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Gynécologie de Novak	LH secondaire une COH agressive ou des r pondeurs intrins quement faibles, et/ou la pr sence de plusieurs follicules produisant chacun une quantit normale de progest rone compatible avec la phase folliculaire tardive (319,320). Bien que la litt rature sur ce sujet reste incoh rente, les effets n gatifs de la lut inisation pr coce ont t attribu s l'avancement de l'endom tre plut t qu' la dysfonction des ovocytes ou des embryons (319-321). Les m thodes propos es pour traiter la lut inisation pr matur e comprennent un d clenchement plus pr coce avec l'hCG, des protocoles de stimulation moins agressifs, la cryoconservation des embryons (freeze-all) et l'administration de l'antiprogestatif mif pristone au moment de l'hCG (320,322). La GnRH native se d grade rapidement dans la circulation. Les pr parations commerciales d'agonistes de la GnRH consistent en des d capeptides similaires la GnRH mais modifi s au niveau de deux r sidus d'acides amin s, ce qui augmente la fois la demi-vie et les affinit s de liaison au r cepteur (323). Au cours d'une p riode de 10 14 jours, les agonistes se lient initialement l'activit des r cepteurs de la GnRH de l'hypophyse et les r gulent, ce qui entra ne une r ponse de pouss e caract ris e par une augmentation de la s cr tion de gonadotrophines. Ceci est suivi d'une d sensibilisation des r cepteurs (pools de gonadotrophines appauvris avec d couplage rapide du r cepteur GnRH de sa prot ine r gulatrice et perte de transduction du signal) qui supprime les niveaux circulants de gonadotrophines hypophysaires et, avec des doses lev es et une utilisation prolong e, finit par diminuer le nombre de r cepteurs GnRH (301,317,323 325). Par cons quent, l'utilisation prolong e d'agonistes de la GnRH induit un tat semblable celui de la m nopause caract ris par de faibles niveaux d' stradiol et accompagn d'effets secondaires courants tels que des bouff es de chaleur et des sautes d'humeur. L'effet de pouss e peut provoquer la formation d'un kyste ovarien comme d crit dans la section Infertilit inexpliqu e de ce chapitre (301). Les agonistes de la GnRH sont disponibles dans le commerce pour un usage effet de retard ou quotidien et peuvent tre administr s par voie intranasale (bus r line et nafareline) ou par injection intramusculaire ou sous-cutan e (leuprolide, triptor line ou bus r line). Les pr parations intranasales ont des taux d'absorption plus faibles que les agonistes injectables et sont associ es une suppression plus l g re (326). Les doses quotidiennes initiales typiques de leuprolide sont de 1 mg, 0,5 mg ou 25 g (microdose) (324). Protocoles pour les agonistes de l'hormone de lib ration des gonadotrophines Certains des m dicaments et protocoles de TAR les plus couramment utilis s sont r sum s la figure 32.6 et au tableau 32.8. Dans le protocole long, un agoniste de la GnRH est commenc dans la phase lut ale (jour 21) du cycle pr c dent. Cela diminue l'effet de pouss e des agonistes de la GnRH et supprime la FSH endog ne et la s lection des follicules dominants pour favoriser la croissance folliculaire synchrone (317). Apr s 10 14 jours d'administration d'agonistes de la GnRH, une chographie pelvienne et un taux d' stradiol sont utilis s pour confirmer la suppression et la stimulation des gonadotrophines commence. L'agoniste de la GnRH est poursuivi (la dose peut tre r duite de moiti ou inchang e) tout au long du cycle jusqu' ce que l'hCG se d clenche (317,324). Les taux s riques moyens de progest rone le jour de l'administration de l'hCG l'aide du protocole long seraient de 0,84 ng/mL (320). Le protocole long permet d'obtenir de meilleurs rendements d'ovocytes et de meilleurs taux de grossesse chez les r pondeurs normaux par rapport aux protocoles plus courts qui utilisent une administration plus tardive ou un arr t pr coce des agonistes (317). Des protocoles plus courts utilisant des doses plus faibles d'agonistes de la GnRH ont t pr conis s pour les personnes peu r pondantes chez qui une suppression excessive peut tre ind sirable, peut- tre en raison d'effets n gatifs directs de l'agoniste sur l'ovaire (324). Cependant, les protocoles longs, en particulier ceux utilisant des formulations dose unique plut t que des formulations quotidiennes d'agonistes de la GnRH, sont associ s une dose et une dur e de gonadotrophine plus lev es, qui ont elles-m mes t associ es des taux de grossesse plus faibles (327-329). Des protocoles de microdoses de GnRH ont galement t mis au point pour am liorer le rendement ovocytaire chez les personnes qui r pondaient mal. Les sch mas th rapeutiques de pouss e microdoses impliquent un pr traitement avec 14 21 jours de contraceptifs oraux combin s. Quatre jours apr s la Figure 32.6 Protocoles de f condation in vitro utilisant un agoniste ou un antagoniste de l'hormone de lib ration des gonadotrophines (GnRH) avec les gonadotrophines dans l'hyperstimulation ovarienne contr l e. hCG, gonadotrophin
Gynécologie de Novak	e chorionique humaine. L'arr t de la pilule contraceptive orale, une microdose (leuprolide 25 g) d'agoniste est ajout e dans la phase folliculaire pr coce pour profiter de l'effet de pouss e agoniste. La stimulation par gonadotrophine est initi e 1 2 jours plus tard tout en continuant l'agoniste (324). lix) ont t d velopp s en modifiant le d capeptide de GnRH six positions. Ils entrent en comp tition avec la GnRH endog ne pour se lier aux r cepteurs de la GnRH hypophysaire. Parce qu'ils n'ont pas d'activit agonistique, les antagonistes de la GnRH entra nent une suppression presque imm diate de la FSH et de la LH et ne n cessitent pas le temps suppl mentaire pour la r gulation descendante de l'hypophyse qui caract rise les agonistes de la GnRH. En cas d'utilisation prolong e, les antagonistes de la GnRH r gulent la baisse les r cepteurs de la GnRH (323). l'heure actuelle, la seule m thode d'administration disponible pour l'antagoniste de la GnRH est l'injection sous-cutan e, bien que des agents actifs par voie orale soient en cours de d veloppement. Les antagonistes de la GnRH peuvent tre administr s en doses quotidiennes de 0,25 mg ou en dose unique de 3 mg sans diff rence de r sultat (325). Le temps entre les injections quotidiennes ne doit pas d passer 30 heures (301). Avec les sch mas dose unique, il est int ressant d' viter les injections multiples, mais de petites doses suppl mentaires commen ant 4 jours apr s la dose initiale sont n cessaires dans 10% des cycles (325). L'utilisation d'antagonistes de la GnRH dans les protocoles de TAR commence g n ralement entre le 4e et le 7e jour de la stimulation. Ce moment permet d' quilibrer le risque de pouss es pr matur es de LH avec la n cessit d'initier le recrutement folliculaire endog ne m di par la FSH et la production endog ne d' stradiol avant l'administration (301,317,325). Bien que le stimulus incitatif ne soit pas clair, des cohortes de petits follicules antraux (<2 mm) ne deviennent sensibles la stimulation de la FSH qu'apr s 45 jours de croissance initiale. Ils sont alors consid r s comme recrutables et commencent s'agrandir lentement dans la phase lut ale tardive du cycle pr c dant l'ovulation. Une fois que le follicule antral se d veloppe au-del de 10 mm, la FSH induit l'apparition de r cepteurs LH sur les cellules de la granulosa. ce stade, un peu contrairement au mod le 2-cellules2-gonadotrophine, la LH peut exercer des actions similaires la FSH sur la cellule de la granulosa, y compris la stimulation de l'aromatase. En l'absence totale de LH endog ne, comme celle observ e avec l'hypogonadisme hypothalamique, la FSH exog ne produit moins de follicules pr ovulatoires, un stradiol inad quat, des taux d'ovulation plus faibles et un endom tre plus mince par rapport aux ovaires stimul s par l'HMG exog ne (FSH et LH). Par cons quent, dans le cadre d'une fonction hypothalamique normale, il semble probable que, m me avec un traitement suppressif, suffisamment de LH endog ne soit pr sente pour entrer en synergie avec la FSH exog ne afin de fournir une stimulation ad quate pour le recrutement (326). Soixante-quinze pour cent des cycles menstruels humains non stimul s ont deux vagues de d veloppement folliculaire : une vague majeure au cours de laquelle un follicule dominant est s lectionn au d triment des autres follicules et une vague mineure au cours de laquelle tous les follicules subissent une atr sie. Lorsque la progest rone est disponible pour bloc LH, la premi re vague est g n ralement mineure et se produit un jour apr s l'ovulation du cycle pr c dent. La vague majeure qui s'ensuit se produit au moment des r gles, le follicule dominant tant s lectionn par sa capacit atteindre un diam tre de 10 mm au jour 6 ou 7 du cycle, ce qui co ncide avec une augmentation de l' stradiol qui inhibe la FSH. Un quart des cycles pr senteront une vague suppl mentaire qui se produit 2 jours avant les r gles et peut tre mineure ou majeure. Si le follicule dominant r gresse ou est retir , une nouvelle vague folliculaire commence 2 jours plus tard. la lumi re de cela, les efforts futurs vers une plus grande synchronie pendant la stimulation pourraient inclure l'ablation du follicule dominant pr coce par aspiration ou l'administration d' strog ne exog ne et de progest rone pendant la phase folliculaire (333). L'objectif de la stimulation par gonadotrophine pour le TAR est la croissance synchrone des follicules dominants en quantit s sup rieures celles associ es au traitement non TAR. La FSH est l'hormone cl cet gard (111). Les pr parations de gonadotrophines sont d crites dans la section Facteur ovulatoire , tandis que la posologie et la pertinence des kystes ovariens de base sont d crites dans la section Infertilit inexpliqu e . Les issues de la grossesse ne sont pas affect es par la source de la FSH, le syst me d'accouchement ou la voie d'administration (156). Dans un rapport r cent, les femmes dont on avait pr dit
Gynécologie de Novak	qu'elles r pondaient normalement l'utilisation de 225 300 UI de FSH avaient besoin de 11 jours de stimulation, avaient 11 13 follicules de 15 mm ou plus le jour du d clenchement de l'hCG, avaient un taux maximal d'E2 d'environ 2 100 pg/mL et avaient 10 11 ovocytes pr lev s. dont 82 % 83 % taient matures (111). La plupart des chercheurs sugg rent que le nombre optimal d'ovocytes pr lev s dans un cycle donn se situe entre 5 et 15, et que le niveau optimal d' stradiol au moment de l'administration de hCG se situe entre 70 et 140 pg/mL par ovocyte ou follicule (306,329). Il convient de noter que l'utilit de la surveillance de l' stradiol pendant le TAR est controvers e et que la surveillance par chographie seule peut tre ad quate pour maximiser les taux de grossesse et de naissances vivantes (309). L'annulation du cycle chez les r pondeurs normaux se produit dans jusqu' 6% des cycles en raison d'une r ponse inad quate et 1,5% des cycles pour une r ponse excessive (111). L'annulation du cycle augmente avec l' ge et la diminution de la r serve ovarienne, mais elle diminuerait de 2% pour chaque 100 UI de gonadotrophines suppl mentaires utilis es (328). Il ne semble pas y avoir d'avantage d passer une dose quotidienne totale de gonadotrophine de 450 UI chez un patient (301). Hormone folliculostimulante par rapport la gonadotrophine m nopausique humaine Des niveaux plus lev s d'androg nes et de progest rone plus faibles le jour du d clenchement de l'hCG sont observ s lorsque l'HMG est utilis pour la stimulation plut t que la FSH seule, indiquant un profil endocrinien plus favorable avec l'HMG (334). Des inqui tudes ont t soulev es quant au fait qu'une LH exog ne pourrait tre n cessaire pour rem dier la diminution soudaine de la LH endog ne associ e l'utilisation d'antagonistes de la GnRH et la possible suppression excessive de la LH endog ne dans les protocoles d'agonistes de la GnRH longue (326). Cependant, il n'y a pas de consensus sur la question de savoir si l'ajout de LH la FSH exog ne am liore les r sultats de la grossesse et des naissances vivantes chez les femmes ayant une fonction hypothalamique normale (156,335,336). Bien qu'il r duise les taux d'annulation, chaque dose suppl mentaire de 100 UI de gonadotrophines est associ e une baisse de 2% du taux de grossesse clinique et de naissance vivante (328). Cela semble soutenir les r sultats d'une lut inisation pr matur e et de taux de grossesse plus faibles lorsque des protocoles de stimulation FSH plus agressifs sont utilis s (320). En comparant les r pondeurs normaux utilisant un protocole d'antagoniste flexible et une dose fixe de FSH de 150 UI (l g re) ceux utilisant des doses conventionnelles de FSH, les taux d'implantation ont t maximis s lorsqu'une m diane de 5 ovocytes a t pr lev e dans le groupe de stimulation l g re, tandis que 10 ovocytes taient n cessaires dans le groupe de dose conventionnelle. Les r sultats ont t compromis lorsque plus de huit ovocytes ont t obtenus dans le groupe l ger, et seul le groupe forte dose a connu des r sultats plus m diocres avec un faible rendement ovocytaire. Les taux de grossesse semblent se stabiliser ou diminuer lorsque la stimulation est pouss e au-del d'un certain seuil, mais ce seuil est inconnu (329). Les contraceptifs oraux combin s (CO) sont couramment pris pendant 14 28 jours avant les analogues de la GnRH pour faciliter la planification du cycle, synchroniser le d veloppement folliculaire, pr venir davantage les pouss es de LH, r duire l'incidence des kystes ovariens et r duire les taux d'annulation r sultant de l'hyperstimulation (331,337,338). Les patients peuvent commencer des contraceptifs oraux tout moment entre les jours 1 et 5 des r gles (337). Pour les cycles antagonistes, l'HC commence 2 5 jours apr s l'arr t des contraceptifs oraux (ind pendamment des r gles) (331). Au cours des protocoles d'agonistes de longue dur e de la GnRH, l'agoniste chevauche les 5 derniers jours d'utilisation du CO, suivis de l'initiation de l'HC le deuxi me ou troisi me jour de saignement de privation (300,338). Comme nous l'avons vu pr c demment, les protocoles de microdoses impliquent un pr traitement avec 14 21 jours de CO, suivi 4 jours plus tard d'une microdose d'agoniste. L'HCO commence g n ralement 1 2 jours plus tard (324). Les progestatifs ac tate de nor thindrone 10 mg par voie orale par jour, ac tate de m droxyprogest rone 10 mg par voie orale par jour ou une dose intramusculaire unique de progest rone (non pr cis e) peuvent tre utilis s la place d'un contraceptif oral dans les cycles de TAR, mais les recommandations sur la dur e du traitement et le moment de l'initiation varient consid rablement : une dur e de 5 20 jours et une initiation tout moment entre les jours 1 et 19 des r gles ont t rapport es. Une dose quotidienne de 4 mg d' stradiol ou de val rate d' stradiol micronis de 17 a t utilis e la place des contraceptifs oraux da
Gynécologie de Novak	ns les cycles de TAR, avec une initiation entre les jours 15 et 21 du cycle et une dur e de 10 15 jours. Bien qu'il ait t d montr que le pr traitement de la contraceptive orgastique pour les cycles antagonistes augmente la fois la dur e de la stimulation et la quantit de m dicament utilis e, son effet sur les taux de grossesse est controvers (331,337). Le pr traitement OC pendant les cycles d'agonistes de la GnRH est associ des taux de grossesse plus lev s que ceux des cycles sans pr traitement (300). Le pr traitement progestatif et stradiol n'affecte pas les taux de naissances vivantes dans les cycles agonistes ou antagonistes (337). Les vitamines pr natales doivent tre administr es tous les patients souffrant d'infertilit au moins 1 mois avant le d but du traitement de l'infertilit . Bien que l'aspirine soit couramment utilis e pendant les r gimes de FIV, des tudes r centes n'ont pas r ussi d montrer des changements b n fiques dans les taux de grossesse (339,340). Une prophylaxie antimicrobienne base de doxycycline ou d'azithromycine pour les deux partenaires est souvent administr e pendant les cycles de TAR, en particulier ceux impliquant des proc dures d' closion assist e, bien que ces m dicaments n'aient pas t clairement associ s une am lioration des taux de grossesse (287,289,341). Les glucocortico des administr s aux femmes pendant la p riode p ri-implantatoire peuvent am liorer les taux de grossesse chez les femmes atteintes d'une maladie auto-immune, celles subissant une closion assist e ou des transferts d'embryons congel s/d congel s, et chez les femmes d' ge maternel avanc (341). La metformine peut limiter l'hyperstimulation ovarienne (OHSS) chez les patientes atteintes du SOPK, mais ne montre aucun avantage pour les taux de grossesse ou de naissances vivantes (342). Physiologie de la maturation des ovocytes Avant la maturation, les ovocytes sont arr t s au stade de prophase de la m iose I, galement connue sous le nom de v sicule germinale (343,344). Les ovocytes de la m iose I doivent atteindre au moins le stade pr coce du follicule antral pour r pondre la FSH et tre capables de reprendre la m iose. In vivo, les r cepteurs LH sur le follicule sont induits par la FSH au cours des stades ult rieurs du d veloppement folliculaire (345). Par cons quent, seuls les ovocytes adultes r pondent la pouss e de LH in vivo pour commencer la maturation cytoplasmique et nucl aire qui sont n cessaires la progression du d veloppement vers le stade de m taphase de la m iose II. ce stade, l'ovocyte apte au d veloppement extrudera le premier corps polaire, le complexe ovocyte-cumulus se d tachera de la paroi ovarienne, l'ovulation se produira et la f condation sera possible (343 346). Maturation des ovocytes pendant les cycles de procr ation assist e tant donn que les pouss es spontan es de LH se produisent de mani re incoh rente pendant les cycles de gonadotrophines non ART et sont supprim es dans les cycles de PMA, l'hCG a t utilis e pour d clencher l'ovulation. En combinaison avec sa longue demi-vie, l'homologie entre hCG et LH (sous-unit s identiques) permet une r activit crois e avec le r cepteur LH et l'induction de la maturation finale des ococytes et de l'ovulation (347). L'hCG est d riv e de l'urine (5 000 10 000 UI par voie intramusculaire) ou par technologie recombinante (250 g par voie sous-cutan e, quivalant 5 000 6 000 UI de produit urinaire par voie intramusculaire) (156). La demi-vie de l'hCG est de 2,32 jours, contre 1 5 heures pour la LH (347). L'ovulation est g n ralement d clench e lorsqu'au moins deux follicules ont un diam tre moyen de 17 18 mm ou plus (mais <24 mm) et que l' paisseur de l'endom tre est de 8 mm ou plus (111,302,303,306 308,348). Des r sultats cliniques similaires ont t observ s lorsque 5 000 UI ou 10 000 UI d'hCG (349) et des pr parations urinaires ou recombinantes sont utilis es pour le d clenchement (348,350). En cas de syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO, voir ci-dessous), les agonistes de la GnRH peuvent tre substitu s l'hCG pour d clencher l'ovulation dans les protocoles antagonistes ou la LH recombinante peut tre substitu e l'hCG dans les protocoles agonistes ; cependant, les deux protocoles sont associ s une diminution des taux de grossesse dans les cycles de TAR sans donneur (347,351). Le pr l vement d'ovocytes est effectu par une ponction d'aiguille guid e par chographie transvaginale dans chaque follicule, suivie d'une aspiration du liquide folliculaire. Une anesth sie g n rale ou une s dation consciente intraveineuse peut tre utilis e (352). Des antibiotiques prophylactiques tels que la ceftriaxone sont recommand s au moment du pr l vement (353). La pr paration vaginale peut tre effectu e soit avec une solution saline st rile seule, soit avec de la povidone iod e suivie d'un rin age vigoureux au s rum physiologique (354,355). Le rendement ovocytaire le plus lev est obtenu lorsque le
Gynécologie de Novak	pr l vement d'ovocytes est effectu 36 37 heures apr s l'injection d'hCG. Un pr l vement pr coce (35 heures) est associ un taux d'ovocytes beaucoup plus faible, et un pr l vement plus tardif risque l'ovulation ; une rupture folliculaire spontan e semble se produire en moyenne 38,3 heures apr s l'administration d'hCG (348). La raison d' tre et les r gimes th rapeutiques du soutien de la phase lut ale avec la progest rone sont discut s dans la section Facteurs ut rins . Le moment du soutien de la progest rone lut ale varie, mais des taux de grossesse plus faibles ont t not s avec l'initiation avant le pr l vement d'ovocytes ou plus de 5 jours apr s le pr l vement (356,357). La suppl mentation en stradiol en phase lut ale n'est pas n cessaire (358,359) . Apr s la collecte de sperme et le traitement des spermatozo des (d crit dans la section Facteur masculin ), les spermatozo des sont incub s dans un milieu pendant 3 4 heures pour favoriser la capacitation des spermatozo des et la r action acrosomique. Avant la f condation, les ovocytes r cup r s sont cultiv s dans un milieu. La FIV conventionnelle implique des concentrations d'ins mination de 100 000 800 000 spermatozo des mobiles/ml par ovocyte, chaque ovocyte tant dans une petite gouttelette de milieu sous l'huile (9 360 361). Pour tous les trois cycles effectu s pour un facteur masculin s v re, l'utilisation de l'ICSI permet d' viter un cas d' chec de la f condation par rapport la FIV conventionnelle (9). Les indications, la proc dure et les risques de l'ICSI sont abord s dans la section Facteur masculin . Le d veloppement initial de l'embryon est g n ralement valu 15 20 heures apr s l'ins mination ou l'ICSI, lorsque la f condation est caract ris e par la pr sence de deux pronoyaux et l'extrusion du deuxi me corps polaire (9 361 362). Les embryons sont examin s nouveau pour d tecter le clivage apr s 24 30 heures de culture (9). Le premier clivage de l'embryon se produit environ 21 heures apr s la f condation, et les divisions ult rieures se produisent toutes les 12 15 heures jusqu'au stade de huit cellules au 3e jour du d veloppement de l'embryon (363). Le compactage pour former la morula 16 cellules se produit le 4e jour du d veloppement de l'embryon, et la diff renciation de la masse cellulaire interne et du trophectoderme pour former un blastocyste (contenant une zone remplie de liquide appel e blastoc le) est termin e au 5e ou 6e jour (364,365). Les syst mes de milieux s quentiels sont privil gi s pendant la culture d'embryons pour s'adapter chaque tape du d veloppement de l'embryon. Avant le compactage, l'embryon est sous le contr le g n tique de l'ovocyte, il utilise un m tabolisme bas sur le pyruvate, il a besoin d'au moins quelques acides amin s et il pr f re un environnement relativement oxyg n (bien que beaucoup plus faible que l'oxyg ne atmosph rique) similaire celui trouv dans la trompe de Fallope. Apr s le compactage, les besoins en acides amin s augmentent (la glutamine, un dipeptide stable au lieu de la glutamine, vitera l'accumulation d'ammonium toxique), le g nome embryonnaire est activ et le m tabolisme n cessite la fois du glucose et un environnement tr s pauvre en oxyg ne similaire celui trouv dans l'ut rus (363,366). La suppl mentation des milieux de culture avec de l'hyaluron et de l'albumine est b n fique dans les pr parations de milieux de post-compactage (363). Bien que les embryons humains en pr compactage puissent survivre lorsqu'ils sont plac s dans l'ut rus, la cavit ut rine est un emplacement non physiologique pour eux, et il y a une plus grande pulsatilit ut rine pendant cette p riode qui peut entra ner l'expulsion des embryons. Par cons quent, le stade de blastocyste repr sente une p riode plus physiologique pour le transfert d'embryons. tant donn que pr s de 60% des embryons de clivage morphologiquement normaux mais seulement 30% des blastocystes sont chromosomiquement anormaux, la culture tendue permet une meilleure s lection d'embryons de meilleure qualit (364,367). Les comparaisons impliquant un nombre gal d'embryons transf r s d montrent que le transfert de blastocyste est associ un chec d'implantation plus faible, un taux de grossesse plus lev et un taux de naissances vivantes sup rieur de 7 % celui du transfert de stade de clivage. Ceci est particuli rement int ressant dans les programmes qui offrent le transfert lectif d'un seul embryon (364,367,368). tant donn que les taux de formation de blastocystes varient de seulement 28 % 60 %, les inconv nients de la culture prolong e comprennent la possibilit qu'aucun embryon ne survive au transfert (8,9 % contre 2,8 % pour le transfert de clivage) et une possibilit r duite de cryoconservation des embryons. Les taux de g mellit monozygote peuvent tre plus lev s avec la culture de blastocystes, bien que cela n'ait pas t un r sultat coh rent (364,369). Crit res pour la culture prolong e I
Gynécologie de Novak	l n'existe pas de lignes directrices ou de crit res tablis qui d terminent quand utiliser la culture prolong e. Les suggestions varient : la m re est g e de 42 ans ou moins avec cinq embryons ou plus de deux embryons au stade pronucl aire (2PN) le jour 1 apr s le pr l vement ; l' ge maternel de 40 ans ou moins et trois embryons de bonne qualit ou plus au jour 3 ayant de 4 10 cellules avec une fragmentation inf rieure 15 % ; ge maternel de 41 42 ans ou moins et quatre embryons de bonne qualit ou plus au jour 3 ayant 4 10 cellules avec une fragmentation inf rieure 15 % ; et moins de 37 ans avec quatre embryons morphologiquement bons ou plus au jour 3, ou quatre embryons ou plus avec 6 cellules et moins de 10% de fragmentation (362,364,370). La morphologie de l'embryon guide le choix de l'embryon transf rer. Les embryons pronucl aires sont valu s en fonction de leur distribution et de leur nombre de nucl oles, de la position du deuxi me corps polaire par rapport au premier et des taux de clivage (les taux anormaux sont trop rapides, Cryoconservation des embryons trop lente, ou arr t e) (365). Les embryons au stade de clivage pr f r ont un sch ma de d veloppement normal caract ris par un clivage pr coce le jour 1, quatre cellules le jour 2 et huit cellules le jour 3. La fragmentation de l'embryon doit tre de 10 % ou moins, la taille du blastom re doit tre r guli re et il ne doit pas y avoir de multinucl ation (362). Le syst me de Gardner et Schoolcraft pour valuer les blastocystes utilise une chelle de 1 (le pire) 6 (le meilleur), les grades 1 3 indiquant la croissance du blastoc le jusqu' ce qu'il remplisse compl tement l'embryon. Les blastocystes de grade 4 sont largis avec un volume de blastoc le plus important et une zone pellucide qui s'amincit. Le trophectoderme d'un blastocyste de grade 5 commence clore travers la zone, et le blastocyste de grade 6 s'est compl tement chapp ou a clos de la zone. La masse cellulaire interne est class e de A C en fonction de l' tanch it et de la cellularit (A est le meilleur), et le trophectoderme est valu de A C en fonction de la coh sion et de la cellularit (A est le meilleur) (361). Les grossesses multiples de haut rang (trois f tus ou plus) augmentent les complications pour les m res et les f tus, de sorte que des lignes directrices ont t labor es pour minimiser ce r sultat ind sirable (371). Le transfert d'un seul embryon doit tre envisag pour les patientes de moins de 35 ans, en particulier celles qui subissent leur premier cycle de PMA et qui ont une grande quantit d'embryons de bonne qualit ou les patientes qui ont con u au cours d'un cycle pr c dent. Sinon, le transfert doit tre limit deux embryons chez les femmes de moins de 35 ans. Pour les femmes plus g es, le nombre maximal d'embryons transf r s au stade du clivage devrait tre de trois chez les femmes g es de 35 37 ans, de quatre chez les femmes g es de 38 40 ans et de cinq chez les femmes de plus de 40 ans. En raison de leur potentiel d'implantation lev , pas plus de trois blastocystes ne doivent tre transf r s une femme, quel que soit son ge. Les limites concernant le nombre d'embryons transf r s lorsque les embryons ont t cr s partir d'ovocytes de donneuses devraient tre fond es sur l' ge de la donneuse plut t que sur celle de la receveuse (371). L'objectif du transfert d'embryons transcervical est de livrer de mani re atraumatique les embryons un endroit intra-ut rin optimal pour l'implantation. L'implantation est plus probable apr s un transfert facile l'aide d'un cath ter souple et lorsque le contact ut rine est vit (353). Le transfert d'essai, bien qu'il ne soit pas obligatoire, permet une pr paration pr alable telle que la dilatation cervicale ou la mise en place d'un point de traction, bien que la position et la profondeur de l'ut rus puissent tre diff rentes au moment de la proc dure proprement dite. Lorsqu'il est effectu au moment du transfert d'embryons, le transfert d'essai ne doit pas d passer le syst me interne. Le transfert d'essai peut tre combin avec une technique de post-charge dans laquelle la gaine externe du cath ter de transfert est laiss e en place et le cath ter de transfert est enfil travers la gaine de transfert d'essai et dans l'ut rus, bien qu'il n'y ait aucun avantage par rapport au transfert de routine (353,372). Les cath ters souples tels que ceux fabriqu s par les soci t s Cook ou Wallace sont pr f r s aux cath ters rigides pour minimiser la lib ration de prostaglandines apr s un traumatisme cervical et/ou endom trial (353). L'utilit de l' limination de la glaire cervicale avant le transfert d'embryons dans l'am lioration de l'accouchement reste controvers e (353,372). Bien que les infections intra-ut rines diminuent les taux de grossesse, l'efficacit de l'administration d'antibiotiques au moment du transfert n'est pas claire. Lors d'un transfert d'embryons conventionnel, les embryons
Gynécologie de Novak	sont suspendus dans 20 L de milieu l'extr mit d'une seringue avec de l'air de chaque c t du liquide. Cela cr e une interface air-fluide facilement visible avec les ultrasons. La visualisation par chographie abdominale lors du transfert d'embryons est utile pour assurer le d p t des embryons 1,5 2 cm du fond de l'ut rus. Une fois les embryons d pos s, les gaines interne et externe doivent tre retir es en tant qu'unit pour viter l'aspiration l'int rieur du dispositif (353). Aucun changement de position du patient n'est n cessaire (372). Apr s le transfert, le cath ter est v rifi pour les embryons conserv s. S'ils sont pr sents, les embryons conserv s doivent tre transf r s car il n'y a pas de pr judice dans les taux de grossesse (353). La cryoconservation d'embryons aux stades pronucl aire, de clivage et de blastocyste a permis de multiplier les cycles de transfert partir d'un seul pr l vement d'ovocyte. tant donn que le transfert d'embryons cryoconserv s est moins co teux qu'un deuxi me cycle frais, les co ts globaux du traitement de fertilit peuvent tre optimis s. La cryoconservation d'embryons peut tre consid r e comme un moyen de pr venir le syndrome d'hyperstimulation ovarienne. Les techniques de cryoconservation d'embryons comprennent la cong lation lente et la cong lation ou vitrification rapide. Les protocoles de cong lation lente utilisent des concentrations plus faibles de cryoprotecteurs, mais prennent plus de temps que la vitrification, qui utilise des cryoprotecteurs haute concentration pour un refroidissement rapide et est moins co teuse. La d cong lation de l'embryon s'effectue par une br ve exposition l'air et l'eau chaude, suivie d'une r hydratation (373). Bien que les taux de gestation pour les cycles de cong lation/d cong lation (FET) utilisant les deux m thodes de cryoconservation soient similaires, la vitrification est associ e une survie embryonnaire post-d cong lation plus lev e (93% contre 76% avec une cong lation lente) (374). Les r sultats chez le nourrisson sont rassurants pour la cong lation lente, mais sont plus limit s pour la nouvelle technique de vitrification (375). Dans l'ensemble, l'utilisation d'embryons congel s entra ne des taux de grossesse plus faibles par rapport aux cycles de transfert frais, mais cela peut tre le r sultat de la s lection des embryons (les meilleurs embryons sont g n ralement Figure 32.7 Sch mas de stimulation ovarienne et de remplacement hormonal utilis s pour synchroniser le d veloppement des follicules ovariens chez la donneuse d'ovocytes et le cycle endom trial chez la receveuse. hCG, gonadotrophine chorionique humaine ; OCP, pilule contraceptive orale ; GnRH-a, antagoniste de l'hormone de lib ration des gonadotrophines ; TVA, aspiration transvaginale d'ovocytes guid e par chographie. (Adapt de Chang PL, Sauer MY. Techniques de procr ation assist e. Stenchever, MA, d. ; Atlas de gyn cologie clinique, Mishell DR, ed, Endocrinologie de la reproduction. Vol. 3. Philadelphie, Pennsylvanie : Current Sciences Group, 1998, avec autorisation.) utilis pour le transfert frais et les embryons de moindre qualit sont congel s) (373,376). Les r sultats du transfert congel d pendent fortement des caract ristiques du cycle frais qui a g n r les embryons congel s ; D'excellents taux de grossesse sont observ s lorsque le cycle frais a abouti la conception ou lorsque tous les embryons ont t congel s partir du cycle frais (376). Lorsque le FET est combin avec le cycle naturel d'une receveuse, aucun traitement exog ne n'est administr et le transfert est programm pour l'ovulation spontan e. Dans les cycles FET m dicamenteux, la suppl mentation en stradiol commence au d but de la phase folliculaire et se poursuit pendant 13 15 jours (373). De multiples pr parations d' stradiol ont t d crites pour une utilisation dans les cycles FET, mais aucune ne s'est av r e sup rieure (377). L' chographie transvaginale est utilis e pour valuer l' paisseur de l'endom tre pendant l' strog noth rapie, et l'administration d' strog ne se poursuit jusqu' ce qu'une paisseur optimale sup rieure 8 mm soit atteinte (373). La suppl mentation en progest rone commence 48 72 heures avant le transfert lorsque les embryons au stade de clivage sont utilis s et 6 7 jours avant le transfert lorsque les blastocystes seront d congel s (373,377). Encore une fois, plusieurs pr parations de progest rone ont t d crites pour une utilisation dans les cycles FET, mais aucune n'a t prouv e sup rieure (discut e dans la section Facteurs ut rins ). Les agonistes de la GnRH sont couramment utilis s pendant les cycles m dicamenteux pour pr venir les pouss es pr matur es de LH qui pourraient nuire la maturation de l'endom tre (377) (Fig. 32.7). La production d'hCG par le blastocyste peut tre d tect e d s 7 jours apr s le transfert, et les taux quantitatifs s riques d'hCG peuvent tre obtenus 11 14 jours apr s le transfert d'embryons (373
Gynécologie de Novak	,378). Un seuil s rique de 200 mUI/mL d'hCG mesur 12 jours apr s le transfert est pr dictif de 92 % et 80 % des grossesses en cours pour les embryons du jour 3 et du jour 5, respectivement, avec des taux augmentant normalement d'environ 40 % par jour. Si une augmentation normale des taux d'hCG est d tect e, une chographie transvaginale est pr vue 6 ou 7 semaines de gestation pour d terminer l'emplacement de la grossesse, le nombre de sacs gestationnels et la viabilit de la grossesse (378). Depuis 1992, toutes les cliniques pratiquant le TAR aux tats-Unis sont tenues de soumettre des taux de r ussite annuels aux Centers for Disease Control and Prevention (379). Les taux de r ussite de la FIV varient d'un programme l'autre. L' valuation la plus compl te de l'efficacit des programmes de PMA en Am rique du Nord provient de la base de donn es de la Society for Assisted Reproductive Technology (SART). Des renseignements sur les SART et les cliniques de TAR enregistr es sont accessibles au public en ligne. tant donn que les taux d'ICSI et de FIV sont similaires, les analyses statistiques les combinent pour les rapports annuels SART. Les taux de r ussite de la FIV d pendent en grande partie de l' ge de la m re, et les donn es d' tudes r centes, y compris celles de la SART, sont r sum es dans le tableau 32.10 (380). Les statistiques SART ne doivent pas tre utilis es pour comparer les cliniques de FIV, car les taux de r ussite d pendent en grande partie des donn es d mographiques des patients, y compris la cause de l'infertilit , qui sera diff rente pour chaque clinique. Les facteurs li s au mode de vie qui influent sur le succ s de la FIV sont abord s dans la section Causes de l'infertilit . tant donn que la TSA ne publie pas les taux de r ussite des cycles non TAR, il peut souvent tre utile pour les m decins d'aider les patients comparer les taux de r ussite du clomif ne, des gonadotrophines et de la FIV, bien que les taux varient consid rablement d'une tude l'autre (tableau 32.11). Une nouvelle approche de pr diction des probabilit s de naissance vivante se concentre sur l'utilisation de l'apprentissage automatique ou l'exploitation de donn es sur les r sultats de la FIV sp cifiques la clinique pour fournir un pronostic personnalis par cycle qui se rapporte au sc nario clinique de chaque patient (381). En bref, un mod le de pr diction des naissances vivantes a t d velopp par une analyse renforc e des donn es cliniques de base, de la r ponse ut rine au premier traitement de FIV d'une patiente et des param tres de d veloppement embryonnaire, sans pr s lection de facteurs pronostiques. Le mod le a pr dit les r sultats des naissances vivantes dans un cycle de traitement de FIV ult rieur. La validation par un ensemble de donn es ind pendant et la comparaison avec un mod le de contr le bas uniquement sur l' ge chronologique ont montr que le mod le d'arbre boost tait plus de 1 000 fois meilleur pour ajuster les nouvelles donn es et am liorer la discrimination (c'est- -dire la capacit de discerner entre les patients ayant des pronostics diff rents) par l'analyse de la courbe r cepteur-op rateur. Environ 60 % des patients pr sentaient des probabilit s de naissance vivante significativement diff rentes par rapport l'utilisation des cat gories d' ge. D'autres tests dans diff rentes cliniques seront n cessaires pour d terminer si cette approche peut tre g n ralement valide et applicable. N anmoins, le non redondant et unique Tableau 32.10 Taux de r ussite de la f condation in vitro RCP, taux de grossesse clinique ; Naissance, taux de naissances vivantes ; SAB, avortement spontan , N/A, non disponible. D'apr s les r f. 379,380,420,421,423. Tableau 32.11 Taux de r ussite des traitements de fertilit CC, citrate de clomif ne ; TI, rapports sexuels chronom tr s ; IIU, ins mination intra-ut rine ; INJ, gonadotrophines injectables ; FIV, f condation in vitro. D'apr s les r f. 313, 379, 380, 418 422. La contribution de l' ge du patient la pr diction des r sultats s'est av r e limit e si les donn es relatives la r ponse aux gonadotrophines et au d veloppement embryonnaire dans le premier traitement de FIV taient disponibles. Ces r sultats pourraient loigner le conseil pronostique d'un paradigme centr sur l' ge et l'orienter vers une extraction plus objective de la valeur pr dictive partir de l'analyse simultan e d'un large ventail de facteurs cliniques. Les patients doivent tre inform s avec pr cision des taux de r ussite estim s et des attentes raisonnables pour toutes les interventions th rapeutiques. Les patientes ayant un pronostic tr s sombre ont de 2 % 5 % de chances d'obtenir une naissance vivante avec un traitement de fertilit , et celles dont le pronostic est futile ont 1 % ou moins de chances. Le refus ou la limitation du traitement peut tre justifi si le risque de l'intervention l'emporte sur les avantages potentiels (382). Lorsque les gam tes et la capacit de g
