Split (1)

train · 20.6k rows

Title stringclasses 18 values	Content stringlengths 30 5k ⌀
Gynécologie de Novak	e et du site d'injection et au manque de disponibilit d'une pompe appropri e aux tats-Unis. Apr s l'ovulation, un soutien de la phase lut ale est n cessaire et peut tre fourni avec de l'hCG, de la progest rone ou la poursuite du traitement par GnRH. Pour les femmes atteintes d'IOP manifeste ( galement connu sous le nom d'insuffisance ovarienne pr matur e, comme indiqu ci-dessus), il n'y a pas de preuves solides sugg rant qu'un traitement peut augmenter les chances de conception avec des ovocytes autologues (85). Les traitements qui ont t essay s comprennent l'induction de l'ovulation avec du clomif ne ou de la gonadotrophine, un pr traitement avec un agoniste de l' strog ne ou de l'hormone de lib ration des gonadotrophines forte dose suivi d'une prise en charge expectative ou d'une stimulation des gonadotrophines, une hormonoth rapie dose standard suivie d'une gonadotrophine et un pr traitement aux corticost ro des suivi d'une gonadotrophine. Administration de d hydro piandrost rone (DHEA) est sugg r pour les femmes atteintes d'IOP (149). Il n'est pas certain que les avantages observ s dans les rapports pr liminaires r sisteront l' preuve du temps. Si le POI est diagnostiqu alors qu'une patiente a encore un stock important d'ovocytes, la pr servation de la fertilit pourrait tre envisag e si la patiente n'est pas en mesure d'envisager la conception au moment du diagnostic. Dans la plupart des cas, les patientes atteintes d'am norrh e prolong e ne sont pas diagnostiqu es un moment o un nombre important d'ovocytes capables sur le plan reproductif sont pr sents. La pr servation de la fertilit est une option pour les patients sur le point de subir une chimioth rapie gonadotoxique ou si un patient est connu (par exemple, sur la base des ant c dents familiaux) comme tant risque de POI. Les embryons ou les ovocytes peuvent tre cryoconserv s. Il y a plus d'exp rience mondiale avec la cryoconservation des embryons. Des am liorations se produisent dans les techniques de cryoconservation des ovocytes et des tissus ovariens (150,151). Les patientes atteintes de POI qui souhaitent une grossesse auront dans la plupart des cas de fortes chances d'avoir un enfant avec l'aide du don d'ovocytes. Les ovocytes des donneuses peuvent tre pr lev s apr s l'induction de l'ovulation, f cond s avec le sperme du p re d'intention et transf r s dans l'ut rus de la receveuse apr s que l'endom tre ait t pr par de mani re appropri e avec de l' strog ne et de la progest rone. Une pr occupation particuli re est justifi e pour les femmes atteintes du syndrome de Turner qui semblent avoir une mortalit maternelle d'au moins 2% (58). Une rupture de l'aorte peut se produire m me si un chocardiogramme ne montre pas de dilatation (152). Il est sugg r que toutes les femmes atteintes du syndrome de Turner subissent une valuation cardiaque compl te, y compris une IRM cardiaque dans un centre sp cialis en imagerie cardiovasculaire, et que la grossesse soit contre-indiqu e si la patiente pr sente une maladie cardiovasculaire cong nitale connue (par exemple, une valve aortique bicuspide ou une coarctation aortique) ou si la taille de l'aorte est sup rieure 2 cm/m2 (153). 1. Hoffman B, Bradshaw K. Pubert retard e et am norrh e. Semin Reprod Med 2003 ; 4:353 362. 2. Le comit de pratique de la Soci t am ricaine de m decine de la reproduction. valuation actuelle de l'am norrh e. Fertil Steril 2008 ; 90 :S219 S225. 3. Rosen GF, Kaplan B, Lobo RA. Fonction menstruelle et hirsutisme chez les patientes atteintes de dysg n sie gonadique. Obstet Gynecol 1988 ; 17:677 680. 4. Turner HH. Syndrome d'infantilisme, de cou palm cong nital et de cubitus-valgus. Endocrinologie 1938 ; 23:566 574. 5. Leppig KA, Disteche CM. Anneau X et autres anomalies structurelles du chromosome X : inactivation X et ph notype. Semin Reprod Med 2001 ; 19:147 157. 6. Bondy CA, Groupe d' tude sur le syndrome de Turner. Soins aux filles et aux femmes atteintes du syndrome de Turner : une ligne directrice du groupe d' tude du syndrome de Turner. J Clin Endocrinol Metab 2007 ; 92:10 25. 7. Therman E, Susman B. La similitude des effets ph notypiques provoqu s par la d l tion de Xp et Xq chez la femelle humaine : une hypoth se. Hum Genet, 1990 ; 85:175 183. 8. Zinn AR, Tonk VS, Chen Z, et al. Preuve d'un ou de plusieurs locus du syndrome de Turner Xp11.2-p22.1. Am J Hum Genet 1998 ; 63:1757 1766. 9. Schmidt M, Du Sart D. Les disparitions fonctionnelles du chromosome X influencent la s lection cellulaire et donc le mod le d'inactivation X chez les femelles avec des translocations X-autosomes quilibr es : une revue de 122 cas. Am J Med Genet 1992 ; 42:161 169. 10. Ferguson-Smith, M.A. Corr lations caryotype-ph notype dans la dysg n sie gonadique et leur incidence sur la pathogen se des malformations. J Med Genet 1965 ; 2:142 155. 11. Hawkins JR. Analyse mutationnelle de SRY chez les femelles XY. Hum Mutat 1993 ; 2:347 350. 12.
Gynécologie de Novak	Timmreck L, Reindollar R. Probl mes contemporains de l'am norrh e primaire. Obstet Gynecol Clin North Am 2003 ; 30:287 302. 13. Jorgensen PB, Kjartansd ottir KR, Fedder J. Soins aux femmes atteintes de caryotype XY : une ligne directrice de pratique clinique. Fertil Steril 2010 ; 94:105 115. 14. Foster JW, Dominguez-Steglich MA, Guioli S, et al. Dysplasie campom lique et inversion du sexe autosomique caus es par des mutations dans un g ne li SRY. Nature, 1994 ; 372:525 530. 15. Wagner T, Wirth J, Meyer J, et al. L'inversion sexuelle autosomique et la dysplasie campom lique sont caus es par des mutations dans et autour du g ne SOX9 li SRY. Cellule, 1994 ; 79:1111 1120. 16. Zanaria E, Bardoni B, Dabovic B, et al. Duplications Xp et inversion sexuelle. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1995 ; 350:291 296. 17. Cotinot C, Pailhoux E, Jaubert F, et al. G n tique mol culaire de la d termination du sexe. Semin Reprod Med 2002 ; 20:157 167. 18. Barbaux S, Niaudet P, Gubler MC, et al. Les mutations du site d' pissage du donneur dans le WTI sont responsables du syndrome de Frasier. Nat Genet, 1997 ; 17:467 470. 19. MacLaughlin DT, Donahoe PK. M canismes de la maladie : d termination et diff renciation du sexe. N Engl J Med 2004 ; 350:367 378. 20. Achermann JC, Ito M, Hindmarsh PC, et al. Une mutation dans le g ne codant pour le facteur st ro dog nique-1 provoque une inversion sexuelle XY et une insuffisance surr nale chez l'homme. Nat Genet, 1999 ; 22:125 126. 21. Warne GL, Kanumakala S. Endocrinologie mol culaire de la diff renciation sexuelle. Semin Reprod Med 2002 ; 20:169 179. 22. Damiani D, Guedes DR, Fellous M, et al. Syndrome d'Ullrich-Turner : pertinence de la recherche de fragments de chromosome Y. J Pediatr Endocrinol 1999 ; 12:827 831. 23. Osipova GR, Karmanov ME, Kozlova SI, et al. D tection par PCR de s quences sp cifiques de Y chez les patients atteints du syndrome d'Ullrich-Turner : implications cliniques et limites. Am J Med Genet 1998 ; 76:283 287. 24. Bose HS, Sugawara T, Strauss J, et al. La physiopathologie et la g n tique de l'hyperplasie lipo de cong nitale des surr nales. N Engl J Med 1996 ; 335:1870 1878. 25. Touraine P, Beau I, Gougeon A, et al. Nouvelles mutations naturelles d'inactivation du r cepteur de l'hormone folliculo-stimulante : corr lations entre la fonction du r cepteur et le ph notype. Mol Endocrinol 1999 ; 13:1844 1854. 26. Adashi EY, Hennebold JD. M canismes de la maladie : mutations d'un seul g ne entra nant un dysfonctionnement de la reproduction chez les femmes. N Engl J Med 1999 ; 340:709 718. 27. Goldsmith O, Soloman DH, Horton R. Hypogonadisme et exc s de min ralocortico des : le syndrome de carence en 17-hydroxylase. N Engl J Med 1967 ; 277:673 677. 28. Zirilli L, Rochira V, Diazzi C, et al. Mod les humains de carence en aromatase. J Steroid Biochem Molecular Biol 2008 ; 109:212 218. 29. Bulun SE. Revue clinique 78 : d ficit en aromatase chez la femme et l'homme : auriez-vous pr dit les ph notypes ? J Clin, Endocrinol Metab, 1996 ; 81:867 871. 30. Mullis PE, Yoshimura N, Kuhlmann B, et al. D ficit en aromatase chez une femme h t rozygote compos e pour deux nouvelles mutations ponctuelles du g ne P450arom : impact des strog nes sur l'hypogonadisme hypergonadotrope, les ovaires multikystiques et la densitom trie osseuse chez l'enfant. J Clin Endocrinol Metab 1997 ; 82:1739 1745. 31. Latronico AC, Anasti M, Arnhold I, et al. R sistance testiculaire et ovarienne l'hormone lut inisante caus e par des mutations inactivatrices du g ne r cepteur de l'hormone lut inisante. N Engl J Med 1996 ; 334:507 512. 32. Mutations naturelles du g ne du r cepteur de l'hormone lut inisante affectant la reproduction. Semin Reprod Med 2000 ; 18:17 20. 33. Tapanainen JS, Vaskivup T, Aittomaki K, et al. Inactivation des mutations des r cepteurs FSH et dysfonctionnement gonadique. Mol Cell Endocrinol 1998 ; 145:129 135. 34. Barrett A, Nicholls J, Gibson B. Effets tardifs de l'irradiation corporelle totale. Radiother Oncol 1987 ; 9:131 135. 35. Ahmed SR, Shalet SM, Campbell RH, et al. L sions gonadiques primaires apr s le traitement des tumeurs c r brales dans l'enfance. J Pediatr 1983 ; 103:562 565. 36. Fechner A, Fong S, McGovern P. Une revue du syndrome de Kallmann : g n tique, pathophysiologie et prise en charge clinique. Obstet Gynecol Sur 2008 ; 63:189 194. 37. Banna M. Craniopharyngioma : bas sur 160 cas. Br J Radiol 1976 ; 49:206 223. 38. Thomsett JJ, Conte FA, Kaplan SL, et al. R sultat endocrinien et neurologique dans le craniopharyngiome infantile : examen du traitement efficace chez 42 patients. J Pediatr 1980 ; 97:728 735. 39. Peterson RE, Imperato-McGinley J, Gautier T, et al. Pseudohermaphrodisme masculin d un d ficit en st ro des 5 r ductase. Am J Med 1977 ; 62:170 191. 40. Cohen DP. valuation mol culaire du r cepteur de l'hormone de lib ration des gonadotrophines. Semin Reprod Med 2000 ; 18:11 16. 41. Beran
Gynécologie de Novak	ova M, Oliveira LM, Bedecarrats GY, et al. Pr valence, spectre ph notypique et modes de transmission des mutations des r cepteurs de l'hormone de lib ration des gonadotrophines dans l'hypogonadisme hypogonadotrope idiopathique. J Clin Endocrinol Metab 2001 ; 86:1580 1588. 42. Layman LC, Lee EJ, Peak DB, et al. Bref rapport : pubert retard e et hypogonadisme caus s par des mutations du g ne de la sous-unit de l'hormone folliculo-stimulante (b ta). N Engl J Med 1997 ; 337:607 611. 43. Matthews CH, Borgato S, Beck-Peccoz P. Am norrh e primaire et infertilit dues une mutation de la sous-unit b ta de l'hormone folliculo-stimulante. Nat Genet 1993 ; 5:83 86. 44. Kulin HE, Bwibo N, Mutie D, et al. Excr tion de gonadotrophines pendant la pubert chez les enfants malnutris. J Pediatr 1984 ; 105:325 328. 45. Cumming DC, barres d'armature RW. Exercice de la fonction reproductive chez les femmes. Am J Intern Med 1983 ; 4:113 125. 46. Ferraris J, Saenger P, Levine L, et al. Retard de la pubert chez les hommes atteints d'insuffisance r nale chronique. Kidney Int 1980 ; 18:344 350. 47. Siris ES, Leventhal BG, Vaitukaitis JL. Effets de la leuc mie infantile et de la chimioth rapie sur la pubert et la fonction reproductive chez les filles. N Engl J Med 1976 ; 294:1143 1146. 48. Copeland KC, Underwood LE, Van Wyk JJ. Tabagisme et arr t pubertaire. P diatrie 1980 ; 96:1079 1080. 49. Patton ML, Woolf. Hyperprolactin mie et pubert retard e : un rapport de trois cas et leur r ponse au traitement. P diatrie 1983 ; 71:572 575. 50. Asherson RA, Jackson WPU, Lewis B. Anomalies du d veloppement associ es la calcification hypothalamique apr s une m ningite tuberculeuse. BMJ 1965 ; 2:839 843. 51. Alper MM, Garner PR, Seibel MM. Insuffisance ovarienne pr matur e. j Reprod Med 1986 ; 8:699 708. 52. Davajan V, Kletzky OA. Am norrh e primaire : organes g nitaux externes f minins ph notypiques. Dans : Mishell DR, Davajan V, Lobo RA, eds. Infertilit , contraception et endocrinologie de la reproduction. 3e d. Cambridge, MA : Blackwell Scientific Publications, 1991 : 356-371. 53. Lichter AS, Wara WM, Sheline GE, et al. Le traitement des craniopharyngiomes. Int J Radiat Oncol 1977 ; 2:675 683. 54. Wara WM, Fellows FC, Sheline GE, et al. Radioth rapie pour les tumeurs pin ales et les germinomes suprasellaires. Radiologie 1977 ; 124:221 223. 55. Koenig MP, Suppinger K, Leichti B. L'hyperprolactin mie comme cause de pubert retard e : traitement r ussi avec la bromocriptine. J Clin Endocrinol Metab 1977 ; 45:825 828. 56. NH dor . Troubles du comportement alimentaire l'adolescence : quel est le r le de l'hormonoth rapie substitutive ? Curr Opinion Obstet Gynecol 2007 ; 19:434 439. 57. Rosen GF, Vermesh M, d'Ablain GG, et al. L' valuation endocrinologique d'un v ritable hermaphrodite 45X. Am J Obstet Gynecol 1987 ; 157:1272 1273. 58. Karnis MF, Zimon AE, Lalwani SI, et al. Le risque de d c s pendant la grossesse obtenu gr ce au don d'ovocytes chez les patientes atteintes du syndrome de Turner : une enqu te nationale. Fertil Steril 2003 ; 80:498 501. 59. Buttram VC Jr, Gibbons WE. Anomalies m ll riennes : une proposition de classification. Fertil Steril 1979 ; 32:40 46. 60. Laufer MR. Absence cong nitale du vagin : la recherche de la solution parfaite. Quand et par quelle technique un vagin doit-il tre cr ? Curr Opin Obstet Gynecol 2002 ; 14:441 444. 61. Fore SR, Hammond CB, Parker RT, et al. Urologie et anomalies g nitales chez les patientes pr sentant une absence cong nitale du vagin. Obstet Gynecol 1975 ; 46:410 416. 62. Gell JS. Anomalies m ll riennes. Semin Reprod Med 2003 ; 21:375 388. 63. Griffin JE, Edwards C, Madden JD, et al. Absence cong nitale du vagin. Ann Intern Med 1976 ; 85:224 236. 64. Cramer DW, Goldstein DP, Fraer C, et al. Ag n sie vaginale (syndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser) associ e la mutation N314D de la galactose-1-phosphate uridyl transf rase (GALT). Mol Hum Reprod 1996 ; 2:145 148. 65. Klein SM, Garcia CR. Le syndrome d'Asherman : une critique et une revue actuelle. Fertil Steril 1973 ; 24:722 735. 66. Suttan C, Lumbroso S, Paris F, et al. Troubles de l'action des androg nes. Semin Reprod Med 2002 ; 20:217 224. 67. McPhaul MJ. Mutations des r cepteurs aux androg nes et insensibilit aux androg nes. Mol Cell Endocrinol 2002 ; 198:61 67. 68. Amrhein JA, Meyer WJ III, Jones HW Jr, et al. Insensibilit aux androg nes chez l'homme : preuve d'h t rog n it g n tique. Proc Natl Acad, Sci, tats-Unis, 1976 ; 73:891 894. 69. Rock JA. D veloppement anormal du vagin. Semin Reprod Endocrinol 1986 ; 4:1 28. 70. Frank RT. La formation d'un vagin artificiel. Am J Obstet Gynecol 1938 ; 35:1053 1055. 71. Rock JA, Zacur HA, Diugi AM, et al. Succ s de la grossesse apr s correction chirurgicale de l'hymen imperfor et du septum vaginal transverse complet. Obstet Gynecol 1982 ; 59:448 451. 72. Williams EA. Ag n sie ut rovaginale. Ann R Coll Surg Engl
Gynécologie de Novak	1976 ; 58:266 277. 73. Ingram JN. Le tabouret de v lo dans le traitement de l'ag n sie vaginale et de la st nose : un rapport pr liminaire. Am J Obstet Gynecol 1982 ; 140:867 873. 74. McIndoe A. Le traitement de l'absence cong nitale et de l' tat oblit rant du vagin. F. J. Plast Surg 1950 ; 2:254 267. 75. Rock JA, Breech LL. Chirurgie des anomalies des canaux M ull riens. Dans : Rock JA, Jones HW, eds. La gyn cologie op ratoire de TeLinde. 10e d. Philadelphie, Pennsylvanie : JB Lippincott, Williams et Wilkins, 2008. 76. Conte FA, Grumbach MM. Pathogen se, classification, diagnostic et traitement des anomalies sexuelles. Dans : De Groot LJ, ed. Endocrinologie. Philadelphie, Pennsylvanie : WB Saunders, 1989 : 1810-1847. 77. Manuel M, Katayama KP, Jones HW Jr. L' ge d'apparition des tumeurs gonadiques chez les patients intersexu s avec un chromosome Y. Am J Obstet Gynecol 1976 ; 124:293 300. 78. Doody KM, Carr BR. Amenorrhea. Obstet Gynecol Clin North Am 1990 ; 17:361 387. 79. Bulletins du Comit de la pratique de l'ACOG Gyn cologie. Bulletin de pratique de l'ACOG n 108 : syndrome des ovaires polykystiques. Obstet Gynecol 2009 ; 114:936 949. 80. Le groupe d'atelier de consensus sur le SOPK parrain par l'ESHRE/ASRM Rotterdam. Consensus r vis de 2003 sur les crit res de diagnostic et les risques long terme pour la sant li s au syndrome des ovaires polykystiques. Fertil Steril 2004 ; 81:19 23. 81. Klibanski, A. Pratique clinique. Prolactinomes. N Engl J Med 2010 ; 362:1219 1226. 82. Nelson LM. Pratique clinique. Insuffisance ovarienne primaire. N Engl J Med 2009 ; 360:606 614. 83. Insuffisance ovarienne primaire : un terme plus pr cis pour d signer l'insuffisance ovarienne pr matur e. Clin Endocrinol 2008 ; 68:499 509. 84. Barres d'armature RW, Connolly HV. Caract ristiques cliniques des jeunes femmes atteintes d'am norrh e hypergonadotrope. Fertil Steril 1990 ; 53:804 810. 85. van Kasteren YM, Schoemaker J. Insuffisance ovarienne pr matur e : une revue syst matique des interventions th rapeutiques pour restaurer la fonction ovarienne et obtenir une grossesse. Mise jour de Hum Reprod 1999 ; 5:483 492. 86. Singh RP, Carr DH. L'anatomie et l'histologie des embryons et des f tus humains XO. Anat Rec 1966 ; 155:369 383. 87. Tartaglia N, Howell S, Sutherland A, et al. Une revue de la trisomie X (47,XXX). Orphanet J Rare Dis 2010;5:8. 88. Krauss CM, Tarskoy RN, Atkins L, et al. Insuffisance ovarienne pr matur e familiale due une d l tion interstitielle du bras long du chromosome X. N Engl J Med 1987 ; 317:125 131. 89. Bione S, Sala C, Manzini C, et al. Un homologue humain du g ne diaphane de Drosophila melanogaster est perturb chez une patiente atteinte d'insuffisance ovarienne pr matur e : preuve de la fonction conserv e dans l'ovogen se et implications pour la st rilit humaine. Am J Hum Genet 1998 ; 62:533 541. 90. Pruiett RL, Ross JL, Zinn AR. Cartographie physique de neuf points de rupture de translocation Xq et identification de XPNPEP2 en tant que g ne candidat l'insuffisance ovarienne pr matur e. Cytogenet Cell Genet 2000 ; 89:44 50. 91. DiPasquale E, Beck-Peccoz P, Persani L. Insuffisance ovarienne hypergonadotrope associ e une mutation h r ditaire du g ne de la prot ine morphog n tique de perte d'hormone 15 (BMP15). Am J Hum Genet 2004 ; 75:106 111. 92. Nishi Y, Hamamoto K, Kafiyama M, et al. Le syndrome de Perrault : rapport clinique et revue. Am J Med Genet 1988 ; 31:623 629. 93. Crisponi L, Deiana M, Loi A, et al. Le facteur de transcription putatif FOXL2 est mut dans le syndrome de bl pharophimosis/ptosis/epicanthus infus. Nat Genet, 2001 ; 27:159 166. 94. Mattison DR, Evan MI, Schwimmer WB. Insuffisance ovarienne pr matur e familiale. Am J Hum Genet 1984 ; 36:1341 1348. 95. Simpson JL. H t rog n it g n tique et ph notypique dans l'insuffisance ovarienne : aper u des g nes candidats s lectionn s. Ann N Y Acad Sci 2008 ; 1135:146 154. 96. Skillern A, Rajkovic A. D veloppements r cents dans l'identification des d terminants g n tiques de l'insuffisance ovarienne pr matur e. Sex Dev 2008 ; 2:228 243. 97. Wittenberger MD, Hagerman RJ, Sherman SL, et al. La pr mutation et la reproduction de FMR1. Fertil Steril 2007 ; 87:456 465. 98. Stillman RJ, Schinfeld JS, Schiff I, et al. Insuffisance ovarienne chez les survivantes long terme d'une tumeur maligne infantile. Am J Obstet Gynecol 1981 ; 139:62 66. 99. Larsen EC, Muller J, Schmiegelow K, et al. R duction de la fonction ovarienne chez les survivants long terme d'un cancer infantile trait par radioth rapie et chimioth rapie. J Clin Endocrinol Metab 2003 ; 88:5307 5314. 100. Whitehead E, Shalet SM, Blackledge G, et al. L'effet de la chimioth rapie combin e sur la fonction ovarienne chez les femmes trait es pour la maladie de Hodgkin. le cancer, 1983 ; 52:988 993. 101. Waxman JH, Ahmed R, Smith D, et al. Incapacit pr server la fertilit chez les patients atteints de la malad
Gynécologie de Novak	ie de Hodgkin. Cancer Chemother Pharmacol 1987 ; 19:159 162. 102. Morrison JC, Givens JR, Wiser WL, et al. Omyophorite des oreillons : une cause d'insuffisance ovarienne pr matur e. Fertil Steril 1975 ; 26:655 659. 103. Santoro N, Fan M, Maslow B, Schoenbaum E. Les femmes et l'infection par le VIH : les pr mices d'une crise de la quarantaine. Maturitas 2009 ; 64:160 164. 104. Williams DJ, Connor P, Ironside JW. Oophorite pr m nopausique cytom galovirus. Histopathologie 1990 ; 16:405 407. 105. Bakalov VK, Anasti JN, Calis KA, et al. L'omyophorite auto-immune en tant que m canisme de dysfonctionnement folliculaire chez les femmes atteintes d'insuffisance ovarienne pr matur e spontan e 46,XX. Fertil Steril 2005 ; 84:958 965. 106. Ophorite auto-immune chez l'adolescent. Ann N Y Acad Sci 2008 ; 1135:118 122. 107. Mignot MH, Shoemaker J, Kleingel M, et al. Insuffisance ovarienne pr matur e. I : l'association avec l'auto-immunit . Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1989 ; 30:59 66. 108. Jones GS, de Moraes-Ruehsen M. Un nouveau syndrome d'am norrh e associ un hypergonadotropisme et un appareil folliculaire ovarien apparemment normal. Am J Obstet Gynecol 1969 ; 104:597 600. 109. Kim MH. Syndrome des ovaires r sistants aux gonadotrophines en association avec l'am norrh e secondaire. Am J Obstet Gynecol 1974 ; 120:257 263. 110. de Moraes-Ruehsen M, Blizzard RM, Garcia-Bunuel R, et al. Auto-immunit et insuffisance ovarienne. Am J Obstet Gynecol 1972 ; 112:693 703. 111. Kaufman FR, Kogut MD, Donnell GN, et al. Hypogonadisme hypergonadotrope chez les patientes atteintes de galactos mie. N Engl J Med 1981 ; 304:994 998. 112. Cramer DW, Harlow BL, Barbieri RL, et al. L'activit de la galactose1-phosphate uridyltransf rase associ e l' ge la m nopause et aux ant c dents reproductifs. Fertil Steril 1989 ; 51:609 615. 113. Reindollar RH, Novak M, Tho SP. Am norrh e de l'adulte : une tude de 262 patients. Am J Obstet Gynecol 1986 ; 155:531 543. 114. Perkins RB, Hall JE, Martin KA. L' tiologie, la fonction menstruelle ant rieure et les sch mas de perturbation neuro-endocrinienne comme indicateurs pronostiques de l'am norrh e hypothalamique. Hum Reprod 2001 ; 16:2198 2205. 115. Genazzani AR, Petragtia F, DeRamundo BM, et al. Corr lats neuroendocriniens de l'am norrh e li e au stress. Ann N Y Acad Sci 1991 ; 626:125 129. 116. Warren MP, Voussoughian F, Geer EB, et al. Am norrh e hypothalamique fonctionnelle : hypoleptin mie et troubles de l'alimentation. J Clin Endocrinol Metab 1999 ; 84:873 877. 117. Welt CK, Chan JL, Bullen J, et al. Leptine humaine recombinante chez les femmes atteintes d'am norrh e hypothalamique. N Engl J Med 2004 ; 351:987 997. 118. Herzog DB, Copeland PM. Troubles de l'alimentation. N Engl J Med 1985 ; 313:295 303. 119. Mehler PS. Pratique clinique : boulimie nerveuse. N Engl J Med 2003 ; 349:875 881. 120. Gordon CM. Am norrh e hypothalmique fonctionnelle. N Engl J Med 2010 ; 363:365 371. 121. Desouza MJ, Metzger DA. Dysfonctionnement reproductif chez les patients am norrh iques, sportifs et anorexiques : une revue. Med Sci Sports Exerc 1991 ; 23:995 1007. 122. Frisch RE, McArthur JW. Cycles menstruels : la graisse comme d terminant du poids minimum pour la taille n cessaire leur maintien ou leur apparition. Science, 1974 ; 185:949 995. 123. Aberrations nutritionnelles et endocrino-m taboliques chez les athl tes am norrh siques. J Clin Endocrinol Metab 1997 ; 81:4301 4309. 124. Highet R. Am norrh e athl tique : mise jour sur l' tiologie, les complications et la prise en charge. Sports Med 1989 ; 7:82 108. 125. Medlej R, Laboaccaro JM, Berta P, et al. D pistage du g ne d terminant le sexe d riv de Y SRY chez 40 patients atteints du syndrome de Turner. J Clin Endocrinol Metab 1992 ; 75:1289 1292. 126. Newell-Price J. Diagnostic/diagnostic diff rentiel du syndrome de Cushing : un examen des meilleures pratiques. Meilleure pratique Res Clin Endocrinol Metab 2009 ; 23 :S5 S14. 127. Andersen AE, Ryan GL. Troubles de l'alimentation dans la population de patients obst tricaux et gyn cologiques. Obstet Gynecol 2009 ; 114:1353 1367. 128. Schardein JL. Anomalies cong nitales et hormones pendant la grossesse : une revue clinique. T ratologie 1980 ; 22:251 270. 129. Resseguie LJ, Hick JF, Bruen JA, et al. Malformations cong nitales chez la prog niture expos e in utero des progestatifs, comt d'Olmsted, Minnesota, 1936-1974. Fertil Steril 1985 ; 43:514 519. 130. Barres d'armature RW. Insuffisance ovarienne pr matur e. Obstet Gynecol 2009 ; 113:1355 1363. 131. Soci t nord-am ricaine de la m nopause. Utilisation d' strog nes et de progestatifs chez les femmes m nopaus es : nonc de position 2010 de la North American Menopause Society. M nopause 2010 ; 17:242 255. 132. Cusan L, Dupont A, Gomez JL, et al. Comparaison du flutamide et de la spironolactone dans le traitement de l'hirsutisme : un essai contr l randomis . Fertil Ster
Gynécologie de Novak	il 1994 ; 61:281 287. 133. Belisle S, Love EJ. Efficacit clinique et innocuit de l'ac tate de cyprot rone dans l'hirsutisme s v re : r sultats d'une tude canadienne multicentrique. Fertil Steril 1986 ; 46:1015 1020. 134. Rittmaster RS. Le finast ride. N Engl J Med 1994 ; 330:120 125. 135. Prix TM. Finast ride pour l'hirsutisme : il existe une nouvelle approche pour traiter l'hirsutisme, mais est-elle meilleure ou m me aussi efficace que la th rapie conventionnelle ? Contemp Obstet Gynecol 1999 ; 44:73 84. 136. van Santbrink EJP, Eijkemans MJ, Laven JSE, et al. Algorithmes conventionnels d'induction de l'ovulation adapt s aux patientes dans l'infertilit anovulatoire. Tendance Endocrinol Metabol 2005 ; 16:381 389. 137. Whittemore AS, Harris R, Itnyre J, et al. Caract ristiques relatives au risque de cancer de l'ovaire : analyse collaborative de 12 tudes cas-t moins am ricaines. Am J Epidemiol 1992 ; 136:1184 1203. 138. Rossing MA, Daling JR, Weiss NL, et al. Tumeurs ovariennes dans une cohorte de femmes infertiles. N Engl J Med 1994 ; 331:771 776. 139. Venn A, Watson L, Lumley J, et al. Incidence des cancers du sein et de l'ovaire apr s infertilit et f condation in vitro. Lancet 1995 ; 346:995 1000. 140. Mosgaard BJ, Lidegaard O, Kjaer SK, et al. Infertilit , m dicaments de fertilit et cancer invasif de l'ovaire : une tude cas-t moins. Fertil Steril 1997 ; 67:1005 1012. 141. Brinton LA, Moghissi K, Scoccia B. Induction de l'ovulation et risque de cancer. Fertil Steril 2005 ; 83:261 274. 142. Comit de pratique de la Soci t am ricaine de m decine de la reproduction. Utilisation du citrate de clomif ne chez les femmes. Fertil Steril 2006 ; 86 :S187 S193. 143. McClamrock HD, Adashi EY. Induction de l'ovulation. I. Utilisation appropri e du citrate de clomif ne. Patiente, 1988 ; 13:92 106. 144. Rust LA, Israel R, Mishell DR Jr. Un r gime th rapeutique individualis et gradu pour le citrate de clomif ne. Am J Obstet Gynecol 1974 ; 120:785 790. 145. Lobo RA, Granger LR, Davajan V, et al. Un r gime prolong de citrate de clomif ne chez les femmes qui ne r pondent pas au traitement standard. Fertil Steril 1982 ; 37:762 766. 146. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, et al. Le clomif ne, la metformine ou les deux pour l'infertilit dans le syndrome des ovaires polykystiques. N Engl J Med 2007 ; 356:551 566. 147. Creanga AA, Bradley HM, McCormick C, et al. Utilisation de la metformine dans le syndrome des ovaires polykystiques : une m ta-analyse. Obstet Gynecol 2008 ; 111:959 968. 148. Polyzos NP, Tzioras S, Badawy AM, et al. Inhibiteurs de l'aromatase pour l'infertilit f minine : une revue syst matique de la litt rature. Reprod Biomed Online 2009 ; 19:456 471. 149. Mamas L, Mamas E. Insuffisance ovarienne pr matur e et d hydro piandrost rone. Curr Opin Obstet Gynecol 2009 ; 21:306 308. 150. Noyes N, Porcu E, Borini A. Plus de 900 b b s n s par cryoconservation d'ovocytes sans augmentation apparente des anomalies cong nitales. Reprod Biomed Online 2009 ; 18:769 776. 151. Oktay K, Oktem O. Cryoconservation et transplantation ovariennes pour la pr servation de la fertilit pour des indications m dicales : rapport d'une exp rience en cours. Fertil Steril 2010 ; 93:762 768. 152. Boissonnas CC, Davy C, Bornes M, et al. Un d pistage cardiovasculaire et un suivi minutieux des femmes atteintes du syndrome de Turner avant et pendant la grossesse sont n cessaires pour pr venir la mortalit maternelle. Fertil Steril 2009;91:929.e5 e7. 153. Bondy C, Rosing D, Reindollar R. Risques cardiovasculaires de grossesse chez les femmes atteintes du syndrome de Turner. Fertil Steril 2009 ; 91 : E31 E32. C. Matthew Peterson L'hyperandrog nie se pr sente le plus souvent sous la forme d'un hirsutisme, qui r sulte g n ralement d'un exc s d'androg nes li des anomalies de la fonction de l'ovaire ou des glandes surr nales. En revanche, la virilisation est rare et indique une l vation marqu e des taux d'androg nes. La cause la plus fr quente d'hyperandrog nie et d'hirsutisme est le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Il n'y a que deux crit res majeurs pour le diagnostic du SOPK : l'anovulation et la pr sence d'une hyperandrog nie telle qu' tablie par des moyens cliniques ou de laboratoire. Les patients atteints du SOPK pr sentent fr quemment une r sistance l'insuline et une hyperinsulin mie. Les contraceptifs oraux combin s (CO) diminuent la production d'androg nes surr naliens et ovariens et r duisent la croissance des cheveux chez pr s des deux tiers des patientes hirsute. tant donn que l'hyperinsulin mie semble jouer un r le dans l'anovulation associ e au SOPK, le traitement par des sensibilisants l'insuline peut modifier l' quilibre endocrinien vers l'ovulation et la grossesse, seul ou en combinaison avec d'autres modalit s de traitement. l'exclusion des cas d' tiologie iatrog ne ou factice, les formes ind pendantes de l'hormone adr nocorticotrope du syndrome de Cus
Gynécologie de Novak	hing sont d'origine surr nale. Les tumeurs surr nales sont g n ralement tr s importantes au moment o le syndrome de Cushing se manifeste. L'hyperplasie cong nitale des surr nales est transmise sur le mode autosomique r cessif. Le d ficit en 21-hydroxylase est responsable de plus de 90% des cas d'hyperplasie surr nalienne r sultant d'un d ficit en enzyme surr nale. Les patients pr sentant un hirsutisme s v re, une virilisation ou des signes r cents et rapides d'exc s d'androg nes n cessitent une investigation minutieuse pour d tecter la pr sence d'un n oplasme s cr tant des androg nes. Les tumeurs de l'ovaire sont les tumeurs productrices d'androg nes les plus fr quentes. L' l vation de la prolactine peut provoquer une am norrh e ou une galactorrh e. L'am norrh e sans galactorrh e est associ e une hyperprolactin mie chez environ 15% des femmes. Chez les patients atteints la fois de galactorrh e et d'am norrh e, environ les deux tiers auront une hyperprolactin mie ; Parmi ceux-ci, environ un tiers auront un ad nome hypophysaire. Chez plus d'un tiers des femmes atteintes d'hyperprolactin mie, une anomalie radiologique compatible avec un microad nome (>1 cm) est retrouv e. Parce que les niveaux d'hormone stimulant la thyro de (TSH) sont sensibles aux niveaux excessifs ou d ficients d'hormones thyro diennes circulantes, et parce que la plupart des troubles de l'hyperthyro die et de l'hypothyro die sont li s un dysfonctionnement de la glande thyro de, les niveaux de TSH sont utilis s pour d pister ces troubles. Les anomalies thyro diennes les plus courantes chez les femmes, les troubles thyro diens auto-immuns, repr sentent les effets combin s des multiples anticorps produits. L'hypothyro die primaire s v re est associ e une am norrh e ou une anovulation. La triade classique de l'exophtalmie, du goitre et de l'hyperthyro die dans la maladie de Graves est associ e des sympt mes d'hyperthyro die. Les troubles endocriniens les plus fr quemment rencontr s chez les patientes gyn cologiques sont ceux li s des perturbations de l'apparition r guli re de l'ovulation et des menstruations qui l'accompagnent. Les plus r pandus sont ceux caract ris s par un exc s d'androg nes, souvent avec une r sistance l'insuline, y compris ce qui est sans doute l'endocrinopathie la plus courante chez les femmes, le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). D'autres affections conduisant un dysfonctionnement ovulatoire, l'hirsutisme ou la virilisation, ainsi que des troubles courants de l'hypophyse et de la thyro de associ s des anomalies de la reproduction, sont examin es dans ce chapitre. L'hyperandrog nie se pr sente le plus souvent sous la forme d'un hirsutisme, qui r sulte d'un exc s d'androg nes li des anomalies de la fonction de l'ovaire ou des glandes surr nales, une augmentation constitutive de l'expression des effets androg nes au niveau de l'unit pilo-s bac e, ou une combinaison des deux. En revanche, la virilisation est rare et indique une l vation marqu e des taux d'androg nes. Une tumeur de l'ovaire ou des glandes surr nales qui peut tre b nigne ou maligne provoque souvent une virilisation. L'hirsutisme, la manifestation la plus fr quente de l'exc s d'androg nes chez les femmes, est d fini comme une croissance excessive des cheveux terminaux dans une distribution masculine. Il s'agit en particulier des poils de la ligne m diane, des favoris, de la moustache, de la barbe, de la poitrine ou des poils intermammaires, ainsi que des poils de l'int rieur de la cuisse et du milieu du bas du dos entrant dans la r gion interfessi re. La r ponse de l'unit pilo-s bac e aux androg nes dans ces zones sensibles aux androg nes transforme les poils vellus (fins, non pigment s, courts) normalement pr sents en poils terminaux (grossiers, raides, pigment s et longs). Les effets des androg nes sur les cheveux varient en fonction de r gions sp cifiques de la surface du corps. Les cheveux qui ne montrent aucune d pendance aux androg nes comprennent le lanugo, les sourcils et les cils. Les poils des membres et des parties du tronc pr sentent une sensibilit minimale aux androg nes. Les unit s pilo-s bac es de l'aisselle et de la r gion pubienne sont sensibles de faibles niveaux d'androg nes, de sorte que les effets androg nes modestes des niveaux adultes d'androg nes d'origine surr nale sont suffisants pour une expression substantielle des poils terminaux dans ces zones. Les follicules dans la distribution associ e aux mod les masculins de poils du visage et du corps (ligne m diane, faciale, inframammaire) n cessitent des niveaux plus lev s d'androg nes, comme on le voit avec une fonction testiculaire normale ou une production anormale d'androg nes ovariens ou surr naliens. Les cheveux du cuir chevelu sont inhib s par les androg nes gonadiques, des degr s divers, tels que d termin s par l' ge et la d termination g n tique de la r activit folliculaire, entra nant la calvitie frontale-pari tale com
Gynécologie de Novak	mune observ e chez certains m les et chez les femelles virilis es. L'hirsutisme r sulte la fois d'une production accrue d'androg nes et d'une sensibilit cutan e aux androg nes. La sensibilit de la peau d pend de l'activit locale g n tiquement d termin e de la 5 -r ductase, l'enzyme qui convertit la testost rone en dihydrotestost rone (DHT), l'androg ne bioactif dans les follicules pileux. Les cheveux pr sentent une activit cyclique entre les phases de croissance (anag ne), d'involution (catag ne) et de repos (t log ne). La dur e des phases de croissance et de repos varie en fonction de la r gion du corps, des facteurs g n tiques, de l' ge et des effets hormonaux. Les cycles de croissance, de repos et de mue sont normalement asynchrones, mais lorsque l'entr e synchrone dans la phase t log ne est d clench e par des v nements m taboliques ou endocriniens majeurs, tels que la grossesse et l'accouchement, ou une maladie grave, une perte de cheveux dramatique (bien que transitoire) peut survenir dans les mois suivants (effluvium t log ne). L'hirsutisme est une d signation relative, plut t qu'absolue. Ce qui est normal dans un contexte peut tre consid r comme anormal dans d'autres ; Les r actions sociales et cliniques l'hirsutisme peuvent varier consid rablement, refl tant les variations ethniques de la sensibilit de la peau aux androg nes et les id aux culturels. Les cheveux androg no-d pendants ( l'exclusion des poils pubiens et axillaires) ne sont pr sents que chez 5 % des femmes blanches pr m nopaus es et sont consid r s comme anormaux par les femmes blanches d'Am rique du Nord, tandis qu'une quantit consid rable de poils faciaux et masculins dans d'autres r gions peut tre plus courante et plus souvent consid r e comme acceptable et normale chez des groupes tels que les Inuits et les femmes d'origine m diterran enne. Deux conditions doivent tre distingu es de l'hirsutisme. L'hypertrichose est le terme r serv aux cheveux terminaux ind pendants des androg nes dans les zones non sexuelles, telles que le tronc et les extr mit s. Cela peut tre le r sultat d'une maladie cong nitale autosomique dominante, d'un trouble m tabolique (comme l'anorexie mentale, l'hyperthyro die, la porphyrie cutan e tardive) ou de m dicaments (par exemple, l'ac tazolamide, les st ro des anabolisants, les progestatifs androg nes, les androg nes, la cyclosporine, le diazoxide, la d hydro piandrost rone (DHEA), les m taux lourds, l'interf ron, la m thyldopa, le minoxidil, la p nicillamine, les ph nothiazines, la ph nyto ne, la streptomycine, la r serpine, l'acide valpro que). La virilisation est une transformation masculine marqu e et globale qui comprend l' paississement de la voix, l'augmentation de la masse musculaire, la clitorom galie (les dimensions normales du clitoris l' cart-type [ET] sont de 3,4 + 1 mm de largeur sur 5,1 + 1,4 mm de longueur) et les caract ristiques de d f minisation (perte de volume mammaire et de graisse corporelle contribuant au contour du corps f minin) (1). Bien que l'hirsutisme accompagne la virilisation, la pr sence d'une virilisation indique une forte probabilit d'affections plus graves que celles courantes avec l'hirsutisme seul et devrait inciter une valuation pour exclure une tumeur ovarienne ou surr nale. Bien que rares, ces diagnostics deviennent probables lorsque l'apparition des effets androg nes est rapide ou suffisamment prononc e pour produire l'image de la virilisation. L'anamn se doit se concentrer sur l' ge d'apparition et le taux de progression de l'hirsutisme ou de la virilisation. Un taux de progression rapide ou de virilisation est associ un degr plus s v re d'hyperandrog nie et doit faire suspecter des n oplasmes de l'ovaire et des surr nales ou le syndrome de Cushing. Cela est vrai que la progression rapide ou la virilisation se produise avant, pendant ou apr s la pubert . L'anovulation, qui se manifeste par une am norrh e ou une oligom norrh e, augmente la probabilit qu'il y ait une hyperandrog nie sous-jacente. L'hirsutisme survenant avec des cycles r guliers est plus souvent associ des niveaux normaux d'androg nes et est donc attribu une sensibilit g n tique accrue de l'unit pilo-s bac e et est appel hirsutisme idiopathique. En pr sence de virilisation, l'anovulation se produit presque toujours. Pour d terminer l' tendue de l'hirsutisme, le m decin doit faire preuve de sensibilit et de tact et doit inclure des questions concernant l'utilisation et la fr quence du rasage et/ou des d pilatoires chimiques ou m caniques. En r gle g n rale, l' valuation clinique du degr d'hirsutisme est subjective. La plupart des m decins classent arbitrairement le degr d'hirsutisme comme l ger, mod r ou grave. Une valuation objective est utile, en particulier pour tablir une base de r f rence partir de laquelle le traitement peut tre valu . Le syst me de score Ferriman-Gallwey pour l'hirsutisme quantifie l' tendue de la croissance des cheveux dans les
Gynécologie de Novak	sites les plus sensibles aux androg nes. Il s'agit d'une chelle de notation des poils sensibles aux androg nes dans neuf zones du corps not es sur une chelle de 0 4 (2). Un score total sup rieur 8 est d fini comme un hirsutisme (Fig. 31.1) (3). Bien que largement utilis , ce syst me de notation pr sente des limites, dont le fait que l' chelle n'inclut pas les favoris, les fesses et les zones p rin ales. L'hirsutisme important peut tre confin une ou deux zones sans d passer la valeur seuil du score total d'hirsutisme. Le score ne refl te pas la mesure dans laquelle l'hirsutisme affecte le bien- tre d'une femme (3,4). Des ant c dents familiaux doivent tre obtenus pour r v ler des signes d'hirsutisme idiopathique, de SOPK, d'hyperplasie surr nalienne cong nitale ou adulte (HCS ou AOAH), de diab te sucr et de maladie cardiovasculaire. Il faut obtenir des ant c dents de consommation de drogues. En plus des m dicaments qui causent couramment l'hypertrichose, les st ro des anabolisants et les d riv s de la testost rone peuvent provoquer l'hirsutisme et m me la virilisation. Au cours de l'examen physique, l'attention doit tre port e sur l'ob sit , l'hypertension, la galactorrh e, la calvitie masculine, l'acn (visage et dos) et l'hyperpigmentation. Avec la virilisation, la pr sence d'une tumeur ovarienne productrice d'androg nes ou du syndrome de Cushing doit tre envisag e. Dans de nombreux cas de syndrome de Cushing, le sympt me pr sent par le patient est l'hirsutisme. Ce trouble d vastateur peut se faire passer pour d'autres troubles tels que l'AOAH et le SOPK. Avant de poser ces diagnostics, le m decin doit rechercher les signes physiques du syndrome tels que le visage lunaire , la pl thore, les stries violettes, les coussinets adipeux dorso-cervicaux et supraclaviculaires et la faiblesse musculaire proximale. Un visage en forme de lune, l'ob sit du haut du corps, la faiblesse musculaire et le d veloppement d'un coussinet de graisse entre les omoplates sont particuli rement remarquables pour les patients et les diagnostiqueurs envisageant le diagnostic de syndrome de Cushing. Figure 31.1 Syst me de notation de l'hirsutisme de Ferriman-Gallwey. Chacune des neuf zones du corps les plus sensibles aux androg nes se voit attribuer un score de 0 (pas de cheveux) 4 (franchement viril), et ces scores distincts sont additionn s pour fournir un score d'hirsutisme hormonal. (Reproduit de Hatch R, Rosefield RL, Kim MH, et al. Hirsutism : implications, tiologie et gestion. Am J Obstet Gynecol 1981 ; 140:815 830. c Elsevier.) et l'hormone lut inisante (LH), respectivement (Fig. 31.2). La biosynth se commence par la conversion limitant le taux de cholest rol en pr gn nolone par l'enzyme de clivage lat ral. Par la suite, la pr gn nolone subit une conversion en deux tapes en 17-c tost ro de DHEA le long de la voie des st ro des -5. Cette conversion est accomplie par le CYP17, une enzyme ayant des activit s la fois 17 hydroxylase et 17,20-lyase. De mani re parall le, la progest rone subit une transformation en androst nedione dans la voie des st ro des -4. Le m tabolisme des interm diaires -5 -4 est r alis via une -5-isom rase, la 3 -hydroxyst ro de d shydrog nase (3 -HSD). La s cr tion de 17-c tost ro des surr naliens augmente pr pubertairement et ind pendamment de la maturation pubertaire de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien. Cette alt ration de la s cr tion de st ro des surr naliens est appel e adr narche et se caract rise par un changement spectaculaire de la r ponse du cortex surr nalien l'ACTH et par une s cr tion pr f rentielle de st ro des -5, y compris la 17hydroxypronenolone, la DHEA et le sulfate de d hydro piandrost rone (DHEAS). La base de cette action est li e l'augmentation de la zone r ticulaire et l'augmentation de l'activit des enzymes 17hydroxylase et 17,20-lyase. Ind pendamment de l'augmentation de la s cr tion d'androg nes ovariens accompagnant la pubert , l'augmentation des androg nes surr naliens due l'adr narche peut expliquer une augmentation significative de la production de poils pubiens et axillaires et de sueur par les unit s pilo-s bac es axillaires. Environ la moiti de la testost rone s rique d'une femme provient de la conversion p riph rique de l'androst nedione s cr t e et l'autre moiti est d riv e de la s cr tion glandulaire directe (ovarienne et surr nale). Les ovaires et les glandes surr nales contribuent presque galement la production de testost rone chez les femmes. La contribution des surr nales est obtenue principalement par la s cr tion d'androst nedione. Figure 31.2 Principale voie de biosynth se des st ro des. valuation en laboratoire de l'hyperandrog n mie Environ 66 % 78 % de la testost rone circulatoire est li e la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) et est consid r e comme biologiquement inactive. La majeure partie de la proportion de testost rone s rique qui n'est pas li e la SHBG est faiblement associ e l'albumi
Gynécologie de Novak	ne (20 % 32 %). Un petit pourcentage (1% 2%) de la testost rone est enti rement libre ou libre. La fraction de testost rone circulante qui n'est pas li e par la SHBG a une relation inverse avec la concentration de SHBG. Une augmentation des niveaux de SHBG est not e dans les conditions associ es des niveaux lev s d' strog nes. La grossesse, la phase lut ale, l'utilisation d' strog nes (y compris les contraceptifs oraux) et les affections provoquant des taux lev s d'hormones thyro diennes et une cirrhose du foie sont associ s des fractions r duites de testost rone libre caus es par des niveaux lev s de SHBG. l'inverse, les niveaux de SHBG diminuent et entra nent une augmentation des fractions de testost rone libre en r ponse aux androg nes, aux troubles androg nes (SOPK, hyperplasie ou n oplasme surr naliens, syndrome de Cushing), aux m dicaments androg nes (c'est- -dire aux agents progestatifs ayant des activit s biologiques androg nes, tels que le danazol, les glucocortico des et les hormones de croissance), l'hyperinsulin mie, l'ob sit et la prolactine. Dans les tats hyperandrog nes, l'augmentation de la production de testost rone ne se refl te pas proportionnellement dans l'augmentation des niveaux de testost rone totale en raison de la d pression des niveaux de SHBG qui se produit en m me temps que l'augmentation des effets androg nes sur le foie. Par cons quent, en cas d'hyperandrog nie mod r e, caract ristique de nombreux tats hyperandrog nes fonctionnels, l' l vation du taux de testost rone totale peut rester dans la fourchette normale, et seuls les niveaux de testost rone libre r v leront l'hyperandrog nie. L'hyperandrog nie s v re, comme cela se produit lors de la virilisation et qui r sulte de la production n oplasique de testost rone, est d tect e de mani re fiable par des mesures de testost rone totale. Par cons quent, dans l' valuation clinique pratique du patient hyperandrog ne, la d termination du taux de testost rone totale de concert avec l' valuation clinique est souvent suffisante pour le diagnostic et la prise en charge. Lorsque la d limitation plus pr cise du degr de L'hyperandrog nie est souhait e, la mesure ou l'estimation des niveaux de testost rone libre peut tre entreprise et refl tera de mani re plus fiable l'augmentation de la production de testost rone. Ces mesures ne sont pas n cessaires pour valuer la majorit des patients, mais elles sont courantes dans les tudes de recherche clinique et peuvent tre utiles dans certains contextes cliniques. Parce que de nombreux praticiens mesurent une certaine forme de taux de testost rone, ils doivent comprendre les m thodes utilis es et leur pr cision. Bien que la dialyse l' quilibre soit l' talon-or pour mesurer la testost rone libre, elle est co teuse, complexe et g n ralement limit e aux milieux de recherche. Dans un cadre clinique, les niveaux de testost rone libre peuvent tre estim s par l' valuation de la liaison de la testost rone l'albumine et la SHBG. La testost rone, qui n'est pas sp cifiquement li e l'albumine (AT), est lin airement li e la testost rone libre (FT) par l' quation suivante : AT = Ka [A] FT, o AT est la testost rone li e l'albumine, Ka est la constante d'association de l'albumine pour la testost rone et [A] est la concentration d'albumine. Dans de nombreux cas d'hirsutisme, les niveaux d'albumine se situent dans une plage physiologique troite et n'affectent donc pas de mani re significative la concentration de testost rone libre. Lorsque des niveaux physiologiques d'albumine sont pr sents, le taux de testost rone libre peut tre estim en mesurant la testost rone totale et la SHBG. Chez les individus ayant des taux d'albumine normaux, cette m thode a des r sultats fiables par rapport ceux de la dialyse d' quilibre. Il fournit une d termination rapide, simple et pr cise du taux de testost rone libre total et calcul et de la concentration de SHBG. Le taux de testost rone biodisponible est bas sur la relation entre l'albumine et la testost rone libre et int gre le taux r el d'albumine avec la testost rone totale et la SHBG. Cette combinaison de mesures de testost rone totale, de SHBG et de taux d'albumine peut tre appliqu e pour obtenir une estimation plus pr cise de la testost rone bioactive disponible et donc de l'effet androg ne d riv de la testost rone. La testost rone bioactive d termin e de cette mani re fournit une estimation sup rieure de l'effet androg ne efficace d riv de la testost rone (5). La grossesse peut modifier la pr cision des mesures de testost rone biodisponible. Pendant la grossesse, l' stradiol, qui partage avec la testost rone une forte affinit pour la SHBG, occupe une grande proportion des sites de liaison de la SHBG, de sorte que la mesure des niveaux de SHBG peut surestimer la capacit de liaison de la SHBG pour la testost rone. Les estimations d riv es de la testost rone libre, par opposition la mesure directe par dialyse d' qui
Gynécologie de Novak	libre, sont donc inexactes pendant la grossesse. Les mesures de testost rone pendant la grossesse sont principalement int ressantes lorsqu'il s'agit de la s cr tion autonome par la tumeur ou le lut ome, et pour celles-ci, les d terminations de testost rone totale fournissent des informations suffisantes pour le diagnostic. Pour que la testost rone exerce ses effets biologiques sur les tissus cibles, elle doit tre convertie en son m tabolite actif, la DHT, par la 5 -r ductase (une enzyme cytosolique qui r duit la testost rone et l'androst nedione). Il existe deux isoenzymes de la 5 -r ductase : le type 1, qui pr domine dans la peau, et le type 2, ou 5 -r ductase acide, que l'on trouve dans le foie, la prostate, les v sicules s minales et la peau g nitale. L'isoenzyme de type 2 a une affinit 20 fois plus lev e pour la testost rone que le type 1. Les d ficiences de type 1 et 2 chez les hommes entra nent des organes g nitaux ambigus, et les deux isoenzymes peuvent jouer un r le dans les effets des androg nes sur la croissance des cheveux. La dihydrotestost rone est plus puissante que la testost rone, principalement en raison de son affinit plus lev e et de sa dissociation plus lente du r cepteur des androg nes. Bien que la DHT soit le m diateur intracellulaire cl de la plupart des effets des androg nes, les mesures des niveaux circulants ne sont pas cliniquement utiles. L'androg nicit relative des androg nes est la suivante : DSEA = 5. Jusqu' l'adr narche, les niveaux d'androg nes restent faibles. Vers l' ge de 8 ans, l'adr narche est annonc e par une augmentation marqu e de la DHEA et de la DHEAS. La demi-vie de la DHEA libre est extr mement courte (environ 30 minutes) mais s' tend plusieurs heures si la DHEA est sulfat e. Bien qu'aucun r le clair n'ait t identifi pour la DHEAS, elle est associ e au stress et les niveaux diminuent r guli rement tout au long de la vie adulte. Apr s la m nopause, la s cr tion d' strog nes ovariens cesse et les niveaux de DHEAS continuent de diminuer, tandis que les niveaux de testost rone sont maintenus ou peuvent m me augmenter. Bien que la st ro dogen se ovarienne post-m nopausique contribue la production de testost rone, les niveaux de testost rone conservent une variation diurne, refl tant une contribution surr nale continue et importante. L'aromatisation p riph rique des androg nes en strog nes augmente avec l' ge, mais comme de petites fractions (2 % 10 %) des androg nes sont m tabolis es de cette mani re, une telle conversion a rarement une signification clinique. Les lignes directrices de pratique clinique de 2008 de l'Endocrine Society sugg rent de tester les taux lev s d'androg nes chez les femmes atteintes d'hirsutisme mod r (score d'hirsutisme de Ferriman-Gallwey de 9 ou plus) ou s v re ou d'hirsutisme de n'importe quel degr lorsqu'il est soudain, rapidement progressif ou associ d'autres anomalies telles que le dysfonctionnement menstruel, l'infertilit , l'acn importante, l'ob sit ou la clitorom galie. Ces lignes directrices d conseillent le d pistage de taux lev s d'androg nes chez les femmes atteintes d'hirsutisme l ger isol , car la probabilit d'identifier un trouble m dical qui modifierait la prise en charge ou l'issue est extr mement faible (Fig. 31.3) (4). Les m dicaments qui causent l'hirsutisme sont num r s et doivent tre envisag s (tableau 31.1). Lorsque des tests de laboratoire pour l' valuation de l'hirsutisme sont indiqu s, un taux de testost rone biodisponible (comprend une testost rone totale, une SHBG et un taux d'albumine) ou un taux de testost rone libre calcul (si les niveaux d'albumine sont suppos s normaux) fournit l' valuation la plus pr cise de l'effet androg ne d riv de la testost rone. Dans les situations cliniques n cessitant une valuation de la testost rone, l'ajout de 17-hydroxyprogest rone permettra de d pister l'hyperplasie surr nalienne de l'adulte, lorsque cela est indiqu (tableau 31.2). Quand L'hirsutisme s'accompagne de r gles absentes ou anormales, l' valuation de la prolactine et de l'hormone stimulant la thyro de (TSH) est n cessaire pour diagnostiquer un trouble ovulatoire. L'hypothyro die et l'hyperprolactin mie peuvent entra ner une r duction des taux de SHBG et peuvent augmenter la fraction des niveaux de testost rone non li e, entra nant parfois un hirsutisme. En cas de suspicion de syndrome de Cushing, les patients doivent subir un d pistage avec une valuation du cortisol urinaire dans les 24 heures (le plus sensible et le plus sp cifique) ou un test de suppression de la dexam thasone pendant la nuit. Pour ce test, le patient prend 1 mg de dexam thasone 23 h, et une valuation du cortisol sanguin est effectu e 8 h le lendemain. Des taux de cortisol de 2 g/dL ou plus apr s une suppression nocturne de la dexam thasone n cessitent un examen suppl mentaire pour l' valuation du syndrome de Cushing. Des taux lev s de 17hydroxyprogest rone (17-OHP) identifient les patients qui peuvent
Gynécologie de Novak	avoir une AOAH, trouv e chez 1% 5% des femmes hirsute. Les niveaux de 17-OHP peuvent varier consid rablement au cours du cycle menstruel, augmentant pendant la p riode p riovulatoire et la phase lut ale, et peuvent tre l g rement lev s dans le SOPK. Les tests standardis s n cessitent des tests t t le matin pendant la phase folliculaire. Selon les directives cliniques de l'Endocrine Society, les patients dont le taux de 17-OHP en phase folliculaire du matin est inf rieur 300 ng/dL (10 nmol/L) ne sont probablement pas affect s. Lorsque les concentrations sont sup rieures 300 ng/dL mais inf rieures 10 000 ng/dL (300 nmol/L), des tests d'ACTH doivent tre effectu s pour faire la distinction entre le SOPK et l'AOAH. Des taux sup rieurs 10 000 ng/dL (300 nmol/L) permettent de diagnostiquer une hyperplasie cong nitale des glandes surr nales. La pubarche pr coce pr c de le diagnostic d'hyperplasie cong nitale des surr nales l' ge adulte dans 5 20 % des cas. La mesure de la 17-OHP doit tre effectu e chez les patients pr sentant une pubarche pr coce, et un test de stimulation l'ACTH ult rieur est recommand si la 17-OHP basale est sup rieure 200 ng/dL. Une tude utilisant un seuil de 200 ng/dL pour les taux plasmatiques basaux de 17-OHP pour inciter des tests de stimulation l'ACTH a offert une sensibilit de 100 % (intervalle de confiance [IC] 95 %, 69-100) et une sp cificit de 99 % (IC 95 %, 96-100) pour le diagnostic de l'hyperplasie cong nitale des surr nales l' ge adulte dans la cohorte avec pubert pr coce (6). tant donn que l'augmentation de la production de testost rone n'est pas refl t e de mani re fiable par les niveaux de testost rone totale, le clinicien peut choisir de s'appuyer sur l'hirsutisme masculin typique pour confirmer sa pr sence, ou peut choisir des mesures qui refl tent les niveaux de testost rone libre ou non li e (niveaux de testost rone libre biodisponibles ou calcul s). La testost rone totale sert de marqueur fiable pour les n oplasmes producteurs de testost rone. Un taux de testost rone total sup rieur 200 ng/dL devrait entra ner un bilan pour les tumeurs de l'ovaire ou des surr nales. Bien que l'ovaire soit la principale source d'exc s d'androg nes chez la plupart des patients atteints du SOPK, 20 30 % des patients atteints du SOPK pr senteront des taux de DHEAS supranormaux. La mesure des niveaux circulants de DHEAS a une valeur diagnostique limit e, et la surinterpr tation des niveaux de DHEAS doit tre vit e (7). Dans le pass , il tait recommand de rechercher des conjugu s d'androg nes (p. ex., le 3 -androst nediol G [3 -diol G] et l'androst rone G [AOG] comme marqueurs de l'activit de la 5 -r ductase dans la peau). Routine 9 Hyperplasie surr nalienne de l'adulte >1000 <10 000 ng/dL Hirsutisme Ferriman Score de Gallwey 8 Cortisol urinaire sur 24 heures Essai de PCO, de traitements cosm tiques et dermatologiques >45 g/jour Test de stimulation ACTH >300 ng/dL valuation de Cushing Plus : Faci s lunaire, pl thore, stries, coussinets adipeux dorso-claviculaires ou supraclaviculaires, faiblesse musculaire proximale valuer le SOPK, AOAH, HAIR-AN, tumeur ovarienne ou corticosurr nale ou autre* 17-OH progest rone testost rone biodisponible (totale et libre incluses) Pas de r ponse Suppression de la dexam thasone faible dose sur 48 heures : suppression de 40 % du T 11-d soxycortisol >7 ng/mL, cortisol urinaire sur 24 heures >45 g/jour, DHEAS >360 g/dL T total >200 ng/dL Valeurs lev es compatibles avec une tumeur de l'ovaire ou une tumeur corticosurr nale T total >80 <150 ng/dL, T biodisponible ou libre l g rement lev e, consultation endocrinienne SOPK, hyperth cose, HAIR-AN Consultation radiologique sur les techniques d'imagerie actuelles T totale T >200 ng/dL T biodisponible ou libre >6,85 pg/mL Ou consultation endocrinienne gratuite T total normal ou l g rement lev , biodisponible T normal ou l g rement lev SOPK, hirsutisme idiopathique Tumeur s cr tant des androg nes surr naliens g n ralement >1,5 cm et d tectable par TDM (sensibilit 70 % 90 %). Les tumeurs ovariennes s cr tant des androg nes mesurent g n ralement <2 cm. Un pr l vement veineux s lectif peut tre n cessaire. Figure 31.3 valuation de l'hyperandrog nie chez les femmes hirsute. L' valuation va au-del de l' valuation du degr d'hirsutisme. Lorsque l'hirsutisme est mod r (>9) ou s v re ou si l'hirsutisme l ger est accompagn de caract ristiques sugg rant un trouble sous-jacent, des taux lev s d'androg nes doivent tre exclus. Les troubles prendre en compte comprennent les endocrinopathies, dont le SOPK est le plus fr quent, et les n oplasmes. La testost rone plasmatique est mieux valu e t t le matin du jour 4 10 chez les femmes qui font r guli rement du v lo. Une 17-hydroxyprogest rone est galement indiqu e lorsque les sympt mes justifient une mesure de testost rone biodisponible. Le d ficit en 3 -hydroxyst ro de d shydrog nase dans les formes s v res se
Gynécologie de Novak	caract rise par un d ficit en min ralocortico des et en cortisol. Les formes b nignes sont diagnostiqu es avec une stimulation post-ACTH(1-24) moyenne : rapport 17-hydroxypr gn nolone/17-hydroxyprogest rone de 11 contre 3,4 chez les normaux. Le d ficit en 11 -hydroxylase se manifeste par une hypertension dans les premi res ann es de vie chez deux tiers des patients. La forme b nigne se manifeste par une revitalisation ou une pubert pr coce sans hypertension. Les adultes non diagnostiqu s pr sentent un hirsutisme, de l'acn et une am norrh e. Le diagnostic est confirm par un taux de 11-d soxycortisol >25 ng/mL 60 minutes apr s la stimulation par ACTH(1-24). ACTH, hormone adr nocorticotrope ; AOAH, hyperplasie surr nalienne de l'adulte ; DHEAS, sulfate de d hydro piandrost rone ; HAIR-AN, hyperandrog n mie, r sistance l'insuline-acanthosis nigricans. (Voir r f rences 2-11,15.) Tableau 31.1 M dicaments associ s l'hirsutisme La d termination des conjugu s androg nes pour valuer les patients hirsutes n'est pas recommand e, car l'hirsutisme lui-m me est un excellent test biologique de l'action de la testost rone libre sur le follicule pileux et parce que ces conjugu s androg nes proviennent de pr curseurs surr naliens et sont probablement des marqueurs de la production de st ro des surr naliens et non ovariens (8). Dans la couche de la zone r ticulaire du cortex surr nalien, la DHEAS est g n r e par SULT2A1 (9). On pense que cette couche du cortex surr nalien est la principale source de DHEAS s riques. Les niveaux de DHEAS diminuent mesure qu'une personne vieillit et la couche r ticulaire diminue en taille. Dans la plupart des laboratoires, la limite sup rieure d'un niveau de DHEAS est de 350 g/dL (9,5 nmol/L). Un chantillon al atoire est suffisant car le niveau de variation est minimis en raison de la longue demi-vie caract ristique des st ro des sulfat s. La DHEAS est utilis e comme d pistage des tumeurs corticosurr nales s cr tant des androg nes ; cependant, des l vations mod r es sont courantes en pr sence du SOPK, de l'ob sit et du stress, ce qui r duit la sp cificit (10). Une tude portant sur des femmes atteintes de tumeurs corticosurr nales s cr tant des androg nes (ACT-AS) (N = 44), compar es des femmes pr sentant un exc s d'androg nes non tumoraux (NTAE) (N = 102), jette un clairage suppl mentaire sur le choix des hormones utilis es pour d pister une tumeur corticosurr nale. Dans l' tude, la d mographie et la pr valence de l'hirsutisme, de l'acn , de l'oligom norrh e et de l'am norrh e n' taient pas diff rentes dans chaque groupe. La testost rone libre (T libre) tait l'androg ne le plus souvent lev dans l'ACT-AS (94 %), suivi de l'androst nedione (A) (90 %), de la DHEAS (82 %) et de la testost rone totale (T totale) (76 %), Tableau 31.2 Valeurs normales pour les androg nes s riques Testost rone libre (calcul e) 0,6 6,8 pg/mL Pourcentage de testost rone libre 0,4 2,4 % Testost rone biodisponible 1,6 19,1 ng/dL Albumine 3 300 4 800 mg/dL SHBG, globuline liant les hormones sexuelles. aLes valeurs normales peuvent varier d'un laboratoire l'autre. La testost rone libre est calcul e l'aide de mesures de testost rone totale et de globuline liant les hormones sexuelles, tandis que la testost rone biodisponible est calcul e l'aide de la testost rone totale, de la globuline liant les hormones sexuelles et de l'albumine. Les valeurs calcul es pour la testost rone libre et biodisponible se comparent bien aux m thodes de dialyse d' quilibre pour mesurer la testost rone non li e lorsque les niveaux d'albumine sont normaux. La testost rone biodisponible comprend la testost rone libre et tr s faiblement li e (non-SHBG, non-albumine). La testost rone biodisponible est l' valuation la plus pr cise de la testost rone bioactive dans le s rum sans effectuer de dialyse d' quilibre. Tableau 31.3 Sensibilit et sp cificit des taux d'hormones basales dans l' valuation des patientes atteintes de tumeurs corticosurr nales s cr tant des androg nes (ACT-AS) et de causes non tumorales d'exc s d'androg nes (NTAE) Les seuils ont t s lectionn s l'aide de l'indice de Youden, tel que d crit dans les m thodes. a IC : intervalles de confiance 95 %. (R imprim avec la permission de d'Alva CB, Abiven-Lepage G, Viallon V, et al. St ro des sexuels dans les tumeurs corticosurr nales s cr tant des androg nes : caract ristiques cliniques et hormonales en comparaison avec les causes non tumorales de l'exc s d'androg nes. Eur J Endocrinol 2008 ; 159:641 647. Et les trois androg nes taient simultan ment lev s dans 56% des cas. Les taux s riques d'androg nes sont devenus inf rieurs la normale chez tous les patients atteints d'ACT-AS apr s l'ablation de la tumeur. Dans l'exc s d'androg nes non tumoraux seul, l'androg ne le plus souvent lev tait l'androst nedione (93%), tandis que les trois androg nes (T, A et DHEAS) taient lev s dans seulement 22% des cas. Valeurs de testost rone libre su
