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Gynécologie de Novak	du col de l'ut rus et de l'endom tre. Int J Gynecol Obst 2009 ; 105:103 104. Figure 35.3 Ad nocarcinome avec diff renciation squameuse de l'endom tre. Cette l sion est galement class e comme ad noacanthome. Les cellules squameuses avec un cytoplasme osinophilique et des bords cellulaires distincts forment des amas solides dans la lumi re des glandes n oplasiques. (Fourni par Gordana Stevanovic, MD, et Jianyu Rao, MD, D partement de pathologie, UCLA.) La configuration avilloglandulaire est pr sente dans environ 2% des carcinomes endom trio des (94,95). Dans ces tumeurs, les cellules sont dispos es le long de tiges fibrovasculaires, donnant un aspect papillaire mais conservant les caract ristiques des cellules endom trio des. Les variantes villoglandulaires des carcinomes endom trio des sont toujours des l sions bien diff renci es qui se comportent comme les carcinomes endom trio des ordinaires, et elles doivent tre distingu es des carcinomes s reux. Le carcinome s cr toire est une variante rare du carcinome endom trio de qui repr sente environ 1% des cas (96,97). Il survient principalement chez les femmes au d but de la m nopause. Les tumeurs sont compos es de glandes bien diff renci es avec des vacuoles intracytoplasmiques similaires l'endom tre s cr toire pr coce. Ces tumeurs se comportent comme des carcinomes endom trio des r guliers et bien diff renci s et ont un excellent pronostic. Le carcinome s cr toire peut tre un carcinome endom trio de qui pr sente des modifications progestationnelles, mais des ant c dents de traitement progestationnel sont rarement d clench s. Le carcinome s cr toire doit tre diff renci du carcinome cellules claires, car les deux tumeurs ont principalement des cellules claires. Ces deux tumeurs se distinguent par leur structure : les carcinomes s cr toires ont une architecture glandulaire uniforme, une cytologie uniforme et un faible grade nucl aire, tandis que les carcinomes cellules claires ont plus d'un motif architectural et un grade nucl aire lev . ad nocarcinome. Les caract ristiques qui favorisent un carcinome de l'endom tre primitif sont la fusion de la tumeur avec des zones de tissu endom trial normal, la pr sence de cellules stromales endom triales mousseuses, la pr sence de m taplasie pidermo de ou la pr sence de zones de carcinome endom trio de typique. Une coloration immunohistochimique p rinucl aire positive la vimentine sugg re une origine endom triale (100). Environ 3 4 % des carcinomes de l'endom tre ressemblent des carcinomes s reux de l'ovaire et des trompes de Fallope (101 104). Le plus souvent, ces tumeurs sont compos es de tiges fibrovasculaires tapiss es de cellules tr s atypiques stratification touffue (Fig. 35.4). Des corps de psammoma sont fr quemment observ s. Le carcinome s reux, aussi appel carcinome s reux papillaire de l'ut rus, est consid r comme une l sion haut risque. La premi re description, en 1982, indiquait que cette entit se produisait g n ralement chez des femmes g es et hypo strog nes qui pr sentaient une maladie un stade avanc et repr sentaient jusqu' la moiti des d c s dus au carcinome de l'endom tre (101). Depuis lors, plusieurs rapports ont document la nature agressive et le mauvais pronostic des carcinomes s reux. Ils sont couramment m lang s d'autres mod les histologiques, mais les tumeurs mixtes se comportent de mani re aussi agressive que les carcinomes s reux purs. M me les patients pr sentant une tr s faible proportion de traits s reux (5%) restent risque lev de r cidive (105). Les carcinomes s reux sont souvent associ s l'espace lymphatique vasculaire et l'invasion myom triale profonde. La pr sence de m tastases ganglionnaires, positives Figure 35.4 Carcinome s reux de l'endom tre. Les papilles ramifi es sont soutenues par de d licats noyaux fibrovasculaires et tapiss es de cellules cylindriques avec un atypisme nucl aire mod r , des nucl oles multiples et des figures mitotiques. (Fourni par Gordana Stevanovic, MD, et Jianyu Rao, MD, D partement de pathologie, UCLA.) La cytologie p riton ale et la tumeur intrap riton ale ne sont pas n cessairement corr l es l'augmentation de l'invasion myom triale (104). M me lorsque ces tumeurs semblent tre confin es l'endom tre ou aux polypes de l'endom tre sans Invasion myom triale ou vasculaire, ils se comportent de mani re plus agressive que les carcinomes endom trio des et ont une propension se propager intra-abdominale, simulant le comportement du carcinome ovarien. Dans une s rie, 37% des patientes atteintes d'un carcinome s reux de l'endom tre confin un polype ont pr sent une maladie extra-ut rine lorsqu'elles ont t soumises l'exploration et la stadification chirurgicale (106). Une revue multi-institutionnelle portant sur 206 patients atteints de carcinomes s reux chirurgicaux de stade I et II a montr une r cidive chez 21 % (105). Le sous-stade et le traitement par chimioth rapie base de platine ont t associ s
Gynécologie de Novak	une am lioration de la survie globale. La survie des patientes ayant subi un stade chirurgical sans invasion myom triale ni maladie extra-ut rine se situe entre 89 % et 100 %, ce qui sugg re que l'observation peut tre appropri e chez certaines patientes, en particulier chez les patients g s pr sentant des comorbidit s (107). Cependant, les patientes de stade I, en particulier celles pr sentant une invasion myom triale, restent haut risque de r cidive p riton ale et vaginale. Par cons quent, une chimioth rapie base de platine et une curieth rapie vaginale doivent tre envisag es chez ces patientes (107-109). Le traitement chirurgical d'une maladie avanc e n'est pas diff rent du sous-type endom trio de, consistant en l'extirpation compl te de la maladie visible (108). Dans une tude de la Mayo Clinic, la cytor duction un r sidu microscopique tait associ e une survie globale m diane de 51 contre 12 mois pour les patients pr sentant un r sidu (110). Le traitement postop ratoire d'une maladie avanc e aux tats-Unis consiste en la chimioth rapie et la radioth rapie pelvienne, avec ou sans rayonnement para-aortique. L' tude GOG184 du groupe d'oncologie gyn cologique a inclus des carcinomes s reux et a randomis les patients pour recevoir du carboplatine et du paclitaxel par rapport au cisplatine, la doxorubicine (Adriamycin) et au paclitaxel ainsi qu'une radioth rapie dirig e vers le volume tumoral (111). Le premier r gime a d montr des r sultats similaires avec moins de toxicit . Des donn es limit es sugg rent que l'administration de la radioth rapie prise en sandwich avec la chimioth rapie am liore les taux de survie sans progression et de survie globale 3 ans (112). Des tudes en cours valuent le r le de la chimioth rapie seule pour ces tumeurs, notamment en raison du taux lev de diss mination p riton ale et de r cidives. On ne sait pas si la radioth rapie am liore la survie en plus de la chimioth rapie seule. Pour les patients g s pr sentant de multiples comorbidit s qui ne peuvent pas tol rer la th rapie multimodale, la chimioth rapie seule. Carcinome cellules claires Le carcinome cellules claires repr sente moins de 5 % de tous les carcinomes de l'endom tre (96,113,114). Le carcinome cellules claires pr sente habituellement un sch ma histologique mixte, comprenant des types papillaire, tubulokystique, glandulaire et solide. Les cellules ont des noyaux tr s atypiques et un cytoplasme clair ou osinophile abondant. Souvent, les cellules ont une configuration en ongles dispos s en papilles avec des tiges hyalinis es (Fig. 35.5). Le carcinome cellules claires survient g n ralement chez les femmes g es et, comme le carcinome s reux, il est consid r comme un mauvais pronosticateur. Le carcinome cellules claires traditionnellement tait associ de tr s mauvais r sultats, avec des taux de survie globale variant de 33 % 64 %. Une revue multi-institutionnelle portant sur 99 patientes atteintes d'un carcinome ut rin cellules claires n'a document qu'une seule r cidive (vaginale) chez les 22 patientes sans maladie extra-ut rine soumises une stadification chirurgicale approfondie (115). En consid rant l'ensemble des 49 patients atteints d'une maladie de stade I ou II (quel que soit l' tat de stadification), une seule insuffisance h matologique a t not e. Ces donn es plaident contre l'utilisation d'un traitement syst mique chez les patientes atteintes d'un carcinome cellules claires limit au bassin, tandis que l'insuffisance de 10 % de la brassi re vaginale sugg re que la curieth rapie vaginale seule peut tre un traitement suffisant. En revanche, d'autres ont plaid en faveur d'un traitement syst mique des patients atteints d'une maladie de stade I (116). Une stadification chirurgicale compl te est importante car 52 % des patients atteints d'un carcinome cellules claires de stade clinique I pr sentent une maladie m tastatique. Les patientes qui subissent une cytor duction compl te semblent avoir une survie sans progression et une survie globale am lior es par rapport aux femmes qui restent avec une maladie r siduelle apr s la chirurgie (115). Le traitement postop ratoire pour les patients atteints d'une maladie avanc e est base de platine (116). Carcinome pidermo de Le carcinome pidermo de de l'endom tre est rare. Certaines tumeurs sont pures, mais la plupart ont quelques glandes. Pour tablir l'origine primaire dans l'endom tre, il ne doit pas y avoir de connexion ou de propagation partir de l' pith lium pidermo de cervical. Le carcinome pidermo de est souvent associ une st nose cervicale, une inflammation chronique et un pyom tre au moment du diagnostic. Cette tumeur a un mauvais pronostic, avec un taux de survie estim 36% chez les patients atteints d'une maladie de stade clinique I (117). tumeurs simultan es de l'endom tre et de l'ovaire Figure 35.5 Ad nocarcinome cellules claires de l'endom tre. Glandes dos dos tapiss es de cellules polyg
Gynécologie de Novak	onales cylindriques avec membrane cellulaire distincte, cytoplasme granulaire clair abondant et noyaux de taille variable (y compris les formes binucl es et multinucl es) avec des nucl oles pro minents (grossissement X400). (Fourni par Gordana Stevanovic, MD, et Jianyu Rao, MD, D partement de pathologie, UCLA.) Les cancers synchrones de l'endom tre et de l'ovaire sont les tumeurs malignes g nitales les plus fr quentes survenant simultan ment, avec une incidence signal e de 1,4 % 3,8 % (118-122). Le plus souvent, la tumeur de l'ovaire et de l'endom tre sont des ad nocarcinomes endom trio des bien diff renci s de stade inf rieur, ce qui entra ne un excellent pronostic. Les patientes sont souvent pr m nopaus es et pr sentent des saignements ut rins anormaux. Le cancer de l'ovaire est g n ralement d couvert comme une d couverte fortuite et est diagnostiqu un stade plus pr coce en raison de la tumeur endom triale symptomatique, ce qui conduit une issue plus favorable. Jusqu' 29 % des patientes atteintes d'ad nocarcinomes de l'ovaire endom trio de ont un cancer de l'endom tre associ . Si des sous-types histologiques non endom trio des plus peu diff renci s sont pr sents ou si les tumeurs ut rines et ovariennes sont histologiquement dissemblables, le pronostic est moins favorable. Les tudes immunohistochimiques, la cytom trie en flux et l' valuation des motifs d'ADN mol culaire pour d tecter la perte d'h t rozygotie peuvent tre utiles pour distinguer les tumeurs m tastatiques des tumeurs ind pendantes, mais le diagnostic diff rentiel peut g n ralement tre d termin par des crit res cliniques et pathologiques conventionnels. Apr s avoir tabli le diagnostic de carcinome de l'endom tre, l' tape suivante consiste valuer minutieusement la patiente afin de d terminer l'approche la meilleure et la plus s re pour la gestion de la maladie. Une anamn se compl te et un examen physique sont de la plus haute importance. Les patientes atteintes d'un carcinome de l'endom tre sont souvent g es et ob ses avec divers probl mes m dicaux, tels que le diab te sucr et l'hypertension, qui compliquent la prise en charge chirurgicale. Tout sympt me anormal, tel que des sympt mes v sicaux ou intestinaux, doit tre valu . Lors de l'examen physique, l'attention doit tre dirig e vers les ganglions lymphatiques hypertrophi s ou suspects, y compris la r gion inguinale, les masses abdominales et les zones possibles de propagation du cancer dans le bassin. La mise en vidence de m tastases distance ou d'une maladie localement avanc e dans le bassin, telle qu'une atteinte cervicale macroscopique ou une propagation param triale, peut modifier l'approche du traitement. Une radiographie thoracique doit tre effectu e pour exclure les m tastases pulmonaires et pour valuer l' tat cardiorespiratoire du patient. D'autres tudes pr op ratoires de routine devraient inclure l' lectrocardiographie, la num ration globulaire et plaquettaire, la chimie s rique (y compris les tests de la fonction r nale et h patique), ainsi que le groupe sanguin et le d pistage. D'autres tudes pr op ratoires ou de stadification ne sont ni requises ni n cessaires pour la plupart des patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre. Des tudes telles que la cystoscopie, la coloscopie, la py lographie intraveineuse et le lavement baryt ne sont pas indiqu es moins que les sympt mes du patient, les signes physiques ou d'autres tests de laboratoire ne soient dict s (123). La tomodensitom trie de l'abdomen et du bassin peut tre envisag e chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ut rus de type II afin de d terminer si une chirurgie mini-invasive est appropri e. La maladie de stade IV est g n ralement cliniquement vidente sur la base de la symptomatologie du patient et de l'examen clinique. L' chographie et l'IRM peuvent tre utilis es pour valuer l'invasion myom triale pr op ratoire avec un degr de pr cision assez lev (124). Cette information peut tre utile pour planifier l'intervention chirurgicale en ce qui concerne l' chantillonnage des ganglions lymphatiques. Le CA125 s rique, un d terminant antig nique lev chez 80 % des patientes atteintes d'un cancer pith lial de l'ovaire avanc , est lev chez la plupart des patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre avanc ou m tastatique (125). Dans une tude, 23 des 81 patients atteints d'une maladie apparemment localis e avant l'op ration pr sentaient des taux lev s de CA125. Lors de l'op ration, 20 (87%) de ces 23 patientes avec un CA125 lev ont pr sent une maladie extra-ut rine, tandis que seulement 1 des 58 patientes avec un CA125 normal avait une maladie propag e en dehors de l'ut rus (126). Une autre tude a r v l que 78% des patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre pr sentant des m tastases ganglionnaires avaient un taux pr op ratoire lev de CA125 (127). La mesure pr op ratoire du CA125 s rique peut aider d terminer l' tendue de la stadification chirurgicale et, si elle
Gynécologie de Novak	est lev e, peut tre utile comme marqueur tumoral dans l' valuation de la r ponse au traitement ult rieur (128,129). La stadification clinique, selon le syst me FIGO de 1971, ne doit tre effectu e que chez les patients qui sont consid r s comme ne tant pas des candidats chirurgicaux en raison de leur mauvais tat de sant ou du degr de propagation de la maladie (130). La stadification actuelle de la FIGO est chirurgicale, comme nous le verrons ci-dessous, ce qui a supplant l'ancien syst me clinique. Gr ce l'am lioration des soins pr op ratoires et postop ratoires, de l'administration de l'anesth sie et des techniques chirurgicales, presque tous les patients sont m dicalement aptes un traitement op ratoire. Une tude a rapport un taux d'op rabilit de 87% dans une s rie de 595 patientes cons cutives atteintes d'un cancer de l'endom tre clinique un stade pr coce (131). Un petit pourcentage de patients ne seront pas candidats la stadification chirurgicale en raison d'une atteinte cervicale macroscopique, d'une propagation param triale, d'une invasion de la vessie ou du rectum ou de m tastases distance. La prise en charge largement accept e du cancer de l'endom tre consiste en une hyst rectomie, l'ablation des structures annexielles restantes et une stadification chirurgicale appropri e chez les patientes consid r es risque de maladie extra-ut rine (132 134). La stadification chirurgicale est recommand e pour les patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre depuis 1988 (134). Malgr cette recommandation g n rale, l'incorporation d'une lymphad nectomie pelvienne et para-aortique syst matique chez tous les patients n'est pas universellement accept e (135 137). Cette recommandation est devenue plus controvers e apr s la publication de deux grands essais randomis s prospectifs qui n'ont pas r ussi D montrer une am lioration des r sultats chez les patients ayant subi une lymphad nectomie pelvienne (138,139). Ces deux tudes pr sentent des diff rences dans leur conception : dans l'essai ASTEC, toutes les femmes de stade clinique I ont t incluses sans crit res d'exclusion, tandis que l' tude italienne a exclu les femmes atteintes de tumeurs de grade 1 de stade IA et IB, et de tumeurs malignes non endom trio des. Dans l' tude italienne, un curage ganglionnaire syst matique a t effectu , par opposition l' chantillonnage des ganglions pelviens dans l'essai ASTEC (nombre m dian de ganglions lymphatiques pr lev s 30 contre 12, respectivement). Les tudes partagent des caract ristiques qui pourraient conduire une mauvaise interpr tation de leurs r sultats. Le pourcentage de positivit ganglionnaire est faible dans les deux tudes (13 % et 9 %), ce qui sugg re que, ind pendamment des diff rences dans les crit res d'exclusion, les cas faible risque ont t inclus dans les deux tudes, diluant ainsi le b n fice th rapeutique possible (le cas ch ant) de la lymphad nectomie. Une autre limitation importante est que le curage ganglionnaire a t limit au bassin sans qu'aucune recommandation ne soit recommand e pour la lymphad nectomie para-aortique. Il a t d montr pr c demment qu'une radioth rapie limit e au bassin n'am liore pas la survie (136). Il n'est pas surprenant que la lymphad nectomie pelvienne seule n'ait pas d'impact th rapeutique, tant donn que 67% des patients atteints d'atteinte ganglionnaire ont des m tastases ganglionnaires para-aortiques et 16% des patients avec diss mination lymphatique document e ont des m tastases para-aortiques isol es (140). Aucune des deux tudes n'a utilis les informations d riv es de la lymphad nectomie pour cibler le traitement postop ratoire (c'est- -dire pour pargner les patients pr sentant des ganglions n gatifs de la radioth rapie ou pour cibler le traitement postop ratoire sur les zones m tastatiques), liminant ainsi l'un des avantages potentiels de cette proc dure chirurgicale. La lymphad nectomie pelvienne et para-aortique syst matique reste l'une des tapes les plus importantes pour valuer la pr sence d'une maladie extra-ut rine et orienter un traitement postop ratoire cibl . GOG33 a d montr que les patients pr sentant une invasion myom triale absente ou superficielle ont une faible probabilit de m tastases lymphatiques (141). De plus, Mariani et al. ont d montr qu'aucun patient atteint d'une maladie endom trio de de grade 1 ou 2 et d'une invasion myom triale superficielle n'h bergeait de m tastases lymphatiques lorsque le diam tre de la tumeur tait de 2 cm ou moins (137). L'importance de la taille de la tumeur comme pr dicteur de la propagation lymphatique a t rapport e par Schink et al. (142). Il est possible d'identifier un groupe de patients chez qui la lymphad nectomie est susceptible d'augmenter le risque de complications chirurgicales sans produire de b n fices concrets. Le diam tre de la tumeur, ainsi que l'invasion myom triale et le grade histologique et le sous-type, peuvent tre utilis s pour d terminer si la lymphad
Gynécologie de Novak	nectomie est appropri e ou non. Une tude observationnelle a rapport un b n fice significatif en termes de survie de la lymphad nectomie para-aortique chez les patientes pr sentant un risque interm diaire ou lev de r cidive (sur la base de la pr sence d'une invasion myom triale de grade histologique 3 ou profonde, ou d'une invasion lymphovasculaire, ou de signes de propagation en dehors du corps ut rin), par rapport aux patientes ayant subi une hyst rectomie avec lymphad nectomie pelvienne mais sans dissection para-aortique. Cet avantage n'a pas t observ chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre faible risque (143). De plus, les tudes PORTEC (Postoperative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma) ont identifi que les patientes atteintes d'un carcinome de l'endom tre de stade IC et de grade 3 pr sentaient un risque lev de propagation pr coce distance et de d c s lorsqu'elles taient trait es par hyst rectomie uniquement (sans stadification), suivie d'une radioth rapie pelvienne externe. Ces patients pr sentaient un risque de r cidive distance de 31 % (136). D'apr s la litt rature, il semble que les patients qui ont le potentiel de b n ficier d'une stadification chirurgicale sont ceux qui pr sentent des facteurs de risque tels que le grade histologique 3, l'invasion myom triale profonde ou l'invasion lymphovasculaire. En r sum , la stadification chirurgicale devrait (i) identifier les patients atteints d'une maladie diss min e qui pr sentent un risque lev de r cidive ; (ii) traitement postop ratoire cibl ; (iii) r duire le nombre de patients n cessitant potentiellement un traitement postop ratoire lorsque les informations fournies sont utilis es de mani re appropri e (en vitant le risque de morbidit sans b n fice raisonnable) ; et (iv) ventuellement radiquer les maladies lymphatiques. Malgr ces avantages potentiels chez les patients haut risque, des donn es randomis es prospectives d montrant un avantage en mati re de survie ou une r duction de la morbidit globale r sultant d'une r duction potentielle du traitement adjuvant ne sont toujours pas disponibles. La FIGO a publi la mise jour du syst me de stadification chirurgicale pour le cancer de l'endom tre (tableau 35.6) (144). Par rapport aux recommandations de 1988, le nouveau syst me introduit les l ments suivants Tableau 35.6 Carcinome de l'endom tre (2008) Stade I Tumeur confin e au corps ut rin IB Invasion gale ou sup rieure la moiti du myom tre Stade II La tumeur envahit le stroma cervical, mais ne s' tend pas au-del de l'ut rus Stade III Propagation locale et/ou r gionale de la tumeur IIIA La tumeur envahit la s reuse du corps ut rin et/ou des annexes # IIIB Atteinte vaginale et/ou param triale# IIIC M tastases aux ganglions lymphatiques pelviens et/ou para-aortiques# IIIC1 Ganglions pelviens positifs IIIC2 Ganglions lymphatiques para-aortiques positifs avec ou sans ganglions lymphatiques pelviens positifs Stade IV Tumeur envahissant la vessie et/ou la muqueuse intestinale et/ou les m tastases distance IVA Invasion tumorale de la vessie et/ou de la muqueuse intestinale IVB M tastases distance, y compris les m tastases intra-abdominales et/ou inguinales Comit FIGO sur l'oncologie gyn cologique. Stadification FIGO r vis e pour le carcinome de la vulve, du col de l'ut rus et de l'endom tre. Int J Gynecol Obst 2009 ; 105:103 104. soit G1, G2, soit G3. L'atteinte glandulaire endocervicale uniquement doit tre consid r e comme le stade I et non plus comme le stade II. #Positive cytologie doit tre rapport e s par ment sans changer le stade. modifications : i) les anciens stades IA et IB sont combin s ; (ii) l'ancien stade IIA a t limin de sorte que seule la pr sence d'une atteinte du stroma cervical est consid r e comme une maladie de stade II ; (iii) seul, cytologique p riton al les r sultats positifs pour le cancer de l'endom tre ne sont plus un crit re d'aggravation de la maladie (bien que la FIGO recommande toujours la collecte de lavages p riton aux, reconnaissant la valeur pr dictive des r sultats cytologiques positifs lorsqu'ils sont combin s d'autres facteurs de mauvais pronostic) ; et (iv) le stade IIIC a t divis en IIIC1 et IIC2 en fonction de l'absence ou de la pr sence de ganglions para-aortiques positifs. La pr sence d'une maladie param triale est maintenant officiellement reconnue comme une maladie de stade IIIB. Bien que le stade de la maladie soit la variable la plus importante affectant la survie, un certain nombre d'autres facteurs pronostiques individuels de r cidive de la maladie ou de survie sont connus, notamment le grade tumoral, l'histopathologie, la profondeur de l'invasion myom triale, l' ge du patient et les signes chirurgicaux-pathologiques de propagation de la maladie extra-ut rine (tableaux 35.7 et 35.8). D'autres facteurs, tels que la taille de la tumeur, la cytologie p riton ale, l' tat des r cepteurs hormonaux, l'analyse cy
Gynécologie de Novak	tom trique en flux et les perturbations oncog nes, sont impliqu s comme ayant une importance pronostique. En g n ral, les femmes plus jeunes atteintes d'un cancer de l'endom tre ont un meilleur pronostic que les femmes plus g es. Deux rapports n'ont observ aucun d c s li la maladie chez des patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre diagnostiqu avant l' ge de 50 ans (145,146). Une autre s rie a d montr un taux de survie 5 ans de 60,9 % chez les patients de plus de 70 ans, contre 92,1 % chez les patients de moins de 50 ans (147). La diminution de la survie tait associ e un risque accru de propagation extra-ut rine (38 % contre 21 %) et d'invasion myom triale profonde (57 % contre 24 %) pour ces deux groupes. Le GOG a signal des taux de survie 5 ans de 96,3 % pour les patients de 50 ans ou moins, de 87,3 % pour les patients de 51 60 ans, de 78 % pour les patients de 61 70 ans, de 70,7 % pour les patients de 71 80 ans et de 53,6 % pour les patients de plus de 80 ans (148). L'augmentation du risque de r cidive chez les patients g s tait li e une incidence plus lev e de tumeurs de grade 3 ou de sous-types histologiques d favorables ; Cependant, l' ge semble tre un facteur ind pendant Tableau 35.7 R sultats chirurgicaux-pathologiques du cancer de l'endom tre de stade clinique I Pourcentage de r sultats chirurgicaux-pathologiques Histologie Ad nocarcinome 80 Ad nosquameux 16 Autre (papillaire s reux, cellules claires) 4 Modifi d'apr s Creasman WT, Morrow CP, Bundy BN, et al. Mod les de propagation pathologique chirurgicale du cancer de l'endom tre. Cancer 1987 ; 60:2035 2041, avec permission. Tableau 35.8 Variables pronostiques dans le carcinome de l'endom tre. L'augmentation de l' ge des patientes semble tre ind pendamment associ e la r currence de la maladie dans le cancer de l'endom tre. Dans une tude, l' L' ge moyen au moment du diagnostic des patients qui ont eu une r cidive ou qui sont d c d s de la maladie tait de 68,6 ans, contre 60,3 ans pour les patients sans r cidive. Pour chaque augmentation d'un an de l' ge, le taux estim de r cidive augmentait de 7 %. Aucun des patients de moins de 50 ans n'a d velopp de cancer r cidivant, contre 12% des patients g s de 50 75 ans et 33% des patients de plus de 75 ans (149). Les sous-types histologiques non endom trio des repr sentent environ 10 % des cancers de l'endom tre et pr sentent un risque accru de r cidive et de propagation distance (150,151). Dans une revue r trospective de 388 patientes trait es la Mayo Clinic pour un cancer de l'endom tre, 52 (13%) pr sentaient un sous-type histologique peu fr quent, dont 20 carcinomes ad nosquameux, 14 carcinomes s reux, 11 carcinomes cellules claires et 7 carcinomes indiff renci s. Contrairement au taux de survie de 92 % chez les patientes atteintes de tumeurs endom trio des, la survie globale des patientes atteintes de l'un de ces sous-types les plus agressifs n' tait que de 33 %. Au moment de la stadification chirurgicale, 62% des patientes pr sentant un sous-type histologique d favorable pr sentaient une propagation extra-ut rine de la maladie (150). Le grade histologique de la tumeur de l'endom tre est fortement associ au pronostic (132,141,149,152 156). Dans une tude, des r cidives se sont d velopp es dans 7,7 % des tumeurs de grade 1, 10,5 % des tumeurs de grade 2 et 36,1 % des tumeurs de grade 3. Les patients atteints de tumeurs de grade 3 taient plus de cinq fois plus susceptibles d'avoir une r cidive que les patients atteints de tumeurs de grade 1 et 2. Les taux de survie sans maladie 5 ans chez les patients atteints de tumeurs de grade 1 et 2 taient respectivement de 92% et 86%, contre 64% pour les patients atteints de tumeurs de grade 3 (149). Une autre tude a rapport des r sultats similaires, notant des r cidives chez 9% des patients atteints de tumeurs de grade 1 et 2 contre 39% des patients avec des l sions de grade 3 (153). L'augmentation de l'anaplasie tumorale est associ e une invasion myom triale profonde, une extension cervicale, des m tastases ganglionnaires, une r cidive locale et des m tastases distance. La taille de la tumeur est un facteur pronostique important pour les m tastases ganglionnaires et la survie chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre (142,157). Un rapport a d termin la taille de la tumeur chez 142 patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre de stade clinique I et a r v l des m tastases ganglionnaires chez 4% des patientes atteintes de tumeurs de 2 cm ou moins, chez 15% des patientes atteintes de tumeurs de plus de 2 cm et chez 35% des patientes atteintes de tumeurs impliquant toute la cavit ut rine (156). La taille de la tumeur d finissait mieux un groupe risque interm diaire pour les m tastases ganglionnaires (c'est- -dire les patients atteints de tumeurs de grade 2 avec moins de 50% d'invasion myom triale). Dans l'ensemble, ces patients pr sentaient un risque de m tastases ganglio
Gynécologie de Novak	nnaires de 10 %, mais il n'y avait pas de m tastases ganglionnaires associ es des tumeurs de 2 cm ou moins, contre 18 % lorsque les tumeurs taient sup rieures 2 cm. Les taux de survie cinq ans taient de 98% pour les patients atteints de tumeurs de 2 cm ou moins, de 84% pour les patients atteints de tumeurs de plus de 2 cm et de 64% pour les patients atteints de tumeurs impliquant toute la cavit ut rine (137,157). Les niveaux de r cepteurs d' strog ne et de r cepteur de progest rone sont des indicateurs pronostiques du cancer de l'endom tre ind pendamment du grade dans plusieurs tudes (158 164). Les patients dont les tumeurs sont positives pour l'un ou les deux r cepteurs ont des temps de survie plus longs que les patients dont les carcinomes n'ont pas les r cepteurs correspondants. M me les patients atteints de m tastases ont un meilleur pronostic avec des tumeurs r cepteurs positifs (161). Les niveaux de r cepteurs de la progest rone semblent tre des pr dicteurs de survie plus forts que les niveaux de r cepteurs d' strog nes, et plus le niveau absolu des r cepteurs est lev , meilleur est le pronostic. Environ les deux tiers des ad nocarcinomes de l'endom tre ont une teneur en ADN diplo de, d termin e par analyse cytom trique en flux (162,165 174). La proportion de tumeurs non diplo des augmente avec le stade, l'absence de diff renciation tumorale et la profondeur de l'invasion myom triale. Dans plusieurs tudes, le contenu en ADN tait li l' volution clinique de la maladie, les taux de mortalit tant plus lev s chez les femmes dont les tumeurs contenaient des populations de cellules aneuplo des. L'indice prolif ratif est li au pronostic. tant donn que l'acc s au syst me lymphatique augmente mesure que le cancer envahit la moiti externe du myom tre, l'augmentation de la profondeur de l'invasion est associ e une probabilit accrue de propagation et de r cidive extra-ut rines (153,155,175). L'association de la profondeur de l'invasion myom triale avec la maladie extra-ut rine et les m tastases ganglionnaires a t rapport e (175). Parmi les patients sans invasion myom triale d montrable, seulement 1% avaient des m tastases ganglionnaires pelviennes, contre 25% de m tastases ganglionnaires pelviennes et 17% de m tastases ganglionnaires aortiques. L'invasion myom triale profonde (>50 % pour tous les stades ; 66 % pour le stade I) est le pr dicteur le plus fort de r cidive h matog ne (176). La survie diminue avec l'augmentation de la profondeur de l'invasion myom triale. En g n ral, les patients atteints de tumeurs non invasives ou superficiellement invasives ont un taux de survie 5 ans de 80 % 90 %, tandis que ceux atteints de tumeurs profond ment invasives ont un taux de survie de 60 %. L'indicateur le plus sensible de l'effet de l'invasion myom triale sur la survie est la distance entre la jonction tumeur-myom tre et la s reuse ut rine. Les patients atteints de tumeurs situ es moins de 5 mm de la surface s reuse pr sentent un risque beaucoup plus lev de r cidive et de d c s que ceux dont les tumeurs se trouvent plus de 5 mm de la surface s reuse (177,178). L'invasion de l'espace lymphatique (LVSI) semble tre un facteur de risque ind pendant de r cidive et de d c s de tous les types de cancer de l'endom tre (178 181). L'incidence globale de la LVSI dans le cancer de l'endom tre pr coce est d'environ 15%, bien qu'elle augmente avec l'augmentation du grade tumoral et de la profondeur de l'invasion myom triale. Une tude a rapport une LVSI dans 2% des tumeurs de grade 1 et 5% des tumeurs superficiellement invasives, contre 42% des tumeurs de grade 3 et 70% des tumeurs profond ment invasives (180). Il a t d montr que l'ISVG tait un puissant pr dicteur de la diss mination lymphatique et de la r cidive lymphatique (182). Une autre tude a rapport des d c s chez 26,7 % des patients atteints d'une maladie de stade clinique I qui avaient une LVSI, contre 9,1 % de ceux qui n'en avaient pas (183). De m me, un taux de survie 5 ans de 83 % a t signal chez les patients sans LVSI d montrable, contre un taux de survie de 64,5 % chez ceux chez qui l'LVSI tait pr sent (181). l'aide d'une analyse multivari e, seules les modifications associ es la profondeur de l'invasion myom triale, la plo die de l'ADN et l'invasion vasculaire taient corr l es de mani re significative avec la survie des patientes atteintes d'ad nocarcinomes de l'endom tre de stade I dans un autre rapport (165). L'emplacement de la tumeur dans l'ut rus est important. L'atteinte de l'isthme ut rin, du col de l'ut rus ou des deux est associ e un risque accru de maladie extra-ut rine, de m tastases ganglionnaires et de r cidive. L'invasion stromale cervicale tait un puissant pr dicteur de la diss mination lymphatique et de la r cidive lymphatique, en particulier pour les ganglions lymphatiques pelviens (182). Une tude a rapport que si le fond de l'ut rus seul tait impliqu dans la tumeur, il y a
Gynécologie de Novak	vait un taux de r cidive de 13%, tandis que si le segment ut rin inf rieur ou le col de l'ut rus tait impliqu dans une tumeur occulte, il y avait un taux de r cidive de 44% (151). Une tude ult rieure du GOG a r v l que l'atteinte tumorale de l'isthme ou du col de l'ut rus sans signe de maladie extra-ut rine tait associ e un taux de r cidive de 16% et un risque relatif de 1,6 (132). Les patients atteints d'atteinte cervicale avaient tendance avoir des tumeurs de haut grade, plus grandes et plus profond ment invasives, contribuant sans aucun doute l'augmentation du risque de r cidive. Stade IIIA : Atteinte annexielle ou s reuse ut rine avec d'autres signes de propagation de la maladie extra-ut rine et ont t r alis es sans analyse multivari e appropri e et avec des patientes dont le stade n' tait pas complet. L' tude GOG a analys de mani re critique 1 180 patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre de stade I et II chez qui une stadification chirurgicale et pathologique appropri e a t r alis e (132). Si l'on consid re uniquement les 697 patients pour lesquels un tat cytologique p riton al et un suivi ad quat taient disponibles, 25 (29 %) des 86 patients avec une cytologie positive ont d velopp une r cidive, contre 64 (10,5 %) des 611 patients avec une cytologie n gative. Ils ont not que 17 des 25 r cidives dans le groupe de cytologie positive se trouvaient l'ext rieur de la cavit p riton ale. Contrairement ces rapports, un nombre gal d' tudes n'ont trouv aucune relation significative entre la cytologie p riton ale maligne et une incidence accrue de r cidive de la maladie en l'absence d'autres facteurs de risque tels que la maladie extra-ut rine (186 189). Les patientes dont la cytologie p riton ale est positive comme seul site de maladie extra-ut rine (c'est- -dire pas d'invasion annexielle ou s reuse ut rine) et sans mauvais pronostic (c'est- -dire invasion myom triale sup rieure 50%, sous-type histologique non endom trio de, grade 3, invasion de l'espace lymphovasculaire, invasion cervicale) ont un r sultat tr s favorable avec une absence de r cidives extra-abdominales (190). Ces patients ont une survie 5 ans associ e de 98% 100%, m me lorsqu'ils ne sont pas trait s par un traitement adjuvant (148,191,192). D'autre part, les patients avec une cytologie positive en plus de facteurs pronostiques d favorables pr sentent un taux lev (47%) d'insuffisance extra-abdominale distance et peuvent potentiellement b n ficier d'une chimioth rapie syst mique. Une cytologie p riton ale positive ne semble avoir un effet n faste sur la survie que si le cancer de l'endom tre s'est propag aux annexes, au p ritoine ou aux ganglions lymphatiques, et non si la maladie est autrement confin e l'ut rus (188,189,191). Ces consid rations ont conduit l'omission de la cytologie en tant que facteur ayant un impact sur l' tape dans les crit res de stadification de la FIGO 2009. Les conclusions suivantes peuvent tre tir es concernant les implications pronostiques d'une cytologie p riton ale positive : 1. Une cytologie p riton ale positive est associ e d'autres facteurs de mauvais pronostic connus. 2. Une cytologie p riton ale positive en l'absence d'autres signes de maladie extra-ut rine ou de facteurs de mauvais pronostic n'a pas d'effet significatif sur la r cidive et la survie. 3. Une cytologie p riton ale positive, lorsqu'elle est associ e d'autres facteurs pronostiques d favorables ou une maladie extra-ut rine, augmente la probabilit de r cidive distance et intra-abdominale et a un effet ind sirable significatif sur la survie. 4. L'utilisation de plusieurs modalit s th rapeutiques diff rentes n'a pas entra n de b n fice prouv pour les patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre et d'une cytologie p riton ale positive. La plupart des patients atteints d'une maladie de stade IIIA pr sentent d'autres facteurs de mauvais pronostic qui les exposent un risque lev de r cidive. Une s rie a d crit le traitement de tous les patients atteints d'invasion s reuse ou annexielle (ou les deux) par radioth rapie de l'abdomen entier. Des checs ont t observ s l'ext rieur de l'abdomen chez 100% des patientes pr sentant une invasion myom triale de pleine paisseur ou une invasion s reuse ut rine, et dans 20% 25% des cas en pr sence d'une invasion annexielle isol e (132,193). Ces patients peuvent b n ficier d'une chimioth rapie syst mique postop ratoire. Les m tastases ganglionnaires sont le facteur pronostique le plus important dans le cancer de l'endom tre un stade pr coce clinique. Parmi les patients atteints d'une maladie de stade clinique I, environ 10 % auront des m tastases pelviennes et 6 % auront des m tastases ganglionnaires para-aortiques. Les patients pr sentant des m tastases ganglionnaires ont presque six fois plus de chances de d velopper un cancer r current que les patients sans m tastases ganglionnaires. Une tude a rapport un taux de r cidive de 48 % av
Gynécologie de Novak	ec des ganglions lymphatiques positifs, dont 45 % avec des ganglions pelviens positifs et 64 % avec des ganglions aortiques positifs, contre 8 % avec des ganglions n gatifs. Le taux de survie sans maladie 5 ans chez les patients pr sentant des m tastases ganglionnaires tait de 54 %, contre 90 % chez les patients sans m tastases ganglionnaires (148). Le GOG a constat que la pr sence ou l'absence de m tastases ganglionnaires para-aortiques tait d'une importance primordiale dans la d termination du pronostic. Sur 48 patients positifs pour les ganglions para-aortiques, 28 (58%) ont d velopp un cancer progressif ou r current, et seulement 36% de ces patients taient en vie 5 ans, contre 85% des patients sans atteinte des ganglions para-aortiques (194). Une s rie a examin des patientes pr sentant des m tastases ganglionnaires en plus d'autres sites extra-ut rins de la maladie (vagin, s rum ut rin, cytologie p riton ale positive, invasion annexielle). Les taux de r cidive taient de 67 % (41 % extraganglionnaires) chez les personnes pr sentant une diss mination lymphatique par rapport la r cidive. 32 % (5 % extraganglionnaires) chez les personnes pr sentant d'autres sites de propagation de la maladie extra-ut rine (190). M tastases intrap riton ales Les m tastases extra-ut rines, l'exclusion de la cytologie p riton ale et des m tastases ganglionnaires, surviennent chez environ 4 6 % des patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre de stade clinique I. La propagation intrap riton ale macroscopique est fortement corr l e aux m tastases ganglionnaires ; Une tude a not que 51% des patients atteints d'une tumeur intrap riton ale avaient des ganglions lymphatiques positifs, tandis que seulement 7% des patients sans propagation p riton ale macroscopique avaient des ganglions positifs (141). La propagation extra-ut rine autre que les m tastases ganglionnaires est significativement associ e la r cidive tumorale. Une autre tude a r v l que 50 % des patientes atteintes d'une maladie extra-ut rine ont d velopp une r cidive, contre 11 % des patientes sans maladie extra-ut rine, ce qui rend la r cidive presque cinq fois plus probable chez les patientes atteintes d'une maladie extra-ut rine. Le taux de survie sans maladie 5 ans chez les patientes atteintes d'une maladie extra-ut rine non lymphatique tait de 50%, contre 88% chez les autres patientes (148). Les facteurs pr dictifs de la rechute p riton ale comprennent la maladie de stade IV ou la maladie de stade II ou III avec deux ou plusieurs des facteurs de risque suivants : invasion cervicale, cytologie p riton ale positive, ganglions lymphatiques positifs et histologie non endom trio de (195). Carcinome de l'endom tre de types I et II : aberrations mol culaires Sur la base de leurs caract ristiques tiologiques et pathologiques, le cancer sporadique de l'endom tre est class en deux sous-types (2 134). Le type I (histologie endom trio de) repr sente la majorit des l sions (environ 80 %), qui sont pour la plupart de bas grade, r cepteurs d' strog nes positifs, associ es un hyper strog ne et r sultent d'une hyperplasie complexe atypique (196,197). L'hyper strog ne peut tre attribu l'ob sit avec conversion p riph rique des androg nes en strog nes, anovulation ou exposition un exc s d' strog nes exog nes (134,198-202). L'ob sit , le syndrome des ovaires polykystiques, l'utilisation de tamoxif ne et l'utilisation non oppos e d' strog nes sont tous associ s un risque accru de cancer de l'endom tre. D'autres signes associ s incluent l'apparition tardive de la m nopause, la nulliparit , le diab te sucr et l'hypertension. La base mol culaire de la progression de l'hyperplasie vers le carcinome invasif de l'endom tre la suite d'un hyper strog ne reste inconnue car l'implication d'une minorit seulement de facteurs est reproductible (203). En revanche, le cancer de l'endom tre de type II (carcinome s reux cellules claires) ne semble pas tre li des niveaux lev s d' strog nes et se d veloppe souvent chez les femmes non ob ses. Les cancers de type II r sultent de son pr curseur, le carcinome intra- pith lial de l'endom tre (EIC) adjacent un endom tre atrophique chez des femmes relativement g es (204). Des changements mol culaires distincts sont associ s ces deux sous-types. Les modifications g n tiques courantes dans le cancer de l'endom tre endom trio de comprennent des mutations dans les g nes PTEN (205-212) ou -cat nine (213-215). En revanche, les cancers de type II pr sentent fr quemment des alt rations de HER2/neu, p53, p16, e-cadh rine et une perte d'h t rozygotie (LOH) (216-218). Ces alt rations mol culaires distinctes soulignent les diff rences pronostiques. Le cancer de l'endom tre de type I est limit l'ut rus dans 70 % des cas avec une survie 5 ans sup rieure 85 %. Le cancer de l'endom tre de type II pr sente une volution clinique plus agressive et un pronostic sombre ; M me dans les tumeurs avec peu ou pas d'i