Gynécologie de Novak	estation sont compromis par des circonstances ou une maladie, d'autres options reproductives peuvent tre envisag es. Il s'agit notamment de l'utilisation de spermatozo des de donneur (discut dans Facteur masculin ), d'ovocytes de donneur, d'embryons de donneur, d'un porteur gestationnel ou d'une combinaison de ces approches. Contrairement aux gam tes de donneur (spermatozo des ou ovocytes), la d cision de donner des embryons est g n ralement prise apr s que les embryons ont t g n r s et qu'il y a un surplus connu. Une porteuse gestationnelle re oit et gestation des embryons de naissance cr s partir des ovocytes de la m re d'intention. Les patientes qui choisissent d'utiliser une porteuse gestationnelle peuvent avoir une infertilit irr parable due au facteur ut rin ou souffrir de conditions m dicales qui contre-indiquent la grossesse. Dans la v ritable maternit de substitution, la m re biologique est la m re g n tique, mais pas la m re d'intention. Des conseils juridiques et psychosociaux sont sugg r s pour toutes les parties qui se lancent dans toute forme de procr ation assist e. Les patientes atteintes d'insuffisance ovarienne, de mauvaise qualit des ovocytes, de faible r ponse ovarienne la stimulation ou d' chec de la f condation ou de l'implantation apr s plusieurs cycles de PMA peuvent tre candidates pour recevoir des ovocytes donn s. Un couple de femmes de m me sexe peut choisir de faire subir une FIV l'un des partenaires et de placer les ovocytes r sultants f cond s avec le sperme d'un donneur dans l'autre partenaire (383). l'heure actuelle, les ovocytes de donneuses doivent tre utilis s pour cr er des embryons au cours du cycle de pr l vement, car la cong lation des ovocytes est consid r e comme exp rimentale (384). Avec des donneuses soigneusement s lectionn es, les taux de naissances vivantes par cycle de FIV d'ovocytes de donneuse sont de 50 % 60 %, quel que soit l' ge de la receveuse (tableau 32.10). Cependant, les receveurs doivent savoir que l' ge avanc du receveur est associ un risque plus lev de pr clampsie, de diab te et de c sarienne (385-387). Les donneuses d'ovocytes doivent subir toutes les interventions et tous les risques du processus de PMA d crits dans le pr sent document, l'exception du transfert d'embryons et du soutien lut al. En raison de l'intensit du traitement et des risques potentiels de maladies infectieuses et g n tiques pour le donneur, le receveur et la prog niture qui en r sulte, les donneurs d'ovocytes doivent tre d pist s pour des troubles infectieux et h r ditaires similaires ceux pratiqu s pour les donneurs de sperme (voir Facteur masculin ) et faire l'objet d'un consentement clair m ticuleux et d'une valuation psychosociale compl te. Les donneuses d'ovocytes peuvent tre anonymes ou connues de la receveuse (96). Les receveuses d'ovocytes subissent une pr paration de l'endom tre (comme d crit dans la section Processus des technologies de procr ation assist e ), mais les analogues de la GnRH ne sont pas n cessaires s'il n'y a pas de fonction ovarienne endog ne. Les receveuses peuvent commencer prendre de la progest rone un jour avant, le m me jour ou un jour apr s le pr l vement des ovocytes de la donneuse, mais un essai randomis a r v l des taux de grossesse plus faibles lorsque la progest rone tait initi e avant le pr l vement (377). D'autres sujets, tels que les m thodes de recrutement des donateurs et la compensation financi re pour le donneur, sont des questions beaucoup plus difficiles (388). Complications de la procr ation assist e L'annulation du cycle chez les r pondeurs normaux se produit dans jusqu' 6% des cycles en raison d'une r ponse de stimulation inad quate et dans 1,5% des cycles en raison d'une r ponse excessive (111). Dans 0,2 % 7 % des pr l vements, aucun ooctyes ne sera obtenu. Deux explications propos es incluent l'erreur humaine lors de l'administration de hCG et l'atr sie pr coce des ovocytes malgr une r ponse folliculaire normale (346). Les risques du pr l vement d'ovocytes comprennent les saignements n cessitant une transfusion, les l sions des structures adjacentes n cessitant une laparotomie, la formation d'un abc s pelvien entra nant une perte de la fonction reproductive malgr la prophylaxie et les risques li s l'anesth sie (389). Comme la majorit des cycles de PMA impliquent le transfert de plus d'un embryon, les gestations multiples se produisent des taux plus lev s que le taux de 3 % pour la conception spontan e. Cela a des ramifications sociales, m dicales, motionnelles et financi res (379 380). Bien que la majorit des complications des grossesses multiples se produisent avec des multiples d'ordre lev (trois multiples ou plus), les jumeaux pr sentent des risques accrus de faible poids la naissance, d'accouchement pr matur et de d ficits neurologiques par rapport aux jumeaux uniques (380,390). Malgr cela, 20 % des patientes infertiles consid rent les grossesses mul
Gynécologie de Novak	tiples comme une issue souhait e. tant donn que la plupart des patients n'ont pas de couverture d'assurance pour la FIV, les patients peuvent pousser leurs m decins prendre plus de risques lorsqu'ils d cident du nombre d'embryons transf rer (379). Le risque de grossesse multiple est plus lev chez les patientes de moins de 35 ans qui subissent une FIV, car leurs embryons sont g n ralement de meilleure qualit et les taux d'implantation sont plus lev s, mais les grossesses multiples peuvent survenir n'importe quel ge de procr ation (371). De 1998 2007, le taux global de jumelage dans les cycles de TAR est rest stable 29 % 32 %, mais le taux de multiples d'ordre lev a diminu de 6 % 2 %. En 2007, les taux de naissances vivantes chez les jumeaux et les tripl s ou plus chez les femmes de moins de 35 ans ayant subi un TAR aux tats-Unis taient de 33,2 % et 3,5 %, respectivement. Les femmes g es de 43 ou 44 ans avaient des taux de naissances vivantes de 10,6 % et des taux de naissances vivantes de tripl s ou plus de 0,8 % (380). La plupart des grossesses multiples r sultant d'une PMA sont dizygotes, mais les g mellit s monozygotes se produisent dans 3,2 % des cycles de FIV (contre un taux de fond de 0,4 %) (379). Des inqui tudes ont t soulev es quant l'augmentation des g mellages monozygotes apr s la culture de blastocystes, mais ce r sultat n'a pas t coh rent (364,369). Avec l'adh sion croissante aux lignes directrices sugg rant des limites sur le nombre d'embryons transf rer dans un cycle de PMA donn (discut e dans Processus des technologies de procr ation assist e ) et l'am lioration des taux d'implantation qui permettent le transfert d'un seul embryon, les taux de grossesses multiples associ s la PMA devraient continuer diminuer. Dix pour cent des grossesses multif tales perdent spontan ment au moins un sac gestationnel au cours du premier trimestre. Ce taux de perte passe 21 % chez les femmes de plus de 35 ans. Le taux de r duction spontan e jusqu'aux jumeaux ou aux simples est beaucoup plus lev chez les tripl s (14 %) que chez les quadrupl s (3,5 %) (391,392). L'interruption s lective de grossesse ou la r duction multif tale peut tre une option pour certaines patientes chez qui la r duction spontan e ne se produit pas 11 13 semaines. Il s'agit d'abord de caryotyper chaque f tus par pr l vement villositaire chorionique transabdominal pour r duire pr f rentiellement ceux qui sont anormaux, puis d'injecter du chlorure de potassium au c ur du f tus cibl . Bien que la r duction s lective comporte un risque de 3% 7% de perdre toute la grossesse lorsqu'elle est effectu e avant 19 semaines, cela reste inf rieur la probabilit de 15% de perdre spontan ment une grossesse tripl e enti re (390,393). S lectif La r duction f tale est g n ralement envisag e pour les grossesses tripl es ou sup rieures, mais m me la r duction des jumeaux aux c libataires peut tre b n fique (390). Extra-ut rines et h t rotopiques Jusqu' 3,4 % des grossesses de TAR sont extra-ut rines (implantation en dehors de l'ut rus) et n cessitent Traitement de la grossesse par chirurgie ou m thotrexate. L'absence de grossesse intra-ut rine lors de l' valuation chographique transvaginale associ e un taux s rique de hCG maternel sup rieur un seuil de 1 500 mUI/mL sugg re le diagnostic (394,395). La grossesse h t rotopique implique une grossesse intra-ut rine et extra-ut rine concomitante, g n ralement dans la trompe de Fallope, mais des implantations ovariennes ont t signal es (395,396). L'incidence des grossesses h t rotopiques, qui est normalement rare, est particuli rement lev e (1%) apr s un traitement de FIV. Les grossesses multiples, le tabagisme, les ant c dents de chirurgie tubaire et les MIP ant rieurs sont des facteurs de risque potentiels en plus de la TAR. Comme pour les grossesses extra-ut rines standard, la douleur et les saignements sont les signes les plus courants avec les grossesses h t rotopiques. Les grossesses h t rotopiques sont le plus souvent diagnostiqu es dans les 5 8 premi res semaines de gestation par laparoscopie ou laparotomie. Seuls 26 % des cas h t rotopiques peuvent tre diagnostiqu s par chographie transvaginale, peut- tre en raison de difficult s d'interpr tation chographique en pr sence d'une hyperstimulation ovarienne concomitante. Apr s le traitement d'une gestation h t rotopique par laparoscopie, laparotomie ou injection de chlorure de potassium guid e par chographie dans la grossesse extra-ut rine, le taux global d'accouchement pour la grossesse intra-ut rine est de pr s de 70% (395). Le SHO est une complication m dicale la fois compl tement iatrog ne et propre au traitement stimulateur de l'infertilit (397). Ses sympt mes sont le r sultat de l'hypertrophie et de la fragilit ovarienne, de l'accumulation de liquide extravasculaire et de l' puisement du volume intravasculaire. Les m canismes propos s pour les changements liquidiens caract ris
Gynécologie de Novak	tiques qui accompagnent le SHO comprennent une augmentation de la s cr tion de liquide riche en prot ines par les ovaires stimul s, une augmentation de la r nine et de la pror nine dans le liquide folliculaire et une augmentation de la perm abilit capillaire m di e par l'angiotensine. Le facteur de croissance de l'endoth lium vasculaire (VEGF), dont l'expression dans les cellules de la granulosa et le s rum est augment e par l'hCG, et une vari t d'autres cytokines inflammatoires ont t impliqu s dans la pathogen se de cette maladie (398). Deux modes distincts d'apparition du SHO ont t d crits. Le SHO pr coce survient 3 7 jours apr s le d clenchement de l'hCG et est associ l'administration d'hCG exog ne. La maladie d'apparition tardive survient 12 17 jours apr s le d clenchement de l'hCG ; elle est le r sultat d'une s cr tion endog ne d'hCG lors de la grossesse et a tendance tre plus grave en cas de gestation multiple. L'issue de la grossesse n'est pas syst matiquement affect e par la pr sence du SHO, avec des taux plus lev s de pertes biochimiques mais des taux similaires de pertes cliniques par rapport aux patientes sans SHO (399). Un SHO l ger (grades 1 et 2) est associ des taux s riques lev s d' stradiol et une hypertrophie ovarienne inf rieure 5 cm et a une signification clinique minimale. Le SHO mod r de grade 3 s'accompagne d'une l g re distension abdominale et a une signification clinique minime (397). Le SHO de grade 3 survient dans un tiers de tous les cycles d'HCO (398). Le SHO mod r de grade 4 s'accompagne de troubles gastro-intestinaux et d'une hypertrophie ovarienne de 5 12 cm (397). La pr sence de transferts de liquide des espaces intravasculaires vers les espaces extravasculaires est la caract ristique d'une maladie grave, et le SHO de grade 5 comprend une ascite tendue ou un hydrothorax. Le SHO de grade 6 s'accompagne d'h moconcentration, d'anomalies de la coagulation, d'insuffisance respiratoire et de dysfonctionnement r nal (397). D'autres marqueurs du SHO s v re comprennent l'hyponatr mie, l'hyperkali mie, des tests de fonction h patique lev s et un nombre lev de globules blancs (397,398). Les sympt mes pr occupants de la maladie grave comprennent une prise de poids rapide ( 2 lb par jour), une augmentation mesurable de la circonf rence abdominale, une hypotension, une tachypn e, tachycardie, oligurie et douleurs abdominales s v res. Ce dernier sympt me est vocateur d'une rupture d'un kyste ovarien ou d'une h morragie (398). Un SHO l ger survient dans 13,5 % des cycles de clomif ne, mais une maladie plus grave est rare. Avec les injections de gonadotrophines, l'incidence de la maladie mod r e est de 3 % 6 % et le SHO s v re survient chez 0,1 % 2 % des patients. Le syndrome des ovaires polykystiques, la morphologie des ovaires polykystiques avec des taux lev s d'hormone anti-ull rienne (>3,36 ng/mL) et des pisodes ant rieurs de SHO sont des facteurs de risque majeurs de la maladie ; L'impact du jeune ge et de la masse corporelle maigre est controvers (351 398 400). Des taux d' stradiol sup rieurs 800 pg/mL au jour 9 de la stimulation ont t associ s un risque de 55,8 % de d veloppement du SHO (gravit non pr cis e). Des concentrations d' stradiol sup rieures 3 500 pg/mL et sup rieures 6 000 pg/mL au moment du d clenchement de l'hCG ont t associ es un SHO s v re chez 1,5 % et 38 % des patients, respectivement. Au cours des cycles antagonistes, la pr sence de 13 follicules ou plus d'un diam tre moyen de 11 mm ou plus tait pr dictive du d veloppement du SHO. Plus de 20 follicules pr ovulatoires taient associ s une incidence de 15 % de SHO s v re. Lorsque 20 29 ovocytes ont t pr lev s lors du pr l vement, 1,4 % des patientes ont d velopp un SHO s v re ; Ce chiffre est pass 22,7 % avec 30 ovocytes ou plus (400). Si la prise en charge ambulatoire est appropri e, la patiente doit tre inform e de limiter ses activit s, de se peser quotidiennement et de surveiller son apport hydrique (au moins 1 L par jour de liquide principalement quilibr en lectrolytes) et sa sortie. Un suivi quotidien par t l phone ou visite est important et la patiente doit tre r valu e si elle constate une aggravation des sympt mes ou si sa prise de poids augmente plus de 2 lb par jour. Les indications d'hospitalisation comprennent une incapacit tol rer l'hydratation orale, une instabilit h modynamique, une insuffisance respiratoire, une ascite tendue, une h moconcentration, une leucocytose, une hyponatr mie, une hyperkali mie, une fonction r nale ou h patique anormale et une diminution de la saturation en oxyg ne. L'apport hydrique et le d bit urinaire doivent tre soigneusement mesur s, et l'admission dans un tablissement de soins intensifs peut tre envisag e si le patient souffre d'hyperkali mie, d'insuffisance r nale, d'insuffisance respiratoire ou de maladie thromboembolique. Bien que les liquides intraveineux puissent aggraver les ascit s,
Gynécologie de Novak	ils sont essentiels pour corriger l'hypovol mie, l'hypotension, les anomalies lectrolytiques et l'oligurie. L'albumine 25 % peut tre dos e de 50 100 mg par voie intraveineuse toutes les 4 12 heures si une expansion suppl mentaire du volume intravasculaire est n cessaire. Les diur tiques ne peuvent tre envisag s pour am liorer la prise de poids et l'oligurie qu'apr s que l'hypovol mie ait t corrig e. Une prophylaxie thromboembolique doit tre administr e. Une paracent se guid e par chographie transvaginale ou transabdominale unique ou r p t e peut soulager la douleur, l'hydrothorax ou l'oligurie persistante. Une limination rapide de liquide de grande taille peut tre envisag e, car il est peu probable que des d placements compensatoires de liquide se produisent dans cette population g n ralement jeune et en bonne sant , tant que le patient est troitement surveill (398). Pr vention Aucune m thode ne permettra d'emp cher compl tement le SHO, mais des mesures peuvent tre prises pour r duire les risques. La stimulation soigneuse des gonadotrophines pour le d veloppement monofolliculaire est abord e dans la section Facteur ovulatoire . Pour le TAR, les protocoles de stimulation pour les patients haut risque comprennent des doses initiales plus faibles de COH de 150 UI et des antagonistes de la GnRH pour la pr vention des pics de LH, ce qui r duit la dose totale et la dur e de la stimulation par gonadotrophine (401,402). La r introduction d'antagonistes de la GnRH apr s le pr l vement peut tre b n fique (351). La diminution de la dose de hCG pour r duire l'incidence du SHO est controvers e (401,402). La LH recombinante exog ne est disponible pour la COH, mais la dose n cessaire pour d clencher l'ovulation n'a pas t tablie (402). La demi-vie tr s courte de la LH endog ne peut son tour r duire l'incidence et/ou la gravit du SHO (351). Les agonistes de la GnRH peuvent tre utilis s la place de l'hCG pendant les cycles antagonistes pour induire une LH endog ne d ferler. Comme les d clencheurs d'agonistes de la GnRH sont associ s des taux de grossesse plus faibles, ils peuvent tre une meilleure option pour les donneuses d'ovocytes ou pour les patientes qui ne pr voient pas de transfert d'embryons frais (351,402). Le coasting peut tre envisag lorsque les niveaux d' stradiol sont inf rieurs 4 500 pg/mL et/ou qu'il y a 15 30 follicules matures pr sents. Pendant la navigation en roue libre, la stimulation par gonadotrophine est suspendue et les taux d' stradiol sont v rifi s quotidiennement (351). Une augmentation initiale de l' stradiol est g n ralement observ e dans les 48 premi res heures de la c te, mais les niveaux devraient ensuite se stabiliser ou diminuer (402). Le patient peut alors tre d clench lorsque les taux s riques d' stradiol tombent moins de 3 500 pg/mL. Si des agonistes de la GnRH sont utilis s pour la suppression initiale des pouss es de LH, le passage un antagoniste pendant la c te a t associ de meilleurs r sultats (351). Le cycle doit tre annul et le d clencheur retard s'il y a plus de 30 follicules matures, si la dur e de la c te est sup rieure 4 jours ou si les niveaux d' stradiol augmentent plus de 6 500 pg/mL pendant la navigation en roue libre (351 402). L'utilisation adjuvante de metformine est associ e une diminution des taux de SHO chez les patients atteints du SOPK (342). La cabergoline, un agoniste de la dopamine qui inhibe la production de VEGF, a diminu les taux de SHO lorsqu'elle a t administr e raison de 0,5 mg par jour pendant 7 ou 8 jours apr s le pr l vement. L'utilisation long terme de la cabergoline peut tre associ e une cardiopathie valvulaire (351,401,402). L'albumine administr e lors du pr l vement des ovocytes ne semble pas diminuer les taux ult rieurs de SHO (401). La cryoconservation de tous les embryons sans transfert pr viendra l'apparition tardive du SHO (402), mais l'issue de la grossesse varie pour les transferts congel s/d congel s et un SHO pr coce peut toujours survenir (401,402). Vous trouverez plus d'informations sur la pr servation de l'embryon dans la section Processus des technologies de procr ation assist e . La maturation in vitro des ovocytes limine compl tement la n cessit de stimuler les ovaires avec des gonadotrophines. Au cours des cycles de maturation des ovocytes in vitro, les follicules immatures sont aspir s apr s l'administration d'hCG, et les ovocytes r cup r s sont cultiv s in vitro jusqu' maturit . Les ovocytes matures sont ensuite f cond s par ins mination ou ICSI. Des essais randomis s sont encore n cessaires pour valuer davantage cette technique (403). Le risque de cancer apr s l'infertilit est en soi un facteur pr disposant au cancer de l'ovaire et au cancer du sein (404,405). Bien que les traitements qui favorisent l'ovulation incessante et les taux lev s d' strog nes offrent une plausibilit biologique pour un risque accru de cancer, les donn es concernant l
Gynécologie de Novak	'impact du traitement de l'infertilit sur les n oplasies ont t incoh rentes et contradictoires (406). Une tude de cohorte r trospective men e aupr s de femmes aux tats-Unis n'a r v l aucune association entre l'utilisation ant rieure de clomif ne ou de gonadotrophines et le d veloppement ult rieur d'un cancer de l'ovaire ou du sein, bien que les auteurs aient sugg r que des doses tr s lev es ou de longues doses La dur e de l'administration peut justifier une attention particuli re (404,405). Une grande cohorte britannique de femmes atteintes de troubles ovulatoires qui ont re u des m dicaments de stimulation de l'ovulation n'a pas trouv de preuves sugg rant une causalit du cancer du sein, de l'ovaire, du c lon, de la peau ou de la thyro de. Cependant, il y avait une relation dose-r ponse entre l'apparition d'un cancer de l'ut rus et l'utilisation ant rieure de clomif ne, en particulier avec une exposition vie de 2 250 mg ou plus (406). Le stress, qui se manifeste par l'anxi t ou la d pression, serait plus lev chez les femmes souffrant d'infertilit (407). Le stress est la raison la plus fr quente pour laquelle les patients, m me ceux qui ont une couverture d'assurance, mettent fin au traitement de fertilit (408). Cependant, il n'est pas clair si le stress aggrave l'infertilit , ni aucune preuve claire que le traitement psychologique am liore la fertilit (407). En cas de troubles psychologiques, un traitement doit tre propos quel que soit l' tat de fertilit . La principale indication du diagnostic g n tique pr implantatoire (DPI) est d'am liorer les chances d'avoir des nourrissons en bonne sant dans les familles haut risque d'une maladie g n tique sp cifique (409). Apr s la biopsie de l'embryon, des tests g n tiques peuvent tre effectu s sur un blastom re (cellule de l'embryon du 3e jour), un corps polaire ou sur un trophectoderme de blastocyste avant le transfert de l'embryon. L'aneuplo die chez les embryons affecte le plus souvent les chromosomes X, Y, 13, 14, 15, 16, 18, 21 et 22. L'hybridation in situ en fluorescence (FISH) est une technique qui value l'aneuplo die, la translocation, d'autres d fauts chromosomiques structurels et le contenu des chromosomes sexuels (410). Le FISH est techniquement limit par le nombre de chromosomes distincts qui peuvent tre valu s, ce qui se traduit par un taux intrins quement lev de faux n gatifs. De nouvelles m thodes sont en cours de d veloppement pour valuer l'ensemble du g nome l'aide de l'hybridation g nomique comparative ou des micror seaux d'ADN (411). Un quart des cas de DPI sont r alis s pour des troubles monog niques, le plus souvent la dystrophie myotonique, la maladie de Huntington, la mucoviscidose, le syndrome de l'X fragile, l'amyotrophie spinale, la scl rose tub reuse, le syndrome de Marfan, la thalass mie et la dr panocytose. tant donn que la r action en cha ne par polym rase (PCR) est n cessaire pour le diagnostic d'une maladie monog nique, l'ICSI est r alis e pendant la TAR pour viter la contamination par les spermatozo des li s la zone pellucide. Le DPI peut tre utilis pour l'appariement des tissus de l'antig ne HLA dans le but de produire un enfant dont le sang de cordon ombilical ou les cellules souches pourraient potentiellement aider un enfant d j atteint. Les inconv nients du DPI comprennent une diminution de la survie des embryons apr s la biopsie, la n cessit d'une culture prolong e avec la possibilit associ e qu'aucun embryon ne soit disponible pour le transfert ou la cryoconservation, des r sultats de tests faussement positifs et faussement n gatifs et des controverses concernant l' limination des embryons non transf r s (409,410). Le DPI n'est pas synonyme de d pistage g n tique pr implantatoire (DPI), qui est effectu chez des couples sans anomalie chromosomique, mutation ou autre anomalie g n tique connue. Bien qu'il semble intuitif que le remplacement uniquement des embryons euplo des devrait am liorer les taux de grossesse et de naissances vivantes chez les patientes pr sentant un ge avanc , une perte de grossesse r currente ou un chec d'implantation, les r sultats de l' tude n'ont pas t coh rents (409,410,412-415). Pr servation de la fertilit chez les patients atteints de cancer L'am lioration des traitements contre le cancer, tels que la chimioth rapie, la chirurgie et la radioth rapie, a consid rablement am lior la survie, de sorte que de nombreux survivants du cancer envisagent la parentalit . Malheureusement, ces traitements salvateurs peuvent diminuer le potentiel de fertilit chez les hommes et les femmes. Le cancer lui-m me n'affecte g n ralement pas les ovocytes, mais certains m dicaments chimioth rapeutiques ou les dommages caus s par les radiations peuvent affecter n gativement la r serve ovarienne et la fonction ut rine, en particulier chez les femmes g es (416). La transposition ovarienne avant la radioth rapie semble tre efficace pour pr server la fonction ovarienne (417
Gynécologie de Novak	). Il n'est pas clair si la suppression ovarienne avec Les analogues de la GnRH ou les contraceptifs oraux avant ou pendant la chimioth rapie ou la radioth rapie sont b n fiques. Si le temps le permet avant le d but du traitement contre le cancer, les femmes peuvent subir une FIV avec cryoconservation d'embryons (la conservation des ovocytes et des tissus ovariens n'est pas syst matique). Chez les femmes atteintes d'un cancer du col de l'ut rus, la trach lectomie radicale permet de conserver l'ut rus, celles atteintes d'un cancer de l'ut rus peuvent r pondre un traitement progestatif au lieu d'une hyst rectomie, et certaines tumeurs ovariennes se pr tent une ovariectomie unilat rale si une fertilit future est souhait e. Chez les hommes, le cancer affecte directement la gam togen se, et les traitements anticanc reux causent plus de dommages la fertilit lorsqu'ils sont administr s un plus jeune ge. La cryoconservation du sperme et du sperme avant le traitement du cancer est souvent recommand e pour la pr servation de la fertilit chez les hommes (416) . 1. Organisation mondiale de la sant . Manuel pour l'investigation et le diagnostic standardis s des couples infertiles. Cambridge, Royaume-Uni : Cambridge University Press, 2000. 2. Gnoth C, Godehardt E, Frank-Herrmann P, et al. D finition et pr valence de l'hypofertilit et de l'infertilit . Hum Reprod 2005 ; 20:1144 1147. 3. Guzick D.S., Cygne S. Le d clin de l'infertilit : apparent ou r el ? Fertil Steril 2006 ; 86:524 526. 4. Habbema JD, Collins J, Leridon H, et al. Vers une terminologie moins confuse en m decine de la reproduction : une proposition. Hum Reprod 2004 ; 19:1497 1501. 5. Homburg R. Vers une terminologie moins confuse en m decine reproductive : une contre-proposition. Hum Reprod 2005 ; 20:316 319. 6. Boivin J, Bunting L, Collins JA et al. Estimations internationales de la pr valence de l'infertilit et de la recherche d'un traitement : besoin potentiel et demande de soins m dicaux pour l'infertilit . Hum Reprod 2007 ; 22:1506 1512. 7. Chandra A, Stephen EH. Utilisation des services d'infertilit chez les femmes am ricaines : 1995 et 2002. Fertil Steril 2010 ; 93:725 736. 8. Eisenberg ML, Smith JF, Millstein SG, et al. Pr dicteurs de l'absence de traitement de l'infertilit apr s un diagnostic d'infertilit : examen d'une cohorte prospective am ricaine. Fertil Steril 2010 ; 94:2369 2371. 9. Tournaye H. Prise en charge de l'hypofertilit masculine fond e sur des donn es probantes. Curr Opin Obstet Gynecol 2006 ; 18:253 259. 10. Das S, Nardo LG, Seif MW. Maladie des trompes proximales : l'endroit pour la canulation tubaire. Reprod Biomed Online 2007 ; 15:383 388. 11. Maheshwari A, Hamilton M, Bhattacharya S. Effet de l' ge f minin sur les cat gories diagnostiques de l'infertilit . Hum Reprod 2008 ; 23:538 542. 12. Wilkes S, Chinn DJ, Murdoch A, et al. pid miologie et prise en charge de l'infertilit : une tude bas e sur la population dans les soins primaires au Royaume-Uni. Fam Pract, 2009 ; 26:269 274. 13. Thonneau P, Marchand S, Tallec A, et al. Incidence et principales causes d'infertilit dans une population r sidente (1 850 000) de trois r gions fran aises (1988-1989). Hum Reprod 1991 ; 6:811 816. 14. Stephen EH, Chandra A. Estimations d croissantes de l'infertilit aux tats-Unis : 1982-2002. Fertil Steril 2006 ; 86:516 523. 15. Fujimoto VY, Jain T, Alvero R, et al. Actes de la conf rence sur les probl mes de reproduction chez les femmes de couleur. Fertil Steril 2010 ; 94:7 10. 16. Jain T. Disparit s socio- conomiques et raciales parmi les patients infertiles cherchant des soins. Fertil Steril 2006 ; 85:876 881. 17. Imudia AN, Detti L, Puscheck EE, et al. La pr valence des infections Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Chlamydia trachomatis et Neisseria gonorrhoeae, et l' tat de la rub ole des patients faisant l'objet d'une valuation initiale de l'infertilit . J Assist Reprod Genet 2008 ; 25:43 46. 18. Dondorp W, de Wert G, Pennings G, et al. Facteurs li s au mode de vie et acc s la procr ation m dicalement assist e. Hum Reprod 2010 ; 25:578 583. 19. Dokras A, Baredziak L, Blaine J, et al. R sultats obst tricaux apr s f condation in vitro chez les femmes ob ses et ob ses morbides. Obstet Gynecol 2006 ; 108:61 69. 20. Pauli EM, Legro RS, Demers LM, et al. Diminution de la paternit et de la fonction gonadique avec augmentation de l'ob sit chez les hommes. Fertil Steril 2008 ; 90:346 351. 21. Chavarro JE, Toth TL, Wright DL, et al. Indice de masse corporelle en fonction de la qualit du sperme, de l'int grit de l'ADN des spermatozo des et des taux d'hormones reproductrices s riques chez les hommes fr quentant une clinique d'infertilit . Fertil Steril 2010 ; 93:2222 2231. 22. Mukhopadhyay D, Varghese AC, Pal M, et al. Qualit du sperme et changements sp cifiques l' ge : une tude sur deux d cennies sur 3 729 partenaires masculins de couples avec un nombre
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Gynécologie de Novak	otrophines chorioniques -humaines si indiqu s, des visites fr quentes avec un soutien psychologique et l'analyse caryotypique des tissus de toute perte de grossesse. Dans le traitement des pertes de grossesse r currentes, les preuves soutiennent la r paration des anomalies anatomiques, la correction des troubles endocriniens pr existants et le traitement du SAPL et d'autres troubles thrombophiliques. Les progr s dans la capacit de documenter et de diagnostiquer les grossesses pr coces r v lent que la perte de grossesse spontan e est un v nement courant. La perte de grossesse spontan e est, en fait, la complication la plus fr quente de la grossesse. Environ 70 % des conceptions humaines ne parviennent pas atteindre la viabilit et on estime que 50 % sont perdues avant la premi re p riode menstruelle manqu e (1). La plupart de ces pertes de grossesse ne sont pas reconnues. Des tudes utilisant des tests sensibles pour la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) indiquent que le taux r el de perte de grossesse apr s l'implantation est de 31% (2). La perte se produit dans 15% des grossesses cliniquement reconnues avant 20 semaines de gestation partir de la derni re p riode menstruelle (3,4). Traditionnellement, l'avortement r current a t d fini comme la survenue de trois pertes de grossesse ou plus cliniquement reconnues avant 20 semaines partir de la derni re p riode menstruelle. Selon cette d finition, les fausses couches r currentes surviennent dans environ 1 grossesse sur 300 (2). Cependant, l'investigation clinique de la perte de grossesse peut tre initi e apr s deux avortements spontan s cons cutifs, en particulier lorsque l'activit cardiaque f tale est identifi e avant l'une des pertes de grossesse, lorsque la femme a plus de 35 ans ou lorsque le couple a eu des difficult s concevoir (5). Une tude portant sur plus de 1 000 patientes pr sentant des pertes de grossesse r currentes n'a r v l aucune diff rence dans la pr valence des r sultats anormaux pour les tests de diagnostic fond s sur des preuves et les tests d'investigation lorsque le bilan diagnostique a t initi apr s deux par rapport trois pertes ou plus (6). Si L'intervention clinique est entreprise sous forme d'investigation Apr s deux avortements spontan s, environ 1% des femmes enceintes devront tre valu es (3). M me avec des ant c dents de perte de grossesse r currente, une patiente est plus susceptible de mener terme sa prochaine grossesse avec succ s que de faire une fausse couche. Pour les patientes ayant des ant c dents de perte de grossesse r currente, le risque de perte de grossesse ult rieure est estim 24 % apr s deux pertes cliniquement reconnues, 30 % apr s trois pertes et 40 % 50 % apr s quatre pertes (7). Ces donn es rendent difficile l' tude clinique des fausses couches r currentes et leur traitement car de tr s grands groupes de patients doivent tre tudi s pour d montrer les effets de toute intervention th rapeutique propos e. Les anomalies chromosomiques parentales et les complications thrombotiques du syndrome des anticorps antiphospholipides (SAPL) sont les seules causes incontest es d'avortements r currents. Cependant, collectivement, ces anomalies repr sentent moins de 10 % 15 % des pertes de grossesse r currentes. Bien que la proportion exacte de patients diagnostiqu s avec une anomalie particuli re puisse varier entre les populations tudi es, d'autres associations ont t faites avec des anomalies anatomiques (12 % 16 %), des probl mes endocriniens (17 % 20 %), des infections (0,5 % 5 %) et des facteurs immunologiques, y compris ceux associ s au SAPL (20 % 50 %). D'autres facteurs divers ont t mis en cause et repr sentent environ 10 % des cas. Chez les femmes g es de 35 ans ou plus qui pr sentent des pertes de grossesse r currentes, les anomalies chromosomiques f tales spontan es sont susceptibles d' tre responsables de la grande majorit des pertes (8). M me apr s une valuation approfondie, la cause potentielle demeure inexpliqu e dans environ un tiers la moiti de tous les cas de perte r currente (tableau 33.1) (3,6,9). Le moment de la mort f tale fournit des indices tiologiques et sa documentation est importante dans les enqu tes sur les causes et les traitements des pertes de grossesse r currentes. La grande majorit des pertes de grossesse pr cliniques et cliniques pr coces sont le r sultat d'une aneuplo die f tale de novo (10). On pense galement que c'est la cause des pertes de grossesse anembryonnaires, tandis que les pertes de grossesse survenant apr s 10 semaines de d veloppement f tal sont beaucoup moins susceptibles de d river d'une aneuplo die f tale. Les pertes de grossesse r sultant d'une aneuplo die f tale de novo, qu'elles soient pr coces et non document es ou document es par l' valuation du contenu chromosomique dans les tissus f taux, obscurcissent les r sultats de nombreuses tudes publi es. Leur pr sence ou leur absence doit tre document e dans to
Gynécologie de Novak	utes les investigations sur les patientes ayant subi une perte de grossesse r currente et leur potentiel en tant que facteur de confusion doit tre discut . Le moment de la mort f tale et l'analyse chromosomique tissulaire de tout tissu f tal collect doivent tre soigneusement pes s lorsque des investigations diagnostiques et th rapeutiques sur les causes de la perte de grossesse r currente sont envisag es. Les anomalies chromosomiques parentales inn es les plus courantes contribuant l'avortement r current sont les translocations quilibr es (11-14), dans lesquelles un parent porte un contenu g n tique globalement normal, mais a un morceau d'un chromosome attach de mani re inappropri e un autre. Tableau 33.1 tiologies propos es pour l'avortement spontan r current Tableau 33.1 (Suite ) TH, T aide ; MTHFR, m thyl ne t trahydrofolate r ductase ; SAPL, syndrome des anticorps antiphospholipides. Selon la nature de la translocation (r ciproque ou robertsonienne), les gam tes produits par le porteur de translocation seront normaux (r ciproques uniquement), quilibr s ou d s quilibr s pour l'ADN transloqu . Lorsqu'ils sont f cond s par un gam te chromosomiquement normal, les embryons r sultants peuvent tre chromosomiquement normaux (r ciproque uniquement) ou peuvent tre des porteurs quilibr s ou d s quilibr s de la translocation. La plupart des gam tes et des embryons dont le statut chromosomique est anormal ne survivent pas. Parmi ceux qui le font, la prog niture vivante sera soit porteuse d'une translocation quilibr e, soit, pour les translocations robertsoniennes, monosomique ou trisomique pour l'ADN chromosomique transloqu . Parmi les monosomies chromosomiques possibles, seule celle du chromosome X permet g n ralement une prog niture viable. Cependant, un examen attentif r v le que beaucoup de ces descendants peuvent en fait pr senter un mosa cisme. La monosomie chromosomique embryonnaire peut tre particuli rement fr quente chez les patientes ayant des ant c dents de perte de grossesse r currente qui subissent une f condation in vitro (FIV) (15). Par rapport aux monosomies, les trisomies chromosomiques (par exemple, les trisomies 13, 18 et 21) semblent tre un peu plus facilement tol r es, bien que le mosa cisme puisse galement tre impliqu dans ces anomalies. Ni les ant c dents familiaux seuls ni les ant c dents d'accouchements terme ne suffisent exclure une ventuelle anomalie chromosomique parentale. Alors que la fr quence de d tection d'une anomalie chromosomique parentale est inversement proportionnelle au nombre de pertes spontan es ant rieures, la probabilit de d tecter une anomalie chromosomique parentale est accrue chez les couples qui n'ont jamais eu de naissance vivante (13). Des anomalies peuvent galement tre d tect es lors de l'analyse du caryotype parental de certains couples ayant des ant c dents d'avortements spontan s entrecoup s de mortinaissances et de naissances vivantes (avec ou sans anomalies cong nitales). En fin de compte, l'utilisation du caryotype parental comme modalit de d pistage pour valuer les tiologies chromosomiques structurelles des fausses couches r currentes peut devenir insuffisante. Les preuves sugg rent maintenant que, dans certains cas, les anomalies chromosomiques paternelles peuvent tre isol es dans un spermatozo de f condant particulier (16,17). Les spermatozo des aneuplo des peuvent tre particuli rement mobiles (18). D'autres anomalies chromosomiques structurelles, telles que des inversions et des insertions, peuvent galement contribuer des avortements r currents, tout comme le mosa cisme chromosomique et les anomalies d'un seul g ne. Les troubles li s l'X entra nent rarement des avortements r currents de la prog niture masculine plut t que f minine (19). Le r le des thrombophilies h r ditaires dans les fausses couches r currentes suscite beaucoup d'int r t (20 22). Ce groupe h t rog ne de troubles augmente la thrombose veineuse ou art rielle. Leurs associations avec la perte de grossesse restent controvers es et sont attribu es des alt rations hypoth tiques de la croissance et du d veloppement placentaires, en particulier des alt rations du d veloppement vasculaire placentaire (23-28). Une vascularisation placentaire anormale et une thrombose placentaire inappropri e associeraient ces tats thrombophiles une perte de grossesse. Bien que certains tats thrombophiles puissent tre acquis, la plupart sont h r ditaires. Les thrombophilies h r ditaires les plus souvent li es des pertes de grossesse r currentes comprennent la r sistance la prot ine C activ e associ e des mutations du facteur V, des d ficiences en prot ines C et S, des mutations en prothrombine et des mutations en antithrombine III. Comme la perte de grossesse spontan e, les thrombophilies h r ditaires et combin es h r ditaires ou acquises sont galement tonnamment courantes. Plus de 15% des Blancs sont porteurs d'une mutation thrombophile h r ditaire (2