Gynécologie de Novak	p rieures 6,85 pg/mL (23,6 pmol/L) pr sentaient la meilleure valeur diagnostique pour l'ACT-AS (sensibilit 82 % ; IC, 57 % 96 % ; sp cificit 97 %, IC, 91 % 100 %) (tableau 31.3). Le grand chevauchement des niveaux d'androst nedione, de testost rone et de DHEAS entre les groupes ACT-AS et l'exc s d'androg nes sugg re qu'une attention particuli re devrait tre prise en compte lors du choix des tudes hormonales pour cette valuation (11). L'h t rog n it des sch mas de s cr tion hormonale dans le groupe des tumeurs corticosurr nales r v le la complexit du d pistage hormonal des tumeurs corticosurr nales : 7 patients sur 44 (15,9 %) avaient des tumeurs s cr tant des androg nes seuls, 2 sur 44 (4,5 %) avaient des tumeurs s cr tant des androg nes et des strog nes, 28 sur 44 (63,6 %) avaient des tumeurs s cr tant la fois des androg nes et du cortisol, et 7 sur 44 (15,9 %) avaient des tumeurs s cr tant des androg nes, le cortisol et les strog nes. Le compos S ou le 11-d soxycortisol a augment ( 10 ng/mL ou 28,9 nmol/L) chez 23 des 27 patients trait s par l'ACT-AS (85 %) ; 20 des 21 patients atteints de tumeurs malignes et 3 des 6 patients atteints de tumeurs apparemment b nignes, bien que le 11-d soxycortisol soit normal et inf rieur 6 ng/mL (17,3 nmol/L) chez 35 des 35 patients pr sentant un exc s d'androg nes non tumoraux (100%). L'indice de Youden a montr qu'un taux de 11-d soxycortisol sup rieur 7 ng/mL (20,2 nmol/L) a une sensibilit de 89 % (IC 95 %, 71 % 98 %) et une sp cificit de 100 % (IC 95 %, 90 % 100 %) pour la d tection de l'ACT-AS (11,12). Lorsque les signes cliniques d'un exc s d'androg nes atteignent le point de virilisation ou que le taux de testost rone libre est sup rieur 6,85 pg/mL (23,6 pmol/L), les tests de suivi avec un 11-d soxycortisol (>7 ng/mL), une DHEAS (>3,6 g/mL) et un cortisol urinaire de 24 heures (>45 g par jour) sont les plus sensibles et sp cifiques pour la d tection d'une tumeur corticosurr nalicale s cr tant des androg nes. Un examen attentif de la sensibilit et de la sp cificit , de la variation diurne et de la variation li e l' ge des androg nes potentiellement mesurables aidera choisir les mesures les plus utiles (tableau 31.3). Le SOPK est sans doute l'un des troubles endocriniens les plus courants chez les femmes en ge de procr er, affectant 5% 10% des femmes dans le monde. Ce trouble familial semble tre h r ditaire comme un trait g n tique complexe (13). Elle se caract rise par une combinaison d'hyperandrog nie (clinique ou biochimique), d'anovulation chronique et d'ovaires polykystiques. Il est fr quemment associ la r sistance l'insuline et l'ob sit (14). Le SOPK fait l'objet d'une attention consid rable en raison de sa pr valence lev e et de ses cons quences reproductives, m taboliques et cardiovasculaires possibles. C'est la cause la plus fr quente d'hyperandrog nie, d'hirsutisme et d'infertilit anovulatoire dans les pays d velopp s (15,16). L'association de l'am norrh e avec les ovaires polykystiques bilat raux et l'ob sit a t d crite pour la premi re fois en 1935 par Stein et Leventhal (17). Ses origines g n tiques sont probablement polyg niques et/ou multifactorielles (18). Lors d'une conf rence internationale sur le SOPK organis e par les National Institutes of Health (NIH) en 1990, les crit res diagnostiques du SOPK taient bas s sur le consensus plut t que sur les preuves d'essais cliniques. Leurs crit res diagnostiques recommandaient des signes cliniques et/ou biochimiques d'hyperandrog nie, d'anovulation chronique et d'exclusion d'autres troubles connus. Ces crit res ont constitu une premi re tape importante dans la normalisation du diagnostic et ont conduit un certain nombre d'essais cliniques randomis s marquants sur le SOPK (19). Depuis la conf rence de 1990 sur le SOPK parrain e par les NIH, l' volution de la perception est que le syndrome peut constituer un spectre plus large de signes et de sympt mes de dysfonctionnement ovarien que ceux nonc s dans les crit res de diagnostic originaux des NIH. L'atelier de consensus de Rotterdam de 2003 a conclu que le SOPK est un syndrome de le dysfonctionnement ovarien ainsi que les caract ristiques cardinales de l'hyperandrog nie et la morphologie des ovaires polykystiques (PCO) (tableau 31.4). Il est reconnu que les femmes ayant des cycles r guliers, une hyperandrog nie et une morphologie du SOP peuvent faire partie du syndrome. Certaines femmes atteintes du syndrome auront une morphologie PCO sans signe clinique d'exc s d'androg nes, mais pr senteront des signes de dysfonctionnement ovarien avec des cycles irr guliers. Dans ce nouveau sch ma, le SOPK reste un diagnostic d'exclusion avec la n cessit d'exclure d'autres troubles qui imitent le ph notype du SOPK (19). En utilisant les crit res de diagnostic du SOPK de Rotterdam, la pr sence de deux des trois crit res est suffisante pour diagnostiquer le SOPK : anomalies du cycle menstruel (am norrh
Gynécologie de Novak	e, oligom norrh e), hyperandrog nie clinique et/ou biochimique, et/ou apparition par chographie d'ovaires polykystiques apr s que tous les autres diagnostics sont cart s. D'autres pathologies pouvant entra ner un ph notype POCS comprennent l'AOAH, le n oplasme surr nalien ou ovarien, le syndrome de Cushing, les troubles hypo ou hypergonadotropes, l'hyperprolactin mie et les maladies thyro diennes (Fig. 31.4). Toutes les autres manifestations fr quemment rencontr es offrent des r sultats moins coh rents et ne sont donc consid r es que comme des crit res de diagnostic mineurs du SOPK. Ils comprennent un rapport LH/FSH (hormone folliculo-stimulante) lev , une r sistance l'insuline, un d but p rim narcal de l'hirsutisme et l'ob sit . L'hyperandrog nie clinique comprend l'hirsutisme, l'alop cie masculine et l'acn (19). L'hirsutisme survient chez environ 70% des patients atteints du SOPK aux tats-Unis et chez seulement 10% 20% des patients atteints du SOPK au Japon (20,21). Une explication probable de cet cart est les diff rences g n tiquement d termin es dans l'activit cutan e de la 5 -r ductase (22,23). L'hyperplasie surr nalienne non classique et le SOPK peuvent pr senter des signes cliniques similaires. Il est important de mesurer le taux basal de 17-hydroxyprogest rone en phase folliculaire chez toutes les femmes pr sentant une Tableau 31.4 Crit res diagnostiques r vis s du syndrome des ovaires polykystiques 1. 2. Signes cliniques et/ou biochimiques d'hyperandrog nie et exclusion d'autres tiologies. Crit res r vis s de 2003 (2 sur 3) 1. 2. Signes cliniques et/ou biochimiques de l'hyperandrog nie 3. Ovaires polykystiques et exclusion d'autres tiologies (hyperplasie cong nitale des surr nales, tumeurs s cr tant des androg nes, syndrome de Cushing) Du groupe d'atelier de consensus sur le SOPK parrain par l'ESHRE/ASRM Rotterdam. Consensus r vis de 2003 sur les crit res de diagnostic et les risques long terme pour la sant li s au syndrome des ovaires polykystiques. Fertil Steril 2004 ; 81:19-25, avec permission. Syndrome des ovaires polykystiques tudes auxiliaires valuation du risque de carcinome de l'endom tre valuation du risque d'intol rance au glucose Cholest rol jeun, cholest rol HDL, triglyc rides, cholest rol LDL valuation du risque d'apn e obstructive du sommeil Biopsie de l'endom tre si le risque augmente Test de tol rance orale au glucose si risque accru Polysomnographie si risque accru Deux des troubles suivants confirm s : Oligom norrh e ou am norrh e Hyperandrog nie (hursuitisme, acn , alop cie) Hyperandrog n mie ( l vation taux de T libre ou total) Ovaires polykystiques l' chographie Tous les troubles suivants exclus : Hyperprolactin mie Hyperplasie cong nitale des surr nales non classique Syndrome de Cushing Tumeur s cr tant des androg nes Acrom galie Figure 31.4 Algorithme diagnostique du syndrome des ovaires polykystiques. (Tir de Rosenfield RL. Pratique clinique. Hirsutisme. N Engl J M d., 2005 ; 353:2578-2588, avec permission.) avec hirsutisme pour exclure la pr sence d'une hyperplasie surr nale cong nitale non classique, ind pendamment de la pr sence d'ovaires polykystiques ou d'un dysfonctionnement m tabolique (24). Le dysfonctionnement menstruel du SOPK r sulte d'une anovulation ou d'une oligo-ovulation et va de l'am norrh e l'oligom norrh e. Les r gles r guli res en pr sence d'une anovulation dans le SOPK sont rares, bien qu'un rapport ait r v l que parmi les femmes hyperandrog nes ayant des cycles menstruels r guliers, le taux d'anovulation est de 21% (25). Classiquement, le trouble dure toute la vie, caract ris par des r gles anormales d s la pubert avec de l'acn et de l'hirsutisme survenant l'adolescence. Elle peut survenir l' ge adulte, en m me temps que l' mergence de l'ob sit , probablement parce qu'elle s'accompagne d'une augmentation de l'hyperinsulin mie (26). Les crit res chographiques de l'OCP exigent la pr sence d'au moins 12 follicules de 2 9 mm de diam tre dans l'un ou l'autre des ovaires et/ou une augmentation du volume ovarien (>10 ml). Un seul ovaire r pondant ces crit res est suffisant pour poser le diagnostic de SOP (19). L'apparition du PCO l' chographie est courante. Seule une fraction des personnes pr sentant un aspect PQUK pr sentent les caract ristiques cliniques et/ou endocriniennes du SOPK. Une apparence de SOPK est observ e chez environ 23% des femmes en ge de procr er, tandis que les estimations de l'incidence du SOPK varient entre 5% et 10% (27). Les ovaires polykystiques chez les femmes atteintes du SOPK n' taient pas associ s un risque accru de maladie cardiovasculaire, ind pendamment de l'indice de masse corporelle (IMC), de l' ge et des niveaux d'insuline (28). Une tude anglaise a d montr que sans sympt mes du syndrome des ovaires polykystiques, l'apparition d'un SOP seul n'est pas associ e une alt ration de la f condit ou de la fertilit (29). L'ob sit survient chez plus de 50% des pati
Gynécologie de Novak	ents atteints du SOPK. La graisse corporelle est g n ralement d pos e au centre (ob sit andro de), et un rapport taille/hanche plus lev est associ une r sistance l'insuline, indiquant un risque accru de diab te sucr et de maladie cardiovasculaire (30). Chez les femmes atteintes du SOPK, il existe une grande variabilit du degr d'adiposit selon l'emplacement g ographique et l'origine ethnique. Dans des tudes men es en Espagne, en Chine, en Italie et aux tats-Unis, le pourcentage de femmes ob ses atteintes du SOPK tait respectivement de 20 %, 43 %, 38 % et 69 % (31). Une r sistance l'insuline entra nant une hyperinsulin mie est souvent pr sent e dans le SOPK. La r sistance l'insuline peut ventuellement conduire au d veloppement d'une hyperglyc mie et d'un diab te sucr de type 2 (32). Environ un tiers des patients ob ses atteints de SOPK ont une intol rance au glucose (IGT) et 7,5% 10% ont un diab te sucr de type 2 (33). Ces taux sont l g rement plus lev s chez les femmes non ob ses atteintes du SOPK (10% IGT ; 1,5% de diab te, respectivement), par rapport la population g n rale des tats-Unis (7,8% IGT ; 1% de diab te, respectivement) (34,35). Les lipoprot ines anormales sont courantes dans le SOPK et comprennent un taux lev de cholest rol total, de triglyc rides et de lipoprot ines de basse densit (LDL) ; et, de faibles niveaux de lipoprot ines de haute densit (HDL) et d'apoprot ine A-I (30,36). Selon un rapport, l'alt ration lipidique la plus caract ristique est la diminution des niveaux de HDL2 (37). D'autres observations chez les femmes atteintes du SOPK comprennent une fibrinolyse alt r e, comme le montrent des taux circulants lev s d'inhibiteur de l'activateur du plasminog ne, une incidence accrue de l'hypertension au fil des ans (qui atteint 40% la p rim nopause), une pr valence plus lev e d'ath roscl rose et de maladies cardiovasculaires, et un risque estim sept fois plus lev d'infarctus du myocarde (36,38-41). Macroscopiquement, les ovaires des femmes atteintes du SOPK sont de deux cinq fois plus grands que la normale. Une coupe transversale de la surface de l'ovaire r v le un cortex blanc et paissi avec de multiples kystes qui mesurent g n ralement moins d'un centim tre de diam tre. Au microscope, le cortex superficiel est fibreux et hypocellulaire et peut contenir des vaisseaux sanguins pro minents. En plus des follicules atr tiques plus petits, il y a une augmentation du nombre de follicules avec la th que interne lut inis e. Le stroma peut contenir des cellules stromales lut inis es (42). L'hyperandrog nie et l'anovulation qui accompagnent le SOPK peuvent tre caus es par des anomalies dans quatre compartiments endocrinologiquement actifs : (i) les ovaires, (ii) les glandes surr nales, (iii) la p riph rie (graisse) et (iv) le compartiment hypothalamus-hypophyse (Fig. 31.5). Chez les patientes atteintes du SOPK, le compartiment ovarien est le contributeur le plus constant d'androg nes. La d r gulation du CYP17, l'enzyme formant les androg nes dans les glandes surr nales et les ovaires, peut tre l'un des m canismes pathog niques centraux sous-jacents l'hyperandrog nie dans le SOPK (43). Le stroma ovarien, la th que et la granulosa contribuent l'hyperandrog nie ovarienne et sont stimul s par la LH (44). Cette hormone est li e l'activit androg nique ovarienne dans le SOPK de plusieurs fa ons. 1. Les niveaux de testost rone totale et libre sont directement corr l s avec les niveaux de LH (45). 2. Les ovaires sont plus sensibles la stimulation gonadotropique, peut- tre la suite d'une d r gulation du CYP17 (43). 3. Le traitement avec un agoniste de l'hormone de lib ration des gonadotrophines (GnRH) supprime efficacement les taux s riques de testost rone et d'androst nedione (46). 4. Des doses plus importantes d'un agoniste de la GnRH sont n cessaires pour la suppression des androg nes que pour la suppression des strog nes induite par les gonadotrophines endog nes (47). L'augmentation du taux de testost rone chez les patientes atteintes du SOPK est consid r e comme d'origine ovarienne. Les taux s riques de testost rone totale ne d passent g n ralement pas le double de la plage normale sup rieure (20 80 ng/dL). Cependant, dans l'hyperth cose ovarienne, les valeurs peuvent atteindre 200 ng/dL ou plus (48). Le compartiment surr nalien joue un r le dans le d veloppement du SOPK. Bien que l'enzyme hyperfonctionnelle formant les androg nes CYP17 coexiste la fois dans les ovaires et les glandes surr nales, la DHEAS n'est augment e que chez environ 50% des patientes atteintes du SOPK (49,50). L'hyperr activit de la DHEAS la stimulation par l'ACTH, l'apparition de sympt mes autour de La pubert et l'observation de l'activation de la 17,20-lyase (l'une des deux enzymes du CYP17) sont des v nements cl s de l'adr narche qui ont conduit l'hypoth se selon laquelle le SOPK survient comme une exag ration de l'adr narche (48). Le compartimen
Gynécologie de Novak	t p riph rique, d fini comme la peau et le tissu adipeux, manifeste sa contribution au d veloppement du SOPK de plusieurs fa ons. 1. La pr sence et l'activit de la 5 -r ductase dans la peau d terminent en grande partie la pr sence ou l'absence d'hirsutisme (22,23). 2. Les activit s de l'aromatase et de la 17 -hydroxyst ro de d shydrog nase sont augment es dans les cellules adipeuses et l'aromatisation p riph rique est augment e avec l'augmentation du poids corporel (51,52). Figure 31.5 Caract ristiques physiopathologiques du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). La r sistance l'insuline entra ne une hyperinsulin mie compensatoire, qui stimule la production d'androg nes ovariens dans un ovaire g n tiquement pr dispos au SOPK. L'arr t du d veloppement folliculaire ( X rouge) et l'anovulation pourraient tre caus s par la s cr tion anormale de gonadotrophines telles que l'hormone folliculo-stimulante (FSH) ou l'hormone lut inisante (LH) (peut- tre induite par l'hyperinsulin mie), l'exc s intra-ovaire d'androg nes, les effets directs de l'insuline ou une combinaison de ces facteurs. La r sistance l'insuline, de concert avec des facteurs g n tiques, peut galement entra ner une hyperglyc mie et un profil d favorable de facteurs de risque cardiovasculaires. (Tir de Rosenfield RL. Pratique clinique. Hirsutisme. N Engl J Med 2005 ; 353:2578-2588, avec permission.) 3. Avec l'ob sit , le m tabolisme des strog nes, par le biais de la r duction de la 2-hydroxylation et de l'oxydation 17 , est diminu et le m tabolisme via les 16-hydroxyestrog nes actifs des strog nes (estriol) est augment (53). 4. Alors que l' stradiol (E2) est un niveau de phase folliculaire chez les patients atteints de SOPK, les niveaux d' strone (E1) sont augment s la suite de l'aromatisation p riph rique de l'androst nedione (54). 5. Il en r sulte un tat hyper strog nique chronique, avec inversion du rapport E1-E2, qui n'est pas contr par la progest rone. Le compartiment hypothalamo-hypophysaire participe des aspects critiques au d veloppement du SOPK. 1. Une augmentation de la fr quence d'impulsion de la LH par rapport celles de la phase folliculaire normale est le r sultat d'une augmentation de la fr quence d'impulsion de la GnRH (55). 2. Cette augmentation de la fr quence des impulsions LH explique l'observation fr quente d'une LH lev e et d'un rapport LH/FSH lev s. 3. La FSH n'est pas augment e avec la LH, probablement en raison de la combinaison de l'augmentation de la fr quence des impulsions de gonadotrophine et de la r troaction n gative synergique des taux d' strog nes chroniquement lev s et de l'inhibine folliculaire normale. 4. Environ 25 % des patients atteints du SOPK pr sentent des taux de prolactine l g rement lev s, ce qui peut r sulter d'une r troaction anormale des strog nes vers l'hypophyse. Chez certains patients atteints du SOPK, la bromocriptine a r duit les niveaux de LH et restaur la fonction ovulatoire (56). Le syndrome des ovaires polykystiques est une maladie multig n tique complexe qui r sulte de l'interaction entre plusieurs facteurs g n tiques et environnementaux. Des tudes g n tiques sur le SOPK ont r v l le partage d'all les dans de grandes populations de patients atteints du SOPK et des tudes de liaison se sont concentr es sur les g nes candidats les plus susceptibles d' tre impliqu s dans la pathogen se du SOPK. Ces g nes peuvent tre regroup s en quatre cat gories : (i) les g nes li s la r sistance l'insuline, (ii) les g nes qui interf rent avec la biosynth se et l'action des androg nes, (iii) les g nes qui codent pour les cytokines inflammatoires, et (iv) d'autres g nes candidats (57). Des tudes de liaison ont identifi les r gions et les loci de la follistatine, du CYP11A, de la calpa ne 10, de l'IRS-1 et de l'IRS-2 pr s du r cepteur de l'insuline (19p13.3), de la SHBG, du TCF7L2 et de l'insuline, comme des g nes candidats probables au SOPK (58-64). Une variante polymorphe, D19S884, dans FBN3 s'est av r e associ e au risque de SOPK (65). L'utilisation de cellules th ques d riv es de femmes atteintes d'un SOPK a r v l des niveaux lev s d'ARNm pour les g nes CYP11A, 3BHSD2 et CYP17, avec une surproduction correspondante de testost rone, de 17- -hydroxyprogest rone et de progest rone. Malgr la st ro dogen se accrue caract ristique du POCS, le g ne STARB n'a pas t surexprim (58). Les donn es de micror seaux utilisant des cellules th ques de femmes atteintes du SOPK n'ont identifi aucun g ne proche du locus 19p13.3 qui tait exprim de mani re diff rentielle ; cependant, les ARNm de plusieurs g nes qui correspondent 19p13.3, y compris le r cepteur de l'insuline, p114-Rho-GEF, et plusieurs marqueurs de s quence exprim s, ont t d tect s dans les cellules du SOPK et de la th que normale. Ces tudes ont identifi de nouveaux facteurs qui pourraient avoir un impact sur la st ro dogen se et la fonction des cellules th ques, notamment l'AMPc-GEFII, l
Gynécologie de Novak	es g nes impliqu s dans la signalisation de la synth se de l'acide transr tino que (atRA), les g nes qui participent la voie de transduction du signal Wnt et le facteur de transcription GATA6. Ces r sultats sugg rent qu'un locus 19p13.3 ou un autre g ne candidat peut tre un g ne de transduction du signal qui entra ne une surexpression d'une s rie de g nes en aval qui peut affecter l'activit st ro dog nique (66). Les polymorphismes des principaux g nes de folliculogen se, GDF9, BMP15, AMH et AMHR2, ne sont pas associ s la susceptibilit au SOPK (67). Les patients atteints du SOPK pr sentent fr quemment une r sistance l'insuline et une hyperinsulin mie. La r sistance l'insuline et l'hyperinsulin mie participent au dysfonctionnement st ro dog ne ovarien du SOPK. L'insuline modifie la st ro dogen se ovarienne ind pendamment de la s cr tion de gonadotrophine dans le SOPK. Les r cepteurs de l'insuline et du facteur de croissance analogue l'insuline I (IGF-I) sont pr sents dans les cellules stromales ovarienne. Un d faut sp cifique dans les premi res tapes de la signalisation m di e par les r cepteurs de l'insuline (autophosphorylation diminu e) a t identifi chez 50% des femmes atteintes du SOPK (68). L'insuline joue un r le direct et indirect dans la pathogen se de l'hyperandrog nie dans le SOPK. L'insuline en collaboration avec la LH augmente la production d'androg nes des cellules th ques. L'insuline inhibe la synth se h patique de la globuline liant les hormones sexuelles, la principale prot ine circulante qui se lie la testost rone, augmentant ainsi la proportion de testost rone non li e ou biodisponible (13). La cause la plus fr quente de r sistance l'insuline et d'hyperinsulin mie compensatoire est l'ob sit , mais malgr son apparition fr quente dans le SOPK, l'ob sit seule n'explique pas cette association importante (56). La r sistance l'insuline associ e au SOPK n'est pas uniquement le r sultat d'une hyperandrog nie bas e sur les l ments suivants : 1. L'hyperinsulin mie n'est pas une caract ristique de l'hyperandrog nie en g n ral, mais est associ e de mani re unique au SOPK (69). 2. Chez les femmes ob ses atteintes du SOPK, 30% 45% ont une intol rance au glucose ou un diab te sucr franc, tandis que les femmes hyperandrog nes ovulatoires ont des taux d'insuline normaux et une tol rance au glucose (69). Il semble que les associations entre le SOPK et l'ob sit sur l'action de l'insuline soient synergiques. 3. La suppression de la st ro dogen se ovarienne chez les femmes atteintes du SOPK avec des analogues de la GnRH longue dur e d'action ne modifie pas les niveaux d'insuline ou la r sistance l'insuline (70). 4. L'ovariectomie chez les patients atteints d'hyperth cose, accompagn e d'hyperinsulin mie et d'hyperandrogen se, ne modifie pas la r sistance l'insuline, malgr une diminution des taux d'androg nes (70,71). Acanthosis nigricans est un marqueur fiable de la r sistance l'insuline chez les femmes hirsute. Cette l sion cutan e paissie, pigment e et velout e se trouve le plus souvent dans la vulve et peut tre pr sente l'aisselle, sur la nuque, sous le sein et l'int rieur de la cuisse (72). Le syndrome HAIR-AN se caract rise par une hyperandrog nie (HA), une r sistance l'insuline (IR) et un acanthosis nigricans (AN) (68,73). Ces patients ont souvent un taux de testost rone lev (>150 ng/dL), des taux d'insuline jeun sup rieurs 25 UI/mL (normaux <20 24 UI/mL) et des r ponses maximales de l'insuline s rique la charge de glucose (75 g) sup rieures 300 UI/mL (la normale est de <160 UI/m : 2 heures apr s la charge glucos mique). Le Groupe de consensus de Rotterdam de 2003 recommande que les femmes ob ses atteintes du SOPK et les patientes non ob ses pr sentant des facteurs de risque de r sistance l'insuline, tels que des ant c dents familiaux de diab te, soient d pist es pour le syndrome m tabolique, y compris l'intol rance au glucose, au moyen d'un test de tol rance au glucose par voie orale (19). Le test standard de tol rance au glucose par voie orale (HGPO) de 2 heures fournit une valuation des degr s d'hyperinsulin mie et de tol rance au glucose et fournit la plus grande quantit d'informations pour un co t et un risque raisonnables (7). Plusieurs autres sch mas de test ou de d pistage ont t propos s pour valuer la pr sence d'hyperinsulin mie et de r sistance l'insuline. Dans l'un, le rapport glucose/insuline jeun est d termin , et les valeurs inf rieures 4,5 indiquent une r sistance l'insuline. En utilisant le TTG de 2 heures avec des niveaux d'insuline, 10 % des femmes non ob ses et 40 % 50 % des femmes ob ses du SOPK ont une intol rance au glucose (IGT = taux de glucose sur 2 heures 140 mais 199 mg/dL) ou diab te sucr de type 2 manifeste (n'importe quel taux de glucose >200 mg/dL). Certaines tudes de recherche ont utilis un taux d'insuline maximal de plus de 150 UI/mL ou un taux moyen de plus de 84 UI/mL sur l
Gynécologie de Novak	es trois prises de sang d'un TTG de 2 heures comme crit re de diagnostic de l'hyperinsulin mie. La documentation de l'hyperinsulin mie l'aide du rapport glucose/insuline ou de la TTG de 2 heures avec de l'insuline est probl matique. Par rapport la mesure de r f rence de la r sistance l'insuline, la pince hyperinsul mique-euglyc mique, elle montre que le rapport glucose/insuline ne d crit pas toujours avec pr cision la r sistance l'insuline. En cas d'hyperglyc mie, un d ficit relatif de s cr tion d'insuline est pr sent. Cette s cr tion d ficiente d'insuline exacerbe les effets de la r sistance l'insuline et rend impr cise l'utilisation de l'hyperinsulin mie comme indice de r sistance l'insuline. Ainsi, les mesures de routine des niveaux d'insuline peuvent ne pas tre particuli rement utiles. Bien que la d tection de la r sistance l'insuline, en soi, n'ait pas d'importance pratique pour le diagnostic ou la prise en charge du SOPK, le d pistage de l'intol rance au glucose chez les femmes atteintes du SOPK est utile car leur risque de maladie cardiovasculaire est en corr lation avec cette constatation. La fr quence appropri e d'un tel d pistage d pend de l' ge, de l'IMC et du tour de taille, qui augmentent tous le risque. Test de tol rance au glucose de deux heures Plages normales de glucose (crit res de l'Organisation mondiale de la sant , apr s une charge de glucose de 75 g) jeun 64 128 mg/dL Une heure 120 170 mg/dL Deux heures 70 140 mg/dL Valeurs de glucose sur deux heures pour l'intol rance au glucose et le diab te de type 2 (crit res de l'Organisation mondiale de la sant , apr s une charge de glucose de 75 g) Facult s affaiblies (2 heures) = 140 199 mg/dL Le m tabolisme anormal du glucose peut tre consid rablement am lior avec la r duction du poids, ce qui peut r duire l'hyperandrog nie et restaurer la fonction ovulatoire (74). Chez les femmes ob ses et insulinor sistantes, la restriction calorique qui entra ne une perte de poids r duira la gravit de la r sistance l'insuline (une diminution de 40 % de la r sistance l'insuline. taux d'insuline avec une perte de poids de 10 kg) (75). Cette diminution des niveaux d'insuline devrait entra ner une diminution marqu e de la production d'androg nes (une diminution de 35% des niveaux de testost rone avec une perte de poids de 10 kg) (76). L'exercice r duit la r sistance l'insuline, ind pendamment de toute perte de poids associ e, mais les donn es sur l'impact de l'exercice sur les principales manifestations du SOPK font d faut. En plus de s'attaquer au risque accru de diab te, le clinicien doit reconna tre la r sistance l'insuline ou l'hyperinsulin mie comme un syndrome en grappe appel syndrome m tabolique ou syndrome dysm tabolique X. La reconnaissance de l'importance de la r sistance l'insuline ou de l'hyperinsulin mie en tant que facteur de risque de maladie cardiovasculaire a conduit des crit res diagnostiques du syndrome dysm tabolique. Plus les crit res X du syndrome dysm tabolique sont pr sents, plus le niveau de r sistance l'insuline et ses cons quences en aval sont lev s. La pr sence de trois des cinq crit res suivants confirme le diagnostic, et un agent insulino-d primant et/ou d'autres interventions peuvent tre justifi s (19). Glyc mie jeun : 110 126 mg/dL Glyc mie sur deux heures (75 g OGTT) : 140 199 mg/dL Les facteurs de risque du syndrome dysm tabolique comprennent la race non blanche, le mode de vie s dentaire, l'IMC sup rieur 25, l' ge sup rieur 40 ans, les maladies cardiovasculaires, l'hypertension, le SOPK, l'hyperandrog n mie, la r sistance l'insuline, le syndrome HAIR-AN, la st atoh patite non alcoolique (NASH) et des ant c dents familiaux de diab te sucr de type 2, de diab te gestationnel ou d'intol rance au glucose. Le traitement complet du SOPK s'attaque aux caract ristiques reproductives, m taboliques et psychologiques. Un rapport de la Soci t sur l'exc s d'androg nes et le SOPK a conclu que la gestion du mode de vie, seule ou associ e des traitements pharmacologiques et/ou chirurgicaux anti-ob sit , devrait tre utilis e comme traitement principal chez les femmes en surpoids et ob ses atteintes du SOPK (31). La gestion de l'ob sit par le mode de vie dans le SOPK est multifactorielle. La gestion di t tique de l'ob sit doit se concentrer sur la r duction du poids corporel, le maintien d'un poids corporel inf rieur long terme et la pr vention de la prise de poids. Une perte de poids initiale sup rieure ou gale 5 % 10 % est recommand e. Chez les femmes ob ses et en surpoids atteintes du SOPK, les interventions di t tiques entra nant une r duction de poids de plus de 5 % moins de 15 % par rapport au poids corporel de d part sont associ es une r duction de la testost rone totale ou libre, des androg nes surr naliens et une am lioration des niveaux de SHBG. Des am liorations m taboliques de l'insuline jeun, du glucose, de la tol rance au glucose, du chol
Gynécologie de Novak	est rol total, des triglyc rides, de l'inhibiteur de l'activateur du plasminog ne-1 et des acides gras libres sont rapport es. Cliniquement, l'hirsutisme, la fonction menstruelle et l'ovulation sont tous am lior s (31). L'exercice structur am liore la r sistance l'insuline et offre des avantages significatifs dans le SOPK. L'incorporation d'exercices structur s, de modifications du comportement et de strat gies de gestion du stress Tableau 31.5 Principes de modification du mode de vie sugg r s pour la prise en charge de l'ob sit dans le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) 1. La modification du mode de vie est la premi re forme de th rapie, combinant la gestion comportementale (r duction des facteurs de stress psychosociaux), di t tique et de l'exercice. 2. Les r gimes teneur r duite en nergie (r duction de 500 1 000 kcal/jour) sont des options efficaces pour la perte de poids et peuvent r duire le poids corporel de 7 10 % sur une p riode de 6 12 mois. 3. Les r gimes alimentaires doivent tre complets sur le plan nutritionnel et adapt s l' tape de la vie et doivent viser <30 % des calories provenant des mati res grasses, <10 % des calories provenant des graisses satur es, avec une consommation accrue de fibres, de pains et de c r ales de grains entiers, de fruits et de l gumes. 4. D'autres options di t tiques (augmentation des prot ines alimentaires, r duction de l'indice glyc mique, r duction des glucides) peuvent tre efficaces pour atteindre et maintenir un poids r duit, mais des recherches suppl mentaires sont n cessaires sur le SOPK en particulier. 5. La structure et le soutien d'un programme de gestion du poids sont cruciaux et peuvent tre plus importants que la composition alimentaire. L'individualisation du programme, le suivi intensif et la surveillance par un m decin, ainsi que le soutien du m decin, de la famille, du conjoint et des pairs am lioreront la r tention. 6. L'exercice structur est un l ment important d'un r gime de perte de poids ; Visez >30 min/jour. R imprim avec la permission de Moran LJ, Pasquali R, Teede HJ, et al. Traitement de l'ob sit dans le syndrome des ovaires polykystiques : une prise de position de la Soci t sur l'exc s d'androg nes et le syndrome des ovaires polykystiques. Fertil Steril 2009 ; 92:1966 1982. comme composants fondamentaux de la gestion du mode de vie augmente le succ s de la strat gie de perte de poids (tableau 31.5). M me si les strat gies de gestion du mode de vie doivent tre utilis es comme traitement principal chez les femmes ob ses et en surpoids atteintes du SOPK, elles sont difficiles maintenir long terme. Les approches alternatives au traitement de l'ob sit comprennent l'utilisation d'agents pharmacologiques, tels que l'orlistat, la sibutramine et le rimonabant, ou la chirurgie bariatrique (31). Les recommandations cliniques du NIH conseillent la chirurgie bariatrique lorsque l'IMC est sup rieur 40 kg / m2 ou sup rieur 35 kg / m2 chez les patients atteints d'une maladie haut risque li e l'ob sit apr s l' chec d'autres traitements pour le contr le du poids (31,77). La dyslipid mie est l'un des troubles m taboliques les plus courants observ s chez les patients atteints du SOPK (pr valence jusqu' 70% dans une population am ricaine SOPK) (78). Il est associ une r sistance l'insuline et une hyperandrog nie en combinaison avec des facteurs environnementaux (alimentation, exercice physique) et g n tiques. Divers mod les anormaux comprennent une diminution des niveaux de HDL, des niveaux lev s de triglyc rides, une diminution des taux totaux et LDL et une alt ration de la qualit des LDL (79,80). Pour valuer les risques cardiovasculaires et pr venir la maladie chez les patients atteints du SOPK, la Soci t de l'exc s d'androg nes et du syndrome des ovaires polykystiques (AE-PCOS) recommande les activit s de surveillance suivantes (80) : 1. Mesure du tour de taille et de l'IMC chaque visite, l'aide de la m thode de l'enqu te nationale sur la sant et la nutrition. 2. Un profil lipidique complet bas sur les directives de l'American Heart Association (Fig. 31.6). Si le profil lipidique s rique jeun est normal, il doit tre r valu tous les 2 ans ou plus t t en cas de prise de poids. 3. Une mesure de provocation glyc mique orale de 2 heures apr s 75 g chez les femmes SOPK ayant un IMC sup rieur 30 kg/m2, ou alternativement chez les femmes maigres atteintes du SOPK d'un ge avanc (40 ans), ayant des ant c dents personnels de diab te gestationnel ou des ant c dents familiaux de diab te de type 2. 4. Mesure de la pression art rielle chaque visite. La pression art rielle id ale est de 120/80 ou moins. La pr hypertension doit tre trait e car le contr le de la pression art rielle pr sente le plus grand avantage dans la r duction des maladies cardiovasculaires. 5. valuation r guli re de la d pression, de l'anxi t et de la qualit de vie. 130 100 70 160 130 100 Valeurs cibles
Gynécologie de Novak	LDL, mg/dL Valeurs cibles non HDL, mg/dL SOPK SOPK avec syndrome m tabolique avec syndrome m tabolique et diab te sucr de type 2, maladie vasculaire et/ou r nale manifeste Figure 31.6 Recommandations en mati re de lipides dans le SOPK pour pr venir le risque de maladie cardiovasculaire (valeurs en mg/dL). (Non-HDL = cholest rol total HDL, si TG <400 mg/dL). (Les donn es de la figure proviennent de Wild RA, Carmina E, Diamanti-Kandarakis E, et al. valuation du risque cardiovasculaire et pr vention des maladies cardiovasculaires chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques : une d claration de consensus par la Soci t de l'exc s d'androg nes et du syndrome des ovaires polykystiques (AE-PCOS). J Clin Endocrinol Metab 2010 ; 95(5):2038 2049.) Une proportion importante de la population, et en particulier la population ob se, a des niveaux insuffisants de vitamine D. tant donn que la vitamine D joue un r le dans de nombreuses activit s m taboliques, une valuation et une suppl mentation sont recommand es lorsque cela est indiqu . Carence : 8 ng/mL ou moins ( 20 nmol/L) Insuffisant : 8 20 ng/mL (20 50 nmol/L) Optimal : 20 60 ng/mL (50 150 nmol/L ; 40 50 ng/mL est l'objectif du traitement) lev e : 60 90 ng/mL (150 225 nmol/L) Toxique : >90 ng/mL ou plus ( 225 nmol/L) 1. Le corps utilise 3 000 5 000 UI de D3 par jour. 2. En l'absence de soleil, 600 UI de D3 sont n cessaires pour maintenir les niveaux de vitamine D. 3. La D2 est m tabolis e plus rapidement et est moins puissante que la D3. 4. Les patients recevant 50 000 UI de vitamine D2 une fois par semaine pendant 8 semaines corrigeront g n ralement une carence en vitamine D, et cela peut tre suivi d'un apport de 50 000 UI de vitamine D2 une fois toutes les deux semaines pour maintenir la suffisance en vitamine D. 5. La D3 est plus puissante et un dosage appropri aux niveaux corrects est encore l' tude. Chez les patientes anovulatoires chroniques atteintes du SOPK, des taux d' strog nes lev s persistants, qui ne sont pas interrompus par la progest rone, augmentent le risque de carcinome de l'endom tre (81,82). Ces cancers de l'endom tre sont g n ralement des l sions bien diff renci es, de stade I, avec un taux de gu rison de plus de 90% (voir chapitre 35). La biopsie de l'endom tre doit tre envisag e chez les patientes atteintes du SOPK, car elles peuvent parfois h berger ces cancers d s la troisi me d cennie de leur vie. Les saignements anormaux, l'augmentation du poids et l' ge sont des facteurs qui devraient abaisser le seuil de pr l vement de l'endom tre. La pr vention du cancer de l'endom tre est un objectif de prise en charge essentiel pour les patientes atteintes de Traitement de l'hyperandrog nie et du SOPK SOPK. Si d'autres dimensions de la prise en charge n'induisent pas une ovulation r guli re (par exemple, le clomif ne) ou n'imposent pas d'influence continue sur la gestation (par exemple, les contraceptifs oraux), la transformation et les menstruations r guli res du s catoire doivent tre induites par l'administration p riodique d'un agent progestatif. M me si l' tat hyper strog nique est associ un risque accru de cancer du sein, les tudes examinant la relation entre le SOPK et le cancer du sein n'ont pas toujours identifi un risque significativement accru (82-86). Le risque de cancer de l'ovaire est multipli par deux trois chez les femmes atteintes du SOPK (82,87). Les caract ristiques cliniques du SOPK, telles que l'infertilit , l'acn , l'hirsutisme et l'ob sit , favorisent la morbidit psychologique. Les femmes atteintes du SOPK sont confront es des d fis dans leur identit f minine qui peuvent entra ner une perte d'estime de soi, de l'anxi t , une mauvaise image corporelle et la d pression (88). Une tude portant sur la pr valence de la d pression et d'autres troubles de l'humeur chez les femmes atteintes du SOPK a r v l une augmentation significative de la pr valence de la d pression (35 % 40 %) par rapport aux t moins (10,7 %), apr s ajustement pour l'IMC et des ant c dents familiaux de d pression et/ou d'infertilit . D'autres troubles de l'humeur tels que l'anxi t et les troubles de l'alimentation taient fr quents chez les femmes atteintes du SOPK (89). La pr valence lev e de la d pression et d'autres troubles de sant mentale chez les femmes atteintes du SOPK sugg re que l' valuation et le traitement des troubles de sant mentale devraient tre inclus dans le plan d' valuation et de prise en charge (89). La gestion du mode de vie am liore la qualit de vie et la d pression chez les femmes ob ses et en surpoids et les femmes atteintes du SOPK (88). Le traitement d pend des objectifs du patient. Certaines patientes ont besoin d'une contraception hormonale, tandis que d'autres souhaitent une induction de l'ovulation. Dans tous les cas o il y a un dysfonctionnement ovulatoire important, une interruption progestative des effets strog nes non oppos s sur l'endom
Gynécologie de Novak	tre est n cessaire. Cela peut tre accompli par une fonction lut ale p riodique r sultant de l'induction de l'ovulation, une suppression progestationnelle via des formulations contraceptives ou l'administration intermittente d'agents progestatifs pour la r gulation de l'endom tre ou des menstruations. L'interruption de l' tat d' quilibre de l'hyperandrog nie et le contr le de l'hirsutisme peuvent g n ralement tre accomplis simultan ment. Les patientes d sirant une grossesse sont une exception, et pour elles Il peut tre impossible de lutter efficacement contre l'hirsutisme. Les sch mas th rapeutiques de l'hirsutisme sont num r s au tableau 31.6. L'induction de l'ovulation et le traitement de l'infertilit sont abord s au chapitre 32. Tableau 31.6 Traitement m dical de l'hirsutisme La r duction de poids est la recommandation initiale pour les patients souffrant d'ob sit , car elle favorise la sant , r duit les niveaux d'insuline, de SHBG et d'androg nes, et peut restaurer l'ovulation seule ou associ e des agents d'induction de l'ovulation (75). Une perte de poids aussi faible que 5% 7% sur une p riode de 6 mois peut r duire consid rablement le niveau de testost rone libre biodisponible ou calcul e et restaurer l'ovulation et la fertilit chez plus de 75% des femmes (90). L'exercice impliquant de grands groupes musculaires r duit la r sistance l'insuline et peut tre un l ment important de la prise en charge non pharmacologique qui modifie le mode de vie. Les contraceptifs oraux combin s (CO) diminuent la production d'androg nes surr naliens et ovariens et r duisent la croissance des cheveux chez pr s des deux tiers des patients hirsutes (91-94). Le traitement par CO offre les avantages suivants : 1. Le composant progestatif supprime la LH, ce qui entra ne une diminution de la production d'androg nes ovariens. 2. Le composant strog ne augmente la production h patique de SHBG, ce qui entra ne une diminution de la concentration de testost rone libre (95,96). 3. Les taux d'androg nes circulants sont r duits, y compris ceux de la DHEAS, ce qui, dans une certaine mesure, est ind pendant des effets de la LH et de la SHBG (30,97). 4. Les strog nes diminuent la conversion de la testost rone en DHT dans la peau par inhibition de la 5 -r ductase. Lorsqu'un CO est utilis pour traiter l'hirsutisme, un quilibre doit tre maintenu entre la diminution du taux de testost rone libre et l'androg nicit intrins que du progestatif. On pense que trois compos s progestatifs pr sents dans les contraceptifs oraux (norgestrel, nor thindrone et ac tate de nor thindrone) sont dominants aux androg nes. La bioactivit androg nique de ces st ro des peut tre un facteur de leur similitude structurelle partag e avec les st ro des 19-nortestost rone (98). Les contraceptifs oraux contenant les soi-disant nouveaux progestatifs (d sogestrel, gestod ne, norgestimate et drospir none) ont minimis l'activit androg ne. Cependant, il existe peu de preuves de diff rences cliniquement mesurables dans les r sultats r sultant de la disparit des estimations in vitro du pouvoir androg nique. L'utilisation de contraceptifs oraux seuls peut tre relativement inefficace (taux de r ussite de <10 %) dans le traitement de l'hirsutisme chez les femmes atteintes du SOPK, et les contraceptifs oraux peuvent exacerber la r sistance l'insuline chez ces patientes (99 100). Les protocoles efficaces pour la prise en charge pharmacologique de l'hirsutisme significatif avec des contraceptifs oraux comprennent g n ralement l'administration concomitante d'agents qui entravent l'action des androg nes. L'administration orale ou intramusculaire d'ac tate de m droxyprogest rone (MPA) traite avec succ s l'hirsutisme (101). Il affecte directement l'axe hypothalamo-hypophysaire en diminuant la production de GnRH et la lib ration de gonadotrophines, r duisant ainsi la production de testost rone et d' strog ne par l'ovaire. Malgr une diminution de la SHBG, les taux d'androg nes totaux et libres sont consid rablement diminu s (102). La dose orale recommand e pour la suppression de la GnRH est de 20 40 mg par jour en doses fractionn es ou de 150 mg administr s par voie intramusculaire toutes les 6 semaines 3 mois sous forme d p t. La croissance des cheveux est r duite chez jusqu' 95% des patients (103). Les effets secondaires du traitement comprennent l'am norrh e, la perte de densit min rale osseuse, la d pression, la r tention d'eau, les maux de t te, la dysfonction h patique et la prise de poids. L'AMP n'est pas couramment utilis pour l'hirsutisme. L'administration d'agonistes de la GnRH peut permettre de diff rencier les androg nes produits par les sources surr nales de ceux des sources ovariennes (47). Il a t d montr qu'il supprime les st ro des ovariens des niveaux de castration chez les patientes atteintes du SOPK (104). Le traitement l'ac tate de leuprolide administr par voie intramusculaire tous les 28 jours diminue l'hirsutisme
Gynécologie de Novak	et le diam tre des cheveux dans l'hirsutisme idiopathique et l'hirsutisme secondaire au SOPK (105). Les taux d'androg nes ovariens sont supprim s de mani re significative et s lective. L'ajout d'une contraceptive orsale ou d'un traitement substitutif aux strog nes au traitement par agonistes de la GnRH (traitement par rajout) pr vient la perte osseuse et d'autres effets secondaires de la m nopause, tels que les bouff es de chaleur et l'atrophie g nitale. L'effet r ducteur de l'hirsutisme est conserv (102,106). La suppression de l'hirsutisme n'est pas potentialis e par l'ajout d'un traitement substitutif aux strog nes au traitement par agoniste de la GnRH (107). que 0,5 mg tous les soirs doit tre vit pour pr venir le risque de suppression surr nalienne et d'effets secondaires graves ressemblant au syndrome de Cushing. Pour viter une suppression excessive de l'axe hypophyse-surr nale, les taux de cortisol s rique du matin doivent tre surveill s par intermittence (maintenir >2 g/dL). Une r duction du taux de croissance des cheveux a t signal e et une am lioration significative de l'acn associ e l'hyperandrog nie surr nalienne (108). K toconazole Le k toconazole inhibe les principaux cytochromes st ro dog nes. Administr faible dose (200 mg par jour), il peut r duire consid rablement les niveaux d'androst nedione, de testost rone et de testost rone (109). Il est rarement utilis pour l'inhibition chronique de la production d'androg nes chez les femmes atteintes d'hyperandrog nie en raison du risque grave de suppression corticosurr nale et de d veloppement d'une crise surr nalienne (15). Spironolactone La spironolactone est un antagoniste sp cifique de l'aldost rone, qui se lie de mani re comp titive aux r cepteurs de l'aldost rone dans la r gion tubulaire distale du rein. Il s'agit d'un diur tique efficace qui conomise le potassium et qui tait l'origine utilis pour traiter l'hypertension. L'efficacit de la spironolactone dans le traitement de l'hirsutisme repose sur les m canismes suivants : 1. Inhibition comp titive de la DHT au niveau du r cepteur intracellulaire (22). 2. Suppression de la biosynth se de la testost rone par une diminution des enzymes CYP (110). 3. Augmentation du catabolisme androg ne (avec augmentation de la conversion p riph rique de la testost rone en strone). 4. Inhibition de l'activit cutan e de la 5 -r ductase (22). Bien que les taux de testost rone totale et libre soient consid rablement r duits chez les patients atteints la fois de SOPK et d'hirsutisme idiopathique (hyperandrog nie avec menstruations r guli res) apr s un traitement par spironolactone, les taux de testost rone totale et libre chez les patients atteints de SOPK restent plus lev s que ceux atteints d'hirsutisme idiopathique (hyperandrog nie avec menstruations r guli res) (111). Dans les deux groupes, les taux de SHBG sont inchang s. La r duction des taux d'androg nes circulants observ e en quelques jours de traitement la spironolactone explique en partie la r gression progressive de l'hirsutisme. On peut s'attendre une am lioration au moins modeste de l'hirsutisme chez 70% 80% des femmes utilisant au moins 100 mg de spironolactone par jour pendant 6 mois (112). La spironolactone r duit le taux de croissance lin aire quotidien de les cheveux sexu s, le diam tre de la tige pilaire et la production quotidienne de cheveux (113). La th rapie combin e avec la spironolactone et les contraceptifs oraux semble efficace gr ce leurs activit s diff rentes mais synergiques (15,114). La dose la plus courante est de 50 100 mg deux fois par jour. Les femmes trait es avec 200 mg par jour pr sentent une r duction plus importante du diam tre de la tige pilaire que les femmes recevant 100 mg par jour (115). L'inhibition maximale de l'hirsutisme est not e entre 3 et 6 mois mais se poursuit pendant 12 mois. L' lectrolyse peut tre recommand e 9 12 mois apr s le d but de l' pilation d finitive de la spironolactone. L'effet secondaire le plus courant de la spironolactone est l'irr gularit menstruelle (g n ralement une m trorragie), qui peut survenir chez plus de 50% des patientes avec une dose de 200 mg par jour (115). Les r gles normales peuvent reprendre avec la r duction de la dose. Peu fr quemment, d'autres effets secondaires tels que la mastodynie, l'urticaire ou la perte de cheveux du cuir chevelu peuvent survenir. Des naus es et de la fatigue peuvent survenir fortes doses (112). tant donn que la spironolactone peut augmenter les taux de potassium s rique, son utilisation n'est pas recommand e chez les patients souffrant d'insuffisance r nale ou d'hyperkali mie. Une surveillance p riodique des taux de potassium et de cr atinine est sugg r e. Le retour de menstruations normales chez les patients am norrh es est signal dans jusqu' 60% des cas (111). Il faut conseiller aux patientes d'utiliser une contraception pendant qu'elles prennent de la spironolactone, car elle peut th o
Gynécologie de Novak	riquement f miniser un f tus masculin. L'ac tate de cyprot rone L'ac tate de cyprot rone est un progestatif synth tique d riv du 17-OHP, qui poss de de puissantes propri t s antiandrog nes. Le m canisme principal de l'ac tate de cyprot rone est l'inhibition comp titive de la testost rone et de la DHT au niveau du r cepteur des androg nes (116). Cet agent induit des enzymes h patiques et peut augmenter le taux de clairance m tabolique des androg nes plasmatiques (117). Une formulation europ enne d' thinylestradiol avec de l'ac tate de cyprot rone r duit consid rablement les taux plasmatiques de testost rone et d'androst nedione, supprime les gonadotrophines et augmente les niveaux de SHBG (118). L'ac tate de cyprot rone pr sente une l g re activit glucocortico de (et peut r duire les niveaux de DHEAS) (116,119). Administr dans le cadre d'un sch ma s quentiel inverse (ac tate de cyprot rone 100 mg par jour les jours 5 15 et thinylestradiol 30 50 mg par jour les jours 5 26), ce sch ma cyclique permet des saignements menstruels r guliers, fournit une excellente contraception et est efficace dans le traitement de l'hirsutisme et de l'acn , m me graves (120). Les effets secondaires de l'ac tate de cyprot rone comprennent la fatigue, la prise de poids, la diminution de la libido, les saignements irr guliers, les naus es et les maux de t te. Ces sympt mes se manifestent moins souvent lorsque de l' thinylestradiol est ajout . L'administration d'ac tate de cyprot rone est associ e des tumeurs h patiques chez les beagles et n'est pas approuv e par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis pour une utilisation aux tats-Unis. Flutamide Le flutamide, un antiandrog ne non st ro dien pur, est approuv pour le traitement du cancer de la prostate avanc . Son m canisme d'action est l'inhibition de la liaison nucl aire des androg nes dans les tissus cibles. Bien qu'il ait une affinit plus faible pour le r cepteur des androg nes que la spironolactone ou l'ac tate de cyprot rone, des doses plus importantes (250 mg administr s deux ou trois fois par jour) peuvent compenser la puissance r duite. Le flutamide est un inhibiteur faible de la biosynth se de la testost rone. Dans une seule tude de 3 mois sur le flutamide seul, la plupart des patients ont d montr une am lioration significative de l'hirsutisme sans changement des niveaux d'androg nes (121). Une am lioration significative de l'hirsutisme avec une baisse significative des taux d'androst nedione, de DHT, de LH et de FSH a t observ e lors d'un suivi de 8 mois de flutamide et de contraceptifs oraux faible dose chez les femmes qui n'ont pas r pondu aux contraceptifs oraux seuls (122). Les effets secondaires du traitement au flutamide combin une faible dose de CO comprenaient une peau s che, des bouff es de chaleur, une augmentation de l'app tit, des maux de t te, de la fatigue, des naus es, des tourdissements, une diminution de la libido, une toxicit h patique et une sensibilit des seins (123). Chez les adolescents hyperinsulin miques hyperandrog nes non ob ses atteints du SOPK recevant une combinaison de metformine (850 mg par jour) et de flutamide (62,5 mg par jour), la contraceptive picannabino de faible dose contenant de la drospir none a entra n une r duction plus efficace et plus efficiente de l'exc s de graisse totale et abdominale que celle d montr e par ceux utilisant une contraceptive orgastrique contenant du gestod ne comme progestatif (124). L'association de l' thinyl-drospir none, de la metformine et du flutamide est efficace pour r duire l'exc s de graisse totale et abdominale et att nuer la dysadipocytokin mie chez les jeunes femmes atteintes d'un SOPK hyperinsulin mique. L'utilisation de l'antiandrog ne flutamide a sembl mettre l'accent sur les effets (125). De nombreux patients prenant du flutamide (50 % 75 %) signalent une peau s che, une d coloration bleu-vert de l'urine et une l vation des enzymes h patiques. La toxicit ou l'insuffisance h patique et la mort sont rares, mais les effets secondaires graves du flutamide semblent tre li s la dose (126). Les lignes directrices de pratique clinique de 2008 de l'Endocrine Society ne recommandent pas l'utilisation du flutamide comme traitement de premi re intention pour traiter l'hirsutisme. S'il est utilis , la dose efficace la plus faible doit tre administr e et la fonction h patique du patient doit tre surveill e de pr s (4). Le flutamide ne doit pas tre utilis chez les femmes d sirant une grossesse. Finast ride Le finast ride est un inhibiteur sp cifique de l'activit enzymatique de la 5 -r ductase de type 2, approuv aux tats-Unis une dose de 5 mg pour le traitement de l'hyperplasie b nigne de la prostate et une dose de 1 mg pour traiter la calvitie masculine. Dans une tude dans laquelle le finast ride (5 mg par jour) a t compar la spironolactone (100 mg par jour), les deux m dicaments ont entra n une am lioration significative similaire d
Gynécologie de Novak	e l'hirsutisme, malgr des effets diff rents sur les niveaux d'androg nes (127). La majeure partie de l'am lioration de l'hirsutisme avec le finast ride s'est produite apr s 6 mois de traitement avec 7,5 mg de finast ride par jour (128). L'am lioration de l'hirsutisme en pr sence d'une augmentation du taux de testost rone est une preuve convaincante que c'est la liaison de la DHT, et non de la testost rone, au r cepteur des androg nes qui est responsable de la croissance des cheveux. Le finast ride n'emp che pas l'ovulation et ne provoque pas d'irr gularit menstruelle. L'augmentation de la SHBG caus e par les OC diminue encore les niveaux de testost rone libre ; Les CO en association avec le finast ride sont plus efficaces pour r duire l'hirsutisme que le finast ride seul. Comme pour la spironolactone et le flutamide, le finast ride pourrait th oriquement f miniser un f tus m le ; Par cons quent, ces deux agents ne sont utilis s qu'avec une contraception suppl mentaire. La r section ovarienne bilat rale n'est associ e qu' une r duction transitoire des taux d'androst nedione et une diminution minime prolong e de la testost rone plasmatique (129,130). Chez les patients atteints d'hirsutisme et de SOPK qui avaient une r section cun iforme, la croissance des cheveux a t r duite d'environ 16% (17,131). Bien que le rapport original de Stein et Leventhal ait fait tat d'un taux de grossesse de 85 % apr s la r section cun iforme et le maintien des cycles ovulatoires, les rapports ult rieurs montrent des taux de grossesse plus faibles et une concernant l'incidence des adh rences p riovariennes (17 132). Des cas d'insuffisance ovarienne pr matur e et d'infertilit ont t signal s (133). L' lectrocaut risation ovarienne laparoscopique est utilis e comme alternative la r section cun iforme chez les patientes atteintes d'un SOPK s v re dont l' tat est r sistant au citrate de clomif ne. Dans une s rie r cente, le forage ovarien a t r alis par laparoscopie avec une aiguille d' lectrocaut risation isol e, en utilisant un courant de coupe de 100 W pour faciliter l'entr e et un courant de coagulation de 40 W pour traiter chaque microkyste en 2 secondes (aiguille de 8 mm dans l'ovaire) (134). Dans chaque ovaire, 10 15 ponctions ont t cr es. Cela a conduit une ovulation spontan e chez 73% des patientes, dont 72% ont con u dans les 2 ans. Parmi ceux qui ont subi une laparoscopie de suivi, 11 sur 15 taient sans adh rence. Pour r duire la formation d'adh rences, une technique qui a caut ris l'ovaire en seulement quatre points a conduit un taux de grossesse similaire, avec un taux de fausses couches de 14% (135). D'autres techniques laparoscopique utilisant le laser au lieu de l' lectrocaut risation pour le forage ovarien laparoscopique ont t d crites (136). La plupart des s ries signalent une diminution des concentrations d'androg nes et de LH et une augmentation des concentrations de FSH (137,138). Les effets endocrinologiques b n fiques du forage ovarien par laparoscopie et l'am lioration de l'hirsutisme ont t maintenus jusqu' 9 ans chez les patientes atteintes du SOPK (139). La diathermie unilat rale entra ne une activit ovarienne bilat rale (140). D'autres tudes sont pr vues pour d finir les candidats qui pourraient b n ficier le plus d'une telle proc dure. Le risque de formation d'adh rences doit tre discut avec le patient. M thodes physiques d' pilation Les cr mes d pilatoires n' liminent les poils que temporairement. Ils d composent et dissolvent les cheveux en hydrolysant les liaisons disulfure. Bien que les d pilatoires puissent avoir un effet dramatique, de nombreuses femmes ne peuvent pas tol rer ces produits chimiques irritants. L'utilisation topique d'une cr me corticost ro de peut pr venir la dermatite de contact. La cr me de chlorhydrate d' flornithine, galement connue sous le nom de difluorom thylornithine (DMFO), bloque de mani re irr versible l'ornithine d carboxylase (ODC), l'enzyme des follicules pileux qui est importante dans la r gulation de la croissance des cheveux. Il est efficace dans le traitement des poils ind sirables du visage (141). Les r sultats notables n cessitent environ 6 8 semaines de traitement. Le traitement doit tre poursuivi pendant que l'inhibition de la croissance des cheveux est souhait e, et lorsque la cr me est arr t e, les cheveux reviennent aux niveaux d'avant le traitement apr s environ 8 semaines (4). Le rasage est efficace et, contrairement aux id es re ues, il ne modifie ni la qualit , ni la quantit , ni la texture des poils. L' pilation, si elle est effectu e de mani re in gale et r p t e, peut provoquer une inflammation et des dommages aux follicules pileux et les rendre moins propices l' lectrolyse. L' pilation la cire est une m thode group e d' pilation dans laquelle les poils sont arrach s sous la surface de la peau. Les r sultats de l' pilation la cire durent plus longtemps (jusqu' 6 semaines) que les cr mes de rasage ou d pi
Gynécologie de Novak	latoires (142). La d coloration limine le pigment des cheveux gr ce l'utilisation de peroxyde d'hydrog ne (g n ralement de 6%), qui est parfois combin avec de l'ammoniac. Bien que les cheveux s' claircissent et s'adoucissent pendant l'oxydation, cette m thode est fr quemment associ e une d coloration des cheveux ou une irritation de la peau et n'est pas toujours efficace (141). L' lectrolyse et l' pilation au laser sont les seuls moyens permanents recommand s pour l' pilation. Sous grossissement, un technicien qualifi d truit chaque follicule pileux individuellement. Lorsqu'une aiguille est ins r e dans un follicule pileux, le courant galvanique, l' lectrocaut risation ou les deux utilis s en combinaison (m lange) d truisent le follicule pileux. Une fois l'aiguille retir e, une pince est utilis e pour enlever les cheveux. La repousse des cheveux varie de 15% 50%. Les probl mes d' lectrolyse comprennent la douleur, les cicatrices et la pigmentation. Le co t peut tre un obstacle (143). L' pilation au laser d truit le follicule pileux par photoablation. Ces m thodes sont plus efficaces apr s que le traitement m dical arr te la croissance. tant donn que l'hyperinsulin mie semble jouer un r le dans l'anovulation associ e au SOPK, le traitement par des sensibilisants l'insuline peut modifier l' quilibre endocrinien vers l'ovulation et la grossesse, seul ou en combinaison avec d'autres modalit s de traitement. La metformine (Glucophage) est un m dicament antihyperglyc miant biguanide oral largement utilis pour le diab te non insulinod pendant. La metformine est un m dicament de grossesse de cat gorie B sans effet t ratog ne humain connu. Il abaisse la glyc mie principalement en inhibant la production de glucose h patique et en am liorant l'absorption p riph rique du glucose. La metformine augmente la sensibilit l'insuline au niveau post-r cepteur et stimule l' limination du glucose m di e par l'insuline (144). La metformine a t largement utilis e pour traiter l'infertilit oligo-ovulatoire, la r sistance l'insuline et l'hyperandrog nie chez les patients atteints du SOPK. La metformine est utilis e pour traiter l'infertilit oligo-ovulatoire du SOPK, seule ou en association avec une restriction alimentaire, du clomif ne ou des gonadotrophines. Dans les tudes contr l es randomis es, la metformine am liore les chances d'ovulation chez les femmes atteintes du SOPK par rapport au placebo (145,146). Un vaste essai contr l randomis multicentrique men chez des femmes atteintes du SOPK a conclu que le clomif ne est sup rieur la metformine pour obtenir des naissances vivantes chez les femmes infertiles atteintes du SOPK. Lorsque l'ovulation a t utilis e comme r sultat, la combinaison de metformine et de clomif ne tait sup rieure celle du clomif ne seul ou de la metformine seule (147). Les naissances multiples sont une complication du traitement au clomif ne. Les effets secondaires les plus courants sont gastro-intestinaux, notamment les naus es, les vomissements, la diarrh e, les ballonnements et les flatulences. tant donn que le m dicament a caus une acidose lactique mortelle chez les hommes atteints de diab te qui pr sentent une insuffisance r nale, un test de base de la fonction r nale est sugg r (148). Le m dicament ne doit pas tre administr aux femmes pr sentant des taux lev s de cr atinine s rique (144). Les concepts concernant le r le de l'ob sit et de la r sistance l'insuline ou de l'hyperinsulin mie dans le SOPK sugg rent que l'intervention principale devrait tre de recommander et d'aider la perte de poids (5% 10% du poids corporel). Chez les personnes ayant un IMC lev , l'orlistat s'est av r utile pour initier et maintenir la perte de poids. Un pourcentage de patients atteints du SOPK r pondra la perte de poids seule par une ovulation spontan e. Chez celles qui ne r pondent pas la perte de poids seule ou qui sont incapables de perdre du poids, l'ajout s quentiel de citrate de clomif ne suivi d'un sensibilisant l'insuline, suivi de l'association de ces agents peut favoriser l'ovulation sans recourir des gonadotrophines injectables. Une pr occupation dominante concernant l'incidence accrue des avortements spontan s chez les femmes atteintes du SOPK et la r duction potentielle offerte par les sensibilisants l'insuline sugg rent que les sensibilisants l'insuline peuvent tre b n fiques en association avec un traitement par gonadotrophine pour l'induction de l'ovulation ou la f condation in vitro (149). Les femmes souffrant d'une perte de grossesse pr coce ont un faible niveau de prot ine de liaison du facteur de croissance analogue l'insuline (IGFF-1) (IGFBP-1) et de glycodeline circulante, qui a des effets immunomodulateurs prot geant le f tus en d veloppement. L'utilisation de la metformine a augment les niveaux des deux facteurs, ce qui pourrait expliquer les premiers r sultats sugg rant que l'utilisation de la metformine pourrait r duire le
Gynécologie de Novak	s taux lev s d'avortement spontan observ s chez les femmes atteintes du SOPK (150). Un certain nombre d' tudes observationnelles ont sugg r que la metformine r duit le risque de perte de grossesse (151,152). Cependant, il n'existe pas d'essais contr l s randomis s bien con us et suffisamment puissants pour s'attaquer cette question. Dans l'essai prospectif randomis sur la grossesse et le SOPK (PPCOS), il y avait une tendance non significative inqui tante vers un taux plus lev de fausses couches dans le groupe metformine uniquement (151). Cette tendance n'a pas t not e dans d'autres essais. Il n'existe pas de donn es concluantes l'appui d'un effet b n fique de la metformine sur la perte de grossesse, et la tendance un taux de fausses couches plus lev dans l'essai PPCOS, qui a utilis la metformine lib ration prolong e, est quelque peu pr occupante (145,147). L'incidence du syndrome d'hyperstimulation ovarienne est r duite avec la metformine adjuvante chez les patientes atteintes du SOPK risque de syndrome d'hyperstimulation ovarienne s v re (153). Le cortex surr nalien produit trois classes d'hormones st ro des : les glucocortico des, les min ralocortico des et les st ro des sexuels (pr curseurs d'androg nes et d' strog nes). L'hyperfonction de la glande surr nale peut produire des signes cliniques d'une activit accrue de l'une ou de toutes ces hormones. L'augmentation de l'action des glucocortico des entra ne une perte d'azote et un tat catabolique. Cela provoque une faiblesse musculaire, l'ost oporose, une atrophie de la peau avec des stries, des ulc rations et des ecchymoses non cicatrisantes, une r sistance immunitaire r duite qui augmente le risque d'infections bact riennes et fongiques, et une intol rance au glucose r sultant d'une glucon ogen se accrue et d'un antagonisme l'action de l'insuline. Bien que la plupart des patients atteints du syndrome de Cushing prennent du poids, certains en perdent. L'ob sit est g n ralement centrale, avec une redistribution caract ristique de la graisse sur les clavicules autour du cou et sur le tronc, l'abdomen et les joues. L'exc s de cortisol peut entra ner de l'insomnie, des troubles de l'humeur, la d pression et m me une psychose manifeste. Avec la surproduction de pr curseurs de st ro des sexuels, les femmes peuvent pr senter une hyperandrog nie (hirsutisme, acn , oligom norrh e ou am norrh e, amincissement des cheveux du cuir chevelu). La masculinisation est rare, et sa pr sence sugg re une origine surr nale autonome, le plus souvent une tumeur maligne surr nalienne. Avec une surproduction de min ralocortico des, les patients peuvent manifester une hypertension art rielle et une alcalose hypokali mique. La r tention d'eau associ e peut provoquer un d me de la p dale (tableau 31.7) (154). Les r sultats cliniques de laboratoire caract ristiques associ s l'hypercortisolisme se limitent principalement une num ration globulaire compl te montrant des signes de granulocytose et des taux r duits de lymphocytes et d' osinophiles. Une augmentation de la s cr tion urinaire de calcium peut tre pr sente. Tableau 31.7 Chevauchement des affections et des caract ristiques cliniques du syndrome de Cushing Myopathie proximale (ou faiblesse musculaire proximale) Stries (surtout si rouge trement violet et >1 cm de large) Chez les enfants, prise de poids avec croissance d croissante Le syndrome de Cushing pr sente des caract ristiques courantes et/ou moins discriminatoires dans la population g n rale Les fonctionnalit s sont r pertori es dans un ordre al atoire. Le syndrome de Cushing est plus probable si la caract ristique appara t un plus jeune ge. Les six causes non iatrog nes reconnues du syndrome de Cushing peuvent tre divis es entre celles qui sont d pendantes de l'ACTH et celles qui sont ind pendantes de l'ACTH (tableau 31.8). Les causes d pendantes de l'ACTH peuvent r sulter de l'ACTH s cr t e par des ad nomes hypophysaires ou d'une source ectopique. Les formes d pendantes de l'ACTH du syndrome de Cushing se caract risent par la pr sence de concentrations plasmatiques normales ou lev es d'ACTH avec une augmentation des taux de cortisol. Les glandes surr nales sont hyperplasiques bilat ralement. L'ad nome s cr tant de l'ACTH sur l'hypophyse, ou maladie de Cushing, est la cause la plus fr quente du syndrome de Cushing endog ne (154). Ces ad nomes hypophysaires sont g n ralement des microad nomes (<10 mm de diam tre) qui peuvent tre aussi petits que 1 mm. Ils se comportent comme s'ils taient r sistants, un degr variable, l'effet de r troaction du cortisol. Comme la glande normale, ces tumeurs s cr tent de l'ACTH de mani re pulsatile ; contrairement la Tableau 31.8 Causes du syndrome de Cushing ACTH, hormone adr nocorticotrope ; CRH, hormone de lib ration de la corticotrophine. Le syndrome de Cushing d pendant de l'ACTH peut tre caus par un ad nome hypophysaire, une hyperplasie basophile, une hyperplasie nodulaire des
