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Principes de neurologie d'Adams et Victor	ravement alt r e. La parole peut tre alt r e, tout comme elle l'est dans la chor e. Un examen attentif peut galement r v ler une alt ration du tonus musculaire et un l ger degr d'ataxie c r belleuse. ce moment-l , ou m me avant l'apparition de la myoclonie et des convulsions, le patient peut prouver des hallucinations visuelles ou pr senter de l'irritabilit , des traits de caract re tranges, un comportement d sinhib ou impulsif et, finalement, un chec progressif de toutes les fonctions cognitives. La surdit a t un signe pr coce dans quelques cas. La rigidit ou l'hypotonie, l'alt ration des r flexes tendineux, l'acrocyanose et rarement les signes du tractus corticospinal sont des signes tardifs. Finalement, le patient devient cachectique et alit et succombe une infection intercurrente. La plupart ne survivent pas au-del de leur vingt-cinqui me anniversaire. N anmoins, il existe des rapports isol s de maladie corps de Lafora dans lesquels les sympt mes ont commenc d s l' ge de 40 ans et la mort jusqu' l' ge de 50 ans. Ces cas tardifs peuvent constituer un type g n tique distinct. Aucune anomalie biochimique du sang, de l'urine ou du LCR n'a t d tect e. La g n tique a t mentionn e et des tests peuvent tre utilis s pour confirmer le diagnostic. Une biopsie cutan e, montrant des corps de Lafora, peut tre un diagnostic ionique utile, surtout si aucune des mutations connues n'est d tect e. L'EEG montre des ondes lentes diffuses et des pics ainsi que des rafales de d charges focales ou multifocales. Des h patocytes alt r s avec des corps homog nes positifs au PAS qui d placent les noyaux ont t observ s aux stades pr symptomatiques et symptomatiques de la maladie. Ces inclusions ont t observ es dans les biopsies de la peau et du foie, m me si les tests de la fonction h patique taient normaux. Les examens neuropathologiques ont montr une l g re perte de granules et de cellules de Purkinje et une perte de neurones dans les noyaux dent s, le segment interne du globus pallidus et le cortex c r bral en plus des corps de Lafora. Ce dernier peut galement tre observ dans la r tine, le cortex c r bral, le myocarde et les muscles stri s. Les m dicaments anti pileptiques, en particulier le m thsuximide et l'acide valpro que, aident contr ler les crises mais n'ont aucun effet sur le processus de base. lipofuscinose c ro de juv nile (maladie de Batten, Comme indiqu pr c demment, il s'agit de l'une des formes les plus variables des lipidoses. Les principales caract ristiques cliniques des types d'apparition tardive sont une myoclonie s v re, des convulsions et une perte visuelle. Chez les jeunes, les premi res l sions se manifestent au niveau des macules ; ils apparaissent comme des zones jaune-gris de d g n rescence et contrastent avec la tache rouge cerise et l'anneau blanc qui l'entoure de la maladie de Tay-Sachs. Au d but, les particules de pigment r tinien sont fines et poussi reuses ; Plus tard, ils s'agr gent pour ressembler davantage aux formes corpusculaires osseuses de la r tinite pigmentaire. Le foie et la rate ne sont pas hypertrophi s et il n'y a pas de modifications osseuses. Le d veloppement habituel de ces manifestations et d'autres de la maladie a t d crit par Sj gren, qui a tudi un grand nombre de cas infantiles tardifs et juv niles en Su de. Il a divis la maladie en tapes, dont la premi re tait la d ficience visuelle, suivie approximativement s quentiellement de convulsions g n ralis es et de myoclonies, souvent avec irritabilit , mauvais contr le des motions et b gaiement, parole saccad e 2 ans, puis d t rioration intellectuelle progressive laquelle s'ajoutaient l'ataxie c r belleuse et le tremblement intentionnel, cet gard en venant ressembler la maladie de Wilson. Enfin, le patient est recroquevill dans son lit, aveugle et sans voix, avec de forts r flexes plantaires extenseurs, adoptant parfois des postures dystoniques. La vie se termine g n ralement au bout de 10 15 ans. Comme mentionn pr c demment, les fondements g n tiques de ce groupe de lipidoses ont t d termin s pour la plupart des sous-types de c ro de-lipofuscinose neuronale (voir Taupe et Cotman). Ces g nes ont t d sign s CLN 1 9 et ils incarnent plus de 100 mutations diff rentes. La maladie de Batten est caus e par CLN3, qui code pour la bat nine, une prot ine transmembranaire lysosomale mais dont la fonction n'est pas connue ce jour. Dans les premiers stades, le mod le EEG d'ondes triphasiques al atoires, haute tension, est diagnostique ; Plus tard, mesure que les crises et les secousses myocloniques deviennent moins fr quentes et cessent enfin, seules les ondes delta restent. Les formes d'onde lectror tinographiques sont perdues une fois que la r tine est affect e. Les ventricules lat raux sont l g rement dilat s la tomodensitom trie et l'IRM. Le LCR est normal. Le diagnostic peut tre confirm par l'apparition d'inclusions d'un motif curviligne empreinte digit
Principes de neurologie d'Adams et Victor	ale dans l' tude au microscope lectronique du mat riel de biopsie, en particulier des glandes sudoripares eccrines de la peau. Le type de c ro de-lipofuscinose qui se d veloppe plus tard (15 25 ans ou plus) n'est souvent pas accompagn de changements visuels ou r tiniens et son volution est encore plus lente. Il est pr sent ici pour faciliter l'exposition, mais il devient pertinent surtout en relation avec la maladie d mente chez le jeune adulte. Le changement de personnalit ou la d mence est une constellation, l'autre tant des crises myocloniques avec d mence ult rieure et m me des signes pyramidaux et extrapyramidaux plus tardifs. Au fur et mesure que la maladie progresse, l'ataxie c r belleuse, la spasticit , la rigidit ou l'ath tose, ou des m langes de ceux-ci, sont associ es la d mence. Refl tant la variabilit de la pr sentation clinique, un de nos patients r cents avait de vagues difficult s visuelles l' ge de 51 ans et a d velopp une quadripar sie spastique avec un comportement d sinhib sur 5 ans. Des commentaires suppl mentaires concernant les pr sentations inhabituelles de cette maladie peuvent tre trouv s plus loin, sous Formes adultes de maladie m tabolique h r ditaire. van Bogaert a soulign notre coll gue R.D. Adams que les parents de ces patients peuvent pr senter des modifications r tiniennes sans accompagnement neurologique. Les mutations l'origine de ce trouble et des troubles connexes sont mentionn es ci-dessus. Les difficult s poser le diagnostic chez les adultes atteints de d mence sont discut es par Berkovic et ses coll gues (2016). De toutes les lipidoses, ces d g n rescences c r bro-r tiniennes avaient pendant des d cennies d fi toute d finition biochimique unificatrice. Notre compr hension de ces maladies est difficile car elles incarnent la fois des d fauts enzymatiques et des dysfonctionnements prot iques structurels. Chez quelques-uns des types de jeunes enfants, des mutations de l'une des enzymes lysosomales ont t identifi es. Zeman et ses coll gues ont montr que les inclusions cytoplasmiques sont autofluorescentes et donnent une r action histochimique positive pour la c ro de et la lipofuscine, mais ce mat riau n'est pas diff rent biochimiquement de la substance lipidique qui s'accumule dans les cellules vieillissantes. En plus de la pr sence de corps curvilignes dans le cytoplasme des neurones et d'autres tissus, certains dans un motif d'empreintes digitales, il y a une r duction des synapses de type II dans les parties distales de l'axone. Tous ces changements pr c dent la perte de cellules nerveuses. La g n tique (mutations CLN) a t discut e ci-dessus. Les cas de gangliosidose r cessive GM2 peuvent appara tre au cours de cette p riode d' ge. Vingt-quatre de ces cas (provenant de 20 personnes de la m me famille) ont t tir s de la litt rature m dicale par Meek et ses coll gues. L'ataxie et la dysarthrie taient fr quemment les sympt mes pr sent s, suivis de la d mence, de la dysphagie, de la spasticit , de la dystonie, des convulsions et de la myoclonie. La d g n rescence des cellules de la corne ant rieure avec atrophie musculaire progressive peut tre une caract ristique, bien que cela soit plus caract ristique de la vari t adulte (voir plus loin). Des taches atypiques rouge cerise sont observ es chez certains patients. L'anomalie biochimique, c'est- -dire un d ficit en hexosaminidase A, est la m me que dans la maladie de Tay-Sachs, mais pas aussi grave ou aussi tendue. La progression de la maladie est lente, sur une p riode de plusieurs ann es. Un type de maladie de Gaucher est parfois rencontr dans lequel des convulsions, une myoclonie diffuse s v re, des troubles du regard supranucl aires (saccades lentes, paralysie du regard horizontal saccadique et poursuite) et une ataxie c r belleuse commencent la fin de l'enfance, l'adolescence ou l' ge adulte. Le cours progresse lentement. L'intellect est relativement pargn . La rate est hypertrophi e. Les anomalies pathologiques et biochimiques sont les m mes que celles de la maladie de Gaucher d'apparition plus pr coce. D ficit en -neuraminidase de type 1 ; Mutation NEU1) Il s'agit d'une classe de maladie g n tiquement distincte caract ris e par le stockage dans le tissu nerveux de glycopeptides sialyl s. Elle est caus e par une carence en neuraminidase, une enzyme lysosomale. Chez certains patients, l'apparition a eu lieu la fin de l'enfance ou l'adolescence, et chez d'autres, m me plus tard. En plus des patients initialement rapport s par Rapin et ses coll gues, quelques dizaines de cas similaires sont apparus dans la litt rature m dicale. Dans les cas d crits par Rapin et ses coll gues, les premiers r sultats taient une d ficience visuelle avec des taches maculaires rouge cerise, similaires celles observ es dans la maladie de Tay-Sachs et moins syst matiquement dans la gangliosidose GM1, la maladie de Niemann-Pick et la leucodystrophie m tachromatique. Dans un ca
Principes de neurologie d'Adams et Victor	s, il y avait une douleur pisodique s v re dans les mains, les jambes et les pieds par temps chaud, rappelant la maladie de Fabry. La polymyoclonie a suivi quelques ann es plus tard et, associ e l'ataxie c r belleuse, a invalid les patients. La fonction mentale est demeur e relativement normale. Le foie et la rate n'ont pas t agrandis, mais du mat riel de stockage a t trouv dans les cellules de Kupffer, les neurones du plexus myent rique et les neurones c r braux, et probablement dans les neurones c r belleux et r tiniens. Les cas rapport s par Thomas et ses coll gues taient de jeunes adultes, tous membres d'une g n ration, qui avaient d velopp une dysarthrie, une myoclonie intentionnelle, une ataxie c r belleuse et des l sions maculaires rouge cerise. Comme dans le cas de Rapin et de ses coll gues, l'h r dit tait autosomique r cessive. Il y avait une excr tion urinaire d'oligosaccharides sialyl s et un d ficit en sialidase dans les fibroblastes en culture. Les deux patients d crits par Tsuji et ses associ s (1982) sont remarquables en ce qu'ils taient g s de 50 et 30 ans. En plus des l sions maculaires, de la polymyoclonie et de l'ataxie c r belleuse, il y avait des traits faciaux ressemblant des gargouilles, des opacit s corn ennes et une dysplasie vert brale. Ces patients pr sentaient galement un d ficit en neuraminidase (b ta-galactosidase partielle). Cette d g n rescence progressive du syst me eff rent c r belleux-dentaire a t d crite l'origine par Ramsay Hunt sous le titre de dyssynergie c r brale myoclonique, mais sa signification est incertaine. Il a t class comme syndrome de Ramsay Hunt de type 1 pour le distinguer du syndrome plus courant de l'herp s zoster oticus qui porte galement son nom. Il devrait probablement tre consid r comme une forme rare d'ataxie spinoc r belleuse. Le d but se situe la fin de l'enfance ; Les deux sexes sont vuln rables, et il y a probablement plus d'une cause. Dans le cas de Hunt, une ataxie progressive s'accompagnait d'un degr d'action frappant de myoclonie. Les crises sont peu fr quentes et l'intellect est relativement pr serv . Les neurones des noyaux dent s et leurs axones ascendants et descendants du tronc c r bral disparaissent progressivement. Berkovic et ses associ s ont tudi 84 cas de polymyoclonie, dont 13 taient conformes au syndrome de Hunt. Parmi ceux-ci, 9 se sont av r s avoir une enc phalomyopathie mitochondriale. Cependant, il existe d'autres rapports (Tassinari et al) dans lesquels les biopsies musculaires n'ont montr aucune anomalie mitochondriale. Dans la s rie de 30 cas rapport s par Marsden et ses coll gues (1990), le d but se produisait g n ralement avant l' ge de 21 ans. On a constat que des d charges lectrographiques corticales pr c daient chaque contraction myoclonique (myoclonie corticale). Un diagnostic biochimiquement tay n'a pas pu tre pos dans pr s de la moiti de leurs cas. Une autre maladie mitochondriale, la maladie de l' pilepsie myoclonique fibres rouges en lambeaux (MERRF), commence dans la deuxi me d cennie ou plus tard par une myoclonie et une ataxie et entre dans le diagnostic diff rentiel de ce groupe de maladies. Les maladies mitochondriales en tant que groupe sont examin es dans la derni re partie de ce chapitre. pilepsies de maladie m tabolique h r ditaire (voir chap. 15) Les convulsions peuvent compliquer presque toutes les maladies m taboliques h r ditaires. Les crises peuvent survenir tous les ges, mais plus fr quemment chez le nouveau-n , le nourrisson ou le jeune enfant que chez l'enfant plus g ou l'adolescent. Les saisies prennent de nombreuses formes, comme nous l'avons vu au chapitre 15. Le plus souvent, il s'agit de types g n ralis s, grands maux ou partiels ; Le petit mal typique ne se produit probablement pas. Certaines maladies peuvent provoquer des convulsions focales, simples ou partielles complexes, avant de se g n raliser. La combinaison d'une s rie de secousses polymyocloniques voluant vers une crise motrice g n ralis e est toujours tr s vocatrice d'une des maladies m taboliques h r ditaires. Une autre forme de pr sentation tr s significative est celle des crises sensorielles voqu es. Dans le syndrome parkinsonien typique, avec des caract ristiques de rigidit , de tremblement et de bradykin sie, la force reste relativement intacte et les signes corticospinaux sont absents, mais l'efficacit du mouvement est n anmoins alt r e par la r ticence du patient utiliser les parties affect es (hypoor akin sie), par la lenteur (bradykin sie), et par la rigidit et le tremblement (voir Chap. 4). Les autres syndromes cliniques de cette cat gorie comprennent la chor oath tose, la dystonie et les spasmes du regard. Lorsque le syndrome parkinsonien ou une composante de celui-ci appara t au milieu ou la fin de la vie adulte, il indique g n ralement une maladie de Parkinson idiopathique ou des formes multisyst miques apparent es. Le d veloppement d'un tel trouble mot
Principes de neurologie d'Adams et Victor	eur extrapyramidal la fin de l'enfance et l'adolescence sugg re plut t la maladie de Wilson, la maladie de Huntington juv nile, la maladie de Hallervorden-Spatz et le type de dystonie de Segawa sensible la l-dopa, ainsi que d'autres mutations dites parkine (voir Chap. 38). D g n rescence h patolenticulaire (maladie de Wilson, pseudoscl rose de Westphal-Str mpell, mutation ATP7B) La description de Wilson de la D g n rescence lenticulaire progressive : une maladie nerveuse familiale associ e la cirrhose du foie est parue en 1912. Un trouble neurologique similaire avait t d crit pr c demment par Gowers (1906) sous le titre de chor e t tano de et par Westphal (1883) et Str mpell (1898), comme pseudoscl rose . Aucun de ces auteurs, cependant, a reconnu l'association avec la cirrhose. Les tudes cliniques de Hall (1921) et les tudes histopathologiques de Spielmeyer (1920), qui a r examin des coupes du foie et du cerveau de Westphal et Les cas de Str mpell ont clairement tabli que la pseudoscl rose d crite par ces auteurs tait la m me maladie que celle d crite par Wilson. Il est int ressant de noter qu'aucun de ces auteurs, y compris Wilson, n'a remarqu l'anneau corn en brun dor (Kayser-Fleischer), le seul signe pathognomonique de la maladie. D s 1913, Rumpell avait d montr l'augmentation consid rable de la teneur en cuivre du foie et du cerveau, mais cette d couverte a t g n ralement ignor e jusqu' ce que Mandelbrote (1948) d couvre, tout fait par hasard, que l'excr tion urinaire de cuivre tait consid rablement augment e chez les patients atteints de la maladie de Wilson et qu'elle tait encore plus augment e apr s l'administration intramusculaire de l'agent ch lateur britannique anti-Lewisite (BAL). En 1952, Scheinberg et Gitlin ont d couvert que la c ruloplasmine, la prot ine s rique qui lie le cuivre, est r duite dans cette maladie (voir les critiques de Scheinberg et Sternlieb pour un compte rendu historique complet et des r f rences). Denny-Brown a d montr une r cession des sympt mes apr s un traitement prolong par BAL. La pr valence de la maladie ne peut pas tre pr cis e, mais elle est de l'ordre de 1 pour 50 000 1 pour 100 000 de la population g n rale. La maladie se transmet sur le mode autosomique r cessif. Le g ne, appel ATP7B (homologue du g ne ATP7A, qui est d fectueux dans la maladie de Menkes), code pour une ATPase li e la membrane et liant le cuivre. L'un des aspects curieux de la g n tique de la maladie est la multitude de mutations au sein de ce g ne qui donnent lieu la maladie, et aucune mutation ne repr sente plus de 30 % des cas. Un fonctionnement inad quat de l'enzyme ATPase r duit d'une certaine mani re l'excr tion de cuivre dans la bile. Comme nous l'avons not plus loin, la transplantation h patique arr te la progression de la maladie, ce qui indique que l'effet biochimique primaire de la mutation se situe dans le foie plut t que dans le syst me nerveux. La mutation donne lieu deux perturbations fondamentales du m tabolisme du cuivre : (1) une r duction du taux d'incorporation du cuivre dans la c ruloplasmine et (2) une r duction de l'excr tion biliaire du cuivre. Le d p t de cuivre dans les tissus est la cause de pratiquement toutes les manifestations de la maladie cirrhose, an mie h molytique, modifications des tubules r naux, anneaux de Kayser-Fleischer et, selon toute vraisemblance, l sions c r brales comme nous le verrons ci-dessous. L'apparition des sympt mes neurologiques se produit g n ralement au cours de la deuxi me, et moins souvent au cours de la troisi me, d cennie, mais rarement au-del de cette p riode. La moiti des patients sont symptomatiques l' ge de 15 ans, mais des cas exceptionnels, dont deux sous nos soins, ont eu leurs premi res manifestations cliniques d s la mi-cinquantaine. Dans tous les cas, l' v nement initial est un d p t de cuivre dans le foie, conduisant une h patopathie aigu ou chronique et finalement une cirrhose multilobulaire et une spl nom galie (Scheinberg et Sternlieb). Dans l'enfance, l'affection h patique prend souvent la forme d'attaques de jaunisse, d'h patospl nom galie inexpliqu e ou d'hyperspl nisme avec thrombocytop nie et saignement. Il est rare qu'il y ait des signes clairs de cirrhose seule. Les anomalies h patiques peuvent tre asymptomatiques ( l'exception d'une l vation des transaminases s riques), auquel cas le tableau clinique initial est neurologique. Dans certains cas, une an mie h molytique ou, moins souvent, une acidose tubulaire r nale peut d'abord attirer l'attention sur la maladie. Les premi res manifestations neurologiques sont le plus souvent extrapyramidales avec une propension affecter la musculature oropharyng e. Les manifestations typiques sont le tremblement d'un membre ou de la t te et une lenteur g n ralis e des mouvements (c'est- -dire un syndrome parkinsonien) ; ou lenteur des mouvements de la langue, des l vres, du pharynx, du larynx et des m choi
Principes de neurologie d'Adams et Victor	res, entra nant une dysarthrie, une dysphagie et un enrouement ; Ou il peut y avoir une lenteur dans le mouvement des doigts et parfois des mouvements chor iques ou des postures dystoniques des membres. Souvent, la bouche est maintenue l g rement ouverte au d but de la maladie. Exceptionnellement, une anomalie du comportement (argumentation, impulsivit , motivit excessive, d pression, d lires) ou une alt ration progressive des facult s intellectuelles pr c de les autres signes neurologiques d'un an ou plus (voir Starosta-Rubinstein et al). Au fur et mesure de l' volution de la maladie, le syndrome classique volue : dysphagie et bave, rigidit et lenteur des mouvements des membres ; postures des membres fl chis ; fixit des muscles faciaux avec la bouche constamment ouverte, donnant l'apparence d'un sourire ou d'un sourire vide ; dysarthrie ou anarthrie virtuelle (syndrome extrapyramidal bulbaire) ; et un tremblement au repos qui augmente lorsque les membres sont tendus en un mouvement grossier de battement d'ailes . Le ralentissement des mouvements oculaires saccadiques et la limitation du regard vers le haut sont galement caract ristiques. Une caract ristique notable est la tendance des troubles moteurs se concentrer dans la musculature bulbaire et s' tendre caudalement. Ainsi, le syndrome diff re du parkinsonisme typique. Habituellement, des l ments d'ataxie c r belleuse et de tremblement intentionnel de degr variable sont ajout s un stade de la maladie. Environ 6 % des patients d veloppent des convulsions (Dening et al). Peu peu, l'invalidit augmente en raison de l'augmentation de la rigidit et des tremblements. Le patient devient muet, immobile, extr mement rigide, dystonique et ralenti mentalement, ce dernier tant g n ralement un effet tardif et variable. Avec la progression de la maladie neurologique, le Kayser- Les anneaux de Fleischer deviennent plus vidents (voir Fig. 36-7). Ils prennent la forme d'une d coloration brun rouille en croissant de la couche la plus profonde de la corn e (membrane de Descemet). Au stade purement h patique de la maladie, les anneaux peuvent ne pas tre vidents (dans 25 % des cas), mais ils sont pratiquement toujours pr sents (s'ils sont correctement recherch s) une fois que les signes neurologiques se manifestent. Un examen la lampe fente peut tre n cessaire pour leur d tection pr coce, en particulier chez les patients aux yeux bruns, mais chez la majorit des patients pr sentant des signes neurologiques, les anneaux peuvent tre visualis s l' il nu ou l'aide d'un ophtalmoscope indirect focalis sur le limbe. Le diagnostic est pratiquement certain lorsqu'il existe un syndrome similaire chez un fr re ou une s ur ou lorsqu'une maladie motrice extrapyramidale de ce type est associ e une maladie du foie et aux anneaux corn ens. Les variantes du syndrome ci-dessus que les auteurs ont observ es sont une chor os tose pr coce (comme la chor e de Sydenham) ; postures dystoniques pro minentes ; une ataxie c r belleuse avec une rigidit minimale ; un syndrome d'action grossi re ou de tremblement d'action et d'intention ressemblant celui de la d g n rescence dentatorubrale ; un tat muet immobile avec une profonde rigidit ; et une d mence, un changement de caract re ou une psychose avec relativement peu de signes extrapyramidaux. L'action myoclonique en tant que manifestation pr coce importante a galement t d crite. Les caract ristiques parkinsoniennes ne r pondent pas au traitement par la l-dopa. Bien que le diagnostic soit actuellement tabli par le s quen age du g ne ATP7B pour des mutations sp cifiques, dans les formes typiques et variantes de la maladie, la d couverte d'un faible taux s rique de c ruloplasmine (inf rieur 20 mg/dL chez 80 90 % des patients), d'un faible taux de cuivre s rique (3 10 mM/L ; normal de 11 24 mM/L), et l'augmentation de l'excr tion urinaire de cuivre (plus de 100 mg Cu/24 h) rendent le diagnostic probable. Parce que 90 pour cent du cuivre est transport par la c ruloplasmine et que cette derni re est g n ralement r duite dans Dans le cas de la maladie de Wilson, les valeurs s riques de cuivre seules peuvent tre faussement normales. Dans le pass , les r sultats fiables au d but d'une biopsie du tissu h patique (plus de 200 g Cu/g de poids sec) et d'une incapacit incorporer du 64Cu marqu dans la c ruloplasmine ont t utilis s. Cependant, ce dernier test ne permet pas de diff rencier de mani re fiable les porteurs asymptomatiques des individus atteints. Il n'a pas non plus t d montr que la mesure de l'augmentation de la cuprur se apr s l'administration de p nicillamine tait plus sensible qu'une collecte d'urine non am lior e de 24 heures pour le cuivre. Une aminoacidurie persistante, refl tant une anomalie tubulaire r nale, est pr sente chez la plupart des patients, mais pas tous. Les tests de la fonction h patique sont g n ralement anormaux ; Certains patients souffrent de jau
Principes de neurologie d'Adams et Victor	nisse et d'autres signes d'insuffisance h patique peuvent appara tre tard dans la maladie. Chez ces patients, l'ammoniac s rique peut tre lev et la symptomatologie peut s'aggraver avec l'augmentation des prot ines alimentaires. La cirrhose n'est pas toujours vidente lors d'une biopsie du foie (certains nodules r g n ratifs sont volumineux et la biopsie peut tre pr lev e sur l'un d'entre eux). D'autre part, le diagnostic chez l'enfant peut tre r v l lors d'une biopsie h patique effectu e pour l' valuation de la cirrhose. Il a t tabli que le d p t de cuivre dans le foie est la perturbation initiale ; Au fil du temps, il conduit la cirrhose, de sorte que, comme d j mentionn , le stade h patique de la maladie pr c de l'atteinte neurologique. La TDM cr nienne est anormale m me au stade h patique et le sont invariablement lorsque le trouble neurologique survient. Les ventricules lat raux et souvent le troisi me ventricule sont l g rement largis, les sillons c r braux et c r belleux sont largis, le tronc c r bral semble r tr ci et les parties post rieures des noyaux lenticulaires, des noyaux rouges et des noyaux dent s deviennent hypodenses (Ropper et al). Avec le traitement, ces changements radiologiques deviennent moins marqu s (Williams et Walshe). L'IRM est un moyen encore plus sensible de visualiser les changements structurels, en particulier ceux de la substance blanche sous-corticale, du m senc phale, du pons et du cervelet (Starosta-Rubinstein et al). Dans l'enqu te IRM de Saatci et ses coll gues, le putamen tait le plus fr quemment impliqu (mais pas invariablement), montrant un changement sym trique du signal T2 dans un motif laminaire ; il y avait galement une augmentation du signal T1 dans tout le ganglion de la base, en particulier dans le pallidum. Les changements de signal sont presque universellement trouv s dans le claustrum et aussi dans le m senc phale (pars compacta de la substantia nigra), le noyau dent du cervelet, le pons et le thalami. Dans certains cas, nous avons t impressionn s par une anomalie du signal diffus et confluent vitreux sur des images de r cup ration par inversion pond r e en T2 et r cup ration par inversion att nu e par un fluide (FLAIR) dans la substance blanche h misph rique des r sultats qui ont t confondus avec la scl rose en plaques. Changements neuropathologiques Ceux-ci varient avec le taux de progression de la maladie. Exceptionnellement, dans la forme progression rapide et fatale, il y a une cavitation franche dans les noyaux lenticulaires (putaminaux et pallidales), comme observ dans les cas originaux de Wilson. Dans la forme la plus chronique, il n'y a qu'un r tr cissement et une d coloration brun clair de ces structures. La perte de cellules nerveuses et un certain degr de d g n rescence des fibres my linis es dans les noyaux lenticulaires, la substance noire et les noyaux dent s sont g n ralement apparents. Une d g n rescence sous-corticale de la my line est observ e dans certains cas. Plus frappante, cependant, est une hyperplasie marqu e des astrocytes protoplasmiques (cellules Alzheimer de type II) dans le cortex c r bral, les ganglions de la base, les noyaux du tronc c r bral et le cervelet, presque certainement une r action l'insuffisance h patique et l'hyperammoni mie. Traitement Id alement, le traitement devrait tre commenc avant l'apparition des signes neurologiques ; Si cela peut tre mis en uvre, la d t rioration neurologique peut tre vit e dans une large mesure. Le traitement consiste en (1) une r duction de la teneur en cuivre alimentaire moins de 1 mg/j, ce qui peut g n ralement tre accompli en vitant les aliments riches en cuivre (foie, champignons, cacao, chocolat, noix et crustac s), et (2) l'administration de l'agent ch lateur du cuivre, la d-p nicillamine (1 3 g/j) par voie orale, en doses fractionn es. De la pyridoxine 25 mg/j doit tre ajout e afin de pr venir l'an mie. L'utilisation de la d-p nicillamine est associ e un certain nombre de probl mes. Des r actions de sensibilit au m dicament ( ruption cutan e, arthralgie, fi vre, leucop nie) se d veloppent chez 20 % des patients et n cessitent une r duction temporaire de la dose ou un traitement la prednisone pour les contr ler. La reprise du traitement m dicamenteux doit ensuite tre entreprise, en utilisant de faibles doses (250 mg par jour) et, plus tard, de petites augmentations largement espac es. Si le patient est toujours sensible la d-p nicillamine ou si des r actions s v res (syndromes de type lupus ou n phrotiques ou myasth nie grave) surviennent, le m dicament doit tre arr t et un autre agent ch lateur, la t tramine de tri thyl ne (trientine) ou le t trathiomolybdate d'ammonium, peut tre substitu . Le zinc, qui bloque l'absorption intestinale du cuivre, est galement un traitement appropri , mais inefficace seul. Il est administr sous forme d'ac tate de zinc, 100 150 mg par jour en 3 4 doses fractionn es au moins 1 heure
Principes de neurologie d'Adams et Victor	avant les repas (Hoogenraad et al). Le m dicament appropri doit ensuite tre poursuivi tout au long de la vie du patient. Certaines femmes signalent une am lioration des sympt mes neurologiques pendant la grossesse, bien qu'il n'y ait pas de changement apparent dans le m tabolisme du cuivre pendant cette p riode. Chez la plupart des patients, les signes neurologiques s'am liorent en r ponse aux agents d cuivr s. Les anneaux de Kayser-Fleischer disparaissent et les tests de la fonction h patique peuvent revenir la normale, bien que les anomalies du m tabolisme du cuivre restent inchang es. Dans les cas mod r ment s v res et avanc s, l'am lioration clinique peut ne pas commencer avant plusieurs mois malgr des doses compl tes de d-p nicillamine, et il est important de r sister l'arr t du m dicament pendant cette p riode de latence. Il est galement bien connu que l'institution d'un traitement la p nicillamine peut induire une aggravation brutale des signes neurologiques, et nous avons t t moins de plusieurs cas de ce type, dont un qui a abouti fatalement une arythmie cardiaque. De plus, chez beaucoup de ces patients, la fonction perdue n'est jamais r cup r e. On peut supposer que cette d t rioration est le r sultat de la mobilisation rapide du cuivre du foie et de sa redistribution vers le cerveau. L'introduction lente de la p nicillamine peut viter cette complication. L'utilisation suppl mentaire de zinc ou de l'un des agents plus r cents mentionn s ci-dessus doit tre instaur e d s que la d t rioration neurologique devient vidente. Dans au moins un cas rapport , de nouvelles l sions de la maladie de Wilson (mises en vidence par l'IRM) se sont d velopp es alors que le patient recevait des doses compl tes de d-p nicillamine et qu'un excellent d cuivretage du foie s' tait produit (Brewer et al). Chez les quelques patients qui d veloppent des convulsions, celles-ci peuvent appara tre peu de temps apr s le d but du traitement. De nombreux patients wilsoniens atteints d'une maladie h patique avanc e ont t soumis une transplantation h patique, qui est curative pour l'anomalie m tabolique sous-jacente. Le degr d'am lioration neurologique varie ; Chez certains, il a t remarquable et soutenu, confirmant que l'anomalie h patique est primaire et que le cerveau est impliqu secondairement. Selon Schilsky et ses coll gues, la principale indication de la transplantation est des l sions h patiques graves et progressives, mais l'op ration a t utilis e avec succ s chez certains patients pr sentant une d t rioration neurologique r fractaire et seulement des signes b nins de maladie du foie. Un aspect important du traitement est le d pistage des anomalies du cuivre s rique et de la c ruloplasmine chez les parents potentiellement touch s ; Si l'on d couvre qu'un membre de la famille est atteint de la maladie, la p nicillamine doit tre administr e ind finiment pour pr venir l'apparition de sympt mes neurologiques. Une explication compl te des dangers de l'arr t du m dicament doit tre donn e, et il peut tre n cessaire de surveiller l'observance. D ficit h r ditaire en c ruloplasmine (ac ruloplasmin mie, mutation CP) Il s'agit d'une maladie rare, biochimiquement similaire la maladie de Wilson, survenant chez des patients pr sentant une carence h r ditaire r cessive en c ruloplasmine ; il ne s'agit pas simplement d'une forme h t rozygote de la maladie de Wilson (la mutation implique un g ne diff rent). La cirrhose et les anneaux de Kayser-Fleischer ne sont pas des caract ristiques de la maladie, mais le diab te est fr quent et des signes extrapyramidaux peuvent appara tre ou non. Plut t que le cuivre, le fer se d pose dans le cerveau et le foie (voir la discussion de Logan). Les quelques cas qui ont t bien tudi s, principalement japonais, montrent principalement un trouble ataxique (Miyajima et al). Une my lopathie idiopathique progressive de la colonne post rieure et lat rale qui simule troitement la d g n rescence combin e subaigu du d ficit en vitamine B12 est bri vement not e ici et discut e plus en d tail au chapitre 42. Il est associ de faibles taux s riques de cuivre, g n ralement idiopathiques mais parfois caus s par une malabsorption ou l'apport de zinc en tant que compl ment en vente libre pour pr venir les rhumes ou pour am liorer les sens de l'odorat et du go t ; Le zinc inhibe l'absorption du cuivre par l'intestin. Neurod g n rescence avec accumulation de fer dans le cerveau (PKAN, anciennement, maladie de Hallervorden-Spatz, mutation PANK) Cette maladie, r cemment renomm e en raison d'associations ignobles entre Hallervorden et Spatz, est galement connue sous le nom de d g n rescence pigmentaire du globus pallidus. Elle est h r ditaire sur le mode autosomique r cessif et est provoqu e par, dans tous les cas classiques, une anomalie du g ne codant pour la pantoth nate kinase 2 (PANK2), g n ralement sous la forme d'une mutation faux-sens. Les sympt mes apparaissent la fin
Principes de neurologie d'Adams et Victor	de l'enfance ou au d but de l'adolescence avec une progression lente sur une p riode de 10 ans ou plus. Les signes pr coces sont tr s variables mais sont principalement moteurs, la fois corticospinaux (spasticit , hyperr flexie, signes de Babinski) et extrapyramidaux (rigidit , dystonie et chor oath tose). Une d t rioration g n rale de l'intellect est conjointe. Dans des cas individuels, l'ataxie et la myoclonie sont apparues un stade quelconque de la maladie. La spasticit et la rigidit sont plus importantes dans les pattes, mais dans certains cas, elles commencent dans les muscles bulbaires, interf rant avec la parole et la d glutition, comme cela se produit dans la maladie de Wilson. Nous avons observ des patients qui, sur une p riode de plusieurs ann es, ne pr sentaient que de la dystonie de la langue, un bl pharospasme ou une cambrure du dos. La relation entre cette forme restreinte et le syndrome complet reste incertaine. Finalement, le patient devient presque compl tement inarticul et incapable de marcher ou d'utiliser ses bras. Hayflick et ses coll gues ont constat que seulement un tiers des patients atteints de formes atypiques de la maladie pr sentent des mutations du g ne PANK2. De plus, les cas variants avaient tendance ne pas pr senter les changements caract ristiques l'IRM d crits ci-dessous. Des taux r duits de PANK2 dans le sang corroborent le diagnostic, mais ce test n'est disponible que dans les laboratoires de recherche int ress s par la maladie. Les d p ts caract ristiques de fer dans les ganglions de la base n'ont pas t associ s une anomalie d montrable du fer s rique ou du m tabolisme du fer. Cependant, il a t signal qu'il y a une augmentation de l'absorption de fer radioactif dans la r gion des ganglions de la base la suite de l'injection intraveineuse de citrate ferreux marqu (Vakili et al ; Szanto et Gallyas). La TDM r v le des zones hypodenses dans les noyaux lenticulaires, ressemblant celles de la d g n rescence h patolenticulaire ( galement du d ficit en sulfite oxydase, de l'acid mie glutarique et de la maladie de Leigh), bien que des l sions de haute densit aient t d crites dans un cas de cette maladie prouv par l'autopsie (Tennison et al). Les r sultats de l'IRM sont frappants (Fig. 36-8). Sur les images pond r es en T2, le bord du pallidum appara t intens ment noir (d p t de fer), avec une petite zone blanche dans sa partie m diale qui repr sente une zone de n crose (signe de l' il du tigre ; voir aussi Savoiardo et al). Les caract ristiques neuropathologiques s'av rent tre les attributs les plus distinctifs de la maladie. Il y a une pigmentation brune intense du globus pallidus, de la substance noire (en particulier les parties ant rom diales) et du noyau rouge. Des granules et de plus gros d p ts amorphes de fer m lang du calcium bordent les parois des petits vaisseaux sanguins ou se trouvent librement dans les tissus. Une perte de neurones et de fibres m dullaires se produit dans les r gions les plus touch es. Une autre caract ristique unique est la pr sence de fragments axonaux gonfl s, qui ressemblent ceux de la dystrophie neuroaxonale. L'importance des d p ts de fer est difficile juger. Dans une certaine mesure, il y a une augmentation du fer dans les ganglions de la base dans d'autres maladies d g n ratives. Dans la maladie de Parkinson et la d g n rescence striatonigrale, par exemple, le d p t de fer est deux trois fois plus normal, probablement le r sultat de la d g n rescence des tissus connus pour tre riches en fer. Aucun traitement n'est connu pour tre efficace pour le trouble sous-jacent, mais un traitement est disponible pour am liorer la dystonie et les tremblements. Certains de nos patients ont r agi temporairement la l-dopa, mais l'effet a t l ger. L'utilisation d'agents ch lateurs pour r duire le stockage du fer n'a pas aid . Cette maladie m tabolique rare est h r ditaire sous la forme d'un trait r cessif li l'X. Bien qu'elle porte les noms de Lesch et Nyhan (voir leur description de 1964), l'apparition de l'uric mie associ e la spasticit et la chor oath tose dans la petite enfance avait t d crite plus t t par Cateland Schmidt. Il s'agit essentiellement d'une chor oath tose h r ditaire avec automutilation et hyperuric mie. Les enfants atteints semblent normaux la naissance et se d veloppent g n ralement selon un calendrier jusqu' l' ge de 3 6 mois. Un retard de maturation s'installe ensuite, d'abord avec une hypotonie qui c de ensuite la place l'hypertonie. De plus, le comportement du patient devient anormal, avec de l'agressivit et des actions compulsives. L'automutilation incontr lable, principalement des l vres, se produit t t (au cours de la deuxi me et de la troisi me ann e), et la spasticit , la chor oath tose et les tremblements viennent plus tard. La plupart des enfants apprennent marcher. La parole est retard e, et une fois atteinte, elle est dysarthrique et le reste tout au long de
Principes de neurologie d'Adams et Victor	la vie. Le retard mental est mod r ment s v re. Chez les patients de plus de 10 ans, des tophi goutteux apparaissent sur les oreilles et le risque de n phropathie goutteuse augmente. Les taux s riques d'acide urique sont de l'ordre de 7 10 mg/dL. Un d ficit de l'enzyme hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl transf rase (HPRT) a t constat dans tous les cas typiques de cette maladie. Le g ne HPRT se trouve sur le chromosome X (Xq 26-q 27), et un diagnostic pr cis des hommes affect s et des porteurs peut tre pos par analyse g n tique. En raison de cette carence, l'hypoxanthine est soit excr t e, soit catabolis e en xanthine et en acide urique. Les d tails de l'anomalie biochimique responsable du dysfonctionnement du SNC ne sont pas clairs. Dans le diagnostic diff rentiel, il faut tenir compte du retard mental non sp cifique ou de l'autisme avec morsure de la main et autres automutilations, de l'ath tose due un traumatisme la naissance et des enc phalopathies avec insuffisance r nale chronique. Une hyperuric mie a galement t rapport e dans une famille pr sentant une ataxie spinoc r belleuse et une surdit et dans une autre famille pr sentant l'autisme et le retard mental, aucune d'entre elles ne pr sentant le d faut enzymatique de la maladie de Lesch-Nyhan. Comme mentionn pr c demment, il existe plusieurs autres troubles du m tabolisme des purines et des pyrimidines, certains d'entre eux avec hyperuric mie, qui se pr sentent avec un syndrome neurologique comme celui de Lesch-Nyhan. Il s'agit d'un traitement avec l'inhibiteur de la xanthine oxydase allopurinol, qui bloque les derni res tapes de la synth se de l'acide urique, r duit l'acide urique dans la maladie de Lesch-Nyhan et pr vient la n phropathie uricosurique, mais il semble n'avoir aucun effet sur les sympt mes du SNC. La guanosine 5-monophosphate et l'inosine 5-monophosphate, qui sont toutes deux d ficientes dans la maladie de Lesch-Nyhan, ont t remplac es sans b n fice pour le patient. Un succ s transitoire a galement t obtenu par l'administration de 5-hydroxytryptophane en association avec la l-dopa. La fluph nazine (Prolixin) aurait supprim l'automutilation apr s l' chec de l'halop ridol (Haldol). Les programmes de modification du comportement peuvent tre d'une certaine valeur. Un traitement symptomatique est disponible pour la dystonie. Calcification des vaisseaux dans les ganglions de la base et le cervelet La ferrugination et la calcification des vaisseaux dans les ganglions de la base se produisent un faible degr chez de nombreuses personnes g es (et chez d'autres mammif res) qui sont par ailleurs normales. L'utilisation g n ralis e de la tomodensitom trie et de l'IRM a mis en lumi re la maladie de plus en plus souvent (Fig. 36-9). Habituellement, la calcification peut tre consid r e comme un ph nom ne de vieillissement sans signification clinique. Lorsqu'elle survient t t dans la vie, ou plus tard dans la vie avec des sympt mes extrapyramidaux, et qu'elle est d'un degr tel qu'elle est visible dans les films simples du cr ne, elle doit toujours tre consid r e comme anormale. Un cas adulte de ce type a t d crit par Fahr, de sorte que son nom est parfois attach ce trouble. Il s'agit d'une forme idiopathique et parfois familiale de calcification des ganglions de la base et du cervelet dans laquelle la chor os tose et la rigidit sont des caract ristiques acquises pro minentes. L' tat clinique peut galement prendre la forme d'un syndrome parkinsonien ou d'une ath tose bilat rale. Chez deux de nos patients, il y avait une chor oath tose unilat rale, qui a t remplac e progressivement par un syndrome parkinsonien, et dans un autre de nos cas sporadiques, l'anomalie initiale tait une dystonie unilat rale sensible la l-dopa. Certains patients ont pr sent un retard de d veloppement, mais la plupart sont intellectuellement normaux. Les taux de calcium s rique dans les maladies susmentionn es sont g n ralement normaux et il n'y a pas d'explication de la calcification. Une mutation de SLC20A2, codant pour une prot ine impliqu e dans le transport du phosphate, est responsable de la moiti des cas et un plus petit nombre sont caus s par des mutations du PDGFRB. Les deux sont h r ditaires sur le mode autosomique dominant. D'autres mutations, moins fr quentes, ont t identifi es en petits groupes. (une maladie familiale rare, caus e par une insensibilit des organes cibles l'hormone parathyro dienne avec des anomalies squelettiques et d veloppementales distinctives), la diminution du calcium s rique ionis induit non seulement une t tanie et des convulsions, mais aussi une chor oath tose. Ce dernier sympt me est probablement le r sultat d'une calcification des ganglions de la base, qui se produit chez environ la moiti des patients, mais dont le m canisme est inconnu. De plus, dans certains cas, il y a des signes d'une l sion c r belleuse. La pseudopseudo-hypoparathyro die est un trouble qui imite les anomalies o
Principes de neurologie d'Adams et Victor	sseuses observ es dans la pseudohypoparathyro die, mais dans lequel le m tabolisme du calcium est normal et il n'y a pas de caract ristiques neurologiques. Sly et ses coll gues ont d crit l'occurrence familiale (21 cas dans 12 familles) de calcification dans les noyaux caud s et lenticulaires, le thalami et la substance blanche du lobe frontal en association avec l'ost op trose ( os de marbre ) et l'acidose tubulaire r nale. Cliniquement, il y avait plusieurs paralysies des nerfs cr niens, y compris une atrophie optique ainsi qu'un retard psychomoteur et des troubles d'apprentissage, mais aucun signe extrapyramidal. Les paralysies des nerfs cr niens, qui r sultent d'un empi tement osseux dans les foramens neuraux, taient beaucoup moins graves que dans la forme l tale de l'ost op trose. Le mode de transmission de cette maladie est autosomique r cessif (rarement li l'X), et l'anomalie de base s'est av r e tre une carence en anhydrase carbonique II dans les globules rouges et probablement dans les reins et le cerveau. Plusieurs types de maladies ont t associ s des mutations correspondantes, principalement dans CLCN7. Nous soulignons que les troubles extrapyramidaux acquis sont beaucoup plus fr quents que les troubles m taboliques. Par exemple, l'ath tose peut faire suite une enc phalopathie hypoxique la naissance ou un ict re caus par des incompatibilit s sanguines Rh et ABO et une rythroblastose f tale. Il en est de m me de la forme de Crigler-Najjar de l'hyperbilirubin mie h r ditaire, dans laquelle l'ict re (avec ataxie ou ath tose) peut rarement appara tre aussi tard que l'enfance ou l'adolescence, le d faut tant celui de la conjugaison glucuronide-bilirubine. Plus tard dans la vie, les causes les plus courantes sont les m dicaments, la consommation de drogues illicites, les l sions c r brales focales, l' tat hyperosmolaire non c totique, le syndrome des anticorps antiphospholipides, parmi beaucoup d'autres discut s au chapitre 4. En outre, un certain nombre d'autres maladies rares, qui ne peuvent tre class es que comme des d g n rescences h r dofamiliales, figurent galement dans le diagnostic diff rentiel des syndromes chor o-oath tiques ou dystoniques et sont discut es au chapitre 39. La dystonie de torsion en est l'exemple le plus connu. En ce qui concerne les causes m taboliques plus rares, la c ro de-lipofuscinose de type Kufs, la gangliosidose GM1, la leucodystrophie m tachromatique tardive, la maladie de Niemann-Pick (type C), la maladie PKAN, la chor e-acanthocytose et la maladie de Wilson peuvent pr senter un syndrome dont la dystonie ou l'ath tose est une composante importante. Habituellement, il y a aussi d'autres l ments dans le tableau clinique, de sorte que le diagnostic correct est rarement remis en question pendant longtemps. dal Canto et ses coll gues ont d crit une variante de la c ro de-lipofuscinose neuronale dans laquelle un gar on et une fille de parents non juifs non apparent s ont d velopp une chor oath tose s v re et une dystonie l' ge de 6 ou 7 ans. Une d t rioration intellectuelle, une anomalie de la marche et des convulsions sont venus s'ajouter aux caract ristiques cliniques. La biopsie c r brale a montr des inclusions intraneuronales constitu es de corps curvilignes. Ces observations soutiennent la notion d'h t rog n it nosologique parmi les troubles de stockage neuronal non glycolipidiques. L'acid mie glutarique (type I) est un autre trouble m tabolique rare, dans lequel la chor oath tose progressive et la dystonie sont associ es une acid mie intermittente. Dans certains cas, une ataxie du mouvement et un degr variable de retard mental sont galement pr sents. L'acide glutarique est pr sent dans l'urine, tout comme ses m tabolites 3-hydroxyglutarate et glutamate. Le d faut de base est dans la glutaryl CoA d shydrog nase, qui a t trouv e dans les leucocytes, les h patocytes et les fibroblastes. Sur le plan neuropathologique, il y a une perte de neurones dans le caud , le putamen et le pallidum, avec gliose. On dit qu'un changement spongieux affecte la substance blanche. Les nourrissons atteints d'acid mie glutarique sont souvent sujets des pisodes soudains d'acidose, de coma et de flaccidit . Il y a des changements de signal l'IRM, correspondant la n crose aigu des cellules nerveuses dans les ganglions de la base. Ces crises peuvent tre vit es et les nourrissons peuvent se d velopper normalement si le diagnostic est pos avant l'apparition de signes neurologiques, par exemple chez le fr re ou la s ur d'un enfant plus g atteint, et si le traitement est entrepris avec un r gime pauvre en prot ines, en particulier en tryptophane et en lysine (Cho et al). LES LEUCODYSTROPHIES : SYNDROMES D'H MIPL GIE BILAT RALE, DE C CIT , Les manifestations tardives des leucodystrophies familiales sont class es ici. Parmi les diff rentes vari t s de leucodystrophie tardive, certaines sont d'origine m tabolique incontestable. Les termes m tachr
Principes de neurologie d'Adams et Victor	omatiques, sudanophiles, orthochromes, etc., se r f rent aux produits distinctifs de la d g n rescence de la my line et aux caract ristiques de coloration (ou absence de celles-ci) de la substance blanche dans les leucodystrophies individuelles. Comme soulign pr c demment, celles-ci se distinguent des maladies c r brales de la substance grise (poliodystrophies), qui ont un mode de pr sentation diff rent : convulsions, myoclonie, chor e, chor oath tose et tremblements tant pro minents. Au lieu de cela, la reconnaissance de l'ensemble du groupe des leucodystrophies est bas e sur les sympt mes et les signes attribuables l'interruption des voies (corticospinale, corticobulbaire, c r belleuse, p donculaire, sensorielle) et des voies visuelles (nerf optique, tractus optique, g nilocalcarine) et la raret ou l'absence de convulsions, de myoclonies et d'anomalies de pointe et d'ondes dans l'EEG. Cependant, cette distinction n'est pas infaillible, en particulier dans les derniers stades de la maladie. Le syndrome de spasticit et de rigidit progressives avec dysarthrie spastique et paralysie pseudobulbaire pose un probl me diagnostique difficile. La premi re impulsion est de supposer la pr sence d'un trouble corticospinal, surtout si les r flexes tendineux sont vifs, mais souvent les r flexes plantaires sont fl chisseurs et les r flexes faciaux ne sont pas am lior s ( paralysie pseudo-pseudo-bulbaire , un terme que nous attribuons Marsden). De plus, des postures inhabituelles et une rigidit plus plastique peuvent survenir, compatibles avec une condition extrapyramidale. L'adr nomy loneuropathie est un autre syndrome qui combine des r flexes tendineux r duits ou absents et des signes de Babinski, signifie une combinaison de l sions corticospinales et nerveuses p riph riques, et est tr s caract ristique de la leucoenc phalopathie m tachromatique. Les leucodystrophies qui ne se manifestent qu' un ge avanc posent un autre probl me : la diff renciation clinique et radiologique des formes c r brales de la scl rose en plaques. Dans l'identification des maladies m taboliques de la my line, on est aid par la sym trie relative et la progression r guli re des signes cliniques ; l'apparition pr coce de troubles cognitifs (ce qui n'est pas caract ristique de la scl rose en plaques) ; et la d g n rescence sym trique et massive de la substance blanche c r brale (par opposition aux l sions asym triques et souvent multiples de la maladie d my linante). divers moments de la vie, en particulier chez les individus jeunes, CADASIL (art riopathie c r brale autosomique dominante avec infarctus sous-cortical et leucoenc phalopathie) entre dans le diagnostic diff rentiel (voir Chap. 33) ; tard dans la vie, distinguer un trouble m tabolique de la my line des infarctus multiples sous-corticaux de la maladie de Binswanger et de la rar faction omnipr sente des r gions p riventriculaires du cerveau peut tre un probl me. La diff renciation de la gliomatose c r brale, du lymphome c r bral, des formes toxiques de leucodystrophie et de la leucoenc phalopathie multifocale progressive, qui affectent toutes des structures c r brales profondes ou de la substance blanche, offre moins de difficult s. Ce trouble combine traditionnellement une leucodystrophie c r brale et une maladie d'Addison, initialement incluse dans la rubrique de la maladie de Schilder, mais maintenant consid r e comme une enc phalopathie m tabolique ind pendante avec une tiologie g n tique sp cifique. Il est transmis comme un trait r cessif li l'X avec une incidence de 1 sur 20 000 naissances masculines. Le d faut fondamental est une alt ration de l'oxydation peroxysomale des acides gras tr s longue cha ne (AGTLC), conduisant leur accumulation dans le cerveau et les glandes surr nales (voir les publications de H.W. Moser et d'Igarashi et consorts). La prot ine membranaire d ficiente, cod e par un g ne qui correspond au chromosome X28, est un transporteur membranaire peroxysomal (ABCD1). Le g ne est situ proximit du g ne de la vision des couleurs. Dans l'adr noleucodystrophie li e l'X (ALD) typique, il y a une incapacit m taboliser les AGTLC, mais il est surprenant que la maladie n'ait pas t caus e par une d ficience enzymatique. La classification moderne de la maladie la classe comme un trouble des peroxysomes, des organites subcellulaires contenant de nombreuses enzymes, chacune d'entre elles n' tant pas affect e. Cette assignation peroxysomale relie l'adr noleucodystrophie la maladie de Zellweger et la maladie de Refsum. Le d but est g n ralement entre 4 et 8 ans, parfois plus tard ; Dans la forme la plus courante de ce trouble, seuls les hommes sont touch s par l'ensemble du syndrome (les femmes porteuses peuvent pr senter une my lopathie particuli re dont il sera question plus loin). Les signes de l'insuffisance surr nale ou de la l sion c r brale peuvent tre les premiers appara tre. Dans le cas d crit par Siemerling et Creutzfeld
