Title stringclasses 18 values | Content stringlengths 30 5k ⌀ |
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L'Anatomie de Gray | let, ainsi que les p doncules c r belleux moyen et inf rieur (eFig. 9.71). Juste avant le m senc phale, les art res c r belleuses sup rieures partent de l'art re basilaire et irriguent les p doncules c r belleux sup rieurs et la partie sup rieure des h misph res c r belleux (eFig. 9.71). Partie VIII : Syst me visuel Le syst me visuel est un syst me sensoriel sp cial complexe qui commence dans le globe oculaire et poss de des connexions neuronales avec le thalamus, le tronc c r bral, le cortex visuel primaire et les cortex associatifs. En plus de m dier la perception visuelle, ces connexions sont galement impliqu es dans des fonctions visuelles sup rieures, telles que la d termination des relations spatiales entre les objets et les caract ristiques structurelles des objets. Dans cette section, nous explorerons la voie visuelle primaire ou g nicul e de la r tine au cortex visuel primaire. Bien que la couche r tinienne du globe oculaire soit souvent consid r e comme le d but de la perception visuelle, les structures ant rieures de l il jouent galement un r le important dans la perception visuelle. La structure la plus ant rieure est la corn e et constitue la premi re couche travers laquelle la lumi re, le stimulus visuel, p n tre dans l' il (eFig. 9.72). Cette couche transparente recouvre l'humeur aqueuse de la chambre ant rieure et la pupille, une petite ouverture centrale qui contr le la quantit de lumi re admise dans l' il. Apr s avoir travers la pupille, la lumi re est r fract e travers le cristallin qui, avec le corps ciliaire, s pare la partie ant rieure de l' il de la partie post rieure (eFig. 9.72). Le cristallin est une structure biconvexe claire qui s'arrondit lorsque le muscle ciliaire se contracte et d tend les ligaments suspenseurs attach s aux bords du cristallin, un processus contr l parasympathiquement appel h bergement. Apr s le cristallin, la lumi re traverse l'humeur vitr e de la chambre post rieure et est projet e sur les couches de la r tine (eFig. 9.73). La r tine est compos e d'une couche non neuronale et de plusieurs couches de cellules neurales dot es de connexions synaptiques. Pour r duire la quantit de lumi re r fl chie dans l' il, la couche choro de tapissant la surface interne de la scl re (eFig. 9.72), ainsi que la couche d' pith lium pigmentaire (non neuronal) de la r tine, absorbent et r fractent une partie du stimulus lumineux. (eFig. 9.73). En s'interdigitant entre les cellules pith liales pigmentaires, les photor cepteurs transduisent le stimulus lumineux en signal lectrique dans un processus appel phototransduction. Les images form es sur la r tine sont invers es dans les dimensions verticale et lat rale (eFig. 9.74). Pour cette raison, le champ visuel est d fini comme ayant quatre quadrants : gauche/droite et sup rieur/inf rieur. Les photor cepteurs comprennent des b tonnets, tr s sensibles la lumi re et essentiels la vision dans des conditions de faible luminosit , et des c nes, responsables de la vision des couleurs et d'une acuit visuelle lev e. Bien que les b tonnets et les c nes soient tous deux r partis dans la r tine, les b tonnets sont vingt fois plus nombreux que les c nes et sont concentr s la p riph rie de la r tine. Les c nes pr dominent pr s de la macula et sont les seuls photor cepteurs pr sents au niveau de la fov a (eFig. 9.72). La fov a repr sente l axe visuel principal de l il et est le lieu de l acuit visuelle maximale. Malgr leurs diff rences fonctionnelles, les b tonnets et les c nes poss dent un segment externe de d tection de la lumi re, un segment interne et une terminaison synaptique. Ces terminaisons synaptiques entrent en contact avec les cellules bipolaires, les neurones de premier ordre de la voie visuelle (eFig. 9.73). Les cellules bipolaires se synapsent ensuite avec les cellules ganglionnaires, les neurones de second ordre de la voie visuelle. Deux autres types de cellules pr sentes dans la r tine sont les cellules horizontales et amacrines. Ces interneurones orient s transversalement mod rent le niveau d'excitation des cellules bipolaires et ganglionnaires. Les axones des cellules ganglionnaires fusionnent au niveau du disque optique, qui est d pourvu de photor cepteurs et cr e ainsi une tache aveugle dans le champ visuel. En quittant la papille optique, ils forment le nerf optique, acqui rent une gaine de my line fournie par les oligodendrocytes et sont investis par les m ninges cr niennes (eFig. 9.72). Ces caract ristiques morphologiques d riv es du d veloppement embryonnaire d finissent le nerf optique en tant que composant du SNC. En avant de la tige infundibulaire, les nerfs optiques convergent vers le chiasma optique. Dans le chiasma, les axones de la partie nasale de la r tine se d cussent et p n trent dans le tractus optique controlat ral (eFig. 9.75). l inverse, les axones de la partie temporale de la r tine restent homolat raux pour p n trer dans le tractus optique homolat ral (eFig. 9.75). En contin |
L'Anatomie de Gray | uant vers l'arri re, les voies optiques s' tendent autour du m senc phale pour p n trer dans le noyau g nicul lat ral du thalamus (eFig. 9.75). ce niveau, une petite partie des fibres du tractus optique se d placent vers la zone pr tectale et le colliculus sup rieur pour m dier le r flexe lumineux pupillaire. Les axones quittant le noyau g nicul lat ral forment les radiations optiques, qui se poursuivent jusqu'au cortex visuel primaire dans le lobe occipital (eFig. 9.76). Les fibres voyageant dans la partie inf rieure des rayonnements optiques se terminent sur la moiti inf rieure du cortex visuel primaire, tandis que les fibres dans la partie sup rieure se terminent sur la moiti sup rieure du cortex (eFig. 9.76). Un examen complet de la fa on dont le champ visuel est repr sent tout au long du parcours visuel peut tre examin dans l'eFig. 9.77. Comme mentionn pr c demment, les images form es sur la r tine sont invers es dans les dimensions verticale et lat rale. De plus, les fibres de la partie nasale de l'h mir tine sont d cuss es au niveau du chiasma optique. De ce fait, les voies optiques, le thalamus, les radiations optiques et le cortex visuel primaire re oivent des informations concernant uniquement la moiti controlat rale du champ visuel. La connaissance de la fa on dont le champ visuel est repr sent tout au long de la voie visuelle est essentielle pour identifier la localisation des l sions chez les patients pr sentant des d ficits du champ visuel. Des exemples de l sions dans les cinq structures principales de la voie visuelle (nerf optique, chiasma optique, tractus optique, rayonnements optiques, cortex visuel primaire) et leurs d ficits du champ visuel associ s sont repr sent s dans la Fig. 9.78. Partie IX : Auditif et Le nerf cr nien VIII, le nerf vestibulocochl aire, transmet les informations sensorielles des organes vestibulaires et auditifs de l'oreille interne la jonction pontom dullaire du tronc c r bral. Bien que ces modalit s sensorielles soient transmises au tronc c r bral par un faisceau nerveux commun, chacune de ces fonctions sensorielles poss de des voies centrales diff rentes. Dans cette section, nous passerons d abord en revue les voies auditives centrales puis les voies vestibulaires. Les ondes sonores, le stimulus auditif, sont dirig es vers le m at acoustique externe par le pavillon de l'oreille externe et travers le conduit auditif jusqu' la membrane tympanique (eFig. 9.79). La vibration de la membrane tympanique, induite par les ondes sonores entrantes, est transmise aux trois osselets (malleus, enclume et trier) de l'oreille moyenne. Ces os amplifient les ondes sonores afin qu elles puissent tre converties en ondes de pression au niveau de la fen tre ovale de la cochl e remplie de liquide. Pour viter les dommages caus s par des sons forts ou d cibels lev s, les mouvements du marteau et de l' trier sont r duits par les muscles tenseurs du tympan et du stap dien. Dans la cochl e, les ondes sonores sont converties en signal lectrique au niveau de l'organe de Corti. L'organe de Corti repose sur la membrane basilaire de la rampe m diane, qui est remplie d'endolymphe (eFig. 9.80). En plus de contribuer la formation de la rampe moyenne avec la membrane vestibulaire, la membrane basilaire s pare la cochl e en rampe vestibulaire et rampe tympanique, qui sont remplies de p rilymphe et se continuent l'une avec l'autre au niveau de l'h licotr me (eFig. 9.80). Lorsque les ondes sonores se d placent travers la p rilymphe, elles d placent la membrane basilaire, ce qui provoque une d viation des cellules cili es dans l'organe de Corti (eFig. 9.81A). Ces r cepteurs sensoriels font synapse avec les neurones sensoriels, qui poss dent des corps cellulaires dans un ganglion spiral situ dans le modiolus de la cochl e (eFig. 9.80). Les axones quittant le modiolus forment le nerf cochl aire pr s de la base de la cochl e. Le nerf cochl aire traverse ensuite le m at acoustique interne et l'espace sous-arachno dien pour entrer dans la jonction pontom dullaire au niveau de l'angle ponto-c r belleux. Les axones de premier ordre entrant dans le tronc c r bral depuis la cochl e se terminent ipsilat ralement sur les noyaux cochl aires dorsal et ventral. A partir de l , les axones de second ordre ont plusieurs cibles synaptiques. Les axones du second ordre formant la voie auditive ascendante montent jusqu'au pont et se projettent bilat ralement sur le noyau olivaire sup rieur (eFig. 9.82). Ces projections bilat rales sont importantes pour l'acuit auditive et la localisation de l'origine d'un son. partir de l , les fibres continuent de monter sous forme de lemnisque lat ral et se terminent dans le colliculus inf rieur du m senc phale. Les axones quittant le colliculus inf rieur ont ensuite un relais synaptique dans le noyau g nicul m dial du thalamus avant d'atteindre la cible synaptique finale : le cortex auditif primaire (gyrus temporal sup rieur) du lobe temporal |
L'Anatomie de Gray | (eFig. 9.82). Tout au long de cette voie, de la membrane basilaire au cortex auditif primaire, les stimuli auditifs sont repr sent s de mani re tonotopique. Ceci est analogue la carte somatotopique voqu e pr c demment dans la section sur les voies des syst mes somatosensoriels. En plus de la voie auditive ascendante, le noyau olivaire sup rieur re oit un signal descendant du cortex auditif primaire sous forme de r troaction (eFig. 9.82). Le noyau olivaire sup rieur envoie ensuite les fibres olivocochl aires descendantes vers l'organe de Corti, qui a une fonction inhibitrice sur les cellules cili es pour pr venir les dommages caus s par les sons nocifs. On pense galement que le noyau olivaire sup rieur a des connexions avec les noyaux moteurs du nerf trijumeau et du nerf facial pour assurer la contraction r flexive du nerf trijumeau et du nerf facial. les muscles tenseurs du tympan et du stap dien en r ponse des sons forts. Le nerf vestibulaire transmet des informations aff rentes ou sensorielles concernant le mouvement et la position de la t te partir des organes vestibulaires, qui comprennent les conduits semi-circulaires, l'utricule et le saccule. Comme l'appareil cochl aire, chacun de ces organes vestibulaires est situ dans une partie membraneuse (canalaire) de l'appareil vestibulaire, qui est entour e d'une partie osseuse (canal) (eFig. 9.83). Les corps cellulaires de ces r cepteurs sensoriels sont situ s dans le ganglion vestibulaire (de Scarpa), au sein du m at acoustique interne (eFig. 9.83). Le nerf vestibulaire traverse ensuite le m at acoustique interne et l'espace sous-arachno dien pour entrer dans la jonction pontom dullaire au niveau de l'angle ponto-c r belleux. Les processus centraux des axones vestibulaires se terminent principalement dans les quatre noyaux vestibulaires (sup rieur, inf rieur, m dial et lat ral), qui sont situ s dans la moelle rostrale et le pont caudal (eFig. 9.40). Les axones quittant les noyaux vestibulaires ont plusieurs cibles synaptiques ascendantes et descendantes. Ces voies se connectent aux voies visuelles motrices, motrices descendantes et c r belleuses pour coordonner les mouvements et maintenir la posture et l quilibre (eFig. 9.84). Les axones ascendants apr s avoir quitt les noyaux vestibulaires forment le fascicule longitudinal m dial pour atteindre les noyaux oculomoteur, trochl aire et abducent (eFig. 9.85). Ces connexions coordonnent le mouvement de la t te et des yeux afin que la fixation visuelle sur un objet puisse tre maintenue. D'autres axones ascendants des noyaux vestibulaires se projettent vers le cortex c r bral apr s un relais synaptique dans le noyau ventral post rieur du thalamus (eFig. 9.84B). Cette connexion aide s orienter consciemment dans l espace. En plus de ces connexions, les axones quittant les noyaux vestibulaires traversent le p doncule c r belleux inf rieur pour atteindre le cervelet et moduler l' quilibre (eFig. 9.84B). Les axones descendant apr s avoir quitt les noyaux vestibulaires forment les voies vestibulospinales m diale et lat rale ipsilat ralement (eFig. 9.84B). Comme mentionn dans la section pr c dente sur les syst mes moteurs m diaux de la moelle pini re, les axones de ces voies se synapsent sur les interneurones de la mati re grise de la corne ant rieure pour influencer l'activit des motoneurones spinaux et maintenir la posture et l' quilibre. Partie X : Hypothalamus L'hypothalamus est un organe neuroendocrinien qui r gule les processus physiologiques de survie tels que la consommation de liquides et de nourriture, le contr le de la temp rature, le cycle veille-sommeil, la croissance et la reproduction. Gr ce ce vaste ventail de fonctions, les noyaux de l'hypothalamus tablissent des connexions avec plusieurs autres structures neuronales et endocriniennes du corps (eFig. 9.86). Dans cette section, nous explorerons les noyaux de l'hypothalamus et leurs principales connexions. Situ l'extr me ventral du dienc phale, l'hypothalamus est d limit en avant par la lamina terminalis, en haut par le sillon hypothalamique et en arri re par le tegmentum du m senc phale (eFig. 9.87). Lat ralement, l'hypothalamus est bord rostralement par la substance innomin e et caudalement par le membre post rieur de la capsule interne. Il forme le plancher ainsi que la partie inf rieure des parois lat rales du troisi me ventricule. Lorsque l'on observe la surface externe du cerveau ventral, la zone contenant l'hypothalamus est circonscrite par le chiasma optique, le tractus optique, le crus cerebri et le bord caudal des corps mamillaires (eFig. 9.88). L'hypophyse se poursuit en bas avec l'hypothalamus. Ces deux structures sont reli es par l'infundibulum et la tige hypophysaire juste caudale au chiasma optique (eFig. 9.87). La relation intime de l'hypothalamus avec la circulation porte de l'hypophyse permet l'hypothalamus d' tre un r gulateur efficace de la synth se et de la lib ration des hormones. Les facteurs de |
L'Anatomie de Gray | lib ration et d'inhibition synth tis s par l'hypothalamus traversent ces vaisseaux portes via le tractus tub ro-infundibulaire (eFig. 9.89) pour atteindre l'hypophyse ant rieure (ad nohypophyse) et contr ler la lib ration d'hormones produites par l'hypophyse ant rieure, telles que l'hormone adr nocorticotrope, l'hormone lut inisante, l'hormone folliculaire. hormone stimulante, thyro de- hormone stimulante, hormone de croissance et prolactine (eFig. 9.90). Une deuxi me connexion existe entre l'hypothalamus et l'hypophyse par l'interm diaire de fibres nerveuses, qui proviennent de la r gion supraoptique et des noyaux paraventriculaires de l'hypothalamus m dial et s' tendent travers le tractus hypothalamohypophysaire jusqu'au lobe post rieur de l'hypophyse pour tre lib r es dans le syst me circulatoire (eFig. 9.89). . l int rieur, l hypothalamus est compos de nombreux petits noyaux divis s par un plan parasagittal en zones m diale et lat rale. Les points de rep re pour ce point de division sont les colonnes du fornix et le tractus mammillothalamique car ils r sident dans ce plan sagittal (eFig. 9.91). L'hypothalamus est galement divis par les plans coronaux en une zone pr optique et une zone p riventriculaire. Notez que la zone p riventriculaire ne doit pas tre confondue avec le noyau paraventriculaire, qui est une fine r gion de corps cellulaires situ e en dedans de la zone m diale. Dans la zone lat rale de l'hypothalamus se trouve un gros faisceau d'axones formant le faisceau m dial du cerveau ant rieur (MFB) (eFig. 9.90). Ces fibres relient l'hypothalamus aux noyaux septaux rostralement et aux complexes nucl aires du tronc c r bral. Les axones issus du grand noyau lat ral de cette zone p n trent dans le MFB et fonctionnent en favorisant le comportement alimentaire. L'autre groupe nucl aire, plus petit, dans cette zone est le groupe tub ral. Les axones des noyaux tub raires tablissent des connexions avec l'hypophyse ant rieure via le tractus tub ro-infundibulaire pour r guler la lib ration d'hormones dans le syst me porte hypophysaire et avec le cervelet pour r guler l'activit motrice (eFig. 9.89). La zone m diale est divis e en trois r gions : supraoptique, tub raire et mammillaire. Il existe quatre noyaux dans la r gion supraoptique, qui jouent un r le dans la thermor gulation, l'osmor gulation et le cycle veille-sommeil. Les noyaux supraoptiques et paraventriculaires de cette r gion synth tisent l'hormone antidiur tique ou vasopressine, qui stimule l'absorption d'eau et l'ocytocine pour stimuler les contractions ut rines et la lactation dans les glandes mammaires. Les axones de ces noyaux sont transport s par le tractus hypothalamohypophysaire jusqu' l'hypophyse post rieure pour tre lib r s dans le syst me circulatoire (eFig. 9.89). Un troisi me groupe nucl aire dans cette r gion est le noyau suprachiasmatique. Ce noyau re oit des informations directement de la r tine pour influencer les rythmes circadiens, qui contribuent au cycle lumi re-obscurit . Le noyau ant rieur constitue le dernier groupe et fonctionne principalement dans la r gulation de la temp rature corporelle. La r gion tub reuse de la zone m diale contient trois noyaux : ventrom dial, dorsom dial et arqu . Le plus grand et le mieux d fini est le noyau ventrom dian, qui fonctionne comme un centre de sati t pour diminuer le comportement alimentaire. Post rieurement au noyau ventrom dian se trouve le noyau dorsom dial, qui fonctionne dans l'expression comportementale de la rage ou du comportement agressif. Enfin, le noyau arqu sert de centre de lib ration d'hormones, qui sont transmises par le tractus tub ro-infundibulaire et le syst me porte hypophysaire l'hypophyse ant rieure (eFig. 9.89). La r gion mammillaire ou corps mammillaire est le dernier groupe de noyaux de la zone m diale. Quatre noyaux composent cette r gion : m dial, interm diaire, mamillaire lat ral et hypothalamique post rieur. Le mieux d fini est le noyau mamillaire m dial, car c'est le site principal de terminaison des axones du fornix post-commissural. Cette voie provient du subiculum du complexe hippocampique et joue un r le cl dans la m moire. Les noyaux mamillaires m diaux se connectent galement aux structures du syst me limbique. La zone p riventriculaire r side en dedans de la zone m diale et adjacente aux cellules pendymaires du troisi me ventricule. Les neurones de cette zone synth tisent principalement des hormones de lib ration. Les axones de ces cellules neuronales se projettent travers le tractus tub ro-infundibulaire jusqu'au syst me porte hypophysaire pour influencer la lib ration d'hormones par l'hypophyse ant rieure. Gr ce l'examen de l'hypothalamus jusqu' pr sent, il est vident que cette petite structure de 4 grammes joue un r le important dans la r gulation des fonctions des syst mes visc ral, endocrinien et comportemental travers de multiples voies. Il est important de se rappeler que la majorit des voies mentionn es r |
L'Anatomie de Gray | epr sentent des relations entr es-sorties entre l hypothalamus et d autres structures. Pour un examen des entr es et sorties neuronales et non neuronales, reportez-vous aux figures r capitulatives (eFig. 9.92A et B). Partie XI : Olfactive et Le sens de l olfaction joue un r le la fois dans les exp riences agr ables et dans la survie. Les m mes r cepteurs qui nous permettent d'appr cier la nourriture que nous consommons ou de ressentir les odeurs dans l'environnement nous aident galement viter les aliments avari s ou les situations potentiellement dangereuses comme un incendie. Contrairement aux autres voies sp ciales du syst me sensoriel, la voie sensorielle olfactive est unique en ce sens qu'elle ne poss de pas de relais thalamique avant d'atteindre le cortex olfactif primaire. Dans cette section, nous passerons en revue l' volution des neurones du syst me olfactif et leur connexion au syst me limbique. Trois types de r cepteurs olfactifs constituent l' pith lium olfactif le long des parois lat rales et septales de la cavit nasale. Ces cellules permettent la r g n ration (cellules souches basales), le soutien (cellules sustentaculaires) et la transmission d'informations (neurones r cepteurs olfactifs). Chaque neurone r cepteur olfactif poss de une v sicule olfactive avec des cils qui contiennent des r cepteurs pour les mol cules odorantes et un axone non my linis qui traverse la plaque cribl e pour se terminer dans le bulbe olfactif (eFig. 9.93). Comme les neurones r cepteurs olfactifs proviennent du syst me nerveux central, ils sont consid r s comme faisant partie du SNC et non du SNP. Apr s avoir fait synapse avec les cellules mitrales des glom rules du bulbe olfactif, les axones des cellules mitrales convergent pour former le tractus olfactif. Le tractus olfactif se divise ensuite en stries olfactives m diales et lat rales pour atteindre diff rentes cibles synaptiques (eFig. 9.94). Certains des axones des stries olfactives m diales traversent la bande diagonale pour atteindre la zone septale, tandis que d'autres traversent la ligne m diane de la commissure ant rieure et inhibent l'activit des cellules mitrales dans le bulbe olfactif controlat ral pour am liorer la localisation du stimulant olfactif. Les axones de la strie olfactive lat rale se terminent principalement dans le cortex piriforme/cortex olfactif primaire de l'uncus et dans l'amygdale (eFig. 9.94). Le faisceau m dial du cerveau ant rieur, voyageant travers l'hypothalamus lat ral, relie le cortex olfactif la fois l'hypothalamus et au tronc c r bral pour r guler les r ponses autonomes telles que l'excitation via la formation r ticulaire, la salivation et la contraction gastrique. Le syst me limbique est compos de plusieurs structures corticales et sous-corticales qui participent un r seau complexe de connexions pour r guler des comportements complexes tels que la m moire, les motions, les fonctions hom ostatiques et l' tat motivationnel. Dans cette section, nous passerons en revue les principales structures et voies qui forment le syst me limbique. De mani re g n rale, le lobe limbique comprend une zone en forme d'anneau de structures corticales qui bordent le tronc c r bral. Ces zones corticales comprennent le gyrus cingulaire, le gyrus parahippocampique et la zone sous-calleuse (eFig. 9.12). Lat ralement, le cortex insulaire participe galement au fonctionnement du syst me limbique (eFig. 9.10). Les structures nucl aires du syst me limbique comprennent l'amygdale, la formation hippocampique, les noyaux thalamiques ant rieur et m diodorsal, les noyaux septaux du cerveau ant rieur et le noyau accumbens (eFig. 9.95). Le noyau amygdalo de est une structure en forme d'amande situ e en avant de la corne inf rieure du ventricule lat ral et de la queue du caud dans le lobe temporal (eFig. 9.96). Structurellement, l'amygdale se compose de trois r gions nucl aires : un grand groupe basolat ral et un plus petit groupe corticom dial, qui comprend le noyau central. Sur le plan fonctionnel, l'amygdale est principalement associ e l' motion de peur, mais elle a galement un r le important dans les voies autonomes et neuroendocrines. Les connexions de l'amygdale sont principalement bidirectionnelles et suivent trois voies diff rentes : le fascicule uncin , la strie terminale et la voie amygdalofuge ventrale (eFig. 9.97). Les connexions avec les zones corticales passent par le fascicule uncin , qui progresse en avant de l'amygdale. Les projections vers la zone septale et l'hypothalamus suivent la strie terminale (eFig. 9.98A D). Les fibres formant la voie amygdalofuge ventrale se projettent vers noyaux thalamiques et plusieurs structures du tronc c r bral et du cerveau ant rieur (eFig. 9.98A D). Le noyau accumbens r side avec le cerveau ant rieur ventral adjacent l'endroit o le putamen et la t te du caud deviennent continus l'un avec l'autre (eFig. 9.99). Les axones aff rents au noyau accumbens proviennent de l'amygd |
L'Anatomie de Gray | ale via la voie amygdalofuge, de la formation hippocampique via le fornix, de la zone basale du cerveau ant rieur depuis la strie terminale et du tegmentum ventral via le faisceau m dial du cerveau ant rieur (eFig. 9.98A D). Les axones eff rents quittant le noyau accumbens se projettent directement vers l'hypothalamus et le globus pallidus et atteignent les noyaux du tronc c r bral travers le faisceau m dial du cerveau ant rieur. Ses connexions au globus pallidus repr sentent une connexion importante du syst me limbique au syst me moteur. La fonction globale du noyau accumbens est reconnue comme un centre de gratification et il a t d montr qu'elle joue un r le dans les comportements li s la d pendance. La r gion septale est situ e rostrale par rapport la commissure ant rieure, le long de la face m diale des h misph res c r braux (eFig. 9.99). Cette r gion semble jouer un r le dans les comportements agr ables. l inverse, les tudes sur les l sions indiquent que les dommages caus s cette zone voquent des comportements de m contentement ou de rage extr me. Les axones aff rents la zone septale proviennent de l'amygdale, de l'hippocampe, du tractus olfactif et des noyaux monoaminergiques du tronc c r bral (eFig. 9.100 et 9.101). La zone septale se connecte galement un ensemble de neurones cholinergiques le long de la paroi et du toit du troisi me ventricule, appel s noyaux hab nulaires. Les axones des noyaux hab nulaires se projettent vers le noyau interp donculaire de la formation r ticulaire, qui jouerait un r le dans le cycle veille-sommeil (eFig. 9.100). La formation hippocampique est situ e dans le lobe temporal ventral m dial (eFig. 9.102). Il se compose de l'hippocampe, du gyrus dent et du subiculum (eFig. 9.103A et B). La formation hippocampique joue un r le dans les processus de m moire tels que la m moire pisodique, la m moire court terme, la m moire de travail et la consolidation des souvenirs. L'entr e dans la formation hippocampique est principalement re ue par le cortex entorhinal partir des cortex d'association. Pour cette raison, on pense que le stockage des souvenirs se fait dans les cortex associatifs et primaires, et non dans le lobe temporal m dial. Les neurones du cortex entorhinal se projettent vers la formation hippocampique par deux voies : la voie perforante et la voie alv olaire. Le perforant traverse directement le sillon hippocampique pour atteindre le gyrus dent (eFig. 9.104B). Comme l hippocampe ressemble une corne de b lier, on l appelait tr s t t cornu ammonis (corne d Ammon). Sur la base de sa cytoarchitecture, il a t subdivis en quatre r gions appel es cornu ammonis 1 4 (eFig. 9.104A). partir du gyrus dent , les axones se projettent vers CA3 de l'hippocampe. Les axones de l'hippocampe partent via le fornix ou comme collat raux Shaffer pour atteindre CA1. Les axones de CA1 peuvent entrer dans le fornix ou se projeter vers le subiculum. Enfin, les axones du subiculum p n trent dans le fornix ou remontent vers le cortex entorhinal. Une deuxi me voie aff rente allant du cortex entorhinal la formation hippocampique passe par la voie alv olaire. Les axones de la voie alv olaire se projettent directement sur CA1 et CA3 de l'hippocampe (eFig. 9.104B). Semblable la voie perforante, les axones quittant la voie alv olaire proviennent principalement de CA1 et CA3, qui se projettent ensuite vers le subiculum. Les axones eff rents quittant la formation hippocampique sortent principalement du subiculum et forment le fornix (latin pour arc ), une structure de substance blanche qui se courbe au-dessus du syst me ventriculaire (eFig. 9.95). Le fornix commence par les axones sortant de l'hippocampe pour former l'alveus le long de la surface ventriculaire de l'hippocampe. Lorsque les axones se rejoignent m dialement, ils forment un faisceau appel fimbria du fornix. Le fornix merge ensuite de la formation hippocampique et se courbe sous le corps calleux avant de s' tendre m dialement pour s' tendre c t de la ligne m diane (eFig. 9.105). Au niveau de la commissure ant rieure, le fornix se divise en un fornix pr commissural et un fornix postcommissural pour atteindre le noyau accumbens, les noyaux septaux, le cortex frontal m dial, le noyau mamillaire, le noyau ventrom dian de l'hypothalamus et le noyau ant rieur du thalamus dorsal (eFig. 9.95). A travers cette section, nous avons d crit un ensemble de structures anatomiques et d fini leur connexions avec d autres zones du cerveau et du tronc c r bral sans explorer comment ces structures individuelles sont interconnect es les unes avec les autres. Dans les ann es 1930, James Papez, un neurologue am ricain, a d crit un circuit qui relie ces structures et ces zones corticales entre elles d'une mani re que l'on pensait impliqu e dans l'exp rience et l'expression des motions. C'est ce qu'on appelle le circuit de Papez (eFig. 9.106). Le circuit commence par les fibres du subiculum, qui p n trent |
L'Anatomie de Gray | ensuite dans le fornix pour atteindre les noyaux mamillaires. Ces axones se projettent ensuite travers le tractus mammillothalamique jusqu'au noyau ant rieur du thalamus. Ensuite, les axones du noyau ant rieur du thalamus se projettent travers la capsule interne jusqu'au gyrus cingulaire. Enfin, les fibres cingulum du cortex cingulaire se projettent vers le gyrus parahippocampique puis vers le cortex entorhinal et la formation hippocampique (eFig. 9.106). La description de ce circuit par Papez est utile pour passer en revue les principales voies du syst me limbique ; cependant, il a t d montr que certaines structures du parcours jouent peu ou pas de r le dans l expression de l motion. En outre, bon nombre des structures qui jouent un r le dans l expression des motions jouent galement un r le dans d autres fonctions. |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | xxxviii ses produits associ s dans de nouveaux formats.Kim Davis, en tant qu'Associate Managing Nous avons le privil ge d'avoir compil cette 19e dition et areEditor, a habilement veill ce que la production complexe de ce multi-entra n sur tout ce qu'il offre nos lecteurs.Nous avons beaucoup appris dans le manuel crit qui s'est d roul de mani re fluide et efficace. Le processus d' dition de Harrison par Dominik Pucek et j'esp re que vous trouverez que cette dition a supervis la production des nouvelles vid os proc durales et de la ressource ducative unique et pr cieuse de Priscilla. Beer a supervis de mani re experte la production de notre vaste contenu DVD. Les diteurs Jeffrey Herzich ont habilement servi de directeur de production pour cette nouvelle dition. Chapitre 1 La pratique de la m decine la pratique de LA m decine Les r dacteurs LE M DECIN AU XXIE SI CLE Aucune plus grande opportunit , responsabilit ou obligation ne peut incomber un tre humain que de devenir m decin. Dans les soins du suf-1 partie 1 : Consid rations g n rales en m decine clinique, [le m decin] a besoin de comp tences techniques, de connaissances scientifiques et de compr hension humaine. Le tact, la sympathie et la compr hension sont attendus du m decin, car le patient n'est pas une simple collection de sympt mes, de signes, de fonctions d sordonn es, d'organes endommag s et d' motions perturb es. [Le patient] est humain, craintif et plein d'espoir, cherchant du soulagement, de l'aide et du r confort. Principes de Harrison de la m decine interne. La pratique de la m decine a chang de mani re significative depuis la premi re dition de ce livre, il y a plus de 60 ans. L'av nement de la g n tique mol culaire, de la biologie mol culaire et syst mique et de la physiopathologie mol culaire ; de nouvelles techniques d'imagerie sophistiqu es ; et les progr s de la bioinformatique et de la technologie de l'information ont contribu une explosion de l'information scientifique qui a fondamentalement chang la fa on dont les m decins d finissent, diagnostiquent, traitent et tentent de pr venir les maladies. Cette croissance des connaissances scientifiques se poursuit et s'acc l re. L'utilisation g n ralis e des dossiers m dicaux lectroniques et d'Internet a modifi la fa on dont les m decins pratiquent la m decine et l'acc s et l' change d'informations (Fig. 1-1). Alors que les m decins d'aujourd' hui s'efforcent d'int grer des quantit s abondantes de connaissances scientifiques dans la pratique quotidienne, il est extr mement important qu'ils se souviennent de deux choses : premi rement, que le but ultime de la m decine est de pr venir les maladies et de traiter les patients ; et deuxi mement, que malgr plus de 60 ans de progr s scientifiques depuis la premi re dition de ce texte, la culture de la relation intime entre le m decin et le patient est toujours au c ur de la r ussite des soins aux patients. Le raisonnement d ductif et la technologie appliqu e constituent la base de la solution de nombreux probl mes cliniques. Des progr s spectaculaires en biochimie, en biologie cellulaire et en g nomique, associ s des techniques d'imagerie nouvellement d velopp es, permettent d'acc der aux parties les plus int rieures de la cellule et offrent une fen tre sur les recoins les plus recul s du corps. Les r v lations sur la nature des g nes et des cellules uniques ont ouvert un portail pour formuler une nouvelle base mol culaire pour la physiologie des syst mes. De plus en plus, les m decins apprennent comment des changements subtils dans de nombreux g nes diff rents peuvent affecter le fonctionnement des cellules et des organismes. Les chercheurs d chiffrent les m canismes complexes par lesquels les g nes sont r gul s. Les cliniciens ont d velopp une nouvelle appr ciation du r le des cellules souches dans le fonctionnement normal des tissus ; dans le d veloppement du cancer, des maladies d g n ratives et d'autres troubles ; et dans le traitement de certaines maladies. Des domaines de recherche enti rement nouveaux, y compris des tudes sur le microbiome humain, sont devenus importants pour comprendre la fois la sant et la maladie. Les connaissances tir es de la science de la m decine continuent d'am liorer la compr hension par les m decins des processus pathologiques complexes et de fournir de nouvelles approches de traitement et de pr vention. Pourtant, la comp tence dans les applications les plus sophistiqu es de la technologie de laboratoire et dans l'utilisation de la derni re modalit th rapeutique elle seule ne fait pas un bon m decin. Lorsqu'un patient pose des probl mes cliniques difficiles, un m decin efficace doit tre en mesure d'identifier les l ments cruciaux d'une histoire complexe et d'un examen physique ; de commander les tests de laboratoire, d'imagerie et de diagnostic appropri s ; et d'extraire les r sultats cl s d' crans d'ordinateur dens ment peupl s pour d terminer s' |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | il faut traiter ou surveiller . Au fur et mesure que le nombre de tests augmente, la probabilit qu'une constatation fortuite, compl tement sans rapport avec le probl me clinique en question, soit d couverte augmente galement. D cider si un indice clinique vaut la peine d' tre poursuivi ou doit tre rejet comme un hareng rouge et peser si un test, une mesure pr ventive ou un traitement propos comporte un risque plus lev que la maladie elle-m me sont des jugements essentiels qu'un clinicien qualifi doit faire plusieurs fois par jour. Cette combinaison de connaissances m dicales, d'intuition, d'exp rience et de jugement d finit l'art de la m decine, qui est aussi n cessaire la pratique de la m decine qu'une base scientifique solide. COMP TENCES CLINIQUES Historique L'historique crit d'une maladie doit inclure tous les faits d'importance m dicale dans la vie du patient. Les v nements r cents devraient faire l'objet de la plus grande attention. Les patients devraient, un moment donn , avoir la possibilit de raconter leur propre histoire de la maladie sans interruption fr quente et, le cas ch ant, devraient recevoir des manifestations d'int r t, d'encouragement et d'empathie de la part du m decin. Tout v nement li par un patient, aussi insignifiant ou apparemment non pertinent soit-il, peut fournir la cl pour r soudre le probl me m dical. En g n ral, seuls les patients qui se sentent l'aise avec le m decin offriront des informations compl tes ; ainsi, mettre le patient l'aise dans la mesure du possible contribue consid rablement obtenir des ant c dents ad quats. Une histoire informative est plus qu'une liste ordonn e de sympt mes. En coutant les patients et en notant la fa on dont ils d crivent leurs sympt mes, les m decins peuvent obtenir des informations pr cieuses. Les inflexions de la voix, de l'expression faciale, des gestes et de l'attitude (c'est- -dire le langage corporel ) peuvent offrir des indices importants sur la perception des sympt mes par les patients. tant donn que la sophistication m dicale des patients et leur capacit se souvenir des faits varient, les ant c dents m dicaux signal s doivent tre corrobor s autant que possible. L'histoire sociale peut galement fournir des informations importantes sur les types de maladies prendre en compte. Les ant c dents familiaux identifient non seulement les troubles mend liens rares au sein d'une famille, mais r v lent souvent des facteurs de risque de troubles courants, tels que les maladies coronariennes, l'hypertension et l'asthme. Une histoire familiale compl te peut n cessiter la contribution de plusieurs parents pour assurer l'exhaustivit et l'exactitude ; une fois enregistr e, elle peut tre facilement mise jour. Le processus de prise d'historique offre l'occasion d'observer le comportement du patient et de surveiller les caract ristiques approfondir lors de l'examen physique. L'acte m me de susciter l'histoire offre au m decin l'occasion d' tablir ou d'am liorer le lien unique qui constitue la base de la relation id ale patient-m decin. Ce processus aide le m decin d velopper une appr ciation du point de vue du patient sur la maladie, des attentes du patient l' gard du m decin et du syst me de soins de sant , et des implications financi res et sociales de la maladie pour le patient. Bien que les tablissements de soins de sant actuels puissent imposer des contraintes de temps aux visites des patients, il est important de ne pas pr cipiter la prise d'ant c dents. Une approche pr cipit e peut amener les patients croire que ce qu'ils rapportent n'est pas important pour le m decin, et ils peuvent donc retenir des informations pertinentes. On ne saurait trop insister sur la confidentialit de la relation patient-m decin. Examen physique Le but de l'examen physique est d'identifier les signes physiques de la maladie. L'importance de ces indications objectives de la maladie est renforc e lorsqu'elles confirment un changement fonctionnel ou structurel d j sugg r par les ant c dents du patient. Parfois, cependant, les signes physiques peuvent tre la seule preuve de la maladie. L'examen physique doit tre m thodique et approfondi, en tenant compte du confort et de la modestie du patient. Bien que l'attention soit souvent dirig e par l'histoire vers l'organe ou la partie du corps malade, l'examen d'un nouveau patient doit s' tendre de la t te aux pieds dans une recherche objective d'anomalies. moins que l'examen physique ne soit syst matique et ne soit effectu de mani re coh rente d'un patient l'autre, des segments importants peuvent tre omis par inadvertance. Les r sultats de l'examen, comme les d tails de l'historique, doivent tre enregistr s au moment o ils sont obtenus, et non quelques heures plus tard, lorsqu'ils sont soumis aux distorsions de la m moire. La comp tence en diagnostic physique s'acquiert avec l'exp rience, mais ce n'est pas seulement la technique qui d term |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ine le succ s susciter des signes de maladie. La d tection de quelques p t chies dispers es, d'un l ger murmure diastolique ou d'une petite masse dans l'abdomen n'est pas une question d'yeux et d'oreilles plus vifs ou de doigts plus sensibles, mais d'un esprit attentif ces r sultats. tant donn que les r sultats physiques peuvent changer avec le temps, l'examen physique doit tre r p t aussi souvent que la situation clinique le justifie. FIgURE 1-1 Les gravures sur bois du Fasciculus Medicinae de Johannes de Ketham, le premier texte m dical illustr jamais imprim , montrent des m thodes d'acc s l'information et d' change dans la pratique m dicale au d but de la Renaissance. Initialement publi en 1491 pour tre utilis par les tudiants en m decine et les praticiens, Fasciculus Medicinae est apparu dans six ditions au cours des 25 ann es suivantes. Gauche : Petrus de Montagnana, m decin et enseignant bien connu l'Universit de Padoue et auteur d'une anthologie d' tudes de cas instructives, consulte des textes m dicaux datant de l'Antiquit jusqu'au d but de la Renaissance. Droite : Un patient atteint de peste est soign par un m decin et ses pr pos s. U.S. National Library of Medicine Compte tenu des nombreux tests de diagnostic hautement sensibles actuellement disponibles (en particulier les techniques d'imagerie), il peut tre tentant de mettre moins l'accent sur l'examen physique. En effet, de nombreux patients sont vus par des consultants apr s qu'une s rie de tests de diagnostic ont t effectu s et que les r sultats sont connus. Ce fait ne devrait pas dissuader le m decin d'effectuer un examen physique approfondi, car des r sultats cliniques importants peuvent avoir chapp la d tection par le barrage de tests diagnostiques ant rieurs. L'acte d'examiner (toucher) le patient offre galement une opportunit de communication et peut avoir des effets rassurants qui favorisent la relation patient-m decin. tudes diagnostiques Les m decins s'appuient de plus en plus sur un large ventail de tests de laboratoire pour r soudre des probl mes cliniques. Cependant, les donn es de laboratoire accumul es ne dispensent pas le m decin de la responsabilit d'observer, d'examiner et d' tudier attentivement le patient. Il est galement essentiel d'appr cier les limites des tests de diagnostic. En raison de leur qualit impersonnelle, de leur complexit et de leur pr cision apparente, ils acqui rent souvent une aura de certitude ind pendamment de la faillibilit des tests eux-m mes, des instruments utilis s dans les tests et des personnes effectuant ou interpr tant les tests. Les m decins doivent peser les d penses impliqu es dans les proc dures de laboratoire par rapport la valeur des informations que ces proc dures sont susceptibles de fournir. Les tests de laboratoire uniques sont rarement command s. Au lieu de cela, les m decins demandent g n ralement des batteries de tests multiples, qui s'av rent souvent utiles. Par exemple, des anomalies de la fonction h patique peuvent fournir l'indice de sympt mes non sp cifiques tels qu'une faiblesse g n ralis e et une fatigabilit accrue, sugg rant un diagnostic de maladie h patique chronique. Parfois, une seule anomalie, telle qu'un taux lev de calcium s rique, indique une maladie particuli re, telle qu'une hyperparathyro die ou une tumeur maligne sous-jacente. L'utilisation r fl chie des tests de d pistage (par exemple, la mesure du cholest rol des lipoprot ines de basse densit ) peut tre d'une grande valeur. Un groupe de valeurs de laboratoire peut tre facilement obtenu avec un seul sp cimen un co t relativement faible. Les tests de d pistage sont les plus instructifs lorsqu'ils sont dirig s vers des maladies ou des troubles courants et lorsque leurs r sultats indiquent si d'autres tests ou interventions utiles, mais souvent co teux, sont n cessaires. D'une part, les mesures biochimiques, associ es des d terminations biologiques simples telles que la num ration formule sanguine, l'analyse d'urine et la vitesse de s dimentation des rythrocytes, fournissent souvent un indice majeur de la pr sence d'un processus pathologique. D'autre part, le m decin doit apprendre valuer les anomalies occasionnelles des tests de d pistage qui n'impliquent pas n cessairement une maladie significative. Un bilan approfondi apr s le signalement d'une anomalie de laboratoire isol e chez une personne qui est bien autrement est presque invariablement du gaspillage et improductif. tant donn que de nombreux tests sont effectu s r guli rement des fins de d pistage, il n'est pas inhabituel qu'une ou deux valeurs soient l g rement anormales. N anmoins, m me s'il n'y a aucune raison de soup onner une maladie sous-jacente, les tests donnant des r sultats anormaux sont g n ralement r p t s pour exclure une erreur de laboratoire. Si une anomalie est confirm e, il est important de consid rer son importance potentielle dans le contexte de l' tat du pa |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tient et des autres r sultats des tests. Le d veloppement d' tudes d'imagerie techniquement am lior es avec une plus grande sensibilit et sp cificit se poursuit rapidement. Ces tests fournissent des informations anatomiques remarquablement d taill es qui peuvent tre un facteur essentiel dans la prise de d cision m dicale. L' chographie, une vari t de scanners isotopiques, la tomodensitom trie, l'IRM et la tomographie par mission de positons ont supplant les approches plus anciennes et plus invasives et ouvert de nouvelles perspectives diagnostiques. Compte tenu de leurs capacit s et de la rapidit avec laquelle elles peuvent conduire un diagnostic, il est tentant de commander une batterie d' tudes d'imagerie. Tous les m decins ont eu des exp riences dans lesquelles des tudes d'imagerie ont r v l des r sultats qui ont conduit un diagnostic inattendu. N anmoins, les patients doivent subir chacun de ces tests, et le co t suppl mentaire des tests inutiles est substantiel. En outre, l'enqu te sur une constatation anormale inattendue peut tre associ e un risque et/ou une d pense et peut conduire au diagnostic d'un probl me non pertinent ou accessoire. Un m decin qualifi doit apprendre utiliser judicieusement ces puissants outils de diagnostic, en se demandant toujours si les r sultats modifieront la prise en charge et profiteront au patient. PRINCIPES des SOINS AUX PATIENTS M decine fond e sur des donn es probantes La m decine fond e sur des donn es probantes fait r f rence la prise de d cisions cliniques officiellement tay es par des donn es, de pr f rence des donn es d riv es d'essais cliniques prospectifs, randomis s et contr l s. Cette approche contraste fortement avec l'exp rience anecdotique, qui est souvent biais e. moins qu'ils ne soient conscients de l'importance d'utiliser des tudes plus vastes et plus objectives pour prendre des d cisions, m me les m decins les plus exp riment s peuvent tre influenc s dans une mesure excessive par les r centes rencontres avec des patients s lectionn s. La m decine fond e sur des preuves est devenue une partie de plus en plus importante de la pratique m dicale de routine et a conduit la publication de nombreux guides de pratique. Directives de pratique De nombreuses organisations professionnelles et agences gouvernementales ont labor des directives formelles de pratique clinique pour aider les m decins et autres soignants prendre des d cisions diagnostiques et th rapeutiques fond es sur des preuves, rentables et les plus appropri es un patient et une situation clinique particuliers. mesure que la base de donn es probantes de la m decine augmente, les lignes directrices peuvent fournir un cadre utile pour la prise en charge des patients pr sentant des diagnostics ou des sympt mes particuliers. Les directives cliniques peuvent prot ger les patients, en particulier ceux atteints de prestations de soins de sant inad quates - de recevoir des soins de qualit inf rieure. Ces lignes directrices peuvent galement prot ger les soignants consciencieux contre les accusations inappropri es de faute professionnelle et la soci t contre les co ts excessifs associ s la surutilisation des ressources m dicales. Il existe cependant des mises en garde associ es aux directives de pratique clinique, car elles ont tendance simplifier l'exc s les complexit s de la m decine. En outre, des groupes ayant des perspectives diff rentes peuvent laborer des recommandations divergentes concernant des questions aussi fondamentales que la n cessit du d pistage des femmes dans la quarantaine par mammographie ou des hommes de plus de 50 ans par dosage de l'antig ne prostatique sp cifique (PSA) s rique. Enfin, les directives, comme le terme l'implique, ne tiennent pas compte - et on ne peut pas s'attendre ce qu'elles tiennent compte - du caract re unique de chaque individu et de sa maladie. L'enjeu du m decin est d'int grer dans la pratique clinique les recommandations utiles propos es par les experts sans les accepter aveugl ment ni tre ind ment contraint par elles. Prise de d cision m dicale La prise de d cision m dicale est une responsabilit importante du m decin et se produit chaque tape du processus diagnostique et th rapeutique. Le processus de prise de d cision implique la commande de tests suppl mentaires, de demandes de consultations et de d cisions concernant le traitement et les pr dictions concernant le pronostic. Ce processus n cessite une compr hension approfondie de la physiopathologie et de l'histoire naturelle de la maladie. Comme indiqu ci-dessus, la prise de d cision m dicale doit tre fond e sur des preuves afin que les patients tirent pleinement parti des connaissances scientifiques disponibles. La formulation d'un diagnostic diff rentiel n cessite non seulement une large base de connaissances, mais galement la capacit d' valuer les probabilit s relatives de diverses maladies. L'application de la m thode scient |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ifique, y compris la formulation d'hypoth ses et la collecte de donn es, est essentielle au processus d'acceptation ou de rejet d'un diagnostic particulier. L'analyse du diagnostic diff rentiel est un processus it ratif. Au fur et mesure que de nouvelles informations ou de nouveaux r sultats de tests sont acquis, le groupe de processus pathologiques consid r s peut tre contract ou largi de mani re appropri e. Malgr l'importance de la m decine fond e sur des preuves, une grande partie de la prise de d cision m dicale repose sur un bon jugement clinique, un attribut difficile quantifier ou m me valuer qualitativement. Les m decins doivent utiliser leurs connaissances et leur exp rience comme base pour peser les facteurs connus, ainsi que les incertitudes in vitables, puis porter un jugement clair ; cette synth se d'informations est particuli rement importante lorsqu'une base de preuves pertinente n'est pas disponible. Plusieurs outils quantitatifs peuvent tre inestimables pour synth tiser les informations disponibles, y compris les tests de diagnostic, le th or me de Bayes et les mod les statistiques multivari s. Les tests diagnostiques servent r duire l'incertitude quant au diagnostic ou au pronostic d'une personne et aider le m decin d cider de la meilleure fa on de g rer l' tat de cette personne. La batterie de tests de diagnostic compl te l'historique et l'examen physique. L'exactitude d'un test particulier est v rifi e en d terminant sa sensibilit (taux vrai-positif) et sa sp cificit (taux vrai-n gatif) ainsi que la valeur pr dictive d'un r sultat positif et d'un r sultat n gatif. Le th or me de Bayes utilise des informations sur la sensibilit et la sp cificit d'un test, en conjonction avec la probabilit pr -test d'un diagnostic, pour d terminer math matiquement la probabilit post-test du diagnostic. Des probl mes cliniques plus complexes peuvent tre abord s avec des mod les statistiques multivari s, qui g n rent des informations tr s pr cises m me lorsque plusieurs facteurs agissent individuellement ou ensemble pour affecter le risque de maladie, la progression ou la r ponse au traitement. Les tudes comparant la performance des mod les statistiques celle des cliniciens experts ont document une pr cision quivalente, bien que les mod les aient tendance tre plus coh rents. Ainsi, les mod les statistiques multivari s peuvent tre particuli rement utiles aux cliniciens moins exp riment s. Voir le chapitre 3 pour une discussion plus approfondie de la prise de d cision en m decine clinique. Dossiers m dicaux lectroniques La d pendance croissante l' gard des ordinateurs et la force des technologies de l'information jouent d sormais un r le central en m decine. Les donn es de laboratoire sont accessibles presque universellement via des ordinateurs. De nombreux centres m dicaux disposent d sormais de dossiers m dicaux lectroniques, d'une saisie informatis e des commandes et d'un suivi des m dicaments par code barres. Certains de ces syst mes sont interactifs, envoyant des rappels ou des avertissements d'erreurs m dicales potentielles. Les dossiers m dicaux lectroniques offrent un acc s rapide des informations inestimables pour am liorer la qualit des soins de sant et la s curit des patients, y compris des donn es pertinentes, des informations historiques et cliniques, des tudes d'imagerie, des r sultats de laboratoire et des dossiers de m dicaments. Ces donn es peuvent tre utilis es pour surveiller et r duire les variations inutiles dans les soins et pour fournir des informations en temps r el sur les processus de soins et les r sultats cliniques. Id alement, les dossiers des patients sont facilement transf r s travers le syst me de soins de sant . Cependant, les limites technologiques et les pr occupations concernant la vie priv e et les co ts continuent de limiter l'utilisation g n ralis e des dossiers de sant lectroniques dans de nombreux contextes cliniques. Aussi pr cieuse soit-elle, la technologie de l'information n'est qu'un outil et ne peut jamais remplacer les d cisions cliniques qui sont le mieux prises par le m decin. Les connaissances cliniques et la compr hension des besoins d'un patient, compl t es par des outils quantitatifs, repr sentent toujours la meilleure approche de la prise de d cision dans la pratique de la m decine. valuation des r sultats Les cliniciens utilisent g n ralement des param tres objectifs et facilement mesurables pour juger du r sultat d'une intervention th rapeutique. Ces mesures peuvent simplifier l'exc s la complexit d'une affection clinique, car les patients pr sentent souvent un probl me clinique majeur dans le contexte de multiples maladies de fond compliqu es. Par exemple, un patient peut pr senter des douleurs thoraciques et une isch mie cardiaque, mais avec un fond de maladie pulmonaire obstructive chronique et d'insuffisance r nale. Pour cette raison, les mesures des r sultats telles que la |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | mortalit , la dur e de l'hospitalisation ou les taux de r admission sont g n ralement ajust es en fonction du risque. Un point important est que les patients consultent g n ralement un m decin pour des raisons subjectives ; ils souhaitent obtenir un soulagement de la douleur, pr server ou retrouver leurs fonctions et profiter de la vie. Les composantes de l' tat de sant ou de la qualit de vie d'un patient peuvent inclure le confort corporel, la capacit d'activit physique, la fonction personnelle et professionnelle, la fonction sexuelle, la fonction cognitive et la perception globale de la sant . Chacun de ces domaines importants peut tre valu par le biais d'entretiens structur s ou de questionnaires sp cialement con us. De telles valuations fournissent des param tres utiles par lesquels un m decin peut juger des points de vue subjectifs des patients sur leurs handicaps et leurs r ponses au traitement, en particulier dans les maladies chroniques. La pratique de la m decine n cessite la prise en compte et l'int gration des r sultats objectifs et subjectifs. l'exercice de la m decine ; Sant et maladie des femmes Bien que les tudes pid miologiques et les essais cliniques ant rieurs se soient souvent concentr s principalement sur les hommes, des tudes plus r centes ont inclus plus de femmes et certaines, comme l'Initiative pour la sant des femmes, ont exclusivement abord les probl mes de sant des femmes. Des diff rences significatives fond es sur le sexe existent dans les maladies qui touchent la fois les hommes et les femmes. Il reste encore beaucoup apprendre dans ce domaine, et les tudes en cours devraient permettre aux m decins de mieux comprendre les m canismes qui sous-tendent ces diff rences dans l' volution et l'issue de certaines maladies. Pour une discussion plus compl te sur la sant des femmes, voir le chapitre 6e. Soins aux personnes g es La proportion relative de personnes g es dans les populations des pays d velopp s a consid rablement augment au cours des derni res d cennies et continuera de cro tre. La pratique de la m decine est grandement influenc e par les besoins en soins de sant de ce groupe d mographique croissant. Le m decin doit comprendre et appr cier la diminution de la r serve physiologique associ e au vieillissement ; les diff rences dans les doses appropri es, la clairance et les r ponses aux m dicaments ; la diminution des r ponses des personnes g es aux vaccins tels que ceux contre la grippe ; les diff rentes manifestations des maladies courantes chez les personnes g es ; et les troubles qui surviennent couramment avec le vieillissement, tels que la d pression, la d mence, la fragilit , l'incontinence urinaire et les fractures. Pour une discussion plus compl te des soins m dicaux pour les personnes g es, voir le chapitre 11 et la partie 5, Chaps. 