Gynécologie de Novak	nvasion myom triale, plus d'un patient sur trois aura une propagation extra-ut rine tendue avec une stadification chirurgicale compl te, entra nant une survie globale de 20% (106,110,114,219). L'inactivation du g ne suppresseur de tumeur PTEN est l'une des aberrations les plus pr coces observ es dans les pr curseurs du cancer de l'endom tre et est le d faut g n tique le plus courant dans les cancers de type I, observ dans jusqu' 83% des tumeurs (206). Les tumeurs avec des mutations PTEN ont tendance tre bien diff renci es et peu invasives (220-222). Environ 20 % des cancers endom trio des sporadiques pr sentent un ph notype mol culaire appel instabilit microsatellite (MSI) (223-225). Les microsatellites sont de courts segments de bases d'ADN r p titives dispers es dans tout le g nome. MSI d crit l'accumulation de changements de s quence dans ces segments d'ADN qui se produisent en raison de l'inactivation des prot ines intranucl aires qui composent le syst me de r paration des m sappariements (226). L'inactivation de MLH1, un composant du syst me de r paration des m sappariements, est un ph nom ne courant dans le cancer de l'endom tre de type I. Cette alt ration se produit par l'hyperm thylation des lots CpG dans le promoteur du g ne, un processus connu sous le nom de silen age pig n tique (227). Cela contraste avec le cancer du c lon, dans lequel la MSI et l'inactivation des g nes de r paration des m sappariements se produisent par des mutations dans les g nes de r paration des m sappariements, y compris hMSH2, hMLH1, PMS1, PMS2 ou hMSH6 (44-46). La MSI et la m thylation anormale de MLH1 sont des v nements pr coces de la carcinogen se de l'endom tre et sont d crits dans les l sions pr canc reuses (196,224). Des mutations dans les codons 12 ou 13 de l'oncog ne K-ras sont signal es dans 10% 20% des ad nocarcinomes de l'endom tre (228). La pr sence de mutations de K-ras semble tre un facteur pronostique d favorable ind pendant (229,230). Une instabilit chromosomique avec des d rangements g nomiques tendus est couramment observ e dans les cancers de l'endom tre de type II (231). L'alt ration g n tique la plus fr quente est la mutation TP53, pr sente dans environ 90 % des carcinomes s reux (205,227,232,233). Contrairement au carcinome endom trio de, le MSI est rare (<5%), tout comme les mutations K-ras et PTEN (210,234,235). D'autres alt rations g n tiques qui se produisent plus fr quemment dans les carcinomes s reux par rapport aux carcinomes endom trio des sont l'inactivation de la biopsie exploratoire de tout suspicieux Iesions TAH-BSO Cytologie p riton ale R s quent tout ganglion Iymph hypertrophi Amyphanectomie pelvienne et para-aortique s lective (voir tableau 30.8) Grade 1,2 Pas ou peu d'invasion myom triale RT pelvienne et stimulation vaginale (champ tendu si ganglions para-aortiques positifs) Radioth rapie abdominale compl te ou chimioth rapie G2, invasion myom triale superficielle G3, pas d'invasion myom triale G3, toute invasion myom triale Invasion myom triale profonde Propagation du col de l'ut rus Ganglions Iymph positifs Propagation annexielle Maladie intrap riton ale compl tement Cytologie p riton ale positive r s qu e Figure 35.6 Prise en charge chirurgicale des patientes atteintes d'un carcinome de l'endom tre de stade I II. p16 (45 %) et la surexpression et l'amplification g nique de l'oncog ne HER2/neu (45 % et 70 %, respectivement) (232 236 237). La surexpression de HER-2/neu est li e une diminution de la survie sans progression (238-240). L'E-cadh rine, un oncog ne responsable de l'adh sion de cellule cellule qui semble jouer un r le essentiel dans l'initiation et la progression de la n oplasie de l'endom tre, est absente ou r duite dans 62 % 87 % des cas. La perte d'E-cadh rine est souvent associ e un stade avanc et une LOH dans les carcinomes s reux et cellules claires (214,241,242). Un algorithme pour la prise en charge des patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre de stade clinique I et II est pr sent la figure 35.6. Le protocole actuel le plus courant pour la prise en charge chirurgicale du cancer de l'endom tre comprend la cytologie p riton ale, l'hyst rectomie et la salpingo-ovariectomie bilat rale, ainsi que la stadification chirurgicale. Chez les patientes atteintes d'un cancer non endom trio de, une pimentectomie associ e une appendicectomie et des biopsies p riton ales peuvent tre effectu es. La n cessit d'effectuer une lymphad nectomie est bas e sur le type de cancer de l'endom tre, le grade de la tumeur, la taille de la tumeur et l' tendue de l'invasion myom triale d termin e lors de la chirurgie et la pr sence d'une maladie extra-ut rine. Une lymphad nectomie pelvienne et para-aortique bilat rale est r alis e si la patiente pr sente l'un des facteurs suivants : preuve de maladie extra-ut rine, tumeur de grade FIGO 3, cancer de l'endom tre de type non endom trio de ou preuve d'invasion tumorale sup rieure 50% de l' paisse
Gynécologie de Novak	ur du myom tre. En l'absence de ces facteurs de risque, seule une lymphad nectomie pelvienne bilat rale est pratiqu e, si la taille de la tumeur est sup rieure 2 cm ; La lymphad nectomie para-aortique ne serait pratiqu e que si les ganglions lymphatiques pelviens taient positifs (Fig. 35.7). La lymphad nectomie est compl tement omise pour les patients sans les facteurs de risque ci-dessus, l'absence d'atteinte cervicale et la taille de la tumeur inf rieure 2 cm. La d cision d'administrer une radioth rapie postop ratoire, une chimioth rapie ou les deux est fond e sur les r sultats finaux de l'examen pathologique de l' chantillon chirurgical et de la cytologie, selon les crit res d crits pr c demment (243). Figure 35.7 R section radicale de la paroi lat rale pelvienne. Photo prise d'un patient pr sentant une r cidive de la paroi lat rale du bassin gauche apr s r section du muscle psoas et de l'ilium osseux. Les structures de la face inf rieure la face sup rieure de la photo (m diale lat rale) comprennent l'uret re, l'art re iliaque interne et externe, la veine iliaque commune, le tronc lombo-sacr , le nerf obturateur (sacrifi ) et le nerf f moral. Le bord coup du muscle psoas est visible gauche. (Fourni par Sean C. Dowdy, MD, Mayo Clinic.) L'hyst rectomie avec salpingo-ovariectomie bilat rale repr sente la premi re tape du traitement du cancer de l'endom tre. La question la plus d battue dans la prise en charge du cancer de l'endom tre concerne l'utilit du curage ganglionnaire. Ce sujet est abord en d tail dans la section Stadification chirurgicale de ce chapitre. L'hyst rectomie vaginale peut tre envisag e pour certaines patientes extr mement ob ses et dont l' tat de sant est d pl gal, ou pour les patientes atteintes d'un prolapsus ut ro-vaginal tendu. L'hyst rectomie vaginale avec salpingo-ovariectomie bilat rale peut tre consid r e comme un traitement ad quat pour les patientes atteintes de tumeurs faible risque (endom trio de, grade 1 ou 2, invasion myom triale de <50 % et diam tre de la tumeur <2 cm ; Fig. 35.7. L'hyst rectomie vaginale est particuli rement adapt e aux patientes qui pr sentent un faible risque de propagation extra-ut rine de la maladie (c'est- -dire celles qui pr sentent des tumeurs bien diff renci es de stade clinique I). Dans un rapport, un taux de survie de 94 % a t constat chez 56 patientes atteintes d'un carcinome de l'endom tre de stade clinique I trait es par hyst rectomie vaginale, avec ou sans radioth rapie postop ratoire (principalement par curieth rapie). Les trois quarts de ces patients pr sentaient des l sions de grade 1 (244). D'autres ont rapport des r sultats similaires (245-247). L'hyst rectomie vaginale est pr f rable la radioth rapie seule, mais doit tre r serv e des patientes sp cifiques. Les progr s des technologies endoscopiques et des sources d' nergie ont permis l'application d'une approche laparoscopique la prise en charge du cancer de l'endom tre. Depuis 1992, de nombreux rapports ont document la faisabilit de l'hyst rectomie vaginale assist e par laparoscopie avec salpingo-ovariectomie bilat rale et lymphad nectomie laparoscopique pour la stadification et le traitement des patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre (248-256). Ces premi res tudes n'ont montr aucune diff rence dans le nombre de ganglions lymphatiques, la perte de sang estim e et les taux de r cidive ou de survie avec la laparoscopie par rapport la laparotomie, tandis que la r duction de la morbidit p riop ratoire, l'allongement des dur es d'op ration, la r duction des s jours l'h pital et le retour au travail plus pr coce taient associ s la laparoscopie. Bien que la litt rature ait isol des rapports de cas de m tastases dans les sites portuaires, il existe peu de donn es documentant l'incidence. Martinez et al. ont analys 1 216 patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre et du col de l'ut rus et ont montr que le taux de m tastases au port tait inf rieur 0,5 % ; Aucune m tastase au site terminal n'est apparue apr s l'exclusion des patients atteints de maladie p riton ale (257). Une vaste tude prospective men e par GOG a randomis les patientes pour la laparoscopie par rapport la laparotomie pour le traitement primaire des patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre (258). Plus de 2 500 patients ont t recrut s, 1 696 la laparoscopie et 920 la laparotomie. Conform ment aux premiers rapports, les patients randomis s pour la laparoscopie ont eu un s jour l'h pital plus court (52 % plus de 2 jours contre 94 % dans le groupe laparotomie), moins de pertes de sang et moins de complications postop ratoires (14 % contre 21 %). Le taux de complications perop ratoires tait similaire et le temps op ratoire tait plus long dans la cohorte de laparoscopie. Il n'y avait pas de diff rence dans le nombre de ganglions lymphatiques et la distribution des stades tait identique entre les groupes. Une enqu te de suivi sur la qualit de vi
Gynécologie de Novak	e men e aupr s des m mes cohortes a r v l une am lioration des scores FACT-G (Functional Assessment of Cancer Therapy-General), un meilleur fonctionnement physique, une meilleure image corporelle, moins de douleur et d'interf rence avec la qualit de vie, ainsi qu'une reprise plus pr coce des activit s normales et un retour au travail au cours de la p riode de r cup ration de 6 semaines dans le groupe laparoscopique (259). Bien que les diff rences aient t modestes et n gligeables au bout de 6 mois, l'analyse a t effectu e conform ment l'intention de traiter. Le taux de conversion de 24 % dans la cohorte laparoscopique est pr occupant ; Seulement 4 % ont t convertis en raison d'une maladie avanc e. De plus, le taux de conversion a consid rablement augment avec l'indice de masse corporelle (IMC). C'est probl matique compte tenu du fait que la grande majorit des patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre sont ob ses. Le taux de conversion pour les patients ayant un IMC de 40 tait de 57%. Cela implique une limitation de la technique chirurgicale chez les patients ob ses. L'utilisation de la stadification laparoscopique extrap riton ale pour la lymphad nectomie para-aortique a t rapport e dans une tude prospective portant sur 293 patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre (260). L'approche extrap riton ale a consid rablement am lior l'exposition en contournant la manipulation de l'intestin gr le et a t couronn e de succ s chez plus de 90 % des patients non s lectionn s jusqu' un IMC de 51. Il n'y avait pas de diff rence dans le nombre de ganglions lymphatiques, tous les curages ont t effectu s au niveau des veines r nales, et des am liorations significatives de la perte de sang, des complications postop ratoires et de la dur e du s jour ont t not es par rapport au groupe laparotomie. La capacit d'acc der aux veines r nales est importante, tant donn que 60% des patients pr sentant une atteinte ganglionnaire au-dessus de l'art re m sent rique inf rieure ont des ganglions para-aortiques in-aortiques ipsilat raux inframesent riques n gatifs (140). Ainsi, 38% 46% des patients pr sentant des m tastases para-aortiques passeront inaper us si la dissection est limit e la r gion situ e sous l'art re ent rique intra-auriculaire. Bien que la lymphad nectomie infrar nale n'ait pas encore t prouv e n cessaire, l'approche extrap riton ale offre la m thode la plus fiable pour effectuer syst matiquement un curage ganglionnaire complet. La chirurgie assist e par robot a gagn en popularit pour le traitement du cancer de l'endom tre (voir chapitre 25). L'am lioration de l'instrumentation et de la visualisation permet aux chirurgiens ayant moins d'exp rience en laparoscopie d'effectuer une chirurgie mini-invasive et chez les patients, en particulier les patients ob ses, qui ne seraient peut- tre pas candidats la chirurgie mini-invasive. Dans un rapport limit aux patientes ob ses atteintes d'un carcinome de l'endom tre, l'approche robotique a permis de r duire les temps d'op ration, de r duire les pertes de sang, d'augmenter le nombre de ganglions lymphatiques et de r duire les s jours l'h pital par rapport la laparoscopie (261). L' tendue de la dissection para-aortique n'a pas t d crite dans ce rapport, et la lymphad nectomie para-aortique infrar nale reste difficile, m me avec l'aide d'un robot. Lorsqu'elle n'est pas limit e aux patients ob ses, la chirurgie assist e par robot semble offrir les m mes avantages que la laparoscopie en ce qui concerne la morbidit postop ratoire et la convalescence par rapport la laparotomie, mais avec des temps op ratoires plus courts (262). Bien que les r sultats oncologiques n'aient pas encore t prouv s chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre, la chirurgie robotique n'est qu'un outil laparoscopique avanc , et on peut s'attendre ce qu'elle trouve des r sultats gaux. Compte tenu des co ts lev s associ s aux instruments robotiques et de l'absence de remboursement diff rentiel, il n'est pas encore d termin quel groupe de patients b n ficiera le plus de cette approche d'un point de vue clinique et financier. L'hyst rectomie radicale, avec ablation des param tries et de la partie sup rieure du vagin, et la lymphad nectomie pelvienne bilat rale, n'am liorent pas la survie des patientes atteintes d'une maladie de stade clinique I par rapport l'hyst rectomie extrafasciale et la salpingo-ovariectomie bilat rale seules (263 266). L'hyst rectomie radicale augmente la morbidit perop ratoire et postop ratoire et ne doit pas tre pratiqu e pour le traitement d'un cancer de l'endom tre apparent et pr coce. En pr sence d'une invasion d montrable du col de l'ut rus, une hyst rectomie extrafasciale modifi e peut tre effectu e. Cela pourrait am liorer les r sultats et diminuer le risque de r cidives locales, en particulier si la radioth rapie locale postop ratoire n'est pas pr vue chez les patients plus jeunes (267). Tableau 35.9 Ex
Gynécologie de Novak	amen des s ries r centes de carcinomes de l'endom tre trait s par radioth rapie seule a Pour tous les stades combin s. D'apr s Kupelian PA, Eifel PJ, Tornos C, et al. Traitement du carcinome de l'endom tre par radioth rapie seule. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993 ; 27:817 824, avec permission. La radioth rapie comme traitement primaire La chirurgie primaire suivie d'une radioth rapie individualis e est le traitement le plus largement accept pour les cancers de l'endom tre un stade pr coce. Cependant, environ 5% 15% des patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre ont des conditions m dicales graves qui les rendent inaptes la chirurgie (131). Ces patients ont tendance tre g s et ob ses avec de multiples maladies chroniques ou aigu s, telles que l'hypertension, les maladies cardiaques, le diab te sucr et les maladies pulmonaires, r nales et neurologiques. Plusieurs s ries montrent que la radioth rapie est un traitement efficace pour les patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre inop rable (268-277) (tableau 35.9). L'un d'eux a rapport le traitement de 120 patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre de stade clinique I et de 17 patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre de stade clinique II avec radioth rapie seule, dont 85 % n'ont re u que des radiations intracavitaires. En raison de l'incidence lev e de d c s caus s par une maladie intercurrente dans ce groupe de patients, les taux de survie globale 5 et 10 ans n' taient que de 55 % et 28 %, respectivement, contre des taux de survie sp cifiques la maladie de 87 % et 85 %, respectivement. Il n'y avait pas de diff rence dans les taux de survie sp cifiques la maladie entre les patients atteints d'une maladie de stade I et II. Le cancer intra-ut rin a r cidiv chez 14 % des patientes et la maladie pelvienne extra-ut rine chez 3 %. Les auteurs ont trait 15 patients atteints d'une maladie de stade III et IV, g n ralement avec une combinaison de radioth rapie externe et intracavitaire, ce qui a donn un taux de survie sp cifique la maladie 5 ans de 49%. Cinq patients (3 %) ont pr sent des complications tardives graves de la radioth rapie (277). Bien qu'il soit g n ralement admis que la radioth rapie intracavitaire est n cessaire pour obtenir un contr le local ad quat, les indications de la radioth rapie externe dans le traitement primaire du cancer de l'endom tre sont moins bien d finies. Les patientes pr sentant une atteinte cervicale et une propagation pelvienne extra-ut rine connue ou suspect e b n ficieraient sans aucun doute d'une radioth rapie externe. Th oriquement, le rayonnement externe pourrait st riliser la maladie ganglionnaire microscopique et ventuellement augmenter la dose de rayonnement pour les maladies ut rines profondes du myom tre ou sous-s reux, qui peuvent recevoir une dose insuffisante du rayonnement intracavitaire seul. Une corr lation entre le grade de la tumeur et la r cidive a t not e dans plusieurs rapports. L'une d'entre elles a r v l que le taux de survie sans progression 5 ans des patients m dicalement inop rables atteints d'une maladie de stade clinique I trait s par radioth rapie seule Les mod les de diss mination m tastatique : implications pour le traitement adjuvant postop ratoire et bas sur la maladie taient de 94 % pour les tumeurs de grade 1, 92 % pour les tumeurs de grade 2 et 78 % pour les tumeurs de grade 3 (274). Par cons quent, les patients atteints de tumeurs de grade 3 et d'une propension connue l'invasion myom triale profonde et aux m tastases ganglionnaires peuvent b n ficier d'une th rapie externe. La d cision de traiter une patiente atteinte d'un cancer de l'endom tre avec la radioth rapie seule doit impliquer une analyse minutieuse des risques et des avantages relatifs de la chirurgie. Bien que la radioth rapie seule puisse produire une excellente survie et un contr le local, elle ne devrait tre envisag e pour un traitement d finitif que si le risque op ratoire est estim d passer le risque de r cidive ut rine de 10 % 15 % attendu avec la radioth rapie seule. Le cancer de l'endom tre est g n ralement diagnostiqu t t dans son histoire naturelle, avec environ 80% des patientes pr sentant une maladie de stade I. N anmoins, environ une femme sur trois qui meurt d'un cancer de l'endom tre tait consid r e comme ayant une maladie locor gionale pr coce lors du diagnostic primaire. La majorit des checs de traitement et la long vit compromise qui l'accompagne r sultent probablement de l'incapacit reconna tre les sites de diss mination extra-ut rine occulte lors du diagnostic primaire. Le traitement postop ratoire traditionnel (bas sur la modalit ) pour le cancer de l'endom tre haut risque est la radioth rapie externe qui est fr quemment compl t e par une curieth rapie vaginale (278). Cette approche am liore le contr le local, mais pas la survie au stade pr coce de la maladie (135,155,279). La compr hension des diff rentes voies de diss mination m tast
Gynécologie de Novak	atique du cancer de l'endom tre et de leurs facteurs pr dictifs permet de d velopper un mod le individualis pour des approches th rapeutiques cibl es au(x) site(s) d' chec pr dit(s). L'histoire naturelle du cancer du corps pith lial comprend quatre voies potentielles de m tastases : (i) l'extension contigu (principalement au vagin), (ii) la diss mination h matog ne, (iii) l'embolisation lymphatique et (iv) l'exfoliation avec propagation intrap riton ale. Sur la base de l'analyse de r gression, des facteurs de risque pathologiques ind pendants pr dictifs des quatre voies de propagation m tastatique ont t identifi s : 1. Extension contigu : le grade histologique 3 et l'invasion de l'espace lymphovasculaire sont des pr dicteurs av r s de rechute vaginale dans le cancer de l'endom tre de stade I (280). 2. H matog ne : l'invasion myom triale profonde est le facteur pr dictif le plus important de r cidive h matog ne (>50 % pour tous les stades et 66 % pour le stade I) (176 281). 3. Lymphatique : l'insuffisance lymphatique est plus susceptible de se produire en cas d'atteinte du stroma cervical ou de ganglions lymphatiques positifs (182). 4. P riton ale : les facteurs pr dictifs de la rechute p riton ale sont : (i) une maladie de stade IV ou (ii) une maladie de stade II ou III avec au moins deux des facteurs de risque suivants : invasion cervicale, r sultats cytologiques p riton aux positifs pour le cancer de l'endom tre, ganglions lymphatiques positifs et r sultats histologiques non endom trio des (195). Les patientes pr sentant les facteurs de risque r sum s dans le tableau 35.10 repr sentent 35 % de la population totale atteinte d'un cancer de l'endom tre, mais 89 % des rechutes h magat nes, lymphatiques et p riton ales observ es. Il est important de noter que 46 % des patients consid r s comme risque ont par la suite pr sent une r cidive dans un ou plusieurs des trois sites, contre seulement 2 % des patients non jug s risque sur la base de ces crit res (p <0,001). L'identification de sous-groupes de patients risque pour les diff rents mod les de r cidive permettrait un traitement postop ratoire cibl sur les zones pr dites de diss mination tumorale. Les sites de r cidive pr dits par les facteurs de risque supposeraient des strat gies de traitement adjuvant diff rentes. Les patients risque de r cidive h matog ne ou p riton ale b n ficieraient potentiellement d'un traitement cytotoxique syst mique, tandis que les patients risque de r cidive lymphatique ou vaginale b n ficieraient potentiellement d'une radioth rapie dirig e vers les zones risque. Modalit s de traitement postop ratoire Observation Les patients pr sentant des l sions de grades 1 et 2 sans envahissement myom trial ni l'un des facteurs de risque ci-dessus (tableau 35.10) ont un excellent pronostic et ne n cessitent aucun traitement postop ratoire. Dans une tude GOG, il n'y a eu aucune r cidive et un taux de survie 5 ans sans maladie de 100% chez les 91 patients de cette cat gorie, dont 72 n'ont re u aucun traitement suppl mentaire apr s l'hyst rectomie (132). D'autres chercheurs ont rapport des r sultats tout aussi favorables avec un traitement chirurgical uniquement chez des patients similaires (282,283). La curieth rapie vaginale est une solution de rechange int ressante la radioth rapie externe (TES). La curieth rapie haut d bit de dose (HDR) est bien tol r e avec de faibles taux de complications graves ou chroniques. Tableau 35.10 Taux de r cidive 5 ans selon les diff rentes cat gories de risque pour 915 patients CSI, invasion stromale cervicale. aCSI, sous-type histologique non endom trio de, ganglions lymphatiques positifs ou r sultat positif l' valuation cytologique p riton ale.b l'exclusion des r cidives vaginales. cPour au moins l'une des trois cat gories de r cidive (c'est- -dire h magog ne, lymphatique ou p riton ale). D'apr s Mariani A, Dowdy SC, Keeney GL, et al. Sous-groupes de cancer de l'endom tre haut risque : candidats pour un traitement adjuvant cibl . Gynecol Oncol 2004 ; 95:120 126. Les taux de contr le vaginal avec la curieth rapie HDR, plus pratique et mieux tol r e, sont comparables aux taux de contr le avec la curieth rapie faible dose (LDR) plus longue. Pearcey et Petereit ont tabli que la dose HDR de 21 Gy 5 mm de profondeur en trois fractions tait la dose standard de curieth rapie, fournissant des taux de contr le locaux de 98 % 100 % (284). D'autres donn es r trospectives d montrent que 98 % 100 % des services vaginaux taux de contr le avec HDR dans le cancer de l'endom tre haut risque de stade pr coce (285,286). Les donn es r trospectives sugg rent que le taux de rechute vaginale apr s la curieth rapie est en moyenne de 4 % 5 % (tableau 35.11), ce qui est similaire au taux d'insuffisance vaginale 5 ans de 3,5 % signal chez les patientes les plus risque qui ont re u une ETS dans l' tude PORTEC-1 (135, 282, 285, 287 291). L' tude PORTEC-2 a randomis
Gynécologie de Novak	les patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre apparemment confin l'ut rus haut risque de r cidive (>60 ans de grade 1 ou 2, stade IB et grade 3, stade IA ; ou de tout ge, de tout grade IIA avec <50 % d'invasion myom triale), l'ERT pelvienne (46 Gy, en 23 fractions) par rapport la curieth rapie vaginale (21 Gy en trois fractions HDR ou 30 Gy LDR, jusqu' une profondeur de 0,5 cm). 3 ans, il n'y avait pas de diff rence dans les taux d'insuffisance vaginale (0,9 % pour la curieth rapie vaginale, 2 % pour l'ERT pelvienne ; p = 0,97). Il y avait un taux plus lev de rechute pelvienne non vaginale dans le groupe de curieth rapie (3,6 %) que dans le groupe ERT (0,7 % ; p = 0,03), cependant, la diff rence absolue tait faible et il n'y avait pas de diff rence dans la survie globale (292). La diff rence entre les r cidives pelviennes non vaginales peut tre le reflet de m tastases ganglionnaires non reconnues au moment de la chirurgie initiale trait e par ERT. L'une des pr occupations concernant PORTEC-2 est qu'il n'y avait pas de contr le chirurgical seulement dans l' tude. Cependant, le sous-groupe de cancer de l'endom tre le plus risque dans l' tude PORTEC-1 (patientes g es de >60 ans avec un grade 3 ou un grade 1 ou 2 profond ment invasif, tous de stade I) tait similaire la cohorte incluse dans l' tude PORTEC-2 et le taux de r cidive locor gionale chez les patientes n'ayant pas re u d'ERT adjuvant dans l' tude PORTEC-1 tait de 18 % (135). Tableau 35.11 R cidive d'un cancer de l'endom tre risque lev , complet et de stade pr coce apr s une curieth rapie vaginale adjuvante seule (pas d'EI pelvienne) ERT, radioth rapie externe. L'histologie de grade 3 et l'invasion de l'espace lymphovasculaire sont des pr dicteurs av r s de la rechute vaginale dans le cancer de l'endom tre de stade I. Les patientes pr sentant ces facteurs de risque sont le groupe le plus susceptible de b n ficier de la curieth rapie de la vo te vaginale (280). Bien que les r cidives vaginales puissent tre trait es et contr l es avec succ s dans jusqu' 81 % des cas, l'ajout de la curieth rapie vaginale l'intervention chirurgicale initiale peut r duire consid rablement le risque de telles r cidives (293). La radioth rapie tait traditionnellement sugg r e aux patients qui pr sentaient un risque interm diaire ou lev de r cidive, selon le grade et la profondeur de l'invasion myom triale. Plusieurs tudes r trospectives et essais randomis s de grande envergure n'ont pas montr de b n fice en termes de survie globale pour les patientes risque interm diaire et lev atteintes d'un cancer de l'endom tre de stade I (ou d'un cancer de l'endom tre occulte IIA selon la stadification FIGO de 1988) qui ont re u une radioth rapie pelvienne adjuvante. L'essai PORTEC a test le r le de la radioth rapie pelvienne postop ratoire pour le cancer de l'endom tre pr sum de stade I chez 714 patientes. Les crit res d'admissibilit taient les suivants : tape IB, 1re et 2e ann e, et tape IA, 2e et 3e ann e ; les patients de stade IA, grade 3, ne repr sentaient que 10 % de la population tudi e, et les biopsies des ganglions lymphatiques et la cytologie p riton ale n' taient pas n cessaires. Des r cidives locales-r gionales se sont d velopp es chez 14 % du groupe de chirurgie, contre 4 % dans le groupe de radioth rapie pelvienne postop ratoire. Dans l'ensemble, le taux de survie 5 ans n' tait pas diff rent entre les deux groupes (85 % contre 81 %, respectivement) (135). Ces r sultats ont t confirm s par GOG99, une tude prospective randomis e de la chirurgie seule (y compris la lymphad nectomie au niveau de l'art re m sent re inf rieure chez certains patients) par rapport la chirurgie associ e la radiation pelvienne adjuvante dans le cancer de l'endom tre risque interm diaire (stades IA IIb occulte). Sur les 392 patients inclus dans l' tude, plus de 80 % taient en fait des patients faible risque (90,6 % de stade I, 81,6 % de grades 1 2, 82 % <50 % d'invasion myom triale). La r cidive de la maladie a t r duite de 58 % (p = 0,007) gr ce l'utilisation de la radioth rapie pelvienne postop ratoire. Apr s 2 ans, le taux de r cidive cumul tait de 12 % dans le groupe sans traitement postop ratoire, contre 3 % dans le groupe ayant re u une radioth rapie pelvienne. Le taux d'insuffisance pelvienne tait de 8,9 % dans le groupe op r seul, contre 1,6 % dans le groupe de radioth rapie pelvienne postop ratoire. Les taux de survie globale n'ont pas t significativement am lior s chez les patients recevant une radioth rapie pelvienne postop ratoire par rapport ceux trait s uniquement par chirurgie (92 % contre 86 %, respectivement) (279). R cemment, l'essai intergroupe ASTEC/EN.5 a confirm que la radioth rapie externe chez les patients pr sentant un risque interm diaire lev de r cidive n'a pas d'effet significatif sur la survie globale (294). La radioth rapie postop ratoire du bassin entier implique g n ralement l
Gynécologie de Novak	'administration de 4 500 5 040 cGy en fractions quotidiennes de 180 cGy sur une p riode de 5 6 semaines dans un champ englobant la moiti sup rieure du vagin vers le bas, le bord inf rieur du corps vert bral L4 vers le haut et 1 cm lat ralement vers les bords du bassin osseux. La dose de rayonnement la surface de l'apex vaginal est g n ralement port e 6 000 7 000 cGy par diverses techniques. Les effets secondaires les plus fr quemment signal s sont gastro-intestinaux, g n ralement des crampes abdominales et de la diarrh e, bien que des complications plus graves telles que des saignements, une rectite, une occlusion intestinale et une fistule puissent survenir et n cessiter une correction chirurgicale. Le syst me urinaire peut tre affect sous la forme d'une h maturie, d'une cystite ou d'une fistule. Le taux global de complications varie de 25 % 40 % ; et le taux de complications graves n cessitant une intervention chirurgicale est d'environ 1,5 % 3 %. La radioth rapie pelvienne externe ne semble pas avoir d'impact sur la survie chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre de stade I haut risque. En l'absence de maladie pelvienne extra-ut rine, y compris la propagation annexielle, l'atteinte param triale et les m tastases des ganglions lymphatiques pelviens, en l'absence de maladie extrapelvienne, sont susceptibles de b n ficier d'une radioth rapie pelvienne postop ratoire. Les patients pr sentant des m tastases ganglionnaires para-aortiques histologiquement prouv es et aucun autre signe de propagation de la maladie l'ext rieur du bassin doivent tre trait s par radioth rapie champ tendu. L'ensemble du bassin, les ganglions lymphatiques iliaques communs et les ganglions lymphatiques para-aortiques sont inclus dans le champ de radiation. La dose de rayonnement para-aortique est limit e 4 500 5 000 cGy. La radioth rapie champ tendu semble am liorer la survie chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre qui ont des ganglions lymphatiques paraaortiques positifs (132,295-298). Des taux de survie cinq ans de 47 % et 43 % ont t rapport s chez les patients pr sentant des m tastases ganglionnaires para-aortiques isol es confirm es chirurgicalement et chez ceux pr sentant des m tastases ganglionnaires para-aortiques et pelviennes, respectivement, en utilisant une radioth rapie postop ratoire en champ tendu. Dans un rapport, un seul cas de morbidit ent rique s v re est survenu chez 48 patients, soit un taux de complication de 2 % (295). Dans une tude GOG, 37 des 48 patients pr sentant des ganglions para-aortiques positifs ont re u une para-aorte postop ratoire radiation, dont 36% sont rest s sans tumeur 5 ans (132). Une comparaison de patients avec des ganglions para-aortiques positifs trait s avec de l'ac tate de m gestrol seul par rapport l'ac tate de m gestrol et la radioth rapie en champ tendu a montr que le taux de survie chez les patients recevant une radioth rapie en champ tendu tait significativement meilleur : 53 % contre 12,5 %, respectivement (296). Dans une autre tude portant sur 18 patients pr sentant des ganglions para-aortiques positifs, les taux de survie 5 ans taient de 67% pour la maladie ganglionnaire microscopique et de 17% pour la maladie ganglionnaire macroscopique (297). La radioth rapie de l'abdomen entier est g n ralement r serv e aux patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre de stade III et IV. Il peut tre envisag pour les patients atteints de sarcomes s reux ou de carcinosarcomes, qui ont une propension la r cidive abdominale sup rieure (299 304). La dose recommand e pour l'ensemble de l'abdomen est de 3 000 cGy en 20 fractions quotidiennes de 150 cGy, avec une protection r nale de 1 500 2 000 cGy, ainsi que 1 500 cGy suppl mentaires aux ganglions lymphatiques para-aortiques et 2 000 cGy au bassin. Les effets secondaires gastro-intestinaux, notamment les naus es, les vomissements et la diarrh e, rendent parfois n cessaire l'interruption du traitement, mais il est rare que les patients interrompent le traitement en raison de ces sympt mes. On peut s'attendre ce qu'une toxicit h matologique se produise lors d'une radioth rapie de l'abdomen entier, mais elle est g n ralement b nigne. L'incidence des complications tardives, principalement la diarrh e chronique et l'occlusion de l'intestin gr le, est faible (5 % 10 %). Dans une s rie de 27 patientes trait es avec un cancer de l'endom tre de stade III chirurgical avec radioth rapie de l'abdomen entier, les patientes pr sentant une propagation l'annexe, une cytologie p riton ale positive ou les deux avaient une survie sans rechute de 90 % 5 ans, tandis que toutes les patientes atteintes d'une maladie macroscopique au-del de l'annexielle avaient une r cidive (298). Des r sultats similaires ont t rapport s par d'autres (300,301). Certains ont pr conis l'utilisation de la radioth rapie adjuvante de l'abdomen entier pour les patientes atteintes d'un ca
Gynécologie de Novak	rcinome de l'endom tre haut risque de stades I et II, y compris celles pr sentant une invasion myom triale profonde, des tumeurs de haut grade et une histologie s reuse, en raison de la forte proportion de r cidives dans la partie sup rieure de l'abdomen. Un taux de survie sans r cidive 5 ans de 85 % a t signal (302,303). Avec l'irradiation de l'abdomen entier chez les patients pr sentant un risque accru de maladie m tastatique intra-abdominale, tels que ceux atteints d'une maladie extra-ut rine non ganglionnaire et d'histologie s reuse, un taux de survie sans rechute actuariel 5 ans de 70% a t rapport , sans toxicit significative (304). De m me, d'autres ont not un taux de survie sans maladie 3 ans de 79% chez les patientes atteintes d'un ad nocarcinome de l'endom tre de stade III et IV trait es par radioth rapie de l'abdomen entier (305). D'autres rapports sur l'utilisation d'une radioth rapie adjuvante postop ratoire de l'abdomen entier dans le carcinome s reux ut rin de stade pr coce sugg rent une r duction des taux de r cidive (304-306). La plupart des r cidives se produisent dans la partie sup rieure de l'abdomen chez tous ces patients, malgr l'utilisation de ce type de radioth rapie. Apr s la publication de GOG122, d montrant la sup riorit de la chimioth rapie par rapport la radioth rapie abdominale enti re dans le cancer de l'endom tre avanc , l'utilisation de la radioth rapie abdominale enti re n'est plus courante (voir la section Chimioth rapie ) (307). Le traitement a tent de r duire le risque de r cidive. Cette th rapie est attrayante car elle fournit un traitement syst mique et a peu d'effets secondaires. Malheureusement, plusieurs grandes tudes randomis es contr l es par placebo n'ont pas permis d'identifier un b n fice pour le traitement adjuvant progestatif (308-313). Chimioth rapie La chimioth rapie cytotoxique adjuvante a t tudi e dans quelques essais. Le GOG a trait 181 patients qui pr sentaient des facteurs pronostiques d favorables avec une radioth rapie postop ratoire, puis a r parti au hasard les patients pour qu'ils ne re oivent aucun autre traitement ou une chimioth rapie la doxorubicine. Apr s 5 ans d'observation, il n'y avait pas de diff rence dans les taux de r cidive entre les deux groupes (314). En cas de maladie avanc e, la chimioth rapie est maintenant un traitement standard. L'essai GOG122 a compar la radioth rapie abdominale enti re la chimioth rapie syst mique (huit cycles de doxorubicine et de cisplatine) chez 388 patients atteints d'une maladie de stade III ou IV qui ont subi une r section chirurgicale maximale de la maladie moins de 2 cm. Ses r sultats ont montr un avantage significatif de la chimioth rapie sur la survie 5 ans (307). Les patients qui ont re u une chimioth rapie ont pr sent une am lioration de 13 % de la survie sans progression 2 ans (50 % contre 46 %) et une am lioration de 11 % de la survie globale 2 ans (70 % contre 59 %) par rapport aux patients trait s par radioth rapie de l'abdomen entier. Bien que cette tude ait t la premi re sugg rer une am lioration des r sultats de l'utilisation de la chimioth rapie adjuvante par rapport la radioth rapie, la toxicit tait plus fr quente avec la chimioth rapie ; les patients atteints d'une maladie r siduelle macroscopique ont t assign s au bras de radioth rapie, ce qui garantissait presque l' chec ; Et dans l'ensemble, 55% des patients ont pr sent une r cidive ou une progression au cours de la p riode d' tude (315). GOG184 a randomis 552 patients atteints d'une maladie avanc e pour recevoir six cycles de cisplatine et de doxorubicine avec ou sans paclitaxel apr s une r duction tumorale chirurgicale et une radioth rapie. Les effets secondaires taient plus prononc s avec le r gime trois m dicaments, et la survie sans r cidive 36 mois n' tait pas diff rente entre les groupes (62 % contre 64 % pour le r gime trois m dicaments). L' tude a t ferm e aux patients atteints d'une maladie de stade IV pendant l'essai, mais l'analyse des sous-groupes a sugg r une r duction de 50% de la r cidive ou du d c s chez les 57 patients atteints d'une maladie r siduelle macroscopique qui ont re u du cisplatine, de la doxorubicine et du paclitaxel (111). D'autres tudes GOG et l'essai PORTEC-3 tudient l'association de la chimioth rapie et de la radioth rapie dans le cancer de l'endom tre avanc ou haut risque. Les r sultats de ces essais attendent la maturation. GOG258 compare la chimioradioth rapie suivie d'une chimioth rapie la chimioth rapie seule dans le cancer de l'endom tre avanc . L' tude PORTEC-3 tudie la survie globale et la survie sans chec des patientes atteintes d'un carcinome de l'endom tre haut risque et un stade avanc trait s apr s une intervention chirurgicale par chimioradioth rapie suivie d'une chimioth rapie par rapport la radioth rapie pelvienne seule. En ce qui concerne l'utilisation de la chimioth rapie dans les populations haut
Gynécologie de Novak	risque atteintes d'un cancer de l'endom tre un stade pr coce, l'Organisation europ enne pour la recherche et le traitement du cancer, en collaboration avec la Soci t nordique d'oncologie gyn cologique, a pr sent les r sultats d'un essai collaboratif comparant la radioth rapie externe la chimioradioth rapie chez des patientes de stade I, II ou IIIC1 (ganglions pelviens positifs uniquement) et pr sentant l'une des caract ristiques suivantes : grade 3 ou invasion myom triale sup rieure 50 %, aneuplo die de l'ADN, ou type histologique clearcell ou s reux. La r alisation d'une lymphad nectomie syst matique tait facultative. Au total, 375 patients ont t recrut s sur une p riode de 10 ans et l' tude a t ferm e pr matur ment en raison de la lenteur du recrutement. Le rapport de risque pour la survie sans progression tait de 0,58 (IC 95 %, 0,34-0,99) en faveur de la chimioradioth rapie apr s un suivi m dian de 3,5 ans (316). Le GOG japonais a randomis les patientes pour la radioth rapie pelvienne par rapport la chimioth rapie base de platine chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre de stade IB IIIC et d'une invasion myom triale sup rieure 50%. L' valuation de l' tat ganglionnaire para-aortique n'a t r alis e que dans 29% des cas. Les chercheurs n'ont trouv aucune diff rence entre les deux bras exp rimentaux en termes de survie sans progression et de survie globale. Une analyse de sous-groupe de 120 patients atteints soit (i) d'une tumeur de stade IB et d'un ge sup rieur 70 ans, soit d'un ad nocarcinome endom trio de de grade 3, soit (ii) d'une tumeur de stade II ou IIIA (r sultats cytologiques positifs) a montr que la chimioth rapie tait associ e une am lioration significative des taux de survie sans maladie et globale (317). Les avantages obtenus avec la chimioradioth rapie combin e, l'identification du meilleur r gime chimioth rapeutique et l'identification de sous-groupes de patients qui pourraient b n ficier de ces traitements m ritent une tude plus approfondie. Le cancer de l'endom tre de stade clinique II impliquant le col de l'ut rus de mani re contigu ou par propagation lymphatique a un pronostic plus sombre que la maladie confin e au corps (267,278,318 334). L' valuation pr op ratoire de l'atteinte cervicale est difficile. Le curetage endocervical pr sente des taux relativement lev s de faux positifs (50 % 80 %) et de faux n gatifs. La preuve histologique d'une infiltration canc reuse du col de l'ut rus ou de la pr sence d'une tumeur vidente sur le col de l'ut rus est le seul moyen fiable de diagnostiquer l'atteinte cervicale, bien que l' chographie, l'hyst roscopie ou l'IRM puissent montrer une invasion cervicale. Le nombre relativement faible de cas r els de stade II dans les s ries rapport es et l'absence d' tudes prospectives randomis es emp chent la formulation d'un plan de traitement d finitif. Trois domaines doivent tre abord s dans tout plan de traitement : 1. Pour des r sultats optimaux, l'ut rus doit tre retir chez toutes les patientes. 2. tant donn que l'incidence des m tastases des ganglions lymphatiques pelviens est d'environ 36 % dans le cancer de l'endom tre de stade II, tout protocole de traitement doit inclure le traitement de ces ganglions lymphatiques. 3. tant donn que l'incidence de la maladie se propageant l'ext rieur du bassin aux ganglions lymphatiques para-aortiques, aux structures annexielles et la partie sup rieure de l'abdomen est plus lev e que dans la maladie de stade I, l'attention doit tre port e sur l' valuation et le traitement des maladies extrapelviennes. Deux approches taient g n ralement utilis es dans le traitement de la maladie clinique de stade II : 1. Hyst rectomie radicale, salpingo-ovariectomie bilat rale et lymphad nectomie pelvienne et paraaortique 2. Une premi re approche chirurgicale radicale du traitement du cancer de l'endom tre de stade clinique II pr sente l'avantage de recueillir des informations chirurgicales et pathologiques pr cises. l'inverse, de nombreuses patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre sont g es et ob ses et ont des probl mes m dicaux qui rendent cette approche inadapt e. Les r sultats rapport s ne sont pas meilleurs que ceux obtenus avec une radioth rapie combin e et un traitement chirurgical moins radical (267). L'utilisation de l'hyst rectomie radicale peut tre limit e aux patients pr sentant des probl mes anatomiques qui emp chent une dosim trie optimale ou d'autres conditions qui entrent en conflit avec l'utilisation de la radioth rapie. L'approche traditionnelle la plus courante de la prise en charge du cancer de l'endom tre de stade clinique II consiste utiliser une radioth rapie externe et intracavitaire suivie d'une hyst rectomie extrafasciale. Cette approche combin e a entra n des taux de survie 5 ans de 60 % 80 %, avec des complications gastro-intestinales ou urologiques graves chez environ 10 % des patients (319-327). Les patient
