un risque accru de thrombose veineuse lorsque les utilisateurs de contraceptifs oraux contenant les nouveaux progestatifs d sogestrel ou gestod ne associ s 20 30 gd d'EE ont t compar s aux utilisateurs de l vonorgestrel associ aux m mes doses d' strog ne (115). Une controverse s'en est suivie. Il est probable que les biais attrition des susceptibles , s lection adverse et biais de l'utilisateur sain expliquent l'augmentation apparente de la thrombose. La plupart des cas de thrombose veineuse attribuables aux contraceptifs oraux surviennent au cours des premiers mois d'utilisation (116). Si l'on compare les nouveaux utilisateurs aux femmes qui prennent d j des contraceptifs oraux pendant un certain temps sans incident, on constatera une augmentation apparente avec le nouveau produit qui est artificiel. Les m decins peuvent pr sumer que les nouveaux m dicaments sont plus s rs et les prescrire de mani re s lective aux femmes pr sentant des facteurs de risque. D'autres tudes n'ont pas r solu cette controverse. Heinemann et ses coll gues n'ont trouv aucune diff rence dans le risque de thrombose chez les utilisateurs de contraceptifs oraux contenant du d sogestrel ou du gestod ne par rapport aux utilisateurs de contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs dans une vaste tude de cas survenus entre 2002 et 2006 en Autriche (139). En revanche, le groupe de Lidegaard en Su de et le groupe de van Hylckama Vlieg aux Pays-Bas ont signal un risque accru avec les nouveaux progestatifs (130,140). Les cardiopathies isch miques et les accidents vasculaires c r braux taient les principales causes de d c s attribu es l'utilisation de contraceptifs oraux dans le pass . On sait que les principaux d terminants du risque sont l'avancement en ge et le tabagisme (141). Avec les contraceptifs oraux forte dose utilis s dans les ann es 1980, le tabagisme a eu un effet profond sur le risque. Les femmes fumant 25 cigarettes ou plus par jour pr sentaient un risque 30 fois plus lev d'infarctus du myocarde si elles
Gynécologie de Novak	utilisaient des contraceptifs oraux, par rapport aux non-fumeuses n'utilisant pas de contraceptifs oraux (142). L'utilisation des contraceptifs oraux est devenue plus s re parce que la plupart des femmes prennent des pilules faible dose et parce que les m decins prescrivent de mani re s lective, excluant les femmes pr sentant des facteurs de risque cardiovasculaires majeurs. Une tr s vaste tude men e aux tats-Unis a confirm l'innocuit des contraceptifs oraux tels qu'ils sont actuellement prescrits. Au total, 187 femmes g es de 15 44 ans ayant subi un infarctus du myocarde confirm ont t identifi au cours de 3,6 millions d'ann es-femmes d'observation dans le programme de soins m dicaux Kaiser Permanente en Californie de 1991 1994. Il s'agit d'un taux de 3,2 pour 100 000 ann es-femmes (143). Presque tous les utilisateurs ont pris des CO contenant moins de 50 g d'EE. Apr s ajustement pour tenir compte de l' ge, de la maladie, du tabagisme, de l'origine ethnique et de l'indice de masse corporelle, le risque d'infarctus du myocarde n'a pas t augment par l'utilisation de contraceptifs oraux (rapport des cotes [RC], 1,14 ; IC 95 %, 0,27 4,72). Parmi les victimes d'une crise cardiaque, 61 % fumaient ; seulement 7,7 % taient des utilisateurs actuels de CO. Dans une tude ult rieure, les m mes chercheurs ont regroup les r sultats de l' tude californienne avec une tude similaire de l' tat de Washington. Les r sultats ont t les m mes. Les utilisateurs actuels de contraceptifs oraux faible dose n'avaient pas de risque accru d'infarctus du myocarde apr s ajustement pour les principaux facteurs de risque et facteurs sociod mographiques (144). L'utilisation ant rieure de contraceptifs oraux n'augmente pas le risque d'infarctus du myocarde ult rieur (145). Ces observations sont tay es par une autre tude prospective bas e sur la population. L'utilisation de contraceptifs oraux et l'infarctus du myocarde ont t tudi s de mani re prospective chez 48 321 femmes g es de 30 49 ans s lectionn es au hasard dans la r gion de soins de sant d'Uppsala en Su de (146). Il n'y avait aucune association entre l'utilisation actuelle ou pass e de contraceptifs oraux et l'infarctus du myocarde. La plupart des utilisateurs actuels prenaient des pilules d' strog ne faible dose (d finies comme moins de 50 g