Principes de neurologie d'Adams et Victor	t, premier exemple enregistr de ce trouble, le bronzage de la peau des mains est apparu l' ge de 4 ans ; La quadripar sie, avec dysarthrie et dysphagie (c'est- -dire la paralysie pseudobulbaire), est devenue vidente 7 ans ; une seule crise s'est produite 8 ans ; Et 9 ans, peu de temps avant sa mort, le patient tait d c r br et ne r pondait plus. Dans les cas personnellement observ s, les premi res anomalies sont apparues 9 ou 10 ans et ont pris la forme de vomissements pisodiques, d'une baisse des performances scolaires et d'un changement de personnalit avec des rires et des pleurs inappropri s. Apr s un certain temps, de violents vomissements et un pisode de collapsus circulatoire se sont produits, la suite desquels la d marche est devenue instable et les bras ataxiques avec un tremblement intentionnel. Ce n'est qu' ce moment-l que l'augmentation addisonienne de la pigmentation de la muqueuse buccale et de la peau autour des mamelons et sur les coudes, les genoux et le scrotum est devenue vidente. La c cit corticale s'ensuit dans certains cas. Les stades tardifs sont marqu s par une h mipl gie bilat rale (d'abord asym trique), une paralysie pseudobulbaire, la c cit , la surdit et une alt ration de toutes les fonctions c r brales sup rieures. La gravit de la maladie varie. Nous avons soign des hommes adultes chez qui les sympt mes c r braux ont t l gers, permettant une r alisation cognitive de haut niveau, bien qu'avec des particularit s de personnalit , et avec une d marche spastique l g re, des difficult s urinaires, une insuffisance testiculaire et une calvitie. Dans chaque famille, il y avait un fr re ou une s ur m le qui mourait dans l'enfance, apparemment d'insuffisance surr nale. forme neuropathique de la maladie (adr nomy loneuropathie [AMN]). Chez leurs patients, des signes d'insuffisance surr nalienne taient pr sents depuis la petite enfance, mais ce n'est qu'au cours de la troisi me d cennie de la vie qu'une parapar sie spastique progressive et une polyneuropathie relativement l g re se sont d velopp es. Il est noter que la spasticit est parfois asym trique et que la d marche peut avoir une composante ataxique. Ce tableau neurologique, sous forme b nigne et sans insuffisance surr nalienne, est galement la mani re dont la maladie peut se pr senter chez les femmes porteuses de l'anomalie g n tique (voir ci-dessous). Comme l'adr noleucodystrophie, l'adr nomy loneuropathie est g n ralement h r ditaire comme un trait li l'X, sp cifique l'homme. Cependant, nous avons rencontr une grande famille avec une adr nomy loneuropathie dans laquelle les hommes et les femmes sont tous deux affect s selon un sch ma qui sugg re une h r dit dominante. Les AGTLC sont l g rement lev s chez les personnes touch es, et il n'y a aucune preuve d'atteinte c r brale. Moser et ses coll gues (1980), en utilisant des crit res cliniques et biochimiques, ont identifi les sous-types cliniques suivants d'ALD, tous d riv s de mutations similaires : 1. Une d g n rescence progressive de la substance blanche c r brale chez les jeunes hommes, souvent atteints de c cit corticale - le type classique, repr sentant la moiti de tous les cas (Fig. 36-10) 2. Une forme interm diaire chez les hommes juv niles ou jeunes adultes avec atteinte c r brale et vert brale (5 % des cas) 3. Une d g n rescence progressive du tractus de la moelle pini re chez les hommes adultes (25 % des cas) 4. Une parapar sie spastique chronique l g re et non progressive chez les femmes porteuses h t rozygotes (10 % des cas) 5. Cas familiaux de maladie d'Addison sans atteinte neurologique chez les hommes (10 % des cas) 6. ventuellement, chez les nourrissons de sexe masculin, une forme originaire de la naissance (par exemple, la maladie de Zellweger) Illustrant la variabilit de la pr sentation entre les parents, Marsden et ses coll gues (1982) et, par la suite, Kobayashi et ses coll gues ont d crit un syndrome spinoc r belleux familial, et Ohno et ses associ s ont rapport un cas sporadique d'adr noleucodystrophie se pr sentant sous la forme d'une atrophie olivopontoc r belleuse. Moser a trouv des formes c r brales seules chez 30%, l'adr nomy loneuropathie seule chez 20% et des formes c r brales et my lopathiques infantiles combin es dans la moiti restante. H t rozygotes f minines : Des manifestations neurologiques se d veloppent chez jusqu' 50 % des femmes porteuses, mais d'apr s notre exp rience avec les fr res et s urs des patients touch s, le chiffre a t plus faible. L'apparition d'une parapar sie spastique a tendance se produire plus tard dans la vie, g n ralement dans la troisi me ou la quatri me d cennie, souvent associ e une ataxie la marche et une incontinence urinaire et sa progression a tendance tre lente, mais une apparition explosive a t signal e (voir Chap. 42 et Engelen et al). Comme nous l'avons d j mentionn , la scl rose en plaques est le principal facteur de diagnostic diff rentiel, d'
Principes de neurologie d'Adams et Victor	autant plus que 20 % des h t rozygotes pr sentent des modifications de la substance blanche l'IRM c r brale. L'insuffisance surr nale manifeste est rare chez les femmes porteuses, mais les cheveux du cuir chevelu peuvent tre rares en tant que manifestation subtile de l'hypofonction surr nale. Pathologiquement, dans les cas classiques li s l'X, une d g n rescence massive de la my line se produit, souvent de mani re asym trique dans diverses parties du cerveau, du tronc c r bral, des nerfs optiques et parfois de la moelle pini re (voir Fig. 36-10). Les produits de d gradation de la my line sont visibles dans les macrophages dans les l sions r centes, savoir la d my linisation sudanophilique. Il existe une gliose astrocytaire tendue. Les axones sont endommag s, mais un degr moindre. Le cortex des glandes surr nales est atrophique, et les cellules et les histiocytes envahissants contiennent une mati re lipidique anormale. Les testicules pr sentent une fibrose interstitielle marqu e et une atrophie des tubes s minif res. Au microscope lectronique, les macrophages du cerveau et des glandes surr nales et les cellules de Leydig des testicules contiennent des inclusions cytoplasmiques lamellaires caract ristiques. Diagnostic de laboratoire Le diagnostic peut tre pos par s quen age g n tique, mais un marqueur de laboratoire sp cifique de la maladie est un exc s d'AGTLC, en particulier trois mesures sont importantes : le taux absolu d'acide hexacosano que (C26), le rapport entre C26 et C22 (acide docosahexano que ; C26 :C22) et de C24 (acide t tracosano que) l'acide docosahexano que (C24 :C22) dans le plasma, les rythrocytes, les leucocytes ou les fibroblastes en culture, comme l'ont d taill Moser et ses coll gues (1999). Cela refl te le d faut biochimique de base de cette maladie, savoir l'oxydation d fectueuse des acides gras dans les peroxysomes. Si les fibroblastes cutan s et les tests plasmatiques sont tous deux effectu s, 93 % des femmes porteuses pr senteront des AGTLC anormaux. L'IRM du cerveau est anormale chez la majorit des patients pr sentant des sympt mes c r braux et chez une proportion d'autres. D'autres r sultats de laboratoire sont de faibles taux s riques de sodium et de chlorure et des taux lev s de potassium refl tant l'atrophie des glandes surr nales. Ce dernier entra ne une r duction de l'excr tion de corticost ro des, de faibles taux de cortisol s rique et une absence d'augmentation des 17-hydroxyc tost ro des apr s stimulation par l'hormone adr nocorticotrope (ACTH). La prot ine du LCR peut tre lev e. En tant qu'outil de recherche, z et ses coll gues ont montr que la spectroscopie par r sonance magn tique qui mesure les concentrations de plusieurs m tabolites peut tre utilis e comme guide pour la progression de la maladie et pour valuer les effets des nouvelles th rapies au fur et mesure de leur introduction. Le traitement de remplacement des surr nales prolonge la vie et entra ne parfois une r mission neurologique partielle. On a dit qu'un r gime enrichi en acides gras monoinsatur s et d pourvu d'acides gras longue cha ne ralentissait la progression de la maladie lorsqu'il tait administr avant l' ge de 6 ans. La greffe de moelle osseuse, r alis e ce jour chez plus de 50 enfants, a t le seul traitement dont il a t d montr qu'il stabilisait la maladie et inversait certains des changements de l'IRM. Cependant, la th rapie g nique avec des cellules CD34+ autologues transduites (r alis e ex vivo avec un vecteur lentiviral) contenant de l'ADN compl mentaire ABCD1 a emp ch l' mergence de sympt mes si elle est instaur e t t dans la maladie, comme dans un rapport pr liminaire d'Eichler et de ses coll gues. Cette forme de leucodystrophie a t d crite en relation avec les troubles m taboliques h r ditaires de la petite enfance tardive et de la petite enfance dans une section ant rieure. Nous le mentionnons ici pour souligner que la maladie peut appara tre presque tout ge. Les formes juv niles peuvent commencer entre 4 et 12 ans et les formes adultes entre le milieu de l'adolescence et la septi me d cennie de la vie. Les mutations du g ne de l'aryl sulfatase l'origine de ces diff rentes formes sont d crites dans la section pr c dente sur la leucodystrophie m tachromatique (DLM). Certains des cas sporadiques signal s chez l'adulte taient probablement des exemples de scl rose en plaques c r brale, mais nous avons vu, comme d'autres, des cas de MLD apparaissant aussi tard que le milieu de la vie adulte. Dans presque tous les cas, le tableau clinique, comme ceux d crits par Turpin et Baumann, tait celui d'un d clin intellectuel ou d'une anomalie comportementale voluant lentement, suivi d'une faiblesse spastique, d'une hyperr flexie, de signes de Babinski et d'une d marche raide et courte, avec ou sans polyneuropathie. En l'absence de signes neurologiques manifestes, les erreurs de diagnostic de maladie psychiatrique sont courantes. Au fur et mesure qu
Principes de neurologie d'Adams et Victor	e la maladie progresse sur une p riode de 3 5 ans, il peut y avoir une perte de la vision et de la parole, puis de l'ou e, et enfin un tat de d c r bration virtuelle. Dans certains de ces cas, il est impossible de distinguer la maladie de la substance blanche de celle de Pelizaeus-Merzbacher et de Cockayne, d crite dans la section pr c dente. Il s'agit d'un groupe h t rog ne de troubles, galement appel s leucodystrophie non m tachromatiques, dans lesquels aucun d faut enzymatique ou caract ristique particuli re de coloration de la substance blanche d g n r e n'a t identifi . De plus, la plupart d'entre elles ont t sporadiques, obscurcissant la nosologie du processus. L'un d'eux est associ l'ataxie c r belleuse et la d mence ; D'autres cas adultes ont t d crits dans lesquels l' pilepsie tait associ e une d mence de type lobe frontal. Une caract ristique surprenante, comme dans le cas de Letournel et de ses coll gues, a t une IRM normale, m me avec les s quences FLAIR les plus sensibles. Avec le s quen age de l'exome entier, il a t possible d'identifier des mutations dans plus d'un tiers des cas d crits, par exemple, par Vanderver et ses coll gues. Il n'est pas surprenant qu'il s'agisse d'un groupe h t rog ne de troubles, g n ralement isol s dans une seule famille et dans lesquels le m canisme de destruction de la substance blanche ou de dysmy linisation est pour la plupart obscur. Cette maladie rare est transmise sur le mode autosomique r cessif la suite d'une mutation du CYP27A, qui code pour une hydroxylase impliqu e dans la voie m tabolique du cholest rol et entra nant un exc s de cholestanol. Elle commence g n ralement la fin de l'enfance, par des cataractes et des xanthomes des gaines tendineuses et des poumons. Au fur et mesure qu'elle progresse, les difficult s d'apprentissage, les troubles de la m moire r tentive et les d ficits de l'attention et de la perception visuospatiale (les premi res manifestations neurologiques) c dent la place la d mence, la d marche ataxique ou ataxico-spastique, la dysarthrie et la dysphagie, et la polyneuropathie. Dans les derniers stades (apr s 5 15 ans), le patient devient alit et impuissant ; La mort survient l' ge de 20 30 ans. Dans d'autres cas, l' volution clinique est beaucoup plus b nigne. L'examen neuropathologique montre des masses de cholest rol cristallin dans le tronc c r bral et le cervelet et parfois dans la moelle pini re, avec une destruction sym trique de la my line dans les zones touch es. Les l sions de la substance blanche sont visibles par tomodensitom trie et IRM. Le d faut de base est la synth se des acides biliaires primaires, conduisant une production h patique accrue de cholest rol et de cholestanol, qui s'accumulent dans le cerveau et les tendons. Le taux de cholest rol s rique est normal dans la plupart des cas, mais peut atteindre 450 mg / dL dans d'autres. Les xanthomes tendineux contiennent du cholest rol, dont 4 9 pour cent sont du cholestanol (dihydrocholest rol) selon les tudes de Moser et ses coll gues (1984). Les taux de chol stanol dans le s rum et les globules rouges sont augment s. Les m mes niveaux lev s sont trouv s chez les h t rozygotes. La mutation responsable se trouve dans le CYP27A. Traitement En r ponse un traitement long terme par l'acide ch nod soxycholique, 750 mg par jour, les signes corticospinaux et c r belleux et la d mence ont diminu chez 10 des 17 patients trait s et suivis par Berginer et ses coll gues. Ce m dicament corrige la synth se d fectueuse des acides biliaires et r tablit le faible niveau d'acide ch nod soxycholique. Id alement, le traitement devrait commencer avant l'apparition des sympt mes neurologiques (Meiner et al). Des statines sont souvent ajout es. Dans le chapitre 33, il a t remarqu que les accidents vasculaires c r braux se produisent de temps en temps chez les enfants et les jeunes adultes, souvent la suite de troubles h r ditaires du syst me de coagulation caract ris s par une d ficience en prot ine C, mais aussi d'un certain nombre d'autres troubles m taboliques, y compris le trouble mitochondrial MELAS (myopathie mitochondriale, enc phalopathie, acidose lactique et pisodes semblables un accident vasculaire c r bral). Parmi les nombreuses causes, trois maladies m taboliques doivent toujours tre prises en compte dans le diagnostic de tels cas : l'homocystinurie, la maladie de Fabry et le d ficit en sulfite oxydase. D'autres maladies moins fr quentes sont la maladie de Tanger et l'hypercholest rol mie familiale. L'accident vasculaire c r bral chez les jeunes est galement une caract ristique centrale de la maladie mitochondriale MELAS, dont il est question plus loin dans ce chapitre, et de la microvasculopathie g n tiquement d termin e CADASIL ( Infarctus sous-cortical familial dont il est question au chapitre 33). La forme typique de cette aminoacidurie est h r ditaire sur le mode autosomique r cessif et simule la ma
Principes de neurologie d'Adams et Victor	ladie de Marfan. Habitus grand et mince ; grande longueur des membres, parfois scoliose et arachnodactylie (doigts et orteils longs et arachnachen s) ; muscles minces et plut t faibles ; genoux cagneux ; pieds tr s arqu s ; et la cyphose sont les caract ristiques squelettiques typiques. Cheveux clairsem s, blonds, cassants ; rougeur malaire ; et le livedo reticularis sont des manifestations cutan es courantes, et une luxation d'un ou des deux cristallins (g n ralement vers le bas, contrairement au syndrome de Marfan) peut survenir, conf rant une apparence tremblante aux iris (iridodon se). La seule anomalie neurologique est un retard mental, g n ralement l ger, qui distingue ce syndrome de la maladie de Marfan, dans laquelle l'intellect n'est pas alt r . Plusieurs mutations dans le CBS, le g ne qui code pour la cystathionine b ta-synthase est le plus souvent impliqu mais d'autres mutations qui affectent la conversion de la m thionine en cyst ine en ou, moins souvent, de l'homocystine en m thionine. Les modifications de l' paississement des vaisseaux sanguins et la fibrose des art res coronaires, c r brales et r nales ont tendance appara tre plus tard dans la maladie. Une anomalie des plaquettes favorisant la formation de caillots et une thrombose des art res c r brales a t observ e. Certains patients sont d c d s d'occlusions coronaires l'adolescence, et une l sion myocardique peut tre l'origine d'embolies dans les art res c r brales. L'homocyst ine est lev e dans le sang et le LCR, et l'homocystine dans l'urine. Cela est d un d ficit h r ditaire en cystathionine synthase qui entra ne une insuffisance de la formation de cystathionine, une substance essentielle de nombreux tissus, y compris le cerveau. Cela peut tre l'explication du retard de d veloppement. Les taux plasmatiques de m thionine sont galement lev s. Les infarctus dans le cerveau sont clairement li s des occlusions art rielles thrombotiques et emboliques. L'administration de fortes doses (50 500 mg) de pyridoxine (une coenzyme cystathionine synthase), de folate 5 mg par jour et de cobalamine (vitamine B12) 1 000 g par jour, r duit l'excr tion d'homocystine. Si des l sions vasculaires sont apparues, les anticoagulants emp chent probablement d'autres occlusions. L'homocyst in mie et l'homocystinurie peuvent galement tre des expressions du d ficit en 5,10-m thyl net trahydrofolate r ductase. Encore une fois, les manifestations cliniques consistent en de multiples l sions c r brovasculaires, une d mence, une pilepsie et une polyneuropathie. On pense que ce dernier est caus par une carence fortuite en acide folique, mais dans certains cas, il peut avoir t caus par l'administration chronique de ph nyto ne (Nishimura et al). Des l vations beaucoup plus l g res de l'homocystine s rique ont t reconnues comme contribuant au risque de maladie coronarienne et d'accident vasculaire c r bral chez des individus par ailleurs normaux. Maladie de Fabry (maladie d'Anderson-Fabry, mutation GLA) (voir aussi chap. 33 et 43) Cette maladie, galement connue sous le nom d'angiok ratome du corps diffus, est h r ditaire comme un trait r cessif li l'X. Il se pr sente sous forme compl te chez les m les et sous forme incompl te chez les femmes porteuses. Le d ficit primaire se situe dans l'enzyme alpha-galactosidase A, partir de laquelle le r sultat est l'accumulation de c ramide trihexoside dans les cellules musculaires endoth liales, p rith liales et lisses des vaisseaux sanguins ainsi que dans les cellules tubulaires et glom rulaires r nales et d'autres visc res et dans les cellules nerveuses de nombreuses parties du syst me nerveux (noyaux hypothalamiques et amygdalo des, substance noire, r ticulaire et autres noyaux du tronc c r bral, cornes ant rieures et interm diolat rales de la moelle pini re, ganglions de la racine sympathique et dorsale). La maladie se manifeste cliniquement dans l'enfance ou l'adolescence, avec des douleurs lancinantes intermittentes et des dysesth sies des extr mit s. Une caract ristique notable de ces douleurs est leur vocation par la fi vre, le temps chaud et l'exercice vigoureux. Habituellement, il n'y a pas de perte sensorielle, mais des troubles autonomes ont t enregistr s dans une s rie de nos cas. De nombreuses ann es plus tard, il existe une atteinte vasculaire diffuse qui conduit l'hypertension, aux l sions r nales, la cardiom galie et l'isch mie myocardique. Les infarctus thrombotiques se produisent dans le cerveau au d but de l' ge adulte. Des cas occasionnels sont d couverts l' ge adulte avec des modifications confluentes de la substance blanche c r brale l'IRM et des probl mes progressifs tels que la dysarthrie. Les angiok ratomes caract ristiques ont tendance tre plus pro minents p riombilaux et ressemblent de petits angiomes qui s'effacent l g rement avec la pression. Desnick et ses coll gues ont examin les r sultats neurologiques, neuropathologiques et biochimiqu
Principes de neurologie d'Adams et Victor	es de cette maladie, et Cable et ses coll gues ont crit de mani re informative sur les aspects autonomes. Traitement L'enzyme de remplacement, administr e par perfusion, est maintenant disponible. Les deux principaux essais de ce traitement, r sum s dans un ditorial de Pastores et Thadhani, ont chacun t men s de mani re tr s diff rente. Les deux ont montr une am lioration de la fonction r nale et d'autres organes, mais un seul a d montr une r duction de la douleur neuropathique, et aucun n'a tudi le risque d'accident vasculaire c r bral. Comme l'enzymoth rapie substitutive pour la maladie de Gaucher, le traitement prolong est co teux ; Mais certaines preuves provenant des essais cit s ci-dessus indiquent que certains aspects de la maladie sont r versibles. Les caract ristiques neuropathiques douloureuses qui ont port plusieurs cas notre attention sont discut es avec les polyneuropathies, au chapitre 43. Ce trouble a t bri vement discut avec les troubles m taboliques n onatals. La survenue d'un accident vasculaire c r bral en tant que complication de ce trouble a t consign e par nos coll gues Shih et al (1977). Un enfant de 4,5 ans, dont le d veloppement avait t retard depuis la naissance (convulsions et opisthotonos avaient t pr sents), est devenu h mipl gique. Un autre enfant non apparent , suppos normal jusqu' l' ge de 2 ans, est entr l'h pital avec de la fi vre, de la confusion, des convulsions g n ralis es, une h mipl gie droite et une aphasie (h mipl gie infantile) ; Une subluxation des lentilles (vers le haut) a t d couverte plus tard. Il y avait une augmentation du taux de sulfite et de thiosulfate et un acide amin anormal, la S-sulfocyst ine, dans le sang. Un enfant a sembl r pondre un r gime pauvre en acides amin s soufr s. Certaines maladies m taboliques peuvent tre l'origine de graves troubles de la fonction cognitive et du comportement, m me l'adolescence et au d but de l' ge adulte. Le diagnostic et la prise en charge de ces maladies m taboliques sont si inhabituels que quelques remarques particuli res s'imposent. Lorsqu'ils se manifestent plus tard dans l'adolescence et la vie adulte, ils voluent plus lentement que les formes de l'enfance. Les plus vidents et les plus facilement d tectables de ces d rangements se trouvent dans la sph re cognitive, c'est- -dire la m moire, le calcul, la r solution de probl mes et les comp tences verbales. L'impulsivit , la perte de contr le de soi et le comportement antisocial sont les anomalies comportementales les plus troublantes. Chacun de ces ph nom nes a sa propre anatomie c r brale, comme nous l'avons soulign au chapitre 21, et l' tat de d mence comprend divers degr s et combinaisons de ces anomalies. Les fonctions intellectuelles sont difficiles valuer avec pr cision dans la petite enfance. La lenteur dans l'apprentissage et dans l'acquisition des fonctions langagi res se manifeste l' cole et peut alors tre interpr t e vaguement comme un retard de d veloppement. Jusqu' l' ge scolaire, ces fonctions intellectuelles ne se sont pas suffisamment d velopp es pour permettre de reconna tre leur volution r gressive. Ce n'est qu' la fin de l'enfance qu'ils deviennent clairement distinguables et mesurables par des tests standardis s. Beaucoup moins tangibles sont les changements subtils dans la personnalit et le comportement. Un principe utile pour reconna tre les adolescents atteints d'une maladie m tabolique du cerveau est que, t t ou tard, une telle condition provoquera une r gression des fonctions cognitives et intellectuelles. La maladie bipolaire, les sociopathies et les troubles du caract re n'entra nent pas la perte de la fonction neurologique. La reconnaissance d'une cause m tabolique de d t rioration mentale d pend de la d monstration d'une m moire d faillante, d'une pens e alt r e, d'une incapacit apprendre et d'une perte des capacit s verbales et arithm tiques, dont beaucoup sont mesur es quantitativement par des tests d'intelligence. L'apparition de signes pyramidaux, d'aphasie, d'apraxie, d'ataxie ou d'ar flexie les distingue davantage. Si l'on passe en revue toutes les maladies d crites dans ce chapitre et que l'on choisit celles qui peuvent pr senter une r gression de la fonction cognitive associ e un changement de personnalit et une alt ration du comportement chez un adulte maladies qui peuvent pendant un certain temps ne pas tre accompagn es d'autres anomalies neurologiques les troubles m taboliques suivants m ritent une attention particuli re par ordre d'importance relative approximative : 1. Maladie de Wilson 2. Adr noleucodystrophie 3. Leucodystrophie m tachromatique 4. PKAN d g n rescence pigmentaire 5. C ro de-lipofuscinose neuronale tardive (forme Kufs) 6. Maladie de Gaucher juv nile et adulte (type III) 7. Certaines des mucopolysaccharidoses 8. Gangliosidose GM2 adulte 9. Mucolipidose I (sialidose de type I) 10. pilepsie myoclonique corps de Lafora 11. Trouble non
Principes de neurologie d'Adams et Victor	wilsonien du cuivre (d ficit h r ditaire en c ruloplasmine) Dans chacune de ces maladies, la d mence et le trouble de la personnalit peuvent se d velopper progressivement et exister pendant de nombreux mois, voire un an ou deux, avant que d'autres signes neurologiques n'apparaissent. Il faut rechercher attentivement les premiers signes de troubles du mouvement et d'autres anomalies neurologiques, ce qui clarifie grandement le probl me diagnostique. L'utilisation courante de neuroleptiques, provoquant une dyskin sie tardive et des signes parkinsoniens, est un obstacle pour d terminer s'il existe des caract ristiques neurologiques dans ces conditions apparemment psychiatriques. L' tendue et la pr cision croissantes des tests biochimiques et cytologiques ont mis en lumi re un certain nombre de maladies m taboliques h r ditaires qui apparaissent parfois l' ge adulte. De tels troubles, bien que rares, sont n anmoins importants car ils doivent tre pris en compte dans le diagnostic diff rentiel des maladies d g n ratives. Il faut galement tenir compte dans le diagnostic diff rentiel d'un ensemble de troubles mitochondriaux, qui seront discut s plus loin dans ce chapitre. Au cours des trois derni res d cennies, les auteurs ont personnellement observ ou ont appris conna tre des exemples des maladies m taboliques suivantes, dont l'apparition a eu lieu l' ge adulte : 1. Leucoenc phalopathie m tachromatique 2. Adr noleucodystrophie 3. Leucodystrophie globo de (maladie de Krabbe) 4. Kufs forme de c ro de-lipofuscinose neuronale 5. Gangliosidose GM2 6. Maladie de Wilson 7. Maladie de Gaucher 8. Maladie de Niemann-Pick 9. Carence en carnitine palmityl transf rase 10. Enc phalopathie mucopolysaccharidique 11. Mucolipidose de type I 12. Polyneuropathies (maladie d'Andrade, maladie de Fabry, porphyrie, maladie de Refsum) 13. Les maladies mitochondriales, particuli rement volutives Dans les formes enc phalopathiques tardives des maladies m taboliques et mitochondriales, le diagnostic n'est g n ralement pos qu'apr s que les sympt mes ont t pr sents pendant des mois ou des ann es, la maladie ayant t confondue avec une autre affection, en particulier la d pression ou une d mence d g n rative. M me une psychose manifeste peut s' tre produite en relation avec certains de ces troubles, mais de tels v nements sont certes rares. Par exemple, l'un de nos patients atteints de leucodystrophie m tachromatique, un homme de 30 ans, a commenc chouer pendant ses ann es d'universit et n'a plus r ussi conserver un emploi en raison de sa n gligence et de ses erreurs dans son travail et de son indiff rence la critique, de son irritabilit et de son ent tement (clairement attribuable une d mence l g re). Ce n'est que lorsque des signes de Babinski et une perte de r flexes tendineux dans les jambes ont t d tect s que le diagnostic correct a t envisag pour la premi re fois. ce moment-l , il tait malade depuis pr s de 10 ans. Bosch et Hart ont d crit un patient atteint de d mence l' ge de 62 ans et ont attir l'attention sur 27 autres cas similaires de leucoenc phalopathie m tachromatique l' ge adulte (voir aussi les 7 cas rapport s par Turpin et Baumann). Les signes manifestes de neuropathie sont g n ralement absents dans ces cas d'apparition l' ge adulte, mais l'EMG et la biopsie du nerf sural r v leront les anomalies caract ristiques. L'un de nos patients adultes atteints de la maladie de Wilson avait t intern dans un h pital psychiatrique en raison de tendances parano aques et de disputes avec sa famille ; La pr sence d'un tremblement et d'une l g re rigidit des membres avait d'abord t attribu e aux m dicaments base de ph nothiazines. Dans certains des cas d'adr nomy loneuropathie de Griffin, une faiblesse spastique des jambes et une ataxie sensorielle progressant sur plusieurs ann es taient les principales manifestations cliniques ; Une d g n rescence spinoc r belleuse a t suspect e. L'un de nos patients atteints de la maladie de stockage des lipides Kufs a commenc se d t riorer mentalement au d but de la vie adulte et n'a montr que beaucoup plus tard une rigidit croissante, avec une posture ath tique des membres et des difficult s marcher ; Il a succomb sa maladie apr s plus d'une d cennie de sympt mes. Un autre patient r cent atteint de la maladie de Kufs s'est pr sent l' ge de 51 ans avec une vague difficult visuelle, suivie d'une spasticit des jambes, d'une d sinhibition comportementale et d'une d mence s' tendant sur 6 ans. Josephs et ses coll gues d crivent 2 des 5 patients atteints de la maladie de Niemann-Pick de type C l' ge adulte qui ont eu une psychose commen ant l' ge de 61 et 27 ans, respectivement (voir aussi Sevin et al). Nous avons observ une ataxie c r belleuse, une polymyoclonie et une c cit progressive chez des adolescents et des adultes atteints d'une variante de la gangliosidose GM2 ; Les taches maculaires rouge cerise ont fourni l'indice du d
Principes de neurologie d'Adams et Victor	iagnostic. Plusieurs cas de ce type ont t signal s au cours de la derni re d cennie, en particulier chez les Japonais (Miyatake et al). Neuf cas d'ataxie spinoc r belleuse avec d mence ou psychose d'apparition adulte ont t d crits par Wilner et ses coll gues. Nous avons galement pris en charge 2 patients adultes atteints d'amyotrophie spinale progressive qui se sont av r s avoir ce m me d ficit en hexosaminidase GM2 ; Le processus tait cliniquement presque impossible distinguer d'une forme de motoneurone inf rieur progression tr s lente de la maladie du motoneurone, mais ils ne pr sentaient aucun changement maculaire et pr sentaient les caract ristiques suppl mentaires d'une ataxie et d'une psychose intermittente et atypique. Un syndrome corticospinal asym trique avec ar flexion avait progress si lentement dans l'un de nos cas de maladie de Krabbe qu'elle n'est devenue invalide qu' l' ge de soixante ans. Un autre de nos patients, un adolescent atteint de myoclonie diffuse s v re et de convulsions et d'une l g re d t rioration intellectuelle, s'est av r apr s plusieurs ann es avoir l'une des rares variantes de la maladie de Gaucher. Un autre avec d mence, rigidit , chor oath tose, ataxie c r belleuse l g re et signes de Babinski avait une variante de la maladie de Niemann-Pick. Dans de rares cas, la maladie de Gaucher peut tre associ e un syndrome parkinsonien pr coce et s v re. Des cas de maladie de Leigh familiale l' ge adulte ont t d crits par Kalimo et ses coll gues. L'adr noleucodystrophie se pr sentant l' ge adulte comme un syndrome spinoc r belleux ou olivopontoc r belleux a d j t voqu . Ces formes rares de maladies m taboliques h r ditaires se distinguent par leur chronicit et par l'importance, ventuellement, d'un sympt me ou d'un syndrome neurologique particulier. Une fois la maladie tablie, cependant, il y a presque toujours des preuves d'implication de plusieurs syst mes neuronaux, ce qui se traduit par une d mence subtile ou manifeste, un trouble du caract re ou des signes se r f rant aux structures nerveuses corticospinales, c r belleuses, extrapyramidales, visuelles et p riph riques. Cette multiplicit d'atteinte du syst me neuronal est beaucoup plus une caract ristique des maladies m taboliques h r ditaires que des maladies d g n ratives, et la d couverte d'une telle implication devrait provoquer la recherche d'un trouble m tabolique h r ditaire. Pour r it rer les aspects cliniques, le dicton susmentionn selon lequel l'atteinte des voies (corticospinale, c r belleuse, p donculaire, sensorielle, nerf optique) indique une leucodystrophie et que les signes de mati re grise (convulsions, myoclonie, d mence, l sions r tiniennes) indiquent une poliodystrophie est utile principalement dans les premiers stades d'une maladie. Certaines des maladies de surcharge lysosomale affectent la fois les galactolipides (galactoc r brosides et sulfatides) et les gangliosides ; Par cons quent, il s'agit la fois de questions blanches et grises. L'article de Turpin et Baumann est int ressant si l'on consid re ce groupe de maladies du point de vue strictement psychiatrique. Certains sympt mes cliniques persistants qui sont plus souvent attribuables des maladies courantes du syst me nerveux adulte, telles que la scl rose en plaques et l'ath roscl rose, sont parfois le r sultat d'une erreur inn e du m tabolisme. Ces cas peu fr quents sont class s en fonction de leurs principales caract ristiques dans le tableau 36-8, qui est tir de Grey et al. D'un autre point de vue, les patients sont parfois orient s vers l' valuation de la maladie diffuse de la substance blanche du cerveau qui a t d couverte avec des tudes cibl es. La scl rose en plaques et ses variantes viennent imm diatement l'esprit, comme l'ont not Eldridge et coll., mais, comme nous l'avons vu au chapitre 35, les maladies autres que la SP sont plus susceptibles de provoquer des changements diffus, sym triques et bilat raux dans les h misph res profonds. Il s'agit notamment de CADASIL, du syndrome de Susac, des tumeurs infiltrantes telles que le lymphome et la gliomatose c r brale, et des affections syst miques auto-immunes qui affectent secondairement la substance blanche, peut- tre par un m canisme de microvascularite. Cependant, les leucodystrophies dysmy linisantes abord es dans ce chapitre peuvent se manifester tard dans la vie et entrer dans le diagnostic diff rentiel de cet aspect d'imagerie. Comme guide pour valuer de tels cas, Schiffmann et van der Knaap ont fourni une liste exhaustive de maladies et les ont caract ris es par la pr sence des caract ristiques de l'IRM, en particulier la pr sence d'une hypomy linisation dans laquelle la substance blanche est hyperintense ou isointense au cortex sur les images IRM pond r es en T1 (et g n ralement moins d'hyperintensit T2 que dans d'autres modifications pathologiques de la substance blanche). Ils divisent davantage le groupe qui n'est pas hypomy linis pa
Principes de neurologie d'Adams et Victor	r la caract ristique de confluence de la distribution multifocale. L'algorithme qu'ils fournissent peut guider le clinicien dans le choix d'un plan de laboratoire appropri . En conclusion de cette discussion, qui classe les maladies m taboliques monog niques h r ditaires en fonction de leurs caract ristiques cliniques, le lecteur appr ciera son caract re artificiel. Presque toutes les maladies de chaque cat gorie peuvent pr senter une anomalie neurologique autre que celles que nous avons soulign es, de sorte que le nombre potentiel de variations est presque illimit . Cependant, le plan pr sent ici de penser ces maladies en r f rence aux p riodes d' ge et aux syndromes, a une valeur heuristique et facilite l' tude clinique de ce segment extr mement difficile de la m decine neurologique. Comme pour les troubles m taboliques du syst me nerveux, les maladies incluses dans cette rubrique sont si vari es et peuvent impliquer tant de parties du syst me nerveux que les entit s cliniques par lesquelles elles sont identifi es ne peuvent pas tre facilement abord es dans une seule partie de ce livre. Dans leurs relations qui se chevauchent, cependant, ils sont diff rents des entit s cliniques plus discr tes caus es par des mutations g n tiques nucl aires. Leur diversit est vidente non seulement dans les d tails de leurs pr sentations cliniques, mais aussi dans l' ge auquel les sympt mes apparaissent pour la premi re fois et, ce qui est le plus intrigant, parfois dans l'apparition soudaine de leurs manifestations neurologiques. La majeure partie de cette variabilit de pr sentation est compr hensible partir des principes de la g n tique mitochondriale d crits dans la section introductive de ce chapitre. Le mosa cisme des mitochondries l'int rieur des cellules et d'une cellule l'autre et le r le crucial que jouent les organites dans le m tabolisme nerg tique oxydatif qui soutient la fonction des cellules dans tous les organes rev tent une importance particuli re. Bien qu'un d r glement m tabolique omnipr sent puisse apparemment expliquer le dysfonctionnement de plusieurs tissus disparates dans les troubles mitochondriaux, une telle clarification n'est pas disponible. Heureusement pour le clinicien, les plus importantes de ces maladies s'expriment dans plusieurs syndromes de base reconnaissables et dans quelques variantes de ceux-ci et sont chacun des troubles monog niques. Un certain nombre d'acronymes d riv s des lettres initiales des principales caract ristiques cliniques sont utilis s pour d signer les principaux syndromes mitochondriaux : MERRF, MELAS, PEO, NARP, etc., comme r sum dans le tableau 36-9. L'ajout de certaines caract ristiques dysmorphiques subtiles, notamment une petite taille ; endocrinopathies, en particulier le diab te ; Et un certain nombre d'autres anomalies syst miques telles que l'acidose lactique (discut e plus loin) aident au diagnostic de cette classe de trouble. Ces maladies sont le r sultat de mutations dans le g nome mitochondrial, d'un ADN annel de 16 569 paires de bases et de 37 g nes contenus dans l'organite, ou de mutations dans quelques g nes nucl aires qui codent pour un composant de la mitochondrie. ce jour, plus de 100 mutations ponctuelles et 200 d l tions, insertions et r arrangements ont t identifi s. On estime que les deux tiers des mutations ponctuelles affectent l'ARN de transfert de la mitochondrie, un tiers affectent les unit s polypeptidiques de la cha ne respiratoire et un petit nombre affectent l'ARN ribosomique mitochondrial. Cela correspond approximativement la proportion de g nes consacr s chacune de ces fonctions. DiMauro et Schon, ainsi que Koopman et leurs coll gues, ont r dig des revues de la g nomique mitochondriale et des maladies les plus pertinentes, qui peuvent tre consult es par des lecteurs int ress s. Le premier membre d crit et le mieux caract ris de ce groupe de maladies est une myopathie proximale sym trique qui survient en tant que maladie isol e ou en combinaison avec l'un des principaux syndromes mitochondriaux. En 1966, Shy et ses coll gues ont d crit les anomalies histochimiques et microscopiques des mitochondries musculaires dans une myopathie infantile, qu'ils ont appel e m gaconiale (signifiant une hypertrophie marqu e des mitochondries) ou pl oconale (faisant r f rence un nombre excessif de mitochondries). Plus tard, ce changement a t connu sous le nom de fibres rouges d chiquet es , ainsi nomm es en raison des collections sous-sarcolemmales et intermyofibrillaires de mat riel membraneux (mitochondrial) dans les fibres musculaires de type 1 (rouges), comme le visualise la coloration trichrome de Gomori dans des sections de muscle gel . Ce changement morphologique peut tre un accompagnement asymptomatique des troubles mitochondriaux ou, l'inverse, une maladie mitochondriale du SNC peut exister sans anomalies histologiques ou ultrastructurales du muscle. Une deuxi me caract ristique unificatrice de ces malad
Principes de neurologie d'Adams et Victor	ies est une l vation de la concentration de lactate ou du rapport lactate/pyruvate dans le sang et le LCR ; C'est le r sultat d'anomalies de la cha ne respiratoire. Ces l vations sont plus importantes apr s l'exercice, une infection, de la fi vre ou l'ingestion d'alcool et, dans certaines conditions, sont capables d'induire un coma acidoc totique r current, qui peut tre la manifestation d'une maladie mitochondriale. Le syndrome de Leigh et MELAS en particulier ont tendance pr senter des l vations du lactate ; Cependant, le diagnostic de l'un ou l'autre ne peut tre exclu en pr sence de taux normaux de cette substance, m me apr s une provocation par l'exercice (voir plus loin pour une description du test de lactate lev ). l'aide d'IRM au phosphore, on peut comparer les niveaux de phosphate inorganique aux niveaux de phosphocr atine dans les muscles ; Dans les maladies musculaires g n tiques de plusieurs types, ce rapport augmente, mais il est le plus lev chez celles d'origine mitochondriale. Bien que les maladies mitochondriales soient consid r es ici comme un groupe, les maladies individuelles sont n cessairement mentionn es dans d'autres chapitres en raison de leurs caract ristiques exceptionnelles. Ainsi, le syndrome qui combine l' pilepsie, la surdit et le retard de d veloppement avec des fibres musculaires rouges en lambeaux ( pilepsie myoclonique avec fibres rouges en lambeaux, ou MERRF) a t discut au chapitre 15, sur l' pilepsie. Le syndrome d'ophtalmopl gie externe progressive (PEO) a t associ d'autres anomalies des mouvements oculaires dues des troubles musculaires (voir Chap. 45) ; l'acidose lactique et les pisodes semblables ceux d'un accident vasculaire c r bral (MELAS) ont t examin s au chapitre 33, avec les maladies c r brovasculaires ; et la neuropathie optique h r ditaire de Leber, avec d'autres causes de perte visuelle (voir Chap. 13 et 38). Le syndrome de Leigh, une enc phalomy lopathie n crosante subaigu sym trique, g n ralement accompagn e d'une acidose lactique, pr sente galement un certain nombre de pr sentations complexes et est mentionn e dans le diagnostic diff rentiel de plusieurs maladies. Pour chacun des processus susmentionn s, une vaste exp rience clinique mettra en lumi re un individu ou une famille chez qui un syndrome trange a t li un trouble mitochondrial. De plus, deux syndromes majeurs peuvent coexister chez un individu et des sous-syndromes fragmentaires sont connus pour se produire, se manifestant tout moment de l'enfance au d but de la vie adulte. Par cons quent, il est peu utile de r pertorier toutes ces associations. Seules les entit s les mieux caract ris es, num r es dans le Tableau 36-9, sont d crites ici. Les associations les plus courantes de syndromes mitochondriaux ont t le syndrome de Kearns-Sayre avec MELAS ou avec MERRF, l'ophtalmopl gie progressive avec MERRF et MERRF avec MELAS. Nous pr f rons viter la question de ce qui d finit un trouble mitochondrial son d faut g n tique, le trouble biochimique ou le syndrome clinique. Le clinicien attribue ce terme la combinaison d'une mutation de l'ADN mitochondrial et de certaines caract ristiques cliniques qui constituent un syndrome reconnaissable ; Les changements biochimiques sont consid r s comme des marqueurs des m canismes d sordonn s de production d' nergie de la machinerie mitochondriale. L'insuffisance mitochondriale est galement devenue un centre d'int r t dans diverses maladies neurologiques d g n ratives, telles que les maladies d'Alzheimer et de Parkinson, mais aucune des mutations actuellement comprises du g nome mitochondrial n'est clairement impliqu e dans ces conditions. La forme la plus b nigne de trouble musculaire caus e par une maladie mitochondriale est une faiblesse proximale b nigne et relativement statique qui a tendance tre plus grave dans les bras. L'intol rance l'exercice seule est signal e par plus de la moiti de ces patients. Il existe des cas l' ge adulte, mais un interrogatoire minutieux r v le g n ralement des sympt mes vie (faiblesse, faible endurance, inconfort, dyspn e l'effort et tachycardie), qui peuvent tre si l gers et lentement progressifs que le patient m ne une vie relativement normale pendant des d cennies. Les sch mas moins fr quents de maladie musculaire comprennent une faiblesse fascio-scapulo-hum rale ou des ceintures ainsi que des pisodes occasionnels de myoglobinurie l'effort. Certains patients d veloppent une PEO plusieurs ann es apr s que la faiblesse du membre soit devenue vidente. Plusieurs mutations sont associ es un syndrome myopathique pur ou pr dominant, la plus fr quente tant situ e en position 3250 du g nome mitochondrial. Des variantes rares, telles que la faiblesse squelettique combin e et la cardiomyopathie, peuvent tre rapport es d'autres loci. l'extr mit oppos e du spectre se trouve une myopathie infantile dans laquelle la faiblesse et l'acidose lactique deviennent vidente
Principes de neurologie d'Adams et Victor	s d s la premi re semaine de vie et sont mortelles 1 an. Beaucoup de ces patients et certains membres de leur famille ont des ant c dents de dysfonction r nale combin s une faiblesse pr coce. Le tissu musculaire pr sente de nombreuses fibres rouges d chiquet es et l'activit de la cytochrome oxydase est pratiquement absente. DiMauro (1983) et d'autres ont d crit une forme remarquable en partie r versible, qui, au d but, n cessite une assistance ventilatoire et une alimentation gastrique, mais s'am liore cliniquement mesure que l'enfant vieillit ; L'acidose lactique dispara t l' ge de 2 ou 3 ans. Dans ces cas graves de l'enfance, les d ficiences en cytochrome oxydase sugg rent une anomalie des g nes mitochondriaux, mais le site n'a pas t trouv . Comme mentionn ci-dessus, la caract ristique histologique qui unit les myopathies mitochondriales est la pr sence de fibres rouges d chiquet es. Cette d couverte indique le diagnostic d'un trouble mitochondrial dans tous les cas o la faiblesse est associ e une intol rance l'exercice et un lactate s rique lev , en particulier s'il existe des ant c dents familiaux de probl mes similaires. De plus, la pr sence de fibres rouges d chiquet es diff rencie les myopathies mitochondriales des glycog noses, mais il convient de souligner que les fibres rouges d chiquet es sont rares chez les nourrissons et les jeunes enfants, m me chez ceux atteints d'une maladie mitochondriale confirm e. Ophtalmopl gie externe progressive et syndrome de Kearns-Sayre (voir aussi chap. 45) La combinaison d'une ptose progressive et d'une ophtalmopl gie sym trique est une manifestation fr quente de la maladie mitochondriale. Habituellement, il n'y a pas de diplopie ou de strabisme ou tout au plus seulement une diplopie transitoire, malgr un regard l g rement dysconjugu . Des anomalies mitochondriales sont retrouv es dans les muscles extraoculaires de ces patients. Nous avons t impressionn s par la dur e de la La maladie peut exister avant d'amener le patient chez un m decin. Il faut diff rencier la myasth nie grave, qui se caract rise par une faiblesse fatigable et une r activit aux m dicaments cholinergiques, ce qui n'est pas une caract ristique des troubles mitochondriaux. D'apr s notre exp rience, presque tous les cas de PEO sont dus des troubles mitochondriaux, mais rarement la condition peut tre simul e par l'une des nombreuses dystrophies musculaires g n tiquement d termin es, y compris la dystrophie oculo-pharyng e et un type dans lequel il n'y a pas d'autres faiblesses associ es mais qui est cependant li la dystrophie facio-scapulo-hum rale (FSH ; Chap. 45). L'EPO est troitement li e au syndrome de Kearns-Sayre caract ris par la r tinite pigmentaire (apparue avant l' ge de 20 ans), l'ataxie, le bloc cardiaque et d'autres d fauts de conduction, et l' l vation des prot ines du LCR ; Une surdit neurosensorielle, des convulsions ou des signes pyramidaux peuvent tre ajout s (voir Chap. 45 pour la description clinique). Les syndromes du SNC de MELAS ou MERRF (voir plus loin) peuvent galement tre associ s la PEO. Il s'agit d'un trouble mitochondrial familial ou sporadique avec un large ventail de manifestations cliniques. Seuls certains cas pr sentent un mode h r ditaire maternel. L'apparition de difficult s neurologiques chez plus de la moiti de ces patients se situe au cours de la premi re ann e de vie, la plupart du temps avant le sixi me mois ; Mais des formes tardives, avec une grande h t rog n it de pr sentation jusqu'au d but de l' ge adulte, sont galement connues. Les sympt mes neurologiques apparaissent souvent de mani re subaigu ou brusque, parfois pr cipit s par une maladie f brile ou une op ration chirurgicale. Il nous a sembl que cette apparition rapide est plus caract ristique de la maladie de Leigh que des autres troubles mitochondriaux et que la maladie pourrait raisonnablement tre qualifi e d' enc phalomy lopathie n crosante aigu (ANE), un terme appliqu une entit similaire au Japon et en Chine. Chez les nourrissons, la perte de contr le de la t te et d'autres acquisitions motrices r centes, l'hypotonie, la succion m diocre, l'anorexie et les vomissements, l'irritabilit et les pleurs continus, les convulsions g n ralis es et les secousses myocloniques constituent le tableau clinique habituel. Si l'apparition est dans la deuxi me ann e, il y a retard de marche, ataxie, dysarthrie, r gression psychomotrice, spasmes toniques, troubles respiratoires caract ristiques (hyperventilation pisodique, surtout pendant les infections, et p riodes d'apn e, de hal tement et de sanglots silencieux), ophtalmopl gie externe, nystagmus et troubles du regard (comme ceux de la maladie de Wernicke), paralysie de la d glutition et mouvements anormaux des membres (en particulier la dystonie mais aussi des mouvements saccad s et chor iformes). Des cas b nins, montrant principalement un retard de d veloppement, ont t confondus avec la paralysie
Principes de neurologie d'Adams et Victor	c r brale. Les nerfs p riph riques sont impliqu s dans certains cas (ar flexie, faiblesse, atrophie et vitesse de conduction ralentie des nerfs p riph riques) ; Dans quelques-uns, la d faillance autonome est la caract ristique la plus importante. Chez certains enfants, la maladie est pisodique ; Dans d'autres, elle est progressive par intermittence et assez prolong e, avec une exacerbation des sympt mes neurologiques associ e des infections non sp cifiques. Le LCR est g n ralement normal, mais la teneur en prot ines peut tre augment e. Les changements pathologiques prennent la forme de foyers sym triques bilat raux de n crose spongieuse avec d g n rescence de la my line, prolif ration vasculaire et gliose dans le thalami, le m senc phale, le pont, la moelle pini re et la moelle pini re. En cas d'apparition aigu , il peut y avoir une modification h morragique mineure. Les ganglions de la base sont touch s de mani re caract ristique, mais pas invariablement. En outre, il peut y avoir un type d my linatif de neuropathie p riph rique. Dans leur distribution et leur aspect histologique, les l sions du SNC ressemblent celles de la maladie de Wernicke (caus e par une carence en thiamine), sauf que les l sions de la maladie de Leigh sont plus tendues impliquant parfois le striatum et qu'elles pargnent les corps mamillaires. Les l sions, en particulier celles des noyaux lenticulaires et du tronc c r bral, peuvent tre observ es en TDM et sont mises en vidence de mani re frappante par l'IRM. L'aspect histochimique du muscle est normal, bien que la microscopie lectronique puisse montrer une augmentation du nombre de mitochondries. Les limites cliniques de la maladie de Leigh n'ont pas t d finies avec pr cision. Un trouble familial de la petite enfance et de la petite enfance, appel n crose striatale bilat rale et associ la dystonie, l'insuffisance visuelle et d'autres anomalies neurologiques, est probablement une variante. Il peut en tre de m me d'un syndrome obscur de d mence progressive l' ge adulte, caus par des l sions thalamiques, sous forme de n crose, de prolif ration vasculaire et de gliose. Une ressemblance avec ce que l'on a r cemment appel l'enc phalomy lopathie n crosante aigu , survenant chez les enfants apr s une maladie infectieuse, a t voqu e plus t t. La mutation mitochondriale 8993 associ e la maladie de Leigh qui explique 20 % des cas est galement discut e ci-dessous en relation avec le syndrome NARP. La relation troite entre les deux processus met nouveau l'accent sur le fait que plusieurs mutations mitochondriales apparaissent au tableau clinique et pathologique d'une enc phalopathie n crosante. Cependant, il a t r cemment soulign que de nombreux cas de maladie de Leigh sont associ s des mutations nucl aires, y compris dans RANBP2 qui code pour un composant du pore nucl aire. Neuropathie, ataxie, syndrome de r tinite pigmentaire (NARP) Comme nous venons de l'indiquer, le syndrome de Leigh illustre un degr remarquable l'h t rog n it des anomalies qui peuvent tre associ es un d ficit en cytochrome oxydase caus par une seule mutation du g ne mitochondrial. Une erreur de transversion mineure, la substitution d'un nucl otide dans l'ADN mitochondrial en position 8993, le m me site impliqu dans le syndrome de Leigh, donne galement lieu un syndrome h r ditaire maternel de NARP sensoriel. La mutation cr e une ATPase-6 d fectueuse du complexe V de la cha ne respiratoire mitochondriale. Dans certains cas de NARP, on peut citer un retard de d veloppement, des convulsions et une faiblesse musculaire proximale. La s v rit du syndrome NARP correspond la quantit d'ADN aberrant dans le g nome mitochondrial ; les mutations impliquant plus de 90 % de l'ADN mitochondrial produisent le ph notype le plus grave de l'enc phalopathie n crosante. Santorelli et ses coll gues ont constat que 12 des 50 patients atteints du syndrome de Leigh de 10 familles pr sentaient la mutation ponctuelle 8993. Au sein d'une m me famille, l'aberration mitochondriale peut varier d'un l ger retard de d veloppement, un NARP, au syndrome de Leigh part enti re, ou une mort pr matur e par acidose lactique. On pense que ces diff rences de gravit r sultent du mosa cisme de la g n tique mitochondriale et plus particuli rement de l'effet protecteur de petites quantit s du g nome mitochondrial normal. Les premi res manifestations de la maladie peuvent ne pas appara tre avant l' ge adulte, bien qu'elle ne commence que rarement apr s l' ge de 20 ans. La classification clinique de ce complexe pathologique est encore plus compliqu e par l'observation selon laquelle de nombreux patients atteints du syndrome de Leigh pr sentent un d ficit en pyruvate d shydrog nase (g n ralement li l'X) ou en pyruvate d carboxylase ou un d ficit en cytochrome oxydase. Ceux-ci sont communs de nombreux troubles mitochondriaux et h r ditaires, g n ralement sous forme de caract re autosomique r ce
Principes de neurologie d'Adams et Victor	ssif. Cependant, les patients atteints du syndrome de Leigh et de la mutation 8993 ont tendance ne pas avoir ces d ficiences enzymatiques. Entre ces cas complexes et les cas typiques, on trouve des cas de d ficit en cytochrome oxydase avec retard psychomoteur, de croissance ralentie et d'acidose lactique, dont beaucoup n'ont pas les n croses spinales du striatal ou du tronc c r bral du syndrome de Leigh. Certains types d'acid mie organique survenant dans la petite enfance et d' tiologie g n tique non prouv e ont d j t mentionn s. Ici, il est fait r f rence aux quelques cas qui sont associ s des d l tions d'ADN mitochondrial. Le syndrome se compose d'une r gression psychomotrice et d'une hyperventilation pisodique, d'une hypotonie et de convulsions avec des p riodes interm diaires de normalit . Une chor oath tose ou une ophtalmopl gie progressive ont t ajout es dans quelques cas. La plupart des cas de ce type sont probablement caus s par des troubles de la cha ne respiratoire mitochondriale, en particulier du complexe pyruvate-d carboxylase. Certains enfants sont dysmorphiques, avec une large ar te nasale, une micrognathie, des oreilles tourn es vers l'arri re, des bras et des doigts courts et d'autres caract ristiques dysmorphiques similaires mais l g res. De Vivo et ses coll gues ont crit un synopsis de cette maladie. La mort survient g n ralement avant la troisi me ann e. Les r sultats de laboratoire importants sont une acidose avec des taux lev s de lactate et une hyperalaninemie. Les quelques cas qui ont t examin s post-mortem pr sentent une n crose et une cavitation du globus pallidus et de la substance blanche c r brale, comme dans l'enc phalomy lopathie n crosante subaigu (END). Le diagnostic peut tre pos par la d couverte de fibres rouges irr guli res dans le muscle ou par la mesure de l'activit enzymatique. Le processus doit tre distingu des nombreuses maladies de la petite enfance qui se compliquent de l'acidose lactique. Cette maladie se pr sente sous la forme d'une pilepsie myoclonique progressive ou d'une ataxie myoclonique. Comme nous l'avons not au chapitre 5, ces cas doivent tre diff renci s de plusieurs entit s cliniques similaires, telles que l' pilepsie myoclonique juv nile, l' pilepsie myoclonique juv nile. La maladie de Lundborg, la maladie corps de Lafora, la myoclonie baltique et la lipofuscinose c ro de neuronale, discut es plus haut dans ce chapitre. Tsairis et ses coll gues ont t les premiers d crire le lien entre l' pilepsie myoclonique familiale et les changements mitochondriaux dans les muscles, et de nombreuses variantes ont t identifi es depuis leur rapport. La myoclonie chez un enfant ou un jeune adulte est la caract ristique la plus typique et est provoqu e par le sursaut ou par le mouvement volontaire des membres. La nature des crises varie, mais comprend des crises de chute, une pilepsie focale ou des types tonico-cloniques, dont certains sont photosensibles. L'ataxie a tendance s'aggraver progressivement, rempla ant la myoclonie et les convulsions dans certains cas et restant une caract ristique mineure dans d'autres. La myopathie produit g n ralement une faiblesse inapparente ou l g re, mais la pr sence d'anomalies musculaires mitochondriales est n cessaire pour le diagnostic clinique. cette constellation peuvent s'ajouter tous les autres l ments des maladies mitochondriales qui ont d j t indiqu s, y compris la surdit (pr sente dans nos cas), le d clin mental, l'atrophie optique, l'ophtalmopl gie, les lipomes cervicaux, la petite taille ou la neuropathie. La plupart des cas sont familiaux et pr sentent une transmission maternelle, mais l' ge d'apparition peut varier et des individus touch s ont t signal s avec des sympt mes commen ant aussi tard que la sixi me d cennie. Presque toujours, les patients dont l'apparition est plus tardive ont la maladie la plus b nigne, avec seulement une pilepsie myoclonique. l'inverse, ceux qui apparaissent dans la premi re d cennie ont tendance tre plus gravement touch s et mourir avant la troisi me d cennie. Comme pour les autres processus mitochondriaux, la charge quantitative de l'ADN mutant a une certaine relation avec le moment de l'apparition et la gravit de la maladie. Quatre-vingts pour cent des patients atteints de MERRF pr sentent une mutation ponctuelle du g nome mitochondrial au locus 8344, qui code pour un ARN de transfert et, inversement, la plupart des patients atteints de cette mutation manifesteront finalement une partie ou la totalit des caract ristiques cliniques de MERRF, y compris ceux pr sentant des caract ristiques crois es du syndrome de Leigh. enc phalomyopathie mitochondriale, acidose lactique et pisodes semblables un accident vasculaire c r bral (MELAS) Les patients atteints de ce syndrome ont un d veloppement pr coce normal suivi d'une faible croissance, de convulsions focales ou g n ralis es et d' pisodes aigus r currents qui ressemblent des acci