Gynécologie de Novak	1). Les plus courantes d'entre elles sont la mutation du facteur V de Leiden, une mutation dans la r gion promotrice du g ne de la prothrombine et des mutations dans le g ne codant pour la m thyl ne t trahydrofolate r ductase (MTHFR). Ces troubles sont pr sents l' tat h t rozygote chez environ 5 %, 2 % 3 % et 11 % 15 % des populations blanches en bonne sant , respectivement (22,29 31). Ces mutations courantes sont associ es des risques thrombotiques l gers. La question de savoir si les mutations homozygotes de MTHFR sont associ es une maladie vasculaire reste controvers e (32). En revanche, les d ficits thrombophiliques plus s v res, tels que ceux de l'antithrombine et de la prot ine S, sont beaucoup moins fr quents dans la population g n rale. Ces donn es pid miologiques soutiennent l'hypoth se selon laquelle un avantage g n tique s lectif pourrait accompagner le portage de thrombophilies h r ditaires courantes. ce stade, les femmes pr sentant une r sistance la prot ine C activ e en raison de la mutation du facteur V Leiden ont r duit les pertes sanguines l'accouchement et le portage du facteur V Leiden am liorerait les taux de grossesse lors de l'injection intracytoplasmique de spermatozo des ou de la FIV, sugg rant un r le positif dans l'implantation (33,34). Il est important de noter que l' pid miologie ci-dessus des mutations du facteur V de Leiden est sp cifique aux populations blanches. Les mutations du facteur V de Leiden et du g ne de la prothrombine sont rares dans les populations africaines et asiatiques, malgr une incidence similaire d' v nements thromboemboliques veineux (35-38). Les mutations de la prot ine C, de la prot ine S et de l'antithrombine sont les facteurs de risque les plus importants d' v nements thromboemboliques veineux chez de nombreuses populations chinoises et asiatiques (39). Ces diff rences ethnographiques sont des consid rations importantes lorsqu'on est confront des d cisions concernant les tests diagnostiques chez les patients ayant des ant c dents de perte f tale r currente. La base m caniste propos e pour l'association entre les issues f tales ind sirables et les thrombophilies h r ditaires s'est concentr e sur l'alt ration du d veloppement et de la fonction placentaire, secondaire une thrombose veineuse et/ou art rielle l'interface m re-f tus. Ces r sultats ont t not s dans les placentas de femmes pr sentant des pronostics f taux d favorables et des thrombophilies h r ditaires connues, et ont t d montr s chez des patientes pr sentant des r sultats similaires, mais sans risque thrombophile h r ditaire (40 44). Les discussions sur la thrombose placentaire comme cause dans les pertes de grossesse pr coces (<10 semaines de gestation) sont particuli rement controvers es, citant une l gante s rie d'exp riences d montrant que le flux sanguin maternel dans les espaces intervilleux du placenta humain ne se produit qu'environ 10 semaines de gestation (45-48). Avant l' tablissement de la circulation intervilleuse, le transfert de nutriments du sang maternel vers les tissus f taux semble d pendre de la transsudation qui, son tour, d pend du flux dans le syst me vasculaire ut rin. Cela sugg re que les pisodes thrombotiques maternels ou f taux dans le syst me vasculaire placentaire en d veloppement pourraient tre tout aussi d vastateurs avant ou apr s l' tablissement de la circulation intervilleuse pr s de 10 semaines de gestation. Il est peu probable que les pertes de grossesse tr s pr coces (biochimiques, anembryonnaires) et les pertes f tales aneuplo des connues soient modifi es par la pr sence ou le traitement d'un tat thrombophilique sous-jacent. Le syst me de coagulation repose sur une cascade complexe d'activations enzymatiques prothrombotiques (souvent via des prot ases s rine) en quilibre d licat avec les voies antithrombotiques. Bien que la grossesse soit plus simplement d crite comme prothrombotique, les alt rations du syst me de coagulation associ es la grossesse peuvent tre d crites comme un tat de coagulation intravasculaire diss min e (CIVD) compens e (49). La placentation h mochoriale humaine est unique et intrins quement instable. Le d veloppement placentaire implique l'invasion de la d cidue maternelle et son syst me vasculaire et n cessite un contr le pr cis de l'h mostase et de la fibrinolyse. Des m canismes de contr le d licats existent localement dans le placenta et globalement chez la femme enceinte (50). Les changements hormonaux et physiologiques associ s caract ristiques de la grossesse affectent des composants importants de la cascade de coagulation, de la cascade fibrinolytique et de la physiologie plaquettaire. La formation de caillots peut tre initi e par deux voies, appel es cascades de coagulation extrins ques et intrins ques (Fig. 33.1). Les deux r agissent aux l sions des vaisseaux sanguins et la lib ration de facteur tissulaire (TF). Le facteur tissulaire est une glycoprot ine exprim e la surface de
Gynécologie de Novak	s cellules entourant les vaisseaux sanguins. Il n'est pas exprim sur l'endoth lium du vaisseau sanguin lui-m me, de sorte que l'exposition du sang au TF est un indicateur sensible de l sions vasculaires. La cascade de coagulation extrins que commence par l'interaction du TF nouvellement lib r avec le facteur VII de la cascade de coagulation. Le complexe form par TF et le facteur VII peut soit activer le facteur X directement, soit activer le facteur X via la voie intrins que. Dans la voie intrins que, le complexe TF/facteur VII active le facteur IX en facteur IXa (facteur IX activ ). Le facteur IXa se complexe alors avec le facteur VIIIa. En combinaison, les facteurs XIIIa R ticulation Figure 33.1 La cascade de coagulation. La coagulation physiologique est initi e par des l sions des cellules endoth liales ou une exposition anormale de phospholipides charg s n gativement aux composants s riques et sanguins. Les voies procoagulantes en noir font partie de la cascade de coagulation et sont prothrombotiques. Les deux conduisent l'activation de cascades d'enzymes prot olytiques et au clivage des facteurs de coagulation. Les voies extrins ques et intrins ques sont initi es par des m canismes distincts. Ils fusionnent l'activation du facteur X pour former la voie commune. Pour tous les facteurs de coagulation, la lettre a indique la forme activ e du facteur. IXa et VIIIa activent le facteur X. L'activation du facteur XII apr s s' tre li des surfaces charg es n gativement peut galement initier la voie intrins que. Par cette voie, le facteur XII activ clive le facteur XI, g n rant le facteur XIa. Le facteur XIa peut agir comme un activateur alternatif du facteur IX. Les cascades de coagulation extrins ques et intrins ques convergent dans l'activation du facteur X au facteur Xa. Le facteur X activ (Xa) catalyse la conversion de la prothrombine (facteur II) en thrombine (facteur IIa). Cette conversion d pend de la pr sence du facteur V activ , qui est le facteur Va. La thrombine, son tour, convertit le fibrinog ne en fibrine, un l ment constitutif essentiel la formation stable de caillots. La thrombine active galement le facteur XIII, qui, son tour, r ticule, les monom res de fibrine et stabilise ainsi le caillot de fibrine. Pour viter une thrombose incontr l e en r ponse des l sions tissulaires ou l'activation altern e de la cascade de coagulation, un certain nombre de m canismes de contr le antithrombotiques sont activ s en conjonction avec la formation de caillots (Fig. 33.2). L'antithrombine (anciennement antithrombine III), la prot ine C et la prot ine S sont importantes pour cette discussion. Les prot ines C et S sont des facteurs d pendants de la vitamine K qui sont activ s lors de la formation de caillots. L'activation est initi e par des complexes de thrombomoduline et de thrombine aux sites de l sions endoth liales. Les complexes des prot ines C et S activ es inactivent les facteurs Va et VIIIa, inhibant ainsi leurs activit s procoagulantes associ es. L'antithrombine est un inhibiteur de la prot ase s rine qui se lie de mani re irr versible aux prot ases s rine. Les prot ases qui se lient l'antithrombine comprennent les facteurs IXa, Xa, XIa et XIIa. L'antithrombine acc l re galement la dissociation des complexes facteur VIIa/facteur tissulaire, inhibant ainsi les voies de coagulation intrins ques et extrins ques leurs points d'initiation. Enfin, comme son nom l'indique, l'antithrombine se lie (FDP, FSP) Figure 33.2 M canismes physiologiques qui contrecarrent la cascade de coagulation. La cascade de procoagulants est inhib e par plusieurs m canismes physiologiques. L' quilibre entre les voies pro et antithrombotiques d termine l' tat de coagulabilit . Les m canismes antithrombotiques comprennent l'action de l'antithrombine (AT) et des prot ines C et S. Les sites d'inhibition par ces substances sont repr sent s par un X . Les inhibiteurs de l'activateur du plasminog ne-1 et -2 (PAI-1 et PAI-2) inactivent indirectement la plasmine. La plasmine joue un r le important dans la dissolution du sang coagul . Pour tous les facteurs de coagulation, la lettre a indique la forme activ e du facteur. FSP, produits de fibrine ; FDP, produits de d gradation de la fibrine. et inhibe la thrombine (facteur IIa). La fibrinolyse agit galement de d limiter la coagulation incontr l e (Fig. 33.3). Les m canismes de fibrinolyse comprennent le clivage du caillot de fibrine par la plasmine et la formation de produits de d gradation de la fibrine (FDP ; ou produits de s paration de la fibrine [FSP]). L'activit de la plasmine est, son tour, contr l e par les inhibiteurs de l'activateur du plasminog ne (par exemple, PAI-1). Les changements prothrombotiques associ s la grossesse comprennent une augmentation des quantit s et/ou des activit s des facteurs dans la cascade de coagulation et une diminution de ceux qui contrecarrent la coagulation. Le premier comprend des l vation
Gynécologie de Novak	s associ es la grossesse des facteurs VII, VIII, X, XII, du facteur de von Willebrand et des niveaux de fibrinog ne (49,51,52). Tous montent tout au long de la gestation. Les taux de facteur II, de facteur V et de facteur XIII augmentent galement au d but de la grossesse, mais reviennent des niveaux normaux apr s le premier trimestre (49,53). Une grossesse normale a t associ e au d veloppement d'une r sistance la prot ine C activ e (APCR acquise, voir ci-dessous) via des m canismes qui restent peu clairs (54). Les changements dans l' quilibrage des m canismes de contr le antithrombotique pendant la grossesse favorisent galement la formation de caillots. Les activit s de la prot ine C et de l'antithrombine restent assez constantes au cours de la grossesse. L'activit de la prot ine S diminue consid rablement en conjonction avec l'augmentation induite par la grossesse de la production de la prot ine de liaison C4b, une prot ine de liaison au facteur du compl ment qui se complexe avec la prot ine S, ce qui la rend indisponible pour l'interaction avec la prot ine C activ e. Cette augmentation de la liaison n'explique pas enti rement le niveau de diminution de l'activit de la prot ine S pendant la grossesse (55). La fibrinolyse est alt r e pendant la grossesse, avec une diminution de l'activit fibrinolytique commen ant vers 11 15 semaines de gestation (49). Un facteur significatif de cette d ficience est une diminution marqu e de l'activit plasmine, r sultant de la production placentaire de l'inhibiteur de plasmine PAI-2 (56,57). Parall lement ces changements, cependant, on constate que les taux de FDP augmentent pendant la grossesse, partir d'environ 20 semaines de gestation, et continuent d'augmenter VII VIIIa XIII XIIIa X Xa XII XIIa XII XI XIa TF TF/VII IX IXa VII TF Voie intrins que Voie extrins que IXa/VIIIa TF/VII Facteur Va Va/Xa Prothrombine Facteur II Thrombine Facteur IIa Fibrinog ne Fibrine Formation de caillots plasmine Produits de d gradation de la fibrine (FDP, FSP) PAI-2 (placentaire) inactive la prot ine S Prot ine S Modifications de la coagulation et de la fibrinolyse pendant la grossesse R ticulation des monom res de fibrine Figure 33.3 Alt rations de la coagulation et de la fibrinolyse pendant la grossesse normale. La grossesse est un tat d'hypercoagulabilit . Les taux de facteurs VII, VIII, X et XII sont lev s tout au long de la grossesse, les taux de facteurs II, V et XIII augmentent au cours du premier trimestre, puis reviennent des valeurs normales. L'activit antithrombotique m di e par la prot ine S diminue pendant la grossesse. Le placenta produit l'inhibiteur de l'activateur du plasminog ne-2 (PAI-2). Pour Tous les facteurs de coagulation, la lettre A d signe la forme activ e du facteur. FSP, produits de fibrine ; FDP, produits de d gradation de la fibrine. tout au long de la grossesse (49,56). Lors d'une grossesse normale, la fonction et le renouvellement des plaquettes sont inchang s. Au cours du troisi me trimestre, le nombre de plaquettes diminue g n ralement en raison de l'augmentation de la consommation de plaquettes. Cette thrombocytop nie gestationnelle b nigne peut atteindre des taux inf rieurs 80 109/L (58). Dans l'ensemble, les alt rations associ es la grossesse des quantit s et des activit s des facteurs de coagulation pro-thrombotiques, des m canismes de contr le des anticoagulants et de la fibrinolyse soutiennent la d termination de la grossesse humaine en tant qu' tat de CIVD compens e. Bien que ces changements s'inversent au cours des 4 6 semaines suivant l'accouchement, les l sions vasculaires associ es l'accouchement constituent un facteur de risque suppl mentaire important de thrombose, faisant de la p riode post-partum imm diate une continuation importante de l' tat prothrombotique associ la grossesse (49,58). L'homocyst ine circulante est d riv e de la m thionine alimentaire. L'homocyst ine, son tour, est m tabolis e soit en cystathionine, soit en m thionine (Fig. 33.4). Ce dernier processus implique l'enzyme m thionine synthase. La m thionine synthase n cessite le don d'un groupe m thyle partir de 5-m thylt trahydrofolate pour produire de la m thionine, et l'enzyme MTHFR est impliqu e dans la production de 5-m thylt trahydrofolate partir de sources de folate alimentaire (20). Les suppl ments nutritionnels d'acide folique, de vitamines B2, B6 et de vitamine B12 sont tous n cessaires au bon m tabolisme de l'homocyst ine ; Par cons quent, leur carence est associ e des l vations acquises des taux d'homocyst ine circulante (21,29,59). Bien que des d ficiences h r ditaires des enzymes n cessaires au m tabolisme de l'homocyst ine aient t d crites pour les voies menant la cystathionine Figure 33.4 M tabolisme de l'homocyst ine. La m thionine alimentaire est m tabolis e soit en cyst ine, soit en m thionine. L'homocyst ine, un m tabolite prothrombotique, est un interm diaire dans ce processus. La conversion de l'h
Gynécologie de Novak	omocyst ine en m thionine n cessite le transfert d'un groupe m thyle partir du 5-m thylt trahydrofolate. La conversion de l'acide folique en 5-m thylt trahydrofolate est un processus en plusieurs tapes n cessitant la vitamine B2 comme cofacteur de l'enzyme m thyl ne t trahydrofolate r ductase (MTHFR). La vitamine B12 est un cofacteur n cessaire l'enzyme m thionine synthase. La vitamine B6 est galement n cessaire au m tabolisme des acides amin s soufr s tels que la m thionine. et celles impliqu es dans la reconversion en m thionine, les mutations de MTHFR ont re u le plus d'attention (20,59 61). Les mutations ponctuelles de la MTHFR sont tonnamment fr quentes, sont associ es l'hyperhomocyst in mie et sont li es la thrombose (22,29,59 61). Les thrombophilies h r ditaires les plus souvent li es des pertes de grossesse r currentes comprennent l'hyperhomocyst in mie, la r sistance la prot ine C activ e associ e des mutations du facteur V, des d ficiences en prot ines C et S, des mutations en prothrombine et des mutations en antithrombine. Ces maladies h r ditaires sont principalement autosomiques dominantes et pr sentent une grande variation dans la pr valence et la s v rit de la morbidit associ e au portage g nique. Ces deux derni res caract ristiques ont des corr lations r ciproques directes dans les populations blanches. En accord avec les donn es g n rales sur le risque thrombotique, le portage de combinaisons de deux ou plusieurs anomalies thrombophiles h r ditaires est particuli rement associ une issue d favorable de la grossesse (22,24,30,62). Les thrombophilies acquises associ es des pertes de grossesse r currentes comprennent l'hyperhomocyst in mie et la r sistance la prot ine C activ e. La grande majorit des donn es tablissant un lien entre les tats thrombophiliques et les pertes f tales r currentes proviennent d' tudes de pr valence de petite moyenne taille (62-70). Des tentatives r centes de regrouper ces donn es dans des m ta-analyses ont conduit des recommandations plus clair es sur le d pistage des patientes pr sentant des pertes de grossesse r currentes (71 73). Prises ensemble, ces tudes sugg rent que le test de la mutation du facteur V de Leiden, des taux de prot ine S, des mutations du promoteur de la prothrombine, des niveaux d'homocyst ine et de la r sistance globale la prot ine C activ e est utile chez les patients blancs ayant des ant c dents de pertes r p titives au premier ou au deuxi me trimestre. Ces recommandations ne s'appliquent pas aux patients qui ne sont pas blancs. Les donn es tablissant un lien direct entre l'hyperhomocyst in mie, l'acide folique, la vitamine B12 et les mutations MTHFR et les fausses couches r currentes ont t contradictoires (41,43,60 62,65,66,68). Des tudes ont valu des donn es regroup es d'enqu tes ant rieures (une via une m ta-analyse) et montrent que ces troubles sont li s au risque de perte de grossesse r currente (72). Anomalies anatomiques Les anomalies anatomiques du col de l'ut rus et du corps ut rin ont t associ es des pertes de grossesse r currentes (74,75). Ces causes anatomiques peuvent tre cong nitales ou acquises. Au cours du d veloppement, l'ut rus se forme via l'apposition d'une partie de tubes creux bilat raux appel s canaux m ll riens. La dissolution des parois de ces canaux le long de leur site d'apposition permet la formation de la cavit intra-ut rine, du canal intracervical et de la partie sup rieure du vagin. Les anomalies ut rines cong nitales peuvent donc inclure une fusion incompl te du canal mammorien, une r sorption incompl te du septum et des anomalies cervicales ut rines. Bien que les causes sous-jacentes de nombreuses anomalies cong nitales de l'appareil reproducteur f minin ne soient pas claires, il a t bien document que l'exposition pr natale au di thylstilbestrol (DES) ing r par la m re entra ne des modifications cong nitales complexes de l'ut rus, du col de l'ut rus et du vagin. Historiquement, toutes les anomalies cong nitales de l'appareil reproducteur ont t associ es la fois une perte de grossesse spontan e isol e et une perte de grossesse r currente, bien que la pr sence d'une cloison intra-ut rine et l'exposition pr natale au DES d montrent les associations les plus fortes (76-78). Les femmes ayant une cloison intra-ut rine peuvent pr senter un risque aussi lev que de 60% d'avortement spontan (79). Les pertes li es la cloison ut rine se produisent le plus souvent au cours du deuxi me trimestre (80). Cependant, si un embryon s'implante dans l'endom tre peu d velopp qui recouvre la cloison ut rine, une placentation anormale et des pertes au premier trimestre peuvent survenir (81). L'anomalie cong nitale ut rine la plus courante associ e l'exposition au DES in utero est l'hypoplasie, qui peut contribuer des avortements spontan s au premier ou au deuxi me trimestre, un col de l'ut rus incomp tent et un travail pr matur (82,83). Les anomalies co
Gynécologie de Novak	ng nitales des art res ut rines peuvent galement contribuer la perte de grossesse via des alt rations d favorables du flux sanguin vers le blastocyste implant et le placenta en d veloppement (84). Les anomalies anatomiques acquises ont galement t li es des pertes de grossesse isol es et r currentes. Ces anomalies comprennent des affections aussi disparates que les adh rences intra-ut rines, les fibromes ut rins et les polypes endom trials. L'endom tre qui se d veloppe sur une syn chie intra-ut rine ou sur un fibrome qui empi te sur la cavit intra-ut rine (sous-muqueuse) peut tre insuffisamment vascularis (85). Cela peut favoriser une placentation anormale pour tout embryon tentant de s'implanter sur de telles l sions. Bien que les donn es l'appui de ces concepts soient limit es, cette placentation anormale peut entra ner une perte de grossesse spontan e. L'association entre les fibromes intramuraux et les fausses couches r currentes est moins claire, mais il est sugg r que les fibromes intramuraux de grande taille (>5 cm) sont associ s la perte de grossesse et que l'ablation am liore les r sultats (78,86) (voir chapitre 15). L'endocrinologie d'une grossesse normale est complexe. tant donn que la grossesse spontan e d pend de mani re critique des changements endocriniens du cycle menstruel au bon moment, il n'est pas surprenant que les anomalies endocriniennes qui modifient finalement le maintien de la grossesse puissent att nuer leurs effets pendant la phase folliculaire du cycle au cours duquel la conception se produit, ou m me plus t t. Les modifications du d veloppement folliculaire et de l'ovulation, leur tour, peuvent se traduire par des anomalies du transport et du d veloppement du blastocyste, des alt rations de la r ceptivit ut rine au blastocyste implanteur et un mauvais fonctionnement du corps jaune. Commen ant avec l'ovulation et durant jusqu' environ 7 9 semaines de gestation, le maintien d'une grossesse pr coce d pend de la production de progest rone par le corps jaune. Les grossesses normales sont caract ris es par un d calage lut al-placentaire environ 7 9 semaines de gestation, au cours duquel les cellules trophoblastiques placentaires en d veloppement prennent en charge la production de progest rone et le maintien de la grossesse (87). Les pertes de grossesse spontan es survenant avant 10 semaines de gestation peuvent r sulter d'un certain nombre d'alt rations de la production ou de l'utilisation normales de progest rone. Il s'agit notamment de l'incapacit du corps jaune produire des quantit s suffisantes de progest rone, d'une alt ration de l'administration de la progest rone l'ut rus ou d'une utilisation inappropri e de la progest rone par le d cidua ut rin. Les checs de grossesse peuvent galement survenir pr s du moment du d placement lut al-placentaire pr vu si le trophoblaste est incapable de produire de la progest rone biologiquement active apr s la mort du corps jaune. Les facteurs endocriniens associ s l'avortement r cidivant comprennent l'insuffisance de la phase lut ale, le diab te sucr , l'hypers cr tion d'hormone lut inisante (LH), les maladies thyro diennes et, potentiellement, la r sistance l'insuline et le syndrome des ovaires polykystiques, l'hyperprolactin mie et la diminution de la r serve ovarienne. L'insuffisance en phase lut ale ou les anomalies de la phase lut ale (LPD) sont caract ris es par des jalons lut aux inad quats et sont tr s probablement li es une issue d favorable de la grossesse par un d veloppement endom trial inad quat ou mal programm sur les sites d'implantation potentiels. Une description l gante des anomalies au site d'implantation, qui peuvent tre responsables de certains cas de perte de grossesse r currente, d crit une d cidualisation alt r e de l'endom tre comme un m canisme de s lection naturelle des embryons humains (88). La LPD a de nombreuses causes, dont certaines sont associ es l'hypers cr tion d'hormone lut inisante. Bien que le m canisme sous-jacent l'association de taux lev s de LH avec des pertes de grossesse r currentes ne soit pas compl tement compris, une s cr tion anormale de LH peut avoir des effets directs sur l'ovocyte en d veloppement (vieillissement pr matur ), sur l'endom tre (maturation dyssynchrone), ou les deux. De nombreux patients pr sentant des taux lev s de LH pr sentent galement des caract ristiques physiques, endocrinologiques et m taboliques du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Certaines tudes rapportent des signes radiologiques ovariens de SOPK chez jusqu' 40% 80% des patientes souffrant de pertes de grossesse r currentes (89,90). En plus des taux de LH ind ment lev s, les patients atteints du SOPK sont fr quemment ob ses et ont souvent des taux lev s d'androg nes circulants. Bien que cela ne soit pas incontest , les deux changements ont t li s des pertes de grossesse r currentes, et il a t d montr que des niveaux lev s d'androg nes affectent
Gynécologie de Novak	n gativement les marqueurs de la r ceptivit ut rine chez les femmes ayant des ant c dents de perte de grossesse r currente (89-92). De nombreuses femmes atteintes du SOPK pr sentent des alt rations m taboliques dans le contr le de la glyc mie caract ris es par une r sistance l'insuline. Cela peut galement tre directement ou indirectement li une issue d favorable de la grossesse, et cela peut expliquer l'augmentation du taux de perte de grossesse spontan e chez les femmes atteintes de diab te sucr de type 2 (93). Les femmes atteintes de diab te sucr insulino-d pendant manifeste (IDDM) semblent pr senter un seuil de contr le glyc mique pr gestationnel au-dessus duquel les pertes de grossesse spontan es sont augment es (94,95). En fait, l'hyperglyc mie a maintenant t directement li e des l sions embryonnaires (96). Dans les cas de DMID avanc e avec complications vasculaires associ es, un flux sanguin compromis vers l'ut rus peut tre impliqu m caniquement dans la perte de grossesse ult rieure. Les patients atteints d'une maladie thyro dienne pr sentent souvent des anomalies reproductives concomitantes, notamment un dysfonctionnement ovulatoire et des anomalies de la phase lut ale. De plus, les exigences m taboliques du d but de la grossesse exigent un besoin accru d'hormones thyro diennes. Il n'est donc pas surprenant que l'hypothyro die ait t associ e des pertes de grossesse spontan es isol es et des pertes de grossesse r currentes (97). La d finition de l'hypothyro die est elle-m me actuellement examin e la loupe, de nombreux chercheurs sugg rant que les valeurs limites de l'hormone stimulant la thyro de (TSH) pendant la grossesse devraient tre inf rieures 2,5 mUI/mL (98). D'autres ont sugg r des valeurs seuils de TSH encore plus basses (99). Bien que l'on ait longtemps d battu de la question de savoir si les patientes cliniquement euthyro diennes avec des anticorps antithyro diens ont des taux plus lev s de fausses couches et de fausses couches r currentes, il a t d montr que la suppl mentation en hormones thyro diennes r duisait les fausses couches chez les patientes infertiles avec des anticorps antithyro diens positifs subissant une FIV (100-106). Le m canisme d'une association entre la positivit des anticorps antithyro diens et les fausses couches r currentes reste incertain ; Cependant, ces anticorps pourraient tre des marqueurs d'une auto-immunit plus g n ralis e ou pr dire une capacit alt r e de la glande thyro de r pondre aux exigences de la grossesse. Deux autres anomalies endocriniennes ont t associ es des pertes de grossesse r currentes, bien que le soutien ces associations et leurs voies m canistes reste entour de controverse. La relation entre l'hyperprolactin mie et les pertes de grossesse r currentes continue d' tre d battue. Les mod les animaux sugg rent que des niveaux lev s de prolactine peuvent affecter n gativement la fonction du corps lut al ; Cependant, ce concept n'est pas bien soutenu chez l'homme (107,108). Certains ont sugg r que des niveaux lev s de prolactine peuvent favoriser l'atrophie de la grossesse via des effets directs sur l'endom tre ou des m canismes immunomodulateurs indirects (88,109). Plus r cemment, des tentatives ont t faites pour corr ler les marqueurs de la r serve ovarienne (hormone folliculostimulante au jour 3, estradiol au jour 3, r ponse au test de provocation au clomif ne) avec les pertes de grossesse r currentes (89,110,111). l'heure actuelle, il n'existe aucun consensus concernant cette association potentielle. L'association de l'infection avec l'avortement r current est l'une des causes potentielles les plus controvers es et les moins explor es de la perte de grossesse. L'infection de l'appareil reproducteur par des organismes bact riens, viraux, parasitaires, zoonotiques et fongiques a toutes t th oriquement li e la perte de grossesse ; Cependant, les mycoplasmes, les ur aplasmes, les chlamydias et les -streptocoques sont les agents pathog nes les plus couramment tudi s (112,113). Des donn es plus r centes ont directement abord le r le de certains de ces organismes propos s dans les pertes de grossesse r currentes. Un essai comparatif prospectif portant sur 70 patientes ayant subi une perte de grossesse r currente n'a signal aucune l vation des marqueurs d'infection actuelle ou pass e Chlamydia trachomatis par rapport aux t moins (114). En revanche, un essai prospectif de tr s grande envergure a d montr un lien entre la d tection de la vaginose bact rienne et des ant c dents de perte de grossesse au deuxi me trimestre chez 500 patientes ayant subi une perte de grossesse r currente (115). Le risque de d tection de la vaginose bact rienne tait galement positivement corr l avec le tabagisme dans cette tude. Le m canisme tiologique liant des organismes sp cifiques des fausses couches isol es ou r currentes reste incertain et doit certainement diff rer entre les organismes infectieu
Gynécologie de Novak	x. Certains organismes viraux, tels que le virus de l'herp s simplex (HSV) et le cytom galovirus humain (HCMV), peuvent infecter directement le placenta et le f tus (116,117). La villite qui en r sulte et la destruction des tissus qui en r sulte peuvent entra ner une interruption de la grossesse. Une autre possibilit th orique justifiant l' tude est que la perte de grossesse pr coce associ e une infection peut r sulter d'une activation immunologique en r ponse des organismes pathologiques. Un grand nombre de preuves soutiennent le r le de ce m canisme dans les v nements ind sirables plus tard dans la gestation, tels que le retard de croissance intra-ut rin, la rupture pr matur e des membranes et les naissances pr matur es (118,119). Alternativement, les m canismes qui prot gent le f tus contre le rejet auto-immun peuvent galement prot ger les cellules placentaires infect es par le virus de la reconnaissance et de la clairance. Cela pourrait potentiellement favoriser des p riodes de croissance infectieuse sans entrave pour certains des organismes pathog nes qui p n trent dans l'appareil reproducteur (120). Au cours de la derni re d cennie, de nombreuses informations ont t publi es concernant les causes immunologiques possibles et les traitements des pertes de grossesse r currentes. Il n'y a pas de consensus sur les m canismes et l'impact de l'intervention th rapeutique car la d tection d'un effet th rapeutique est difficile en l'absence d' tudes de tr s grande envergure. Cette situation refl te le fait que de nombreuses patientes ayant subi des pertes de grossesse r currentes se pr sentent apr s l'expiration de leur grossesse index, mais avant qu'elle ne soit expuls e. Dans ces cas, la r action immunitaire physiologique la pr sence de tissus non viables peut masquer toute autre cause immunitaire sous-jacente la disparition elle-m me. Enfin, il est tr s probable qu'il existe une grande vari t d'alt rations immunitaires qui peuvent aboutir au m me crit re d' valuation, savoir une perte de grossesse isol e ou r currente. Cette derni re th orie est certainement tay e par un article de synth se d sormais classique qui num re 10 m canismes immunitaires assez bien soutenus qui sont chacun potentiellement importants dans le maintien de la grossesse (121) (tableaux 33.1 et 33.2). Avant de se lancer dans les causes les plus couramment accept es de perte de grossesse m diation immunitaire, un bref examen de certains des concepts importants de l'immunologie de base s'impose. Bien que ces descriptions soient pr sent es en termes g n raux et qu'elles soient d finies plus en d tail au chapitre 6, elles devraient servir de r f rence utile pour les informations qui en d coulent. Les r ponses immunitaires sont classiquement divis es en r ponses inn es et acquises. Les r ponses inn es repr sentent la premi re ligne de d fense de l'organisme contre l'invasion pathog ne. Il s'agit de Tableau 33.2 Concepts en immunologie reproductive 1. Cellules endom triales/d ciduales r sidentes a. b. Les cellules TCR + et TCR + sont pr sentes, les cellules TCR + augmentent en d but de grossesse c. De gros lymphocytes granulaires de type NK (cellules NK d ciduales) s'accumulent aux sites d'implantation d. e. 2. L' ducation des cellules immunitaires et le guidage a. b. c. 3. Pr sentation de l'antig ne a. Les mol cules du CMH de classe II ne sont pas exprim es dans le placenta b. Les mol cules classiques du CMH de classe I HLA-A et HLA-B ne sont pas exprim es dans le placenta c. Les cellules cytotrophoblastes extravilleuses expriment HLA-C, HLA-E et HLA-G 4. Immunor gulation in situ a. b. 1. 2. 3. 4. 5. 6. c. M tabolisme du tryptophane et de l'indolamine 2,3 dioxyg nase (IDO) d. 1. Les antig nes f taux sont reconnus par le syst me immunitaire maternel et les r ponses humorales sont mont es 2. un. b. c. Anticorps anti- 2 glycoprot ine-1 (anti-b ta2GP-1) d. Anticorps antiphosphatidique s rine 3. Auto-anticorps sp cifiques l'organe a. b. c. 1. 2. 3. Treg, lymphocytes T r gulateurs ; TH, T aide ; NK, tueur naturel ; NKT, tueur naturel T ; CMH, complexe majeur d'histocompatibilit . rapides et ne sont pas sp cifiques de l'antig ne. Les types et m canismes cellulaires g n ralement consid r s comme essentiels l'immunit inn e comprennent l'activation du compl ment, la phagocytose par les macrophages et la lyse par les cellules tueuses naturelles (NK) et les cellules T tueuses naturelles (NKT) et ventuellement par les cellules T TCR + (voir ci-dessous). Les r ponses immunitaires acquises, en revanche, sont sp cifiques de l'antig ne et sont largement m di es par les lymphocytes T et les lymphocytes B. Les r ponses acquises peuvent tre divis es en r ponses primaires (r ponse associ e au contact initial de l'antig ne) et secondaires (r ponses amn siques rapides et puissantes associ es au contact ult rieur avec le m me antig ne). La sp cificit de l'antig ne est g n ralement r gul e par deux en
Gynécologie de Novak	sembles de g nes dans le complexe majeur d'histocompatibilit (CMH), situ sur le chromosome 6 chez l'homme. Les mol cules du CMH de classe I (HLA-A, -B et -C) sont pr sentes la surface de presque toutes les cellules du corps humain et jouent un r le important dans la d fense contre les agents pathog nes intracellulaires, tels que l'infection virale et la transformation oncog ne. Les mol cules du CMH de classe I agissent comme des ligands importants la fois pour le r cepteur des lymphocytes T cytotoxiques/suppresseurs CD8+ et pour une vari t de r cepteurs sur les cellules NK (122). Les mol cules du CMH de classe II (HLA-DR, HLA-DP et HLA-DQ), en revanche, sont pr sentes la surface d'un nombre limit de cellules pr sentatrices d'antig nes, y compris les cellules dendritiques, les macrophages et les monocytes, les cellules B et les cellules sp cifiques aux tissus telles que les cellules de Langerhans dans la peau. Ces mol cules sont importantes dans la d fense contre les agents pathog nes extracellulaires, tels que les envahisseurs bact riens. Le principal ligand du CMH de classe II est le r cepteur des lymphocytes T CD4+ auxiliaires. Un concept tr s important en immunologie qui a une application particuli re la grossesse est celui de la tol rance immunitaire. Le passage des lymphocytes T d riv s de la moelle osseuse travers le thymus f tal au cours du d veloppement pr coce a t bien d crit. Au cours de cet intervalle de d veloppement, les lymphocytes T rencontrent un processus appel ducation thymique. Au cours de l' ducation thymique, les lymphocytes T qui expriment le cor cepteur CD4 ou CD8 sont choisis, et les cellules autor actives sont efficacement limin es. En bref, cette ducation favorise la tol rance des lymphocytes T, permettant la s lection et la survie uniquement des lymphocytes T qui reconnaissent le non-soi et ne r agiront pas contre le soi. R cemment, une sous-population de lymphocytes T CD4+ a t d crite qui, comme tous les lymphocytes activ s, expriment fortement CD25 leur surface cellulaire (123). Ces cellules CD4, CD25+ sont plus sp cifiquement identifi es par la pr sence intracellulaire du facteur de transcription Forkhead box P3 (Fox P3) et ont t appel es lymphocytes T r gulateurs (cellules Treg). Les cellules Treg, lorsqu'elles sont activ es par des auto-antig nes, peuvent supprimer les cellules inflammatoires activ es. Ils s cr tent des cytokines r gulatrices, notamment l'interleukine-10 (IL-10) et le facteur de croissance transformant (TGF- ) (123-125). Ils peuvent avoir une importance particuli re pour viter la destruction des tissus associ e l'inflammation, ventuellement avec des applications la tol rance. Dans un mod le murin sujet l'avortement, le transfert adoptif de cellules Treg de souris enceintes normales vers des animaux sujets l'avortement a emp ch le gaspillage de grossesse m diation immunitaire (126). Chez les femmes enceintes, les cellules Treg suppriment la s cr tion de cellules mononucl es du sang p riph rique autologue (PBMC) de la cytokine inflammatoire, l'interf ron- (IFN- ) lorsqu'elles sont contest es par des PBMC paternels ou non apparent s (127). Ces caract ristiques immunologiques ont t d crites en d tail et tudi es pour les cellules effectrices immunitaires peuplant le syst me immunitaire p riph rique. Le syst me immunitaire p riph rique est constitu de la rate et du sang p riph rique, et il est g n ralement responsable de la protection contre les agents pathog nes transmissibles par le sang. Les agents pathog nes qui p n trent dans l'h te par les vastes surfaces des canaux lacrymaux, du syst me respiratoire, du tractus gastro-intestinal, des canaux mammaires et des voies g nito-urinaires rencontrent un environnement immunitaire tr s distinct et important, celui du syst me immunitaire des muqueuses. Bien que le syst me immunitaire des muqueuses puisse tre le principal responsable de la protection initiale contre la plupart des agents pathog nes exog nes, la compr hension de ses caract ristiques immunitaires est loin derri re celle du syst me immunitaire p riph rique. La compr hension des caract ristiques sp cifiques de l'immunit dans l'appareil reproducteur est encore plus limit e. De nombreuses th ories immunitaires entourant les causes des fausses couches spontan es isol es et r currentes d coulent de tentatives de d finir des r gles immunologiques telles qu'elles s'appliquent sp cifiquement l'appareil reproducteur muqueux. Quatre questions principales r sument une grande partie de la pens e th orique entourant le maintien de la grossesse et l'immunologie reproductive : 1. Quelles cellules immunitaires peuplent l'appareil reproducteur, en particulier aux sites d'implantation ? 2. Comment ces cellules arrivent-elles ce site immunitaire de la muqueuse et sont-elles duqu es de la m me mani re que celles qui peuplent la p riph rie ? 3. En quoi les caract ristiques de la pr sentation de l'antig ne diff rent-el