Gynécologie de Novak	surr nales ou un syndrome de Cushing cyclique. glande normale, le sch ma diurne de la s cr tion de cortisol est perdu. Le syndrome ectopique d'ACTH est le plus souvent caus par des tumeurs malignes (155). Environ la moiti de ces tumeurs sont des carcinomes petites cellules du poumon (156). D'autres tumeurs comprennent les carcinomes bronchiques et thymiques, les tumeurs carcino des du pancr as et le carcinome m dullaire de la thyro de. Les tumeurs ectopiques de l'hormone de lib ration de la corticotrophine (CRH) sont rares et comprennent des tumeurs telles que les carcino des bronchiques, le carcinome m dullaire de la thyro de et le carcinome prostatique m tastatique (156). La pr sence d'une tumeur ectopique s cr tant de la CRH doit tre suspect e chez les patients dont les tests dynamiques sugg rent une maladie hypophysaire d pendante de l'ACTH mais qui pr sentent une progression rapide de la maladie et des taux plasmatiques d'ACTH tr s lev s. La cause la plus fr quente du syndrome de Cushing ind pendant de l'ACTH est exog ne ou iatrog ne (c'est- -dire une th rapie superphysiologique avec des corticost ro des) ou factice (auto-induit). Les corticost ro des sont utilis s en quantit s pharmacologiques pour traiter une vari t de maladies avec une composante inflammatoire. Au fil du temps, une telle th rapie entra nera le syndrome de Cushing. Lorsque les corticost ro des sont pris par le patient mais non prescrits par un m decin, le diagnostic peut tre particuli rement difficile. Le bilan diagnostique du syndrome de Cushing se concentre sur la capacit supprimer la s cr tion autonome de cortisol et sur l'augmentation ou la suppression de l'ACTH. Selon les lignes directrices de pratique clinique de 2008 de l'Endocrine Society pour le diagnostic du syndrome de Cushing, l'utilisation initiale d'un test avec une pr cision diagnostique lev e (cortisol libre dans l'urine sur 24 heures, cortisol salivaire tard dans la nuit, 1 mg pendant la nuit ou 2 mg de test de suppression de la dexam thasone sur 48 heures) est recommand e. Le cortisol sans urine (UFC) de 24 heures doit tre utilis pour diagnostiquer le syndrome de Cushing chez les femmes enceintes et chez les patients pileptiques, tandis que le test de suppression de la dexam thasone pendant la nuit, plut t que l'UFC, doit tre utilis pour le d pistage initial du syndrome de Cushing chez les patients atteints d'insuffisance r nale s v re et d'incidentalome surr nal. Le test de suppression de la dexam thasone de 2 mg sur 48 heures est le test optimal dans les conditions associ es une suractivation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surr nalien (HPA) : d pression, ob sit morbide, alcoolisme et diab te sucr . Les patients pr sentant un r sultat anormal doivent consulter un endocrinologue et subir un deuxi me test, soit l'un des tests ci-dessus, soit, dans certains cas, un test s rique de cortisol de minuit ou de dexam thasone CRH. Ces lignes directrices sont r sum es la figure 31.7 (154). valuation d'une suspicion de syndrome de Cushing Hirsutisme, faci s lunaire, stries, coussinets adipeux dorsocervicaux/supraclaviculaires, faiblesse musculaire proximale, sans utilisation de glucocortico des exog nes Consultation endocrinienne exclure les causes physiologiques de l'hypercortisolisme Effectuer nouveau 1 ou 2 des tudes ci-dessus, tests suppl mentaires si n cessaire Suppression de la dexam thasone pendant la nuit 1 mg Cortisol salivaire tard le soir ( 2 tests) 24 h Cortisol urinaire libre Figure 31.7 Algorithme de d pistage des patients suspect s d'avoir le syndrome de Cushing (SC). Les crit res diagnostiques qui sugg rent le syndrome de Cushing sont un cortisol libre urinaire (CFI) sup rieur la plage normale pour le dosage, un cortisol s rique sup rieur 1,8 g/dL (50 nmol/L) apr s 1 mg de dexam thasone (1 mg DST) et un cortisol salivaire nocturne sup rieur 145 ng/dL (4 nmol/L). (D'apr s les recommandations de Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. Le diagnostic du syndrome de Cushing : une ligne directrice de pratique clinique de l'Endocrine Society. J Clin Endocrinol Metab 2008 ; 93:1526 1540.) Traitement des formes de syndrome de Cushing ind pendantes de l'ACTH l'exclusion des cas d' tiologie iatrog ne ou factice, les formes ind pendantes de l'ACTH du syndrome de Cushing sont d'origine surr nalienne. Les cancers des surr nales sont g n ralement tr s volumineux au moment o le syndrome de Cushing se manifeste. En effet, les tumeurs sont des synth tiseurs relativement inefficaces d'hormones st ro des. Les tumeurs ont un diam tre sup rieur 6 cm et sont facilement d tectables par tomodensitom trie (TDM) ou imagerie par r sonance magn tique (IRM). Les cancers des surr nales produisent souvent des st ro des autres que le cortisol. Ainsi, lorsque le syndrome de Cushing s'accompagne d'hirsutisme ou de virilisation chez la femme ou de f minisation chez l'homme, un cancer des surr nales doit tre suspect . Une tumeur surr nale qui appa
Gynécologie de Novak	ra t grosse et irr guli re l'imagerie radiologique est vocatrice d'un carcinome. Dans ces cas, une surr nalectomie unilat rale par une approche exploratoire abdominale est pr f rable. Dans la plupart des tumeurs malignes, la r section compl te est pratiquement impossible. Cependant, une r ponse partielle la chimioth rapie ou la radioth rapie postop ratoire peut tre obtenue. La plupart des patients atteints de tumeurs malignes meurent dans l'ann e. Lorsqu'il est administr imm diatement apr s la chirurgie, le mitotane (O,P-DDD, un m dicament adr nocorticolytique) peut tre b n fique dans la pr vention ou le retard de la maladie r currente (157). Les manifestations du syndrome de Cushing chez ces patients sont contr l es par des inhibiteurs de l'enzyme surr nale. Les ad nomes surr naliens sont plus petits que les carcinomes et mesurent en moyenne 3 cm de diam tre. Ces tumeurs sont g n ralement unilat rales et rarement associ es d'autres syndromes m di s par les st ro des. La maladie micronodulaire des surr nales est un trouble des enfants, des adolescents et des jeunes adultes. Les glandes surr nales contiennent de nombreux petits nodules (>3 mm), qui sont souvent pigment s et s cr tent suffisamment de cortisol pour supprimer l'ACTH hypophysaire. Cette condition peut tre sporadique ou familiale. L'ablation chirurgicale d'un n oplasme est le traitement de choix (158,159). Si un ad nome unilat ral et bien circonscrit est identifi par IRM ou TDM, l'approche du flanc peut tre la plus pratique. Le taux de gu rison apr s l'ablation chirurgicale des ad nomes surr naliens approche les 100%. tant donn que la fonction normale de l'axe HPA est supprim e par la production autonome de cortisol, le remplacement du cortisol suit la chirurgie et est titr la baisse sur plusieurs mois, au cours desquels la r cup ration de la fonction surr nale normale est surveill e. Traitement de la maladie de Cushing Les principaux objectifs du traitement du syndrome de Cushing d pendant de l'ACTH sont l'inversion des caract ristiques cliniques, la normalisation des changements biochimiques avec une morbidit minimale et le contr le long terme sans r cidive (155). Le traitement de choix pour la maladie de Cushing est la r section transsph no dale. Le taux de r mission est d'environ 70 % 90 % et le taux de r cidive est de 5 % 10 % 5 ans et de 10 % 20 % 10 ans chez les patients atteints de microad nomes qui subissent une intervention chirurgicale par un chirurgien exp riment (160 164). Les patients atteints de macroad nome ont des taux de r mission plus faibles (<60 %) et des taux de r cidive plus lev s (12 % 45 %) (165-167). Apr s la chirurgie, le diab te insipide transitoire et la d gradation persistante de la s cr tion hypophysaire ant rieure de l'hormone de croissance, des gonadotrophines et de la TSH sont fr quents (167,168). La radioth rapie externe fractionn e ou la radiochirurgie st r otaxique est utilis e pour traiter les patients atteints de la maladie de Cushing chez qui la microchirurgie transsph no dale n'a pas r ussi ou chez les patients qui sont de mauvais candidats la chirurgie. Ce traitement permet de contr ler l'hypercortisol mie chez environ 50 % 60 % des patients dans un d lai de 3 5 ans (155,169,170). L'hypopituitarisme est l'effet secondaire le plus courant de l'irradiation hypophysaire, et un suivi long terme est essentiel pour d tecter les rechutes, qui peuvent survenir apr s une r ponse initiale la radioth rapie. Le rayonnement hypophysaire externe haute tension (4 200 4 500 cGy) est administr un d bit ne d passant pas 200 cGy par jour. Seulement 15 % 25 % des adultes montrent une am lioration totale, mais environ 80 % des enfants r pondent (168,171). Le mitotane peut tre utilis pour induire une surr nalectomie m dicale pendant ou apr s une radioth rapie hypophysaire (157). Le r le de la th rapie m dicale est de pr parer le patient gravement malade la chirurgie et de maintenir des niveaux de cortisol normaux pendant qu'un patient attend le plein effet des radiations. Parfois, un traitement m dical est utilis pour les patients qui r pondent au traitement avec une r mission partielle. Les inhibiteurs des enzymes surr nales comprennent l'aminoglut thimide, le m tyrapone, le trilostane et l' tomidate. Une combinaison d'aminoglut thimide et de m tyrapone peut provoquer un blocage total des enzymes surr nales, n cessitant un traitement par corticost ro des substitutifs. Le k toconazole, un agent antifongique approuv par la FDA, inhibe la biosynth se des st ro des surr naliens au niveau du clivage lat ral du bras et des tapes de 11 -hydroxylation. La dose de k toconazole pour la suppression surr nalienne est de 600 800 mg par jour pendant 3 mois 1 an (172). Le k toconazole est efficace pour le contr le long terme de l'hypercortisolisme d'origine hypophysaire ou surr nalienne. Le syndrome de Nelson r sulte de la progression ad nomateuse des cellules
Gynécologie de Novak	s cr tant de l'ACTH chez les patients atteints du syndrome de Cushing trait s par surr nalectomie bilat rale. Le macroad nome qui cause ce syndrome produit des sympt mes de pression sellaire tels que des maux de t te, des troubles du champ visuel et une ophtalmopl gie. Des taux extr mement lev s d'ACTH dans le syndrome de Nelson sont associ s une hyperpigmentation s v re (activit de l'hormone stimulant les m lanocytes). Le traitement est l'ablation chirurgicale ou la radioth rapie. Le tissu ad nomateux incrimin est souvent r sistant l'ablation chirurgicale compl te (173). Ce syndrome compliquerait 10 50 % des cas de surr nalectomie bilat rale. La mesure des taux plasmatiques d'IRM hypophysaire et d'ACTH intervalles r guliers apr s une surr nalectomie bilat rale permettra de d tecter la progression pr coce des tumeurs corticotrophes et la possibilit de gu rison par chirurgie, en particulier avec des microad nomes (155). Le syndrome de Nelson est moins fr quent aujourd'hui parce que la surr nalectomie bilat rale est moins fr quemment utilis e comme traitement initial. L'HCS se transmet sur le mode autosomique r cessif. Plusieurs enzymes cortisurr nales n cessaires la biosynth se du cortisol peuvent tre affect es. L'incapacit synth tiser l'enzyme enti rement fonctionnelle a les effets suivants : 1. Une diminution relative de la production de cortisol. 2. Une augmentation compensatoire des taux d'ACTH. 3. Hyperplasie de la zone r ticulaire du cortex surr nalien. 4. Une accumulation des pr curseurs de l'enzyme affect e dans la circulation sanguine. La carence en 21-hydroxylase est responsable de plus de 90 % de tous les cas d'hyperplasie surr nalienne due une d ficience en enzymes synth tiques surr nales. Le trouble produit un ventail de conditions ; HCS, avec ou sans perte de sel, et formes plus b nignes qui s'expriment par une hyperandrog nie d'apparition pubertaire (hyperplasie surr nalienne de l'adulte, AOAH). L'HCS sal e, la forme la plus grave, touche 75 % des patients pr sentant des manifestations cong nitales au cours des 2 premi res semaines de vie et entra ne une crise hypovol mique de perte de sel potentiellement mortelle, accompagn e d'hyponatr mie, d'hyperkali mie et d'acidose. La forme de perte de sel r sulte d'une gravit de d ficit enzymatique suffisante pour entra ner une synth se inefficace de l'aldost rone. Avec ou sans perte de sel et crise surr nale chez le nouveau-n , la maladie est g n ralement diagnostiqu e plus t t chez les nouveau-n s de sexe f minin que chez les hommes, car la virilisation g nitale (par exemple, clitorom galie, fusion labioscrotale et volution ur trale anormale) est apparente la naissance. Dans l'HCS virilisante simple, les patients atteints sont diagnostiqu s comme des nouveau-n s de sexe f minin virilis ou comme des gar ons masculinis s croissance rapide g s de 3 7 ans. Le diagnostic repose sur les niveaux basaux du substrat pour la 21-hydroxylase, 17-OHP ; dans les cas d'hyperplasie cong nitale des surr nales caus e par un d ficit en 21-hydroxylase et dans les formes plus b nignes de la maladie avec des manifestations plus tard dans la vie (hyperplasie surr nalienne acquise, tardive ou de l'adulte), le diagnostic d pend des taux basaux et stimul s par l'ACTH de 17-OHP. Les patients dont le taux de 17-OHP en phase folliculaire du matin est inf rieur 300 ng/dL (10 nmol/L) ne sont probablement pas affect s. Lorsque les concentrations sont sup rieures 300 ng/dL, mais inf rieures 10 000 ng/dL (300 nmol/L), un test d'ACTH doit tre effectu pour distinguer le d ficit en 21-hydroxylase d'autres anomalies enzymatiques ou pour Poser le diagnostic dans les cas limites. Des taux sup rieurs 10 000 ng/dL (300 nmol/L) permettent de diagnostiquer une hyperplasie cong nitale des glandes surr nales. Le type non classique de d ficit en 21-hydroxylase repr sente un d ficit partiel en 21hydroxylation, qui produit une hyperandrog n mie tardive et plus l g re. Son apparition d pend d'un certain degr de d ficit fonctionnel r sultant de mutations affectant les deux all les de l'enzyme 21-hydroxylase. Les h t rozygotes porteurs de mutations de l'enzyme 21-hydroxylase pr senteront des niveaux basaux normaux et des niveaux stimul s mod r ment lev s de 17-OHP, mais aucune anomalie dans les androg nes circulants. Certaines femmes pr sentant de l g res anomalies g n tiques dans les deux all les pr sentent des l vations modestes des concentrations circulantes de 17-OHP, mais aucun sympt me ou signe clinique. Les sympt mes hyperandrog nes de l'AOAH sont b nins et sont g n ralement pr sents la pubert ou apr s. Les trois vari t s ph notypiques sont (174) : 1. Celles pr sentant des anomalies ovulatoires et des caract ristiques compatibles avec le SOPK (39 %) 2. Les personnes atteintes d'hirsutisme seul sans oligom norrh e (39%) 3. Les personnes pr sentant un taux lev d'androg nes circulants mais sans sympt mes (cryptique) (22 %). La pube
Gynécologie de Novak	rt pr coce r v le une hyperplasie cong nitale des surr nales tardive dans 5 20 % des cas, principalement caus e par un d ficit non classique en 21-hydroxylase. La mesure de la 17-OHP doit tre effectu e chez les patients pr sentant une pubert pr coce, et un test de stimulation l'ACTH ult rieur est recommand si la 17-OHP basale est sup rieure 200 ng/dL. La n cessit de d pister les patients atteints d'hirsutisme pour l'hyperplasie surr nalienne de l'adulte d pend de la population de patients. La fr quence d'une forme ou d'une autre de la maladie varie selon l'ethnie et est estim e 0,1 % de la population g n rale, 1 2 % des Hispaniques et des Yougoslaves et 3 4 % des Juifs ashk nazes (175). G n tique du d ficit en 21-hydroxylase 1. Le g ne 21-hydroxylase est situ sur le bras court du chromosome 6, au milieu de la r gion HLA. 2. Le g ne de la 21-hydroxylase est maintenant appel CYP21. Son homologue est le pseudog ne CYP21P (176). 3. Parce que CYP21P est un pseudog ne, l'absence de transcription le rend non fonctionnel. Le CYP21 est le g ne actif. 4. Le g ne CYP21 et le pseudog ne CYP21P alternent avec deux g nes appel s C4B et C4A, qui codent tous deux pour le quatri me composant (C4) du compl ment s rique (176). 5. Le lien troit entre les g nes de la 21-hydroxylase et les all les HLA a permis d' tudier les mod les d'h r dit de la 21-hydroxylase dans les familles par typage HLA sanguin (par exemple, la liaison de HLA-B14 a t trouv e chez les Juifs ashk nazes, les Hispaniques et les Italiens) (177). Les femmes atteintes de formes cong nitales et adultes de la maladie courent un risque important d'avoir des nourrissons affect s, en raison de la fr quence lev e des mutations de la 21-hydroxylase dans la population g n rale. Cela constitue une raison importante pour le d pistage de ce trouble chez les femmes hyperandrog nes lorsqu'elles pr voient de procr er. Dans les familles risque d'HCS et dans les cas o l'un des partenaires exprime la forme cong nitale ou adulte de la maladie, le d pistage pr natal au premier trimestre par pr l vement de villosit s choriales est pr conis (176). L'ADN f tal est utilis pour l'amplification sp cifique du g ne CYP21 l'aide de l'amplification par amplification en cha ne par polym rase (PCR) (178). Lorsque le f tus est risque d'HCS, le traitement maternel la dexam thasone peut supprimer l'axe HPA f tal et pr venir la virilisation g nitale chez les femmes touch es (179). La dose est de 20 g/kg en trois doses fractionn es administr es d s que la grossesse est reconnue et au plus tard 9 semaines de gestation. Ceci est fait avant d'effectuer un pr l vement de villosit s choriales ou une amniocent se au deuxi me trimestre. La dexam thasone traverse le placenta et supprime l'ACTH chez le f tus. Si le f tus est s'il s'agit d'une femme ou d'un homme non atteint, le traitement est interrompu. Si le f tus est une femme atteinte, le traitement par la dexam thasone est poursuivi. La pratique du traitement pr natal la dexam thasone pour les femmes dont les f tus sont risque d'HCS est controvers e ; Sept des huit grossesses seront trait es avec la dexam thasone inutilement, bien que bri vement, pour viter un cas d'ambigu t des organes g nitaux. L'efficacit et l'innocuit du traitement pr natal la dexam thasone ne sont pas tablies, et les donn es de suivi long terme sur la prog niture des grossesses trait es font d faut (180). De nombreuses tudes sur des mod les animaux exp rimentaux ont montr que l'exposition pr natale la dexam thasone pouvait nuire la croissance somatique, au d veloppement du cerveau et la r gulation de la pression art rielle. Une tude humaine portant sur 40 f tus risque d'HCS trait s avant la naissance avec de la dexam thasone pour pr venir la virilisation des femelles atteintes a signal des effets long terme sur les fonctions neuropsychologiques et les performances scolaires (179,181). Les lignes directrices de 2010 de l'Endocrine Society concluent que le traitement pr natal la dexam thasone ne devrait tre poursuivi que par le biais de protocoles approuv s par des comit s d'examen institutionnels dans des centres capables de recueillir suffisamment de donn es sur les r sultats (182). Chez un petit pourcentage de patients atteints d'HCS, l'hypertension, plut t qu'un d ficit en min ralocortico des, se d veloppe. L'hypertension r pond au remplacement des corticost ro des (183-186). Beaucoup de ces patients pr sentent une carence en 11 -hydroxylase (184,185). Dans la plupart des populations, le d ficit en 11 -hydroxylase repr sente 5% 8% des cas d'HCS, soit 1 naissance sur 100 000 (187). Une incidence beaucoup plus lev e, de 1 sur 5 000 7 000, a t d crite chez les immigrants juifs marocains (186). Deux isoenzymes de la 11 -hydroxylase sont responsables de la synth se du cortisol et de l'aldost rone, respectivement, le CYP11-B1 et le CYP11-B2. Ils sont cod s par deux g nes au milieu du bras l
Gynécologie de Novak	ong du chromosome 8 (187-189). L'incapacit synth tiser une enzyme 11 -hydroxylase enti rement fonctionnelle entra ne une diminution de la production de cortisol, une augmentation compensatoire de la s cr tion d'ACTH et une augmentation de la production d'androst nedione, de 11-d soxycortisol, de 11-d soxycorticost rone et de DHEA. Le diagnostic d'hyperplasie surr nalienne tardive d ficiente en 11 hydroxylase est d termin lorsque les taux de 11-d soxycortisol sont sup rieurs 25 ng/mL 60 minutes apr s la stimulation ACTH(1 24) (190). Les patients pr sentant un d ficit en 11 -hydroxylase peuvent pr senter soit un sch ma classique de la maladie, soit des sympt mes d'une carence l g re. La forme classique s v re est retrouv e chez environ deux tiers des patients souffrant d'hypertension l g re mod r e au cours des premi res ann es de vie. Chez environ un tiers des patients, il est associ une hypertrophie ventriculaire gauche, avec ou sans r tinopathie, et parfois le d c s est signal la suite d'un accident vasculaire c r bral (183). Les signes d'exc s d'androg nes sont fr quents dans la forme s v re et sont similaires ceux observ s dans le d ficit en 21-hydroxylase. Dans la forme l g re et non classique, les enfants pr sentent une virilisation ou une pubert pr coce mais pas d'hypertension. Les femmes adultes chercheront un traitement pour l'apparition postpub re de l'hirsutisme, de l'acn et de l'am norrh e. Le d ficit en 3 -hydroxyst ro de d shydrog nase se produit une fr quence variable chez les patients hirsutes (191,192). L'enzyme se trouve la fois dans les glandes surr nales et les ovaires (contrairement la 21 et la 11-hydroxylase) et est responsable de la transformation des st ro des -5 en compos s -4 correspondants, une tape essentielle la synth se des glucocortico des, des min ralocortico des, de la testost rone et de l' stradiol. Dans les formes s v res, le cortisol et les min ralocortico des sont d ficients. Le spectre clinique du d ficit en 3 -hydroxyst ro de d shydrog nase va de la perte de sel classique, de l'hypogonadisme et des organes g nitaux ambigus chez les hommes et les femmes, aux sympt mes hyperandrog nes non classiques chez les enfants et les jeunes femmes (193). Dans les formes b nignes, des niveaux lev s d'ACTH surmontent ces carences critiques, et le diagnostic de ce trouble repose sur la relation entre les st ro des -5 et -4. Une l vation marqu e de la DHEA et de la DHEAS en pr sence d'une testost rone ou d'une androst nedione normale ou l g rement lev e peut sugg rer l'instauration d'un protocole de d pistage du d ficit en 3 -hydroxyst ro de d shydrog nase l'aide d'une stimulation exog ne de l'ACTH (191). Apr s l'administration intraveineuse d'un bolus de 0,25 mg d'ACTH(1-24), en 60 minutes, les taux de 17hydroxypr gn nolone augmentent significativement chez les femmes pr sentant un d ficit en 3 -hydroxyst ro de d shydrog nase, par rapport aux femmes normales (2 276 ng/dL contre 1 050 ng/dL pour une consommation normale). Le rapport post-stimulation moyen entre la 17-hydroxypr gn nolone et la 17-OHP est nettement lev (rapport moyen de 11 contre 3,4 chez les t moins normaux et 0,4 chez le d ficit en 21-hydroxylase). La raret de ce trouble indique que le d pistage syst matique des patients hyperandrog nes n'est pas justifi (191,192). Traitement de l'hyperplasie cong nitale des surr nales de l'adulte De nombreux patients atteints d'AOAH cong nitale n'ont pas besoin de traitement. Le traitement aux glucocortico des doit tre vit chez les patients asymptomatiques atteints d'AOAH, car les effets ind sirables potentiels des glucocortico des l'emportent probablement sur les avantages (180,182). Le traitement aux glucocortico des n'est recommand que pour r duire l'hyperandrog nie chez les personnes pr sentant des sympt mes importants. La dexam thasone et les antiandrog nes (tous deux traversent le placenta) doivent tre utilis s avec prudence et en conjonction avec des contraceptifs oraux chez les adolescentes et les jeunes femmes pr sentant des signes de virilisation ou des r gles irr guli res. Lorsque la fertilit est souhait e, l'induction de l'ovulation peut tre n cessaire et un glucocortico de qui ne traverse pas le placenta (par exemple, la prednisolone ou la prednisone) doit tre utilis (179). De nombreuses patientes qui ne sont pas diagnostiqu es mais qui ont en fait un AOAH sont trait es avec des th rapies pour l'hyperandrog nie ovarienne et/ou le SOPK, avec des progestatifs pour la r gulation de l'endom tre, du clomif ne ou des gonadotrophines pour l'induction de l'ovulation, ou des progestatifs et des antiandrog nes pour le contr le de l'hirsutisme. Ces th rapies peuvent tre appropri , comme alternative au traitement aux glucocortico des, m me lorsque l'AOAH est reconnue comme la cause des sympt mes du patient. Les patients pr sentant un hirsutisme s v re, une virilisation ou des signes r cents et rapides d'exc s d'androg nes n ce
Gynécologie de Novak	ssitent une investigation minutieuse pour d tecter la pr sence d'un n oplasme s cr tant des androg nes. Les deux sources les plus courantes de tumeurs s cr tant des androg nes sont les glandes surr nales et les ovaires. Pour valuer les sympt mes, des tests s riques et urinaires pour les androg nes et leurs m tabolites doivent tre obtenus ainsi que des techniques d'imagerie abdominale modernes telles que la tomodensitom trie, l'IRM et les chographies (194). Chez les filles pr pub res, les tumeurs virilisantes peuvent provoquer des signes de pubert pr coce h t rosexuelle en plus de l'hirsutisme, de l'acn et de la virilisation. Chez les patientes suspect es d' tre porteuses d'une tumeur surr nale ou ovarienne en raison d'une hyperandrog nie s v re ou progression rapide, le taux de testost rone biodisponible (taux de testost rone libre sup rieur 6,85 pg/mL ; 23,6 pmol/L), suivi d'un 11-d soxycortisol (sup rieur 7 ng/mL ; 20,2 nmol/L), de DHEAS (>3,6 g/mL) et d'un cortisol urinaire sur 24 heures (>45 g par jour) sont les plus sensibles et sp cifiques pour la d tection d'une tumeur corticosurr nale s cr tant des androg nes (Tableau 31.3). Un taux de testost rone libre nettement lev (2,5 fois la plage normale sup rieure) est consid r comme typique d'une tumeur s cr tant des androg nes surr naliens, tandis que des niveaux mod r ment lev s de testost rone libre sont souvent d'origine ovarienne. Un taux de DHEAS sup rieur 800 g/dL est typique d'une tumeur surr nale. Une tumeur surr nale est peu probable lorsque les mesures s riques de DHEAS et d'excr tion urinaire de 17-c tost ro des sont dans la plage basale normale et que la concentration s rique de cortisol est inf rieure 3,3 g / dL apr s l'administration de dexam thasone (195). Les r sultats d'autres tests dynamiques, en particulier la suppression et la stimulation de la testost rone, ne sont pas fiables (196). L' chographie vaginale et abdominale est la premi re tape de l' valuation des signes sugg rant une tumeur ovarienne. Le balayage Doppler duplex peut augmenter la pr cision du diagnostic et de la localisation de la tumeur (197). La tomodensitom trie peut r v ler des tumeurs de plus de 10 mm (1 cm) dans la glande surr nale, mais peut ne pas aider distinguer les diff rents types de tumeurs solides ou de nodules fortuits b nins (198). Dans les ovaires, la tomodensitom trie ne peut pas aider diff rencier les tumeurs hormonalement actives des tumeurs fonctionnelles (197,198). L'IRM est comparable, sinon sup rieure, la tomodensitom trie pour d tecter les n oplasmes ovariens, mais elle n'est ni plus sensible que l' chographie de haute qualit ni plus utile dans la prise de d cision clinique lorsque l' chographie identifie un n oplasme probable. L'imagerie en m decine nucl aire de l'abdomen et du bassin apr s injection de NP-59 ((131-iode) 6-b ta-iodom thyl-19-norcholest rol), pr c d e d'une suppression surr nalienne et thyro dienne, peut faciliter la localisation de la tumeur. Dans les rares circonstances o l'imagerie ne parvient pas fournir des preuves claires d'une source n oplasique d'exc s d'androg nes, un cath t risme veineux s lectif avec mesure des niveaux d'androg nes sp cifiques au site pour identifier une source occulte d'exc s d'androg nes peut tre utilis (199). Si les quatre vaisseaux sont cath t ris s par voie transf morale, le cath t risme veineux s lectif permet une localisation directe de la tumeur. Des chantillons sont pr lev s pour l'analyse hormonale, avec une localisation positive d finie comme un gradient de testost rone de 5:1 par rapport aux valeurs inf rieures de la veine cave (200). Dans de telles circonstances, la sp cificit approche les 80 %, mais ce taux doit tre mis en balance avec le taux de 5 % de complications importantes, telles que l'h morragie et l'infarctus surr naliens, la thrombose veineuse, l'h matome et l'exposition aux radiations (201). Les tumeurs de l'ovaire sont les tumeurs productrices d'androg nes les plus fr quentes. Les tumeurs cellules de la granulosa repr sentent 1 2 % de toutes les tumeurs de l'ovaire et surviennent principalement chez les femmes adultes (plus fr quemment chez les femmes m nopaus es que chez les femmes pr m nopaus es) (voir chapitre 37). G n ralement associ es la production d' strog nes, elles sont les tumeurs fonctionnelles les plus courantes chez les enfants et peuvent conduire une pubert pr coce isosexuelle (202). Les patientes peuvent pr senter des saignements vaginaux caus s par une hyperplasie de l'endom tre ou un cancer de l'endom tre r sultant d'une exposition prolong e des strog nes d riv s de la tumeur (203). L'hyst rectomie abdominale totale et la salpingo-ovariectomie bilat rale sont les traitements de choix. Si la fertilit est souhait e, une approche plus conservatrice impliquant une salpingo-ovariectomie unilat rale avec une stadification prudente peut tre pratiqu e chez les femmes de stade IA (le cancer ne s' tend pas l'ext r
Gynécologie de Novak	ieur de l'ovaire impliqu et un cancer de l'ut rus concomitant est exclu) (203). Le potentiel malin de ces l sions est variable. Les taux de survie 10 ans varient de 60% 90%, selon le stade, la taille de la tumeur et l'atypie histologique (202). Les comates sont rares et surviennent chez les patients g s. Dans une tude, seulement 11% taient androg nes, m me en pr sence de cellules de type st ro dien (th comes lut inis s) (202). Elles sont unilat rales dans plus de 90% des cas et rarement malignes. Une ovariectomie unilat rale est un traitement ad quat (204). Les tumeurs stromales scl rosantes sont des n oplasmes b nins qui surviennent g n ralement chez les patients de moins de 30 ans (202). Quelques cas de manifestations strog niques ou androg nes ont t rapport s. Les tumeurs cellules de Sertoli-Leydig, pr c demment class es comme androblastome ou arrh noblastome, repr sentent 11% des tumeurs ovariennes solides. Ils contiennent des proportions variables de cellules de Sertoli, de cellules de Leydig et de fibroblastes (202). Les tumeurs cellules de Sertoli-Leydig sont les tumeurs virilisantes les plus courantes chez les femmes en ge de procr er ; Cependant, la masculinisation ne se produit que chez un tiers des patients. La tumeur est bilat rale chez 1,5%. Dans 80% des cas, elle est diagnostiqu e au stade IA (202). Les tumeurs cellules de Sertoli-Leydig sont souvent des tumeurs malignes de bas grade, et leur pronostic est li leur degr de diff renciation et au stade de la maladie (205). Le traitement par salpingo-ovariectomie unilat rale est justifi chez les patientes atteintes d'une maladie de stade IA qui souhaitent une fertilit . L'hyst rectomie abdominale totale, la salpingo-ovariectomie bilat rale et le traitement adjuvant sont recommand s pour les femmes m nopaus es atteintes d'une maladie un stade avanc . Les tumeurs pures cellules de Sertoli sont g n ralement unilat rales. Pour une femme pr m nopaus e atteinte d'une maladie de stade I, une salpingo-ovariectomie unilat rale est le traitement de choix. Les tumeurs malignes sont rapidement mortelles (206). Les gynandroblastomes sont des tumeurs b nignes avec des l ments ovariens et testiculaires bien diff renci s. Une ovariectomie unilat rale ou une salpingo-ovariectomie est un traitement suffisant. Les tumeurs des cordons sexuels avec tubules annulaires (SCTAT) sont fr quemment associ es au syndrome de Peutz-Jeghers (polypose gastro-intestinale et pigmentation de la m lanine cutan o-muqueuse) (207). Leurs caract ristiques morphologiques varient entre celles de la cellule de la granulosa et des tumeurs de Sertoli. Alors que le SCTAT avec syndrome de Peutz-Jeghers a tendance tre bilat ral et b nin, le SCTAT sans syndrome de Peutz-Jeghers est presque toujours unilat ral et malin dans un cinqui me des cas (202). L'hyperplasie stromale est une prolif ration non n oplasique de cellules stromales ovariennes. L'hyperth cose stromale est d finie comme la pr sence de cellules stromales lut inis es une distance des follicules (211). L'hyperplasie stromale, qui est g n ralement observ e chez les patientes g es de 60 80 ans, peut tre associ e l'hyperandrog nie, au carcinome de l'endom tre, l'ob sit , l'hypertension et l'intol rance au glucose (211,212). L'hyperth cose est observ e sous une forme b nigne chez les patients g s. Chez les patients en ge de procr er, l'hyperth cose peut pr senter des manifestations cliniques graves de virilisation, d'ob sit et d'hypertension (213). L'hyperinsulin mie et l'intol rance au glucose peuvent survenir chez jusqu' 90% des patients atteints d'hyperth cose et peuvent jouer un r le dans l' tiologie de la lut inisation stromale et de l'hyperandrog nie (72). L'hyperth cose est retrouv e chez de nombreux patients atteints du syndrome HAIR-AN (hyperandrog n mie, r sistance l'insuline et acanthosis nigricans). Chez les patientes atteintes d'hyperth cose, les taux d'androg nes ovariens, y compris la testost rone, la DHT et l'androst nedione, sont augment s, g n ralement dans la gamme masculine. L' strog ne pr dominant, comme dans le SOPK, est l' strone, qui est d riv de l'aromatisation p riph rique. Le rapport E1/E2 est augment . Contrairement au SOPK, les taux de gonadotrophines sont normaux (214). Les ovaires atteints d'hyperth cose stromale ont des apparences chographiques variables (215). La r section cun iforme pour le traitement de l'hyperth cose l g re a t couronn e de succ s et a entra n une reprise de l'ovulation et une grossesse (216). Dans les cas d'hyperth cose plus s v re et de taux lev s de testost rone totale, la r ponse ovulatoire la r section cun iforme est transitoire (214). Dans une tude dans laquelle l'ovariectomie bilat rale a t utilis e pour contr ler la virilisation s v re, l'hypertension et l'intol rance au glucose ont parfois disparu (217). Lorsqu'un agoniste de la GnRH a t utilis pour traiter les patientes atteintes d'hyperth cose s v re,
Gynécologie de Novak	la production d'androg nes ovariens a t consid rablement supprim e (218). Les lut omes de la grossesse sont fr quemment associ s la masculinisation maternelle et f tale. Il ne s'agit pas d'un v ritable n oplasme mais plut t d'une hyperplasie r versible, qui r gresse g n ralement apr s l'accouchement. Une revue de la litt rature r v le une incidence de 30 % de virilisation maternelle et une incidence de 65 % de nouveau-n s de sexe f minin virilis s en pr sence d'un lut ome de grossesse et d'une masculinisation maternelle (219-221). D'autres tumeurs provoquant une virilisation pendant la grossesse comprennent (par ordre d croissant de fr quence) les tumeurs de Krukenberg, les tumeurs kystiques mucineuses, les tumeurs de Brenner, les cystad nomes s reux, les tumeurs des sinus endodermiques et les kystes dermo des (202). Les tumeurs virilisantes des surr nales les plus courantes sont les carcinomes surr naliens. Les carcinomes corticosurr naliens sont des tumeurs agressives rares qui ont une incidence bimodale selon l' ge, la plupart des cas se pr sentant l' ge de 40 50 ans ans (222). Une virilisation a t signal e chez 20 30 % des adultes atteints d'un carcinome corticosurr nalien fonctionnel (223). Lorsque ces tumeurs malignes se virilisent, elles sont souvent associ es des l vations du 11d soxycortisol, du cortisol et de la DHEAS. Ces tumeurs sont g n ralement grandes et souvent d tectables l'examen abdominal. Les tumeurs surr nales qui s cr tent exclusivement des androg nes, qu'elles soient b nignes ou malignes, sont extraordinairement rares (194,224). Les techniques d'imagerie modernes, telles que la tomodensitom trie, l' chographie, l'IRM ou le pr l vement veineux, sont extr mement utiles pour distinguer une tumeur de l'ovaire d'une tumeur surr nale comme cause de virilisation (222). La prolactine a t identifi e pour la premi re fois comme un produit de l'hypophyse ant rieure en 1933 (225). On le trouve chez presque toutes les esp ces de vert br s. Sa pr sence chez l'homme a longtemps t d duite par l'association du syndrome d'am norrh e et de galactorrh e en pr sence de macroad nomes hypophysaires, bien qu'elle n'ait t d finitivement identifi e comme une hormone humaine qu'en 1971. Les activit s sp cifiques de la prolactine humaine (hPRL) ont t d finies par la s paration de son activit de l'hormone de croissance et par la suite par le d veloppement de tests radio-immunologiques (226-228). Bien que l'initiation et le maintien de la lactation soient la fonction principale de la prolactine, de nombreuses tudes documentent les r les de l'activit de la prolactine l'int rieur et l'ext rieur du syst me reproducteur. Il y a 199 acides amin s dans la prolactine humaine, avec un poids mol culaire (MW) de 23 000 D (Fig. 31.8). Bien que l'hormone de croissance humaine et le lactog ne placentaire aient une activit lactog nique significative, ils n'ont qu'une homologie de s quence d'acides amin s de 16% et 13% avec la prolactine, respectivement. Dans le g nome humain, un seul g ne sur le chromosome 6 code pour la prolactine. Le g ne de la prolactine (10 kb) a cinq exons et quatre introns, et sa transcription est r gul e dans l'hypophyse par une r gion promotrice proximale et dans les emplacements extra-hypophysaires par un promoteur plus en amont (229). l' tat basal, trois formes sont lib r es : un monom re, un dim re et une esp ce multim rique, appel es respectivement petite, grande et grande-grande prolactine (230-232). Les deux plus grandes esp ces peuvent tre d grad es jusqu' la forme monom re en r duisant les liaisons disulfure (233). Les proportions de chacune de ces esp ces de prolactine varient en fonction de la stimulation physiologique, pathologique et hormonale (233 236). L'h t rog n it des formes s cr t es reste un domaine de recherche actif. Des tudes indiquent que peu de Figure 31.8 S quence d'acides amin s de la prolactine. Trois bandes de disulfure de cyst ine sont situ es dans la mol cule. (D'apr s Bondy PK. Rosenberg leukocyte est rase : metabolic control and disease, 8e d. Philadelphie : WB Saunders, 1980, avec permission.) la prolactine (MW 23 000 D) constitue plus de 50 % de toute la production combin e de prolactine et est la plus sensible la stimulation ou la suppression extrapituitaire (233,235,236). Les tests cliniques pour la prolactine mesurent la petite prolactine, et dans toutes les circonstances, sauf dans des circonstances extr mement rares, ces mesures sont suffisantes pour valuer les maladies de production hypophysaire anormale de l'hormone. La prolactine, ainsi que son hormone de croissance apparent e et le lactog ne placentaire, n'ont pas besoin de glycosylation pour la plupart de leurs activit s primaires, comme c'est le cas pour les gonadotrophines et la TSH. Des formes glycosyl es sont s cr t es et la glycosylation affecte la bioactivit et l'immunor activit de la petite prolactine (237 240). Il semble que la forme glycosyl e
Gynécologie de Novak	soit l'esp ce pr dominante s cr t e, mais la forme biologique la plus puissante semble tre la forme non glycosyl e 23 000-D de la prolactine (239). La prolactine a plus de 300 activit s biologiques connues. Les activit s les plus reconnues de la prolactine comprennent celles associ es la reproduction (lactation, fonction lut ale, comportement reproducteur) et l'hom ostasie (r ceptivit immunitaire, ostomor gulation et angiogen se) (241). Malgr ces nombreuses activit s, le seul trouble reconnu associ une d ficience de la s cr tion de prolactine est l'incapacit allaiter. Dans une certaine mesure, l'h t rog n it physique de la prolactine peut expliquer l'h t rog n it biologique de cette hormone, et bien que cela complique l' valuation physiologique de la myriade d'effets de la prolactine, elle a peu d'importance pour le diagnostic et la prise en charge des tats hyperprolactin miques. Contrairement d'autres hormones hypophysaires ant rieures, qui sont contr l es par des facteurs de lib ration hypothalamique, la s cr tion de prolactine est principalement sous contr le inhibiteur m di par la dopamine. De multiples sources de donn es sugg rent que la dopamine, qui est s cr t e par les neurones dopaminergiques tub ro-infundibulaires dans les vaisseaux hypophysaires portes, est le principal facteur inhibiteur de la prolactine. Des r cepteurs de la dopamine ont t trouv s sur les lactotrophes de l'hypophyse, et le traitement avec de la dopamine ou des agonistes de la dopamine supprime la s cr tion de prolactine (242-248). Le m toclopramide, un antagoniste de la dopamine, abolit la pulsatilit de la lib ration de prolactine et augmente les taux s riques de prolactine (244,245,249). L'interf rence avec le transit de la dopamine de l'hypothalamus l'hypophyse par des l sions massives, ou le blocage du r cepteur de la dopamine comme cela se produit avec les antipsychotiques et d'autres m dicaments, augmente les taux de prolactine s rique. L'hormone de lib ration de la thyrotropine (TRH) provoque la lib ration de prolactine lorsqu'elle est pr sente des niveaux supraphysiologiques (comme dans l'hypothyro die primaire), mais ne semble pas jouer un r le modulateur important dans la r gulation physiologique normale de la s cr tion de prolactine. - L'acide aminobutyrique (GABA) et d'autres neurohormones et neurotransmetteurs peuvent fonctionner comme des facteurs inhibiteurs de la prolactine (250 253). Plusieurs polypeptides hypothalamiques qui modulent l'activit de lib ration de prolactine sont num r s dans le tableau 31.9. Il semble que la dopamine et Tableau 31.9 Facteurs chimiques modulant la lib ration de prolactine et conditions qui entra nent une hyperprolactin mie Chirurgie majeure et troubles de la paroi thoracique (br lures, herp s, percussion thoracique) Post-partum (sans allaitement : jours 1 7 ; allaitement : avec allaitement) Tableau 31.9 Suite Tumeurs m tastatiques (en particulier des poumons et des seins) Traumatisme li au harc lement Production ectopique (hypern phrome, sarcome bronchog nique) Antid presseurs (amoxapine, imipramine, amitriptyline) Antagonistes de la dopamine (ph nothiazines, thioxanth nes, butyroph none, diph nylbutylpip ridine, dibenzoxaz pine, dihydroindolone, proca namide, m toclopramide) Les TRH agissent comme des neurohormones primaires, tandis que d'autres (c'est- -dire le neuropeptide Y, la galanine et l'enk phaline) agissent comme des modulateurs. Il est probable que, dans des conditions physiologiques diff rentes (c.- -d. la grossesse, l'allaitement, le stress, le vieillissement), un modulateur puisse devenir un r gulateur principal de la s cr tion hormonale. Le r cepteur de la prolactine est un membre de la superfamille des r cepteurs de cytokines de classe 1 et est cod par un g ne sur le chromosome 5 (254). La r gulation transcriptionnelle du r cepteur de la prolactine est r alis e par trois r gions promotrices sp cifiques aux tissus ; promoteur I pour les gonades, promoteur II pour le foie et promoteur III, un promoteur g n rique qui comprend la glande mammaire (255). Des troubles physiologiques, des agents pharmacologiques ou une fonction r nale nettement compromise peuvent provoquer une l vation des taux de prolactine, et des l vations transitoires se produisent en cas de stress aigu ou de stimuli douloureux. La cause la plus fr quente d'un taux lev de prolactine est probablement pharmacologique ; La plupart des patients utilisant des m dicaments antipsychotiques et de nombreux autres patients utilisant des agents aux propri t s antidopaminergiques pr senteront des taux de prolactine mod r ment lev s. Les affections m dicamenteuses et physiologiques entra nant une hyperprolactin mie ne n cessitent pas toujours une intervention directe pour normaliser les taux de prolactine. Les taux plasmatiques de prolactine immunor active sont de 5 27 ng/mL tout au long du cycle menstruel normal. Les chantillons ne doivent pas tre pr lev s p
Gynécologie de Novak	eu de temps apr s le r veil du patient ou apr s les proc dures. La prolactine est s cr t e de mani re pulsatile avec une fr quence d'impulsion allant d'environ 14 impulsions par 24 heures en phase folliculaire tardive environ 9 impulsions par 24 heures en phase lut ale tardive. Il existe galement une variation diurne, les niveaux les plus bas se produisant en milieu de matin e. Les niveaux augmentent 1 heure apr s le d but du sommeil et continuent d'augmenter jusqu' ce que les valeurs maximales soient atteintes entre 5 et 7 heures du matin (256 257). L'amplitude du pouls de la prolactine semble augmenter entre le d but et la fin des phases folliculaires et lut ales (258-260). En raison de la variabilit de la s cr tion et des limites inh rentes au dosage radio-immunologique, un taux lev doit toujours tre rev rifi . Cet chantillon est de pr f rence pr lev en milieu de matin e et non apr s un stress, une ponction veineuse ant rieure, une stimulation mammaire ou un examen physique, qui augmentent tous transitoirement les niveaux de prolactine. Lorsque les niveaux de prolactine sont lev s, l'hypothyro die et les m dicaments doivent d'abord tre exclus comme cause. Les d terminations de la prolactine et de la TSH sont des valuations de base chez les femmes infertiles. Les hommes infertiles atteints d'hypogonadisme doivent tre test s. De m me, les taux de prolactine doivent tre mesur s dans l' valuation de l'am norrh e, de la galactorrh e, de l'hirsutisme avec am norrh e, des saignements anovulatoires et de la pubert retard e (Fig. 31.9). L' l vation de la prolactine peut provoquer une am norrh e, une galactorrh e, les deux ou ni l'un ni l'autre. L'am norrh e sans galactorrh e est associ e une hyperprolactin mie chez environ 15 % des femmes (261-263). L'arr t des processus ovulatoires normaux r sultant d'un taux lev de prolactine est principalement caus par les effets suppresseurs de la prolactine, via la m diation hypothalamique, sur la lib ration pulsatile de GnRH (243,261,262,264 272). En plus de provoquer un tat hypogonadotrope, les l vations de la prolactine peuvent secondairement alt rer les m canismes de l'ovulation en provoquant une r duction du nombre de cellules de la granulosa et de la liaison la FSH, une inhibition de la production de 17 estradiol des cellules de la granulosa en interf rant avec l'action de la FSH, et en provoquant une lut inisation inad quate et une r duction de la s cr tion lut ale de progest rone (273-278). D'autres tiologies de l'am norrh e sont d taill es au chapitre 30. Bien qu'une galactorrh e isol e soit consid r e comme indicative d'une hyperprolactin mie, les taux de prolactine se situent dans la fourchette normale chez pr s de 50 % de ces patients (279-281) (Fig. 31.9). Dans ces cas, qu'ils soient caus s par un pisode transitoire ant rieur d'hyperprolactin mie ou d'autres facteurs inconnus, la sensibilit du sein au stimulus lactotrophique engendr par des taux normaux de prolactine est suffisante pour entra ner une galactorrh e. Cette situation est tr s similaire celle observ e chez les m res allaitantes chez qui la s cr tion de lait, une fois tablie, se poursuit et augmente m me malgr la normalisation progressive des taux de prolactine. Des tests r p t s sont parfois utiles pour d tecter l'hyperprolactin mie. Environ un tiers des femmes atteintes de galactorrh e ont des r gles normales. l'inverse, l'hyperprolactin mie survient souvent en l'absence de galactorrh e (66%), ce qui peut r sulter d'une amor age strog nique ou progestatif inad quat du sein. Chez les patients atteints la fois de galactorrh e et d'am norrh e (y compris les syndromes d crits et nomm s par Forbes, Henneman, Griswold et Albright en 1951, Argonz et del Castilla en 1953, et Chiari et Frommel en 1985), environ les deux tiers auront une hyperprolactin mie ; Hyperprolactin mie Examen, anamn se, utilisation de m dicaments et tiologies physiologiques Augmentation de la TSH et hypothyro die par les tests de la fonction thyro dienne Macroad nome Test formel du champ visuel, Consultation neurochirurgicale, Discuter des risques li s la grossesse Prise en charge expectative R p ter l'IRM dans 6 12 mois Normal R p ter la TSH Scintigraphie normale ou hyperplasie Microad nome Discuter des risques li s la grossesse R p ter la prolactine et la TSH dans 6 12 semaines R solution de documents Am norrh e Progestatif Rappel r gulier des r gles ou progestatif tous les 3 mois Prise en charge m dicale Bromocriptine Assurer p riodes Reprendre ou remplacer La vue coned-down peut tre appropri e dans certaines situations. En cas d'hyperprolactin mie vidente induite par le m dicament, un scanner peut ne pas tre n cessaire. Micro ou macroad nome La prolactine reste lev e ou r cidive Les sympt mes du SNC persistent ou r cidivent Microad nome Diminution de la prolactine Absence de signes ou de sympt mes du SNC Macroad nome Les taux de prolactin
Gynécologie de Novak	e et les sympt mes du SNC reviennent la normale Aucun autre examen n'est n cessaire moins que des signes ou des sympt mes du SNC ne se d veloppent ou que le taux de prolactine n'augmente Examen initial 6 mois 1 4 ans par la suite Neurochirurgie Figure 31.9 Bilan de d pistage de l'hyperprolactin mie. TSH, hormone stimulant la thyro de ; IRM, imagerie par r sonance magn tique ; TDM, tomodensitom trie ; THS, hormonoth rapie substitutive ; les PCO, pilules contraceptives orales ; SNC, syst me nerveux central. Figure 31.10 Taux de prolactine chez 235 patients atteints de galactorrh e. Chez les patients atteints d'une tumeur, les triangles ouverts d notent l'acrom galie associ e, et les cercles pleins et les triangles solides d notent une radioth rapie ou une r section chirurgicale ant rieure, respectivement. (D'apr s Kleinberg DL, Noel GL, Frantz AG. Galactorrh e : tude de 235 cas, dont 48 avec tumeurs hypophysaires. N Engl J Med 1977 ; 296:589-600, avec permission.) Dans ce groupe, environ un tiers aura un ad nome hypophysaire (282). Chez les femmes anovulatoires, 3 % 10 % des femmes diagnostiqu es avec une maladie des ovaires polykystiques pr sentent une hyperprolactin mie coexistante et g n ralement modeste (283,284) (Fig. 31.10). Les taux de prolactine et de TSH doivent tre mesur s chez tous les patients pr sentant une pubert retard e. Les anomalies hypophysaires, y compris les craniopharyngiomes et les ad nomes, doivent tre envisag es dans tous les cas de pubert retard e accompagn e de faibles taux de gonadotrophines, que les taux de prolactine soient lev s ou non. En cas de pr sence d'ad nomes hypophysaires s cr tant de la prolactine, l' tat du syndrome de n oplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM-1) (gastrinomes, insulinome, hyperplasie parathyro dienne et n oplasie hypophysaire) doit tre envisag , bien que les sympt mes de l'ad nome hypophysaire soient rarement le sympt me pr sentateur. Les patients qui ont un ad nome hypophysaire et des ant c dents familiaux d'ad nomes multiples m ritent une attention particuli re (285). Des prolactinomes sont observ s chez environ 20 % des patients atteints de NEM-1. Le g ne MEN-1 est localis sur le chromosome 11q13 et semble agir comme un g ne suppresseur de tumeur constitutif. Une mutation inactivatrice entra ne le d veloppement de la tumeur. On pense que les ad nomes hypophysaires s cr tant de la prolactine qui surviennent chez les patients atteints de NEM-1 peuvent tre plus agressifs que les cas sporadiques (286). Lorsqu'un taux lev de prolactine est document et que les m dicaments ou l'hypothyro die comme cause sous-jacente sont exclus, la connaissance de la neuroanatomie et des techniques d'imagerie et leur interpr tation sont essentielles pour une valuation plus approfondie (voir chapitre 7). L'hyperprolactin mie hypophysaire est le plus souvent caus e par un microad nome ou associ e des r sultats d'imagerie normaux. Ces patients peuvent tre rassur s sur le fait que l' volution probable de leur tat est b nigne. Les macroad nomes ou les l sions juxtasellaires sont moins fr quents et n cessitent une valuation et un traitement plus complexes, y compris la chirurgie, la radioth rapie ou les deux. Les taux de TSH doivent tre mesur s chez tous les patients atteints d'hyperprolactin mie (Fig. 31.9). Chez les patients pr sentant des microad nomes et des macroad nomes plus gros, les taux de prolactine sont g n ralement sup rieurs 100 ng/mL. Cependant, des niveaux inf rieurs 100 ng/mL peuvent tre associ s des microad nomes plus petits, des macroad nomes qui produisent un effet de section de tige et des tumeurs suprasellaires qui peuvent tre manqu es sur une vue conique de la selle turque. Des l vations modestes de la prolactine peuvent tre associ es des microad nomes ou des macroad nomes, des tumeurs hypophysaires non lactotrophes et d'autres anomalies du syst me nerveux central ; Ainsi, l'imagerie de la glande pituitaire doit tre envisag e en cas d' l vation inexpliqu e et persistante de la prolactine. Chez les patients pr sentant une hyperprolactin mie m dicamenteuse ou physiologique clairement identifiable, l'imagerie n'est pas n cessaire moins qu'elle ne soit accompagn e de sympt mes sugg rant une l sion de masse (c phal e, d ficits du champ visuel). L'IRM avec rehaussement au gadolinium de la glande selle et de l'hypophyse semble fournir les meilleurs d tails anatomiques (287). La dose de rayonnement cumul e de plusieurs tomodensitogrammes peut provoquer des cataractes, et les vues coniques ou les tomogrammes de la selle sont tr s insensibles et exposent le patient aux radiations. Pour les patients atteints d'hyperprolactin mie qui souhaitent une fertilit future, l'IRM est indiqu e pour diff rencier un microad nome hypophysaire d'un macroad nome et pour identifier d'autres masses sellaires-suprasellaires potentielles. Bien que rares, lorsque des complications li es la grossesse d'un ad nome hypophy
Gynécologie de Novak	saire surviennent, elles surviennent plus fr quemment en pr sence de macroad nomes. Chez plus de 90 % des femmes non trait es, les microad nomes ne s' largissent pas sur une p riode de 4 6 ans. L'argument selon lequel un traitement m dical emp chera un microad nome de se d velopper est faux. Bien que les niveaux de prolactine soient corr l s la taille de la tumeur, des l vations et des r ductions des niveaux de prolactine peuvent se produire sans aucun changement de la taille de la tumeur. Si, au cours du suivi, le taux de prolactine augmente de mani re significative ou si des sympt mes du syst me nerveux central (maux de t te, modifications visuelles) sont not s, une nouvelle imagerie peut tre indiqu e. Le traitement est discut ci-dessous. La dopamine a t la premi re de nombreuses substances dont la production a t d montr e dans le noyau arqu . Les neurones lib rant de la dopamine innervent la zone externe de l' minence m diane. Lorsqu'elle est lib r e dans le syst me porte hypophysaire, la dopamine inhibe la lib ration de prolactine dans l'hypophyse ant rieure. Les l sions qui perturbent la lib ration de dopamine peuvent entra ner une hyperprolactin mie. De telles l sions peuvent provenir de la r gion sus-sellaire, de l'hypophyse et de la tige infundibulaire, ainsi que des os, du cerveau, des nerfs cr niens, de la dure-m re, des leptom ninges, du nasopharynx et des vaisseaux adjacents. De nombreuses entit s pathologiques et conditions physiologiques dans la r gion hypothalamo-hypophysaire peuvent perturber la lib ration de dopamine et provoquer une hyperprolactin mie. Chez plus d'un tiers des femmes atteintes d'hyperprolactin mie, une anomalie radiologique compatible avec un microad nome (<1 cm) est retrouv e. La lib ration de l'inhibition de la croissance des cellules souches hypophysaires via l'activation ou les mutations de perte de fonction entra ne une d r gulation du cycle cellulaire et est essentielle au d veloppement des microad nomes et des macroad nomes hypophysaires. Les microad nomes sont d'origine monoclonale. On pense que les mutations g n tiques lib rent des inhibiteurs de la croissance des cellules souches et entra nent une production, une s cr tion et une prolif ration cellulaires autonomes d'hormones hypophysaires ant rieures. D'autres facteurs anatomiques peuvent contribuer la formation d'un ad nome, notamment une r duction des concentrations de dopamine dans le syst me porte hypophysaire et l'isolement vasculaire de la tumeur, ou les deux. R cemment, le g ne de la transformation s cr toire de liaison l'h parine (HST) a t not dans une vari t de cancers et dans des prolactinomes (288). Les patients atteints de microad nomes peuvent tre rassur s sur une volution b nigne probable, et beaucoup de ces l sions pr sentent une r gression spontan e progressive (289,290). Les microad nomes et les macroad nomes sont d'origine monoclonale. Les prolactinomes hypophysaires et les ad nomes lactotropes sont peu ou dens ment granul s histologiquement. Les ad nomes lactotropes peu granul s ont des motifs trab culaires, papillaires ou solides. La calcification de ces tumeurs peut prendre la forme d'un corps de psammome ou d'un calcul hypophysaire. Les ad nomes lactotropes dens ment granul s sont des tumeurs fortement acidophiles et semblent tre plus agressifs que les ad nomes lactotropes peu granul s. Des ad nomes inhabituels cellules souches acidophiles peuvent tre associ s une hyperprolactin mie, avec des signes cliniques ou biochimiques d'exc s d'hormone de croissance. Les microad nomes voluent rarement vers des macroad nomes. Six grandes s ries de patients atteints de microad nomes r v lent que, en l'absence de traitement, le risque de progression du microad nome vers un macroad nome n'est que de 7% (291). Les traitements comprennent un traitement expectatif, m dical ou, rarement, chirurgical. Il faut conseiller toutes les femmes touch es d'informer leur m decin des maux de t te chroniques, des troubles visuels (en particulier une vision en tunnel compatible avec une h mianopsie bitemporale) et des paralysies musculaires extraoculaires. Un test formel du champ visuel est rarement utile, moins que l'imagerie ne sugg re une compression des nerfs optiques. L'autopsie et les s ries radiographiques r v lent que 14,4 % 22,5 % de la population am ricaine pr sente des microad nomes et qu'environ 25 % 40 % colorent positivement la prolactine (292). Les tumeurs hypophysaires cliniquement significatives n cessitant un certain type d'intervention n'affectent que 14 personnes sur 100 000 (292) Chez les femmes qui ne d sirent pas la fertilit , la prise en charge expectative peut tre utilis e pour les microad nomes et l'hyperprolactin mie sans ad nome tant que la fonction menstruelle reste intacte. La carence en strog nes induite par l'hyperprolactin mie, plut t que la prolactine elle-m me, est le principal facteur de d veloppement de l'ost op nie (293). Par cons quent,
Gynécologie de Novak	l' strog ne substitutif avec des r gimes hormonaux substitutifs typiques ou des contraceptifs hormonaux est indiqu pour les patientes souffrant d'am norrh e ou de r gles irr guli res. Les patients atteints d'hyperprolactin mie induite par les m dicaments peuvent tre pris en charge de mani re expectative en tenant compte des risques d'ost oporose. En l'absence de sympt mes d'hypertrophie hypophysaire, l'imagerie peut tre r p t e dans les 12 mois, et si les taux de prolactine restent stables, moins fr quemment par la suite, pour valuer la croissance ult rieure du microad nome. Les alcalo des de l'ergot sont le pilier de la th rapie. En 1985, l'utilisation de la bromocriptine a t approuv e aux tats-Unis pour traiter l'hyperprolactin mie caus e par un ad nome hypophysaire. Ces agents agissent comme de puissants agonistes de la dopamine, diminuant ainsi les niveaux de prolactine. Les effets sur les niveaux de prolactine se produisent en quelques heures et la taille des l sions peut diminuer en 1 ou 2 semaines. La bromocriptine diminue la synth se de prolactine, la synth se de l'ADN, la multiplication cellulaire et la taille globale des prolactinomes. Le traitement la bromocriptine entra ne une prolactine normale dans le sang ou le retour des r gles ovulatoires chez 80 90 % des patientes. tant donn que les alcalo des de l'ergot, comme la bromocriptine, sont excr t s par l'arbre biliaire, la prudence est de mise lors de son utilisation en pr sence d'une maladie du foie. Les principaux effets ind sirables comprennent les naus es, les maux de t te, l'hypotension, les tourdissements, la fatigue et la somnolence, les vomissements, les maux de t te, la congestion nasale et la constipation. De nombreux patients tol rent la bromocriptine lorsque la dose est augment e progressivement, de 1,25 mg (un demi-comprim ) tous les jours de chaque semaine jusqu' ce que les taux de prolactine soient normaux ou qu'une dose de 2,5 mg deux fois par jour soit atteinte. Le sch ma th rapeutique propos est le suivant : un demi-comprim tous les soirs (1,25 mg) pendant 1 semaine, un demi-comprim matin et soir (1,25 mg) pendant la deuxi me semaine, un demi-comprim le matin (1,25 mg) et un comprim complet tous les soirs (2,5 mg) pendant la troisi me semaine, et un comprim tous les matins et tous les soirs pendant la quatri me semaine et par la suite (2,5 mg deux fois par jour). La dose la plus faible qui maintient le taux de prolactine dans la plage normale est maintenue (1,25 mg deux fois par jour est souvent suffisant pour normaliser les taux de prolactine chez les personnes ayant des taux inf rieurs 100 ng/mL). Les tudes pharmacocin tiques montrent que les concentrations s riques maximales se produisent 3 heures apr s une dose orale, avec un nadir 7 heures. tant donn que la bromocriptine est peu d tectable dans le s rum apr s 11 14 heures, une administration deux fois par jour est n cessaire. Les taux de prolactine peuvent tre contr l s rapidement (6 24 heures) apr s la derni re dose. Un effet ind sirable rare, mais notable, de la bromocriptine est une r action psychotique. Les sympt mes comprennent des hallucinations auditives, des id es d lirantes et des changements d'humeur qui disparaissent rapidement apr s l'arr t de la drogue (294). De nombreux chercheurs ne rapportent aucune diff rence dans la fibrose, la calcification, l'immunor activit de la prolactine ou le succ s chirurgical chez les patients pr trait s avec la bromocriptine par rapport ceux ne recevant pas de bromocriptine (291). Une alternative l'administration orale est l'administration vaginale de comprim s de bromocriptine, qui est bien tol r e et entra ne en fait une augmentation des mesures pharmacocin tiques (295). La cabergoline, un autre alcalo de de l'ergot, a une demi-vie tr s longue et peut tre administr e par voie orale deux fois par semaine. Sa longue dur e d'action est attribuable une limination lente par le tissu tumoral hypophysaire, une liaison haute affinit avec les r cepteurs dopaminergiques hypophysaires et une recirculation ent roh patique tendue. La cabergoline, qui semble tre aussi efficace que la bromocriptine pour abaisser les taux de prolactine et r duire la taille de la tumeur, a beaucoup moins d'effets ind sirables que la bromocriptine. Tr s rarement, les patients ressentent des naus es et des vomissements ou des tourdissements avec la cabergoline ; Ils peuvent tre trait s avec de la cabergoline intravaginale comme avec de la bromocriptine. Une dose augmentant progressivement permet d' viter les effets secondaires des naus es, des vomissements et des tourdissements. La cabergoline raison de 0,25 mg deux fois par semaine est g n ralement ad quate pour l'hyperprolactin mie avec des valeurs inf rieures 100 ng/mL. Si n cessaire pour normaliser les taux de prolactine, la dose peut tre augment e de 0,25 mg par dose sur une base hebdomadaire jusqu' un maximum de 1 mg deux fois par semaine.