Principes de neurologie d'Adams et Victor	dents vasculaires c r braux ou des accidents isch miques transitoires prolong s. Les d ficits de l'AVC s'am liorent souvent, mais dans certains cas, ils conduisent une enc phalopathie progressive. Certains ont des maux de t te h micr niens qui ne peuvent pas tre distingu s de la migraine, et d'autres souffrent de vomissements r p titifs ou d'acidose lactique pisodique. S'il y a une caract ristique, c'est le sch ma clinique inhabituel de crises focales, parfois prolong es, qui annoncent un accident vasculaire c r bral (voir Pavlakis et al) et produisent un sch ma radiographique inhabituel d'infarctus impliquant le cortex et la substance blanche sous-corticale imm diate. La TDM peut galement montrer de nombreuses r gions de faible densit qui n'ont pas de corr lats cliniques. La plupart des patients ont des fibres rouges d chiquet es dans les muscles, mais il n'y a que rarement une faiblesse ou une intol rance l'exercice. Environ 80 % des cas MELAS sont li s une mutation mitochondriale survenant au site 3243 du g ne mitochondrial ou, dans quelques cas, un locus alternatif qui code galement pour un segment de l'ARN de transfert. L'h r dit maternelle est fr quente mais des cas sporadiques sont bien connus. Dans l'enqu te men e par Hammans et ses coll gues, seulement la moiti des cas de la mutation 3243 taient associ s au syndrome MELAS. La d couverte d'un g nome mitochondrial anormal dans l'endoth lium et les muscles lisses des vaisseaux c r braux a t sugg r e comme base pour les accidents vasculaires c r braux et les migraines. Le diagnostic des troubles mitochondriaux Les signes neurologiques caract ristiques d'un trouble mitochondrial se r partissent en certains grands groupes : (1) les associations d'ataxie, de convulsions et de myoclonie, caract ris es par le syndrome MERRF ; (2) les migraines, les petits accidents vasculaires c r braux r currents et les convulsions pr c dentes, repr sent s par le syndrome MELAS ; (3) combinaisons d'ophtalmopl gie (ophtalmopl gie externe progressive), de r tinite pigmentaire, de polyneuropathie ou de surdit (syndrome de Kearns-Sayre) ; (4) atrophie optique (type Leber) ; et (5) une myopathie qui progresse lentement ou dont la gravit fluctue. Ceux-ci peuvent tre associ s la d mence, l'acidose lactique, la petite taille, au diab te, au ptose et aux d fauts de conduction cardiaque, ainsi qu' plusieurs lipomes sym triques. L'atteinte des nerfs p riph riques, bien que fr quente dans ces troubles, est g n ralement asymptomatique ; L' chec autonome peut tre une manifestation rare. Une panoplie de dysfonctionnements visc raux sont parfois associ s aux caract ristiques neurologiques, notamment les modifications de la moelle osseuse de l'an mie sid roblastique, les anomalies tubulaires r nales, les endocrinopathies (principalement le diab te sucr , mais aussi l'hypothyro die ou le d ficit en hormone de croissance), l'h patopathie, la cardiomyopathie et les vomissements r currents avec pseudo-obstruction intestinale. Le diab te a t un marqueur dans plusieurs des cas pr coces de MELAS et MERRF que nous avons observ s, mais moins souvent lorsque les premi res manifestations sont apparues l' ge adulte. L'enqu te sur un cas suspect de maladie mitochondriale commence par l'exploration des ant c dents familiaux de maladies infantiles inhabituelles, notamment la mort n onatale, les troubles convulsifs inexpliqu s et les d ficits neurologiques progressifs des types d j d crits. Une surdit inexpliqu e ou un diab te chez les membres de la famille peut galement augmenter le niveau de suspicion d'un trouble mitochondrial. Le diagnostic doit tre suspect lorsqu'un trouble pr sentant ces caract ristiques se produit selon un sch ma indiquant l'h r dit maternelle. Cependant, on rencontre des familles avec des modes de transmission mend liens dus des anomalies des g nes nucl aires, comme d crit dans la section introductive de ce chapitre. Des tests commerciaux sont disponibles pour les sites de mutation mitochondriale les plus fr quents (3243, 8993 et 8344) dans les leucocytes. La d tection des d l tions n cessite une analyse du tissu musculaire. Ils sont utiles pour le diagnostic mais ne r v lent des anomalies que dans un nombre modeste, estim environ 15 % des cas qui ont l'aspect index de ce groupe de maladies, des fibres musculaires rouges en lambeaux ; la fr quence est plus lev e dans les cas avec des ph notypes identifiables tels que MERRF et MELAS. Les d terminations de lactate et de pyruvate au repos et apr s l'exercice sont utiles, mais ce test de capacit a robie a des limites. Les travaux plus r cents de Taivassalo et de ses coll gues, bien qu'ils montrent une large gamme de valeurs, sugg rent que la mesure de la pression partielle de l'oxyg ne dans le sang veineux de l'avant-bras apr s un exercice isch mique (test isch mique de l'avant-bras) peut encore tre utile pour distinguer les patients atteints de maladie mitochondriale des sujets nor
Principes de neurologie d'Adams et Victor	maux. Dans le premier cas, il y a une augmentation paradoxale de la Po2 d'une moyenne de 27 38 mm Hg, alors que les normales montrent une baisse de cette valeur. Une biopsie musculaire r v lera plusieurs anomalies de base ; Les fibres rouges d chiquet es peuvent tre reconnues par l'utilisation de la coloration Gomori modifi e sur le mat riau congel , et l'absence de succinate d shydrog nase et de cytochrome oxydase par une coloration histochimique appropri e. En cas de suspicion de syndrome de Leigh ou de MELAS, la TDM ou l'IRM peut mettre en vidence certaines des l sions c r brales caract ristiques ; dans les autres troubles mitochondriaux, il y a souvent des hyperintensit s focales indescriptibles sur l'IRM pond r e en T2 ainsi qu'une atrophie, des lucences ou des calcifications. L' chantillonnage des villosit s choriales pour le diagnostic pr natal peut r v ler l'ADN mitochondrial mutant, mais cette information n'est pas enti rement fiable. Il devrait tre vident, d'apr s la discussion qui pr c de, que les r sultats normaux de l'un ou l'autre de ces tests, y compris la biopsie musculaire, n'excluent pas la maladie mitochondriale. En derni re analyse, c'est le syndrome clinique, les ant c dents familiaux et les preuves corroborantes d'un trouble mitochondrial ou de sa repr sentation g n tique qui sont diagnostiques. Jackson et ses coll gues sugg rent que des ph nom nes isol s, tels que la d mence, la faiblesse musculaire, l' pilepsie, la surdit nerveuse, la migraine avec accidents vasculaires c r braux, la petite taille, l' pilepsie myoclonique et la cardiomyopathie, devraient inciter envisager un trouble mitochondrial lorsqu'aucune autre explication n'est vidente. Adachi M, Torii J, Schneck L, Volk BW : tudes histochimiques au microscope lectronique et enzymatiques du cervelet dans la d g n rescence spongieuse. Acta Neuropathol 20:22, 1972. Aicardi J : Enc phalopathie myoclonique pr coce. Dans : Roger J, Dravet C, Bureau M, et al (eds) : Syndromes pileptiques dans la petite enfance, l'enfance et l'adolescence. New York, Demos, 1985, p. 13-23. Aicardi J, Castelein P : Dystrophie neuroaxonale infantile. Cerveau 102:727, 1979. Allen RJ, Young W, Bonacci J, et al : Le parkinsonisme dystonique n onatal, un syndrome du b b raide , dans la carence en biopt rine avec hyperprolactin mie d tect e par le d pistage n onatal de l'hyperph nylalanin mie, et la r ponse au traitement. Ann Neurol 28:434, 1990. Alpers BJ : D g n rescence progressive diffuse de la mati re grise c r brale. Arch Neurol Psychiatry 25:469, 1931. Austin J : tudes sur la leucodystrophie m tachromatique : XII. Carence en sulfatase multiple. Arch Neurol 28:258, 1973. Banquier BQ, Victor M : D g n rescence spongieuse de la petite enfance. Dans : Goodman RM, Motulsky AG (eds) : Maladies g n tiques chez les Juifs Ashk nazes. New York, Raven Press, 1979, pp 210-216. Baringer JR, Sweeney VP, Winkler GF : Un syndrome aigu d'oscillations oculaires et de myoclonie troncale. Cerveau 91:473, 1968. Bassen FA, Kornzweig AL : Malformation des rythrocytes dans un cas de r tinite pigmentaire atypique. Sang 5:381, 1950. Berginer VM, Salen G, Shefer S : Traitement long terme de la xanthomatose c r brotendineuse avec de l'acide ch nod soxycholique. N Engl J Med 311:1649, 1984. Berkovic SF, Andermann F, Carpenter S, et al : pilepsies myocloniques progressives et causes sp cifiques et diagnostic. N Engl J Med 315:296, 1986. Berkovic SF, Staropoli JF, Carpenter S, et al : Diagnostic et diagnostic erron de la c ro de-lipofuscinose neuronale de l'adulte (maladie de Kufs). Neurologie 87:579, 2016. Blass JP, Avigan J, Uhlendorf BW : Un d faut de la pyruvate d carboxylase chez un enfant atteint d'un trouble du mouvement intermittent. J Clin Invest 49:423, 1970. Bosch EP, Hart MN : Leucodystrophie m tachromatique tardive de l'adulte. Arch Neurol 35:475, 1978. Brady RO : Les sphingolipidoses. N Engl J Med 275:312, 1966. Brett EM ( d.) : Neurologie p diatrique, 3e d. New York, Churchill Livingstone, 1997. Brewer GJ, Terry CA, Aisen AM, Hill GM : Aggravation du syndrome neurologique chez les patients atteints de la maladie de Wilson avec un traitement initial la p nicillamine. Arch Neurol 44:490, 1987. Brusilow SW, Danney M, Waber LJ, et al : Traitement de l'hyperammoni mie pisodique chez les enfants atteints d'erreurs inn es de synth se de l'ur e. N Engl J Med 310:1630, 1984. Brusilow SW, Horwich AL : Enzymes du cycle de l'ur e. Dans : Scriver CR, Beaudet AL, Valle D, Sly WS (eds) : The Metabolic Basis of Inherited Disease, 8e d. New York, McGraw-Hill, 2001, p. 1909-1963. Cable WJ, Kolodny EH, Adams RD : Maladie de Fabry : Alt ration de la fonction autonome. Neurologie 32:498, 1982. Catel W, Schmidt J : Sur la diath se goutteuse familiale associ e des sympt mes c r braux et r naux chez un petit enfant. Dtsch Med Wochenschr 84:2145, 1959. Cho CH, Mamourian AC, Filiano J, Nordgren RE : Acidurie glutarique : Am lioration de l'
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Principes de neurologie d'Adams et Victor	dominante griseTay-SachsSandhoffGangliosidose GM1C ro de neuronaleLipofuscinose neuronaleLeighAlexanderDystrophie neuroaxonaleD g n rescence spongieuse (Canavan)Pelizaeus-MerzbacherAdr noleucodystrophieCorps globo de (Krabbe)Leucodystrophie m tachromatiqueMati re blanche pr dominance blanche Maladies du d veloppement de la Cette rubrique g n rale englobe un grand nombre de malformations du d veloppement d'origine g n tique et de maladies acquises au cours des p riodes intra-ut rines ou n onatales pr coces de la vie. Ils se comptent par centaines selon le d compte de Dyken et Krawiecki, bien que beaucoup, sinon la plupart, soient rares. D'un point de vue taxonomique, ils se r partissent en deux cat gories. Le premier comprend des d fauts g n tiques sp cifiques, soit des mutations, des d l tions ou des duplications de parties de g nes (variation du nombre de copies), soit des polymorphismes nucl otidiques uniques qui donnent lieu des aberrations ou des retards de d veloppement. La deuxi me cat gorie comprend une vari t d'agents environnementaux et infectieux agissant diff rents moments sur le syst me nerveux immature pendant les p riodes embryonnaires, f tales et p rinatales de la vie. Plusieurs points sont noter concernant la fr quence des malformations. Jones, dans la monographie de Smith, a soulign qu'une seule malformation mineure, g n ralement sans signification clinique, se produit chez 14 % des nouveau-n s. Deux malformations apparaissent chez 0,8 % des nouveau-n s, et dans ce groupe, une anomalie majeure est cinq fois plus fr quente que dans la population normale. Trois malformations ou plus sont trouv es chez 0,5 % des nouveau-n s, et dans ce dernier groupe, plus de 90 % pr sentent une ou plusieurs anomalies majeures qui interf rent gravement avec la viabilit ou le bien- tre physique. Les chiffres pour les malformations cong nitales majeures compil s par Kalter et Warkany sont comparables mais un peu plus lev s. Ce qui est important pour le neurologue, c'est le fait que le syst me nerveux est impliqu chez la plupart des nourrissons pr sentant des malformations majeures. En effet, environ 40 % des d c s au cours de la premi re ann e postnatale sont li s d'une mani re ou d'une autre des malformations pr natales du syst me nerveux central. Certains principes sont applicables l'ensemble du groupe des malformations. Tout d'abord, l'anomalie du syst me nerveux s'accompagne souvent d'une anomalie d'une autre structure ou d'un autre organe ( il, nez, cr ne, colonne vert brale, oreille et c ur), qui les relie chronologiquement une certaine p riode d'embryogen se. l'inverse, la pr sence de ces malformations des tissus non nerveux sugg re qu'une anomalie associ e du syst me nerveux est de nature d veloppementale. Par exemple, la conjonction d'anomalies cardiaques, des membres, de l'intestin et de la vessie avec un trouble neurologique indique le moment o l'agression a lieu : les anomalies cardiaques surviennent entre la cinqui me et la sixi me semaine ; extraversion de la vessie moins de 30 jours ; atr sie duod nale, avant 30 jours ; syndactylie, avant 6 semaines ; m ningomy loc le, avant 28 jours ; anenc phalie, avant 28 jours ; fente labiale, avant 36 jours ; syndactylie, cyclopie et holoprosenc phalie, avant 23 jours. Chacun d'entre eux est examin dans le pr sent chapitre. Ce principe n'est pas inviolable ; Dans certains mald veloppements du cerveau qui doivent avoir leur origine dans la p riode embryonnaire, tous les autres organes sont normaux. On peut supposer que le cerveau tait plus vuln rable que tout autre organe aux influences pr natales et natales. Peut- tre cela se produit-il parce que le syst me nerveux, de tous les syst mes organiques, a besoin du plus long temps pour son d veloppement et sa maturation, au cours duquel il est sensible aux maladies. Le faible poids la naissance et l' ge gestationnel, indicateurs d'une naissance pr matur e, augmentent le risque de retard de d veloppement cognitif ou sensoriel, de convulsions et de paralysie c r brale. Un mauvais d veloppement, quelle qu'en soit la cause, doit tre pr sent la naissance et rester stable par la suite, c'est- -dire tre non progressif, contrairement la majorit des maladies m taboliques de la petite enfance discut es dans le chapitre pr c dent. Cependant, ce principe doit tre nuanc : l'anomalie peut avoir affect des parties du cerveau qui n'ont pas m ri la naissance, de sorte qu'un intervalle de temps doit s' couler apr s l'accouchement avant que le d faut puisse s'exprimer. De nombreuses affections t ratologiques qui causent des malformations cong nitales passent inaper ues parce qu'elles aboutissent des avortements spontan s. Par exemple, les anomalies caus es par des anomalies chromosomiques surviennent chez environ 0,6 % des naissances vivantes, mais ces anomalies sont observ es dans plus de 5 % des avortements spontan s l' ge gestationnel de 5 12 semaines. En ce qui concerne les
Principes de neurologie d'Adams et Victor	causes g n tiques des malformations et du retard de d veloppement, beaucoup a t appris, mais une image compl te des influences g n tiques sur ces conditions reste incompl te. Le caryotype du chromosome entier a permis de reconna tre des affections telles que le syndrome de Down et son association avec la triplement du chromosome 21 entier. Au fur et mesure que des techniques plus raffin es sont devenues disponibles, telles que le bandage haute r solution, des changements subtils tels que de petites d l tions dans l'architecture chromosomique sont devenus apparents, comme cela se produit dans le syndrome d'Angleman et Prader-Willi et le syndrome de l'X fragile. Ce qui a suivi, gr ce l'utilisation de l'analyse de liaison et d'autres techniques g n tiques, a t l' lucidation de mutations g n tiques uniques qui taient obligatoirement associ es des malformations ou des retards de d veloppement ; la plupart des troubles m taboliques h r ditaires de la petite enfance et de l'enfance dont il est question au chapitre 36 sont de ce type, mais aussi certaines malformations grossi res du cerveau telles que la lissenc phalie, dont il est question plus loin. Ce sont les pr curseurs d'une toute autre cat gorie d'innovations techniques, ancr es par la m thode originale de s quen age de courtes longueurs d'une partie d'un g ne par la m thode Sanger et ses d riv s. Avec le d veloppement de la r action en cha ne par polym rase et des m thodes automatis es, des s quences de g nes de plus en plus longues ont pu tre tudi es. Cela a permis de grandes tudes de population, combin es des techniques statistiques qui exposent chez les individus affect s des g nes qui peuvent tre responsables de la maladie et qui ne sont pas pr sents en grande fr quence dans la population g n rale. partir de l , l' volution rapide de la technologie capable d'analyser des milliers de portions d'ADN en parall le et de comparer de nombreuses s quences une biblioth que de r f rence d'ADN a r v l des variants la r solution de paires de bases simples, de polymorphismes nucl otidiques simples (SNP). Jusqu' r cemment, la plupart des recherches sur les maladies humaines taient bas es sur le mod le maladie commune-variant commun , dans lequel une maladie est attribuable un nombre limit de variants qui existent dans plus de 1 5 % d'une population. Par exemple, cinq polymorphismes sont chacun responsables du doublement ou du triplement du risque de d g n rescence maculaire. Cependant, la plupart de ces variants ne sont probablement pas eux-m mes responsables de la maladie. Ces types de changements g n tiques ne semblent pas expliquer la majorit des diverses maladies du d veloppement. Le concept relativement nouveau de duplication ou de d l tion de parties de g nes, de variation du nombre de copies, est apparu comme explicatif d'une certaine proportion de maladies telles que l'autisme, comme nous le verrons plus loin. Ce qui est int ressant avec la variation du nombre de copies, c'est qu'elle peut donner lieu plusieurs ph notypes de troubles similaires, tout fait diff rents des mutations mend liennes conventionnelles. Cela indique que les variantes du nombre de copies, comme les SNP, ne sont probablement pas directement responsables d'une maladie, mais modulent plut t d'autres fonctions qui expriment des prot ines. C'est le cas pour de nombreuses formes d'anomalies du d veloppement telles que le retard de d veloppement cognitif g n rique, l'autisme et certaines maladies psychiatriques. Les progr s continus des techniques de diagnostic mol culaire ont permis le s quen age de l'exome entier comme moyen d' valuer le code g n tique pour les mutations ou autres irr gularit s associ es aux maladies neurod veloppementales. Ces techniques et leur utilit dans la pratique clinique sont examin es par Sherr et ses coll gues, Srivastava et ses coll gues, et par Fogel. En parall le, l' tude des ph nom nes pig n tiques, c'est- -dire les alt rations h r ditaires de l'ADN ou de l'ARN qui n'affectent pas le code g n tique lui-m me (c'est- -dire la m thylation de l'ADN, les modifications d'histones, l'ARN non codant pour des prot ines) jette un nouvel clairage sur les m canismes d'une vari t de maladies neurod veloppementales et neurod g n ratives (voir Klein et Benarroch). Un manuel sur les principes de la neurologie ne peut pas cataloguer toutes les anomalies h r ditaires et cong nitales du d veloppement qui affectent le syst me nerveux. Pour de tels d tails, le lecteur int ress devrait se r f rer plusieurs excellentes monographies. Trois que les auteurs consultent sont la neurologie p diatrique de Brett, les principes de neurologie de l'enfant de Berg et la neurop diatrie de Lyon et Evrard. Ceux-ci sont compl t s par des atlas sp ciaux des malformations cong nitales mentionn es ci-dessus. Dans ce chapitre, nous ne dessinons que les grands groupes et discutons en d tail de quelques-unes des entit s les plus courantes. La classifi
Principes de neurologie d'Adams et Victor	cation du tableau 37-1 se rattache un groupement en fonction de l'anomalie principale qui se pr sente. Voici les probl mes courants qui am nent les familles consulter un neurologue p diatrique : (1) d fauts structurels du cr ne, de la colonne vert brale et des membres, ainsi que des yeux, du nez, des oreilles, des m choires et de la peau ; (2) une fonction motrice perturb e, prenant la forme d'un retard de d veloppement ou de mouvements anormaux ; (3) l' pilepsie ; et (4) retard de d veloppement retard mental. La discussion qui suit se concentre sur chacun de ces tats cliniques. La majorit des troubles de ce groupe sont le r sultat d'une erreur g n tique, y compris ceux pr sentant une anomalie chromosomique sp cifique. Il suffit de passer par une institution pour personnes ayant un retard de d veloppement pour se rendre compte du nombre et de la diversit remarquables des dysmorphismes qui accompagnent les anomalies du syst me nerveux. Smith, dans la troisi me dition de sa monographie sur les mod les de malformations humaines, a num r 345 syndromes distinctifs ; dans la quatri me dition ( dit e par KL Jones [1988]), de nombreuses nouvelles ont t ajout es. En effet, un individu d'apparence normale et gravement affaibli sur le plan cognitif se d marque dans une telle foule et se r v lera souvent avoir une anomalie m tabolique h r ditaire ou une blessure la naissance. La relation intime entre la croissance et le d veloppement du cr ne et ceux du cerveau est probablement responsable de nombreuses associations dans le mald veloppement. Dans la vie embryonnaire, les parties du tube neural qui se d veloppent le plus rapidement induisent des changements uniques dans le m soderme sus-jacent et sont en m me temps influenc es par celui-ci (un processus appel induction) ; Par cons quent, des anomalies dans la formation du cr ne, des orbites, du nez et de la colonne vert brale sont r guli rement associ es des anomalies du cerveau et de la moelle pini re. Au cours de la vie f tale pr coce, les os cr niens et les arcs vert braux entourent et prot gent le cerveau et la moelle pini re en d veloppement. Tout au long de la p riode de croissance rapide du cerveau, lorsque la pression est exerc e sur la table interne du cr ne, cette derni re s'adapte la taille croissante du cerveau. Cette adaptation est facilit e par les fontanelles membraneuses, qui restent ouvertes jusqu' ce que la croissance c r brale maximale ait t atteinte ; Ce n'est qu'alors qu'ils s'ossifient (se ferment). De plus, la stature est apparemment contr l e par le syst me nerveux, comme le montre le fait qu'une majorit des personnes mentalement retard es sont galement physiquement retard es des degr s divers. Ainsi, les troubles du d veloppement cranio-vert bral prennent de l'importance non seulement en raison de la d figuration physique, mais aussi parce qu'ils refl tent souvent une anomalie du cerveau et de la moelle pini re sous-jacents, ce qui fait qu'ils deviennent les principaux signes diagnostiques du mald veloppement. Certaines alt rations de la taille et de la forme de la t te chez le nourrisson, l'enfant ou m me l'adulte signifient toujours un processus pathologique qui a affect le cerveau avant la naissance ou dans la petite enfance. Parce que la taille du cr ne refl te la taille du cerveau, le ruban mesurer est l'un des outils les plus utiles en neurologie p diatrique - aucun examen chez un enfant neurologiquement affect n'est complet sans une mesure de la circonf rence de la t te. Les graphiques de la circonf rence de la t te chez les hommes et les femmes de la naissance l' ge de 18 ans ont t compil s par Nellhaus et sont, bien s r, d'une grande utilit pour les p diatres. Un nouveau-n dont la circonf rence de la t te est inf rieure au troisi me centile pour l' ge et le sexe et dont les fontanelles sont ferm es peut tre consid r comme ayant une anomalie du d veloppement du cerveau. Une t te de taille normale terme mais qui ne suit pas le rythme de la longueur du corps (microc phalie) refl te un chec ult rieur de la croissance et de la maturation des h misph res c r braux (microenc phalie). Hypertrophie de la t te (macroc phalie) Cela peut tre caus par des facteurs extrins ques au tissu c r bral, tels que l'hydroc phalie et l'hydranc phalie (telles que d finies ci-dessous), ou une croissance c r brale excessive (macroenc phalie m galoor ; Tableau 37-2). La t te hydroc phalique se distingue par plusieurs caract ristiques : protub rance frontale, ou bossage ; une tendance des yeux se baisser de sorte que les scl rotiques sont visibles entre les paupi res sup rieures et l'iris (signe du coucher du soleil) ; amincissement du cuir chevelu et pro minence des veines du cuir chevelu ; s paration des sutures cr niennes ; et un son de pot f l sur percussion du cr ne. L'hydroc phalie infantile fait g n ralement l'objet d'une attention m dicale en raison d'une expansion du cr ne qui d passe les dimensi
Principes de neurologie d'Adams et Victor	ons normales pour l' ge. Les causes habituelles sont la malformation de Chiari de type II, la st nose aqueducale h r ditaire et les infections pr natales, par exemple la toxoplasmose. Ces troubles sont discut s plus loin. L'hydranenc phalie, d finie comme une hydroc phalie et la destruction ou l' chec du d veloppement de certaines parties du cerveau, est souvent associ e une hypertrophie du cr ne. Lorsque le cr ne est trans clair avec une puissante lampe de poche dans une pi ce sombre, la r gion remplie de liquide du cr ne brille comme une citrouille-lanterne. Il peut tre caus par un infarctus c r bral d une occlusion vasculaire intra-ut rine ou par des maladies telles que la toxoplasmose et le cytom galovirus (CMV), qui d truisent des parties de chaque h misph re c r bral. L'absence de tissu c r bral r duit la r sistance la pression intraventriculaire, ce qui permet une grande expansion des deux ventricules lat raux ; Il est particuli rement marqu s'il y a un tat hydroc phale suppl mentaire en raison d'une interf rence avec la circulation du liquide c phalo-rachidien. Ce type de destruction du manteau c r bral au cours de la p riode embryonnaire peut entra ner la formation de grandes anomalies c r brales avec apposition de ventricules et les surfaces piales (porenc phalie) et l' chec ult rieur du d veloppement de cette partie du cerveau. Yakovlev et Wadsworth ont qualifi l' chec localis de l' vagination de schizenc phalie et ont postul qu'il tait le r sultat d'un d faut de d veloppement focal dans la paroi du manteau c r bral. Ils ont bas leur interpr tation sur la d couverte d'un cortex malform dans les marges du d faut (par opposition la porenc phalie), mais cela pourrait seulement indiquer que la l sion a pr c d la migration neuronale. Levine et ses coll gues l'ont attribu une l sion destructrice, peut- tre isch mique, survenue au cours des premi res semaines de gestation, un moment o la migration neuronale tait incompl te. Cependant, au moins certaines formes ont t attribu es des d fauts g n tiques, comme nous le verrons plus loin. La t te macroc phalique (une grosse t te avec des ventricules normaux ou l g rement largis) peut tre le signe d'une maladie m tabolique avanc e qui largit le cerveau, comme dans la maladie d'Alexander, la d g n rescence spongieuse de Canavan de l'enfance et les phases ult rieures de la maladie de Tay-Sachs, qui sont toutes d crites au chapitre 36. L'ag n sie du corps calleux, une anomalie cong nitale courante, peut tre associ e la macroc phalie et divers degr s de d ficience mentale, d'anomalies optiques et de convulsions. Dans une s rie de 56 patients atteints d'ag n sie du corps calleux, Taylor et David ont signal la pr sence d' pilepsie chez 32 patients et de divers degr s de retard de d veloppement chez 28 ; Seulement 9 n'avaient pas de d fauts neurologiques reconnaissables. On a galement not une incidence lev e de troubles psychiatriques chez ces patients. Dans de tels cas, la tomodensitom trie et l'IRM r v lent la d formation caract ristique des ventricules. Il existe galement une asynchronie de l'activit lectrique des deux h misph res c r braux sur l' lectroenc phalogramme (EEG). Chez quelques-uns de ces patients, une transmission autosomique dominante a t observ e (Lynn et al). L'ag n sie du corps calleux fait galement partie du syndrome d'Aicardi (voir plus loin) et du syndrome d'Andermann, et elle a t not e, sans explication, dans certains cas d'hyperglyc mie non c tosique. Les h matomes sous-duraux agrandissent galement la t te de l'enfant et provoquent un renflement des fontanelles et la s paration des sutures. Le nourrisson est g n ralement irritable et apathique, prenant mal les aliments. Les nourrissons et les enfants atteints de neurofibromatose, d'ost ogen se imparfaite et d'achondroplasie ont galement une t te hypertrophi e ; Dans le dernier d'entre eux, un certain degr d'hydroc phalie semble tre responsable. L' chographie, qui peut tre r alis e dans les p riodes pr natale et n onatale, est g n ralement diagnostique dans toutes ces hypertrophies cr niennes. De plus, l'IRM et la TDM r v leront la taille des ventricules et la pr sence de sang ou de liquide sous-dural (hygroma). Outre les patients atteints de ces tats pathologiques, il existe des individus dont la t te et le cerveau sont hypertrophi s mais qui sont normaux tous les autres gards. Beaucoup d'entre eux viennent de familles avec de grandes t tes. Schreier et ses coll gues, qui ont retrac cette condition travers trois g n rations de plusieurs familles, ont d clar qu'il s'agissait d'un trait autosomique dominant. Ce groupe repr sentait 20% des 557 enfants r f r s une clinique en raison d'une hypertrophie cr nienne, selon Lorber et Priestley. H mim galenc phalie Ce terme fait r f rence une hypertrophie marqu e d'un h misph re c r bral la suite d'une anomalie du d veloppement. La mati re grise corticale et parfois les ganglio
Principes de neurologie d'Adams et Victor	ns de la base sont consid rablement augment s en volume et en poids. Le cervelet, le tronc c r bral et la moelle pini re conservent leurs dimensions normales. Le cr ne peut tre difforme ou largi, mais sa taille est normale dans certains cas. Rarement, le visage et le corps sont largis du c t de l'h misph re largi. Le cortex de l'h misph re g ant est pais et d sorganis . Les neurones sont en d sarroi et certains sont agrandis ; certains endroits, la stratification naturelle du cortex est effac e. On ne sait rien de la causalit , mais il est clair que l'embryogen se a t perturb e au stade de la formation des neuroblastes. Cliniquement, ces personnes pr sentent un retard cognitif et certaines souffrent d' pilepsie. Un certain degr d'h mipar sie peut tre pr sent, mais les d ficits neurologiques h misph riques graves ne sont g n ralement pas signal s. Cependant, une h mim galenc phalie a t d couverte l'autopsie chez quelques individus qui ne pr sentaient aucun d ficit mental ou neurologique. Certaines des d formations cr niennes les plus surprenantes sont caus es par la fermeture pr matur e des sutures cr niennes (jonctions membraneuses entre les os du cr ne). On estime que ces affections surviennent dans 1 naissance sur 1 000, avec une pr dominance chez les hommes (Lyon et Evrard). La croissance du cr ne est inhib e dans une direction perpendiculaire la ou aux sutures impliqu es, cr ant un largissement compensatoire dans d'autres dimensions permises par les sutures brevet es. Par exemple, lorsque les sutures lambdo de et coronale sont toutes deux touch es, la pouss e du cerveau en croissance agrandit la t te dans une direction verticale (cr ne en tour, ou oxyc phalie, galement appel e turric phalie et acroc phalie). Les orbites sont peu profondes, les yeux sont exorbit s et l'imagerie du cr ne montre des lots d'amincissement des os (l ckensch del). Lorsque seule la suture sagittale est impliqu e, la t te est longue et troite (scaphoc phale) et la suture ferm e fait saillie, en forme de quille, sur la ligne m diane. Avec la fermeture pr matur e de la suture coronale, la t te est excessivement large et courte (brachyc phale). Le syst me nerveux est g n ralement normal dans ces craniosynostoses restreintes. Si cette condition est reconnue avant l' ge de 3 mois, le chirurgien peut faire des sutures artificielles qui peuvent permettre la forme de la t te de devenir plus normale (Shillito et Matson). Une fois la croissance c r brale termin e, on ne peut pas faire grand-chose part une chirurgie reconstructive complexe. Lorsque plusieurs sutures (g n ralement coronaire et sagittale) sont ferm es, de mani re diminuer la capacit cr nienne, la pression intracr nienne peut augmenter, provoquant des maux de t te, des vomissements et un d me papillaire. Une op ration est alors n cessaire pour augmenter la capacit du cr ne. Lorsque, pour une raison quelconque, un nourrisson est allong avec la t te constamment tourn e d'un c t , g n ralement caus e par un muscle sterno-masto dien cong nitalement raccourci ( cou tordu ) ou une h mianopsie, par exemple, l'occiput de ce c t , avec le temps, s'aplatit, tout comme l'os frontal oppos . Les autres os occipitaux et frontaux sont bomb s, de sorte que la longueur maximale du cr ne n'est pas dans le plan sagittal mais dans le plan diagonal. Cette condition est appel e plagioc phalie, ou t te tordue. La craniost nose de la moiti d'une suture coronale peut galement d former le cr ne de cette mani re. Dans l'acroc phalosyndactylie, les craniosynostoses sont associ es la syndactylie (doigts ou orteils fusionn s ou palm s). s'ajoutent souvent des complications : troubles cognitifs, surdit , convulsions et perte de la vue secondaire un d me papillaire. Le cr ne dit en forme de tr fle est la plus s v re et la plus mortelle des craniosynostoses en raison des anomalies d veloppementales du cerveau qui y sont associ es (voir plus loin). Diverses mutations du complexe g n tique FGFR (r cepteur du facteur de croissance des fibroblastes) ont t associ es des syndromes de craniosynostose avec des malformations variables de la main et du pied. Par exemple, le syndrome d'Apert, une maladie autosomique dominante, est caus dans la majorit des cas par une mutation nucl otidique unique du g ne FGFR2. perturbations de la migration neuronale et Des tudes neuroembryonnaires ont identifi plusieurs tapes de la formation des neuroblastes, de la migration, de l'organisation corticale, de la diff renciation des neurones et de la connectivit . Certaines anomalies du d veloppement peuvent tre attribu es l'un de ces stades de cytogen se et d'histogen se au cours du premier trimestre de la gestation et la croissance et la diff renciation qui ont lieu au cours des deuxi me et troisi me trimestres. Au cours du premier trimestre, les neurones postmitotiques qui r sideront finalement dans le cortex apparaissent dans la zone ventriculaire adjacente aux ventri
Principes de neurologie d'Adams et Victor	cules. Ils migrent via des microtubules le long de l' chafaudage de la glie radiale pour former le cortex multicouche. Il est int ressant de noter que les neurones qui montent dans l' chafaudage doivent passer travers des neurones qui sont d j en position dans le cortex, ce qui conduit une lamination de l'int rieur vers l'ext rieur dans laquelle les neurones les plus r cemment n s et arriv s r sident sur la surface la plus externe du cortex en formation. La r gulation g n tique et pig n tique complexe de ce processus est un domaine d'investigation actif, comme le r sument Shibata et ses coll gues. l'origine, il y a un exc s de neurones, dont beaucoup d g n rent au cours du d veloppement un processus proprement appel apoptose. Il y a des cas o l'ensemble des neuroblastes et des neurones ne parvient pas tre g n r . l'extr me, l' mergence de deux h misph res c r braux distincts peut ne pas se produire (holoprosenc phalie), ou le cerveau bih misph rique peut rester petit (microc phalie). Dans d'autres cas, un nombre r duit de neurones est moins vident que leur incapacit migrer vers la surface corticale ; Ils restent dispers s dans la zone mantellique en feuillets et en agr gats h t rotopiques. La base g n tique d'une vari t de malformations du d veloppement cortical est examin e par Desikan et Barkovich ; Il n'est pas surprenant que de nombreux g nes impliqu s soient impliqu s dans les voies r gulant la neurogen se, la r plication cellulaire et la formation des microtubules. La polymicrogyrie fait r f rence un nombre excessif de gyri anormalement petits. Il s'exprime par un syndrome de troubles cognitifs, de convulsions, de retard d' locution et d'anomalies motrices. Le cortex peut ne pas se sulquer, c'est- -dire qu'il est lissenc phale ou qu'il peut tre contourn de mani re d fectueuse, formant des motifs microgyriques et pachygyriques (gyraux larges). Dans d'autres cerveaux encore, la migration neuronale est normale pour la plupart, mais de petits groupes de neurones dans des r gions particuli res peuvent tre en retard ou pr sents dans des h t rotopies r gionales (dysg n ses focales ; Fig. 37-1). Ces troubles migratoires, en particulier les h t rotopies, sont maintenant plus souvent reconnus par l'IRM et ont une signification fonctionnelle dans l' pilepsie mais aussi peut- tre dans les tats de retard de d veloppement non sp cifique ainsi que dans la dyslexie. Enfin, le cortex peut tre normalement form et structur , mais il y a un chec de diff renciation des connexions intra, intercorticales et interh misph riques, le plus vident tant l'ag n sie du corps calleux. Le moment de l'embryogen se des principaux organes visc raux et des stades co ncidents de la fermeture du tube neural a t donn dans l'introduction. Avec ces faits l mentaires de la neuroembryologie l'esprit, les bases des tats cliniques suivants sont facilement conceptualis es : anenc phalie, lissenc phalie, holoprosenc phalie, polymicrogyrie et pachygyrie, microc phalie et combinaisons d'anomalies cr niennes et somatiques. Chacun est d crit ci-dessous. En ce qui concerne les troubles du d veloppement c r bral, il existe galement certaines tumeurs qui sont la cons quence d'un d veloppement neuronal ou glial anormal. Ceux-ci sont diversement appel s gangliomes, ou gangliocytomes, neuro pith liomes dysembryoplasiques (DNET) et astrocytomes de bas grade. Parfois, ils se manifestent au cours de la premi re ann e de vie ou m me avant la naissance. Leur croissance relativement lente et leur caract re b nin sugg rent que certains d'entre eux repr sentent des hamartomes plut t que de v ritables n oplasmes (voir chap. 30). Parmi ceux rencontr s chez l'adulte, on peut citer le gangliocytome c r belleux dysplasique de type Lhermitte-Duclos qui se caract rise par un aspect trigra de l'IRM (voir Fig. 30-16). G n tique des troubles c r braux de la migration neuronale (Tableau 37-3) tant donn que chaque phase du d veloppement c r bral est sous contr le g n tique, il n'est pas surprenant que le d veloppement aberrant puisse avoir une base g n tique. Une avanc e singuli re dans ce domaine a t l'identification d'un grand nombre de d fauts g n tiques qui sous-tendent les troubles de la migration neuronale. Ces mutations, et ce que l'on sait de leurs effets sur le syst me nerveux en d veloppement, ont t largement examin s par Mochida et Walsh, par Kato et Dobyn, et par Barkovich et ses coll gues ; un r sum est donn dans le tableau 37-3. Le lecteur remarquera que plusieurs mutations tr s diff rentes peuvent donner lieu au m me type de mald veloppement et que n'importe quel g ne donn peut provoquer des malformations de gravit variable, mais dans la plupart des cas, le g ne affect est actif un stade du d veloppement c r bral qui rend la nature de la malformation compr hensible. Il convient de noter en m me temps que les perturbations m taboliques peuvent galement donner lieu des malformations du d velop
Principes de neurologie d'Adams et Victor	pement c r bral. Par exemple, dans leur examen des erreurs inn es du m tabolisme, celles-ci sont li es aux dysg n ses c r brales. Nissenkorn et ses coll gues soulignent que des troubles tels que le syndrome de Zellweger et les troubles de l'oxydation graisseuse, de la ph nylc tonurie (PCU), de l'hyperglyc mie et du d ficit en pyruvate d shydrog nase provoquent une migration neuronale aberrante et une dysg n sie du corps calleux. C'est l'une des malformations cong nitales du cerveau les plus fr quentes et aussi les plus pouvantables. Son incidence est de 0,1 0,7 pour l'ensemble des 1 000 naissances et les femmes pr dominent dans des rapports variant entre 3:1 et 7:1 dans diff rentes s ries. Le taux de concordance est faible, tant chez les jumeaux identiques que chez les faux jumeaux, mais l'incidence de la malformation est n anmoins plusieurs fois sup rieure au taux attendu si un enfant de la fratrie a t touch . L'anenc phalie a galement t plus fr quente dans certaines zones g ographiques, par exemple en Irlande, pour lesquelles diverses explications de la g n tique de la population ou de l'exposition environnementale ont t postul es. Dans les cas d'anenc phalie, de grandes parties du cuir chevelu, des os cr niens et du cerveau, y compris le cortex c r bral et la substance blanche, sont manquantes. Tout ce qui reste est un n ud h morragique de tissu nerveux, glial et conjonctif. Le tronc c r bral, le cervelet et la moelle pini re sont pr sents, mais souvent, ils sont galement malform s, tout comme le c ur et d'autres organes (15 40 % des cas). Chez les anenc phales qui survivent quelques jours (65 % meurent in utero et pr s de 100 % avant la fin de la premi re semaine postnatale), des r actions de sursaut peuvent tre observ es, ainsi que des mouvements des membres, des respirations spontan es, des r actions pupillaires la lumi re, des mouvements oculaires et des r flexes corn ens. Chez quelques-uns, des r actions d' vitement, des pleurs et des r flexes d'alimentation peuvent tre d clench s, indiquant que seules les structures c r brales rudimentaires sont n cessaires ces fonctions. Cette condition, ou une affection apparent e, peut tre anticip e si les taux s riques d'alpha-f toprot ine et d'ac tylcholinest rase de la m re sont lev s, et encore plus fiables s'ils sont lev s dans le liquide amniotique. Des tests anormaux conduisent g n ralement une chographie du f tus. Hydramnios est courant. Les causes de l'anenc phalie sont multiples et comprennent des anomalies chromosomiques, une hyperthermie maternelle et des carences en folate, en zinc et en cuivre (voir Groupe d'intervention m dical sur l'anenc phalie). Parmi ceux-ci, il existe des preuves que l'apport suppl mentaire d'acide folique au cours du premier trimestre de la grossesse (c'est- -dire partir du moment de la conception) r duit l'incidence de l'anenc phalie et de la my lom ningoc le. Des commentaires suppl mentaires sur l'anenc phalie sont donn s plus loin dans ce chapitre dans la section "Dysraphisme, ou Rachischisis (absence de fusion du tube neural). lissenc phalie (Agyria), holoprosenc phalie et Cette rubrique comprend plusieurs formes d'anomalies de la sulcation c r brale. Dans les lissenc phalies, les circonvolutions corticales peuvent tre compl tement absentes et il existe des signes morphologiques de plusieurs types de d ficience neuroblastique. De tels cas sont particuli rement int ressants pour les n onatologistes en raison des anomalies physiques qui y sont associ es, bien que le degr d'alt ration de la fonction neurologique permette rarement la long vit . Les convulsions, une mauvaise r gulation de la temp rature, l'incapacit accepter la nourriture et les crises d'apn e se combinent pour raccourcir la vie. Les d faillances de la sulcation varient en gravit . Les neurones peuvent ne pas se former ou migrer le long des projections gliales pour atteindre les couches les plus superficielles du cortex (une condition appel e dans le pass , type de Bielschowsky) ; ou le cortex, les m ninges et les yeux peuvent ne pas se diff rencier normalement, l'exception du gyrus dent et de l'hippocampe (type Walker-Warburg) ; ou il peut y avoir d'autres d rangements focaux plus mineurs des migrations corticales et des laminations avec des h t rotopies de neurones dans la substance blanche. Dans les lissenc phalies compl tes, les ventricules lat raux et troisi mes s' largissent en raison d'un manque des quantit s normales de tissu c r bral environnant (c'est- -dire l'hydranenc phalie susmentionn e). Le cortex c r belleux est galement anormal. Dans certains cerveaux lissenc phales, il y a une l g re sulcation se pr sentant sous la forme de circonvolutions anormalement larges ou troites, avec un cortex pais et peu lamin ; Ceux-ci sont appel s pachygyries ou microgyries, respectivement, mais l'anomalie migratoire fondamentale est fondamentalement la m me. Le cervelet est galement anormal, montrant g n raleme
Principes de neurologie d'Adams et Victor	nt une hypoplasie ou une aplasie impliquant le vermis ou le n ocervelet. Dans les malformations graves, le cr ne est petit la naissance. Dans un type, qui est h r ditaire sur le mode autosomique r cessif, il existe des caract ristiques craniofaciales subtiles (nez court, petite mandibule, anomalies de l'oreille) ainsi qu'une cardiopathie cong nitale. Dans un autre groupe, il existe une dystrophie musculaire cong nitale familiale associ e, ce qui situe le cas entre les syndromes de Fukuyama et de Walker-Warburg (voir Dystrophie musculaire cong nitale au chapitre 45). Les holoprosenc phalies lobaires et lobaires sont d'autres exemples d'anomalies de sulcation avec anomalies craniofaciales dans lesquelles le d veloppement a mal tourn au cours des cinqui me et sixi me semaines de gestation (voir Volpe, 1995). Dans ces sous-types, les deux h misph res c r braux, totalement ou seulement en partie, se forment en une seule masse t lenc phalique. Dans presque tous les cas, l'anomalie c r brale se traduit par un seul il (cyclopie) et l'absence de nez, ce qui lui conf re un aspect tonnant et diagnostique. La plupart des troubles graves sont sporadiques et les nourrissons survivent rarement longtemps. Dans quelques-unes des malformations, une infection cong nitale CMV ou rub ole a t impliqu e (Hayward et al). Le syndrome de Dandy-Walker repr sente une forme plus restreinte de migration et d'anomalie du tube neural. Il existe une hypoplasie vermienne c r belleuse avec ou sans hydroc phalie et, dans certains cas, une ag n sie suppl mentaire du corps calleux avec dysgen ses corticales c r brales (Landrieu). Cette anomalie, qui est identifi e par l'hypertrophie kystique du quatri me ventricule, est discut e plus loin, avec les anomalies dysraphique du tube neural. Le fait que certains cas de lissenc phalie aient une base g n tique a d j t mentionn (voir tableau 37-3). Deux g nes qui modifient la fonction microtubulaire ont t identifi s : LIS1 et la doublecortine ou DCX. De grandes d l tions chromosomiques qui s' tendent sur LIS1 provoquent le syndrome de Miller-Dieker, dans lequel la lissenc phalie est associ e des anomalies faciales distinctives ; De petits d fauts dans le m me g ne ne causent que la lissenc phalie. La lissenc phalie avec hypoplasie c r belleuse est caus e par des mutations du g ne humain reelin (RELN), l'analogue du g ne d fectueux chez les souris reelin (qui ont une d marche chancelante et une lamination neuronale corticale anormale). Les d fauts du facteur de transcription ARX sont associ s une lissenc phalie li e l'X, une ag n sie du corps calleux et un hypogonadisme. L'h t rotopie nodulaire p riventriculaire est caus e par une autre anomalie g n tique, le g ne filamin A sur le chromosome X. Certains cas d'holoprosenc phalie ont t attribu s des mutations du g ne du h risson sonique. Dans la plupart des dysplasies c r brales d crites ci-dessus, le cr ne et le cerveau sont petits, mais il existe galement une forme primaire de microc phalie h r ditaire, appel e microc phalie vraie, dans laquelle la t te est tonnamment r duite en taille (circonf rence inf rieure 45 cm l' ge adulte, c'est- -dire 5 carts-types en dessous de la moyenne). En revanche, le visage est de taille normale, le front est troit et recule brusquement, et l'occiput est plat. Le cerveau p se souvent moins de 300 g (fourchette adulte normale : 1 100 1 500 g) et ne pr sente que quelques sillons primaires et secondaires. Le cortex c r bral est pais et non lamin et grossi rement d ficient en neurones. Il y a eu, bien s r, un int r t actuel pour l'infection maternelle par Zika en tant que cause. Quelques cas pr sentent une hypoplasie c r belleuse associ e ou une atrophie musculaire infantile. La taille est g n ralement mod r ment r duite. Ces individus peuvent tre reconnus la naissance par leur apparence anthropo de et plus tard par leur d marche lourde, leurs troubles cognitifs s v res et leur manque de parole. La vision, l'ou e et la sensation cutan e sont pargn es. En un seul Parmi les cas tudi s par nos coll gues, un effort laborieux utilisant le conditionnement op rant a permis d'apprendre au patient les formes de figures simples. Les films du cr ne montrent que les sutures cr niennes sont pr sentes, ainsi que des marques convolutives sur la table interne. Des degr s moindres de microenc phalie ont t associ s une maladie progressive du motoneurone et une d g n rescence de la substance noire (Halperin et al). Evrard et ses associ s ont d crit un autre type rare de microc phalie, qu'ils appellent microcerveau radial . Le motif sulcal est normal, et les arrangements neuronaux dans le cortex c r bral sont galement normaux. Le d faut semble provenir du petit nombre de neurones g n r s, et non de leur migration. Troubles de la surface piale Cette cat gorie de mald veloppement est caract ris e par une migration inappropri e des neurones vers la surface piale, conduis
Principes de neurologie d'Adams et Victor	ant une nodularit de la surface d crite comme un aspect pav . Dans les trois troubles avec ce r sultat pathologique, le tableau clinique est celui d'un retard de d veloppement associ une dystrophie musculaire cong nitale. On pense que trois anomalies g n tiques identifi es modifient la glycosylation des prot ines critiques dans le cerveau et dans les muscles squelettiques. Ces g nes comprennent le g ne fukutin dans la dystrophie musculaire de Fukuyama (voir Dystrophie musculaire cong nitale au chapitre 45), le g ne POMGNT1 dans les maladies musculaires-oculaires-c r brales et le g ne POMT1 dans le syndrome de Walker-Warburg, comme r sum dans le tableau 37-3. Anomalies c r brales, cr niennes et somatiques combin es Il y a tellement d'anomalies c r brosomatiques qu'on peut peine en retenir des images visuelles, et encore moins se rappeler tous les noms de m decins sous lesquels elles sont connues. Il y a un grand avantage regrouper ces anomalies selon que les extr mit s, le visage, les yeux, les oreilles et la peau sont associ s un d faut c r bral. Le nombre et la vari t de ces anomalies ne permettent qu'une num ration des plus courantes et de leurs caract ristiques physiques les plus videntes. Malheureusement, en dehors de certains liens g n tiques, aucune piste utile quant leur origine n'a t fournie. Par n cessit , on se tourne vers les atlas, dont l'un des plus complets a t compil par Holmes et ses coll gues et est bas sur du mat riel clinique tir en grande partie de la Fernald School et du Eunice K. Shriver Center dans le Massachusetts. Le lecteur peut galement se tourner vers les textes de Gorlin et de ses coll gues et de Jones pour des informations sp cifiques. L'ancien livre de Ford, Diseases of the Nervous System in Infancy, Childhood, and Adolescence est toujours une r f rence pr cieuse, tout comme le Dictionary of Syndromes and Eponymic Diseases de Jablonski. Les anomalies syndactyliques-cranioc r brales (acroc phal osyndactylie) La fusion de deux doigts ou de deux orteils ou la pr sence d'une languette de peau repr sentant un doigt suppl mentaire peut tre observ e la naissance chez un individu par ailleurs normal. Cependant, lorsque le syndactylisme est plus s v re et s'accompagne d'une fermeture pr matur e des sutures cr niennes, le syst me nerveux s'av re g n ralement anormal galement. Le terme g n ral d'acroc phalosyndactylie est utilis pour d crire les diff rentes combinaisons de d formations craniosynostotiques et faciales et la fusion des doigts. Plusieurs de ces troubles sont la cons quence de mutations dans des g nes codant pour l'un des deux facteurs de croissance des fibroblastes ou des prot ines qui leur sont li es. Les descriptions suivantes n'incluent que les principales fonctionnalit s ; La plupart ont, en outre, des malformations distinctives des orbites, des oreilles et du palais. 1. Acroc phalosyndactylie de types I et II (syndrome d'Apert typique et atypique). Cr ne turribrachyc phale, syndactylie des mains et des pieds ( mains en mitaine , pieds chaussette ), retard mental mod r s v re. 2. Acroc phalosyndactylie III (syndrome de Saethre-Chotzen). Diff rents types de craniosynostoses, doigts soud s proximal et raccourcis, degr mod r de retard mental. La transmission est un trait autosomique dominant. 3. Acroc phalosyndactylie IV (syndrome de Pfeiffer). Turribrachyc phalie ; pouces et gros orteils larges et largis ; coudes partiellement fl chis (synostoses radio-hum rales ou radio-ulnaires) ; troubles cognitifs l gers et variables ; transmission autosomique dominante. 4. Acroc phalopolysyndactylie V (syndrome de Carpenter). Fusion pr matur e de toutes les sutures cr niennes avec acroc phalie, ar te plate du nez, canthi m dial d plac lat ralement, doigts en exc s et syndactylie, troubles cognitifs. 5. Acroc phalosyndactylie avec doigts absents. T te haute, aplatie bitemporellement ; orteils et doigts syndactyliques absents ; Troubles cognitifs mod r s. 6. Acroc phalie avec fente labiale et palatine, aplasie radiale et doigts absents. Microbrachyc phalie due une craniost nose, fente labiale et palatine, absence d'os radiaux, troubles cognitifs s v res. 7. Dyschondroplasie, anomalies faciales et polysyndactylie. Cr ne en forme de quille et cr te au centre du front (suture m topique), bras et jambes courts, polydactylie postaxiale et doigts courts, troubles cognitifs mod r s. Dans tous les types pr c dents de syndactylisme et d'anomalies cr niennes, qui peuvent tre consid r s comme des variantes d'un syndrome commun, le diagnostic peut tre pos d'un coup d' il en raison de la t te d form e, des yeux protub rants et des mains et des pieds anormaux. Le degr de retard cognitif s'av re variable, g n ralement mod r s v re, mais parfois la cognition est normale ou presque. Le cerveau n'a t examin que dans quelques cas et pas de mani re montrer pleinement le type et l' tendue de cette anomalie du d veloppement. Les mem