Gynécologie de Novak	s atteints d'une maladie m dicalement inop rable sont g n ralement trait s par rayonnement externe et une ou deux insertions intracavitaires. Comparativement la radioth rapie et la chirurgie combin es, les r sultats obtenus avec la radioth rapie seule sont diminu s, mais environ 50 % des patients sont des survivants long terme (279) (tableau 35.9). Une autre m thode de prise en charge du cancer de l'endom tre de stade clinique II qui gagne en popularit est une approche chirurgicale initiale suivie d'une radioth rapie. Cette m thode est bas e sur la difficult d' tablir le diagnostic pr op ratoire d'atteinte cervicale en l'absence de tumeur cervicale macroscopique, la preuve que la radioth rapie est tout aussi efficace lorsqu'elle est administr e apr s une hyst rectomie et l'incidence lev e de maladies extrapelviennes lorsque le col de l'ut rus est impliqu . Une laparotomie exploratoire avec hyst rectomie extrafasciale ou radicale modifi e, une salpingo-ovariectomie bilat rale, des lavages p riton aux pour la cytologie et la r section de ganglions lymphatiques fortement hypertrophi s sont r alis s. Ces proc dures sont suivies d'une radioth rapie externe et intravaginale externe ou champ tendu appropri e, en fonction des r sultats de la stadification chirurgicale. D'excellents r sultats ont t rapport s en utilisant ce sch ma de traitement (329-331). Stades cliniques III et IV La maladie clinique de stade III repr sente environ 7 % 10 % de tous les carcinomes de l'endom tre (335-340). Les patients pr sentent g n ralement des signes cliniques de propagation de la maladie aux param tries, la paroi lat rale pelvienne ou aux structures annexielles ; Moins fr quemment, il se propage au vagin ou au p ritoine pelvien. Le traitement du carcinome de l'endom tre de stade III doit tre individualis , mais l' valuation op ratoire initiale et le traitement doivent tre envisag s en raison du risque lev de m tastases ganglionnaires occultes et de propagation intrap riton ale lorsque la maladie est connue pour s' tendre l'ext rieur de l'ut rus dans le bassin. En pr sence d'une masse annexielle, l'impulsion initiale de la chirurgie est de d terminer la nature de la masse. La chirurgie est pratiqu e pour d terminer l' tendue de la maladie et pour enlever la majeure partie de la maladie si possible. Cette proc dure doit inclure des lavages p riton aux pour l'examen cytologique, une lymphad nectomie para-aortique et pelvienne, une biopsie ou une excision de toute zone suspecte dans la cavit p riton ale, ainsi qu'une pimentectomie et des biopsies p riton ales. Sauf chez les patients atteints d'une maladie param triale volumineuse, une hyst rectomie abdominale totale et une salpingo-ovariectomie bilat rale doivent tre pratiqu es. L'objectif de la chirurgie est l' radication de toutes les maladies macroscopiques, car cette d couverte est d'une importance pronostique majeure dans la prise en charge des patients atteints d'une maladie de stade clinique III. Le traitement postop ratoire peut tre adapt l' tendue de la maladie. Les r sultats du traitement d pendent de l' tendue et de la nature de la maladie. Un taux de survie 5 ans de 54 % a t signal pour tous les patients atteints d'une maladie de stade III ; Cependant, la survie tait de 80 % lorsque seules des m tastases annexielles taient pr sentes, contre 15 % lorsque d'autres structures pelviennes extra-ut rines taient impliqu es (335). Les patients atteints d'une maladie chirurgicale-pathologique de stade III ont un taux de survie bien meilleur (40 %) que ceux atteints d'une maladie clinique de stade III (16 %) (326). Les patients trait s par chirurgie et radioth rapie s'en sortent mieux que les patients qui re oivent une radioth rapie seule (340). L'ad nocarcinome de l'endom tre de stade IV, dans lequel la tumeur envahit la vessie ou le rectum ou s' tend l'ext rieur du bassin, repr sente environ 3% des cas (340-344). Le traitement de la maladie de stade IV d pend du patient, mais implique g n ralement une combinaison de chirurgie, de radioth rapie et d'hormonoth rapie syst mique ou de chimioth rapie. L'un des objectifs de la chirurgie et de la radioth rapie est de parvenir un contr le local des maladies dans le bassin afin de fournir un soulagement palliatif des saignements, des coulements et des complications impliquant la vessie et le rectum. Dans un rapport, le contr le de la maladie pelvienne a t obtenu chez 28% des 72 patients atteints d'une maladie de stade IV trait s par radioth rapie seule ou en association avec une chirurgie, des progestatifs ou les deux (342). Plusieurs rapports ont not un impact positif de la chirurgie cytor ductrice sur la survie, la survie m diane tant environ trois fois plus lev e avec une cytor duction optimale (18 34 mois contre 8 11 mois, respectivement) (342-344). L'exent ration pelvienne peut tre envisag e chez les tr s rares patients chez qui la maladie est limit e la vessie, au rectum o
Gynécologie de Novak	u aux deux (345,346). Environ un quart des patientes trait es pour un cancer de l'endom tre pr coce d veloppent une maladie r currente. Plus de la moiti des r cidives se d veloppent dans les 2 ans, et environ les trois quarts surviennent dans les 3 ans suivant le traitement initial. La r partition des r cidives d pend en grande partie du type de traitement primaire : chirurgie seule versus chirurgie associ e radioth rapie locale ou r gionale. Dans une tude GOG portant sur 390 patients atteints d'une maladie chirurgicale de stade I, les r cidives vaginales et pelviennes repr sentaient 53 % de toutes les r cidives dans le groupe trait par chirurgie seule, tandis que seulement 30 % des r cidives taient vaginales ou pelviennes dans le groupe trait par chirurgie et radioth rapie combin es (132). Par cons quent, apr s une chirurgie et une radioth rapie combin es (vaginale ou faisceau externe), 70 % ou plus des patientes pr sentant des checs th rapeutiques pr sentent des m tastases distance, et la plupart de ces patientes ne pr sentent pas de signe de r cidive locale ou pelvienne. Les sites les plus courants de m tastases extrapelviennes sont le poumon, l'abdomen, les ganglions lymphatiques (aortique, supraclaviculaire, inguinal), le foie, le cerveau et les os. Les patientes atteintes de r cidives vaginales isol es s'en sortent mieux que celles atteintes de r cidives pelviennes, qui ont leur tour de meilleures chances de gu rison que celles atteintes de m tastases distance. Les patients qui ont initialement des tumeurs bien diff renci es ou qui d veloppent un cancer r current plus de 3 ans apr s le traitement primaire ont galement tendance avoir un meilleur pronostic. Dans un rapport de 1984 portant sur 379 patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre r cidivant examin es l'h pital norv gien Radium de 1960 1976, le site de r cidive tait local ou r gional chez 190 patients (50%), distant chez 108 patients (28%) et local et distant chez 81 patients (21%) (347). Le temps m dian de r cidive tait de 14 mois pour les patients pr sentant des r cidives locales et de 19 mois pour les patients pr sentant des m tastases distance. De toutes les r cidives, 34 % ont t d tect es dans l'ann e et 76 % ont t d tect es dans les 3 ans suivant le traitement primaire. Au moment du diagnostic de r cidive, 32 % des patients ne pr sentaient aucun sympt me. Les saignements vaginaux taient le sympt me le plus courant associ la r cidive locale, et la douleur pelvienne tait le plus souvent pr sente avec la r cidive pelvienne. L'h moptysie tait le sympt me initial chez 32 % des patients pr sentant des m tastases pulmonaires, mais 45 % des cas de m tastases pulmonaires taient asymptomatiques et d tect s lors d'une radiographie pulmonaire de routine. Seulement 9 % des patients pr sentant des m tastases d'autres sites ne pr sentaient pas de sympt mes ; La plupart pr sentaient des douleurs (37 %) ou d'autres sympt mes tels que l'anorexie, des naus es et des vomissements, ou une ascite li e une carcinose intra-abdominale, des sympt mes neurologiques tels que des convulsions dues des m tastases c r brales ou un ict re caus par des m tastases h patiques. Dans l'ensemble, seuls 29 (7,7 %) des 379 patients taient en vie sans signe de maladie de 3 19 ans. Il s'agissait de 22 patients (12 %) pr sentant une r cidive locale ou pelvienne, 5 patients (5 %) pr sentant des m tastases distance et 2 patients (2 %) pr sentant des r cidives locales et distance. Les meilleurs r sultats ont t obtenus chez les 42 patientes pr sentant des r cidives de la vo te vaginale qui ont t trait es par radioth rapie, ce qui a entra n un taux de survie de 24%. Aucun des 78 patients atteints de r cidive des tissus mous pelviens n'a surv cu. Trois patients (7%) avec uniquement des m tastases pulmonaires trait s par progestatifs, deux patients avec des m tastases ganglionnaires trait s par radioth rapie et progestatifs combin s, et deux patients pr sentant une r cidive locale et des m tastases pulmonaires trait s par radioth rapie, chirurgie et progestatif ont surv cu. Chirurgie Un petit sous-ensemble de patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre r current isol peut b n ficier d'une intervention chirurgicale. La recherche de r cidives distance avant le traitement est obligatoire, car la chimioth rapie est la meilleure fa on de traiter ces patients. Dans une petite s rie, une maladie abdominale sup rieure a t observ e lors de la laparotomie chez trois (37,5 %) des huit patients pr sentant une r cidive pelvienne localis e pr sum e. La pr sence de m tastases extrapelviennes subcliniques tait associ e une taille de tumeur pelvienne plus grande (>2 cm) et des taux s riques lev s de CA125 (348). Comme nous l'avons vu dans la section suivante, la r cidive vaginale isol e chez les patientes qui n'ont pas re u de radioth rapie pelvienne ant rieure est mieux trait e par une radioth rapie externe et un certain type de cu
Gynécologie de Novak	rieth rapie. Le traitement des patients atteints de r cidive pelvienne (g n ralement localis e sur la paroi lat rale pelvienne secondaire une insuffisance lymphatique) est plus complexe. Bien que l' tude d'Aalders et al. examin e ci-dessus n'ait montr aucun survivant chez les patients atteints de r cidives pelviennes, il existe des preuves qu'une approche multimodale compos e d'une radioth rapie suivie d'une r section chirurgicale radicale et d'une radioth rapie perop ratoire (IORT) gu rira certains patients (347). Une enqu te r trospective la Mayo Clinic portant sur 25 patientes lourdement pr trait es atteintes d'un cancer de l'endom tre r cidivant a d montr une survie de 71% chez les patientes ayant subi une r section chirurgicale compl te (349). Plus de 50 % de ces patients ont subi une radioth rapie comme traitement primaire et la moiti de ceux trait s par radioth rapie ont galement re u une chimioth rapie ou une tentative de r section chirurgicale au moment de la r cidive. Les interventions radicales pratiqu es au moment de l'IORT comprenaient la r section de la paroi lat rale pelvienne en bloc avec le nerf obturateur, la veine iliaque externe, le psoas, l'iliaque ou les muscles obturateurs internes, l'uret re ou l'il on osseux (Fig. 35.7). Sept patients ont n cessit une exent ration associ e une r section de la paroi lat rale pelvienne. Deux patients pr sentant des r cidives para-aortiques isol es taient vivants et indemnes 54 et 71 mois. Bien que la survie dans cette cohorte ait t impressionnante, le taux de complications tait tout aussi impressionnant 64 %. La complication la plus courante tait la neuropathie ; D'autres complications comprenaient une obstruction ur t rale fonctionnelle et quatre patients ont d velopp des fistules. Jusqu' ce que davantage d'agents actifs soient d velopp s, le traitement multimodal radical reste la seule alternative viable pour les patientes atteintes de r cidives pelviennes. Le Memorial Sloan-Kettering Cancer Center a rapport le cas de 36 patientes pr sentant une r cidive pelvienne centrale isol e qui ont subi une exent ration pelvienne pour un carcinome de l'endom tre r current. Soixante-quinze pour cent sont morts de leur cancer dans l'ann e suivant l'op ration, et 14% taient en vie apr s 5 ans (349). La radioth rapie est la meilleure option de traitement pour les patients pr sentant des r cidives locales ou r gionales isol es qui ne peuvent ou ne veulent pas subir de r section pelvienne radicale (350 356). Le meilleur contr le local et la gu rison ult rieure sont g n ralement obtenus par une combinaison d'ERT suivie d'un coup de pouce de curieth rapie pour d livrer une dose totale de tumeur d'au moins 6 000 cGy. Les femmes atteintes d'une maladie de faible volume limit e au bassin ont le meilleur pronostic. Pour les patientes pr sentant une r cidive vaginale isol e trait e par radioth rapie, les taux de survie 5 ans rapport s varient de 24 % 45 %. Le taux de r cup ration tait de 81 % dans une s rie multi-institutionnelle limit e aux patientes de stade I pr sentant des insuffisances vaginales isol es (357). l'inverse, pour les patients qui subissent une radioth rapie pour l'extension pelvienne de leur maladie, des taux de survie plus faibles (0 % 26 %) sont rapport s. Les facteurs associ s l'am lioration de la survie et du contr le de la maladie pelvienne chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre localement r current comprennent le cancer de l'endom tre initial de grade 1, l' ge plus jeune au moment de la r cidive, la taille de la tumeur r currente de 2 cm ou moins, le d lai entre le traitement initial et la r cidive de plus de 1 an, la maladie vaginale par rapport la maladie pelvienne et l'utilisation de la curieth rapie vaginale. L'utilisation d'agents progestatifs pour le traitement du cancer de l'endom tre m tastatique a t d crite pour la premi re fois en 1961 lorsque les chercheurs ont observ un taux de r ponse objective de 29% chez 21 patientes (358). Dans un rapport de 1974, une r ponse b n fique a t observ e chez 35% des 308 patients (359). Des rapports ult rieurs ont fait tat de taux de r ponse un peu moins optimistes, probablement en raison de crit res de r ponse objective appliqu s de mani re plus stricte (359-362) (tableau 35.12). Des rapports du Roswell Park Cancer Center et de la Mayo Clinic ont observ des taux de r ponse objective de 16 % et 11 %, respectivement, avec 15 % 40 % suppl mentaires de patients pr sentant une maladie stable pendant au moins 3 mois (358,363). En 1986, le GOG a signal l'utilisation de l'ac tate de m droxyprogest rone par voie orale pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre avanc ou r current (361). Sur 219 patients atteints d'une maladie mesurable, 8 % ont eu une r ponse compl te, 6 % ont eu une r ponse partielle, 52 % ont eu une maladie stable et 34 % ont d velopp une maladie progressive en 1 mois. La dur e moyenne de survie de l'e
Gynécologie de Novak	nsemble du groupe tait de 10,4 mois. Dans une tude de suivi comparant Tableau 35.12 R ponse au traitement progestatif dans le cancer de l'endom tre avanc ou r cidivant HPC, caproate d'hydroxyprogest rone (Delalutin) ; MPA, ac tate de m droxyprogest rone (Provera, Depo-Provera) ; MA, ac tate de m gestrol (Megace) ; IM, intramusculaire ; PO, oral. Apr s deux doses diff rentes d'ac tate de m droxyprogest rone par voie orale, des taux de r ponse similaires ont t obtenus (26 % pour 200 mg par jour et 18 % pour 1 000 mg par jour) (362). Le type, la posologie et la voie d'administration du progestatif semblaient n'avoir aucun effet sur la r ponse dans ces tudes. La r ponse du carcinome de l'endom tre m tastatique au traitement progestatif est li e plusieurs facteurs cliniques et pathologiques. Des taux de r ponse plus lev s sont observ s dans les tumeurs bien diff renci es. Une r ponse de 20,5% dans les tumeurs de bas grade et seulement 1,4% de r ponse dans les tumeurs de haut grade sont not es (360). De m me, la probabilit d'une r ponse objective au traitement progestatif est d'environ 70% pour les tumeurs qui sont positives pour les r cepteurs d' strog ne et de progest rone, contre environ 5% 15% pour les tumeurs qui sont n gatives pour les deux r cepteurs. Un intervalle sans maladie plus long est associ des taux de r ponse plus lev s aux progestatifs. Le taux de r ponse aux progestatifs variait de 6 % chez les patients dont l'intervalle entre le traitement primaire et la r cidive tait inf rieur 65 % chez les patients chez qui la maladie r cidivait plus de 5 ans apr s le traitement initial (359). D'autres facteurs observ s mais moins bien document s qui peuvent avoir un effet ind sirable sur la r ponse aux progestatifs sont la r currence de la maladie dans un champ de rayonnement ant rieur, une charge tumorale importante et une maladie primaire avanc e par rapport une maladie r currente (360, 363). Une tude de phase II de l'inhibiteur de l'aromatase anastrozole a montr une activit minimale chez un sous-ensemble non s lectionn de patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre avanc ou r current (364). Le tamoxif ne, un anti- strog ne non st ro dien ayant certaines propri t s strog niques, a t valu pour le traitement du carcinome de l'endom tre m tastatique sur la base de l'exp rience de l'utilisation de cet agent dans le traitement du cancer du sein. Son utilisation en monoth rapie ou en association avec un progestatif est li e sa capacit inhiber la liaison de l' stradiol au r cepteur des strog nes et augmenter l'expression des r cepteurs de la progest rone. Dans une revue de Huit tudes utilisant le tamoxif ne, de 20 40 mg par jour, chez des patientes atteintes d'un carcinome de l'endom tre m tastatique, le taux de r ponse global tait de 22 %, avec une fourchette de 0 % 53 % (365). Les r ponses au tamoxif ne taient plus susceptibles d' tre observ es chez les patients atteints de tumeurs de bas grade, r cepteurs hormonaux positifs, qui avaient d j r pondu au traitement progestatif. Dans le but d'inverser la r gulation n gative des r cepteurs hormonaux observ e avec le traitement progestatif, le tamoxif ne a t administr en m me temps que les progestatifs, mais les r ponses globales au traitement combin au tamoxif ne et au progestatif taient similaires celles observ es pour le traitement progestatif en monoth rapie. Les progestatifs sont recommand s comme traitement initial pour tous les patients atteints de tumeurs endom trio des r currentes avec des tumeurs r cepteurs hormonaux positifs. La radioth rapie, la chirurgie ou les deux doivent tre utilis es dans la mesure du possible pour le traitement d'un cancer r current localis tel que les maladies du vagin, du bassin, des os et des ganglions lymphatiques p riph riques ; Cependant, ces patients doivent galement recevoir un traitement progestatif long terme, moins qu'ils ne soient connus pour avoir une tumeur n gative aux r cepteurs de progest rone. Les patients atteints de tumeurs r currentes non localis es, en particulier si les r cepteurs de la progest rone sont connus pour tre positifs, sont candidats au traitement par progestatif, soit l'ac tate de m gestrol, 80 mg deux fois par jour, soit l'ac tate de m droxyprogest rone, 50 100 mg trois fois par jour. Le traitement progestatif doit tre poursuivi pendant au moins 2 3 mois avant d' valuer la r ponse. Si une r ponse est obtenue, le progestatif doit tre poursuivi aussi longtemps que la maladie est statique ou en r mission. En pr sence d'une contre-indication relative au traitement progestatif forte dose (par exemple, une maladie thromboembolique ant rieure ou actuelle, une maladie cardiaque grave ou une incapacit du patient tol rer le traitement progestatif), le tamoxif ne, 20 mg deux fois par jour, est recommand . L'absence de r ponse l'hormonoth rapie est une indication pour initier la chimioth rapie. Chimioth rapie Plusieurs
Gynécologie de Novak	agents chimioth rapeutiques ou combinaisons d'agents sont capables d'induire des r ponses objectives et m me des r missions chez les patientes atteintes d'un carcinome de l'endom tre m tastatique, mais tout traitement cytotoxique doit tre consid r comme palliatif car les temps de r ponse et de survie sont courts (365 368). Les agents chimioth rapeutiques les plus actifs sont la doxorubicine, les compos s du platine cisplatine et carboplatine, et le paclitaxel (Taxol). doxorubicine, 50 60 mg/m2 toutes les 3 semaines (366-368) ; cisplatine, 60 75 mg/m2 toutes les 3 semaines ; et le carboplatine, 350 400 mg/m2 toutes les 4 semaines sont associ s des taux de r ponse de 21 % 29 %. Le paclitaxel, raison de 250 mg/m2 en perfusion de 24 heures avec prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes, ou de 175 mg/m2 en perfusion de 3 heures toutes les 3 semaines, a produit des taux de r ponse d'environ 36 % (369-371). Les agents alkylants tels que le cyclophosphamide et le melphalan, le 5-fluorouracile, l'altr tamine (hexam thylm lamine), la doxorubicine liposomale et le topot can montrent une activit contre le cancer de l'endom tre (371-374). La plupart des r ponses obtenues avec l'utilisation de ces agents taient partielles, en moyenne de seulement 3 6 mois, la dur e m diane de survie allant de 4 8 mois. R gimes de chimioth rapie combin s utilisant la doxorubicine et le cisplatine ; cyclophosphamide, doxorubicine et cisplatine ; paclitaxel et cisplatine avec ou sans doxorubicine ; et le carboplatine et le paclitaxel ont entra n des taux de r ponse allant de 38 % 76 % (375 390). Malgr ces taux de r ponse assez impressionnants, la plupart des r ponses sont partielles, avec des dur es de 4 8 mois, et la dur e m diane de survie est inf rieure 12 mois. La r ponse la chimioth rapie chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre m tastatique ne semble pas tre affect e par un traitement progestatif ant rieur ou concomitant. Le site m tastatique, l' ge, l'intervalle sans maladie, l'histologie et le grade de la tumeur ne semblent pas avoir d'effet sur la r ponse la chimioth rapie. Les patients ayant de longs intervalles sans maladie et un meilleur indice de performance peuvent vivre plus longtemps. Des donn es compl tes sur la survie pour le cancer de l'endom tre sont fournies par la FIGO (391). Le tableau 35.13 montre la survie par rapport l'ancien stade clinique et chirurgical et le tableau 35.14 par rapport au stade et au grade chirurgicaux. Le taux de survie global 5 ans tait de 76 %. Les patients qui ont subi une stadification chirurgicale avaient des taux de survie 5 ans bien meilleurs que ceux qui ont t stadifi s cliniquement tous les stades (respectivement) : stade I, 87 % contre 54 % ; stade II, 76 % contre 41 % ; stade III, 57 % contre 23 % ; stade IV, 18 % contre 12 %. La survie au stade chirurgical de la maladie de stade I variait de plus de 90 % pour les patients atteints de tumeurs de grade 1 et 2 sans invasion myom triale 63 % pour le stade IB de grade 3. Tableau 35.13 Carcinome de l'endom tre : r partition des stades et survie actuarielle par stade (chirurgical et clinique) Chirurgical I 3 996 70 92 87 II 70912 82 76 III 758 13 66 59 IV 231 423 18 Total 6 260 100 82 76 Adapt de Creasman WT, Odicino F, Maisonneuve P, et al. Carcinome du corps ut rin. Rapport annuel de la FIGO sur les r sultats du traitement du cancer gyn cologique. J Epidemiol Biostat 2001 ; 6:45-86, avec permission. Tableau 35.14 Cancer de l'endom tre par stadification chirurgicale : taux actuariel de survie 5 ans (%) selon le grade histologique et le stade (crit res de stadification de 1988) Adapt de Creasman WT, Odicino F, Maisonneuve P, et al. Carcinome du corps ut rin. Rapport annuel de la FIGO sur les r sultats du traitement du cancer gyn cologique. J Epidemiol Biostat 2001 ; 6:45-86, avec permission. L'anamn se et l'examen physique restent les m thodes de suivi les plus efficaces chez les patientes trait es pour un cancer de l'endom tre (392 394). Les patients doivent tre examin s tous les 3 4 mois pendant les 2 premi res ann es et tous les 6 mois par la suite. Environ la moiti des patients atteints d'un cancer r cidivant pr sentent des sympt mes, et 75 % 80 % des r cidives sont d tect es initialement l'examen physique. Une attention particuli re doit tre accord e aux ganglions lymphatiques p riph riques, l'abdomen et au bassin. Tr s peu de r cidives asymptomatiques sont d tect es par cytologie vaginale. La radiographie pulmonaire tous les 12 mois est une m thode importante de surveillance post-traitement. Pr s de la moiti de toutes les r cidives asymptomatiques sont d tect es par radiographie pulmonaire. D'autres tudes radiologiques, telles que la tomodensitom trie, ne sont pas indiqu es pour le suivi de routine des patients qui ne pr sentent pas de sympt mes. La mesure s rique du CA125 a t sugg r e pour la surveillance post-
Gynécologie de Novak	traitement du cancer de l'endom tre (392-394). Des taux lev s de CA125 ont t document s chez des patients atteints de tumeurs r currentes, et ces niveaux taient corr l s avec l' volution clinique de la maladie. Cependant, les taux de CA125 peuvent tre normaux en pr sence de petites r cidives, ce qui rend suspecte l'utilit des mesures de CA125 pour le suivi des patients apr s le traitement d'une maladie un stade pr coce. Le dosage du CA125 doit tre obtenu chez les patientes pr sentant des taux lev s au moment du diagnostic ou une maladie extra-ut rine connue. Vingt-cinq pour cent des femmes atteintes d'un cancer de l'endom tre sont pr m nopaus es et 5% ont moins de 40 ans, ce qui indique que l'int r t pour la pr servation ovarienne ou le remplacement postop ratoire des strog nes n'est pas rare (395). Des investigations isol es sugg rent que les femmes pr m nopaus es ont une probabilit beaucoup plus lev e (23%) d'un cancer de l'ovaire synchrone (396). Si les deux ovaires semblent grossi rement normaux, le risque de malignit annexielle diminue moins de 1% (397). Une inspection minutieuse de l'annexielle est imp rative lorsque la pr servation ovarienne est envisag e (23,396-398). La plupart des cancers de l'endom tre sont associ s une exposition excessive aux strog nes, ce qui remet en question la pertinence de l' strog noth rapie pour les patientes pr m nopaus es atteintes d'un cancer de l'endom tre apr s hyst rectomie et salpingo-ovariectomie bilat rale. En 1986, Creasman et al. et d'autres ont rapport que l' strog noth rapie semblait s re sans augmentation document e du risque de r cidive apr s un traitement chirurgical du carcinome de l'endom tre (397,399,400). Certaines enqu tes ont r v l des taux de mortalit intercurrente plus lev s, comme par infarctus du myocarde, dans le groupe o l' strog ne a t retenu (397 401). Une tude randomis e, en double aveugle et contr l e par placebo a t con ue pour d terminer si le remplacement des strog nes augmentait les taux de r cidive de la maladie chez les femmes atteintes d'un cancer de l'endom tre de stade I ou II. Cette enqu te s'est termin e pr matur ment en raison d'une baisse des accumulations apr s que les conclusions de l'Initiative pour la sant des femmes ont t rendues publiques en 2002. Au moment de la cl ture, le recrutement de plus de 1 200 patients dans l' tude tait insuffisant, compte tenu du taux de r cidive exceptionnellement faible de ce groupe faible risque (399). Bien que l'innocuit de l' strog noth rapie chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre n'ait pas t v rifi e l'aide de preuves de niveau 1, cette enqu te a fourni suffisamment d'assurance pour justifier la pratique d'offrir l' strog noth rapie aux patientes atteintes d'une maladie de bas grade, de stade IA FIGO 2009, en l'absence d'autres contre-indications. L'American College of Obstetricians and Gynecologists a mis un avis du comit recommandant que les prestataires devraient prendre en compte des indicateurs pronostiques tels que la profondeur de l'invasion, le grade et le stade lorsqu'ils d cident d'administrer un traitement base d' strog nes ces patients (402). Pour les femmes qui refusent le remplacement syst mique des strog nes, les sympt mes de s cheresse vaginale et de dyspareunie peuvent tre judicieusement trait s avec de l' strog ne topique seul. Le soulagement symptomatique des bouff es de chaleur peut tre obtenu en prescrivant des progestatifs tels que l'ac tate de m droxyprogest rone, 10 mg par voie orale par jour ou 150 mg par voie intramusculaire tous les 3 mois, ou des agents non hormonaux tels que Bellergal, la clonidine et la venlafaxine. Les sarcomes de l'ut rus sont des tumeurs relativement rares d'origine m sodermique. Elles constituent de 2 % 6 % des tumeurs malignes ut rines (403-405). Il y a une incidence accrue de sarcomes de l'ut rus apr s une radioth rapie au bassin pour un carcinome du col de l'ut rus ou une affection b nigne. Le risque relatif de sarcome ut rin apr s radioth rapie pelvienne est estim 5,38, avec un intervalle de 10 20 ans (405). Les sarcomes ut rins sont, en g n ral, le groupe le plus malin de tumeurs ut rines et diff rent des cancers de l'endom tre en ce qui concerne le diagnostic, le comportement clinique, le mode de propagation et la gestion. Les trois variantes histologiques les plus courantes du sarcome ut rin sont le sarcome stromal de l'endom tre (SSE), le l iomyosarcome et le carcinosarcome (tumeur maligne mixte muetteuse, ou MMMT) de type homologue et h t rologue (406) (tableau 35.15). Des variations dans l'incidence relative des sarcomes de l'ut rus se produisent dans les s ries publi es, probablement li es la rigueur des crit res utilis s pour classer les tumeurs stromales des muscles lisses et de l'endom tre comme des sarcomes. Le l iomyosarcome et le carcinosarcome repr sentent chacun environ 40 % des tumeurs, le carcinosarcome pr dominant dans les rapports les
Gynécologie de Novak	plus r cents, suivi de l'ESS (15 %) et d'autres sarcomes (5 %). La stadification des sarcomes de l'ut rus est bas e sur le syst me FIGO (tableau 35.16). Les tumeurs stromales surviennent principalement chez les femmes en p rim nopause entre 45 et 50 ans ; Environ un tiers survient chez les femmes m nopaus es. Il n'y a pas de relation avec la parit , les maladies associ es ou la radioth rapie pelvienne ant rieure. Ces tumeurs sont rares chez les femmes afro-am ricaines. Le sympt me le plus fr quent est un saignement ut rin anormal ; Les douleurs abdominales et la pression caus es par l' largissement de la masse pelvienne sont moins fr quentes et certains patients ne pr sentent pas de sympt mes. L'examen pelvien r v le g n ralement une hypertrophie ut rine r guli re ou irr guli re, parfois associ e une induration param triale caoutchouteuse. Le diagnostic peut tre d termin par biopsie de l'endom tre, mais le diagnostic pr op ratoire habituel est le l iomyome ut rin. Lors de la chirurgie, le diagnostic est sugg r par la pr sence d'un ut rus hypertrophi rempli de tumeurs n crotiques et h morragiques molles, gris-blanc jaune, avec des surfaces bomb es associ es des extensions lastiques vermoulues dans les veines pelviennes. Les tumeurs stromales de l'endom tre sont compos es uniquement de cellules ressemblant au stroma endom trial normal. Ils sont divis s en trois types sur la base de l'activit mitotique, de l'invasion vasculaire et des diff rences observ es dans le pronostic : (i) nodule stromal de l'endom tre, (ii) sarcome stromal de l'endom tre et (iii) sarcome de haut grade ou indiff renci . Le nodule stromal de l'endom tre est une l sion solitaire expansive, non infiltrante et confin e l'ut rus avec des marges de pouss e, aucune invasion lymphatique ou vasculaire, et g n ralement moins de 5 chiffres mitotiques pour 10 champs microscopiques de haute puissance (5 MF/10 HPF). Ces tumeurs doivent tre consid r es comme b nignes car il n'y a pas de r cidives ou de d c s associ s la tumeur signal s apr s la chirurgie (406,407). Tableau 35.15 Classifications des sarcomes de l'ut rus I. Tumeurs non pith liales pures A. Homologue 1. Tumeurs stromales de l'endom tre a. b. 2. Tumeurs musculaires lisses a. b. 1. 2. c. Tumeurs m tastasantes b nignes 1. 2. 3. B. H t rologue 1. 2. 3. 4. II. Un. 1. 2. B. Ad nosarcome Modifi de Clement P, Scully RE. Pathologie des sarcomes ut rins. Dans : Coppleson M, d. Oncologie gyn cologique : principes et pratique. New York : Churchill-Livingston, 1981, avec autorisation. Le sarcome stromal de l'endom tre (anciennement appel SSE de bas grade ou myose stromale endolymphatique) se distingue au microscope du sarcome de l'endom tre de haut grade ou du sarcome de l'endom tre indiff renci par un taux mitotique inf rieur 10 MF/10 HPF et une volution clinique plus prolong e. Les r cidives surviennent g n ralement tardivement et les r cidives locales sont plus fr quentes que les m tastases distance (408 412). Bien que le sarcome stromal de l'endom tre se comporte souvent de mani re histologiquement agressive, il n'a pas le contenu en ADN aneuplo de et l'indice de prolif ration lev associ s au sarcome stromal de haut grade. L'analyse cytom trique en flux peut tre utilis e pour diff rencier les deux affections et pr dire la r ponse au traitement. Le sarcome stromal de l'endom tre s' tend au-del de l'ut rus dans 40 % des cas au moment du diagnostic, mais la propagation extra-ut rine est confin e au bassin dans les deux tiers des cas. Les m tastases de l'abdomen sup rieur, du poumon et des ganglions lymphatiques sont rares. La r cidive survient dans pr s de la moiti des cas un intervalle moyen de 5 ans apr s le traitement initial. La survie prolong e et la gu rison sont courantes m me apr s le d veloppement d'une maladie r currente ou m tastatique. Le traitement initial optimal pour les patientes atteintes d'un sarcome stromal de l'endom tre consiste en l'excision chirurgicale de toutes les tumeurs d tectables par voie macroscopique. Une hyst rectomie abdominale totale et une salpingo-ovariectomie bilat rale doivent tre pratiqu es. L'annexion doit toujours tre supprim e en raison de la propension l'extension de la tumeur dans le les param taries, les ligaments larges et les structures annexielles, et l'effet possible stimulant les strog nes sur les cellules tumorales si les ovaires sont conserv s. Un effet b n fique de la radioth rapie est rapport , et la radioth rapie pelvienne est recommand e pour Tableau 35.16 Stadification des sarcomes de l'ut rus (l iomyosarcomes, sarcomes stromaux de l'endom tre, ad nosarcomes et carcinosarcomes) (2008) Stade I Tumeur limit e l'ut rus IA <5cm IB >5cm La tumeur de stade II s' tend au bassin IIB La tumeur s' tend au tissu pelvien extra-ut rin La tumeur de stade III envahit les tissus abdominaux (et pas seulement fait saillie dans l'abdomen). IIIA Un site IIIB > un site IIIC M tastases aux
Gynécologie de Novak	ganglions lymphatiques pelviens et/ou para-aortiques Stade I Tumeur limit e l'ut rus IA Tumeur limit e l'endom tre/endocol sans invasion myom triale IB Inf rieur ou gal la moiti de l'invasion myom triale IC Plus de la moiti de l'invasion myom triale La tumeur de stade II s' tend au bassin IIB La tumeur s' tend au tissu pelvien extra-ut rin La tumeur de stade III envahit les tissus abdominaux (et pas seulement fait saillie dans l'abdomen). IIIA Un site IIIB > un site IIIC M tastases aux ganglions lymphatiques pelviens et/ou para-aortiques Les carcinosarcomes doivent tre consid r s comme des carcinomes de l'endom tre. Comit FIGO sur l'oncologie gyn cologique. Stadification FIGO pour les sarcomes ut rins. Int J Gynecol Obst 2009;104:179. Remarque : Les tumeurs simultan es du corps ut rin et de l'ovaire/bassin associ es l'endom triose ovarienne/pelvienne doivent tre class es comme tumeurs primaires ind pendantes. maladie pelvienne insuffisamment excis e ou localement r currente (408). Il existe des preuves que le sarcome stromal de l'endom tre est hormonod pendant ou r actif. Des r ponses objectives au traitement progestatif ont t signal es chez 48 % des patients d'une s rie (410). Les l sions r currentes ou m tastatiques peuvent se pr ter l'excision chirurgicale. Une survie long terme et des gu risons apparentes ont t observ es chez des patients pr sentant des m tastases pulmonaires (413). Le SSE de haut grade ou sarcome de l'endom tre indiff renci est un n oplasme tr s malin. Histologiquement, il pr sente plus de 10 MF/10 HPF et manque souvent compl tement de diff renciation stromale reconnaissable. Cette tumeur a une volution clinique beaucoup plus agressive et un pronostic plus sombre que le sarcome stromal de l'endom tre (406,408,413 416). Le taux de survie sans maladie 5 ans est d'environ 25 %. Le traitement du sarcome de l'endom tre indiff renci doit consister en une hyst rectomie abdominale totale et une salpingo-ovariectomie bilat rale. Les mauvais r sultats th rapeutiques sugg rent que la radioth rapie, la chimioth rapie ou les deux devraient tre utilis es en combinaison avec la chirurgie. Ces tumeurs, contrairement au sarcome stromal de l'endom tre, ne r pondent pas au traitement progestatif. La tumeur ut rine ressemblant la tumeur des cordons sexuels de l'ovaire (UTROSCT) est une variante rare du sarcome stromal de l'endom tre dans laquelle se trouvent des glandes b nignes et des cellules pith liales. Immunohistochimiquement, ces tumeurs expriment la cytok ratine, l'antig ne de la membrane pith liale, la vimentine et l'actine des muscles lisses. Bien que certaines de ces tumeurs aient des marges infiltrantes, presque toutes se comportent de mani re b nigne. Les UTROSCT dits mixtes ont une composante importante de sarcome stromal de l'endom tre et ont tendance se comporter de mani re plus agressive (417,418). L' ge m dian des femmes atteintes de l iomyosarcome (43 53 ans) est un peu plus bas que pour les autres sarcomes de l'ut rus, et les patientes pr m nopaus es ont de meilleures chances de survie. Cette malignit n'a pas de relation avec la parit , et l'incidence des maladies associ es n'est pas aussi lev e que dans le carcinosarcome ou l'ad nocarcinome de l'endom tre. Les femmes afro-am ricaines ont une incidence plus lev e et un pronostic plus sombre que les femmes d'autres races. Des ant c dents de radioth rapie pelvienne peuvent tre d clench s chez environ 4 % des patients atteints de l iomyosarcome. L'incidence des changements sarcomateux dans les l iomyomes ut rins b nins se situe entre 0,13 % et 0,81 % (419 429). Les sympt mes pr sent s, de courte dur e (moyenne, 6 mois) et non sp cifiques la maladie, comprennent des saignements vaginaux, des douleurs ou une pression pelvienne, et la prise de conscience d'une masse abdomino-pelvienne. Le principal r sultat physique est la pr sence d'une masse pelvienne. Le diagnostic doit tre suspect si des douleurs pelviennes s v res accompagnent une tumeur pelvienne, en particulier chez une femme m nopaus e. La biopsie de l'endom tre, bien qu'elle ne soit pas aussi utile que dans d'autres sarcomes, peut tablir le diagnostic dans jusqu' un tiers des cas lorsque la l sion est sous-muqueuse. Les taux de survie des patientes atteintes d'un l iomyosarcome ut rin varient de 20 % 63 % (moyenne, 47 %). La tumeur se propage au myom tre, aux vaisseaux sanguins pelviens et aux lymphatiques, aux structures pelviennes contigu s, l'abdomen, puis distance, le plus souvent aux poumons. Le nombre de mitoses dans la tumeur tait traditionnellement l'indicateur microscopique le plus fiable du comportement malin (Fig. 35.8). Les tumeurs avec moins de 5 MF/10 HPF se comportent de mani re b nigne, et les tumeurs avec plus de 10 MF/10 HPF sont franchement malignes avec un mauvais pronostic. Les tumeurs avec 5 10 MF/10 HPF, appel es l iomyomes cellulaires ou tumeurs musculaires lisses au potentiel malin incertai
Gynécologie de Novak	n, sont moins pr visibles. En plus de l'indice mitotique sup rieur 10, d'autres indicateurs histologiques utilis s pour classer les tumeurs des muscles lisses ut rins comme malignes sont l'atypie cytologique s v re et la n crose des cellules tumorales coagulatives (430). Les tumeurs des muscles lisses ut rins pr sentant deux de ces trois caract ristiques sont associ es un mauvais pronostic. La pr sentation macroscopique de la tumeur au moment de la chirurgie est un indicateur pronostique important. Les tumeurs avec des marges tumorales infiltrantes ou une extension au-del de l'ut rus sont associ es un mauvais pronostic, tandis que les tumeurs de moins de 5 cm, provenant de myomes ou avec des marges de pouss e sont associ es une survie prolong e. Cinq autres variantes pathologiques cliniques des tumeurs des muscles lisses ut rins m ritent des commentaires particuliers : (i) l iomyosarcome myxo de, (ii) l iomyoblastome, (iii) l iomyomatose intraveineuse, (iv) l iomyome ut rin m tastasant b nin et (v) l iomyomatose p riton ale diss min e. Le l iomyosarcome myxo de se caract rise grossi rement par un aspect g latineux et une bordure circonscrite apparente. Au microscope, les tumeurs ont un stroma myxomateux et envahissent largement les tissus et les vaisseaux sanguins adjacents (431). Le taux mitotique est faible (0 2 MF/10 HPF), ce qui d ment leur comportement agressif et leur mauvais pronostic. L'ex r se chirurgicale par hyst rectomie est le pilier du traitement. Le faible taux mitotique et l'abondance de tissu myxomateux intracellulaire sugg rent que ces tumeurs ne r pondraient pas la radioth rapie ou la chimioth rapie. Le l iomyoblastome comprend les tumeurs musculaires lisses d sign es comme l iomyomes pith lio des, l iomyomes cellules claires et tumeurs plexiformes (432,433). Ce groupe de tumeurs musculaires lisses atypiques se distingue par la pr dominance de cellules arrondies plut t que fusiformes et par un motif group ou en forme de cordon. Ces l sions doivent tre consid r es comme des l iomyosarcomes sp cialis s de bas grade avec moins de 5 MF/10 HPF. Le l iomyoblastome est trait par hyst rectomie et le pronostic est excellent. La l iomyomatose intraveineuse se caract rise par la croissance d'un muscle lisse histologiquement b nin dans les canaux veineux du ligament large, puis dans les veines ut rines et iliaques (434-437). La croissance intravasculaire prend la forme de projections visibles, semblables des vers, qui s' tendent Figure 35.8 L iomyosarcome de l'ut rus. Les faisceaux entrelac s de cellules fusiformes ont un cytoplasme fibrillaire, des noyaux irr guliers et hyperchromatiques et de multiples figures mitotiques. (Fourni par Gordana Stevanovic, MD, et Jianyu Rao, MD, D partement de pathologie, UCLA.) d'un ut rus myomateux dans les param tries vers les parois lat rales pelviennes. Il peut tre confondu avec un sarcome stromal de bas grade. Les sympt mes sont li s aux myomes ut rins associ s. La plupart des patients sont la fin de la cinqui me et au d but de la sixi me d cennie de leur vie. Le pronostic est excellent, m me lorsque la tumeur est laiss e dans les vaisseaux pelviens. Des r cidives locales tardives peuvent survenir, et des d c s dus l'extension dans la veine cave inf rieure ou des m tastases au c ur ont t signal s. L' strog ne peut stimuler la prolif ration de ces tumeurs intravasculaires. Le traitement doit tre une hyst rectomie abdominale totale et une salpingo-ovariectomie bilat rale avec ablation de la plus grande partie possible de la tumeur. Le l iomyome ut rin m tastasant b nin est une affection rare dans laquelle une tumeur du muscle lisse ut rin histologiquement b nigne agit de mani re quelque peu maligne et produit des m tastases b nignes, g n ralement aux poumons ou aux ganglions lymphatiques (438). Dans la plupart des cas, la l iomyomatose intraveineuse n'est pas apparente. Les myomes m tastasants sont capables de se d velopper distance, tandis que les tumeurs intraveineuses ne se propagent que par extension directe dans les vaisseaux sanguins. Des preuves exp rimentales et cliniques sugg rent que ces tumeurs sont stimul es par les strog nes. L' limination de la source d' strog nes, par castration ou retrait d' strog nes exog nes, ou par un traitement avec des progestatifs, du tamoxif ne ou un agoniste des gonadotrophines, a un effet am liorateur (439). Le traitement chirurgical doit consister en une hyst rectomie abdominale totale, une salpingo-ovariectomie bilat rale et une r section des m tastases pulmonaires, si possible. La l iomyomatose p riton ale diss min e est une entit clinique rare caract ris e par des nodules musculaires lisses b nins diss min s dans toute la cavit p riton ale (440). Cette condition survient probablement la suite d'une m taplasie des cellules souches m senchymateuses sous-p riton ales en muscle lisse, fibroblastes, myofibroblastes et cellules d ciduales sous l'influence de l' strog ne et de l
Gynécologie de Novak	a progest rone. La plupart des cas signal s sont survenus chez des femmes de 30 40 ans qui sont enceintes ou qui l'ont t r cemment ou qui ont de longs ant c dents d'utilisation de contraceptifs oraux. Les caract ristiques intrigantes de cette maladie sont son apparence grossi rement maligne, son histologie b nigne et son pronostic clinique favorable. Le diagnostic perop ratoire n cessite un examen en section congel e. La chirurgie extirpative, y compris l'hyst rectomie abdominale totale, la salpingo-ovariectomie bilat rale, l' pimentectomie et l'excision d'autant de maladie macroscopique que possible, peut tre indiqu e chez les femmes m nopaus es. L' limination de la source de l'exc s d' strog nes, le traitement par progestatifs, ou les deux, ont entra n une r gression des masses tumorales non r s qu es. Presque tous les patients ont un bon pronostic. Carcinosarcome Le carcinosarcome est compos histologiquement d'un m lange de sarcome et de carcinome. L' l ment carcinomateux est g n ralement glandulaire, tandis que l' l ment sarcomateux peut ressembler au stroma endom trial normal (homologue ou carcinosarcome), ou il peut tre compos de tissus trangers l'ut rus, tels que le cartilage, l'os ou le muscle stri (h t rologue). Ces tumeurs sont tr s probablement d riv es de cellules stromales endom triales totipotentielles (441-444). Presque toutes ces tumeurs surviennent apr s la m nopause, un ge m dian de 62 ans. L'incidence est plus lev e chez les femmes afro-am ricaines. Ces tumeurs sont souvent associ es d'autres conditions m dicales, telles que l'ob sit , le diab te sucr et l'hypertension. Des ant c dents de radioth rapie pelvienne peuvent tre obtenus chez 7 % 37 % des patients. Le sympt me le plus fr quent est le saignement post-m nopausique, qui survient dans 80 90 % des cas. D'autres sympt mes moins courants sont les pertes vaginales, les douleurs abdominales ou pelviennes, la perte de poids et le passage des tissus du vagin. La dur e des sympt mes n'est g n ralement que de quelques mois. l'examen physique, l'hypertrophie ut rine est pr sente chez 50 95 % des patientes, et une masse polypo de peut tre observ e l'int rieur ou en saillie du canal endocervical chez jusqu' 50 % des patientes. Le diagnostic peut g n ralement tre d termin par la biopsie d'une masse endocervicale ou un curetage de l'endom tre. La tumeur se d veloppe sous la forme d'une grande masse polypo de molle, remplissant et distendant la cavit ut rine ; La n crose et l'h morragie sont des caract ristiques importantes. Le myom tre est envahi des degr s divers dans presque tous les cas. Les zones de propagation les plus fr quentes sont le bassin, les ganglions lymphatiques, la cavit p riton ale, les poumons et le foie. Ce sch ma m tastatique sugg re que ces n oplasmes se propagent par extension locale et m tastases ganglionnaires r gionales d'une mani re similaire celle de l'ad nocarcinome de l'endom tre, bien qu'ils se comportent de mani re plus agressive. Le facteur le plus important affectant le pronostic chez les patients atteints de carcinosarcome est l' tendue de la tumeur au moment du traitement. Une tude a not que chez les patientes atteintes d'une tumeur apparemment confin e au corps ut rin (stade I), le taux de survie 2 ans tait de 53 %, tandis que le taux de survie tombait 8,5 % lorsque la maladie s' tait tendue au col de l'ut rus, au vagin ou aux param tries (stades II et III) ; aucun patient atteint d'une maladie l'ext rieur du bassin (stade IV) n'a surv cu (445). Dans une autre tude, la survie 5 ans des patients atteints d'une maladie confin e au corpus (74 %) tait significativement sup rieure celle des patients atteints d'une maladie plus avanc e (24 %) (446). La maladie s' tend l'ext rieur de l'ut rus dans 40 60 % des cas au moment du diagnostic, ce qui indique la nature hautement maligne de cette l sion. M me lorsque l'on pense que la maladie est confin e l'ut rus avant l'op ration, la stadification chirurgicale et pathologique identifie la propagation extra-ut rine de la maladie dans un nombre important de cas. Dans une tude, 55 % des femmes atteintes d'un carcinosarcome de stade clinique I pr sentaient un stade chirurgico-pathologique plus lev . Seulement 28% des tumeurs taient en fait confin es au corps ut rin, 16% avaient une extension au col de l'ut rus et 56% pr sentaient une propagation extra-ut rine (447). Chez un nombre significatif de patients, des m tastases ganglionnaires et une cytologie p riton ale positive ont t trouv es avec un carcinosarcome un stade pr coce (446,448,449). L'invasion myom triale profonde, qui est pr sente dans environ la moiti des cas de stade I, est associ e un mauvais pronostic. Presque tous les patients chez qui la tumeur implique la moiti externe du myom tre meurent de la maladie. Les patients qui meurent d'un carcinosarcome ont tendance avoir des tumeurs plus grosses et une incidence plus lev e de LVSI. L
