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Gynécologie de Novak	mpt mes qu' un stade avanc . Certaines patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire confin l'ovaire sont asymptomatiques, mais la majorit d'entre elles pr senteront des sympt mes non sp cifiques qui ne sugg rent pas n cessairement une origine dans l'ovaire (86,88 90). Dans une enqu te men e aupr s de 1 725 personnes atteintes d'un cancer de l'ovaire, 95 % se souvenaient des sympt mes avant le diagnostic, dont 89 % taient atteints d'une maladie de stade I et II et 97 % d'une maladie de stade III et IV (86). Environ 70 % pr sentaient des sympt mes abdominaux ou gastro-intestinaux, 58 % des douleurs, 34 % des sympt mes urinaires et 26 % une g ne pelvienne. Au moins certains de ces sympt mes auraient pu refl ter la pression exerc e sur les visc res pelviens par l' largissement de l'ovaire. Goff et al. ont d velopp un indice de sympt mes du cancer de l'ovaire et ont rapport que les sympt mes associ s au cancer de l'ovaire, lorsqu'ils sont pr sents pendant moins d'un an et plus de 12 jours par mois, taient des douleurs pelviennes/abdominales, une fr quence/urgence urinaire, une augmentation de la taille abdominale ou des ballonnements, et des difficult s manger ou se sentir rassasi (88). L'indice avait une sensibilit de 56,7 % pour le cancer de l'ovaire pr coce et de 79,5 % pour la maladie un stade avanc . Une tude australienne men e aupr s d'une population australienne a r v l qu'il ne semblait pas y avoir de diff rence significative dans la dur e ou la nature des sympt mes chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire un stade pr coce par rapport un cancer de l'ovaire un stade avanc , ce qui renforce le concept selon lequel il s'agit d'entit s biologiquement diff rentes et r fute l'id e fausse largement r pandue selon laquelle les cancers de l'ovaire un stade pr coce sont un stade pr coce parce qu'ils ont t diagnostiqu s plus t t que les patientes un stade plus avanc cancers (89). Signes Le signe le plus important du cancer pith lial de l'ovaire est la pr sence d'une masse pelvienne l'examen physique. Une masse pelvienne solide, irr guli re et fixe est tr s vocatrice d'une tumeur maligne ovarienne. En pr sence d'une masse abdominale sup rieure ou d'une ascite, le diagnostic de cancer de l'ovaire est presque certain. Parce que la patiente signale g n ralement des sympt mes abdominaux, il se peut qu'elle ne subisse pas d'examen pelvien et qu'une tumeur passe inaper ue. Chez les patientes m nopaus es depuis au moins 1 an, les ovaires doivent tre atrophiques et non palpables. Il a t propos que toute masse pelvienne palpable chez ces patientes soit consid r e comme potentiellement maligne, une situation appel e syndrome des ovaires palpables post-m nopausiques (91). Ce concept a t remis en question, car les auteurs ult rieurs ont rapport que seulement environ 3% des masses palpables mesurant moins de 5 cm chez les femmes m nopaus es sont malignes (57). Diagnostic Les cancers pith liales de l'ovaire doivent tre diff renci s des n oplasmes b nins et des kystes fonctionnels des ovaires. Une vari t d'affections b nignes de l'appareil reproducteur, telles que la maladie inflammatoire pelvienne, l'endom triose et les l iomyomes ut rins p doncul s, peuvent simuler le cancer de l'ovaire. Les causes non gyn cologiques d'une tumeur pelvienne, telles qu'une maladie inflammatoire (par exemple, diverticulaire) ou une masse colique n oplasique, doivent tre exclues (3). Un rein pelvien peut simuler le cancer de l'ovaire. Les taux s riques de CA125 sont utiles pour distinguer les masses pelviennes malignes des masses pelviennes b nignes (92). Pour une patiente m nopaus e avec une masse annexielle et un taux s rique de CA125 tr s lev (>200 U/mL), il y a une valeur pr dictive positive de 96 % pour la malignit . Pour les patientes pr m nopaus es, la sp cificit du test est faible car le taux de CA125 a tendance tre lev dans les affections b nignes courantes. Pour la patiente pr m nopaus e, une p riode d'observation est raisonnable condition que la masse annexielle ne pr sente pas de caract ristiques sugg rant une malignit (c'est- -dire qu'elle est mobile, principalement kystique, unilat rale et de contour r gulier). Un intervalle ne d passant pas 2 mois est autoris , pendant lequel la suppression hormonale avec un contraceptif oral peut tre utilis e. Si la l sion n'est pas n oplasique, elle devrait r gresser, comme mesur par l'examen pelvien et l' chographie pelvienne. Si la masse ne r gresse pas ou si elle augmente de taille, elle doit tre pr sum e n oplasique et doit tre retir e chirurgicalement. La taille de la l sion est importante. Si une masse kystique a un diam tre sup rieur 8 cm, la probabilit est lev e que la l sion soit n oplasique, moins que la patiente ne prenne du citrate de clomif ne ou d'autres agents pour induire l'ovulation (37 40). Les patientes pr m nopaus es dont les l sions sont cliniquement suspectes (c'est- -dire grandes, principale
Gynécologie de Novak	ment solides, relativement fixes ou de forme irr guli re) doivent subir une laparotomie, tout comme les patientes m nopaus es pr sentant des masses annexielles complexes de n'importe quelle taille. Les signes chographiques de malignit comprennent une masse pelvienne annexielle avec des zones de complexit , telles que des bordures irr guli res, de multiples motifs chog nes au sein de la masse et de multiples septales irr guliers denses. Les tumeurs bilat rales sont plus susceptibles d' tre malignes, bien que les caract ristiques individuelles des l sions soient plus importantes. L' chographie transvaginale peut avoir une r solution un peu meilleure que l' chographie transabdominale pour les n oplasmes annexiels (93-96). L'imagerie Doppler en flux couleur peut am liorer la sp cificit de l' chographie pour mettre en vidence des r sultats compatibles avec une malignit (97-99). Chez les femmes m nopaus es pr sentant des kystes uniloculaires mesurant de 8 10 cm ou moins et des niveaux normaux de CA125 en s rie, la prise en charge expectative est acceptable, et cette approche peut r duire le nombre d'interventions chirurgicales (100-102). Le diagnostic d'un cancer de l'ovaire n cessite une laparotomie exploratoire. L' valuation pr op ratoire du patient pr sentant une masse annexielle est d crite la figure 14.19 (voir chapitre 14). Avant l'exploration pr vue, le patient doit subir des valuations h matologiques et biochimiques de routine. Une valuation pr op ratoire chez un patient subissant une laparotomie doit inclure une radiographie du thorax. La tomodensitom trie (TDM) ou IRM abdominale et pelvienne a une valeur limit e pour un patient ayant une masse pelvienne certaine (103 105). Une tomodensitom trie ou une IRM doit tre effectu e pour les patients atteints d'ascite et sans masse pelvienne afin de rechercher des tumeurs du foie ou du pancr as. Les r sultats n'excluent que rarement la laparotomie (103). La valeur de la TEP est toujours en cours d' valuation (105-107). Si les valeurs des enzymes h patiques sont normales, la probabilit de maladie du foie est faible. Les scintigraphies h patiques-spl niennes, les scintigraphies osseuses et les scintigraphies c r brales sont inutiles moins que les sympt mes ou les signes sugg rent la pr sence de m tastases ces sites. L' valuation pr op ratoire doit exclure d'autres cancers primitifs m tastatiques l'ovaire. Un lavement baryt ou une coloscopie est indiqu chez certains patients pr sentant des sympt mes et des signes suspects de cancer du c lon. Cette tude doit tre r alis e pour tout patient pr sentant des signes de sang occulte dans les selles ou d'occlusion intestinale. Une s rie radiographique digestive haute ou une gastroscopie est indiqu e s'il y a des sympt mes gastro-intestinaux sup rieurs tels que naus es, vomissements ou h mat m se (3,108). La mammographie bilat rale est indiqu e s'il y a une masse mammaire, car le cancer du sein m tastatique aux ovaires peut simuler un cancer primitif de l'ovaire. Un test de Papanicolaou (Pap) doit tre effectu , bien que sa valeur pour la d tection du cancer de l'ovaire soit tr s limit e. Les patientes qui ont des r gles irr guli res ou des saignements vaginaux post-m nopausiques doivent subir une biopsie de l'endom tre et un curetage endocervical pour exclure la pr sence d'un cancer de l'ut rus ou endocervical m tastatique l'ovaire. Les cancers pith liales de l'ovaire doivent tre diff renci s des n oplasmes b nins et des kystes fonctionnels des ovaires (100 102). Une vari t d'affections b nignes de l'appareil reproducteur, telles que la maladie inflammatoire pelvienne, l'endom triose et les l iomyomes ut rins p doncul s, peuvent simuler le cancer de l'ovaire. Les causes non gyn cologiques d'une tumeur pelvienne, telles qu'une masse colique inflammatoire ou n oplasique, doivent tre exclues. Un rein pelvien peut simuler le cancer de l'ovaire. Les cancers pith liales de l'ovaire se propagent principalement par l'exfoliation des cellules dans la cavit p riton ale, par la diss mination lymphatique et par la propagation h matog ne. Transc lomique Le mode de diss mination le plus courant et le plus pr coce du cancer de l' pith lium de l'ovaire est l'exfoliation des cellules qui s'implantent le long des surfaces de la cavit p riton ale. Les cellules ont tendance suivre le chemin circulatoire du liquide p riton al. Le liquide se d place avec les forces de la respiration du bassin, vers le haut des goutti res paracoliques, en particulier droite, le long des m sent res intestinaux, jusqu' l'h midiaphragme droit. Les m tastases sont g n ralement observ es sur le cul-de-sac post rieur, les goutti res paracoliques, l'h midiaphragme droit, la capsule h patique, les surfaces p riton ales des intestins et leurs m sent res, et l' piploon. La maladie envahit rarement la lumi re intestinale mais agglutine progressivement les anses de l'intestin, conduisant une occlusion intestinale fonctionne
Gynécologie de Novak	lle. Cette affection est connue sous le nom d'il us carcinomateux (3). La diss mination lymphatique dans les ganglions lymphatiques pelviens et para-aortiques est courante, en particulier dans les cas de maladie un stade avanc (109 111). La propagation travers les canaux lymphatiques du diaphragme et travers les ganglions lymphatiques r trop riton aux peut entra ner une diss mination au-dessus du diaphragme, en particulier vers les ganglions lymphatiques sus-claviculaires (109). Burghardt et al. ont rapport que 78% des patients atteints d'une maladie de stade III ont des m tastases aux ganglions lymphatiques pelviens (111). Dans une autre s rie, le taux de ganglions lymphatiques para-aortiques positifs pour les m tastases tait de 18% au stade I, de 20% au stade II, de 42% au stade III et de 67% au stade IV (109). H matog ne La diss mination h matog ne au moment du diagnostic est rare. La propagation au parenchyme des organes vitaux, tels que les poumons et le foie, ne se produit que chez environ 2% 3% des patients. La plupart des patients atteints d'une maladie au-dessus du diaphragme au moment du diagnostic ont un panchement pleural droit (3). Les m tastases syst miques apparaissent plus fr quemment chez les patients qui ont surv cu pendant quelques ann es. Dauplat et al. ont rapport que des m tastases distance compatibles avec une maladie de stade IV sont finalement survenues chez 38% des patients dont la maladie tait l'origine intrap riton ale (112). Facteurs pronostiques Le r sultat du traitement peut tre valu dans le contexte des facteurs pronostiques, qui peuvent tre regroup s en facteurs pathologiques, biologiques et cliniques (113). La morphologie et le sch ma histologique, y compris l'architecture et le grade de la l sion, sont des variables pronostiques importantes (3). On ne croyait pas que le type histologique avait une signification pronostique, mais plusieurs articles sugg raient que les carcinomes cellules claires sont associ s un pronostic plus sombre que celui des autres types histologiques (113,114). Le grade histologique, d termin soit par le mode de diff renciation, soit par l' tendue de l'anaplasie cellulaire et la proportion de cellules indiff renci es, semble avoir une signification pronostique (115 118). Les tudes sur la reproductibilit de la classification histologique des cancers de l'ovaire montrent un degr lev de variation intra-observateur et inter-observateur (119,120). En raison de l'h t rog n it significative des tumeurs et du biais d'observation, la valeur du grade histologique en tant que facteur pronostique ind pendant n'est pas tablie. Baak et al. ont pr sent un syst me de classification standard bas sur l'analyse morphom trique, et le syst me semble tre corr l avec le pronostic, en particulier dans sa capacit distinguer les mod les de bas grade ou limites des autres tumeurs (121). En plus du stade, l' tendue de la maladie r siduelle apr s la chirurgie primaire, le volume de l'ascite, l' ge du patient et l' tat fonctionnel sont tous des variables pronostiques ind pendantes (122-131). Parmi les patients atteints d'une maladie de stade I, Dembo et al. ont montr , dans une analyse multivari e, que le grade de la tumeur et l'adh rence dense au p ritoine pelvien avaient un impact n gatif significatif sur le pronostic, contrairement au d versement ou la rupture perop ratoire de la tumeur (128). Sj vall et al. ont confirm que les cancers de l'ovaire qui subissent une rupture ou un d versement perop ratoire n'aggravent pas le pronostic, tandis que les tumeurs qui sont rompues avant l'op ration ont un pronostic plus sombre (129). Une analyse multivari e de ces tudes et de plusieurs autres a t r alis e par Vergote et al., qui ont constat que pour la maladie un stade pr coce, les variables de mauvais pronostic taient le grade tumoral, la p n tration capsulaire, les excroissances de surface et l'ascite maligne, mais pas la rupture iatrog ne (131). Les tumeurs malignes de l' pith lium de l'ovaire sont class es selon le syst me FIGO r pertori dans le tableau 37.2 (30). La stadification FIGO est bas e sur les r sultats de l'exploration chirurgicale. Une valuation pr op ratoire doit exclure la pr sence de m tastases extrap riton ales. On ne saurait trop insister sur l'importance d'une stadification chirurgicale approfondie, car le traitement ult rieur sera d termin par le stade de la maladie. Pour les patients chez qui la laparotomie exploratoire ne r v le aucun signe macroscopique de maladie l'inspection et la palpation de l'ensemble de l'espace intra-abdominal, une recherche minutieuse de propagation microscopique doit tre entreprise. Dans les s ries ant rieures dans lesquelles les patientes n'avaient pas subi de stadification chirurgicale minutieuse, la survie globale 5 ans des patientes atteintes d'un cancer pith lial de l'ovaire apparent de stade I n' tait que d'environ 60% (132). Depuis lors, des taux de survie
Gynécologie de Novak	de 90 % 100 % ont t signal s chez les patients qui taient correctement stabilis s et qui pr sentaient une maladie de stade IA ou IB (133,134). Chez les patients dont l' valuation pr op ratoire sugg re une tumeur maligne probable, une incision abdominale m diane ou param diane est recommand e pour permettre un acc s ad quat la partie sup rieure de l'abdomen (3,132). Lorsqu'une tumeur maligne est d couverte de mani re inattendue chez un patient qui a une incision transversale inf rieure, les muscles droits peuvent tre divis s ou d tach s de la symphyse pubienne pour permettre un meilleur acc s la partie sup rieure de l'abdomen. Si cela ne suffit pas, l'incision peut tre prolong e d'un c t pour cr er une incision en J (3). La tumeur ovarienne doit tre retir e intacte, si possible, et une coupe histologique congel e doit tre obtenue. Si une tumeur maligne ovarienne est pr sente et que la tumeur est apparemment confin e aux ovaires ou au bassin, une stadification chirurgicale approfondie doit tre effectu e. La stadification comprend les tapes suivantes (3 132) : 1. Tout liquide libre, en particulier dans le cul-de-sac pelvien, doit tre soumis une valuation cytologique. Tableau 37.2 Stadification FIGO pour le carcinome primitif de l'ovaire Ces cat gories sont bas es sur les r sultats de l'examen clinique ou de l'exploration chirurgicale, ou les deux. Les caract ristiques histologiques doivent tre prises en compte dans la stadification, de m me que les r sultats des tests cytologiques en ce qui concerne les panchements. Il est souhaitable qu'une biopsie soit effectu e sur des zones suspectes l'ext rieur du bassin. FIGO, F d ration internationale d'obst trique et de gyn cologie. aPour valuer l'impact sur le pronostic de la diff rents crit res d'attribution des cas au stade IC ou IIC, il serait utile de savoir si la rupture de la capsule a t (i) spontan e ou (ii) caus e par le chirurgien et si la source des cellules malignes d tect es tait (i) des lavages p riton aux ou (ii) de l'ascite. Reproduit de Berek JS, Hacker NF, Berek & Hacker's Gynecologic Oncology. 5e d. Lippincott Williams & Wilkins. 2010 : 455, adapt du rapport annuel de la FIGO, vol. 26, Int J Gynecol Obstet 2006 ; 105:3 4. 2. S'il n'y a pas de liquide libre, les lavages p riton aux doivent tre effectu s en instillant et en r cup rant 50 100 ml de solution saline dans le cul-de-sac pelvien, dans chaque goutti re paracolique et sous chaque h midiaphragme. L'obtention des chantillons sous les diaphragmes peut tre facilit e par l'utilisation d'un cath ter en caoutchouc fix l'extr mit d'une seringue bulbe. 3. Une exploration syst matique de toutes les surfaces intra-abdominales et des visc res est effectu e, en proc dant dans le sens des aiguilles d'une montre du c cum c phalad le long de la goutti re paracolique et du c lon ascendant jusqu'au rein droit, le foie et la v sicule biliaire, l'h midiaphragme droit, l'entr e du petit sac dans la zone para-aortique, travers le c lon transverse jusqu' l'h midiaphragme gauche, vers le bas de la goutti re gauche et le c lon descendant jusqu'au c lon rectosigmo de. L'intestin gr le et son m sent re, du ligament de Treitz au c cum, doivent tre inspect s. 4. Toute zone suspecte ou adh rence sur les surfaces p riton ales doit tre biopsi e. S'il n'y a aucun signe de maladie, plusieurs biopsies intrap riton ales doivent tre effectu es. Du tissu du p ritoine du cul-de-sac pelvien, des deux goutti res paracoliques, du p ritoine au-dessus de la vessie et des m sent res intestinaux doit tre pr lev pour une biopsie. 5. Le diaphragme doit tre pr lev , soit par biopsie, soit par grattage avec un abaisse-langue, et un chantillon doit tre pr lev pour une valuation cytologique. Les biopsies de toute irr gularit la surface du diaphragme peuvent tre facilit es par l'utilisation du laparoscope et de l'instrument de biopsie associ . 6. L' piploon doit tre r s qu du c lon transverse, une proc dure appel e pimentectomie infracolique. La proc dure est initi e sur la face inf rieure du grand omen-tum, o le p ritoine est incis quelques millim tres du c lon transverse. Les branches des vaisseaux gastro- piplo ques sont serr es, ligatur es et divis es, ainsi que tous les petits vaisseaux ramifi s qui alimentent l' piploon infracolique. Si le ligament gastrocolique est palpablement normal, il n'a pas besoin d' tre r s qu . 7. Les espaces r trop riton aux doivent tre explor s pour valuer les ganglions lymphatiques pelviens et paraaortiques. Le curage ganglionnaire r trop riton al est r alis par incision du p ritoine sur les muscles psoas. Cela ne peut tre effectu du c t ipsilat ral que pour les tumeurs unilat rales. Tous les ganglions lymphatiques hypertrophi s doivent tre r s qu s et soumis une section congel e. S'il n'y a pas de m tastases, une lymphad nectomie pelvienne formelle doit tre pratiqu e. La zone para-aortique doit tre explor e. Les m
Gynécologie de Novak	tastases dans le cancer pith lial de l'ovaire apparent de stade I et II surviennent chez jusqu' 3 patientes sur 10 dont les tumeurs semblent tre confin es au bassin mais qui pr sentent une maladie m tastatique occulte dans la partie sup rieure de l'abdomen ou les ganglions lymphatiques r trop riton aux (110,133 140). Dans une revue de la litt rature, des m tastases occultes chez ces patients ont t trouv es dans les biopsies du diaphragme dans 7,3 %, les biopsies de l' piploon dans 8,6 %, les ganglions lymphatiques pelviens dans 5,9 %, les ganglions lymphatiques aortiques dans 18,1 % et dans 26,4 % des lavages p riton aux (132). L'importance d'une stadification chirurgicale initiale minutieuse est soulign e par les r sultats d'une tude nationale coop rative dans laquelle 100 patients pr sentant une maladie apparente de stade I et II ont t orient s vers un traitement ult rieur et ont subi une stadification chirurgicale suppl mentaire (133). Dans cette s rie, 28 % des patients initialement consid r s comme atteints d'une maladie de stade I taient de stade avanc et 43 % de ceux que l'on croyait atteints d'une maladie de stade II pr sentaient des l sions plus avanc es. Au total, 31 % des patients ont t surclass s la suite d'une intervention chirurgicale suppl mentaire, et 77 % ont t reclass s comme ayant une maladie de stade III. Le grade histologique tait un pr dicteur significatif de m tastases occultes. Seize pour cent des patients pr sentant des l sions de grade 1 ont t surclass s, contre 34 % avec une maladie de grade 2 et 46 % avec une maladie de grade 3. Le traitement principal des tumeurs ovariennes faible potentiel est la r section chirurgicale de la tumeur primaire. Il n'y a aucune preuve que la chimioth rapie ou la radioth rapie ult rieure am liorent la survie. Lorsqu'une section congel e d termine que l'histologie est limite, les patientes pr m nopaus es qui souhaitent pr server la fonction ovarienne peuvent subir une op ration conservatrice, une ovariectomie unilat rale (3 141). Dans une tude portant sur des patientes ayant subi une cystectomie ovarienne unilat rale uniquement pour des tumeurs s reuses apparentes de stade I, Lim-Tan et al. ont constat que cette op ration conservatrice tait s re, avec seulement 8% des patientes d veloppant des r cidives 2 18 ans plus tard, toutes avec une maladie curable confin e aux ovaires (141). La r cidive tait associ e des marges positives du kyste ovarien retir . Ainsi, la fonction hormonale et la fertilit peuvent tre maintenues (3 141). Pour les patients qui ont subi une ovariectomie ou une cystectomie et dont la tumeur limite est document e plus tard dans la pathologie permanente, aucune intervention chirurgicale suppl mentaire imm diate n'est n cessaire. Stade I Apr s une laparotomie compl te de stadification, seule une minorit de femmes aura une maladie locale (stade I de la FIGO). Plus de 20 000 femmes re oivent chaque ann e un diagnostic de cancer pith lial de l'ovaire aux tats-Unis tats-Unis, et pr s de 4 000 d'entre eux ont une maladie confin e aux ovaires (1 142). Le pronostic de ces patients d pend des caract ristiques clinico-pathologiques, comme indiqu ci-dessous. En raison de l'accent mis sur l'importance de la stadification chirurgicale, le taux de pr l vement des ganglions lymphatiques a augment aux tats-Unis, une tude montrant que pour les femmes atteintes d'une maladie de stade I et II, le pourcentage de ganglions lymphatiques pr lev s est pass de 38% 59% de 1991 1996 (143). Le traitement chirurgical principal du cancer pith lial de l'ovaire de stade I est chirurgical, et les patientes doivent subir une hyst rectomie abdominale totale, une salpingo-ovariectomie bilat rale et une stadification chirurgicale (132,133). Dans certaines circonstances, une salpingo-ovariectomie unilat rale peut tre pratiqu e. D'apr s les r sultats de la chirurgie et l' valuation pathologique, les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire de stade I peuvent tre regroup es en cat gories faible risque et risque lev (tableau 37.3). Tableau 37.3 Variables pronostiques du cancer pith lial de l'ovaire un stade pr coce Modifi de Berek JS, Hacker NF. Oncologie gyn cologique de Berek & Hacker. 5e d. Philadelphie, Pennsylvanie : Lippincott Williams & Wilkins, 2010 : 458, avec permission. Pour les patientes qui ont subi une laparotomie de stadification compl te et qui ne pr sentent aucun signe de propagation au-del de l'ovaire, l'hyst rectomie abdominale et la salpingo-ovariectomie bilat rale sont un traitement appropri . L'ut rus et l'ovaire controlat ral peuvent tre pr serv s chez les femmes atteintes d'une maladie de stade IA, de grade 1 2, qui souhaitent pr server leur fertilit . L' tat des femmes doit tre surveill attentivement au moyen d'examens pelviens p riodiques r guliers et de d terminations des taux s riques de CA125. G n ralement, l'autre ovaire et l'ut rus sont retir s la fin de la procr ati
Gynécologie de Novak	on. Guthrie et al. ont tudi l'issue de 656 patientes atteintes d'un cancer pith lial de l'ovaire un stade pr coce (140). Aucun patient non trait atteint d'un cancer de stade IA de grade 1 n'est d c d de sa maladie ; Ainsi, la radioth rapie adjuvante et la chimioth rapie ne sont pas n cessaires. De plus, le groupe d'oncologie gyn cologique (GOG) a men un essai prospectif randomis d'observation par rapport au melphalan chez des patientes atteintes d'une maladie de stade IA et IB, de grade 1 ou 2 (114). La survie cinq ans pour chaque groupe tait de 94 % et 96 %, respectivement, ce qui confirme qu'aucun autre traitement n'est n cessaire pour ces patients. Les patients qui ont une maladie plus peu diff renci e ou qui ont des cellules malignes, soit dans le liquide d'ascite, soit dans les lavages p riton aux, doivent subir une stadification chirurgicale compl te (3). La chirurgie doit inclure la r alisation d'une hyst rectomie et d'une salpingo-ovariectomie bilat rale en plus de la laparotomie de stadification. Bien que le traitement de soutien optimal pour ces patients ne soit pas connu, la plupart des patients sont trait s par chimioth rapie, comme indiqu ci-dessous. La prise en charge chirurgicale de tous les patients atteints d'une maladie un stade avanc est abord e de la m me mani re, avec des modifications apport es en fonction de l' tat g n ral et de l' tat de sant g n ral du patient et de l' tendue de la maladie r siduelle pr sente au moment o le traitement est initi . Un sch ma de traitement est d crit la Figure 37.10. La plupart des patients re oivent ensuite une chimioth rapie combin e pendant un nombre empirique de cycles. Si la patiente est m dicalement stable, elle doit subir une chirurgie cytor ductrice pour enlever autant de tumeur et de m tastases que possible (144 171). L'op ration visant enlever la tumeur primitive et la maladie m tastatique associ e est appel e chirurgie de r duction tumorale ou cytor ductrice. L'op ration comprend g n ralement la r alisation d'une hyst rectomie abdominale totale et d'une salpingo-ovariectomie bilat rale, ainsi qu'une omentectomie compl te et une r section de toute l sion m tastatique des surfaces p riton ales ou des intestins. La tumeur pelvienne implique souvent directement le c lon rectosigmo de, l'il on terminal et le c cum Chirurgie cytor ductrice primaire* R duction tumorale optimale microscopique ou r siduelle de <1 cm Chimioth rapie n oadjuvante non optimale Chimioth rapie 3 cycles Chimioth rapie 3 5 cycles Chimioth rapie 6 8 cycles Envisager une cytor duction chirurgicale par intervalles Aucun signe clinique de maladie Plus de chimioth rapie, de protocoles exp rimentaux ou de soins palliatifs Maladie progressive Maladie progressive Chimioth rapie de deuxi me intention+ Observation vs traitement d'entretien Figure 37.10 Plan de traitement des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire un stade avanc . *Dans certains cas de maladie de stade IIIc/IV, une chimioth rapie n oadjuvante peut tre administr e, puis une chirurgie cytor ductrice d'intervalle est r alis e apr s 3 cycles. +La chimioth rapie d pend de la sensibilit au platine ou de la r sistance au platine. (Modifi de Berek JS, Hacker NF. Oncologie gyn cologique de Berek & Hacker. 5e d. Philadelphie, Pennsylvanie : Lippincott Williams et Wilkins, 2010 : 460, avec autorisation.) CHAPITRE 37 Cancer de l'ovaire, des trompes de Fallope et du p ritoine Figure 37.11 Carcinome ovarien tendu impliquant la vessie, le rectosigmo de et l'il o-c phale. (Redessin d'apr s Heintz APM, Berek JS. Chirurgie cytor ductrice du carcinome de l'ovaire. Dans : Piver MS, ed. Malignit s ovariennes. dimbourg, Royaume-Uni : Churchill Livingstone, 1987 : 134, avec autorisation.) (Fig. 37.11). Chez une minorit de patients, la plupart ou la totalit de la maladie est confin e aux visc res pelviens et l' piploon, de sorte que l'ablation de ces organes entra nera l'extirpation de toute tumeur macroscopique, une situation associ e une chance raisonnable de survie prolong e sans progression. L'ablation des masses tumorales volumineuses peut r duire le volume d'ascite pr sente. Souvent, l'ascite dispara t apr s l'ablation de la tumeur primitive et d'un gros g teau omental. L' limination du g teau omental peut soulager les naus es et la sati t pr coce que de nombreux patients ressentent. limination de l'intestin Les m tastases peuvent restaurer une fonction intestinale ad quate et am liorer l' tat nutritionnel g n ral du patient, facilitant ainsi la capacit du patient tol rer la chimioth rapie ult rieure. Une tumeur volumineuse peut contenir des zones peu vascularis es, et ces zones seront expos es des concentrations sous-optimales d'agents chimioth rapeutiques. De m me, ces zones sont mal oxyg n es, de sorte que la radioth rapie, qui n cessite une oxyg nation ad quate pour obtenir une destruction cellulaire maximale, sera moins efficace. L'ablation chirurgicale de ces tum
Gynécologie de Novak	eurs volumineuses peut liminer des zones qui pourraient tre relativement r sistantes aux radiations et aux traitements chimioth rapeutiques. Les masses tumorales plus importantes ont tendance tre compos es d'une proportion plus lev e de cellules qui ne se divisent pas ou qui sont en phase de repos (c'est- -dire les cellules G0, qui sont essentiellement r sistantes la th rapie). Une faible fraction de croissance est caract ristique des masses tumorales volumineuses, et la chirurgie cytor ductrice peut entra ner des masses r siduelles plus petites avec une fraction de croissance relativement plus lev e. L'objectif principal de la chirurgie cytor ductrice est l'ablation de tout le cancer primitif et, si possible, de toute la maladie m tastatique. Si la r section de toutes les m tastases n'est pas r alisable, l'objectif est de r duire la charge tumorale par la r section de toutes les tumeurs individuelles un tat optimal. Griffiths a d'abord propos que tous les nodules m tastatiques soient r duits moins Figure 37.12 Survie des patientes atteintes d'un cancer pith lial de l'ovaire de stade IIIC sur la base de la taille maximale de la tumeur r siduelle apr s laparotomie exploratoire et r section tumorale. (D'apr s Heintz APM, Odicino F, Maisonneuve P, et al. Carcinome de l'ovaire. Vingt-sixi me rapport annuel sur les r sultats du traitement du cancer gyn cologique. Int J Gynecol Oncol 2006 ; 95(suppl 1) :S161 S192, avec permission.) plus de 1,5 cm de diam tre maximal et a montr que la survie tait significativement plus longue chez les patients pour lesquels cela a t r alis (144). Hacker et Berek ont d montr que les patients dont les plus grandes l sions r siduelles taient inf rieures 5 mm avaient un taux de survie sup rieur, ce qui a t corrobor par Van Lindert et al. (145-148). La survie m diane des patients de cette cat gorie tait de 40 mois, contre 18 mois pour les patients dont les l sions taient inf rieures 1,5 cm et 6 mois pour les patients avec des nodules sup rieurs 1,5 cm. Les patients dont la maladie est compl tement r s qu e en l'absence de maladie r siduelle macroscopique (microscopique uniquement) ont la meilleure survie globale (149) (Fig. 37.12). Environ 30 40 % des patients de cette cat gorie seront gu ris de la maladie 5 ans. La r s cabilit de la tumeur m tastatique est g n ralement d termin e par l'emplacement de la maladie. Une cytor duction optimale est difficile obtenir en pr sence d'une maladie tendue sur le diaphragme, dans le parenchyme du foie, le long de la base du m sent re de l'intestin gr le, dans le petit piploon ou dans la porte h patique. La capacit de la chirurgie cytor ductrice influencer la survie est limit e par l' tendue des m tastases avant la cytor duction, probablement en raison de la pr sence de clones de cellules ph notypiquement r sistants dans de grandes masses m tastatiques. Un patient dont la tumeur m tastatique est tr s importante (c'est- -dire >10 cm avant la chirurgie cytor ductrice) a une survie plus courte que ceux dont les zones de maladie sont plus petites (147,149). Une carcinose tendue, la pr sence d'une ascite et un mauvais grade tumoral, m me avec des l sions mesurant moins de 5 mm, peuvent raccourcir la survie (150 153). La position couch e sur la table d'op ration peut tre suffisante pour l'exploration chirurgicale de la plupart des patients. Pour les patients atteints d'une maladie pelvienne tendue et pour lesquels une r section basse du c lon peut tre n cessaire, la position de lithotomie basse doit tre utilis e. Les op rations de r duction tumorale doivent tre effectu es par une incision verticale pour obtenir un acc s ad quat la partie sup rieure de l'abdomen et au bassin. Apr s l'ouverture de la cavit p riton ale, le liquide d'ascite, s'il est pr sent, doit tre vacu . Dans certains centres, le liquide est soumis des tudes de recherche in vitro, telles que des analyses mol culaires. En cas d'ascite massive, une attention particuli re doit tre port e la surveillance h modynamique, en particulier pour les patients pr sentant une fonction cardiovasculaire limite. La cavit p riton ale et le r trop ritoine sont minutieusement inspect s et palp s pour valuer l' tendue de la tumeur primitive et de la maladie m tastatique. Tous les visc res abdominaux doivent tre palp s pour exclure la possibilit que la maladie ovarienne soit m tastatique, en particulier de l'estomac, du c lon ou du pancr as. Si l' tat optimal n'est pas consid r comme r alisable, des r sections intestinales et urologiques tendues ne sont pas indiqu es, sauf pour surmonter une occlusion intestinale. L'ablation de la tumeur primitive et du g teau omental est g n ralement la fois faisable et souhaitable. R section de tumeur pelvienne Le principe essentiel de l'ablation d'une tumeur pelvienne est l'approche r trop riton ale. Pour ce faire, le r trop ritoine est introduit lat ralement, le long de la surface des musc
Gynécologie de Novak	les psoas, ce qui vite les vaisseaux iliaques et les uret res. Si l'ut rus est pr sent, la proc dure est initi e par division bilat rale des ligaments ronds. L'incision p riton ale est une c phale prolong e, lat rale aux vaisseaux ovariens l'int rieur du ligament infundibulo-pelvien et caudale vers la vessie. Avec une dissection soigneuse, l'espace r trop riton al est explor et l'uret re et les vaisseaux pelviens sont identifi s. Les espaces pararectal et parav siculaire sont identifi s et d velopp s, comme d crit au chapitre 36. Le p ritoine recouvrant la vessie est diss qu pour relier les incisions p riton ales vers l'avant. Le plan v sicout rien est identifi et, avec une dissection minutieuse et nette, la vessie est mobilis e partir de la surface ant rieure du col de l'ut rus. Les vaisseaux ovariens sont isol s, doublement ligatur s et divis s. Une hyst rectomie est ensuite pratiqu e. Les uret res doivent tre soigneusement expos s pour viter les blessures. Au cours de cette proc dure, les vaisseaux ut rins peuvent tre identifi s. Ligature des vaisseaux ut rins Figure 37.13 La r section de la tumeur pelvienne peut inclure l'ablation de l'ut rus, des trompes et des ovaires, ainsi que des parties du tractus intestinal inf rieur. Les fl ches repr sentent le plan de r section. (D'apr s Berek JS, Hacker NF. Oncologie gyn cologique de Berek & Hacker. 5e d. Philadelphie, Pennsylvanie : Lippincott Williams et Wilkins, 2010 : 465, avec permission.) et le reste des tissus l'int rieur des ligaments cardinaux compl te l'hyst rectomie et la r section de la tumeur contigu . tant donn que les cancers pith liales de l'ovaire ont tendance ne pas envahir la lumi re du c lon ou de la vessie, il est g n ralement possible de r s quer des tumeurs pelviennes sans avoir r s quer des parties du c lon inf rieur ou des voies urinaires (154,155). La r section d'une petite partie de la vessie peut tre n cessaire et, si c'est le cas, une cystotomie doit tre pratiqu e pour aider la r section de la maladie (155). La r section des foyers de la maladie impliquant l'intestin gr le ou le gros intestin doit tre effectu e si elle permet l'ablation de la totalit ou de la plupart des m tastases abdominales et laisse le patient avec une maladie optimale la fin de la cytor duction. Outre le c lon rectosigmo de, les sites les plus fr quents de m tastases intestinales sont l'il on terminal, le c cum et le c lon transverse. La r section d'un ou plusieurs de ces segments de l'intestin peut tre n cessaire (154,156). Si la maladie entoure le c lon rectosigmo de et son m sent re, il peut tre n cessaire d'enlever cette partie du c lon afin d' liminer la maladie pelvienne (Fig. 37.13) (154). Lorsque l'espace pararectal est identifi chez ces patients, le site proximal d'atteinte colique est identifi , le c lon et son m sent re sont divis s et le rectosigmo de est retir avec l'ut rus en bloc. Une r anastomose du c lon est effectu e. Le cancer pith lial de l'ovaire avanc remplace souvent compl tement l'oment, formant un g teau omental . Cette maladie peut tre adh rente au p ritoine pari tal de la paroi abdominale ant rieure, ce qui rend difficile l'entr e dans la cavit abdominale. Apr s avoir lib r l' piploon de toute adh rence au p ritoine pari tal, les anses adh rentes de l'intestin gr le sont lib r es par dissection nette. L' piploon est soulev et tir doucement dans la direction cr nienne, exposant l'attache de l' piploon infracolique au c lon transverse. Le p ritoine est incis pour ouvrir le plan appropri , qui se d veloppe par une dissection aigu le long de la s reuse du c lon transverse. Les petits vaisseaux sont ligatur s avec des h mociles. L' piploon est s par de la plus grande courbure de l'estomac par la ligature des art res gastro piplo ques droite et gauche et la ligature des art res gastriques courtes (Fig. 37.14). Figure 37.14 S paration de l' piploon de l'estomac et du c lon transverse. Fl che, la direction de l'approche chirurgicale initiale. (D'apr s Heintz APM, Berek JS. Chirurgie cytor ductrice du carcinome de l'ovaire. Dans : Piver MS, ed. Malignit s ovariennes. dimbourg, Royaume-Uni : Churchill Livingstone, 1987 : 134, avec autorisation.) La maladie du ligament gastrocolique peut s' tendre au hile de la rate et la flexion spl nique du c lon gauche et la capsule du foie et la flexion h patique du c lon droite. Habituellement, la maladie n'envahit pas le parenchyme du foie ou de la rate, et un plan peut tre trouv entre le tumeur et ces organes. Il sera parfois n cessaire de pratiquer une spl nectomie pour enlever toute la maladie omentale (157). D'autres masses importantes de tumeur situ es sur le p ritoine pari tal doivent tre enlev es, en particulier s'il s'agit de masses isol es et que leur ablation permettra une cytor duction optimale. La r section d'une maladie tendue partir des surfaces du diaphragme n'est ni pratique ni r alisable, bien que les m tastases sol