93e et 94e. Erreurs dans la prestation des soins de sant Un rapport de 1999 de l'Institute of Medicine a appel un programme ambitieux pour r duire les taux d'erreur m dicale et am liorer la s curit des patients en concevant et en mettant en uvre des changements fondamentaux dans les syst mes de soins de sant . Les effets ind sirables des m dicaments surviennent chez au moins 5 % des patients hospitalis s, et l'incidence augmente avec l'utilisation d'un grand nombre de m dicaments. Quelle que soit la situation clinique, il est de la responsabilit du m decin d'utiliser judicieusement des mesures th rapeutiques puissantes, en tenant d ment compte de leurs actions b n fiques, de leurs dangers potentiels et de leur co t. Il est de la responsabilit des h pitaux et des organismes de soins de sant de d velopper des syst mes pour r duire les risques et assurer la s curit des patients. Les erreurs de m dication peuvent tre r duites gr ce l'utilisation de syst mes de commande qui reposent sur des processus lectroniques ou, lorsque les options lectroniques ne sont pas disponibles, qui liminent les erreurs de lecture de l' criture manuscrite. La mise en uvre de syst mes de contr le des infections, l'application de protocoles de lavage des mains et une surveillance attentive de l'utilisation des antibiotiques peuvent minimiser les complications des infections nosocomiales. Les taux d'infection de la ligne centrale ont t consid rablement r duits dans de nombreux centres gr ce l'adh sion minutieuse du personnel qualifi aux protocoles standardis s pour l'introduction et la maintenance des lignes centrales. Les taux d'infection chirurgicale et de chirurgie au mauvais site peuvent galement tre r duits par l'utilisation de protocoles et de listes de contr le standardis s. Les chutes des patients peuvent tre minimis es par l'utilisation judicieuse de s datifs et une assistance appropri e lors des transitions lit-chaise et lit-salle de bain. Prises ensemble, ces mesures et d'autres sauvent des milliers de vies chaque ann e. Le r le du m decin dans le consentement clair Les principes fo |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ndamentaux de l' thique m dicale exigent que les m decins agissent dans le meilleur int r t du patient et respectent son autonomie. Ces exigences sont particuli rement pertinentes pour la question du consentement clair . Les patients sont tenus de signer un formulaire de consentement pour essentiellement toute proc dure diagnostique ou th rapeutique. La plupart des patients ne poss dent que des connaissances m dicales limit es et doivent compter sur leurs m decins pour obtenir des conseils. En communiquant de mani re claire et compr hensible, les m decins doivent discuter pleinement des alternatives de soins et expliquer les risques, les avantages et les cons quences probables de chaque alternative. Dans tous les cas, le m decin est responsable de s'assurer que le patient comprend parfaitement ces risques et avantages ; encourager les questions est une partie importante de ce processus. D finition du consentement clair Une explication et une discussion compl tes et claires des proc dures et du traitement propos s peuvent grandement att nuer la peur de l'inconnu qui accompagne g n ralement l'hospitalisation. Une excellente communication peut galement aider att nuer les malentendus dans les situations o des complications d'intervention se produisent. Souvent, la compr hension du patient est am lior e en discutant plusieurs reprises des probl mes d'une mani re non mena ante et favorable, en r pondant aux nouvelles questions qui se posent au patient au fur et mesure qu'elles se pr sentent. Un soin particulier doit tre pris pour s'assurer qu'un m decin recherchant le consentement clair d'un patient n'a pas de conflit d'int r ts r el ou apparent impliquant un gain personnel. L'approche des pronostics graves et de la mort Aucune circonstance n'est plus p nible que le diagnostic d'une maladie incurable, en particulier lorsque la mort pr matur e est in vitable. Que faut-il dire au patient et sa famille ? QUELS MOYENS D'ACTION ? Que peut-on faire pour maintenir la qualit de vie ? L'honn tet est absolument essentielle face une maladie en phase terminale. Le patient doit avoir la possibilit de parler avec le m decin et de poser des questions. Un m decin sage et perspicace utilise cette communication ouverte comme base pour valuer ce que le patient veut savoir et quand il veut le savoir. Sur la base des r ponses du patient, le m decin peut valuer le bon rythme de partage des informations. En fin de compte, le patient doit comprendre l' volution attendue de la maladie afin que des plans et des pr parations appropri s puissent tre effectu s. Le patient doit participer la prise de d cision en comprenant l'objectif du traitement (palliation) et ses effets probables. Les croyances religieuses du patient doivent tre prises en compte. Certains patients peuvent trouver plus facile de partager leurs sentiments au sujet de la mort avec leur m decin, qui est susceptible d' tre plus objectif et moins motif, qu'avec les membres de la famille. Le m decin doit fournir ou organiser un soutien motionnel, physique et spirituel et doit faire preuve de compassion, ne pas se presser et tre ouvert. Dans de nombreux cas, l'imposition des mains a beaucoup gagner. La douleur doit tre contr l e de mani re ad quate, la dignit humaine maintenue et l'isolement de la famille et des amis proches vit . Ces aspects des soins ont tendance tre n glig s dans les h pitaux, o l'intrusion d' quipements de survie peut d tourner l'attention de la personne dans son ensemble et encourager la concentration sur la maladie potentiellement mortelle, contre laquelle la bataille sera finalement perdue dans tous les cas. Face la maladie en phase terminale, l'objectif de la m decine doit passer de la gu rison aux soins au sens le plus large du terme. Primum succurrere, premi re h te d'aider, est un principe directeur. En offrant des soins un patient mourant, un m decin doit tre pr t fournir des informations aux membres de la famille et faire face leur chagrin et parfois leurs sentiments de culpabilit ou m me de col re. Il est important que le m decin assure la famille que tout ce qui est raisonnable a t fait. Un probl me important dans ces discussions est que le m decin ne sait souvent pas comment valuer le pronostic. De plus, divers membres de l' quipe de soins de sant peuvent offrir des opinions diff rentes. Une bonne communication entre les prestataires est essentielle pour que des informations coh rentes soient fournies aux patients. Ceci est particuli rement important lorsque la meilleure voie suivre est incertaine. Les conseils d'experts en soins palliatifs et terminaux doivent tre sollicit s chaque fois que n cessaire pour s'assurer que les cliniciens ne fournissent pas aux patients des attentes irr alistes. Pour une discussion plus compl te des soins de fin de vie, voir le chapitre 10. On ne saurait trop insister sur l'importance de la relation personnelle intime entre le m decin et |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | le patient, car dans un nombre extraordinairement lev de cas, le diagnostic et le traitement en d pendent directement. L'une des qualit s essentielles du clinicien est l'int r t pour l'humanit , car le secret du soin du patient est de prendre soin du patient. Francis W. Peabody, 21 octobre 1925, Conf rence la Harvard Medical School Les m decins ne doivent jamais oublier que les patients sont des tres humains individuels avec des probl mes qui transcendent trop souvent leurs plaintes physiques. Ce ne sont pas des cas ou des admissions ou des maladies . Les patients n' chouent pas aux traitements ; les traitements ne profitent pas aux patients. Ce point est particuli rement important en cette re de haute technologie en m decine clinique. La plupart des patients sont anxieux et craintifs. Les m decins doivent inspirer confiance et rassurer, mais ne doivent jamais para tre arrogants ou condescendants. Une attitude professionnelle, associ e la chaleur et l'ouverture, peut faire beaucoup pour soulager l'anxi t et encourager les patients partager tous les aspects de leurs ant c dents m dicaux. L'empathie et la compassion sont les caract ristiques essentielles d'un m decin bienveillant. Le m decin doit tenir compte du contexte dans lequel une maladie survient, non seulement des patients eux-m mes, mais aussi de leurs ant c dents familiaux, sociaux et culturels. La relation patient-m decin id ale repose sur une connaissance approfondie du patient, une confiance mutuelle et la capacit de communiquer. La dichotomie de la m decine interne hospitali re et ambulatoire L'environnement hospitalier a radicalement chang au cours des derni res d cennies. Les services d'urgence et les unit s de soins intensifs ont volu pour identifier et g rer les patients gravement malades, leur permettant de survivre des maladies autrefois mortelles. Dans le m me temps, il y a une pression croissante pour r duire la dur e du s jour l'h pital et pour g rer les troubles complexes en milieu ambulatoire. Cette transition a t motiv e non seulement par les efforts visant r duire les co ts, mais aussi par la disponibilit de nouvelles technologies ambulatoires, telles que l'imagerie et les cath ters de perfusion percutan e pour les antibiotiques long terme ou la nutrition, les proc dures chirurgicales mini-invasives et la preuve que les r sultats sont souvent am lior s en minimisant l'hospitalisation. Dans ces circonstances, deux probl mes importants se posent mesure que les m decins font face la complexit de la prestation de soins aux patients hospitalis s. D'une part, les professionnels de la sant hautement sp cialis s sont essentiels pour fournir des soins actifs optimaux l'h pital ; d'autre part, ces professionnels - avec leur formation, leurs comp tences, leurs responsabilit s, leurs exp riences, leurs langues et leurs cultures diverses - doivent travailler en quipe. En plus des lits m dicaux traditionnels, les h pitaux englobent maintenant plusieurs niveaux de soins distincts, tels que le service des urgences, les salles d'intervention, les unit s d'observation de nuit, les unit s de soins intensifs et les unit s de soins palliatifs. Une cons quence de cette diff renciation a t l' mergence de nouvelles tendances, y compris les sp cialit s (par exemple, la m decine d'urgence et les soins de fin de vie) et la prestation de soins hospitaliers par des hospitaliers et des intensivistes. La plupart des hospitalistes sont des internistes certifi s par le conseil d'administration qui assument la responsabilit principale des soins aux patients hospitalis s et dont le travail se limite enti rement au milieu hospitalier. La dur e raccourcie du s jour l'h pital qui est maintenant standard signifie que la plupart des patients ne re oivent que des soins aigus pendant leur hospitalisation ; les complexit s accrues de la m decine hospitali re rendent la pr sence d'un g n raliste ayant une formation, des comp tences et une exp rience sp cifiques dans l'environnement hospitalier extr mement b n fique. Les intensivistes sont des m decins certifi s par le conseil d'administration qui sont galement certifi s en m decine des soins intensifs et qui dirigent et fournissent des soins aux patients tr s malades dans les unit s de soins intensifs. Il est donc clair qu'un d fi important en m decine interne aujourd'hui est d'assurer la continuit de la communication et de la circulation de l'information entre le m decin de soins primaires d'un patient et ces m decins qui sont en charge des soins hospitaliers du patient. Le maintien de ces canaux de communication est souvent compliqu par les transferts des patients, c'est- -dire du patient ambulatoire au milieu hospitalier, de l'unit de soins intensifs un tage de m decine g n rale et de l'h pital au milieu ambulatoire. L'implication de nombreux prestataires de soins dans ces transitions peut menacer la relation individuelle traditionnelle |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | entre le patient et le m decin de soins primaires. Bien s r, les patients peuvent grandement b n ficier d'une collaboration efficace entre un certain nombre de professionnels de la sant ; cependant, il est du devoir du m decin principal ou du m decin principal du patient de fournir des conseils coh rents travers une maladie. Pour relever ce d fi, les m decins de soins primaires doivent conna tre les techniques, les comp tences et les objectifs des m decins sp cialistes et des professionnels de la sant alli s qui prennent soin de leurs patients l'h pital. De plus, les m decins de soins primaires doivent s'assurer que leurs patients b n ficieront des progr s scientifiques et de l'expertise de sp cialistes lorsqu'ils sont n cessaires la fois l'int rieur et l'ext rieur de l'h pital. Les m decins de soins primaires peuvent galement expliquer le r le de ces sp cialistes pour rassurer les patients qu'ils sont entre les mains des m decins les mieux form s pour g rer une maladie aigu . Cependant, le m decin de soins primaires devrait conserver la responsabilit ultime de prendre des d cisions importantes concernant le diagnostic et le traitement et devrait assurer aux patients et leurs familles que les d cisions sont prises en consultation avec ces sp cialistes par un m decin qui a une perspective globale et compl te sur le cas. Un facteur cl pour att nuer les probl mes associ s la multiplicit des prestataires de soins est l'engagement envers le travail d' quipe interprofessionnel. Malgr la diversit de la formation, des comp tences et des responsabilit s des professionnels de la sant , les valeurs communes doivent tre renforc es si l'on veut que les soins aux patients ne soient pas affect s n gativement. Cette composante de soins m dicaux efficaces est largement reconnue, et plusieurs facult s de m decine ont int gr le travail d' quipe interprofessionnel dans leurs programmes. Le concept volutif du foyer m dical int gre des soins primaires en quipe avec des soins sursp cialis s li s dans un environnement coh rent qui assure une transition en douceur des soins de mani re rentable. Appr ciation de l'exp rience hospitali re du patient L'h pital est un environnement intimidant pour la plupart des individus. Les patients hospitalis s se retrouvent entour s de jets d'air, de boutons et de lumi res blouissantes ; envahis par des tubes et des fils ; et assaillis par les nombreux membres de l' quipe de soins de sant - hospitaliers, sp cialistes, infirmi res, aides-soignants, assistants m dicaux, travailleurs sociaux, technologues, physioth rapeutes, tudiants en m decine, officiers de maison, m decins traitants et consultants, et bien d'autres. Ils peuvent tre transport s vers des laboratoires sp ciaux et des installations d'imagerie remplis de lumi res clignotantes, de sons tranges et de personnel inconnu ; ils peuvent parfois tre laiss s sans surveillance ; et ils peuvent tre oblig s de partager une chambre avec d'autres patients qui ont leurs propres probl mes de sant . Il n'est pas tonnant que le sens de la r alit d'un patient puisse tre compromis. Les m decins qui appr cient l'exp rience hospitali re du point de vue du patient et qui s'efforcent de d velopper une relation solide au sein de laquelle ils peuvent guider le patient travers cette exp rience peuvent rendre une situation stressante plus tol rable. Tendances dans la prestation des soins de sant : un d fi pour le m decin humain De nombreuses tendances dans la prestation des soins de sant ont tendance rendre les soins m dicaux impersonnels. Ces tendances, dont certaines ont d j t mentionn es, comprennent (1) des efforts vigoureux pour r duire l'escalade des co ts des soins de sant ; (2) le nombre croissant de programmes de soins g r s, qui visent r duire les co ts mais dans lesquels le patient peut avoir peu de choix pour choisir un m decin ou pour voir ce m decin de mani re coh rente ; (3) le recours croissant aux progr s technologiques et l'informatisation pour de nombreux aspects du diagnostic et du traitement ; et (4) la n cessit pour de nombreux m decins de participer aux soins de la plupart des patients gravement malades. la lumi re de ces changements dans le syst me de soins m dicaux, il est un d fi majeur pour les m decins de maintenir les aspects humains des soins m dicaux. L'American Board of Internal Medicine, en collaboration avec l'American College of Physicians - Soci t am ricaine de m decine interne et la F d ration europ enne de m decine interne, a publi une Charte sur le professionnalisme m dical qui souligne trois principes principaux dans le contrat des m decins avec la soci t : (1) la primaut du bien- tre des patients, (2) l'autonomie des patients et (3) la justice sociale. Bien que les facult s de m decine mettent l'accent sur le professionnalisme, les attributs personnels d'un m decin, y compris l'int grit , le respect et la compassion, sont galement extr mement impo |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rtants. La disponibilit pour le patient, l'expression d'une pr occupation sinc re, la volont de prendre le temps d'expliquer tous les aspects de la maladie et une attitude sans jugement lorsqu'il s'agit de patients dont les cultures, les modes de vie, les attitudes et les valeurs diff rent de celles du m decin ne sont que quelques-unes des caract ristiques d'un m decin humain. Chaque m decin sera parfois interpell par des patients qui voquent des r ponses motionnelles fortement n gatives ou positives. Les m decins doivent tre attentifs leurs propres r actions de tels patients et situations et doivent surveiller et contr ler consciemment leur comportement afin que l'int r t sup rieur du patient reste la principale motivation de leurs actions tout moment. Un aspect important des soins aux patients implique une appr ciation de la qualit de vie du patient, une valuation subjective de ce que chaque patient appr cie le plus. Cette valuation n cessite une connaissance d taill e, parfois intime du patient, qui ne peut g n ralement tre obtenue que par des conversations d lib r es, sans pr cipitation et souvent r p t es. Les contraintes de temps menaceront toujours ces interactions, mais elles ne doivent pas diminuer l'importance de comprendre et de chercher r pondre aux priorit s du patient. EXPANdINg FRoNTIERS IN MEdICAL PRACTICE The Era of omics : genomics, Epigenomics, Proteomics, Microbiomics, Metagenomics, Metabolomics, Exposomics . . . Au printemps 2003, l'annonce du s quen age complet du g nome humain a officiellement inaugur l' re g nomique. Cependant, avant m me cet accomplissement historique, la pratique de la m decine avait volu la suite des connaissances la fois sur le g nome humain et sur les g nomes d'une grande vari t de microbes. Les implications cliniques de ces le s quen age complet du g nome du virus de la grippe H1N1 en 2009 et l'identification rapide de la grippe H1N1 comme une maladie pand mique potentiellement mortelle, avec le d veloppement et la diffusion rapides d'un vaccin protecteur efficace. Aujourd'hui, les profils d'expression g nique sont Chapitre 1 La pratique de la m decine utilis e pour guider la th rapie et clairer le pronostic d'un certain nombre de maladies, l'utilisation du g notypage fournit un nouveau moyen d' valuer le risque de certaines maladies ainsi que les variations de la r ponse un certain nombre de m dicaments, et les m decins comprennent mieux le r le de certains g nes dans la causalit de maladies courantes telles que l'ob sit et les allergies. Malgr ces progr s, l'utilisation de la g nomique complexe dans le diagnostic, la pr vention et le traitement des maladies en est encore ses d buts. La t che des m decins est compliqu e par le fait que les ph notypes ne sont g n ralement pas d termin s par les g nes seuls, mais par l'interaction de facteurs g n tiques et environnementaux. En effet, les chercheurs viennent de commencer gratter la surface des applications potentielles de la g nomique dans la pratique de la m decine. Des progr s rapides sont galement r alis s dans d'autres domaines de la m decine mol culaire. L' pig nomique est l' tude des alt rations des prot ines de chromatine et d'histone et de la m thylation des s quences d'ADN qui influencent l'expression des g nes. Chaque cellule du corps a des s quences d'ADN identiques ; les divers ph notypes manifest s par les cellules d'une personne sont le r sultat de la r gulation pig n tique de l'expression des g nes. Les alt rations pig n tiques sont associ es un certain nombre de cancers et d'autres maladies. La prot omique, l' tude de l'ensemble de la biblioth que de prot ines fabriqu es dans une cellule ou un organe et de sa relation complexe avec la maladie, am liore le r pertoire des 23 000 g nes du g nome humain par un pissage alternatif, un traitement post-traductionnel et des modifications post-traductionnelles qui ont souvent des cons quences fonctionnelles uniques. La pr sence ou l'absence de prot ines particuli res dans la circulation ou dans les cellules est l' tude pour des applications de diagnostic et de d pistage de maladies. La microbiomique est l' tude des microbes r sidents chez l'homme et d'autres mammif res. Le g nome haplo de humain a ~20 000 g nes, tandis que les microbes r sidant sur et dans le corps humain comprennent plus de 3 4 millions de g nes ; les contributions de ces microbes r sidents sont susceptibles d' tre d'une grande importance en ce qui concerne l' tat de sant . En fait, la recherche d montre que les microbes qui habitent les surfaces muqueuses et cutan es humaines jouent un r le essentiel dans la maturation du syst me immunitaire, dans l' quilibre m tabolique et dans la sensibilit aux maladies. Une vari t de facteurs environnementaux, y compris l'utilisation et la surutilisation d'antibiotiques, ont t li s exp rimentalement des augmentations substantielles de troubles tels que l'ob sit , le syndrome m |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tabolique, l'ath roscl rose et les maladies m diation immunitaire chez les adultes et les enfants. La m tag nomique, dont la microbiomique fait partie, est l' tude g nomique des esp ces environnementales qui ont le potentiel d'influencer la biologie humaine directement ou indirectement. Un exemple est l' tude des expositions aux micro-organismes dans les environnements agricoles qui peuvent tre responsables de la plus faible incidence de l'asthme chez les enfants lev s dans les fermes. La m tabolomique est l' tude de la gamme des m tabolites dans les cellules ou les organes et de la fa on dont ils sont modifi s dans les tats pathologiques. Le processus de vieillissement lui-m me peut laisser des empreintes m taboliques r v latrices qui permettent de pr dire (et ventuellement de pr venir) le dysfonctionnement et la maladie des organes. Il semble probable que les mod les associ s la maladie seront recherch s dans les lipides, les glucides, les membranes, les mitochondries et d'autres composants vitaux des cellules et des tissus. Enfin, l'exposomique fait r f rence aux efforts visant cataloguer et capturer les expositions environnementales telles que le tabagisme, la lumi re du soleil, l'alimentation, l'exercice, l' ducation et la violence, qui, ensemble, ont un impact norme sur la sant . Toutes ces nouvelles informations repr sentent un d fi l'approche r ductionniste traditionnelle de la pens e m dicale. La variabilit des r sultats chez diff rents patients, associ e au grand nombre de variables pouvant tre valu es, cr e des difficult s pour identifier la maladie pr clinique et d finir sans quivoque les tats pathologiques. En cons quence, les outils de biologie des syst mes et de m decine en r seau sont appliqu s l' norme corpus d'informations maintenant disponible pour chaque patient et peuvent ventuellement fournir de nouvelles approches pour la classification des maladies. Pour une discussion plus compl te d'une approche syst mique complexe de la maladie humaine, voir Chap. 87e. La rapidit de ces avanc es peut sembler crasante pour les m decins praticiens. Cependant, les m decins ont un r le important jouer pour s'assurer que ces technologies puissantes et ces sources de nouvelles informations sont appliqu es avec sensibilit et intelligence au patient. tant donn que les omiques voluent si rapidement, les m decins et les autres professionnels de la sant doivent continuer se former afin de pouvoir appliquer ces nouvelles connaissances au profit de la sant et du bien- tre de leurs patients. Les tests g n tiques n cessitent des conseils avis s bas s sur une compr hension de la valeur et des limites des tests ainsi que des implications de leurs r sultats pour des individus sp cifiques. Pour une discussion plus compl te des tests g n tiques, voir Chap. 84. La mondialisation des m decins doit tenir compte des maladies et des services de soins de sant au-del des fronti res locales. Les voyages dans le monde ont des implications sur la propagation de la maladie, et il n'est pas rare que des maladies end miques certaines r gions soient observ es dans d'autres r gions apr s qu'un patient ait voyag dans ces r gions et en soit revenu. En outre, des facteurs tels que les guerres, la migration des r fugi s et le changement climatique contribuent l' volution des profils de maladies dans le monde entier. Les patients ont un acc s plus large une expertise unique ou des essais cliniques dans des centres m dicaux loign s, et le co t du voyage peut tre compens par la qualit des soins dans ces endroits loign s. Comme tout autre facteur influen ant les aspects mondiaux de la m decine, Internet a transform le transfert d'informations m dicales dans le monde entier. Ce changement s'est accompagn du transfert de comp tences technologiques par le biais de la t l m decine et de la consultation internationale, par exemple en ce qui concerne les images radiologiques et les chantillons pathologiques. Pour une discussion compl te des probl mes mondiaux, voir le chapitre 2. M decine sur Internet Dans l'ensemble, Internet a eu un effet tr s positif sur la pratique de la m decine ; gr ce aux ordinateurs personnels, un large ventail d'informations est disponible pour les m decins et les patients presque instantan ment tout moment et de n'importe o dans le monde. Ce support rec le un norme potentiel pour la diffusion d'informations actuelles, de directives de pratique, de conf rences de pointe, de contenu de revues, de manuels (y compris ce texte) et de communications directes avec d'autres m decins et sp cialistes, largissant ainsi la profondeur et l' tendue des informations la disposition du m decin concernant le diagnostic et les soins aux patients. Les revues m dicales sont d sormais accessibles en ligne, fournissant des sources rapides de nouvelles informations. En les mettant en contact direct et en temps opportun avec les derniers d veloppements en mati re de |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | soins m dicaux, ce support sert galement r duire le manque d'information qui a entrav les m decins et les prestataires de soins de sant dans les r gions loign es. Les patients se tournent galement de plus en plus vers Internet pour obtenir des informations sur leurs maladies et leurs th rapies et pour rejoindre des groupes de soutien bas s sur Internet. Les patients arrivent souvent une visite la clinique avec des informations sophistiqu es sur leurs maladies. cet gard, les m decins sont mis au d fi de mani re positive de se tenir au courant des derni res informations pertinentes tout en servant de r dacteur pendant que les patients naviguent dans cette source d'information apparemment infinie, dont l'exactitude et la validit ne sont pas uniformes. Une mise en garde d'une importance critique est que pratiquement tout peut tre publi sur Internet, avec un contournement facile du processus d'examen par les pairs qui est une caract ristique essentielle des publications universitaires. Les m decins et les patients qui recherchent des informations m dicales sur Internet doivent tre conscients de ce danger. Nonobstant cette limitation, une utilisation appropri e d'Internet r volutionne l'acc s l'information pour les m decins et les patients et repr sente cet gard une ressource remarquable qui n' tait pas disponible pour les praticiens il y a une g n ration. Attentes du public et responsabilit Le niveau de connaissances et de sophistication du grand public en mati re de sant a augment rapidement au cours des derni res d cennies. En cons quence, les attentes du syst me de sant en g n ral et des m decins en particulier ont augment . Les m decins sont cens s ma triser des domaines en volution rapide (la science de la m decine) tout en tenant compte des besoins uniques de leurs patients (l'art de la m decine). Ainsi, les m decins sont tenus responsables non seulement des aspects techniques des soins qu'ils fournissent, mais aussi de la satisfaction de leurs patients l' gard de la prestation et des co ts des soins. Dans de nombreuses r gions du monde, on s'attend de plus en plus ce que les m decins rendent compte de la fa on dont ils pratiquent la m decine en respectant certaines normes prescrites par les gouvernements f d ral et locaux. L'hospitalisation des patients dont les frais de sant sont rembours s par le gouvernement et d'autres tiers est soumise une r vision de l'utilisation. Ainsi, un m decin doit d fendre la cause et la dur e de l'hospitalisation d'un patient si elle ne r pond pas certaines normes moyennes . L'autorisation de remboursement repose de plus en plus sur la documentation de la nature et de la complexit d'une maladie, comme en t moignent les l ments enregistr s de l'historique et de l'examen physique. Un mouvement croissant de r mun ration la performance cherche lier le remboursement la qualit des soins. L'objectif de ce mouvement est d'am liorer les normes de soins de sant et de contenir la spirale des co ts des soins de sant . Dans de nombreuses r gions des tats-Unis, les contrats de soins g r s (capitalis s) avec les assureurs ont remplac les soins traditionnels payants, pla ant la responsabilit de la gestion du co t de tous les soins directement sur les prestataires et mettant davantage l'accent sur les strat gies pr ventives. En outre, les m decins sont cens s apporter la preuve de leur comp tence actuelle par le biais de la formation continue obligatoire, des audits des dossiers des patients, du maintien de la certification et du renouvellement des licences. thique m dicale et nouvelles technologies Le rythme rapide des progr s technologiques a de profondes implications pour les applications m dicales qui vont bien au-del des objectifs traditionnels de pr vention, de traitement et de gu rison des maladies. Le clonage, le g nie g n tique, la th rapie g nique, les interfaces homme-machine, la nanotechnologie et l'utilisation de m dicaments de conception ont le potentiel de modifier les pr dispositions h r ditaires la maladie, de s lectionner les caract ristiques souhait es chez les embryons, d'augmenter les performances humaines normales , de remplacer les tissus d faillants et de prolonger consid rablement la dur e de vie. Compte tenu de leur formation unique, les m decins ont la responsabilit d'aider fa onner le d bat sur les utilisations appropri es et les limites impos es ces nouvelles techniques et d'examiner attentivement les questions thiques associ es la mise en uvre de ces interventions. Le m decin en tant qu' tudiant perp tuel partir du moment o les m decins obtiennent leur dipl me de m decine, il devient trop vident que leur sort est celui de l' tudiant perp tuel et que la mosa que de leurs connaissances et de leurs exp riences est ternellement inachev e. Cette prise de conscience est la fois exaltante et anxiog ne. C'est exaltant parce que les m decins peuvent appliquer des |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | connaissances en constante expansion au traitement de leurs patients ; c'est anxiog ne parce que les m decins se rendent compte qu'ils ne sauront jamais autant qu'ils le veulent ou ont besoin de savoir. Id alement, les m decins traduiront ce dernier sentiment en nergie gr ce laquelle ils pourront continuer s'am liorer et atteindre leur potentiel en tant que m decins. Il est de la responsabilit du m decin de poursuivre continuellement de nouvelles connaissances en lisant, en assistant des conf rences et des cours, et en consultant ses coll gues et Internet. C'est souvent une t che difficile pour un praticien occup ; cependant, un engagement envers l'apprentissage continu fait partie int grante du m tier de m decin et doit recevoir la plus haute priorit . Le m decin citoyen tre m decin est un privil ge. La capacit d'appliquer ses comp tences au profit de ses semblables est une noble vocation. La relation m decin-patient est intrins quement d s quilibr e dans la r partition du pouvoir. la lumi re de leur influence, les m decins doivent toujours tre conscients de l'impact potentiel de ce qu'ils font et disent et doivent toujours s'efforcer d' liminer les pr jug s et les pr f rences individuels pour trouver ce qui est le mieux pour le patient. Dans la mesure du possible, les m decins devraient galement agir au sein de leurs communaut s pour promouvoir la sant et soulager la souffrance. Atteindre ces objectifs commence par donner un exemple sain et continue prendre des mesures pour fournir les soins n cessaires m me lorsque la compensation financi re personnelle peut ne pas tre disponible. Un objectif pour la m decine et ses praticiens est de s'efforcer de fournir les moyens par lesquels les pauvres peuvent cesser d' tre malades. Apprentissage de la m decine Un si cle s'est coul depuis la publication du rapport Flexner, une tude fondamentale qui a transform l' ducation m dicale et mis l'accent sur les fondements scientifiques de la m decine ainsi que sur l'acquisition de comp tences cliniques. une poque o l'information et l'acc s la simulation m dicale et l'informatique sont en plein essor, de nombreuses coles mettent en uvre de nouveaux programmes qui mettent l'accent sur l'apprentissage tout au long de la vie et l'acquisition de comp tences en travail d' quipe, en comp tences en communication, en pratique syst mique et en professionnalisme. Ces caract ristiques et d'autres du programme de l' cole de m decine constituent la base de nombreux th mes mis en vidence dans ce chapitre et devraient permettre aux m decins de progresser, avec l'exp rience et l'apprentissage au fil du temps, de la comp tence la ma trise. une poque o la quantit d'informations qui doivent tre ma tris es pour pratiquer la m decine continue de cro tre, des pressions croissantes l'int rieur et l'ext rieur de la m decine ont conduit la mise en uvre de restrictions sur le temps qu'un m decin en formation peut passer l'h pital. Parce que les avantages associ s la continuit des soins m dicaux et l'observation des progr s d'un patient au fil du temps taient consid r s comme d pass s par le stress impos aux stagiaires par de longues heures et par les erreurs li es la fatigue qu'ils commettaient dans la prise en charge des patients, des limites strictes ont t fix es au nombre de patients dont les stagiaires pouvaient tre responsables un moment donn , au nombre de nouveaux patients qu'ils pouvaient valuer en une journ e de garde et au nombre d'heures qu'ils pouvaient passer l'h pital. En 1980, les r sidents en m decine travaillaient l'h pital plus de 90 heures par semaine en moyenne. En 1989, leurs heures taient limit es 80 heures par semaine. Les heures de travail des m decins r sidents ont encore diminu d'environ10 % entre 1996 et 2008, et en 2010, le Conseil d'accr ditation pour l'enseignement m dical sup rieur a encore restreint (c.- -d. 16 heures par quart de travail) les heures de service cons cutives l'h pital pour les r sidents de premi re ann e. L'impact de ces changements est toujours en cours d' valuation, mais les preuves que les erreurs m dicales ont diminu en cons quence sont rares. Un sous-produit in vitable de moins d'heures de travail est une augmentation du nombre de transferts de responsabilit des patients d'un m decin un autre. Ces transferts impliquent souvent une transition d'un m decin qui conna t bien le patient, apr s avoir valu cette personne l'admission, un m decin qui conna t moins bien le patient. Il est imp ratif que ces transitions de responsabilit soient trait es avec soin et minutie, avec toutes les informations pertinentes chang es et reconnues. Recherche, enseignement et pratique de la m decine Le mot m decin est d riv du latin docere, enseigner . En tant qu'enseignants, les m decins doivent partager des informations et des connaissances m dicales avec leurs coll gues, les tudiants en m decine e |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | t les professions connexes, ainsi qu'avec leurs patients. La pratique de la m decine d pend de la somme totale des connaissances m dicales, qui son tour est bas e sur une cha ne sans fin de d couvertes scientifiques, d'observation clinique, d'analyse et d'interpr tation. Les progr s de la m decine d pendent de l'acquisition de nouvelles informations par la recherche, et l'am lioration des soins m dicaux n cessite la transmission de ces informations. Dans le cadre de leurs responsabilit s soci tales plus larges, les m decins devraient encourager les patients participer des investigations cliniques thiques et d ment approuv es si ces tudes n'imposent pas de risque, d'inconfort ou d'inconv nients excessifs. Cependant, les m decins engag s dans la recherche clinique doivent tre attentifs aux conflits d'int r ts potentiels entre leurs objectifs de recherche et leurs obligations envers les patients individuels. L'int r t sup rieur de l'enfant doit toujours primer. Pour arracher la nature les secrets qui ont intrigu les philosophes de tous les ges, pour remonter leurs sources les causes des maladies, pour corr ler les vastes r serves de connaissances, pour qu'elles puissent tre rapidement disponibles pour la pr vention et la gu rison des maladies, telles sont nos ambitions. William Osler, 1849 1919 Paul Farmer, Joseph Rhatigan Sant mondiale La sant mondiale n'est pas une discipline ; c'est plut t un ensemble de probl mes. Certains chercheurs ont d fini la sant mondiale comme le domaine d' tude et de pratique concern par l'am lioration de la sant de toutes les personnes et la r alisation de l' quit en sant dans le monde entier, en mettant l'accent sur la r solution des probl mes transnationaux. Aucun examen ne peut faire beaucoup plus que d'identifier les principaux probl mes li s l'application de la m decine fond e sur des donn es probantes dans des contextes de grande pauvret ou au-del des fronti res nationales. Cependant, c'est un moment d'opportunit : ce n'est que r cemment que des pid mies persistantes, des indicateurs am lior s et un int r t croissant ont t accompagn s d'un investissement sans pr c dent dans la r solution des probl mes de sant des pauvres dans les pays en d veloppement. Pour s'assurer que cette opportunit ne soit pas g ch e, les faits doivent tre pr sent s pour les sp cialistes et les profanes. Ce chapitre pr sente les principaux organismes internationaux qui traitent des probl mes de sant ; identifie les obstacles les plus importants l'am lioration de la sant des personnes qui, ce jour, n'ont pas, dans l'ensemble, eu acc s la m decine moderne ; et r sume les donn es bas es sur la population sur les probl mes de sant les plus courants rencontr s par les personnes vivant dans la pauvret . Examiner des probl mes sp cifiques - notamment le VIH/sida (chap. 226) mais aussi la tuberculose (TB, chap. 202), le paludisme (chap. 248) et les principales maladies chroniques non transmissibles (MNT)- aide aiguiser la discussion sur les obstacles la pr vention, au diagnostic et aux soins ainsi que sur les moyens de les surmonter. Ce chapitre se termine par une discussion sur l' quit mondiale en mati re de sant , en s'appuyant sur des notions de justice sociale qui taient autrefois au c ur de la sant publique internationale mais qui taient tomb es en disgr ce au cours des derni res d cennies du XXe si cle. Les pr occupations concernant la sant au-del des fronti res nationales remontent plusieurs si cles, avant la peste noire et d'autres pand mies. L'une des premi res organisations fond es explicitement pour s'attaquer aux probl mes de sant transfrontaliers a t le Bureau sanitaire panam ricain, cr en 1902 par 11 pays des Am riques. L'objectif principal de ce qui est devenu plus tard l'Organisation panam ricaine de la sant tait le contr le des maladies infectieuses travers les Am riques. La fi vre jaune tait particuli rement pr occupante, car elle tait mortelle dans une grande partie de l'Am rique du Sud et de l'Am rique centrale et avait interrompu la construction du canal de Panama. En 1948, les Nations Unies ont form la premi re institution de sant v ritablement mondiale : l'Organisation mondiale de la sant (OMS). En 1958, sous l' gide de l'OMS et conform ment l'accent mis depuis longtemps sur les maladies transmissibles qui traversent les fronti res, les leaders de la sant mondiale ont lanc l'effort qui a conduit ce que certains consid rent comme le plus grand succ s en mati re de sant internationale : l' radication de la variole. Les opposants ont t surpris lorsque la campagne d' radication de la variole, qui a mobilis des responsables de la sant publique du monde entier, a t couronn e de succ s en 1979 malgr la guerre froide en cours. Lors de la Conf rence internationale sur les soins de sant primaires Alma-Ata (dans l'actuel Kazakhstan) en 1978, les responsables de la sant publique du mo |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nde entier ont convenu d'un engagement en faveur de la Sant pour tous d'ici l'an 2000 , un objectif atteindre en fournissant un acc s universel aux soins de sant primaires dans le monde entier. Les critiques ont fait valoir que la r alisation de cet objectif la date propos e tait impossible. Dans les ann es qui ont suivi, une strat gie pour la fourniture de soins de sant primaires s lectifs a merg qui comprenait quatre interventions peu co teuses connues collectivement sous le nom de GOBI : surveillance de la croissance, r hydratation orale, allaitement et vaccinations contre la dipht rie, la coqueluche, le t tanos, la poliomy lite, la tuberculose et la rougeole. GOBI a ensuite t tendu GOBI-FFF, qui comprenait galement l' ducation des femmes, l'alimentation et la planification familiale. Certains responsables de la sant publique consid raient GOBI-FFF comme une strat gie int rimaire pour parvenir la sant pour tous , mais d'autres l'ont critiqu e comme un recul par rapport aux engagements plus audacieux d'Alma-Ata. L'influence de l'OMS S'est affaiblie au cours des ann es 1980. Au d but des ann es 1990, de nombreux observateurs ont fait valoir que, avec ses ressources financi res largement sup rieures et ses relations troites, voire in gales, avec les gouvernements des pays pauvres, la Banque mondiale avait clips l'OMS en tant qu'institution multilat rale la plus importante travaillant dans le domaine de la sant . L'un des objectifs d clar s de la Banque mondiale tait d'aider les pays pauvres identifier des interventions rentables dignes d'un financement public et d'un soutien international. Dans le m me temps, la Banque mondiale a encourag bon nombre de ces pays r duire les d penses publiques dans les domaines de la sant et de l' ducation afin de stimuler la croissance conomique dans le cadre de programmes d'ajustement structurel (plus tard discr dit s) dont les restrictions ont t impos es comme condition d'acc s au cr dit et l'assistance par l'interm diaire d'institutions financi res internationales telles que la Banque mondiale et le Fonds mon taire international. Il y a eu une r surgence de nombreuses maladies, notamment le paludisme, la trypanosomiase et la schistosomiase, en Afrique. La tuberculose, une maladie minemment curable, est rest e le principal tueur infectieux d'adultes au monde. Un demi-million de femmes par an sont mortes en couches au cours de la derni re d cennie du XXe si cle, et peu des plus grandes institutions philanthropiques ou de financement du monde se sont concentr es sur l' quit mondiale en mati re de sant . Le VIH/sida, d crit pour la premi re fois en 1981, a pr cipit un changement. Aux tats-Unis, l'av nement de ce tueur infectieux nouvellement d crit a marqu l'aboutissement d'une s rie d' v nements qui ont discr dit le discours de fermer le livre sur les maladies infectieuses. En Afrique, qui allait devenir l' picentre mondial de la pand mie, la maladie VIH a mis rude preuve les programmes de lutte antituberculeuse et le paludisme a continu de prendre autant de vies que jamais. l'aube du XXIe si cle, ces trois maladies tuent elles seules pr s de 6 millions de personnes chaque ann e. De nouvelles recherches, de nouvelles politiques et de nouveaux m canismes de financement ont t demand s. La derni re d cennie a vu la mont e en puissance d'importantes institutions multilat rales de financement de la sant mondiale telles que le Fonds mondial de lutte contre le sida, la tuberculose et le paludisme ; des efforts bilat raux tels que le Plan d'urgence du pr sident am ricain pour la lutte contre le sida (PEPFAR) ; et des organisations philanthropiques priv es telles que la Fondation Bill & Melinda Gates. Avec ses 193 tats membres et 147 bureaux de pays, l'OMS reste importante dans les questions relatives la propagation transfrontali re des maladies infectieuses et d'autres menaces pour la sant . Au lendemain de l' pid mie de syndrome respiratoire aigu s v re en 2003, le R glement sanitaire international de l'OMS - QUI fournit une base juridique l'enqu te directe de cette organisation sur un large ventail de probl mes de sant mondiaux, y compris la grippe pand mique, dans tous les tats membres - a t renforc et est entr en vigueur en mai 2007. M me si l'attention et les ressources pour les probl mes de sant dans les pays pauvres augmentent, le manque de coh rence dans et entre les institutions de sant mondiales peut saper les efforts visant forger une r ponse plus globale et plus efficace. L'OMS reste sous-financ e malgr le besoin toujours croissant de s'engager dans un ventail plus large et plus complexe de questions de sant . Autre exemple de l'impact paradoxal du succ s, la croissance rapide de la Fondation Gates, qui est l'un des d veloppements les plus importants de l'histoire de la sant mondiale, a conduit certaines fondations remettre en question la sagesse de continuer investir l |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | eurs ressources plus modestes dans ce domaine. C'est peut- tre en effet ce que certains ont appel l' ge d'or de la sant mondiale , mais les dirigeants de grandes organisations telles que l'OMS, le Fonds mondial, le Fonds des Nations Unies pour l'enfance (UNICEF), le Programme commun des Nations Unies sur le VIH/sida (ONUSIDA), le PEPFAR et la Fondation Gates doivent travailler ensemble pour concevoir une architecture efficace qui tirera le meilleur parti des opportunit s de relier de nouvelles ressources et de nouveaux engagements en faveur de l' quit mondiale en mati re de sant la compr hension mergente du fardeau de la maladie et des besoins non satisfaits. cette fin, les nouveaux et anciens acteurs de la sant mondiale doivent investir massivement dans la d couverte (science fondamentale pertinente), le d veloppement de nouveaux outils (pr ventifs, diagnostiques et th rapeutiques) et les modes de prestation qui assureront la fourniture quitable de produits et services de sant tous ceux qui en ont besoin. Les pr occupations politiques et conomiques ont souvent guid les interventions sanitaires mondiales. Comme mentionn , les premiers efforts pour contr ler la fi vre jaune taient li s l'ach vement du canal de Panama. Cependant, la nature pr cise du lien entre conomie et sant reste sujette d bat. Certains conomistes et d mographes soutiennent que l'am lioration de l' tat de sant des populations doit commencer par le d veloppement conomique ; d'autres soutiennent que la lutte contre la mauvaise sant est le point de d part du d veloppement dans les pays pauvres. Dans les deux cas, l'investissement dans les soins de sant , en particulier le contr le des maladies transmissibles, devraient entra ner une augmentation de la productivit . La question est de savoir o trouver les ressources n cessaires pour commencer le cycle vertueux pr dit. Au cours des deux derni res d cennies, les d penses de sant dans les pays pauvres ont consid rablement augment . Selon une tude de l'Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME) de l'Universit de Washington, l'aide totale au d veloppement pour la sant dans le monde est pass e de 5,6 milliards de dollars en 1990 28,2 milliards de dollars en 2010. En 2010, les principaux contributeurs comprenaient Les agences bilat rales am ricaines telles que le PEPFAR, le Fonds mondial, les organisations non gouvernementales (ONG), l'OMS, la Banque mondiale et la Fondation Gates. Il semble toutefois que l'aide totale au d veloppement pour la sant ait plafonn en 2010, et il n'est pas clair si la croissance se poursuivra au cours de la prochaine d cennie. Pour atteindre les objectifs du Mill naire pour le d veloppement des Nations Unies, qui comprennent des objectifs de r duction de la pauvret , d' ducation primaire universelle et d' galit des sexes, les d penses dans le secteur de la sant doivent tre augment es au-del des niveaux de 2010. Pour d terminer dans quelle mesure et pour combien de temps, il est imp ratif d'am liorer la capacit d' valuer la charge mondiale de morbidit et de planifier des interventions qui correspondent plus pr cis ment aux besoins. Le raffinement des indicateurs est une t che importante pour la sant mondiale : ce n'est que r cemment que de solides valuations de la charge mondiale de morbidit ont t r alis es. La premi re tude se pencher s rieusement sur cette question, men e en 1990, a jet les bases du premier rapport sur les priorit s de contr le des maladies dans les pays en d veloppement et du Rapport sur le d veloppement dans le monde 1993 de la Banque mondiale Investir dans la sant . Ces efforts ont repr sent une avanc e majeure dans la compr hension de l' tat de sant dans les pays en d veloppement. Investir dans la sant a t particuli rement influent : il a familiaris un large public avec l'analyse co t-efficacit d'interventions de sant sp cifiques et avec la notion d'ann es de vie ajust es sur le handicap (Daly). La DALY, qui est devenue une mesure standard de l'impact d'un tat de sant sp cifique sur une population, combine des ann es absolues de vie perdues et des ann es perdues en raison d'un handicap pour les cas incidents d'une maladie. (Voir la figure 2-1 et le tableau 2-1 pour une analyse de la charge mondiale de morbidit par AVCI.) En 2012, l'IHME et les institutions partenaires ont commenc publier les r sultats de la Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study 2010 (GBD 2010). GBD 2010 est l'effort le plus complet ce jour pour produire des estimations longitudinales, compl tes et comparables l' chelle mondiale du fardeau des maladies, des blessures et des facteurs de risque. Ce rapport refl te l'expansion des donn es disponibles sur la sant dans les pays les plus pauvres et de la capacit quantifier l'impact de conditions sp cifiques sur une population. Il mesure les niveaux actuels et les tendances r centes de toutes les principales mal |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | adies, blessures et facteurs de risque dans 21 r gions et pour 20 groupes d' ge et les deux sexes. L' quipe GBD 2010 a r vis et am lior le syst me de pond ration de la gravit de l' tat de sant , rassembl les donn es publi es et utilis des enqu tes aupr s des m nages pour am liorer l' tendue et la pr cision des donn es sur la charge de morbidit . mesure que les m thodes analytiques et la qualit des donn es s'am liorent, des tendances importantes peuvent tre identifi es dans une comparaison des estimations mondiales de la charge de morbidit de 1990 2010. Sur les 52,8 millions de d c s dans le monde en 2010, 24,6 % (13 millions) taient dus des maladies transmissibles, des affections maternelles et p rinatales et des carences nutritionnelles - une diminution marqu e par rapport aux chiffres de 1990, lorsque ces affections repr sentaient 34 % de la mortalit mondiale. Parmi la fraction de tous les d c s li s aux maladies transmissibles, aux affections maternelles et p rinatales et aux carences nutritionnelles, 76 % sont survenus en Afrique subsaharienne et en Asie du Sud. Bien que la proportion de d c s dus ces maladies ait consid rablement diminu au cours de la derni re d cennie, il y a eu une augmentation spectaculaire du nombre de d c s dus aux maladies non transmissibles, qui constituaient les cinq principales causes de d c s en 2010. La principale cause de d c s chez les adultes en 2010 tait la cardiopathie isch mique, repr sentant 7,3 millions de d c s (13,8 % du nombre total de d c s) dans le monde. Dans les pays revenu lev , les cardiopathies isch miques repr sentaient 17,9 % du total des d c s, et dans les pays en d veloppement ( revenu faible et interm diaire), elles repr sentaient 10,1 %. Il convient de noter que la cardiopathie isch mique n'est responsable que de 2,6 % du nombre total de d c s en Afrique subsaharienne (tableau 2-2). En deuxi me lieu - causant 11,1 % de la mortalit mondiale - il y avait les maladies c r brovasculaires, qui repr sentaient 9,9 % des d c s dans les pays revenu lev , 10,5 % dans les pays en d veloppement et 4,0 % en Afrique subsaharienne. Bien que le cancer du poumon soit la troisi me cause de d c s dans les pays revenu lev (repr sentant 5,6 % de tous les d c s), cette maladie ne figurait pas parmi les 10 principales causes dans les pays revenu faible et interm diaire. Parmi les 10 principales causes de d c s en Afrique subsaharienne, 6 taient des maladies infectieuses, le paludisme et le VIH/sida tant les principaux contributeurs la charge de morbidit . Dans les pays revenu lev , cependant, une seule maladie infectieuse - une infection respiratoire faible - figurait parmi les 10 principales causes de d c s. La GBD 2010 a r v l que le taux de mortalit mondial chez les enfants de moins de 5 ans est pass de 16,39 millions en 1970 11,9 millions en 1990 et 6,8 millions en 2010, une baisse qui a d pass les pr visions. Parmi les d c s d'enfants en 2010, 3,1 millions (40 %) sont survenus au cours de la p riode n onatale. Environ un tiers des d c s chez les enfants de <5 ans se sont produits en Asie du Sud et pr s de la moiti en Afrique subsaharienne ; <1 % s'est produit dans les pays revenu lev . Le fardeau mondial des d c s dus au VIH/sida et au paludisme tait sur une pente ascendante jusqu'en 2004 ; des am liorations significatives ont depuis t document es. Les d c s mondiaux dus l'infection par le VIH sont pass s de 1,7 million en 2006 1,5 million en 2010, tandis que les d c s dus au paludisme sont pass s de 1,2 million 0,98 million au cours de la m me p riode. Malgr ces am liorations, le paludisme et le VIH/sida continuent d' tre des fardeaux majeurs dans certaines r gions, avec des implications mondiales. Bien qu'il ait un impact mineur sur la mortalit en dehors de l'Afrique subsaharienne et de l'Asie du Sud-Est, le paludisme est la onzi me cause de d c s dans le monde. L'infection par le VIH se classait au trente-troisi me rang des AVCI mondiales en 1990, mais tait la cinqui me cause de charge de morbidit en 2010, l'Afrique subsaharienne assumant la grande majorit de cette charge (Fig. 2-1). La population mondiale vit plus longtemps : l'esp rance de vie mondiale a consid rablement augment au cours des 40 derni res ann es, passant de 58,8 ans en 1970 70,4 ans en 2010. Ce changement d mographique, accompagn du fait que la pr valence des MNT augmente avec l' ge, d place consid rablement le fardeau de la maladie vers les MNT, qui ont d pass les causes transmissibles, maternelles, nutritionnelles et n onatales. En 2010, 65,5 % du total des d c s tous les ges et 54 % de tous les AVCI taient dus des MNT. De plus en plus, le fardeau mondial de la maladie comprend les affections et les blessures qui causent un handicap plut t que la mort. Dans le monde entier, bien que l'esp rance de vie et les ann es de vie en bonne sant aient augment , les ann es de vie v cues avec un handicap on |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | t galement augment . Malgr la pr valence plus lev e des maladies courantes chez les populations g es (par exemple, la d mence et les maladies musculo-squelettiques) dans les pays d velopp s et revenu lev , les meilleures estimations de 2010 r v lent que le handicap r sultant de maladies cardiovasculaires, de maladies respiratoires chroniques et de l'impact long terme des maladies transmissibles tait plus important dans les pays revenu faible et interm diaire. Dans la plupart des pays en d veloppement, les gens ont v cu une vie plus courte et ont connu un handicap et une mauvaise sant pendant une plus grande partie de leur vie. En effet, 50 % de la charge mondiale de morbidit est survenue en Asie du Sud et en Afrique subsaharienne, qui ne repr sentent ensemble que 35 % de la population mondiale. Des disparit s claires dans la charge de morbidit (transmissible et non transmissible) entre les niveaux de revenu des pays sont des indicateurs forts que la pauvret et la sant sont intrins quement li es. La pauvret reste l'une des causes profondes les plus importantes de la mauvaise sant dans le monde, et le fardeau mondial de la pauvret reste lev . Parmi les 6,7 milliards de personnes vivantes en 2008, 19 % (1,29 milliard) vivaient avec moins de 1,25 dollar par jour - une mesure standard de l'extr me pauvret - et 1,18 milliard vivaient avec 1,25 2 dollars par jour. Environ 600 millions d'enfants - plus de 30 % de ceux des pays faible revenu - vivaient dans l'extr me pauvret en 2005. La comparaison des indicateurs nationaux de sant avec le produit int rieur brut par habitant entre les pays montre une relation claire entre un produit int rieur brut plus lev et une meilleure sant , avec seulement quelques valeurs aberrantes. De nombreuses tudes ont galement document le lien entre la pauvret et la sant au sein des nations ainsi qu'entre elles. L' tude GBD 2010 a r v l que les trois principaux facteurs de risque de charge de morbidit mondiale en 2010 taient (par ordre de fr quence) l'hypertension art rielle, le tabagisme (y compris la fum e secondaire) et la consommation d'alcool - un changement substantiel par rapport 1990, lorsque la d nutrition infantile tait class e au premier rang. Bien que class e huiti me en 2010, la d nutrition infantile reste le principal facteur de risque de d c s dans le monde chez les enfants de moins de 5 ans. une poque o l'ob sit est devenue un probl me de sant majeur dans de nombreux pays d velopp s - et le sixi me facteur de risque dans le monde - la persistance de la d nutrition est certainement une source de grande consternation. Le faible poids corporel reste le principal facteur de risque de charge de morbidit en Afrique subsaharienne. L'incapacit nourrir les affam s refl te de nombreuses ann es de projets de d veloppement rat s et doit tre trait e comme un probl me de la plus haute priorit . En effet, aucune initiative de soins de sant , aussi g n reusement financ e soit-elle, ne sera efficace sans une nutrition ad quate. Dans une publication de 2006 qui a examin comment des maladies et des blessures sp cifiques sont affect es par le risque environnemental, l'OMS a estim qu'environ un quart de la charge mondiale totale de morbidit , un tiers de la charge mondiale de morbidit chez les enfants et 23 % de tous les d c s taient dus des facteurs environnementaux modifiables. Bon nombre de ces facteurs entra nent des d c s dus des maladies infectieuses ; d'autres entra nent des d c s Troubles transmissibles, maternels, n onatals et nutritionnels FIgURE 2-1 Global DALY (ann e de vie corrig e de l'incapacit ) se classe parmi les principales causes de charge de morbidit en 1990 et 2010. BPCO : bronchopneumopathie obstructive (2012) Disability-adjusted life years (Daly) for 291 diseases and injuries in 21 regions, 1990 2010 : a systematic analysis for the global burden of disease study 2010. Lancet 380:2197 2223, 2012.) de tumeurs malignes. L' tiologie et la nosologie sont de plus en plus difficiles analyser. Jusqu' 94 % des maladies diarrh iques, qui sont li es une eau potable insalubre et un mauvais assainissement, peuvent tre attribu es des facteurs environnementaux. Les facteurs de risque tels que la pollution de l'air int rieur due l'utilisation de combustibles solides, l'exposition la fum e secondaire du tabac et la pollution de l'air ext rieur repr sentent 20 % des infections des voies respiratoires inf rieures dans les pays d velopp s et jusqu' 42 % de ces infections dans les pays en d veloppement. Diverses formes de blessures involontaires et le paludisme sont en t te de liste des probl mes de sant auxquels contribuent les facteurs environnementaux. Quelque 4 millions d'enfants meurent chaque ann e de causes li es des environnements malsains, et le nombre de d c s infantiles dus des facteurs environnementaux dans les pays en d veloppement est 12 fois plus lev que dans les pays d velop |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | p s. La deuxi me dition des Priorit s de contr le des maladies dans les pays en d veloppement, publi e en 2006, est un document d'une grande ampleur et ambition, fournissant des analyses co t-efficacit pour plus de 100 interventions et comprenant 21 chapitres ax s sur les strat gies de renforcement des syst mes de sant . Des analyses co t-efficacit qui comparent des interventions relativement quivalentes et facilitent les meilleurs choix sous contrainte sont n cessaires ; cependant, ces analyses sont souvent bas es sur une connaissance incompl te des co ts et sur l' volution des preuves d'efficacit . Alors que les ressources et les objectifs pour la sant mondiale augmentent, les analyses co t-efficacit (en particulier celles bas es sur des preuves plus anciennes) ne doivent pas entraver l'engagement mondial accru fournir des ressources et des services de soins de sant accessibles tous ceux qui en ont besoin. C'est pourquoi nous utilisons le terme d' quit mondiale en mati re de sant . Pour illustrer ces points, it 11taBLe 2-1 LeadInG Causes of dIsease Burden, 2010 Pourcentage d' Pourcentage de maladies ou de blessures AVCI (en millions) Total AVCI Maladie ou blessure AVCI (en millions) Total AVCI 1 Cardiopathie isch mique 129,8 5,2 2 Infections des voies respiratoires inf rieures 115,2 4,7 3 Maladie c r brovasculaire 102,2 4,1 4 Maladie diarrh ique 89,5 3,6 5 VIH/sida 81,5 3,3 6 Paludisme 82,7 3,3 7 Lombalgie 80,7 3,2 8 Complications de la naissance pr matur e 77,0 3,1 9 BPCO 76,8 3,1 10 Blessures routi res 75,5 3,1 1 Infections des voies respiratoires inf rieures 109,0 5,2 2 Maladie diarrh ique 88,0 4,2 3 Cardiopathie isch mique 85,5 4,1 4 Paludisme 82,7 3,9 5 C r brovasculaire maladie 79,4 3,8 6 VIH/sida 77,0 3,7 7 Complications de la naissance pr matur e 74,4 3,5 8 L sions routi res 66,2 3,2 9 MPOC 65,6 3,1 10 Lombalgie 58,4 2,8 1 Cardiopathie isch mique 21,8 8,2 2 Lombalgie 17,0 6,4 3 Maladie c r brovasculaire 11,3 4,2 4 Trouble d pressif majeur 9,7 3,7 5 Cancer du poumon 9,2 3,5 6 MPOC 8,6 3,2 7 Autres troubles musculo-squelettiques 8,2 3,1 8 Diab te 7,3 2,8 9 Douleurs cervicales 7,2 2,7 10 Chutes 6,8 2,5 1 Paludisme 76,6 13,3 2 VIH/sida 57,8 10,1 3 Infections des voies respiratoires inf rieures 43,5 7,6 4 Maladies diarrh iques 39,2 6,8 5 Malnutrition prot ino- nerg tique 22,3 3,9 6 Complications pr matur es 20,0 3,5 7 Septic mie n onatale 18,9 3,3 8 M ningite 16,3 2,8 9 Enc phalopathie n onatale 14,9 2,6 10 Blessure routi re 13,9 2.5 aLe terme pays en d veloppement d signe les conomies revenu faible et interm diaire. Voir data.worldbank.org/about/country-classifications. bLa Banque mondiale classe les pays revenu lev comme ceux dont le revenu national brut par habitant est de 12 476 $ ou plus. Voir data.worldbank.org/about/country-classifications. Abr viations : BPCO, maladie pulmonaire obstructive chronique ; AVCI, ann es de vie corrig es de l'invalidit . Source : Institute for Health Metrics and Evaluation, Universit de Washington (2013). Les donn es sont disponibles sur www.healthmetricsandevaluation.org/gbd/visualizations/country. taBLe 2-2 LeadInG Causes de d c s WorLdWIde, 2010 D c s Pourcentage de D c s Pourcentage de maladie ou de blessure (en millions) Total D c s Maladie ou blessure (en millions) Total D c s 1 Cardiopathie isch mique 7,3 13,3 2 Maladie c r brovasculaire 5,9 11,1 3 MPOC 2,9 5,5 4 Infections des voies respiratoires inf rieures 2,8 5,3 5 Cancer du poumon 1,5 2,9 6 VIH/sida 1,5 2,8 7 Maladies diarrh iques 1,4 2,7 8 Blessures routi res 1,3 2,5 9 Diab te 1,3 2,4 10 Tuberculose 1,2 2,3 1 Maladie c r brovasculaire 4,2 10,5 2 Cardiopathie isch mique 4,0 10,1 3 BPCO 2,4 6,1 4 Infections des voies respiratoires inf rieures 2,3 5,9 5 Maladies diarrh iques 1,4 3,6 6 VIH/sida 1,4 3,4 7 Paludisme 1,2 2,9 8 Blessure routi re 1,2 2,9 9 Tuberculose 1,1 2,9 10 Diab te 1,0 2,6 1 Cardiopathie isch mique 1,6 17,9 2 Maladie c r brovasculaire 0,9 9,9 3 Cancer du poumon 0,5 5,6 4 Respiratoire inf rieur infections 0,4 4,7 5 BPCO 0,4 4,5 6 Alzheimer et autres d mences 0,4 4,0 7 Cancers du c lon et du rectum 0,3 3,3 8 Diab te 0,2 2,6 9 Autres maladies cardiovasculaires et circulatoires 0,2 2,5 10 Maladie r nale chronique 0,2 2,0 1 Paludisme 1,1 12,7 2 VIH/sida 1,0 12,0 3 Infections des voies respiratoires inf rieures 0,8 9,3 4 Maladies diarrh iques 0,5 6,6 5 Maladies c r brovasculaires 0,3 4,0 6 Malnutrition prot ino- nerg tique 0,3 4,0 7 Tuberculose 0,3 3,6 8 Blessures routi res 0,2 2,8 9 Complications pr matur es 0,2 2,8 10 M ningite 0,2 2,6 aLe terme pays en d veloppement d signe les conomies revenu faible et interm diaire. Voir data.worldbank.org/about/country-classifications. bLa Banque mondiale classe les pays revenu lev comme ceux dont le revenu national brut par habitant est de 12 476 $ ou plus. Voir data.worldbank.org/about/country-classifications. BPCO : bronchopneumopathie obstructive Source : Institute for Health Metrics and Evaluation, Un |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | iversit de Washington (2013). Donn es disponibles sur www.healthmetricsandevaluation.org/gbd/visualizations/country. est instructif de se pencher sur le VIH/sida, qui au cours des trois derni res d cennies est devenu la principale cause infectieuse de d c s chez les adultes dans le monde. Le chapitre 226 donne un aper u de l' pid mie de VIH dans le monde d'aujourd' hui. Ici, la discussion se limitera au VIH/sida dans le monde en d veloppement. Les le ons tir es de la lutte contre le VIH/sida dans des contextes o les ressources sont limit es sont tr s pertinentes pour les discussions sur d'autres maladies chroniques, y compris les maladies non transmissibles, pour lesquelles des traitements efficaces ont t d velopp s. Environ 34 millions de personnes dans tous les pays du monde vivaient avec l'infection par le VIH en 2011 ; plus de 8 millions de personnes dans les pays revenu faible et interm diaire recevaient un traitement antir troviral (TAR)- un nombre qui repr sente une multiplication par 20 par rapport au chiffre correspondant de 2003. la fin de 2011, 54 % des personnes ligibles au traitement recevaient un traitement antir troviral. (Il reste voir combien de ces personnes re oivent un traitement antir troviral r guli rement et avec le soutien social requis.) Aux tats-Unis, la disponibilit du TAR a TRANSFORM le VIH/ sida d'une destruction fatale in vitable de l'immunit m diation cellulaire en une maladie chronique g rable. Dans les pays revenu lev , L'am lioration du TAR a prolong la vie d'une moyenne estim e 35 ans par patient, contre 6,8 ans en 1993 et 24 ans en 2006. Ce taux de r ussite d passe celui obtenu avec presque tous les traitements du cancer de l'adulte ou des complications de la coronaropathie. Dans les pays en d veloppement, le traitement n'est largement propos que depuis 2003, et ce n'est qu'en 2009 que le nombre de patients recevant un traitement a d pass 40 % du nombre de ceux qui en avaient besoin. Avant 2003, de nombreux arguments ont t soulev s pour justifier de ne pas aller de l'avant rapidement avec les programmes DE TAR pour les personnes vivant avec le VIH/sida dans des contextes de ressources limit es. La litanie standard incluait le prix du traitement par rapport la pauvret du patient, la complexit de l'intervention, le manque d'infrastructures de suivi en laboratoire et le manque de prestataires de soins de sant form s. Les arguments troits de rentabilit qui ont cr de fausses dichotomies - pr vention ou traitement plut t que les deux - sont souvent rest s sans r ponse. En raison de ces retards cumul s face aux disparit s en mati re de sant , anciennes et nouvelles, il y a eu des millions de d c s pr matur s. Les disparit s dans l'acc s au traitement du VIH ont donn lieu une indignation morale g n ralis e et un nouveau type d'activisme sanitaire. Dans plusieurs pays revenu interm diaire, dont le Br sil, les programmes publics ont contribu combler le foss en mati re d'acc s. D'autres projets innovants lanc s par des ONG internationales dans divers contextes tels qu'Ha ti et le Rwanda ont tabli qu'une approche simple de L'ART bas e sur un engagement et un soutien intenses de la communaut peut atteindre des r sultats remarquables (Fig. 2-2). Au cours de la derni re d cennie, la disponibilit des traitements antir troviraux a fortement augment dans les pays revenu faible et interm diaire qui ont support le plus lourd fardeau de la pand mie de VIH/sida. En 2000, tr s peu de personnes vivant avec le VIH/sida dans ces pays avaient acc s au traitement antir troviral, alors qu'en 2011, comme indiqu ci-dessus, 8 millions de personnes, soit la majorit des personnes jug es ligibles, recevaient un traitement antir troviral dans ces pays. Cette mise l' chelle a t rendue possible par un certain nombre de d veloppements : une chute vertigineuse du co t du TAR, le d veloppement d'une approche standardis e du traitement, des investissements substantiels des bailleurs de fonds et l'engagement politique des gouvernements rendre le TAR disponible. Les militants de la soci t civile contre le sida ont stimul bon nombre de ces efforts. partir du d but des ann es 2000, une combinaison de facteurs, notamment le travail de la Clinton Foundation HIV/AIDS Initiative et de M decins Sans Fronti res, a conduit la disponibilit de m dicaments antir troviraux g n riques. Alors que le traitement antir troviral de premi re intention co tait plus de 10 000 $ par patient et par an en 2000, les sch mas th rapeutiques de premi re intention dans les pays revenu faible et interm diaire sont maintenant disponibles pour moins de 100 par Dans le m me temps, les m dicaments combin s dose fixe qui sont plus faciles administrer sont devenus plus largement disponibles. Toujours cette poque, l'OMS A commenc pr coniser une approche de sant publique pour le traitement des personnes atteintes du sida dans des contextes d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e ressources limit es. Cette approche, d riv e de mod les de soins mis au point par l'ONG Partners In Health et d'autres groupes, a propos des sch mas th rapeutiques standard de premi re intention bas s sur un formulaire simple de cinq m dicaments, avec un ensemble plus complexe (et plus co teux) d'options de deuxi me intention en r serve. Les protocoles cliniques ont t normalis s et des programmes de formation intensive pour les professionnels de la sant et les agents de sant communautaires ont t labor s et mis en uvre dans de nombreux pays. Ces efforts ont t soutenus par de nouveaux financements de la Banque mondiale, du Fonds mondial et du PEPFAR. En 2003, le manque d'acc s au traitement antir troviral a t d clar urgence de sant publique mondiale par l'OMS et l'ONUSIDA, et ces deux agences ont lanc l'initiative 3 millions d'ici 2005 , fixant un objectif ambitieux : avoir 3 millions de personnes sous traitement dans les pays en d veloppement d'ici la fin de 2005. Le financement mondial pour le traitement du VIH/sida a consid rablement augment au cours de cette p riode, passant de 300 millions de dollars en 1996 plus de 15 milliards de dollars en 2010. De nombreux pays fixent des objectifs nationaux correspondants et ont travaill int grer le TAR dans leurs programmes nationaux de lutte contre le sida et leurs syst mes de sant et exploiter les synergies entre le traitement du VIH/sida et les activit s de pr vention. D'autres le ons ayant des implications pour les politiques et les actions ont t tir es des efforts en cours dans les pays faible revenu. Le Rwanda fournit un exemple : au cours de la derni re d cennie, la mortalit due la maladie du VIH a diminu de plus de 78 %, car le pays - malgr son revenu national brut relativement faible (Fig. 2-3)- a fourni un acc s presque universel la TAR. Les raisons de ce succ s comprennent un leadership national fort, des politiques fond es sur des donn es probantes, une collaboration intersectorielle, des soins communautaires et une focalisation d lib r e sur une approche du syst me de sant qui int gre le traitement et la pr vention du VIH/sida dans la plate-forme de prestation de services de soins de sant primaires. Comme nous le verrons plus loin dans ce chapitre, ces principes peuvent tre appliqu s d'autres conditions, y compris les maladies non transmissibles. Le chapitre 202 donne un aper u concis de la physiopathologie et du traitement de la tuberculose. En 2011, on estimait que 12 millions de personnes vivaient avec la tuberculose active, et 1,4 million d'entre elles en sont mortes. La maladie est troitement li e l'infection par le VIH dans une grande partie du monde : sur les 8,7 millions de nouveaux cas estim s de tuberculose en 2011, 1,2 million sont survenus chez des personnes vivant avec le VIH. En effet, une proportion substantielle de la r surgence de la tuberculose FIgURE 2-2 Un patient co-infect par le VIH/TB au Rwanda avant ( gauche ) et apr s ( droite ) 6 mois de traitement. Le contr le 100 % des infections dans les h pitaux et les cliniques est associ des pid mies explosives et mortelles dues ces souches et au fait que les patients peuvent tre infect s par plusieurs souches. Produit int rieur brut par habitant, 2009 (log) Namibie Swaziland Zambie Gabon Afrique du Sud S n gal B nin Mali thiopie Malawi Tchad rythr e Niger Lib ria Madagascar Somalie Djibouti Soudan Burundi R publique d mocratique du Congo Congo Angola Maurice Nations Unies 2010 objectif 100 $ 0% 20% 40% 60% 1000 $ 10 000 $ FIgURE 2-3 Couverture de la th rapie antir trovirale (TAR) en Afrique subsaharienne, 2009. La COUVERTURE antir trovirale estim e en 2009 enregistr e en Afrique australe est attribu e la co-infection par le VIH. M me avant l'av nement du VIH, cependant, on estimait que moins de la moiti de tous les cas de tuberculose dans les pays en d veloppement avaient d j t diagnostiqu s, et encore moins trait s. Principalement en raison de l' chec fr quent du diagnostic et du traitement de la tuberculose, les autorit s internationales ont labor une strat gie unique pour r duire le fardeau de la maladie. Au d but des ann es 1990, la Banque mondiale, l'OMS et d'autres organismes internationaux ONT promu la strat gie DOTS (th rapie directement observ e utilisant des sch mas th rapeutiques base d'isoniazide et de rifampicine court terme) comme tant tr s rentable. La recherche passive de cas de patients positifs au frottis tait au c ur de la strat gie, et un approvisionnement ininterrompu en m dicaments tait, bien s r, jug n cessaire pour la gu rison. DOTS tait clairement efficace pour la plupart des cas simples de tuberculose sensible aux m dicaments, mais un certain nombre de lacunes ont rapidement t identifi es. Premi rement, le diagnostic de la tuberculose bas uniquement sur la microscopie frottis d'expectoration - une m thode datant de la fin du XIXe si cle - n'est pas sensi |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ble. De nombreux cas de tuberculose pulmonaire et tous les cas de tuberculose exclusivement extrapulmonaire sont omis par microscopie frottis, comme le sont la plupart des cas de maladie active chez les enfants. Deuxi mement, la recherche de cas passive repose sur la disponibilit des services de soins de sant , qui est in gale dans les contextes o la tuberculose est la plus r pandue. Troisi mement, les patients atteints de tuberculose multir sistante (TB-MR) sont par d finition infect s par des souches de Mycobacterium tuberculosis r sistantes l'isoniazide et la rifampicine ; ainsi, une d pendance exclusive ces m dicaments n'est pas justifi e dans les contextes o la r sistance aux m dicaments est un probl me tabli. La crise de la r sistance aux antibiotiques enregistr e dans les h pitaux am ricains ne se limite pas au monde industrialis ou aux infections bact riennes courantes. La grande majorit des patients atteints de tuberculose ou en mourant sont atteints de souches sensibles tous les m dicaments de premi re intention. Dans certains contextes, cependant, une minorit substantielle de patients atteints de tuberculose sont infect s par des souches de M. tuberculosis r sistantes au moins un m dicament antituberculeux de premi re intention. Un article de 2012 dans une revue de premier plan a rapport qu'en Chine, 10 % de tous les patients atteints de tuberculose et 26 % de tous les patients pr c demment trait s taient atteints de souches MDR de M. tuberculosis. La plupart de ces cas taient le r sultat d'une transmission primaire. Pour am liorer les r ponses base de DOTS la tuberculose multir sistante, les autorit s sanitaires mondiales ont adopt DOTS-Plus, qui ajoute les diagnostics et les m dicaments n cessaires pour g rer les maladies pharmacor sistantes. M me si DOTS-Plus tait mis l'essai dans des contextes de ressources limit es, de nouvelles souches de M. tuberculosis extr mement r sistantes aux m dicaments (XDR) (r sistantes l'isoniazide et la rifampicine, toute fluoroquinolone et au moins un m dicament injectable de deuxi me intention) avaient d j menac le succ s des programmes de lutte antituberculeuse en Afrique du Sud assi g e, par exemple, o des taux lev s d'infection par le VIH ont conduit un doublement de l'incidence de la tuberculose au cours de la derni re d cennie. Malgr la faible capacit de d tection de la TB-MR et XDR dans la plupart des milieux ressources limit es, on estime que 630 000 cas de TB-MR se seraient produits en 2011. Environ 9 % de ces cas de pharmacor sistance ont t caus s par des souches XDR. force est de constater que TUBERCULoSIS ANd AIdS AS CHRoNIC dISEASES : LESSoNS LEARNEd Les strat gies efficaces contre la tuberculose multir sistante ont des implications pour la gestion de l'infection par le VIH pharmacor sistante et m me du paludisme pharmacor sistant, qui, par des infections r p t es et un manque de traitement efficace, est devenu une maladie chronique dans certaines parties de l'Afrique (voir Paludisme ci-dessous). quatorial Au fur et mesure que de nouvelles th rapies, que ce soit pour la tuberculose ou pour l'infection par l'h patite C-Guin e, deviendront disponibles, de nombreux probl mes rencontr s dans le pass se reproduiront. En effet, l'examen du sida et de la tuberculose en tant que maladies chroniques - au lieu de maladies simplement transmissibles - permet de tirer un certain nombre de conclusions, dont beaucoup sont pertinentes pour la sant mondiale en g n ral. Tout d'abord, les infections chroniques discut es ici sont mieux trait es avec des sch mas multi-m dicaments auxquels les souches infectieuses sont sensibles. C'est le cas des infections chroniques dues de nombreuses bact ries, champignons, parasites ou virus ; m me les infections aigu s telles que celles caus es par les esp ces de Plasmodium ne sont pas trait es de mani re fiable avec un seul m dicament. Deuxi mement, le fait de facturer des frais pour la pr vention et les soins du sida pose des probl mes insurmontables aux personnes vivant dans la pauvret , dont beaucoup sont incapables de payer des montants m me modestes pour des services ou des m dicaments. Tout comme les efforts de lutte contre la tuberculose a roport e, ces services pourraient tre consid r s comme un bien public favorisant la sant publique. Au d part, une approche de subvention n cessitera des contributions soutenues des donateurs, mais de nombreux pays africains ont fix des objectifs pour accro tre les investissements nationaux dans la sant - un engagement qui pourrait rendre des programmes ambitieux durables long terme, comme le sugg re l'exp rience du Rwanda. Pendant ce temps, mesure que les investissements locaux augmentent, le prix des soins contre le sida diminue. Le d veloppement de m dicaments g n riques signifie que le TAR peut maintenant co ter moins de 0,25 $ par jour ; les co ts continuent de diminuer. Troisi mement, la mise l' |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | chelle efficace des projets pilotes n cessite le renforcement et parfois la reconstruction des syst mes de soins de sant , y compris ceux charg s de fournir des soins primaires. Dans le pass , le manque d'infrastructures de soins de sant a t cit comme un obstacle la fourniture de traitements antir troviraux dans les r gions les plus pauvres du monde ; cependant, les ressources consacr es au sida, qui sont enfin consid rables, peuvent tre mobilis es pour reconstruire les syst mes de sant publique en Afrique subsaharienne et dans d'autres r gions touch es par le VIH - pr cis ment les contextes dans lesquels la tuberculose r appara t. Quatri mement, il faut rem dier au manque de personnel de sant qualifi , notamment de m decins et d'infirmi res, dans les milieux pauvres en ressources. Cette carence en personnel est invoqu e comme raison de l'absence de traitement du sida dans les pays pauvres. Dans ce qu'on appelle la fuite des cerveaux, de nombreux m decins et infirmi res migrent de leur pays d'origine pour rechercher des opportunit s l' tranger, laissant derri re eux des syst mes de sant en sous-effectif et mal quip s pour faire face aux maladies pid miques qui ravagent les populations locales. L'OMS recommande un minimum de 20 m decins et 100 infirmi res pour 100 000 personnes, mais des rapports r cents de cette organisation et d'autres confirment que de nombreux pays, en particulier en Afrique subsaharienne, sont bien en de de ces chiffres cibles. Plus pr cis ment, plus de la moiti de ces pays enregistrent moins de 10 m decins pour 100 000 habitants. En revanche, les tats-Unis et Cuba enregistrent 279 et 596 m decins pour 100 000 habitants, respectivement. De m me, la majorit des pays d'Afrique subsaharienne n'ont m me pas la moiti du nombre minimum d'infirmi res recommand par l'OMS. D'autres in galit s dans le personnel de sant existent au sein des pays. Les disparit s rurales-urbaines dans le personnel de sant refl tent les disparit s de richesse et de sant . Par exemple, pr s de 90 % de la population du Malawi vit dans des zones rurales, mais plus de 95 % des agents cliniques travaillent dans des tablissements urbains et 47 % des infirmi res travaillent dans des tablissements de soins tertiaires. M me les agents de sant communautaires form s pour fournir des services de premi re ligne aux populations rurales sont souvent transf r s dans les districts urbains. L'une des raisons pour lesquelles les m decins et les infirmi res quittent l'Afrique subsaharienne et d'autres r gions pauvres en ressources est qu'ils n'ont pas les outils n cessaires pour y exercer leur m tier. Le financement des programmes verticaux (sp cifiques la maladie) peut tre utilis non seulement pour renforcer les syst mes de sant , mais aussi pour recruter et former des m decins et des infirmi res dans les r gions mal desservies o ils peuvent, leur tour, aider former puis travailler avec les agents de sant communautaires pour superviser les soins aux patients atteints du sida et de nombreuses autres maladies au sein de leurs communaut s. Une telle formation devrait tre entreprise m me lorsque les m decins sont abondants, car une surveillance communautaire troite repr sente la norme de soins la plus lev e pour les maladies chroniques, que ce soit dans les pays en d veloppement ou dans les pays d velopp s. Les tats-Unis ont beaucoup apprendre du Rwanda. Cinqui mement, les obstacles des soins de sant ad quats et l'adh sion des patients qui sont soulev s par l'extr me pauvret ne peuvent tre limin s qu'avec le d ploiement de services globaux : compl ments alimentaires pour les affam s, aide au transport vers les cliniques, garde d'enfants et logement. L'extr me pauvret rend difficile pour de nombreux patients de se conformer au traitement des maladies chroniques, qu'elles soient transmissibles ou non. En effet, la pauvret dans ses nombreuses dimensions est de loin le plus grand obstacle l'intensification des programmes de traitement et de pr vention. Dans de nombreuses r gions rurales d'Afrique, la faim est la principale maladie coexistante chez les patients atteints du sida ou de la tuberculose, et ces maladies consommatrices ne peuvent tre trait es efficacement sans apport calorique ad quat. Enfin, il est n cessaire de renouveler l'engagement des sciences fondamentales en faveur de la d couverte et du d veloppement de vaccins, d'outils de diagnostic plus fiables et moins co teux et de nouvelles classes d'agents th rapeutiques. Ce besoin s'applique non seulement aux trois principaux tueurs infectieux - contre lesquels il n'existe aucun vaccin efficace - mais aussi la plupart des autres maladies n glig es de la pauvret . Le chapitre 248 passe en revue l' tiologie, la pathogen se et le traitement clinique du paludisme, le troisi me tueur infectieux au monde. Le co t humain du paludisme est norme, avec le bilan le plus lev parmi les enfants - en partic |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ulier les enfants africains - vivant dans la pauvret . En 2010, il y avait ~219 millions de cas de paludisme, et la maladie aurait tu 660 000 personnes ; 86 % de ces d c s (~568 000) sont survenus chez des enfants de moins de 5 ans. Les pauvres subissent de mani re disproportionn e le fardeau du paludisme : plus de 80 % des d c s dus au paludisme estim s surviennent dans seulement 14 pays, et les taux de mortalit sont les plus lev s en Afrique subsaharienne. La R publique d mocratique du Congo et le Nig ria repr sentent plus de 40 % du nombre total estim de d c s dus au paludisme dans le monde. Les analyses micro conomiques ax es sur les co ts directs et indirects estiment que le paludisme peut consommer >10 % du revenu annuel d'un m nage. Une tude men e dans les zones rurales du Kenya montre que les charges moyennes des co ts directs varient entre les saisons humide et s che (7,1 % et 5,9 % des d penses totales des m nages, respectivement) et que cette proportion est >10 % dans les m nages les plus pauvres pendant les deux saisons. Une tude ghan enne qui a class la population par groupe de revenu a mis en vidence la nature r gressive de ce co t : la lutte contre le paludisme ne consommait que 1% du revenu d'une famille riche mais 34% du revenu d'un m nage pauvre. Les analyses macro conomiques estiment que le paludisme peut r duire le produit national brut par habitant d'un pays end mique de la maladie de 50 % par rapport celui d'un pays non end mique du paludisme. Les causes de ce retard comprennent une alt ration du d veloppement cognitif des enfants, une diminution de la scolarisation, une diminution de l' pargne, une diminution des investissements trangers et une restriction de la mobilit des travailleurs. la lumi re de cet norme co t, il n'est pas tonnant qu'un examen important par les conomistes Sachs et Malaney conclue que l o le paludisme prosp re le plus, les soci t s humaines ont le moins prosp r . Faire reculer le paludisme En partie cause des diff rences dans la distribution des vecteurs et le climat, les pays riches en ressources offrent peu de plans pour la lutte et le traitement du paludisme qui sont applicables dans les environnements tropicaux (et pauvres en ressources). En 2001, les chefs d' tat africains ont approuv la campagne Roll Back Malaria (RBM) de l'OMS, qui prescrit des strat gies appropri es pour les pays d'Afrique subsaharienne. En 2008, le partenariat RBM a lanc le Plan d'action mondial contre le paludisme (GMAP). Cette strat gie int gre la pr vention et les soins et appelle viter les sch mas posologiques dose unique et prendre conscience de la pharmacor sistance existante. Le GMAP recommande un certain nombre d'outils cl s pour r duire les taux de morbidit et de mortalit li s au paludisme : l'utilisation de moustiquaires impr gn es d'insecticide (MII), la pulv risation effet r manent l'int rieur des habitations et la polyth rapie base d'art misinine (ACT), ainsi qu'un traitement pr ventif intermittent pendant la grossesse, un diagnostic rapide et d'autres mesures de lutte antivectorielle telles que la larvicide et la gestion de l'environnement. Les moustiquaires impr gn es d'insecticide sont une intervention de sant publique efficace et rentable. Une m ta-analyse d'essais contr l s dans sept pays d'Afrique subsaharienne indique que la pr valence de la parasit mie est r duite de 24 % chez les enfants de moins de 5 ans qui dorment sous des moustiquaires impr gn es d'insecticide par rapport ceux qui ne le font pas. M me les moustiquaires non trait es r duisent l'incidence du paludisme d'un quart. Au niveau individuel, l'utilit des moustiquaires impr gn es d'insecticide va au-del de la protection contre le paludisme. Plusieurs tudes sugg rent que les moustiquaires impr gn es d'insecticide r duisent la mortalit toutes causes confondues chez les enfants de moins de 5 ans un degr sup rieur celui qui peut tre attribu la r duction de la seule maladie palud enne. La morbidit (en particulier celle due l'an mie), qui pr dispose les enfants aux maladies diarrh iques et respiratoires et les femmes enceintes l'accouchement de nourrissons de faible poids la naissance, est galement r duite dans les populations utilisant des MII. Dans certaines r gions, les MII offrent un avantage suppl mentaire en pr venant la transmission de la filariose lymphatique, de la leishmaniose cutan e, de la maladie de Chagas et de la fi vre r currente transmise par les tiques. Au niveau communautaire, les enqu teurs sugg rent que l'utilisation d'une moustiquaire impr gn e d'insecticide dans un seul m nage peut r duire le nombre de piq res de moustiques dans les m nages jusqu' une centaine de m tres en r duisant la densit des moustiques. Le co t des moustiquaires impr gn es d'insecticide par AVCI conomis - estim 29 $ - fait des moustiquaires impr gn es d'insecticide un investissement de bonne valeur dans la sant publique. L' |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | OMS recommande que toutes les personnes vivant dans des zones d'end mie palustre dorment sous des moustiquaires impr gn es protectrices. Environ 140 millions de moustiquaires impr gn es d'insecticide de longue dur e ont t distribu es dans les pays africains forte charge de morbidit en 2006 2008, et le taux de possession de moustiquaires impr gn es d'insecticide par les m nages dans les pays forte charge de morbidit est pass 31 %. Bien que le partenariat RBM ait connu un succ s modeste, le Rapport mondial sur le paludisme 2009 de l'OMS indique que le pourcentage d'enfants de moins de 5 ans utilisant une moustiquaire impr gn e d'insecticide (24 %) reste bien inf rieur l'objectif de 80 % fix par l'Assembl e mondiale de la sant . Le succ s limit de l'extension de la couverture des MII refl te les obstacles conomiques insuffisamment reconnus qui emp chent les malades d munis d'acc der aux technologies pr ventives critiques et les d fis rencontr s dans la conception et la mise en uvre de plates-formes de livraison efficaces pour ces produits. En d'autres termes, il s'agit d'un chec de l'accouchement plut t que d'un manque de connaissances sur la meilleure fa on de r duire les d c s dus au paludisme. ResPulv risation int rieureIng La pulv risation int rieure effet r manent est l'une des interventions les plus courantes pour pr venir la transmission du paludisme dans les zones end miques. La lutte antivectorielle l'aide d'insecticides approuv s par l'OMS, y compris le DDT, peut r duire efficacement, voire interrompre, la transmission du paludisme. Cependant, des tudes ont indiqu que la pulv risation n'est efficace pour contr ler la transmission du paludisme que si la plupart (~80 %) des structures de la communaut cibl e sont trait es. De plus, tant donn qu'un programme r ussi d pend d' quipes de pulv risation bien form es ainsi que d'une surveillance et d'une planification efficaces, la pulv risation effet r manent l'int rieur est difficile utiliser et d pend souvent de syst mes de sant dot s d'une infrastructure solide. Ind pendamment des limites de la pulv risation effet r manent l'int rieur, l'OMS recommande son utilisation en combinaison avec des MII. Aucune des deux interventions ne suffit elle seule pr venir enti rement la transmission du paludisme. traitement par combInatIon base d'artemIsIn L' mergence et la propagation de la r sistance la chloroquine ont accru la n cessit d'une polyth rapie antipaludique. Pour limiter la propagation de la r sistance, l'OMS recommande maintenant que seul ACT (par opposition l'art misinine en monoth rapie) soit utilis pour le paludisme falciparum non compliqu . Comme pour d'autres interventions antipaludiques, le recours l'ACT a augment ces derni res ann es, mais les taux de couverture restent tr s faibles dans plusieurs pays d'Afrique subsaharienne. Le partenariat RBM a investi de mani re significative dans des mesures visant am liorer l'acc s ACT en facilitant sa prestation par le biais du secteur de la sant publique et en d veloppant des m canismes de financement innovants (par exemple, l'installation de m dicaments abordables - paludisme) qui r duisent consid rablement son co t afin que les monoth rapies inefficaces puissent tre limin es du march . Au cours des derni res ann es, la r sistance aux m dicaments antipaludiques et aux insecticides est devenue un probl me encore plus important que par le pass . En 2009, la confirmation de la r sistance l'art misinine a t rapport e. Bien que l'OMS ait appel la fin de l'utilisation de l'art misinine en monoth rapie, la commercialisation de ces th rapies se poursuit dans de nombreux pays. L'utilisation continue de l'art misinine en monoth rapie augmente la probabilit de r sistance aux m dicaments, une perspective mortelle qui rendra le paludisme beaucoup plus difficile traiter. Entre 2001 et 2011, les d c s dus au paludisme dans le monde ont t r duits d'environ 38 %, avec des r ductions de 50 % dans 10 pays africains ainsi que dans la plupart des pays end miques d'autres r gions. Encore une fois, l'exp rience au Rwanda est instructive : de 2005 2011, les d c s dus au paludisme ont chut de plus de 85 % pour les m mes raisons mentionn es pr c demment en racontant les succ s de ce pays dans la lutte contre le VIH. Pour relever le d fi de la lutte antipaludique, il faudra continuer tudier attentivement les strat gies pr ventives et th rapeutiques appropri es dans le contexte d'une compr hension mol culaire de plus en plus sophistiqu e des agents pathog nes, des vecteurs et des h tes. Cependant, une appr ciation de la d vastation conomique et sociale caus e par le paludisme - comme celle inflig e par la diarrh e, le sida et la tuberculose - sur les populations les plus vuln rables devrait renforcer le niveau d'engagement l'analyse critique des moyens de mettre en uvre des strat gies prouv es de pr vention et de traitement. Le fi |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nancement du Fonds mondial, de la Fondation Gates, de l'Association internationale de d veloppement de la Banque mondiale et de l'Initiative du pr sident am ricain contre le paludisme, ainsi que le leadership des autorit s de sant publique, sont essentiels pour maintenir les avantages de la pr vention et du traitement. En nous appuyant sur l' lan croissant de la derni re d cennie avec un soutien financier ad quat, des strat gies innovantes et des outils efficaces pour la pr vention, le diagnostic et le traitement, nous pourrions un jour atteindre l'objectif d'un monde exempt de paludisme. Bien que le fardeau des maladies transmissibles - en particulier l'infection par le VIH, la tuberculose et le paludisme - repr sente toujours la majorit des d c s dans les r gions pauvres en ressources telles que l'Afrique subsaharienne, 63 % de tous les d c s dans le monde en 2008 taient dus des maladies non transmissibles. Bien que nous utiliserons ce terme pour d crire les maladies cardiovasculaires, les cancers, le diab te et les maladies pulmonaires chroniques, cet usage masque des distinctions importantes. Par exemple, deux maladies non transmissibles importantes dans les pays faible revenu, la cardiopathie rhumatismale (RHD) et le cancer du col de l'ut rus, repr sentent les s quelles chroniques des infections par le streptocoque du groupe A et le papillomavirus humain, respectivement. C'est dans ces pays que la charge de morbidit due aux maladies non transmissibles augmente le plus rapidement. Pr s de 80 % des d c s attribuables aux MNT surviennent dans les pays revenu faible et interm diaire, o vit 86 % de la population mondiale. L'OMS rapporte que ~25 % des d c s li s aux MNT dans le monde ONT lieu avant l' ge de 60 ans - un chiffre repr sentant ~ 5,7 millions de personnes et d passant le nombre total de d c s dus au sida, la tuberculose et au paludisme combin s. Dans presque tous les pays revenu lev , l'OMS A signal que les d c s dus aux MNT repr sentaient ~70 % du total des d c s en 2008. D'ici 2020, les maladies non transmissibles repr senteront 80 % de la charge mondiale de morbidit et 7 d c s sur 10 dans les pays en d veloppement. L'augmentation r cente des ressources et de l'attention port e aux maladies transmissibles est la fois bienvenue et attendue depuis longtemps, mais les pays en d veloppement supportent d j un double fardeau de maladies transmissibles et non transmissibles. diab te, maladies cardiovasculaires et cancer : une perspective mondiale Contrairement la tuberculose, l'infection par le VIH et au paludisme - maladies caus es par des agents pathog nes uniques qui endommagent plusieurs organes - les maladies cardiovasculaires refl tent les l sions d'un seul syst me organique en aval d'une vari t d'insultes, infectieuses et non infectieuses. Certaines de ces insultes r sultent de changements rapides dans l'alimentation et les conditions de travail. D'autres insultes sont d'un mill sime moins r cent. Le fardeau des maladies cardiovasculaires dans les pays faible revenu repr sente l'une des cons quences de d cennies de n gligence des syst mes de sant . En outre, la recherche et l'investissement cardiovasculaires se sont longtemps concentr s sur les conditions isch miques qui sont de plus en plus courantes dans les pays revenu lev et interm diaire. Pendant ce temps, malgr la prise de conscience de son impact sur la sant au d but du XXe si cle, les dommages cardiovasculaires en r ponse l'infection et la malnutrition sont pass s inaper us jusqu' r cemment. La perception erron e des maladies cardiovasculaires comme un probl me principalement des populations g es dans les pays revenu interm diaire et lev a contribu la n gligence de ces maladies par les institutions sanitaires mondiales. M me en Europe de l'Est et en Asie centrale, o l'effondrement de l'Union sovi tique a t suivi d'une flamb e catastrophique de d c s dus aux maladies cardiovasculaires (les taux de mortalit dus aux cardiopathies isch miques ont presque doubl entre 1991 et 1994 en Russie, par exemple), le modeste flux d'aide au d veloppement tranger au secteur de la sant s'est concentr sur les causes transmissibles qui repr sentaient <1 d c s sur 20 au cours de cette p riode. dIab te La F d ration internationale du diab te rapporte que le nombre de patients diab tiques dans le monde devrait passer de 366 millions en 2011 552 millions d'ici 2030. D j , une proportion importante de patients diab tiques vivent dans des pays en d veloppement o , parce que les personnes touch es sont beaucoup plus fr quemment g es de 40 59 ans, les complications des maladies micro et macrovasculaires p sent beaucoup plus lourdement. l' chelle mondiale, ces complications sont une cause majeure d'invalidit et de r duction de la qualit de vie. Un taux lev de glucose plasmatique jeun se classe au septi me rang des risques d'invalidit et constitue le sixi me facteur de risqu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e de mortalit mondiale. La GBD 2010 estime que le diab te a caus 1,28 million de d c s en 2010, dont pr s de 80 % dans les pays revenu faible et interm diaire. Les pr visions d'une augmentation imminente de la part des d c s et des handicaps dus aux maladies non transmissibles dans les pays en d veloppement ont conduit des appels des politiques pr ventives pour am liorer l'alimentation, augmenter l'exercice et restreindre le tabagisme, ainsi qu' la prescription de r gimes multi-m dicaments pour les personnes haut risque vasculaire. Bien que ce programme puisse faire beaucoup pour pr venir les maladies non transmissibles pand miques, il ne fera pas grand-chose pour aider les personnes atteintes d'une maladie cardiaque tablie d coulant de pathologies non ath rog nes. cardIvascular dIsease tant donn que l'enqu te syst mique sur les causes des accidents vasculaires c r braux et de l'insuffisance cardiaque en Afrique subsaharienne n'a commenc que r cemment, on sait peu de choses sur l'impact de l'hypertension art rielle dans cette partie du continent. Une pression art rielle mod r ment lev e en l'absence de tabagisme dans les populations pr sentant de faibles taux d'ob sit peut conf rer peu de risque d' v nements ind sirables court terme. En revanche, une pression art rielle constamment lev e au-dessus de 180/110 reste largement non d tect e, non trait e et non contr l e dans cette partie du monde. Dans la cohorte d'hommes valu e dans l' tude Framingham Heart, la pr valence des pressions sanguines sup rieures 210/120 - hypertension s v re - a diminu de 1,8 % dans les ann es 1950 0,1 % dans les ann es 1960 avec l'introduction d'agents antihypertenseurs efficaces. Bien que le d bat se poursuive sur les strat gies de d pistage et les seuils de traitement appropri s, les centres de sant ruraux dot s en grande partie d'infirmi res doivent rapidement avoir acc s aux m dicaments antihypertenseurs essentiels. L' pid miologie de l'insuffisance cardiaque refl te des in galit s dans la pr valence des facteurs de risque et dans le traitement. Le fardeau signal de cette maladie est rest inchang depuis les ann es 1950, mais les causes de l'insuffisance cardiaque et l' ge des personnes touch es varient travers le monde. L'insuffisance cardiaque r sultant d'une l sion p ricardique, myocardique, endocardique ou valvulaire repr sente jusqu' 5 % de toutes les admissions m dicales dans les h pitaux du monde entier. Dans les pays revenu lev , les maladies coronariennes et l'hypertension chez les personnes g es repr sentent la plupart des cas d'insuffisance cardiaque. Par exemple, aux tats-Unis, la coronaropathie est pr sente chez 60 % des patients atteints d'insuffisance cardiaque et l'hypertension chez 70 %. Parmi le milliard de personnes les plus pauvres du monde, cependant, l'insuffisance cardiaque refl te l'exposition des enfants et des jeunes adultes des souches rhumatog nes de streptocoques et de micro-organismes cardiotropes (par exemple, VIH, Trypanosoma cruzi, ent rovirus, M. tuberculosis), l'hypertension art rielle non trait e et les carences en nutriments. Les m canismes sous-jacents d'autres causes d'insuffisance cardiaque courantes dans ces populations, telles que la cardiomyopathie dilat e idiopathique, la cardiomyopathie p ripartum et la fibrose endomyocardique, restent flous. Contrairement aux efforts extraordinaires que les cliniciens des pays riches d ploieront pour traiter la cardiomyopathie isch mique, peu d'attention a t accord e aux jeunes patients atteints de cardiomyopathies non isch miques dans les milieux pauvres en ressources. Les cardiomyopathies non isch miques, telles que celles dues l'hypertension, la RHD et la maladie pulmonaire chronique, repr sentent >90 % des cas d'insuffisance cardiaque en Afrique subsaharienne et comprennent des entit s mal comprises telles que la cardiomyopathie p ripartum (dont l'incidence en Ha ti rurale est de 1 pour 300 naissances vivantes) et la cardiomyopathie associ e au VIH. Les multith rapies comprenant des b ta-bloquants, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et d'autres agents peuvent r duire consid rablement le risque de mortalit et am liorer la qualit de vie de ces patients. Les le ons apprises dans l'intensification des soins chroniques pour l'infection par le VIH et la tuberculose peuvent tre illustratives mesure que des progr s sont r alis s dans la mise en place des moyens de fournir des th rapies pour l'insuffisance cardiaque. Certaines des le ons tir es des infections chroniques discut es ci-dessus sont, bien s r, pertinentes pour les maladies cardiovasculaires, en particulier celles class es comme MNT mais caus es par des agents pathog nes infectieux. L'int gration de la pr vention et des soins reste aussi importante aujourd'hui qu'en 1960, lorsque Paul Dudley White et ses coll gues ont trouv peu de preuves d'infarctus du myocarde dans la r gion pr s de l'h pital A |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | lbert Schweitzer Lambar n , au Gabon, mais ont rapport que la forte pr valence de la st nose mitrale est tonnante . Nous croyons fermement qu'il est de notre devoir d'aider apporter ces personnes les avantages d'une meilleure prophylaxie la p nicilline et d'une chirurgie cardiaque lorsque cela est indiqu . La m me responsabilit existe pour ceux qui ont des malformations cardiovasculaires cong nitales corrigibles. La RHD touche plus de 15 millions de personnes dans le monde, avec plus de 470 000 nouveaux cas chaque ann e. Parmi les 2,4 millions de cas annuels de RHD p diatrique, on estime que 42 % surviennent en Afrique subsaharienne. Cette maladie, qui peut causer une endocardite ou un accident vasculaire c r bral, entra ne plus de 345 000 d c s par an, presque tous dans les pays en d veloppement. Des chercheurs thiopiens ont signal des taux de mortalit annuels aussi lev s que 12,5 % dans les zones rurales. En partie parce que la pr vention de la DRH n'a pas progress depuis la disparition de la maladie dans les pays riches, aucune partie de l'Afrique subsaharienne n'a radiqu la DRH malgr des exemples de succ s au Costa Rica, Cuba et dans certains pays des Cara bes. Une enqu te sur l'insuffisance cardiaque aigu chez les adultes en Afrique subsaharienne a montr que ~ 14,3 % de ces cas taient dus la DRH. Les strat gies visant liminer les cardiopathies rhumatismales peuvent d pendre de la recherche active des cas, avec confirmation par chocardiographie, parmi les groupes haut risque, ainsi que des efforts visant largir l'acc s aux interventions chirurgicales chez les enfants atteints de l sions valvulaires avanc es. Les partenariats entre les programmes chirurgicaux tablis et les zones avec des installations limit es ou inexistantes peuvent aider accro tre la capacit fournir des interventions vitales aux patients qui, autrement, mourraient pr matur ment et douloureusement. Un objectif long terme est la mise en place de centres d'excellence r gionaux quip s pour fournir des services coh rents, accessibles et de haute qualit . Les cliniciens des centres de soins tertiaires en Afrique subsaharienne et ailleurs ont continu appeler la pr vention et au traitement des maladies cardiovasculaires des pauvres. La reconstruction des services de sant en r ponse la pand mie de maladie infectieuse offre l'occasion d'identifier et de traiter les patients atteints de l sions organiques et d'entreprendre la pr vention des maladies cardiovasculaires et d'autres affections chroniques de la pauvret . cancer Les cancers repr sentent environ5 % de la charge mondiale de morbidit . Les pays revenu faible et interm diaire repr sentaient plus des deux tiers des 12,6 millions de cas et 7,6 millions de d c s dus au cancer en 2008. D'ici 2030, la mortalit annuelle due au cancer augmentera de 4 millions, les pays en d veloppement enregistrant une augmentation plus forte que les pays d velopp s. Les changements de mode de vie occidentaux seront responsables de l'incidence accrue des cancers du sein, du c lon et de la prostate parmi les populations des pays revenu faible et interm diaire, mais les r alit s historiques, les facteurs socioculturels et comportementaux, la g n tique et la pauvret elle-m me auront galement un impact profond sur les taux de mortalit et de morbidit li s au cancer. Au moins 2 millions de cas de cancer par an - 18 % du fardeau mondial du cancer - sont attribuables des causes infectieuses, qui sont responsables de <10 % des cancers dans les pays d velopp s, mais repr sentent jusqu' 20 % de toutes les tumeurs malignes dans les pays revenu faible et interm diaire. Les causes infectieuses du cancer telles que le papillomavirus humain, le virus de l'h patite B et Helicobacter pylori continueront d'avoir un impact beaucoup plus important dans les pays en d veloppement. Les facteurs environnementaux et alimentaires, tels que la pollution de l'air int rieur et les r gimes riches en sel, contribuent galement l'augmentation des taux de certains cancers (par exemple, les cancers du poumon et de l'estomac). Le tabagisme (tabagisme et mastication) est la principale source d'augmentation des taux de mortalit due aux cancers du poumon et de la bouche. Contrairement la diminution de la consommation de tabac dans de nombreux pays d velopp s, le nombre de fumeurs augmente dans les pays en d veloppement, en particulier chez les femmes et les jeunes. Pour de nombreuses raisons, les r sultats des tumeurs malignes sont bien pires dans les pays en d veloppement que dans les pays d velopp s. Actuellement financ s, les syst mes de sant surcharg s dans les pays pauvres ne sont pas capables de d tection pr coce ; la majorit des patients ont d j des tumeurs malignes incurables au moment du diagnostic. Le traitement des cancers n'est disponible que pour un tr s petit nombre de citoyens pour la plupart riches dans la majorit des pays pauvres et, m |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | me lorsque le traitement est disponible, la gamme et la qualit des services sont souvent inf rieures aux normes. Pourtant, cela ne doit pas n cessairement tre l'avenir. Il y a seulement dix ans, la tuberculose multir sistante et l'infection par le VIH taient consid r es comme incurables dans les contextes de grande pauvret . La faisabilit de cr er des programmes innovants qui r duisent les obstacles techniques et financiers la prestation de soins pour les tumeurs malignes traitables parmi les populations les plus pauvres du monde est maintenant claire (Fig. 2-4). Plusieurs pays revenu interm diaire, dont le Mexique, ont largi les soins publics contre le cancer pour atteindre les populations les plus pauvres. Cet engagement de ressources a consid rablement am lior les r sultats pour les cancers, de la leuc mie infantile au cancer du col de l'ut rus. Pr vention des maladies non transmissibles Les faux d bats, y compris ceux opposant la pr vention aux soins, se poursuivent dans le domaine de la sant mondiale et refl tent, en partie, des paradigmes d pass s ou une compr hension partielle de la charge de morbidit et de l' tiologie ainsi que des variations dramatiques du risque au sein d'une seule nation. De plus, les d bats sont parfois politis s en raison d'int r ts particuliers. Par exemple, en 2004, l'OMS a publi sa Strat gie mondiale sur l'alimentation, l'activit physique et la sant , qui mettait l'accent sur la promotion l' chelle de la population d'une alimentation saine et d'une activit physique r guli re dans le but de r duire le probl me mondial croissant de l'ob sit . L'adoption de cette strat gie l'Assembl e mondiale de la Sant s'est av r e difficile en raison de la forte opposition de l'industrie alimentaire et d'un certain nombre d' tats MEMBRES de l'OMS, y compris les tats-Unis. Bien que la mondialisation ait eu de nombreux effets positifs, l'un des effets n gatifs a t la croissance, tant dans les pays d velopp s que dans les pays en d veloppement, de lobbies bien financ s qui ont activement promu des changements alimentaires malsains et une consommation accrue d'alcool et de tabac. Les investissements directs trangers dans le tabac, les boissons et les produits alimentaires dans les pays en d veloppement ont atteint 90,3 milliards de dollars en 2010, soit pr s de 490 fois plus que les 185 millions de dollars d pens s au cours de cette ann e pour lutter contre les maladies non transmissibles par les organismes de financement bilat raux, l'OMS, la Banque mondiale et toutes les autres sources d'aide au d veloppement pour la sant combin es. Les investissements dans la lutte contre les maladies non transmissibles restent disproportionnellement faibles malgr le Plan d'action 2008 2013 de l'OMS pour la Strat gie mondiale de pr vention et de contr le des maladies non transmissibles. FIgURE 2-4 Une patiente rwandaise de 11 ans atteinte d'un rhabdomyosarcome embryonnaire avant ( gauche) et apr s ( droite) 48 semaines de chimioth rapie plus chirurgie. Cinq ans plus tard, elle est en bonne sant et ne pr sente aucun signe de maladie. L'OMS estime que 80 % de tous les cas de maladies cardiovasculaires et de diab te de type 2 ainsi que 40 % de tous les cancers peuvent tre vit s gr ce une alimentation plus saine, une activit physique accrue et l' vitement du tabac. Ces estimations masquent d'importantes variations locales. Bien que certaines donn es indiquent que les mesures bas es sur la population peuvent avoir un certain impact sur ces comportements, il est inqui tant de noter que l'augmentation des niveaux d'ob sit n'a pas t invers e dans aucune population. L' vitement du tabac peut tre la modification comportementale la plus importante et la plus difficile de toutes. Au XXe si cle, 100 millions de personnes dans le monde sont mortes de maladies li es au tabac ; on pr voit que plus d'un milliard de personnes mourront de ces maladies au XXIe si cle, la grande majorit de ces d c s dans les pays en d veloppement. La Convention-cadre de l'OMS pour la lutte antitabac de 2003 a repr sent une avanc e majeure, engageant tous ses signataires dans un ensemble de mesures politiques visant r duire la consommation de tabac. Aujourd'hui, environ80 % du milliard de fumeurs dans le monde vivent dans des pays revenu faible ou interm diaire. Si les tendances se poursuivent, les d c s li s au tabac atteindront 8 millions par an d'ici 2030, dont 80 % dans les pays revenu faible et interm diaire. L'OMS rapporte que quelque 450 millions de personnes dans le monde sont touch es par des probl mes mentaux, neurologiques ou comportementaux un moment donn et qu'environ877 000 personnes meurent par suicide chaque ann e. La d pression majeure est la principale cause d'ann es perdues en raison d'un handicap dans le monde d'aujourd' hui. Un patient sur quatre visitant un service de sant pr sente au moins un trouble mental, neurologique ou comportemental, mais la plupart |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | de ces troubles ne sont ni diagnostiqu s ni trait s. La plupart des pays revenu faible et interm diaire consacrent moins de 1 % de leurs d penses de sant la sant mentale. Des th rapies de plus en plus efficaces existent pour de nombreuses causes majeures de troubles mentaux. Des traitements efficaces pour de nombreuses maladies neurologiques, y compris les troubles convulsifs, sont disponibles depuis longtemps. L'un des plus grands obstacles l'administration de ces th rapies est le manque de personnel qualifi . La plupart des pays d'Afrique subsaharienne ne comptent qu'une poign e de psychiatres, par exemple ; la plupart d'entre eux exercent dans les villes et ne sont pas disponibles dans le secteur public ou pour les patients vivant dans la pauvret . Parmi les quelques patients qui ont la chance de voir un psychiatre ou un neurologue, moins sont encore en mesure de suivre les sch mas th rapeutiques : plusieurs enqu tes aupr s de patients d j diagnostiqu s recevant ostensiblement un traitement quotidien ont r v l que, parmi les pauvres, de multiples obstacles emp chent les patients de prendre leurs m dicaments tels que prescrits. Dans une tude men e au Kenya, aucun patient vu dans une clinique d' pilepsie n'avait de taux sanguins th rapeutiques de m dicaments anti- pileptiques, m me si tous ces m dicaments avaient t prescrits. De plus, de nombreux patients n'avaient pas de taux sanguins d tectables de ces agents. Les m mes barri res qui emp chent les pauvres d'avoir un acc s fiable l'insuline ou la TAR les emp chent de b n ficier des antid presseurs, des antipsychotiques et des anti pileptiques. Pour att nuer ce probl me, certaines autorit s proposent la formation d'agents de sant pour fournir un soutien communautaire en mati re d'observance, des services de conseil et des r f rences pour les patients ayant besoin de services de sant mentale. L'un de ces programmes mis en place Goa, en Inde, a fait appel des conseillers profanes et a entra n une r duction significative des sympt mes de troubles mentaux courants au sein de la population cible. World Mental Health : Problems and Priorities in Low-Income Countries offre toujours une analyse compl te du fardeau des probl mes mentaux, comportementaux et sociaux dans les pays faible revenu et relie les cons quences sur la sant mentale des forces sociales telles que la violence, la dislocation, la pauvret et la privation des droits des femmes aux pr occupations conomiques, politiques et environnementales actuelles. Dans les ann es qui ont suivi la publication de ce rapport, cependant, un certain nombre de projets pilotes con us pour fournir des soins communautaires aux patients atteints de maladie mentale chronique ont t lanc s dans des contextes aussi divers que Goa, en Inde ; Banda Aceh, en Indon sie ; la Chine rurale ; Ha ti apr s le tremblement de terre ; et Fidji. Certains de ces programmes ont t mis en place en milieu scolaire et ont cherch lier la pr vention aux soins. CoNCLUSIoN : ToWARd A SCIENCE oF IMPLEMENTATIoN Les strat gies de sant publique s'appuient largement sur des m thodes quantitatives - pid miologie, biostatistique et conomie. La pratique clinique, y compris la pratique de la m decine interne, s'appuie sur une base de connaissances en expansion rapide, mais reste ax e sur les soins individuels aux patients ; les interventions cliniques sont rarement bas es sur la population. Mais l' quit mondiale en mati re de sant d pend d' viter les faux d bats du pass : ni la sant publique ni les approches cliniques ne suffisent elles seules r soudre les probl mes de sant mondiale. Il reste un long chemin parcourir avant que la m decine interne fond e sur des preuves ne soit appliqu e efficacement parmi les pauvres du monde. Les maladies infectieuses complexes telles que le VIH/sida et la tuberculose se sont av r es difficiles mais pas impossibles g rer ; la r sistance aux m dicaments et l'absence de syst mes de sant efficaces ont compliqu ce travail. Au-del de ce que l'on appelle g n ralement les maladies transmissibles , c'est- -dire dans le domaine des maladies chroniques telles que les maladies cardiovasculaires et les maladies mentales, la sant mondiale est une entreprise naissante. Les efforts visant r soudre l'un de ces probl mes dans des contextes de grande p nurie doivent tre int gr s dans des efforts plus larges visant renforcer les syst mes de sant d faillants et att nuer la crise croissante du personnel au sein de ces syst mes. Ces efforts doivent inclure la construction de plateformes pour la prestation de soins suffisamment robustes pour int grer rapidement de nouvelles technologies pr ventives, diagnostiques et th rapeutiques en r ponse aux changements la fois dans la charge de morbidit et dans les besoins non satisfaits par les paradigmes et les syst mes dominants de prestation de soins de sant . Les centres m dicaux universitaires ont tent |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | de combler cette lacune en mati re de savoir-faire mesure que de nouvelles technologies sont introduites et valu es dans le cadre d'essais cliniques, mais la port e de ces institutions dans les contextes de pauvret est limit e dans les pays riches comme dans les pays pauvres. Lorsque ces centres relient efficacement leurs capacit s aux institutions publiques charg es de la prestation des soins de sant aux pauvres, de grands progr s peuvent tre r alis s. Pour ces raisons, le travail universitaire et la pratique dans le domaine autrefois connu sous le nom de sant internationale et maintenant souvent d sign quit mondiale en mati re de sant voluent rapidement. Ce travail est toujours clair par la tension entre la pratique clinique et les interventions bas es sur la population, entre l'analyse et l'action, et entre la pr vention et les soins. Une fois les indicateurs affin s, comment pourraient-ils clairer les efforts visant r duire les taux de morbidit et de mortalit pr matur es chez les pauvres du monde ? Comme au XIXe si cle, les perspectives des droits de l'homme se sont r v l es utiles pour attirer l'attention sur les probl mes des malades d munis ; de telles perspectives peuvent galement clairer les strat gies de prestation quitable des soins. Un certain nombre d'h pitaux universitaires d veloppent des programmes de formation pour les m decins qui s'int ressent la sant mondiale. Dans les facult s de m decine des tats-Unis et d'autres pays riches, l'int r t pour la sant mondiale a explos . Une tude a montr que plus de 25 % des tudiants en m decine participent au moins une exp rience de sant mondiale avant l'obtention de leur dipl me. Il y a un demi-si cle ou m me une d cennie, un tel niveau d'int r t aurait t inimaginable. On estime que 12 millions de personnes meurent chaque ann e simplement parce qu'elles vivent dans la pauvret . La majorit absolue de ces d c s pr matur s surviennent en Afrique, les r gions les plus pauvres d'Asie n' tant pas loin derri re. La plupart de ces d c s surviennent parce que les plus pauvres du monde n'ont pas acc s aux fruits de la science. Ils comprennent les d c s dus des maladies vitables par la vaccination, les d c s pendant l'accouchement, les d c s dus des maladies infectieuses qui pourraient tre Consid rations g n rales en m decine clinique Pr venir un tel avenir est l'objectif le plus important de la sant mondiale. prise de d cision en m decine clinique Daniel B. Mark, John B. Wong INTRodUCTIoN un tudiant en m decine qui a besoin d'heures pour recueillir les ant c dents d'un patient, 3 gu ri avec l'acc s aux antibiotiques et d'autres m dicaments essentiels, les d c s dus au paludisme qui auraient t vit s par des moustiquaires et l'acc s un traitement, et les d c s dus des maladies d'origine hydrique. L'autre surmortalit est attribuable l'insuffisance des efforts visant d velopper de nouveaux outils pr ventifs, diagnostiques et th rapeutiques. Ceux qui financent la d couverte et le d veloppement de nouveaux outils n gligent g n ralement le besoin simultan de strat gies pour les mettre la disposition des pauvres. En effet, certains diraient que le plus grand d fi auquel sont confront s ceux qui cherchent combler cet cart de r sultats est le manque de moyens pratiques de distribution dans les r gions les plus touch es. Le d veloppement des outils doit tre rapidement suivi de leur r partition quitable. Lorsque de nouveaux outils pr ventifs et th rapeutiques sont d velopp s sans attention simultan e l'accouchement ou la mise en uvre, on rencontre ce que l'on appelle parfois des effets pervers : m me si de nouveaux outils sont d velopp s, les in galit s de r sultats - taux de morbidit et de mortalit plus faibles chez ceux qui ont les moyens d'y acc der, avec une morbidit et une mortalit lev es et soutenues chez ceux qui ne peuvent pas - augmenteront en l'absence d'un plan d' quit pour fournir les outils aux personnes les plus risque. effectuer un examen physique et organiser ces informations en une pr sentation coh rente, la capacit d'un clinicien exp riment d cider d'un diagnostic et d'un plan de prise en charge en quelques minutes peut sembler extraordinaire. Ce qui s pare le ma tre clinicien du novice est une qualit insaisissable appel e expertise . La premi re partie de ce chapitre donne un aper u de notre compr hension actuelle de l'expertise en raisonnement clinique, de ce qu'elle est et de la mani re dont elle peut tre d velopp e. L'utilisation appropri e des tests de diagnostic et l'int gration des r sultats dans l' valuation clinique du patient peuvent galement tre tout aussi d concertantes pour les tudiants. Dans l'espoir d'atteindre la cible diagnostique inconnue, les m decins d butants appliquent g n ralement une approche fusil de chasse aux tests. L'experte, en revanche, concentre g n ralement sa strat gie de test sur des hypot |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | h ses diagnostiques sp cifiques. La deuxi