Gynécologie de Novak	les l'interface m re-f tus ? 4. Quels m canismes de r gulation affectent sp cifiquement les cellules immunitaires de l'appareil reproducteur ? Les cellules immunitaires qui peuplent l'appareil reproducteur pr sentent de nombreuses caract ristiques qui les distinguent de leurs homologues p riph riques. En particulier, l'endom tre humain est peupl de lymphocytes T, de macrophages et de cellules de type NK, mais tr s peu de lymphocytes B sont pr sents. Les proportions relatives de ces cellules r sidentes varient avec le cycle menstruel et changent radicalement au d but de la grossesse. En fait, les environs Au moment de l'implantation, un type de cellule particulier repr sente entre 70 % et 80 % de l'ensemble des populations de lymphocytes de l'endom tre (128,129). Ce type de cellule porte divers noms, notamment lymphocytes granulaires d ciduals (DGL), lymphocytes granulaires de grande taille (LGL) et cellules NK d ciduales. Cette h t rog n it des noms refl te le fait que ce type de cellule particulier diff re des cellules similaires isol es de la p riph rie, bien que la plupart pensent qu'il s'agit d'une variante de la cellule NK. Alors que la majorit des cellules NK p riph riques ont une faible expression de CD56 la surface cellulaire (CD56dim) et expriment des niveaux lev s de CD16, le r cepteur des immunoglobulines responsable de la cytotoxicit cellulaire d pendante des anticorps m di e par les NK, ceux dans la d cidue ut rine et au site d'implantation placentaire, sont en grande partie CD56bright et CD16dim ou CD16 (130). Si ces cellules endom triales inhabituelles sont consid r es comme des cellules NK, le site d'implantation repr sente la plus grande accumulation de cellules NK dans n'importe quel tat de sant humaine ou de maladie. La v ritable fonction de ces cellules n'est pas claire, mais leur abondance remarquable l'interface m re-f tus n cessite des tudes plus approfondies. Ces cellules NK d ciduales pr sentent une fonction cytotoxique assez faible mais sont de robustes s cr teurs de cytokines (131,132). L' quilibre entre les r cepteurs activateurs et inhibiteurs exprim s la surface de leurs cellules d termine leurs modes de destruction ultime par rapport la s cr tion (133,134). Des augmentations des r cepteurs activateurs de type tueur par rapport aux r cepteurs inhibiteurs ont t observ es chez les patientes ayant des ant c dents de perte de grossesse r currente (135,136). D'autres cellules immunitaires ont t d crites la p riph rie comme ayant les caract ristiques des cellules NK et des cellules T. Ces cellules NKT ont d montr un r le dans la perte de grossesse dans des mod les animaux (137). Ils sont pr sents dans les d cidues chez l'homme et peuvent jouer un r le immunor gulateur important ce site (138). Dans le compartiment immunitaire p riph rique, la grande majorit des lymphocytes T expriment un r cepteur des lymphocytes T compos d'un h t rodim re (TCR +). En plus des lymphocytes T TCR +, l'appareil reproducteur humain est galement peupl d'un sous-ensemble de lymphocytes T avec un r cepteur de lymphocytes T distinctif compos de l'h t rodim re (TCR +), et le nombre de ces cellules augmente au d but de la grossesse (139-141). Les lymphocytes T TCR + semblent remplir des fonctions tout fait distinctes de leurs homologues + ; fonctions qui peuvent inclure la reconnaissance directe, non restreinte par le CMH, d'antig nes dans les tissus (142). Les lymphocytes T TCR + peuvent remplir une niche protectrice qui n'est pas ou est mal couverte par les lymphocytes B et les lymphocytes T TCR +. Le r le et l'importance des cellules TCR + dans l'appareil reproducteur et, plus particuli rement, dans le maintien de la grossesse m ritent une attention plus approfondie. Les cellules Treg sont galement du ph notype fonctionnel suppresseur . Chez les souris enceintes et les femmes, ces cellules CD4+ sp cialis es sont d velopp es de mani re syst mique de mani re ind pendante de l'alloantig ne et peuvent supprimer les r ponses maternelles ind sirables au f tus (143) et soi-m me (144). La d cidua humaine contient des cellules effectrices immunitaires caract ristiques. La plupart des recherches visant d terminer si les alt rations de ces cellules (y compris les cellules T, les cellules NK d ciduales et les cellules NKT) d terminent l'issue de la grossesse sont entrav es par un nombre insuffisant de patients pour permettre des conclusions significatives. Ces populations de cellules immunitaires sont alt r es chez les patientes souffrant de fausses couches r currentes, mais pas chez les patientes pr sentant des pertes de grossesse spontan es isol es (141,145 147). L' ducation des cellules immunitaires et le retour l'appareil reproducteur Le f tus implanteur repr sente le mod le le plus courant d'acceptation de l'allogreffe. La fa on dont le syst me immunitaire maternel vite le rejet du f tus implanteur dans une grossesse sans complication invoque la pr sence d'
Gynécologie de Novak	une manifestation de tol rance immunitaire. Cela soul ve son tour la question de savoir comment les cellules effectrices de l'immunit d ciduale r sidentes sont s lectionn es et duqu es, comment elles abritent des sites de reproduction et comment elles sont maintenues une fois qu'elles atteignent cette destination. Des tudes animales ont sugg r que les r gles de s lection et de maintien de ces cellules, dans en termes de leur exigence pour le CMH et de leur ducation dans le thymus, peuvent tre distincts de ceux r gissant les cellules immunitaires p riph riques ou les cellules d'autres sites muqueux, y compris l'intestin (148). Il semble que l'appareil reproducteur humain pr sente des caract ristiques similaires : les immunoph notypes des cellules immunitaires qui peuplent l'appareil reproducteur humain sont distincts la fois de la p riph rie et des autres sites de la muqueuse (149,150). L' ducation des cellules TCR + peuplant les sites pith liales peut se produire en dehors du thymus et pourrait impliquer des m canismes qui remplacent ou modifient l'interaction avec le CMH (141,151). Le d veloppement de la sp cificit du CMH parmi les cellules NK est actuellement soigneusement diss qu dans des mod les animaux dans l'espoir que ces recherches feront la lumi re sur des processus similaires chez l'homme et, plus pr cis ment, sur les caract ristiques de s lection et de maintien des cellules NK d ciduales (133,134,152,153). Il devient de plus en plus vident que les cellules qui peuplent les tissus immunitaires de la muqueuse s lectionnent ces sites par le biais d'interactions entre les mol cules de surface cellulaire de la cellule immunitaire (int grines) et les mol cules de surface cellulaire des cellules endoth liales des vaisseaux sanguins des tissus de la muqueuse (par exemple, les s lectines). Ce processus de recrutement cellulaire, appel homing, a t d crit de mani re plus approfondie pour l'intestin (154,155). Les tissus murins et humains de l'appareil reproducteur expriment ces paires d'int grines ou de ligands vasculaires (155 157). L'extension de ces r sultats au maintien de la grossesse sera utile (158,159). La r solution des m canismes de s lection, d' ducation et de maintien des cellules effectrices immunitaires de l'appareil reproducteur est d'une importance capitale. Tant que nous ne comprenons pas ces processus vitaux l' tat normal, nous ne pouvons pas d finir les effets que les alt rations auront sur la maladie humaine ni d velopper d'interventions th rapeutiques. Pr sentation de l'antig ne l'interface m re-f tus Historiquement, il a t propos qu'une m thode par laquelle l'allogreffe trophoblastique implantante pourrait potentiellement viter la d tection immunitaire par l'h te maternel serait de se rendre antig niquement invisible. Il pourrait r guler la baisse son expression des antig nes de transplantation cod s par le CMH (dont certains seraient d'origine paternelle) et ainsi viter la reconnaissance en tant que non-soi. Bien que les connaissances actuelles en immunologie rendent cette th orie obsol te, le f tus implanteur utilise cette strat gie dans une certaine mesure (160). Il est certainement vrai que les cellules trophoblastiques placentaires n'expriment pas les mol cules du CMH de classe II (161,162). Contrairement presque toutes les autres cellules du corps humain, les cellules trophoblastiques n'expriment pas les antig nes de transplantation classiques du CMH de classe I HLA-A et -B. Au lieu de cela, une sous-population de cellules placentaires, en particulier les cellules cytotrophoblastes extravilleuses, exprime les produits HLA-C classiques du CMH de classe I et les produits non classiques HLA-E et -G (120, 163-167). Ces cellules cytotrophoblastes extravilleuses sont particuli rement int ressantes car elles sont caract ris es par un potentiel invasif remarquable (168,169). Ces cellules se d placent partir des extr mit s des villae d'ancrage du placenta humain, envahissant profond ment la d cidua maternelle, et peuvent remplacer les cellules l'int rieur des parois des vaisseaux art riels d ciduals (168-170). Bien que les caract ristiques invasives du cytotrophoblaste extravilleux puissent refl ter des m canismes non li s au CMH, y compris la commutation d'int grine bien d crite, le contact intime de ces cellules d riv es du f tus avec des cellules effectrices immunitaires maternelles expose certainement le f tus la reconnaissance du non-soi (171). On ne sait pas pourquoi toutes les cellules placentaires r gulent la baisse l'expression de HLA-A et -B, alors que les cytotrophoblastes extravillostes invasifs expriment HLA-C, -E et -G. Ce domaine d'investigation regorge d'hypoth ses et d' tudes. tant donn que les cellules NK du syst me immunitaire inn reconnaissent et tuent les cellules qui n'expriment pas de CMH, la r gulation n gative compl te du CMH devrait amener les cellules trophoblastiques agir comme cibles pour les cellules NK qui sont
Gynécologie de Novak	omnipr sentes aux sites d'implantation (134,160). En plus de la protection possible contre la cellule NK directe L'expression de HLA-C, -E et -G par les cellules trophoblastiques peut servir diverses fins alternatives. Les interactions m di es par les r cepteurs des cellules NK avec les produits HPH de cytotrophoblastes extravilleux modulent les profils d'expression des cytokines l'interface m re-f tus (131,132). L'expression du CMH aide l'invasion d ciduale et vasculaire par le trophoblaste, une activit essentielle au bon d veloppement du placenta (172). Alors que des corr lations d finitives entre les profils d'expression du CMH placentaire de classe I et les pertes de grossesse r currentes n'ont pas t rapport es, l'expression trophoblastique de HLA-G tait li e d'autres troubles de l'invasion placentaire, tels que la pr clampsie (172,173). Des mutations g n tiques au locus HLA-G ont galement t associ es des pertes de grossesse r currentes dans certaines tudes, mais pas toutes (174-177). Enfin, les produits du CMH trophoblastique solubles ou s cr t s peuvent aider au d veloppement de la tol rance immunitaire maternelle envers le placenta (178). Il a t d montr que le HLA-G soluble supprime la fonction des lymphocytes T et des cellules NK et induit l'expansion des cellules Treg chez l'homme (179). L'expression aberrante des d terminants du CMH de classe II, ou l'expression accrue du CMH de classe I sur le syncytiotrophoblaste survenant en r ponse l'IFN- (180) pourrait favoriser la perte de grossesse en augmentant l'attaque des lymphocytes T cytotoxiques (181). Cette th orie semble peu probable, car l'expression des antig nes classiques du CMH ne semble pas tre induite sur des tissus avort s de femmes subissant une ou plusieurs pertes de grossesse (181). Enfin, les g notypes du CMH de classe II semblent affecter la susceptibilit diverses maladies, y compris le diab te et d'autres maladies auto-immunes. Un lien similaire entre le typage du CMH de classe II et l'issue d favorable de la grossesse a t signal pour les fausses couches r currentes (182,183). Les caract ristiques des interactions entre les cellules effectrices de l'immunit d ciduale et le f tus implanteur peuvent tre d termin es par d'autres facteurs que ceux d j mentionn s. La r gulation locale des cellules qui peuplent la d cidue humaine modifiera davantage les effets de la s lection, du maintien et du retour la maison, ainsi que les caract ristiques distinctives de la pr sentation de l'antig ne l'interface m re-f tus. Comme on pouvait s'y attendre, ces effets r gulateurs sont souvent la cible d'efforts d'investigation, car ils peuvent offrir un aper u plus direct des th rapies potentielles pour les troubles du maintien de la grossesse m diation immunitaire. Trois de ces m canismes de r gulation seront discut s ici : (i) les alt rations des ph notypes des cellules T auxiliaires, (ii) les hormones reproductrices et l'immunosuppression, et (iii) le m tabolisme du tryptophane. Comme nous l'avons vu au chapitre 6, les r ponses immunitaires stimul es par l'antig ne impliquant les lymphocytes T CD4+ peuvent tre divis es en deux grandes classes : les r ponses T auxiliaires 1 (TH1) et les r ponses T auxiliaires 2 (TH2). Cette sous-classification est peut- tre trop simple, mais elle s'est av r e utile pour d finir de fa on g n rale les types de r ponses immunitaires en fonction des caract ristiques des cellules CD4+ pr sentes, ainsi que des cytokines qui leur sont associ es. La production de ces r ponses repose sur l'environnement dans lequel les cellules CD4+ TH0 relativement indiff renci es se diff rencient. Ainsi, les cellules TH0 expos es l'IFN- deviennent des cellules de type TH1, et celles expos es l'IL-4 deviennent des cellules de type TH2 (184). Les r ponses TH1 sont associ es l'inflammation et impliquent principalement l'IFN- et l'IL-12, ainsi que l'IL-2 et le facteur de n crose tumorale (TNF- ). Les r ponses des cellules TH2 sont associ es la production d'anticorps et aux cytokines IL-10, IL-4, IL-5 et IL-6 (184-186). Bien que le TNF- puisse tre s cr t la fois par les cellules TH1 et TH2, il s'agit le plus souvent d'une caract ristique de la r ponse TH1 (187,188). Il existe une relation r ciproque de r gulation entre les cellules TH1 et TH2 et les cytokines, une r ponse soutenant sa propre persistance tout en vitant la conversion l'autre (189-191). Un sous-ensemble suppl mentaire de cellules T auxiliaires, les cellules TH17, a r cemment t distingu , bien que bon nombre de leurs effets pro-inflammatoires aient t pr c demment attribu s aux cellules TH1 (192). Les cellules TH17 produisent pr f rentiellement des cytokines de la famille IL-17 (y compris l'IL-17A et l'IL-17F), qui r gulent la hausse l'IL-8 et l'IL-6 stromales et provoquent une inflammation neutrophile locale. Ces cellules sont importantes dans le maintien de la r ponse inflammatoire et sont troitement associ es
Gynécologie de Novak	plusieurs maladies auto-immunes (193). En tendant ces ph nom nes de r gulation immunitaire la grossesse, le type de r ponse cellulaire CD4+ au f tus implanteur est contr l non seulement par les types de cellules (p. ex., les cellules T auxiliaires) dans la d cidule, mais aussi par l'environnement des cytokines l'interface m re-f tus. Comme mentionn pr c demment, l'endom tre humain et le d cidua regorgent de cellules immunitaires et inflammatoires capables de s cr ter des cytokines (194-196). Les cytokines peuvent affecter les v nements reproductifs directement ou indirectement, en fonction des cytokines sp cifiques s cr t es, de leurs concentrations et du stade de diff renciation des tissus cibles reproducteurs potentiels. Il est bien document que les cytokines de type TH1 peuvent tre nocives pour un embryon implanteur (197,198). De plus, la plupart s'accordent dire que certaines patientes pr sentant des pertes de grossesse r currentes pr sentent une d r gulation de leur r ponse immunitaire cellulaire T-helper aux antig nes au site d'implantation, avec des changements typiques vers les r ponses inflammatoires TH1 (199,200). Selon la s rie individuelle, 60 80 % des femmes non enceintes ayant des ant c dents d'avortement spontan r current inexpliqu pr sentaient des signes de r ponses immunitaires cellulaires TH1 anormales in vitro. Moins de 3 % des femmes ayant des ant c dents reproductifs normaux pr sentent ces r ponses (199,201). Au contraire, la plupart des femmes ayant des grossesses normales ont une r ponse immunitaire TH2 aux antig nes trophoblastiques (199). Ce n'est que r cemment que le concept TH17 a t appliqu la grossesse (202). Chez l'homme, une seule tude d montre une augmentation du nombre de cellules TH17 dans le sang d cidua et p riph rique des femmes pr sentant des pertes de grossesse r currentes autrement inexpliqu es (203). D'un point de vue m canistique, une d r gulation du contr le des cellules TH17 par les cellules Treg peut entra ner des issues d favorables de la grossesse (204). Les m thodes de documentation de la d r gulation des cytokines chez les patientes souffrant de fausses couches r currentes varient galement d'un chercheur l'autre ; Certains groupes ont confirm cette anomalie au sein de l'endom tre ou parmi les cellules immunitaires isol es partir des d cidua de ces patientes (205-208). D'autres utilisent des lymphocytes du sang p riph rique (PBL) de femmes ayant des ant c dents de perte de grossesse r currente et les stimulent in vitro avec des antig nes trophoblastiques (199,209). Une tude a document la s cr tion aberrante de cytokines lorsque les PBL de patientes ayant subi une fausse couche r currente taient stimul es in vitro par des cellules porteuses de HLA-G, tandis qu'une autre tude a d montr que les cellules immunitaires d ciduales et p riph riques pr sentent un d calage vers le ph notype TH2 lorsqu'elles sont expos es HLA-G (210,211). La question de savoir si les niveaux de cytokines p riph riques refl tent la d r gulation des cellules T auxiliaires l'interface m re-f tus et si cette d r gulation affecte la r ponse immunitaire p riph rique et locale pendant la grossesse reste controvers e (212,213). Enfin, comme pour toutes les th ories immunitaires, il semble y avoir une redondance significative dans la n cessit de cytokines particuli res et de facteurs immunor gulateurs solubles au site d'implantation. ce jour, des mod les animaux avec des d l tions g n tiques dirig es ont montr que peu de ces facteurs taient absolument essentiels au maintien de la grossesse (par exemple, le facteur inhibiteur de la leuc mie [LIF]) (214,215). Bien que de nombreux m canismes visent emp cher la reconnaissance immunitaire maternelle du f tus implanteur, la recherche chez l'homme et l'animal indique que des r ponses immunitaires aux antig nes f taux peuvent tre d tect es (216-218). Ainsi, la r gulation de cette r ponse l'interface m re-f tus peut tre critique. L'id e qu'une grossesse r ussie n cessite une certaine forme de suppression g n ralis e de la r ponse immunitaire maternelle est tay e par des rapports selon lesquels l'incapacit r guler la baisse les r ponses maternelles pour rappeler les antig nes, tels que l'anatoxine t tanique et la grippe, est associ e une mauvaise issue de la grossesse chez les patientes ayant subi une perte de grossesse r currente (219). Les cellules Treg semblent importantes cet gard (voir ci-dessus). Il en va de m me pour les hormones de reproduction. Les hormones reproductrices ont des effets dramatiques sur l'immunit m diation cellulaire p riph rique, comme le d montrent des diff rences bien document es et notables entre les sexes dans la r ponse immunitaire (220). Les niveaux de ces hormones potentiellement immunosuppressives sont assez lev s chez les femmes enceintes. Le fait que les niveaux de ces hormones l'interface m re-f tus puissent tre bien sup rieurs ceux de la circulat
Gynécologie de Novak	ion maternelle pendant la grossesse peut expliquer une incoh rence apparente : la r activit immunitaire globale pendant la grossesse semble peu changer, tandis que la suppression locale l'interface m re-f tus peut tre vitale (221). Il a t sugg r que les effets immunosuppresseurs de la progest rone dans l'appareil reproducteur sont au moins partiellement responsables du maintien du f tus implanteur semi-allog nique (222). Des tudes in vitro ont montr que la progest rone m die sa suppression de la fonction effectrice des lymphocytes T en modifiant les canaux potassiques r sidant la membrane et la d polarisation de la membrane cellulaire. Cette action, son tour, affecte les cascades de signalisation calcique intracellulaire et l'expression des g nes et peut tre m di e par des r cepteurs st ro diens non classiques ou peut ne pas impliquer de r cepteur du tout (223 225). Des modifications de l'expression des g nes des lymphocytes T induites par la progest rone ont t associ es au d veloppement de r ponses des lymphocytes T auxiliaires de type TH2 et une augmentation de l'expression du LIF (208,226). tant donn qu'un changement de l'environnement immunitaire intra-ut rin de TH2 TH1 a t associ une perte de grossesse spontan e pr coce, les concentrations intra-ut rines lev es de progest rone caract ristiques du d but de la grossesse peuvent favoriser un environnement immunitaire favorisant le maintien de la grossesse (199,208). ce stade, des preuves in vitro indiquent que la progest rone peut inhiber la prolif ration induite par les mitog nes et la s cr tion de cytokines par les lymphocytes T CD8+ et peut modifier l'expression d'un facteur de transcription qui favorise le d veloppement des cellules TH1 (227,228). Les niveaux d' strog ne augmentent galement de fa on spectaculaire pendant la grossesse, et l'attention s'est concentr e sur le r le de l' strog ne dans la modulation immunitaire. Un groupe d' tudes animales a montr que les strog nes am liorent les r ponses immunitaires chez les m les apr s un traumatisme important et une h morragie, suppriment l'immunit m diation cellulaire apr s une l sion thermique et prot gent contre le rejet chronique de l'allogreffe r nale (229-231). In vitro, les strog nes semblent r guler la baisse les r actions d'hypersensibilit de type retard (DTH) et favoriser le d veloppement de r ponses immunitaires de type TH2, en particulier aux concentrations lev es d' strog nes typiques de la grossesse (232,233). Un m canisme de r gulation suppl mentaire propos pour l'induction de la tol rance maternelle l'allogreffe f tale implique l'acide amin tryptophane et son enzyme catabolisante, l'indolamine 2,3 dioxyg nase (IDO). L'hypoth se de l'IDO de la tol rance pendant la grossesse repose sur des donn es qui indiquent que les lymphocytes T ont besoin de tryptophane pour l'activation et la prolif ration (234), et que des alt rations locales du m tabolisme du tryptophane l'interface m re-f tus pourraient activer ou non supprimer l'immunor activit antif tale maternelle (235). Des tudes chez la souris ont montr que l'inhibition de l'IDO entra ne la perte de f tus allog niques, mais non syng niques, et que cet effet est m di par les lymphocytes (236). D'autres tudes d montrent que les hamsters nourris avec des r gimes riches en tryptophane ont des taux accrus de d jection f tale (237). L'extension de cette th orie aux humains n cessite des recherches plus approfondies. Cependant, la mise en vidence de l'expression de l'IDO dans le d cidua ut rin humain et la documentation des alt rations des taux s riques de tryptophane Avec l'augmentation de l' ge gestationnel pendant la grossesse humaine, les deux soutiennent un int r t accru pour ce m canisme immunor gulateur local potentiel (238,239). L'endom triose est la croissance des glandes endom triales et du stroma l'ext rieur de la cavit intra-ut rine. Bien que des associations entre le d veloppement de l'endom triose et des anomalies immunologiques soient maintenant d finies, le lien entre l'endom triose et les fausses couches r currentes reste controvers (240,241). La survenue de fausses couches r currentes en pr sence d'endom triose impliquerait certainement l'interaction de m canismes complexes, dont certains peuvent impliquer un dysfonctionnement immunitaire cellulaire ou humoral (242,243). Il existe des r ponses humorales aux antig nes sp cifiques de la grossesse, et les patientes pr sentant des pertes de grossesse r currentes peuvent pr senter des r ponses humorales modifi es aux antig nes de l'endom tre et du trophoblaste (tableau 33.2) (199,244). N anmoins, la plupart de la litt rature entourant les r ponses immunitaires humorales et les fausses couches r currentes se concentre sur les auto-anticorps non sp cifiques des organes associ s au syndrome des anticorps antiphospholipides (SAPL). Historiquement, ces anticorps d'immunoglobuline G (IgG) et d'IgM taient consid r s comme dirig
Gynécologie de Novak	s contre les phospholipides charg s n gativement. Les phospholipides les plus souvent impliqu s dans les pertes de grossesse r currentes sont la cardiolipine et la phosphatidyls rine. Cependant, les anticorps antiphospholipides sont souvent dirig s contre un cofacteur prot ique, la glycoprot ine 2 1, qui favorise l'association des anticorps avec le phospholipide (245 249). Les anticorps antiphospholipides ont t caract ris s l'origine par des tests de coagulation prolong s d pendants des phospholipides in vitro (temps de thromboplastine partielle activ e [TCA], temps de venin de Russell Viper) et par une thrombose in vivo. L'association de ces anticorps antiphospholipides avec des complications thrombotiques a t appel e le syndrome des antiphospholipides, et bien que bon nombre de ces complications soient syst miques, certaines sont sp cifiques la grossesse : avortement spontan , mortinaissance, retard de croissance intra-ut rin et pr clampsie (250,251). Une r valuation des crit res utilis s pour diagnostiquer le SAPL a permis d'ajouter aux crit res ant rieurs de Sapporo pour le diagnostic du SAPL et continue d'inclure des issues d favorables de la grossesse. Ces crit res, qui ont t valid s cliniquement, sont les suivants (251 253). Pour qu'un patient soit diagnostiqu avec un syndrome d'anticorps antiphospholipides, un ou plusieurs crit res cliniques et un ou plusieurs crit res de laboratoire doivent tre pr sents : 1. Un ou plusieurs pisodes confirm s de thrombose vasculaire de tout type : Vaisseau art riel veineux 2. Complications de la grossesse : de la gestation avec exclusion des anomalies anatomiques et hormonales maternelles et exclusion des anomalies chromosomiques paternelles et maternelles Un ou plusieurs d c s inexpliqu s d'un f tus morphologiquement normal 10 semaines de gestation ou au-del (morphologie f tale normale document e par chographie ou examen direct du f tus) Une ou plusieurs naissances pr matur es d'un nouveau-n morphologiquement normal au plus tard 34 semaines de gestation secondaires une pr clampsie s v re ou une insuffisance placentaire Les tests doivent tre positifs deux reprises ou plus, les valuations tant espac es de 12 semaines ou plus : 1. Taux plasmatiques positifs d'anticorps anticardiolipine de l'isotype IgG ou IgM des niveaux moyens lev s 2. Taux plasmatiques positifs de l'anticoagulant contre le lupus 3. Anticorps anti- 2 glycoprot ine-1 de l'isotype IgG ou IgM en titres sup rieurs au 99e percentile La pr sence d'anticorps antiphospholipides (anticardiolipine ou anticoagulant lupique) et d'anticorps anti- 2 glycoprot ine-1 pendant la grossesse est un facteur de risque majeur d'issue d favorable de la grossesse (245,246,254). Dans une grande s rie de couples ayant subi des avortements r currents, l'incidence du syndrome des antiphospholipides se situait entre 3% et 5% (112). La pr sence d'anticorps anticardiolipine chez les patients atteints de lupus ryth mateux diss min connu laisse pr sager des issues de grossesse moins favorables (255). Un certain nombre de m canismes ont t propos s par lesquels les anticorps antiphospholipides pourraient m dier la perte de grossesse (256). Les anticorps contre les phospholipides pourraient augmenter le thromboxane et diminuer la synth se de prostacycline dans les vaisseaux placentaires. L'environnement prothrombotique qui en r sulte pourrait favoriser la constriction vasculaire, l'adh sion plaquettaire et l'infarctus placentaire (257-259). Alternativement, les preuves in vitro provenant de lign es cellulaires de trophoblaste indiquent que l'action IgM contre la phosphatidyls rine inhibe la formation de trophoblaste syncytial (260). La syncytialisation est n cessaire au bon fonctionnement du placenta. Une tude a d montr que les cellules cytotrophoblastes extravilleuses et syncytiotrophoblastes synth tisent la glycoprot ine-1 2, le cofacteur essentiel de la liaison des anticorps antiphospholipides (261). Bien qu'il donne un aper u de la physiopathologie, la valeur pronostique des taux s riques d'anticorps sp cifiques contre la glycoprot ine 2-1 en ce qui concerne l'issue de la grossesse chez les patientes ayant subi des pertes de grossesse r currentes est controvers e et peut tre plus faible que celle des anticorps anticardiolipine standard (262-264). Certains ont propos que les s rums de patientes ayant subi une perte de grossesse r currente positive aux anticorps soient particuli rement aptes inhiber l'adh sion du trophoblaste aux cellules endoth liales in vitro (265). D'autres ont not le d veloppement rapide de l'ath roscl rose dans les art res spirales d ciduales des patients dont le test est positif pour les anticorps antiphospholipides (266). Enfin, d'autres encore ont d montr que les niveaux de la mol cule antithrombotique placentaire l'annexine V sont r duits dans la villa placentaire chez les femmes pr sentant des pertes de grossesse r currentes qui sont positives a
Gynécologie de Novak	ux anticorps antiphospholipides (267). Cependant, les preuves pathologiques placentaires soutenant l'implication causale du syndrome des anticorps antiphospholipides dans la perte de grossesse sont souvent quivoques. Les l sions caract ristiques de ce syndrome (infarctus du placenta, d collement et h morragie) sont g n ralement absentes chez les femmes porteuses d'anticorps antiphospholipides, et ces m mes l sions pathologiques peuvent tre trouv es dans le placenta chez les femmes ayant subi un avortement r current qui ne pr sentent pas de preuve biochimique d'anticorps antiphospholipides (256, 268 270). Un autre groupe d'auto-anticorps qui ont t li s aux fausses couches r currentes est les anticorps antithyro diens (ATA). Bien que les donn es restent quelque peu controvers es, plusieurs chercheurs ont d montr une pr valence accrue de ces anticorps chez les femmes ayant des ant c dents de fausses couches r currentes, m me en l'absence d'anomalies endocrinologiques thyro diennes (98-199,102,103,271-273). D'autres m canismes m di s par des anticorps pour l'avortement r current ont t propos s, notamment les anticorps anti-spermatozo des et antitrophoblastes, ainsi que le blocage du d ficit en anticorps. Bien que chaque hypoth se ait une pertinence minimale pour les pertes de grossesse r currentes, leur discussion est justifi e car les th rapies visant ces troubles persistent. Historiquement, l'hypoth se d'une carence en anticorps bloquants a re u le plus d'attention (112,181). Cette hypoth se est bas e sur la supposition que des facteurs bloquants (probablement des anticorps) taient n cessaires pour pr venir une r ponse immunitaire maternelle m diation cellulaire et antif tale qui se produisait dans toutes les grossesses. Il a donc t propos qu'en l'absence de ces anticorps bloquants, l'avortement se produisait (273). Cette supposition n'a pas t syst matiquement tay e (274,275). Par exemple, l'hypor activit maternelle dans une culture mixte de lymphocytes avec des cellules stimulatrices paternelles a t propos e l'origine pour identifier les femmes pr sentant une activit de blocage d ficiente (273). Les recherches bas es sur ce type de test ont t poursuivies par ceux qui ont sugg r que le partage HLA parental entra nait une pr disposition une d ficience en anticorps bloquants (276,277). Ces rapports taient de taille limit e, taient de nature r trospective et ne comportaient pas de contr les bas s sur la population. Une tude t moin prospective bas e sur la population a d montr de mani re concluante que l'h t rog n it HLA n' tait pas essentielle la r ussite de la grossesse (278). Cependant, des tudes de suivi ont montr que, dans le cas extr mement rare de partage complet de toute la r gion HLA, les pertes de grossesse spontan es augmentent (279). Cet essai prospectif particulier de 10 ans a conclu que le typage HLA n'est d'aucune utilit dans les populations consanguines, car seules les populations isol es et consanguines significatives ont une telle homog n it HLA. D'autres preuves r futant l'hypoth se des anticorps bloquants pour l'avortement r current proviennent de rapports de grossesses r ussies chez des femmes qui ne produisent pas de facteurs s riques capables d'inhiber la culture de lymphocytes mixtes et galement chez des femmes qui ne produisent pas d'anticorps cytotoxiques antipaternels (273,274). On pense maintenant que les r sultats de cultures mixtes de lymphocytes qui d montrent une hypor activit chez certaines patientes ayant subi une perte de grossesse r currente repr sentent l'effet de la perte de grossesse plut t que la cause de l'avortement r current (217,273-275). Une derni re th orie qui a merg des recherches sur les anticorps bloquants impliquait un nouveau syst me alloantig ne li au HLA. La d couverte que les antis rums polyclonaux de lapin pouvaient reconna tre la fois les lymphocytes et les cellules trophoblastiques sugg rait l'existence d'alloantig nes r actifs crois s trophoblaste-lymphocyte (appel s TLX) (280). Ces TLX taient, leur tour, li s un d ficit en anticorps bloquants maternels et des pertes de grossesse r currentes. L'hypoth se TLX n'a qu'une pertinence historique. La th orie a t invalid e lorsque TLX s'est av r identique au CD46, un r cepteur du compl ment qui prot gerait le placenta contre l'attaque m di e par le compl ment (281). CD46 n' tait pas un nouvel alloantig ne. Il peut tre trouv sur une grande vari t de cellules, expliquant ainsi la nature r actionnelle crois e de l'antis rum de lapin original. Il est important de conclure cette discussion approfondie des m canismes immunitaires des pertes de grossesse isol es et r currentes en sugg rant que la grossesse peut ne pas n cessiter un syst me immunitaire maternel intact. l'appui de ce concept, des donn es montrent que les animaux agammaglobulin miques et les femmes peuvent se reproduire avec succ s (282). De plus, des naissances viables se produisent gal