Gynécologie de Novak	Des tudes r centes r v lent un risque accru de r gurgitation valvulaire cardiaque chez les patients atteints de la maladie de Parkinson qui ont t trait s avec de fortes doses de cabergoline ou de pergolide, mais pas avec de la bromocriptine (296,297). Des doses plus lev es et une dur e de traitement plus longue taient associ es un risque plus lev de valvulopathie. Il est postul que la stimulation du r cepteur 5HT2b conduit la prolif ration des fibromyoblastes (298). Une tude transversale r cente a montr un taux plus lev de r gurgitation tricuspide asymptomatique chez les patients trait s par cabergoline par rapport aux patients non trait s avec des prolactinomes nouvellement diagnostiqu s ainsi que des t moins normaux (299,300). L'innocuit relative d montr e de la bromocriptine chez les femmes en ge de procr er et au cours de plus de 2 500 grossesses sugg re que la bromocriptine est le premier choix pour l'hyperprolactin mie et les microad nomes et macroad nomes (301). Lorsque la bromocriptine ou la cabergoline ne peuvent pas tre utilis es, d'autres m dicaments tels que le pergolide ou la metergoline peuvent tre utilis s. Chez les patients atteints d'un microad nome qui re oivent un traitement la bromocriptine, une nouvelle IRM peut tre effectu e 6 12 mois apr s que les taux de prolactine soient normaux, si indiqu . D'autres IRM doivent tre effectu es si de nouveaux sympt mes apparaissent. L'arr t du traitement la bromocriptine apr s 2 3 ans peut tre tent chez un groupe s lectionn de patients qui ont maintenu une normoprolactin mie pendant le traitement (302,303). Dans une s rie r trospective de 131 patients trait s par la bromocriptine pendant une dur e m diane de 47 mois, la normoprolactin mie a t maintenue chez 21% des patients lors d'un suivi m dian de 44 mois apr s l'arr t du traitement (303). L'arr t du traitement par cabergoline a t couronn de succ s chez les patients trait s pendant 3 4 ans qui ont maintenu une normoprolactin mie (304). Chez les patients qui ont cess de recevoir de la cabergoline et qui ont satisfait des crit res d'inclusion stricts, un taux de r cidive de 64 % a t not (305). Une m ta-analyse r cente portant sur 743 patients n'a not une normoprolactin mie soutenue que chez une minorit de patients (21%) apr s l'arr t. Les patients avec 2 ans ou plus de traitement avant l'arr t et aucune tumeur d montrable visible l'IRM avaient le risque le plus lev de normoprolactin mie persistante (306). Les taux de r cidive sont plus lev s pour les macroad nomes (par rapport aux microad nomes ou l'hyperprolactin mie sans ad nome) apr s l'arr t de la bromocriptine ou de la cabergoline, ce qui justifie un suivi troit avec de la prolactine s rique et une IRM apr s l'arr t du traitement. Chez les patients atteints de macroad nomes, l'arr t du traitement doit tre effectu avec prudence, car une r expansion tumorale rapide peut se produire. Les macroad nomes sont des tumeurs hypophysaires de plus de 1 cm. La bromocriptine est la meilleure option de traitement initial et potentiellement long terme, mais une chirurgie transsph no dale peut tre n cessaire. Un traitement forte dose de cabergoline a t utilis avec succ s chez les patients atteints de macroad nome r sistant ou intol rant la bromocriptine ; Cependant, des pr cautions subsistent concernant le d veloppement d'anomalies valvulaires cardiaques (307). L' valuation des d ficits en hormones hypophysaires peut tre indiqu e. Les sympt mes de l'hypertrophie du macroad nome comprennent de graves maux de t te, des modifications du champ visuel et, rarement, un diab te insipide et la c cit . Une fois que la prolactine a atteint des niveaux normaux apr s un traitement aux alcalo des de l'ergot, une nouvelle IRM est indiqu e dans les 6 mois pour documenter le r tr cissement ou la stabilisation de la taille du macroad nome. Cet examen peut tre effectu plus t t si de nouveaux sympt mes apparaissent ou s'il n'y a pas d'am lioration des sympt mes pr c demment observ s. Traitement m dical Le traitement la bromocriptine diminue les niveaux de prolactine et la taille des macroad nomes ; Pr s de la moiti montrent une r duction de 50 % de la taille, et un autre quart montrent une r duction de 33 % apr s 6 mois de traitement. tant donn que la repousse tumorale se produit dans plus de 60% des cas apr s l'arr t du traitement par bromocriptine, un traitement long terme est g n ralement n cessaire. Une fois que la stabilisation de la taille de la tumeur est document e, l'IRM est r p t e 6 mois plus tard et, si elle est stable, une fois par an pendant plusieurs ann es. Cet examen peut tre effectu plus t t si de nouveaux sympt mes apparaissent ou s'il n'y a pas d'am lioration des sympt mes. Les taux s riques de prolactine sont mesur s tous les 6 mois. tant donn que les tumeurs peuvent s'agrandir malgr des valeurs de prolactine normalis es, une r valuation des sympt mes intervalles r g
Gynécologie de Novak	uliers (6 mois) est prudente. Les taux de prolactine normalis s ou la reprise des r gles ne doivent pas tre consid r s comme une preuve absolue de la r ponse tumorale au traitement (306,308). Les tumeurs qui ne r pondent pas la bromocriptine ou qui provoquent une perte persistante du champ visuel n cessitent une intervention chirurgicale. Certains neurochirurgiens ont not qu'un traitement pr op ratoire court (de 2 6 semaines) de bromocriptine augmente l'efficacit de la chirurgie chez les patients pr sentant des ad nomes plus gros (291). Malheureusement, malgr la r section chirurgicale, la r currence de l'hyperprolactin mie et la croissance tumorale sont fr quentes. Les complications de la chirurgie comprennent une l sion de l'art re carotide c r brale, un diab te insipide, une m ningite, une perforation septale nasale, un hypopituitarisme partiel ou panhypopituitariste, une rhinorrh e du liquide c phalo-rachidien et une paralysie du troisi me nerf. Une IRM p riodique apr s la chirurgie est indiqu e, en particulier chez les patients atteints d'hyperprolactin mie r currente. Parfois, les patients atteints d'hypothyro die pr sentent une hyperprolactin mie avec une hypertrophie hypophysaire remarquable caus e par une hyperplasie thyrotrophique. Ces patients r pondent un traitement de remplacement de la thyro de avec une r duction de l'hypertrophie hypophysaire et une normalisation des niveaux de prolactine (309). L'hyperprolactin mie survient chez 20 75 % des femmes atteintes d'insuffisance r nale chronique. Les taux de prolactine ne sont pas normalis s par l'h modialyse, mais sont normalis s apr s la transplantation (310 312). Parfois, les femmes atteintes d'hyperandrog n mie ont galement une hyperprolactin mie. Des niveaux lev s de prolactine peuvent alt rer la fonction surr nale en augmentant la lib ration d'androg nes surr naliens tels que la DHEAS (313). De nombreux m dicaments interf rent avec la s cr tion de dopamine et peuvent tre responsables de l'hyperprolactin mie et de ses sympt mes (tableau 31.9). Si le m dicament peut tre arr t , la r solution de l'hyperprolactin mie est uniform ment rapide. Si ce n'est pas le cas, la prise en charge endocrinienne doit viser le remplacement des strog nes et la normalisation des r gles chez les personnes dont l'ovulation est perturb e ou absente. Un traitement par agonistes de la dopamine peut tre utilis si l'ovulation est souhait e et que l'hyperprolactin mie induisant le m dicament ne peut pas tre arr t e. Utilisation de l' strog ne dans l'hyperprolactin mie Chez les rongeurs, des ad nomes s cr tant de la prolactine hypophysaire se produisent avec l'administration d' strog nes forte dose (314). Des niveaux lev s d' strog nes, tels qu'ils sont trouv s pendant la grossesse, sont responsables de l'hypertrophie et de l'hyperplasie des cellules lactotrophes et expliquent l'augmentation progressive des niveaux de prolactine lors d'une grossesse normale. L'augmentation de la prolactine pendant la grossesse est physiologique et r versible ; Les ad nomes ne sont pas favoris s par l'hyperestrog nie de la grossesse. La grossesse peut avoir une influence favorable sur les prolactinomes pr existants (315,316). L'administration d' strog nes n'est pas associ e des signes cliniques, biochimiques ou radiologiques de croissance de microad nomes hypophysaires ou de progression de l'hyperprolactin mie idiopathique vers un tat d'ad nome (317 320). Pour ces raisons, l'utilisation d' strog nes substitutifs ou de contraceptifs oraux est appropri e pour les patients hypo strog niques atteints d'hyperprolactin mie secondaire un microad nome ou une hyperplasie. Les microad nomes s cr tant de la prolactine cr ent rarement des complications pendant la grossesse. Il est recommand de surveiller les patients par des examens du champ visuel macroscopique et des examens du fond d' il. En cas de maux de t te persistants, de d ficits du champ visuel ou de modifications visuelles ou du fond d' il, l'IRM est conseill e. tant donn que les taux s riques de prolactine augmentent progressivement tout au long de la grossesse, les mesures de prolactine sont rarement utiles. Pour les femmes qui tombent enceintes pendant qu'elles prennent de la bromocriptine pour traiter un retour des ovulations spontan es, l'arr t de la bromocriptine est recommand . Cela n'exclut pas l'utilisation ult rieure de la bromocriptine pendant la grossesse pour traiter les sympt mes (anomalies du champ visuel, maux de t te) qui r sultent d'une augmentation suppl mentaire de l'hypertrophie du microad nome (301,321 323). La bromocriptine n'a pas montr de t ratog nicit chez les animaux, et les donn es d'observation ne sugg rent pas de dommages pour la grossesse ou le f tus chez l'homme. Les femmes enceintes ayant d j subi une chirurgie transsph no dale pour des microad nomes ou des macroad nomes peuvent tre surveill es par des tests mensuels de p rim trie du champ visuel Goldman. Une IRM
Gynécologie de Novak	p riodique peut tre n cessaire chez les femmes pr sentant des sympt mes ou des changements visuels. L'allaitement n'est pas contre-indiqu en pr sence de microad nomes ou de macroad nomes (301,321 323). L'utilisation de bromocriptine et probablement d'autres agents dopaminergiques susceptibles de provoquer une l vation de la pression art rielle pendant la p riode post-partum est contre-indiqu e (324 328). Les troubles thyro diens sont 10 fois plus fr quents chez les femmes que chez les hommes. Environ 1% de la population f minine des tats-Unis d veloppera une hypothyro die manifeste (329). M me avant la d couverte du stimulateur thyro dien action prolong e (LATS) chez les femmes atteintes de la maladie de Graves en 1956, de nombreuses tudes ont d montr un lien entre ces troubles thyro diens auto-immuns et la physiologie et la pathologie de la reproduction (330). L'iodure est un composant essentiel de la classe d'hormones connues sous le nom de thyronines, parmi lesquelles les plus importantes sont la triiodothyronine (T3) et la thyroxine (T4). L'iodure obtenu partir de sources alimentaires est activement transport dans la cellule folliculaire thyro dienne pour la synth se de ces hormones. Le symporteur d'iodure de sodium (NIS) est une mol cule cl dans la fonction thyro dienne. Il permet l'accumulation de l'iodure de la circulation dans la thyrocyte contre un gradient lectrochimique. Le NIS a besoin d' nergie qui est fournie par la Na-K ATPase, et l'absorption de l'iode est stimul e par la TSH ou la thyrotropine. L'enzyme peroxydase thyro dienne (TPO) oxyde ensuite l'iodure pr s de la surface cellule-collo de et l'incorpore dans les r sidus de tyrosyle dans la mol cule de thyroglobuline, ce qui entra ne la formation de monoiodotyrosine (MIT) et diiodotyrosine (DIT). T3 et T4, form s par le couplage secondaire du MIT et du DIT, sont catalys s par le TPO. L'oligom re membranaire contenant de l'h me, TPO, est localis dans le r ticulum endoplasmique rugueux, les v sicules de Golgi, les v sicules lat rales et apicales, et la surface des cellules folliculaires. La thyroglobuline, la principale prot ine form e dans la glande thyro de, a une teneur en iode de 0,1 % 1,1 % en poids. Environ 33% de l'iode est pr sent dans la thyroglobuline sous forme de T3 et T4, et le reste est pr sent dans le MIT et le DIT ou trouv sous forme d'iode non li . La thyroglobuline offre une capacit de stockage capable de maintenir un tat euthyro dien pendant pr s de 2 mois sans la formation de nouvelles hormones thyro diennes. Les anticorps antimicrosomales thyro diens trouv s chez les patients atteints de maladie thyro dienne auto-immune sont dirig s contre l'enzyme TPO (331,332). La TSH r gule le m tabolisme de l'iode thyro dien par l'activation de l'ad nylate cyclase. Cela facilite l'endocytose en tant que composant de l'absorption de l'iodure, la digestion des collo des contenant de la thyroglobuline et la lib ration des hormones thyro diennes T4, T3 et inverse T3. La T4 est lib r e de la thyro de 40 100 fois la concentration de T3. La concentration de T3 inverse, qui n'a pas d'activit thyro dienne intrins que, est de 30 % 50 % de la T3 et de 1 % de la concentration de T4. Parmi les hormones thyro diennes lib r es, 70 % sont li es par la globuline circulante qui lie la thyro de (TBG). La T4 est pr sente en concentrations plus lev es dans la piscine de stockage en circulation et a un taux de renouvellement plus lent que la T3. Environ 30 % de la T4 est convertie en T3 dans la p riph rie. Reverse T3 participe la r gulation de la conversion de T4 en T3. La T3 est la principale hormone thyro dienne physiologiquement fonctionnelle au niveau cellulaire. La T3 se lie au r cepteur nucl aire avec une affinit 10 fois sup rieure celle de la T4. Les effets des hormones thyro diennes sur les cellules comprennent l'augmentation de la consommation d'oxyg ne, de la production de chaleur et du m tabolisme des graisses, des prot ines et des glucides. D'un point de vue syst mique, l'activit des hormones thyro diennes est responsable du m tabolisme de base. Il quilibre l'efficacit nerg tique et la performance. Les tats hyperthyro diens entra nent une consommation excessive de carburant avec des performances marginales. Le fonctionnement normal de la glande thyro de d pend de l'iode. L'Organisation mondiale de la sant recommande 150 g d'iode par jour chez les femmes en ge de procr er et 250 g par jour pendant la grossesse et l'allaitement. L'iodation ad quate du sel m nager est d finie comme un sel contenant 15 40 mg d'iode par kilogramme de sel (333). L'apport optimal en iode pour pr venir les maladies se situe dans une fourchette relativement troite autour de la consommation quotidienne recommand e. Les tats de carence extr me en iode sont associ s au cr tinisme, au goitre et l'hypothyro die, tandis que la carence en iode est associ e une maladie thyro dienne auto-immune et des taux de r mission r
Gynécologie de Novak	duits dans la maladie de Basedow (334). Les facteurs environnementaux associ s l'apparition de maladies thyro diennes auto-immunes comprennent les polluants (plastifiants, biph nyles polychlor s) et l'exposition des infections telles que yersinia enterocolitica, coxsackie B, Helicobacter pylori et l'h patite C (335,336). Pour des raisons qui ne sont pas enti rement connues, les femmes connaissent une incidence 5 10 fois plus lev e de maladies thyro diennes auto-immunes (337). Cette diff rence est suppos e tre le r sultat de diff rences dans les niveaux d'hormones st ro des sexuelles, de diff rences dans les expositions environnementales, de diff rences inn es dans les syst mes immunitaires f minin et masculin et de diff rences chromosomiques inh rentes entre les sexes (338,339). Les immunoglobulines produites contre la thyro de sont polyclonales, et les multiples combinaisons de divers anticorps se consolident pour cr er le spectre clinique des maladies thyro diennes auto-immunes qui peuvent affecter la sant et la fonction reproductive. Les mesures de la T4 et de la T3 s riques libres sont compliqu es par les faibles niveaux d'hormone libre dans la circulation syst mique, avec seulement 0,02% 0,03% de T4 et 0,2% 0,3% de T3 circulant l' tat non li (340). Environ 70 % 75 % des T4 et T3 en circulation sont li s la TBG, 10 % 15 % la pr albumine, 10 % 15 % l'albumine et une fraction mineure (<5 %) est li e la lipoprot ine (340,341). Les mesures totales de la thyro de d pendent des niveaux de TBG, qui sont variables et affect s par de nombreuses conditions telles que la grossesse, l'utilisation de pilules contraceptives orales, l' strog noth rapie, l'h patite et les anomalies g n tiques de TBG. Ainsi, les tests pour la mesure de la T4 et de la T3 libres sont plus pertinents sur le plan clinique que la mesure des taux d'hormones thyro diennes totales. Il existe de nombreuses techniques de laboratoire diff rentes pour mesurer les souches T4 et T3 libres estim es. Ces m thodes mesurent invariablement une portion d'hormone libre qui est dissoci e de la fraction li e aux prot ines in vivo. Ceci est peu significatif sur le plan clinique, en supposant que les m mes proportions sont mesur es pour tous les essais et prises en compte dans l' talonnage de l'essai (342). Le test d'absorption de la r sine T3 est un exemple de m thode de laboratoire utilis e pour estimer la T4 libre dans le s rum. L'absorption de la r sine T3 (T3 RU) d termine la liaison fractionn e de la T3 radiomarqu e, qui est ajout e un chantillon de s rum en pr sence d'une r sine qui entre en comp tition avec la TBG pour la liaison de la T3. La capacit de liaison du TBG dans l' chantillon est inversement proportionnelle la quantit de T3 marqu e li e la r sine artificielle. Par cons quent, une faible absorption de r sine T3 indique une disponibilit lev e du site r cepteur T3 du TBG et implique des niveaux lev s de TBG circulants. L'indice de T4 libre (FTI) est obtenu en multipliant la concentration s rique de T4 par le pourcentage d'absorption de la r sine T3, ce qui donne une estimation indirecte des niveaux de T4 libre : T3 RU% T4 total = indice T4 libre. Un pourcentage lev de RU T3 indique une disponibilit r duite du site r cepteur TBG et un indice T4 libre lev et donc une hyperthyro die, tandis qu'un faible pourcentage d'absorption de r sine T3 est le r sultat d'une liaison accrue du site r cepteur TBG et donc d'une hypothyro die. Les techniques de dialyse d' quilibre et d'ultrafiltration peuvent tre utilis es pour d terminer directement la T4 libre. Les T4 et T3 libres peuvent galement tre d termin es par dosage radio-immunologique. La plupart des m thodes de laboratoire disponibles utilis es pour d terminer les estimations de la T4 libre sont capables de corriger les variations mod r es de la TBG s rique, mais sont sujettes des erreurs dans le cadre de la mise en place de grandes variations de TBG s rique, lorsque des anticorps endog nes contre la T4 sont pr sents et dans la mise en place d'anomalies inh rentes l'albumine (340). tant donn que la plupart des troubles de l'hyperthyro die et de l'hypothyro die sont li s un dysfonctionnement de la glande thyro de et que les niveaux de TSH sont sensibles des niveaux excessifs ou d ficients d'hormones thyro diennes circulantes, les niveaux de TSH sont utilis s pour d pister ces troubles. Les tests immunologiques sandwich actuels la thyrotropine ou la TSH sont extr mement sensibles et capables de diff rencier les valeurs et les l vations basses-normales des valeurs pathologiques ou iatrog niquement inf rieures la normale. Les mesures de la TSH constituent le meilleur moyen de d pister le dysfonctionnement thyro dien et de pr dire avec pr cision le dysfonctionnement des hormones thyro diennes dans environ 80% des cas (343). Les valeurs de r f rence pour la TSH sont traditionnellement bas es sur les 95 % centraux des valeurs pour les
Gynécologie de Novak	personnes en bonne sant , et une certaine controverse existe concernant la limite sup rieure de la normale. Des valeurs dans la limite sup rieure de la normale peuvent pr dire une future maladie thyro dienne (342,344). Dans une tude longitudinale, la pr valence de l'hypothyro die au moment du suivi tait de 12,0 % (3,0 % 21,0 % ; IC 95 %) chez les femmes ayant des anticorps thyro diens positifs (TPOAbs ou TgAbs) alors que la TSH initiale tait de 2,5 mU/L ou moins, 55,2 % (37,1 % 73,3 %) pour une TSH comprise entre 2,5 et 4,0 mU/L, et 85,7 % (74,1 % 97,3 %) pour une TSH sup rieure 4,0 mU/L (345). M decins prescrivant de la thyrotropine Tableau 31.10 Autoantig nes thyro diens TSH, hormone stimulant la thyro de ; Les valeurs d'ATP et d'ad nosine triphosphate doivent tre conscientes de leurs limites dans le cadre d'une maladie aigu , d'une hypothyro die centrale, de la pr sence d'anticorps h t rophiles et d'auto-anticorps TSH. Dans le cadre d'anticorps h t rophiles ou d'auto-anticorps TSH, les valeurs de TSH seront faussement lev es (342). Dans les cas d'hypothyro die centrale, une diminution de la sialylation de la TSH entra ne une demi-vie plus longue et une r duction de la bioactivit (346,347). Les taux de TSH peuvent tre lev s ou normaux lorsque le patient reste cliniquement hypothyro dien dans des tats d'hypothyro die centrale, et un traitement efficace est souvent associ des taux de TSH faibles ou ind tectables. De nombreuses r actions antig ne-anticorps affectant la glande thyro de peuvent tre d tect es. Des anticorps dirig s contre le TgAb, le r cepteur de la TSH (TSHRAb), le TPOAb, le symporteur d'iode de sodium (NISAb) et l'hormone thyro dienne ont t identifi s et impliqu s dans les maladies thyro diennes auto-immunes (348). Un certain nombre d'auto-antig nes thyro diens reconnus sont num r s dans le tableau 31.10. La production d'anticorps contre la thyroglobuline d pend d'une d faillance de la surveillance immunitaire normale (349,350). L'incidence des auto-anticorps thyro diens dans diverses maladies thyro diennes auto-immunes est indiqu e dans le tableau 31.11. Les anticorps antithyroglobulines appartiennent principalement la classe des immunoglobulines G (IgG) polycoloniales non fixatrices du compl ment. Les anticorps antithyroglobulines sont trouv s chez 35 % 60 % des patients atteints de thyro dite auto-immune hypothyro dienne, 12 30 % des patients atteints de la maladie de Graves et 3 % de la population g n rale (351-353). Les anticorps antithyroglobulines sont associ s la thyro dite aigu , au goitre non toxique et au cancer de la thyro de (348). Auparavant appel s anticorps antimicrosomiques, les anticorps TPO sont dirig s contre la peroxydase thyro dienne et se trouvent dans la thyro dite de Hashimoto, la maladie de Graves et la thyro dite post-partum. Les anticorps produits sont des anticorps IgG cytotoxiques qui fixent le compl ment. Chez les patients porteurs d'auto-anticorps thyro diens, 99% auront des anticorps anti-TPO positifs, tandis que seulement 36% auront des anticorps anti-thyroglobuline positifs, ce qui fait de l'anti-TPO un test plus sensible pour les maladies thyro diennes auto-immunes (353). Les anticorps anti-TPO sont pr sents chez 80 99 % des patients atteints de thyro dite auto-immune hypothyro dienne, 45 % 80 % des patients atteints de la maladie de Graves et 10 15 % de la population g n rale (352-354). Ces anticorps peuvent provoquer des artefacts dans la mesure des niveaux d'hormones thyro diennes. Les anticorps anti-peroxydase thyro dienne sont utilis s cliniquement dans Tableau 31.11 Pr valence des auto-anticorps thyro diens et leur r le dans l'immunopathologie TSH, hormone stimulant la thyro de. Tableau 31.12 Nomenclature des anticorps anti-r cepteur de la TSH LATS Thyro de action prolong e Essai in vivo de stimulation Description originale du stimulateur s rique de la mol cule thyro dienne de souris capable de stimuler la thyro de de souris ; n'est plus utilis Anticorps TSHRAb, TRAb TSHR Comp titifs et fonctionnels Tous les anticorps reconnaissant les dosages de TSH d crits ci-dessous r cepteur (y compris TBII (comp titif), et TSI, TBI et TNI (fonctionnel) selon la m thode de dosage Inhibiteur de liaison TSHR TBII Tests de liaison comp titive Anticorps capables de rivaliser avec l'immunoglobuline avec la TSH TSH pour la liaison au r cepteur TSH, quelle que soit l'activit biologique TSI ( galement TSAb) stimulant TSHR Anticorps comp titifs et fonctionnels capables de bloquer la TSH immunoglobulines biodosages de la liaison du r cepteur du r cepteur de la TSH, induire la production d'activation de l'AMPc et des cascades de signalisation non classiques TBI ( galement TSBAb, TSHBAb TSHR stimulation-blocking Biodosages fonctionnels des anticorps TSH capables de bloquer la liaison du r cepteur des anticorps anti-TSH, induire la production d'AMPc avec des effets +/ sur les cascades non classiques Pas de liaison
Gynécologie de Novak	la TSH, pas d'effet sur les taux d'immunoglobulines de l'AMPc et effets variables sur les cascades non classiques TSH, hormone stimulant la thyro de. le diagnostic de la maladie de Basedow, le diagnostic de la thyro dite auto-immune chronique, en conjonction avec le test de la TSH comme moyen de pr dire l'hypothyro die future dans l'hypothyro die subclinique, et pour aider au diagnostic de la thyro dite auto-immune chez les patients euthyro diens avec goitre ou nodules (348). Un autre groupe d'anticorps importants dans les maladies thyro diennes auto-immunes se lient au r cepteur de la TSH (TSHR). Le TSHR appartient la famille des r cepteurs coupl s aux prot ines G. Les TSHRAb sont pathog nes et capables d'activer (TSI) ou de bloquer (TBI) les fonctions des r cepteurs de la TSH. Les traumatismes cr niens sont d tectables de deux types : ceux qui bloquent la liaison la TSH et ceux qui bloquent les processus pr et post-r cepteurs. Plusieurs chercheurs ont d tect de tels anticorps bloquants chez des patients atteints d'hypothyro die primaire et d'atrophie de la thyro de (355,356). La nomenclature et le test de d tection des anticorps anti-r cepteurs de la TSH sont num r s dans le tableau 31.12. Des anticorps anti-r cepteurs de la TSH ont t signal s chez 6 60 % des patients atteints de thyro dite auto-immune hypothyro dienne, 70 % 100 % des patients atteints de la maladie de Graves et 1 2 % de la population g n rale (357 361). Les patients atteints de la maladie de Basedow non trait s test s avec des tests immunom triques de troisi me g n ration sont uniform ment positifs (362). Les TSHRAb sont class es comme immunoglobulines inhibitrices de liaison par des tests de liaison comp titive (TBII) ; et dans les essais fonctionnels : stimulants (TSI) en fonction de leur capacit augmenter la production d'ad nosine monophosphate cyclique (AMPc) ; le blocage (TCC), qui poss de la capacit de r duire les effets de la TSH ; et neutre (TNI), sans effet sur la liaison la TSH ou l'alt ration des niveaux d'AMPc. Un certain nombre de tests comp titifs et fonctionnels sont disponibles pour d terminer les niveaux de chaque type d'anticorps, qui, dans leur ensemble, sont corr l s avec la gravit de la maladie, les signes extraglandulaires, le risque d'effets f taux et les chances de r mission et de r cidive. Les TSHRAb sont utilis s cliniquement pour distinguer la thyro dite post-partum de la maladie de Graves, pour pr dire le risque de thyrotoxicose f tale et n onatale chez les femmes ayant d j re u un traitement ablatif ou un traitement actuel la thionamide dans le cadre de la maladie de Graves, et pour diagnostiquer l'ophtalmopathie euthyro dienne de Graves (348). Ces tests optimiseront de plus en plus les tests et le traitement des patients individuels (363). Les anticorps dirig s contre le NIS sont pr valents dans un certain nombre d'affections thyro diennes. Des anti-NISAbs ont t d tect s chez 24% des patients atteints de la maladie de Hashimoto et 22% des patients atteints de la maladie de Graves (364). Les anti-NISAbs sont utilis s titre exp rimental (348). Les anomalies thyro diennes les plus courantes chez les femmes, les troubles thyro diens auto-immuns, repr sentent les effets combin s des auto-anticorps thyro diens multiples (365). Les diverses r actions antig ne-anticorps entra nent le large spectre clinique de ces troubles. La transmission transplacentaire de certaines de ces immunoglobulines peut affecter la fonction thyro dienne chez le f tus. La pr sence de troubles thyro diens auto-immuns, en particulier la maladie de Graves, est associ e d'autres affections auto-immunes : thyro dite de Hashimoto, maladie d'Addison, insuffisance ovarienne, polyarthrite rhumato de, syndrome de Sj gren, diab te sucr (type 1), vitiligo, an mie pernicieuse, myasth nie grave et purpura thrombocytop nique idiopathique. D'autres facteurs associ s au d veloppement de troubles thyro diens auto-immuns comprennent le faible poids la naissance, l'exc s et la carence en iode, la carence en s l nium, la parit , l'utilisation de pilules contraceptives orales, l' ge reproductif, le microchim risme f tal, le stress, les variations saisonni res, les allergies, le tabagisme, les dommages caus s par les radiations la thyro de et les infections virales et bact riennes (366). L'hypothyro die manifeste et subclinique est d finie comme une TSH lev e avec une T4 basse et une TSH lev e et une T4 normale, respectivement, en utilisant des plages de patientes appropri es (non enceintes et enceintes). Un certain nombre d'organisations professionnelles ont publi diverses recommandations pour l' valuation de la fonction thyro dienne via une TSH chez les femmes. En raison du long intervalle entre le d veloppement de la maladie et le diagnostic, de la nature non sp cifique des sympt mes et des r sultats n onatals et maternels potentiellement ind sirables associ s l'hypothyro die non trait e pendant la grossesse
Gynécologie de Novak	, l'American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) a recommand le d pistage des femmes avant la conception ou lors du premier rendez-vous pr natal (367,368). L'AACE a galement recommand le d pistage de la pr sence d'hypothyro die chez les patients atteints de diab te sucr de type 1 (risque trois fois plus lev de dysfonctionnement thyro dien post-partum et pr valence globale de 33%), les patients prenant traitement au lithium (pr valence de 35 %) et prise en compte de tests chez les patients pr sentant une infertilit (pr valence de >12 %) ou une d pression (pr valence de 10 12 %), car ces populations pr sentent un risque accru d'hypothyro die (368). Un d pistage de la TSH a t recommand chez les femmes partir de 50 ans en raison de la pr valence accrue de l'hypothyro die dans cette population (369). Des tests de la fonction thyro dienne 6 mois d'intervalle ont t recommand s pour les patients prenant de l'amiodarone, car l'hyperthyro die ou l'hypothyro die se produit chez 14% 18% de ces patients (368). Toute femme ayant des ant c dents de thyro dite post-partum devrait se voir proposer une surveillance annuelle de la fonction thyro dienne, car 50% de ces patientes d velopperont une hypothyro die dans les 7 ans suivant le diagnostic (370). En raison de la pr valence lev e de l'hypothyro die chez les femmes atteintes des syndromes de Turner et de Down, un contr le annuel de la fonction thyro dienne est recommand pour ces patients (371,372). Par ailleurs, les lignes directrices de pratique clinique de l'Endocrine Society concernant la prise en charge du dysfonctionnement thyro dien pendant la grossesse et le post-partum recommandent un d pistage cibl pour les personnes suivantes : ant c dents de troubles thyro diens, ant c dents familiaux de maladie thyro dienne, goitre, auto-anticorps thyro diens, signes ou sympt mes cliniques de maladie thyro dienne, troubles auto-immuns, infertilit , radioth rapie de la t te et/ou du cou et accouchement pr matur (373). Le Congr s am ricain des obst triciens et gyn cologues a accept ces recommandations pour le test de TSH (374). En raison de (i) des effets neurologiques potentiellement importants sur le f tus et d'autres v nements ind sirables de la grossesse ; (ii) l'augmentation physiologique de la TBG et de l'activit TSH-like de l'hCG pendant la grossesse, et (iii) la possibilit pour les groupes de d pistage cibl s d'avoir une hypothyro die manifeste ou subclinique d finie par les plages de r f rence pour la grossesse (TSH <2,5, 3,1 et 3,5 UI/mL pour les premier, deuxi me et troisi me trimestres, respectivement), le d pistage maternel cibl de l'hypothyro die est encourag . Le protocole de d pistage cibl permet de passer c t de 30 % des cas d'hypothyro die subclinique. Selon ces recommandations, les femmes hypothyro diennes diagnostiqu es avant la conception (manifestes ou subcliniques) devraient voir leur dose de T4 ajust e de mani re ce que la valeur de TSH soit inf rieure 2,5 UI/mL avant la grossesse. La posologie de T4 chez les femmes d j sous remplacement n cessitera syst matiquement une augmentation de la dose (30 % 50 %) 4 6 semaines de gestation afin de maintenir une valeur de TSH inf rieure 2,5 UI/mL. Les femmes enceintes atteintes d'hypothyro die manifeste doivent tre normalis es aussi rapidement que possible pour maintenir la TSH moins de 2,5 et 3 UI/mL au cours des premier, deuxi me et troisi me trimestres, respectivement. Les femmes euthyro diennes avec des auto-anticorps thyro diens sont risque d'hypothyro die et devraient subir un d pistage de la TSH chaque trimestre. Apr s l'accouchement, les femmes hypothyro diennes ont besoin d'une r duction de la dose de T4 utilis e pendant la grossesse. tant donn que l'hypothyro die subclinique est associ e des r sultats ind sirables pour la m re et le f tus, un remplacement de la T4 est recommand . Figure 31.11 Types de l sions auto-immunes observ es dans la thyro dite de Hashimoto. R : Cytotoxicit m di e par le compl ment, qui peut tre abolie en inactivant le syst me du compl ment. B : Fonction de cytotoxicit m diation cellulaire d pendante des anticorps (ADCC) par les lymphocytes T tueurs, les monocytes et les cellules tueuses naturelles qui ont des r cepteurs de fragments d'immunoglobuline G. C : Stimulation du blocage des r cepteurs hormonaux conduisant une hyperfonction ou une hypofonction ou une croissance, selon les types d'immunoglobulines agissant sur la cellule cible. TBII, immunoglobuline inhibitrice de la liaison la TSH ; TGI, immunoglobuline favorisant la croissance thyro dienne ; TSAb, anticorps stimulant la thyro de ; TSH, hormone stimulant la thyro de. (D'apr s Coulam CB, Faulk WP, McIntyre JA. Obst trique immunologique. New York : Norton Medical Books, 1992 : 658, avec autorisation.) La thyro dite de Hashimoto, ou thyro dite lympho de chronique, a t d crite pour la premi re fois en 1912 par le Dr Hakaru Hashimoto. La t
Gynécologie de Novak	hyro dite de Hashimoto peut se manifester par une hyperthyro die, une hypothyro die, un goitre euthyro dien ou un goitre diffus. Des taux lev s d'anticorps antimicrosomiques et antithyroglobulines sont g n ralement pr sents, et le TSHRAb peut tre pr sent (353,375,376). En r gle g n rale, une hypertrophie glandulaire est observ e, mais Des formes atrophiques sont galement pr sentes. Trois types classiques de l sions auto-immunes sont trouv s dans la thyro dite de Hashimoto : (i) la cytotoxicit m di e par le compl ment, (ii) la cytotoxicit m diation cellulaire d pendante des anticorps et (iii) la stimulation ou le blocage des r cepteurs hormonaux, ce qui entra ne une hypo-ou une hyperfonction ou une croissance (Fig. 31.11). Le tableau histologique de la thyro dite de Hashimoto comprend une hyperplasie cellulaire, une perturbation des cellules folliculaires et une infiltration de la glande par les lymphocytes, les monocytes et les plasmocytes. Parfois, une lymphad nopathie adjacente peut tre not e. Certaines cellules pith liales sont hypertrophi es et pr sentent des modifications oxyphiles du cytoplasme (cellules Askanazy ou cellules H rthle, qui ne sont pas sp cifiques ce trouble). Les cellules interstitielles pr sentent une fibrose et une infiltration lymphocytaire. La maladie de Basedow et la thyro dite de Hashimoto peuvent provoquer des r sultats histologiques tr s similaires se manifestant par un m canisme de l sion similaire. Caract ristiques cliniques et diagnostic de la thyro dite de Hashimoto Les patients atteints de thyro dite de Hashimoto peuvent pr senter des sympt mes typiques d'hypothyro die ou peuvent tre relativement asymptomatiques. Les patients pr sentent souvent un goitre, qui peut impliquer le lobe pari tal. Aux stades avanc s de la maladie, l'hypothyro die peut tre observ e sans goitre. Les manifestations cliniques notables associ es la thyro dite de Hashimoto comprennent la fatigue, la prise de poids, l'hyperlipid mie, les cheveux secs, la peau s che, l'intol rance au froid, la d pression, les irr gularit s menstruelles, la bradycardie et/ou les troubles de la m moire. La hashitoxicose, la manifestation hyperthyro dienne de Tableau 31.13 Causes potentielles de l'hypothyro die Absence cong nitale de la glande thyro de Ingestion de m dicaments antithyro diens Ablation chirurgicale de la glande thyro de La thyro dite de Hashimoto peut survenir apr s un tat d'hypothyro die et l' volution vers un tat euthyro dien ou hyperthyro dien et on pense qu'elle est le r sultat du d veloppement d'anticorps stimulant la TSH (TSI) associ s la maladie de Graves (368). On estime que cette variante survient chez 4 8 % des patients atteints de thyro dite de Hashimoto. Dans le cadre de la chitoxicose, le patient n cessite un suivi fr quent et la possibilit d'ajustements de la suppl mentation thyro dienne. Ces patients deviennent souvent hypothyro diens au cours du traitement. Dans de nombreux cas, une TSH s rique lev e est d tect e lors du d pistage de routine. Des anticorps anti-TPO s riques lev s confirment le diagnostic, et les T4 et T3 libres documentent une hypothyro die manifeste ou subclinique. La vitesse de s dimentation peut tre lev e, en fonction de l' volution de la maladie au moment de la reconnaissance. D'autres causes d'hypothyro die doivent tre prises en compte, comme indiqu dans le tableau 31.13. La progression de l'hypothyro die subclinique l'hypothyro die cliniquement manifeste varierait de 3 % 20 %, avec un risque plus lev chez les patients pr sentant un goitre ou des anticorps thyro diens (329,377). Le traitement de l'hypothyro die subclinique est quelque peu controvers , mais des tudes cliniques ont sugg r que le traitement de l'hypothyro die subclinique est associ une r duction des anomalies neurocomportementales, une r duction des facteurs de risque cardiovasculaires et une am lioration du profil lipidique (378,379). Le remplacement de la thyroxine est initi chez les patients atteints d'hypothyro die cliniquement manifeste ou d'hypothyro die subclinique avec goitre. La r gression de la taille de la glande ne se produit g n ralement pas, mais le traitement emp che souvent la croissance de la glande thyro de. Le traitement est recommand chez les patients atteints d'hypothyro die subclinique dans le cadre d'une TSH sup rieure 10 mUI/L lors de mesures r p t es, les patientes enceintes, une forte habitude de fumer, des signes ou sympt mes associ s une insuffisance thyro dienne ou des patients atteints d'hyperlipid mie s v re (380). Toutes les patientes enceintes pr sentant un taux lev de TSH doivent tre trait es avec de la l vothyroxine. Le traitement ne ralentit pas la progression de la maladie. La dose initiale de l vothyroxine peut tre aussi faible que 12,5 g par jour jusqu' une dose de remplacement compl te. La dose de remplacement moyenne de la l vothyroxine est de 1,6 g/kg de poids corporel par jour, bien que la posologie
Gynécologie de Novak	varie consid rablement d'un patient l'autre (368). L'hydroxyde d'aluminium (antiacides), la cholestyramine, le fer, le calcium et le sucralfate peuvent interf rer avec l'absorption. La rifampicine et le chlorhydrate de sertraline peuvent acc l rer le m tabolisme de la l vothyroxine. La demi-vie de la l vothyroxine est de pr s de 7 jours ; Par cons quent, pr s de 6 semaines de traitement sont n cessaires avant que les effets d'un changement de dosage puissent tre valu s. L'hypothyro die semble tre associ e une diminution de la fertilit r sultant d'une perturbation de l'ovulation, et la maladie auto-immune thyro dienne est associ e un risque accru de perte de grossesse avec ou sans dysfonctionnement thyro dien manifeste (381). Une m ta-analyse d' tudes cas-t moins et longitudinales r alis es depuis 1990 r v le une association possible entre la fausse couche et les anticorps thyro diens avec un rapport de cotes de 2,73 (IC 95 %, 2,20-3,40). Cette association peut s'expliquer par un tat auto-immun accru affectant l'allogreffe f tale ou un ge l g rement plus lev des femmes avec des anticorps par rapport celles sans anticorps (0,7 1 an, p <,001) (382). Des tudes sugg rent qu'une hypothyro die subclinique pr coce peut tre associ e la m norragie (383). L'hypothyro die primaire s v re est associ e des irr gularit s menstruelles chez 23% des femmes, l'oligom norrh e tant la plus fr quente (382). Le dysfonctionnement de la reproduction dans l'hypothyro die peut tre caus par une diminution de l'activit de liaison de la globuline liant les hormones sexuelles, entra nant une augmentation de l' stradiol et de la testost rone libre et de l'hyperprolactin mie (382). L'augmentation des taux de prolactine est le r sultat d'une sensibilit accrue des cellules s cr tant de la prolactine la TRH (avec une TRH lev e observ e dans l'hypothyro die primaire) et d'un renouvellement d fectueux de la dopamine entra nant une hyperprolactin mie (384-387). Les anomalies de la phase lut ale induites par l'hyperprolactin mie sont associ es des formes moins graves d'hypothyro die (388,389). Le traitement substitutif semble inverser l'hyperprolactin mie et corriger les d fauts ovulatoires (390,391). Le traitement combin la thyroxine et la triiodothyronine n'est pas plus efficace que le traitement la thyroxine seul, et les patients atteints d'hypothyro die doivent tre trait s avec de la thyroxine seule (392). Le traitement doit viser normaliser les valeurs de TSH, et une dose quotidienne de 0,012 mg jusqu' une dose de remplacement compl te de l vothyroxine (1,6 g/kg de poids corporel par jour) peut tre n cessaire avec une posologie d pendant du poids du patient, de son ge, de son tat cardiaque, de la dur e et de la gravit de l'hypothyro die (368). La maladie de Basedow, caract ris e par l'exophtalmie, le goitre et l'hyperthyro die, a t identifi e pour la premi re fois en 1835 comme une association de r sultats. On pense qu'un d faut sp cifique h r ditaire de l'immunosurveillance par les lymphocytes T suppresseurs entra ne le d veloppement d'une population de lymphocytes T auxiliaires qui r agit plusieurs pitopes du r cepteur de la thyrotropine. Cette activit induit une r ponse m di e par les lymphocytes B, ce qui entra ne les caract ristiques cliniques de la maladie de Graves (389). Les TSHRAb se lient aux pitopes conformationnels dans le domaine extracellulaire du r cepteur de la thyrotropine et sont uniform ment d tect s chez les patients atteints de la maladie de Basedow non trait e (390). La maladie de Basedow est une maladie auto-immune complexe dans laquelle plusieurs loci de susceptibilit g n tique et facteurs environnementaux sont susceptibles de jouer un r le dans le d veloppement de la maladie. L'antig ne leucocytaire humain et les polymorphismes du g ne de l'antig ne 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) ont t tablis comme loci de susceptibilit ; Cependant, l'ampleur de leurs contributions semble varier entre les populations de patients et les groupes d' tude. D'autres loci sont susceptibles d' tre identifi s par une combinaison d'analyses de liaison l' chelle du g nome et d'analyses d'association all lique de g nes candidats. Le taux de concordance pour la maladie de Basedow n'est que de 20 % chez les jumeaux monozygotes et encore plus faible chez les jumeaux dizygotes, ce qui correspond un mod le de transmission multifactoriel fortement influenc par les facteurs environnementaux. L'analyse de liaison a identifi des loci sur les chromosomes 14q31, 20q11.2 et Xq21 qui sont associ s une susceptibilit la maladie de Graves (393). La triade classique de la maladie de Graves se compose de l'exophtalmie, du goitre et de l'hyperthyro die. Les sympt mes associ s la maladie de Graves comprennent des selles fr quentes, une intol rance la chaleur, de l'irritabilit , de la nervosit , des palpitations cardiaques, une fertilit alt r e, des changements de vis
Gynécologie de Novak	ion, des troubles du sommeil, des tremblements, une perte de poids et un gonflement des membres inf rieurs. Les signes physiques peuvent inclure un d calage des paupi res, une hypertrophie thyro dienne non sensible (deux quatre fois la normale), une onycholyse, un d me d pendant des membres inf rieurs, un ryth me palmaire, une proptose, un regard fixe et une peau paisse. Un bruit veineux cervical et une tachycardie peuvent tre not s. La tachycardie ne r pond pas l'augmentation du tonus vagal produite par une man uvre de Valsalva. Les cas graves peuvent pr senter une acropachye, un ch mose, un clubbing, une dermopathie, une exophtalmie avec ophtalmopl gie, une conjonctivite folliculaire, un myx d me pr tibial et une perte de vision. Environ 40 % des patients atteints d'une nouvelle apparition de la maladie de Basedow et bon nombre de ceux pr c demment trait s pr sentent des taux lev s de T3 et de T4 normaux. Les r sultats anormaux de T4 ou T3 sont souvent caus s par des changements de liaison aux prot ines plut t que par une alt ration de la fonction thyro dienne ; par cons quent, l' valuation de la T4 libre et de la T3 libre est indiqu e en conjonction avec la TSH. Dans la maladie de Graves, les niveaux de TSH sont supprim s et les niveaux peuvent rester ind tectables pendant un certain temps, m me apr s le d but du traitement. Les auto-anticorps thyro diens, y compris l'ITT, peuvent tre utiles pendant la grossesse pour pr dire plus pr cis ment le risque f tal de thyrotoxicose (368). N oplasmes thyro diens b nins fonctionnant de mani re autonome qui pr sentent Tableau 31.14 Causes possibles de l'hyperthyro die Les tumeurs s cr tant de la gonadotrophine chorionique humaine (grossesse molaire, choriocarcinome) un tableau clinique similaire comprennent des ad nomes toxiques et un goitre multinodulaire toxique. Une scintigraphie thyro dienne par absorption d'iode radioactif peut aider diff rencier ces deux affections de la maladie de Basedow. Les affections rares entra nant une thyrotoxicose comprennent le carcinome thyro dien m tastatique causant la thyrotoxicose, la thyrotoxicose induite par l'amiodarone, la thyrotoxicose induite par l'iode, la thyro dite post-partum, un ad nome hypophysaire s cr tant de la TSH, un choriocarcinome s cr tant de l'hCG, un struma ovarii et la thyro dite subaigu de Quervan (394). L'ingestion factice de thyroxine ou de thyro de dess ch e doit tre envisag e chez les patients atteints de troubles de l'alimentation. Les patients atteints de thyrotoxicose factice pr sentent des taux lev s de T3 et T4, une suppression de la TSH et un faible taux s rique de thyroglobuline, tandis que les autres causes de thyro dite et de thyrotoxicose pr sentent des taux lev s de thyroglobuline. Les causes potentielles de l'hyperthyro die sont num r es dans le tableau 31.14. Ablation l'iode 131 Le traitement des femmes atteintes d'hyperthyro die d'origine auto-immune pr sente des d fis uniques pour le m decin qui doit tenir compte des besoins de la patiente et de ses plans de reproduction. tant donn que les m dicaments utilis s pour traiter ce trouble ont des effets potentiellement nocifs sur le f tus, une attention particuli re doit tre accord e l'utilisation de la contraception et au risque de grossesse. Une dose unique d'iode radioactif 131 est un rem de efficace dans environ 80% des cas et constitue le traitement d finitif chez les femmes non enceintes. Toute femme en ge de procr er devrait subir un test de grossesse avant de subir une administration diagnostique ou th rapeutique d'iode. L'ablation d'une glande thyro de f tale au deuxi me trimestre et une hypothyro die cong nitale (cr tinisme) la suite d'un traitement au cours du premier trimestre ont t signal es (395). Les professionnels de la m decine nucl aire fournissent une expertise dans l'administration de l'isotope radioactif, et parce que l'effet de l'iode radioactif n'est pas imm diat, l'endocrinologue continue de fournir un traitement m dical suppressif pendant 6 12 semaines apr s l'administration de l'iode pendant que le patient reste hyperthyro dien. D s 2 3 mois apr s le traitement, les patients peuvent devenir hypothyro diens et doivent tre suppl ment s en thyroxine comme indiqu par les taux s riques d'hormones thyro diennes libres (368). Le test de TSH n'est pas sensible pour pr dire la fonction thyro dienne pendant cette p riode, car les changements de TSH sont d cal s de 2 semaines plusieurs mois par rapport aux changements de la fonction thyro dienne (368). L'absence de r ponse l'iode 6 mois apr s le traitement peut n cessiter un nouveau traitement l'iode radioactif (394). L'hypothyro die postablative se d veloppe chez 50 % des patients au cours de la premi re ann e suivant le traitement l'iode et chez plus de 2 % des patients par an par la suite. Un taux plus lev de fausses couches a t not chez les femmes trait es par un traitement l'iode au cours de l'ann e pr c dant le tra