d' thinylestradiol ou moins de 75 g de mestranol) avec des progestatifs de deuxi me ou de troisi me g n ration, plus de la moiti taient g s de 35 ans ou plus et 26 % taient des fumeurs de cigarettes actuels. Dans les ann es 1970, l'utilisation de contraceptifs oraux semblait tre li e au risque d'accident vasculaire c r bral h morragique et thrombotique, mais ces tudes n'ont pas pris en compte les facteurs de risque pr existants (147). Une forme rare d'insuffisance c r brovasculaire, la maladie de Moyamoya, est li e l'utilisation de contraceptifs oraux, en particulier chez les fumeurs de cigarettes (148). Les donn es actuelles montrent qu'il n'y a aucun risque d'accident vasculaire c r bral chez les femmes qui sont par ailleurs en bonne sant et qui utilisent des pilules faible dose. Une tude a identifi tous les patients du programme de soins m dicaux Kaiser Permanente g s de 15 44 ans qui ont subi un accident vasculaire c r bral mortel ou non mortel en Californie de 1991 1994 (149). L'hypertension, le diab te, l'ob sit , le tabagisme actuel et l'origine ethnique noire taient fortement associ s au risque d'accident vasculaire c r bral, mais ni l'utilisation actuelle ni l'utilisation pass e de contraceptifs oraux n' taient associ es l'accident vasculaire c r bral. Une tude de l'Organisation mondiale de la sant portant sur des cas de 1989 1993 dans 17 pays d'Europe et du monde en d veloppement comprenait des femmes prenant des contraceptifs oraux forte dose et des contraceptifs oraux faible dose. Les femmes europ ennes utilisant des contraceptifs oraux faible dose n'avaient aucun risque accru d'accident vasculaire c r bral, thrombotique ou h morragique. Ceux qui prenaient des contraceptifs oraux dose plus lev e pr sentaient un risque mesurable (150,151). Dans les pays en d veloppement, les femmes pr sentaient une augmentation modeste apparente du risque, mais cette constatation a t attribu e des facteurs de risque existants non d tect s. Une autre tude europ enne a r v l un risque d'accident vasculaire c r bral moins lev avec les pilules faible dose qu'avec les pilules plus anciennes et forte dose, et ce risque tait moindre si la tension art rielle du patient tait v rifi e avant de commencer les contraceptifs oraux. Les femmes qui fument et celles qui souffrent d'hypertension et de diab te courent un risque accru de maladie cardiovasculaire, qu'elles utilisent ou non des contraceptifs oraux. La question importante est de savoir si le risque est encore accru s'ils utilisent des contraceptifs oraux faible dose et, dans l'affirmative, dans quelle mesure. L'
Gynécologie de Novak	tude de l'Organisation mondiale de la sant d crite ci-dessus donne un aper u : les fumeurs prenant des contraceptifs oraux avaient sept fois plus de risque d'accident vasculaire c r bral isch mique (thrombotique) que les fumeurs qui n'utilisaient pas de contraceptifs oraux, et les femmes hypertendues avaient un risque 10 fois plus lev si elles prenaient des contraceptifs oraux, mais un risque cinq fois plus lev si elles ne le faisaient pas (150). De m me, une tude danoise a r v l que les femmes atteintes de diab te avaient un risque d'accident vasculaire c r bral cinq fois plus lev , qui passait 10 fois si elles prenaient des contraceptifs oraux (152). Ces donn es ne se limitaient pas aux CO faible teneur en strog nes. Les donn es sugg rent que, bien que le risque soit principalement d termin par la condition pr disposante hypertension, diab te ou tabagisme le risque peut tre amplifi par l'utilisation de contraceptifs oraux, m me lorsque les contraceptifs oraux sont faible dose. Ces observations ont t confirm es dans une revue syst matique r cente (153). Les femmes hypertendues utilisant des contraceptifs oraux combin s strog ne-progestatif (COC) pr sentaient un risque plus lev d'accident vasculaire c r bral isch mique et d'infarctus aigu du myocarde que les femmes hypertendues n'utilisant pas de COC. La pratique actuelle aux tats-Unis de limiter les contraceptifs hormonaux contenant des strog nes par les femmes de plus de 35 ans aux non-fumeuses sans autres facteurs de risque de maladie vasculaire est prudente (7). Les contraceptifs oraux ont un effet li la dose sur la pression art rielle. Avec les anciennes pilules forte dose, on pouvait s'attendre ce que jusqu' 5 % des patients aient une pression art rielle