Gynécologie de Novak	ement chez les femmes atteintes de d ficits immunitaires s v res et chez les mod les murins d pourvus de lymphocytes T et B (souris d'immunod ficience combin e s v re [DICS]) et celles qui pr sentent une absence cong nitale de leur thymus (souris nues). Pourtant, les facteurs immunitaires peuvent jouer un r le important chez une proportion importante de patientes souffrant de pertes de grossesse r currentes, et leur pr sence fait l'objet de nombreuses recherches. Jusqu' ce que ce r le soit mieux d fini, la compr hension des hypoth ses immunologiques contemporaines favorise la prise en compte clair e de nouvelles d couvertes. La plupart des publications qui examinent les tests et le traitement des couples de perte de grossesse r currente, y compris ce chapitre, ne recommandent qu'un seul test pour le partenaire masculin du couple, un caryotype du sang p riph rique. Le r le du partenaire masculin dans l' tiologie des fausses couches r currentes est sous- tudi , mais de plus en plus de litt rature sugg re que le d veloppement et la validation de nouveaux tests et sch mas th rapeutiques pour l'homme pourraient s'av rer b n fiques (283,284). Des tests chromosomiques p riph riques d taill s chez des hommes dont les partenaires ont subi des pertes de grossesse r currentes ont r v l une incidence accrue de microd l tions du chromosome Y par rapport aux partenaires masculins dans les couples fertiles et infertiles (285). De petites tudes ont d montr que les partenaires masculins des couples souffrant de pertes de grossesse r currentes ont une incidence accrue d'aneuplo die chromosomique des spermatozo des, en particulier de disomie des chromosomes sexuels, par rapport aux hommes fertiles (16 286). L'ajout de tests sp cialis s une analyse standard du sperme chez les hommes en couple pr sentant des pertes r currentes a r v l une r duction des tests fonctionnels des spermatozo des (gonflement hypo-osmotique, statut acrosomique, d condensation de la chromatine nucl aire) et une augmentation de la fragmentation de l'ADN et de la peroxydation lipidique par rapport aux hommes fertiles ou aux t moins historiques (287-289). Ces derniers r sultats sugg rent que ces hommes peuvent avoir des niveaux anormaux d'esp ces r actives de l'oxyg ne dans leur sperme ou que leurs spermatozo des sont particuli rement sensibles ces compos s. Jusqu' pr sent, le portage paternel de la mutation MTHFR C677T et l'hyperhomocyst in mie taient associ s la fois des l sions de l'ADN et des pertes de grossesse r currentes (290). Une seule tude de traitement non contr l e utilisant des antioxydants chez des partenaires masculins dans des couples de pertes de grossesse r currentes qui pr sentaient des niveaux lev s de dommages l'ADN des spermatozo des ou de peroxydation des lipides du sperme a sugg r des r sultats de traitement favorables (288). Autres facteurs Il est de plus en plus vident que l'implantation du blastocyste dans la d cidue ut rine implique une diaphonie exquise entre l'embryon et la m re. Les alt rations de ce dialogue entra nent souvent une implantation et un d veloppement placentaire inappropri s. Par exemple, les fausses couches r currentes ont t associ es une d r gulation des mod les d'expression des facteurs de croissance de l'endoth lium vasculaire (VEGF) sur le placenta en d veloppement et leurs r cepteurs requis dans la d cidua maternelle (291). Les propri t s d'adh sion de la matrice cellulaire et extracellulaire peuvent galement tre impliqu es dans ce dialogue. Le concept de r ceptivit ut rine a t renforc par la description des int grines de l'endom tre et le moment de la commutation de l'int grine pendant l'implantation (292). D'autres ont signal une diminution des niveaux de s cr tion de mucine endom triale et une r duction de la lib ration endom triale de la mol cule d'adh sion intercellulaire soluble I chez les femmes ayant des ant c dents de perte de grossesse r currente (293,294). La mort cellulaire programm e (apoptose) peut galement jouer un r le essentiel dans le d veloppement normal du placenta. Des alt rations de deux voies apoptotiques importantes le ligand Fas-Fas et bcl2 ont toutes deux t associ es des pertes de grossesse r currentes et une mauvaise issue de la grossesse (121,295). Facteurs environnementaux Divers facteurs environnementaux ont t associ s des pertes de grossesse spontan es pr coces sporadiques et r currentes. Il s'agit d' tudes difficiles r aliser, car, chez l'homme, elles doivent toutes tre r trospectives et toutes sont fauss es par des expositions environnementales alternatives ou suppl mentaires. N anmoins, les facteurs suivants ont t associ s la perte de grossesse : l'exposition des m dicaments (par exemple, des antiprogestatifs, des agents antin oplasiques et des anesth siques par inhalation), l'exposition des rayonnements ionisants, une exposition prolong e des solvants organiques et l'exposition des toxines environnementa
Gynécologie de Novak	les, en particulier le bisph nol-A et les m taux lourds (296-299). Il a t d montr que les deux derni res expositions avaient des effets endocriniens et immunitaires qui pourraient entra ner une mauvaise placentation et une perte de grossesse ult rieure (300,301). Les associations entre la perte de grossesse spontan e et l'exposition des terminaux d'affichage vid o, des fours micro-ondes, des lignes lectriques haute nergie et des altitudes lev es (p. ex. agents de bord) ne sont pas corrobor es (302,303). Il n'y a aucune preuve convaincante que l'exercice mod r pendant la grossesse est associ l'avortement spontan . En l'absence d'anomalies anatomiques cervicales ou d'incomp tence du col de l'ut rus, le co t ne semble pas augmenter le risque de perte de grossesse spontan e (304,305). L'exposition trois substances particuli res l'alcool, les cigarettes et la caf ine m rite une attention particuli re. Bien qu'il existe des donn es contradictoires, une tr s vaste tude pid miologique a montr que la consommation d'alcool au cours du premier trimestre de la grossesse, des niveaux aussi bas que trois verres par semaine, est associ e une incidence accrue de pertes de grossesse spontan es (306-308). Le tabagisme a galement t associ une perte de grossesse spontan e pr coce ; Cependant, cela n'est pas non plus sans controverse (309-311). La consommation d'alcool et de tabac chez le partenaire masculin est corr l e l'incidence de la violence domestique, qui son tour est associ e une perte de grossesse pr coce (312). Enfin, des preuves r centes s'ajoutent un corpus croissant de litt rature qui sugg re que la consommation de caf et d'autres boissons contenant de la caf ine au d but de la grossesse est li e une issue d favorable de la grossesse (309,313). Le rapport r cent le plus m diatis jette un doute sur la d finition d'une limite inf rieure pour une utilisation s re de la caf ine au cours du premier trimestre de la grossesse (309). L'ob sit , le stress au travail et l'utilisation d'agents anti-inflammatoires non st ro diens au d but de la grossesse ont tous t associ s un taux accru de fausses couches spontan es isol es (314-317). Les mesures d'investigation qui pourraient tre utiles dans l' valuation des avortements spontan s r currents comprennent l'obtention d'une anamn se compl te des deux partenaires, la r alisation d'une valuation physique de la femme (en tenant compte de l'examen pelvien) et un nombre limit de tests de laboratoire (tableau 33.3). Une description de toutes les grossesses ant rieures et de leur s quence, ainsi que la question de savoir si une valuation histologique et une d termination du caryotype ont t effectu es sur des tissus pr c demment avort s sont des aspects importants de l'anamn se. Environ 60 % des avortements perdus avant 8 semaines de gestation taient chromosomiquement anormaux ; La plupart de ces grossesses sont affect es par un type de trisomie, en particulier la trisomie 16 (318,319). L'anomalie chromosomique unique la plus fr quente est la monosomie X (45X), en particulier chez les conceptus anembryonnaires (320). Les pertes aneuplo des sont particuli rement fr quentes chez les femmes de plus de 35 ans souffrant de pertes de grossesse r currentes (8). Bien que quelque peu controvers e, la d tection de l'aneuplo die dans les chantillons de fausse couche peut tre moindre lorsque le couple subissant des avortements r currents est euplo de. Alternativement, certains chercheurs ont sugg r que, parce que l'aneuplo die est fr quente parmi les chantillons de fausse couche de patientes pr sentant des pertes de grossesse spontan es isol es et r currentes, si l'aneuplo die est document e dans les tissus f taux d'une patiente ayant subi une perte de grossesse r currente, cette perte n'affecte pas leur pronostic de maintien de la grossesse future (13). La plupart des femmes ayant des pertes de grossesse r currentes ont tendance subir un avortement spontan peu pr s au m me ge gestationnel dans les grossesses s quentielles (321). Malheureusement, l' ge gestationnel au moment de la perte de grossesse, tel que d termin par les derni res r gles, peut ne pas tre informatif, car il y a souvent un d lai de 2 3 semaines entre la mort du f tus et les signes d'expulsion de la grossesse (322). La d signation des couples subissant un avortement r current en cat gories primaires ou secondaires n'est utile ni pour le diagnostic ni pour la prise en charge de la plupart des femmes ayant subi un avortement r current. Environ 10 % 15 % des couples ne peuvent tre class s dans la cat gorie primaire ou secondaire parce que, bien que leur premi re grossesse ait entra n une perte, elle a t suivie d'un accouchement terme avant les pertes subs quentes. Il est important de glaner des ant c dents d'hypofertilit ou d'infertilit chez les couples pr sentant des pertes de grossesse r currentes. Ceci est d fini comme l'incapacit de conc
Gynécologie de Novak	evoir apr s 12 mois de rapports sexuels non prot g s. Par d finition, 15 % de tous les couples r pondront ce crit re ; Ce nombre passe 33 % chez les couples ayant des pertes de grossesse r currentes. tant donn que de nombreuses grossesses sont perdues avant ou pr s du moment des r gles manqu es, l'hypofertilit chez les patientes ayant subi une perte de grossesse r currente peut dans certains cas refl ter des pertes pr cliniques r currentes. L'anamn se du cycle menstruel peut fournir des informations sur la possibilit d'une oligo-ovulation ou d'autres anomalies endocriniennes pertinentes chez les patientes ayant subi une perte de grossesse r currente. Une valuation du moment des rapports sexuels par rapport Tableau 33.3 Mesures d'investigation utiles dans l' valuation des pertes de grossesse pr coces r currentes 1. Mod le, trimestre et caract ristiques des pertes de grossesse ant rieures 2. Ant c dents d'hypofertilit ou d'infertilit 3. 4. 5. Signes ou sympt mes de thyro de, de prolactine, de tol rance au glucose et de troubles hyperandrog nes (y compris le syndrome des ovaires polykystiques) 6. 7. Caract ristiques associ es au syndrome des antiphospholipides (thrombose, test faussement positif pour la syphilis) 8. 9. 10. Expositions environnementales, usage de drogues illicites et courantes (en particulier la caf ine, l'alcool, les cigarettes et l'exposition in utero au di thylstilbestrol) 11. 12. Ant c dents familiaux d'avortement spontan r current, de complications obst tricales ou de tout syndrome associ des pertes embryonnaires ou f tales 13. Tests de diagnostic et traitements ant rieurs, y compris, le cas ch ant, tests chromosomiques sur les produits de conception. 1. Examen physique g n ral avec une attention particuli re : a. b. c. d. e. 1. 2. 3. 4. 5. 1. 2. Test chromosomique sur les produits de conception 3. Hyst rosalpingographie, chographie transvaginale tridimensionnelle, chographie ou hyst roscopie en cabinet, suivie d'une hyst roscopie/laparoscopie, si indiqu e 4. Taux d'hormone stimulant la thyro de, taux de prolactine s rique si indiqu 5. 6. 7. 8. Num ration globulaire compl te avec plaquettes 9. Facteur V Leiden, mutation du g ne de la prothrombine G20210A, activit de la prot ine S, taux d'homocyst ine, r sistance activ e la prot ine C (chez les patients blancs ayant des ant c dents familiaux suspects) 10. L'activit de la prot ine C, le taux d'antithrombine en cas d'ant c dents personnels ou familiaux d' v nements thromboemboliques veineux l'ovulation doivent tre examin s avec les couples dans le but de d tecter une f condation dyssynchrone qui pourrait contribuer la perte de grossesse (323). Des ant c dents personnels et familiaux d' v nements thrombotiques ou d'anomalies r nales peuvent fournir des informations vitales. Les ant c dents familiaux de pertes de grossesse et de complications obst tricales doivent tre abord s de mani re sp cifique. Des informations d taill es sur l'exposition aux m dicaments et l'environnement doivent galement tre obtenues. Un examen physique g n ral doit tre effectu pour d tecter les signes de maladie m tabolique, y compris le SOPK, le diab te, l'hyperandrog nie et les troubles de la thyro de ou de la prolactine. Au cours de l'examen pelvien, les signes d'infection, d'exposition au DES et de traumatisme ant rieur doivent tre d termin s. L' strog ne des tissus muqueux, l'anatomie cervicale et vaginale, ainsi que la taille et la forme de l'ut rus doivent galement tre d termin es. L' valuation en laboratoire des couples pr sentant des pertes de grossesse r currentes doit inclure les l ments suivants : 1. Analyse chromosomique des produits de la conception 2. Caryotypage du sang p riph rique parental avec techniques de baguage, 3. valuation de la cavit intra-ut rine par hyst roscopie en cabinet, sonohyst rographie, chographie transvaginale tridimensionnelle ou hyst rosalpingographie, suivie d'une hyst roscopie op ratoire si une anomalie potentiellement corrigible est d tect e (324), 4. Test de la fonction thyro dienne, y compris les taux s riques d'hormone stimulant la thyro de, 5. Test anticardiolipine, anti- 2 glycoprot ine-1 et anticoagulant lupique (test aPTT ou test Russell Viper Venom) 6. Tests avec une utilit non prouv e Un certain nombre d'outils d' valuation en laboratoire sont l' tude pour tre utilis s chez des patientes ayant des ant c dents de perte de grossesse r currente. l'heure actuelle, les r sultats sont soit trop pr liminaires pour justifier une recommandation absolue, soit les tudes sur leur utilisation ont t trop contradictoires pour permettre de d terminer d finitivement leur valeur. Les tests dont l'utilit n'a pas t prouv e ou dont l'utilit est inconnue comprennent : 1. valuation de la r serve ovarienne l'aide de l'hormone folliculo-stimulante s rique du jour 3 ou de l'hormone anti-ull rienne. Il semble que la diminution de la r serve ova
Gynécologie de Novak	rienne puisse pr sager un mauvais pronostic chez toutes les patientes, y compris celles souffrant de pertes de grossesse r currentes (110,111). 2. D pistage de la thrombophilie : a. Facteur V Leiden, mutation du g ne de la prothrombine G20210A, activit de la prot ine S b. c. S'il y a des ant c dents familiaux ou personnels d' v nements thromboemboliques veineux, obtenir l'activit de la prot ine C et l'activit de l'antithrombine. d. Envisagez de modifier ces paradigmes de d pistage en fonction de l'origine ethnique. Le facteur V de Leiden et les mutations du promoteur de la prothrombine sont rares dans les populations africaines et asiatiques. Parmi les populations asiatiques, les prot ines C et S sont les thrombophilies h r ditaires les plus courantes. 3. Il peut tre utile de rechercher des signes s rologiques de SOPK l'aide de l'hormone lut inisante ou des valeurs d'androg nes (89-92). 4. Test de d pistage de signes p riph riques de d r gulation des cytokines TH1/TH2. Bien que les grandes tudes n'aient pas r ussi d montrer l'association entre les alt rations des cytokines p riph riques et l'issue de la grossesse chez les patientes pr sentant des pertes de grossesse r currentes, des tudes plus petites ont rapport des changements p riph riques vers des profils TH1 uniquement chez les patientes ayant subi des pertes de grossesse r currentes qui perdent leur grossesse par la suite (212,213). Une tude a document un changement vers les profils TH1 au moment de la mort f tale chez ces patients ; Cependant, il est particuli rement difficile de d terminer la cause et l'effet dans cette situation (325). 5. Des tests pr conceptionnels pour la pr valence et l'activit des cellules NK p riph riques ont t rapport s dans de petites tudes pour refl ter le pronostic et faciliter le conseil aux patients (326,327). Pourtant, les cellules NK p riph riques peuvent ne pas refl ter ad quatement celles du site d'implantation, et ces tests restent prouver. 6. Le d pistage des anticorps antithyro diens chez les femmes souffrant de fausses couches r currentes reste controvers , mais gagne rapidement du terrain (98-100,103,271-273). Les chercheurs ont r cemment d montr une pr valence accrue de ces anticorps chez les femmes ayant des ant c dents de fausses couches r currentes, m me en l'absence d'anomalies endocrinologiques thyro diennes (99,100,102,272). 7. Le d pistage de la pr sence d'une vari t d'auto-anticorps (autres que l'anticoagulant lupique et l'anticorps anticardiolipine) a fait l'objet d'un vif d bat, mais sans consensus (245,246,249,262,328,329). Les tests de d pistage de certains anticorps antiphospholipides, tels que l'antiphosphatidyls rine et l'anti- 2 glycoprot ine-1, sont particuli rement int ressants car des connexions m canistes entre leur pr sence et la pathologie placentaire ont t signal es (246,260,261,263,264). La mesure des anticorps anti- 2 glycoprot ine-1 a t formellement ajout e aux crit res d finissant le syndrome des antiphospholipides, et les donn es s'accumulent pour une pertinence sp cifique la perte de grossesse (245,246,251,330). Chez les patientes atteintes de maladies auto-immunes connues et de pertes de grossesse r currentes, des tests antiphospholipides suppl mentaires peuvent galement tre justifi s (331). 8. Des cultures cervicales pour les mycoplasmes, les ur aplasmes et les chlamydias peuvent tre envisag es. 9. La reproductibilit et la pr cision interobservateurs sont trop faibles pour utiliser de mani re fiable les crit res de Noyes pour diagnostiquer un d faut de la phase lut ale sur une biopsie endom triale chronom tr e (332). Cet outil manque de pr cision et ne modifie pas la prise en charge clinique (333). Il n'existe pas encore de m thodologie plus sp cifique et pr dictive pour diagnostiquer ce trouble. Les investigations suivantes n'ont pas leur place dans les soins cliniques modernes des patientes souffrant de pertes de grossesse spontan es r currentes : 1. Les valuations qui impliquent des tests approfondis pour d tecter la pr sence d'auto-anticorps ou d'allo-anticorps s riques sp cifiques au site (y compris les anticorps antinucl aires et les anticorps cytotoxiques antipaternels) sont la fois co teuses et non prouv es. Leur utilisation v rifie souvent le principe statistique selon lequel si le nombre de tests effectu s atteint une limite critique, les r sultats d'au moins un seront positifs chez chaque patient. 2. Les tests pour les profils HLA parentaux ne sont jamais indiqu s dans les populations consanguines. Les r sultats selon lesquels le partage HLA est associ de mauvaises issues de grossesse sont strictement limit s aux populations sp cifiques tudi es, qui ont des niveaux tr s lev s et soutenus de mariage au sein d'une communaut limit e (279). 3. L'utilisation de cultures mixtes de lymphocytes ne s'est pas av r e utile. L'utilisation d'autres tests immunologiques n'est pas non plus n cessaire, moins que ces
Gynécologie de Novak	tudes ne soient r alis es, avec un consentement clair , dans le cadre d'un protocole d' tude sp cifique dans lequel les co ts de ces tests exp rimentaux ne sont pas support s par le couple ou leurs tiers payeurs. 4. Des travaux suppl mentaires sont n cessaires avant que la d termination des cellules suppressives ou des facteurs, les mesures des cytokines, des oncog nes et des facteurs de croissance, ou l' valuation des facteurs embryotoxiques puissent tre cliniquement justifi es. Apr s la conception, il est conseill de surveiller de pr s les patientes ayant des ant c dents de fausses couches r currentes afin d'apporter un soutien motionnel et de confirmer la grossesse intra-ut rine et sa viabilit . L'incidence des grossesses extra-ut rines et des grossesses molaires compl tes est accrue chez les femmes ayant des ant c dents de perte de grossesse spontan e r currente. Bien que quelque peu controvers es, certaines donn es sugg rent que le risque de complications de la grossesse autres que l'avortement spontan n'est pas significativement diff rent entre les femmes avec et sans ant c dents de pertes r currentes (102,334-338). Deux exceptions incontest es cette observation sont les femmes qui ont des anticorps antiphospholipides et celles qui ont une infection intra-ut rine. La d termination des taux s riques de -hCG peut tre utile pour surveiller le d but de la grossesse jusqu' ce qu'un examen chographique puisse tre effectu ; Cependant, tous les chercheurs n'ont pas trouv des niveaux inad quats de -hCG dans les grossesses qui finissent par avorter (339). D'autres d terminations hormonales sont rarement b n fiques car les niveaux sont souvent normaux jusqu' la mort f tale ou l'avortement (340). La meilleure m thode de surveillance en d but de grossesse est l' chographie. Le cas ch ant, les taux s riques de hCG doivent tre surveill s en s rie partir du moment o les r gles ont t manqu es jusqu' ce que le taux soit d'environ 1 200 1 500 mUI/mL, apr s quoi une chographie est effectu e et le pr l vement sanguin est interrompu. L' valuation chographique peut ensuite tre effectu e toutes les 2 semaines jusqu' l' ge gestationnel auquel les grossesses pr c dentes ont t avort es. La valeur pronostique de l' chographie en s rie et d'une vari t de mesures hormonales et biochimiques au d but de la grossesse chez les femmes ayant des ant c dents de pertes r currentes a t rapport e (341). Si une grossesse a t confirm e, mais que l'activit cardiaque f tale ne peut tre document e environ 6 7 semaines de gestation (par une datation menstruelle ou chographique certaine), une intervention est recommand e pour acc l rer l'interruption de grossesse et pour obtenir des tissus pour l'analyse du caryotype. Pour les indications obst tricales, il est recommand de d pister au premier trimestre avec des chimies maternelles et une mesure de la clart nucale f tale ou un pr l vement de villosit s choriales. Le s rum maternel peut galement tre obtenu pour une valuation 16 18 semaines de gestation. L'amniocent se peut tre recommand e pour valuer le caryotype f tal apr s que la grossesse a progress au-del de la p riode des pertes ant rieures. On ne saurait trop insister sur l'importance d'obtenir une analyse caryotypique partir de tissus obtenus apr s la mort d'une femme souffrant de pertes r currentes. Les r sultats peuvent sugg rer des anomalies caryotypiques chez les parents. La documentation de l'aneuplo die peut avoir d'importantes implications pronostiques et peut orienter les interventions futures. L'analyse des co ts a d montr que l'analyse caryotypique est financi rement prudente chez les patientes ayant des ant c dents de perte de grossesse r currente (342). L'obtention de donn es caryotypiques partir d' chantillons avort s pose de nombreuses difficult s dans la culture de cellules provenant de tissus pouvant pr senter une inflammation ou une n crose importante et une contamination des chantillons par des cellules maternelles. Les efforts visant mettre au point des m thodes permettant d' viter de telles difficult s comprennent l'application de la technologie d'hybridation g nomique comparative aux fausses couches r currentes (343). Cette technologie a t utilis e avec succ s sur des tissus de grossesse archiv s et inclus dans de la paraffine (344). l'avenir, l' valuation du caryotype f tal pourrait galement tre effectu e l'aide d'ADN isol d' rythrocytes f taux nucl s dans le sang maternel (345) Les progr s dans le traitement des patientes souffrant de fausses couches r currentes ont t malheureusement lents. Malgr une expansion rapide de la compr hension des m canismes mol culaires et subcellulaires impliqu s dans l'implantation et le maintien de la grossesse pr coce, l'extension de ces concepts la pr vention des pertes de grossesse pr coces r currentes a pris du retard. En plus de ces limitations, les progr s vers le traitement de la plupart des caus
Gynécologie de Novak	es de perte de grossesse r currente ont t entrav s par une vari t de facteurs. La condition elle-m me a t d finie de mani re incoh rente. Les r sultats des essais cliniques impliquant des patientes souffrant de fausses couches r currentes sont donc presque impossibles comparer et valuer. La conception des essais est souvent inf rieure aux normes, avec un manque de justification, un manque de contr les appropri s et une analyse statistique m diocre, ce qui limite la capacit de tirer des conclusions rationnelles partir des r sultats rapport s. Enfin, les donn es pid miologiques indiquent que la plupart des patientes ayant des ant c dents de fausses couches r currentes auront en fait une grossesse r ussie la prochaine fois qu'elles concevront (7). Pour ces raisons, quelques exceptions pr s, la plupart des th rapies pour les pertes de grossesse r currentes doivent tre consid r es comme exp rimentales. Jusqu' ce qu'une tude plus approfondie soit termin e, les protocoles de traitement impliquant ces th rapies ne doivent tre entrepris qu'avec un consentement clair et dans le cadre d'un essai clinique bien con u, en double aveugle et contr l par placebo. Les options th rapeutiques courantes disponibles pour les patientes souffrant de pertes de grossesse r currentes comprennent l'utilisation d'ovocytes ou de spermatozo des de donneur, l'utilisation d'un diagnostic g n tique pr implantatoire, l'utilisation d'interventions antithrombotiques, la r paration d'anomalies anatomiques, la correction de toute anomalie endocrinienne, le traitement des infections et une vari t d'interventions immunologiques et de traitements m dicamenteux. Un conseil et un soutien psychologiques doivent tre recommand s pour tous les patients. Des preuves r centes sugg rent que, chez les femmes ayant des ant c dents de trois fausses couches spontan es ou plus, une perte de grossesse ult rieure a 58% de chances d'anomalie chromosomique (15). Chez les femmes g es de 35 ans ou plus souffrant de fausses couches r currentes, le taux d'aneuplo die est beaucoup plus lev (8). La majorit des anomalies chromosomiques identifi es lors des fausses couches sont des trisomies autosomiques et sont consid r es comme r sultant d'une non-disjonction maternelle. L' ge maternel appara t comme un facteur de risque constant et important pour la trisomie dans la majorit des tudes. Il existe plusieurs options pour les patientes qui souffrent de pertes de grossesse r currentes et qui ont une fausse couche identifi e due une trisomie. La premi re consiste concevoir nouveau sans changement sp cifique dans la prise en charge m dicale, car ces anomalies sont sporadiques et peu susceptibles de se reproduire. Des tudes portant sur des patientes souffrant de fausses couches r currentes montrent que les femmes qui font une fausse couche avec des conceptions chromosomiques anormales sont plus susceptibles d'obtenir une naissance vivante avec une grossesse ult rieure que celles qui font une fausse couche avec des conceptions chromosomiques normales (13 346). Un deuxi me implique un diagnostic g n tique pr implantatoire (DPI) ou un d pistage pr implantatoire, et un troisi me implique l'utilisation de gam tes de donneur. tant donn que les anomalies chromosomiques sont la cause la plus fr quemment identifi e de fausse couche, certains ont fait valoir que l'utilisation du DPI est indiqu e pour les patientes souffrant de pertes de grossesse r currentes. Le DPI implique le pr l vement d'une seule cellule d'un embryon m ri in vitro. Des tests g n tiques peuvent tre effectu s sur cette cellule pour examiner la composition chromosomique afin de d tecter la pr sence de troubles monog niques (par exemple, la fibrose kystique) ou d'anomalies du nombre et de la morphologie des chromosomes. Les embryons diagnostiqu s avec des anomalies g n tiques seraient limin s et seuls les embryons dont les r sultats sont normaux seraient consid r s comme appropri s pour le transfert dans l'ut rus. L'utilisation du DPI chez les patients atteints de troubles g n tiques h r ditaires connus (par exemple, la fibrose kystique, les troubles li s l'X) est actuellement largement utilis e dans les centres de technologie de procr ation assist e internationalement reconnus. L'utilisation du DPI a le potentiel de r duire l'incidence des pertes de grossesse r sultant d'une tiologie g n tique. Cependant, des tudes d finitives sur cette population n'ont pas encore t r alis es. L'utilisation du DPI n cessite que le patient passe par un cycle de FIV pour obtenir des embryons pour la biopsie, et l'impact de la technique de biopsie elle-m me sur la viabilit des embryons n'est pas connu l'heure actuelle. Bien qu'il existe plusieurs tudes r trospectives montrant une r duction des taux de fausses couches avec cette technique, plusieurs essais prospectifs utilisant le r sultat d'une grossesse r ussie par cycle commenc n'ont montr aucun b n fice (347-357). La FIV est inva
Gynécologie de Novak	sive et co teuse et de nombreuses patientes souffrant de pertes de grossesse r currentes con oivent rapidement sans intervention et ont une forte probabilit de naissance vivante avec leur grossesse ult rieure. Par cons quent, le groupe t moin optimal pour une tude de la FIV DPI dans la population de pertes de grossesse r currentes est d battu. Doit-il s'agir de conceptions naturelles ou de FIV sans DPI ? Enfin, le pronostic d'une patiente pr sentant des pertes de grossesse r currentes semble tre li l'analyse chromosomique des fausses couches ant rieures. Les patientes souffrant de fausses couches r currentes qui font une fausse couche d'embryons chromosomiquement anormaux semblent avoir un meilleur pronostic que celles qui font une fausse couche de conceptions chromosomiques normales, plaidant nouveau en faveur d'une prise en charge expectative pour les patientes ayant des ant c dents de perte aneuplo de. D'autre part, les patientes dont le pronostic est plus sombre sont celles qui font une fausse couche d'embryons chromosomiquement normaux et ne b n ficieraient donc pas du DPI. L'efficacit du DPI dans le traitement des patientes pr sentant des pertes de grossesse r currentes continue d' tre tudi e, et la m thode de biopsie embryonnaire et de test g n tique continue d' voluer (355,356). Au fur et mesure que ces techniques s'am liorent et que la compr hension de l'aneuplo die et de la r cidive s'am liore, il peut y avoir un sous-ensemble de patientes souffrant de pertes de grossesse r currentes, telles que les porteuses de translocations parentales, qui pourraient b n ficier de cette intervention. l'heure actuelle, il ne peut pas tre recommand pour toutes les patientes ayant des ant c dents de perte de grossesse r currente. La troisi me approche consiste utiliser des ovules ou du sperme de donneur. Ce traitement est particuli rement utile pour les patients pr sentant des facteurs g n tiques parentaux et des pertes de grossesse r currentes, par exemple, un patient pr sentant des translocations robertsoniennes impliquant des chromosomes homologues. Chez ces patientes, leur anomalie g n tique se traduit toujours par des gam tes d s quilibr s, et l'utilisation d'ovocytes ou de spermatozo des de donneur est recommand e. L'utilisation de gam tes de donneur chez les patientes ayant des ant c dents de perte de grossesse r currente peut tre utile dans d'autres cas o les couples courent un risque plus lev d'avoir une prog niture d s quilibr e en raison d'autres formes de r arrangements chromosomiques, telles que les translocations r ciproques ou l' ge maternel avanc . Dans ces cas, l'utilisation de gam tes de donneur s'est av r e aussi efficace que son utilisation chez des patients appari s sans ant c dents de ce type (358). Dans tous les cas de translocations quilibr es ou d'aneuplo die embryonnaire, un conseil g n tique est recommand . La r section hyst roscopique repr sente un traitement de pointe pour les l iomyomes sous-muqueux, les adh rences intra-ut rines et les septa intra-ut rins. Cette approche semble limiter les s quelles postop ratoires tout en maintenant l'efficacit en termes d'issue reproductive (72,76,77,358-362). L'utilisation peut tre prolong e en toute s curit chez les patientes pr sentant une exposition au DES, une hypoplasie ut rine et des anomalies septales compliqu es (76,77,363). Des tentatives d'am lioration de la m troplastie hyst roscopique standard, qui est g n ralement r alis e dans la salle d'op ration sous anesth sie g n rale, souvent avec un guidage laparoscopique, sont l' tude. La m troplastie transcervicale guid e par chographie est consid r e comme s re et efficace (359). Les proc dures ambulatoires en cabinet, y compris la r section du septum sous guidage fluoroscopique, sont des options attrayantes (360). Pour les patients ayant des ant c dents de perte secondaire une incomp tence cervicale, la mise en place d'un cerclage cervical est indiqu e. Ceci est g n ralement effectu au d but du deuxi me trimestre apr s la documentation de la viabilit f tale. Le cerclage cervical doit tre consid r comme une intervention primaire pour les femmes pr sentant des anomalies ut rines associ es au DES. Certains chercheurs ont propos l'utilisation de l'induction de l'ovulation pour le traitement des pertes de grossesse r currentes (361,362). La th orie derri re son utilisation chez ces patientes repose sur l'hypoth se que l'induction de l'ovulation est associ e des ovocytes plus sains. Des ovocytes plus sains, leur tour, peuvent r duire l'incidence de l'insuffisance de la phase lut ale, ce qui devrait entra ner un meilleur maintien de la grossesse. Cette approche simplifie grossi rement les m canismes impliqu s dans l'implantation et le maintien pr coce de la grossesse. Jusqu' ce qu'elle fasse l'objet d'une tude appropri e, l'utilisation de l'induction empirique de l'ovulation pour le traitement des pertes de grossesse r currentes inexpliqu es doit tre
Gynécologie de Novak	consid r e avec prudence. Des preuves provenant de petites tudes indiquent qu'une telle utilisation n'est pas efficace (361). N anmoins, l'utilisation de l'induction de l'ovulation chez certains sous-groupes de patientes pr sentant des pertes de grossesse r currentes pourrait tre b n fique. Par exemple, la stimulation de la folliculogen se avec l'induction de l'ovulation ou le soutien de la phase lut ale avec la progest rone devraient tre envisag s pour les femmes souffrant d'insuffisance de la phase lut ale. L'efficacit de ces th rapies n'est toutefois pas prouv e (363). L'induction de l'ovulation pourrait galement tre b n fique pour les femmes atteintes d'hyper-androg nes et de troubles de l'hypers cr tion de LH, en particulier apr s une d sensibilisation hypophysaire avec un traitement par agoniste de l'hormone de lib ration des gonadotrophines (112). Ce traitement reste controvers car le seul essai contr l prospectif, prospectif et randomis ce jour ne rapporte aucune efficacit th rapeutique ; aucun pour l'hypophyse avant la grossesse ni pour la suppl mentation en progest rone en phase lut ale (364). Les liens entre le SOPK, l'hyperandrog nie, l'hyperinsulin mie et les pertes de grossesse r currentes rendent l'utilisation d'agents sensibilisants l'insuline dans le traitement des pertes de grossesse r currentes associ es au SOPK attrayantes (89-92). Bien qu'une tude plus approfondie soit n cessaire, il existe un nombre croissant de rapports qui soutiennent son utilisation pour cette application (365,366). Le contr le de la glyc mie avant la grossesse peut tre particuli rement important pour les femmes atteintes de diab te sucr manifeste (93,95). Le remplacement de l'hormone thyro dienne avec Synthroid peut tre utile en cas d'hypothyro die. Il existe des donn es indiquant que l'hormonoth rapie thyro dienne peut tre b n fique chez les patients atteints de perte r currente euthyro dienne avec des anticorps antithyro diens et peut- tre m me chez toutes les femmes enceintes avec des taux de TSH euthyro diens compris entre 2,5 et 5,0 mUI/L (98-100,272). Il ne semble pas y avoir de place dans la prise en charge m dicale des pertes de grossesse r currentes pour l'ajout de bromocriptine chez les femmes qui n'ont pas de trouble de la prolactine. Infections Un traitement antibiotique empirique a t utilis pour les couples ayant des avortements r currents. Son efficacit n'est pas prouv e. Le d pistage syst matique des facteurs infectieux chez les patientes ayant subi une fausse couche r currente et l'utilisation d'interventions th rapeutiques ne sont pas justifi s moins qu'un patient ne soit immunod prim ou qu'une infection sp cifique n'ait t document e (113). Dans les cas o un organisme infectieux a t identifi , des antibiotiques appropri s doivent tre administr s aux deux partenaires, suivis d'une culture post-traitement pour v rifier l' radication de l'agent infectieux avant de tenter de concevoir. La perte de grossesse r currente m diation immunitaire a re u plus d'attention que toute autre classification tiologique unique de perte de grossesse r currente. N anmoins, le diagnostic et le traitement ult rieur de la majorit des cas restent incertains (102 367-370). La plupart des th rapies pour les fausses couches r currentes li es au syst me immunitaire doivent tre consid r es comme exp rimentales. Comme nous l'avons dit pr c demment, on sait que le conceptus en d veloppement contient des produits g niques h rit s du p re et Th rapies immunostimulantes : antig nes de diff renciation tissulaire sp cifiques de l'immunisation leucocytaire, et qu'il existe une reconnaissance maternelle de ces antig nes (216-218). Historiquement, on a mis l'hypoth se que des r ponses immunitaires insuffisamment faibles ces antig nes ou des r ponses inhabituellement fortes pouvaient entra ner une perte de grossesse pr coce. En cons quence, des th rapies immunostimulantes et immunosuppressives ont t propos es, mais aucune conclusion sur l'efficacit ne peut tre tir e. La stimulation du syst me immunitaire maternel l'aide d'alloantig nes sur les leucocytes paternels ou de donneurs group s a t promue chez les patientes pr sentant des pertes de grossesse r currentes immunologiques, et un certain nombre de rapports soutiennent des m canismes possibles pour une valeur th rapeutique potentielle (371-375). Cependant, les essais cliniques individuels et les m ta-analyses continuent de rapporter des r sultats contradictoires concernant l'efficacit de l'allo-immunisation leucocytaire chez les patientes pr sentant des pertes de grossesse r currentes (25,364,365,372,376 379). Cela refl te tr s certainement l'h t rog n it remarquable de la conception des tudes, de la s lection des patients et des protocoles th rapeutiques, ainsi que le nombre g n ralement faible de sujets inscrits ces investigations. L'un des plus grands essais valuant l'efficacit de l'immunisation leucocytaire chez les pa