Gynécologie de Novak	es patients ayant des ant c dents de radioth rapie pelvienne ont un pronostic plus sombre. Dans l'ensemble, le taux de survie 5 ans des patients atteints d'un carcinosarcome est d'environ 20 % 30 %. L'ad nosarcome est une variante peu fr quente du carcinosarcome (450,451). Il se compose d'un m lange de glandes n oplasiques d'apparence b nigne et d'un stroma sarcomateux. La plupart des patientes pr sentent des saignements vaginaux post-m nopausiques, et la maladie est diagnostiqu e ou suspect e sur la base d'un curetage de l'endom tre. La plupart des ad nosarcomes sont bien circonscrits et se limitent l'endom tre ou au myom tre superficiel. Le traitement est l'hyst rectomie et la salpingo-ovariectomie bilat rale, avec ou sans radioth rapie adjuvante. tant donn que des r cidives, principalement sous la forme d'une maladie pelvienne ou vaginale locale, sont signal es dans 40 50 % des cas, une radioth rapie intravaginale ou pelvienne postop ratoire adjuvante est recommand e. Traitement Des r cidives se d veloppent dans plus de la moiti des cas de sarcome de l'ut rus, m me lorsque la maladie est apparemment localis e au moment du traitement (452 454). Au moins la moiti des r cidives se produisent l'ext rieur du bassin, les insuffisances pelviennes isol es repr sentant moins de 10 % des r cidives. Les sites de r cidive les plus courants sont l'abdomen et les poumons. Ces donn es soulignent que la principale limitation la gu rison des sarcomes de l'ut rus est la propagation distance. Sur la base de ces preuves, le traitement de la plupart des sarcomes ut rins de stade I et II devrait inclure l'hyst rectomie, la salpingo-ovariectomie bilat rale et le traitement des lymphatiques pelviens par radioth rapie ou chirurgie. Il faut accorder une attention particuli re l'utilisation d'une chimioth rapie adjuvante pour diminuer l'incidence des m tastases distance. Les sarcomes de l'ut rus de stade III sont probablement mieux trait s par une approche combin e agressive de chirurgie, de radioth rapie et de chimioth rapie, tandis que les patientes atteintes d'une maladie de stade IV sont candidates la chimioth rapie combin e. Chirurgie La premi re tape du traitement du sarcome ut rin pr coce doit tre l'exploration. tant donn que l'examen extirpatif est l'aspect le plus important du traitement, et que la connaissance de l' tendue et de la propagation de la maladie est importante pour la prise en charge ult rieure, il ne faut pas renoncer la chirurgie ou la retarder en utilisant d'abord la radioth rapie ou la chimioth rapie. Au moment de la chirurgie, la cavit p riton ale doit tre soigneusement explor e et des lavages p riton aux obtenus. Une attention particuli re doit tre accord e aux ganglions lymphatiques pelviens et para-aortiques ; La lymphad nectomie doit tre pratiqu e en cas d'ESS et de carcinosarcome, mais peut tre omise dans le l iomyosarcome, dans lequel le risque de m tastases ganglionnaires est faible et la valeur th rapeutique et diagnostique est discutable (428). L'hyst rectomie abdominale totale est la proc dure standard, et la salpingo-ovariectomie bilat rale doit tre pratiqu e chez tous les patients, l'exception des femmes pr m nopaus es atteintes de l iomyosarcome. Sur la base des signes chirurgicaux et pathologiques, un traitement suppl mentaire par radioth rapie ou chimioth rapie peut tre planifi . Dans de rares cas, un patient peut tre gu ri par excision d'une m tastase pulmonaire isol e (455,456). Plusieurs tudes ont montr que la radioth rapie adjuvante pr op ratoire ou postop ratoire est b n fique pour r duire les r cidives pelviennes et augmenter la qualit de vie chez les patients atteints d'ESS localis s et de carcinosarcome, mais pas avec le l iomyosarcome (457-465). Il n'a pas t d montr que les radiations am liorent la survie. Un essai a randomis des patientes atteintes de sarcomes ut rins pour une radioth rapie pelvienne par rapport l'observation. Bien que le risque de rechute locale ait diminu de mani re significative, passant de 24 % 14 %, il n'y avait pas de diff rence de survie entre les groupes (466). Le GOG a randomis les patients pour une radioth rapie de l'abdomen entier par rapport trois cycles de cisplatine, d'ifosfamide et de mesna chez des patients pr sentant moins de 1 cm de maladie r siduelle (467). La radioth rapie de l'abdomen entier tait associ e une toxicit significative et le r gime de chimioth rapie semblait conf rer un avantage non significatif en mati re de survie. Chimioth rapie Plusieurs agents chimioth rapeutiques ont une activit dans les sarcomes, notamment la vincristine, l'actinomycine D, la cyclophosphamide, la doxorubicine, le dim thyltriaz no, l'imidazole carboxamide (dacarbazine, DTIC), le cisplatine, l'ifosfamide paclitaxel, la gemcitabine et la doxorubicine liposomale (468). La doxorubicine semble tre l'agent le plus actif dans le traitement du l iomyosarcome, produisant un taux de r ponse de 25% (469
Gynécologie de Novak	). L'ifosfamide a un degr d'activit moindre (470). Le cisplatine et l'ifosfamide ont d montr une activit claire dans le carcinosarcome, avec des taux de r ponse de 18 % 42 % et 32 %, respectivement (471-473). La doxorubicine a montr un taux de r ponse inf rieur 10% dans le carcinosarcome (469). Le paclitaxel a donn une r ponse de 18 % taux de carcinosarcome, mais avait une activit limit e dans les l iomyosarcomes (474,475). La gemcitabine et la liposomaldoxorubicine ont montr une activit dans les l iomyosarcomes (476,477). La chimioth rapie combin e avec la doxorubicine et le DTIC, ou ces deux m dicaments plus la vincristine et le cyclophosphamide, a donn des taux de r ponse un peu plus lev s (478-480). De m me, l'ifosfamide a t associ la mesnauroprotection, la doxorubicine et au DTIC pour traiter les sarcomes purs m tastatiques (481). La gemcitabine associ e au doc taxel pour le traitement du l iomyosarcome m tastatique a donn un taux de r ponse global de 53%, y compris chez les patients pr c demment trait s par la doxorubicine (482). Le d lai m dian de progression tait de 5,6 mois. Plusieurs tudes r trospectives ont conclu que ni la chimioth rapie ni la radioth rapie n'ont d'impact sur la survie des patients atteints d'ESS ou de l iomyosarcome (428,483,484). La chimioth rapie combin e l'ifosfamide et au cisplatine a entra n un taux de r ponse plus lev (54 % contre 36 %) et une survie sans progression plus longue que la chimioth rapie l'ifosfamide seule pour le traitement du carcinosarcome avanc (485). La survie globale tait inchang e (8 contre 9 mois) et le r gime combin tait significativement plus toxique. Un traitement de 3 jours par l'ifosfamide avec ou sans paclitaxel chez des patients atteints d'un carcinosarcome avanc et r cidivant a d montr une am lioration des taux de r ponse (29 % contre 45 %) et de la survie globale m diane (8 contre 13 mois) dans le groupe de chimioth rapie combin e (486). Ce sch ma semble tre le plus efficace pour les patients atteints d'un carcinosarcome avanc ou r current. Une combinaison de paclitaxel et de carboplatine pour le traitement du carcinosarcome ut rin avanc a entra n un taux de r ponse compl te de 80 % et un intervalle m dian sans progression de 18 mois (487). Le GOG a termin une valuation de phase II du paclitaxel et du carboplatine dont les r sultats attendent la maturation. Une valuation randomis e de phase III du paclitaxel plus carboplatine par rapport l'ifosfamide plus paclitaxel chez des patients atteints de carcinosarcome n'ayant jamais re u de chimioth rapie est en cours. En raison du taux de survie relativement faible dans les sarcomes ut rins localis s et de l'incidence lev e d' chec r sultant de m tastases distance ult rieures, des programmes de traitement adjuvant utilisant la chimioth rapie ont t test s (487 490). La plupart des rapports n'ont pas t en mesure de montrer une nette am lioration de la survie par l'ajout d'une chimioth rapie adjuvante postop ratoire dans le sarcome ut rin pr coce. Le GOG a men un essai sur la doxorubicine adjuvante postop ratoire chez des patientes atteintes d'un sarcome ut rin de stade I et II. Sur les 75 patients randomis s pour recevoir de la doxorubicine, 41% ont d velopp une r cidive, contre 53% des 81 patients ne recevant aucune chimioth rapie adjuvante, mais ces diff rences n' taient pas significatives (487). D'autres tudes de chimioth rapie adjuvante non randomis es de plus petite envergure utilisant du cyclophosphamide, du cisplatine plus de la doxorubicine et de l'ifosfamide plus cisplatine ont rapport des taux de r cidive de 33 %, 24 % et 31 %, respectivement (488-490). 1. Siegel R, Ward E, Brawley O, et al. Statistiques sur le cancer, 2011. CA Cancer J Clin 2011 ; 61:212 236. http://cacancerjournal.org 2. Bokhman JV. Deux types pathog nes de carcinome de l'endom tre. Gynecol Oncol 1983 ; 15:10 17. 3. Voies g n tiques mol culaires dans divers types de carcinome de l'endom tre : d'une classification ph notypique une classification mol culaire. Virchows Arch 2004 ; 444:213 223. 4. MacMahon B. Facteurs de risque du cancer de l'endom tre. Gynecol Oncol 1974 ; 2:122 129. 5. Parazzini F, LaVecchia C, Bocciolone L, et al. L' pid miologie du cancer de l'endom tre. Gynecol Oncol 1991 ; 41:1 16. 6. Parazzini F, LaVecchia C, Negri E, et al. Facteurs reproductifs et risque de cancer de l'endom tre. Am J Obstet Gynecol 1991 ; 64:522 527. 7. Brinton LA, Berman ML, Mortel R, et al. Facteurs de risque reproductifs, menstruels et m dicaux du cancer de l'endom tre : r sultats d'une tude cas-t moins. Am J Obstet Gynecol 1993 ; 81:265 271. 8. Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K, et al. Hormonoth rapie substitutive et risque de cancer de l'endom tre : une m ta-analyse. Obstet Gynecol 1995 ; 85:304 313. 9. Fisher B, Constantino JP, Redmond CK, et al. Cancer de l'endom tre chez les patientes atteintes d'un cancer du sein trait au tamoxif ne : r su
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Gynécologie de Novak	ependant, cette hypoth se n'a pas t soutenue de mani re coh rente (4,5). Bon nombre de ces facteurs de risque sont li s l'activit sexuelle et l'exposition des maladies sexuellement transmissibles. On pensait que l'infection par le virus de l'herp s tait l' v nement d clencheur du cancer du col de l'ut rus ; cependant, il a t d termin que l'infection par le virus du papillome humain (VPH) tait l'agent causal du d veloppement du cancer du col de l'ut rus, le virus de l'herp s et Chlamydia trachomatis agissant probablement comme cofacteurs. Le r le du virus de l'immunod ficience humaine (VIH) dans le cancer du col de l'ut rus est m di par l'immunosuppression (4). Les Centers for Disease Control and Prevention ont d crit le cancer du col de l'ut rus comme une maladie d finissant le syndrome d'immunod ficience acquise (SIDA) chez les patients infect s par le VIH (6). L' v nement d clencheur de la dysplasie cervicale et de la canc rogen se est l'infection par le VPH. L'infection au VPH a t d tect e chez jusqu' 99 % des femmes atteintes d'un carcinome pidermo de du col de l'ut rus. Le VPH est l'agent causal dans le squameux et l'ad nocarcinome du col de l'ut rus, mais les tumeurs respectives peuvent avoir des voies canc rog nes diff rentes (7). Il existe plus de 100 types diff rents de VPH, dont plus de 30 peuvent affecter les voies g nitales inf rieures. Il existe 14 sous-types de VPH haut risque ; Deux des sous-types haut risque, 16 et 18, sont pr sents dans jusqu' 62% des carcinomes du col de l'ut rus. Le m canisme par lequel le VPH affecte la croissance et la diff renciation cellulaires est l'interaction des prot ines virales E6 et E7 avec les g nes suppresseurs de tumeurs p53 et Rb, respectivement. L'inhibition de p53 emp che l'arr t du cycle cellulaire et l'apoptose cellulaire, qui se produisent normalement en pr sence d'ADN endommag , tandis que l'inhibition de Rb perturbe le facteur de transcription E2F, entra nant une prolif ration cellulaire non r gul e (8). Les deux tapes sont essentielles la transformation maligne des cellules pith liales cervicales. Deux vaccins contre le VPH, le vaccin quadrivalent Gardasil et le vaccin bivalent Cervarix, sont approuv s par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis et prot gent contre les sous-types 16 et 18. Apr s 3 ans, l'efficacit de Gardasil tait de 99 % pour pr venir les n oplasies intra- pith liales cervicales de grade 2 et 3 caus es par le VPH 16 ou 18 chez les femmes qui n'avaient pas t infect es par le VPH 16 ou 18 avant la vaccination ; Cependant, l'efficacit n' tait que de 44% chez les personnes infect es avant la vaccination (9). tant donn que les vaccins quadrivalents et bivalents contre le VPH ne prot gent que contre certains types de VPH, les femmes vaccin es doivent continuer recevoir le test Pap conform ment aux lignes directrices. Les saignements vaginaux sont le sympt me le plus fr quent chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'ut rus. Le plus souvent, il s'agit de saignements post-co tals, mais ils peuvent se manifester par des saignements irr guliers ou post-m nopausiques. Les patients atteints d'une maladie avanc e peuvent pr senter des pertes vaginales malodorantes, une perte de poids ou une uropathie obstructive. Chez les femmes asymptomatiques, le cancer du col de l'ut rus est le plus souvent identifi par l' valuation de tests de d pistage cytologique anormaux. Le taux de faux n gatifs pour les tests Pap en pr sence d'un cancer invasif peut atteindre 50 %, de sorte qu'il ne faut jamais se fier un test Pap n gatif chez un patient symptomatique (10). Initialement, toutes les femmes suspect es d'avoir un cancer du col de l'ut rus devraient subir un examen physique g n ral pour inclure une valuation de la lymphe sus-claviculaire, axillaire et inguinof morale Figure 36.1 Aspect g n ral du cancer du col de l'ut rus l'examen. Colposcopique : D couverte de n uds d'invasion pour exclure la pr sence d'une maladie m tastatique. Lors de l'examen pelvien, un sp culum est ins r dans le vagin et le col de l'ut rus est inspect la recherche de zones suspectes (Fig. 36.1). Les forniches vaginales doivent galement tre inspect es de pr s. Avec le cancer invasif, le col de l'ut rus est g n ralement ferme et largi, et ces caract ristiques doivent tre confirm es par un examen num rique. L'examen rectal est important pour aider tablir la consistance et la taille du col de l'ut rus, en particulier chez les patients atteints de carcinomes endocervicaux. L'examen rectal est le seul moyen de d terminer la taille du col de l'ut rus si les fornics vaginaux ont t oblit r s par les changements de la m nopause ou par l'extension de la maladie. L'extension param triale de la maladie est mieux d termin e par la d couverte d'une nodularit au-del du col de l'ut rus l'examen rectal. En cas de croissance tumorale vidente, une biopsie cervicale est g n ralement suffisante pour le diagnostic.
Gynécologie de Novak	En l'absence de maladie macroscopique, un examen colposcopique avec biopsies cervicales et curetage endocervical est justifi . Si le diagnostic ne peut tre tabli de mani re concluante par colposcopie et biopsies dirig es, ce qui peut tre le cas avec l'ad nocarcinome, une conisation cervicale peut tre n cessaire. L'examen colposcopique est obligatoire pour les patients pr sentant une suspicion de cancer invasif pr coce sur la base de la cytologie cervicale et un col de l'ut rus d'apparence grossi rement normale. Les signes colposcopiques qui sugg rent une invasion sont (i) des vaisseaux sanguins anormaux, (ii) un contour de surface irr gulier avec perte d' pith lium de surface, et (iii) un changement de tonalit de couleur. Les biopsies dirig es par colposcopie peuvent permettre de diagnostiquer une invasion franche et ainsi viter la n cessit d'une biopsie conique diagnostique, ce qui permet d'administrer le traitement sans d lai. S'il y a un d bat sur la profondeur de l'invasion sur la base des biopsies cervicales, et si le stade clinique peut tre lev au stade IA2 ou IB1, le patient doit subir une conisation. En pr sence d'un grand chantillon de biopsie cervicale montrant une invasion sup rieure 3 mm, ou de deux chantillons de biopsie s par s de 7 mm montrant un carcinome cervical invasif, le traitement doit se poursuivre sans d lai et le patient peut subir une chirurgie radicale ou une radioth rapie. Vaisseaux sanguins anormaux Les vaisseaux anormaux peuvent tre en boucle, ramifi s ou r ticulaires. Les vaisseaux anormaux en boucle sont le r sultat colposcopique le plus courant et proviennent des vaisseaux ponctu s et mosa ques pr sents dans la n oplasie intra- pith liale cervicale (CIN). Au fur et mesure que le processus de croissance n oplasique se poursuit et que le besoin d'oxyg ne et de nutrition augmente, l'angiogen se se produit la suite de la production tumorale et tissulaire locale de facteur de croissance de l'endoth lium vasculaire (VEGF), Aspect histologique du facteur de croissance d riv des plaquettes (PDGF), du facteur de croissance pidermique (EGF) et d'autres cytokines, entra nant la prolif ration des vaisseaux sanguins et la n ovascularisation. Les vaisseaux ponctu s poussent sur la surface de l' pith lium de mani re erratique, produisant le motif en boucle, en tire-bouchon ou en forme de J de vaisseaux anormaux caract ristiques d'une maladie invasive. Des vaisseaux sanguins anormaux proviennent du stroma cervical et sont pouss s vers la surface lorsque le cancer sous-jacent envahit. Les vaisseaux stromaux cervicaux normalement ramifi s sont mieux observ s que les kystes nabothiens. Dans cette zone, les branches sont g n ralement des angles aigus, le calibre des vaisseaux devenant plus petit apr s la ramification, un peu comme l'arborisation d'un arbre. Les vaisseaux sanguins ramifi s anormaux observ s avec le cancer ont tendance former des angles obtus ou droits, le calibre s' largissant parfois apr s la ramification. Des virages brusques, des dilatations et un r tr cissement luminal caract risent galement ces vaisseaux. L' pith lium de surface peut tre perdu dans ces zones, ce qui entra ne un contour de surface et une friabilit irr guliers. Les vaisseaux r ticulaires anormaux repr sentent les capillaires terminaux de l' pith lium cervical. Les capillaires normaux sont mieux observ s chez les femmes m nopaus es avec un pith lium atrophique. Lorsque le cancer implique cet pith lium, la surface est rod e et le r seau capillaire est expos . Ces r cipients sont tr s fins et courts et apparaissent comme de petits r cipients en forme de virgule sans motif organis . Ils ne sont pas sp cifiques au cancer invasif ; La cervicite atrophique peut galement avoir cette apparence. Contour de surface irr gulier Des motifs de surface anormaux sont observ s au fur et mesure de la croissance tumorale. L' pith lium de surface s'ulc re mesure que les cellules perdent leur coh sion intercellulaire la suite d'une perte de desmosomes. Un contour irr gulier peut se produire en raison des caract ristiques papillaires de la l sion. Cette constatation peut tre confondue avec une croissance papillaire b nigne du VPH sur le col de l'ut rus. Pour cette raison, des biopsies doivent tre effectu es sur toutes les excroissances cervicales papillaires pour viter de manquer une maladie invasive. La tonalit peut changer en raison de l'augmentation de la vascularisation, de la n crose pith liale de surface et, dans certains cas, de la production de k ratine. La couleur est jaune-orange plut t que le rose attendu de l' pith lium squameux intact ou le rouge de l' pith lium endocervical. Ad nocarcinome L'ad nocarcinome du col de l'ut rus n'a pas d'aspect colposcopique sp cifique. Tous les vaisseaux sanguins susmentionn s peuvent tre observ s dans ces l sions. tant donn que les ad nocarcinomes ont tendance se d velopper dans l'endocol de l'ut rus, un curetage endocervical est
Gynécologie de Novak	n cessaire dans le cadre de l'examen colposcopique, et les m thodes de d pistage traditionnelles sont moins fiables (10). La conisation cervicale est n cessaire pour valuer correctement la profondeur et l' tendue lin aire de l'atteinte en cas de suspicion de micro-invasion. L'invasion pr coce est caract ris e par une saillie de cellules malignes partir de la jonction stromo- pith liale. Ce foyer se compose de cellules qui semblent mieux diff renci es que les cellules non invasives adjacentes et ont un cytoplasme abondant de coloration rose, des noyaux hyperchromatiques et des nucl oles de taille petite moyenne (11). Ces l sions invasives pr coces forment des processus semblables ceux de la langue sans volume mesurable et sont class es au stade IA1 de la F d ration internationale de gyn cologie et d'obst trique (FIGO). Avec une progression ult rieure, d'autres processus semblables ceux de la langue et des cellules malignes isol es apparaissent dans le stroma, suivis d'une prolif ration de fibroblastes (desmoplasie) et d'une infiltration en forme de bande de cellules inflammatoires chroniques (Fig. 36.2). Avec l'augmentation de la profondeur de l'invasion, les l sions se produisent plusieurs endroits, et la croissance devient mesurable en fonction de la profondeur et de l' tendue lin aire. Les l sions de moins de 3 mm de profondeur sont class es au stade IA1 de la FIGO. Les l sions d'une profondeur de 3 5 mm ou plus et d'une tendue lin aire allant jusqu' 7 mm sont class es au stade IA2 de la FIGO (12). mesure que la profondeur de l'invasion stromale augmente, le risque d'atteinte de l'espace lymphatique capillaire augmente. Des capillaires dilat s, des espaces lymphatiques et des cellules g antes multinucl es de corps trangers contenant des d bris de k ratine sont souvent observ s dans le stroma. La profondeur de l'invasion doit tre mesur e l'aide d'un microm tre, de la base de l' pith lium au point d'invasion le plus profond. La profondeur de l'invasion est un pr dicteur important du d veloppement de m tastases ganglionnaires pelviennes et de la r cidive tumorale. Bien que les l sions ayant envahi 3 mm ou moins m tastasent rarement, les patients chez qui les l sions envahissent entre 3 et 5 mm ont des ganglions lymphatiques pelviens positifs dans 3% 8% des cas (13). L'importance de la coupure 3 mm n'est pas compl tement identifi e ; Il a t postul que les petits espaces capillaires-lymphatiques ce niveau sont incapables de faciliter le transport des cellules malignes. Le r tr cissement in gal des tissus par fixateur cr e souvent un espace entre les nids tumoraux et le stroma fibreux environnant, simulant une invasion lymphatique vasculaire (Fig. 36.2). Par cons quent, une atteinte vasculaire et lymphatique suspect e Figure 36.2 Carcinome pidermo de micro-invasif. De multiples processus irr guliers en forme de langue et des nids isol s de cellules malignes sont observ s, certains entour s d'espaces clairs, simulant une invasion lymphatique capillaire. Il s'agit d'un artefact caus par le r tr cissement des tissus. La profondeur de l'invasion stromale est mesur e partir de la membrane basale de la n oplasie intra- pith liale cervicale (CIN) sus-jacente. Dans ce cas, il s'agit de 1,2 mm. avec une invasion de moins de 3 mm doit tre interpr t e avec prudence. L'absence de muqueuse endoth liale indique que l'espace est un artefact de fixation plut t qu'une v ritable invasion vasculaire. Stadification Le cancer du col de l'ut rus est une maladie un stade clinique. Le syst me de stadification FIGO est la norme et s'applique tous les types histologiques de cancer du col de l'ut rus. Le syst me de stadification de la FIGO est pr sent dans le tableau 36.1 et la figure 36.3. Les proc dures de stadification autoris es par la FIGO sont num r es dans le tableau 36.2. En cas de doute sur le stade auquel un cancer doit tre attribu , il faut choisir le stade le plus pr coce. Une fois qu'un stade clinique a t attribu et que le traitement a t initi , le stade ne doit pas tre modifi en raison de r sultats ult rieurs par une stadification clinique prolong e ou une stadification chirurgicale. La mise en sc ne des patients pendant le traitement produira une perception erron e de l'am lioration des r sultats du traitement de la maladie un stade inf rieur. Voici la r partition de l'incidence du cancer du col de l'ut rus par stade au moment du diagnostic : 38 %, stade I ; 32 %, stade II ; 26 %, stade III ; et 4 %, stade IV (3,13,14). Divers chercheurs ont utilis la lymphangiographie, la tomodensitom trie (TDM), l' chographie, l'imagerie par r sonance magn tique (IRM) et la tomographie par mission de positons (TEP) dans le but d'am liorer la pr cision de la stadification clinique (15-25). Ces modalit s souffrent d'une faible sensibilit et de taux lev s de faux n gatifs. L' valuation des ganglions lymphatiques para-aortiques par lymphangiographie est associ e un taux de faux
Gynécologie de Novak	positifs de 20 % 40 % et un taux de faux n gatifs de 10 % 20 % (15 17). Dans l'ensemble, la lymphangiographie a un sensibilit de 79% et sp cificit de 73% (20). La TDM a une faible sensibilit (34 %) mais une excellente sp cificit (97 %) (21). La pr cision de la tomodensitom trie est de 80 % 85 % ; Le taux de faux n gatifs est de 10 % 15 % et le taux de faux positifs de 20 % 25 % (16-18). L' chographie a un taux lev de faux n gatifs (30%), une faible sensibilit (19%), mais une sp cificit lev e (99%) (19). Les premi res donn es ont montr que les r sultats de l'IRM taient comparables ceux de la tomodensitom trie, une conclusion confirm e par la m ta-analyse (21,22). Cependant, une revue syst matique comparant la tomodensitom trie l'IRM a montr que l'IRM est significativement plus sensible avec Tableau 36.1 Stadification FIGO du carcinome du col de l'ut rus (2008) Stade I Le carcinome est strictement confin au col de l'ut rus (l'extension au corps ne serait pas prise en compte) IA Carcinome invasif qui ne peut tre diagnostiqu que par microscopie, avec une invasion la plus profonde 5 mm et une extension maximale 7 mm IA1 Invasion stromale mesur e de 3,0 mm de profondeur et extension de 7,0 mm IA2 Invasion stromale mesur e de >3,0 mm et non >5,0 mm avec une extension de >7,0 mm IB L sions cliniquement visibles limit es au col de l'ut rus ou aux cancers pr cliniques sup rieurs au stade IAa IB1 L sion cliniquement visible 4,0 cm dans la plus grande dimension IB2 L sion cliniquement visible >4,0 cm dans la plus grande dimension Le carcinome cervical de stade II envahit l'ut rus, mais pas la paroi pelvienne ou le tiers inf rieur du vagin IIA Sans invasion param triale IIA1 L sion cliniquement visible 4,0 cm dans la plus grande dimension IIA2 L sion cliniquement visible >4 cm dans la plus grande dimension Stade III La tumeur s' tend la paroi pelvienne et/ou implique le tiers inf rieur du vagin et/ou provoque une hydron phrose ou un rein non fonctionnelb Tumeur IIIA implique le tiers inf rieur du vagin, sans extension de la paroi pelvienne IIIB Extension de la paroi pelvienne et/ou hydron phrose ou rein non fonctionnel Stade IV Le carcinome s'est tendu au-del du bassin v ritable ou a impliqu (biopsie prouv e) la muqueuse de la vessie ou du rectum. Un d me bulleux, en tant que tel, ne permet pas d'attribuer un cas au stade IV IVA Propagation de la croissance aux organes adjacents IVB Propagation aux organes loign s Comit FIGO sur l'oncologie gyn cologique. Stadification FIGO r vis e pour le carcinome de la vulve, du col de l'ut rus et de l'endom tre. Int Cynecol Obst 2009 ; 105:103 104. aToutes les l sions macroscopiquement visibles, m me celles pr sentant une invasion superficielle, sont attribu es aux carcinomes de stade IB. L'invasion est limit e une invasion mesur e du stroma avec une profondeur maximale de 5,0 mm et une extension horizontale sup rieure 7,0 mm. La profondeur d'invasion ne doit pas tre sup rieure 5 mm pr lev e partir de la base de l' pith lium du tissu d'origine : pidermo de ou glandulaire. La profondeur de l'invasion doit toujours tre indiqu e en millim tres, m me dans les cas o l'invasion stromale est minimale pr coce ( 1 mm). L'atteinte des espaces vasculaires/lymphatiques ne doit pas modifier l'attribution des stades. bLors de l'examen rectal, il n'y a pas d'espace exempt de cancer entre la tumeur et la paroi pelvienne. Tous les cas d'hydron phrose ou de rein non fonctionnel sont inclus, moins qu'ils ne soient connus pour tre dus une autre cause. sp cificit quivalente. De plus, l'IRM a une excellente sensibilit sur les images pond r es en T2 pour la d tection des maladies param triales (23). Par cons quent, l'IRM est l' tude privil gi e pour valuer la taille de la tumeur, les m tastases ganglionnaires et l'extension tumorale locale. La TEP est de plus en plus utilis e, seule ou en conjonction avec la TDM ou l'IRM pour d tecter les maladies m tastatiques ; Cependant, les grandes s ries de donn es prospectives sont limit es. Les premi res tudes sugg rent que la TEP pourrait tre plus utile que d'autres techniques pour la d tection des maladies abdominales et extrapelviennes, avec une sensibilit (76% 100%) et une sp cificit (94%) comparables ou sup rieures (24,25). De plus, la TEP peut tre un meilleur pr dicteur du r sultat du traitement. Bien que les premi res tudes montrent des perspectives pour l'utilisation de la TEP dans l' valuation du cancer du col de l'ut rus, la sensibilit pour d tecter une maladie m tastatique de moins de 1 cm semble tre limit e (26). Lorsque des anomalies sont not es la TDM, l'IRM ou la TEP, des aspirations l'aiguille fine (BAF) guid es par radiographie peuvent tre effectu es pour confirmer la maladie m tastatique et individualiser la planification du traitement. tant donn que ces tests ne sont pas disponibles de mani re gale dans le monde entier et que l'interpr tation des
Gynécologie de Novak	r sultats peut tre variable, ces tudes ne sont pas utilis es pour la stadification. Ils peuvent tre utiles dans la planification individuelle du traitement. Le syst me de stadification clinique d velopp par la FIGO est bas sur la croyance que le cancer du col de l'ut rus est une maladie locale jusqu' un stade assez avanc de son volution. La pr cision de la stadification clinique est limit e, et l' valuation chirurgicale, bien qu'elle ne soit pas pratique ou r alisable chez tous les patients, permet d'identifier plus pr cis ment la maladie m tastatique. La stadification chirurgicale est pr conis e par les prestataires qui croient que les informations chirurgicales d taillent l' tendue de la maladie, ce qui permet d'adapter le traitement l'individu (27). Cependant, d'autres prestataires estiment que la stadification chirurgicale devrait tre limit e aux patients inscrits des essais cliniques. Ces croyances sont bas es sur le manque d' tudes contr l es randomis es d montrant un b n fice en termes de survie chez les patients ayant subi une stadification chirurgicale. Figure 36.3 Carcinome du col de l'ut rus : stadification du cancer du col de l'ut rus (tumeur primitive et m tastases). (D'apr s Benedet JL, Odicino F, Maisonneuve P, et al. Carcinome du col de l'ut rus. J Epidemiol Biostat 2001 ; 6:5-44, avec permission.) Carcinome pidermo de Le carcinome pidermo de invasif est la vari t la plus courante de cancer invasif du col de l'ut rus. Histologiquement, les variantes du carcinome pidermo de comprennent les types de k ratinisation grandes cellules, de non-k ratinisation grandes cellules et de petites cellules (28). Les tumeurs k ratinisantes grandes cellules sont constitu es de cellules tumorales formant des nids infiltrants irr guliers avec des perles de k ratine lamin es au centre. Les carcinomes non k ratinisants grandes cellules r v lent la k ratinisation des cellules individuelles, mais ne forment pas de perles de k ratine (Fig. 36.4). La cat gorie du carcinome petites cellules comprend le carcinome pidermo de peu diff renci et le carcinome anaplasique petites cellules. Si possible, ces deux tumeurs doivent tre diff renci es. Le premier contient des cellules qui ont des noyaux de taille petite moyenne et un cytoplasme plus abondant que ceux du second. La d signation de l'anaplasie petites cellules Tableau 36.2 Stadification des proc dures autoris es par la F d ration internationale de gyn cologie et d'obst trique (FIGO). bInformations qui ne sont pas autoris es par la FIGO modifier le stade clinique. Le carcinome doit tre r serv aux l sions ressemblant un carcinome cellules d'avoine du poumon. Le carcinome anaplasique petites cellules s'infiltre de mani re diffuse et se compose de cellules tumorales qui ont un cytoplasme peu abondant, de petits noyaux ronds ovales, une chromatine grossi rement granulaire et une activit mitotique lev e. Les nucl oles sont absents ou petits. L'immunohistochimie ou la microscopie lectronique peut diff rencier les tumeurs neuroendocrines petites cellules. Les patients atteints du carcinome grandes cellules, avec ou sans k ratinisation, ont un meilleur pronostic que ceux atteints de la variante petites cellules. Le carcinome anaplasique petites cellules se comporte de mani re plus agressive que le carcinome pidermo de peu diff renci qui contient de petites cellules. L'infiltration du tissu param trial et les m tastases des ganglions lymphatiques pelviens affectent le pronostic. D'autres variantes moins courantes du carcinome pidermo de comprennent le carcinome verruqueux et le carcinome papillaire (transitionnel). Les carcinomes verruqueux peuvent ressembler des condylomes acumin s g ants, sont localement envahissants et m tastasent rarement. Les carcinomes papillaires ressemblent histologiquement aux cellules transitionnelles de la vessie et peuvent pr senter une invasion pidermo de plus typique la base de la l sion. Les carcinomes papillaires se comportent et sont trait s de la m me mani re que les cancers pidermo des traditionnels, sauf que des r cidives tardives ont t not es. Ad nocarcinome Il y a un nombre croissant d'ad nocarcinomes du col de l'ut rus signal s chez les femmes dans la vingtaine et la trentaine. Bien que le nombre total de cas d'ad nocarcinome soit relativement stable, cette maladie appara t plus fr quemment chez les jeunes femmes, d'autant plus que le nombre de cas de carcinome pidermo de invasif diminue. Des rapports plus anciens indiquaient que 5 % de tous les cancers du col de l'ut rus taient des ad nocarcinomes, tandis que des rapports plus r cents montrent une proportion aussi lev e que 18,5 % 27 % (29-31). Une grande partie de cette augmentation proportionnelle est li e une diminution de l'incidence Figure 36.4 Carcinome pidermo de invasif, type non k ratinisant grandes cellules. Cellules tumorales tives de la diff renciation squameuse. du carcinome pidermo de
Gynécologie de Novak	secondaire aux programmes de d pistage (qui sont moins pr cis pour identifier l'ad nocarcinome avant l'invasion), une plus grande exposition aux contraceptifs oraux et une plus grande exposition au VPH (4,5). On pense que l'ad nocarcinome in situ (AIS) est le pr curseur de l'ad nocarcinome invasif, et il n'est pas surprenant que les deux coexistent souvent (32). En plus de l'EAI, la n oplasie pidermo de intra- pith liale ou invasive survient dans 30% 50% des ad nocarcinomes cervicaux (33). Une l sion malpighienne intra- pith liale peut tre observ e par colposcopie sur l'ectocol, et l'ad nocarcinome coexistant est souvent plus lev dans le canal cervical. Les patients atteints d'EAA qui sont trait s par conisation doivent faire l'objet d'un suivi clinique troit. Le curetage endocervical, souvent utilis en surveillance, peut manquer une maladie r siduelle ou invasive, et des taux faussement n gatifs allant jusqu' 50% ont t signal s (34). De plus, des l sions de saut non r s qu es au moment de la conisation peuvent tre pr sentes. Pour ces raisons, l'hyst rectomie doit tre consid r e comme le traitement standard pour les patientes qui ont termin leur grossesse. Dans deux rapports, les patients dont les marges de biopsie coniques taient n gatives ont t suivis de mani re conservatrice, et peu d'entre eux n cessitaient des interventions chirurgicales r p t es (35,36). tant donn que l'EAA cervicale a tendance affecter les femmes pendant leurs ann es de reproduction, une discussion approfondie des risques et des avantages doit avoir lieu, et le traitement doit tre individualis . L'ad nocarcinome du col de l'ut rus est pris en charge de la m me mani re que pour le carcinome pidermo de. On croyait que l'ad nocarcinome tait associ un pronostic et un pronostic plus sombres que le carcinome pidermo de. Une tude portant sur 203 femmes atteintes d'ad nocarcinome et 756 femmes atteintes d'un carcinome pidermo de a soutenu cette affirmation (30). Cette tude a montr des taux de survie 5 ans de 90 % contre 60 %, 62 % contre 47 % et 36 % contre 8 % pour les stades I, II et III, respectivement. Bien que certains aient attribu ces taux une r sistance relative aux radiations, ils sont plus probablement le reflet de la tendance des ad nocarcinomes se d velopper de mani re endophytique et ne pas tre d tect s jusqu' ce qu'un grand volume de tumeur soit pr sent. Lorsqu'il est ajust en fonction de la taille de la tumeur, il semble qu'il n'y ait pas de diff rence de pronostic entre les deux sous-types histologiques. L'ad nocarcinome peut tre d tect par pr l vement cervical, mais de mani re moins fiable que le carcinome pidermo de. Un diagnostic d finitif peut n cessiter une conisation cervicale. Les caract ristiques cliniques des ad nocarcinomes de stade I sont bien tudi es (30, 37 39). Ces tudes ont identifi la taille de la tumeur, la profondeur de l'invasion, le grade de la tumeur et l' ge du patient comme des corr lats significatifs des m tastases ganglionnaires et de la survie. Lorsqu'ils sont associ s des carcinomes pidermo des pour la taille de la l sion, l' ge et la profondeur de l'invasion, l'incidence des m tastases ganglionnaires et le taux de survie semblent tre les m mes (38,39). Les patients atteints d'ad nocarcinomes de stade I peuvent tre s lectionn s pour un traitement selon les m mes crit res que ceux atteints de cancers pidermo des (39). Le choix du traitement des tumeurs volumineuses de stade I et II est controvers . Certains pr conisaient un traitement par radioth rapie seule, tandis que d'autres soutenaient la radioth rapie et l'hyst rectomie extrafasciale (40-42). En 1975, Rutledge et al. ont rapport un taux de survie 5 ans de 85,2 % pour tous les patients atteints d'une maladie de stade I trait s par radioth rapie seule et un taux de survie de 83,8 % pour ceux qui ont subi une radioth rapie plus une chirurgie (41). Le taux central de maladie persistante tait de 8,3 %, contre 4 % pour ceux qui avaient subi une radioth rapie plus une chirurgie. Au stade II, le taux de survie 5 ans tait de 41,9 % pour la radioth rapie seule et de 53,7 % pour la radioth rapie associ e la chirurgie. Un rapport ult rieur n'a r v l aucune diff rence significative dans la survie chez les patients trait s par radioth rapie seule ou par radioth rapie associ e hyst rectomie extrafasciale (43). L'ad nocarcinome invasif peut tre pur (Fig. 36.5A, B) ou m lang un carcinome pidermo de. Dans la cat gorie de l'ad nocarcinome pur, les tumeurs sont assez h t rog nes, avec un large ventail de types de cellules, de mod les de croissance et de diff renciation (30). Environ 80 % des ad nocarcinomes du col de l'ut rus sont principalement constitu s de cellules de type endocervical avec production de mucine. Les tumeurs restantes sont peupl es de cellules endom trio des, de cellules claires, de cellules intestinales ou d'un m lange de plus d'un type de cellule. Par le seul exa
Gynécologie de Novak	men histologique, certaines de ces tumeurs sont indiscernables de celles qui apparaissent ailleurs dans l'endom tre ou l'ovaire. Au sein de chaque type de cellule, les sch mas de croissance et les anomalies nucl aires varient en fonction du degr de diff renciation. Dans les tumeurs bien diff renci es, de grandes cellules cylindriques tapissent les glandes ramifi es bien form es et les structures papillaires, tandis que les cellules pl omorphes ont tendance former des nids irr guliers et des feuillets solides dans les n oplasmes peu diff renci s. Ces derniers peuvent n cessiter du mucicarmin et une coloration p riodique l'acide de Schiff (PAS) pour confirmer leur diff renciation glandulaire. Il existe plusieurs variantes sp ciales de l'ad nocarcinome. L'ad nocarcinome (ad nome malin) est une forme extr mement bien diff renci e d'ad nocarcinome dans laquelle le motif glandulaire ramifi simule fortement celui des glandes endocervicales normales. Les cellules de la muqueuse ont un cytoplasme mucineux abondant et des noyaux uniformes (44,45). Pour cette raison, la tumeur peut ne pas tre reconnue comme maligne dans les petits chantillons de biopsie, ce qui entra ne un retard consid rable dans le diagnostic. Une coloration immunohistochimique sp ciale peut tre n cessaire pour tablir le diagnostic. Des tudes ant rieures ont rapport un r sultat sombre pour les femmes atteintes de cette tumeur, mais des tudes plus r centes ont trouv un pronostic favorable si la maladie est d tect e t t (46). Bien que rares, des tumeurs similaires ont t signal es en association avec les types de cellules endom trio des, claires et m son phriques (47). Une entit d crite comme un ad nocarcinome papillaire villoglandulaire m rite une attention particuli re (48). Elle touche principalement les jeunes femmes, dont certaines sont enceintes ou utilisatrices de contraceptifs oraux. Histologiquement, les tumeurs ont des bords lisses et bien d finis, sont bien diff renci es et sont soit in situ, soit superficiellement invasives. Les informations de suivi sont encourageantes. Aucune de ces tumeurs n'est r apparue apr s une conisation cervicale ou une hyst rectomie, et aucune m tastase n'a t d tect e chez les femmes subissant une lymphad nectomie pelvienne. Cette tumeur semble pr senter un risque limit de propagation au-del de l'ut rus. Les carcinomes avec un m lange de composants glandulaires malins et pidermo des sont connus sous le nom de carcinomes ad nosquameux. Les patients atteints d'un carcinome ad nosquameux du col de l'ut rus avaient un pronostic plus sombre que ceux atteints d'un ad nocarcinome pur ou d'un carcinome pidermo de (49). La question de savoir si cela est vrai lorsqu'elle est corrig e de la taille de la l sion est controvers e (38,39). Dans les carcinomes ad nosquameux matures, les carcinomes glandulaire et pidermo de sont facilement identifi s lors de l' valuation histologique de routine et ne causent pas de probl mes diagnostiques. Dans les carcinomes ad nosquameux peu diff renci s ou immatures, cependant, la diff renciation glandulaire ne peut tre appr ci e qu'avec des colorants sp ciaux, tels que le mucicarmin et le PAS. Dans une tude, 30% des carcinomes pidermo des pr sentaient une s cr tion de mucine lorsqu'ils taient color s avec du mucicarmine (47). Ces carcinomes pidermo des avec s cr tion de mucine ont une incidence plus lev e de m tastases ganglionnaires pelviennes que les carcinomes pidermo des sans s cr tion de mucine, et ils sont similaires la variante en anneau de signet du carcinome ad nosquameux (47,50). Figure 36.5 Ad nocarcinome invasif du col de l'ut rus, bien diff renci . Les glandes irr guli res sont tapiss es de grandes cellules cylindriques avec un cytoplasme mucineux vacuolis ressemblant des cellules endocervicales. B. La stratification nucl aire, l'atypisme nucl aire mod r et les figures mitotiques sont vidents dans les puissances sup rieures. Le carcinome cellules vitreuses est reconnu comme une forme peu diff renci e de carcinome ad nosquameux (51). Les cellules individuelles ont un cytoplasme osinophile, granulaire et d poli abondant, de gros noyaux ronds ovales et des nucl oles pro minents. Le stroma est infiltr par de nombreux lymphocytes, plasmocytes et osinophiles. Environ la moiti de ces tumeurs contiennent des structures glandulaires ou une coloration positive pour la mucine. Le mauvais diagnostic de cette tumeur est li une sous- valuation et une r sistance la radioth rapie. D'autres variantes du carcinome ad nosquameux comprennent le carcinome basal ad no de et le carcinome ad no de kystique. Le carcinome basal ad no de simule le carcinome basocellulaire de la peau (51). Des nids de cellules basalo des s' tendent de l' pith lium de surface jusqu'aux tissus sous-jacents. Les cellules la p riph rie des nids tumoraux forment un arrangement nucl aire parall le distinct, ce qu'on appelle la palissade p riph rique. Un motif ad no de