sup rieure 140/90 mm Hg. On pense que le m canisme est une augmentation du substrat de r nine induite par les strog nes chez les individus sensibles. Les pilules faible dose ont des effets minimes sur la pression art rielle, mais la surveillance de la pression art rielle est recommand e pour d tecter une r ponse idiosyncrasique occasionnelle. L' strog ne oral seul n'a pas d'effet ind sirable sur le m tabolisme du glucose, mais les progestatifs pr sentent un antagonisme de l'insuline (154). Des formulations de contraceptifs oraux plus anciennes avec des doses plus lev es de progestatifs produisaient des tests de tol rance au glucose anormaux avec des taux d'insuline lev s chez le patient moyen. L'effet sur le m tabolisme du glucose, similaire l'effet sur les lipides, est li la puissance androg ne du progestatif et sa dose. Les androg nes et les strog nes ont des effets concurrents sur la lipase h patique, une enzyme h patique essentielle au m tabolisme des lipides. Les strog nes abaissent les lipoprot ines de basse densit (LDL) et l vent les lipoprot ines de haute densit (HDL), des changements qui devraient r duire le risque d'ath roscl rose (155). Les androg nes et les progestatifs androg nes peuvent antagoniser ces changements b n fiques, r duisant les HDL et augmentant les niveaux de LDL. Les strog nes augmentent les taux de triglyc rides. Les formulations faible dose ont un effet ind sirable minimal sur les lipides, et les nouvelles formulations (avec le d sogestrel et le norgestimate comme progestatif) produisent des changements potentiellement b n fiques en augmentant le HDL et en abaissant le LDL (156,157). Bien que les valeurs moyennes d'un grand groupe ne montrent que de petits changements lipidiques avec l'utilisation des contraceptifs oraux actuels, un patient occasionnel peut avoir des effets exag r s. Les femmes dont les valeurs lipidiques sont sup rieures la moyenne avant le traitement sont plus susceptibles de pr senter des anomalies pendant le traitement (156). Les contraceptifs oraux peuvent produire des changements dans une grande vari t de prot ines synth tis es par le foie. L' strog ne contenu dans les CO augmente la globuline circulante qui se lie la thyro de, affectant ainsi les tests de la fonction thyro dienne bas s sur la liaison, l'augmentation des niveaux totaux de thyroxine (T4) et la diminution de l'absorption de la r sine de triiodothyronine (T3). Les r sultats des tests r els de la fonction thyro dienne, tels que mesur s par les tests de T4 libre et d'iode radioactif, sont normaux (158). Les CO combin s du cancer de l'endom tre et du cancer de l'ovaire r duisent le risque de cancer de l'endom tre et de cancer de l'ovaire ult rieurs (159,160). L'utilisation de contraceptifs oraux pendant deux ans r duit le risque de cancer de l'endom tre de 40 %, et 4 ans ou plus d'utilisation r duisent le risque de 60 %. Les preuves de cet avantage continuent de s'accumuler (161). Une r duction de 50 % du risque de cancer de l'ovaire chez les femmes qui ont pris des contraceptifs oraux pendant 3 4 ans et une r duction de 80 % apr s 10 ans ou plus d'utilisation ont t signal es (162). Il y avait un certain avantage av
Gynécologie de Novak	ec aussi peu que 3 11 mois d'utilisation. Un examen de toutes les tudes disponibles dans le monde publi es en anglais jusqu'en 2008 a conclu que le risque de cancer de l'ovaire diminuait de 20% pour chaque 4 ans d'utilisation et tait galement observ pour les porteurs des mutations BRCA1 et 2. Le b n fice a persist pendant au moins 30 ans apr s la derni re utilisation (163). Une r duction similaire du risque de cancer de l' pith lium de l'ovaire a t constat e dans une tude prospective men e en Norv ge et en Su de, avec un risque de tumeur limite galement r duit. Les contraceptifs oraux combin s contenant moins de 50 g d'EE, ou moins de 100 g de mestranol et des doses r duites de progestatif, offraient autant de protection que les pilules dose plus lev e (164). Les pilules d'EE faible dose de 20 g d'aujourd'hui n'ont pas t tudi es s par ment. Qu'ils fournissent ou non la m me chose l'avantage n'est pas prouv ; cependant, les contraceptifs progestatifs offriraient une r duction du risque quivalente celle des contraceptifs oraux combin s (165). Cancer du col de l'ut rus Il peut y avoir une faible association entre l'utilisation de