Gynécologie de Novak	itaires puissent tre r s qu es, le diaphragme sutur et un tube thoracique plac pendant quelques jours (157,158). L'utilisation de l'aspirateur chirurgical ultrasons Cavitron (CUSA) et du coagulateur faisceau d'argon peut faciliter la r section de petits nodules tumoraux, en particulier ceux sur des surfaces planes (159,160). Aucune tude prospective randomis e n'a t r alis e pour d finir la valeur de la chirurgie cytor ductrice primaire, mais toutes les tudes r trospectives indiquent que le diam tre du plus grand nodule tumoral r siduel avant le d but de la chimioth rapie est significativement li la survie sans progression chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avanc (163). La qualit de vie peut tre consid rablement am lior e par l' limination des masses tumorales volumineuses du bassin et de la partie sup rieure de l'abdomen (166). Une analyse des donn es r trospectives indique que, lorsqu'elles sont pratiqu es par des gyn cologues oncologues, des op rations r ussies sont r alisables chez 70% 90% des patientes (152,153). La morbidit majeure est d'environ 5 % et la mortalit op ratoire est de 1 % (156,161,162). La r section intestinale chez ces patients ne semble pas augmenter la morbidit globale caus e par l'op ration (156). Dans une m ta-analyse de 81 tudes portant sur des femmes ayant subi une chirurgie cytor ductrice pour un cancer de l'ovaire avanc , Bristow et al. ont document que l'ampleur de la r duction tumorale tait corr l e des avantages suppl mentaires en mati re de survie (c'est- -dire que plus le pourcentage de r duction tumorale est lev , plus la survie est longue). Chaque augmentation de 10 % de la cytor duction quivalait une augmentation de 5,5 % de la survie m diane (163). Les femmes dont la cytor duction tait sup rieure 75% de leur charge tumorale avaient une survie m diane de 33,9 mois contre 22,7 mois pour les femmes dont les tumeurs taient cytor duites moins de 75% (p < 0,001). La r alisation d'une lymphad nectomie pelvienne et para-aortique chez les patients atteints d'une maladie de stade III ne prolonge pas la survie, selon les r sultats d'un vaste essai prospectif randomis (164). Une tude prospective randomis e sur la chirurgie cytor ductrice intervalable a t r alis e par l'Organisation europ enne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC). La chirurgie d'intervalle a t r alis e apr s trois cycles de chimioth rapie combin e base de platine chez des patients dont la tentative primaire de cytor duction n' tait pas optimale. La chirurgie initiale pour la plupart de ces patients n' tait pas une tentative agressive de r duire leurs tumeurs. Les patients du bras chirurgical de l' tude ont d montr un b n fice en termes de survie par rapport ceux qui n'ont pas subi de r duction tumorale par intervalles (165). Le risque de mortalit a t r duit de plus de 40 % dans le groupe qui a t randomis dans le groupe de r duction tumorale de l' tude. Sur la base de ces donn es, la r alisation d'une op ration de r duction tumorale le plus t t possible au cours du traitement du patient doit tre consid r e comme la norme de soins (166). Une tude prospective de phase III sur la chirurgie cytor ductrice d'intervalle a t men e par le GOG ; Les patients inscrits l'essai ont eu une tentative maximale de r section tumorale lors de leur chirurgie initiale (167). Les r sultats randomis s n'ont montr aucune diff rence entre les patients qui ont eu une tentative suppl mentaire de r duction tumorale apr s trois cycles de chimioth rapie par rapport ceux qui ne l'ont pas fait. La survie m diane des 216 femmes qui ont subi une cytor duction d'intervalle tait de 32 mois, contre 33 mois pour les 209 femmes qui n'ont pas subi de cytor duction chirurgicale. Il existe des preuves que la survie des femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire avanc est am lior e lorsque le chirurgien est sp cifiquement form pour effectuer une chirurgie cytor ductrice et lorsqu'il y a centralisation des soins (168-171). Dans la mesure du possible, les patientes atteintes d'une tumeur maligne ovarienne avanc e doivent tre orient es vers une unit de sursp cialit pour une chirurgie primaire, et tous les efforts doivent tre faits pour obtenir une cytor duction aussi compl te que possible. Cancer pith lial de l'ovaire de stade I Stade pr coce, risque faible Guthrie et al. ont tudi l'issue de 656 patientes atteintes d'un cancer pith lial de l'ovaire un stade pr coce (140). Les patients atteints d'un cancer de stade IA, de grade 1 et qui n'ont pas re u de radioth rapie ou de chimioth rapie ne sont pas morts de leur maladie ; indiquant que le traitement adjuvant n'est pas n cessaire. Le GOG a r alis un essai prospectif randomis d'observation par rapport au melphalan chez des patients atteints d'une maladie de stade IA et IB, grades 1 et 2 (114). La survie cinq ans pour chaque groupe tait de 94 % et 96 %, respectivement, ce qui confirme que le
Gynécologie de Novak	traitement adjuvant n'a pas am lior la survie. Par cons quent, aucune chimioth rapie adjuvante n'est recommand e pour ces patients. Stade pr coce, risque lev Chez les patients dont la maladie est haut risque (par exemple, plus peu diff renci e ou chez qui il y a des cellules malignes soit dans le liquide d'ascite, soit dans les lavages p riton aux), un traitement suppl mentaire est indiqu . La plupart des chercheurs recommandent une chimioth rapie pour ces patients (172-185). La chimioth rapie chez les patientes atteintes d'un cancer pith lial de l'ovaire haut risque un stade pr coce peut tre monoagent ou multiagent. Certains chercheurs remettent en question la sagesse d'une chimioth rapie trop agressive chez les femmes atteintes d'une maladie un stade pr coce, sugg rant que les preuves d'un impact durable sur la survie sont marginales (174,175,181). Le risque de leuc mie avec des agents alkylants et du platine rend l'administration d'un traitement adjuvant dangereuse moins qu'il n'y ait un b n fice significatif (186,187). Parce que le cisplatine, le carboplatine, le cyclophosphamide et le paclitaxel (Taxol) sont des agents uniques actifs contre le cancer pith lial de l'ovaire, ces m dicaments sont administr s en diverses combinaisons. Il existe des s ries dans lesquelles le cisplatine ou le cyclophosphamide (PC) ou les deux ont t utilis s pour traiter des patients atteints d'une maladie de stade I (176-181). Dans un essai GOG de trois cycles de cisplatine et de cyclophosphamide par rapport au phosphate chromique intrap riton al (32P) chez des patientes atteintes d'une maladie de stade IB et IC, la survie sans progression des femmes recevant la chimioth rapie base de platine tait 31% plus lev e que celles recevant le radiocollo de (178). Des r sultats similaires ont t rapport s par un essai multicentrique r alis en Italie par le Gruppo Italiano Collaborativo Oncologica Ginecologica (GICOG) pour la survie sans progression, bien qu'il n'y ait pas d'avantage global en termes de survie (179). Deux grands essais cliniques randomis s parall les de phase III ont t men s sur des femmes atteintes d'une maladie un stade pr coce : l'International Collaborative Ovarian Neoplasm Trial 1 (ICON1) et l'Adjuvant Chemotherapy Trial in Ovary Neoplasia (ACTION) (188,189). Dans l'essai ICON1, 477 patients de 84 centres en Europe ont t inscrits. Les patients de tous les stades taient ligibles l'essai si, de l'avis de l'investigateur, il n' tait pas clair si le traitement adjuvant serait b n fique. La plupart des patientes taient consid r es comme atteintes d'une maladie de stade I et IIA, mais une stadification chirurgicale optimale n' tait pas n cessaire, et il est probable qu'un nombre important de ces femmes avaient une maladie de stade III. Une chimioth rapie adjuvante base de platine a t administr e 241 patients, et aucune chimioth rapie adjuvante n'a t administr e 236 patients. La survie 5 ans tait de 73 % dans le groupe ayant re u une chimioth rapie adjuvante, contre 62 % dans le groupe t moin (hazard ratio [HR] = 0,65, p = 0,01) (189). Dans l'essai ACTION, 440 patients de 40 centres europ ens ont t randomis s ; 224 patients ont re u une chimioth rapie adjuvante base de platine, et 224 patients n'en ont pas re u (188). Les patients atteints d'As I et IIa, grades 2 et 3 taient ligibles. Seulement environ un tiers de l'ensemble du groupe a t stad bilis de mani re optimale (151 patients). Dans le groupe d'observation, la stadification optimale tait associ e une meilleure survie (HR = 2,31, p = 0,03), et chez les patients au stade sous-optimal, la chimioth rapie adjuvante tait associ e une am lioration de la survie (HR = 1,78, p = 0,009). Chez les patients dont le stade optimal est optimal, aucun b n fice de la chimioth rapie adjuvante n'a t observ . Dans l'essai ACTION, le b n fice de la chimioth rapie adjuvante tait limit aux patients pr sentant une stadification sous-optimale, ce qui sugg re que les patients n'en b n ficient que s'ils pr sentaient une probabilit de diss mination microscopique occulte. Lorsque les donn es des deux essais ont t combin es et analys es, un total de 465 patients ont t randomis s pour recevoir une chimioth rapie adjuvante base de platine et 460 pour tre observ s jusqu' la progression de la maladie (190). Apr s un suivi m dian de plus de 4 ans, la survie globale tait de 82 % dans le bras chimioth rapie et de 74 % dans le bras observation (HR = 0,67, p = 0,001). La survie sans r cidive tait meilleure dans le groupe chimioth rapie : 76 % contre 65 % (HR = 0,64, p = 0,001). Les r sultats de cette analyse doivent tre interpr t s avec prudence, car la plupart des patients n'ont pas subi de stadification chirurgicale compl te, mais les r sultats sugg rent qu'une chimioth rapie base de platine devrait tre administr e aux patients qui n'ont pas t stadifi s de mani re optimale. Le carboplatine est largement uti
Gynécologie de Novak	lis la place du cisplatine, car il est d'efficacit quivalente et beaucoup mieux tol r avec beaucoup moins d'effets secondaires (191). Un essai randomis de phase III portant sur trois cycles contre six d'adjuvants de carboplatine et de paclitaxel chez 457 patientes atteintes d'un carcinome pith lial de l'ovaire un stade pr coce a t men par le GOG (192). Un nombre tonnamment lev de patients (126 patients, 29 %) pr sentaient une stadification chirurgicale incompl te ou insuffisamment document e dans cette tude. Le taux de r cidive pour six cycles tait inf rieur de 24 % (HR = 0,76 ; intervalle de confiance [IC], 0,5 1,13 ; p = 0,18) par rapport trois cycles, mais ce n' tait pas statistiquement significatif. Les estimations de la probabilit de r cidive 5 ans taient de 20,1 % pour six cycles et de 25,4 % pour trois cycles. Les auteurs ont conclu que trois cycles de carboplatine adjuvant et de paclitaxel constituaient une option raisonnable pour les femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire haut risque de stade pr coce. L'essai GOG actuel inclut des patients atteints d'une maladie haut risque de stade I et II, et propose trois cycles de carboplatine et de paclitaxel suivis d'une randomisation de l'une ou l'autre observation par rapport 26 semaines de paclitaxel hebdomadaire faible dose (40 mg/m2). Le stade I haut risque est d fini comme un carcinome cellules claires de stade IA ou IB, de grade 3, de stade IC ou de stade clair. Les recommandations pour la th rapie sont les suivantes : Les patientes atteintes d'un cancer pith lial de l'ovaire de stade I de haut grade et haut risque doivent recevoir une chimioth rapie adjuvante. Le type d pend de l' tat de sant g n ral du patient et des comorbidit s m dicales Un traitement par carboplatine et une chimioth rapie au paclitaxel pendant trois six cycles est utilis chez ces patients, tandis que le carboplatine en monoth rapie peut tre pr f rable pour les femmes g es et les patients pr sentant d'autres comorbidit s m dicales. La chimioth rapie syst mique multi-agents est le traitement standard du cancer pith lial de l'ovaire m tastatique (193-217). Apr s l'introduction du cisplatine dans la seconde moiti des ann es 1970, la chimioth rapie combin e base de platine est devenue le r gime de traitement le plus fr quemment utilis aux tats-Unis. Le paclitaxel est devenu disponible dans les ann es 1980, et ce m dicament a t incorpor dans la chimioth rapie combin e dans les ann es 1990 (192-196). Les essais comparatifs du paclitaxel, du cisplatine et du carboplatine sont r sum s ci-dessous. Dans une m ta-analyse r alis e sur des tudes portant sur des patients atteints d'une maladie un stade avanc , les patients ayant re u une chimioth rapie combin e contenant du cisplatine ont t compar s ceux trait s avec des r gimes ne contenant pas de cisplatine (197). Les diff rences de survie entre les groupes ont t observ es de 2 5 ans, le groupe cisplatine ayant un l ger avantage de survie, mais cette diff rence a disparu 8 ans. la fin des ann es 1990, l'incorporation du paclitaxel dans les r gimes chimioth rapeutiques a constitu une avanc e majeure dans le traitement de la maladie un stade avanc . Une s rie d'essais cliniques prospectifs randomis s avec des bras contenant du paclitaxel ont d fini le carboplatine et le paclitaxel comme protocole de traitement standard dans le cancer pith lial de l'ovaire avanc , bien qu'il existe des donn es l'appui de la chimioth rapie intrap riton ale chez certaines patientes (194,195,201,202). En rapportant les donn es du GOG (protocole 111), McGuire et al. ont montr que l'association de cisplatine (75 mg/m2) et de paclitaxel (135 mg/m2) tait sup rieure celle du cisplatine (75 mg/m2) et du cyclophosphamide (600 mg/m2), chacune administr e pendant six cycles (194). Chez les patients r s qu s de mani re sous-optimale, le bras contenant du paclitaxel a produit une r duction de 36% de la mortalit . Ces donn es ont t v rifi es dans le cadre d'un essai men conjointement par l'EORTC, le Groupe d' tude nordique sur le cancer de l'ovaire (NOCOVA) et l'Institut national du cancer du Canada (INCC), en quels patients atteints d'une maladie optimale et sous-optimale ont t trait s (195). Dans cette tude, le bras contenant du paclitaxel a produit une am lioration significative de l'intervalle sans progression et de la survie globale dans les groupes optimaux et sous-optimaux. Sur la base de ces deux tudes, le paclitaxel est inclus dans le traitement primaire de toutes les femmes atteintes d'un cancer pith lial de l'ovaire un stade avanc , moins qu'il n'y ait des contre-indications au paclitaxel, telles qu'une neuropathie p riph rique pr existante. Une comparaison trois bras du paclitaxel (T) par rapport au cisplatine (P) par rapport au PT chez des patients de stade III et IV sous-optimaux (protocole 132) a montr une quivalence dans les trois groupes, mais le passage
Gynécologie de Novak	d'un m dicament l'autre tait autoris (196). L' tude a montr que le sch ma th rapeutique combin tait mieux tol r que l'administration s quentielle des agents chez les patients r s qu s de mani re sous-optimale. L'analogue du platine de deuxi me g n ration, le carboplatine, a t mis au point pour avoir une toxicit moindre que son compos parent, le cisplatine. Dans les premiers essais, le carboplatine avait une toxicit globale plus faible (204). Moins d'effets secondaires gastro-intestinaux, en particulier des naus es et des vomissements, ont t observ s qu'avec le cisplatine, et il y avait moins de n phrotoxicit , de neurotoxicit et d'ototoxicit . Le carboplatine est associ un degr plus lev de my losuppression (206). La dose de carboplatine est calcul e en utilisant l'aire sous la courbe (AUC) et le d bit de filtration glom rulaire (DFG) selon la formule de Calvert (207). L'ASC cible est de 5 6 pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire qui n'ont jamais t trait es. Deux tudes cliniques prospectives randomis es ont compar l'association du paclitaxel et du carboplatine au paclitaxel et au cisplatine (201,202). Dans les deux tudes, l'efficacit potentielle et les taux de survie taient similaires, mais la toxicit tait plus acceptable avec le r gime contenant du carboplatine. Dans le premier essai, GOG Protocol 158, la randomisation tait de 175 mg/m2 pour le carboplatine = 7,5 et de 175 mg/m2 pour le paclitaxel pendant 3 heures contre 75 mg/m2 pour le cisplatine et 135 mg/m2 pour le paclitaxel pendant 24 heures (Fig. 37.15). La survie sans progression de la maladie dans le groupe contenant du carboplatine tait de 22 mois contre 21,7 mois pour le groupe t moin (201). La toxicit gastro-intestinale et la neurotoxicit du groupe carboplatine taient sensiblement inf rieures celles du groupe cisplatine. Un r sultat similaire a t obtenu dans un vaste essai randomis en Allemagne, dans lequel la dose de carboplatine tait ASC = 6 et le paclitaxel tait de 185 mg/m2 sur 3 heures par rapport la m me dose de paclitaxel et de cisplatine de 75 mg/m2 (202). Sur la base de ces donn es, le sch ma th rapeutique privil gi chez les patients atteints d'une maladie un stade avanc est l'association paclitaxel plus carboplatine (203). L'essai ICON3 tait une tude portant sur 2 074 femmes atteintes de tous les stades du cancer de l'ovaire, dont 20% avaient une maladie de stade I ou II (208). Le carboplatine associ au paclitaxel a t compar deux r gimes sans paclitaxel, le carboplatine (70 %) ou le cyclophosphamide, l'Adriamycine et le cisplatine (CAP) (30 %). Les sch mas th rapeutiques ont t choisis avant la randomisation et en fonction de la pr f rence clinique du m decin traitant. Un tiers des patients ayant re u du carboplatine ou une POC ont par la suite re u du paclitaxel de deuxi me intention, et cette chimioth rapie suppl mentaire a souvent t administr e avant la progression clinique. Avec un suivi m dian de 51 mois, le carboplatine plus paclitaxel et les groupes t moins ont eu une survie sans progression similaire (0,93) et une survie globale (0,98). La survie m diane pour le paclitaxel plus carboplatine et les groupes t moins tait de 36,1 et 35,4 mois, respectivement. La dur e m diane de survie sans progression tait de 17,3 et 16,1 mois, respectivement. Les chercheurs ont conclu que le carboplatine et le CAP en monoth rapie taient aussi efficaces que le paclitaxel et le carboplatine pour la chimioth rapie de premi re intention. tant donn que le carboplatine en monoth rapie avait une toxicit plus faible que les autres r gimes et que la survie m diane (33 mois) tait similaire dans l'essai pr c dent (ICON2) qui comparait le carboplatine et la POC comme traitement de premi re intention, les chercheurs ont sugg r que le carboplatine seul tait le traitement pr f r (209). La conception de l' tude a limit l'interpr tation des r sultats et a t critiqu e, car les patients atteints de la maladie FIGO de stades I IV ont t inclus, l' tendue de la chirurgie primaire tait variable et la majorit (85 %) des patients qui ont rechut apr s avoir re u du carboplatine ou une CAP en monoth rapie ont re u du paclitaxel. Les r sultats de cette tude n'ont pas chang la pratique au Royaume-Uni, o l' tude a t principalement men e. Le doc taxel a un profil de toxicit diff rent de celui du paclitaxel. L' tude SCOT-ROC (Scottish Gynaecological Cancer Trials Group) a assign au hasard 1 077 femmes atteintes d'un cancer pith lial de l'ovaire de stades Ic IV au carboplatine avec du paclitaxel ou du doc taxel (210). L'efficacit du doc taxel semblait tre similaire celle du paclitaxel : la survie m diane sans progression tait de 15,1 mois contre 15,4 mois, et le groupe doc taxel pr sentait moins d'effets neurologiques, d'arthralgies, de myalgies et de faiblesse des extr mit s que le groupe paclitaxel. Le r gime doc taxel associ au carboplatine a t associ u
Gynécologie de Novak	ne my losuppression significativement plus importante et ses cons quences (c'est- -dire des infections graves et une neutrop nie prolong e de grade 3 4). Des tudes suppl mentaires sont n cessaires pour d terminer si le doc taxel devrait supplanter le paclitaxel dans le traitement primaire du cancer pith lial de l'ovaire. CHAPITRE 37 Cancer de l'ovaire, des trompes de Fallope et du p ritoine Traitement Maladie r siduelle Vivant Morts Patients cisplatine/paclitaxel mirco 83 61 144 cisplatine/paclitaxel macro 87 168 255 carboplatine/paclitaxel micro 88 49 137 carboplatine/paclitaxel macro 57 198 255 0 12 24 36 48 60 Proportion de survivants 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0A 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 Figure 37.15 Survie des patientes atteintes d'un cancer pith lial de l'ovaire de stade III trait es par carboplatine et paclitaxel par rapport au cisplatine et au paclitaxel : une tude du groupe d'oncologie gyn cologique. 0.2 0.1 R : Survie par traitement. B : Survie par groupe de traitement (micro vs macro). (D'apr s Ozols RF, Bundy BN, Greer BE, et al. Essai de phase III du carboplatine et du paclitaxel compar s au cisplatine et au paclitaxel chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire de stade III r s qu de mani re optimale : une tude de groupe d'oncologie gyn cologique. J. Clin, Oncol, 2003 ; 21:3194 3200, avec permission ; Berek JS, Hacker NF. Oncologie gyn cologique de Berek & Hacker. 4e d. Philadelphie, Pennsylvanie : Lippincott Williams et Wilkins, 2010 : 475, avec permission.) Un essai international intergroupe, GOG 182/Southwest Oncology Group (SWOG) 182/ICON5, a compar l'association standard de carboplatine et de paclitaxel avec ces m dicaments en association avec de la gemcitabine, du topot can ou de la doxorubicine liposomale dans des doublets ou des triplets s quentiels (211). L' tude a montr que l'ajout de ces trois m dicaments la chimioth rapie standard base de carboplatine et de paclitaxel n'am liorait pas la survie sans progression ou la survie globale. Une tude prospective randomis e (protocole 104) comparant le cisplatine intrap riton al au cisplatine intraveineux (100 mg/m2), chacun administr avec 750 mg/m2 de cyclophosphamide, a t r alis e conjointement par le SWOG et le GOG chez des patients pr sentant une maladie r siduelle minime (212). Le bras cisplatine intrap riton al avait une survie m diane globale un peu plus longue que le bras intraveineux, 49 contre 41 mois (p = 0,03). Chez les patients atteints d'une maladie r siduelle minime (<0,5 cm r siduel maximal), paradoxalement, il n'y avait pas de diff rence entre les deux traitements, 51 contre 46 mois (p = 0,08). Dans une tude GOG de suivi (protocole 114), le bras dose intense a t initi par l'administration d'une dose mod r ment lev e de carboplatine (dose AUC = 9) pendant deux cycles d'induction, suivie d'un cisplatine intrap riton al 100 mg/m2 et d'un paclitaxel intraveineux de 135 mg/m2 pendant 24 heures, par rapport au cisplatine intraveineux 75 mg/m2 et au paclitaxel intraveineux 135 mg/m2 (213). Les r sultats du groupe recevant une dose intense taient l g rement meilleurs : la survie m diane sans progression de la maladie tait de 27,6 mois, contre 22,5 mois pour le groupe t moin (p = 0,02). Il n'y avait pas de diff rence dans la survie globale (52,9 mois contre 47,6 mois, p = 0,056). Sur la base de cette tude, il n' tait pas clair si l'intensification de la dose de cisplatine intrap riton al avait un impact durable long terme sur la survie de ces patients. Une troisi me tude prospective randomis e GOG (protocole 172) a compar le cisplatine et le paclitaxel intrap riton aux au cisplatine et au paclitaxel par voie intraveineuse (214). L'association de cisplatine 75 mg/m2 et de paclitaxel 135 mg/m2 administr e par voie intraveineuse toutes les 3 semaines a t compar e celle du paclitaxel 135 mg/m2 par voie intraveineuse le 1er jour, suivie du cisplatine 100 mg/m2 par voie intrap riton ale le 2e jour et du paclitaxel 60 mg/m2 par voie intrap riton ale le 8e jour toutes les 3 semaines, chacune administr e pendant six cycles. Bien que 83 % des patients randomis s pour la chimioth rapie intraveineuse aient termin les six cycles de traitement, seulement 42 % de ceux trait s par chimioth rapie intrap riton ale ont termin les six cycles, principalement en raison de complications li es au cath ter. Pour les patients de l'un ou l'autre groupe qui n'ont pas pu terminer le traitement en raison de la toxicit li e au cisplatine, la chimioth rapie a t remplac e par du carboplatine par voie intraveineuse. En comparant les bras intraveineux et intrap riton al, la dur e m diane de survie sans progression tait de 18,3 et 23,8 mois, respectivement (p = 0,05). La dur e m diane de survie globale dans les groupes de th rapie intraveineuse et intrap riton ale tait de 49,7 et 65,6 mois, respectivement (p = 0,03) (214). La qualit de vie tait significativement moins bonne dans le
Gynécologie de Novak	groupe de traitement intrap riton al avant le quatri me cycle et 3 6 semaines apr s le traitement, mais pas 1 an apr s le traitement. Un r sum des probl mes li s au cath ter intrap riton al dans cet essai a t pr sent (215). Sur la base de ces essais randomis s, la voie d'administration intrap riton ale de la chimioth rapie au cisplatine et au paclitaxel dans le traitement primaire du cancer de l'ovaire de stade III r s qu de mani re optimale est une alternative th rapeutique acceptable la chimioth rapie intraveineuse base de carboplatine et de paclitaxel (216). Il n'y a pas de rapports de comparaisons directes randomis es de ce r gime intrap riton al avec le carboplatine et le paclitaxel par voie intraveineuse ou avec le carboplatine et le paclitaxel par voie intrap riton ale. La th rapie intrap riton ale peut tre utilis e chez les patients atteints de tumeurs r s qu es de mani re optimale qui ont un bon indice de performance et sont en bonne sant g n rale. tant donn que la chimioth rapie intrap riton ale est plus lourde et a une morbidit plus lev e que la th rapie intraveineuse, l'utilisation de cette technique d'administration de m dicaments doit tre individualis e apr s une discussion approfondie avec le patient. Le GOG japonais a randomis 637 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire pour recevoir du carboplatine ASC 6 et du paclitaxel 180 mg/m2 toutes les 3 semaines ou la m me dose de carboplatine et 80 mg/m2 de paclitaxel chaque semaine pendant au moins six cycles (217). La survie m diane sans progression tait de 28 mois dans le groupe dose dense et de 17 mois dans le groupe t moin, et ils ont signal une diff rence de toxicit relativement faible entre les deux bras et une neurotoxicit de grade 3 4 en particulier tait tr s faible. Parmi les 417 patients atteints d'une maladie de stade III, environ la moiti avaient une maladie r siduelle inf rieure 1 cm maximum, similaire aux patients de GOG 172. Il n'y a pas d'analyse de sous-groupe pour d terminer si ces patients ayant une r duction tumorale optimale s'en sont mieux sortis avec le paclitaxel dose dense, mais le rapport de risque de r cidive tait de 0,69 pour le stade III en tant que groupe. Ces r sultats sont tr s encourageants mais doivent tre valid s dans une autre tude. Il existe de bonnes preuves que le paclitaxel hebdomadaire est plus efficace que le paclitaxel toutes les 3 semaines dans le cancer du sein, et l' tude japonaise GOG sugg re que la m me chose peut s'appliquer au cancer de l'ovaire. Cette question importante est tudi e dans GOG et d'autres tudes comparant le traitement intraveineux dose dense la chimioth rapie intrap riton ale. Certains auteurs ont sugg r que certains patients atteints d'une maladie de stade III et IV sous-optimale et ceux pr sentant une ascite de grand volume et un panchement pleural devraient recevoir une chimioth rapie avant la chirurgie de r duction tumorale. Une s rie r alis e par Schwartz et al. a sugg r que ces patients trait s par chimioth rapie n oadjuvante ou cytor ductrice avaient une survie comparable celle des patients trait s dans le m me tablissement avec une chirurgie de r duction tumorale suivie d'une chimioth rapie conventionnelle (218). Il est admis que deux ou trois cycles de chimioth rapie avant la chirurgie cytor ductrice peuvent tre utiles chez les patients atteints d'ascite massive et d' panchements pleuraux importants. La chimioth rapie peut ass cher les panchements, am liorer l' tat de performance du patient et diminuer la morbidit postop ratoire, en particulier la morbidit thoracique (219,220). L'EORTC a r alis un vaste essai randomis chez 718 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avanc , comparant une chirurgie initiale suivie de six cycles de carboplatine et de paclitaxel trois cycles de chimioth rapie n oadjuvante suivis d'une r duction tumorale chirurgicale et de trois autres cycles de chimioth rapie. L' tude a r v l que la survie sans progression tait identique dans les deux bras (12 mois) et que la survie globale (30 mois) tait la m me dans les deux bras (221). La morbidit de la chirurgie tait significativement plus faible chez les patientes recevant une chimioth rapie n oadjuvante, ce qui sugg re que chez certaines patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire tr s avanc (stades IIIC et IV), deux trois cycles de chimioth rapie n oadjuvante avant la r duction tumorale chirurgicale constituent une option raisonnable. L'inhibition de l'angiogen se avec des m dicaments tels que le bevacizumab a d montr une activit et des avantages chez les femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire r cidivant. Il existe des preuves dans d'autres types de tumeurs telles que le cancer du sein et le cancer du c lon que l'ajout de bevacizumab la chimioth rapie augmente les taux de r ponse, sans progression survie, et survie dans certaines tudes (222-224). Deux essais randomis s de grande envergure (GOG 218 et ICON7) portant s
Gynécologie de Novak	ur l'impact de l'ajout du bevacizumab au carboplatine standard et au paclitaxel chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avanc ont t r alis s (225,226). GOG 218 est un essai de phase III, randomis , en double aveugle, contr l par placebo trois bras. Les patients du premier groupe ont re u six cycles de carboplatine et de paclitaxel et un placebo, en commen ant par le deuxi me cycle et en continuant pendant 16 cycles suppl mentaires apr s la fin de la chimioth rapie. Les patients du deuxi me groupe ont re u six cycles de chimioth rapie avec le b vacizumab partir du deuxi me cycle et administr s avec une chimioth rapie suivie de 16 cycles de placebo, et dans le troisi me bras, les patients ont re u du b vacizumab partir du deuxi me cycle de chimioth rapie, puis ont re u 16 cycles suppl mentaires apr s la fin de la chimioth rapie. Cette tude a t con ue pour tudier les avantages du bevacizumab en association avec la chimioth rapie et comme traitement d'entretien. Le b vacizumab a t administr raison de 15 mg/kg, partir du deuxi me cycle de chimioth rapie, afin de r duire le risque de perforation gastro-intestinale, qui est une complication rare de cet agent dans le cadre de son utilisation dans le cancer colorectal. Les r sultats de GOG 218 ont fait tat d'une am lioration modeste de 3,8 mois de la survie sans progression chez les patients randomis s pour recevoir le bevacizumab en association avec le carboplatine et le paclitaxel toutes les 3 semaines, puis comme traitement d'entretien toutes les 3 semaines pendant 16 cycles suppl mentaires pour un traitement total de 15 mois (225). La toxicit du bevacizumab tait acceptable et le risque de perforation intestinale tr s faible (inf rieur 2 %). L' tude n'a pas r v l d'am lioration de la survie globale, mais un suivi est n cessaire. L' tude ICON7 est similaire l' tude GOG, bien qu'il s'agisse d'une tude deux bras portant sur le carboplatine et le paclitaxel plus ou moins le bevacizumab 7,5 mg/kg administr s toutes les 3 semaines avec une chimioth rapie pendant six cycles, puis comme traitement d'entretien pendant 12 cycles suppl mentaires. Les r sultats de l' tude ICON7 ont t pr sent s et ont rapport une am lioration statistiquement significative, mais modeste, de 1,7 mois de la survie m diane sans progression dans le bras exp rimental (226). Les r sultats de ces tudes soutiennent le r le du bevacizumab en association avec la chimioth rapie chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avanc . Cependant, le co t du bevacizumab est tr s lev et l'am lioration de la survie sans progression est courte. Pour le traitement du cancer pith lial de l'ovaire de stade avanc , les recommandations suivantes sont recommand es (tableau 37.4) : La chimioth rapie combin e ou le carboplatine et le paclitaxel par voie intraveineuse ou le cisplatine et le paclitaxel par voie intrap riton ale (selon le protocole GOG 172) sont les traitements de choix pour les patients atteints d'une maladie avanc e. Les avantages et les inconv nients de l'administration intraveineuse par rapport l'administration intrap riton ale de ces m dicaments doivent tre discut s avec le patient. Les doses et le calendrier recommand s pour la chimioth rapie intraveineuse sont les suivants : carboplatine (dose initiale AUC = 5-6) et paclitaxel (175 mg/m2), toutes les 3 semaines pendant six huit cycles, ou le sch ma posologique dense de carboplatine AUC 6 toutes les 3 semaines pendant six cycles et paclitaxel hebdomadaire 80 mg/m2 (217). Les doses et le calendrier recommand s pour la chimioth rapie intrap riton ale sont le suivant : paclitaxel 135 mg/m2 par voie intraveineuse le jour 1, suivi de cisplatine 75 100 mg/m2 par voie intrap riton ale le jour 2, suivi de paclitaxel 60 mg/m2 par voie intrap riton ale le jour 8, toutes les 3 semaines pour Tableau 37.4 Chimioth rapie combin e pour le cancer pith lial de l'ovaire avanc : sch mas th rapeutiques recommand s Doxorubicine liposomale 35 50 IV 3 4 Totot can 1,0 1,25 IV 1 4,0 IV 3 (par jour 3 5 jours) Etoposide 50 PO 3, jours 14 21 Bevacizumab 7,5 15 mg/kg peut tre ajout n'importe lequel de ces r gimes. aSauf pour le dosage du carboplatine, o l'ASC (aire sous la courbe) est calcul e l'aide de la formule de Calvert (Calvert AH, Newell DR, Gumbrell LA, et al. Dosage du carboplatine : valuation prospective d'une formule simple bas e sur la fonction r nale. J. Clin Oncol, 1989 ; 7:1748 1756).bM dicaments qui peuvent tre substitu s au paclitaxel en cas d'hypersensibilit ce m dicament ; le nombre de traitements administr s selon la tol rance. six cycles, selon la tol rance. (De nombreux centres ont modifi la dose de cisplatine 75 mg/m2 plut t qu' 100 mg/m2 pour r duire la toxicit . D'autres remplacent le cisplatine (AUC 6) par le cisplatine dans le r gime.) L'impact de ces modifications pragmatiques sur les r sultats est inconnu. Le bevacizumab de 7,5 15 mg/kg peut tre
Gynécologie de Novak	ajout n'importe lequel de ces r gimes de chimioth rapie intraveineuse ou intrap riton ale. Chez les patients qui ne peuvent pas tol rer la chimioth rapie combin e, un seul agent administr par voie intraveineuse (ASC 5-6) peut tre administr . Chez les patients pr sentant une hypersensibilit au paclitaxel ou au carboplatine, un autre m dicament actif peut tre substitu (par exemple, le doc taxel, la nanoparticule de paclitaxel, le cisplatine). Dans le cas d'une hypersensibilit au carboplatine, une d sensibilisation peut tre tent e. Le traitement de tous les patients atteints d'une maladie un stade avanc est abord de la m me mani re, avec des modifications en fonction de l' tat g n ral et de l' tat de sant g n ral du patient et de l' tendue de la maladie r siduelle pr sente au moment o le traitement est initi . Maintien d'une r ponse clinique compl te la chimioth rapie de premi re intention tant donn que jusqu' 80 % des femmes atteintes d'une maladie un stade avanc qui r pondent compl tement leur chimioth rapie de premi re intention finiront par rechuter, plusieurs essais ont t men s pour administrer un m dicament ces patientes imm diatement apr s leur traitement primaire dans le but de r duire le taux de rechute. Paclitaxel Dans une tude men e par le GOG et le SWOG, 277 femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire avanc qui avaient une r mission clinique compl te la chimioth rapie de premi re intention ont t randomis es pour recevoir 3 ou 12 cycles suppl mentaires de paclitaxel en monoth rapie (175 ou 135 mg / m 2 tous les 28 jours) (227). Les patients ont t exclus s'ils avaient d velopp une neurotoxicit de grade 2 ou 3 lors de leur chimioth rapie initiale. En raison de la toxicit cumulative, le nombre moyen de cycles r els de paclitaxel re us par le groupe assign pour recevoir 12 cycles tait de 9. La neuropathie de grade 2 3 li e au traitement tait plus fr quente avec un traitement plus long, 24% contre 14% des patients, respectivement. L' tude s'est termin e apr s un suivi m dian de seulement 8,5 mois, et une analyse interm diaire a montr une prolongation significative de 7 mois de la survie m diane sans progression (28 contre 21 mois) avec 9 contre 3 mois de paclitaxel de consolidation. Il n'y avait pas de diff rence dans la survie globale m diane et cette tude n'a pas chang la pratique. Le taux de progression de la maladie a augment de mani re significative apr s l'arr t du traitement d'entretien, ce qui sugg re que la survie long terme n' tait probablement pas am lior e. Il est peu probable qu'un b n fice en termes de survie apparaisse avec un suivi plus long, car les patients assign s trois cycles ont eu la possibilit de recevoir neuf cycles suppl mentaires de paclitaxel apr s l'arr t de l' tude (228). Un autre essai randomis contr l par placebo utilisant deux formulations de paclitaxel est men par le GOG. Quatre cycles de traitement suppl mentaires de topot can ont t administr s des patients apr s six cycles de carboplatine et de paclitaxel dans deux essais randomis s, l'un men en Italie et l'autre en Allemagne (229,230). Dans l'essai de plus grande envergure men en Allemagne, 1 059 patients valuables ont t r partis au hasard pour six cycles de paclitaxel (175 mg/m2 sur 3 heures) et de carboplatine (AUC 5) avec (537 patients) ou sans (522 patients) quatre cycles suppl mentaires de topot can (1,25 mg/m2 par voie intraveineuse les jours 1 5 toutes les 3 semaines) (230). Dans l'essai italien, 273 femmes ont t r parties au hasard pour recevoir quatre cycles suppl mentaires (137 patientes) de topot can une dose de 1 mg/m2 les jours 1 5 toutes les 3 semaines ou sans chimioth rapie suppl mentaire (136 patientes) (229). Les rapports pr liminaires ne sugg rent aucune diff rence significative dans la survie sans progression ou la survie globale chez les patients ayant re u quatre six cycles de topot can de consolidation. Cisplatine Dans un essai clinique randomis sur le cisplatine intrap riton al pour la consolidation par rapport l'observation, il n'y avait pas de diff rence de survie entre les bras de traitement (231). Comme il a t mentionn ci-dessus, l'utilisation de l'anticorps monoclonal (MonAb) bevacizumab avec une chimioth rapie de premi re intention au carboplatine et au paclitaxel suivie d'un bevacizumab d'entretien pendant un an a t associ e une am lioration modeste de la survie sans progression (225,226). Les patients et leurs m decins peuvent envisager un traitement d'entretien par le b vacizumab tel qu'administr dans GOG 218 et ICON7. Un certain nombre d'essais sont en cours sur le r le des inhibiteurs oraux de l'angiogen se comme traitement d'entretien apr s la fin du traitement de premi re intention chez les femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire avanc . Des tudes MonAbs dirig es vers le CA125 (OvaRex) et vers les antig nes associ s la tumeur HMFG (globuline grasse du lait humain) ont t men es (232
Gynécologie de Novak	-234). Dans un essai randomis contr l par placebo sur l'oregovomab intraveineux (anti-CA125 MonAb) comme traitement d'entretien, Berek et al. ont rapport que l'oregovomab n'a pas d montr d'avantage en termes de survie en tant que traitement d'entretien (233). Un essai randomis portant sur un anticorps antimucine marqu l'yttrium (HMFG) administr par voie intrap riton ale par rapport un placebo n'a pas t associ une am lioration de la survie globale apr s une laparoscopie de deuxi me regard n gative (234). De nombreuses patientes qui subissent une chirurgie cytor ductrice optimale et une chimioth rapie ult rieure pour un cancer pith lial de l'ovaire ne pr sentent aucun signe de maladie la fin du traitement. Les marqueurs tumoraux et les valuations radiologiques sont trop insensibles pour exclure la pr sence d'une maladie subclinique. Historiquement, une chirurgie de second regard tait pratiqu e pour valuer ces patients, mais elle a t abandonn e, car il n'y a aucune preuve d'un b n fice significatif pour les patients (132,235-244). Le taux de CA125, une glycoprot ine de surface associ e aux tissus pith liales m ll riens, est lev chez environ 80% des patientes atteintes de cancers pith liales de l'ovaire, en particulier celles atteintes de tumeurs non mucineuses (245-247). Les niveaux deviennent souvent ind tectables apr s la r section chirurgicale initiale et un ou deux cycles de chimioth rapie. Les taux d'antig ne carcinoembryonnaire (ACE) sont souvent lev s chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, et le test est trop non sp cifique et insensible pour tre utilis dans la prise en charge de ces patientes, l'exception des patientes atteintes d'un cancer mucineux de l'ovaire (48). Les niveaux de CA125 ont t corr l s avec les r sultats des op rations de deuxi me regard. Des niveaux lev s sont utiles pour pr dire la pr sence d'une maladie, mais des niveaux n gatifs sont un d terminant insensible de l'absence de maladie. Dans une tude prospective, la valeur pr dictive d'un test positif tait de 100 % ; si le taux de CA125 tait lev (>35 U/mL), la maladie tait toujours d tectable chez les patients lors de la proc dure de deuxi me regard (245). La valeur pr dictive d'un test n gatif n' tait que de 56 % ; si le taux tait inf rieur 35 U/mL, la maladie tait pr sente chez 44 % des patients au moment de la chirurgie de second regard. Une revue de la litt rature sugg re qu'un taux lev de CA125 pr dit une maladie persistante lors de la chirurgie de second regard dans 97% des cas, mais le taux de CA125 n'est pas assez sensible pour exclure une maladie subclinique chez de nombreux patients (246). Les taux s riques de CA125 peuvent tre utilis s pendant la chimioth rapie pour suivre les patients dont les taux taient positifs au d but du traitement (245). Le changement de niveau est en corr lation avec la r ponse. Les patients pr sentant des niveaux lev s persistants apr s trois cycles de traitement ont probablement une maladie persistante. Lorsque les niveaux augmentent apr s le traitement, le traitement a presque invariablement chou et la poursuite du r gime actuel est futile. Une tude r trospective a d termin qu'un doublement du taux de CA125 par rapport son nadir chez les patients pr sentant un taux lev persistant pr dit avec pr cision la progression de la maladie (247). Les tests radiologiques valuent la r ponse chez les patients pr sentant des l sions mesurables au d but du traitement. Chez les patients qui n'ont pas ou peu de maladie r siduelle la suite d'une chirurgie cytor ductrice, la valeur de ces tests est limit e, mais ils peuvent tre utiles dans le suivi, notamment pour documenter le site de r cidive. L'ascite peut tre facilement d tect e, mais des m tastases omentales assez importantes peuvent passer inaper ues la tomodensitom trie chez les patients atteints d'une maladie r currente (248). Si les taux d'enzymes h patiques sont anormaux, le foie peut tre valu l'aide d'une tomodensitom trie ou d'une chographie. Une tomodensitom trie positive et une cytologie par aspiration l'aiguille fine (BAF) indiquant la persistance tumorale pourraient documenter une maladie persistante ou r currente, mais le taux de faux n gatifs d'une tomodensitom trie est d'environ 45% (249). La tomographie par mission de positons (TEP) seule, ou associ e l'imagerie TDM, peut aider d tecter les rechutes, bien que la valeur relative de l'ajout de la TEP ne soit pas tablie. Il semble y avoir un taux de faux positifs plus lev avec la TEP qu'avec la TDM (106,107). L'IRM peut tre utilis e comme alternative la TDM chez les patients allergiques au produit de contraste (105). La cytor duction secondaire peut tre d finie comme une tentative de chirurgie cytor ductrice un certain stade apr s la fin de la chimioth rapie de premi re intention (250 253). Les patients atteints d'une maladie volutive sous chimioth rapie ne sont pas des candidats appropri