me partie du chapitre passe en revue les concepts statistiques de base utiles pour interpr ter les tests diagnostiques et les outils quantitatifs utiles pour la prise de d cision clinique. La m decine fond e sur les preuves (MEB) constitue l'int gration des meilleures donn es de recherche disponibles avec le jugement clinique appliqu aux soins de patients individuels. La troisi me partie du chapitre donne un aper u des outils d'EBM. BRIEF INTRodUCTIoN To Clinical REASoNINg Expertise clinique D finir expertise clinique reste tonnamment difficile. Les checs ont un syst me de classement objectif bas sur des crit res de comp tence et de performance. De m me, l'athl tisme dispose de syst mes de classement permettant de distinguer les novices des olympiens. Mais en m decine, une fois que les m decins ont termin leur formation et r ussi les conseils d'administration, aucun autre test ou point de r f rence n'identifie ceux qui ont atteint les plus hauts niveaux de performance clinique. Bien s r, les m decins consultent souvent quelques cliniciens d' lite pour leurs prouesses particuli res en mati re de r solution de probl mes lorsque des cas particuli rement difficiles ou obscurs ont d rout tout le monde. Pourtant, malgr leurs comp tences, m me les ma tres cliniciens ne peuvent g n ralement pas expliquer leurs processus et m thodes exacts, limitant ainsi l'acquisition et la diffusion de l'expertise utilis e pour obtenir leurs r sultats impressionnants. En outre, la virtuosit clinique ne semble pas tre g n ralisable, par exemple, un expert en cardiomyopathie hypertrophique peut ne pas tre meilleur (et peut- tre pire) qu'un m decin r sident de premi re ann e pour diagnostiquer et prendre en charge un patient atteint de neutrop nie, de fi vre et d'hypotension. De mani re g n rale, l'expertise clinique comprend non seulement les dimensions cognitives et l'int gration d'indices ou d'informations verbales et visuelles, mais galement les comp tences motrices complexes n cessaires aux proc dures et tests invasifs et non invasifs. En outre, l'ensemble complet d'expertise en m decine comprend la capacit de communiquer efficacement avec les patients et de bien travailler avec les membres de l' quipe m dicale. La recherche sur l'expertise m dicale reste relativement rare dans l'ensemble, la plupart des travaux tant ax s sur le raisonnement diagnostique, et beaucoup moins sur les d cisions de traitement ou les comp tences techniques impliqu es dans la r alisation des proc dures. Ainsi, dans ce chapitre, nous nous concentrons principalement sur les l ments cognitifs du raisonnement clinique. Parce que le raisonnement clinique a lieu dans la t te des m decins, il n'est donc pas facilement observable, ce qui le rend videmment difficile tudier. Une m thode de recherche sur le raisonnement demande aux m decins de penser haute voix lorsqu'ils re oivent des incr ments d'informations cliniques d'une mani re destin e simuler une rencontre clinique. Une autre approche de recherche s'est concentr e sur la fa on dont les m decins devraient raisonner de mani re diagnostique plut t que sur la fa on dont ils raisonnent r ellement. Une grande partie de ce que l'on sait sur le raisonnement clinique provient d' tudes empiriques sur le comportement de r solution de probl mes non m dicaux. En raison de la diversit des perspectives qui contribuent ce domaine, avec des contributions importantes de la psychologie cognitive, de la sociologie, de l' ducation m dicale, de l' conomie, de l'informatique et des sciences de la d cision, il n'existe pas de mod le int gr unique de raisonnement clinique, et il n'est pas rare que diff rents termes et mod les d crivent des ph nom nes similaires. Raisonnement intuitif versus raisonnement analytique Mod le contemporain de raisonnement, la th orie du double processus distingue deux syst mes g n raux de processus cognitifs. L'intuition (syst me 1) fournit des jugements rapides et sans effort partir d'associations m moris es en utilisant la reconnaissance de formes et d'autres r gles empiriques simplificatrices (c'est- -dire l'heuristique). Par exemple, un mod le tr s simple qui pourrait tre utile dans certaines situations est les femmes afro-am ricaines plus l'ad nopathie hilaire gale le sarco de . Parce qu'aucun effort n'est impliqu dans le rappel du mod le, g n ralement, le clinicien est incapable de dire comment ces jugements ont t formul s. En revanche, l'analyse (Syst me 2), l'autre forme de raisonnement dans le mod le double processus, est lente, m thodique, d lib rative et laborieuse. Ce sont, bien s r, des extr mes id alis s du continuum cognitif. Comment ces syst mes interagissent dans diff rents probl mes de d cision, comment les experts les utilisent diff remment des novices, et quand leur utilisation peut conduire des erreurs de jugement restent l'objet d' tudes et de d bats consid |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rables. La reconnaissance des formes est un processus cognitif complexe qui semble en grande partie sans effort. On peut reconna tre les visages des gens, la race d'un chien ou un mod le d'automobile sans n cessairement pouvoir dire quelles caract ristiques sp cifiques ont incit la reconnaissance. De mani re analogue, les cliniciens exp riment s reconnaissent souvent rapidement les sch mas de diagnostic familiers. En l'absence d'un vaste r pertoire stock de mod les de diagnostic, les tudiants (ainsi que les cliniciens plus exp riment s op rant en dehors de leur domaine d'expertise) utilisent souvent l'approche analytique plus laborieuse du Syst me 2 ainsi qu'une collecte de donn es plus intensive et plus compl te pour atteindre le diagnostic. Les trois brefs sc narios suivants d'un patient h moptysique d montrent trois sch mas distincts : Un homme de 46 ans se pr sente son interniste avec une plainte principale d'h moptysie. Non fumeur par ailleurs en bonne sant , il se remet d'une bronchite virale apparente. Ce sch ma de pr sentation sugg re que la petite quantit d'expectorations r pandues dans le sang est due une bronchite aigu , de sorte qu'une radiographie pulmonaire fournit une assurance suffisante qu'un trouble plus grave est absent. Dans le deuxi me sc nario, un patient de 46 ans qui a la m me plainte principale mais qui a des ant c dents de tabagisme de 100 ans, une toux matinale productive et des pisodes d'expectorations sanglantes correspond au sch ma de carcinome du poumon. Par cons quent, en plus de la radiographie pulmonaire, le m decin proc de un examen cytologique des expectorations et oriente ce patient vers une tomodensitom trie thoracique (TDM). Dans le troisi me sc nario, un patient h moptysique de 46 ans qui a immigr d'un pays en d veloppement subit galement un chocardiogramme, car le m decin entend un murmure diastolique doux au sommet de l'auscultation cardiaque, sugg rant une st nose mitrale rhumatismale et ventuellement une hypertension pulmonaire. Bien que rapide, la reconnaissance de formes utilis e sans r flexion suffisante peut entra ner une fermeture pr matur e : conclure tort que l'on conna t d j le bon diagnostic et donc ne pas compl ter la collecte de donn es qui d montrerait l'inadaptation du motif initial s lectionn . Par exemple, un homme de 45 ans pr sente des ant c dents de 3 semaines d'infection des voies respiratoires sup rieures (URI) flulike , y compris des sympt mes de dyspn e et une toux productive. Sur la base des plaintes pr sent es, le clinicien utilise un formulaire d' valuation URI pour am liorer la qualit et l'efficacit des soins en normalisant les informations recueillies. Apr s avoir rapidement acquis les composants d'examen structur requis et constat en particulier l'absence de fi vre et un examen thoracique clair, le m decin prescrit des m dicaments pour la bronchite aigu et renvoie le patient chez lui avec l'assurance que sa maladie n' tait pas grave. Apr s une nuit blanche avec dyspn e importante, le patient d veloppe des naus es et des vomissements et s'effondre. Il se pr sente aux urgences en arr t cardiaque et ne peut tre r anim . Son autopsie montre un infarctus du myocarde de la paroi post rieure et un thrombus frais dans une art re coronaire droite ath roscl rotique. O sont les erreurs ? Le clinicien avait d cid , en fonction de l'apparence du patient, avant m me de commencer l'anamn se, que les plaintes du patient n' taient pas graves. Par cons quent, il se sentait confiant qu'il pourrait effectuer un examen abr g et cibl en utilisant le protocole d' valuation URI plut t que de consid rer le plus large ventail de possibilit s et d'effectuer des tests appropri s pour confirmer ou r futer ses hypoth ses initiales. En particulier, en se concentrant sur l'IRU, le clinicien n'a pas r ussi obtenir l'historique complet de la dyspn e, ce qui aurait sugg r un trouble beaucoup plus grave, et il a n glig de rechercher d'autres sympt mes qui auraient pu l'orienter vers le bon diagnostic. Les heuristiques, galement appel es raccourcis cognitifs ou r gles empiriques, simplifient les strat gies de d cision qui ignorent une partie des donn es disponibles afin de fournir un chemin efficace vers le jugement souhait . Ils font g n ralement partie des outils syst me intuitifs. Deux grands programmes de recherche sont parvenus des conclusions diff rentes sur la valeur de l'heuristique dans le jugement clinique. Le programme heuristique et biais s'est concentr sur la compr hension de la fa on dont les heuristiques dans la r solution de probl mes pourraient tre biais es en testant l'intuition num rique des tudiants en psychologie par rapport aux r gles de la statistique. En revanche, le programme de recherche heuristique rapide et conome a explor comment et quand le recours des d cideurs des heuristiques simples peut produire de bonnes d cisions. Bien que de nombreuses heuristiques soi |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ent pertinentes pour le raisonnement clinique, seules quatre seront mentionn es ici. Lors de l' valuation d'un patient particulier, les cliniciens valuent souvent la similitude des sympt mes, des signes et des facteurs de risque de ce patient par rapport ceux de leurs repr sentations mentales des hypoth ses diagnostiques consid r es. En d'autres termes, parmi les possibilit s de diagnostic, les cliniciens identifient le diagnostic pour lequel le patient semble tre un exemple repr sentatif. Analogue la reconnaissance de formes, ce raccourci cognitif s'appelle l'heuristique de repr sentativit . Cependant, les m decins qui utilisent l'heuristique de repr sentativit peuvent tirer des conclusions erron es s'ils ne tiennent pas compte de la pr valence sous-jacente (c.- -d. les probabilit s ant rieures ou pr alables au test) des deux diagnostics concurrents qui pourraient expliquer les sympt mes du patient. Consid rons un patient souffrant d'hypertension et de maux de t te, de palpitations et de diaphor se. Des cliniciens inexp riment s pourraient juger que le ph ochromocytome est tr s probable sur la base de l'heuristique de repr sentativit avec cette triade de sympt mes classique sugg rant un ph ochromocytome. Cela serait incorrect tant donn que d'autres causes d'hypertension sont beaucoup plus fr quentes que le ph ochromocytome, et que cette triade de sympt mes peut survenir chez les patients qui ne souffrent pas de ph ochromocytome. Moins d'exp rience avec un diagnostic particulier et avec l' tendue des pr sentations (par exemple, les maladies qui affectent plusieurs syst mes d'organes tels que le sarco de) peuvent galement conduire des erreurs. Un deuxi me raccourci cognitif couramment utilis , l'heuristique de disponibilit , implique des jugements bas s sur la facilit avec laquelle des cas ou des r sultats similaires ant rieurs peuvent tre rappel s l'esprit. Par exemple, un clinicien exp riment peut se souvenir de 20 patients g s vus au cours des derni res ann es qui pr sentaient une dyspn e indolore d'apparition aigu et qui pr sentaient un infarctus aigu du myocarde (IM). Un clinicien novice peut passer un temps pr cieux rechercher une cause pulmonaire aux sympt mes avant d'envisager puis de confirmer le diagnostic cardiaque. Dans cette situation, le sch ma clinique du patient ne correspond pas au sch ma le plus courant d'IM aigu, mais l'exp rience de cette pr sentation atypique, ainsi que la capacit de la rappeler, orientent le m decin vers le diagnostic. Les erreurs avec l'heuristique de disponibilit proviennent de plusieurs sources de biais de rappel. Les catastrophes rares sont susceptibles d' tre rappel es avec une clart et une force disproportionn es par rapport leur probabilit de diagnostic futur - par exemple, un patient souffrant d'un mal de gorge finit par avoir une leuc mie ou un jeune athl te souffrant de douleurs aux jambes finit par avoir un sarcome - et celles publi es dans les m dias ou qui sont des exp riences r centes sont, bien s r, plus faciles rappeler et donc plus influentes sur les jugements cliniques. Le troisi me raccourci cognitif couramment utilis , l'heuristique d'ancrage ( galement appel e conservatisme ou adh sivit ), consiste estimer une probabilit de maladie (l'ancrage), puis ajuster insuffisamment cette probabilit la hausse ou la baisse (par rapport la r gle de Bayes) lors de l'interpr tation de nouvelles donn es sur le patient, c'est- -dire s'en tenir son diagnostic initial. Par exemple, un clinicien peut toujours juger que la probabilit de coronaropathie (CAD) est lev e apr s un test n gatif au thallium l'effort et proc der un cath t risme cardiaque (voir Mesures de la probabilit de maladie et r gle de Bayes ci-dessous). La quatri me heuristique indique que les cliniciens doivent utiliser l'explication la plus simple possible qui tiendra compte de mani re ad quate des sympt mes ou des r sultats du patient (le rasoir d'Occam ou, alternativement, l'heuristique de simplicit ). Bien qu'il s'agisse d'un principe attrayant et souvent utilis , il est important de se rappeler qu'il n'existe aucune base biologique. Les erreurs de l'heuristique de simplicit comprennent la fermeture pr matur e conduisant la n gligence de sympt mes ou de r sultats significatifs inexpliqu s. M me les m decins exp riment s utilisent des processus de raisonnement analytique (syst me 2) lorsque le probl me auquel ils sont confront s est reconnu comme tant complexe ou impliquant des l ments ou des caract ristiques inconnus importants. Dans de telles situations, les cliniciens proc dent beaucoup plus m thodiquement dans ce qu'on a appel le mod le de raisonnement hypoth tico-d ductif. D s le d part, les cliniciens experts travaillant de mani re analytique g n rent, affinent et rejettent des hypoth ses diagnostiques. Les hypoth ses guident les questions pos es lors de la prise d'historique et peuvent changer en fonction des h |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ypoth ses de travail du moment. M me l'examen physique est focalis par les hypoth ses de travail. La rate est-elle agrandie? Quelle est la taille du foie ? Est-ce que c'est tendre ? Y a-t-il des masses ou des nodules palpables ? Il faut r pondre chaque question ( l'exclusion de toutes les autres entr es) avant que l'examinateur puisse passer la question sp cifique suivante. Chaque hypoth se diagnostique fournit des pr dictions testables et d finit un contexte pour la question ou l' tape suivante suivre. Par exemple, si le foie hypertrophi et assez sensible ressenti l'examen physique est d une h patite aigu (l'hypoth se), certains tests sp cifiques de la fonction h patique doivent tre nettement lev s (la pr diction). Si les tests reviennent la normale, l'hypoth se peut devoir tre cart e ou substantiellement modifi e. Les r sultats n gatifs sont souvent n glig s mais sont aussi importants que les r sultats positifs car ils r duisent souvent la probabilit des hypoth ses diagnostiques consid r es. Un inconfort thoracique qui n'est pas provoqu ou aggrav par l'effort chez un patient actif r duit la probabilit que la cardiopathie isch mique chronique en soit la cause sous-jacente. L'absence de tachycardie au repos et d' largissement de la glande thyro de r duit le risque d'hyperthyro die chez un patient atteint de fibrillation auriculaire paroxystique. L'acuit de la maladie d'un patient peut l'emporter sur les consid rations de pr valence et les autres probl mes d crits ci-dessus. Les imp ratifs diagnostiques reconnaissent l'importance des diagnostics relativement rares mais potentiellement catastrophiques s'ils ne sont pas diagnostiqu s et trait s. Par exemple, les cliniciens apprennent consid rer syst matiquement la dissection aortique comme une cause possible d'inconfort thoracique aigu s v re. M me si l'histoire typique de la dissection diff re de celle de l'IM, la dissection est beaucoup moins r pandue, de sorte que le diagnostic de la dissection reste difficile moins qu'il ne soit explicitement et syst matiquement consid r comme un imp ratif diagnostique (chap. 301). Si le clinicien ne parvient pas obtenir l'une des caract ristiques de la dissection par anamn se et trouve des pressions sanguines quivalentes dans les deux bras et aucun d ficit du pouls, il peut se sentir l'aise de rejeter l'hypoth se de la dissection aortique. Si, toutefois, la radiographie pulmonaire montre un possible largissement du m diastin, l'hypoth se peut tre r tablie et un test d'imagerie appropri peut tre command (par exemple, tomodensitom trie thoracique, chocardiographie trans sophagienne) pour une valuation plus compl te. Dans les situations non aigu s, la pr valence des diagnostics alternatifs potentiels devrait jouer un r le beaucoup plus important dans la g n ration d'hypoth ses diagnostiques. Les scientifiques cognitifs qui tudient les processus de pens e des cliniciens experts ont observ que les cliniciens regroupent les donn es en paquets, ou morceaux , qui sont stock s dans une m moire de travail court terme et manipul s pour g n rer des hypoth ses diagnostiques. tant donn que la m moire court terme ne peut g n ralement conserver que 5 9 l ments la fois, le nombre de paquets pouvant tre activement int gr s dans les activit s g n ratrices d'hypoth ses est galement limit . Pour cette raison, les raccourcis cognitifs discut s ci-dessus jouent un r le cl dans la g n ration d'hypoth ses diagnostiques, dont beaucoup sont rejet es aussi rapidement qu'elles se forment (d montrant ainsi que la distinction entre le raisonnement analytique et intuitif est une repr sentation arbitraire et simpliste, mais n anmoins utile, de la cognition). La recherche sur le mod le hypoth tico-d ductif du raisonnement a eu des difficult s surprenantes identifier les l ments du processus de raisonnement qui distinguent les experts des novices. Cela a conduit passer de l'examen du processus de r solution de probl mes des experts l'analyse de l'organisation de leurs connaissances. Par exemple, le diagnostic peut tre bas sur la ressemblance d'un nouveau cas avec des cas individuels ant rieurs (exemples). Les experts ont un stock beaucoup plus important de cas m moris s, par exemple, la m moire visuelle long terme en radiologie. Cependant, les cliniciens ne s'appuient pas simplement sur le rappel litt ral de cas sp cifiques, mais ont construit des r seaux conceptuels labor s d'informations m moris es ou de mod les de maladie pour les aider arriver leurs conclusions. Autrement dit, l'expertise implique une capacit accrue relier les sympt mes, les signes et les facteurs de risque les uns aux autres de mani re significative ; relier ces r sultats d' ventuels diagnostics ; et identifier les informations suppl mentaires n cessaires pour confirmer le diagnostic. Aucune th orie ne tient compte de toutes les caract ristiques cl s de l'expertise en diagnos |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tic m dical. Les experts ont plus de connaissances sur plus de choses et un r pertoire plus large d'outils cognitifs utiliser dans la r solution de probl mes que les novices. Une d finition de l'expertise met en vidence la capacit faire des distinctions puissantes. En ce sens, l'expertise implique une connaissance pratique des possibilit s de diagnostic et des caract ristiques qui distinguent une maladie d'une autre. La m morisation seule est insuffisante. M moriser un manuel m dical ne ferait pas de vous un expert. Mais avoir acc s des informations pertinentes d taill es et sp cifiques est d'une importance cruciale. Les cliniciens du pass ont principalement acc d leur propre exp rience m moris e. Cliniciens du l'avenir pourra acc der l'exp rience d'un grand nombre de cliniciens utilisant des outils lectroniques, mais, comme avec le manuel m moris , les donn es seules ne cr eront pas un expert instantan . L'expert ajoute ces donn es une vaste base de donn es internalis e de connaissances et d'exp riences non disponibles pour le novice (et le non-expert). Malgr tout le travail qui a t fait pour comprendre l'expertise, en m decine et dans d'autres disciplines, il reste savoir s'il existe un programme didactique qui peut acc l rer la progression de novice expert ou de clinicien exp riment ma tre clinicien. La pratique active d lib r e (sur une longue p riode, parfois appel e 10 ans ou 10 000 heures de pratique) et le coaching personnel sont deux strat gies souvent utilis es en dehors de la m decine (par exemple, la musique, l'athl tisme, les checs) pour promouvoir l'expertise. Leur utilisation dans le d veloppement de l'expertise m dicale et son maintien ou son am lioration n'a pas encore t suffisamment explor e. L'id al moderne de la prise de d cision th rapeutique m dicale est de personnaliser la recommandation. Dans l'abstrait, la personnalisation du traitement consiste combiner les meilleures preuves disponibles sur ce qui fonctionne avec les caract ristiques uniques d'un patient (par exemple, les facteurs de risque) et ses pr f rences et objectifs de sant pour laborer une recommandation de traitement optimale avec le patient. Sur le plan op rationnel, deux niveaux de personnalisation diff rents et compl mentaires sont possibles : l'individualisation des preuves pour le patient sp cifique en fonction de caract ristiques cliniques et autres pertinentes, et la personnalisation de l'interaction avec le patient en int grant ses valeurs, souvent appel es prise de d cision partag e, ce qui est d'une importance cruciale, mais ne rel ve pas du champ d'application de ce chapitre. Individualiser les donn es probantes sur la th rapie ne signifie pas se fier aux impressions des m decins sur ce qui fonctionne en fonction de leur exp rience personnelle. En raison de la petite taille des chantillons et des v nements rares, la probabilit de tirer des inf rences causales erron es de sa propre exp rience clinique est tr s lev e. Pour la plupart des maladies chroniques, l'efficacit th rapeutique n'est statistiquement d montrable que dans les populations de patients. Il serait incorrect de d duire avec certitude, par exemple, que le traitement d'un patient hypertendu avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) emp chait n cessairement un accident vasculaire c r bral de se produire pendant le traitement, ou qu'un patient non trait aurait certainement vit un accident vasculaire c r bral s'il avait t trait . Pour de nombreuses maladies chroniques, la majorit des patients resteront exempts d' v nements, quels que soient les choix de traitement ; certains auront des v nements, quel que soit le traitement choisi ; et ceux qui ont vit d'avoir un v nement gr ce au traitement ne peuvent pas tre identifi s individuellement. L'abaissement de la pression art rielle, un crit re d' valuation de substitution facilement observable, n'est pas troitement li la pr vention des accidents vasculaires c r braux. Par cons quent, la d monstration de l'efficacit th rapeutique ne peut pas reposer simplement sur l'observation des r sultats d'un patient individuel, mais doit plut t tre bas e sur de grands groupes de patients soigneusement tudi s et correctement analys s. La prise de d cision th rapeutique doit donc tre bas e sur les meilleures preuves disponibles provenant d'essais cliniques et d' tudes de r sultats bien r alis es. Des lignes directrices de pratique clinique faisant autorit et bien labor es qui synth tisent de telles preuves offrent des informations facilement disponibles, fiables et fiables pertinentes pour de nombreuses d cisions de traitement auxquelles les cliniciens sont confront s. Cependant, toutes les directives reconnaissent que leurs recommandations uniformes peuvent ne pas s'appliquer des patients individuels. Une attention accrue est maintenant accord e la compr hension de la meilleure fa on d'ajuster les preuv |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | es cliniques au niveau du groupe des pr judices et des avantages du traitement pour tenir compte du niveau absolu des risques auxquels sont confront s les sous-groupes et m me les patients individuels, en utilisant, par exemple, des scores de risque clinique valid s. Plus d'une d cennie de recherche sur les variations dans les mod les de pratique des cliniciens a jet beaucoup de lumi re sur les forces qui fa onnent les d cisions cliniques. Ces facteurs peuvent tre regroup s conceptuellement en trois cat gories qui se chevauchent : (1) les facteurs li s aux caract ristiques personnelles et au style de pratique des m decins, (2) les facteurs li s au cadre de pratique et (3) les facteurs li s aux incitations conomiques. Facteurs li s au style de pratique Pour s'assurer que les soins n cessaires sont fournis un niveau lev de qualit , les m decins jouent un r le cl dans les soins m dicaux en servant d'agent du patient. Les facteurs qui influencent la performance dans ce r le comprennent les connaissances, la formation et l'exp rience du m decin. De toute vidence, les m decins ne peuvent pas pratiquer l'EBM (d crit plus loin dans le chapitre) s'ils ne sont pas familiers avec les preuves. Comme on pouvait s'y attendre, les sp cialistes connaissent g n ralement mieux les preuves dans leur domaine que les g n ralistes. Au-del des donn es probantes et des directives de pratique publi es, un ensemble majeur d'influences sur la pratique m dicale peut tre englob dans le concept g n ral de style de pratique . Le style de pratique sert d finir des normes de comportement clinique. Les croyances sur l'efficacit des diff rentes th rapies et les mod les pr f r s d'utilisation des tests de diagnostic sont des exemples de diff rentes facettes d'un style de pratique. Les croyances des m decins qui sous-tendent ces diff rents styles de pratique peuvent tre bas es sur l'exp rience personnelle, le souvenir et l'interpr tation des preuves m dicales disponibles. Par exemple, les sp cialistes de l'insuffisance cardiaque sont beaucoup plus susceptibles que les g n ralistes d'atteindre les doses cibles du traitement par inhibiteurs de l'ECA chez leurs patients atteints d'insuffisance cardiaque, car ils connaissent mieux les cibles (telles que d finies par de grands essais cliniques), sont plus familiers avec les m dicaments sp cifiques (y compris les effets ind sirables) et sont moins susceptibles de r agir de mani re excessive aux probl mes pr visibles du traitement tels qu'une augmentation des taux de cr atinine ou une hypotension asymptomatique. Au-del du bien- tre du patient, les perceptions des m decins sur le risque d'une poursuite pour faute professionnelle r sultant d'une d cision erron e ou d'un mauvais r sultat peuvent conduire des d cisions cliniques et cr er une pratique appel e m decine d fensive. Cette pratique implique l'utilisation de tests et de th rapies avec un b n fice marginal tr s faible, apparemment pour viter toute critique future en cas de r sultat ind sirable. Sans aucune prise de conscience d'un lien avec le risque de litige, cependant, au fil du temps, de tels mod les de soins peuvent tre accept s comme faisant partie de la norme de pratique, perp tuant ainsi leur surutilisation, par exemple, les tests annuels d'exercice cardiaque chez les patients asymptomatiques. Facteurs d' tablissement de la pratique Les facteurs de cette cat gorie se rapportent aux ressources physiques disponibles pour la pratique du m decin et l'environnement de pratique. La demande induite par le m decin est un terme qui fait r f rence l'observation r p t e qu'une fois que les installations et les technologies m dicales seront mises la disposition des m decins, ils les utiliseront. D'autres facteurs environnementaux peuvent influencer la prise de d cision, notamment la disponibilit locale de sp cialistes pour les consultations et les proc dures ; les installations d'imagerie ou de proc dure avanc es de haute technologie telles que les appareils d'IRM et les centres de th rapie par faisceau de protons ; et la fragmentation des soins. Incitations conomiques Les incitations conomiques sont troitement li es aux deux autres cat gories de facteurs modifiant la pratique. Les probl mes financiers peuvent exercer des influences la fois stimulantes et inhibitrices sur la pratique clinique. En g n ral, les m decins sont pay s sur la base d'une r mun ration l'acte, d'une capitation ou d'un salaire. Dans le cadre de la r mun ration l'acte, les m decins qui en font plus sont mieux pay s, ce qui encourage la surutilisation, consciemment ou inconsciemment. Lorsque les frais sont r duits (remboursement prix r duit), les m decins ont tendance augmenter le nombre de services fournis pour maintenir les revenus. La capitation, en revanche, fournit un paiement fixe par patient et par an pour encourager les m decins envisager un budget global de la population dans la gestion des patients ind |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ividuels et, id alement, r duire l'utilisation d'interventions faible b n fice marginal. Contrairement aux services de pr vention peu co teux, cependant, ce type d'incitation est plus susceptible d'affecter les interventions co teuses. Pour d courager l'utilisation excessive bas e sur le volume, les r gimes de r mun ration salaire fixe paient les m decins de la m me mani re, quel que soit l'effort clinique d ploy , mais peuvent inciter voir moins de patients. Malgr les grandes avanc es technologiques de la m decine au cours du si cle dernier, l'incertitude reste un d fi majeur dans tous les aspects de la prise de d cision m dicale. Ce d fi est aggrav par la surcharge massive d'informations qui caract rise la m decine moderne. Le clinicien d'aujourd' hui a besoin d'avoir acc s pr s de 2 millions d'informations pour pratiquer la m decine. Selon une estimation, les m decins s'abonnent en moyenne sept revues, ce qui repr sente plus de 2500 nouveaux articles chaque ann e. Bien s r, pour tre utiles, ces informations doivent tre tamis es pour pouvoir tre appliqu es, puis int gr es aux donn es sp cifiques au patient. Bien que les ordinateurs semblent offrir une solution vidente la fois pour la gestion de l'information et pour la quantification des incertitudes li es aux soins m dicaux, de nombreux probl mes pratiques doivent tre r solus avant que l'aide la d cision informatis e puisse tre syst matiquement int gr e au processus de raisonnement clinique d'une mani re qui am liore manifestement la qualit des soins. Pour le moment, comprendre la nature des informations des tests de diagnostic peut aider les cliniciens devenir des utilisateurs plus efficaces de ces donn es. La section suivante passe en revue les concepts importants li s aux tests de diagnostic. dIAgNoSTIC TESTINg : MESURE la PR CISION DU TEST OF Le but d'effectuer un test sur un patient est de r duire l'incertitude sur le diagnostic ou le pronostic du patient afin de faciliter une prise en charge optimale. Bien que les tests de diagnostic soient g n ralement consid r s comme des tests de laboratoire (p. ex. num ration formule sanguine) ou des proc dures (p. ex. coloscopie ou bronchoscopie), toute technologie qui modifie la compr hension d'un m decin du probl me du patient est consid r e comme un test de diagnostic. Ainsi, m me les ant c dents et l'examen physique peuvent tre consid r s comme une forme de test de diagnostic. En m decine clinique, il est courant de r duire les r sultats d'un test un r sultat dichotomique, tel que positif ou n gatif, normal ou anormal. Bien que cette simplification ignore les informations utiles (telles que le degr d'anomalie), une telle simplification facilite la d monstration des principes fondamentaux d'interpr tation des tests discut s ci-dessous. La pr cision des tests de diagnostic est d finie par rapport un talon-or accept , qui d finit l' tat vraisemblablement vrai du patient (tableau 3-1). La caract risation de la performance diagnostique d'un nouveau test n cessite d'identifier une population appropri e (id alement, les patients chez lesquels le nouveau test serait utilis ) et d'appliquer la fois le nouveau test et le test de r f rence tous les sujets. Des estimations biais es de la performance du test peuvent r sulter de l'utilisation d'une population inappropri e ou de l'application incompl te du test de r f rence. En comparant les deux tests, les caract ristiques du nouveau test sont d termin es. La sensibilit ou le taux de vrais positifs du nouveau test est la proportion de patients atteints d'une maladie (d finie par l' talon-or) qui ont un (nouveau) test positif. Cette mesure refl te la fa on dont le nouveau test identifie les patients atteints de la maladie. La proportion de patients atteints d'une maladie qui ont un test n gatif est le taux de faux n gatifs et est calcul e comme 1 sensibilit . Parmi les patients sans maladie, la proportion qui ont un test n gatif est la sp cificit , ou taux vrai n gatif. Cette mesure refl te quel point le nouveau test identifie correctement les patients sans maladie. Parmi les patients sans maladie, la proportion qui ont un test positif est le taux de faux positifs, calcul comme 1 sp cificit . Un test parfait aurait une sensibilit de 100 % et une sp cificit de 100 % et distinguerait compl tement les patients atteints de la maladie de ceux qui n'en sont pas atteints. Le calcul de la sensibilit et de la sp cificit n cessite la s lection d'une valeur seuil ou d'un point de coupure au-dessus duquel le test est consid r comme positif . Rendre le point de coupe plus strict (par exemple, l'augmenter) r duit la sensibilit mais am liore la sp cificit , tandis que le rendre plus laxiste (par exemple, l'abaisser) augmente la sensibilit mais r duit la sp cificit . Ce compromis dynamique entre une identification plus pr cise des sujets atteints de la maladie par rapport ceux qui ne le sont pas est |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | souvent affich graphiquement sous forme de courbe de caract ristique de fonctionnement du r cepteur (roc) (Fig. 3-1) en tra ant la sensibilit (axe des ordonn es) par rapport la 1 sp cificit (axe des abscisses). Chaque point de la courbe repr sente un point de coupure potentiel avec une valeur de sensibilit et de sp cificit associ e. L'aire sous la courbe roc est souvent utilis e comme mesure quantitative du contenu informationnel d'un test. Les valeurs vont de 0,5 (aucune information de diagnostic provenant des tests ; le test quivaut lancer une pi ce) 1,0 (test parfait). Le choix du point de coupure devrait d pendre des pr judices et des avantages relatifs du traitement pour les personnes sans maladie par rapport celles atteintes de la maladie. Par exemple, si le traitement tait s r et pr sentait des avantages substantiels, il peut tre appropri de choisir un point de coupure de haute sensibilit (en haut droite de la courbe roc) pour un test faible risque (par exemple, ph nylc tonurie chez les nouveau-n s), mais si le traitement pr sentait un risque important de pr judice, il peut tre appropri de choisir un point de coupure de haute sp cificit (en bas gauche de la courbe roc) (par exemple, amniocent se pouvant conduire un avortement th rapeutique d'un f tus normal). Le choix du point de coupure peut galement d pendre de la probabilit de maladie, les faibles probabilit s mettant davantage l'accent sur les m faits du traitement des tests faux positifs et les probabilit s plus lev es mettant davantage l'accent sur les avantages manqu s en ne traitant pas les tests faux n gatifs. Malheureusement, il n'y a pas de tests parfaits. Une fois chaque test termin , l' tat r el de la maladie du patient reste incertain. La quantification de cette incertitude r siduelle peut tre effectu e avec la r gle de Bayes, qui fournit un moyen simple de calculer la probabilit de maladie apr s un r sultat de test ou une probabilit post-test partir de trois param tres : la probabilit de maladie avant le test, la sensibilit du test et la sp cificit du test. La probabilit avant le test est une estimation quantitative de la probabilit du diagnostic avant la r alisation du test et correspond g n ralement la pr valence de la maladie dans la population sous-jacente, bien qu'il puisse parfois s'agir de la maladie 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 illustre un compromis entre une sensibilit am lior e du test (d tection pr cise des patients atteints de la maladie) et une sp cificit am lior e du test (d tection pr cise des patients sans maladie), car la valeur du test d finissant le moment o le test passe de n gatif positif varie. Une ligne 45 indiquerait un test sans valeur pr dictive (sensibilit = sp cificit chaque valeur de test). L'aire sous chaque courbe roc est une mesure du contenu informationnel du test. Ainsi, une zone roc plus grande signifie une pr cision de diagnostic accrue. l'incidence Pour certaines affections courantes, telles que la coronaropathie, les nomogrammes et les mod les statistiques g n rent des estimations de la probabilit de pr -test qui tiennent compte des ant c dents, de l'examen physique et des r sultats des tests. La probabilit post-test ( galement appel e valeur pr dictive du test) est une d claration r vis e de la probabilit du diagnostic, tenant compte la fois de la probabilit pr -test et des r sultats du test. Pour la probabilit de maladie la suite d'un test positif (c'est- -dire une valeur pr dictive positive), la r gle de Bayes est calcul e comme suit : Par exemple, avec une probabilit de pr -test de 0,50 et un r sultat de test de diagnostic positif (sensibilit du test = 0,90 et sp cificit = 0,90) : 0,50 0,90 Probabilit post-test = 0,50 0,90+ (1 0,50)0,10 = 0,90 Le terme valeur pr dictive est souvent utilis comme synonyme de probabilit post-test. Malheureusement, les cliniciens interpr tent g n ralement mal les valeurs pr dictives rapport es comme des mesures intrins ques de la pr cision des tests. Les tudes de tests diagnostiques aggravent la confusion en calculant des valeurs pr dictives sur le m me chantillon utilis pour mesurer la sensibilit et la sp cificit . tant donn que toutes les probabilit s post-test sont fonction de la pr valence de la maladie dans la population test e, de tels calculs peuvent tre trompeurs, moins que le test ne soit appliqu ult rieurement des populations ayant la m me pr valence de la maladie. Pour ces raisons, il est pr f rable d' viter le terme valeur pr dictive au profit de la probabilit post-test plus informative la suite d'un r sultat de test positif ou n gatif. La version en nomogramme de la r gle de Bayes (Fig. 3-2) nous aide comprendre conceptuellement comment elle estime la probabilit de maladie post-test. Dans ce nomogramme, l'impact du r sultat du test de diagnostic est r sum par le rapport de pro |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | babilit , qui est d fini comme le rapport de la probabilit d'un r sultat de test donn (par exemple, positif ou n gatif ) chez un patient atteint de maladie la probabilit de ce r sultat chez un patient sans maladie, fournissant ainsi une mesure de la fa on dont le test distingue ceux avec de ceux sans maladie. Pour un test positif, le rapport de vraisemblance positif est calcul comme le rapport du taux de vrais positifs au taux de faux positifs (ou sensibilit / [1 sp cificit ]). Par exemple, un test avec une sensibilit de 0,90 et une sp cificit de 0,90 a un rapport de vraisemblance de 0,90/(1 0,90), soit 9. Ainsi, pour ce test hypoth tique, un r sultat positif est neuf fois plus probable chez un patient atteint de la maladie que chez un patient sans maladie. La plupart des tests en m decine ont des rapports de probabilit pour un r sultat positif compris entre 1,5 et 20. Des valeurs plus lev es sont associ es des tests qui augmentent plus consid rablement la probabilit de maladie post-test. Un rapport de probabilit tr s lev positif (sup rieur 10) implique g n ralement une sp cificit lev e, de sorte qu'un test positif de sp cificit lev e aide dominer la maladie. Si la sensibilit est excellente mais que la sp cificit l'est moins, le rapport de probabilit sera consid rablement r duit (par exemple, avec une sensibilit de 90 % mais une sp cificit de 55 %, le rapport de probabilit est de 2,0). Pour un test n gatif, le rapport de vraisemblance n gatif correspondant est le rapport du taux de faux n gatifs au taux de vrai n gatif (ou [1 sensibilit ]/ sp cificit ). Des valeurs de rapport de vraisemblance plus faibles r duisent plus consid rablement la probabilit de maladie post-test. Un rapport de probabilit tr s faible n gatif (inf rieur 0,10) implique g n ralement une sensibilit lev e, de sorte qu'un test de sensibilit lev e n gatif aide exclure la maladie. Le test hypoth tique consid r ci-dessus avec une sensibilit de 0,9 et une sp cificit de 0,9 aurait un rapport de probabilit pour un r sultat de test n gatif de (1 0,9)/0,9, ou 0,11, ce qui signifie qu'un r sultat n gatif est environ un dixi me plus probable chez les patients atteints de maladie que chez ceux qui ne le sont pas (ou 10 fois plus probable chez ceux qui ne le sont pas que chez ceux qui le sont). Consid rons deux tests couramment utilis s dans le diagnostic de la coronaropathie : un test sur tapis roulant d'exercice et un test d'imagerie de perfusion myocardique par tomodensitom trie mission monophotonique d'exercice (SPECT) (chap. 270e). La m ta-analyse a montr qu'une r ponse positive du segment ST du tapis roulant a une sensibilit moyenne de 66 % et une sp cificit moyenne de 84 %, donnant un rapport de vraisemblance de 4,1 (0,66/[1 0,84]) (compatible avec une petite capacit discriminatoire car elle se situe entre 2 et 5). Pour un patient avec une probabilit de coronaropathie avant le test de 10 %, la probabilit de maladie apr s le test apr s un r sultat positif n'augmente que d'environ 30 %. Si un patient avec une probabilit de coronaropathie avant le test de 80 % a un r sultat de test positif, la probabilit de maladie apr s le test est d'environ 95 %. En revanche, le test de perfusion myocardique SPECT l'effort est plus pr cis pour la coronaropathie. Pour simplifier, supposons que la constatation d'un d faut de perfusion induit par un exercice r versible pr sente la fois une sensibilit et une sp cificit de 90 %, ce qui donne un rapport de vraisemblance pour un test positif de 9,0 (0,90/ [1 0,90]) (compatible avec une capacit discriminatoire mod r e car comprise entre 5 et 10). Pour le m me patient 10 % de probabilit avant le test, un test positif augmente la probabilit de coronaropathie 50 % (Fig. 3-2). Cependant, malgr les diff rences de probabilit s post-test entre ces deux tests (30 % contre 50 %), le test plus pr cis peut ne pas am liorer suffisamment la probabilit de diagnostic pour modifier la prise en charge du patient (par exemple, la d cision de se r f rer au cath t risme cardiaque) parce que le test plus pr cis n'a fait que d placer le m decin d' tre assez certain que le patient n'avait pas de coronaropathie un risque de maladie de 50:50. Chez un patient avec une probabilit de pr -test de 80 %, le test SPECT d'exercice augmente la probabilit post-test 97 % (contre 95 % pour le tapis roulant d'exercice). Encore une fois, le test plus pr cis ne fournit pas une am lioration suffisante de la confiance post-test pour modifier la prise en charge, et aucun des deux tests n'a beaucoup am lior ce qui tait connu partir des seules donn es cliniques. En g n ral, les r sultats positifs avec un test pr cis (par exemple, rapport de vraisemblance positif 10) lorsque la probabilit avant le test est faible (par exemple, 20 %) ne d placent pas la probabilit post-test une plage suffisamment lev e pour r gner sur la maladie (p |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ar exemple, 80 %). Dans les situations de d pistage, les probabilit s de pr -test sont souvent particuli rement faibles car les patients sont asymptomatiques. Dans de tels cas, la sp cificit devient particuli rement importante. Par exemple, lors du d pistage des premi res donneuses de sang sans facteurs de risque de VIH, un test positif a port la probabilit de contracter le VIH seulement 67 % malgr une sp cificit de 99,995 %, car la pr valence tait de 0,01 %. Inversement, avec un pr test lev 0,1 99 0,1 0,5 98 0,2 0,5 95 0,5 0,5 0,5 40 0,2 0,2 0,1 0,05 0,1 0,05 5 0,02 0,02 70 0,01 0,01 0,5 95 0,5 0,2 98 0,2 0,1 99 0,1 Probabilit de pr -test Probabilit de pr -test Probabilit de post-test, % de probabilit de ratio, % de probabilit , % de probabilit de ratio, % FIgURE 3-2 Version nomogramme de la r gle de Bayes utilis e pour pr dire la probabilit de maladie post-test ( chelle de droite) en utilisant la probabilit de maladie pr -test ( chelle de gauche) et le rapport de vraisemblance pour un test positif ( chelle du milieu). Voir le texte pour plus d'informations sur le calcul des ratios de vraisemblance. Pour l'utiliser, placez un bord droit reliant la probabilit de pr test et le rapport de vraisemblance et lisez la probabilit de post-test. La partie droite de la figure illustre la valeur d'un test de tapis roulant d'exercice positif (rapport de vraisemblance 4, ligne verte) et d'une tude de perfusion par tomodensitom trie mission monophotonique de thallium d'exercice positif (rapport de vraisemblance 9, ligne jaune bris e) chez un patient pr sentant une probabilit de maladie coronarienne de 50 % avant le test. (Adapt du Centre for Evidence-Based Medicine : Likelihood ratios. Disponible sur http://www.cebm.net/ index.aspx?o=1043.), un test n gatif peut ne pas exclure la maladie de mani re ad quate s'il n'est pas suffisamment sensible. Ainsi, le changement le plus important de la probabilit de diagnostic la suite d'un r sultat de test se produit lorsque le clinicien est le plus incertain (c'est- -dire une probabilit de pr test comprise entre 30 % et 70 %). Par exemple, si un patient a une probabilit de 50 % avant le test pour la coronaropathie, un test sur tapis roulant d'exercice positif fera passer la probabilit post-test 80 % et un test de perfusion SPECT d'exercice positif la fera passer 90 % (Fig. 3-2). Comme pr sent ci-dessus, la r gle de Bayes emploie un certain nombre de simplifications importantes qui devraient tre envisag es. Tout d'abord, peu de tests n'ont que des r sultats positifs ou n gatifs, et de nombreux tests fournissent plusieurs r sultats (par exemple, la d pression du segment ST et la dur e de l'exercice avec des tests d'exercice). Bien que la r gle de Bayes puisse tre adapt e ce format de r sultat de test plus d taill , elle est plus complexe sur le plan informatique. De m me, lorsque plusieurs tests sont effectu s, la probabilit post-test peut tre utilis e comme probabilit pr -test pour interpr ter le deuxi me test. Cependant, cette simplification suppose une ind pendance conditionnelle - c'est- -dire que les r sultats du premier test n'affectent pas la probabilit du deuxi me r sultat de test - et cela n'est souvent pas vrai. Enfin, il a longtemps t affirm que la sensibilit et la sp cificit sont des param tres de pr cision des tests ind pendants de la pr valence, et de nombreux textes le disent encore. Cette hypoth se statistiquement utile, cependant, est cliniquement simpliste. Un test d'exercice sur tapis roulant, par exemple, a une sensibilit dans une population de patients atteints de coronaropathie un vaisseau d'environ 30 %, alors que sa sensibilit chez les patients atteints de coronaropathie s v re trois vaisseaux approche les 80 %. Ainsi, la meilleure estimation de la sensibilit utiliser dans une d cision particuli re peut varier en fonction de la gravit de la maladie dans la population locale. Une population hospitalis e, symptomatique ou de r f rence a g n ralement une pr valence plus lev e de la maladie et, en particulier, une pr valence plus lev e de maladie plus avanc e qu'une population ambulatoire. Par cons quent, la sensibilit du test sera probablement plus lev e chez les patients hospitalis s et la sp cificit du test plus lev e chez les patients externes. La r gle de Bayes, bien qu'illustrative comme pr sent e ci-dessus, fournit une solution irr aliste la plupart des probl mes auxquels un clinicien est confront . Cependant, les pr dictions bas es sur des mod les statistiques multivariables peuvent r soudre plus pr cis ment ces probl mes plus complexes en tenant compte des caract ristiques sp cifiques des patients. En particulier, ces mod les tiennent explicitement compte de multiples l ments d'information sp cifiques aux patients qui pourraient se chevaucher et attribuent un poids relatif chacun sur la base de sa contribution unique la pr diction en question. Par exemple, un mod le d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e r gression logistique pour pr dire la probabilit de coronaropathie prend en compte tous les facteurs ind pendants pertinents de l'examen clinique et des tests de diagnostic et leur signification au lieu des donn es limit es que les cliniciens peuvent g rer dans leur t te ou avec la r gle de Bayes. Cependant, malgr cette force, les mod les de pr diction sont g n ralement trop complexes sur le plan informatique pour tre utilis s sans calculatrice ni ordinateur (bien que cette limitation puisse tre surmont e une fois que la m decine est pratiqu e partir d'une plate-forme enti rement informatis e). ce jour, seule une poign e de mod les de pr diction ont t valid s correctement (par exemple, les crit res de Wells pour l'embolie pulmonaire) (Tableau 3-2). On ne saurait trop insister sur l'importance d'une validation ind pendante dans une population distincte de celle utilis e pour d velopper le mod le. Un mod le de pr diction non valid doit tre consid r avec le scepticisme appropri pour tout nouveau m dicament ou dispositif m dical qui n'a pas fait l'objet d'essais cliniques rigoureux. Lorsque les mod les statistiques ont t compar s directement avec des cliniciens experts, ils se sont r v l s plus coh rents, comme on pouvait s'y attendre, mais pas significativement plus pr cis. Leur plus grande promesse pourrait donc tre d'aider les cliniciens moins exp riment s identifier les caract ristiques critiques discriminantes des patients et devenir plus pr cis dans leurs pr dictions. Au cours des 40 derni res ann es, de nombreuses tentatives ont t faites pour d velopper des syst mes informatiques pour faciliter la prise de d cision clinique et la gestion des patients. Conceptuellement attrayants parce que les ordinateurs offrent un acc s facile la vaste information disponible pour les m decins d'aujourd' hui, ils peuvent galement soutenir les d cisions de gestion en faisant des pr dictions pr cises des r sultats, en simulant l'ensemble du processus de d cision ou en fournissant des conseils algorithmiques. Les pr dictions informatiques utilisant des mod les bay siens ou de r gression statistique informent une d cision clinique, mais ne parviennent pas r ellement une conclusion ou une recommandation . Les syst mes d'intelligence artificielle tentent de simuler ou de remplacer le raisonnement humain par un analogue informatique. ce jour, ces approches n'ont connu qu'un succ s limit . Les syst mes de rappel ou dirig s par un protocole ne font pas de pr dictions, mais utilisent des algorithmes existants, tels que des lignes directrices, pour guider la pratique clinique. En g n ral, cependant, les syst mes d'aide la d cision ont eu peu d'impact sur la pratique. Les syst mes de rappel, bien qu'ils ne soient pas encore largement utilis s, se sont r v l s les plus prometteurs, en particulier pour corriger le dosage des m dicaments et promouvoir le respect des directives. Les listes de contr le, telles qu'elles sont utilis es par les pilotes, par exemple, ont r cemment re u un soutien en tant qu'approche pour viter ou r duire les erreurs. Par rapport aux m thodes d'aide la d cision discut es ci-dessus, l'analyse d cisionnelle repr sente une approche prescriptive de la prise de d cision face l'incertitude. Son application principale est le risque, l'incertitude abondante, les compromis dans les r sultats mettant l'accent sur un r le pour les pr f rences, ou l'absence de preuves en raison d'une caract ristique idiosyncratique. Pour un exemple de sant publique, la Fig. 3-3 affiche un arbre de d cision pour valuer les strat gies de d pistage de l'infection par le VIH. Les personnes infect es qui ne sont pas au courant de leur maladie causent jusqu'au diagnostic initial en raison d'un diagnostic tardif. L'identification pr coce offre la possibilit de pr venir la progression vers le sida gr ce la surveillance du nombre de CD4 et de la charge virale et la th rapie antir trovirale combin e et de r duire la propagation en r duisant les injections risque ou les comportements sexuels. En 2003, les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ont propos que le d pistage universel syst matique du VIH soit int gr aux soins m dicaux standard pour adultes et ont, en partie, cit un mod le d'analyse d cisionnelle comparant le d pistage du VIH aux soins habituels. En supposant une pr valence de 1 % d'infection VIH non identifi e dans la population, le d pistage syst matique d'une cohorte d'hommes et de femmes de 43 ans a augment l'esp rance de vie de 5,5 jours et les co ts vie de 194 $ par personne d pist e, ce qui donne un rapport co t-efficacit suppl mentaire pour le d pistage par rapport aux soins habituels de 15 078 $ par ann e de vie ajust e en fonction de la qualit (le co t suppl mentaire pour la soci t d'augmenter la sant de la population d'un an de sant parfaite). Les facteurs qui ont influenc les r sultats comprenaient des hypoth ses sur l'effica |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | cit de la modification du comportement sur le comportement sexuel ult rieur, les avantages d'un traitement pr coce pour l'infection par le VIH et la pr valence et l'incidence de l'infection par le VIH dans la population cibl e. Ce mod le, qui n cessitait plus de 75 points de donn es distincts, a fourni de nouvelles informations sur un probl me de sant publique en l'absence d'essai clinique randomis et a aid peser les avantages et les inconv nients d'une telle recommandation de politique de sant . Bien que de tels mod les aient t d velopp s pour certains probl mes cliniques, leurs avantages et leur application la gestion clinique individuelle en temps r el n'ont pas encore t d montr s. Des soins m dicaux de haute qualit commencent par un diagnostic pr cis. R cemment, les erreurs de diagnostic ont t repens es : l'ancien point de vue tait qu'elles taient caus es par un manque de comp tences suffisantes d'un clinicien individuel ; le nouveau point de vue est qu'elles repr sentent un probl me de qualit des soins et de s curit des patients attribuable des pannes dans le syst me de soins de sant . Il n'est pas certain que ce changement conceptuel conduira de nouvelles fa ons d'am liorer le diagnostic. Un taux annuel d'erreurs de diagnostic de 10 15%, pouvant conduire 40 000 d c s aux tats-Unis, est couramment cit , mais ces chiffres sont impr cis. Les solutions aux erreurs de diagnostic en tant que probl me de syst me de soins se sont concentr es sur les approches au niveau du syst me, telles que l'aide la d cision et d'autres outils int gr s dans les dossiers m dicaux lectroniques. L'utilisation de listes de contr le a t propos e comme moyen de r duire certaines des erreurs cognitives abord es plus haut dans le chapitre, telles que la fermeture pr matur e. Bien que les listes de contr le se soient r v l es utiles dans certains contextes m dicaux, tels que les salles d'op ration et les unit s de soins intensifs, leur valeur pour la pr vention des erreurs de diagnostic conduisant des v nements ind sirables chez les patients reste d montrer. La m decine clinique est traditionnellement d finie comme une pratique combinant les connaissances m dicales (y compris les preuves scientifiques), l'intuition et le jugement dans la prise en charge des patients (chap. 1). EBM met jour cette conception en mettant beaucoup plus l'accent sur les processus par lesquels les cliniciens acqui rent des connaissances sur la recherche clinique la plus r cente et la plus pertinente 20 000 nouveaux cas d'infection par le VIH par an FIgURE 3-3 Structure de base du mod le de d cision utilis pour valuer les strat gies de d pistage - aux tats-Unis et environ 40 % du VIH - pour le VIH dans la population g n rale. HAART, traitement antir troviral hautement actif. Les patients positifs progressent vers le sida en moins d'un an (fourni avec la permission de G. Sanders, avec la permission.) pour d terminer par eux-m mes si les interventions m dicales modifient l' volution de la maladie et am liorent la dur e ou la qualit de vie. La signification de la pratique de l'EBM devient plus claire travers un examen de ses quatre tapes cl s : 1. Formuler la question de gestion laquelle il faut r pondre 2. Recherche de donn es de recherche applicables dans la litt rature et les bases de donn es en ligne 3. Appr cier les preuves recueillies au regard de leur validit et de leur pertinence 4. Int grer cette valuation aux connaissances sur les aspects uniques du patient (y compris les pr f rences du patient sur les r sultats possibles) Le processus de recherche dans la litt rature de recherche mondiale et d' valuation de la qualit et de la pertinence des tudes ainsi identifi es peut prendre beaucoup de temps et n cessite des comp tences et une formation que la plupart des cliniciens ne poss dent pas. Ainsi, l'identification d'aper us syst matiques r cents du probl me en question (tableau 3-3) peut offrir le meilleur point de d part pour la plupart des recherches EBM. En g n ral, les outils EBM r pertori s dans le tableau 3-3 permettent d'acc der aux informations de recherche sous l'une des deux formes suivantes. Le premier, les rapports de recherche primaires, est le travail de recherche original valu par des pairs qui est publi dans des revues m dicales et accessible via MEDLINE sous forme abstraite. Cependant, sans formation l'utilisation de MEDLINE, il peut tre difficile de localiser rapidement et efficacement les rapports qui sont pertinents dans une norme mer de citations non pertinentes ou inutiles, et des tudes importantes pourraient galement tre manqu es. La deuxi me forme, les revues syst matiques, est le plus haut niveau de preuve dans la hi rarchie, car elle r sume de mani re exhaustive les preuves disponibles sur un sujet particulier jusqu' une certaine date. Pour viter les biais potentiels dans les articles de revue, des strat gies de recherche explic |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ites pr d finies et des crit res d'inclusion et d'exclusion sont utilis s pour trouver toutes les recherches scientifiques pertinentes et valuer leur qualit . Le prototype de ce type de ressource est la base de donn es Cochrane des revues syst matiques. Le cas ch ant, une m ta-analyse r sume quantitativement les r sultats de la revue syst matique. Les deux sections suivantes expliquent les principaux types de rapports de recherche clinique disponibles dans la litt rature et le processus d'agr gation de ces donn es en m ta-analyses. SoURCES oF EVIdENCE : ESSAIS CLINIQUES ET REGISTRIES La notion d'apprentissage par l'observation des patients est aussi ancienne que la m decine elle-m me. Au cours des 50 derni res ann es, la compr hension par les m decins de la meilleure fa on de transformer l'observation brute en preuves utiles a consid rablement volu . Les rapports de cas, l'exp rience anecdotique personnelle et les petites s ries de cas monocentriques sont maintenant reconnus comme ayant de graves limites de validit et de g n ralisabilit , et bien qu'ils puissent g n rer des hypoth ses ou tre les premiers rapports d' v nements ind sirables, ils n'ont aucun r le jouer dans la formulation de normes de pratique modernes. Les principaux outils utilis s pour d velopper des preuves fiables sont l'essai clinique randomis et le grand registre d'observation. Un registre ou une base de donn es est g n ralement ax sur une maladie ou un syndrome (p. ex., cancer, coronaropathie, insuffisance cardiaque), une proc dure clinique (p. ex., greffe de moelle osseuse, revascularisation coronarienne) ou un processus administratif (p. ex., donn es de r clamation utilis es pour la facturation et le remboursement). Par d finition, dans les donn es d'observation, l'investigateur ne contr le pas les soins aux patients. Cependant, des donn es d'observation prospectives recueillies avec soin peuvent atteindre un niveau de qualit des preuves proche de celui des donn es des principaux essais cliniques. l'autre extr mit du spectre, les donn es collect es r trospectivement (par exemple, l'examen des graphiques) sont limit es dans leur forme et leur contenu ce