Gynécologie de Novak	se d veloppe parfois, avec des nids de cellules vid es . Les mitoses sont rares et la tumeur s' tend souvent profond ment dans le stroma cervical. Le carcinome ad no de kystique du col de l'ut rus se comporte un peu comme de telles l sions ailleurs dans le corps. Les tumeurs ont tendance envahir les tissus adjacents et m tastaser tardivement, souvent 8 10 ans apr s l'ablation de la tumeur primaire. Comme d'autres tumeurs ad no des kystiques, elles peuvent m tastaser directement dans les poumons. Le motif simule celui de la tumeur basale ad no de, mais il existe une composante kystique et les glandes du col de l'ut rus sont impliqu es (51). Des mitoses peuvent tre observ es mais ne sont pas nombreuses. Sarcome Le sarcome le plus important du col de l'ut rus est le rhabdomyosarcome embryonnaire, qui survient chez les enfants et les jeunes adultes. La tumeur pr sente des nodules polypo des ressemblant des raisins, connus sous le nom de sarcome botryo de, et le diagnostic d pend de la reconnaissance des rhabdomyoblastes. Les l iomyosarcomes et les tumeurs m sodermiques mixtes impliquant le col de l'ut rus peuvent tre primaires, mais sont plus susceptibles d' tre secondaires aux tumeurs ut rines. L'ad nosarcome cervical est d crit comme une tumeur de bas grade avec un bon pronostic (52). Si une r cidive se d veloppe, il s'agit g n ralement d'une r cidive centrale qui peut tre trait e par la r section et l'hormonoth rapie. M lanome malin En de rares occasions, une m lanose est observ e dans le col de l'ut rus. Un m lanome malin peut survenir de novo dans cette zone. Histopathologiquement, il simule un m lanome ailleurs, et le pronostic d pend de la profondeur de l'invasion dans le stroma cervical. La classification du carcinome cervical neuroendocrinien comprend quatre sous-types histologiques : (i) petites cellules, (ii) grandes cellules, (iii) carcino de classique et (iv) carcino de atypique (53). Les tumeurs neuroendocrines du col de l'ut rus sont rares, et les sch mas th rapeutiques sont bas s sur de petites s ries de cas de patients. Le carcinome petites cellules (type neuroendocrinien) du col de l'ut rus est de nature agressive et ressemble au cancer des bronches (54). La caract ristique des tumeurs neuroendocrines est leur comportement malin agressif avec une propension m tastaser. Au moment du diagnostic, il est g n ralement diss min , les os, le cerveau, le foie et la moelle osseuse tant les sites les plus courants de m tastases. Dans une tude portant sur 11 patients atteints d'une maladie apparemment confin e au col de l'ut rus, un taux lev de m tastases ganglionnaires a t not (55). Sur le plan pathologique, le diagnostic est facilit par la d couverte de granules neuroendocriniens au microscope lectronique et par des tudes d'immunoperoxydase qui sont positives pour une vari t de prot ines neuroendocrines telles que la calcitonine, l'insuline, le glucagon, la somatostatine, la gastrine et l'hormone adr nocorticotrope (ACTH). En plus de la stadification traditionnelle du cancer du col de l'ut rus, ces patients doivent subir une scintigraphie osseuse, h patique et c r brale, une ponction et une biopsie de la moelle osseuse pour valuer la possibilit d'une maladie m tastatique. La th rapie comprend la chirurgie, la chimioth rapie et la radioth rapie. tant donn que les patients atteints d'une maladie un stade pr coce ont des m tastases distance, la th rapie multimodale est recommand e. Le principal agent chimioth rapeutique actif est l' toposide. Le traitement local seul ne donne presque aucune chance de gu rison du carcinome petites cellules. Les r gimes de chimioth rapie combin e ont am lior les taux de survie m dians dans le carcinome bronchog ne petites cellules, et ces r gimes sont utilis s pour le traitement du carcinome petites cellules du col de l'ut rus. La chimioth rapie d'association peut consister en de la vincristine, de la doxorubicine et du cyclophosphamide (VAC) ou du VP-16 ( toposide) et du cisplatine (EP) (56). Les patients doivent tre surveill s attentivement car ils pr sentent un risque lev de d velopper une maladie m tastatique r currente (57). Tableau 36.3 Incidence des m tastases ganglionnaires pelviens et para-aortiques selon le stade aR f rences 74, 103, 110, 113, 114, 156. bR f rences 14, 74, 76, 86, 87, 90 94, 157. cR f rences 14, 15, 87, 90, 91, 95, 123. Le cancer du col de l'ut rus se propage par (i) l'invasion directe du stroma cervical, du corps, du vagin et du param tre ; (ii) m tastases lymphatiques ; (iii) m tastases transmissibles par le sang ; et (iv) l'implantation intrap riton ale. L'incidence des m tastases ganglionnaires pelviennes et para-aortiques est illustr e au tableau 36.3. Le col de l'ut rus est souvent impliqu dans le cancer de l'endom tre et du vagin. Ce dernier est rare, et la plupart des l sions qui impliquent le col de l'ut rus et le vagin sont appel es primaires cervicales. Par cons quent,
Gynécologie de Novak	la classification clinique est celle de la n oplasie cervicale s' tendant au vagin, plut t que l'inverse. Le cancer de l'endom tre peut s' tendre dans le col de l'ut rus de trois mani res : l'extension directe de l'endom tre, l'atteinte sous-muqueuse par l'extension vasculaire lymphatique et la maladie multifocale. Ce dernier est tr s inhabituel, mais il arrive parfois qu'un foyer d'ad nocarcinome soit observ dans le col de l'ut rus, s par de l'endom tre. Cette l sion ne doit pas tre diagnostiqu e comme une m tastase mais plut t comme une maladie multifocale. Les tumeurs malignes de la cavit p riton ale (p. ex., le cancer de l'ovaire) peuvent tre observ es dans le cul-de-sac et s' tendre directement dans le vagin et le col de l'ut rus. Les carcinomes de la vessie et du c lon s' tendent parfois dans le col de l'ut rus. L'atteinte cervicale par le lymphome, la leuc mie et le carcinome du sein, de l'estomac et des reins fait g n ralement partie du sch ma syst mique de propagation de ces tumeurs malignes. Dans de tels cas, des m tastases isol es au col de l'ut rus peuvent tre le premier signe d'une tumeur primitive ailleurs dans le corps. Le traitement du cancer du col de l'ut rus est similaire au traitement de tout autre type de tumeur maligne en ce sens que la l sion primitive et les sites potentiels de propagation doivent tre valu s et trait s. Les modalit s th rapeutiques permettant d'atteindre cet objectif comprennent le traitement primaire par chirurgie, radioth rapie, chimioth rapie ou chimioradioth rapie. Alors que la radioth rapie peut tre utilis e tous les stades de la maladie, la chirurgie est limit e aux patients atteints d'une maladie de stade I IIa. Le taux de survie 5 ans pour le cancer du col de l'ut rus de stade I est d'environ 85 % avec une radioth rapie ou une hyst rectomie radicale. Une tude utilisant les donn es de surveillance, d' pid miologie et de r sultats finaux de l'Institut national du cancer a montr que les patients du groupe chirurgie avaient une survie am lior e par rapport aux patients du groupe radioth rapie (58). Le traitement optimal consiste en la radioth rapie, ou la chirurgie seule, pour limiter l'augmentation de la morbidit qui se produit lorsque les deux modalit s de traitement sont combin es. Les am liorations r centes dans le traitement du carcinome cervical comprennent la chimioradioth rapie adjuvante chez les patients atteints d'un carcinome cervical haut risque apr s une hyst rectomie radicale et chez les patients atteints d'un carcinome cervical localement avanc . Tableau 36.4 Prise en charge du cancer invasif du col de l'ut rus LVSI, invasion de l'espace lymphovasculaire. que la radioth rapie, en raison du raccourcissement vaginal, de la fibrose et de l'atrophie de l' pith lium associ s la radioth rapie. Le traitement chirurgical raccourcit le vagin, mais un allongement progressif peut tre provoqu par l'activit sexuelle. L' pith lium ne devient pas atrophique car il r pond soit l' strog ne endog ne, soit l' strog ne exog ne si la patiente est m nopaus e. L'hyst rectomie radicale est r serv e aux femmes qui sont en bonne condition physique. L' ge chronologique avanc ne devrait pas tre dissuasif. Gr ce l'am lioration de l'anesth sie, les patients g s r sistent presque aussi bien la chirurgie radicale que leurs homologues plus jeunes (60). Il est prudent de ne pas op rer sur des l sions de plus de 4 cm de diam tre, car ces patients auront besoin d'une radioth rapie postop ratoire. Quand S lectionn de cette mani re, le taux de fistule urinaire est inf rieur 2% et le taux de mortalit op ratoire est inf rieur 1% (61,62). Un r sum de la prise en charge du cancer du col de l'ut rus est pr sent au tableau 36.4. Si une radioth rapie est n cessaire, la transposition des ovaires hors du champ de rayonnement pr vu peut pr server la fonction ovarienne. Bien que la transposition offre une certaine protection, des tudes sugg rent que la fonction ovarienne normale est pr serv e chez moins de 50% des patientes (63,64). Des m tastases aux ovaires surviennent dans 0,9% des cas de cancer du col de l'ut rus un stade pr coce, de sorte que la pr servation des ovaires, en particulier avec l'ad nocarcinome, peut conf rer un faible risque de r cidive (65). Biopsie conique du col de l'ut rus La biopsie conique du col de l'ut rus joue un r le la fois diagnostique et th rapeutique dans le cancer du col de l'ut rus. La proc dure est indiqu e pour confirmer le diagnostic de cancer et pour traiter d finitivement la maladie de stade Ia1 lorsque la pr servation de la fertilit est souhait e. Pour un traitement efficace, il ne doit y avoir aucun signe d'invasion de l'espace lymphatique-vasculaire, et les marges endocervicales et les r sultats du curetage doivent tre n gatifs pour le cancer ou la dysplasie. tant donn que les cancers de stade Ia1 pr sentent un risque inf rieur 1 % de m tastases ganglionnaires, la lymphad nectomie n'est pas
Gynécologie de Novak	n cessaire. Si la marge endocervicale ou le curetage est positif pour la dysplasie ou la malignit , un traitement suppl mentaire est n cessaire car ces r sultats sont de puissants pr dicteurs de la maladie r siduelle. Pour le carcinome pidermo de, le risque de maladie r siduelle est de 4 % si la marge endocervicale et le curetage sont n gatifs pour la dysplasie ou la malignit , de 22 % si la marge endocervicale seule est positive et de 33 % si les deux sont positifs (66). Dans les cas d'EAE, l' tat des marges coniques est particuli rement important, avec des maladies pr -invasives et invasives r siduelles observ es dans jusqu' 25 % et 3 %, respectivement, des cas avec des marges n gatives, et jusqu' 80 % et 7 %, respectivement, dans les cas avec des marges positives (67,68). L'hyst rectomie simple (extrafasciale) de type I est un traitement appropri pour les patients atteints de tumeurs de stade Ia1 sans hyst rectomie, invasion de l'espace lymphatique-vasculaire qui ne souhaitent pas de fertilit future. Dans de tels cas, Figure 36.6 Trach lectomie radicale abdominale. La lymphad nectomie n'est pas recommand e. Si une invasion de l'espace lymphato-vasculaire est d tect e, une hyst rectomie radicale modifi e avec lymphad nectomie pelvienne est un traitement appropri et efficace. La trach lectomie radicale est une proc dure qui gagne en popularit en tant qu'option de prise en charge chirurgicale pour les femmes atteintes d'une maladie de stade 1A2 et IB1 qui souhaitent pr server l'ut rus et la fertilit . Cette proc dure peut tre r alis e par voie vaginale, abdominale, laparoscopique ou robotique (Fig. 36.6), et elle est g n ralement accompagn e d'une lymphad nectomie pelvienne et de la mise en place d'un cerclage cervical. Le risque de ganglions lymphatiques pelviens positifs avec un cancer de stade Ia2 peut tre aussi lev que 8 %, ce qui indique la n cessit d'une lymphad nectomie. La lymphad nectomie peut tre r alis e par laparoscopie, par robot ou par laparotomie ouverte. L'exp rience de cette modalit th rapeutique est limit e, bien que les premiers r sultats soient prometteurs et qu'il n'est pas certain que le r sultat long terme soit similaire celui de la th rapie traditionnelle. Les patients qui sont des candidats id aux pour cette proc dure ont des tumeurs de moins de 2 cm de diam tre et ont ganglions lymphatiques n gatifs. La lymphad nectomie peut tre pratiqu e au d but de l'intervention, et en fonction de ces r sultats, l'intervention peut tre poursuivie ou abandonn e. Un essai r trospectif comparant des patients atteints de tumeurs pr sentant ces attributs et trait s par hyst rectomie radicale laparoscopique ou trach lectomie radicale laparoscopique a montr des r sultats et une r cidive similaires (69). Il existe peu de donn es sur les issues ult rieures de la grossesse apr s une trach lectomie radicale ; Cependant, des r sultats positifs ont t signal s. Une tude a r v l que pour les femmes tentant de concevoir apr s une trach lectomie radicale, le taux de grossesse cumul 5 ans tait de 52,8%, avec un risque accru de fausse couche (70). Bien que la trach lectomie radicale et la lymphad nectomie soient pratiqu es des fins curatives, il ne faut pas oublier que si une r cidive se d veloppe, un traitement d finitif par chirurgie ou radioth rapie est n cessaire. L'hyst rectomie radicale (Fig. 36.7A, B) pratiqu e le plus souvent aux tats-Unis est celle d crite par Meigs en 1944 (71). L'op ration comprend une lymphad nectomie pelvienne ainsi que l'ablation de la plupart des ligaments ut ro-sacr s et cardinaux et du tiers sup rieur du vagin. Cette op ration est appel e hyst rectomie radicale de type III (72). L'hyst rectomie d crite par Wertheim est moins tendue qu'une hyst rectomie radicale et enl ve la moiti m diale des ligaments cardinal et ut ro-sacr (62). Cette proc dure Figure 36.7 A : Hyst rectomie radicale. Une photographie perop ratoire montrant la dissection lat rale lors d'une hyst rectomie radicale. Notez l'uret re qui passe sous l'art re ut rine (tissu dans la pince). B : chantillon d'hyst rectomie radicale. est souvent appel e hyst rectomie radicale modifi e ou hyst rectomie de type II. L'op ration originale de Wertheim n'incluait pas de lymphad nectomie pelvienne, mais plut t l'ablation s lective des ganglions lymphatiques hypertrophi s. L'hyst rectomie radicale modifi e (type II) diff re de l'hyst rectomie radicale (type III) de la mani re suivante : 1. L'art re ut rine est transect e au niveau de l'uret re, pr servant ainsi la branche ur t rale l'uret re. 2. Le ligament cardinal n'est pas divis pr s de la paroi lat rale, mais est plut t divis pr s de sa partie m diane pr s de la dissection ur t rale. 3. Le ligament v sicu-out rin ant rieur est divis , mais le ligament v sichot rine post rieur est conserv . 4. Une plus petite marge du vagin est enlev e. Les hyst rectomies radicales peuvent tre class es comme hyst rectomie radicale tendue
Gynécologie de Novak	(type IV et type V). Dans l'op ration de type IV, le tissu p ri-ur t ral, l'art re v siculaire sup rieure et jusqu'aux trois quarts du vagin sont enlev s. Dans l'op ration de type V, des parties de l'uret re distal et de la vessie sont r s qu es. Cette proc dure est rarement pratiqu e car la radioth rapie doit tre utilis e lorsque une maladie aussi tendue est rencontr e (72). L'abdomen est ouvert soit par une incision m diane, soit par une incision transversale basse selon les m thodes de Maylard ou de Cherney. L'incision transversale basse n cessite la division des muscles droits et offre une excellente exposition du bassin lat ral. Il permet une lymphad nectomie pelvienne ad quate et une r section large de la tumeur primaire. Une fois l'abdomen p n tr , la cavit p riton ale est explor e pour exclure une maladie m tastatique. L'estomac est palp pour s'assurer qu'il a t d compress afin de faciliter l'emballage des intestins. Le foie est palp et l' piploon est inspect la recherche de m tastases. Les deux reins sont palp s pour s'assurer qu'ils sont correctement plac s et qu'il n'y a pas d'anomalies cong nitales et autres. Les ganglions para-aortiques sont palp s transp riton alement. Lors de l'exploration du bassin, les trompes de Fallope et les ovaires sont inspect s pour d tecter toute anomalie. Chez les patientes pr m nopaus es, les ovaires peuvent tre conserv s. Le p ritoine du pli v sichut rine et la poche rectout rine doivent tre inspect s la recherche de signes d'extension ou d'implantation tumorale. Le col de l'ut rus est palp entre le pouce vers l'avant et les doigts vers l'arri re pour d terminer son tendue, et les ligaments cardinaux sont palp s pour d tecter une extension lat rale de la tumeur ou une nodularit . Apr s l'inspection de l'abdomen et du bassin, les ganglions lymphatiques pelviens et paraaortiques doivent tre inspect s et palp s. Les ganglions lymphatiques suspects d'une maladie macroscopique doivent tre excis s et valu s par section congel e. Si une maladie m tastatique est identifi e, il faut envisager d'abandonner la chirurgie radicale en faveur d'une chimioradioth rapie primaire. Si le patient ne pr sente aucun signe macroscopique de maladie m tastatique, la lymphad nectomie pelvienne est commenc e. La lymphad nectomie pelvienne commence par l'ouverture des ligaments ronds au niveau de la paroi lat rale pelvienne et le d veloppement des espaces parav sical et pararectal. L'uret re est sur lev sur le lambeau m dial par un carteur de Deaver pour exposer l'art re iliaque commune. Les ganglions iliaques communs et iliaques externes sont diss qu s, en prenant soin d' viter de blesser le nerf g nito-f moral, qui se trouve lat ralement sur le muscle psoas. la bifurcation de l'art re iliaque commune, la cha ne ganglionnaire iliaque externe est divis e en parties lat rales et m diales. La cha ne lat rale est d tach e de l'art re la veine iliaque circonflexe distalement. Un h moclip est plac sur la partie distale de la cha ne ganglionnaire pour r duire l'incidence de la formation de lymphocystes. La cha ne m diale est diss qu e. Les ganglions lymphatiques obturateurs sont diss qu s ; Pour cette proc dure, les ganglions lymphatiques sont saisis juste sous la veine iliaque externe et la traction est appliqu e m dialement. Chez la plupart des patients, l'art re et la veine obturatrices sont dorsales au nerf obturateur ; Cependant, 10% ont une veine aberrante provenant de la veine iliaque externe. La cha ne ganglionnaire est s par e du nerf et des vaisseaux et coup e caudalement. La dissection se poursuit par c phal e jusqu' l'art re hypogastrique. La partie c phalique de l'espace obturateur doit tre introduite lat ralement l'art re iliaque externe et m dialement au muscle psoas, o le reste du tissu du ganglion obturateur peut tre diss qu aussi loin que l'art re iliaque commune. Le drainage des lits lymphatiques pelviens et para-aortiques n'est pas effectu en raison de l'augmentation des complications chez les patients chez lesquels des drains ont t utilis s (73). Les patients qui ont des tumeurs cervicales volumineuses ou des ganglions pelviens grossi rement positifs, ou pour lesquels une valuation de section congel e sera effectu e, doivent subir une valuation des ganglions lymphatiques para-aortiques pour d terminer l' tendue compl te de la maladie et guider le traitement adjuvant. valuation des ganglions lymphatiques para-aortiques L'intestin est rempli pour exposer le p ritoine recouvrant la bifurcation de l'aorte. Le p ritoine est incis m dialement l'uret re et au-dessus de l'art re iliaque commune droite. Un carteur est plac r trop riton ment pour exposer l'aorte et la veine cave. Tous les ganglions lymphatiques para-aortiques hypertrophi s sont enlev s, des h moclips sont appliqu s pour l'h mostase et les chantillons sont envoy s pour analyse par section congel e. Si les ganglions lymphatiques sont positifs pour un cancer m tastatiq
Gynécologie de Novak	ue, une option consiste interrompre l'op ration et traiter le patient par radioth rapie (71). Si les ganglions lymphatiques sont n gatifs pour la maladie, le c t gauche de l'aorte est palp travers l'incision p riton ale avec un doigt pass sous l'art re m sent rique inf rieure. Les ganglions lymphatiques de ce c t de l'aorte sont plus lat raux et presque derri re l'aorte et l'art re iliaque commune. Si les ganglions lymphatiques para-aortiques gauches semblent sains et que la tumeur cervicale est petite et qu'il n'y a pas de ganglions lymphatiques pelviens suspects, ces ganglions lymphatiques suppl mentaires ne sont pas soumis l'analyse par section congel e. S'ils sont retir s, ils peuvent tre diss qu s par l'incision pratiqu e pour les ganglions para-aortiques droits, ou ils peuvent tre diss qu s apr s r flexion du c lon sigmo de m dialement. D veloppement des espaces pelviens Les espaces pelviens sont d velopp s par une dissection nette et mouss e (Fig. 36.8). L'espace parav sical est bord par les structures suivantes : 1. L'art re ombilicale oblit r e qui longe la vessie m dialement. 2. Le muscle obturateur interne le long de la paroi lat rale pelvienne. 3. Le ligament cardinal post rieurement. 4. La symphyse pubienne vers l'avant. Les attaches du vagin l'arc tendineux forment le plancher de l'espace parav sical. Figure 36.8 Les ligaments et les espaces pelviens. (D'apr s Berek JS, Hacker NF. Oncologie gyn cologique de Berek & Hacker. 5e d. Philadelphie, Pennsylvanie : Lippincott Williams et Wilkins, 2010 : 360, avec autorisation.) L'espace pararectal est bord par les structures suivantes : 1. 2. 3. 4. Le muscle coccygien (releveur de l'anus) forme le plancher de l'espace pararectal. Le d veloppement de ces espaces avant la lymphad nectomie pelvienne aidera l'identification et au dissection des ganglions lymphatiques pelviens et au curage de l'uret re lorsqu'il passe dans le tunnel ligamentaire v sicout rin. Dissection de la vessie La dissection de la vessie de la partie ant rieure du col de l'ut rus et du vagin est une tape critique. Parfois, l'extension de la tumeur la base de la vessie (qui ne peut pas tre d tect e par cystoscopie) emp che une mobilisation ad quate du lambeau v siculaire, conduisant l'abandon de l'op ration. Par cons quent, cette partie de l'op ration doit tre entreprise au d but de la proc dure. La vessie doit tre mobilis e hors du tiers sup rieur du vagin pour retirer la tumeur en toute s curit et avec des marges ad quates. Dissection de l'art re ut rine L'art re v siculaire sup rieure est diss qu e loin du ligament cardinal en un point proche de l'art re ut rine. L'art re ut rine, qui provient g n ralement de l'art re v sicule sup rieure, est ainsi isol e et divis e, pr servant ainsi les art res v sicules sup rieures. Les vaisseaux ut rins sont amen s sur l'uret re par l'application d'une traction douce. Parfois, la veine ut rine passe sous l'uret re. Dissection de l'uret re L'uret re est diss qu partir du lambeau p riton al m dial au niveau du ligament ut ro-sacr . Lorsque l'uret re passe pr s de l'art re ut rine, il existe une branche art rielle coh rente de l'art re ut rine l'uret re. Cette branche est sacrifi e dans l'hyst rectomie radicale standard (type III) mais pr serv e dans l'hyst rectomie radicale modifi e (type II). La dissection de l'uret re du ligament v sicout rine (tunnel ur t ral) peut maintenant tre r alis e. Si le patient a un bassin profond, une ligature des ligaments ut ro-sacr et cardinal peut tre entreprise en premier pour rapprocher la dissection du tunnel ur t ral de l'op rateur. Le toit du tunnel ur t ral est le ligament v sichut rine ant rieur. Il doit tre ligatur et divis pour exposer le ligament post rieur. Le ligament post rieur est divis dans l'hyst rectomie radicale (type III) mais conserv dans l'hyst rectomie radicale modifi e (type II). Dissection post rieure Le p ritoine travers le cul-de-sac est incis , exposant les ligaments ut ro-sacr s. Le rectum est lib r des ligaments ut ro-sacr s, qui sont divis s mi-chemin du sacrum lors d'une hyst rectomie radicale (type III) et pr s du rectum lors de l'op ration radicale modifi e (type II). Cela permet l'op rateur d'isoler et de s parer le ligament cardinal du rectum. Une pince chirurgicale est plac e sur le ligament cardinal au niveau de la paroi lat rale pelvienne dans le cas d'une hyst rectomie radicale et au niveau du lit ur t ral dans le cas d'une proc dure radicale modifi e. Une pince est plac e du c t de l' chantillon pour maintenir la traction et s'assurer que le ligament cardinal complet est excis avec l' chantillon. Une pince angle droit est plac e travers les tissus paravaginaux. Une deuxi me pince paravaginale est g n ralement n cessaire pour atteindre le vagin. Le vagin est p n tr par l'avant et une marge appropri e du vagin proximal est retir e avec l' chantillon. Une plus grande partie de l' pith lium vaginal pe
Gynécologie de Novak	ut tre excis e si n cessaire, en fonction des r sultats colposcopiques ant rieurs. Le bord vaginal peut tre sutur de mani re h mostatique et laiss ouvert avec un drain de l'espace pelvien ou Ferm par un drain d'aspiration plac par voie percutan e. Les taux de fistule ur t rale et de lymphocyste pelvien de ces deux techniques sont similaires. Complications de l'hyst rectomie radicale Complications aigu s Les complications aigu s de l'hyst rectomie radicale comprennent (74) : Perte de sang (moyenne, 0,8 L) Fistule ur t rovaginale (1 % 2 %) Embolie pulmonaire (1 % 2 %) Morbidit f brile (25 % 50 %) La morbidit f brile est le plus souvent caus e par une infection pulmonaire (10 %) et est fr quemment observ e avec la cellulite pelvienne (7 %) et l'infection des voies urinaires (6 %). L'infection de la plaie, l'abc s pelvien et la phl bite surviennent tous chez moins de 5% des patients (75). Les effets subaigus de l'hyst rectomie radicale sont un dysfonctionnement de la vessie postop ratoire et la formation de lymphokystes. Pendant les premiers jours suivant l'hyst rectomie radicale, le volume de la vessie est diminu et la pression de remplissage est augment e. La sensibilit au remplissage est diminu e et le patient est incapable d'initier la miction. La cause de ce dysfonctionnement n'est pas claire. Il est important de maintenir un drainage ad quat de la vessie pendant cette p riode pour viter une distension excessive. Le drainage de la vessie est g n ralement r alis l'aide d'un cath ter sus-pubien. Il est plus confortable pour le patient et permet au m decin d'effectuer une cystom trie et de d terminer le volume urinaire r siduel sans avoir besoin d'un cath t risme fr quent. De plus, le patient est en mesure d'effectuer des essais de miction domicile en clampant le cath ter, en urinant et en rel chant pour v rifier le niveau d'urine r siduelle. Une cystom trographie peut tre r alis e 3 4 semaines apr s l'intervention. Pour que le cath ter soit interrompu, le patient doit tre capable de sentir la pl nitude de la vessie, d'initier la miction et d'uriner avec un taux d'urine r siduelle inf rieur 75 100 ml. Sinon, les essais d'annulation doivent se poursuivre la maison jusqu' ce que ces crit res puissent tre remplis. La formation de lymphocystes se produit chez moins de 5% des patients et la cause est incertaine (75). Un drainage ad quat du bassin apr s une hyst rectomie radicale peut tre une tape importante de la pr vention. Toutefois La mise en place syst matique de drains r trop riton aux n'a pas r duit cette morbidit (73). Une obstruction ur t rale, une obstruction veineuse partielle et une thrombose peuvent survenir la suite de la formation de lymphokystes. L'aspiration simple du lymphocyste n'est g n ralement pas curative, mais des cath ters percutan s drainage chronique peuvent permettre la cicatrisation. Si ce traitement n'est pas efficace, une intervention chirurgicale avec excision d'une partie de la paroi du lymphocyste et mise en place du gros intestin ou de l' piploon dans le lymphocyste doit tre effectu e. Complications chroniques L'effet chronique le plus courant de l'hyst rectomie radicale est l'hypotonie de la vessie ou, dans les cas extr mes, l'atonie. Cette affection survient chez environ 3% des patients, quelle que soit la m thode de drainage de la vessie utilis e (76,77). Cela peut tre le r sultat d'une d nervation de la vessie et pas simplement un probl me associ une distension excessive de la vessie (78). Des mictions toutes les 4 6 heures, l'augmentation de la pression intra-abdominale avec la man uvre de Cred e et l'autocath t risme intermittent peuvent tre utilis s pour g rer l'hypotonie de la vessie. Les st noses ur t rales sont rares en l'absence de radioth rapie postop ratoire, de cancer r cidivant ou de formation de lymphocystes (78). Si le r tr cissement est associ la formation d'un lymphocyste, le traitement du lymphocyste att nue g n ralement le probl me. Les st noses qui surviennent apr s la radioth rapie doivent tre prises en charge l'aide d'une endoproth se ur t rale. Si un r tr cissement ur t ral est not en l'absence de radioth rapie ou de formation de lymphokyste, le carcinome r cidivant est la cause la plus fr quente. Une tomodensitom trie de la zone d'obstruction doit tre obtenue et une valuation cytologique par BAF doit tre effectu e s'il existe une l sion cible pour exclure le carcinome. Si les r sultats de ces tests sont n gatifs, une endoproth se ur t rale peut tre mise en place pour soulager la st nose. Une surveillance troite du carcinome r cidivant est n cessaire, et le diagnostic de r cidive peut finalement n cessiter une laparotomie. Des hyst rectomies radicales pargnant les nerfs ont t d crites ces derni res ann es dans le but de diminuer le dysfonctionnement de la vessie, le dysfonctionnement sexuel et les troubles de la motilit colorectale couramment rencontr s apr s l'hyst rectomie ra
Gynécologie de Novak	dicale traditionnelle. De multiples techniques ont t d crites, impliquant l'identification des nerfs pelviens autonomes au promontoire sacr , suivie de diverses m thodes chirurgicales de pr servation des nerfs lorsque les nerfs traversent les ligaments cardinaux. Ces techniques sont prometteuses et, en petites s ries, ont permis de r duire le dysfonctionnement postop ratoire de la vessie (79,80). L'hyst rectomie vaginale radicale assist e par laparoscopie est pratiqu e de plus en plus fr quemment chez des patientes tr s s lectionn es. Dans une grande s rie de 200 femmes atteintes d'un cancer du col de l'ut rus de stades IA1 IIB trait es par lymphad nectomie laparoscopique suivie d'une hyst rectomie vaginale radicale, les auteurs ont trouv un taux de survie 5 ans comparable celui des patientes trait es avec une approche abdominale similaire et un taux comparable de complications perop ratoires (81). L'utilisation de la laparoscopie chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'ut rus est attrayante car elle peut entra ner moins de perte de sang, de meilleurs r sultats esth tiques, une dur e d'hospitalisation plus courte et un r tablissement plus rapide. L'hyst rectomie radiale laparoscopique robotis e est une technique relativement nouvelle. Les partisans soutiennent que chez les patients hautement s lectionn s, il peut r duire le temps d'admission l'h pital et diminuer la morbidit chirurgicale chez les patients ob ses. Une tude rapporte un indice de masse corporelle, des temps op ratoires, une marge param triale et un nombre de ganglions lymphatiques collect s comparables par rapport aux cas ouverts. Les cas robotiques avaient des s jours l'h pital et des pertes de sang significativement plus courts, tout en ayant une incidence significativement plus lev e de dysfonctionnement de la vessie postop ratoire. La technique est encore trop nouvelle pour compiler les donn es sur les r sultats du cancer (82,83). La d tection des ganglions sentinelles fait d sormais partie int grante de la strat gie de prise en charge du cancer du sein et du m lanome et est l' tude en tant qu'outil de diagnostic dans de multiples tumeurs malignes humaines, y compris le carcinome du col de l'ut rus. Le ganglion sentinelle est un ganglion lymphatique sp cifique (ou des ganglions) qui est le premier recevoir le drainage d'une tumeur maligne et qui est un site primitif de m tastases ganglionnaires. En th orie, la pr sence ou l'absence d'une maladie m tastatique dans le ganglion sentinelle devrait refl ter l' tat du bassin ganglionnaire dans son ensemble. Ainsi, un ganglion sentinelle n gatif permettrait d'omettre une lymphad nectomie du bassin ganglionnaire impliqu . Les ganglions sentinelles sont d tect s par injection p ril sionnelle de technicium-99 radiomarqu ou de colorant bleu, suivie d'une identification perop ratoire des ganglions sentinelles l'aide de sondes gamma portatives ou d'une identification visuelle des ganglions bleus. Ces techniques sont principalement applicables chez les patients atteints d'une maladie un stade pr coce et de ganglions lymphatiques cliniquement n gatifs, chez qui l' tat des ganglions lymphatiques peut influencer l' tendue de la proc dure ou l'utilisation d'un traitement adjuvant. Bien que les donn es utilisant les techniques de d tection des ganglions sentinelles dans le cancer du col de l'ut rus soient limit es, plusieurs conclusions int ressantes peuvent tre tir es des tudes termin es. Des ganglions sentinelles peuvent tre d tect s chez 80 100 % des patientes atteintes d'un cancer du col de l'ut rus, et ces taux ont t confirm s par laparotomie et laparoscopie. Une combinaison de techniques de colorant et de radiomarquage semble tre sup rieure pour la d tection des ganglions sentinelles par rapport l'une ou l'autre technique utilis e seule. On peut s'attendre une sensibilit du test de 65 % 87 % avec une valeur pr dictive n gative de 90 % 97 %. La probabilit de d tecter des ganglions sentinelles peut d pendre du volume tumoral, du temps coul entre l'injection et la r cup ration des ganglions sentinelles et du volume de colorant ou de traceur radiomarqu inject . Les taux de d tection du ganglion sentinelle ne semblent pas tre influenc s par une biopsie conique ant rieure au couteau froid. Des r sultats faussement n gatifs ont t signal s. Le r le de la d tection du ganglion sentinelle dans le cancer du col de l'ut rus est exp rimental ; Bien que la technique soit prometteuse, la lymphad nectomie compl te, lorsqu'elle est indiqu e, reste la norme de soins (84). Les patients trait s par hyst rectomie radicale qui pr sentent des facteurs de risque interm diaires ou lev s ont un risque de r cidive de 30 % et 40 %, respectivement, dans les 3 ans (100-102). La taille de la l sion est un pr dicteur ind pendant de la survie. Les patients pr sentant des l sions inf rieures 2 cm ont un taux de survie d'environ 90 % et les patients pr sentant des l
Gynécologie de Novak	sions sup rieures 2 cm ont un taux de survie de 60 % (89). Lorsque la tumeur primitive est sup rieure 4 cm, le taux de survie tombe 40% (87,97). Une analyse d'une tude prospective du Gynecologic Oncology Group (GOG) portant sur 645 patients a montr un taux de survie sans maladie de 94,6% 3 ans pour les patients pr sentant des l sions occultes, de 85,5% pour ceux ayant des tumeurs inf rieures 3 cm et de 68,4% pour les patients atteints de tumeurs de plus de 3 cm (98). Les patients chez qui la profondeur de l'invasion est inf rieure 1 cm ont un taux de survie 5 ans d'environ 90 %, mais le taux de survie tombe 63 % 78 % si la profondeur de l'invasion est sup rieure 1 cm (76,98,102 105). Les patients dont la propagation au param tre est inf rieure au param tre ont un taux de survie 5 ans de 69 %, contre 95 % lorsque le param tre est n gatif. Lorsque le param tre est touch et que les ganglions lymphatiques pelviens sont positifs, le taux de survie 5 ans tombe 39 % 42 % (90,106). L'importance de la recherche d'une atteinte de l'espace lymphatique-vasculaire est quelque peu controvers e. Plusieurs rapports montrent un taux de survie 5 ans de 50 % 70 % en pr sence d'une invasion de l'espace lymphatique et vasculaire et un taux de survie 5 ans de 90 % en l'absence d'invasion (76,89,93,107,108). D'autres n'ont trouv aucune diff rence significative dans la survie si l' tude est contr l e pour d'autres facteurs de risque (98,99,109-112). L'atteinte de l'espace lymphatique-vasculaire peut tre un pr dicteur de m tastases ganglionnaires et non un pr dicteur ind pendant de la survie. Ganglions lymphatiques La variable qui est la pr dictive la plus ind pendante de la survie est l' tat des ganglions lymphatiques. Les patients avec des ganglions n gatifs ont un taux de survie 5 ans de 85 % 90 %, tandis que le taux de survie pour ceux avec des ganglions positifs varie de 20 % 74 %, selon le nombre de ganglions impliqu s et l'emplacement et la taille des m tastases (94-96,99,102,105,111-113). Les donn es sur l' tat des ganglions lymphatiques sont r sum es comme suit : 1. Lorsque les ganglions iliaques communs sont positifs, le taux de survie 5 ans est d'environ 25 %, contre environ 65 % lorsque seuls les ganglions lymphatiques pelviens sont touch s (106,114,115). 2. Les ganglions lymphatiques pelviens positifs bilat raux laissent pr sager un pronostic moins favorable (taux de survie de 22 % 40 %) que les ganglions pelviens positifs unilat raux (59 % 70 %) (114,115). 3. La pr sence de plus de trois ganglions lymphatiques pelviens positifs s'accompagne d'un taux de r cidive de 68 %, contre 30 % 50 % lorsque trois ganglions lymphatiques ou moins sont positifs (94,112). 4. Les patients chez qui les embolies tumorales sont les seuls signes dans le ganglion lymphatique pelvien ont un taux de survie 5 ans de 82,5%, tandis que le taux de survie est de 62,1% et 54% avec invasion microscopique et maladie macroscopique, respectivement (84). tant donn le risque lev de r cidive de la maladie chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'ut rus un stade pr coce trait s chirurgicalement qui pr sentent des facteurs pathologiques risque interm diaire ou lev , une radioth rapie adjuvante ou une chimioradioth rapie doit tre envisag e. La radioth rapie peut tre utilis e pour traiter tous les stades du cancer du col de l'ut rus, avec des taux de gu rison d'environ 70% pour le stade I, 60% pour le stade II, 45% pour le stade III et 18% pour le stade IV (3). Le tableau 36.5 pr sente une comparaison entre la chirurgie et la radioth rapie pour le traitement d'une maladie de stade inf rieur. Les plans de radioth rapie primaire consistent en une combinaison de t l th rapie externe pour traiter les ganglions lymphatiques r gionaux et diminuer le volume tumoral, et de curieth rapie administr e par des applicateurs intracavitaires ou des implants interstitiels pour fournir un coup de pouce au traitement de la tumeur centrale. Le traitement intracavitaire seul peut tre utilis chez les patients atteints d'une maladie pr coce lorsque l'incidence des m tastases ganglionnaires est n gligeable. La s quence de traitement d pend du volume de la tumeur. Les l sions de stade IB de moins de 2 cm peuvent tre trait es d'abord par une source intracavitaire pour traiter la l sion primitive, suivie d'un traitement externe Tableau 36.5 Comparaison entre la chirurgie et la radioth rapie pour le cancer du col de l'ut rus de stade IB/IIA pour traiter les ganglions lymphatiques pelviens. Les l sions plus importantes n cessitent d'abord une radioth rapie externe pour r duire la tumeur et r duire la distorsion anatomique caus e par le cancer. Une telle strat gie de traitement permet au th rapeute d'obtenir une dosim trie intracavitaire. Les doses habituelles d livr es sont de 7 000 8 000 cGy au point A (d fini comme 2 cm au-dessus de l'orifice cervical externe et 2 cm lat ralement au ca
Gynécologie de Novak	nal ut rin interne) et 6 000 cGy au point B (d fini comme 3 cm lat ral au point A), limitant la dose v sicale et rectale moins de 6 000 cGy. Pour atteindre ce niveau, il est n cessaire de remplir ad quatement la vessie et l'intestin loin de la source intracavitaire. Des films de localisation et un calcul minutieux de la dosim trie sont obligatoires pour optimiser la dose de rayonnement et r duire l'incidence des complications intestinales et v sicales. Le contr le local d pend de l'administration d'une dose ad quate la tumeur partir de la source intracavitaire. Bien que la curieth rapie ait traditionnellement t prescrite l'aide d'une technique faible d bit de dose, les techniques haut d bit de dose deviennent de plus en plus populaires et il existe une controverse sur la technique sup rieure. Les d bits faible dose utilisent le c sium 137 comme source, tandis que les d bits forte dose utilisent l'iridium 192. Les partisans des techniques haut d bit de dose soutiennent que l'exposition du personnel m dical aux rayonnements est moindre, que la th rapie ambulatoire est possible et que la dur e totale du traitement est moindre. Les d fenseurs des techniques faible d bit de dose citent la litt rature sugg rant que les taux de complications sont plus lev s avec un traitement haut d bit de dose. Plusieurs essais publi s montrent qu'il peut y avoir de l g res diff rences de survie li es au stade entre les patients trait s avec des sch mas faible et haut d bit de dose, mais que les techniques ont des taux de survie et de complications comparables (116 118). Comme indiqu , la stadification clinique est impr cise et ne permet pas de pr dire avec pr cision l'extension de la maladie aux ganglions para-aortiques chez 7 % des patients de stade IB, 18 % de stade IIB et 28 % de maladie de stade III (119). Ces patients auront des checs de traitement g ographiques si des ports de radioth rapie pelvienne standard sont utilis s. Par cons quent, les plans de traitement de ces patients sont individualis s en fonction de la tomodensitom trie, de la TEP et des biopsies des ganglions lymphatiques para-aortiques en vue d'une radioth rapie champ tendu. L'utilisation syst matique de la radioth rapie en champ tendu pour la radioth rapie para-aortique prophylactique sans documentation de m tastases distance aux ganglions para-aortiques a t valu e et n'est pas pratiqu e en raison de l'augmentation de la morbidit ent rique associ e cette modalit de traitement. Une m thode d'administration d'une th rapie externe, connue sous le nom de radioth rapie avec modulation d'intensit (IMRT), pourrait constituer un d veloppement th rapeutique important. Cette technique utilise des algorithmes g n r s par ordinateur qui distinguent avec pr cision les volumes de traitement cibles et les tissus normaux. L'intensit du faisceau de rayonnement est modul e pour optimiser l'administration du rayonnement au volume de traitement sp cifi tout en pargnant les tissus normaux adjacents. Le r sultat semble tre un traitement beaucoup plus pr cis de la tumeur avec une toxicit minimale. L'accent est mis sur ce point par une tude men e aupr s de 40 patientes atteintes d'un cancer gyn cologique dans laquelle l'IMRT a t utilis e. Une excellente couverture du volume de traitement pr vu a t obtenue, aucun patient ne souffrant de toxicit de grade 3, et seulement 60% des patients souffrant de toxicit de grade 2, contre un taux historique de toxicit de 90% avec les techniques conventionnelles (120). Cette technique est particuli rement prometteuse pour le traitement du cancer du col de l'ut rus car elle permet d'administrer des doses plus lev es avec beaucoup plus de pr cision, ce qui permet aux patients qui ne peuvent pas subir de curieth rapie en raison de l'anatomie pelvienne et de la g om trie tumorale une chance de traitement curatif. Les tudes utilisant l'IMRT dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du col de l'ut rus sont limit es, mais l'exp rience de cette technique augmente. Les premiers articles comparant les deux techniques font tat d'une toxicit r duite avec un contr le locor gional comparable, mais ils ne disposent pas de donn es long terme sur les taux de survie 5 ans, de sorte que cette technique n'a pas encore t valid e (121). Dans le but d'am liorer les taux de survie, la radioth rapie postop ratoire a t recommand e pour les patients pr sentant des facteurs de risque lev s et interm diaires tels que des m tastases aux ganglions lymphatiques pelviens, une invasion du tissu paracervical, une invasion cervicale profonde ou des marges chirurgicales positives (76,86,89,90,106,111,112,122). Bien que la plupart des auteurs s'accordent dire que la radioth rapie postop ratoire est n cessaire en pr sence de marges chirurgicales positives, l'utilisation de la radioth rapie chez les patients pr sentant d'autres facteurs de risque lev s est controvers e. De plus en plus de pr