Gynécologie de Novak	itement, mais il n'y a pas d'augmentation signal e du taux de mortinaissances, d'accouchements pr matur s, de faible poids la naissance, de malformations cong nitales ou de d c s apr s le traitement (396). De nombreux thyro dologues et sp cialistes en m decine nucl aire sont pr ts autoriser une grossesse plus t t que 1 an apr s le traitement si les patientes re oivent un traitement de remplacement la l vothyroxine. Anticorps anti-r cepteur stimulant la thyro de dans la maladie de Basedow Le taux de TSHRAb de la classe TBII correspond grossi rement au degr d'hyperthyro die tel qu' valu par les taux s riques d'hormones thyro diennes et le volume total de la thyro de. Des tudes sugg rent que la combinaison d'un faible volume de goitre (<40 ml) et d'un faible TCC (<30 U/L) entra ne une probabilit de r mission de 45 % au cours des 5 ann es suivant la fin d'un traitement antithyro dien de 12 24 mois (397). En revanche, le taux global de rechute d passait 70 % chez les patients ayant un goitre de volume important (>70 ml) et un taux de TBII plus lev (>30 U/L). Le sous-groupe de patients pr sentant des goitres plus gros et des taux de TBII plus lev s avait moins de 10% de chances de rester en r mission dans les 5 ans suivant le traitement. Bien qu'elle ne soit pas n cessaire pour le diagnostic de la maladie de Graves, sauf dans certains cas de goitre multinodulaire, une mesure TSHRAb peut tre un marqueur utile de la gravit de la maladie. Utilis en combinaison avec d'autres facteurs cliniques, il peut contribuer aux d cisions initiales concernant le traitement. Voir le tableau 31.12 pour un examen de la nomenclature et des m thodes d'essai de la TSHRAb. Les mesures de TSHRAb (cat gorie TBII) pendant le traitement par des m dicaments antithyro diens sont pr dictives des r sultats ult rieurs. Dans une s rie, 73% des patients TBII-n gatifs ont eu une r mission, contre seulement 28% des patients TBII-positifs qui ont obtenu une r mission apr s 12 mois de traitement antithyro dien (398). La dur e d'un traitement m dicamenteux antithyro dien peut potentiellement tre modifi e en fonction du statut TSHRAb. Chez les patients dont le statut TSHRAb est devenu n gatif et o le traitement antithyro dien a t arr t , le taux de rechute tait de 41 % contre un taux de 92 % pour les patients qui sont rest s positifs au TSHRAb (399). Ind pendamment de la rapidit de la disparition de la TSHRAb, il semble bien que le traitement m dicamenteux antithyro dien devrait tre maintenu pendant 9 12 mois pour minimiser le risque de rechute. Le statut TSHRAb semble d terminer, dans une relation inverse, la r duction du volume thyro dien apr s un traitement l'iode radioactif. Des tests TSHRAb de troisi me g n ration ont t mis au point, et leur utilit dans l' valuation et la surveillance du traitement est en cours d' valuation. De nombreux patients atteints de la maladie de Graves ont ou d velopperont des anticorps cytoplasmiques antineutrophiles (ANCA) apr s le traitement, mais la signification de cette d couverte est encore l' tude. Le tabagisme semble tre un facteur de risque ind pendant de rechute apr s un traitement m dical et doit tre pris en compte lors de la planification du traitement. Les m dicaments antithyro diens de la classe des thioamides comprennent le propylthiouracile (PTU) et le m thimazole. De faibles doses de l'un ou l'autre agent bloquent les r actions de couplage secondaires qui forment T3 et T4 partir du MIT et du DIT. des doses plus lev es, ils bloquent galement l'iodation des r sidus de tyrosyle dans la thyroglobuline. Le propylthiouracile bloque en outre la conversion p riph rique de T4 en T3. Environ un tiers des patients trait s par cette seule approche entrent en r mission et deviennent euthyro diens (397). En 2009, la FDA a publi un avertissement sur l'utilisation du propylthiouracile en raison de 32 cas signal s de l sions h patiques graves associ es son utilisation (400,401). La dose quotidienne moyenne associ e l'insuffisance h patique tait de 300 mg, et l'insuffisance h patique se produisait entre 6 et 450 jours apr s le d but du traitement (402). Traditionnellement, le PTU tait le m dicament de choix pour traiter l'hyperthyro die pendant toute la dur e de la grossesse, car il traverse moins facilement le placenta, et le m thimazole tait associ un risque accru d'atr sie des choanes et d'aplasie cutan e (403-406). En raison des rapports de cas d'insuffisance h patique li e la PTU et du risque accru de malformations cong nitales associ es l'utilisation du m thimazole pendant l'embryogen se, la FDA et l'Endocrine Society recommandent que la PTU ne soit jamais utilis e comme traitement m dical de premi re intention de l'hyperthyro die chez les patientes non enceintes. Il est recommand de limiter son utilisation aux femmes enceintes pendant le premier trimestre ; situations o la chirurgie ou le traitement l'iode radioactif sont contre-indiqu s, et les per
Gynécologie de Novak	sonnes qui ont d velopp une r action toxique au m thimazole (400,402). La FDA recommande de surveiller de pr s les patients pour d tecter les signes et sympt mes de l sions h patiques pendant la prise de PTU. Si l'on soup onne une l sion h patique, la PTU doit tre rapidement arr t e (400). L'American Thyroid Association recommande un dose initiale de 100 600 mg par jour en trois doses fractionn es dans le but de maintenir la T4 dans la limite sup rieure de la normale en utilisant la dose la plus faible possible. Des r actions mineures telles que le prurit affectent 3% 5% des patients trait s par un traitement la thionamide, et les antihistaminiques peuvent liminer les sympt mes et permettre une utilisation continue. L'agranulocytose est une complication rare et potentiellement mortelle du traitement par PTU et par m thimazole, et se d veloppant chez 0,2% des femmes trait es, et elle exige l'arr t imm diat du m dicament (403). L'agranulocytose se manifeste le plus souvent par de la fi vre et un mal de gorge suivi d'une septic mie ; L'apparition de fi vre, de maux de gorge ou d'un syndrome de type viral doit entra ner une valuation urgente. Le m thimazole est le m dicament de premi re intention pour le traitement de l'hyperthyro die, sauf au cours du premier trimestre de la grossesse, car il s'est av r plus efficace que le PTU pour contr ler l'hyperthyro die s v re et est associ des taux d'observance plus lev s et une toxicit moindre (407). L'American Thyroid Associated recommande des doses quotidiennes initiales de 10 40 mg par jour en une seule dose. Comme pour le traitement par PTU, l'objectif est de maintenir un taux de T4 libre dans les limites sup rieures de la normale en utilisant la dose la plus faible possible. Les taux de T4 libre montrent une am lioration 4 semaines apr s le traitement, et les niveaux de TSH mettent 6 8 semaines se normaliser (403). L'utilisation du m thimazole pendant la grossesse est associ e un risque 18 fois plus lev d'atr sie des choanales f tales par rapport la population g n rale (IC 95 %, 3-121) (408). L'aplasie cutan e cong nitale tait associ e l'utilisation maternelle de m thimazole pendant la grossesse ; Cependant, on ne sait pas l'heure actuelle si le risque (0,03 %) est plus lev que celui observ dans la population g n rale (409). Des tudes sugg rent un r le potentiel pour une injection intrathyro dienne de dexam thasone pour pr venir les rechutes (410). D'autres th rapies m dicales comprennent l'iodure et le lithium, qui r duisent tous deux la lib ration d'hormones thyro diennes et inhibent l'organisation de l'iode. L'iodure conduit au couplage secondaire de T3 et T4. L'inhibition de l'iodure du m tabolisme thyro dien n'est que transitoire, et l' vasion compl te de l'inhibition se produit dans les 1 2 semaines suivant le traitement l'iodure, ce qui ne l'est utile que pour la prise en charge aigu de la thyrotoxicose s v re (394). Le lithium peut tre utilis lorsque le traitement la thionamide est contre-indiqu ou en association avec le PTU ou le m thimazole (394). Pour viter toute toxicit pendant le traitement, les taux s riques de lithium doivent tre surveill s. Le lithium a t associ une anomalie d'Ebstein f tale, et l'iodure a t associ un goitre cong nital ; Ces m dicaments ne doivent pas tre utilis s chez les femmes enceintes et doivent tre utilis s avec prudence chez les femmes en ge de procr er. En raison des complications li es au traitement m dical de l'hyperthyro die, il faut conseiller aux femmes d sireuses de tomber enceintes d'envisager fortement un traitement chirurgical ou un traitement l'iode radioactif avant la grossesse (402). La thyro dectomie a t utilis e pour le traitement de la maladie de Graves, mais elle est maintenant rarement utilis e moins qu'il n'y ait une suspicion de malignit thyro dienne coexistante (368). Les candidats potentiels une intervention chirurgicale comprennent les femmes enceintes qui refusent ou ne tol rent pas un traitement m dical antithyro dien, les patients p diatriques pr sentant la maladie de Graves ou les patients qui refusent le traitement l'iode radioactif. La chirurgie est la m thode la plus rapide et la plus coh rente pour atteindre un tat euthyro dien dans la maladie de Basedow et vite les risques possibles long terme de l'iode radioactif. Une intervention chirurgicale peut tre envisag e dans l'ophtalmopathie de Graves s v re. Les patients doivent tre rendus euthyro diens avant une thyro dectomie. Les risques de la chirurgie comprennent l'hypoparathyro die postop ratoire, la paralysie r currente du nerf larynx, les risques anesth siques et chirurgicaux de routine, l'hypothyro die et l'incapacit soulager la thyrotoxicose. -bloquants Le propranolol est parfois utilis avec ou sans m dicaments antithyro diens concomitants avant l'iode radioactif ou la chirurgie pour soulager les sympt mes. Des doses plus importantes et plus fr qu
Gynécologie de Novak	entes peuvent tre n cessaires en raison d'une r sistance relative aux antagonistes -adr nergiques dans le cadre de l'hyperthyro die. La temp te thyro dienne est une exacerbation aigu et potentiellement mortelle de l'hyperthyro die et doit tre trait e comme une urgence m dicale dans une unit de soins intensifs. Les sympt mes comprennent la tachycardie, les tremblements, la diarrh e, les vomissements, la fi vre, la d shydratation et une alt ration de l' tat mental pouvant conduire au coma. Les patients pr sentant une hyperthyro die mal contr l e sont les plus sensibles. Les agents b ta-bloquants, les glucocortico des, le PTU (dont l'action comprend l'inhibition de la conversion T4-T3) et les iodures sont tous des l ments cl s du traitement. En raison de la faible activit de l'hCG semblable celle de la TSH, des affections avec des niveaux lev s de hCG, telles que la grossesse m laire, peuvent tre associ es une hyperthyro die biochimique et clinique. Les sympt mes r gressent avec l' limination du tissu trophoblastique anormal et la r solution des taux lev s d'hCG. De la m me mani re, lorsque l'hyper m se gravidique est associ e des taux lev s d'hCG, de l g res caract ristiques biochimiques et cliniques de l'hyperthyro die peuvent tre observ es (411,412). La maladie trophoblastique gestationnelle est examin e au chapitre 39. Les m decins doivent tre conscients des changements dans la physiologie de la thyro de pendant la grossesse. La grossesse est associ e des changements r versibles de la physiologie thyro dienne qui doivent tre not s avant de diagnostiquer des anomalies thyro diennes (voir Fig. 31.12 pour les modifications associ es la grossesse de la TBG, de la T4 totale, de l'hCG, de la TSH et de la T4 libre) (403). Les femmes ayant des ant c dents d'hypothyro die ont souvent besoin d'un remplacement accru de la thyroxine pendant la grossesse, et les patientes doivent subir des tests de fonction thyro dienne lors de la premi re visite pr natale et au cours de chaque trimestre par la suite. Les donn es probantes sugg rent que des r sultats optimaux en mati re de d veloppement neurologique chez le f tus et le nourrisson peuvent n cessiter un titrage minutieux de la thyroxine de remplacement qui r pond aux besoins fr quemment accrus de la grossesse (413,414). Effets sur la reproduction de l'hyperthyro die la TBG. La concentration s rique relative change tout au long de la grossesse, mettant en vidence une chute de la TSH associ e une augmentation de l'hCG au d but de la grossesse et une chute de la T4 libre lorsque les niveaux de TBG augmentent pendant la grossesse. hCG, gonadotrophine chorionique humaine ; TSH, hormone stimulant la thyro de ; TBG, globuline liant la thyro de, T4 totale, thyroxine totale ; T4 libre, thyroxine libre. (D'apr s les donn es de Brent, GA. Fonction thyro dienne maternelle : interpr tation des tests de la fonction thyro dienne pendant la grossesse. Clin Obstet Gynecol 1997 ; 40:3 15.) Apr s l'accouchement, les femmes doivent revenir leur dose de l vothyroxine d'avant la grossesse et faire v rifier un suivi de la TSH 6 8 semaines apr s l'accouchement. Des niveaux lev s de TSAb (TSI) chez les femmes atteintes de la maladie de Graves sont associ s l'hyperthyro die f to-n onatale (415,416). Malgr l'inhibition et l' l vation des gonadotrophines observ es dans la thyrotoxicose, la plupart des femmes restent ovulatoires et fertiles (387,417). Une thyrotoxicose s v re peut entra ner une perte de poids, des irr gularit s du cycle menstruel et une am norrh e. Un risque accru d'avortement spontan est observ chez les femmes atteintes de thyrotoxicose. Une incidence accrue d'anomalies cong nitales, en particulier d'atr sie des choanes et peut- tre d'aplasie cutan e, peut survenir chez la prog niture des femmes trait es par le m thimazole (404,405,408). L'hyperthyro die auto-immune La maladie de Basedow peut s'am liorer spontan ment, auquel cas le traitement antithyro dien peut tre r duit ou arr t . La production de TSHRAb peut persister pendant plusieurs ann es apr s un traitement radical l'iode radioactif ou un traitement chirurgical de l'hyperthyro die. Dans ce cas, il existe un risque d'exposer un f tus la TSHRAb. Une hyperthyro die f to-n onatale est observ e dans 2 10 % des grossesses survenant chez des m res ayant re u un diagnostic actuel ou ant rieur de maladie de Graves, secondaire au passage transplacentaire de la TSHRAb maternelle. Il s'agit d'une maladie grave avec un taux de mortalit n onatale de 16 % et un risque de mort f tale intra-ut rine, de mortinatalit et d'anomalies du d veloppement squelettique, telles que la craniosynostose. Il est justifi de mettre en garde contre le surtraitement avec des m dicaments antithyro diens, car ces m dicaments peuvent traverser le placenta en quantit s suffisantes pour induire un goitre f tal. Les lignes directrices pour le d pistage de la TSHRAb pendant la grossesse chez les femmes attein
Gynécologie de Novak	tes de la maladie de Basedow pr c demment trait es se trouvent dans le tableau 31.15. Les goitres f taux et l' tat d'hypothyro die ou d'hyperthyro die f tale associ ont t diagnostiqu s avec pr cision chez les m res atteintes de la maladie de Basedow l'aide d'une combinaison d' chographie f tale de la thyro de et de Doppler, de surveillance de la fr quence cardiaque f tale, de maturation osseuse et de TSHRAb maternel et de statut antithyro dien (418). Thyro de post-partum Le dysfonctionnement thyro dien post-partum est beaucoup plus fr quent qu'on ne le pense ; C'est souvent difficile Dysfonctionnement diagnostiquer car ses sympt mes apparaissent 1 8 mois apr s l'accouchement et sont souvent confondus avec la d pression post-partum et les difficult s s'adapter aux exigences du nouveau-n et du nourrisson. La thyro dite post-partum semble tre caus e par la combinaison d'un syst me immunitaire rebondissant dans l' tat post-partum et de la pr sence d'auto-anticorps thyro diens. Histologiquement Tableau 31.15 Lignes directrices pour le d pistage TSHRAb pendant la grossesse avec une maladie de Basedow pr c demment trait e 1. Chez la femme atteinte d'une maladie de Basedow ant rieure en r mission apr s un traitement par ATD, le risque d'hyperthyro die f to-n onatale est n gligeable et une mesure syst matique de la TSHRAb n'est pas n cessaire. La fonction thyro dienne doit tre valu e pendant la grossesse pour d tecter une r cidive peu probable mais possible. Dans ce cas, le test TSHRAb est obligatoire. 2. Chez la femme atteinte d'une maladie de Basedow ant rieure pr c demment trait e par iode radioactif ou thyro dectomie et quel que soit l' tat actuel de la thyro de (euthyro die avec ou sans substitution de la thyroxine), la TSHRAb doit tre mesur e au d but de la grossesse pour valuer le risque d'hyperthyro die f tale. Si le taux de TSHRAb est lev , une surveillance attentive du f tus est obligatoire pour la d tection pr coce des signes de surstimulation thyro dienne (tachycardie, alt ration du taux de croissance, oligohydramnios, goitre). L' chographie cardiaque et la mesure de la vitesse circulatoire peuvent tre confirm es. Les mesures chographiques de la thyro de f tale ont t d finies partir de 20 semaines d' ge gestationnel, mais n cessitent un op rateur bien form , et la visibilit de la thyro de peut tre entrav e en raison de la position de la t te f tale. L' chographie Doppler couleur est utile pour valuer l'hypervascularisation de la thyro de. En raison des risques potentiels d'insuffisance cardiaque d'hyperthyro die f tale-n onatale et de l'incapacit de mesurer le degr d'hyperthyro die chez la m re en raison d'une ablation ant rieure de la thyro de, il peut tre appropri d'envisager un diagnostic direct chez le f tus. Sang f tal Le pr l vement par cordocent se est r alisable d s 25 27 semaines de gestation avec moins de 1 % d'effets ind sirables (saignement f tal, bradycardie, infection, avortement spontan , mort in utero) lorsqu'il est effectu par des cliniciens exp riment s. L'administration d'ATD la m re peut tre envisag e pour traiter l'hyperthyro die f tale. 3. Chez la femme atteinte d'une hyperthyro die concomitante de Basedow, qu'elle ait pr c d ou non le d but de la grossesse, le traitement par ATD doit tre surveill et ajust pour maintenir la T4 libre dans la plage normale lev e afin de pr venir l'hypothyro die f tale et de minimiser la toxicit associ e des doses plus lev es de ces m dicaments. Le TSHR-Ab doit tre mesur au d but du dernier trimestre, surtout si la dose requise d'ATD est lev e. Si le test TSHRAb est n gatif ou si le niveau est bas, l'hyperthyro die f to-n onatale est rare. Si les taux d'anticorps sont lev s (TBII 40 U/L ou TSAb 300%), une valuation du f tus pour l'hyperthyro die est n cessaire. Dans cette condition, il existe g n ralement une corr lation raisonnable entre la fonction thyro dienne maternelle et f tale, de sorte que la surveillance de la posologie de l'ATD en fonction de l' tat thyro dien de la m re est appropri e pour le f tus. Dans certains cas o une dose lev e d'ATD >20 mg/j de m thimazole ou >300 mg/j de propylthiouracile [PTU]) est n cessaire, il existe un risque d'hypothyro die goitreuse chez le f tus, qui pourrait tre indiscernable de la maladie goitreuse de Basedow. Le diagnostic correct repose sur le dosage des hormones thyro diennes f tales et de la TSH, ce qui permet un traitement optimal. 4. Chez toute femme qui a d j donn naissance un nouveau-n atteint d'hyperthyro die, un test TSHR-Ab doit tre effectu au d but de la grossesse. TSHRAb, anticorps r cepteurs de l'hormone stimulant la thyro de ; ATD, maladie thyro dienne auto-immune ; T4, thyroxine ; TBII, immunoglobuline inhibitrice de la liaison la TSH ; TSAb, anticorps stimulant la thyro de. une infiltration lymphocytaire et une inflammation sont trouv es et des anticorps anti-TPO sont souvent pr sents (419,420). Les crit res suivants
Gynécologie de Novak	sont les crit res de diagnostic de la thyro dite post-partum : (i) aucun ant c dent d'anomalies hormonales thyro diennes avant ou pendant la grossesse, (ii) taux de TSH anormal document (d prim ou lev ) au cours de la premi re ann e post-partum, et (iii) absence d'un titre d'anticorps anti-r cepteur de la TSH positif (maladie de Graves) ou d'un nodule toxique. Un certain nombre d' tudes d crivent des preuves cliniques et biochimiques de dysfonctionnement thyro dien post-partum chez 5% 10% des nouvelles m res (421,422). La thyro dite post-partum commence g n ralement par une phase d'hyperthyro die transitoire entre 6 semaines et 6 mois apr s l'accouchement, suivie d'une phase d'hypothyro die. Seulement un quart des cas suivent ce tableau clinique classique, et plus d'un tiers pr sentent une hyperthyro die ou une hypothyro die seule. Les personnes atteintes de diab te de type 1 ont un risque trois fois plus lev de d velopper une thyro dite post-partum. Les femmes ayant des ant c dents de thyro dite post-partum lors d'une grossesse pr c dente ont pr s de 70% de chances de r cidive lors d'une grossesse ult rieure. Bien que les pisodes psychotiques soient rares, le dysfonctionnement thyro dien post-partum doit tre envisag chez toutes les femmes atteintes de psychose post-partum. La phase thyr otoxique peut tre subclinique et n glig e, en particulier dans les zones o l'apport en iode est faible (423). Contrairement aux patients atteints de la maladie de Graves, ceux atteints d'hyperthyro die caus e par la thyro dite post-partum ont un faible niveau d'absorption d'isotopes radioactifs. Les femmes ayant des ant c dents de thyro dite post-partum doivent tre suivies de pr s car elles ont un risque de 20% d'hypothyro die permanente imm diatement apr s l'apparition de la thyro dite, jusqu' 60 % de risque d'hypothyro die permanente Anticorps antithyro diens et troubles de la reproduction Hypothyro die au cours des 5 10 prochaines ann es, et jusqu' 70% de risque de thyro dite post-partum lors de grossesses futures (424,425). L'absence de sensibilit thyro dienne, de douleur, de fi vre, de vitesse de s dimentation lev e et de leucocytose aide exclure la thyro dite subaigu (thyro dite de Quervain). L' valuation de l'absorption de la r sine TSH, T4, T3, T3 et du titre d'anticorps antimicrosomaux confirme le diagnostic. La plupart des patients sont diagnostiqu s pendant la phase hypothyro dienne et n cessitent 6 12 mois de remplacement de la thyroxine s'ils sont symptomatiques (370). tant donn qu'environ 60 % des femmes d veloppent une hypothyro die permanente, la TSH doit tre valu e apr s l'arr t du traitement de remplacement. Rarement, les patients sont diagnostiqu s pendant la phase d'hyperthyro die (426). Les m dicaments antithyro diens ne sont pas couramment utilis s pour ces femmes. Le propranolol peut tre utilis pour soulager les sympt mes, mais doit tre utilis avec des conseils appropri s chez les m res qui allaitent. Les femmes qui ont des auto-anticorps antithyro diens avant et apr s la conception semblent courir un risque accru d'avortement spontan (427,428). La production d'anticorps non sp cifiques un organe et la perte de grossesse sont document es dans les cas d'anomalies des antiphospholipides (429). La pr sence concomitante d'anticorps thyro diens sp cifiques un organe et la production d'auto-anticorps non sp cifiques un organe n'est pas rare (429 431). En cas de fausse couche r currente, les auto-anticorps thyro diens peuvent servir de marqueurs p riph riques d'une fonction anormale des lymphocytes T et impliquer davantage un composant immunitaire comme cause de l' chec reproducteur. Les implications cliniques de ces r sultats dans la prise en charge des patientes pr sentant des pertes de grossesse r currentes ne sont pas connues. Les fausses couches r p tition sont couvertes au chapitre 33. Nodules thyro diens Les nodules thyro diens sont une constatation fr quente l'examen physique et sont mis en vidence par chographie haute fr quence chez plus des deux tiers des patients (432). Parfois, ces nodules sont fonctionnels, et une valuation clinique et en laboratoire doit tre appliqu e pour distinguer ces nodules des nodules non fonctionnels, qui sont parfois malins. Pour les nodules froids non fonctionnels, une biopsie l'aiguille fine et une aspiration sont n cessaires pour exclure une tumeur maligne. Dans le cas des aspirations ind termin es, de 2 % 20 % sont malignes ; Par cons quent, la biopsie chirurgicale est souvent indiqu e (433). Le d pistage de la mutation BRAF am liore le diagnostic du cancer lors de l'aspiration l'aiguille fine (434). Les patients atteints du syndrome de Turner (et d'autres formes d'hypogonadisme hypergonadotrope associ es des anomalies du deuxi me chromosome sexuel) pr sentent une pr valence lev e de troubles thyro diens auto-immuns. Environ 50 % des patients adultes atteints du syndrome de Turner ont une antithy
Gynécologie de Novak	ro de peroxydase (anti-TPO) et auto-anticorps antithyroglobuline (anti-TG). Parmi ces patients, environ 30 % d velopperont une hypothyro die subclinique ou clinique. La maladie est indiscernable de la thyro dite de Hashimoto. Un locus de susceptibilit la maladie de Graves est not sur le chromosome X (435). En raison du risque accru de maladie thyro dienne auto-immune, il est recommand que les femmes atteintes du syndrome de Turner soient d pist es avec des tests annuels de TSH partir de l' ge de 4 ans (436). Le syndrome de Down, caus par un chromosome 21 suppl mentaire, se caract rise par un habitus corporel atypique, un retard mental, des malformations cardiaques, un risque accru de leuc mie et une esp rance de vie r duite. Le chromosome suppl mentaire est presque toujours d'origine maternelle. Les troubles thyro diens auto-immuns sont plus fr quents chez les patients atteints du syndrome de Down que dans la population g n rale. Le g ne du syndrome polyglandulaire auto-immun I (APECED) a t cartographi sur le chromosome 21 et est consid r comme un facteur de transcription impliqu dans la r gulation immunitaire (AIRE). Ce g ne peut jouer un r le dans le d veloppement d'une maladie thyro dienne auto-immune chez ces patients (437). La thyro dite de Hashimoto est le type le plus courant de maladie thyro dienne chez les personnes atteintes du syndrome de Down. L'hypothyro die se d veloppe chez jusqu' 50 % des patients de plus de 40 ans atteints du syndrome de Down. Ces syndromes cliniques et d'autres preuves sugg rent qu'une partie de la susceptibilit g n tique la thyro dite de Hashimoto pourrait r sider sur les chromosomes X et 21. En raison de la fr quence accrue de l'hypothyro die associ e au syndrome de Down, il est recommand de d pister les individus 6 mois, 12 mois, puis annuellement par la suite (372). 1. Verkauf BS, Von Thron J, O'Brien WF. Taille du clitoris chez les femmes normales. Obstet Gynecol 1992 ; 80:41 44. 2. Ferrimann D, Gallway JD. valuation clinique de la croissance des poils chez les femmes. J Clin Endocrinol Metab 1961;21:1440. 3. Rosenfield RL. Pratique clinique. Hirsutisme. N Engl J Med 2005 ; 353:2578 2588. 4. Martin KA, Chang RJ, Ehrmann DA, et al. valuation et traitement de l'hirsutisme chez les femmes pr m nopaus es : une ligne directrice de pratique clinique de la Soci t d'endocrinologie. J Clin Endocrinol Metab 2008 ; 93:1105 1120. 5. Vermeulen A, Verdonck L, Kaufman JM. Une valuation critique de m thodes simples pour l'estimation de la testost rone libre dans le s rum. J Clin Endocrinol Metab 1999 ; 84:3666 3672. 6. Armengaud JB, Charkaluk ML, Trivin C, et al. pubarche pr coce : distinction entre l'hyperplasie cong nitale des surr nales tardive et l'adr narche pr matur e. J Clin Endocrin Metab 2009 ; 94:2835 2840. 7. Azziz R, Carmina E, Dewailly D, et al. L'exc s d'androg nes et les crit res de la Soci t du SOPK pour le syndrome des ovaires polykystiques : le rapport complet du groupe de travail. Fertil Steril 2009 ; 91:456 488. 8. Rittmaster RS. Pertinence clinique du m tabolisme de la testost rone et de la dihydrotestost rone chez les femmes. AmJ Med 1995 ; 98:17S 21S. 9. Rainey WE, Nakamura Y. R gulation de la biosynth se des androg nes surr naliens. J Steroid Biochem Mol Biol 2008 ; 108:281 286. 10. Siegel SF, Finegold DN, Lanes R, et al. Tests de stimulation ACTH et taux plasmatiques de sulfate de d hydro piandrost rone chez les femmes atteintes d'hirsutisme. N Engl J Med 1990 ; 323:849 854. 11. d'Alva CB, Abiven-Lepage G, Viallon V, et al. St ro des sexuels dans les tumeurs corticosurr nales s cr tant des androg nes : caract ristiques cliniques et hormonales en comparaison avec les causes non tumorales de l'exc s d'androg nes. Eur J Endocrinol 2008 ; 159:641 647. 12. Youden WJ. Indice d' valuation des tests de diagnostic. Cancer 1950 ; 3:32 35. 13. Ehrmann DA. Syndrome des ovaires polykystiques. N Engl J Med 2005 ; 352:1223 1236. 14. Toulis KA, Goulis DG, Kolibianakis EM, et al. Risque de diab te sucr gestationnel chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques : une revue syst matique et une m ta-analyse. Fertil Steril 2009 ; 92:667 677. 15. Comit de pratique de la Soci t am ricaine de m decine de la reproduction. L' valuation et le traitement de l'exc s d'androg nes. Fertil Steril 2006 ; 86 :S173 S180. 16. Nestler JE. Metformine pour le traitement du syndrome des ovaires polykystiques. N Engl J Med 2008 ; 358:47 54. 17. Stein IF, Leventhal ML. Am norrh e associ e des ovaires polykystiques bilat raux. Am J Obstet Gynecol 1935 ; 29:181 191. 18. Zawadzki JK, Danif A. Crit res diagnostiques du syndrome des ovaires polykystiques : vers une approche rationnelle. Dans : Dunaif A, Givens JR, Hasetine FP, et al., eds. Syndrome des ovaires polykystiques. Cambridge : Blackwell Science, 1992 : 377-384. 19. Groupe d'atelier sur le consensus sur le SOPK parrain par l'ESHRE/ASRM Rotterdam. Consen
Gynécologie de Novak	sus r vis de 2003 sur les crit res de diagnostic et les risques long terme pour la sant li s au syndrome des ovaires polykystiques. Fertil Steril 2004 ; 81:19 25. 20. Goldzieher JW, Axelrod LR. Caract ristiques cliniques et biochimiques de la maladie des ovaires polykystiques. Fertil Steril 1963 ; 14:631 653. 21. Aono T, Miyazaki M, Miyake A, et al. R ponses des gonadotrophines s riques l'hormone de lib ration de la LH et aux strog nes chez les femmes japonaises ayant des ovaires polykystiques. Acta Endocrinol (Copenhague), 1977 ; 85:840 849. 22. Serafini P, Ablan F, Lobo RA. Activit de la 5-alpha-r ductase dans la peau g nitale des femmes hirsute. J Clin Endocrinol Metab 1985 ; 60:349 355. 23. Lobo RA, Goebelsmann U, Horton R. Preuve de l'importance des v nements tissulaires p riph riques dans le d veloppement de l'hirsutisme dans le syndrome des ovaires polykystiques. J Clin, Endocrinol Metab, 1983 ; 57:393 397. 24. Pall M, Azziz R, Beires J, et al. Le ph notype des femmes hirsutes : une comparaison du syndrome des ovaires polykystiques et de l'hyperplasie surr nale non classique d ficiente en 21-hydroxylase. Fertil Steril 2010 ; 94:684 689. 25. Carmina E, Lobo RA. Les femmes hyperandrog nes ayant des r gles normales souffrent-elles du syndrome des ovaires polykystiques ? Fertil Steril 1999 ; 71:319 322. 26. Peserico A, Angeloni G, Bertoli P, et al. Pr valence des ovaires polykystiques chez les femmes souffrant d'acn . Arch Dermatol Res 1989 ; 281:502 503. 27. Polson DW, Adams J, Wadsworth J, et al. Ovaires polykystiques une constatation fr quente chez les femmes normales. Lancet 1988 ; 1:870 872. 28. Loucks TL, Talbott EO, McHugh KP, et al. Les ovaires polykystiques affectent-ils le risque de maladies cardiovasculaires chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques ? Fertil Steril 2000 ; 74:547 552. 29. Le diagnostic par chographie des ovaires polykystiques chez les femmes qui ne pr sentent aucun sympt me du syndrome des ovaires polykystiques n'est pas associ la sous-f condit ou l'hypofertilit . Fertil Steril 2003 ; 80:966 975. 30. RA sauvage. L'ob sit , les lipides, le risque cardiovasculaire et l'exc s d'androg nes. Am J Med 1995 ; 98:27S 32S. 31. Moran LJ, Pasquali R, Teede HJ, et al. Traitement de l'ob sit dans le syndrome des ovaires polykystiques : une prise de position de la Soci t sur l'exc s d'androg nes et le syndrome des ovaires polykystiques. Fertil Steril 2009 ; 92:1966 1982. 32. Kenny SJ, Aubert RE, Geiss LS. Pr valence et incidence du diab te non insulinod pendant. Dans : Harris MI ed. Le diab te en Am rique. Washington, DC : Instituts nationaux de la sant des tats-Unis, publication NIH. N 95-1468, Bethesda MD, 1995 : 179-220. 33. Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfield RL, et al. Pr valence de l'intol rance au glucose et du diab te chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques. Soins du diab te 1999 ; 22:141 146. 34. Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC, et al. Pr valence et pr dicteurs du risque de diab te sucr de type 2 et d'intol rance au glucose dans le syndrome des ovaires polykystiques : une tude prospective contr l e men e aupr s de 254 femmes touch es. J Clin Endocrinol Metab 1999 ; 84:165 169. 35. Harris MI, Hadden WC, Knowler WC, et al. Pr valence du diab te et de l'intol rance au glucose et de la glyc mie chez les Population am ricaine g e de 20 74 ans Diab te 1987 ; 36:523 534. 36. Dahlgren E, Johansson S, Lindstedt G, et al. Femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques r s qu es de 1956 1965 : un suivi long terme ax sur l'histoire naturelle et les hormones circulantes. Fertil Steril 1992 ; 57:505 513. 37. Conway GS, Agrawal R, Betteridge DJ, et al. Facteurs de risque de maladie coronarienne chez les femmes maigres et ob ses atteintes du syndrome des ovaires polykystiques. Clin Endocrinol (Oxf), 1992 ; 37:119 125. 38. Andersen P, Seljeflot I, Abdelnoor M, et al. Augmentation de la sensibilit l'insuline et de la capacit fibrinolytique apr s une intervention di t tique chez les femmes ob ses atteintes du syndrome des ovaires polykystiques. M tabolisme 1995 ; 44:611 616. 39. Guzick DS, Talbott EO, Sutton-Tyrrell K, et al. Ath roscl rose carotidienne chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques : premiers r sultats d'une tude cas-t moins. Am J Obstet Gynecol 1996 ; 174:1224 1229; Discussion 9-32. 40. Association entre les ovaires polykystiques et l' tendue de la maladie coronarienne chez les femmes ayant un cath t risme cardiaque. Ann Intern Med, 1997 ; 126:32 35. 41. Danigren E, Janson PO, Johansson S, et al. Syndrome des ovaires polykystiques et risque d'infarctus du myocarde. Acta Obstet Cynecol Scand 1992 ; 71:559 604. 42. Cl ment PB. L sions non n oplasiques de l'ovaire. Dans : Kurman RJ, ed., Blaustein's pathology of the female genital tract, 4e d. New York : Springer-Verlag, 1994 : 559-604. 43. Rosenfield RL, Barnes RB, Cara J
Gynécologie de Novak	F, et al. La d r gulation du cytochrome P450-17 comme cause du syndrome des ovaires polykystiques. Fertil Steril 1990 ; 53:785 791. 44. McNatty KP, Makris A, DeGrazia C, et al. La production de progest rone, d'androg nes et d' strog nes par les cellules de la granulosa, le tissu th cal et le tissu stromal partir d'ovaires humains in vitro. J Clin Endocrinol Metab 1979 ; 49:687 699. 45. Lobo RA, Kletzky OA, Campeau JD, et al. Hormone lut inisante bioactive lev e chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques. Fertil Steril 1983 ; 39:674 678. 46. Chang RJ, Laufer LR, Meldrum DR, et al. S cr tion de st ro des dans la maladie des ovaires polykystiques apr s suppression ovarienne par un agoniste de l'hormone de lib ration des gonadotrophines longue dur e d'action. J Clin, Endocrinol Metab, 1983 ; 56:897 903. 47. Biffignandi P, Massucchetti C, Molinatti GM. Hirsutisme f minin : consid rations physiopathologiques et implications th rapeutiques. Endocr Rev 1984 ; 5:498 513. 48. Rittmaster RS. Suppression diff rentielle de la testost rone et de l' stradiol chez les femmes hirsutes avec leuprolide, agoniste superactif de l'hormone de lib ration des gonadotrophines. J Clin Endocrinol Metab 1988 ; 67:651 655. 49. Lobo RA. L'hirsutisme dans le syndrome des ovaires polykystiques : concepts actuels. Clin Obstet Gynecol 1991 ; 34:817 826. 50. Hoffman DI, Klove K, Lobo RA. La pr valence et l'importance des taux lev s de sulfate de d hydro piandrost rone chez les femmes anovulatoires. Fertil Steril 1984 ; 42:76 81. 51. Lobo RA. Le r le de la surr nale dans le syndrome des ovaires polykystiques. Semin Reprod Endocrinol 1984:251-264. 52. Deslypere JP, Verdonck L, Vermeulen A. Tissu adipeux : un r servoir de st ro des et un site de m tabolisme des st ro des. J Clin Endocrinol Metab 1985 ; 61:564 570. 53. Edman CD, MacDonald PC. Effet de l'ob sit sur la conversion de l'androst nedione plasmatique en strone chez les jeunes femmes ovulatoires et anovulatoires. Am J Obstet Gynecol 1978 ; 130:456 461. 54. Schneider J, Bradlow HL, souche G, et al. Effets de l'ob sit sur le m tabolisme de l' stradiol : diminution de la formation de m tabolites non ut rotropes. J Clin, Endocrinol Metab, 1983 ; 56:973 978. 55. Judd HL. Endocrinologie de la maladie des ovaires polykystiques. Clin Obstet Gynecol 1978 ; 21:99 114. 56. Bracero N, Zacur HA. Syndrome des ovaires polykystiques et hyperprolactin mie. Obstet Gynecol Clin North Am 2001 ; 28:77 84. 57. Deligeoroglou E, Kouskouti C, Christopoulos P. Le r le des g nes dans le syndrome des ovaires polykystiques : pr disposition et m canismes. Gynecol Endocrinol 2009 ; 25:603 609. 58. Urbanek M, Legro RS, Driscoll DA, et al. Trente-sept g nes candidats pour le syndrome des ovaires polykystiques : la preuve la plus solide de liaison est avec la follistatine. Proc Natl Acad Sci U S A 1999 ; 96:8573 8578. 59. Gharani N, Waterworth DM, Batty S, et al. Association du g ne de synth se des st ro des CYP11a avec le syndrome des ovaires polykystiques et l'hyperandrog nie. Hum Mol Genet 1997 ; 6:397 402. 60. Ehrmann DA, Schwarz PE, Hara M, et al. Relation entre le g notype de la calpa ne10 et les caract ristiques ph notypiques du syndrome des ovaires polykystiques. J Clin, Endocrinol, Metab, 2002 ; 87:1669 1673. 61. Tucci S, Futterweit W, Concepcion ES, et al. Preuves de l'association du syndrome des ovaires polykystiques chez les femmes caucasiennes avec un marqueur au locus du g ne du r cepteur de l'insuline. J Clin Endocrinol Metab 2001 ; 86:446 449. 62. Hogeveen KN, Cousin P, Pugeat M, et al. Variantes de globuline liant les hormones sexuelles humaines associ es l'hyperandrog nie et au dysfonctionnement ovarien. J Clin Invest 2002 ; 109:973 981. 63. Biyasheva A, Legro RS, Dunaif A, et al. Preuves de l'association entre le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) et le TCF7L2 et l'intol rance au glucose chez les femmes atteintes du SOPK et du TCF7L2. J Clin Endocrinol Metab 2009 ; 94:2617 2625. 64. Waterworth DM, Bennett ST, Gharani N, et al. Liaison et association du polymorphisme r gulateur VNTR du g ne de l'insuline avec le syndrome des ovaires polykystiques. Lancet 1997 ; 349:986 990. 65. Ewens KG, Stewart DR, Ankener W, et al. Analyse familiale des g nes candidats pour le syndrome des ovaires polykystiques. J Clin Endocrinol Metab 2010 ; 95:2306 2315. 66. Wood JR, Nelson VL, Ho C, et al. Le ph notype mol culaire des cellules th ques du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) et les nouveaux g nes candidats du SOPK d finis par l'analyse des micror seaux. J Biol Chem 2003 ; 278:26380 26390. 67. Sproul K, Jones MR, Mathur R, et al. tude d'association de quatre g nes cl s de la folliculogen se dans le syndrome des ovaires polykystiques. BJOG 2010 ; 117:756 760. 68. Barbieri RL, Ryan KJ. Hyperandrog nie, r sistance l'insuline et syndrome d'Acangasis nigricans : une endocrinopathie fr quente avec des caract ristiques phys
Gynécologie de Novak	iopathologiques distinctes. Am J Obstet Gynecol 1983 ; 147:90 101. 69. Seibel MM. Vers la compr hension de la physiopathologie et du traitement de la maladie des ovaires polykystiques. Semin Reprod Endocrinol 1984;2:297. 70. Dunaif A, Graf M, Mandeli J, et al. Caract risation de groupes de femmes hyperandrog nes atteintes d'acanthosis nigricans, d'intol rance au glucose et/ou d'hyperinsulin mie. J Clin Endocrinol Metab 1987 ; 65:499 507. 71. Dunaif A, Green G, Futterweit W, et al. La suppression de l'hyperandrog nie n'am liore pas la r sistance p riph rique ou h patique l'insuline dans le syndrome des ovaires polykystiques. J Clin Endocrinol Metab 1990 ; 70:699 704. 72. Nagamani M, Van Dinh T, Kelver ME. Hyperinsulin mie dans l'hyperth cose des ovaires. Am J Obstet Gynecol 1986 ; 154:384 389. 73. Grasinger CC, Wild RA, Parker IJ. Vulve acanthosis nigricans : un marqueur de r sistance l'insuline chez les femmes hirsute. Fertil Steril 1993 ; 59:583 586. 74. Dunaif A. Anovulation hyperandrog nique (SOPK) : un trouble unique de l'action de l'insuline associ un risque accru de diab te sucr non insulind pendant. Am J Med 1995 ; 98:33S 39S. 75. Kiddy DS, Hamilton-Fairley D, Bush A, et al. Am lioration de la fonction endocrinienne et ovarienne pendant le traitement di t tique des femmes ob ses atteintes du syndrome des ovaires polykystiques. Clin Endocrinol (Oxf), 1992 ; 36:105 111. 76. Pasquali R, Antenucci D, Casimirri F, et al. Caract ristiques cliniques et hormonales des femmes hyperandrog nes am norrh iques ob ses avant et apr s la perte de poids. J Clin Endocrinol Metab 1989 ; 68:173 179. 77. Escobar-Morreale HF, Botella-Carretero JI, Alvarez-Blasco F, et al. Le syndrome des ovaires polykystiques associ l'ob sit morbide peut dispara tre apr s une perte de poids induite par la chirurgie bariatrique. J Clin Endocrinol Metab 2005 ; 90:6364 6369. 78. Legro RS, Kunselman AR, Dunaif A. Pr valence et pr dicteurs de la dyslipid mie chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques. Am J Med 2001 ; 111:607 613. 79. Valkenburg O, Steegers-Theunissen RP, Smedts HP, et al. Un profil de lipoprot ines s riques plus ath rog ne est pr sent chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques : une tude cas-t moins. J Clin Endocrinol Metab 2008 ; 93:470 476. 80. Wild RA, Carmina E, Diamanti-Kandarakis E, et al. valuation du risque cardiovasculaire et pr vention des maladies cardiovasculaires chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques : une d claration consensuelle de la Soci t de l'exc s d'androg nes et du syndrome des ovaires polykystiques (AE-PCOS). J Clin Endocrinol Metab 2010 ; 95:2038 2049. 81. Jafari K, Javaheri G, Ruiz G. Ad nocarcinome de l'endom tre et syndrome de Stein-Leventhal. Obstet Gynecol 1978 ; 51:97 100. 82. Chittenden BG, Fullerton G, Maheshwari A, et al. Le syndrome des ovaires polykystiques et le risque de cancer gyn cologique : une revue syst matique. Reprod BioMed Online 2009 ; 19:398 405. 83. Balen A. Syndrome des ovaires polykystiques et cancer. Hum Reprod Update 2001 ; 7:522 525. 84. Wild S, Pierpoint T, Jacobs H, et al. Cons quences long terme du syndrome des ovaires polykystiques : r sultats d'une tude de suivi de 31 ans. Hum Fertil 2000 ; 3:101 105. 85. Cowan LD, Gordis L, Tonascia JA et al. Incidence du cancer du sein chez les femmes ayant des ant c dents de carence en progest rone. Am J Epidemiol 1981 ; 114:209 217. 86. Brinton LA, Moghissi KS, Westhoff CL, et al. Risque de cancer chez les femmes infertiles pr sentant un exc s d'androg nes ou des troubles menstruels (y compris le syndrome des ovaires polykystiques). Fertil Steril 2010 ; 94:1787 1792. 87. Schildkraut JM, Schwingl PJ, Bastos E, et al. Risque de cancer pith lial de l'ovaire chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques. Obstet Gynecol 1996 ; 88(Pt 1) :554 559. 88. Thomson RL, Buckley JD, Lim SS, et al. La gestion du mode de vie am liore la qualit de vie et la d pression chez les femmes en surpoids et ob ses atteintes du syndrome des ovaires polykystiques. Fertil Steril 2009 ; 94:1812 1916. 89. Kerchner A, Lester W, Stuart SP, et al. Risque de d pression et d'autres troubles de sant mentale chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques : une tude longitudinale. Fertil Steril 2009 ; 91:207 212. 90. Futterweit W. Une approche endocrinienne : l'ob sit . Dans : Simopoulos AP, Vanltallie TB, Gullo SP, et al., eds. Ob sit : nouvelles orientations en mati re d' valuation et de prise en charge. New York : Charles Press, 1994 : 96-121. 91. Givens JR, Andersen RN, Wiser WL, et al. L'efficacit de deux contraceptifs oraux dans la suppression de l'androst nedione, de la testost rone, de la LH et de la FSH plasmatiques, et dans la stimulation de la capacit de liaison de la testost rone plasmatique chez les femmes hirsute. Am J Obstet Gynecol 1976 ; 124:333 339. 92. Raj SG, Raj MH, Talbert L
Gynécologie de Novak	M, et al. Normalisation des niveaux de testost rone l'aide d'un contraceptif oral faible teneur en strog nes chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques. Obstet Gynecol 1982 ; 60:15 19. 93. Wiebe RH, Morris CV. Effet d'un contraceptif oral sur les st ro des androg nes surr naliens et ovariens. Obstet Gynecol 1984 ; 63:12 14. 94. Wild RA, Umstot ES, Andersen RN, et al. Fonction surr nale dans l'hirsutisme. II. Effet d'un contraceptif oral. J Clin Endocrinol Metab 1982 ; 54:676 681. 95. Marynick SP, Chakmakjian ZH, McCaffree DL, et al. Exc s d'androg nes dans l'acn kystique. N Engl J Med 1983 ; 308:981 986. 96. Schiavone FE, Rietschel RL, Sgoutas D, et al. Taux lev s de testost rone libre chez les femmes souffrant d'acn . Arch Dermatol 1983 ; 119:799 802. 97. Amin ES, El-Sayed MM, El-Gamel BA, et al. Etude comparative de l'effet des contraceptifs oraux contenant 50 microgrammes d' strog ne et ceux contenant 20 microgrammes d' strog ne sur la fonction corticale surr nalienne. Am J Obstet Gynecol 1980 ; 137:831 833. 98. Goldzieher JW. Maladie des ovaires polykystiques. Fertil Steril 1981 ; 35:371 394. 99. Rittmaster RS. Revue clinique 73 : traitement m dical de l'hirsutisme androg no-d pendant. J Clin, Endocrinol, Metab, 1995 ; 80:2559 2563. 100. Godsland IF, Walton C, Felton C, et al. R sistance, s cr tion et m tabolisme de l'insuline chez les utilisatrices de contraceptifs oraux. J Clin Endocrinol Metab 1992 ; 74:64 70. 101. Ettinger B, Golditch IM. Ac tate de m droxyprogest rone pour l' valuation de l'hypertestost ronisme chez les femmes hirsute. Fertil Steril 1977 ; 28:1285 1288. 102. Jeppsson S, Gershagen S, Johansson ED, et al. Taux plasmatiques d'ac tate de m droxyprogest rone (MPA), de globuline liant les hormones sexuelles, de st ro des gonadiques, de gonadotrophines et de prolactine chez les femmes lors de l'utilisation long terme de depo-MPA (Depo-Provera) comme agent contraceptif. Acta Endocrinol (Copenhague) 1982 ; 99:339 343. 103. Gordon GG, Southern AL, Calanog A, et al. L'effet de l'ac tate de m droxyprogest rone sur le m tabolisme des androg nes dans le syndrome des ovaires polykystiques. J Clin Endocrinol Metab 1972,35:444-447. 104. Meldrum DR, Chang RJ, Lu J, et al. Ovariectomie m dicale l'aide d'un agoniste de la GNRH action prolong e - une nouvelle approche possible pour le traitement de l'endom triose. J Clin Endocrinol Metab 1982 ; 54:1081 1083. 105. Falsetti L, Pasinetti E. Traitement de l'hirsutisme mod r et s v re par des agonistes de l'hormone de lib ration des gonadotrophines chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques et de l'hirsutisme idiopathique. Fertil Steril 1994 ; 61:817 822. 106. Morcos RN, Abdul-Malak ME, Shikora E. Traitement de l'hirsutisme avec un agoniste de l'hormone de lib ration des gonadotrophines et un traitement substitutif aux strog nes. Fertil Steril 1994 ; 61:427 431. 107. Tiitinen A, Simberg N, Stenman UH, et al. L' strog ne substitutif ne potentialise pas la suppression androg nique induite par l'agoniste de l'hormone de lib ration des gonadotrophines dans le traitement de l'hirsutisme. J Clin Endocrinol Metab 1994 ; 79:447 451. 108. Cunningham SK, Loughlin T, Culliton M, et al. Plasmatique, sexuels, taux de globulines et d'androg nes dans la prise en charge des patients hirsute. Acta Endocrinol (Copenhague), 1973 ; 104:365 371. 109. Gal M, Orly J, Barr I, et al. Le k toconazole faible dose att nue les taux s riques d'androg nes chez les patientes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques et inhibe la st ro dogen se ovarienne in vitro. Fertil Steril 1994 ; 61:823 832. 110. Menard RH, Guenthner TM, Kon H, et al. Etudes sur la destruction du cytochrome P-450 surr nalien et testiculaire par la spironolactone. Exigence pour le groupe 7alpha-thio et preuve de la perte de l'h me et des apoprot ines du cytochrome P-450. J Biol Chem 1979 ; 254:1726 1733. 111. Cumming DC, Yang JC, Rebar RW, et al. Traitement de l'hirsutisme par la spironolactone. JAMA 1982 ; 247:1295 1298. 112. Rittmaster R. valuation et traitement de l'hirsutisme. Infert reprod med clin North Am 1991,2:511 545. 113. Barth JH, Cherry CA, Wojnarowska F, et al. La spironolactone est un traitement syst mique efficace et bien tol r de l'andiandrog ne pour les femmes hirsute. J Clin Endocrinol Metab 1989 ; 68:966 970. 114. Pittaway DE, Maxson WS, Wentz AC. Spironolactone dans la th rapie m dicamenteuse combin e pour l'hirsutisme non r actif. Fertil Steril 1985 ; 43:878 882. 115. Lobo RA, Shoupe D, Serafini P, et al. Les effets de deux doses de spironolactone sur les androg nes s riques et les cheveux anag nes chez les femmes hirsute. Fertil Steril 1985 ; 43:200 205. 116. Calaf-Alsina J, Rodriguez-Espinosa J, Cabero-Roura A, et al. Effets d'un contraceptif oral contenant de la cyprot rone sur les niveaux hormonaux dans la maladie des ovaires polykystiques. Obstet Gynecol 1987 ; 69:255 258.