Gynécologie de Novak	s pour une cytor duction secondaire, mais les patients atteints d'une maladie r currente sont parfois candidats l'ex r se chirurgicale de leur maladie. Dans ces circonstances, la r section tumorale doit tre limit e aux personnes qui ont un intervalle sans maladie d'au moins 12, mais de pr f rence 24, mois ou celles chez qui l'on s'attend ce que toute la maladie macroscopique puisse tre r s qu e, quel que soit l'intervalle sans maladie (250 258). Une r section compl te est possible lorsqu'il n'y a qu'une ou deux r cidives isol es chez les patients sans carcinose diffuse (258). La majorit des femmes qui rechutent se verront proposer une plus grande chimioth rapie, la probabilit d'un b n fice tant li e la r ponse initiale et la dur e de la r ponse. Les objectifs du traitement comprennent l'am lioration du contr le des sympt mes li s la maladie, le maintien ou l'am lioration de la qualit de vie, le retard de progression et ventuellement la prolongation de la survie, en particulier chez les femmes pr sentant des r cidives sensibles au platine. De nombreux agents de chimioth rapie actifs (platine, paclitaxel, topot can, doxorubicine liposomale, doc taxel, gemcitabine et toposide) et des agents cibl s (bevacizumab) sont disponibles, et le choix du traitement est bas sur de nombreux facteurs, notamment la probabilit de b n fice, la toxicit potentielle et la commodit pour le patient. Les femmes qui rechutent plus de 6 mois apr s la chimioth rapie primaire sont class es comme sensibles au platine et re oivent g n ralement une chimioth rapie suppl mentaire base de platine avec des taux de r ponse allant de 27 % 65 % et une survie m diane de 12 24 mois (259-263). Les patients qui rechutent dans les 6 mois suivant la fin de la chimioth rapie de premi re intention sont class s comme r sistants au platine et ont une survie m diane de 6 9 mois et une probabilit de 10 30 % de r pondre la chimioth rapie. Les patients qui progressent pendant le traitement sont class s comme ayant une maladie r fractaire au platine. Les taux de r ponse objective la chimioth rapie chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire r fractaire au platine sont faibles, soit moins de 20 % (264). Les effets ind sirables potentiels associ s la chimioth rapie dans les essais men s chez des femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire r cidivant sont bien document s et ne doivent pas tre sous-estim s. Les trois m dicaments les plus couramment utilis s sont le paclitaxel, le topot can et la doxorubicine liposomale (265-291). Les effets ind sirables signal s associ s au paclitaxel taient l'alop cie chez 62 % 100 %, la neurotoxicit (tous grades confondus) chez 5 % 42 % des patients et la leucop nie s v re chez 4 % 24 % des patients. Le topot can est associ une my losuppression significativement plus importante que la doxorubicine liposomale ou le paclitaxel et est observ chez 49 % 76 % des patients. Doxorubicine liposomale est associ e une rythrodysesth sie de Palmer-Planter (EPI) de n'importe quel grade chez plus de 50 % des patients et est s v re chez 23 %. Une stomatite s v re est rapport e chez jusqu' 10 % des patients (265 268). L'utilisation d'une chimioth rapie combin e base de platine et de paclitaxel par rapport une chimioth rapie base de platine en monoth rapie a t test e dans deux essais multinationaux randomis s de phase III et une tude randomis e de phase II (292,293). Dans un rapport des essais ICON4 et AGO-OVAR-2.2 (AGO Studiengruppe Ovarialkarzinom), 802 femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire sensible au platine, qui ont rechut apr s avoir t sans traitement pendant au moins 6 12 mois, ont t randomis es pour recevoir une chimioth rapie base de platine (72 % de carboplatine ou de cisplatine seul ; 17 % de CAP ; 4 % de carboplatine plus cisplatine ; et 3 % de cisplatine plus doxorubicine) ou de paclitaxel plus une chimioth rapie base de platine (80 % de paclitaxel plus carboplatine ; 10 % de paclitaxel plus cisplatine ; 5 % de paclitaxel plus les deux carboplatine et cisplatine ; et 4 % de paclitaxel seul) (292). L'essai AGO-OVAR-2.2 n'a pas atteint le nombre de patients pr vu. Dans les deux essais, une proportion significative de patients n'ont pas re u de paclitaxel dans le cadre de leur r gime chimioth rapeutique initial. En combinant les essais pour l'analyse, il y avait un avantage significatif en termes de survie pour le traitement contenant du paclitaxel (HR = 0,82) avec un suivi m dian de 42 mois. L'avantage absolu de survie 2 ans tait de 7 % (57 % contre 50 %), et il y avait une am lioration de la survie m diane 5 mois (29 contre 24 mois). La survie sans progression tait meilleure avec le r gime de paclitaxel (HR = 0,76) ; Il y avait une diff rence de 10 % dans la survie sans progression 1 an (50 % contre 40 %) et un allongement de 3 mois dans la survie m diane sans progression (13 contre 10 mois). Les toxicit s taient comparables, l'exce
Gynécologie de Novak	ption d'une incidence significativement plus lev e de toxicit neurologique et d'alop cie dans le groupe paclitaxel, tandis que la my losuppression tait significativement plus importante avec les r gimes sans paclitaxel. Ces donn es confirment le l ger avantage d'un r gime de deuxi me intention contenant la fois du paclitaxel et un agent base de platine par rapport un traitement base de platine seul chez les patients qui n'ont pas re u de paclitaxel dans leur r gime chimioth rapeutique primaire. Deux essais randomis s ont compar le carboplatine seul au carboplatine et la gemcitabine ou la doxorubicine liposomale (294,295). Il y avait un taux de r ponse plus lev avec la th rapie combin e et une survie sans progression plus longue, mais les tudes n' taient pas cens es examiner la survie globale. Dans l' tude GCIG (Gynecologic Oncology Intergroup) comparant le carboplatine et la gemcitabine au carboplatine seul, le taux de r ponse tait de 47,2 % pour l'association et de 30,9 % pour le carboplatine, la survie sans progression tant de 8,6 mois et 5,8 mois, respectivement (294). Une vaste tude GCIG (CALYPSO) a compar le carboplatine et la doxorubicine liposomale (CD) au carboplatine et au paclitaxel (CP) chez 976 patients (296). La survie sans progression pour le bras CD tait statistiquement sup rieure celle du bras CP avec une survie m diane sans progression de 11,3 mois contre 9,4 mois, respectivement. Les donn es sur la survie globale ne sont pas encore disponibles. Le bras CD a t mieux tol r avec des toxicit s moins graves, et cette combinaison est maintenant largement utilis e (296). Les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire r fractaire et r sistant au platine sont trait es par chimioth rapie et peuvent recevoir un certain nombre de lignes de traitement en fonction de la r ponse et de l'indice de performance. Chez les patients r fractaires au platine (c'est- -dire ceux qui progressent dans le traitement), les taux de r ponse la chimioth rapie de deuxi me ligne sont inf rieurs 10 % et la survie m diane est courte, environ 3 5 mois (260-264). La prise en charge des femmes qui sont r sistantes au platine (c'est- -dire qui progressent dans les 6 mois suivant la fin de la chimioth rapie) est difficile et des agents non r sistants sont s lectionn s, mais il ne semble pas y avoir de meilleur traitement. Le traitement agent unique est g n ralement utilis parce que les sch mas th rapeutiques combin s sont associ s une plus grande toxicit sans aucun avantage suppl mentaire apparent. Des taux de r ponse lev s de 48 % 64 % ont t signal s avec du carboplatine hebdomadaire dose dense (ASC4) et du paclitaxel (90 mg/m2), ce qui m rite d' tre tudi davantage (297). Il existe une vari t de m dicaments potentiellement actifs : paclitaxel, doc taxel, topot can, Le doxorubicine liposomale, la gemcitabine, l' toposide oral, le tamoxif ne et le bevacizumab sont les plus fr quemment utilis s. D'autres agents comprennent la vinorelbine et de nouveaux m dicaments tels que la trabect dine. Les r sultats d'une tude comparant le topot can la doxorubicine liposomale d montrent les faibles taux de r ponse et le mauvais pronostic chez les femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire r sistant au platine (265). Deux essais randomis s ont compar la doxorubicine liposomale au topot can ou au paclitaxel. Dans une tude portant sur 237 femmes qui ont rechut apr s avoir re u un r gime contenant du platine, dont 117 (49,4%) avaient une maladie r fractaire au platine, la doxorubicine liposomale 50 mg / m 2 pendant 1 heure toutes les 4 semaines a t compar e au topot can 1,5 mg / m 2 / jour pendant 5 jours toutes les 3 semaines (265). Les deux traitements ont eu un taux de r ponse globale similaire (20 % contre 17 %), un d lai de progression (22 contre 20 semaines) et une survie globale m diane (66 contre 56 semaines). La my lotoxicit tait significativement plus faible chez les patients trait s par la doxorubicine liposomale que chez ceux recevant du topot can. Dans une deuxi me tude comparant la doxorubicine liposomale au paclitaxel en monoth rapie chez 214 patients trait s au platine qui n'avaient pas re u de taxanes auparavant, les taux de r ponse globaux pour la doxorubicine liposomale et le paclitaxel taient de 18 % contre 22 %, respectivement, et les dur es m dianes de survie taient respectivement de 46 et 56 semaines, et celles-ci n' taient pas significativement diff rentes (266). En pratique, la plupart des patients sont trait s avec une dose initiale de 40 mg/m2 de doxorubicine liposomale toutes les 4 semaines, en raison de la toxicit associ e la dose plus lev e et de la n cessit de r duire la dose lorsque 50 mg/m2 est utilis . Dans une analyse de sous-ensemble de patients r sistants au platine, le d lai m dian de progression variait de 9,1 13,6 semaines pour le topot can et la doxorubicine liposomale, respectivement. La survie m diane (p = 0,455) tait de 35,6 se
Gynécologie de Novak	maines pour la doxorubicine liposomale p gyl e et de 41,3 semaines pour le topot can. Des taux de r ponse objective ont t enregistr s chez 6,5 % des patients ayant re u du topot can et chez 12,3 % de ceux ayant re u de la doxorubicine liposomale p gyl e (p = 0,118). On ne sait pas si le traitement a am lior le contr le des sympt mes ou la qualit de vie, car cela n'a pas t sp cifiquement abord . Dans un autre essai randomis men aupr s de 195 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire r sistant au platine, les patientes ont t randomis es pour recevoir soit de la doxorubicine liposomale (DLP), soit de la gemcitabine (298). Dans les groupes gemcitabine et DLP, la survie m diane sans progression tait de 3,6 contre 3,1 mois ; la survie globale m diane tait de 12,7 contre 13,5 mois ; Le taux de r ponse global a t de 6,1 % contre 8,3 % ; et dans le sous-ensemble de patients atteints d'une maladie mesurable, le taux de r ponse global tait de 9,2 % contre 11,7 %, respectivement. Aucun des crit res d' valuation de l'efficacit n'a montr de diff rence statistiquement significative entre les groupes de traitement. Le groupe PLD a pr sent beaucoup plus de syndrome main-pied et de mucite ; Le groupe Gemcitabine a pr sent beaucoup plus de constipation, de naus es ou de vomissements, de fatigue et de neutrop nie. Certains chercheurs ont tent de traiter des patients avec des m dicaments sans platine pour prolonger l'intervalle sans platine, dans l'espoir que cela permettrait la tumeur de devenir sensible au platine pendant l'utilisation intermittente d'agents non r sistants aux croisements. La raison d' tre de cette approche est la croyance que l'intervalle sans platine est quivalent l'intervalle sans traitement, et qu'avant la disponibilit d'autres m dicaments actifs, ces deux termes taient synonymes. Il n'existe aucune donn e l'appui de l'hypoth se selon laquelle l'interposition d'un autre m dicament peut produire une sensibilit accrue au platine la suite d'un intervalle plus long depuis le dernier traitement au platine. Le paclitaxel en monoth rapie pr sente des r ponses objectives chez 20 % 30 % des femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire r sistant au platine (269 274). Les principales toxicit s sont la fatigue et la neuropathie p riph rique. Le paclitaxel hebdomadaire est actif et la toxicit , en particulier la my losuppression, est moindre qu'avec le Sch mas. Dans une tude portant sur 53 femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire r sistant au platine, le paclitaxel hebdomadaire (80 mg/m2 sur 1 heure) a eu une r ponse objective de 25% chez les patientes atteintes d'une maladie mesurable, et 27% des patientes sans maladie mesurable ont eu une baisse de 75% des taux s riques de CA125 (269). Le doc taxel a une certaine activit chez ces patients (299-301). Le GOG a tudi 60 femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire ou du p ritoine primitif r sistant au platine (301). Bien qu'il y ait eu un taux de r ponse objective de 22%, la dur e m diane de la r ponse n' tait que de 2,5 mois et le traitement a t compliqu par une neutrop nie s v re chez les trois quarts des patients. Topotecan Topotecan est un traitement actif de deuxi me intention pour les patients atteints d'une maladie sensible et r sistante au platine (277 291). Dans une tude portant sur 139 femmes recevant du topot can 1,5 mg/m2 par jour pendant 5 jours, les taux de r ponse taient de 19% et 13% chez les patients atteints d'une maladie sensible au platine et r sistante au platine, respectivement (287). La toxicit pr dominante du topot can est h matologique, en particulier la neutrop nie. Avec le sch ma posologique de 5 jours, environ 70 % 80 % des patients pr sentent une neutrop nie s v re et 25 % une neutrop nie f brile avec ou sans infection. Dans certaines tudes, les r gimes de 5 jours produisent de meilleurs taux de r ponse que les r gimes de plus courte dur e, mais dans d'autres, la r duction de la dose 1,0 mg/m2 par jour pendant 3 jours est associ e des taux de r ponse similaires, mais une toxicit plus faible (280,290). Dans une tude portant sur 31 patients, dont la moiti taient r fractaires au platine, le topot can 2 mg/m2 par jour pendant 3 jours tous les 21 jours avait un taux de r ponse de 32% (285). Le topot can en perfusion continue (0,4 mg/m2 par jour pendant 14 21 jours) a eu un taux de r ponse objective de 27 % 35 % chez les patients r fractaires au platine (284). Le topot can hebdomadaire administr une dose de 4 mg/m2 par semaine pendant 3 semaines avec une semaine de repos chaque mois a produit un taux de r ponse similaire celui du r gime de 5 jours avec une toxicit consid rablement moindre, et il s'agit du sch ma posologique pr f r dans le cadre r current (290). Le topot can oral, qui n'est pas disponible aux tats-Unis, entra ne des taux de r ponse similaires avec une toxicit h matologique moindre (286). Les formulations intraveineuse et orale de topot can ont t compar es dans
Gynécologie de Novak	un essai randomis portant sur 266 femmes en tant que r gime de troisi me intention apr s un r gime initial base de platine (291). Compar au topot can intraveineux (1,5 mg/m2 par jour pendant 5 jours toutes les 3 semaines), le topot can oral (2,3 mg/m2 par jour pendant 5 jours toutes les 3 semaines) a produit un taux de r ponse similaire (13 % contre 20 %), une my losuppression moins s v re et une survie m diane l g rement plus courte (51 contre 58 semaines). Doxorubicine liposomale La doxorubicine liposomale (Doxil aux tats-Unis et Caelyx en Europe), comme indiqu ci-dessus, a une activit dans les maladies r fractaires au platine et aux taxanes (265-268,295). L'un des effets secondaires les plus importants de la doxorubicine liposomale est le syndrome main-pied, galement connu sous le nom d' rythrodysesth sie palmo-plantaire ou ryth me acral, qui survient chez 20% des patients qui re oivent 50 mg / m2 toutes les 4 semaines (266). La plupart des oncologues administrent 40 mg/m2 et n'intensifient l'action que s'il n'y a pas d'effets secondaires. La doxorubicine liposomale a un faible taux d'alop cie. Dans une tude portant sur 89 patients atteints d'une maladie r fractaire au platine, dont 82 patients r sistants au paclitaxel, la doxorubicine liposomale (50 mg/m2 toutes les 3 semaines) a produit une r ponse dans 17% (1 r ponse compl te et 14 r ponses partielles) (268). Dans une autre tude, une r ponse objective de 26 % a t rapport e, bien qu'il n'y ait eu aucune r ponse chez les femmes qui ont progress pendant le traitement de premi re intention (265). La gemcitabine est associ e des taux de r ponse de 20 % 50 %, avec 15 % 30 % chez les patients r sistants au platine (302-306). Les principales toxicit s sont la my losuppression et la toxicit gastro-intestinale. Le m dicament est utilis dans les associations doublets avec le cisplatine ou le carboplatine avec des r ponses et des toxicit s acceptables, et dans l'association triplet avec le carboplatine et le paclitaxel (304). Les toxicit s les plus courantes avec l' toposide oral sont la my losuppression et l' toposide gastro-intestinal : une neutrop nie de grade 4 est observ e chez environ un quart des patients, et 10 15 % pr sentent des naus es et des vomissements s v res (307,308). Une tude sur l' toposide oral administr pour un traitement prolong (50 mg / m2 par jour pendant 21 jours toutes les 4 semaines) a eu un taux de r ponse de 27% chez 41 femmes atteintes d'une maladie r sistante au platine, dont 3 ont eu des r ponses compl tes durables (308). Chez 25 patients atteints d'une maladie r sistante au platine et aux taxanes, 8 r ponses objectives (32%) ont t rapport es. Le tamoxif ne est associ des taux de r ponse au CA125 de 15 % 20 % dans de petites tudes portant sur des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire r cidivant (309-315). Les inhibiteurs de l'aromatase (par exemple, le l trozole, l'anastrozole et l'ex mestane), qui ont une activit dans le cancer du sein m tastatique, sont l' tude dans le cancer de l'ovaire en rechute (316). L'un des principaux avantages de cette classe d'agents est sa tr s faible toxicit (317). La connaissance des voies mol culaires dans les cellules normales et malignes conduit au d veloppement d'agents de traitement du cancer avec des cibles mol culaires sp cifiques. Il existe un grand potentiel dans le ciblage de l'angiogen se, en particulier le facteur de croissance de l'endoth lium vasculaire (VEGF), qui joue un r le majeur dans la biologie du cancer pith lial de l'ovaire (318). Il existe trois approches principales pour cibler l'angiogen se : la premi re consiste cibler le VEGF lui-m me, la deuxi me cibler le r cepteur du VEGF et la troisi me inhiber l'activation de la tyrosine kinase et la signalisation en aval avec de petites mol cules qui fonctionnent au niveau intracellulaire. Le bevacizumab est le premier agent cibl pr senter une activit significative en monoth rapie dans le cancer de l'ovaire. Il s'agit d'un anticorps monoclonal humanis qui cible l'angiogen se en se liant au VEGF-A, bloquant ainsi l'interaction du VEGF avec son r cepteur. Un certain nombre d' tudes de phase II ont rapport l'utilisation du bevacizumab chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire sensible et r sistant au platine, avec des taux de r ponse allant de 16 % 22 % chez les patientes sensibles et r fractaires au platine (319). Jusqu' 40% des patients ont eu une stabilisation de la maladie pendant au moins 6 mois. Une tude de chimioth rapie m tronomique faible dose avec 50 mg de cyclophosphamide par jour et 10 mg/kg de b vacizumab par voie intraveineuse toutes les 2 semaines a montr une activit significative dans une tude portant sur 70 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire r cidivant (320). Le crit re d' valuation principal tait la survie sans progression 6 mois. La probabilit d' tre en vie et sans progression 6 mois tait de 56%. Une r ponse partielle a
Gynécologie de Novak	t obtenue chez 17 patients (24%). Le d lai m dian de progression et de survie tait de 7,2 et 16,9 mois, respectivement. Cela s'accompagne d'une toxicit . Les effets secondaires du b vacizumab sont bien connus et comprennent l'hypertension, la fatigue, la prot inurie, la perforation gastro-intestinale ou la fistule et, rarement, la thrombose vasculaire et l'isch mie du syst me nerveux central, l'hypertension pulmonaire et les complications des saignements et de la cicatrisation des plaies. Les effets secondaires les plus courants sont l'hypertension de grade 3 chez 7% des patients et est g n ralement traitable. L'effet secondaire le plus pr occupant est la perforation intestinale et l' tude de Cannistra et al. a t arr t e apr s le recrutement de 44 patients en raison d'une incidence de 11% de perforation de l'intestin (321). Il a t sugg r que la complication de la perforation intestinale pourrait tre vit e en d pistant soigneusement les patients. Simpkins et al. ont limit le traitement par le bevacizumab aux patients sans sympt mes cliniques d'occlusion intestinale ni signe d'atteinte rectosigmo dienne l'examen pelvien ou d'atteinte intestinale la tomodensitom trie (322). Leur tude a port sur 25 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire r sistant au platine qui ont t lourdement pr trait es, et ils ont observ un taux de r ponse de 28% et aucune perforation intestinale ou autre toxicit de grade 3 ou 4 n'a t signal e. Cela souligne l'importance de la s lection des patients et sugg re qu'une exp rience accrue avec ces agents entra nera une toxicit moindre. VEGF Trap fonctionne comme un r cepteur leurre soluble, absorbant le ligand avant qu'il ne puisse interagir avec son r cepteur, et est valu dans des essais de phase II chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire r current. Il existe d'autres agents oraux qui ciblent l'angiogen se par l'inhibition de la tyrosine kinase qui sont en essai clinique (323). Radioth rapie La radioth rapie abdominale enti re administr e comme traitement d'une maladie r currente ou persistante est associ e une morbidit lev e et n'est pas utilis e. Le principal probl me associ cette approche est le d veloppement d'une morbidit intestinale aigu et chronique. Jusqu' 30% des patients trait s avec cette approche d veloppent une occlusion intestinale, ce qui a n cessit une chirurgie exploratoire avec une morbidit potentielle (324). Les patientes atteintes d'un cancer pith lial de l'ovaire d veloppent souvent une occlusion intestinale, soit au moment du diagnostic initial, soit en association avec une maladie r currente (325 340). L'obstruction peut tre li e un blocage m canique ou un il us carcinomatique. L'occlusion intestinale peut tre corrig e chez la plupart des patients dont l'obstruction appara t au moment du diagnostic initial. La d cision d'effectuer une proc dure exploratoire pour soulager l'obstruction intestinale chez les patients atteints d'une maladie r currente est plus difficile. Pour les patients dont l'esp rance de vie est tr s courte (par exemple, moins de 2 mois), le soulagement chirurgical de l'obstruction n'est pas indiqu (325 330). Chez les patients dont la dur e de vie pr vue est plus longue, les caract ristiques pr dictives d'une probabilit raisonnable de corriger l'obstruction comprennent le jeune ge, un bon tat nutritionnel et l'absence d'ascite qui s'accumule rapidement (326). Pour la plupart des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire r cidivant et d'une occlusion intestinale, la prise en charge initiale doit inclure une documentation radiographique appropri e de l'obstruction, l'hydratation, la correction de toute perturbation lectrolytique, l'alimentation parent rale et l'intubation intestinale. Pour certains patients, l'obstruction peut tre att nu e par cette approche conservatrice. Une s rie de radiographies gastro-intestinales sup rieures pr op ratoires et un lavement baryt permettront de d finir les sites possibles d'obstruction. Si une chirurgie exploratoire est jug e appropri e, le type d'op ration effectuer d pendra du site et du nombre d'obstructions. Il n'est pas rare que plusieurs sites d'obstruction soient pratiqu s chez les patientes atteintes d'un cancer pith lial de l'ovaire r cidivant. Plus de la moiti des patients ont une occlusion de l'intestin gr le, un tiers une obstruction du c lon et un sixi me des deux (327-331). Si l'obstruction est principalement contenue dans une zone de l'intestin (par exemple, l'il on terminal), cette zone peut tre r s qu e ou contourn e, en fonction de ce qui est plus facile accomplir en toute s curit . La d rivation intestinale est moins morbide que la r section, et chez les patients atteints d'un cancer volutif, le temps de survie apr s ces deux op rations est le m me (332 337). En cas d'obstructions multiples, la r section de plusieurs segments de l'intestin n'est g n ralement pas indiqu e, et un pontage intestinal et/ou une colost
Gynécologie de Novak	omie doivent tre effectu s. Une gastrostomie peut tre utile dans cette circonstance, et elle peut g n ralement tre plac e par voie percutan e (336,339). La chirurgie de l'occlusion intestinale chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire entra ne une mortalit op ratoire d'environ 10 % et un taux de complications majeures d'environ 30 % (325-337). La n cessit de r anastomoses multiples et d'une radioth rapie ant rieure augmente la morbidit , qui consiste principalement en une septic mie et des fistules ent rocutan es. La survie m diane varie de 3 12 mois, bien qu'environ 20 % de ces patients survivent plus de 12 mois (337 340). Le pronostic des patientes atteintes d'un cancer pith lial de l'ovaire est li plusieurs variables cliniques. Des analyses de survie bas es sur des variables pronostiques sont pr sent es (1,3,30,123 127). En incluant les patients tous les stades, les patients de moins de 50 ans ont un taux de survie 5 ans d'environ 40 %, contre environ 15 % pour les patients de plus de 50 ans. Le taux de survie 5 ans pour les patients soigneusement et correctement stadifi s atteints d'une maladie de stade I atteint 94 %, pour le stade II est de 73 %, pour le stade III ou IV de 28 % (1). Le taux de survie 5 ans pour le stade IIIA est de 41 %, celui du stade IIIB d'environ 25 %, celui du stade IIIC de 23 % et celui de la maladie de stade IV de 11 % (Fig. 37.16). Une analyse de la base de donn es SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) du National Cancer Institute r v le une tendance l'am lioration de la survie au cancer de l'ovaire aux tats-Unis. Dans cette cohorte, le taux de survie tait de 93 % au stade I, de 70 % au stade II, de 37 % au stade III et de 25 % au stade IV (341). La survie des patients atteints de tumeurs limites est excellente, les l sions de stade I ayant une survie de 98% 15 ans (30). Lorsque tous les stades des tumeurs limites sont inclus, le taux de survie 5 ans est d'environ 86% 90%. Les patients atteints d'une maladie de stade III avec une maladie r siduelle microscopique au d but du traitement ont un taux de survie 5 ans d'environ 40 % 75 %, contre environ 30 % 40 % pour ceux dont la maladie est optimale et seulement 5 % pour ceux dont la maladie est sous-optimale (126,127,149). Les patients dont l'indice de Karnofsky (KI) est faible (<70) ont une survie significativement plus courte que ceux dont l'KI est sup rieur 70 (30). Figure 37.16 Survie des patientes atteintes d'un cancer pith lial de l'ovaire par sous-stade. (D'apr s Berek JS, Hacker NF. Oncologie gyn cologique de Berek & Hacker. 5e d. Philadelphie, Pennsylvanie : Lippincott Williams et Wilkins, 2010 : 491, adapt avec la permission de Heintz APM, Odicino F, Maisonneuve P, et al. Carcinome de l'ovaire. Dans le vingt-sixi me rapport annuel sur les r sultats du traitement du cancer gyn cologique. Int J Gynecol Oncol 2006 ; 95(suppl 1) :S161 S192. Par rapport aux cancers pith liales de l'ovaire, les autres tumeurs malignes de l'ovaire sont rares. Les tumeurs malignes non pith liales de l'ovaire repr sentent environ 10% de tous les cancers de l'ovaire (2,3,342). Les cancers de l'ovaire non pith liales comprennent les tumeurs malignes d'origine germinale, les tumeurs malignes du cordon sexuel et les cellules stromales, les carcinomes m tastatiques de l'ovaire et une vari t de cancers de l'ovaire extr mement rares (par exemple, les sarcomes). Bien qu'il existe des similitudes dans la pr sentation, l' valuation et la prise en charge de ces patients, les tumeurs ont des qualit s uniques qui n cessitent une approche particuli re (2 342-345). Les tumeurs germinales sont d riv es des cellules germinales primordiales de l'ovaire. Leur incidence est d'environ un dixi me de l'incidence des tumeurs germinales malignes du testicule, de sorte que la plupart des progr s dans la gestion de ces tumeurs sont des extrapolations de l'exp rience avec les tumeurs testiculaires correspondantes. Bien que les tumeurs germinales malignes puissent appara tre dans des sites extragonadiques tels que le m diastin et le r trop ritoine, la plupart des tumeurs germinales apparaissent dans la gonade partir de cellules germinales indiff renci es. La variation de la localisation de ces cancers s'explique par la migration embryonnaire des cellules germinales de la partie caudale du sac vitellin vers le m sent re dorsal avant leur incorporation dans les cordons sexuels des gonades en d veloppement (2,3,342). Tableau 37.5 Typage histologique des tumeurs germinales de l'ovaire 1. Tumeurs germinales primitives 3. T ratome monodermique de type somatique A. Tumeurs dysgerminomateuses associ es des kystes dermo des B. Tumeur du sac vitellin A. Tumeur de la thyro de C. Carcinome embryonnaire 1. Struma ovarii D. Polyembryomma a. B nin E. Choriocarcinome non gestationnel b. Malin F. Tumeur germinale mixte B. Carcino de 2. T ratome biphasique ou triphasique C. Tumeur neuroectodermique A.
Gynécologie de Novak	T ratome immature D. Carcinome B. T ratome mature E. M lanocytaire 1. Sarcome de F. solide 2. Cystique G. Tumeur s bac e a. Kyste dermo de H. Tumeur de type hypophyse b. T ratome f tiforme (homonculus) I. Autrui Adapt de Tavassoll FA, Devllee P, eds. Classification des tumeurs de l'Organisation mondiale de la sant . Pathologie et g n tique des tumeurs du sein et des organes f minins. Lyon : IARC Press, 2003. substances dans les tumeurs est corr l e, une classification des tumeurs germinales merge (Fig. 37.17) (346). Dans ce sch ma, le carcinome embryonnaire (un cancer compos de cellules indiff renci es) synth tise la fois l'hCG et l'AFP, et cette l sion est le prog niteur de plusieurs autres tumeurs germinales (346-348). Les tumeurs germinales plus diff renci es, telles que la tumeur du sinus endodermique, qui s cr te de l'AFP, et le choriocarcinome, qui s cr te de l'hCG, sont d riv es des tissus extra-embryonnaires ; Les t ratomes immatures d riv s des cellules embryonnaires ont perdu la capacit de s cr ter ces substances. Les germinomes purs ne s cr tent pas ces marqueurs. Bien que 20 25 % de tous les n oplasmes ovariens b nins et malins soient d'origine germinale, seulement environ 3 % de ces tumeurs sont malignes (2,3). Les tumeurs malignes des cellules germinales repr sentent moins de 5 % de tous les cancers de l'ovaire dans les pays occidentaux. Les tumeurs malignes des cellules germinales repr sentent jusqu' 15 % des cancers de l'ovaire dans les soci t s asiatiques et afro-am ricaines, o les cancers pith liales de l'ovaire sont beaucoup moins fr quents. Au cours des deux premi res d cennies de la vie, pr s de 70% des tumeurs ovariennes sont d'origine germinale, et un tiers d'entre elles sont malignes (2,3,342). Les cancers germinaux sont observ s dans la troisi me d cennie, mais par la suite, ils deviennent assez rares. Contrairement aux tumeurs pith liales de l'ovaire croissance plus lente, les tumeurs malignes des cellules germinales se d veloppent rapidement et sont caract ris es par des douleurs pelviennes subaigu s li es une distension capsulaire, une h morragie ou une n crose. L' largissement rapide de la masse pelvienne peut produire des sympt mes de pression sur la vessie ou le rectum, et des irr gularit s menstruelles peuvent survenir chez les patientes m narc es. Certains jeunes patients interpr tent tort les premiers sympt mes d'une tumeur comme ceux de la grossesse, ce qui peut entra ner un retard dans le diagnostic. Des sympt mes aigus associ s une torsion ou une rupture des annexes peuvent se d velopper. Ces sympt mes peuvent tre confondus avec une appendicite aigu . Dans les cas plus avanc s, une ascite peut se d velopper et le patient peut avoir une distension abdominale (336). Germinome germinal primordial : dysgeminomeAFP ( )hCG ( ) Carcinome embryonnaire AFP (+)hCG (+) Trophoblaste Sac vitellin Extraembryonnaire T ratome immature AFP ( )hCG ( ) Diff renciation embryonnaire Choriocarcinome AFP ( )hCG (+) Tumeur du sinus endodermique AFP (+)hCG ( ) T ratome mature AFP ( )hCG ( ) Figure 37.17 Relation entre les types de tumeurs malignes pures. Tumeurs germinales et leurs substances marqueurs s cr t es. (D'apr s Berek JS, Hacker NF. Oncologie gyn cologique de Berek & Hacker. 5e d. Philadelphie : Lippincott Williams & Wilkins, 2010 : 511, avec autorisation. Pour un patient pr sentant une masse annexielle palpable, l' valuation peut se d rouler comme pr vu. Certaines patientes atteintes de tumeurs germinales seront pr m narchales et peuvent n cessiter un examen sous anesth sie. Si les l sions sont principalement solides ou s'il s'agit d'une combinaison de solides et de kystiques, comme on peut le constater lors d'une valuation chographique, un n oplasme est probable et une tumeur maligne est possible (voir Fig. 14.8 et Chapitre 14). Pendant le reste de l'examen physique, les efforts doivent tre consacr s la recherche de signes d'ascite, d' panchement pleural et d'organom galie. Des masses annexielles mesurant 2 cm ou plus chez les filles pr m narchales ou 8 cm ou plus chez d'autres patientes pr m nopaus es n cessiteront g n ralement une exploration chirurgicale. Pour les patients jeunes, les tests sanguins doivent inclure l'hCG s rique, l'AFP et la LDH. Une tomodensitom trie de la poitrine est importante car les tumeurs germinales peuvent m tastaser dans les poumons ou le m diastin. Un caryotype doit tre obtenu en pr op ratoire pour toutes les filles pr m narch es, en particulier celles atteintes de dysgerminomes, en raison de la propension de ces tumeurs appara tre dans les gonades dysg n tiques (343,349). Une tomodensitom trie ou une IRM pr op ratoire peut documenter la pr sence et l' tendue d'une lymphad nopathie r trop riton ale ou de m tastases h patiques ; Cependant, comme ces patients n cessitent une exploration chirurgicale, l'imagerie pr op ratoire n'est g n ralement pas n cessaire. Si les patientes m narchales pr sentent principale
Gynécologie de Novak	ment des l sions kystiques jusqu' 8 cm de diam tre, elles peuvent tre observ es ou recevoir des contraceptifs oraux pendant deux cycles menstruels (350). CHAPITRE 37 Cancer de l'ovaire, des trompes de Fallope et du p ritoine Figure 37.18 Dysgerminome de l'ovaire. A noter que la l sion est principalement solide avec quelques zones kystiques et une n crose. 3 % de tous les cancers de l'ovaire, mais ils repr sentent jusqu' 5 10 % des cancers de l'ovaire chez les patientes de moins de 20 ans. Soixante-quinze pour cent des dysgerminomes surviennent entre 10 et 30 ans, 5% avant l' ge de 10 ans et rarement apr s 50 ans (2,3,336). tant donn que ces tumeurs malignes surviennent chez les jeunes femmes, 20 30 % des tumeurs malignes ovariennes associ es la grossesse sont des dysgerminomes. Les germinomes se trouvent chez les deux sexes et peuvent appara tre dans les sites gonadiques ou extragonadiques. Ces derniers comprennent les structures de la ligne m diane de la glande pin ale au m diastin et au r trop ritoine. Histologiquement, ils repr sentent des prolif rations anormales de la cellule germinale de base. Dans l'ovaire, les cellules germinales sont encapsul es la naissance (le follicule primordial), et les cellules non encapsul es ou libres meurent. Si l'un ou l'autre de ces derniers processus choue, il est possible que la cellule germinale puisse se lib rer de son contr le normal et se multiplier sans discernement. La taille des dysgerminomes varie consid rablement, mais ils ont g n ralement un diam tre de 5 15 cm (2,3). La capsule est l g rement bossel e et la consistance de la surface coup e est charnue et de couleur beige p le gris-brun (Fig. 37.18). Les caract ristiques histologiques du dysgerminome sont tr s distinctives. Les grandes cellules rondes, ovo des ou polygonales ont un cytoplasme abondant, clair et tr s p le, des noyaux larges et irr guliers et des nucl oles pro minents (Fig. 37.19). Les figures mitotiques sont observ es en nombre variable, bien qu'elles soient g n ralement nombreuses. Une autre caract ristique est la disposition des l ments dans des lobules et des nids s par s par des septa fibreux, qui sont souvent largement infiltr s par des lymphocytes, des plasmocytes et des granulomes avec des cellules pith lio des et des cellules g antes multinucl es. Lorsque la n crose est tendue, la l sion peut tre confondue avec la tuberculose. Les dysgerminomes peuvent contenir des cellules g antes syncytiotrophoblastiques et peuvent tre associ s une pubert pr coce ou une virilisation. La pr sence de ces cellules ne semble pas modifier le comportement des Figure 37.19 Dysgerminome de l'ovaire. Les cellules germinales primitives sont divis es en amas et lobules par des cloisons fibreuses riches en lymphocytes. tumeur (2,3). La pr sence de calcifications doit inciter rechercher un ventuel gonadoblastome sous-jacent. Parce que le dysgerminome est une tumeur germinale et que la parth nogen se (stimulation de la cellule germinale de base jusqu' la division atypique) est la gen se accept e pour les t ratomes plus immatures, il est logique que ces deux tumeurs puissent coexister. Le choriocarcinome, la tumeur des sinus endodermiques et d'autres l sions extraembryonnaires peuvent tre associ s au dysgerminome. Environ 5 % des dysgerminomes sont d couverts chez des femmes ph notypiques avec des gonades anormales (2 349 351). Cette malignit peut tre associ e chez les patients atteints de dysg n sie gonadique pure (46,XY, gonades stries bilat rales), de dysg n sie gonadique mixte (45,X/46,XY, gonade stries unilat rales, testicule controlat ral) et du syndrome d'insensibilit aux androg nes (46,XY, f minisation testiculaire). Pour les patientes pr m narcha ques avec une masse pelvienne, le caryotype doit tre d termin (voir Chapitre 29). Pour la plupart des patients atteints de dysg n sie gonadique, les dysgerminomes apparaissent dans les gonadoblastomes, qui sont des tumeurs ovariennes b nignes compos es de cellules germinales et de stroma de cordon sexuel. Si les gonadoblastomes sont laiss s in situ chez les patientes atteintes de dysg n sie gonadique, plus de 50% se transformeront en tumeurs malignes ovariennes (351). Environ 65 % des dysgerminomes sont de stade I (c'est- -dire confin s un ou aux deux ovaires) au moment du diagnostic (2,3,352 356). Environ 85 % 90 % des tumeurs de stade I sont confin es un seul ovaire ; 10 % 15 % sont bilat raux. Le dysgerminome est la seule tumeur maligne des cellules germinales qui pr sente ce taux significatif de bilat ralit . Les autres tumeurs germinales sont rarement bilat rales. Pour les patients dont l'ovaire controlat ral est pr serv , la maladie peut se d velopper dans 5 10 % des gonades conserv es au cours des 2 prochaines ann es (2). Ce chiffre comprend les personnes qui n'ont pas re u de traitement suppl mentaire et les patients atteints de dysg n sie gonadique. Chez les 25% de patients diagnostiqu s