Gynécologie de Novak	euves soutiennent l'utilisation de la radiation adjuvante. L'utilisation de la radioth rapie en pr sence de ganglions lymphatiques pelviens positifs est particuli rement controvers e, mais la mieux tudi e. La raison d' tre du traitement est la connaissance que la lymphad nectomie pelvienne n'enl ve pas tout le tissu ganglionnaire et lymphatique et que la radioth rapie ult rieure peut radiquer la maladie microscopique. L'h sitation recommander une radioth rapie postop ratoire d coule du taux important de complications intestinales et urinaires post-radioth rapie (123). La plupart des donn es disponibles sont r trospectives. Cependant, une tude randomis e men e par le GOG comparant la radioth rapie l'absence de traitement suppl mentaire chez des patients haut risque de r cidive avec des ganglions pelviens n gatifs a r v l un taux de complications graves de 30 %, un taux de r op ration de 16 % et un taux de mortalit de 2 % la suite de complications li es au traitement (124). D'apr s des tudes r trospectives, il semble que la radioth rapie postop ratoire pour les ganglions pelviens positifs puisse diminuer la r cidive pelvienne, mais n'am liore pas les taux de survie actuarielle 5 ans. Une tude multi-institutionnelle n'a montr aucune diff rence dans la survie chez les patients ayant trois ganglions pelviens positifs ou moins (59 % contre 60 %) (112). Cependant, il semblait y avoir un avantage lorsque la radioth rapie tait administr e ceux qui avaient plus de trois ganglions positifs. Dans une tude portant sur 60 paires de femmes irradi es et non irradi es appari es en termes d' ge, de taille de l sion, de nombre et d'emplacement des ganglions positifs apr s une hyst rectomie radicale, aucune diff rence significative n'a t observ e dans les taux de survie projet s 5 ans (72% pour la chirurgie seule, 64% pour la chirurgie plus la radioth rapie) (125). La proportion de r cidives confin es au bassin tait de 67 % chez les patients trait s par chirurgie uniquement et de 27 % chez les patients trait s par radioth rapie postop ratoire (p = 0,03). Dans une analyse de r gression de Cox portant sur 320 femmes ayant subi une hyst rectomie radicale, pour les 72 qui ont re u une radioth rapie postop ratoire, il y a eu une diminution significative de la r cidive pelvienne, mais aucun avantage en termes de survie (95). Une tude r trospective multi-institutionnelle a t r alis e sur 185 femmes ayant des ganglions pelviens positifs apr s une hyst rectomie radicale, dont 103 qui ont re u une radioth rapie postop ratoire (97). L'analyse multivari e a r v l que la radioth rapie n' tait pas un pr dicteur ind pendant de la survie, tandis que l' ge, le diam tre de la l sion et le nombre de ganglions positifs influen aient la survie. Ces auteurs ont conclu qu'un traitement suppl mentaire est n cessaire pour am liorer les taux de survie. Parce que la survie est limit e par la r cidive distance, l'ajout de la chimioth rapie la radioth rapie postop ratoire a t propos . Un taux de survie sans maladie de 75 % a t signal 3 ans chez 40 patients haut risque ayant re u du cisplatine, de la vinblastine et de la bl omycine apr s une hyst rectomie radicale, et un taux de survie sans maladie de 46 % a t observ chez 79 patients comparables qui ont refus le traitement (126). Seulement 4 (11,8 %) des 34 patients avec des ganglions pelviens positifs ont eu des r cidives, alors que la maladie est r cidivante chez 8 (33 %) des 24 patients non trait s avec des ganglions positifs. Un taux de survie sans maladie de 82 % a t signal 2 ans chez 32 patients trait s apr s l'op ration par radioth rapie associ e au cisplatine et la bl omycine (127). L'emplacement des m tastases ganglionnaires est apparemment pertinent pour les taux de r cidive post-irradiation. Lorsque des ganglions iliaques communs sont touch s, le taux de survie chute 20 %. mesure que le nombre de ganglions pelviens positifs augmente, le pourcentage de ganglions iliaques communs positifs et de ganglions paraaortiques inf rieurs augmente (c.- -d. 0,6 % lorsque les ganglions lymphatiques pelviens sont n gatifs, 6,3 % avec un ganglion pelvien positif, 21,4 % avec deux ou trois ganglions positifs et 73,3 % avec quatre ganglions positifs ou plus). Cette information a t utilis e pour recommander la radioth rapie champ tendu aux patients pr sentant des ganglions lymphatiques pelviens positifs dans le but de traiter une maladie ganglionnaire extrapelvienne non d tect e (107). Un taux de survie sans maladie 3 ans de 85 % a t observ chez les patients ayant des ganglions pelviens positifs, et un taux de survie de 51 % a t observ chez les patients ayant des ganglions iliaques communs positifs ; Ces taux sont meilleurs que les taux de survie de 50 % et 23 %, respectivement, pour les groupes t moins historiques recevant une radioth rapie au bassin seul. Le GOG a rapport les r sultats d'un essai contr l randomis sur des patientes att
Gynécologie de Novak	eintes d'un cancer du col de l'ut rus trait es par hyst rectomie radicale et qui pr sentait au moins deux des facteurs de risque suivants : invasion de l'espace lymphatique capillaire, plus d'un tiers d'invasion stromale et charge tumorale importante (101). Au total, 277 patients ont t inscrits l' tude, dont 140 patients randomis s pour ne recevoir aucun autre traitement et 137 patients randomis s pour recevoir une radioth rapie pelvienne adjuvante. Les patients pr sentant ces facteurs de risque qui ont t trait s en postop ratoire par radioth rapie ont pr sent une diminution statistiquement significative (47 %) de la maladie r currente. Apr s un suivi approfondi, il n'y a pas de diff rence significative dans les taux de mortalit (128). La morbidit associ e au traitement d'association tait acceptable, avec un faible taux de complications ent riques et urinaires. Une deuxi me tude GOG portant sur des patientes atteintes d'un cancer du col de l'ut rus haut risque a randomis les patientes pour une chimioradioth rapie concomitante ou une radioth rapie seule, comme indiqu ci-dessous (100). La radioth rapie ne parvient pas contr ler la tumeur chez 20 65 % des patients atteints d'un cancer du col de l'ut rus avanc . La chimioth rapie, malgr son manque relatif de succ s dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du col de l'ut rus, a t valu e comme traitement n oadjuvant en association avec la chirurgie. L'utilisation concomitante de la chimioth rapie et de la radioth rapie a t tudi e de mani re approfondie par le GOG et les r sultats de cinq tudes randomis es ont t rapport s. Le concept de chimioradioth rapie englobe les avantages de la chimioth rapie syst mique avec les avantages de la radioth rapie r gionale. L'utilisation de la chimioth rapie pour sensibiliser les cellules la radioth rapie a am lior le contr le local-r gional. Ces nouveaux r sultats ont chang la fa on dont le cancer du col de l'ut rus est trait dans de nombreux centres m dicaux. Un essai intergroupe impliquant le GOG, le Southwestern Oncology Group et le Radiation Therapy Oncology Group a valu la chimioradioth rapie postop ratoire chez des patientes atteintes d'un cancer du col de l'ut rus de stade IA2, IB ou IIA qui pr sentaient des ganglions lymphatiques pelviens positifs, une extension param triale positive ou des marges vaginales positives la fin de l'hyst rectomie radicale (127). Au total, 243 patients ont t valu s dans cet essai, dont 127 ont re u une chimioradioth rapie (cisplatine, 5-fluorouracile [5-FU], radioth rapie) et 116 ont re u une radioth rapie. Les r sultats de cet essai ont montr une am lioration statistiquement significative de la survie sans progression et de la survie globale 43 mois chez les patients recevant une chimioradioth rapie concomitante. Les taux de survie 4 ans des patients recevant une chimioradioth rapie par rapport la radioth rapie seule taient respectivement de 81 % et 71 %. Les niveaux de toxicit dans les deux groupes taient acceptables, avec un taux plus lev de toxicit h matologique dans le bras de chimioradioth rapie concomitante. Cette tude a montr que chez les patients pr sentant ces facteurs de risque lev s apr s une hyst rectomie radicale pour une maladie de stade IA2, IB et IIA, la chimioradioth rapie est le traitement postop ratoire de choix. Une chimioradioth rapie concomitante a t valu e chez des patients atteints d'un carcinome cervical avanc . Le protocole GOG 85 tait une tude prospective qui a recrut des patientes atteintes d'un cancer du col de l'ut rus de stade IIb IVA et a compar la chimioradioth rapie concomitante (129). Il y avait 177 patients trait s par cisplatine, 5-FU et radioth rapie. Ces patients ont t compar s 191 patients trait s par hydroxyur e et radioth rapie. Le suivi m dian des patients qui taient en vie au moment de l'analyse tait de 8,7 ans. Les patients qui ont re u une chimioradioth rapie concomitante et qui ont t trait s avec du cisplatine et du 5-FU ont pr sent une am lioration statistiquement significative de l'intervalle sans progression et de la survie globale (129). Les niveaux de toxicit h matologique dans les deux groupes taient similaires. Cette tude a montr que la chimioradioth rapie concomitante base de cisplatine tait un traitement sup rieur par rapport l'hydroxyur e et la radioth rapie concomitante. Le protocole GOG 120 a t lanc pour valuer les patients pr sentant des ganglions para-aortiques n gatifs et un carcinome cervical de stade IIB IVA trait s par chimioradioth rapie concomitante. Les bras de traitement de cette tude comprenaient une radioth rapie et du cisplatine hebdomadaire ; ou cisplatine, 5-FU et hydroxyur e ; ou hydroxyur e. Il y avait 176 patients dans le groupe hebdomadaire de cisplatine ; 173 patients dans le bras cisplatine, 5FU et hydroxyur e ; et 177 patients dans le bras hydroxyur e (130). Les deux bras de traitement par chimioth ra
Gynécologie de Novak	pie base de cisplatine et radioth rapie ont montr une am lioration de l'intervalle sans progression et de la survie globale lors d'un suivi m dian de 35 mois. Les risques relatifs de progression de la maladie ou de d c s taient de 0,55 et de 0,57, respectivement, pour les patients trait s par chimioth rapie et radioth rapie base de cisplatine, par rapport l' patients trait s par hydroxyur e et radioth rapie (130). Cette tude a confirm les r sultats du protocole GOG 85 et a r affirm la conclusion selon laquelle la chimioradioth rapie concomitante base de cisplatine est le traitement de choix pour les patientes atteintes d'un cancer du col de l'ut rus un stade avanc . Un troisi me essai GOG a valu des patientes atteintes d'un cancer du col de l'ut rus de stade IB IVA. Parmi les patients inclus dans cette tude, 70% avaient une maladie de stade IB ou IIA (131). Au total, 403 patients ont t recrut s et valu s. Les taux de survie 5 ans taient de 73 % chez les patients trait s par chimioradioth rapie et de 58 % chez les patients trait s par radioth rapie seule. Les taux cumulatifs de survie sans maladie 5 ans taient de 67 % chez les patients trait s par chimioradioth rapie concomitante et de 40 % chez les patients trait s par radioth rapie seule. La survie et les intervalles sans progression chez les patients recevant une chimioradioth rapie concomitante ont t significativement am lior s (131). Les r sultats de cette tude sugg rent que la chimioradioth rapie est le traitement de choix pour la maladie de stade IIB IVA et que les patients atteints d'une maladie de stade IB2 et IIA pourraient b n ficier d'une chimioradioth rapie. Une tude GOG sur la chimioradioth rapie comparant le cisplatine et la radioth rapie avec la radioth rapie seule chez des patientes atteintes d'un cancer du col de l'ut rus IB volumineux comprenait une hyst rectomie adjuvante apr s la fin de la radioth rapie (132). Il y avait 183 patients assign s au bras de chimioth rapie et de radioth rapie concomitantes et 186 patients trait s par radioth rapie seule. La dur e m diane du suivi tait de 36 mois, avec une r cidive de la maladie d tect e chez 37% des patients trait s par radioth rapie seule, contre 21% qui ont t trait s par chimioradioth rapie concomitante (132). Les taux de survie 3 ans taient de 83 % dans le groupe ayant re u une chimioradioth rapie concomitante et de 74 % dans le groupe ayant re u une radioth rapie seule (132). L' tude comprenait galement une hyst rectomie adjuvante apr s la fin de la radioth rapie. tant donn que les r sultats n'ont pas montr d'am lioration de la survie en utilisant l'hyst rectomie adjuvante, les auteurs ont conclu que l'hyst rectomie adjuvante ne ferait pas partie de leurs recommandations. Cette tude soutient les r sultats d' tudes ant rieures et montre que les patientes atteintes d'un cancer du col de l'ut rus de stade IB et IIA volumineux trait es par chimioradioth rapie concomitante ont des taux de survie sup rieurs ceux trait s par radioth rapie seule. Ces deux tudes indiquent que les patients atteints d'une maladie de stade IB et IIA volumineux devraient recevoir un traitement primaire consistant en une chimioradioth rapie, l'agent de chimioth rapie tant du cisplatine hebdomadaire. Les proc dures chirurgicales de stadification con ues pour d couvrir des ganglions lymphatiques positifs peuvent tre abandonn es avec l'utilisation d' tudes d'imagerie TEP/TDM. L'utilisation de l'exploration transp riton ale tait associ e un taux de mortalit de 16 % 33 % dus aux complications intestinales induites par la radioth rapie et un taux de survie 5 ans de seulement 9 % 12 % (133,134). Pour viter ces complications, une dissection extrap riton ale des ganglions para-aortiques est recommand e et la dose de rayonnement doit tre r duite 5 000 cGy ou moins (135 136). Lorsque cette approche est utilis e, des complications intestinales post-radioth rapie surviennent chez moins de 5 % des patients, et le taux de survie 5 ans est de 15 % 26 % chez les patients ayant des ganglions para-aortiques positifs (19,137,138). La survie semble tre li e la quantit de maladie dans les ganglions para-aortiques et la taille de la tumeur primitive. Chez les patients dont les m tastases aux ganglions lymphatiques para-aortiques sont microscopiques et dont la tumeur centrale ne s'est pas tendue la paroi lat rale pelvienne, le taux de survie 5 ans s'am liore 20% 50% (139,140). Les techniques de stadification chirurgicale se sont am lior es pour inclure l' valuation laparoscopique des ganglions lymphatiques para-aortiques et pelviens. Des tudes ont d montr un b n fice de la stadification chirurgicale avec une am lioration de la survie et des changements dans les plans de traitement chez 40% des patients (136,137). Lorsque la TEP/TDM est compar e la stadification chirurgicale pathologique des ganglions lymphatiques para-aortiques, certains patients pr
Gynécologie de Novak	sentant des ganglions lymphatiques para-aortiques histologiquement positifs ne sont pas d tect s lors de la stadification chirurgicale pathologique (141). Prise en charge des ganglions para-aortiques grossi rement positifs La prise en charge des patients atteints de ganglions lymphatiques para-aortiques macroscopiques ou grossi rement positifs d couverts au moment de l'intervention chirurgicale ou par des tudes d'imagerie est controvers e. Il est probable que les ganglions grossi rement positifs sont au-del de la capacit de st rilisation de la radioth rapie seule. Par cons quent, pour am liorer la survie, un traitement suppl mentaire est n cessaire. Dans une tude repr sentative des multiples rapports de la litt rature, des m tastases ganglionnaires ont t observ es chez 133 des 266 patients. Les ganglions pelviens et para-aortiques taient positifs chez 44 patients et les ganglions para-aortiques positifs ont t not s chez seulement 2 patients. Les taux de survie cinq et 10 ans taient similaires chez les patients avec des ganglions r s cables macroscopiquement positifs et des ganglions microscopiquement positifs. Les patients atteints d'une maladie ganglionnaire non r s cable avaient un taux de survie inf rieur celui des patients atteints d'une maladie r s cable. Tous les patients ont subi des r sections ganglionnaires extrap riton ales et une radioth rapie ult rieure. L'incidence de la morbidit s v re li e l'utilisation des rayonnements tait de 10 %. Conform ment d'autres rapports dans la litt rature, cette tude a montr que la lymphad nectomie de r duction tumorale extrap riton ale conf re un avantage de survie similaire celui dont b n ficient les patients atteints d'une maladie microm tastatique sans morbidit suppl mentaire (27). La radioth rapie prophylactique champ tendu est une solution de rechange la stadification chirurgicale de la cha ne ganglionnaire para-aortique chez les femmes atteintes d'un cancer du col de l'ut rus avanc jug haut risque, mais sans signe radiologique ou clinique d'atteinte ganglionnaire para-aortique. Cette strat gie de traitement a t valu e chez 441 patients atteints d'une maladie de stade I III (142). Des taux lev s de toxicit gastro-intestinale ont t observ s dans le groupe de traitement. Il n'y avait pas de diff rence dans la survie sans maladie ou la survie globale entre les groupes t moins et trait s, bien que les patients trait s aient eu moins d' checs para-aortiques. L'absence de diff rence dans les taux de survie dans cette tude peut tre li e des taux d' chec locaux et r gionaux lev s, ce qui sugg re que les patients id aux pour la radioth rapie prophylactique seraient ceux chez qui il y a une forte probabilit d'obtenir un contr le pelvien. Un avantage en termes de survie a t not dans une tude men e par le Radiation Therapy Oncology Group, dans laquelle 367 patients atteints d'une maladie de stades IB IIB ont t randomis s pour recevoir une radioth rapie pelvienne par rapport une radioth rapie pelvienne et champ tendu (143). Le bras de traitement sur le terrain tendu a souffert d'une toxicit de grade 4 et 5 plus importante, confirmant ainsi les tudes pr c dentes. Pour compliquer le probl me, une autre tude du Radiation Therapy Oncology Group a r v l que dans le cancer du col de l'ut rus localement avanc , la radioth rapie pelvienne avec chimioth rapie concomitante au cisplatine tait sup rieure la radioth rapie champ tendu (131). Le r le appropri de la radioth rapie para-aortique prophylactique est encore l' tude. Bien qu'il ne s'agisse pas d'une pratique courante, la r alisation d'une biopsie des ganglions lymphatiques supraclaviculaires a t pr conis e chez les patients pr sentant des ganglions lymphatiques para-aortiques positifs avant le d but de l'irradiation en champ tendu et chez les patients pr sentant une r cidive centrale avant l'exploration en vue d'une ventuelle exent ration. L'incidence de la maladie m tastatique dans les ganglions lymphatiques sus-claviculaires chez les patients ayant des ganglions lymphatiques para-aortiques positifs est de 5% 30% (144). L' largissement des ganglions et l'augmentation de l'activit m tabolique peuvent tre valu s par TEP/TDM thoracique. L' valuation cytologique par BAF peut viter la n cessit d'une biopsie excisionnelle et doit tre effectu e si des ganglions hypertrophi s sont pr sents. Si les ganglions lymphatiques scal nes sont positifs, une chimioth rapie doit tre envisag e. Complications de la radioth rapie Une perforation de l'ut rus peut se produire lors de l'insertion du tandem ut rin. C'est particuli rement un probl me pour les patients g s et ceux qui ont d j subi une proc dure de conisation diagnostique. Lorsqu'une perforation est reconnue, le tandem doit tre retir et le patient doit tre observ pour d tecter des saignements ou des signes de p ritonite. La survie peut tre diminu e chez les patientes qui pr sentent une
Gynécologie de Novak	perforation ut rine, peut- tre parce que ces patientes ont une maladie ut rine plus tendue (145). La fi vre peut survenir apr s l'insertion du tandem ut rin et des ovo des. La fi vre r sulte le plus souvent d'une infection de la tumeur n crotique et survient 2 6 heures apr s l'insertion du syst me intracavitaire. Si la perforation ut rine a t exclue par l' chographie, une couverture antibiotique intraveineuse large spectre, g n ralement avec une c phalosporine, doit tre administr e. Si la fi vre ne diminue pas rapidement ou si la temp rature est sup rieure 38,5 C, un aminoglycoside et un antibiotique sp cifique l'esp ce de Bacteroides doivent tre administr s. Si la fi vre persiste ou si le patient pr sente des signes de choc septique ou de p ritonite, le syst me intracavitaire doit tre retir . Les antibiotiques sont poursuivis jusqu' ce que le patient se r tablisse, et l'application intracavitaire est retard e de 1 2 semaines. Les effets aigus de la radioth rapie sont caus s par les rayonnements ionisants sur l' pith lium de l'intestin et de la vessie et se produisent apr s l'administration de 2 000 3 000 cGy. Les sympt mes comprennent la diarrh e, les crampes abdominales, les naus es, les mictions fr quentes et parfois les saignements de la vessie ou de la muqueuse intestinale. Les sympt mes intestinaux peuvent tre trait s avec un r gime pauvre en gluten, en lactose et en prot ines. Des agents antidiarrh iques et antispasmodiques peuvent aider. Les sympt mes de la vessie peuvent tre trait s avec des m dicaments antispasmodiques. Les sympt mes graves peuvent n cessiter une semaine de repos de la radioth rapie. Morbidit chronique Les effets chroniques de la radioth rapie r sultent d'une vascularite et d'une fibrose induites par les radiations et sont plus graves que les effets aigus. Ces complications surviennent plusieurs mois ou ann es apr s la fin de la radioth rapie. Le taux de fistule intestinale et v sicale apr s une radioth rapie pelvienne pour le cancer du col de l'ut rus est de 1,4% 5,3%, respectivement (59,61). D'autres toxicit s graves (par exemple, saignement intestinal, st nose, st nose ou obstruction) surviennent chez 6,4% 8,1% des patients (59,61). Les saignements dus la proctosigmo dite doivent tre trait s avec un r gime pauvre en r sidus, des m dicaments antidiarrh iques et des lavements st ro diens. Dans les cas extr mes, une colostomie peut tre n cessaire pour reposer compl tement l'intestin. Parfois, une r section du rectosigmo de doit tre effectu e. Fistule recto-vaginale Les fistules recto-vaginales ou les st noses rectales surviennent chez moins de 2% des patients. La fermeture r ussie des fistules avec des lambeaux bulbo-caverneux ou une transposition sigmo de du c lon a t rapport e (146,147). Parfois, une r section avec anastomose est possible. La d rivation entra nant une colostomie peut tre le traitement optimal chez les patients qui ont une mauvaise alimentation vasculaire du bassin et des ant c dents de fuite anastomotique ou de rupture due des r parations ant rieures. Les patients ayant d j subi une chirurgie abdominale sont plus susceptibles d'avoir des adh rences pelviennes et donc de subir plus de complications de radioth rapie dans l'intestin gr le. L'il on terminal peut tre particuli rement vuln rable aux dommages chroniques en raison de sa position relativement fixe au caecum ; Les patients pr sentant des complications de l'intestin gr le ont de longs ant c dents de crampes abdominales, de pouss es intestinales et de distension caract ristiques d'une occlusion partielle de l'intestin gr le. Souvent, une fi vre l g re et une an mie accompagnent les sympt mes. Les patients qui ne pr sentent aucun signe de maladie doivent tre trait s de mani re agressive avec une nutrition parent rale totale, une aspiration nasogastrique et une intervention chirurgicale pr coce une fois que l'an mie a disparu et qu'un bon tat nutritionnel est atteint. Le type d'intervention pratiqu d pend des circonstances individuelles (148). Les fistules de l'intestin gr le qui surviennent apr s la radioth rapie se ferment rarement spontan ment alors que la nutrition parent rale totale est maintenue. Les cancers r cidivants doivent tre exclus ; Un remplacement liquidien agressif, une aspiration nasogastrique et des soins des plaies doivent tre instaur s. Une fistulographie et un lavement baryt doivent tre effectu s pour exclure une fistule combin e de gros intestin et de l'intestin gr le. L'anse intestinale contenant la fistule peut tre r s qu e ou isol e et laiss e in situ. Dans ce dernier cas, la fistule agira comme sa propre fistule muqueuse. Voies urinaires Les complications chroniques des voies urinaires surviennent chez 1 5 % des patients et d pendent de la dose de radiation la base de la vessie. Les fistules v sico-vaginales sont la complication la plus fr quente et n cessitent g n ralement une d rivation urinaire suprav siculaire. Parfois, un
Gynécologie de Novak	e petite fistule peut tre r par e avec un lambeau bulbo-caverneux ou un p dicule omental. Les st noses ur t rales sont g n ralement un signe de cancer r current, et un chantillon cytologique doit tre obtenu sur le site de l'obstruction l'aide d'une BAF guid e par une tomodensitom trie. Si les r sultats sont n gatifs, le patient doit subir une chirurgie exploratoire pour valuer la pr sence d'une maladie r currente. Si la fibrose radique en est la cause, une ur t rolyse peut tre possible ou des endoproth ses ur t rales demeure peuvent tre pass es travers la vessie ouverte pour soulager l'obstruction. Des essais randomis s ont t lanc s par le GOG et d'autres grands centres pour d terminer l'efficacit de la chimioth rapie n oadjuvante. l' re de la chimioradioth rapie efficace, il n'y a aucune preuve que la chimioth rapie n oadjuvante offre des r sultats sup rieurs ou un avantage de survie par rapport au traitement standard. La chimioth rapie a t tudi e dans le cancer du col de l'ut rus avanc avec des r sultats mitig s. La chimioth rapie agent unique tait la norme pour les maladies avanc es ou r currentes. Les agents actifs comprennent le cisplatine, le carboplatine, le paclitaxel et l'ifosfamide, mais les taux de r ponse ne sont que de 10 % 20 % avec une dur e m diane de seulement 4 6 mois. Un certain nombre d'essais ont t r alis s pour d terminer si la chimioth rapie multi-agents est sup rieure. Le protocole GOG 149 a tudi des patients atteints d'un cancer pidermo de du col de l'ut rus confirm histologiquement, un stade avanc (IVb), r cidivant ou persistant, et a randomis ces patients dans l'un des deux groupes de traitement de chimioth rapie combin e. Sur les 287 patients, 146 patients ont t randomis s dans le bras cisplatine et ifosfamide, et 141 patients ont re u du cisplatine, de l'ifosfamide et de la bl omycine. Il n'y avait aucune diff rence dans la survie globale, la survie sans progression, les taux de r ponse ou la toxicit globale entre les deux r gimes de chimioth rapie combin s (149). Dans un autre essai parrain par le GOG, le cisplatine en monoth rapie a t compar au cisplatine plus le dibromodulcitol ou l'ifosfamide plus le mesna. Dans cet essai, l'association de cisplatine et d'ifosfamide a eu un meilleur taux de r ponse (31 % contre 18 %) et un d lai m dian de progression (4,6 mois contre 3,2 mois) par rapport au cisplatine en monoth rapie. La toxicit tait nettement plus lev e dans le r gime combin , et aucun avantage en termes de survie globale n'a t d montr (150). Le GOG a publi les r sultats d'une tude comparant le cisplatine en monoth rapie au cisplatine plus paclitaxel chez les femmes atteintes d'un cancer pidermo de du col de l'ut rus de stade IVb. Bien que le taux de r ponse (36 % contre 19 %) et la survie sans progression (4,8 mois contre 2,8 mois) aient t plus lev s pour le r gime combin , il n'y a eu qu'une augmentation de 1 mois de la survie globale (151). Enfin, le r gime de m thotrexate, de vinblastine, de doxorubicine et de cisplatine (MVAC), qui a fait l'objet d'une attention consid rable en raison d' tudes pr liminaires sugg rant des taux de r ponse lev s, a t valu dans le protocole POG 179. Dans cette tude, Le MVAC a t compar au cisplatine seul, et le cisplatine associ au topot can. Le bras MVAC a t ferm pr matur ment en raison d'une toxicit excessive, et les autres bras cisplatine ont t compar s. Bien que l'association du cisplatine et du topot can soit sup rieure celle du cisplatine seul, l'am lioration de la survie globale n'a t que de 3 mois. Le bras combin avait un taux de r ponse compl te, un taux de r ponse globale, une survie sans progression et une survie globale plus lev s (152). Le traitement doublet au cisplatine et au paclitaxel est consid r comme un traitement standard bas sur GOG 204, qui a analys quatre doublets contenant du cisplatine (topot can, paclitaxel, vinorelbine et gemcitabine) pour la meilleure efficacit ; Bien qu'il n'y ait pas eu de diff rences majeures dans la survie globale pour les quatre doublets, les doublets de cisplatine et de paclitaxel ont eu tendance donner les meilleurs r sultats (153). Dans l'ensemble, il semble que les sch mas polyagents offrent un taux de r ponse am lior et une survie globale l g rement plus lev e, mais avec une toxicit accrue. D'autres tudes ont montr une survie comparable et une toxicit moindre avec le carboplatine et le paclitaxel (154). Traitement du col de l'ut rus Jusqu'en 1985, il n'existait aucune recommandation de la FIGO concernant la taille de la l sion ou la Cancer par stade profondeur d'invasion qui devrait tre consid r comme micro-invasif (stade Ia). Cela a conduit une confusion et une controverse consid rables dans la litt rature. Au fil des ans, pas moins de 18 d finitions diff rentes ont t utilis es pour d crire la micro-invasion. En 1974, la Society of Gynecologic Oncologists a recommand une d finit
Gynécologie de Novak	ion accept e par la FIGO : une l sion micro-invasive est une l sion dans laquelle l' pith lium n oplasique envahit le stroma une profondeur de moins de 3 mm sous la membrane basale et dans laquelle une atteinte lymphatique ou vasculaire sanguine n'est pas d montr e. L'objectif de la d finition de la micro-invasion est d'identifier un groupe de patients qui ne sont pas risque de m tastases ganglionnaires ou de r cidive et qui peuvent donc tre trait s par un traitement moins radical. Le diagnostic doit tre d termin sur la base d'une biopsie conique du col de l'ut rus. La d cision de traitement appartient au gyn cologue et doit tre bas e sur un examen de l' chantillon de conisation avec le pathologiste. Il est important que l' tat pathologique soit d crit en termes de (i) profondeur de l'invasion, (ii) largeur et largeur de la zone invasive, (iii) pr sence ou absence d'invasion de l'espace lymphatique-vasculaire et (iv) tat de la marge. Ces variables sont utilis es pour d terminer le degr de radicalit de l'op ration et si les ganglions lymphatiques r gionaux doivent tre trait s (12). Stade IA1 3 mm Invasion Les l sions dont l'envahissement est inf rieur ou gal 3 mm ont une incidence inf rieure 1 % de m tastases ganglionnaires pelviennes. Au sein de ce groupe, il semble que les patients les plus risque de m tastases ganglionnaires ou de r cidive pelvienne centrale sont ceux pr sentant des signes d finitifs d'embolie tumorale dans les espaces vasculaires lymphatiques (74,155). Par cons quent, les patients pr sentant une invasion inf rieure 3 mm et aucune invasion de l'espace lymphatique-vasculaire peuvent tre trait s par hyst rectomie extrafasciale sans lymphad nectomie. La conisation th rapeutique semble tre un traitement ad quat pour ces patients si la pr servation de la capacit de procr ation est souhait e. Les marges chirurgicales et le curetage endocervical post-conisation doivent tre exempts de maladie. En cas d'invasion de l'espace lymphatique-vasculaire, une hyst rectomie de type I (extrafasciale) ou II (radicale modifi e) avec lymphad nectomie pelvienne doit tre envisag e. Le traitement de l'ad nocarcinome cervical micro-invasif est compliqu par un manque d'accord sur les approches. Des rapports r cents montrent que les patients atteints d'un ad nocarcinome cervical de stade Ia1 peuvent tre trait s d'une mani re similaire aux patients atteints de ce stade et d'une l sion squameuse (103 105). Certains experts ne sont pas d'accord avec cette interpr tation en raison de la difficult d' tablir un diagnostic pathologique de micro-invasion partir d'un ad nocarcinome franchement invasif. Les patients diagnostiqu s avec un ad nocarcinome cervical micro-invasif doivent faire l'objet d'une valuation pathologique experte avant d'envisager un traitement par hyst rectomie extrafasciale ou conisation. Stade IA2 >3 5 mm Invasion Les l sions dont l'invasion est sup rieure 3 5 mm ont une incidence de 3 % 8 % de m tastases ganglionnaires pelviennes ; Ainsi, une lymphad nectomie pelvienne est n cessaire pour ces l sions (155,156). La tumeur primitive peut tre trait e par une hyst rectomie radicale modifi e (type II) ou une trach lectomie radicale si la pr servation de la fertilit est souhait e. Si des facteurs pathologiques risque interm diaire ou lev sont identifi s dans l' chantillon chirurgical, une radioth rapie adjuvante ou une chimioradioth rapie est recommand e. Les l sions de cancer invasif de stade IB1, IB2 et IIA1 sont subdivis es en stade IB1, qui d signe les l sions dont le diam tre maximal est de 4 cm ou moins, et stade IB2, qui d signe les l sions dont le diam tre est sup rieur 4 cm. La maladie de stade IIA1 touche les deux tiers sup rieurs du vagin, mais la taille totale des l sions est de 4 cm ou moins. Ces patients peuvent tre pris en charge soit par une trach lectomie radicale, soit par une hyst rectomie radicale de type III, avec lymphad nectomie pelvienne. La trach lectomie radicale doit tre limit e aux candidats atteints d'une maladie faible risque et d'une taille tumorale inf rieure 2 cm. La cha ne ganglionnaire para-aortique doit tre valu e, surtout si une maladie ganglionnaire pelvienne est rencontr e. Une radioth rapie adjuvante est recommand e si des facteurs de risque interm diaires sont identifi s en postop ratoire. Une chimioradioth rapie adjuvante est indiqu e si des caract ristiques haut risque sont observ es. Alternativement, une chimioradioth rapie primaire but curatif est appropri e. Une comparaison de l'hyst rectomie radicale avec la radioth rapie a donn des taux de survie similaires pour les deux modalit s de traitement. Plusieurs tudes comparant des patients trait s par hyst rectomie radicale ou radioth rapie ont montr des taux de survie et des r sultats similaires pour les deux groupes (85,157). Cependant, les patients trait s par hyst rectomie radicale de type III qui ont ensuite re u une radioth rapie postop rat
Gynécologie de Novak	oire pr sentaient un taux plus lev de morbidit intestinale et urinaire par rapport aux patients trait s avec l'une ou l'autre modalit seule. Par cons quent, certains cliniciens pr conisent l'utilisation de la radioth rapie et l' vitement de la chirurgie chez ces patients, car beaucoup auront besoin d'une radioth rapie postop ratoire adjuvante. Les patients atteints d'une maladie IB2 et IIA2 volumineuse peuvent tre trait s par chimioradioth rapie primaire ou chirurgie radicale. tant donn que bon nombre de ces patients pr senteront des facteurs de risque interm diaires ou lev s en postop ratoire, une chimioradioth rapie primaire devrait tre s rieusement envisag e. Si un traitement chirurgical est souhait , une hyst rectomie radicale de type III avec lymphad nectomie pelvienne et para-aortique, suivie d'une chimioradioth rapie adjuvante si des facteurs de risque interm diaires ou lev s sont pr sents, est un traitement appropri . Cette option pr sente les avantages d'une stadification chirurgicale compl te et d'une pr servation ovarienne, si vous le souhaitez. Les inconv nients de la chirurgie primaire comprennent une morbidit accrue si la th rapie multimodale est utilis e (157). Le traitement invasif du cancer des stades IIB IIIB pour les patientes atteintes d'un cancer du col de l'ut rus de stade IIB ou plus tait traditionnellement la radioth rapie. La radioth rapie pelvienne primaire ne parvient pas contr ler la progression de la maladie chez 30 82 % des patients atteints d'un carcinome cervical avanc (3). Les deux tiers de ces d faillances se produisent dans le bassin (158). Une vari t d'agents ont t utilis s pour tenter d'augmenter l'efficacit de la radioth rapie chez les patients atteints de tumeurs primaires de grande taille. Parce que la chimioradioth rapie tait sup rieure la radioth rapie seule, la chimioradioth rapie est la strat gie de traitement pr f r e pour ces patients, le cisplatine tant l'agent de chimioth rapie de choix. L'atteinte ganglionnaire, en particulier les ganglions lymphatiques para-aortiques, est le facteur le plus important li la survie (voir la section ci-dessus sur la chimioradioth rapie concomitante). L'exent ration primaire peut tre envisag e chez les patients pr sentant une extension directe du rectum ou de la vessie, mais elle est rarement pratiqu e. Chez les patients pr sentant une extension de la vessie, le taux de survie la radioth rapie atteint 30 %, avec un taux de fistule urinaire de seulement 3,8 % (159). La pr sence d'une tumeur dans la vessie peut emp cher la gu rison par radioth rapie seule ; Par cons quent, il faut envisager l'ablation de la vessie la fin du traitement par radioth rapie externe. C'est particuli rement vrai si la maladie persiste ce moment-l et que la g om trie n'est pas propice la curieth rapie. L'extension rectale est moins fr quemment observ e, mais peut n cessiter une d rivation du flux f cal avant la chimioradioth rapie pour viter les pisodes septiques dus la contamination f cale. Dans certaines situations cliniques, comme chez les patients atteints d'une maladie de stade IVA et pr sentant une fistule v sico-vaginale ou recto-vaginale, une d rivation urinaire ou rectale peut tre effectu e, suivie d'une chimioradioth rapie. Les patients atteints d'un carcinome cervical de stade IVB sont candidats la chimioth rapie et la radioth rapie pelvienne palliative. Le contr le des sympt mes avec le moins de morbidit est une pr occupation majeure dans cette population de patients. Les patients qui re oivent une radioth rapie doivent tre surveill s de pr s pour valuer la r ponse au traitement. On peut s'attendre ce que les tumeurs r gressent jusqu' 3 mois apr s la radioth rapie. Au cours de l'examen pelvien, un r tr cissement progressif du col de l'ut rus et une ventuelle st nose de l'orifice cervical et de la partie sup rieure du vagin environnante sont attendus et doivent tre not s. Lors de l'examen recto-vaginal, il est important de palper soigneusement les ligaments ut ro-sacr et cardinal pour d tecter la nodularit . Une valuation cytologique par BAF des zones suspectes doit tre effectu e pour permettre un diagnostic pr coce de la maladie persistante. En plus de l'examen pelvien, les ganglions lymphatiques sus-claviculaires et inguinaux doivent tre soigneusement examin s, et un bilan cervical ou vaginal doit tre effectu tous les 3 mois pendant 2 ans, puis tous les 6 mois pendant les 3 ann es suivantes. Le curetage endocervical peut tre r alis chez les patients atteints de grosses tumeurs centrales. Une radiographie du thorax peut tre effectu e chaque ann e chez les patients atteints d'une maladie avanc e. Des m tastases au poumon ont t signal es dans 1,5 % des cas. Des nodules solitaires sont pr sents dans 25% des cas avec m tastases. La r section d'un nodule solitaire en l'absence d'une autre maladie persistante peut donner des survivants long terme (160). Bien que la py logra
Gynécologie de Novak	phie intraveineuse (PIV) ne fasse pas partie de la surveillance post-radioth rapie de routine, elle doit tre effectu e si une masse pelvienne est d tect e ou si les sympt mes urinaires justifient une valuation. La d couverte d'une obstruction ur t rale apr s radioth rapie en l'absence d'une masse palpable peut indiquer une maladie de la paroi lat rale pelvienne non r s cable, mais cette d couverte doit tre confirm e, g n ralement par une valuation cytologique de la BAF (161). Les patients qui ont subi une hyst rectomie radicale et qui pr sentent un risque lev de r cidive peuvent b n ficier d'une reconnaissance pr coce de la r cidive parce qu'ils pourraient tre sauv s par la radioth rapie. Chez ces patients, un urogramme CT de routine 6 12 mois apr s la chirurgie peut tre b n fique. Apr s une hyst rectomie radicale, environ 80% des r cidives sont d tect es dans les 2 ans (162). Plus la l sion primaire est grande, plus le d lai m dian de r cidive est court (163). L'incidence du cancer invasif du col de l'ut rus associ e la grossesse est de 1,2 sur 10 000 (164). Un test Pap doit tre effectu sur toutes les patientes enceintes lors de la visite pr natale initiale, et toute l sion extr mement suspecte doit tre biopsi e. Le diagnostic est souvent retard pendant la grossesse car les saignements sont attribu s des complications li es la grossesse. Si le r sultat du test Pap est positif pour les cellules malignes et que le cancer invasif ne peut pas tre diagnostiqu par colposcopie et biopsie, une proc dure de conisation diagnostique peut tre n cessaire. La conisation au cours du premier trimestre de la grossesse est associ e des complications h morragiques et infectieuses, et un taux d'avortement aussi lev que 33% (165,166). tant donn que la conisation expose la m re et le f tus des complications, elle ne doit pas tre r alis e avant le deuxi me trimestre et uniquement chez les patients pr sentant des r sultats de colposcopie compatibles avec un cancer, un cancer du col de l'ut rus micro-invasif prouv par biopsie ou des preuves cytologiques solides de cancer invasif. Un examen colposcopique inad quat peut tre rencontr pendant la grossesse chez les patientes qui ont d j re u un traitement ablatif. Un suivi troit tout au long de la grossesse peut permettre au col de l'ut rus de s'inverser et de d velopper un ectropion, permettant une colposcopie satisfaisante au deuxi me ou au troisi me trimestre. Les patientes atteintes d'un carcinome cervical vident peuvent subir une biopsie cervicale et une stadification clinique similaires celles des patientes non enceintes. Apr s la conisation, il ne semble pas y avoir d'int r t retarder le traitement d finitif jusqu' ce que la maturit f tale soit atteinte chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'ut rus de stade Ia (165,167,168). Les patients pr sentant une invasion inf rieure 3 mm et aucune atteinte de l'espace lymphatique ou vasculaire peuvent tre suivis terme. Historiquement, ces patientes taient autoris es accoucher par voie vaginale, et une hyst rectomie tait pratiqu e 6 semaines apr s l'accouchement si la grossesse n' tait pas souhait e. Cependant, dans une analyse multivari e portant sur 56 femmes atteintes d'un cancer du col de l'ut rus diagnostiqu pendant la grossesse et 27 femmes atteintes d'un cancer du col de l'ut rus diagnostiqu dans les 6 mois suivant l'accouchement, l'accouchement par voie basse tait le pr dicteur le plus significatif de r cidive. De plus, la plupart des r cidives apr s un accouchement vaginal impliquaient des sites distants. La m thode d'administration id ale pour ces patients n'est pas connue avec certitude ; Cependant, une attention particuli re devrait tre accord e la r alisation d'une c sarienne chez les femmes atteintes d'un cancer du col de l'ut rus n'importe quel stade (169). Si l'on choisit l'accouchement par voie vaginale, une inspection minutieuse du site de l' pisiotomie est n cessaire pendant le suivi en raison de rares cas de cancer du col de l'ut rus m tastatique signal s ces endroits (170). Les patientes pr sentant une invasion de 3 5 mm et celles pr sentant une invasion de l'espace lympho-vasculaire peuvent tre suivies terme ou accouch es pr matur ment apr s l' tablissement de la maturit pulmonaire f tale (165,168). Ils peuvent avoir une c sarienne, imm diatement suivie d'une hyst rectomie radicale modifi e et d'une lymphad nectomie pelvienne. Les patients avec une invasion de plus de 5 mm doivent tre trait s comme ayant un carcinome du col de l'ut rus franchement invasif. Le traitement d pend de l' ge gestationnel de la grossesse et des souhaits de la patiente. Les soins n onatals modernes offrent un taux de survie de 75 % pour les nourrissons n s 28 semaines de gestation et de 90 % pour ceux mis au monde 32 semaines de gestation. La maturit pulmonaire f tale peut tre d termin e par amniocent se, et un traitement rapide peut tre instaur