Gynécologie de Novak	117. Helfer EL, Miller JL, Rose LI. Effets secondaires de la th rapie la spironolactone chez la femme hirsute. J Clin Endocrinol Metab 1988 ; 66: 208 211. 118. Miller JA, Jacobs HS. Traitement de l'hirsutisme et de l'acn avec de l'ac tate de cyprot rone. Clin Endocrinol Metab 1986 ; 15:373 389. 119. Mowszowicz I, Wright F, Vincens M, et al. M tabolisme des androg nes chez les patients hirsutes trait s par l'ac tate de cyprot rone. J Steroid Biochem 1984 ; 20:757 761. 120. Girard J, Baumann JB, Buhler U, et al. Cyprot roneac tate et ACTH fonction surr nalienne. J Clin Endocrinol Metab 1978 ; 47:581 586. 121. Marcondes JA, Minnani SL, Luthold WW, et al. Traitement de l'hirsutisme chez les femmes avec du flutamide. Fertil Steril 1992 ; 57:543 547. 122. Ciotta L, Cianci A, Marletta E, et al. Traitement de l'hirsutisme avec du flutamide et un contraceptif oral faible dose chez les patientes atteintes de la maladie des ovaires polykystiques. Fertil Steril 1994 ; 62:1129 1135. 123. Cusan L, Dupont A, Belanger A, et al. Traitement de l'hirsutisme avec l'antiandrog ne pur flutamide. J Am Acad Dermatol 1990 ; 23(Pt 1) :462 469. 124. Flutamide-metformine associ e un contraceptif oral (CO) pour les jeunes femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques : le passage de la contraceptive dominicale de troisi me la quatri me g n ration r duit l'adiposit corporelle. Hum Reprod 2004 ; 19:1725 1727. 125. Ibanez L, Valls C, Cabre S, et al. Flutamide-metformine plus thinylestradiol-drospir none pour la lipolyse et l'antiath rogen se chez les jeunes femmes atteintes d'hyperandrog nie ovarienne : le r le cl de la flutamide pr coce faible dose. J Clin Endocrinol Metab 2004 ; 89:4716 4720. 126. Osculati A, Castiglioni C. Complications h patiques mortelles avec le flutamide. Lancet, 2006 ; 367:1140 1141. 127. Wong IL, Morris RS, Chang L, et al. Un essai randomis prospectif comparant le finast ride la spironolactone dans le traitement des femmes hirsute. J Clin, Endocrinol, Metab, 1995 ; 80:233 238. 128. Ciotta L, Cianci A, Calogero AE, et al. Effets cliniques et endocriniens du finast ride, un inhibiteur de la 5-alpha-r ductase, chez les femmes atteintes d'hirsutisme idiopathique. Fertil Steril 1995 ; 64:299 306. 129. Judd HL, Rigg LA, Anderson DC, et al. Les effets de la r section du coin ovarien sur les taux de gonadotrophine circulante et de st ro des ovariens chez les patientes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques. J Clin Endocrinol Metab 1976 ; 43:347 355. 130. Katz M, Carr PJ, Cohen BM et al. Effets hormonaux de la r section cun iforme des ovaires polykystiques. Obstet Gynecol 1978 ; 51:437 444. 131. Goldzieher JW, Green JA. L'ovaire polykystique. I. Caract ristiques cliniques et histologiques. J Clin Endocrinol Metab 1962 ; 22:325 338. 132. Adashi EY, Rock JA, Guzick D, et al. Fertilit apr s r section ovarienne bilat rale : une analyse critique de 90 cas cons cutifs de syndrome des ovaires polykystiques. Fertil Steril 1981 ; 36:320 325. 133. Toaff R, Toaff ME, Peyser MR. Infertilit suite une r section cun iforme des ovaires. Am J Obstet Gynecol 1976 ; 124:92 96. 134. Felemban A, Tan SL, Tulandi T. Traitement laparoscopique des ovaires polykystiques avec caut risation aiguille isol e : une r valuation. Fertil Steril 2000 ; 73:266 269. 135. Armar NA, Lachelin GC. Diathermie ovarienne laparoscopique : un traitement efficace de l'infertilit anovulatoire r sistante aux strog nes chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques. F. J. Obstet Gynaecol 1993 ; 100:161 164. 136. Pirwany I, Tulandi T. Traitement laparoscopique des ovaires polykystiques : est-il temps d'abandonner la proc dure ? Fertil Steril 2003 ; 80:241 251. 137. Armar NA, McGarrigle HH, Honour J, et al. Diathermie ovarienne laparoscopique dans la prise en charge de l'infertilit anovulatoire chez les femmes atteintes d'ovaires polykystiques : modifications endocriniennes et r sultats cliniques. Fertil Steril 1990 ; 53:45 49. 138. Rossmanith WG, Keckstein J, Spatzier K, et al. L'impact de la chirurgie ovarienne au laser sur la s cr tion de gonadotrophine chez les femmes atteintes de maladie des ovaires polykystiques. Clin Endocrinol (Oxf), 1991 ; 34:223 230. 139. Amer SA, Banu Z, Li TC, et al. Suivi long terme des patientes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques apr s un forage ovarien laparoscopique : r sultats endocriniens et chographiques. Hum Reprod 2002 ; 17:2851 2857. 140. Balen AH, Jacobs HS. Une tude prospective comparant la diathermie ovarienne laparoscopique unilat rale et bilat rale chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques. Fertil Steril 1994 ; 62:921 925. 141. Schrode K, Huber F, Staszak J, et al. valuation randomis e, en double aveugle, de l'innocuit et de l'efficacit de la cr me 15 % d' flornithine dans le traitement des femmes ayant une pilosit faciale excessive. Pr sent la r union annuelle de l'Amer
Gynécologie de Novak	ican Academy of Dermatology, 2000. 142. Lynfield YL, Macwilliams P. Rasage et croissance des cheveux. J Invest Dermatol 1970 ; 55:170 172. 143. Wagner RF Jr. M thodes physiques pour la gestion de l'hirsutisme. Cutis 1990 ; 45:319 321. 144. Kim LH, Taylor AE, Barbieri RL. Insulinibilisants et syndrome des ovaires polykystiques : un m dicament contre le diab te peut-il traiter l'infertilit ? Fertil Steril 2000 ; 73:1097 1098. 145. Mathur R, Alexander CJ, Yano J, et al. Utilisation de la metformine dans le syndrome des ovaires polykystiques. Am J Obstet Gynecol 2008 ; 199:596 609. 146. Creanga AA, Bradley HM, McCormick C, et al. Utilisation de la metformine dans le syndrome des ovaires polykystiques : une m ta-analyse. Obstet Gynecol 2008 ; 111:959 968. 147. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, et al. Le clomif ne, la metformine ou les deux pour l'infertilit dans le syndrome des ovaires polykystiques. N Engl J Med 2007 ; 356:551 566. 148. Hasegawa I, Murakawa H, Suzuki M, et al. Effet de la troglitazone sur les performances endocriniennes et ovulatoires chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques li la r sistance l'insuline. Fertil Steril 1999 ; 71:323 327. 149. Stadtmauer LA, Toma SK, Riehl RM, et al. Le traitement la metformine des patientes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques subissant une f condation in vitro am liore les r sultats et est associ la modulation des facteurs de croissance analogues l'insuline. Fertil Steril 2001 ; 75:505 509. 150. Jakubowicz DJ, Seppala M, Jakubowicz S, et al. La r duction de l'insuline avec la metformine augmente les concentrations s riques de glycodine en phase lut ale et de prot ine 1 liant le facteur de croissance analogue l'insuline et am liore la vascularisation ut rine et le flux sanguin dans le syndrome des ovaires polykystiques. J Clin Endocrinol Metab 2001 ; 86:1126 1133. 151. Glueck CJ, Wang P, Goldenberg N, et al. Issues de la grossesse chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques trait es par la metformine. Hum Reprod 2002 ; 17:2858 2864. 152. Glueck CJ, Phillips H, Cameron D, et al. La poursuite de la metformine tout au long de la grossesse chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques semble r duire en toute s curit l'avortement spontan au cours du premier trimestre : une tude pilote. Fertil Steril 2001 ; 75:46 52. 153. Tang T. L'utilisation de la metformine chez les femmes atteintes du SOPK subissant un traitement de FIV. Hum Reprod 2006 ; 21:1416 1425. 154. Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. Le diagnostic du syndrome de Cushing : une ligne directrice de pratique clinique de l'Endocrine Society. J Clin Endocrinol Metab 2008 ; 93:1526 1540. 155. Biller BM, Grossman AB, Stewart PM, et al. Traitement du syndrome de Cushing d pendant de l'adr nocorticotrophine : une d claration de consensus. J Clin Endocrinol Metab 2008 ; 93:2454 2462. 156. Orth DN. Production d'hormones ectopiques. Dans : Felig P, Baster JD, Broadus AE, et al., eds. Endocrinologie et m tabolisme. New York : McGraw-Hill, 1987 : 1692-1735. 157. Schteingart DE, Tsao HS, Taylor CI, et al. R mission durable de la maladie de Cushing avec mitotane et irradiation hypophysaire. Ann Intern Med 1980 ; 92:613 619. 158. Orth DN, Liddle GW. R sultats du traitement chez 108 patients atteints du syndrome de Cushing. N Engl J Med 1971 ; 285:243 247. 159. Valimaki M, Pelkonen R, Porkka L, et al. R sultats long terme de la chirurgie surr nale chez les patients atteints du syndrome de Cushing d un ad nome corticosurr nalien Clin Endocrinol (Oxf), 1984 ; 20:229 236. 160. Hammer GD, Tyrrell JB, Lamborn KR, et al. Microchirurgie transsph no dale de la maladie de Cushing : premier r sultat et r sultats long terme. J Clin Endocrinol Metab 2004 ; 89:6348 6357. 161. Boggan JE, Tyrrell JB, Wilson CB. Prise en charge microchirurgicale transsph no dale de la maladie de Cushing. Bilan de 100 cas. J Neurosurg 1983 ; 59:195 200. 162. Swearingen B, Biller BM, Barker FG 2e, et al. Mortalit long terme apr s une chirurgie transsph no dale pour la maladie de Cushing. Ann Intern Med, 1999 ; 130:821 824. 163. Hofmann BM, Fahlbusch R. Traitement de la maladie de Cushing : une tude clinique r trospective des 100 derniers cas. Front Horm Res 2006 ; 34:158 184. 164. Sonino N, Zielezny M, Fava GA, et al. Facteurs de risque et volution long terme de la maladie de Cushing d pendante de l'hypophyse. J Clin, Endocrinol Metab, 1996 ; 81:2647 2652. 165. Bigos ST, Somma M, Rasio E, et al. Maladie de Cushing : prise en charge par microchirurgie hypophysaire transsph no dale. J Clin Endocrinol Metab 1980 ; 50:348 354. 166. De Tommasi C, Vance ML, Okonkwo DO, et al. Prise en charge chirurgicale des macroad nomes s cr tant de l'hormone adr nocorticotrope : 192. Azziz R, Bradley EL Jr, Potter HD, et al. 3 d ficit en b ta-hydroxyst ro de d shydrog nase dans l'hyperandrog nie. Am J Obstet Gynecol 1
Gynécologie de Novak	993 ; 168(Pt 1) :889 895. 193. Carbunaru G, Prasad P, Scoccia B, et al. Le ph notype hormonal du d ficit non classique en 3[b ta]-hydroxyst ro de d shydrog nase (HSD3B) chez les femmes hyperandrog nes est associ au syndrome des ovaires polykystiques r sistants l'insuline et n'est pas une variante du d ficit h r ditaire en HSD3B2. J Clin Endocrinol Metab 2004 ; 89:783 794. 194. Cordera F, Grant C, van Heerden J, et al. Tumeurs surr nales s cr tant des androg nes. Chirurgie 2003 ; 134:874 880. 195. Derksen J, Nagesser SK, Meinders AE, et al. Identification des tumeurs surr nales virilisantes chez les femmes hirsute. N Engl J Med 1994 ; 331:968 973. 196. Ettinger B, Von Werder K, Thenaers GC, et al. Dynamique de stimulation-suppression de la testost rone plasmatique chez les femmes hirsute. Am J Med 1971 ; 51:170 175. 197. Surrey ES, de Ziegler D, Gambone JC, et al. Localisation pr op ratoire des tumeurs s cr tant des androg nes : valuation clinique, endocrinologique et radiologique d'une dizaine de patients. Am J Obstet Gynecol 1988 ; 158(Pt 1) :1313 1322. 198. Korobkin, M. Vue d'ensemble de l'imagerie surr nalienne/TDM surr nalienne. Urol Radiol, 1989 ; 11:221 226. 199. Taylor L, Ayers JW, Gross MD, et al. Consid rations diagnostiques en virilisation : balayage iodom thyl-norcholest rol dans la localisation des tumeurs s cr tant des androg nes. Fertil Steril 1986 ; 46:1005 1010. 200. Moltz L, Pickartz H, Sorensen R, et al. St ro des de l'ovaire et de la veine surr nale chez sept patientes atteintes de n oplasmes ovariens s cr tant des androg nes : r sultats du cath t risme s lectif. Fertil Steril 1984 ; 42:585 593. 201. Wentz AC, White RI Jr, Migeon CJ, et al. Cath t risme diff rentiel des veines ovariennes et surr nales. Am J Obstet Gynecol 1976 ; 125:1000 1007. 202. Jeune RH, Scully RE. Cellules st ro des stromales sexuellement cordonales et autres tumeurs ovariennes avec manifestations endocriniennes, paraendocrines et paran oplasiques. Dans : Kurman RJ, d. Blaustein's pathology of the female genital tract, 4e d. New York : Springer-Verlag, 1994 : 783-847. 203. Schumer ST, Cannistra SA. Tumeur cellules de la granulosa de l'ovaire. J. Clin, Oncol, 2003 ; 21:1180 1189. 204. Nocito AL, Sarancone S, Bacchi C, et al. Th come de l'ovaire : analyse clinicopathologique de 50 cas. Ann Diag Pathol 2008 ; 12:12 16. 205. Colombo N, Parma G, Zanagnolo V, et al. Prise en charge des tumeurs des cellules stromales de l'ovaire. J Clin Oncol 2007 ; 25:2944 2951. 206. Jeune RH, Scully RE. Tumeurs de l'ovaire cellules de Sertoli : un rapport de 10 cas. Int J Gynecol Pathol 1984 ; 2:349 363. 207. Young RH, Welch WR, Dickersin GR, et al. Tumeur du cordon sexuel ovarien avec tubules annulaires : revue de 74 cas dont 27 avec syndrome de Peutz-Jeghers et quatre avec ad nome malin du col de l'ut rus. Cancer 1982 ; 50:1384 1402. 208. Aiman J. Viriliser les tumeurs ovarienne. Clin Obstet Gynecol 1991 ; 34:835 847. 209. Scully RE. Gonadoblastome. Examen de 74 cas. Cancer 1970 ; 25:1340 1356. 210. Ireland K, Woodruff JD. Tumeurs ovariennes masculinisantes. Obstet Gynecol Surv 1976 ; 31:83 111. 211. Boss JH, Scully RE, Wegner KH, et al. Variations structurelles de l'ovaire adulte. Signification clinique. Obstet Gynecol 1965 ; 25:747 764. 212. Jongen VH, Hollema H, van der Zee AG, et al. Hyperplasie stromale ovarienne et taux de st ro des de la veine ovarienne en relation avec le cancer de l'endom tre endom trio de. BJOG 2003 ; 110:690 695. 213. Krug E, Berga SL. Hyperth cose post-m nopausique : d r gulation fonctionnelle de l'androgen se dans l'ovaire climact rique. Obstet Gynecol 2002 ; 99(Partie 2) :893 897. 214. Judd HL, Scully RE, Herbst AL, et al. Hyperth cose familiale : comparaison des signes endocrinologiques et histologiques avec la maladie des ovaires polykystiques. Am J Obstet Gynecol 1973 ; 117:976 982. 215. Brown DL, Henrichsen TL, Clayton AC, et al. Hyperth cose stromale ovarienne : caract ristiques chographiques et associations histologiques. J chographie Med 2009 ; 28:587 593. 216. Karam K, Hajj S. Syndrome d'hyperth cose. R sultats cliniques, endocrinologiques et histologiques. Acta Obstet Gynecol Scand 1979 ; 58:73 79. 217. Braithwaite SS, Erkman-Balis B, Avila TD. Virilisation post-m nopausique due une hyperth cose stromale ovarienne. J Clin Endocrinol Metab 1978 ; 46:295 300. 218. Steingold KA, Judd HL, Nieberg RK, et al. Traitement de l'exc s s v re d'androg nes d l'hyperth cose ovarienne avec un agoniste de l'hormone de lib ration des gonadotrophines action prolong e. Am J Obstet Gynecol 1986 ; 154:1241 1248. 219. Garcia-Bu uel R, Berek JS, Woodruff JD. Lut omes de la grossesse. Obstet Gynecol 1975 ; 45:407 414. 220. Cronje HS. Lut ome de la grossesse. S Afr Med J 1984 ; 66:59 60. 221. Mazza V, Di Monte I, Ceccarelli PL, et al. Diagnostic pr natal du pseudohermaphrodisme f minin associ un lut ome bilat ral de la grossesse : ra
Gynécologie de Novak	pport de cas. Hum Reprod 2002 ; 17:821 824. 222. Ng L, Libertino JM. Carcinome corticosurr nalien : diagnostic, valuation et traitement. juillet 2003 ; 169:5 11. 223. Latronico AC, Chrousos GP. Tumeurs corticosurr nales. J Clin Endocrinol Metab 1997 ; 82:1317 1324. 224. Gaudio AD, Gaudio GAD. Tumeurs corticosurr nales virilisantes chez les femmes adultes. Rapport de 10 patients, dont 2 avaient chacun une tumeur s cr tant uniquement de la testost rone. Cancer 1993 ; 72:1997 2003. 225. Riddle O, Bates RW, Dykshorn S. La pr paration, l'identification et le dosage de la prolactine. Une hormone de l'hypophyse ant rieure. Am J Physiol 1933 ; 105:191 196. 226. Frantz AG, Kleinberg DL. Prolactine : preuve qu'il est distinct de l'hormone de croissance dans le sang humain. Science, 1970 ; 170:745 747. 227. Lewis UJ, Singh RN, Sinha YN, et al. Preuve lectrophor tique de la prolactine humaine. J Clin Endocrinol Metab 1971 ; 33:153 156. 228. Hwang P, Guyda H, Friesen H. Purification de la prolactine humaine. J Biol Chem 1972 ; 247:1955 1958. 229. Freeman ME, Kanyicska B, Lerant A, et al. Prolactine : structure, fonction et r gulation de la s cr tion. Physiol Rev 2000 ; 80:1523 1631. 230. Suh HK, Frantz AG. H t rog n it de taille de la prolactine humaine dans le plasma et les extraits hypophysaires. J Clin Endocrinol Metab 1974 ; 39:928 935. 231. Guyda JH. H t rog n it de l'hormone de croissance humaine et de la prolactine s cr t e in vitro : corr lations entre l'immunodosage et le dosage des radior cepteurs. J Clin Endocrinol Metab 1975 ; 41:953 967. 232. Farkouh NH, Packer MG, Frantz AG. Prolactine de grande taille mol culaire avec activit r ceptrice r duite dans le s rum humain : proportion lev e dans l' tat basal et r duction apr s l'hormone de lib ration de la thyrotropine. J Clin Endocrinol Metab 1979 ; 48:1026 1032. 233. Benveniste R, Helman JD, Orth DN, et al. Grande prolactine humaine circulante : conversion en petite prolactine humaine par r duction des liaisons disulfure. J Clin Endocrinol Metab 1979 ; 48:883 886. 234. Jackson RD, Wortsman J, Malarkey WB. Caract risation d'une prolactine de grand poids mol culaire chez les femmes atteintes d'hyperprolactin mie idiopathique et de menstruations normales. J Clin Endocrinol Metab 1985 ; 61:258 264. 235. Fraser IS, Lun ZG, Zhou JP, et al. valuation d taill e de la prolactine chez les femmes atteintes d'hyperprolactin mie et d'une fonction ovarienne normale. J Clin Endocrinol Metab 1989 ; 69:585 592. 236. Larrea F, Escorza A, Valero A, et al. H t rog n it de la prolactine s rique tout au long du cycle menstruel et de la grossesse chez les femmes hyperprolactin miques ayant une fonction ovarienne normale. J Clin Endocrinol Metab 1989 ; 68:982 987. 237. Lewis UJ, Singh RN, Sinha YN, et al. Prolactine humaine glycosyl e. Endocrinologie 1985 ; 116:359 363. 238. Markoff E, Lee DW. La prolactine glycosyl e est une variante majeure en circulation dans le s rum humain. J Clin Endocrinol Metab 1985:1102-1106. 239. Markoff E, Lee DW, Hollingsworth DR. Prolactine glycos e et non glycos e dans le s rum pendant la grossesse. J Clin Endocrinol Metab 1988 ; 67:519 523. 240. Pellegrini I, Gunz G, Ronin C, et al. Polymorphisme de la prolactine s cr t e par les cellules du prolactinome humain : propri t s immunologiques, de liaison aux r cepteurs et biologiques des formes glycosyl es et non glycosyl es. Endocrinologie 1988 ; 122:2667 2674. 241. Bole-Feysot C, Goffin V, Edery M, et al. Prolactine (PRL) et son r cepteur : actions, voies de transduction du signal et ph notypes observ s chez les souris knock-out du r cepteur PRL. Endocr Rev 1998 ; 19:225 268. 242. Goldsmith PC, Cronin MJ, Weiner RI. Sites r cepteurs de la dopamine dans l'hypophyse ant rieure. J Histochem Cytochem 1979 ; 27:1205 1207. 243. Quigley ME, Judd SJ, Gilliland GB, et al. Effets d'un antagoniste de la dopamine sur la lib ration de gonadotrophine et de prolactine chez les femmes normales et les femmes atteintes d'anovulation hyperprolactin mique. J Clin Endocrinol Metab 1979 ; 48:718 720. 244. Quigley ME, Judd SJ, Gilliland GB, et al. tudes fonctionnelles du contr le dopaminergique de la s cr tion de prolactine chez les femmes normales et les femmes atteintes d'un microad nome hypophysaire hyperprolactin mique. J Clin Endocrinol Metab 1980 ; 50:994 998. 245. De Leo V, Petraglia F, Bruno MG, et al. Diff rents contr les dopaminergiques de l'hormone lut inisante plasmatique, de l'hormone folliculo-stimulante et de la prolactine chez les femmes ovulatoires et m nopaus es : effet de l'ovariectomie. Gynecol Obstet Invest 1989 ; 27:94 98. 246. Lachelin GC, Leblanc H, Yen SS. L'effet inhibiteur des agonistes de la dopamine sur la lib ration de LH chez les femmes. J Clin Endocrinol Metab 1977 ; 44:728 732. 247. Hill MK, Macleod RM, Orcutt P. Inhibition de la lib ration de prolactine in vitro par dibutyryl cyclique, blocage de l'ad nosine et de la guanosine de
Gynécologie de Novak	la lib ration de prolactine. Endocrinologie 1976 d c. 99(6):1612- 7. 248. Lemberger L, Crabtree RE. Effets pharmacologiques chez l'homme d'un agoniste puissant et longue dur e d'action des r cepteurs de la dopamine. Science, 1979 ; 205:1151 1153. 249. Braund W, Roeger DC, Judd SJ. S cr tion synchrone de l'hormone lut inisante et de la prolactine dans la phase lut ale humaine : m canismes neuroendocriniens. J Clin, Endocrinol, Metab, 1984 ; 58:293 297. 250. Grossman A, Delitala G, Yeo T, et al. Le GABA et le muscimol inhibent la lib ration de prolactine partir des cellules hypophysaires ant rieures de rat dispers es. Neuroendocrinologie 1981 ; 32:145 149. 251. Gudelsky GA, Apud JA, Masotto C, et al. L' thanolamine-O-sulfate augmente la s cr tion d'acide gamma-aminobutyrique dans le sang porte hypophysaire et abaisse les concentrations s riques de prolactine. Neuroendocrinologie 1983 ; 37:397 399. 252. Melis GB, Paoletti AM, Mais V, et al. Les effets du m dicament gabaergique, le valproate de sodium, sur la s cr tion de prolactine chez les sujets normaux et hyperprolactin miques. J Clin Endocrinol Metab 1982 ; 54:485 489. 253. Melis GB, Fruzzetti F, Paoletti AM, et al. L'activation pharmacologique du syst me d'acide gamma-aminobutyrique att nue la r ponse de la prolactine la stimulation m canique du sein chez les femmes puerp rales. J Clin, Endocrinol, Metab, 1984 ; 58:201 205. 254. Bazan JF. Conception structurelle et volution mol culaire d'une superfamille de r cepteurs de cytokines. Proc Natl Acad Sci U S A 1990 ; 87:6934 6938. 255. Hu ZZ, Zhuang L, Meng J, et al. R gulation transcriptionnelle du promoteur g n rique III du g ne du r cepteur de la prolactine chez le rat par C/EBPbeta et Sp1. J Biol Chem 1998 ; 273:26225 26235. 256. Sassin JF, Frantz AG, Weitzman ED, et al. Prolactine humaine : sch ma de 24 heures avec lib ration accrue pendant le sommeil. Science, 1972 ; 177:1205 1207. 257. Sassin JF, Frantz AG, Kapen S, et al. L'augmentation nocturne de la prolactine humaine d pend du sommeil. J Clin Endocrinol Metab 1973 ; 37:436 440. 258. Carandente F, Angeli A, Candiani GB, et al. Rythmes du cycle ovulatoire. 1er : Prolactine. Groupe de recherche chronobiologique sur les peptides synth tiques en m decine. Chronobiologia 1989 ; 16:35 44. 259. Pansini F, Bianchi A, Zito V, et al. Taux de prolactine dans le sang : influence de l' ge, du cycle menstruel et des contraceptifs oraux. Contraception 1983 ; 28:201 207. 260. Pansini F, Bergamini CM, Cavallini AR, et al. Prolactin mie pendant le cycle menstruel. Un r le possible de la prolactine dans la r gulation de la fonction ovarienne. Gynecol Obstet Invest 1987 ; 23:172 176. 261. Bohnet HG, Dahlen HG, Wuttke W, et al. Syndrome anovulatoire hyperprolactin mique. J Clin Endocrinol Metab 1976 ; 42:132 143. 262. Franks S, Murray MA, Jequier AM, et al. Incidence et signification de l'hyperprolactin mie chez les femmes atteintes d'am norrh e. Clin Endocrinol (Oxf), 1975 ; 4:597 607. 263. Jacobs HS, Hull MG, Murray MA, et al. Diagnostic th rapeutique de l'am norrh e secondaire. Horm Res 1975 ; 6:268 287. 264. Boyar RM, Kapen S, Finkelstein JW, et al. Fonction hypothalamo-hypophysaire dans divers tats hyperprolactin miques. J. Clin Invest, 1974 ; 53:1588 1598. 265. Moult PJ, Rees LH, Besser GM. S cr tion de gonadotrophine pulsatile dans l'am norrh e hyperprolactin mique et r ponse au traitement la bromocriptine. Clin Endocrinol (Oxf), 1982 ; 16:153 162. 266. Buckman MT, Peake GT, Srivastava L. Mod les de lib ration spontan e de LH chez les femmes normo- et hyperprolactin miques. Acta Endocrinol (Copenhague), 1981 ; 97:305 310. 267. Aono T, Miyake A, Yasuda TS, et al. Restauration de l'effet de r troaction positive des strog nes sur la lib ration de LH par la bromocriptine dans les hyperprolacti 291. Weiss MH, Wycoff RR, Yadley R, et al. Traitement bromocriptine des tumeurs s cr tant de la prolactine : implications chirurgicales. Neurochirurgie 1983 ; 12:640 642. 292. Ezzat S, Asa SL, Couldwell WT, et al. La pr valence des ad nomes hypophysaires. Cancer 2004 ; 101:613 619. 293. Klibanski A, Biller BM, Rosenthal DI, et al. Effets de la carence en prolactine et en strog nes dans la perte osseuse am norrh ique. J Clin Endocrinol Metab 1988 ; 67:124 130. 294. Turner TH, Cookson JC, Wass JA et al. R actions psychotiques lors du traitement des tumeurs de l'hypophyse avec des agonistes de la dopamine. Br Med J (Clin Res Ed) 1984 ; 289:1101 1103. 295. Katz E, Weiss BE, Hassell A, et al. Augmentation des taux circulants de bromocriptine apr s l'administration vaginale par rapport l'administration orale. Fertil Steril 1991 ; 55:882 884. 296. Schade R, Andersohn F, Suissa S, et al. Les agonistes de la dopamine et le risque de r gurgitation des valves cardiaques. N Engl J Med 2007 ; 356:29 38. 297. Zanettini R, Antonini A, Gatto G, et al. Cardiopathie valvulaire et utilisation d'agonistes de la dopamine pour la ma
Gynécologie de Novak	ladie de Parkinson. N Engl J Med 2007 ; 356:39 46. 298. Roth BL. M dicaments et cardiopathie valvulaire. N Engl J Med 2007 ; 356:6 9. 299. Colao A, Galderisi M, Di Sarno A, et al. Pr valence accrue de la r gurgitation tricuspide chez les patients atteints de prolactinomes trait s de mani re chronique par la cabergoline. J Clin Endocrinol Metab 2008 ; 93:3777 3784. 300. Bogazzi F, Manetti L, Raffaelli V, et al. La th rapie par cabergoline et le risque de r gurgitation valvulaire cardiaque chez les patients atteints d'hyperprolactin mie : une m ta-analyse d' tudes cliniques. J Endocrinol Invest 2008 ; 31:1119 1123. 301. Krupp P, Monka C. Bromocriptine pendant la grossesse : aspects de s curit . Klin Wochenschr, 1987 ; 65:823 827. 302. Jeffcoate WJ, Pound N, Sturrock ND, et al. Suivi long terme des patients atteints d'hyperprolactin mie. Clin Endocrinol (Oxf), 1996 ; 45:299 303. 303. Passos VQ, Souza JJ, Musolino NR, et al. Suivi long terme des prolactinomes : normoprolactin mie apr s sevrage de la bromocriptine. J Clin, Endocrinol, Metab, 2002 ; 87:3578 3582. 304. Colao A, Di Sarno A, Cappabianca P, et al. Arr t du traitement long terme par cabergoline pour l'hyperprolactin mie tumorale et non tumorale. N Engl J Med 2003 ; 349:2023 2033. 305. Biswas M, Smith J, Jadon D, et al. R mission long terme apr s l'arr t du traitement par agonistes de la dopamine chez les sujets atteints de microprolactinomes. Clin Endocrinol 2005 ; 63:26 31. 306. Dekkers OM, Lagro J, Burman P, et al. R currence de l'hyperprolactin mie apr s le sevrage des agonistes de la dopamine : revue syst matique et m ta-analyse. J Clin Endocrinol Metab 2010 ; 95:43 51. 307. Ono M, Miki N, Amano K, et al. Traitement individualis haute dose de cabergoline pour l'infertilit hyperprolactin mique chez les femmes atteintes de micro et macroprolactinomes. J Clin Endocrinol Metab 2010 ; 95:2672 2679. 308. Mori H, Mori S, Saitoh Y, et al. Effets de la bromocriptine sur les ad nomes hypophysaires s cr tant de la prolactine. M canisme de r duction de la taille de la tumeur valu par microscopie optique et lectronique, immunohistochimique et analyse morphom trique. Cancer 1985 ; 56:230 238. 309. Abram M, Brue T, Morange I, et al. [Syndrome de tumeur hypophysaire et hyperprolactin mie dans l'hypothyro die p riph rique]. Ann Endocrinol (Paris) 1992 ; 53:215 223. 310. Chirito E, Bonda A, Friesen HG. La prolactine dans l'insuffisance r nale. Clin Res 1972;20:423. 311. Nagel TC, Freinkel N, Bell RH, et al. Gyn comastie, prolactine et autres hormones peptidiques chez les patients subissant une h modialyse chronique. J Clin Endocrinol Metab 1973 ; 36:428 432. 312. Olgaard K, Hagen C, McNeilly AS. Hormones hypophysaires chez les femmes atteintes d'insuffisance r nale chronique : l'effet de la dialyse h moro-p riton ale chronique intermittente. Acta Endocrinol (Copenhague) 1975 ; 80:237 246. 313. Thorner MO, Edwards CRW, Hanker JP. Interaction entre la prolactine et les gonadotrophines chez l'homme. Dans : Troen P, Nankin H, eds. Le testicule chez les hommes normaux et infertiles. New York : Raven Press, 1977 : 351-366. 314. Hyperplasie et n oplasie induites par les strog nes dans la glande pituitaire ant rieure du rat. Une tude immunohistochimique. Am J Pathol 1983 ; 113:198 206. 315. Scheithauer BW, Sano T, Kovacs KT, et al. La glande pituitaire pendant la grossesse : une tude clinicopathologique et immunohistochimique de 69 cas. Mayo Clin Proc, 1990 ; 65:461 474. 316. Weil C. L'innocuit de la bromocriptine dans l'infertilit f minine hyperprolactin mique : une revue de la litt rature. Curr Med Res Opin 1986 ; 10:172 195. 317. Shy KK, McTiernan AM, Daling JR, et al. L'utilisation de contraceptifs oraux et la survenue d'un prolactinome hypophysaire. JAMA 1983 ; 249:2204 2207. 318. Corenblum B, Taylor PJ. L'hyperprolactin mie idiopathique peut inclure une entit distincte dont l'histoire naturelle est diff rente de celle des ad nomes de prolactine. Fertil Steril 1988 ; 49:544 546. 319. Corenblum B, Donovan L. L'innocuit de l' strog ne physiologique et du traitement substitutif du progestatif et du traitement contraceptif oral chez les femmes atteintes d'hyperprolactin mie pathologique. Fertil Steril 1993 ; 59:671 673. 320. Scheithauer BW, Kovacs KT, Randall RV, et al. Effets de l' strog ne sur l'hypophyse humaine : une tude clinicopathologique. Mayo Clin Proc, 1989 ; 64:1077 1084. 321. Raymond JP, Goldstein E, Konopka P, et al. Suivi des enfants n s de m res trait es la bromocriptine. Horm Res 1985 ; 22:239 246. 322. Ruiz-Velasco V, Tolis G. Grossesse chez les femmes hyperprolactin miques. Fertil Steril 1984 ; 41:793 805. 323. Turkalj I, Braun P, Krupp P. Surveillance de la bromocriptine pendant la grossesse. JAMA 1982 ; 247:1589 1591. 324. Katz M, Kroll D, Pak I, et al. Hypertension puerp rale, accident vasculaire c r bral et convulsions apr s suppression de la lactation avec la bromoc
Gynécologie de Novak	riptine. Obstet Gynecol 1985 ; 66:822 824. 325. Bromocriptine associ e l'hypertension post-partum, aux convulsions et l'h morragie hypophysaire. Gen Hosp Psychiatrie 1991 ; 13:278 280. 326. Iffy L, Lindenthal J, McArdle JJ, et al. Accidents c r braux graves post-partum chez les patientes prenant de la bromocriptine pour la suppression du lait. Isr J Med Sci 1996 ; 32:309 312. 327. Iffy L, McArdle JJ, Ganesh V. H morragie intrac r brale chez les m res normotendues utilisant la bromocriptine post-partum. Zentralbl Gynakol 1996 ; 118:392 395. 328. Kirsch C, Iffy L, Zito GE, et al. Le r le de l'hypertension dans l'h morragie intracr nienne puerp rale li e la bromocriptine. Neuroradiologie, 2001 ; 43:302 304. 329. Tunbridge WM, Evered DC, Hall R, et al. Le spectre des maladies thyro diennes dans une communaut : l'enqu te de Whickham. Clin Endocrinol (Oxf), 1977 ; 7:481 493. 330. Whartona T. Adenographoa : sive glandularum totius corporis descripto. 1659. 331. Portmann L, Hamada N, Heinrich G, et al. Anticorps anti-peroxydase thyro dienne chez les patients atteints de maladie thyro dienne auto-immune : identit possible avec anticorps anti-microsomal. J Clin Endocrinol Metab 1985 ; 61:1001 1003. 332. Czarnocka B, Ruf J, Ferrand M, et al. Purification de la peroxydase thyro dienne humaine et son identification en tant qu'antig ne microsomal impliqu dans les maladies thyro diennes auto-immunes. FEBS Lett 1985 ; 190:147 152. 333. Organisation mondiale de la sant . valuation des troubles dus la carence en iode et suivi de leur limination. Un guide pour les gestionnaires de programme. Gen ve : OMS, 2007 : 1-108. 334. Laurberg P, Cerqueira C, Ovesen L, et al. L'apport en iode comme d terminant des troubles thyro diens dans les populations. Meilleure pratique Res Clin Endocrinol Metab 2010 ; 24:13 27. 335. Bahn AK, Mills JL, Snyder PJ, et al. Hypothyro die chez les travailleurs expos s aux biph nyles polybrom s. N Engl J Med 1980 ; 302: 31 33. 336. Tomer Y, Huber A. L' tiologie de la maladie thyro dienne auto-immune : une histoire de g nes et d'environnement. J Autoimmun 2009 ; 32:231 239. 337. Wang C, Crapo LM. L' pid miologie des maladies thyro diennes et les implications pour le d pistage. endocrinole Metab Clin North Am 1997 ; 26:189 218. 338. McCombe PA, Greer JM, Mackay IR. Dimorphisme sexuel dans les maladies auto-immunes. Curr Mol Med 2009 ; 9:1058 1079. 339. Brix TH, Knudsen GP, Kristiansen M, et al. Fr quence lev e d'inactivation asym trique du chromosome X chez les femmes atteintes d'une maladie thyro dienne auto-immune : une explication possible de la pr disposition f minine l'auto-immunit thyro dienne. J Clin Endocrinol Metab 2005 ; 90:5949 5953. 340. Stockigt JR. Mesure de l'hormone thyro dienne libre. Une valuation critique. Endocrinol Metab Clin North Am 2001 ; 30:265 289. 341. Benvenga S, Cahnmann HJ, Robbins J. Caract risation de la liaison de l'hormone thyro dienne l'apolipoprot ine-E : localisation du site de liaison dans le domaine cod par l'exon 3. Endocrinologie 1993 ; 133:1300 1305. 342. Tests de laboratoire de la fonction thyro dienne : utilisations et limites. Endocrinol Metab Clin North Am 2007 ; 36:579 594. 343. Caldwell G, Kellett HA, Gow SM, et al. Une nouvelle strat gie pour les tests de la fonction thyro dienne. Lancet, 1985 ; 1:1117 1119. 344. Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, et al. Maladie thyro dienne subclinique : examen scientifique et lignes directrices pour le diagnostic et la prise en charge. JAMA 2004 ; 291:228 238. 345. Walsh JP, Bremner AP, Feddema P, et al. La thyrotropine et les anticorps thyro diens en tant que pr dicteurs de l'hypothyro die : une tude longitudinale de 13 ans d'une cohorte communautaire l'aide des techniques actuelles d'immunoessai. J Clin Endocrinol Metab 2010 ; 95:1095 1104. 346. Persani L, Borgato S, Romoli R, et al. Les modifications du degr de sialylation des cha nes glucidiques modifient les propri t s biologiques des isoformes circulantes de la thyrotropine dans divers tats physiologiques et pathologiques. J Clin Endocrinol Metab 1998 ; 83:2486 2492. 347. Persani L, Ferretti E, Borgato S, et al. Bioactivit de la thyrotropine circulante dans l'hypothyro die centrale sporadique. J Clin Endocrinol Metab 2000 ; 85:3631 3635. 348. Saravanan P, Dayan CM. Auto-anticorps thyro diens. Endocrinol Metab Clin North Am 2001 ; 30:315 337. 349. Boukis MA, Koutras DA, Souvatzoglou A, et al. Hormones thyro diennes et tudes immunologiques chez le goitre end mique. J Clin, Endocrinol Metab, 1983 ; 57:859 862. 350. Asamer H, Riccabona G, Holthaus N, et al. [R sultats immunohistologiques dans la maladie thyro dienne dans une zone end mique de goitre]. Arch Klin Med, 1968 ; 215:270 284. 351. Amino N, Hagen SR, Yamada N, et al. Mesure des anticorps microsomaux thyro diens circulants par la technique d'h magglutination des globules rouges bronz s : son utilit dans le diagnostic des maladies t
Gynécologie de Novak	hyro diennes auto-immunes. Clin Endocrinol (Oxf), 1976 ; 5:115 125. 352. Wright-Pascoe R, Smikle MF, Barton EN, et al. Utilit limit e des dosages d'antithyroperoxydase et d'antithyroglobuline chez les Jama cains atteints de la maladie de Basedow. Hum Antibodies 1999 ; 9:161 164. 353. Nordyke RA, Gilbert FI Jr, Miyamoto LA, et al. La sup riorit des anticorps antimicrosomiques sur les anticorps antithyroglobulines pour d tecter la thyro dite de Hashimoto. Arch Intern Med 1993 ; 153:862 865. 354. Mariotti S, Sansoni P, Barbesino G, et al. Auto-anticorps thyro diens et autres organes sp cifiques chez les centenaires en bonne sant . Lancet 1992 ; 339:1506 1508. 355. Weetman AP, McGregor AM, Campbell H, et al. L'iodure am liore la synth se des IgG par les lymphocytes du sang p riph rique humain in vitro. Acta Endocrinol (Copenhague), 1983 ; 103:210 215. 356. Allen EM, Appel MC, Braverman LE. L'effet de l'ingestion d'iodure sur le d veloppement de la thyro dite lympho de spontan e chez le rat BB/W sujet au diab te. Endocrinologie 1986 ; 118:1977 1981. 357. Costagliola S, Morgenthaler NG, Hoermann R, et al. Le dosage de deuxi me g n ration des anticorps anti-r cepteur de la thyrotropine a une sensibilit diagnostique sup rieure pour la maladie de Basedow. J Clin Endocrinol Metab 1999 ; 84:90 97. 358. Takasu N, Oshiro C, Akamine H, et al. Immunoglobuline inhibitrice de la thyro de et de TSH chez 277 patients atteints de la maladie de Basedow et chez 686 sujets normaux. J Endocrinol Invest 1997 ; 20:452 461. 359. Zouvanis M, Panz VR, Kalk WJ, et al. Anticorps anti-r cepteur de la thyrotropine chez les patients noirs sud-africains atteints de la maladie de Basedow et leur r ponse au traitement m dical. J Endocrinol Invest 1998 ; 21:771 774. 360. Cho BY, Kim WB, Chung JH, et al. Pr valence lev e et peu de changement dans les titres d'anticorps bloquant les r cepteurs de la TSH avec la thyroxine et le traitement m dicamenteux antithyro dien chez les patients atteints de thyro dite auto-immune non goitreuse. Clin Endocrinol (Oxf), 1995 ; 43:465 471. 361. Tamaki H, Amino N, Kimura M, et al. Faible pr valence d'anticorps anti-r cepteur de la thyrotropine dans l'hypothyro die primaire au Japon. J Clin Endocrinol Metab 1990 ; 71:1382 1386. 362. Davies TF, Ando T, Lin RY, et al. Maladies associ es aux r cepteurs de la thyrotropine : de l'ad nome la maladie de Graves. J Clin Invest, 2005 ; 115:1972 1983. 363. Lytton SD, Kahaly GJ. Bioessais pour les auto-anticorps des r cepteurs de la TSH : une mise jour. Autoimmun Rev 2010 ; 10:116 122. 364. Spitzweg C, Morris JC. La r ponse immunitaire au transporteur d'iodure. endocrinole Metab Clin North Am 2000 ; 29:389 398. 365. Vanderpump M. La thyro de : un texte fondamental et clinique. Philadelphie : Lippincott-Raven Publishers, 1996. 366. Prummel MF, Strieder T, Wiersinga WM. L'environnement et les maladies auto-immunes de la thyro de. Eur J Endocrinol 2004 ; 150:605 618. 367. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, et al. Insuffisance thyro dienne maternelle pendant la grossesse et d veloppement neuropsychologique ult rieur de l'enfant. N Engl J Med 1999 ; 341:549 555. 368. Baskin HJ, Cobin RH, Duick DS, et al. Directives m dicales de l'American Association of Clinical Endocrinologists pour la pratique clinique pour l' valuation et le traitement de l'hyperthyro die et de l'hypothyro die. Endocr Pract, 2002 ; 8:457 469. 369. Pearce EN. Dysfonctionnement thyro dien chez les femmes p rim nopaus es et post-m nopaus es. M nopause Int 2007 ; 13:8 13. 370. Lazare JH. Troubles thyro diens associ s la grossesse : tiologie, diagnostic et prise en charge. Treat Endocrinol 2005 ; 4:31 41. 371. Livadas S, Xekouki P, Fouka F, et al. Pr valence du dysfonctionnement thyro dien dans le syndrome de Turner : une tude de suivi long terme et une br ve revue de la litt rature. Thyro de 2005 ; 15:1061 1066. 372. Hardy O, Worley G, Lee MM, et al. L'hypothyro die dans le syndrome de Down : directives de d pistage et m thodologie de test. Am J Med Genet A 2004 ; 124A :436-437. 373. Abalovich M, Amino N, Barbour LA, et al. Prise en charge du dysfonctionnement thyro dien pendant la grossesse et le post-partum : une ligne directrice de pratique clinique de l'Endocrine Society. J Clin Endocrinol Metab 2007 ; 92(8 Suppl) :S1 S47. 374. Coll ge am ricain d'obst trique et de gyn cologie. Bulletin de pratique de l'ACOG. Maladie thyro dienne pendant la grossesse. Num ro 37. Int J Gynaecol Obstet 2002 ; 79:171 180. 375. Mariotti S, Caturegli P, Piccolo P, et al. Auto-anticorps antithyro diens la peroxydase dans les maladies thyro diennes. J Clin Endocrinol Metab 1990 ; 71:661 669. 376. Endo T, Kaneshige M, Nakazato M, et al. L'auto-anticorps contre le transporteur de l'iodure thyro dien dans le s rum de patients atteints de thyro dite de Hashimoto poss de une activit inhibitrice du transport de l'iodure. Biochem Biophys Res Commun, 1996 ; 228:199 202. 37
Gynécologie de Novak	7. Cooper DS. Pratique clinique. Hypothyro die subclinique. N Engl J Med 2001 ; 345:260 265. 378. McDermott MT, Ridgway EC. L'hypothyro die subclinique est une insuffisance thyro dienne b nigne et doit tre trait e. J Clin Endocrinol Metab 2001 ; 86:4585 4590. 379. Danese MD, Ladenson PW, Meinert CL, et al. Revue clinique 115 : effet du traitement la thyroxine sur les lipoprot ines s riques chez les patients atteints d'insuffisance thyro dienne l g re : une revue quantitative de la litt rature. J Clin Endocrinol Metab 2000 ; 85:2993 3001. 380. Devdhar M, Ousman YH, Burman KD. Hypothyro disme. Endocrinol Metab Clin North Am 2007 ; 36:595 615. 381. Poppe K, Glinoer D. Auto-immunit thyro dienne et hypothyro die avant et pendant la grossesse. Mise jour de la reproduction 2003 ; 9:149 161. 382. Prummel MF, Wiersinga WM. Auto-immunit thyro dienne et fausse couche. Eur J Endocrinol 2004 ; 150:751 755. 383. Wilansky DL, Greisman B. Hypothyro die pr coce chez les patients atteints de m norragie. Am J Obstet Gynecol 1989 ; 160:673 677. 384. Feek CM, Sawers JS, Brown NS, et al. Influence de l' tat thyro dien sur l'inhibition dopaminergique de la s cr tion de thyrotropine et de prolactine : preuve d'un m canisme de r troaction suppl mentaire dans le contr le de la s cr tion d'hormones thyro diennes. J Clin Endocrinol Metab 1980 ; 51:585 589. 385. Kramer MS, Kauschansky A, Genel M. Am norrh e secondaire de l'adolescent : association avec l'hypothyro die hypothalamique. J Pediatr 1979 ; 94:300 303. 386. Scanlon MF, Chan V, Heath M, et al. Contr le dopaminergique de la thyrotropine, de la sous-unit alpha, de la sous-unit b ta de la thyrotropine et de la prolactine dans l'euthyro die et l'hypothyro die : r ponses dissoci es au blocage des r cepteurs de la dopamine avec le m toclopramide chez les sujets hypothyro diens. J Clin Endocrinol Metab 1981 ; 53:360 365. 387. Thomas R, Reid RL. Maladie thyro dienne et dysfonctionnement reproductif : une revue. Obstet Gynecol 1987 ; 70:789 798. 388. del Pozo E, Wyss H, Tollis G, et al. Prolactine et fonction lut ale d ficiente. Obstet Gynecol 1979 ; 53:282 286. 389. Keye WR, Yuen BH, Knopf RF, et al. Am norrh e, hyperprolactin mie et hypertrophie hypophysaire secondaires une hypothyro die primaire. Traitement r ussi avec remplacement de la thyro de. Obstet Gynecol 1976 ; 48:697 702. 390. Bohnet HG, Fiedler K, Leidenberger FA. Hypothyro die subclinique et infertilit . Lancet 1981;2:1278. 391. Wurfel W. [Voies de r gulation de la thyro de et son effet sur la fonction lut ale humaine]. Gynakol Geburtshilfliche Rundsch 1992 ; 32:145 150. 392. Walsh JP, Shiels L, Lim EM, et al. Le traitement combin thyroxine/liothyronine n'am liore pas le bien- tre, la qualit de vie ou la fonction cognitive par rapport la thyroxine seule : un essai contr l randomis chez des patients atteints d'hypothyro die primaire. J Clin Endocrinol Metab 2003 ; 88:4543 4550. 393. Weetman AP. La maladie de Basedow sous un autre nom ? Thyro de 2000 ; 10:1071 1072. 394. Nayak B, Hodak SP. Hyperthyro die. Endocrinol Metab Clin North Am 2007 ; 36:617 656. 395. Stoffer SS, Hamburger JI. Traitement par inadvertance au 131I pour l'hyperthyro die au cours du premier trimestre de la grossesse. J Nucl Med 1976 ; 17:146 149. 396. Schlumberger M, De Vathaire F, Ceccarelli C, et al. L'exposition l'iode radioactif 131 pour la scintigraphie ou le traitement n'exclut pas la grossesse chez les patients atteints d'un cancer de la thyro de. J Nucl Med 1996 ; 37:606 612. 397. Vitti P, Rago T, Chiovato L, et al. Caract ristiques cliniques des patients atteints de la maladie de Basedow en r mission apr s un traitement m dicamenteux antithyro dien. Thyro de 1997 ; 7:369 375. 398. Michelangeli V, Poon C, Taft J, et al. La valeur pronostique de la mesure des anticorps du r cepteur de la thyrotropine dans les premiers stades du traitement de la maladie de Basedow avec des m dicaments antithyro diens. Thyro de 1998 ; 8:119 124. 399. Edan G, Massart C, Hody B, et al. Dur e optimale du traitement m dicamenteux antithyro dien d termin e par le dosage des anticorps stimulant la thyro de chez les patients atteints de la maladie de Basedow. BMJ 1989 ; 298:359 361. 400. Anonyme. Toxicit h patique li e au propylthiouracile : atelier public. Washington DC : Food and Drug Administration et American Thyroid Association, 2009. 401. Rivkees SA. 63 ans et 715 jours avant la mise en garde encadr e : d masquage du probl me du propylthiouracile. Int J Pediatr Endocrinol 2010 (sous presse). 402. Cooper DS, Rivkees SA. Mettre le propylthiouracile en perspective. J Clin Endocrinol Metab 2009 ; 94:1881 1882. 403. Casey BM, Leveno KJ. Maladie thyro dienne pendant la grossesse. Obstet Gynecol 2006 ; 108:1283 1292. 404. Milham S Jr. D fauts du cuir chevelu chez les nourrissons de m res trait es pour hyperthyro die avec du m thimazole ou du carbimazole pendant la grossesse. T ratologie 19
Gynécologie de Novak	85;32:321. 405. Mandel SJ, Cooper DS. L'utilisation de m dicaments antithyro diens pendant la grossesse et l'allaitement. J Clin Endocrinol Metab 2001 ; 86:2354 2359. 406. Karlsson FA, Axelsson O, Melhus H. Embryopathie s v re et exposition au m thimazole en d but de grossesse. J Clin, Endocrinol, Metab, 2002 ; 87:947 949. 407. Cooper DS. M dicaments antithyro diens. N Engl J Med 2005 ; 352:905 917. 408. Barbero P, Valdez R, Rodriguez H, et al. Atr sie choanale associ e l'hyperthyro die maternelle trait e par m thimazole : une tude cas-t moins. Am J Med Genet A 2008 ; 146A :2390 2395. 409. Van Dijke CP, Heydendael RJ, De Kleine MJ. M thimazole, carbimazole et malformations cutan es cong nitales. Ann Intern Med 1987 ; 106:60 61. 410. Mao X-M, Li H-Q, Li Q, et al. Pr vention de la rechute de la maladie de Basedow par un traitement par injection intrathyro dienne de dexam thasone. J Clin Endocrinol Metab 2009 ; 94:4984 4991. 411. Yoshimura M, Hershman JM. Action thyrotropique de la gonadotrophine chorionique humaine. Thyro de 1995 ; 5:425 434. 412. Padmanabhan LD, Mhaskar R, Mhaskar A, et al. Hyperthyro die trophoblastique. J Assoc Physicians India 2003 ; 51:1011 1013. 413. Alexander EK, Marqusee E, Lawrence J, et al. Moment et ampleur de l'augmentation des besoins en l vothyroxine pendant la grossesse chez les femmes atteintes d'hypothyro die. N Engl J Med 2004 ; 351:241 249. 414. Klein RZ, Sargent JD, Larsen PR, et al. Relation entre la gravit de l'hypothyro die maternelle et le d veloppement cognitif de la prog niture. J Med Screen 2001 ; 8:18 20. 415. Zakarija M, Garcia A, McKenzie JM. tudes sur plusieurs anticorps dirig s contre la membrane des cellules thyro diennes dans la maladie de Basedow. J Clin Invest 1985 ; 76:1885 1891. 416. Zakarija M, McKenzie JM. Anticorps stimulant la thyro de (TSAb) de la maladie de Basedow. Life Sci 1983 ; 32:31 44. 417. Tanaka T, Tamai H, Kuma K, et al. R ponse des gonadotrophines l'hormone de lib ration de l'hormone lut inisante chez les patientes hyperthyro diennes pr sentant des troubles menstruels. M tabolisme, 1981 ; 30:323 326. 418. Polak M, Le Gac I, Vuillard E, et al. Fonction thyro dienne f tale et n onatale en relation avec la maladie de Basedow maternelle. Meilleure pratique Res Clin Endocrinol Metab 2004 ; 18:289 302. 419. Iwatani Y, Amino N, Tamaki H, et al. Augmentation des lymphocytes granulaires p riph riques dans la thyro dite auto-immune post-partum. Endocrinol Jpn 1988 ; 35:447 453. 420. Vargas MT, Briones-Urbina R, Gladman D, et al. Les auto-anticorps microsomales antithyro diens et HLA-DR5 sont associ s un dysfonctionnement thyro dien post-partum : preuve d'une pathogen se auto-immune. J Clin Endocrinol Metab 1988 ; 67:327 333. 421. Amino N, Mori H, Iwatani Y, et al. Pr valence lev e de thyrotoxicose post-partum transitoire et d'hypothyro die. N Engl J Med 1982 ; 306:849 852. 422. Hayslip CC, Fein HG, O'Donnell VM, et al. La valeur du test d'anticorps antimicrosomiques s riques dans le d pistage d'un dysfonctionnement thyro dien post-partum symptomatique. Am J Obstet Gynecol 1988 ; 159:203 209. 423. Jansson R. Maladie thyro dienne post-partum. Mol Biol Med, 1986 ; 3:201 211. 424. Lucas A, Pizarro E, Granada ML, et al. Thyro dite post-partum : suivi long terme. Thyro de 2005 ; 15:1177 1181. 425. Lazarus JH, Ammari F, Oretti R, et al. Aspects cliniques de la thyro dite post-partum r currente. Br J Gen Pract, 1997 ; 47:305 308. 426. Walfish PG, Chan JY. Hyperthyro die post-partum. Clin Endocrinol Metab 1985 ; 14:417 447. 427. Stagnaro-Green A, Roman SH, Cobin RH, et al. D tection d'une grossesse risque au moyen de tests tr s sensibles pour les auto-anticorps thyro diens. JAMA 1990 ; 264:1422 1425. 428. Glinoer D, Soto MF, Bourdoux P, et al. Grossesse chez les patientes pr sentant des anomalies thyro diennes b nignes : r percussions maternelles et n onatales. J Clin Endocrinol Metab 1991 ; 73:421 427. 429. Maier DB, Parke A. Auto-immunit subclinique chez les avorteurs r currents. Fertil Steril 1989 ; 51:280 285. 430. Magaro M, Zoli A, Altomonte L, et al. L'association de la thyro dite silencieuse avec le lupus ryth mateux diss min actif. Clin Exp Rheumatol 1992 ; 10:67 70. 431. LaBarbera AR, Miller MM, Ober C, et al. tiologie auto-immune dans l'insuffisance ovarienne pr matur e. Am J Reprod Immunol Microbiol 1988 ; 16:115 122. 432. Guth S, Theune U, Aberle J, et al. Pr valence tr s lev e de nodules thyro diens d tect s par chographie haute fr quence (13 MHz). Eur J Clin Invest 2009 ; 39:699 706. 433. Biopsie par aspiration l'aiguille fine non diagnostique : un dilemme dans la prise en charge de la maladie nodulaire de la thyro de. Am Surg 1993 ; 59:415 419. 434. Nikiforova MN, Nikiforov YE. Diagnostics mol culaires et pr dicteurs du cancer de la thyro de. Thyro de 2009 ; 19:1351 1361. 435. Barbesino G, Tomer Y, Concepcion ES, et al. Analyse de liaison de g nes can
Gynécologie de Novak	didats dans les maladies thyro diennes auto-immunes. II. S lection de g nes li s au sexe et le chromosome X. Consortium international pour la g n tique des maladies thyro diennes auto-immunes. J Clin Endocrinol Metab 1998 ; 83:3290 3295. 436. Davenport, ML. Approche du patient atteint du syndrome de Turner. J Clin Endocrinol Metab 2010 ; 95:1487 1495. 437. Aaltonen J, Bjorses P, Sandkuijl L, et al. Locus autosomique l'origine d'une maladie auto-immune : maladie polyglandulaire auto-immune de type I attribu e au chromosome 21. Nat Genet, 1994 ; 8:83 87. Mira Aubuchon, Richard O. Burney, Danny J. Schust, Myl ne W.M. Yao La premi re rencontre du m decin avec le couple infertile est extr mement importante, car elle donne le ton pour l' valuation et le traitement ult rieurs. Des facteurs provenant de l'un ou des deux partenaires peuvent contribuer aux difficult s de conception ; Par cons quent, il est important d'envisager tous les diagnostics possibles avant de poursuivre un traitement invasif. Les principales causes d'infertilit comprennent le facteur masculin, la diminution de la r serve ovarienne, les troubles ovulatoires (facteur ovulatoire), les l sions tubaires, le blocage ou les adh rences paratubaires (y compris l'endom triose avec signe d'adh rences tubaires ou p riton ales), les facteurs ut rins, les affections syst miques (y compris les infections ou les maladies chroniques telles que les maladies auto-immunes ou l'insuffisance r nale chronique), les facteurs cervicaux et immunologiques et les facteurs inexpliqu s (y compris l'endom triose sans signe de tubaire ou p riton ale adh rences). Les investigations de base qui doivent tre effectu es avant de commencer tout traitement de l'infertilit sont l'analyse du sperme, la confirmation de l'ovulation et la documentation de la perm abilit des trompes. Le facteur masculin est la seule cause d'infertilit chez 20% des couples infertiles et peut tre un facteur contributif dans jusqu' 40% des cas. Le traitement des causes endocriniennes ou infectieuses r versibles de l'hypofertilit , telles que les maladies sexuellement transmissibles et les troubles thyro diens, a tendance tre efficace. L'ins mination intra-ut rine (IIU) est la technique d'ins mination la mieux tudi e et la plus pratiqu e. L'injection intracytoplasmique de spermatozo des (ICSI) a permis aux couples atteints d'infertilit masculine d'obtenir des r sultats de grossesse comparables ceux des couples atteints d'infertilit non masculine en utilisant un traitement conventionnel de f condation in vitro (FIV). Une association entre l' ge de la femme et la fertilit r duite est bien document e. Le d clin de la f condabilit commence au d but des ann es 30 et s'acc l re la fin des ann es 30 et au d but des ann es 40. Les troubles de l'ovulation repr sentent environ 20 40 % de tous les cas d'infertilit f minine. Ces troubles sont g n ralement parmi les causes d'infertilit les plus facilement diagnostiqu es et les plus traitables. La cause la plus fr quente d'oligo-ovulation et d'anovulation, tant dans la population g n rale que chez les femmes pr sentant une infertilit , est le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Les facteurs tubaires et p riton aux repr sentent 30 40 % des cas d'infertilit f minine. On estime que le facteur cervical est une cause d'infertilit chez pas plus de 5% des couples infertiles. Les pathologies ut rines constituent le facteur tiologique de l'infertilit chez 15 % des couples cherchant un traitement et sont diagnostiqu es chez 50 % des patientes infertiles. Il n'a pas t d montr que les l iomyomes sont une cause directe d'infertilit . Toutes les m thodes de PMA, par d finition, impliquent des interventions pour pr lever des ovocytes. Ces techniques comprennent la FIV, l'ICSI, le transfert intrafallope de gam tes (GIFT), le transfert intrafallope de zygote (ZIFT), les transferts d'embryons cryoconserv s et l'utilisation d'ovocytes de donneuses. En raison de l'am lioration des taux de r ussite associ s au transfert d'embryons par FIV, les performances de GIFT et ZIFT ont diminu . Les grossesses multiples, en particulier les grossesses multiples d'ordre sup rieur, sont une complication grave du traitement de l'infertilit et ont d' normes implications et complications m dicales, psychologiques, sociales et financi res. Heureusement, des tudes r centes n'ont pas montr un risque accru de cancer du sein, de l'ut rus ou de l'ovaire secondaire aux m dicaments utilis s pour la superovulation dans le traitement de l'infertilit . Des informations sur la Society for Assisted Reproductive Technology (SART) et les cliniques de PMA enregistr es sont disponibles sur Internet. L'infertilit est d finie comme 1 an de rapports sexuels non prot g s sans grossesse (1). Cette condition peut tre class e en deux cat gories : l'infertilit primaire, dans laquelle aucune grossesse ant rieure n'a eu lieu, et l'infertilit secondaire, dans laquelle u
Gynécologie de Novak	ne grossesse ant rieure, bien qu'elle ne soit pas n cessairement une naissance vivante, s'est produite. Environ 90 % des couples devraient concevoir dans les 12 mois suivant un rapport sexuel non prot g (2). L'hypofertilit fait r f rence aux couples qui con oivent apr s 12 mois de tentative de f condation (2). La f condabilit fait r f rence la probabilit de grossesse par cycle, qui est consid r e comme tant de 20 % chez les couples fertiles (1). La f condit fait r f rence la probabilit d'obtenir une naissance vivante en un seul cycle et, par d finition, a une valeur inf rieure la f condabilit . Il a t propos d'inclure les couples de 36 mois ou plus sans conception ou l'incapacit physique ou la difficult avoir un enfant ; Cependant, il n'existe actuellement aucun consensus clair sur l'un ou l'autre de ces termes (3-5). Vingt-et-un pour cent des couples aux tats-Unis devraient souffrir d'infertilit au cours de leur vie, avec une pr valence actuelle de 7,4% (6). En 2002, plus de 7 millions de femmes am ricaines g es de 22 44 ans ont d clar avoir utilis des services d'infertilit au cours de leur vie (7). Une fois diagnostiqu s, 13% des couples ne poursuivront pas de traitement (8). Le diagnostic d'alt ration de la f condit a augment , atteignant 15 % en 2002, ce qui r sulte en grande partie de la tendance retarder la f condit dans les pays d velopp s (3). Dans le monde, le facteur masculin repr sente 51,2% et l'obstruction tubaire 25% 35% de l'infertilit et de l'hypofertilit (conception apr s une tentative pendant 1 an) (9,10). En Europe, la dysfonction ovulatoire repr sente 21 % 32 %, le facteur masculin 19 % 57 %, le facteur tubaire 14 % 26 %, l'inexpliqu e 8 % 30 %, l'endom triose 4 % 6 % et les facteurs masculins et f minins combin s 34,4 % de l'infertilit (11-13). Les risques d'infertilit augmentent avec l' ge de la femme et en g n ral chez les patients qui n'ont pas obtenu de dipl me universitaire (14). Le co t lev du traitement de l'infertilit est un obstacle pour de nombreuses personnes aux tats-Unis, o l'assurance ne couvre g n ralement pas ces services (15). La langue et d'autres barri res culturelles entravent l'acc s de nombreux groupes minoritaires (15,16). Les femmes les plus susceptibles d'obtenir un traitement sp cialis sont g es de 30 ans ou plus, blanches, mari es et de statut socio- conomique relativement lev (7). La premi re rencontre du m decin avec le couple infertile est d'une importance primordiale, car elle donne le ton pour l' valuation et le traitement ult rieurs. Id alement, les deux partenaires devraient tre pr sents lors de cette premi re visite. On ne saurait trop insister sur le fait que l'infertilit est un probl me de couple. La pr sence des deux partenaires, d s l' valuation initiale, les implique conjointement dans le processus th rapeutique. Cette participation partag e essentielle d montre que le m decin est r ceptif aux besoins du partenaire ainsi qu' ceux du patient et offre au partenaire l'occasion de poser des questions et d'exprimer ses pr occupations. Le m decin doit obtenir une anamn se m dicale, chirurgicale et gyn cologique compl te de la femme. Plus pr cis ment, les informations concernant la r gularit du cycle menstruel, les douleurs pelviennes et les issues de grossesses ant rieures sont importantes. Les facteurs de risque d'infertilit , tels que des ant c dents de maladie inflammatoire pelvienne (MIP) ou de chirurgie pelvienne, doivent tre examin s. Des ant c dents d'exposition intra-ut rine au di thylstilbestrol (DES) sont significatif. De plus, un examen des syst mes pertinents pour la fonction hypophysaire, surr nale et thyro dienne est utile. Les questions concernant la galactorrh e, l'hirsutisme et les changements de poids sont particuli rement pertinentes. Une anamn se dirig e, y compris des anomalies du d veloppement telles que des testicules non descendus, une chirurgie g nitale ant rieure, des infections (y compris l'orchite des oreillons), un traumatisme g nital ant rieur et des m dicaments doivent tre obtenus aupr s du partenaire masculin. Il est important d'avoir des ant c dents d'expositions professionnelles susceptibles d'affecter la fonction reproductive de l'un ou l'autre des partenaires, ainsi que des informations sur la fr quence co tale, la dyspareunie et la dysfonction sexuelle. Enfin, des informations doivent tre obtenues sur les ant c dents familiaux d'infertilit , d'insuffisance ovarienne pr matur e, de malformations cong nitales ou d veloppementales, de retard mental et d'affections h r ditaires pertinentes pour la planification pr conceptionnelle, telles que la fibrose kystique, les thalass mies et la maladie de Tay Sachs. L'entretien initial donne au m decin l'occasion d' valuer l'impact motionnel de l'infertilit sur le couple. C'est le moment pour le m decin de mettre l'accent sur le soutien motionnel disponible pour le couple alors qu'il proc de l' valuation dia
Gynécologie de Novak	gnostique et aux traitements sugg r s. Dans certains cas, il peut tre b n fique de consulter un travailleur social ou un psychologue qualifi . L'examen physique de la femme doit tre approfondi, avec une attention particuli re port e la taille, au poids, l'habitus corporel, la distribution des cheveux, la glande thyro de et l'examen pelvien. L'orientation du partenaire masculin vers un urologue pour un examen est souvent b n fique si des informations historiques ou une valuation ult rieure sugg rent une anomalie. Cette premi re rencontre est un excellent moment pour d crire les causes g n rales de l'infertilit et pour discuter des plans de diagnostic et de traitement ult rieurs (Figs. 32.1 32.3). Les investigations de base qui devraient id alement tre effectu es avant de commencer tout traitement de l'infertilit sont l'analyse du sperme, la confirmation de l'ovulation et la documentation de la perm abilit des trompes. D'autres valuations non li es l'infertilit devraient inclure des tests d'immunit contre la rub ole (17). Si un patient atteint d'une maladie syst mique grave, telle qu'une insuffisance r nale, une insuffisance h patique ou un cancer, souhaite concevoir, une valuation et des conseils pr conceptionnels minutieux sont conseill s car les risques du traitement de fertilit et de la grossesse peuvent tre importants. Causes de l'infertilit Les principales causes d'infertilit comprennent : 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Infertilit d'un an ou plus valuation initiale, anamn se, examen physique Menstruations irr guli res Pas d'ovulation par les tests HSG Blocage trompeaire unilat ral ou bilat ral valuation normale Ant c dents Examen physique Tests d'ovulation HSG HSG ou hyst roscopie Anomalie structurelle de la cavit endom triale Analyse de sperme anormale Infertilit inexpliqu e endom triose Conseil et soutien psychosocial En cas de pr sence de plusieurs facteurs, examiner et prendre en charge simultan ment Figure 32.1 Algorithme de diagnostic et de traitement : l'infertilit . HSG, hyst rosalpingographie. (D'apr s Yao M. Prise en charge clinique de l'infertilit . Washington, DC : Le Conseil consultatif : 2000, avec autorisation.) Des facteurs provenant de l'un ou des deux partenaires peuvent contribuer aux difficult s de conception ; Par cons quent, il est important d'envisager tous les diagnostics possibles avant de poursuivre des traitements invasifs. La pr valence relative des diff rentes causes d'infertilit varie consid rablement d'une population de patients l'autre (tableau 32.1). Dans de nombreux cas, aucune cause sp cifique n'est d tect e malgr une valuation approfondie, et l'infertilit du couple est class e comme inexpliqu e. Tr s peu de couples souffrent d'infertilit absolue, qui peut r sulter d'une perte irr versible cong nitale ou acquise de gam tes fonctionnels chez l'un ou l'autre des partenaires ou de l'absence de structures reproductrices chez l'un ou l'autre des partenaires. Dans ces cas sp cifiques, les couples doivent tre conseill s sur leurs options d'adoption, d'utilisation de gam tes de donneur ou de maternit de substitution. Imagerie c r brale (l'IRM est l' talon-or) pour exclure le microad nome hypophysaire Le macroad nome hypophysaire Autre masse c r brale anormale Hypothyro die Exclure les causes secondaires Traiter l'affection Compl ter avec des hormones thyro diennes si n cessaire L'ovulation spontan e se produira lorsque la fonction thyro dienne se normalisera Traiter l'affection sous-jacente Lorsque la prolactine se normalise, l'ovulation spontan e devrait se produire Anovulation Normale ou lev e jour 3 FSH et LH Troubles ovariens (voir Figure 30.3) Faible LH, FSH, TSH, GH, ACTH Taux s riques lev s de prolactine TSH ou T4 anormaux Troubles hypothalmiques Maladie thyro dienne Hyperprolactin mie Panhypopituitarisme valuer et traiter l' tat R p ter le test pour exclure un faux positif Augmentation de la prolactine Si un microad nome hypophysaire est diagnostiqu Bromocriptine ou cabergoline pour normaliser le taux de prolactine L'ovulation spontan e doit se produire lorsque la prolactine est normale Anorexie valuation m dicale et psychiatrique Traiter l' tat Viser augmenter l'IMC pour permettre l'ovulation spontan e Si triade d'athl te f minine, valuer la densit osseuse, r gime alimentaire, calorique en prise Hypogonadisme hypogonadotrope Imagerie c r brale cong nitale ou acquise Hyperthyro die valuer la cause Traiter l' tat Induction de l'ovulation Pulsalite GnRH-agoniste Induire la lib ration de FSH et de LH Induction de l'ovulation FSH Ins mination intra-ut rine FSH Rapports sexuels programm s S'il n'y a pas d'ovulation spontan e, exclure les dommages irr versibles l'hypophyse Figure 32.2 Algorithme de diagnostic et de traitement : anovulation. FSH, hormone folliculo-stimulante ; LH, hormone lut inisante ; E2, stradiol ; TSH, hormone stimulant la thyro de ; T4, thyroxine ; GH, hormone de croissance ; ACTH, hormone