Gynécologie de Novak	initialement avec une maladie m tastatique, la tumeur se propage g n ralement via le syst me lymphatique. Il peut se propager par h matog ne ou par extension directe travers la capsule de l'ovaire avec exfoliation et diss mination de cellules sur toutes les surfaces p riton ales. Des m tastases l'ovaire controlat ral peuvent tre pr sentes lorsqu'il n'y a aucun autre signe de propagation. L'os est un site rare de maladie m tastatique ; Lorsque des m tastases se produisent cet endroit, les l sions se trouvent principalement dans les vert bres inf rieures. Les m tastases aux poumons, au foie et au cerveau sont souvent chez les patients atteints d'une maladie de longue date ou r currente. Les m tastases au m diastin et aux ganglions lymphatiques sus-claviculaires sont g n ralement une manifestation tardive de la maladie (352,353). Le traitement des patients atteints de dysgerminome pr coce est principalement chirurgical, y compris la r section de la l sion primitive et la stadification chirurgicale appropri e. La chimioth rapie est administr e aux patients atteints d'une maladie m tastatique. tant donn que la maladie touche principalement les filles et les jeunes femmes, une attention particuli re doit tre accord e la pr servation de la fertilit et l'utilisation de la chimioth rapie dans la mesure du possible. Un algorithme pour la prise en charge du dysgerminome ovarien est pr sent la Figure 37.20. Chirurgie L'op ration chirurgicale minimale pour le dysgerminome ovarien est une ovariectomie unilat rale (354). S'il y a un d sir de pr server la fertilit , comme c'est presque toujours le cas, l'ovaire controlat ral, la trompe de Fallope et l'ut rus doivent tre laiss s in situ, m me en pr sence d'une maladie m tastatique, en raison de la sensibilit de la tumeur la chimioth rapie. Si la fertilit n'a pas besoin d' tre pr serv e, il peut tre appropri de r aliser une hyst rectomie abdominale totale et une salpingo-ovariectomie bilat rale pour les patients atteints d'une maladie avanc e (356). Pour les patientes dont l'analyse du caryotype r v le un chromosome Y, les deux ovaires doivent tre retir s, bien que l'ut rus puisse tre laiss in situ pour un ventuel transfert futur d'embryons (351). Alors que la chirurgie cytor ductrice n'a pas sa valeur, la maladie volumineuse qui peut tre facilement r s qu e (par exemple, un g teau omental) doit tre limin e lors de l'op ration initiale. Chez les patientes chez lesquelles le n oplasme appara t, l'inspection, comme tant confin l'ovaire, une op ration de stadification minutieuse doit tre entreprise pour d terminer la pr sence d'une maladie m tastatique occulte. Toutes les surfaces p riton ales doivent tre inspect es et palp es, et toute l sion suspecte doit tre chantillonn e pour une biopsie. La lymphad nectomie pelvienne unilat rale ainsi que la palpation et la biopsie soigneuses des ganglions para-aortiques hypertrophi s sont des parties particuli rement importantes de la stadification. Ces tumeurs m tastasent souvent dans les ganglions para-aortiques autour des vaisseaux r naux. Le dysgerminome est la seule tumeur germinale qui tend tre bilat rale, une biopsie excisionnelle de toute masse suspecte est souhaitable (354-356). Si une petite tumeur controlat rale est trouv e, il peut tre possible de la r s quer et de pr server un ovaire normal. De nombreux patients atteints d'un dysgerminome auront une tumeur apparemment confin e un ovaire et seront orient s apr s une salpingo-ovariectomie unilat rale sans stadification chirurgicale. Les options pour ces patients sont (i) une laparotomie r p t e pour la stadification chirurgicale, (ii) des tomodensitogrammes pelviens et abdominaux r guliers, ou (iii) une chimioth rapie adjuvante. Parce qu'il s'agit de tumeurs croissance rapide, la pr f rence est d'effectuer une surveillance r guli re. Les marqueurs tumoraux (LDH, AFP et -hCG) doivent tre surveill s en cas de pr sence d' l ments germinaux mixtes occultes. Les dysgerminomes sont tr s sensibles la radioth rapie, et des doses de 2 500 3 500 cGy peuvent tre curatives, m me pour une maladie m tastatique macroscopique. La perte de fertilit est un probl me avec la radioth rapie, et la radioth rapie est rarement utilis e comme traitement de premi re intention (). Chimioth rapie Il existe de tr s bonnes preuves pour d montrer l'efficacit de la chimioth rapie base de platine, qui est consid r e comme le traitement de choix (356-367). L'avantage vident est la pr servation de la fertilit (368). Le sch ma chimioth rapeutique le plus fr quemment utilis pour les tumeurs germinales est le BEP (bl omycine, toposide et cisplatine), l'EP ou l'EC ( toposide et carboplatine) (356-373) (tableau 37.6). Le GOG a tudi trois cycles du r gime EC, compos d' toposide (120 mg/m2 par voie intraveineuse les jours 1, 2 et 3 toutes les 4 semaines) et de carboplatine (400 mg/m2 par voie intraveineuse le jour 1 toutes les 4 semaines) pour
Gynécologie de Novak	les patientes atteintes de dysgerminome ovarien compl tement r s qu , stade IB, IC, II ou III (364). Les r sultats ont montr un taux de r mission sans maladie durable de 100 %. Pour les patients atteints de tumeurs germinales avanc es et incompl tement r s qu es, le GOG a tudi la chimioth rapie base de cisplatine dans deux protocoles cons cutifs (357,358). Dans la premi re tude, les patients ont re u quatre cycles de vinblastine (12 mg/m2 toutes les 3 semaines), de bl omycine (20 unit s/m2 par voie intraveineuse chaque semaine pendant 12 semaines) et de cisplatine (20 mg/m2 par jour par voie intraveineuse pendant 5 jours toutes les 3 semaines). Les patients atteints d'une maladie persistante ou volutive lors d'une laparotomie de second regard ont t trait s TDM ou chographie du bassin et de l'abdomen q 2 mois premiers 6 mois q 3 mois suivant 6 mois q 6 mois deuxi me ann e Dysgerminome Apparemment confin l'ovaire (s) Ovariectomie unilat rale Inspecter l'ovaire controlat ral Stadification chirurgicale effectu e Pas de maladie m tastatique occulte document e Faible foyer dans l'ovaire controlat ral ? Maladie m tastatique Ovo-stopomie unilat rale Supprimer les m tastases facilement r s cables PEB 4 6 cycles PEB 4 cycles PEB 4 cycles PEB 4 cycles Stadification chirurgicale non r alis e Foyer de r s quence avec pr servation ovarienne Si des signes cytologiques ou histologiques de rechute ? Observation de second regard Examen physique tous les 2 mois pendant les 12 premiers mois TDM 6 et 12 mois Figure 37.20 Prise en charge du dysgerminome de l'ovaire. BEP = bl omycine, toposide et cisplatine ; CT = tomogramme calcul . (D'apr s Berek JS, Hacker NF. Oncologie gyn cologique de Berek & Hacker. 5e d. Philadelphie, Pennsylvanie : Lippincott Williams et Wilkins, 2010 : 515, avec autorisation. 1398 Tableau 37.6 Chimioth rapie combin e pour les tumeurs germinales de l'ovaire Bl omycine 15 unit s/m2/semaine 5 ; puis le jour 1 bien s r 4 Etoposide 100 mg/m2/jour 5 jours toutes les 3 semaines Cisplatine 20 mg/m2/jour 5 jours, ou 100 mg/m2/jour 1 jour Vinblastine 0,15 mg/kg jours 1 et 2 toutes les 3 semaines Bl omycine 15 unit s/m2/semaine 5 ; puis le jour 1 bien s r 4 Cisplatine 100 mg/m2 le jour 1 toutes les 3 semaines Vincristine 1 1,5 mg/m2 le jour 1 toutes les 4 semaines Actinomycine D 0,5 mg/jour 5 jours toutes les 4 semaines Cyclophosphamide 150 mg/m2/jour 5 jours toutes les 4 semaines a Toutes les doses administr es par voie intraveineuse. avec six cycles de VAC (vincristine, actinomycine D et cyclophosphamide). Dans le deuxi me essai, les patients ont d'abord re u trois cycles de BEP, suivis d'une consolidation avec VAC, qui a ensuite t interrompue chez les patients atteints de dysgerminomes (358). La consolidation des VAC apr s le BEP n'est plus utilis e. Un total de 20 Des patients valuables atteints de dysgerminome de stades III et IV ont t trait s dans ces deux protocoles, et 19 taient vivants et indemnes de la maladie apr s 6 68 mois (m diane = 26 mois). Quatorze de ces patients ont subi une laparotomie de deuxi me regard, et tous les r sultats taient n gatifs. Une autre tude men e au M. D. Anderson Cancer Center a utilis le BEP chez 14 patients atteints d'une maladie r siduelle, et tous les patients taient indemnes de la maladie pendant le suivi long terme (361). Ces r sultats d montrent que les patients atteints d'un dysgerminome un stade avanc et incompl tement r s qu ont un excellent pronostic lorsqu'ils sont trait s par une chimioth rapie combin e base de cisplatine. Le sch ma th rapeutique standard est de trois quatre cycles de BEP, en fonction du risque attribu sur la base des donn es des cancers du testicule (372,373). Environ 75 % des r cidives surviennent au cours de la premi re ann e suivant le traitement initial, les sites les plus courants tant la cavit p riton ale et les ganglions lymphatiques r trop riton aux (2 335 336). Ces patients doivent tre trait s par chimioth rapie, bien que la radioth rapie puisse tre appropri e chez certains patients. Les patients atteints d'une maladie r currente qui n'ont re u aucun traitement autre que la chirurgie doivent tre trait s par chimioth rapie. Si une chimioth rapie ant rieure avec BEP a t administr e, il existe un certain nombre d'options de deuxi me intention, y compris le TIP (paclitaxel, iphosphamide, cisplatine) ou le VIP (vinblastine, iphosphamide, cisplatine) (tableau 35.7), et l'utilisation d'une chimioth rapie forte dose doit tre envisag e chez certains patients. Les patients atteints d'une maladie r currente doivent tre pris en charge dans des centres sp cialis s. La radioth rapie est efficace pour cette maladie, l'inconv nient majeur tant la perte de fertilit si une irradiation pelvienne et abdominale est n cessaire. Parce que les dysgerminomes ont tendance survenir chez les jeunes patients, ils peuvent coexister avec la grossesse. Lorsqu'un cancer de
Gynécologie de Novak	stade IA est d tect , la tumeur peut tre retir e intacte et la grossesse se poursuit. Pour les patientes atteintes d'une maladie plus avanc e, la poursuite de la grossesse d pend de l' ge gestationnel du f tus. La chimioth rapie peut tre administr e au cours des deuxi me et troisi me trimestres aux m mes doses que celles administr es la patiente non enceinte sans pr judice apparent pour le f tus (368). Chez les patients dont la maladie initiale est de stade Ia (c'est- -dire un dysgerminome encapsul unilat ral), l'ovariectomie unilat rale seule entra ne un taux de survie sans maladie 5 ans sup rieur 95 % (355). Les caract ristiques associ es une tendance plus lev e la r cidive comprennent des l sions plus grandes que Tableau 37.7 Chimioth rapie POMB-ACE pour les tumeurs germinales de l'ovaire IV, par voie intraveineuse. La s quence des sch mas de traitement est de deux cycles de POMB suivis d'ECA. La POMB est ensuite altern e avec l'ECA jusqu' ce que les patients soient en r mission biochimique mesur e par la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) et la -f toprot ine (AFP), la phosphatase alcaline placentaire (PLAP) et la lactate d shydrog nase (LDH). Le nombre habituel de cours de POMB est de trois cinq. Apr s une r mission biochimique, les patients alternent l'ECA et l'OMB jusqu' ce que la r mission se maintienne pendant environ 12 semaines. L'intervalle entre les traitements est r duit au minimum (g n ralement de 9 11 jours). Si des retards sont caus s par une my losuppression apr s des cycles d'ECA, les 2 premiers jours d' toposide sont omis des traitements ult rieurs d'ECA. D'apr s Newlands ES, Southall PJ, Paradinas FJ, et al. Prise en charge de l'ovaire tumeurs germinales. Dans : Williams CJ, Kaikorian JG, Green MR, et al., eds. Manuel de cancer rare. New York : John Wiley and Sons, 1988 : 47, avec autorisation. D'un diam tre de 10 15 cm, d'un ge inf rieur 20 ans, et un motif microscopique comprenant de nombreuses mitoses, une anaplasie et un motif m dullaire (2 346). La chirurgie d'une maladie avanc e suivie d'une radioth rapie pelvienne et abdominale a entra n un taux de survie 5 ans de 63 % 83 %, pour ce m me groupe de patients, des taux de gu rison de 85 % 90 % sont rapport s avec l'utilisation de la VBP (vinblastine, bl omycine, cisplatine), du BEP ou de la chimioth rapie et de la radioth rapie EC sont rarement indiqu s (356-376). Les t ratomes immatures contiennent des l ments qui ressemblent des tissus d riv s de l'embryon. Des l ments t ratomateux immatures peuvent survenir en combinaison avec d'autres tumeurs germinales en tant que tumeurs germinales mixtes. Le t ratome pur immature repr sente moins de 1% de tous les cancers de l'ovaire, mais c'est la deuxi me tumeur maligne des cellules germinales la plus fr quente et repr sente 10% 20% de toutes les tumeurs malignes ovariennes observ es chez les femmes de moins de 20 ans (2). Environ 50% des t ratomes immatures purs de l'ovaire surviennent chez les femmes g es de 10 20 ans, et ils surviennent rarement chez les femmes m nopaus es. La reconnaissance de la maturation des diff rents l ments est d'une importance fondamentale dans la compr hension du t ratome. Si la maturation se poursuit normalement, il en r sulte un t ratome mature ou adulte et le pronostic est excellent. l'inverse, une maturation anormale de ces l ments peut entra ner un t ratome immature qui a un potentiel m tastatique. CHAPITRE 37 Cancer de l'ovaire, des trompes de Fallope et du p ritoine Figure 37.21 T ratome ovarien. Cette tumeur contient des l ments neuronaux matures et immatures avec une structure en forme de tube neural pr s de son centre. Les t ratomes contenant des l ments immatures, bien que relativement rares, ont t reconnus plus souvent mesure que les pathologistes devenaient plus attentifs leur pr sence (Fig. 37.21). Parmi les tumeurs avec des l ments embryonnaires, celles contenant des tissus neuraux d montrent la capacit de m rir. La semi-quantification du neuro pith lium immature est corr l e la survie dans le t ratome immature de l'ovaire et constitue la base de la classification de ces tumeurs (377-379). Ceux qui ont moins d'un champ de faible puissance (X 4) de neuro pith lium immature sur la lame avec la plus grande quantit de ce tissu (grade 1) ont une survie d'au moins 95 %, tandis que les plus grandes quantit s de neuro pith lium immature (grades 2 et 3) semblent avoir une survie globale plus faible (environ 85 %) (379). Cela peut ne pas s'appliquer aux t ratomes immatures de l'ovaire chez les enfants, car ils ont un bon pronostic avec la chirurgie seule, quel que soit le degr d'immaturit (380,381). La difficult importante entre et intra-observateurs avec un syst me trois niveaux a conduit certaines autorit s recommander l'utilisation du syst me de classement deux niveaux, les t ratomes immatures tant class s en trois cat gories : bas grade ou haut grade (377). Les t rat
Gynécologie de Novak	omes ovariens immatures peuvent tre associ s la gliomatose p riton ale, un pronostic favorable s'il est compos de tissus compl tement matures ; Des rapports utilisant des m thodes mol culaires indiquent que ces implants gliaux ne sont pas d riv s de tumeurs mais repr sentent une m taplasie induite par le t ratome de cellules souches pluripotentes de M uller dans le p ritoine (382,383). Une modification maligne somatique des t ratomes kystiques b nins a t signal e dans 0,5 % 2 % des cas, g n ralement chez des patients g s de plus de 40 ans (377). La tumeur maligne la plus courante qui se d veloppe dans le t ratome initialement b nin est le carcinome pidermo de. D'autres n oplasmes ont t rapport s (par exemple, ad nocarcinomes, m lanomes, qui peuvent provenir de la peau ou de l'abdomen r tinien, et sarcomes, y compris les l iomyosarcomes et les tumeurs m sodermiques mixtes) (2). Les carcinomes peuvent provenir de n'importe quel l ment pith lial. L' valuation pr op ratoire et le diagnostic diff rentiel des t ratomes immatures sont les m mes que pour les autres tumeurs germinales. Certaines de ces l sions contiendront des calcifications similaires celles des t ratomes matures, qui peuvent tre d tect es par une radiographie de l'abdomen ou par chographie. Rarement, ils sont associ s la production d'hormones st ro des et peuvent tre accompagn s d'une pseudopr cocit sexuelle (342). Les marqueurs tumoraux sont n gatifs moins qu'une tumeur germinale mixte ne soit pr sente. Chez une patiente pr m nopaus e dont la l sion semble tre confin e un seul ovaire, une ovariectomie unilat rale et une stadification chirurgicale doivent tre r alis es. Pour une patiente m nopaus e, une hyst rectomie abdominale totale et une salpingo-ovariectomie bilat rale peuvent tre r alis es. L'atteinte controlat rale est rare, et la r section de routine ou la biopsie cun iforme de l'ovaire controlat ral n'est pas n cessaire (3,378,379). Toute l sion sur les surfaces p riton ales doit tre chantillonn e et soumise une valuation histologique. Le site de diss mination le plus fr quent est le p ritoine et, beaucoup moins fr quemment, les ganglions lymphatiques r trop riton aux. Les m tastases h matiques du parenchyme des organes, tels que les poumons, le foie ou le cerveau, sont rares. Lorsqu'ils sont pr sents, ils sont g n ralement observ s chez les patients atteints d'une maladie tardive ou r currente et le plus souvent dans des tumeurs peu diff renci es (c'est- -dire de grade 3). Il n'est pas clair si la r duction tumorale des implants m tastatiques am liore la r ponse la chimioth rapie combin e (384 390). Contrairement aux l sions pith liales, les t ratomes immatures sont chimiosensibles. tant donn que la gu rison d pend de l'administration rapide de la chimioth rapie, il faut r sister toute r section chirurgicale potentiellement morbide et susceptible de retarder la chimioth rapie. Chimioth rapie Les patients atteints de tumeurs IA de grade 1 ont un excellent pronostic et aucun traitement adjuvant n'est n cessaire. Pour les patients dont les tumeurs sont de stade IA, de grade 2 ou 3, une chimioth rapie adjuvante doit tre utilis e (359-361,374,375-378). La chimioth rapie est indiqu e pour les patients qui pr sentent une ascite, quelle que soit la tumeur grade. L'approche standard est le BEP. Le r gime chimioth rapeutique combin le plus fr quemment utilis tait l'ANC, mais ce r gime n'est plus utilis (359,360,391 397). Le GOG tudie prospectivement trois cycles de th rapie BEP pour les patientes atteintes de tumeurs germinales ovariennes de stade I, II et III compl tement r s qu es (359,360,397). Dans l'ensemble, la toxicit est acceptable, et 91 des 93 patients dont les tumeurs non dysgerminomateuses ont t trait es sont cliniquement exempts de maladie. Le r gime BEP, qui est la norme de soins pour le cancer du testicule, est galement le r gime de chimioth rapie le plus appropri pour les tumeurs germinales non dysgerminomateuses de l'ovaire. Comme ces tumeurs peuvent progresser rapidement, le traitement doit tre initi d s que possible apr s la chirurgie, de pr f rence dans les 7 10 jours (398). Le passage de la VBP la BEP a t motiv par l'exp rience chez les patients atteints d'un cancer du testicule, chez qui le remplacement de la vinblastine par de l' toposide tait associ un meilleur indice th rapeutique (c'est- -dire une efficacit quivalente et une morbidit plus faible), en particulier une toxicit neurologique et gastro-intestinale moindre. L'utilisation de la bl omycine semble tre importante pour ce groupe de patients. Dans une tude randomis e de trois cycles d' toposide plus cisplatine avec ou sans bl omycine (EP versus BEP) chez 166 patients atteints de tumeurs germinales des testicules, le r gime BEP a eu un taux de survie sans rechute de 84% contre 69% pour le r gime EP (p = 0,03) (372). Le cisplatine peut tre l g rement meilleur que le carboplatine dans le cad
Gynécologie de Novak	re des tumeurs germinales m tastatiques. Cent quatre-vingt-douze patients atteints de tumeurs germinales des testicules ont t inscrits une tude de quatre cycles d' toposide plus cisplatine (EP) par rapport quatre cycles d' toposide plus carboplatine (EC). Il y a eu trois rechutes avec le r gime EP contre sept avec le r gime EC, bien que la survie globale des deux groupes soit identique jusqu' pr sent (373). Compte tenu de ces r sultats, le BEP est le sch ma th rapeutique privil gi pour les patients atteints d'une maladie r siduelle macroscopique et a remplac le sch ma VAC pour les patients atteints d'une maladie compl tement r s qu e. Il n'est pas clair si la chimioth rapie adjuvante est indiqu e ou n cessaire pour tous les patients atteints de t ratomes immatures r s qu s. Plusieurs rapports confirment la prise en charge r ussie de ces patients par la chirurgie seule et une surveillance troite (390,399). Dans la plus grande s rie, une tude intergroupe du groupe d'oncologie p diatrique et du groupe de canc rologie p diatrique, 73 enfants atteints de t ratome immature (44 d'origine ovarienne) ont subi une intervention chirurgicale suivie d'une surveillance. Avec un suivi m dian de 35 mois, les taux globaux de survie sans v nement 3 ans pour toutes les patientes et celles atteintes de t ratomes ovariens taient respectivement de 93 % et 100 %. Treize des 44 filles atteintes d'un t ratome ovarien immature pr sentaient des foyers microscopiques de tumeur du sac vitellin dans le t ratome ; L'un d'eux a d velopp une maladie r currente et a t trait avec succ s par une chimioth rapie base de cisplatine. Il convient de noter que 82 % des tumeurs taient de grade 1 ou 2 ; Cependant, 92% des personnes pr sentant des foyers de tumeur du sac vitellin taient de grade 2 ou 3. La n cessit d'une op ration de second regard a t remise en question (375,376). Elle ne semble pas justifi e chez les patients qui ont re u une chimioth rapie dans un cadre adjuvant, car la chimioth rapie chez ces patients est efficace. La laparotomie de second regard chez les patients atteints d'une maladie r siduelle macroscopique au d but de la chimioth rapie peut tre utile chez certains patients, car certains patients peuvent avoir un t ratome mature r siduel et sont risque de syndrome de t ratome croissant, une complication rare des t ratomes immatures (400,401). Les cancers peuvent survenir une date ult rieure dans les t ratomes matures r siduels. Il est important de r s quer toute masse r siduelle et d'exclure une maladie persistante car une chimioth rapie suppl mentaire peut tre indiqu e. Les principes de la chirurgie sont bas s sur l'exp rience beaucoup plus large de la chirurgie chez les hommes avec des masses r siduelles apr s une chimioth rapie pour des tumeurs germinales avec un composant de t ratome immature (402). Mathew et al. ont rapport leur exp rience de la laparotomie dans valuation de la nature des r sidus post-chimioth rapie dans les tumeurs germinales ovarienne. Soixante-huit patients ont termin une chimioth rapie combin e avec des r gimes de cisplatine et 35 avaient des masses r siduelles radiologiques. Vingt-neuf de ces 35 patients ont subi une laparotomie et 3 patients avaient une tumeur viable, 7 t ratomes immatures, 3 t ratomes matures et 16 uniquement une n crose ou une fibrose. Aucun des patients atteints de dysgerminome, de carcinome embryonnaire, d'absence d' l ment t ratome dans la tumeur primitive et de masse r siduelle radiologique inf rieure 5 cm n'avait de tumeur viable, tandis que tous les patients atteints de tumeurs contenant le composant t ratome avaient initialement une tumeur r siduelle, ce qui renforce les arguments en faveur d'une intervention chirurgicale chez les patients atteints de t ratome immature et de toute masse r siduelle (403,404). La caract ristique pronostique la plus importante du t ratome immature est le grade de la l sion (2 370). Le stade de la maladie et l' tendue de la tumeur au d but du traitement ont un impact sur la curabilit de la l sion. Dans l'ensemble, le taux de survie 5 ans chez les patients atteints de t ratomes immatures purs tous les stades est de 70 % 80 %, et il est de 90 % 95 % chez les patients atteints de l sions chirurgicales de stade I (374,377,386). Les tumeurs endodermiques des sinus (EST) sont appel es carcinomes du sac vitellin car elles sont d riv es du sac vitellin primitif (2, 3). Ces l sions sont les troisi mes tumeurs germinales malignes les plus fr quentes de l'ovaire. Les EST surviennent chez les patients dont l' ge m dian est de 16 18 ans (2,3,405). Environ un tiers des patientes sont pr m narc es au moment du diagnostic. La douleur abdominale ou pelvienne est le sympt me initial le plus fr quent, survenant chez environ 75% des patients, tandis qu'une masse pelvienne asymptomatique est document e chez 10% des patients (343). L'aspect grossier d'un EST est brun gris tre doux. Des zones kystiques caus es par
Gynécologie de Novak	la d g n rescence ou la n crose sont pr sentes dans ces l sions croissance rapide. La capsule est intacte dans la plupart des cas. L'EST est unilat rale dans 100 % des cas ; Ainsi, la biopsie de l'ovaire oppos est contre-indiqu e. L'association de telles l sions avec la dysg n sie gonadique doit tre appr ci e et l'analyse chromosomique doit tre effectu e en pr op ratoire chez les patientes pr m narc es (3). Au microscope, le trait caract ristique est le sinus endodermique, ou corps de Schiller-Duval (Fig. 37.22). L'espace kystique est tapiss d'une couche d'endoth lium aplati ou irr gulier dans laquelle se projette une touffe semblable un glom rule avec un noyau vasculaire central. Ces structures varient tout au long de la tumeur, et les l ments myxo des r ticulaires simulent un m soblaste indiff renci . La muqueuse du repliement papillaire et de la cavit est irr guli re, avec une cellule occasionnelle contenant un cytoplasme clair et vitreux, simulant l'aspect clout de l' pith lium dans les tumeurs cellules claires. L'association de l'EST avec le dysgerminome doit tre soulign e si l'on veut que le diagnostic et le traitement soient optimaux (2,3). La plupart des l sions de l'EST s cr tent de l'AFP et, rarement, elles peuvent laborer une alpha-1 antitrypsine (AAT) d tectable. L'AFP peut tre mise en vidence dans la tumeur au moyen de la technique de l'immunoperoxydase. Il existe une bonne corr lation entre l' tendue de la maladie et le niveau de PFA, bien qu'une discordance soit observ e. Le taux s rique de ces marqueurs, en particulier l'AFP, est utile pour suivre la r ponse du patient au traitement (405 409). Figure 37.22 Tumeur du sinus endodermique de l'ovaire. Notez le corps classique de Schiller-Duval avec son vaisseau central et son manteau d'endoderme. Tumeurs germinales rares de l'ovaire Chirurgie Le traitement de l'EST consiste en une exploration chirurgicale, une salpingooophorectomie unilat rale et une section congel e pour le diagnostic. L'ajout d'une hyst rectomie et d'une salpingo-ovariectomie controlat rale ne modifie pas le pronostic (407). Toutes les m tastases macroscopiques doivent tre enlev es, si possible, mais une stadification chirurgicale compl te n'est pas indiqu e car tous les patients ont besoin d'une chimioth rapie. Lors de la chirurgie, les tumeurs ont tendance tre solides et grandes, dont la taille varie de 7 28 cm (m diane, 15 cm) dans la s rie GOG (397). Il n'y a pas de bilat ralit et l'autre ovaire n'est impliqu dans la maladie m tastatique que lorsqu'il y a d'autres m tastases dans la cavit p riton ale. La plupart des patients sont atteints d'une maladie un stade pr coce : 71 %, stade I ; 6 %, stade II ; et 23 %, stade III (409). Chimioth rapie Tous les patients atteints d'EST sont trait s par chimioth rapie adjuvante ou th rapeutique. Avant l'utilisation syst matique de la chimioth rapie combin e pour cette maladie, le taux de survie 2 ans n' tait que d'environ 25 %. Apr s l'introduction du r gime VAC, ce taux s'est am lior 60% 70%, indiquant la chimiosensibilit de la plupart de ces tumeurs (392,393). Avec la chirurgie conservatrice et la chimioth rapie adjuvante, la fertilit peut tre pr serv e comme avec d'autres tumeurs germinales. Une chimioth rapie combin e contenant du cisplatine avec trois quatre cycles de BEP doit tre utilis e comme chimioth rapie primaire pour l'EST. Les protocoles GOG utilisaient trois quatre cycles de traitement administr s toutes les 3 semaines (397,410). Le carcinome embryonnaire de l'ovaire est une tumeur extr mement rare qui se distingue d'un choriocarcinome de l'ovaire par l'absence de cellules syncytiotrophoblastiques et cytotrophoblastiques. Les patients sont tr s jeunes ; L' ge variait entre 4 et 28 ans (m diane, 14 ans) en deux s ries (411). Des patients plus g s ont t signal s (412). Les carcinomes embryonnaires peuvent s cr ter des strog nes, le patient pr sentant des sympt mes et des signes de pseudopubert pr coce ou de saignements irr guliers (2). Le tableau clinique est par ailleurs similaire celui de l'EST. Les l sions primaires ont tendance tre volumineuses et environ les deux tiers sont confin es un ovaire au moment du diagnostic. Ces l sions s cr tent fr quemment de l'AFP et de l'hCG, qui sont utiles pour suivre la r ponse au traitement ult rieur (408). Le traitement des carcinomes embryonnaires est le m me que celui de l'EST (c'est- -dire une ovariectomie unilat rale suivie d'une chimioth rapie combin e avec BEP) (360,397). Choriocarcinome de l'ovaire Le choriocarcinome non gestationnel pur de l'ovaire est une tumeur extr mement rare. Histologiquement, il a le m me aspect que le choriocarcinome gestationnel m tastatique aux ovaires (413). La plupart des patients atteints de ce cancer ont moins de 20 ans. La pr sence d'hCG peut tre utile pour surveiller la r ponse du patient au traitement. En pr sence de taux lev s d'hCG, la pr cocit isosexuelle survient chez
Gynécologie de Novak	environ 50% des patients dont les l sions apparaissent avant la m narche (413,414). Il n'y a que quelques rapports limit s sur l'utilisation de la chimioth rapie pour les choriocarcinomes non gestationnels, mais des r ponses compl tes ont t signal es avec le r gime CMA (m thotrexate, actinomycine D et cyclophosphamide) utilis de la mani re d crite pour la maladie trophoblastique gestationnelle (379) (voir le chapitre 39). Alternativement, le r gime BEP peut tre utilis . Le pronostic des choriocarcinomes ovariens est sombre, la plupart des patientes ayant des m tastases au parenchyme d'organe au moment du diagnostic. Le polyembryome de l'ovaire est une autre tumeur extr mement rare, compos e de corps embryo des. Cette tumeur r plique les structures de la diff renciation embryonnaire pr coce (c'est- -dire les trois couches somatiques : endoderme, m soderme et ectoderme) (2 346). La l sion a tendance se produire chez de tr s jeunes filles pr m narchales avec des signes de pseudopubert et des niveaux lev s d'AFP et de hCG. De mani re anecdotique, le r gime chimioth rapeutique VAC est signal comme efficace (346,415). Les tumeurs malignes germinales mixtes de l'ovaire contiennent deux ou plusieurs l ments des l sions d crites ci-dessus. Dans une s rie, la composante la plus fr quente d'une tumeur maligne mixte tait le dysgerminome, qui s'est produit chez 80 %, suivi de l'EST chez 70 %, du t ratome immature chez 53 %, du choriocarcinome chez 20 % et du carcinome embryonnaire chez 16 % (415). L'association la plus fr quente tait un dysgerminome et un EST. Les l sions mixtes peuvent s cr ter soit de l'AFP, soit de l'hCG, soit les deux ou aucun de ces marqueurs, selon les composants. Ces l sions doivent tre prises en charge par une chimioth rapie combin e, de pr f rence BEP. Le marqueur s rique, s'il est positif au d part, peut devenir n gatif pendant la chimioth rapie, mais ce r sultat peut refl ter une r gression d'un composant particulier de la l sion mixte. Par cons quent, pour ces patients, une laparotomie de second regard peut tre indiqu e pour d terminer la r ponse pr cise au traitement si une maladie macroscopique tait pr sente au d but de la chimioth rapie. Les caract ristiques pronostiques les plus importantes sont la taille de la tumeur primitive et la taille relative de son composant le plus malin (416). Pour les l sions de stade IA inf rieures 10 cm, le taux de survie est de 100 %. Les tumeurs compos es de moins d'un tiers d'EST, le choriocarcinome ou le t ratome immature de grade 3 ont un excellent pronostic, mais il est moins favorable lorsque ces composants constituent la plupart des l sions mixtes. Effets tardifs du traitement des tumeurs germinales malignes de l'ovaire Bien qu'il existe des donn es substantielles concernant les effets tardifs du traitement base de cisplatine chez les hommes atteints d'un cancer des testicules, peu d'informations sont disponibles pour les femmes atteintes de tumeurs germinales ovarienne. Parmi les effets ind sirables de la chimioth rapie signal s chez les hommes figurent le dysfonctionnement r nal et gonadique, la neurotoxicit , la toxicit cardiovasculaire et les tumeurs malignes secondaires. Une cause importante d'infertilit chez les patientes atteintes de tumeurs germinales ovariennes est la salpingo-ovariectomie bilat rale et l'hyst rectomie inutiles. Bien que le dysfonctionnement ou l' chec ovarien temporaire soit courant avec la chimioth rapie base de platine, la plupart des femmes reprendront une fonction ovarienne normale et la procr ation est g n ralement pr serv e (349,355). Dans une s rie repr sentative de 47 patientes trait es par chimioth rapie combin e pour des tumeurs malignes des cellules germinales, 91,5% ont repris une fonction menstruelle normale, et il y a eu 14 naissances vivantes en bonne sant et aucune malformation cong nitale (370). Des facteurs tels que l' ge avanc au d but de la chimioth rapie, une dose cumulative de m dicament plus lev e et une dur e de traitement plus longue ont tous un effet n faste sur la fonction gonadique future. Une cause importante de morbidit tardive et de mortalit chez les patients recevant une chimioth rapie pour des tumeurs germinales est le d veloppement de tumeurs secondaires. L' toposide, en particulier, a t impliqu dans le d veloppement de leuc mies li es au traitement (417,418). Le risque de d velopper une leuc mie li e au traitement apr s l' toposide est li la dose. L'incidence de la leuc mie est d'environ 0,4 % 0,5 % (ce qui repr sente une probabilit 30 fois plus lev e) chez les patients recevant une dose cumulative d' toposide inf rieure 2 000 mg/m2, contre jusqu' 5 % (repr sentant une probabilit 336 fois plus lev e) chez ceux recevant plus de 2 000 mg/m2 (417). Au cours d'un cycle typique de BEP en trois ou quatre cycles, les patients re oivent une dose cumulative d' toposide de 1 500 ou 2 000 mg/m2, respectivement. Malgr le risque de leuc mie seconda
Gynécologie de Novak	ire, les analyses risques-avantages ont conclu que les r gimes de chimioth rapie contenant de l' toposide sont b n fiques dans les tumeurs germinales avanc es ; on s'attendrait un cas de leuc mie induite par le traitement pour 20 patients gu ris suppl mentaires qui re oivent une PEB par rapport au platine, la vincristine et la bl omycine (PVB). La balance risques-avantages pour les maladies faible risque ou pour l' toposide forte dose dans le cadre de la r cup ration est moins claire (418). Les tumeurs stromales des cordons sexuels de l'ovaire repr sentent environ 5 % 8 % de toutes les tumeurs malignes de l'ovaire (2,3,342,343,419 425). Ce groupe de n oplasmes ovariens est d riv des cordons sexuels et du stroma ovarien ou m senchyme. Les tumeurs sont g n ralement compos es de diverses combinaisons d' l ments, y compris les cellules femelles (c'est- -dire les cellules de la granulosa et de la th que) et les cellules m les (c'est- -dire les cellules de Sertoli et de Leydig), et les cellules morphologiquement indiff rentes. Une classification de ce groupe de tumeurs est pr sent e dans le tableau 37.8. Tableau 37.8 Tumeurs des cellules stromales et st ro des des cordons sexuels 1. 1. Tumeur cellulaire de la granulosa 2. Tumeurs dans le groupe de coma-fibrome 1. 2. 3. 2. Androblastomes ; Tumeurs cellules de Sertoli-Leydig A. Bien diff renci 1. 2. 3. 2. Mod r ment diff renci 3. Faiblement diff renci (sarcomato de) 4. Avec des l ments h t rologues 3. 4. Tumeur du cordon sexuel avec tubules annulaires 5. Tumeurs stromales des cordons sexuels, non class es 6. A. Lut ome stromal B. Tumeur cellules de Leydig C. Tumeur cellules st ro diennes, non class e ailleurs Les tumeurs cellules granulosa-stromales comprennent les tumeurs cellules granuleuses, les th comes et les fibromes. La tumeur cellules de la granulosa est une tumeur maligne de bas grade ; Rarement, les comas et les fibromes pr sentent des caract ristiques morphologiques de malignit et peuvent tre appel s fibrosarcomes. Les tumeurs cellulaires de la granulosa, qui s cr tent des strog nes, sont observ es chez les femmes de tous ges. On les retrouve chez les filles pr pub res dans 5 % des cas ; Le reste se trouve chez les femmes tout au long de leurs ann es de procr ation et de postm nopause (422). Les tumeurs cellules de la granulosa sont bilat rales chez seulement 2% des patients. Les tumeurs cellulaires de la granulosa varient de quelques millim tres 20 cm ou plus de diam tre. Les tumeurs sont rarement bilat rales et ont une surface lisse et lob e. Les parties solides de la tumeur sont granuleuses, fr quemment trab cul es et de couleur jaune ou gris-jaune. Apr s un carcinome cellules claires, la tumeur cellules granulosa-th que est probablement la tumeur la plus mal diagnostiqu e de la gonade f minine. Sur les 477 tumeurs de l'ovaire du registre des tumeurs de l'ovaire Emil Novak diagnostiqu es initialement comme des tumeurs cellules de la granulosa-th que, pr s de 15% ont t reclassifi es apr s examen histologique. Les l sions diagnostiqu es tort comme des tumeurs cellules de la granulosa comprenaient des carcinomes primitifs ou m tastatiques, des tumeurs t rato des et des tumeurs m soth liales peu diff renci es (419). La cellule classique de la granulosa adulte est ronde ou ovo de avec un cytoplasme peu abondant. Le noyau contient de la chromatine compacte et finement granulaire et est soit euchromatique, soit hypochromatique (3). Les noyaux rainur s en grain de caf sont caract ristiques ; Des figures mitotiques peuvent tre pr sentes, mais de nombreuses figures mitotiques devraient inciter envisager un carcinome peu diff renci ou indiff renci . Dans la vari t la plus courante, les cellules adultes de la granulosa ont tendance s'organiser en petits groupes ou en rosettes autour d'une cavit centrale, de sorte qu'il y a une ressemblance avec les follicules primordiaux (c'est- -dire les corps de Call-Exner) (Fig. 37.23). Le stroma est similaire la th que et peut tre lut inis . Chez les enfants et les adolescents, les tumeurs cellules granulaires sont souvent kystiques, contiennent des cellules lut inis es et peuvent tre associ es une pubert pr coce. Les tumeurs juv niles de la granulosa, ainsi nomm es en raison de leur tendance se produire chez les patients plus jeunes, pr sentent des noyaux plus ronds et plus hyperchromatiques et peuvent contenir de nombreuses figures mitotiques. La pr sence d'un follicule volumineux et irr gulier Spaces est une caract ristique distinctive suppl mentaire de la tumeur juv nile de la granulosa. La tumeur cellules de la granulosa adulte a tendance survenir chez les femmes g es et la tumeur juv nile chez les enfants et les jeunes femmes, mais le diagnostic n'est pas bas sur l' ge de pr sentation, mais sur l'histologie. Les tumeurs cellules granuleuses adultes, mais pas les tumeurs cellules granuleuses juv niles, h b
Gynécologie de Novak	ergent une mutation somatique dans le g ne FOXL2 (426). Figure 37.23 Tumeur cellules de la granulosa de l'ovaire. Notez les corps classiques de Call-Exner avec une composante stromale minimale dans cette tumeur de motif folliculo de. (La fl che pointe vers un exemple.) Les tumeurs cellulaires de la granulosa, qui s cr tent des strog nes, sont observ es chez les femmes de tous ges. Ils sont retrouv s chez les filles pr pub res dans 5% des cas (g n ralement la forme juv nile) ; Le reste est r parti tout au long des ann es de reproduction et de postm nopause (422-425). Elles sont bilat rales chez seulement 2% des patients. Parmi les rares l sions pr pub res, 75% sont associ es une pseudopr cocit sexuelle en raison de la s cr tion d' strog nes (422). La plupart des patientes en ge de procr er pr sentent des irr gularit s menstruelles ou une am norrh e secondaire et, fr quemment, une hyperplasie kystique de l'endom tre. Les saignements ut rins anormaux sont souvent le sympt me initial chez les femmes m nopaus es. La s cr tion d' strog nes chez ces patientes peut tre suffisante pour stimuler le d veloppement du cancer de l'endom tre. Le cancer de l'endom tre de bas grade est associ des tumeurs cellules de la granulosa dans au moins 5 % des cas, et 25 % 50 % sont associ s une hyperplasie de l'endom tre (2 413, 419 422 426). Les autres sympt mes et signes des tumeurs cellulaires de la granulosa sont non sp cifiques et identiques ceux de la plupart des tumeurs malignes de l'ovaire. L'ascite est pr sente dans environ 10 % des cas et, rarement, un panchement pleural est pr sent (419 422). Les tumeurs de la granulosa ont tendance tre h morragiques ; Parfois, ils se rompent et produisent un h mop ritoine. Les tumeurs cellules de la granulosa adulte sont g n ralement au stade I au moment du diagnostic, mais peuvent r appara tre 5 30 ans apr s le diagnostic initial (421). La plupart des tumeurs juv niles de la granulosa sont cliniquement b nignes ; Seulement environ 10 % r cidivent et lorsqu'ils le font, c'est g n ralement dans les 5 ans suivant le diagnostic initial. Les tumeurs peuvent se propager de mani re h matog ne et des m tastases peuvent se d velopper dans les poumons, le foie et le cerveau des ann es apr s le diagnostic initial. Lorsque les tumeurs des cellules de la granulosa adulte r cidivent, elles peuvent progresser rapidement. Les th comes malins sont extr mement rares, et leurs signes et sympt mes, leur prise en charge et leur issue sont similaires ceux des tumeurs cellules de la granulosa (419). L'inhibine est s cr t e par certaines tumeurs cellulaires de la granulosa et constitue un marqueur utile de la maladie (427-431). Un taux lev d'inhibine s rique chez une femme pr m nopaus e pr sentant une am norrh e et une infertilit est vocateur d'une tumeur cellules de la granulosa (432). Le traitement des tumeurs des cellules de la granulosa d pend de l' ge du patient et de l' tendue de la maladie. Pour la plupart des patients, la chirurgie seule est un traitement primaire suffisant ; La radioth rapie et la chimioth rapie sont r serv es au traitement des maladies r currentes ou m tastatiques (422 429,433 436). Chirurgie tant donn que les tumeurs cellules de la granulosa ne sont bilat rales que chez environ 2% des patients, une salpingo-ovariectomie unilat rale est un traitement appropri pour les tumeurs de stade IA chez les enfants ou chez les femmes en ge de procr er (420). Au moment de la laparotomie, si une tumeur cellules de la granulosa est identifi e par section congel e, une op ration de stadification est effectu e, y compris une valuation de l'ovaire controlat ral. Si l'ovaire oppos semble largi, il doit tre pr lev pour une biopsie. Pour les femmes p rim nopaus es et m nopaus es pour lesquelles la pr servation ovarienne n'est pas importante, une hyst rectomie et une salpingo-ovariectomie bilat rale doivent tre pratiqu es. Pour les patientes pr m nopaus es chez qui l'ut rus est laiss in situ, une biopsie de l'endom tre doit tre r alis e en raison de la possibilit d'un ad nocarcinome de l'endom tre coexistant (422). Il n'existe aucune preuve l'appui de l'utilisation de la radioth rapie adjuvante pour les tumeurs des cellules de la granulosa, bien que l'irradiation pelvienne puisse aider pallier les r cidives pelviennes isol es (422,434). Chimioth rapie Il n'y a aucune preuve que la chimioth rapie adjuvante pr vienne la r currence de la maladie (436-439). Les l sions m tastatiques et les r cidives ont t trait es avec une vari t de m dicaments antin oplasiques. Bien que les donn es ne soient pas concluantes, le BEP ou le carboplatine et le paclitaxel sont utilis s chez certains patients atteints de tumeurs de stade III ou IV ou d'une maladie r currente (433). Dans une tude GOG, 37 % (14 sur 30) des patients trait s par BEP ont eu une laparotomie de deuxi me regard n gative, et ces patients ont eu un d lai m dian de progression de 24,4