que les observateurs pr c dents ont enregistr , ce qui peut ne pas inclure les donn es de recherche sp cifiques recherch es, par exemple, les donn es sur les r clamations. Les avantages des donn es d'observation comprennent l'inclusion d'une population plus large que ce qui est g n ralement repr sent dans les essais cliniques en raison de leurs crit res d'inclusion et d'exclusion restrictifs. De plus, les donn es d'observation fournissent des preuves primaires pour les questions de recherche lorsqu'un essai randomis ne peut pas tre effectu . Par exemple, il serait difficile de randomiser les patients pour tester des strat gies diagnostiques ou th rapeutiques qui ne sont pas prouv es mais largement accept es dans la pratique, et il serait contraire l' thique de randomiser en fonction du sexe, du groupe racial/ethnique, du statut socio- conomique ou du pays de r sidence ou de randomiser les patients pour une intervention potentiellement nocive, comme le tabagisme ou la suralimentation d lib r e pour d velopper l'ob sit . Une tude observationnelle prospective bien faite d'une strat gie de gestion particuli re diff re d'un essai clinique randomis bien fait, surtout par son manque de protection contre le biais de s lection du traitement. L'utilisation de donn es d'observation pour comparer les strat gies diagnostiques ou th rapeutiques suppose qu'il existe une incertitude suffisante dans la pratique clinique pour s'assurer que des patients similaires seront g r s diff remment par diff rents m decins. En bref, l'analyse suppose qu'un l ment suffisant de hasard (au sens de trouble plut t qu'au sens statistique formel) existe dans la prise en charge clinique. Dans de tels cas, les mod les statistiques tentent de s'ajuster aux d s quilibres importants pour uniformiser les r gles du jeu afin qu'une comparaison quitable entre les options de traitement puisse tre faite. Lorsque la prise en charge n'est clairement pas al atoire (par exemple, tous les principaux patients ligibles atteints de coronaropathie gauche sont r f r s pour un pontage coronarien), le probl me peut tre trop confus (biais ) pour une correction statistique et les donn es d'observation peuvent ne pas fournir de preuves fiables. En g n ral, l'utilisation de contr les simultan s est largement pr f rable celle des contr les historiques. Par exemple, la comparaison de la prise en charge chirurgicale actuelle de la coronaropathie principale gauche avec les principaux patients de la coronaropathie gauche trait s m dicalement au cours des ann es 1970 (la derni re fois que ces patients ont t trait s syst matiquement avec des m dicaments seuls) serait extr mement trompeuse car le traitement m dical s'est consid rablement am lior entre-temps. Base de donn es de la Biblioth que |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nationale de m decine MEDLINE avec cita- www.nlm.nih.gov Gratuit via Internet. remontant 1966. Les essais cliniques contr l s randomis s comprennent les caract ristiques de conception prospective prudente des meilleures tudes de donn es d'observation, mais comprennent galement l'utilisation de l'attribution al atoire du traitement. Cette conception offre la meilleure protection contre les facteurs de confusion mesur s et non mesur s en raison du biais de s lection du traitement (un aspect majeur de la validit interne). Cependant, l'essai randomis peut ne pas avoir une bonne validit externe (g n ralisabilit ) si le processus de recrutement dans l'essai a entra n l'exclusion de nombreux patients vus dans la pratique clinique. Les consommateurs de preuves m dicales doivent tre conscients que la qualit et l'applicabilit des essais randomis s varient consid rablement. Le processus de conception d'un tel essai implique souvent de nombreux compromis. Par exemple, les essais con us pour obtenir l'approbation de la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis pour un m dicament ou un dispositif exp rimental doivent satisfaire aux exigences r glementaires qui peuvent entra ner une population et une conception d'essais qui diff rent consid rablement de ce que les cliniciens en exercice trouveraient le plus utile. Le pr fixe grec meta signifie quelque chose un stade ult rieur ou sup rieur de d veloppement. La m ta-analyse est une recherche qui combine et r sume quantitativement les preuves disponibles. Bien qu'elle soit parfois utilis e pour examiner des tudes non randomis es, la m ta-analyse est g n ralement utilis e pour r sumer tous les essais randomis s examinant un traitement particulier. Id alement, les essais non publi s devraient tre identifi s et inclus pour viter les biais de publication (c'est- -dire les essais n gatifs manquants qui peuvent ne pas tre publi s). En outre, les meilleures m ta-analyses obtiennent et analysent les donn es individuelles au niveau du patient de tous les essais plut t que de ne travailler que sur les donn es r capitulatives dans les rapports publi s de chaque essai. N anmoins, toutes les m ta-analyses publi es ne fournissent pas de preuves fiables d'un probl me particulier, de sorte que leur m thodologie doit tre soigneusement examin e pour garantir une conception et une analyse appropri es de l' tude. Les r sultats d'une m ta-analyse bien r alis e sont susceptibles d' tre les plus convaincants s'ils comprennent au moins plusieurs essais randomis s grande chelle et correctement r alis s. La m ta-analyse peut particuli rement aider d tecter les avantages lorsque les essais individuels sont insuffisamment aliment s (par exemple, les avantages du traitement thrombolytique par streptokinase dans l'IM aigu d montr par ISIS-2 en 1988 taient vidents au d but des ann es 1970 gr ce la m ta-analyse). Cependant, dans les cas o les essais disponibles sont petits ou mal r alis s, la m ta-analyse ne doit pas tre consid r e comme un rem de la d ficience des donn es de l'essai primaire. Les m ta-analyses se concentrent g n ralement sur des mesures sommaires du b n fice relatif du traitement, telles que les rapports de cotes ou les risques relatifs. Les cliniciens doivent galement examiner quelle r duction du risque absolu (RAR) peut tre attendue du traitement. Une mesure r capitulative utile du b n fice absolu du traitement est le nombre n cessaire traiter (NNT) pour pr venir un v nement ind sirable (par exemple, d c s, accident vasculaire c r bral). NNT est simplement 1/ARR. Par exemple, si un traitement hypoth tique r duisait les taux de mortalit sur un suivi de 5 ans de 33 % (le b n fice relatif du traitement) de 12 % (bras t moin) 8 % (bras de traitement), le tra serait de 12 % 8 % = 4 % et le NNT serait de 1/0,04, ou 25. Ainsi, il faudrait traiter 25 patients pendant 5 ans pour viter 1 d c s. Si le traitement hypoth tique tait appliqu une population faible risque, par exemple, avec une mortalit 5 ans de 6 %, le b n fice relatif du traitement de 33 % r duirait la mortalit absolue de 2 % (de 6 % 4 %), et la NNT pour le m me traitement dans ce groupe de patients faible risque serait de 50. Bien qu'elles ne soient pas toujours explicites, les comparaisons des estimations NNT provenant de diff rentes tudes doivent tenir compte de la dur e du suivi utilis e pour cr er chaque estimation. Selon la d finition de 1990 de l'Institute of Medicine, les directives de pratique clinique sont des nonc s syst matiquement labor s pour aider les praticiens et les patients prendre des d cisions concernant les soins de sant appropri s pour des circonstances cliniques sp cifiques . Cette d finition met l'accent sur plusieurs caract ristiques cruciales de l' laboration de lignes directrices modernes. Tout d'abord, les directives sont cr es l'aide des outils d'EBM. En particulier, le c ur du processus de d veloppement est |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | une recherche syst matique dans la litt rature suivie d'une revue de la litt rature pertinente examin e par les pairs. Deuxi mement, les lignes directrices sont g n ralement ax es sur un trouble clinique (par exemple, le diab te de l'adulte, l'angine de poitrine stable) ou une intervention de soins de sant (par exemple, le d pistage du cancer). Troisi mement, l'objectif principal des lignes directrices est d'am liorer la qualit des soins m dicaux en identifiant les pratiques de soins qui devraient tre syst matiquement mises en uvre, sur la base de donn es probantes de haute qualit et de ratios b n fices/dommages lev s pour les interventions. Les lignes directrices visent aider la prise de d cision, et non d finir explicitement les d cisions prendre dans une situation particuli re, en partie parce que les preuves seules ne sont jamais suffisantes pour la prise de d cision clinique (par exemple, d cider d'intuber et d'administrer des antibiotiques pour la pneumonie chez une personne en phase terminale, chez une personne atteinte de d mence ou chez une m re de 30 ans en bonne sant ). Les lignes directrices sont des documents narratifs construits par des groupes d'experts dont la composition est souvent d termin e par les organisations professionnelles int ress es. Ces panels varient dans la mesure o ils repr sentent toutes les parties prenantes concern es. Les lignes directrices consistent en une s rie de recommandations de gestion sp cifiques, une indication sommaire de la quantit et de la qualit des preuves l'appui de chaque recommandation, une valuation du rapport avantages/m faits de la recommandation et une discussion narrative des recommandations. De nombreuses recommandations refl tent simplement le consensus d'experts du groupe d'experts sur les lignes directrices, car les preuves fond es sur la litt rature sont absentes. La derni re tape de la construction des lignes directrices est l'examen par les pairs, suivi d'une r vision finale en r ponse aux critiques fournies. Pour am liorer la fiabilit et la fiabilit des lignes directrices, l'Institute of Medicine a formul des recommandations m thodologiques pour l' laboration de lignes directrices. Les lignes directrices sont troitement li es au processus d'am lioration de la qualit en m decine gr ce l'identification des meilleures pratiques fond es sur des donn es probantes. De telles pratiques peuvent tre utilis es comme indicateurs de qualit . Les exemples incluent la proportion de patients atteints d'IM aigu qui re oivent de l'aspirine lors de leur admission l'h pital et la proportion de patients atteints d'insuffisance cardiaque avec une fraction d' jection d prim e trait s avec un inhibiteur de l'ECA. En cette re de GFE, il est tentant de penser que toutes les d cisions difficiles auxquelles les praticiens sont confront s ont t ou seront bient t r solues et dig r es dans des directives de pratique et des rappels informatis s. Cependant, l'EBM fournit aux praticiens un ensemble id al plut t qu'un ensemble fini d'outils avec lesquels g rer les patients. De plus, m me avec de telles preuves, il convient toujours de se rappeler que la r ponse au traitement du patient moyen repr sent par les r sultats sommaires de l'essai clinique peut ne pas tre ce quoi on peut s'attendre pour le patient sp cifique assis devant un m decin la clinique ou l'h pital. En outre, les m ta-analyses ne peuvent pas g n rer de preuves lorsqu'il n'y a pas d'essais randomis s ad quats, et la plupart de ce quoi les cliniciens sont confront s dans la pratique ne seront jamais test s de mani re approfondie dans un essai randomis . Dans un avenir pr visible, d'excellentes comp tences en raisonnement clinique, une exp rience compl t e par des outils quantitatifs bien con us et une profonde appr ciation du r le des pr f rences individuelles des patients dans leurs soins de sant continueront d' tre d'une importance primordiale dans la pratique de la m decine clinique. Katrina Armstrong, Gary J. Martin L'un des principaux objectifs des soins de sant est de pr venir la maladie ou de la d tecter suffisamment t t pour qu'une intervention soit plus efficace. D' normes progr s ont t r alis s vers cet objectif au cours des 50 derni res ann es. Les tests de d pistage sont disponibles pour de nombreuses maladies courantes et englobent des approches biochimiques (par exemple, cholest rol, glucose), physiologiques (par exemple, pression art rielle, courbes de croissance), radiologiques (par exemple, mammographie, densitom trie osseuse) et cytologiques (par exemple, test de Papanicolaou). Des interventions pr ventives efficaces ont entra n une baisse spectaculaire de la mortalit due de nombreuses maladies, en particulier les infections. Les interventions pr ventives comprennent des conseils sur les comportements risque, les vaccinations, les m dicaments et, dans certains contextes relativement rares, la chirurgie. Les servi |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ces pr ventifs (y compris les tests de d pistage, les interventions pr ventives et les conseils) sont diff rents des autres interventions m dicales car ils sont administr s de mani re proactive des personnes en bonne sant plut t qu'en r ponse un sympt me, un signe ou un diagnostic. Ainsi, la d cision de recommander un test de d pistage ou une intervention pr ventive n cessite une barre de preuve particuli rement lev e que le d pistage et l'intervention sont la fois pratiques et efficaces. doit tre extr mement faible pour avoir un rapport b n fice/pr judice acceptable, la capacit de cibler les personnes qui sont plus susceptibles de d velopper une maladie pourrait permettre l'application d'un ensemble plus large d'approches potentielles et augmenter l'efficacit . Actuellement, il existe de nombreux types de donn es qui peuvent pr dire l'incidence de la maladie chez un individu asymptomatique. Les donn es g nomiques ont re u le plus d'attention ce jour, du moins en partie parce que les mutations dans les g nes haute p n tration ont des implications claires pour les soins pr ventifs (Chap. 84). Les femmes pr sentant des mutations dans BRCA1 ou BRCA2, les deux principaux g nes de sensibilit au cancer du sein identifi s ce jour, ont un risque nettement accru (de 5 20 fois) de cancer du sein et de l'ovaire. Les recommandations de d pistage et de pr vention comprennent l'ovariectomie prophylactique et l'imagerie par r sonance magn tique (IRM) du sein, qui sont toutes deux consid r es comme trop nocives pour les femmes risque moyen de cancer. Certaines femmes optent pour une mastectomie prophylactique pour r duire consid rablement leur risque de cancer du sein. Bien que la proportion de maladies courantes expliqu es par des g nes forte p n tration semble tre relativement faible (5 10 % de la plupart des maladies), les mutations dans les g nes rares p n tration mod r e et les variantes dans les g nes faible p n tration contribuent galement la pr diction du risque de maladie. L'av nement du s quen age abordable de l'exome entier/du g nome entier est susceptible d'acc l rer la diffusion de ces tests dans la pratique clinique et de transformer la prestation de soins pr ventifs. D'autres formes de donn es omiques ont galement le potentiel de fournir des informations pr dictives importantes, y compris la prot omique et la m tabolomique. Ces domaines sont plus pr coces en d veloppement et n'ont pas encore t int gr s la pratique clinique. L'imagerie et d'autres donn es cliniques peuvent galement tre int gr es dans un paradigme stratifi en fonction des risques mesure que les preuves se multiplient quant la capacit pr dictive de ces donn es et la faisabilit de leur collecte. Bien s r, toutes ces donn es peuvent galement tre utiles pour pr dire le risque de pr judices li s au d pistage ou la pr vention, comme le risque d'une mammographie faussement positive. Dans la mesure o ces informations peuvent tre int gr es dans des strat gies de d pistage et de pr vention personnalis es, elles pourraient galement am liorer la prestation et l'efficacit . En plus des progr s r alis s dans la pr diction des risques, plusieurs autres facteurs sont susceptibles de promouvoir l'importance du d pistage et de la pr vention court terme. De nouvelles modalit s d'imagerie sont en cours de d veloppement qui promettent de d tecter les changements aux niveaux cellulaire et subcellulaire, augmentant consid rablement la probabilit que la d tection pr coce am liore les r sultats. La compr hension croissante des voies biologiques sous-jacentes l'initiation et la progression de nombreuses maladies courantes a le potentiel de transformer le d veloppement d'interventions pr ventives, y compris la chimiopr vention. En outre, le d pistage et la pr vention offrent la promesse d'am liorer la sant et d' pargner les co ts du traitement des maladies, une question qui a attir l'attention nationale avec la croissance continue des co ts des soins de sant . Ce chapitre passera en revue les principes de base du d pistage et de la pr vention dans le cadre des soins primaires. Des recommandations pour des troubles sp cifiques tels que les maladies cardiovasculaires, le diab te et le cancer sont fournies dans les chapitres consacr s ces sujets. Les principes de base du d pistage des maladies dans les populations ont t publi s par l'Organisation mondiale de la sant en 1968 (tableau 4-1). En g n ral, le d pistage est plus efficace lorsqu'il est appliqu des troubles relativement courants qui entra nent une charge de morbidit importante (tableau 4-2). Les cinq principales causes de mortalit aux tats-Unis sont les maladies cardiaques, les n oplasmes malins, les accidents, les maladies c r brovasculaires et les maladies pulmonaires obstructives chroniques. Ainsi, de nombreuses strat gies de d pistage sont cibl es sur ces conditions. Du point de vue de la sant mondiale, ces co |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nditions sont prioritaires, mais le paludisme, la malnutrition, le sida, la tuberculose et la violence portent galement un lourd fardeau de la maladie (chap. 2). difficile pour certaines maladies courantes. Par exemple, bien que La maladie d'Alzheimer est la sixi me cause de d c s dans le prInCIpLes de sCreenInG Il faut que la maladie constitue une menace grave pour la sant publique Il devrait y avoir un traitement pour la maladie. Il devrait y avoir des centres de diagnostic et de traitement. Il devrait y avoir un stade latent de la maladie. Facteurs consid rer lors de la mise sur pied de programmes de d pistage2 : L a ection d pister devrait tre un probl me de sant important. L histoire naturelle de la maladie doit tre bien comprise. Une politique convenue de s lection des sujets traiter devrait tre en place. Le co t de la recherche d'un cas doit tre quilibr par rapport aux d penses m dicales globales. tats-Unis, il n'existe aucun traitement curatif et aucune preuve que le traitement pr coce am liore les r sultats. Le manque d'installations pour le diagnostic et le traitement est un d fi particulier pour les pays en d veloppement et peut changer les strat gies de d pistage, y compris le d veloppement d'approches voir et traiter telles que celles actuellement utilis es pour le d pistage du cancer du col de l'ut rus dans certains pays. Une longue phase latente ou pr clinique o un traitement pr coce augmente les chances de gu rison est une caract ristique de nombreux cancers ; par exemple, la polypectomie emp che la progression vers le cancer du c lon. De m me, l'identification pr coce de l'hypertension ou de l'hyperlipid mie permet des interventions th rapeutiques qui r duisent le risque long terme d' v nements cardiovasculaires ou c r brovasculaires. En revanche, le d pistage du cancer du poumon s'est av r historiquement plus difficile car la plupart des tumeurs ne sont pas gu rissables au moment o elles peuvent tre d tect es sur une radiographie pulmonaire. Cependant, la dur e de la phase pr clinique d pend galement du niveau de r solution du test de d pistage, et cette situation a chang avec le d veloppement de la tomodensitom trie thoracique (TDM). La tomodensitom trie thoracique faible dose peut d tecter les tumeurs plus t t et il a r cemment t d montr qu'elle r duisait la mortalit par cancer du poumon de 20 % chez les personnes ayant au moins 30 ans d'ant c dents de tabagisme. Le court intervalle entre la capacit d tecter une maladie lors d'un test de d pistage et le d veloppement d'une maladie incurable contribue galement l'efficacit limit e du d pistage par mammographie dans la r duction de la mortalit par cancer du sein chez les femmes pr m nopaus es. De m me, la d tection pr coce du cancer de la prostate peut ne pas entra ner de diff rence dans le taux de mortalit car la maladie est souvent indolente et des morbidit s concurrentes, telles que la maladie coronarienne, peuvent finalement causer la mortalit (Chap. 100). Cette incertitude sur l'histoire naturelle se refl te galement dans la controverse sur le traitement du cancer de la prostate, contribuant davantage au d fi du d pistage de cette maladie. Enfin, les programmes de d pistage peuvent entra ner des co ts conomiques importants qui doivent tre pris en compte dans le contexte des ressources disponibles et des strat gies alternatives pour am liorer les r sultats en mati re de sant . Parce que le d pistage et les interventions pr ventives sont recommand s aux personnes asymptomatiques, ils sont tenus un niveau lev pour d montrer un rapport b n fice/risque favorable avant la mise en uvre. En g n ral, les principes de la m decine fond e sur des preuves s'appliquent la d monstration de l'efficacit des tests de d pistage et des interventions pr ventives, o les essais contr l s randomis s (ECR) avec des r sultats de mortalit sont l' talon-or. Cependant, comme les ECR ne sont souvent pas r alisables, des tudes d'observation, telles que des mod les cas-t moins, ont t utilis es pour valuer l'efficacit de certaines interventions telles que le d pistage du cancer colorectal. Pour certaines strat gies, telles que le d pistage du cancer du col de l'ut rus, les seules donn es disponibles sont des donn es cologiques d montrant une baisse spectaculaire de la mortalit . Chapitre 4 D pistage et pr vention des maladies Ind pendamment de la conception de l' tude utilis e pour valuer l'efficacit du d pistage, il est essentiel que l'incidence ou la mortalit de la maladie soit le crit re d' valuation principal plut t que la dur e de survie de la maladie. Ceci est important car le biais de d lai et le biais de dur e peuvent cr er l'apparence d'une am lioration de la survie la maladie partir d'un test de d pistage lorsqu'il n'y a pas d'effet r el. Le biais de d lai se produit parce que le d pistage identifie un cas avant qu'il ne se pr sent |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e cliniquement, cr ant ainsi la perception qu'un patient a v cu plus longtemps apr s le diagnostic simplement en d pla ant la date du diagnostic plus t t que la date du d c s plus tard. Le biais de dur e se produit parce que le d pistage est plus susceptible d'identifier une maladie progression lente que la maladie progression rapide. Ainsi, dans un laps de temps d termin , une population d pist e aura une plus grande proportion de ces cas progression lente et semblera avoir une meilleure survie la maladie qu'une population non d pist e. Une vari t de crit res d' valuation sont utilis s pour valuer le gain potentiel du d pistage et des interventions pr ventives. 1. L'impact absolu et relatif du d pistage sur l'incidence ou la mortalit de la maladie. La diff rence absolue d'incidence ou de mortalit de la maladie entre un groupe d pist et un groupe non d pist permet de comparer la taille du b n fice entre les services de pr vention. Une m ta-analyse des essais de mammographie su dois ( g s de 40 70 ans) a r v l qu'environ 1,2 femme sur 1 000 mourrait d'un cancer du sein si elles taient d pist es sur une p riode de 12 ans. En comparaison, environ3 vies sur 1000 seraient sauv es du cancer du c lon dans une population ( g e de 50 75 ans) d pist e avec des tests sanguins occultes f caux annuels (FOBT) sur une p riode de 13 ans. Sur la base de cette analyse, le d pistage du cancer du c lon peut en fait sauver la vie de plus de femmes que la mammographie. Cependant, l'impact relatif de la FOBT (r duction de 30% du d c s par cancer du c lon) est similaire l'impact relatif de la mammographie (r duction de 14 32% du d c s par cancer du sein), soulignant l'importance des comparaisons relatives et absolues. 2. Le nombre de sujets d pist s pour pr venir la maladie ou le d c s chez un individu. L'inverse de la diff rence absolue de mortalit est le nombre de sujets qui devraient tre d pist s ou recevoir une intervention pr ventive pour pr venir un d c s. Par exemple, 731 femmes g es de 65 69 ans devraient tre d pist es par absorptiom trie rayons X double nergie (DEXA) (et trait es de mani re appropri e) pour pr venir une fracture de la hanche due l'ost oporose. 3. Augmentation de l'esp rance de vie moyenne d'une population. Les augmentations pr vues de l'esp rance de vie pour diverses interventions de d pistage et de pr vention sont r pertori es dans le tableau 4-3. Il convient toutefois de noter que l'augmentation de l'esp rance de vie est une moyenne qui s'applique une population et non un individu. En r alit , la grande majorit de la population ne tire aucun b n fice d'un test de d pistage ou d'une intervention pr ventive. Un petit sous-ensemble de patients, cependant, en b n ficiera grandement. Par exemple, le test de Papanicolaou ne profite pas aux 98 % de femmes qui ne d veloppent jamais de cancer du col de l'ut rus. Cependant, pour les 2 % qui auraient d velopp un cancer du col de l'ut rus, les tests de Papanicolaou peuvent ajouter jusqu' 25 ans leur vie. Certaines tudes sugg rent qu'un gain d'esp rance de vie d'un mois est un objectif raisonnable pour une strat gie de d pistage ou de pr vention bas e sur la population. Tout comme pour la plupart des aspects des soins m dicaux, le d pistage et les interventions pr ventives entra nent galement la possibilit de r sultats ind sirables. Ces r sultats ind sirables comprennent les effets secondaires des m dicaments pr ventifs et des vaccinations, les tests de d pistage faussement positifs, le surdiagnostic de la maladie partir des tests de d pistage, l'anxi t , l'exposition aux rayonnements de certains tests de d pistage et l'inconfort de certaines interventions et tests de d pistage. Le risque d'effets secondaires des m dicaments pr ventifs est analogue l'utilisation de m dicaments dans des contextes th rapeutiques et est pris en compte dans le processus d'approbation de la Food and Drug Administration (FDA). Les effets secondaires des vaccins actuellement recommand s se limitent principalement l'inconfort et aux r actions immunitaires mineures. Cependant, la pr occupation concernant les associations entre les vaccinations et les r sultats ind sirables graves continue de limiter l'acceptation de nombreuses vaccinations malgr le manque de donn es tayant la nature causale de ces associations. La possibilit d'un test faussement positif se produit avec presque tous les tests de d pistage, bien que la d finition de ce qui constitue un faux positif Mammographie : Femmes, 40 50 ans 0 5 jours Femmes, 50 70 ans 1 mois Frottis de Papanicolaou, ge 18 65 2 3 mois Faire cesser de fumer un fumeur de 35 ans de 3 5 ans Le r sultat de l'exercice r gulier pour un homme de 40 ans de 9 mois 2 ans (30 min, 3 fois par semaine) varie souvent d'un milieu l'autre. Pour certains tests tels que la mammographie de d pistage et la tomodensitom trie thoracique de d pistage, un r |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | sultat faussement positif se produit lorsqu'une anomalie non maligne est identifi e, n cessitant soit un diagnostic de biopsie, soit un suivi court terme. Pour d'autres tests tels que le test de Papanicolaou, un r sultat faussement positif se produit car le test identifie un large ventail d' tats potentiellement pr malins, dont seul un faible pourcentage voluerait vers un cancer invasif. Ce risque est troitement li au risque de surdiagnostic dans lequel le test de d pistage identifie une maladie qui ne se serait pas pr sent e cliniquement au cours de la vie du patient. Il est tr s difficile d' valuer le degr de surdiagnostic partir d'un test de d pistage tant donn la n cessit d'un suivi long terme d'une population non d pist e pour d terminer la v ritable incidence de la maladie au fil du temps. Des estimations r centes sugg rent que jusqu' 15 25 % des cancers du sein identifi s par d pistage par mammographie et 15 37 % des cancers de la prostate identifi s par test d'antig ne sp cifique de la prostate pourraient ne jamais s' tre pr sent s cliniquement. Les tests de d pistage peuvent galement cr er une anxi t injustifi e, en particulier en conjonction avec des r sultats faussement positifs. Bien que plusieurs tudes aient document une augmentation de l'anxi t au cours du processus de d pistage, peu de donn es sugg rent que cette anxi t a des cons quences n fastes long terme, y compris un comportement de d pistage ult rieur. Les tests de d pistage qui impliquent un rayonnement (par exemple, mammographie, tomodensitom trie thoracique) ajoutent l'exposition cumulative au rayonnement pour la personne d pist e. La quantit absolue de rayonnement est tr s faible partir de l'un de ces tests, mais l'impact global d'une exposition r p t e partir de sources multiples est toujours en cours de d termination. Certaines interventions pr ventives (par exemple, les vaccinations) et les tests de d pistage (par exemple, la mammographie) peuvent entra ner une g ne au moment de l'administration, mais encore une fois, il y a peu de preuves de cons quences ind sirables long terme. La d cision de mettre en uvre une strat gie de d pistage et de pr vention bas e sur la population n cessite de peser les avantages et les inconv nients, y compris l'impact conomique de la strat gie. Les co ts comprennent non seulement le co t de l'intervention, mais aussi le temps pass en dehors du travail, les co ts en aval des r sultats faussement positifs ou des v nements ind sirables, et d'autres pr judices potentiels. La rentabilit est g n ralement valu e en calculant le co t par ann e de vie sauv e, avec un ajustement pour l'impact sur la qualit de vie des diff rentes interventions et tats pathologiques (c.- -d., ann e de vie ajust e en fonction de la qualit ). En r gle g n rale, les strat gies qui co tent < 50 000 $ 100 000 $ par ann e de vie sauv e ajust e en fonction de la qualit sont consid r es comme rentables (chap. 3). Le U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) est un groupe ind pendant d'experts en soins pr ventifs qui fournit des recommandations fond es sur des donn es probantes pour le d pistage et les strat gies pr ventives bas es sur une valuation du rapport b n fice/pr judice (tableaux 4-4 et 4-5). Parce qu'il existe plusieurs organisations consultatives fournissant des recommandations pour les services de pr vention, l'accord entre les organisations varie selon les diff rents services. Par exemple, tous les groupes consultatifs soutiennent le d pistage de l'hyperlipid mie et du cancer colorectal, alors que le consensus est plus faible pour le d pistage du cancer du sein chez les femmes dans la quarantaine et presque inexistant pour le d pistage du cancer de la prostate. tant donn que les lignes directrices ne sont mises jour que p riodiquement, les diff rences entre les organisations consultatives peuvent galement refl ter les donn es disponibles au moment de la publication de la ligne directrice. Par exemple, plusieurs organisations ont r cemment a mis des recommandations soutenant le d pistage du cancer du poumon chez les gros fumeurs sur la base des r sultats de l'essai national de d pistage du cancer du poumon (NLST) publi en 2011, alors que l'USPSTF n'a examin le d pistage du cancer du poumon qu'en 2014. 29taBLe 4-4 sCreenInG tests reCoMMended By the u.s. preventIve servICes task forCe for averaGe-rIsk aduLts Abr viations : DEXA, absorptiom trie rayons X double nergie ; VHC, virus de l'h patite C ; VPH, papillomavirus humain ; PCR, r action en cha ne par polym rase. Source : Adapt de l'U.S. Preventive Services Task Force 2013. http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/adultrec.htm. Pour de nombreux tests de d pistage et interventions pr ventives, l' quilibre Bien que le consentement clair soit important pour tous les aspects des avantages et des inconv nients des soins m dicaux puisse tre incertain pour la population risque mo |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | yen, la prise de d cision partag e peut tre particuli rement importante mais plus favorable pour les personnes risque lev de maladie. Bien que l'approche des d cisions concernant les services pr ventifs lorsque le rapport b n fice/ ge est le facteur de risque le plus couramment utilis pour d terminer le rapport de pr judice au d pistage soit incertaine pour une population sp cifique. Par exemple, de nombreuses recommandations en mati re de pr vention, l'USPSTF recommande galement des groupes d'experts, y compris l'USPSTF, de recommander des tests de d pistage individualis s dans des populations pr sentant d'autres facteurs de risque pour la discussion sur le d pistage du cancer de la prostate, car la d cision est facile (par exemple, la syphilis). En outre, tre risque accru pour le processus de fabrication de la maladie est complexe et repose fortement sur des probl mes personnels. soutient souvent l'initiation du d pistage un ge plus pr coce que pr vu - certains hommes peuvent refuser le d pistage, tandis que d'autres peuvent tre plus motiv s pour la population risque moyen. Par exemple, lorsqu'il s'agit d'accepter les risques d'une strat gie de d tection pr coce. Une analyse r cente des ant c dents familiaux importants de cancer du sein ou du c lon, il est prudent de sugg rer que de nombreux hommes peuvent tre mieux de ne pas d pister la prostate initier le d pistage 10 ans avant l' ge auquel le cancer de la famille la plus jeune parce que l'attente vigilante tait la strat gie pr f r e lorsque le membre a t diagnostiqu avec un cancer. Les ann es de vie ajust es en fonction de la qualit ont t consid r es. Autre exemple SCI Chapitre 4 D pistage et pr vention des maladies La prise de d cision partag e implique le choix des techniques de d pistage du cancer du c lon (chapitre 100). Dans les tudes contr l es, l'utilisation de la FOBT annuelle r duit les d c s par cancer du c lon de 15 30 %. La sigmo doscopie flexible r duit les d c s par cancer du c lon d'environ60 %. La coloscopie offre le m me avantage ou un avantage sup rieur la sigmo doscopie flexible, mais son utilisation entra ne des co ts et des risques suppl mentaires. Ces proc dures de d pistage n'ont pas t compar es directement dans la m me population, mais le co t estim pour la soci t est similaire : 10 000 25 000 $ par ann e de vie sauv e. Ainsi, bien qu'un patient puisse pr f rer la facilit de pr paration, moins de perturbation temporelle et le risque plus faible de sigmo doscopie flexible, d'autres peuvent pr f rer la s dation et la minutie de la coloscopie. En examinant l'impact des services de pr vention, il est important de reconna tre que la consommation de tabac et d'alcool, l'alimentation et l'exercice constituent la grande majorit des facteurs qui influencent les d c s vitables dans les pays d velopp s. Peut- tre que la plus grande mesure de soins de sant pr ventifs consiste aider les patients cesser de fumer (chap. 470). Cependant, les efforts dans ces domaines impliquent souvent des changements de comportement (par exemple, la perte de poids, l'exercice, les ceintures de s curit ) ou la gestion de conditions addictives (par exemple, la consommation de tabac et d'alcool) qui sont souvent r calcitrantes l'intervention. Bien qu'il s'agisse de probl mes difficiles, les donn es probantes appuient fortement le r le du conseil par les prestataires de soins de sant (tableau 4-6) dans le changement des comportements en mati re de sant . Les campagnes d' ducation, les changements de politique publique et les interventions communautaires se sont galement r v l s tre des l ments importants d'une strat gie visant rem dier ces facteurs dans certains contextes. Bien que l'USPSTF ait constat que les preuves taient concluantes pour recommander un ensemble relativement restreint d'activit s de conseil, le conseil dans des domaines tels que l'activit physique et la pr vention des blessures (y compris les ceintures de s curit et les casques de v lo et de moto) est devenu une partie int grante de la pratique des soins primaires. La mise en uvre de strat gies de pr vention et de d pistage des maladies dans la pratique est difficile. Un certain nombre de techniques peuvent aider les m decins fournir ces services. Un dossier de sant lectronique correctement configur peut fournir des syst mes de rappel qui facilitent le suivi et le respect des directives par les m decins. Certains syst mes donnent aux patients un acc s s curis leurs dossiers m dicaux, fournissant un moyen suppl mentaire Consommation d'alcool et de drogues Infections sexuellement transmissibles 163, 226 pour am liorer l'observance du d pistage de routine. Les syst mes qui fournissent aux infirmi res et aux autres membres du personnel des ordres permanents sont efficaces pour la pr vention du tabagisme et la vaccination. L'Agence pour la recherche et la qualit des soins de sant et les Centres de contr le et d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e pr vention des maladies ont d velopp des fiches de flux et des outils lectroniques dans le cadre de leur programme Mettre la pr vention en pratique (http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/ tools.htm). Beaucoup de ces outils utilisent des cat gories d' ge pour guider la mise en uvre. Les recommandations sp cifiques l' ge pour le d pistage et le conseil sont r sum es dans le tableau 4-7. De nombreux patients consultent un m decin pour des soins continus de maladies chroniques, et cette visite offre l'occasion d'inclure une mesure de pr vention pour d'autres probl mes de sant . Par exemple, une patiente vue pour la prise en charge de l'hypertension ou du diab te peut avoir un d pistage du cancer du sein incorpor dans une visite et une discussion sur le d pistage du cancer du c lon lors de la visite suivante. D'autres patients peuvent r pondre plus favorablement une visite clairement d finie qui aborde toutes les interventions de d pistage et de pr vention pertinentes. En raison de l' ge ou des comorbidit s, il peut tre appropri pour certains patients d'abandonner certaines activit s de d pistage et de pr vention, bien qu'il y ait moins de donn es sur le moment de temporiser ces services. Pour de nombreux tests de d pistage, le b n fice du d pistage ne s'accumule pas avant 5 10 ans de suivi, et il y a g n ralement peu de donn es pour soutenir la poursuite du d pistage de la plupart des maladies apr s l' ge de 75 ans. En outre, pour les patients atteints de maladies avanc es et d'une esp rance de vie limit e, il est tr s avantageux de passer des proc dures de d pistage aux conditions et interventions plus susceptibles d'affecter la qualit et la dur e de vie. maladie mitted ; UV, ultraviolet. principes de pharmacologie clinique Dan M. Roden Les m dicaments sont la pierre angulaire de la th rapeutique moderne. N anmoins, il est bien reconnu parmi les m decins et dans la communaut la que que les 5 Principales causes des interventions de pr vention du d pistage de la mortalit par groupe d' ge prendre en compte pour chaque population sp cifique Remarque : Les chiffres entre parenth ses font r f rence aux zones de risque dans la colonne de mortalit affect es par l'intervention sp cifi e. Abr viations : AAA, an vrisme de l'aorte abdominale ; VTT, v hicule tout-terrain ; VPH, papillomavirus humain ; ROR, rougeole-oreillons-rub ole ; PSA, antig ne sp cifique de la prostate ; MST, sexuellement trans- Chapitre 5 Principes de la pharmacologie clinique Les r sultats du traitement m dicamenteux varient consid rablement d'un individu l'autre. Bien que cette variabilit ait t per ue comme un accompagnement impr visible, et donc in vitable, de la pharmacoth rapie, ce n'est pas le cas. L'objectif de ce chapitre est de d crire les principes de la pharmacologie clinique qui peuvent tre utilis s pour une utilisation s re et optimale des m dicaments disponibles et nouveaux. Les m dicaments interagissent avec des mol cules cibles sp cifiques pour produire leurs effets b n fiques et ind sirables. La cha ne d' v nements entre l'administration d'un m dicament et la production de ces effets dans le corps peut tre divis e en deux composantes, qui contribuent toutes deux la variabilit des actions du m dicament. Le premier composant comprend les processus qui d terminent l'administration du m dicament des cibles mol culaires et son limination. La description r sultante de la relation entre la concentration du m dicament et le temps est appel e pharmacocin tique. La deuxi me composante de la variabilit de l'action des m dicaments comprend les processus qui d terminent la variabilit des actions des m dicaments malgr une administration quivalente de m dicaments aux sites de m dicaments effecteurs. Cette description de la relation entre la concentration du m dicament et l'effet est appel e pharmacodynamique. Comme indiqu plus loin, la variabilit pharmacodynamique peut r sulter de la variabilit de la fonction de la mol cule cible elle-m me ou de la variabilit dans le contexte biologique g n ral dans lequel l'interaction m dicament-cible se produit pour obtenir des effets m dicamenteux. Deux objectifs importants de la discipline de la pharmacologie clinique sont (1) de fournir une description des conditions dans lesquelles les actions des m dicaments varient chez les sujets humains ; et (2) de d terminer les m canismes sous-jacents cette variabilit , dans le but d'am liorer le traitement avec les m dicaments disponibles ainsi que de pointer vers de nouveaux m canismes m dicamenteux qui peuvent tre efficaces dans le traitement des maladies humaines. Les premi res tapes de la discipline ont consist en des descriptions empiriques de l'influence de la maladie sur les actions m dicamenteuses et des individus ou des familles pr sentant des sensibilit s inhabituelles aux effets ind sirables des m dicaments. Ces r sultats descriptifs importants sont maintenant remplac |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s par une compr hension des m canismes mol culaires sous-jacents la variabilit des actions des m dicaments. Ainsi, les effets de la maladie, de la coadministration de m dicaments ou de facteurs familiaux dans la modulation de l'action des m dicaments peuvent maintenant tre r interpr t s comme une variabilit de l'expression ou de la fonction de g nes sp cifiques dont les produits d terminent la pharmacocin tique et la pharmacodynamique. N anmoins, c'est souvent l'interaction personnelle du patient avec le m decin ou un autre fournisseur de soins de sant qui identifie en premier lieu une variabilit inhabituelle dans l'action des m dicaments ; le maintien de la vigilance face aux r actions inhabituelles aux m dicaments continue d' tre un l ment cl de l'am lioration de l'innocuit des m dicaments. Les r ponses m dicamenteuses inhabituelles, la s gr gation dans les familles, sont reconnues depuis des d cennies et ont initialement d fini le domaine de la pharmacog n tique. Maintenant, avec une appr ciation croissante des polymorphismes communs et rares travers le g nome humain, vient l'occasion de r interpr ter les m canismes descriptifs de la variabilit de l'action des m dicaments en cons quence de variants d'ADN sp cifiques, ou d'ensembles de variants, entre les individus. Cette approche d finit le domaine de la pharmacog nomique, qui peut tre l'occasion de permettre aux praticiens d'int grer une compr hension mol culaire de la base de la maladie la composition g nomique d'un individu pour prescrire des th rapies personnalis es, hautement efficaces et s res. La pharmacoth rapie est une caract ristique ancienne de la culture humaine. Les premiers traitements taient des extraits de plantes qui se sont r v l s empiriquement efficaces pour des indications telles que la fi vre, la douleur ou l'essoufflement. Cette approche empirique du d veloppement de m dicaments bas e sur les sympt mes a t supplant e au XXe si cle par l'identification de compos s ciblant des processus biologiques plus fondamentaux tels que la croissance bact rienne ou l'hypertension art rielle ; le terme balle magique , invent par Paul Ehrlich pour d crire la recherche de compos s efficaces pour la syphilis, capture l'essence de l'espoir que la compr hension des processus biologiques de base conduira de nouvelles th rapies tr s efficaces. Une tape int grale dans le d veloppement de m dicaments modernes suit l'identification d'une avance chimique avec une activit biologique avec des modifications structurelles bas es sur la chimie m dicinale de plus en plus sophistiqu es pour d velopper des compos s avec une sp cificit pour la cible choisie, l'absence d'effets hors cible et des propri t s pharmacocin tiques adapt es l'usage humain (par exemple, biodisponibilit constante, longue demi-vie d' limination, pas de caract ristiques pharmacocin tiques haut risque d crites plus loin). Un point de d part commun pour le d veloppement de m dicaments contemporains est la d couverte biologique de base qui implique des mol cules cibles potentielles : des exemples de telles mol cules cibles comprennent l'HMG-CoA r ductase ou la mutation BRAF V600E dans de nombreux m lanomes malins. Le d veloppement de compos s ciblant ces mol cules a non seulement r volutionn le traitement de maladies telles que l'hypercholest rol mie ou le m lanome malin, mais a galement r v l de nouvelles caract ristiques biologiques de la maladie. Ainsi, par exemple, les premiers succ s spectaculaires avec le vemurafenib (qui cible BRAF V600E) ont t suivis d'une rechute tumorale quasi universelle, sugg rant fortement que l'inhibition de cette voie seule serait insuffisante pour le contr le tumoral. Ce raisonnement, son tour, soutient l'id e que de nombreuses maladies complexes ne se pr teront pas gu rir en ciblant une seule balle magique, mais plut t des m dicaments uniques ou des combinaisons qui constitueront un sympt me et ceux con us pour prolonger la vie utile. L'accent mis de plus en plus sur les principes de la m decine fond e sur des preuves et les techniques telles que les grands essais cliniques et les m ta-analyses ont d fini les avantages de la pharmacoth rapie dans de larges populations de patients. tablir l' quilibre entre les risques et les avantages n'est pas toujours simple. Un nombre croissant de preuves soutient l'id e, que les praticiens connaissent tr s bien, que les patients individuels peuvent pr senter des r ponses qui ne sont pas attendues des grandes tudes de population et ont souvent des comorbidit s qui les excluent g n ralement des grands essais cliniques. En outre, les th rapies qui offrent des avantages symptomatiques mais raccourcissent la vie peuvent tre envisag es chez les patients atteints de maladies graves et hautement symptomatiques telles que l'insuffisance cardiaque ou le cancer. Ces consid rations illustrent le caract re continu et hautement personnel de la relation entre le prescripteur et le |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | patient. Effets ind sirables Certains effets ind sirables sont si fr quents et si facilement associ s au traitement m dicamenteux qu'ils sont identifi s tr s t t lors de l'utilisation clinique d'un m dicament. En revanche, les effets ind sirables graves peuvent tre suffisamment rares pour chapper la d tection pendant de nombreuses ann es apr s qu'un m dicament commence tre largement utilis . La question de savoir comment identifier les effets ind sirables rares mais graves (qui peuvent affecter profond ment la perception du rapport b n fice/risque chez un patient individuel) n'a pas t r solue de mani re satisfaisante. Les approches potentielles vont d'une meilleure compr hension de la base mol culaire et g n tique de la variabilit des actions m dicamenteuses des m canismes de surveillance post-commercialisation largis. Aucun d'entre eux n'a t compl tement efficace, de sorte que les praticiens doivent tre constamment vigilants la possibilit que des sympt mes inhabituels puissent tre li s des m dicaments sp cifiques, ou des combinaisons de m dicaments, que leurs patients re oivent. Indice th rapeutique Les effets b n fiques et ind sirables du traitement m dicamenteux peuvent tre d crits par une s rie de relations dose-r ponse (Fig. 5-1). Les m dicaments bien tol r s pr sentent une large marge, appel e ratio th rapeutique, index th rapeutique ou fen tre th rapeutique, entre les doses n cessaires pour produire un effet th rapeutique et celles produisant une toxicit . Dans les cas o il existe une relation similaire entre la concentration plasmatique du m dicament et les effets, la surveillance des concentrations plasmatiques peut tre une aide tr s efficace dans la gestion du traitement m dicamenteux en permettant de maintenir les concentrations au-dessus du minimum requis pour produire un effet et en dessous de la plage de concentrations susceptible de produire une toxicit . Une telle surveillance a t largement utilis e pour guider le traitement avec des agents sp cifiques, tels que certains antiarythmiques, anticonvulsivants et antibiotiques. Bon nombre des principes de la pharmacologie clinique et des exemples doivent s'attaquer de multiples voies dont la perturbation entra ne la maladie. L'utilisation de la polyth rapie dans des contextes tels que l'hypertension, la culose des tubercules, l'infection par le VIH et de nombreux cancers met en vidence le potentiel d'une telle vision de la biologie des syst mes de la pharmacoth rapie. Il est vrai que, dans toutes les cultures et maladies, des facteurs tels que l'observance, les variantes g n tiques affectant la pharmacocin tique ou la pharmacodynamique et les interactions m dicamenteuses contribuent aux r ponses m dicamenteuses. De plus, des facteurs sp cifiques la culture ou l'ascendance jouent un r le. Par exemple, la fr quence des variants g n tiques sp cifiques modulant les r ponses m dicamenteuses varie souvent selon l'ascendance, comme nous le verrons plus loin. Les probl mes de co t ou les facteurs culturels peuvent d terminer la probabilit que des m dicaments sp cifiques, des combinaisons de m dicaments ou des rem des en vente libre (OTC) soient prescrits. Les grands principes de la pharmacologie clinique nonc s ici peuvent tre utilis s pour analyser les m canismes sous-jacents un traitement r ussi ou infructueux avec n'importe quel m dicament. TRAITEMENT INdICATIoNS FoR DRUG : RISQUE VERSUS B N FICE Il est vident que les avantages du traitement m dicamenteux devraient l'emporter sur les risques. Les avantages se r partissent en deux grandes cat gories : ceux con us pour att nuer FIgURE 5-1 La notion de ratio th rapeutique. Chaque panel illustre la relation entre l'augmentation de la dose et la probabilit cumulative d'un effet m dicamenteux souhait ou ind sirable. Haut Un m dicament avec un large rapport th rapeutique, c'est- -dire une large s paration des deux courbes. En Bas Un m dicament avec un ratio th rapeutique troit ; ici, la probabilit d'effets ind sirables aux doses th rapeutiques est augment e car les courbes ne sont pas bien s par es. En outre, une courbe dose-r ponse abrupte pour les effets ind sirables est particuli rement ind sirable, car elle implique que m me de petites augmentations de dose peuvent augmenter consid rablement la probabilit de toxicit . Lorsqu'il existe une relation d finissable entre la concentration du m dicament (g n ralement mesur e dans le plasma) et les courbes d'effets souhaitables et ind sirables, la concentration peut tre substitu e en abscisse. Notez que tous les patients ne pr sentent pas n cessairement une r ponse th rapeutique (ou un effet ind sirable) n'importe quelle dose, et que certains effets (notamment certains effets ind sirables) peuvent survenir ind pendamment de la dose. d crits ci-dessous, qui peuvent tre largement appliqu s la th rapeutique, ont t d velopp s dans ces domaines. Les processus d'absorption, de |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | distribution, de m tabolisme et d'excr tion - collectivement appel s disposition du m dicament - d terminent la concentration du m dicament administr aux mol cules effectrices cibles. Lorsqu'un m dicament est administr par voie orale, sous-cutan e, intramusculaire, rectale, sublinguale ou directement dans les sites d'action souhait s, la quantit de m dicament entrant r ellement dans la circulation syst mique peut tre inf rieure celle de la voie intraveineuse (Fig. 5-2A). La fraction de m dicament disponible pour la circulation syst mique par d'autres voies est appel e biodisponibilit . La biodisponibilit peut tre <100 % pour deux raisons principales : (1) l'absorption est r duite, ou (2) le m dicament subit un m tabolisme ou une limination avant d'entrer dans la circulation syst mique. Parfois, la formulation du m dicament administr est incoh rente ou s'est d grad e avec le temps ; par exemple, l'anticoagulant dabigatran se d grade rapidement (au fil des semaines) une fois expos l'air, de sorte que la quantit administr e peut tre inf rieure celle prescrite. Lorsqu'un m dicament est administr par voie non intraveineuse, la concentration maximale se produit plus tard et est plus faible qu'apr s la m me dose administr e par injection intraveineuse rapide, refl tant l'absorption du site d'administration (Fig. 5-2). L'ampleur de l'absorption peut tre r duite parce qu'un m dicament est incompl tement lib r de sa forme posologique, subit une destruction son site d'administration ou poss de des propri t s physico-chimiques telles que l'insolubilit qui emp chent une absorption compl te partir de son site d'administration. Les taux d'absorption lente sont d lib r ment con us dans des formulations m dicamenteuses lib ration lente ou lib ration prolong e afin de minimiser la variation des concentrations plasmatiques pendant l'intervalle entre les doses. Effet premier passage Lorsqu'un m dicament est administr par voie orale, il doit traverser l' pith lium intestinal, le syst me veineux porte et le foie avant FIgURE 5-2 Courbes de concentration plasmatique dans le temps id alis es apr s une dose unique de m dicament. A. L' volution dans le temps de la concentration du m dicament apr s un bolus IV instantan ou une dose orale dans le mod le un compartiment illustr . L'aire sous la courbe de concentration dans le temps est nettement inf rieure avec le m dicament par voie orale qu'avec le m dicament par voie intraveineuse, ce qui indique une biodisponibilit incompl te. Notez que malgr cette biodisponibilit incompl te, la concentration apr s la dose orale peut tre plus lev e qu'apr s la dose IV certains moments. L'encart montre que la diminution des concentrations au fil du temps est lin aire sur un graphique log-lin aire, caract ristique de l' limination de premier ordre, et que les m dicaments oraux et IV ont le m me cours temporel d' limination (parall le). B. La diminution de la concentration du compartiment central lorsque le m dicament est distribu la fois vers et depuis un compartiment p riph rique et limin du compartiment central. La baisse initiale rapide de la concentration ne refl te pas l' limination du m dicament, mais sa distribution. FIgURE 5-3 M canisme de clairance pr syst mique. Une fois que le m dicament p n tre dans l'ent rocyte, il peut tre m tabolis , excr t dans la lumi re intestinale ou transport dans la veine porte. De m me, l'h patocyte peut accomplir le m tabolisme et l'excr tion biliaire avant l'entr e du m dicament et des m tabolites dans la circulation syst mique. (Adapt avec la permission de DM Roden, dans DP Zipes, J Jalife [eds] : Cardiac Electrophysiology : From Cell to Bedside, 4th ed. New York, Dekker, 1979, 345-387. Copyright 2003 avec la permission d'Elsevier.) pour entrer dans la circulation syst mique (Fig. 5-3). Une fois qu'un m dicament p n tre dans l'ent rocyte, il peut subir un m tabolisme, tre transport dans la veine porte ou tre excr t dans la lumi re intestinale. L'excr tion dans la lumi re intestinale et le m tabolisme diminuent la biodisponibilit syst mique. Une fois qu'un m dicament passe cette barri re ent rocytaire, il peut galement tre absorb dans l'h patocyte, o la biodisponibilit peut tre davantage limit e par le m tabolisme ou l'excr tion dans la bile. Cette limination dans l'intestin et le foie, qui r duit la quantit de m dicament d livr e la circulation syst mique, est appel e limination pr syst mique, extraction pr syst mique ou limination de premier passage. Le mouvement des m dicaments travers la membrane de toute cellule, y compris les ent rocytes et les h patocytes, est une combinaison de diffusion passive et de transport actif, m di e par des mol cules sp cifiques d'absorption et d'efflux de m dicaments. Une mol cule de transport de m dicament largement tudi e est la glycoprot ine P, le produit du g ne MDR1. La glycoprot ine P est exprim e sur l'aspect apical |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | de l'ent rocyte et sur l'aspect canaliculaire de l'h patocyte (Fig. 5-3). Dans les deux endroits, il sert de pompe d'efflux, limitant la disponibilit du m dicament la circulation syst mique. L'efflux de m dicament m di par la glycoprot ine P des capillaires c r braux limite la p n tration du m dicament dans le cerveau et est un l ment important de la barri re h mato-enc phalique. Le m tabolisme des m dicaments g n re des compos s qui sont g n ralement plus polaires et, par cons quent, plus facilement excr t s que le m dicament parent. Le m tabolisme se produit principalement dans le foie, mais peut se produire dans d'autres sites tels que les reins, l' pith lium intestinal, les poumons et le plasma. Le m tabolisme de phase I implique une modification chimique, le plus souvent une oxydation accomplie par les membres de la superfamille des monooxyg nases du cytochrome P450 (CYP). Les CYP particuli rement importants pour le m tabolisme des m dicaments sont pr sent s dans le tableau 5-1, et chaque m dicament peut tre un substrat pour une ou plusieurs de ces enzymes. Le m tabolisme de phase II implique la conjugaison de compos s endog nes sp cifiques des m dicaments ou leurs m tabolites. Les enzymes aInhibiteurs affectent la voie mol culaire et peuvent donc affecter le substrat. bVariants g n tiques cliniquement importants d crits ; voir Tableau 5-2. Remarque : Une liste des substrats, inhibiteurs et inducteurs du CYP est disponible l'adresse http ://medicine .iupui.edu/flockhart/table.htm. qui accomplissent des r actions de phase II comprennent les glucuronyl-, ac tyl-, sulfo- et m thyltransf rases. Les m tabolites m dicamenteux peuvent exercer une activit pharmacologique importante, comme indiqu ci-dessous. Implications cliniques d'une biodisponibilit alt r e Certains m dicaments subissent un m tabolisme pr syst mique presque complet et ne peuvent donc pas tre administr s par voie orale. La nitroglyc rine ne peut pas tre utilis e par voie orale car elle est compl tement extraite avant d'atteindre la circulation syst mique. Le m dicament est donc utilis par les voies sublinguales ou transdermiques, qui contournent le m tabolisme pr syst mique. Certains m dicaments avec un m tabolisme pr syst mique tr s tendu peuvent encore tre administr s par voie orale, en utilisant des doses beaucoup plus lev es que celles requises par voie intraveineuse. Ainsi, une dose intraveineuse typique de v rapamil est de 1 5 mg, par rapport la dose orale unique habituelle de 40 120 mg. L'administration d'aspirine faible dose peut entra ner une exposition de la cyclooxyg nase dans les plaquettes de la veine porte du m dicament, mais une pargne syst mique en raison de la d sacylation de l'aspirine de premier passage dans le foie. Il s'agit d'un exemple de m tabolisme pr syst mique exploit des fins th rapeutiques. La plupart des processus pharmacocin tiques, tels que l' limination, sont de premier ordre ; c'est- -dire que la vitesse du processus d pend de la quantit de m dicament pr sente. L' limination peut parfois tre d'ordre z ro (quantit fixe limin e par unit de temps), ce qui peut tre cliniquement important (voir Principes de s lection de la dose ). Dans le mod le pharmacocin tique le plus simple (Fig. 5-2A), un bolus de m dicament (D) est administr instantan ment un compartiment central, partir duquel l' limination du m dicament se produit comme un processus de premier ordre. Parfois, les compartiments centraux et autres correspondent des espaces physiologiques (par exemple, le volume plasmatique), tandis que dans d'autres, il s'agit simplement de fonctions math matiques utilis es pour d crire la disposition des m dicaments. La nature de premier ordre de l' limination du m dicament conduit directement la relation d crivant la concentration du m dicament (C) tout moment (t) suivant le bolus : C = D e(0,69/ tt1/2) o V c est le volume du compartiment dans lequel le m dicament est administr et t1/2 est la demi-vie d' limination. En cons quence de cette relation, un trac du logarithme de la concentration en fonction du temps est une ligne droite (Fig. 5-2A, encart). La demi-vie est le temps n cessaire pour que 50 % d'un processus