Gynécologie de Novak	tientes pr sentant des pertes de grossesse r currentes inexpliqu es fait partie de l' tude REMIS (Recurrent Miscarriage) (380). Cette tude tait de grande envergure (plus de 90 patients par bras de traitement), prospective, contr l e par placebo, randomis e et en double aveugle. Il n'a d montr aucune efficacit pour l'immunisation paternelle des leucocytes chez les couples pr sentant des pertes de grossesse r currentes inexpliqu es. La plus r cente et la meilleure des m ta-analyses rejette d finitivement l'utilisation de cette th rapie chez les patients pr sentant des pertes r currentes (381). L'immunisation leucocytaire pr sente galement un risque important pour la m re et le f tus (344,345,382). Plusieurs cas de maladie du greffon contre l'h te, de retard de croissance intra-ut rin s v re et de complications auto-immunes et iso-immunes ont t rapport s (25,378,382 386). De plus, l'allo-immunisation aux plaquettes contenues dans la pr paration de leucocytes paternels est associ e des cas de thrombocytop nie f tale potentiellement mortelle. L'utilisation syst matique de cette th rapie pour les avortements r currents ne peut pas tre cliniquement justifi e l'heure actuelle. La proc dure ne doit tre effectu e que dans le cadre d'un essai contr l appropri utilisant le consentement clair . Tous les co ts associ s ce traitement doivent tre support s par les chercheurs jusqu' ce que son efficacit ait t d montr e. D'autres th rapies immunostimulantes ont t propos es et abandonn es. Des pr parations intraveineuses compos es de v sicules de membrane plasmique de microvillosit s syncytiotrophoblastes ont t utilis es pour imiter le contact des cellules f tales avec le sang maternel qui se produit normalement pendant la grossesse (387). L'efficacit de ce traitement n'a pas t tablie (381,387,388). L'utilisation de suppositoires plasma s minal tiers a galement t tent e, sur la base de l'id e fausse que TLX faisait partie d'un syst me de contr le idiotype-anti-idiotype (389,390). Les suppositoires de plasma s minal de tiers pour l'avortement r current n'ont aucune justification scientifiquement cr dible et ne doivent pas tre utilis s. Les th rapies immunosuppressives et autres th rapies immunor gulatrices ont t pr conis es dans les cas o l'avortement tait cens r sulter d'anticorps antiphospholipides ou d'une immunit cellulaire inappropri e envers le f tus implanteur. Encore une fois, des probl mes de conception d' tude, y compris le petit nombre de patients recrut s, l'absence de pr stratification selon l' ge maternel et le nombre de pertes ant rieures avant la randomisation, et d'autres inexactitudes m thodologiques et statistiques emp chent de faire des d clarations d finitives concernant l'efficacit th rapeutique de la plupart des approches immunosuppressives propos es. Les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) sont compos es d' chantillons group s d'immunoglobulines pr lev s sur un grand nombre de donneurs de sang. Les tudes sur l'utilisation de la th rapie IgIV dans le traitement des fausses couches r currentes sont bas es sur la th orie selon laquelle certaines patientes atteintes de fausses couches r currentes ont une r activit immunitaire trop z l e leur f tus implanteur. Les IgIV ont des effets immunosuppresseurs, mais les m canismes sous-jacents cette modulation immunitaire ne sont que partiellement compris. Ces m canismes peuvent inclure une diminution de la production d'auto-anticorps et une augmentation de la clairance des auto-anticorps, la r gulation des lymphocytes T et des r cepteurs Fc, l'inactivation du compl ment, l'am lioration de la fonction suppresseur des lymphocytes T, la diminution de l'adh sion des lymphocytes T la matrice extracellulaire et la r gulation n gative de la synth se des cytokines TH1 (391-394). Sur la base d'un grand nombre d' tudes relativement petites utilisant une vari t de protocoles de traitement, il n'y a toujours pas de preuves concluantes sugg rant que l'utilisation d'IgIV dans le traitement des patientes pr sentant des pertes de grossesse r currentes inexpliqu es (et pr sum es immunologiques) pr sente un quelconque b n fice (383,395-399). Cela comprend un essai r cent utilisant l'IgIV chez des femmes atteintes de fausses couches r currentes secondaires, qui a t interrompu pr matur ment parce que les analyses interm diaires n'ont r v l aucun effet (395). La revue Cochrane sur l'immunoth rapie pour les fausses couches r currentes a galement abord la th rapie par IgIV et a rapport que son utilisation n'a pas modifi l'issue de la grossesse chez les patientes pr sentant des pertes de grossesse r currentes autrement inexpliqu es (381,388). Cependant, une am lioration des taux de grossesse post-traitement peut tre observ e lorsque l'IgIV est utilis e chez les patientes sp cifiques pr sentant une perte de grossesse m diation auto-immune associ e au SAPL (400,401). Le traitement par IGIV pour les pertes de grossesse r cu
Gynécologie de Novak	rrentes est co teux, invasif et prend du temps, n cessitant plusieurs perfusions intraveineuses au cours de la grossesse (402). Les effets secondaires de la th rapie IgIV comprennent des naus es, des maux de t te, des myalgies et de l'hypotension. Les effets ind sirables plus graves comprennent l'anaphylaxie (en particulier chez les patients pr sentant un d ficit en IgA) (403). Progest rone Comme mentionn pr c demment, la progest rone a galement des effets immunosuppresseurs connus (220 223,227,228). Un certain nombre d' tudes utilisant des syst mes cellulaires in vitro pertinents l'interface m re-f tus ont maintenant d montr que la progest rone inhibe l'immunit TH1 ou provoque un passage des r ponses de type TH1 TH2 (208,227,228,404). Bien que le m canisme d'action reste incertain, une revue Cochrane r cente a conclu que la suppl mentation en progest rone tait efficace dans le traitement des fausses couches spontan es r currentes, mais non isol es (405,406). L'examen ne fait aucune recommandation sur la posologie, le moment de l'initiation ou la voie d'administration de la progest rone. La progest rone a t administr e la fois par voie intramusculaire et intravaginale pour le traitement des pertes de grossesse r currentes. On pense que l'administration vaginale peut augmenter les concentrations locales et intra-ut rines de progest rone mieux que l'administration syst mique. Les formulations vaginales peuvent donc fournir une meilleure m thode pour atteindre des niveaux immunosuppresseurs locaux de progest rone tout en vitant tout effet secondaire syst mique ind sirable. La raret relative des maladies inflammatoires parmi la population inuite du Groenland, qui a un r gime riche en huiles de poisson, a conduit les chercheurs tudier les effets immunomodulateurs des mulsions lipidiques dans les pr parations de nutrition parent rale totale pour les patients pr op ratoires et pour les victimes de br lures et de traumatismes (406-409). Le large ventail d'effets d montr s, y compris les pr parations lipidiques qui r duisaient l'activit des cellules tueuses naturelles, r duisaient la production de cytokines pro-inflammatoires des monocytes et augmentaient la susceptibilit aux infections, ont conduit les chercheurs mettre l'hypoth se, d s 1994, que les perfusions de lipides pourraient favoriser un environnement immunitaire qui favoriserait le maintien de la grossesse (410). Depuis lors, un petit nombre de publications ont abord les effets des perfusions de lipides (Intralipid) chez les femmes ayant des ant c dents de perte de grossesse (411,412). Ces investigations ont d montr une diminution de l'activit des cellules tueuses naturelles p riph riques chez les femmes trait es avec une trois perfusions d'Intralipid. Cet effet a dur de 4 9 semaines apr s la derni re perfusion (411). Les auteurs n'ont pas abord les profils de s cr tion de cytokines des cellules NK ni analys la fonction d ciduale des cellules NK. Malgr ce manque de donn es, les perfusions d'Intralipid sont administr es aux patientes souffrant de fausses couches r currentes de plus en plus fr quemment. Les donn es existantes n' tayent pas cette pratique. l'heure actuelle, les perfusions intralipidiques chez les patientes souffrant de pertes de grossesse r currentes ne doivent tre administr es que dans le cadre d'un protocole approuv par un comit d'examen institutionnel et dans le cadre d'une tude. Ils ne doivent pas g n rer de revenus cliniques. L'int r t pour la puissante cytokine pro-inflammatoire, TNF- , en tant que m diateur de la perte de grossesse est ressorti de la description du paradigme TH1 et TH2 (209). Au cours des 10 derni res ann es, plusieurs publications ont tabli un lien entre les taux s riques de TNF- maternels et l'activation des polymorphismes promoteurs du g ne TNF- et les fausses couches r currentes (413-415). La mise au point d'antagonistes du TNF- sous forme d'anticorps bloquants (adalimumab, infliximab) et de prot ines recombinantes inhibitrices ( tanercept) a permis de traiter avec succ s plusieurs maladies auto-immunes, notamment la polyarthrite rhumato de, le psoriasis et la maladie de Crohn. Leur utilisation, cependant, n'a pas t associ e des r sultats universellement positifs et peut aggraver certains troubles, y compris la scl rose en plaques (416). Ces produits sont associ s des effets secondaires rares, mais inqui tants, notamment l'insuffisance h patique, l'an mie aplasique, la maladie pulmonaire interstitielle et l'anaphylaxie (417). Bien qu'il n'existe qu'une seule petite s rie de cas r trospectives, observationnelles et non al atoires impliquant le traitement de patientes ayant subi une fausse couche r currente avec des inhibiteurs du TNF- , ces r sultats pr liminaires positifs ont conduit un nombre croissant de cliniques offrir cette th rapie aux patientes, souvent un co t important (418). L'innocuit de ces compos s pendant la grossesse n'a pas t tudi e
Gynécologie de Novak	de mani re appropri e, et des rapports pr liminaires associant l'exposition aux inhibiteurs du TNF- au d but de la grossesse au syndrome VACTERL f tal sont pr occupants (419). Comme pour le traitement intralipidique, l'utilisation de l'inhibition du TNF- pour le traitement des pertes de grossesse r currentes ne doit tre administr e que dans le cadre d'un protocole approuv par un comit d'examen institutionnel dans le cadre d'une tude et ne doit pas g n rer de revenus cliniques. D'autres th rapies immunor gulatrices th oriquement utiles dans le traitement des pertes de grossesse r currentes comprennent l'utilisation de la cyclosporine, de la pentoxifylline et de la nif dipine, bien que les risques maternels et f taux li s ces agents excluent leur utilisation clinique. La plasmaphor se a galement t utilis e pour traiter les femmes pr sentant des avortements r currents et des anticorps antiphospholipides (420). L'immunosuppression g n ralis e avec des corticost ro des, tels que la prednisone, a t pr conis e pendant la grossesse chez les femmes souffrant de pertes r currentes et d'intervillosite chronique et celles souffrant de pertes de grossesse r currentes et de SAPL (421). Bien que les corticost ro des se soient r v l s prometteurs chez ces patients, les effets secondaires maternels et f taux et la disponibilit de th rapies alternatives ont limit leur utilisation (421,422). Cela dit, en r ponse l'utilisation r ussie de la prednisolone chez une femme ayant 10 pertes ant rieures, Quenby et al. ont d montr qu'un tel traitement diminue le nombre de cellules NK ut rines dans la d cidue p ri-implantatoire chez les femmes ayant des ant c dents de perte r currente et ont des plans pour un essai de th rapie utilisant la naissance vivante comme r sultat secondaire (423-425). L'efficacit et les effets secondaires de la prednisone et de l'aspirine faible dose ont t examin s dans un essai r cent, de grande envergure, randomis et contr l par placebo traitant des patients pr sentant des auto-anticorps et des pertes de grossesse r currentes. Les issues de la grossesse chez les patientes trait es et les patientes t moins taient similaires ; Cependant, l'incidence du diab te et de l'hypertension maternels et le risque d'accouchement pr matur ont tous augment chez les personnes trait es par la prednisone et l'aspirine (426). La th rapie pour les patientes souffrant de pertes de grossesse r currentes associ es au SAPL ou d'autres troubles thrombophiliques s'est maintenant d plac e vers l'utilisation de m dicaments antithrombotiques. Contrairement aux traitements immunosuppresseurs, cette approche semble s'attaquer l'effet (hypercoagulabilit ), mais pas la cause sous-jacente (p. ex., g n tique, SAPL) des fausses couches r currentes. Cependant, il a t rapport que l'h parine, un anticoagulant typique, peut exercer des effets immunomodulateurs directs en se liant aux anticorps antiphospholipides et peut diminuer le mouvement des cellules inflammatoires vers les sites d'exposition aux alloantig nes (427,428). L'utilisation combin e d'aspirine faible dose (75 80 mg par jour) et d'aspirine L'h parine non fractionn e (5 000 10 000 unit s deux fois par jour) pendant la grossesse a t mieux tudi e chez les femmes atteintes de SAPL et semble tre efficace (429-433). Un r gime typique pour les femmes atteintes du syndrome des anticorps antiphospholipides comprendrait l'utilisation d'aspirine (80 mg par jour) en commen ant par toute tentative de conception. Une fois la grossesse confirm e, 10 000 UI d'h parine sodique non fractionn e sont administr es par voie sous-cutan e deux fois par jour, tout au long de la gestation. Un TCA doit tre obtenu chaque semaine et les doses d'h parine doivent tre ajust es jusqu' ce que l'anticoagulation soit obtenue. Les patientes utilisant ce traitement doivent tre trait es en collaboration avec un p rinatologiste en raison de leurs risques accrus de travail pr matur , de rupture pr matur e des membranes, de retard de croissance intra-ut rin, de d c s f tal intra-ut rin et de pr - clampsie. D'autres risques potentiels comprennent les saignements gastriques, l'ost op nie et le d collement placentaire. Des tentatives ont r cemment t faites pour tendre la d couverte selon laquelle le traitement antithrombotique est efficace lorsqu'il est utilis pour traiter les patients atteints de SAPL et de pertes de grossesse r currentes dans un certain nombre de directions. Ces instructions comprennent l'utilisation d'h parines de bas poids mol culaire (HBPM), l'utilisation d'un traitement antithrombotique chez les patients non atteints de SAPL avec thrombophilie et perte de grossesse r currente, et m me son utilisation chez les patientes souffrant de perte de grossesse r currente sans thrombophilie (pertes r currentes inexpliqu es). De nouvelles formulations d'h parine, appel es h parines de bas poids mol culaire, se sont r v l es sup rieures l'h parine non fracti
Gynécologie de Novak	onn e dans le traitement de nombreux troubles de la coagulation (434 436). L'HBPM pr sente l'avantage d'un rapport antithrombotique plus lev par rapport l'h parine non fractionn e. Il en r sulte un meilleur traitement de la coagulation inappropri e, mais moins d'effets secondaires h morragiques. De plus, l'HBPM a t associ e une diminution de l'incidence de la thrombocytop nie et de l'ost oporose par rapport son homologue non fractionn . Enfin, l'HBPM a une longue demi-vie et n cessite un dosage et une surveillance moins fr quents, am liorant ainsi l'observance du patient. L'HBPM semble tre sans danger pour une utilisation pendant la grossesse, et l'HBPM s'est av r e prometteuse lorsqu'elle est associ e de l'aspirine faible dose dans le traitement des pertes de grossesse r currentes associ es au SAPL (430,435,437). Seules quelques tudes ont compar l'utilisation de l'h parine non fractionn e et de l'aspirine l'HBPM et l'aspirine dans le traitement des femmes atteintes de SAPL et d'issues d favorables de la grossesse (433,438). Les th rapies ont eu des effets similaires dans une tude (438). Une m ta-analyse a sugg r que l'h parine non fractionn e tait sup rieure l'HBPM, cependant, il y avait une h t rog nicit significative entre les tudes (433). L'efficacit du traitement par HBPM a t sugg r e chez les patientes pr sentant des pertes de grossesse r currentes associ es d'autres thrombophilies, y compris la r sistance la prot ine C activ e associ e au facteur V de Leiden, des mutations dans la r gion promotrice du g ne de la prothrombine et une diminution des activit s de la prot ine C et de la prot ine S (63 439-441). L'utilisation de l'HBPM pour cette indication semble avoir un excellent profil d'innocuit pour la m re et le f tus (437,442,443). L'utilisation prophylactique d'aspirine faible dose quotidienne est devenue une pratique courante dans le grand public en raison de ses effets cardiovasculaires per us combin s sa faible incidence d'effets secondaires. Sa seule utilisation dans le traitement des fausses couches r currentes a galement pris de l'ampleur, et de nombreux patients ayant des ant c dents de perte r currente se prescriront eux-m mes cette th rapie ou se renseigneront sur son utilit . l'heure actuelle, il n'existe pas de donn es fiables l'appui de son utilisation, que ce soit chez les patientes atteintes de thrombophilies h r ditaires ou dans la population g n rale de fausses couches r currentes. Bien que les tudes soient de petite taille, l'utilisation d'aspirine faible dose seule ne s'est pas av r e efficace dans le traitement des pertes de grossesse r currentes associ es au SAPL (431,444,445). Lorsqu'il est utilis chez ces patients, il doit tre associ un HBPM non fractionn ou HBPM. De vastes essais prospectifs randomis s examinant l'utilisation empirique de l'aspirine seule ou en combinaison avec des doses prophylactiques d'h parine n'ont montr aucun b n fice de ces th rapies dans les pertes de grossesse r currentes inexpliqu es (445). De plus, l'utilisation de l'aspirine en d but de grossesse a t remise en question par des rapports faisant tat d'une incidence accrue de fausses couches spontan es isol es chez les femmes qui l'ont utilis m dicaments (316,317). Cependant, ces rapports sont mal con us et n'abordent pas ad quatement le niveau d'exposition l'aspirine (81 mg contre 325 mg). Bien que des revues aient vant l'innocuit globale de l'aspirine pendant la grossesse, en dehors de l'utilisation en association avec l'h parine pour les patientes souffrant de pertes de grossesse r currentes et de SAPL, ce m dicament ne doit tre utilis qu'avec justification chez la patiente bien inform e au d but de la grossesse (446). Des traitements antithrombotiques plus cibl s ont galement t d crits pour le traitement des pertes de grossesse r currentes chez les patientes atteintes de thrombophilie. Par exemple, l'utilisation de concentr s de prot ine C a t associ e une issue favorable de la grossesse chez une patiente ayant des ant c dents de thrombose, de pertes f tales r currentes et de carence en prot ine C (447). Comme mentionn pr c demment, les vitamines B6, B12 et l'acide folique sont importants dans le m tabolisme de l'homocyst ine, et l'hyperhomocyst in mie est li e des pertes de grossesse r currentes (21,23,38,66,68,72). Les femmes souffrant de fausses couches r currentes et d'hyperhomocyst in mie jeun isol e devraient se voir proposer un suppl ment d'acide folique (0,4 1,0 mg par jour), de vitamine B6 (6 mg par jour) et ventuellement de vitamine B12 (0,025 mg par jour) (448-451). Les taux d'homocyst ine jeun doivent tre test s nouveau apr s le traitement. Si les taux sont normalis s ou ne restent que marginalement lev s, aucun autre traitement n'est n cessaire. Les niveaux d'homocyst ine diminueront de mani re pr visible pendant la grossesse. Le traitement des femmes pr sentant une perte de grossesse r curren
Gynécologie de Novak	te et une thrombophilie h r ditaire ou acquise identifi e doit tre bas sur les ant c dents qui l'accompagnent. l'heure actuelle, il n'existe aucun essai contr l prospectif examinant les avantages de l'anticoagulation pour la pr vention de la fausse couche en l'absence de SAPL et, par cons quent, les recommandations d'anticoagulation pour les patientes atteintes de thrombophilies h r ditaires sont bas es sur le risque individualis d' v nements thromboemboliques veineux pendant la grossesse (28). Si un v nement thromboembolique veineux survient au cours de la grossesse index, la prise en charge post-hospi talisation n cessite une anticoagulation th rapeutique. HNF : 10 000 15 000 U sous-cutan toutes les 8 12 heures (surveiller pour maintenir un TCA 1,5 2,5 fois normal) OU HBPM : noxaparine 40 80 mg par voie sous-cutan e deux fois par jour ou dalt parine 5 000 10 000 U par voie sous-cutan e deux fois par jour). Envisager la surveillance du facteur creux Taux de Xa au troisi me trimestre. S'il y a des ant c dents personnels d' v nements thromboemboliques veineux (en particulier lors d'une grossesse ant rieure ou avec l'utilisation de contraceptifs hormonaux) ou de forts ant c dents familiaux thrombophiliques, traiter avec une anticoagulation th rapeutique. Le risque thrombotique est le plus lev pendant la p riode post-partum. L'anticoagulation doit tre reprise apr s l'administration des doses refl tant les sch mas th rapeutiques avant l'administration. L'anticoagulation post-partum doit tre poursuivie pendant 6 12 semaines apr s l'accouchement (435). Les femmes peuvent poursuivre le traitement injectable ou passer des anticoagulants oraux (par exemple, la coumarine). L'utilisation d'h parine ou de d riv s de la coumarine n'interdit pas l'allaitement. Soutien psychologique Il ne fait aucun doute que le fait de vivre des pertes isol es et r currentes peut tre d vastateur sur le plan motionnel. Le risque de d pression majeure est plus du double chez les femmes pr sentant une perte de grossesse spontan e ; Chez la plupart des femmes, il survient dans les premi res semaines suivant l'accouchement (452). Une attitude bienveillante et empathique est une condition pr alable toute gu rison. La reconnaissance de la douleur et de la souffrance que les couples ont prouv es la suite d'avortements r currents peut tre un catalyseur cathartique, leur permettant d'int grer leur exp rience de perte dans leur vie plut t que leur vie dans leur exp rience de perte (112). Des r f rences des groupes de soutien et des conseillers devraient tre propos es. Des mesures d'auto-assistance, telles que la m ditation, le yoga, l'exercice et le biofeedback, peuvent galement tre utiles. Le pronostic d'une grossesse r ussie d pend la fois de la cause sous-jacente potentielle de la perte de grossesse et ( pid miologiquement) du nombre de pertes ant rieures (tableau 33.4). Comme nous l'avons vu pr c demment, les enqu tes pid miologiques indiquent que les chances d'une naissance viable, m me apr s quatre pertes ant rieures, peuvent atteindre 60 %. Selon l' tude, le pronostic d'une grossesse r ussie chez les couples pr sentant une tiologie cytog n tique de perte reproductive varie de 20 % 80 % (453 455). Les femmes pr sentant des anomalies anatomiques corrig es peuvent s'attendre une grossesse r ussie dans 60 90 % des cas (74 453 456 459). Un taux de r ussite sup rieur 90% a t signal chez les femmes pr sentant des anomalies endocrinologiques corrig es (454). Entre 70 % et 90 % des grossesses signal es chez les femmes recevant un traitement par anticorps antiphospholipides ont t viables (460,461). De nombreuses formes de tests pr ou postconceptionnels ont t propos es pour aider pr dire l'issue de la grossesse (201,219,327,462,463) ; aucun n'a t pleinement tay dans des essais prospectifs de grande envergure. La documentation de l'activit cardiaque f tale l' chographie peut offrir une valeur pronostique ; Cependant, il semble que ses pr dictions puissent tre grandement affect es par tout diagnostic sous-jacent. Dans une tude, le taux de naissances vivantes apr s la documentation de l'activit cardiaque f tale entre 5 et 6 semaines partir de la derni re menstruation tait d'environ 77% chez les femmes ayant subi deux avortements spontan s inexpliqu s ou plus (464). Il peut tre important de noter que la majorit des patients de cette tude pr sentaient des signes d'immunit cellulaire antitrophoblastique inappropri e. D'autres ont montr que 86% des patientes pr sentant des anticorps antiphospholipides et des pertes de grossesse r currentes avaient une activit cardiaque f tale d tect e avant le d c s ult rieur (465). Une tude observationnelle prospective longitudinale portant sur 325 patientes pr sentant des pertes de grossesse r currentes inexpliqu es a d montr que seulement 3% des 55 fausses couches se sont produites apr s la d tection d'une activit cardiaque
Gynécologie de Novak	f tale l'aide d'une chographie transvaginale (466). Tableau 33.4 Pronostic d'une naissance viable Suivant : 1. Edmonds DK, Lindsay KS, Miller JF, et al. Mortalit embryonnaire pr coce chez les femmes. Fertil Steril 1982 ; 38:447 453. 2. Wilcox AJ, Weinberg CR, O'Connor JF, et al. Incidence de la perte pr coce de grossesse. N Engl J Med 1988 ; 319:189 194. 3. Alberman E. L' pid miologie de l'avortement r p t . Dans : Beard RW, Sharp F, eds. Perte de grossesse pr coce : m canismes et traitement. New York : Springer-Verlag, 1988 : 9-17. 4. Warburton D, Fraser FC. Risques d'avortement spontan chez l'homme : donn es issues des histoires de reproduction collect es dans une unit de g n tique m dicale. Am J Hum Genet 1964 ; 16:1 25. 5. Comit de pratique de la Soci t am ricaine de m decine de la reproduction. D finitions de l'infertilit et des fausses couches r p tition. Fertil Steril 2008 ; 90 (Suppl 3) :S60. 6. Facteurs diagnostiques identifi s chez 1 020 femmes ayant deux contre trois ou plus de pertes de grossesse r currentes. Fertil Steril 2010 ; 93:1234 1243. 7. Regan L, Braude PR, Trembath PL. Influence des performances reproductives pass es sur le risque d'avortement spontan . BMJ 1989 ; 299:541 545. 8. Marquard K, Westphal LM, Milki AA, et al. tiologie des fausses couches r currentes chez les femmes de plus de 35 ans. Fertil Steril 2010 ; 94:1473 1477. 9. Stephenson MD. Fr quence des facteurs associ s l'avortement habituel chez 197 couples. Fertil Steril 1996 ; 66:24 29. 10. Macklon (N.- .), Geraedts JP et Fauser (C.-B.). De la conception la grossesse en cours : la bo te noire de la perte de grossesse pr coce. Hum Reprod Update 2002 ; 8:333 343. 11. Daniel A, Hook EB, Wulf G. Risques de descendance d s quilibr e l'amniocent se chez les porteurs de r arrangements chromosomiques : donn es provenant de laboratoires am ricains et canadiens. Am J Med Genet 1989 ; 33: 14 53. 12. Fryns JP, Van Buggenhout G. R arrangements chromosomiques structurels chez les couples pr sentant une perte f tale r currente. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998 ; 81:171 176. 13. Ogasawara M, Aoki K, Okada S, et al. Caryotype embryonnaire des avortements par rapport au nombre de fausses couches pr c dentes. Fertil Steril 2000 ; 73:300 304. 14. Warren JE, Silver RM. G n tique de la perte de grossesse. Clin Obstet Gynecol 2008 ; 51:84 95. 15. Simon C, Rubio C, Vidal F, et al. Augmentation des anomalies chromosomiques chez les embryons humains pr implantatoires apr s f condation in vitro chez les patientes pr sentant des fausses couches r p tition. Reprod Fertil Dev 1998 ; 10:87 92. 16. Carrell, D.T., Wilcox, Al., Lowy, L., et coll. l vation du chromosome des spermatozo des, aneuplo die et apoptose chez les patientes pr sentant une perte de grossesse r currente inexpliqu e. Obstet Gynecol 2003 ; 101:1229 1235. 17. Egozcue S, Blanco J, Vendrell JM, et al. Infertilit masculine humaine : anomalies chromosomiques, troubles m iotiques, spermatozo des anormaux et avortements r currents. Hum Reprod Mise jour 2000 ; 6:93 105. 18. Giorlandino C, Calugi G, Iaconianni L, et al. Les spermatozo des pr sentant des anomalies chromosomiques peuvent entra ner un taux plus lev d'avortements r currents. Fertil Steril 1998 ; 70:576 577. 19. Lanasa MC, Hogge WA. Les anomalies du chromosome X en tant qu' tiologie de l'avortement spontan r current. Semin Reprod Med 2000 ; 18:97 103. 20. Girling J, de Swiet M. Thrombophilie h r ditaire et grossesse. Curr Opin Obstet Gynecol 1998 ; 10:135 144. 21. Greer IA. Thrombophilie : implications pour l'issue de la grossesse. Thromb Res 2003 ; 109:73 81. 22. Le juge en chef Lockwood. Thrombophilies h r ditaires chez les patientes enceintes : d tection et paradigme de traitement. Obstet Gynecol 2002 ; 99:333 341. 23. Nelen WL, Bulten J, Steegers EA, et al. La thrombophilie h r ditaire comme cause de perte f tale. Obstet Gynecol 2000 ; 95(4 Suppl) : S11 S12. 24. Jivraj S, Rai R, Underwood J, et al. Mutations thrombophiles g n tiques chez les couples ayant fait des fausses couches r p tition. Hum Reprod 2006 ; 21:1161 1165. 25. Anonyme. tude observationnelle collaborative mondiale et m ta-analyse sur l'immunoth rapie leucocytaire allog nique pour l'avortement spontan r current. Groupe d'essais d'immunoth rapie de fausse couche r currente. Am J Reprod Immunol 1994 ; 32:55 72. 26. Kovac M, Mitic G, Mikovic Z, et al. Thrombophilie chez les femmes pr sentant des complications associ es la grossesse : perte f tale et thromboembolie veineuse li e la grossesse. Gynecol Obstet Invest 2010 ; 69:233 238. 27. Anonyme. Dur e du s jour l'h pital pour les interventions gyn cologiques. Avis de la commission ACOG : Commission sur la pratique gyn cologique. Num ro 113 Ao t 1992. Int J Gynaecol Obstet 1993;40:262. 28. Comit de l'American College of Obstetricians and Gynecologists sur les bulletins de pratique en obst trique. Bulletin de pr
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Gynécologie de Novak	C, Farquharson RG. Une tude longitudinale de l'issue de la grossesse apr s une fausse couche r currente idiopathique. Hum Reprod 1999 ; 14:2868 2871. Jan L. Shifren Isaac Schiff Les sympt mes vasomoteurs touchent jusqu' 75 % des femmes en p rim nopause. Les sympt mes durent de 1 2 ans apr s la m nopause chez la plupart des femmes, mais peuvent persister pendant 10 ans ou plus chez d'autres. L'application vaginale topique de faibles doses d' strog ne est un traitement efficace et s r de la s cheresse vaginale, de la dyspareunie et de certains sympt mes urinaires. Il est important de conseiller aux femmes de modifier les facteurs de risque modifiables pour la pr vention et le traitement de l'ost oporose. De nombreuses femmes ont une alimentation d ficiente en calcium et en vitamine D et b n ficieront de changements alimentaires et de suppl mentations. Les femmes devraient recevoir 1 000 1 500 mg de calcium et 400 800 UI de vitamine D par jour. Les contre-indications l'utilisation de l'hormonoth rapie comprennent le cancer du sein ou de l'endom tre connu ou suspect , les saignements g nitaux anormaux non diagnostiqu s, les maladies cardiovasculaires (y compris les maladies coronariennes, les maladies c r brovasculaires et les troubles thromboemboliques) et les maladies actives du foie ou de la v sicule biliaire. Les contre-indications relatives comprennent des tats haut risque pour les troubles ci-dessus. La m nopause, l'arr t d finitif des menstruations, survient l' ge moyen de 51 ans. Malgr une forte augmentation de l'esp rance de vie des femmes, l' ge de la m nopause reste remarquablement constant. Une femme aux tats-Unis aujourd'hui vivra environ 30 ans, soit plus d'un tiers de sa vie, au-del de la m nopause. L' ge de la m nopause semble tre d termin g n tiquement et n'est pas affect par la race, le statut socio- conomique, l' ge de la m narche ou le nombre d'ovulations ant rieures. Les facteurs toxiques pour l'ovaire entra nent souvent un ge plus pr coce de la m nopause ; Les femmes qui fument ont une m nopause plus pr coce, tout comme de nombreuses femmes expos es la chimioth rapie ou la radioth rapie pelvienne (1). Les femmes qui ont subi une intervention chirurgicale aux ovaires ou une hyst rectomie, malgr la r tention de leurs ovaires, peuvent conna tre une m nopause pr coce (2). L'insuffisance ovarienne pr matur e, d finie comme la m nopause avant l' ge de 40 ans, survient chez environ 1% des femmes. Il peut tre idiopathique ou associ une exposition toxique, une anomalie chromosomique ou une maladie auto-immune. Bien que la m nopause soit associ e des changements dans les hormones hypothalamiques et hypophysaires qui r gulent le cycle menstruel, la m nopause n'est pas un v nement central, mais plut t une insuffisance ovarienne primaire. Au niveau de l'ovaire, il y a une d pl tion des follicules ovariens, tr s probablement secondaire l'apoptose ou la mort cellulaire programm e. Par cons quent, l'ovaire n'est plus en mesure de r pondre aux hormones hypophysaires, l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et l'hormone lut inisante (LH), et la production d' strog nes et de progest rone de l'ovaire cesse. L'axe ovaire-hypothalamo-hypophyse reste intact pendant la transition m nopausique ; ainsi, les niveaux de FSH augmentent en r ponse l'insuffisance ovarienne et l'absence de r troaction n gative de l'ovaire. L'atr sie de l'appareil folliculaire, en particulier des cellules de la granulosa, entra ne une diminution de la production d' strog ne et d'inhibine, ce qui entra ne des taux lev s de FSH, signe cardinal de la m nopause. L'hormone anti-ull rienne (AMH) est produite par de petits follicules ovariens, de sorte que les niveaux diminuent avec la diminution de la r serve ovarienne (3). Bien qu'elle soit encore consid r e comme exp rimentale, l'AMH pourrait un jour tre utilis e comme un marqueur fiable de la transition de la m nopause. La production d'androg nes par l'ovaire se poursuit au-del de la transition m nopausique en raison de l' pargne du compartiment stromal. Les concentrations d'androg nes sont plus faibles chez les femmes m nopaus es que chez les femmes en ge de procr er. Cette constatation semble tre associ e au vieillissement et la diminution du fonctionnement de l'ovaire et des glandes surr nales au fil du temps plut t qu' la m nopause en soi. Les femmes m nopaus es continuent d'avoir de faibles niveaux d' strog nes circulants, principalement dus l'aromatisation p riph rique des androg nes ovariens et surr naliens. Le tissu adipeux est un site majeur d'aromatisation, de sorte que l'ob sit affecte de nombreuses s quelles de la m nopause. Plusieurs syst mes de stadification ont t d velopp s pour d crire les nombreux changements qui englobent le passage de la vie reproductive la postm nopause. Les derni res ann es de reproduction sont caract ris es par des r gles r guli res associ es des taux lev s de FSH (4). La transi
Gynécologie de Novak	tion m nopausique se caract rise par des taux lev s de FSH associ s des dur es de cycle variables et des r gles manqu es, tandis que la p riode postm nopausique est marqu e par une am norrh e. La transition m nopausique commence par la variabilit de la dur e du cycle menstruel accompagn e d'une augmentation des niveaux de FSH et se termine avec la derni re p riode menstruelle. La m nopause est d finie r trospectivement comme le moment des derni res r gles suivies de 12 mois d'am norrh e La postm nopause d crit la p riode qui suit les derni res r gles (4). Les cons quences physiopathologiques de la m nopause peuvent tre mieux comprises en consid rant que l'ovaire est la seule source d'ovocytes de la femme, sa principale source d' strog ne et de progest rone, et une source majeure d'androg nes. La m nopause entra ne une infertilit secondaire l' puisement des ovocytes. L'arr t ovarien de la production de progest rone ne semble pas avoir de cons quences cliniques, l'exception du risque accru de prolif ration de l'endom tre, d'hyperplasie et de cancer associ la production continue d' strog nes endog nes ou l'administration d' strog nes non oppos s chez les femmes m nopaus es. Les effets possibles de la baisse des concentrations d'androg nes qui se produisent avec le vieillissement font l'objet de controverses et d' tudes actives. Les principales cons quences de la m nopause sont principalement li es la carence en strog nes. Il est tr s difficile de distinguer les cons quences d'une carence en strog nes de celles du vieillissement, car le vieillissement et la m nopause sont inextricablement li s. L' tude des effets de la carence et du remplacement des strog nes chez les jeunes femmes atteintes d'insuffisance ovarienne ou des m dicaments qui suppriment la synth se des strog nes (tels que les antagonistes de l'hormone de lib ration des gonadotrophines) aide distinguer les effets du vieillissement et de la carence en strog nes. Ces mod les sont cependant imparfaits et diff rent de la m nopause naturelle bien des gards. Les principaux probl mes de sant des femmes m nopaus es comprennent les sympt mes vasomoteurs, l'atrophie urog nitale, l'ost oporose, les maladies cardiovasculaires, le cancer, le d clin cognitif et les probl mes sexuels. Les options de soins pour les femmes m nopaus es ont consid rablement augment depuis l'introduction de l'hormonoth rapie dans les ann es 1960. En ce qui concerne l'utilisation d'hormones, il existe de nombreux choix de type d'hormone, de dose et de m thode d'administration. En plus des hormones, les agonistangonistes des strog nes, les agents action centrale et les bisphosphonates sont disponibles pour traiter les probl mes de sant li s la m nopause. Les femmes demandent plus d'informations sur les th rapies compl mentaires et alternatives, qui sont tudi es plus attentivement. Les nombreuses options maintenant disponibles rendent les soins la femme m nopaus e plus difficiles et plus gratifiants. Les sympt mes vasomoteurs touchent jusqu' 75 % des femmes en p rim nopause. Les sympt mes persistent pendant 1 2 ans apr s la m nopause chez la plupart des femmes, mais peuvent persister jusqu' 10 ans ou plus chez d'autres. Les bouff es de chaleur sont la principale raison pour laquelle les femmes consultent la m nopause. Les bouff es de chaleur perturbent les femmes au travail, interrompent les activit s quotidiennes et perturbent le sommeil (5). De nombreuses femmes signalent des difficult s de concentration et une labilit motionnelle pendant la transition m nopausique. Le traitement des sympt mes vasomoteurs devrait am liorer ces troubles cognitifs et de l'humeur sympt mes s'ils sont secondaires la perturbation du sommeil et la fatigue diurne qui en r sulte. L'incidence des maladies thyro diennes augmente avec l' ge des femmes ; Par cons quent, des tests de la fonction thyro dienne doivent tre effectu s si les sympt mes vasomoteurs sont atypiques ou r sistants au traitement. Les m canismes physiologiques sous-jacents aux bouff es de chaleur ne sont pas compl tement compris. Un v nement central, probablement initi dans l'hypothalamus, entra ne une augmentation de la temp rature corporelle centrale, du taux m tabolique et de la temp rature de la peau ; Cette r action entra ne une vasodilatation p riph rique et une transpiration chez certaines femmes. L' v nement central peut tre d clench par une activation noradr nergique, s rotoninergique et/ou dopaminergique. Bien qu'une pouss e de LH se produise souvent au moment d'une bouff e de chaleur, elle n'est pas causale, car les sympt mes vasomoteurs surviennent chez les femmes dont la glande pituitaire a t enlev e. Chez les femmes m nopaus es symptomatiques, les bouff es de chaleur sont probablement d clench es par de petites l vations de la temp rature corporelle centrale agissant dans une zone thermoneutre troite (6). On ne sait pas exactement comment les strog nes et les th