Gynécologie de Novak	mois (440). Les tumeurs cellulaires de la granulosa sont potentiellement sensibles aux hormones, avec environ 30% des tumeurs de la granulosa exprimant des r cepteurs d' strog ne et pr s de 100% exprimant des r cepteurs de progest rone. Des agents hormonaux tels que les progestatifs ou les agonistes de l'hormone de lib ration de la lut inisante sont utilis s pour traiter ces patients car ils sont souvent g s (441 445). Il existe des rapports de cas de r ponse durable aux inhibiteurs de l'aromatase chez des patients atteints de tumeurs m tastatiques de la granulosa qui ont re u plusieurs traitements ant rieurs (443). De petites s ries cliniques et des rapports de cas ont indiqu que les agonistes de l'hormone de lib ration de la lut inostimuline avaient un taux de r ponse de 50 % chez 13 patients, tandis que 4 des 5 patients de la litt rature ont r pondu un agent progestatif. Deux s ries de cas ont rapport des r ponses durables chez un total de six patients recevant des inhibiteurs de l'aromatase parmi ceux qui ont progress ou taient intol rants la chimioth rapie (442-445). Les tumeurs cellules de la granulosa adulte ont une histoire naturelle prolong e et une tendance la rechute tardive, ce qui refl te leur biologie de bas grade. Des taux de survie dix ans d'environ 90 % sont rapport s, avec des taux de survie 20 ans tombant 75 % (420-422 432 433). La plupart des types histologiques ont le m me pronostic, mais les patients atteints du type diffus ou sarcomato de, plus peu diff renci , ont tendance s'en sortir moins bien (419). La plo die de l'ADN des tumeurs est corr l e la survie. Holland et al. ont signal une aneuplo die de l'ADN chez 13 des 37 patients (35%) atteints de tumeurs primaires de la granulosa adulte (437). La pr sence d'une maladie r siduelle est le pr dicteur le plus important de la survie sans progression, mais la plo die de l'ADN est un facteur pronostique ind pendant. Les patients atteints de tumeurs diplo des ADN n gatif r siduel avaient une survie sans progression 10 ans de 96%. Les tumeurs juv niles de la granulosa de l'ovaire sont rares et constituent moins de 5% des tumeurs ovariennes chez l'enfant et l'adolescent (446). Environ 90 % sont diagnostiqu s au stade I et ont un pronostic favorable. Le sous-type juv nile se comporte de mani re moins agressive que le type adulte. Seulement environ 10% des tumeurs juv niles de la granulosa sont malignes et une rechute tardive est inhabituelle. Les tumeurs un stade avanc sont trait es avec succ s par une chimioth rapie combin e base de platine (par exemple, BEP) (433,440). Tumeurs de Sertoli-Leydig Les tumeurs de Sertoli-Leydig surviennent le plus souvent dans les troisi me et quatri me d cennies de la vie ; 75% de ces tumeurs sont observ es chez les femmes de moins de 40 ans. Ces n oplasmes sont extr mement rares et repr sentent moins de 0,2 % des cancers de l'ovaire (2 447 448). Les tumeurs cellules de Sertoli-Leydig sont le plus souvent des tumeurs malignes de bas grade ; une vari t peu diff renci e peut se comporter de mani re plus agressive (Fig. 37.24) (447 449). Les tumeurs produisent g n ralement des androg nes, et une virilisation clinique est not e chez 70% 85% des patients (449). Les signes de virilisation comprennent une oligom norrh e suivie d'une am norrh e, d'une atrophie mammaire, d'acn , d'hirsutisme, d'une clitorom galie, d'un approfondissement de la voix et d'un recul de la racine des cheveux. La mesure des androg nes plasmatiques peut r v ler une testost rone et une androst nedione lev es, avec du sulfate de d hydro piandrost rone normal ou l g rement lev (2 450). Rarement, la tumeur de Sertoli-Leydig est associ e des manifestations d' strog ne (c'est- -dire une pr cocit isosexuelle, des saignements irr guliers ou post-m nopausiques). Comme ces l sions de bas grade ne sont que rarement bilat rales (<1%), le traitement habituel est la salpingo-ovariectomie unilat rale et l' valuation de l'ovaire controlat ral pour les patientes en ge de procr er (3 422). Pour les patients plus g s, l'hyst rectomie et la salpingo-ovariectomie bilat rale sont appropri es (447,448). Il n'y a pas suffisamment de donn es pour documenter l'utilit de la radioth rapie ou de la chimioth rapie chez les patients atteints d'une maladie persistante, mais certaines r ponses chez les patients atteints d'une maladie mesurable ont t signal es avec l'irradiation pelvienne et le r gime de chimioth rapie VAC (3,451-455). Le taux de survie 5 ans est de 70 % 90 %, et les r cidives par la suite sont rares (3 450 455). La plupart des d c s surviennent en pr sence de tumeurs peu diff renci es. Figure 37.24 Tumeur cellules de Sertoli-Leydig de l'ovaire. Notez les agr gats de cellules de Leydig osinophiles dans le stroma adjacent aux tubules cellulaires de Sertoli. On pense que les tumeurs cellules lipo des se forment dans les repos corticaux surr naliens qui r sident proximit de l'ovaire. Plus
Gynécologie de Novak	de 100 cas ont t rapport s, et la maladie bilat rale n'a t not e que chez quelques-uns (2). La plupart sont associ s la virilisation et, parfois, l'ob sit , l'hypertension et l'intol rance au glucose, refl tant la s cr tion de corticost ro des. De rares cas de s cr tion d' strog nes et de pr cocit isosexuelle ont t rapport s. La plupart de ces tumeurs ont un comportement b nin ou de bas grade, mais environ 20%, dont la plupart ont initialement plus de 8 cm de diam tre, sont associ es des l sions m tastatiques. Les m tastases se trouvent g n ralement dans la cavit p riton ale, mais peuvent appara tre des endroits loign s. Le traitement principal est l'extirpation chirurgicale de la l sion primitive. Il n'existe aucune donn e concernant l'efficacit de la radioth rapie ou de la chimioth rapie pour cette maladie. Sarcomes Les tumeurs m sodermiques mixtes malignes (MMMT) de l'ovaire ou les carcinosarcomes sont rares. Les donn es cliniques, morphologiques et mol culaires sugg rent que les MMMT sont monoclonaux et sont des carcinomes m taplasiques dans lesquels la partie m senchymateuse refl te une d diff renciation. La plupart des tumeurs sont h t rologues et 80% surviennent chez les femmes m nopaus es. Les signes et sympt mes sont similaires ceux de la plupart des tumeurs malignes de l'ovaire. Ces tumeurs sont biologiquement agressives et la plupart des patients pr sentent des signes de m tastases la pr sentation. Ils sont trait s soit avec du carboplatine et du paclitaxel, soit avec de l'iphosphamide et du cisplatine, mais en g n ral ont un mauvais pronostic. Carcinome petites cellules de type hypercalc mique Cette tumeur rare survient un ge moyen de 24 ans (de 2 46 ans) (456). Les tumeurs sont g n ralement unilat rales. Environ les deux tiers des tumeurs sont accompagn es d'une hypercalc mie paraendocrine. Cette tumeur repr sente la moiti de tous les cas d'hypercalc mie associ s aux tumeurs ovarienne. Environ 50% des tumeurs se sont propag es au-del des ovaires lorsqu'elles sont diagnostiqu es (456). Les colorations immunohistochimiques sont utiles pour diff rencier cette tumeur d'un lymphome, d'une leuc mie ou d'un sarcome. La prise en charge de ces tumeurs malignes consiste en une intervention chirurgicale suivie d'une chimioth rapie ou d'une radioth rapie base de platine, ou des deux. En plus du traitement primaire de la maladie, le contr le de l'hypercalc mie peut n cessiter une hydratation agressive, des diur tiques de l'anse et l'utilisation de bisphosphonates ou de calcitonine. Le pronostic a tendance tre sombre, la plupart des patients d c dant dans les 2 ans suivant le diagnostic malgr le traitement. Environ 5% 6% des tumeurs ovariennes sont m tastatiques partir d'autres organes, le plus souvent de l'appareil g nital f minin, du sein ou du tractus gastro-intestinal (457 473). Les m tastases peuvent survenir partir de l'extension directe d'un autre n oplasme pelvien, par propagation h matog ne ou lymphatique, ou par diss mination transc lomique, avec implantation en surface de tumeurs qui se propagent dans la cavit p riton ale. Les cancers gyn cologiques de l'appareil g nital peuvent se propager par extension directe ou m tastaser aux ovaires. Le carcinome tubaire touche les ovaires de mani re secondaire dans 13% des cas, g n ralement par extension directe (2,3). Dans certaines circonstances, il est difficile de savoir si la tumeur provient du tube ou de l'ovaire lorsque les deux sont impliqu s. Le cancer du col de l'ut rus ne se propage l'ovaire que dans de rares cas (<1%), et la plupart d'entre eux sont un stade clinique avanc ou sont des ad nocarcinomes. L'ad nocarcinome de l'endom tre peut se propager et s'implanter directement la surface des ovaires dans environ 5% des cas, mais deux tumeurs primaires synchrones surviennent probablement plus fr quemment (472). Dans ces cas, un carcinome endom trio de de l'ovaire est g n ralement associ l'ad nocarcinome de l'endom tre. La fr quence du carcinome du sein m tastatique aux ovaires varie selon la m thode de d termination, mais le ph nom ne est fr quent (Fig. 37.25). Dans les donn es d'autopsie des femmes qui Les ovaires taient impliqu s dans 24 % des cas et 80 % de l'atteinte tait bilat rale (457-462). De m me, lorsque les ovaires sont enlev s pour pallier Figure 37.25 Carcinome m tastatique de l'ovaire. Notez le mod le lin aire et unicellulaire trouv dans ce carcinome du sein m tastatique. Cancer du sein avanc , environ 20% 30% des cas r v lent une atteinte ovarienne, 60% d'entre eux bilat ralement. L'implication des ovaires dans le cancer du sein un stade pr coce semble tre consid rablement plus faible, mais des chiffres pr cis ne sont pas disponibles. Dans presque tous les cas, soit l'atteinte ovarienne est occulte, soit une masse pelvienne est d couverte apr s l'apparition d'une autre maladie m tastatique. La tumeur de Krukenberg, qui peut repr senter 30 % 40 % des cance
Gynécologie de Novak	rs m tastatiques des ovaires, se d veloppe dans le stroma ovarien et poss de des cellules en anneau caract ristiques remplies de mucine (463-465) (Fig. 37.26). La tumeur primitive est souvent localis e dans l'estomac et moins souvent dans le c lon, l'appendice (ce qu'on appelle le carcino de cellules caliciformes), le sein ou les voies biliaires. Rarement, le col de l'ut rus ou la vessie peuvent tre le site principal. Les tumeurs de Krukenberg peuvent repr senter environ 2% des cancers de l'ovaire dans certains tablissements, et elles sont g n ralement bilat rales. Les l sions ne sont g n ralement pas d couvertes avant que la maladie primaire ne soit avanc e et, par cons quent, la plupart des patients meurent de leur maladie dans l'ann e. Dans certains cas, une tumeur primaire n'est jamais trouv e. Dans d'autres cas de m tastases du tractus gastro-intestinal l'ovaire, la tumeur n'a pas l'aspect histologique classique d'une tumeur de Krukenberg ; la plupart d'entre eux proviennent du c lon et, moins fr quemment, des voies pancr ato-biliaires, de l'appendice et de l'intestin gr le (Fig. 37.27). Jusqu' 1% 2% des femmes atteintes de carcinomes intestinaux d velopperont des m tastases aux ovaires au cours de leur maladie (459). Avant l'exploration d'une tumeur annexielle chez une femme de plus de 40 ans, un lavement baryt est indiqu pour exclure un carcinome gastro-intestinal primitif avec m tastases aux ovaires, en particulier s'il y a des sympt mes gastro-intestinaux. Le cancer du c lon m tastatique peut imiter histologiquement un cystad nocarcinome mucineux de l'ovaire, et la distinction histologique entre les deux peut tre difficile (458,459,466 470). Les l sions qui apparaissent dans l'appendice peuvent tre associ es des m tastases ovariennes et confondues avec des tumeurs malignes ovariennes primitives, en particulier lorsqu'elles sont associ es un pseudomyxome p riton al (466,470). Il est raisonnable de consid rer la r alisation d'une salpingo-ovariectomie bilat rale prophylactique au moment de la chirurgie chez les femmes atteintes d'un cancer du c lon (471). Figure 37.26 Tumeur de Krukenberg de l'ovaire m tastatique d'un carcinome gastrique. Les cellules malignes ont des vacuoles discr tes qui poussent les noyaux de mani re excentrique, donnant une apparence de chevali re. La coloration au mucicarmin montre que les vacuoles cytoplasmiques sont de la mucine. CHAPITRE 37 Cancer de l'ovaire, des trompes de Fallope et du p ritoine Figure 37.27 Le carcinome colorectal m tastatique de l'ovaire pr sente souvent des zones de d bris n crotiques (ce qu'on appelle la n crose sale) adjacentes des structures glandulaires partielles pr sentant un motif cribriforme. Lymphome et leuc mie Les lymphomes et la leuc mie peuvent toucher l'ovaire. Lorsqu'ils le font, l'implication est g n ralement bilat rale (477-479). Environ 5 % des patients atteints d'un lymphome de Hodgkin auront une atteinte lymphomateuse des ovaires, mais cette atteinte se produit g n ralement un stade avanc de la maladie. Avec le lymphome de Burkitt, l'atteinte ovarienne est tr s courante. D'autres types de lymphome touchent les ovaires moins fr quemment, et l'infiltration leuc mique des ovaires est rare (479). Parfois, les ovaires peuvent tre les seuls sites apparents d'atteinte des visc res abdominaux ou pelviens avec un lymphome ; Si cette circonstance est constat e, une exploration chirurgicale minutieuse peut tre n cessaire. En perop ratoire, un h matologue-oncologue doit tre consult pour d terminer la n cessit de ces proc dures si une section congel e d'une masse ovarienne solide r v le un lymphome. La plupart des lymphomes ne n cessitent plus de stadification chirurgicale extensive ; Une biopsie des ganglions lymphatiques hypertrophi s doit tre effectu e. Dans certains cas de lymphome hodgkinien, une valuation plus approfondie peut tre n cessaire. Le traitement implique celui du lymphome ou de la leuc mie. L'ablation d'une grosse masse ovarienne peut am liorer le confort de la patiente et faciliter la r ponse la radioth rapie ou la chimioth rapie ult rieure. Figure 37.28 Carcinome de la trompe de Fallope. Il s'agit d'un carcinome s reux de haut grade qui a envahi la lamina propria de la muqueuse tubaire. La plupart des carcinomes primitifs des trompes de Fallope apparaissent dans la partie distale (fimbria) de la trompe de Fallope. Historiquement, le carcinome de la trompe de Fallope repr sentait 0,3 % de tous les cancers de l'appareil g nital f minin (2,3,480-486). Les donn es sugg rent que le carcinome primitif des trompes de Fallope pourrait tre plus fr quent. En ce qui concerne les caract ristiques histologiques et le comportement, le carcinome des trompes de Fallope est similaire au cancer de l'ovaire ; ainsi, l' valuation et le traitement sont essentiellement les m mes (Fig 37.28). Les trompes de Fallope sont souvent touch es secondairement partir d'autres sites primitifs, le plus souvent les ov
Gynécologie de Novak	aires, l'endom tre, le tractus gastro-intestinal ou le sein. Ils peuvent tre impliqu s dans la carcinose p riton ale primitive. Presque tous les cancers sont d'origine pith liale, souvent d'histologie s reuse. Rarement, des sarcomes sont rapport s. Comme indiqu ci-dessus, il existe de plus en plus de preuves sugg rant que de nombreux carcinomes s reux de haut grade de l'ovaire peuvent provenir de l'extr mit fimbriale de la trompe de Fallope (5,7). L'incidence r elle du cancer de la trompe de Fallope peut tre historiquement sous-estim e en raison de la convention qui consiste attribuer bon nombre d'entre eux au cancer de l'ovaire lorsque le site d'origine n'est pas clair. Malgr l'incertitude concernant le site d'origine, toutes les preuves sugg rent que notre valuation et notre traitement de ces carcinomes s reux de haut grade devraient tre les m mes. En reconnaissance de cela, de nombreux pathologistes ont eu recours au diagnostic de ces tumeurs comme des carcinomes s reux de haut grade (non ut rins) sans attribution d finitive au site primaire. (iii) une masse pelvienne. Cette triade est not e chez moins de 15% des patients et peut tre moins fr quente en fonction des origines histopathologiques des cancers de la trompe de Fallope (3). Les pertes vaginales ou les saignements sont le sympt me le plus courant signal par les patients atteints d'un carcinome tubaire et sont document s chez plus de 50% des patients (3 481). Une pression et des douleurs abdominales inf rieures ou pelviennes sont observ es chez de nombreux patients. Les sympt mes peuvent tre plut t vagues et non sp cifiques. Pour les femmes p rim nopaus es et m nopaus es pr sentant des pertes vaginales inhabituelles, inexpliqu es ou persistantes, en l'absence de saignement, le clinicien doit s'inqui ter de la possibilit d'un cancer des trompes occulte. Le cancer de la trompe de Fallope peut tre d tect accidentellement chez les femmes asymptomatiques au moment de l'hyst rectomie abdominale et de la salpingo-ovariectomie bilat rale. l'examen, une masse pelvienne est pr sente chez environ 60 % des patients, et une ascite peut tre pr sente si la maladie est avanc e. Pour les patients atteints d'un carcinome tubaire, les r sultats de la dilatation et du curetage seront n gatifs, bien que des cellules anormales ou ad nocarcinomeuses puissent tre observ es dans les chantillons cytologiques pr lev s sur le col de l'ut rus chez 10% des patients (483). Les cancers tubaires se propagent de la m me mani re que les tumeurs malignes pith liales de l'ovaire, principalement par l'exfoliation transc lomique des cellules qui s'implantent dans toute la cavit p riton ale. Chez environ 80% des patients atteints d'une maladie avanc e, les m tastases sont confin es la cavit p riton ale au moment du diagnostic (482). Les trompes de Fallope sont richement impr gn es de canaux lymphatiques, tout comme les ovaires, et la propagation aux ganglions lymphatiques para-aortiques et pelviens est courante. Des m tastases aux ganglions lymphatiques para-aortiques sont document es chez au moins 33% des patients tous les stades de la maladie (486). La stadification du cancer de la trompe de Fallope est stadifi e selon FIGO (480,485). La stadification est bas e sur les r sultats chirurgicaux de la laparotomie (tableau 37.9). Selon ce syst me, environ 20 25 % des patients ont une maladie de stade I, 20 % 25 % ont une maladie de stade II, 40 % 50 % ont une maladie de stade III et 5 % 10 % ont une maladie de stade IV (480). Une incidence l g rement plus faible de maladie avanc e est observ e chez ces patientes que chez les patientes atteintes de carcinomes pith liales de l'ovaire, probablement en raison de l'apparition pr coce de sympt mes, en particulier des saignements vaginaux ou des pertes vaginales inhabituelles. Les r sultats de l' chographie transvaginale et de la tomodensitom trie peuvent tre suspects de carcinome tubaire (488). Traitement Le traitement de cette maladie est le m me que celui du cancer pith lial de l'ovaire (480,483,489 495). La laparotomie exploratoire est n cessaire pour enlever la tumeur primitive, pour stadifier la maladie et pour r s quer les m tastases. Apr s la chirurgie, la chimioth rapie est la m me que pour le cancer pith lial de l'ovaire (c'est- -dire le carboplatine et le paclitaxel). Les patients atteints d'un carcinome tubaire doivent subir une hyst rectomie abdominale totale et une salpingo-ovariectomie bilat rale (3). S'il n'y a aucun signe de propagation tumorale grossi re, une op ration de stadification est effectu e. Les ganglions lymphatiques r trop riton aux doivent tre correctement valu s, et des tudes cytologiques p riton ales et des biopsies doivent tre effectu es, ainsi qu'une omentectomie infracolique. Chez les patients atteints d'une maladie m tastatique, un effort doit tre fait pour enlever autant de volume tumoral que possible. Le r le de la chirurgie cytor ductrice dans cette mal
Gynécologie de Novak	adie n'est pas clair, mais l'extrapolation partir de l'exp rience du cancer pith lial de l'ovaire indique que l'on pourrait s'attendre un b n fice significatif, en particulier si toutes les maladies macroscopiques peuvent tre r s qu es (490). Chimioth rapie Comme pour le cancer pith lial de l'ovaire, les agents les plus actifs sont le platine et les taxanes (489,490). Le traitement recommand pour le cancer des trompes de Fallope est le m me que celui du cancer pith lial de l'ovaire (c.- -d. chimioth rapie base de platine et de taxanes). Une vari t d'autres agents chimioth rapeutiques efficaces contre le cancer de l'ovaire r cidivant semblent tre actifs dans les carcinomes des trompes de Fallope r currents ou persistants. Ces agents comprennent le doc taxel, l' toposide, le topot can, la gemcitabine et la doxorubicine encapsul e liposomiquement (491-495). Comme les donn es sur les l sions bien stabilis es sont rares, il n'est pas clair si les patients atteints d'une maladie confin e la trompe de Fallope (c'est- -dire un carcinome de stade IA, de grade 1 ou 2) b n ficient d'un traitement suppl mentaire. Tableau 37.9 Stadification FIGO du carcinome de la trompe de Fallope FIGO, F d ration Internationale de Gyn cologie et d'Obst trique. De Berek JS, Hacker NF. Oncologie gyn cologique de Berek et Hacker. 5e d. Philadelphie, Pennsylvanie : Lippincott Williams et Wilkins, 2010 : 494 ; adapt du rapport annuel de la FIGO. Vol 26, Int J Gynecol Obstet 2006 ; 105:3 4. Pronostic La survie globale 5 ans des patients atteints d'un carcinome des trompes pith liales est d'environ 40 %. Ce nombre est plus lev que chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire et refl te la proportion un peu plus lev e de patientes diagnostiqu es un stade pr coce de la maladie. Ces donn es peuvent refl ter le fait que certains cancers des trompes un stade avanc ont t class s comme cancers de l'ovaire. Le taux de survie 5 ans rapport pour les patients atteints d'une maladie de stade I n'est que d'environ 65 %. Le taux de survie 5 ans pour les patients atteints d'une maladie de stade II est de 50 % 60 %, mais il n'est que de 10 % 20 % pour les patients atteints d'une maladie de stade III et IV (480,485). Sarcomes tubaires Les sarcomes tubaires, en particulier les tumeurs m sodermiques mixtes malignes, sont d crits, mais rares. Ils surviennent principalement au cours de la sixi me d cennie et sont g n ralement avanc s au moment du diagnostic. Si toute la maladie macroscopique peut tre r s qu e, une chimioth rapie combin e base de platine doit tre essay e. Le taux de survie est faible et la plupart des patients meurent de leur maladie dans les 2 ans (2 450). 1. Siegel R, Ward E, Brawley O, et al. Statistiques sur le cancer, 2011. CA Cancer J Clin 2011 ; 61:212 236. http://cacancerjournal.org 2. Scully RE, Young RH, Clement PB. Tumeurs de l'ovaire, gonades mal d velopp es, trompe de Fallope et ligament large. Dans : Atlas de la pathologie tumorale. Washington, DC : Institut de pathologie des forces arm es, 1998 : Fascicule 23, 3e s rie. 3. Berek JS, Friedlander M, Hacker NF. Cancer pith lial, de l'ovaire, des trompes de Fallope et du p ritoine. Dans : Berek et Hacker's gynecologic oncology. 5e d. Philadelphie, Pennsylvanie : Lippincott Williams et Wilkins, 2009 : 443-508. 4. Kindelberger DW, Lee Y, Miron A, et al. Carcinome intra- pith lial de la fimbria et carcinome s reux pelvien : preuves d'une relation causale. Am J Surg Pathol 2007 ; 31:161 169. 5. Callahan MJ, Crum CP, Medeiros F, et al. Tumeurs malignes primitives des trompes de Fallope chez les femmes positives au g ne BRCA subissant une intervention chirurgicale pour r duire le risque de cancer de l'ovaire. J Clin Oncol 2007 ; 25:3985 3990. 6. Kurman RJ, Shih IeM. Pathogen se du cancer de l'ovaire : le ons de la morphologie et de la biologie mol culaire et leurs implications cliniques [revue]. Int J Gynecol Pathol 2008 ; 27:151 160. 7. Crum CP, Drapkin R, Miron A, et al. La trompe de Fallope distale : un nouveau mod le pour la carcinogen se s reuse pelvienne [revue]. Curr Opin Obstet Gynecol 2007 ; 19:3 9. 8. Barnhill DR, Kurman RJ, Brady MF, et al. Analyse pr liminaire du comportement des tumeurs s reuses de l'ovaire de stade I faible potentiel malin : une tude du groupe d'oncologie gyn cologique. J. Clin Oncol, 1995 ; 13:2752 2756. 9. Seidman JD, Kurman RJ. Sous-classification des tumeurs s reuses limites de l'ovaire en types b nins et malins : une tude clinicopathologique de 65 cas un stade avanc . Am J Surg Pathol 1996 ; 20:1331 1345. 10. Bell DA, Weinstock MA, Scully RE. Implants p riton aux des tumeurs borderline s reuses de l'ovaire : caract ristiques histologiques et pronostic. Cancer 1988 ; 62:2212 2222. 11. Bell DA. Tumeurs pith liales-stromales de la surface de l'ovaire. Hum Pathol 1991 ; 22:750 762. 12. Bell DA, Scully RE. Perspectives cliniques sur les tumeurs limites de l'ovaire. Dans : G
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Gynécologie de Novak	ce du cancer de la vulve in situ augmente dans le monde entier, principalement en raison de l'augmentation de l'incidence chez les jeunes femmes, qui repr sentent 75 % des cas. Le taux global de carcinome vulvaire invasif augmente, mais un rythme beaucoup plus faible (3,4). Chez les femmes de moins de 50 ans, on observe une augmentation frappante de l'incidence du carcinome pidermo de in situ et invasif de la vulve (5). la suite des rapports sur Taussig aux tats-Unis et Way en Grande-Bretagne, la vulvectomie radicale et le curage ganglionnaire de l'aine en bloc, avec ou sans lymphad nectomie pelvienne, taient un traitement standard pour tous les patients atteints d'une maladie op rable (6,7). La morbidit postop ratoire tait lev e et les hospitalisations prolong es taient fr quentes. Au cours des 25 derni res ann es, des progr s significatifs ont t r alis s dans la prise en charge du cancer de la vulve, refl tant un changement de paradigme vers une approche chirurgicale plus conservatrice sans compromettre la survie et avec une diminution marqu e de la morbidit physique et psychologique : 1. Individualisation du traitement pour tous les patients atteints d'une maladie invasive. 2. Conservation de la vulve pour les patients atteints de tumeurs unifocales et d'une vulve par ailleurs normale. 3. Omission de la dissection de l'aine chez les patients atteints de tumeurs micro-invasives (T1a, 2 cm de diam tre et 1 mm d'invasion stromale). 4. limination de la lymphad nectomie pelvienne de routine. 5. tude du r le de la proc dure du ganglion sentinelle pour liminer la n cessit d'une lymphad nectomie inguinof morale compl te. 6. L'utilisation d'incisions s par es pour la dissection de l'aine afin d'am liorer la cicatrisation des plaies. 7. Omission de la dissection controlat rale de l'aine chez les patients pr sentant des l sions T1 lat rales et des ganglions ipsilat raux n gatifs. 8. L'utilisation de la radioth rapie pr op ratoire pour viter la n cessit d'une exent ration chez les patients atteints d'une maladie avanc e. 9. L'utilisation de la radioth rapie postop ratoire pour diminuer l'incidence de la r cidive de l'aine chez les patients pr sentant plusieurs ganglions de l'aine positifs. L' tiologie du cancer de la vulve n'est que partiellement lucid e et est probablement multifactorielle. Les facteurs de risque signal s pour le cancer de la vulve comprennent l'infection par le virus du papillome humain (VPH), la n oplasie intra- pith liale vulvaire (VIN), la n oplasie intra- pith liale cervicale (CIN), le lichen scl reux, l'hyperplasie squameuse, le tabagisme, la consommation d'alcool, l'immunosuppression, des ant c dents de cancer du col de l'ut rus et l'ascendance nord-europ enne (8,9). Sur la base de facteurs histopathologiques et environnementaux, il semble y avoir au moins deux entit s tiologiques distinctes du carcinome pidermo de de la vulve : 1. Les types basalo des ou verruqueux, qui ont tendance tre multifocaux, surviennent g n ralement chez les patients plus jeunes et sont li s l'infection par le VPH, au VIN et au tabagisme. 2. Les types k ratinisants, diff renci s ou simplex, qui ont tendance tre unifocaux, surviennent principalement chez les patients g s, ne sont pas li s au VPH et se trouvent souvent dans les zones adjacentes au lichen scl reux et l'hyperplasie squameuse. La n oplasie intra- pith liale vulvaire de haut grade (VIN 3) a t tudi e de pr s en tant que l sion pr canc reuse potentielle. La progression directe de la VIN vers le cancer est difficile documenter, mais une revue portant sur 3 322 patients publi s avec la VIN 3 rapporte un taux de progression de 9% vers le cancer pour les cas non trait s (10). Dans plus de 80 % des cas, la VIN se trouve proximit des carcinomes pidermo des basalo des ou verruqueux de la vulve et 10 20 % des l sions in situ du carcinome vulvaire pr sentent une composante invasive occulte (11,12). L'ADN du VPH est document chez 89 % des patients atteints de VIN 3, dans 60 % des cancers de la vulve en g n ral et dans jusqu' 86 % des carcinomes verruqueux ou de type basalo de de la vulve ; Mais il survient dans moins de 10% des carcinomes de la vulve de type k ratinisant (13). Les VPH 16 et 33 sont les sous-types les plus r pandus, repr sentant 55,5 % de tous les cancers de la vulve li s au VPH (14). Les facteurs de risque pid miologiques du carcinome pidermo de basalo de ou verruqueux de la vulve sont similaires ceux du cancer du col de l'ut rus et comprennent des ant c dents de n oplasies multiples des voies g nitales inf rieures, d'immunosuppression et de tabagisme (13,15). Le cycle d mangeaisons-grattage associ au lichen scl reux et l'hyperplasie squameuse, avec des changements atypiques se produisant dans l' pith lium r par , est souvent sous-entendu comme une variable tiologique du carcinome k ratinisant. Le VIN diff renci (ou simplex) est un pr curseur du carcinome pidermo de et
Gynécologie de Novak	est associ au lichen scl reux. Dans le carcinome k ratinisant, le lichen scl reux associ ou l'hyperplasie squameuse est observ chez plus de 80% des patients (16,17). Les femmes atteintes de lichen scl reux vulvaire courent un risque accru de d velopper une invasivit pidermo de Tableau 38.1 Types de cancer de la vulve Cancer de la vulve, rapport entre 2,5 % et 7,2 %, avec un suivi m dian de 4,7 6,2 ans (18 20). Des tudes mol culaires montrent que la teneur en ADN des aneuplo des, la surexpression de p53 et l'expression lev e de Ki67, indiquant des indices de prolif ration lev s et une expansion monoclonale des k ratinocytes dans le lichen scl reux et l'hyperplasie squameuse associ e (21 23). Un domaine de recherche active explore si le traitement du lichen scl reux avec des st ro des topiques surpuissants peut avoir un impact sur le risque de malignit (18-20). Certaines tudes ont rapport que le cancer de la vulve tait plus fr quent chez les patients ob ses, souffrant d'hypertension et de diab te sucr , ou nullipares, mais une tude cas-t moins du cancer de la vulve n'a confirm aucun de ces facteurs de risque (15,24,25). Types de cancer invasif de la vulve Les sous-types histologiques du cancer invasif de la vulve sont pr sent s au tableau 38.1. Environ 90 % 92 % de tous les cancers infiltrants de la vulve sont de type pidermo de. Les carcinomes pidermo des de la vulve peuvent tre divis s en sous-types histologiques distincts d sign s comme carcinome basalo de, carcinome verruqueux et carcinome pidermo de k ratinisant (16). Des mitoses sont observ es dans ces tumeurs malignes, mais une k ratinisation atypique est la marque histologique du cancer de la vulve invasif (26). La plupart des carcinomes pidermo des vulvaires r v lent une k ratinisation (Fig. 38.1). Les caract ristiques histologiques qui sont en corr lation avec l'apparition de m tastases ganglionnaires inguinales sont l'invasion de l'espace lymphatique-vasculaire, l' paisseur de la tumeur, la profondeur de l'invasion stromale, le mod le histologique de l'invasion (pulv risation et toile par rapport large et pouss e) et l'augmentation de la quantit de k ratine (27-30). Le carcinome micro-invasif de la vulve (T1a) est d fini comme une l sion de 2 cm ou moins de diam tre avec une invasion stromale de 1 mm ou moins(31). La profondeur de l'invasion stromale est mesur e verticalement partir de la jonction pith liale-stromale (membrane basale) de la papille dermique la plus superficielle adjacente jusqu'au point le plus profond de l'invasion tumorale (Fig. 38.2). Lorsque la tumeur envahit 1 mm ou moins, les m tastases aux ganglions lymphatiques inguinaux sont extr mement rares parmi les s ries rapport es. Lorsque l'invasion est sup rieure 1 mm, il existe un risque important de m tastases ganglionnaires inguinales. Figure 38.1 Carcinome pidermo de de la vulve, type k ratinisant. Les multiples formations perl es sont constitu es de k ratine lamin e. Figure 38.2 Carcinome invasif pr coce de la vulve provenant d'une n oplasie intra- pith liale vulvaire. Un nid irr gulier de cellules malignes s' tend partir de la base des chevilles de rete. La r action stromale desmoplastique et l'inflammation chronique sont des signes diagnostiques utiles d'invasion stromale. La profondeur de l'invasion stromale est mesur e partir de la base de la papille dermique la plus superficielle verticalement jusqu'aux cellules tumorales les plus profondes. La plupart des patients sont asymptomatiques au moment du diagnostic. Si des sympt mes existent, un prurit vulvaire, une masse ou une masse sont les signes les plus courants. Les sympt mes moins fr quents comprennent un saignement ou une l sion ulc reuse, un coulement, une douleur ou une dysurie. Parfois, une grande masse m tastatique dans l'aine est le sympt me initial. Une inspection minutieuse de la vulve doit faire partie de chaque examen gyn cologique. l'examen physique, le carcinome vulvaire est g n ralement sur lev et peut tre charnu, ulc r , semblable une plaque ou verruqueux. Il peut tre pigment , rouge ou blanc, et sensible ou indolore. La l sion peut tre cliniquement indistincte, en particulier en pr sence de VIN ou de dystrophies vulvaires (12). Toute l sion de la vulve justifie une biopsie. La plupart des carcinomes pidermo des de la vulve apparaissent sur les grandes et petites l vres (60%), mais le clitoris (15%) et le p rin e (10%) peuvent tre des sites primaires. Environ 10 % des cas sont trop tendus pour d terminer un site d'origine, et environ 5 % des cas sont multifocaux. Dans le cadre de l' valuation clinique, une valuation minutieuse de l' tendue de la l sion, y compris si elle est unifocale ou multifocale, doit tre effectu e. Les ganglions lymphatiques de l'aine doivent tre valu s avec soin et un examen pelvien complet doit tre effectu . Un chantillon cytologique doit tre pr lev dans le col de l'ut rus et une colposcopie du col de l'ut rus
Gynécologie de Novak	et du vagin doit tre effectu e en raison de l'association commune avec d'autres tumeurs malpighiennes intra- pith liales ou invasives de l'appareil g nital inf rieur. Diagnostic Le diagnostic n cessite une biopsie l'emporte-pi ce ou une biopsie cun iforme, qui peut tre obtenue au cabinet sous anesth sie locale. La biopsie doit inclure suffisamment de derme sous-jacent pour valuer la micro-invasion. Le d lai prescrit par le m decin est un probl me courant dans le diagnostic du cancer de la vulve, en particulier si la l sion a une apparence verruqueuse. Toute l sion verruqueuse importante ou confluente n cessite une biopsie avant d'initier un traitement m dical ou ablatif. Voies de propagation Le cancer de la vulve se propage par les voies suivantes : 1. Extension directe, pour impliquer les structures adjacentes telles que le vagin, l'ur tre et l'anus. 2. Embolisation lymphatique aux ganglions lymphatiques inguinaux et f moraux r gionaux. 3. L'h matog ne s'est propag des sites loign s, notamment les poumons, le foie et les os. Des m tastases lymphatiques peuvent survenir au d but de la maladie. Douze pour cent des tumeurs de 2 cm de diam tre ou moins ont des m tastases r gionales (32,36). Initialement, la propagation se fait g n ralement aux ganglions lymphatiques inguinaux, qui sont situ s entre le fascia de Camper et le fascia lata (37). partir de ces ganglions superficiels de l'aine, la maladie se propage aux ganglions f moraux profonds, qui sont situ s m dialement aux vaisseaux f moraux (Fig. 38.3). Le n ud de Cloquet ou de Rosenm ller, situ sous le ligament inguinal, est le plus c phalade du groupe des ganglions f moraux. Des m tastases aux ganglions f moraux sans atteinte des ganglions inguinaux sont signal es (38 41). Une tude de l' Le M. D. Anderson Cancer Center a signal un taux de r cidive de l'aine de 9 % chez 104 patients atteints d'un cancer de la vulve qui avaient des ganglions n gatifs sur la lymphad nectomie inguinale superficielle lors de la chirurgie initiale, et des tudes de cartographie lymphatique perop ratoire ont r v l que le ganglion sentinelle tait profond jusqu'au fascia cribriforme dans 5 16 % de ces cas (42-44). partir des ganglions inguinaux-f moraux, le cancer se propage aux ganglions pelviens, en particulier au groupe iliaque externe. Bien que des voies lymphatiques directes du clitoris et de la glande de Bartholin aux ganglions pelviens aient t d crites, ces canaux semblent avoir une signification clinique minime (45 47). Les lymphatiques de chaque c t de la vulve forment un riche r seau d'anastomoses le long de la ligne m diane. Le drainage lymphatique du clitoris, des petites l vres ant rieures et du p rin e est bilat ral. Les m tastases aux ganglions lymphatiques controlat raux en l'absence d'atteinte ganglionnaire ipsilat rale sont tr s rares (0% 0,4%) pour les tumeurs vulvaires lat rales de 2 cm ou moins de diam tre ou avec une invasion de 5 mm ou moins (36,48). L'incidence globale des m tastases ganglionnaires inguinales-f morales est d'environ 32 % (41, 43, 46 56) (tableau 38.2). Des m tastases aux ganglions pelviens surviennent dans environ 12 % des cas. Les m tastases ganglionnaires pelviennes sont rares (0,6 %) en l'absence d'atteinte ganglionnaire de l'aine, mais elles surviennent dans environ 16 % des cas o les ganglions de l'aine taient positifs (tableau 38.2). Le risque augmente 33 % en pr sence de ganglions de l'aine cliniquement suspects et 40 % 50 % s'il y a trois ganglions inguinaux-f moraux pathologiquement positifs ou plus (33, 48, 57 60). L'incidence des ganglions lymphatiques Tableau 38.2 Incidence des m tastases ganglionnaires dans le carcinome pidermo de de la vulve S.O., donn es non disponibles. Figure 38.3 Ganglions lymphatiques inguinaux-f moraux. (D'apr s Berek JS, Hacker NF. Oncologie gyn cologique de Berek & Hacker. 5e d. Philadelphie, Pennsylvanie : Lippincott Williams et Wilkins, 2010 : 541, avec autorisation.) Tableau 38.3 tat ganglionnaire dans le carcinome pidermo de T1 de la vulve en fonction de la profondeur de l'invasion stromale De Berek JS, Hacker NF. Oncologie gyn cologique de Berek & Hacker. 5e d. Philadelphie, Pennsylvanie : Lippincott Williams & Wilkins 2010 : 543, avec autorisation. les m tastases sont corr l es positivement avec la profondeur de l'invasion, comme le montre le tableau 38.3. La propagation h matog ne se produit g n ralement tard dans l' volution du cancer de la vulve et est rare en l'absence de m tastases ganglionnaires. Initialement, le carcinome vulvaire a t stadifi cliniquement en fonction de la taille et de l'emplacement de la tumeur, de l' tat palpable des ganglions lymphatiques r gionaux et d'une recherche limit e de m tastases distance. L'importance pronostique de l' tat des ganglions lymphatiques est significative, mais l' valuation clinique des ganglions lymphatiques est d'une pr cision limit e. Cela a conduit le Comit Cancer de la FIGO in