de premier ordre soit termin . Ainsi, 50 % de l' limination du m dicament est atteinte apr s une demi-vie d' limination du m dicament, 75 % apr s deux, 87,5 % apr s trois, etc. Dans la pratique, les processus de premier ordre tels que l' limination sont presque termin s apr s quatre ou cinq demi-vies. Dans certains cas, le m dicament est retir du compartiment central non seulement par limination, mais galement par distribution dans les compartiments p riph riques. Dans ce cas, le trac de la concentration plasmatique en fonction du temps apr s un bolus peut mettre en vidence deux (ou plus) composantes exponentielles (Fig. 5-2B). En g n ral, la baisse initiale rapide de la concentration du m dicament ne repr se |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nte pas l' limination, mais la distribution du m dicament dans et hors des tissus p riph riques ( galement des processus de premier ordre), tandis que la composante plus lente repr sente l' limination du m dicament ; le d clin pr cipit initial est g n ralement vident avec l'administration par voie intraveineuse, mais pas par d'autres voies. Les concentrations de m dicament dans les sites p riph riques sont d termin es par un quilibre entre la distribution et la redistribution du m dicament dans ces sites, ainsi que par l' limination. Une fois la distribution presque compl te (quatre cinq demi-vies de distribution), les concentrations plasmatiques et tissulaires diminuent parall lement. Implications cliniques des mesures de demi-vie La demi-vie d' limination d termine non seulement le temps n cessaire pour que les concentrations de m dicament tombent des niveaux presque inestimables apr s un seul bolus, mais elle est galement le seul d terminant du temps n cessaire pour que les concentrations plasmatiques l' tat d' quilibre soient atteintes apr s tout changement dans la posologie du m dicament (Fig. 5-4). Cela s'applique l'initiation d'un traitement m dicamenteux chronique (que ce soit par doses orales multiples ou par perfusion intraveineuse continue), une modification de la dose ou de l'intervalle posologique du m dicament chronique ou l'arr t du m dicament. L' tat d' quilibre d crit la situation au cours de l'administration chronique d'un m dicament lorsque la quantit de m dicament administr e par unit de temps est gale au m dicament limin par unit de temps. Avec une perfusion intraveineuse continue, les concentrations plasmatiques l' tat d' quilibre sont stables, tandis qu'avec l'administration chronique de m dicament par voie orale, les concentrations plasmatiques varient pendant l'intervalle posologique, mais le profil de concentration dans le temps entre les intervalles posologiques est stable (Fig. 5-4). Chez un humain typique de 70 kg, le volume plasmatique est d'environ3 L, le volume sanguin est d'environ5,5 L et l'eau extracellulaire l'ext rieur du syst me vasculaire est d'environ20 L. Le volume de distribution des m dicaments largement li s aux prot ines plasmatiques mais pas aux composants tissulaires approche le volume plasmatique ; la warfarine en est un exemple. En revanche, pour les m dicaments fortement li s aux tissus, le volume de distribution peut tre beaucoup plus important que tout espace physiologique. Par exemple, le volume de distribution de la digoxine et des antid presseurs tricycliques est de centaines de litres, d passant videmment le volume total du corps. De tels m dicaments ne sont pas facilement limin s par dialyse, une consid ration importante en cas de surdosage. Initiation du traitement Changement de traitement chronique ChangedosingDose = D * 10e dose Dose = 2 Dose = 2 Dose = 0,5 D Arr ter le m dicament Dose de charge + dose = D Concentration FIgURE 5-4 Accumulation du m dicament l' tat d' quilibre. Dans cette simulation, le m dicament a t administr (fl ches) des intervalles = 50 % de la demi-vie d' limination. L' tat d' quilibre est atteint lors de l'initiation du traitement apr s 5 demi-vies d' limination, soit 10 doses. Une dose de charge n'a pas modifi l' tat d' quilibre final atteint. Un doublement de la dose a entra n un doublement de l' tat d' quilibre mais le m me cours de temps d'accumulation. Une fois l' tat d' quilibre atteint, un changement de dose (augmentation, diminution ou arr t du m dicament) entra ne un nouvel tat d' quilibre dans environ5 demi-vies d' limination. (Adapt avec la permission de DM Roden, dans DP Zipes, J Jalife [eds] : Cardiac Electrophysiology : From Cell to Bedside, 4th ed. New York, Dekker, 1979, 345-387. Copyright 2003 avec la permission d'Elsevier.) Implications cliniques de la distribution du m dicament Dans certains cas, les effets pharmacologiques n cessitent une distribution du m dicament aux sites p riph riques. Dans ce cas, la dur e de l'administration du m dicament ces sites et de son retrait d termine la dur e des effets du m dicament ; l'absorption anesth sique dans le syst me nerveux central (SNC) en est un exemple. pour certains m dicaments, l'indication peut tre si urgente que l'administration de doses de charge est n cessaire pour atteindre des l vations rapides de la concentration du m dicament et des effets th rapeutiques plus t t qu'avec un traitement d'entretien chronique (Fig. 5-4). N anmoins, le temps n cessaire pour atteindre l' tat d' quilibre r el n'est toujours d termin que par la demi-vie d' limination. taux d'admInIstratIon intraveineux Bien que les simulations de la Fig. 5-2 utilisent un seul bolus intraveineux, cela est g n ralement inappropri dans la pratique car des effets secondaires li s des concentrations transitoirement tr s lev es peuvent en r sulter. Au contraire, les m dicaments sont g n ralement administr s p |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ar voie orale ou par perfusion intraveineuse plus lente. Certains m dicaments sont si mortels de mani re pr visible lorsqu'ils sont perfus s trop rapidement que des pr cautions particuli res doivent tre prises pour viter les bolus accidentels. Par exemple, les solutions de potassium pour administration intraveineuse >20 mEq/L doivent tre vit es dans toutes les circonstances sauf les plus exceptionnelles et soigneusement surveill es. Cela minimise la possibilit d'un arr t cardiaque d des augmentations accidentelles des d bits de perfusion de solutions plus concentr es. Des concentrations de m dicament temporairement lev es apr s une administration intraveineuse rapide peuvent parfois tre utilis es de mani re avantageuse. L'utilisation du midazolam pour la s dation intraveineuse, par exemple, d pend de son absorption rapide par le cerveau pendant la phase de distribution pour produire une s dation rapide, avec une sortie ult rieure du cerveau pendant la redistribution du m dicament mesure que l' quilibre est atteint. De m me, l'ad nosine doit tre administr e en bolus rapide dans le traitement des tachycardies supraventriculaires r entrantes (chap. 276) pour emp cher l' limination par absorption tr s rapide (t1/2 de secondes) dans les rythrocytes et les cellules endoth liales avant que le m dicament puisse atteindre son site d'action clinique, le n ud auriculo-ventriculaire. Implications cliniques de la modification de la liaison aux prot ines De nombreux m dicaments circulent dans le plasma en partie li s aux prot ines plasmatiques. tant donn que seul le m dicament non li (libre) peut tre distribu aux sites d'action pharmacologique, la r ponse au m dicament est li e la concentration plasmatique libre plut t qu' la concentration plasmatique totale en circulation. En cas de maladie r nale ou h patique chronique, la liaison aux prot ines peut tre diminu e et donc les actions du m dicament augment es. Dans certaines situations (infarctus du myocarde, infection, chirurgie), les r actifs de phase aigu augmentent transitoirement la liaison au m dicament et diminuent ainsi l'efficacit . Ces changements supposent la plus grande importance clinique pour les m dicaments fortement li s aux prot ines, car m me un petit changement dans la liaison aux prot ines peut entra ner de grands changements dans le m dicament libre ; par exemple, une diminution de la liaison de 99 % 98 % double la concentration du m dicament libre de 1 % 2 %. Pour certains m dicaments (par exemple, la ph nyto ne), il peut tre utile de surveiller les concentrations de m dicaments libres plut t que totales. L' limination des m dicaments r duit la quantit de m dicament dans le corps au fil du temps. Une approche importante pour quantifier cette r duction consiste consid rer que les concentrations de m dicament au d but et la fin d'une p riode sont inchang es et qu'un volume sp cifique du corps a t limin du m dicament pendant cette p riode. Cela d finit le d gagement comme volume/ temps. La clairance comprend la fois le m tabolisme et l'excr tion du m dicament. Implications cliniques de la clairance alt r e Alors que la demi-vie d' limination d termine le temps n cessaire pour atteindre la concentration plasmatique l' tat d' quilibre (C ss), l'ampleur de cet tat d' quilibre est d termin e par la clairance (Cl) et la dose seule. Pour un m dicament administr en perfusion intraveineuse, cette relation est : C = d bit de dosage/Cl ou d bit de dosage = Cl . C Lorsque le m dicament est administr par voie orale, la concentration plasmatique moyenne dans un intervalle posologique (C ) remplace C , et la dose (dose moyenne,ss ss par unit de temps) doit tre augment e si la biodisponibilit (F) est inf rieure 1 : Dur e de la dose C /F moy,ss Les variantes g n tiques, les interactions m dicamenteuses ou les maladies qui r duisent l'activit des enzymes m tabolisant les m dicaments ou des m canismes excr teurs entra nent une diminution de la clairance et, par cons quent, la n cessit d'ajuster la dose la baisse pour viter la toxicit . Inversement, certaines interactions m dicamenteuses et variantes g n tiques augmentent la fonction des voies d' limination des m dicaments et, par cons quent, une posologie accrue du m dicament est n cessaire pour maintenir un effet th rapeutique. Les m tabolites peuvent produire des effets similaires, chevauchants ou distincts de ceux du m dicament parent. L'accumulation du principal m tabolite du proca namide, le N-ac tylproca namide (NAPA), explique probablement l'allongement marqu de l'intervalle QT et les torsades des pointes de tachycardie ventriculaire (chap. 276) pendant le traitement par proca namide. La neurotoxicit pendant le traitement par la m p ridine, un analg sique opio de, est probablement due l'accumulation de la normep ridine, en particulier dans les maladies r nales. Les prom dicaments sont des compos s inactifs qui |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | n cessitent un m tabolisme pour g n rer des m tabolites actifs qui m dient les effets du m dicament. Les exemples incluent de nombreux inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), le losartan, un bloqueur des r cepteurs de l'angiotensine, l'irinot can antin oplasique, le tamoxif ne anti- strog ne, la cod ine analg sique (dont le m tabolite actif, la morphine, sous-tend probablement l'effet opio de lors de l'administration de cod ine) et le clopidogrel, un m dicament antiplaquettaire. Le m tabolisme des m dicaments a galement t impliqu dans la bioactivation des procarcinog nes et dans la g n ration de m tabolites r actifs qui m dient certains effets ind sirables des m dicaments (par exemple, l'h patotoxicit de l'ac taminoph ne, discut e ci-dessous). Lorsque les concentrations plasmatiques du m dicament actif d pendent exclusivement d'une seule voie m tabolique, toute affection qui inhibe cette voie (qu'elle soit li e une maladie, g n tique ou due une interaction m dicamenteuse) peut entra ner des changements spectaculaires des concentrations du m dicament et une variabilit marqu e de l'action du m dicament. Ce probl me de pharmacocin tique haut risque est particuli rement prononc dans deux contextes. Premi rement, la variabilit de la bioactivation d'un prom dicament peut entra ner une variabilit frappante de l'action du m dicament ; par exemple, une diminution de l'activit du CYP2D6, qui emp che l'analg sie par la cod ine, et une diminution de l'activit du CYP2C19, qui r duit les effets antiplaquettaires du clopidogrel. Le deuxi me param tre est l' limination des m dicaments qui repose sur Chapitre 5 Principes de la pharmacologie clinique une seule voie. Dans ce cas, l'inhibition de la voie d' limination par des variants g n tiques ou par l'administration de m dicaments inhibiteurs entra ne une l vation marqu e de la concentration du m dicament et, pour les m dicaments fen tre th rapeutique troite, une probabilit accrue de toxicit li e la dose. Les personnes pr sentant des all les de perte de fonction dans le CYP2C9, responsables du m tabolisme de l' nantiom re S actif de la warfarine, semblent pr senter un risque accru de saignement. Lorsque les m dicaments sont limin s par des voies de m tabolisation ou d'excr tion multiples, l'absence d'une voie (en raison d'une variante g n tique ou d'une interaction m dicamenteuse) est beaucoup moins susceptible d'avoir un impact important sur les concentrations ou les actions des m dicaments. PRINCIPES DU PHARMACodYNAMICS Le d but de l'action du m dicament Pour les m dicaments utilis s dans le traitement urgent des sympt mes aigus, peu ou pas de retard est pr vu (ou souhait ) entre l'interaction m dicament-cible et le d veloppement d'un effet clinique. Des exemples de telles situations aigu s comprennent la thrombose vasculaire, le choc ou l' tat de mal pileptique. Pour de nombreuses affections, cependant, l'indication th rapeutique est moins urgente et un d lai entre l'interaction d'un m dicament avec sa (ses) cible(s) pharmacologique (s) et un effet clinique est cliniquement acceptable. Les m canismes pharmacocin tiques courants qui peuvent contribuer un tel retard comprennent l' limination lente (entra nant une accumulation lente l' tat d' quilibre), l'absorption dans les compartiments p riph riques ou l'accumulation de m tabolites actifs. Une autre explication courante d'un tel retard est que l'effet clinique se d veloppe en aval de l'effet mol culaire initial produit par le m dicament. Ainsi, l'administration d'un inhibiteur de la pompe protons ou d'un bloqueur des r cepteurs H2 produit une augmentation imm diate du pH gastrique mais une cicatrisation de l'ulc re qui est retard e. De m me, la chimioth rapie anticanc reuse produit des effets th rapeutiques retard s. effets du m dicament peuvent tre sp cifiques la maladie Un m dicament peut ne produire aucune action ou un spectre d'actions diff rent chez les personnes non affect es par rapport aux patients atteints d'une maladie sous-jacente. En outre, la maladie concomitante peut compliquer l'interpr tation de la r ponse au traitement m dicamenteux, en particulier les effets ind sirables. Par exemple, des doses lev es d'anticonvulsivants tels que la ph nyto ne peuvent provoquer des sympt mes neurologiques, qui peuvent tre confondus avec la maladie neurologique sous-jacente. De m me, l'augmentation de la dyspn e chez un patient atteint d'une maladie pulmonaire chronique recevant un traitement l'amiodarone pourrait tre due un m dicament, une maladie sous-jacente ou un probl me cardiopulmonaire intercurrent. Ainsi, la pr sence d'une maladie pulmonaire chronique peut plaider contre l'utilisation de l'amiodarone. Bien que les m dicaments interagissent avec des r cepteurs mol culaires sp cifiques, les effets des m dicaments peuvent varier au fil du temps, m me si les concentrations de m dicaments et de m tabolites stables sont mainte |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nues. L'interaction m dicament-r cepteur se produit dans un milieu biologique complexe qui peut varier pour moduler l'effet du m dicament. Par exemple, le blocage des canaux ioniques par des m dicaments, un anticonvulsivant et anti-arythmique important effet, est souvent modul par le potentiel membranaire, lui-m me fonction de facteurs tels que le potassium extracellulaire ou l'isch mie locale. Les r cepteurs peuvent tre r gul s la hausse ou la baisse par la maladie ou par le m dicament lui-m me. Par exemple, les bloqueurs -adr nergiques r gulent la hausse la densit des r cepteurs pendant le traitement chronique. Bien que cet effet n'entra ne g n ralement pas de r sistance l'effet th rapeutique des m dicaments, il peut produire des effets graves m di s par les agonistes (tels que l'hypertension ou la tachycardie) si le m dicament bloquant est brusquement retir . L'objectif souhait du traitement avec n'importe quel m dicament est de maximiser la probabilit d'un effet b n fique tout en minimisant le risque d'effets ind sirables. L'exp rience ant rieure avec le m dicament, dans des essais cliniques contr l s ou dans l'utilisation post-commercialisation, d finit les relations entre la dose ou la concentration plasmatique et ces effets doubles (Fig. 5-1) et a des implications importantes pour l'initiation du traitement m dicamenteux : 1. L'effet cible du m dicament doit tre d fini au d but du traitement m dicamenteux. Avec certains m dicaments, l'effet souhait peut tre difficile mesurer objectivement, ou l'apparition de l'efficacit peut tre retard e de semaines ou de mois ; les m dicaments utilis s dans le traitement du cancer et des maladies psychiatriques en sont des exemples. Parfois, un m dicament est utilis pour traiter un sympt me, tel que la douleur ou les palpitations, et ici, c'est le patient qui signalera si la dose s lectionn e est efficace. Dans d'autres contextes encore, tels que l'anticoagulation ou l'hypertension, la r ponse souhait e peut tre valu e de mani re r p t e et objective par de simples tests cliniques ou de laboratoire. 2. La nature de la toxicit anticip e dicte souvent la dose de d part. Si les effets secondaires sont mineurs, il peut tre acceptable de commencer le traitement chronique une dose hautement susceptible d'atteindre l'efficacit et de diminuer la dose si des effets secondaires surviennent. Cependant, cette approche est rarement, voire jamais, justifi e si la toxicit anticip e est grave ou met la vie en danger ; dans ce cas, il est plus appropri d'initier le traitement avec la dose la plus faible susceptible de produire l'effet d sir . En chimioth rapie anticanc reuse, il est courant d'utiliser des doses maximales tol r es. 3. Les consid rations ci-dessus ne s'appliquent pas si ces relations entre la dose et les effets ne peuvent pas tre d finies. Ceci est particuli rement pertinent pour certains effets ind sirables des m dicaments (discut s plus en d tail ci-dessous) dont le d veloppement n'est pas facilement li la dose de m dicament. 4. Si une dose de m dicament n'atteint pas l'effet souhait , une augmentation de la dose n'est justifi e que si la toxicit est absente et que la probabilit de toxicit grave est faible. chec de l'efficacit En supposant que le diagnostic est correct et que le m dicament correct est prescrit, les explications de l' chec de l'efficacit comprennent les interactions m dicamenteuses, la non-conformit ou la posologie tonnamment faible du m dicament en raison de l'administration d'un m dicament expir ou d grad . Ce sont des situations dans lesquelles la mesure des concentrations plasmatiques de m dicament, si elle est disponible, peut tre particuli rement utile. La non-conformit est un probl me particuli rement fr quent dans le traitement long terme de maladies telles que l'hypertension et l' pilepsie, survenant chez 25 % des patients dans des environnements th rapeutiques dans lesquels aucun effort particulier n'est fait pour impliquer les patients dans la responsabilit de leur propre sant . Les multith rapies m dicamenteuses doses multiples par jour sont particuli rement sujettes la non-conformit . La surveillance de la r ponse au traitement, par des mesures physiologiques ou par des mesures de concentration plasmatique, n cessite une compr hension des relations entre la concentration plasmatique et les effets anticip s. Par exemple, la mesure de l'intervalle QT est utilis e pendant le traitement par le sotalol ou le dof tilide pour viter un allongement marqu de l'intervalle QT qui peut annoncer des arythmies graves. Dans ce contexte, l' valuation de l' lectrocardiogramme au moment de la concentration plasmatique maximale pr vue et de l'effet (par exemple, 1 2 heures apr s l'administration l' tat d' quilibre) est la plus appropri e. Le maintien de taux lev s de vancomycine comporte un risque de n phrotoxicit , de sorte que les doses doivent tre ajust |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | es en fonction des concentrations plasmatiques mesur es au creux (avant la dose). De m me, pour l'ajustement de la dose d'autres m dicaments (par exemple, les anticonvulsivants), la concentration doit tre mesur e son plus bas niveau pendant l'intervalle posologique, juste avant une dose l' tat d' quilibre (Fig. 5-4), pour assurer un effet th rapeutique maintenu. La concentration des m dicaments dans le plasma comme guide des facteurs th rapeutiques tels que les interactions avec d'autres m dicaments, les alt rations de l' limination et de la distribution induites par la maladie et la variation g n tique de la disposition des m dicaments se combinent pour donner une large gamme de concentrations plasmatiques chez les patients recevant la m me dose. Par cons quent, si une relation pr visible peut tre tablie entre la concentration plasmatique du m dicament et l'effet b n fique ou ind sirable du m dicament, la mesure des concentrations plasmatiques peut constituer un outil pr cieux pour guider la s lection d'une dose optimale, en particulier lorsqu'il existe une fourchette troite entre les concentrations plasmatiques produisant des effets th rapeutiques et ind sirables. La surveillance est couramment utilis e avec certains types de m dicaments, notamment de nombreux anticonvulsivants, antirejet, antiarythmiques et antibiotiques. En revanche, si aucune relation de ce type ne peut tre tablie (par exemple, si l'acc s au m dicament des sites d'action importants en dehors du plasma est tr s variable), la surveillance de la concentration plasmatique peut ne pas fournir un guide pr cis pour le traitement (Fig. 5-5A). La situation courante d' limination du premier ordre implique que les concentrations moyennes, maximales et minimales l' tat d' quilibre sont li es lin airement au d bit de dosage. En cons quence, la dose d'entretien peut tre ajust e sur la base du rapport entre les concentrations souhait es et mesur es l' tat d' quilibre ; par exemple, si un doublement de la concentration plasmatique l' tat d' quilibre est souhait , la dose doit tre doubl e. Cela ne s'applique pas aux m dicaments limin s par cin tique d'ordre z ro (quantit fixe par unit de temps), o de petites augmentations de dose produiront des augmentations disproportionn es de la concentration plasmatique ; par exemple, la ph nyto ne et la th ophylline. La fonction normale de la glycoprot ine P et l'augmentation des taux de m dicament sont associ es 37 des effets ind sirables, les doses de m dicament doivent tre r duites chez les patients pr sentant un dysfonctionnement r nal pour viter la toxicit . Les antiarythmiques excr tion r nale et portent un risque de QT pro- Chapitre 5 Principes de la pharmacologie clinique long vit et arythmies si les doses ne sont pas r duites dans la maladie r nale. Dans l'insuffisance r nale terminale, le sotalol a t administr la dose de 40 mg apr s la dialyse (tous les deux jours), par rapport la dose quotidienne habituelle, de 80 120 mg toutes les 12 heures. Le m tabolisme h patique tendu, de sorte que l'insuffisance r nale a peu d'effet sur sa concentration plasmatique. Cependant, son m tabolite, la p ridine, dont la fonction de la glycoprot ine P est r duite par la norme, subit une excr tion r nale, s'accumule dans l'insuffisance r nale et explique probablement les signes d'excitation du SNC, tels que l'irritabilit , les contractions et les convulsions, qui apparaissent lorsque plusieurs doses de meperi dine sont administr es des patients atteints d'insuffisance r nale. La liaison aux prot ines de certains m dicaments (par exemple, la ph nyto ne) peut tre alt r e dans l'ur mie, il peut donc tre souhaitable de mesurer la concentration du m dicament libre. Dans l'insuffisance r nale non terminale, les modifications de la clairance r nale du m dicament sont g n ralement proportionnelles celles de la clairance de la cr atinine, qui peuvent tre mesur es directement ou estim es partir de la cr atinine s rique (chap. 333e). Cette estimation, associ e la connaissance de la quantit de m dicament normalement excr t e par voie r nale ou non, permet d'estimer l'ajustement posologique n cessaire. En pratique, la plupart des d cisions impliquant un ajustement posologique chez les patients atteints d'insuffisance r nale utilisent des ajustements recommand s de la posologie ou de l'intervalle posologique en fonction de la gravit du dysfonctionnement r nal indiqu e par la clairance de la cr atinine. Une telle modification de la dose est une premi re approximation et doit tre suivie d'une observation clinique pour poursuivre le traitement pour le patient individuel. FIgURE 5-5 A. La glycoprot ine P de la pompe efflux exclut les m dicaments de l'endoth lium des capillaires dans le cerveau et constitue donc un l ment cl de la barri re h mato-enc phalique. Ainsi, r duit La fonction de la glycoprot ine P (par exemple, en raison des interactions m dicamenteu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ses ou de la variabilit g n tiquement d termin e de la transcription des g nes) augmente la p n tration des m dicaments substrats dans le cerveau, m me lorsque les concentrations plasmatiques de la dISEASE H PATIQUE sont inchang es. B. Le graphique montre un effet d'un polymorphisme du r cepteur 1 sur les tests standard de la fonction h patique ne sont pas la fonction de r cepteur d'utilisation in vitro. Les patients atteints de la variante hypofonctionnelle (rouge) peuvent montrer moins de c ur dans l'ajustement des doses dans des maladies comme le ralentissement de l'h parate ou l'abaissement de la pression art rielle lors de l'exposition un agent bloquant les r cepteurs. titis ou cirrhose. m tabolisme au premier passage Une augmentation de la posologie est g n ralement mieux obtenue en modifiant la dose du m dicament, mais pas l'intervalle posologique (par exemple, en administrant 200 mg toutes les 8 heures au lieu de 100 mg toutes les 8 heures). Cependant, cette approche n'est acceptable que si la concentration maximale r sultante n'est pas toxique et que la valeur minimale ne tombe pas en dessous de la concentration minimale effective pendant une p riode de temps ind sirable. Alternativement, l' tat d' quilibre peut tre modifi en modifiant la fr quence de l'administration intermittente, mais pas la taille de chaque dose. Dans ce cas, l'ampleur des fluctuations autour du niveau moyen l' tat d' quilibre changera : plus l'intervalle entre les doses est court, plus la diff rence entre les niveaux maximaux et minimaux est faible. L'excr tion r nale du m dicament parent et des m tabolites est g n ralement r alis e par filtration glom rulaire et par des transporteurs de m dicaments sp cifiques. Si un m dicament ou ses m tabolites sont principalement excr t s par les reins, ils diminuent, entra nant une augmentation de la capacit de la bio-voie orale en raison d'une perturbation de la fonction h patocytaire, d'une alt ration de l'architecture h patique et de shunts portacaval. La biodisponibilit orale des m dicaments de premier passage lev s tels que la morphine, la m p ridine, le midazolam et la nif dipine est presque doubl e chez les patients atteints de cirrhose, par rapport ceux dont la fonction h patique est normale. Par cons quent, la taille de la dose orale de ces m dicaments doit tre r duite dans ce contexte. Dans des conditions de diminution de la perfusion tissulaire, le d bit cardiaque est redistribu pour pr server le flux sanguin vers le c ur et le cerveau au d triment des autres tissus (Chap. 279). En cons quence, les m dicaments peuvent tre distribu s dans un volume de distribution plus petit, des concentrations plus lev es de m dicaments seront pr sentes dans le plasma et les tissus les mieux perfus s (le cerveau et le c ur) seront expos s ces concentrations plus lev es, ce qui entra nera une augmentation des effets sur le SNC ou le c ur. De plus, une diminution de la perfusion des reins et du foie peut nuire la clairance du m dicament. Une autre cons quence de l'insuffisance cardiaque s v re est une diminution de la perfusion intestinale, ce qui peut r duire l'absorption des m dicaments et, par cons quent, entra ner une r duction ou une absence des effets des th rapies administr es par voie orale. Chez les personnes g es, de multiples pathologies et m dicaments utilis s pour les traiter entra nent plus d'interactions m dicamenteuses et d'effets ind sirables. Le vieillissement entra ne galement des changements dans la fonction des organes, en particulier des organes impliqu s dans la disposition des m dicaments. Les doses initiales doivent tre inf rieures la posologie habituelle chez l'adulte et doivent tre augment es lentement. Le nombre de m dicaments et les doses par jour doivent tre maintenus aussi bas que possible. M me en l'absence de maladie r nale, la clairance r nale peut tre r duite de 35 50 % chez les patients g s. Les doses doivent tre ajust es en fonction de la clairance de la cr atinine. Le vieillissement entra ne galement une diminution de la taille du foie et du flux sanguin vers le foie et ventuellement de l'activit des enzymes h patiques m tabolisant les m dicaments ; en cons quence, la clairance h patique de certains m dicaments est alt r e chez les personnes g es. Comme pour les maladies du foie, ces changements ne sont pas facilement pr visibles. Les patients g s peuvent pr senter une sensibilit m dicamenteuse alt r e. Les exemples incluent des effets analg siques accrus des opio des, une s dation accrue des benzodiaz pines et d'autres d presseurs du SNC, et un risque accru de saignement pendant le traitement anticoagulant, m me lorsque les param tres de coagulation sont bien contr l s. Les r ponses exag r es aux m dicaments cardiovasculaires sont galement courantes en raison de la r activit alt r e des m canismes hom ostatiques normaux. Inversement, les personnes g es pr sentent une diminution de la sensibil |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | it aux inhibiteurs des r cepteurs -adr nergiques. Les effets ind sirables des m dicaments sont particuli rement fr quents chez les personnes g es en raison de modifications de la pharmacocin tique et de la pharmacodynamique, de l'utilisation fr quente de sch mas multi-m dicaments et de la maladie concomitante. Par exemple, l'utilisation de benzodiaz pines longue demi-vie est li e la survenue de fractures de la hanche chez les patients g s, refl tant peut- tre la fois un risque de chute de ces m dicaments (en raison de augmentation de la s dation) et l'augmentation de l'incidence de l'ost oporose chez les patients g s. Dans les enqu tes sur la population des personnes g es non institutionnalis es, jusqu' 10 % ont eu au moins un effet ind sirable au cours de l'ann e pr c dente. identifier et valider les variants d'ADN contribuant des actions m dicamenteuses variables. tudes sur les g nes candidats en pharmacog n tique La plupart des tudes men es ce jour ont utilis une compr hension des m canismes mol culaires modulant l'action des m dicaments pour identifier les g nes candidats dans lesquels des variantes pourraient expliquer les r ponses variables des m dicaments. Un sc nario tr s courant est que des actions m dicamenteuses variables peuvent tre attribu es la variabilit des concentrations plasmatiques de m dicaments. Lorsque les concentrations plasmatiques de m dicament varient consid rablement (par exemple, plus d'un ordre de grandeur), en particulier si leur distribution est non unimodale comme dans la Fig. 5-6, des variantes dans des g nes uniques contr lant les concentrations de m dicament contribuent souvent. Dans ce cas, les g nes candidats les plus vidents sont ceux responsables du m tabolisme et de l' limination des m dicaments. D'autres g nes candidats sont ceux codant pour les mol cules cibles avec lesquelles les m dicaments interagissent pour produire leurs effets ou des mol cules modulant cette r ponse, y compris ceux impliqu s dans la pathogen se de la maladie. tudes d'association l' chelle du g nome en pharmacog nomique Le domaine a galement connu un certain succ s avec des approches impartiales telles que l'association l' chelle du g nome (GWA) (chap. 82), en particulier dans l'identification de variants uniques associ s un risque lev de certaines formes de toxicit des m dicaments (tableau 5-2). Les tudes GWA ont identifi des variants du locus HLA-B associ s un risque lev d' ruptions cutan es s v res pendant le traitement par l'anticonvulsivant carbamaz pine et l'abacavir antir troviral. Une tude GWA de la myopathie associ e la simvastatine a identifi un seul polymorphisme nucl otidique unique (SNP) non codant dans SLCO1B1, codant pour OATP1B1, un transporteur de m dicament connu pour moduler la simvastatine pourrait tre associ des niveaux variables de m dicament et donc, effet, tait 2 all les mutants 1 2 all les de type sauvage Duplication : >2 all les de type sauvage M taboliseurs m diocres (PM) M taboliseurs ultrarapides (MU) Fr quence d'APopulation TempsUMEMPMUMEMPMConcentrationB Bien que la plupart des m dicaments utilis s pour traiter la maladie chez les enfants soient les m mes que chez les adultes, peu d' tudes fournissent des donn es solides pour guider le dosage. diff rents taux apr s la naissance, et les m canismes de la maladie peuvent tre diff rents chez les enfants. En pratique, les doses sont ajust es en fonction de la taille (poids ou surface corporelle) en premi re approximation, moins que des donn es sp cifiques l' ge ne soient disponibles. (VOIR ALSo CHAPS. 82 ANd 84) Le concept qui dissuade g n tiquement a avanc la fin du XIXe si cle, et les exemples de regroupement familial de r ponses m dicamenteuses inhabituelles ont t not s au milieu du XXe si cle. Un objectif de la g n tique mend lienne traditionnelle est d'identifier des variants d'ADN associ s un ph notype distinct chez plusieurs membres de la famille apparent s (chap. 84). Cependant, il est inhabituel qu'un ph notype de r ponse aux m dicaments soit mesur avec pr cision chez plus d'un membre de la famille, sans parler d'une famille. Ainsi, les approches non familiales sont g n ralement utilis es pour FIgURE 5-6 A. L'activit m tabolique du CYP2D6 a t valu e chez 290 sujets par l'administration d'une dose d'essai d'un substrat sonde et la mesure de la formation urinaire du m tabolite g n r par le CYP2D6. La fl che lourde indique un antimode clair, s parant les sujets m taboliseurs pauvres (MP, rouge), avec deux all les de perte de fonction CYP2D6, indiqu s par les structures intron- exon sous le graphique. Les individus ayant un ou deux all les fonctionnels sont regroup s en m taboliseurs tendus (EM, vert). Sont galement pr sent s les m taboliseurs ultra-rapides (MU), avec 2 12 copies fonctionnelles du g ne (gris), affichant la plus grande activit enzymatique. (Adapt de M-L Dahl et al : J Pharmacol Exp T |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | her 274:516, 1995.) B. Ces simulations montrent les effets pr dits du g notype du CYP2D6 sur la disposition d'un m dicament substrat. Avec une dose unique ( gauche), il existe une relation inverse g ne-dose entre le nombre d'all les actifs et les zones sous les courbes de concentration temporelle (la plus petite chez les sujets UM ; la plus lev e chez les sujets PM) ; cela indique que la clairance est la plus lev e chez les sujets UM. De plus, la demi-vie d' limination est la plus longue chez les sujets PM. Le panneau de droite montre que ces diff rences de dose unique sont exag r es pendant le traitement chronique : la concentration l' tat d' quilibre est beaucoup plus lev e chez les sujets PM (diminution de la clairance), tout comme le temps n cessaire pour atteindre l' tat d' quilibre (demi-vie d' limination plus longue). Effet des variantes g n tiques sur les m dicaments g niquesa Chapitre 5 Principes de la pharmacologie clinique Mutation K-ras Panitumumab, cetuximab Manque d'efficacit avec la mutation KRAS Philadelphie Busulfan, dasatinib, nilotinib, Diminution de l'efficacit dans la leuc mie my lo de imatinib chromosome chronique chromosome Philadelphie n gatif a Effet m dicamenteux chez les homozygotes, sauf indication contraire. Remarque : ME, m taboliseur tendu (activit enzymatique normale) ; MP, m taboliseur pauvre (homozygote pour all le r duit ou perte de fonction) ; MU, m taboliseur ultra-rapide (activit enzymatique beaucoup plus grande que la normale, par exemple, avec duplication g nique, Fig. 5-6). D'autres donn es sont disponibles l'adresse suivante : U.S. Food and Drug Administration : http://www.fda.gov/Drugs/ ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm ; ou Pharmacogenetics Research Network/Knowledge Base : http://www.pharmgkb.org. absorption dans le foie, qui repr sente 60 % du risque de myopathie. VARIANTS GENETIQUES GWA Les approches AFFECTINg PHARMACoKINETICS ont galement impliqu des variants d'interf ron dans les antileuc miques Des variants g n tiques cliniquement importants ont t d crits dans de multiples r ponses et en r ponse au traitement de l'h patite C. La ribavirine, voies mol culaires utilis es pour la disposition des m dicaments (Tableau 5-2). Une th rapie multi-as distincte dans l'h patite C provoque une an mie h molytique, et cela a t la distribution modale de la disposition des m dicaments (comme le montre la Fig. 5-6) plaide pour un effet pr dominant des variants dans un seul g ne dans le m tabolisme de ce substrat. Les individus avec deux all les (variants) codant pour des prot ines non fonctionnelles constituent un groupe, souvent appel s m taboliseurs lents (ph notype PM) ; pour certains g nes, de nombreux variants peuvent produire une telle perte de fonction, compliquant l'utilisation du g notypage dans la pratique clinique. Les personnes ayant un all le fonctionnel en composent un second (m taboliseurs interm diaires) et peuvent ou non tre distingu es de celles ayant deux all les fonctionnels (m taboliseurs tendus, ME). Des m taboliseurs ultra-rapides avec une activit enzymatique particuli rement lev e (parfois due la duplication de g nes ; Fig. 5-6) ont galement t d crits pour certains traits. De nombreux m dicaments largement utilis s peuvent inhiber des voies sp cifiques de disposition des m dicaments (tableau 5-1), de sorte que les personnes EM recevant de tels inhibiteurs peuvent r pondre comme les patients PM (ph nocopie). Les polymorphismes dans les g nes codant pour l'absorption de m dicaments ou les transporteurs d'efflux de m dicaments peuvent tre d'autres contributeurs la variabilit de l'administration de m dicaments aux sites cibles et, par cons quent, aux effets des m dicaments. Variants du CYP Les membres de la famille du CYP3A (CYP3A4, 3A5) m tabolisent le plus grand nombre de m dicaments usage th rapeutique. L'activit du CYP3A4 est tr s variable (jusqu' un ordre de grandeur) entre les individus, mais les m canismes sous-jacents ne sont pas bien compris. Chez les Blancs, mais pas chez les Afro-Am ricains, il existe un polymorphisme commun de perte de fonction dans le g ne CYP3A5 troitement apparent . La diminution de l'efficacit de l'agent antirejet tacrolimus chez les sujets afro-am ricains a t attribu e une limination plus rapide en raison d'une activit relativement plus importante du CYP3A5. Un risque plus faible de neuropathie associ e la vincristine a t rapport chez les exprimants du CYP3A5. Le CYP2D6 est deuxi me apr s le CYP3A4 en ce qui concerne le nombre de m dicaments couramment utilis s qu'il m tabolise. L'activit du CYP2D6 est distribu e de mani re polymorphe, environ 7 % des populations europ ennes et africaines (mais tr s peu d'Asiatiques) pr sentant le ph notype PM (Fig. 5-6). Des dizaines de variants de perte de fonction dans le g ne CYP2D6 ont t d crits ; le ph notype PM appara t chez les individus avec deux de ces all les. |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | De plus, des m taboliseurs ultra-rapides avec de multiples copies fonctionnelles du g ne CYP2D6 ont t identifi s. La cod ine est biotransform e par le CYP2D6 en un puissant m tabolite actif, la morphine, de sorte que ses effets sont mouss s dans les MP et exag r s dans les m taboliseurs ultra-rapides. Dans le cas des m dicaments ayant des propri t s b ta-bloquantes m tabolis es par le CYP2D6, des signes plus importants de blocage b ta (par exemple, bronchospasme, bradycardie) sont observ s chez les sujets PM que chez les EM. Cela peut tre observ non seulement avec les b ta-bloquants administr s par voie orale tels que le m toprolol et le carv dilol, mais aussi avec le timolol ophtalmique et avec la propaf none antiarythmique bloquant les canaux sodiques, un substrat du CYP2D6 aux propri t s b ta-bloquantes. Les m taboliseurs ultra-rapides peuvent n cessiter des doses tr s lev es d'antid presseurs tricycliques pour obtenir un effet th rapeutique et, avec la cod ine, peuvent pr senter une euphorie et des naus es transitoires en raison de la g n ration tr s rapide de morphine. Le tamoxif ne subit une biotransformation m di e par le CYP2D6 en un m tabolite actif, de sorte que son efficacit peut tre en partie li e ce polymorphisme. En outre, l'utilisation g n ralis e d'inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine (ISRS) pour traiter les bouff es de chaleur li es au tamoxif ne peut galement modifier les effets du m dicament, car de nombreux ISRS, notamment la fluox tine et la parox tine, sont galement des inhibiteurs du CYP2D6. Le ph notype PM du CYP2C19 est fr quent (20%) chez les Asiatiques et plus rare (2 3%) dans les populations d'origine europ enne. L'impact du m tabolisme polymorphe m di par le CYP2C19 a t d montr avec l'om prazole, un inhibiteur de la pompe protons, o les taux de gu rison des ulc res avec des doses standard taient beaucoup plus faibles chez les patients EM (29 %) que chez les PM (100 %). Ainsi, comprendre l'importance de ce polymorphisme aurait t important dans le d veloppement du m dicament, et conna tre le g notype du CYP2C19 d'un patient devrait am liorer le traitement. Le CYP2C19 est responsable de la bioactivation du clopidogrel, un m dicament antiplaquettaire, et plusieurs grandes tudes ont document une diminution de l'efficacit (par exemple, une augmentation de l'infarctus du myocarde apr s la mise en place d'endoproth ses coronariennes) chez les sujets caucasiens avec une r duction des all les fonctionnels. En outre, certaines tudes sugg rent que l'om prazole et ventuellement d'autres inhibiteurs de la pompe protons ph nocopient cet effet. Il existe des variantes courantes du CYP2C9 qui codent pour des prot ines avec perte de fonction catalytique. Ces all les variants sont associ s des taux accrus de complications neurologiques avec la ph nyto ne, une hypoglyc mie avec le glipizide et une r duction de la dose de warfarine n cessaire au maintien d'une anticoagulation stable. Le losartan, un bloqueur des r cepteurs de l'angiotensine, est un prom dicament bioactiv par le CYP2C9 ; par cons quent, les MP et les personnes recevant des m dicaments inhibiteurs peuvent pr senter peu de r ponse au traitement. Variantes de la transf rase L'un des polymorphismes de phase II les plus tudi s est le caract re PM de la thiopurine S-m thyltransf rase (TPMT). La TPMT bioinactive le m dicament antileuc mique 6-mercaptopurine. De plus, la 6-mercaptopurine est elle-m me un m tabolite actif de l'azathioprine immunosuppressive. Les homozygotes pour les all les codant pour la TPMT inactive (1 individu sur 300) pr sentent de mani re pr visible une pancytop nie s v re et potentiellement mortelle aux doses standard d'azathioprine ou de 6-mercaptopurine. D'autre part, les homozygotes pour les all les pleinement fonctionnels peuvent avoir moins d'effet anti-inflammatoire ou antileuc mique avec les m dicaments. La N-ac tylation est catalys e par la N-ac tyltransf rase (NAT) h patique, qui repr sente l'activit de deux g nes, NAT-1 et NAT-2. Les deux enzymes transf rent un groupe ac tyle de l'ac tyl-coenzyme A au m dicament ; on pense que les polymorphismes dans NAT-2 sous-tendent les diff rences individuelles dans la vitesse laquelle les m dicaments sont ac tyl s et d finissent ainsi les ac tylateurs rapides et les ac tylateurs lents . Les ac tylateurs lents repr sentent environ50 % des populations d'origine europ enne et africaine, mais sont moins fr quents chez les Asiatiques. Les ac tylateurs lents ont une incidence accrue du syndrome du lupus induit par les m dicaments pendant le traitement par proca namide et hydralazine et de l'h patite avec l'isoniazide. L'induction de CYP (par exemple, par la rifampicine) augmente galement le risque d'h patite li e l'isoniazide, refl tant probablement la g n ration de m tabolites r actifs de l'ac tylhydrazine, elle-m me un m tabolite de l'isoniazide. Les individus homozygotes pour un |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | polymorphisme promoteur commun qui r duit la transcription de l'uridine diphosphate glucuronosyltransf rase (UGT1A1) pr sentent une hyperbilirubin mie b nigne (syndrome de Gilbert ; chap. 358). Cette variante a galement t associ e une diarrh e et une augmentation de la d pression de la moelle osseuse avec le prom dicament antin oplasique irinot can, dont le m tabolite actif est normalement d toxifi par la glucuronidation m di e par l'UGT1A1. L'atazanavir antir troviral est un inhibiteur de l'UGT1A1, et les personnes atteintes du variant de Gilbert d veloppent des taux de bilirubine plus lev s pendant le traitement. Les polymorphismes multiples identifi s dans le r cepteur 2-adr nergique semblent tre li s des ph notypes sp cifiques dans l'asthme et l'insuffisance cardiaque congestive, maladies dans lesquelles on pourrait s'attendre ce que la fonction du r cepteur 2 d termine le pronostic. Les polymorphismes du g ne du r cepteur 2 ont galement t associ s la r ponse aux agonistes inhal s du r cepteur 2, tandis que ceux du g ne du r cepteur 1-adr nergique ont t associ s la variabilit du ralentissement de la fr quence cardiaque et de la baisse de la pression art rielle (Fig. 5-5B). De plus, dans l'insuffisance cardiaque, un polymorphisme courant du g ne du r cepteur 1-adr nergique a t impliqu dans des r sultats cliniques variables au cours du traitement par le b ta-bloquant exp rimental bucindolol. La r ponse au zileuton inhibiteur de la 5-lipoxyg nase dans l'asthme a t li e des polymorphismes qui d terminent le niveau d'expression du g ne de la 5-lipoxyg nase. Les m dicaments peuvent galement interagir avec les voies g n tiques de la maladie pour provoquer ou exacerber les sympt mes des affections sous-jacentes. Dans les porphyries, on pense que les inducteurs du CYP augmentent l'activit des enzymes proches de l'enzyme d ficiente, exacerbant ou d clenchant des attaques (Chap. 430). La carence en glucose-6-phosphate d shydrog nase (G6PD), le plus souvent chez les personnes d'origine africaine, m diterran enne ou sud-asiatique, augmente le risque d'an mie h molytique en r ponse la primaquine antipaludique (chap. 129) et la rasburicase, un agent r duisant l'acide urique, qui ne provoquent pas d'h molyse chez les patients pr sentant des quantit s normales de l'enzyme. Les patients pr sentant des mutations du r cepteur de la ryanodine, qui contr le le calcium intracellulaire dans les muscles squelettiques et d'autres tissus, peuvent tre asymptomatiques jusqu' ce qu'ils soient expos s certains anesth siques g n raux, qui d clenchent le syndrome rare de l'hyperthermie maligne. Certains antiarythmiques et autres m dicaments peuvent produire un allongement marqu de l'intervalle QT et des torsades des pointes (chap. 276), et chez certains patients, cet effet ind sirable repr sente le d masquage d'un syndrome du QT long cong nital auparavant subclinique. Jusqu' 50 % de la variabilit des besoins en dose de warfarine l' tat d' quilibre est attribuable des polymorphismes dans le promoteur de VKORC1, qui code pour la cible warfarine, et dans la r gion codante du CYP2C9, qui en assure l' limination. G nomes de la tumeur et de l'agent infectieux Les actions des m dicaments utilis s pour traiter les maladies infectieuses ou n oplasiques peuvent tre modul es par des variants de ces g nomes germinaux non humains. Le g notypage des tumeurs est une approche qui volue rapidement pour cibler les th rapies sur les m canismes sous-jacents et pour viter un traitement potentiellement toxique chez les patients qui n'en tireraient aucun avantage (chap. 101e). Le trastuzumab, qui potentialise la cardiotoxicit li e aux anthracyclines, est inefficace dans les cancers du sein qui n'expriment pas le r cepteur de l'herceptine. L'imatinib cible une tyrosine kinase sp cifique, BCR-Abl1, qui est g n r e par la translocation qui cr e le chromosome Philadelphie typique de la leuc mie my lo de chronique (LMC). BCR-Abl1 est non seulement actif, mais peut tre au c ur de la pathogen se de la LMC ; son utilisation dans les tumeurs BCR-Abl1-positives a entra n une efficacit antitumorale remarquable. De m me, les anticorps anti-r cepteur du facteur de croissance pidermique (EGFR) cetuximab et panitumumab apparaissent particuli rement efficaces dans les cancers du c lon dans lesquels K-ras, une prot ine G dans la voie de l'EGFR, n'est pas mut e. Le vemurafenib n'inhibe pas le BRAF de type sauvage mais est actif contre la forme mutante V600E de la kinase. La description des variants g n tiques li s aux r ponses variables aux m dicaments soul ve naturellement la question de savoir si et comment utiliser ces informations dans la pratique. En effet, la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis int gre d sormais des donn es pharmacog n tiques dans les informations ( notices ) destin es guider la prescription. La d cision d'adopter une posologie pharmacog n tiquement guid e pour |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | un m dicament donn d pend de plusieurs facteurs. Les plus importants sont l'ampleur et l'importance clinique de l'effet g n tique et la force des preuves reliant la variation g n tique aux effets variables des m dicaments (par exemple, anecdote par rapport l'analyse post-hoc des donn es des essais cliniques par rapport l'essai clinique prospectif randomis ). Les preuves peuvent tre renforc es si les arguments statistiques tir s des donn es des essais cliniques sont compl t s par une compr hension des m canismes physiologiques sous-jacents. Le co t par rapport au b n fice attendu peut galement tre un facteur. Lorsque les preuves sont convaincantes, que des th rapies alternatives ne sont pas disponibles et qu'il existe des recommandations claires pour l'ajustement de la posologie chez les sujets pr sentant des variantes, il existe un argument solide en faveur du d ploiement de tests g n tiques comme guide de prescription. L'association entre HLA-B*5701 et une toxicit cutan e s v re avec l'abacavir en est un exemple. Dans d'autres situations, les arguments sont moins convaincants : l'ampleur de l'effet g n tique peut tre plus faible, les cons quences peuvent tre moins graves, des th rapies alternatives peuvent tre disponibles ou l'effet du m dicament peut tre surveill par d'autres approches. Les essais cliniques en cours abordent l'utilit du g notypage pr prescription dans de grandes populations expos es des m dicaments avec des variantes pharmacog n tiques connues (par exemple, la warfarine). Il est important de noter que les progr s technologiques soul vent maintenant la possibilit d'un s quen age du g nome entier peu co teux. L'int gration de la s quence g nomique compl te d'un patient dans son dossier m dical lectronique permettrait d'acc der aux informations n cessaires pour de nombreuses applications g n tiques et pharmacog n tiques, et l'argument a t avanc que cette approche r duirait les obstacles logistiques l'utilisation des donn es sur les variantes pharmacog nomiques dans la prescription. Il y a de multiples questions (par exemple, conomiques, technologiques et thiques) qui doivent tre abord es si un tel paradigme doit tre adopt (chapitre 82). Alors que les obstacles l'apport d'informations g nomiques et pharmacog nomiques au chevet du patient semblent d courageants, le domaine est tr s jeune et volue rapidement. En effet, l'un des principaux r sultats de la compr hension du r le de la g n tique dans l'action des m dicaments a t l'am lioration du d pistage des m dicaments au cours du processus de d veloppement afin de r duire la probabilit d'un m tabolisme tr s variable ou d'une toxicit impr vue. Les interactions m dicamenteuses peuvent compliquer le traitement en augmentant ou en diminuant l'action d'un m dicament ; les interactions peuvent tre bas es sur des changements dans la disposition du m dicament ou dans la r ponse au m dicament en l'absence de changements dans les niveaux de m dicament. Les interactions doivent tre prises en compte dans le diagnostic diff rentiel de toute r ponse inhabituelle survenant pendant le traitement m dicamenteux. Les prescripteurs doivent reconna tre que les patients viennent souvent chez eux avec un h ritage de m dicaments acquis au cours d'exp riences m dicales ant rieures, souvent avec plusieurs m decins qui peuvent ne pas tre au courant de tous les m dicaments du patient. Un historique m ticuleux des m dicaments doit inclure l'examen des m dicaments du patient et, si n cessaire, des appels au pharmacien pour identifier les ordonnances. Il devrait galement aborder l'utilisation d'agents qui ne sont pas souvent propos s pendant l'interrogatoire, tels que les m dicaments en vente libre, les compl ments alimentaires naturels et les agents topiques tels que les gouttes ophtalmiques. Les listes d'interactions sont disponibles aupr s d'un certain nombre de sources lectroniques. Bien qu'il soit irr aliste de s'attendre ce que le m decin praticien les m morise, certains m dicaments courent syst matiquement le risque de g n rer des interactions, souvent en inhibant ou en induisant des voies d' limination sp cifiques. Des exemples sont pr sent s ci-dessous et dans le tableau 5-3. En cons quence, lorsque ces m dicaments sont d marr s ou arr t s, les prescripteurs doivent tre particuli rement attentifs la possibilit d'interactions. L'absorption gastro-intestinale peut tre r duite si une interaction m dicamenteuse entra ne une liaison m dicamenteuse dans l'intestin, comme avec les antiacides contenant de l'aluminium, les suspensions de kaolin-pectine ou les s questrants d'acides biliaires. Les m dicaments tels que les antagonistes des r cepteurs H2 de l'histamine ou les inhibiteurs de la pompe protons qui modifient le pH gastrique peuvent diminuer la solubilit et donc l'absorption de bases faibles telles que le k toconazole. L'expression de certains g nes responsables de l' limination des m dicaments, nota |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | mment le CYP3A et le MDR1, peut tre nettement augment e en induisant des m dicaments, tels que la rifampicine, la carbamaz pine, la ph nyto ne, le millepertuis et le glut thimide, et par le tabagisme, l'exposition des insecticides chlor s tels que le DDT (CYP1A2) et l'ingestion chronique d'alcool. L'administration d'agents inducteurs abaisse les taux plasmatiques, et donc les effets, pendant 2 3 semaines mesure que l'expression g nique augmente. Si une dose de m dicament est stabilis e en pr sence d'un inducteur qui est ensuite arr t , une toxicit majeure peut survenir mesure que la clairance revient aux niveaux de pr induction et que les concentrations de m dicament augmentent. Les individus varient dans la mesure dans laquelle le m tabolisme des m dicaments peut tre induit, probablement par des m canismes g n tiques. Les interactions qui inhibent la bioactivation des prom dicaments diminueront les effets du m dicament (Tableau 5-1). Les interactions qui diminuent l'administration du m dicament aux sites d'action intracellulaires peuvent diminuer les effets du m dicament : les antid presseurs tricycliques peuvent att nuer l'effet antihypertenseur de la clonidine en diminuant son absorption dans les neurones adr nergiques. La r duction de la p n tration dans le SNC de multiples inhibiteurs de la prot ase du VIH (avec le risque connexe de faciliter la r plication virale dans un site sanctuaire) semble attribuable l'exclusion du m dicament du SNC par la glycoprot ine P ; en effet, l'inhibition de la glycoprot ine P a t propos e comme approche th rapeutique pour am liorer l'entr e du m dicament dans le SNC (Fig. 5-5A). Le m canisme le plus courant ici est l'inhibition de l' limination des m dicaments. Contrairement l'induction, la synth se de nouvelles prot ines n'est pas impliqu e et l'effet se d veloppe mesure que le m dicament et les m tabolites inhibiteurs s'accumulent (en fonction de leur demi-vie d' limination). tant donn que les substrats partag s d'une seule enzyme peuvent entrer en comp tition pour acc der au site actif de la prot ine, de nombreux substrats du CYP peuvent galement tre consid r s comme des inhibiteurs. Cependant, certains m dicaments sont particuli rement puissants en tant qu'inhibiteurs (et parfois peuvent m me ne pas tre des substrats) de voies d' limination de m dicaments sp cifiques, et c'est donc dans l'utilisation de ces agents que les cliniciens doivent tre les plus attentifs au potentiel d'interactions (Tableau 5-3). Les m dicaments interactifs couramment impliqu s de ce type comprennent l'amiodarone, la cim tidine, Chapitre 5 Principes de la pharmacologie clinique Antiacides Absorption r duite S questrants des acides biliaires Inhibiteurs de la pompe protons pH gastrique modifi Inhibiteurs des r cepteurs H2 Rifampic Induction des CYP et/ou de la glycoprot ine P Carbamaz pine Barbituriques Ph nyto ne Millepertuis Glutethimide N virapine (CYP3A ; CYP2B6) Antid presseurs tricycliques Inhibiteurs du CYP2D6 Fluox tine Quinidine Cim tidine Inhibiteur de plusieurs CYP K toconazole, itraconazole Inhibiteur du CYP3A rythromycine, clarithromycine Inhibiteurs calciques Ritonavir Inhibiteur de l'amiodarone de nombreux CYP et de la glycoprot ine P Gemfibrozil (et autres fibrates) Inhibition du CYP3A Inhibition de la quinidine Inhibition de la glycoprot ine P Amiodarone V rapamil Cyclosporine Itraconazole rythromycine Ph nylbutazone Inhibition du transport tubulaire r nal Prob n cide Salicylates rythromycine et certains autres antibiotiques macrolides (clarithromycine mais pas azithromycine), k toconazole et autres antifongiques azol s, l'agent antir troviral ritonavir et des concentrations lev es de jus de pamplemousse (Tableau 5-3). Les cons quences de telles interactions d pendront du m dicament dont l' limination est inhib e (voir Le concept de pharmacocin tique haut risque ci-dessus). Les exemples incluent les inhibiteurs du CYP3A augmentant le risque de toxicit de la cyclosporine ou de rhabdomyolyse avec certains inhibiteurs de l'HMG-CoA r ductase (lovastatine, simvastatine, atorvastatine, mais pas la pravastatine), et les inhibiteurs de la glycoprot ine P augmentant le risque de toxicit avec le traitement par la digoxine ou de saignement avec l'inhibiteur de la thrombine dabigatran. Ces interactions peuvent parfois tre exploit es des fins th rapeutiques. Le ritonavir antiviral est un inhibiteur tr s puissant du CYP3A4 qui est parfois ajout aux r gimes anti-VIH, non pas en raison de ses effets antiviraux, mais parce qu'il diminue la clairance, et donc augmente l'efficacit , d'autres agents anti-VIH. De m me, des inhibiteurs calciques ont t d lib r ment co-administr s avec la cyclosporine pour r duire sa clairance et donc sa posologie et son co t d'entretien. La ph nyto ne, un inducteur de nombreux syst mes, y compris le CYP3A, inhibe le CYP2C9. Le m tabolisme du CYP2C9 du losartan en son m tabolite act |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | if est inhib par la ph nyto ne, avec une perte potentielle de l'effet antihypertenseur. Diminution de la concentration et des effets de la m thadone, du dabigatran Augmentation de l'effet de nombreux b ta-bloquants Diminution de l'effet de la cod ine ; possible diminution de l'effet du tamoxif ne Augmentation de la concentration et des effets de la ph nyto ne Augmentation de la concentration et de la toxicit de certains inhibiteurs de l'HMG-CoA r ductase cyclosporine, cisapride, terf nadine (maintenant retir ) Augmentation de la concentration et des effets de l'indinavir (avec le ritonavir) Diminution de la clairance et de la dose requise pour la cyclosporine (avec les inhibiteurs des canaux calciques) Toxicit de l'azathioprine et de la 6- mercaptopurine Diminution de la clairance (risque de toxicit ) pour la quinidine Rhabdomyolyse lorsqu'elle est co- prescrite avec certains inhibiteurs de l'HMG-CoA r ductase Risque de toxicit avec les substrats de la glycoprot ine P (par exemple, digoxine, dabigatran) Risque accru de toxicit du m thotrexate avec les salicylates Le jus de pamplemousse (mais pas d'orange) inhibe le CYP3A, en particulier lors de l'inhibition peut augmenter