Gynécologie de Novak	rapies alternatives jouent un r le dans la modulation de ces v nements. Les sympt mes vasomoteurs sont une cons quence du sevrage des strog nes, et pas simplement une carence en strog nes. Par exemple, une jeune femme atteinte d'insuffisance ovarienne primaire r sultant du syndrome de Turner aura un taux de FSH tr s lev et un faible taux d' strog nes, mais elle n'aura pas de bouff es de chaleur jusqu' ce qu'elle soit trait e avec des strog nes, puis le traitement est interrompu. Les interventions sur le mode de vie peuvent r duire en toute s curit les sympt mes vasomoteurs. tre dans un environnement frais est associ moins de bouff es de chaleur subjectives et objectives, de sorte que les femmes pr sentant des sympt mes devraient tre conseill es de maintenir la temp rature ambiante basse et de porter des v tements l gers et superpos s (7). Les femmes en surpoids et celles qui fument ont des sympt mes vasomoteurs plus graves que les femmes de poids normal et les non-fumeuses. Ces r sultats fournissent des raisons suppl mentaires d'encourager les femmes perdre du poids et arr ter de fumer (8,9). De nombreuses femmes m nopaus es souhaitent essayer des th rapies compl mentaires et alternatives (CAM) pour soulager les bouff es de chaleur. Il s'agit de divers produits et pratiques m dicaux et de soins de sant qui ne sont g n ralement pas consid r s comme faisant partie de la m decine conventionnelle. Les sympt mes vasomoteurs sont particuli rement sensibles aux traitements placebo, et de nombreux suppl ments nutritionnels et autres interventions pr tendent soulager les bouff es de chaleur, mais sont rarement tudi s dans des essais contr l s (10). Les phytoestrog nes sont des substances d'origine v g tale qui peuvent agir comme des agonistes-antagonistes des strog nes, leurs effets tant modul s par des interactions avec le r cepteur des strog nes. Bien qu'ils diminuent la gravit et la fr quence des bouff es de chaleur, l'am lioration des sympt mes est similaire celle observ e avec le traitement placebo (11). L'act e grappes noires est un autre traitement alternatif populaire, dont l'efficacit est probablement similaire celle du placebo (12). Bien que souvent recommand e, la vitamine E (800 UI par jour) n'a r duit que de mani re minime les bouff es de chaleur dans un essai crois randomis contr l par placebo (13). L'acupuncture a r duit les sympt mes vasomoteurs dans plusieurs tudes, bien qu'une approche de m decine traditionnelle chinoise puisse ne pas tre plus efficace que les techniques d'aiguilletage superficielles ou simul es (14). L'exercice et la respiration rythm e ont d montr une am lioration des bouff es de chaleur dans plusieurs tudes non contr l es, avec des avantages suppl mentaires pour la sant , y compris la r duction du stress. Les femmes peuvent choisir d'utiliser des th rapies alternatives et compl mentaires pour soulager les sympt mes, mais elles doivent tre conscientes que l'innocuit et l'efficacit de ces approches ne sont souvent pas prouv es. L' strog noth rapie syst mique est le traitement le plus efficace des sympt mes vasomoteurs et le seul traitement actuellement approuv par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis pour cette indication (voir le tableau 34.1 pour les formulations d'hormonoth rapie disponibles). Bien que les doses standard soient g n ralement efficaces, les femmes plus jeunes et celles ayant r cemment subi une ovariectomie peuvent avoir besoin de doses plus lev es. Les femmes en bonne sant , non-fumeuses et en transition p rim nopausique, qui prouvent des bouff es de chaleur g nantes mais qui ont toujours leurs r gles, peuvent b n ficier de contraceptifs oraux. Les doses supraphysiologiques d' strog nes et de progestatifs dans les contraceptifs oraux traitent efficacement les sympt mes vasomoteurs et permettent de contr ler le cycle. strog noth rapie faible dose Tableau 34.1 Options d'hormonoth rapie Tableau 34.1 17 - stradiol (E) + l vonorgestrel (P) Climara Pro 0,045 mg E + 0,0015 mg P une fois par semaine E, strog ne ; P, progestatif. Produits disponibles aux tats-Unis. Table modifi e et utilis e avec permission ; Soci t nord-am ricaine de la m nopause ; www.menopause.org. Traite galement efficacement les bouff es de chaleur chez de nombreuses femmes. Les strog nes est rifi s et conjugu s (CE) oraux faible dose (0,3 mg par jour), l' stradiol oral (0,5 mg par jour) et l' stradiol transdermique (0,025 et 0,014 mg par semaine) sont souvent efficaces et associ s des effets secondaires minimes et une stimulation de l'endom tre (15-17). Le traitement progestatif doit tre administr en m me temps si une femme n'a pas subi d'hyst rectomie, bien qu'avec un traitement par strog ne faible dose, un traitement progestatif intermittent puisse tre une option. Compte tenu des risques connus, d crits en d tail plus loin dans ce chapitre, l'hormonoth rapie doit tre utilis e la dose efficace la plus fai
Gynécologie de Novak	ble pendant la p riode la plus courte qui r pond aux objectifs du traitement. La majorit des femmes en bonne sant ayant des bouff es de chaleur tr s g nantes au moment de la transition m nopausique b n ficieront d'un traitement court terme et pourront se sevrer des hormones apr s plusieurs ann es d'utilisation. tant donn que les sympt mes vasomoteurs semblent tre le r sultat d'un sevrage des strog nes, plut t que simplement de faibles niveaux d' strog nes, si l'arr t de l' strog noth rapie est souhait , la dose doit tre r duite lentement au fil du temps. L'arr t brutal du traitement peut entra ner le retour de sympt mes vasomoteurs perturbateurs. Cette recommandation est bas e sur l'exp rience clinique, car aucun essai contr l n'a t r alis pour examiner la mani re optimale d'arr ter l'utilisation de l'hormonoth rapie. Une approche possible pour arr ter le traitement consiste r duire lentement la dose et l'intervalle entre les doses (par exemple, tous les 2 ou 3 mois) et laisser les sympt mes de la patiente guider le rythme auquel elle arr te le traitement. Lorsqu'une femme choisit de ne pas prendre d' strog ne ou lorsque celui-ci est contre-indiqu , d'autres options s'offrent elle (tableau 34.2) (18). Le traitement progestatif seul est une option pour certaines femmes. Ac tate de m droxyprogest rone (MPA ; Provera) (20 mg par jour) et l'ac tate de m gestrol (Megace) (20 mg par jour) traitent efficacement les sympt mes vasomoteurs (19,20). Plusieurs m dicaments qui modifient les voies centrales des neurotransmetteurs sont efficaces. Les agents qui diminuent le tonus noradr nergique central, tels que la clonidine (Catapres), diminuent les bouff es de chaleur, bien que la taille de l'effet ne soit pas grande. Les effets secondaires potentiels comprennent l'hypotension orthostatique et la somnolence. Les inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine ou de la s rotonine noradr naline (ISRS/IRSN) sont efficaces et constituent le pilier du traitement non hormonal des bouff es de chaleur, bien qu'aucun ne soit approuv par la FDA cet effet. Dans un essai en double aveugle, randomis et contr l par placebo de la parox tine CR (Paxil) (12,5 et 25 mg par jour), les femmes m nopaus es souffrant de bouff es de chaleur ont connu une r duction significative de la fr quence et de la gravit des bouff es de chaleur (21). La fr quence r elle des bouff es de chaleur a diminu de 3,3 bouff es de chaleur par jour sous parox tine contre 1,8 sous placebo, et l'am lioration de la Tableau 34.2 Options pour le traitement des sympt mes vasomoteurs aPas approuv par la Food and Drug Administration des tats-Unis pour le traitement des sympt mes vasomoteurs. Les sympt mes vasomoteurs taient ind pendants de tout changement significatif de l'humeur ou des sympt mes d'anxi t . Les effets secondaires les plus courants taient les maux de t te, les naus es et l'insomnie. La parox tine est un puissant inhibiteur du syst me cytochrome P450 (CYP2D6) n cessaire pour convertir le tamoxif ne en sa forme active. Il ne doit pas tre utilis chez les femmes atteintes d'un cancer du sein qui re oivent du tamoxif ne, car une utilisation concomitante peut entra ner un taux plus lev de r cidive du cancer du sein. La venlafaxine (Effexor) (75 mg par jour), un IRSN, a consid rablement r duit les bouff es de chaleur dans un essai contr l , bien que le groupe de traitement actif ait ressenti beaucoup plus d'effets secondaires, notamment la s cheresse de la bouche, les naus es et l'anorexie (22). La plupart des tudes sur l'utilisation d'ISRS ou d'IRSN pour les sympt mes vasomoteurs ne sont que de courte dur e et ne montrent pas toutes une am lioration des sympt mes. Dans un essai en double aveugle en groupes parall les d'une dur e de 9 mois, il n'y a pas eu d'am lioration significative des bouff es de chaleur avec la fluox tine (Prozac) ou le citalopram (Celexa) (10 30 mg par jour) par rapport au placebo (23). La gabapentine (Neurontin) est un analogue de l'acide -aminobutyrique approuv pour le traitement des crises qui ont r duit la fr quence et la gravit des bouff es de chaleur de mani re significativement plus importante que le placebo dans plusieurs essais randomis s en double aveugle (24). Les scores de bouff es de chaleur ont diminu de 54 % chez les femmes trait es par la gabapentine (900 mg par jour), contre une r duction de 31 % chez les femmes trait es par placebo. Les effets secondaires comprennent la d sorientation, les tourdissements et la somnolence. Les femmes qui sont principalement g n es par les sueurs nocturnes et le sommeil perturb peuvent b n ficier de somnif res. Dans une tude en double aveugle contr l e par placebo portant sur des femmes p rim nopaus es et m nopaus es, le traitement de l'insomnie sur ordonnance, l'eszopiclone, a consid rablement am lior le sommeil et les sympt mes li s la m nopause, avec un impact positif sur le fonctionnement le lendemain, l'humeur et la qualit de
Gynécologie de Novak	vie (25). L'antihistaminique chlorhydrate de diph nhydramine est un somnif re peu co teux et en vente libre. L'atrophie urog nitale entra ne une s cheresse vaginale et un prurit, une dyspareunie, une dyssurie et une urgence urinaire. Ces probl mes courants chez les femmes m nopaus es r pondent bien au traitement (26). L' strog noth rapie syst mique est un traitement tr s efficace pour la s cheresse vaginale, la dyspareunie et les sympt mes associ s. De faibles doses d' strog ne appliqu es par voie vaginale sont pr f r es l' strog noth rapie syst mique lorsque les sympt mes vasomoteurs ne sont pas pr sents, compte tenu d'une absorption syst mique minimale et d'une s curit accrue. De faibles doses de cr me d' strog ne (Premarin, Estrace) (0,5 g) sont efficaces lorsqu'elles ne sont utilis es qu'une ou deux fois par semaine (27). Un stradiol Un comprim vaginal (Vagifem) (10 g) ins r deux fois par semaine peut tre moins salissant et plus facile utiliser que la cr me base d' strog ne. Un anneau vaginal contenant des strog nes (Estring) (7,5 g par jour) est une autre formulation pratique, qui est plac dans le vagin tous les 3 mois et lib re lentement une faible dose d' stradiol (28). Des tudes sur l'anneau vaginal et le comprim d' strog ne faible dose confirment une l g re augmentation des taux s riques d' stradiol et d' strone, mais ces niveaux restent dans la fourchette normale pour les femmes m nopaus es (29). Des tudes sur les comprim s vaginaux et l'anneau d'une dur e allant jusqu' 1 an ont confirm l'innocuit de l'endom tre, mais il n'existe pas d' tudes long terme sur les effets de l' strog noth rapie vaginale faible dose sur l'endom tre. Il faut rappeler aux femmes qui suivent un traitement vaginal base d' strog nes de signaler tout saignement vaginal et une valuation approfondie doit tre effectu e. En r gle g n rale, le traitement progestatif concomitant n'est pas prescrit avec des pr parations vaginales d' strog nes faible dose. Les hydratants vaginaux action prolong e, disponibles sans ordonnance, sont une alternative non hormonale efficace pour traiter les sympt mes de l'atrophie urog nitale lorsqu'ils sont utilis s deux trois fois par semaine (par exemple, Replens, KY-Long Acting). Les lubrifiants vaginaux non hormonaux (par exemple, Astroglide, KY-Silk) augmentent le confort lors des rapports sexuels. L' strog noth rapie vaginale semble r duire les sympt mes urinaires, tels que la fr quence et l'urgence, et r duit la probabilit d'infections urinaires r currentes chez les femmes m nopaus es (30). L'effet de l' strog noth rapie sur l'incontinence urinaire n'est pas clair. Alors que les r sultats de certaines tudes sugg rent une am lioration de l'incontinence avec l' strog noth rapie, d'autres montrent une aggravation des sympt mes (31). La faible masse osseuse et l'ost oporose touchent environ 30 millions de femmes am ricaines, soit environ 55% des femmes de plus de 50 ans (32). tant donn que le traitement est le plus susceptible de b n ficier aux personnes les plus risque, il est important d'examiner les facteurs de risque d'ost oporose d'une femme lors de la prise de d cisions de traitement. Le d pistage de la densit min rale osseuse devrait tre envisag chez les femmes risque lev (tableau 34.3). Les facteurs de risque non modifiables comprennent l' ge, les ant c dents familiaux, la race asiatique ou caucasienne, les ant c dents de fracture, la petite taille, la m nopause pr coce et l'ovariectomie ant rieure. Les facteurs de risque modifiables comprennent le tabagisme, la diminution de l'apport en calcium et en vitamine D et un mode de vie s dentaire. Probl mes de sant associ s un risque accru de Tableau 34.3 Facteurs de risque de l'ost oporose ge Race (blanc, asiatique) Petit corps Ant c dents familiaux d'ost oporose L'ost oporose due au tabagisme comprend l'anovulation pendant les ann es de reproduction (p. ex., secondaire un exercice excessif ou un trouble de l'alimentation), l'insuffisance r nale chronique, l'hyperparathyro die, l'hyperthyro die et les maladies n cessitant l'utilisation syst mique de corticost ro des. Tableau 34.4 Options pour la pr vention et le traitement de l'ost oporose Avantages potentiels suppl mentaires : aucun Risques potentiels : ulc res de l' sophage, ost on crose de la m choire (rare), fractures f morales atypiques (rares) Acide zol dronique : hypocalc mie, fibrillation auriculaire, insuffisance r nale Effets secondaires : troubles gastro-intestinaux, arthralgies/myalgies Autres avantages potentiels : traitement des sympt mes vasomoteurs et de l'atrophie urog nitale Risques potentiels : cancer du sein, maladie de la v sicule biliaire, v nements thromboemboliques veineux, maladie coronarienne, accident vasculaire c r bral Effets secondaires : saignements vaginaux, sensibilit des seins Avantages potentiels suppl mentaires : r duction du risque de cancer du sein Risques potentiels : v nements thro
Gynécologie de Novak	mboemboliques veineux Effets secondaires : sympt mes vasomoteurs, crampes dans les jambes Autres avantages potentiels : aucun Risques potentiels : aucun Effets secondaires : rhinite, maux de dos Autres avantages potentiels : aucun Risques potentiels : ost osarcome (apr s une utilisation long terme chez les rongeurs), hypercalc mie Effets secondaires : douleurs musculo-squelettiques Avantages potentiels suppl mentaires : aucun Risques potentiels : ruption cutan e, infection grave, hypocalc mie Effets secondaires : douleurs musculo-squelettiques, fractures li es l'ost oporose d'environ 50% (39). L'essai Women's Health Initiative (WHI) a confirm une r duction significative (34 %) des fractures de la hanche chez les femmes en bonne sant randomis es pour l'hormonoth rapie ( strog ne conjugu 0,625 mg par jour) apr s un suivi moyen de 5,6 ans (40). Associ au calcium et la vitamine D, m me l' strog noth rapie tr s faible dose ( strog ne conjugu 0,3 mg par jour ; stradiol transdermique 0,014 mg par jour) produit une augmentation significative de la densit min rale osseuse par rapport au placebo (41). Les bisphosphonates, y compris l'alendronate (Fosamax, 35 ou 70 mg par voie orale par semaine), le ris dronate (Actonel, 35 mg par semaine ou 150 mg par voie orale par mois), l'ibandronate (Boniva, 150 mg par voie orale par mois ou 3 mg par voie intraveineuse tous les 3 mois) et l'acide zol dronique (Zometa, 5 mg par voie intraveineuse par an) inhibent sp cifiquement la r sorption osseuse et sont tr s efficaces pour la pr vention et le traitement de l'ost oporose (42 44). Les patients doivent prendre des bisphosphonates oraux jeun avec un grand verre d'eau et rester debout pendant au moins 30 minutes. L'effet secondaire majeur est une d tresse gastro-intestinale ; L'ulc ration de l' sophage, l'ost on crose de la m choire et les fractures f morales atypiques sont des v nements tr s rares. L'agoniste-antagoniste des strog nes raloxif ne (Evista, 60 mg par jour par voie orale) pr vient les fractures vert brales chez les femmes souffrant de faible masse osseuse et d'ost oporose, mais ne semble pas r duire le risque de fractures non vert brales (45). Le raloxif ne exerce des actions semblables celles des strog nes sur les os et les lipides sans stimuler le sein ou l'endom tre. Le spray nasal la calcitonine (miacalcine, 200 UI par jour par voie intranasale) est un autre traitement approuv pour l'ost oporose tablie. Contrairement la plupart des traitements de l'ost oporose qui inhibent la r sorption osseuse, l'hormone parathyro dienne (PTH recombinante humaine 1-34) (t riparatide, Forteo, 20 g par jour par voie sous-cutan e) stimule la formation de nouveaux os, entra nant une r duction significative des fractures vert brales et non vert brales (46). R cemment approuv pour le traitement de l'ost oporose postm nopausique, le denosumab (Prolia) 60 mg, un anticorps monoclonal dirig contre l'activateur du r cepteur du ligand du facteur nucl aire- B, diminue le risque de fractures vert brales et de la hanche chez les femmes ost oporotiques m nopaus es lorsqu'il est administr par voie sous-cutan e deux fois par an pendant une dur e de 36 mois (47). Les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de d c s chez les femmes, repr sentant environ 45 % de la mortalit . Les facteurs de risque non modifiables comprennent les ant c dents familiaux et l' ge. Les facteurs de risque modifiables comprennent un mode de vie s dentaire, l'ob sit et le tabagisme. Les conditions m dicales associ es un risque accru de maladie cardiaque comprennent le diab te, l'hypertension et l'hyperlipid mie. Conseiller aux femmes de modifier les facteurs de risque modifiables de MCV et traiter ad quatement le diab te, l'hypertension et l'hyperlipid mie sont des l ments importants des soins complets des femmes d' ge m r. Comme les tudes pid miologiques identifient une diminution d'environ 50% des maladies coronariennes (CHD) chez les femmes qui utilisent une hormonoth rapie, la pr vention des maladies cardiaques a t consid r e comme un avantage potentiel des hormones postm nopausiques (48). Cette r duction observ e de la coronaropathie a t consid r e comme secondaire aux effets b n fiques de l'hormonoth rapie sur la paroi vasculaire et les taux de lipides (49). Les tudes observationnelles sont sujettes et les femmes qui utilisaient l'hormonoth rapie taient g n ralement en meilleure sant et pr sentaient un risque plus faible de coronaropathie que les non-utilisatrices (50). L'essai contr l randomis WHI comparant l'hormonoth rapie combin e un placebo a montr que l'hormonoth rapie ne pr venait pas les maladies cardiaques chez les femmes en bonne sant , mais qu'elle augmentait plut t le risque d' v nements cardiovasculaires chez les femmes g es (51). Le WHI tait une tude de 15 ans parrain e par les National Institutes of Health qui a examin les moyens de pr venir les maladies cardiaques, l'ost o
Gynécologie de Novak	porose et le cancer du sein et colorectal chez les femmes. Il y a eu plusieurs tudes diff rentes dans WHI, impliquant plus de 160 000 femmes m nopaus es en bonne sant . L'essai contr l randomis WHI a recrut environ 16 000 femmes g es de 50 79 ans l' chelle nationale. L' ge moyen des femmes de l' tude tait de 63 ans. L'objectif principal de l'essai clinique WHI tait de d terminer si l'hormonoth rapie combin e aux strog nes et aux progestatifs pr venait les maladies cardiaques et d' valuer les avantages et les risques associ s. Apr s une moyenne de 5 ans de suivi, les risques (hazard ratio) ont augment pour la coronaropathie (1,3), le cancer du sein (1,3), l'accident vasculaire c r bral (1,4) et l'embolie pulmonaire (EP) (2,1), et diminu pour la fracture de la hanche (0,7) et le cancer colorectal (0,6) (51). L'exc s de risque absolu pour 10 000 ann es-femmes attribuable l'hormonoth rapie tait faible, avec sept v nements de coronaropathie de plus, huit cancers du sein, huit accidents vasculaires c r braux et huit embolies pulmonaires, avec six cancers colorectaux de moins et cinq fractures de la hanche de moins. Environ 11 000 femmes sans ut rus ont particip une tude WHI distincte et ont t randomis es pour recevoir soit de l' strog ne seul, soit un placebo. Apr s un suivi moyen de 7 ans, il n'y avait pas de risque accru de maladie cardiaque ou de cancer du sein chez les utilisatrices d' strog nes. Les r sultats taient similaires ceux observ s dans le groupe strog ne plus progestatif de WHI en ce qui concerne la thromboembolie veineuse, les accidents vasculaires c r braux et les fractures ost oporotiques ; il n'y avait aucun effet sur le cancer colorectal (52) (voir le tableau 34.5 pour un r sum des r sultats de l'WHI). Des tudes ont confirm que le risque accru de coronaropathie chez les femmes g es et celles qui sont m nopaus es depuis plusieurs ann es (tableau 34.6). Dans une analyse secondaire des donn es des essais combin s WHI, aucun risque accru de coronaropathie n'a t observ chez les femmes g es de 50 59 ans ou chez celles g es de moins de 10 ans (53). Bien que l'hormonoth rapie ait augment l'AVC, quel que soit l' ge ou le nombre d'ann es coul es depuis la m nopause, l'exc s absolu de risque d'AVC chez les jeunes femmes tait minime. Ces donn es ne permettent pas d' tablir un Tableau 34.5 R sum des r sultats de l' tude de l'Initiative pour la sant des femmes Risques pour 10 000 ann es-femmes attribuables l' strog ne et au progestatif a Risques pour 10 000 ann es-femmes attribuables l' strog ne seul (femmes hyst rectomis es)b WHIMS, tude sur la m moire de l'Initiative pour la sant des femmes. a Du groupe de r daction pour les chercheurs de l'Initiative pour la sant des femmes. Risques et avantages de l' strog ne et du progestatif chez les femmes m nopaus es en bonne sant : principaux r sultats de l'essai contr l randomis de la Women's Health Initiative. JAMA 2002 ; 288:321 333; et Shumaker S, Legault C, Rapp S, et al. L' strog ne et le progestatif et l'incidence de la d mence et des troubles cognitifs l gers chez les femmes m nopaus es. JAMA 2003 ; 289:2651 2662. b Du Comit directeur de l'Initiative pour la sant des femmes. Effets de l' strog ne quin conjugu chez les femmes m nopaus es ayant subi une hyst rectomie. JAMA 2004 ; 291:1701 1712. Tableau 34.6 Exc s absolu de risque de maladie coronarienne et de mortalit Exc s absolu de risque de maladie coronarienne et de mortalit (cas pour 10 000 femmes-ann es) par ge et ann es depuis la m nopause dans les essais combin s ( strog ne + progestatif et strog ne seul) de l' tude WHI. (Rossouw J, Prentice R, Manson J, et al. Hormonoth rapie postm nopausique et risque de maladie cardiovasculaire selon l' ge et le nombre d'ann es depuis la m nopause. JAMA 2007 ; 297:1465 1477). aP = 0,03 par rapport aux personnes g es de 50 59 ans ou moins de 10 ans depuis la m nopause. L'indice global est un composite des maladies coronariennes, des accidents vasculaires c r braux, des embolies pulmonaires, du cancer du sein, du cancer colorectal, du cancer de l'endom tre, des fractures de la hanche et de la mortalit . De Martin K, Manson J. Approche de la patiente pr sentant des sympt mes de m nopause. J Clin Endocrinol Metab 2008 ; 93:4567 4575. Copyright 2008, La Soci t d'endocrinologie. R le de l'hormonoth rapie dans la pr vention des maladies cardiaques, mais ils rassurent quant l'innocuit de l'utilisation de l'hormonoth rapie pour les bouff es de chaleur et les sueurs nocturnes g nantes chez les femmes par ailleurs en bonne sant au moment de la transition m nopausique. Les essais WHI ont examin le traitement uniquement avec des strog nes quins conjugu s et de l'ac tate de m droxyprogest rone. Les effets d'autres agents strog niques oraux, de l' stradiol transdermique, du traitement par d'autres progestatifs ou de l'hormonoth rapie cyclique peuvent tre diff rents. Dans les tudes observationnel
Gynécologie de Novak	les, l' strog noth rapie transdermique n'est pas associ e un risque accru de maladie thromboembolique veineuse (54). L' ge moyen des femmes participant ces essais tait de plus de 15 ans au-del de l' ge auquel les femmes commencent g n ralement une hormonoth rapie pour le traitement des sympt mes vasomoteurs. Il est possible qu'une initiation pr coce l'hormonoth rapie puisse entra ner un profil risque-b n fice plus favorable. Les effets de l'agoniste-antagoniste des strog nes raloxif ne sur la coronaropathie ont t tudi s dans le cadre d'un essai randomis multicentrique men aupr s d'environ 10 000 femmes m nopaus es g es atteintes d'une maladie cardiaque ou de plusieurs facteurs de risque. Par rapport au placebo, le raloxif ne n'a pas eu d'effet significatif sur la mortalit , toutes causes confondues, les v nements coronariens ou l'accident vasculaire c r bral total, bien que le risque d'accident vasculaire c r bral mortel et de maladie thromboembolique veineuse ait t augment (55). Les risques de fractures vert brales cliniques et de cancer du sein invasif ont t consid rablement r duits. Cancer du sein Le cancer du sein est un probl me de sant majeur pour les femmes m nopaus es, car c'est le cancer le plus courant chez les femmes et la deuxi me cause de d c s par cancer (56). Le risque au cours de la vie de cancer du sein invasif pour les femmes am ricaines est de 12 % ; Par cons quent, toute th rapie qui augmente ou r duit ce risque aura un impact majeur sur la impact sur la sant des femmes. Les facteurs de risque du cancer du sein comprennent l' ge, les ant c dents familiaux, les m narches pr coces, la m nopause tardive et les maladies mammaires ant rieures, y compris l'atypie pith liale et le cancer. Le risque est r duit chez les femmes qui ont subi une ovariectomie bilat rale ou une grossesse terme avant l' ge de 30 ans. Bon nombre de ces facteurs de risque sont compatibles avec l'hypoth se selon laquelle une exposition prolong e aux strog nes augmente le risque de cancer du sein. L'utilisation long terme de l'hormonoth rapie, g n ralement d finie comme tant sup rieure 5 ans, est associ e un risque accru de cancer du sein (risque relatif [RR] = 1,3) dans les tudes observationnelles (57). Il n'y a pas de risque accru de cancer du sein chez les utilisateurs ant rieurs de l'hormonoth rapie. Les r sultats de plusieurs tudes sugg rent que le risque de cancer du sein associ l'utilisation d' strog nes seuls peut tre plus faible, avec un risque plus lev chez les utilisatrices d' strog nes et de progestatif (58). L'essai contr l randomis WHI a d montr une augmentation significative (26%) du risque de cancer du sein invasif apr s environ 5 ans d'utilisation de l'hormonoth rapie (51). Chez les femmes ayant d j subi une hyst rectomie, il n'y avait pas de risque accru de cancer du sein apr s une moyenne de 7 ans d'utilisation d' strog nes seuls (52). L'hormonoth rapie ne doit pas tre prescrite aux femmes ayant des ant c dents de cancer du sein et ne doit tre utilis e par les femmes haut risque qu'apr s une valuation tr s minutieuse des avantages et des risques potentiels. Un essai randomis sur l'utilisation de l'hormonoth rapie chez des femmes ayant des ant c dents de cancer du sein et de bouff es de chaleur g nantes a t arr t apr s seulement 2 ans, car davantage de nouveaux cancers du sein ont t diagnostiqu s chez les femmes randomis es pour l'hormonoth rapie (59). Le tamoxif ne, agoniste-antagoniste des strog nes (Nolvadex, 20 mg par jour par voie orale) est utilis dans le traitement du cancer du sein r cepteurs d' strog nes positifs. Le tamoxif ne et le raloxif ne r duisent tous deux le risque de cancer du sein chez les femmes haut risque d'environ 50% et sont approuv s pour cette indication (60). Le risque de thromboembolie veineuse est multipli par trois avec l'utilisation du tamoxif ne et du raloxif ne, ce qui est similaire l'augmentation observ e avec l'hormonoth rapie. Le tamoxif ne agit comme un agoniste des strog nes dans l'endom tre, augmentant le risque de polypes de l'endom tre, d'hyperplasie et de cancer, alors qu'aucune stimulation de l'endom tre n'est observ e avec le raloxif ne. La r alisation d'une mammographie de d pistage annuelle chez les femmes de plus de 50 ans r duit la mortalit par cancer du sein. Un auto-examen mensuel des seins est conseill . La maladie d'Alzheimer est la forme la plus courante de d mence. Les femmes sont plus risque de d velopper la maladie que les hommes, et le nombre de personnes touch es aux tats-Unis est estim plus de 5 millions avec un co t annuel de 183 milliards de dollars. Bien que plusieurs petites tudes sugg rent que l'hormonoth rapie peut r duire le risque de maladie d'Alzheimer, une tude contr l e randomis e chez des femmes atteintes de la maladie d'Alzheimer l g re mod r e a montr qu'un an d' strog noth rapie ne ralentissait pas la progression de la maladie ni n'am liorait la
Gynécologie de Novak	cognition (61). L' tude WHI Memory Study (WHIMS) tait une tude randomis e contr l e par placebo men e aupr s de femmes g es de 65 ans ou plus inscrites l' tude WHI, qui valuait l'effet de l'hormonoth rapie sur la fonction cognitive. Contrairement aux tudes observationnelles, les femmes participant l'enqu te WHIMS randomis es pour recevoir une hormonoth rapie pr sentaient un risque deux fois plus lev de d mence, le plus souvent la maladie d'Alzheimer (62). L'utilisation de l'hormonoth rapie a t associ e un effet ind sirable sur la cognition, car les femmes randomis es pour l'hormonoth rapie ont obtenu des scores significativement inf rieurs l'examen mini-mental modifi par rapport aux femmes trait es par placebo (63). Compte tenu de l'incidence accrue d'AVC identifi e chez les utilisateurs de l'hormonoth rapie dans l'essai WHI, il est possible que de petits v nements c r brovasculaires non d tect s aient t plus susceptibles de se produire dans le groupe d'hormonoth rapie, ce qui augmentait le risque de d mence. Pour une femme en bonne sant ayant des bouff es de chaleur g nantes, l'hormonoth rapie reste une option tr s raisonnable, surtout si elle est moins de 10 ans de la m nopause ou si elle a moins de 60 ans. L'hormonoth rapie doit tre utilis e la dose efficace la plus faible pendant la dur e la plus courte compatible avec les objectifs du traitement (64 66). La n cessit de poursuivre l'utilisation de l'hormonoth rapie doit tre valu e au moins une fois par an. L'utilisation d' strog nes non oppos s est associ e un risque accru d'hyperplasie de l'endom tre et de cancer. Par cons quent, le traitement combin strog ne-progestatif est recommand pour toutes les femmes ayant un ut rus. Le traitement peut tre administr de mani re s quentielle, avec de l' strog ne tous les jours et du progestatif pendant 12 14 jours de chaque mois, ou de mani re continue et combin e avec de l' strog ne et une dose plus faible de progestatif par jour. Les r gimes s quentiels entra nent des saignements vaginaux r guliers et pr visibles. La majorit des femmes utilisant des r gimes combin s continus souffriront d'am norrh e la fin d'un an de traitement, mais les saignements qui se produisent sont irr guliers et impr visibles. Les produits d'hormonoth rapie combin s faible dose (par exemple, Prempro 0,45/1,5 et 0,3/1,5 mg par jour) entra nent g n ralement une incidence plus faible de saignements intermenstruels et de sensibilit des seins (67). Les femmes qui administrent de faibles doses d' strog nes par voie orale ou transdermique peuvent choisir d'utiliser des progestatifs par intermittence (p. ex. 14 jours tous les 3 4 mois)(68), bien qu'il ne s'agisse pas de r gimes approuv s. Un dispositif intra-ut rin contenant un progestatif approuv pour la contraception chez les femmes pr m nopaus es offre une protection de l'endom tre chez les femmes m nopaus es trait es par strog ne, bien qu'il ne soit pas approuv pour cette indication (69). Une surveillance accrue de l'endom tre est conseill e avec ces r gimes alternatifs. L'administration transdermique d' stradiol avec un patch, un spray ou un gel peut tre pr f r e par certaines femmes. viter l'effet h patique de premier passage des strog nes oraux sur les lipides, les globulines de liaison et les facteurs de coagulation peut avoir des avantages pour les femmes sous remplacement de la thyro de ou celles ayant une faible libido (70). Contrairement l'administration orale, l' stradiol transdermique ne semble pas augmenter le risque d' v nements thromboemboliques veineux ou de maladie de la v sicule biliaire, bien qu'il reste contre-indiqu chez les femmes haut risque de maladie thromboembolique veineuse ou celles atteintes d'une maladie active du foie ou de la v sicule biliaire. Popularis es par les m dias, de nombreuses femmes s'int ressent l'utilisation d' hormones bio-identiques pour le traitement des sympt mes de la m nopause. Bio-identique fait g n ralement r f rence aux hormones structurellement identiques aux hormones naturelles fabriqu es par l'ovaire, y compris l' stradiol et la progest rone. Les produits oraux et transdermiques base d' stradiol approuv s par la FDA sont disponibles dans une large gamme de doses, tout comme une forme orale de progest rone micronis e (Prometrium, 100 200 mg par jour). La progest rone doit tre prise au coucher, car elle peut provoquer de la somnolence. Il y a potentiellement un risque accru important et aucun avantage connu l'utilisation de formulations d'hormonoth rapie bio-identiques compos es sur mesure, de pr parations qui sont m lang es sur mesure et emball es par un pharmacien pour un patient individuel (voir le tableau 34.1 pour les formulations d'hormonoth rapie approuv es). Les contre-indications l'utilisation de l'hormonoth rapie comprennent le cancer du sein ou de l'endom tre connu ou suspect , les saignements g nitaux anormaux non diagnostiqu s, les maladi
Gynécologie de Novak	es cardiovasculaires (y compris les maladies coronariennes, maladies c r brovasculaires et troubles thromboemboliques) et les maladies actives du foie ou de la v sicule biliaire. Les contre-indications relatives comprennent des tats haut risque pour les troubles ci-dessus. Ces situations n cessitent une valuation r fl chie des risques et des avantages potentiels et la documentation du consentement clair du patient avant le traitement. Les probl mes sexuels sont tr s r pandus, signal s chez environ 40% des femmes am ricaines, 12% signalant un probl me sexuel associ une d tresse personnelle (71). Bien que les probl mes sexuels augmentent g n ralement avec l' ge, les probl mes sexuels p nibles atteignent un sommet chez les femmes d' ge m r (45 64 ans) et sont les plus faibles chez les femmes de 65 ans et plus. L' tiologie de la dysfonction sexuelle f minine est souvent multifactorielle, notamment la d pression ou l'anxi t , les conflits relationnels, le stress, la fatigue, les abus ant rieurs, les m dicaments ou les probl mes physiques qui rendent l'activit sexuelle inconfortable, comme l'endom triose ou la vaginite atrophique. L'impact de la transition m nopausique sur la fonction sexuelle a t examin dans une tude de cohorte prospective et longitudinale d'environ 3 000 femmes pr m nopaus es ou p rim nopaus es au d part et suivies pendant 6 ans. La douleur pendant les rapports sexuels a augment et le d sir sexuel a diminu au cours de la transition m nopausique, mais d'autres facteurs n'ont pas t affect s, notamment l'excitation sexuelle, la fr quence et le plaisir (72). Contrairement aux facteurs de la m nopause, qui n' taient pas li s la plupart des aspects du fonctionnement sexuel, l' ge, les facteurs sociaux, de sant et psychologiques taient fortement li s. L' strog noth rapie est tr s efficace dans le traitement de la s cheresse vaginale et de la dyspareunie ; Cependant, un effet significatif de l' strog noth rapie sur l'int r t sexuel, l'excitation et la r ponse orgasmique, ind pendant de son r le dans le traitement des sympt mes de la m nopause, n'est pas tay par des preuves. Une femme ayant une faible libido affligeante en m me temps que l'apparition de sueurs nocturnes g nantes, de troubles du sommeil et de fatigue prouvera probablement un int r t sexuel accru avec un traitement efficace de ses sympt mes de m nopause, mais cela est probablement secondaire une am lioration du bien- tre, plut t qu' un effet direct de l' strog noth rapie sur la libido. Un essai randomis en double aveugle portant sur une strog noth rapie orale et vaginale combin e chez 285 femmes m nopaus es sexuellement actives a d montr une diminution de la dyspareunie et une am lioration significative du plaisir de l'orgasme et de l'int r t sexuel chez les femmes trait es par strog noth rapie par rapport au placebo (73). Comme cet essai a utilis une combinaison d' strog nes syst miques et vaginaux, il n'est pas possible de d terminer l'impact relatif des effets syst miques par rapport aux effets locaux. Contrairement l' strog noth rapie, il est toujours d montr que la th rapie androg nique am liore la fonction sexuelle chez certaines populations de femmes m nopaus es (74-76). Les risques potentiels du traitement androg nique comprennent l'hirsutisme, l'acn , l'approfondissement irr versible de la voix et des modifications ind sirables de la fonction h patique et des lipides. Comme la plupart des androg nes sont aromatis s en strog nes, il existe un risque accru d' v nements cardiovasculaires ou de cancer du sein. Un patch transdermique de testost rone est approuv en Europe pour le traitement du trouble du d sir sexuel hypoactif chez les femmes m nopaus es chirurgicalement l'aide d'un traitement concomitant base d' strog nes. Un comit consultatif de la FDA n'a pas recommand l'approbation aux tats-Unis en attendant des donn es suppl mentaires sur l'innocuit long terme. Alternatives l'hormonoth rapie Bien que l'atrophie vaginale et la dyspareunie r pondent tr s bien l' strog noth rapie, la plupart des autres probl mes sexuels peuvent tre trait s efficacement sans hormones. La qualit des relations et les conflits, le stress et la fatigue pr disent la satisfaction sexuelle, de sorte que les couples b n ficient souvent de conseils, de changements de mode de vie et de soir es de rendez-vous . Les femmes et leurs partenaires devraient tre orient s vers des sexologues qui leur fournissent une ducation, du mat riel, des conseils et des instructions sur des exercices sp cifiques (77). Dans une tude, 65% des 365 couples suivant une th rapie sexuelle pour une gamme de dysfonctionnements sexuels ont d crit leur traitement comme r ussi (78). La d pression et l'anxi t sous-jacentes doivent tre trait es, et les antid presseurs peuvent n cessiter un ajustement. Le bupropion peut tre une alternative aux ISRS, et une petite tude en double aveugle a rapport une augmentation du plaisir