Gynécologie de Novak	lorsque la maturit pulmonaire est document e. Bien que le moment soit controvers , il est probablement imprudent de retarder le traitement de plus de 4 semaines (167,168). Le traitement recommand est l'accouchement par c sarienne classique suivi d'une hyst rectomie radicale avec lymphad nectomie pelvienne. Il devrait y avoir une discussion approfondie des risques et des options avec les deux parents avant d'entreprendre tout traitement. Les patientes atteintes d'un cancer du col de l'ut rus de stade II IV doivent tre trait es par radioth rapie. Si le f tus est viable, il est mis au monde par c sarienne classique et le traitement est commenc en postop ratoire. Si la grossesse a lieu au cours du premier trimestre, une radioth rapie externe peut tre commenc e dans l'attente Cancer du moignon cervical que l'avortement spontan se produira avant l'accouchement de 4 000 cGy. Au cours du deuxi me trimestre, un retard de traitement peut tre envisag pour am liorer les chances de survie du f tus. Si la patiente souhaite retarder le traitement, il est important de s'assurer de la maturit pulmonaire du f tus avant l'accouchement. Une chimioth rapie n oadjuvante a t administr e des femmes enceintes atteintes d'un cancer du col de l'ut rus apr s 13 semaines de gestation, sans pr judice clair court terme pour le f tus, bien qu'un suivi clinique plus long soit n cessaire (171). Le stade clinique est le facteur pronostique le plus important du cancer du col de l'ut rus pendant la grossesse. La survie globale de ces patients est l g rement meilleure en raison d'une proportion accrue de ces patients atteints d'une maladie de stade I. Pour les patientes atteintes d'une maladie avanc e, il existe des preuves que la grossesse alt re le pronostic (165,168). Le diagnostic de cancer dans la p riode post-partum est associ un stade clinique plus avanc et une diminution correspondante de la survie (169). Le cancer du moignon cervical tait plus fr quent il y a plusieurs d cennies, lorsque l'hyst rectomie supracervicale tait populaire ; tant donn que cette op ration est effectu e plus fr quemment, cette situation peut devenir de plus en plus famili re. La maladie un stade pr coce est trait e chirurgicalement, avec tr s peu de changements dans la technique par rapport celle utilis e lorsque l'ut rus est intact (172). La param trectomie radicale avec vaginectomie sup rieure et lymphad nectomie pelvienne est la proc dure standard. La maladie un stade avanc peut pr senter un probl me th rapeutique pour le radioth rapeute si la longueur du canal cervical est inf rieure 2 cm. Cette longueur est n cessaire pour permettre un placement satisfaisant du tandem ut rin. Si le tandem ut rin ne peut pas tre plac , la radioth rapie peut tre compl t e par des ovo des vaginaux ou par un plan de traitement externe dans lequel des canaux lat raux sont utilis s pour augmenter les ports ant rieur et post rieur standard. Une telle technique r duira la dose l'intestin et la vessie et r duira ainsi l'incidence des complications. L'origine d'une masse pelvienne doit tre clarifi e avant le d but du traitement. Un urogramme TDM peut exclure un rein pelvien, et un lavement baryt aide identifier une maladie diverticulaire ou un carcinome du c lon. Une radiographie abdominale peut montrer des calcifications g n ralement associ es des t ratomes ovariens b nins ou des l iomyomes ut rins. L' chographie pelvienne diff rencie les masses solides des masses kystiques et indique l'origine ut rine ou annexielle. Les masses solides d'origine ut rine sont le plus souvent des l iomyomes et ne n cessitent pas d'investigation plus approfondie. Une cavit ut rine gonfl e remplie de liquide peut tre un pyom tre ou un h matome. L'h matom tre peut tre drain par dilatation du canal cervical et n'interf rera pas avec le traitement. Le pyom tre doit galement tre drain et le patient doit recevoir des antibiotiques pour couvrir les esp ces de bact ro des, les esp ces de staphylocoques et de streptocoques ana robies et l'infection bact rienne coliforme a robie. La mise en place d'un grand cath ter en forme de champignon travers le col de l'ut rus a t pr conis e, mais le cath ter lui-m me peut tre obstru , entra nant une occlusion suppl mentaire du drainage. Une dilatation r p t e du col de l'ut rus avec aspiration de pus tous les 2 3 jours est plus efficace. Si la maladie est de stade I, une hyst rectomie radicale et une lymphad nectomie pelvienne peuvent tre pratiqu es. Cependant, un pyom tre est g n ralement trouv chez les patients atteints d'une maladie avanc e, et une radioth rapie est donc n cessaire. La th rapie par faisceau externe peut commencer apr s la gu rison du pyom tre. Les patientes ont souvent une quantit importante de pus dans l'ut rus ou un abc s tubo-ovarien sans signes d'infection ; Par cons quent, une temp rature normale et un nombre normal de globules blancs n'excluent pas n cessairement une infect
Gynécologie de Novak	ion. Un examen physique r p t ou une chographie pelvienne est n cessaire pour assurer un drainage ad quat. Lorsqu'un cancer invasif du col de l'ut rus est d tect apr s une hyst rectomie simple, le traitement ult rieur d pend de l' tendue de la maladie. La maladie micro-invasive chez les patients faible risque de m tastases ganglionnaires ne n cessite pas de traitement suppl mentaire. La maladie invasive peut tre trait e par radioth rapie ou r op ration impliquant une lymphad nectomie pelvienne et une excision radicale du tissu param trial, des ligaments cardinaux et du moignon vaginal (173). R op ration La r op ration est indiqu e pour une patiente jeune qui pr sente une petite l sion et chez qui la pr servation de la fonction ovarienne est souhaitable. Il n'est pas indiqu chez les patients qui ont des marges positives ou une maladie r siduelle vidente (173). Les taux de survie apr s une r op ration radicale sont similaires ceux apr s une hyst rectomie radicale pour une maladie de stade I. Une chimioradioth rapie concomitante base de cisplatine est recommand e en cas de maladie r siduelle macroscopique, d'imagerie positive, de maladie des ganglions lymphatiques ou du param tre, ou d'une marge chirurgicale positive ; La curieth rapie individualis e est clairement indiqu e pour une marge vaginale positive (174). La survie apr s la radioth rapie d pend du volume de la maladie, de l' tat des marges chirurgicales et de la dur e du d lai entre la chirurgie et la radioth rapie. Les patients atteints d'une maladie microscopique ont un taux de survie 5 ans de 95 % 100 % ; Le taux de survie 5 ans est de 82 % 84 % chez les personnes atteintes d'une maladie macroscopique et les marges libres, de 38 % 87 % chez les personnes ayant des marges microscopiquement positives, et de 20 % 47 % chez celles pr sentant un cancer r siduel vident (175-177). Un retard de traitement de plus de 6 mois est associ un taux de survie de 20 % (177). H morragie aigu Parfois, une l sion importante peut produire une h morragie potentiellement mortelle. Une biopsie de la l sion doit tre effectu e pour v rifier la n oplasie, et un compressement vaginal imbib de solution de Monsel (sous-sulfate ferrique) doit tre serr contre le col de l'ut rus. Apr s une valuation appropri e, une radioth rapie externe peut tre commenc e en s'attendant ce que le contr le du saignement n cessite 8 10 traitements quotidiens raison de 180 200 cGy par jour. Des antibiotiques large spectre doivent tre utilis s pour r duire l'incidence de l'infection. Si le patient devient f brile, la compresse doit tre retir e. Un remplacement rapide de l'emballage peut tre n cessaire, et un nouvel emballage doit tre imm diatement disponible. Cette approche de la prise en charge de l'h morragie chez les patients non trait s auparavant est pr f rable l'exploration et la ligature vasculaire. Une embolisation vasculaire sous contr le fluoroscopique peut tre n cessaire dans les cas graves, et cette proc dure peut viter une laparotomie. Cependant, l'occlusion vasculaire peut finalement entra ner une diminution du flux sanguin et de l'oxyg nation de la tumeur, compromettant ainsi l'efficacit de la radioth rapie ult rieure. Le traitement de l'obstruction ur t rale bilat rale et de l'ur mie chez les patients non trait s auparavant doit tre d termin sur une base individuelle. Des cath ters ur t raux transv sicaux ou percutan s doivent tre plac s chez les patients sans signe de maladie distance, et une radioth rapie vis e curative doit tre instaur e. Les patients atteints d'une maladie m tastatique au-del des champs de traitement curatif doivent se voir pr senter les options de pose d'une endoproth se ur t rale, de radioth rapie palliative et de chimioth rapie. Avec une prise en charge agressive, un taux de survie m dian de 17 mois peut tre atteint pour ces patients (178). Col de l'ut rus en forme de tonneau L'expansion de l'endocol sup rieur et du segment ut rin inf rieur par la tumeur est appel e col de l'ut rus en forme de tonneau. Les patientes atteintes de tumeurs de plus de 6 cm de diam tre ont un taux d' chec central de 17,5 % lorsqu'elles sont trait es par radioth rapie seule, car la tumeur la p riph rie du segment ut rin inf rieur est trop loign e de la source intracavitaire standard pour recevoir une dose tumoricide ad quate (179). Des tentatives ont t faites pour surmonter ce probl me par radioth rapie au moyen d'implants interstitiels dans la tumeur avec un mod le p rin al, mais des taux d' chec central lev s ont t signal s avec cette technique (180). Une approche consiste utiliser une combinaison de radioth rapie et de chirurgie pour traiter les patients ayant un col de l'ut rus en forme de tonneau. Une hyst rectomie extrafasciale est pratiqu e 2 3 mois apr s la fin de la radioth rapie dans le but de r s quer une petite tumeur persistante au centre. La dose de radioth rapie externe est r duite 4
Gynécologie de Novak	000 cGy, et un seul traitement intracavitaire est administr , suivi d'une hyst rectomie extrafasciale (181,182). Cette m thode semble aboutir un taux d' chec central plus faible (2%), bien qu'il ne soit pas clair que le taux de survie global soit am lior . Il y a un d saccord concernant la n cessit d'une hyst rectomie extrafasciale, et le GOG entreprend une tude randomis e pour comparer l'hyst rectomie adjuvante la radioth rapie seule chez les patients qui ne pr sentent aucun signe de m tastases occultes dans les ganglions para-aortiques (voir la discussion sur les stades IB et IIA). L' troitesse de la partie sup rieure du vagin chez les patientes g es peut emp cher l'utilisation d'une source de rayonnement intracavitaire. Ces patients doivent recevoir l'int gralit de leur traitement de sources externes, ce qui entra ne un taux d' chec central plus lev et une morbidit intestinale et v sicale plus importante. Si une maladie de stade I est pr sente chez un tel patient, une hyst rectomie radicale avec lymphad nectomie pelvienne est pr f rable, si l' tat de sant du patient permet cette approche. La RCMI peut jouer un r le dans la prise en charge de ces tumeurs. Le traitement de la r cidive de cancer du col de l'ut rus d pend du mode de traitement primaire et du site de r cidive. Les patients qui ont t initialement trait s par chirurgie doivent tre consid r s pour une radioth rapie, et ceux qui ont re u une radioth rapie doivent tre consid r s pour un traitement chirurgical. La chimioth rapie n'est qu'une chimioth rapie palliative et est r serv e aux patients qui ne sont pas consid r s comme gu rissables par la chirurgie ou la radioth rapie. La radioth rapie pour la r cidive apr s une intervention chirurgicale consiste principalement en un traitement externe. Des ovo des vaginaux peuvent tre plac s chez les patientes pr sentant des r cidives isol es du brassard vaginal. Les patients pr sentant une r cidive r gionale peuvent n cessiter une implantation interstitielle avec un gabarit de type Syed en plus d'un traitement externe. On peut s'attendre un taux de survie de 25 % chez les patients trait s par radioth rapie pour une r cidive postop ratoire (162). Le traitement d'une maladie pelvienne r currente au moyen d'une radioth rapie but curatif est limit aux patients qui ont eu un traitement primaire sous-optimal ou incomplet. Cela peut permettre au radioth rapeute d'administrer des doses curatives de rayonnement la tumeur. La proximit de la vessie et du rectum avec le cancer et la sensibilit relative de ces organes aux l sions dues aux radiations sont les principaux facteurs de dissuasion contre le retraitement par radiation. L'insertion de plusieurs sources de rayonnement interstitiel dans le cancer localement r current l'aide d'un mod le p rin al peut aider surmonter ces consid rations dosim triques (173,183). Les taux de fistule sont lev s et ces cons quences doivent tre prises en compte avant le d but du traitement interstitiel. Pour les patients consid r s comme gu rissables avec un traitement par implant interstitiel, l'exent ration pelvienne est un meilleur choix de traitement. La radioth rapie palliative peut tre administr e aux patients pr sentant des l sions m tastatiques localis es jug es incurables. Des m tastases osseuses douloureuses, des l sions du syst me nerveux central et des obstructions urologiques ou veineuses caves s v res sont des indications sp cifiques. Le traitement chirurgical de la r cidive post-irradiation est limit aux patients atteints d'une maladie pelvienne centrale. Quelques patients soigneusement s lectionn s atteints d'une maladie de petit volume limit e au col de l'ut rus peuvent tre trait s par une hyst rectomie extrafasciale ou radicale. Cependant, la difficult d' valuer le volume tumoral et le taux de 30% 50% de complications urinaires graves chez ces patientes pr c demment irradi es ont conduit la plupart des gyn cologues oncologues recommander l'exent ration pelvienne comme derni re chance de gu rison (184,185). Il existe trois types de proc dures exent ratives : (i) une exent ration ant rieure (ablation de la vessie, du vagin, du col de l'ut rus et de l'ut rus), (ii) une exent ration post rieure (ablation du rectum, du vagin, du col de l'ut rus et de l'ut rus) et (iii) une exent ration totale (ablation de la vessie et du rectum avec le vagin, le col de l'ut rus et l'ut rus (Fig. 36.9). Une exent ration totale qui comprend une phase p rin ale importante comprend l'ensemble du rectum et laisse le patient avec une colostomie permanente et un conduit urinaire (infralevateur). Chez certains patients, une exent ration totale peut avoir lieu au-dessus du muscle releveur (supralevateur), laissant un moignon rectal qui peut tre anastomos au sigmo de, vitant ainsi une colostomie permanente. valuation pr op ratoire et s lection du patient Il est imp ratif de rechercher une maladie m tastatique avant de subir une exent ration. La pr
Gynécologie de Novak	sence d'une maladie m tastatique dans ce contexte est consid r e comme une contre-indication aux proc dures exent ratives. L'examen physique comprend une palpation soigneuse des ganglions lymphatiques p riph riques avec un pr l vement cytologique FNA de tous les ganglions qui semblent suspects. Une biopsie al atoire des ganglions lymphatiques supraclaviculaires non suspects est pr conis e par certains cliniciens, mais n'est pas pratiqu e syst matiquement (145,186). Une TEP/TDM du thorax et de l'abdomen et une TDM du bassin aident d tecter les m tastases h patiques et les ganglions hypertrophi s. L' tude cytologique de toute anomalie doit tre entreprise l'aide d'une BAF guid e par TDM. Si un diagnostic cytologique positif est obtenu, il vitera la n cessit d'une laparotomie exploratoire. L'extension de la tumeur la paroi lat rale pelvienne est une contre-indication l'exent ration ; Cependant, cela peut tre difficile, m me pour l'examinateur le plus exp riment , d terminer en raison de la fibrose radiologique. Si une question de r s cabilit se pose, une laparotomie exploratoire et des biopsies param triales doivent tre propos es (187-190). La triade clinique de l' d me unilat ral de la jambe, de la douleur sciatique et de l'obstruction ur t rale est presque toujours pathognomonique d'une maladie non r s cable sur la paroi lat rale pelvienne. En pr op ratoire, le patient doit tre pr par une op ration majeure. Une nutrition parent rale totale peut tre n cessaire pour placer le patient dans un tat anabolique pour une cicatrisation optimale. Une pr paration intestinale, l'administration d'antibiotiques pr op ratoires et une prophylaxie de la thrombose veineuse profonde avec de l'h parine faible dose ou une compression pneumatique du mollet devraient tre entreprises (191). Figure 36.9 chantillon d'exent ration pelvienne. La mortalit chirurgicale augmente avec l' ge, et l'op ration doit rarement tre envisag e chez un patient de plus de 70 ans. D'autres maladies m dicales doivent tre prises en compte. Lorsque l'esp rance de vie est limit e, la chirurgie exent rative n'est pas judicieuse. Les candidats l'exent ration ant rieure sont ceux chez qui la maladie est limit e au col de l'ut rus et la partie ant rieure de la partie sup rieure du vagin. Un examen proctoscopique doit tre effectu car un r sultat positif n cessiterait une exent ration totale. Cependant, un r sultat n gatif l'examen proctoscopique n'exclut pas une maladie du rectum musculaire, et les r sultats de laparotomie doivent toujours tre pris en compte. La pr sence d'une maladie dans la muqueuse vaginale post rieure directement au-dessus du rectum oblige l'ablation du rectum sous-jacent. Exent ration post rieure Une exent ration post rieure est rarement pratiqu e pour le cancer du col de l'ut rus r cidivant. Il est toutefois indiqu pour la patiente pr sentant une r cidive vaginale post rieure isol e dans laquelle la dissection des uret res travers les ligaments cardinaux ne sera pas n cessaire. L'exent ration totale avec une phase p rin ale importante est indiqu e lorsque la maladie s' tend la partie inf rieure du vagin (Fig. 36.9). Parce que les lymphatiques vaginaux distaux peuvent se d verser dans les bassins ganglionnaires de la r gion inguinale, ces ganglions doivent tre soigneusement valu s avant l'op ration. Une exent ration totale supralevatrice avec anastomose rectale basse est indiqu e chez la patiente dont la maladie est confin e la partie sup rieure du vagin et au col de l'ut rus (192,193). Des chantillons pr lev s sur les bords du bord rectal doivent tre pr lev s pour une valuation en coupe congel e, car des m tastases occultes de la musculeuse peuvent survenir. Le d veloppement de techniques pour tablir une d rivation urinaire continentale aide am liorer l'apparence physique d'une femme apr s une exent ration (194-196). Lorsqu'une anastomose rectale et une d rivation continentale sont effectu es, le patient ne disposera pas d'un appareil externe permanent. Dans de tels cas, les traumatismes psychologiques associ s peuvent tre vit s. Tous les efforts doivent tre faits pour cr er un n ovagin en m me temps que l'exent ration (197). Cette proc dure aide la reconstruction du plancher pelvien apr s l'extirpation des visc res pelviens. Qu'un n ovagin soit construit ou non, il est souhaitable de mobiliser l' piploon sur l'art re gastro piplo que gauche pour cr er un nouveau plancher pelvien. La mortalit chirurgicale due aux proc dures exent ratives a r guli rement diminu pour atteindre moins de 10 %. Les causes courantes de d c s postop ratoire sont la septic mie, la thromboembolie pulmonaire et l'h morragie. Les fistules des voies gastro-intestinales et g nito-urinaires sont des complications chirurgicales graves, avec un taux de mortalit de 30 40 % malgr les tentatives de r paration chirurgicale. Le risque de formation de fistule est diminu si des segments non irradi s de l
Gynécologie de Novak	'intestin sont utilis s pour la formation du conduit urinaire (191). Le taux de survie 5 ans est de 33 % 60 % pour les patients subissant une exent ration ant rieure et de 20 % 46 % pour ceux subissant une exent ration totale (187-197). Les taux de survie sont plus faibles chez les patients atteints d'une maladie r currente (plus de 3 cm), d'une invasion de la vessie, de ganglions lymphatiques pelviens positifs et d'une r cidive diagnostiqu e dans l'ann e suivant la radioth rapie (190). Le taux de survie 5 ans des patients ayant des ganglions lymphatiques pelviens positifs est inf rieur 5 % ; Ainsi, la r alisation d'une lymphad nectomie extensive dans le champ irradi n'est pas justifi e. L'arr t de la proc dure est conseill si des ganglions sont positifs pour un cancer m tastatique. Les patients qui ont une maladie dans la cavit p riton ale n'ont aucune chance de survie. Un cancer du col de l'ut rus localement r cidivant dans un champ pr alablement irradi est associ un pronostic sombre. Le traitement exent ratif tait traditionnellement r serv aux patients tr s s lects atteints d'une maladie r currente centrale, un crit re de s lection qui exclut la plupart des patients pr sentant une r cidive. Une technique appel e proc dure de r section endopelvienne tendue lat ralement (LEER) a t d crite, qui offre une option de traitement chirurgical pour les patients atteints d'une maladie r currente impliquant la paroi lat rale pelvienne. La proc dure LEER consiste tendre le plan de r section lat rale de l'exent ration pelvienne traditionnelle pour inclure la r section des vaisseaux iliaques internes ; la partie endopelvienne du muscle obturateur interne ; et les muscles coccygiens, ilio-occcygiens et puboco-ccygiens. L'extension du plan chirurgical permet la r section des tumeurs lat rales avec une marge n gative. L'exp rience est limit e un seul centre, qui rapporte un taux de survie sans r cidive de 62 %, mais une morbidit mod r e s v re de 70 % (198). La r cidive de cancer du col de l'ut rus n'est pas consid r e comme gu rissable par la chimioth rapie. L'administration de la chimioth rapie une tumeur r currente dans un champ irradi ant rieur peut tre compromise en raison d'une alt ration de l'apport sanguin caus e par la radiation. Le topot can et le cisplatine ont eu des taux de r ponse de 15 % 20 %, avec une dur e m diane de 6 9 mois (199). De nombreux autres agents ont montr une activit contre le cancer du col de l'ut rus et peuvent tre utilis s pour tenter de aider contr ler les sympt mes. Plusieurs essais cliniques portant sur divers m dicaments (p. ex., le paclitaxel, le topot can, le cisplatine et le carboplatine) ont montr des taux de r ponse allant jusqu' 45 %. La plupart des r ponses sont partielles ; Les r ponses compl tes sont inhabituelles et limit es aux patients pr sentant des m tastases thoraciques chez qui la dose de m dicament administr e la maladie est plus forte que celle d livr e au bassin fibrotique post-irradi (200,201). Le traitement par doublet au cisplatine et au paclitaxel est consid r comme un traitement standard sur la base du GOG 204, qui a analys quatre doublets contenant du cisplatine pour la meilleure efficacit ; Bien qu'il n'y ait pas eu de diff rences majeures dans la survie globale pour les quatre doublets, les doublets de cisplatine et de paclitaxel ont eu tendance donner les meilleurs r sultats (153). D'autres tudes ont montr une survie comparable et une toxicit moindre avec le carboplatine et le paclitaxel (154). Th rapie palliative La th rapie palliative pour les patients atteints d'une maladie incurable consiste en une radioth rapie ou une chimioth rapie, ou les deux. La radioth rapie palliative vise soulager les sympt mes de douleur ou de saignement associ s une maladie avanc e et peut tre administr e sous forme de th rapie externe (t l th rapie) ou de curieth rapie. Une attention particuli re doit tre accord e aux sites pr c demment irradi s, car une radioth rapie suppl mentaire peut tre associ e une morbidit inacceptable. La chimioth rapie palliative agent unique ou agents multiples peut tre utilis e avec des taux de r ponse variables. La maladie symptomatique r currente dans des champs pr c demment irradi s peut ne pas bien r pondre la chimioth rapie palliative. Le cancer primitif du vagin est une tumeur relativement rare, ne repr sentant que 2% 3% des tumeurs malignes de l'appareil g nital f minin. Aux tats-Unis, on estime qu'il y a eu 2 160 nouveaux cas en 2009 et 770 d c s dus la maladie (1). L'histologie squameuse repr sente 80 % (202). Le cancer primitif du vagin doit tre diff renci des cancers m tastatiques du vagin, qui constituent la majorit des cancers du vagin (84%) (203). La stadification FIGO du cancer du vagin stipule qu'une tumeur s' tendant au vagin partir du col de l'ut rus doit tre consid r e comme un cancer du col de l'ut rus, tandis qu'une tumeur impliquant la f
Gynécologie de Novak	ois la vulve et le vagin doit tre class e comme un cancer de la vulve. Tableau 36.6 Stadification du cancer du vagin par la FIGO FIGO, F d ration Internationale de Gyn cologie et d'Obst trique. D'apr s le rapport annuel de la FIGO. Int J Gynecol Obstet 2006 ; 95 :S29 et Int J Gynecol Obstet 2009 ; 105:3 4. La stadification FIGO pour le carcinome vaginal est illustr e au tableau 36.6. La stadification est r alis e par un examen clinique et, si indiqu , une cystoscopie, une proctoscopie et une radiographie thoracique et squelettique. Les informations obtenues de la lymphangiographie, de la tomodensitom trie, de l'IRM ou de la TEP ne peuvent pas tre utilis es pour modifier le stade FIGO ; Cependant, il peut tre utilis pour planifier le traitement. Moins de 30 % des cancers du vagin sont pr sents au stade I (204-206). La stadification chirurgicale et la r section des ganglions lymphatiques hypertrophi s peuvent tre indiqu es chez certains patients. La stadification FIGO n'inclut pas de cat gorie pour les maladies micro-invasives. tant donn que le cancer du vagin est rare et que le traitement se fait par radioth rapie, il existe tr s peu d'informations concernant la propagation de la maladie en fonction de la profondeur de l'invasion, de l'invasion de l'espace lymphatique-vasculaire et de la taille de la l sion. L'association entre le cancer du col de l'ut rus et le VPH sugg re que le cancer du vagin pourrait avoir une association similaire (207). Une tude portant sur 341 cas a r v l que chez les patients plus jeunes, la maladie semblait tre li e l'infection par le VPH, tandis que chez les patients plus g s, il n'y avait aucune association (206). De plus, jusqu' 30 % des femmes atteintes d'un cancer du vagin ont des ant c dents de cancer du col de l'ut rus trait s au cours des 5 derni res ann es (208-210). Comme pour le cancer du col de l'ut rus, il semble y avoir une phase pr canc reuse appel e n oplasie intra- pith liale vaginale (VAIN) (voir le chapitre 19). L'incidence exacte de la progression vers un cancer du vagin invasif due VAIN n'est pas connue ; cependant, il existe des cas document s de maladie invasive survenant malgr un traitement ad quat de VAIN (211,212). Par convention, tout nouveau carcinome vaginal qui se d veloppe au moins 5 ans apr s le cancer du col de l'ut rus est consid r comme une nouvelle l sion primitive. Il existe trois m canismes possibles pour l'apparition d'un cancer du vagin apr s une n oplasie du col de l'ut rus : 1. Maladie r siduelle de l' pith lium vaginal apr s le traitement de la n oplasie cervicale 2. Nouvelle maladie primaire survenant chez un patient pr sentant une susceptibilit accrue la carcinogen se du tractus g nital inf rieur (le r le du VPH dans ce contexte est suspect ) 3. Une susceptibilit accrue la canc rogen se caus e par la radioth rapie est consid r e comme risque. Par cons quent, en plus de la cytologie de d pistage, un examen bimanuel minutieux de l'ensemble du vagin et de la vulve est recommand pour les femmes haut risque. Les saignements vaginaux indolores et les pertes sont les sympt mes les plus courants du cancer du vagin. Avec des tumeurs plus avanc es, une r tention urinaire, des spasmes de la vessie, une h maturie et une fr quence d'urine peuvent survenir. Dans une grande s rie, 14 % taient asymptomatiques et le diagnostic a t pos par un examen de routine ou une cytologie anormale (206). Les tumeurs se d veloppant sur la paroi vaginale post rieure peuvent produire des sympt mes rectaux, tels que le t nesme, la constipation ou du sang dans les selles. Diagnostic Le bilan diagnostique comprend une anamn se compl te et un examen physique, un examen minutieux au sp culum et une palpation du vagin, ainsi que des examens pelviens et rectaux bimanuels. Il est important de faire pivoter le sp culum pour obtenir une vue attentive de l'ensemble du vagin, car des l sions de la paroi post rieure se produisent fr quemment et peuvent tre n glig es. Dans les l sions pidermo des pr coces, le diagnostic est souvent sugg r par un r sultat anormal au test Pap ; Cependant, ce n'est pas le cas pour les ad nocarcinomes cellules claires, qui se caract risent par une croissance sous-muqueuse. Dans ces cas, le diagnostic n'est sugg r par les r sultats cytologiques que dans 33 % des cas. Les zones visuellement suspectes du vagin doivent tre valu es par une biopsie cibl e l'aide des m mes instruments que ceux utilis s pour les biopsies cervicales. Une palpation soigneuse du vagin peut tre utile pour d tecter les irr gularit s sous-muqueuses. Le si ge le plus courant du cancer du vagin se trouve dans le tiers sup rieur du vagin, sur la paroi post rieure. La tumeur en d veloppement peut passer inaper ue lors de l'inspection initiale en raison d'une visualisation obscurcie caus e par les lames du sp culum (214). La colposcopie est pr cieuse pour valuer les patientes pr sentant des r sultats anormaux au test Pap, des saignem
Gynécologie de Novak	ents vaginaux inexpliqu s ou des plaques ryth mateuses ulc r es dans la partie sup rieure du vagin. Une biopsie cibl e par colposcopie peut ne pas permettre un diagnostic d finitif, et une vaginectomie partielle peut tre n cessaire pour d terminer l'invasion. Un carcinome invasif occulte peut tre d tect par une telle excision, en particulier chez les patientes qui ont des ant c dents d'hyst rectomie chez qui la fermeture de la vo te vaginale peut enterrer une partie de l' pith lium vaginal risque de cancer (215). Pathologie Le cancer du vagin se propage le plus souvent par extension directe dans les tissus mous pelviens et les organes adjacents. Des m tastases aux ganglions lymphatiques pelviens et para-aortiques peuvent survenir un stade avanc de la maladie. Les l sions dans le tiers inf rieur du vagin peuvent se propager directement aux ganglions lymphatiques f moraux inguinaux et aux ganglions pelviens (216). La diss mination h matog ne vers les poumons, le foie ou les os peut se produire tardivement. Le carcinome pidermo de est la forme la plus courante de cancer du vagin, survenant dans 80 90 % des cas. Ces tumeurs se produisent le plus souvent dans le tiers sup rieur de la paroi post rieure du vagin. L' ge moyen des patients atteints d'un cancer pidermo de est de 60 ans (217,218). Le m lanome malin est le deuxi me cancer du vagin le plus courant, repr sentant de 2,8 % 5 % de tous les n oplasmes vaginaux (219-221). D'autres sous-types histologiques comprennent l'ad nocarcinome et le sarcome. L'ad nocarcinome primitif du vagin est rare, constituant 9% des tumeurs primitives du vagin. L'ad nocarcinome du vagin le plus courant est m tastatique, provenant du c lon, de l'endom tre, de l'ovaire ou, rarement, du pancr as et de l'estomac. En g n ral, les ad nocarcinomes touchent une population plus jeune de femmes, qu'elles aient t expos es ou non au di thylstilbestrol (DES) in utero (222). Des ad nocarcinomes peuvent appara tre dans les l ments de repos de Wolffi, les glandes p riur trales et les foyers d'endom triose (223). Chez les femmes expos es au DES in utero, un ad nocarcinome peut se d velopper dans l'ad nose vaginale. Le DES a t utilis aux tats-Unis de 1940 1971 pour maintenir les grossesses haut risque chez les femmes ayant des ant c dents d'avortements spontan s. En 1970, sept jeunes femmes taient atteintes d'un ad nocarcinome cellules claires du vagin (Fig. 36.10) ; plus tard, une association entre ce cancer et l'ingestion maternelle de DES pendant la grossesse a t identifi e (224). Par la suite, plus de 500 cas de cancer cellules claires du vagin et du col de l'ut rus ont t signal s au Registre de recherche sur la carcinogen se transplacentaire hormonale. Le risque estim de d velopper un ad nocarcinome cellules claires pour une prog niture expos e est de 1 sur 1 000 ou moins. L' ge moyen au moment du diagnostic est de 19 ans (225). L'ad nocarcinome cellules claires chez les femmes ayant des ant c dents d'exposition in utero au DES se pr sente g n ralement dans l'exocol ou dans le tiers sup rieur ant rieur du vagin. Ces tumeurs varient consid rablement en taille et sont le plus souvent exophytes et superficiellement invasives. Le stade est le facteur pronostique le plus important. Autres statistiques significatives Figure 36.10 Carcinome vaginal cellules claires. Notez la formation de tubules avec des cellules ongl es tapissant la lumi re. Ces cellules sont caract ris es par une protrusion nucl aire dans le cytoplasme apical. Les facteurs comprennent un sch ma de croissance tubulokystique, une taille inf rieure 3 cm2 et une invasion stromale inf rieure 3 mm. Parce que l'utilisation du DES chez les femmes enceintes a t arr t e en 1971, la plupart de ces tumeurs ont probablement t d couvertes. Cependant, on ne sait pas ce qui arrivera cette cohorte de femmes lorsqu'elles entreront dans leurs cinqui me, sixi me et septi me d cennies de vie. Une surveillance continue de ces femmes est indiqu e. Quatre-vingt-dix-sept pour cent des cas d'ad nocarcinome vaginal cellules claires sont associ s l'ad nose. L'ad nose est caract ris e par la pr sence d'un pith lium glandulaire persistant de type m ll rien. Bien que l'ad nose soit l'anomalie histologique la plus courante chez les femmes expos es au DES in utero, l'ad nose peut tre observ e chez les femmes sans ant c dents d'exposition. L'ad nose se pr sente g n ralement sous la forme de grappes rouges ressemblant du raisin dans le vagin. Le m lanome malin du vagin est rare et mortel, survenant le plus souvent chez les femmes blanches. L' ge moyen de ces patients est de 58 ans (226). La plupart des l sions sont profond ment invasives, ce qui correspond un niveau IV de Clark par rapport la stadification des m lanomes vulvaires. L'emplacement le plus courant de ces tumeurs est dans le tiers inf rieur du vagin (227). Les m lanomes ont une grande vari t de tailles, de couleurs et de mod les de
Gynécologie de Novak	croissance (225,228). L'excision radicale (vaginectomie, hyst rectomie et lymphad nectomie pelvienne) est le pilier du traitement. L'objectif du traitement est d' viter la r cidive locale (vaginale), qui est le site de r cidive le plus courant (226,227). La n cessit de diss quer les ganglions lymphatiques r gionaux est incertaine. Parce que la maladie est profond ment invasive, la propagation h matog ne est la r cidive l tale la plus courante. Il n'y a pas de diff rence dans la survie globale des patients avec l'excision locale par rapport l'excision radicale (226). Le taux de survie est d'environ 10 % 5 ans. Les tumeurs m senchymateuses b nignes et malignes du vagin les plus courantes chez les femmes adultes sont les tumeurs musculaires lisses (229). Les sarcomes vaginaux sont g n ralement des fibrosarcomes ou des l iomyosarcomes et sont extr mement rares. L'ex r se locale radicale, suivie d'une chimioth rapie adjuvante ou d'une radioth rapie, est le traitement indiqu . La tumeur m senchymateuse maligne du vagin la plus fr quente chez les enfants et les nourrissons est le rhabdomyosarcome botryo de (Fig. 36.11). Le sarcome botryo de se trouve g n ralement dans le vagin pendant la petite enfance et la petite enfance, dans le col de l'ut rus pendant les ann es de reproduction et dans le corps ut rin pendant les ann es post-m nopausiques. La chimioth rapie pr op ratoire base de vincristine, d'actinomycine D et de cyclophosphamide, suivie d'une chirurgie conservatrice ou d'une radioth rapie, a am lior la survie. Figure 36.11 Rhabdomyosarcome embryonnaire du vagin (sarcome botryo de). Cette l sion est constitu e de cellules m senchymateuses primitives et de rhabdomyoblastes, qui ont un cytoplasme osinophilique abondant. Avec une diff renciation plus pouss e, les stries transversales peuvent devenir videntes. Traitement La s lection du traitement est bas e sur l'examen clinique, les r sultats de la tomodensitom trie, les r sultats de la radiographie thoracique, l' ge et l' tat du patient. La TEP peut fournir des informations plus pr cises sur la propagation de la maladie que l'IRM ou la TDM seules (230). La plupart des tumeurs sont trait es par radioth rapie. La chirurgie est limit e certains cas. Il s'agit des l ments suivants : 1. Les femmes atteintes d'une maladie de stade I impliquant la partie sup rieure post rieure du vagin peuvent tre trait es par vaginectomie radicale et lymphad nectomie pelvienne. Si l'ut rus est in situ, il est retir en tant qu' chantillon d'hyst rectomie radicale. Lorsque les marges sont claires et que les ganglions lymphatiques sont n gatifs, aucun traitement suppl mentaire n'est n cessaire. 2. Les patientes atteintes d'une maladie de stade IV avec fistule recto-vaginale ou v sico-vaginale peuvent tre candidates une exent ration pelvienne primaire avec lymphad nectomie pelvienne et para-aortique (225). L'anastomose rectale basse, la d rivation urinaire continentale et la reconstruction vaginale sont indiqu es et sont plus efficaces chez ces patientes non irradi es que chez les patientes ayant d j re u une radioth rapie. 3. Les femmes pr sentant une r cidive pelvienne centrale apr s une radioth rapie sont candidates une exent ration pelvienne semblable celle utilis e pour le cancer du col de l'ut rus. 4. La stadification chirurgicale avec r section des ganglions lymphatiques hypertrophi s suivie d'une radioth rapie peut am liorer le contr le de la maladie pelvienne. La radioth rapie est le traitement de choix pour tous les patients, l'exception de ceux d crits pr c demment. Les petites l sions superficielles peuvent tre trait es par radioth rapie intracavitaire seule (225). Les l sions plus grandes et plus paisses doivent tre trait d'abord par t l th rapie externe pour diminuer le volume tumoral et traiter les ganglions pelviens r gionaux, suivi d'une th rapie intracavitaire et interstitielle pour d livrer une dose lev e la tumeur primaire (218,226). Si l'ut rus est intact et que la l sion implique la partie sup rieure du vagin, un tandem intra-ut rin et des ovo des peuvent tre utilis s. Si l'ut rus a d j t enlev , un cylindre vaginal peut tre utilis pour l'irradiation superficielle. Lorsque la curieth rapie Tableau 36.7 Carcinome primitif du vagin : survie 5 ans Donn es compil es partir de Pride et al., 1979 (233) ; Houghton et Iversen, 1982 (229) ; Benedet et al., 1983 (205) ; Rubin et al., 1985 (207) ; Kucera et al., 1985 (228) ; Eddy et al., 1991 (232) ; Kirkbride et al., 1995 (234) ; Perez et coll., 1999 (235) ; Tewari et al., 2001 (236) ; Otton et al., 2004 (237) ; Frank et coll., 2005 (238) ; Hellman et coll., 2006 (204) ; Tran et coll., 2007 (239). est utilis , des techniques haut et faible d bit de dose ont t d crites. Si la l sion a plus de 0,5 cm d' paisseur, les techniques de radioth rapie interstitielle peuvent am liorer la distribution de la dose la tumeur primaire. L'exploration chirurgicale ou laparosco
Gynécologie de Novak	pie au moment de l'insertion des implants interstitiels Syed d finit plus pr cis ment le placement des aiguilles et garantit que les aiguilles ne passent pas dans les anses adh rentes de l'intestin. La radioth rapie en champ tendu peut tre utilis e pour le cancer du vagin d'une mani re similaire son utilisation pour le carcinome du col de l'ut rus, bien qu'aucune exp rience n'ait t rapport e avec l'utilisation de cette technique dans le traitement du cancer du vagin. De m me, il y a peu d'exp rience rapport e avec la chimioradioth rapie combin e (231). Bien qu'il n'y ait jamais assez de patients pour un v ritable essai contr l randomis , l'utilisation concomitante de 5-FU et de cisplatine a t tr s efficace dans le cancer de l'anus et du col de l'ut rus et devrait donc tre envisag e pour le traitement du cancer du vagin. S quelles La proximit du rectum, de la vessie et de l'ur tre entra ne un taux de complications majeures de 10 % 15 %, tant pour la chirurgie que pour la radioth rapie. Pour les grosses tumeurs, le risque de fistule de la vessie ou de l'intestin est important. La cystite radique et la rectite sont courantes, tout comme les st noses ou les ulc rations rectales. Une n crose radique du vagin se produit occasionnellement, n cessitant un d bridement, et conduit souvent la formation de fistules. La fibrose vaginale, la st nose et la st nose sont courantes apr s la radioth rapie. L'utilisation de dilatateurs vaginaux et la reprise de relations sexuelles r guli res doivent tre encourag es, ainsi que l'utilisation d' strog nes topiques pour maintenir une fonction vaginale ad quate. Le taux de survie global 5 ans chez les patientes atteintes d'un cancer du vagin est de 52 % (tableau 36.7). Cela refl te les difficult s de traitement et le fait que la maladie se pr sente un stade avanc . Pour les patients atteints d'une maladie de stade I, le taux de survie 5 ans est de 74 %. La plupart des r cidives se produisent dans le bassin, soit partir de ganglions r gionaux largis, soit partir de grandes tumeurs centrales. Les techniques de radioth rapie, y compris les implants interstitiels avec applicateur Syed et la chimioradioth rapie combin e, sont le pilier du traitement. Une valuation minutieuse des patients qui re oivent une radioth rapie pour d tecter une r cidive centrale peut permettre certains patients d' tre sauv s par exent ration pelvienne. En raison de la raret du cancer du vagin, ces patientes doivent tre trait es dans un centre qui conna t la complexit du traitement et les modalit s de th rapie. 1. Siegel R, Ward E, Brawley O, et al. Statistiques sur le cancer, 2011. CA Cancer J Clin 2011 ; 61:212 236. http://cacancerjournal.org 2. Womack C, Warren AY. Normes de laboratoire r alisables : examen de la cytologie de 99 femmes atteintes d'un cancer du col de l'ut rus. Cytopathologie 1998 ; 9:171. 3. Pettersson F. Rapport annuel sur les r sultats du traitement du cancer gyn cologique. Radiumhemmet, Stockholm, Su de : F d ration internationale de gyn cologie et d'obst trique (FIGO), 1994 : 132-168. [MB6] 4. Collaboration internationale d' tudes pid miologiques sur le cancer du col de l'ut rus. Comparaison des facteurs de risque du carcinome pidermo de invasif et de l'ad nocarcinome du col de l'ut rus : r analyse collaborative des donn es individuelles de 8 097 femmes atteintes d'un carcinome pidermo de et de 1 374 femmes atteintes d'un ad nocarcinome provenant de 12 tudes pid miologiques. Int J Cancer 2007 ; 120:885 891. 5. Ursin G, Peters RK, Henderson BE, et al. Utilisation de contraceptifs oraux et ad nocarcinome du col de l'ut rus. Lancet 1994 ; 344:1390 1393. 6. Centres de contr le et de pr vention des maladies. Lignes directrices sur les maladies sexuellement transmissibles. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1993 ; 42:90 100. 7. Reimers LL, Anderson WF, Rosenberg PS, et al. H t rog n it tiologique du carcinome cervical par type histopathologique, l'aide de mod les comparatifs ge-p riode-cohorte. Biomarqueurs pid miologiques du cancer Pr c dent 2009 ; 18:792 800. 8. Munger K, Scheffner M, Huibregtse JM, et al. Interactions des oncoprot ines HPV E6 et E7 avec les produits g niques suppresseurs de tumeurs. Cancer Surv 1992 ; 12:197 217. 9. Ault KA. Effet du vaccin prophylactique contre le virus du papillome humain L1 sur le risque de n oplasie intra- pith liale cervicale de grade 2, de grade 3 et d'ad nocarcinome in situ : une analyse combin e de quatre essais cliniques randomis s. Lancet, 2007 ; 369:1861 1868. 10. Sasieni P, Castanon A, Cuzick J. D pistage et ad nocarcinome du col de l'ut rus. Int J Cancer 2009 ; 125:525 529. 11. Fu YS, Berek JS. Cancer minime du col de l'ut rus : d finition et histologie. Dans : Grundmann E, Beck L, eds. N oplasie minime diagnostic et traitement. R sultats r cents de la recherche sur le cancer, Vol. 106. Berlin : Springer-Verlag, 1988 : 47-56. 12. Creasman W. Nouvelle stadification du cancer gyn cologi
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Gynécologie de Novak	tient est m dicalement apte une intervention chirurgicale majeure. La r alisation d'une op ration de r duction tumorale le plus t t possible au cours du traitement du patient est consid r e comme la norme de soins pour la plupart des patients. La plupart des patients subissent une chirurgie de r duction tumorale primaire, tandis qu'une plus petite proportion de patients qui ne conviennent pas la chirurgie initiale re oivent deux trois cycles de chimioth rapie primaire suivis d'une chirurgie de r duction tumorale d'intervalle. Une chimioth rapie combin e avec du carboplatine et du paclitaxel est recommand e pour les patients atteints d'une maladie haut risque et de stade inf rieur. Pour le cancer pith lial de l'ovaire de stade avanc , le choix d'une chimioth rapie intraveineuse ou intrap riton ale au platine et au taxane doit tre individualis . Au cours des deux premi res d cennies de la vie, pr s de 70% des tumeurs ovariennes sont d'origine germinale, et un tiers d'entre elles sont malignes. Contrairement aux tumeurs pith liales de l'ovaire croissance relativement lente, les tumeurs malignes des cellules germinales se d veloppent rapidement. Les types les plus courants de tumeurs germinales malignes sont les dysgerminomes, les t ratomes immatures et les tumeurs des sinus endodermiques. La pr servation de la fertilit devrait tre la norme chez la plupart des patients. La chimioth rapie la plus efficace est la bl omycine, l' toposide et le cisplatine (BEP). Les tumeurs stromales comprennent les tumeurs cellules de la granulosa, qui sont des tumeurs malignes de bas grade. Chez les femmes pr m nopaus es, ils peuvent tre trait s de mani re conservatrice. La chimioth rapie adjuvante n'a pas prouv sa valeur. Les tumeurs m tastatiques des ovaires proviennent le plus souvent du sein et du tractus gastro-intestinal. Le carcinome des trompes de Fallope et le cancer du p ritoine sont trait s de la m me mani re que le cancer de l'ovaire, avec une stadification et une chirurgie cytor ductrice suivies d'une chimioth rapie au platine et au taxane. De tous les cancers gyn cologiques, les tumeurs malignes de l'ovaire repr sentent le plus grand d fi clinique car elles ont une mortalit lev e. Les cancers pith liaux sont les tumeurs malignes de l'ovaire les plus courantes, et plus des deux tiers des patientes ont une maladie avanc e au moment du diagnostic. Le cancer de l'ovaire repr sente un d fi chirurgical majeur, et le traitement optimal comprend une r duction progressive chirurgicale suivie d'une chimioth rapie combin e base de platine. Il a le rapport de l talit /cas le plus lev de toutes les tumeurs malignes gyn cologiques. Il y a pr s de 22 000 nouveaux cas par an aux tats-Unis, et on peut s'attendre ce que 15 460 femmes succombent leur maladie (1). Le cancer de l'ovaire est le septi me cancer le plus fr quent chez les femmes aux tats-Unis, repr sentant 3% de toutes les tumeurs malignes et 6% des d c s par cancer chez les femmes et pr s d'un tiers des tumeurs malignes invasives des organes g nitaux f minins. Le cancer de l'ovaire est la cinqui me cause de d c s par tumeur maligne chez les femmes. Le risque d'une femme la naissance d'avoir un cancer de l'ovaire un moment donn de sa vie est de 1 % 1,5 % et celui de mourir d'un cancer de l'ovaire est de pr s de 0,5 % (2). Environ 90 % des cancers de l'ovaire sont d riv s de l' pith lium ou m soth lium c lomique (2). Les cellules sont un produit du m soderme primitif, qui peut subir une m taplasie. Une classification des types histologiques de tumeurs pith liales de l'ovaire est pr sent e dans le tableau 37.1. La transformation n oplasique peut se produire lorsque les cellules sont g n tiquement pr dispos es l'oncogen se ou expos es un agent oncog nique ou aux deux (3). Tableau 37.1 Tumeurs pith liales de l'ovaire I. Endosalpingienne s reuse A. B nin B. Limite C. Malin II. Mucineux intestinal, endocervical Un. B. C. III. Un. B. C. IV. Un. B. C. V. Brenner Transitionnel 1. B nin 2. Borderline (prolif ration) 3. Malin VI. Un. B. C. VII. Indiff renci Peut tre anaplasique VIII. Non classifi De Seroy SF, Scully RE, Sobin LH. Classification histologique internationale des tumeurs n 9. Typage histologique des tumeurs de l'ovaire. Gen ve, Suisse : Organisation mondiale de la Sant , 1973, avec autorisation. motif qui ressemble l' pith lium dans les voies g nitales inf rieures (3). Par exemple, les tumeurs s reuses ont une apparence similaire celle de la muqueuse pith liale glandulaire de la trompe de Fallope, les tumeurs endom trio des ressemblent l'endom tre prolif ratif et les tumeurs cellules claires ressemblent l'endom tre s cr toire ou gestationnel. Les tumeurs mucineuses peuvent contenir des cellules qui ressemblent des glandes endocervicales, mais le plus souvent, ces cellules ressemblent l' pith lium gastro-intestinal. Les tumeurs transitionnelles (Brenner) sont ainsi nomm e