contraceptifs oraux et le cancer du col de l'ut rus. Une revue syst matique de 28 tudes pid miologiques portant sur le cancer du col de l'ut rus chez les utilisatrices de contraceptifs oraux par rapport celles qui n'en avaient jamais consomm a rapport des risques relatifs r sum s de 1,1 (IC 95 %, 1,1-1,2) apr s moins de 5 ans d'utilisation de la pilule, de 1,6 (1,4-1,7) chez les utilisatrices de contraceptifs oraux et de 2,2 (1,9-2,4) apr s 10 ans ou plus (166). Une mise jour de 2007 par ces m mes auteurs a fait tat d'un risque relatif combin de 1,9 (IC 95 %, 1,69 2,13) pour le cancer invasif du col de l'ut rus ou la CIN3/carcinome in situ (CIS) avec 5 ans ou plus d'utilisation de CO. Le risque a diminu apr s l'arr t de l'utilisation et, au bout de 10 ans, il est revenu celui des utilisateurs qui n'ont jamais consomm . Trop peu d'entre eux avaient utilis des pilules progestatives pour tirer une conclusion quant leur effet. Pour les progestatifs injectables, le risque relatif a tr s l g rement augment 1,22 (IC 95 %, 1,01 1,46), ce qui n' tait que statistiquement significatif (167). Les critiques de ces tudes ont fait valoir que la causalit n'est pas prouv e parce que peu d'entre eux contr lent de mani re ad quate les facteurs comportementaux cl s des partenaires, l'utilisation de la contraception de barri re et l'ad quation du d pistage du cancer du col de l'ut rus (168). Les facteurs de risque importants du cancer du col de l'ut rus sont les rapports sexuels pr coces et l'exposition au VPH. Les femmes qui ont utilis des contraceptifs oraux ont g n ralement commenc des relations sexuelles un plus jeune ge que les femmes qui n'ont pas utilis de contraceptifs oraux et, dans certaines tudes, d clarent avoir eu plus de partenaires. Ces facteurs augmentent le risque de contracter le VPH, le facteur de risque le plus important pour le cancer du col de l'ut rus. tant donn que les contraceptifs de barri re r duisent le risque de cancer du col de l'ut rus, l'utilisation de choix alternatifs pour la contraception aggrave la difficult d' tablir une association avec l'utilisation de contraceptifs oraux seuls (169). La pr sence de VPH de types 16 ou 18 est associ e une augmentation de 50 fois du risque de l sions pr n oplasiques du col de l'ut rus (170). Les ad nocarcinomes du col de l'ut rus sont rares, ils ne sont pas aussi facilement d tect s que d'autres l sions par la cytologie cervicale de d pistage, et leur incidence semble augmenter. Une tude a r v l un doublement du risque d'ad nocarcinome avec l'utilisation de contraceptifs oraux qui augmentait avec la dur e d'utilisation, atteignant un risque relatif de 4,4 si l'utilisation totale de contraceptifs oraux d passait 12 ans (171). Les r sultats de cette tude ont t ajust s en fonction des ant c dents de verrues g nitales, du nombre de partenaires sexuels et de l' ge au premier rapport sexuel. Un autre r sum des tudes cas-t moins qui comprend des tests de d pistage du VPH. Les types 16 ou 18 du VPH taient pr sents chez 82 % des patients, ce qui entra nait un risque relatif de 81,3 (IC 95 %, 42,0-157,1) pour la maladie. Les cofacteurs identifi s avec l'ad nocarcinome comprenaient l'utilisation long terme d'une contraception hormonale. L'utilisation d'un dispositif intra-ut rin tait associ e une r duction du risque relatif de 0,41 (IC 95 %, 0,18-0,93) (172). On estime que l'utilisation de la contraception hormonale par les femmes g es de 20 30 ans augmente l'incidence du cancer du col de l'ut rus (tout cancer du col de l'ut rus ou CIN3/CIS) diagnostiqu l' ge de 50 ans, de 7,3 8,3 pour 1 000 femmes dans les pays moins d velopp s et de 3,8 4,5 dans les pays d velopp s (172). L'utilisation de contraceptifs oraux est, tout au plus, un facteur mineur dan