Gynécologie de Novak	adr nocorticotrope ; IMC, indice de masse corporelle ; IRM, imagerie par r sonance magn tique ; GnRH, hormone de lib ration des gonadotrophines. (D'apr s Yao M. Prise en charge clinique de l'infertilit . Washington, DC : Le Conseil consultatif : 2000, avec autorisation.) Associ une augmentation de l' ge, une diminution de la qualit des ovules Pr dit une diminution des chances de succ s du traitement Associ un risque accru d'aneupliodie et de fausse couche Troubles ovariens Menstruations peu fr quentes Bouff es de chaleur Signes de diminution de l' strog ne lev e FSH, LH (plage postm nopausique) lev e jour 3 FSH CCCT Anormale ge avanc Insuffisance ovarienne pr matur e Diminution de la r serve ovarienne valuer et traiter les probl mes m dicaux secondaires ou associ s L'insuffisance ovarienne pr matur e est g n ralement irr versible, mais une ovulation spontan e et sporadique et une grossesse ont t signal es PMA Ovule de donneuse f condation in vitro transfert d'embryon Discuter de l'adoption Peut avoir de brefs essais de superovulation-ins mination intra-ut rine ou de f condation in vitro Figure 32.3 Algorithme de diagnostic et de traitement : troubles ovariens. FSH, hormone folliculo-stimulante ; LH, hormone lut inisante ; CCCT, test de provocation au citrate de clomif ne, TAR, technologie de procr ation assist e. (D'apr s Yao M. Prise en charge clinique de l'infertilit . Washington, DC : Le Conseil consultatif : 2000, avec autorisation.) dans la section suivante. Les femmes qui fument ont besoin de deux fois plus de cycles de FIV pour concevoir en tant que non-fumeuses, mais l'effet de l'alcool sur la fertilit est moins clair (18). Tableau 32.1 Causes de l'infertilit Pr valence relative des tiologies de l'infertilit (%) L'appareil reproducteur masculin se compose des testicules, de l' pididyme, du canal d f rent, de la prostate, des v sicules s minales, du canal jaculateur, des glandes bulbo-ur trales et de l'ur tre. Les cellules gonadotrophinsensibles dans les testicules comprennent les cellules de Leydig (le site de la synth se des androg nes) et les cellules de Sertoli, qui tapissent les tubes s minif res (le site de la spermatogen se). L'hypophyse s cr te de l'hormone lut inisante (LH), qui stimule la synth se et la s cr tion de testost rone par les cellules de Leydig, et de l'hormone folliculo-stimulante (FSH), qui agit avec la testost rone sur les cellules de Sertoli pour stimuler la spermatogen se (26). Chez l'homme, une nouvelle cohorte de spermatogonies entre dans le processus de maturation tous les 16 jours, et le d veloppement des cellules souches de spermatogonies aux spermatozo des matures prend environ 75 jours (27). Les spermatogonies subissent une division mitotique pour donner naissance aux spermatocytes. Ces spermatocytes diplo des subissent ensuite une m iose pour produire des spermatides haplo des, qui contiennent 23 chromosomes (au lieu de 46) (26). La maturation des spermatides est appel e spermiogen se et implique la condensation du noyau, la formation du flagelle et la formation de l'acrosome (une structure d riv e du complexe de Golgi recouvrant l'extr mit ou la t te du noyau du spermatozo de) (28). Les spermatozo des qui en r sultent sont lib r s dans la lumi re du tube s minif re et entrent ensuite dans l' pididyme, o ils continuent m rir et deviennent progressivement plus mobiles au cours des 2 6 jours n cessaires pour traverser cette structure tortueuse et atteindre le canal d f rent (29). Transport des spermatozo des Pendant l' jaculation, les spermatozo des matures sont lib r s du canal d f rent avec le liquide de la prostate, des v sicules s minales et des glandes bulbo-ur trales. Le sperme lib r est un m lange g latineux de spermatozo des et de plasma s minal ; Cependant, celui-ci s'amincit 20 30 minutes apr s l' jaculation. Ce processus, appel liqu faction, est le r sultat direct d'enzymes prot olytiques dans le liquide prostatique (30). Apr s l' jaculation, les spermatozo des lib r s doivent subir une capacitation pour devenir aptes f conder l'ovocyte. La capacitation se produit dans la glaire cervicale et implique l' limination des m diateurs inhibiteurs tels que le cholest rol de la surface du sperme, la phosphorylation de la tyrosine et l'afflux d'ions calcium, qui permettent tous aux spermatozo des de reconna tre des signaux de f condation suppl mentaires lors du voyage dans l'appareil reproducteur f minin. Lorsque les spermatozo des atteignent l'isthme tubaire, ils sont lentement lib r s dans l'ampoule, ce qui r duit encore le nombre de spermatozo des qui atteignent l'ovocyte (31). Le transport des spermatozo des du fornix vaginal post rieur aux trompes de Fallope se produit en 2 minutes pendant la phase folliculaire du cycle menstruel (32). F condation Lorsque les spermatozo des capacit s s'approchent et traversent les cellules cumulus entourant l'ovocyte, les enzymes hydrolytiques sont lib r es de l'acrosome par exocytose dan
Gynécologie de Novak	s un processus appel r action acrosomique. La capacitation et la r action acrosomique peuvent tre induites in vitro (28,31). la suite de la r action acrosomique, les spermatozo des se lient la zone pellucide (l'enveloppe extracellulaire entourant l'ovocyte) et la p n trent. Cela permet aux spermatozo des de fusionner avec la membrane plasmique de l'ovocyte, un v nement qui favorise les changements dans l'ovocyte et emp che l'entr e par d'autres spermatozo des (31). Lorsque le premier spermatozo de p n tre dans la zone pellucide, des granules corticaux sont lib r s (la r action corticale) de l'ovocyte dans l'espace p rivitellin. Cela emp che la zone pellucide de l'ovocyte de lier de nouveaux spermatozo des et inhibe la p n tration des spermatozo des pr c demment li s, r duisant ainsi la possibilit de polyspermie (33). Tableau 32.2 M dicaments pouvant nuire la fertilit masculine Dysfonction rectile -bloquants, diur tiques thiazidiques, m toclopramide Drogues d'abus St ro des anabolisants, cannabis, h ro ne, coca ne De Hirsh A. Infertilit masculine. BMJ 2003 ; 327:669-672, avec permission. Une diminution de la concentration et de la motilit des spermatozo des a t observ e dans les r gions des tats-Unis o l'agriculture et l'utilisation de pesticides sont nombreuses, mais les expositions professionnelles n'ont pas t associ es l'infertilit (24,34). Une consommation plus lev e d'aliments contenant du soja est associ e des concentrations de spermatozo des plus faibles (35). L'alcoolisme affecte n gativement tous les param tres de l'analyse du sperme, et le tabac fum ou m ch est associ une diminution de la densit et de la motilit (36-39). La marijuana inhibe la motilit et la r action acrosomique in vitro, et la coca ne inhibe la motilit des spermatozo des et est associ e l'infertilit masculine (40-42). Certains m dicaments peuvent r duire le nombre ou la fonction des spermatozo des ou provoquer un dysfonctionnement jaculatoire (tableau 32.2). Les lubrifiants vaginaux tels que Astroglide, KY Jelly, la salive et l'huile d'olive inhibent la motilit des spermatozo des in vitro, tandis qu'aucun effet ind sirable n'est observ avec l'hydroxy thylcellulose (pr -graine), l'huile min rale ou l'huile de canola (32). L'analyse de base du sperme mesure le volume du sperme, la concentration des spermatozo des, la motilit des spermatozo des et la morphologie des spermatozo des (30). R cemment r vis es, les valeurs normales sugg r es par l'Organisation mondiale de la Sant (OMS) en 2010 sont num r es avec les lignes directrices publi es pr c demment dans le tableau 32.3 (30,43). Les deux crit res ont t labor s partir d'hommes fertiles dont les param tres de sperme se situaient dans le cinqui me centile inf rieur du groupe tudi , mais les valeurs sup rieures aux plages de r f rence ne garantissent pas la fertilit masculine. De plus, comme les hommes infertiles n'ont pas t utilis s pour laborer les crit res, les valeurs inf rieures aux seuils n'indiquent pas n cessairement l'infertilit (30). Cependant, les carts significatifs par rapport aux limites de r f rence sont g n ralement class s comme infertilit masculine (44). Compte tenu des diff rences r gionales en mati re de qualit du sperme et entre les laboratoires, les laboratoires sont encourag s d velopper leurs propres plages de r f rence. En r gle g n rale, le sperme est valu manuellement, mais l'analyse des spermatozo des assist e par ordinateur (CASA) peut tre utilis e. Les limites de CASA comprennent un manque de normalisation entre les instruments, une incapacit diff rencier les spermatozo des intacts des spermatozo des non intacts, un biais possible d aux artefacts pendant la pr paration et une raret d' tudes sur les r sultats de la fertilit dans de grandes populations (30). Une abstinence d'un minimum de 2 un maximum de 7 jours est g n ralement recommand e avant l'analyse du sperme, mais la dur e optimale est inconnue (30). L' pididyme stocke l' quivalent de trois jaculations (29). En cas d'abstinence prolong e, les spermatozo des d bordent dans l'ur tre et sont vacu s dans l'urine (30). Une tude portant sur des hommes fr quentant une clinique d'infertilit a r v l que le nombre total de spermatozo des mobiles et la morphologie normale diminuaient apr s 10 jours d'abstinence chez les hommes normozoospermiques, mais apr s 5 jours d'abstinence chez les hommes oligozoospermiques (45). Il existe des rapports contradictoires concernant l'impact d'une abstinence plus courte de 1 ou 2 jours sur les param tres du sperme (45,46), mais une tude a sugg r que les taux de r ussite de l'ins mination intra-ut rine pourraient tre am lior s en raccourcissant les temps d'abstinence avant le pr l vement de l' chantillon (46). L' chantillon doit tre obtenu par masturbation et recueilli dans un r cipient propre maintenu temp rature ambiante (30). Le patient doit signaler toute perte de l' chantillon, en pa
Gynécologie de Novak	rticulier la premi re partie de l' jaculat, qui contient la plus forte concentration de spermatozo des. Le pr l vement peut tre effectu soit domicile, soit dans une pi ce priv e proximit du laboratoire. L' chantillon doit tre apport au laboratoire dans les 30 minutes 1 heure suivant le pr l vement afin d' viter la d shydratation et la d gradation. Si la masturbation dans un r cipient n'est pas possible, des pr servatifs sp cialement con us pour l'analyse du sperme doivent tre utilis s plut t que des pr servatifs en latex, qui sont toxiques pour les spermatozo des. Les rapports sexuels pour pr lever l' chantillon sont d courag s en raison du risque de contamination. M me lorsque l' chantillon est obtenu dans des circonstances optimales, l'interpr tation des r sultats de l'analyse du sperme est compliqu e par la variabilit au sein d'un m me individu et d'un m me individu. Tableau 32.3 Terminologie de l'analyse du sperme et valeurs normales Oligozoospermie R duction du nombre de spermatozo des L g re mod r e : 5 20 millions/ml S v re : <5 millions/ml T ratozoospermie Augmentation des formes anormales de spermatozo des N crozoospermie Tous les spermatozo des sont non viables ou non mobiles Analyse normale du sperme : Organisation mondiale de la sant Volume 2 ml 1,5 ml Immunobille ou antiglobuline mixte <10 % enrob e d'anticorps <test de r action 50 % Terminologie de Hirsh A. Infertilit masculine. BMJ 2003 ; 327:669-672, avec permission. Grandes diff rences dans les param tres normaux du sperme. Les param tres du sperme peuvent varier consid rablement d'un homme l'autre et entre les hommes dont la fertilit est prouv e. Dans de nombreuses circonstances, plusieurs chantillons sont n cessaires pour v rifier une anomalie (30). Volume et pH des spermatozo des La limite inf rieure du volume normal de sperme est de 1,5 mL ou plus et le pH doit tre de 7,2 ou plus. Ces param tres sont principalement affect s par l' quilibre entre les s cr tions acides de la prostate et le liquide alcalin des v sicules s minales. Un faible volume avec un pH inf rieur 7 sugg re une obstruction des canaux jaculateurs ou l'absence de canaux d f rents. Des difficult s de collecte, une jaculation r trograde ou une carence en androg nes peuvent contribuer un faible volume. Des volumes lev s sup rieurs 5 ml sugg rent une inflammation des glandes accessoires (30). La concentration ou la densit des spermatozo des est d finie comme le nombre de spermatozo des par millilitre dans l' jaculat total. La limite inf rieure normale est de 15 millions/ml ou plus, r cemment r vis e de 20 millions/ml ou plus (30,43). Seuls les spermatozo des intacts sont compt s pour d terminer la concentration de spermatozo des. Quinze pour cent 20% des hommes infertiles sont azoospermiques (pas de spermatozo des) et 10% ont une densit inf rieure 1 million / ml (30,47). Motilit et viabilit des spermatozo des La motilit des spermatozo des est le pourcentage de spermatozo des progressivement mobiles dans l' jaculat. La limite inf rieure normale est de 32 % ou plus, r cemment r vis e de 50 % ou plus (30,43). La viabilit doit tre d'au moins 58 %. La motilit progressive fait r f rence au mouvement lin aire ou dans un grand cercle, quelle que soit la vitesse. La motilit non progressive d crit les spermatozo des qui ne pr sentent que de petits mouvements ou contractions ou absence de mouvement du tout (immobilit ). Les valuations de la vitesse de progression, qu'elle soit rapide ou lente, ont t retir es des lignes directrices r vis es en raison de la difficult de mesurer de mani re impartiale ce param tre. Une r duction de la motilit des spermatozo des est appel e asth nozoospermie. Les leucocytes peuvent alt rer la motilit des spermatozo des par le stress oxydatif. Lorsqu'un grand nombre de spermatozo des immobiles sont pr sents ou lorsque la motilit progressive est inf rieure 40%, Des tudes de diagnostic diff rentiel de la viabilit du facteur masculin doivent tre effectu es. Les spermatozo des immobiles viables peuvent pr senter des anomalies flagellaires, tandis que la pr sence de spermatozo des immobiles non viables (n crozoospermie) sugg re une pathologie pididymaire. Les spermatozo des viables ont des membranes plasmiques intactes, qui ne se tachent pas (exclusion de colorant) mais gonflent dans les solutions hypoosmotiques (test de gonflement hypoosmotique) (30). La morphologie fait r f rence aux malformations anatomiques des spermatozo des. La limite inf rieure pour une morphologie normale est de 4 % ou plus selon des crit res stricts, un changement par rapport aux directives pr c dentes utilisant une valuation plus cl mente et un seuil de 30 % ou plus (30,43). L' valuation de la morphologie des spermatozo des consiste fixer et colorer une partie de l' chantillon. Les crit res stricts de Tygerberg ont t introduits par Kruger et al. en 1986 pour valuer la morphologie des spermatozo des (30,
Gynécologie de Novak	48,49). l'aide de ce syst me, l'ensemble du spermatozo de, y compris la t te, la pi ce m diane et la queue, est valu , et m me les anomalies b nignes dans les formes de la t te sont class es comme anormales. La plupart des spermatozo des d'hommes normaux pr sentent des anomalies mineures lorsqu'ils sont soumis aux normes de Tygerberg. Une anomalie de la morphologie des spermatozo des est connue sous le nom de t ratozoospermie, et ces spermatozo des ont un faible potentiel de f condation et peuvent avoir un ADN anormal. L'inconv nient de toute valuation morphologique est que la reproductibilit peut tre entrav e par la nature subjective de l' valuation (30). Cellules non spermatozo des Il s'agit notamment de cellules pith liales, de cellules rondes et de t tes ou de queues de spermatozo des isol es. Les cellules rondes comprennent les cellules germinales immatures et les leucocytes. L' l vation immature des cellules germinales sugg re des l sions testiculaires, tandis que les leucocytes (principalement les neutrophiles) sont associ s l'inflammation. Les leucocytes se distinguent par une coloration positive la peroxydase, et les concentrations normales de leucocytes doivent tre inf rieures 1 million/mL. Cependant, la signification pronostique des leucocytes dans le sperme est controvers e (30,50). Lorsqu'une colonisation bact rienne est d tect e, les agents pathog nes les plus courants sont Chlamydia trachomatis (41,4 %), Ureaplasma urealyticum (15,5 %) et Mycoplasma hominis (10,3 %) (51). Les anticorps anti-spermatozo des, en particulier ceux qui se trouvent la surface des spermatozo des, sont associ s une diminution des taux de grossesse. Le test peut tre indiqu avec des ant c dents d'obstruction canalaire, d'infection g nitale ant rieure, de traumatisme testiculaire et d'inversion de vasectomie ant rieure. Il peut tre utile en cas d'oligozoospermie dans le cadre de niveaux hormonaux normaux, d'asth nospermie avec une concentration normale de spermatozo des, d'agglutination de spermatozo des ou d'infertilit inexpliqu e. Le test d'anticorps anti-spermatozo des n'est pas n cessaire si les spermatozo des doivent tre utilis s pour l'injection intracytoplasmique de spermatozo des (ICSI) (44,47). l'aide du test d'immunobilles, les spermatozo des lav s sont expos s et valu s pour leur liaison aux billes marqu es. Dans la r action d'agglutination mixte, les globules rouges humains sensibilis s avec l'immunoglobuline G humaine (IgG) sont m lang s au sperme du partenaire. Les spermatozo des enrob s d'anticorps forment des agglutinats mixtes avec les globules rouges (30). Bien que l'analyse standard du sperme et les tests associ s fournissent une image assez raisonnable de la qualit du sperme, ils fournissent peu d'informations sur la fonction des spermatozo des. Ces tests sp cialis s peuvent tre effectu s pour valuer l'int grit de l'ADN, le potentiel de f condation (test d'ovocytes de hamster sans zone) et l'effet de la glaire cervicale sur la viabilit et la fonction des spermatozo des (test post-co tal) (44,52). En g n ral, ces tests ne sont actuellement pas consid r s comme faisant partie de l' valuation standard car leur valeur pronostique et leur impact sur la prise en charge sont limit s par une faible sp cificit , une faible reproductibilit ou des controverses concernant l'interpr tation des r sultats (44,47,52). Si des anomalies dans le sperme sont d tect es, une valuation plus approfondie du partenaire masculin par un urologue est indiqu e pour diagnostiquer le d faut. Le tableau 32.4 num re les diagnostics diff rentiels de l'infertilit masculine (53). Plusieurs groupes ont tent d' valuer la distribution des diagnostics d'infertilit masculine ; deux de ces distributions sont pr sent es dans le tableau 32.5 (54,55). Le premier est le r sultat d'une tude de l'OMS portant sur 7 057 hommes avec des diagnostics complets bas s sur l'enqu te standard de l'OMS sur le couple infertile (54). Les chiffres comprennent des donn es provenant de cas dans lesquels le partenaire masculin tait normal et o la cause pr sum e de l'infertilit du couple tait un facteur f minin. La deuxi me distribution est le r sultat d'une tude portant sur 425 patients masculins hypofertiles (54). Bien que les deux tudes repr sentent des populations diff rentes (l'une provient d'une tude sur des couples, l'autre d'un cabinet urologique) et diff rent dans leur distribution des diagnostics d'infertilit masculine, le facteur masculin idiopathique et la varicoc le pr dominent. D'autres causes anatomiques et endocriniennes sont moins fr quentes. Les couples de femmes de m me sexe ou les femmes c libataires sans partenaire masculin qui souhaitent une grossesse peuvent tre consid r s comme faisant partie de cette cat gorie. Tableau 32.4 Facteurs tiologiques de l'infertilit masculine De De Kretser DM. Infertilit masculine. Lancet 1997 ; 349:787-790, avec permission. des maladies autosomiques dominant
Gynécologie de Novak	es telles que l'achondroplasie et les affections craniosynostotiques et des taux quelque peu plus lev s de trisomie 21 (56). Chez la souris, la prog niture des p res plus g s a une survie r duite (57). L'augmentation de l' ge paternel est associ e des pertes de grossesse r currentes (58). Traitement du facteur masculin non d l'azoospermie Le traitement m dical des causes infectieuses ou endocriniennes r versibles de l'hypofertilit masculine, telles que les maladies sexuellement transmissibles et les troubles thyro diens, a tendance tre efficace. Bien que des injections de FSH exog ne aient t signal es pour am liorer les taux de grossesse, le b n fice est moins clair pour le citrate de clomif ne, un antagoniste des strog nes au niveau de l'hypothalamus et de l'hypophyse qui favorise la lib ration de gonadotrophines. La testost rone exog ne n'est pas recommand e dans le traitement de l'hypofertilit masculine en raison de l'inhibition n gative de la r troaction hypophysaire qui entra ne une diminution de la spermatogen se, mais la combinaison de testost rone et d'un anti- strog ne peut tre b n fique. Des compl ments alimentaires antioxydants ont t valu s (59). Le glutathion, la carnitine et la vitamine E ne semblent pas affecter les param tres du sperme, mais l'administration de zinc et d'acide folique a t associ e une am lioration de la concentration et de la morphologie des spermatozo des (60). Le diagnostic et le traitement de l'azoospermie (pas de spermatozo des sur l'analyse du sperme) seront discut s s par ment des autres formes d'infertilit masculine. Tableau 32.5 Fr quence de certaines tiologies dans l'infertilit masculine Aucune cause d montrable 48,5 Varicoc le 37,4 Sperme anormal idiopathique 26,4 Idiopathique 25,4 Varicoc le 12.3 Insuffisance testiculaire 9.4 Facteurs infectieux 6.6 Obstruction 6.1 Facteurs immunologiques 3.1 Cryptorchidie 6.1 Autres facteurs acquis 2.6 Faible volume de sperme 4.7 Facteurs cong nitaux 2.1 Agglutination du sperme 3.1 Facteurs sexuels 1.7 Viscosit du sperme 1.9 Troubles endocriniens 0,6 Autres 5,9 TOTAL 103.9a 100 aPlus de 100% en raison de multiples facteurs. Du groupe d'atelier ESHRE CAPRI. St rilit masculine et hypofertilit : lignes directrices pour la prise en charge. Hum Reprod 1994 ; 9:1260 1264, et Burkman LJ, Cobbington CC, Franken DR, et al. Le test de l'h mizona (HZA) : d veloppement d'un test diagnostique pour la liaison des spermatozo des humains l'h mizona pellucide humain afin de pr dire le potentiel de f condation. Fertil Steril 1988 ; 49:688-697, avec permission. Une varicoc le est une dilatation anormale des veines l'int rieur du cordon spermatique. Les varicoc les sont pr sentes chez 15% des hommes normaux et 40% des hommes cherchant un traitement contre l'infertilit , mais les param tres du sperme sont plus bas chez les hommes infertiles atteints de varicoc les (61,62). Les effets physiopathologiques d'une varicoc le semblent tre m di s par une augmentation associ e de la temp rature testiculaire, un reflux de m tabolites toxiques des veines surr nales ou r nales gauches ou des esp ces r actives de l'oxyg ne (61,63). Bien que le traitement soit associ une am lioration des param tres du sperme dans certaines tudes, il n'est pas clair si la r paration des varicoc les am liore d finitivement la fertilit (61,64,65). Le traitement est g n ralement envisag si la varicoc le est palpable et que l'analyse de sperme est anormale, mais n'est pas indiqu si la FIV serait n cessaire pour traiter la partenaire f minine et si l'analyse de sperme existante serait acceptable pour l'ICSI. Les m thodes de traitement comprennent la r paration chirurgicale et l'embolisation percutan e. Les complications du traitement comprennent l'infection, la persistance de la varicoc le, la r cidive et la formation d'hydroc le (61). L'ins mination artificielle a t utilis e principalement pour traiter l'infertilit inexpliqu e (g n ralement associ e une superovulation) et l'infertilit masculine (y compris les couples f minins de m me sexe). Toutes les proc dures d'ins mination artificielle impliquent le placement de sperme entier ou de spermatozo des trait s dans l'appareil reproducteur f minin, ce qui permet l'interaction spermatozo de-ovule en l'absence de rapports sexuels. Le placement de sperme entier dans le vagin comme mode de traitement de la fertilit est maintenant rarement pratiqu , sauf en cas de dysfonctionnement co tal s v re. Actuellement, toutes les formes courantes d'ins mination artificielle impliquent des spermatozo des trait s obtenus du partenaire masculin ou d'un donneur. De nombreuses techniques d'ins mination artificielle ont t d crites, mais seules les ins minations intracervicales et intra-ut rines (IIU) ont t couramment utilis es. Les taux de r ussite de l'ins mination intracervicale sont inf rieurs ceux de l'ins mination intra-cervicale, en particulier lors de l'utilisation de spermatozo des
Gynécologie de Novak	congel s (66-68). Pendant et apr s les rapports sexuels, le liquide s minal est g n ralement emp ch d'atteindre la cavit intra-ut rine et l'espace intra-abdominal par la barri re cervicale. L'introduction de liquide s minal au-del de cette barri re peut tre associ e une infection pelvienne et de graves crampes ut rines ou des r actions anaphylacto des, peut- tre m di es par des facteurs s minales tels que les prostaglandines. Ainsi, les protocoles de traitement du sperme entier comprennent le lavage des chantillons pour liminer les facteurs s minales et isoler les spermatozo des purs. Un traitement suppl mentaire peut inclure la centrifugation travers des gradients de densit , des protocoles de migration des spermatozo des et des proc dures d'adh rence diff rentielle (66). Enfin, des inhibiteurs de la phosphodiest rase, tels que la pentoxiphylline, ont t utilis s pendant le traitement du sperme dans le but d'am liorer la motilit des spermatozo des, la capacit de f condation et la r activit de l'acrosome pour les proc dures de FIV (60,69). Azoospermie : classification et traitement L'ins mination intra-ut rine IIU est la technique d'ins mination la mieux tudi e et la plus largement pratiqu e. Il implique le placement d'environ 0,3 0,5 ml de spermatozo des lav s, trait s et concentr s dans la cavit intra-ut rine par cath t risme transcervical (66). Les patients doivent rester immobiles pendant environ 15 minutes apr s l'intervention (70). Les tudes sur l'efficacit de l'IIU dans le traitement de l'infertilit masculine ont t difficiles valuer en raison des variations des crit res d'inclusion et des limites des tests de fonction des spermatozo des. Bien qu'il soit intuitivement logique que l'IIU entra nerait des taux de grossesse plus lev s plut t que des rapports sexuels programm s dans le cas de l'hypofertilit masculine, il existe des conflits rapports sur les avantages de l'IIU (66,71-74). Id alement, le nombre total de spermatozo des mobiles dans l' chantillon IUI devrait tre de 5 millions ou 10 millions ou plus (75-78). Les taux de grossesse avec du sperme atteignant ces seuils ont t signal s 10,5% par cycle et 38% apr s 4 6 cycles (77,78). Aucun avantage n'a t constat en ce qui concerne l'IIU double par rapport l'IIU simple au cours d'un seul cycle (79). Injection intracytoplasmique de spermatozo des En g n ral, l'ICSI a permis aux couples atteints d'infertilit masculine d'obtenir des r sultats de grossesse par technologie de procr ation assist e (PMA) comparables ceux des couples atteints d'infertilit non masculine en utilisant un traitement de FIV conventionnel (80). L'ICSI est utilis e depuis 1992 pour augmenter le taux de f condation des ovocytes pr lev s au cours de la PMA par injection directe d'un spermatozo de vivant dans l'ovocyte, contournant ainsi th oriquement les limitations impos es par la motilit des spermatozo des et les d fauts de capacit , la r action acrosomique et/ou la liaison des spermatozo des dans la zone pellucide (81). Cette proc dure microchirurgicale consiste d pouiller le complexe de cumulus aspir de toutes les cellules de granulosa environnantes, suivi de l'insertion d'un seul spermatozo de viable dans le cytoplasme (ooplasme) de l'ovule mature de m taphase II (9,82). L'ICSI doit tre propos e si l'analyse du sperme montre moins de 2 millions de spermatozo des mobiles, moins de 5% de motilit , ou si des spermatozo des r cup r s chirurgicalement sont utilis s. Son utilisation pour une morphologie anormale est plus controvers e (47,83). L'injection de noyau de spermatide immature ou ronde (ROSNI) pour l'ICSI est consid r e comme exp rimentale l'heure actuelle (84). Des taux de grossesse plus lev s ont t not s avec des chantillons frais par rapport aux chantillons congel s et avec des spermatozo des jacul s par rapport aux spermatozo des r cup r s chirurgicalement. Les taux de r ussite sont influenc s par l' ge de la partenaire f minine et la qualit de l'ovocyte (47). Les indications non masculines de l'ICSI comprennent des ant c dents d' chec de la f condation avec la FIV conventionnelle et la f condation des ovocytes avant le diagnostic g n tique pr implantatoire (85). D'autres utilisations sont d crites dans la section Infertilit inexpliqu e . Risques de l'injection intracytoplasmique de spermatozo des Chez des mains habiles, les l sions ovocytaires avec ICSI seraient de 10% (81). Cependant, la d g n rescence des ovocytes peut suivre m me une proc dure ICSI simple, avec des taux allant de 30% 50%. Il s'agit tr s probablement d'une fonction de la qualit de l'ovocyte et/ou de facteurs li s la patiente plut t que du processus ICSI lui-m me (82). D'apr s les donn es d'enfants de 5 ans, l'ICSI est associ e un risque d'anomalie cong nitale plus lev (4,2 %) par rapport la FIV conventionnelle (g n ralement 2 % 3 %) (80). Il peut y avoir un risque accru de troubles de l'empreinte et d'hypospadias av
Gynécologie de Novak	ec l'ICSI (47). Les rapports indiquent un risque l g rement plus lev d'anomalies des chromosomes sexuels (0,8 % 1 % d'ICSI contre 0,2 % de FIV) et de translocations (0,36 % d'ICSI contre 0,07 % dans la population g n rale). Il n'est pas clair s'il s'agit de la proc dure ICSI ou de d fauts inh rents aux gam tes ; Les hommes dont les param tres du sperme sont anormaux ont des taux plus lev s d'aneuplo die des spermatozo des. Des tudes r centes n'ont pas trouv d'association avec un d veloppement intellectuel ou moteur alt r chez les enfants ICSI. Dans le cadre d'anomalies g n tiques sp cifiques telles que des microd l tions du chromosome Y, des caryotypes anormaux, des mutations de la mucoviscidose ou l'absence cong nitale du canal d f rent, un conseil g n tique doit tre propos pour faire face au risque possible d'infertilit ou d'une autre anomalie chez la prog niture (80). L'azoospermie d crit l'absence de spermatozo des dans l' jaculat et se retrouve chez 1% de tous les hommes et jusqu' 15% 20% des hommes infertiles. Les causes sont class es en tiologies pr testiculaires (non obstructives), testiculaires (non obstructives) et posttesticulaires (y compris obstructives et non obstructives), mais dans certains cas, la condition est idiopathique (47,86). L'azoospermie pr testiculaire est relativement rare et r sulte d'un d ficit en gonadotrophine, ce qui entra ne une perte de spermatogen se. Le m decin doit effectuer une anamn se endocrinienne compl te qui comprend des informations sur la pubert et la croissance et v rifier les faibles taux s riques de LH, de FSH et de testost rone (44,47,86). Prolactine et l'imagerie hypophysaire sont indiqu s en cas d'hypogonadisme hypogonadotrope (47). Le traitement hormonal comprend l'hormone de lib ration des gonadotrophines pulsatiles (GnRH), la gonadotrophine chorionique humaine et les gonadotrophines exog nes (44,47,86). Les meilleurs pr dicteurs d'une bonne r ponse sont l'apparition postpub re d'un d ficit en gonadotrophine et un volume testiculaire sup rieur 8 mL (47). L'insuffisance gonadique est la marque de l'azoospermie testiculaire. Les causes de cette affection peuvent tre g n tiques, acquises (par exemple, radioth rapie, chimioth rapie, torsion testiculaire, varicoc le ou orchite des oreillons) ou d veloppementales (par exemple, maldescente testiculaire). Une atrophie testiculaire est souvent pr sente. En raison de la faible probabilit d'obtenir des spermatozo des, la biopsie testiculaire n'est g n ralement pas recommand e en cas d'hypogonadisme hypergonadotrope (taux lev s de LH et de FSH avec de faibles taux s riques de testost rone) et il faut envisager d'utiliser le sperme d'un donneur. Les biopsies testiculaires diagnostiques peuvent tre indiqu es dans le cadre d'un test hormonal normal. Si des spermatozo des sont pr sents lors des tests de diagnostic, on peut envisager d'utiliser des spermatozo des pr lev s chirurgicalement pour l'ICSI (44,47,86). S'il n'y a pas de spermatozo des, on peut envisager de corriger les affections acquises telles que la varicoc le, qui peuvent restaurer les spermatozo des dans l' jaculat pour permettre l'ICSI ou une grossesse spontan e (87,88). Des anomalies chromosomiques par test de caryotype p riph rique sont pr sentes chez environ 7 % des hommes infertiles, 5 % des hommes oligospermiques et 10 15 % chez les hommes azoospermiques. Les aneuplo dies des chromosomes sexuels telles que le syndrome de Klinefelter (47,XXY) englobent les deux tiers de ces anomalies chromosomiques associ es l'infertilit . Des microd l tions du chromosome Y ont t identifi es chez 10 20 % des hommes atteints d'azoospermie idiopathique ou d'oligospermie s v re avec une concentration inf rieure 5 millions/ml (44,47,86) (tableau 32.6). Ces microd l tions peuvent tre transmises la prog niture masculine, qui peut alors souffrir d'infertilit . Par cons quent, le d pistage des causes g n tiques est indiqu dans les cas non acquis d'azoospermie testiculaire afin qu'un conseil g n tique puisse tre fourni avant le traitement (80). Les deux familles de g nes candidats les plus souvent impliqu es sont le motif de liaison l'ARN (RBM) et les familles supprim es dans l'azoospermie (DAZ), mais des microd l tions divers loci sur le chromosome Y ont t d crites (44,47,86,89 91). Par exemple, les microd l tions dans Yq11.23 peuvent se produire dans une ou plusieurs des trois r gions suivantes : AZFa (proximale), AZFb (centrale) et AZFc (distale) (44,47,86). Les tiologies posttesticulaires ou obstructives sont associ es des taux normaux de gonadotrophine et de testost rone et sont pr sentes chez jusqu' 40% des hommes azoospermiques (47,86). La dysfonction jaculatoire est associ e une oligospermie ou une aspermie, mais rarement une azoospermie (86). Les causes obstructives comprennent l'absence ou l'obstruction cong nitale des canaux d f rents ou des canaux jaculateurs, l'obstruction acquise de ces canaux ou un
Gynécologie de Novak	dysfonctionnement canalaire, y compris l' jaculation r trograde (47,86). En l'absence d'absence bilat rale cong nitale du canal d f rent (CBAVD) ou d'hypogonadisme, les hommes ayant un faible volume d' jaculat devraient subir une analyse d'urine post- jaculatoire pour v rifier l' jaculation r trograde, associ e au diab te et la chirurgie de la vessie ou de la prostate (44,47). Les spermatozo des peuvent tre isol s de l'urine neutralis e d'hommes pr sentant une jaculation r trograde et trait s pour l'ins mination ou le traitement antir troviral (30). L' chographie transrectale peut tre utile pour diagnostiquer Tableau 32.6 G n tique et infertilit masculine Mucoviscidose bilat rale cong nitale F508, R117H 66 absence de canaux d f rents (g ne CFTR) (CBAVD) Caryotype non obstructif 47, XXY 15 30 azoospermie AZFa, AZFba, 10 15 AZFc S v re (<5 M/mL) Caryotype 47, XXY 1 2 oligozoospermie Translocation 0,2 0,4 chromosome Y Partiel AZFb, 7 10 microd lections AZFc CFTR, r gulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose ; AZF, facteur d'azoospermie. aAZFb, le g ne le plus grave (g ne DAZ supprim dans l'azoospermie), provoque les d fauts les plus graves de la spermatogen se ; L'AZFc est l'origine des d fauts les plus b nins de la spermatogen se. De Hirsh A. Infertilit masculine. BMJ 2003 ; 327:669-672, avec permission. obstruction du canal jaculateur ou ag n sie vasale unilat rale (pour d montrer une atr sie controlat rale), mais n'est g n ralement pas n cessaire pour la CBAVD (86). L'imagerie r nale est n cessaire lorsqu'une absence vasale unilat rale ou bilat rale est diagnostiqu e en raison de l'incidence de 10 25 % de l'ag n sie r nale. La plupart des hommes atteints de CBAVD auront une ag n sie v siculaire s minale, de sorte que presque tous auront un faible volume de sperme, un faible pH et de faibles niveaux de fructose (86). On peut s'attendre ce que la spermatogen se soit normale dans le CBAVD, de sorte que la biopsie diagnostique n'est g n ralement pas indiqu e (92). Dans certains cas, la biopsie testiculaire peut tre indiqu e pour diff rencier les causes testiculaires et posttesticulaires. Au moins les deux tiers des hommes atteints de CBAVD pr sentent des mutations du g ne r gulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR). Cependant, tant donn que de nombreuses mutations CFTR sont ind tectables, les patients CBAVD doivent tre suppos s avoir une mutation et donc un test du statut de porteur de la partenaire f minine doit tre effectu (86). Inversion de la vasectomie et traitement de l'azoospermie obstructive La vasectomie peut tre invers e efficacement l'aide d'une vasovasostomie microchirurgicale ou d'une vaso pididymostomie. Ces techniques peuvent tre utilis es pour les obstructions pidymateuses (93). Les taux de perm abilit et de grossesse subs quente approchent respectivement 100 % et 80 %. La grossesse survient g n ralement dans les 24 mois suivant l'inversion (94). Les taux de perm abilit et de grossesse varient inversement avec la dur e coul e depuis la vasectomie, en particulier pour la proc dure d'inversion effectu e apr s 15 ans ou plus (93,94). Bien que 60 % des patients atteints d'inversion d veloppent des anticorps anti-spermatozo des, ceux-ci ne semblent pas affecter la f condabilit . Apr s l'op ration, des analyses p riodiques du sperme permettent d'identifier une r obstruction, qui peut varier de 3 % 21 % selon les segments anastamos s. Pour les patients atteints d'azoospermie 6 mois apr s l'inversion, la proc dure est consid r e comme un chec et l'aspiration testiculaire de spermatozo des avec ICSI pourrait tre envisag e. Cependant, la vasovasostomie r p t e est associ e des taux de perm abilit de 75% et des taux de grossesse de 43% (94). R cup ration chirurgicale de spermatozo des pour l'injection intracytoplasmique de spermatozo des Parmi les nombreuses m thodes chirurgicales de r cup ration de spermatozo des, les plus largement d crites sont l'aspiration microchirurgicale de spermatozo des pididymaires (MESA), l'aspiration pididymaire percutan e (PESA), l'extraction testiculaire de spermatozo des (TESE) et l'aspiration percutan e l'aiguille fine des spermatozo des testiculaires (TESA, galement appel e aspiration l'aiguille fine, ou FNA). Les proc dures MESA et TESE sont toutes deux des interventions chirurgicales ouvertes r alis es avec un microscope op ratoire et une anesth sie g n rale ou r gionale, tandis que les proc dures percutan es ne n cessitent qu'une anesth sie locale. Le choix optimal pour la m thode chirurgicale de r cup ration des spermatozo des n'a pas t d termin et varie certainement en fonction des ant c dents du patient. Le risque d'h matome semble tre faible, quelle que soit la m thode. L'atrophie testiculaire est une complication rare de la TESE et de la TESA, m me lorsque des biopsies sont obtenues partir de plusieurs sites testiculaires (92). Dans le cas de l'azoospermie
Gynécologie de Novak	obstructive, les taux de grossesse utilisant le pr l vement de spermatozo des et l'ICSI sont respectivement de 24 % et 64 %, et les r sultats utilisant du sperme congel -d congel ou frais sont comparables. Parce que la MESA permet le diagnostic et la reconstruction ventuelle de la pathologie canalaire et parce qu'elle produit g n ralement un tr s grand nombre de spermatozo des, la cryoconservation des spermatozo des et l' vitement de la r p tition de la chirurgie peuvent tre possibles (92). Si des pr l vements r p t s de spermatozo des sont n cessaires, l'intervalle minimum entre les proc dures est de 3 6 mois pour permettre une cicatrisation ad quate (93). Pour l'azoospermie non obstructive (testiculaire), l'aspiration pididymaire n'est pas une option. Bien que des grossesses aient t signal es la suite d'un pr l vement de spermatozo des testiculaires avec azoospermie non obstructive, la probabilit de pr lever des spermatozo des est faible, tout comme les taux de grossesses ult rieures (92,95). Les patients atteints d'azoospermie obstructive doivent tre conseill s sur le risque de transmission de troubles g n tiques leur prog niture (47,86). Pour les hommes atteints d'azoospermie, les couples atteints d'infertilit masculine significative qui ne souhaitent pas de traitement antir troviral ou les femmes sans partenaire masculin qui souhaitent une grossesse, l'ins mination th rapeutique avec donneur offre une option efficace (96). Dans plusieurs essais prospectifs randomis s ou crois s, l'IIU s'est av r e sup rieure l'ins mination intracervicale pour l'ins mination avec donneur (68). Chez les patientes de moins de 30 ans qui ne pr sentent pas d'autres facteurs d'infertilit , les taux d'accouchement approchent 90 % apr s 12 cycles de traitement par IIU avec du sperme congel , de sorte que les patientes qui ne con oivent pas dans les 6 12 mois doivent tre valu es pour les facteurs f minins et encourag es arr ter le traitement ou poursuivre des formes alternatives de traitement. L'utilisation concomitante de citrate de clomif ne ou de gonadotrophine (hMG) pour l'hyperstimulation ovarienne contr l e (COH) n'a pas entra n de taux de f condit plus lev s chez ces patientes (97). Un conseil psychologique devrait tre propos en raison des r percussions potentielles de l'utilisation de gam tes de donneur (96). Bien que l'utilisation de sperme de donneur frais soit associ e des taux de grossesse plus lev s que l'utilisation d' chantillons congel s, les Centers for Disease Control et les Centers for Disease Control et Prevention et l'American Society for Reproductive Medicine recommandent l'utilisation d' chantillons congel s (96,98,99). Cette recommandation d coule de l'incidence croissante de l'infection par le virus de l'immunod ficience humaine (VIH) dans la population g n rale et du d lai entre l'infection par le VIH et la s roconversion. l'heure actuelle, les donneurs de sperme sont d pist s pour l'infection par le VIH, l'h patite B, l'h patite C, la syphilis, la gonorrh e, la chlamydia et les infections cytom galovirus, qui peuvent toutes tre transmises par le sperme. Tous les chantillons cryoconserv s sont mis en quarantaine pendant 6 mois, et le donneur est test nouveau pour le VIH avant l'utilisation clinique de l' chantillon. Les donneurs sont galement interrog s sur les ant c dents familiaux de troubles g n tiquement transmissibles, y compris les affections mend liennes (par exemple, l'h mophilie, la maladie de Tay-Sachs, la thalass mie, la fibrose kystique, l'hyperplasie cong nitale des surr nales, la maladie de Huntington) et les affections polyg niques ou multifactorielles (par exemple, le retard mental, le diab te, les malformations cardiaques, le spina bifida). Ceux qui ont des ant c dents familiaux positifs de ces conditions sont limin s en tant que candidats donneurs (96). Figure 32.4 Naissances vivantes par transfert d'embryons : comparaison de l'utilisation des ovocytes d'une patiente par rapport aux ovocytes d'un donneur. (Adapt de CDC Reproductive Health. 2009 Assisted Reproductive Technology Success Rates. Clinique nationale de sommaire et de fertilit Rapports. http://www.cdc .gov/nccdphp/drh/art.htm.) La r ussite d'une naissance vivante d pend de l' ge des ovules utilis s, et non de l' ge de la m re. Les femmes dans la quarantaine peuvent atteindre les m mes taux de r ussite de grossesse que les femmes de 25 ans si elles utilisent des ovules de donneuses fournis par des femmes plus jeunes. Le vieillissement reproductif est associ des anomalies dans les fuseaux m iotiques de l'ovocyte qui entra nent des erreurs d'alignement chromosomique et augmentent les taux d'aneuplo dies conceptus, en particulier les trisomies. Cela sert augmenter le risque de perte de grossesse spontan e et donc diminuer les taux de naissances vivantes chez les femmes g es (100,105). Une vaste tude bas e sur le registre national danois a estim les taux de perte de
Gynécologie de Novak	grossesse spontan e cliniquement reconnue pour divers groupes d' ge 13,3 % (12 19 ans), 11,1 % (20 24 ans), 11,9 % (25 29 ans), 15,0 % (30 34 ans), 24,6 % (35 39 ans), 51,0 % (40 44 ans) et 93,4 % (plus de 45 ans) (106). De plus, en utilisant des tests d'hCG sensibles chez les femmes pendant leurs ann es de reproduction, 22% de toutes les grossesses se sont av r es perdues avant qu'elles ne puissent tre diagnostiqu es cliniquement (107). La r serve ovarienne fait r f rence la taille de la population de follicules primordiaux non croissants ou au repos dans les ovaires. Ceci, son tour, d termine probablement le nombre de follicules en croissance et la qualit ou le potentiel reproducteur de leurs ovocytes (105). Les tests de r serve ovarienne sont souvent utilis s, mais les valeurs pr dictives de ces tests pour le potentiel de fertilit sont limit es, en particulier lorsque des tests normaux sont trouv s chez les femmes g es et que des tests anormaux sont document s chez les femmes plus jeunes. Les tests semblent tre mieux adapt s pour d terminer comment les ovaires r agiront aux doses pharmacologiques de gonadotrophines exog nes en termes de nombre de follicules, de nombre d'ovocytes produits, de taux s riques d' stradiol pendant la stimulation, de dur e de stimulation et de quantit de gonadotrophines exog nes n cessaires dans un cycle donn (108). Cependant, contrairement l' ge, les r sultats des tests de r serve ovarienne sont peu pr dictifs de l'issue de la grossesse (109-111). Ces tests semblent tre plus r v lateurs de la quantit d'ovocytes que de la qualit (110). mesure que les femmes vieillissent, la FSH augmente physiologiquement au d but de la phase folliculaire (jour 3 du cycle), avec des niveaux de 5,74 UI/L l' ge de 35 39 ans et de 14,34 UI/L l' ge de 45 59 ans. Des niveaux plus lev s sont observ s apr s une ovariectomie unilat rale. Chez les femmes dans la quarantaine, des niveaux sup rieurs 20 UI/L sont pr dictifs de la m nopause. tant donn que l'incidence des valeurs anormales est plus faible chez les femmes plus jeunes, les tests sont g n ralement effectu s pour les femmes g es de 35 ans ou plus (108). Chez les femmes subfertiles ayant une FSH de 8 UI/L ou plus, les taux de grossesses spontan es diminuent de 7 % par unit d'augmentation de FSH, avec une r duction de 40 % 15 UI/L et de 58 % 20 UI/L (112). Les taux de FSH varient consid rablement selon le test, le laboratoire et la population (109). En raison de la faible sensibilit des valeurs basales lev es de FSH pour d terminer la f condabilit , elles ne devraient pas tre utilis es comme seule base pour exclure les femmes de la prise en compte du TAR (113). De m me, la faible sp cificit des faibles valeurs basales de FSH dans la d termination de la f condabilit les rend peu fiables lorsqu'elles sont utilis es pour rassurer les patients, en particulier ceux en ge de procr er avanc (109). La FSH de base du jour 3 est souvent associ e un test d' stradiol (E2). Les niveaux d' stradiol au jour 3 du cycle menstruel refl tent la croissance folliculaire plut t que le nombre de follicules antraux (114). L' l vation de la FSH et la diminution de l'inhibine B (voir ci-dessous) qui accompagnent le vieillissement entra nent une croissance folliculaire avanc e la fin de la phase lut ale pr c dente. En r ponse, les taux folliculaires pr coces d'E2 sont g n ralement plus lev s chez les femmes g es et chez les femmes pr sentant un vieillissement reproductif avanc (104). On pense que le citrate de clomif ne a des effets anti- strog niques sur l'axe hypothalamo-hypophysaire, entra nant une diminution de la suppression de la production de FSH par l'hypophyse par l'interm diaire de l'E2. Le test de provocation au citrate de clomif ne (CCCT) implique la mesure de la FSH s rique et de l' stradiol le jour 3 du cycle menstruel, puis nouveau le 10e jour apr s l'administration de citrate de clomif ne (100 mg par voie orale chaque jour) du 5e au 9e jour. Il a t rapport que la CCCT est plus sensible que la FSH basale seule pour identifier une faible r ponse aux gonadotrophines exog nes, mais d'autres rapportent que les valeurs pr dictives des tests ne diff rent pas substantiellement (109,110). L'inhibine B s rique est s cr t e par les cellules de la granulosa ovarienne partir du stade du follicule pr antral et refl te donc la taille de la cohorte folliculaire en croissance (111). Une r duction des niveaux d'inhibine B est observ e avec l' ge, m me chez les femmes normales et fertiles (114). L'inhibine B seule a une faible valeur pr dictive de la r ponse ovarienne, mais am liore la valeur pr dictive lorsqu'elle est ajout e la CCCT (109,110). Contrairement aux tests basaux, les niveaux d'inhibine B mesur s au 5e jour de stimulation ovarienne taient pr dictifs d'une naissance vivante apr s FIV/ICSI (115). L'hormone antiull rienne (AMH) est produite par les cellules de la granulosa des follicu
Gynécologie de Novak	les pr antraux et des petits follicules antraux (111,114). Le taux s rique d'AMH chez les femmes ayant des cycles normaux diminue avec l' ge et devient ind tectable apr s la m nopause (114,116). L'AMH semble tre un bon pr dicteur d'une r ponse excessive (>3,5 ng/mL) et m diocre (<1 ng/mL) de stimulation de la FIV et est fortement corr l e au nombre de follicules antraux (111,116,117). Contrairement d'autres marqueurs s riques, l'AMH peut tre mesur e tout moment du cycle menstruel (116). l'aide de l' chographie transvaginale au d but de la phase folliculaire, tous les follicules ovariens de 2 10 mm sont compt s et le total pour les deux ovaires est appel nombre de follicules antraux basaux (AFC). L'AFC est bien corr l e avec l' ge chronologique chez les femmes fertiles normales et semble refl ter ce qui reste du pool folliculaire primordial (104). La diminution de la CFA avec l' ge est progressive plut t que soudaine (118). Une AFC totale inf rieure 4 est pr dictive d'une mauvaise r ponse et de taux d'annulation plus lev s avec la FIV (119,120). Les traitements de la r serve ovarienne r duite comprennent la FIV autologue, l'utilisation d'ovocytes ou d'embryons de donneuses et l'adoption. Le pr traitement des femmes dont la r serve ovarienne est diminu e pendant 4 5 mois avec de la d hydro piandrost rone (DHEA ; 25 mg trois fois par jour) a t d crit pour am liorer le rendement des ovocytes et les taux de grossesse avec la FIV (121-123). Le facteur ovulatoire repr sente 30 40 % de tous les cas d'infertilit f minine. Les diagnostics initiaux chez les femmes atteintes d'infertilit due au facteur ovulatoire peuvent inclure l'anovulation (absence totale d'ovulation) ou l'oligo-ovulation (ovulation peu fr quente). Les ant c dents menstruels peuvent tre vocateurs en cas d'oligom norrh e, d'am norrh e, de polym norrh e ou de saignements ut rins dysfonctionnels (124). Le dysfonctionnement menstruel est pr sent chez 18% 20% de la population g n rale (125). La figure 32.5 montre les fluctuations de l'E2, de la progest rone, de la FSH et de la LH au cours d'un cycle ovulatoire normal de 28 jours. La dur e normale du cycle menstruel chez les femmes en ge de procr er varie de 21 35 jours, avec une moyenne de 27 29 jours (126). La majeure partie de la variabilit de la dur e du cycle se produit pendant la phase folliculaire (127), mais la phase lut ale, souvent consid r e comme fix e 14 jours, peut varier de 7 19 jours (128). M me les femmes ayant des menstruations r guli res peuvent souffrir d'anovulation, bien que la pr sence de sympt mes mol culaires tels que l'enflure pr menstruelle des seins, les ballonnements et les changements d'humeur soit beaucoup plus vocatrice de cycles ovulatoires (125). M thodes pour documenter l'ovulation La fen tre fertile La fen tre fertile est l'intervalle de 6 jours se terminant le jour de l'ovulation, mais pas apr s l'ovulation. Les spermatozo des peuvent survivre jusqu' 6 jours dans la glaire cervicale bien strog nique, mais l'ovule peut tre f condable pendant moins d'une journ e. Les rapports sexuels quotidiens pendant cette fen tre peuvent augmenter la probabilit de conception (32 127). La femme moyenne est fertile entre les jours 10 et 17 du cycle menstruel, mais de nombreuses femmes peuvent concevoir en dehors de cette plage (128). Par cons quent, si les rapports sexuels chronom tr s sont trop lourds, des rapports sexuels deux trois fois par semaine tout au long du cycle menstruel entra neront probablement au moins certaines de ces occasions dans la fen tre de fertilit (129). La dur e de l'abstinence avant la p riode de fertilit n'a pas t tablie, bien qu'un auteur sugg re 5 jours (127). Cette m thode peu co teuse consiste enregistrer quotidiennement la temp rature buccale ou rectale l'aide d'un thermom tre de temp rature corporelle basale (BBT) avant que le patient ne se l ve, mange ou boive. La s cr tion de progest rone apr s l'ovulation provoque une augmentation de la temp rature d'environ 0,5 1 F par rapport la temp rature de base de 97 F 98,8 F qui est g n ralement enregistr e pendant la phase folliculaire du cycle menstruel. L'ovulation est suppos e apr s 3 jours cons cutifs de temp ratures lev es. La cartographie des TBC quotidiens produit un sch ma biphasique caract ristique chez les femmes ayant des cycles ovulatoires (130). Les limites de la BBT comprennent son incapacit pr dire prospectivement l'ovulation et ses r sultats fr quents de faux n gatifs (131). Le tabagisme et les habitudes de sommeil irr guli res peuvent interf rer avec la pr cision des tests BBT (130). Mucus cervical Pendant la fen tre fertile, les s cr tions cervicales au niveau de l'intro t vaginal sont glissantes et claires, tandis que les s cr tions d'autres moments du cycle menstruel sont s ches et collantes (32,130). Le volume de mucus cervical atteint un pic 2 3 jours avant l'ovulation, ce qui permet d'identifier des proba
Gynécologie de Novak	bilit s de conception plus lev es (32). Surveillance de l'hormone lut inisante Dans un d lai moyen de 2 heures apr s le pic de la pouss e s rique de LH, la LH urinaire peut tre d tect e. Les kits disponibles dans le commerce pour documenter le pic de LH sont g n ralement pr cis, rapides, pratiques et relativement peu co teux : les tests immuno-enzymatiques (ELISA) qui utiliser 35 50 mUI/mL comme seuil de d tection (132,133). Une fois que le pic de LH est d tect , l'ovulation peut se produire dans les 48 heures suivantes (32,132,133). Les valeurs pr dictives positives et n gatives de ces kits ont t d crites comme tant de 92 % et 95 %, respectivement (132,134). tant donn que la dur e de la pouss e peut tre inf rieure 12 heures, des tests deux fois par jour peuvent augmenter les taux de d tection (133). Cependant, les 2 jours de probabilit de conception la plus lev e sont le jour et le jour pr c dant la pouss e de LH, ce qui peut en fait conduire s'abstenir de rapports sexuels pendant une p riode potentiellement fertile (127). Des taux de faux positifs se produisent dans 7 % des cycles, ce qui peut refl ter la clairance urinaire de pouss es pr matur es non soutenues de LH (32,131,135). Les tests ne peuvent pas tre utilis s chez les patients ayant des cycles irr guliers (127). Progest rone s rique midlut ale Lorsqu'elle est utilis e pour documenter l'ovulation, la mesure de la progest rone s rique doit co ncider avec le pic de s cr tion de progest rone dans la phase lut ale m diane (g n ralement les jours 21 23 d'un cycle id al de 28 jours ou 7 jours apr s la pouss e de LH). La limite inf rieure des niveaux de progest rone dans la phase lut ale varie d'un laboratoire l'autre, mais un niveau sup rieur 3 ng/mL (10 nmol/L) confirme g n ralement l'ovulation. Cependant, l'interpr tation des mesures isol es de la progest rone s rique en phase lut ale est compliqu e par les impulsions fr quentes qui caract risent la s cr tion de cette hormone. Bien que les taux ovulatoires soient souvent consid rablement sup rieurs 3 ng/mL, de faibles taux s riques de progest rone dans la milieu de l'ut rus ne sont pas n cessairement un diagnostic d'anovulation (124). L'ovulation se caract rise la fois par une diminution de la taille d'un follicule ovarien surveill et par l'apparition de liquide dans le cul-de-sac l'aide d'une chographie transvaginale (124). Les follicules atteignent un diam tre pr ovulatoire de 17 19 mm dans les cycles spontan s ou de 19 25 mm pour les cycles induits par le clomif ne (136,137). Une combinaison de tests LH et d' chographies peut tre utilis e, les tests du kit LH commen ant lorsque la taille du follicule mesur e par chographie atteint 14 mm (131). Dix pour cent des cycles des femmes normalement fertiles peuvent avoir un follicule lut inis non rompu, o la progest rone est lib r e et la phase lut ale progresse normalement sans signes visibles de rupture du follicule lorsque des chographies quotidiennes sont effectu es partir des jours 10 et 20 du cycle. Cette incidence est augment e 25% chez les femmes souffrant d'infertilit inexpliqu e (138). En raison de l'inconv nient et du co t des mesures en s rie, la surveillance par ultrasons devrait tre r serv e aux patientes qui chouent aux m thodes moins co teuses de d tection de l'ovulation ou certains types d'induction de l'ovulation (124). Tests de suivi Chez les femmes ayant une ovulation absente ou peu fr quente, des tests s riques de FSH, de prolactine et d'hormone stimulant la thyro de (TSH) doivent tre effectu s (124). La cause la plus fr quente d'oligo-ovulation et d'anovulation, tant dans la population g n rale que chez les femmes pr sentant une infertilit , est le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) (139). Le diagnostic du SOPK est d termin par l'exclusion d'autres affections m dicales telles que la grossesse, les troubles hypothalamo-hypophysaires ou d'autres causes d'hyperandrog nie (par exemple, tumeurs s cr tant des androg nes ou hyperplasie cong nitale des surr nales non classique) et la pr sence de deux des affections suivantes (140) : Oligo-ovulation ou anovulation (se manifestant par une oligom norrh e ou une am norrh e) Hyperandrog n mie (taux lev s d'androg nes circulants) ou hyperandrog nie (manifestations cliniques d'un exc s d'androg nes) La documentation d'un rapport LH :FSH s rique lev et d'une hyperinsulin mie n'est pas n cessaire pour le diagnostic ou le traitement du SOPK (139,140). Les patients atteints du SOPK doivent tre conseill s et d pist s concernant les maladies m taboliques potentielles et les complications obst tricales avant le traitement de fertilit (141). Induction de l'ovulation chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques Malgr l'utilisation de m dicaments similaires, les indications et les objectifs de l'induction de l'ovulation doivent tre distingu s de ceux de la superovulation. L'objectif de l'induction de l'ovulation fai
Gynécologie de Novak	t r f rence la restauration th rapeutique de la lib ration d'un ovule par cycle chez une femme qui n'a pas ovul r guli rement ou qui n'a pas ovul du tout. En revanche, l'objectif explicite de la superovulation est de provoquer l'ovulation de plus d'un ovule, augmentant ainsi la probabilit de conception chez les femmes souffrant d'infertilit inexpliqu e (136). L'ob sit chez les patients atteints du SOPK est associ e de mauvais r sultats dans le traitement de l'infertilit (139,142-144), bien que l'impact sur les taux de perte de grossesse soit moins clair (141,142,145). tant donn que m me une perte de poids de 5% peut am liorer les taux de grossesse, la perte de poids devrait tre encourag e chez toutes les patientes en surpoids et ob ses (139). En g n ral, la modification du mode de vie est le traitement de premi re intention, suivie d'un traitement pharmacologique et d'une chirurgie de perte de poids (139). Les recommandations de mode de vie comprennent une diminution de la consommation calorique quotidienne de 500 kcal et un exercice physique r gulier, bien que le r gime optimal pour ce dernier soit inconnu (139,146). Des interventions de perte de poids doivent tre entreprises avant de tenter de concevoir chez les patients pr sentant un exc s de poids corporel (139). Citrate de clomif ne (Clomid, Serophene) Pharmacologie Le citrate de clomif ne est un strog ne synth tique faible qui imite l'activit d'un antagoniste des strog nes lorsqu'il est administr des doses pharmacologiques typiques pour l'induction de l'ovulation. Il est limin par le foie et excr t dans les selles, avec une clairance de 85 % en 6 jours. Un axe hypothalamo-hypophyso-ovarien fonctionnel est g n ralement n cessaire pour une action appropri e du citrate de clomif ne. Plus pr cis ment, on pense que le citrate de clomif ne se lie et bloque les r cepteurs d' strog nes dans l'hypothalamus pendant des p riodes prolong es, diminuant ainsi la boucle de r troaction strog nique ovarienne-hypothalamique normale. Ce blocage augmente la pulsatilit de la GnRH, entra nant une augmentation de la s cr tion hypophysaire de gonadotrophines, qui favorisent le d veloppement folliculaire ovarien (136). Le clomif ne est consid r comme un traitement de premi re intention pour l'infertilit anovulatoire (147). Sur une p riode de 6 mois, le clomif ne est associ 49% d'ovulation, 23,9% de grossesse et 22,5% de taux de naissances vivantes chez les femmes atteintes d'infertilit anovulatoire (142). L'efficacit du clomif ne est diminu e par l'ob sit , l' ge et les tats hyperandrog nes (142,148,149). Les effets secondaires du citrate de clomif ne comprennent des bouff es vasomotrices, des sautes d'humeur, une sensibilit des seins, une g ne pelvienne et des naus es. Chez une minorit d'individus, les effets anti- strog niques du citrate de clomif ne au niveau de l'endom tre ou du col de l'ut rus peuvent avoir des effets n fastes sur la fertilit . En pr sence d'anomalies visuelles, le citrate de clomif ne doit tre arr t rapidement. Les taux de gestation multiples avec le citrate de clomif ne sont d'environ 8%, dont la plupart sont des jumeaux (136). Le traitement doit tre limit 6 cycles ovulatoires ou 12 cycles au total (141,150,151). Dosage du citrate de clomif ne Le m dicament est fourni en comprim s de 50 mg ; La dose initiale habituelle est de 50 mg par jour, mais les patients tr s sensibles peuvent r pondre 12,5 25 mg par jour. Le traitement commence g n ralement dans les 5 premiers jours suivant l'apparition de menstruations spontan es ou induites par la progest rone et se poursuit pendant 5 jours (c'est- -dire le traitement les jours 2 6, 3 7 ou 5 9 du cycle menstruel) (136). Il a t rapport qu'il est efficace lorsqu'il est commenc le jour suivant le traitement de sevrage de la progest rone, sans attendre les r gles (152). Si l'ovulation ne se produit pas la dose initiale de citrate de clomif ne, la dose est augment e chaque cycle suivant de 50 mg par jour. Soixante-quatorze pour cent des femmes ovuleront avec 100 mg par jour, la dose maximale approuv e par la Food and Drug Administration des tats-Unis (153). Cependant, certains patients ont besoin de doses plus lev es, qui ont t administr es en toute s curit jusqu' 250 mg par jour (136). Une nouvelle m thode de marche d'escalier a t propos e, qui augmente la dose en un seul cycle sans r gles interm diaires s'il n'y avait pas de r ponse folliculaire document e par chographie 4 5 jours apr s la derni re pilule (154). Cependant, ce protocole particulier soul ve des inqui tudes quant aux effets endom trial et embryonnaires inconnus (155). Surveillance de l'ovulation pendant le traitement au citrate de clomif ne Si la surveillance de la pr ovulation n'est pas effectu e, les patientes doivent tre inform es d'avoir des rapports sexuels tous les 2 3 jours apr s le dernier jour de traitement et de v rifier une progest rone s rique chaque semaine
Gynécologie de Novak	pendant 5 semaines avant d'induire un saignement de privation ou d'augmenter la dose de citrate de clomif ne (142). Bien qu'aucun avantage clair n'ait t d montr pour toute technique de surveillance de l'ovulation, un contact r gulier doit tre maintenu avec les patientes pour examiner la r ponse au traitement. Le pic urinaire de LH peut tre d tect 5 12 jours apr s la fin du traitement. Lorsque le clomif ne est administr entre les jours 5 et 9 du cycle, l'augmentation se produit g n ralement le 16e ou le 17e jour du cycle et peut tre confirm e par un test de progest rone s rique lut ale 7 jours plus tard. Avec la surveillance par chographie, le traitement doit tre suspendu si de gros kystes sont observ s lors des tests de base. Apr s le clomif ne, les follicules atteignent g n ralement un diam tre pr ovulatoire de 19 25 mm l' chographie, mais peuvent atteindre 30 mm (136,137). Une combinaison de tests LH et d' chographies peut tre utilis e, les kits LH commen ant lorsque le plus grand follicule mesur par chographie atteint 14 mm de diam tre (131). Si un follicule dominant se d veloppe, mais qu'il n'y a pas de pouss e spontan e de LH, la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) peut tre utilis e pour induire la maturation folliculaire finale, l'ovulation se produisant environ 40 heures apr s l'administration (136,156). Bien que l'administration de hCG au milieu du cycle ne semble pas am liorer les chances de conception chez la plupart des patientes souffrant d'infertilit en utilisant du citrate de clomif ne, elle peut tre utile pour les patientes pr sentant un dysfonctionnement ovulatoire connu (157-159). Le m dicament peut tre d riv de l'urine (5 000 10 000 UI par voie intramusculaire) ou fabriqu l'aide de la technologie recombinante (250 g par voie sous-cutan e, quivalant 5 000 6 000 UI par voie urinaire) (156). Lorsque l'IIU est ajout e au protocole th rapeutique, l'ins mination est g n ralement effectu e 24 heures apr s le pic de LH (157). Cependant, tant donn les donn es selon lesquelles l'ovulation peut se produire beaucoup plus tard, il n'est pas surprenant qu'aucune diff rence dans les taux de grossesse n'ait t observ e lorsque l'IIU a t r alis e entre 24 et 60 heures apr s le pic de LH (160). Bien que le moment de l'IIU soit g n ralement effectu 36 heures apr s l'administration de l'hCG pour co ncider avec la rupture du follicule lorsque l'hCG est ajout pour d clencher l'ovulation, aucune diff rence significative dans les taux de grossesse ou de naissances vivantes n'est observ e, que l'IIU soit r alis e 24 ou 36 heures apr s le d clencheur de l'hCG (161). On pense que la r sistance l'insuline joue un r le central dans la pathogen se du SOPK (tableau 32.7). La metformine est un biguanide oral approuv pour le traitement du diab te non insulinod pendant et a t utilis dans le SOPK pour augmenter la fr quence de l'ovulation spontan e. La metformine agit par plusieurs m canismes, notamment l'inhibition de la glucon ogen se dans le foie et l'augmentation de l'absorption du glucose la p riph rie (162). Bien que la litt rature soit contradictoire, des tudes plus importantes ont sugg r que le taux de naissances vivantes avec la metformine seule (7,2 %) est inf rieur celui atteint avec le clomif ne, et que la combinaison ne conf re pas d'avantage suppl mentaire par rapport au clomif ne seul (142,163). Les patients ob ses sont moins susceptibles de r pondre la metformine (164). Il n'est pas clair si la metformine diminue les taux de fausses couches dans le SOPK, Tableau 32.7 Signes cliniques sugg rant une r sistance l'insuline et une hyperinsulin mie Signes physiques associ s la r sistance l'insuline Rapport taille/hanches >0,85 De Barbieri RL. Induction de l'ovulation chez les femmes infertiles pr sentant une hyperandrog nie et une r sistance l'insuline. Am J Obstet Gynecol 2000 ; 183:1412-1418, avec permission. bien qu'il semble tre sans danger lorsqu'il est utilis pendant la grossesse (142,162). Les risques de la metformine comprennent des troubles gastro-intestinaux et une acidose lactique rare, de sorte qu'elle doit tre vit e dans les contextes de dysfonctionnement h patique et r nal et avant la chirurgie ou l'utilisation d'un colorant radiologique de contraste. Les doses efficaces signal es comprennent 500 mg trois fois par jour, 850 mg deux fois par jour ou 1 000 mg deux fois par jour (142 162). Le m dicament est mieux tol r lorsqu'il est commenc la dose la plus faible et augment progressivement. Les formulations lib ration prolong e sont associ es moins de troubles gastro-intestinaux (142). tant donn que l'ovulation r guli re peut tre retard e de 3 6 mois ou ne pas se produire avec la metformine seule, les patientes peuvent avoir besoin de m dicaments pour induire des saignements de privation afin d'att nuer le risque d'anovulation continue et d'hyperplasie de l'endom tre (141). Les thiazolidinediones, qui compren