Gynécologie de Novak	sexuel, de l'excitation et de l'orgasme chez les femmes non d prim es avec un faible d sir p nible trait es avec du bupropion (79). Le citrate de sild nafil peut tre b n fique pour les femmes qui d veloppent des probl mes d'excitation et de r ponse orgasmique avec les ISRS, mais n'est g n ralement pas plus efficace que le placebo pour la plupart des probl mes sexuels f minins (80,81). Malgr le fait que les probl mes sexuels sont courants, la majorit des femmes ayant des probl mes sexuels p nibles ne recherchent pas de soins formels, mais lorsqu'elles le font, c'est g n ralement la femme, plut t que le m decin, qui initie la conversation (82,83). Les cliniciens devraient r guli rement demander leurs patientes m nopaus es si une s cheresse vaginale, une dyspareunie ou un autre probl me sexuel g nant est pr sent, car de nombreuses interventions efficaces sont disponibles. Il existe de nombreuses options pour r pondre aux pr occupations des femmes m nopaus es en mati re de sant et de qualit de vie. L'indication principale de l'hormonoth rapie est le soulagement des bouff es de chaleur et des sympt mes associ s. Les femmes doivent tre inform es des risques et des avantages potentiels de toutes les options th rapeutiques. Les soins doivent tre individualis s en fonction des ant c dents m dicaux, des besoins et des pr f rences de la femme. 1. Adena M, Gallagher H. Le tabagisme et l' ge de la m nopause. Ann Hum Biol 1982 ; 9:121 130. 2. Siddle N., Sarrel P., Whitehead M. L'effet de l'hyst rectomie sur l' ge au moment de l'insuffisance ovarienne : identification d'un sous-groupe de femmes pr sentant une perte pr matur e de la fonction ovarienne et revue de la litt rature. Fertil Steril 1987 ; 47:94 100. 3. de Vet A, Laven J, de Jong F, et al. Taux s riques d'hormone antim ll rienne : un marqueur putatif du vieillissement ovarien. Fertil Steril 2002 ; 77:357 362. 4. Soules M, Sherman S, Parrott E, et al. R sum : Atelier sur les tapes du vieillissement reproductif (STRAW). Fertil Steril 2001 ; 76:874 878. 5. Schiff I, Regestein Q, Tulchinsky D, et al. Effets des strog nes sur le sommeil et l' tat psychologique de la femme hypogonadique. JAMA 1979 ; 242:2405 2407. 6. Freedman R, Subramanian M. Effets de l' tat symptomatique et du cycle menstruel sur les param tres thermor gulateurs li s aux bouff es de chaleur. M nopause 2005 ; 12:156 159. 7. Kronenberg F, Barnard RM. Modulation des bouff es de chaleur de la m nopause par la temp rature ambiante. J Therm Biol 1992 ; 17:43 49. 8. Gold E, Sternfeld B, Kelsey J, et al. Relation entre les facteurs d mographiques et le mode de vie et les sympt mes dans une population multiraciale/ethnique de femmes g es de 40 55 ans. Am J Epidemiol 2000 ; 152:463 473. 9. Whiteman M, Staropoli C, Langenberg P, et al. Le tabagisme, la masse corporelle et les bouff es de chaleur chez les femmes d' ge m r. Obstet Gynecol 2003 ; 101:264 272. 10. Kronenberg F, Fugh-Berman A. M decine compl mentaire et alternative pour les sympt mes de la m nopause : une revue d'essais randomis s et contr l s. Ann Intern Med 2002 ; 137:805 813. 11. Krebs E, Ensrud K, MacDonald R, et al. Phytoestrog nes pour le traitement des sympt mes de la m nopause : une revue syst matique. Obstet Gynecol 2004 ; 104:824 836. 12. Newton K, Reed S, LaCroix A, et al. Traitement des sympt mes vasomoteurs de la m nopause avec de l'act e grappes noires, des multibotaniques, du soja, une hormonoth rapie ou un placebo. Ann Intern Med 2006 ; 145:869 879. 13. Barton D, Loprinzi C, Quella S, et al. valuation prospective de la vitamine E pour les bouff es de chaleur chez les survivantes du cancer du sein. J. Clin Oncol, 1998 ; 16:495 500. 14. Avis N, Legault C, Coeytaux R, et al. Une tude pilote randomis e et contr l e sur le traitement de l'acupuncture pour les bouff es de chaleur de la m nopause. M nopause 2008 ; 15:1070 1078. 15. Utian WH, Shoupe D, Bachmann G, et al. Soulagement des sympt mes vasomoteurs et de l'atrophie vaginale avec des doses plus faibles d' strog nes quins conjugu s et d'ac tate de m droxyprogest rone. Fertil Steril 2001 ; 75:1065 1078. 16. Notelovitz M, Lenihan J, McDermott M, et al. Dose initiale de 17B-estradiol pour le traitement des sympt mes vasomoteurs. Obstet Gynecol 2000 ; 95:726 731. 17. Bachmann G, Schaefers M, Uddin A, et al. Dose transdermique efficace la plus faible de 17b-estradiol pour soulager les bouff es de chaleur chez les femmes m nopaus es. Obstet Gynecol 2007 ; 110:771 779. 18. Soci t nord-am ricaine de la m nopause. Traitement des sympt mes vasomoteurs associ s la m nopause : prise de position de la North American Menopause Society. M nopause 2004 ; 11:11 33. 19. Schiff I, Tulchinsky D, Cramer D, et al. M droxyprogest rone orale dans le traitement des sympt mes post-m nopausiques. JAMA 1980 ; 244:1443 1445. 20. Goodwin J, Green S, Moinpour C, et al. Essai randomis de phase III contr l par placebo portant sur deux doses d'
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Gynécologie de Novak	vie prolong e, l'utilisation de l'hormonoth rapie apr s la m nopause et un diagnostic plus pr coce. La disponibilit d'outils de diagnostic faciles appliquer et une compr hension plus claire des l sions pr canc reuses de l'endom tre ont entra n une augmentation du nombre de femmes diagnostiqu es avec un cancer de l'endom tre. Bien que le carcinome de l'endom tre se pr sente g n ralement comme une maladie un stade pr coce et soit souvent pris en charge sans chirurgie radicale ni radioth rapie, les d c s dus au carcinome de l'endom tre d passent d sormais ceux dus au carcinome cervical aux tats-Unis. Le cancer de l'endom tre est une maladie qui survient principalement chez les femmes m nopaus es et qui est de plus en plus virulente avec l' ge. Le r le d finitif de l' strog ne dans le d veloppement de la plupart des cancers de l'endom tre est tabli. Tout facteur qui augmente l'exposition l' strog ne non oppos augmente le risque de cancer de l'endom tre. L'histopathologie, les sch mas de propagation et les facteurs clinicopathologiques qui affectent le pronostic des cancers de l'endom tre sont devenus mieux d finis. La prise en charge du cancer de l'endom tre est pass e d'un programme de radioth rapie pelvienne intra-ut rine ou externe pr op ratoire suivie d'une hyst rectomie bas e sur la stadification clinique, une approche individualis e utilisant l'hyst rectomie comme traitement principal et utilisant un traitement postop ratoire suppl mentaire en fonction des r sultats chirurgicaux et pathologiques. D'autres analyses et investigations sont n cessaires pour d terminer si cette approche op ratoire initiale du traitement et de la stadification, suivie d'un traitement postop ratoire cibl , se traduira par une am lioration des taux de survie et une r duction de la morbidit . Il semble y avoir deux types pathog nes de cancer de l'endom tre (2). Le type I, qui repr sente environ 75 % 85 % des cas, survient chez les femmes plus jeunes, en p rim nopause, ayant des ant c dents d'exposition des strog nes non oppos s, endog nes ou exog nes. Chez ces femmes, les tumeurs commencent par un endom tre hyperplasique et voluent vers un carcinome. Ces tumeurs d pendantes des strog nes ont tendance tre mieux diff renci es et ont un pronostic plus favorable que les tumeurs qui ne sont pas associ es l'hyper strog nie. Le carcinome de l'endom tre de type II survient chez les femmes sans stimulation strog nique de l'endom tre. Ces cancers d'apparition spontan e ne sont pas associ s pathologiquement l'hyperplasie de l'endom tre, mais peuvent surgir dans un fond d'endom tre atrophique. Elles sont moins diff renci es et associ es un pronostic plus sombre que les tumeurs d pendantes des strog nes. Ces tumeurs ind pendantes des strog nes ont tendance survenir chez les femmes plus g es, m nopaus es et minces et sont pr sentes de mani re disproportionn e chez les femmes afro-am ricaines et asiatiques. Au cours de la derni re d cennie, des tudes de g n tique mol culaire ont montr que ces deux types de tumeurs voluent via des voies pathog niques distinctes (3) (voir Carcinome de l'endom tre de type I et II : aberrations mol culaires, ci-dessous). Plusieurs facteurs de risque de d veloppement du cancer de l'endom tre sont identifi s (4 9) (tableau 35.1). La plupart de ces facteurs de risque sont li s une stimulation prolong e et non oppos e de l'endom tre par des strog nes. Les femmes nullipares ont deux trois fois plus de risques que les femmes pares. L'infertilit et des ant c dents de menstruations irr guli res la suite de cycles anovulatoires (exposition prolong e des strog nes sans progest rone suffisante) augmentent le risque. La m nopause naturelle survenant apr s l' ge de 52 ans multiplie par 2,4 le risque de cancer de l'endom tre par rapport aux femmes m nopaus es avant l' ge de 49 ans, probablement la suite d'une exposition prolong e de l'ut rus des cycles menstruels d ficients en progest rone. Le risque de cancer de l'endom tre est multipli par 3 chez les femmes de 21 50 livres en surpoids et 10 fois chez celles de plus de 50 livres en surpoids (r sultant d'un exc s d' strone la suite de la conversion p riph rique de l'androst nedione d riv e des surr nales par l'aromatisation dans la graisse). On peut s'attendre ce que l' pid mie d'ob sit dans les pays occidentaux, ainsi que les taux croissants de r sistance l'insuline et de syndrome m tabolique , augmentent l'incidence du cancer de l'endom tre dans les ann es venir. Tableau 35.1 Facteurs de risque du cancer de l'endom tre D'autres facteurs conduisant une exposition long terme aux strog nes, tels que le syndrome des ovaires polykystiques et les tumeurs ovariennes fonctionnelles, sont galement associ s un risque accru de cancer de l'endom tre. L' strog noth rapie m nopausique sans progestatif multiplie par quatre huit le risque de cancer de l'endom tre. Ce risque augmente avec des doses plus
Gynécologie de Novak	lev es et avec une utilisation plus prolong e et peut tre r duit des niveaux essentiellement de base par l'ajout de progestatif (8). L'utilisation de l'anti- strog ne tamoxif ne pour le traitement du cancer du sein est associ e un risque deux trois fois plus lev de d velopper un cancer de l'endom tre, bien que cette d couverte soit confondue par le risque apparemment plus lev de cancer de l'endom tre chez les femmes atteintes d'un cancer du sein, avec ou sans traitement au tamoxif ne (9,10). Le diab te sucr augmente le risque de cancer de l'endom tre chez les femmes de 1,3 2,8 fois. Les femmes atteintes du syndrome de Lynch II (anciennement appel syndrome de cancer colorectal h r ditaire sans polypose, ou HNPCC), un syndrome de susceptibilit au cancer avec des mutations germinales dans les g nes de r paration des m sappariements MLH1, MSH2 et MSH6, ont un risque de 40% 60% au cours de la vie pour le cancer de l'endom tre et du c lon (11). D'autres conditions m dicales, telles que l'hypertension et l'hypothyro die, sont associ es au cancer de l'endom tre, mais une relation causale n'est pas confirm e. L'hyperplasie de l'endom tre repr sente un spectre d'alt rations morphologiques et biologiques des glandes endom triales et du stroma, allant d'un tat physiologique exag r un carcinome in situ. Les hyperplasies cliniquement significatives voluent g n ralement dans un contexte d'endom tre prolif ratif la suite d'une stimulation prolong e des strog nes en l'absence d'influence progestative. Les hyperplasies de l'endom tre sont importantes sur le plan clinique car elles peuvent provoquer des saignements anormaux, tre associ es des tumeurs ovariennes productrices d' strog nes, r sulter d'une hormonoth rapie et pr c der ou survenir simultan ment avec le cancer de l'endom tre. Le syst me de classification approuv par la Soci t internationale des pathologistes gyn cologiques est bas sur des caract ristiques architecturales et cytologiques et des tudes long terme qui refl tent l'histoire naturelle des l sions (12) (tableau 35.2). D'un point de vue architectural, les hyperplasies sont simples ou complexes ; Les principales caract ristiques diff rentes sont la complexit et l'encombrement des l ments glandulaires. L'hyperplasie simple se caract rise par des glandes dilat es ou kystiques de forme ronde l g rement irr guli re, une augmentation du rapport glandulaire/stromal sans encombrement glandulaire et sans atypie cytologique. L'hyperplasie complexe a des glandes encombr es architecturalement complexes (bourgeonnement et repliement), avec moins de stroma interm diaire sans atypie. L'hyperplasie atypique fait r f rence l'atypie cytologique et peut tre class e comme simple ou complexe, en fonction de l'architecture glandulaire correspondante. Les crit res d'atypie cytologique comprennent de grands noyaux de taille et de forme variables qui ont perdu leur polarit , une augmentation des rapports nucl aire/cytoplasmique, des nucl oles pro minents et une chromatine irr guli rement agglutin e avec limination de la parachromatine (Fig. 35.1). Tableau 35.2 Classification des hyperplasies de l'endom tre Type d'hyperplasie Progression vers le cancer (%) Simple (kystique avec atypie) Complexe (ad nomateux avec atypie) De Kurman RJ, Kaminski PF, Norris HJ. Le comportement de l'hyperplasie de l'endom tre : une tude long terme de l'hyperplasie non trait e chez 170 patientes. Cancer 1985 ; 56:403-412, avec permission. Figure 35.1 Hyperplasie atypique (hyperplasie complexe avec atypie nucl aire s v re) de l'endom tre. R : Les glandes endom triales prolif ratives r v lent un encombrement consid rable et des repliements papillaires. Le stroma endom trial, bien que nettement diminu , est encore reconnaissable entre les glandes. B : Un grossissement plus lev d montre un arrangement nucl aire d sordonn , un largissement et une irr gularit nucl aires. Certains contiennent de petits nucl oles. (Fourni par Gordana Stevanovic, MD, et Jianyu Rao, MD, D partement de pathologie, UCLA.) Traitement de l'hyperplasie de l'endom tre et du cancer Le risque d'hyperplasie de l'endom tre voluant vers le carcinome est li la pr sence et la gravit de l'atypie cytologique. Kurman et al. ont tudi r trospectivement les curetations de l'endom tre de 170 patientes atteintes de L'hyperplasie de l'endom tre non trait e a suivi une moyenne de 13,4 ans (13). Ils ont constat que la progression vers le carcinome s'est produite chez 1% des patients atteints d'hyperplasie simple, 3% des patients atteints d'hyperplasie complexe, 8% des patients atteints d'hyperplasie simple atypique et 29% des patients atteints d'hyperplasie complexe atypique. La plupart des hyperplasies semblaient rester stables (18 %) ou r gresser (74 %). Le potentiel pr canc reux de l'hyperplasie est influenc par l' ge, la maladie ovarienne sous-jacente, l'endocrinopathie, l'ob sit et l'exposition aux hormones exog nes (14,15)
Gynécologie de Novak	. Jusqu' 25% 43% des patientes atteintes d'hyperplasie atypique d tect e lors d'une biopsie de l'endom tre ou d'un chantillon de curetage auront un carcinome de l'endom tre associ , g n ralement bien diff renci , d tect lors de l'hyst rectomie (16). Une atypie cytologique marqu e, un taux mitotique lev et une stratification cellulaire marqu e sont des caract ristiques de l'hyperplasie endom triale atypique le plus souvent associ es la d couverte d'un carcinome non diagnostiqu lors de l'hyst rectomie. Les patientes plus jeunes atteintes d'un cancer de l'endom tre ont tendance pr senter des troubles tels que le syndrome des ovaires polykystiques, l'anovulation chronique et l'infertilit , indiquant une exposition un exc s d' strog nes intrins ques (17). Les l sions dans ce groupe d' ge sont g n ralement bien diff renci es et de sous-type endom trio de avec un potentiel de r gression avec un traitement progestationnel (18). Bien que le traitement standard de tous les cancers de l'endom tre soit l'hyst rectomie et la stadification, le traitement non chirurgical par hormonoth rapie peut tre une option pour les femmes s lectionn es de mani re appropri e d sireuses de pr server leur fertilit . Des techniques de stadification de substitution, telles que l'imagerie par r sonance magn tique (IRM), peuvent tre utilis es pour valuer la profondeur de l'invasion myom triale ou identifier une maladie extra-ut rine (19,20). La sensibilit de l'IRM pour valuer ces facteurs est limit e et pr sente un risque de sous-diagnostic (21). Des taux de r gression lev s pour le cancer de l'endom tre et l'hyperplasie atypique apr s un traitement par progestatif sont largement document s (18,22 28). Cependant, des cohortes relativement petites de patients et des rapports d'insuffisance hormonale sugg rent la prudence lors du conseil aux patients pour une prise en charge conservatrice (27,29). Dans une m ta-analyse de 2004, Ramirez et al. ont rapport une revue compl te du traitement hormonal du cancer de l'endom tre de grade 1, comprenant 27 articles avec un total combin de 81 patientes. Une vari t d'agents progestatifs ont t utilis s, avec un taux de r ponse global de 76 % (62/81) et le d lai m dian de r gression tait de 12 semaines (30). Le taux de r cidive tait de 24 % chez les r pondeurs ; Presque toutes les r cidives sont survenues dans l'ann e suivant le diagnostic. Seulement 1 mois de traitement progestationnel a t n cessaire pour obtenir une r ponse chez les 76% de patients sans r cidive. Vingt patientes sont tomb es enceintes la suite du traitement. Il est important de noter que 24 % (19/81) de la cohorte initiale n'ont jamais r pondu au traitement et que seulement 68 % ont fait l'objet d'un pr l vement de suivi document de l'endom tre. Le traitement progestationnel peut traiter avec succ s la maladie tout en pr servant la fertilit des patientes atteintes d'hyperplasie atypique et d'un cancer de l'endom tre pr sum de stade I bien diff renci . Les crit res appropri s de s lection et d'exclusion des patients restent ind finis. Les patients doivent tre inform s que l'incapacit identifier la r cidive ou l'extension de la maladie pendant le traitement progestationnel peut entra ner un retard dans la chirurgie d finitive et, en fin de compte, un pronostic compromis (27). Le traitement progestatif continu l'ac tate de m gestrol (40 160 mg par jour) est probablement le traitement le plus fiable pour inverser l'hyperplasie complexe ou atypique. Il n'existe pas de consensus clair pour un intervalle de suivi optimal. Le traitement doit tre poursuivi pendant au moins 2 3 mois et une biopsie de l'endom tre doit tre effectu e 3 4 semaines apr s la fin du traitement pour valuer la r ponse. Une biopsie p riodique de l'endom tre ou une chographie transvaginale est recommand e chez les patientes suivies apr s un traitement progestatif pour une hyperplasie atypique en raison de la pr sence d'un cancer non diagnostiqu dans 25 % des cas, du taux de progression vers le cancer de 29 % et du taux de r cidive lev apr s un traitement par progestatifs. Dans ce contexte, l'utilisation de la progest rone doit tre consid r e comme un traitement temporaire plut t qu' long terme. Pour les femmes atteintes d'hyperplasie complexe atypique qui ne d sirent plus de fertilit , l'hyst rectomie est recommand e. D pistage du cancer de l'endom tre dans la population g n rale Le d pistage du cancer de l'endom tre ne devrait pas tre entrepris en raison de l'absence d'un test appropri , rentable et acceptable qui r duit la mortalit (31 33). Le test de Papanicolaou (Pap) de routine est inad quat, et l' valuation cytologique de l'endom tre est trop insensible et non sp cifique pour tre utile dans le d pistage du cancer de l'endom tre, m me dans une population haut risque. Un test de provocation la progest rone r v le si l'endom tre est amorc par l' strog ne, mais il n'identifie pas de pathologie anormale de
Gynécologie de Novak	l'endom tre. L' chographie transvaginale de l'ut rus et la biopsie de l'endom tre sont trop co teuses pour tre utilis es comme tests de d pistage. Bien que de nombreux facteurs de risque du cancer de l'endom tre aient t identifi s, le d pistage des personnes haut risque l'aide des technologies actuelles ne pourrait, au mieux, d tecter que la moiti de tous les cas de cancer de l'endom tre. De plus, aucun essai contr l n'a t r alis pour valuer l'efficacit du d pistage du cancer de l'endom tre. Le d pistage du cancer de l'endom tre ou de ses pr curseurs peut tre justifi pour certaines femmes haut risque, telles que celles recevant une strog noth rapie postm nopausique sans progestatif et les membres de familles atteintes d'un cancer colorectal h r ditaire sans polypose (34). Les femmes prenant du tamoxif ne ne b n ficient pas d'un d pistage de routine par chographie transvaginale ou biopsie de l'endom tre (35,36). La plupart des patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre pr sentent des saignements ut rins anormaux en p rim nopause ou en post-m nopause au d but du d veloppement de la maladie, lorsque la tumeur est encore confin e l'ut rus. L'application d'un test de diagnostic appropri et pr cis dans cette situation entra ne g n ralement un diagnostic pr coce, un traitement rapide et un taux de gu rison lev . Il est important de reconna tre que le bilan des saignements ut rins anormaux doit inclure une biopsie de l'endom tre, m me chez les patientes pr m nopaus es, car 5 % sont chez les femmes de moins de 40 ans. La plupart des carcinomes de l'endom tre sont sporadiques, mais environ 10 % des cas ont une base h r ditaire (37-41). Deux mod les g n tiques ont t d crits dans le d veloppement du cancer de l'endom tre familial : le HNPCC ou syndrome de Lynch II et une pr disposition au cancer de l'endom tre seul ; Les deux sont h rit s sur le mode autosomique dominant (42). La majorit des tudes se sont concentr es sur l'incidence accrue du cancer de l'endom tre associ e au syndrome de Lynch II, un trouble tr s p n trant (80% 85%) (43). Le syndrome HNPCC ou syndrome de Lynch II est caus par une mutation h r ditaire dans l'un des g nes de r paration des m sappariements suivants : hMSH2, hMLH1, PMS1, PMS2 ou hMSH6 (44 47). La maladie se caract rise par un ge pr coce ( ge moyen inf rieur 45 ans) au d but des l sions n oplasiques dans divers tissus, notamment le c lon, l'ut rus, l'estomac, les uret res, les ovaires et la peau (43,48,49). Le risque au cours de la vie de cancer de l'endom tre chez les femmes atteintes du syndrome de Lynch II est de 32 % 60% et le risque au cours de la vie de cancer de l'ovaire est de 10% 12% (50,51). Il est int ressant de noter que le cancer colorectal est moins fr quent chez les femmes atteintes du syndrome HNPCC ou du syndrome de Lynch II que chez les hommes, dont le risque approche les 100 %. Dans une tude portant sur 1 763 patientes de 50 familles de HNPCC ou de syndrome de Lynch II dans le registre finlandais du cancer, l'incidence cumul e du cancer colorectal chez les femmes tait de 54% l' ge de 70 ans, tandis que l'incidence cumul e du cancer de l'endom tre tait de 60% (11). Bien que ces donn es semblent soutenir l'utilisation de strat gies de surveillance du cancer de l'endom tre pour les femmes atteintes du syndrome de Lynch, un algorithme sp cifique n'est pas d fini (50,52). Il n'existe aucune m thode de d pistage efficace pour les patientes pr sentant un risque accru de cancer de l'ovaire. En 2006, un atelier europ en r unissant 21 experts dans le traitement des cancers gastro-intestinaux h r ditaires de neuf pays (le groupe de Majorque) a recommand la strat gie de surveillance du cancer de l'endom tre suivante pour les patientes atteintes du syndrome HNPCC ou Lynch II : examen pelvien annuel, chographie transvaginale et biopsie de l'endom tre partir de 30 35 ans (53). Ces recommandations sont fond es uniquement sur l'opinion d'experts, et on ne sait pas si ces interventions sont rentables ou si elles auront un impact sur la mortalit due au cancer de l'endom tre ou de l'ovaire chez les patientes atteintes du syndrome de Lynch II. Une alternative int ressante la d tection pr coce est la chirurgie prophylactique apr s la fin de la grossesse (54,55). En 2006, une tude cas-t moins appari e multi-institutionnelle a r v l que l'hyst rectomie prophylactique avec salpingo-ovariectomie bilat rale est une strat gie de pr vention primaire efficace chez les femmes atteintes du syndrome de Lynch II (51). Aucune femme ayant subi une hyst rectomie et une salpingo-ovariectomie bilat rale n'a d velopp de carcinome de l'endom tre, de l'ovaire ou du p ritoine primitif au cours de la p riode de suivi. En revanche, le cancer de l'endom tre s'est d velopp chez 33% des femmes et le cancer de l'ovaire chez 5% des femmes qui n'ont pas subi de chirurgie prophylactique (51). Il existe de rares rapports de pedigrees dans lesquels les membres
Gynécologie de Novak	de la famille sont affect s par le cancer de l'endom tre seul, et les tudes g n tiques n'ont pas trouv de mutation germinale associ e au cancer de l'endom tre sp cifique au site (42,56,57). Une tude bas e sur la population du cancer de l'endom tre et du risque familial chez les femmes plus jeunes (Cancer and Steroid Hormone, ou CASH, Study Group) a r v l qu'un ant c dent de cancer de l'endom tre chez un parent au premier degr augmentait le risque de cancer de l'endom tre de pr s de trois fois (rapport de cotes de 2,8 ; intervalle de confiance [IC] 95 %, 1,9-4,2) (58). Une association significative a t observ e avec les cancers colorectaux, avec un rapport de cotes observ de 1,9 (IC 95 %, 1,1-3,3). La pr sence de familles atteintes du syndrome de Lynch II au sein de la cohorte peut expliquer cette derni re association, mais des ant c dents familiaux de cancer de l'endom tre taient un facteur de risque ind pendant de cancer de l'endom tre, apr s ajustement pour l' ge, l'ob sit et le nombre de parents (58). Le cancer de l'endom tre et le cancer du sein partagent certains des m mes facteurs de risque reproductifs et hormonaux tels que la nulliparit et l'exposition des strog nes sans opposition (4,8,59-63). Cependant, l'association familiale entre le cancer du sein et le cancer de l'endom tre est encore incertaine et les tudes rapportent des r sultats contradictoires (63-67). Par exemple, dans le pass , on pensait que les patientes pr sentant des mutations BRCA pr sentaient un risque lev de cancer de l'endom tre, en plus du cancer du sein et de l'ovaire. Une tude sugg re que cette augmentation du risque n'est observ e que chez les patientes ayant des ant c dents personnels de cancer du sein qui prennent du tamoxif ne (68). Sympt mes Le carcinome de l'endom tre survient le plus souvent chez les femmes dans les sixi me et septi me d cennies de la vie, un ge moyen de 60 ans ; 75% des cas surviennent chez les femmes de plus de 50 ans. Environ 90 % des femmes atteintes d'un carcinome de l'endom tre pr sentent des saignements ou des pertes vaginales comme seul sympt me. La plupart des femmes reconnaissent l'importance de ce sympt me et consultent un m decin dans les 3 mois. Certaines femmes ressentent une pression pelvienne ou une g ne indiquant une hypertrophie ut rine ou une propagation d'une maladie extra-ut rine. Il se peut que l'h morragie ne se soit pas produite en raison d'une st nose cervicale, en particulier chez les patients g s, et qu'elle puisse tre associ un h matom tre ou un pyom tre, provoquant des pertes vaginales purulentes. Ce r sultat est souvent associ un pronostic sombre (69). Moins de 5 % des femmes diagnostiqu es avec un cancer de l'endom tre sont asymptomatiques. En l'absence de sympt mes, le cancer de l'endom tre est g n ralement d tect la suite de l'examen de r sultats anormaux au test Pap, de la d couverte d'un cancer dans un ut rus enlev pour une autre raison ou de l' valuation d'un r sultat anormal lors d'une chographie pelvienne ou d'une tomodensitom trie (TDM) obtenue pour une raison non li e. Les femmes qui ont des cellules malignes au test Pap sont plus susceptibles d'avoir un stade plus avanc de la maladie (70). Les saignements anormaux de la p rim nopause et de la post-m nopause doivent toujours tre pris au s rieux et faire l'objet d'une enqu te appropri e, qu'ils soient minimes ou non persistants. Les causes peuvent tre non g nitales, extra-ut rines g nitales ou ut rines (71). Les sites des voies non g nitales doivent tre envisag s en fonction des ant c dents ou de l'examen, y compris l'analyse du sang dans l'urine et les selles. Les tumeurs invasives du col de l'ut rus, du vagin et de la vulve sont g n ralement videntes l'examen, et toutes les tumeurs d couvertes doivent tre biopsi es. Les saignements traumatiques d'un vagin atrophique peuvent repr senter jusqu' 15 % de toutes les causes de saignements vaginaux post-m nopausiques. Ce diagnostic peut tre envisag si l'inspection r v le une paroi vaginale mince et friable, mais la possibilit d'une source ut rine de saignement doit d'abord tre limin e. Les causes ut rines possibles des saignements p rim nopausiques ou postm nopausiques comprennent l'atrophie de l'endom tre, les polypes de l'endom tre, l' strog noth rapie, l'hyperplasie et le cancer ou le sarcome (72 75) (tableau 35.3). Les l iomyomes ut rins ne doivent jamais tre accept s comme une cause de saignements post-m nopausiques. L'atrophie de l'endom tre est le r sultat le plus fr quent chez les femmes pr sentant des saignements post-m nopausiques, repr sentant 60% 80% de ces saignements. Les femmes atteintes d'atrophie de l'endom tre taient g n ralement m nopaus es pendant environ 10 ans. La biopsie de l'endom tre ne produit souvent pas suffisamment de tissu ou seulement du sang et du mucus, et les saignements cessent g n ralement apr s la biopsie. Les polypes de l'endom tre repr sentent 2 12 % des saignement
Gynécologie de Novak	s post-m nopausiques. Les polypes sont souvent difficiles identifier lors d'une biopsie ou d'un curetage de l'endom tre en cabinet. L'hyst roscopie, l' chographie transvaginale ou les deux peuvent tre des compl ments utiles pour identifier les polypes endom triaux. Les polypes non reconnus et non trait s peuvent tre une source de saignements continus ou r currents, conduisant ventuellement une hyst rectomie inutile. Tableau 35.3 Causes des saignements ut rins post-m nopausiques L' strog noth rapie est un facteur de risque tabli d'hyperplasie de l'endom tre et de cancer. Le risque de cancer de l'endom tre est de quatre huit fois plus lev chez les femmes m nopaus es recevant un traitement base d' strog nes sans opposition, et le risque augmente avec le temps et des doses d' strog nes plus lev es. Ce risque peut tre diminu par l'ajout d'un progestatif l' strog ne, de mani re cyclique ou continue. La biopsie de l'endom tre doit tre effectu e selon les indications pour valuer les saignements non programm s ou annuellement chez les femmes ne prenant pas de progestatif. L'hyperplasie de l'endom tre survient chez 5 10 % des patientes pr sentant des saignements ut rins post-m nopausiques. Les sources d'exc s d' strog nes doivent tre prises en compte, y compris l'ob sit , l'ob sit . strog ne exog ne, ou une tumeur ovarienne s cr tant des strog nes. Seulement environ 10% des patientes pr sentant des saignements post-m nopausiques ont un cancer de l'endom tre. Les femmes pr m nopaus es atteintes d'un cancer de l'endom tre ont invariablement des saignements ut rins anormaux, souvent caract ris s par une m nom trorragie ou une oligom norrh e, ou des saignements cycliques qui se poursuivent au-del de l' ge habituel de la m nopause. Le diagnostic de cancer de l'endom tre doit tre envisag chez les femmes pr m nopaus es si les saignements anormaux sont persistants ou r currents ou en cas d'ob sit ou d'anovulation chronique. L'examen physique r v le rarement des signes de carcinome de l'endom tre, bien que l'ob sit et l'hypertension soient des facteurs constitutionnels couramment associ s. Une attention particuli re doit tre accord e aux sites les plus courants de m tastases. Les ganglions lymphatiques p riph riques et les seins doivent tre valu s avec soin. L'examen abdominal est g n ralement banal, sauf dans les cas avanc s o l'ascite ou les m tastases h patiques ou omentales peuvent tre palpables. Lors de l'examen gyn cologique, l'intro t vaginal et la r gion sous-ur trale, ainsi que l'ensemble du vagin et du col de l'ut rus, doivent tre soigneusement inspect s et palp s. Un examen recto-vaginal bimanuel doit tre effectu sp cifiquement pour valuer la taille et la mobilit de l'ut rus, les annexes pour les masses, les param tries pour l'induration et le cul-de-sac pour la nodularit . La biopsie par aspiration de l'endom tre est la premi re tape accept e dans l' valuation d'une patiente pr sentant des saignements ut rins anormaux ou une pathologie endom triale suspect e (76). La pr cision diagnostique de la biopsie de l'endom tre en cabinet est de 90 % 98 % par rapport aux r sultats ult rieurs de dilatation et de curetage (D&C) ou d'hyst rectomie (77-79). Les canules en plastique troites sont relativement peu co teuses, peuvent souvent tre utilis es sans tenaculum, provoquent moins de crampes ut rines (ce qui augmente l'acceptation des patientes) et r ussissent obtenir des chantillons de tissus ad quats dans plus de 95 % des cas. En cas de st nose cervicale, un bloc paracervical peut tre r alis et le col de l'ut rus peut tre dilat . La pr m dication avec un agent antiprostaglandine peut r duire les crampes ut rines. Les complications cons cutives une biopsie de l'endom tre sont extr mement rares ; La perforation ut rine ne se produit que dans 1 2 cas sur 1 000. Un curetage endocervical peut tre effectu au moment de la biopsie de l'endom tre si une pathologie cervicale est suspect e. Un test Pap est un test de diagnostic peu fiable car seulement 30% 50% des patientes atteintes d'un cancer de l'endom tre ont des r sultats anormaux au test Pap (80). L'hyst roscopie et la D&C doivent tre r serv es aux situations dans lesquelles la st nose cervicale ou la tol rance du patient ne permettent pas une valuation ad quate par biopsie par aspiration, o le saignement r appara t apr s une biopsie endom triale n gative ou o l' chantillon obtenu est insuffisant pour expliquer le saignement anormal. L'hyst roscopie est plus pr cise dans l'identification des polypes et des myomes sous-muqueux que la biopsie de l'endom tre ou la D&C seule (81 83). L' chographie transvaginale peut tre un compl ment utile la biopsie de l'endom tre pour valuer les saignements ut rins anormaux et s lectionner les patientes pour des tests suppl mentaires (84 87). L' chographie transvaginale, avec ou sans instillation de liquide endom trial ( chographie), peut tre utile pour distinguer les
Gynécologie de Novak	patientes dont le tissu endom trial est minimal et dont le saignement est li une anovulation p rim nopausique ou une l'atrophie postm nopausique et les patientes pr sentant des quantit s importantes de tissu endom trial ou de polypes qui n cessitent une valuation plus approfondie. La d couverte d'une paisseur de l'endom tre sup rieure 4 mm, d'une masse endom triale polypo de ou d'une collection de liquide Tableau 35.4 La classification des carcinomes de l'endom tre dans l'ut rus n cessite une valuation plus approfondie. Bien que la plupart des tudes s'accordent dire qu'une paisseur de l'endom tre de 5 mm ou moins chez une femme m nopaus e est compatible avec une atrophie, davantage de donn es sont n cessaires avant que les r sultats de l' chographie puissent tre pris en compte pour liminer la n cessit d'une biopsie de l'endom tre chez une patiente pr sentant des sympt mes (88). Pathologie La classification histologique du carcinome apparaissant dans l'endom tre est pr sent e dans le tableau 35.4 (12,89). L'ad nocarcinome de type endom trio de repr sente environ 80 % des carcinomes de l'endom tre. Ces tumeurs sont compos es de glandes qui ressemblent des glandes endom triales normales ; ils ont des cellules cylindriques avec des noyaux orient s la base, peu ou pas de mucine intracytoplasmique et des surfaces intraluminales lisses (Fig. 35.2). Au fur et mesure que les tumeurs deviennent moins diff renci es, elles contiennent plus de zones solides, moins de formation glandulaire et plus d'atypie cytologique. Les l sions bien diff renci es peuvent tre difficiles distinguer de l'hyperplasie atypique. Les crit res qui indiquent la pr sence d'une invasion et qui sont utilis s pour diagnostiquer le carcinome sont le stroma desmoplastique, les glandes dos dos sans stomie interm diaire, le motif papillaire tendu et la diff renciation pith liale squameuse. Ces changements, l'exception du motif d'infiltration avec r action desmoplastique, n cessitent une zone d'implication gale ou sup rieure la moiti d'un champ microscopique de faible puissance (LPF) (>1 LPF ; 4,2 mm de diam tre) (90,91). La diff renciation d'un carcinome, exprim e en grade, est d termin e par le mod le de croissance architecturale et les caract ristiques nucl aires (tableau 35.5). Dans le syst me de classification de la F d ration internationale de gyn cologie et d'obst trique (FIGO) propos en 1989, les tumeurs sont regroup es en trois grades : grade 1, 5 % ou moins de la tumeur pr sente un sch ma de croissance solide ; grade 2, 6% 50% de la tumeur montre un sch ma de croissance solide ; et grade 3, plus de 50% de la tumeur pr sente un sch ma de croissance solide. La pr sence d'une atypie nucl aire notable inappropri e pour le grade architectural augmente le grade tumoral d'une unit . Les ad nocarcinomes avec diff renciation pidermo de sont class s en fonction du grade nucl aire de la composante glandulaire. Ce syst me FIGO est applicable tous les carcinomes endom trio des, y compris ses variantes, ainsi qu'aux carcinomes mucineux. Dans les carcinomes s reux et cellules claires, la classification nucl aire a pr s ance ; Cependant, la plupart des chercheurs pensent que ces deux carcinomes devraient toujours tre consid r s comme des l sions de haut grade, ce qui rend la classification histologique inutile. Environ 15 25 % des carcinomes endom trio des pr sentent des zones de diff renciation pidermo de (Fig. 35.3). Dans le pass , les tumeurs avec des zones squameuses d'apparence b nigne taient appel es ad noacanthomes, et les tumeurs avec des l ments malins taient appel es carcinomes ad nosquameux. Il est recommand d'utiliser le terme carcinome de l'endom tre avec diff renciation squameuse pour remplacer ces deux d signations, car le degr de diff renciation du composant squameux est parall le celui du composant glandulaire et le comportement de la tumeur d pend en grande partie du grade du composant glandulaire (92,93). Figure 35.2 Ad nocarcinome bien diff renci de l'endom tre. Les glandes et les papilles complexes sont en contact direct avec l'absence de stroma endom trial interm diaire, ce que l'on appelle le sch ma dos dos. (Fourni par Gordana Stevanovic, MD, et Jianyu Rao, MD, D partement de pathologie, UCLA.) Tableau 35.5 D finition de la FIGO pour la classification histologique du carcinome de l'endom tre Degr de diff renciation histopathologique : Notes sur le classement pathologique : Une atypie nucl aire notable, inappropri e pour le grade architectural, l ve une tumeur de grade 1 (G1) ou de grade 2 (G2) d'un grade. Dans l'ad nocarcinome s reux, l'ad nocarcinome cellules claires et le carcinome pidermo de, la classification nucl aire pr vaut. Les ad nocarcinomes avec diff renciation pidermo de sont class s en fonction du grade nucl aire de la composante glandulaire. Comit FIGO sur l'oncologie gyn cologique. Stadification FIGO r vis e pour le carcinome de la vulve,

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