Gynécologie de Novak	s en raison d'une ressemblance avec l' pith lium des repose-pieds de Walthard et de l'uroth lium de la vessie. Bien que l'on croyait que les cancers pith liales de l'ovaire proviennent soit de l' pith lium de surface de l'ovaire, soit de kystes d'inclusion dans l'ovaire, de plus en plus de preuves sugg rent que de nombreux carcinomes s reux de haut grade, sinon la plupart, proviennent de l'extr mit fimbriale de la trompe de Fallope plut t que de l'ovaire (4,5). Il est sugg r que les cancers pith liales s reux de l'ovaire soient s par s en deux groupes distincts les tumeurs s reuses de type I et de type II car ils diff rent consid rablement par la cellule d'origine, la pathogen se mol culaire et leur comportement biologique (6). Les tumeurs de type I comprennent les tumeurs s reuses limites et le carcinome s reux de bas grade ; ils sont g n tiquement stables et sont caract ris s par des mutations dans KRAS et BRAF. Les tumeurs s reuses de type II sont des n oplasmes croissance rapide, tr s agressifs, d pourvus de l sions pr curseurs bien d finies ; La plupart sont un stade avanc leur apparition ou peu de temps apr s, et beaucoup semblent appara tre l'extr mit fimbriale de la trompe de Fallope (7). Les tumeurs de type II sont g n tiquement instables et h bergent des mutations p53. Un groupe important de tumeurs distinguer est la tumeur faible potentiel malin, galement appel e tumeur limite. Les tumeurs limites sont des l sions qui ont tendance rester confin es l'ovaire pendant de longues p riodes, surviennent principalement chez les femmes pr m nopaus es et sont associ es un tr s bon pronostic (2,3,8 12). Ils sont plus fr quents chez les femmes g es de 30 50 ans, tandis que les carcinomes invasifs surviennent plus souvent chez les femmes g es de 50 70 ans (2). Bien que rares, les implants peuvent survenir avec des tumeurs s reuses limites. Ces implants sont divis s en formes non invasives et invasives. Ce dernier groupe a une probabilit plus lev e de d velopper une maladie progressive et prolif rative dans la cavit p riton ale, ce qui peut entra ner une occlusion intestinale et la mort (2,6). Classification des tumeurs pith liales de l'ovaire Tumeurs s reuses Les tumeurs s reuses sont ainsi class es parce qu'elles ressemblent des cellules s cr toires tubaires. Des corps de psammome sont fr quemment trouv s dans ces n oplasmes, et ils sont constitu s d'anneaux concentriques de calcification. Plusieurs hypoth ses relatives l'origine et au d veloppement des corps de psammome sont propos es, notamment l'apoptose des cellules tumorales et les cytokines ost oinductives produites par les macrophages (6). Dans la paroi des invaginations m soth liales, les excroissances papillaires sont courantes, repr sentant les premiers stades de d veloppement d'un cystad nome s reux papillaire. Il existe de nombreuses variations dans la prolif ration de ces inclusions m soth liales. Plusieurs foyers peuvent tre tapiss s d'un pith lium aplati et inactif ; Dans les cavit s adjacentes, des excroissances papillaires sont pr sentes, r sultant souvent d'irritants locaux (2). Environ 10 % de toutes les tumeurs s reuses de l'ovaire entrent dans la cat gorie des tumeurs faible potentiel malin ou des tumeurs limites (Fig. 37.1), et 50 % surviennent avant l' ge de 40 ans. Les crit res de diagnostic des tumeurs s reuses limites sont les suivants (11) : 1. Hyperplasie pith liale sous forme de pseudostratification, de touffes, d'architecture cribriforme et micropapillaire 2. 3. 4. Absence d'invasion stromale destructrice (c'est- -dire sans destruction des tissus) Les tumeurs s reuses limites compos es d'une architecture micropapillaire exub rante sont d sign es comme tumeurs s reuses limites avec des caract ristiques micropapillaires (Fig. 37.2) ; Ces tumeurs sont plus fr quemment bilat rales, exophytiques et de stade lev que la tumeur limite s reuse habituelle. Il convient de souligner que jusqu' 40% des tumeurs s reuses limites sont associ es une propagation au-del de l'ovaire, mais une maladie de stade lev ne justifie pas n cessairement un diagnostic de carcinome. Le diagnostic d'un La tumeur s reuse limite par rapport au carcinome s reux est bas e sur les caract ristiques histologiques de la tumeur primitive (11). Jusqu' 10% des femmes atteintes de tumeurs s reuses ovariennes limites et d'implants extraovariens peuvent avoir des implants invasifs, et ceux-ci peuvent se comporter de mani re plus agressive (13). La survie globale 5 ans des femmes porteuses d'implants invasifs est d'environ 50 % si des crit res stricts sont appliqu s (10,13 15). La plupart des implants sont non invasifs (10,16). Dans les implants non invasifs, les prolif rations papillaires de cellules atypiques impliquent la surface p riton ale et forment des invaginations lisses (10). En revanche, les implants invasifs ressemblent un carcinome s reux bien diff renci et sont caract ris s par des cellul
Gynécologie de Novak	es atypiques formant des glandes irr guli res aux bords pointus. Les implants sont g n ralement confin s la cavit abdominale et peuvent tre observ s dans le bassin, l' piploon et les tissus adjacents, y compris les ganglions lymphatiques, mais la propagation l'ext rieur de la cavit abdominale est rare. La mort peut survenir la suite d'une occlusion intestinale (16 19). Les tumeurs s reuses limites peuvent h berger des foyers de micro-invasion stromale (18). La plupart des patients sont jeunes et de stade I de la F d ration internationale de gyn cologie et d'obst trique (FIGO). La micro-invasion stromale est multipli e par environ neuf chez les femmes enceintes atteintes de tumeurs s reuses limites. Figure 37.1 Tumeur s reuse limite de l'ovaire. Des frondes papillaires complexes ramification hi rarchique sont tapiss es de cellules cylindriques pseudostratifi es. L' pith lium et le stroma sont clairement s par s par une membrane basale, ce qui indique l'absence d'invasion stromale. Figure 37.2 Tumeur s reuse la limite de la ligne avec caract ristiques micropapillaires. Les papilles ont un motif de ramification non hi rarchique et sont bord es d'une population monomorphe de cellules. CHAPITRE 37 Cancer de l'ovaire, des trompes de Fallope et du p ritoine Figure 37.3 Ad nocarcinome s reux de bas grade de l'ovaire. Les amas et les papilles des cellules malignes sont en contact direct avec le stroma fibreux, ce qui indique une invasion stromale. La pr sence d'une micro-invasion stromale est associ e une invasion de l'espace lymphovasculaire dans la tumeur ovarienne primaire (et repr sente probablement une forme de v ritable invasion stromale), mais elle n'est pas associ e une volution clinique agressive, et les patients pr sentant ce r sultat doivent tre pris en charge de la m me mani re que les patients sans micro-invasion stromale. Carcinomes s reux Dans les tumeurs s reuses malignes, une invasion stromale est pr sente (2). Le grade de la tumeur est important et doit tre document . Dans les ad nocarcinomes s reux de bas grade, les structures papillaires et glandulaires pr dominent (Fig. 37.3) ; Les n oplasmes de haut grade sont caract ris s par des feuillets solides de cellules, un pl omorphisme nucl aire et une activit mitotique lev e (Fig. 37.4). Des corps de psammome stratifi s et calcifi s sont trouv s dans 80% des carcinomes s reux. Le psammocarcinome s reux est une variante rare du carcinome s reux caract ris e par une formation massive de corps de psammome et des caract ristiques cytologiques de bas grade. Au moins 75 % de l' pith lium Les nids sont associ s la formation du corps de psammoma. Les patients atteints d'un psammocarcinome s reux ont une volution clinique prolong e et un pronostic relativement favorable ; Leur volution clinique ressemble plus celle d'une tumeur s reuse limite progressive de stade lev qu' celle d'un carcinome s reux. Ces tumeurs kystiques de l'ovaire ont des loculi tapiss s d'un pith lium s cr tant de la mucine. Les cellules pith liales de la mucine intracytoplasmique ressemblent celles de l'endocol, du pylore gastrique ou de l'intestin. Elles repr sentent environ 8% 10% des tumeurs pith liales de l'ovaire. Ils peuvent atteindre une taille norme, remplissant toute la cavit abdominale (2). Tumeurs mucineuses limites La tumeur mucineuse de faible potentiel malin est souvent difficile diagnostiquer. Bien qu'il soit courant de trouver un motif assez uniforme d'une section l'autre dans la tumeur limite s reuse, ce n'est pas vrai dans les tumeurs mucineuses. Un pith lium mucineux bien diff renci peut tre observ imm diatement c t d'un foyer peu diff renci . Il est important de prendre plusieurs coupes de plusieurs zones de la tumeur mucineuse pour identifier l'alt ration la plus maligne (2). Carcinomes mucineux Les tumeurs bilat rales surviennent dans 8% 10% des cas. Les l sions mucineuses sont confin es l'ovaire dans 95 98 % des cas (Fig. 37.5). tant donn que la plupart des carcinomes mucineux de l'ovaire contiennent des cellules de type intestinal, on ne peut pas les distinguer de Figure 37.4 Ad nocarcinome s reux de haut grade. Des papilles tapiss es de feuillets de cellules cytologiquement malignes envahissent le stroma, souvent avec n crose associ e. Figure 37.5 Ad nocarcinome mucineux de l'ovaire. Les espaces glandulaires irr guliers sont tapiss s d'une couche de cellules cylindriques hautes avec un cytoplasme mucineux abondant, ressemblant l' pith lium intestinal gauche. droite, il y a une invasion destructrice dans le stroma ovarien. Carcinome m tastatique du tractus gastro-intestinal sur la base de l'histologie seule (2,6). Les n oplasmes ovariens primitifs m tastasent rarement dans la muqueuse de l'intestin, bien qu'ils impliquent g n ralement la s reuse, tandis que les l sions gastro-intestinales impliquent fr quemment l'ovaire par extension directe ou propagation lymphatique (2). Pseudomyxome p
Gynécologie de Novak	riton i Le pseudomyxome p riton al est un terme clinique utilis pour d crire la pr sence d'une abondante mati re muco de ou g latineuse dans le bassin et la cavit abdominale entour e de tissu fibreux. Elle est le plus souvent secondaire un n oplasme mucineux appendiculaire bien diff renci ou un autre tumeur gastro-intestinal primaire ; Rarement, des tumeurs mucineuses apparaissant dans un t ratome ovarien mature sont associ es Pseudomyxoma peritonei. Les l sions endom trio des constituent 6 8 % des tumeurs pith liales. La n oplasie endom trio de comprend toutes les manifestations b nignes de l'endom triose. En 1925, Sampson a sugg r que certains cas d'ad nocarcinome de l'ovaire taient probablement apparus dans les zones d'endom triose (19). Les ad nocarcinomes sont similaires ceux observ s dans le corps ut rin. Le potentiel malin de l'endom triose est tr s faible, bien qu'une transition de l' pith lium b nin l' pith lium malin puisse tre d montr e. Tumeurs endom trio des limites La tumeur endom trio de de faible potentiel malin a un large spectre morphologique. Les tumeurs peuvent ressembler un polype endom trial ou une hyperplasie endom triale complexe avec encombrement glandulaire. Lorsqu'il y a des glandes architecturalement complexes dos dos sans stroma interm diaire, la tumeur est class e comme un carcinome endom trio de bien diff renci . Certaines tumeurs endom trio des limites ont une composante fibromateuse pro minente. Dans de tels cas, le terme ad nofibrome est utilis pour les d crire (2). Carcinomes endom trio des Les tumeurs endom trio des sont caract ris es par un motif glandulaire nettement complexe avec toutes les variations potentielles d' pith liums trouv es dans l'ut rus (Fig. 37.6). Les tumeurs endom trio des offrent la meilleure opportunit d' valuer la maladie multifocale. Le carcinome endom trio de de l'ovaire est associ chez 15 20 % des Figure 37.6 Cancer de l'endom trio de. Glandes rondes tubulaires bord es de cellules cylindriques stratifi es croissance confluente. cas de carcinome de l'endom tre. L'identification de la maladie multifocale est importante car les patientes atteintes d'une maladie m tastatique de l'ut rus aux ovaires ont une survie 5 ans de 30 % 40 %, tandis que celles atteintes d'une maladie multifocale synchrone ont une survie 5 ans de 75 % 80 % (20). Lorsque l'aspect histologique des tumeurs de l'endom tre et de l'ovaire est diff rent, les deux tumeurs repr sentent tr s probablement deux l sions primaires distinctes. Lorsqu'elles semblent similaires, la tumeur de l'endom tre peut tre consid r e comme une tumeur primaire distincte si elle est bien diff renci e et seulement superficiellement invasive. Plusieurs profils histologiques de base sont pr sents dans l'ad nocarcinome cellules claires (c'est- -dire tubulokystique, papillaire, r ticulaire et solide). Les tumeurs sont constitu es de cellules claires et clout es qui projettent leurs noyaux dans le cytoplasme apical. Les cellules claires ont un cytoplasme clair ou vacuolis abondant, des noyaux irr guliers hyperchromatiques et des nucl oles de diff rentes tailles (Fig. 37.7). Les zones focales de l'endom triose sont courantes et un carcinome mixte cellules claires et endom trio de peut survenir (20). Le carcinome cellules claires observ dans l'ovaire est histologiquement identique celui observ dans l'ut rus ou le vagin de la jeune patiente qui a t expos e au di thylstilbestrol (DES) in utero. Les noyaux du carcinome cellules claires vont du grade 1 au grade 3, mais les tumeurs pures de grade 1 sont extr mement rares. Presque invariablement, des noyaux de haute qualit (grade 3) sont identifi s. Par cons quent, le carcinome cellules claires n'est pas class . Dans le pass , les tumeurs prolif ratives de Brenner taient sous-class es en tumeurs prolif rantes (les tumeurs qui ressemblent un carcinome uroth lial papillaire de bas grade de la vessie) et en tumeurs limites (ces tumeurs qui ressemblent un carcinome uroth lial papillaire de haut grade), mais les deux groupes de tumeurs sont maintenant class s comme tumeurs du Brenner limite (21). L'ablation chirurgicale compl te entra ne g n ralement la gu rison. Tumeurs malignes du Brenner Ces tumeurs rares sont d finies comme des tumeurs b nignes ou la limite du Brenner coexistant avec un carcinome cellules transitionnelles invasif. Figure 37.7 Carcinome cellules claires de l'ovaire. Notez la variante solide du carcinome cellules claires avec des feuillets de cellules qui ont un cytoplasme clair (cellules clout es ). La d signation carcinome cellules transitionnelles fait r f rence un carcinome ovarien primitif ressemblant un carcinome cellules transitionnelles de la vessie sans tumeur de Brenner reconnaissable. Il est rapport que les carcinomes ovariens qui contiennent plus de 50% de carcinome cellules transitionnelles sont plus sensibles la chimioth rapie et ont un pronos
Gynécologie de Novak	tic plus favorable que les autres carcinomes ovariens peu diff renci s de stade comparable (22,23). Les tumeurs cellules transitionnelles diff rent des tumeurs malignes de Brenner en ce qu'elles sont plus fr quemment diagnostiqu es un stade avanc et sont associ es un taux de survie plus faible (24). Carcinomes p riton aux Les tumeurs p riton ales sont histologiquement indiscernables des tumeurs s reuses de l'ovaire. Dans le cas des tumeurs p riton ales s reuses limites et des carcinomes p riton aux s reux, les ovaires sont normaux ou peu atteints, et les tumeurs affectent principalement les ligaments ut ro-sacr s, le p ritoine pelvien ou l' piploon. Le pronostic global des tumeurs p riton ales s reuses limites est excellent et comparable celui des tumeurs p riton ales s reuses limites de l'ovaire (25 27). Dans l'examen de 38 cas de tumeurs s reuses p riton ales limites de la litt rature, 32 femmes n'avaient pas de maladie persistante, 4 taient bien apr s la r section de la r cidive, 1 a d velopp un carcinome s reux invasif et 1 est d c d e des effets de la tumeur (25). Le carcinome qui appara t principalement comme une carcinose p riton ale sans largissement appr ciable de l'ovaire ou des trompes de Fallope est appel carcinome p riton al ou carcinome de M uller lorsque les tumeurs se propageant partir du sein, du tractus gastro-intestinal et d'autres organes d'origine non ull rienne sont exclues. La plupart sont des carcinomes s reux p riton aux, qui ont l'apparence d'un carcinome s reux de l'ovaire mod r ment peu diff renci . Le carcinome de l'endom trio de p riton al est moins fr quent. Le carcinome p riton al doit tre consid r cliniquement de la m me mani re que les cancers de l'ovaire et des trompes de Fallope. Chez les patients pour lesquels une chirurgie exploratoire est pratiqu e, il peut y avoir un cancer microscopique ou macroscopique la surface de l'ovaire et une maladie tendue dans la partie sup rieure de l'abdomen, en particulier dans l' piploon (28). Les m soth liomes malins du p ritoine peuvent tre pith liaux, sarcomateux ou biphasiques (2,29). Le m soth liome p riton al d ciduo de est une variante inhabituelle qui ressemble une r action d ciduale exub rante et ectopique du p ritoine. L'exposition l'amiante n'est pas corr l e avec les m soth liomes p riton aux chez les femmes. Ces l sions apparaissent g n ralement sous la forme de multiples masses intrap riton ales, recouvrant souvent tout le p ritoine et peuvent se d velopper apr s une hyst rectomie et une salpingo-ovariectomie bilat rale pour une maladie b nigne. Les m soth liomes malins doivent tre distingu s du m soth liome p riton al multikystique b nin (kyste d'inclusion p riton ale multiloculaire), des implants tumoraux de l'ovaire et des n oplasmes p riton aux m ull riens primitifs. Plus de 80 % des cancers pith liales de l'ovaire sont observ s chez les femmes m nopaus es (Fig. 37.8). L'incidence maximale du cancer pith lial invasif de l'ovaire se situe entre 56 et 60 ans (2,3,30). L'incidence du cancer de l' pith lium de l'ovaire selon l' ge augmente pr cipitamment de 20 80 ans et diminue par la suite (30). Ces cancers sont relativement rares chez les femmes de moins de 45 ans. Moins de 1% des cancers pith liales de l'ovaire surviennent avant l' ge de 21 ans, les deux tiers des tumeurs malignes de l'ovaire chez ces patientes tant des tumeurs germinales (2,30,31). Environ 30% des tumeurs ovariennes chez les femmes m nopaus es sont malignes, alors que seulement environ 7% des tumeurs pith liales ovariennes chez les patientes pr m nopaus es sont franchement malignes (2,3). L' ge moyen des patients atteints de tumeurs limites est d'environ 46 ans (2,3,9). Quatre-vingts 90 % des cancers de l'ovaire, y compris les formes limites, surviennent apr s l' ge de 40 ans, tandis que 30 40 % des tumeurs malignes surviennent apr s l' ge de 65 ans. La probabilit qu'une tumeur pith liale primaire soit la limite de la malignit invasive chez un patient de moins de 40 ans est d'environ 1 sur 10, mais apr s cet ge, elle passe 1 sur 3 (2,3). Moins de 1% des cancers pith liales de l'ovaire surviennent avant l' ge de 20 ans, les deux tiers des tumeurs malignes de l'ovaire chez ces patientes tant des tumeurs germinales (31). tiologie Le cancer de l'ovaire est associ une faible parit et l'infertilit (32). Bien qu'il existe une vari t de variables pid miologiques corr l es au cancer de l'ovaire, telles que l'utilisation de talc, la consommation de galactose et la ligature des trompes (voir le chapitre 4), aucune n'est aussi fortement corr l e que les ant c dents reproductifs Figure 37.8 Incidence du cancer de l'ovaire : r partition par ge. (D'apr s Nagy K. Les effets secondaires des soins g r s sur l'industrie pharmaceutique. J Natl Cancer Inst 1995 ; 87:1280, avec permission.) et la dur e de la carri re reproductive (32,33). Les r gles pr coces et la m nopause tardive augmentent le risque de
Gynécologie de Novak	cancer de l'ovaire (33). Ces facteurs et la relation entre la parit et l'infertilit et le risque de cancer de l'ovaire ont conduit l'hypoth se que la suppression de l'ovulation pourrait tre un facteur important. Th oriquement, l' pith lium de surface subit des perturbations et des r parations r p titives. On pense que ce processus pourrait conduire une plus grande probabilit de mutations spontan es qui peuvent d masquer les mutations germinales ou conduire au ph notype oncog nique (voir chapitre 6). Pr vention La parit tant inversement proportionnelle au risque de cancer de l'ovaire, le fait d'avoir au moins un enfant prot ge de la maladie, avec une r duction du risque de 0,3 0,4. L'utilisation de contraceptifs oraux r duit le risque de cancer pith lial de l'ovaire (32). Les femmes qui utilisent des contraceptifs oraux pendant 5 ans ou plus r duisent leur risque relatif 0,5 (c'est- -dire qu'il y a une r duction de 50 % de la probabilit de d velopper un cancer de l'ovaire). Les femmes qui ont eu deux enfants et qui ont utilis des contraceptifs oraux pendant 5 ans ou plus ont un risque relatif de cancer de l'ovaire aussi faible que 0,3, soit une r duction de 70% (34). La pilule contraceptive orale est la seule m thode document e de chimiopr vention du cancer de l'ovaire, et elle devrait tre recommand e aux femmes cette fin. Lorsque l'on conseille les patientes sur les options de contraception, il faut souligner cet avantage important de l'utilisation de contraceptifs oraux. Ceci est important pour les femmes ayant de forts ant c dents familiaux de cancer de l'ovaire. La r alisation d'une salpingo-ovariectomie prophylactique permet de r duire significativement, mais pas totalement, le risque de cancers pelviens non ut rins ; tant donn que l'ensemble du p ritoine est risque, des carcinomes p riton aux peuvent survenir chez 2% 3% des femmes, m me apr s une salpingo-ovariectomie bilat rale prophylactique (25,28). Une discussion approfondie des risques et des avantages de l'ovariectomie doit tre entreprise chez les femmes pr m nopaus es qui subissent une hyst rectomie pour une maladie b nigne, qui ne sont pas porteuses de mutations germinales et qui n'ont pas d'ant c dents familiaux sugg rant qu'elles pr sentent un risque plus lev que la moyenne de cancer de l'ovaire (35). Les ovaires peuvent fournir une protection contre les maladies cardiovasculaires et l'ost oporose, et la mortalit long terme peut ne pas tre diminu e par la r alisation d'une ovariectomie prophylactique chez les femmes risque de cancer de l'ovaire (36). L'int r t des marqueurs tumoraux et de l' chographie pour d pister le cancer pith lial de l'ovaire n'est pas tabli par des tudes prospectives. Les r sultats du d pistage par chographie transabdominale sont encourageants chez les femmes m nopaus es, mais la sp cificit est limit e (37 39). Les progr s de l' chographie transvaginale ont montr une sensibilit tr s lev e (>95%) pour la d tection du cancer de l'ovaire un stade pr coce, bien que ce test lui seul puisse n cessiter la r alisation de 10 15 proc dures de laparotomie pour chaque cas de cancer de l'ovaire d tect (37,38). Les examens pelviens annuels de routine ont des r sultats d cevants dans la d tection pr coce du cancer de l'ovaire (40). Le Doppler transvaginal pour valuer la vascularisation des vaisseaux ovariens est un compl ment utile l' chographie, mais il n'est pas utile dans le d pistage (41,42). Le CA125 est utile pour surveiller les patientes atteintes d'un cancer pith lial de l'ovaire pendant leur chimioth rapie, mais le r le du CA125 est encore d fini dans le cadre d'un d pistage (43 49). En ce qui concerne la sensibilit du test, des taux lev s de CA125 sont observ s chez 50% des patients atteints d'une maladie de stade I (43,48). Les donn es sugg rent que la sp cificit du CA125 est am lior e lorsque le test est associ une chographie transvaginale ou lorsque les niveaux de CA125 sont suivis au fil du temps (49,50). Ces donn es ont encourag le d veloppement d' tudes de d pistage prospectives en Su de et au Royaume-Uni (45,47). Dans ces tudes, des patientes pr sentant des taux lev s de CA125 (>30 U/mL) ont subi une chographie abdominale, et 14 cancers de l'ovaire ont t d couverts chez 27 000 femmes d pist es. Environ quatre laparotomies ont t pratiqu es pour chaque cas de cancer d tect (47). Un essai randomis portant sur pr s de 22 000 femmes g es de 45 ans ou plus a t r alis au Royaume-Uni (50). Les patients ont t assign s soit un groupe t moin d'examen pelvien de routine (n = 0,977), soit un groupe de d pistage (n = 10 958). Le d pistage consistait en trois d pistages annuels qui comprenaient la mesure des taux s riques de CA125, une chographie pelvienne si le CA125 tait de 30 U/mL ou plus, et l'orientation vers un examen gyn cologique si le volume ovarien tait de 8,8 ml ou plus l' chographie. Sur les 468 femmes du groupe d pist avec un
Gynécologie de Novak	CA125 lev , 29 ont t orient es vers une intervention chirurgicale, 6 cancers ont t d couverts et 23 ont eu des r sultats de d pistage faussement positifs, ce qui a donn une valeur pr dictive positive de 20,7 %. Au cours d'une p riode de suivi de 7 ans, le cancer s'est d velopp chez 10 autres femmes du groupe d pist , comme il l'a fait chez 20 femmes du groupe t moin. Bien que la survie m diane des femmes atteintes d'un cancer ait t de 72,9 mois dans le groupe d pist , comparativement 41,8 mois dans le groupe t moin (p = 0,0112), le nombre de d c s ne diff rait pas significativement entre le groupe t moin et le groupe d pist (18/10 977 vs 9/10 958 ; risque relatif 2,0 [0,78 5,13]). Ces donn es montrent qu'une approche multimodale du d pistage du cancer de l'ovaire est r alisable, mais un essai de plus grande envergure est n cessaire pour d terminer si cette approche affecte la mortalit . Un tel essai randomis trois bras est en cours au Royaume-Uni, et le cumul pr vu est d'environ 50 000 femmes par bras d' tude et de 100 000 femmes dans le bras t moin. Sur la base de l'algorithme de risque de cancer de l'ovaire (ROC) pour les niveaux de CA125, les patientes du troisi me groupe seront orient es vers une chographie transvaginale et/ou une intervention chirurgicale (51). Les femmes seront d pist es pendant 3 ans et tudi es pendant 7 ans. Les objectifs de cet essai sont de d terminer la faisabilit du d pistage du cancer de l'ovaire et si les cancers de l'ovaire peuvent tre diagnostiqu s un stade plus pr coce, ainsi que l'impact d'une d tection pr coce sur la survie. Une autre approche consiste utiliser des mod les prot omiques pour identifier le cancer de l'ovaire l'aide de la technologie SELDI-TOF (SELDI-TOF) (52). Dans une tude utilisant cette technologie, la sensibilit pour pr dire le cancer de l'ovaire tait de 100%, avec une sp cificit de 95% et une valeur pr dictive positive de 94%. Le test a correctement identifi les 18 femmes atteintes de tumeurs de stade I. Cette technologie en est aux premi res phases de d veloppement et de validation, et son efficacit n'a pas encore t d montr e dans de grandes tudes bas es sur la population (53). tant donn les r sultats faussement positifs et faussement n gatifs pour le CA125 et l' chographie transvaginale et l'absence de bonnes donn es montrant que le d pistage d tecte les cancers de l'ovaire un stade plus pr coce, ces tests ne sont pas recommand s et ne devraient pas tre utilis s syst matiquement pour d pister les femmes pr sentant un risque de population ou un risque lev de cancer de l'ovaire (54 56). l'avenir, de nouveaux marqueurs ou de nouvelles technologies pourraient am liorer la sp cificit du d pistage du cancer de l'ovaire, mais la preuve de cela n cessitera une vaste tude prospective (47,48). Le d pistage chez les femmes qui pr sentent un risque familial peut avoir un meilleur rendement, mais ce jour, il n'existe aucune preuve d montrant un avantage du d pistage, m me chez les femmes haut risque, et cela fait l'objet d'une tude active (55,57). Les r sultats de deux tudes prospectives sur l' chographie transvaginale annuelle et le d pistage du CA125 chez 888 porteuses de mutations BRCA1 et BRCA2 aux Pays-Bas et 279 porteuses de mutations au Royaume-Uni ne sont pas encourageants et sugg rent un b n fice tr s limit du d pistage chez les femmes haut risque (55,56). Malgr un d pistage gyn cologique annuel, Hermsen et coll. ont signal qu'une forte proportion de cancers de l'ovaire chez les porteuses de BRCA1-2 taient des cancers d'intervalle et que la grande majorit de tous les cancers diagnostiqu s taient des stades avanc s ; des r sultats similaires ont t rapport s par Woodward et al. (55,56). Risque g n tique Le risque au cours de la vie de carcinome de l'ovaire chez les femmes aux tats-Unis est d'environ 1,4 % (1 3). Le risque pith lial de cancer de l'ovaire est plus lev que dans la population g n rale chez les femmes ayant certains ant c dents familiaux de cancer (51-60). La plupart des cancers pith liales de l'ovaire sont sporadiques, les causes familiales ou h r ditaires repr sentant 5% 10% des cancers pith liales invasifs de l'ovaire (59). La plupart des cancers h r ditaires de l'ovaire sont associ s des mutations du g ne BRCA1, situ sur le chromosome 17 (58-69). Une petite proportion de maladies h r ditaires est associ e des mutations germinales dans un autre g ne, BRCA2, situ sur le chromosome 13 (60). D couverts gr ce des analyses de liaison, ces deux g nes haute p n trance sont associ s la pr disposition g n tique aux cancers de l'ovaire et du sein. Il existe presque certainement d'autres g nes de p n trance faible mod r e qui pr disposent au cancer de l'ovaire et du sein, et il s'agit d'un domaine d'int r t intense pour la recherche (1). On pensait qu'il y avait deux syndromes distincts associ s un risque g n tique, le cancer h r ditaire de l'ovaire sp cifiqu
Gynécologie de Novak	e au site et le syndrome h r ditaire du cancer du sein et de l'ovaire. On pense aujourd'hui que ces groupes repr sentent un continuum de mutations avec diff rents degr s de p n trance au sein d'une m me famille donn e (62,70). Il existe un risque plus lev que pr vu de cancer de l'ovaire et de l'endom tre dans le syndrome de Lynch, connu sous le nom de syndrome de cancer colorectal h r ditaire sans polypose (syndrome HNPCC) (71). Les mutations sont h rit es sur le mode autosomique dominant et, par cons quent, une analyse g n alogique compl te (c'est- -dire des c t s maternel et paternel de la famille) doit tre soigneusement valu e (62). De nombreuses mutations distinctes ont t identifi es sur chacun de ces g nes, et les mutations ont diff rents degr s de p n trance qui peuvent expliquer la pr pond rance du cancer du sein, du cancer de l'ovaire ou des deux, dans une famille donn e. D'apr s l'analyse des femmes porteuses d'une mutation du g ne BRCA1 et issues de familles haut risque, le risque de cancer de l'ovaire au cours de la vie peut atteindre 28 % 44 %, et le risque a t calcul 27 % pour les femmes porteuses d'une mutation BRCA2 (59, 60, 66 69). Le risque de cancer du sein chez les femmes porteuses d'une mutation BRCA1 ou BRCA2 peut atteindre 56 % 87 %. Les cancers de l'ovaire h r ditaires surviennent chez les femmes environ 10 ans plus jeunes que celles atteintes de tumeurs non h r ditaires (c'est- -dire plus pr s de 50 ans par rapport 60 ans pour celles atteintes d'un cancer sporadique) (59). Une femme dont un parent au premier ou au deuxi me degr a eu un cancer de l'ovaire pr m nopausique peut avoir une probabilit plus lev e d' tre porteuse d'un g ne affect . Le cancer du sein et de l'ovaire peut exister dans une famille dans laquelle il existe une combinaison de cancers pith liaux de l'ovaire et du sein, affectant un m lange de parents au premier et au deuxi me degr . Les femmes atteintes de ce syndrome ont tendance avoir ces tumeurs un jeune ge, et les cancers du sein peuvent tre bilat raux. Si deux parents au premier degr sont atteints, ce pedigree est compatible avec un mode de transmission autosomique dominant (50,58). La plupart des cancers de l'ovaire BRCA1 sont des carcinomes s reux de haut grade (Fig. 37.9). Il y a un taux plus lev de porteurs des mutations BRCA1 et BRCA2 chez les femmes d'origine juive ashk naze, chez les femmes islandaises et dans de nombreux autres groupes ethniques (64, 65, 67-69). Il existe trois mutations fondatrices sp cifiques port es par la population ashk naze, 185delAG et 5382insC sur BRCA1, et 6174delT sur BRCA2. Les personnes d'origine juive ashk naze ont 1 chance sur 40, soit 2,5 %, d'avoir une mutation dans BRCA1 ou BRCA2, et il y a donc un risque plus lev dans cette population. L'augmentation du risque est le r sultat de l'effet fondateur, dans lequel un taux plus lev de mutations sp cifiques se produit dans un groupe ethnique d'une zone g ographique d finie. Ces mutations fondatrices ont suscit un int r t consid rable, car elles facilitent l' tude de la pr valence et de la p n trance et peuvent tre utilis es pour quantifier le degr d'homog n it au sein d'une population. CHAPITRE 37 Cancer de l'ovaire, des trompes de Fallope et du p ritoine Figure 37.9 Le carcinome de l'ovaire associ BRCA1 est g n ralement un ad nocarcinome s reux de haut grade avec de nombreuses figures mitotiques et un pl omorphisme nucl aire marqu . Un infiltrat lymphocytaire vif avec des lymphocytes infiltrant la tumeur n'est pas rare dans ces tumeurs. Le risque d' tre porteur d'une mutation germinale qui pr dispose au cancer de l'ovaire d pend du nombre de parents au premier ou au deuxi me degr (ou les deux) ayant des ant c dents de carcinome pith lial de l'ovaire ou de cancer du sein (ou les deux) et du nombre de tumeurs malignes qui surviennent un ge plus pr coce. Le degr de risque est difficile d terminer avec pr cision moins qu'une analyse g n alogique compl te ne soit effectu e. 1. Dans les familles avec deux parents au premier degr (c'est- -dire une m re, une s ur ou une fille) atteints d'un cancer pith lial de l'ovaire pr m nopausique document , le risque qu'une parente au premier degr ait un g ne affect pourrait tre aussi lev que 35% 40% (60). 2. Dans les familles avec un seul parent au premier degr et un seul parent au deuxi me degr (c'est- -dire une grand-m re, une tante, une cousine germaine ou une petite-fille) atteints d'un cancer pith lial de l'ovaire, le risque qu'une femme ait un g ne affect peut tre augment . Le risque peut tre de deux 10 fois plus lev que chez les personnes sans ant c dents familiaux de la maladie (60). 3. Dans les familles o une seule parente m nopaus e est atteinte d'un carcinome pith lial de l'ovaire, une femme peut ne pas avoir un risque accru d'avoir un g ne affect parce que le cas est plus susceptible d' tre sporadique. Si le cancer de l'ovaire survient chez une
Gynécologie de Novak	parente pr m nopaus e, cela pourrait tre significatif et une analyse g n alogique compl te devrait tre entreprise. 4. Les femmes ayant des ant c dents primaires de cancer du sein ont deux fois l'incidence attendue de cancer de l'ovaire ult rieur (59). Le syndrome de Lynch (HNPCC), qui comprend plusieurs ad nocarcinomes, implique une combinaison de cancer du c lon et de cancer de l'endom tre ou de l'ovaire et d'autres tumeurs malignes des syst mes gastro-intestinal et g nito-urinaire (71). Les mutations associ es ce syndrome sont MSH2, MLH1, PMS1 et PMS2. Le risque qu'une femme membre de l'une de ces familles d veloppe un cancer pith lial de l'ovaire d pend de la fr quence de cette maladie chez les parents au premier et au deuxi me degr , bien que ces femmes semblent avoir au moins trois fois le risque relatif de la population g n rale. Une analyse g n alogique compl te de ces familles devrait tre effectu e par un g n ticien afin de d terminer plus pr cis ment le risque. Prise en charge des femmes risque lev de cancer de l'ovaire La prise en charge d'une femme ayant de forts ant c dents familiaux de cancer pith lial de l'ovaire doit tre individualis e et d pend de son ge, de son projet reproductif et de l'ampleur du risque. Dans tous ces syndromes, les femmes risque b n ficient d'une analyse g n alogique approfondie. Un g n ticien doit valuer le pedigree familial sur au moins trois g n rations. La meilleure fa on de prendre en charge est de prendre les d cisions apr s une tude minutieuse et, dans la mesure du possible, une v rification du diagnostic histologique du cancer de l'ovaire des membres de la famille. La valeur des tests pour BRCA1 et BRCA2 est tablie, et il existe des lignes directrices pour les tests (62, 70, 72). On ne saurait trop insister sur l'importance du conseil g n tique car la d cision est complexe. L'American Society of Clinical Oncology a propos des lignes directrices qui mettent l'accent sur une valuation minutieuse par des g n ticiens, une tenue minutieuse des dossiers m dicaux et une compr hension dans une clinique de d pistage g n tique de la fa on de conseiller et de g rer efficacement ces patients. Des pr occupations subsistent quant l'utilisation de l'information, l'incidence sur l'assurabilit , l'interpr tation des r sultats et la fa on dont l'information sera utilis e au sein d'une famille particuli re (p. ex., pour conseiller les enfants). Bien qu'il existe des donn es contradictoires, le comportement des cancers du sein survenant chez les femmes pr sentant des mutations germinales dans BRCA1 ou BRCA2 est comparable au comportement des tumeurs sporadiques (61,73). Les femmes atteintes d'un cancer du sein qui sont porteuses de ces mutations courent un risque consid rablement accru de cancer de l'ovaire et d'un deuxi me cancer du sein : le risque vie de cancer de l'ovaire est de 54 % pour les femmes porteuses d'une mutation BRCA1 et de 23 % pour celles porteuses d'une mutation BRCA2, et pour les deux groupes ensemble, il y a un risque de cancer du sein de 82 % au cours de la vie (73). Malgr les recommandations de la conf rence de consensus des National Institutes of Health sur le cancer de l'ovaire, la valeur du d pistage par chographie transvaginale, taux de CA125 ou d'autres proc dures n'est pas tablie chez les femmes haut risque (74). Bourne et ses coll gues ont montr que, en utilisant cette approche, les tumeurs peuvent tre d tect es environ 10 fois plus souvent que dans la population g n rale, et ils recommandent Le d pistage chez les femmes haut risque, mais d'autres groupes n'ont pas confirm ces r sultats, et la salpingo-ovariectomie bilat rale reste le moyen le plus efficace de r duire le risque (57,75). Les donn es provenant d'un consortium multicentrique de centres de d pistage g n tique indiquent que l'utilisation de la pilule contraceptive orale est associ e un risque plus faible de d veloppement d'un cancer de l'ovaire chez les femmes porteuses d'une mutation dans BRCA1 ou BRCA2 (76). La r duction du risque est significative : chez les femmes qui prennent des contraceptifs oraux depuis 5 ans ou plus, le risque relatif de cancer de l'ovaire est de 0,4, soit une r duction de 60 % de l'incidence de la maladie. La valeur de la salpingo-ovariectomie prophylactique chez ces patients est document e (77 83). Les femmes haut risque de cancer de l'ovaire qui subissent une salpingo-ovariectomie prophylactique pr sentent un risque de n oplasie occulte : dans une s rie de 98 op rations de ce type, 3 patientes (3,1 %) pr sentaient une tumeur maligne ovarienne de stade inf rieur (80). La protection contre le cancer de l'ovaire est excellente : la r alisation d'une salpingo-ovariectomie prophylactique a r duit de 96 % le risque de cancer gyn cologique li aux BRCA (80). Dans une s rie de 42 op rations de ce type, 4 patients (9,5%) ont pr sent une tumeur maligne, dont 1 a t not e la chirurgie et 3 qui taient microscopiqu
Gynécologie de Novak	es ; tous mesuraient moins de 5 mm (78). Bien que le risque de cancer de l'ovaire soit consid rablement diminu , il reste un faible risque de carcinome p riton al, une tumeur pour laquelle les femmes qui ont des mutations dans BRCA1 et BRCA2 peuvent avoir une pr disposition plus lev e. Dans ces s ries, le d veloppement ult rieur d'un carcinome p riton al tait de 0,8 % et 1 %, respectivement (78,79). Le risque de d velopper un cancer du sein ult rieur a t r duit de 50 % 80 %. Le r le de l'hyst rectomie est plus controvers . La plupart des tudes ne montrent aucune augmentation du taux de tumeurs ut rines et cervicales, mais il existe de rares rapports d'une augmentation des tumeurs s reuses papillaires de l'endom tre (83). Les femmes qui prennent du tamoxif ne courent un risque plus lev de l sions b nignes de l'endom tre (par ex. des polypes) et de cancer de l'endom tre. Il est raisonnable d'envisager la r alisation d'une hyst rectomie prophylactique en conjonction avec une salpingo-ovariectomie, mais cette d cision doit tre individualis e. La survie des femmes porteuses d'une mutation BRCA1 ou BRCA2 et atteintes d'un cancer de l'ovaire est plus longue que celle des femmes qui n'ont pas de mutation. Dans une tude, la survie m diane des porteurs de la mutation tait de 53,4 mois, contre 37,8 mois pour les personnes atteintes d'un cancer de l'ovaire sporadique du m me tablissement (84). Les recommandations actuelles pour la prise en charge des femmes risque lev de cancer de l'ovaire sont r sum es comme suit (72,82) : 1. Les femmes qui semblent pr senter un risque lev de cancer de l'ovaire ou du sein devraient subir un conseil g n tique et, si le risque semble important (c'est- -dire un risque calcul d'au moins 10 % d'avoir une mutation dans BRCA1 ou BRCA2), on peut proposer des tests g n tiques pour BRCA1 et BRCA2. 2. Les femmes qui souhaitent pr server leur capacit de reproduction peuvent subir un d pistage par chographie transvaginale tous les 6 mois, bien que l'efficacit de cette approche ne soit pas tablie. 3. Les contraceptifs oraux devraient tre recommand s aux jeunes femmes avant qu'elles ne se lancent dans une tentative de fonder une famille. 4. Les femmes qui ne souhaitent pas maintenir leur fertilit ou qui ont compl t leur famille devraient tre recommand es de subir une salpingooophorectomie bilat rale prophylactique apr s l' ge de 35 ans, mais avant l' ge de 40 ans. Le risque de cancer de l'ovaire avant l' ge de 40 ans est tr s faible, mais la d cision concernant l' ge de la chirurgie doit tre bas e sur l' ge d'apparition des cancers de l'ovaire dans la famille. La plupart des cancers de l'ovaire li s aux g nes BRCA2 ont tendance survenir apr s l' ge de 50 ans, tandis que les cancers li s aux g nes BRCA1 surviennent un ge plus pr coce. Le risque doit tre clairement document , de pr f rence tabli par des tests BRCA1 et BRCA2, avant la r alisation d'une salpingo-ovariectomie. Ces femmes doivent tre inform es que cette op ration n'offre pas une protection absolue, car des carcinomes p riton aux peuvent survenir apr s une salpingo-ovariectomie bilat rale (25,28,83). 5. Chez les femmes qui ont de forts ant c dents familiaux de cancer du sein ou de l'ovaire, le d pistage annuel du cancer du sein doit tre effectu partir de l' ge de 30 ans l'aide d'une combinaison d'imagerie par r sonance magn tique (IRM), de mammographies et d' chographies. Id alement, ces femmes devraient tre suivies dans les cliniques qui prennent en charge les femmes haut risque de cancer. 6. Les femmes atteintes d'un syndrome HNPCC document doivent tre trait es comme mentionn ci-dessus, et elles doivent subir une coloscopie p riodique, une biopsie de l'endom tre ou une hyst rectomie prophylactique apr s la fin de la procr ation (71). Sympt mes La majorit des femmes atteintes d'un cancer pith lial de l'ovaire pr sentent des sympt mes vagues et non sp cifiques (3,85 87). Dans les cas de stade pr coce de la maladie, si la patiente est pr m nopaus e, elle peut avoir des r gles irr guli res. Si une masse pelvienne comprime la vessie ou le rectum, elle peut signaler une fr quence urinaire ou une constipation (85-87). Parfois, elle peut percevoir une distension abdominale, une pression ou une douleur, comme une dyspareunie. Les sympt mes aigus, tels que la douleur secondaire une rupture ou une torsion, sont inhabituels. un stade avanc , les patients pr sentent des sympt mes li s la pr sence d'ascite, de m tastases omentales ou de m tastases intestinales. Les sympt mes comprennent une distension abdominale, des ballonnements, de la constipation, des naus es, de l'anorexie ou une sati t pr coce. Les femmes pr m nopaus es peuvent signaler des r gles irr guli res ou abondantes, tandis que des saignements vaginaux peuvent survenir chez les femmes m nopaus es (86). Traditionnellement, le cancer de l'ovaire tait consid r comme un tueur silencieux qui ne produisait de sy

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