Principes de neurologie d'Adams et Victor	bres de ce groupe pr sentent des anomalies distinctives du cr ne, du visage et d'autres parties, mais la craniosynostose n'est pas une caract ristique constante. 1. Dysostose craniofaciale (syndrome de Crouzon). Degr s variables de craniosynostose ; front large avec une pro minence dans la r gion de la fontanelle ant rieure ; orbites peu profondes avec proptose ; hypoplasie faciale m diane et l vre sup rieure courte ; malformations des conduits auditifs et des oreilles ; palais haut et troit ; retard mental mod r . Comme indiqu ci-dessus, une anomalie g n tique dans l'un des r cepteurs du facteur de croissance des fibroblastes est responsable d'environ un tiers des cas qui ne sont pas associ s d'autres malformations (Moloney et al). Une transmission autosomique dominante est observ e dans la plupart des cas. 2. Syndrome de fente faciale m diane (dysplasie fronto-nasale ; hypert lorisme de Greig). Yeux largement espac s, racine nasale large, fente nasale et pr maxillaire, racine des cheveux frontale en forme de V, fontanelle frontale ant rieure h t rotypique (anomalie cr nienne m diane) ; Troubles cognitifs l gers s v res. 3. Chondrodystrophie calcifiante cong nitale (chondrodysplasie ponctu e, syndrome de Conradi-H nermann). Front pro minent ; nez plat ; yeux largement cart s ; cou et tronc courts avec cyphoscoliose ; peau s che, squameuse et atrophique ; alop cie cicatricielle ; corps vert braux irr guli rement d form s ; troubles cognitifs peu fr quents. Un raccourcissement s v re des membres est observ dans certains cas. 4. Syndrome orofaciodigital. Tous les patients sont des femmes ; Ils ont des pseudo-fentes impliquant la mandibule, la langue, le maxillaire et le palais ; fr nule buccale hypertrophi e ; hamartomes de la langue ; cheveux clairsem s du cuir chevelu ; troubles cognitifs dans la moiti des cas. 5. Pyknodysostose. Grande t te et bosse fronto-occipitale, os faciaux sous-d velopp s, micrognathie, dents non ruptives et d form es, os longs denses et d fectueux avec des membres raccourcis, doigts terminaux courts et larges des doigts et des orteils, troubles cognitifs dans un quart des cas. 6. Dysplasies et hyperostoses osseuses craniotubulaires. Ce titre comprend plusieurs troubles g n tiques diff rents des os, caract ris s par des erreurs de mod lisation des os tubulaires et cr niens. L'hyperostose frontale et occipitale, la prolif ration des os faciaux et l' largissement des os longs se produisent dans diverses combinaisons. L'hypert lorisme, la racine nasale large, l'obstruction nasale, les convulsions, l'insuffisance visuelle, la surdit , le prognathisme et le retard de croissance sont les principales caract ristiques. Dans cette cat gorie d'anomalies, il y a une d faillance simultan e ou un d veloppement imparfait de l' il et du cerveau. Un membre de ce groupe, le syndrome oculo-c r bror nal de Lowe, a d j t mentionn et, bien s r, de nombreuses mucopolysaccharidoses sont caract ris es par des opacit s corn ennes, des modifications squelettiques et une r gression psychomotrice, comme nous l'avons vu s par ment au chapitre 36. De plus, la syphilis cong nitale, la rub ole, la toxoplasmose et la maladie d'inclusion CMV peuvent affecter la r tine et le cerveau ; L'hypoxie la naissance n cessitant un traitement l'oxyg ne peut endommager le cerveau et entra ner une fibrodysplasie r trolentale. Les v ritables d fauts de d veloppement dans ce groupe sont les suivants : 1. Anophtalmie avec retard mental. R cessif li au sexe. Yeux absents ; les orbites et les maxillaires restent sous-d velopp s, mais les tissus annexiels des yeux (paupi res) sont intacts ; Cognitifs. Certains cas d'anophtalmie ont t attribu s des g nes codant pour des facteurs de transcription qui jouent un r le dans le d veloppement de la neuraxie (SOX2, RAX, RAX6). 2. Maladie de Norrie. galement li au sexe r cessif ; une certaine vue peut tre pr sente la naissance ; plus tard, les yeux deviennent r tr cis et encastr s (phtisie bulbeuse) ; Certains ont des doigts courts, des acc s de col re, des hallucinations et peut- tre une r gression de la fonction psychomotrice. Une mutation du g ne NDP sur le chromosome X a t impliqu e. 3. Syndrome oculo-c r bral avec hypopigmentation. Autosomique r cessif avec absence de pigmentation des cheveux et de la peau ; petites corn es troubles et globes vascularis s (microphtalmie) ; troubles cognitifs marqu s ; mouvements ath tiques des membres. 4. Microphtalmie avec opacit s corn ennes, pupilles excentriques, spasticit et troubles cognitifs graves. 5. Syndrome d'Aicardi (voir Aicardi et al). Chorior tinopathie, lacunes r tiniennes, staphylome, colobome du nerf optique, microphtalmie, troubles cognitifs, spasmes infantiles et autres formes d' pilepsie, ag n sie du corps calleux et h t rotopies corticales. La d formation en chauve-souris du troisi me ventricule et des ventricules lat raux et les fuseaux asynchrones de suppression des rafales et de sommeil
Principes de neurologie d'Adams et Victor	sont diagnostiques. La maladie ne se trouve que chez les femmes et peut tre bas e sur une d r gulation de l'interf ron. 6. Lissenc phalie du type Walker-Warburg. Cette anomalie a d j t mentionn e, tout comme son association avec la dystrophie musculaire cong nitale. La transmission est autosomique r cessive. Les l sions oculaires sont r guli res mais de type variable (dysplasie r tinienne, microphtalmie, colobome, cataracte, opacit s corn ennes). Il peut y avoir une hydroc phalie, et la TDM et l'IRM r v lent l'absence de sillons c r braux (lissenc phalie). L'anomalie des yeux et des orbites et l'absence de vermis c r belleux sont diagnostiques (voir tableau 37-3). 7. D g n rescence tapetor tinienne cong nitale (amaurose de Leber). Perte visuelle d s la naissance, troubles cognitifs mod r s s v res et microc phalie. L'apparition pr coce de la c cit et l'absence de potentiels lectriques sur l' lectror tinogramme (ERG) la distinguent de l'atrophie optique de Leber d'apparition tardive, qui est un trouble mitochondrial (voir Chap. 12 et 36). 8. Dysplasie septo-optique (syndrome de de Morsier). Diminution de l'acuit visuelle, petits disques optiques, absence de septum pellucidum et pubert pr coce. Divers degr s d'insuffisance hypophysaire peuvent tre pr sents, n cessitant un remplacement endocrinien. Ceux-ci sont moins importants d'un point de vue neurologique, et les troubles cognitifs ne sont pr sents que dans certains cas. 1. Dysostose mandibulo-faciale (syndrome de Treacher-Collins, syndrome de Franceschetti-Zwahlen-Klein) 2. Dysplasie oculo-auriculo-vert brale (syndrome de Goldenhar) 3. Oculomandibulodysc phalie avec hypotrichose Le nanisme peut faire r f rence une petite taille proportionnelle ou non proportionnelle. Dans une petite taille proportionnelle chez les adultes (g n ralement, moins de 147 cm, ou 4 pieds et 10 pouces), il y a une r duction uniforme de la taille du corps qui est soit le r sultat d'un trait h r ditaire (petite taille parentale), soit d'une endocrinopathie comme un d ficit en hormone de croissance, soit d'une malnutrition au cours du d veloppement. Dans une petite taille disproportionn e, le torse ou les extr mit s sont s lectivement raccourcis et la cause sous-jacente est l'achondroplasie (r sultant d'une mutation de FGFR3, et la cause d'environ 70 % des cas de nanisme) ou un autre trouble du tissu conjonctif. Dans le nanisme proportionnel, la cognition est normale tandis que dans le nanisme disproportionn , les capacit s cognitives peuvent varier consid rablement. Il convient de noter que la majorit des patients atteints d'un retard cognitif s v re dans ce groupe de petite taille se situent bien en dessous de la moyenne pour la taille et le poids, mais il existe un petit groupe dont la taille maximale est inf rieure 135 cm (4 pieds et 6 pouces) et qui se distingue par cette seule qualit (voir Jones pour la classification des nains de Smith). Les principaux types de nanisme syndromique sont les suivants : 1. Nanisme nanoc phale (nanisme t te d'oiseau de Seckel). Le terme peu flatteur de t te d'oiseau a t appliqu aux individus avec une petite t te, des globes oculaires d'apparence grande, un nez bec et un menton sous-d velopp . Une telle physionomie n'est propre aucune maladie, mais lorsqu'elle est associ e au nanisme, elle comprend quelques syndromes plus ou moins sp cifiques. Jusqu'en 1976, environ 25 cas avaient t signal s, certains avec d'autres anomalies squelettiques et urog nitales, telles que la courbure m diale des doigts moyens ; syndactylie occasionnelle des orteils ; luxations du coude, de la hanche et du genou ; fermeture pr matur e des sutures cr niennes ; et une d formation du pied bot. Ces individus sont petits la naissance et le restent, vivant jusqu' l'adolescence ou l' ge adulte. Les troubles cognitifs sont graves. La cause est une mutation homozygote ou h t rozygote compos e dans la prot ine li e RAD3, qui est galement impliqu e dans l'ataxie-t langectasie. l'autopsie, on constate que le cerveau a un mod le convolutif simplifi ; l'un de nos patients pr sentait un type de d g n rescence de la my line similaire celui de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher. 2. Syndrome de Russell-Silver. Possiblement un mode de transmission autosomique dominant, avec une petite taille d'apparition pr natale, une dysostose craniofaciale, des bras courts, une h mihypertrophie cong nitale (bras et jambe d'un c t plus grands et plus longs), une t te pseudohydroc phale (cr ne de taille normale avec de petits os faciaux), des anomalies du d veloppement g nital dans un tiers des cas, un retard dans la fermeture des fontanelles et dans la maturation piphysaire, une l vation des gonadotrophines urinaires. Certains cas semblent tre caus s par une modification non mutationnelle des g nes, qui sont n anmoins h r ditaires (empreinte). 3. Syndrome de Smith-Lemli-Opitz. H r dit autosomique r cessive avec microc phalie, pointe nasale large et narin
Principes de neurologie d'Adams et Victor	es ant vers es, yeux carquill s, plis picanthaux, ptose, petit menton, oreilles basses, cr te maxillaire alv olaire largie, syndactylie cutan e, hypospadias chez les gar ons, petite taille, activit n onatale inf rieure la normale, acides amin s et immunoglobulines s riques normaux. Les survivants plus g s sont d pourvus de langage et sont parapar tiques, avec des r flexes accrus et des signes de Babinski. Les hanches sont g n ralement disloqu es. La mutation responsable se trouve dans DHCR7. Le cerveau est petit mais n'a pas t enti rement examin . Deux de nos patients taient des s urs et des s urs. 4. Syndrome de Rubinstein-Taybi. Microc phalie mais pas de craniosynostose, inclinaison palp brale vers le bas, sourcils pais, nez becqu avec cloison nasale s' tendant au-dessous de l'alae nasi, r trognathie l g re, sourire grima ant , strabisme, cataracte, obstruction des canaux lacrymals, pouces et orteils larges, clinodactylie, doigts qui se chevauchent, croissance excessive des cheveux, hypotonie, laxisme laxiste, d marche raide, convulsions, r flexes tendineux hyperactifs, absence de corps calleux, retard mental et petite taille. Cette maladie dominante h r ditaire est le r sultat d'une perturbation de la prot ine dite de liaison CREB, une prot ine nucl aire n cessaire l'expression des g nes qui est modul e par l'ad nosine monophosphate cyclique (AMPc). 5. Syndrome de Pierre Robin. Transmission autosomique r cessive possible avec microc phalie mais pas de craniosynostose, menton petit et sym triquement recul , glossoptose (la langue retombe dans le pharynx), fente palatine, ar te nasale plate, oreilles basses, troubles cognitifs et cardiopathie cong nitale dans la moiti des cas. La camptom lie (os courb s) et le nanisme diastrophique (membres courts) sont fr quents. 6. Syndrome de DeLange (syndrome de Cornelia DeLange). Ce ph notype pr sente un certain degr de variabilit , mais les caract ristiques diagnostiques essentielles sont un retard de croissance intra-ut rin et une taille inf rieure au troisi me percentile tous les ges, une microbrachyc phalie, un hirsutisme g n ralis et une synophrye (sourcils qui se rejoignent sur la ligne m diane), des narines ant vers es, une longue l vre sup rieure et des anomalies squelettiques (flexion des coudes, palmure des deuxi me et troisi me orteils, clinodactylie des cinqui mes doigts, pli palmaire transversal). Tous sont mod r ment ou, comme souvent, gravement atteints de troubles cognitifs, ce qui, avec les anomalies craniofaciales ci-dessus, est diagnostique. On a dit, et c'est notre exp rience, que beaucoup de ces patients sont enclins avoir un mauvais caract re, qui se manifeste par des morsures et des crachats. Plus de la moiti des cas sont dus des mutations du g ne NAPBL ; les autres impliquent SMC1A ou SMC3. 7. Syndrome de Smith-Magenis. Ceci est caus par des d l tions sur le chromosome 17, dans lesquelles il y a des troubles d'apprentissage, de graves probl mes de comportement (violence et automutilation), une hyperactivit , une surdit et des anomalies oculaires. Il n'est pas surprenant que la peau et le syst me nerveux partagent des tats pathologiques qui alt rent le d veloppement, car les deux ont une d rivation ectodermique commune. N anmoins, il est difficile de trouver un th me commun dans les maladies qui affectent les deux organes. Dans certains cas, il est clair que l'ectoderme a t malform d s le d but de la vie intra-ut rine ; Dans d'autres, un certain nombre de maladies acquises non d veloppementales de la peau peuvent avoir t superpos es. Pour des raisons qui seront examin es plus loin dans ce chapitre, la neurofibromatose, la scl rose tub reuse et l'angiomatose enc phalo-faciale de Sturge-Weber doivent tre class es dans une cat gorie sp ciale de maladies appel es phakomatoses. Les h mangiomes de la peau sont sans aucun doute les anomalies cutan es les plus fr quentes pr sentes la naissance, et ils sont g n ralement totalement innocents. Beaucoup s' loignent dans les premiers mois de la vie. Cependant, un naevus vasculaire tendu situ sur le territoire du nerf trijumeau et parfois aussi dans d'autres parties du corps provoque une d figuration permanente et pr sage g n ralement une l sion c r brale associ e et topographiquement sous-jacente (syndrome de Sturge-Weber). D'autres maladies neurocutan es sont r sum es ci-dessous. Une revue plus compl te de ces maladies se trouve dans la monographie de 1987 de Gomez. L'importance de reconna tre les anomalies cutan es est li e au fait que le syst me nerveux est g n ralement anormal et que la l sion cutan e appara t souvent avant que les sympt mes neurologiques ne soient d tectables. Ainsi, la l sion cutan e devient un pr dicteur d'une ventuelle atteinte neurologique. Syndrome du naevus basocellulaire. Cette affection est transmise sur le mode autosomique dominant et se caract rise par des fosses superficielles dans les paumes et la plante des pieds ; tu
Principes de neurologie d'Adams et Victor	meurs solides ou kystiques multiples sur la t te, le visage et le cou apparaissant dans la petite enfance ; troubles cognitifs dans certains cas ; bossage fronto-pari tal ; l'hypert lorisme ; et la cyphoscoliose. Ichtyose cong nitale, hypogonadisme et retard mental. Ce trouble est h r ditaire comme un trait r cessif li au sexe. Mis part la triade caract ristique d'anomalies, il n'y a pas de caract ristiques particuli res. Xeroderma pigmentosum. Le mode g n tique de transmission est autosomique r cessif. Les l sions cutan es apparaissent dans la petite enfance, prenant la forme d' ryth me, de cloques, de desquamation, de cicatrices et de pigmentation lors de l'exposition au soleil ; les l sions anciennes sont t langiectasi es et parchemin es, recouvertes de fines cailles ; le cancer de la peau peut se d velopper plus tard ; perte de cils, conjonctives bulbaires s ches ; microc phalie, hypogonadisme et troubles cognitifs (50 % des cas). Kanda et ses associ s classent cette maladie avec ce que l'on appelait dans le pass le syndrome de DeSanctis-Cacchione de l'idiotie x rodermique et croient que le m canisme de base est une r paration d fectueuse de l'ADN. Ils ont d crit deux jeunes adultes ayant une faible intelligence, des signes de d g n rescence de la moelle pini re et de neuropathie p riph rique. Les l sions des nerfs p riph riques ressemblaient celles de l'amylose, du syndrome de Riley-Day et de la maladie de Fabry en ce sens qu'il y avait une perte pr dominante de petites fibres. D'autres variantes sont d crites. On sait que des mutations dans les g nes de r paration de l'ADN sont l'origine de la xeroderma pigmentosa. Syndrome de Sj gren-Larsson. Autosomique r cessive avec rythrodermie ichtyosiforme cong nitale, cheveux normaux ou fins du cuir chevelu, mail dentaire parfois d fectueux, d g n rescence pigmentaire des r tines, jambes spastiques et troubles cognitifs. Po kilodermie cong nitale (syndrome de Rothmund-Thompson). H r dit autosomique r cessive ; l'apparence de la peau change entre le troisi me et le sixi me mois de la vie ; coloration rose diffuse des joues s' tendant aux oreilles et aux fesses, remplac e plus tard par un motif maculaire et r ticulaire d'atrophie cutan e m lang des stries, des t langiectasies et de la pigmentation ; cheveux clairsem s dans la moiti des cas ; Cataractes; petits organes g nitaux ; mains et pieds anormaux ; petite taille ; et les troubles cognitifs. Syndrome du naevus s bac lin aire. Ici, il y a un naevus lin aire d'un c t du visage et du tronc, des lipodermo des sur les conjonctives bulbaires, une vascularisation des corn es, un retard mental, des convulsions focales et des ondes lentes et des pointes dans l'EEG. Des mutations causales se produisent dans les oncog nes HRAS, KRAS et NRAS, et il est int ressant de noter que ces mutations se produisent apr s la f condation (c'est- -dire qu'elles ne sont pas h r ditaires) et ne sont pr sentes que dans certaines cellules (mosa cisme). Incontinentia pigmenti (syndrome de Bloch-Sulzberger). Seules les femelles sont touch es ; apparition de l sions cutan es dans les premi res semaines de vie ; v sicules et bulles suivies d'hyperk ratoses et de stries pigmentaires, de cicatrices du cuir chevelu et d'alop cie ; anomalies de la dentition ; h mipar sie ; quadripar sie ; Saisies; Cognitifs; et jusqu' 50 % d' osinophiles dans le sang. On sait aujourd'hui que cette maladie est caus e par des mutations du g ne NEMO (NF- B essential modulator). Hypoplasie cutan e focale. Aussi une maladie limit e aux femelles. Zones d'hypoplasie cutan e avec protub rances de graisse sous-cutan e, hypopigmentation et hyperpigmentation, scoliose, syndactylie chez quelques-uns, petite taille, habitus corporel mince. Il y a parfois des troubles cognitifs. D'autres entit s rares sont la m lanose neurocutan e, la maladie m lanolysosomale neuroectodermique avec retard mental, la prog ria, le syndrome de Cockayne et l'ataxie-t langiectasie (voir plus loin ; aussi Gomez, 1987). Dysraphisme, ou rachischisis : m ningoc le, enc phaloc les et spina bifida Sous cette rubrique figure le grand nombre de troubles de la fusion des structures m dianes dorsales du tube neural primitif, un processus qui se d roule au cours des 3 premi res semaines de la vie postconceptuelle. Dans la plupart des cas, les facteurs exog nes sont pr sum s tre l' uvre, mais il existe des formes g n tiques. La forme la plus extr me est l'anenc phalie, comme d crit pr c demment ; Il se caract rise par l'absence de l'ensemble du cr ne la naissance, et le cerveau non d velopp se trouve la base du cr ne, une petite masse vasculaire sans structures nerveuses reconnaissables. Une ventration du tissu c r bral et de ses rev tements travers une anomalie m diane non fusionn e du cr ne s'appelle une enc phaloc le. Les enc phaloc les frontales peuvent d former le front ou rester occultes. Les anomalies associ es du cortex frontal, du corps calleux ant rieur
Principes de neurologie d'Adams et Victor	et des structures optiques-hypothalamiques, ainsi que les fuites de liquide c phalo-rachidien (LCR) dans les sinus frontaux ou ethmo daux, pr sentent un risque de m ningite. Certains de ces enfants sont relativement normaux sur le plan cognitif. Les enc phaloc les post rieures sont beaucoup plus graves, dont certaines sont normes et s'accompagnent de graves d ficits neurologiques tels que la c cit , l'ataxie et les troubles cognitifs. Cependant, des degr s moindres de l'anomalie sont bien connus et peuvent tre petits ou cach s, comme une m ningo-enc phaloc le reli e au reste du cerveau par une petite ouverture dans le cr ne. Les petites enc phaloc les nasales peuvent ne causer aucun signe neurologique, mais si elles sont confondues avec des polypes nasaux et excis es, une rhinorrh e du LCR peut en r sulter. Un chec du d veloppement de la partie m diane du cervelet dont nous avons parl plus haut, constitue la base du syndrome de Dandy-Walker (Fig. 37-2). Une structure en forme de kyste, repr sentant le quatri me ventricule fortement dilat , s' tend sur la ligne m diane, provoquant le gonflement de l'os occipital vers l'arri re et le d placement du tentorium et de la torcula vers le haut. De plus, le vermis c r belleux est aplasique, le corps calleux peut tre d ficient ou absent, et il y a une dilatation de l'aqueduc ainsi que du troisi me ventricule et des ventricules lat raux. Les anomalies de fermeture des arcs vert braux sont encore plus fr quentes. Ceux-ci prennent la forme d'un spina bifida occulta, d'une m ningoc le et d'une m ningomy loc le de la r gion lombo-sacr e ou d'autres r gions. Dans le spina bifida occulta, le cordon reste l'int rieur du canal et il n'y a pas de sac externe, bien qu'un lipome sous-cutan ou une fossette ou une m che de poils sur la peau sus-jacente puisse marquer le site de la l sion. Chez le m ningoc le, il y a une saillie de la dure-m re et de l'arachno de travers le d faut des lames vert brales, formant un gonflement kystique g n ralement dans la r gion lombo-sacr e ; La corde reste cependant dans le canal. Dans la m ningomy loc le, qui est 10 fois plus fr quente que la m ningoc le, le cordon (plus souvent la queue de cheval) est galement extrud et est troitement appliqu au fond de l'enflure kystique. L'incidence de la dysraphisme rachidien (my loschisis), comme celle de l'anenc phalie, varie consid rablement d'une r gion l'autre, et le trouble est plus susceptible de survenir chez un deuxi me enfant si un enfant a d j t atteint (l'incidence passe alors de 1 pour 1 000 40 50 pour 1 000). Facteurs exog nes (p. ex. Irlande) ont t plusieurs reprises impliqu s dans une augmentation du taux de my loschisis et d'anenc phalie, mais les effets de la famine et de la carence en vitamines n'ont jamais pu tre s par s de l'effet potentiel d'un facteur toxique. Il a maintenant t tabli par de nombreux essais cas-t moins et de traitement randomis qu'un apport insuffisant en folate en d but de grossesse est associ un risque accru de ces malformations. L'acide folique, administr avant le 28e jour de grossesse, est protecteur ; la vitamine A peut galement avoir un l ger avantage protecteur. Des associations similaires ont t trouv es avec moins de certitude avec l'exposition pendant la grossesse certains m dicaments anti pileptiques, en particulier l'acide valpro que et la carbamaz pine. Le diab te maternel et peut- tre l'ob sit ont t des facteurs de risque dans certaines tudes pid miologiques, comme l'ont r sum Mitchell et ses coll gues. Le risque le plus lev , cependant, pr s de 30 fois plus lev , est li une grossesse ant rieure touch e par le spina bifida en particulier. Diagnostic Comme pour l'anenc phalie, le diagnostic peut souvent tre d duit de la pr sence d'alpha-f toprot ine dans le liquide amniotique (pr lev 15 16 semaines de grossesse) et de la d formation confirm e par chographie in utero. La contamination sanguine est une source d'erreur dans le test de la f toprot ine (Milunsky). L'immunodosage l'ac tylcholinest rase, effectu sur le liquide amniotique, est un autre moyen fiable de confirmer la pr sence d'anomalies du tube neural. Dans le cas de la m ningomy loc le, l'enfant na t avec un grand sac lombo-sacr ext rioris recouvert d'une peau d licate et pleureuse. L'anomalie peut s' tre rompue in utero ou pendant l'accouchement, mais le plus souvent, le rev tement est intact. Il y a un dysfonctionnement s v re des racines de la queue de cheval ou du c ne m dullaire contenu dans le sac. La caresse du sac peut provoquer des mouvements involontaires des jambes. En r gle g n rale, les jambes sont immobiles, l'urine coule, gardant le patient constamment humide, il n'y a pas de r ponse la piq re d' pingle sur les zones dermatomales lombo-sacr es et les r flexes tendineux sont absents. En revanche, les structures craniocervicales sont normales moins qu'une malformation de Chiari ne soit associ e, comme c'est souven
Principes de neurologie d'Adams et Victor	t le cas (voir plus loin). Des diff rences sont not es dans le tableau neurologique en fonction du niveau de la l sion. Si la l sion est enti rement sacr e, les sphincters de la vessie et de l'intestin sont touch s mais les jambes s' chappent ; s'il s'agit d'une lombaire inf rieure et d'un les fesses, les jambes et les pieds sont plus alt r s que les fl chisseurs de la hanche et les quadriceps ; s'il s'agit d'un lombaire sup rieur, les pieds et les jambes sont parfois pargn s et les r flexes de la cheville conserv s, et il peut y avoir des signes de Babinski. Les deux complications courantes de ces malformations graves de la colonne vert brale sont la m ningite et l'hydroc phalie progressive due une malformation de Chiari (voir ci-dessous). Le sujet du spina bifida et des anomalies du tube neural a t examin par Botto et ses coll gues et par Mitchell et ses coll gues. Traitement La pr vention par l'administration de folate pendant la grossesse est videmment primordiale. Les opinions quant la bonne prise en charge de la l sion tablie varient consid rablement. L'excision et la fermeture des couvertures de la m ningomy loc le dans les premiers jours de vie sont conseill es si l'objectif est de pr venir une m ningite mortelle. Apr s quelques semaines ou quelques mois, lorsque l'hydroc phalie r v le sa pr sence par une augmentation rapide de la taille de la t te et une hypertrophie des ventricules, un shunt ventriculop riton al est n cessaire. Moins de 30 % de ces patients survivent au-del d'un an et les r sultats long terme du traitement de ces patients n'ont pas t encourageants. Dans une s rie de 270 enfants, Lorber a rapport que 80 90% de leurs patients survivants pr sentent un retard de d veloppement un certain degr et sont parapl giques. La d cision d'entreprendre des interventions chirurgicales plut t redoutables est de plus en plus fr quemment remise en question. Exceptionnellement, les patients atteints de m ningomy loc le, et la plupart de ceux atteints de m ningoc le lombaire, sont cognitivement normaux. Les probl mes de la m ningomy loc le et de ses complications sont si largement p diatriques et chirurgicaux que le neurologue intervient rarement, sauf peut- tre lors de l' valuation initiale du patient, dans le traitement de l'infection m ning e, ou dans le cas d'une d faillance de la d rivation avec d compensation de l'hydroc phalie. Le neurologue s'int resse davantage une s rie d'anomalies troitement li es qui produisent des sympt mes pour la premi re fois la fin de l'enfance, l'adolescence ou m me l' ge adulte. Il s'agit notamment des voies sinusales avec des infections m ning es r currentes, des lipomes lombo-sacr s avec une faible attache de la moelle pini re ( moelle pini re ) provoquant une petite enfance ou un syndrome radiculaire ou de la moelle pini re retard ; diast matomy lie, kystes ou tumeurs avec spina bifida et my loradiculopathie progressive ; et la malformation de Chiari et la syringomy lie qui se manifestent pour la premi re fois l'adolescence ou l' ge adulte. Ces anomalies sont d crites ci-dessous. Une autre classe de troubles implique un dysraphisme lombo-sacr occulte qui n'est pas h r ditaire mais qui est le r sultat d'un d veloppement d fectueux de la masse cellulaire qui se trouve caudale au neuropore post rieur (normalement celle-ci subit une fermeture au 28e jour de la vie embryonnaire). Le dysraphisme spinal occulte de ce type est galement associ aux m ningoc les, aux lipomes et aux t ratomes sacro-coccygiens. Une autre anomalie bien connue est l'ag n sie du sacrum et parfois des vert bres lombaires inf rieures (syndrome de r gression caudale). Il est int ressant de noter que dans 15 % des cas, la m re est diab tique (Lyon et Evrard). Ici, il y a une paralysie flasque des jambes, souvent avec des contractures arthrogrypotiques et une incontinence urinaire. La perte sensorielle est moins importante, la fonction mentale se d veloppe normalement et il n'y a pas d'hydroc phalie. Les voies sinusales dans les r gions lombo-sacr es ou occipitales sont importantes, car elles peuvent tre une source de m ningite bact rienne tout ge. Ils sont souvent trahis par une petite fossette dans la peau ou par une touffe de poils le long de la surface post rieure du corps sur la ligne m diane. (Le sinus pilonidal ne doit pas tre inclus dans ce groupe.) Le tractus sinusal peut conduire un my locystoc le terminal et tre associ des kystes dermo des ou des fibrolipomes dans la partie centrale du tractus. Les anomalies cloacales (pas de paroi abdominale et pas de cloison entre la vessie et le rectum) peuvent tre associ es des m ningoc les ant rieurs. La pr sence de voies sinusales doit tre recherch e dans les cas de m ningite inexpliqu e, en particulier lorsqu'il y a eu une infection r currente ou que l'organisme cultiv est d'origine cutan e nosocomiale. Les kystes et les tumeurs cong nitales, en particulier le lipome et le dermo de, q
Principes de neurologie d'Adams et Victor	ui se forment dans le filum terminale et attachent (attache) le cordon au sacrum, sont d'un grand int r t. Des sympt mes et des signes progressifs se produisent lorsque la colonne vert brale s'allonge au cours du d veloppement, tirant ainsi le cordon caudal fix (Fig. 37-3). Certains de ces enfants ont des fuites urinaires et des jambes peu apr s la naissance. D'autres se d t riorent neurologiquement un ge plus avanc (g n ralement entre 2 et 16 ans, parfois plus tard - voir ci-dessous). Des troubles complexes de la fonction v sicale qui produisent une urgence et une incontinence partir de la deuxi me ou de la troisi me d cennie peuvent tre la seule manifestation, ou les sympt mes de la vessie peuvent tre associ s l'impuissance (chez l'homme) et un engourdissement des pieds et des jambes ou un pied tombant (Pang et Wilberger). Plusieurs de nos patients adultes ont eu des r actions r flexes visc rales inhabituelles, telles que la d f cation involontaire ou le priapisme avec stimulation de l'abdomen ou du p rin e. Selon la plupart des chirurgiens, ce n'est pas le my lolipome mais l'attache du cordon qui donne lieu aux sympt mes ; L'ablation de la tumeur n'est gu re b n fique moins que le cordon ne soit d tach du sacrum en m me temps. Cela peut tre difficile, car le lipome peut tre fusionn avec la surface dorsale de la moelle pini re. La diast matomy lie est une autre anomalie inhabituelle de la moelle pini re souvent associ e au spina bifida. Ici, un spicule osseux ou une bande fibreuse fait saillie dans le canal rachidien partir du corps de l'une des vert bres thoraciques ou lombaires sup rieures et divise la moelle pini re en deux pour une tendue verticale variable. Dans des exemples extr mes, la division du cordon peut tre compl te, chaque moiti avec son propre sac dural et un ensemble complet de racines nerveuses. Cette fissuration longitudinale et ce doublement de la moelle sont appel s diplomy lie. Avec la croissance corporelle, la restriction cr e par le spicule osseux conduit une my lopathie de traction, se manifestant par des douleurs et des sympt mes sensoriels, moteurs et v sicaux progressifs, parfois aussi tard que la vie adulte. L'ablation du spicule fibreux-osseux et le d tachement de la moelle pini re ont t b n fiques dans certains cas. La syringomy lie (voir aussi Chap. 42) est une cavit d veloppementale l'int rieur de la moelle cervicale, s' tendant sur une distance caudale ou rostrale, et g n ralement associ e une malformation d'Arnold-Chiari d crite ci-dessous. Il existe une vari t d'autres anomalies neurod veloppementales de la colonne vert brale dans la r gion cervicale haute, telles que la fusion de l'atlas et de l'occiput ou des vert bres cervicales (syndrome de Klippel-Feil), la luxation cong nitale de l'apophyse odonto de et de l'atlas, la platybasia et l'impression basilaire. Ces anomalies sont discut es au chapitre 42, avec d'autres maladies de la moelle pini re. Ce terme englobe une constellation d'anomalies cong nitales apparent es la base du cerveau, dont les plus consistantes sont (1) l'extension d'une langue de tissu c r belleux post rieure la moelle pini re et la moelle pini re qui s' tend dans le canal rachidien cervical ; (2) d placement caudal de la moelle pini re et de la partie inf rieure du quatri me ventricule dans le canal cervical ; et (3) une association fr quente mais non invariable avec la syringomy lie ou une anomalie du d veloppement de la colonne vert brale. Ces anomalies et les anomalies associ es ont t clairement d crites pour la premi re fois par Chiari (1891). Plusieurs traductions de son mat riel original ont t faites, mais elles ont t critiqu es comme inexactes. Le nom d'Arnold est attach au syndrome, mais sa contribution notre compr hension de ces malformations tait relativement insignifiante. L'utilisation du double ponyme de la malformation d'Arnold-Chiari est si enracin e qu'une dispute sur sa pertinence ne sert pas grand-chose. Chiari a reconnu quatre types d'anomalies. Ces derni res ann es, le terme en est venu tre restreint Les types I et II de Chiari, c'est- -dire la descente c r belle-lom dullaire sans et avec une m ningomy loc le, respectivement. La malformation de Chiari de type III n'est rien de plus qu'une m ningomy loc le cervicale haute ou occipitocervicale avec hernie c r belleuse, et le type IV consiste uniquement en une hypoplasie c r belleuse et n'est probablement pas apparent aux autres types. L'incidence chez les adultes, acquise partir de s ries d'autopsies et, plus r cemment, partir de la descente fortuite des amygdales c r belleuses d couverte lors d' tudes d'imagerie, est d'environ 0,6 % de la population. Il convient de souligner qu'une proportion d'individus normaux ont une petite langue du cervelet post rieur qui d passe de quelques millim tres sous la l vre inf rieure du foramen magnum ; cela n'a g n ralement aucune signification et ne justifie pas l'in
Principes de neurologie d'Adams et Victor	clusion comme une malformation de Chiari. Un compte rendu historique des aspects cliniques, pathologiques et d'imagerie de cette malformation et de l' volution des id es la concernant a t donn par Bejjani. Plusieurs autres caract ristiques morphologiques sont caract ristiques de la v ritable anomalie de Chiari. La moelle et le pont sont allong s et l'aqueduc est r tr ci. Le tissu d plac (moelle et cervelet) obstrue le foramen magnum ; Le reste du cervelet, qui est petit, est galement d plac de mani re oblit rer la citerne magna. Les foramens de Luschka et de Magendie s'ouvrent souvent dans le canal cervical, et le tissu arachno dal autour du tronc c r bral et du cervelet herni s est fibreux. Tous ces facteurs sont probablement l' uvre dans la production de l'hydroc phalie, qui est toujours associ e. Juste en dessous de la queue herni e du tissu c r belleux, il y a un pli ou un peron dans la moelle pini re, qui est pouss vers l'arri re par l'extr mit inf rieure du quatri me ventricule. Dans cette forme pleinement exprim e de la malformation, une m ningomy loc le est presque toujours trouv e. Il convient de souligner nouveau que l'hydromy lie ou la syringomy lie de la moelle cervicale sont des signes fr quemment associ s et que les principales th ories de causalit de cette derni re sont bas es sur la modification de la dynamique du LCR produite par la malformation de Chiari. Des anomalies du d veloppement du cerveau, en particulier la polymicrogyrie, peuvent rarement coexister, et l'extr mit inf rieure de la moelle pini re peut s' tendre aussi bas que le sacrum (c'est- -dire un cordon attach ). Il y a g n ralement aussi des anomalies osseuses cr niennes. La fosse post rieure est petite ; Le foramen magnum est largi et cannel vers l'arri re. Nishikawa et ses coll gues ont sugg r que la petitesse de la fosse post rieure avec surpeuplement est l'anomalie primaire conduisant la malformation c r brale. Souvent, la base du cr ne est aplatie ou repli e par la colonne cervicale (impression basilaire). Dans la malformation de Chiari de type II, moins fr quente mais plus cons quente (avec m ningomy loc le), le probl me devient un probl me d'hydroc phalie progressive. Les signes c r belleux ne peuvent pas tre discern s au cours des premiers mois de la vie. Cependant, des anomalies des nerfs cr niens inf rieurs stridor laryng , fasciculations de la langue, paralysie sterno-masto dienne (provoquant un d calage de la t te lorsque l'enfant est tir de la position couch e la position assise), faiblesse faciale, surdit , paralysie abducienne bilat rale peuvent tre pr sentes dans diverses combinaisons. Si le patient survit jusqu' la fin de l'enfance ou de l'adolescence, l'un des syndromes les plus typiques de la malformation de type I peut se manifester. Dans la malformation de Chiari de type I la plus fr quente (sans m ningoc le ou autres signes de dysraphisme spinal), les sympt mes neurologiques peuvent ne pas se d velopper avant l'adolescence ou la vie adulte. Les sympt mes sont ceux de (1) l'augmentation de la pression intracr nienne, principalement des maux de t te, (2) une ataxie c r belleuse progressive, (3) une quadripar sie spastique progressive, (4) un nystagmus abaiss , ou (5) le syndrome de syringomy lie cervicale (amyotrophie segmentaire et perte sensorielle dans les mains et les bras, avec ou sans douleur). Ou le patient peut pr senter une combinaison de troubles des nerfs cr niens inf rieurs, du cervelet, de la moelle pini re et de la moelle pini re (troubles sensoriels et moteurs), g n ralement en conjonction avec des maux de t te principalement occipitaux. Cette combinaison de sympt mes est facilement confondue avec la scl rose en plaques ou une tumeur au foramen magnum. Les sympt mes sont g n ralement chroniques mais peuvent avoir un d but aigu apr s une extension soutenue ou nergique du cou, comme, par exemple, apr s une longue s ance de travail dentaire, de coiffure ou de manipulation chiropratique. L'habitus physique de ces patients peut tre normal, mais environ 25 % pr sentent des signes d'hydroc phalie arr t e ou d'un cou de taureau court. Lorsqu'une impression basilaire (une anomalie cong nitale de l'os occipital qui invagine l'atlas post rieur dans la cavit cr nienne) et une malformation de Chiari coexistent, il peut tre impossible de d cider laquelle des deux est responsable des signes cliniques. La nature et la gravit des maux de t te raisonnablement attribuables une malformation de Chiari sont quelque peu floues. La douleur occipitonuscale avec toux, changement de position ou man uvre de Valsalva est l'association la plus fiable, mais m me dans ce cas, la d compression peut ne pas soulager les sympt mes. Le mal de t te l'effort seul est une association discutable. Seules les malformations importantes et authentiques, et non la descente mineure des amygdales, doivent tre consid r es comme causales. Des maux de t te plus g n ralis s peuvent ou non
Principes de neurologie d'Adams et Victor	s'expliquer par la d couverte d'une malformation de Chiari et l'opportunit d'un traitement chirurgical d pend alors du degr d'invalidit cr par d'autres aspects de la malformation. On trouvera une discussion plus approfondie de ce sujet en relation avec les maux de t te au chapitre 9. La langue du tissu c r belleux et le cordon cervical pli obstruent l' coulement du LCR et donnent un profil d'imagerie tr s caract ristique, en particulier sur l'IRM sagittale (Fig. 37-4). L'inspection des coupes axiales des scintigraphies au niveau du foramen magnum d montre un encombrement du canal cervical sup rieur par du tissu c r belleux d plac inf rieurement, mais il faut tre conscient des variations de la position normale des amygdales c r belleuses ce niveau. Une l g re descente r versible des amygdales c r belleuses est galement observ e avec une faible pression du liquide c phalo-rachidien et n'indique pas une malformation de Chiari. Les r cents d veloppements de la technologie d'IRM contraste de phase permettent d'imager le flux de LCR dans la r gion du foramen magnum, mais la pertinence pour le choix des patients pour la d compression chirurgicale n'a pas t clarifi e (voir r sum par Menick). Le LCR dans la malformation de Chiari est g n ralement normal, mais peut pr senter une pression lev e et un taux de prot ines dans certains cas pour des raisons inexpliqu es. Le traitement de la malformation de Chiari et de toute empreinte basilaire associ e est loin d' tre satisfaisant. Si l' volution clinique est l g re ou incertaine, il est probablement pr f rable de ne rien faire. Si l'invalidit par spasticit , ataxie, douleur aux paules ou aux bras ou maladie des nerfs cr niens inf rieurs augmente, une laminectomie cervicale sup rieure et une hypertrophie du foramen magnum sont indiqu es. L' volution appropri e pour les patients qui ont des maux de t te seuls est incertaine, mais beaucoup de ces patients sont op r s si leur douleur cr nienne a t progressive, ou si elle est constamment et nettement aggrav e par la toux ou des actions similaires de Valsalva, ou s'il y a un vanouissement ou un autre sympt me associ qui peut tre raisonnablement li l'anomalie de Chiari. Le r sultat de la chirurgie, d'apr s notre exp rience, a t moins satisfaisant lorsque la d compression a t effectu e principalement pour des maux de t te r fractaires, mais il y a eu des exceptions, en particulier lorsque l'effort ou la man uvre de Valsalva provoque les sympt mes. L'op ration de base est la d compression sous-occipitale et C-1 ; Diverses formes de d rivation peuvent tre ajout es s'il y a une syringomy lie (la d rivation se trouve vers l'espace sous-arachno dien adjacent) ou une hydroc phalie. L'intervention chirurgicale doit tre effectu e avec prudence. L'ouverture de la dure-m re et la manipulation extensive de la malformation ou l'excision du cervelet hernie peuvent aggraver les sympt mes, mais sont effectu es par certains neurochirurgiens pour d compresser le tronc c r bral inf rieur. Souvent, la chirurgie arr te la progression de la maladie neurologique, arr te l'hydroc phalie ou entra ne une autre am lioration clinique. La s rie chirurgicale rapport e par Alzate et ses coll gues est repr sentative. L'accent a t mis sur la s lection appropri e des patients, mais l'analyse de 66 cas, comme dans la plupart des autres rapports, a t r trospective. (Cette r f rence fait partie d'une monographie tr s informative). La plupart des s ries rapportent qu'une fuite de LCR fait suite une intervention chirurgicale chez environ 5 % des patients. Le sort d'une syringomy lie associ e est incertain, mais la plupart des s ries rapportent des r sultats optimistes. Comme nous l'avons mentionn pr c demment, le r le de l'IRM contraste de phase du flux de LCR autour du foramen magnum dans la s lection des patients pour la d compression est inconnu. Le traitement d'une syringomy lie associ e et d'autres anomalies du d veloppement dans cette r gion est abord plus en d tail au chapitre 42 sous Syndrome syringomy lique intram dullaire . Nous ne sommes pas en mesure de commenter l'utilisation par un nombre limit de neurochirurgiens de la d compression de la fosse post rieure pour le traitement du syndrome de fatigue chronique et de toutes sortes d'autres sympt mes, sauf pour dire que c'est totalement illogique, m me lorsqu'une malformation de Chiari est d tect e. Comme mentionn dans l'introduction, une d couverte du milieu du XXe si cle d'une importance exceptionnelle a t la reconnaissance d'un groupe d'anomalies du d veloppement du cerveau et d'autres organes associ es une anomalie d montrable du caryotype des chromosomes autosomiques et sexuels. Jacobs et Lejeune, en 1959, ont t les premiers noter une triplement du chromosome 21 dans le syndrome de Down, et il s'en est suivi la d couverte d'un certain nombre d'autres trisomies ainsi que de d l tions ou de translocations d'autres chromosomes autosomiques et d
Principes de neurologie d'Adams et Victor	'un manque ou d'un exc s de l'un des chromosomes sexuels. Un tel v nement doit avoir lieu quelque temps apr s la formation de l'ovocyte, pendant la longue p riode o il reste en jach re dans l'ovaire ou pendant le processus de conception ou de germination et les premi res divisions cellulaires. Ainsi, toutes les cellules de l'embryon peuvent porter le chromosome modifi , ou seulement certaines d'entre elles peuvent le porter, cette derni re condition tant appel e mosa cisme. La mani re pr cise dont la triplication ou une autre imperfection d'un chromosome est capable de faire d railler les voies de l'ontogen se est un myst re. Dans certains cas, une imperfection chromosomique peut r sulter de l'absence d'un g ne ou d'une distorsion ou d'une fragmentation d'un g ne instable, comme dans le syndrome de l'X fragile. Ces alt rations de la lign e germinale doivent tre distingu es des duplications partielles acquises et des d l tions de parties de g nes qui se produisent sous forme de mutations somatiques acquises dans de nombreuses tumeurs et des variations du nombre de copies de segments de g nes qui apparaissent comme des explications possibles pour un certain nombre de maladies telles que l'autisme. Certaines anomalies chromosomiques sont incompatibles avec la vie, et il a t constat que les cellules de nombreux avortements et mort-n s pr sentent des caryotypes anormaux. l'inverse, l'organisme peut survivre et pr senter l'un des nombreux syndromes, dont les suivants sont les plus fr quents : (1) le syndrome de Down (trisomie 21) ; (2) un type d'arrhinenc phalie (trisomie 13, syndrome de Patau) ; (3) trisomie 18 (syndrome d'Edwards) ; (4) syndrome du cri-du-chat (d l tion du bras court du chromosome 5) ; (5) monosomie 21 ; (6) chromosomes en anneau ; (7) Syndrome de Klinefelter (XXY) ; (8) Syndrome de Turner (XO) ; (9) autres (XXXX, XXX, XYY, YY, XXYY) ; (10) le syndrome de l'X fragile, dans de nombreuses enqu tes, la forme identifiable la plus courante de retard de d veloppement h r ditaire ; (11) Syndrome de Williams ; et (12) syndromes de Prader-Willi et d'Angelman. Il en existe de nombreux types moins fr quents, dont certains sont galement discut s ci-dessous car ils ont un int r t neurologique particulier. La fr quence globale des anomalies chromosomiques chez les naissances vivantes est de 0,6 % (voir l'examen de Kalter et Warkany). Pour un compte rendu complet des troubles li s aux chromosomes, le lecteur est renvoy l'article de Lemieux et pour des sp culations sur la nature des causes g n tiques du retard de d veloppement, on peut trouver dans l'article de Nokelainen et Flint. D crite pour la premi re fois en 1866 par Langdon Down, c'est de loin la plus connue des dysg n ses chromosomiques. Sa fr quence est de 1 sur 600 700 naissances, et il repr sente environ 10 % de tous les cas dans chaque grande s rie de cas de retard mental s v re. On ne peut pas distinguer le syndrome de Down avec la triplication commune du chromosome 21 de celui caus par une translocation, et donc une duplication, d'un bras, plus pr cis ment de la partie distale du bras long qui semble contenir la r gion responsable du syndrome. Deux g nes ont t les plus int ressants dans cette r gion : DYRK1A et DSCR1. La familiarit avec la maladie permet de la reconna tre la naissance, mais l'aspect somatique devient plus vident avec l' ge. La t te ronde, la bouche ouverte, les mains trapues, les fentes palp brales obliques et la petite taille lui conf rent une apparence indubitable. Les oreilles sont basses et ovales, avec de petits lobules. Les fissures palp brales sont l g rement inclin es vers le haut et vers l'ext rieur en raison de la pr sence de plis picanthaux m dians qui recouvrent partiellement les canthi internes (d'o l'ancien terme mongolisme, consid r comme p joratif et non utilis ). L'ar te du nez est peu d velopp e et le visage est aplati (hypoplasie des maxillaires). La langue est g n ralement largie, fortement fissur e et saillante. Des taches gris-blanc de d pigmentation sont visibles dans les iris (taches de broussailles). Les petits doigts sont souvent courts (phalange moyenne hypoplasique) et incurv s (clinodactylie). Les fontanelles sont perm ables et lentes se fermer. Les mains sont larges, avec un seul pli palmaire transversal (simien) et d'autres marques dermiques caract ristiques. Les opacit s lenticulaires et les l sions cardiaques cong nitales (septales et autres anomalies), ainsi que les anomalies gastro-intestinales (st nose du duod num), sont fr quentes. Le patient atteint du syndrome de Down a une taille l g rement inf rieure la moyenne la naissance et est g n ralement de petite taille des p riodes ult rieures de la vie. La taille atteinte l' ge adulte d passe rarement celle d'un enfant de 10 ans. L'hypotonie des membres est une constatation importante. Au d but, la r ponse Moro est r duite ou absente, et l'alimentation est difficile. La plupart des enfants touch s ne marche
Principes de neurologie d'Adams et Victor	nt pas avant l' ge de 3 ou 4 ans ; Leur acquisition de la parole est retard e, mais plus de 90 % parlent de 5 ans. Le QI est variable, et celui d'un grand groupe suit une courbe gaussienne avec un QI m dian de 40 50 et une fourchette de 20 70. Une personnalit placide, docile et affectueuse caract rise la plupart des patients atteints de Down. Une incidence lev e d'instabilit atlantoaxiale expose ces personnes un risque de compression traumatique de la moelle pini re dans les entreprises sportives. Une incidence accrue de leuc mie my lo de et lympho de fait des ravages. Un certain nombre de patients ont eu des accidents vasculaires c r braux emboliques et des abc s c r braux secondaires des anomalies cardiaques et il y a une occurrence disproportionn e de la maladie c r brovasculaire rare, le moyamoya (voir chap. 33). L'esp rance de vie est ensuite raccourcie par le d veloppement presque universel de la maladie d'Alzheimer l' ge de 40 ans. Cela s'explique par la pr sence sur la copie dupliqu e du chromosome 21 du g ne du pr curseur de la prot ine amylo de, un facteur central dans le d veloppement de la maladie d'Alzheimer. Au fur et mesure que la maladie d'Alzheimer se d veloppe, le tableau clinique habituel est marqu par l'inattention, la r duction de la parole, l'alt ration de l'orientation visuospatiale, la perte de m moire et de jugement et les convulsions. La triplication se retrouve principalement chez la prog niture des m res plus g es, tandis que la translocation moins fr quente se retrouve galement chez la prog niture des femmes jeunes et plus g es. Dans d'autres sous-types du syndrome de Down, appel s mosa ques, certaines cellules partagent l'anomalie chromosomique et d'autres sont normales. Les personnes atteintes ont des formes atypiques du syndrome, et certaines de ces personnes sont d'intelligence normale. Les changements g n tiques qui conduisent un mald veloppement c r bral et des caract ristiques physiques dysmorphiques commencent tout juste tre compris. Un lien avec les g nes qui codent pour les enzymes du folate a t sugg r (entre autres m canismes). Les aspects g n tiques, ainsi que les caract ristiques relatives aux soins m dicaux de ces patients, sont bien r sum s par Roizen et Patterson. Ils insistent sur la fr quence lev e de la sprue ent rique (maladie c liaque) et de l'hypothyro die, ainsi que sur la n cessit de d pister ces affections. Le poids du cerveau est inf rieur d'environ 10 % la moyenne. Le motif convolutif est anormal. Les lobes frontaux sont plus petits que la normale et les gyri temporaux sup rieurs sont minces. Il existe des all gations de my linisation retard e de la substance blanche c r brale et aussi de neurones corticaux immatures et peu diff renci s. Les modifications neurofibrillaires et les plaques n vritiques d'Alzheimer sont pratiquement toujours trouv es chez les patients trisomiques g s de plus de 40 ans, comme mentionn . Il est possible de poser le diagnostic du syndrome de Down en mettant en vidence les anomalies chromosomiques dans les cellules du liquide amniotique. Environ un tiers des femmes enceintes pr sentent galement une l vation anormale de l'alpha-f toprot ine s rique au cours du deuxi me trimestre de la grossesse. D'autres pr dicteurs ind pendants du syndrome de Down f tal sont l' l vation de la gonadotrophine chorionique s rique et la diminution de l' striol (Haddow et al). On peut d couvrir une proportion consid rable de la population trisomique en d pistant pr natalment ces marqueurs s riques et en effectuant une amniocent se sur des femmes dont les tests sont positifs pour rechercher l'anomalie chromosomique. La d tection pr coce est facilit e par l'absence d'un os nasal l'imagerie entre 11 et 14 semaines, moment o il est normalement d tect (Cicero et al). Ceux-ci sont num r s ici avec de br ves descriptions de leurs principales caract ristiques. 1. Trisomie 13 (syndrome de Patau). Fr quence 1 naissance vivante sur 2 000, plus de femmes que d'hommes, ge maternel moyen de 31 ans, microc phalie et front inclin , microphtalmie, colobome de l'iris, opacit s corn ennes, anosmie, oreilles basses, fentes labiales et palatines, h mangiomes capillaires, polydactylie, doigts fl chis, pro minence post rieure des talons, dextrocardie, hernie ombilicale, d ficience auditive, hypertonie, troubles cognitifs graves, d c s dans la petite enfance. 2. Trisomie 18. Fr quence 1 naissance vivante sur 4 000, plus chez les femmes, ge maternel moyen de 34 ans, croissance lente, convulsions occasionnelles, troubles cognitifs graves, hypertonie, ptose et anomalies des paupi res, oreilles basses, petite bouche, peau marbr e, poings serr s avec index chevauchant le troisi me doigt, syndactylie, pieds bascule, gros orteil raccourci, communication interventriculaire, hernies ombilicales et inguinales, sternum court, petit bassin, petite mandibule, mort dans la petite enfance. 3. Syndrome du cri-du-chat (d l tion dans