Gynécologie de Novak	troduire un syst me de stadification chirurgicale du cancer de la vulve en 1988, qui a fait l'objet de plusieurs r visions, la plus r cente en 2009, afin de fournir une meilleure discrimination pronostique entre les stades et moins d'h t rog n it au sein des stades (31,61,62) (Tableau 38.4). Les principaux changements sont les suivants : 1. Alors que le stade Ia reste inchang en tant que seul groupe de patients pr sentant un risque n gligeable de m tastases ganglionnaires, les anciens stades I et II ont t combin s au stade Ib. 2. Le nouveau stade II s pare les patients dont les tumeurs impliquent les structures p rin ales adjacentes inf rieures de ceux avec des ganglions lymphatiques positifs. 3. Pour les stades III et IV, le nombre et la morphologie des ganglions touch s sont pris en compte et la bilat ralit des ganglions lymphatiques est actualis e. Le nouveau syst me de stadification FIGO a t valid chez 269 patients, dont 42% ont t retrait s (63). Le nombre de ganglions positifs tait n gativement corr l avec la survie, tout comme la pr sence d'une croissance extracapsulaire. Cette tude a confirm les donn es du Gynecologic Oncology Group (GOG) et du SEER indiquant que chez les patientes avec des ganglions n gatifs, la taille de la tumeur n' tait pas pr dictive de la survie (62). Cette tude a confirm les rapports d montrant que, lorsqu'elle tait corrig e du nombre de ganglions positifs, la bilat ralit des m tastases ganglionnaires n' tait pas pr dictive de la survie (64 67). Parall lement aux changements apport s la stadification FIGO, l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) a consid rablement modifi la classification des tumeurs et des ganglions de m tastases du cancer de la vulve (TNM) avec la publication de l' dition 2009 du Manuel de stadification du cancer de l'AJCC (tableau 38.4) (68). Pronostic et survie La survie des patients atteints d'un cancer de la vulve est corr l e au stade FIGO (69). Le pronostic des patients atteints d'une maladie un stade pr coce est g n ralement bon (tableau 38.5). Le facteur pronostique le plus important est l' tat des ganglions lymphatiques (54-56, 59, 70, 71). Un rapport de la Mayo Clinic portant sur 330 patients atteints d'un carcinome pidermo de primitif de la vulve a d montr une corr lation significative entre l' tat des ganglions lymphatiques et le risque d' chec du traitement, en particulier dans les 2 premi res ann es suivant le traitement initial : 44,2 % Taux global de r cidive avec des ganglions lymphatiques positifs contre 17,5 % avec des ganglions lymphatiques n gatifs. Plus d'un tiers des rechutes se sont pr sent es 5 ans ou plus apr s le traitement initial (72). Il existe une forte corr lation n gative entre le nombre de ganglions lymphatiques positifs et la survie (tableau 38.6). Les patients avec des ganglions lymphatiques n gatifs ont un taux de survie 5 ans de plus de 80 % ; Pour les patients avec des ganglions positifs, la survie 5 ans tombe en dessous de 50%. Le nombre de ganglions positifs est d'une importance cruciale : les patients avec un ganglion lymphatique microscopiquement positif ont un pronostic similaire ceux avec tous les ganglions lymphatiques n gatifs, tandis que les patients avec trois ganglions positifs ou plus ont un mauvais pronostic et un taux de survie 2 ans de 20% (73). Le taux de survie des patientes ayant des ganglions pelviens positifs est d'environ 11% (74). De plus, Tableau 38.4 Classification de la stadification FIGO et de la TNM pour le cancer de la vulve (2008) FIGO : F d ration internationale de gyn cologie et d'obst trique ; TNM, m tastase ganglionnaire tumorale. Comit FIGO sur l'oncologie gyn cologique. Stadification FIGO r vis e pour le carcinome de la vulve, du col de l'ut rus et de l'endom tre. Int J Gynecol Obstet 2009 ; 105:103 104 (31). Comit mixte am ricain sur le cancer. Manuel de stadification du cancer de l'AJCC. 7e d. Chicago, Illinois : Springer New York, Inc., 2010. La profondeur de l'invasion stromale est mesur e partir de la jonction pith liale-stromale de la papille dermique la plus superficielle adjacente jusqu'au point d'invasion le plus profond. Classification aTNM : T : Tumeur primitive N : Ganglions lymphatiques r gionaux (ganglions f moraux et inguinaux) Tx : Tumeur primitive ne peut pas tre valu e Nx : Les ganglions lymphatiques r gionaux ne peuvent pas tre valu s T0 : Aucun signe de tumeur primitive N0 : Pas de m tastases ganglionnaires r gionales Tis : Carcinome in situ (carcinome pr -invasif) N1 : Une ou deux m tastases ganglionnaires r gionales avec les T1a suivants : L sions de 2 cm, confin e la vulve ou au p rin e Caract ristiques : et avec invasion stromale 1 mm N1a : Une ou deux m tastases ganglionnaires chacune <5 mm T1b : L sions de >2 cm ou de n'importe quelle taille avec invasion stromale N1b : Une m tastase ganglionnaire 5 mm >1 mm, confin e la vulve ou au p rin e N2 : M tastases ganglionnaires r gionales pr senta
Gynécologie de Novak	nt les caract ristiques suivantes T2 : Tumeur de n'importe quelle taille avec extension au p rin al adjacent N2a : 3 m tastases ganglionnaires, chacune de <5 mm de diam tre (1/3 inf rieur de l'ur tre, inf rieur de 1/3 du vagin, anal N2b : 2 m tastases ganglionnaires atteinte de 5 mm) N2c : M tastases ganglionnaires avec propagation extracapsulaire T3 : Tumeur de n'importe quelle taille avec extension l'un des l ments suivants : N3 : M tastases ganglionnaires r gionales fixes ou ulc r es 2/3 sup rieurs de l'ur tre, 2/3 sup rieurs du vagin, muqueuse de la vessie, M : M tastases distance muqueuse rectale, ou fixe l'os pelvien M0 : Pas de m tastases distance M1 : M tastases distance (y compris m tastases ganglionnaires pelviennes) au nombre de ganglions impliqu s, la morphologie des ganglions positifs de l'aine est d'importance pronostique. Comme l'ont d montr plusieurs tudes, les pr dicteurs n gatifs significatifs de la survie sont la taille des m tastases ganglionnaires, la proportion du ganglion remplac e par des cellules tumorales et la pr sence d'une propagation extracapsulaire (62,70,75,76). Le grade histologique, l' paisseur de la tumeur, la profondeur de l'invasion stromale et l'atteinte de l'espace lymphatique-vasculaire contribuent au risque d'atteinte des ganglions lymphatiques mais ne sont pas des pr dicteurs ind pendants de la survie (73). Apr s les travaux pionniers de Taussig et Way, la vulvectomie radicale en bloc et la dissection bilat rale de l'aine et des ganglions pelviens taient le traitement standard pour la plupart des patients atteints d'un cancer de la vulve op rable (6,7). Lorsque la maladie impliquait l'anus, le septum recto-vaginal ou l'ur tre proximal, un certain type d'exent ration pelvienne tait associ la dissection. Tableau 38.5 Survie cinq ans des patients atteints d'un carcinome de la vulve FIGO, F d ration Internationale de Gyn cologie et d'Obst trique. Modifi partir du rapport annuel de la FIGO sur les r sultats du traitement du cancer gyn cologique l'aide de la classification de stadification de la FIGO de 1994 (31). Bien que le taux de survie se soit nettement am lior avec cette approche chirurgicale agressive, plusieurs facteurs ont conduit des modifications de ce plan de traitement. Ces facteurs sont r sum s comme suit : 1. Une proportion croissante de patients pr sentent une maladie un stade pr coce jusqu' 50 % des patients dans de nombreux centres ont des tumeurs de 2 cm de diam tre ou moins. 2. Pr occupations concernant la morbidit postop ratoire et l'hospitalisation long terme associ e la dissection radicale en bloc. 3. Accro tre la sensibilisation aux cons quences psychosexuelles de la vulvectomie radicale. Pour individualiser la prise en charge du patient et d terminer le traitement appropri , il est n cessaire de g rer ind pendamment la l sion primaire et les ganglions lymphatiques de l'aine. Avant le d but du traitement, tous les patients doivent subir une colposcopie du col de l'ut rus, du vagin et de la vulve. Des l sions pr -invasives (et rarement invasives) peuvent tre pr sentes d'autres endroits le long des voies g nitales inf rieures. Prise en charge de la l sion primaire Cancer de la vulve micro-invasif (T1a) Les tumeurs de 2 cm ou moins de diam tre avec une invasion de 1 mm ou moins sont trait es de mani re appropri e par une excision locale large, qui est aussi efficace que la chirurgie radicale pour la pr vention des r cidives vulvaires de ces tumeurs (77). L'excision doit p n trer suffisamment profond ment dans le derme pour que la profondeur de l'invasion soit pleinement valu e. Cancer de la vulve pr coce (T1b) L'approche moderne de la prise en charge des patients atteints d'un carcinome T1b de la vulve doit tre individualis e. Il n'existe pas d'approche standard applicable tous les patients, et l'accent est mis sur la r alisation de l'op ration la plus conservatrice compatible avec la gu rison de la maladie. La vulvectomie radicale tait consid r e comme le traitement standard des l sions vulvaires primitives, mais cette op ration est associ e une morbidit chirurgicale importante et des troubles de la fonction sexuelle et de l'image corporelle. Les s quelles psychosexuelles sont une morbidit majeure long terme associ e au traitement du cancer de la vulve (37). Une tude a rapport que l'excitation sexuelle tait r duite au huiti me centile et l'image corporelle tait r duite au quatri me centile chez les femmes qui avaient subi une vulvectomie par rapport aux femmes adultes en bonne sant (66). Traditionnellement, le probl me tait que, sans une r section en bloc des ganglions de la vulve et de l'aine, le tissu interm diaire laiss entre la tumeur primitive et les ganglions lymphatiques r gionaux contenait Tableau 38.6 Survie cinq ans des patients atteints d'un carcinome pidermo de vulvaire selon le nombre de m tastases ganglionnaires Non. des m tastases ganglionnaires No. Su
Gynécologie de Novak	rvie 5 ans des patients (%) FIGO, F d ration Internationale de Gyn cologie et d'Obst trique. Modifi du rapport annuel de la FIGO sur les r sultats du traitement du cancer gyn cologique (31). foyers tumoraux microscopiques dans les lymphatiques drainants. L'exp rience d'une technique d'incision distincte pour le curage ganglionnaire a confirm que les m tastases se produisent rarement dans le pont cutan chez les patients sans ganglions cliniquement suspects l'aine (78). Au cours des 20 derni res ann es, plusieurs chercheurs ont pr conis une excision locale radicale plut t qu'une vulvectomie radicale pour la l sion primaire chez les patients atteints de tumeurs T1b (37,49,79,80). Qu'il s'agisse d'une vulvectomie radicale ou d'une excision locale radicale, les marges chirurgicales adjacentes la tumeur sont les m mes. Une analyse de la litt rature indique que l'incidence de la r cidive invasive locale apr s une excision locale radicale ou une h mivulv ctomie radicale n'est pas plus lev e que celle apr s une vulvectomie radicale (36,49,74,81 83). Cette d couverte sugg re qu'en pr sence d'une vulve d'apparence normale, l'excision locale radicale est une option chirurgicale s re, quelle que soit la taille de la tumeur ou la profondeur de l'invasion. Sur la base des donn es cumulatives de 413 patients rapport es dans quatre tudes, une marge de r section histopathologique de 8 mm ou plus entra ne un taux lev de contr le local de la maladie (81,84 86). Sur les 252 patients dont les tumeurs ont t r s qu es avec des marges de 8 mm ou plus, 2,4% ont pr sent une r cidive locale, contre 30,3% des 161 patients dont les marges taient inf rieures 8 mm. Ni la taille clinique de la tumeur ni la pr sence d'une pathologie vulvaire b nigne coexistante n' taient corr l es une r cidive locale. Il est important de garder l'esprit que les tissus inclus dans la paraffine r tr cissent d'environ 25 %. Au moment de l'ex r se locale radicale, il faut obtenir une marge grossi rement n gative d'au moins 1 cm, sans mettre la peau en tension, et l' tendre jusqu'au niveau de l'apon vrose inf rieure du diaphragme urog nital. Lorsque le cancer de la vulve survient en pr sence d'une VIN ou d'une dystrophie vulvaire ou d'un trouble pith lial non n oplasique, le traitement est influenc par l' ge du patient. Les patients g s qui ont souvent eu de nombreuses ann es de d mangeaisons chroniques peuvent ne pas tre perturb s par la perspective d'une vulvectomie. Chez les femmes plus jeunes, il est souhaitable de conserver autant de vulve que possible. Une ex r se locale radicale doit tre effectu e pour la maladie invasive, et la maladie intra- pith liale associ e doit tre trait e de la mani re la plus appropri e pour le patient. Par exemple, des st ro des topiques peuvent tre n cessaires pour le lichen scl reux ou l'hyperplasie squameuse, tandis que le VIN peut n cessiter une excision locale superficielle avec fermeture primaire ou ablation au laser. L'ex r se locale radicale est la plus appropri e pour les l sions sur les faces lat rales ou post rieures de la vulve (Fig. 38.4). Les l sions de la ligne m diane posent des d fis particuliers en raison de leur proximit avec le clitoris, l'ur tre ou l'anus. Pour les l sions ant rieures, la chirurgie conservatrice du clitoris permet un excellent contr le local tant que les marges pathologiques sont d'au moins 8 mm (87). Pour les tumeurs qui impliquent le clitoris ou qui se trouvent proximit de celui-ci, tout type d'excision chirurgicale aura des cons quences psychosexuelles. De plus, un d me marqu de la vulve post rieure peut survenir. Pour les jeunes patients pr sentant des l sions p riclitoridiennes, la l sion primitive peut tre trait e par un petit champ de radioth rapie, ventuellement avec une chimioth rapie sensibilisante concomitante. Les petites l sions vulvaires devraient tr s bien r pondre environ 5 000 cGy de rayonnement externe, et une biopsie peut tre effectu e apr s le traitement pour confirmer l'absence de toute maladie r siduelle (61). Cancer de la vulve T2 pr coce Les indications de conservation de la vulve peuvent tre tendues certains patients atteints de tumeurs T2 pr coces. La marge libre de tumeur doit tre la m me, qu'une vulvectomie radicale ou une excision locale radicale soit r alis e ou non. Il semble la fois faisable et souhaitable d' tendre les indications de conservation de la vulve, en particulier pour les patients plus jeunes. Les tumeurs qui conviennent une r section conservatrice sont celles impliquant la vulve post rieure et le bas du vagin, o la pr servation de l'anus, du clitoris et de l'ur tre est possible. Pour les patients pr sentant des l sions T2 plus avanc es, la prise en charge consiste en une vulvectomie radicale et/ou une chimioradioth rapie, comme indiqu ci-dessous. Lorsque la maladie implique l'ur tre distal ou l'anus, une r section partielle de ces organes est n cessaire. Alternativement, il est souvent pr
Gynécologie de Novak	f rable d'administrer une radioth rapie pr op ratoire avec chimiosensibilisation pour permettre une r section moins radicale (voir ci-dessous). Fermeture des gros d fauts Apr s une excision locale radicale, une fermeture primaire sans tension peut tre r alis e pour les petits d fauts. Si une dissection extensive est n cessaire pour traiter une grande l sion primaire, un certain nombre d'options sont disponibles pour r parer le d faut : 1. Une zone peut tre laiss e ouverte pour la granulation, ce qu'elle fera g n ralement sur une p riode de 6 8 semaines (88). Figure 38.4 Carcinome vulvaire de petite taille (T1) au niveau de la fourchette post rieure. (D'apr s Berek JS, Hacker NF. Oncologie gyn cologique de Berek & Hacker. 5e d. Philadelphie, Pennsylvanie : Lippincott Williams et Wilkins, 2010 : 547, avec autorisation.) Maladie avanc e : Tumeurs primaires T2 et T3 de grande taille 2. Des lambeaux de peau de pleine paisseur peuvent tre con us (89-92). Le lambeau rhombo dal est le mieux adapt pour couvrir les grands d fauts de la vulve post rieure, tandis que pour les d fauts lat raux, un lambeau p diculaire du mont du pubis est pr conis (89,92). 3. Des lambeaux myocutan s peuvent tre d velopp s pour couvrir le d faut. Les greffes myocutan es gracilis unilat rales ou bilat rales sont utiles lorsqu'une zone tendue allant du mont pubis la zone p rianale a t r s qu e. Parce que le greffon apporte un nouvel apport sanguin la zone, il est particuli rement applicable si la vulve est mal vascularis e la suite d'une r section chirurgicale ou d'une radioth rapie ant rieure (93). 4. Si des d fauts tendus existent dans l'aine et la vulve, la greffe myocutan e tenseur du fascia lata peut tre la plus applicable (94). Pour obtenir une clairance chirurgicale primaire des tumeurs impliquant l'ur tre sup rieur, l'anus, le rectum ou le septum rectovaginal, l'exent ration pelvienne est n cessaire en plus de la vulvectomie radicale et de la lymphad nectomie inguinale-f morale, qui entra ne une morbidit physique et psychologique extr mement lev e (95,96). Les taux de survie 5 ans rapport s avec cette approche sont d'environ 50 % (97 100). Pour beaucoup de ces patients, une approche combin e de chirurgie et de radioth rapie offre une meilleure survie et une morbidit r duite et constitue l'approche de traitement privil gi e. De nombreuses petites s ries prospectives et r trospectives font tat de l'utilisation d'un rayonnement externe, souvent associ une chimioth rapie concomitante pour r duire la tumeur primaire. Les taux de r ponse initiale rapport s la chimioradioth rapie sont de 80 % 90 %, et l'op rabilit est atteinte dans 63 % 92 % des cas (101-108). Il est important que cette chimioradioth rapie soit suivie d'une r section plus limit e du lit tumoral sur une base individualis e. Environ la moiti des chantillons contiendront une tumeur r siduelle, et les taux de rechute locale sont aussi lev s que 50% 79% avec la radioth rapie externe seule (avec ou sans chimioth rapie concomitante), soulignant la n cessit d'une approche combin e impliquant la radioth rapie et la chirurgie (109-112). Au fur et mesure de l' volution de l'exp rience avec cette th rapie combin e, il est apparu que la th rapie externe est appropri e dans la plupart des cas, avec une utilisation plus s lective de la curieth rapie. L' tendue de la chirurgie est consid rablement modifi e. Une r section vulvaire limit e est pr conis e, et les ganglions N2 et N3 volumineux sont r s qu s sans lymphad nectomie compl te de l'aine pour viter l' d me de la jambe associ la lymphad nectomie de l'aine et la radioth rapie. Avec cette approche combin e radio-chirurgie, des taux de survie 5 ans aussi lev s que 76% sont rapport s (110). Compte tenu de l'exp rience accumul e, la radioth rapie pr op ratoire, avec ou sans chimioth rapie concomitante, est consid r e comme le premier traitement de choix pour les patients atteints d'un cancer de la vulve avanc qui n cessiteraient autrement un certain type d'exent ration pelvienne ou de stomie. Le traitement n oadjuvant n'est pas justifi chez les patients atteints de tumeurs qui peuvent tre trait es de mani re ad quate par vulvectomie radicale primaire et dissection bilat rale des ganglions de l'aine. Prise en charge des ganglions lymphatiques Une dissection appropri e de l'aine est le facteur le plus important pour r duire la mortalit due au cancer de la vulve pr coce. Lors de l' valuation d'un patient pour une dissection de l'aine, les faits suivants doivent tre gard s l'esprit : 1. Les seuls patients ne pr sentant pratiquement aucun risque de m tastases ganglionnaires sont ceux dont la tumeur est petite et envahit le stroma jusqu' 1 mm ou moins (T1a). 2. Les patients qui d veloppent une maladie r currente dans une aine non diss qu e ont une mortalit sup rieure 90% (113). 3. Sur la base de la lat ralit des l sions vulvaires et de l' tat de l'aine ipsi
Gynécologie de Novak	lat rale, une lymphad nectomie ipsilat rale ou bilat rale devient n cessaire. La dissection de l'aine est associ e une infection et une d gradation postop ratoires de la plaie. Bien que l'incidence de la d gradation de la plaie soit consid rablement r duite lorsque des incisions s par es sont utilis es pour la dissection de l'aine, la formation de lymphocystes et l' d me chronique de la jambe restent un probl me majeur (Fig. 38.5) (78). Tous les patients dont les tumeurs pr sentent une invasion stromale sup rieure 1 mm ou dont les tumeurs sont sup rieures 2 cm (T1b et plus) n cessitent une lymphad nectomie inguinale-f morale. S'il y a un doute concernant la n cessit d'une lymphad nectomie inguinof morale, une biopsie des Keys ou une biopsie cun iforme de la tumeur primitive doit tre obtenue et la profondeur de l'invasion doit tre d termin e. S'il est inf rieur 1 mm sur l' chantillon de biopsie cun iforme, la l sion enti re doit tre excis e localement et analys e histologiquement pour d terminer la profondeur de l'invasion. Si la l sion a un diam tre de 2 cm ou moins et qu'il n'y a pas de foyer invasif sup rieur 1 mm, le curage ganglionnaire l'aine peut tre omis, condition qu'il n'y ait pas d'invasion de l'espace lymphatique-vasculaire et qu'il n'y ait pas de ganglions lymphatiques de l'aine cliniquement suspects. Un patient occasionnel avec moins de 1 mm d'invasion stromale a des m tastases ganglionnaires de l'aine document es, mais l'incidence est si faible qu'elle n'a aucune signification pratique (114,115). Si le curage ganglionnaire de l'aine est indiqu chez les patients atteints d'un cancer de la vulve, il doit s'agir d'une lymphad nectomie inguinale-f morale compl te. Le GOG a signal six r cidives de l'aine chez 121 patients atteints de tumeurs de 2 cm ou moins apr s une dissection superficielle (inguinale), bien que les ganglions inguinaux retir s aient t n gatifs, et une tude du M. D. Anderson Cancer Center a rapport un taux de r cidive de l'aine de 9% chez 104 patients atteints d'un cancer de la vulve et de ganglions n gatifs sur la lymphad nectomie inguinale superficielle (41,42). Il n'est pas clair si toutes ces r cidives taient dans les ganglions f moraux, mais les deux tudes indiquent qu'une dissection incompl te de l'aine augmentera le nombre de r cidives de l'aine et la mortalit . Les donn es GOG indiquent que la radioth rapie ne peut pas remplacer le curage ganglionnaire de l'aine suivi d'une radioth rapie s lective comme indiqu , m me chez les patients dont les ganglions lymphatiques ne sont pas suspects (116). Cette tude GOG a t ferm e pr matur ment parce qu'une incidence significativement plus lev e de r cidives s'est produite chez les femmes qui recevaient une radioth rapie de l'aine seulement (19 % contre 0 %). La dose de radiation tait de 5 000 Figure 38.5 Incision cutan e pour la dissection de l'aine travers une incision s par e. Une ligne est trac e 1 cm au-dessus et parall lement au pli de l'aine, et une ellipse troite de peau est enlev e. (R vis de Berek JS, Hacker NF. Oncologie gyn cologique pratique. 2e d. Baltimore, MD : Williams & Wilkins, 1994 : 418, avec permission.) cGy administr en fractions quotidiennes de 200 cGy une profondeur de 3 cm sous la surface ant rieure de la peau. Bien que le r gime de radioth rapie prescrit ait t largement critiqu , d'autres tudes non contr l es ne donnent aucune preuve d'un meilleur contr le de l'aine avec la radioth rapie (117,118). La chirurgie reste le traitement de choix de l'aine pour les femmes atteintes d'un cancer de la vulve. Il n'est pas n cessaire d'effectuer un curage ganglionnaire bilat ral de l'aine si la l sion primaire est unilat rale et que les ganglions lymphatiques ipsilat raux sont n gatifs. Chez un patient pr sentant une l sion unilat rale et des ganglions ipsilat raux de l'aine n gatifs, le risque de m tastases ganglionnaires controlat rales est tr s faible (36,48). Dans une tude de la Mayo Clinic, 8 des 163 patients atteints de cancers vulvaires unilat raux (4,8%) avaient des m tastases ganglionnaires bilat rales et seulement 3 (1,8%) avaient des m tastases ganglionnaires controlat rales isol es. Aucun des patients pr sentant des l sions vulvaires unilat rales de 2 cm ou moins ou d'une profondeur d'invasion de 5 mm ou moins n'avait d'atteinte bilat rale du ganglion de l'aine au moment du diagnostic (48). Il y a une augmentation du risque d'atteinte ganglionnaire controlat rale proportionnelle au nombre de ganglions inguinaux ipsilat raux positifs (60,48). Il est recommand que les patients pr sentant des ganglions lymphatiques de l'aine ipsilat raux volumineux ou microscopiquement positifs subissent une lymphad nectomie inguinale-f morale controlat rale. Une lymphad nectomie inguinale-f morale bilat rale doit tre pratiqu e pour les l sions de la ligne m diane (clitoris, petites l vres ant rieures, fourchette post rieure) ou celles situ es moins de 2 cm de la ligne
Gynécologie de Novak	m diane en raison du flux lymphatique controlat ral plus fr quent de ces r gions (119). Prise en charge des ganglions de l'aine volumineux Tous les ganglions de l'aine cliniquement ou radiologiquement suspects doivent tre r s qu s. Si les m tastases ganglionnaires sont confirm es par section congel e, la question se pose de savoir si une lymphad nectomie inguinof morale compl te peut tre omise en toute s curit pour diminuer la morbidit sans compromettre la survie. Une petite tude r trospective multi-institutionnelle sugg re que la r duction ganglionnaire cibl e par rapport la lymphad nectomie compl te ne compromet pas la survie lorsque les deux sont suivies d'une radioth rapie l'aine et au bassin (120). Les patients avec des ganglions de l'aine fixes et non r s cables doivent tre trait s par chimioradioth rapie primaire. S'il n'y a pas d'autre signe de maladie m tastatique apr s une chimioradioth rapie, les donn es GOG sugg rent qu'il pourrait tre appropri de r s quer les ganglions r siduels (121). Prise en charge des ganglions lymphatiques pelviens Dans le pass , la lymphad nectomie pelvienne faisait partie de la chirurgie de routine du cancer invasif de la vulve. L'incidence des m tastases ganglionnaires pelviennes est rare en l'absence d'atteinte ganglionnaire de l'aine, et une approche plus s lective est pr f r e (tableau 38.2). Les patients les plus sujets aux m tastases des ganglions lymphatiques pelviens sont ceux qui pr sentent au moins trois ganglions de l'aine pathologiquement positifs (33,45,57,122). En plus du nombre de ganglions impliqu s, la morphologie des ganglions positifs de l'aine est d'importance pronostique. Comme d montr dans plusieurs tudes, les pr dicteurs n gatifs significatifs de la survie sont le nombre de ganglions positifs, la taille des m tastases ganglionnaires, la proportion du ganglion remplac e par des cellules tumorales et la pr sence d'une propagation extracapsulaire (65,70,75,76). Chez ces patients, le bassin n cessite un traitement par radioth rapie (voir ci-dessous). Si une imagerie pelvienne pr op ratoire r v le des ganglions lymphatiques pelviens volumineux, la r section de ces ganglions doit tre effectu e par une approche extrap riton ale avant la radioth rapie en raison de la capacit limit e de la radioth rapie externe st riliser les ganglions pelviens positifs volumineux. Des recherches consid rables ont t men es concernant l'utilisation de la cartographie lymphatique perop ratoire l'aide de la lymphoscintigraphie avec un nanocollo de marqu au techn tium-99m ou un colorant bleu d'isosulfan pour identifier un ganglion sentinelle qui permettrait de pr dire la pr sence ou l'absence de m tastases ganglionnaires r gionales (43,123 125). Une revue syst matique de 29 petites tudes portant sur 961 aines a r v l que la lymphoscintigraphie tait la technique la plus pr cise, avec une sensibilit combin e et un rapport de vraisemblance n gatif de 97% et 0,12, respectivement (126). Des tudes ont sugg r qu'un ganglion sentinelle pouvait tre identifi chez la plupart des patients (127-129). Une tude GOG portant sur 403 patients valuables chez qui 697 aines ont t valu es a d montr qu'un ganglion sentinelle a t identifi avec succ s chez 78,8 % (67 sur 85) des patients en utilisant uniquement un colorant bleu et chez 96,2 % (306 sur 318) en utilisant une combinaison de radiolocalisation et de colorant bleu, d montrant la sup riorit de la combinaison de colorant bleu et de radiocollo de sur le colorant bleu seul pour l'identification du ganglion sentinelle (130). La sensibilit de l' valuation du ganglion sentinelle est renforc e par l' chostadification l'aide d'une coupe en s rie ou d'une immunohistochimie pour d tecter les microm tastases (129,131 133). Le fort int r t pour le concept de ganglion sentinelle r side dans le d sir de r duire la morbidit significative du lymph d me tout au long de la vie associ e une lymphad nectomie inguinof morale compl te. L'identification fiable du ganglion sentinelle et l'abandon de la lymphad nectomie compl te chez les patients pr sentant des ganglions lymphatiques de l'aine cliniquement non suspects et un ganglion sentinelle n gatif peuvent r duire consid rablement le nombre de patients qui subissent une lymphad nectomie extensive et inutile en l'absence de maladie. Cela d pend de la pr sence d'un ganglion sentinelle n gatif pr disant de mani re fiable l'absence de toute autre m tastase ganglionnaire, compte tenu de la mortalit sup rieure 90 % associ e une r cidive de l'aine. La plus grande tude publi e ce jour sur l'innocuit de l'intervention du ganglion sentinelle dans le cancer de la vulve, GROINSS-V, a inclus 403 patients valuables avec une proc dure du ganglion sentinelle r alis e dans 623 aines (tableau 38.2) (129). Des ganglions sentinelles m tastatiques ont t retrouv s chez 26% des patients. Chez huit des 276 patients (3%), les r cidives de l'aine ont t diagnostiqu es une
Gynécologie de Novak	p riode de suivi m diane de 35 mois. Au moment de la r cidive de l'aine, ces patients ont tous subi une lymphad nectomie inguinof morale bilat rale suivie d'une chimioradioth rapie ; Six des huit patients sont morts de maladie. Des ganglions sentinelles faussement n gatifs ont t signal s par d'autres, mais on pensait qu'ils se produisaient avec une faible incidence chez les patients pr sentant des ganglions cliniquement non suspects (44,134,135). Deux tudes r centes portant sur les ganglions sentinelles dans le cancer de la vulve, une tude men e aupr s d'un seul tablissement portant sur 56 patients et une tude portant sur 127 patients pr sentant des crit res d'inclusion similaires ceux de l' tude GROINSS-V, ont montr un taux de faux n gatifs tonnamment lev (27 % et 7,7 %, respectivement), dont une partie peut tre attribuable une exp rience insuffisante des prestataires de soins faible volume (128,136). Cela met en vidence l'une des principales pr occupations selon lesquelles toute implantation grande chelle de la proc dure du ganglion sentinelle au-del de certains centres experts pourrait entra ner une augmentation injustifiable de la fr quence des r cidives de l'aine. La d claration du groupe d'experts de l'International Sentinel Node Society de 2008 souligne l'importance d'un patient bien inform trait par une quipe multidisciplinaire qualifi e compos e d'un gyn cologue oncologue, d'un sp cialiste en m decine nucl aire et d'un pathologiste ayant une expertise dans la technique des ganglions sentinelles (137). Ils ont recommand les crit res d' ligibilit suivants pour la r alisation de la proc dure du ganglion sentinelle : tumeur primaire unifocale de 4 cm ou moins de diam tre avec une invasion sup rieure 1 mm ; et l'absence de toute maladie m tastatique vidente l'examen physique ou aux tudes d'imagerie, y compris l'absence de ganglions suspects l'aine. Jusqu' ce que les donn es d'essais contr l s randomis s prospectifs documentent une survie comparable pour patients subissant la proc dure du ganglion sentinelle Par rapport la lymphad nectomie inguino-f morale compl te, la lymphad nectomie inguinof morale compl te reste indiqu e dans toutes les maladies sauf au stade Ia, compte tenu de la mortalit lev e de r cidive dans une aine non diss qu e. La technique du ganglion sentinelle doit tre limit e des patients soigneusement s lectionn s dans des centres experts, id alement sur des protocoles de recherche. Malgr l' ge et l' tat de sant g n ral de nombreux patients g s atteints d'un cancer de la vulve, la chirurgie est g n ralement remarquablement bien tol r e. Les patients devraient tre en mesure de commencer suivre un r gime pauvre en r sidus d s le premier jour postop ratoire. Dans le pass , le repos au lit tait conseill pendant 3 5 jours postop ratoires pour permettre l'immobilisation des plaies et favoriser la cicatrisation. tant donn que les excisions locales radicales sont pratiqu es de plus en plus fr quemment et que la lymphad nectomie de l'aine se fait par des incisions s par es, les patients commencent la d ambulation au jour 1 ou 2 postop ratoire. Une compression pneumatique du mollet ou de l'h parine sous-cutan e doit tre administr e pour aider pr venir la thrombose veineuse profonde, et des mouvements actifs des jambes doivent tre encourag s. Des changements fr quents de pansement sont effectu s pour garder la plaie vulvaire s che. Une hygi ne p rin ale m ticuleuse est maintenue. Le drainage par aspiration de chaque c t de l'aine est poursuivi jusqu' ce que la production soit minimale pour aider r duire l'incidence des s romes de l'aine. Il n'est pas rare que le drainage par aspiration se poursuive pendant 10 jours ou plus. Le cath ter de Foley est retir lorsque le patient est ambulatoire. En cas de gonflement p riur tral important, un drainage prolong de la vessie peut tre conseill . En cas de panne de la plaie vulvaire, des bains de si ge ou une th rapie par bain remous sont utiles, suivis d'un s chage du p rin e avec un s che-cheveux. La principale morbidit imm diate est li e l'infection de la plaie de l'aine, la n crose et la panne. Cette complication est signal e chez 53% 85% des patients subissant une op ration en bloc (32,33). Avec l'approche par incision s par e, l'incidence de la d gradation de la plaie peut tre r duite environ 44 % ; Une panne majeure survient chez environ 14% des patients (34,78,138,139). Avec des antibiotiques, un d bridement et des pansements appropri s, la zone se granulera et se r pith lialera sur plusieurs semaines et pourra tre g r e par des soins infirmiers domicile. La th rapie par bain de remous est efficace pour les zones de d gradation tendue. Les complications les plus courantes de l'approche d'incision s par e continuent d' tre l'infection de la plaie n cessitant une antibioth rapie et la formation de lymphocystes, toutes deux signal es dans environ 40% des cas (139). Le
Gynécologie de Novak	s lymphocystes symptomatiques doivent tre pris en charge par aspiration st rile p riodique. D'autres complications postop ratoires pr coces comprennent une infection des voies urinaires, des s romes dans le triangle f moral, une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire, un infarctus du myocarde, une h morragie et, rarement, une ost ite pubienne. L'anesth sie de la partie ant rieure de la cuisse r sultant d'une l sion du nerf f moral est fr quente et se r sout g n ralement lentement. Une complication tardive majeure est le lymph d me chronique, qui survient chez environ 30 % des patients (32-34, 138-140). Une lymphangite r currente ou une cellulite de la jambe se d veloppe chez environ 10% des patients et r pond g n ralement aux antibiotiques oraux. L'incontinence urinaire l'effort, avec ou sans prolapsus g nital, survient chez environ 10% des patients apr s une vulvectomie radicale et peut n cessiter une chirurgie corrective. La st nose intro tale peut entra ner une dyspareunie et peut n cessiter une incision verticale relaxante, qui est sutur e transversalement. Une complication tardive rare est la hernie f morale, qui peut tre vit e en perop ratoire par la fermeture du canal f moral avec une suture du ligament inguinal au ligament de Cooper. L'ost omy lite pubienne et les fistules recto-vaginales ou rectop rin ales sont des complications tardives rares. D'autres complications majeures du traitement long terme associ es l' tendue de la chirurgie vulvaire comprennent la d pression, l'alt ration de l'image corporelle et la dysfonction sexuelle (96,97). Des modifications dans l' tendue radicale de l'approche chirurgicale et des conseils pr op ratoires et postop ratoires appropri s peuvent aider att nuer une partie du traumatisme psychologique. R le de la radioth rapie La radioth rapie avait traditionnellement un r le limit dans la prise en charge des patients atteints d'un cancer de la vulve. l' re de l'orthotension, la tol rance des tissus locaux tait faible et la n crose vulvaire tait fr quente, mais avec la th rapie par m gatension, la tol rance s'est consid rablement am lior e. La radioth rapie, souvent associ e une chimioth rapie concomitante, joue un r le de plus en plus important dans la prise en charge des patients atteints d'un cancer de la vulve. Il est important de se rappeler que, de rares exceptions pr s, la radioth rapie seule a peu de place dans la prise en charge primaire du cancer de la vulve. Il est indiqu en conjonction avec la chirurgie. Les indications de la radioth rapie pour les patients atteints d'un cancer primitif de la vulve voluent. Les radiations semblent tre indiqu es dans les situations suivantes : 1. En pr op ratoire, chez les patients atteints d'une maladie avanc e qui n cessiteraient autrement une exent ration pelvienne ou souffriraient d'une perte de la fonction sphinct rienne anale ou ur trale. 2. En pr op ratoire, chez les patients avec des ganglions de l'aine fixes et non r s cables (141). 3. En postop ratoire, pour traiter les ganglions lymphatiques pelviens et les aines de patients pr sentant plusieurs ganglions de l'aine microscopiquement positifs, une ou plusieurs macrom tastases (10 mm ou plus) ou tout signe de propagation extracapsulaire. Les r les possibles de la radioth rapie sont les suivants : 1. En postop ratoire, pour aider pr venir les r cidives locales chez les patients pr sentant des marges chirurgicales impliqu es ou proches (141 143). 2. Comme traitement primaire pour les patients atteints de petites tumeurs primaires, en particulier les l sions clitoridiennes ou p riclitoridiennes chez les femmes jeunes et d' ge moyen, pour lesquelles la r section chirurgicale aurait des cons quences psychologiques importantes (80). Aucun traitement suppl mentaire n'est recommand si un ganglion de l'aine microscopiquement positif (d p t tumoral de 5 mm ou moins) est trouv dans une aine enti rement diss qu e. Le pronostic pour ce groupe de patients est excellent et seule une observation attentive est n cessaire (57). Si un curage unilat ral de l'aine a t r alis pour une l sion lat rale, il ne semble pas y avoir d'indication pour le curage de l'autre c t , car l'atteinte des ganglions lymphatiques controlat raux n'est probable que s'il y a plusieurs m tastases microscopiques ou des m tastases ganglionnaires ipsilat rales macroscopiques (57,60). Pour les patients atteints d'une m tastase d'un seul ganglion de l'aine, une r cente revue r trospective de la base de donn es SEER sugg re que la radioth rapie adjuvante peut apporter un b n fice th rapeutique, en particulier si la dissection de l'aine tait limit e (144). Si des m tastases l'aine cliniquement videntes, une propagation extracapsulaire ou deux ganglions de l'aine microscopiquement positifs ou plus sont trouv s, le patient pr sente un risque accru de r cidive de l'aine et du bassin et doit recevoir une irradiation postop ratoire de l'aine et du bassin. En
Gynécologie de Novak	1977, le GOG a lanc un essai prospectif dans lequel des patients avec des ganglions de l'aine positifs ont t randomis s pour une dissection ipsilat rale du ganglion pelvien ou une irradiation bilat rale du bassin et de l'aine (60). Le taux de survie du groupe radioth rapie (68 % 2 ans) tait significativement meilleur que celui du groupe lymphad nectomie pelvienne (54 % 2 ans) (p = 0,03). L'avantage de survie tait limit aux patients pr sentant des ganglions de l'aine cliniquement vidents ou plus d'un ganglion de l'aine microscopiquement positif. Une r cidive de l'aine est survenue chez 3 des 59 patients (5 %) trait s par radioth rapie, contre 13 des 55 patients (23,6 %) trait s par lymphad nectomie (p = 0,02). Quatre patients ayant re u une radioth rapie ont eu une r cidive pelvienne, contre un qui a subi une lymphad nectomie. Ces donn es n'indiquent aucun b n fice de l'irradiation pelvienne par rapport la lymphad nectomie pelvienne pour la pr vention de la r cidive pelvienne, mais elles soulignent la valeur de l'irradiation de l'aine dans la pr vention de la r cidive de l'aine chez les patients pr sentant plusieurs ganglions de l'aine positifs. La r cidive du cancer de la vulve est troitement corr l e au nombre de ganglions de l'aine positifs (57). Les patients avec moins de trois ganglions positifs, en particulier si les ganglions ne sont impliqu s que microscopiquement, ont une faible incidence de r cidive n'importe quel site, tandis que les patients avec trois ganglions positifs ou plus ont une incidence lev e de r cidives locales, r gionales et syst miques (57,60). La plupart des r cidives du cancer de la vulve surviennent dans les 2 premi res ann es suivant le traitement initial, les r cidives de l'aine se produisant plus t t (d lai m dian de r cidive de 6 7 mois) que les r cidives de la vulve (d lai m dian de r cidive). r currence 3 ans) (72,145 147). Environ un tiers des r cidives du cancer de la vulve se manifestent 5 ans ou plus apr s le traitement initial (72). Dans une tude de suivi long terme la Mayo Clinic, pr s de 1 patient sur 10 atteint d'un cancer de la vulve a pr sent une r apparition tardive (plus de 5 ans) de la maladie (72). Plus de 95 % de ces pouss es tardives pr sentaient des r cidives locales (r cidive au m me endroit ou deuxi me site vulvaire primitif). En raison de cette propension la r cidive locale tardive, des examens minutieux r guliers et long terme de la vulve et de l'aine constituent la pierre angulaire de la surveillance post-traitement de ces patients. La litt rature publi e sur la prise en charge et l' volution de la maladie r currente est limit e. Le moment et le site primaire de la r cidive sont essentiels au pronostic post-r cidive. Bien que les r cidives de l'aine aient tendance survenir t t et soient presque toujours mortelles, des taux de survie globale 5 ans de 50 % 70 % sont rapport s chez les patients pr sentant des r cidives vulvaires isol es trait es chirurgicalement et plus de 60 % des patients pr sentant une r cidive locale ou une r cidive taient en vie 20 ans dans l' tude de suivi long terme de la Mayo Clinic (72,147,148). L' tat de la marge au moment de la r section radicale du cancer de la vulve est le pr dicteur le plus puissant de la r cidive vulvaire locale, avec un risque de r cidive de pr s de 50 % avec des marges inf rieures 0,8 cm (84). L' tat de la marge ne pr dit pas la survie (71). Des r cidives vulvaires locales sont probables chez les patients pr sentant des l sions primitives de plus de 4 cm de diam tre, en particulier en cas d'invasion de l'espace lymphatique-vasculaire, et chez les patients atteints de tumeurs profond ment invasives (141,149,150). Lorsqu'elle est d tect e t t, une d faillance locale isol e peut g n ralement tre trait e par un traitement chirurgical suppl mentaire, souvent avec une greffe myocutan e pour couvrir le d faut (34,41,49,78,151). La radioth rapie, en particulier l'association d'un faisceau externe et d'aiguilles interstitielles, parfois associ e une chimioth rapie, est utilis e pour traiter les r cidives vulvaires (152). Trois mod les distincts de r cidive locale ont t d crits : la r cidive vulvaire distance (sup rieure 2 cm du site tumoral primaire), la r cidive du site tumoral primaire ( moins de 2 cm du site tumoral primaire) et la r cidive du pont cutan (81 150). Bien que les taux de traitement rapport s soient excellents pour les r cidives de sites loign s avec des taux de survie 3 ans de 67 % 100 %, la litt rature est controvers e quant la signification pronostique des r cidives de sites tumoraux primaires, une tude rapportant un taux de survie 3 ans de seulement 15 % et l'autre une survie 5 ans de 93 % (81 150). Les patients pr sentant une r cidive de pont cutan ont un pronostic tr s sombre, similaire ceux pr sentant une r cidive de l'aine. Les r cidives r gionales et distance sont difficiles g rer et sont associ es un mauvais