Gynécologie de Novak	nent la rosiglitazone et la pioglitazone, ont t utilis es pour l'induction de l'ovulation chez les patientes atteintes du SOPK (165-168). Ils ont moins de troubles gastro-intestinaux associ s que la metformine. Tous comportent un risque de toxicit h patique et, dans le cas de la rosiglitazone, d'effets cardiovasculaires, et ils sont g n ralement vit s pendant la grossesse (141). La dexam thasone adjuvante par voie orale peut am liorer les taux d'ovulation chez les patientes r sistantes au clomif ne seul (147). Ces am liorations ont t signal es m me en l'absence d'hyperandrog n mie surr nalienne, de sorte que le m canisme d'action reste incertain (169,170). Les sch mas posologiques comprennent 0,5 mg pendant 5 jours partir du premier jour du clomif ne, 0,5 mg pendant 6 semaines avant le d but du clomif ne et 2 mg pendant 10 jours partir du premier jour du clomif ne (169-172). L'administration de contraceptifs oraux pendant 2 mois avant le d but d'un cycle de clomif ne peut am liorer les taux d'ovulation et de grossesse chez les patientes r sistantes au clomif ne, peut- tre en am liorant un environnement hyperandrog ne pr existant (147,173). Tamoxif ne Le tamoxif ne est un anti- strog ne oral de structure similaire au clomif ne qui est couramment utilis comme traitement adjuvant pour le cancer du sein, mais a t utilis hors AMM pour induire l'ovulation (174). Les taux d'ovulation et de grossesse sont similaires avec le tamoxif ne et le clomif ne (147,174). Les doses commencent 20 mg par jour pendant 5 jours (dans un timing similaire celui du clomif ne) et peuvent tre augment es 40 ou 60 mg par jour au cours des cycles suivants. Le m canisme d'action du tamoxif ne dans l'induction de l'ovulation semble tre similaire celui du clomif ne, bien que le tamoxif ne exerce des effets moins n gatifs sur l'endom tre (175). Inhibiteurs de l'aromatase Ces m dicaments comprennent le l trozole et l'anastrazole. Gr ce leur inhibition de la conversion des androg nes en strog nes par l'aromatase et la diminution subs quente de l' stradiol circulant, les inhibiteurs de l'aromatase ont t approuv s pour le traitement du cancer du sein. L'utilisation non indiqu e sur l'AMM du l trozole pour l'induction de l'ovulation chez les patientes r sistantes au clomif ne a t signal e pour la premi re fois en 2001 (176). Les doses typiques sont de 2,5 5 mg de l trozole ou 1 mg d'anastrazole par jour pendant 5 jours. Le moment de l'administration est similaire celui du clomif ne, bien que des dur es plus longues de 10 jours aient t signal es (177,178). Le l trozole semble avoir moins d'effets n gatifs sur le d veloppement de l'endom tre que le clomif ne (176). Bien que des pr occupations aient t soulev es concernant des associations possibles entre les anomalies cong nitales f tales et l'utilisation d'inhibiteurs de l'aromatase, aucune augmentation de ce type n'a t observ e lorsque le l trozole a t compar au clomif ne (179). Les patientes doivent tre inform es de l'absence d' tudes prospectives suffisamment puissantes pour valuer l'innocuit de l'utilisation non indiqu e sur l'AMM d'inhibiteurs de l'aromatase pour l'induction de l'ovulation (141). Les patients atteints du SOPK anovulatoire qui ne parviennent pas ovuler ou qui ne con oivent pas avec des agents oraux doivent tre envisag s pour l'induction de l'ovulation avec des injections de gonadotrophine exog nes. L'administration des m dicaments le soir permet un suivi matinal et une prise de d cision midi. La surveillance implique des taux s riques d' stradiol et des mesures chographiques transvaginales du d veloppement des follicules. Les protocoles typiques surveillent au d part, 4 5 jours apr s le d but du traitement, puis tous les 1 3 jours jusqu' la maturation folliculaire (la croissance folliculaire pr vue est de 1 2 mm par jour apr s avoir atteint 10 mm de diam tre) (180). tant donn l'objectif de favoriser la croissance d'un seul follicule mature, de faibles doses initiales de gonadotrophine de 37,5 75 UI par jour sont g n ralement recommand es, avec des augmentations des doses de 50 % de la dose pr c dente apr s 7 jours si aucun follicule sup rieur 10 mm n'est observ (141,180). La dur e typique du traitement est de 7 12 jours, mais certains patients n cessitent des r gimes m dicamenteux plus longs pour une stimulation ad quate. La dose maximale requise de gonadotrophine d passe rarement 225 unit s par jour. Le d clenchement de l'ovulation par hCG est recommand pour les cycles de gonadotrophine et est utilis lorsqu'un ou deux follicules ont un diam tre de 16 18 mm et que le niveau d'E2 par follicule dominant est de 150 300 pg/mL. L'ovulation peut tre attendue 24 48 heures apr s le d clenchement de l'hCG. Les agonistes de la GnRH tels que le leuprolide (500 g par voie sous-cutan e) peuvent tre utilis s pour d clencher l'ovulation, mais ils n cessitent une suppl mentation en progest rone apr s l'admini
Gynécologie de Novak	stration. Les rapports sexuels doivent tre recommand s dans les 24 48 heures suivant d clenchement de l'ovulation ou IIU 24 36 heures apr s le d clenchement (180). Le test de grossesse doit tre effectu 15 16 jours apr s le d clenchement de l'ovulation et le cycle doit tre revu si le test de grossesse est n gatif. La posologie des gonadotrophines dans les cycles futurs doit tre modifi e si la r ponse ant rieure tait inad quate ou excessive. Plusieurs pr parations de gonadotrophines sont disponibles. La gonadotrophine (HMG) humaine est d riv e de l'urine humaine et comprend une activit FSH et LH (d riv e de l'hCG) peu pr s quivalente de 75 UI chacune. Les formulations actuelles d'HMG et de FSH peuvent tre administr es par voie sous-cutan e ou intramusculaire. Les pr parations contenant uniquement de la FSH peuvent tre d riv es soit de l'urine, soit par des m thodes recombinantes et sont conditionn es soit sous forme de poudre lyophilis e, soit de cartouches/stylos liquide pr m lang . l'exception de la FSH urinaire hautement purifi e, qui a une activit FSH de 82,5 UI par ampoule, tous les autres produits contiennent 75 UI de gonadotrophine lorsqu'ils sont fournis dans des ampoules. Toutes les pr parations de FSH sont hautement purifi es, avec peu ou pas de variation d'un lot l'autre et un haut niveau de s curit quelle que soit la source d riv e. Bien qu'elles soient commercialis es de mani re diff rentielle sous le nom de follitropine- et de , ces pr parations recombinantes de FSH contiennent toujours des combinaisons de et de 1 glycoprot ine. Au contraire, ils diff rent dans leurs modifications post-traductionnelles et leurs processus de purification. La LH recombinante est disponible en seringues d livrant 75 UI (156). Chez les patients atteints du SOPK, la FSH seule (recombinante ou urinaire) semble tre suffisante dans la pr paration de gonadotrophines, bien que la LH ne soit pas nocive (180) (tableau 32.8). Les contre-indications au traitement par gonadotrophine sont num r es dans le tableau 32.9. Les taux cumul s de naissances vivantes sont similaires lorsque les gonadotrophines sont compar es au clomif ne pour l'induction de l'ovulation lorsque l'objectif est l'ovulation monofolliculaire et qu'un maximum de six cycles ovulatoires est galement recommand (141). Par rapport d'autres patientes anovulatoires, les patientes atteintes du SOPK utilisant des gonadotrophines pr sentent un risque plus lev de grossesses multiples (36%), de syndrome d'hyperstimulation ovarienne (4,6%) et d'annulation de cycle (10%) en raison de leur nombre lev de follicules antraux de base (141, 180, 181). L'annulation doit tre fortement envisag e chez les patients qui atteignent des niveaux d'E2 de 1 000 2 500 pg/mL, qui ont trois follicules ou plus de 16 mm ou plus, ou deux follicules ou plus de 16 mm ou plus et deux follicules ou plus de 14 mm ou plus (141). L'utilisation s quentielle de gonadotrophines et d'inhibiteurs du clomif ne ou de l'aromatase a t associ e des besoins en gonadotrophines plus faibles et des taux d'annulation et de dur e de traitement plus faibles sans compromettre les taux de grossesse. L'ajout d'inhibiteurs de l'aromatase est associ un nombre plus faible de follicules dominants et des niveaux maximaux d'E2 plus faibles (182-184). Tableau 32.8 Diff rents types de pr parations de gonadotrophines disponibles FSH, hormone folliculo-stimulante ; LH, hormone lut inisante ; hMG, gonatropine m nopausique humaine ; IM, intramusculaire ; SC, sous-cutan e ; S.O., sans objet. Tableau 32.9 Contre-indications aux gonadotrophines pour le traitement de l'infertilit chez les femmes 1. Insuffisance ovarienne primaire avec taux lev s d'hormone folliculo-stimulante 2. 3. Une l sion intracr nienne organique telle qu'une tumeur hypophysaire 4. 5. 6. Hypersensibilit ant rieure la gonadotrophine 7. Tumeurs d pendantes des hormones sexuelles de l'appareil reproducteur et des organes accessoires 8. D'apr s la r f rence du bureau des m decins. Micromedex (R) S rie Soins de sant Vol. 107. Thompson PRD et Micromedex Inc., 1974-2004, avec autorisation. Traitement chirurgical Pour les patientes r sistantes au clomif ne, le forage ovarien chirurgical a t effectu comme alternative la r section ovarienne obsol te dans le but de r duire le tissu ovaire producteur d'androg nes et de favoriser l'ovulation sans le risque de grossesse multiple observ avec l'administration de gonadotrophine (141,185). Le forage de 3 15 sites de ponction par ovaire est g n ralement effectu par laparoscopie l'aide de l' lectrocaut risation et de la diathermie ou du laser, bien que des proc dures transvaginales guid es par chographie et hydro-laparoscopie vaginale aient t rapport es (186 195). Un forage r ussi a t r alis avec le scalpel harmonique (190). Dans les 12 mois suivant le forage ovarien, les taux cumulatifs d'ovulation, de grossesse clinique et de naissances vivan
Gynécologie de Novak	tes sont respectivement de 52 %, 26 % 48 % et de 13 % 32 %. Ces r sultats sont similaires ceux obtenus avec les gonadotrophines, mais le forage ovarien entra ne un taux de gestation multiple plus faible. Les r sultats ne sont pas significativement diff rents lorsque la diathermie ou le laser sont utilis s pour le forage, mais ils sont compromis lorsque l' ge du patient est sup rieur 35 ans ou que la FSH basale est sup rieure 10 mUI/mL (185,187). Les risques du forage ovarien comprennent des complications chirurgicales, des adh rences, une r currence de l'anovulation et un risque th orique d'insuffisance ovarienne (185,196). L'hyperprolactin mie peut tre associ e une oligom norrh e ou une am norrh e et doit tre valu e par imagerie par r sonance magn tique (IRM) hypophysaire pour exclure un macroad nome ou une autre pathologie intracr nienne (197). Les agonistes de la dopamine sont des agents de premi re intention chez les patientes oligoovulatoires ou anovulatoires par ailleurs asymptomatiques pour restaurer l'ovulation (197). La bromocriptine normalise les niveaux de prolactine et induit l'ovulation chez 80% 90% des patientes. On le prend deux trois fois par jour, et la plupart des Les patients r pondront une dose totale inf rieure 7,5 mg par jour. Les effets secondaires peuvent tre g nants et comprennent des naus es, des vomissements, une hypotension posturale et des maux de t te. La cabergoline a une efficacit tout aussi lev e et l'avantage d'un sch ma posologique de 0,25 mg deux fois par semaine et de moins d'effets secondaires (198). L'anovulation en pr sence de faibles taux s riques de LH, de FSH et d' stradiol d finit l'hypogonadisme hypogonadotrope et refl te un dysfonctionnement de l'axe hypothalamo-hypophysaire. Les causes de l'hypogonadisme hypogonadotrope, y compris les craniopharyngiomes, les ad nomes hypophysaires, les malformations art rioveineuses ou d'autres l sions occupant l'espace central, doivent tre exclues l'aide de l'IRM. Le stress, la perte de poids extr me, l'anorexie, l'exercice excessif et un faible indice de masse corporelle sont tous associ s la suppression hypothalamique fonctionnelle, de sorte qu'une bonne nutrition et un poids corporel optimal doivent tre encourag s pour r tablir l'ovulation (197,199). La leptine est une hormone produite par les adipocytes p riph riques qui r fl chit les r serves d' nergie et qui est d ficiente chez les femmes souffrant d'am norrh e induite par l'alimentation ou l'exercice (200). Il a t rapport que la leptine exog ne r tablissait l'ovulation chez ces femmes (200,201). D'autres affections de dysfonction hypothalamique, telles que l'insuffisance hypothalamique cong nitale (syndrome de Kallmann), peuvent tre trait es l'aide d'un traitement pulsatile la GnRH ou de gonadotrophines. Chez ces patients, la FSH et la LH doivent tre administr es (197,202). Le traitement par agonistes pulsatiles de la GnRH (25 ng/kg toutes les 60 90 minutes) simule une physiologie normale et offre certains avantages par rapport aux injections de gonadotrophines, notamment moins de grossesses multiples et moins de syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) tout en maintenant d'excellents taux de grossesse (202). Hypothyro die La pr valence de l'hypothyro die chez les femmes d' ge moyen est de 2 % 4 % et est principalement le r sultat de facteurs auto-immuns. Les anomalies menstruelles, y compris celles dues l'anovulation, sont pr sentes chez 23 % 68 % des femmes ouvertement hypothyro diennes et peuvent tre corrig es avec un remplacement de la l vothyroxine. L'hypothyro die subclinique et la pr sence d'anticorps antithyro diens (m me s'ils sont euthyro diens) sont associ es des taux accrus d'infertilit et de fausse couche spontan e, bien qu'il n'existe pas de consensus quant l'interpr tation des limites normales sup rieures appropri es de TSH et des limites de biais de s lection. Dans tous les cas, tant donn que m me une hypothyro die tr s l g re ou subclinique peut avoir des effets n fastes sur le d veloppement du cerveau f tal et le quotient intellectuel ult rieur, il est prudent de d pister et de traiter les femmes pr sentant des anomalies des hormones thyro diennes avant de commencer le traitement de l'infertilit (203). Le facteur tubaire repr sente 25 % 35 % de l'infertilit . Les causes non infectieuses du facteur tubaire comprennent l'endom triose tubaire, la salpingite isthmique nodeuse, les polypes tubaires, le spasme tubaire et les d bris muqueux intratubaires (10). L'incidence de l'infertilit tubaire a t signal e 8%, 19,5% et 40% apr s un, deux et trois pisodes de MIP, respectivement (204). Les taux de naissances vivantes sont affect s n gativement par la gravit d'un seul pisode de MIP (205). C. trachomatis et Neisseria gonorrhoeae sont des agents pathog nes courants associ s la MIP et l'infertilit . M. hominis et U. urealyticum ont t impliqu s dans la MIP, mais leur contribution
Gynécologie de Novak	l'infertilit est moins claire (17). De nombreux patients pr sentant des l sions tubaires document es n'ont pas d'ant c dents de MIP et sont pr sum s avoir eu des infections subcliniques Chlamydia trachomatis (206,207). L'hyst rosalpingographie L'hyst rosalpingographie (HSG) est r alis e apr s les r gles mais avant l'ovulation entre les jours 7 et 12 du cycle pour viter une grossesse potentielle et tirer parti de l'endom tre en phase prolif rative plus mince. Le patient est g n ralement pr m diqu 30 60 minutes avant l'intervention avec de l'ibuprof ne ou un m dicament apparent (208). La lidoca ne inject e par voie intracervicale peut apporter un soulagement suppl mentaire de la douleur (209). Avec le patient en position de lithotomie dorsale, une canule m tallique ou un cath ter ballonnet est ins r travers le col de l'ut rus et au-del de l'orifice cervical interne. Un colorant de contraste est ensuite inject sous fluoroscopie pour visualiser la cavit ut rine, l'architecture des trompes de Fallope et la perm abilit des trompes (208,210). Certains processus pathologiques, tels que la salpingite isthmique noueuse, ont un aspect caract ristique sur l'HSG, avec un nid d'abeille cornual ou isthmique typique r sultant de projections diverticulaires remplies de contraste (211). Par rapport la laparoscopie, l'HSG a une sensibilit et une sp cificit de 86,5 % et 79,8 % pour la perm abilit tubaire bilat rale et de 90 % et 97 % pour l'occlusion tubaire bilat rale, respectivement. La sp cificit de HSG reste lev e mais la sensibilit diminue pour la perm abilit tubaire unilat rale (212). Bien que l'utilisation d'un produit de contraste base d'huile ait t associ e des taux de grossesse plus lev s apr s une HSG par rapport un produit de contraste base d'eau (213,214), le produit de contraste base d'eau est g n ralement pr f r pour viter l'embolie s bag re ou la formation de granulomes. De plus, les patients doivent tre d pist s et pr trait s avec des glucocortico des si une allergie l'iode est d tect e (210). Le risque de MIP apr s HSG est de 0,3 % 3,1 % dans l'ensemble, mais il est sup rieur 10 % dans le cadre d'hydrosalpinges (215,216). Par cons quent, la HSG doit tre vit e dans le cadre d'hydrosalpinges connues et/ou de MIP actuelles ou suspect es (208,216). Le r le de l'antibioprophylaxie de routine pour l'HSG est controvers , mais chez les patients haut risque, la doxycycline pourrait tre envisag e (217). La posologie recommand e est de 100 mg deux fois par jour, en commen ant la veille de l'HSG et en continuant pendant 3 5 jours. Si la prophylaxie n'est pas utilis e et que des hydrosalpinges sont not es l'examen, un traitement post-proc dure la doxycycline est recommand . D'autres complications rares de l'HSG comprennent l'intravasation vasculaire, la lac ration cervicale, la perforation ut rine, l'h morragie, les r actions vasovagales, la douleur intense et la r ponse allergique au colorant de contraste (208). Le test de d tection des anticorps de Chlamydia semble avoir une sensibilit et une sp cificit comparables celles de l'HSG, mais ne localise pas la pathologie et l'utilit du test est controvers e (211). Il a t propos que des s rologies positives dans le cadre d'une HSG normale devraient toujours inciter la laparoscopie pour exclure les adh rences p ritubales (207). Laparoscopie La laparoscopie est consid r e comme l' talon-or pour le diagnostic des maladies tubaires et p riton ales. Il permet de visualiser tous les organes pelviens et permet la d tection et le traitement simultan potentiel des fibromes ut rins intramuraux et sous-s reux, des adh rences p ritubaires et p riovariennes et de l'endom triose. Les r sultats anormaux sur HSG peuvent tre valid s par visualisation directe sur laparoscopie l'aide de la chromopertubation, qui implique l'installation transcervicale d'un colorant tel que le carmin d'indigo pour visualiser directement la perm abilit tubaire et l'architecture fimbriale (212). Cependant, m me la laparoscopie a t rapport e comme ayant un taux de faux positifs de 11% Traitement de l'infertilit tubaire pour l'occlusion tubaire proximale lorsque les segments tubaires r s qu s sont examin s pathologiquement (218). La falloposcopie est utilis e en conjonction avec l'hyst roscopie et permet la visualisation directe par fibre optique des ostiums tubaires et de l'architecture intratubaire pour l'identification d'un spasme ostial tubaire, de motifs anormaux de la muqueuse tubaire et m me de d bris intraluminaux provoquant une obstruction tubaire (218,219). l'heure actuelle, la disponibilit de l'instrumentation et les complications techniques, y compris la perforation tubaire, limitent son utilisation courante (219). Alternativement, l' chohyst rographie offre une m thode beaucoup moins invasive pour diagnostiquer l'obstruction des trompes de Fallope. L'utilisation de produits de contraste pendant l' chohyst rographie es
Gynécologie de Novak	t pr f r e pour am liorer pr cision dans la documentation de la perm abilit des trompes de Fallope, mais ces agents de contraste ne sont pas disponibles aux tats-Unis. En remplacement, l'utilisation d'une solution saline agit e (air-saline) pendant la sonohyst roscopie offre une bonne valeur pr dictive n gative par rapport l'HSG ou la laparoscopie (220). Alors que les taux de r ussite du TAR continuent de s'am liorer, les indications des approches chirurgicales dans le traitement de l'infertilit tubaire sont devenues de plus en plus limit es (221). Pourtant, la chirurgie peut tre efficace dans plusieurs situations et peut tre l'approche optimale chez certains patients. Le cath t risme et la canulation des trompes proximales, effectu s par HSG ou hyst roscopie, peuvent restaurer la perm abilit tubaire dans jusqu' 85 % des obstructions, bien que le taux de r occlusion approche les 30 %. Les meilleurs candidats pour le cath t risme ou la canulation des trompes proximales pr sentent des spasmes musculaires, un d me stromal, des d bris amorphes, une agglutination de la muqueuse ou des s cr tions visqueuses, tandis que les non-r pondeurs comprennent les personnes atteintes de fibrose luminale, d' chec de la r anastamose tubaire, de fibromes, d'atr sie cong nitale ou de tuberculose. L'occlusion due la salpingite isthmique noueuse, l'endom triose, aux syn chies, la salpingite et aux polypes cornuaux ne r pondra qu'occasionnellement au cath t risme ou la canulation (10). Le cath t risme implique le passage d'un cath ter souple dans l'ostium tubaire, tandis que la canulation fait passer un fil-guide travers l'ostia et injecte un produit de contraste ou un colorant color . Une perforation tubaire, g n ralement mineure, survient dans 1,9 % 11 % des cas (10,211,218). Le cath t risme par fluoroscopie au cours de l'HSG est appel salpingographie s lective (222). La visualisation de la perm abilit avec l'approche hyst roscopique peut tre r alis e l'aide de la laparoscopie ou de l' chographie (10,218). Les taux de grossesse en cours apr s un cath t risme tubaire proximal ou une canulation sont de 12 % 44 %, quelle que soit l'approche hyst roscopique ou HSG. Si l'occlusion persiste ou r cidive, la FIV est g n ralement recommand e. L'anastomose tubo-cornuale microchirurgicale est une option, avec de petites tudes rapportant des taux de grossesse allant jusqu' 68% (10). Cette proc dure est g n ralement r alis e par laparotomie et implique l'excision de l'isthme tubaire, suivie de la r implantation du tube r siduel dans une nouvelle ouverture pratiqu e travers la corne ut rine (211). Occlusion tubaire distale ( l'exclusion de la st rilisation ou de l'hydrosalpinx) La maladie et l'occlusion des trompes distales sont causales dans 85 % de toutes les cas d'infertilit tubaire et peuvent tre secondaires diverses affections inflammatoires, notamment une infection, une endom triose ou une chirurgie abdominale ou pelvienne ant rieure (211,223). Les patients de moins de 35 ans pr sentant une maladie des trompes distales l g re, une muqueuse tubaire normale et des adh rences pelviennes absentes ou minimes sont les meilleurs candidats pour la microchirurgie corrective (223). La f condation in vitro doit tre envisag e chez les patientes g es ou celles pr sentant une r serve ovarienne diminu e, une maladie des trompes proximale et distale combin e, des adh rences pelviennes s v res, des l sions tubaires qui ne se pr tent pas la reconstruction ou des facteurs d'infertilit suppl mentaires (223,224). La fimbrioplastie implique la lyse des adh rences fimbriales ou la dilatation du phimosis fimbrial, tandis que la salpingostomie ( galement connue sous le nom de salpingonestomie) implique la cr ation d'une nouvelle ouverture tubaire dans une trompe de Fallope occluse (223). Chez les patientes bien s lectionn es, les taux de grossesse sont de 32 % 42,2 %, de 54,6 % 60 %, de 30 % 34,6 % et de 55,9 % pour l'adh sialyse, la fimbrioplastie, la salpingostomie et l'anastamose non li e la st rilisation, respectivement (211,223). En tant que groupe, ces proc dures sont associ es un taux de 7,9% de grossesse extra-ut rine ult rieure (223). Vingt pour cent des femmes expriment des regrets apr s la st rilisation, et 1 5 % d'entre elles demanderont une annulation, souvent apr s un changement d' tat matrimonial. La technique d'inversion de st rilisation implique une dissection microchirurgicale des extr mit s occluses de la trompe de Fallope, suivie d'une r apanposition en couches des segments tubaires proximaux et distaux. Les approches chirurgicales comprennent la minilaparotomie, laparoscopie et laparoscopie assist e par robot (224,225). Les taux de grossesse apr s une r anastamose tubaire microchirurgicale pour l'inversion de la st rilisation sont de 55% 81%, la plupart des grossesses survenant dans les 18 mois suivant la chirurgie (224). Les taux de grossesse extra-ut rine apr s l'interventio
Gynécologie de Novak	n sont g n ralement inf rieurs 10 %, mais peuvent approcher 18 % (223,226). Les principaux facteurs pr dictifs de succ s sont l' ge inf rieur 35 ans, l'anastamose isthmique-isthmique ou ampoule-ampulaire-ampulaire, la longueur finale des trompes anastamos es sup rieure 4 cm et les m thodes de st rilisation moins destructrices telles que l'utilisation d'anneaux ou de clips (224,226). Contrairement l'inversion de la vasectomie, le temps coul entre la st rilisation des trompes de Fallope et l'inversion ne semble pas affecter le r sultat. La FIV doit tre envisag e la place de l'inversion de la st rilisation pour les patientes plus g es ou celles pr sentant une r serve ovarienne diminu e, des adh rences pelviennes s v res, des facteurs d'infertilit suppl mentaires ou une r anastamose ant rieure infructueuse (223,224). L'occlusion distale de l'hydrosalpinx peut entra ner une accumulation de liquide dans la trompe de Fallope, provoquant un hydrosalpinx. Le liquide hydrosalpinx entrave le d veloppement et l'implantation de l'embryon (211). Une m ta-analyse de 14 tudes et de 1 004 patientes atteintes d'hydrosalpinges a conclu que les taux de grossesse par FIV taient significativement plus faibles en pr sence d'hydrosalpinges (227). La salpingectomie pour l'hydrosalpinx avant la FIV am liore consid rablement les taux de grossesse et de naissances vivantes par rapport la FIV r alis e avec les trompes de Fallope in situ, bien que l'occlusion tubaire laparoscopique semble tre une alternative raisonnable (228-230). Il y a beaucoup moins de donn es sur l'utilisation du drainage transvaginal l'aiguille et de la salpingomie pour le traitement des hydrosalpinges avant la FIV (211). Les pathologies de la cavit ut rine sont la cause de l'infertilit chez jusqu' 15% des couples cherchant un traitement et sont diagnostiqu es chez plus de 50% des patientes infertiles (231). Par cons quent, l' valuation du couple infertilit doit syst matiquement inclure une valuation de la cavit endom triale. Les anomalies de la cavit ut rine comprennent les polypes de l'endom tre, l'hyperplasie de l'endom tre, les myomes sous-muqueux, les syn chies intra-ut rines et les anomalies ut rines cong nitales (232). Hyst roscopie L'hyst roscopie est consid r e comme la r f rence en mati re d' valuation de la cavit ut rine, car elle permet une visualisation directe. L'intervention consiste ins rer un endoscope dans la cavit ut rine travers le canal cervical et instiller un moyen de distension pour permettre la visualisation (231 233). L'hyst roscopie diagnostique peut tre r alis e en cabinet l'aide d'un hyst roscope de petit diam tre et d'une distension saline, souvent sans anesth sie (232). Pour optimiser la visualisation de la cavit endom triale et viter d'effectuer la proc dure au d but de la grossesse, l'hyst roscopie est g n ralement programm e pendant la phase folliculaire pr coce mi-folliculaire du cycle. Les inconv nients de la proc dure comprennent une mauvaise visualisation en cas de saignement ut rin et l'incapacit d' valuer les structures l'ext rieur de la cavit ut rine, y compris celles du myom tre et des annexes. L'hyst roscopie en cabinet aurait une sensibilit de 72 % pour les anomalies de la cavit par rapport l'hyst roscopie op ratoire sous anesth sie g n rale (231). Dans la mesure o elle permet l' valuation de la pathologie tubaire et intra-ut rine, l'HSG est une technique d'imagerie initiale raisonnable utiliser dans l' valuation de base de l'infertilit . L'hyst rosalpingographie montre la configuration g n rale de la cavit ut rine et indique les l sions endom triales comme des d fauts de remplissage ou des irr gularit s de la paroi intra-ut rine. Un contraste excessif peut entra ner des r sultats faussement n gatifs, ce qui peut expliquer la sensibilit de 50 % de l'HSG par rapport l'hyst roscopie pour les polypes de l'endom tre. L'incapacit distinguer les bulles d'air, le mucus et les d bris d'une v ritable pathologie intracavitaire peut expliquer le taux lev de faux positifs de HSG par rapport l'hyst roscopie (232,233). D'autres inconv nients comprennent l'inconfort du patient, l'utilisation d'un produit de contraste iod et l'exposition aux rayonnements (232). Par rapport l'hyst roscopie, l' chographie transvaginale a une valeur pr dictive positive de 75 % et une valeur pr dictive n gative de 96,5 % pour les polypes intracavitaires, mais une valeur pr dictive positive de 0 % pour les adh rences intra-ut rines. Semblable HSG, il a une sensibilit de 44% pour les malformations ut rines (233). Cependant, cela peut tre consid rablement am lior avec l'utilisation de la technologie tridimensionnelle. L' chographie par perfusion saline (SIS), synonyme d' chohyst rographie, consiste en l'instillation transcervicale d'une solution saline, souvent via un cath ter ballonnet, lors d'une chographie transvaginale pour distendre la cavit ut rine et d limiter l'endom tre
Gynécologie de Novak	. Comme pour l'hyst roscopie en cabinet et l'HSG, le SIS est effectu pendant la phase folliculaire du cycle et l'anesth sie n'est g n ralement pas n cessaire. Les polypes de l'endom tre apparaissent sous forme de l sions p doncul es hyper chog nes, les fibromes sous-muqueux ont une chog nicit mixte et les adh rences contiennent des zones dens ment chog nes et kystiques (234). Par rapport l'hyst roscopie, le SIS a une sensibilit , une sp cificit et une Anomalies cong nitales de l'ut rus valeurs pr dictives positives et n gatives pour les polypes ut rins (233). En raison d'un plus petit volume de milieux de distension utilis s, le SIS est g n ralement mieux tol r que l'HSG ou l'hyst roscopie (231,234). Un autre avantage du SIS est la capacit d' valuer le myom tre et l'annexile pour les fibromes ou l'ad nomyose. Lorsqu'il est combin la technologie tridimensionnelle, le SIS est particuli rement efficace pour valuer le contour ut rin global et d limiter les anomalies cong nitales telles que l'ut rus cloisonn (234). La SIS standard a une sensibilit l g rement inf rieure de 77,8 % pour d tecter les anomalies cong nitales ut rines par rapport l'hyst roscopie, mais elle est sup rieure celle de l' chographie transvaginale bidimensionnelle et de l'HSG. L'hyst rosalpingographie et le SIS ont des r sultats similaires pour les adh rences intra-ut rines, chacun ayant une valeur pr dictive positive d'environ 50 % et une valeur pr dictive n gative sup rieure 90 % (233). Bien que l' chographie transvaginale, l'HSG, le SIS et l'hyst roscopie puissent sugg rer des anomalies ut rines cong nitales, l'IRM pelvienne est consid r e comme l' talon-or de l'imagerie et est particuli rement utile pour diagnostiquer les cornes ut rines rudimentaires (235). L'IRM pelvienne a la meilleure sensibilit et sp cificit pour les myomes intramuraux et sous-muqueux par rapport l'examen pathologique et est particuli rement utile pour d tecter des fibromes volumineux ou multiples (236,237). L'IRM a t sugg r e comme outil pour diff rencier les fibromes de l'ad nomyose, mais la substitution syst matique de l' chographie n'est pas recommand e (237,238). Des anomalies ut rines cong nitales surviennent chez 3 4 % des femmes. Ce chiffre passe de 5 10 % chez les femmes ayant subi une perte de grossesse pr coce et jusqu' 25 % chez celles ayant subi des pertes de grossesse au deuxi me et au troisi me trimestre (235). Au cours du d veloppement embryonnaire f minin, les canaux param son phriques ou m ll riens appari s s'allongent l'un vers l'autre et fusionnent sur la ligne m diane. Ceci est suivi d'une r sorption du septum interm diaire pour former le vagin sup rieur, le col de l'ut rus, l'ut rus et les trompes de Fallope la 20e semaine de gestation. L' chec de l'une de ces tapes entra ne l'absence de d veloppement ut rin ou le d veloppement d'ut rus unicorne, bicorne, arqu , didelphique ou cloisonn . En raison de la proximit des canaux param son phriques avec le syst me urinaire, les anomalies r nales coexistent souvent avec les anomalies m ll riennes. Une imagerie urologique appropri e doit tre effectu e chaque fois qu'une anomalie m ll rienne est diagnostiqu e (235,239). Les anomalies ut rines sont plus troitement associ es l'atrophie de la grossesse et de mauvais r sultats obst tricaux qu' l'infertilit , car la pr valence des malformations ut rines cong nitales est g n ralement similaire chez les femmes fertiles et infertiles. L'exception cette r gle est l'ag n sie m ull rienne. Les patients atteints d'ag nite m ll rienne ne peuvent avoir des enfants g n tiquement apparent s que gr ce l'utilisation de FIV et porteuse gestationnelle. L'ut rus arqu est l'anomalie ut rine cong nitale la plus b nigne et les taux de naissances vivantes sont g n ralement comparables ceux des femmes ayant un ut rus normal (235). La r paration ut rine chirurgicale pour am liorer les r sultats obst tricaux est controvers e pour la plupart des anomalies. Cependant, les cornes ut rines rudimentaires n cessitent une ablation lors du diagnostic, et la m troplastie hyst roscopique de l'ut rus cloisonn r duit consid rablement les taux de perte de grossesse, mais pas d'infertilit (235,240). Le nombre de patientes en ge de procr er pr sentant une exposition in utero au DES diminue rapidement et continuera de diminuer l'avenir, car la substance a t interdite en 1971. Les femmes dont les m res ont t expos es au DES pr sentent des taux plus lev s de malformations ut rines (p. ex., ut rus en forme de T) et de complications obst tricales associ es (235). Anomalies acquises de l'ut rus L iomyomes Les l iomyomes, galement appel s myomes ou fibromes, sont des tumeurs myom triales ut rines monoclonales b nignes qui affectent 25% 45% des femmes en ge de procr er, en particulier les Afro-Am ricaines (241). Les m canismes par lesquels les fibromes provoquent l'infertilit sont inconnus, mais peuvent impliquer une alt ration de la c
Gynécologie de Novak	ontractilit ut rine, une alt ration du transport des gam tes ou un dysfonctionnement de l'endom tre (242). Chez les femmes atteintes d'infertilit et de l iomyomes ut rins, les taux de grossesse sont principalement affect s par la localisation du l iomyome (236,242). Les fibromes sous-s reux ne semblent pas affecter la fertilit ou les r sultats obst tricaux, tandis que les myomes intramuraux (ind pendamment de la distorsion de la cavit ) et sous-muqueux sont associ s des taux d'implantation et de naissances vivantes plus faibles (236,242,243). Il n'est pas clair si la taille des fibromes intramuraux d termine les taux de grossesse et les r sultats obst tricaux, car des taux de grossesse plus faibles ou inchang s ont t signal s chez les patientes atteintes de fibromes de tailles variables, notamment >2 cm, >4 cm ou 4 8 cm, par rapport aux patientes sans fibromes (242). Chez les femmes d sirant la fertilit qui n cessitent un traitement pour des fibromes, la myomectomie est l'approche privil gi e et l'embolisation de l'art re ut rine est relativement contre-indiqu e (242). L'ablation des myomes intramuraux et sous-muqueux d formant la carie est g n ralement recommand e avant de proc der au traitement de l'infertilit . L'utilit de l'ablation chirurgicale des fibromes intramuraux non d formant la carie est actuellement inconnue (236,242, 243). La myomectomie peut tre r alis e par hyst roscopie, par laparotomie, par laparoscopie (seule ou avec l'aide d'un robot) ou par voie vaginale (237,241,244 246). L'ablation hyst roscopique est g n ralement pr f r e pour les petits fibromes sous-muqueux sans atteinte intramurale, tandis que l'utilisation des autres m thodes d pend g n ralement de la pr f rence du patient, de l'habilet de l'op rateur ou de la pr sence d'une autre pathologie pelvienne (237,241,244,245). L'utilit d'un pr traitement avec des agonistes de la GnRH avant la chirurgie est discutable. Les agonistes de la GnRH peuvent r duire les fibromes plus gros (5 6 cm) suffisamment pour permettre la r section hyst roscopique et peuvent diminuer le risque de perte de sang perop ratoire et d'an mie postop ratoire. La surcharge liquidienne et la perforation ut rine sont les complications les plus courantes de la myomectomie hyst roscopique, tandis que les saignements et les l sions aux organes adjacents sont plus souvent associ s d'autres approches (237,241). Les fibromes situ s bas sur l'ut rus et post rieurement se pr tent moins la r section laparoscopique. Les approches transmyom triales soul vent des inqui tudes quant la rupture ut rine pendant la grossesse, bien que ce risque semble tre tr s faible (241). Polypes de l'endom tre L'incidence des polypes de l'endom tre asymptomatiques chez les femmes souffrant d'infertilit varie de 6 % 8 %, mais peut atteindre 32 % (247-249). Facteurs de risque de polype Le d veloppement comprend l'ob sit , l'exposition non opposition aux strog nes et le syndrome des ovaires polykystiques. Les m canismes par lesquels les polypes de l'endom tre peuvent nuire la fertilit sont d crits de mani re incompl te, mais peuvent tre li s une r ceptivit endom triale d sordonn e (250). Un rapport a localis 32% des polypes de l'endom tre chez les femmes infertiles la paroi ut rine post rieure, a indiqu que 40,3% des patientes avaient plusieurs polypes et a d clar un taux d'hyperplasie de 6,9% (251). La polypectomie est g n ralement r alis e par curetage, avulsion aveugle ou ablation hyst roscopique (249). Bien que l'efficacit de la polypectomie avant le traitement de l'infertilit n'ait pas t clairement tablie, un essai randomis prospectif a montr un taux de grossesse 2,1 fois plus lev chez les femmes qui ont subi la proc dure avant l'IIU (249,252). Des taux de grossesse plus lev s ont t not s pour les polypes retir s de la jonction ut rotubale par rapport ceux retir s d'autres endroits (251). Des tudes non randomis es de moindre envergure fournissent des donn es contradictoires sur les effets n gatifs sur la fertilit des polypes de moins de 1,5 2 cm (251,253,254). Syn chies intra-ut rines ou syndrome d'Asherman Un traumatisme grave de la couche basale de l'endom tre avec formation ult rieure d'un pont tissulaire conduit des syn chies intra-ut rines ou syndrome d'Asherman. Les sympt mes d'une maladie grave comprennent l'am norrh e, les irr gularit s menstruelles, l'avortement spontan et les fausses couches r p tition. Les causes des adh rences intra-ut rines sont souvent iatrog nes, les patientes signalant g n ralement des complications perop ratoires ou postop ratoires des vacuations ut rines en cas de perte de grossesse incompl te, d'interruption de grossesse ou d'h morragie post-partum. La myomectomie, l'hyst rotomie, le curetage diagnostique, la c sarienne, la tuberculose, les abortifs caustiques et le tamponnement ut rin sont des causes moins fr quentes dans les pays occidentaux (255). Dans les pays en d veloppement, le synd
Gynécologie de Novak	rome d'Asherman r sultant de la tuberculose g nitale est assez courant (256). La r section hyst roscopique des synechies est le traitement privil gi pour restaurer la fertilit chez les femmes atteintes du syndrome d'Asherman, et les taux de r ussite sont g n ralement tr s lev s. Les patients atteints de tuberculose g nitale ont un tr s mauvais pronostic. La pr vention postop ratoire de la maladie de reformage de l'adh sion peut impliquer une strog noth rapie seule pendant 1 mois ou en association avec la mise en place perop ratoire d'un dispositif intra-ut rin (tel qu'un petit cath ter Malecot ou un cath ter de Foley p diatrique) pendant 1 2 semaines. Il n'existe pas de r gime standard pour l' strog noth rapie, mais des strog nes conjugu s oraux 2,5 mg par jour chevauchant des injections de progestatif ou de val rate d' stradiol 2 mg par jour ont t sugg r s (255,257). M canismes La phase lut ale est normalement caract ris e par la s cr tion de progest rone par le corps jaune et une transformation s cr trile appropri e de l'endom tre qui permet l'implantation embryonnaire dans l'endom tre et le soutien d'une grossesse pr coce pendant les 7 8 premi res semaines de gestation (258,259). L'anomalie de la phase lut ale (LPD) est un chec du d veloppement d'un endom tre s cr toire compl tement mature pendant la fen tre d'implantation et on pense qu'elle repr sente 4% de l'infertilit (260,261). Les m canismes propos s pour la LPD comprennent une production insuffisante de progest rone apr s l'ovulation, une pulsatilit inappropri e de la GnRH entra nant une production insuffisante de gonadotrophine pendant la pouss e de LH et une r ponse endom triale inad quate la progest rone (260-262). Les m dicaments antir troviraux ou d'induction de l'ovulation par gonadotrophine peuvent induire une LPD iatrog ne par la perturbation des cellules de la granulosa lors de l'aspiration folliculaire et la suppression de la s cr tion endog ne de LH par une combinaison de taux d' stradiol supraphysiologiques et d'un traitement par agoniste ou antagoniste de la GnRH (259,262). Les crit res diagnostiques de la LPD ont t d finis de mani re variable, mais ont inclus un faible taux de progest rone s rique en phase lut ale moyenne inf rieure 5 10 ng/mL, un retard de 2 jours ou plus dans l'histologie de l'endom tre par rapport au jour du cycle chronologique dans deux cycles ou plus, une augmentation du BBT durant moins de 11 jours, et une phase lut ale raccourcie de moins de 14 jours (259-261). Malheureusement, la s cr tion pulsatile caract ristique de progest rone pendant la phase lut ale du cycle menstruel se combine avec de grandes variations temporelles (m me dans un laps de temps de 60 90 minutes) pour rendre difficile l'interpr tation des niveaux de progest rone m dio-lueale (258). Des taux similaires de phase lut ale raccourcie sont observ s chez les femmes fertiles et infertiles, et il y a variabilit significative de la dur e de la phase lut ale d'un cycle l'autre chez une femme individuelle (261). Enfin, il existe une variabilit inter-observateur significative dans l'interpr tation pathologique des biopsies de l'endom tre chez les femmes infertiles, et les r sultats des biopsies hors phase font peu de distinction entre les femmes fertiles et les femmes infertiles (263,264). Traitement Le traitement la progest rone est consid r comme une pratique courante pendant les cycles de TAR, mais est plus controvers pendant les traitements de fertilit non ART (258,259,262). Lorsqu'elle est utilis e, la suppl mentation en progest rone peut tre administr e par voie orale, vaginale ou intramusculaire. La progest rone intramusculaire est dos e raison de 25 50 mg par jour. La plupart des produits sont livr s dans de l'huile, et il faut faire preuve de prudence pour s'assurer de la pr sence d'allergies au s same ou aux arachides. La progest rone micronis e par voie orale est associ e une absorption erratique et une biodisponibilit r duite, de sorte qu'elle est g n ralement administr e par une voie d'administration non indiqu e sur l' tiquette, par voie vaginale de 200 600 mg par jour, et souvent en doses fractionn es. Les effets secondaires de cette voie d'accouchement peuvent toutefois inclure des pertes vaginales et une irritation. D'autres pr parations vaginales comprennent un gel une fois par jour et un insert de 100 mg qui est administr deux trois fois par jour. Il n'y a toujours pas de consensus quant la sup riorit de l'administration vaginale par rapport l'administration intramusculaire. Le traitement la progest rone commence g n ralement 3 4 jours apr s le d clenchement de l'hCG ou la pouss e de LH et, en cas de grossesse, se poursuit pendant au moins 8 9 semaines de gestation (258,259,262). Bien que certains progestatifs puissent stimuler le r cepteur des androg nes, il n'y a aucune preuve de t ratog nicit avec la suppl mentation en progest rone d crite ici (258). L'endom trios
Gynécologie de Novak	e touche 6 10 % de toutes les femmes pendant leurs ann es de procr ation, mais elle est pr sente chez 25 50 % des femmes infertiles (212,265). Il se caract rise par la pr sence de tissu endom trial se d veloppant l'ext rieur de la cavit ut rine et se trouve principalement sur le p ritoine, les ovaires et le septum recto-vaginal (265). Les taux de f condabilit chez les patients atteints sont estim s entre 2 % et 10 % par mois (266). Les m canismes possibles de l'infertilit chez les femmes atteintes d'endom triose comprennent la distorsion anatomique due aux adh rences ou la fibrose et la pr sence connue de m diateurs inflammatoires qui exercent des effets toxiques sur les gam tes, les embryons, le fimbrie tubaire et l'endom tre eutopique (265,266). La laparoscopie pour la visualisation directe reste le pilier dans le diagnostic de l'endom triose. La maladie est stadifi e par laparoscopie selon la classification de la Revised American Society for Reproductive Medicine, avec des stades III et IV (mod r s s v res) comprenant des endom triomes ovariens, des adh rences tubaires ou ovariennes denses et/ou une oblit ration en cul-de-sac (265). Cependant, la laparoscopie peut manquer une maladie profonde qui peut tre mieux d tect e par chographie (c'est- -dire l'endom triome) et l'examen recto-vaginal (267). Il n'est pas clair si la pr sence d'endom triose affecte n gativement les r sultats de la FIV, bien que certains rapports indiquent un pronostic plus sombre pour une maladie plus grave (stades III et IV) (221,268). La suppression hormonale de l'endom triose pr sente g n ralement un avantage minime pour l'infertilit li e l'endom triose (265). Dans les cas de maladie minime b nigne, l'ablation laparoscopique semble am liorer consid rablement les taux de grossesse par rapport la laparoscopie diagnostique seule, bien qu'il subsiste une certaine dissidence (267,269). Un essai randomis majeur a rapport des taux de grossesse de 31 % contre 17 % sur 3 ans, avec une m ta-analyse ult rieure l'appui de ces r sultats (265,266,270,271). Bien que les auteurs aient estim que huit laparoscopies impliquant le traitement de l'endom triose l g re ou minime devraient tre effectu es pour chaque grossesse obtenue, ce nombre est probablement beaucoup plus lev tant donn que toutes les personnes qui subissent une laparoscopie n'auront pas d'endom triose (267,270). L'avantage de la prise en charge chirurgicale de l'endom triose est encore moins vident pour les maladies mod r es graves, bien que l'ablation des endom triomes puisse tre indiqu e avant la FIV lorsqu'ils interf reraient avec le pr l vement d'ovocytes (265 267). La r section de l'endom triome pendant un traitement de FIV ou d'ICSI est associ e une diminution de la fonction ovarienne dans jusqu' 13% des cas (272,273). De plus, 40% des endom triomes r cidivent postop ratoires, et des rapports contradictoires montrent des augmentations et des diminutions des taux de grossesse et de naissances vivantes apr s la chirurgie (267,272,273). Par cons quent, la FIV est consid r e comme un traitement de premi re intention raisonnable pour l'infertilit associ e l'endom triose en raison du court d lai avant la grossesse et de l' vitement de la chirurgie (221). Les adh rences peuvent r sulter d'une blessure tranchante, m canique ou thermique, d'une infection, d'une radiation, d'une isch mie, d'une dessiccation, d'une abrasion ou d'une r action un corps tranger. L'adh siolyse am liore les taux de grossesse de 12% 1 an et de 29% 2 ans chez les femmes infertiles pr sentant des adh rences annexielles. L'utilisation de barri res d'adh rence r duit la formation d'adh rence apr s laparoscopie et laparotomie, mais il n'existe ce jour aucune preuve d'une am lioration des taux de grossesse (274,275). Trente pour cent des couples sont diagnostiqu s avec une infertilit inexpliqu e, dans laquelle l' valuation de base de l'infertilit r v le des param tres de sperme normaux, des signes d'ovulation, des trompes de Fallope persistantes et aucune autre cause vidente d'infertilit . Les patients souffrant d'infertilit inexpliqu e peuvent tre rassur s par le fait que m me apr s 12 mois de tentatives infructueuses, 20 % concevront dans les 12 mois suivants et plus de 50 % dans les 36 mois suivants. Cela sugg re que chez les couples dont les facteurs pronostiques sont de moins de 30 ans, d'infertilit de moins de 24 mois et d'une grossesse ant rieure dans le m me partenariat, l'infertilit inexpliqu e peut simplement refl ter l'extr me inf rieur de la fertilit normale. Il est probable que la technologie actuelle soit limit e en termes de diagnostic de toutes les causes de l'infertilit , et l'utilit des valuations autres que les tests de base chez un couple infertile n'a pas encore t prouv e (2 150 276). Syndrome du follicule lut inis non rompu Cette condition implique la lut inisation d'un follicule qui n'a pas r ussi se rompre et lib rer son
Gynécologie de Novak	ovocyte, conduisant un cycle menstruel normal mais l'infertilit . On pense qu'il se produit chez jusqu' 25% des patients souffrant d'infertilit inexpliqu e, soit plus de deux fois l'incidence chez les femmes fertiles (138). Le diagnostic peut justifier l'utilisation de la FIV o les follicules sont aspir s et les ovocytes sont pr lev s et f cond s in vitro. Bien que les anticorps antiphospholipides s riques et les anticorps antithyro diens soient plus fr quents chez les patientes souffrant d'infertilit inexpliqu e que chez les femmes fertiles, la pr sence d'anticorps antiphospholipides n'a pas d'effet n gatif sur les r sultats de la FIV, de sorte que le d pistage est d courag (277,278). L'association entre la pr sence d'anticorps antithyro diens et l'infertilit est incoh rente, de sorte que le d pistage n'est pas recommand (279 282). L'infertilit inexpliqu e a t associ e des anticorps anti-spermatozo des, mais la mesure dans laquelle ces anticorps affectent les r sultats du traitement de la fertilit et si l'IIU, l'ICSI ou les glucocortico des doivent tre utilis s reste incertaine (280,282,283). Il existe un manque similaire de consensus concernant l' valuation du nombre et/ou de l'activit des cellules tueuses naturelles p riph riques chez les patients infertiles (276,282). l'aide d' tudes Doppler de l'endom tre bas es sur l' chographie, il a t d montr que les femmes pr sentant une infertilit inexpliqu e pr sentaient une perfusion endom triale anormale par rapport aux femmes fertiles, mais, l'heure actuelle, il n'y a pas de lien direct avec les r sultats du traitement de fertilit et aucune recommandation pour agir sur ces r sultats (284). L'infection C. trachomatis et les infections cliniques et subcliniques connexes ont t abord es dans la section Facteur tubaire . ce jour, aucune association coh rente n'a t signal e entre l'esp ce de chlamydia, M. hominis, et l'infertilit inexpliqu e chez les hommes ou les femmes (207,285,286). U. urealyticum et M. genitalium, cependant, pourraient tre plus pr occupants (287). La doxycycline prophylactique (100 mg deux fois par jour pendant 4 semaines) administr e aux couples infertiles n'a am lior les taux de grossesse que chez les couples dans lesquels le partenaire masculin a pu liminer une infection ureaplasma (288). Une prophylaxie antimicrobienne est souvent administr e pour le TAR, mais il n'est pas clair dans quelle mesure l' limination de ces organismes am liore les taux de grossesse (287,289). Pathologie pelvienne non diagnostiqu e la suite d'un bilan d'infertilit n gatif, la laparoscopie a t propos e pour valuer les adh rences p ritubaires et l'endom triose. Cependant, il n'y a pas de consensus quant la fr quence de ces anomalies chez les femmes souffrant d'infertilit inexpliqu e, et de nombreux praticiens renonceront la laparoscopie au lieu de quelques cycles d'interventions moins invasives chez ces patientes (290-292). Facteurs masculins occultes ou ovocytaires Le facteur masculin occulte, malgr une analyse normale du sperme et des facteurs ovocytaires, tels que le durcissement pr matur de la zone, le dysfonctionnement mitochondrial et/ou la formation aberrante du fuseau, a t sugg r comme un m canisme d'infertilit inexpliqu e (293). Il est raisonnable de discuter de l'absence d'intervention ou de la prise en charge expectative chez les patients plus jeunes. Certains patients voudront proc der une laparoscopie diagnostique (et potentiellement th rapeutique). Les interventions typiques se d roulent par tapes avec la superovulation (d'abord avec du clomif ne ou du l trozole pendant trois quatre cycles, puis des gonadotrophines pendant trois quatre cycles) associ e l'ins mination intra-ut rine, suivie d'un TAR (294). Les options de PMA pour l'infertilit inexpliqu e comprennent la FIV conventionnelle, la FIV fractionn e/ICSI et l'ICSI compl te, m me si aucun facteur masculin n'a t identifi . Les risques associ s au clomif ne, au l trozole et aux gonadotrophines non antir trovirales, ainsi qu'aux pr parations de gonadotrophines, ont t discut s ci-dessus. Avant de commencer le traitement, une chographie de base peut tre effectu e le jour 2 ou 3 du cycle pendant les r gles (ou apr s la suppression des agonistes de la GnRH) pour confirmer un endom tre et des ovaires quiescents de <4 mm) de finesse optimale. Avec les cycles de citrate de clomif ne, la pr sence de kystes ovariens sur une scintigraphie de base tait associ e une diminution des taux d'ovulation mais pas de grossesse, bien que la taille du kyste n'ait pas t pr dictive de la r ponse (295). Les kystes ovariens lors de l' valuation de base ont t associ s une diminution des taux de grossesse dans les cycles d'induction de l'ovulation utilisant des gonadotrophines (296). Chez les patientes FIV, des kystes fonctionnels (producteurs d' strog nes) sont observ s chez 9,3% des femmes apr s suppression des agonistes de la GnRH
Gynécologie de Novak	(297). Bien que les kystes ovariens non fonctionnels jusqu' 5,3 cm n'aient pas affect les r sultats de la FIV, les kystes ovariens fonctionnels (diam tre moyen de 2 cm et stradiol de base de 180 pg/mL) ont t associ s une augmentation des besoins en gonadotrophines (dosage et dur e), des taux d'annulation plus lev s, moins d'ovocytes pr lev s, une moins bonne qualit des embryons et des taux de grossesse plus faibles par cycle (9,6 % contre 29,7 % dans les cycles sans kystes) (297,298). Les kystes ovariens de plus de 10 mm qui sont observ s sur le scanner de base ont tendance se r sorber spontan ment dans 1 2 mois, et l'administration de contraceptifs oraux ne semble pas acc l rer leur r solution (299). Cependant, le pr traitement contraceptif oral avant les cycles d'agonistes de la GnRH est associ une diminution du risque de formation de kystes (300). L'aspiration fonctionnelle du kyste avant la stimulation par gonadotrophine, qui est couramment effectu e pour acc l rer l'initiation du traitement, n'a pas am lior les r sultats de la FIV dans une grande tude (297). Contrairement l'induction de l'ovulation, dans laquelle l'objectif est de stimuler la lib ration d'un seul ovocyte chez une femme qui n'ovulait pas auparavant, l'objectif explicite de la superovulation ( des fins non PMA ou ART) est de provoquer l'ovulation de plus d'un ovule, augmentant ainsi la probabilit de conception chez les femmes pr sentant une infertilit inexpliqu e (136). Dans la plupart des protocoles de superovulation, une scintigraphie de base est effectu e le jour 2 du cycle menstruel pour valuer le nombre de follicules antraux et la pr sence ou l'absence de kystes ovariens. Les niveaux de base d' strog ne et de progest rone sont g n ralement obtenus ce jour-l (301). Les doses quotidiennes initiales dans les cycles de superovulation sont plus lev es pour le clomif ne (100 mg pendant 5 jours) et les gonadotrophines (150 300 UI par jour) que celles utilis es pour l'induction de l'ovulation (111,301,302). La superovulation avec du clomif ne est par ailleurs effectu e comme d crit ci-dessus pour l'induction de l'ovulation. Lorsque les gonadotrophines sont utilis es pour des r pondeurs normaux avec une infertilit inexpliqu e, des doses de FSH de 225 UI et 300 UI entra nent des r sultats similaires avec la FIV (111). La dose maximale de gonadotrophine est g n ralement de 450 UI par jour, car des doses plus lev es n'augmentent pas la r ponse ovarienne (301). Dans la plupart des protocoles de superovulation, les gonadotrophines sont commenc es au jour 2 ou 3 des r gles (301-303). La dose initiale de gonadotrophines est maintenue chaque jour jusqu'au jour 6 ou 7 du cycle (jour de stimulation 4 ou 5), lorsque le taux s rique d' stradiol et l' chographie transvaginale sont mesur s pour la premi re fois pour documenter la r ponse ovarienne (111,302,303). La dose de gonadotrophine est augment e de 50 100 UI par jour tous les 2 4 jours jusqu' ce qu'une r ponse soit vidente (304). Les niveaux d' stradiol doublent g n ralement toutes les 48 heures, avec une croissance folliculaire de 1 2 mm par jour apr s qu'un diam tre de 10 mm est atteint (305). Le d clenchement de l'ovulation se produit g n ralement lorsqu'au moins deux follicules ont atteint un diam tre moyen de 17 18 mm et que l' paisseur de l'endom tre est de 8 mm ou plus (111,302,303,306 308). Pour les cycles non antir troviraux, l'annulation doit tre fortement envisag e pour les niveaux d'E2 de 1 000 2 500 pg/mL, pour trois follicules ou plus de 16 mm ou plus, ou pour deux follicules ou plus de 16 mm ou plus et deux follicules ou plus de 14 mm ou plus (141). Une surveillance chographique des cycles de FIV sans taux d' stradiol peut tre envisag e (309). Il convient de noter que les taux de grossesse chez les patientes souffrant d'infertilit inexpliqu e varient consid rablement d'une tude l'autre, m me lorsque les m mes traitements sont utilis s, peut- tre en raison de l'h t rog n it des protocoles de traitement et de l' ge des patients. L'interpr tation des donn es sur l'utilisation du clomif ne chez les patients pr sentant une infertilit inexpliqu e est particuli rement difficile car les tudes sont h t rog nes et leurs r sultats contradictoires (150,151). Une m ta-analyse portant sur 1 159 participantes atteintes d'infertilit inexpliqu e impliquant sept essais contr l s randomis s sur le citrate de clomif ne avec et sans IIU n'a indiqu aucune am lioration des taux de grossesse ou de naissances vivantes par rapport l'absence de traitement ou au placebo (151). Pourtant, les th rapies orales continuent d' tre utilis es, et il a r cemment t d montr que le clomif ne et le l trozole ont une efficacit comparable lorsqu'ils sont associ s l'IIU pour traiter l'infertilit inexpliqu e, avec des taux de grossesse d'environ 18% par cycle (310). Le traitement combin avec les gonadotrophines et l'IIU est plus susceptible d'entra ner u
Gynécologie de Novak	ne grossesse Processus des technologies de procr ation assist e (9 % par cycle) que la superovulation (4 %) ou l'IIU (5 %) seules (302). La laparoscopie pour traiter l'endom triose minime ou l g re est associ e des taux de naissances vivantes similaires ceux des patientes souffrant d'infertilit inexpliqu e qui re oivent une HC/IIU (70% sur quatre cycles) (311). Chez les femmes de plus de 40 ans, les th rapies non antir trovirales sont beaucoup moins efficaces et la FIV devrait tre propos e comme option de traitement initiale ou pr coce (312). Les taux de grossesse par cycle pour l'infertilit inexpliqu e chez les femmes de moins de 40 ans ont t regroup s par modalit de traitement et rapport s comme suit : (i) clomif ne/IIU 7,8 %, (ii) gonadotrophine/IIU 9,8 % et (iii) FIV 30,7 % (313). L'utilisation de l'ICSI ou de la division des ovocytes de fr res et s urs entre la FIV et l'ICSI a t propos e comme approche pour les patientes souffrant d'infertilit inexpliqu e afin de diagnostiquer et de traiter les facteurs masculins ou ovocytaires occultes sous-jacents (293,314). Bien que l'ICSI am liore les taux de f condation et r duise l' chec de la f condation, aucune diff rence n'a t not e dans les taux de grossesse ou de naissances vivantes lorsque l'on compare la FIV l'ICSI pour l'infertilit inexpliqu e (314,315). Selon la mod lisation informatis e de l'arbre de d cision, la laparoscopie suivie d'une prise en charge pr vue pour l'infertilit inexpliqu e pourrait tre rentable par rapport l'absence d'intervention, au traitement non antir troviral ou la FIV (294). tant donn que 15 cycles de gonadotrophine/IIU sont n cessaires pour produire une grossesse suppl mentaire par rapport l'ins mination intracervicale seule, la FIV semble une option raisonnable (150). Dans le Massachusetts, o les compagnies d'assurance sont tenues de couvrir le traitement de l'infertilit , le rapport co t-efficacit de la FIV dans le traitement de l'infertilit inexpliqu e a t d termin . Les couples ont t randomis s pour recevoir un traitement acc l r avec trois cycles de citrate de clomif ne/IIU suivis d'un maximum de six cycles de FIV en l'absence de grossesse (n = 256) par rapport au traitement conventionnel par clomif ne/IIU pendant trois cycles, puis aux gonadotrophines injectables/IIU pendant trois cycles, puis la FIV pendant six cycles (n = 247). Le d lai m dian de grossesse tait de 8 mois dans les groupes de traitement acc l r contre 11 mois dans les groupes de traitement conventionnels. Les auteurs ont utilis un co t moyen par cycle de 500 $ avec le clomif ne/IIU, avec la gonadotrophine/IIU de 2 500 $, et en supposant que les co ts de la FIV taient inf rieurs 17 749 $ par cycle. Ils ont indiqu que le protocole de traitement acc l r a permis d' conomiser 2 624 $ par couple et de r duire les frais par accouchement de 9 856 $ par rapport aux sch mas th rapeutiques conventionnels. L' tude a conclu que les couples souffrant d'infertilit inexpliqu e qui n'ont pas obtenu de grossesse apr s trois cycles de clomif ne/IIU devraient passer directement la FIV (313). Les TAR comprennent la FIV, l'ICSI, le transfert intrafallope de gam tes (GIFT), le transfert intrafallope de zygote (ZIFT), les transferts d'embryons cryoconserv s et l'utilisation d'ovocytes de donneuses. En raison de l'am lioration des taux de r ussite associ s au transfert d'embryons par FIV, les performances de GIFT et de ZIFT ont diminu aux tats-Unis, de sorte que cette revue se concentrera principalement sur la FIV et l'ICSI (316). Les deux processus impliquent : Pr vention d'un pic pr matur de LH Transfert d'embryons frais Cryoconservation d'embryons surnum raires Pr vention de la pouss e pr matur e de l'hormone lut inisante Sans suppression d'agonistes ou d'antagonistes de la GnRH, des pouss es de LH se produisent dans les cycles de FIV r sultant de taux lev s d' stradiol dans la phase folliculaire pr coce. Ceci, son tour, entra ne une baisse de la production d'ovocytes et une r duction des taux de grossesse (317). L'ovulation spontan e avant le pr l vement d'ovocytes se produirait dans 16% des cycles de FIV non supprim s (318). L'augmentation pr matur e de la LH se produit g n ralement apr s 5 7 jours de stimulation (317). En revanche, la lut inisation pr matur e est un terme quelque peu trompeur qui fait r f rence une augmentation de la progest rone s rique (les seuils varient de 0,8 2 ng/mL) observ e le jour de l'administration de hCG et se produit dans le cadre de faibles niveaux de LH secondaires aux m dicaments suppresseurs de gonadotrophine (319). L'incidence de la lut inisation pr matur e a t estim e entre 6 % et 7 % lorsque le seuil de progest rone est fix plus de 1,5 ng/mL, mais elle peut atteindre 35 %. Les m canismes sous-jacents la lut inisation pr matur e peuvent inclure une d sensibilisation hypophysaire incompl te, une sensibilit accrue des r cepteurs des cellules de la granulosa la

Subsets and Splits

No community queries yet

The top public SQL queries from the community will appear here once available.