le risque d'effets ind sirables (par exemple, cyclosporine, jus de fruit). Le CYP2D6 est nettement inhib par la quinidine, un certain nombre de m dicaments neuroleptiques (chlorpromazine et halop ridol) et les ISRS fluox tine et parox tine. Les cons quences cliniques de l'interaction de la fluox tine avec les substrats du CYP2D6 peuvent ne pas tre apparentes pendant des semaines apr s le d but du m dicament, en raison de sa tr s longue demi-vie et de la lenteur de la g n ration d'un M tabolite inhibiteur du CYP2D6. La 6-mercaptopurine est m tabolis e non seulement par la TPMT, mais galement par la xanthine oxydase. Lorsque l'allopurinol, un inhibiteur de la xanthine oxydase, est administr avec des doses standard d'azathioprine ou de 6-mercaptopu rine, une toxicit potentiellement mortelle (suppression de la moelle osseuse) peut en r sulter. Un certain nombre de m dicaments sont s cr t s par les syst mes de transport tubulaire r nal pour les anions organiques. L'inhibition de ces syst mes peut entra ner une accumulation excessive de m dicaments. Le salicylate, par exemple, r duit la clairance r nale du m thotrexate, une interaction qui peut entra ner une toxicit du m thotrexate. La s cr tion tubulaire r nale contribue consid rablement l' limination de la p nicilline, qui peut tre inhib e (pour augmenter son effet th rapeutique) par le prob n cide. De m me, l'inhibition du syst me tubulaire de transport des cations par la cim tidine diminue la clairance r nale du dof tilide. Les m dicaments peuvent agir sur des composants distincts d'un processus commun pour g n rer des effets plus importants que ceux de l'un ou l'autre seul. Le traitement antithrombotique avec des combinaisons d'agents antiplaquettaires (inhibiteurs de la glycoprot ine IIb/IIIa, aspirine, clopidogrel) et d'anticoagulants (warfarine, h parines) est souvent utilis dans le traitement des maladies vasculaires, bien que de telles combinaisons comportent un risque accru de saignement. Les anti-inflammatoires non st ro diens (AINS) provoquent des ulc res gastriques, et chez les patients trait s par la warfarine, le risque de saignement gastro-intestinal sup rieur est presque tripl par l'utilisation concomitante d'un AINS. L'indom thacine, le piroxicam et probablement d'autres AINS antagonisent les effets antihypertenseurs des inhibiteurs des r cepteurs -adr nergiques, des diur tiques, des inhibiteurs de l'ECA et d'autres m dicaments. L' l vation de la pression art rielle qui en r sulte varie de triviale s v re. Cet effet n'est pas observ avec l'aspirine et le sulindac, mais a t observ avec l'inhibiteur de la cyclooxyg nase 2 (COX-2), le c l coxib. Les tachycardies ventriculaires des torsades des pointes lors de l'administration d'antiarythmiques prolongeant l'intervalle QT (quinidine, sotalol, dof tilide) surviennent beaucoup plus fr quemment chez les patients recevant des diur tiques, refl tant probablement une hypokali mie. In vitro, l'hypokali mie prolonge non seulement l'intervalle QT en l'absence de m dicament, mais potentialise galement le bloc m dicamenteux des canaux ioniques, ce qui entra ne un allongement de l'intervalle QT. En outre, certains diur tiques ont des actions lectrophysiologiques directes qui prolongent l'intervalle QT. L'administration d'un suppl ment de potassium entra ne une hyperkali mie plus fr quente et plus s v re lorsque l' limination du potassium est r duite par un traitement concomitant avec des inhibiteurs de l'ECA, la spironolactone, l'amiloride ou le triamt r ne. Les effets pharmacologiques du sild nafil r sultent de l'inhibition de l'isoforme de la phosphodiest rase de type 5 qui inactive le guanosine monophosphate cyclique (GMP) dans le syst me vasculaire. La nitr |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | oglyc rine et les nitrates apparent s utilis s pour traiter l'angine de poitrine produisent une vasodilatation en augmentant les GMP cycliques. Ainsi, la co-administration de ces nitrates avec le sild nafil peut provoquer une hypotension profonde, qui peut tre catastrophique chez les patients atteints de maladie coronarienne. Parfois, la combinaison de m dicaments peut augmenter l'efficacit globale et/ou r duire la toxicit sp cifique au m dicament. De telles interactions utiles sur le plan th rapeutique sont d crites dans les chapitres traitant d'entit s pathologiques sp cifiques. Les effets b n fiques des m dicaments sont associ s au risque in luctable d'effets ind sirables. La morbidit et la mortalit dues ces effets ind sirables pr sentent souvent des probl mes de diagnostic car ils peuvent impliquer tous les organes et syst mes du corps et peuvent tre confondus avec des signes de maladie sous-jacente. De plus, certaines enqu tes ont sugg r que le traitement m dicamenteux pour une gamme de maladies chroniques telles que les maladies psychiatriques ou l'hypertension n'atteint pas l'objectif souhait chez jusqu' la moiti des patients trait s ; ainsi, l'effet m dicamenteux ind sirable le plus courant peut tre l' chec de l'efficacit . Les effets ind sirables peuvent tre class s en deux grands groupes. Un type r sulte de l'exag ration d'une action pharmacologique pr vue du m dicament, telle qu'une augmentation des saignements avec des anticoagulants ou une suppression de la moelle osseuse avec des antin oplasiques. Le deuxi me type d'effet ind sirable r sulte d'effets toxiques non li s aux actions pharmacologiques pr vues. Ces derniers effets sont souvent impr vus (en particulier avec les nouveaux m dicaments) et souvent graves et peuvent r sulter de m canismes reconnus et non d crits auparavant. Les m dicaments peuvent augmenter la fr quence d'un v nement fr quent dans une population g n rale, et cela peut tre particuli rement difficile reconna tre ; un excellent exemple est l'augmentation des infarctus du myocarde avec l'inhibiteur de la COX-2, le rof coxib. Les m dicaments peuvent galement provoquer des effets ind sirables rares et graves, tels que des anomalies h matologiques, des arythmies, des r actions cutan es graves ou un dysfonctionnement h patique ou r nal. Avant l'approbation r glementaire et la commercialisation, les nouveaux m dicaments sont test s chez relativement peu de patients qui ont tendance tre moins malades et avoir moins de maladies concomitantes que les patients qui re oivent ensuite le m dicament th rapeutiquement. En raison du nombre relativement faible de patients tudi s dans les essais cliniques et de la nature s lectionn e de ces patients, les effets ind sirables rares ne sont g n ralement pas d tect s avant l'approbation d'un m dicament ; en effet, s'ils sont d tect s, les nouveaux m dicaments ne sont g n ralement pas approuv s. Par cons quent, les m decins doivent tre prudents dans la prescription de nouveaux m dicaments et alerter de l'apparition d' v nements ind sirables non reconnus auparavant. Les m canismes d' lucidation sous-jacents aux effets ind sirables des m dicaments peuvent aider au d veloppement de compos s plus s rs ou permettre un sous-ensemble de patients pr sentant un risque particuli rement lev d' tre exclu de l'exposition aux m dicaments. Les syst mes nationaux de d claration des effets ind sirables, tels que ceux exploit s par la FDA (les effets ind sirables pr sum s peuvent tre signal s en ligne sur http://www.fda.gov/safety/ medwatch/default.htm) et le Comit sur la s curit des m dicaments en Grande-Bretagne, peuvent s'av rer utiles. La publication ou le signalement d'un effet ind sirable nouvellement reconnu peut, en peu de temps, stimuler de nombreux rapports similaires d'effets ind sirables qui n'avaient pas t reconnus auparavant. Parfois, des effets ind sirables peuvent tre exploit s pour d velopper une indication enti rement nouvelle pour un m dicament. La croissance ind sirable des poils pendant le traitement au minoxidil des patients gravement hypertendus a conduit au d veloppement du m dicament pour la croissance des poils. Le sild nafil a t initialement d velopp comme un antianginal, mais ses effets pour soulager la dysfonction rectile ont non seulement conduit une nouvelle indication de m dicament, mais aussi une meilleure compr hension du r le de la phosphodiest rase de type 5 dans le tissu rectile. Ces exemples renforcent davantage le concept selon lequel les prescripteurs doivent rester vigilants la possibilit que des sympt mes inhabituels puissent refl ter des effets m dicamenteux non appr ci s. Environ 25 50 % des patients commettent des erreurs dans l'auto-administration des m dicaments prescrits, et ces erreurs peuvent tre responsables des effets ind sirables des m dicaments. De m me, les patients commettent des erreurs en prenant des m dicaments en vente |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | libre en ne lisant pas ou en ne suivant pas les instructions sur les r cipients. Les fournisseurs de soins de sant doivent reconna tre que fournir des instructions avec des ordonnances ne garantit pas toujours la conformit . Dans les h pitaux, les m dicaments sont administr s dans un cadre contr l et l'observance du patient est, en g n ral, assur e. Des erreurs peuvent n anmoins se produire - le mauvais m dicament ou la mauvaise dose peut tre administr ou le m dicament peut tre administr au mauvais patient - et des syst mes am lior s de distribution et d'administration de m dicaments r solvent ce probl me. Les patients re oivent, en moyenne, 10 m dicaments diff rents au cours de chaque hospitalisation. Plus le patient est malade, plus les m dicaments sont administr s, et il y a une augmentation correspondante de la probabilit d'effets ind sirables des m dicaments. Lorsque <6 m dicaments diff rents sont administr s des patients hospitalis s, la probabilit d'un effet ind sirable est d'environ5 %, mais si >15 m dicaments sont administr s, la probabilit est >40 %. Des analyses r trospectives de patients ambulatoires ont r v l des effets ind sirables chez 20 % d'entre eux. Les effets ind sirables graves sont galement bien reconnus avec les rem des base de plantes et les compos s en vente libre ; par exemple, l'h patotoxicit associ e au kava, l' osinophilie-myalgie associ e au L-tryptophane et l'accident vasculaire c r bral associ la ph nylpropanolamine, qui ont chacun caus des d c s. Un petit groupe de m dicaments largement utilis s repr sente un nombre disproportionn de r actions. L'aspirine et les autres AINS, les analg siques, la digoxine, les anticoagulants, les diur tiques, les antimicrobiens, les glucocortico des, les antin oplasiques et les hypoglyc miants repr sentent 90 % des r actions. Les m dicaments ou plus commun ment les m tabolites r actifs g n r s par les CYP peuvent se lier de mani re covalente aux macromol cules tissulaires (telles que les prot ines ou l'ADN) pour provoquer une toxicit tissulaire. En raison de la nature r active de ces m tabolites, la liaison covalente se produit souvent proximit du site de production, g n ralement le foie. La cause la plus fr quente d'h patotoxicit m dicamenteuse est le surdosage en ac taminoph ne (chap. 361). Normalement, les m tabolites r actifs sont d toxifi s en les associant au glutathion h patique. Lorsque le glutathion s' puise, les m tabolites se lient plut t aux prot ines h patiques, ce qui entra ne des dommages h patocytaires. La n crose h patique produite par l'ingestion d'ac taminoph ne peut tre pr venue ou att nu e par l'administration de substances telles que la N-ac tylcyst ine qui r duisent la liaison des m tabolites lectrophiles aux prot ines h patiques. Le risque de n crose h patique li e l'ac taminoph ne est augment chez les patients recevant des m dicaments tels que le ph nobarbital ou la ph nyto ne, qui augmentent Chapitre 5 Principes de la pharmacologie clinique le taux de m tabolisme des m dicaments, ou thanol, qui puise les r serves de glutathion. Une telle toxicit s'est m me produite avec des doses th rapeutiques, de sorte que les patients risque par le biais de ces m canismes doivent tre avertis. La plupart des agents pharmacologiques sont de petites mol cules de faible poids mol culaire (<2000) et sont donc de mauvais immunog nes. La g n ration d'une r ponse immunitaire un m dicament n cessite donc g n ralement une activation in vivo et une liaison covalente avec des prot ines, des glucides ou des acides nucl iques. La stimulation m dicamenteuse de la production d'anticorps peut m dier les l sions tissulaires par plusieurs m canismes. L'anticorps peut attaquer le m dicament lorsque le m dicament est attach de mani re covalente une cellule et d truire ainsi la cellule. Cela se produit dans l'an mie h molytique induite par la p nicilline. Les complexes anticorps-m dicament-antig ne peuvent tre adsorb s passivement par une cellule spectatrice, qui est ensuite d truite par l'activation du compl ment ; cela se produit dans la thrombocytop nie induite par la quinine et la quinidine. La thrombocytop nie induite par l'h parine survient lorsque les anticorps contre les complexes du peptide du facteur plaquettaire 4 et de l'h parine g n rent des complexes immuns qui activent les plaquettes ; ainsi, la thrombocytop nie s'accompagne d'une thrombose paradoxale et est trait e avec des inhibiteurs de la thrombine. Les m dicaments ou leurs m tabolites r actifs peuvent alt rer un tissu h te, le rendant antig nique et provoquant des auto-anticorps. Par exemple, l'hydralazine et le proca namide (ou leurs m tabolites r actifs) peuvent alt rer chimiquement la mati re nucl aire, stimuler la formation d'anticorps antinucl aires et parfois provoquer un lupus ryth mateux. L'aplasie rythrocytaire pure d'origine m dicamenteuse (chap. 130) est due une r action m dicamenteuse d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 'origine immunitaire. La maladie s rique (chap. 376) r sulte du d p t de complexes m dicament-anticorps circulants sur les surfaces endoth liales. L'activation du compl ment se produit, des facteurs chimiotactiques sont g n r s localement et une r ponse inflammatoire se d veloppe au niveau du site de pi geage complexe. Une arthralgie, une urticaire, une lymphad nopathie, une glom rulon phrite ou une c r brite peuvent en r sulter. Les prot ines trang res (vaccins, streptokinase, anticorps th rapeutiques) et les antibiotiques sont des causes fr quentes. De nombreux m dicaments, en particulier les agents antimicrobiens, les inhibiteurs de l'ECA et l'aspirine, peuvent provoquer une anaphylaxie avec la production d'IgE, qui se lie aux membranes des mastocytes. Le contact avec un antig ne m dicamenteux d clenche une s rie d' v nements biochimiques dans les mastocytes et entra ne la lib ration de m diateurs qui peuvent produire l'urticaire, la respiration sifflante, les bouff es vasomotrices, la rhinorrh e et (occasionnellement) l'hypotension caract ristiques. Les m dicaments peuvent galement provoquer des r ponses immunitaires m diation cellulaire. Les substances administr es par voie topique peuvent interagir avec les groupes sulfhydryle ou amino de la peau et r agir avec les lymphocytes sensibilis s pour produire l' ruption cutan e caract ristique de la dermatite de contact. D'autres types d' ruptions cutan es peuvent galement r sulter de l'interaction de facteurs s riques, de m dicaments et de lymphocytes sensibilis s. Les manifestations des maladies induites par les m dicaments ressemblent souvent celles d'autres maladies, et un ensemble donn de manifestations peut tre produit par des m dicaments diff rents et dissemblables. La reconnaissance du r le d'un ou de plusieurs m dicaments dans une maladie d pend de l'appr ciation des r actions ind sirables possibles aux m dicaments dans toute maladie, de l'identification de la relation temporelle entre l'administration du m dicament et le d veloppement de la maladie, et de la familiarit avec les manifestations courantes des m dicaments. Une r action ind sirable suspect e se d veloppant apr s l'introduction d'un nouveau m dicament implique naturellement ce m dicament ; cependant, il est galement important de se rappeler qu'une interaction m dicamenteuse peut tre responsable. Ainsi, par exemple, un patient recevant une dose stable chronique de warfarine peut d velopper une complication h morragique apr s l'introduction de l'amiodarone ; cela ne refl te pas une r action directe l'amiodarone mais plut t son effet sur l'inhibition du m tabolisme de la warfarine. De nombreuses associations entre des m dicaments particuliers et des r actions sp cifiques ont t d crites, mais il y a toujours une premi re fois pour une nouvelle association, et tout m dicament doit tre soup onn de provoquer un effet ind sirable si le cadre clinique est appropri . La maladie li e l'action pharmacologique pr vue d'un m dicament est souvent plus facilement reconnue que la maladie attribuable des m canismes immunitaires ou autres. Par exemple, les effets secondaires tels que les arythmies cardiaques chez les patients recevant de la digitalique, l'hypoglyc mie chez les patients recevant de l'insuline ou les saignements chez les patients recevant des anticoagulants sont plus facilement li s un m dicament sp cifique que les sympt mes tels que la fi vre ou les ruptions cutan es, qui peuvent tre caus s par de nombreux m dicaments ou par d'autres facteurs. Les listes lectroniques des effets ind sirables des m dicaments peuvent tre utiles. Cependant, les compilations exhaustives fournissent souvent peu de perspective en termes de fr quence et de gravit , qui peuvent varier consid rablement d'un patient l'autre. Obtenir un historique de m dicaments de chaque patient est important pour le diagnostic. L'attention doit tre dirig e vers les m dicaments en vente libre et les pr parations base de plantes ainsi que vers les m dicaments sur ordonnance. Chaque type peut tre responsable des effets ind sirables des m dicaments, et des interactions ind sirables peuvent survenir entre les m dicaments en vente libre et les m dicaments prescrits. La perte d'efficacit des contraceptifs oraux ou de la cyclosporine avec l'utilisation concomitante du millepertuis (un inducteur de la glycoprot ine P) en est un exemple. En outre, il est fr quent que les patients soient pris en charge par plusieurs m decins, et des combinaisons de m dicaments duplicatives, additives, antagonistes ou synergiques peuvent donc tre administr es si les m decins ne sont pas au courant des ant c dents m dicamenteux des patients. Chaque m decin devrait d terminer quels m dicaments un patient a pris, id alement au cours du mois ou des deux mois pr c dents, avant de prescrire des m dicaments. Les m dicaments arr t s pour inefficacit ou effets ind sirables doivent tre document s pour vit |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | er une r exposition inutile et potentiellement dangereuse. Une source souvent n glig e d'exposition suppl mentaire aux m dicaments est le traitement topique ; par exemple, un patient qui se plaint de bronchospasme peut ne pas mentionner qu'un b ta-bloquant ophtalmique est utilis , sauf demande sp cifique. Des ant c dents d'effets ind sirables ant rieurs chez les patients sont fr quents. tant donn que ces patients ont montr une pr disposition aux maladies induites par les m dicaments, de tels ant c dents devraient inciter la prudence lors de la prescription de nouveaux m dicaments. Les tudes de laboratoire peuvent inclure la d monstration d'anticorps s riques chez certaines personnes souffrant d'allergies aux m dicaments impliquant des l ments sanguins cellulaires, comme dans l'agranulocytose, l'an mie h molytique et la thrombocytop nie. Par exemple, la quinine et la quinidine peuvent produire une agglutination plaquettaire in vitro en pr sence du compl ment et du s rum d'un patient qui a d velopp une thrombocytop nie la suite de l'utilisation de ce m dicament. Les anomalies biochimiques telles que le d ficit en G6PD, le taux de pseudocholinest rase s rique ou le g notypage peuvent galement tre utiles dans le diagnostic, souvent apr s qu'un effet ind sirable s'est produit chez le patient ou un membre de la famille. Une fois qu'un effet ind sirable est suspect , l'arr t du m dicament suspect suivi de la disparition de l'effet est une preuve pr sum e d'une maladie induite par le m dicament. La confirmation des preuves peut tre recherch e en r introduisant prudemment le m dicament et en voyant si la r action r appara t. Cependant, cela ne devrait tre fait que si la confirmation serait utile dans la prise en charge future du patient et si la tentative n'entra nerait pas de risque indu. En cas d'effets ind sirables li s la concentration, l'abaissement de la posologie peut entra ner la disparition de la r action et son augmentation peut entra ner la r apparition de la r action. Cependant, lorsque la r action est consid r e comme allergique, la r administration du m dicament peut tre dangereuse, car l'anaphylaxie peut se d velopper. Si le patient re oit de nombreux m dicaments lorsqu'un effet ind sirable est suspect , les m dicaments les plus susceptibles d' tre responsables peuvent g n ralement tre identifi s ; cela devrait inclure la fois les agents coupables potentiels et les m dicaments qui modifient leur limination. Tous les m dicaments peuvent tre arr t s en m me temps ou, si cela n'est pas pratique, arr t s un la fois, en commen ant par les plus suspects et le patient observ pour des signes d'am lioration. Le temps n cessaire pour qu'un effet ind sirable d pendant de la concentration disparaisse d pend du temps n cessaire pour que la concentration diminue en dessous de la plage associ e l'effet ind sirable ; qui, son tour, d pend du taux sanguin initial et du taux d' limination ou de m tabolisme du m dicament. Les effets ind sirables des m dicaments longue demi-vie ou ceux qui ne sont pas directement li s la concentration s rique peuvent mettre beaucoup de temps dispara tre. La pharmacologie clinique moderne vise remplacer l'empirisme dans l'utilisation des m dicaments par une th rapie bas e sur une compr hension approfondie des facteurs qui d terminent la r ponse d'un individu au traitement m dicamenteux. La pharmacologie mol culaire, la pharmacocin tique, la g n tique, les essais cliniques et le prescripteur averti contribuent tous ce processus. Aucune r ponse m dicamenteuse ne devrait jamais tre qualifi e d'idiosyncratique ; toutes les r ponses ont un m canisme dont la compr hension aidera guider la poursuite du traitement avec ce m dicament ou ses successeurs. Cette compr hension croissante de la variabilit des actions m dicamenteuses rend le processus de prescription de m dicaments de plus en plus intimidant pour le praticien. Cependant, les principes fondamentaux doivent guider ce processus : Les avantages du traitement m dicamenteux, quelle que soit leur d finition, doivent toujours l'emporter sur le risque. La plus petite dose n cessaire pour produire l'effet d sir doit tre utilis e. Le nombre de m dicaments et de doses par jour doit tre r duit au minimum. Bien que la litt rature se d veloppe rapidement, il est de plus en plus facile d'y acc der ; les outils lectroniques pour rechercher des bases de donn es de litt rature et d'opinions impartiales deviendront de plus en plus courants. La g n tique joue un r le dans la d termination de la variabilit de la r ponse aux m dicaments et peut faire partie de la pratique clinique. Les syst mes de dossier m dical lectronique et de pharmacie incorporeront de plus en plus des conseils de prescription, tels que les m dicaments indiqu s non utilis s ; les m dicaments non indiqu s prescrits ; et les erreurs de dosage potentielles, les interactions m dicamenteuses ou les r p |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | onses m dicamenteuses d termin es g n tiquement. Les prescripteurs doivent tre particuli rement prudents lorsqu'ils ajoutent ou arr tent des m dicaments sp cifiques qui sont particuli rement susceptibles de provoquer des interactions et des effets ind sirables. Les prescripteurs ne doivent utiliser qu'un nombre limit de m dicaments, avec lesquels ils sont parfaitement familiers. de d c s chez les femmes. En 1997, la majorit des femmes am ricaines interrog es 6e-1 pensaient que le cancer (35%) plut t que les maladies cardiaques (30%) tait la principale cause de d c s chez les femmes (Fig. 6e-2). En 2012, ces perceptions ont t invers es, 56 % des femmes am ricaines interrog es reconnaissant Le Bureau de recherche sur la sant des femmes des National Institutes of Health a c l br son vingti me anniversaire en 2010 avec un nouveau plan strat gique reconnaissant l' tude de la base biologique des diff rences entre les sexes en tant que discipline scientifique distincte. Il est devenu clair que les chromosomes sexuels et les hormones sexuelles contribuent ces diff rences. En effet, il est recommand d'utiliser le terme diff rence entre les sexes pour les processus biologiques qui diff rent entre les hommes et les femmes et le terme diff rence entre les sexes pour les caract ristiques li es aux influences sociales. La discipline clinique de la sant des femmes met l'accent sur une plus grande attention l' ducation des patients et leur participation la pr vention des maladies et la prise de d cisions m dicales et est devenue un mod le de soins de sant centr s sur le patient. RISQUE DE MALADIE : R ALIT ET PERCEPTION Les principales causes de d c s sont les m mes chez les femmes et les hommes : (1) maladie cardiaque et (2) cancer (Tableau 6e-1 ; Fig. 6e-1). La principale cause de d c s par cancer, le cancer du poumon, est la m me chez les deux sexes. Le cancer du sein est la deuxi me cause de d c s par cancer chez les femmes, mais il cause environ 60 % de d c s en moins que le cancer du poumon. Les hommes sont beaucoup plus susceptibles de mourir de suicide et d'accidents que les femmes. Le risque de nombreuses maladies chez les femmes augmente la m nopause, qui survient un ge m dian de 51,4 ans. Dans le monde industrialis , les femmes passent un tiers de leur vie en p riode post-m nopausique. Les taux d' strog nes diminuent brusquement la m nopause, induisant une vari t de r ponses physiologiques et m taboliques. Les taux de maladies cardiovasculaires (MCV) augmentent et la densit osseuse commence diminuer rapidement apr s la m nopause. Aux tats-Unis, les femmes vivent en moyenne environ 5 ans de plus que les hommes, avec une esp rance de vie la naissance en 2011 de 81,1 ans contre 76,3 ans chez les hommes. Les femmes g es sont plus nombreuses que les hommes g s, de sorte que les affections li es l' ge telles que l'hypertension ont une pr pond rance f minine. Cependant, la diff rence d'esp rance de vie entre les hommes et les femmes a diminu en moyenne de 0,1 an chaque ann e depuis son pic de 7,8 ans en 1979. Si cette convergence des chiffres de mortalit se poursuit, il est pr vu que les taux de mortalit seront similaires d'ici 2054. Les campagnes de sensibilisation du public ont entra n une augmentation marqu e du pourcentage de femmes am ricaines sachant que les maladies cardiovasculaires sont la principale cause que les maladies cardiaques plut t que le cancer (24 %) taient la principale cause de d c s chez les femmes (Fig. 6e-2). Bien que la sensibilisation aux maladies cardiaques se soit consid rablement am lior e chez les femmes noires et hispaniques au cours de cette p riode, ces groupes taient 66 % moins susceptibles que les femmes blanches de reconna tre que les maladies cardiaques sont la principale cause de d c s chez les femmes. N anmoins, les femmes de moins de 65 ans consid rent toujours le cancer du sein comme leur principal risque pour la sant , malgr le fait que les taux de mortalit par cancer du sein diminuent depuis les ann es 1990. Au cours d'une d cennie de vie sp cifique, le risque de cancer du sein d'une femme ne d passe jamais 1 sur 34. Bien que le risque vie d'une femme de d velopper un cancer du sein si elle vit plus de 85 ans soit d'environ 1 sur 9, il est beaucoup plus probable qu'elle mourra d'une MCV que d'un cancer du sein. En d'autres termes, de nombreuses femmes g es ont un cancer du sein mais meurent d'autres causes. De m me, une minorit de femmes sont conscientes que le cancer du poumon est la principale cause de d c s par cancer chez les femmes. Les m decins sont galement moins susceptibles de reconna tre le risque de MCV chez les femmes. M me en 2012, seulement 21 % des femmes am ricaines interrog es ont d clar que leur m decin les avait conseill es sur leur risque de maladie cardiaque. Ces id es fausses sont malheureuses car elles perp tuent une attention insuffisante aux facteurs de risque modif |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | iables tels que la dyslipid mie, l'hypertension et le tabagisme. (Voir aussi Chap. 448) La maladie d'Alzheimer (MA) touche environ deux fois plus de femmes que d'hommes. Parce que le risque de MA augmente avec l' ge, une partie de cette diff rence entre les sexes s'explique par le fait que les femmes vivent plus longtemps que les hommes. Cependant, des facteurs suppl mentaires contribuent probablement l'augmentation du risque de MA chez les femmes, y compris les diff rences de sexe dans la taille, la structure et l'organisation fonctionnelle du cerveau. Il existe des preuves mergentes de diff rences sp cifiques au sexe dans l'expression des g nes, non seulement pour les g nes sur les chromosomes X et Y, mais aussi pour certains g nes autosomiques. Les strog nes ont des effets g nomiques et non g nomiques pl iotropiques sur le syst me nerveux central, y compris des actions neurotrophiques dans des domaines cl s impliqu s dans la cognition et la m moire. Les femmes atteintes de MA ont des taux d' strog nes endog nes inf rieurs ceux des femmes non atteintes de MA. Ces observations ont conduit l'hypoth se que l' strog ne est neuroprotecteur. D c s anD parCentrage de totaL D c s pour les Causes de D c s LeaDing Par sexe dans les tats uniteD en 2010 Cause de d c s Rang D c s D c s, % Rang D c s D c s, % Remarque : les titres de cat gorie commen ant par autre ou tous les autres ne sont pas class s lors de la d termination des principales causes de d c s. Source : Donn es des Centers for Disease Control and Prevention : National Vital Statistics Reports, vol. 61, n 4, 8 mai 2013, tableau 12, http://www.cdc.gov/nchs/data/nvsr/nvsr61/nvsr61_04.pdf. Taux pour 100 000 personnes Taux par 100 000 20 24 25 29 30 34 35 39 40 44 45 49 50 54 55 59 60 64 65 69 70 74 75 79 80 84 >85 ge, ann es ge, ann es Poumon ca, trach e, bronches FIgURE 6e-1 Taux de mortalit pour 100 000 habitants en 2007 par groupes d' ge de 5 ans chez les femmes am ricaines. Notez que l' chelle de l'axe des y est augment e dans le graphique de droite par rapport celui de gauche. Les accidents et le VIH/sida sont les principales causes de d c s chez les jeunes femmes de 20 34 ans. Les accidents, le cancer du sein et les cardiopathies isch miques sont les principales causes de d c s chez les femmes g es de 35 49 ans. L'IHD devient la principale cause de d c s chez les femmes partir de 50 ans. Chez les femmes g es, l'IHD reste la principale cause de d c s, les maladies c r brovasculaires deviennent la deuxi me cause de d c s et le cancer du poumon est la principale cause de d c s li s au cancer. 85 ans et plus, la maladie d'Alzheimer (MA) devient la troisi me cause de d c s. Ca, cancer ; CLRD, maladie chronique des voies respiratoires inf rieures ; DM, diab te sucr . (Donn es adapt es des Centers for Disease Control and Prevention, http://www.cdc.gov/nchs/data/dvs/MortFinal2007_WorkTable210R.pdf.) Certaines tudes ont sugg r que l'administration d' strog nes am liore la fonction cognitive chez les femmes m nopaus es non d mentes ainsi que chez les femmes atteintes de MA, et plusieurs tudes observationnelles ont sugg r que l'hormonoth rapie post-m nopausique (HT) peut diminuer le risque de MA. Cependant, les essais contr l s par placebo sur l'HT n'ont r v l aucune am lioration de la progression de la maladie ou de la fonction cognitive chez les femmes atteintes de DA. En outre, l' tude WHIMS (Women's Health Initiative Memory Study), une tude auxiliaire de la Women's Health Initiative (WHI), n'a trouv aucun b n fice par rapport au placebo d' strog ne seul [ strog ne quin continu combin (CEE), 0,625 mg par jour] ou d' strog ne avec progestatif [CEE, 0,625 mg par jour, et ac tate de m droxyprogest rone (MPA), 2,5 mg par jour] sur la fonction cognitive ou le d veloppement de la d mence chez les femmes 65 ans. En effet, il y avait un risque significativement accru de d mence et de d ficience cognitive l g re chez les femmes recevant une HT. Cependant, les r sultats pr liminaires de l' tude Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEP), un essai clinique randomis sur l'initiation pr coce de l'HT apr s la m nopause qui comparait les CEE 0,45 mg par jour, 50 g d' stradiol transdermique hebdomadaire (les deux bras strog nes comprenaient de la progest rone micronis e cyclique par voie orale 200 mg par jour pendant 12 jours chaque mois), ou un placebo, n'ont r v l aucun effet ind sirable sur la fonction cognitive. (Voir aussi le chapitre 293) Il existe de grandes diff rences entre les sexes dans les maladies cardiovasculaires, la principale cause de d c s chez les hommes et les femmes dans les pays d velopp s. Un plus grand nombre de femmes am ricaines que d'hommes meurent chaque ann e de maladies cardiovasculaires et d'accidents vasculaires c r braux. Les d c s dus aux maladies cardiovasculaires ont consid rablement diminu chez les hommes depuis 1980, alors que les d c s dus aux m |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | aladies cardiovasculaires n'ont commenc diminuer consid rablement chez les femmes qu' partir de 2000. Cependant, chez les femmes d' ge moyen, les taux de pr valence des maladies coronariennes (MC) et des accidents vasculaires c r braux ont augment dans l'Enqu te nationale sur la sant et la nutrition (NHANES) de 1999 2004 par rapport la NHANES de 1988 1994, tandis que les taux de pr valence ont diminu ou sont rest s inchang s, respectivement, chez les hommes. Ces augmentations ont t accompagn es d'une pr valence croissante de l'ob sit abdominale et d'autres composantes du syndrome m tabolique chez les femmes. Les st ro des sexuels ont des effets majeurs sur le syst me cardiovasculaire et le m tabolisme des lipides. L' strog ne augmente les lipoprot ines de haute densit (HDL) FIgURE 6e-2 volution des principales causes de d c s per ues chez les femmes interrog es en 1997 par rapport celles interrog es en 2012. En 1997, le cancer a t cit comme la principale cause de d c s chez les femmes, et non les maladies cardiaques. En 2012, cette tendance s' tait invers e. Le taux de prise de conscience que les maladies cardiaques sont la principale cause de d c s chez les femmes tait significativement plus lev en 2012 (56 % contre 30 %, p <0,001) qu'en 1997. (Donn es adapt es de L Mosca et al : Circulation 127:1254, 2013.) et abaisse les lipoprot ines de basse densit (LDL), alors que les androg nes ont l'effet inverse. L' strog ne a des effets vasodilatateurs directs sur l'endoth lium vasculaire, am liore la sensibilit l'insuline et poss de des propri t s antioxydantes et anti-inflammatoires. Il y a une augmentation frappante de la coronaropathie apr s la m nopause naturelle et chirurgicale, ce qui sugg re que les strog nes endog nes sont cardioprotecteurs. Les femmes ont galement des intervalles QT plus longs sur les lectrocardiogrammes, ce qui augmente leur sensibilit certaines arythmies. Les maladies coronariennes se pr sentent diff remment chez les femmes, qui sont g n ralement 10 15 ans plus g es que leurs homologues masculins et sont plus susceptibles d'avoir des comorbidit s telles que l'hypertension, l'insuffisance cardiaque congestive et le diab te sucr (DM). Dans l' tude de Framingham, l'angine tait le sympt me initial de coronaropathie le plus fr quent chez les femmes, tandis que l'infarctus du myocarde (IM) tait la pr sentation initiale la plus fr quente chez les hommes. Les femmes pr sentent plus souvent des sympt mes atypiques tels que des naus es, des vomissements, une indigestion et des douleurs dans le haut du dos. Bien que la prise de conscience que les maladies cardiaques sont la principale cause de d c s chez les femmes ait presque doubl au cours des 15 derni res ann es, les femmes restent moins conscientes que leurs sympt mes sont souvent atypiques et qu'elles sont moins susceptibles de contacter le 9-1-1 lorsqu'elles pr sentent de tels sympt mes. Les femmes atteintes d'IM sont plus susceptibles de pr senter un arr t cardiaque ou un choc cardiog nique, tandis que les hommes sont plus susceptibles de pr senter une tachycardie ventriculaire. De plus, les femmes plus jeunes atteintes d'IM sont plus susceptibles de mourir que les hommes du m me ge. Cependant, cet cart de mortalit a consid rablement diminu ces derni res ann es parce que les femmes plus jeunes ont connu une plus grande am lioration de la survie apr s l'IM que les hommes (Fig. 6e-3). L'am lioration de la survie est due en grande partie une r duction des comorbidit s, ce qui sugg re une plus grande attention port e aux facteurs de risque modifiables chez les femmes. N anmoins, les m decins sont moins susceptibles de soup onner une maladie cardiaque chez les femmes souffrant de douleurs thoraciques et moins susceptibles d'effectuer des proc dures cardiaques diagnostiques et th rapeutiques chez les femmes. Les femmes sont moins susceptibles de recevoir des traitements tels que l'angioplastie, le traitement thrombolytique, les pontages aortocoronariens, les b ta-bloquants et l'aspirine. Il existe galement des diff rences entre les sexes dans les r sultats lorsque les femmes atteintes de coronaropathie re oivent des interventions th rapeutiques. Les femmes subissant une chirurgie CABG ont une maladie plus avanc e, un taux de mortalit p riop ratoire plus lev , moins de soulagement de l'angine et moins de perm abilit de la greffe ; cependant, les taux de survie 5 et 10 ans sont similaires. Les femmes subissant une angioplastie coronarienne transluminale percutan e ont des taux de r ussite angiographique et clinique initiaux plus faibles que les hommes, mais elles ont galement un taux de rest nose plus faible et un meilleur r sultat long terme. Les femmes peuvent b n ficier moins du traitement thrombolytique et pr senter des complications h morragiques graves plus fr quentes que les hommes. Des facteurs tels que la vieillesse, des conditions plus comorbides, FIgURE 6e |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | -3 Taux de mortalit hospitali re chez l'homme et la femme pour infarctus aigu du myocarde (IM) en 1994 1995 par rapport 2004 2006. Les femmes de moins de 65 ans pr sentaient une mortalit nettement plus lev e que les hommes du m me ge en 1994 1995. Les taux de mortalit ont nettement diminu pour les deux sexes dans tous les groupes d' ge en 2004 2006 par rapport 1994 1995. Cependant, il y avait une diminution plus frappante de la mortalit chez les femmes de moins de 75 ans par rapport aux hommes du m me ge. La r duction du taux de mortalit tait la plus importante chez les femmes de moins de 55 ans (52,9 %) et la plus faible chez les hommes du m me ge (33,3 %). (Donn es adapt es de V Vaccarino et al : Arch Intern Med 169:1767, 2009.) une taille corporelle plus petite et une coronaropathie plus s v re chez les femmes au moment des v nements ou des proc dures 6e-3 expliquent en partie les diff rences entre les sexes observ es. Les taux lev s de cholest rol, l'hypertension, le tabagisme, l'ob sit , les faibles taux de cholest rol HDL, le diab te et le manque d'activit physique sont des facteurs de risque importants de coronaropathie chez les hommes et les femmes. Les taux de triglyc rides totaux sont un facteur de risque ind pendant de coronaropathie chez les femmes, mais pas chez les hommes. Le faible taux de cholest rol HDL et le diab te sucr sont des facteurs de risque plus importants pour les maladies coronariennes chez les femmes que chez les hommes. Le tabagisme est un facteur de risque important de coronaropathie chez les femmes : il acc l re l'ath roscl rose, exerce des effets n gatifs directs sur la fonction cardiaque et est associ un ge plus pr coce de la m nopause. Les m dicaments hypocholest rol miants sont tout aussi efficaces chez les hommes que chez les femmes pour la pr vention primaire et secondaire des maladies coronariennes. Cependant, en raison de la perception selon laquelle les femmes sont moins risque de coronaropathie, elles re oivent moins d'interventions pour des facteurs de risque modifiables que les hommes. Contrairement aux hommes, les essais randomis s ont montr que l'aspirine n' tait pas efficace dans la pr vention primaire des maladies coronariennes chez les femmes ; elle r duisait consid rablement le risque d'accident vasculaire c r bral isch mique. Les diff rences entre les sexes dans la pr valence des maladies coronariennes, les effets biologiques b n fiques des strog nes sur le syst me cardiovasculaire et la r duction du risque de maladies coronariennes dans les tudes observationnelles ont conduit l'hypoth se que l'HT tait cardioprotectrice. Cependant, le WHI, qui a tudi plus de 16 000 femmes sous CEE plus MPA ou placebo et plus de 10 000 femmes ayant subi une hyst rectomie sous CEE seul ou placebo, n'a pas d montr de b n fice de l'HT pour la pr vention primaire ou secondaire des maladies coronariennes. De plus, le CEE plus MPA tait associ un risque accru de coronaropathie, en particulier au cours de la premi re ann e de traitement, alors que le CEE seul n'augmentait ni ne diminuait le risque de coronaropathie. Le CEE plus le MPA et le CEE seuls taient associ s un risque accru d'accident vasculaire c r bral isch mique. Dans le WHI, il a t sugg r une r duction du risque de coronaropathie chez les femmes qui ont initi une HT plus pr s de la m nopause. Ce r sultat sugg re que le moment o l'HT est initi e est critique pour la cardioprotection. Selon cette hypoth se de timing , l'HT a des effets diff rentiels, en fonction du stade de l'ath roscl rose ; des effets ind sirables sont observ s avec des l sions avanc es et instables. Une tude r cente utilisant les donn es de l' tude danoise sur la pr vention de l'ost oporose (DOPS), un essai randomis en ouvert sur l'estradiol oral triphasique compar l'absence de traitement chez les femmes r cemment m nopaus es ou p rim nopaus es (un progestatif synth tique oral cyclique, l'ac tate de nor thist rone, a t ajout chez les femmes ayant un ut rus), a r v l une r duction significative de la mortalit et des MCV apr s 10 ans d'HT. Cependant, DOPS a t con u pour tudier l'HT pour la pr vention primaire des fractures osseuses ost oporotiques, et les r sultats des MCV n' taient pas des crit res d' valuation pr d finis. De plus, il y a eu relativement peu d' v nements cardiovasculaires dans les groupes d' tude. KEEPS a t con u pour tester directement l'hypoth se du timing . Sept cent vingt-sept femmes m nopaus es r cemment g es de 42 58 ans (moyenne de 52,7 ans) ont t randomis es pour recevoir un CEE oral (dose inf rieure WHI), un stradiol transdermique ou un placebo pendant 4 ans ; les deux bras strog nes comprenaient la progest rone micronis e cyclique orale (voir la section ci-dessus sur la DA pour les d tails de la posologie). Il n'y avait pas d'effets b n fiques ou d l t res significatifs sur la progression de l'ath roscl rose par valuation par tomodensitom |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | trie de la calcification de l'art re coronaire dans l'un ou l'autre des bras HT. Les v nements ind sirables, y compris les accidents vasculaires c r braux, les IM, les thromboembolies veineuses et le cancer du sein, n'ont pas augment dans les bras HT par rapport au bras placebo. Il y avait des am liorations dans les bouff es de chaleur, les sueurs nocturnes, l'humeur, la fonction sexuelle et la densit osseuse dans les bras HT. Cette tude relativement petite ne sugg re pas que l'administration pr coce d'HT, par voie transdermique ou orale, r duit l'ath roscl rose. Cependant, l' tude sugg re que l'HT court terme peut tre administr e en toute s curit pour soulager les sympt mes chez les femmes r cemment m nopaus es. HT est discut plus en d tail au chapitre 413. (Voir aussi Chap. 417) Les femmes sont plus sensibles l'insuline que les hommes. Malgr cela, la pr valence du diab te de type 2 est similaire chez les hommes et les femmes. Il existe une diff rence entre les sexes dans la relation entre les niveaux d'androg nes endog nes et le risque de DM. Des niveaux de testost rone biodisponibles plus lev s sont associ s un risque accru chez les femmes, tandis que des niveaux de testost rone biodisponibles plus faibles sont associ s un risque accru chez les hommes. Le syndrome des ovaires polykystiques et la DM gestationnelle - des affections courantes chez les femmes pr m nopaus es - sont associ s un risque significativement accru de DM de type 2. Les femmes pr m nopaus es atteintes de DM perdent l'effet cardioprotecteur du sexe f minin et ont des taux de coronaropathie identiques ceux des hommes. Ces femmes pr sentent une alt ration de la fonction endoth liale et une r duction des r ponses vasodilatatrices coronariennes, ce qui peut pr disposer des complications cardiovasculaires. Chez les personnes atteintes de DM, les femmes pr sentent un risque plus lev d'infarctus du myocarde que les hommes. Les femmes atteintes de DM sont plus susceptibles d'avoir une hypertrophie ventriculaire gauche. Les femmes atteintes de diab te sucr re oivent un traitement moins agressif pour les facteurs de risque de coronaropathie modifiables que les hommes atteints de diab te sucr . Dans le WHI, le CEE plus MPA a significativement r duit l'incidence du DS, alors qu'avec le CEE seul, il n'y avait qu'une tendance la diminution de l'incidence du DS. (Voir aussi Chap. 298) Apr s 60 ans, l'hypertension est plus fr quente dans Les femmes am ricaines que chez les hommes, en grande partie en raison de la pr valence lev e de l'hypertension dans les groupes d' ge plus g s et de la survie plus longue des femmes. L'hypertension systolique isol e est pr sente chez 30% des femmes >60 ans. Les hormones sexuelles affectent la pression art rielle. Les femmes normotendues et hypertendues ont des niveaux de pression art rielle plus lev s pendant la phase folliculaire que pendant la phase lut ale. Dans l' tude sur la sant des infirmi res, le risque relatif d'hypertension tait de 1,8 chez les utilisatrices actuelles de contraceptifs oraux, mais ce risque est plus faible avec les nouvelles pr parations contraceptives faible dose. L'HT n'est pas associ e l'hypertension. Parmi les causes secondaires de l'hypertension, il y a une pr pond rance f minine de dysplasie fibromusculaire de l'art re r nale. Les avantages du traitement de l'hypertension ont t spectaculaires chez les femmes et les hommes. Une m ta-analyse des effets du traitement de l'hypertension, l' tude Individual Data Analysis of Antihypertensive Intervention Trial, a r v l une r duction du risque d'accident vasculaire c r bral et d' v nements cardiovasculaires majeurs chez les femmes. L'efficacit de divers m dicaments antihypertenseurs semble tre comparable chez les femmes et les hommes ; cependant, les femmes peuvent ressentir plus d'effets secondaires. Par exemple, les femmes sont plus susceptibles de d velopper une toux avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. La plupart des maladies auto-immunes surviennent plus fr quemment chez les femmes que chez les hommes ; elles comprennent les maladies auto-immunes de la thyro de et du foie, le lupus, la polyarthrite rhumato de (PR), la scl rodermie, la scl rose en plaques (SEP) et le purpura thrombocytop nique idiopathique. Cependant, il n'y a pas de diff rence entre les sexes dans l'incidence du diab te de type 1, et la spondylarthrite ankylosante survient plus fr quemment chez les hommes. Les femmes peuvent tre plus r sistantes aux infections bact riennes que les hommes. Des diff rences entre les sexes dans les r ponses immunitaires et les r actions ind sirables aux vaccins ont t rapport es. Par exemple, il y a une pr pond rance f minine de l'arthrite post-vaccinale. Les r ponses immunitaires adaptatives sont plus robustes chez les femmes que chez les hommes ; cela peut s'expliquer par les actions stimulatrices des strog nes et les actions inhibitrices des |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | androg nes sur les m diateurs cellulaires de l'immunit . Conform ment au r le important des hormones sexuelles, il existe des variations dans les r ponses immunitaires au cours du cycle menstruel, et l'activit de certaines maladies auto-immunes est alt r e par la castration ou la grossesse (par exemple, la PR et la SEP peuvent dispara tre pendant la grossesse). N anmoins, la majorit des tudes montrent que les strog nes et progestatifs exog nes sous forme d'HT ou de contraceptifs oraux ne modifient pas l'incidence ou l'activit des maladies auto-immunes. L'exposition aux antig nes f taux, y compris les cellules f tales circulantes qui persistent dans certains tissus, a t sp cul e pour augmenter le risque de r ponses auto-immunes. Il existe clairement une composante g n tique importante de l'auto-immunit , comme l'indique le regroupement familial et l'association HLA de nombreux troubles de ce type. Les g nes du chromosome X contribuent galement aux diff rences sexuelles dans l'immunit . En effet, l'inactivation non al atoire du chromosome X peut tre un facteur de risque de maladies auto-immunes. (Voir aussi Chap. 226) Les femmes repr sentent pr s de 50 % des 34 millions de personnes infect es par le VIH-1 dans le monde. Le sida est une cause importante de d c s chez les femmes plus jeunes (Fig. 6e-1). Le contact h t rosexuel avec un partenaire risque est la cat gorie de transmission qui conna t la croissance la plus rapide, et les femmes sont plus susceptibles d' tre infect es par le VIH que les hommes. Cette sensibilit accrue s'explique en partie par une pr valence accrue des maladies sexuellement transmissibles chez les femmes. Certaines tudes ont sugg r que les contraceptifs hormonaux peuvent augmenter le risque de transmission du VIH. Il a t d montr que la progest rone augmente la sensibilit l'infection dans les mod les de primates non humains du VIH. Les femmes sont galement plus susceptibles d' tre infect es par de multiples variantes du virus que les hommes. Les femmes vivant avec le VIH ont une diminution plus rapide de leur nombre de cellules CD4 que les hommes. Par rapport aux hommes, les femmes infect es par le VIH d veloppent plus fr quemment une candidose, mais le sarcome de Kaposi est moins fr quent que chez les hommes. Les femmes ont plus d'effets ind sirables, tels que la lipodystrophie, la dyslipid mie et les ruptions cutan es, avec un traitement antir troviral que les hommes. Cette observation s'explique en partie par les diff rences entre les sexes dans la pharmacocin tique de certains m dicaments antir troviraux, entra nant des concentrations plasmatiques plus lev es chez les femmes. (Voir aussi Chap. 416) La pr valence de l'ob sit (indice de masse corporelle 30 kg/m2) et de l'ob sit abdominale (tour de taille 88 cm chez les femmes) est plus lev e chez les femmes am ricaines que chez les hommes. Cependant, entre 1999 et 2008, la pr valence de l'ob sit a augment de mani re significative chez les hommes mais pas chez les femmes. La pr valence de l'ob sit abdominale a augment au cours de cette p riode chez les deux sexes. Plus de 80 % des patients qui subissent une chirurgie bariatrique sont des femmes. La grossesse et la m nopause sont des facteurs de risque d'ob sit . Il existe des diff rences majeures entre les sexes dans la r partition de la graisse corporelle. Les femmes ont g n ralement un motif fessier et f moral ou gyno de de r partition de la graisse, tandis que les hommes ont g n ralement un motif central ou andro de. Les femmes ont plus de graisse sous-cutan e que les hommes. Chez les femmes, les taux d'androg nes endog nes sont positivement associ s l'ob sit abdominale, et l'administration d'androg nes augmente la graisse visc rale. En revanche, il existe une relation inverse entre les niveaux d'androg nes endog nes et l'ob sit abdominale chez les hommes. De plus, l'administration d'androg nes diminue la graisse visc rale chez ces hommes ob ses. Les raisons de ces diff rences entre les sexes dans la relation entre la graisse visc rale et les androg nes sont inconnues. Des tudes chez l'homme sugg rent galement que les st ro des sexuels jouent un r le dans la modulation de l'apport alimentaire et de la d pense nerg tique. Chez les hommes et les femmes, l'ob sit abdominale caract ris e par une augmentation de la graisse visc rale est associ e un risque accru de MCV et de DM. L'ob sit augmente le risque de certains cancers chez la femme, en particulier les cancers du sein et de l'endom tre post-m nopausiques, en partie parce que le tissu adipeux fournit une source extragonadique d' strog nes par aromatisation des androg nes surr naliens et ovariens circulants, en particulier la conversion de l'androst nedione en strone. L'ob sit augmente le risque d'infertilit , de fausse couche et de complications de la grossesse. (Voir aussi Chap. 425) L'ost oporose est environ cinq fois plus fr quente chez les femmes m nopaus es que ch |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ez les hommes du m me ge, et les fractures ost oporotiques de la hanche sont une cause majeure de morbidit chez les femmes g es. Les hommes accumulent plus de masse osseuse et perdent des os plus lentement que les femmes. Les diff rences de masse osseuse entre les sexes se retrouvent d s la petite enfance. L'apport en calcium, la vitamine D et les strog nes jouent tous un r le important dans la formation osseuse et la perte osseuse. En particulier l'adolescence, l'apport en calcium est un d terminant important du pic de masse osseuse. La carence en vitamine D est tonnamment fr quente chez les femmes g es, chez plus de 40 % des femmes vivant sous les latitudes septentrionales. Des r cepteurs aux strog nes et aux androg nes ont t identifi s dans les os. La carence en strog nes est associ e une augmentation de l'activit des ost oclastes et une diminution du nombre d'unit s de formation osseuse, entra nant une perte osseuse nette. L'enzyme aromatase, qui convertit les androg nes en strog nes, est galement pr sente dans les os. L' strog ne est un d terminant important de la masse osseuse chez les hommes (d riv de l'aromatisation des androg nes) ainsi que chez les femmes. En moyenne, les femmes ont un poids corporel inf rieur, des organes plus petits, un pourcentage plus lev de graisse corporelle et moins d'eau corporelle totale que les hommes. Il existe galement d'importantes diff rences entre les sexes dans l'action et le m tabolisme des m dicaments qui ne sont pas expliqu es par ces diff rences de taille et de composition corporelles. Les st ro des sexuels modifient la liaison et le m tabolisme d'un certain nombre de m dicaments. En outre, la phase du cycle menstruel et la grossesse peuvent alt rer l'action des m dicaments. Les deux tiers des cas de torsades des pointes induites par les m dicaments, une arythmie ventriculaire rare et potentiellement mortelle, surviennent chez les femmes parce qu'elles ont un intervalle QT plus long et plus vuln rable. Ces m dicaments, qui comprennent certains antihistaminiques, antibiotiques, antiarythmiques et antipsychotiques, peuvent prolonger la repolarisation cardiaque en bloquant les canaux potassiques cardiaques voltage-d pendants. Les femmes ont besoin de doses plus faibles de neuroleptiques pour contr ler la schizophr nie. Les femmes se r veillent de l'anesth sie plus rapidement que les hommes recevant les m mes doses d'anesth siques. Les femmes prennent galement plus de m dicaments que les hommes, y compris des formulations et des suppl ments en vente libre. La plus grande utilisation de m dicaments combin e ces diff rences biologiques peut expliquer la fr quence plus lev e des effets ind sirables rapport s chez les femmes que chez les hommes. (Voir aussi Chap. 466) La d pression, l'anxi t et les troubles affectifs et alimentaires (boulimie et anorexie mentale) sont plus fr quents chez les femmes que chez les hommes. Des tudes pid miologiques men es dans des pays d velopp s et en d veloppement montrent syst matiquement que la d pression majeure est deux fois plus fr quente chez les femmes que chez les hommes, la diff rence entre les sexes devenant vidente au d but de l'adolescence. La d pression survient chez 10 % des femmes pendant la grossesse et chez 10 15 % des femmes pendant la p riode post-partum. Il existe une forte probabilit de r cidive de la d pression post-partum avec les grossesses ult rieures. L'incidence de la d pression majeure diminue apr s l' ge de 45 ans et n'augmente pas avec l'apparition de la m nopause. La d pression chez les femmes semble avoir un pronostic plus d favorable que la d pression chez les hommes ; les pisodes durent plus longtemps et le taux de r mission spontan e est plus faible. La schizophr nie et les troubles bipolaires surviennent des taux gaux chez les hommes et les femmes, bien qu'il puisse y avoir des diff rences entre les sexes dans les sympt mes. Les facteurs biologiques et sociaux expliquent la plus grande pr valence des troubles d pressifs chez les femmes. Les hommes ont des niveaux plus lev s de s rotonine, un neurotransmetteur. Les st ro des sexuels affectent galement l'humeur, et les fluctuations au cours du cycle menstruel ont t li es aux sympt mes du syndrome pr menstruel. Les hormones sexuelles affectent diff remment les r ponses hypothalamo-hypophyso-surr naliennes au stress. La testost rone semble mousser les r ponses du cortisol l'hormone de lib ration de la corticotropine. Des niveaux faibles et lev s d' strog nes peuvent activer l'axe hypothalamo-hypophyso-surr nalien. (Voir aussi Chap. 38) Il existe des diff rences frappantes entre les sexes dans le sommeil et ses troubles. Pendant le sommeil, les femmes ont une augmentation de l'activit des ondes lentes, des diff rences dans le moment de l'activit delta et une augmentation du nombre de fuseaux de sommeil. La testost rone module le contr le neuronal de la respiration et de la m canique des voies r |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | espiratoires sup rieures. Les hommes ont une pr valence plus lev e d'apn e du sommeil. L'administration de testost rone aux hommes hypogonadiques ainsi qu'aux femmes augmente les pisodes apn iques pendant le sommeil. Les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques avec trouble hyperandrog nique ont une pr valence accrue d'apn e obstructive du sommeil, et les pisodes apn iques sont positivement corr l s avec leur taux de testost rone circulante. En revanche, la progest rone acc l re la respiration et, dans le pass , les progestatifs taient utilis s pour le traitement de l'apn e du sommeil. (Voir aussi Chaps. 