Gynécologie de Novak	s la causalit du cancer du col de l'ut rus ; ces r sultats soulignent la n cessit de vacciner contre le VPH et de fournir un d pistage du cancer du col de l'ut rus dans le monde entier. Pour r duire les risques, il faut conseiller aux femmes qui ne sont pas dans des relations mutuellement monogames d'utiliser des m thodes de barri re en plus de la contraception hormonale. Cancer du sein Il existe un grand nombre de publications contradictoires sur la relation entre l'utilisation de contraceptifs oraux et le cancer du sein (173). Aucune augmentation du risque global n'est observ e la suite de l'utilisation de contraceptifs oraux, mais certaines tudes ont montr que le risque peut augmenter chez les femmes qui ont utilis des contraceptifs oraux avant leur premi re grossesse terme, qui ont utilis des contraceptifs oraux pendant de nombreuses ann es, qui sont nulligravides, qui sont jeunes au moment du diagnostic ou qui continuent d'utiliser des contraceptifs oraux dans la quarantaine. Une m ta-analyse de 54 tudes sur le cancer du sein et l'utilisation de contraceptifs hormonaux a r analys les donn es de 53 297 femmes atteintes d'un cancer du sein et de 100 239 t moins de 25 pays, ce qui repr sente environ 90 % des donn es pid miologiques disponibles dans le monde ce moment-l (174). L'utilisation actuelle de contraceptifs oraux tait associ e une augmentation du risque relatif tr s faible, mais statistiquement stable de 24 % (1,24 ; IC 95 %, 1,15-1,33). Le risque a rapidement diminu apr s l'arr t, passant 16 % 1 4 ans apr s l'arr t et 7 % 5 9 ans apr s l'arr t. Le risque a disparu 10 ans apr s l'arr t du tabac (risque relatif, 1,01 ; IC 95 %, 0,96-1,05). Les r sultats ne diff raient pas de mani re significative selon le groupe ethnique, l'histoire reproductive ou les ant c dents familiaux. Depuis la publication de la m ta-analyse, les tudes subs quentes n'ont r v l aucune augmentation du risque. Une tude cas-t moins portant sur 4 575 femmes atteintes d'un cancer du sein et 4 682 t moins g s de 35 64 ans vivant dans cinq villes des tats-Unis ont conclu que le risque de cancer du sein n'augmentait pas chez les utilisateurs actuels ou pass s de contraceptifs oraux et n'augmentait pas avec une utilisation prolong e ou plus lev e d' strog nes CO (175). Ni les ant c dents familiaux de cancer du sein ni le fait de commencer l'utiliser un jeune ge n' taient associ s un risque accru. Une tude similaire men e en Su de a compar 3 016 femmes g es de 50 74 ans atteintes d'un cancer du sein invasif avec 3 263 t moins du m me cancer Avantages pour la sant des contraceptifs oraux ge. Aucune relation n'a t trouv e entre l'utilisation ant rieure de contraceptifs oraux et le cancer du sein (176). L'effet de la dose d'hormone a t explor dans une tude am ricaine de 2008 portant sur 1 469 femmes atteintes d'un cancer du sein appari es par la race, l' ge et le quartier des t moins communautaires. Les enqu teurs ont ensuite administr des questionnaires et effectu des tests BRCA1 et 2. Les sujets qui ont commenc utiliser des contraceptifs oraux pendant ou apr s 1975 ont t consid r s comme ayant utilis des pilules faible dose. La d finition de faible dose n'a pas t pr cis e. Ni l'utilisation globale de contraceptifs oraux ni l'utilisation de contraceptifs oraux faible dose n' taient associ es au risque de cancer du sein, dans l'ensemble du groupe ou dans un sous-ensemble. Les femmes atteintes de BRCA1 ou 2 n'avaient pas de taux plus lev s de cancer, qu'elles soient utilisatrices ou non-utilisatrices de CO (177). La controverse sur l'association entre le cancer du sein et l'utilisation de contraceptifs oraux risque de se poursuivre. La meilleure information disponible est qu'il y a peu ou pas de connexion. Les contraceptifs oraux ont t impliqu s comme cause d'ad nomes b nins du foie. Ces tumeurs hormonales peuvent provoquer une h morragie mortelle. Ils r gressent g n ralement lorsque l'utilisation du CO est arr t e ; Le risque est li une utilisation prolong e (178). Les tumeurs sont rares ; Environ 30 cas pour 1 million d'utilisateurs par an ont t pr dits avec des formulations plus anciennes. On peut supposer que les nouveaux produits faible dose pr sentent moins de risques. Un lien avec le carcinome h patique a t propos . Ce cancer est troitement associ aux infections chroniques par les h patites B et C et est g n ralement observ dans les foies cirrhotiques. Il existe des rapports de cas de carcinome h tatocellulaire chez de jeunes femmes sans facteurs de risque autres que l'utilisation long terme de CO (179). Une vaste tude men e dans six pays d'Europe n'a r v l aucune association entre l'utilisation de contraceptifs oraux et le cancer du foie ult rieur (180). Une revue syst matique a recherch des preuves de dommages associ s l'utilisation de contraceptifs hormonaux chez les femmes d j risque en raison d'une maladie du foie (1

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