Gynécologie de Novak	pronostic (141,145,146). La radioth rapie peut tre utilis e en conjonction avec la chirurgie pour la r cidive de l'aine, tandis que les agents chimioth rapeutiques qui ont une activit contre les carcinomes pidermo des peuvent tre propos s pour les m tastases distance. La litt rature sur l'utilisation de la chimioth rapie pour le cancer de la vulve r cidivant se compose principalement de petites s ries. Les r gimes les plus tudi s contiennent la bl omycine, le m thotrexate et la lomustine (une nitrosourea) ; bl omycine et mitomycine C ; ou cisplatine, vinorelbine et paclitaxel, mais les taux de r ponse sont faibles et la dur e de la r ponse est g n ralement d cevante (153-157). La survie long terme est tr s rare, avec une r cidive r gionale ou distance. Le contr le des sympt mes et la qualit de vie sont des objectifs de traitement importants, et l'implication pr coce d'une quipe multidisciplinaire de soins palliatifs est g n ralement indiqu e. Les m lanomes vulvaires sont rares, avec une incidence de 0,1 0,19 pour 100 000 femmes (158 159). Ils repr sentent 4 10 % de tous les cas et sont la deuxi me forme la plus fr quente de malignit vulvaire. La plupart des m lanomes surviennent de novo, mais ils peuvent provenir d'un naevus jonctionnel pr existant (160). Les m lanomes vulvaires surviennent le plus souvent chez les femmes blanches m nopaus es, mais sont couramment observ s chez les personnes la peau plus fonc e. Contrairement au m lanome cutan , sur la base des donn es SEER, il existe de faibles diff rences raciales dans les m lanomes vulvaires, dont le d veloppement semble tre d termin par des facteurs autres que l'exposition aux rayons ultraviolets et les effets photoprotecteurs de la m lanine observ s dans le m lanome cutan (161). L'incidence des m lanomes cutan s dans le monde augmente consid rablement, mais pas celle du m lanome vulvaire (161). Les m lanomes vulvaires semblent se comporter d'une mani re similaire celle des autres m lanomes cutan s tronculaires (162-165). La plupart des patients atteints de m lanome vulvaire ne pr sentent aucun sympt me autre qu'une l sion pigment e qui peut s'agrandir. Certains patients ont des d mangeaisons ou des saignements, et quelques-uns ont une masse l'aine. Les m lanomes vulvaires apparaissent le plus souvent sur les petites l vres ou le clitoris (Fig. 38.6), et l'extension dans l'ur tre ou le vagin lors de la d couverte n'est pas rare. Toute l sion pigment e sur la vulve doit tre excis e ou, si la l sion est grande, chantillonn e pour une biopsie, moins qu'elle ne soit connue pour avoir t pr sente et inchang e pendant quelques ann es. La plupart des n vus vulvaires sont jonctionnels et peuvent tre des l sions pr curseurs du m lanome ; Tout naevus de la vulve doit tre enlev . Figure 38.6 M lanome de la vulve impliquant le labium moins droit. (D'apr s Berek JS, Hacker NF. Oncologie gyn cologique de Berek & Hacker. 5e d. Philadelphie, Pennsylvanie : Lippincott Williams et Wilkins, 2010 : 564, avec autorisation.) Figure 38.7 M lanome vulvaire. Les cellules de m lanome en forme de fuseau forment des faisceaux entrelac s, et certaines contiennent du pigment de m lanine (coin sup rieur droit). L'invasion pidermique est vidente sous la forme d'une migration du Pagetoid (coin sup rieur gauche). Tableau 38.7 Microstadification du m lanome vulvaire Niveau Clark (168) Profondeur d'invasion (167) paisseur de la tumeur Breslow (169) I Intra- pith liale Intra- pith liale <0,76 mm II Dans le derme papillaire 1 mm de la couche granulaire 0,76 1,5 mm Invasion superficielle III Remplissage des papilles dermiques 1,1 2,0 mm partir de la couche granulaire 1,51 2,25 mm Invasion interm diaire IV Dans le derme r ticulaire >2 mm de la couche granulaire 2,26 3,0 Invasion interm diaire 2. Le m lanome superficiel tal a tendance rester relativement superficiel au d but de son d veloppement. 3. Le m lanome nodulaire, qui est le plus agressif, se caract rise par une l sion sur lev e qui p n tre profond ment et peut m tastaser largement. Dans l'une des plus grandes s ries rapport es, plus d'un quart des cas de m lanomes taient macroscopiquement am lanotiques (158). Le m lanome vulvaire a tendance se propager t t, non seulement par voie lymphatique, mais aussi par voie h magog ne. La stadification FIGO utilis e pour les l sions squameuses n'est pas applicable aux m lanomes car les l sions sont g n ralement beaucoup plus petites et le pronostic est li la profondeur de l'invasion tumorale plut t qu'au diam tre de la l sion (162,165,166). Le syst me de nivellement tabli par Clark et al. pour les m lanomes cutan s est moins facilement applicable aux l sions vulvaires en raison de la morphologie diff rente de la peau (166). La peau vulvaire n'a pas de derme papillaire bien d fini. Breslow a mesur la partie la plus paisse du m lanome de la surface de l' pith lium intact jusqu'au point d'invasion le plus profond (167). Ce sys
Gynécologie de Novak	t me est plus ad quat pour la vulve. Chung et al. ont propos un syst me modifi qui conservait les d finitions de Clark pour les niveaux I et V, mais d finissait arbitrairement les niveaux II, III et IV, en utilisant des mesures en millim tres (165). Une comparaison de ces syst mes est pr sent e au tableau 38.7. La stadification r vis e de l'AJCC de 2009 pour le m lanome cutan indique que l' paisseur de la tumeur reste le principal d terminant de la stadification T, mais le taux mitotique a t int gr pour sous-cat goriser les tumeurs T1 en plus de la pr sence d'ulc rations. Des crit res sp cifiques d'immunohistochimie pour la d tection des microm tastases ont t inclus. Le nombre et le volume des ganglions m tastatiques, le(s) site(s) de la maladie m tastatique distance, le taux s rique de lactate d shydrog nase et les r sultats des ganglions sentinelles sont rest s dans le cadre de la stadification (168). Traitement Avec une meilleure compr hension de la signification pronostique du microstade, une certaine individualisation du traitement s'est d velopp e. Le traitement du m lanome vulvaire continue d' tre controvers , en partie cause du manque d' tudes prospectives de grande envergure, ce qui rend difficile de tirer des conclusions concernant son comportement et le meilleur traitement. Les traitements sont guid s par l'exp rience du m lanome cutan et des carcinomes pidermo des de la vulve. Parall lement la tendance vers une prise en charge chirurgicale plus conservatrice du m lanome cutan , on observe une volution vers une prise en charge plus conservatrice du m lanome vulvaire (163,164,169 171). Il est admis que les l sions avec une invasion inf rieure 1 mm peuvent tre trait es par excision locale radicale seule (165,172). Avec des l sions plus invasives, la r section en bloc de la tumeur primaire et des ganglions r gionaux de l'aine tait traditionnellement recommand e. Au cours des 15 derni res ann es, la vulvectomie radicale a t pratiqu e moins fr quemment et la survie ne semblait pas compromise (173). Une tude a port sur 32 patients atteints de m lanome vulvaire qui ont subi une ex r se locale (n = 14), une vulvectomie simple (n = 7) ou une r section radicale (n = 11) (174). Aucun groupe n'avait un taux de survie sup rieur, bien que le taux de survie global 5 ans n' tait que de 25%. Une autre tude a port sur 59 patients ayant subi une vulvectomie radicale et 19 ayant subi des r sections plus conservatrices (163). La survie n'a pas t am lior e par l'approche plus radicale, et ils ont recommand une excision locale radicale pour la tumeur primaire, avec dissection de l'aine pour les tumeurs d'une paisseur sup rieure 1 mm. Une analyse r cente des donn es SEER portant sur 644 patients atteints de m lanome vulvaire n'a pas r v l de diff rence de survie chez les patients atteints d'une maladie localis e trait s par une chirurgie plus conservatrice par rapport une chirurgie radicale. Les taux de survie cinq ans sp cifiques la maladie chez les patients subissant une chirurgie conservatrice pour une maladie localis e taient de 75 % contre 79 % chez ceux subissant une chirurgie radicale (174). La litt rature sur le m lanome cutan sugg re qu'une marge de 1 cm de peau et de tissu sous-cutan est suffisante pour le traitement du m lanome localis superficiel ( paisseur de la tumeur de Breslow <0,76 mm), tandis qu'une marge de 2 cm suffit pour les l sions d' paisseur interm diaire (1 4 mm) (175,176). Une marge chirurgicale profonde d'au moins 1 cm sans tumeur est recommand e, quelle que soit l' paisseur de la tumeur. tant donn que les m lanomes impliquent g n ralement le clitoris et les petites l vres, la marge de r section vagino-ur trale est un site courant d' chec, et des pr cautions doivent tre prises pour obtenir une marge de r section int rieure ad quate (177). Un taux de survie 10 ans de 61 % a t observ pour les l sions lat rales, contre 37 % pour les l sions m diales (p = 0,027) (149). Il existe une controverse quant aux patients qui pourraient b n ficier d'une lymphad nectomie inguinale-f morale. Une tude prospective men e par le GOG a d montr que le risque de m tastases ganglionnaires inguinales-f morales tait corr l avec le microstade de Breslow (165). Comme pour le m lanome cutan , il semble que pour les l sions superficielles ( paisseur de la tumeur de Breslow <0,76 mm), le risque de propagation ganglionnaire est si faible que la lymphad nectomie de routine n'est pas indiqu e tant que les ganglions semblent cliniquement indemnes de la maladie. Pour le m lanome cutan d' paisseur interm diaire (1 4 mm), un essai contr l randomis comparant le curage ganglionnaire lectif par rapport l'observation a montr un avantage de survie 5 ans pour les patients ayant subi un curage ganglionnaire lectif, g s de moins de 60 ans et dont les tumeurs taient caract ris es par une paisseur de 1 2 mm et aucune ulc ration (178). Les patients atteint
Gynécologie de Novak	s de m lanomes cutan s profond ment invasifs ( paisseur tumorale de >4 mm) pr sentent un risque lev de m tastases r gionales et syst miques et sont peu susceptibles de b n ficier d'une lymphad nectomie r gionale (179). Compte tenu de certaines diff rences pid miologiques, histologiques et pronostiques entre le m lanome vulvaire et le m lanome cutan , l'extrapolation de ces donn es la vulve doit tre effectu e avec prudence (180). En ce qui concerne les patients atteints de m lanome vulvaire, il existe un petit nombre de publications sugg rant qu'il pourrait y avoir un b n fice clinique dans la lymphad nectomie lective de l'aine et la r section de ganglions cliniquement positifs (162,163). Le r le de la proc dure du ganglion sentinelle dans le m lanome vulvaire est l' tude. Dans le m lanome cutan , la biopsie du ganglion sentinelle a remplac le curage ganglionnaire lectif chez les patients dont les ganglions sont cliniquement n gatifs, car elle fournit les m mes informations pronostiques avec une morbidit r duite. Seuls les patients atteints d'une maladie m tastatique subissent une lymphad nectomie compl te. Les r sultats d'une analyse interm diaire de l'essai multicentrique sur la lymphad nectomie s lective ont confirm la valeur pronostique de la proc dure du ganglion sentinelle. Ces donn es sugg rent qu'une lymphad nectomie imm diate apr s la d tection d'un ganglion sentinelle positif am liore la survie chez les patients pr sentant des m tastases ganglionnaires r gionales (181). Les tudes sur la proc dure du ganglion sentinelle pour le m lanome vulvaire sont limit es. Une revue de la litt rature estime un taux de faux n gatifs d'environ 15 % (182). Bien que la proc dure du ganglion sentinelle semble appropri e pour certains patients atteints de m lanome vulvaire, on ne saurait trop insister sur l'importance d'une quipe d'experts connaissant bien la proc dure et compos e d'un gyn cologue oncologue, d'un sp cialiste en m decine nucl aire et d'un pathologiste ayant une expertise en microstadification. Les m tastases du ganglion pelvien ne se produisent pas en l'absence de m tastases ganglionnaires de l'aine (177,183,184). Le pronostic des patients ayant des ganglions pelviens positifs est si mauvais qu'il ne semble pas y avoir de valeur effectuer une lymphad nectomie pelvienne pour cette maladie. L'immunoth rapie et la chimioth rapie ont montr des r sultats modestes dans le m lanome cutan . Plusieurs essais randomis s, coop ratifs et intergroupes men s aupr s de patients atteints de m lanome haut risque ont d montr une am lioration faible mais significative de la survie sans maladie et de la survie globale avec l'interf ron alpha adjuvant (185-187). La dacarbazine (DTIC) est consid r e comme la chimioth rapie agent unique la plus active, avec un taux de r ponse de 16 %, et les essais contr l s randomis s n'ont pas r ussi d montrer la sup riorit d'un r gime agents multiples (188). La th rapie cibl e est un domaine de d veloppement prometteur en tant qu'agents uniques, en association et en combinaison avec la chimioth rapie. Un vaccin stimulant la fois les r ponses des anticorps et des lymphocytes T contre le m lanome est un traitement prometteur mais exp rimental qui est l' tude (189). Des r cepteurs d' strog nes ont t mis en vidence dans les m lanomes humains, et une r ponse occasionnelle au tamoxif ne a t signal e (190,191). Traditionnellement, on pensait que les m lanomes taient r sistants aux radiations. Il existe un nombre croissant de publications sur le m lanome cutan m tastatique avanc et haut risque ganglionnaire, d montrant un meilleur contr le de la maladie locor gionale par rapport la chirurgie avec lymphad nectomie th rapeutique seule (192,193). Tableau 38.8 Pronostic des patients atteints de m lanome vulvaire stratifi par microstadification de Breslow DOD, mort de maladie. aTous ces sept d c s, sauf un, ont t signal s dans une tude avec une survie 5 ans inhabituellement faible de 48 % pour 12 patients atteints de m lanomes superficiels d'une paisseur de Breslow <0,76 mm. Si l'on exclut ces 12 cas, 5 % des patients atteints de m lanome superficiel de la vulve sont d c d s de la maladie. D'apr s les r f rences 160, 165, 174, 185, 186, 196-199. Pronostic Le comportement des m lanomes peut tre impr visible, mais le pronostic est mauvais. Le taux de survie globale 5 ans pour le m lanome vulvaire est de l'ordre de 50 % 60 % (158,159,171). Une analyse de la base de donn es SEER a montr des taux de survie sp cifiques la maladie pour les patients atteints d'une maladie localis e, r gionale et distance de 76 %, 39 % et 22 %, respectivement (171). La maladie localis e, les ganglions lymphatiques n gatifs et l' ge plus jeune taient des facteurs pronostiques ind pendants significatifs pour am liorer la survie. Parce que le m lanome vulvaire a une propension aux r cidives tardives, la survie 5 ans peut ne pas refl ter la gu rison. Le pronostic
Gynécologie de Novak	est mieux pr dit par la microstadification. Les patients pr sentant des l sions envahissantes jusqu' 1 mm ou moins ont un bon pronostic, mais mesure que la profondeur de l'invasion augmente, le pronostic s'aggrave (tableau 38.8). Le volume tumoral serait en corr lation avec le pronostic ; Les patients dont les l sions ont un volume inf rieur 100 mm3 ont un excellent pronostic (184). Les facteurs pronostiques suppl mentaires sont l' ge du patient, le stade AJCC, la pr sence de l sions multifocales ou satellites, l'ulc ration tumorale, la localisation centrale de la tumeur, le sch ma de croissance histologique, l'atteinte de l'espace lymphatique-vasculaire et l'aneuplo die (158,162-164,194-197). Le carcinome primitif de la glande de Bartholin est une forme rare de cancer de la vulve, qui repr sente environ 2 7 % des tumeurs malignes de la vulve (198). En raison de sa raret , l'exp rience individuelle avec la tumeur est limit e et les recommandations pour la prise en charge doivent tre bas es sur l'examen de petites s ries publi es. Seulement environ 300 cas sont signal s (46 198 199). Le carcinome de la glande de Bartholin est cinq fois plus fr quent chez les femmes m nopaus es que chez les femmes pr m nopaus es (200). Histopathologie Les glandes de Bartholin bilat rales sont des glandes vestibulaires sup rieures situ es post rolat ralement dans la vulve. Leur canal principal est tapiss d'un pith lium squameux stratifi , qui se transforme en pith lium transitionnel lorsque les canaux terminaux sont atteints. tant donn que les tumeurs peuvent provenir de la glande ou du canal, il existe une vari t de types histologiques, notamment des ad nocarcinomes, des carcinomes pidermo des et, rarement, des carcinomes cellules transitionnelles, ad nosquameux et ad no des kystiques. La classification d'une tumeur vulvaire en tant que carcinome de la glande de Bartholin exigeait g n ralement qu'elle r ponde aux crit res de Honan, qui sont les suivants : 1. La tumeur est dans la bonne position anatomique. 2. La tumeur est situ e profond ment dans le labium majus. 3. La peau sus-jacente est intacte. 4. Il y a une glande normale reconnaissable pr sente. Le strict respect de ces crit res entra ne un sous-diagnostic de certains cas. Les grosses tumeurs peuvent ulc rer travers la peau sus-jacente et oblit rer la glande normale r siduelle. Bien que la transition entre le tissu normal et le tissu malin soit le meilleur crit re, certains cas seront diagnostiqu s sur la base de leurs caract ristiques histologiques et de leur localisation anatomique. Tableau 38.9 Survie des patients atteints d'un carcinome de la glande de Bartholin FIGO : F d ration internationale de gyn cologie et d'obst trique ; NED, aucun signe de maladie ; F/U, suivi. a Le suivi m dian dans chaque tude tait d'au moins 5 ans. bTotal >100 % car certains patients pr sentant une r cidive sont rest s NED. D'apr s les r f rences 46, 200, 201, 205. Signes et sympt mes Le sympt me initial le plus courant du carcinome de la glande de Bartholin est une masse vulvaire ou une douleur p rin ale. Environ 10% des patients ont des ant c dents d'inflammation de la glande de Bartholin, et les tumeurs malignes peuvent tre confondues avec des kystes ou des abc s b nins. Le retard de diagnostic est fr quent, en particulier chez les patientes pr m nopaus es. Le diagnostic diff rentiel de tout n oplasme pararecto-vaginal doit inclure le carcinome cloacog ne et le n oplasme secondaire (199). Traitement Traditionnellement, le traitement consistait en une vulvectomie radicale avec dissection bilat rale de l'aine et des ganglions pelviens (201). Il ne semble pas y avoir d'indication de dissection des ganglions pelviens en l'absence de ganglions de l'aine positifs, et de bons r sultats ont t rapport s avec l'h mivulvectomie ou l'excision locale radicale de la tumeur primitive (199). Parce que ces l sions sont profondes dans la vulve, une dissection tendue est n cessaire dans la fosse ischio-rectale ; Les marges chirurgicales sont souvent proches. La radioth rapie postop ratoire la vulve a r duit la probabilit de r cidive locale de 27 % (6 patients sur 22) 7 % (1 patient sur 14) (199). Si les ganglions ipsilat raux de l'aine sont positifs, l'irradiation bilat rale de l'aine et du bassin peut diminuer la r cidive r gionale. Si la tumeur est fix e la branche pubienne inf rieure ou implique des structures adjacentes, telles que le sphincter anal ou le rectum, la radioth rapie pr op ratoire et la chimioth rapie sont pr op ratoires pour viter la chirurgie ultraradicale. Un rapport r cent faisant tat de 10 patients cons cutifs atteints d'un carcinome primitif de la glande de Bartholin sugg re que le traitement par radioth rapie ou chimioradioth rapie par t l th rapie combin un coup de pouce au site primitif ou aux ganglions r gionaux et/ou une curieth rapie interstitielle pourrait offrir une alternative efficace la chirurgie avec des taux de s
Gynécologie de Novak	urvie 3 et 5 ans de 72 % et 66 %, respectivement (202). Pronostic En raison de l'emplacement profond de la glande, la maladie a tendance tre plus avanc e que le carcinome pidermo de au moment du diagnostic, mais chaque stade, le pronostic est similaire. Les taux de survie sans maladie cinq ans par stade sont r sum s au tableau 38.9. Carcinome ad no de kystique de la glande de Bartholin La vari t ad no de kystique repr sente 15 % des carcinomes de la glande de Bartholin. Une revue de 62 cas rapport s dans la litt rature d montre que le carcinome ad no de kystique de la glande de Bartholin est une tumeur croissance lente caract ris e par une infiltration p rineurale et une propension marqu e la rechute locale pr c dant les r cidives distance de plusieurs ann es. Il est moins susceptible de m tastaser aux ganglions lymphatiques et engendre un pronostic un peu meilleur (Fig. 38.8) (203-205). La nature lentement progressive de ces tumeurs et la tendance aux r cidives tardives se refl tent dans la disparit entre l'intervalle sans progression et la survie globale (204). Les ad nocarcinomes de la vulve apparaissent g n ralement dans une glande de Bartholin ou surviennent en association avec la maladie de Paget. Ils peuvent rarement provenir des appendices cutan s, des glandes para-ur trales, des glandes vestibulaires mineures, du tissu mammaire aberrant, de l'endom triose ou d'un reste cloacal mal plac (206). Figure 38.8 Tumeur ad no de kystique de la glande Bartholin. Les cellules basalo des forment des espaces cribriformes, semblables des passoires, contenant du mat riel mucineux. Le stroma hyalin est une autre caract ristique distincte de cette tumeur. Un type de carcinome particuli rement agressif est le carcinome ad nosquameux. Cette tumeur a un certain nombre de synonymes, notamment le cylindrome, le carcinome pidermo de pseudoglandulaire, le carcinome pidermo de ad no de et l'ad noacanthome de la glande sudoripare. La tumeur a une propension l'invasion p rineurale, aux m tastases ganglionnaires pr coces et la r cidive locale. Une tude a not un taux de survie brut 5 ans de 5,5 % (1 sur 18) pour le carcinome ad nosquameux de la vulve, contre 62,3 % (48 sur 77) pour les patients atteints d'un carcinome pidermo de (207). Le traitement doit tre une vulvectomie radicale et une dissection bilat rale de l'aine. Une radioth rapie postop ratoire peut tre appropri e. Carcinome basocellulaire Les carcinomes basocellulaires repr sentent environ 2 % des cancers de la vulve. Comme pour les autres carcinomes basocellulaires, les l sions vulvaires apparaissent g n ralement comme un ulc re de rongeur avec des bords roul s, bien que les nodules et les macules soient d'autres vari t s morphologiques qui se produisent. La plupart des l sions ont un diam tre inf rieur 2 cm et sont g n ralement situ es sur les grandes l vres ant rieures. Des l sions g antes apparaissent occasionnellement (208). Le carcinome basocellulaire affecte g n ralement les femmes blanches m nopaus es et est localement agressif. Les sympt mes sont fr quemment pr sents pendant une p riode prolong e et comprennent le plus souvent un prurit, une douleur et une irritation (209). Il est diagnostiqu par biopsie et l'excision locale radicale est un traitement ad quat (210). Des m tastases aux ganglions lymphatiques r gionaux sont signal es, mais elles sont rares (211 213). Le taux de r cidive locale est d'environ 10 % 20 % (209,214). Le carcinome basocellulaire de la vulve est associ une incidence lev e de tumeurs malignes ant rieures ou concomitantes ailleurs (209). Dans une s rie de 28 femmes atteintes d'un carcinome basocellulaire vulvaire, 10 patientes avaient d'autres carcinomes basocellulaires et 10 patientes souffraient d'autres tumeurs malignes primitives (209). Environ 3 5 % des carcinomes basocellulaires contiennent un composant malin squameux, le carcinome basosquameux. Ces l sions sont plus agressives et doivent tre trait es comme des carcinomes pidermo des (213). Un autre sous-type de carcinome basocellulaire est le carcinome basocellulaire ad no de, qui doit tre diff renci du carcinome ad no de kystique plus agressif apparaissant dans une glande de Bartholin ou la peau (213). Figure 38.9 Carcinome verruqueux de la vulve. Notez les frondes papillaires hyperk ratosiques exophytes et les chevilles de rete volumineuses endophytes aux bords lisses. Carcinome verruqueux Le carcinome verruqueux est une variante du carcinome pidermo de et pr sente des caract ristiques cliniques et pathologiques distinctives (215). Bien qu'elles se trouvent le plus souvent dans la cavit buccale, les l sions verruqueuses peuvent tre trouv es sur toute membrane humide compos e d' pith lium squameux (216). Dans l'appareil g nital f minin, ces l sions peuvent se d velopper sur le col de l'ut rus, la vulve et le vagin. La cause de la l sion dans le L'appareil g nital f minin n'est pas enti rement compris, mais des V
Gynécologie de Novak	PH-6 et VPH-11 associ s ont t trouv s dans certaines tudes, tandis que d'autres trouvent qu'il n'a aucune association avec l'infection au VPH (217,218). Certaines tudes ont r v l que jusqu' un tiers des cas pr sentaient un carcinome pidermo de de la vulve coexistant, soulignant l'importance d'une valuation histopathologique minutieuse de ces tumeurs (219). Grossi rement, les tumeurs ont l'apparence d'un chou-fleur ; au microscope, ils contiennent de multiples frondes papillaires qui n'ont pas le noyau central du tissu conjonctif qui caract rise les condylomes acumin s (Fig. 38.9). Les caract ristiques macroscopiques et microscopiques d'un carcinome verruqueux sont tr s similaires celles des condylomes g ants de Buschke-Loewenstein, et elles repr sentent probablement la m me entit pathologique (206). Une biopsie ad quate partir de la base de la l sion est n cessaire pour diff rencier un carcinome verruqueux d'un condylome acumin b nin ou d'un carcinome pidermo de croissance verruqueuse. Les carcinomes verruqueux surviennent g n ralement chez les femmes m nopaus es, et ce sont des l sions croissance lente mais localement destructrices. M me les os peuvent tre envahis. Les m tastases aux ganglions lymphatiques r gionaux sont rares, mais ont t signal es (220). L'ex r se locale radicale est le traitement de base, bien que tout ganglion de l'aine suspect et palpable doive tre valu par cytologie par aspiration l'aiguille fine ou biopsie excisionnelle. Habituellement, les ganglions hypertrophi s seront caus s par une hypertrophie inflammatoire (221). Si les ganglions contiennent des m tastases, une vulvectomie radicale et une lymphad nectomie inguinale-f morale bilat rale sont indiqu es. Plusieurs petites tudes n'ont pas r ussi documenter d'avantage th rapeutique avec la radioth rapie (221). On craint que les radiations puissent induire une transformation anaplasique suivie de m tastases r gionales et distantes (222). Une tude a rapport un taux de survie corrig 5 ans de 94% pour 17 patients trait s par chirurgie seule, contre 42% pour 7 patients trait s par chirurgie et radioth rapie (221). Ces derniers patients avaient une maladie plus avanc e. En cas de r cidive, une autre excision chirurgicale est le traitement de choix, qui peut parfois n cessiter un certain type d'exent ration. Les sarcomes repr sentent 1,5 % des tumeurs malignes de la vulve et constituent un groupe h t rog ne de tumeurs (223). Les l iomyosarcomes sont les plus courants, et les autres types histologiques comprennent les fibrosarcomes, les neurofibrosarcomes, les liposarcomes, les rhabdomyosarcomes, les angiosarcomes, les sarcomes pith lio des et les schwannomes malins. Les l iomyosarcomes apparaissent g n ralement sous la forme de masses largies, souvent douloureuses, g n ralement dans le labium majus. Les tumeurs des muscles lisses de la vulve qui pr sentent au moins trois des quatre crit res suivants doivent tre consid r es comme des sarcomes : (i) diam tre sup rieur 5 cm, (ii) marges infiltrantes, (iii) 5 chiffres mitotiques ou plus pour 10 champs de haute puissance, (iv) atypie cytologique mod r e s v re (224). L'absence d'une, voire de toutes, de ces caract ristiques ne garantit pas contre la r currence (225). Les m tastases lymphatiques sont rares, et l'ex r se locale radicale est le traitement habituel. Les sarcomes pith lio des se d veloppent de mani re caract ristique dans les tissus mous des extr mit s des jeunes adultes, mais peuvent rarement survenir sur la vulve. Dans une description de deux cas et un examen de trois autres rapports, les auteurs a conclu que ces tumeurs pourraient imiter un kyste de Bartholin, conduisant un traitement initial inad quat (226). Ils pensaient que les sarcomes pith lio des vulvaires se comportaient de mani re plus agressive que leurs homologues extrag nitaux, quatre des cinq patients mourant d'une maladie m tastatique. Ils ont sugg r qu'une reconnaissance pr coce et une excision large devraient am liorer le pronostic. Les rhabdomyosarcomes sont les sarcomes des tissus mous les plus courants chez l'enfant, et 20% impliquent le bassin ou les voies g nito-urinaires (227). Des progr s spectaculaires ont t r alis s dans le traitement de ces tumeurs au cours des 20 derni res ann es. Auparavant, la chirurgie pelvienne radicale tait l'approche standard, mais les r sultats taient m diocres. Une approche multimodale a volu et les taux de survie se sont consid rablement am lior s, ce qui a entra n une diminution correspondante de la morbidit . Dans un rapport sur l'exp rience de l' tude intergroupe sur le rhabdomyosarcome I et II (1972 1984) avec des tumeurs primitives de l'appareil g nital f minin, neuf patients g s de 1 19 ans avaient des tumeurs vulvaires primitives, et ces tumeurs taient souvent consid r es comme une forme d'infection de la glande de Bartholin avant la biopsie (228). Ils ont tous t pris en charge par chimioth rapie (vincri
Gynécologie de Novak	stine, ou actinomycine D et cyclophosphamide et doxorubicine), avec ou sans radioth rapie. Une ex r se locale large de la tumeur, avec ou sans lymphad nectomie inguinale-f morale, a t r alis e avant ou apr s la chimioth rapie. Sept des neuf patients taient indemnes de la maladie 4 ans ou plus apr s le diagnostic, un patient tait exempt de la maladie lorsqu'il a t perdu de vue au bout de 5 ans et un patient tait vivant avec la maladie. En plus des tumeurs mentionn es pr c demment, un certain nombre de tumeurs malignes plus couramment observ es dans d'autres zones du corps peuvent rarement survenir sous forme de tumeurs vulvaires isol es. Lymphomes L'appareil g nital peut tre touch principalement par des lymphomes malins, mais, le plus souvent, l'atteinte est une manifestation d'une maladie syst mique. Dans l'appareil g nital inf rieur, le col de l'ut rus est le plus souvent touch , suivi de la vulve et du vagin (229). La plupart des patients sont dans la troisi me la sixi me d cennie de leur vie, et environ les trois quarts des cas impliquent des lymphomes diffus grandes cellules ou histiocytaires non hodgkiniens. Les autres sont des lymphomes nodulaires ou des lymphomes de Burkitt. Le traitement consiste en une excision chirurgicale suivie d'une chimioth rapie et d'une radioth rapie, ou les deux, et le taux de survie global 5 ans est d'environ 70 % (229). Tumeurs m tastatiques de la vulve Huit pour cent des tumeurs de la vulve sont m tastatiques. Le site primaire le plus courant est le col de l'ut rus, suivi de l'endom tre, du rein et de l'ur tre. La plupart des patients chez qui des m tastases vulvaires se d veloppent ont des tumeurs primaires avanc es lorsqu'elles sont diagnostiqu es, et chez environ un quart des patients, la l sion primitive et les m tastases vulvaires sont diagnostiqu es simultan ment (235). 1. Siegel R, Ward E, Brawley O, et al. Statistiques sur le cancer, 2011. CA Cancer J Clin 2011 ; 61:212 236. http://cacancerjournal.org 2. Groupe de travail am ricain sur les statistiques du cancer. Statistiques sur le cancer aux tats-Unis. Disponible en ligne l'adresse suivante : http://apps.nccd.cdc.gov/uscs/ 3. Judson PL, Habermann EB, Baxter NN, et al. Tendances de l'incidence du carcinome vulvaire invasif et in situ. Obstet Gynecol 2006 ; 107:1018 1022. 4. Joura EA, Losch A, Haider-Angeler MG, et al. Tendances de la n oplasie vulvaire. Augmentation de l'incidence de la n oplasie intra- pith liale vulvaire et du carcinome pidermo de de la vulve chez les jeunes femmes. j Reprod Med 2000 ; 45:613 615. 5. Jones RW, Baranyai J, Stables S. Tendances du carcinome pidermo de de la vulve : l'influence de la n oplasie intra- pith liale vulvaire. Obstet Gynecol 1997 ; 90:448 452. 6. Taussig FJ. Cancer de la vulve : une analyse de 155 cas. Am J Obstet Gynecol 1940 ; 40:764 778. 7. Voie S. Carcinome de la vulve. Am J Obstet Gynecol 1960 ; 79:692 697. 8. Madsen BS, Jensen HL, van den Brule AJ, et al. Facteurs de risque de carcinome pidermo de invasif de la vulve et du vagin tude cas-t moins bas e sur la population au Danemark. Int J Cancer 2008 ; 122:2827 2834. 9. Ansink A. Carcinome pidermo de vulvaire. Semin Dermatol 1996 ; 15:51 59. 10. van Seters M, van Beurden M, de Craen AJ. L'histoire naturelle pr sum e de la n oplasie intra- pith liale vulvaire III repose-t-elle sur suffisamment de preuves ? Une revue syst matique de 3322 patients publi s. Gynecol Oncol 2005 ; 97:645 651. 11. Hording U, Junge J, Poulsen H, et al. N oplasie intra- pith liale vulvaire III : une maladie virale au potentiel progressif ind termin . Gynecol Oncol 1995 ; 56:276 279. 12. Modesitt SC, Waters AB, Walton L, et al. N oplasie intra- pith liale vulvaire III : cancer occulte et impact de l' tat de la marge sur la r cidive. Obstet Gynecol 1998 ; 92:962 966. 13. Trimble CL, Hildesheim A, Brinton LA, et al. tiologie h t rog ne du carcinome pidermo de de la vulve. Obstet Gynecol 1996 ; 87:59 64. 14. Insinga RP, Liaw KL, Johnson LG, et al. Une revue syst matique de la pr valence et de l'attribution des types de virus du papillome humain parmi les pr cancers et les cancers du col de l'ut rus, du vagin et de la vulve aux tats-Unis. Biomarqueurs pid miologiques du cancer Prev 2008 ; 17:1611 1622. 15. Brinton LA, Nasco PC, Mallin K, et al. Etude cas-t moins du cancer de la vulve. Obstet Gynecol 1990 ; 75:859 866. 16. Kurman RJ, Toki T, Schiffman MH. Carcinomes basalo des et verruqueux de la vulve : types distinctifs de carcinome pidermo de fr quemment associ s aux papillomavirus humains. Am J Surg Pathol 1993 ; 17:133 145. 17. Vilmer C, Cavelier-Balloy B, Nogues C, et al. Analyse des alt rations adjacentes au carcinome vulvaire invasif et de leur relation avec le carcinome associ : une tude de 67 cas. Eur J Gynaecol Oncol 1998 ; 19:25 31. 18. Cooper SM, Gao XH, Powell JJ, et al. Le traitement du lichen scl reux vulvaire influence-t-il son pronostic ? Arch Dermatol 2004
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Gynécologie de Novak	y compris l'avortement provoqu ou spontan , la grossesse extra-ut rine ou la grossesse terme. pid miologie Les estimations de l'incidence des grossesses m laires varient consid rablement selon les r gions du monde. Par exemple, l'incidence des grossesses m laires au Japon (2 pour 1 000 grossesses) serait environ trois fois plus lev e que celle en Europe ou en Am rique du Nord (environ 0,6 1,1 pour 1 000 grossesses) (3). Ta wan, 1 grossesse sur 125 est molaire, tandis qu' Ta wan, la Tableau 39.1 Caract ristiques des m les hydatiformes compl tes et partielles tats-Unis, l'incidence est de 1 sur 1 500 naissances vivantes. L'incidence des m les hydatiformes compl tes et partielles en Irlande a t tudi e en examinant tous les produits de conception issus d'avortements au premier et au deuxi me trimestre (4). Sur la base d'un examen pathologique approfondi, l'incidence des m les hydatiformes compl tes et partielles tait de 1:1 945 et de 1:695 grossesses, respectivement. Bien que les variations de l'incidence mondiale des grossesses m laires puissent r sulter en partie de la d claration de donn es bas es sur la population par rapport aux donn es hospitali res, un certain nombre d' tudes sugg rent que l'incidence lev e dans certaines populations peut tre attribu e des facteurs socio- conomiques et nutritionnels. La diminution de l'incidence des grossesses m laires en Cor e du Sud est attribu e un r gime alimentaire plus occidental et un meilleur niveau de vie (5). Des tudes cas-t moins men es en Italie et aux tats-Unis montrent que le taux de mole compl te augmente avec la diminution de la consommation de carot ne alimentaire (pr curseur de la vitamine A) et de graisses animales (6,7). L' ge de la m re et les ant c dents reproductifs influencent le taux de grossesse m laire. Les femmes de plus de 40 ans ont un risque 5 10 fois plus lev d'avoir un grain de beaut complet, tandis qu'une grossesse sur trois chez les femmes de plus de 50 ans entra ne une gestation molaire (8,9). Ces r sultats sugg rent que les ovules de femmes plus g es peuvent tre plus sensibles une f condation anormale, ce qui entra ne une m le hydatiforme compl te. On dispose de peu d'information sur les facteurs de risque de grossesse m laire partielle. Les caract ristiques pid miologiques de la m le compl te et partielle semblent diff rer consid rablement (8 11). Le risque de grain de beaut partiel est associ l'utilisation de contraceptifs oraux et des ant c dents de menstruations irr guli res, mais pas des facteurs alimentaires (10). Il ne semble pas non plus y avoir d'association entre l' ge maternel et le risque de grain de beaut partiel. Les m les pathologiques et hydatiformes peuvent tre class es en m les compl tes ou partielles sur la base de la morphologie de la cytog n tique macroscopique, de l'histopathologie et du caryotype (tableau 39.1). Les m les hydatiformes compl tes pr sentent un gonflement caract ristique et une hyperplasie trophoblastique (Fig. 39.1). Ils ont g n ralement un caryotype 46,XX, mais environ 10% ont un caryotype 46,XY (12,13). Les chromosomes molaires sont enti rement d'origine paternelle, avec de l'ADN mitochondrial d'origine maternelle (Fig. 39.2) (14). Les grains de beaut complets proviennent g n ralement d'un ovule f cond par un spermatozo de haplo de, qui duplique ses propres chromosomes. Le noyau de l'ovule peut tre absent ou inactiv (15). M le hydatiforme partielle La m le hydatiforme partielle est caract ris e par les caract ristiques pathologiques suivantes (16) (Fig. 39.3) : 1. Villosit s choriales de taille variable avec gonflement hydatiforme focal, cavitation et hyperplasie trophoblastique 2. 3. 4. Les grains de beaut partiels ont un caryotype triplo de (69 chromosomes) ; l'ensemble haplo de suppl mentaire de chromosomes est g n ralement d riv du p re (Fig. 39.4) (17). Il est possible qu'il n'existe pas de moles partielles non triplo des (18). Lorsqu'un f tus est pr sent en conjonction avec un grain de beaut partiel, il Figure 39.1 Photomicrographie d'un grain de beaut complet montrant une villosit largie avec cavitation centrale et une hyperplasie trophoblastique environnante. Figure 39.2 Le caryotype de la taupe hydatiforme compl te. Figure 39.3 Photomicrographie d'un grain de beaut partiel montrant une disparit marqu e dans la taille des villes, les inclusions trophoblastiques (au centre) et une l g re hyperplasie trophoblastique. (D'apr s Berkowitz RS, Goldstein OP. Maladies trophoblastiques gestationnelles. Dans : Ryan KJ, BerkowitzR, Barbieri R, eds. Kistner's gynecology principles and practice, 5e d. Chicago : Year Book Medical Publishers, 1990:433, avec autorisation.) pr sente g n ralement les stigmates de la triplo die, y compris un retard de croissance et de multiples malformations cong nitales telles que la syndactylie et l'hydroc phalie (Fig. 39.5). Lorsque la grossesse m laire est diagnostiqu e au d but du premier trimes