Principes de neurologie d'Adams et Victor	le bras court du chromosome 5). Cris anormaux, comme ceux d'un chaton, troubles cognitifs graves, hypert lorisme, plis picanthaux, brachyc phalie, face lunaire, inclinaison antimongolo de des fissures palp brales, micrognathie, hypotonie, strabisme. 4. Chromosomes en anneau. Retard de d veloppement avec anomalies physiques variables. 5. Syndrome de Klinefelter (XXY). Seuls les m les sont touch s. Apparence eunucho de, large envergure des bras, pilosit faciale et corporelle clairsem e, voix aigu , gyn comastie, petits testicules, g n ralement retard de d veloppement mais pas s v re ; Incidence lev e de psychose, d'asthme et de diab te. 6. Syndrome de Turner (XO). Seules les femelles sont touch es. Visage triangulaire, petit menton, parfois hypert lorisme et plis picanthaux, mamelons largement espac s, clinodactylie, cubitus valgus, ongles hypoplasiques, petite taille, cou palm , retard de d veloppement sexuel retard , l ger retard de d veloppement. Le mode d'h r dit du chromosome X peut avoir une incidence sur la personnalit et le niveau de fonctionnement du patient, comme indiqu au chapitre 20. 7. Colpoc phalie. Un type rare de malformation du cerveau consistant en une dilatation marqu e des cornes occipitales des ventricules lat raux, un paississement du bord sus-jacent de la substance grise corticale et un amincissement de la substance blanche. Le tableau clinique associ comprend un retard de d veloppement, une spasticit , des convulsions et des anomalies visuelles (dues une hypoplasie du nerf optique). Ce trouble est probablement de causalit diverse, mais il est r pertori ici avec les anomalies chromosomiques car certains cas ont t associ s au mosa cisme de la trisomie 8 (Herskowitz et al). Le terme colpoc phalie est souvent utilis tort pour s'appliquer toutes les formes d'hypertrophie ventriculaire (y compris l'hydroc phalie) associ es un d veloppement anormal du cerveau. 8. Syndrome de l'X fragile (voir plus loin pour plus de d tails cliniques dans la section sur le retard de d veloppement). Cette anomalie est l'une des formes h r ditaires les plus courantes de retard de d veloppement, on estime qu'elle se produit chez 1 naissance vivante sur 1 500 chez les hommes et qu'elle repr sente 10 % des retards de d veloppement graves chez les hommes. Les femelles, avec deux chromosomes X, sont touch es environ deux fois moins fr quemment, et seulement un faible degr . Avec l'av nement de nouveaux marqueurs pour la structure d taill e des chromosomes, Lubs a observ un site inhabituel de rupture fr quente ( fragilit ) sur le chromosome X et l'a li un syndrome qui comprenait un retard de d veloppement, des oreilles vas es, un faci s allong , un p rim tre cr nien l g rement r duit, une stature normale et des testicules largis. Plus r cemment, une ataxie progressive rare a t signal e chez des adultes pr sentant une anomalie chromosomique et pr sentant peu ou pas de d ficience cognitive. La fragilit chromosomique semble tre due une s quence r p titive CGG h r ditaire et instable dans le chromosome X. Les personnes touch es ont plus de 230 r p titions et les porteurs ont 60 230 r p titions. La s quence prolong e inactive un g ne (FMR1) qui code pour une prot ine de liaison l'ARN dont le lien avec la fonction c r brale est encore inconnu. La g n tique de ce retard et d'autres a t examin e par Nokelainen et Flint. Rousseau et ses coll gues ont d crit un test simple et sensible utilisant l'analyse de l'ADN pour le diagnostic du syndrome la fois pr natal et apr s la naissance. En raison du mosa cisme, la dur e de la r p tition du triplet n'est pas directement li e au degr d'expression de la d ficience cognitive, et l'alt ration fragile de l'X appara t parfois chez les hommes cognitivement normaux ; Dans certains cas, les enfants m les de leurs filles sont atteints de la maladie. Dans certains des cas que nous avons observ s, les troubles cognitifs ont t l gers et les principales anomalies ont pris la forme d'un comportement g nant, d'une logorrh e, d'une aversion du regard de type autistique et d'une asocialit . Ces caract ristiques neurocomportementales et d'autres caract ristiques neurocomportementales du syndrome et de son mode de transmission unique (il n'est ni r cessif ni dominant) ont t discut es par Shapiro. 9. Syndrome de Williams. D crite par J.C.P. Williams et ses coll gues d'Australie du point de vue d'une st nose aortique supravalvulaire et un an plus tard par Beuren et ses coll gues, cette combinaison unique de mald veloppement c r bral et d'anomalies cardiovasculaires a t attribu e chez la plupart des patients une microd l tion sur le chromosome 7 dans la r gion du g ne codant pour la prot ine lastine. Sa fr quence est de 1 nouveau-n sur 20 000. Une discussion plus approfondie des caract ristiques cliniques de ce syndrome se trouve plus loin dans le chapitre. 10. Syndromes de Prader-Willi et d'Angelman. Le syndrome de Prader-Willi a d j
Principes de neurologie d'Adams et Victor	t voqu en relation avec l'hyperphagie des troubles hypothalamiques (dystrophie adiposog nitale, syndrome de Froehlich). Elle n'est pas rare (1 naissance sur 20 000) et touche les deux sexes de la m me mani re. Une hypotonie (nourrisson souple), une ar flexie, une petite taille, un faci s dysmorphique et une hypoplasie des organes g nitaux sont vidents, et une arthrogrypose peut tre pr sente la naissance. Apr s la premi re ann e, le retard de d veloppement devient vident et l'ob sit , due l'hyperphagie, devient pro minente. Les patients sont identifi s par le mn monique H3O , faisant r f rence l'hypomentie, l'hypotonie, l'hypogonadisme et l'ob sit . La maladie est associ e une d l tion en 15q11-q13 (ce qu'on appelle une microd l tion, comme dans le syndrome de Williams), qui peut tre identifi e par une combinaison d'analyses cytog n tiques et d'ADN. Dans 70 % des cas, la maladie est caus e par une d l tion non h r ditaire du chromosome X paternel. 11. Le syndrome d'Angelman, une autre cause de retard de d veloppement s v re, est associ une anomalie chromosomique identique celle trouv e dans le syndrome de Prader-Willi, mais il y a g n ralement une anomalie monog nique h r ditaire de la m re. La diff rence de ph notype provient d'un ph nom ne g n tique complexe appel empreinte spatialement restreinte. Le ph notype comprend un retard de d veloppement s v re, une microc phalie, des convulsions r fractaires, une absence de parole, une ataxie, un rire inappropri , une m choire pro minente, une l vre sup rieure fine et une langue prolong e. Sa pr sentation clinique se distingue par une posture inhabituelle semblable celle d'une marionnette associ e une tendance persistante rire et sourire (d'o l'ancien nom de syndrome de la marionnette heureuse ). 12. Le syndrome de Rett, discut plus en d tail plus loin, est mentionn ici parce qu'il est le r sultat d'un d faut dominant sur le chromosome X. Elle touche 1 fille sur 10 000 15 000. Apr s 6 18 mois de d veloppement normal, la motricit et les capacit s mentales semblent r gresser lentement. Certaines angoisses et autres mouvements st r otyp s de la main apparaissent au fur et mesure que la maladie progresse et sont caract ristiques. Ce trouble est discut plus en d tail plus loin dans le chapitre. Plusieurs g n ralisations peuvent tre faites propos de ces dysg n ses chromosomiques. Tout d'abord, les autosomiques sont souvent l taux (le syndrome de Rett est une exception), et ils ont presque toujours un effet d vastateur sur la croissance et le d veloppement c r braux, que le nourrisson survive ou non. Des anomalies des structures non neuronales et un certain degr de dysmorphie visible de l'ext rieur sont r guli rement pr sentes une association si constante que l'on peut pr dire sans risque qu'un nourrisson normalement form n'aura pas de d faut chromosomique d tectable. Cependant, ce n'est que dans le syndrome de Down et la trisomie 13 (et peut- tre la trisomie 18) que la physionomie et la configuration corporelle sont tr s caract ristiques. tonnamment, certaines des d figurations les plus grotesques, telles que l'anenc phalie et de multiples anomalies cong nitales graves, ne sont pas li es une anomalie morphologique des chromosomes. En revanche, une insuffisance de chromosomes sexuels n'induit que des effets subtils sur le cerveau, affectant l'intellect et la personnalit ; dans une certaine mesure, c'est le cas des chromosomes sexuels surnum raires (par exemple, XYY). L'anomalie fondamentale du cerveau l'origine du retard de d veloppement dans bon nombre de ces dysg nes chromosomiques n'a pas t d termin e. Le cerveau est l g rement petit, mais seuls des changements mineurs sont observ s dans le motif convolutif et l'architecture corticale dans les pr parations microscopiques conventionnelles. ce jour, les m thodologies neurocellulaires ne sont pas suffisamment avanc es pour r v ler l'anomalie c r brale fondamentale. D formations t ratologiques du syst me nerveux Un certain nombre d'observations ont r pudi l'ancienne croyance selon laquelle l'embryon humain est naturellement prot g contre les causes exog nes du mal-d veloppement. L'irradiation au cours du premier trimestre, les infections par la rub ole et le CMV, l'hypothyro die s v re de la m re au cours de cette m me p riode et l'action de l'alcool, de la vitamine A et de la thalidomide ont tous t observ s, parmi une multitude d'autres agents, pour donner lieu de graves troubles du d veloppement. Tout fait pertinent pour le neurologue, la prog niture des m res recevant des m dicaments anticonvulsivants au cours des premiers mois de la grossesse a un risque l g rement accru de d velopper des malformations cong nitales (environ 5 %, contre 3 % pour la population g n rale voir Effets t ratog nes des m dicaments anti pileptiques au chapitre 15). Les fentes labiales et palatines sont les anomalies les plus courantes attribuables aux ant
Principes de neurologie d'Adams et Victor	iconvulsivants ; D'autres anomalies craniofaciales, le spina bifida, des anomalies cardiaques mineures et des dysraphismes ont galement t signal s un taux l g rement plus lev . Des revendications et des contre-revendications ont t faites concernant la pathog nicit de nombreuses autres substances. Principalement, les donn es proviennent d'animaux ayant re u des quantit s bien sup rieures toutes les doses th rapeutiques possibles chez l'homme. Les donn es sur les humains sont si maigres sur une multitude de ces substances qu'elles ne sont pas discut es ici. Le lecteur peut se r f rer l'article de Kalter et Warkany pour plus d'informations. Comme indiqu pr c demment, il existe deux grandes cat gories de maladies neurocutan es. Dans l'un, l'enfant na t avec un type particulier de maladie de la peau ou la d veloppe dans les premi res semaines de sa vie ; Dans les autres formes, l'anomalie cutan e, bien que souvent pr sente un degr mineur la naissance, volue ensuite vers des troubles quasi n oplasiques. Les maladies quasi-n oplasiques auxquelles van der Hoeve a appliqu en 1920 le terme de phakomatoses (du grec phakos, signifiant tache m re , grain de beaut ou tache de rousseur ) sont la scl rose tub reuse, la neurofibromatose et l'angiomatose cutan e avec anomalies du syst me nerveux central (SNC), qui ont de nombreuses caract ristiques en commun : transmission h r ditaire, atteinte d'organes d'origine ectodermique (syst me nerveux, globe oculaire, r tine et peau), volution lente des l sions dans l'enfance et l'adolescence, une tendance former des hamartomes (formations b nignes ressemblant des tumeurs en raison d'un mauvais d veloppement) et une disposition la transformation maligne mortelle. Ces troubles sont d crits ci-dessous et num r s dans le tableau 37-4. La scl rose tub reuse est une maladie cong nitale de type h r ditaire dans laquelle une vari t de l sions, en raison d'une hyperplasie limit e des cellules ectodermiques et m sodermiques, apparaissent dans la peau, le syst me nerveux, le c ur, les reins et d'autres organes. Il se caract rise par la triade de l'ad nome s bac , de l' pilepsie et du retard de d veloppement. Les macules cutan es hypom lanotiques (l sions feuilles de fr ne ) et la fibrose sous- pidermique tache de galuchat sont des caract ristiques diagnostiques. Il est dit que Virchow a reconnu des scl romes du cerveau dans les ann es 1860 et que von Recklinghausen a rapport une l sion similaire combin e plusieurs myomes du c ur en 1862, mais les articles de Bourneville, parus entre 1880 et 1900, ont pr sent les premiers comptes rendus syst matiques de la maladie et c'est lui qui a li les l sions c r brales celles de la peau du visage. En 1890, Vogt a pleinement appr ci l'importance de la relation neurocutan e et a formellement d limit la triade de l'ad nome facial s bac , de l' pilepsie et du retard de d veloppement. Epiloia , un terme pour la maladie introduit par Sherlock en 1911, n'a jamais t accept par tous. Ces aspects historiques et d'autres sont pass s en revue dans la monographie de Gomez. La maladie a t d crite dans toutes les parties du monde et est galement fr quente chez toutes les races et chez les deux sexes. L'h r dit n'est vidente que dans une minorit de cas 50 % dans certaines s ries et aussi peu que 14 % dans les s ries de Bundag et Evans (cit es par Brett). La maladie est d termin e par deux g nes autosomiques dominants (voir ci-dessous), mais elle a t estim e 1 sur 20 000 300 000. La maladie est h r ditaire sur le mode autosomique dominant mais avec une p n trance variable. Le g ne anormal peut se trouver dans l'un des deux sites suivants : le bras long du chromosome 9, d sign TSC1 (hamartin), ou le bras court du chromosome 16, TSC2 (tub rine), ce qui est courant. Une grande vari t de mutations ont t d crites et les deux all les doivent tre affect s pour l'expression de la maladie ( perte d'h t rozygotie ). Environ 15 % des cas sporadiques ne pr sentent aucune mutation identifiable et ont tendance avoir des manifestations plus b nignes, peut- tre sur la base du mosa cisme. La hamartine et la tub rine fonctionnent comme des prot ines suppressives de tumeurs et interagissent pour supprimer la croissance cellulaire. Cela peut, en partie, expliquer la propension d velopper diverses excroissances et hamartomes. Les l sions c r brales et deux des trois l sions cutan es associ es la scl rose tub reuse sont de ce type. Plusieurs hypoth ses relatives la migration neuronale ou la s cr tion excessive de facteurs de croissance ont t propos es pour lier l'inactivation de ces g nes la pathogen se des l sions caract ristiques. Une grande partie du travail visant comprendre la fonction de ces deux prot ines et leur r le dans la formation des tumeurs a t r alis e chez la drosophile et est r sum e dans l'examen approfondi de Crino et de ses coll gues. La maladie touche de nombreux or
Principes de neurologie d'Adams et Victor	ganes en plus de la peau et du cerveau et peut prendre diverses formes, dont la moins grave (c'est- -dire la forme fruste) est difficile diagnostiquer ; Par cons quent, on ne peut pas tre pr cis quant son incidence. La scl rose tub reuse repr sente environ 0,66 % des retards de d veloppement dans les institutions et 0,32 % des pileptiques. La litt rature m dicale contient un certain nombre de rapports de patients dont le fonctionnement cognitif est pr serv et qui n'ont jamais eu de convulsions. Les l ments cellulaires l'int rieur des l sions c r brales nodulaires (appel s tubercules ; voir ci-dessous) sont anormaux en nombre, en taille et en orientation. Les excroissances tumorales dans diff rents organes peuvent inclure des cellules de plus d'un type (par exemple, des fibroblastes, des myoblastes cardiaques, des angioblastes, des glioblastes et des neuroblastes), et leur nombre est localement excessif. Quelque chose semble avoir mal tourn avec le processus de prolif ration au cours du d veloppement embryonnaire, mais il est maintenu sous contr le, en ce sens que les excroissances ne subissent que rarement une transformation maligne. Les cellules hautement sp cialis es l'int rieur des l sions peuvent atteindre une taille g ante ; Des neurones de 3 4 fois de taille normale peuvent tre observ s dans les scl roses c r brales. Ces faits soulignent le caract re potentiellement blastomatique du processus. Les tubercules r s qu s chirurgicalement montrent l'activation d'une voie de contr le de la taille d'une cellule (cible mammif re de la rapamycine [mTOR]) ; cela correspond aux effets des mutations de la TSC sur cette cascade et explique probablement les neurones g ants, tels qu'examin s par Kwiatkowski et Manning. La maladie peut tre vidente au moment de la naissance (le diagnostic a t pos par TDM ou IRM chez les nouveau-n s), mais le plus souvent, le nourrisson est jug au d but comme normal. Dans environ 75 % des cas, l'attention est attir e sur la maladie d'abord par l'apparition de crises focales ou g n ralis es ou par un ralentissement du d veloppement psychomoteur. Comme pour toute condition qui entra ne un retard de d veloppement, le premier soup on est soulev par le retard dans l'atteinte des tapes de maturation normales. Quel que soit le sympt me initial, le trouble convulsif et le retard de d veloppement deviennent plus importants en 2 3 ans. L'anomalie cutan e faciale, l'ad nome s bac , appara t plus tard dans l'enfance, g n ralement entre la quatri me et la dixi me ann e, et est progressive par la suite. Au fil des ann es, les crises changent de mod le. Au cours de la premi re ou des deux premi res ann es, ils prennent la forme de spasmes de flexion massifs avec hypsarythmie ( clats dysrythmiques irr guliers de pics de haute tension et ondes lentes dans l'EEG). Jusqu' 25 % des patients atteints de ces types de crises ont t diagnostiqu s avec une scl rose tub reuse. Plus tard, les crises se transforment en attaques motrices et psychomotrices g n ralis es plus typiques ou en p riodes d'absence atypiques. N'importe lequel des types de crises peut tre bref, surtout si le patient re oit des m dicaments anti pileptiques. Les anomalies neurologiques focales, dont on pourrait s'attendre ce qu'elles se produisent d'apr s la taille et l'emplacement de certaines l sions, sont nettement rares. La fonction cognitive continue de se d t riorer lentement. Exceptionnellement, il y a une faiblesse spastique ou une l g re chor oath tose des membres et, dans quelques cas, une hydroc phalie obstructive se d veloppe. Comme dans tout tat de retard de d veloppement s v re, une vari t de particularit s motrices non sp cifiques, telles que des pleurs constants, des marmonnements, des mouvements st r otyp s de balancement et de balancement, et des mani rismes num riques, peuvent tre observ es. Dans pr s de la moiti des cas, des d rangements affectifs et comportementaux, souvent de type hyperkin tique et agressif, s'ajoutent la d ficience intellectuelle. L'absence de parall lisme dans la s v rit de l' pilepsie, le d ficit cognitif et les anomalies cutan es a t not par tous les cliniciens qui ont une grande exp rience de cette maladie. Certains patients sont sujets des crises r currentes tout en conservant une fonction mentale relativement normale ; Chez d'autres, des l sions cutan es anodines ou un phacome r tinien (voir ci-dessous) peuvent sugg rer le diagnostic chez une personne mentalement normale avec peu de crises. Dans de tels cas, la reconnaissance peut chapper aux neurologues et aux dermatologues. En r gle g n rale, l'apparition pr coce des crises est pr dictive d'un retard de d veloppement. Gomez et ses coll gues ont sugg r que les crises endommagent le cerveau, un point avec lequel nous avons tendance tre d'accord en partie. Cependant, il semble probable que l' pilepsie et le retard de d veloppement soient le produit d'une atteinte s v re du cerveau par les l sion
Principes de neurologie d'Adams et Victor	s de la scl rose tub reuse. La limitation de l'espace ne permet qu'un catalogue des autres anomalies visc rales de la scl rose tub reuse. Dans environ la moiti des cas, des plaques grises ou jaunes (en r alit des tumeurs gliomateuses) peuvent tre trouv es dans la r tine l'int rieur ou proximit du disque optique ou distance de celui-ci. C'est de cette l sion, appel e phacome, que van der Hoeve a d riv le terme qui s'applique toutes les maladies neurocutan es de cette classe. Environ la moiti de tous les rhabdomyomes b nins du c ur sont associ s la scl rose tub reuse ; S'ils sont situ s dans la paroi de l'oreillette, ils peuvent provoquer des d fauts de conduction. D'autres tumeurs b nignes de type mixte (angiomyolipomes) ont t trouv es dans les reins, le foie, les poumons, la thyro de, les testicules et le tractus gastro-intestinal. Les kystes de la pl vre ou des poumons, les kystes osseux dans les doigts et les zones de marbrures ou de densification dans les os sont quelques-unes des anomalies les moins courantes. Chez environ 90 % des patients atteints de scl rose tub reuse, les macules hypom lanotiques cong nitales l sions en forme de feuille de cendre autrefois confondues avec un albinisme partiel ou un vitiligo, apparaissent avant toute autre l sion cutan e (Fitzpatrick et al). Gold et Freeman, ainsi que Fitzpatrick et ses coll gues, ont soulign la fr quence de ces l sions leucodermiques et leur valeur dans le diagnostic de la scl rose tub reuse pendant la petite enfance, avant l'apparition des autres l sions cutan es caract ristiques. Les zones hypom lanotiques sont dispos es de mani re lin aire sur le tronc ou les membres et leur taille varie de quelques millim tres plusieurs centim tres ; Leur configuration est ovale, avec une extr mit ronde et l'autre pointue, en forme de feuille de fr ne. Une lampe de Wood, qui ne transmet que des rayons ultraviolets, facilite la mise en vidence des l sions des feuilles de fr ne en raison de l'absence de m lanoblastes, qui absorbent normalement la lumi re dans la gamme ultraviolette (longueur d'onde de 360 nm). Ces l sions deviennent roses lorsqu'on les frotte et contiennent des glandes sudoripares ; Ils ne sont g n ralement pas pr sents sur le visage ou la t te. Il y a parfois une touffe de poils blancs (poliose). L'examen au microscope lectronique des l sions hypom lanotiques montre un nombre normal ou r duit de m lanocytes, mais leur r action dopa est r duite et les m lanosomes sont petits. Les l sions faciales bien d velopp es (ad nomes Pringle), pathognomonique de la scl rose tub reuse, sont pr sentes chez 90 % des patients g s de plus de 4 ans. Bien qu'ils soient appel s ad nome s bac , ces nodules sont en fait des angiofibromes ; les glandes s bac es ne sont impliqu es que passivement (Fig. 37-5). G n ralement, ce sont des nodules rouges roses avec une surface lisse et brillante, et ils ont tendance tre limit s aux plis nasog niens, aux joues et au menton ; Parfois, ils impliquent galement le front et le cuir chevelu. La manifestation la plus pr coce de l'angiofibromatose faciale peut tre un ryth me l ger sur les joues et le front qui est intensifi par les pleurs. L'apparition de grandes plaques de tissu conjonctif sur le front est g n ralement l'expression d'une forme s v re de la maladie. Sur le tronc, la l sion diagnostique est la tache de galuchat (en r alit une plaque de fibrose sous- pidermique) que l'on retrouve le plus souvent dans la r gion lombo-sacr e. Il se pr sente sous la forme d'une zone de peau plate, l g rement sur lev e, de couleur chair, de 1 10 cm de diam tre, avec un aspect de peau de porc , de peau d' l phant ou de peau d'orange (Fig. 37-6). Un autre site courant d'atteinte fibromateuse est le lit de l'ongle ; Les fibromes sous-ungu aux apparaissent g n ralement la pubert et continuent de se d velopper avec l' ge. D'autres changements cutan s courants, qui ne sont pas en soi diagnostiques, comprennent les tiquettes fibro pith liales (fibromes mous), les taches caf au lait et les h mangiomes au porto. Le cerveau pr sente un certain nombre d'anomalies diagnostiques. L' largissement, la blancheur anormale et la fermet de certaines parties de certaines circonvolutions c r brales ne sont simul s par aucune autre maladie. Ce sont les tubercules qui ont donn son nom la maladie. la surface du cerveau, leur largeur varie de 5 mm 2 ou 3 cm. Leur surface coup e r v le une absence de d marcation avec le cortex et la substance blanche et la pr sence de taches blanches de calcium ; ceux-ci, que l'on voit facilement sur la tomodensitom trie et l'IRM, sont appel s calculs c r braux (voir ci-dessous et Fig. 37-7). Les parois des ventricules lat raux peuvent tre incrust es de masses blanches ou rose-blanc ressemblant des goutti res de bougie. Lorsqu'elles sont calcifi es, elles apparaissent sur les radiographies sous forme d'opacit s curvilignes qui suivent le contour du ve
Principes de neurologie d'Adams et Victor	ntricule. Rarement, des nodules de tissu anormal sont observ s dans les ganglions de la base, le thalamus, le cervelet, le tronc c r bral et la moelle pini re. Au microscope, on voit que les tubercules sont compos s de rang es entrelac es d'astrocytes dodus et fibreux (un peu comme un astrocytome, bien qu'il n'y ait pas de prot ine fibrillaire gliale). Dans le cortex c r bral et les structures ganglionnaires, les d r glements de l'architecture r sultent de la pr sence de cellules d'apparence anormale : des neurones et des cellules gliales monstrueux ou ballons fortement largis, souvent difficiles distinguer les unes des autres. De plus, les neurones d plac s de taille normale contribuent l'aspect histologique chaotique. Les d p ts gliomateux peuvent obstruer les foramens de Monro ou l'aqueduc ou le plancher du quatri me ventricule, provoquant une hydroc phalie. La transformation n oplasique de cellules gliales anormales, qui n'est pas rare, prend g n ralement la forme d'un astrocytome grandes cellules, moins souvent d'un glioblastome ou d'un m ningiome. R cemment, certaines relations ont t tablies entre les cellules ballonnet de cette maladie et des cellules similaires dans les dysplasies corticales focales (voir Crino pour plus de d tails). Les phakomas de la r tine sont galement compos s principalement de composants neuronaux et gliaux, mais il y a parfois un m lange de tissu fibreux. Lorsque la combinaison compl te de convulsions et d'anomalies mentales et cutan es est conjointe, le diagnostic est vident. C'est le stade pr coce de la maladie et les formes qui causent des probl mes, et ici le dermatologue exp riment peut tre d'une grande aide. L' pilepsie, c'est- -dire les spasmes de flexion dans la petite enfance, et le retard du d veloppement psychomoteur ne sont en aucun cas un diagnostic de scl rose tub reuse, comme ils le sont dans de nombreuses maladies. C'est dans ces cas, et aussi dans toutes les populations importantes de personnes pileptiques ou ayant un retard de d veloppement, en particulier lorsque les ant c dents familiaux ne sont pas r v lateurs, que la recherche des quivalents cutan s de la maladie les taches hypom lanotiques des feuilles de fr ne, l'ad nome s bac , la plaque cutan e collag ne, le phacome de la r tine ou les fibromes sous-ungu aux ou gingivaux est si gratifiante. La d couverte de l'une ou l'autre de ces l sions permet de confirmer le cas partiel et atypique. L'ad nome s bac peut parfois survenir seul et est facilement confondu avec l'acn vulgaire chez l'adolescent. Les ant c dents d' pilepsie ou la mise en vidence d'un retard de d veloppement sont utiles, mais ni l'un ni l'autre ne sont une condition pr alable au diagnostic de scl rose tub reuse (voir la monographie de Gomez). Les mesures de laboratoire les plus utiles pour corroborer la maladie sont la tomodensitom trie et l'IRM (voir Fig. 37-7). Les l sions calcifiantes des tubercules ont tendance tre p riventriculaires et sont particuli rement bien mises en vidence sur la TDM, tandis que l'IRM est plus sensible la d tection des l sions sous- pendymaires et sous-corticales cellules g antes hamartomateuses. Il y a une absence d' d me dans les tissus environnants. Roach et ses coll gues ont indiqu qu'un nombre croissant de l sions corticales mises en vidence par l'IRM semblent tre corr l es une alt ration accrue de la fonction neurologique. Les cliniques qui traitent un grand nombre de ces patients recommandent l'imagerie des reins et des poumons et, chez les enfants, l' chocardiographie. Des examens en s rie pour d tecter l' largissement des tumeurs sous- pendymaires sont conseill s chaque ann e pour les moins de 21 ans et tous les 2 3 ans par la suite, mais le meilleur plan d'action en cas d'apparition d'un gliome n'a pas t clairement tabli. Rien ne peut tre propos en mati re de pr vention autre que le conseil g n tique. Un traitement anti pileptique de type standard supprime plus ou moins efficacement la tendance convulsive et doit tre appliqu . L'hormone adr nocorticotrope (ACTH) supprime les spasmes fl chisseurs dans la petite enfance et a tendance normaliser l'EEG pendant un certain temps. L'ex r se tumorale n'est g n ralement pas entreprise, en particulier chez les personnes s v rement touch es ( l'exception des hamartomes r naux qui alt rent la fonction r nale). Cependant, le sirolimus, qui supprime la voie de signalisation mTOR, provoque une l g re r gression des angiolipomes corporels (Bissler et al) et, d'un plus grand int r t pour le neurologue et le neurochirurgien, un m dicament similaire rapamycine a montr dans un rapport de Franz et de ses coll gues qu'il r duisait les astrocytomes cellules g antes sous- pendymaires chez certains patients, et son efficacit a t soutenue par tudes plus r centes. L' v rolimus, un autre inhibiteur de mTOR, s'est av r utile de la m me mani re et pour supprimer l' tat de mal pileptique associ certains cas
Principes de neurologie d'Adams et Victor	de scl rose tub reuse (Krueger et al). Certains patients subissent une dermabrasion des l sions faciales pour des raisons esth tiques, sachant que celles-ci repoussent lentement. De plus en plus, les neurochirurgiens excisent des tubercules corticaux pileptog nes uniques chez des enfants par ailleurs relativement normaux. Il existe environ 15 centres sp cialis s aux tats-Unis, et plusieurs l' tranger, qui sont experts dans la prise en charge de ces patients et l' tablissement d'un r gime de surveillance radiologique. (Voir http://www.tsalliance .org ainsi que l'International Tub reux Scl rose Groupe de consensus complexe pour de plus amples renseignements, y compris des lignes directrices pour les tests, la surveillance et la gestion.) En g n ral, la maladie progresse si lentement qu'il faut des ann es avant que l'on puisse tre s r de la progression. Parmi les cas graves, environ 30 % meurent avant l' ge de cinq ans et 50 75 % avant d'atteindre l' ge adulte. L'aggravation se fait principalement dans le domaine cognitif. L' tat de mal pileptique a t l'origine de nombreux d c s dans le pass , mais l'am lioration de la th rapie m dicamenteuse a r duit ce risque. Les n oplasies font des ravages ; Les auteurs ont eu plusieurs de ces patients d c d s de gliomes malins survenant dans les r gions striatothalamiques. Neurofibromatose de von Recklinghausen La neurofibromatose (NF) est une maladie h r ditaire relativement courante dans laquelle la peau, le syst me nerveux, les os, les glandes endocrines et parfois d'autres organes sont les sites d'une vari t d'anomalies cong nitales, prenant souvent la forme de tumeurs b nignes. Le tableau clinique typique, g n ralement identifiable au premier coup d' il, se compose de plusieurs zones circonscrites de pigmentation cutan e accrue accompagn es de tumeurs dermiques et neurales de diff rents types. La maladie connue sous le nom de n vromes idiopathiques multiples a fait l'objet d'une monographie de R.W. Smith en 1849 ; M me cette poque, il se r f rait des exemples rapport s par d'autres auteurs. C'est cependant von Recklinghausen qui, en 1882, a donn le compte rendu d finitif de ses caract ristiques cliniques et pathologiques. Les tudes ult rieures de la maladie par Yakovlev et Guthrie ; Lichtenstein; Riccardi ; et Martuza et Eldridge ; et plus r cemment par Cr ange et ses coll gues ; et les monographies compl tes de Crowe et de ses coll gues et de Riccardi et Mulvihill sont des r f rences informatives qui fournissent une analyse compl te des donn es cliniques, pathologiques et g n tiques relatives la maladie. Crowe et ses associ s ont calcul que la pr valence de la maladie tait de 30 40 pour 100 000, avec une esp rance de vie de 1 cas sur 2 500 3 300 naissances il y a plus de 50 ans. Environ la moiti de leurs cas avaient touch des parents et, dans tous les cas, la r partition des cas au sein d'une famille tait compatible avec un mode de transmission autosomique dominant. La maladie a t observ e dans toutes les races dans diff rentes parties du monde, et les hommes et les femmes sont peu pr s galement touch s. Cause et pathogen se Le caract re h r ditaire de la NF est appr ci depuis un si cle. Plus r cemment, il a t tabli que la NF comprend deux troubles distincts, dont les g nes sont situ s sur des chromosomes diff rents. Les deux sont h r ditaires selon un mode autosomique dominant avec un degr lev de p n trance, mais la moiti des cas sont le r sultat de mutations spontan es. La forme classique de la maladie avec neurofibromes multiples, d crite ci-dessous, est caus e par une mutation situ e pr s du centrom re sur le chromosome 17 dans un g ne appel neurofibromine (Barker et al). Le second type, dans lequel la caract ristique principale est un neurinome acoustique bilat ral, d crit plus loin, est caus par une mutation du g ne merlin ( galement appel schwannomin). Ces deux formes de NF ont t vaguement d sign es comme p riph riques et centrales, respectivement, mais les termes neurofibromatose de type 1 (NF1) et neurofibromatose de type 2 (NF2) sont moins d routants (Martuza et Eldridge) et sont utilis s dans la discussion suivante. La grande taille du g ne NF1 (60 exons) et les mutations largement dispers es ont rendu les tests g n tiques complexes, mais de tels tests sont disponibles. Pratiquement toutes les familles manifestent des mutations diff rentes et il n'y a pas eu d'associations claires entre des mutations sp cifiques et des caract ristiques ph notypiques, sauf que la d l tion compl te rare conduit des neurofibromes multiples pr coces, un retard de d veloppement et une dysmorphie faciale. La pathogen se est moins obscure maintenant que les g nes impliqu s dans les deux maladies ont t identifi s. Les deux impliquent la suppression de la tumeur. Comme pour la scl rose tub reuse, il existe une suggestion d'un trouble qui permet une prolif ration de cellules ectodermiques de bas grade sans transform
Principes de neurologie d'Adams et Victor	ation tumorale. Les l ments cellulaires d riv s de la cr te neurale (c'est- -dire les cellules de Schwann, les m lanocytes et les fibroblastes endoneuriaux, les composants naturels de la peau et des nerfs) prolif rent excessivement dans plusieurs foyers, et les m lanocytes fonctionnent anormalement. Les hormones et les facteurs de croissance impliqu s dans ce processus prolif ratif et le m canisme par lequel il se produit sont aussi obscurs qu'ils le sont dans la scl rose tub reuse. On sait, cependant, que la plupart des nombreuses mutations du g ne NF1 entra nent une fin pr matur e de la synth se des prot ines et une perte de fonction cons quente. Ceci est conforme aux caract ristiques suppresseurs de tumeurs du g ne et l' mergence de n oplasmes en pr sence de mutations homozygotes. Neurofibromatose de type 1 (NF classique ou p riph rique) (Tableau 37-6) Chez la majorit des patients, des taches d'hyperpigmentation (l sions caf au lait) et des tumeurs neurofibromateuses cutan es et sous-cutan es sont la base du diagnostic clinique. Les changements pigmentaires de la peau sont presque toujours pr sents la naissance, mais les neurofibromes sont peu fr quents cet ge. Le nombre et la taille des deux l sions augmentent la fin de l'enfance et l'adolescence. Il peut y avoir une pouss e de nouvelles l sions la pubert ou pendant la grossesse. Exceptionnellement, un neurofibrome d'un nerf cr nien ou d'une racine vert brale (parfois avec compression du cordon), r v l lors d'une imagerie de la colonne vert brale ou d'une intervention neurochirurgicale, peut tre la manifestation initiale de la maladie. Chez une grande s rie de patients atteints de neurofibromatose (Crowe et al), environ un tiers d'entre eux ne pr sentaient que les manifestations cutan es observ es lors de l'examen des sympt mes d'une autre maladie ; c'est- -dire que le NA tait asymptomatique. Il s'agit g n ralement des patients pr sentant le moindre degr d'anomalie cutan e. Sur les deux tiers restants, la plupart ont consult un m decin en raison de la d figuration produite par les tumeurs cutan es ou parce que certains des neurofibromes produisaient des sympt mes neurologiques. Les taches de pigmentation cutan e, apparaissant peu de temps apr s la naissance et apparaissant n'importe o sur le corps, constituent l'expression clinique la plus vidente de la maladie. Ils sont de forme ovale et varient en taille de 1 2 mm plusieurs centim tres, et en couleur d'un brun clair brun fonc (le terme caf -au-lait est appliqu ) et sont rarement associ s un autre tat pathologique (Fig. 37-8). Ils ne semblent pas changer en nombre avec l' ge, mais ils grossissent pendant la pubert et deviennent plus pigment s. Dans une enqu te sur les taches pigment es dans la peau, Crowe et ses associ s ont constat que 10% de la population normale avait une ou plusieurs taches de ce type ; Cependant, toute personne pr sentant plus de 6 taches de ce type, certaines d passant 1,5 cm de diam tre chez les personnes postpub res (plus de 0,5 mm chez les personnes pr pub res), s'est presque toujours av r e avoir une neurofibromatose. Sur leurs 223 patients atteints de NF, 95% avaient au moins 1 tache et 78% avaient plus de 6 grandes taches. Une pigmentation des aisselles et d'autres zones intertrigineuses (aine, dessous de la poitrine) et de petites taches rondes et blanch tres sont caract ristiques, comme l'a soulign Crowe ; Lorsqu'ils sont associ s des taches caf au lait, ils sont pratiquement pathognomoniques de la maladie. L'apparition de multiples tumeurs cutan es et sous-cutan es la fin de l'enfance ou au d but de l'adolescence est l'autre caract ristique principale de la maladie. Les tumeurs cutan es sont situ es dans le derme et forment des papules discr tes molles ou fermes dont la taille varie de quelques millim tres un centim tre ou plus (molluscum fibrosum ; Fig. 37-9). Ils prennent de nombreuses formes : aplaties, sessiles, p doncul es, coniques, lob es, etc. Ils sont de couleur chair ou violac e et souvent surmont s d'un com don. Lorsqu'elles sont press es, les tumeurs molles ont tendance s'invaginer travers une petite ouverture dans la peau, donnant la sensation d'un raisin sec sans p pins ou d'un scrotum sans testicule. Ce ph nom ne, appel boutonni re , est utile pour distinguer les l sions de cette maladie d'autres tumeurs cutan es, par exemple, les lipomes multiples. Un patient peut avoir de quelques-unes de ces tumeurs dermiques des centaines. Les tumeurs neurales sous-cutan es, galement multiples, prennent deux formes : (1) des nodules fermes et discrets attach s un nerf ou (2) une prolif ration de tissu sous-cutan , atteignant parfois une taille norme. Ces derniers, appel s n vromes plexiformes ( galement pachydermatoc le, l phantiasis, neuromatose, la tumeur royale), surviennent le plus souvent au niveau du visage, du cuir chevelu, du cou et de la poitrine, et peuvent provoquer de graves d figuration
Principes de neurologie d'Adams et Victor	s. Lorsqu'on les palpe, ils ressemblent un sac de vers ou de ficelles ; L'os sous-jacent la tumeur peut s' paissir. Les neurofibromes se distinguent facilement des lipomes, qui sont mous, non attach s la peau ou aux nerfs, et ne s'accompagnent d'aucun trouble neurologique. Une exception cette derni re affirmation est la maladie rare de la lipomatose sym trique multiple avec polyneuropathie axonale (maladie de Launois-Bensaude). En r gle g n rale, les neurofibromes cong nitaux ont tendance tre tr s vasculaires et invasifs et sont particuli rement importants dans les r gions orbitaires, p riorbitaires et cervicales. Elles peuvent s'accompagner d'une hypertrophie d'un segment du corps (signe galement observ dans la malformation art rioveineuse du syndrome de Klippel-Trenaunay-Weber). Lorsque la l sion d'hyperpigmentation recouvre un neurofibrome plexiforme et s' tend jusqu' la ligne m diane, on doit suspecter une tumeur de neurofibrome intraspinal ce niveau. Une autre d couverte unique est le nodule de Lisch. Il s'agit d'une petite tache blanch tre (en fait un hamartome) dans l'iris qui tait pr sente dans 94 % des cas de type 1 de Riccardi, mais qui n'a pas t trouv e chez les patients atteints de NF2 ou chez les individus normaux (Fig. 37-10 et ci-dessous). Les maux de t te, l'hydroc phalie et les tumeurs impliquant les voies optiques, les m ningiomes, les gliomes et les tumeurs malignes des nerfs p riph riques sont courants, m me chez les adultes, selon l'enqu te men e aupr s de 158 patients par Cr ange et ses coll gues ; De plus, la douleur tait un sympt me courant chez les adultes et souvent li e une tumeur maligne de la gaine nerveuse p riph rique. D'autres anomalies associ es de mani re moins constante la NF de type 1 (p riph rique) comprennent des kystes osseux, des fractures pathologiques (pseudoarthrose), des anomalies osseuses cr niennes avec exophtalmie puls e (dysg n sie osseuse sph no dale), une hypertrophie osseuse, une pubert pr coce, un ph ochromocytome, une scoliose, une syringomy lie, des nodules de cellules gliales anormales dans le cerveau et la moelle pini re, et une macroc phalie, rarement avec hydroc phalie obstructive la suite d'une prolif ration de tissu glial autour de l'aqueduc sylvien et du quatri me ventricule. Un certain degr de d ficience intellectuelle est courant ; il a t trouv chez 40 % des 133 patients de la s rie de Riccardi. Mais d'apr s notre exp rience, le chiffre est beaucoup plus faible et l'affaiblissement n'est g n ralement pas profond. Les difficult s d'apprentissage, les troubles du d veloppement et l'hyperactivit ont t des anomalies plus fr quentes, survenant chez pr s de 40% des patients. Rosman et Pearce ont attribu le retard de d veloppement de la NF une malformation cong nitale du cortex c r bral (dysg n sie corticale). L'incidence des crises est environ 20 fois plus lev e que celle de la population g n rale, mais celles-ci ont tendance ne pas tre un probl me tr s fr quent ou insoluble. Exceptionnellement, la NF est associ e l'atrophie musculaire p roniere, la surdit cong nitale et l'albinisme partiel (Bradley et al). Dans l'enfance, la c cit progressive est une complication particuli rement grave d'une masse tumorale compos e principalement d'astrocytes (gliome optique). La tumeur peut impliquer l'un ou les deux nerfs optiques. Le diagnostic vient imm diatement l'esprit chez un enfant pr sentant l'une des manifestations cutan es de la NF et de cette tumeur. L'incertitude quant sa nature provient du fait que le neuropathologiste peut tre incapable de choisir entre un hamartome b nin et un astrocytome de grade 1. Un largissement progressif dans une succession d'IRM peut tre n cessaire pour affirmer sa nature. Il convient de pr ciser que des neurofibromes des racines spinales surviennent r guli rement chez les patients sans NF (voir chap. 42 et 43). Il n'est pas clair si plusieurs de ces l sions impliquent la NF. Neurofibromatose de type 2 (acoustique ou centrale, NF) Cette affection est nettement moins fr quente que la NF1. Ici, il y a une absence ou une p nurie de l sions cutan es. La surdit progressive et la mise en vidence par TDM ou IRM am lior e de neurinomes acoustiques bilat raux permettent un diagnostic pr cis (voir Fig. 30-18). De plus, un neurinome acoustique se d veloppant avant l' ge de 30 ans est suspect d' tre caus par la NF2. D'autres neurofibromes cr niens ou spinaux, un m ningiome (parfois multiple) et un gliome peuvent s'ajouter au syndrome de surdit ou survenir avant son mergence. Des cataractes juv niles de type sous-cortical ou capsulaire sont observ es chez certains patients atteints. L'analyse du g ne NF2 est disponible et la g n tique et la prot ine affect e (merlin ou schwannomin) sont discut es dans la section Cause et pathogen se ci-dessus. Comme comment au chapitre 30 dans la discussion sur le neurinome acoustique, il est maintenant vident que la propension
Principes de neurologie d'Adams et Victor	d velopper plusieurs schwannomes peut galement tre h rit e en tant que trait dominant, sans les tumeurs vestibulaires caract ristiques de NF2. Ce trait correspond un locus g n tique sur le chromosome 22 qui est distinct de celui de NF2. On estime que 2 5 % des schwannomes n cessitant une r section sont dus cette maladie. Les crit res de diagnostic sont bas s sur la pr sence de deux ou plusieurs schwannomes sans tumeurs du nerf vestibulaire chez un individu de plus de 18 ans, comme r sum dans un examen approfondi par MacCollin et ses coll gues, et plus r cemment par Plotkin et ses coll gues. La douleur est le probl me dominant. Pathologie de la NF1 et de la NF2 Les tumeurs cutan es sont caract ris es par un piderme assez mince dont la couche basale peut tre pigment e ou non. Le collag ne et l' lastine du derme sont remplac s par un arrangement l che de cellules de tissu conjonctif allong es. Le manque de compacit du collag ne dermique normal permet l'ouverture palpable dans la peau. Les l sions pigment es (caf -au-lait) ne contiennent que le nombre normal de m lanocytes ; La couleur fonc e de la peau est plut t le r sultat d'un exc s de m lanosomes dans les m lanocytes. Certains des m lanosomes anormalement grands mesurent jusqu' plusieurs microns de diam tre. Les tumeurs nerveuses sont compos es d'un m lange de fibroblastes et de cellules de Schwann ( l'exception des tumeurs du nerf optique, qui contiennent une combinaison d'astrocytes et de fibroblastes). La pr dominance de l'une ou l'autre de ces cellules dans le nerf est la base du diagnostic de neurofibrome ou de schwannome. La palissade des noyaux et parfois l'encerclement des cellules (corps de Verocay) sont des caract ristiques des deux (voir chap. 30). Parfois, le long des racines de la colonne vert brale ou des cha nes sympathiques, on peut trouver une tumeur compos e de cellules nerveuses partiellement ou compl tement diff renci es, un ganglioneurome typique. Des amas de cellules gliales anormales peuvent tre trouv s dans le cerveau et la moelle pini re, et, selon Bielschowsky, ils impliquent un lien avec la scl rose tub reuse qui n'a jamais t prouv . Cliniquement et g n tiquement, les deux maladies sont assez ind pendantes. Une d g n rescence maligne des tumeurs est retrouv e dans 2 5 % des cas ; en p riph rie, ils deviennent des sarcomes et centralement, des astrocytomes ou des glioblastomes (Fig. 37-11). Si les tumeurs cutan es et les taches caf au lait sont nombreuses et que des nodules de Lisch sont pr sents dans l'iris, l'identification de la maladie comme une neurofibromatose de type 1 n'offre aucune difficult . Des ant c dents de la maladie chez les membres de la famille ant c dent et collat rale rendent le diagnostic encore plus certain. Le doute surgit le plus souvent chez les patients atteints de neurinomes acoustiques bilat raux ou d'autres neurofibromes ou schwannomes cr niens ou spinaux sans l sions cutan es ou seulement quelques l sions al atoires. La tendance de ces formes de NF avoir peu de l sions cutan es est bien connue, mais la diff renciation du type 1 du type 2 peut tre incertaine moins que des tudes g n tiques ne soient entreprises. Les n vromes plexiformes avec faiblesse musculaire en raison d'une atteinte nerveuse et d'anomalies de l'os sous-jacent peuvent tre confondus avec d'autres tumeurs, en particulier chez les jeunes enfants, qui ont tendance avoir peu de taches caf au lait et peu de tumeurs cutan es. L'hypertrophie d'un membre n cessite une diff renciation par rapport d'autres anomalies du d veloppement, notamment le syndrome de Klippel-Trenaunay-Weber. Comme nous l'avons d j mentionn , Crowe et ses coll gues ont exprim l'opinion que 80 % des patients atteints de la maladie de von Recklinghausen peuvent tre diagnostiqu s par la pr sence de plus de 6 taches de caf au lait. Sur les 20 % restants, les personnes de plus de 21 ans pr sentent de multiples tumeurs cutan es, des taches de rousseur axillaires et quelques taches pigment es ; Chez les moins de 21 ans sans tumeurs cutan es et seulement quelques patchs Caf -au-Lait, des ant c dents familiaux positifs et une mise en vidence radiographique de kystes osseux seront utiles dans certains cas. Les taches caf au lait et les tumeurs cutan es doivent toujours tre recherch es, car elles peuvent aider le neurologue diagnostiquer un syndrome rachidien progressif autrement obscur, un syndrome de l'angle c r bello-lopiontine, une surdit bilat rale, une c cit progressive et un cas occasionnel de pubert pr coce, d'hydroc phalie ou de retard de d veloppement. En raison des nombreuses affections potentiellement dangereuses qui accompagnent la NF classique, l' valuation clinique initiale doit tre compl t e par un certain nombre d'examens auxiliaires qui peuvent inclure la mesure du QI, l'EEG, l'examen la lampe fente des irides, les r ponses voqu es visuelles et auditives, et la tomodensitom trie ou l'IRM du cr ne et,
Principes de neurologie d'Adams et Victor	parfois, de la colonne vert brale et du m diastin. Dans la s rie rapport e par Duffner et ses coll gues, 74% des cas pr sentaient des signaux anormaux dans les images pond r es en T2 des ganglions de la base, du thalamus, de l'hypothalamus, du tronc c r bral et du cervelet. L'EEG tait anormal chez 25 %. En cas de suspicion d'un ph ochromocytome, on doit analyser les m tabolites de l' pin phrine dans les urines 24 heures. Chacun de ces tests est non seulement une aide au diagnostic, mais est galement essentiel la prise en charge efficace de la maladie. Les tumeurs cutan es ne doivent pas tre excis es moins qu'elles ne soient esth tiquement r pr hensibles ou qu'elles ne montrent une augmentation de taille, sugg rant un changement malin. Les effets de la radioth rapie sur ces l sions sont si insignifiants qu'ils ne justifient pas le risque d'exposition. Les n vromes plexiformes autour du visage posent des probl mes particuli rement difficiles. Ici, il faut recourir la chirurgie plastique, mais les r sultats ne sont pas toujours satisfaisants car les excroissances peuvent englober des branches distales des nerfs cr niens (avec un risque de paralysie plus importante apr s une excision chirurgicale) ou alt rer l'os sous-jacent, ce dernier tant soit rod par la pression, soit hypertrophi par l'augmentation de l'apport sanguin. Les neurofibromes cr niens et spinaux se pr tent l'excision, et les gliomes et les m ningiomes n cessitent g n ralement des mesures chirurgicales. Ici, la diff renciation des hamartomes des gliomes de structures telles que les nerfs optiques, l'hypothalamus ou le pont peut tre difficile. Les gliomes bilat raux du nerf optique sont g n ralement trait s par radioth rapie ; les unilat rales sont limin es. Les tumeurs nerveuses p riph riques qui ont subi une d g n rescence maligne (sarcomeuse) posent des probl mes chirurgicaux particuliers. Les personnes touch es doivent tre orient es vers un conseil g n tique. La fertilit , en particulier chez les hommes, semble tre r duite par la maladie. Le pronostic varie selon le degr de gravit , tant plus favorable chez ceux qui ne pr sentent que quelques l sions. Mais la maladie est toujours volutive et le patient doit rester sous surveillance. Autres angiomatoses cutan es avec anomalies du syst me nerveux central Il existe au moins 7 autres maladies dans lesquelles une anomalie vasculaire cutan e ou oculaire est associ e une anomalie du syst me nerveux : (1) angiomatose m ningo-enc phalo-faciale (enc phalotrijuminale) avec calcification c r brale (syndrome de Sturge-Weber) ; (2) h mangiomes dermatomaux et malformations vasculaires spinales (parfois avec hypertrophie des membres, comme cela se produit galement dans le syndrome de Klippel-Trenaunay-Weber et dans la neurofibromatose) ; (3) le syndrome du naevus pidermique (naevus s bac lin aire) ; (4) t langiectasie familiale (maladie d'Osler-Rendu-Weber) ; (5) h mangioblastome du cervelet et de la r tine (maladie de von Hippel-Lindau) ; (6) ataxie-t langiectasie (maladie de Louis-Bar) ; et (7) angiok ratose corporelle diffuse (maladie de Fabry). Les trois derniers troubles sont consid r s ailleurs : l'ataxie-t langiectasie et la maladie de Fabry avec les troubles m taboliques h r ditaires au chapitre 36, et la maladie de von Hippel-Lindau ci-dessous et avec h mangioblastome au chapitre 30. Cette condition a t appel e le syndrome de Sturge-Weber, car c'est W. Allen Sturge qui, en 1879, a d crit un enfant souffrant de crises sensorimotrices controlat rales une marque de vin faciale, et Weber et Parkes, qui ont donn la premi re d monstration radiographique de l'atrophie et de la calcification de l'h misph re c r bral ipsilat ral la l sion cutan e. Cet ponyme n glige les importantes contributions interm diaires de Kalischer (1897, 1901), qui a t le premier d crire l'angiome m ning en conjonction avec l'angiome facial ; de Volland, qui a mis en vidence les d p ts calcifiants intracorticaux ; et de Dimitri, qui en 1923 a d crit les ombres radiographiques double contour caract ristiques. Krabbe a montr de mani re concluante que la calcification ne r sidait pas dans les vaisseaux sanguins (comme Dimitri et beaucoup d'autres l'avaient conclu), mais dans les deuxi me et troisi me couches du cortex (voir Wohlwill et Yakovlev pour l'examen historique et la bibliographie). Un naevus vasculaire est observ la naissance pour couvrir une grande partie du visage et du cr ne d'un c t (sur le territoire de la division ophtalmique du nerf trijumeau). Dans un quart des cas, le naevus est bilat ral. L' tendue des l sions varie, la plus limit e tant une atteinte de la paupi re sup rieure et du front, et la plus tendue tant la t te enti re et m me d'autres parties du corps. La l sion cutan e est rouge fonc (naevus de Porto) et ses bords peuvent tre plats ou sur lev s ; Les papules molles ou fermes, videmment compos es de vaisseaux, provoquent des l vations et des irr