467 et 470) La toxicomanie est plus fr quente chez les hommes que chez les femmes. Cependant, un tiers des Am ricains qui souffrent d'alcoolisme sont des femmes. Les femmes alcooliques sont moins susceptibles de recevoir un diagnostic 6e-5 que les hommes. Une plus grande proportion d'hommes que de femmes demandent de l'aide pour l'abus d'alcool et de drogues. Les hommes sont plus susceptibles de se rendre dans un tablissement de traitement de l'alcoolisme ou de la toxicomanie, tandis que les femmes ont tendance s'adresser un m decin de soins primaires ou un professionnel de la sant mentale pour obtenir de l'aide sous le couvert d'un probl me psychosocial. Elle est plus fr quente chez les femmes que chez les hommes. En moyenne, les femmes alcooliques boivent moins que les hommes alcooliques mais pr sentent le m me degr de d ficience. Les taux d'alcool mie sont plus lev s chez les femmes que chez les hommes apr s avoir bu des quantit s quivalentes d'alcool, ajust es en fonction du poids corporel. Cette plus grande biodisponibilit de l'alcool chez les femmes est due la fois au plus petit volume de distribution et au m tabolisme gastrique plus lent de l'alcool secondaire une activit plus faible de l'alcool d shydrog nase gastrique que chez les hommes. De plus, les femmes alcooliques sont plus susceptibles d'abuser de tranquillisants, de s datifs et d'amph tamines. Les femmes alcooliques ont un taux de mortalit plus lev que les femmes non alcooliques et les hommes alcooliques. Les femmes semblent galement d velopper une maladie h patique alcoolique et d'autres maladies li es l'alcool avec des ant c dents de consommation plus courts et des niveaux de consommation d'alcool plus faibles. L'abus d'alcool pr sente galement des risques particuliers pour une femme, affectant n gativement la fertilit et la sant du b b (syndrome d'alcoolisme f tal). M me une consommation mod r e d'alcool augmente le risque de cancer du sein, d'hypertension et d'accident vasculaire c r bral chez les femmes. Plus d'hommes que de femmes fument du tabac, mais cette diff rence entre les sexes continue de diminuer. Les femmes ont un fardeau beaucoup plus important de maladies li es au tabagisme. Le tabagisme augmente consid rablement le risque de MCV chez les femmes pr m nopaus es et est galement associ une diminution de l' ge de la m nopause. Les femmes qui fument sont plus susceptibles de d velopper une bronchopneumopathie chronique obstructive et un cancer du poumon que les hommes et des niveaux d'exposition au tabac inf rieurs. Les femmes m nopaus es qui fument ont une densit osseuse plus faible que les femmes qui n'ont jamais fum . Le tabagisme pendant la grossesse augmente le risque d'accouchements pr matur s et de nourrissons de faible poids la naissance. Plus d'une femme sur trois aux tats-Unis a t victime de viol, de violence physique et/ou de harc lement par un partenaire intime. Les femmes adultes sont beaucoup plus susceptibles d' tre viol es par un conjoint, un ex-conjoint ou une connaissance que par un tranger. La violence conjugale ou conjugale est l'une des principales causes de d c s chez les jeunes femmes. La violence domestique peut tre une caract ristique non reconnue de certaines pr sentations cliniques, telles que les douleurs abdominales chroniques, les maux de t te et les troubles de l'alimentation, en plus de manifestations plus videntes telles que les traumatismes. La violence entre partenaires intimes est un facteur de risque important de d pression, de toxicomanie et de suicide chez les femmes. Les instruments de d pistage peuvent identifier avec pr cision les femmes victimes de violence entre partenaires intimes. Un tel d pistage par des prestataires de soins de sant est acceptable pour les femmes dans des contextes garantissant une confidentialit et une s curit ad quates. La sant des femmes est maintenant une discipline mature, et l'importance des diff rences entre les sexes dans les processus biologiques est bien reconnue. Il y a eu une r duction frappante du taux de surmortalit due l'infarctus du myocarde chez les femmes plus jeunes N anmoins, les perceptions erron es persistantes du risque de maladie, non seulement chez les femmes mais aussi chez leurs m decins, entra nent une attention insuffisante aux facteurs de risque modifiabl |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | es. La recherche sur les m canismes fondamentaux des diff rences entre les sexes fournira des informations biologiques importantes. En outre, ces informations auront un impact sur la sant des femmes et des hommes. l'utilisation de m dicaments am liorant les performances pour augmenter la musculature et l'apparence 7e-1 maigre. Bien que la m nopause chez les femmes ait fait l'objet d'une enqu te intense depuis plus de cinq d cennies, les probl mes qui sont Shalender Bhasin, Shehzad Basaria sp cifiques la sant masculine commencent tout juste gagner l'attention qu'ils m ritent en raison de leur forte pr valence et de leur impact sur la sant globale, le bien- tre et la qualit de vie. L' mergence de la sant masculine en tant que discipline distincte au sein de la m decine interne repose sur la preuve que les hommes et les femmes diff rent tout au long de leur vie dans leur sensibilit la maladie, dans les manifestations cliniques de la maladie et dans leur r ponse au traitement. En outre, les hommes et les femmes valuent diff remment les cons quences de la maladie sur la sant et ont des motivations diff rentes pour demander des soins. Les hommes et les femmes connaissent diff rents types de disparit s dans l'acc s aux services de soins de sant et dans la mani re dont les soins de sant leur sont dispens s en raison d'un ensemble complexe de facteurs socio- conomiques et culturels. Les obstacles comportementaux et institutionnels l'acc s aux soins, la peur et l'embarras dus la perception par certains qu'il n'est pas viril de demander de l'aide m dicale, et la r ticence de la part des patients et des m decins discuter des questions li es la sexualit , la consommation de drogues et au vieillissement ont accru le besoin de programmes adapt s pour r pondre aux besoins de sant sp cifiques des hommes. Les diff rences entre les sexes dans la pr valence de la maladie, la sensibilit et les manifestations cliniques de la maladie ont t discut es au chapitre 6e ( La sant des femmes ). Il est noter que les deux principales causes de d c s chez les hommes et les femmes - les maladies cardiaques et le cancer - sont les m mes. Cependant, les hommes ont une pr valence plus lev e de troubles neurod veloppementaux et d g n ratifs ; de troubles li s l'abus de substances, y compris l'utilisation de drogues am liorant la performance et la d pendance l'alcool ; de diab te ; et de maladies cardiovasculaires ; et les femmes ont une pr valence plus lev e de troubles auto-immuns, de d pression, de troubles rhumatologiques et d'ost oporose. Les hommes sont beaucoup plus susceptibles de mourir d'accidents, de suicides et d'homicides que les femmes. Chez les hommes de 15 34 ans, les blessures involontaires, les homicides et les suicides repr sentent plus des trois quarts de tous les d c s. Chez les hommes g s de 35 64 ans, les maladies cardiaques, le cancer et les blessures involontaires sont les principales causes de d c s. Chez les hommes de 65 ans ou plus, les maladies cardiaques, le cancer, les infections des voies respiratoires inf rieures et les accidents vasculaires c r braux sont les principales causes de d c s. Les bases biologiques des diff rences entre les sexes en mati re de sensibilit , de progression et de manifestation de la maladie restent incompl tement comprises et sont probablement multifactorielles. Sans aucun doute, les diff rences sp cifiques au sexe dans l'architecture g n tique et les hormones sexuelles circulantes influencent le ph notype de la maladie ; en outre, les effets pig n tiques des hormones sexuelles pendant la vie f tale, la petite enfance et le d veloppement pubertaire peuvent imprimer des comportements sexuels et non sexuels, la composition corporelle et la sensibilit la maladie. La charge reproductive et les changements physiologiques pendant la grossesse, y compris les changements hormonaux et m taboliques profonds et le microchim risme (transfert de cellules de la m re au f tus et du f tus la m re), peuvent affecter la sensibilit la maladie et la gravit de la maladie chez les femmes. Les normes socioculturelles des pratiques d' ducation des enfants, les attentes de la soci t en mati re de r les de genre et l'impact conomique long terme de ces pratiques et de ces r les de genre peuvent galement affecter le risque de maladie et sa manifestation clinique. Les trajectoires des changements li s l' ge des hormones sexuelles (VOIR CHAP. 411) Un certain nombre d' tudes ont tabli que les concentrations de testost rone diminuent avec l' ge. Ce d clin li l' ge commence dans la troisi me d cennie de la vie et progresse par la suite (Fig. 7e-1). Les faibles concentrations totales et biodisponibles de testost rone sont associ es une diminution de la masse et de la force des muscles squelettiques, une masse graisseuse visc rale plus lev e, une r sistance l'insuline et un risque accru de maladie coronarienne et de morta |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | lit (Tableau 7e-1). La plupart des tudes sugg rent que ces sympt mes et signes se d veloppent avec des niveaux de testost rone totale inf rieurs 320 ng/dL et des niveaux de testost rone libre inf rieurs 64 pg/mL chez les hommes plus g s. Le d pistage d'un faible taux de testost rone chez les hommes plus g s doit tre limit ceux pr sentant des sympt mes ou des signes attribuables une carence en androg nes. Le traitement la testost rone des hommes g s en bonne sant avec un faible taux de testost rone augmente la masse corporelle maigre, la force de pr hension et la fonction physique autod clar e (Fig. 7e-2). Le traitement la testost rone augmente galement la densit min rale osseuse vert brale mais pas f morale. Chez les hommes pr sentant un dysfonctionnement sexuel et un faible taux de testost rone, la th rapie la testost rone am liore la libido, mais les effets sur la fonction rectile et la r ponse aux inhibiteurs s lectifs de la phosphodiest rase sont variables (chap. 67). Comme indiqu au chapitre 411, on craint que le traitement la testost rone ne stimule la croissance des cancers de la prostate. Dysfonctionnement sexuel (voir chapitre 67) Diverses formes de dysfonctionnement sexuel sont un facteur de motivation majeur pour les hommes qui cherchent des soins dans les cliniques de sant masculine. Les descriptions marquantes du cycle de r ponse sexuelle humaine par Masters et Johnson, d montrant que les hommes et les femmes affichent des r ponses physiologiques pr visibles apr s la stimulation sexuelle, ont fourni la base d'une classification rationnelle des troubles sexuels humains. En cons quence, les troubles sexuels ont t class s en quatre cat gories en fonction de la phase du cycle de r ponse sexuelle dans laquelle l'anomalie existe : 1. 2. 3. 4. Troubles de la douleur La classification du trouble du patient dans ces cat gories est importante car les facteurs tiologiques, les tests diagnostiques et La testost rone totale (ng/dL) par rapport l' ge (y) au cours des ann es de reproduction et de postproduction varie consid rablement entre les hommes et les femmes et peut influencer les diff rences entre les sexes dans l' volution temporelle des affections li es l' ge telles que l'ost oporose, le cancer du sein et les maladies auto-immunes. Compte tenu de l'attention croissante port e aux questions li es la sant des hommes, des cliniques de sant ax es sur les probl mes de sant des hommes sont cr es de plus en plus fr quemment. Bien que les principales menaces pour la sant des hommes n'aient pas chang - les maladies cardiaques, le cancer et les blessures non intentionnelles continuent de dominer la liste des principales causes m dicales de morbidit et de mortalit chez les hommes - les hommes qui fr quentent les cliniques de sant masculine le font en grande partie pour des probl mes de sant sexuelle, reproductive et urologique impliquant des affections courantes telles que les syndromes de carence en androg nes, le d clin li l' ge des niveaux de testost rone, le dysfonctionnement sexuel - Fi vre 7e-1 Diminution li e l' ge des niveaux totaux de testost rone. Tension totale, dysmorphie musculaire et utilisation de st ro des anabolisants androg nes, taux de testost rone inf rieurs mesur s l'aide de la chromatographie liquide, sympt mes des voies urinaires en tandem et complications m dicales de la spectrom trie de masse du cancer de la prostate chez les hommes de la Framingham Heart Study (FHS), la th rapie, qui font l'objet de ce chapitre. De plus, une nouvelle tude catego-European Male Aging Study (EMAS) et les ries de fractures ost oporotiques des troubles de l'image corporelle ont merg chez les hommes qui n'avaient pas particip l' tude Men Study (MrOS). (Reproduit avec la permission de S Bhasin et al : J reconnu jusqu'aux ann es 1980, comme le syndrome de dysmorphie corporelle et Clin Endocrinol Metab 96:2430, 2011.) assoCiation des niveaux de testost rone avec outCoMes chez les hommes plus g s 1. Positivement associ : la densit min rale, la g om trie osseuse et le min ral osseux volum trique 2. N gativement associ : 3. Non associ : les strat gies varient pour chaque classe de trouble sexuel. Historiquement, la classification et la nomenclature des troubles sexuels utilisaient des crit res identifi s dans le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM), bas s sur la croyance erron e que les troubles sexuels chez les hommes sont en grande partie psychog nes dans leur origine. Cependant, la reconnaissance de la dysfonction rectile en tant que manifestation d'une maladie syst mique et la disponibilit d'inhibiteurs s lectifs de la phosphodiest rase-5 par voie orale faciles utiliser ont plac les troubles sexuels chez les hommes sous la responsabilit du fournisseur de soins primaires. LE SYNDROME DE DYSMORPHIE MUSCULAIRE CHEZ L'HOMME : UN TROUBLE DE L'IMAGE CORPORELLE La dysmorphie |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | musculaire est une forme de trouble de l'image corporelle caract ris e par une pr occupation pathologique de la musculature et de la maigreur. Les hommes atteints de dysmorphie musculaire expriment un fort d sir d' tre plus muscl s et maigres. Ces hommes d crivent la honte et l'embarras quant la taille et la forme de leur corps et signalent souvent des sympt mes ind sirables tels que l'insatisfaction l' gard de l'apparence, la pr occupation pour la musculation et la musculature et la d ficience fonctionnelle. Les patients atteints de dysmorphie musculaire signalent galement des taux plus lev s de troubles de l'humeur et d'anxi t , ainsi que des comportements obsessionnels et compulsifs. Ces hommes souffrent souvent d'une alt ration du fonctionnement social et professionnel. Les patients atteints du syndrome de dysmorphie musculaire - presque tous les hommes - sont presque toujours engag s dans l'halt rophilie et la musculation et sont plus susceptibles d'utiliser des m dicaments am liorant la performance, en particulier des st ro des anabolisants androg nes. Le trouble de la dysmorphie musculaire pr dispose les hommes un risque accru de maladie en raison des effets interactifs combin s de l'intensit de l'exercice physique, de l'utilisation de m dicaments am liorant la performance et d'autres facteurs li s au mode de vie associ s l'halt rophilie et l'utilisation de m dicaments am liorant la performance. Aucun essai randomis des modalit s de traitement n'a t men ; de mani re anecdotique, des th rapies comportementales et cognitives ont t essay es avec plus ou moins de succ s. Abus de st ro des anabolisants et hydrog niques par les athl tes et les bodybuilders r cr atifs L'utilisation illicite de st ro des anabolisants androg nes (SAA) pour am liorer les performances athl tiques a fait surface pour la premi re fois dans les ann es 1950 chez les halt rophiles et s'est rapidement propag e d'autres sports et aux athl tes professionnels ainsi qu'aux athl tes du secondaire et aux bodybuilders r cr atifs. Au d but des ann es 1980, l'utilisation des SAA s'est r pandue au-del de la communaut sportive dans la population g n rale. Jusqu' 3 millions d'Am ricains, pour la plupart des hommes, ont probablement utilis ces compos s. La plupart des utilisateurs de SAA ne sont pas des athl tes, mais plut t des halt rophiles r cr atifs qui utilisent ces m dicaments pour para tre maigres et plus muscl s. FIGURE 7e-2 Les effets de la th rapie la testost rone sur la composition corporelle, la force musculaire, la densit min rale osseuse et la fonction sexuelle dans les essais d'intervention. Les estimations ponctuelles et les intervalles de confiance 95 % associ s sont pr sent s. A. Les effets de la th rapie testos terone sur la masse corporelle maigre, la force de pr hension et la masse grasse dans une m ta-analyse d'essais randomis s. (Donn es d riv es de S Bhasin et al : Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2:146, 2006.) B. Les effets de l'analyse des testeurs dans les essais randomis s. (Donn es d riv es d'une m ta-analyse par MJ Tracz et al : J Clin Endocrinol Metab 91:2011, 2006.) C. Les effets du traitement la testost rone sur les mesures de la fonction sexuelle chez les hommes dont la testost rone de base est inf rieure 10 nmol/L (290 ng/dL). (Donn es d riv es d'une m ta-analyse par AM Isidori et al : Clin Endocrinol (Oxf) 63:381, 2005.) (Reproduit avec la permission de M Spitzer et al : Nat Rev Endocrinol 9:414, 2013.) Les AAS les plus couramment utilis s comprennent les esters de testost rone, la nandrolone, le stanozolol, la m thandi none et la m th nolone. Les utilisateurs de SAA utilisent g n ralement des doses croissantes de plusieurs st ro des dans une pratique connue sous le nom d'empilement. Les effets ind sirables de l'abus de SAA long terme restent mal compris. La plupart des informations sur les effets ind sirables des SAA proviennent de rapports de cas, d' tudes non contr l es ou d'essais cliniques utilisant des doses de remplacement de testost rone (tableau 7e-2). Il est noter que les utilisateurs de SAA peuvent administrer 10 100 fois les doses de remplacement de testost rone pendant de nombreuses ann es, ce qui rend injustifiable l'extrapolation partir d'essais utilisant des doses de remplacement. Une fraction substantielle des utilisateurs de SAA utilisent galement d'autres m dicaments per us comme renfor ant les muscles ou am liorant les performances, tels que l'hormone de croissance ; les agents stimulant l' rythropo se ; l'insuline ; et les stimulants tels que l'amph tamine, le clenbut rol, la coca ne, l' ph drine et la thyroxine ; et les m dicaments per us comme r duisant les effets ind sirables tels que la gonadotrophine chorionique humaine, les inhibiteurs de l'aromatase ou les antagonistes des strog nes. Les hommes qui abusent des SAA sont Abr viation : axe HPT, axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire. Source : Modifi avec la permissi |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | on de HG Pope Jr et al : Cons quences n fastes pour la sant des m dicaments am liorant la performance : une d claration scientifique de la soci t endocrinienne. Endocr Rev 35:341, 2014. plus susceptibles de se livrer d'autres comportements haut risque que les non-utilisateurs. Les v nements ind sirables associ s l'utilisation du SAA peuvent tre dus au SAA lui-m me, l'utilisation concomitante d'autres m dicaments, aux comportements haut risque et aux caract ristiques de l'h te qui peuvent rendre ces personnes plus sensibles l'utilisation du SAA ou d'autres comportements haut risque. Les taux lev s de mortalit et de morbidit observ s chez les utilisateurs de SAA sont alarmants. Il a t rapport que le risque de d c s chez les halt rophiles d' lite tait cinq fois plus lev que chez les hommes de m me ge de la population g n rale. Les causes de d c s chez les halt rophiles comprenaient les suicides, l'infarctus du myocarde, le coma h patique et le lymphome non hodgkinien. De nombreux rapports de d c s cardiaque chez les jeunes utilisateurs du SAA soul vent des inqui tudes quant aux effets cardiovasculaires ind sirables du SAA. Des doses lev es de SAA peuvent induire une dyslipid mie proath rog ne, augmenter le risque de thrombose via des effets sur les facteurs de coagulation et les plaquettes, induire un vasospasme par leurs effets sur l'oxyde nitrique vasculaire et induire une hypertrophie et une fibrose myocardiques. Les doses de remplacement de testost rone, lorsqu'elles sont administr es par voie parent rale, ne sont associ es qu' une faible diminution du cholest rol des lipoprot ines de haute densit (HDL) et peu ou pas d'effet sur le cholest rol total, le cholest rol des lipoprot ines de basse densit (LDL) et les taux de triglyc rides. En revanche, des doses supraphysiologiques de testost rone et de SAA non aromatisables 17- -alkyl s administr s par voie orale sont associ es des r ductions marqu es du cholest rol HDL et des augmentations du cholest rol LDL. L'utilisation long terme du SAA peut tre associ e une hypertrophie et une fibrose myocardiques ainsi qu' un raccourcissement des intervalles QT. L'utilisation du SAA supprime la s cr tion de LH et de FSH et inhibe la production de testost rone endog ne et la spermatogen se. Par cons quent, l'arr t du SAA peut tre associ un dysfonctionnement sexuel, la fatigue, l'infertilit et des sympt mes d pressifs. Chez certains utilisateurs de SAA, les suppres-7e-3 sion de l'axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire peuvent durer plus d'un an, et chez quelques individus, le r tablissement complet peut ne pas se produire. Les sympt mes d'une carence en androg nes pendant le sevrage du SAA peuvent amener certains hommes revenir l'utilisation du SAA, ce qui entra ne une utilisation continue et une d pendance au SAA. Jusqu' 30 % des utilisateurs du SAA d veloppent un syndrome de d pendance au SAA, caract ris par une utilisation long terme du SAA, malgr des effets m dicaux et psychiatriques ind sirables. Des doses supraphysiologiques de testost rone peuvent galement alt rer la sensibilit l'insuline, pr disposant au diab te. Une l vation des enzymes h patiques, une jaunisse cholestatique, des n oplasmes h patiques et une p liose h patique ont t rapport s avec le SAA 17- -alkyl par voie orale. L'utilisation du SAA peut provoquer une hypertrophie musculaire sans adaptations compensatoires des tendons, des ligaments et des articulations, augmentant ainsi le risque de l sions des tendons et des articulations. L'utilisation du SAA est associ e l'acn , la calvitie et une augmentation de la pilosit corporelle. Les pratiques d'injection dangereuses, les comportements haut risque et les taux accrus d'incarc ration exposent les utilisateurs de SAA un risque accru de VIH et d'h patite B et C. Dans une enqu te, pr s d'un homme gay sur dix s' tait inject du SAA ou d'autres substances, et les utilisateurs de SAA taient plus susceptibles de signaler des rapports sexuels anaux non prot g s haut risque que les autres hommes. Certains utilisateurs du SAA d veloppent des sympt mes hypomaniaques et maniaques lors de l'exposition au SAA (irritabilit , agressivit , comportement imprudent et sympt mes psychotiques occasionnels, parfois associ s la violence) et une d pression majeure (parfois associ e au suicide) lors du sevrage du SAA. Les utilisateurs peuvent galement d velopper d'autres formes de consommation de drogues illicites, qui peuvent tre potentialis es ou exacerb es par les SAA. Approche du patient dyspn ique Les utilisateurs du SAA se m fient g n ralement des m decins et demandent rarement de l'aide m dicale ; lorsqu'ils demandent de l'aide m dicale, c'est souvent pour le traitement du syndrome de sevrage du SAA, de l'infertilit , de la gyn comastie ou d'autres complications m dicales ou psychiatriques de l'utilisation du SAA. La suspicion d'utilisation d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | u SAA doit tre accrue par une augmentation des taux d'h moglobine et d'h matocrite ; une suppression des taux d'hormone lut inisante (LH), d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et de testost rone ; un faible taux de cholest rol HDL ; et un faible volume testiculaire et une faible densit de sperme chez une personne qui a l'air tr s muscl e (Tableau 7e-3). Une combinaison de ces r sultats et une auto- valuation de l'utilisation du SAA par le patient, qui peut g n ralement tre obtenue par un entretien avec tact, sont souvent suffisantes pour tablir un diagnostic dans la pratique clinique. Les laboratoires accr dit s utilisent la chromatographie en phase gazeuse et la spectrom trie de masse ou la chromatographie liquide et la spectrom trie de masse pour d tecter les abus de SAA. Ces derni res ann es, la disponibilit de la spectrom trie de masse haute r solution et de la spectrom trie de masse en tandem a encore am lior la sensibilit de la d tection des abus de SAA. L'utilisation illicite de testost rone est le plus souvent d tect e par le rapport testost rone urinaire/ pitestost rone et confirm e par l'utilisation de la d tection 13C :12C de l'utilisation de st ro des anaboliC-androg nesC Indicateurs cliniques qui devraient veiller les soup ons d'anabolisants androg nes D tection des st ro des anabolisants androg nes Analyse LC-MS/MS de l'urine D tection de l'utilisation de testost rone exog ne Analyse par spectrom trie de masse du rapport isotopique pour d tecter les diff rences de rapport 13C :12C dans la testost rone exog ne et endog ne Abr viations : FSH, hormone folliculo-stimulante ; LC-MS/MS, chromatographie liquide et spectrom trie de masse en tandem ; LH, hormone lut inisante. rapport de testost rone par l'utilisation de la spectrom trie de masse combustion de rapport isotopique. L'administration exog ne de testost rone augmente l'excr tion urinaire de glucuronide de testost rone et, par cons quent, le rapport testost rone/ pitestost rone. Les ratios sup rieurs 4 sugg rent une utilisation exog ne de la testost rone, mais peuvent galement refl ter une variation g n tique. Les variations g n tiques de l'uridine diphosphoglucuronyl transf rase 2B17 (UGT2B17), l'enzyme majeure pour la glucuronidation de la testost rone, affectent le rapport testost rone/ pitestost rone. La testost rone synth tique a un rapport 13C :12C inf rieur celui de la testost rone produite de mani re endog ne, et ces diff rences peuvent tre d tect es par spectrom trie de masse combustion de rapport isotopique. Les halt rophiles non athl tes qui abusent des SAA recherchent rarement un traitement m dical et ne consid rent g n ralement pas ces m dicaments et le mode de vie associ comme nocifs pour leur sant . leur tour, de nombreux internistes consid rent tort que l'abus de SAA est en grande partie un probl me de tricherie dans les sports de comp tition, alors qu'en fait, la plupart des utilisateurs de SAA ne sont pas des athl tes. En outre, les m decins comprennent souvent mal les facteurs qui motivent l'utilisation de ces m dicaments am liorant la performance, les effets long terme du SAA sur la sant et les psychopathologies associ es qui peuvent affecter les choix de traitement. En plus de traiter le trouble sous-jacent de la dysmorphie corporelle qui motive l'utilisation de ces m dicaments, le traitement doit tre orient vers les sympt mes ou la maladie pour lesquels le patient cherche un traitement, tels que l'infertilit , le dysfonctionnement sexuel, la gyn comastie ou les sympt mes d pressifs. En cons quence, le traitement peut inclure une certaine combinaison de th rapie cognitive et comportementale pour le syndrome de dysmorphie musculaire, un traitement antid presseur pour la d pression, des inhibiteurs s lectifs de la phosphodiest rase-5 pour la dysfonction rectile, des modulateurs s lectifs des r cepteurs aux strog nes ou des inhibiteurs de l'aromatase pour r activer l'axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire, ou hCG pour restaurer les niveaux de testost rone. Le citrate de clomiph ne, un agoniste partiel des r cepteurs des strog nes, administr la dose de 25 50 mg tous les deux jours, peut augmenter les taux de LH et de FSH et r tablir les taux de testost rone chez une grande majorit d'hommes atteints du syndrome de sevrage du SAA. Cependant, la r cup ration de la fonction sexuelle lors de l'administration de clomiph ne est variable malgr l'am lioration des taux de testost rone. Anecdotiquement, d'autres inhibiteurs de l'aromatase, tels que l'anastrozole, ont galement t utilis s. hCG, administr par injections intramusculaires de 750 1500 UI trois fois par semaine, peut lever les niveaux de testost rone dans la plage normale. Certains patients peuvent ne pas r pondre au traitement par clomiph ne ou hCG, ce qui soul ve la possibilit d'effets toxiques irr versibles long terme du SAA sur la fonction des cellules de Leydig. Les sympt mes des voies u |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rinaires inf rieures (lut) chez les hommes comprennent les sympt mes de stockage (urgence, fr quence diurne et nocturne et incontinence d'urgence), les troubles de la miction (flux lent ou intermittent, difficult initier la miction, tension vers le vide, douleur ou inconfort pendant le passage de l'urine et dribble terminal) ou les sympt mes post-micturition (sentiment de miction incompl te apr s le passage de l'urine et dribble post-micturition). Le syndrome d'hyperactivit v sicale fait r f rence l'urgence avec ou sans incontinence d'urgence, g n ralement avec fr quence urinaire et nycturie, et est souvent due une hyperactivit musculaire d trusorienne. LES lut ont toujours t attribu es une hyperplasie b nigne de la prostate, bien qu'il soit devenu vident que les m canismes physiopathologiques des lut sont complexes et multifactoriels et peuvent inclure des anomalies structurelles ou fonctionnelles de la vessie, du col de la vessie, de la prostate, du m canisme du sphincter distal et de l'ur tre, ainsi que des anomalies du contr le neuronal des voies urinaires inf rieures. Un diagnostic pr sum d'hyperplasie b nigne de la prostate ne doit tre pos que chez les hommes pr sentant des lut qui pr sentent des signes d montrables d'hypertrophie et d'obstruction de la prostate en fonction de la taille de la prostate. Les diur tiques, les antihistaminiques, les antid presseurs et d'autres m dicaments ayant des propri t s anticholinergiques peuvent causer ou exacerber les lut chez LES hommes plus g s. L'intensit des sympt mes des lut a tendance fluctuer au fil du temps. LES lut sont tr s r pandues chez les hommes plus g s, affectant pr s de 50 % des hommes de plus de 65 ans et 70 % des hommes de plus de 80 ans. LES lut affectent n gativement la qualit de vie en raison de leur impact sur le sommeil, la capacit effectuer des activit s de la vie quotidienne et les sympt mes d pressifs. LES lut sont souvent associ s la dysfonction rectile. Approche du patient dyspn ique L' valuation m dicale doit inclure une valuation de la gravit des sympt mes l'aide du score international des sympt mes de la prostate et, chez certains patients, d'un tableau fr quence-volume. L'impact des lut sur le sommeil et les activit s de la vie quotidienne et la qualit de vie doit tre valu . L' valuation doit galement inclure la v rification des m dicaments pouvant contribuer aux lut, l'examen num rique DE la prostate, l'examen neurologique ax sur le p rin e et les membres inf rieurs, l'analyse d'urine, la glyc mie jeun, les lectrolytes, la cr atinine et l'antig ne prostatique sp cifique (PSA). Les tudes urodynamiques ne sont pas n cessaires chez la plupart des patients, mais sont recommand es lorsque des th rapies chirurgicales invasives sont envisag es. Les hommes qui pr sentent des sympt mes l gers peuvent tre rassur s et suivis. Les hommes pr sentant des lut l g res mod r es peuvent tre trait s efficacement l'aide d'antagonistes -adr nergiques, d'inhibiteurs de la phosphodiest rase-5 (PDE5), d'inhibiteurs de la st ro de 5 -r ductase ou d'agents anticholinergiques seuls ou en combinaison. Les antagonistes -adr nergiques s lectifs constituent g n ralement la premi re ligne de traitement. Chez les hommes pr sentant une obstruction b nigne probable de la prostate avec une hypertrophie DE la glande et des lut, le traitement l'aide d'un inhibiteur de la st ro de 5a-r ductase, tel que le finast ride ou le dutast ride, pendant 1 an ou plus am liore les sympt mes urinaires et le d bit et r duit le volume prostatique. Un traitement long terme avec des inhibiteurs de la 5 -r ductase peut r duire la progression vers la r tention urinaire aigu et la n cessit d'une chirurgie de la prostate. L'administration combin e d'un inhibiteur de la st ro de 5 -r ductase et d'un bloqueur 1-adr nergique peut rapidement am liorer les sympt mes urinaires et r duire le risque relatif de r tention urinaire aigu et de chirurgie. Les inhibiteurs de la PDE5, lorsqu'ils sont administr s de mani re chronique seuls ou en combinaison avec des inhibiteurs -adr nergiques, sont efficaces pour am liorer LES lut et la dysfonction rectile gr ce leurs effets sur l'oxyde nitrique- guanosine monophosphate cyclique (GMPc) dans la vessie, l'ur tre et la prostate. Les inhibiteurs de la PDE5 n'am liorent pas les param tres du d bit urinaire. Les m dicaments anticholinergiques sont utilis s pour le traitement de l'hyperactivit v sicale chez les hommes pr sentant des sympt mes d'urgence importants et aucune preuve d'urine r siduelle postvoid lev e. La chirurgie est indiqu e en cas d' chec du traitement m dical ou si les sympt mes progressent malgr le traitement m dical. Le cancer de la prostate est la tumeur maligne la plus fr quente chez les hommes am ricains, repr sentant 29 % de tous les cancers diagnostiqu s et environ 13 % de tous les d c s par cancer ; son incidence est la hausse, en partie en raison de l'a |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ugmentation du d pistage avec le PSA. En 2013, environ 233 000 nouveaux cas de cancer de la prostate ont t diagnostiqu s aux tats-Unis et il y a eu 29 480 d c s li s au cancer de la prostate. La majorit de ces hommes ont un cancer de la prostate de bas grade confin dans un organe et d'excellentes perspectives de survie long terme. L'am lioration substantielle de la survie chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate a attir l'attention sur la pr valence lev e du dysfonctionnement sexuel, du dysfonctionnement physique et de la faible vitalit , qui contribuent de mani re importante la mauvaise qualit de vie des patients trait s pour un cancer de la prostate. La physiopathologie de ces sympt mes apr s une prostatectomie radicale est multifactorielle, mais la d nervation et la carence en androg nes sont des facteurs importants de ces sympt mes. La carence en androg nes est fr quente chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate. Les niveaux de testost rone diminuent avec l' ge, et les hommes atteints de cancer de la prostate risquent d'avoir de faibles niveaux de testost rone simplement en raison de leur ge. Cependant, les taux de testost rone totale et libre sont encore plus faibles chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate, qui ont subi une prostatectomie, par rapport aux t moins appari s selon l' ge sans cancer. La carence en androg nes chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate est associ e des sympt mes p nibles tels que la fatigue, le dysfonctionnement sexuel, les bouff es de chaleur, la limitation de la mobilit et la diminution de la fonction physique. M me avec une proc dure bilat rale d' pargne nerveuse, plus de 50 % des hommes d veloppent un dysfonctionnement sexuel apr s la chirurgie. Bien qu'il y ait une certaine r cup ration de la fonction sexuelle avec le temps, 40 50% des hommes subissant une prostatectomie radicale trouvent leur performance sexuelle probl matique 18 mois apr s la chirurgie. Les probl mes de performance sexuelle sont une source de d tresse psychosociale chez les hommes atteints d'un cancer localis de la prostate. En plus de sa contribution causale aux sympt mes p nibles, la carence en androg nes chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate augmente le risque de fractures osseuses, de diab te, de maladie coronarienne et de fragilit . Traitement par testost rone chez les hommes ayant des ant c dents de cancer de la prostate Les ant c dents de cancer de la prostate ont toujours t consid r s comme une contre-indication au traitement par testost rone. Ces conseils sont bas s sur des observations selon lesquelles la testost rone favorise la croissance du cancer de la prostate m tastatique. Le cancer de la prostate m tastatique r gresse g n ralement apr s une orchidectomie et un traitement par privation d'androg nes. La signalisation des r cepteurs aux androg nes joue un r le central dans le maintien de la croissance des cancers normaux de la prostate et de la prostate. Les taux de PSA sont plus faibles chez les hommes hypogonadiques et augmentent apr s un traitement la testost rone. Le volume de la prostate est plus faible chez les hommes hypogonadiques et augmente apr s le traitement la testost rone aux niveaux observ s chez les t moins appari s selon l' ge. Cependant, le r le de la testost rone dans le cancer de la prostate est complexe. Les tudes pid miologiques n'ont pas r v l de relation coh rente entre la testost rone s rique et le cancer de la prostate. Dans un essai randomis historique, le traitement la testost rone d'hommes plus g s pr sentant un faible taux de testost rone n'a pas affect les taux d'androg nes intraprostatiques ni l'expression des g nes prostatiques androg no-d pendants. La suppression des taux de testost rone circulante par un antagoniste de l'hormone de lib ration des gonadotrophines (GnRH) n'affecte pas non plus les concentrations d'androg nes intraprostatiques. Les essais en ouvert et les analyses r trospectives du traitement par testost rone chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate, qui ont subi une prostatectomie radicale 7e-5 et ont des taux ind tectables de PSA apr s une prostatectomie radicale, ont r v l des taux tr s faibles de r cidive de PSA. M me chez les hommes atteints de n oplasie intra pith liale prostatique de haut grade (HGPIN), un groupe haut risque de d velopper un cancer de la prostate, le traitement par testost rone pendant 1 an n'a pas augment le PSA ou les taux de cancer de la prostate. Apr s une prostatectomie radicale, en l'absence de cancer r siduel, le PSA devient ind tectable dans un d lai d'un mois. Un PSA ind tectable apr s prostatectomie radicale est un bon indicateur de la survie biochimique sans r cidive 5 ans. Par cons quent, les hommes atteints d'un cancer de la prostate confin dans un organe (pT2), ayant un score de Gleason 6 et un PSA pr op ratoire <10 ng/mL, qui ont eu des taux de PSA ind tectables (<0,1 ng/mL) |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | pendant >2 ans apr s une prostatectomie radicale, ont un risque tr s faible de r cidive de la maladie (<0,5 % 10 ans) et peuvent tre consid r s pour un traitement la testost rone sur une base individuelle. Si un traitement par testost rone est instaur , il doit tre associ une surveillance attentive des taux de PSA et effectu en consultation avec un urologue. Chez les patients atteints de cancer de la prostate et de m tastases distance, le traitement par privation androg nique (TPA) am liore la survie. Chez les patients atteints d'une maladie localement avanc e, il a galement t d montr que l'ADT en association avec une radioth rapie externe ou en tant que traitement adjuvant (apr s prostatectomie et lymphad nectomie pelvienne) am liorait la survie. Cependant, l'ADT est de plus en plus utilis comme traitement primaire chez les hommes atteints d'une maladie localis e et chez les hommes pr sentant une r cidive biochimique sans preuve claire d'avantage de survie. tant donn que la plupart des hommes atteints d'un cancer de la prostate meurent d'affections autres que leur tumeur maligne primaire, la reconnaissance et la prise en charge de ces effets ind sirables sont primordiales. L'hypogonadisme profond r sultant de l'ADT est associ un dysfonctionnement sexuel, des sympt mes vasomoteurs, une gyn comastie, une diminution de la masse musculaire et de la force, une fragilit , une augmentation de la masse grasse, une an mie, une fatigue, une perte osseuse, une perte de poils, des sympt mes d pressifs et une qualit de vie r duite. Le diab te et les maladies cardiovasculaires ont r cemment t ajout s la liste de ces complications (Fig. 7e-3). Le traitement par la Toute fracture (1.54) Shahinian et al. 2005, NEJM Fracture n cessitant une hospitalisation (1.66) Diab te (1,44) Keating et al. 2006 Infarctus du myocarde (1.11) Maladie vasculaire p riph rique (1.16) Keating et al. 2006 Coronaropathie ou maladie coronarienne Hu-Li J. et al . Eur Urol. Mort subite FIGURE 7e-3 Effets cardiom taboliques et squelettiques ind sirables du traitement par privation androg nique (TPA) chez les hommes recevant un TPA pour le cancer de la prostate. L'administration d'ADT a t associ e un risque accru d' v nements thromboemboliques, de fractures et de diab te. Certaines tudes, mais pas toutes, ont rapport un risque accru d' v nements cardiovasculaires chez les hommes recevant un TDA. (Les donn es sur le risque relatif ont t tir es de VB Shahinian et al : N Engl J Med 352:154, 2005 ; NL Keating et al : J Clin Oncol 24:4448, 2006 ; et JC Hu et al : Eur Urol 61:1119, 2012.) 1. Peser les risques et les avantages de l'ADT et d terminer si l'ADT intermittent est une option r alisable et s re. 2. Effectuez une valuation de base comprenant la glyc mie jeun, les lipides plasmatiques, la pression art rielle, la densit min rale osseuse et le score FRAX . 3. Optimiser l'apport en calcium et en vitamine D, encourager l'activit physique structur e et l'exercice, et envisager un traitement pharmacologique chez les hommes pr sentant une fracture traumatique minimale ant rieure et ceux pr sentant un risque 10 ans de fracture ost oporotique majeure >20 %, sauf contre-indication. 4. Surveillez le poids corporel, la glyc mie jeun, les lipides plasmatiques, la pression art rielle et la densit min rale osseuse, et encouragez le sevrage tabagique et l'activit physique. 5. Chez les hommes qui re oivent un TDA et qui pr sentent des bouff es de chaleur g nantes, comme indiqu par des troubles du sommeil ou des interf rences avec le travail ou les activit s de la vie quotidienne, envisager un traitement initial par venlafaxine. Si efficace, ajoutez de l'ac tate de m droxyprogest rone. 6. Chez les hommes qui subissent une augmentation mammaire douloureuse, envisagez un traitement par un antagoniste des r cepteurs des strog nes, tel que le tamoxif ne. les agonistes chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate sont associ s une induction rapide de la r sistance l'insuline, l'hyperinsulin mie et une augmentation significative du risque de diab te incident. Le syndrome m tabolique est pr valent chez plus de 50 % des hommes subissant une TDA long terme. Certaines tudes, mais pas toutes, ont rapport un risque accru d' v nements cardiovasculaires, de d c s dus des v nements cardiovasculaires et de maladies vasculaires p riph riques chez les hommes subissant une TDA. Les hommes recevant un TDA courent galement un risque accru d' v nements thromboemboliques. Les taux de l sions r nales aigu s sont plus lev s chez les hommes recevant actuellement un TDA que chez les hommes ne recevant pas de TDA ; le risque accru semble tre particuli rement associ l'utilisation de sch mas th rapeutiques combin s d'un agoniste de la GnRH et d'un antiandrog ne. Le TDA est galement associ un risque consid rablement accru d'ost oporose et de fractu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | res osseuses. Approche du patient dyspn ique Les avantages de l'ADT dans le traitement du cancer de la prostate non m tastatique doivent tre soigneusement pes s par rapport aux risques d' v nements ind sirables induits par l'ADT (Tableau 7e-4). Si le TDA est m dicalement indiqu , d terminez si le TDA intermittent est une option r alisable. Les hommes consid r s pour l'ADT doivent subir une valuation du risque cardiovasculaire, du diab te et des fractures ; cette valuation peut inclure la mesure de la glyc mie, des lipides plasmatiques et de la densit min rale osseuse (DMO) par absorptiom trie aux rayons X double nergie. Mettre en place des mesures pour pr venir la perte osseuse, y compris l'activit physique, un apport ad quat en calcium et en vitamine D et un traitement pharmacologique chez les hommes pr sentant une fracture traumatique minimale ant rieure et ceux pr sentant un risque 10 ans de fracture ost oporotique majeure >20 %, sauf contre-indication. Les hommes atteints d'un cancer de la prostate qui re oivent un TDA doivent faire l'objet d'une surveillance de la prise de poids et du diab te. Encouragez les interventions sur le mode de vie, y compris l'activit physique et l'exercice, ainsi que l'attention port e au poids, la pression art rielle, au profil lipidique, la glyc mie et l'abandon du tabac, afin de r duire le risque de complications cardiom taboliques. Dans les essais randomis s, la m droxyprogest rone, l'ac tate de cyprot rone et l'inhibiteur s lectif de la recapture de la s rotonine, la venlafaxine, se sont r v l s plus efficaces que le placebo pour soulager les bouff es de chaleur. Les effets secondaires de ces m dicaments, y compris l'augmentation de l'app tit et la prise de poids avec la m droxyprogest rone, la gyn comastie avec des compos s strog niques et la s cheresse de la bouche avec la venlafaxine, doivent tre mis en balance avec leur efficacit relative. L'acupuncture, les produits base de soja, la vitamine E et les m dicaments base de plantes ont t utilis s empiriquement pour le traitement des sympt mes vasomoteurs sans preuve claire d'efficacit . La gyn comastie peut tre pr venue par une radioth rapie locale ou l'utilisation d'un anti-oestrog ne ou d'un inhibiteur de l'aromatase ; ces th rapies sont efficaces pour soulager la douleur et la sensibilit , mais sont moins efficaces pour r duire la gyn comastie tablie. Chapitre 8 Troubles m dicaux pendant la grossesse Troubles m dicaux pendant la grossesse Robert L. Barbieri, John T. Repke Chaque ann e, environ 4 millions de naissances ont lieu aux tats-Unis et plus de 130 millions dans le monde. Une proportion significative de 8 naissances sont compliqu es par des troubles m dicaux. Dans le pass , de nombreux troubles m dicaux taient des contre-indications la grossesse. Les progr s de l'obst trique, de la n onatologie, de l'anesth siologie obst tricale et de la m decine ont augment les attentes selon lesquelles la grossesse aboutira un r sultat positif pour la m re et le f tus malgr la plupart de ces conditions. Une grossesse r ussie n cessite d'importantes adaptations physiologiques, telles qu'une augmentation marqu e du d bit cardiaque. Les probl mes m dicaux qui interf rent avec les adaptations physiologiques de la grossesse augmentent le risque de mauvais r sultats de la grossesse ; l'inverse, dans certains cas, la grossesse peut avoir un impact n gatif sur un trouble m dical sous-jacent. (Voir aussi Chap. 298) Pendant la grossesse, le d bit cardiaque augmente de 40 %, la majeure partie de l'augmentation tant due une augmentation du volume de l'AVC. La fr quence cardiaque augmente d'environ10 battements/min au cours du troisi me trimestre. Au deuxi me trimestre, la r sistance vasculaire syst mique diminue, et cette baisse est associ e une baisse de la pression art rielle. Pendant la grossesse, une pression art rielle de 140/90 mmHg est consid r e comme anormalement lev e et est associ e une augmentation de la morbidit et de la mortalit p rinatales. Chez toutes les femmes enceintes, la mesure de la pression art rielle doit tre effectu e en position assise, car la position couch e lat rale peut entra ner une pression art rielle inf rieure celle enregistr e en position assise. Le diagnostic d'hypertension n cessite la mesure de deux pressions sanguines lev es au moins 6 h d'intervalle. L'hypertension pendant la grossesse est g n ralement caus e par la pr clampsie, l'hypertension chronique, l'hypertension gestationnelle ou une maladie r nale. Environ 5 7 % de toutes les femmes enceintes d veloppent une pr clampsie, la nouvelle apparition de l'hypertension (pression art rielle >140/90 mmHg) et de la prot inurie (soit une prot ine urinaire de 24 heures >300 mg/24 h, soit un rapport prot ine-cr atinine 0,3) apr s 20 semaines de gestation. Bien que la physiopathologie pr cise de la pr clampsie reste inconnue, des tudes r centes montrent une production placenta |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ire excessive d'antagonistes du facteur de croissance pith lial vasculaire (VEGF) et du facteur de croissance transformant (TGF- ). Ces antagonistes du VEGF et du TGF- perturbent la fonction glom rulaire endoth liale et r nale, entra nant un d me, une hypertension et une prot inurie. La caract ristique histologique r nale de la pr clampsie est l'endoth liose glom rulaire. Les cellules endoth liales glom rulaires sont enfl es et empi tent sur la lumi re vasculaire. La pr clampsie est associ e des anomalies de l'autor gulation circulatoire c r brale, qui augmentent le risque d'accident vasculaire c r bral des pressions sanguines l g rement et mod r ment lev es. Les facteurs de risque de d veloppement de la pr clampsie comprennent la nulliparit , le diab te sucr , des ant c dents de maladie r nale ou d'hypertension chronique, des ant c dents de pr clampsie, des extr mes d' ge maternel (>35 ans ou <15 ans), l'ob sit , le syndrome des anticorps antiphospholipides et la gestation multiple. L'aspirine faible dose (81 mg par jour, initi e la fin du premier trimestre) peut r duire le risque de pr clampsie chez les femmes enceintes haut risque de d velopper la maladie. En d cembre 2013, l'American College of Obstetricians and Gynecologists a publi un rapport r sumant les conclusions et les recommandations de son groupe de travail sur l'hypertension pendant la grossesse. En ce qui concerne la pr clampsie, plusieurs r visions pertinentes des crit res de diagnostic ont t apport es, notamment : la prot inurie n'est plus une exigence absolue pour tablir le diagnostic ; les termes pr clampsie l g re et s v re ont t remplac s, et la maladie est maintenant appel e pr clampsie avec ou sans caract ristiques graves ; suppression de la restriction de la croissance f tale comme crit re de d finition de la pr clampsie s v re. La pr clampsie avec des caract ristiques s v res est la pr sence d'une hypertension et d'une prot inurie nouvelles accompagn es de l sions des organes terminaux. Les caract ristiques peuvent inclure une l vation s v re de la pression art rielle (>160/110 mmHg), des signes de dysfonctionnement du syst me nerveux central (SNC) (maux de t te, vision floue, convulsions, coma), un dysfonctionnement r nal (oligurie ou cr atinine >1,5 mg/dL), un d me pulmonaire, une l sion h patocellulaire (taux d'alanine aminotransf rase s rique sup rieur deux fois la limite sup rieure de la normale), un dysfonctionnement h matologique (num ration plaquettaire <100 000/L ou coagulation intravasculaire diss min e [CIVD]). Le syndrome HELLP (h molyse, l vation des enzymes h patiques, faible taux de plaquettes) est un sous-type particulier de pr clampsie s v re et est une cause majeure de morbidit et de mortalit dans cette maladie. Le dysfonctionnement plaquettaire et les troubles de la coagulation augmentent encore le risque d'accident vasculaire c r bral. La pr clampsie dispara t quelques semaines apr s l'accouchement. Pour les femmes enceintes atteintes de pr clampsie avant 37 semaines de gestation, l'accouchement r duit la morbidit de la m re mais expose le f tus au risque d'accouchement pr matur . La prise en charge de la pr clampsie est difficile car elle n cessite que le clinicien quilibre simultan ment la sant de la m re et du f tus. En g n ral, avant le terme, les femmes atteintes de pr clampsie l g re sans caract ristiques graves peuvent tre prises en charge de mani re conservatrice avec une activit physique limit e, bien que l'alitement ne soit pas recommand , une surveillance troite de la pression art rielle et de la fonction r nale et une surveillance f tale attentive. Pour les femmes atteintes de pr clampsie avec des caract ristiques graves, l'accouchement est recommand moins que la patiente ne soit admissible une prise en charge des femmes enceintes dans un tablissement hospitalier tertiaire. La prise en charge attendue de la pr clampsie avec des caract ristiques s v res loign es du terme offre certains avantages pour le f tus mais des risques importants pour la m re. Le traitement d finitif de la pr clampsie est l'accouchement du f tus et du placenta. Pour les femmes atteintes de pr clampsie avec des caract ristiques s v res, la prise en charge agressive des pressions sanguines >160/110 mmHg r duit le risque d'accidents vasculaires c r braux. Le lab talol IV ou l'hydralazine est le plus souvent utilis pour g rer l'hypertension s v re aigu dans la pr clampsie ; le lab talol est associ moins d' pisodes d'hypotension maternelle. La nif dipine orale et le lab talol sont couramment utilis s pour g rer l'hypertension pendant la grossesse. Une pression art rielle lev e doit tre r duite lentement pour viter une hypotension et une diminution du flux sanguin vers le f tus. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) ainsi que les inhibiteurs des r cepteurs de l'angiotensine doivent tre vit s au cours des deuxi me et troisi me trimestres d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e la grossesse en raison de leurs effets ind sirables sur le d veloppement f tal. Le sulfate de magn sium est l'agent pr f r pour la pr vention et le traitement des crises d' clampsie. De vastes essais cliniques randomis s ont d montr la sup riorit du sulfate de magn sium sur la ph nyto ne et le diaz pam pour r duire le risque de crise et, ventuellement, le risque de d c s maternel. Le magn sium peut pr venir les crises en interagissant avec les r cepteurs N-m thyl-D- aspartate (NMDA) dans le SNC. Compte tenu de la difficult de pr dire les crises d' clampsie en fonction de la gravit de la maladie, une fois la d cision de proc der l'accouchement prise, la plupart des patients porteurs d'un diagnostic de pr clampsie doivent tre trait s avec du sulfate de magn sium. Les femmes qui ont eu une pr clampsie semblent pr senter un risque accru de maladie cardiovasculaire et r nale plus tard dans la vie. Une grossesse compliqu e par une hypertension essentielle chronique est associ e une restriction de la croissance intra-ut rine et une augmentation de la mortalit p rinatale. Les femmes enceintes souffrant d'hypertension chronique courent un risque accru de pr clampsie et d'abruptio placenta superpos s. Les femmes souffrant d'hypertension chronique doivent faire l'objet d'une valuation approfondie avant la grossesse, la fois pour identifier les causes curables de l'hypertension et pour s'assurer que les agents antihypertenseurs prescrits (par exemple, les inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes des r cepteurs de l'angiotensine) ne sont pas associ s un r sultat ind sirable de la grossesse. L' -m thyldopa, le lab talol et la nif dipine sont les m dicaments les plus couramment utilis s pour le traitement de l'hypertension chronique pendant la grossesse. La pression art rielle cible est de l'ordre de 130 150 mmHg systolique et 80 100 mmHg diastolique. Si l'hypertension s'aggrave pendant la grossesse, une valuation de base de la fonction r nale (voir ci-dessous) est n cessaire pour aider diff rencier les effets de l'hypertension chronique de ceux de la pr - clampsie superpos e. Il n'existe aucune donn e convaincante indiquant que le traitement de l'hypertension chronique l g re am liore les r sultats p rinatals. Le d veloppement d'une pression art rielle lev e pendant la grossesse ou dans les 24 premi res heures suivant l'accouchement en l'absence d'hypertension chronique pr existante ou de prot inurie est appel hypertension gestationnelle. Une hypertension gestationnelle l g re qui ne progresse pas vers la pr - clampsie n'a pas t associ e un r sultat d favorable de la grossesse ou un pronostic d favorable long terme. (Voir aussi Chaps. 333 et 341) Une grossesse normale se caract rise par une augmentation du taux de filtration glom rulaire et de la clairance de la cr atinine. Cette augmentation est secondaire une augmentation du d bit plasmatique r nal et une augmentation des pressions de filtration glom rulaire. Les patientes souffrant d'insuffisance r nale sous-jacente et d'hypertension peuvent s'attendre une aggravation de l'hypertension pendant la grossesse. Si une pr clampsie superpos e se d veloppe, la l sion endoth liale suppl mentaire entra ne un syndrome de fuite capillaire qui peut rendre la prise en charge difficile. En g n ral, les patients atteints d'insuffisance r nale sous-jacente et d'hypertension b n ficient d'une prise en charge agressive de la pression art rielle. Le conseil pr conceptionnel est galement essentiel pour ces patientes afin qu'une valuation pr cise des risques et des changements de m dicaments puissent se produire avant la grossesse. En g n ral, un taux de cr atinine s rique avant la grossesse <133 mol/L (<1,5 mg/dL) est associ un pronostic favorable. Lorsque la maladie r nale s'aggrave pendant la grossesse, une collaboration troite entre l'interniste et le sp cialiste en m decine maternelle et f tale est essentielle afin que les d cisions concernant l'accouchement puissent tre pes es pour quilibrer les s quelles de la pr maturit pour le nouveau-n par rapport aux s quelles long terme pour la m re en ce qui concerne la fonction r nale future. (Voir aussi Chaps. 283 286) La valvulopathie est le probl me cardiaque le plus courant compliquant la grossesse. St nose mitrale Il s'agit de la maladie valvulaire la plus susceptible de causer la mort pendant la grossesse. L'augmentation induite par la grossesse du volume sanguin, du d bit cardiaque et de la tachycardie peut augmenter le gradient de pression transmissible et provoquer un d me pulmonaire chez les femmes atteintes de st nose mitrale. Les femmes atteintes de st nose mitrale mod r e s v re qui envisagent une grossesse et qui ont une maladie symptomatique ou une hypertension pulmonaire doivent subir une valvuloplastie avant la conception. Une grossesse associ e une st nose mitrale de longue date peut entra ner une hypertension pulmonaire. Une mort subite a |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | t signal e en cas d'hypovol mie. Un contr le minutieux de la fr quence cardiaque, en particulier pendant le travail et l'accouchement, minimise l'impact de la tachycardie et r duit les temps de remplissage ventriculaire sur la fonction cardiaque. Les femmes enceintes atteintes de st nose mitrale courent un risque accru de d velopper une fibrillation auriculaire et d'autres tachyarythmies. La prise en charge m dicale de la st nose mitrale s v re et de la fibrillation auriculaire par la digoxine et les b ta-bloquants est recommand e. La valvulotomie par ballonnet peut tre r alis e pendant la grossesse. La p riode post-partum imm diate est une p riode particuli rement pr occupante secondaire des changements de volume rapides. Une surveillance attentive de l' tat cardiaque et hydrique doit tre observ e. R gurgitation mitrale et r gurgitation aortique et st nose La diminution de la r sistance vasculaire syst mique induite par la grossesse r duit le risque d'insuffisance cardiaque dans ces conditions. En r gle g n rale, le prolapsus de la valve mitrale ne pr sente pas de probl mes pour la patiente enceinte, et la st nose aortique, moins qu'elle ne soit tr s grave, est bien tol r e. Dans les cas les plus s v res de st nose aortique, une limitation d'activit ou une valvuloplastie par ballonnet peut tre indiqu e. (Voir aussi Chap. 282) La chirurgie r paratrice a consid rablement augment le nombre de femmes atteintes d'une cardiopathie cong nitale r par e chirurgicalement. La morbidit et la mortalit maternelles sont plus lev es chez ces femmes que chez celles sans r paration chirurgicale. Lorsqu'elles sont enceintes, ces patientes doivent tre prises en charge conjointement par un cardiologue et un obst tricien familier avec ces probl mes. La pr sence d'une l sion cardiaque cong nitale chez la m re augmente le risque de maladie cardiaque cong nitale chez le nouveau-n . Le d pistage pr natal de la maladie cardiaque cong nitale chez le f tus par chographie est recommand . L'anomalie septale auriculaire ou ventriculaire est g n ralement bien tol r e pendant la grossesse en l'absence d'hypertension pulmonaire, condition que l' tat cardiaque de la femme avant la grossesse soit favorable. L'utilisation de filtres air sur les ensembles IV pendant le travail et l'accouchement chez les patients pr sentant des shunts intracardiaques est recommand e. La tachycardie supraventriculaire (chap. 276) est une complication cardiaque fr quente de la grossesse. Le traitement est le m me que chez la patiente non enceinte, et la tol rance f tale aux m dicaments tels que l'ad nosine et les inhibiteurs calciques est acceptable. Si n cessaire, une cardioversion pharmacologique ou lectrique peut tre effectu e pour am liorer les performances cardiaques et r duire les sympt mes. Cette intervention est g n ralement bien tol r e par la m re et le f tus. La cardiomyopathie p ripartum (chap. 287) est un trouble rare de la grossesse associ une myocardite, et son tiologie reste inconnue. Le traitement vise soulager les sympt mes et am liorer la fonction cardiaque. De nombreux patients se r tablissent compl tement ; d'autres souffrent d'une cardiomyopathie dilat e progressive. Une r cidive dans une grossesse ult rieure a t rapport e, et les femmes qui n'ont pas une fonction ventriculaire gauche normale l'inclusion apr s un pisode de cardiomyopathie p ripartum doivent tre conseill es pour viter une grossesse. HIGH-RISK CARdIAC LESIoNS Syndrome de Marfan (Voir aussi Chap. 427) Cette maladie autosomique dominante est associ e un risque lev de morbidit maternelle. Environ 15 % des femmes enceintes atteintes du syndrome de Marfan d veloppent une manifestation cardiovasculaire majeure pendant la grossesse, et presque toutes les femmes survivent. Un diam tre de racine aortique <40 mm est associ une issue favorable de la grossesse. Un traitement prophylactique par b ta-bloquants a t pr conis , bien que des essais cliniques grande chelle pendant la grossesse n'aient pas t r alis s. Le syndrome d'Ehlers-Danlos (SED) peut tre associ un travail pr matur , et dans le SED de type IV, il existe un risque accru de rupture d'organe ou de rupture vasculaire pouvant entra ner la mort. Hypertension pulmonaire (voir galement le chapitre 304) La mortalit maternelle dans le cadre d'une hypertension pulmonaire s v re est lev e et l'hypertension pulmonaire primitive est une contre-indication la grossesse. L'interruption de grossesse peut tre recommand e dans ces circonstances pour pr server la vie de la m re. Dans le syndrome d'Eisenmenger, c'est- -dire l'association d'une hypertension pulmonaire avec un shunt de droite gauche d des anomalies cong nitales (chap. 282), les d c s maternels et f taux sont fr quents. Une hypotension syst mique peut survenir apr s une perte de sang, une man uvre prolong e de Valsalva ou une anesth sie r gionale ; une mort subite secondaire une hypotension est |
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