Gynécologie de Novak	tre, le pathologiste peut avoir du mal distinguer un grain de beaut hydatiforme complet d'un grain de beaut hydatiforme partiel ou d'avortements hydropiques en raison de villosit s plus petites, d'une hyperplasie trophoblastique moins importante, d'un stroma villeux plus primitif et d'une n crose globale moins importante (19,20). Un diagnostic pr cis peut tre facilit par l'utilisation de la cytom trie en flux pour d terminer la plo die (c'est- -dire les grains de beaut diplo des par rapport aux taupes triplo des) (21) et par l' valuation des biomarqueurs des produits g niques imprim s par le p re et exprim s par la m re (22). Des biomarqueurs qui tirent parti des g nes imprim s pour distinguer les avortements complets de grains de beaut et d'avortements hydropiques des autres gestations sont identifi s. Parce que les grains de beaut complets n'ont g n ralement pas de chromosomes maternels, les produits g niques imprim s par le p re, normalement exprim s uniquement par les chromosomes maternels, devraient tre absents. Chez les grains de beaut complets, les noyaux du stroma villeux et des cellules cytotrophoblastiques n'expriment pas p57, alors que toutes les autres gestations, y compris les grains de beaut partiels, sont caract ris es par une immunocoloration nucl aire dans ces cellules. Ainsi, un grain de beaut complet est diplo de et n gatif pour p57, un avortement hydropique est diplo de (parfois triplo de) et positif pour p57, et un grain de beaut partiel est triplo de et positif pour p57. L' valuation des familles pr sentant des grossesses m laires r currentes sugg re que la d r gulation de l'empreinte parentale normale des g nes, avec perte de g nes transcrits maternellement, est susceptible de contribuer la pathogen se de la grossesse m laire. La m le hydatiforme r currente familiale est un ph nom ne rare, caract ris par une m le hydatiforme compl te r currente d'origine biparentale, plut t que l'origine androg n tique plus habituelle (23). La cartographie g n tique montre que dans la plupart des familles, le g ne responsable est situ dans une r gion de 1,1 Mb sur le chromosome 19q13.4. Les mutations dans le g ne entra nent une d r gulation de l'empreinte dans la lign e germinale f minine avec un d veloppement anormal du tissu embryonnaire et extra-embryonnaire. Figure 39.4 Le caryotype de la taupe hydatiforme partielle. Les patientes atteintes d'une grossesse m laire compl te sont diagnostiqu es de plus en plus t t dans la grossesse et trait es avant qu'elles ne d veloppent les signes et sympt mes cliniques classiques. Ceci est le r sultat de nombreux changements dans la pratique clinique, tels que l'utilisation fr quente de la mesure de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) et de l' chographie transvaginale en d but de grossesse chez les femmes pr sentant une coloration vaginale et pour d terminer les dates de gestation chez les femmes asymptomatiques. Ce qui suit est une description des caract ristiques cliniques classiques et actuelles de la grossesse m laire compl te (24,25). Les saignements vaginaux sont le sympt me le plus courant qui pousse les patientes M le chercher un traitement pour une grossesse m laire compl te. Il a t signal dans 97% des cas, alors qu'il est actuellement signal chez 84% des patients. Les tissus molaires peuvent se s parer de la d cidue et perturber les vaisseaux maternels, et de grands volumes de sang retenu peuvent distendre la cavit endom triale. Comme les saignements vaginaux peuvent tre consid rables et prolong s, la moiti de ces patientes pr sentaient une an mie (h moglobine <10 g/100 mL). L'an mie n'est pr sente que chez 5% des patients. L' largissement ut rin excessif par rapport l' ge gestationnel est l'un des signes classiques d'un grain de beaut complet, bien qu'il n'ait t pr sent que chez environ la moiti des patientes. Actuellement, la taille excessive de l'ut rus ne se produit que chez 28% des patientes. La cavit endom triale peut tre largie la fois par le tissu chorionique et le sang retenu. Une taille ut rine excessive est g n ralement associ e des niveaux nettement lev s de hCG, car l' largissement ut rin r sulte en partie d'une prolif ration trophoblastique. Pr clampsie Une pr clampsie a t observ e chez 27 % des patients pr sentant un m le hydatiforme complet. La pr clampsie n'est maintenant signal e que chez 1 des 74 patients pr sentant un grain de beaut complet lors de la visite initiale. Bien que la pr clampsie soit associ e l'hypertension, la prot inurie et l'hyperr flexie, Figure 39.5 Photomicrographie d'une main f tale montrant une syndactylie. Le f tus avait un caryotype triplo de et les tissus chorioniques taient un grain de beaut partiel. Les convulsions clamptiques se produisent rarement. La pr clampsie se d veloppe presque exclusivement chez les patientes ayant une taille ut rine excessive et des taux d'hCG nettement lev s. Une m le hydatiforme doit tre envisag e chaque fo
Gynécologie de Novak	is qu'une pr clampsie se d veloppe au d but de la grossesse. L'hyper m se n cessitant un traitement de remplacement anti m tique ou intraveineux est survenue chez un quart des femmes atteintes d'un grain de beaut complet, en particulier celles ayant une taille ut rine excessive et des taux de hCG nettement lev s. De graves troubles lectrolytiques peuvent se d velopper et n cessiter un traitement par des fluides parent raux. Actuellement, seulement 8% des patients souffrent d'hyper m se. Une hyperthyro die cliniquement vidente a t observ e chez 7 % des patientes pr sentant une gestation molaire compl te. Ces femmes peuvent avoir une tachycardie, une peau chaude et des tremblements, et le diagnostic peut tre confirm par la d tection de taux s riques lev s de thyroxine libre (T4) et de tri-iodothyronine (T3). Les signes cliniques d'hyperthyro die avec grain de beaut complet sont rares. L'anesth sie ou la chirurgie peuvent pr cipiter l'orage thyro dien. Ainsi, si une hyperthyro die est suspect e avant l'induction de l'anesth sie pour l' vacuation molaire, des agents bloquants -adr nergiques doivent tre administr s. La temp te thyro dienne peut se manifester par une hyperthermie, un d lire, des convulsions, une tachycardie, une insuffisance cardiaque haut d bit ou un collapsus cardiovasculaire. L'administration d'agents bloquants -adr nergiques pr vient ou inverse rapidement de nombreuses complications m taboliques et cardiovasculaires de l'orage thyro dien. Apr s l' vacuation molaire, les r sultats des tests de la fonction thyro dienne reviennent rapidement la normale. L'hyperthyro die se d veloppe presque exclusivement chez les patients pr sentant des taux d'hCG tr s lev s. Certains chercheurs sugg rent que l'hCG est le stimulateur thyro dien chez les femmes atteintes d'une grossesse m laire, car des corr lations positives entre les taux s riques d'hCG et les concentrations totales de T4 ou T3 ont t observ es. Cependant, dans une tude dans laquelle la fonction thyro dienne a t mesur e chez 47 patients atteints d'un grain de beaut complet, aucune corr lation significative n'a t trouv e entre les taux s riques d'hCG et les valeurs s riques de l'indice T4 libre ou de l'indice T3 libre (26). Bien que certains chercheurs aient mis l'hypoth se d'une thyrotropine chorionique distincte, cette substance n'est pas encore isol e. La d tresse respiratoire survient rarement chez les patients atteints d'un grain de beaut complet. Il est g n ralement diagnostiqu chez les patientes pr sentant une taille ut rine excessive et des taux d'hCG nettement lev s. Ces patients peuvent souffrir de douleurs thoraciques, de dyspn e, de tachypn e et de tachycardie et peuvent ressentir une d tresse respiratoire s v re pendant et apr s l' vacuation molaire. L'auscultation du thorax r v le g n ralement des r les diffus, et l' valuation radiographique thoracique peut montrer des infiltrats pulmonaires bilat raux. La d tresse respiratoire dispara t g n ralement dans les 72 heures avec une assistance cardiorespiratoire. Dans certaines circonstances, les patients peuvent n cessiter une ventilation m canique. L'insuffisance respiratoire peut r sulter d'une embolisation trophoblastique et des complications cardiopulmonaires d'un orage thyro dien, d'une pr clampsie et d'un remplacement liquidien massif. Kystes ovariens pro minents de la lut ine (6 cm de diam tre) se d veloppent chez environ la moiti des patientes atteintes d'un grain de beaut complet (27). Les kystes ovariens de la lut ine r sultent de taux s riques lev s d'hCG, qui provoquent une hyperstimulation ovarienne (28). Parce que l'ut rus peut tre excessivement largi, les kystes de lut ine peuvent tre difficiles palper lors de l'examen physique ; Cependant, l' chographie peut documenter avec pr cision leur pr sence et leur taille. Apr s l' vacuation molaire, les kystes de la lut ine r gressent normalement spontan ment dans les 2 4 mois. Les kystes pro minents de la lut ine peuvent provoquer des sympt mes de pression pelvienne marqu e, et ils peuvent tre d compress s par aspiration laparoscopique ou ultrasonographique. Si une douleur pelvienne aigu se d veloppe, une laparoscopie doit tre effectu e pour valuer une ventuelle torsion ou rupture kystique. Les patientes atteintes d'une m le hydatiforme partielle ne pr sentent g n ralement pas les caract ristiques cliniques dramatiques caract ristiques d'une grossesse m laire compl te. Ces patientes pr sentent les signes et sympt mes d'un avortement incomplet ou manqu , et un grain de beaut partiel est diagnostiqu apr s examen histologique du tissu obtenu par curetage (29). Dans une enqu te men e aupr s de 81 patientes atteintes d'un grain de beaut partiel, le principal signe initial tait des saignements vaginaux, qui sont survenus chez 59 patientes (72,8%) (30). Une hypertrophie ut rine excessive et une pr clampsie taient pr sentes chez trois patientes (3,7 %) et deux patientes (2,5 %),
Gynécologie de Novak	respectivement. Aucun patient n'avait de kystes ovariens, d'hyper m se ou d'hyperthyro die. Le diagnostic clinique initial tait un avortement incomplet ou manqu chez 74 patientes (91,3 %) et une m le hydatiforme chez cinq patientes (6,2 %). Les taux d'hCG avant l' vacuation ont t mesur s chez 30 patients et taient sup rieurs 100 000 mUI/mL chez deux patients (6,6 %). Dans cette revue, les patients pr sentant l'un de ces signes ont t consid r s comme pr sentant un risque lev de d velopper une tumeur postmolaire. Apr s vacuation molaire, une invasion ut rine locale s'est produite chez 31 % des 352 patientes haut risque et des m tastases se sont d velopp es chez 8,8 % des 352 patientes haut risque. Pour les 506 patients faible risque, une invasion locale n'a t observ e que chez 3,4 % et des m tastases se sont d velopp es chez 0,6 %. Les patients g s courent un risque accru de d velopper une GTN postmolaire. Une tude a rapport que la tumeur persistante s'est d velopp e apr s une grossesse molaire compl te chez 37% des femmes de plus de 40 ans (27), alors que dans une autre tude, cette d couverte s'est produite chez 60% des femmes de plus de 50 ans (31). Une tumeur persistante, g n ralement non m tastatique, se d veloppe chez environ 2% 4% des patients atteints d'un grain de beaut partiel, et une chimioth rapie est n cessaire pour obtenir une r mission (32). Les patients qui d veloppent une maladie persistante n'ont pas de caract ristiques cliniques ou pathologiques distinctives (33). L' chographie est une technique fiable et sensible pour le diagnostic de la grossesse m laire compl te. Parce que les villosit s choriales pr sentent un gonflement hydropique diffus, les grains de beaut complets produisent un motif chographique v siculaire caract ristique d s le premier trimestre (Fig. 39.6). L' chographie peut contribuer au diagnostic de grossesse molaire partielle en mettant en vidence des espaces kystiques focaux dans les tissus placentaires et une augmentation du diam tre transversal du sac gestationnel (34). Lorsque ces crit res sont pr sents, la valeur pr dictive positive pour la mole partielle est de 90%. Figure 39.6 chographie d'un ut rus montrant un motif typique d'un m le hydatiforme complet. Notez le motif chographique v siculaire caract ristique. Traitement Lorsqu'une grossesse m laire est diagnostiqu e, la patiente doit tre valu e pour d tecter la pr sence de complications m dicales associ es, notamment la pr clampsie, l'hyperthyro die, le d s quilibre lectrolytique et l'an mie. Une fois que l' tat du patient s'est stabilis , une d cision doit tre prise concernant la m thode d' vacuation la plus appropri e. Le curetage par aspiration est la m thode d' vacuation pr f r e, quelle que soit la taille de l'ut rus, pour les patientes qui souhaitent pr server leur fertilit (32). Il implique les tapes suivantes : 1. Perfusion d'ocytocine - Cette proc dure est commenc e avant l'induction de l'anesth sie. 2. Dilatation cervicale mesure que le col de l'ut rus se dilate, les saignements ut rins augmentent souvent. Le sang retenu dans la cavit endom triale peut tre expuls lors de la dilatation cervicale. Les saignements ut rins actifs ne devraient pas emp cher l'ach vement rapide de la dilatation cervicale. 3. Curetage par aspiration Dans les quelques minutes qui suivent le d but du curetage par aspiration, la taille de l'ut rus peut diminuer consid rablement et le saignement sera bien contr l . L'utilisation d'une canule de 12 mm est fortement conseill e pour faciliter l' vacuation. Si l'ut rus est plus grand que 14 semaines de gestation, une main doit tre plac e sur le fond d' il et l'ut rus doit tre mass pour stimuler la contraction ut rine et r duire le risque de perforation. 4. Curetage pointu Lorsque l' vacuation par aspiration est consid r e comme termin e, un curetage doux et pointu est effectu pour liminer tout tissu molaire r siduel. tant donn que les cellules trophoblastiques expriment le facteur RhD, les patients qui sont Rh n gatif doivent recevoir des immunoglobulines Rh au moment de l' vacuation. Hyst rectomie Si le patient souhaite une st rilisation chirurgicale, une hyst rectomie peut tre r alis e avec le grain de beaut in situ. Les ovaires peuvent tre pr serv s au moment de la chirurgie, m me en pr sence de kystes pro minents de la t cal ine. Les gros kystes ovariens peuvent tre d compress s par aspiration. L'hyst rectomie n'emp che pas les m tastases ; les patients ont toujours besoin d'un suivi avec une valuation des taux d'hCG. L'utilisation de la chimioth rapie prophylactique au moment de l' vacuation molaire est controvers e. Le d bat porte sur la sagesse d'exposer tous les patients un traitement potentiellement toxique alors que seulement environ 20% risquent de d velopper une tumeur persistante. Dans une tude portant sur 247 patientes atteintes d'une grossesse m laire compl te qui ont re u titre prophylact
Gynécologie de Novak	ique un seul traitement d'actinomycine D (ActD) au moment de l' vacuation, une invasion ut rine locale s'est d velopp e chez 10 patientes (4%), et aucune patiente n'a pr sent de m tastases (35). Les 10 patients atteints d'invasion locale ont obtenu une r mission apr s un chimioth rapie suppl mentaire. La chimioth rapie prophylactique a emp ch les m tastases et r duit l'incidence et la morbidit de l'invasion ut rine locale. Dans deux tudes prospectives randomis es sur la chimioth rapie prophylactique chez des patients atteints d'un grain de beaut complet, une diminution significative de la tumeur persistante a t d tect e chez les patients atteints d'un grain de beaut haut risque qui ont re u une chimioth rapie prophylactique (47 % et 50 % contre 14 %) (36-38). La prophylaxie peut tre particuli rement utile dans la prise en charge de la grossesse m laire compl te haut risque, en particulier lorsque les valuations de l'hCG pour le suivi ne sont pas disponibles ou ne sont pas fiables. Apr s l' vacuation molaire, les patients doivent tre surveill s par des d terminations hebdomadaires des taux de hCG -sous-unitaires jusqu' ce que ces niveaux soient normaux pendant 3 semaines cons cutives, suivis de d terminations mensuelles jusqu' ce que les taux soient normaux pendant 6 mois cons cutifs (39). Le temps moyen pour atteindre le premier taux normal d'hCG apr s l' vacuation est d'environ 9 semaines (40). Apr s avoir atteint des taux s riques d'hCG non d tectables, le risque de d velopper une GTN approche de z ro (41-43). Si ces r sultats sont confirm s, il est possible que la surveillance postmolaire de l'hCG puisse tre abr g e en toute s curit . Les dispositifs ne doivent pas tre ins r s tant que le patient n'a pas atteint un taux d'hCG normal. Si le patient ne souhaite pas de st rilisation chirurgicale, des contraceptifs oraux ou des m thodes de barri re doivent tre utilis s. Une augmentation de l'incidence de la tumeur persistante postmolaire a t signal e chez les patients qui utilisaient des contraceptifs oraux avant la r mission de la gonadotrophine (44). Cependant, les donn es d'un essai prospectif et d'autres centres indiquent que l'utilisation de contraceptifs oraux n'augmente pas le risque de maladie trophoblastique postmolaire (45-47). Il semble que les contraceptifs oraux puissent tre utilis s en toute s curit apr s l' vacuation des molaires pendant tout l'intervalle du suivi hormonal. Au moment du diagnostic, l'atteinte pulmonaire est visible la radiographie thoracique chez 80 % des patients atteints de GTN m tastatique. Les patients atteints de m tastases pulmonaires peuvent pr senter des douleurs thoraciques, de la toux, une h moptysie, une dyspn e ou une l sion asymptomatique visible la radiographie thoracique. Les sympt mes respiratoires peuvent tre aigus ou chroniques et persister pendant plusieurs mois. La GTN peut produire quatre sch mas pulmonaires principaux : 1. 2. 3. 4. Un sch ma embolique caus par une occlusion art rielle pulmonaire. Tableau 39.2 Stadification des tumeurs trophoblastiques gestationnellesb tant donn que les sympt mes respiratoires et les r sultats radiographiques peuvent tre dramatiques, on peut penser que le patient souffre d'une maladie pulmonaire primaire. Certains patients pr sentant une atteinte pulmonaire tendue pr sentent des sympt mes gyn cologiques minimes, voire aucun, car les organes reproducteurs peuvent tre exempts de tumeur trophoblastique. Le diagnostic de GTN ne peut tre confirm qu'apr s la r alisation d'une thoracotomie, en particulier chez les patientes ayant une grossesse ant rieure non molaire. Une hypertension pulmonaire peut se d velopper chez les patients atteints de GTN secondaire une occlusion art rielle pulmonaire par embolie trophoblastique. Le d veloppement d'une insuffisance respiratoire pr coce n cessitant une intubation est associ un mauvais pronostic clinique (49). La maladie trophoblastique m tastatique du syst me nerveux central implique le cerveau chez 10% des patients. L'atteinte c r brale est observ e chez les patients atteints d'une maladie avanc e ; Pratiquement tous les patients atteints de m tastases c r brales ont une atteinte pulmonaire ou vaginale concomitante, ou les deux. tant donn que les l sions c r brales h morragient souvent spontan ment, la plupart des patients d veloppent des d ficits neurologiques focaux aigus (50,51). Un syst me de stadification anatomique de la GTN a t adopt par la F d ration internationale de gyn cologie et d'obst trique (FIGO) (tableau 39.2). Il est esp rer que ce syst me de mise en sc ne encouragera la comparaison objective des donn es provenant de diff rents centres (52). Stade I : Les patientes pr sentent des taux lev s persistants d'hCG et une tumeur confin e au corps ut rin. Stade II : Les patients ont des m tastases dans l'appareil g nital. Stade III : Les patientes pr sentent des m tastases pulmonaires avec ou sans atteinte ut ri
Gynécologie de Novak	ne, vaginale ou pelvienne. Le diagnostic repose sur une augmentation du taux d'hCG en pr sence de l sions pulmonaires observ es par radiographie thoracique. Stade IV : Les patients pr sentent une maladie avanc e et une atteinte du cerveau, du foie, des reins ou du tractus gastro-intestinal. Ces patients sont dans la cat gorie risque le plus lev car ils sont les plus susceptibles d' tre r sistants la chimioth rapie. Le choriocarcinome est g n ralement pr sent et la maladie fait g n ralement suite une grossesse non molaire. En plus de la stadification anatomique, il est important de prendre en compte d'autres variables pour pr dire la probabilit de r sistance aux m dicaments et pour aider choisir la chimioth rapie appropri e (53). Un syst me de notation pronostique propos par l'Organisation mondiale de la Sant permet de pr dire de mani re fiable le potentiel de r sistance la chimioth rapie (tableau 39.3). Tableau 39.3 Syst me de notation bas sur les facteurs pronostiquea a Le score total d'un patient est obtenu en additionnant les scores individuels de chaque facteur pronostique. Note totale : <7, risque faible ; 7, risque lev . Lorsque le score pronostique est sup rieur 6, le patient est class comme haut risque et n cessite un traitement multimodal, qui comprend une chimioth rapie combin e intensive, et peut galement inclure une intervention chirurgicale et une radioth rapie pour obtenir une r mission. Les patients atteints d'une maladie de stade I ont g n ralement un score de risque faible, et ceux atteints d'une maladie de stade IV ont un score de risque lev . La distinction entre risque faible et lev s'applique principalement aux patients atteints d'une maladie de stade II ou III. La prise en charge optimale de la GTN persistante n cessite une valuation approfondie de l' tendue de la maladie avant le d but du traitement. Tous les patients atteints de GTN persistant doivent subir une valuation minutieuse avant le traitement, y compris les l ments suivants : 1. 2. Mesure du taux s rique d'hCG 3. Tests de la fonction h patique, thyro dienne et r nale 4. D termination de la num ration des globules blancs p riph riques et des plaquettes de base Le bilan m tastatique doit inclure les l ments suivants : 1. 2. chographie ou tomodensitom trie de l'abdomen et du bassin 3. TDM ou imagerie par r sonance magn tique (IRM) de la t te Lorsque l'examen pelvien et la radiographie thoracique sont n gatifs, l'atteinte m tastatique d'autres sites est rare. L' chographie h patique et la tomodensitom trie ou l'IRM r v leront la plupart des m tastases h patiques chez les patients pr sentant des tests de fonction h patique anormaux. La tomodensitom trie ou l'IRM de la t te facilite le diagnostic pr coce des l sions c r brales asymptomatiques. La tomodensitom trie thoracique peut d tecter des microm tastases non visibles sur la radiographie thoracique. La tomodensitom trie thoracique mettra en vidence des microm tastases pulmonaires chez environ 40 % des patients atteints d'une maladie pr sum e non m tastatique (54). Chez les patients atteints d'un choriocarcinome ou d'une maladie m tastatique, les taux d'hCG peuvent tre mesur s dans le liquide c phalo-rachidien (LCR) pour exclure une atteinte c r brale si les r sultats de la tomodensitom trie du cerveau sont normaux. Le rapport entre le plasma et le LCR hCG a tendance tre inf rieur 60 en pr sence de m tastases c r brales (55). Un seul rapport plasma/LCR hCG peut tre trompeur, car les changements rapides des taux plasmatiques d'hCG peuvent ne pas se refl ter rapidement dans le LCR (56). Tableau 39.4 Protocole de traitement de la GTN aR section locale facultative. L' chographie pelvienne semble tre utile pour d tecter une atteinte ut rine trophoblastique tendue et peut aider identifier les sites de tumeur ut rine r sistante (57). Parce que l' chographie peut d tecter avec pr cision et de mani re non invasive une tumeur ut rine tendue, elle peut aider identifier les patientes qui b n ficieraient d'une hyst rectomie. L'hyst rectomie est pratiqu e chez tous les patients atteints d'une tumeur trophoblastique du site placentaire de stade I. Parce que les tumeurs du site placentaire sont r sistantes la chimioth rapie, l'hyst rectomie pour les maladies pr sum es non m tastatiques est le seul traitement curatif. Les patients atteints d'une tumeur trophoblastique m tastatique du site placentaire peuvent toujours obtenir une r mission, mais leurs tumeurs sont moins sensibles la chimioth rapie (59). La chimioth rapie en monoth rapie est le traitement privil gi chez les patients atteints d'une maladie de stade I qui souhaitent conserver leur fertilit (60). De juillet 1965 juin 2008, une chimioth rapie primaire en monoth rapie a t administr e 561 patients atteints d'une NMG de stade I et 434 patients (77,4 %) ont obtenu une r mission compl te. Les 127 autres patients atteints d'une maladie r sistante ont par la suit
Gynécologie de Novak	e obtenu une r mission apr s une chimioth rapie ou une intervention chirurgicale combin e. Lorsque la maladie d'une patiente est r sistante la chimioth rapie en monoth rapie et qu'elle souhaite pr server sa fertilit , une chimioth rapie combin e doit tre administr e. Si la maladie de la patiente est r sistante la chimioth rapie monoth rapie et la chimioth rapie combin e et qu'elle souhaite conserver sa fertilit , une r section ut rine locale peut tre envisag e. Lorsqu'une r section locale est pr vue, une chographie pr op ratoire, une IRM ou une art riographie peuvent aider d finir le site de la tumeur r sistante. La maladie faible risque trait e par chimioth rapie primaire en monoth rapie a un taux de r mission lev (environ 80 %), contrairement la maladie haut risque qui n'obtient g n ralement pas de r mission avec un traitement en monoth rapie et n cessite un traitement par chimioth rapie combin e primaire intensive. Les m tastases vaginales peuvent saigner abondamment car elles sont tr s vasculaires et friables. Lorsque les saignements sont importants, ils peuvent tre contr l s par un tas du vagin ou par une excision locale large. Rarement, une embolisation art riographique des art res hypogastriques peut tre n cessaire pour contr ler l'h morragie des m tastases vaginales (61). De juillet 1965 juin 2008, 114 (82 %) des 139 patients atteints d'une maladie faible risque de stade II ou III ont obtenu une r mission compl te gr ce une chimioth rapie en monoth rapie. Les 25 autres patients (18 %) qui pr sentaient une maladie r sistante au traitement en monoth rapie ont par la suite obtenu une r mission gr ce une chimioth rapie combin e. Thoracotomie La thoracotomie joue un r le limit mais important dans la prise en charge des m tastases pulmonaires. Si un patient pr sente des m tastases pulmonaires viables persistantes apr s une chimioth rapie intensive, une thoracotomie peut tre indiqu e pour exciser le foyer r sistant. Un bilan m tastatique approfondi doit tre effectu avant d'entreprendre l'intervention chirurgicale afin d'exclure d'autres sites de maladie persistante. Il est important de r aliser que les nodules pulmonaires fibrotiques peuvent persister ind finiment la radiographie thoracique, m me apr s l'obtention d'une r mission compl te de la gonadotrophine. Chez les patients subissant une thoracotomie pour une maladie r sistante, une chimioth rapie doit tre administr e en postop ratoire pour traiter les sites occultes potentiels de microm tastases. Une hyst rectomie peut tre n cessaire chez les patientes atteintes d'une maladie m tastatique pour contr ler l'h morragie ut rine ou la septic mie. Chez les patientes atteintes d'une tumeur ut rine tendue, l'hyst rectomie peut r duire consid rablement la charge tumorale trophoblastique et limiter le besoin de plusieurs cycles de chimioth rapie (62). Tous les patients atteints de GTN faible risque (stades I III) doivent faire l'objet d'un suivi avec : 1. Mesure hebdomadaire des niveaux de hCG jusqu' ce qu'ils soient normaux pendant 3 semaines cons cutives. 2. Mesure mensuelle des valeurs de hCG jusqu' ce que les niveaux soient normaux pendant 12 mois cons cutifs. 3. Contraception efficace pendant toute la dur e du suivi hormonal. Tous les patients atteints de RGT haut risque (stades II IV) doivent tre trait s par une chimioth rapie combin e intensive primaire et l'utilisation s lective de la radioth rapie et de la chirurgie. Entre juillet 1965 et juin 2008, sur les 103 patients atteints d'un GTN haut risque de stades II IV trait s au NETDC, 83 (80,5 %) ont obtenu une r mission compl te. Avant 1975, lorsque le traitement en monoth rapie tait principalement utilis pour traiter les patients atteints de GTN de stade IV, seuls 6 patients sur 20 (30 %) ont atteint une r mission compl te. Depuis 1975, 17 des 21 patients (80,9 %) ont obtenu une r mission. Cette am lioration de la survie a r sult de l'utilisation d'un traitement multimodal, y compris la chimioth rapie primaire combin e en conjonction avec la radioth rapie et le traitement chirurgical. Les patients atteints d'une maladie de stade IV sont les plus risque de d velopper des tumeurs rapidement progressives et non r actives malgr un traitement multimodal intensif. Ils doivent tre orient s vers des centres ayant une expertise particuli re dans la prise en charge de la maladie trophoblastique. La prise en charge des m tastases h patiques r sistantes est particuli rement difficile (63). Si un patient devient r sistant la chimioth rapie syst mique, la perfusion art rielle h patique de la chimioth rapie peut induire une r mission compl te dans certains cas. Une r section h patique peut tre n cessaire pour contr ler une h morragie aigu ou pour exciser un foyer de tumeur r sistante. De nouvelles techniques d'embolisation art rielle peuvent r duire le besoin d'intervention chirurgicale. Au NETDC, les m tastases c r brales sont trait es so
Gynécologie de Novak	it par radioth rapie c r brale enti re (3 000 cGy en 10 fractions), soit par radiochirurgie st r otaxique en association avec une chimioth rapie combin e. tant donn que l'irradiation peut tre h mostatique et tumoricide, le risque d'h morragie c r brale spontan e peut tre r duit par l'utilisation concomitante d'une chimioth rapie et d'une irradiation c r brale. D'excellents taux de r mission (86 %) ont t rapport s chez des patients atteints de m tastases cr niennes trait s par chimioth rapie intraveineuse intensive combin e et m thotrexate intrath cal (MTX) (64). La craniotomie peut tre n cessaire pour fournir une d compression aigu ou pour contr ler un saignement. Il doit tre effectu pour g rer des complications potentiellement mortelles afin que le patient soit finalement gu ri par la chimioth rapie. Dans une tude portant sur six patients (65), l'utilisation de la craniotomie pour contr ler les saignements a entra n une r mission compl te chez trois patients. Rarement, les m tastases c r brales r sistantes la chimioth rapie peuvent se pr ter une r section locale (66). Les patients atteints de m tastases c r brales qui obtiennent une r mission durable n'ont g n ralement pas de d ficits neurologiques r siduels. Les patients atteints d'une maladie de stade IV doivent tre suivis avec : 1. D termination hebdomadaire des taux d'hCG jusqu' ce qu'ils soient normaux pendant 3 semaines cons cutives. 2. D termination mensuelle des niveaux d'hCG jusqu' ce qu'ils soient normaux pendant 24 mois cons cutifs. Ces patients n cessitent un suivi prolong des gonadotrophines car ils pr sentent un risque accru de r cidive tardive. Un algorithme pour la gestion des GTN persistants est pr sent la Figure 39.7. GTN Choriocarcinome M le vacuation et taux hebdomadaires d'hCG Taux d'hCG ou plateau des taux d'hCG Suivi attentif et contraception M tastases distance Maladie ut rine M tastases pelviennes M tastases pulmonaires Stade IVStage I Stade II Stade III Chimioth rapie chirurgie combin e RT Chimioth rapie ou hyst rectomie m dicament unique Calculer le risque Faible lev R sistantSuiviBilan m tastatique Figure 39.7 Prise en charge de la tumeur trophoblastique gestationnelle. GTN, n oplasie trophoblastique gestationnelle ; hCG, gonadotrophine chorionique humaine ; RT, radioth rapie. (D'apr s Berkowitz RS, Goldstein DP. N oplasie trophoblastique gestationnelle. Dans : Berek JS, Hacker NF. Berek et Hacker's Gynecologic Oncology, 5e d. Philadelphie, Pennsylvanie : Lippincott Williams et Wilkins, 2010 ; 607, avec permission.) 1473 Les patients trait s par monoth rapie ont t randomis s pour recevoir soit un bolus intraveineux (IV) bihebdomadaire d'ActD 1,25 mg/m2, soit un bolus intramusculaire (IM) hebdomadaire de MTX 30 mg/m2. Le taux de r mission tait de 58 % dans le bras MTX et de 73 % dans le bras ActD. Ces r sultats sugg rent que l'ActD est sup rieur au r gime hebdomadaire au MTX dans le traitement de la GTN faible risque. Avant de recommander l'impulsion ActD comme modalit principale dans le traitement des patients atteints de GTN faible risque, il est important d' tre conscient du potentiel de toxicit significative de ce r gime par rapport ceux recevant du MTX. Tous les patients atteints d'une maladie faible risque de cette tude ont finalement obtenu une r mission, quelle que soit leur r ponse initiale. En ce qui concerne l'efficacit comparative r elle de ces agents, il serait prudent de comparer le r gime bihebdomadaire ActD aux r gimes MTX de 5 ou 8 jours plus couramment utilis s, qui offrent un taux de r mission initial lev avec une toxicit minimale. L'administration de m thotrexate avec de l'acide folinique (MTX-FA) dans le GTN pour limiter la toxicit syst mique a t signal e pour la premi re fois en 1964 (71). Par la suite, il a t confirm que le MTX-FA est la fois efficace et s r dans la prise en charge de la GTN. Une valuation de 185 patients trait s par MTX-FA a r v l qu'une r mission compl te a t obtenue chez 162 patients (87,6 %) ; parmi ces patients, 132 (81,5 %) n'ont eu besoin que d'une seule cure de MTX-FA pour obtenir une r mission (72). La r mission induite par le MTX-FA chez 147 des 163 patients (90,2 %) atteints de GTN de stade I et chez 15 des 22 patients (68,2 %) atteints de GTN de stade II et III faible risque. La r sistance au traitement tait plus fr quente chez les patients atteints d'un choriocarcinome, de m tastases et d'un taux s rique d'hCG sup rieur 50 000 mUI/mL avant le traitement. Apr s le traitement par MTX-FA, une thrombocytop nie, une granulocytop nie et une h patotoxicit se sont d velopp es chez 3 (1,6 %), 11 (5,9 %) et 26 (14,1 %) patients, respectivement. Ainsi, le MTX-FA a obtenu un excellent r sultat th rapeutique avec une toxicit minimale et a atteint cet objectif avec une exposition limit e la chimioth rapie. Le taux s rique d'hCG est mesur chaque semaine apr s chaque chimioth rapie. La courbe de r gress
Gynécologie de Novak	ion de l'hCG sert de base principale pour d terminer la n cessit d'un traitement suppl mentaire. Apr s le premier traitement : 1. La chimioth rapie est suspendue tant que le taux d'hCG diminue progressivement. 2. Une chimioth rapie suppl mentaire en monoth rapie n'est pas administr e un intervalle pr d termin ou fixe. Une deuxi me s rie de chimioth rapie est administr e dans les conditions suivantes : 1. Si le taux d'hCG se stabilise pendant plus de 3 semaines cons cutives ou recommence augmenter. 2. Si le taux d'hCG ne diminue pas de 1 log dans les 18 jours suivant la fin du premier traitement. Si la r ponse du patient au premier traitement a t ad quate et qu'une deuxi me s rie de MTXFA est n cessaire, la posologie de MTX n'a pas t modifi e. Une r ponse ad quate est d finie comme une chute du taux d'hCG de 1 log apr s une chimioth rapie. Si la r ponse au premier traitement est insuffisante, la posologie de MTX est augment e de 1,0 mg/kg/jour 1,5 mg/kg/jour pour chacun des 4 jours de traitement. Si la r ponse deux cycles cons cutifs de MTX-FA est inad quate, le patient est consid r comme r sistant au MTX et ActD est rapidement substitu . Si les taux d'hCG ne diminuent pas de 1 log apr s le traitement par ActD, le patient est consid r comme r sistant l'ActD en monoth rapie. Elle doit tre trait e intensivement par chimioth rapie combin e pour obtenir une r mission. Gestion des GTN r fractaires L' toposide induit une r mission compl te chez 56 (95%) des 60 patients atteints de GTN m tastatique non m tastatique et faible risque (76). L'utilisation d'EMA-CO a induit un taux de r mission de 83 % chez les patients pr sentant des m tastases et un score haut risque (77). Une autre tude a confirm que l'EMA-CO primaire induisait une r mission compl te chez 76% des patients atteints de GTN m tastatique et d'un score haut risque (78). Une autre tude a rapport que l'EMA-CO induisait une r mission compl te et soutenue chez 87 (90,6%) des 96 patients atteints de GTN haut risque (score >6) (79). Une r mission est survenue avec EMA-CO chez 30 (86%) des 35 patients atteints de m tastases c r brales (65). Le r gime EMA-CO est bien tol r et le traitement doit rarement tre suspendu en raison de sa toxicit . Le sch ma EMA-CO est le traitement primaire privil gi chez les patients pr sentant des m tastases et un score pronostique haut risque (score >6). Les patients r sistants l'EMA-CO peuvent tre trait s avec succ s en substituant l' toposide et le cisplatine au jour 8 (EMA-EP). L'EMA-EP a induit une r mission seule ou avec chirurgie chez 16 (76%) des 21 patients r sistants l'EMA-CO (80). Le protocole de combinaison m dicamenteux optimal comprendra tr s probablement l' toposide, le MTX et l'ActD et peut- tre d'autres agents administr s de la mani re la plus intensive en dose. Les efforts se poursuivent pour identifier de nouveaux agents et sch mas th rapeutiques efficaces dans le traitement des patients qui s'av rent r sistants tous les sch mas de chimioth rapie standard. Une combinaison de cisplatine, de vinblastine et de bl omycine (PVB) a t utilis e efficacement chez les patients atteints de tumeurs r sistantes aux m dicaments (74,75,81). Bien que l'ifosfamide et le paclitaxel aient t utilis s avec succ s, d'autres tudes sont n cessaires pour d finir leur r le potentiel dans les traitements primaires ou de deuxi me intention th rapie (82,83). Osborne et al. ont rapport qu'un nouveau sch ma th rapeutique double trois m dicaments compos de paclitaxel, d' toposide et de cisplatine (TE/TP) induisait une r mission compl te chez deux patients atteints de GTN haut risque en rechute (84). Wan et al. ont d montr que les sch mas th rapeutiques contenant de la floxuridine (FUDR) induisaient une r mission compl te chez l'ensemble des 21 patients atteints de GTN r sistant aux m dicaments (85). Matsui et al. ont constat que le 5-fluorouracile (5-FU) en combinaison avec ActD induisait une r mission chez 9 des 11 patients (82%) pr sentant une r sistance aux m dicaments (86). Le r le potentiel de l'autogreffe de moelle osseuse ou du sauvetage de cellules souches en association avec une chimioth rapie ultra-haute dose n'a pas encore t d fini, bien que des r missions compl tes aient t signal es chez des patients atteints de GTN r fractaire (87,88). Dur e du traitement Les patients qui ont besoin d'une chimioth rapie combin e doivent tre trait s intensivement pour obtenir une r mission. Une chimioth rapie combin e doit tre administr e aussi souvent que la toxicit le permet jusqu' ce que le patient atteigne trois taux normaux cons cutifs d'hCG. Une fois que les taux normaux d'hCG sont atteints, au moins deux cycles suppl mentaires de chimioth rapie sont administr s pour r duire le risque de rechute. Tests hCG faussement positifs Le concept de tests hCG faussement positifs caus s par des anticorps h t rophiles est essentiel retenir lors du suivi de patients atteint
Gynécologie de Novak	s de gestation molaire ou de GTN. Certains syst mes de dosage utilis s par les laboratoires commerciaux sont particuli rement vuln rables aux tests faussement positifs r sultant de la pr sence d'anticorps h t rophiles dans les kits de test qu'ils utilisaient (89). Dans l'ensemble, ce probl me a t corrig par l'ajout d'anticorps bloquants aux syst mes de test. tant donn que les mol cules d'hCG dans GTN sont significativement plus d grad es ou h t rog nes que lors d'une grossesse normale, avec des proportions plus lev es de B-hCG libre, d'hCG entaill e et de fragments B-core, il est important d'utiliser un test qui d tecte la fois l'hCG intacte et ses m tabolites et fragments afin d' valuer avec pr cision la charge tumorale (90 92). De plus, la r activit crois e avec l'hormone lut inisante (LH) peut causer de la confusion lorsqu'il s'agit de femmes du groupe d' ge p rim nopausique dont le taux d'hCG peut plafonner au-dessus du dosage, m me lorsqu'il n'y a plus de tumeur active. L'utilisation de la suppression hormonale supprimera la LH et emp chera un traitement inutile. Les tests hCG faussement positifs caus s par des agglutinines h t rophiles ou la lib ration de LH peuvent causer de la confusion dans le diagnostic de la grossesse pr coce, de la grossesse extra-ut rine et du choriocarcinome fant me. Lorsqu'il y a des inqui tudes quant la possibilit d'un test s rique hCG faussement positif, un chantillon d'urine doit tre test , car les patients atteints d'hCG fant me n'ont g n ralement pas d'hCG mesurable dans un chantillon d'urine parall le. Certains patients atteints de grossesse m laire et de GTN ont des taux persistants (de semaines mois) tr s faibles de hCG r elle (g n ralement <500 mUI/mL). Chez ces femmes, les valuations radiologiques et cliniques approfondies ne r v lent aucune l sion, et la chimioth rapie n'est g n ralement pas efficace. Cette condition de vraie hCG de bas niveau, o l'hCG n'est pas hyperglycosyl e, est appel e GTN quiescente . Ces patients doivent faire l'objet d'un suivi attentif, car 6 10 % d'entre eux finiront par retomber dans une maladie active et une augmentation des taux d'hCG. Le risque de rechute vers une maladie active est corr l la quantit d'hCG hyperglycosyl e. En cas de rechute, la chimioth rapie s'av re g n ralement efficace (93). Les patientes atteintes de GTN qui sont trait es avec succ s par chimioth rapie peuvent s'attendre une reproduction normale l'avenir. Les patientes qui ont t trait es par chimioth rapie au NETDC de 1965 2007 ont eu 631 grossesses subs quentes qui ont abouti 422 naissances vivantes terme (66,9 %), 42 accouchements pr matur s (6,7 %), 7 grossesses extra-ut rines (1,1 %), 9 mortinaissances (1,4 %) et 9 grossesses molaires r p t es (1,7 %) (94). Des avortements spontan s au cours des premier et deuxi me trimestres ont eu lieu dans 114 grossesses (18,1 %). Des malformations cong nitales majeures et mineures ont t d tect es chez 10 nourrissons (2,1 %). L'accouchement par c sarienne primaire a t De 1979 2007, 81 (21,8 %) des 371 naissances pr matur es et terme subs quentes ont t pratiqu es. La fr quence des anomalies cong nitales n'est pas augment e, bien que les agents chimioth rapeutiques aient un potentiel t ratog ne et mutag ne. 1. Berkowitz RS, Goldstein DP. La prise en charge de la grossesse molaire et des tumeurs trophoblastiques gestationnelles. Dans : Knapp RC, Berkowitz RS, eds. Oncologie gyn cologique. 2e d. New York : McGraw-Hill, 1993 : 328-338. 2. Bagshawe KD. Risques et facteurs pronostiques de la n oplasie trophoblastique. Cancer 1976 ; 38:1373 1385. 3. Palmer JR. Avanc es dans l' pid miologie de la maladie trophoblastique gestationnelle. J Reprod Med 1994 ; 39:155 162. 4. Jeffers MD, O'Dwyer P, Curran B, et al. M le hydatiforme partielle : une affection courante mais sous-diagnostiqu e. Int J Gynecol Pathol 1993 ; 12:315 323. 5. Martin BH, Kim JM. Changements dans les tumeurs trophoblastiques gestationnelles sur quatre d cennies : une exp rience cor enne. j Reprod Med 1998 ; 43:60 68. 6. Parazzini F, La Vecchia C, Mangili G, et al. Facteurs alimentaires et risque de maladie trophoblastique. Am J Obstet Gynecol 1988 ; 158:93 99. 7. Berkowitz RS, Cramer DW, Bernstein MR, et al. Facteurs de risque de grossesse m laire compl te d'apr s une tude cas-t moins. Am J Obstet Gynecol 1985 ; 52:1016 1020. 8. Parazzini F, La Vecchia C, Pampallona S. ge des parents et risque de m le hydatiforme compl te et partielle. F. J. Obstet Gynaecol 1986 ; 93:582 585. 9. Sebire NJ, Foskett M, Fisher RA, et al. Risque de grossesse m laire partielle et compl te en fonction de l' ge maternel. F. J. Obstet Gynecol 2002 ; 109:99 102. 10. Berkowitz RS, Bernstein MR, Harlow BL, et al. Etude cas-t moins des facteurs de risque de grossesse m laire partielle. Am J Obstet Gynecol 1995 ; 173:788 794. 11. Acaia B, Parazzini F, La Vecchia C, et al. Augmentation de la fr quence de la m le hy
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