Principes de neurologie d'Adams et Victor	gularit s de surface. Le tissu orbitaire, en particulier la paupi re sup rieure, est presque invariablement impliqu ; La buphtalmie cong nitale peut agrandir l' il avant la naissance et le glaucome peut se d velopper plus tard dans cet il, provoquant la c cit . La choro de est impliqu e dans certains cas. L'augmentation de la vascularisation cutan e peut entra ner une prolif ration du tissu conjonctif et de l'os sous-jacent, donnant lieu une d formation comme celle du syndrome de Klippel-Trenaunay-Weber. Les signes de maladie c r brale apparaissent d s la premi re ann e de vie ou plus tard dans l'enfance ; Les manifestations cliniques les plus fr quentes sont des convulsions unilat rales suivies de degr s croissants d'h mipar sie spastique avec petitesse du bras et de la jambe, une anomalie h misensorielle et une h mianopsie homonyme, le tout du c t controlat ral au naevus trijumeau. Les films cr niens (g n ralement normaux juste apr s la naissance) pr lev s apr s la deuxi me ann e r v lent une calcification caract ristique de la ligne de tramway , qui d crit les circonvolutions impliqu es du cortex parietoo-ccipital. La tomodensitom trie et l'IRM montrent les anomalies du cortex impliqu un ge plus pr coce (Fig. 37-12) et de mani re plus d taill e. Ce n'est pas le cas que tous les h mangiomes cr niens affectent le cerveau ; Les n vus faciaux communs, en particulier les naevus plats de la ligne m diane et les n vus fraise sur lev s, n'ont aucune signification neurologique. Et une angiomatose c r brale-m ning e peut tre pr sente sans l sions cutan es. L'atteinte de la paupi re sup rieure est de la plus haute importance, car presque tous ces cas sont associ s des l sions c r brales (Barlow). Il semble y avoir une corr lation troite entre la persistance ou le mauvais d veloppement du plexus vasculaire embryonnaire de la paupi re et du front et celui des parties occipitopari tales du cerveau. Lorsque le naevus se trouve enti rement sous la paupi re sup rieure ou haut sur le cuir chevelu, une l sion c r brale est g n ralement absente, bien que dans quelques cas, un tel angiome ait t associ une malformation vasculaire des m ninges recouvrant le tronc c r bral et le cervelet. Dans les angiographies, les vaisseaux m ning s anormaux, qui sont en grande partie des veines, ne sont pas bien visibles ; Ainsi, elles peuvent tre distingu es des v ritables malformations art rioveineuses. Ces n vus veineux purement m ning s sont rarement l'origine d'une h morragie sous-arachno dienne ou c r brale et ils ne s'agrandissent pas pour former une masse. La l sion corticale est cependant destructrice du tissu cortical, qui est remplac par du tissu glial qui se calcifie. Une explication soutient que la d rivation du sang vers les m ninges pendant les crises provoque une isch mie progressive du cortex c r bral. Barlow a d clar que les crises elles-m mes sont responsables des d ficits neurologiques progressifs et qu'un effort particulier devrait tre fait pour les pr venir par un traitement m dical soigneusement r glement . Parfois, l'excision chirurgicale des foyers de d charge r fractaires peut tre n cessaire, mais souvent cela peut ne pas tre r alisable compte tenu de l'ampleur de la l sion c r brale. Dans le pass , la radioth rapie n'a pas r ussi r duire les imperfections cutan es, bien qu'elle se soit r v l e prometteuse dans de petites tudes dans le traitement des h mangiomes choro diens oculaires et la pr servation de la vision. Au lieu de cela, diverses techniques laser ont t employ es pour la l sion cutan e avec un succ s esth tique mod r . Il existe peu de litt rature sur le traitement de la malformation vasculaire c r brale l'aide de techniques endovasculaires. Bien qu'un trait h r dofamilial soit connu depuis longtemps, ce n'est que relativement r cemment que Shirley et ses coll gues ont d couvert un polymorphisme dans le g ne responsable, GNAQ, chez pr s de 90 % des individus atteints du trait et chez un nombre similaire de patients pr sentant des taches de vin non syndromiques sur le cr ne. La variante peut tre de type mosa que, n' tant pr sente que dans les tissus affect s. Cette substitution dans le g ne active la kinase r gul e par le signal extracellulaire. Des SNP similaires sont connus pour participer d'autres affections qui pr sentent une pigmentation anormale de la peau. Un h mangiome de la moelle pini re peut rarement tre accompagn d'un naevus vasculaire dans le dermatome correspondant, comme l'a d'abord soulign Cobb. Ces n vus sont plus fr quents sur le bras et le tronc. Lorsque la l sion cutan e implique un bras ou une jambe, il peut y avoir une hypertrophie de l'ensemble du membre ou des doigts en combinaison avec un sous-d veloppement de certaines autres parties (syndrome de Klippel-Trenaunay-Weber). Certains de ces syndromes angiomateux associent une malformation art rioveineuse () rachidienne ou dienc phalique r tinienne un naevus du tronc ou du visage, respec
Principes de neurologie d'Adams et Victor	tivement. De tels cas fournissent un lien vers les courantes d crites au chapitre 33. Il s'agit d'une maladie neurocutan e cong nitale troitement apparent e dans laquelle une l sion cutan e sp cifique (naevus pidermique ou naevus s bac lin aire) est associ e une vari t d'anomalies h micr niennes et neurologiques. Les anomalies du cr ne et du cerveau sont ipsilat rales au n vus. L' paississement unilat ral des os du cr ne est caract ristique. Le retard de d veloppement, les convulsions et l'h mipar sie sont les manifestations neurologiques habituelles et sont la base d'une grande vari t de l sions c r brales : atrophie c r brale unilat rale, kyste porenc phalique, h mangiome leptom ning , malformation art rioveineuse et atr sie des art res et des veines c r brales. Les anomalies somatiques et neurologiques de ce syndrome ont t examin es de mani re exhaustive par Solomon et Esterley et par Baker et associ s. Cette anomalie vasculaire est transmise sur le mode autosomique dominant. ce jour, deux g nes mutants ont t identifi s comme causes de cette maladie : l'endogline et la nouvelle kinase. Les petites malformations art rioveineuses affectent la peau, les muqueuses, les voies gastro-intestinales et g nito-urinaires, les poumons et parfois le syst me nerveux. La l sion de base est probablement un d faut de la paroi du vaisseau, et on pense que la principale complication, l'h morragie, est le r sultat de la fragilit m canique du vaisseau. Situ es de mani re clairsem e dans la peau de n'importe quelle partie du corps, ces l sions vasculaires apparaissent d'abord pendant l'enfance, s' largissent pendant l'adolescence et peuvent prendre des formes arachn ennes, ressemblant aux t langiectasies cutan es de la cirrhose la fin de la vie adulte. Les l sions varient de la taille d'une t te d' pingle 3 mm ou plus, sont rouge vif ou violac es et blanchissent sous la pression. L'importance des l sions r side dans leur tendance h morragique. l' ge adulte, ils peuvent donner lieu une pistaxis s v re et r p t e ou des saignements gastriques, intestinaux ou urinaires et entra ner une an mie ferriprive. Les fistules pulmonaires constituent une autre caract ristique importante de la dysplasie vasculaire g n ralis e ; Les patients atteints de telles l sions sont particuli rement sujets aux abc s c r braux et moins aux accidents vasculaires c r braux emboliques fades. Les angiomes de cette maladie peuvent se former rarement dans la moelle pini re ou le cerveau, o ils peuvent produire une h morragie aigu , ou comme chez l'un de nos patients, il peut y avoir un syndrome thalamique focal progressif intermittent r sultant d'une hypertrophie des l sions vasculaires ou ventuellement d'une succession de petites h morragies. Des h morragies gastro-intestinales, g nito-urinaires, intracr niennes ou intraspinales r p t es et inexpliqu es justifient la recherche de petites l sions cutan es, qui passent facilement inaper ues. Les l sions satellites ont tendance se former apr s l'oblit ration d'un angiome. Il existe cinq types g n tiques avec des centaines de mutations connues. Une mutation dans le g ne codant pour l'endogline (ENG) repr sente la plupart des cas avec une proportion plus faible en raison d'une mutation dans le g ne de l'activine (ACVRL1), deux prot ines impliqu es dans l'angiogen se, mais le m canisme r el de formation de la caract ristique principale, les malformations vasculaires, n'est pas compl tement compris. Il s'agit d'une maladie g n tique de n oplasmes multiples, plus pr cis ment par la pr sence d'un h mangioblastome, parfois multiple (ceux-ci sont discut s avec d'autres tumeurs c r brales au Chap. 30). La tumeur est situ e dans le cervelet dans la plupart des cas, mais peut galement appara tre dans le tronc c r bral ou la moelle pini re. En plus de la tumeur c r belleuse caract ristique avec son nodule l'int rieur d'un kyste, la moiti de ces patients ont des h mangioblastomes r tiniens et un peu moins d veloppent un cancer cellules r nales ; Un nombre encore plus petit a un ph ochromocytome, des tumeurs ou des kystes pancr atiques, ou des cystad nomes. La polycyth mie vraie est une caract ristique int ressante dans quelques cas. Nous avons rencontr de rares cas qui se sont pr sent s comme une h morragie sous-arachno dienne. L'h mangioblastome c r belleux se d veloppe g n ralement dans la quatri me d cennie et provoque des sympt mes d'ataxie et de maux de t te. Sur les tudes d'imagerie, les l sions ont l'apparence frappante d'un kyste avec un nodule contenu dans sa paroi, et l'angiographie met en vidence la nature hautement vasculaire du nodule, qui repr sente le n oplasme r el (voir Fig. 30-13). Les autres caract ristiques d'identification de la maladie, les h mangiomes r tiniens, sont plus petits mais indiscernables histologiquement des h mangiomes craniospinaux. Elles sont multiples et bilat rales, apparaissant g n ralement plus t t que les l sions c r belleuses mais
Principes de neurologie d'Adams et Victor	restant asymptomatiques jusqu' ce qu'elles deviennent tendues (le d collement de la r tine est une caract ristique). Leur diagnostic est pos par fond d' il, par lequel un grand vaisseau d'alimentation conduisant une tumeur ovo de de forme irr guli re dans la r tine peut g n ralement tre appr ci . Des tudes d'imagerie du cr ne qui utilisent l'am lioration des colorants les r v leront galement. L'h r dit est autosomique dominante avec une p n trance variable mais lev e avec l' ge. La mutation causale se trouve dans le g ne VHL situ sur le chromosome 3. Il s'agit d'un g ne suppresseur de tumeur qui est inactiv par la mutation et peut induire l'oncogen se en augmentant l'expression de facteurs mitog niques vasculaires tels que le facteur de croissance de l'endoth lium vasculaire (VEGF), mais les m canismes pr cis ne sont pas connus. Le cancer du rein est une composante grave de la maladie, survenant dans jusqu' 60% des cas, mais les tumeurs, bien que multiples, ont tendance tre initialement petites et de bas grade. N anmoins, le cancer du rein est responsable d'un tiers des d c s dus la maladie, le reste tant en grande partie le r sultat de complications du n oplasme c r belleux. Un examen approfondi du sujet a t r dig par Losner et ses coll gues. Il est question ici du gangliocytome c r belleux de la maladie de Lhermitte-Duclos. Il n'y a pas de malformations cutan es, mais de petites anomalies vasculaires dans le cerveau et ailleurs peuvent accompagner la tumeur c r belleuse, comme discut au chapitre 30 (voir Fig. 30-15). Cette maladie, galement appel e syndrome de Louis-Bar, a t d crite pour la premi re fois par Sylaba et Henner en 1926, avant le rapport de Louis-Bar en 1941. Il associe une ataxie progressive une immunod ficience humorale et des t langiectasies. Comme le xeroderma pigmentosum et le syndrome de Cockayne, l'ataxie-t langiectasie a t attribu e une r paration d fectueuse de l'ADN. Le mode de transmission est autosomique r cessif et la pr sentation clinique est quelque peu h t rog ne, certaines caract ristiques pr dominant chez un enfant particulier et ses fr res et s urs, comme r sum par Boder et Sedgwick. Une forme adulte peut pr senter peu de t langiectasies caract ristiques. Le trouble se pr sente d'abord sous la forme d'un syndrome ataxique-dyskin tique chez les enfants qui semblent avoir t normaux au cours des premi res ann es de leur vie. Le d but de la maladie co ncide plus ou moins avec l'acquisition de la marche, qui est maladroite et instable. Plus tard, l' ge de 4 5 ans, les membres deviennent ataxiques, et une chor oath tose, des grimaces et un discours dysarthrique s'ajoutent. Les mouvements oculaires deviennent saccad s, avec des saccades lentes et longue latence, et il y a aussi une apraxie pour le regard volontaire (le patient tourne la t te mais pas les yeux en essayant de regarder sur le c t ). Ce mouvement de la t te et des yeux en tandem est la caract ristique la plus sp cifique du processus. Le nystagmus optocin tique est perdu et la lecture devient pratiquement impossible. Le retard cognitif s v re du d veloppement est peu fr quent, affectant peut- tre 10 % des enfants, mais chez ceux qui en sont atteints, il est apparent l' ge de 9 10 ans ; Une l g re limitation intellectuelle est plus courante. Des signes de polyneuropathie l g re sont galement vidents cet ge, apparaissant de mani re similaire au ph notype de Charcot-Marie-Tooth. Les convulsions ne font pas partie du syndrome. La puissance musculaire est peu ou pas du tout r duite jusqu' la fin de la maladie, mais les r flexes tendineux peuvent dispara tre. Les l sions t langiectatiques caract ristiques, qui sont principalement des plexus veineux sous-papillaires orient s transversalement, apparaissent l' ge de 3 5 ans ou plus tard (elles ne sont pas apparentes chez certains patients avant l' ge de 7 ans environ) et sont plus apparentes dans les parties externes des conjonctives bulbaires (Fig. 37-13), au-dessus des oreilles, sur les parties expos es du cou, sur l'ar te du nez et des joues en papillon, et dans les plis fl chisseurs des avant-bras. Un vitiligo, des taches caf au lait, une perte de graisse sous-cutan e et un grisonnement pr matur des cheveux sont observ s chez certains patients g s. De nombreux patients pr sentent des alt rations endocriniennes (absence de d veloppement sexuel secondaire, intol rance au glucose). La maladie est progressive et la mort peut survenir au cours de la deuxi me d cennie d'une infection bronchopulmonaire intercurrente ou d'une n oplasie g n ralement un lymphome, moins souvent un gliome, qui se d veloppe chez moins d'un tiers des patients. Comme nous l'avons mentionn , la forme adulte de l'ataxie-t langiectasie, dans laquelle une partie de l'activit enzymatique d ficiente est conserv e (voir ci-dessous), pr sente peu de t langiectasies mais peut tre identifi e par un syndrome extrapyramidal dans l'enfance et seul
Principes de neurologie d'Adams et Victor	ement plus tard, avec une ataxie l g re comme r sum par Verhagen et ses coll gues ; Il peut y avoir des ant c dents familiaux de cancer. Les anomalies significatives du SNC sont une d g n rescence s v re du cortex c r belleux (visible l'IRM) ; perte de fibres my linis es dans les colonnes post rieures, les voies spinoc r belleuses et les nerfs p riph riques ; modifications d g n ratives des racines et des cellules post rieures des ganglions sympathiques ; et la perte de cellules de la corne ant rieure tous les niveaux de la moelle pini re. Dans quelques cas, des anomalies vasculaires, comme les anomalies cutan o-muqueuses, ont t trouv es dispers es de mani re diffuse dans la substance blanche du cerveau et de la moelle pini re, mais leur signification est discutable. De plus, il peut y avoir une perte de cellules pigment es dans la substance noire et le locus ceruleus (une caract ristique partag e avec la PCU), et des inclusions cytoplasmiques (corps de Lewy) dans les cellules restantes (Agamanolis et Greenstein). Au cours du d veloppement pr coce, il existe des anomalies de la migration des cellules de Purkinje et des variations de la taille nucl aire. Des inclusions intranucl aires et des formations nucl aires bizarres ont galement t trouv es dans les cellules satellites (amphicytes) des neurones ganglionnaires de la racine dorsale (Strich). Il y a une absence ou une diminution de plusieurs immunoglobulines IgA, IgE et isotypes, IgG2, IgG4 chez pratiquement tous les patients. Ces d ficiences, dont McFarlin et ses associ s ont montr qu'elles taient le r sultat d'une diminution de la synth se, sont associ es une hypoplasie du thymus, une perte de follicules dans les ganglions lymphatiques, l' chec des r actions d'hypersensibilit retard es et la lymphop nie. Cet tat immunod ficient explique la susceptibilit frappante de ces patients aux infections pulmonaires r currentes et aux bronchectasie. La transplantation de tissu thymaire normal chez le patient et l'administration d'extraits de thymus n'ont eu aucune valeur th rapeutique. Le g ne d fectueux (ATM) est une kinase qui est un transducteur dans la voie de r paration de l'ADN qui arr te le cycle cellulaire apr s des dommages l'ADN. Pour cette raison, il y a une r paration d fectueuse de l'ADN apr s la radioth rapie et un risque consid rablement accru de lymphomes, de leuc mies et d'autres tumeurs, ainsi que certaines susceptibilit s sp cifiques aux effets du traitement du cancer. La prot ine est normalement exprim e de mani re ubiquitaire et 90 % des patients n'ont pas de prot ine ATM, g n ralement cause d'un codon d'arr t dans le g ne mut . La seule th rapie est centr e sur le contr le des infections. Les pi geurs de radicaux libres tels que la vitamine E ont t recommand s sans preuve de leur efficacit . En raison de la sensibilit aux rayonnements, m me les tests de diagnostic conventionnels (dentaire, radiographie thoracique) doivent tre vit s, moins qu'il n'y ait une raison imp rieuse pour ceux-ci. Au cours de la pratique clinique, on rencontre un nombre remarquable de troubles restreints du syst me nerveux, dont beaucoup sont transmis de g n ration en g n ration sous la forme d'un trait mend lien, g n ralement dominant. Parmi les plus graves, seuls quelques-uns des exemples les plus frappants sont d crits ici. Des affections plus l g res et plus restreintes, telles que le b gaiement et la dyslexie, qui sont omnipr sentes dans la population sont d crites au chapitre 27. Le lecteur peut se tourner vers des livres de g n tique ou de t ratologie pour un compte rendu de bizarreries telles que la ptose unilat rale h r ditaire, le syndrome de Horner h r ditaire, les in galit s pupillaires, le clin d' il de la m choire et l'absence d'un muscle squelettique particulier. Le syndrome de dipl gie faciale cong nitale avec strabisme convergent est appel syndrome de M bius, bien que Von Graefe l'ait d crit plus t t. Sa pr sence la naissance se r v le par l'absence de mouvements du visage et la fermeture compl te des yeux. Une critique du sujet dans la litt rature anglaise a t r dig e par Henderson, et une analyse plus r cente de 37 personnes touch es a t r dig e par Harri tte et ses coll gues. Dans l' tude de Henderson portant sur 61 cas de syndrome de dipl gie faciale cong nitale, il y avait 45 cas de paralysie abducens associ e, 15 cas d'ophtalmopl gie externe compl te, 18 de paralysie linguale, 17 de pieds bots, 13 de trouble brachial, 6 de d faut mental et 8 d'absence de muscle pectoral. Ainsi, le chevauchement avec d'autres anomalies neuromusculaires et du SNC est vident. De plus, au moins deux configurations de dysfonctionnement du tronc c r bral ont t propos es, l'une en raison d'une absence du noyau du nerf facial et l'autre dans le nerf, peut- tre acquis en type, sur la base d' tudes lectrophysiologiques, mais nous n'avons aucune base pour juger de la validit de cela. Harri tte et ses coll gues mettent
Principes de neurologie d'Adams et Victor	l'accent sur la fr quence de l'hypoplasie ou de la dysplasie de la langue, de l'atteinte palatine et de la maladresse motrice g n rale. Ils sugg rent que le trouble repr sente une forme r pandue de mal-d veloppement du tronc c r bral. Au d but de la vie, la bouche est ouverte, la l vre inf rieure est vers e et il est difficile de t ter. Habituellement, ce syndrome peut tre distingu de la paralysie faciale des forceps ou des blessures la naissance par sa bilat ralit et les autres faiblesses associ es. Parfois, plus d'un membre de la famille est affect (g n ralement selon un sch ma sugg rant une transmission autosomique dominante). La cause de cette condition particuli re n'est pas connue. Les quelques tudes pathologiques ad quates ont montr une p nurie de cellules nerveuses dans les noyaux moteurs du tronc c r bral, changements qui caract risent galement le type de dystrophie musculaire de Fazio-Londe discut au chapitre 45. Rarement, il peut y avoir une aplasie des muscles faciaux. Le syndrome de M bius est galement mentionn au chapitre 44 en relation avec les paralysies restreintes d'origine myopathique et nucl aire. La paralysie partielle des muscles faciaux qui date de la naissance et ne peut tre attribu e un traumatisme obst trical n'est pas rare. Dans un type courant, la l vre inf rieure d'un c t reste immobile lorsque l'enfant sourit ou pleure ; La l vre du c t non affect est tir e vers le bas et vers l'ext rieur, ce qui entra ne une asym trie pro minente de la partie inf rieure du visage. Souvent, on ne se rend pas compte que le c t qui s'affaisse pendant les pleurs est le c t normal (Hoefnagel et Penry). Absence cong nitale de regard lat ral Les enfants atteints de cette malformation cong nitale sont incapables de tourner les yeux d'un c t ou de l'autre, volontairement ou sur commande. En essayant de regarder vers la droite, l'enfant tourne la t te vers la droite (il n'y a pas d'apraxie associ e la rotation de la t te), mais les yeux sont en retard et se tournent vers la gauche. En cons quence, le patient doit d passer la marque avec la t te afin d'atteindre la fixation oculaire. Une fois que les yeux se fixent, la t te revient la position principale. Pour compenser l'insuffisance des mouvements oculaires, le patient d veloppe des mouvements saccad s de pouss e de la t te, qui caract risent toutes les tentatives de regard volontaire. La stimulation calorique du labyrinthe provoque un mouvement tonique des yeux mais pas de nystagmus, comme chez la personne normale. De plus, le nystagmus optocin tique ne peut pas tre induit. Les mouvements oculaires verticaux sont normaux. Une affection oculaire similaire peut survenir en conjonction avec l'ataxie-t langiectasie et dans la maladie de Gaucher. Les enfants atteints d'apraxie oculomotrice sont lents marcher ; Ford a observ un de ces enfants dont le fr re ou la s ur n'avait pas le vermis du cervelet. En dehors de cette observation, la base anatomique de la maladie n'a pas t tudi e. Dans ce groupe de troubles cong nitaux, une perturbation majeure de la fonction motrice, g n ralement non progressive, est pr sente depuis la petite enfance ou la petite enfance. Les termes populaires pour ces conditions ont t paralysie c r brale infantile (Freud) et paralysie c r brale. Ce dernier nom n'est ni appropri ni utile du point de vue du m decin, car il regroupe des maladies de types tiologiques et anatomiques tr s diff rents, dans lesquelles les maladies h r ditaires et acquises et les maladies intra-ut rines, natales et postnatales perdent leur identit . Mais le nom a t adopt comme slogan par les soci t s de collecte de fonds et pour les cliniques de r adaptation travers les tats-Unis, il ne dispara tra donc pas de sit t de la terminologie m dicale. Le terme, souvent abr g en CP, est encore utilis indistinctement pour d signer tous les troubles cognitifs et moteurs imaginables de type corticospinal, extrapyramidal, c r belleux et m me neuromusculaire chez les nourrissons et les enfants. tiologie des troubles moteurs c r braux cong nitaux Les anomalies motrices qui ont eu leur apparition t t dans la vie sont nombreuses et diverses dans leurs manifestations cliniques. La pr maturit marqu e est un facteur associ dans une grande partie des cas. Chaque ann e, environ 50 000 nourrissons pesant moins de 1 500 g naissent aux tats-Unis. Environ 85 % survivent. Parmi eux, 5 15 % ont un trouble moteur d'origine c r brale et 25 30 % sont atteints de troubles mentaux l' ge scolaire (Volpe, 1995 ; galement Hack et al). Il est utile de cat goriser un cas donn en fonction de l' tendue et de la nature de l'anomalie motrice. Une anamn se minutieuse des agressions pr natales, p rinatales ou postnatales du syst me nerveux en d veloppement doit tre recherch e ; Certaines corr lations de ces facteurs avec le mod le de d ficit neurologique qui en r sulte sont d crites ci-dessous. La plupart des patients atteints de ces anoma
Principes de neurologie d'Adams et Victor	lies motrices atteignent l' ge adulte. Beaucoup, mais pas tous, souffrent d' pilepsie en plus des anomalies motrices, et il existe un chevauchement in vitable dans l'examen des causes et des m canismes de ces trois tats cliniques. La discussion qui suit est donn e du point de vue des trois principaux syndromes tiologiques : les h morragies matricielles chez le nourrisson immature, l'enc phalopathie hypoxique-isch mique et certaines autres anomalies motrices d veloppementales, y compris celles dues un accident vasculaire c r bral intra-ut rin. Chez les nourrissons pr matur s et de faible poids (20 35 semaines d' ge gestationnel), il se produit parfois, dans les quelques jours qui suivent la naissance, un d clin catastrophique de la fonction c r brale, g n ralement pr c d d'une d tresse respiratoire (maladie des membranes hyales) avec des pisodes de cyanose et d'apn e. Des d ficiences des automatismes du tronc c r bral (succion et d glutition), un renflement des fontanelles et un LCR sanguin sont galement vidents. Si l'enfant devient compl tement inconscient, la mort s'ensuit g n ralement en quelques jours. L'autopsie r v le la pr sence d'un petit lac de sang dans chaque h misph re c r bral (souvent distribu de mani re asym trique), occupant la zone de la matrice germinale hautement cellulaire (sous- pendymaire), pr s du noyau caud au niveau du foramen de Monro. Cette r gion est aliment e par les art res r currentes lenticulostriale, choro dienne et Heubner et est drain e par des veines profondes, qui p n trent dans la veine de Galien. Dans environ 25 % des cas, le sang reste localis dans la zone matricielle, tandis que dans la majorit , il se rompt dans le ventricule lat ral ou le tissu c r bral adjacent. Dans une s rie de 914 autopsies cons cutives chez les nouveau-n s, une h morragie sous- pendymaire a t trouv e chez 284 (31 pour cent) ; pratiquement tous ces nouveau-n s taient de faible poids la naissance, selon Banker et Bruce-Gregorios. Des degr s moindres de cette h morragie c r brale sont maintenant identifi s par chographie (Fig. 37-14) et TDM, et il est vident que de nombreux nourrissons pr sentant des h morragies plus petites survivent. Certains d veloppent rapidement une hydroc phalie obstructive et n cessitent une d rivation ventriculaire. Chez d'autres, l'hydroc phalie se stabilise et il y a une am lioration clinique. Plusieurs s ries de cas survivants ont t suivies pendant de nombreuses ann es. Ceux chez qui l'h morragie tait plus tendue se retrouvent souvent avec des handicaps moteurs et intellectuels. Du point de vue de la paralysie c r brale, un peu plus de la moiti des patients de la s rie su doise de Hagberg et de Hagberg avec dipl gie spastique pr sentaient des h morragies matricielles, une leucomalacie (voir plus loin) ou les deux. Une h mipl gie ou une quadripl gie cong nitale a t observ e une fr quence plus faible. Dans une autre s rie de 20 cas d'hydroc phalie postth corragique (Chaplin et al), 40 % avaient des d ficits moteurs importants et plus de 60 % avaient des scores de QI inf rieurs 85. Dans une exp rience avec 12 cas survivants moins gravement touch s (poids moyen la naissance de 1,8 kg et ge gestationnel de 32,3 semaines), R.D. Adams a not que seulement 1 avait une dipl gie spastique r siduelle et 9 avaient un QI dans la fourchette basse-normale ou normale (communication personnelle). La cause de l'h morragie matricielle n'est pas tout fait claire. Selon toute probabilit , il est li une pression consid rablement accrue dans les veines paroi mince de la matrice germinale, associ e un manque de tissu de soutien ad quat dans ces zones. Pendant les p riodes de pression art rielle ou veineuse instable qui surviennent avec les troubles pulmonaires des nourrissons immatures, ces vaisseaux paroi mince se rompent. Ces nourrissons sont galement sujets au d veloppement d'une autre l sion caract ristique de la substance blanche c r brale (leucomalacie p riventriculaire ; voir ci-dessous), et les d ficits neurologiques r sultant de ces deux l sions peuvent tre additifs. Traitement : Le contr le de la d tresse respiratoire du pr matur peut r duire l'incidence des h morragies matricielles et de la leucomalacie p riventriculaire. Des all gations ont t faites selon lesquelles l'administration d' thamsylate d'indom tacine, un m dicament qui r duit les saignements capillaires, et l'injection intramusculaire de vitamine E pendant les 3 premiers jours apr s la naissance et peut- tre l'utilisation de b tam thasone ou d'autres corticost ro des semblent tre utiles pour r duire l'incidence de l'h morragie p riventriculaire (Benson et coll. ; Sinha et al ; voir aussi Volpe [1989] pour une discussion sur le contr le de l'h modynamique c r brale et les effets des m dicaments pendant la p riode n onatale). L'ac tazolamide et le furos mide, qui r duisent la formation de liquide c phalo-rachidien, ont t largement utilis s dans le traitement de l'h
Principes de neurologie d'Adams et Victor	ydroc phalie postth orrhagique. Cependant, dans une tude contr l e grande chelle, les effets taient n gligeables et la mise en place d'un shunt tait n cessaire pour contr ler l'aggravation de l'hydroc phalie (voir International PHVD Drug Trial Group dans les r f rences). Il s'agit de zones de n crose de la substance blanche dans les territoires profonds des art res corticales et centrales. Ils se trouvent lat ralement et post rolat ralement aux ventricules lat raux, en position d'impliquer les radiations occipitales et les fibres sensorimotrices dans la couronne radiale (d crites pour la premi re fois par Banker et Larroche ; voir aussi Shuman et Selednik). Les l sions de la substance blanche surviennent dans environ un tiers des cas d'h morragie sous- pendymaire, mais elles peuvent se d velopper ind pendamment chez les nourrissons pr matur s et terme qui ont souffert d'hypotension et d'apn e. Dans une tude portant sur 753 nouveau-n s pr matur s, ceux n s 28 semaines de gestation ou moins taient les plus risque de cette complication ; la combinaison d'une infection intra-ut rine et d'une rupture pr matur e des membranes comportait un risque de 22 % (Zupan et al). Les survivants manifestent souvent une h mipl gie ou une dipl gie c r brale et des degr s variables de d ficience cognitive. Le trouble moteur est g n ralement plus grave que les troubles cognitifs et langagiers. De plus en plus, de petites l sions de cette nature sont identifi es chez les nourrissons terme par imagerie c r brale, y compris l' chographie. Le m canisme de ce type d'infarctus p riventriculaire a t d battu, et la terminologie et les caract ristiques cliniques, dans la mesure o elles se chevauchent avec l'h morragie de la matrice germinale, ont t d routantes. Ces derni res ann es, la plupart des th ories et des preuves exp rimentales convergent sur l'id e qu'elles repr sentent des r gions d'isch mie veineuse et d'infarctus. On estime que dans la fourchette de 1 6 naissances vivantes sur 1 000 manifeste une enc phalopathie n onatale (comme cit dans l' tude de Ferriero). La gravit de la maladie est encore accentu e par le taux de mortalit associ de 20 % chez le nouveau-n et le taux de 25 % de handicap neurod veloppemental chez les survivants. La conception de Little de la forme hypoxique-isch mique de la l sion la naissance , nonc e en 1862, a t reconsid r e au fil des ans. Bien qu'il soit vident que de nombreux nouveau-n s souffrent d'un certain degr d'asphyxie p rinatale, relativement peu semblent manifester des l sions c r brales. De plus, de nombreux nourrissons, sinon la plupart, atteints de divers syndromes moteurs c r braux semblent avoir pass la p riode parturitionnelle (p rinatale) sans incident, ce qui indique l'importance accrue d'autres facteurs de causalit pr nataux et postnatals. N anmoins, l'asphyxie n onatale s v re des b b s terme ou pr matur s peut tre une cause importante de syndromes spastiques, dystoniques et ataxiques, souvent accompagn s de convulsions et d'un retard mental de d veloppement. Ce domaine a t sali par une augmentation sans pr c dent des litiges pour faute professionnelle, engendr e en partie par la croyance que la d tection pr coce de l'asphyxie et l'accouchement rapide auraient emp ch les probl mes moteurs, pileptiques et cognitifs des blessures la naissance. Le caract re fallacieux de cette hypoth se est mis en vidence la fois par les commentaires ci-dessous et par l'observation selon laquelle l'incidence de la paralysie c r brale n'a pas chang chez les nourrissons n s terme au cours des derni res d cennies, malgr l'instauration d'une surveillance f tale et de c sariennes plus fr quentes. On a l'impression que le cerveau tol re l'hypoxie et la r duction du flux sanguin dans la p riode postnatale imm diate mieux qu' tout autre moment de la vie. En effet, l'exp rimentation animale soutient ce point de vue. Ce n'est que lorsque la tension art rielle en oxyg ne est r duite de fa on spectaculaire 10 15 % de la normale que des l sions c r brales se produisent, et m me dans ce cas, la fonction alt r e d'autres organes contribue aux dommages. Il est probablement correct de penser l'enc phalopathie en termes d'hypoxie et d'isch mie, qui se produisent g n ralement in utero et s'expriment apr s la naissance par des syndromes cliniques reconnaissables. Fenichel (1990), suivant les travaux originaux de Sarnat et Sarnat et de Levene et ses coll gues, a jug utile de diviser les enc phalopathies qui suivent une naissance compliqu e en trois groupes purement descriptifs selon leur gravit , chacun ayant une valeur pronostique sup rieure celle du score d'Apgar : (1) Chez les nouveau-n s atteints d'enc phalopathie hypoxique-isch mique l g re, les sympt mes sont maximaux dans les premi res 24 heures et prennent la forme d'une hypervigilance et de tremblements des membres et la m choire (le b b nerveux ) et un seuil bas de la r action de Moro. Le
Principes de neurologie d'Adams et Victor	tonus des membres est normal, l'exception d'une l g re augmentation du d calage de la t te pendant la traction. Les r flexes sont vifs et il peut y avoir un clonus de la cheville. La fontanelle ant rieure est molle. L'EEG est normal. La r cup ration est g n ralement compl te et le risque de handicap est faible. (2) Les nouveau-n s atteints d'enc phalopathie hypoxique-isch mique mod r e sont l thargiques, obtus et hypotoniques, avec des mouvements normaux. Apr s 48 72 h, le nouveau-n peut s'am liorer (apr s tre pass par une phase hyperactive nerveuse) ou s'aggraver, devenant moins r actif en association avec des convulsions, un d me c r bral, une hyponatr mie et une hyperammoni mie due des l sions h patiques. L'EEG est anormal. Fenichel associe l'activit pileptiforme et la suppression de la tension un r sultat d favorable. Les potentiels voqu s visuels et auditifs anormaux sont d'autres signes de mauvais pronostic. (3) Chez les nouveau-n s atteints d'enc phalopathie hypoxique-isch mique s v re, la stupeur ou le coma est pr sent d s la naissance ; Les respirations sont irr guli res, n cessitant une ventilation m canique. Il y a g n ralement des convulsions dans les 12 premi res heures. Les membres sont hypotoniques et immobiles m me lorsqu'on tente de provoquer la r ponse Moro. La succion et la d glutition sont d prim es ou absentes, mais les r actions pupillaires et les mouvements oculaires peuvent d'abord tre conserv s, pour tre perdus mesure que le coma s'approfondit. C'est dans les deuxi me et troisi me cat gories, c'est- -dire les tats d'enc phalopathie mod r e s v re, o la correction de l'insuffisance respiratoire et des anomalies m taboliques permet la survie, qu'un certain nombre d'anomalies motrices (corticospinale, extrapyramidale et c r belleuse) et de retard de d veloppement finissent par appara tre. Dans la cat gorie de l'enc phalopathie hypoxique-isch mique s v re sont galement inclus les nouveau-n s pr sentant diverses anomalies du d veloppement du cerveau et d'autres organes. Cependant, la question de la causalit est obscurcie par l'absence de complications p rinatales chez un grand nombre d'enfants atteints de paralysie c r brale et le grand nombre de b b s normaux qui naissent apr s des accouchements compliqu s. Notamment, seuls quelques cas r sultent de facteurs intrapartum souvent bl m s tels que l'accouchement par forceps, la pr sentation par le si ge, le prolapsus du cordon, le d collement placentaire et la fi vre maternelle. De plus, ces nourrissons peuvent avoir t expos s certains facteurs de risque pr nataux (tox mie de la grossesse, h morragie ut rine antepartum, hypotension maternelle et certaines associations pid miologiques telles que l'hypothyro die ou le traitement de la fertilit ), ou leur croissance peut avoir t anormale (b b s petits pour dataires). Certains de ces b b s naissent terme ; D'autres sont pr matur s et le processus d'accouchement peut avoir t anormal ou non. Il faut alors consid rer la possibilit , initialement signal e par Sigmund Freud, que l'anomalie du processus de naissance, au lieu d' tre causale, tait en fait la cons quence d'une pathologie pr natale. Ce dernier peut inclure une hypoxie-isch mie intra-ut rine pr matur e. D'autres preuves d' tiologie multifactorielle dans la causalit de la paralysie c r brale ont t fournies par Nelson et Ellenberg, qui ont constat que le retard de d veloppement maternel, le poids la naissance inf rieur 2 000 g et la malformation f tale figuraient parmi les principaux pr dicteurs. La pr sentation par le si ge tait un autre facteur, et un tiers de ces cas pr sentaient galement une malformation non c r brale. Vingt-et-un pour cent des 189 enfants de leur s rie avaient galement souffert d'un certain degr d'asphyxie. D'autres d terminants taient les convulsions maternelles, un d ficit moteur chez un fr re ou une s ur a n , deux morts f tales ant rieures ou plus, une hyperthyro die chez la m re, une pr clampsie et une clampsie. Chez les enfants atteints de dipl gie c r brale n s terme, les facteurs contributifs probables qui ont t op rants chez pr s de la moiti comprenaient la tox mie de la grossesse, l'insuffisance pond rale la naissance pour l' ge, l'infarctus du placenta et l'asphyxie intra-ut rine. Les facteurs num r s ci-dessus sont impliqu s des degr s divers dans l'issue des grossesses, mais sont instructifs car ils mettent en lumi re la proportion importante de cas de l sions c r brales la naissance dans lesquels l'hypoxie-isch mie, les h morragies matricielles et la leucomalacie n' taient pas op rantes. Dans ce groupe, on peut inclure les porenc phalies sym triques et les hydranenc phales. Ainsi, la complexit de l'attribution d'une cause la paralysie c r brale est vidente. En ce qui concerne les troubles moteurs discut s ci-dessous, les l sions p rinatales hypoxiques-isch miques restent la cause la plus fr quemment sp cifi e d'enc phalopathie n
Principes de neurologie d'Adams et Victor	onatale, mais elles sont souvent non li es une anomalie permanente de la paralysie c r brale. Cette affirmation a t amplement confirm e par une vaste tude souvent cit e men e en Australie-Occidentale qui a d tect l'enc phalopathie n onatale dans 3,8 des 1 000 naissances terme vivantes, mais n'a pu identifier les facteurs causaux intrapartum que chez 5 % seulement (Badawi et al). De plus, seulement 10% de tous les nourrissons atteints d'enc phalopathie n onatale ont d velopp une quadripl gie spastique, selon Evans et ses coll gues. Les tudes d'imagerie de la paralysie c r brale sont de plus en plus fr quentes et il a m me t sugg r , peut- tre avec un enthousiasme excessif, que tous ces enfants subissent un scanner. Cowan et ses coll gues (2003) ont utilis l'IRM pour d terminer la proportion de nourrissons atteints d'enc phalopathie n onatale qui avaient subi une l sion c r brale pr natale. l'exclusion de ceux pr sentant des malformations cong nitales majeures ou des anomalies chromosomiques videntes, 80 % des cas n'avaient pas de l sion tablie ou d'atrophie c r brale. En revanche, ceux qui n'avaient que des convulsions et aucune enc phalopathie n onatale dans 69 % des cas pr sentaient des signes de l sions pr natales l'IRM ; Les infarctus dus des troubles thrombophiles taient les plus fr quents. Une tude corr lative clinique IRM d'enfants atteints de paralysie c r brale r alis e par Bax et ses coll gues dans l' tude europ enne sur la paralysie c r brale est arriv e des conclusions similaires, mais a r v l que la leucomalacie p riventriculaire du pr matur tait le changement IRM le plus courant, pr sent chez 42 % des nourrissons, suivi en fr quence par des l sions ganglionnaires de la base (13 %), des l sions corticales-sous-corticales (9 %), malformations (9 %) et infarctus focaux (7 %). Ces auteurs ont trouv une correspondance entre les r sultats cliniques et l'IRM. Ces tudes d montrent l'utilit de l'IRM dans l'identification des formes n onatales d'enc phalopathie et indiquent que peu d'entre elles sont le r sultat d'accidents obst tricaux. Une difficult suppl mentaire est caus e par le fait que les signes cliniques de l sion p rinatale peuvent n'appara tre que lorsque le processus de maturation du syst me nerveux les expose une p riode ult rieure de la vie. Woodward et ses coll gues ont sugg r que le mod le d'IRM est pr dictif du d veloppement des nourrissons pr matur s, mais cela n cessite une corroboration. Traitement Une grande partie des ressources des soins intensifs n onatals est consacr e au maintien de l'oxyg nation et de la pression art rielle, ainsi qu' la r duction de l'hyperbilirubin mie chez les pr matur s et les nourrissons n s terme mais malades. Des techniques telles que l'administration de corticost ro des avant l'accouchement dans les naissances pr matur es pour favoriser la maturit pulmonaire, la tentative de ramener les naissances pr coces 34 36 semaines de gestation et le traitement des infections maternelles ont toutes contribu am liorer les r sultats chez les enfants. L'American Academy of Pediatrics, sur la base d'un examen syst matique d'essais cliniques randomis s (par exemple, Azzopardi et al et Shankaran et al), a indiqu que l'hypothermie est un traitement efficace pour am liorer les r sultats neurologiques de l'enc phalopathie n onatale. Pour obtenir un effet, il faut suivre les crit res d'inscription des patients qui simulent ceux utilis s dans les essais cliniques de cette intervention, y compris l'instauration pr coce du traitement (voir Comit sur le f tus et le nouveau-n dans les r f rences). Il faut reconna tre que les essais cliniques ont donn des conseils contradictoires, ont eu un suivi court et de petites diff rences entre les groupes trait s et non trait s. Les essais de refroidissement ont g n ralement exclu les nourrissons pr sentant des malformations majeures, qui sont pr sentes chez environ un tiers des enfants atteints de paralysie c r brale, comme mentionn ci-dessus. La pr vention des causes apparentes de la paralysie c r brale a t abord e dans les sections pr c dentes. Aucune des causes habituellement attribu es aux l sions la naissance, en particulier l'hypoxie et l'isch mie p rinatales, n'explique la plupart des cas. Syndromes cliniques de spastique cong nital Le trouble moteur le plus fr quent voluant partir des quatre grandes cat gories de maladies c r brales n onatales - h morragie matricielle, leucomalacie p riventriculaire, enc phalopathie hypoxique-isch mique, ict re (voir plus loin) - est la dipl gie spastique ; c'est- -dire un trouble moteur s v re dans les membres inf rieurs et l ger dans les membres sup rieurs, comme nous le verrons ci-dessous. De plus, les l sions hypoxiques-isch miques survenant chez le nourrisson terme ou pr matur peuvent prendre la forme d'une h mipl gie, d'une double h mipl gie (quadripl gie) ou d'un syndrome mixte pyramidal-extrapyramidal ou spastique-ataxique
Principes de neurologie d'Adams et Victor	. Une deuxi me forme de trouble moteur se caract rise par le d veloppement d'une quadripl gie spastique s v re et d'un retard de d veloppement. L'agression majeure est g n ralement l'asphyxie intrapartum et la d tresse f tale qui l'accompagne. Habituellement, ces nourrissons auront besoin d'une r animation et auront eu de faibles scores d'Apgar 5 minutes et des convulsions, qui ont une valeur pr dictive importante dans cette circonstance. Les l sions pathologiques du cerveau dans ce deuxi me groupe consistent en un infarctus hypoxique-isch mique dans les champs distaux du flux art riel, principalement dans le cortex et la substance blanche des lobes frontaux pari tals et post rieurs, laissant un cortex scl rotique ul gyrique. Un troisi me groupe, discut ci-dessous, est caract ris principalement par des anomalies extrapyramidales, combinant ath tose, dystonie et ataxie dans des proportions diverses. Apr s avoir examin les r sultats de plusieurs grandes s ries de troubles moteurs cong nitaux et n onatals, nous avons conclu que la dipl gie spastique se produit dans 10 33 % des cas, la quadripl gie spastique dans 19 43 %, les formes extrapyramidales dans 10 22 % et les formes mixtes dans 9 20 %. Dipl gie spastique ( petite maladie ) Le sch ma de la paralysie est plus variable que le terme dipl gie spastique ne l'implique ; En fait, plusieurs sous-types peuvent tre distingu s : parapl gique, dipl gique, t trapl gique, pseudobulbaire et g n ralis . Les types parapl giques et pseudobulbaires purs sont relativement rares. L' ponyme Petite maladie a t appliqu principalement au type dipl gique spastique, mais il a galement t attach toutes les formes de paralysie motrice c r brale dans certains crits plus anciens. Habituellement, les quatre extr mit s sont touch es, mais les jambes beaucoup plus que les bras, ce qui est la v ritable signification de la dipl gie. L'hypotonie, avec r tention des r flexes tendineux et hypoactivit , est g n ralement pr sente au d but. Ce n'est qu'apr s les premiers mois que la faiblesse et la spasticit videntes appara tront, d'abord dans les adducteurs des jambes. Les r flexes plantaires, qui prennent souvent une direction ambigu chez le nourrisson normal, sont ici clairement extenseurs, une constatation pathologique tout ge ult rieur. De plus, les mouvements raides et maladroits des jambes, qui sont maintenus dans une posture allong e et adduite lorsque le nourrisson est soulev par les aisselles, n'attirent souvent l'attention que plusieurs semaines ou mois plus tard. Les convulsions surviennent dans environ un tiers des cas, et il n'est pas rare d'observer un retard dans toutes les s quences de d veloppement, en particulier celles qui d pendent du syst me moteur. Une fois que l'on tente de marcher, g n ralement une date beaucoup plus tardive que d'habitude, la position et la d marche caract ristiques deviennent manifestes. Les pattes l g rement fl chies sont avanc es avec raideur par petits pas, chacun d crivant une partie d'un arc de cercle ; l'adduction des cuisses est souvent si forte que les jambes peuvent en fait se croiser (d marche en ciseaux) ; Les pieds sont fl chis et tourn s vers l'int rieur sans que les talons ne touchent le sol. Chez l'adolescent et l'adulte, les jambes ont tendance tre courtes et petites, mais les muscles ne sont pas nettement atrophiques, comme c'est le cas dans l'amyotrophie spinale. La manipulation passive des membres r v le une spasticit dans les extenseurs et les adducteurs et un l ger raccourcissement des muscles du mollet. Les bras peuvent n' tre que l g rement touch s ou pas du tout, mais il peut y avoir une g ne et une raideur des doigts et, chez quelques-uns, une faiblesse et une spasticit prononc es. En atteignant un objet, la main peut tre sur-pronatrice et une prise peut tre difficile rel cher. L' locution peut tre bien articul e ou visiblement brouill e, et dans certains cas, le visage est fig dans un sourire spastique. La scoliose est fr quente et peut donner lieu une compression radiculaire et une alt ration de la fonction respiratoire. En r gle g n rale, il n'y a pas de perturbation de la fonction sphinct rienne, bien qu'un retard dans l'acquisition d'un contr le volontaire de l'intestin et de la vessie soit habituel. Des postures et des mouvements ath tiques du visage, de la langue et des mains sont pr sents chez certains patients et peuvent en fait dissimuler la faiblesse spastique. Un sous-type de dipl gie spastique est associ une diminution relativement l g re de la taille de la t te et de l'intelligence. Comme indiqu ci-dessus, il n'y a pas de neuropathologie unificatrice ; La maladie survient ind pendamment des h morragies matricielles et de la leucomalacie p riventriculaire ainsi qu'avec celles-ci. La fr quence de la dipl gie spastique c r brale, qui est troitement li e au degr de pr maturit , a consid rablement diminu depuis l'introduction des installations de soins
Principes de neurologie d'Adams et Victor	intensifs n onatals, et il y a des raisons de croire que les facteurs g n tiques sont plus importants. H mipl gie et quadripl gie infantiles L'h mipl gie est une affection courante de la petite enfance et de la petite enfance. La diff rence fonctionnelle entre les deux c t s peut tre remarqu e peu de temps apr s la naissance, mais le plus souvent, elle n'est per ue par la m re qu'apr s les 4 6 premiers mois de la vie. Dans un deuxi me groupe, l'enfant est en excellente sant depuis un an ou plus avant l'apparition soudaine de l'h mipl gie (voir ci-dessous). Dans l'h mipl gie qui date de la petite enfance, c'est- -dire l'h mipl gie cong nitale, les parents remarquent d'abord que les mouvements de pr hension et d'exploration sont effectu s avec un seul bras. Une pr f rence manifeste pour la main un jeune ge doit toujours faire suspecter une anomalie motrice unilat rale. L'affection de la jambe est g n ralement reconnue plus tard, c'est- -dire lors des premi res tentatives de se tenir debout et de marcher. La position assise et la marche sont g n ralement retard es de quelques mois. Chez l'enfant plus g , il y a une hyperactivit vidente des r flexes tendineux et g n ralement un signe de Babinski. Le bras est tenu fl chi, adduit et pronateur, et le pied adopte une posture d' quinovare. Des anomalies du champ sensoriel et visuel peuvent tre d tect es chez certains patients. Le ralentissement cognitif peut tre associ l'h mipl gie infantile, mais il est moins fr quent et moins important que celui de la dipl gie c r brale. Il peut galement y avoir un retard de la parole, quel que soit le c t de la l sion ; Lorsque cela est pr sent, il y a g n ralement un retard de d veloppement et une bilat ralit de l'anomalie motrice. Des convulsions surviennent chez 35 50 % des enfants atteints d'h mipl gie cong nitale, et celles-ci peuvent persister tout au long de la vie. Ils peuvent tre g n ralis s mais sont souvent unilat raux et limit s au c t h mipl gique (ou au c t controlat ral si l'h mipl gie est s v re). Apr s une s rie de crises, la faiblesse du c t affect sera augment e pendant plusieurs heures ou plus (paralysie de Todd). Gastaut et ses associ s ont d crit un syndrome h miconvulsif-h mipl gique dans lequel une paralysie progressive et une atrophie c r brale sont attribu es aux convulsions. Au fil des mois et des ann es, la croissance osseuse et musculaire des membres h mipl giques est entrav e, ce qui entra ne une h miatrophie vidente du corps. En ce qui concerne la causalit de l'h mipl gie cong nitale, il est g n ralement admis que l'asphyxie p rinatale n'est qu'une des possibilit s. Dans la s rie de 681 enfants atteints de paralysie c r brale collect e par Hagberg et Hagberg, il y en avait 244 atteints d'h mipl gie, dont 189 taient des b b s n s terme et 55 taient pr matur s. Des facteurs de risque pr nataux n'ont t identifi s que chez 45 %, et principalement chez les nourrissons n s pr matur ment. Dans pr s de la moiti des cas, il n'y avait aucun indice sur le moment de la p riode intra-ut rine o la l sion c r brale s'est produite. Dans un autre groupe, l'h mipl gie infantile acquise, un nourrisson ou un jeune enfant normal, g n ralement g de 3 18 mois, d veloppe une h mipl gie massive, avec ou sans aphasie, en quelques heures. Le trouble commence souvent par des convulsions, et l'h mipl gie peut ne pas tre reconnue tant que les convulsions n'ont pas disparu. Dans la s rie de cas d'autopsie de Banker, il y avait une thrombose art rielle ou veineuse dans certains cas, mais des cas sans occlusions vasculaires ont t trouv s. Certains de ces derniers cas, dans lesquels l'art riographie avait t normale, peuvent avoir t emboliques, peut- tre d'origine cardiaque. Dans l' re r cente, l'imagerie a montr une grande zone d'infarctus c r bral, compatible avec un accident vasculaire c r bral dans le territoire de l'art re c r brale moyenne (Fig. 37-15). Si l'AVC survient un ge pr coce, la r cup ration de la parole peut tre compl te, bien que la capacit scolaire reste r duite. Le degr de r cup ration de la fonction motrice varie. Souvent, mesure que le d ficit diminue, le bras est impliqu par des mouvements ath tiques, tremblants ou ataxiques ; Il peut y avoir un intervalle de quelques mois ou ann es entre l'h mipl gie et l'ath tose. Des l sions destructrices sont l'origine de la plupart des cas d'h mipl gie infantile et de certains cas d'h mipl gie bilat rale (ainsi que de nombreux cas de convulsions dans les premiers jours de la vie). Le changement pathologique est essentiellement celui de la n crose isch mique. Dans de nombreux cas, les l sions doivent avoir t acquises in utero. L'accouchement pr cipit , la d tresse f tale et l'h morragie ut rine pr partum peuvent avoir t des indications, plus que des causes, du processus. Ce qui est le plus remarquable, c'est que l'isch mie a tendance affecter les tissus situ s dans les zones frontali res corticales art
Principes de neurologie d'Adams et Victor	rielles ; Il peut galement y avoir une stase veineuse avec congestion et h morragie survenant en particulier dans les structures centrales profondes telles que les ganglions de la base et les zones de matrice p riventriculaire. Si elles sont purement hypoxiques, les l sions doivent tre bilat rales. Myers a reproduit de telles l sions chez le singe n onatal en r duisant la circulation maternelle pendant plusieurs heures. Au fur et mesure que les l sions gu rissent, les singes d veloppent les m mes modifications gliotiques dans le cortex et la substance blanche du cerveau (scl rose lobaire) et le marbrage ( tat marbr ) qui caract rise le cerveau des patients atteints de dipl gie spastique et de double ath tose (voir ci-dessous). L' tat t trapl gique diff re des h mipl gies bilat rales en ce que la musculature bulbaire est souvent impliqu e dans ces derni res et que le retard de d veloppement est plus s v re. La condition est relativement rare et est g n ralement le r sultat d'une l sion c r brale bilat rale. Cependant, il faut galement tre attentif la possibilit d'une l sion de la moelle cervicale haute. Chez le nourrisson, cela est g n ralement le r sultat d'une fracture luxation de la colonne cervicale subie lors d'un accouchement par le si ge difficile. De m me, en cas de parapl gie, avec une faiblesse ou une paralysie limit e aux jambes, la l sion peut tre soit c r brale, soit rachidienne. Les troubles sphinct riens et une perte de sensation somatique en dessous d'un certain niveau sur le tronc indiquent toujours une localisation vert brale. Les kystes cong nitaux, les tumeurs et la diast matomy lie sont plus fr quemment des causes de parapl gie que de quadripl gie. Une autre cause reconnue de parapl gie infantile est l'infarctus de la moelle pini re d des complications thrombotiques du cath t risme de l'art re ombilicale. Il s'agit d'un sujet complexe qui n'a pas encore t enti rement lucid cliniquement ou g n tiquement. Le probl me est que des niveaux de glucose durablement bas produiront des l sions neuronales, comme cela a t le cas dans les mod les exp rimentaux. Sa forme la plus b nigne est une affection post-partum transitoire qui survient chez les nouveau-n s pr matur s et petits pour l' ge gestationnel et dispara t g n ralement en quelques heures. Il est d tect par un chantillon de sang pr lev la naissance et, si la concentration de glucose n'est pas inf rieure 45 mg/dL, n cessite souvent un nouvel chantillon et une confirmation par un test de sang total. Des niveaux de glucose constamment bas peuvent se manifester par des convulsions ou de la nervosit . Une forme apparent e dure des jours et peut n cessiter un traitement par glucose intraveineux avant de se stabiliser. Quelques nourrissons, dont certains sont des m res diab tiques, mais le plus souvent en dessous d'un poids de naissance d'environ 2500 g, continuent d' tre hypoglyc miques pendant des jours ou des semaines et sont g n ralement trait s par voie intraveineuse de glucose ou de glucagon si la situation est grave, et surveill s dans une unit de soins intensifs n onatals. Une partie de ces nourrissons auront une hypoglyc mie qui ne persiste que pendant des semaines ou des mois et dispara t sans explication. Cette condition est due un hyperinsulinisme cong nital. Ce dernier peut se manifester par des taux d'insuline proches de la normale lorsque la glyc mie descend en dessous d'environ 50 mg / dL. Ils peuvent tre trait s avec du diazoxide oral, un m dicament autrefois utilis par voie intraveineuse pour le contr le de l'hypertension aigu s v re mais sous forme orale bloque la lib ration d'insuline, ou avec de l'octr otide. Le seuil appropri pour le traitement de l'hypoglyc mie a fait l'objet d'un d bat. Lorsque la maladie est persistante ou ne r pond pas au diazoxide, il y a soit un d faut g n tique dans l'un des nombreux canaux responsables de la lib ration d'insuline ou de la d tection de faibles taux de glucose s rique, soit une prolif ration de cellules b ta- lots est souvent la cause, plus en accord avec le terme original (maintenant d pass ) de n sidioblastose, signifiant cet exc s de cellules pancr atiques. Pour ce dernier, une pancr atectomie presque totale a t pratiqu e, mais il y a un diab te sucr ult rieur. De nombreux manuels dressent un tableau sombre des r sultats d veloppementaux de l'hypoglyc mie n onatale persistante en se basant sur des tudes d'il y a un demi-si cle, mais il y a eu peu d'examens critiques des r sultats et, comme nous l'avons mentionn , la valeur seuil qui repr sente un risque n'a pas t tablie. La cohorte rapport e par McKinlay et ses coll gues a rapport une cohorte qui avait pour la plupart un poids de naissance inf rieur 2500 g, dans laquelle le glucose pouvait tre maintenu au-dessus de 47 mg / dL. Ils n'avaient aucun retard de d veloppement l' ge de 2 ans. De plus, la surveillance continue du glucose dans les tissus interstitiels a r v l que de n
Principes de neurologie d'Adams et Victor	ombreux pisodes transitoires d'hypoglyc mie n' taient pas d tect s par la surveillance intermittente et que le nombre ou la gravit de ces pisodes ne permettaient pas non plus de pr dire un retard de d veloppement, au moins l' ge de 2 ans. Paradoxalement, ceux qui avaient une correction rapide de la glyc mie et de longues p riodes avec une glyc mie plus lev e avaient plus de retard de d veloppement que ceux qui se trouvaient dans la plage basse ou normale ; Cela n cessite une confirmation. Certaines observations ont sugg r que les difficult s visuo-spatiales sont une forme de d ficit attribuable l'hypoglyc mie et que des l sions occipitales correctement plac es sont visibles l'IRM. Les dipl gies c r brales spastiques dont il a t question ci-dessus se rapprochent presque imperceptiblement des syndromes extrapyramidaux cong nitaux. Ces enfants se retrouvent dans toutes les cliniques de paralysie c r brale et, finalement, ils atteignent les cliniques de neurologie pour adultes. Les signes du tractus corticospinal peuvent tre absents et l' tudiant, qui ne conna t que le syndrome de la dipl gie spastique pure, est toujours perplexe quant leur classification. Certains cas de type extrapyramidal sont sans aucun doute attribuables une hypoxie p rinatale s v re et d'autres des maladies telles que l' rythroblastose f tale avec kernict re. Pour noncer la base pathologique probable et l' volution future de ces maladies, il est utile de s parer les syndromes extrapyramidaux d'origine pr natale-natale (qui se manifestent g n ralement au cours de la premi re ann e de vie) des syndromes postnatals acquis ou h r ditaires, tels que l'ath tose familiale, la maladie de Wilson, la dystonie musculorum d formante et les ataxies c r belleuses h r ditaires, qui se manifestent plus tard. Double ath tose C'est probablement la plus fr quente des maladies extrapyramidales cong nitales. Deux types se d marquent : l'un est caus par l'hyperbilirubin mie ou l'incompatibilit Rh (kernict re ; voir ci-dessous) et l'enc phalopathie hypoxique-isch mique. Avec le contr le de l'hyperbilirubin mie n onatale (par l'utilisation d'immunoglobulines anti-Rh, l'exsanguino-transfusion et la phototh rapie), l'ict re a presque disparu, tandis que la forme hypoxique-isch mique s v re continue d' tre r guli rement observ e. Rarement, un ict re cong nital non h molytique ou un d ficit en glucose-6-phosphate d shydrog nase produit le m me syndrome. Comme les tats spastiques, la double ath tose peut ne pas tre reconnue la naissance, mais seulement apr s plusieurs mois ou un an. Dans certains cas, l'apparition de la chor oath tose est, pour des raisons inexpliqu es, retard e de plusieurs ann es ; Elle peut sembler progresser l'adolescence et m me au d but de la vie adulte. Il faut alors la diff rencier de certaines maladies m taboliques et extrapyramidales d g n ratives h r ditaires. La chor e et l'ath tose dominent le tableau clinique, mais des combinaisons d concertantes de mouvements involontaires, notamment la dystonie, le tremblement ataxique, la myoclonie et m me l'h miballisme, peuvent tre observ es dans un seul cas. Parfois, nous n'avons pas t en mesure de classer le trouble du mouvement en raison de sa complexit . Il convient de noter que pratiquement tous les cas de double ath tose sont galement associ s un d faut de mouvement volontaire. La chor od case chez les nourrissons et les enfants varie consid rablement en gravit . Chez certains, les mouvements anormaux sont si l gers qu'ils sont interpr t s tort comme de l'agitation ou des agitations ; Dans d'autres, toute tentative d'acte volontaire provoque de violents spasmes involontaires, laissant le patient presque impuissant. Les caract ristiques cliniques de la chor oath tose et d'autres mouvements involontaires sont discut es au chapitre 4. Une hypotonie pr coce, suivie d'un retard du d veloppement moteur, est la r gle dans ces cas. La posture droite et la marche peuvent ne pas survenir avant l' ge de 3 5 ans et peuvent ne jamais tre atteintes chez certains patients. Les r flexes toniques du cou ou des fragments de ceux-ci ont tendance persister bien au-del de leur temps habituel de disparition. Les r flexes plantaires sont g n ralement fl chisseurs, bien qu'ils puissent tre difficiles interpr ter en raison de la flexion et de l'extension continues des orteils. Aucune anomalie sensorielle n'est d tect e. En raison des troubles moteurs et de la parole, les patients sont souvent consid r s tort comme ayant des troubles cognitifs. Chez certains, cette conclusion est sans doute correcte, mais la fonction cognitive peut ne pas tre affect e chez beaucoup d'autres. Diverses mesures de r adaptation ont t essay es : physioth rapie, chirurgie, th rapie int grative sensorielle, mouvement progressif et diverses formes non document es de facilitation neuromusculaire. Nous sommes d'accord avec Hur, qui a examin ce sujet de mani re critique, que des tude
Principes de neurologie d'Adams et Victor	s correctement contr l es ne fournissent aucune preuve du succ s de l'une d'entre elles. Certes, avec la croissance et le d veloppement, de nouvelles postures et capacit s motrices sont acquises. Les patients les moins gravement touch s font des ajustements professionnels r ussis. Les enfants les plus gravement touch s atteignent rarement un degr de contr le moteur qui leur permet de vivre de mani re ind pendante. On voit quelques-uns de ces malheureux se balancer et se tordre laborieusement en se frayant un chemin dans les lieux publics. Les tudes d'imagerie ont rarement une valeur diagnostique. Une l g re atrophie c r brale et une perte de volume des ganglions de la base sont observ es dans certains cas, et des l sions cavitaires sont pr sentes dans certaines enc phalopathies anoxiques s v res. L'EEG est rarement utile, sauf en cas de convulsions. La d couverte pathologique la plus fr quente dans le cerveau a t une apparence blanch tre et marbr e du putamen, du thalamus et des zones frontali res du cortex c r bral. Ces brins blanch tres repr sentent des foyers de perte de cellules nerveuses et de gliose avec condensation de bandes de fibres my linis es transversales - ce qu'on appelle l' tat marbr . Cette l sion ne se d veloppe pas si l'agression survient apr s la petite enfance, c'est- -dire apr s que la my linisation a termin son cycle de d veloppement pr coce. C'est maintenant une cause rare de trouble moteur extrapyramidal chez les enfants et les adultes. Il s'agit des s quelles neurologiques de l' rythroblastose f tale, secondaires des incompatibilit s sanguines Rh et ABO ou un d ficit de l'enzyme h patique glucuronosyltransf rase. Les sympt mes de l'ict re apparaissent chez le nouveau-n jaunisse le deuxi me ou le troisi me jour postnatal. Le nourrisson devient apathique, t te mal, d veloppe des difficult s respiratoires ainsi que des opisthotonos (r traction de la t te) et devient stuporeux mesure que la jaunisse s'intensifie. La bilirubine s rique est g n ralement sup rieure 25 mg/dL. Chez les nourrissons acidotiques et hypoxiques (par exemple, ceux de faible poids la naissance et atteints d'une maladie des membranes hyalines), les l sions kernict riques se d veloppent avec des taux beaucoup plus faibles de bilirubine s rique. Une proportion des nourrissons atteints de cette maladie meurent dans la premi re semaine ou les deux premi res semaines de leur vie. Beaucoup de ceux qui survivent ont un retard de d veloppement, sont sourds, hypotoniques et totalement incapables de s'asseoir, de se tenir debout ou de marcher. Il existe cependant des patients exceptionnels qui sont mentalement normaux ou tout au plus l g rement limit s. Ils d veloppent une vari t de s quelles neurologiques persistantes chor oath tose, dystonie et rigidit des membres une image pas trop diff rente de celle de la dipl gie spastique c r brale avec mouvements involontaires. L'ict re doit toujours tre suspect si un syndrome extrapyramidal s'accompagne d'une surdit bilat rale et d'une paralysie du regard vers le haut. Plus tard, dans l'enfance, il peut y avoir une pigmentation verd tre de l' mail dentaire. Les nouveau-n s qui meurent au stade postnatal aigu de l'ict re pr sentent une coloration jaune unique (ict re) des masses nucl aires une poque appel e les noyaux de Kern et a donn la maladie son nom dans les ganglions de la base, le tronc c r bral et le cervelet. Chez celles qui ont surv cu cette agression postnatale, les changements pathologiques consistent en une perte de cellules nerveuses distribu e sym triquement et une gliose dans le noyau sous-thalamique, le globus pallidus, le thalamus et les noyaux oculomoteur et cochl aire ; Ces l sions sont le r sultat de l'hyperbilirubin mie. Dans plus de 30 cas examin s par R.D. Adams, le cortex c r bral immature, y compris l'hippocampe, a t pargn . Chez le nouveau-n , la bilirubine non conjugu e peut traverser la barri re h mato-enc phalique peu d velopp e pour se rendre dans ces noyaux, o elle est suppos e tre directement toxique. L'acidose et l'hypoxie exacerbent l'effet. galement chez le nouveau-n , le d veloppement de l'hyperbilirubin mie est favoris par un d ficit transitoire de l'enzyme glucuronosyltransf rase, essentielle la conjugaison de la bilirubine. L'hyperbilirubin mie h r ditaire, caus e par l'absence de cette enzyme (syndrome de Crigler-Najjar), peut pr senter les m mes effets sur le syst me nerveux une p riode ult rieure de la petite enfance ou de l'enfance que l'hyperbilirubin mie en raison de l'incompatibilit Rh. Il a t d montr que l'immunisation, la phototh rapie et les exsanguino-transfusions con ues pour pr venir des taux lev s de bilirubine s rique non conjugu e prot gent le syst me nerveux contre les effets toxiques de l' rythroblastose f tale. Si le taux de bilirubine dans le sang peut tre maintenu moins de 20 mg/dL (10 mg/dL chez les pr matur s), le syst me nerveux peut chapper aux l sions p rin
Principes de neurologie d'Adams et Victor	atales. L'utilisation efficace de ces mesures a pratiquement radiqu cette maladie. L'ict re et l' tat de Marbr isch mique doivent tre diff renci s cliniquement de la chor oath tose h r ditaire, du syndrome de Lesch-Nyhan et, plus tard dans la vie, de l'ataxie-t langiectasie et de l'ataxie de Friedreich. Chez ces patients, la difficult se tenir debout et marcher ne peut pas tre attribu e la spasticit ou la paralysie. L'hypotonie et la pauvret motrice sont les anomalies motrices initiales, comme c'est le cas dans la paralysie c r brale ath to de. Le d ficit c r belleux ne se manifeste que plus tard, lorsque le patient commence s'asseoir, se tenir debout et marcher. Il peut y avoir ou non un retard dans l'atteinte des tapes motrices normales. Les tentatives d'atteindre l' quilibre assis d s le d but r v lent une instabilit qui n'est pas rapidement surmont e, m me avec de la pratique. La prise d'un jouet offert se fait par des mouvements saccad s et incoordonn s. Les premiers pas sont instables, comme on pouvait s'y attendre, avec de nombreuses culbutes, mais la d marche reste maladroite. L'instabilit du tronc peut s'accompagner de mouvements similaires, plus ou moins rythm s, de la t te - titubation. Malgr la gravit de l'ataxie, les muscles sont de taille normale et des mouvements volontaires, bien que faibles chez certains patients, sont possibles dans tous les membres. Les r flexes tendineux sont pr sents et les r flexes plantaires sont soit fl chisseurs, soit extenseurs. Dans certains cas, l'ataxie est plus tard associ e une spasticit plut t qu' une hypotonie (dipl gie spastique-ataxique). Une am lioration relative peut se produire au cours des ann es suivantes. Chez l'enfant plus g , une d marche c r belleuse, une ataxie des mouvements des membres, un nystagmus et une articulation in gale des mots sont facilement distingu s de la myoclonie, de la chor e, de l'ath tose, de la dystonie et du tremblement. Dans quelques cas seulement, les changements pathologiques ont t tudi s. Une aplasie ou une hypoplasie du cervelet a t observ e, mais les l sions scl reuses du cervelet sont plus fr quentes. La TDM ou l'IRM v rifie l'atrophie c r belleuse. Cependant, dans quelques cas de tremblements de type c r belleux chez les adultes sous nos soins qui avaient t attribu s une l sion n onatale, l'IRM n'a pas montr d'atrophie c r belleuse. Une l sion c r brale et c r belleuse peut coexister chez les patients atteints d'ataxie cong nitale, d'o le terme de dipl gie c r bro-c r belleuse. Plusieurs facteurs de risque ont t identifi s dans les ataxies cong nitales. Plus important encore, l'ataxie c r belleuse peut tre l'effet le plus important ou le seul de l'isch mie-hypoxie n onatale. Un facteur g n tique est l' uvre dans certains cas (Hagberg et Hagberg). L'empoisonnement au mercure in utero est une autre cause d'ataxie cong nitale. Les nombreux cas qui ne sont pas le r sultat d'une maladie d g n rative, dont certains sont d crits ci-dessous, restent inexpliqu s dans notre exp rience. Outre l'ataxie cong nitale d crite ci-dessus, il existe plusieurs formes familiales rares dans lesquelles un chec du d veloppement c r belleux est associ un retard de d veloppement. Ce que l'on appelle aujourd'hui le syndrome de Joubert a t rapport dans une famille dans laquelle la caract ristique centrale est la dysg n sie du vermis ; retard de d veloppement ; hyperpn e pisodique ; mouvements oculaires irr guliers et saccad s ; et d marche instable chez 4 des 6 fr res et s urs. Dans d'autres rapports, des colobomes choro diens-r tiniens, une polydactylie, une cryptorchidie et un prognathisme ont t mentionn s. D taill l'examen du cerveau de ces individus a fait d faut, mais l'IRM pr sente une configuration caract ristique d'un signe molaire qui refl te une profonde invagination caus e par une hypoplasie vermienne avec une fente troite s parant les h misph res c r belleux et un paississement des p doncules c r belleux sup rieurs. Plusieurs locus g n tiques ont t impliqu s, la plupart agissant comme des traits r cessifs. Dans le syndrome de Gillespie, une combinaison d'aniridie, d'ataxie c r belleuse et de retard de d veloppement est la caract ristique d nominationnelle. Dans le syndrome de Paine, une maladie familiale avec retard de d veloppement, il y a une microc phalie, une spasticit , une hypoplasie optique et une ataxie myoclonique, cette derni re tant probablement li e l'hypoplasie c r belleuse. Ces dysgeneses et le syndrome de d s quilibre signal s en Su de sont unifi s par l'ataxie c r belleuse ; Dans le pass , ils taient class s comme des paralysies c r brales ataxiques. Les tudes d'imagerie mettent en vidence l'anomalie c r belle-l gale. Les facteurs g n tiques sont l' uvre chez certains, mais les questions relatives l' tiologie restent obscures (voir la monographie plus ancienne de Harding pour plus de d tails). Une forme d'hypoplasie c r belleuse cong
Principes de neurologie d'Adams et Victor	nitale pure non progressive a t associ e un locus g nique sur le chromosome Xq ; il ne semble pas tre li au syndrome de l'X fragile, qui peut provoquer une ataxie et des tremblements chez les adultes, comme indiqu plus loin. Diagnostic diff rentiel des ataxies cong nitales Les ataxies cong nitales doivent tre distingu es des ataxies h r ditaires progressives. Ces derniers sont susceptibles de commencer un ge plus avanc que les cong nitaux. Certaines ataxies h r ditaires sont intermittentes ou pisodiques, dont l'une est sensible l'ac tazolamide et est le r sultat d'une anomalie du canal calcique, comme discut au chapitre 5. Il faut galement distinguer des ataxies d'origine cong nitale et n onatale une ataxie c r belleuse aigu de l'enfance, qui peut g n ralement tre attribu e une infection virale ou une enc phalite post-infectieuse, en particulier apr s la varicelle. Le syndrome de l'opsoclonus-myoclonus ( yeux dansants ) de Kinsbourne est une autre maladie post-infectieuse propre l'enfance (voir chap. 14 et 39). L'ataxie c r belleuse dans cette maladie peut tre clips e par la polymyoclonie, qui g che chaque tentative de mouvement. Avec l'am lioration, sous l'influence des corticost ro des, un trouble c r belleux de la parole et du mouvement devient vident. La majorit des patients chez qui la maladie est devenue chronique (16 des 26 cas suivis par Marshall et al) se sont av r s plus tard tre atteints de troubles cognitifs. La cause de la maladie n'a jamais t tablie. Un neuroblastome occulte ou une autre tumeur est d couvert de temps en temps. Dans le diagnostic diff rentiel de ces formes aigu s d'ataxie c r belleuse, il ne faut pas n gliger l'intoxication la ph nyto ne, aux barbituriques ou des m dicaments similaires. Les paralysies flasques et l' enfant mou (tableau 37-7 ; Voir aussi Chap. 38 et 45) La forme c r brale rare de flaccidit g n ralis e, d crite pour la premi re fois par Foerster et appel e dipl gie atonique c r brale, a d j t voqu e dans la discussion sur la paralysie c r brale. Elle se distingue g n ralement de la paralysie d'origine spinale et des nerfs p riph riques et de la dystrophie musculaire cong nitale par la r tention des r flexes posturaux (flexion des jambes au niveau des genoux et des hanches lorsque le nourrisson est soulev par les aisselles), la pr servation des r flexes tendineux et l' chec concomitant du d veloppement mental. Le syndrome de Prader-Willi, discut plus haut dans le chapitre, se pr sente galement d'abord comme une hypotonie g n ralis e. Le syndrome d'amyotrophie spinale infantile (maladie de Werdnig-Hoffmann) est le principal exemple de paralysie flasque de type motoneurone inf rieur. Les m res perspicaces peuvent tre conscientes d'un manque de mouvements f taux in utero ; Dans la plupart des cas, l'anomalie motrice devient vidente peu apr s la naissance ou l'enfant na t avec des malformations arthrogryptiques. Plusieurs autres types d'atrophies musculaires progressives familiales ont t d crits dans lesquels l'apparition se situe au d but ou la fin de l'enfance, l'adolescence ou au d but de la vie adulte. La faiblesse, l'atrophie et la perte de r flexes sans changement sensoriel sont les principales caract ristiques et sont discut es en d tail au chapitre 38. Quelques patients suspect s d'avoir une amyotrophie infantile ou infantile se r v lent, avec le temps, n' tre que des enfants l ches inactifs, dont le d veloppement moteur s'est d roul un rythme plus lent que la normale. D'autres peuvent rester faibles tout au long de la vie, avec une musculature fine. Celles-ci et plusieurs autres myopathies cong nitales disproportion et pr dominance du noyau central, du corps des b tonnets, de la n maline, des mitochondries, des myotubulaires et des fibres sont d crites au chapitre 45. Contrairement la maladie de Werdnig-Hoffmann, les effets de beaucoup d'entre eux ont tendance diminuer au fur et mesure que la croissance musculaire se poursuit. Rarement, la polymyosite et la polyn vrite idiopathique aigu se manifestent par un syndrome d'hypotonie cong nitale. La dystrophie musculaire infantile et les maladies de stockage des lipides et du glycog ne peuvent galement produire un tableau clinique d'atrophie progressive et de faiblesse musculaire. Le diagnostic de glycog nose (g n ralement la forme Pompe) doit tre suspect lorsque l'atrophie musculaire progressive est associ e une hypertrophie de la langue, du c ur, du foie ou de la rate. La perturbation motrice dans cette condition peut tre li e d'une mani re ou d'une autre aux d p ts anormaux de glycog ne dans les muscles squelettiques, bien qu'elle soit plus probablement le r sultat d'une d g n rescence des cellules de la corne ant rieure qui sont galement distendues avec du glycog ne et d'autres substances. Certaines formes de dystrophie musculaire (dystrophie myotonique et plusieurs types de dystrophie cong nitale) peuvent galement tre
Principes de neurologie d'Adams et Victor	videntes la naissance ou peu de temps apr s. Ce dernier peut avoir conduit l'arthrogrypose et au pied bot (voir le chapitre 45 pour une discussion sur les troubles neuromusculaires cong nitaux). La paralysie du plexus brachial, complications bien connues de la dystocie, r sulte g n ralement de l'extraction forc e du f tus par traction sur l' paule dans une pr sentation par le si ge ou d'une traction et d'une inclinaison de la t te dans une pr sentation l' paule. Les effets de ces blessures durent parfois toute la vie. Leur apparition n onatale est trahie plus tard par la petite taille et le d veloppement osseux insuffisant du membre affect . Le plexus brachial sup rieur (cinqui me et sixi me racines cervicales) ou le plexus brachial inf rieur (septi me et huiti me racines cervicales et premi re racine thoracique) subissent le plus gros de la blessure. Les l sions du plexus sup rieur (paralysie Erb) sont environ 20 fois plus fr quentes que les l sions inf rieures (paralysie de Klumpke). Parfois, tout le plexus est touch . On trouvera plus de d tails au chapitre 43. La paralysie faciale, en raison d'une l sion par forceps du nerf facial imm diatement distale sa sortie du foramen stylomasto dien, est une autre affection du nerf p riph rique courante (g n ralement unilat rale) chez le nouveau-n . L'incapacit d'un il se fermer et la difficult sucer rendent cette condition facile reconna tre. Il doit tre distingu de la dipl gie faciale cong nitale qui est souvent associ e la paralysie abducens, c'est- -dire le syndrome de M bius discut plus haut dans le chapitre. Dans la plupart des cas de paralysie faciale caus e par une blessure physique, la fonction est r cup r e apr s quelques semaines ; Chez certains, la paralysie est permanente et peut expliquer une asym trie faciale vie. Une fois que les caract ristiques motrices de la paralysie c r brale ont t tablies, les appareils fonctionnels, la physioth rapie et les mesures orthop diques conventionnelles pour stabiliser les articulations et soulager la spasticit sont tous utiles. L'injection de toxine botulique pour le soulagement de la spasticit a gagn en popularit et est maintenant utilis e t t dans la vie de l'enfant pour pr venir les malformations. Les essais les plus publi s de Cependant, l'une ou l'autre de ces approches s'est av r e trop petite pour permettre de tirer des conclusions d finitives sur la durabilit long terme du traitement. Dans des mains exp riment es, la section s lective et partielle des racines vert brales dorsales a eu un effet b n fique sur la spasticit r gionale. Le traitement l'oxyg ne hyperbare d'enfants atteints de paralysie c r brale s'est av r inefficace dans un essai randomis men par Collet et ses coll gues, malgr des affirmations p riodiques du contraire. En r sum , on peut dire que toutes ces formes d'anomalies motrices invalidantes figurent en bonne place parmi les probl mes importants en neurop diatrie. Dans le cadre des efforts de pr vention, des mesures ont t prises dans la plupart des h pitaux pour identifier et liminer les facteurs de risque. En effet, l'am lioration des soins pr nataux, la r duction des naissances pr matur es et le contr le des probl mes respiratoires dans les services de soins intensifs ont permis de r duire leur incidence et leur pr valence. Les mesures th rapeutiques physiques et mentales semblent tre utiles, mais de nombreuses m thodes ont t difficiles valuer dans un syst me nerveux en cours de maturation et de d veloppement. Le neurologue peut contribuer le plus en s parant les groupes de cas de mod le et d' tiologie identiques et en diff renciant les groupes cong nitaux d'expressivit retard e des maladies acquises traitables de cette p riode d' ge. Les tudes neuropathologiques critiques font cruellement d faut. Tout au long de la p riode intra-ut rine, l'embryon et le f tus sont sujets des infections particuli res. Parce que l'agent infectieux doit atteindre le f tus par le placenta, il est vident que la perm abilit de ce dernier diff rents stades de la gestation et l' tat immunitaire de l'organisme maternel sont d terminants. Nous incluons ici une discussion sur ces infections intra-ut rines parce que certaines d'entre elles peuvent entra ner des malformations ou des l sions destructrices du cerveau et, plus tard dans la vie, doivent tre distingu es des anomalies du d veloppement. Jusqu'au troisi me ou au quatri me mois de gestation, les grands organismes microbiens, tels que les bact ries, les spiroch tes, les protozoaires et les champignons, ne peuvent pas envahir l'embryon, m me si la m re est porteuse de l'infection. Cependant, les virus peuvent le faire, en particulier la rub ole, le CMV, le VIH et peut- tre d'autres. Le virus de la rub ole p n tre dans les tissus embryonnaires au cours du premier trimestre, Treponema pallidum entre le quatri me et le cinqui me mois postconceptionnel et Toxoplasma apr s cette p riode. La m ningite
Principes de neurologie d'Adams et Victor	bact rienne ( l'exception de celle caus e par Listeria monocytogenes, d crite ci-dessous) est essentiellement une infection p rinatale contract e pendant ou imm diatement apr s la parturition. L'enc phalite n onatale herp s simplex, r sultant du virus de type 2 (g nital), est galement g n ralement acquise par passage par un canal g nital infect . Certains cas d'infection par le VIH peuvent tre contract s pendant l'accouchement, mais la plupart sont le r sultat d'une transmission transplacentaire. Les principales infections n onatales toxoplasmose, rub ole, CMV et herp s ont t commun ment d sign es par l'acronyme TORCH (toxoplasmose, autres infections, rub ole, cytom galovirus et herp s simplex). Avec la persistance de Listeria, l'augmentation des infections par le sida et une r duction marqu e des infections par la rub ole, le mn monique LATCH, qui comprend Listeria et le VIH, pourrait tre plus appropri . On s'est r cemment int ress l'infection maternelle par le virus Zika au cours du premier trimestre et la microc phalie avec retard de d veloppement chez les nourrissons, dont il est question ci-dessous. Les nourrissons atteints de l'une de ces infections partagent certaines caract ristiques communes, telles qu'un faible poids la naissance, une pr maturit , une cardiopathie cong nitale, un purpura, une jaunisse, une an mie, une microc phalie ou une hydroc phalie, des calcifications c r brales, une chorior tinite, des cataractes, une microphtalmie et une pneumonite ; En corollaire, si une combinaison de ces caract ristiques est manifeste, il faut suspecter l'un de ces agents infectieux et prendre des mesures pour l'identifier. Cependant, il est peu probable que toutes ces manifestations cliniques soient pr sentes chez un seul nourrisson et, dans les cas de la rub ole et du CMV, seul un petit pourcentage de nourrissons infect s pr sentera des signes ou des sympt mes syst miques majeurs. N anmoins, sur la seule base clinique, certaines infections peuvent tre identifi es et d'autres exclues. Par exemple, les calcifications c r brales sont pr sentes principalement dans la toxoplasmose et l'enc phalopathie CMV, tant rares dans la rub ole et absentes dans l'enc phalite virus de l'herp s simplex (HSV) ; les calcifications sont largement diss min es dans la toxoplasmose (Fig. 37-16) et ont une distribution p riventriculaire dans l'infection CMV. Les l sions cardiaques ne sont pr sentes qu'avec la rub ole, et la surdit ne se produit qu'avec le CMV et la rub ole. Ainsi, il existe des rep res cliniques pour guider le clinicien dans le choix des tests de diagnostic appropri s. Et surtout, lorsqu'on examine les infections n onatales, il faut galement rechercher d'autres types d'infections moins courants (voir chap. 31 et 32). Le diagnostic des infections embryonnaires et f tales est plus difficile lorsque la m re est totalement asymptomatique. L'isolement de l'organisme partir des tissus f taux et n onatals est possible, mais ils sont g n ralement inaccessibles, et il peut tre impossible de mettre en vidence des anticorps ou d'autres r ponses immunitaires en raison du stade pr coce de l'infection ou des limites de la r ponse immunitaire du nourrisson. Gregg, en 1941, a signal pour la premi re fois l'association de la rub ole maternelle et de la cataracte cong nitale chez le nouveau-n . Ses observations ont t rapidement v rifi es, et il est rapidement devenu largement connu que la cataracte, la surdit , les cardiopathies cong nitales et le retard de d veloppement constituaient une sorte de diagnostic t trade de cette maladie. Le fait qu'un virus puisse affecter autant de tissus, provoquant essentiellement un trouble du d veloppement non inflammatoire de plusieurs organes, tait un concept nouveau, et cela a soulev la perspective int ressante que d'autres virus pourraient avoir des effets similaires. tonnamment, cependant, seuls le CMV et peut- tre le HSV ont t incrimin s dans la neuropathologie embryonnaire-d veloppementale. Un grand nombre d'autres virus (par exemple, la grippe, l'Epstein-Barr, l'h patite) ont t impliqu s dans la t ratogen se humaine, mais dans aucun d'entre eux la relation ne fait aucun doute. Il est maintenant bien tabli que la plupart des cas d'infection cong nitale par la rub ole surviennent au cours des 10 premi res semaines de gestation et que plus l'infection survient t t, plus le risque pour le f tus est grand. Cependant, il peut y avoir un certain risque au-del du premier trimestre, jusqu' la vingt-quatri me semaine, selon Hardy. la suite des pid mies massives de rub ole de 1964 et 1965, le syndrome de rub ole cong nitale a t largi pour inclure l'insuffisance pond rale la naissance ; surdit neurosensorielle, parfois unilat rale (complication la plus fr quente) ; microphtalmie ; d g n rescence pigmentaire de la r tine (chorior tinite poivre et sel) ; glaucome, corn es troubles et cataractes de type particulier (ces deux derni res anomali
Principes de neurologie d'Adams et Victor	es entra nent g n ralement une d ficience visuelle) ; h patospl nom galie, jaunisse et purpura thrombocytop nique ; et persistance du canal art riel ou communication interventriculaire. Il peut y avoir une, quelques-unes ou plusieurs de ces anomalies, dans diverses combinaisons. Le retard de d veloppement est s v re et peut s'accompagner de convulsions et de d fauts moteurs tels que l'h mipl gie ou la dipl gie spastique et rarement de convulsions. Des sympt mes psychiatriques, dont certains ressemblent l'autisme, se manifesteraient. L'infection du f tus apr s le premier trimestre entra ne un syndrome n onatal moins impressionnant. Le nourrisson peut sembler l thargique et ne pas se d velopper. Le cr ne est anormalement petit. Seules une anomalie cardiaque, une surdit ou une chorior tinite peuvent fournir des indices pour le diagnostic. Le LCR peut plus tard montrer une augmentation des cellules mononucl es et une prot ine lev e. L'infection peut persister pendant un an ou plus. Les foyers de calcification sont rares, et la TDM et l'IRM sont peu utiles pour le diagnostic. L'infection maternelle peut tre si b nigne qu'elle est pass e pour mineure ; Mais m me lorsque c'est vident, le f tus est pargn dans environ 50 % des cas. Le diagnostic peut tre v rifi chez le nouveau-n en mettant en vidence des anticorps d'immunoglobuline (Ig) M contre le virus ou par l'isolement du virus dans la gorge, l'urine, les selles ou le LCR. De plus, le virus a t obtenu partir de cellules du liquide amniotique. Lors des grossesses ult rieures, le f tus a t normal selon notre exp rience. La neuropathologie est d'un int r t consid rable. Dans le syst me nerveux des f tus expos s la rub ole maternelle au cours du premier trimestre, R.D. Adams n'a trouv aucune l sion visible la microscopie optique, m me si le virus avait t isol du cerveau par Enders (communications personnelles). cette p riode de d veloppement, il n'y a pas de r action inflammatoire en raison de l'absence de leucocytes polymorphonucl aires, de lymphocytes et d'autres cellules mononucl es chez le f tus. la naissance, le cerveau est g n ralement de taille normale et il peut n'y avoir aucune l sion discernable. Il peut y avoir une l g re infiltration m ning e des lymphocytes, et quelques zones de n crose et de vascularite avec calcification ult rieure des vaisseaux sont observ es, ainsi que de petites h morragies, probablement li es la thrombocytop nie. Une petitesse c r brale et un retard de my linisation ont t observ s chez des enfants d c d s l' ge de 1 2 ans. Aucun des cerveaux de la s rie d'Adams n' tait malform . Le virus de la rub ole continue d' tre gu rissable du LCR pendant au moins 18 mois apr s la naissance. Une forme d'enc phalite rub ole progressive retard e dans l'enfance est galement connue et est d crite au chapitre 32 sous Panenc phalite rub ole progressive . Parce qu'il n'existe pas de traitement pour l'infection active, l'approche vidente du probl me de l'infection cong nitale par la rub ole est de s'assurer que chaque femme en ge de procr er a t vaccin e contre la rub ole ou a des anticorps la suite de l'infection avant la grossesse. L'utilisation g n ralis e du vaccin contre la rub ole a r duit le risque d' pid mies majeures, mais des infections sporadiques continuent d' tre observ es et des pid mies de proportions pid miques continuent de se produire dans les pays en d veloppement. Pendant de nombreuses ann es, on savait qu'il y avait des cellules enfl es contenant des inclusions intranucl aires et cytoplasmiques dans les tissus de certains nourrissons qui mouraient dans les premi res semaines et les premiers mois de leur vie. Ce changement cytologique semblait li aux d c s. En 1956 et 1957, trois laboratoires diff rents ont isol ce qu'on a appel le cytom galovirus humain (voir Weller). Il s'est av r qu'il s'agissait de l'infection virale intra-ut rine la plus fr quente, n'ayant d' gal l' poque actuelle que le VIH. La maladie CMV est r pandue dans la population g n rale. Bien que la cervicite soit courante, le virus est probablement transmis au f tus par voie transplacentaire. L'infection du f tus survient g n ralement au cours du premier trimestre de la grossesse, parfois plus tard, par le biais d'une vir mie maternelle inapparente et d'une infection du placenta. Le nouveau-n peut galement tre infect au cours de l'accouchement ou par la suite par le lait maternel ou par des transfusions. Cependant, seule une petite proportion de femmes connues pour tre porteuses du virus donnent naissance des nourrissons atteints d'une infection active. La probabilit que le f tus soit infect est beaucoup plus grande si la m re s ron gative est infect e pour la premi re fois pendant la grossesse. Dans une tude, 18 % des nourrissons n s de ces m res taient symptomatiques la naissance, et 25 % sont devenus aveugles, sourds ou atteints de troubles cognitifs en quelques ann es (Fowler et al). C
Principes de neurologie d'Adams et Victor	hez les m res atteintes d'une infection r currente CMV, les nourrissons taient asymptomatiques la naissance, et seuls quelques-uns ont d velopp des s quelles graves. De toute vidence, la pr sence d'anticorps maternels avant la conception prot ge contre l'infection cong nitale CMV. L'infection pr coce du f tus peut entra ner une malformation du cerveau ; Plus tard, il n'y a qu'une n crose inflammatoire due l'enc phalite dans certaines parties du cerveau normalement form . Des foyers inflammatoires diss min s ont t observ s dans le cerveau, le tronc c r bral et la r tine. Il y avait l des agr gats de lymphocytes, de cellules mononucl es et de plasmocytes. Les histiocytes mononucl aires (cellules microgliales) contiennent des corps d'inclusion ; Certains astrocytes sont touch s de la m me mani re. Des granulomes se forment puis se calcifient, en particulier dans les r gions p riventriculaires. Il y a souvent une hydroc phalie. Chez le nourrisson de faible poids la naissance ou n terme, le tableau clinique est celui d'une jaunisse, d'une p t chie, d'une h mat m se, d'une m l na, d'une hyperbilirubin mie directe, d'une thrombocytop nie, d'une h patospl nom galie, d'une microc phalie, d'une anomalie mentale et de convulsions. Les cellules de l'urine peuvent pr senter des changements cytom galiques. Il y a une pl ocytose et une augmentation des prot ines dans le LCR. Les infections cong nitales CMV posent un probl me beaucoup plus important que la rub ole. Il n'existe aucun moyen d'identifier le f tus infect avant la naissance ou de pr venir les infections inapparentes chez la femme enceinte. Comme indiqu ci-dessus, si la femme enceinte pr sente des titres mesurables d'anticorps contre le CMV au moment de la conception, son nourrisson est relativement prot g . De plus, certains nourrissons infect s (atteints de virurie) peuvent sembler normaux la naissance, mais d velopper une surdit neurale et un retard de d veloppement plusieurs ann es plus tard. La r plication virale dans les organes infect s se poursuit apr s la premi re ann e et les agents de sant sont risque. Un deuxi me enfant peut tre infect . Il n'existe aucun traitement connu. Les difficult s rencontr es dans le diagnostic pr natal de l'infection maternelle emp chent l'avortement planifi . Des tests s rologiques de routine devraient tre effectu s sur toutes les jeunes femmes en ge de procr er. Jusqu' ce qu'un vaccin efficace soit disponible, la grossesse doit tre vit e si un partenaire sexuel est infect . Aux tats-Unis, environ 10 % des cas de sida sont survenus chez des femmes, presque toutes en ge de procr er, et le taux de nouveaux cas augmente un rythme plus rapide chez elles que chez les hommes. Les chiffres sont plus lev s dans de nombreux pays en d veloppement. Chez les enfants, pratiquement tous les cas de sida proviennent d'une m re infect e par le VIH ( transmission verticale ). L'infection peut tre contract e in utero, pendant l'accouchement ou lors de l'allaitement. L'importance relative de chacun de ces modes de transmission n'est pas tablie. On estime que l'infection par le VIH et le sida surviennent chez 15 30 % des nourrissons n s de m res s ropositives (voir Prober et Gerson). Les nourrissons infect s pr sentent des difficult s particuli res de diagnostic, et l'infection volue plus rapidement chez eux que chez les adultes. Au cours de la p riode p rinatale, les nourrissons infect s et non infect s ne peuvent que rarement tre distingu s cliniquement, et le diagnostic en laboratoire est entrav par la pr sence d'anticorps anti-VIH d'origine maternelle. Les premiers signes cliniques apparaissent g n ralement quelques mois apr s la naissance ; Pratiquement tous les nourrissons infect s tombent malades avant leur premier anniversaire, et tr s peu sont asymptomatiques au-del de l' ge de 3 ans. Les signes pr coces sont une lymphad nopathie, une spl nom galie, une h patom galie, un retard de croissance, une candidose buccale et une parotidite. Dans l' tude collaborative europ enne, portant sur 600 enfants n s de m res infect es par le VIH, 83 % des enfants infect s pr sentaient des caract ristiques biologiques ou cliniques de l'infection par le VIH l' ge de 6 mois. 12 mois, 26 % pr sentaient des sympt mes cliniques du sida et 17 % taient morts de maladies li es au VIH. Une fois que le sida est tabli chez les enfants, il ne diff re pas sensiblement du syndrome chez les adultes d crit au chapitre 32. Il y a souvent un retard dans l'atteinte des tapes psychomotrices. Ou apr s une p riode de d veloppement normal, un d clin psychomoteur commence, avec des signes nerveux corticospinaux ou p riph riques, souvent avec une pl ocytose dans le LCR. L'enc phalite, la n vrite et la my lite typiques du sida cellules g antes sont facilement distingu es de l'enc phalite CMV et de la toxoplasmose. Les enfants infect s sont galement sujets diverses infections opportunistes, notamment la m ningi
Principes de neurologie d'Adams et Victor	te bact rienne, la toxoplasmose, l'enc phalite CMV, les infections fongiques (cryptococcose, aspergillose, candidose), l'herp s simplex, la syphilis, le zona et la m ningite mycobact rienne. Il peut galement y avoir des l sions vasculaires, avec infarctus ou h morragie et n oplasie lympho de. Ceux-ci sont discut s dans les chap. 31 et 32. Le traitement des nouveau-n s expos s au VIH ou dont le test de d pistage du VIH est administr par un traitement m dicamenteux antir troviral. L'infection par ce flavivirus au cours du premier trimestre de la grossesse a t fortement li e la microc phalie et un retard de d veloppement, g n ralement s v re. La fr quence dans divers foyers et mod les a t de moins de 1 % plus de 10 %, mais les meilleures estimations se situent dans la partie la plus basse de la fourchette. L'infection clinique, g n ralement une maladie f brile b nigne semblable la grippe transmise par les moustiques, tait consid r e comme rare, mais les enqu tes s rologiques ont montr des taux d'exposition d'environ 6 % dans certaines parties du monde. Il est quelque peu surprenant qu'une pid mie se soit produite en Micron sie et en Polyn sie fran aise, puis dans certaines parties de l'Am rique du Sud, en particulier au Br sil, et dans certaines parties de l'Afrique il y a plusieurs ann es, et que la prog niture de m res infect es ait eu une microc phalie s v re. Il y a une transmission virale de la m re infect e l'enfant et on estime qu'un tiers des nourrissons sont touch s par la microc phalie. Le g nome viral se trouve dans le cerveau des nourrissons et le cerveau est extr mement petit avec une giration r duite dans les quelques tudes d'autopsie disponibles (Mlakar et coll gues). Une association avec le syndrome de Guillain-Barr a t tablie chez l'adulte. Ce minuscule protozoaire Toxoplasma gondii, pr sent librement ou sous forme de pseudokyste, est une cause fr quente de m ningo-enc phalite in utero ou pendant la p riode p rinatale de la vie. La maladie existe dans toutes les r gions du monde, mais elle est plus fr quente dans les pays au climat chaud et humide qu'aux tats-Unis. La m re est le plus souvent infect e par l'exposition des excr ments de chat, la manipulation de viande infect e non cuite ou la consommation de viande partiellement cuite, mais elle est presque toujours asymptomatique ou n'a qu'une l g re fi vre et une lymphad nopathie cervicale. Les moments pr cis de l'invasion placentaire et f tale sont inconnus, mais on peut supposer qu'ils se produisent tard dans la p riode de gestation. Le syndrome clinique se manifeste g n ralement dans les premiers jours et les premi res semaines de la vie postnatale, lorsque des convulsions, une vigilance r duite, une hypotonie, une faiblesse des extr mit s, une hydroc phalie progressive et une chorior tinite apparaissent. Les l sions r tiniennes consistent en de grandes zones p les de r tine d truite entour es de d p ts de pigment. Si l'infection est grave, les macules sont d truites ; une atrophie optique et une microphtalmie s'ensuivent. Nous avons observ plusieurs reprises des h mipl gies chez des nourrissons plus g s, d'abord d'un c t puis de l'autre, suivies d'une hydroc phalie de tension. Ce dernier est pr sent dans environ un tiers des cas. Le LCR contient un nombre mod r de globules blancs, principalement des lymphocytes et des cellules mononucl aires, et sa teneur en prot ines est de l'ordre de 100 400 mg/dL (c'est- -dire une teneur en prot ines plus lev e que toutes les autres infections n onatales, l'exception de la m ningite bact rienne). Les valeurs de glucose sont normales. Moins de 10 % des enfants infect s se r tablissent ; Les autres pr sentent un retard de d veloppement des degr s divers, avec des convulsions et une paralysie. Chez ceux qui ne pr sentent pas de sympt mes d'infection la naissance, le pronostic est meilleur. Des masses granulomateuses et des zones de n crose inflammatoire jouxtent l' pendyme et les m ninges. Les organismes, d'une longueur de 6 7 mm et d'une largeur de 2 4 mm, sont visibles l'int rieur et proximit des l sions. Des microkystes peuvent galement tre trouv s, libres dans les tissus sans r action inflammatoire environnante. Les l sions n crotiques se calcifient rapidement et, apr s plusieurs semaines ou mois, sont facilement visibles dans les films simples du cr ne. Celles-ci apparaissent dans le p riventriculaire et d'autres r gions du cerveau sous la forme de densit s nodulaires multiples (voir Fig. 37-16). Chez les adultes, souvent en association avec le VIH, la maladie prend la forme d'une m ningite volution rapide et d'une enc phalite multifocale associ e une myocardite, une h patite et une polymyosite. Ce syndrome est d crit au chapitre 31, de m me que les tests diagnostiques et le traitement actuel. Chez le nourrisson, les infections telles que la rub ole, la syphilis, la maladie CMV et l'herp s simplex doivent tre prises en compte dans
Principes de neurologie d'Adams et Victor	le diagnostic diff rentiel. Le moyen de diagnostic le plus fiable est le test d'anticorps IgM fluorescence indirecte, r alis sur le sang de cordon ombilical. Le transfert passif d'anticorps IgG de la m re au f tus a lieu, mais sa pr sence chez le f tus n'est pas une preuve d'infection active. Chez les femmes qui d veloppent des anticorps au cours des 2 ou 3 premiers mois de la grossesse, le traitement la spiramycine (Rovamycine) pr vient l'infection f tale. Une fois que le f tus est infect , la pyrim thamine et la sulfadiazine doivent tre utilis es. Une deuxi me grossesse ult rieure n'est pas affect e. Les syndromes cliniques et les r actions pathologiques de la neurosyphilis cong nitale du nouveau-n sont similaires ceux de l'adulte, comme d crit au chapitre 31. Ces diff rences sont d termin es principalement par l'immaturit du syst me nerveux au moment de l'invasion spinoch te. L'infection syphilitique peut tre transmise au f tus tout moment entre le quatri me et le septi me mois. Le f tus peut mourir, entra nant une fausse couche ou une mortinaissance, ou peut survivre jusqu' la naissance avec des manifestations florides de syphilis secondaire. La diss mination des spiroch tes dans tout le corps, le moment de l'apparition des manifestations secondaires et le moment de la formation des anticorps antisyphilitiques (r agine) dans le sang sont tous r gis par les m mes principes biologiques qui s'appliquent la syphilis adulte. la naissance, la spirochet mie n'a peut- tre pas eu le temps de provoquer l'apparition d'anticorps syphilitiques ; par cons quent, une r action n gative du laboratoire de recherche sur les maladies v n riennes (VDRL) dans le sang de cordon ombilical n'exclut pas la syphilis cong nitale. Dans des groupes non s lectionn s de m res syphilitiques, 25 80 % des f tus ont t infect s, et chez 20 40 % des personnes infect es, le SNC est envahi, en juger par la d couverte d'un LCR anormal. Les types de neurosyphilis cong nitale (m ningite asymptomatique et symptomatique, maladie m ningovasculaire, hydroc phalie, par sie g n rale et tabes dorsalis) sont les m mes que ceux de l'adulte, l'exception de la grande raret du tabes dorsalis. La triade de Hutchinson classique (d formations dentaires, k ratite interstitielle et surdit bilat rale) est rarement observ e sous forme compl te. La s quence des syndromes neurologiques est galement la m me que chez l'adulte, tous provenant essentiellement d'une m ningite spiroch te chronique. L'infection peut devenir symptomatique dans les premi res semaines et les premiers mois de la vie postnatale, des l sions m ningovasculaires et une hydroc phalie atteignant une fr quence maximale au cours de la p riode de 9 mois 6 ans. Une forme pr coce de m ningo-enc phalite syphilitique peut survenir 1 ou 2 ans et entra ner un retard de d veloppement s v re. Le plus souvent, une par sie cong nitale et les tabes apparaissent g n ralement entre la neuvi me et la quinzi me ann e. La base pathologique des syndromes neurosyphilitiques est discut e au chapitre 31. De moins en moins de cas de neurosyphilis cong nitale sont observ s au fil des ans, mais il pourrait y avoir une recrudescence de la maladie chez les patients infect s par le VIH. Si la m re syphilitique est trait e avant le quatri me mois de grossesse, le f tus ne sera pas infect . Le nourrisson atteint peut tre normal la naissance ou ne pr senter que des l sions cutan o-muqueuses, une h patospl nom galie, une lymphad nopathie et une an mie. Au cours de la p riode n onatale, il n'y a aucun signe d'invasion m ning e, ou il peut n'y avoir qu'une m ningite asymptomatique. Si ce dernier est activement trait jusqu' ce que le LCR soit normal, les l sions vasculaires du cerveau et de la moelle pini re, l'hydroc phalie, la par sie g n rale et le tabes dorsalis ne se d velopperont pas. La syphilis cong nitale doit tre consid r e comme une cause potentielle, bien que rare, d' pilepsie et de retard de d veloppement. Une fois que l'infection syphilitique a t trait e au d but de la vie et rendue inactive (LCR acellulaire, prot ine normale), la survenue d'une infection cong nitale ne peut tre tay e que par une anamn se pr cise ; la d couverte de stigmates syphilitiques dans les yeux, les dents et les oreilles ; ou une r action s rologique positive dans le LCR. Le traitement de la syphilis chez l'enfant suit le m me principe que le traitement de l'adulte syphilitique (voir chap. 31), avec un ajustement appropri de la posologie en fonction du poids de l'enfant. Plusieurs autres infections de la fin de la vie f tale ou de la p riode n onatale ne sont mentionn es qu'ici, car les d crire toutes serait excessif et n' claircirait aucun nouveau principe neurologique. La m ningite r sultant de la petite tige Gram positif L. monocytogenes peut tre acquise de la mani re habituelle, au moment du passage par un canal g nital infect ou in utero, comme complication de la septic mie maternel
Principes de neurologie d'Adams et Victor	le et f tale due cet organisme. Dans ce dernier cas, il provoque un avortement ou un accouchement pr matur . La m ningite bact rienne n onatale avec cet organisme est un type d'infection bact rienne particuli rement d vastateur et souvent mortel, qui n'est pas facile diagnostiquer moins que le p diatre ne soit attentif la possibilit d'une m ningite silencieuse dans tous les cas d'infection n onatale. Le virus Coxsackie B, les poliovirus, d'autres ent rovirus et les arbovirus ( quid s occidentaux) semblent tre capables de traverser la barri re placentaire tard dans la grossesse et de provoquer une enc phalite ou une enc phalomy lite chez le f tus court terme, ce qui est indiscernable de la maladie chez le tr s jeune nourrisson. L'herp s zoster peut survenir in utero, laissant des cicatrices cutan es et retardant le d veloppement. Ou le zona peut appara tre peu de temps apr s la naissance, l'infection ayant t contract e par la m re. Ce n'est que plus tard dans l'enfance que la varicelle peut induire une d my linisation p riveineuse auto-immune et ventuellement une infection directe, affectant principalement le cervelet (voir Chap. 32), ou elle peut pr c der le syndrome de Reye, d sormais rare. Le virus d'Epstein-Barr est une autre cause fr quente de m ningo-enc phalite. Dans certains cas, elle peut se pr senter sous la forme d'une m ningite aseptique ou d'une polyn vrite aigu de type Guillain-Barr . Cette infection a tendance affecter le syst me nerveux des enfants plut t que celui des adultes, mais il y a des exceptions ce commentaire. On estime qu'environ 2 % des enfants et des adolescents atteints de cette infection pr sentent un certain type de dysfonctionnement neurologique ; Il est rare qu'il s'agisse de la seule manifestation de la maladie. La stupeur, la chor e et la m ningite aseptique ont t les principaux signes neurologiques dans le cas rapport par Friedland et Yahr, et une ataxie c r belleuse aigu et une surdit ont t observ es dans le cas d'Erzurum et de ses associ s (voir aussi les chapitres 31 et 32). Les principaux types de troubles convulsifs ont d j t discut s en d tail au chapitre 15. En les voquant ici, l'attention est attir e sur le fait que l' pilepsie est principalement une maladie de la petite enfance et de l'enfance. Environ 75 % des pileptiques tombent dans ces p riodes d' ge, et certains des types de crises les plus int ressants et les plus uniques sont particuliers ces poques de la vie. Les pilepsies observ es exclusivement chez les nourrissons et les enfants sont des convulsions n onatales b nignes ; pilepsie myoclonique b nigne de la petite enfance ; convulsions f briles (g n tiques et acquises) ; spasmes infantiles de l'Ouest ; absence, convulsions ; le syndrome de Lennox-Gastaut ; paroxysmes rolandiques et occipitaux et autres pilepsies focales b nignes ; et les pilepsies myocloniques juv niles. Un principe qui se d gage est que la forme que prennent les crises au d but de la vie est en partie li e l' ge. Les crises n onatales sont principalement partielles ou focales ; les crises infantiles prennent la forme de spasmes fl chisseurs myocloniques (parfois extenseurs) ; Et les diff rentes formes de petit mal sont essentiellement des maladies de l'enfance (4 13 ans). Les ph nom nes moteurs de l' pilepsie chez les jeunes enfants sont souvent qualifi s de myocloniques, mais il ne faut pas les confondre avec d'autres pilepsies plus tardives qui portent le m me nom. De plus, certains tats pileptiques ont tendance ne se produire qu' certaines poques de la vie : un type de crise f brile de 6 mois 6 ans, une activit g n ralis e ou temporale avec des crises motrices b nignes et des crises partielles complexes de 6 16 ans, et l' pilepsie myoclonique juv nile au milieu et la fin de l'adolescence. En g n ral, l' pilepsie idiopathique, appel e ainsi parce que la cause ne peut tre d termin e, est principalement un probl me neurologique p diatrique. Cela ne veut pas dire que les crises de cause inconnue ne se produisent pas pour la premi re fois dans la vie adulte, mais plut t que l'apparition de ces crises est beaucoup plus fr quente dans l'enfance et tend diminuer une fois l' ge adulte atteint. Les caract ristiques cliniques des crises infantiles et infantiles, y compris celles d'origine g n tique, sont d crites en d tail au chapitre 15. Deux types cliniques peuvent tre reconnus sur la base de l'ad quation des habilet s motrices acquises en parall le avec les comp tences cognitives. Dans le premier, la caract ristique essentielle est que, presque d s la naissance, l'enfant est retard dans tous les aspects du d veloppement. Il y a une tendance dormir plus, tre moins exigeant en mati re de nourriture, bouger moins que la normale, mal t ter et r gurgiter. Les parents commentent quel point leur b b est bien, quel point il les d range peu en pleurant. Au fil des mois, toutes les r alisations attendues sont en retard.
Principes de neurologie d'Adams et Victor	Le b b est g n ralement plus hypotonique et se retourne, s'assoit sans soutien et marche plus tard que le nourrisson normal. Pourtant, malgr ces retards moteurs vidents, il n'y a plus aucun signe de paralysie, d'ataxie, de chor e ou d'ath tose. Ces b b s ne sourient pas l'heure habituelle et font peu attention la m re ou aux autres personnes ou objets de leur environnement. Ils sont moins attentifs aux stimuli visuels, et souvent auditifs, au point que l'on peut s'interroger sur la c cit ou la surdit . Certaines phases du d veloppement normal, comme la perception de la main, peuvent persister au-del du sixi me mois, lorsqu'elles sont normalement remplac es par d'autres activit s. La mise en bouche (tout mettre dans la bouche) et la bave, qui devraient prendre fin l' ge de 1 an, persistent galement. Il n'y a que des signes fugaces d'int r t pour les jouets, et l'impersistance de l'attention devient de plus en plus importante. Les vocalisations sont rares, souvent gutturales, per antes ou aigu s et faibles. Le babillage n'est pas remplac par des tentatives de formation de mots l'heure habituelle. Dans le deuxi me type, les premi res tapes motrices (soutenir la t te, se retourner, s'asseoir, se tenir debout et marcher) sont atteintes peu pr s leurs heures normales, mais le nourrisson est inattentif et lent apprendre les tours habituels de la cr che. Il semble que le d veloppement moteur ait chapp d'une mani re ou d'une autre au processus de retard de d veloppement. Cependant, il peut y avoir une hyperactivit sans but et une persistance des mouvements rythmiques, un grincement des dents (bruxisme) et une hypotonie. tant donn que la s quence d veloppementale de la fonction motrice et de la parole peut tre normale, m me au point o le b b acquiert quelques mots la fin de la premi re ann e, l'examinateur peut tre induit en erreur en pensant que le nourrisson retard tait d'abord normal et qu'il s' tait ensuite d t rior . Chez ces nourrissons, on peut m me montrer que diverses proc dures de test donnent des scores plus faibles avec l' ge ( partir de 3 ans) ; Ce n'est pas le r sultat d'un d clin des capacit s, mais du fait que les tests ne sont pas comparables diff rents moments. Au cours des premi res ann es, les tests sont pond r s vers les fonctions sensorimotrices, puis vers la perception, la m moire et la formation de concepts. Il est int ressant de noter que le d veloppement du langage d pend des deux groupes de fonctions, n cessitant une certaine maturation de l'appareil auditif et moteur au d part et des comp tences cognitives hautement sp cialis es pour un d veloppement continu. Ces aspects et d'autres du d veloppement de la parole et du langage ont t examin s plus haut dans ce chapitre et sont comment s plus loin dans les chapitres. 22 et 27. Les membres des deux groupes de ces individus l g rement retard s pr sentent un certain nombre de caract ristiques notables qui ont des implications m dicales et sociales. Bien qu'ils ne soient pas ouvertement dysmorphiques et qu'ils aient un p rim tre cr nien normal ou faible-normal, ils ont une incidence lev e d'anomalies cong nitales mineures des yeux, du visage, de la bouche, des oreilles et des mains ; Ils ont tendance tre maladifs, et les plus gravement touch s d'entre eux ont un physique m diocre et sont souvent sous-dimensionn s. Les comportements difficiles sont fr quents, prenant le plus souvent la forme d'une mauvaise ma trise de soi et d'une agressivit , particuli rement prononc e chez les enfants atteints d' pilepsie du lobe temporal. D'autres troubles du comportement sont l'agitation, l'activit r p titive, les r actions de rage explosives et les crises de col re, le jeu st r otyp et la recherche d'exp riences sensorielles de mani re inhabituelle. Le pica (l'ingestion compulsive de substances non nutritives) est un probl me entre 2 et 4 ans, mais il est galement observ chez les enfants normaux et n glig s. Un d bat sans fin est centr sur les questions de causalit , c'est- -dire sur la question de savoir si cette cat gorie de retard l ger est le produit d'une influence g n tique ou d'une discrimination soci tale et d'un manque de formation et d' ducation associ s aux effets de la malnutrition, des infections ou d'autres facteurs exog nes. Il est certain que les deux facteurs sont l' uvre, le g n tique tant dominant pour les raisons voqu es ci-dessus, bien que l'importance relative de chacun se soit av r e difficile d terminer. Une base pathologique pour la plupart des cas de retard de d veloppement l ger n'a pas t tablie et de nouvelles m thodologies, peut- tre li es la connectivit neuronale, seront n cessaires si l'on veut diff rencier le cerveau de ces individus de celui des enfants normaux. On pourrait s'attendre des diff rences en termes de nombre de neurones dans les noyaux et le cortex thalamiques, dans la connectivit dendritique-axonale ou dans les surfaces synaptiques, l ments qui
Principes de neurologie d'Adams et Victor	ne sont pas dos s par les techniques conventionnelles de neuropathologie tissulaire. Les observations de Huttenlocher, qui a trouv une raret de l'arborisation dendritique dans les pr parations de Golgi-Cox, et de Purpura, qui a trouv une absence d' pines courtes et paisses sur les dendrites des neurones corticaux et d'autres anomalies des pines dendritiques, sont des premiers pas dans cette direction mais n cessitent une confirmation. Aspects g n tiques de la non-syndromique La liaison sexuelle est une caract ristique notable de certains types de retard de d veloppement l ger. Le syndrome de l'X fragile, discut plus loin, est le plus important de ce groupe, pr dominant chez les hommes et repr sentant environ 10 % de tous les cas de retard de d veloppement masculin. Ces personnes peuvent tre physiquement normales, l'exception de gros testicules. Renpenning et ses coll gues ont signal une s rie de 21 m les ayant un retard de d veloppement sur trois g n rations d'une famille canadienne, tous exempts de malformations cong nitales et avec une taille de t te normale, et Turner et ses coll gues ont d crit une s rie australienne similaire. D'autres formes de retard de d veloppement li es l'X qui pr sentent peu ou pas de caract ristiques dysmorphiques comprennent les syndromes de Partington, de Lowe, de Lesch-Nyhan et de Menkes et l'adr noleucodystrophie, chacune pr sentant des caract ristiques sp ciales en plus du retard de d veloppement, comme nous l'avons vu au chapitre 36. De nombreux autres syndromes de retard li s l'X avec de profondes anomalies neurologiques ont t d limit s ; Par exemple, celui caus par une mutation du g ne de l'oligophr nine, dans lequel il y a pilepsie, et un autre impliquant une hypoplasie c r belleuse. La relation entre l'intelligence en g n ral et le chromosome X est discut e au chapitre 20. Cependant, il existe des informations mergentes concernant des mutations autosomiques, plut t que li es l'X, dans les g nes qui contr lent la fonction synaptique telle que la SYNGAP1, et un retard de d veloppement non dysmorphique, comme d taill dans la publication de Hamdan et ses coll gues. Il existe environ 30 g nes li s l'X et 6 g nes autosomiques r cessifs associ s un retard de d veloppement non syndromique, et d'autres sont s rs d' tre trouv s. tudi s sous un autre angle, de Ligt et ses coll gues ont s quenc les r gions codantes de plus de 21 000 g nes dans une s rie de 100 individus avec un QI inf rieur 50 et autour de laquelle il y avait de nombreuses mutations de novo impliquant le d veloppement c r bral de la fonction. Ensemble, toutes les alt rations g n tiques, les mutations, les polymorphismes inf rieurs et les variantes du nombre de copies susmentionn s repr sentent environ 15 20 % des cas de retard de d veloppement l ger, mod r et s v re et d'autisme. La plupart sont des mutations de novo, ce qui rend leur d couverte difficile. Le d fi sera d' lucider la mani re dont ils perturbent le d veloppement c r bral au niveau synaptique ou subcellulaire. Les nourrissons doivent tre consid r s comme risque de retard de d veloppement lorsqu'il y a des ant c dents familiaux de retard de d veloppement, un faible poids la naissance par rapport la dur e de la gestation (b b s de petite taille), une pr maturit marqu e, une infection maternelle au d but de la grossesse (en particulier la rub ole) et une tox mie pendant la grossesse. Au cours des premiers mois de la vie, certaines des caract ristiques comportementales d crites ci-dessus sont pr cieuses pour pr dire le retard de d veloppement. Prechtl et ses associ s ont constat qu'un faible score d'Apgar (en particulier 5 minutes apr s l'accouchement, tableau 27-3), la flaccidit , la sous-activit et les signes neurologiques asym triques sont les premiers indices de sous-normalit chez le nourrisson. La lente accoutumance des r actions d'orientation de nouveaux stimuli auditifs et visuels et la pr sence de d ficits moteurs fins (comme nous l'avons vu pr c demment dans la section Retards dans le d veloppement moteur ) sont d'autres signes pr coces de retard de d veloppement. Au cours des deux premi res ann es de la vie, la suspicion de retard de d veloppement repose en grande partie sur l'impression clinique, mais elle doit toujours tre valid e par des proc dures psychom triques. La plupart des neurologues p diatriques utilisent certains des crit res tablis par Gesell et Amatruda ou le Denver Developmental chelle de d pistage, partir de laquelle un DQ est calcul . Pour tester les enfants d' ge pr scolaire, l' chelle d'intelligence pr scolaire et primaire de Wechsler est utilis e, et pour les enfants d' ge scolaire, l' chelle d'intelligence de Wechsler pour enfants est pr f r e. Les tests de QI pour les enfants d' ge pr scolaire doivent tre interpr t s avec prudence, car ils ont eu moins de validit pr dictive de la r ussite scolaire que les tests utilis s apr s l' ge de 6 ans. En g n ral, c
Principes de neurologie d'Adams et Victor	ependant, des scores normaux pour l' ge l'un de ces tests liminent essentiellement le retard de d veloppement comme cause de mauvais r sultats scolaires et de troubles d'apprentissage ; Des d fauts cognitifs particuliers peuvent toutefois tre r v l s par de faibles scores des sous-tests particuliers. Les enfants ayant un retard de d veloppement ont non seulement de faibles scores, mais pr sentent galement une plus grande dispersion des scores des sous-tests. De plus, comme les adultes d ments, ils r ussissent g n ralement mieux avec la performance qu'avec les objets verbaux. Il est essentiel que le m decin connaisse les conditions des tests, car les mauvais scores peuvent tre dus la peur, une motivation insuffisante, des pertes d'attention, la dyslexie ou un d faut auditif ou visuel subtil plut t qu' un retard de d veloppement. L'EEG, en plus d'exposer une activit convulsive asymptomatique, montre une incidence lev e d'autres anomalies chez l'enfant pr sentant un retard de d veloppement. On peut supposer que cela est d un plus grand degr d'immaturit du cerveau un ge donn . Cependant, un EEG normal n'est pas rare et d'une aide relativement faible. De plus, la tomodensitom trie et l'IRM n'ont pas permis de r v ler des anomalies chez ce groupe d'enfants. Dans le diagnostic des degr s plus l gers de retard de d veloppement, les effets possibles de la malnutrition s v re, de la n gligence et de la privation, des maladies syst miques chroniques, de la carence en iode, des troubles de l'audition et de la vision, et ventuellement de la psychose infantile doivent tre pris en compte. Il est particuli rement important de diff rencier un groupe de patients qui sont normaux pendant une p riode variable apr s la naissance et qui manifestent ensuite un d clin progressif de la maladie du syst me nerveux. Ce type de trouble est repr sentatif du groupe des maladies m taboliques et d g n ratives h r ditaires dont il est question au chapitre 36. Les troubles convulsifs (et les m dicaments anti pileptiques) peuvent alt rer la fonction c r brale, et plusieurs troubles pileptiques sp ciaux de l'enfance sont associ s un d clin progressif de la fonction mentale dans ce groupe de patients (voir chap. 15). Prise en charge d'un retard de d veloppement l ger tant donn qu'il y a peu ou pas de possibilit de restaurer la fonction d'un syst me nerveux qui est endommag sur le plan du d veloppement ou de la structure, l'objectif m dical est d'aider planifier la formation, l' ducation et les adaptations sociales et professionnelles du patient. Comme Voltaire l'a fait remarquer il y a longtemps, l'orientation est plus n cessaire que l' ducation. Une intervention multidisciplinaire pr coce est recommand e et les parents doivent tre conseill s pour former des attitudes et des attentes r alistes. Le conseil psychiatrique et social peut aider la famille maintenir un soutien doux mais ferme du patient afin qu'il puisse acqu rir, dans toute la mesure du possible, des comp tences d'auto-assistance, la ma trise de soi, de bonnes habitudes de travail et une personnalit sympathique. La plupart des individus avec un QI sup rieur 60 et aucun autre handicap peuvent vivre une vie ind pendante. Une scolarisation sp ciale permet ces patients de r aliser leur plein potentiel. Les facteurs sociaux qui contribuent l' chec scolaire doivent tre limin s si possible. Plus tard, il est n cessaire d'obtenir des conseils sur d' ventuelles r alisations professionnelles. Il faut faire preuve d'une grande prudence lorsqu'il s'agit de d cider de l'institutionnalisation. Alors que les degr s graves de d ficience cognitive ne sont que trop apparents au cours de la premi re ou de la deuxi me ann e, les degr s moins graves sont difficiles reconna tre t t. Comme indiqu ci-dessus, les tests psychologiques seuls ne sont pas dignes de confiance. La m thode d' valuation sugg r e il y a de nombreuses ann es par Fernald a encore un air solide. Il comprend (1) l'examen physique, (2) les ant c dents familiaux, (3) les ant c dents de d veloppement, (4) les progr s scolaires (note obtenue), (5) les performances scolaires (tests de lecture, d'arithm tique, etc.), (6) les connaissances pratiques, (7) le comportement social, (8) l'efficacit industrielle, (9) les r actions morales et (10) l'intelligence mesur e par des tests psychologiques. Toutes ces donn es, l'exception de (5) et (10), peuvent tre obtenues par un m decin habile lors de l'examen m dical et neurologique initial et sont utilis es pour guider la famille dans ses d cisions difficiles. La question du retard de d veloppement a t introduite au chapitre 27, o il a t soulign que deux grandes cat gories de ce trouble ont t d limit es. Dans l'un d'entre eux, et de loin le groupe le plus courant, la limitation cognitive est relativement l g re, ce qui permet l'individu de r ussir avec la th rapie et l' ducation ; Elle est souvent familiale et se caract rise par
Principes de neurologie d'Adams et Victor	l'absence d'anomalies neurologiques d finies (sauf peut- tre une incidence l g rement plus lev e de convulsions) et l'absence de changements neuropathologiques. Une grande partie de ce groupe, se situant entre 2 et 3 carts-types en dessous du QI moyen normal, est probablement l'extr mit inf rieure de la courbe gaussienne de l'intelligence, dont l'inverse est le g nie. Ce groupe est cependant contamin par un petit nombre de maladies d finies du syst me nerveux se manifestant sous une forme moins grave. Dans un deuxi me groupe, le degr de retard de d veloppement est g n ralement plus s v re (QI de 50 70), et encore plus dans le troisi me groupe (QI inf rieur 50 ou non mesurable en raison de limitations de coop ration ou d'obstacles physiques). La plupart des cas dans les deuxi me et troisi me groupes sont non familiaux, et une grande vari t de changements neuropathologiques sont mis en vidence. Les subdivisions ne sont pas absolues, car il existe quelques maladies m taboliques et d veloppementales dans lesquelles le retard de d veloppement est profond, mais sans anomalies somatiques ou neurologiques et, surtout, des changements neuropathologiques bien d finis font d faut. Ici, nous nous r f rons des conditions telles que le syndrome de Rett, l'autisme et les syndromes de retard de d veloppement li s l'X (types Renpenning et X fragile). Dans ce chapitre, ces principaux types de retard de d veloppement s v re sont d crits. La fr quence globale du retard de d veloppement s v re ne peut pas tre indiqu e avec pr cision. Selon des estimations approximatives, ce chiffre se situe entre 0,2 et 0,4 % de la population g n rale et environ 10 % de la population g n rale en retard de d veloppement. Il est important de souligner que chez une grande proportion de personnes pr sentant un retard de d veloppement s v re, une anomalie cong nitale ou une anomalie particuli re du d veloppement ne peut actuellement tre attribu e l'un des troubles examin s dans les pages pr c dentes. Plus pr cis ment, lorsque des groupes de patients aussi gravement atteints sont tudi s cliniquement, une d termination tiologique raisonnablement pr cise de la maladie c r brale sous-jacente ne peut tre faite qu'en un peu plus de la moiti . Selon Penrose, les anomalies chromosomiques repr sentent 15 %, les troubles monog niques 7 % et les agents environnementaux 20 %. Des tudes plus r centes sur les parties sous-t lom riques des chromosomes auraient trouv des anomalies chez 7% des enfants gravement retard s (Knight et al). Aucune cause n'est trouv e pour les autres cas. Les m les sont 3 fois plus nombreux que les femelles. Cependant, du point de vue neuropathologique, l'examen du cerveau des personnes gravement retard es au stade du d veloppement par les m thodes histopathologiques conventionnelles r v le des l sions chez environ 90 pour cent, et chez les trois quarts de l'ensemble du groupe, un diagnostic tiologique peut tre d termin ou attribu provisoirement. Une grande partie des 10 % restants n'ont pas de changements pathologiques d finis, mais leur cerveau est plus l ger de 10 15 % que les cerveaux normaux du m me ge. Il est int ressant de noter que la proportion de l sions vasculaires, hypoxiques-isch miques, m taboliques et g n tiques dans ce groupe d'individus gravement atteints est peu pr s la m me que dans un groupe s lectionn sur la base de la paralysie c r brale . Il est important de r p ter ici un point soulev pr c demment et au chapitre 27 : Quelques-uns des handicap s graves et une grande majorit des personnes l g rement atteintes n'ont pas de pathologie c r brale reconnaissable ou ne pr sentent aucun des signes familiers et conventionnels d'une maladie c r brale. Bien que les formes les plus l g res de retard de d veloppement aient tendance tre familiales, ce n'est pas le cas en soi les s parer des formes graves de retard de d veloppement. Il existe plusieurs types de retard de d veloppement h r ditaire, dans lesquels la d ficience cognitive peut tre s v re et dans certains cas, il peut y avoir un mauvais d veloppement du cortex c r bral. Nous en parlerons plus loin. Caract ristiques cliniques des personnes pr sentant un retard de d veloppement s v re Ces cas peuvent tre divis s en quatre groupes. Dans un grand groupe, d sign comme un retard de d veloppement dysmorphique, diverses malformations physiques, y compris la microc phalie, sont fr quemment pr sentes. Dans un deuxi me groupe, avec un retard multisyst mique, le retard de d veloppement est li des anomalies non squelettiques (par exemple, h patospl nom galie, h matologiques et troubles cutan s), qui fournissent des indices fiables de la maladie somatique sous-jacente. Dans un troisi me groupe, le retard neurologique, les anomalies somatiques sont absentes mais une configuration de signes neurologiques conduit au diagnostic. Dans le quatri me groupe, et le plus difficile clarifier, celui comprenant un retard non compliqu , il n
Principes de neurologie d'Adams et Victor	'y a pas ou peu d'anomalies somatiques, visc rales ou neurologiques. On est alors oblig de se tourner vers les caract ristiques particuli res du retard de d veloppement lui-m me pour identifier la maladie sous-jacente. Le tableau 37-8 tablit une classification raisonnable des types de retard de d veloppement. Le nourrisson profond ment retard de d veloppement avec un QI pratiquement intestable est identifi t t dans la vie parce qu'il ne s'assoit pas, ne se tient pas debout ou ne marche pas. Si l'une de ces activit s motrices est acquise, elle appara t tardivement et n'est pas parfaitement ex cut e. Le langage ne se d veloppe jamais ; Tout au plus quelques mots ou phrases prononc s sont compris et moins prononc s, ou le patient ne vocalise que d'une mani re d nu e de sens. Une telle personne peut m me ne pas indiquer ses besoins corporels en mati re de nourriture, de boisson, d'excr tion, etc. Habituellement, le patient est continuellement inactif et interagit peu avec les personnes et les objets. Seules les r actions motionnelles les plus primitives sont manifest es, souvent sans lien avec un stimulus appropri . La croissance physique est g n ralement retard e, la nutrition peut tre m diocre et la sensibilit aux infections est accrue. Le contr le sphinct rien peut ne jamais tre atteint et, s'il est atteint, il est pr caire. Lorsque la d ficience cognitive est moins grave que celle d crite ci-dessus, se situant dans les plages de QI de 20 45 ou de 45 70, il peut y avoir des anomalies neurologiques somatiques. Si des d fauts moteurs sp cifiques ne coexistent pas, la position assise, debout et la marche sont r alis es, mais pas aux heures pr vues. L'existence d'une d ficience mentale est mise en vidence par un retard du d veloppement psychomoteur et une incapacit parler au cours de la deuxi me ou de la troisi me ann e postnatale. Le patient n'acquiert pas les activit s m nag res et de jeu habituelles aussi bien que les autres enfants. Cependant, le retard dans le d veloppement de la parole ne doit pas, en soi, tre consid r comme une marque de retard de d veloppement, car chez certains enfants, un retard unique dans la parole peut tre une anomalie isol e telle que d crite au chapitre 27, avec un d veloppement normal ult rieur de la parole et des capacit s mentales. L'apprentissage de la propret peut tre difficile accomplir chez l'enfant ayant un retard de d veloppement, mais, encore une fois, l' nur sie nocturne peut tre un probl me chez un enfant par ailleurs normal. De plus, l'enfant sourd peut devoir tre consid r s par ment ; Ici, le probl me devient apparent par une indiff rence au bruit et une vocalisation r duite (st r otypie du babillage). Des analyses plus approfondies des fonctions cognitives chez l'enfant mod r ment d ficient cognitif ont t entreprises par O'Connor et Hermelin, Pulsifer et d'autres. Ces auteurs ont mesur l'efficacit de la perception visuelle et auditive, l'ad quation de la communication, les relations entre le d veloppement du langage et la pens e, l'encodage sensoriel intermodal, la vigilance, l'attention et la m moire. Il a t conclu qu'aucune de ces fonctions n' tait sp cifiquement alt r e. Au lieu de cela, l'enfant ne pouvait pas coder correctement de nouvelles informations parce que les syst mes de m moire et le stock de connaissances assimil es pass es taient insuffisants pour fournir un cadre d' l ments et de cat gories avec lesquels de nouvelles informations pouvaient tre int gr es. Certains patients semblaient galement incapables, peut- tre sur la base de ce probl me d'encodage, d'extraire du mat riel per u des caract ristiques s lectives pouvant tre interpr t es. De plus, ils taient incapables de faire face un ventail d'exp riences sensorielles comme des enfants normaux. La complexit de ces op rations mentales, que nous r duirions un chec global des processus normaux d'aperception et d'int gration, a t qualifi e par Piaget d' chec de l'assimilation et de l'accommodation . Cependant, dans le spectre du retard de d veloppement, outre les troubles cognitifs, il existe de curieuses diff rences de comportement et de personnalit , m me chez ceux qui ont plus ou moins le m me QI. Certaines personnes atteintes d'un retard mod r ment s v re sont agr ables et aimables et parviennent une adaptation sociale satisfaisante. Ceci est particuli rement notable chez les patients atteints des syndromes de Down et de Williams. l'extr mit oppos e de l' chelle comportementale se trouvent les syndromes de l'autisme et celui de Smith-Magenis et de DeLange, dans lesquels l'individu ne parvient pas manifester un contact social interpersonnel normal, y compris un langage communicatif. L'enfant ph nylc tonurique est g n ralement irritable, peu affectueux et implacable, et il en va de m me pour certaines autres formes de retard, discut es plus haut dans la section sur le retard avec nanisme. En ce qui concerne les diff rences dans les niveaux d'
Principes de neurologie d'Adams et Victor	activit motrice, de nombreux individus pr sentant un retard de d veloppement sont lents, maladroits et relativement akin tiques. D'autres, jusqu' la moiti , font preuve d'une hyperactivit incessante caract ris e par une recherche agit e et apparemment curieuse de l'environnement. Lorsqu'ils sont contrari s, ils peuvent pr senter une faible tol rance la frustration. Ils peuvent tre destructeurs et imprudemment intr pides et imperm ables au risque de blessure. Certains pr sentent une anh donie particuli re qui les rend indiff rents la fois la punition et la r compense. D'autres types de comportements aberrants, tels que l'agressivit violente et l'automutilation, sont courants. Des balancements rythmiques, des coups de t te, des mouvements incessants des bras ce qu'on appelle des rythmes ou des st r otypies de mouvement sont observ s chez la majorit des personnes gravement et mod r ment gravement affaiblies. Ces mouvements sont maintenus heure apr s heure sans fatigue et peuvent tre accompagn s de bruits respiratoires, de cris et d'autres exclamations. Un certain nombre d'entre eux ont tendance tre particuli rement fr quents dans certaines formes de retard de d veloppement : battement des mains dans l'autisme, se tordre les mains dans le syndrome de Rett et agiter les mains dans le syndrome de Down et d'autres troubles. L'autostimulation, m me blessante comme se frapper le front ou les oreilles ou se mordre les doigts et les avant-bras semble tre compulsive ou peut- tre procurer une sorte de satisfaction. Ce n'est pas que ces rythmes soient anormaux en eux-m mes, car certains d'entre eux se produisent pendant de br ves p riodes chez les b b s normaux, mais ils persistent. N anmoins, de nombreuses personnes mod r ment retard es, lorsqu'elles sont affect es une t che simple comme mettre des enveloppes dans une bo te, peuvent poursuivre cette activit sous surveillance pendant plusieurs heures. Dans les types de retard les moins graves, toutes les activit s mentales sont intactes mais inf rieures la normale. Ce qu'il faut souligner, c'est que tous les aspects de la vie intellectuelle, de la personnalit et du comportement sont affect s des degr s l g rement diff rents et que ces effets ont une base neurologique. Il y a plus qu'un indice que dans certaines maladies, en raison de leur anatomie, de l'exp rience cognitive, de la vie affective et du comportement sont affect es de mani re sp ciale. Le groupe des personnes mod r ment retard es, comme les personnes s v rement touch es, est divisible en groupes pr sentant des anomalies syst miques somatiques et neurologiques, bien que les proportions ne soient pas les m mes. Il y a moins de dysmorphes et plus de dysmorphes et plus de personnes non dysmorphiques et non neurologiques. tiologie du retard de d veloppement s v re D'apr s le tableau 37-1, il est vident que de nombreuses maladies peuvent nuire au d veloppement et la maturation du cerveau. Certains d'entre eux sont acquis et d'autres sont cong nitaux et h r ditaires. Certains affectent toutes les parties de l'organisme, donnant lieu des anomalies dermiques, squelettiques et visc rales associ es, tandis que d'autres n'affectent que le syst me nerveux selon des sch mas particuliers. En ce qui concerne plus particuli rement les degr s plus l gers de retard de d veloppement, dans toutes les populations tudi es jusqu' pr sent, les nourrissons de tr s faible poids la naissance sont plus susceptibles d'avoir des handicaps, des anomalies c r brales et un d veloppement du langage et des r sultats scolaires plus faibles (voir chap. 27). Un l ger retard de d veloppement a galement tendance tre corr l avec un statut social inf rieur, qui doit tre li d'une mani re ou d'une autre des facteurs biologiques, comme l'a soulign l' tude cossaise sur l'insuffisance pond rale la naissance. Les infections virales et spiroch tes et les accidents parturitionnels sont d'autres causes fr quentes. Ils agissent de mani re aigu et sont th oriquement vitables. Le facteur de la malnutrition pendant la p riode f tale ou infantile en tant que cause de retard de d veloppement s v re a fait l'objet d'une attention consid rable parce qu'il s'agit d'un probl me mondial. Des exp riences sur des animaux men es par Winick et d'autres ont d montr qu'une sous-nutrition s v re au d but de la vie entra ne des anomalies comportementales et des changements biochimiques et morphologiques dans le cerveau, qui peuvent tre permanents (voir chap. 40). Galler a tudi un groupe de nourrissons la Barbade qui souffraient de malnutrition s v re au cours de la premi re ann e de vie et qui recevaient ensuite un r gime alimentaire ad quat. Ces enfants ont t suivis jusqu' l' ge adulte et compar s des fr res et s urs normalement nourris. Aucun effet n'a t observ sur la croissance physique, mais il y avait des d ficits d'attention persistants chez 60 % du groupe sous-aliment et chez seulement 15 %
Principes de neurologie d'Adams et Victor	des t moins. Les scores de QI des premiers taient galement plus faibles. Malheureusement, les facteurs g n tiques n'ont pas pu tre compl tement contr l s. En g n ral, on peut dire que les donn es montrant que le retard de d veloppement est caus par la malnutrition, bien que suggestives, sont loin d' tre convaincantes. Une malnutrition prot ino-calorique s v re au cours des 8 premiers mois de la vie, qui induit le kwashiorkor, a t signal e comme retardant le d veloppement mental. Cependant, on dit que ces patients retrouvent leur fonction mentale lorsqu'ils sont nourris. Les auteurs ont t impressionn s par la capacit du syst me nerveux r sister aux effets d'une carence nutritionnelle, peut- tre mieux que tout autre organe. L'action des toxines exog nes pendant la grossesse est un autre facteur prendre en compte. L'alcoolisme maternel s v re a t associ un syndrome dysmorphique et un retard de d veloppement, mais les r sultats de plusieurs tudes n'ont pas t coh rents (voir chap. 41) ; un probl me similaire est li l'exposition maternelle aux m dicaments anticonvulsivants (voir chap. 15). tonnamment, la d pendance maternelle aux opiac s, bien qu'elle provoque un sevrage des opiac s chez les nourrissons pendant des semaines, voire des mois (Wilson et al), ne semble pas entra ner de l sions permanentes du syst me nerveux. L'importance de l'exposition de tr s petites quantit s de plomb dans l'environnement est galement controvers e. L'effet de la privation psychologique sur le d veloppement cognitif a t int ressant. Suite aux observations selon lesquelles l'isolement complet des jeunes singes femelles avait un effet d vastateur sur leur comportement sexuel et ducatif ult rieur, l'id e est devenue populaire qu'une telle privation pourrait provoquer un d veloppement mental d fectueux chez les humains. Les b b s orphelins et n glig s se sont av r s inactifs et apathiques par rapport ceux qui taient constamment stimul s par des m res attentionn es. Mais tonnamment, lorsqu'ils ont t correctement nourris plus tard, ces b b s ont rapidement rattrap leurs pairs. Cette id e g n rale de privation psychologique a t la base de nombreux programmes ducatifs int ressants pour les enfants n glig s. ce jour, cependant, il n'a pas t prouv que les privations sensorielles, motionnelles et psychologiques d'un degr observ chez l'homme sont l'origine d'un retard de d veloppement s v re ou d' checs scolaires r p t s. Les controverses concernant les effets de la pr maturit , de l'hypertension maternelle et de l' clampsie, qui sont souvent associ es une pathologie c r brale n onatale et un d veloppement psychomoteur ralenti, ont t mentionn es plus haut dans ce chapitre. Le probl me est complexe et les arguments pour et contre ont t labor s par Haywood et Wachs. Une approche clinique du retard de d veloppement En tant que guide particulier pour le p diatre et le neurologue qui assument la responsabilit du diagnostic et de la prise en charge des enfants porteurs d'un large ventail de maladies et de mald veloppements du syst me nerveux, l'approche clinique suivante est sugg r e. Premi rement, comme nous l'avons d j d crit, il y a un avantage mettre de c t dans un grand groupe ceux qui ne pr sentent qu'un l ger retard de d veloppement de ceux qui ont t gravement retard s dans le d veloppement psychomoteur depuis le d but de la vie. En ce qui concerne le premier groupe, n'ayant pas de signes neurologiques vidents ou de stigmates physiques, il faut n anmoins commencer rechercher les maladies m taboliques, chromosomiques et infectieuses courantes. Dans ce grand groupe, il faut tre s r que leur d ficit est g n ral et non un d ficit d'ou e, de mauvaise vue, ou de d ficits isol s particuliers du langage et de l'attention. Pour les patients pr sentant des d ficits cognitifs mod r ment s v res et tr s s v res, on commence par un examen physique minutieux, la recherche sp cifique de stigmates somatiques et de signes neurologiques, tels que r sum s par Vasudevan et Suri. Les anomalies des yeux, du nez, des l vres, des oreilles, des doigts et des orteils sont particuli rement importantes, tout comme la circonf rence de la t te et diverses anomalies neurologiques, comme indiqu dans Tableau 37-8. Les donn es ainsi obtenues permettent de les classer dans l'une des trois cat gories suivantes : Chez les personnes pr sentant des anomalies somatiques (avec ou sans signes neurologiques vidents), on suppose la pr sence d'un mald veloppement du cerveau, ventuellement caus par une anomalie chromosomique. Le retard psychomoteur est g n ralement s v re et souvent non g n tique et, en r gle g n rale, a une neuropathologie bien d finie. Le diagnostic est d termin par la gestalt des signes physiques. Les mald veloppements possibles sont nombreux et divers et sont r sum s dans les tableaux 37-1 et 37-8 ; Certains des principaux sont d crits plus haut dans le chapitre. In vitablement
Principes de neurologie d'Adams et Victor	, on se tourne vers les diff rents atlas pour d signer les syndromes (Holmes et al ; Jones). Dans le groupe dans lequel les anomalies sont confin es au syst me nerveux, l'attention se concentre sur un plus grand nombre de maladies, dont beaucoup sont caus es par des facteurs exog nes tels que l'hypoxie-isch mie p rinatale, les infections pr ou ou postnatales, les traumatismes, etc. Il y a g n ralement des signes neurologiques vidents. Le degr de retard de d veloppement est variable, en fonction de la localisation et de l' tendue d'une neuropathologie d montrable. Habituellement, les ant c dents familiaux sont n gatifs, mais un interrogatoire minutieux des parents concernant la grossesse, l'accouchement et la p riode postnatale pr coce et l'examen des dossiers hospitaliers d s la naissance peuvent r v ler la nature de l'agression neurologique. La troisi me cat gorie est celle dans laquelle ni anomalies somatiques ni signes neurologiques focaux ne sont pr sents, ou s'ils sont pr sents, ils sont minimes. Les plus s v rement retard s dans le d veloppement cognitif de ce groupe sp cial sont repr sent s par les tats pathologiques suivants : l'autisme (syndrome d'Asperger-Kanner), les syndromes de Rett et Williams et les syndromes de l'X fragile et de Renpenning. Tous ces l ments, l'exception de l'autisme, sont maintenant connus pour avoir une base g n tique, comme indiqu plus haut dans le chapitre, et sont d crits ensemble ci-dessous. L'importance pratique de cette approche clinique est qu'elle oriente l'utilisation intelligente des proc dures de laboratoire pour la confirmation du diagnostic. La tomodensitom trie et l'IRM sont utiles pour clarifier le mald veloppement et les maladies neurologiques, mais sont rarement utiles dans le troisi me groupe de cas. L'EEG confirme les d charges convulsives lorsqu'il y a une incertitude quant la nature du dysfonctionnement neuronal pisodique. Le caryotype et les tudes g n tiques sont utiles dans le groupe 1 (anomalies somatiques avec ou sans signes neurologiques vidents) et rarement dans le groupe 2 (anomalies confin es au syst me nerveux). Une approche algorithmique des tests g n tiques pour l' valuation d'un patient ayant une d ficience intellectuelle est fournie par Mefford et ses coll gues. L'un des principaux pi ges de cette approche clinique est de confondre une maladie m tabolique h r ditaire avec une maladie d veloppementale. Ici, on est aid par le fait que les manifestations des maladies m taboliques ne sont g n ralement pas pr sentes dans les premiers jours de la vie ; Ils apparaissent plus tard et sont progressifs et souvent associ s des anomalies visc rales sp cifiques. Cependant, certaines maladies m taboliques ont une progression si lente qu'elles semblent presque stables, en particulier les maladies tardives, telles qu'un type de leucodystrophie m tachromatique, la leucodystrophie de Krabbe tardive, l'adr noleucodystrophie adulte et le d ficit en hexosaminidase adulte (voir Chap. 36). Il y a eu un grand int r t pour ce syndrome, que certains g n ticiens tiennent pour responsable au moins en partie de la pr pond rance des hommes ayant un retard de d veloppement chez lesquels une tiologie n'a pas pu tre tablie auparavant. Un grand nombre de parents chez qui le retard de d veloppement tait h r ditaire selon un sch ma li l'X a t signal pour la premi re fois par Martin et Bell en 1943. C'est dans une telle famille, avec un retard de d veloppement li l'X, que Lubs, en 1969, a d couvert un site fragile l'extr mit distale du bras long du chromosome X ; Par la suite, il a t tabli qu'il existe une s quence r currente CGG h r ditaire instable ce site, ce qui entra ne des ruptures, comme nous l'avons vu pr c demment. Au d but, on a suppos que le syndrome de l'X fragile n' tait qu'un exemple du syndrome de Renpenning (un retard de d veloppement h r ditaire li l'X chez les hommes ; voir ci-dessous) jusqu' ce qu'il soit soulign que dans cette derni re condition, la taille tait r duite, tout comme la circonf rence cr nienne, et que les chromosomes X des patients Renpenning taient normaux. La nature de la rupture chromosomique qui peut tre attribu e une s quence r p t e trinucl otidique largie du g ne FMR1 et une perte de fonction prot ique qui en r sulte a t discut e pr c demment dans Autres dysg nes chromosomiques . Dans certaines s ries, 10 % des hommes en retard de d veloppement pr sentent cette anomalie chromosomique X fragile, bien que 2 4 % soient plus pr cis selon d'autres s ries. Les femelles sont parfois touch es, mais leur fonction cognitive n'est que l g rement r duite. Les hommes atteints n'ont que des caract ristiques dysmorphiques l g res (grandes oreilles, front large, visage allong et testicules largis) qui peuvent ne pas devenir videntes avant la pubert . D'autres sont somatiquement normaux. Les probl mes de comportement d'une sorte ou d'une autre sont presque universels. Pulsifer, dont l'ex
Principes de neurologie d'Adams et Victor	amen des aspects neuropsychologiques du retard de d veloppement est recommand , r pertorie les comportements d'automutilation, d'hyperactivit et d'impulsivit comme les plus courants. On peut voir le battement des mains qui est le plus caract ristique de l'autisme. Comme nous l'avons vu au chapitre 5, on a d couvert qu'une curieuse forme d'ataxie et de tremblements progressifs chez l'adulte, que l'on croyait auparavant de type d g n ratif, tait caus e par une pr mutation du g ne de l'X fragile (50 200 r p titions de trinucl otides). Certains de ces patients pr sentent des changements sym triques caract ristiques du signal IRM dans les p doncules c r belleux moyens de la s quence T2. D'autres pr sentations tardives inhabituelles ont t d crites, notamment une parapar sie spastique sans ataxie ni tremblement (Cellini et al). Un rapport de Grigsby et de ses coll gues sugg re que la fonction cognitive peut tre diminu e chez ces hommes, mais seulement lorsqu'elle est ajust e leur niveau d' ducation et non compar e aux donn es normatives ; l'observation doit tre confirm e et toute suggestion selon laquelle une pr mutation de l'X fragile est responsable de la d mence chez l'adulte doit tre accept e avec prudence. L'expansion de la permutation peut se manifester chez les femmes par une insuffisance ovarienne pr matur e. Contrairement la mutation qui provoque un retard de d veloppement, on pense que ce trouble est li d'une mani re ou d'une autre un exc s d'ARN messager. Plusieurs articles sugg rent que la pr mutation peut galement tre la cause de certains cas de retard l ger et de comportement autiste. Il s'agit d'une autre forme h r ditaire de retard de d veloppement, mais qui affecte les filles. Aucun des cas dans les tudes approfondies de Hagberg et ses coll gues (1983) n' tait masculin. Il a t d montr que la mutation spontan e responsable tait li e un d faut au site chromosomique Xq28, ce qui en fait l'un des retards de d veloppement li s l'X. Une issue fatale chez les gar ons en raison d'une enc phalopathie n onatale s v re n'explique l'expression de la maladie que chez les filles, qui sont des mosa ques de la mutation. Le g ne impliqu , MECP2, est responsable de la suppression de divers autres g nes des stades critiques du d veloppement (voir Dunn et MacLeod). Il a cet effet en se liant l'ADN m thyl . Une fonction d fectueuse du g ne entra ne une alt ration de la synaptogen se et de la connectivit neuronale (Neul et Zoghbi). L'inactivation s v re de l'expression g nique provoque le syndrome de Rett classique, mais il est devenu vident que l'expression incompl te et le mosa cisme conduisent un certain nombre de syndromes partiels, notamment un retard de d veloppement non sp cifique, des tremblements, des troubles psychiatriques et des pr sentations similaires l'autisme. Des tudes de pr valence men es en Su de indiquent que 1 fille sur 10 000 est pr sente ; le syndrome de Rett est donc plus fr quent que la ph nylc tonurie. Bien que la plupart des cas semblent tre sporadiques, il existe une incidence familiale et une concordance lev es chez les jumeaux monozygotes. Le syndrome est g n ralement marqu par un comportement renferm qui simule l'autisme, la d mence, l'ataxie, la perte de mouvements intentionnels de la main et les irr gularit s respiratoires. Tr s caract ristique est une p riode de 6 18 mois de d veloppement normal suivie de l'apparition et de la progression rapides de tous ces signes, puis d'une relative stabilit pendant des d cennies. La spasticit , la fonte musculaire, la scoliose et les d formations des membres inf rieurs peuvent devenir videntes dans les derniers stades de la maladie. Les lamentations et les st r otypes similaires sont des caract ristiques tr s typiques (et diff rent de mani re subtile des battements de mains des enfants autistes). Armstrong et Naidu, qui ont examin la neuropathologie du syndrome de Rett, ont attir l'attention sur un certain nombre d'anomalies corticales subtiles, dont la plupart sont compatibles avec une perturbation de la phase int grative postnatale du d veloppement c r bral ; Cependant, tous les cas n'ont pas montr ces anomalies. Il y a g n ralement une diminution de la taille du cerveau, plus marqu e frontalement. La ramification dendritique est r duite plusieurs endroits. Des tudes IRM ont montr une r duction du volume de la mati re grise pari tale dorsale avec un volume occipital pr serv , et une r duction du volume du lobe frontal ant rieur en corr lation avec la gravit des sympt mes. Il s'agit d'un autre type de retard de d veloppement li l'X, qui, dans sa forme pleinement exprim e, est associ une dystonie pro minente des mains et parfois des pieds, ou une ataxie. Comme le syndrome de Rett, discut ci-dessus, les variations dans l'expression des g nes semblent provoquer d'autres syndromes, notamment l' pilepsie myoclonique, le syndrome de West, l'autisme et le retard non sp cifique, ain
Principes de neurologie d'Adams et Victor	si que la lissenc phalie. Le g ne mut , appel Aristaless-related homeobox (ARX), est impliqu dans la r gulation des interactions prot ine-ADN. Le sujet est examin par Sherr. Un type similaire de retard de d veloppement h r ditaire, li au sexe masculin, a t d crit par Renpenning et ses associ s (et par la suite associ au nom de Renpenning). La famille d crite l'origine comprenait 21 hommes sur deux g n rations de mennonites de l'Ouest canadien dont le QI variait de 30 40. Il a maintenant t d crit chez au moins 60 individus de 15 familles. Comme pour le syndrome de l'X fragile, les s urs f minines peuvent pr senter de l gers degr s de retard. Les membres touch s taient de petite taille et l g rement microc phales, mais autrement exempts d'anomalies somatiques et neurologiques. Le g ne mut responsable est PQBP1, dont la prot ine de liaison la polyglutamine produit le syndrome par des moyens inconnus. Cette forme h r ditaire de retard de d veloppement est manifeste chez les hommes et les femmes et a t mentionn e pr c demment. Il se caract rise par un retard de d veloppement l ger et variable, mais avec une r tention parfois frappante et m me une pr cocit ou une sup riorit des aptitudes musicales et de l'amabilit sociale. Dans certains cas, une facilit d' criture conserv e permet la production de longues descriptions crites ; Pourtant, en m me temps, ces sujets sont peine capables de dessiner des objets simples. L'enfant est physiquement lent et pr sente des modifications somatiques mineures mais distinctives (bouche large, yeux en amande, nez court et retrouss , ar te nasale plate, philtrum long, menton d licat et petites oreilles pointues), ce qui lui conf re une apparence d'elfe qui n'en est pas moins variable et moins apparente l' ge adulte que les traits du visage se grossissent. Il y a souvent une sensibilit inhabituelle aux stimuli auditifs. Le retard dans l'acquisition de la parole communicative et les d fauts de comp tences visuelles, spatiales et motrices font para tre ces enfants plus d ficients qu'ils ne le sont en r alit . Une sociabilit et une empathie frappantes les distinguent ; Ils repr sentent pratiquement l'inverse de l'autisme cet gard. La m moire pour les partitions musicales, comme m moriser des parties d'une symphonie compl te apr s une coute, peut tre prodigieuse. Gr ce l'utilisation de la cytog n tique haute r solution, la maladie a t attribu e dans plus de 90 % des cas une d l tion sur le chromosome 7 du g ne ELN qui contr le la production d' lastine (Nickerson et al). Ceci est int ressant car l'une des caract ristiques indicatrices de ces cas est la st nose aortique supravalvulaire et les variations (mais pas n cessairement les d l tions) dans le m me g ne expliquent les cas de st nose supravalvulaire familiale sans retard de d veloppement. Cette maladie cardiovasculaire est la principale cause de d c s chez ces individus. On ne sait pas s'il existe une pathologie c r brale caract ristique, mais un patient de 35 ans examin par Golden et ses associ s n'a montr aucune anomalie c r brale l'exception des modifications de la maladie d'Alzheimer, principalement la formation de plaques dans le cortex entorhinal et l'amygdale. Le diagnostic de laboratoire peut tre tabli par l'utilisation de sondes sp cifiques l'ELN ou d'autres techniques qui ne montrent qu'un seul all le du g ne. Une d couverte connexe des plus int ressantes de Somerville et de ses coll gues est que la duplication au m me endroit sur le chromosome 7 impliqu dans le syndrome de Williams peut entra ner un retard dans l'acquisition de la parole expressive. Le lecteur est renvoy un examen clinique et g n tique extr mement approfondi du syndrome par Pober. Parmi les troubles de la sulcation c r brale, la lissenc phalie et le trouble connexe de l'h t rotopie de la bande sous-corticale sont g n ralement associ s de graves d fauts du d veloppement mental. Cependant, chez les femmes porteuses, d'autres mutations du g ne doublecortin (DCX) sur le chromosome X ont donn lieu un l ger retard de d veloppement non dysmorphique et une pilepsie cryptog nique (voir Guerrini et coll gues). Ainsi, ce trouble rejoint le groupe des retards de d veloppement li s l'X avec des caract ristiques dysmorphiques minimales et a des implications pour la compr hension de l'inactivation du chromosome X chez les porteuses f minines. Cette condition a t d crite presque simultan ment par Kanner Baltimore (en 1943) et Asperger Vienne (en 1944). Le nom de ce dernier fait maintenant l'objet d'un examen minutieux comme d signant le syndrome la suite de la r v lation de la collaboration nazie (en plus de cela, ses descriptions taient pauvres et ne concernaient que quelques enfants). La psychiatre britannique Lorna Wing a port l'article d'Aperger l'attention de la communaut m dicale et a d fendu l'id e d'un ventail de troubles dans cette cat gorie. Parmi un grand groupe d'enfants a
Principes de neurologie d'Adams et Victor	yant un retard de d veloppement, Kanner a observ des enfants exceptionnels qui semblaient asociaux, manquant de comp tences communicatives verbales et non verbales, et engag s dans des comportements rituels r p titifs. Dans le m me temps, certaines capacit s intellectuelles, telles que l'attention concentr e, la m moire r tentive, les aptitudes sensorielles et motrices qualifi es et la capacit de perception visuospatiale, taient souvent conserv es ou trop d velopp es. En d'autres termes, le trouble n'impr gnait que certains aspects du d veloppement mental. C'est la gestalt des aptitudes n gatives et positives qui distingue ce syndrome des autres types de retard. Kanner a attribu tort la condition des facteurs psychosociaux tels qu'un parent froid et distant et l'a consid r e comme une psychopathie. L'implication que ces enfants sont litt ralement autistes c'est- -dire qu'ils ont une vie psychique int rieure riche ou un monde onirique hors de relation avec la r alit est une supposition totalement sans fondement. Asperger, dont les observations incluaient des enfants un peu plus g s qui taient moins compl tement handicap s, a plus tard attribu le retard ( galement tort) une maladie m tabolique, peut- tre li e une hyperammoni mie. Les opinions variaient quant la relation entre le syndrome de Kanner s v re et le syndrome d'Asperger moins s v re. Les auteurs ont adopt le point de vue plus moderne selon lequel ces formes d'autisme repr sentent un seul syndrome de gravit variable, avec des fondements pathologiques similaires, mais peut- tre d' tiologies multiples, y compris g n tiques. Environ 1 % des enfants autistes sont d'intelligence normale ou sup rieure. notre avis, les questions primordiales de la classification sont devenues (1) l'existence ou l'int gration de traits autistiques dans un grand nombre de syndromes caract ris s par un retard de d veloppement ; des exemples de cette confluence comprennent des processus aussi divergents que le syndrome de l'X fragile, la ph nylc tonurie et la scl rose tub reuse ; et (2) l' tendue et les marges du diagnostic de trouble du spectre autistique . Si l'on inclut la plupart des enfants socialement maladroits, la maladie commence empi ter sur le spectre de la structure de la personnalit et pr sente de graves probl mes de diagnostic et d'allocation des ressources. En ce qui concerne la premi re question des l ments autistiques qui font partie d'une autre maladie bien d finie, il est devenu trop facile d'attribuer des r sultats g n tiques cette caract ristique du syndrome, confondant le probl me de trier les v ritables tiologies d'un syndrome clinique clairement identifiable de l'autisme seul. Baker adopte une autre perspective dans un article sur l'histoire des d finitions du trouble qui commente galement la classification du DSM. Malgr de nombreuses affirmations contraires, il n'y a aucune preuve d'une psychogen se. Cependant, comme le souligne Rapin, la modification du comportement et l' ducation sp cialis e sont b n fiques pour les enfants moins gravement touch s. La pr valence globale de l' tat autistique a t calcul e entre 4,5 et 20 pour 10 000. Bien qu'il ait t dit dans le pass qu'il n'y avait pas de tendance familiale, c'est presque certainement inexact ; Nous avons vu la maladie chez des jumeaux identiques et chez des fr res, et on sait qu'il existe de petits sous-groupes familiaux. Des traits autistiques, sans le syndrome complet, sont de plus en plus fr quents chez les fr res et s urs et d'autres membres de la famille, sugg rant une h r dit polyg nique. DeMyer a constat que 4 des 11 jumeaux monozygotes taient concordants pour l'autisme et que les fr res et s urs ont un risque 50 fois plus lev de d velopper le trouble que les enfants normaux. Bailey et ses associ s ainsi que LeCouteur et ses associ s ont rapport un taux de concordance chez les jumeaux monozygotes de 71 % pour le trouble du spectre autistique (tel que d fini ci-dessous) et de 92 % pour un ph notype encore plus large de communication sociale d sordonn e et de comportements st r otyp s ou obsessionnels. DeLong a constat une incidence accrue de la maladie bipolaire dans les familles d'un groupe d'enfants autistes et des aptitudes math matiques sup rieures chez d'autres membres de la famille. L' lucidation des microd l tions et des microduplications dans le chromosome 16p par Weiss et ses coll gues, en collaboration avec le Consortium sur l'autisme, a t le premier indice d'un locus g n tique pour la susceptibilit l'autisme. Malgr un degr lev de p n trance chez les individus pr sentant ces changements, l'importance de ces r sultats est une orientation biologique pour la recherche, car ils n'expliquent pas plus de 1% des cas. De plus, certains polymorphismes, notamment dans le g ne SHANK3, peuvent expliquer un petit nombre de cas. Les prot ines de tige servent d' chafaudage sur les membranes post-synaptiques des synapses glutama
Principes de neurologie d'Adams et Victor	tergiques et sont fortement exprim es dans le striatum. Ce g ne a des variantes qui apparaissent souvent de mani re disproportionn e dans la schizophr nie galement, ce qui conduit des sp culations sur des processus biologiques communs. L'enfant autiste est apparemment normal la naissance et peut continuer l' tre en atteignant des s quences comportementales pr coces jusqu' l' ge de 18 24 mois. Puis une r gression alarmante se produit, parfois assez brusquement. Dans certains cas, l'anomalie appara t m me avant le premier anniversaire et l'enfant est identifi comme diff rent d'une mani re ou d'une autre par la m re ; Ou, s'il y avait eu un enfant autiste auparavant, elle reconna t les caract ristiques comportementales pr coces du trouble. Le niveau d'activit est r duit ou augment . Il peut y avoir moins de pleurs et une apparente indiff rence l'environnement. Les jouets sont ignor s ou retenus avec t nacit . Les jouets qui tournent ou l'eau qui coule peuvent exercer une trange fascination sur l'enfant. On peut r sister aux c lins. Les d veloppements moteurs, en revanche, se d roulent normalement et peuvent m me tre pr coces. Plus tard, il peut y avoir une sensibilit inhabituelle tous les modes de stimulation sensorielle. Parfois, le d but semble avoir une relation avec une blessure ou une exp rience bouleversante. Peu importe le moment et la rapidit de l'apparition, l'enfant autiste fait preuve d'un m pris pour les autres ; Ceci est g n ralement assez frappant, mais peut tre subtil dans les cas plus b nins. Il y a peu ou pas de contact visuel et l'enfant ne s'int resse pas plus une autre personne qu' un meuble. Les jouets propos s peuvent tre manipul s astucieusement, plac s en ligne ou rejet s. L'insistance sur la constance de l'environnement peut atteindre un point o le patient devient d sempar si m me un seul de ses biens a t d plac de sa place d'origine et reste en d tresse jusqu' ce qu'il soit remplac . Si la parole se d veloppe, elle est automatique ( cholalique) et n'est pas utilis e efficacement pour communiquer. Un r pertoire labor de mouvements st r otyp s labor s, tels que le tourbillon du corps, la manipulation d'un objet, la marche sur les orteils et surtout le battement des mains, sont des caract ristiques. Il est important de souligner que dans tout groupe important d'enfants autistes, il existe un large ventail de d ficits dans la sociabilit , la pulsion, l'affect et la capacit de communication (comportement verbal et gestuel), allant d'un tat moyen et compl tement isol des comp tences linguistiques consid rables et une certaine capacit d'attachement certaines personnes ainsi qu' la r ussite scolaire. Cependant, le QI de la majorit est inf rieur 70 et dans 20 % il est inf rieur 35 ; 1 %, cependant, ont une intelligence normale ou sup rieure. Dans ce groupe de haut niveau, consid r comme typique du syndrome d'Asperger, l'enfant peut tre exceptionnellement habile ou m me surnaturel en lecture, calcul, dessin ou m morisation ( idiot savant ) tout en ayant des difficult s s'adapter socialement et motionnellement aux autres et interpr ter les actions des autres. Beaucoup sont maladroits et inaptes dans les activit s sportives. Le moindre degr de d ficit permet de r ussir dans un domaine professionnel mais avec un handicap dans le domaine social. Nous consid rons que l'accent mis actuellement sur le terme troubles du spectre autistique refl te un concept selon lequel chacun des l ments fondamentaux de l'autisme (dans les domaines social, linguistique, cognitif et comportemental) peut survenir des degr s de gravit tr s variables. Ce point de vue largit le diagnostic de nombreux enfants qui sont tr s fonctionnels, l'exception d'une tendance regarder l'aversion et d'autres signes doux , appel s ensemble trouble envahissant du d veloppement (Filipek). Il y a aussi un croisement avec un certain nombre de retards de d veloppement namables, comme indiqu ci-dessous. Rapin, qui s'est appuy sur une vaste exp rience clinique, a soigneusement document les caract ristiques linguistiques, cognitives et comportementales du syndrome. Elle utilise le terme trouble s mantique-pragmatique pour d signer le probl me caract ristique du langage et du comportement et pour le distinguer des autres formes de troubles du d veloppement et de retard de d veloppement. Il y a une capacit frappante comprendre des faits isol s mais pas comprendre des concepts ou des groupements conceptuels ; Par cons quent, ces enfants et ces adultes semblent avoir du mal g n raliser partir d'une id e. Temple Grandin, une patiente atteinte d'un autisme de haut niveau du syndrome d'Asperger qui a crit sur ses exp riences et qui a t d crite par Sacks, indique qu'elle pense en images plut t qu'en langage s mantique. Elle rapporte un curieux r confort d' tre troitement emmaillot e et a une sensibilit motionnelle tr s d velopp e aux exp riences du b tail
Principes de neurologie d'Adams et Victor	, ce qui lui a permis de r ussir dans la r forme et la conception d'abattoirs. Selon Eisenberg, qui a examin de nombreux cas originaux de Kanner et a suivi de nombreux autres cas jusqu' l' ge adulte, un tiers n'a jamais parl et est rest isol socialement, un tiers a acquis un langage rudimentaire d pourvu de valeur communicative, et le reste tait fonctionnel des degr s divers, poss dant un discours affect , guind et incolore. C'est dans ce dernier groupe, qui repr sente les degr s les plus l gers de l'autisme, que l'on trouve les excentriques, les personnalit s plates et sans gaiet , incapables de s'adapter socialement et vitant habituellement le contact visuel, mais poss dant parfois certaines aptitudes inhabituelles en m moire, en math matiques, en connaissances factuelles, en histoire et en science. Rutter, qui a beaucoup crit sur le sujet, dit que le degr de d ficience du langage et la baisse de l'intelligence pr disent le r sultat ; Ceux qui ne parlent pas l' ge de 5 ans n'apprendront jamais bien parler. Comme mentionn , des l ments de l'autisme, mais pas l'ensemble du syndrome avec ses attributs positifs et n gatifs, peuvent appara tre dans d'autres maladies qui interf rent avec le d veloppement du cerveau, en particulier les syndromes de l'X fragile et de Rett, et des similitudes fragmentaires sont trouv es chez quelques enfants atteints de ph nylc tonurie, de scl rose tub reuse, du syndrome d'Angelman et, rarement, du syndrome de Down mais ces patients sont facilement distingu s de ceux atteints du type d'autisme beaucoup plus courant. Bolton et Griffiths ont fait l'observation intrigante que les traits autistiques chez les patients atteints de scl rose tub reuse correspondent la d couverte de tubercules dans le lobe temporal, et DeLong et Heinz soulignent que les patients atteints de convulsions dues une scl rose hippocampique bilat rale (mais non unilat rale) peuvent ne pas d velopper (ou perdre) la capacit de langage ainsi que l'incapacit d'acqu rir des comp tences sociales apr s une p riode de d veloppement normal. d'une mani re similaire l'autisme. tiologie et pathologie de l'autisme La base de l'autisme infantile est autant un myst re aujourd'hui qu'elle l' tait lorsque Kanner et Asperger l'ont d crit. La plupart de ces enfants sont physiquement normaux, l'exception d'une t te l g rement plus grande, en moyenne, mais sans autres anomalies somatiques. Malgr des cas o l'apparition d'une r gression mentale et comportementale semble tre assez soudaine, aucun facteur environnemental, y compris la vaccination contre la rougeole, les oreillons et la rub ole (ROR), l'exposition au mercure et les allergies alimentaires, n'a t li de mani re cr dible l'autisme. Les microd l tions et les microduplications g n tiques d crites pr c demment ont donn peu d'indices quant la cause biologique. L'EEG est normal. Les explications biologiques ont remplac les explications psychologiques, r pandues une certaine poque, en grande partie gr ce aux efforts de Frith, il y a de nombreuses ann es. Les premi res investigations sur les anomalies neuroanatomiques associ es l'autisme n'ont pas t concluantes. L'importance des changements vermaux c r belleux, rapport s l'origine par Courchesne et ses coll gues, reste incertaine (Filipek). Dans 5 cerveaux tudi s en s rie par Bauman et Kemper, la petitesse des neurones et l'augmentation de la densit d'empaquetage ont t observ es dans les zones temporales m diales (hippocampe, subiculum, cortex entorhinal), l'amygdale et les noyaux septaux, et les corps mamillaires. Dans une revue ult rieure de la neuropathologie, Kemper et Bauman ont conclu que trois changements se d marquaient : une r duction du d veloppement normal des neurones dans le syst me limbique ; une diminution du nombre de cellules de Purkinje qui semble tre cong nitale ; et des changements li s l' ge dans la taille et le nombre des neurones dans la bande diagonale de Broca (situ e dans la r gion basale, frontale et septale), ainsi que dans les noyaux c r belleux et l'olive inf rieur. Ces derniers changements ont t d duits de l' tude du cerveau d'enfants autistes d c d s diff rents ges, et ils ont donn l'apparence d'une pathologie progressive ou continue qui se poursuit l' ge adulte. Ces r sultats sont conformes au concept de l'autisme en tant que trouble neurod veloppemental, mais ils ne permettent que des sp culations concernant la d rivation des caract ristiques cliniques de la maladie. Une concentration accrue de s rotonine plaquettaire et une faible s rotonine s rique sont d tect es chez de nombreux patients, mais pas tous ; De plus, l'ocytocine s rique est r duite. La signification biologique de ces r sultats n'est pas claire. Plus r cemment, une prolif ration c r brale et une augmentation du volume c r bral, en particulier, mais pas exclusivement, dans les lobes frontaux, ont t constat es chez les jeunes enfants autistes. Des techniques d'ima
Principes de neurologie d'Adams et Victor	gerie haute r solution avec analyse morphom trique et volum trique l'ont confirm . Les anomalies peuvent tre difficiles ou impossibles d tecter lors d'une tomodensitom trie ou d'une IRM de routine. Une tude neuroanatomique r cente men e par Stoner et ses coll gues a identifi des r gions focales d'architecture laminaire corticale anormale et de d sorganisation neuronale dans les lobes pr frontaux et temporaux chez les enfants autistes. Les anomalies ont t observ es le plus souvent dans les couches corticales 4 et 5. Ces r sultats soutiennent nouveau la conceptualisation de l'autisme en tant que trouble neurod veloppemental. volution, traitement et pronostic La maladie est essentiellement non progressive bien que certains patients, en vieillissant, commencent manifester des d fauts visuoperceptifs ou auditifs suppl mentaires. Dans le cas typique, le pronostic est sombre, bien que de nombreux enfants moins touch s montrent une am lioration des relations sociales et du travail scolaire lorsqu'ils re oivent un inhibiteur de la recapture de la s rotonine, parfois tr s petites doses (DeLong ; Filipek, communication personnelle). L'administration du peptide s cr tine avait produit un certain nombre de succ s anecdotiques, mais cela n'a pas pu tre reproduit dans des tudes contr l es. Les inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine (par exemple, la fluox tine, le citalopram) ont galement montr des avantages dans la gestion des comportements r p titifs et des sautes d'humeur, de sorte que les m dicaments de cette classe sont largement prescrits aux enfants autistes. De plus, de graves changements de comportement tels que des activit s d'automutilation, de l'agressivit et des crises de col re graves ont t trait s avec des m dicaments tels que la risp ridone. Ceux-ci repr sentent une avanc e th rapeutique mais, comme l'ont soulign Hollander et ses coll gues dans leur examen du traitement m dicamenteux de l'autisme, les patients tudi s ont t s lectionn s pour la gravit et le type de leurs sympt mes, raison pour laquelle on ne peut pas s'attendre ce que ces m dicaments soient utiles toutes les personnes autistes. Prise en charge du retard de d veloppement tant donn qu'il y a peu ou pas de possibilit de traiter la plupart des maladies sous-jacentes au retard de d veloppement et qu'il n'y a aucun moyen de restaurer la fonction d'un syst me nerveux dont le d veloppement est anormal, l'objectif est d'aider planifier les soins, la formation, l' ducation et l'adaptation sociale du patient. Les parents doivent tre guid s dans la formation d'attitudes et d'attentes r alistes. Le conseil psychiatrique et social peut aider la famille maintenir un soutien doux mais ferme du patient afin qu'il puisse acqu rir, dans toute la mesure du possible, de bonnes habitudes de travail et une personnalit sympathique. La plupart des individus ayant un QI sup rieur 60 et aucun autre handicap peuvent tre entra n s vivre une vie ind pendante ; Une scolarit sp ciale peut leur permettre d'acqu rir des comp tences utiles dans le cadre d'une profession. Les facteurs sociaux qui contribuent l' chec scolaire doivent tre recherch s et limin s si possible. Si le QI est inf rieur 20, l'institutionnalisation est presque in vitable, car peu de familles peuvent fournir les soins de d tention long terme n cessaires. Souvent, des soins en tablissement sont n cessaires pour les personnes ayant un QI de 20 50. Les patients de ce groupe, s'ils ont un temp rament stable et sont relativement bien adapt s la soci t , peuvent travailler sous surveillance, mais ils deviennent rarement ind pendants sur le plan professionnel. Pour les personnes les plus gravement handicap es, une formation sp ciale en mati re d'hygi ne et de soins personnels est le maximum que l'on puisse attendre. Il faut faire preuve d'une grande prudence lorsqu'on recommande l'institutionnalisation. Alors que les besoins ne sont que trop vidents chez les personnes gravement handicap es au cours de la premi re ou de la deuxi me ann e de vie, les personnes moins gravement touch es sont difficiles valuer un ge pr coce. Comme nous l'avons dit pr c demment, les tests psychologiques seuls ne sont pas tout fait fiables. Il est pr f rable d'observer le patient sur une p riode de temps. Comme nous l'avons not au chapitre 27, la m thode d' valuation sugg r e il y a longtemps par Fernald sonne solide, bien qu'en termes assez d pass s. Il doit inclure des observations sur (1) les signes physiques, m dicaux et neurologiques ; (2) les ant c dents familiaux ; (3) l'histoire du d veloppement ; (4) les progr s scolaires ; (5) performance dans le travail scolaire ; (6) connaissances pratiques ; (7) le comportement social ; 8) l'efficacit industrielle (la capacit de participer au travail) ; (9) la d sinhibition comportementale, qui tait appel e l' poque de Fernald comportement moral ; et (10) l'intelligence mesur e par des tes
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